JPH03500894A - 麻酔あるいは知覚を有する鎮静を安全に提供する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 麻酔あるいは知覚を有する鎮静を安全に提供する方法関連出願との関係 本願は、１９８８年４月２９日に出願された係属中の特許出願第０７／１８８， ５１２号の一部継続出願である。

発明の背景 １、発明の利用分野 本発明は、阿片剤と共にベンゾジアゼピン類を投与することにより、麻酔あるい は知覚を有する鎮静を得る方法に関するもので２、従来の技術 たとえばフエンタニルあるいはメペリジンのような阿片剤と、ジアゼパムおよび ミダゾラムのようなベンゾジアゼピン類を組み合せたものを、ある種の外科手術 および探査処置（たとえば胃の内視鏡検査法や結腸鏡検査法が含まれる）を実施 する前に投与することは一般的に行われている。静脈内経路によりベンゾジアゼ ピン類を単独で投与した場合と同じように、このような配合物によって呼吸機能 低下がもたらされることが昔がら知られてきた。

また、阿片剤とベンゾジアゼピン類を非経口的に投与した時には、多くの患者に おいて重大な低血圧症を引き起こすことも知られており、これに対して、それぞ れの薬剤が別々に投与された場合では、このような低血圧症が生命に係わるもの となることはほとんナロキソン型である単一の麻酔性拮抗質は、阿片剤がもつ不 都合な副作用、たとえば低血圧症を逆転させるのに非常に有効なものである。し かしながら、阿片剤により生じる低血圧症を拮抗させるには、この他の阿片剤の 作用よりも、ナロキソンをかなり大量に投与することが必要であり、これは恐ら （低血圧症が６−受容体を通して相当に媒介され（たとえば、Ｊ、　Ｈｏ１ａｄ ａｙ等、只ム５ｃｉｅｎｃｅｓ、　３１巻：　２２０９〜２２１２頁（１９８２ 年））、シかも、ナロキソンが６−受容体よりもμ−受容体（阿片剤および関連 する作用に対して影響がある）に対して、より大きな影響を及ぼすためである（ Ｈ，Ｆｉｅｌｄｓ等、　Ｎａｔｕｒｅ、　２８４巻：　３５？　〜３５３頁（１ ９８０年））。

ベンゾジアゼピン類は、阿片剤とは全く違った機構によって低血圧症を引き起こ す。すなわち、全身の脈管抵抗における重大な減少を伴って、交感神経刺激伝導 の中枢抑制により引き起すのである。ジアゼパムおよびミダゾラムの両方を推奨 される投与量で使用した場合には、はどよい低血圧症が引き起されることを示す 研究報告が数多くある。しかしながら、ベンゾジアゼピン類が、オピオイド受容 体を拘束することはない。

ベンゾジアゼピン類と阿片剤とを組み合せて投与する場合、血圧および心臓血液 搏出量が希望した値よりもかなり大きく減少することがしばしばある。つまり、 この組み合せにより、血圧における過剰累加作用が生じることがある。

この効果は、ジアゼパムとモルフインのような組み合せにおいて観察されてきて おり（Ｊ、　Ｍａｒｔｙ等＋　Ａｎｅｓｔｈ、　Ａｎａｌ　、、　６５巻：１１ ３〜１１９頁（＋　９８６年））、阿片剤を静脈内のミダゾラムと組み合せて投 与する場合では、特に激烈なものとなる。Ｈｅ１ｋｋｉｌａ等は、静脈内のミダ ゾラムとフェンタニルを組み合せて投与した患者においては、３２％にまで平均 動脈血圧が減少することを報告している（Ａｎｅｓｔｈ、　Ａｎａｌ　、、　６ ６巻：　６９３〜６９６頁（１９８７年）参照）。さらに、結腸鏡検査法のよう な処置を行った後で発生する死が、メペリジン／ミダゾラム麻酔の後で生じる事 実上の循環性ショックに起因したものであると考えられるとする報告が最近では 数多くあこのような血圧の急激な低下という異常な特徴は、ベンゾジアゼピンと 阿片剤の血漿濃度が低下した時に、実質的な時間的遅滞があった後、起こること が最も多く、ベンゾジアゼピンと阿片剤が最大の血液レベルにある時には起こる ことはない。従って、はとんどの被験者にあっては、手術および診察を終えられ るものであり、しかも何人かの被験者では、循環性ショックが起こる前に観察さ れることから開放される。一連の観察において、ショックが処置後２〜３時間に 生じた多くの被験者による循環性ショックが起こるまでの平均時間は処置後３０ 分間であった。

