EA024926B1 - Схема приема cns 7056 (ремимазолама) для индуцирования седации - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к схеме приема для индуцирования седации быстродействующим бензодиазепином, представляющим собой метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (CNS 7056) согласно формуле (I), в комбинации с опиоидом, в частности фентанилом, где CNS 7056 вводят в дозе 2-10 мг, предпочтительно между 4 и 9 мг и наиболее предпочтительно между 5 и 8 мг.

Description

Изобретение относится к схеме приема бензодиазепина, метилового эфира 3-[(4§)-8-бром-1-метил6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (ΟΝδ 7056; ремимазолама), в сочетании с опиоидом, в частности с фентанилом, для индуцирования седации.

Седация является медицинской процедурой, включающей в себя введение седативных лекарственных средств для облегчения или предоставления возможности для проведения терапевтической или диагностической процедуры на живом субъекте. Седация представляет собой отличительную черту современной медицины и ее широко применяют, начиная от малого хирургического вмешательства или диагностических процедур до вентиляции легких пациентов в отделениях интенсивной терапии (и реанимации). Известно несколько классов седативных средств, среди них бензодиазепины, которые часто применяют и вводят в сочетании с опиоидами. Такое сочетание представляет собой современный золотой стандарт для седации.

Определение оптимальной дозы и схемы приема лекарственного средства представляет собой наиболее критическую точку при применении седативных средств. Это обусловлено высокой вариабельностью концентраций в крови вместе с высокими различиями между индивидуумами в ответных реакциях на седативные лекарственные средства. Поэтому врач может ожидать изменения ответных реакций отдельного пациента в диапазоне от трех- до пятикратного для любого конкретного седативного или обезболивающего средства.

Вследствие этой изменяемой ответной реакции обычно рекомендуемой процедурой для попытки клинициста достичь оптимальной седации является введение начального болюса и затем титрование лекарственного средства для пациента посредством приращения дозы до тех пор, пока не достигнет желаемого уровня седации. Получающаяся в результате схема приема лекарственного средства, которая определяет начальную дозу и последующие дозы пополнения и временной интервал между дозами, должна учитывать конкретные фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственных средств и должна быть конкретно адаптирована для применяемого седативного соединения. Наконец, должен быть определен путь введения (например, внутривенный, пероральный, ректальный, внутримышечный и т.д.).

Установление подходящей схемы приема лекарственного средства, в частности, создает проблему, если седативное средство применяют в комбинации с опиоидом для индуцирования и сохранения адекватной седации. Сначала бензодиазепины и опиоиды в отношении индуцирования седации действуют взаимодействующим образом. Поэтому введение опиоида может уменьшить количество бензодиазепинов, необходимое для достижения желаемого уровня седации. Кроме того, бензодиазепины и опиаты обладают аддитивными или даже синергическими действиями в отношении их побочных действий, которые увеличивают риск неблагоприятных случаев, в том числе гипотензии, угнетения дыхания и, как следствие, гипоксемии.

Как следствие, обычно считается, что фиксированная комбинация седативных и обезболивающих агентов не позволяет подходящим образом титровать отдельные компоненты седации/аналгезии, чтобы удовлетворить отдельные требования пациента и процедуры при снижении ассоциированных рисков, но для комбинации скорее рекомендуются максимальные дозы.

В последнее время был разработан и описан в ЕР 1183243 В1 новый класс бензодиазепинов. Этот класс бензодиазепинов представляет собой сильнодействующие седативные средства, которые быстро метаболизируются эстеразами тканей в неактивный метаболит и, таким образом, эти соединения классифицировали как бензодиазепины с ультракороткой активностью.

Соединение метиловый эфир 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (в дальнейшем ΟΝδ 7056) представляет собой один из этих бензодиазепинов ультракороткого действия (описан в качестве примера 1с-8 в ЕР 1183243 В1) . ΟΝδ 7056 испытали в ходе исследований клинической фазы I и фазы II в сочетании и без сочетания с фентанилом для индуцирования седации для эндоскопии или колоноскопии, при которой ΟΝδ 7056 давали как дозу, скорректированную в соответствии с массой тела. В этих исследованиях ΟΝδ 7056 (ΟΝδ 7056-001, ΟΝδ 7056-002 и ΟΝδ 7056-003) проявлял быстрое начало действия, короткую продолжительность действия и профиль быстрого восстановления сознания.

В этих исследованиях, однако, стали очевидными также определенные недостатки или риски в отношении пригодности профиля седации и переносимости. При исследовании ΟΝδ 7056-002 с применением многих доз отдельные показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ показали снижение их уровней до потери сознания (ЬоС) у большинства субъектов в некоторые моменты времени после введения начальной дозы и/или доз пополнения.

Кроме того, седативное действие проявляло значительную вариабельность. Некоторых из субъектов классифицировали как выбывшие из исследования (субъекты, которые никогда не имели показатель в баллах ΜΟΑΑ/δ ниже или равный трем, несмотря на две дозы пополнения) и в то же время одного субъекта классифицировали как неудачного пациента (перенес колоноскопию, но достиг полностью активного состояния, т.е. имел показатель в баллах ΜΟΑΑ/δ пять).

В некоторых случаях слабые гипоксические случаи наблюдали в условиях воздуха комнаты.

В некоторых случаях гипотензию наблюдали при введении ΟΝδ 7056 вместе с фентанилом. Гипотензия является одной из известных побочных действий фентанила. Однако поскольку известно также, что

- 1 024926 гипотензия имеет место после введения высоких доз бензодиазепинов, должно быть рассмотрено потенциальное повышение индуцированного фентанилом гипотензивного действия, вызванное €.'N8 7056.

Таким образом, требуется оптимизированная схема приема ΟΝ8 7056.

Сущность изобретения

Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление удобной и безопасной схемы приема для бензодиазепина ΟΝ8 7056 ультракороткого действия, которая приводит также к улучшенному профилю седации.

Эта задача решается посредством применения метилового эфира 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (ΟΝ8 7056) согласно формуле (I)

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для индуцирования и/или поддержания седации, причем ΟΝ8 7056 вводят в сочетании с опиоидом по п.1.

Схема приема лекарственного средства изобретения является выгодной в отношении минимизации степени исключения субъектов с нулевыми показателями в баллах МОАА/8, а также степени неудач (субъекты, у которых не поддерживается удовлетворительная седация в течение 60 мин, предпочтительно в течение 45 мин и наиболее предпочтительно в течение 30 мин при введении 6 доз пополнения).

Кроме того, схема приема лекарственного средства изобретения имеет значительные фармакоэкономические преимущества, так как вследствие быстрого возвращения пациентов к нормальному состоянию (короткое время от пробуждения до состояния полного бодрствования) пациенты могут быть быстро готовы к выписке. Время от последней инъекции ΟΝ8 7056 до тех пор, когда пациенты готовы к выписке, может быть значительно сокращено по сравнению с седацией посредством мидазолама.

Определения

Термин седация относится к расслабленному, спокойному состоянию тела и сознания, которое индуцируется фармакологическим способом, например путем применения седативных средств. Такой термин включает в себя также аналгоседацию, которая включает в себя сопутствующее применение обезболивающего лекарственного средства. Кроме того, как указано в контексте, термин седация включает в себя также глубокую седацию, дооперационную седацию, анксиолиз и амнезию в случаях пред- и послеоперационных периодов, поверхностный наркоз с сохранением сознания во время коротких диагностических, операционных или эндоскопические процедур и седацию перед введением других анестезирующих или аналгезирующих средств и/или при совместном их введении.

Фраза лечили комбинацией или вводили в комбинации, применяемая в контексте для комбинированного терапевтического применения или введения ΟΝ8 7056 и опиоида (например, фентанила), означает, что по меньшей мере одну дозу ΟΝ8 7056 и по меньшей мере одну дозу опиоида вводят в пределах интервала времени, когда оба вещества проявляют фармакологическое действие. Этот интервал времени составляет предпочтительно не более 10 мин, более предпочтительно не более 8, 5 или 3 мин. В одном варианте осуществления интервал времени составляет менее 2 мин. Опиоид и ΟΝ8 7056 можно вводить одновременно или последовательно. Эта фраза включает в себя лечения, при которых ΟΝ8 7056 и опиоид вводят либо одним и тем же путем или разными путями введения.

Термин аналгезия (обезболивание), применяемый в контексте, относится к фармакологически индуцированному отсутствию или ослаблению чувства боли, например посредством применения аналгетиков, таких как опиоиды.

Термин фиксированная доза, применяемый в настоящем изобретении, относится к количеству лекарственного средства, введенного пациенту независимо от его массы тела.

Применяемый в контексте термин начальная доза является синонимом термина нагрузочная доза и определяется как первая доза лекарственного средства, введенная в контексте лекарственного седативного лечения.

Термин доза пополнения относится к дозе, вводимой после начальной дозы или предыдущей дозы пополнения в контексте лекарственного лечения.

Термин минимальная седация или слабая седация относится к индуцированному лекарственным средством состоянию, во время которого пациент нормально реагирует на словесные команды. Когнитивная функция и координация могут быть нарушены. Дыхательные и сердечно-сосудистые функции не нарушаются. Минимальная седация известна также как анксиолиз.

Термин умеренная седация (синоним с поверхностным наркозом с сохранением сознания) относится к индуцированному лекарственным средством подавлению сознания, в течение которого пациент реагирует целенаправленно на голосовую команду, подаваемую либо отдельно, либо в сопровождении со слабой тактильной стимуляцией. Никакие вмешательства не являются обязательными для поддержания

- 2 024926 проходимости дыхательных путей пациента. Во время умеренной седации спонтанное дыхание является адекватным и обычно поддерживается сердечно-сосудистая функция.

Термин глубокая седация относится к индуцированному лекарственным средством подавлению сознания, во время которого пациент не может легко переходить в активное состояние, но реагирует целенаправленно после многократной или болезненной стимуляции. Может быть нарушена независимая дыхательная функция. Пациенту может требоваться помощь для поддержания проходимости дыхательных путей пациента. Во время глубокой седации спонтанное дыхание может быть недостаточным, и обычно поддерживают функцию сердечно-сосудистой системы.

Термин процедурная седация относится к способу введения седативных или диссоциативных агентов с аналгетиками или без аналгетиков для индуцирования состояния, которое позволяет пациенту переносить неприятные процедуры при поддержании сердечно-дыхательной функции. Предполагается, что процедурная седация и обезболивание приводят к пониженному уровню сознания, который позволяет пациенту независимо поддерживать оксигенацию и регуляцию проходимости дыхательных путей.

Термин аналгоседация относится к фармакологически индуцированной аналгезии с одновременной седацией. В отличие от анестезии пациент может реагировать на внешние раздражители и дышать без посторонней помощи. В зависимости от дозы седативного и/или аналгезирующего лекарственного средства аналгоседация может, намеренно или ненамеренно, достигать состояния общей анестезии.

Термин общая анестезия относится к индуцированной лекарственным средством потери сознания (ЬоС), во время которой пациент не способен к активным действиям, даже в ответ на болезненные стимулы. Во время общей анестезии способность поддерживать независимую дыхательную функцию легких часто нарушается, и часто требуется помощь для поддержания проходимости дыхательных путей. Кроме того, искусственная вентиляция легких под положительным давлением может требоваться вследствие ослабленного самопроизвольного дыхания или индуцированного лекарственным средством снижения нервно-мышечной функции и сердечно-сосудистой функции.

Термин обеспечение мониторированной анестезии, применяемый в контексте, относится к конкретному обеспечению анестезии для диагностической или терапевтической процедуры, которая включает в себя следующие аспекты обеспечения анестезии: (I) осмотр перед процедурой, (II) обеспечение анестезии во время процедуры и (III) контроль анестезии после процедуры. Во время обеспечения мониторированной анестезии анестезиолог обеспечивает или руководит рядом терапевтических конкретных действий, включающих в себя, но не ограничивающихся диагнозом и решением клинических проблем, которые имеют место во время процедуры, поддержку жизненно важных функций, введение седативных средств, аналгетиков, снотворных средств, анестезирующих агентов или других лекарственных средств в случае необходимости для безопасности пациентов, психологической поддержки и физического комфорта, а также предоставление других медицинских услуг, которые необходимы для безопасного завершения процедуры.

Обеспечение мониторированной анестезии может включать в себя при необходимости варьирование уровня седации, аналгезии и анксиолиза. Лицо, обеспечивающее мониторированную анестезию, должно быть подготовлено и иметь квалификацию для перевода пациента в состояние общей анестезии, когда это необходимо. Это тот случай, когда пациент теряет сознание и способность реагировать целенаправленно, независимо от того, требуется ли применение аппаратуры для дыхательных путей.

Для оценки различных состояний седации и аналгоседации часто применяют так называемую модифицированную шкалу оценки наблюдателем активного состояния и седации (ΜΘΆΛ/δ) и, альтернативно, шкалу Рэмсея. Эти шкалы являются следующими.

- 3 024926

Модифицированная шкала оценки наблюдателем активного состояния/седации
Восприимчивость	Оценка в баллах
Возбужденное состояние	б
Слабые реагирования на имя, произнесенное в нормальном тоне (активное состояние)	5
Вялая реакция на имя, произнесенное в нормальном тоне	4
Реакции только после того, как имя называют громко и/или неоднократно	3
Реакции только после слабого подталкивания или встряхивания	2
Отсутствие реакции на слабое подталкивание или встряхивание	1
Отсутствие реакции на сильные стимулы	0

Шкала седации Рэмсея
Восприимчивость	Оценка в баллах
Пациент находится в состоянии патологического страха и возбуждения или беспокойства, или того и другого	1
Пациент находится в состоянии взаимодействия, ориентации и спокойствия	2
Пациент реагирует только на команды	3
Пациент проявляет живую ответную реакцию на слабый стук или громкий звуковой стимул	4
Пациент проявляет вялую ответную реакцию на слабый стук или громкий звуковой стимул	5
Пациент не проявляет ответную реакцию	6

Термин опиоид, который является синонимом термина опиоидное лекарственное средство, применяемого в контексте, относится к соединениям, которые имеют такой же способ действия, как компоненты опиума, высушенной молочной жидкости семян мака, Рараует котшГсгит. Все опиоидные лекарственные средства взаимодействуют в биологических системах с таким же типом рецептора, так называемым опиоидным рецептором. В соответствии с профилем аналгезии и побочного действия известны пять типов опиоидных рецепторов, μ-рецептор (лиганд = морфин), к[каппа]-рецептор (лиганд = кетазоцин), дельта-рецептор (лиганд = дельторфин II), п[сигма]-рецептор (лиганд = §КЕ 10081), а также позднее идентифицированный ОКЫ-рецептор (лиганд = ноцицептин). Соответственно другим рецепторным системам исследования связывания, а также функциональные исследования показывают, что существуют подтипы опиоидных рецепторов. В типах μ- и δ-рецепторов описаны по 2 подтипа, μ-1 и μ2-и δ-1 и δ-2. к-Рецептор содержит дополнительный подтип к-3. Что касается особенно μ-опиоидного рецептора, в данное изобретение включены главным образом два его подтипа.

Термин эндоскопия относится к методам, применяемым для обследования или рассматривания внутренних полостей или полых структур организма.

Термин эндоскопия верхней части 01-тракта относится к обследованию внутренней стороны верхней части желудочно-кишечного тракта, такой как пищевод, желудок и/или двенадцатиперстная кишка. Ее обычно осуществляют с помощью тонкого гибкого волоконно-оптического прибора, который проходит через рот и позволяет наблюдать слизистую оболочку пищевода, желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Такой термин относится также к эзофагогастродуоденоскопии (Ε0Ό) или гастроскопии. Эндоскопия верхней части 01-тракта включает в себя также другие процедуры для 01-тракта, такие как эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЕКСР).

Применяемый в контексте термин колоноскопия относится к эндоскопическому обследованию прямой и ободочной кишки до илеоцекального клапана. Эту процедуру обычно выполняют ССЭкамерой или волоконно-оптической камерой на гибкой трубке, проходящей через анус.

Термин амнестическое применение, используемый в контексте, относится к индуцированию амнезии, которая представляет собой частичную или полную потерю памяти.

Термин операционное вмешательство, применяемый в контексте, относится ко всем видам медицинского вмешательства в живой организм, либо инвазивного, либо неинвазивного, для диагностических и/или терапевтических целей. Медицинское вмешательство в частности включает в себя медицинские обработки, которые на регулярной основе, как предполагается, вызывают послеоперационную боль у пациента. В качестве термина-синонима для операционной процедуры в данном контексте применяют

- 4 024926 также термин хирургия.

