KR102059399B1 - Cns7056(레미마졸람)을 이용한 진정을 위한 투여 요법 - Google Patents

Cns7056(레미마졸람)을 이용한 진정을 위한 투여 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아편유사제, 특히 펜타닐과 조합된 고속-작용 벤조디아제핀 CNS 7056을 이용한 진정을 위한 투여 요법에 관한 것으로, CNS 7056은 2 내지 10 mg, 바람직하게는 4 내지 9 mg, 가장 바람직하게는 5 내지 8 mg의 용량으로 제공된다.

Description

CNS7056(레미마졸람)을 이용한 진정을 위한 투여 요법{DOSING REGIMEN FOR SEDATION WITH CNS 7056 (REMIMAZOLAM)}
본 발명은 아편유사제, 특히 펜타닐(fentanyl)과 조합된 벤조디아제핀 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 프로피온산 메틸 에스테르(CNS 7056; 레미마졸람)을 이용한 진정을 위한 투여 요법에 관한 것이다.
진정은 살아있는 피검체에서 치료 또는 진단 시술을 촉진하거나 가능케 하는 진정 약물의 투여를 포함하는 의학 시술이다. 진정은 최신 약물의 특징을 나타내며, 이는 소수술 또는 진단 시술로부터 중환자실의 환자의 환기까지 이르는 이의 적용으로 널리 사용된다. 여러 부류의 진정제가 공지되어 있으며, 이 중에서 벤조디아제핀이 흔히 사용되고 아편유사제와 함께 투여된다. 이러한 조합은 진정을 위한 현재의 최적 표준(gold standard)이다.
최적 용량 및 투여 요법의 확인은 진정제를 이용하는 경우에 가장 중요한 포인트이다. 이는 진정 약물에 반응하는 높은 개체간 차이와 함께 혈액 농도의 높은 변동성으로 인한 것이다. 그러므로, 임상의는 임의의 특정 진정제 또는 진통제에 대해 3 내지 5배로 변화시키는 것에 대한 개별적 환자 반응의 범위를 예상할 수 있다.
이러한 가변적 반응으로 인해, 최적 진정을 달성하려고 하는 임상의에게 일반적으로 권고되는 시술은 최초 볼루스를 투여한 후, 요망되는 수준의 진정이 달성될 때까지 투여 증가에 의해 환자에 대해 약물을 적정하는 것이다. 최초 및 이후의 탑-업(top-up) 투여 및 투여 사이의 시간 간격을 규정하는 생성된 투여 요법은 약물의 특정 약동학 및 약역학 특성을 고려해야 하고, 사용되는 진정 화합물에 특이적으로 채택되어야 한다. 최종적으로, 투여 경로(예를 들어, 정맥내, 경구, 직장, 근내 등)가 규정되어야 한다.
진정제가 적절한 진정의 유도 및 유지를 위해 아편유사제와 함께 사용되는 경우 적합한 투여 요법을 찾는 것은 특히 도전적인 일이다. 처음에, 벤조디아제핀 및 아편유사제는 진정의 유도와 관련하여 상호작용한다. 따라서, 아편유사제의 투여는 요망되는 수준의 진정을 달성하는데 필요한 벤조디아제핀의 양을 감소시킬 수 있다. 또한, 벤조디아제핀 및 아편유사제는 이들의 부작용과 관련하여 추가적 또는 심지어 상승작용적 효과를 가지며, 이는 저혈압, 환기 약화 및 결과로서 발생하는 저산소혈증을 포함하는 유해사례의 위험을 증가시킨다.
결과로서, 진정제 및 진통제의 고정된 조합은 보통 관련된 위험을 감소시키면서 환자 및 시술의 개별적 필요조건을 충족시키기 위해 진정/진통의 개별적 성분이 적절하게 적정되는 것을 가능케 하지 않는 것으로 간주되며, 오히려 조합에 대해 최대 용량이 권고된다.
최근에, 신규한 부류의 벤조디아제핀이 개발되었으며, EP 1 183 243 B1호에 개시되어 있다. 이러한 부류의 벤조디아제핀은 조직 에스테르분해효소에 의해 비활성 대사물로 신속하게 대사되는 효능있는 진정제이며, 따라서 초단기-작용(ultra-short-active) 벤조디아제핀으로 분류되었다.
화합물 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 프로피온산 메틸 에스테르(이하, "CNS 7056")는 상기 초단기-작용 벤조디아제핀 중 하나이다(EP 1 183 243 B1호의 실시예 Ic-8로 개시됨). CNS 7056은 내시경검사 또는 대장내시경검사를 위한 진정을 발생시키기 위해 펜타닐과 조합되거나 펜타닐과 조합되지 않고 임상 I상 및 II상 연구에서 시험되었으며, 여기서 CNS 7056은 체중 조정된 용량으로 제공되었다. 이러한 연구(CNS 7056-001, CNS 7056-002 및 CNS 7056-003)에서, CNS 7056은 신속한 개시, 짧은 작용기간 및 신속한 회복 프로파일을 나타내었다.
그러나, 이러한 연구에서, 또한 진정 프로파일 및 내약성(tolerability)의 적합성과 관련된 특정 결핍 또는 위험이 명백해졌다. 다수 용량 연구였던 CNS 7056-002에서, 개별적 MOAA/S 스코어는 최초 및/또는 탑-업 용량 후 일부 시점에서 대부분의 피검체에서 의식상실(LoC)까지의 수준의 하락을 나타내었다.
또한, 진정제 효과는 유의한 변동성을 나타내었다. 소수 피검체는 "탈락"(2회의 탑-업 용량에도 불구하고 3 이하의 MOAA/S 스코어를 가진 적이 없는 피검체)으로 분류되었고, 동시에 한 피검체는 실패(대장내시경검사를 받았으나 최대 각성도에 도달함, 즉, 5의 MOAA/S 스코어를 가짐)로 분류되었다.
일부 경우에, 실내 공기 조건하에서 가벼운 저산소 사건이 관찰되었다.
일부 경우에, CNS 7056이 펜타닐과 공동-투여된 경우에 저혈압이 관찰되었다. 저혈압은 펜타닐의 공지된 부작용 중 하나이다. 그러나, 저혈압은 또한 높은 용량의 벤조디아제핀 후에 발생하는 것으로 공지되어 있으므로, CNS 7056에 의한 펜타닐-유도성 저혈압 효과의 잠재적 증가가 고려되어야 한다.
따라서, CNS 7056에 대한 최적화된 투여 요법이 필요하다.
발명의 개요
따라서, 개선된 진정 프로파일을 또한 발생시키는 초단기 작용 벤조디아제핀 CNS 7056에 대한 편리하고 안전한 투여 요법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이러한 목적은 진정의 유도 및/또는 유지를 위한 하기 화학식 (I)에 따른 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 프로피온산 메틸 에스테르(CNS 7056) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 사용에 의해 해소되며, CNS 7056은 본 발명의 청구항 제 1항에 따라 아편유사제와 함께 투여된다:
Figure 112013050243293-pct00001
.
본 발명의 투여 요법은 0의 MOAA/S 스코어를 갖는 "탈락" 피검체의 비율 뿐만 아니라 "실패"(진정이 6회의 탑-업 용량을 이용하여 60분, 바람직하게는 45분, 가장 바람직하게는 30분 동안 만족스럽게 유지되지 않은 피검체)의 비율을 최소화시키는데 있어서 유리하다.
또한, 본 발명의 투여 요법은 현저한 약물경제적 장점을 갖는데, 이는 환자의 신속한 회복(완전한 각성까지 깨는 짧은 시간)으로 인해 환자가 신속하게 퇴원될 수 있기 때문이다. 환자가 퇴원 준비될 때까지 CNS7056의 마지막 주사로부터의 시간은 미다졸람을 이용한 진정에 비해 현저히 짧을 수 있다.
정의
용어 "진정"은, 예를 들어, 진정제의 사용에 의해 약리학적으로 유도되는 신체와 마음의 긴장이 풀어진 조용한 상태를 나타낸다. 이는 또한 진통 약물의 동시 적용을 포함하는 "진통진정(analgosedation)"을 포함한다. 또한, 본원에 정의된 바와 같이, 용어 진정은 또한 깊은 진정, 수술전 진정, 불안감소(anxiolysis), 및 수술기주위 사건에 대한 기억상실(anmestic) 용도, 짧은 진단, 수술 또는 내시경검사 시술 동안의 얕은 진정, 및 다른 마취제 또는 진통제의 투여 전 및/또는 투여와 동반된 진정을 포함한다.
CNS 7056 및 아편유사제(예를 들어, 펜타닐)의 조합된 치료적 사용 또는 투여에 대해 본원에서 사용되는 구 "함께 처리되거나 투여된"은 CNS 7056의 적어도 1회의 용량 및 아편유사제의 적어도 1회의 용량이 일정 기간 이내에 제공되는 것을 의미하며, 상기 둘 모두의 물질은 약리학적 효과를 나타낸다. 이러한 기간은 바람직하게는 10분 이하, 더욱 바람직하게는 8, 5, 또는 3분 이하이다. 한 구체예에서, 기간은 2분 미만이다. 아편유사제 및 CNS 7056은 동시 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 구는 CNS 7056 및 아편유사제가 동일 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 처리를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "진통"은, 예를 들어, 진통제, 예를 들어, 아편유사제의 사용에 의한 동통 감각의 약리학적으로 유도된 부재 또는 무감각화(deadening)를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어 "고정된 용량"은 환자의 체중과 상관 없이 환자에게 제공되는 약물의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "최초 용량"은 용어 "로딩(loading) 용량"과 동의어이고, 이는 의학 진정 치료의 상황에서 제공되는 약물의 최초 용량으로 정의된다.
용어 "탑-업(top-up) 용량"은 의학 치료의 상황에서 최초 용량 또는 이전의 탑-업 용량 후에 제공되는 용량에 관한 것이다.
용어 "최소 진정" 또는 "가벼운 진정"은 약물-유도된 상태를 나타내며, 이 동안 환자는 언어 명령에 정상적으로 반응한다. 인지 기능 및 협조가 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 영향을 받지 않는다. 최소 진정은 또한 불안감소로 공지되어 있다.
용어 "중간 진정"(얕은 진정과 유의함)은 의식의 약물-유도된 약화를 나타내며, 이 동안 환자는 언어 명령 단독으로 또는 가벼운 촉각 자극을 동반하여 언어 명령에 유의하게 반응한다. 환자 기도를 유지하는데 중재적 시술이 필요 없다. 중간 진정 동안, 자발적 환기가 적절하고, 심혈관 기능은 보통 유지된다.
용어 "깊은 진정"은 의식의 약물-유도된 약화를 나타내며, 이 동안 환자는 용이하게 깨울 수 없으나, 반복되거나 고통스러운 자극 후에 유의하게 반응한다. 독립적 환기 기능이 손상될 수 있다. 환자는 환자 기도를 유지하기 위해 도움을 필요로 할 수 있다. 깊은 진정 동안, 자발적 환기가 부적절할 수 있고, 심혈관 기능은 보통 유지된다.
용어 "시술 진정"은 환자가 심장 호흡 기능을 유지하면서 불쾌한 시술을 참는 것을 가능케 하는 상태를 유도하기 위해 진통제와 함께 또는 진통제 없이 진정제 또는 해리 작용제를 투여하는 기술을 나타낸다. 시술 진정 및 진통은 환자가 산소투여 및 기도 조절을 독립적으로 유지하는 것을 가능케 하는 의식의 약화 수준을 발생시키는 것이다.
