CN102100908A - 一种蛋白质组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有绝经期促性腺素的组合物，所述的组合物中含有作为稳定剂的蔗糖。本发明提供的组合物具有良好的稳定性。

Description

一种蛋白质组合物
技术领域
本发明涉及蛋白质纯化和生物医药领域。具体而言，本发明涉及绝经期促性腺素及其稳定剂的组合物，它具有良好的稳定性。
背景技术
绝经期促性腺素(Human Menopausal Gonadotropins，简称HMG)含有卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，简称FSH)和黄体生成激素(leuteinizing hormone，简称LH)两种活性成分，是由垂体产生的糖蛋白激素，它由α链和β链两个亚基组成。FSH的α亚基与黄体生成激素(leuteinizing hormone，简称LH)和绒毛膜促性腺素(chorionic gonadotropin，简称CG)的α亚基完全相同，具有92个氨基酸，分子量约为14500D，第52和78位置上的天冬酰胺是发生N-糖基化的氨基酸。FSH的β亚基由111个氨基酸组成，分子量约为18000 D，其中第7和24位置上的天冬酰胺是发生N-糖基化的氨基酸。而LH的β亚基由121个氨基酸组成，分子量约为14800 D；CG的β亚基则有145个氨基酸，分子量22000-39000 DH。HMG中FSH和LH的生物效价比例为10∶1至1∶10之间，通常为2∶1至1∶1。
监床上HMG主要用于治疗不育症以及体外的辅助生殖。HMG可以从绝经期妇女的尿液中提取出来，也可通过DNA重组技术分别制备FSH和LH。
HMG的制剂形式通常为冻干粉针，使用方式为肌肉注射。高纯度绝经期促性腺素(pHMG)是HMG的后继产品，它是将HMG进行进一步的纯化，去除大量杂蛋白而获得的纯度高、杂质少的产品，因此不会造成人体的过敏反应，并且由于这些优点它可以用于皮下注射，提高患者的顺应性，方便患者的使用、减轻痛苦，pHMG的制剂形式可以为冻干粉针，也可以是水针。
在HMG和pHMG制剂的研制方面，获得一种稳定性良好、使用方便、安全性高的剂型是患者、医生所需要的以及各制造厂商致力于开发的方向。但目前的现有技术并不稳定，对于制剂的运输过程、储存过程的温度控制都要求较苛刻，稍有不慎就容易导致产品失去活性或降解，特别是在高纯度绝经期促性腺素领域，这个问题尤其突出。US5650390公开了一种含有HMG，蔗糖和甘氨酸的制剂配方。WO2004112826A1公开了含有HMG，蔗糖和表面活性剂吐温(Tween)以及L-蛋氨酸的制剂配方。WO2004087213公开了含有HMG，蔗糖和表面活性剂普流尼克(Pluronic)以及L-蛋氨酸的制剂配方。虽然上述三种制剂配方还算比较稳定，但由于添加了多种表面活性剂及赋形剂给制剂的安全性带来了很大的隐患。
因此本领域迫切需要开发出一种具有良好稳定性、使用方便、安全有效的绝经期促性腺素的制剂形式。
发明内容
本发明旨在提供一种含有绝经期促性腺素包括高纯度的绝经期促性腺素的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一种蛋白质组合物，所述的组合物包含：绝经期促性腺素(HMG)和/或其变体，和蔗糖。
在另一优选例中，所述的组合物是液体形式或固体形式。
在另一优选例中，所述的固体形式是冷冻干燥粉末。
在另一优选例中，以FSH生物效价计，所述固体形式的组合物中含有0.1-200FSH国际单位/mg组合物。
在另一优选例中，以FSH生物效价计，所述固体形式的组合物中含有0.5-50FSH国际单位/mg组合物。
在另一优选例中，以FSH生物效价计，所述固体形式的组合物中含有1-20 FSH国际单位/mg组合物。
在另一优选例中，以FSH生物效价计，所述液体形式的组合物中含有1-2000FSH国际单位/mL组合物。
在另一优选例中，以FSH生物效价计，所述液体形式的组合物中含有30-1000FSH国际单位/mL组合物。
在另一优选例中，所述组合物所含有的绝经期促性腺素中，卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)的生物效价比例范围为10∶1至1∶10之间；较佳地，为3∶1至1∶2之间；更佳地为2∶1至1∶1之间。
在另一优选例中，所述组合物所含有的绝经期促性腺素是高纯度绝经期促性腺素(pHMG)，其比活不低于5000FSH国际单位/mg蛋白；较优选为比活不低于6000FSH国际单位/mg蛋白；更优选为比活不低于8000FSH国际单位/mg蛋白。
在另一优选例中，所述组合物所含有的绝经期促性腺素来自人尿来源的绝经期促性腺素和/或其变体。
在另一优选例中，所述组合物还可以包含药学上可接受的载体；所述的药学上可接受的载体，可以选自以下物质中的一种或一种以上：pH调节剂、非离子表面活性剂、防腐剂、盐、二糖、甘露醇。
在另一优选例中，所述的pH调节剂是磷酸盐。
在本发明的第二方面，提供了一种用于制备上述的本发明提供的蛋白质组合物的方法，所述的方法包括步骤：
(1)制备含绝经期促性腺素和蔗糖的水溶液；
(2)将水溶液分装到瓶中；和
(3)压塞、密封或进行冷冻干燥后再压塞、密封，得到上述的本发明提供的组合物。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中的水溶液的pH为6.0-8.5；优选6.5-8.0。
