JP2013541567A - Cns7056(レミマゾラム)を用いた鎮静のための投薬レジメン - Google Patents
Cns7056(レミマゾラム)を用いた鎮静のための投薬レジメン Download PDFInfo
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Abstract
Description
用語「鎮静」は、薬理的に、例えば鎮静薬を用いて誘導される心身のリラックスした、穏やかな状態を指す。これは、鎮痛薬の同時適用を含む「鎮痛鎮静」も包含する。さらに、本明細書で定義されるように、用語鎮静は、周術期事象のための深い鎮静、術前鎮静、不安緩解および健忘的(anmestic)使用、短い診断、手術または内視鏡的手順中の意識鎮静、ならびに他の麻酔または鎮痛剤の投与の前および/または同時の鎮静も含む。
a)8mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量、または
b)7mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量、または
c)5mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量
d)4mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量、または
e)3mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量。
a)8mgの初回用量に加えて3mgの追加用量、または
b)7mgの初回用量に加えて2mgの追加用量、または
c)5mgの初回用量に加えて3mgの追加用量。
・3連続測定(例えば毎分の測定)で、MOAA/S≦4
・さらなる鎮静薬(例えば救助鎮静薬)を要しない
・手動または機械的換気がない。
−モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、
−ヘロイン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、テバコン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ケトベミドン、ペチジン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、[α]−プロジン、トリメペリジン、メプタジノール、プロファドール、メサドン、デキストロモラミド、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、デキストロプロポキシフェン、N−メチルモルフィナン、レボルファノール、デキストロメトルファン、ブトルファノール、ペンタゾシン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、スフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、ピトラミド、ベンズトリアミド、ジフェノキシレート、ロペラミド、トラマドール、チリジン、U−50488、1−ベンジル−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール;
−アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメサドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、
−メト−エンケファリン、ロイ−エンケファリン、ノシセプチン、β−エンドルフィン、エンドモルフィン−1、エンドモルフィン−2、メトルファミド、ダイノルフィン−A、ダイノルフィン−Bまたはα−ネオエンドルフィン。
式中、
R1は、H、F、Cl、BrまたはJであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R3は、H、n=0〜3であるCH2−O−(CH2)n−CH3、またはR8=C1〜C4アルキルであるCOOR8であり;
R4は、H、C1〜C4アルキルであり;
R5は、H、−OH、C1〜C4アルキルであり;
R6は、H、−OHであり;
R7は、アリール、ヘテロアリールまたはCOOR8である。
分析の主要な目的は、CNS7056の最適用量レジメンを予測するために、試験CNS7056−001およびCNS7056−002から得られたデータに薬物動態学的および薬力学的(特に観察者による覚醒/鎮静評価修正(MOAA/S)スコア)モデルをあてはめ、得られたパラメータを用いて様々な投薬レジメンの結果をシミュレーションすることであった。第2の目的は、試験CNS7056−002の間に、CNS7056とフェンタニルとの間の薬力学的相互作用を探ることであった。
