SU999965A3 - Способ получени эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей - Google Patents

Способ получени эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей Download PDF

Info

Publication number
SU999965A3
SU999965A3 SU772467501A SU2467501A SU999965A3 SU 999965 A3 SU999965 A3 SU 999965A3 SU 772467501 A SU772467501 A SU 772467501A SU 2467501 A SU2467501 A SU 2467501A SU 999965 A3 SU999965 A3 SU 999965A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
reaction
page
mixture
ester
compound
Prior art date
Application number
SU772467501A
Other languages
English (en)
Inventor
Нагано Хироюки
Мори Такаси
Такаку Сакае
Мацунага Исао
Кудзираи Тацуо
Огасавара Тосичика
Сугано Сигеру
Синдо Минору
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма) filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU999965A3 publication Critical patent/SU999965A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретение относится к способам получения новых производных пиридина, которые могут найти применение в медицине.
Известны методы синтеза амидов взаимодействием корбоновых кислот или их производных с аминами £1 ].
Целью изобретения является разра ботка основанного на известной реакции способа получения новых производ10 ных пиридина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения эфира азотной кислоты Ν-(2-оксиэтил)-никотинамида формулы
или его солей, заключающемуся в том, что соединение формулы
V или его реакционное производное по карбоксильной группе подвергают взаимодействию с соединением формулы %м-сна-снг-оыоа (in) или с его реакционным производным по аминогруппе и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.
Функциональные производные соединения II по карбоксильной группе включают, например, галоидангидрид, ангидрид кислоты, активный амид или активный сложный эфир. Широко исполь' зуемыми производными являются хлорангидриды кислот; азиды кислот; ангидриды кислот, такие как, ангидриды, полученные из двух молей соединения ' (П ) , и ангидриды соединения с другой кислотой, например ангидриды диалкилфосфорной кислоты, фенилфосфорной кислоты, дифенилфосфорной кислоты, бенэоилфосфорной кислоты, галоидзамещенной фосфорной кислоты, диалкилфосфористой кислоты, сернистой кислоты, Тиосерной кислоты, серной кислоты, алкилугольной кислоты, жирной кислоты, такой как триметилуксусной кислоты, пентановой кислоты,изопентановой кислоты, 2-этилбутановой кислоты или трихлоруксусной кислоты,либо ароматической карбоновбй кислоты,такой как бензойная кислота; амиды, например амиды с имидазолом, 4-замещенным индазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; сложные эфирц, нап ртгмер цианометиловый сложный эфир, трихлорфениловый’сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, метансульфонилфениловый сложный эфир, фенилазофениловый сложный эфир, тиофениловый сложный эфир, 4-нитротиофениловый сложный эфир, пираниловый 'сложный эфир,пиридиновый сложный эфир 8-хинолилтио сложный эфир и сложные эфиры N ,Ν’-диметилгидроксиламина, 1-гидроксил-2-(1Н)-пиридона, N-оксисукцинимида и и-оксифталимида.
Исходные соединения (III ) можно использовать в активированной форме в аминогруппе, которую можно активировать посредством использования трех-.' хлористого фосфора, этилхлорфосфйта’, метилхлорфосфорита и т.п.
Способ можно осуществить посредством реакции, например, реакционного производного соединения (II) по карбоксильной группе с соединением (.14), проводя их конденсацию при температуре от -10 до 50°С, предпочтительно от 0 до 10°С, в течение 0,54 ч. Растворители которые можно ис-^с пользовать для этой реакции, включают воду, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диоксандиметил-формамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, ацетон, четыреххлористый углерод, этилацетат и т.п. Можно использовать ускоритель для реакции, который включает неорганические основные вещества, например гидрат окиси, карбонат или ацетат щелочного металла или щелочного-земельного металла, такие, как ацетат натрия, карбонат натрия, ацетат калия, карбонат калия, гидрат окиси натрия, ацетат кальция, карбонат кальция} либо аминосоединения, такие как пиридин, триэтиламин, диаметиланилин, пиколин или т.п.