Ручную или механическую вентиляцию легких определяют как внешнюю помощь при дыхании ручными или механическими способами, такими как, например, дыхание в маске или интубация.

Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к соли переменной стехиометрии, которая образована соединением формулы (I) и противоионом и которая является физиологически переносимой и/или обычно не вызывает аллергическую или подобную побочную реакцию, такую как расстройство желудка, головокружение и тому подобное, при введении млекопитающему.

Применяемый в контексте термин сольват относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I), опиоидом или его солью) и растворителем. Такие растворители для цели изобретения могут не влиять на биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают в себя, но не ограничиваются указанными, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно применяемым растворителем является фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают в себя воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно применяемым растворителем является вода.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к бензодиазепину ΟΝδ 7056 ультракороткого действия или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, применяемому для индуцирования седации, притом что ί','Νδ 7056 вводят в сочетании с опиоидом. Оба лекарственных средства предпочтительно вводят внутривенно. Кроме того, оба лекарственных средства предпочтительно вводят в виде фиксированной дозы. Дозу ΟΝδ 7056 можно изменять от приблизительно 2 до приблизительно 10 мг, предпочтительно от приблизительно 3 (или 4) до приблизительно 9 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 8 мг. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения вводят 10 мг ΟΝδ 7056.

Таким образом, установлено, что фиксированная доза, определенная на основании предполагаемого воздействия лекарственного средства и клиренса, обеспечивает безопасную и эффективную дозу, особенно в контексте указанной выше схемы приема лекарственного средства.

В одном варианте осуществления изобретения ΟΝδ 7056 вводят в виде инъекции болюса с концентрацией ΟΝδ 7056 1 мг/мл.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере одну дозу пополнения ΟΝδ 7056 вводят после начальной дозы ΟΝδ 7056. Доза пополнения составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 4 мг, предпочтительно приблизительно 2 и приблизительно 3 и наиболее предпочтительно 2 или 3 мг.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения ΟΝδ 7056 вводят в виде фиксированной дозы, тогда как начальную дозу и дозы пополнения сочетают следующим образом:

a) 8 мг начальной дозы плюс 2 или 3 мг дозы пополнения, или

b) 7 мг начальной дозы плюс 2 или 3 мг дозы пополнения, или

c) 5 мг начальной дозы плюс 2 или 3 мг дозы пополнения, или й) 4 мг начальной дозы плюс 2 или 3 мг дозы пополнения, или е) 3 мг начальной дозы плюс 2 или 3 мг дозы пополнения.

В конкретном варианте осуществления начальную дозу и дозы пополнения выбирают так, чтобы обеспечить максимальную дозу 10 мг на лечение.

В следующем предпочтительном аспекте изобретения ΟΝδ 7056 вводят в виде фиксированной дозы, тогда как начальную дозу и дозы пополнения сочетают следующим образом:

a) 8 мг начальной дозы плюс 3 мг дозы пополнения, или

b) 7 мг начальной дозы плюс 2 мг дозы пополнения, или

c) 5 мг начальной дозы плюс 3 мг дозы пополнения.

В одном аспекте изобретения пациенты получают одну начальную внутривенную дозу ΟΝδ 7056 на протяжении одной минуты.

В другом аспекте изобретения дозу пополнения ΟΝδ 7056 вводят не менее чем через 2, предпочтительно 3 мин, более предпочтительно 4 мин и, предпочтительно, не позднее чем через 5 мин после введения начальной дозы или предыдущей дозы пополнения.

В одном аспекте изобретения вводят максимально шесть доз пополнения ΟΝδ 7056, так что не более семи доз ΟΝδ 7056 вводят на одно лечение. Тем не менее авторы изобретения установили, что при начальной дозе до 10 мг необходимы - если вообще необходимы - только от 1 до 3, предпочтительно не более чем 2 дозы пополнения. Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения число доз пополнения меньше 3, предпочтительно даже меньше 2. Медицинская обработка (медицинское вмешательство) и, таким образом, требуемая седация согласно изобретению предпочтительно продолжается менее одного часа, предпочтительно менее 45 мин и более предпочтительно менее 30 мин.

Согласно изобретению дозы пополнения могут содержать одинаковые или разные количества ΟΝδ 7056, тогда как применение одинаковых количеств ΟΝδ 7056 является предпочтительным.

В другом аспекте изобретения схему приема лекарственного средства регулируют так, чтобы поддерживать показатель в баллах ΜΟΑΑ/δ не более 4 (включая 4), предпочтительно от 1 до 4, более пред- 5 024926 почтительно от 2 до 4. Это регулирование предпочтительно выполняют изменением числа доз пополнения в зависимости от дозы пополнения или интервала времени между дозами пополнения или изменением того и другого. В следующем предпочтительном аспекте изобретения изменение интервала времени между дозами пополнения применяют для поддержания уровня показателя в баллах ΜΟΑΑ/δ. Таким образом, интервал времени сокращают в случае, если пациент проявляет уменьшенную седацию, и пролонгируют в случае увеличенной седации.

В следующем аспекте изобретения схему приема лекарственного средства регулируют для того, чтобы индуцировать и/или поддерживать седацию от легкой до умеренной, которую можно оценить посредством ΜΟΑΑ/δ и классифицировать по следующей схеме.

Уровень седации	Показатель МОАА/3 в баллах
Полностью активное состояние	5
Слабая седация	4
Умеренная седация	2-3
Глубокая седация	о-ι
Потеря сознания	0

В одном варианте осуществления профиль седации изобретения предпочтительно характеризуют следующим образом:

ΜΟΑΑ/δ < 4 при трех последовательных измерениях, например, проводимых каждую минуту; отсутствие необходимости для дополнительной седации (например, сохранение седации); отсутствие ручной или механической вентиляции.

Поэтому в одном варианте осуществления изобретение относится к применению Τ'Νδ 7056 в сочетании с опиоидом (например, фентанилом) без механической или ручной вентиляции легких пациента. Тем не менее возможна подача дополнительного кислорода.

В следующем аспекте изобретения Τ'Νδ 7056 вводят в виде фиксированной дозы на пациента. Это стратегия дозирования основана на имеющем широкое применение анализе ΡΚ/ΡΌ, который показал, что масса тела не была статистически значимым предиктором системного клиренса или воздействия Τ'Νδ 7056, и такое дозирование в единицах мг/кг не дает преимущества с точки зрения безопасности или эффективности.

В другом аспекте изобретения Τ'Νδ 7056 дают взрослым пациентам, т.е. пациентам, которые имеют возраст 18 лет или больше.

Способы получения Τ'Νδ 7056 вместе с фармацевтически приемлемыми формами описаны в заявке на Европейский патент ЕР 1183243 В1. В ней описаны также подходящие формы для применения в фармацевтических композициях. Этот документ включен в качестве ссылки для описания изготовления фармацевтически приемлемых форм Τ'Νδ 7056.

Соединение Τ'Νδ 7056 можно применять в виде формы свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В качестве предпочтительной соли можно применять безилатную или эзилатную соль Τ'Νδ 7056. Безилатные и эзилатные соли Τ'Νδ 7056 описываются в заявках на патенты РСТ \УО 2008/007071 и \УО 2008/007081 соответственно. Такие соли, описываемые в них, включены в качестве ссылки.

В следующем предпочтительном аспекте изобретения безилатную соль Τ'Νδ 7056 применяют в одной из полиморфных форм соли 1, 2, 3 или 4, как описано в заявке на патент РСТ \УО 2008/007071. Эти полиморфные формы, описанные в ней, полностью включены в качестве ссылки.

В другом аспекте изобретения эзилатную соль Τ'Νδ 7056 применяют в полиморфной форме соли 1 или 2, как описано в патентной заявке РСТ \УО 2008/007081. Эти полиморфные формы, описываемые в ней, полностью включены в качестве ссылки.

Согласно изобретению бензодиазепин Τ'Νδ 7056 ультракороткого действия вводят в виде внутривенного (IV) болюса, предпочтительно в виде внутривенного болюса в течение менее 1 мин, более предпочтительно менее 30 с и наиболее предпочтительно приблизительно 15 с, что эквивалентно ручному применению внутривенного лекарственного средства.

В одном аспекте изобретения опиоидное лекарственное средство предпочтительно выбирают из группы, состоящей из морфина, кодеина, тебаина, папаверина, наркотина, героина, гидроморфона, дигидрокодеина, тебакона, гидрокодона, оксиморфона, оксикодона, кетобемидона, петидина, анилеридина, пиминодина, феноперидина, фуретидина, [альфа]продина, тримеперидина, мептазинола, профадола, метадона, декстроморамида, левометадилацетата, фенадоксона, дипипанона, темалона, декстропропоксифена, Ν-метилморфинана, леворфанола, декстрометорфана, буторфанола, пентазоцина, феназоцина, кетоциклазоцина, бремазоцина, суфентанила, карфентанила, фентанила, лофентанила, алфентанила, охмефентанила, ремифентанила, питрамида, бензтриамида, дифеноксилата, лоперамида, трамадола, тилидина, И-50488, 1-бензил-4-(4-бромфенил)-4-диметиламиноциклогексанола;

алфентанила, бупренорфина, буторфанола, кодеина, декстроморамида, декстропропоксифена, дезо- 6 024926 цина, диаморфина, дигидрокодеина, дифеноксилата, этилморфина, эторфина, гидрокодона, гидроморфона, кетобемидона, левометадона, левометадил-ацетата, леворфанола, мептазинола, морфина, налбуфина, налорфина, оксикодона, оксиморфона, пентазоцина, петидина, пиритрамида, ремифентанила, суфентанила, тилидина, трамадола, тапентадола, мет-энкефалина, лей-энкефалина, ноцицептина, β-эндорфина, эндоморфина-1, эндоморфина-2, меторфамида, динорфина-А, динорфина-В или α-неоэндорфина.

Аналгезирующее лекарственное средство вводят предпочтительно в виде внутривенного болюса.

В более предпочтительном аспекте изобретения пациент получает аналог фентанила согласно формуле (II)

в которой К₁ представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;

К₂ представляет собой С_1-4алкил;

К₃ представляет собой Н, СН₂-О-(СН₂)_П-СН₃ с п=0-3 или СООК с К§=С_1-4алкил;

К₄ представляет собой Н, С_1-4алкил;

К₅ представляет собой Н, -ОН, С_1-4алкил;

Кб представляет собой Н, -ОН;

К₇ представляет собой арил, гетероарил или СООК₈.

В наиболее предпочтительном аспекте изобретения пациент получает аналог фентанила, выбранный из группы, состоящей из фентанила, алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, тиофентанила, α-метилтиофентанила, α-метилацетилфентанила, α-метилфентанила, охмефентанила, β-гидроксифентанила, парафторфентанила, 3-метилфентанила, или его соль или сольват.

Эти аналоги фентанила характеризуются структурой формулы (II), в которой остатки К₁ - К₇ имеют следующие значения.

Вешество	К,	к.	к3	к	к5	Ко	К7
Фентанил	-н	-сн,сн3	-н	-н	-н	-н	-фенил
Алфентанил	-н	-СН,СН3	СН2ОСН,	-н	-н	-н	4-этил-5-оксо-1,4- дигидротетразол-1 -ил
Карфентанил	-н	-СН2СН,	-СООСНз	-н	-н	-н	-фенил
Лофентанил	-н	-СН,СН3	-СООСНз	-сн3	-н	-н	-фенил
Ремифен- танил	-н	-СН2СН,	-СООСНз	-н	-н	-н	-СООСНз
Суфентанил	-н	-СН2СН3	СН2ОСН3	-н	-н	-н	2-тиенил
Тиофентанил	-н	-СН2СН3	-н	-н	-н	-н	2-тиенил
а-метилтио- фентанил	-н	-СН2СН3	-н	-н	-сн3	-н	2-тиенил
а- метилацетил- фентанил	-н	-СН3	-н	-н	-СН3	-н	-фенил
а-метил- фентанил	-н	-СН2СН3	-н	-н	-сн3	-н	-фенил
Охмефен- танил	-н	-СН2СН3	-н	-сн3	-сн3	-он	-фенил
β-гидрокси- фентанил	-н	-СН2СН3	-н	-н	-н	-ОН	-фенил
Парафтор- фентанил	п-Р	-СН2СН3	-н	-н	-н	-н	-фенил
3-метил- фентанил	-н	-СН2СН3	-н	-сн3	-н	-н	-фенил

В конкретном предпочтительном аспекте изобретения пациент получает фентанил или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Результаты анализа ΡΚ/ΡΌ показали фармакодинамическое взаимодействие между фентанилом и ί','Νδ 7056, когда применение фентанила было в пределах от 5 до 10 мин до первоначального введения ί','Νδ 7056. Это взаимодействие между фентанилом и С№ 7056 подкрепляется также результатами кли- 7 024926 нического исследования ΟΝδ 7056-002, в котором ί','Νδ 7056 применяли в сочетании с фентанилом, так как в этом исследовании более низкие дозы ΟΝδ 7056 приводили к подходящей седации по сравнению с исследованиями ί','Νδ 7056-001 и 7056-003, в которых ί','Νδ 7056 применяли в качестве единственного агента (см. фиг. 1А в сравнении с фиг. 1В). Дозы, которые приводили к достаточной седации для выполнения процедуры (т.е. ΜΟΑΑ/δ меньше или равно 4) при исследовании ί','Νδ 7056-002, в котором 64100% испытуемых субъектов получали от 0,04 до 0,1 мг/кг ί','Νδ 7056 плюс дозы пополнения 0,04 мг/кг в дополнение к 50 мкг фентанила для того, чтобы сохранять седацию в течение периода 30 мин. При исследовании ί','Νδ 7056-003 разовые дозы ί',’Νδ 7056 от 0,1 до 0,2 мг/кг без сопутствующего фентанила приводили к достаточной седации у 32-64% пациентов. Это подтверждает безопасное применение фентанила в сочетании с ί','Νδ 7056.

Достаточный аналгетический диапазон, обеспечиваемый фентанилом, снижает также необходимость доз пополнения ί','Νδ 7056, что приводит к более стабильной ситуации при седации от легкой до умеренной и позволяет избежать частых падений уровней ΜΟΑΑ/δ до 0.

В одном аспекте изобретения фентанил, который вводили по схеме приема фиксированной дозы, предпочтительно составлял от 50 до 200 мкг/пациента, более предпочтительно от 75 до 150 мкг/пациента и наиболее предпочтительно 100 мкг/пациента.

Как указано выше, результаты анализа ΡΚ/ΡΌ не обнаружили никакого доказательства фармакодинамического взаимодействия между фентанилом и ί','Νδ 7056. Это отсутствие взаимодействия ΡΌ позволяет вводить фентанил в широком диапазоне доз, как указано в контексте. Эта довольно высокая доза фентанила, особенно при введении незадолго до начала диагностических или терапевтических вмешательств, приводит к максимальному аналгезирующему диапазону в начале диагностического или терапевтического вмешательства.

В наиболее предпочтительном аспекте изобретения 100 мкг фентанила вводят непосредственно перед введением начальной фиксированной дозы ί','Νδ 7056 или вместе с начальной фиксированной дозой ΟΝδ 7056.

В следующем аспекте изобретения фентанил вводят не ранее, чем за 10 мин перед введением ί','Νδ 7056, предпочтительно в течение по меньшей мере 5 мин перед введением ί','Νδ 7056, более предпочтительно в течение по меньшей мере 3 мин перед введением ί','Νδ 7056 и наиболее предпочтительно вместе с ΟΝδ 7056.

Короткий промежуток времени между введением доз фентанила и ί','Νδ 7056 приводит к максимальному аналгезирующему диапазону в начале диагностического или терапевтического вмешательства. Это важно для процедур, которые начинаются с болезненных вмешательств. В качестве примера, при колоноскопии введение колоноскопа и его перемещение через сигмовидный изгиб толстой кишки в начале процедуры является наиболее неудобной и болезненной частью процедуры.

В одном аспекте настоящего изобретения вводят по меньшей мере одну дополнительную дозу (дозу пополнения) фентанила, предпочтительно в диапазоне от 10 до 100 мкг/пациента, более предпочтительно в диапазоне от 10 до 75 мкг/пациента и наиболее предпочтительно 25 мкг/пациента.

В следующем аспекте изобретения промежуток времени между первой дозой фентанила и дозой пополнения и/или между двумя дозами пополнения находится в диапазоне от 2 до 10 мин, предпочтительно от 2,5 до 7,5 мин и наиболее предпочтительно 5 мин.

В одном аспекте изобретения максимальная доза фентанила на лечение не превышает 200 мкг/пациента.