試験CNS7056−001
CNS7056が以下の用量で1分間にわたって静脈内注入によって健康なボランティアの群へ投与された後、薬物動態データが得られた:0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.25および0.3mg/kg。CNS7056およびその代謝産物CNS7054を含有する、動脈(投与後1、2、3、4、6、8、10、12、15、20、30、45分および1、2、3、4時間)および静脈(2、3、4、6、8、12時間)の両方の血液試料が留置カテーテルから得られた。CNS7056およびCNS7054の濃度は、タンデム型質量分析検出を伴ったHPLCを用いて測定された。鎮静(MOAA/Sおよびバイスペクトラルインデックス(Bispectral Index(BIS))スコア)ならびに収縮期および拡張期の血圧の測定は、定期的に実施した。
試験の第2の部分では、全ての被験体はフェンタニルの50mcgの静脈内用量を受け、続いて、最初の疼痛軽減が不十分である場合にはさらなる25mcgを受けた。15人の患者の3つのコホートは、0.04、0.075または0.1mg/kgのCNS7056の負荷用量を与えられ、より高い用量は、より低い用量の安全性が評価された場合にだけ投与された。結腸鏡の挿入のために十分な鎮静(MOAA/S≦3)を得るために、CNS7056の最高で2つの補助的な0.04mg/kg用量が2分以上の間隔で投与された。30分間≦4のMOAA/Sレベルを維持するために、前の投与から2分以上後にCNS7056のさらなる0.04mg/kg用量が手順の間投与された;任意の被験体に対して7用量(初回および6の追加用量)以下を投与することができた。各コホートでの性比は、7:8であった。CNS7056の静脈血漿レベルは、投与後1、5、10、20および30分、ならびに1、2、4、6、8、12および24時間に測定した。
非線形モデル化プログラムNONMEMを用いて、試験CNS7056−001およびCNS7056−002で得られた合併データからのCNS7056の動脈および静脈血漿レベルに、生理学に基づく3および4コンパートメント薬物動態モデルをあてはめた。量およびクリアランスに対する体重、性別および心拍数の考えられる影響は、共変数分析によって検討した。好ましいモデルから導かれた薬物動態パラメータを次に用いて、薬力学的データ、MOAA/Sスコアおよび血圧が得られた時点での薬物の動脈中濃度をシミュレーションし、NONMEMを再び用いて、「リンク」モデルを通してS字状阻害薬力学的モデルを観察値にあてはめた。MOAA/Sスコアのいくつかの突然の、見かけ上ランダムな短期間の増加がデータセットの中で同定され、結腸鏡または看護職員による処置からの急性疼痛などの外部刺激に帰された;これらは、EC50を増加させた共変数の導入によってモデル化された。一般刺激に起因する実際の結腸鏡検査手順の間の鎮静の低下をシミュレーションするために、EC50を同様に増加させた別の共変数「スコーピング因子」をモデルに加えた。試験CNS7056−002の間にフェンタニルの濃度が得られなかったので、血圧低下およびCNS7056との相互作用の薬力学的モデルを開発することができるように、オピオイドの血漿レベルをシミュレーションするために、クリアランスおよび分布量の歴史的値を用いた。鎮静の相互作用モデルはモデリングによって推定された共変数を導入し、それは、フェンタニルのシミュレーションされた血漿レベルを作用部位でのCNS7056の濃度に変換した。
逐次的母集団法を使用し、先ずCNS7056の薬物動態学的パラメータを推定し、次にこれらの結果を用いて対応する薬力学的パラメータを得た。相互作用による1次条件つき推定方法(first order conditional estimation with interaction method(FOCE−I))を用いて、非線形の、混合効果モデル化プログラム(NONMEM、バージョン6)をデータに適用した。微分方程式を解くために、許容度(TOL)を5に設定して、ADVAN6サブプログラムを用いて、合わせたCNS7056−001およびCNS7056−002データセット(図2)からのCNS7056の動脈および静脈の血漿レベルの組合せに、生理学に基づく薬物動態モデルをあてはめた。全てのモデルは、静脈系に対応する中心コンパートメントならびに他の高度灌流組織、動脈、肺、末梢および深部のコンパートメントを含有した。CNS7054へのCNS7056のクリアランスは、中心、肺または末梢コンパートメントから、または肝コンパートメントから起こると仮定された(図2)。2つのクリアランスコンパートメントの組合せも、調査した。試験CNS7056−001において4コンパートメントモデルが3つを有するものより優れていることが示されたので、追加の「より深部の」コンパートメントが導入された。CNS7056の赤血球透過が知られていなかったので、モデル化過程で血液/血漿の心拍出量が推定された。
