CN1879611A - 一种门冬氨酸钾镁冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了门冬氨酸钾镁冻干粉针“快冻”的制备工艺及检测方法。公开了冻干周期从50多个小时缩短至25个小时的制备方法，质量稳定可控，溶解快，水分含量少。
Description
技术领域
本发明涉及一种冻干粉针，具体地涉及门冬氨酸钾镁冻干粉针及其制备、检测方法。
背景技术
市场上已有门冬氨酸钾镁冻干粉针上市，但其原料使用的是门冬氨酸、氢氧化钾、氧化镁，其中氢氧化钾因没有药用级原料，只能用化工原料代替，使最终的产品的质量难以保证，容易把工业杂质带入产品中，而且目前上市的冻干粉针赋形剂用量大、溶解时间长及冻干周期长等缺点，因此开发一种质量稳定、杂质容易控制且赋形剂用量小、冻干周期短，复溶速度快且更适宜工业化生产的冻干粉针成为人们渴望解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种门冬氨酸钾镁冻干粉针。
本发明提供了门冬氨酸钾镁冻干粉针的制备方法。
本发明提供了门冬氨酸钾镁的检测方法。
本发明提供的门冬氨酸钾镁冻干粉针，由门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、右旋糖苷40组成，其份数比为1∶1∶0.2。
本发明提供的门冬氨酸钾镁冻干粉针，其含有0.5g门冬氨酸钾和0.5g门冬氨酸镁。
本发明提供的门冬氨酸钾镁冻干粉针，其含有1g门冬氨酸钾和1g门冬氨酸镁。
本发明提供的门冬氨酸钾镁的制备方法为：分别称取处方量的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和右旋糖苷40，加处方量注射用水，加热，搅拌使溶解；用垂熔玻璃漏斗或砂滤棒初滤后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装于西林瓶内，装入冻干机；将制品从室温降至-40~45℃，3-4小时，-40℃以下保持3小时，开始抽真空，待制品箱真空达到10pa左右时，加热升华至制品温度40℃时，恒温干燥4小时。
本发明提供的门冬氨酸钾镁冻干粉针的检测方法为：
取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于含门冬氨酸镁100mg)，加水100使溶解，加氨一氯化铵缓冲液5ml及铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显蓝色，即得，每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于14.42mg的门冬氨酸镁；
取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于含门冬氨酸钾100mg)，加水2ml使溶解，加稀醋酸2ml，缓缓加入1％四苯硼钠溶液30ml，搅匀，放30分钟，用干燥至恒重的4号垂熔玻璃坩埚滤过，沉淀用1％四苯硼钠溶液20ml分次洗涤，再用水10ml分次洗涤，在105℃干燥至恒重，精密称定，所得沉淀重量与0.4777相乘，即得供试量中含有门冬氨酸钾的重量。
本发明人经过大量的实验研究，对冻干辅料进行了筛选，最终选用右旋糖苷40为赋形剂，制备得到了稳定性好、复溶速度快、杂质易于控制、冻干周期短且更适宜工业大生产的冻干粉针。
具体实施方式
制备例1：制备门冬氨酸钾镁冻干粉针
分别称取500g门冬氨酸钾、500g门冬氨酸镁和100g右旋糖苷40，加至3000ml注射用水，加热，搅拌使溶解。用垂熔玻璃漏斗或砂滤棒初滤后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。检查滤液的澄明度及pH值，合格后测定滤液含量，根据中间体含量确定结果，确定每瓶含门冬氨酸钾0.5g、门冬氨酸镁0.5g，灌装于已经清洗灭菌的西林瓶内，装入冻干机。将制品从室温降至-40～45℃，约用3小时，-40℃以下保持3小时，开始抽真空，待制品箱真空达到10pa左右时，加热升华至制品温度40℃时，用时约为36小时，然后在40℃恒温干燥4小时。
制备例2：制备门冬氨酸钾镁冻干粉针
门冬氨酸钾 1000g
门冬氨酸镁 1000g
右旋糖酐40 200g
注射用水 加至6000ml
制成 1000瓶
制备方法同制备例1，每瓶含门冬氨酸钾1g、门冬氨酸镁1g。
试验例1：赋形剂的筛选实验
1.材料：门冬氨酸钾：100g，门冬氨酸镁：100g，赋形剂：用量见表1，注射用水加至600ml，制成100瓶
2.制备样品具体操作为：称取处方量的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和赋形剂，加处方量注射用水，加热，搅拌使溶解；过滤除菌，按每瓶6ml的装量，灌装于15ml规格的西林瓶内，装入冻干机，采用“慢冻”的方法进行冷冻干燥：将制品降温至-40℃(约需用3小时)，保持3小时后开始抽真空，待冻干箱真空达到10pa以下时，以3℃/小时的速度加热搁板至0℃(用时约为13小时)，并将搁板温度在0℃保持至制品温度达到-10℃(用时约为4小时)，然后以5℃/小时的速度加热搁板至40℃(用时约为8小时)，搁板温度在40℃保持至制品温度达到30℃(用时约为8小时)，再将搁板温度在40℃保持6小时后停止冻干，冻干周期46小时。
取冻干样品比较其外观、溶解时间、澄清度和干燥失重等指标，结果见表1。
表1 赋形剂用量考察试验的结果
| 赋形剂 | 每瓶用量(g) | 样品考察指标 | |||
| 外观 | 溶解时间(秒) | 澄清度 | 干燥失重(％) | ||
| 甘露醇 | 0.3 | 严重萎缩 | --- | --- | --- |
| 0.4 | 严重萎缩 | --- | --- | --- | |
| 0.5 | 轻微萎缩 | --- | --- | --- | |