Реакцию соединения (||) с соединением (1(f), аминогруппа которого активирована треххлористым фосфором, .этилхлорфосфатом, метихлорфосфитом : или аналогичным веществом, можно легко осуществить при температуре от комнатной до температуры ''флегмы используемого растворителя в течение 0,5-3 ч. Обычно используемые для изобретения ра'створители включают нейтральный растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тётрагидрофуран, или основной растворитель, такой как пиридин, триэтиламин, диметилаМцн, диметиланилин или пиколин, в том случае, если используют нейтральный растворитель, предпочтительно добавлять аминосоединение такое как пиридинтриэтиламин, диметил анилин, пиколин или т.п»
Согласно другому варианту изобретения можно проводить реакцию соединения (||) с соединением ( III) в инертном растворителе в присутствии амидо образующего ускорителя, например имидного соединения, такого как N,NZдициклогексил-карбодиимид ,Н'циклогексил-№-морфолиноэтилкарбодиимид, N,Ν^ диэтилкарбодйимид или т.п.·, иминного соединения, такого как дифенилкетен-циклог.ексилимин, пентаметиленкетен- ’ -N-циклогексилцмин и т.п.·, или фосфата, либо фосфита, такого как триэтилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат или т.п., при температуре от комнатной до температуры флегмы используемого растворителя в течений 1-5 ч. Инертный растворитель, который можно использовать в этой реакции, бключает, например, бензол, толуол, тетрагидрофуран, хлороформ, диоксан, ацетонитрил и диметилфомдмид.
Соединение ( I ), полученное согласно предлагаемому способу, можно (превратить в солевой продукт присоединения органической или неорганической кислоты, такой как хлоргидрат, нитрат, оксалат, р-толуолсульфонат, мал.еинат или т.п.
П р и м е р 1. К смеси 5 г бикарбоната натрия, 15 мл воды, 1,69 г эфира моноэтанол-амин нитрата и 20 мл хлороформа медленно добавили 2,5 г 1 хлоргидрата ι хлористого никотинила ,в.течение от 10 до 30 мин при перемешивании при температуре от 0 до' 5°С. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин, а затем отделили хлороформный слой. Оставшийся водный слой экстрагировали хлороформ, а экстракт смешали' с отделенным хлороформным слоем. Органический слой промыли водным раствором-карбоната калия, .высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха под пониженным давлением. Остаток растворили й смеси эфир-изопропанол (1:1), (а_затем хлористый водород барботировали и раствор при охлаждении, получив 2, 35 г эфира азотной кислоты N-(2- / оксиэтил)-никотинамид хлоргидрата. Переклисталлизациёй из этанола получили бесцветные игольчатые кристаллы, имеющие точку плавления 132°C.
, Анализ . Рассчитано для С5. Η. ΜΌ. , _%.’С 38,80·; Н 4,07; N16,96..* · 04 Найдено С 38,89; Н 4,02, N 16,72. ИК-спектр, см-'1 : ΝΗ 3255, С=0 1669, ОЫОг 1640.
II ример 2. К раствору 1,69 г эфира азотной кислоты моноэтаноламина в 20 мл пиридина медленно добавили
2,5 г хлоргидрата хлористого никотиг,. (Нила в течение от 10 до 30 мин при перемешивании при С. После перемешивания еще в течение 30 мин реакционную смесь выпарили досуха. Остаток растворили в хлороформе и раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделили, высушили над безводным’сульфа s
том натрия и выпарили досуха при пониженном давлении.’Остаток подвергли хроматографированию на силикагеле и элюировали смесью бенэол-этанол (5:1λ Элюент выпарили до полутвердой массы, котору ю :перекри ст алл и э овал.и. и з диэтилового эфира, получив 1,97 г эфира азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил) никотинамида.
Перекристаллизацией из смеси диэтилового эфира-этанола получили бесцветные иглы, имеющие точку плавления от 92 до 93°С.