CNS7056の母集団薬物動態分析
試験CNS7056−001でのCNS7056の動脈中血漿レベルのモデル化は、3コンパートメントモデルはデータによく適合したが、中心コンパートメントからの全身クリアランスを有する、対応する4コンパートメントモデルは、かなりより小さな目的関数を与えることを見出した。さらに、クリアランスが末梢コンパートメントで起こったと仮定されたとき、目的関数のさらなる実質的な低下があった。
体重は、クリアランス、量または血流量を予測しない
CNS7056の肺クリアランスを有する3コンパートメントモデルラン128Sに基づいて、心拍出量の個体間変動性および限定的共変数分析を行った。体重がクリアランス(ラン137S)、量(ラン130S、152S、153S)または血流量(ラン127S)の予測因子とみなされた場合は、目的関数は事実上不変であった;この場合、最終最小化は起こらなかった(表2)。
それらはカテゴリー的であったが、連続的薬力学的モデルをMOAA/Sデータへあてはめた。その理由は、いくつかのカテゴリーがある場合にそれらはより安定し、結果がより容易に解釈されるからである。単純なS字状阻害薬力学的モデルはMOAA/Sデータに不十分に適合し、観察されたスコアを正確にあてはめることができるようにデータセットを修正する必要性が見出された。MOAAS/Sスコアの上昇の1分および2分の「スパイク」がデータセットの中で同定され、およそ30%のEC50の増加としてモデル化された。一般的なEC50で表されるCNS7056の効力が、試験CNS7056−001(健康なボランティア)およびCNS7056−002(結腸鏡検査を受けた患者)で同じであったとの予想外の結果は、フェンタニルの術前投与からの残留鎮静が手順全体を通して一般刺激によってほぼ無効にされたと仮定することによって合理的に説明された。EC50の10〜12%の上昇を一般的に引き起こした「スコーピング因子」が、これを説明するために導入された。
試験CNS7056−001およびCNS7056−002からの全てのMOAA/Sデータが、鎮静の薬力学的モデル化のために用いられた。モデルCNS7056 PBPK128Sから前に推定された薬物動態パラメータから計算された動脈中血漿レベルは、仮定的「作用」部位および遅延速度定数「ke0」を通して鎮静の阻害性S字状作用薬力学的モデルと関連付けされた。基本的MOAA/Sモデルのために、EMINはゼロに、EMAXは5に設定され、3つの薬力学的パラメータ、EC50、ke0およびヒル係数γのためにIIVが含まれた。基本モデルが単一のRマトリックスで最小化したので、全ての以降のMOAA/Sモデルの制御ファイルは、共分散工程を実施することができるようにMATRIX=S命令を含むように改められた。
試験CNS7056−001およびCNS7056−002からのMOAA/Sモデルの薬力学的パラメータは類似していたが、第2の試験だけで用いられたフェンタニルの可能な効果を調査した(表4)。第1のモデル(MOAASALL05S)は、フェンタニルの存在下でEC50が異なると仮定したが、得られた値(0.338mcg/ml)はその不在下での値(0.364mcg/ml)に非常に類似しており、EC50の一般的な値はフェンタニルの影響を受けないと仮定したモデルMOAASALL01Sと比較した目的関数の低下は非有意であった(ΔOFV=−0.85、表4)。フェンタニルの実際の用量(0、50または75mcg)を考慮した場合(モデルMOAASALL09S)にも、目的関数の低下は最小限であった(ΔOFV=−1.73、表4)。
フェンタニルとCNS7056との間での可能な薬力学的相互作用を検討するための共変数分析の使用は、観察期間全体で一定の効果を仮定する。しかし、フェンタニルはCNS7056の5〜10分前に与えられ、そのクリアランスはかなり速いので、手順の終了に向けての濃度は比較的低かった可能性がある。したがって、フェンタニルの適当な血漿レベルをシミュレーションするために歴史的データ(表5)が用いられ、これらは、等価パラメータを通して作用部位のCNS7056の等価濃度として反映されると仮定された。CNS7056−フェンタニル相互作用の全てのモデルで、後のMOAA/Sスコアの正確な時間が用いられた。