용어 "진통진정"은 동시 진정과 함께 약리학적으로 유도된 진통을 나타낸다. 마취와 대조적으로, 환자는 외부 자극에 대해 반응할 수 있고, 도움이 없이 호흡할 수 있다. 진정 및/또는 진통 약물의 용량에 따라, 진통진정은 고의적이거나 그렇지 않은 간에 전신 마취의 상태에 도달시킬 수 있다.
용어 "전신 마취"는 약물-유도된 의식 상실(LoC)을 나타내며, 이 동안 환자는 고통스러운 자극에 대해서도 각성되지 않는다. 전신 마취 동안, 독립적 환기 기능을 유지하는 능력이 종종 손상되며, 환자 기도를 유지하는데 도움이 종종 요구된다. 또한, 약화된 자발적 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유도된 약화로 인해 양압 환기가 필요할 수 있고, 심혈관 기능이 손상될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "감시 마취 관리"는 (i) 시술전 방문, (ii) 시술내 관리, 및 (iii) 시술후 마취 관리의 마취 관리의 양상을 포함하는 진단 또는 치료 시술을 위한 특정 마취 서비스를 나타낸다. 감시 마취 관리 동안, 마취전문의는 시술 동안 발생하는 임상적 문제의 진단 및 처리, 생명 기능의 유지, 진정제, 진통제, 수면제, 마취제 또는 환자 안전, 심리적 유지 및 신체적 편안함에 필요한 다른 약물의 투여, 및 시술을 안전하게 완료하기 위해 필요한 다른 의학 서비스의 제공을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 특정 서비스를 제공하거나 의학적으로 관리한다.
감시 마취 관리는 필요에 따라 다양한 수준의 진정, 진통, 및 불안감소를 포함할 수 있다. 감시 마취 관리의 제공자는 필요시 전신 마취로 전환시키도록 준비되고 이에 적격이어야 한다. 이는 환자가 기도 기계사용이 필요한지의 여부와 상관없이 의식 및 유의하게 반응하는 능력을 상실하는 경우이다.
다양한 상태의 진정 및 진통진정의 평가를 위해, 소위 각성도 및 진정의 변형된 관찰자 평가 척도(MOAA/S), 및 대안적으로 램지 척도(Ramsey Scale)가 종종 사용된다. 이들 척도는 다음과 같다:
Figure 112013050243293-pct00002
본원에서 사용되는 용어 "아편유사제 약물"과 동의어인 용어 "아편유사제"는 양귀비 종자, 파파버 섬니페룸(Papaver somniferum)의 건조된 유백색 액체인 아편의 성분과 동일 작용 방식을 갖는 화합물을 나타낸다. 모든 아편유사제 약물은 소위 아편유사제 수용체인 동일 유형의 수용체와 생물학적 시스템에서 상호작용한다. 진통 및 부작용 프로파일에 따르면, 5개 유형의 아편유사제 수용체, μ-수용체(리간드=모르핀), κ[카파]-수용체(리간드=케타조신), 델타-수용체(리간드=델토르핀 II), σ[시그마]-수용체(리간드=SKF 10081), 뿐만 아니라 이후에-확인된 ORL1-수용체(리간드=노시셉틴)이 공지되어 있다. 다른 수용체 시스템과 일치하게, 결합 연구 뿐만 아니라 기능 연구는 아편유사제 수용체의 서브타입이 존재하는 것을 나타낸다. μ-수용체 및 δ-수용체 유형 2 서브타입 내에서, μ-1 및 μ-2 및 δ-1 및 δ-2가 기재되었다. κ-수용체는 추가의 κ-3 서브타입을 함유한다. 특히, μ-아편유사제 수용체와 관련하여, 이의 2개의 서브타입이 본 발명에 포함된다.
용어 "내시경검사"는 유기체의 내부 공간 또는 공동 구조를 검사하거나 들여다보기 위해 사용되는 기술을 나타낸다.
용어 "상부위장관 내시경검사"는 상부위장관, 예를 들어, 식도, 위 및/또는 십이지장의 내부의 검사를 나타낸다. 이는 통상적으로 입을 통해 통과되고, 식도, 위 및/또는 십이지장의 내면의 관찰을 가능케 하는 얇고, 가요성인, 섬유-광학(fibre-optic) 기계를 이용하여 수행된다. 이는 또한 식도, 위, 십이지장 내시경 검사(EGD) 또는 위내시경검사로 언급된다. 상부위장관 내시경검사는 또한 다른 상부위장관 시술, 예를 들어, 내시경역행담췌관조영술(ERCP)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대장내시경검사"는 회맹판(ileocaecal valve)까지의 직장 및 결장의 내시경 검사를 나타낸다. 통상적으로, 이러한 시술은 항문을 통해 통과되는 가요성 튜브 상의 CCD 카메라 또는 섬유 광학 카메라로 수행된다.
본원에서 사용되는 용어 "기억상실 용도"는 기억의 부분적 또는 전체적 상실을 나타내는 거억상실의 유도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "외과적 시술"은 진단 및/또는 치료 목적을 위한 침습성이거나 비-침습성의 살아있는 신체에 대한 모든 종류의 의학적인 중재적 시술을 나타낸다. 의학적인 중재적 시술은 특히 정례적인 것을 기초로 하여 환자에 대한 수술후 동통을 야기시키는 것으로 예상되는 의학적 처리를 포함한다. "외과적 시술"에 대한 동의어로서, 용어 "수술"이 또한 본원에서 사용된다.
수작업 또는 기계적 환기는 마스크 환기, 또는 삽관법과 같은 수작업 또는 기계적 방법에 의한 호흡에서의 외부적 도움으로 정의된다.
구 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물 및 반대이온에 의해 형성되고, 포유동물에 투여되는 경우 생리학적으로 용인되고/되거나 알레르기 또는 유사한 유해 반응, 예를 들어, 급성위연동이상항진(gastric upset), 현기증 등을 통상적으로 발생시키지 않는 다양한 화학량론의 염을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물, 아편유사제 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 진정의 유도를 위한 초단기-작용(ultra-short-active) 벤조디아제핀 CNS 7056 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것으로, CNS 7056은 아편유사제와 함께 투여된다. 바람직하게는, 둘 모두의 약물은 정맥내 제공된다. 또한, 둘 모두의 약물은 바람직하게는 고정된 용량으로 투여된다. CNS 7056의 용량은 약 2 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 3 (또는 4) mg 내지 약 9 mg, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 8 mg으로 다양할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 10 mg의 CNS7056이 투여된다.
따라서, 추정 약물 노출 및 청소로부터 결정된 고정된 용량이 특히 상기 청구된 투여 요법의 상황에서 안전하고 효과적인 용량을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 구체예에서, CNS7056은 1 mg/ml의 CNS 7056의 농도를 이용하여 볼루스 주사로 투여된다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, CNS 7056의 적어도 1회의 추가 탑-업 용량은 CNS 7056의 최초 용량을 따른다. 탑-업 용량은 약 1.5 내지 약 4 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 3 mg, 가장 바람직하게는 2 또는 3 mg이다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, CNS 7056은 고정된 용량으로 투여되며, 최초 용량 및 탑-업 용량은 하기와 같이 조합된다:
a) 8 mg 최초 용량 + 2 또는 3 mg 탑-업 용량, 또는
b) 7 mg 최초 용량 + 2 또는 3 mg 탑-업 용량, 또는
c) 5 mg 최초 용량 + 2 또는 3 mg 탑-업 용량, 또는
d) 4 mg 최초 용량 + 2 또는 3 mg 탑-업 용량, 또는
e) 3 mg 최초 용량 + 2 또는 3 mg 탑-업 용량.
한 특정 구체예에서, 최초 용량 및 탑-업(들)은 치료 당 10 mg의 최대 용량을 제공하도록 선택된다.
본 발명의 한 추가의 바람직한 양태에서, CNS 7056은 고정된 용량으로 투여되며, 최초 용량 및 탑-업 용량은 하기와 같이 조합된다:
a) 8 mg 최초 용량 + 3 mg 탑-업 용량, 또는
b) 7 mg 최초 용량 + 2 mg 탑-업 용량, 또는
c) 5 mg 최초 용량 + 3 mg 탑-업 용량.
본 발명의 한 양태에서, 환자는 1분에 걸쳐 CNS 7056의 최초 단일 정맥내 용량이 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, CNS 7056 탑-업 용량은 시작 또는 이전 탑 업 용량으로부터 2분 이상, 바람직하게는 3분, 더욱 바람직하게는 4분 떨어져 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, CNS 7056의 최대 6회까지의 탑-업 용량이 제공되어, 치료 당 7회 이하의 용량의 CNS 7056이 제공된다. 그러나, 10 mg 이하의 최초 용량과 함께, 있다 하더라도, 단지 1 내지 3회, 바람직하게는 2회 이하의 탑 업 용량이 요구되는 것으로 본 발명자에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 양태에서, 탑 업의 수는 3회 미만, 바람직하게는 심지어 2회 미만이다.
의학 처리, 및 이에 따른 본 발명에 따라 요구되는 진정은 바람직하게는 1시간 미만, 바람직하게는 45분 미만, 더욱 바람직하게는 30분 미만 동안 지속된다.
본 발명에 따르면, 탑-업 용량은 동일하거나 상이한 양의 CNS 7056을 함유할 수 있으며, 동일한 양의 CNS 7056의 사용이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 투여 요법은 4 이하(4를 포함함), 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 MOAA/S 스코어를 유지시키기 위해 조정된다. 이러한 조정은 바람직하게는 탑-업 용량의 용량 또는 탑-업 용량 사이의 시간 간격 또는 둘 모두와 관련하여 탑-업 용량의 변경에 의해 수행된다. 본 발명의 한 추가의 바람직한 양태에서, 탑-업 용량 사이의 시간 간격에서의 변화가 MOAA/S 스코어의 수준을 유지시키기 위해 사용된다. 이에 의해, 시간 간격은 환자가 감소된 진정을 나타내는 경우에 단축되고, 증가된 진정의 경우에 연장된다.
본 발명의 한 추가 양태에서, 투여 요법은 MOAA/S에 의해 평가될 수 있고, 하기 도표에 의해 분류될 수 있는 가벼운 진정 내지 중간 진정을 유도하고/하거나 유지시키기 위해 조정된다:
Figure 112013050243293-pct00003
한 구체예에서, 본 발명의 진정 프로파일은 바람직하게는 하기를 특징으로 한다:
·예를 들어, 매분 수득되는 3회의 연속 측정에서 MOAA/S ≤ 4.
·추가 진정제(예를 들어, 구제 진정제(rescue sedative))에 대한 필요조건 없음.
·수작업 또는 기계적 환기 없음.
그러므로, 한 구체예에서, 본 발명은 환자의 기계적 또는 수작업 환기 없이 아편유사제(예를 들어, 펜타닐)과 조합된 CNS7056의 용도에 관한 것이다. 그럼에도 불구하고, 보충 산소 공급이 가능하다.
본 발명의 한 추가 양태에서, CNS 7056은 환자 당 고정된 용량으로 투여된다. 이러한 투여 방법은 체중이 CNS 7056의 전신 청소 또는 노출의 통계적으로 유의한 예측자가 아니고, 이에 따라 mg/kg의 단위의 투여가 안전성 또는 효능과 관련하여 장점을 제공하지 않는 것을 나타낸 광범위한 PK/PD 분석을 기초로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, CNS 7056은 성인 환자, 즉, 18세 이상인 환자에게 제공된다.