Π р· и м е р 3. Раствор 10 г эфира азотной кислоты Ν-(2-оксиэтил)никотинамид хлоргидрата в воде нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали хлороформом и экстракт высушили над безводным .сульфатом^ натрия и выпарили досуха под. пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывали из диэти* лового эфира, получив 7 г эфира азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил ) никотинамида. Перекристаллизацией иэ смеси •изопропанол-диэтиловый эфир получили бесцветные иглы, имеющие_угочку плавления 93°С. ИК-спектр,см : НН 3250, ONOa, 1630.
il р и мер 4. К смеси 1,69 г эфира азотной кислоты' моноэтаноламин нитрата в 5 мл воды, 3,8 мл 35%-ного раствора карбоната калия и 16 мл тетрагидрофурана добавляли поочередно 3 г хлоргидрата хлористого изоникотинила и 11,2 мл 35%-ного водного раствора карбоната калия в течение 30 мин при перемешивании при температуре от 0 до 5° С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 мин и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали тетрагидро(фураном и экстракт смешали с ранее отделенным органическим слоем. Сме'шанные органическиеслои высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Выпарированием растворителя 45 в вакууме и перекристаллизацией остатка получили эфир азотной кислоты N-(2-оксиэтил) изоникотинамида.
Продукт растворили в диэтиповом „ эфире и добавлением по каплям смеси диэтилового эфира и дымящейся азотной кислоты при охлаждении получили 1,5 г эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил) изоникотинамид нитрата. Перекристаллизация из изопропанола дала кристал- 55 лы, имеющие точку плавления 105°С (с разложением).
Анализ. Рассчитано для Со Ηί0 N4 07 , % :1 !С 35,04Н 3,68;
N 20,43. Найдено, %: С 35,00, 1 60
Н 3,59, N 20,38. ИК-спектр, см” : ΝΗ 32,80,’ С=0 1671*, 0Ν02 1625.
П р и м е р 5. Способом, аналогичным способу по примеру 4, хлоргидрат хлористого никотинила подвергали 65 реакции с эфиром азотной кислоты мо ноэтаноламин нитрата для получения эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил)< никотинамида. Выход 78%, точка плавления 55-56°С.
Анализ. Рассчитано для . CgH9N4O7, %: С 45,50,* Н 4,29;' N 19,89. Найдено, %: С 45,25; Н4,Ю; N 19,17, ИК-спектр, см-*: NH 3362; С=0 1665/ 0N0ft 1620.
Примерб. 1,40мл тетрагидрофурана и 4,31 г триэтиламина добавили к никотиновой кислоте (6,15 г 7 и по-1 лученную смесь перемешивали при температуре от -10 до 15°С. После того, 15 как смесь охладилась, ее по каплям добавили к смеси хлористого ангидрида триметилуксусной кислоты (6,33 г) и тетрагидрофурана (10 мл). После того, как закончили прикапывание, смесь пе2Q ремешивали еще около 30 мин при -10°С.
Отдельно, триэтиламин (12,1 г), воду (4 мп) и тетраГидрофуран (40 мл) добавили к азотному сложному эфиру моноэтаноламиннитрата (8,45 г) и по25 лученную смесь перемешивали при температуре от 0 до 5° С в течение 20 мин. К этой смеси по частям добавили (в виде трех порций) ранее приготовленную смесь при температуре от 0 до 5еС, после чего перемешивали в течение 30 мин при этой температуре, затем Перемешивание продолжали без охлаждения до тех пор, пока температура рмеси не достигла комнатной. После окончания реакции полученную смесь »5 экстрагировали этилацетатом, причем экстракт промыли водным бисульфатом натрия, а потом водой, подкислили и отфильтровали для выделения водного слоя. Этот слой подщелачивали, ис-..
пользуя водный бисульфат натрия и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой выпарили при по-! ниженном давлении, и после добавления’ диэтилового эфира в виде бесцветных кристаллов в осадок выпал сложный эфир азотной кислоты Ν-(2-оксиэтил) ~ никотинамида. о
Выход 65%, точка плавления 92 С. П р и м е р 7. Сложный эфир азотной кислоты этаноламина (2 г)и 10 мл этанола добавили· к метилникотинату 11,37 г) и полученную смесь кипятили :с обратным холодиль ником в течение 6 ч при перемешивании. , .
После окончания реакции реакционную смесь выпарили при пониженном давлении для удаления растворителя. После добавления этилацетата остаток пробыли водным бисульфатом натрия, подкислили разбавленной водой соляной кислотой и отделили водный слой. Водный слой подщелачивали водным бисульфатом натрия, экстрагировали этилацетатом, промяли водой, высушили- над сульфатом натрия и выпарили при пониженном дав7 а
лении для охлаждения в виде бесцветных кристаллов сложного эфира азотной кислоты N-(.2-оксиэтил ) никотина- . мида. Точка плавления 92°С (с разложением).

