CN103347519A

CN103347519A - 使用cns 7056(雷米马唑仑)镇静的给药方案

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Publication number: CN103347519A
Application number: CN2011800636670A
Authority: CN
Inventors: K·威廉奥古冈比伊; K·博克特; G·S·蒂尔布鲁克; H·威尔特希尔
Original assignee: Paion UK Ltd
Current assignee: Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Priority date: 2010-11-08
Filing date: 2011-11-07
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2031-11-07
Also published as: AU2011328497A8; ES2715179T3; US9737547B2; KR102059399B1; US20170112852A1; EP2450039A1; US10195210B2; US9561236B2; KR20140000702A; AU2011328497B2; US20180042939A1; US10342800B2; HUE044095T2; US20230346796A1; US20200171046A1; US10722522B2; EP2637662A1; JP6084571B2; EP2637662B1; PL2637662T3

Abstract

本发明涉及使用速效苯并二氮杂

Description

使用CNS 7056(雷米马唑仑)镇静的给药方案

本发明涉及使用苯并二氮杂

类化合物3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]丙酸甲酯(CNS 7056；雷米马唑仑(Remimazolam))与阿片样物质(特别是芬太尼)组合用于镇静的给药方案。

镇静是涉及给予镇静药以有利于对活受试者的治疗或诊断程序或能够使上述程序成为可能的医学过程。镇静代表了现代医学的标志并且广泛应用于其从小手术或诊断程序直到加强医疗病房中的患者通气范围内的应用。已知几种类型的镇静药；其中有通常使用并且与阿片样物质联用的苯并二氮杂

类。这种组合代表了目前用于镇静的黄金标准。

确认最佳剂量和给药方案代表了使用镇静药时的最关键点。这归因于作为对镇静药响应的血液浓度的高可变性与高个体间差异。因此，临床医师可以预测对任意特定镇静药或止痛药3-～5-倍之间改变的个体患者响应范围。

由于这种可变的响应，所以临床医师尝试实现最佳镇静的一般推荐的方法在于给予最初的推注，然后通过递增给药将药物滴注给患者，直到达到期望水平的镇静为止。得到的确定初始剂量且然后是追加剂量和两次剂量之间的时间间隔的给药方案必须考虑到药物的特定药物动力学和药效学特性，且必需要专门适合于所用的镇静化合物。最终，必须确定给药途径(例如静脉内、口服、肌内等)。

如果将镇静药与阿片样物质联用以诱导和维持足够的镇静作用，则最终适合的给药方案是特别具有挑战性的。首先，苯并二氮杂

类和阿片样物质在诱导镇静方面发生相互作用。因此，给予阿片样物质可以减少实现期望水平的镇静作用所需的苯并二氮杂

类的量。此外，苯并二氮杂

类和阿片样物质在其副作用方面具有累加乃至协同作用，可增加不良反应的风险，包括低血压、通气抑制和产生低氧血症。

作为结果，镇静药与止痛药的固定组合通常被视为不能使镇静/止痛的各成分适当地递增至满足患者和方法的个体需求，同时降低相关风险，而是对该组合推荐最大剂量。

近来，研发了一类新的苯并二氮杂

类并且公开在EP 1 183 243 B1中。这类苯并二氮杂

类代表了有效的镇静药，它们可快速地被组织酯酶代谢成无活性的代谢物且由此被分类为超短效苯并二氮杂

类。

化合物3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]丙酸甲酯(下文的“CNS 7056”)代表了这些超短效苯并二氮杂类(公开为EP 1 183 243 B1的实施例Ic-8)的之一。在I期临床和II期临床中与和不与芬太尼一起组合测试了CNS7056在内窥镜检查法或结肠镜检查术中产生的镇静作用，其中将CNS 7056作为体重调整剂量给予。在这些研究(CNS 7056-001、CNS 7056-002和CNS 7056-003)中，CNS 7056显示速效、短期作用和快速恢复特性。

然而，在这些研究中，在镇静特性的适应性和耐受性方面的另外的一些缺陷或风险显而易见。在为多剂量研究的CNS 7056-002中，个体MOAA/S评分显示在初始和/或追加剂量后的一些时间点时，大部分受试者中降至意识丧失(LoC)的水平。

此外，镇静作用显示显著的变异性。将几位受试者分类为“退出”(尽管给予两次追加剂量，但是始终不具有小于或等于3的MOAA/S评分的受试者)，同时，1位受试者被分类为失败(未进行结肠镜检查，但达到完全的警觉度，即具有5的MOAA/S评分)。

在一些情况中，在室内空气条件下观察到轻度低氧事件。

在一些情况中，当将CNS 7056与芬太尼共同给药时，观察到低血压。低血压是已知的芬太尼副作用之一。然而，由于还已知低血压在高剂量苯并二氮杂

类之后发生，所以必须考虑到可能因CNS 7056递增导致的芬太尼-诱发的低血压效应。

因此，需要CNS 7056的最佳化给药方案。

发明简述

因此，本发明的目的在于提供超短效苯并二氮杂

类化合物CNS7056的便利和安全的给药方案，它还可以导致改善的镇静特性。

通过应用式(I)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]丙酸甲酯(CNS 7056)

或其药学上可接受的盐或溶剂合物诱导和/或维持镇静实现了这一目的，其中根据权利要求1，将CNS 7056与阿片样物质联合给药。

从使具有0MOAA/S评分的“退出”的受试者的比率和“失败”(受试者的镇静作用在使用6次追加剂量的情况下未令人满意地维持60分钟，优选45分钟，最优选30分钟)的比率最小化来说，本发明的给药方案是有利的。

此外，本发明的给药方案具有相当的药物经济学优势，因为归因于患者快速恢复(短期觉醒至完全警醒)，患者能够快速地复原。从最终注射CNS7056开始到患者出院的时间可以比使用咪达唑仑镇静的时间明显缩短。

定义

本文所用的术语“镇静”是指药理学例如通过使用镇静药诱导的身体和意识松弛平静的状态。该术语还包括“止痛镇静(analgosedation)”，包括伴随施用止痛药。此外，本文所用的术语镇静还包括深度镇静、术前镇静、用于术前情况的抗焦虑和失忆性应用、短期诊断、手术或内镜程序过程中的清醒镇静和给予其他麻醉药或止痛药前的镇静和/或与之伴随的镇静。

本文关于联合治疗应用或给予CNS 7056和阿片样物质(例如芬太尼)所用的术语“以组合方式治疗或给予”是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的CNS 7056和至少一种剂量的阿片样物质，其中两种物质都显示药理学作用。这种时间期限优选不长于10分钟，更优选不长于8、5或3分钟。在一个实施方案中，该时间期限少于2分钟。可以同时或依次给予阿片样物质和CNS 7056。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予CNS 7056和阿片样物质。

本文所用的术语“止痛”是指例如通过使用止痛药例如阿片样物质以药理学方式诱导的痛觉不存在或减弱。

作为本发明中所用的术语“固定剂量”涉及对患者不考虑其体重给予的药物的量。

本文所用的术语“初始剂量”与本文所用的术语“负荷剂量”是同义词且定义为在医学镇静疗法过程中给予的第一次药物剂量。

本文所用的术语“追加剂量”涉及在药物治疗过程中在初始剂量或前一次追加剂量之后给予的剂量。

本文所用的术语“最低限度的镇静”或“轻度镇静”是指药物诱导的状态，在此过程中，患者正常地对口头指令有响应。认知观念和协调可能受损。通气和心血管观念不受影响。最低限度的镇静也称作抗焦虑。

本文所用的术语“中度镇静”(与清醒镇静是同义词)是指药物诱导的意识抑制，在此过程中患者有目的地对单独的或伴随光触觉刺激的口头指令有响应。不必干预以维持患者气道。在中度镇静过程中，自发通气是足够的且心血管功能通常得以维持。