약학적으로 허용되는 형태와 함께 CNS 7056의 제조를 위한 방법은 EP 출원 EP 1 183 243 B1호에 기재되어 있다. 약학적 조성물에서 사용하기에 적합한 형태가 또한 본원에 기재된다. 이러한 문헌은 CNS 7056의 약학적으로 허용되는 형태의 제조의 개시에 관해 참조로서 포함된다.
화합물 CNS 7056은 자유 염기 형태 또는 약학적으로 허용되는 염으로 사용될 수 있다. 바람직한 염으로서, CNS 7056의 베실레이트 또는 에실레이트 염이 사용될 수 있다. CNS 7056의 베실레이트 및 에실레이트 염이 PCT 출원 WO 2008/007071호 및 WO 2008/007081호에 각각 기재되어 있다. 본원에 개시된 바와 같은 상기 염은 참조로서 포함된다.
본 발명의 한 추가의 바람직한 양태에서, CNS 7056의 베실레이트 염이 PCT 출원 WO 2008/007071호에 기재된 바와 같은 다형성 염 형태 1, 2, 3 또는 4 중 하나에서 사용된다. 이에 개시된 바와 같은 상기 다형성 형태는 참조로서 완전히 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, PCT 출원 WO 2008/007081호에 의해 기재된 바와 같은 다형성 염 형태 1 또는 2에서 CNS 7056의 에실레이트 염이 사용된다. 여기에 개시된 상기 다형성 형태는 참조로서 완전히 포함된다.
본 발명에 따르면, 초단기-작용 벤조디아제핀 CNS 7056은 정맥내(IV) 볼루스 적용, 바람직하게는 정맥내 약물의 수작업 적용과 동등한 1분 미만, 더욱 바람직하게는 30초 미만, 가장 바람직하게는 약 15초의 IV 볼루스로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 아편유사제 약물은 바람직하게는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
- 모르핀, 코데인, 테바인, 파파베린, 나르코틴,
- 헤로인, 하이드로모르폰, 디하이드로코데인, 테바콘, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 케토베미돈, 페티딘, 아닐레리딘, 피미노딘, 페노페리딘, 푸레티딘, [알파]-프로딘, 트리메페리딘, 메프타지놀, 프로파돌, 메타돈, 덱스트로모라미드, 레보메타딜 아세테이트, 페나독손, 디피파논, 테말론, 덱스트로프로폭시펜, N-메틸모르피난, 레보르파놀, 덱스트로메토르판, 부토르파놀, 펜타조신, 페나조신, 케토사이클라조신, 브레마조신, 수펜타닐, 카르펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 알펜타닐, 오메펜타닐, 레미펜타닐, 피트라미드, 벤즈트리아미드, 디페녹실레이트, 로페라미드, 트라마돌, 틸리딘, U-50488, 1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-4-디메틸아미노-사이클로헥사놀;
- 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디아모르핀, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 에토르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜-아세테이트, 레보르파놀, 메프타지놀, 모르핀, 날부핀, 날로르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 펜티딘, 피리트라미드, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌,
- met-엔케팔린, leu-엔케팔린, 노시셉틴, β-엔돌핀, 엔도모르핀-1, 엔도모르핀-2, 메토르파미드, 디노르핀-A, 디노르핀-B, 또는 α-네오엔돌핀.
진통 약물은 바람직하게는 정맥내 볼루스 적용으로 투여된다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 환자에게 하기 화학식 (II)에 따른 펜타닐 유사체가 제공된다:
Figure 112013050243293-pct00004
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, 또는 J이고;
R2는 C1-C4 알킬이고;
R3는 H, CH2-O-(CH2)n-CH3이고, 여기서 n은 0-3, 또는 COOR8이고, R8은 C1-C4 알킬이고;
R4는 H, C1-C4 알킬이고;
R5는 H, -OH, C1-C4 알킬이고;
R6는 H, -OH이고;
R7은 아릴, 헤테로아릴 또는 COOR8이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 환자에게 펜타닐, 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 티오펜타닐, α-메틸티오펜타닐, α-메틸아세틸펜타닐, α-메틸펜타닐, 오메펜타닐, β-하이드록시-펜타닐, 파라플루오르펜타닐, 3-메틸펜타닐 또는 이들의 염 또는 용매화물로 구성되는 군으로부터 선택된 펜타닐 유사체가 제공된다.
이러한 펜타닐 유사체는 잔기 R1 내지 R7이 하기와 같이 제공되는 화학식 (II)의 구조로 정의된다:
Figure 112013050243293-pct00005
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 환자에게 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
PK/PD 분석의 결과는 CNS 7056의 최초 투여 전 5 내지 10분 이내에 펜타닐이 적용된 경우 펜타닐과 CNS 7056 사이에 약역학 상호작용을 나타내었다. 펜타닐 사이의 이러한 상호작용은 또한, CNS 7056이 단일 작용제로 적용된 연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-003에 비해 CNS 7056이 펜타닐과 함께 적용된 임상 연구 CNS 7056-002의 결과(이러한 연구에서, CNS 7056의 더욱 적은 용량이 적합한 진정을 발생시킴에 따름)에 의해 뒷받침된다(도 1A 대 도 1B 참조). 연구 CNS 7056-002에서 시술을 수행하기에 충분한 진정(즉, 4 이하의 MOAA/S)을 발생시키는 용량은 피검체의 64 내지 100%에서 30분의 기간 동안 진정을 유지시키기 위해 50 mcg의 펜타닐이 더해진 0.04 mg/kg 내지 0.1 mg/kg의 CNS 7056 + 0.04 mg/kg의 탑 업 용량 범위였다. 연구 CNS 7056-003에서, 동반 펜타닐 없이 0.1 mg/kg 내지 0.2 mg/kg의 CNS 7056의 단일 용량은 환자의 32-64%에서 충분한 진정을 발생시켰다. 이는 CNS7056과 조합된 펜타닐의 안전한 용도를 뒷받침한다.
펜타닐에 의해 제공되는 바와 같은 충분한 진통 적용범위는 또한 CNS 7056의 탑-업 용량의 필요조건을 감소시켜, 가벼운 진정 내지 중간 진정에 대한 더욱 안정적인 환경을 발생시키고, 0의 MOAA/S 수준으로의 빈번한 하락을 피하게 한다.
본 발명의 한 양태에서, 고정된 용량 요법으로 제공되는 펜타닐은 바람직하게는 50 내지 200 mcg/환자, 더욱 바람직하게는 75 내지 150 mcg/환자, 가장 바람직하게는 100 mcg/환자이다.
상기 언급된 바와 같이, PK/PD 분석의 결과에서 펜타닐과 CNS 7056 사이의 약역학 상호작용에 대한 증거를 발견하지 못하였다. 이러한 PD 상호작용의 결핍은 본원에 청구된 바와 같은 광범위한 용량 범위의 펜타닐의 투여를 가능케 한다. 특히 진단 또는 치료 중재적 시술의 시작 바로 전에 제공되는 경우 상기 다소 높은 용량의 펜타닐은 진단 또는 치료 중재적 시술 시작시에 최대 진통 적용범위를 발생시킨다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 100 mcg의 펜타닐이 CNS 7056의 최초 고정 용량 직전 또는 NS 7056의 최초 고정 용량과 함께 제공된다.
본 발명의 한 추가 양태에서, 펜타닐은 CNS 7056의 투여 전 10분 이내, 바람직하게는 CNS 7056 투여 전 적어도 5분 이내, 더욱 바람직하게는 CNS 7056 투여 전 적어도 3분 이내, 가장 바람직하게는 CNS 7056과 함께 투여된다.
펜타닐 투여와 CNS 7056 사이의 짧은 시간 간격은 진단 또는 치료 중재적 시술의 시작시에 최대 진통 적용범위를 발생시킨다. 이는 고통스러운 중재적 시술과 함께 시작하는 시술에 중요하다. 대장내시경검사에서의 예로서, 내시경의 삽입 및 시작시의 결장의 S자형 곡선을 통한 이의 이동이 시술에서 가장 불편하고 고통스러운 부분이다.
본 발명의 한 양태에서, 바람직하게는 10 내지 100 mcg/환자 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 75 mcg/환자 범위, 가장 바람직하게는 25 mcg/환자 범위의 펜타닐의 적어도 1회의 추가(탑-업) 용량이 제공된다.
본 발명의 한 추가 양태에서, 첫번째 펜타닐 용량과 탑-업 용량 사이 및/또는 2회의 탑-업 용량 사이의 시간 간격은 2 내지 10분, 바람직하게는 2.5 내지 7.5분, 가장 바람직하게는 5분 범위이다.
본 발명의 한 양태에서, 치료 당 펜타닐의 최대 용량은 200 mcg/환자를 초과하지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, CNS 7056은 펜타닐 유도체 알펜타닐과 함께 제공되며, 알펜타닐은 5 내지 80 mcg/kg 체중, 바람직하게는 8 내지 75 mcg/kg 체중, 가장 바람직하게는 8 내지 40 mcg/kg 체중의 용량으로 제공된다.
본 발명의 한 추가 양태에서, CNS 7056은 펜타닐 유도체 수펜타닐 또는 레미펜타닐과 함께 제공되며, 수펜타닐 또는 레미펜타닐은 0.5 내지 2 mcg/kg 체중, 바람직하게는 0.75 내지 1.5 mcg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1 내지 2 mcg/kg 체중의 용량으로 제공된다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 환자에게 최초 용량 전, 최초 용량 동안 또는 최초 용량 후에 염수 주입액이 투여된다. 한 바람직한 구체예에서, 상기 염수는 생리학적 염수 용액이다. 한 추가의 바람직한 구체예에서, 생리학적 염수 용액은 아편유사제 및/또는 CNS7056의 로딩 용량의 적용 전에 시작하는 주입액으로 제공된다. 한 추가의 바람직한 구체예에서, 500 내지 100 ml의 일반적인 염수가 펜타닐 투여 전에 적하 주입액으로 제공된다.
본 발명의 한 추가 구체예에 따르면, 환자에게는 가벼운 진정 내지 중간 진정 또는 깊은 진정 동안 및/또는 노령 환자에 우선적으로 제공되는 보충 산소가 투여된다. 산소는 산소 텐트, 더욱 바람직하게는 산소 마스크 또는 비내 캐뉼라에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 보충 산소의 투여는 시술 직전(예를 들어, CNS 7056의 최초 투여 10분 전)에 시작될 것이며, 환자가 완전히 각성될 때까지 2 내지 4 l/분의 속도로 지속될 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 환자에게 보충 산소가 투여되지 않는다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 투여 요법은 바람직하게는 내시경검사, 더욱 바람직하게는 상부위장관 내싱경검사 또는 대장내시경검사의 수행을 위한 시술 진정으로 적용된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, CNS 7056은 수술전 진정, 수술기주위 사건에 대한 기억상실 용도, 또는 단기간의 진단, 수술 또는 내시경검사 시술 동안의 얕은 진정에 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명으로서의 CNS7056은 단기간의 시술, 예를 들어, 사지 리세팅(limb resetting) 또는 상처 드레싱에 사용된다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, CNS 7056은 진통진정에 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, CNS 7056의 사용은 벤조디아제핀에 대한 공지된 과민성을 갖는 피검체 및 급성 좁은앞방각녹내장을 갖는 피검체에 대해 금지된다. CNS 7056은 이들이 적절한 요법으로 투여되는 경우에만 좁은앞방각녹내장을 갖는 환자에서 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 CNS7056은 10 mg의 CNS7056, 바람직하게는 1 mg/ml의 농도를 포함하는 약학적 사용을 위한 용기, 예를 들어, 바이얼, 앰풀, 주사기 등으로 제공된다. 10 mg의 CNS7056을 포함하는 용기는 바람직하게는 약물 생성물, 바람직하게는 즉시 사용 약물 생성물로 구성된다.