Claims (6)

  1. ртгмер цианометиловый сложный эфир, трихлорфениловыйсложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, метан сульфонилфениловый сложный эфир, фе нилаэофениловый сложный эфир, тиофекиловый сложный эфир, 4-нитротио фениловый сложный эфир, пираниловый сложный эфир,пиридиновый сложный эфи 8-хинапилтио сложный эфир и сложные эфиры N ,М-диметилгидроксиламина , 1- гидроксил-2- (1Н)-пиридона, N-оксисукцинимида и и-оксифталимида. Исходные соединени  (14 ) можно ис пользовать в активированной форме в аминогруппе, которую можно активиро вать посредством использовани  трех хлористого фосфора, этилхлорфосфита метилхлорфосфорита и т.п. Способ можно осуществить посредством реакции, например, реакционного производного соединени  (11 по к-арбоксильной группе с соединением О), провод  их конденсацию при тем пературе от -10 до , предпочтительно от О до , в течение 0,54 ч. Растворители которые можно использовать дл  этой реакции, включают воду, бензол, толуол, тетрагид рофуран, диэтиловый простой эфир, диоксандиметил-формамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, аце тон, четыреххлористый углерод, этил ацетат и т.п. Можно использовать ус коритель дл  реакции/который включает неорганические основные вещест ва, например гидрат окиси, карбонат или ацетат щелочного металла или щелочного-земельного металла, такие как ацетат натри , карбонат натри , ацетат кали , карбонат кали , гидрат окийи натри , ацетат , карбонат кальци } либо аминосоединени  такие как пиридин, триэтиламин, диаметиланилин , пиколин или т.п. Реакцию соединени  (и с соединением (Щ), аминогруппа которого акти вирована ::треххлористым фосфором, .этилхлорфосфатом, метихлорфосфитом : или .аналогичным веществом, можно лег ко осуществить при температуре от комнатной до температуры флегмы используемого растворител  в течение 0,5-3 ч. Обычно используемые дл  изобретени  растворители включают нейтральный растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тётрагидрофуран, или основной растворитель , такой как пиридин, триэтил амин, диметиламин, диметиланили 1 или ииколин. РТОМ случае, если испольэуют нейтральный растворитель, предпочтительно добавл ть аминосоединени такое как пиридин,триэтиламин, диметиланилин , пиколин или т.По CorjfacHO другому варианту изобретени  можно проводить реакцию соединени  (||) с соединением (ПО в инертном растворителе в присутствии амидо образующего ускорител , например имидного соединени , такого как N,N дициклогексил-карбодиимид ,Нциклогексил-Ы морфолиноэтилкарбодиимид , N,Nдиэтилкарбодйимид или т.п., иминного соединени , такого как дифенилкетен-циклог .ексилимин, пентаметиленкетен-N-циклогексилнмин и т.п., или фосфата , либо фосфита, такого как триэтилфосфит , этилполифосфат, изопропилполифосфат -или т.п., при температуре от комнатной до температуры флегмы используемого растворител  в течений 1-5 ч. Инертный растворитель , который можно использовать в этой реакций, бключает, например, бензол, толуол, тетрагидрофуран, хлороформ, диоксан, ацетонитрил и диметилфомамид. Соединение ( ), полученное согласно предлагаемому способу, можно превратить в солевой продукт присоединени  органической или неорганической кислоты, такой как хлоргидрат , нитрат, оксалат, р-толуолсульфонат , мал,еинат или т.п. Пример. К смеси 5 г бикарбоната натри , 15 мл воды, 1,69 г эфира моноэтанол-амщ нитрата и 20 мл хлороформа медленно добавили 2,5 г хлоргидрата i хлористого никотинила jB Течение от 10 до 30 мин при перемешивании при температуре от О до . Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин, а затем отделили хлороформный слой. Оставшийс  водный слой экстрагировали хлороформ, а экстракт смешали с отделенным хлороформным слоем. Органический слой промыли водным раствором-карбоната кали , .высушили над безводным сульфатом натри  и выпарили досуха под пониженным давлением. Остаток растворили и смеси эфир-изопропанол (1:1), затем хлористый водород барботировали и раствор при охлаждении, получив 2j- 35 г эфира азотной кислоты N-(2- ; оксиэтил) -никотинамид хлоргидрата. Переклисталлизациёй из этанола получили бесцветные игольчатые кристаллы, имеющие точку плавлени  132С. Анализ . Рассчитано дл  С. Н. мр , ;с 38,80V Н 4,07; N16,96.. Найдено С 38,89; Н 4,02, N . ИК-спектр, : NH 3255, С(1 1669, ONOi 1640. Пример 2. К раствору 1,69 г эфира азотной кислоты моноэтаноламина в 20 мл пиридина медленно добавили 2,5 г хлоргидрата хлористого никотигт нила в течение от 10 до 30 мин при перемешивании при 5 С. После перемешивани  еще в течение 30 мин реакционную смесь выпарили досуха. Остаток растворили в хлоро.