В одном аспекте настоящего изобретения ί','Νδ 7056 вводят в комбинации с производным фентанила алфентанилом, в котором алфентанил вводят при дозе от 5 до 80 мкг/кг массы тела, предпочтительно от 8 до 75 мкг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 8 до 40 мкг/кг массы тела.

В следующем аспекте изобретения ί','Νδ 7056 вводят в сочетании с производным фентанила суфентанилом или ремифентанилом, в котором суфентанил или ремифентанил вводят при дозе от 0,5 до 2 мкг/кг массы тела, предпочтительно от 0,75 до 1,5 мкг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мкг/кг массы тела.

Согласно одному варианту осуществления изобретения пациенты получают инфузию солевого раствора до, во время или после введения начальной дозы. В предпочтительном варианте осуществления указанный солевой раствор является физиологическим солевым раствором. В следующем предпочтительном варианте осуществления физиологический солевой раствор вводят в виде инфузии, начиная ее до применения нагрузочной дозы опиоида и/или ΟΝδ 7056. В следующем предпочтительном варианте осуществления от 500 до 100 мл обычного солевого раствора вводят в виде капельной инфузии перед введением фентанила.

Согласно другому варианту осуществления изобретения пациенты получают дополнительный кислород, который предпочтительно подают во время седации от легкой до умеренной или глубокой седации и/или в случае пожилых пациентов. Кислород можно вводить при помощи кислородной палатки или более предпочтительно кислородной маски или носовой канюли. В предпочтительном варианте осуществления изобретения введение дополнительного кислорода можно начинать незадолго до процедуры (например, за десять минут до начального введения ΟΝδ 7056) и можно продолжать со скоростью от 2 до

- 8 024926 л/мин до тех пор, пока пациент не будет полностью в активном состоянии.

В другом варианте осуществления изобретения пациенты не получают дополнительный кислород.

Согласно одному аспекту изобретения схему приема лекарственного средства применяют в качестве процедурной седации, предпочтительно для выполнения эндоскопии, более предпочтительно эндоскопии верхней части 01-тракта или колоноскопии.

В другом аспекте изобретения ΟΝ8 7056 применяют для доперационной седации, амнезии для пред- и послеоперационных периодов или седации в состоянии сознания во время коротких диагностических, операционных или эндоскопических процедур.

В другом аспекте изобретения ΟΝ8 7056 в качестве изобретения применяют для коротких процедур, таких как вправление поврежденных конечностей или перевязку ран.

В предпочтительном аспекте изобретения ΟΝ8 7056 применяют для аналгоседации.

В другом аспекте изобретения применение ΟΝ8 7056 противопоказано для пациентов с известной гиперчувствительностью к бензодиазепинам и пациентов с острой закрытоугольной глаукомой. ί'.'Ν8 7056 можно применять для пациентов с открытоугольной глаукомой, только если они получают подходящую терапию.

В другом варианте осуществления изобретения ΟΝ8 7056 поставляют в контейнере для фармацевтического применения, содержащем 10 мг ΟΝ8 7056, предпочтительно при концентрации 1 мг/мл, например во флаконе, ампуле, шприце или тому подобном контейнере. Контейнер, содержащий 10 мг ΟΝ8 7056, предпочтительно включает в себя лекарственный продукт, предпочтительно готовый к применению лекарственный продукт.

В следующем аспекте изобретения фармакологическое действие бензодиазепина ΟΝ8 7056 с ультракоротким действием и/или опиоидное лекарственное средство можно заменить на другое лекарственное средство, которое называют заменяющим агентом.

В качестве заменяющего лекарственного средства для бензодиазепина ΟΝ8 7056 с ультракоротким действием применяют антагонист рецептора 0АВА, который предпочтительно является флуменазилом.

В качестве заменяющего лекарственного средства для опиоидного лекарственного средства применяют антагонист рецептора опиоида, предпочтительно налоксон.

Пример 1.

Основными задачами анализа были подгонка фармакокинетических и фармакодинамических (особенно модифицированной оценки наблюдателем показателей в баллах активного состояния/седации (МОАА/8)) моделей к данным, полученным при исследовании ΟΝ8 7056-001 и ΟΝ8 7056-002, и применение полученных параметров для имитации результатов различных схем приема лекарственных средств с целью прогнозирования оптимальной схемы приема для ΟΝ8 7056. Второстепенной задачей было исследование фармакодинамического взаимодействия между ΟΝ8 7056 и фентанилом во время исследования ΟΝ8 7056-002.

Материалы и методы

Исследование ΟΝ8 7056-001.

Фармакокинетические данные получали после того, как ΟΝ8 7056 вводили внутривенной инфузией на протяжении одной минуты группам здоровых волонтеров в следующих дозах: 0,01, 0,025, 0,05, 0,075, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 и 0,3 мг/кг. Получали образцы как артериальной (1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 45 мин и 1, 2, 3, 4 ч после введения дозы), так и венозной (2, 3, 4, 6, 8, 12 ч) крови, содержащей ΟΝ8 7056 и его метаболит, ΟΝ8 7054, из применяемых катетеров. Концентрации ΟΝ8 7056 и ΟΝ8 7054 измеряли с помощью ВЭЖХ с последующим масс-спектрометрическим детектированием. Измерения седации (показатели в баллах МОАА/8 и биспектрального индекса (В18)) и систолического и диастолического кровяного давления проводили через регулярные интервалы времени.

Исследование ΟΝ8 7056-002.

Во второй части исследования все субъекты получали 50 мкг внутривенной дозы фентанила а затем еще 25 мкг, если ослабление начальной боли было недостаточным. Трем группам 15 пациентов давали нагрузочные дозы ΟΝ8 7056 0,04, 0,075 или 0,1 мг/кг, причем более высокие дозы вводили только после того, как была оценена безопасность более низких доз. Вводили максимально две дополнительные дозы ΟΝ8 7056 по 0,04 мг/кг, но с промежутком времени между ними не менее чем две минуты, для получения адекватной седации (МОАА/8 < 3) для введения колоноскопа. Затем дозы 0,04 мг/кг ΟΝ8 7056 вводили во время процедуры, но не ранее, чем через две минуты после предыдущей дозы, для того, чтобы поддерживать уровень МОАА/8 < 4 в течение 30 мин, причем не более семи доз (начальная доза и шесть доз пополнения) можно вводить любому субъекту. Соотношение полов у субъектов в каждой группе было 7:8. Уровни ΟΝ8 7056 в венозной плазме крови измеряли через 1, 5, 10, 20 и 30 мин и 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы.

Анализ.

Основанные на физиологии и состоящие из трех- и четырех компартментов фармакокинетические модели подгоняли к уровням ΟΝ8 7056 в артериальной и венозной плазме крови из объединенных данных, полученных при исследованиях ΟΝ8 7056-001 и ΟΝ8 7056-002 с применением программы нелиней- 9 024926 ного моделирования, ΝΟΝΜΕΜ. Возможное влияние масса тела, пола и частоты сердечных сокращений на объемы и клиренс изучали ковариационным анализом. Фармакокинетические параметры, полученные из предпочтительных моделей, применяли затем для имитации артериальных концентраций лекарственного средства в моменты времени, в которых получали фармакодинамические данные, показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ и кровяное давление, и сигмоидные ингибирующие фармакодинамические модели подгоняли к наблюдениям с помощью модели связи, снова с применением ΝΟΝΜΕΜ. Число неожиданных, по-видимому, случайных повышений показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ с короткой продолжительностью идентифицировали в пределах набора данных и относили к внешним стимулам, таким как острая боль при колоноскопии или обработке сестринским персоналом; их моделировали введением ковариата, который увеличивал ЕС₅₀. Другой ковариат, фактор скопим, который также увеличивал ЕС₅₀, добавляли к модели для имитации пониженной седации во время фактической процедуры колоноскопии, вызванной общим раздражением. Поскольку никакие концентрации фентанила не были получены в ходе исследования Ε'Νδ 7056-002, величины клиренсов и объемов распределения из истории болезни применяли для имитации уровней опиоида в плазме, так чтобы можно было разработать фармакодинамические модели гипотензии и взаимодействия с Ε'Νδ 7056. Модель взаимодействия при седации вводила ковариат, оцененный приблизительно моделированием, который превращал имитированные уровни фентанила в плазме в концентрации ΟΝδ 7056 в участке действия.

Фармакокинетический анализ популяции.

Применяли подход последовательного анализа популяции, определяя сначала фармакокинетические параметры для ΟΝδ 7056 и затем применяя эти результаты для получения соответствующих фармакодинамических параметров. Применяли нелинейную программу моделирования смешанных эффектов (ΝΟΝΜΕΜ, версия 6) для данных, используя условную оценку первого порядка методом взаимодействия (ΕΟΟΈ-Ι). Фармакокинетические модели, основанные на физиологии, подгоняли к комбинации уровней ΟΝδ 7056 в артериальной и венозной плазме крови из объединенных наборов данных ΟΝδ 7056-001 и ΟΝδ 7056-002 (фиг. 2), используя подпрограмму ΑΌνΑΝ6, с допуском (ТОЬ), установленным до пяти, для решения дифференциальных уравнений. Все модели содержали центральный компартмент, соответствующий венозной системе и другим тканям с высокой перфузией, артериальный, легочный, периферический и глубоко расположенные компартменты.

Предполагалось, что клиренс ΟΝδ 7056-ΟΝδ 7054 имеет место из центрального, легочного или периферического компартмента или из печеночного компартмента (фиг. 2). Исследовали также комбинацию двух компартментов клиренса. Показано, что модели с введенным дополнительным, более глубоко расположенным компартментом, т.е. модели с четырьмя компартментами, превосходят модели с тремя компартментами при исследовании ΟΝδ 7056-001. Поскольку проникновение ΟΝδ 7056 в эритроциты было неизвестно, оценивали сердечный выброс крови/плазмы во время процесса моделирования.

Результаты

Фармакокинетический анализ ΟΝδ 7056 популяции.

Моделирование уровней ΟΝδ 7056 в артериальной плазме при исследовании ΟΝδ 7056-001 показало, что, хотя модель с тремя отделениями хорошо подгонялась к данным, соответствующая четырехкомпартментная модель с системным клиренсом из центрального компартмента давала значительно меньшую целевую функцию. Кроме того, предполагалось, что, когда клиренс имел место в периферическом компартменте, происходило дальнейшее существенное снижение в целевой функции.

Таким образом, простейшие фармакокинетические модели на основе физиологии содержали три компартмента неизвестного объема плюс артериальный и легочный компартменты, объемы которых (артерии = 0,65 кг/70 кг, легкие = 1,0 кг/70 кг), как считалось, пропорциональны массе тела. Системный клиренс и клиренсы между двумя тканями были также неизвестными. Поскольку проникновение ΟΝδ 7056 в эритроциты было неизвестно, сердечный выброс крови/плазмы также нужно оценить в процессе моделирования.

Эту модель расширяли до модели с четырьмя компартментами неизвестного объема и участку клиренса обеспечивали возможность быть центральным, периферическим, легочным или дополнительным печеночным компартментом, объем которого (1,5 кг/70 кг) и относительный кровоток (26% сердечного выброса), как считалось, являются объемом и относительным кровотоком стандартного субъекта. Вариабельность между индивидуумами (Ιΐν или Е!а) включали для системного клиренса, распределения центрального, периферического и глубоко расположенного объемов во всех моделях вместе с пропорциональными и аддитивными остаточными погрешностями. Пятый Е1а, по объему четвертого компартмента, также исследовали с каждой моделью.

Из простых трехкомпартментных моделей модель с клиренсом из легких (опыт 128δ) была явно самой лучшей. Оказалось, что среди четырехкомпартментных моделей с двойным клиренсом, опыт 144δ с клиренсом как из легких, так и печени, оказался самым лучшим с точки зрения самой низкой целевой функции. Сравнение параметров лучших фармакокинетических моделей на основе физиологии показано в табл. 1.

Ковариационный анализ фармакокинетического анализа ΟΝδ 7056 популяции.

Масса тела не предсказывает клиренс, объемы или кровоток.

- 10 024926

Вариабельность между индивидуумами сердечного выброса определяли и проводили ограниченный ковариационный анализ на основе трехкомпартментной модели в опыте 1288 с легочным клиренсом ΟΝ8 7056. Когда массу тела рассматривали в качестве предсказателя клиренса (опыт 1378), объемов (опыты 1308, 1528, 1538) или кровотока (опыт 1278), целевая функция, по существу, была неизмененной, в этом случае не имела место конечная минимизация (табл. 2).

Отсутствие влияния массы тела на клиренс ΟΝ8 7056, показанное незначительным изменением в целевой функции, когда вводили ковариат (опыт 1378, табл. 2), показали также построением кривой зависимости массы тела от подогнанных величин легочного клиренса с применением результатов опыта 1288 (фиг. 3), причем угол наклона линейной регрессии равен 0,1 с К² 0,0155.

Вывод: поскольку не обнаружили взаимосвязь между массой тела и системным клиренсом (фиг. 3), не имеется никакого преимущества в дозировании по массе с точки зрения состоятельности оценки воздействия на ΟΝ8 7056.

Фармакодинамический анализ популяции.

Цельные фармакодинамические модели подгоняли к данным МОАА/8, даже если они относились к нескольким категориям, поскольку в этом случае они являются более стабильными, т.е. когда имеется несколько категорий, и результаты легче интерпретируются. Простые сигмоидные фармакодинамические модели ингибирования плохо подгонялись к данным МОАА/8, и как было признано, необходимо было изменить набор данных для того, чтобы наблюдаемые показатели в баллах можно было точно подогнать. Одно- и двухминутный пики повышенных значений в баллах МОАА8/8 идентифицировали в этом наборе данных и моделировали как увеличение ЕС₅₀ приблизительно на 30%. Неожиданный результат, что эффективность ΟΝ8 7056, выраженная как типичная ЕС₅₀, была такой же, как в исследовании ΟΝ8 7056-001 (с участием здоровых волонтеров) и ΟΝ8 7056-002 (с участием пациентов, подвергающихся колоноскопии) рационализировали предположением, что остаточная седации от дооперационной дозы фентанила приближенно сводится к нулю обычным раздражением на всем протяжении процедуры. Для объяснения этого вводили фактор скопим, который обычно вызывал 10-12% увеличение ЕС₅₀.

Фармакодинамический анализ ΟΝ8 7056 в данных МОАА/8.

Все данные МОАА/8 из исследований ΟΝ8 7056-001 и ΟΝ8 7056-002 применяли для фармакодинамического моделирования седации. Уровни их в артериальной плазме, вычисленные из фармакокинетических параметров, оцененных ранее на модели ΟΝ8 7056 РВРК1288, связывали с ингибирующим эффектом сигмоидной фармакодинамической модели седации посредством сайта гипотетического эффекта и константы степени задержки ке0. Е_МЮ устанавливали на показателе нуль и Е_МАХ на пять для основных моделей МОАА/8 и Ιΐν включали для трех фармакодинамических параметров, ЕС₅₀, ке0 и коэффициента Хилла, γ. Поскольку основные модели минимизировали сингулярной К-матрицей, файлы контроля всех последующих моделей МОАА/8 исправляли для включения команды МАТРИЦА=8 для того, чтобы можно было проводить стадию ковариации.

Наборы данных из исследований ΟΝ8 7056-001 и ΟΝ8 7056-002 анализировали по отдельности и затем после их объединения (табл. 3). Все параметры оценивали с хорошей точностью (среднее значение К8Е%: 5,4-7,9%) и Ιΐν приблизительно 40% для всех трех фармакодинамических параметров (табл. 3). Не имелось никаких очевидных различий между тремя фармакодинамическими параметрами, причем различия ЕС₅₀ и ке0 отдельных исследований были в пределах приблизительно 10% (табл. 3). Объединенный набор данных МОАА8АЬЬ018 применяли для последующего фармакодинамического моделирования.

Ковариационный анализ фентанила в качестве прогностического фактора чувствительности к ΟΝ8

7056.

Хотя фармакодинамические параметры моделей МОАА/8 из исследований ΟΝ8 7056-001 и ΟΝ8 7056-002 были сходными, исследовали возможное действие фентанила, применяемого только во втором исследовании (табл. 4). Предполагалось, что в первой модели (МОАА8АЕЬ058) величина ЕС₅₀ была другой в присутствии фентанила, но полученная величина (0,338 мкг/мл) была очень сходной с величиной в его отсутствие (0,364 мкг/мл), и снижение в целевой функции по сравнению с моделью МОАА8АЕЬ018, которое предполагало, что на типичную величину ЕС50 не оказывал влияние фентанил, было незначительным (ΔОΡV = -0,85, табл. 4). Когда принималась во внимание фактическая доза фентанила (0,50 или 75 мкг) (модель МОАА8АЕЬ098), уменьшение целевой функции было снова минимальным (ΔОΡV = 1,73, табл. 4).