본 발명의 한 추가 양태에서, 초단기-작용 벤조디아제핀 CNS 7056 및/또는 아편유사제 약물의 약리학적 효과는 "길항제(reversal agent)"로 언급되는 또 다른 약물에 의해 길항될 수 있다.
초단기-작용 벤조디아제핀 CNS 7056에 대한 길항 약물로서, 바람직하게는 플루메나질(flumenazil)인 GABA 수용체 길항제가 사용된다.
아편유사제 약물에 대한 길항 약물로서, 아편유사제 수용체 길항제, 바람직하게는 날록손(naloxone)이 사용된다.
실시예 1:
분석의 주요 목적은 약동학 및 약역학(특히, 각성도/진정의 변형된 관찰자의 평가(MOAA/S) 스코어) 모델을 연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002로부터 수득된 데이터에 적합시키고, CNS 7056에 대한 최적 용량 요법을 예측하기 위해 다양한 투여 요법의 결과를 모의시험하여 수득된 파라미터를 사용하는 것이었다. 두번째 목적은 연구 7056-002 동안 CNS 7056과 펜타닐 사이의 약역학 상호작용을 조사하기 위한 것이었다.
재료 및 방법
연구 CNS 7056-001
CNS 7056이 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 및 0.3 mg/kg의 용량으로 건강한 지원자의 그룹에 1분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된 후에 약동학 데이터가 수득되었다. CNS 7056 및 이의 대사물, CNS 7054를 함유하는 동맥(투여 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 45분 및 1, 2, 3, 4시간) 및 정맥(2, 3, 4, 6, 8, 12시간) 둘 모두의 혈액 샘플을 내재 카테터로부터 수득하였다. CNS 7056 및 CNS 7054의 농도를 직열 질량 분광분석 검출과 함께 HPLC를 이용하여 측정하였다. 진정(MOAA/S 및 이중분광 지수(BIS) 스코어) 및 수축기 및 확장기 혈압을 정기적 간격으로 측정하였다.
연구 CNS 7056-002
연구의 두번째 부분에서, 모든 피검체에 50 mcg의 정맥내 용량의 펜타닐을 투여한 후, 최초 동통 경감이 불충분한 경우 추가 25 mcg를 투여하였다. 15명의 환자의 3 코호트에 0.04, 0.075 또는 0.1 mg/kg의 CNS 7056의 로딩 용량을 제공하였고, 낮은 용량의 안전성을 평가한 후에만 높은 용량을 투여하였다. 최대 2회 보충까지, 대장내시경의 삽입을 위한 적절한 진정(MOAA/S≤3)을 수득하기 위해 2분 이상 간격으로 0.04 mg/kg 용량의 CNS 7056을 투여하였다. 30분 동안 ≤4의 MOAA/S 수준을 유지시키기 위해 시술 동안 이전 용량 2분 이상 후에 추가 0.04 mg/kg 용량의 CNS 7056을 투여하였고; 임의의 피검체에 7회 이하의 용량(최초 및 6회의 탑-업 용량)이 투여될 수 있다. 각 코호트에서의 성별 비는 7:8이었다. CNS 7056의 정맥 혈장 수준을 투여 후 1, 5, 10, 20 및 30분 및 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에서 측정되었다.
분석
생리학적 기반의 3-구획 및 4-구획 약동학 모델을 비-선형 모델링 프로그램, NONMEM을 이용하여 연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002에서 수득된 조합된 데이터로부터의 CNS 7056의 동맥 및 정맥 혈장 수준에 적합시켰다. 용적 및 청소에 대한 체중, 성별 및 심장박동수의 가능한 영향을 공변량 분석에 의해 시험하였다. 바람직한 모델로부터 유래된 약동학 파라미터를 이후 약역학 데이터, MOAA/S 스코어 및 혈압이 수득되는 시점에서 약물의 동맥 농도를 모의시험하는데 사용하였고, S자 형의 억제 약역학 모델을 다시 NONMEM을 이용하여 "링크(link)" 모델을 통한 관찰에 적합시켰다. 짧은 기간의 MOAA/S 스코어에서의 다수의 갑작스러운, 명백히 무작위적인 증가를 데이터-세트 내에서 확인하였고, 이는 대장내시경 또는 간호 직원에 의한 처리로부터의 급성 동통과 같은 외부 자극에 기인하였으며, 이들을 EC50을 증가시킨 공변량의 도입에 의해 모델링하였다. EC50을 또한 증가시킨 또 다른 공변량인 "스코핑-인자(scoping-factor)"를 모델에 추가시켜 전신 자극에 의해 야기되는 실제 대장내시경검사 시술 동안의 감소된 진정을 모의시험하였다. 연구 CNS 7056-002 동안 펜타닐의 농도가 수득되지 않음에 따라, 아편유사제의 혈장 수준을 모의시험하기 위해 청소 및 분포 용적의 과거 값(historical value)을 이용하여, 저혈압 및 CNS 7056과의 상호작용의 약역학 모델이 개발될 수 있었다. 진정의 상호작용 모델에, 펜타닐의 모의시험된 혈장 수준을 효과 부위에서의 CNS 7056의 농도로 전환시키는 모델링에 의해 평가된 공변량을 도입시켰다.
집단 약동학 분석
먼저 CNS 7056에 대한 약동학 파라미터를 평가한 후, 이러한 결과를 이용하는 순차 집단 방법(sequential population approach)을 이용하여, 상응하는 약역학 파라미터를 수득하였다. 비선형, 혼합-효과 모델링 프로그램(non-linear, mixed-effect modelling programme)(NONMEM, 버전 6)을 상호작용 방법을 이용한 일차 조건부 추정 방법(first order conditional estimation with interaction method, FOCE-I)을 이용하여 데이터에 적용시켰다. 생리학적 기반의 약동학 모델을 미분방정식을 풀기 위해 5로 설정된 허용한계(tolerance, TOL)와 함께 ADVAN6 서브-프로그램을 이용하여 조합된 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002 데이터 세트(도 2)로부터 CNS 7056의 동맥 및 정맥 혈장 수준의 조합에 적합시켰다. 모든 모델은 정맥 시스템에 해당하는 중심 구획 및 다른 고도로 관류된 조직, 동맥, 폐, 말초 및 심부 구획을 함유하였다. CNS 7056 내지 CNS 7054의 청소가 중심, 폐 또는 말초 구획, 또는 간 구획으로부터 발생하는 것으로 추정되었다(도 2). 두 청소 구획의 조합을 또한 연구하였다. 추가의 "더욱 심부" 구획을 도입시켰는데, 이는 4-구획을 갖는 모델이 연구 CNS 7056-001에서 3 구획을 갖는 모델에 비해 우수한 것으로 밝혀졌기 때문이다. CNS 7056의 적혈구 침투는 공지되지 않았으므로, 혈액/혈장의 심장박출량을 모델링 과정 동안 평가하였다.
결과
CNS 7056의 집단 약동학 분석
연구 CNS 7056-001에서 CNS 7056의 동맥 혈장 수준의 모델링에서 3-구획 모델이 데이터에 잘 적합되었으나, 중심 구획으로부터의 전신 청소를 갖는 상응하는 4-구획 모델이 현저하게 더 작은 목적함수(objective function)를 발생시킨 것이 밝혀졌다. 또한, 청소가 말초 구획에서 발생한 것으로 추정된 경우, 목적함수에서의 추가의 실질적인 하락이 존재하였다.
따라서, 가장 간단한 생리학적-기반의 약동학 모델은 공지되지 않은 용적의 3 구획, 및 용적(동맥 = 0.65 kg/70 kg, 폐 = 1.0 kg/70 kg)가 체중에 비례하는 것으로 추정된 동맥 및 폐 구획을 함유하였다. 전신 청소 및 2개의 조직간 청소가 또한 공지되지 않았다. CNS 7056의 적혈구 침투는 공지되지 않았으므로, 혈액/혈장의 심장박출량이 모델링 과정 동안 평가되어야 했다.
이러한 모델을 용적(1.5 kg/70 kg) 및 상대 혈류(심장박출량의 26%)가 표준 피검체의 용적 및 상대 혈류인 것으로 추정된 중심, 말초, 폐 또는 추가 간 구획이 되도록 하는 청소 부위 및 공지되지 않은 용적을 갖는 모델로 확대시켰다. 개체간 변동성(IIV 또는 Eta)을 비례적이고 가산성인 잔차 오차(residual error)와 함께 모든 모델에 전신 청소, 중심, 말초 및 심부 분포 용적에 대해 포함시켰다. 네번째 구획의 용적에 대한 다섯번째 Eta를 또한 각 모델과 함께 연구하였다.
간단한 3-구획 모델 중, 폐로부터의 청소를 갖는 모델(Run 128S)이 명백히 최적이었다. 이중 청소를 갖는 4-구획 모델 중, 폐 및 간 둘 모두로부터의 청소를 갖는 Run 144S가 가장 낮은 목적함수와 관련하여 최적인 것으로 입증되었다. 더 나은 생리학적-기반의 약동학 모델로부터의 파라미터의 비교가 표 1에 제시된다.
CNS 7056의 집단 약동학 분석의 공변량 분석
체중은 청소, 용적 또는 혈류를 예측하지 않는다
심장박출량에 대한 개체간 변동성 및 제한 공변량 분석을 CNS 7056의 폐 청소를 갖는 3-구획 모델 Run 128S를 기초로 하여 수행하였다. 청소(Run 137S), 용적(Runs 130S, 152S, 153S) 또는 혈류(Run 127S)의 예측자로 체중을 고려한 경우, 목적함수는 본질적으로 변화하지 않았고, 이러한 경우, 최종 최소화는 발생하지 않았다(표 2).
공변량이 도입된 경우 목적함수에서의 유의하지 않은 변화에 의해 나타나는 CNS 7056의 청소에 대한 체중의 영향의 부재(Run 137S, 표 2)가 또한 Run 128S의 결과(도 3)를 이용하여 폐 청소의 적합화된 값에 대해 체중을 작도함에 의해 입증되었고, 0.0155의 R2와 함께 선형 회귀의 기울기는 0.1에 필적하였다.
결론: 체중과 전신 청소 사이에 관계가 발견되지 않음에 따라(도 3), CNS 7056에 대한 노출의 일관성과 관련하여 체중에 의한 투여에서 장점이 존재하지 않는다.
집단 약역학 분석
연속 약역학 모델을 이들이 범주에 속함에도 불구하고 MOAA/S 데이터에 적합시켰는데, 이는 이들이 여러 범주가 존재하는 경우에 더욱 안정적이고, 결과가 더 용이하게 해석되기 때문이다. 간단한 S자형 억제 약역학 모델은 MOAA/S 데이터에 불완전하게 적합되었고, 관찰된 스코어가 정확하게 적합될 수 있도록 하기 위해 데이터-세트를 변형시키는 것이 필요한 것으로 밝혀졌다. 증가된 MOAAS/S 스코어의 1-분 및 2-분 "스파이크(spike)"를 데이터-세트 내에서 확인하였고, 약 30%의 EC50에서의 증가로 모델링되었다. 통상적인 EC50으로 표현되는 CNS 7056의 효능이 연구 CNS 7056-001(건강한 지원자) 및 CNS 7056-002(대장내시경검사를 받는 환자)에서 동일했던 예기치 않은 결과는 펜타닐의 수술전 용량으로부터의 잔여 진정이 시술 전체에 걸친 전신 자극에 의해 대략적으로 무효화된 것으로 추정함으로써 이론적으로 설명되었다. EC50에서 통상적으로 10-12% 증가를 야기시킨 "스코핑-인자"를 상기를 설명하기 위해 도입시켰다.
