CN104644569B - 一种硫普罗宁冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫普罗宁冻干粉针及其制备方法，该冻干粉针的原料含有以下成分：硫普罗宁、甘氨酸、碳酸钠、聚乙二醇和注射用水。本发明提供的冻干粉针具有符合国家药品标准中的规定，六个月稳定性加速实验，各项指标均符合国家药品标准的要求。
Description
技术领域
本发明涉及含硫普罗宁的药物组合物，具体涉及一种硫普罗宁冻干粉针及其制备方法。
背景技术
硫普罗宁化学名称：N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸；分子式：C5H9NO3S；分子量：163.20。
硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物，具有保护肝脏组织及细胞的作用。动物试验显示，硫普罗宁能够通过提供巯基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、对已酰氨基酚等造成的肝脏损害，并对慢性肝损伤的甘油三酯的蓄积有抑制作用。硫普罗宁可以使肝细胞线粒体中ATP酶的活性降低，从而保护肝线粒体结构，改善肝功能。此外，硫普罗宁还可以通过巯基与自由基的可逆结合，清除自由基。
其适应症为：1）用于改善各类急慢性肝炎的肝功能；2）用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒；3）用于降低放化疗的不良反应，并可预防放化疗所致的外周白细胞减少；4）用于老年性早期白内障和玻璃体浑浊。
现有上市剂型为冻干粉针，其使用方法是：临用前每支注射用硫普罗宁（0.1g）先用包装盒内所附专用溶剂5%的碳酸氢钠（pH＝7.5-8.5）溶液2m1溶解，再扩容至5%-10%的葡萄糖溶液或生理盐水250-500ml中，按常规静脉滴注。
硫普罗宁冻干粉的现有配方及工艺为：
处方组成：硫普罗宁；甘露醇；右旋糖酐；注射用水。pH调节剂为盐酸、氢氧化钠。
生产流程为：药液配制—灌装半加塞—冷冻干燥、压塞—轧盖—目检—包装。具体的生产工艺：
1）按处方称取处方量的硫普罗宁原料，用适量热注射用水溶解，得溶液①；称取处方量的甘露醇、右旋糖酐，加注射用水溶解，得溶液②。
2）合并溶液①、②，加活性炭，煮沸，过滤脱炭，再用注射用水补足体积至总量，搅匀，调节pH值，除菌过滤，灌装。
3）冷冻干燥，冻干总时间22小时，进行液压压塞，轧盖。
现有冻干工艺存在的问题：
（1）硫普罗宁为一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，在水溶液中酸性强，不稳定，需要用热注射用水溶解，但是受热对硫普罗宁稳定性有影响；处方中甘露醇、右旋糖酐作为冻干赋形剂，不能对硫普罗宁的稳定性起到保护作用；
（2）在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，硫普罗宁也有部分被活性炭吸附，从而使含量降低。
（3）pH调节剂选用盐酸、氢氧化钠不能提高硫普罗宁的稳定性。
（4）在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，硫普罗宁处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗也越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。
北京市圣普华医药科技开发中心在CN03153760.X（公开号为CN1582911A）中公开了一种硫普罗宁冻干粉针，该冻干粉针的原料是硫普罗宁、甘氨酸和注射用水，硫普罗宁和甘氨酸或甘氨酸钠的重量比为1：0.1-5。其制备方法是，分别将硫普罗宁和甘氨酸用注射用水溶解，然后将两溶液混合，不足余量水，微孔滤膜过滤，灌装，冻干，封口。
肖广常等在CN200410023401.5（公开号为CN1555788A）的实施例3公开了以下配方，硫普罗宁0.09%、甘氨酸0.47%、葡萄糖5%，余量为注射用水。
海南友邦福康药物研究所有限公司在CN200510068613.X（公开号为CN1686098A）公开了一种硫普罗宁的冻干粉针，该冻干粉针由硫普罗宁和聚乙二醇按照重量比为1-10：1组成。
刘全胜在CN201210003568.X（公开号为CN102516143A）公开了将硫普罗宁无菌粉和碳酸氢钠按照重量比为1：0.8混合均匀，粉状，即得无菌粉针注射剂。
对上述相关专利进行实验发现，上述专利提供的冻干粉均不能满足稳定性的要求，制备的冻干粉或难以复溶（即有可见异物），或者复溶后出现不溶性微粒，稳定性差。
因此，需要提供一种容易复溶，且复溶后稳定好的硫普罗宁冻干粉针剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫普罗宁冻干粉针。
本发明提供的一种硫普罗宁冻干粉针，其原料含有以下成分：硫普罗宁、甘氨酸、碳酸钠、聚乙二醇和注射用水。
具体的，所述冻干粉针原料含有以下成分：硫普罗宁1000-2000g；甘氨酸100-200g、碳酸钠50-100g、聚乙二醇200200-800g，注射用水加至10000ml。
优选地，所述冻干粉针含有以下成分：硫普罗宁1000-1500g；甘氨酸100-150g、碳酸钠50-70g、聚乙二醇200200-400g，注射用水加至10000ml。
进一步优选，所述冻干粉针含有以下成分：硫普罗宁1000g、甘氨酸100g、碳酸钠50g、聚乙二醇200200g，注射用水加至10000ml。
本发明还提供了上述硫普罗宁冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤：
1）量取20℃以下的注射用水5000mL，调节pH值1.8-2.2，加入处方量的硫普罗宁，溶解得溶液①；
2）称取处方量的聚乙二醇、甘氨酸、碳酸钠加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，加热至70±2℃，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；
3）合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