Анализ МОАА/8 взаимодействия ΟΝ8-7056 и фентанила.

Применение ковариационного анализа для исследования возможного фармакодинамического взаимодействия между фентанилом и ΟΝ8 7056 предполагает постоянное действие на протяжении периода наблюдения. Однако фентанил ввели за 5-10 мин до ΟΝ8 7056 и, поскольку его клиренс происходит очень быстро, концентрации к концу процедуры, вероятно, были относительно низкими. Соответственно этому анамнестические сведения (табл. 5) применяли для имитации подходящих уровней фентанила в плазме, и они, как предполагалось, отражались в качестве эквивалентных концентраций ΟΝ8 7056 в участке действия посредством параметра эквивалентности. Корректные диапазоны времени более поздних показателей в баллах МОАА 8 применяли во всех моделях взаимодействия ΟΝ8 7056-фентанил.

- 11 024926

Когда действие фентанила добавляли к основной модели, фактор эквивалентности был очень малым и слегка отрицательным (-4,46), и не было никакого значимого изменения в целевой функции (опыты ΡΕΝ01Αδ и ΡΕΝ03δ, табл. 6). Однако когда сделали поправку на боль, связанную с колоноскопией, имелось значимое снижение в целевой функции (опыт ΡΕΝ05δ, ΔΑΟΡν = -67,6, табл. 6) и больший, положительный фактор концентрации-эквивалентности 21,5. Кроме того, действие, отнесенное к колоноскопу при снижении седации (т.е. увеличение ЕС₅₀), возросло с 11,6 до 14,5% (опыты ΡΕΝ04δ и ΡΕΝ05δ, табл. 6). Поправка на вариабельность в фармакодинамическом взаимодействии между субъектами дополнительно уменьшила целевую функцию на 35 (опыты ΡΕΝ06δ, ΡΕΝ05δ), хотя вариабельность между субъектами была большой при 162% и плохо оценивалась (табл. 6).

Когда системные клиренсы фентанила и ΟΝδ 7056 являются сравнимыми приблизительно при 60 л/ч (табл. 5), относительные системные воздействия, по существу, являются пропорциональными отношению их соответствующих доз. Таким образом, для типичных разовых доз ΟΝδ 7056 и фентанила 7 и 0,05 мг, соответственно, системное воздействие будет составлять приблизительно 0,12 и 0,00083 мкг-час/мл для двух лекарственных средств. Фактор эквивалентности 20 будет, таким образом, повышать кажущееся воздействие фентанила до 0,017 мкг-час/мл, 14% от воздействия ΟΝδ 7056.

Действия внезапных дополнительных стимулов вводили в модель взаимодействия фентанила с результатами (табл. 7), подобными результатам более простой модели (табл. 8, 9). Таким образом, стимулы в течение одной и одной/двух минут вызывают понижения целевой функции до 237 (опыт ΡΕΝ07δ) и 351 (опыт ΡΕΝ08δ), соответственно, по сравнению с 253 и 371 для более простой модели (опыты ΜΟΑΑδΑΕΕ21 и ΜΟΑΑδΑΕΕ23, табл. 8). Сочетание влияний колоноскопа и дополнительных стимулов на ЕС₅₀ также снижало целевые функции (опыты ΡΕΝ09δ, ΡΕΝ05δ: ΔΑΟΡν = 363, таблицы 6 и 7) таким же образом, как для более простых моделей (опыты ΜΟΑΑδΑΕΕ31 и ΜΟΑΑδΑΕΕ18: ΔΑΟΡν = -352, табл. 9).

Вариабельность между субъектами имела наименьший эффект при применении для дополнительных стимулов (опыт ΡΕΝ11δ, ΔΑΟΡν = -21, табл. 10), и уменьшении целевой функции для фактора концентрация-эквивалентность (ΔΑΟΡν = -63, опыт ΡΕΝ14δ) и параметра колоноскопии (ΔΑΟΡν = -73, опыт ΡΕΝ18δ) были сходными. Сочетания этих двух параметров давало предпочтительную модель, опыт ΡΕΝ19δ, с целевой функцией 2053,7 по сравнению с наилучшей функцией без действия фентанила 2152,8 (ΜΟΑΑδΑΕΕ32δ, табл. 9, ΔΑΟΡν = -99,1). Прямое сравнение ΜΟΑΑδΑΕΕ27δ и опыта ΡΕΝ11δ (ΟΡν = 2169,0), которые имели вариабельность между индивидуумами (Ιΐν) по тем же параметрам, демонстрирует улучшение целевой функции на 24,5 с моделью взаимодействия. Как и в случае более простых способов, набор данных модифицировали, причем нулевые оценки в баллах изменяли до отрицательных величин. Точное соответствие наблюдаемых и подогнанных показателей в баллах после округления величин до целых чисел было 70% для конечной модели взаимодействием фентанила с 23% результатов, отличающихся на одну единицу. Модель дополнительно оптимизировали способом, аналогичным способу для более простой модели, как описано выше, чтобы максимизировать соответствие наблюдаемых и моделированных нулевых показателей в баллах (табл. 11). В этом случае разница между целевыми функциями соответствующих моделей была 19 и 51, но увеличивалась до 221 путем замены Ιΐν на факторы концентрация-эквивалентность и скопии для Ε_ΜΙΝ (табл. 12). Эта модель взаимодействия предполагала, что концентрации фентанила в участке действия были эквивалентны концентрациям ΟΝδ 7056 после умножения на фактор концентрации-эквивалентности, определяемый моделированием. Среднее значение этого фактора для популяции было 28 (табл. 13) и колебалось от 6 до 330 (табл. 14). Принимая во внимание, что типичные дозы загрузки ΟΝδ 7056 были примерно в 100 раз выше доз фентанила (общие дозы вплоть до в 3-4 раза выше) и что клиренсы двух соединений являются сравнимыми, можно считать, что фентанил может способствовать, в порядке возрастания на четверть, седации доз загрузки ΟΝδ 7056 (средняя доза = 5,5 мг) и может повышать на 5-10% общее действие (средняя общая доза = 19,4 мг).

Фармакодинамический анализ с применением метода Монте-Карло.

Имитации методом Монте-Карло проводили с применением фармакодинамических параметров как предпочтительной простой модели, так и моделей взаимодействия ΟΝδ-7056-фентанила с оценками в баллах ΜΟΑΑ/δ, изменяя дозы загрузки и дозы пополнения и включая аналогичную долю пиков пониженных оценок в баллах ΜΟΑΑ/δ. Всего было проведено 1000 имитаций Монте-Карло при диапазоне схем приема лекарственного средства, которые вероятно были подходящими для ΟΝδ 7056 (табл. 15), с применением фармакодинамических параметров из опыта ΜΟΑΑδΑΕΕΜΙΝ61δ (табл. 16). Имитации давали дробные показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ, которые округляли до ближайшего целого числа, причем отрицательные числа считали равными нулю. Результаты моделирования автоматически предполагали, что всех пациентов лечили таким же методом, как и методы исследований ΟΝδ 7056-001 и ΟΝδ 7056-002 (т.е. без применения фентанила и колоноскопии или с применением фентанила (50 мкг или 75 мкг за 5-10 мин до введения ΟΝδ 7056) плюс колоноскопии). Исследование проводили по следующему протоколу:

начальные дозы ΟΝδ 7056 должны быть достаточны, чтобы получить адекватную седацию (оценка в баллах ΜΟΑΑ/δ три или меньше) для большинства субъектов, так чтобы можно было ввести колоноскоп;

- 12 024926 одну или две дозы пополнения разрешали вводить, если показатели в баллах ΜΘΆΛ/δ все еще были выше трех. Если они были недостаточными, считали, что субъект исключается из исследования;

дополнительные дозы пополнения вплоть до максимального общего числа шести разрешали для поддержания седации с показателем в баллах ниже пяти для процедуры продолжительностью 24 мин после первой дозы ΘΝδ 7056. Считалось, что субъекты, у которых оценка в баллах ΜΟΑΑ/δ достигала пяти в течение 24 мин после введения первой дозы, являются неудачными для исследования;

нулевые показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ следует избегать у такого большого числа субъектов, как это возможно;

минимальный интервал времени между двумя дозами установили как две минуты; дополнительные стимулы произвольно имитировали при отношении числа стимулов (815/1000 субъектов), сравнимом с отношением числа стимулов, наблюдаемом в исследованиях ΘΝδ 7056-001 и ΘΝδ 7056-002, хотя ни один субъект не имел более четырех импульсов боли.

Фармакодинамические имитации способом Монте-Карло генерировали 1000 непрерывных кривых ΜΟΑΑ/δ для каждой схемы приема лекарственного средства и их преобразовали в показатели баллов от нуля до пяти и, следовательно, для четырех критических параметров, которые следовало либо минимизировать (процентные нулевые показатели в баллах, исключения из исследования, неудачи - т.е. субъекты, которые были способны перенести скопию, но седация у которых не сохранялась в течение 24 мин при применении максимально шести доз пополнения), либо максимизировать (процент способных перенести скопию после нагрузочной дозы ΘΝδ 7056). Подсчитывали также среднее число доз пополнения и, следовательно, среднюю общую дозу ΘΝδ 7056.

Число имитируемых исключений из исследования зависело как от фиксированной нагрузочной дозы, так и фиксированных доз пополнения; таким образом, можно было ожидать долю исключений 5% после следующих схем введения: 9/2,5, 8/3, 7/3,5, 6/4 и 5/4,5 мг (фиг. 4). Аналогично этому, предсказали 4-5% нулевых показателей баллов, которые были связаны со схемами введения 9/2,5, 8/3 и 7/3,5 мг. При более низких нагрузочных дозах 5 и 6 мг нулевые показатели в баллах определялись только величиной доз пополнения, 4% после доз 3,5 мг (фиг. 4). Степень неудач также зависела только от величины доз пополнения, причем предсказанные 5% неудач, обнаружили при дозах 3 мг (фиг. 4). Часть имитированных субъектов, чьи показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ были ниже трех после нагрузочной дозы ΘΝδ 7056 (т.е. считалось, что они перенесли колоноскопию), составляла 90, 83, 72, 57 и 38 после доз 9, 8, 7, 6 и 5 мг соответственно.

Исследовали влияние изменения интервалов минимального времени между дозами ΘΝδ 7056. Интервалы времени более длинные, чем стандартные две минуты, могут уменьшить вероятность неудач, пациенты, переходящие в активное состояние слишком рано, потому что максимальное допустимое число доз пополнения было принято задолго до конца процедуры. Например, имитации давали степень неудач 5% при схеме приема лекарственного средства 6/3 мг с 2-минутным интервалом времени, но только 0,2% с 4 минутами интервала (табл. 17). Тем не менее еще более длительные интервалы времени увеличивали степень неудач (табл. 17). Более длительные интервалы времени должны также уменьшить возможность передозировки (и, следовательно, увеличить долю нулевых показателей в баллах) после импульса пониженной седации после дополнительного стимула. Однако имитации не показали, что это было вероятным, и не было значимого уменьшения в нулевых показателях в баллах (табл. 17). Опасность того, что пациент станет полностью активным во время процедуры, будет поэтому, вероятно, перевешивать снижение степени неудачи. Это определение неудачи предполагает, что процедура будет длиться в течение полных 24 мин; эти субъекты не могут быть отнесены к категории неудачных, если колоноскопию завершали раньше или если применяли одну дополнительную дозу пополнения.

Фармакодинамическая имитация, основанная на анализе взаимодействия ΘΝδ 7056-фентанил.

Имитации, основанные на модели взаимодействия ΘΝδ 7056-фентанил, давали сходную долю исключения для более простой модели (например, 42% по сравнению с 44% при схеме введения лекарственного средства 6/4 мг и 50 мкг, введенных за четыре минуты до введения ΘΝδ 7056, табл. 18, 15), но число нулевых оценок в баллах было больше (9,95% по сравнению с 6,46% при той же схеме введения). Доля субъектов, находящихся в состоянии, пригодном для скопии, после нагрузочной дозы была несколько выше (604%_о в противоположность 567%_о). Однако основное различие было в числе неудач, субъектов, претерпевающих процедуру, но достигающих показатель в баллах ΜΟΑΑ/δ пять в течение 24 мин, несмотря на шесть доз пополнения ΘΝδ 7056 (например, 86% по сравнению с 13% при схеме введения 6/4 мг). Все эти различия можно объяснить более крутой кривой концентрация-ответ модели взаимодействия (типичные коэффициенты Хилла = 5,16 и 4,03, табл. 19, 16).

Увеличение доз фентанила вызывало зависимое от дозы увеличение максимальной седации при сочетании с фиксированной дозой ΘΝδ 7056, приблизительно на одну единицу ΜΟΑΑ/δ на 50 мкг опиоида (фиг. 5). Удвоение дозы 50 мкг фентанила уменьшало долю исключения пациентов из анализа примерно на 40% (например, от 9,3 до 5,7% при схеме приема лекарственного средства 6/3 мг), но увеличивало число нулевых показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ примерно на 40% (фиг. 6, табл. 18). Такое же изменение в дозе фентанила увеличивало часть субъектов, способных перенести скопию, после нагрузочной дозы ΘΝδ 7056 на 5-50% в зависимости от дозы ΘΝδ 7056 (фиг. 6, табл. 18), но не влияло на степень неудач.

- 13 024926

На эффект взаимодействия Ο'Νδ 7056-фентанил сильно не влиял интервал времени между введением этих двух соединений, причем интервалы времени 0-7 мин давали сравнимые результаты по максимальной седации и числа нулевых показателей в баллах, исключений из анализа и неудач (фиг. 7, табл. 20). В целом, схема введения 8/3 мг будет, по-видимому, оптимальной, так как имитации показывают высокую долю субъектов, способных перенести скопию после нагрузочной дозы и доз пополнения, и всего 5% или меньше исключений из анализа, неудач и нулевых показателей в баллах (табл. 18, 21).

Выводы

Набор данных, состоящий преимущественно из уровней Ο'Νδ 7056 в плазме артериальной крови, из исследования Ο'Νδ 7056-001, объединяли с набором данных уровней в плазме венозной крови из исследования Ο'Νδ 7056-002 для того, чтобы артериальные уровни, необходимые для фармакодинамических моделей популяции, можно было имитировать для последнего исследования.

Фармакокинетические модели на основе физиологии с тремя или четырьмя компартментами неизвестного объема плюс легочный и артериальный компартменты, объемы которых, как считали, были пропорциональны массе тела, подгоняли к этим данным.

Моделирование показало, что легкие были основным метаболическим органом для ΟΝδ 7056, причем печень возможно способствует клиренсу лекарственного средства только на 10%. Оценка показала, что легочный клиренс и пресистемный метаболизм составляли приблизительно 28%.

Масса тела не была статистически значимым предиктором системного клиренса ΟΝδ 7056, и поэтому дозирование в единицах мг/кг не дает преимущество с точки зрения состоятельности оценки воздействия на ΟΝδ 7056.

Цельные фармакодинамические модели показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ подгоняли к наблюдаемым данным. Первую, более простую, модель подгоняли непосредственно к исходным данным и любые эффекты различий в схемах приема фентанила включали в фармакодинамические параметры. Вторая модель имитировала концентрации фентанила при использовании таких же фармакокинетических параметров истории болезни для всех субъектов и была способна оценить фармакодинамическое взаимодействие между ΟΝδ 7056 и фентанилом. 50 мкг доза фентанила обычно обеспечивала приблизительно 5-10% седативного действия 20 мг общей дозы ΟΝδ 7056, суммированной на протяжении всей процедуры. Острый эффект был более значительным, причем доза 50 мкг была ответственной за дополнительное максимальное снижение показателя в баллах ΜΟΑΑ/δ приблизительно на одну единицу при сочетании с ΟΝδ 7056.

Обе модели улучшали введением фактора скопим, который увеличивал ЕС₅₀, и показал снижение седации, являющееся результатом присутствия колоноскопа и фактора боли, которые также повышали ЕС₅₀, и соответствовали резким пикам повышенного показателя в баллах ΜΟΑΑ/δ.

Несмотря на значительные улучшения в качестве моделей с такими модификациями, показанные снижениями в целевой функции на несколько сотен, наблюдаемые нулевые показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ были все же недостаточно подогнанными. Этот недостаток преодолели изменением нулевых оценок в баллах в наборе данных в отрицательные величины (-1,25 или -1,3). Точное соответствие наблюдаемых и подогнанных показателей в баллах было 70% для конечной модели взаимодействия фентанила с 23% результатов, отличающихся на одну единицу.