CNS 7056의 MOAA /S 약역학 분석
연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002로부터의 모든 MOAA/S 데이터를 진정의 약역학 모델링에 사용하였다. 모델 CNS 7056 PBPK128S로부터 이전에 측정된 약동학 파라미터로부터 계산된 동맥 혈장 수준을 가정상의 "효과" 부위 및 지연 속도 상수 "keO"를 통해 진정의 억제성 S자형 효과 약역학 모델과 연관시켰다. 기본 MOAA/S 모델 및 3개의 약역학 파라미터 EC50, keO 및 Hill 계수, γ에 대해 포함된 IIV에 대해 EMIN을 0으로 설정하고, EMAX를 5로 설정하였다. 기본 모델은 단일 R-매트릭스로 최소화되었으므로, 모든 이후의 MOAA/S 모델의 조절 파일을 공분산 단계가 수행될 수 있도록 하기 위해 MATRIX=S 명령을 포함하도록 수정하였다.
연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002로부터의 데이터-세트를 개별적으로 분석한 후, 조합시켰다(표 3). 모든 파라미터를 3개 모두의 약역학 파라미터에 대해 양호한 정밀도(평균 RSE%: 5.4 - 7.9%) 및 약 40%의 IIV를 이용하여 평가하였다(표 3). 약 10% 내에 존재하는 개별적 연구로부터의 EC50 및 keO를 이용하여 3개의 약역학 파라미터 사이에 명백한 차이가 없었다. 조합된 데이터 세트 "MOAASALL01S"를 이후의 약역학 모델링에 사용하였다.
CNS 7056에 대한 민감성의 예측자로서의 펜타닐의 공변량 분석
연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002로부터의 MOAA/S 모델의 약역학 파라미터가 유사하였으나, 두번째 연구에서 단독으로 사용된 펜타닐의 가능한 효과를 연구하였다(표 4). 첫번째 모델(MOAASALL05S)은 EC50이 펜타닐의 존재하에서 상이하였으나, 수득된 값(0.338 mcg/ml)은 이의 부재하에서의 값(0.364 mcg/ml)과 매우 유사한 것으로 추정되었고, EC50의 통상적인 값이 펜타닐에 의해 영향을 받지 않는 것으로 추정된 모델 MOAASALL01S에 비한 목적함수에서의 감소는 유의하지 않았다(ΔOFV = -0.85, 표 4). 펜타닐의 실제 용량(0, 50, 또는 75 mcg)을 고려하는 경우(모델 MOAASALL09S), 목적함수에서의 감소는 또한 최소였다(ΔOFV = -1.73, 표 4).
CNS 7056- 펜타닐 상호작용 MOAA /S 분석
펜타닐과 CNS 7056 사이의 가능한 약역학 상호작용을 시험하는 공변량 분석의 사용은 관찰 기간 전체에 걸쳐 일정한 효과를 나타내었다. 그러나, 펜타닐을 CNS 7056 5-10분 전에 제공하였고, 이의 청소가 매우 신속함에 따라, 시술의 종반을 향한 농도는 비교적 낮을 수 있다. 따라서, 과거 데이터(표 5)를 펜타닐의 적절한 혈장 농도를 모의시험하기 위해 사용하였고, 이들은 등가 파라미터를 통해 효과 부위에서 CNS 7056의 동등한 농도로 반영되는 것으로 추정되었다. 이후의 MOAA/S 스코어의 정확한 시간을 CNS 7056-펜타닐 상호작용의 모든 모델에서 사용하였다.
펜타닐 효과가 기본 모델에 부가되는 경우, 등가 인자는 매우 작았고, 약간 마이너스(-4.46)였으며, 목적함수에는 유의한 변화가 없었다(Runs FEN01AS 및 FEN03S, 표 6). 그러나, 대장내시경검사와 관련된 동통을 고려한 경우, 목적함수에서의 유의한 감소가 있었고(Run FEN05S, ΔOFV = -67.6, 표 6), 21.5의 큰 플러스의 농도-등가 인자가 있었다. 또한, 진정을 감소(즉, EC50 증가)시키는데 있어서 대장내시경검사에 기인된 효과는 11.6%로부터 14.5%로 상승하였다(Runs FEN04S 및 FEN05S, 표 6). 약역학 상호작용에서의 피검체간 변동성에 대한 고려는 목적함수를 35까지 추가로 감소(Runs FEN06S, FEN05S)시켰으나, 피검체간 변동성은 162%에서 컸고, 불량하게 측정되었다(표 6).
펜타닐 및 CNS 7056의 전신 청소가 대략 60 l/h로 동등함에 따라(표 5), 상대 전신 노출은 본질적으로 이들의 각각의 용량의 비에 비례한다. 따라서, 각각 7 및 0.05 mg의 CNS 7056 및 펜타닐의 통상적인 단일 용량에 대해, 전신 노출은 2개의 약물에 대해 약 0.12 및 0.00083 mcg.h/ml이다. 따라서, 20의 등가 인자는 펜타닐의 겉보기 노출(apparent exposure)을 CNS 7056의 14%인 0.017 mcg.h/ml로 상승시켰다.
갑작스러운 추가 자극의 효과를 더욱 간단한 모델을 이용한 결과(표 8, 표 9)와 유사한 결과(표 7)를 갖는 펜타닐-상호작용 모델에 도입시켰다. 따라서, 1 및 1/2분 자극은 더욱 간단한 모델(Runs MOAASALL21 및 MOAASALL23, 표 8)에 대한 253 및 371에 비해 각각 237(Run FEN07S) 및 351(Run FEN08S)의 목적함수에서의 감소를 발생시켰다. 대장내시경 및 EC50에 대한 추가 자극의 효과를 조합시키는 것은 또한 더욱 간단한 모델(Runs MOAASALL31 및 MOAASALL18: ΔOFV = -352, 표 9)과 유사한 방식으로 목적함수를 감소시켰다(Runs FEN09S, FEN05S: ΔOFV = 363, 표 6 및 7).
추가 자극(Run FEN11S, ΔOFV = -21, 표 10)에 적용되는 경우 피검체간 변동성은 최소의 효과를 가졌고, 농도-등가 인자(ΔOFV = -63, Run FEN14S) 및 대장내시경 파라미터(ΔOFV = -73, Run FEN18S)에 대한 목적함수에서의 감소는 유사하였다. 상기 2개의 조합은 2152.8의 임의의 펜타닐 효과가 없는 최적(MOAASALL32S, 표 9, ΔOFV = -99.1)에 비해 2053.7의 목적함수를 갖는 Run FEN19S의 바람직한 모델을 발생시켰다. 동일 파라미터에 대해 개체간 변동성(IIV)을 갖는 MOAASALL27S와 Run FEN11S(OFV = 2169.0) 사이의 직접적 비교는 상호작용 모델을 이용하여 24.5의 목적함수에서의 개선을 나타낸다. 더욱 간단한 방식을 이용함에 따라, 데이터 세트가 변형되었고, 0 스코어가 마이너스 값으로 변하였다. 정수 값으로의 라운딩(rounding) 후 관찰되고 적합화된 스코어의 정확한 일치는 최종 펜타닐-상호작용 모델에 대해 70%였고, 결과의 23%는 서로 상이하였다. 관찰되고, 모델링된 0 스코어의 일치를 최대화시키기 위해 모델을 상기와 같이 더욱 간단한 모델과 유사한 방식으로 추가로 최적화시켰다(표 11). 이러한 경우, 상응하는 모델의 목적함수 사이의 차이는 19 및 51이었으나, EMIN에 대한 농도-등가 및 스코핑 인자에 대한 IIV의 치환에 의해 221로 증가하였다(표 12). 상호작용 모델은 효과 부위에서의 펜타닐 농도가 모델링에 의해 결정된 농도-등가 인자에 의한 곱셈 후 CNS 7056의 펜타닐 농도와 동등한 것을 나타내었다. 상기 인자의 집단 평균은 28이었고(표 13), 6 내지 330 범위였다(표 14). CNS 7056의 통상적인 로딩 용량이 펜타닐의 통상적인 로딩 용량의 대략 100배(전체 용량 3-4배만큼 높음)였고, 2개의 화합물 사이의 청소가 동등한 것이 명심되어야 하며, 이는 펜타닐이 CNS 7056의 로딩 용량(평균 용량 = 5.5 mg)의 진정의 약 1/4 및 전체 효과(평균 전체 용량 = 19.4 mg)의 5-10%에 기여함을 나타낸다.
몬테 카를로 ( Monte Carlo ) 방법을 이용한 약역학 분석
로딩 및 탑-업 용량이 다양하고, 감소된 MOAA/S 스코어의 스파이크의 유사한 비율을 포함하는 MOAA/S 스코어의 바람직한 간단한 모델 및 CNS 7056-펜타닐 상호작용 모델 둘 모두로부터의 약역학 파라미터를 이용하여 몬테-카를로 모의시험을 수행하였다. Run MOAASALLMIN61S로부터의 약역학 파라미터(표 16)를 이용하여 CNS 7056(표 15)에 대해 적절할 수 있는 일정 범위의 투여 요법으로 전체 1000개의 몬테 카를로 모의시험을 수행하였다. 모의시험은 분획 MOAA/S 스코어를 발생시켰고, 이를 0으로 간주되는 정수에 가장 가까운 마이너스 수로 라운딩하였다. 모델링의 결과는 자동적으로 모든 환자가 연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002(즉, 펜타닐 없음-대장내시경검사 없음 또는 펜타닐(CNS 7056 5-10분 전 50 mcg 또는 75 mcg) 및 대장내시경검사)와 유사한 방식으로 시험된 것을 나타내었다. 하기 프로토콜이 후속되었다:
·CNS 7056의 최초 용량은 대부분의 피검체에게 적절한 진정(3 이하의 MOAA/S 스코어)을 발생시키기에 충분하여 대장내시경이 삽입될 수 있어야 한다.
·MOAA/S 스코어가 여전히 3을 초과한 경우 1회 또는 2회의 탑-업 용량이 허용되었다. 이들이 불충분한 경우, 피검체는 탈락되는 것으로 간주하였다.
·CNS 7056의 최초 용량으로부터 24분의 시술 기간 동안 5의 스코어 미만의 진정을 유지시키기 위해 전체 최대 6회에 이르는 추가 탑-업 용량이 허용되었다. MOAA/S 스코어가 첫번째 용량의 24분 이내에 5에 도달한 피검체를 실패로 간주하였다.
·0의 MOAA/S 스코어는 가능한 한 많은 피검체에서 회피되었다.
·2회의 용량 사이의 최소 시간 간격을 2분으로 설정하였다.
·추가 자극을 연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002에서 관찰된 것과 동등한 비율(815/1000 피검체)로 무작위로 자극하였으나, 피검체는 동통의 4를 초과하는 스파이크를 갖지 않았다.
몬테 카를로 약역학 자극은 각 투여 요법에 대해 1000개의 연속적 MOAA/S 곡선을 발생시켰고, 이들을 0 내지 5의 스코어 및 이에 따라 최소화(0 스코어, 탈락, 실패 - 즉, 스코퍼블(scopable)이나, 최대 6회의 탑-업 용량을 이용하여 진정이 24분 동안 유지되지 않은 피검체 백분율)되거나 최대화(CNS 7056의 로딩 용량 후의 "스코퍼블" 백분율)되어야 하는 4개의 중요 파라미터로 전환시켰다. CNS 7056의 탑-업의 평균 수, 및 이에 따른 평균 전체 용량을 또한 계산하였다.