単一の麻酔性拮抗質が、ベンゾジアゼピンにより生じる低血圧症と同様に、ある 程度においては阿片剤により生じる低血圧症を逆転できることは知られているが 、阿片剤とベンゾジアゼピン類とを組み合せて投与することによって生じる血圧 の急激な低下を、防止したり、改善したりすることを目的として、このような拮 抗質を投与し、麻酔あるいは知覚を育する鎮静を得ることは行われてこなかった 。ベンゾジアゼピンと阿片剤との配合物による麻酔の後において一般に投与する ことができる拮抗質はいずれも、通常は鎮静や起こりうる呼吸機能低下を逆転さ せることを意図するものであり、しかも使用される投与量レベルが非常に少ない ので、重大な低血圧症や起こりうる循環性ショックを防止することができない。

たとえば、Ｎｉ１ｓｓｏｎ等、Ａｃｔａ　Ａｎａｅｓｔｈ、　５ｃａｎｄ、、　 ３０巻＝６６〜６９頁（１９８６年）においては、腹部の手術を受けた患者に、 ミダゾラムとフェンタニルとの配合物による麻酔を行った後にナロキソンを投与 することが開示されている。しかし、患者には静脈内に０．１〜０．２ｍｇのナ ロキソンしか投与されず、投与量があまりに少量すぎて、このような配合物の投 与を行った後にしばしば観察される血圧の実質的な低下に対して保護を行うこと ができなかった。

Ｎｉ１ｓｓｏｎ等は、患者の血圧の大きな低下は観察されなかったと述べている が、この観察結果は（正確なものであるならば）、恐らく、ここで行われた処置 が、結腸鏡検査法および関連する処置の場合において一般的に必要とされている 清浄化および感応する液体の損失を含め、患者に対する調合薬の様式を決定する 必要がないものであったという事実から生じたものである。最も重大な低血圧症 の経験が起こるのは、関連する処置の場合においてである。さらに、Ｎｉ１ｓｓ ｏｎ等によって調査された患者には、酸素を用いた換気が行われており、患者が ベンゾジアゼピンと阿片剤との配合物の投与を、訓練された麻酔学者のいない状 態で受ける場合においては、このようなことはほとんどない。

今日まで、麻酔を行った後の血圧の急激な、しかも重大な低下を起こす危険性が しばしばある結腸鏡検査法あるいは同様の処置を受ける患者の場合においては特 に、ベンゾジアゼピンと阿片剤との配合物を用いることにより、麻酔あるいは知 覚を有する鎮静を得るという本当に安全な方法は開発されてきていない。

登肌至皿要 本発明の課題は、阿片剤と組み合わせてベンゾジアゼピン類を投与することによ り、このような薬剤の付随した使用に関連する重大な低血圧症の危険性を避ける 一方で、麻酔あるいは知覚を有する鎮静を得る方法に関するものである。

これらの課題および以下で明らかとなる他の課題を解決するに際し、本発明では 、メペリジンあるいはフエンタニルのような阿片剤を付随させた非経口的な投与 を伴いながら、非経口的な投与により鎮静および前段階の健忘症を引き起こすこ とが可能であるジアゼパム、ミダゾラムあるいはロラゼパムのようなベンゾジア ゼピン類を非経口的に（好ましくは静脈内に）投与し、次いで、長時間作用する 単一の麻酔性拮抗質を、好ましくは麻酔を行うことを必要とする内科あるいは外 科処置の後で、約１．０〜３．０Ｄｇ投与することにある。麻酔の後に必要とさ れるこの投薬範囲において拮抗質を投与することにより、このような麻酔の後で しばしば生じる重大な低血圧症の経験を回避する作用のあることが明らかにされ ている。

溌ｊドλ詳月蚤１１咀 麻酔あるいは知覚を有する鎮静を得るために最も一般的に使用される阿片剤とベ ンゾジアゼピンとの配合物は、メペリジン−ジアゼパムあるいはメペリジンーミ ダゾラムの配合物である。メペリジンは１４０あるいは１５０ｍｇを投与するこ とさえしばしばあるが、メペリジン−ジアゼパムの配合物における通常の投与範 囲は２５〜７ｓｎ＋ｇ１５〜１５１１ｏｇであり、メベリジンーミダゾラムの配 合物においては２５〜ｙｓ＋ｎｇ／２〜８ｍｇである。いくつかの場合では、フ エンタニルもまた、モルフインおよびスフエンタニルのようなベンゾジアゼピン 類と組み合せて投与される。