Модель взаимодействия ΟΝδ-7056-фентанил подгоняла наблюдаемые данные значительно лучше, чем более простая модель (-ΔΟΡν —30). Однако ее основное преимущество являлось результатом ее способности включать вариабельность между субъектами как в очень вариабельную скопию, так и в факторы концентрация-эквивалентность (ΔΟΡν ~ -200).

Имитации Монте-Карло схем приема лекарственного средства широкого диапазона предполагали, что нагрузочная доза 8 мг ΟΝδ 7056 плюс 100 мкг фентанила с последующими дозами пополнения 3 мг с интервалами введения не менее 2 мин могла быть бы оптимальной с точки зрения минимизации исключения субъектов, нулевых показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ и неудач (субъекты, седация у которых не сохранялась удовлетворительной в течение 24 мин с 6 дозами пополнения) и максимизации числа доз, подходящих для введения колоноскопа после приема нагрузочной дозы ΟΝδ 7056.

Если интервал времени между введением доз фентанила и ΟΝδ 7056 был небольшим, он обуславливал малое различие в имитациях, это указало на то, что нагрузочную дозу ΟΝδ 7056 можно было ввести в любое время между временем введения фентанила и 6-7 мин позже.

Пример 2. Исследование фазы 1ГЬ ремимазолама по сравнению с мидазоламом при применении комбинации фиксированных доз.

Схема исследования.

Исследование фазы ГГЬ было двойным слепым, рандомизированным исследованием в параллельных группах с применением трех схем приема ремимазолама (ΟΝδ 7056) по сравнению с мидазоламом с участием 160 пациентов, подвергающихся колоноскопии. Пациенты получали любую одну из трех различных начальных доз ремимазолама или мидазолама с последующим введением доз пополнения (т.е. множества доз), требуемых для поддержания адекватного уровня седации для проведения стандартной процедуры колоноскопии.

- 14 024926

Исследование - проводили в США во множестве мест - было предназначено для оценки безопасности ремимазолама и достижения успеха в седации, определения времени пиковой седации, а также времени для полного восстановления сознания и выписки пациента из лечебного учреждения, по сравнению с золотым стандартным агентом, мидазоламом. Кроме того, на основе результатов успешно завершенных исследований фаз 1Ь и 11а, это исследование разработали для дополнительного уточнения оптимальной схемы приема лекарственного средства перед переходом к фазе III.

Следующие данные основаны только на анализе ГГТ (для цели лечения).

Пациенты получали одну из следующих доз мидазолама или ремимазолама:

Мидазолам - 2,5 мг с 1,0 мг дозами пополнения (40 пациентов);

Ремимазолам - 8,0 мг с 3,0 мг дозами пополнения (40 пациентов);

Ремимазолам - 7,0 мг с 2,0 мг дозами пополнения (40 пациентов);

Ремимазолам - 5,0 мг с 3,0 мг дозами пополнения (40 пациентов).

Дозу мидазолама выбирали в качестве ссылочной дозы. Дозы ремимазолама выбирали на основе результатов трех предыдущих клинических испытаний, предсказываемых всесторонним анализом РК/РИ (см. пример 1).

Результаты

Успехом процедуры был комбинированный конечный результат, состоящий из седации, достаточной для инициирования и завершения процедуры, отсутствия механической или ручной вентиляции и отсутствия избавления от седации. Степень успеха ^ТТ) с мидазоламом был 75%. Степень успеха с ремимазоламом составила 97,5% при схеме приема самой низкой дозы, 95% при схеме приема средней дозы и 92,5% при схеме приема самой высокой дозы лекарственного средства. Быстрое восстановление сознания до полностью активного состояния (13,3 мин при схеме введения самой низкой дозы, 11,3 мин при схеме введения средней дозы и 13,6 мин при схеме введения максимальной дозы) и короткий промежуток времени для восстановления сознания (13,5 мин при схеме приема самой низкой дозы, 14 мин при схеме приема средней дозы и 16,8 мин при схеме приема самой высокой дозы) наблюдали во всех группах, получавших ремимазолам.

Время для возвращения в полностью активное состояние было короче в группах ремимазолама по сравнению с мидазоламом. Современная интерпретация РАIОN состоит в том, что относительно короткое время пробуждения в случае мидазолама относят к тому факту, что 25% пациентов, получающих мидазолам, не поддавались лечению и поэтому получали пропофол, который известен как очень кратковременно действующее соединение, в качестве неотложной лекарственной терапии довольно рано. Поэтому они не получали достаточное количество мидазолама, чтобы не было возможности его накопления, и в результате это приводило к более длительному времени возмещения.

Это первое клиническое испытание с оптимизированной схемой приема лекарственного средства, показывающее клинически значимые улучшенные результаты применения ремимазолама по сравнению с мидазоламом.

В целом, исследование показало, что можно достичь лучших результатов с ремимазоламом по сравнению с золотым стандартом мидазоламом. Профиль безопасности, наблюдаемый в этом испытании, подтвердил хорошую переносимость, показанную также во всех предыдущих исследованиях, и, как ожидалось, для бензодиазепина. Не было никаких наблюдаемых необычных результатов, и ни одному пациенту не требовалась ручная или механическая вентиляция.

В общем, была хорошая сердечно-сосудистая и дыхательная стабильность при лечении ремимазоламом. По сравнению с предыдущим исследованием фазы Ф степень АΕ8I (неблагоприятные события, представляющие особый интерес) была значительно ниже, вследствие пересмотренного дозирования и разработки исследования соответственно изобретению (10 близких АΕ8I у 160 субъектов при исследовании фазы ПЬ по сравнению с 37 у 45 субъектов при исследовании фазы !Ь).

- 15 024926 лис

ΒΙ5

С1

С1Ьер

С1ри1

С1зуз

СНГ

ΔΟΕν ес₅₀

Емах

Εμιν

ΕΤΑ (η) γ (Гамма)

ВЭЖХ

1си ιιν

КеО

Мга не

МОАА/5

МВТ

ΟΡν

ВЗЕ% (Ω2, 03, 04)

-ϋ.

ТНЕТА

VI

У2 №, У4) ν₅₅

Аббревиатуры

Площадь под кривой концентрации в плазме/время

Биспектральный индекс

Клиренс

Печеночный клиренс

Легочный клиренс

Системный клиренс

Форма описания случая

Изменение величины целевой функции

Концентрация, приводящая к половине максимального фармакодинамического действия Максимальное фармакодинамическое действие Минимальное фармакодинамическое действие Параметр ΝΟΝΜΕΜ для вариабельности между индивидуумами

Коэффициент Хилла - экспонента для концентраций и ЕС50 в фармакодинамическом уравнении

Высокоэффективная жидкостная хроматография Отделение интенсивной терапии (и реанимации) Вариабельность между индивидуумами

Константа степени задержки между плазмой и участком действия

Миллиметры ртути (мм рт. ст.)

Модифицированная оценка наблюдателем активного состояния и седации

Среднее время пребывания

Величина целевой функции

Процентная относительная среднеквадратическая погрешность

Клиренс между тканями

Стандартное отклонение

ΝΟΝΜΕΜ-параметр

Центральной объем распределения

Периферический объем распределения

Объем распределения в стационарном состоянии

Список таблиц

Табл. 1. Обзор некоторых фармакокинетических анализов на основе физиологии ΟΝδ 7056 (исследования ΟΝδ 7056-001 и ΟΝδ 7056-002) в популяции.

Табл. 2. Ковариационный анализ трехкомпартментного фармакокинетического анализа ΟΝδ 7056 (опыт 128δ).

Табл. 3. Сравнение фармакодинамических моделей ΜΟΑΑ/δ анализов ΟΝδ 7056-001, ΟΝδ 7056-002 и наборы объединенных данных.

Табл. 4. Ковариационный анализ влияния фентанила на ЕС₅₀ ΟΝδ 7056 в фармакодинамическом анализе ΜΟΑΑ/δ.

Табл. 5. Фармакокинетические параметры истории болезни, используемые для имитации уровней фентанила в плазме.

Табл. 6. Фармакодинамические взаимодействия между фентанилом и ΟΝδ 7056 в анализах (1) ΜΟΑΑ/δ.

Табл. 7. Фармакодинамические взаимодействия между фентанилом и ΟΝδ 7056 в анализах (2) 7056 ΜΟΑΑ/δ.

Табл. 8. Влияние периода колоноскопии или кратковременных дополнительных стимулов на ЕС₅₀ ΟΝδ 7056 фармакодинамическом анализе (1) ΜΟΑΑ/δ.

Табл. 9. Влияние периода колоноскопии и кратковременных дополнительных стимулов на ЕС₅₀ ΟΝδ 7056 в фармакодинамическом анализе (2) ΜΟΑΑ/δ.

Табл. 10. Фармакодинамические взаимодействия между фентанилом и ΟΝδ 7056 в анализе (3) ΜΟΑΑ/δ.

- 16 024926

Табл. 11. Сравнение фармакологических анализов взаимодействия ΟΝδ 7056-фентанил, в которых наблюдаемые показатели в баллах ΜΟΑΑ/δ Ноль и Пять были модифицированы.

Табл. 12. Сравнение трех анализов ΜΟΑΑ/δ, основанных на тех же исходных (необработанных) данных (нулевые показатели в баллах изменяли до -1,30).

Табл. 13. Сравнение фармакодинамических анализов ΜΟΑΑ/δ взаимодействия ΟΝδ-7056фентанил, основанных на трех фармакокинетических моделях.

Табл. 14. Описательная статистика не планируемых расчетных параметров фармакодинамического анализа ΜΟΑΑ/δ конечного взаимодействия фентанила для ΟΝδ 7056 (ΟΝδ 7056 ΡΕΝ26δ).

Табл. 15. Сводка анализов Монте-Карло различных схем приема ΟΝδ 7056 (на основе модели ΜΟΑΑδΑΡΤΜΙΝ61δ).

Табл. 16. Сводка фармакокинетических и фармакодинамических параметров ΟΝδ 7056 для анализа Монте-Карло (ΟΝδ 7056ΡΒΡΚ128δ, \1ΟΑΑδΑΙ.ΙΑ1Ι\61δ).

Табл. 17. Сводка анализов Монте-Карло двух схем введения ΟΝδ 7056 с варьированием минимальных интервалов времени между дозами пополнения (на основе модели ΜΟΑΑδΑΕΕΜΙΝ61δ).

Табл. 18. Сводка анализов Монте-Карло различных схем приема ΟΝδ 7056 и фентанила (на основе модели ΟΝδ 7056ΡΕΝ26δ взаимодействия фентанила).

Табл. 19. Сводка фармакокинетических и фармакодинамических параметров для анализов МонтеКарло ΟΝδ 7056 (ΟΝδ 7056ΡΒΡΚ128δ, ΟΝδ 7056 ΡΕΝ26δ).

Табл. 20. Сводка анализов Монте-Карло различных интервалов времени дозирования ΟΝδ-7056 и фентанила (на основе модели ΟΝδ 7056ΡΕΝ26δ взаимодействия фентанила).

Табл. 21. Сводка анализов Монте-Карло трех схем приема ΟΝδ 7056 (на основе модели ΟΝδ7056ΡΕΝ26δ взаимодействия фентанила).

Табл. 22. Клиническое исследование (пример 2): улучшенная степень реагирования для ремимазолама (смешанная первичная конечная точка: ΜΟΑΑ/δ < 4 при 3 последовательных измерениях ΑΝΏ и завершении процедуры ΑΝΏ колоноскопии и отсутствие необходимости альтернативного седативного средства или вентиляции).

Табл. 23. Клиническое исследование (пример 2): сравнение степеней успеха в колоноскопии (ΙΤΤ).

Табл. 24. Клинические исследования (пример 2): более короткое время до начала процедуры и низкое число доз пополнения.

Табл. 25. Клиническое исследование (пример 2): короткое время достижения состояния полной активности.

Табл. 26. Клиническое исследование (пример 2): короткое время достижения состояния готовности для выписки.

Список фигур

Фиг. 1. Дозы и степени успеха в исследованиях ΟΝδ 7056-002 и ΟΝδ 7056-003. Эффективной была комбинация ΜΟΑΑ/δ < 4 при трех последовательных измерениях и завершении процедуры (в том числе 30 мин седации) и отсутствия необходимости альтернативной седации или вентиляции.

Фиг. 2. Схематическое представление компартментных анализов ΟΝδ 7056 на основе физиологии.

Фиг. 3. График зависимости системного (легочного) клиренса ΟΝδ 7056 от массы тела после внутривенного введения различных доз ΟΝδ 7056 (модель ΟΝδ 7056ΡΒΡΚ128δ).

Фиг. 4. Сравнение Монте-Карло имитированной доли исключенных субъектов, неудач и нулевых показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ после внутривенного введения ΟΝδ 7056 1000 субъектам (на основе модели ΜΟΑΑδΑΣΕΜΙΝ61δ).

Фиг. 5. Имитированные кривые ΜΟΑΑ/δ для типичного субъекта после введения различных доз фентанила и последующего введения спустя 4 мин 7 мг ΟΝδ 7056 (на основе модели ΜΟΑΑδΑΕΕΡΕΝ26δ).

Фиг. 6. Сравнение Монте-Карло имитированных долей исключенных субъектов, нулевых показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ и пациентов, способных перенести скопию, после введения комбинаций различных доз фентанила и ΟΝδ 7056 (дозы пополнения поддерживали постоянными 3 мг) 1000 субъектам (анализ взаимодействия фентанила на основе модели ΟΝδ 7056 ΡΕΝ26).

Фиг. 7. Имитированные кривые ΜΟΑΑ/δ для типичного субъекта после введения дозы 100 мкг фентанила и последующего введения 8 мг ΟΝδ 7056 через различные интервалы времени (на основе модели ΜΟΑΑδΑΕΕΡΕΝ26δ).

Таблица 1

Номер опыта	1285	1355	1425	1445
Число индивидуумов/регистраций	99/1426	99/1426	99/1426	99/1426
Клиренс органа	Легкие	Легкие	Легкие/ Центральная часть	Легкие/ Печень
Число компартментов	3	4	3	4

- 17 024926

Суммарные ТЬеСаз и К8Е%а
Сердечный поток крови/плазмы (л/час)	173 (3,37)	174 (3,59)	177 (3,54)	175 (2,68)
Клиренс легких (л/час)	49,1 (2,02)	48,7 (2,00)	44,5 (6,11)	45,0 (4,24)
Центральный объем (л)	1,71 (15,2)	1,24(19,3)	1,93(15,8)	0,834 (15,8)
Клиренс между тканями (4) (л/час)	74,6 (3,29)	68,5 (5,45)	72,4 (3,61)	46.2 (7.27)
Клиренс между тканями (5) (л/час)	25,7 (6,18)	42 (5,57)	25,3 (6,16)	40(5,12)
Периферический объем (4) (л)	13,5 (9,18)	8.14 (12,8)	13,4 (9,32)	6,47 (13,5)
Объем глубоко расположенной части (5) (л)	23,4 (4,57)	23,8 (4,78)	23,1 (4,58)	22,7 (5,28)
Клиренс между тканями (6) (л/час)		3,12(13,2)		3,07(15,1)
Объем более глубоко расположенной части (6) (л)		12(20,4)		10,9(16,7)
Экстра-легочный клиренс (л/час)			8,53 (52,4)	6,15(49,7)
Среднее значение Тйета К8Е%	6,27	9,71	12,70	13,56
Сумма Е(аа и КЗЕ'л1
Клиренс легких (%)	14,35 (6,07)	14,42 (6,13)	17,12 (8,97)	16,22 (7,32)
Центральный объем (%)	146,9 (52,9)	190,2 (66,8)	143,6 (52,2)	368,5 (105,)
Периферический объем (%)	50,10(18,0)	71,40 (25,4)	50,48(18,2)	90,06 (30,2)
Объем глубоко расположенной части (%)	22,55 (9,94)	23.44 (10,3)	22.59 (10,0)	24,10 (10,9)
Средняя величина Е1а (%)	58,48	74,87	58,47	124,75
Средняя величина Е1а К8Е%	21,75	27,18	22,39	38,58
Пропорциональная погрешность (%)	21,81 (3,43)	21,03 (3,24)	21,74 (3,40)	20,98 (3,17)
Аддитивная погрешность (±) (мкг/мл)	0,122 (61,8)	0,111 (60,2)	0,123 (61,5)	9,949 (66,5)

Целевая функция	8465,96	8355,34	8463,65	8338,55
Целевая функция-базовая линия		-110,62	-2,31	-127,40
Число оценок (принятое время)	451 (0:4:4)	391 (0:4:13)	654 (0:5:26)	869 (0:17:57)
Число значительных фигур	6,80	6,50	4,70	6,30
Погрешности	нет	нет	нет	нет
Отношение максимальных собственных значений	65,99	18,08	94,42	130514,70

^а Относительная среднеквадратическая погрешность (К§Е%).