本文所用的术语“深度镇静”是指药物诱导的意识抑制，在此过程中，患者不能便利地被唤醒，但在反复或疼痛刺激后有目的地响应。独立的通气功能可能受损。患者可能需要辅助设备维持患者气道。在深度镇静过程中，自发通气可能不足且心血管功能通常得以维持。

本文所用的术语“操作性镇静”是指与或不与止痛药一起给予镇静药或解离剂的技术以诱导这样一种状态，即使得患者耐受令人不愉快的操作，同时维持心脏呼吸功能。操作性镇静和止痛预以导致能够使患者独立地维持充氧和气道控制的意识水平受阻。

本文所用的术语“止痛镇静”是指伴随镇静的药物诱发的止痛。与麻醉相反，患者可以对外部刺激有反应且可不受辅助地呼吸。根据镇静药和/或止痛药的剂量的不同，止痛镇静可以有意识或无意识地达到全身麻醉的状态。

本文所用的术语“全身麻醉”是指药物诱导的意识丧失(LoC)，在此过程中，患者无意识，甚至对痛性刺激也无意识。在全身麻醉过程中，维持独立通气功能的能力通常受损且通常需要辅助设备维持患者气道。此外，可能需要正压通气，这归因于自发通气受阻或诱导的神经肌肉功能受阻且心血管功能可能受损。

本文所用的术语“麻醉监护”是指用于诊断或治疗方法的专用麻醉服务，包括如下麻醉护理方面：(i)术前探访；(ii)术中护理；以及(iii)术后麻醉处置，在麻醉监护过程中，麻醉师提供或医学指导许多转门服务，包括、但不限于诊断和治疗手术过程中发生的临床问题、支持生命功能、给予镇静药、止痛药、安眠药、麻醉药或其他患者安全所必需的药物、心理支持和身体舒适和准备其他安全地完成手术过程所需的医疗服务。

麻醉监护可以包括根据需要不同水平的镇静、止痛和抗焦虑。必需准备麻醉监护的提供者并且在必要时合格地转化成全身麻醉。就此而言，当患者失去意识和有目的的响应的能力时，不考虑是否需要气道探测。

为了评价镇静和止痛镇静的不同状态，使用所谓的清醒度和镇静等级的改进的观察者评价(Modified Observer’s Assessment of Alertness and Sedation Scale)(MOAA/S)，或者，通常使用Ramsey等级。这些等级如下：

本文所用的术语“阿片样物质”与本文所用的术语“阿片类药物″是同义词，是指与阿片成分即罂粟子(罂粟Papaver somniferum)的干燥乳状液体具有作用模式相同的化合物。所有的阿片类药物在生物系统中与相同类型的受体即所谓的阿片类受体发生相互作用。根据止痛和副作用特性，5种类型的阿片类受体的μ-受体(配体＝吗啡)、κ-受体(配体＝酮佐辛)、δ-受体(配体＝δ啡肽II)、σ-受体(配体＝SKF 10081)以及随后鉴定的ORL1-受体(配体＝痛敏肽)是已知的。与其他受体系统相当，结合研究和功能性研究显示存在阿片类受体亚型。在μ-和δ-受体2型亚型中，描述了μ-1和μ-2和δ-1和δ-2。κ-受体包含另一种κ-3亚型。尤其是就μ-阿片类受体而言，本发明中包括其两种亚型。

本文所用的术语“内窥镜检查法”是指用于检查或查询生物体的体内腔或中空结构的技术。

本文所用的术语“上胃肠道内窥镜检查法”是指检查上胃肠道内部，例如食道、胃和/或十二指肠。典型地通过使用薄的柔性导光纤维仪器进行，该仪器通过口腔并且能够观察到食道胃和/或十二指肠内层。也称作食管胃十二指肠镜检查(EGD)或胃镜检查。上胃肠道内窥镜检查法还包括其他GI操作，例如内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)。

本文所用的术语“结肠镜检查术”是指内镜检查直肠和结肠直到回盲瓣。典型地，这种操作使用CCD照相机或通过肛门的柔性管上的纤维视觉照相机进行。

本文所用的术语“失忆性应用”涉及诱导遗忘症，它代表了部分或完全的记忆缺失。

本文所用的术语“手术操作”是指所有类型的进入活体内的侵入或非侵入性的用于诊断和/或治疗目的的医学干预。医学干预特别地包含基于定期的医学治疗，预计它们可导致患者术后痛。作为本文所用的术语“手术操作”的同义词的“手术”也在本文中使用。

将手动或机械通气定义为通过手动或机械方法例如面罩通气或插管经体外辅助呼吸。

术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物和抗衡离子形成的可变化学计算量的盐并且在给予哺乳动物时是生理学可耐受的和/或不典型地产生过敏反应或类似不良反应，例如嘈杂、头等。

本文所用的术语“溶剂合物”是指溶质(在本发明中是式(I)的化合物、阿片样物质或其盐)和溶剂形成的可变化学计算量的复合物。用于本发明目的的这种溶剂不干扰溶质的生物活性。适合的溶剂的实例包括、但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所用的溶剂是药学上可接受的溶剂。适合的药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选所用的溶剂是水。

发明详述

本发明涉及用于诱导镇静的超短效苯并二氮杂

类化合物CNS 7056或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，而将CNS 7056与阿片样物质联合给药。优选通过静脉内给予两种药物。此外，优选以固定剂量给予两种药物。CNS 7056的剂量可以在约2～约10毫克，优选约3(或4)毫克～约9毫克，最优选约5～约8毫克之间改变。在本发明的一个具体的实施方案中，给予10毫克CNS7056。

因此，已经发现，根据推定药物接触和清除测定的固定剂量提供了安全和有效的剂量，尤其是在上述请求的给药方案范围内。

在本发明的一个实施方案中，将CNS7056作为快速浓注给予，浓度为CNS 7056 1毫克/毫升。

在本发明的一个优选的实施方案中，在CNS 7056初始剂量后是至少另一种追加剂量的CNS 7056。追加剂量约为1.5～约4毫克，优选约2～约3，最优选2或3毫克。

在本发明的一个优选的方面中，以固定剂量给予CNS 7056，而将初始剂量和追加剂量合并如下：

a)8毫克初始剂量+2或3毫克追加剂量；或

b)7毫克初始剂量+2或3毫克追加剂量；或

c)5毫克初始剂量+2或3毫克追加剂量；

d)4毫克初始剂量+2或3毫克追加剂量；或

e)3毫克初始剂量+2或3毫克追加剂量。

在一个具体的实施方案中，选择初始剂量和追加剂量以提供10毫克最大剂量/治疗。

在本发明的另一个优选的方面中，以固定剂量给予CNS 7056，而将初始剂量和追加剂量合并如下：

a)8毫克初始剂量+3毫克追加剂量；或

b)7毫克初始剂量+2毫克追加剂量；或

c)5毫克初始剂量+3毫克追加剂量。

在本发明的一个方面中，患者在1分钟内接受初始单一静脉内剂量的CNS 7056。

在本发明的另一个方面中，从开始给予CNS 7056追加剂量不少于2分钟，优选3分钟且更优选4分钟或上述追加剂量。

在本发明的一个方面中，给予最多6次追加剂量的CNS 7056，使得每次治疗给予不超过7次剂量的CNS 7056。然而，发明人发现使用至多达10毫克的初始剂量-如果有的话-仅1～3次，优选不超过2次，需要追加剂量。因此，在本发明的一个方面中，追加剂量的次数低于3，优选甚至低于2。

医学治疗-且由此是所需的本发明的镇静-优选持续1小时以下，优选少于45分钟且更优选少于30分钟。

根据本发明，追加剂量可以包含相同或不同量的CNS 7056，而优选应用相同量的CNS 7056。

在本发明的另一个方面中，调整给药方案以维持不大于4的MOAA/S评分(包括4)，优选1～4，更优选2～4。这种调整优选地通过在追加剂量的剂量或追加剂量之间的时间间隔或它们两者的方面改变追加剂量进行。在本发明的另一个优选的方面中，追加剂量之间时间间隔的改变用于维持MOAA/S评分水平。因此，这种时间间隔在患者显示镇静下降的情况中缩短，而在镇静增加的情况中增加。

