CN101015539A - 一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，通过该方法制备的奈达铂冻干粉针剂可以作为癌症的治疗药物。本发明通过在配制过程中加入乙醇提高了奈达铂在冻干过程中的稳定性，并缩短了冻干时间。制备过程为：取奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入乙醇，加入乙醇的量占溶液总体积的1％～10％，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机冻干，轧口，质检，包装。优选的加入乙醇的量占溶液总体积的1％～5％。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，通过该方法制备的奈达铂冻干粉针剂可以作为头颈部癌、肺小细胞癌、肺非小细胞癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等的治疗药物。
背景技术
20世纪下半叶以来，癌症的发病与死亡均呈逐年上升趋势，尤其是20世纪70年以来，癌症发病数以年均3-5％的速度递增，癌症的死亡已成为人类七大重要死因之一。据WHO报告1997年癌症的死亡数约620万，居传染病和心血管病之后，列为人类死亡第三位。WHO在伦敦召开肿瘤控制规划会议，该项计划主任Karol Sikora(法国、里昂)估计到2020年，全世界大约有2000万新的癌症病例，按目前死亡率来估计，预计将有1200万左右新的癌症患者死亡。
奈达铂是日本盐野义公司开发的抗肿瘤药，于1995年6月首次获准上市，商品名为Aqupla，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌。奈达铂(Nedaplatin)的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。但其肾毒性和胃肠道副反应与顺铂比较有所降低，无交叉耐药性，选择性释放药物及良好的可溶性等优点。临床试验中发现奈达铂对广泛实体瘤有效，对头颈部肿瘤40％以上的有效率，优于顺铂，对食道癌有效率大于50％，较顺铂高约20％，对子宫颈癌也有40％以上的有效率，为这些肿瘤患者提供了新的有效的临床选择。
奈达铂与现有其他抗肿瘤铂类化合物相比溶解性最好，在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有机溶剂中几乎不溶，但稳定性较差，在酸性或碱性溶液中易破坏，仅在中性溶液中稳定。高温会使奈达铂溶液破坏，产生黑色沉淀，光照对奈达铂也会产生影响。奈达铂冻干粉针剂若不用骨架剂，样品呈网状，一震即碎，冻干过程中如真空度过大，易被抽走。选用常用赋形剂甘露醇作为骨架剂制备的奈达铂冻干粉针剂样品经长期试验12个月，样品颜色逐渐加深，呈粉红色，有关物质略有增加。采用右旋糖苷做骨架剂制备的奈达铂冻干粉针剂稳定性大大提高，可长期(24个月)稳定保存，但随着右旋糖苷用量的增加，溶液粘度增加，水分升华变得困难，冻干时间延长，易出现分层和萎缩等不合格外形，部分奈达铂冻干粉针剂由于水分不能顺利升华而在冻干的升温过程中被破坏，颜色变成灰色，甚至在熔融溶液中产生黑色沉淀。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，通过该方法可以对奈达铂溶液在预冻过程中的结晶进行控制，减少因加入右旋糖苷使溶液粘度增加导致的水分升华困难，缩短冻干时间，避免出现分层和萎缩等不合格外形，完全消除了奈达铂冻干粉针剂在冻干的升温过程中被破坏，颜色变成灰色，甚至在熔融溶液中产生黑色沉淀的现象。
奈达铂的化学名称为：(Z)-二氨(羟基乙酸-O1，-O2，)铂，结构式为：
分子式为：C2H8N2O3Pt，分子量：303.18。
奈达铂在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有机溶剂中几乎不溶，但我们意外的发现，通过在奈达铂冻干粉针剂的制备过程(配制过程)中加入乙醇，虽然不会对奈达铂的溶解性产生影响，但却可以大大改善奈达铂溶液的在冷冻干燥过程中的性能。
一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法是采用以下方案实现：
一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，在配制过程中加入了乙醇。
一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，具体的制备过程为：
取奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入乙醇，加入乙醇的量占溶液总体积的1％～10％，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃～-45℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃～-50℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为30℃～40℃，保持该温度3～6小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。
考虑到乙醇对冻干机组中真空设备的影响，加入乙醇的量优选的占溶液总体积的1％～5％。
本发明一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，通过该方法可以对奈达铂溶液在预冻过程中的结晶进行控制，减少因加入右旋糖苷使溶液粘度增加导致的水分升华困难，缩短冻干时间，避免出现分层和萎缩等不合格外形，完全消除了奈达铂冻干粉针剂在冻干的升温过程中被破坏，颜色变成灰色，甚至在熔融溶液中产生黑色沉淀的现象。大大提高了奈达铂冻干粉针剂在制备过程中的稳定性，制备所得的奈达铂冻干粉针剂有关物质含量更低，质量均一稳定。由于水分干燥彻底，含水均匀，水分波动小，使奈达铂冻干粉针剂在贮存和运输过程更加稳定。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，由于大大缩短了冻干时间，使得生产周期缩短，同时减少了分层和萎缩等不合格外形，避免了奈达铂冻干粉针剂在冻干的升温过程中被破坏，颜色变成灰色，甚至在熔融溶液中产生黑色沉淀的现象，使得废品率降低，降低了灯检工序剔废的难度，节省了人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
普通方法制备奈达铂冻干粉针剂(10mg规格)
处方
奈达铂 10g
右旋糖酐 30g
注射用水加至 2500ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为35℃，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