форме и раствор промыли водным раствором бикарбоната натри . Органический слой отделили , высушили над безводнимсульфатом натри  и выпарили досуха при пониженном давлении.Остаток подвергли хроматографированию на силикагеле и элюировали смесью бензол-этанол (5:1 Элюент выпарили до полутвердой массы которуюшерекристаллиэовал.и, .из диэтилового эфира, получив 1,9 г эфира азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил) и и оти н ами д а. Перекристаллизгщией из смеси диэтилового эфира-этанола получили бес цветные иглы, имеюпше точку плавлени  от 92 до , П р- и м е р 3, Раствор 10 г эфира азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил)никотинамид хлоргидрата в воде нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри . Раствор экстрагировали хло:роформом и экстракт высушили над безводным .сульфатом натри  и выпарили досуха под. пониженным давлением. Остаток перекристсшлизовывали из диэти лового эфира, получив 7 г эфира азот ной кислоты Ы-(2-оксиэтил) никотинамида . Перекристаллизацией из смеси изопропанол-диэтиловый эфир получили бесцветные иглы, имеюцие .точку плавлени  . ИК-спектр,см : НН 3250, ОЫрд. 1630. il р и мер 4. К смеси 1,69 г эфира азотной кислоты моноэтаноламин нитрата в 5 мл воды, 3,8 мл 35%-ного раствора карбоната кали  и 16 мл тетрагидрофурана добавл ли поочередно 3 г хлоргидрата хлористого изоникотинила и 11,2 мл 35%-ного водного раствора карбоната кгши  в течение 30 мкн при переманивании при темпера туре от О до 5 С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 мин и отделили органический слой. ВодныЧ СЛОЙ экстрагировали тетрагидро ,фураноми экстракт смешали с ранее отделенным органическим слоем. Сме (шанные органические.слои высушили нгщ безводным сульфатом натри  и отфильт ровали. Выпарированием растворител  в вакууме и перекристаллизацией остатка получили эфир азотнойкислоты Ы-(2-оксиэтил) изоникотинамида. Продукт растворили в диэтиловом эфире и добавлением по капл м смеси диэхклового эфира и дым щейс  азотно кислоты при охлазадении получили 1,5 г эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил) изоникотинамид нитрата. Перекристаллизаци  из изопропанола дала кристал лы, имеющие точку плавлени  105 С (с разложением. Анализ. Рассчитано дл  N4 0-,,%::С 35,04; Н 3,68; N 20,43. Найдено, %: С 35,00, Н 3,59, N 20,38. ИК-спектр, см : NH 32, во; 1671, ONOi 1625. П р и м е р 5. Способом, аналогич ным способу по примеру 4, хлоргидрат хлористого никотинила подвергали реакции с эфиром азотной кислоты мо ноэтаноламин нитрата дл  получени  эфира азотной кислоты N-( 2-оксиэтил | никотинамида. Выход 78%, точка плавлени  55-56С. Анализ. Рассчитано дл  . CgH9N407, %: С 45,50; Н 4,29; N 19,89. Найдено, %: С 45,25; Н4,10; N 19,17, ИК-спектр, NH 3362; 1665/ ONOg 1620. Примерб. 1,40мп тетрагидрофурана и 4,31 г триэтиламина добавили к никотиновой кислоте (6,15 г- и полученную смесь перемешивали при температуре от -10 до 15С. После того, как смесь охладилась, ее по капл м добавили к смеси хлористого ангидрида триметилуксусной кислоты (6,33 г и тетрагидрофурана (10 мл). После того, как закончили прикапывание, смесь перемешивали еще около 30 мин при -lOt. Отдельно, триэтиламин (12,1 г), воду (4 мл) и тетра идрофуран (40 мл) добавили к азотному сложному эфиру моноэтаноламиннитрата (8,45 г} и полученную смесь перемешивали при температуре от О до в течение 20 мин. К этой смеси по част м добавили (в виде трех порций) ранее приготовленную смесь при температуре от О до 5с, после чего перемешивали в течение 30 мин при этой .