在本发明的另一个方面中，调整给药方案以诱导和/或维持轻度至中度镇静，可以通过MOAA/S评价并且通过如下方案分类：

镇静水平	MOAA/S评分
		完全警醒	5
轻度镇静	4
		中度镇静	2-3
深度镇静	0-1
		丧失意识	0

在一个实施方案中，本发明的镇静特性的特征优选在于：

·在3次连续材料时例如每隔1分钟采取一次测量时MOAA/S≤4；

·无需另一种镇静药(例如复苏镇静药)；

·无需手动或机械通气。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及CNS7056与阿片样物质(例如芬太尼)的联合应用，无需对患者进行机械或手动通气。然而，补充供氧是可能的。

在本发明的另一个方面中，将CNS 7056作为固定剂量对每位患者给予。这种给药策略基于深入的PK/PD分析，其揭示出体重不是CNS 7056全身清除或接触的具有统计学显著性的预测者，由此以毫克/千克单位给药无法在安全性或效力方面提供优势。

在本发明的另一个方面中，对成年人患者给予CNS 7056，即他们为18岁或以上。

CNS 7056与药学上可接受的形式的制备方法描述在EP申请EP 1 183 243 B1中。用于药物组合物的适合的形式也描述在其中。将该对比文件有关CNS 7056的药学上可接受的形式的制备方法的公开内容引入参考。

化合物CNS 7056可以作为游离碱或药学上可接受的盐使用。作为优选的盐，可以使用CNS 7056的苯磺酸盐或乙磺酸盐。CNS 7056的苯磺酸盐或乙磺酸盐分别由PCT申请WO 2008/007071和WO 2008/007081描述。将其中公开的这些盐引入参。

在本发明的另一个优选的方面中，CNS 7056的苯磺酸盐以PCT申请WO 2008/007071中所述的多晶形盐形式1、2、3或4之一使用。将其中公开的这些多晶型完全引入参考。

在本发明的另一个方面中，CNS 7056的乙磺酸盐以PCT申请WO 2008/007081中所述的多晶形盐形式1或2使用。将其中公开的这些多晶型完全引入参考。

根据本发明，将超短效苯并二氮杂

类CNS 7056作为静脉内(IV)快速浓注施用方式给予，优选作为IV快速浓注1分钟以内，更优选30秒以内，最优选约15秒，与手动施用静脉内药物相当。

在本发明的一个方面中，阿片类药物优选自：

-吗啡、可待因、蒂巴因、罂粟碱、那考丁；

-海洛因、氢吗啡酮、双氢可待因、醋氢可酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、凯托米酮、哌替啶、阿尼利定、匹米诺定、苯哌利定、呋替啶、α-安那度、三甲利定、美普他酚、普罗法朵、美沙酮、右吗拉胺、左旋乙酰美沙醇、苯吗庚酮、地匹哌酮、噻酚丁烯胺、右丙氧芬、N-甲基吗啡喃、左啡诺、右美沙芬、布托啡诺、喷他佐辛、非那佐辛、酮基环唑新、布马佐辛、舒芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、阿芬太尼、羟甲芬太尼、瑞芬太尼、pitramide(哌腈米特)、benztriamide、地芬诺酯、洛哌丁胺、曲马多、替利定、U-50488、1-苄基-4-(4-溴-苯基)-4-二甲基氨基-环己醇；

-阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋吗啡、双氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙酮、左旋乙酰美沙醇，左啡诺、美普他酚、吗啡、纳布啡、烯丙吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多、他喷他多；

-甲硫啡肽、亮啡肽、痛敏肽、β-内啡肽、内吗啡肽-1、内吗啡肽-2、metorphamid(甲八肽酰胺)、强啡肽-A、强啡肽-B或α-新内啡肽。

优选将麻醉药作为静脉内推注施用给药。

在本发明的一个更优选的方面中，对患者给予式(II)的芬太尼类似物：

其中

R₁是H、F、Cl、Br，或J；

R₂是C₁-C₄烷基；

R₃是H、CH₂-O-(CH₂)_n-CH₃，其中n＝0-3；或COOR₈，其中R₈＝C₁-C₄烷基；

R₄是H、C₁-C₄烷基；

R₅是H、-OH，C₁-C₄烷基；

R₆是H、-OH；

R₇是芳基、杂芳基或COOR₈。

在本发明的最优选的方面中，对患者给予芬太尼类似物，其选自芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、硫代芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、α-甲基乙酰基芬太尼、α-甲基芬太尼、羟甲芬太尼、β-羟基-芬太尼、对氟芬太尼、3-甲基芬太尼或盐或其溶剂合物。

这些芬太尼类似物由式(II)的结构定义，其中残基R₁～R₇如下所示：

在本发明的一个优选的方面中，对患者给予芬太尼或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。

PK/PD分析结果揭示出当在最初给予CNS 7056前5～10分钟内施用芬太尼时芬太尼与CNS 7056之间的药效学相互作用。这种芬太尼之间的相互作用还得到临床研究CNS 7056-002结果的支持，其中将CNS 7056与芬太尼联合施用，因为在该研究中，较低剂量的CNS 7056与研究CNS 7056-001和CNS 7056-003(其中将CNS 7056作为单一活性剂施用(参见图1A与图1B))相比产生适合的镇静。在64～100％受试者中进行的研究CNS 7056-002中导致足以进行手术操作的镇静的剂量(即MOAA/S低于或等于4)在0.04毫克/千克～0.1毫克/千克CNS 7056+追加剂量0.04毫克/千克，还有50微克芬太尼，以保持30分钟的镇静期限。在研究CNS 7056-003中，单剂量的CNS 70560.1毫克/千克～0.2毫克/千克、不伴随给予芬太尼在32-64％的患者中产生足够的镇静作用。这一结果支持了芬太尼与CNS7056组合的安全应用。

作为芬太尼提供的足够止痛覆盖度还需要追加剂量的CNS 7056，从而产生从轻度到中度镇静更稳定的态势并且避免频繁降至0的MOAA/S水平。

在本发明的一个方面中，以固定剂量方案给予芬太尼优选在50～200微克/患者，更优选75～150微克/患者，最优选100微克/患者。

如上所述，PK/PD分析结果发现无芬太尼与CNS 7056之间发生药学学相互作用的证据。这种PD相互作用的缺乏使得能够如请求保护的以宽剂量范围给予芬太尼。这种相当高剂量的芬太尼、尤其是在诊断或治疗干预开始前即刻给予时导致在诊断或治疗干预开始时的最大止痛覆盖度。

在本发明的一个最优选的方面中，在初始的固定剂量的CNS 7056之前即刻或与之一起给予100微克芬太尼。

在本发明的另一个方面中，在给予CNS 7056前10分钟以内，优选在给予CNS 7056前至少5分钟内，更优选在给予CNS 7056前至少3 分钟内，最优选与CNS 7056一起给予芬太尼。

芬太尼给药与CNS 7056之间的短时间间隔在诊断或治疗干预时产生最大止痛覆盖度。这对从疼痛干预开始的手术操作而言是重要的。作为结肠镜检查术中的实例，在开始时插入观察器械及其通过结肠S形曲线运动是手术操作最不便利的和疼痛的部分。

在本发明的一个方面中，给予至少另一种(封顶)剂量的芬太尼，优选10～100微克/患者，更优选10～75微克/患者，最优选25微克/患者。

在本发明的另一个方面中，第一种芬太尼剂量与追加剂量和/或两种追加剂量之间的时间间隔是2～10分钟，优选2.5～7.5分钟，最优选5分钟。

在本发明的一个方面中，每次治疗芬太尼的最高剂量不超过200微克/患者。

在本发明的一个方面中，将CNS 7056与芬太尼衍生物阿芬太尼联合给予，其中以5～80微克/千克体重，优选8～75微克/千克体重，最优选8～40微克/千克体重的剂量给予阿芬太尼。