모의시험된 탈락의 수는 고정된 로딩 및 고정된 탑-업 용량 둘 모두에 좌우되며; 따라서, 9 / 2.5 mg, 8 / 3 mg, 7 / 3.5 mg, 6 / 4 mg 및 5 / 4.5 mg의 투여 요법 후에 5%의 비율이 예상된다(도 4). 유사하게, 4% - 5% 0 스코어가 9 / 2.5 mg, 8 / 3 mg 및 7 / 3.5 mg 요법과 관련된 것으로 예측되었다. 더욱 낮은 5 및 6 mg 로딩 용량에서, 0 스코어는 탑-업의 크기에 의해서만 결정되었으며, 3.5 mg 용량 후에 4%였다(도 4). 실패 비율 또한 오로지 탑-업의 크기에 좌우되었으며, 3 mg 용량에 의해 5%가 발견되는 것으로 예측된다(도 4). CNS 7056의 로딩 용량 후에 MOAA/S 스코어가 3 미만인 모의시험된 피검체(즉, 이들은 대장내시경검사를 경험한 것으로 간주되었음)의 분획은 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg 및 5 mg의 용량 후에 각각 90%, 83%, 72%, 57% 및 38%였다.
CNS 7056의 용량 사이의 최소 시간 간격을 다양화시키는 것의 효과를 연구하였다. 표준 2분보다 긴 시간 간격은 실패 가능성을 감소시키며, 환자는 너무 일찍 각성되는데, 이는 탑-업 용량의 최대의 허용되는 수가 시술 종료 전에 적용되기 때문이다. 예를 들어, 모의시험은 2분 시간 간격을 이용하여 6 / 3 mg 투여 요법에 대해 5% 실패-비율을 발생시켰으나, 4분을 이용해서는 0.2%만 발생시켰다(표 17). 그러나, 여전히 더 긴 시간 간격은 실패 비율을 증가시켰다(표 17). 더욱 긴 시간 간격은 또한 추가 자극 후의 감소된 진정의 "스파이크" 후에 과다-투여의 가능성(및 이에 따른 0 스코어의 증가된 분획)을 감소시켜야 한다. 그러나, 모의시험은 상기가 발생할 가능성을 나타내지 않았고, 0 스코어에서 현저한 감소가 없었다(표 17). 따라서, 시술 동안 환자가 완전히 각성하게 되는 위험성은 실패 비율의 감소보다 중요할 것이다. 이러한 실패의 정의는 시술이 최대 24분 동안 지속될 것이며, 이러한 피검체는 대장내시경검사가 조기에 완료되거나, 1회의 추가 탑-업이 이용되는 경우에 실패하지 않을 수 있음을 미리 예상한다.
CNS 7056- 펜타닐 상호작용 분석을 기초로 한 약역학 모의시험
CNS 7056-펜타닐 상호작용 모델을 기초로 한 모의시험은 더욱 간단한 모델과 유사한 비율의 탈락을 발생(예를 들어, 6 / 4 mg 투여 요법, CNS 7056 4분 전에 제공된 50 mcg를 이용하여 42‰ 대 44‰, 표 18, 표 15)시켰으나, 0 스코어의 수는 더 컸다(동일 요법을 이용하여 9.95% 대 6.46%). 로딩 용량 후의 "스코퍼블" 피검체의 비율은 약간 더 높았다(567‰에 비해 604‰). 그러나, 시술을 받지만 6회 탑-업 용량에도 불구하고 CNS 7056의 용량의 24분 이내에 5의 MOAA/S 스코어에 도달한 피검체에서 실패의 수에 주요한 차이가 있었다(예를 들어, 6 / 4 mg 투여 요법을 이용하여 86‰ 대 13‰). 상기 차이 모두는 상호작용 모델의 더욱 가파른 농도-반응 곡선에 의해 설명될 수 있다(통상적인 Hill 계수 = 5.16 및 4.03, 표 19, 표 16).
펜타닐의 용량을 증가시키는 것은 CNS 7056의 고정 용량과 조합되는 경우 50 mcg의 아편유사제 당 약 1 MOAA/S 단위의 최대 진정에서의 용량-의존적 증가를 발생시켰다(도 5). 50 mcg 용량의 펜타닐을 배가시키는 것은 탈락 비율을 약 40%까지 감소(예를 들어, 6 / 3 mg 투여 요법을 이용하여 9.3%으로부터 5.7%)시켰으나, 0 MOAA/S 스코어의 수는 약 40%까지 증가시켰다(도 6, 표 18). 펜타닐 용량에서의 동일 변화는 CNS 7056의 용량에 따라 CNS 7056의 로딩 용량 후에 "스코퍼블" 피검체의 분획을 5 - 50%까지 증가(도 6, 표 18)시켰으나, 실패 비율에는 영향을 미치지 않았다.
CNS 7056-펜타닐 상호작용의 효과는 2개의 화합물의 투여 사이의 시간 간격에 의해 강하게 영향을 받지 않았고, 0 - 7분의 시간 간격은 최대 진정 및 0 스코어의 수, 탈락 및 실패와 관련하여 동등한 결과를 제공하였다(도 7, 표 20). 종합적으로, 8 / 3 mg 투여 요법이, 모의시험이 로딩 용량 후의 높은 비율의 스코퍼블 피검체 및 모두 5% 이하인 탈락, 실패 및 0 스코어를 나타냄에 따라 최적인 것으로 보였다(표 18, 표 21).
요약
≫ 집단 약역학 모델에 필요한 동맥 수준이 이후의 연구에 대해 모의시험될 수 있도록 하기 위해 주로 연구 CNS 7056-001로부터의 동맥 CNS 7056 혈장 수준으로 구성되는 데이터-세트를 연구 7056-002로부터의 정맥 농도로 구성되는 데이터-세트와 조합시켰다.
≫ 용적이 체중에 비례하는 것으로 추정된, 공지되지 않은 용적 및 폐 및 동맥 구획의 3 또는 4 구획을 이용한 생리학적 기반의 약동학 모델을 상기 데이터에 적합시켰다.
≫ 모델링은 폐가 CNS 7056에 대한 일차 대사 기관이고, 간이 약물의 청소의 10%만큼 적게 기여할 수 있음을 나타내었다. 폐 추출 비율, 및 처음-통과 대사(first-pass metabolism)는 약 28%인 것으로 추정되었다.
≫ 체중은 CNS 7056의 전신 청소의 통계적으로 유의한 예측자가 아니었고, 따라서 mg/kg의 단위의 투여는 CNS 7056에 대한 노출의 일관성과 관련하여 이점을 제공하지 않는다.
≫ MOAA/S 스코어의 연속적 약역학 모델을 관찰된 데이터에 적합시켰다. 첫번째의 더욱 간단한 모델을 미가공 데이터에 직접 적합시키고, 펜타닐 투여 요법에서의 차이의 임의의 효과를 약역학 파라미터에 포함시켰다. 두번째 모델은 모든 피검체에 대해 동일한 과거 약동학 파라미터를 이용하여 펜타닐 농도를 모의시험하였고, CNS 7056과 펜타닐 사이의 약역학 상호작용을 측정할 수 있었다. 50 mcg 용량의 펜타닐은 통상적으로 전체 시술에 걸쳐 통합된 20 mg의 CNS 7056의 전체 용량의 진정 효과의 약 5 - 10%에 기여하였다. 급성 효과는 더 컸고, 50 mcg 용량이 CNS 7056과 조합되는 경우 대략 1 단위의 MOAA/S 스코어에서 추가적인 최대 하락을 담당하였다.
≫ 둘 모두의 모델은 EC50을 증가시킨 "스코핑 인자"의 도입에 의해 개선되었고, EC50을 또한 증가시키고 증가된 MOAA/S 스코어의 갑작스러운 "스파이크"에 해당하는 "동통 인자" 및 대장내시경의 존재로부터 발생하는 진정에서의 감소를 나타내었다.
≫ 수백의 목적함수에서의 감소로 나타난 상기 변형을 갖는 모델의 특성에서의 큰 개선에도 불구하고, 관찰된 0 MOAA/S 스코어는 여전히 불량하게 적합되었다. 이러한 결점을 데이터-세트에서의 0 스코어를 마이너스 값(-1.25 또는 -1.3)으로 변형시킴으로써 해소시켰다. 관찰되고 적합된 스코어의 정확한 일치는 최종 펜타닐-상호작용 모델에 대해 70%였고, 결과의 23%는 서로 상이하였다.
≫ CNS 7056-펜타닐 상호작용 모델을 더욱 간단한 모델보다 현저히 나은 관찰된 데이터에 적합시켰다(ΔOFV ~ -30). 그러나, 이의 주요한 장점은 고도로 가변적인 스코핑 및 농도-등가 인자 둘 모두에서의 피검체간 변동성을 포함하는 이의 능력으로부터 발생하였다(ΔOFV ~ -200).
≫ 광범위한 투여 요법의 몬테 카를로 모의시험은 8 mg의 CNS 7056 및 100 mcg의 펜타닐의 로딩 용량 후, 2분 이상의 간격에서의 3 mg 탑-업 용량이 탈락, 0의 MOAA/S 스코어 및 실패(6회의 탑-업을 이용하여 24분 동안 진정이 만족스럽게 유지되지 않은 피검체)를 최소화시키고, CNS 7056의 로딩 용량 후의 대장내시경의 삽입에 적합한 수를 최대화시키는 것과 관련하여 최적인 것을 암시하였다.
≫ 크지 않은 경우, 펜타닐과 CNS 7056 투여량 사이의 시간 간격은 모의시험과 거의 차이가 없었고, 이는 CNS 7056의 로딩 용량이 펜타닐의 로딩 용량과 6 - 7 분 이후 사이의 임의의 시점에서 제공될 수 있는 것을 나타내었다.
실시예 2: 조합 고정 용량의 이용에서의 레미마졸람 미다졸람의 IIb 상 연구
연구 계획
IIb 상 시험은 대장내시경검사를 받는 160명의 환자에서 미다졸람에 비한 레미마졸람(CNS 7056)의 3 용량 요법을 시험하는 이중 맹검의 무작위화 병행 군 연구(double-blind, randomized, parallel group study)였다. 환자에게 레미마졸람 또는 미다졸람의 3개의 상이한 최초 용량 중 하나를 투여한 후, 표준 대장내시경검사 시술을 견디도록 적절한 진정 수준을 유지시키기 위해 필요에 따라 "탑-업"(즉, 다수 용량)을 투여하였다.
미국에서 다수 부위에서 수행된 연구를 최적 표준 작용제, 미다졸람에 비한 레미마졸람의 안전성 및 진정의 성공, 피크 진정까지의 시간 뿐만 아니라 완전한 회복 및 퇴원까지의 시간을 평가하도록 계획하였다. 또한, 성공적으로 수행된 Ib 및 IIa상 연구의 결과를 기초로 하여, III상으로 진행시키기 전에 최적 용량 요법을 추가로 개선시키기 위해 본 연구를 계획하였다.
하기 데이터는 ITT(치료 의향) 분석만을 기초로 한다:
환자에게 미다졸람 또는 레미마졸람의 하기 용량 중 하나를 투여하였다:
·미다졸람 - 2.5 mg과 함께 1.0 mg 탑-업(40 환자)
·레미마졸람 - 8.0 mg과 함께 3.0 mg 탑-업(40 환자)
·레미마졸람 - 7.0 mg과 함께 2.0 mg 탑-업(40 환자)
·레미마졸람 - 5.0 mg과 함께 3.0 mg 탑-업(40 환자)
미다졸람의 용량을 표지된 용량을 나타내도록 선택하였다. 포괄적인 PK/PD 분석에 의해 예측되는 바와 같은 3개의 이전의 임상 시험의 발견을 기초로 하여 레리마졸람의 용량을 선택하였다(실시예 1 참조).