температуре, затем ц,еремешив ание продолжала без охлгокдени  до тех пор, пока температура рмеси не достигла комнатной. После окончани  реакции полученную смесь экстраги 5овали этилацетатом, причем экстракт прйэколли водным бисульфатом натри , а потом водой, подкислили и отфильтровали дл  выделени  водйого сло . Этот слой подщелачивали, ис- .. пользу  водный бисульфат натри -и экстрагировали этилацетатом. Органическийслой выпарили при пониженном давлении, и после добавлени  диэтилового эфира в виде бесцветных кристаллов в осадок выпал сложный эфир азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил) никотинамида. Выход 65%, точка плавлени  92 С. П р и м е р 7. Сложный эфнр аэотной кислоты этаноламина (2 10 мп этанола добавили- к метилникотинату ,.37 г) и полученную смесь кип тили с обратным холодиль нйком в течение 6 ч при перемешивании. , , После окончани  реакции реакционную смесь выпарили при пониженном давлении дл  удалени  растворител . После добавлени  этилацетата остаток промыли водным бисульфатом натри , подкислили разбавленной водой сол ной кислотой и отделили водный слой. Водный слой подщелачивали водным бисульфатом натри , экстрагировали этилацетатом, проквлпи водой, высушили над сульфатом натри  и выпарили при пониженном давлении дл  охлаждени  Ei виде бесцвет ных кристаллов сложно1о эфира азотной кислоты Ы-С2-оксиэтил никотина мида. Точка плавлени  (с разло нием). .Формула изобретени  1. Способ получени  эфира азотно кислоты Ы-(2-оксиэтил -никотинамида формулы I CONH - СНу - CHg -ONO или его солей, отлич ающийс   тем, что, соединение формулы или его реакционное производное по карбоксильной группе подвергают вза модействию с соединением общей формулы )|1 H2N-CH2CH,-ON02 или с его реакционным производным по аминогруппе и целевой продукт вы дел ют в виде основани  или соли.
  2. 2.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что, в качестве сое динени  общей формулы II используют галридангидрид, амид или его сложный эфир,
  3. 3.Способ ПОП.2, отлича ючто , реакцию осущест л ют при температуре от -10 до Scfc в течение от 1/2 до 4 .ч.
  4. 4.Способ по п.З, 6 тли ча ющ и и с   тем, что температура реа ции от О до .
  5. 5.Способ по п.2, отл ич а ющ и и с   тем, что реакцию осущест л ют в воде или в органическом раст орителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран диэтиловый эфир, д оксан, диметилфомамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, аце тон, четыреххлористый углерод или этилацетат.
  6. 6.Способ по п.2, отличающийс  тем, 4to реакцию осуществ л ют в присутствии неорганического основани -вещества, такого как ацета кали , ацетат натри , карбонат кали  карбонат натри ,, гидрат окиси натри  ацетат кальци  или карбонат кальци , либо аминосоединени , такого как пиридин , триэтиламин, диметиланилин или пиколин, 7,Способ поп,1, отличающийс  тем, что реакционное производное соединени  общей формулы И1 выбирают из продуктов активировани  соединени  формулы III реакцией с трёххлористым фосфором,с метиловым эфиром хлорфосфорной кислоты или с этиловым эфиром хлорфосфористой кислоты, 8,Способ по п.7, о т л и ч а ющ и и с   тем, что реакцию осуществл ют при температуре от комнатной до температуры -кипени  используемого растворител  в течение от 1/2 до 3 ч. 9,Способ по п. 7, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что реакцию осуществл ют в нейтральном растворителе , таком как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тетрагидрофуран, 10,Способ по п.9, отличающийс  тем, что реакцию осуществл ют в присутствии аминосоединени , такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин или пиколин. 11,Способ по п.7, отличающий с   тем, что реакцию осуществл ют в органическом основном растворителе, таком как пиридин, этиламин, диметиланилин или пиколин, 12..Способ по п,1, о т л н ч а ющ и и с   тем, что реакцию осуществл ют в присутствии аг мдообразующего ускорител , такого как N,N -циклогексилкарбодиимид , Ь1 -циклoгeкcил M -мopфoлинoэтилкapбoдиимид, --диэтилкарбодиимид , дифенилкетен-Н-цик логексилимин, пентаметиленкет н-N-циклогексилимин , триэтиловыЯ эфир фосфористой кислоты, этилполифосфат или изопропилфосфат. 13. «Способ по п.12, отличающийс  тем, что реакцию осуществл ют при температуре от комнатной до температуры кипени  используемого растворител , 14,Способ по п,12, отличающийс  теМ; что реакцию осуществл ют в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидроф ран, хлороформ, хлористый метилен или рцетонитрил. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1, Бюлер Н,, Пирсон Д. Органические синтезы. М,, 1973, ч.П, с. 384.