モンテカルロシミュレーションは、MOAA/Sスコアの好ましい単純モデルとCNS7056−フェンタニル相互作用モデルからの薬力学的パラメータを用いて、負荷用量および追加用量を変え、低下したMOAA/Sスコアのスパイクの類似した割合を含めて行った。ランMOAASALLMIN61S(表16)からの薬力学的パラメータを用いて、CNS7056に適当であると考えられる投薬レジメンの範囲(表15)で、合計1000のモンテカルロシミュレーションを実行した。シミュレーションは端数のMOAA/Sスコアを生成し、それらは整数に四捨五入され、負数はゼロとみなされた。モデル化の結果は、全ての患者が試験CNS7056−001およびCNS7056−002のそれらと同じ方式(すなわち、無フェンタニル無結腸鏡検査、またはフェンタニル(CNS7056の5〜10分前に50mcgまたは75mcg)と結腸鏡検査)で処置されたと、自動的に仮定した。以下のプロトコルに従った:
・CNS7056の初回用量は、結腸鏡を挿入することができるように、ほとんどの被験体に適切な鎮静(3以下のMOAA/Sスコア)を与えるのに十分でなければならなかった。
・MOAA/Sスコアがまだ3を超えている場合は、1または2の追加用量が許された。これらが不十分である場合は、被験体はドロップアウトとみなされた。
・CNS7056の第1の用量から24分の長さの手順の間に鎮静を5のスコア未満で維持するために、合計最大6までのさらなる追加用量が許された。MOAA/Sスコアが第1の用量から24分以内に5に到達した被験体は、失敗であるとみなされた。
・ゼロのMOAA/Sスコアは、可能な限り多くの被験体で避けなければならなかった。
・2つの用量間の最小限の時間的間隔は、2分に設定された。
・追加の刺激は、試験CNS7056−001およびCNS7056−002で観察されたものと同等の率(815/1000被験体)でランダムにシミュレーションされたが、4つを超える疼痛のスパイクを有した被験体はいなかった。
CNS7056−フェンタニル相互作用モデルに基づくシミュレーションは、より単純なモデルに類似したドロップアウトの割合を与えた(例えば6/4mg投薬レジメンで42‰対44‰、CNS7056の4分前に50mcgが与えられた、表18、表15)が、ゼロスコアの数はより大きかった(同じレジメンで9.95%対6.46%)。負荷用量の後の「スコーピング可能な」被験体の割合は、わずかにより高かった(567‰に対して604‰)。しかし、主要な差は、失敗数、手順を受けたが6の追加用量にもかかわらずCNS7056の投与から24分以内に5のMOAA/Sスコアに到達した被験体数にあった(例えば6/4mg投薬レジメンで86‰対13‰)。これらの差の全ては、相互作用モデルのより急な濃度−反応曲線によって説明することができる(一般的なヒル係数=5.16および4.03、表19、表16)。
・主に試験CNS7056−001からの動脈のCNS7056の血漿レベルからなるデータセットを、試験CNS7056−002からの静脈濃度からなるデータセットと合わせ、母集団薬力学的モデルに必要とされる動脈レベルを後の試験についてシミュレーションすることができるようにした。
・未知の量の3つまたは4つのコンパートメントに加えて肺および動脈のコンパートメント(その量は体重に比例すると仮定した)を有する生理学に基づく薬物動態学的モデルをこれらのデータにあてはめた。
・モデル化は、肺がCNS7056の主な代謝器官であり、肝臓はおそらく薬物のクリアランスのわずか10%に寄与することを示した。肺抽出率、および初回通過代謝は、およそ28%と推定された。
・体重はCNS7056の全身クリアランスの統計的に有意な予測因子ではなく、したがってmg/kgの単位での投薬はCNS7056への曝露の一貫性に関して利点を提供しない。
・MOAA/Sスコアの連続的薬力学的モデルを、観測データにあてはめた。第1の、より単純なモデルは生データに直接にあてはめられ、フェンタニル投薬レジメンの差の任意の影響が薬力学的パラメータに組み込まれた。第2のモデルは、全ての被験体のために同じ歴史的薬物動態パラメータを用いてフェンタニル濃度をシミュレーションし、CNS7056とフェンタニルとの間の薬力学的相互作用を推定することができた。フェンタニルの50mcgの用量は、手順全体で積算された、CNS7056の20mgの総用量の鎮静効果の約5〜10%に一般的に寄与した。CNS7056と組み合わせた場合に、急性の効果がより大きく、50mcgの用量は、大体1単位のMOAA/Sスコアの追加の最大下降をもたらした。
・両方のモデルは「スコーピング因子」の導入によって洗練され、これは、EC50を増加させ、さらに、やはりEC50を増加させ、MOAA/Sスコアの増加の急激な「スパイク」に対応する結腸鏡および「疼痛因子」の存在から生じる鎮静の低下を記載した。