在本发明的另一个方面中，将CNS 7056与芬太尼衍生物舒芬太尼或瑞芬太尼联合给予，其中以0.5～和2微克/千克体重，优选0.75～1.5微克/千克体重，最优选1～2微克/千克体重的剂量给予舒芬太尼或瑞芬太尼。

根据本发明的一个实施方案，患者在初始剂量之前、过程中或之后接受盐水输注。在一个优选的实施方案中，所述盐水是生理盐水溶液。在另一个优选的实施方案中，将生理盐水溶液作为施用负荷剂量的阿片样物质和/或CNS7056前开始的输注液给予。在另一个优选的实施方案中，在给予芬太尼前给予滴注的500～100ml生理盐水。

根据本发明的另一个实施方案，患者接受补充供氧，优选在轻度到中度或深度镇静过程中和/或在中老年患者中给予。可以通过氧幕或更优选通过氧气面罩或鼻套管给予氧气。在本发明的一个优选的实施方案中，给予补充供氧在手术操作前即刻开始(例如最初给予CNS 7056前10 分钟)并且以2～4l/min的速率持续至患者完全警醒为止。

在本发明的另一个实施方案中，患者不接受补充供氧。

根据本发明的一个方面，给药方案作为操作性镇静施用，优选用于内窥镜检查操作，更优选上胃肠道内窥镜检查法或结肠镜检查术。

在本发明的另一个方面中，CNS 7056用于术前镇静、手术期间事件的遗忘性应用或短期诊断、手术或内镜程序过程中的清醒镇静。

在本发明的另一个方面中，作为本发明的CNS7056用于短暂操作，例如肢体复位或创伤敷裹。

在本发明的一个优选的方面中，CNS 7056用于止痛镇静。

在本发明的另一个方面中，CNS 7056对已知的对苯并二氮杂

类具有超敏反应的受试者和具有急性狭角青光眼的受试者禁忌使用。CNS 7056可以用于具有开角型青光眼的患者，条件是他们正在接受适合的疗法。

在本发明的另一个实施方案中，将CNS7056提供在用于药物应用的容器中，其包含10毫克CNS7056，优选浓度为1毫克/毫升，例如小瓶、安瓿、注射器等。包含10毫克CNS7056的容器优选构成药物产品。优选随时可用型药物产品。

在本发明的另一个方面中，超短效苯并二氮杂

类CNS 7056和/或阿片类药物的药理学作用可以被另一种药物逆转，其称作“逆转活性剂”。

作为超短效苯并二氮杂

类CNS 7056的逆转药物，使用GABA受体拮抗剂，优选是氟马西尼。

作为阿片样物质的逆转药物，使用药物受体拮抗剂，优选是纳洛酮。

实施例1：

本分析的主要目的在于拟合药物动力学和药效学(尤其是改进的警醒/镇静的观察者评价(MOAA/S)评分)模型于获自研究CNS 7056-001和CNS 7056-002的数据并且使用得到的参数模拟不同给药方案的结果，以便预测CNS 7056的最佳给药方案。次要目的在于在研究CNS 7056-002过程中探查CNS 7056与芬太尼之间的药效学相互作用。

材料和方法

研究CNS 7056-001

通过在1分钟内对健康志愿者组静脉内输注如下剂量给予CNS 7056后得到药物动力学数据：0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.25和0.3毫克/千克。包含CNS 7056及其代谢物CNS 7054的动脉(给药后1、2、3、4、6、8、10、12、15、20、30、45分钟和1、2、3、4小时)和静脉(2、3、4、6、8、12小时)血样获自留置导管。使用HPLC，应用串联质谱检测测定CNS 7056和CNS 7054的浓度。以定期间隔进行镇静(MOAA/S和双频指数(BIS)评分)和收缩压和舒张压的测量。

研究CNS 7056-002

在本研究的第二个部分中，全部受试者接受50微克静脉内剂量的芬太尼，如果最初疼痛缓解不充分，则接着再接受25微克。对3个群组15位患者给予负荷剂量0.04、0.075或0.1毫克/千克的CNS 7056，仅一旦评价了较低剂量的安全性，才给予较高剂量。间隔不小于2分钟给予至多最高2次补充的0.04毫克/千克剂量的CNS 7056，以得到充分镇静(MOAA/S≤3)，以便插入结肠镜。此外，不早于前一剂量后2分钟，在操作过程中给予0.04毫克/千克剂量的CNS 7056，以便使MOAA/S水平≤4维持30分钟；可以对任意受试者给予不超过7个剂量(1次初始剂量和6次追加剂量)。每群组中的性别比为7∶8。在给药后1、5、10、20和30分钟和1、2、4、6、8、12和24小时测定CNS 7056的静脉血浆水平。

分析

使用非线性模型化程序NONMEM，使基于生理学的3-和4-隔室药物动力学模型拟合于来自在研究CNS 7056-001和CNS 7056-002中得到的合并数据的CNS 7056的动脉和静脉血浆水平。通过协方差分析检验体重、性别和心率对容积和清除率的可能影响。然后使用从优选的模型中得到的药物动力学参数模拟得到药效学数据、MOAA/S评分和血压的时间点的动脉药物浓度，并且使用NONMEM通过“连接”模型再次将S形抑制药效学模型拟合于观察结果。在数据组内鉴定短持续期间的MOAA/S评分中的大量突发、明显随机的增加，并且将它们归因于外部刺激，例如来自结肠镜或护理人员处理的急性疼痛；通过导入增加EC50的协变量使这些模型化。将另一个协变量，即也增加EC50的“概括因子”加到模型中，以便模拟实际结肠镜检查操作期间由一般性刺激引起的镇静减弱。因为在研究CNS 7056-002过程中未得到芬太尼浓度，所以使用清除率和分布容积的历史值模拟阿片样物质的血浆水平，使得可以开发低血压和与CNS 7056相互作用的药效学模型。镇静的相互作用模型引入了通过模型化估计的协变量，它可以将芬太尼的模拟血浆水平转化成CNS 7056在效应部位的浓度。

群体药物动力学分析

使用序贯群体方法，首先估计CNS 7056的药物动力学参数，然后使用这些结果得到相应的药效学参数。使用一级条件估计与相互作用法(FOCE-I)将非线性混合效应模型化程序(NONMEM，版本6)应用于所述数据。使用ADVAN6子程序，使基于生理学的药物动力学模型与来自合并CNS 7056-001和CNS 7056-002数据组的CNS 7056的动脉和静脉血浆水平的组合拟合(图2)，其中将耐受性(TOL)设定为5，以解微分方程。全部模型包含对应于静脉系统的中心隔室和其他高度灌流的组织、动脉、肺、外周和深部隔室。假定CNS 7056至CNS 7054的清除从中心、肺或外周隔室发生或从肝隔室中发生(图2)。还研究了两种清除隔室的组合。引入另外的“更深部”的隔室，因为在研究CNS 7056-001中已经显示具有4个隔室的模型优于具有3个隔室的模型。因为不了解CNS 7056的红细胞渗透，所以在模型化过程期间估计了血液/血浆的心输出量。

结果

CNS 7056的群体药物动力学分析

在研究CNS 7056-001中CNS 7056动脉血浆水平的模型化发现，尽管3-室模型充分拟合了数据，但是相应的4-室模型(从中心隔室全身清除)得到了显著更小的目标函数。此外，当假定清除在外周隔室中发生时，目标函数中还存在进一步的实质下降。