在本发明的第三方面，提供了一种上述的本发明提供的蛋白质组合物在制备治疗不育综合症的药物中的用途。
据此，本发明提供了一种具有良好稳定性、使用方便、安全有效的绝经期促性腺素的制剂形式。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，惊奇地发现绝经期促性腺素与合适的稳定剂—蔗糖组合后，可以得到稳定的组合物。
发明人发现，此时蔗糖不仅起稀释剂和赋形剂的作用，更重要的是起保护剂的作用，它可以保护糖蛋白分子在冷冻干燥过程中和以后的储存过程中可能发生的构象变化所导致的变性失活，另外一方面，它对产品的稳定性也有很大的提高。在此基础上，发明人完成了本发明。
如本文所用，“绝经期促性腺素”、“尿促性素”和“HMG”可以互换使用，都是指一类由垂体产生的糖蛋白激素或其变体，含有FSH和LH两种活性成分。可以是重组的绝经期促性腺素或其变体、或是人尿来源的绝经期促性腺素或其变体。
如本文所用，“卵泡刺激素”和“FSH”可以互换使用，都是指一类用于促进精子或卵泡产生、促进卵巢发育的激素或其变体，其可在天然情况下由垂体前叶分泌，可从绝经期妇女的尿液中提取或可通过重组技术获得的。
如本文所用，“黄体生成激素”和“LH”可以互换使用，都是指是由脑垂体前叶嗜碱性细胞分泌的，作用于成熟的卵胞，能引起排卵并生成黄体的一类激素或其变体。
如本文所用，“杂质”是指除了绝经期促性腺素之外的其它物质，是指除FSH、LH以外的杂蛋白，如降解亚基、聚合亚基等。
在探索改进现有技术方法的过程中，发明人注意到将绝经期促性腺素与蔗糖进行适当的配比，特别是绝经期促性腺素和蔗糖的浓度在一个合适范围内，那么此时蔗糖会起到保护剂的作用，防止糖蛋白分子在冷冻干燥过程中和以后的储存过程中可能发生的构象变化所导致的变性失活。
本发明提供的组合物中含有绝经期促性腺素；蔗糖；和/或药学上可接受的载体。以组合物的总重量计，蔗糖和绝经期促性腺素的重量之和是组合物总重量的6-100％，较佳地是80-99％，更佳地是90-98％。
剂型为冻干粉针的情况下，在每毫克本发明提供的组合物中，以FSH生物效价计，含量在0.1-200 FSH国际单位，较佳地为0.5-50FSH国际单位，更佳地为1-20 FSH国际单位。
剂型为水针的情况下，在每毫升本发明提供的组合物中，以FSH生物效价计，含量在1-2000 FSH国际单位，较佳地为30-1000 FSH国际单位。
在本发明提供的组合物中，绝经期促性腺素和蔗糖的重量比为0.00001∶1-1∶1，较佳地为0.0001∶1-0.01∶1。
在本发明提供的组合物中，所述的绝经期促性腺素中，卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)的生物效价比例为10∶1至1∶10之间；较优选为3∶1至1∶2之间；更优选为2∶1至1∶1之间。
如本文所用，“高纯度绝经期促性腺素(purified Human Menopausal Gonadotropins，pHMG)”是指比活在5000 FSH国际单位(IU)/mg蛋白以上的HMG，优选比活在6000 FSH IU/mg蛋白以上，更佳地为比活在8000 FSH IU/mg蛋白以上。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型。这些剂型以下面方式之一施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中治疗时优选皮下或肌肉给药方式。
另外需要指出，本发明药物组合物中有效成分的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、有效成分活性强度、服用、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。建议安全有效量，以FSH生物效价计通常至少约30 FSH国际单位/天，而且在大多数情况下不超过约600 FSH国际单位/天，较佳地该剂量是约75-450 FSH国际单位/天。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明提供的组合物具有良好的稳定性。
本发明的稳定的药物组合物可以这样制备：将磷酸盐、蔗糖先用水溶解，然后加入绝经期促性腺素，搅拌均匀，压塞、密封或进行冷冻干燥后再压塞、密封。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、提供了一种绝经期促性腺素的组合物，便于保存和运输；
2、本发明方法获得的绝经期促性腺素的药物组合物，具有良好的稳定性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
生物效价的测定方法：按照中国药典2005版附录XII M、附录XII N的方法测定FSH、LH生物效价。
蛋白质含量测定方法：按Lowry法进行测定。
液体中FSH比活的计算方法：比活＝每毫升液体中FSH生物效价(IU/mL)÷每毫升液体中的蛋白含量(mg蛋白/mL)。
固体中FSH比活的计算方法：比活＝每毫克固体中FSH生物效价(IU/mg)÷每毫克固体中的蛋白含量(mg蛋白/mg)
实施例1
实施例1和对照例1所用原料中，绝经期促性腺素(HMG)购自上海天伟生物制药有限公司，其FSH生物效价为330国际单位/mg，FSH比活为475国际单位/mg蛋白，LH生物效价为306国际单位/mg，LH比活为440国际单位/mg蛋白。