결과
시술의 성공은 시술을 개시시키고 완료시키는데 충분한 진정, 기계적 또는 수작업 환기의 없음 및 구제 진정의 없음으로 구성되는 복합 종점이었다. 미다졸람을 이용한 성공률(ITT)은 75%였다. 레미마졸람을 이용한 성공률은 가장 낮은 용량 요법에서 97.5%, 중간 용량 요법에서 95%, 및 가장 높은 용량 요법에서 92.5%였다. 완전한 각성까지의 신속한 회복(가장 낮은 용량 요법에서 13.3분, 중간 용량 요법에서 11.3분 및 가장 높은 용량 요법에서 13.6분) 및 짧은 퇴원 시간(가장 낮은 용량 요법에서 13.5분, 중간 용량 요법에서 14분 및 가장 높은 용량 요법에서 16.8분)이 모든 레미마졸람 처리군에서 관찰되었다.
완전한 각성까지의 시간은 미다졸람에 비교하는 경우 레미마졸람 군에서 더 신속하였다. PAION의 현재의 해석은 미다졸람의 비교적 짧은 기상 시간은 미다졸람 환자의 25%가 처리에 반응하지 않고, 따라서 매우 짧은 작용의 화합물로 공지된 구제 의약으로서 프로포폴을 매우 초기에 투여한다는 사실에 기인될 수 있다는 것이다. 따라서, 이들에게는 누적을 가능케 하고 더욱 긴 오프셋 시간을 발생시키도록 하기 위해 "충분한 미다졸람"을 투여하지 않았다.
이는 최적화된 용량 요법을 이용한 최초 임상 시험이며, 이는 미다졸람에 비해 레미마졸람의 임상적으로 관련된 개선을 나타낸다.
종합적으로, 연구는 최적 표준 미다졸람에 비해 레미마졸람을 이용하여 더 나은 결과를 달성하는 것이 가능한 것을 나타내었다. 본 시험에서 관찰된 안전성 프로파일은 벤조디아제핀에 대해 예견된 바와 같이 이전의 모든 연구에서 또한 나타난 우수한 용인성을 확인하였다. 관찰된 비정상적인 발견은 없었고, 수작업 또는 기계적 환기를 필요로 한 환자가 없었다.
종합적으로, 레미마졸람 처리를 이용하여 우수한 심혈관 및 호흡 안정성이 있었다. 이전의 Ib 상 연구와 비교하여, AESI(특별히 관심있는 유해 사례) 비율은 본 발명에 따른 연구 계획 및 교정된 투여로 인해 실질적으로 낮았다(Ib상 연구의 45명의 피검체 중 37명에 비해 IIb상 연구의 160명의 피검체 중 10명의 관련된 AESI).
약어
AUC 혈장 농도/시간 곡선하 영역
BIS 이중분광 지수
Cl 청소
Clhep 간 청소
Clpul 폐 청소
Clsys 전신 청소
CRF 증례기록서
ΔOFV 목적함수 값에서의 변화
EC50 최대 절반 약역학 효과를 발생시키는 농도
EM AX 최대 약역학 효과
EMIN 최소 약역학 효과
ETA(
Figure 112013050243293-pct00006
) 개체간 변동성에 대한 NONMEM 파라미터
γ(감마) Hill 계수 - 약역학 식에서의 농도 및 EC50에 대한 지수
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
ICU 중환자실
IIV 개체간 변동성
ke0 혈장과 효과 부위 사이의 지연 속도 상수
Mm HG 수은의 밀리미터
MOAA/S 각성도 및 진정의 변형된 관찰자의 평가
MRT 평균 체류 시간
OFV 목적함수 값
RSE% 상대 표준 오차 백분율
Q (Q2, Q3, Q4) 조직간 청소
S.D. 표준 편차
THETA NONMEM 파라미터
V1 중심 분포 용적
V2 (V3, V4) 말초 분포 용적
Vss 항정-상태 분포 용적
표의 목록
표 1: CNS 7056의 일부 생리학적-기반의 집단 약동학 분석의 요약 (연구 CNS 7056-001 및 CNS 7056-002)
표 2: CNS 7056의 3-구획 약동학 분석의 공변량 분석 (Run 128S)
표 3: 분석 CNS 7056-001, CNS 7056-002 및 조합된 데이터 세트의 MOAA/S 약역학 모델의 비교
표 4: MOAA/S 약역학 분석에서의 CNS 7056의 EC50에 대한 펜타닐의 효과의 공변량 분석
표 5: 펜타닐 혈장 수준의 모의시험에 사용된 과거 약동학 파라미터.
표 6: MOAA/S 분석에서의 펜타닐과 CNS 7056 사이의 약역학 상호작용 (1)
표 7: MOAA/S 분석에서의 펜타닐과 CNS 7056 사이의 약역학 상호작용 (2)
표 8: MOAA/S 약역학 분석에서의 CNS 7056의 EC50에 대한 대장내시경검사 또는 단기간 지속되는 추가 자극 기간의 효과 (1)
표 9: MOAA/S 약역학 분석에서의 CNS 7056의 EC50에 대한 대장내시경검사 또는 단기간 지속되는 추가 자극의 기간의 효과 (2)
표 10: MOAA/S 분석에서의 펜타닐과 CNS 7056 사이의 약역학 상호작용 (3)
표 11: 관찰된 MOAA/S "0" 및 "5" 스코어가 변형된 CNS 7056-펜타닐 상호작용 약역학 분석의 비교
표 12: 동일한 미가공 데이터를 기초로 한 3개의 MOAA/S 분석의 비교(0 스코어는 -1.30으로 변경됨).
표 13: 3개의 약동학 모델을 기초로 한 CNS 7056-펜타닐 상호작용 MOAA/S 약역학 분석의 비교.
표 14: CNS 7056(CNS 7056 FEN26S)에 대한 최종 펜타닐-상호작용 MOAA/S 약역학 분석의 Post-Hoc 계산 파라미터의 기술 통계.
표 15: CNS 7056의 다양한 투여 요법의 몬테 카를로 분석의 요약(Model MOAASALLMIN61S를 기초로 함).
표 16: 몬테 카를로 분석을 위한 CNS 7056에 대한 약동학 및 약역학 파라미터의 요약(CNS 7056PBPK128S, MOAASALLMIN61S).
표 17: 탑-업 용량 사이의 최소 시간 간격을 다양화시킴에 의한 CNS 7056의 2 투여 요법의 몬테 카를로 분석의 요약(Model MOAASALLMIN61S를 기초로 함).
표 18: CNS 7056 및 펜타닐의 다양한 투여 요법의 몬테 카를로 분석의 요약(펜타닐-상호작용 Model CNS 7056FEN26S를 기초로 함).
표 19: 몬테 카를로 분석을 위한 CNS 7056에 대한 약동학 및 약역학 파라미터의 요약(CNS 7056PBPK128S, CNS 7056FEN26S).
표 20: 다양한 CNS 7056-펜타닐 투여 시간 간격의 몬테 카를로 분석의 요약(펜타닐-상호작용 Model CNS 7056FEN26S를 기초로 함).
표 21: 3개의 CNS 7056 투여 요법의 몬테 카를로 분석의 요약(펜타닐-상호작용 Model CNS7056FEN26S를 기초로 함).
표 22: 임상 연구(실시예 2): 레미마졸람에 대한 우수한 반응 비율(복합 일차 종점: 3개의 연속적 측정에 대해 MOAA/S ≤ 4 및 대장내시경검사 시술의 완료 및 대안적 진정 또는 환기에 대한 필요조건 없음).
표 23: 임상 연구(실시예 2): 대장내시경검사(ITT)에서의 성공 비율의 비교.
표 24: 임상 연구(실시예 2): 시술의 시작까지의 더욱 짧은 시간, 및 탑-업의 적은 수.
표 25: 임상 연구(실시예 2): 완전한 각성까지의 짧은 시간.
표 26: 임상 연구(실시예 2): 퇴원 준비까지의 짧은 시간.
도면의 목록
도 1: 연구 CNS 7056-002 및 CNS 7056-003에서의 용량 및 성공 비율. 성공은 3개의 연속 측정에 대해 MOAA/S ≤ 4 및 시술의 완료(30분 진정을 포함함) 및 대안적 진정 또는 환기의 필요조건 없음의 복합이었다.
도 2: CNS 7056의 생리학적 기반 구획 분석의 개략적 대표도.
도 3: 다양한 용량에서의 정맥내 투여 후 CNS 7056의 전신(폐) 청소에 대한 체중의 작도(Model CNS 7056PBPK128S).
도 4: 1000명의 피검체로의 CNS 7056의 정맥내 투여 후의 탈락, 실패 및 0 MOAA/S 스코어의 몬테 카를로 모의시험된 비율의 비교(Model MOAASALLMIN61S를 기초로 함).
도 5: 다양한 용량의 펜타닐, 및 4분 후 7 mg의 CNS 7056 후 통상적인 피검체에 대한 모의시험된 MOAA/S 곡선(Model MOAASALLFEN26S를 기초로 함).
도 6: 1000명의 피검체로의 펜타닐 및 CNS 7056의 다양한 용량 조합(탑-업 용량은 3 mg으로 일정하게 유지시킴) 후의 탈락, 0 MOAA/S 스코어 및 "스코퍼블" 피검체의 몬테 카를로 모의시험된 비율의 비교(펜타닐-상호작용 분석 CNS 7056 FEN26을 기초로 함).
도 7: 100 mcg 용량의 펜타닐, 및 다양한 간격 후의 8 mg의 CNS 7056 후의 통상적인 피검체에 대한 모의시험된 MOAA/S 곡선(Model MOAASALLFEN26S를 기초로 함).
Figure 112013050243293-pct00007
Figure 112013050243293-pct00008
Figure 112013050243293-pct00009
Figure 112013050243293-pct00010
Figure 112013050243293-pct00011
Figure 112013050243293-pct00012
Figure 112013050243293-pct00013
Figure 112013050243293-pct00014
Figure 112013050243293-pct00015
Figure 112013050243293-pct00016
Figure 112013050243293-pct00017
Figure 112013050243293-pct00018
Figure 112013050243293-pct00019
Figure 112013050243293-pct00020
Figure 112013050243293-pct00021
Figure 112013050243293-pct00022
Figure 112013050243293-pct00023
Figure 112013050243293-pct00024
Figure 112013050243293-pct00025
Figure 112013050243293-pct00026
Figure 112013050243293-pct00027
Figure 112013050243293-pct00028
Figure 112013050243293-pct00029
Figure 112013050243293-pct00030
Figure 112013050243293-pct00031
Figure 112013050243293-pct00032

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-프로피온산 메틸 에스테르(CNS 7056) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 진정(sedation)용 약학적 조성물로서, 상기 조성물이 아편유사제(opioid)와 함께 투여되고, CNS 7056이 2 내지 10 mg의 고정된 용량으로 제공되며, 상기 아편유사제가 펜타닐, 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 티오펜타닐(thiofentanyl), α-메틸티오펜타닐, α-메틸아세틸펜타닐, α-메틸펜타닐, 오메펜타닐, β-하이드록시-펜타닐, 파라플루오르펜타닐, 3-메틸펜타닐 또는 이들의 염 또는 용매화물로 구성되는 군으로부터 선택되는 펜타닐 유사체인, 약학적 조성물:
    Figure 112019056282344-pct00041
    .