因此，最简单的基于生理学的药物动力学模型包含未知容积的3个隔室+动脉和肺隔室，假定其容积(动脉＝0.65kg/70kg，肺＝1.0kg/70kg)与体重成比例。全身清除和两种组织间清除也是未知的。因为不了解CNS 7056的红细胞渗透，所以还在模型化过程期间还必须估计血液/血浆的心输出量。

可以将这种模型扩展至具有未知容积的4室的模型且使清除点位于中心、外周、肺或另外的肝脏隔室，假定其容积(1.5kg/70kg)和相对血流量(心输出量的26％)是标准实验对象的容积和相对血流量。对于全部模型中的全身清除、中心、外周和深部分布容积来说，包括个体间变异性(IIV或Eta)，连同成比例的附加残留误差。还使用每种模型研究了有关第4个隔室的容积的第五个Eta。

在简单的3-室模型中，从肺中清除(Run 128S)显然最佳。在具有双重清除的4-室模型中，证实从肺和肝二者中清除的Run 144S从最低目标函数来说是最佳的。来自更好的基于生理学的药物动力学模型的参数比较如表1中所示。

CNS 7056的群体药物动力学分析的协方差分析

体重无法预测清除率、容积或血流量

基于肺清除CNS 7056的3-室模型Run 128S，保证有关心输出量和有限协方差分析的个体间变异性。当将体重视为清除率(Run 137S)、容积(Runs 130S，152S，153S)或血流量(Run 127S)的前兆时，目标函数基本上不变；在这种情况中，最终的最小化未发生(表2)。

当引入所述协变量时(Run 137S，表2)时，根据目标函数非显著改变证实的体重对CNS 7056清除的影响不存在还通过使用Run 128S的结果将体重对肺清除率的拟合值绘图(图3)得以证实，线性回归的斜率等于0.1，R²为0.0155。

结论：因为未发现体重与全身清除率之间的相关性(图3)，从接触CNS 7056的一致性来说按重量计给药没有优势。

群体药效学分析

使连续药效学模型与MOAA/S数据拟合，即使这些是分类的，因为当存在几种分类时它们更为稳定，并且因为所述结果更易于解释。简单的S形抑制药物动力学模型拟合MOAA/S数据不良，且发现必需要改变数据组，从而可以精确地拟合观察到的评分。在数据组内鉴定了MOAAS/S评分增加的1-和2-分钟“峰值”并且将其模型化为约30％的EC₅₀增加。表示为典型EC₅₀的CNS 7056的效力在研究CNS 7056-001(健康志愿受试者)和CNS 7056-002(进行结肠镜检查术的患者)中相同这一令人意外的结果通过假定距离术前芬太尼剂量的残留镇静作用被在整个操作中的一般性刺激基本上消除而得到合理解释。引入典型地导致EC₅₀ 10-12％增加的“概括因子”来解释这一结果。

CNS 7056的MOAA/S药效学分析

获自CNS 7056-001和CNS 7056-002的全部MOAA/S数据用于镇静的药效学模型化。根据此前从模型CNS 7056PBPK128S估计的药物动力学参数计算的动脉血浆水平与通过假设的“效应”点和延迟速率常数“ke0”与镇静的抑制S形效应药效学模型关联。对基础MOAA/S模型而言，将E_MIN设定为0，将E_MAX设定为5，对于三种药效学参数EC₅₀、ke0和Hill系数γ来说包括IIV。因为基础模型因奇数R-矩阵而最小化，所以全部随后的MOAA/S模型的控制文件均被修改为包括MATRIX＝S命令以便可以执行协方差步骤。

单独然后在合并后分析来自研究CNS 7056-001和CNS 7056-002的数据组(表3)。以良好的精确度和全部3种药效学参数约40％的IIV估计全部参数(平均值RSE％：5.4-7.9％)(表3)。在3种药效学参数之间无显而易见的差异，其中来自个体研究的EC₅₀和ke0在约10％以内(表3)。合并的数据组“MOAASALL01S”用于随后的药效学模型化。

芬太尼作为对CNS 7056的敏感性的预测物的协方差分析

尽管来自研究CNS 7056-001和CNS 7056-002的MOAA/S模型的药效学参数类似，但是研究了仅用于第二种研究的芬太尼的可能作用(表4)。第一种模型(MOAASALL05S)假定在芬太尼的存在下EC₅₀不同，而得到的值(0.338微克/毫升)与在它不存在下得到的值(0.364微克/毫升)非常类似，且与模型MOAASALL01S相比目标函数的减小(其假定EC₅₀的典型值不受芬太尼影响)无显著性(ΔOFV＝-0.85，表4)。当考虑芬太尼的实际剂量(0、50或75微克)时(模型MOAASALL09S)，目标函数的减小再次最小化(ΔOFV＝-1.73，表4)。

CNS 7056-芬太尼相互作用MOAA/S分析

协方差分析检验芬太尼与CNS 7056之间的可能药效学相互作用的应用假定在整个观察期间过程中的恒定效应。然而，在CNS 7056之前5-10分钟给予芬太尼，并且因为其清除相当快速，所以接近操作结束时的浓度可能相对地低。因此，使用历史数据(表5)模拟芬太尼的适合血浆水平，且假定这些反映为通过等价参数CNS 7056在效应部位的等效浓度。随后的MOAA/S评分的校准次数用于全部CNS 7056-芬太尼相互作用的模型中。

当将芬太尼作用加到基础模型中时，等效因子极小且稍微为负数(-4.46)，并且在目标函数中不存在显著改变(Runs FEN01AS和FEN03S，表6)。然而，当对与结肠镜检查术相关的疼痛形成容许差时，目标函数存在显著减小(Run FEN05S，ΔOFV＝-67.6，表6)且较大的正浓度-等效因子为21.5。此外，归因于减少镇静的结肠镜的作用(即增加EC₅₀)从 11.6％升至14.5％(Runs FEN04S和FEN05S，表6)。药效学相互作用的受试者间变异性的容许差进一步将目标函数降低了35(Runs FEN06S，FEN05S)，不过受试者间变异性在162％时大且难以估计(表6)。

当芬太尼和CNS 7056的全身清除以约60l/h相差无几时(表5)，相对全身接触基本上与其相应的剂量比成正比。因此，分别就7和0.05毫克的典型的单剂量CNS 7056和芬太尼而言，对两种药物而言，全身接触可以约为0.12和0.00083微克.小时/毫升。因此，等效因子为20将芬太尼的表观接触提高至0.017微克.小时/毫升，为CNS 7056的14％。

将突然附加的刺激作用引入与较为简单的模型(表8，表9)具有类似效果的芬太尼-相互作用模型(表7)。因此，1和1/2分钟刺激分别引起目标函数减小为237(Run FEN07S)和为351(Run FEN08S)，与之相比，较为简单的模型为253和371(Runs MOAASALL21和MOAASALL23，表8)。合并结肠镜和另外刺激对EC₅₀的作用也以与较为简单的模型(Runs MOAASALL31和MOAASALL18：ΔOFV＝-352，表9)类似的方式减小了目标函数(Runs FEN09S，FEN05S：ΔOFV＝363，表6和7)。

受试者间的变异性在施加另外的刺激时具有最小的作用(Run FEN11S，ΔOFV＝-21，表10)且浓度-等效因子的目标函数减小(ΔOFV＝-63，Run FEN14S)和结肠镜检查术参数(ΔOFV＝-73，Run FEN18S)类似。合并这两者产生了优选的模型Run FEN19S，其具有的目标函数与最佳值2152.8相比为2053.7，无任何芬太尼的作用(MOAASALL32S，表9，ΔOFV＝-99.1)。对同一参数具有个体间变异性(IIV)的MOAASALL27S与Run FEN11S(OFV＝2169.0)之间的直接比较显示使用相互作用模型使目标函数改善，为24.5。与较为简单的模型一样，使用未改变成负值的0评分改变数据组。在约为整数值后，观察到的和拟合的评价的确切相符性对最终芬太尼-相互作用模型而言为70％，其中23％的结果相差1。如上按照与较为简单的模型类似的方式进一步优化该模型，以便将观察到的和模型化的0评分的相符性最大化(表11)。在这种情况中，相应模型的目标函数之差为19和51，但用E_MIN的浓度-等价和概括因子取代IIV增加至221(表12)。这种相互作用模型假定芬太尼在作用部位上的浓度与乘以通过模型化测定的浓度等效因子后CNS 7056在作用部位上的浓度等价。这种因子的群体平均值为28(表13)且范围在6～330(表14)。牢记CNS7056的典型负荷剂量约为芬太尼的100倍(总剂量高达3-4倍)且两种化合物的清除率相差无几，这表示芬太尼可以贡献约为CNS 7056负荷剂量四分之一的镇静作用(平均剂量＝5.5毫克)和5-10％的群体作用(平均总剂量＝19.4毫克)。