每支含75IU FSH和75IU LH的配方1：
HMG              250μg
蔗糖             30mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
制备过程：
按上述配方1计算出实际生产规模所需的各个原辅料的量，先在容器中加入注射用水，然后加入NaH2PO4·H2O，Na2HPO4·2H2O和蔗糖，搅拌10分钟至完全溶解；
测定pH是否在7.0±0.2，若不在此范围则用1M NaOH溶液或1M HCl溶液调pH至7.0±0.2；
将HMG加入上述溶液，搅拌10分钟至完全溶解；
测定pH是否在7.0±0.2，若不在此范围则用1M NaOH溶液或1M HCl溶液调pH至7.0±0.2；
用0.22μm Durapore膜进行无菌过滤，滤过液分装至抗生素瓶中，半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥程序如下：
a、搁板温度为+4℃维持20分钟；
b、搁板温度降至-40℃以下维持3小时；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至100mTor以下；
e、搁板温度升至-10℃维持10小时；
d、搁板温度在2小时内从-10℃升至+35℃，然后在+35℃维持5小时；
f、干燥结束后充氮气，压塞，出箱，轧盖。
对照例1
每支含75IU FSH和75IU LH的对照例配方1：
HMG              250g
甘露醇           10mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
制备方法同实施例1。
上述2个配方在40±2℃，RH75±10％下的稳定性结果如下：
Figure BSA00000410205900081
可见，采用本发明所获得的组合物配方1的稳定性明显优于对照例。
实施例2
实施例2和对照例2所用原料中，高纯度绝经期促性腺素(pHMG)购自上海天伟生物制药有限公司，其FSH生物效价为7530国际单位/mg，FSH比活为10750国际单位/mg蛋白，LH生物效价为7709国际单位/mg，LH比活为11006国际单位/mg蛋白。
每支含75IU FSH和75IU LH的配方2：
pHMG             12.5μg
蔗糖             15mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
每支含75IU FSH和75IU LH的配方3：
pHMG             12.5μg
蔗糖             30mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
制备方法同实施例1。
对照例2
每支含75IU FSH和75IU LH的对照例配方2：
pHMG             12.5μg
乳糖             10mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
制备方法同实施例1。
上述3个配方在40±2℃，RH75±10％下的稳定性结果如下：
Figure BSA00000410205900091
可见，采用本发明所获得的组合物配方2和配方3的稳定性明显优于对照例。
实施例3
实施例3和对照例3中所用原料同实施例2。
每支含150IU FSH和150IU LH的配方4：
pHMG             25μg
蔗糖             7.5mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
每支含75IU FSH和75IU LH的配方5：
pHMG             12.5μg
蔗糖             75mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
制备方法同实施例1。
对照例3
每支含75IU FSH和75IU LH的对照例配方3(US5650390公开的配方)：
pHMG             12.5μg
蔗糖             20mg
甘氨酸           10mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
制备方法同实施例1。
每支含75IU FSH和75IU LH的对照例配方4(WO2004112826A1公开的配方)：
pHMG             12.5μg
蔗糖             30mg
吐温20           0.05mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
L-蛋氨酸：0.1mg
制备方法同实施例1。
实施例3和对比例3中4个配方在40±2℃，RH75±10％下的稳定性结果如下：
Figure BSA00000410205900101
可见，采用本发明所获得的组合物配方4和配方5的稳定性明显优于对照例。
实施例4
实施例4和对照例4所用原料同实施例2。
每支含75IU FSH和75IU LH的液体配方6：
pHMG             12.5μg
蔗糖             30mg
NaH2PO4·H2O     0.69mg