Примечание: компартментные объемы и клиренсы пронумерованы следующим образом: (1) - центральный, (2) - легочный, (3) - артериальный, (4) - периферический, (5) - глубоко расположенный, (6) более глубоко расположенный, (7) - печеночный.

- 18 024926

Таблица 2

Опыт	Ковариат/ параметр	Фактор/ экспонента (92)аЬ	Целевая функция (ОРУ)	ДОРУ
1285			8465,96	...
1265	ΨΩ	___	8465,96	0,00
1275	МассаЛЗ	0,05	8465.92	-0.04
1305	Масса/νί	2,98	8466,48	0,53
1378	Масса/СЬ	0,129	8464,20	-1,76
1505	Пол/У1	-0,287	8483,68	17,72
1525	Масса/У4	0,964	8462,22	-3,74
1535	\1ассаЛ'5	0.206	8465.29	-0.67
1545	ΗΚ/νΐ'	2,44	8447,20	-18,76
1555	нк/у	-0,424	8452.71	-13,25
1565	Возраст/νί	-0,47	8464,43	-1,53
1575	НК2ЛЧС	2,64	8451,65	-14,31
1585	НК6/У1'	2,53	8463,11	-2,84
1595	нк/улт'	-0.225/2,01	8445.74	-20,22

^а Категориальный ковариат - Параметр = 01 х (1-Категория*02) (Категория = 1 у мужчин и 0 у женщин).

^Ь Непрерывный ковариат - Параметр = 01 х (Ковариатная величина/Стандарт)^Л Θ2 (Стандартная масса тела = 70 кг, медианный возраст 37 у, медианные частоты сердечных сокращений = 64, 76, 72 числа ударов в минуту перед введением дозы, 2 и 6 мин после введения соответственно).

^с НК, НК2 и НК6 представляют собой частоты сердечных сокращений перед приемом дозы и 2 и 6 минут после приема дозы соответственно.

Таблица 3

Суммарные данные	МОАА8001Р015	МОАА5002Р015	МОАА8АШ315
Число индивидуумов/регистраций	54/1241	45/1523	99/2764
Суммарные ТЬеСаа и (КЗЕ%)
ЕС50 (мкг/мл)	0,369 (7,91)	0,332 (5,18)	0,349 (4,35)
Коэффициент Хилла (γ)	3,16 (8,82)	4,64(8,81)	3,92 (6,76)
Εμιν	0,0 (-)	0,0(-)	0,0(-)
Εμαχ	5,0 (-)	5,0(-)	5,0(-)
кеО (час'1)	14,3 (6,97)	15.0 (6.73)	14,8 (5,08)
Средняя величина ТЬе1а К5Е%	7,91	6,91	5,399
Суммарные Е1аы и (К5Е%)
ес50 (%)	49,98 (26,3)	27,92(15,3)	36,02(15,9)
Коэффициент Хилла (γ) (%)	44,94 (23,9)	38,31 (22,3)	54,49 (23,9)
кеО (%)	37,41 (22,7)	34,91 (21,7)	35,23 (18,3)
Средняя величина Ета	44,11	33.72	41,91
Средняя величина ЕТа К5Е%	24,36	19,82	19,41
Дополнительная погрешность (±)	0,408(11,8)	1,140(15,5)	0,887 (9,26)
Целевая функция	-655,81	2197,06	2641,12
Число оценок (принятое время)	216(0:0:11)	165 (0:0:15)	197 (0:0:26)
Число значащих фигур	4,20	5,00	4,2
Отношение максимальных собственных значений	4,71	6,24	3,608

- 19 024926

Таблица 4

Суммарные данные	ΜΟΑΑ8ΑΙΧ015	МОАА5АЫ.058	МОАА8АЫ.095
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764
Суммарные ТИс1лз и К5Е%
ЕС50 (мкг/мл)	0,349 (4,35)	0,364 (5,35)	0,38 (7,68)
Коэффициент Хилла (7)	3,92 (6,76)	3,9 (7,10)	3,93 (6,81)
Εμιν	0.0 (-)	0,0 (-)	0,0 (-)
Емах	5,0(-)	5,0 (-)	5,0 (--)
кеО (час1)	14,8 (5,08)	14,8 (5,10)	14,9 (5,08)
ЕС50 с фентанилом		0,338 (7,36)
Влияние фентанила на ЕСзд (Θ2)			-0,10(89,4)“
Средняя величина ТНЕТА К5Е%	5,399	6,232	26.741
Суммарные величины Е1а8 и (К5Е%)
ЕСм (%)	36,02(15,9)	35,70(15,8)	35,54(15,7)
Коэффициент Хилла (у) (%)	54,49 (23,9)	54,72 (24,0)	54,72 (24,0)
кеО (%)	35,23(18,3)	35,07(18,5)	35,07 (18,5)
Средняя величина Е1а	41,91	41,84	41,78
Средняя величина Е(а К5Е%	19,41	19.47	19,44
Дополнительная погрешность	0,887 (9.26)	0,887 (9,30)	0,887 (9.28)
Целевая функция	2641,12	2640,27	2639,39
Целевая функция-базовая линия		-0,85	-1,73
Число оценок (принятое время)	197 (0:0:26)	238 (0:0:22)	229 (0:0:23)
Число значащих фигур	4,2	5,6	4,9
Отношение максимальных собственных значений	3,608	4,030	7,290

^а ЕС₅₀ = Θ1 х (масштабированная доза)^л Θ2, где масштабированная доза = 1 для случая без фентанила, 2 для 50 мкг и 3 для 75 мкг.

Таблица 5

Параметр	Величина
Системный клиренс	62.4 л/час
Клиренс между тканями	65,4 л/час
Центральный объем распределения	11,9л
Периферический объем распределения	513 л

- 20 024926

Таблица 6

Суммарные данные	ΟΝ57056ΡΕΝ01Α5	ΟΝ57056ΡΕΝ035	СК57056РЕГ<045	СН57056РЕИ055	€Ν57056ΡΕΝ065
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Суммарные ТНЕТА и К5Е%
ЕС50 (мкг/мл)	0,349 (4,38)	0,348 (—)	0,342 (4,44)	0,346 (4,30)	0,348 (4,39)
Коэффициент Хилла (γ)	3,9 (6,87)	3,88 (—)	4,08 (7,15)	4,24 (7,52)	4,4 (5,97)
Εμιν	0,0(-)	0,0(-)	0,0(-)	0,0(-)	0,0(-)
Εμαχ	5,0(-)	5,0 (-)	5,0 (-)	5,0 (-)	5,0(-)
кеО (час'1)	14,8 (5,08)	15 (-)	15,1 (4,78)	14,4 (4,57)	13,9 (4,70)
Конц.-Еб		-4,46 (—)	0,00 (—)	21,5(16,6)	23,7 (30,7)
Влияние скопни на ЕС50			0,116(5,95)	0,145 (5,27)	0,144 (4,92)
Средняя величина ТНЕТА К5Е%	5,45	...	5,59	7,66	10,14
Суммарные величины ЕТА и (К5Е%)
ЕС50 (%)	36,33 (16,0)	36,48 (—)	36,48(16,0)	35,54(15,8)	35,54(16,0)
Коэффициент Хилла (γ) (%)	55,55 (24,3)	55,43 (—)	58,80 (25,1)	60,39 (25,4)	61,52 (25,5)
кеО (%)	35,07 (18,2)	35,07 (—)	32,36(16,7)	31,39(16,5)	32,12(16,8)
Конц.-Εζ)					162,2 (82,6)
Средняя величина ЕТА	42,32	42,33	42,55	42,45	72,86
Средние величины ЕТА Е8Е%	19,54	___	19,32	19,26	35,29
Дополнительная погрешность (±)	0,886 (9,26)	0,886 (—)	0,872 (9,20)	0,869 (9,30)	0,854 (9,50)
Целевая функция	2637,82	2637,10	2570,26	2554,00	2518,82
Целевая функция-баэовая линия		-0,72	-67,57	-83,82	-119,00
Число оценок (принятое время)	189 (0:0:36)	245 (0:0:51)	337 (0:1:12)	350 (0:1:17)	254(0:1:11)
Число значащих фигур	4,50	7,60	6,50	5,30	6,00
Погрешности	Нет	134 (округленная ошибка)	Нет	Нет	Нет
Отношение максимальных собственных значений	3,59	1,00	3,62	4,47	4,67

Таблица 7

Суммарные данные	ΕΝ57056ΡΕΝ01Α5	ΕΝ57056ΡΕΝ075	ΕΝ57056ΡΕΝ085	ΕΝ57056ΡΕΝ095	СК57056РЕМ25	ΕΝ57056ΡΕΝ135
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Длительность действия стимулов		1 мин	1/2 мин	1/2 мин	1/2 мин	1/2 мин
Суммарные величины ТНЕТА и К5Е%
ЕСяо (мкг/мл)	0,349 (4,38)	0,336(4,28)	0,328 (4,48)	0,331 (4,16)	0,323 (4,42)	0,321 (4,33)
Коэффициент Хилла (7)	3,9(6,87)	4 (2,6)	3,96 (6,18)	4,43 (6,41)	4,11 (6,54)	4,18 (7,03)
Εμιν	о,о (-)	0,0(-)	о,о (-)	0,0 (-)	о,о <-)	0,0 (-)
Εμαχ	5,0 (—)	5,0(-)	5,0 (—)	5,0 (—)	5,0 <—)	5,0 (—)
кеО (час')	14,8 (5,08)	14,2 (4,66)	13,7 (4,30)	12,8 (4,02)	14,1 (4,19)	13,9 (4,51)
Влияние стимулов на ЕС50		1,24(1,11)	1,27 (0,85)	1,23 (0,89)	1,25(0,82)	1,29 (2,43)
Конц.-Е(2				41,3 (7,21)
Влияние скопии на ЕСед				0,155 (4,74)	0,115 (5,41)	0,105 (6,2)
Средняя величина ТНЕТА К5Е%	5,45	3,17	3,96	4,58	4,28	4,90
Суммарные величины ЕТА и КЗЕ%
ЕСад (%)	36,17(16,0)	35,86(15,7)	35,70(15,8)	34,42(15,9)	36,17(16,3)	35,07(16,1)
Коэффициент Хилла (γ) (%)	55,67 (24,3)	51,09 (22,1)	47,95 (20,9)	52,20 (22,7)	49,35 (21,9)	54,25 (23,7)
кеО (%)	35,07(18,2)	32,43(16,8)	31,51 (16,1)	28,25(15,0)	29,25 (15,2)	30,47(15,9)
Влияние стимула на ЕС-;о						10,70 (8,05)
Средняя величина ЕТА	42,31	39,80	38,39	38,29	38,26	32,63
Средняя величина ЕТА Е5Е%	19,55	18,24	17,63	17,92	17,86	15,94
Дополнительная погрешность (±)	0,886 (9,26)	0,849 (9,28)	0,832 (9,38)	0,814(9,11)	0,822 (9,26)	0,808 (9,14)
Целевая функция	2637,23	2400,01	2285,97	2189,77	2231,79	2200,91

- 21 024926

Целевая функция - базовая линия		-237,22	-351,26	-447,46	-405,44	-436,32
Число оценок (принятое время)	191 (0:0:38)	241 (0:1:4)	214(0:0:53)	273 (0:0:58)	211 (0:0:48)	263 (0:1:9)
Число значащих фигур	4,80	7,50	7,40	7,30	6,60	6,40
Отношение максимальных собственных значений	3,58	3,64	3,76	4,68	3,71	5,52

Таблица 8

Суммарные данные	МОАА8Аи,015	МОАА5АЬЫ88	МОАА8АЕЬ218	МОАА8Аи.228	МОАА5АЕЬ235	МОАА5АЫ.335
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Длительность действия стимулов			1 мин	1 мин	1/2 мин
Суммарные величины ТНЕТА и К5Е%
ЕС™ (мкг/мл)	0,349 (4,35)	0,342 (4,38)	0,336 (4,34)	0,336 (4,31)	0,329 (4,34)	0,342 (4,41)
Коэффициент Хилла (γ)	3,92 (6,76)	4,1 (7,04)	4,02 (6,54)	3,98 (6,50)	3,92 (6,09)	4,21 (7,22)
Εμιν	0,0 (-)	0,0 (-)	0,0(-)	0,0 (-)	0,0(-)	0,0 (->
Εμαχ	5,0 (-)	5,0 <-)	5,0(-)	5,0 (-)	5,0(-)	5,0 (->
кеО (час')	14,8 (5,08)	15,1 (4,77)	14,2 (4,65)	14,4 (4,86)	14 (4,63)	15(4,64)
Влияние скопии на ЕС™		0,116(5,95)				0,098(19,8)
Влияние стимулов на ЕС™			1,25(1,17)	0,574(1,21?	0,589 (1,03?
Средняя величина ТНЕТА К8Е%	5,40	5,54	4,18	4,23	4,03	9,02
Суммарные величины ЕТА и К5Е%
ЕСТО(%)	36,02(15,9)	36,17(15,9)	35,54(16,0)	35,86(16,2)	35,86(16,4)	36,48(16,0)
Коэффициент Хилла (γ) (%)	54,49 (23,9)	57,77 (24,8)	50,35 (22,3)	51,71 (22,7)	48,59 (21,4)	59,37 (25,3)
кеО (%)	35,23 (18,3)	32,43(16,8)	32,43(17,0)	33,27(16,9)	31,98(16,2)	31,53(16,4)
Влияние скопии на ЕС™ (%)						114,7 (68,5)
Средняя величина ЕТА (%)	41,91	42,13	39,44	40,28	38,81	60,53
Средняя величина ЕТА К5Е%	19,41	19,20	18,50	18,63	18,06	31,59
Дополнительная погрешность (±)	0,887 (9,26)	0,874 (9,20)	0,847 (9,29)	0,845 (9,31)	0,830 (9,29)	0,857 (9,31)
Целевая функция	2641,12	2573,85	2387,30	2379,23	2269,70	2530,09
Целевая функция - базовая линия		-67,27	-253,82	-261,90	-371,43	-111,03
Число оценок (принятое время)	197 (0:0:26)	247 (0:0:29)	248 (0:0:27)	259 (0:0:29)	249 (0:0:29)	316(0:0:46)
Число значащих фигур	4,20	4,50	4,20	5,00	4,40	4,60
Отношение максимальных собственных значений	3,61	3,62	4,78	3,98	3,42	3,72

Размер пика, принятого во внимание.

Таблица 9

Суммарные данные	МОАА8АЕЬ258	МОАА8Аи.268	МОАА8АЕЬ278	МОАА5АЕЬ298	МОАА5А1Д.315	МОАА5А1Д.325
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Длительность действия стимулов (минуты)	1 мин	1/2 мин	1/2 мин	1/2 мин	1/2 мин	1/2 мин
Суммарные величины ТНЕТА и К5Е%
ЕС™ (мкг/мл)	0,332 (4,30)	0,325 (4,36)	0,322 (4,28)	0,323 (4,45)	0,323 (4,42)	0,323 (4,48)
Коэффициент Хилла (γ)	4,12(6,79)	4,04 (6,31)	4,2 (6,88)	4,05 (6,41)	4,14(6,30)	4,29 (6,57)
Εμιν	0,0(-)	0,0(-)	0,0(-)	0,0 <-)	0,0(-)	0,0 <-)
Εμαχ	5,0(-)	5,0 <-)	5,0(-)	5,0 (-)	5,0 <-)	5,0 (—)
кеО (час')	145 (4,54)	14,2 (4,48)	13,9(4,55)	14,2 (4,59)	14,1 (4,22)	14,1 (4,13)
Влияние скопии на ЕС™	0,103 (6,08)	0,088 (7,09)	0,102 (6,38)	0,098 (6,84)	0,109 (5,72)	0,089 (24,5)
Влияние стимулов на ЕС™	0,564(1,08)’	0,58 (0,95)’	1,29(2,34)	0,589 (2,34)’	1,25 (0,84)	1,24 (0,79)
Средняя величина ТНЕТА К5Е%	4,56	4,64	4,89	4,93	4,30	8,11
Суммарные величины Е(а& и К5Е%
ЕС™	36,02(16,1)	36,02(16,4)	34,74(15,9)	35,38(16,4)	35,86(16,2)	36,17(16,3)
Коэффициент Хилла (γ)	53,41 (23,6)	48,34 (22,6)	52,93 (23,4)	48,59 (22,0)	48,34 (21,6)	51,46 (23,1)
кеО	30,20(15,2)	30,09(15,5)	30,58(15,9)	30,70(16,2)	29,47(15,2)	28,76(14,5)
Влияние стимула на ЕС™			10,27 (7,87)	10,12(7,54)
Влияние скопии на ЕС™						163,3(100)
Среднее значение Е(а	39,88	38,15	32,13	31,20	37,89	69,95
Среднее значение Е(а К5Е%	18,34	18,20	15,80	15,57	17,70	38,70

- 22 024926

Дополнительная погрешность (±)	0.838 (9.34)	0,825 (9,33)	0,807 (9,23)	0,816(9,36)	0,821 (9,30)	0,798 (9,40)
Целевая функция	2342,71	2244,30	2193,54	2228,47	2221,61	2152,84
Целевая функция - базовая линия	-231,14“	-329,55’	-380,30’	-345,38’	-352,23’	-421,01’
Число оценок (принятое время)	232 (0:0:26)	306 (0:0:35)	344 (0:0:46)	283 (0:0:38)	321 (0:0:32)	489 (0:1:7)
Число значащих фигур	4,50	4,20	4,00	4,10	4,70	5,50
Отношение максимальных собственных значений	4,59	4,08	5,62	5,10	3,76	4,13

^а Размер пика, принятого во внимание. ^ь Относительно ΜΟΑΑδΑίΤ18δ (табл. 8).