使用蒙特卡罗法的药效学分析

使用来自优选简单和MOAA/S评分的CNS 7056-芬太尼相互作用模型的药效学参数进行蒙特卡罗模拟，改变负荷和追加剂量并且包括相似比例的减小的MOAA/S评分峰值。在可能适合于CNS 7056的给药方案范围内(表15)、使用来自Run MOAASALLMIN61S的药效学参数(表16)总计进行1000次蒙特卡罗模拟。这些模拟生成了在最接近整数范围内的分数MOAA/S评分，将负值考虑为0。模型化结果自动地假定全部患者以与研究CNS 7056-001和CNS 7056-002(即无-芬太尼-无-结肠镜检查术或芬太尼(CNS 7056前5-10分钟50微克或75微克)+结肠镜检查术)相同的方式治疗。遵循如下方案：

·CNS 7056的初始剂量必须足以对大部分受试者得到足够的镇静作用(MOAA/S评分为3或以下)，使得可以插入结肠镜。

·运行家1或2种追加剂量，条件是MOAA/S评分仍然在3以上。如果这些剂量不足，则受试者被视为退出。

·允许另外的达到总计为6的最大值的追加剂量以维持低于5的评分的镇静作用，从CNS 7056第一种剂量开始操作时间期限为24分钟。其MOAA/S评分在第一种距离24分钟内达到5的受试者被视为失败。

·在尽可能多的受试者中避免MOAA/S评分为0。

·将两种剂量之间的最小时间间隔设定在2分钟。

·以与研究CNS 7056-001和CNS 7056-002中观察到的相差无几的比例(815/1000受试者)随机地模拟另外的刺激，不过，无受试者具有4以上的疼痛峰值。

蒙特卡罗药效学模拟对每种给药方案生成1000个连续的MOAA/S曲线且将它们转化成0～5的评分且由此转化成4种关键参数，将它们最小化(百分比为0的评分，退出，失败-即受试者是“可研究范围的”，但其镇静作用无法在使用最高6次追加剂量下维持24分钟)或最大化(CNS 7056的负荷剂量后百分比“在范围内”。还计算了追加剂量的平均值和由此CNS 7056的总平均剂量。

模拟的退出数量取决于固定负荷和固定追加剂量；因此，在如下剂量方案后可以预计5％的比例：9/2.5毫克、8/3毫克、7/3.5毫克、6/4毫克和5/4.5毫克(图4)。类似地，预计4％-5％的0评分与9/2.5毫克、8/3毫克和7/3.5毫克方案相关。在较低的5和6毫克负荷剂量下，0评分仅由追加剂量的大小控制，在3.5毫克剂量后为4％(图4)。失败率也仅取决于追加剂量的大小；预计的5％使用3毫克剂量发现(图4)。CNS 7056负荷剂量后其MOAA/S评分低于3的模拟受试者分数(即他们被视为进行结肠镜检查术)在9毫克、8毫克、7毫克、6毫克和5毫克剂量后分别为90％、83％、72％、57％和38％。

研究改变CNS 7056剂量之间最小时间间隔的作用。长于标准的2分钟的时间间隔可以降低失败即患者变成警醒过于迅速的可能性，因为在操作结束前已经充分考虑到了追加剂量的最大允许的次数。例如，这种模拟在使用6/3毫克给药方案与2分钟时间间隔时得到了5％失败率，而仅0.2％具有4分钟(表17)。然而，较长的时间间隔仍然增加了失败率(表17)。较长的时间间隔还应在另外的刺激后镇静作用下降“峰值”后降低超剂量给药的可能性(且由此增加0评分的比例)。然而，这些模拟并不表示这种情况是可能的且在0评分中没有显著减少(表17)。患者在操作过程中变成完全警醒的危险由此可能比失败率下降更重要。这种失败的定义预示了操作将持续总计24分钟；如果结肠镜检查术较早完成或使用另一种追加剂量，则这些受试者可能不会失败。

基于CNS 7056-芬太尼相互作用分析的药效学模拟

基于CNS 7056-芬太尼相互作用模型的模拟得到与较为简单的模型相似比例的退出(例如使用6/4毫克给药方案为42‰与44‰，CNS 7056前4分钟给予50微克，表18，表15)，但0评分的数量更高(使用相同方案为9.95％与6.46％)。负荷剂量后“可研究的”受试者比例适度较高(与567‰相比为604‰)。然而，主要差异在于失败的数量，即进行操作的受试者，但CNS 7056剂量的24分钟内MOAA/S评分达到5不过，使用了6次追加剂量(例如使用6/4毫克给药方案为86‰与13‰)。可以根据相互作用模型的更为陡峭的浓度-响应曲线解释所有这些差异(典型的希尔系数＝5.16和4.03，表19，表16)。

增加芬太尼的剂量在与固定剂量的CNS 7056联用即约1个MOAA/S单位/50微克阿片样物质时在最大镇静作用中产生了剂量依赖性增加(图5)。加倍50微克剂量的芬太尼将退出变量降低了约40％(例如使用6/3毫克给药方案从9.3％到5.7％)，但将0MOAA/S评分的数量增加了约40％(图6，表18)。芬太尼剂量中的相同改变将CNS 7056负荷剂量后“可研究的”受试者部分增加了5-50％，视CNS 7056剂量而定(图6，表18)，但不影响失败率。

CNS 7056-芬太尼相互作用的效果显然不受给予两种化合物之间的时间间隔影响，0-7分钟的时间间隔在最大镇静作用和0评分、退出和失败的数量方面得到了相差无几的结果(图7，表20)。总之，8/3毫克给药方案显然是最佳的，因为模拟显示负荷剂量可研究的受试者比例较高，而退出、失败和0评分的比例均为5％或以下(表18，表21)。

概述

将来自研究CNS 7056-001的主要动脉CNS 7056血浆水平组成的数据组与由来自研究CNS 7056-002的静脉浓度构成的数据组合并，以便可以模拟群体药效学模型所要求的动脉水平用于随后的研究。

将具有3或4室未知容积+肺和动脉隔室(假定其容积与体重成正比)的基于生理学的药物动力学模型与这些数据拟合。

模型化显示肺是CNS 7056的主要代谢器官，而肝可能贡献的药物清除率低至10％。将肺提取比例和首过代谢评价约为28％。

体重不是CNS 7056全身清除的具有统计学显著性的预测物，由此以mg/千克的单位给药在接触CNS 7056的一致性方面无法提供优势。

将MOAA/S评分的连续药效学模型与观察到的数据拟合。将第一种较为简单的模型直接与原始数据拟合并且将芬太尼给药方案中的任何作用差异并入药效学参数。第二种模型使用全部受试者的相同历史药物动力学参数模拟芬太尼浓度并且能够评价CNS 7056与芬太尼之间的药效学相互作用。50微克剂量的芬太尼典型地贡献了约5-10％的20毫克总剂量CNS 7056的镇静作用，将其整合入整个操作。急性效应较大，即当与CNS 7056联用时，50微克剂量负责MOAA/S评分中约1个单位的另外最大下降。