本発明では、手術あるいは探査処置を行う前に阿片剤−ベンゾジアゼピンの配合 物を静脈内に投与した患者に対して、その後、処置を行う直前から、阿片剤−ベ ンゾジアゼピンの配合物を投与した後、約３〜５時間になるまでの期間内に、長 時間作用する単一の麻酔性拮抗質を約１，０〜ａ、ｏｍｇ１好ましくは約１．５ 〜３．０ｍｇ投与する。この拮抗質は非経口的に投与され、予防の目的のために 巨丸薬注射として投与されるか、あるいは２〜５つに分割された投薬にして投与 され、この場合には、１回目の投与を好ましくは処置が終了した直後に行い、そ の後の投与は、患者の血圧が基準値に戻るまでに行うことが必要である。一般的 には静脈内経路本発明の方法に使用できるベンゾジアゼピン類には、非経口的な 投与によって麻酔の起こりかけを示す鎮静あるいは通常の麻酔を起こすことがで き、しかもその後に、前段階の健忘症が起こすことができる種類に属するいかな る薬剤も含まれる。この種類に属するものの主な代表例としては、ジアゼパム、 ミダゾラムおよびロラゼパムである。

本発明の実施に好ましい長時間作用する単一の麻酔性拮抗質には、ナルメフェン （６−メチレン−６−デツキシーＮ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ ジヒドロノルモルフイン）およびナルトレクソン（Ｎ−シクロプロピルメチル− １４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン）がある。しかしながら、本発明は好 ましい拮抗質が制限されるものではなく、単一の拮抗活性を有し、しかも静脈内 に投与した阿片剤−ベンゾジアゼピン配合物が持つ低血圧症性の作用を軽減した り、あるいは逆転させたりするのに効果的であるような長時間作用する単一の麻 酔性拮抗質あれば、どのようなものも含まれる。

メペリジンと組み合わせて投与されるミダゾラムのようなベンゾジアゼピン類が 持つ、最近指摘されている生命に危険を及ぼす低血圧症性の作用という点から考 えれば、本発明の方法は、特に重要なものである。メベリジンーミダゾラム麻酔 剤の後で投与されるナルメフェンは、巨丸薬として投与しても、あるいは分割し たものを投与してもよく、ｌｏｍｇの投与量で患者の血圧を安定化させ、不都合 な副作用を伴うことなく血圧を基準値に戻すのに効果的であることがわかった。

阿片剤とベンゾジアゼピン類を別々に投与した時の低血圧症性の作用を拮抗させ る際、および麻酔性を逆転させるために伝統的に使用されてきたよりもさらに多 くの投与量が必要である際において、ナロキソンにはその有効性に制限があるも のと考えられていたという事実からすれば、本発明は驚くべき内容のものである 。

この新規な方法は特に、痛みを伴う処置や小さな手術あるいは診断においてしば しば行われる知覚を有する鎮静、すなわち・患者が命令を表現するのに反応する ような充分な知覚を有した状態である鎮静のレベルを起こすような場合において 価値のあるものである。知覚を存する鎮静麻酔を受けている患者は、ｉ常は息が さらに速くなったり、息がより深くなったりするなどの呼吸が制御される反応を 受け、このことにより、麻酔によって生じた呼吸機能低下を逆転させるための換 気を補助する必要性、あるいは拮抗性をもった薬剤を投与する必−性が一般的に 取り除かれる。従って、知覚を有する鎮静状態にある患者は、ベンゾジアゼピン −阿片剤を投与した結果、血圧の実質的な低下という重大な危険性に陥ることが あるが、このような患者には、呼吸機能低下が明確となった時においてさえも、 麻酔性の拮抗質が投与されることはほとんどなく、呼吸の苦痛が生じない時も同 様である。その上、上述のように、多（の患者にあっては、呼吸の苦痛の危険性 が過ぎ去った太（すなわち、麻酔剤が投与された後の時間）に、重大な低血圧を 経験した。これまで行われてきた方法の下では、これらの患者には観察が行われ る間に、どのような拮抗質も投与されることはなく、しかも時間的に遅らされた 循環性ショックを防止するためのナルメフェンのような長時間作用する拮抗質の 投与量は、間違いなく充分とは言えない量であった。

本発明においては、静脈内にベンゾジアゼピンあるいは阿片剤−ベンゾジアゼピ ン配合物が投与されたあらゆる患者に対して、長時間作用する単一の麻酔性拮抗 質を予防的に投与することができる。選択的に、医者の任意により、平均血圧の 観察された低下を押さえるのに必要とする場合にのみ、この拮抗質を投与するこ とができる。

以下の実施例は、阿片剤と共にベンゾジアゼピン類を非経口的に安全に投与する ことによって、麻酔あるいは知覚を有する鎮静を得るという本発明の方法を詳細 に説明するためのものである。

しかしながら、この実施例は、いくつかの点で本発明の範囲を制限したり、限定 したりするものではなく、また本発明を独占的に実施するのに用いられる投薬養 生方法あるいは投与方法を規定するのに説明されるものでもない。