Таблица 10

Суммарные данные	ΟΝ57056ΡΕΝ095	ΟΝ87056ΡΕΝ10δ	СМ87056РЕГ<115	СМ57056РЕГ4148	СМ57056РЕЮ85	ΕΝ57056ΡΕΝ19δ
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Суммарные величины ТНЕТА и К8Е%
ЕСед (мкг/мл)	0,331 (4,16)	0,333 (4,50)	0,328 (4,26)	0,331 (2,35)	0,331 (4,44)	0,333 (4,71)
Коэффициент Хилла (γ)	4,43 (6,41)	4,6 (7,32)	4,41 (7,30)	4,64 (2,15)	4,56(7,12)	4,69 (6,09)
Εμιν	0,0 (-)	0,0 (-)	0,0 (-)	0,0 (—)	0,0 (—)	0,0(-)
Εμαχ	5,0 (-)	5,0 (-)	5,0 (-)	5,0(-)	5,0 (-)	5,0(-)
кеО (час ’)	12,8(4,02)	12,5 (5,00)	12,9 (4,20)	12,4(1,52)	12,9(3,89)	12,6 (4,36)
Влияние стимула на ЕСед	1,23 (0,89)	1,22 (0,72)	1,26(2,12)	1.25 (0,88)	1,22 (0,81)	1,21 (0,68)
Конц.*Е«3	41,3 (7,21)	33,1 (29,2)	33,2 (8,37)	30,3 (28,8)	38,3 (7,72)	28,2 (30,6)
Влияние скопии на ЕСед	0,155 (4,74)	0,158(4,22)	0,147 (4,97)	0,143 (4,10)	0,131 (17,2)	0,133(13,9)
Средняя величина ТНЕТА К5Е%	4,58	8,50	5,21	6,64	6,88	10,09
Суммарные величины ЕТА и К5Е%
ЕС,»(%)	34,42 (15,9)	34,74(16,0)	33,77(15,7)	33,93 (6,97)	34,91 (15,3)	35,23(14,1)
Коэффициент Хилла (γ) (%)	52,20 (22.7)	55,20 (24,6)	54,61 (24,3)	57,88 (15,0)	56,49 (23,3)	59,03 (25,8)
кеО (%)	28,25 (15,0)	32,93(16,2)	28,95 (15,8)	32,76(8,85)	29,13 (15,0)	34,09(15,5)
Конц.-Ер		184,1 (91,1)		200,0 (78,2)		214,1 (113)
Влияние стимула на ЕСед			9,277 (7,17)	8,659 (4,36)
Влияние скопии на ЕСед					99,28 (60,9)	90,57 (56,4)
Средняя величина ЕТА	38,29	76,77	31,65	66,66	54,96	86,61
Средняя величина ЕТА К5Е%	17,92	37,04	15,78	22,71	28,69	45,05
Дополнительная погрешность (±)	0,814(9,11)	0,790 (9,44)	0,803 (9,21)	0,778 (9,81)	0,790 (9,51)	0,767 (9,42)
Целевая функция	2189,77	2126,25	2168,99	2102,48	2116,61	2053,72
Целевая функция - базовая линия		-63,52	-20,79	-87,29	-73,17	-136,05
Число оценок (принятое время)	273 (0:0:58)	432 (0:1:40)	333 (0:1:12)	390 ¢0:1:47)	298 (0:1:11)	378(0:1:40)
Число значащих фигур	7,30	6,10	6,20	8,20	7,50	10,10
Отношение максимальных собственных значений	4,68	5,38	7,17	13,35	5,69	6,43

Таблица 11

	Регулируемая величина в баллах	Параметры	Общие величины в баллах	Прогнозируемые/ Наблюдаемые
Опыт	“0	“5”	Εμιν	Емах	0	1	2	3	4	5	Средние	СУ%	ЕСЭ5	ОРУ
ΡΕΝ108	0,01	5,0	0	5	208	364	291	354	420	1127	1,20	59,82	4е	2126,25
ΡΕΝ165	-1,5	5,1	-1,96	4,97	462	187	232	278	437	1168	1,02	16,30	4е	3616,30
ΡΕΝ175	-1,5	5,0	-1,83	4,98	468	173	232	270	462	1159	1,01	13,30	4е	3552,02
ΡΕΝ198	0,01	5,0	0	5	230	342	286	347	416	1143	1,18	55,16	51Л	2053,72
ΡΕΝ208	-1,25	5,05	-1,65	4,95	433	211	232	298	447	1143	1,05	21,02	4е	3364,80
ΡΕΝ218	-1,3	5,05	-1,55	4,90	452	181	225	291	429	1186	1,02	14,52	5“	3293,07
ΡΕΝ228	-1,3	5,05	-1,72	4,95	434	211	230	298	446	1145	1,05	21,10	4“	3410,00
ΡΕΝ238	-1,25	5,0	-1,48	4,85	450	184	219	295	445	1171	1,02	14,82	5“	3216,41
ΡΕΝ248	-1,25	5,0	-1,51	4,85	434	202	234	280	454	1160	1,04	19,44	4а	3289,08
ΡΕΝ258	-1,25	5,0	-1,67	4,88	436	207	227	301	461	1132	1,05	19,77	4е	3337,03
ΡΕΝ268	-1,3	5,0	-1,54	4,84	454	180	219	295	444	1172	1,02	13,88	5“	3259,55
ΡΕΝ278	-1,25	5,0	-1,62	4,91	430	210	240	305	479	1100	1,06	19,85	4В	3415,58
ΡΕΝ288	-1,25	5,0	-1,45	4,87	436	201	236	304	445	1142	1,05	18,09	4а	3408,37
ΡΕΝ293	-1,25	5,0	-1,58	4,89	434	211	238	300	457	1124	1,06	20,56	3	3423,35
ΡΕΝ305	0,01	5,0	-0,105	4,94	233	330	297	346	440	1118	1,18	52,15	4°	2109,72
ΡΕΝ325	-1,3	5,0	-1,67	4,90	436	204	240	303	478	1103	1,06	18,32	4’	3461,03
Наблюдаемые	-		-	—	435	141	237	330	477	1144	-	—

^а Ιΐν при дополнительном стимуле; ^Ь Ιΐν при Εμιν;

- 23 024926 ^с Ιΐν при факторе эквивалентности; ^ά Ιΐν при факторе скопии; ^е Целочисленные величины Емдх и Ε_ΜΙΝ ют посредством модели.

являются фиксированными; все другие величины подгоняТаблица 12

Суммарные данные	МОАА8А1ХМ1М28С	МОАА8АЬЬМПМ653С	€Ν87(ΐ5όΓΕΝ315	€Ν5705όΓΕΝ328	€Ν87056ΓΕΝ265
Число индивидуумов/регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Суммарные величины ТЬе1а$ и К5Е%
ЕС5р (мкг/мл)	0,367(5,01)	0,369 (5,01)	0,378 (1,51)	0,375 (1,63)	0,380 (0,94)
Коэффициент Хилла (γ)	4,20 (7,47)	4,62(8,41)	5,04 (4,12)	4,30 (2,06)	5,16(2,32)
Εμιν	-1,56(13,0)	-1,54 (7,20)	-1,57 (2,99)	-1,67 (3,11)	-1,54(1,75)
Εμαχ	4,88 (1,20)	4,85 (0,87)	4,84(0,15)	4,90(0,31)	4,84(0,15)
кеО (час 1)	13,2 (3,83)	13,2(4,01)	12,2(1,01)	12,4(1,38)	12,1 (0,91)
Влияние дополнительного стимула на ЕСзд	1,28 (1,08)	1,25 (0,93)	1,23 (0,54)	1,26 (0,92)	1,22(0,46)
Концентрация-эквивалентность фентанила			40,1 (6,28)	32,0 (8,87)	28,0(24,8)
Влияние скопии на ЕС50	0,089(5,75)	0,058 (35,2)	0,098 (6,04)	0,13 (5,34)	0,101 (4,78)
Средняя величина ТЬе(а К$Е%	5,35	8,82	2,83	2,96	4,52
Суммарная величина Е(а$ и К5Е%
ЕС,„	34,91 (15,8)	35,23 (14,8)	32,93 (7,68)	33,10 (9,51)	33,43 (6,80)
Коэффициент Хилла	53,17(23,0)	69,49 (30,2)	75,07 (23,0)	54,25 (11,9)	77,04 (20,4)
Εμιν	29,73(15,2)	28,87(11,7)	31,91 (8,04)	29,06(11,6)	34,09 (7,12)
Влияние скопии на ЕСчо		327,1 (186)	170,1 (58,6)		134,2(45,0)
К он центрация-эквивал ентность фентанила					192,6 (59,3)
Εμιν	94,18 (38,7)			93,78(38,1)
Средняя величина Е(а	53,00	115,20	77,53	52,55	94,29
Средняя величина Е(а К5Е%	23,24	60,86	24,38	17,82	27,76
Дополнительная погрешность (±)	1,019 (10,3)	0,993(10,0)	0,978 (8,69)	1,014(9,35)	0,952 (9,17)
Целевая функция	3480,36	3383,98	3332,57	3461,03	3259,55
Целевая функция базовая линия	...	—	-51,41	-19,32	-73,02
Число оценок (принятое время)	277 (0:0:52)	312(0:0:56)	348 (0:2:14)	439 (0:1:46)	454 (0:2:12)
Число значащих фигур	7,50	7,20	8,20	8,40	8,40
Отношение максимальных собственных значений	10,11	9,46	91,55	90,28	18,13

Таблица 13

Суммарные данные	С^7056РЕЮ95а	€Ν37056ΡΕΝ1353196	€Ν57056ΡΕΝ159519ε	€Ν57056ΡΕΝ265*	€Ν37056ΡΕΝ13532ό6	€Ν57056ΡΕΝΊ 59326е
Число индивидуумов/ регистраций	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764	99/2764
Суммарные величины ТЬе(а$ и К.5Е%
ЕС% (мкг/мл)	0,333 (4,71)	0,339 (1,36)	0,333 (0,84)	0,380 (0,94)	0,386 (2,58)	0,381 (4,17)
Коэффициент Хилла (γ)	4,69 (6,09)	4,74 (2,06)	4,7 (2,34)	5,16(2,32)	5,23 (0,54)	5,19 (0,49)
Εμιν	0,0 <-)	0,0 (-)	0,0(-)	-1,54(1,75)	-1,49(1,67)	-1,52(1,76)
Εμαχ	5,0 <-)	5,0 (-)	5,0(-)	4,84 (0,15)	4,84 (0,17)	4,84 (0,13)
кеО (час ')	12,6(4,36)	12,8(1,01)	12,6(1,14)	12,1 (0,91)	12,3(1,19)	12,1 (0,69)
Влияние дополнительного стимула на ЕС-:,	1,21 (0,68)	1,2 (0,40)	1,21 (0,61)	1,22(0,46)	1,21 (0,46)	1,22(0,63)
Концентрация- э кв ив але нтно сть фентанила	28,2(30,6)	30,9 (20,4)	28,9(22,5)	28,0 (24,8)	30,6(17,9)	28,9 (19,9)
Влияние скопии на ЕСта	0,133 (13,9)	0,13(3,56)	0,135 (5,21)	0,101 (4,78)	0,096 (4,23)	0,104(19,1)

- 24 024926

Средняя величина ТЬеГа К5Е%	10,09	4,81	5,45	4,52	3,60	5,87
Суммарная величина Е1а§ и К8Е%
ЕС,„	35,23 (14,1)	35,23 (5,81)	35,86 (5,67)	33,43 (6,80)	33,77 (6,08)	33,77 (5,29)
Коэффициент Хилла	59,03 (25,8)	59,49(13,1)	59,26(11,9)	77,04 (20,4)	77,14 (21,0)	77,45 (21,0)
Εμιν	34,09 (15,5)	33,43 (6,71)	35,70 (7,08)	34,09 (7,12)	33,10 (6,63)	36,02 (6,03)
Влияние скопии на ЕСта(%)	90,57 (56,4)	85,42 (27,9)	84,31 (23,9)	134,2(45,0)	117,3 (33,6)	120,4 (39,7)
Концентрация- эквивалентность фентанила	214,1 (113,)	181,8 (64,9)	212,8 (78,0)	192,6 (59,3)	162,2 (52,3)	195,1 (62,3)
Средняя величина Ета	86,61	79,08	85,59	94,29	84,73	92,55
Средняя величина Ета К5Е%	45,05	23,71	25,35	27,76	23,93	26,89
Дополнительная погрешность (+)	0,767 (9,42)	0,768 (9,11)	0,766 (9,53)	0,952 (9,17)	0,954 (9,37)	0,950 (9,38)
Целевая функция	2053,72	2052,64	2048,04	3259,55	3262,71	3255,65
Целевая функция - базовая линия	...	-1,08	-5,68	...	3,17	-3,90
Число оценок (принятое время)	378(0:1:40)	360 (0:1:52)	384 (0:1:40)	454 (0:2:12)	533(0:2:50)	489 (0:2:8)
Число значащих фигур	10,10	8,20	8,70	8,40	8,50	8,30
Отношение максимальных собственных значений	6,43	12,99	11,81	18,13	13,77	14,10

^а Трехкомпартментная модель; ^ь Четырехкомпартментная модель;

^с Трехкомпартментная модель с частотой сердечных сокращений, предсказывающая минутный объем сердца и центральный объем.