两种模型均因引入了增加EC₅₀的“概括因子”而得以改善并且描述了因存在结肠镜和也增加EC₅₀的“疼痛因子”而导致镇静作用下降，且相当于增加的MOAA/S评分的突然“峰值”。

尽管因目标函数减少几百所示的具有这些改变的模型的质量显著改善，但是仍然难以拟合所观察到的0MOAA/S评分。这种缺陷通过将数据组中的0评分改变成负值(-1.25或-1.3)得以解决。所观察到的和拟合的评分的确切一致性对最终芬太尼-相互作用模型而言为70％，其中23％的结果相差1。

CNS 7056-芬太尼相互作用模型拟合观察到的数据明显优于较为简单的模型(ΔOFV～-30)。然而，其主要优点因其在高度可变范围和浓度-等效因子(ΔOFV～-200)中包括受试者间变异性的能力所致。

宽范围给药方案的蒙特卡罗模拟启示8毫克CNS 7056+100微克芬太尼的负荷剂量、然后是在不少于2分钟的间隔的3毫克追加剂量在将退出、0MOAA/S评分和失败(其镇静作用使用6次追加剂量无法维持令人满意的24分钟的受试者)减少至最低限度方面最佳，从而将适合于在负荷剂量的CNS 7056后插入结肠镜的次数最大化。

只要不大，芬太尼与CNS 7056剂量之间的时间间隔使得模拟几乎没有差异，这表示CNS 7056的负荷剂量可以在给予芬太尼和随后6-7分钟之间的任意时间时得到。

实施例2：雷米马唑仑与咪达唑仑在使用组合固定剂量中的IIb期研究

研究设计

IIb期试验是检验进行结肠镜检查术的160位患者中雷米马唑仑(CNS 7056)与咪达唑仑对比的三种剂量方案双盲、随机化、平行组研究。患者接受三种不同的雷米马唑仑或咪达唑仑初始剂量之一，然后根据需要接受“追加剂量”(即多剂量)以维持足够的镇静水平，从而进行标准结肠镜检查术存在。

设计本研究-在美国多个地点进行-是为了评价与黄金标准活性剂咪达唑仑相比雷米马唑仑的安全性和镇静的成功、达到峰值镇静的时间和完全恢复和出院的时间。此外，基于成功结束的Ib和IIa期研究结果，设计本研究以便进一步优化进入III期前的最佳剂量方案。

下列数据仅基于ITT(有目的的治疗)分析：

患者接受如下剂量之一的咪达唑仑或雷米马唑仑：

·咪达唑仑-2.5毫克与1.0毫克追加剂量(40位患者)

·雷米马唑仑-8.0毫克与3.0毫克追加剂量(40位患者)

·雷米马唑仑-7.0毫克与2.0毫克追加剂量(40位患者)

·雷米马唑仑-5.0毫克与3.0毫克追加剂量(40位患者)

将咪达唑仑的剂量选作代表标记剂量。基于如根据综合性PK/PD分析预测的三种预先临床试验的发现选择雷米马唑仑的剂量(参见实施例1)。

结果

该方法的成功在于由足以启动和完成该方法的镇静作用、无机械互换手动通气和无复苏镇静组成的复杂终点。使用咪达唑仑的成功率(ITT)为75％。在最低剂量方案下使用雷米马唑仑的成功率为97.5％，在中等剂量方案下为95％，在最高剂量方案下为92.5％。在全部雷米马唑仑治疗组中观察到快速恢复至完全警醒(最低剂量方案下13.3分钟，中等剂量方案下11.3分钟，最高剂量方案下13.6分钟)和短时间出院(最低剂量方案下13.5分钟，中等剂量方案下14分钟，最高剂量方案下16.8分钟)。

达到完全警醒的时间在雷米马唑仑组中比咪达唑仑组短。PAION的最新解释在于咪达唑仑相对短的苏醒时间爱你可归因于如下事实：25％的咪达唑仑患者对治疗无响应且由此接受丙泊酚作为相当早的复苏药物，已知该药物为极为短效的化合物。因此，他们不接受“足量的咪达唑仑”以蓄积并且产生较长的补偿时间。

这是使用优化剂量方案进行的首次临床试验，其显示雷米马唑仑超过咪达唑仑的临床相关改善。

总的说来，研究显示能够使用雷米马唑仑得到优于黄金标准咪达唑仑相比的结果。在本试验中观察到的安全特性证实还如全部上述研究中所示的和正如对苯并二氮杂

类所预期的良好耐受性。无例外的观察发现且无患者需要手动或机械通气。

总之，使用雷米马唑仑治疗存在良好的心血管或呼吸稳定性。与在先的Ib期研究相比，AESIs(特别关注的不良反应)大鼠基本上较低，这归因于根据本发明修订的给药和研究设计(与Ib期研究中45位受试者中的37位相比，IIb期研究中的160位受试者中有10位涉及AESIs)。

缩写

表的清单

表1：CNS 7056的一些基于生理学的群体药物动力学分析的概述(研究CNS 7056-001和CNS 7056-002)。

表2：CNS 7056的3-室药物动力学分析的协方差分析(Run 128S)。

表3：分析CNS 7056-001、CNS 7056-002和合并数据组的MOAA/S药效学模型的比较。

表4：芬太尼对MOAA/S药效学分析中的CNS 7056 EC₅₀作用的协方差分析。

表5：用于模拟芬太尼血浆水平的历史药物动力学参数。

表6：MOAA/S分析中芬太尼与CNS 7056之间的药效学相互作用(1)。

表7：MOAA/S分析中芬太尼与CNS 7056之间的药效学相互作用(2)。

表8：MOAA/S药效学分析中结肠镜检查术或短效额外刺激期限对CNS 7056 EC₅₀的作用(1)。

表9：MOAA/S药效学分析中结肠镜检查术或短效额外刺激期限对CNS 7056 EC₅₀的作用(2)。

表10：MOAA/S分析中芬太尼与CNS 7056之间的药效学相互作用(3)。

表11：CNS 7056-芬太尼相互作用药效学分析比较，其中观察到的MOAA/S“0”和“5”评分改变。

表12：基于相同原始数据的3种MOAA/S分析比较(0评分改变成-1.30)。

表13：基于3种药物动力学模型的CNS 7056-芬太尼相互作用MOAA/S药效学分析比较。

表14：CNS 7056的最终芬太尼-相互作用MOAA/S药效学分析的事后计算参数的描述性统计(CNS 7056FEN26S)

表15：CNS 7056的不同给药方案的蒙地卡罗分析概述(基于模型MOAASALLMIN61S)。

表16：用于CNS 7056的药物动力学和药效学参数蒙地卡罗分析概述(CNS 7056PBPK128S，MOAASALLMIN61S)。

表17：使用追加剂量之间可变最小时间间隔的CNS 7056的两种给药方案的蒙地卡罗分析概述(基于模型MOAASALLMIN61S)。

表18：CNS 7056和芬太尼的不同给药方案的蒙地卡罗分析概述(基于芬太尼-相互作用模型CNS 7056FEN26S)。

表19：用于蒙地卡罗分析的CNS 7056的药物动力学和药效学参数概述(CNS 7056PBPK128S，CNS 7056FEN26S)。

表20：不同CNS 7056-芬太尼给药时间间隔的蒙地卡罗分析概述(基于芬太尼-相互作用模型CNS 7056FEN26S)。

表21：三种CNS 7056给药方案的蒙地卡罗分析概述(基于芬太尼-相互作用模型CNS7056FEN26S)。

表22：临床研究(实施例2)：雷米马唑仑的优良应答率(复杂的初期终点：使用3次连续测量MOAA/S≤4和完成结肠镜检查术操作和无需可选的镇静药或通气)。

表23：临床研究(实施例2)：结肠镜检查术(ITT)中的成功率的比较。

表24：临床研究(实施例2)：至操作开始的较短时间和低追加剂量次数。

表25：临床研究(实施例2)：短时间达到完全警醒。

表26：临床研究(实施例2)：短时间准备出院。

图的清单

图1：研究CNS 7056-002和CNS 7056-003中的剂量和成功率。成功是使用3次连续测量的MOAA/S≤4的复合值和完成操作(包括30分钟镇静)和无需可选的镇静药或通气。