災立桝 知覚を有する鎮静を得るために、結腸鏡検査法を受ける３８名の患者のそれぞれ に対して、メペリジン１１４ｍｇおよびジアゼパム７．７ｆｆｉｇを投与した。

これらの患者は、均等に２つのグループに分けられ、１つのグループには静脈内 にナルメフェンを投与し、その後麻酔を行い、もう１つのグループには擬薬を投 与した。

ナルメフェンを投与するグループでは、結腸鏡検査法を行った後に、１ｍｇのナ ルメフェンを投与した。基準となる血圧値を、麻酔を行う前に測定し、ナルメフ ェンを投与する直前にもう一度測定（前実験）し、１５分後および３０分後に再 度測定した。次の表に示されるように、平均血圧が基準値よりも１０％以上も大 きく減少する患者の数を測定した。

平均血圧が１０％以上減少した患者 前試験　７５ 表に示された値から、１５分と３０分の両方の場合において、擬薬を投与したグ ループにおける平均血圧が基準値よりも１０％以上も大きく減少した患者の数は 、ナルメフェンを投与したグループにおける患者の数と比較して、２倍以上の値 を示している。

阿片剤−ベンゾジアゼピン配合物の低血圧症性の作用を防止する際の、長時間作 用する単一の麻酔性拮抗質が持つ有効性が、単に阿片剤拮抗質として良く知られ ている活性によるものではないことを確認するために、結腸鏡検査法を受ける２ ０９名の患者を３つのグループに分けて、さらに試験を行った。この患者の全員 に対して、麻酔を行うためにメペリジンを単独で１４０１１１ｇ投与した。その 後、第１のグループの患者には処置後にナルメフェンを投与し、第２のグループ の患者にはナロキソンを投与し、第３のグループの患者には擬薬を投与した。平 均血圧が基準値よりも約１０％以上も大きく減少するのを経験した患者の数に関 しては、上記の３つのグループの間に、統計学的な有意差はなかった。

このように、ここに示した方法は、本発明の種々の課題を解決しており、実際の 使用状況に非常に適したものであることを表している。

なお、上記の本発明からは、種々の可能な実施例を作成することができ、しかも 、先に述べた実施例においては、種々の変更例を作成することができるので、こ こに示した内容はすべて、実例として説明されたものであって、限定の意味でな いものとして解すべきである。

国際調査報告

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．投与を行うことによって鎮静あるいは麻酔および前段階の健忘症を引き起こ すことが可能なベンゾジアゼピンおよび阿片剤を、手術あるいは探査処置を受け る前に患者に対して静脈内に投与し、その後、約１．０〜３．０ｍｇの長時間作 用する単一の麻酔性拮抗質を患者に対して非経口的に投与するものであって、上 記拮抗質が、処置を行う直前からベンゾジアゼピンおよび阿片剤を投与した後、 約３〜５時間になるまでの期間内に投与されることを特徴とする、手術あるいは 探査処置を受ける前に患者に対して麻酔あるいは知覚を有する鎮静を得る方法。
2. ２．上記拮抗質を、患者に対して約１．５〜３．０ｍｇ投与することを特徴とす る請求項１記載の方法。
3. ３．上記拮抗質が、ナルメフェンあるいはナルトレクシンであることを特徴とす る請求項１記載の方法。
4. ４．上記拮抗質が、ナルメフェンであることを特徴とする請求項３記載の方法。
5. ５．上記拮抗質が、巨丸薬注射として投与することを特徴とする請求項１記載の 方法。
6. ６．上記拮抗質が、２〜５つに分割されて投与することを特徴とする請求項１記 載の方法。
7. ７．上記拮抗質を、静脈内に投与することを特徴とする請求項１記載の方法。
8. ８．上記ベンゾジアゼピンが、ジアゼパム、ミダゾラムあるいはロラゼパムであ ることを特徴とする請求項１記載の方法。
9. ９．上記ベンゾジアゼピンが、ジアゼパムであることを特徴とする請求項８記載 の方法。
10. １０．上記ベンゾジアゼピンが、ミダゾラムであることを特徴とする請求項８記 載の方法。
11. １１．上記阿片剤が、メペリジンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
12. １２．上記阿片剤が、フェンダニルであることを特徴とする請求項１記載の方法 。
13. １３．上記処置に続いて、上記拮抗質を予防的に投与することを特徴とする請求 項１記載の方法。
14. １４．上記処置の直前に、上記拮抗質を投与することを特徴とする請求項１記載 の方法。
15. １５．観察される平均血圧の低下を防ぐために、上記拮抗質を投与することを特 徴とする請求項１記載の方法。
16. １６．知覚を有する鎮静が得られることを特徴とする請求項１記載の方法。