Таблица 14

	ЕСзд (мкг/мл)	Гамма	кеО (час1)	Фактор концентрации- эквивалентности	Фактор скопии
N	99	99	99	99	36
Средняя величина	0..385	6,435	12,35	40,78	0,178
5ϋ	0,104	3,946	3,01	45,27	0,145
5Е	0,011	0,399	0,30	4,57	0,015
Минимальная величина	0,202	1,151	5,58	5,94	0,023
Медианная величина	0,380	5,229	12,14	27,99	0,110
Максимальная величина	0.736	21,31	23,30	330,8	0,587
СУ%	27,0	61,3	24,4	111,0	81,3
Геометрическая средняя величина	0.372	5,480	11,98	31,65	0,129
Средняя величина	-0,989	1,701	2,483
80 ЬО£	0,263	0,576	0,252

- 25 024926

Таблица 15

Схема приема*1 (МГ)	Исключения (%о)	Нулевые показатели в баллах МОАА/5 (%)	Неудачи (%о)	Скопированные после нагрузочной ДОЗЫ (%о)	Средние дополнительные дозы	Средняя общая доза (мг)
9/4,5“	10	12,54	2	897	3,133	23,10
9/4	13	10,08	10	897	3,344	22,38
9/3,5	19	7,76	27	897	3,579	21,53
9/3	27	6,18	53	897	3,869	20,61
9/2,5	45	5,25	99	897	4,192	19,48
8/4,5	15	10,87	2	830	3,275	22,74
8/4	20	8,20	13	830	3,478	21,91
8/3,5	26	5,39	29	830	3,752	21,13
8/3	49	4,24	50	830	3,999	20,00
8/2,5	67	3,30	107	830	4,291	18,73
7/4,5	19	9,96	4	719	3,428	22,43
7/4	25	7,20	12	719	3655	21,62
7/3,5	46	4,69	24	719	3,876	20,57
7/3	69	2,91	48	719	4,119	19,36
7/2,5	96	1,88	114	719	4,400	18,00
7/2	151	1,42	197	719	4,556	16,11
6/4,5	24	9,48	4	566	3,591	22,16
6/4	45	6,54	14	566	3,790	21,16
6/3,5	65	3,84	25	585	4,000	20,00
6/3	97	2,07	50	566	4,230	18,68
6/2,5	157	1,08	106	566	4,377	16,94
5/4,5	44	9,57	3	380	3,668	21,51
5/4	68	6,44	8	380	3,859	20,44
5/3,5	97	3,78	17	380	4,079	19,28
5/3	153	1,83	43	380	4,218	17,65
5/2,5	237	0,72	68	380	4234	15,59

Таблица 16

Параметр	Единицы	Геометр, средняя (типичная величина)	Средняя величина вЬое	5.Б.	Субъект 1210
Клиренс	(л/ч ас)	49,16	3,895	0,138	43,92
VI	(л)	1,770	0,571	0,979	6,107
ν2	(л)	1,103	0,098	0,110	1,209
УЗ	(л)	0,717	-0,333	0,110	0,786
¢4	(л/ч ас)	74,56			74,56
<25	(л/час·)	25,74			25,74
У4	(л)	13,68	2,616	0,420	21,59
У5	(л)	23,24	3,146	0,186	24,18
<2 «22, <23)	(л/час)	173,4			173,4
<21= (<2-<24-<25)	(л/час)	73,06			73,06
ЕСя,	(мкг/мл)	0,363	-1,023	0,274	0,180
Коэффициент Хилла		4,03	1,419	0,357	6,627
кеО	(час-1)	13,3	2,584	0,210	12,17
Εμιν		-1,50 а			-0,742
Εμαχ		5,0			5,0
Влияние боли на ЕС50		1,28			1,28
Влияние скопии на ЕСз,,		0,095			0,095
Масса	(кг)	77,20	4,346	0,110	84,6

^а Когда Ε_μιν было отрицательной величиной, натуральные логарифмы не могли вычислить и ее устанавливали как среднюю величину популяции (-1,50) для всех субъектов.

Компартментные объемы и клиренсы нумеровали следующим образом: (1) - центральный, (2) - легочный, (3) - артериальный, (4) - периферический, (5) - глубоко расположенный. ν2 (масса/70) и ν3

- 26 024926 (0,65хмасса/70) вычисляли из масс тела.

Таблица 17

Схема приема	Минимальный интервал между дозами	Исключения (%0,	Нулевые показатели в баллах МОАА/8 (%>	Неудачи (%0)	Средние дозы пополнения
6/4	2 мин	45	6,54	14	3,790
6/4	3 мин	45	6,50	2	3,789
6/4	4 мин	45	6,43	0	3,775
6/3	2 мин	97	2,07	50	4,230
6/3	3 мин	97	2,05	34	4,221
6/3	4 мин	97	1,97	2	4,199
6/3	5 мин	97	1,81	30	3,891
6/3	6 мин	97	1,72	40	3,760

Таблица 18

Схема приема СИ 705 6’ (мг)

6/4^а

6/4

Доза фентанила (мкг)

Интервал введения €N5 7056-фентанила (мин)

Исключения (%о>

Нулевые показатели в баллах МОАА/5 (%)

Неудачи (%)

Скопированные после нагрузочной дозы (%„)

Среднее число доз пополнения мин

9,95

604

3,955

10,6

689

3,806

6/4

100

11,8

754

5/3	0	4 мин	242	3,17	116	211	4,205
5/3	50	4 мин	133	3,88	168	437	4,412
5/3	75	4 мин	102	4,53	175	529	4,423
5/3	100	4 мин	79	5,39	174	637	4,394
6/3	0	4 мин	168	3,42	148	374	4,337
6/3	50	4 мин	93	4,51	197	604	4,387
6/3	75	4 мин	75	5,39	194	689	4,335
6/3	100	4 мин	57	6,60	194	754	4,292
7/3	0	4 мин	119	4,00	161	545	4,338
7/3	50	4 мин	64	5,51	170	735	4,31
7/3	75	4 мин	47	6,83	166	791	4,259
7/3	100	4 мин	33	8,30	166	839	4,211
8/3	0	4 мин	80	4,91	159	694	4,295
8/3	50	4 мин	42	7,08	156	829	4,208
8/3	75	4 мин	27	8,47	162	868	4,151
8/3	100	4 мин	24	10,3	143	897	4,072
9/3	0	4 мин	52	6,20	153	793	4,219
9/3	50	4 мин	26	9,02	147	882	4,087
9/3	75	4 мин	20	10,8	138	913	4,017
9/3	100	4 мин	18	12,6	130	925	3,925

' Нагрузочная доза/дозы пополнения

Таблица 19

Параметр	Единицы	Геометрическая средняя (типичная величина)	Средняя величина	δ.ϋ. Ьо§	Субъект 1210
Клиренс	(л/час)	49,16	3,895	0,138	43,92
VI	(л)	1,770	0,571	0,979	6,107
У2	(л)	1,103	0,098	0,110	1,209
УЗ	(л)	0,717	-0,333	0,110	0,786
<24	(л/час)	74,56			74,56
<25	(л/час)	25,74			25,74
У4	(л)	13,68	2,616	0,420	21,59
У5	(л)	23,24	3,146	0,186	24,18
<3 (02, ЦЗ)	(л/час)	173,4			173,4
<21= «3-04-05)	(л/час)	73,06			73,06
ЕСзо	(мкг/мл)	0,380	-0,989	0,263	0,269
Коэффициент Хилла		5,16	1,701	0,576	6,596
кеО	(час4)	12,1	2,483	0,252	6,18
Εμιν		-1,54			-1,54
Емах		4,84			4,84
Влияние боли на ЕС50		1,216			1,216
Влияние скопни на ЕС50		0,129 а	-2,05	0,837	0,230
Фактор эквивалентности фентанила		28,0	3,455	0,604	126,8
Масса	(кг)	77,20	4,346	0,110	84,6

- 27 024926 ^а Геометрическая средняя величина 36 субъектов из исследования ΟΝδ 7056-002, которое завершило исследование. Компартментные объемы и клиренсы нумеровали следующим образом: (1) - центральный, (2) - легочный, (3) - артериальный, (4) - периферический, (5) - глубоко расположенный. ν2 (масса/70) и ν3 (0,65 х масса/70) рассчитывают по массам тела.

Таблица 20

Схема приема ΟΝ5 7056а (мг)	Доза фентанила (мкг)	Интервал введения ΟΝ5 7056 и фентанила (мин)	Исключения (%0)	Нулевые показатели в баллах МОАА/5 (%)	Неудачи <%0)	Скопированные после нагрузочной ДОЗЫ (%0)	Среднее число доз пополнения
6/За	50	0,00	89	4,75	156	586	4,262
6/3	50	1,00	86	4,79	168	575	4,343
6/3	50	1,50	88	4,98	168	603	4,348
6/3	50	2,00	89	5,04	169	617	4,371
6/3	50	2,25	86	4,79	171	598	4,367
6/3	50	2,50	91	4,69	162	621	4,316
6/3	50	3,00	95	4,68	167	624	4,324
6/3	50	3,50	91	4,70	187	600	4,372
6/3	50	4,00	93	4,51	197	604	4,387
6/3	50	4,25	98	4,54	205	618	4,343
6/3	50	4,50	96	4,71	218	611	4,391
6/3	50	5,00	99	4,66	216	613	4,406
6/3	50	6,00	106	4,33	155	608	4,347
6/3	50	9,00	116	4,02	159	569	4,358

Нагрузочная доза/дозы пополнения.

Таблица 21

Схема приема ΟΝ5 7056а (мг)	Доза фентанила (мкг)	Интервал введения СГ45 7056 и фентанила (мин)ь	Исключения (%о)	Нулевые показатели в баллах МОАА/5 (%)	Неудачи (%)	Скопированные после нагрузочной дозы (%<,)	Среднее число доз пополнения
8/За	100	0,20	24	11,275	123	873	3,912
7/2	100	0,20	76	6,2375	301	800	4,649
5/3	100	0,20	77	6,2075	158	556	4,221

^а Нагрузочная доза/дозы пополнения.

^ь Инфузия ΟΝδ 7056, начатая сразу после завершения инфузии фентанила (~12 с)

Таблица 22

Описательные величины р для ремимазолама представляют собой попарные сравнения между каждой группой и мидазоламом

Описательная величина р для мидазолама представляет собой сравнение с комбинированными группами ремимазолама.

- 28 024926

Таблица 23

Лекарственное средство/доза Испытываемая клиническая фаза	Степень успеха η/Ν {%)
Ремимазолам - 8,0/3,0 мг	37/40 (92.5%)
Ремимазолам - 7,0/2,0 мг	38/40 (95.0%)
Ремимазолам - 5,0/3,0 мг	39/40 (97,5%)
Фаза ПЬ (исследование €N8 7056-004)
Мидазолам 2,5/1,0 мг	30/40 (75,0%)
Фаза ПЬ (исследование €N5 7056-004)
Ремимазолам (комбинированная степень успеха 2 самых высоких доз)	24/29 (82,8%)
Фаза 1Ь (исследование ΟΝ5 7056-002)
Фоспропофол - 6,5 мг/кг (ссылочная доза)*	Фата II: 18/26 (69,2%)
Фаза II и фаза III	Фаза III: 137/158 (86,7%)
Мидазолам 0,02 мг/кг*	Фаза II: 21/26 (80,8%)
Фаза II и фаза III	Фаза III: 36/52 (69,2%)

* Степени успеха, взятые из фоспропофола ΝΏΑ.

Доза мидазолама для процедурной седации составляет вначале 1-2,5 мг с дозами титрования 1 мг эквивалентными вначале 0,014-0036 мг/кг для 70 кг человека.

Таблица 24

		ΙΤΤ популяции
Все данные являются средними величинами (50)	Время до начала процедуры* (минуты)	Продолжительность процедуры (минуты)	Число доз пополнения
Ремимазолам - 8,0/3,0 мг	2.23 (1.44)	13.80(6.15)	1.43 (1.52
Ремимазолам - 7,0/2,0 мг	3,03 (2,17)	14,33 (5,46)	2,35 (1,97)
Ремимазолам - 5,0/3,0 мг	2,65 (1,42)	12,90 (4,92)	1,98 (1,64
Мидазолам - 2,5/1,0 мг	4,80(3,19)	13,32(7,01)	2,48 (1,77)

* После начальной дозы.

Таблица 25

МООА/5	Время для возврашения в полностью активное состояние (мин)* Среднее значение (50) ΙΤΤ популяции
Ремимазолам - 8,0/3,0 мг	13,6 (7,48)
Ремимазолам - 7,0/2,0 мг	11.3 (5,69)
Ремимазолам - 5,0/3,0 мг	13.3 (7,21)
Мидазолам - 2,5/1,0 мг	15,2 (7,43)

* Первый из трех последовательных показателей в баллах ΜΟΑΑ/δ равен 5 после последней инъекции лекарственного средства исследования.

Таблица 26

	Время готовности для выписки (мин)* Среднее значение(5Ω) После последней инъекции ГГТ популяции
Ремимазолам - 8.0/3,0 мг	16.8 (7,54)
Ремимазолам - 7.0/2,0 мг	14.0 (6,28)
Ремимазолам - 5.0/3,0 мг	13.5 (4,83)
Мидазолам - 2,5/1,0 мг	17,1 (7,33)

Первый из трех последовательных показателей в баллах Л1Пгс1с > 9.

Claims (25)

1. Способ индуцирования седации, включающий введение комбинации (ί) фиксированной дозы от 2 до 10 мг 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4ил]пропионовой кислоты (С№ 7056) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата и (ίί) опиоида.

2. Способ по п.1, где вводят по меньшей мере одну дополнительную дозу С№ 7056.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что дополнительная доза С№ 7056 находится в диапазоне 1-4 мг/пациента.

4. Способ по п.2 или 3, где начальную дозу и дополнительные дозы ΟΝδ 7056 сочетают следующим образом:

a) 8 мг начальной дозы плюс 3 мг дополнительной дозы, или

b) 7 мг начальной дозы плюс 2 мг дополнительной дозы, или

c) 5 мг начальной дозы плюс 3 мг дополнительной дозы.

5. Способ по любому из пп.2-4, характеризующийся тем, что дополнительную дозу ΌΝδ 7056 вводят не ранее чем через 2 мин и предпочтительно не позднее чем через 5 мин от начальной дозы или предшествующей дополнительной дозы С№ 7056.

6. Способ по любому из пп.2-5, характеризующийся тем, что вводят не более шести дополнительных доз ΌΝδ 7056.

7. Способ по любому из указанных выше пунктов, характеризующийся тем, что опиоид выбран из группы, состоящей из морфина, кодеина, тебаина, папаверина, наркотина, героина, гидроморфона, дигидрокодеина, тебакона, гидрокодона, оксиморфона, оксикодона, кетобемидона, петидина, анилеридина, пиминодина, феноперидина, фуретидина, [альфа]продина, тримеперидина, мептазинола, профадола, метадона, декстроморамида, левометадилацетата, фенадоксона, дипипанона, темалона, декстропропоксифена, Ν-метилморфинана, леворфанола, декстрометорфана, буторфанола, пентазоцина, феназоцина, кетоциклазоцина, бремазоцина, суфентанила, карфентанила, фентанила, лофентанила, алфентанила, охмефентанила, ремифентанила, питрамида, бензтриамида, дифеноксилата, лоперамида, трамадола, тилидина, И-50488, 1-бензил-4-(4-бромфенил)-4-диметиламиноциклогексанола; бупренорфина, дезоцина, диаморфина, этилморфина, эторфина, левометадона, левометадилацетата, налбуфина, налорфина, пиритрамида, тапентадола, мет-энкефалина, лей-энкефалина, ноцицептина, [бета]эндорфина, эндоморфина-1, эндоморфина-2, меторфамида, динорфина-А, динорфина-В и [альфа]неоэндорфина и наиболее предпочтительно фентанила.

8. Способ по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что опиоид представляет собой аналог фентанила, выбранный из группы, состоящей из фентанила, алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, тиофентанила, α-метилтиофентанила, α-метилацетилфентанила, αметилфентанила, охмефентанила, β-гидроксифентанила, парафторфентанила, 3-метилфентанила, или его соли или сольвата.

9. Способ по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что опиоид представляет собой фентанил или его соль или сольват.

10. Способ по п.9, характеризующийся тем, что фентанил вводят как фиксированную дозу 50-200 мкг/пациента.

11. Способ по п.9 или 10, характеризующийся тем, что фентанил дают перед введением ίΝδ 7056.

12. Способ по п.11, где фентанил дают в пределах 10 мин перед введением 6Νδ 7056.

13. Способ по любому из пп.9-11, характеризующийся тем, что вводят по меньшей мере одну дополнительную дозу фентанила.

14. Способ по п.13, где дополнительная доза фентанила находится в диапазоне 10-50 мкг/пациента.

15. Способ по п.13 или 14, характеризующийся тем, что дополнительную дозу фентанила вводят не ранее чем через 5 мин после введения предыдущей дозы фентанила.

16. Способ по п.10 или 15, характеризующийся тем, что максимальная доза фентанила на лечение не превышает 200 мкг/пациента.

17. Способ по любому из указанных выше пунктов, характеризующийся тем, что ΌΝδ 7056 применяют для дооперационной седации, амнезии для пред- и послеоперационных периодов или поверхностного наркоза с сохранением сознания во время коротких диагностических, операционных или эндоскопических процедур.

18. Способ по любому из пп.1-15, характеризующийся тем, что седацию индуцируют в пределах процедурной седации, предпочтительно эндоскопии, более предпочтительно эндоскопии верхней части ОИтракта или колоноскопии.

- 30 024926

19. Способ по любому из указанных выше пунктов, характеризующийся тем, что индуцируют седацию от слабой до глубокой.

20. Способ по любому из указанных выше пунктов, характеризующийся тем, что индуцируют седацию с показателем в баллах ΜΟΑΑ/δ, который равен или ниже 4.

21. Способ по любому из указанных выше пунктов, где ΟΝδ 7056 или его соль или сольват находится в контейнере для фармацевтического применения, содержащем 10 мг ΟΝδ 7056 или его соли или сольвата.

22. Способ по п.21, где ΟΝδ 7056 или его соль или сольват находится в концентрации 1 мг/мл.

23. Способ по п.21 или 22, где контейнер содержит лекарственный продукт.

24. Способ по п.23, где лекарственный продукт представляет собой лекарственный продукт, готовый для применения.

25. Способ по любому из указанных выше пунктов, где седация достигает состояния общей анестезии.