・数百の目的関数の低下によって示された、これらの修正によるモデルの特質の大きな向上にもかかわらず、観察されたゼロのMOAA/Sスコアはなお十分にあてはめられなかった。この欠陥は、データセットのゼロスコアを負の値(−1.25または−1.3)に変更することによって解決された。観察され、あてはめられたスコアの正確な対応は、最終フェンタニル相互作用モデルで70%であり、結果の23%は1だけ異なっていた。
・CNS7056−フェンタニル相互作用モデルは、より単純なモデルより有意に良好に観測データにあてはまった(ΔOFV約−30)。しかし、その主要な利点は、高度に変動性のスコーピング因子および濃度−等価因子の両方における被験体間変動性を含めるその能力から生じた(ΔOFV約−200)。
・広範囲の投薬レジメンのモンテカルロシミュレーションは、CNS7056の8mgの負荷用量と100mcgのフェンタニル、続く2分以上の間隔の3mgの追加用量が、ドロップアウト、ゼロのMOAA/Sスコアおよび失敗(6回の追加で鎮静が24分間満足に維持されなかった被験体)を最小にし、CNS7056の負荷用量の後の結腸鏡の挿入のために適する数を最大にする観点から最適なことを示唆した。
・それが大きくなかったならば、フェンタニル投薬とCNS7056投薬との間の時間的間隔はシミュレーションに差をほとんど発生させず、そのことは、CNS7056の負荷用量を、フェンタニルの用量と6〜7分後との間の任意の時間に与えることができることを示した。
組合せ固定用量を用いることにおけるレミマゾラム(remimaozalm)対ミダゾラムの第IIb相試験
試験デザイン
第IIb相治験は、結腸鏡検査を受けた160人の患者において、ミダゾラムと比較したレミマゾラム(CNS7056)の3つの用量レジメンを検討する二重盲検無作為化平行群試験であった。患者は、レミマゾラムの3つの異なる初回用量の1つまたはミダゾラムのいずれかと、続いて、標準の結腸鏡検査手順を受けるために適切な鎮静レベルを維持するために、必要に応じて「追加」(すなわち複数の用量)を受けた。
患者は、ミダゾラムまたはレミマゾラムの以下の用量の1つを受けた:
・ミダゾラム−2.5mgと1.0mgの追加(40人の患者)
・レミマゾラム−8.0mgと3.0mgの追加(40人の患者)
・レミマゾラム−7.0mgと2.0mgの追加(40人の患者)
・レミマゾラム−5.0mgと3.0mgの追加(40人の患者)。
手順の成功度は、手順を開始して完了するのに十分な鎮静、機械的または手動換気のないこと、および救助鎮静のないことからなる複合エンドポイントであった。ミダゾラムによる成功率(ITT)は、75%であった。レミマゾラムによる成功率は、最低用量レジメンで97.5%、中央で95%および最高用量レジメンで92.5%であった。完全な覚醒までの急速回復(最低で13.3分、中央で11.3分および最高用量レジメンで13.6分)および退院までの短い時間(最低で13.5分、中央で14分および最高用量レジメンで16.8分)が、全てのレミマゾラム処置群で観察された。
AUC 血漿中濃度/時間曲線下の面積
BIS バイスペクトラルインデックス
Cl クリアランス
Clhep 肝クリアランス
Clpul 肺クリアランス
Clsys 全身のクリアランス
CRF 症例報告書式
ΔOFV 目的関数値の変化
EC50 最大薬力学的効果の半分をもたらす濃度
EMAX 最大薬力学的効果
EMIN 最小薬力学的効果
エータ(η) 個体間変動性のためのNONMEMパラメータ
γ(ガンマ) ヒル係数−薬力学的式での濃度およびEC50の指数
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ICU 集中治療室
IIV 個体間変動性
ke0 血漿と作用部位との間の遅延速度定数
Mm HG 水銀のミリメートル
MOAA/S 観察者による覚醒および鎮静評価修正
MRT 平均滞留時間
OFV 目的関数値
RSE% 相対標準誤差百分率
Q(Q2、Q3、Q4) 組織間クリアランス
S.D. 標準偏差
θ NONMEMパラメータ
V1 中心分布量
V2(V3、V4) 末梢分布量
VSS 定常状態分布量。
表1:CNS7056のいくつかの生理学に基づく母集団の薬物動態学的分析の要約(試験CNS7056−001およびCNS7056−002)
表2:CNS7056の3コンパートメント薬物動態学的分析の共変数分析(ラン128S)
表3:分析CNS7056−001、CNS7056−002および合わせたデータセットのMOAA/S薬力学的モデルの比較
表4:MOAA/S薬力学的分析でのCNS7056のEC50に対するフェンタニルの影響の共変数分析
表5:フェンタニルの血漿レベルのシミュレーションのために用いられる歴史的薬物動態パラメータ