上述方法中：
所述pH调节剂选用硫酸或硫酸钠，优选为硫酸，其浓度为5%-10%；
所述冻干过程具体为：
（1）预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态3小时；
（2）一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
（3）二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃，保温2小时，真空度控制在10-20Pa，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时，冻干总时间15-17小时；
（4）冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
本发明提供的硫普罗宁冻干粉针及其制备方法具有以下优点：
1、处方及配制工艺改进：
1）本发明中采用硫酸或硫酸钠溶液调节pH1.8-2.2的注射用水溶解硫普罗宁，有利于硫普罗宁冻干粉在制备过程中的稳定性。
2）辅料选用甘氨酸、碳酸钠，pH调节剂选用硫酸和硫酸钠，上述成分均有利于硫普罗宁分子结构中游离巯基的稳定性。
3）本发明在药液配制过程选用辅料聚乙二醇，一方面聚乙二醇对硫普罗宁形成氢键保护，另一方面聚乙二醇又可作冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量。
（3）在辅料溶液经活性炭处理后再加入硫普罗宁，避免了硫普罗宁因活性炭吸附而引起的含量降低问题。
2、冷冻干燥工艺改进：
1）缩短冻干时间可使硫普罗宁尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至15-17小时，从而使硫普罗宁的稳定性进一步得到保证。
2）由于缩短冻干时间，降低能耗达25%，同时在不增加固定资产投入的情况下，可提高生产产能25%左右，显著降低了生产成本。
提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使硫普罗宁尽快脱离非干燥状态，可以使硫普罗宁的稳定性得到保证。本发明拟通过改进冻干工艺，将冻干时间由22小时缩短至15-17小时。
3、本发明提供的冻干粉针具有符合国家药品标准中的规定，六个月稳定性加速实验，各项指标均符合国家药品标准的要求。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：硫普罗宁冻干粉针
1、原料：硫普罗宁1000g，甘氨酸100g，碳酸钠50g，聚乙二醇200200g，注射用水加至10000ml。
2、制备方法：
2.1注射液的制备：量取15℃的注射用水5000mL，调节pH值1.8-2.2（pH调节剂为：5%H2SO4溶液），加入处方量的硫普罗宁，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇、甘氨酸、碳酸钠加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，加热至70±2℃，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至15℃，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺:
（1）预冻：首先将冷凝器温度预降至-43℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态3小时。
（2）一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3℃，保温3小时，进行一次干燥。
（3）二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃（真空度控制在10-15Pa）保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时（冻干总时间16小时）。
（4）冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
2.3轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
2.4目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
3、包装：10瓶/盒×50盒/件
实施例2：硫普罗宁冻干粉针
1、原料：硫普罗宁1500g，甘氨酸150g，碳酸钠70g，聚乙二醇200400g，注射用水加至10000ml。
2、制备方法：
2.1注射液的制备：量取13℃的注射用水5000mL，调节pH值1.8～2.2（pH调节剂为:5%H2SO4溶液），加入处方量的硫普罗宁，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇、甘氨酸、碳酸钠加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，加热至70±2℃，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至13℃，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
（1）预冻：首先将冷凝器温度预降至-43℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态3小时。
（2）一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥。
（3）二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10℃（真空度控制在15-20Pa）保温2小时，再升温1小时至38℃，保温4小时（冻干总时间17小时）。
（4）冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
2.3轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