图2：CNS 7056的基于生理学的隔室分析图解表示。

图3：以不同剂量静脉内给药后体重与CNS 7056全身(肺)清除率的关系图(模型CNS 7056PBPK128S。

图4：对1000位受试者静脉内给予CNS 7056后退出、失败和0MOAA/S评分的蒙地卡罗模拟比例的比较(基于模型MOAASALLMIN61S)。

图5：不同剂量芬太尼、然后在4分钟后是7毫克CNS 7056后典型受试者的模拟MOAA/S曲线(基于模型MOAASALLFEN26S)。

图6：对1000位受试者给予不剂量组合的芬太尼和CNS 7056(将追加剂量保持恒定在3毫克)后退出、0MOAA/S评分和“可研究范围的”受试者的蒙地卡罗模拟比例的比较(基于芬太尼-相互作用分析CNS 7056FEN26)。

图7：100微克剂量的芬太尼、然后在不同间隔后8毫克CNS 7056后的典型受试者的模拟MOAA/S曲线(基于模型MOAASALLFEN26S)。

表1

a相对标准误差(RSE％)

注意：隔室容积和清除率编号如下：(1)＝中心，(2)＝肺，(3)＝动脉，(4)＝外周，(5)＝深部，(6)＝更深部，(7)＝肝。

表2

a 分类协变量-参数＝θ1×(1-分类*θ2)(分类＝男性中的1位和女性中0位)

b 连续协变量-参数＝θ1×(协变量值/标准值)^θ2

(标准体重＝70kg，中位年龄＝37岁，给药前、给药后2分钟和6分钟的中位心率＝64、76、72bpm.)。

c HR、HR2和HR6分别表示采用给药前和给药后2和6分钟的心率。

表3

表4

a EC50＝θ1×(分级的剂量)^θ2，其中“分级的剂量”＝1指无芬太尼，2指50μg，3指75μg。

表5

表14

表15

表16

a：因为E_MIN为负值，对全部受试者而言，可以不计算自然对数并且将其设定在群体平均值(-1.50)。

隔室容积和清除率编号如下：(1)＝中心，(2)＝肺，(3)＝动脉，(4)＝外周，(5)＝深部。根据体重计算V2(体重/70)和V3(0.65x体重/70)。

表17

表18

a 负荷剂量/追加剂量

表19

a：来自研究CNS 7056-002的完成该研究的36位受试者的几何平均值。

表20

a 负荷剂量/追加剂量

表21

a 负荷剂量/追加剂量

b 芬太尼输注完成后即刻开始的CNS 7056输注(～12秒)

表22

雷米马唑仑的描述性p值表示各组与咪达唑仑之间的配对比较

咪达唑仑的描述性p值表示与合并的雷米马唑仑组的比较

表23

*成功率取自磷丙泊酚NDA

用于操作性镇静的咪达唑仑剂量是初始1-2.5毫克，然后是递增剂量1毫克-与初始0.014-0.036毫克/千克等效，针对的是70kg的人

表24

*初始剂量后

表25

*最后注射研究药物后首批3次连续MOAA/S评分为5

表26

首批3次连续Aldrete评分≥9

Claims

1.式(I)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]-丙酸甲酯(CNS7056)

或其药学上可接受的盐和或溶剂合物，其用于镇静，其中与阿片样物质联合给予CNS 7056，且以2～10毫克，优选3～10毫克，优选3～9，最优选5～8毫克的剂量给予CNS 7056。

2.根据权利要求1的用途，其中给予至少一个追加剂量的CNS 7056，优选在1～4毫克/患者的范围内，更优选在1.5～3.5的范围内，最优选在2或3毫克/患者的范围内。

3.根据权利要求2的用途，其中如下组合CNS 7056的初始剂量和追加剂量：

a)8毫克初始剂量+3毫克追加剂量；或

b)7毫克初始剂量+2毫克追加剂量；或

c)5毫克初始剂量+3毫克追加剂量。

4.根据权利要求2和3的用途，其特征在于从初始剂量或在先CNS 7056追加剂量起不早于2分钟且优选不晚于5分钟给予所述CNS7056的追加剂量。

5.根据权利要求2～4的用途，其特征在于给予不超过6个追加剂量的CNS 7056。

6.根据上述权利要求任一项的用途，其特征在于所述阿片样物质选自吗啡、可待因、蒂巴因、罂粟碱、那考丁、海洛因、氢吗啡酮、双氢可待因、醋氢可酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、凯托米酮、哌替啶、阿尼利定、匹米诺定、苯哌利定、呋替啶、α-安那度、三甲利定、美普他酚、普罗法朵、美沙酮、右吗拉胺、左旋乙酰美沙醇、苯吗庚酮、地匹哌酮、噻酚丁烯胺、右丙氧芬、N-甲基吗啡喃、左啡诺、右美沙芬、布托啡诺、喷他佐辛、非那佐辛、酮基环唑新、布马佐辛、舒芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、阿芬太尼、羟甲芬太尼、瑞芬太尼、哌腈米特、benztriamide、地芬诺酯、洛哌丁胺、曲马多、替利定、U-50488、1-苄基-4-(4-溴-苯基)-4-二甲基氨基-环己醇、阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋吗啡、双氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙酮、左旋乙酰美沙醇、左啡诺、美普他酚、吗啡、纳布啡、烯丙吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多、他喷他多、甲硫啡肽、亮啡肽、痛敏肽、β-内啡肽、内吗啡肽-1、内吗啡肽-2、甲八肽酰胺、强啡肽-A、强啡肽-B或α-新内啡肽，最优选芬太尼。

7.根据权利要求1～5的用途，其特征在于所述阿片样物质是芬太尼类似物，优选选自芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、硫代芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、α-甲基乙酰基芬太尼、α-甲基芬太尼、羟甲芬太尼、β-羟基-芬太尼、仲氨代芬太尼、3-甲基芬太尼或它们的盐或溶剂合物。

8.根据权利要求1～5的用途，其特征在于所述阿片样物质是芬太尼或其盐或溶剂合物。

9.根据权利要求8的用途，其特征在于以50～200微克/患者，优选100微克/患者的固定剂量给予芬太尼。

10.根据权利要求8或9的用途，其特征在于在CNS 7056给药前，优选在CNS 7056给药前10分钟内，更优选5分钟内，最优选1或2分钟内给予芬太尼。

11.根据权利要求8～10的用途，其特征在于给予至少一个另外的(追加)剂量的芬太尼，优选在10～50微克/患者的范围内，更优选25微克/患者。

12.根据权利要求11的用途，其特征在于在在先芬太尼给药后不早于5分钟给予追加剂量的芬太尼。

13.根据权利要求9或12的用途，其特征在于每次治疗的芬太尼的最大剂量不超过200微克/患者。

14.根据上述权利要求任一项的用途，其特征在于CNS7056用于外科手术前镇静、用于手术期间事件的失忆性应用或短期诊断、手术或内窥镜操作过程中的清醒镇静。

15.根据权利要求1～12的用途，其特征在于在操作性镇静，优选在内窥镜检查，更优选在上胃肠道内窥镜检查或结肠镜检查中诱导镇静。

16.根据上述权利要求任一项的用途，其特征在于产生轻度至深度镇静。

17.根据上述权利要求任一项的用途，其特征在于产生MOAA/S评分等于或低于4，优选1～4，更优选2～4，最优选3或4的镇静。

18.药用容器，其包含10毫克CNS7056，优选浓度为1毫克/毫升。

19.根据权利要求18的容器，其中它构成药物产品，优选构成随时可用型药物产品。