表6:MOAA/S分析でのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用(1)
表7:MOAA/S分析でのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用(2)
表8:MOAA/S薬力学的分析でのCNS7056のEC50に対する結腸鏡検査の時間または短時間の追加刺激の影響(1)
表9:MOAA/S薬力学的分析でのCNS7056のEC50に対する結腸鏡検査の時間および短時間の追加刺激の影響(2)
表10:MOAA/S分析でのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用(3)
表11:観察されたMOAA/Sの「ゼロ」および「5」スコアが変更された、CNS7056−フェンタニル相互作用薬力学的分析の比較
表12:同じ生データに基づく3つのMOAA/S分析の比較(0スコアは−1.30に変化した)
表13:3つの薬物動態学的モデルに基づくCNS7056−フェンタニル相互作用MOAA/S薬力学的分析の比較
表14:CNS7056のための最終フェンタニル相互作用MOAA/S薬力学的分析(CNS7056 FEN26S)の事後計算パラメータの記述的統計
表15:CNS7056の様々な投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約(モデルMOAASALLMIN61Sに基づく)
表16:モンテカルロ分析のためのCNS7056の薬物動態学的および薬力学的パラメータの要約(CNS7056PBPK128S、MOAASALLMIN61S)
表17:追加用量間の様々な最小限の時間的間隔によるCNS7056の2つの投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約(モデルMOAASALLMIN61Sに基づく)
表18:CNS7056およびフェンタニルの様々な投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約(フェンタニル相互作用モデルCNS7056FEN26Sに基づく)
表19:モンテカルロ分析のためのCNS7056の薬物動態学的および薬力学的パラメータの要約(CNS7056PBPK128S、CNS7056FEN26S)
表20:様々なCNS7056−フェンタニル投薬時間的間隔のモンテカルロ分析の要約(フェンタニル相互作用モデルCNS7056FEN26Sに基づく)
表21:3つのCNS7056投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約(フェンタニル相互作用モデルCNS7056FEN26Sに基づく)
表22:臨床試験(実施例2):レミマゾラムの優れた応答率(複合主要エンドポイント:3連続測定でMOAA/S≦4および結腸鏡検査手順の完了および代替鎮静薬または換気が不要)
表23:臨床試験(実施例2):結腸鏡検査での成功率の比較(ITT)
表24:臨床試験(実施例2):手順開始までのより短い時間および追加投与の少ない数
表25:臨床試験(実施例2):完全な覚醒までの短い時間
表26:臨床試験(実施例2):退院が可能になるまでの短い時間
Claims (19)
- 鎮静のための、式(I):
CNS7056は、オピオイドと組み合わせて投与され、ならびに
CNS7056は、2mgから10mg、好ましくは3mgから10mg、好ましくは3から9、最も好ましくは5mgから8mgの用量で与えられる、
CNS7056、または薬学的に許容されるその塩およびもしくは溶媒和物。 - CNS7056の少なくとも1つの追加用量が、好ましくは1mg/患者から4mg/患者の範囲、より好ましくは1.5から3.5、最も好ましくは2mg/患者または3mg/患者で与えられる、請求項1に記載の使用。
- CNS7056の初回用量および前記追加用量が:
a)8mgの初回用量に加えて3mgの追加用量、または
b)7mgの初回用量に加えて2mgの追加用量、または
c)5mgの初回用量に加えて3mgの追加用量
の通りに組み合わされる、請求項2に記載の使用。 - CNS7056の前記追加用量が、CNS7056の前記初回用量または先行する追加用量から2分以降、好ましくは5分以内に投与されることを特徴とする、請求項2および3に記載の使用。
- CNS7056の6以下の追加用量が与えられることを特徴とする、請求項2から4に記載の使用。