2.4目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
3、包装：10瓶/盒×50盒/件
实施例3：硫普罗宁冻干粉针
1、原料：硫普罗宁2000g、甘氨酸200g、碳酸钠100g、聚乙二醇200800g，注射用水加至10000ml。
2、制备方法：
2.1注射液的制备：量取16℃的注射用水5000mL，调节pH值1.8～2.2（pH调节剂为:5%H2SO4溶液），加入处方量的硫普罗宁，溶解得溶液①；称取处方量的聚乙二醇、甘氨酸、碳酸钠加入约4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，加热至70±2℃，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至16℃，得溶液②；合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺:
（1）预冻：首先将冷凝器温度预降至-44℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态3小时。
（2）一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至5℃，保温3小时，进行一次干燥。
（3）二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃（真空度控制在10-20Pa）保温1.5小时，再升温1小时至37℃，保温3.5小时（冻干总时间15小时）。
（4）冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
2.3轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
2.4目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
3、包装：10瓶/盒×50盒/件。
对比例1：
参考CN03153760.X（公开号为CN1582911A）实施例1的组成及制备方法，其原料为：硫普罗宁100g、甘氨酸40g和注射用水1000ml。
对比例2：
参考CN200410023401.5（公开号为CN1555788A）实施例3的原料及制备方法，其原料为：硫普罗宁0.09%、甘氨酸0.47%、葡萄糖5%，余量为注射用水。
对比例3：
参考CN200510068613.X（公开号为CN1686098A）实施例1的配方及制备方法，其原料为：硫普罗宁1000g、聚乙二醇200010g，注射用水1000ml。
对比例4：
参考CN201210003568.X（公开号为CN102516143A）中最后一个实施例的配方及制备方法，具体为：将硫普罗宁无菌粉和碳酸氢钠按照重量比为1：0.8混合均匀，粉状，即得无菌粉针注射剂。
实验例1：冻干粉针的常规检测
1、检测方法：具体见国家食品药品监督管理局标准YBH24032006。
2、检测结果：见表1-7
表1：实施例1的全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| ［性状］ | 本品为白色疏松块状物符合规定 | 符合规定 |
| ［鉴别］ | 应为标示量的90.0-110.0% | 99.74% |
| pH值 | pH1.5～2.5 | pH1.9 |
| 含量 | ≤6.0% | 0.5% |
| 干燥失重 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 符合规定 | 符合规定 |
表2：实施例2的全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| ［性状］ | 本品为白色疏松块状物符合规定 | 符合规定 |
| ［鉴别］ | 应为标示量的90.0-110.0% | 99.22% |
| pH值 | pH1.5～2.5 | pH2.0 |
| 含量 | ≤6.0 | 0.7 |
| 干燥失重 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 符合规定 | 符合规定 |
表3：实施例3的全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| ［性状］ | 本品为白色疏松块状物符合规定 | 符合规定 |
| ［鉴别］ | 应为标示量的90.0-110.0% | 98.91% |
| pH值 | pH1.5～2.5 | pH2.1 |
| 含量 | ≤6.0 | 0.6 |
| 干燥失重 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 符合规定 | 符合规定 |
表4：对比例1的全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| ［性状］ | 本品为白色疏松块状物符合规定 | 符合规定 |
| ［鉴别］ | 应为标示量的90.0-110.0% | 94.31% |
| pH值 | pH1.5～2.5 | pH2.4 |
| 含量 | ≤6.0% | 3.5% |
| 干燥失重 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 | 不符合规定（有可见异物） |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 不符合规定（有不溶性微粒） |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 符合规定 | 符合规定 |
表5：对比例2的全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| ［性状］ | 本品为白色疏松块状物符合规定 | 符合规定 |
| ［鉴别］ | 应为标示量的90.0-110.0% | 93.65% |
| pH值 | pH1.5～2.5 | pH2.3 |
| 含量 | ≤6.0% | 4.2% |