SU772467501A 1976-04-02 1977-04-01 Способ получени эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей SU999965A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP51036101A JPS5817463B2 (ja) 1976-04-02 1976-04-02 ニコチン酸アミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU999965A3 true SU999965A3 (ru) 1983-02-23

Family

ID=12460366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772467501A SU999965A3 (ru) 1976-04-02 1977-04-01 Способ получени эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей
SU782640400A SU942593A3 (ru) 1976-04-02 1978-07-28 Способ получени азотнокислого эфира N-/2-оксиэтил/ никотинамида или его солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782640400A SU942593A3 (ru) 1976-04-02 1978-07-28 Способ получени азотнокислого эфира N-/2-оксиэтил/ никотинамида или его солей

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5817463B2 (ru)
BE (1) BE853144A (ru)
CS (1) CS228104B2 (ru)
SU (2) SU999965A3 (ru)
ZA (1) ZA771976B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59192562U (ja) * 1983-06-07 1984-12-20 四国化成工業株式会社 支柱
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
CS228104B2 (en) 1984-05-14
JPS52122373A (en) 1977-10-14
ZA771976B (en) 1978-03-29
JPS5817463B2 (ja) 1983-04-07
SU942593A3 (ru) 1982-07-07
BE853144A (fr) 1977-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1603878B1 (en) Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
US4029673A (en) N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof
AU2010289802C1 (en) Synthesis of a neurostimulative piperazine
KR100460828B1 (ko) 구아니딘유도체의제조방법,이의중간체및이의제조방법
SU999965A3 (ru) Способ получени эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей
US3072649A (en) S-tmalkoxycinnamamide derivatives
JP3226863B2 (ja) ピロカルピンの製造方法
CA1271769A (en) 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetic acid alkyl esters and their production
US4258194A (en) Process for producing 2,3,5-trichloropyridine
SU522791A3 (ru) Способ получени производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина
IE46119B1 (en) Imidazoline derivatives and their use as pesticides
US4794121A (en) Alkylcarboxamides of pyridylalkylamines, and their use in human and veterinary medicine
CA1225402A (en) Process for preparation of substituted pyridines
US4457873A (en) Process for preparing phosphonomethylated amino acids
SU471711A3 (ru) Способ получени производных -аминоакриловой кислоты
KR100361824B1 (ko) 2-아미노티아졸카르복사미드유도체의제조방법
US2798075A (en) Heterocyclic quaternary salts
PL176772B1 (pl) Estry kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego
SU745368A3 (ru) Способ получени -(пиридотиенопиразол)-амидов или их солей
US3712906A (en) Derivatives of 4-(aminoethane-sulfonylamino)-antipyrine
JP2671401B2 (ja) α‐アミノチオアセトアミド誘導体およびその製造法
RU2125040C1 (ru) Производные янтарной кислоты, способ их получения, промежуточные соединения для их синтеза и способ получения промежуточных соединений
KR790001359B1 (ko) 계피산아미드 유도체의 제조법
Hoefler et al. Syntheses of a Series of Electron Donor and Electron Acceptor Derivatives
Lengyel et al. Full Characterization and some reactions of 1‐(2‐adamantyl)‐3‐(1‐adamantyl) aziridin‐2‐one