  2. 제1항에 있어서, CNS 7056의 적어도 1회의 탑-업(top-up) 용량이 제공되는 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, CNS 7056의 적어도 1회의 탑-업 용량이 1 내지 4 mg/환자인 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, CNS 7056의 최초 용량 및 탑-업 용량이 아래와 같이 조합되는 약학적 조성물:
    a) 8 mg 최초 용량 + 3 mg 탑-업 용량, 또는
    b) 7 mg 최초 용량 + 2 mg 탑-업 용량, 또는
    c) 5 mg 최초 용량 + 3 mg 탑-업 용량.
  5. 제3항에 있어서, CNS 7056의 탑-업 용량이 CNS 7056의 최초 용량 또는 이전 탑-업 용량으로부터 2분 이후에 투여됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, CNS 7056의 탑-업 용량이 CNS 7056의 최초 용량 또는 이전 탑-업 용량으로부터 5분 이내에 투여됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 6회 이하의 탑-업 용량의 CNS 7056이 제공됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 아편유사제가 펜타닐 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 펜타닐이 50 내지 200 mcg/환자의 고정된 용량으로 제공됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 펜타닐이 CNS 7056의 투여 전에 제공됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 펜타닐이 CNS 7056 투여 전 10분 이내에 제공됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 펜타닐의 적어도 1회 추가 (탑-업) 용량이 제공됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 펜타닐의 적어도 1회 추가 (탑-업) 용량이 10 내지 50 mcg/환자임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 펜타닐의 탑-업 용량이 이전 펜타닐 용량 5분 이후에 투여됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 치료 당 펜타닐의 최대 용량이 200 mcg/환자를 초과하지 않음을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 수술전 진정, 수술기주위 사건에 대한 기억상실(anmestic) 용도, 또는 짧은 진단, 수술 또는 내시경검사 시술 동안의 얕은 진정(conscious sedation)에 사용됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 진정이 시술 진정(procedural sedation)에서 유도됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가벼운 진정 내지 깊은 진정이 발생됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4 이하의 MOAA/S 스코어의 진정이 발생됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090045233A (ko) 2006-07-10 2009-05-07 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
EP2305647A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CA2873093A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
JP2015519333A (ja) 2012-05-07 2015-07-09 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経疾患の治療のための組成物および方法
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168010A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of severe pain
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US20150148338A1 (en) * 2012-05-22 2015-05-28 Paion Uk Limited Compositions comprising short-acting benzodiazepines
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013175377A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP2852569B1 (en) 2012-05-23 2020-10-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
UA116452C2 (uk) * 2012-08-31 2018-03-26 ПАЙОН ЮКей ЛІМІТЕД Режим дозування седативного засобу
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
EP2892878A4 (en) 2012-09-08 2016-02-24 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATION AND LIPID DISORDER
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
CN103232454A (zh) * 2013-05-05 2013-08-07 王元青 治疗精神疾病的药物
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
US9994578B2 (en) 2014-07-23 2018-06-12 Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co., Ltd Benzodiazepine derivative and use thereof
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CN107108535B (zh) 2014-10-27 2020-04-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6679616B2 (ja) 2015-01-06 2020-04-22 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドCellix Bio Private Limited 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法
EP3331509B1 (en) 2015-07-18 2020-08-19 Neon Laboratories Ltd. Stable liquid injectable solution of midazolam and pentazocine
EP3331567B1 (en) 2015-07-24 2020-09-23 Neon Laboratories Ltd. Stabilized injectable emulsion of propofol and ketamine
EP3442539A1 (en) * 2016-04-14 2019-02-20 Paion UK Limited Orally inhaled and nasal benzodiazepines
CN106407676A (zh) * 2016-09-12 2017-02-15 广东省农业科学院动物科学研究所 一种基于蒙特卡罗模拟的抗菌药物药效计算方法
CN108143733B (zh) * 2017-12-15 2020-12-25 宜昌人福药业有限责任公司 一种麻醉镇痛药物组合物及其制备方法
KR102647713B1 (ko) * 2018-02-13 2024-03-13 지앙수 인화뤄캉 파마슈티컬 리서치 앤드 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 벤조디아제핀 유도체 염산염과 결정형, 이의 제조 방법 및 적용
EP3714884A1 (en) * 2019-03-27 2020-09-30 Paion UK Limited Medical uses for benzodiazepines with a particular eeg pattern
CN112462015B (zh) * 2020-11-18 2022-07-12 海南倍特药业有限公司 一种氢溴酸瑞马唑仑细菌内毒素的检测方法
CN112402428B (zh) * 2020-11-26 2022-02-25 李依泽 瑞马唑仑在制备治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用
CN114903904B (zh) * 2021-02-08 2024-02-09 宜昌人福药业有限责任公司 瑞马唑仑药用盐和阿片样物质的注射用药物组合物

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520877A (en) 1967-10-02 1970-07-21 Hoffmann La Roche 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines
BR6915069D0 (pt) 1969-02-28 1973-08-16 Upjohn Co Compostos organicos e processo
DE2042758A1 (de) 1969-09-01 1971-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
DE2156472A1 (de) 1970-11-23 1972-05-31 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
US3933794A (en) 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
FR2183716A1 (en) 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants
IE41197B1 (en) 1973-05-29 1979-11-07 Squibb & Sons Inc 4h-s-triazolo (4,3-a)(1,5)benzodiazepin-5-ones
CH608234A5 (en) 1974-08-30 1978-12-29 Crc Ricerca Chim Process for the preparation of lithium salts of 1,4-benzodiazepines
DE2900017A1 (de) 1978-01-10 1979-07-12 Clin Midy 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
MC1528A1 (fr) 1982-07-21 1984-04-13 Hoffmann La Roche Imidazobenzodiazepines
IT1165588B (it) 1983-03-23 1987-04-22 Medosan Ind Biochimi 1,4 benzodiazepine terapeuticamente attive
US4724237A (en) 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4755508A (en) 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
CA1332410C (en) 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
DE3435973A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
ES2084577T3 (es) 1986-10-24 1996-05-16 Abbott Lab Ensayo, trazadores, inmunogenos y anticuerpos para benzodiazepinas.
WO1989010127A1 (en) 1988-04-29 1989-11-02 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
US5019583A (en) 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
EP0411668B2 (en) 1989-08-04 1998-11-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Central cholecystokinin antagonists for treatment of psychiatric disorders
DE69026708T2 (de) 1989-10-20 1997-04-03 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
IL96613A0 (en) 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5220017A (en) 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
CA2071181A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1993007129A1 (en) 1991-10-11 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Remedy for osteoporosis and diazepine compound
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
US5834464A (en) 1994-11-18 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Imidazolinobenzodiazepines
WO1996020941A1 (de) 1995-01-06 1996-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester
AU4382896A (en) 1995-02-02 1996-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylimidazobenzodiazepines
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP2000510155A (ja) 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP0881235A1 (fr) 1997-05-26 1998-12-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux ylures de phosphore, leur préparation et leurs utilisations notamment en tant que bases fortes faiblement nucléophiles
US6440959B1 (en) 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
GB9911152D0 (en) 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
US7806886B2 (en) 1999-06-03 2010-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Apparatus and method for controlling insulin infusion with state variable feedback
EP1161949A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
SG165154A1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
HU226410B1 (en) 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0507594A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Amylin Pharmaceuticals Inc polipetìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
SI21850A (sl) 2004-07-28 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
KR20070062997A (ko) 2004-10-13 2007-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Cgrp 수용체 길항제
JP2008526984A (ja) 2005-01-18 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Cgrp受容体拮抗薬
EA013433B1 (ru) 2005-02-15 2010-04-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Аэрозольные и впрыскиваемые рецептуры лекарственных препаратов бензодиазепина, состоящего из наночастиц
US20070040501A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Aitken Bruce G Method for inhibiting oxygen and moisture degradation of a device and the resulting device
KR20090045233A (ko) 2006-07-10 2009-05-07 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
GB0613693D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts (3)
GB0613692D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts
EA015529B1 (ru) 2007-05-22 2011-08-30 Кемосентрикс, Инк. 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины
WO2009145323A1 (ja) 2008-05-30 2009-12-03 日産化学工業株式会社 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法
US20110294843A1 (en) 2008-10-16 2011-12-01 Paion Uk Limited Administration scheme of polar opioid metabolites for post-operative pain management
JP4669584B2 (ja) 2009-03-30 2011-04-13 日本製紙株式会社 N−オキシル化合物の回収・再利用方法
EP2305647A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
KR20120097508A (ko) 2009-11-05 2012-09-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
JP5635275B2 (ja) 2010-01-28 2014-12-03 日清紡ホールディングス株式会社 アルコールの酸化方法
EP2450039A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
CN102964349A (zh) 2011-08-31 2013-03-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
JP5585597B2 (ja) 2012-01-27 2014-09-10 株式会社デンソー 車輪位置検出装置およびそれを備えたタイヤ空気圧検出装置
US20150148338A1 (en) 2012-05-22 2015-05-28 Paion Uk Limited Compositions comprising short-acting benzodiazepines
UA116452C2 (uk) 2012-08-31 2018-03-26 ПАЙОН ЮКей ЛІМІТЕД Режим дозування седативного засобу
CA2887728C (en) 2012-09-28 2019-07-09 Huawei Technologies Co., Ltd. Channel-state information process processing method, network device, and user equipment
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gastrointestinal Endoscopy, April 2010, vol.71, no.5, pp.AB156-AB157.*

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011328497B8 (en) 2015-04-16
AU2011328497A1 (en) 2013-04-18
LT2637662T (lt) 2019-04-10
US20140080815A1 (en) 2014-03-20
US20180318316A1 (en) 2018-11-08
PL2637662T3 (pl) 2019-06-28
JP2013541567A (ja) 2013-11-14
US10722522B2 (en) 2020-07-28
US20200316088A1 (en) 2020-10-08
US20180042939A1 (en) 2018-02-15
HRP20190447T1 (hr) 2019-05-03
EP3492080A1 (en) 2019-06-05
US10052334B2 (en) 2018-08-21
EP2637662B1 (en) 2019-01-09
EA201390672A1 (ru) 2013-11-29
EP2450039A1 (en) 2012-05-09
HUE044095T2 (hu) 2019-09-30
JP6084571B2 (ja) 2017-02-22
US10195210B2 (en) 2019-02-05
US20190111062A1 (en) 2019-04-18
US20230346796A1 (en) 2023-11-02
US9737547B2 (en) 2017-08-22
US20200171046A1 (en) 2020-06-04
US10342800B2 (en) 2019-07-09
US9827251B1 (en) 2017-11-28
DK2637662T3 (en) 2019-04-08
US9561236B2 (en) 2017-02-07
RS58577B1 (sr) 2019-05-31
CN103347519A (zh) 2013-10-09
AU2011328497A8 (en) 2015-04-16
PT2637662T (pt) 2019-03-25
ES2715179T3 (es) 2019-06-03
EP2637662A1 (en) 2013-09-18
CN103347519B (zh) 2016-05-18
US20170112852A1 (en) 2017-04-27
EA024926B1 (ru) 2016-11-30
KR20140000702A (ko) 2014-01-03
WO2012062439A1 (en) 2012-05-18
SI2637662T1 (sl) 2019-05-31
AU2011328497B2 (en) 2015-03-12

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Ghodse et al. Opioid analgesics and narcotic antagonists
WILLIAMS et al. 12 Pain management in critical care
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