| 干燥失重 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 不符合规定（有不溶性微粒） |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 符合规定 | 符合规定 |
表6：对比例3的全项检测结果
表7：对比例4的全项检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| ［性状］ | 本品为白色疏松块状物符合规定 | 符合规定 |
| ［鉴别］ | 应为标示量的90.0-110.0% | 93.84% |
| pH值 | pH1.5～2.5 | pH2.4 |
| 含量 | ≤6.0% | 4.1% |
| 干燥失重 | 符合规定 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 不溶性微粒 | 符合规定 | 不符合规定（有不溶性微粒） |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量均匀度 | 符合规定 | 符合规定 |
表1-7的结果显示：实施例1-3提供的产品均符合国家药品标准，对比例1中的可见异物和不溶性微粒不符合规定，对比例2-4中的不溶性微粒不符合规定。
实验例2：稳定性检测
1、对实施例1-3和对比例1-4提供的冻干粉针进行检测，具体检测方法为：
6个月加速实验方法：在温度40±2℃，湿度75±5%的条件下，对实施例1-3进行考察，时间为6个月，分别于0、1、3、6月取样，检测指标为性状、pH值、含量均匀度、可见异物和含量(%)；检测参照国家食品药品监督管理局标准YBH24032006进行。
2、结果：见表8
表8：稳定性加速试验结果
由表7结果显示：6个月加速试验后，性状、pH值、含量均匀度、可见异物、含量五个考察项目的指标无明显变化，均符合硫普罗宁冻干粉针剂的国家药品标准中的规定。
4.2含量稳定性分析
六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准YBH24032006，第6个月末样品的含量变化分别为1.56%、1.65%、1.62%，平均为（1.61±0.05）%，RSD=3.10。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种硫普罗宁冻干粉针，其特征在于，其原料含有以下成分：硫普罗宁、甘氨酸、碳酸钠、聚乙二醇和注射用水；
所述硫普罗宁冻干粉针由如下方法制得：
1)量取20℃以下的注射用水5000mL，调节pH值1.8-2.2，加入处方量的硫普罗宁，溶解得溶液①；
2)称取处方量的聚乙二醇、甘氨酸、碳酸钠加入4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，加热至70±2℃，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；
3)合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针原料含有以下成分：硫普罗宁1000-2000g、甘氨酸100-200g、碳酸钠50-100g、聚乙二醇200 200-800g，注射用水加至10000ml。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针含有以下成分：硫普罗宁1000-1500g、甘氨酸100-150g、碳酸钠50-70g、聚乙二醇200 200-400g，注射用水加至10000ml。
4.根据权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针含有以下成分：硫普罗宁1000g、甘氨酸100g、碳酸钠50g、聚乙二醇200 200g，注射用水加至10000ml。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述硫普罗宁冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)量取20℃以下的注射用水5000mL，调节pH值1.8-2.2，加入处方量的硫普罗宁，溶解得溶液①；
2)称取处方量的聚乙二醇、甘氨酸、碳酸钠加入4000mL的注射用水中搅拌溶解，加2‰活性炭，加热至70±2℃，保温15分钟后，过滤脱炭，冷却至20℃以下，得溶液②；
3)合并溶液①、溶液②，用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述pH调节剂选用硫酸或硫酸钠。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述pH调节剂为硫酸。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述pH调节剂的浓度为5％-10％。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述冻干过程具体为：
1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-36℃以下，保持低温状态3小时；
2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至1-5℃，保温3-4小时，进行一次干燥；
3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃，保温2小时，真空度控制在10-20Pa，再升温1小时至36-38℃，保温3-4小时，冻干总时间15-17小时；
4)冻干结束后，进行液压加塞。
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| CN201310607416.5A CN104644569B (zh) | 2013-11-25 | 2013-11-25 | 一种硫普罗宁冻干粉针及其制备方法 |
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2013
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