实施例2：
普通方法制备奈达铂冻干粉针剂(50mg规格)
处方
奈达铂 50g
右旋糖酐 150g
注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为35℃，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
实施例3：
奈达铂 10g
右旋糖酐 30g
乙醇 25ml
注射用水加至 2500ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入处方量乙醇搅拌使混合均匀，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为35℃，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
实施例4：
奈达铂 10g
右旋糖酐 30g
乙醇 250ml
注射用水加至 2500ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入处方量乙醇搅拌使混合均匀，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为35℃，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
实施例5：
处方
奈达铂 50g
右旋糖酐 150g
乙醇 500ml
注射用水加至 10000ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入处方量乙醇搅拌使混合均匀，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为35℃，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
实施例6：
奈达铂冻干粉针剂有关物质测定
照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L枸橼酸溶液(用三乙胺调节pH值至6.0)(30∶70)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按奈达铂峰计算应不低于1500。
取奈达铂冻干粉针剂内容物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含奈达铂1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20～25％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，量取除辅料峰外各杂质峰面积之和，计算即得奈达铂冻干粉针剂有关物质百分含量。
实施例7：
奈达铂冻干粉针剂含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L枸橼酸溶液(用三乙胺调节pH值至6.0)(30∶70)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按奈达铂峰计算应不低于1500。
取奈达铂冻干粉针剂内容物，混匀，精密称取适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含奈达铂0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图及峰面积；另取奈达铂对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得奈达铂冻干粉针剂的含量。
实施例8：
奈达铂冻干粉针剂水分测定
取奈达铂冻干粉针剂内容物，照水分测定法(中国药典2000年版二部)测定。
实施例9：
按实施例1～5各分别制备3批奈达铂冻干粉针剂，再分别检查其外观、含量、有关物质和水分，统计上述检验结果，记录冻干时间、不合格外形制品百分率、颜色变成灰色制品支数和产生黑色沉淀制品支数等生产参数，其结果见表1。
实施例10：
奈达铂 10g
右旋糖酐 50g
乙醇 150ml
注射用水加至 3000ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入处方量乙醇搅拌使混合均匀，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-35℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为35℃，保持该温度4小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
实施例11：
处方
奈达铂 50g
右旋糖酐 100g
乙醇 600ml
注射用水加至 15000ml
共制成 1000瓶
取处方量奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入处方量乙醇搅拌使混合均匀，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-45℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为25℃，保持该温度6小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得奈达铂冻干粉针剂。
表1
Claims (2)
1、一种奈达铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于制备过程为：
取奈达铂置容器中，加80％量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，再加入右旋糖酐，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后加入乙醇，加入乙醇的量占溶液总体积的1％～10％，再用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到共熔点时(约-10℃)，继续冷冻至品温低于-25℃～-45℃时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃～-50℃时，开启真空系统，开始升温升华，品温控制在每小时上升2～3℃，当品温升达10℃以上时，使品温每小时上升4～5℃，最后干燥温度品温为30℃～40℃，保持该温度3～6小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装。
2、根据权利要求1所述的奈达铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于加入乙醇的量优选的占溶液总体积的1％～5％。
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