| 0.6 | 饱满 | 160 | 澄清 | 8.3 | |
| 乳糖 | 0.3 | 严重萎缩 | --- | --- | --- |
| 0.4 | 严重萎缩 | --- | --- | --- | |
| 0.5 | 轻微萎缩 | --- | --- | --- | |
| 0.6 | 饱满 | 170 | 澄清 | 7.9 | |
| 右旋糖苷40 | 0.3 | 轻微萎缩 | --- | --- | --- |
| 0.4 | 饱满 | 55 | 澄清 | 5.6 | |
| 0.5 | 饱满 | 70 | 澄清 | 6.1 | |
| 0.6 | 饱满 | 75 | 澄清 | 6.3 | |
| 葡萄糖 | 0.3 | 严重萎缩 | --- | --- | --- |
| 0.4 | 轻微萎缩 | --- | --- | --- | |
| 0.5 | 轻微萎缩 | --- | --- | --- | |
| 0.6 | 饱满 | 165 | 澄清 | 8.5 | |
由试验结果可见，每支用0.4g右旋糖苷40为赋形剂的样品综合赋形剂用量、外观、溶解时间、澄清度和干燥失重这些指标，结果最为理想。
试验例2：冻干周期的筛选实验
1.材料：门冬氨酸钾：100g，门冬氨酸镁：100g，赋形剂：用量见表2，注射用水加至600ml，制成100瓶
2.制备样品具体操作为：称取处方量的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和赋形剂，加处方量注射用水，加热，搅拌使溶解；过滤除菌，按每瓶6ml的装量，灌装于15ml规格的西林瓶内，装入冻干机，采用“快冻”的方法进行冷冻干燥：将制品降温至-40℃(约需用3小时)，保持2小时后开始抽真空，待冻干箱真空达到10pa以下时，以8℃/小时的速度加热搁板至0℃(用时约为5小时)，并将搁板温度在0℃保持至制品温度达到-5℃(用时约为5小时)，然后以15℃/小时的速度加热搁板至50℃(用时约为3.5小时)，搁板温度在50℃保持至制品温度达到40℃(用时约为5小时)，再将搁板温度在50℃保持2小时后停止冻干。冻干周期25小时。
取冻干样品比较其外观、溶解时间、澄清度和干燥失重等指标，结果见表2。
表2 缩短冻干周期试验的结果
| 赋形剂 | 每瓶用量(g) | 样品考察指标 | |||
| 外观 | 溶解时间(秒) | 澄清度 | 干燥失重(％) | ||
| 甘露醇 | 0.6 | 严重萎缩 | --- | --- | --- |
| 乳糖 | 0.6 | 严重萎缩 | --- | --- | --- |
| 葡萄糖 | 0.6 | 严重萎缩 | --- | --- | --- |
| 右旋糖苷40 | 0.4 | 饱满 | 50 | 澄清 | 5.3 |
由试验结果可知，以右旋糖苷40为赋形剂、采用“快冻”的冷冻干燥方法所得的样品的外形饱满，溶解后溶液澄清，溶解时间和干燥失重均较采用“慢冻”的冷冻干燥方法所得的样品要好；
综上，注射用门冬氨酸钾镁采用右旋糖苷40为赋形剂的处方，其冻干周期可以短至25小时左右，并且溶解快、干燥失重少，而采用甘露醇、乳糖和甘氨酸等其它常用赋形剂的处方则在用量较大的情况下，也无法在如此短的冻干周期内生产出合格产品。
因此，我们采用右旋糖苷40为赋形剂，以“快冻”的冷冻干燥方法制备了样品，用于进行质量研究和稳定性研究。研究结果表明，本品质量是稳定可控的。因此，我们最终确定采用右旋糖苷40为赋形剂，以“快冻”的冷冻干燥方法进行注射用门冬氨酸钾镁生产的工艺。
Claims (5)
1.一种门冬氨酸钾镁冻干粉针，其由门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、右旋糖苷40组成，其份数比为1∶1∶0.2。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针，其含有1g门冬氨酸钾和1g门冬氨酸镁。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针，其含有2g门冬氨酸钾和2g门冬氨酸镁。
4.权利要求1-3任一所述的冻干粉针的制备方法为：分别称取处方量的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁和右旋糖苷40，加处方量注射用水，加热，搅拌使溶解；用垂熔玻璃漏斗或砂滤棒初滤后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装于西林瓶内，装入冻干机；将制品从室温降至-40~45℃，3-4小时，-40℃以下保持3小时，开始抽真空，待制品箱真空达到10pa左右时，加热升华至制品温度40℃时，恒温干燥4小时。
5.一种门冬氨酸钾镁冻干粉针的检测方法：
取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于含门冬氨酸镁100mg)，加水100ml使溶解，加氨一氯化铵缓冲液5ml及铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显蓝色，即得，每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于14.42mg的门冬氨酸镁；
取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于含门冬氨酸钾100mg)，加水2ml使溶解，加稀醋酸2ml，缓缓加入1％四苯硼钠溶液30ml，搅匀，放置30分钟，用干燥至恒重的4号垂熔玻璃坩埚滤过，沉淀用1％四苯硼钠溶液20ml分次洗涤，再用水10ml分次洗涤，在105℃干燥至恒重，精密称定，所得沉淀重量与0.4777相乘，即得供试量中含有门冬氨酸钾的重量。
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