Na2HPO4·2H2O    0.8mg
间甲酚0.375mg
加注射用水至0.5mL
制备过程：
按上述配方6计算出实际生产规模所需的各个原辅料的量，先在容器中加入注射用水，然后加入NaH2PO4·H2O，Na2HPO4·2H2O，蔗糖和间甲酚，搅拌10分钟至完全溶解；
测定pH是否在7.0±0.2，若不在此范围则用1M NaOH溶液或1M HCl溶液调pH至7.0±0.2；
将HMG加入上述溶液，搅拌10分钟至完全溶解；
测定pH是否在7.0±0.2，若不在此范围则用1M NaOH溶液或1M HCl溶液调pH至7.0±0.2；
用0.22μm Durapore膜进行无菌过滤，滤过液无菌分装至抗生素瓶中。
对照例4
每支含75IU FSH和75IU LH的对照例配方5(WO2004087213公开的配方)：
pHMG 12.5μg
蔗糖 7.5mg
普流尼克F68 0.0125mg
L-蛋氨酸： 0.0125mg
间甲酚 0.375mg
NaH2PO4·H2O 0.69mg
Na2HPO4·2H2O 0.8mg
制备方法同实施例4。
实施例5
稳定性实验
上述2个配方在2～8℃下的稳定性结果如下：
Figure BSA00000410205900121
可见，采用本发明所获得的组合物配方6的稳定性明显优于对照例。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (18)

1.一种蛋白质组合物，所述的组合物包含：蔗糖，和绝经期促性腺素(HMG)和/或其变体。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物是液体形式或固体形式。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的固体形式是冷冻干燥粉末。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，以FSH生物效价计，所述固体形式的组合物中含有0.1-200 FSH国际单位/mg组合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，以FSH生物效价计，所述固体形式的组合物中含有0.5-50 FSH国际单位/mg组合物。
6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，以FSH生物效价计，所述固体形式的组合物中含有1-20 FSH国际单位/mg组合物。
7.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，以FSH生物效价计，所述液体形式的组合物中含有1-2000 FSH国际单位/mL组合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，以FSH生物效价计，所述液体形式的组合物中含有30-1000 FSH国际单位/mL组合物。
9.如权利要求1-8任一所述的组合物，其特征在于，所述的绝经期促性腺素中，卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)的生物效价比例范围为10∶1至1∶10之间。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的绝经期促性腺素中，卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)的生物效价比例范围为3∶1至1∶2之间；优选为2∶1至1∶1之间。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的绝经期促性腺素是高纯度绝经期促性腺素(pHMG)，其比活不低于5000 FSH国际单位/mg蛋白；较优选为比活不低于6000 FSH国际单位/mg蛋白；更优选为比活不低于8000 FSH国际单位/mg蛋白。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的绝经期促性腺素来自人尿来源的绝经期促性腺素和/或其变体。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还可以包含药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体，可以选自以下物质中的一种或一种以上：pH调节剂、非离子表面活性剂、防腐剂、盐、二糖、甘露醇。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述的pH调节剂是磷酸盐。
16.一种用于制备如权利要求1-15任一所述的蛋白质组合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)制备含绝经期促性腺素和蔗糖的水溶液；
(2)将水溶液分装到瓶中；
(3)压塞、密封或进行冷冻干燥后再压塞、密封，得到如权利要求1-16任一所述的组合物。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中的水溶液的pH为6.0-8.5；优选6.5-8.0。
18.一种如权利要求1-15任一所述的蛋白质组合物在制备治疗不育综合症的药物中的用途。
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