- 前記オピオイドが、モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、テバコン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ケトベミドン、ペチジン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、[α]−プロジン、トリメペリジン、メプタジノール、プロファドール、メサドン、デキストロモラミド、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、デキストロプロポキシフェン、N−メチルモルフィナン、レボルファノール、デキストロメトルファン、ブトルファノール、ペンタゾシン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、スフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、ピトラミド、ベンズトリアミド、ジフェノキシレート、ロペラミド、トラマドール、チリジン、U−50488、1−ベンジル−4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、メトエンケファリン、ロイエンケファリン、ノシセプチン、[β]−エンドルフィン、エンドモルフィン−1、エンドモルフィン−2、メトルファミド、ダイノルフィン−A、ダイノルフィン−Bまたは[α]−ネオエンドルフィンからなる群より選択され、最も好ましくはフェンタニルであることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
- 前記オピオイドが、フェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、チオフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、α−メチルアセチルフェンタニル、α−メチルフェンタニル、オーメフェンタニル、β−ヒドロキシ−フェンタニル、パラフルオルフェンタニル、3−メチルフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物からなる群より好ましくは選択されるフェンタニル類似体であることを特徴とする、請求項1から5に記載の使用。
- 前記オピオイドがフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする、請求項1から5に記載の使用。
- 前記フェンタニルが50mcg/患者から200mcg/患者、好ましくは100mcg/患者の固定用量で与えられることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 前記フェンタニルがCNS7056の投与前に、好ましくはCNS7056の投与前10分以内、より好ましくは5分以内、最も好ましくは1または2分以内に与えられることを特徴とする、請求項8または9に記載の使用。
- フェンタニルの少なくとも1つのさらなる(追加)用量が、好ましくは10mcg/患者から50mcg/患者の範囲で、より好ましくは25mcg/患者で与えられることを特徴とする、請求項8から10に記載の使用。
- フェンタニルの追加用量が先行するフェンタニル用量の5分後以降に投与されることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 処置あたりのフェンタニルの最大用量が200mcg/患者を超えないことを特徴とする、請求項9または12に記載の使用。
- 前記CNS7056が、術前鎮静、周術期事象のための健忘性使用、または短い診断、手術もしくは内視鏡手順中の意識鎮静のために用いられることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
- 前記鎮静が、手順鎮静、好ましくは内視鏡検査、より好ましくは上部GI内視鏡検査または結腸鏡検査の中で誘導されることを特徴とする、請求項1から12に記載の使用。
- 軽度から深い鎮静がもたらされることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
- 4以下、好ましくは1から4、より好ましくは2から4、最も好ましくは3または4のMOAA/Sスコアの鎮静がもたらされることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
- 好ましくは1mg/mlの濃度で10mgのCNS7056を含む、薬学的使用のための容器。
- 医薬品、好ましくはすぐ使用できる医薬品を構成する、請求項18に記載の容器。
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