CN106804107A

CN106804107A - 新的苯并二氮杂*类衍生物及其用途

Info

Publication number: CN106804107A
Application number: CN201580040279.9A
Authority: CN
Inventors: 李勤耕; 王涛; 谢建勇; 张桂生; 徐祥清
Original assignee: 李勤耕
Current assignee: Jiangsu nhwa Luo Kang Pharmaceutical Research & Development Co Ltd
Priority date: 2014-07-23
Filing date: 2015-07-22
Publication date: 2017-06-06
Anticipated expiration: 2035-07-22
Also published as: HUE047450T2; ES2751627T3; EP3162804A8; WO2016011943A1; PL3162804T3; EP3162804A1; PT3162804T; US20170217965A1; EP3162804B1; US9994578B2; CN106804107B; DK3162804T3; EP3162804A4

Abstract

本发明涉及新的苯并二氮杂类衍生物及其药学可接受的盐及其制备方法和用途。本发明的苯并二氮杂类衍生物及其药学上可接受的盐具有明显的麻醉效果，且在体内的毒性很低，从而提高了用药的安全性。本发明的苯并二氮杂

Description

新的苯并二氮杂草类衍生物及其用途相关申请的交叉引用

本申请要求 2014年 7月 23日提交的题为"一类苯二氮草类衍生物及其用途"的第 201410352439.0号中国专利申请的优先权，该申请的公开内容整体援引加入本文。技术领域

本发明涉及新的苯并二氮杂草类 (benzodiazepines)衍生物及其药学可接受的盐、其制备方法和用途。背景技术

苯并二氮杂草类药物在临床上广泛用于抗焦虑、镇静和催眠。作为第一个水溶性苯并二氮杂草类衍生物，咪达唑仑已经广泛用于临床镇静、催眠、镇痛、抗癫痫、抗焦虑和全身麻醉。当咪达唑仑作为麻醉药输入人体后，可被细胞色素 P450 3A4同工酶氧化为 α-羟基咪达唑仑。该氧化物仍具有药理活性，因而麻醉作用时间长，苏醒慢。因此研发麻醉诱导时间快、维持时间短的新型苯并二氮杂草类水溶性衍生物一直为药物化学家所重视。

1999年，葛兰素公司设计并合成了瑞咪唑仑 (CNS7056, 式 (III)):

式 (III)

该药诱导时间短，呼吸抑制发生率低，意识恢复时间短，受到药学界广泛关注。但是， 2013年在 49例 ICU病人镇静的 11期临床实验中，发现 5例病人苏醒时间延长。经检测，这 5例病人瑞咪唑仑血药浓度偏高，但偏高原因不明 (http：〃 www.paion.de/images/stories/investoren/finanznachrichten/

2014/en/japantelco.pdf)。 2014 年，小野公司以瑞咪唑仑代谢情况不明为由终止了该药的开发。

为了解决现有技术中存在的问题，发明人设计并合成一类新的水溶性苯并二氮杂草类衍生物，其在体内代谢后的毒性很低，并且具有起效快，维持时间短，恢复迅速等优点。

发明内容

在第一方面，本发上可接受的盐:

在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式的化合物或其药学上可接受的盐的特征在于，其在体内代谢后，不会产生甲醇和 /或甲酸。

在上述第一方面的另一实施方案中，本发明的式 (I)的化合物的药学上可接受的盐具有式 (la):

其中 A为可与含孤对电子的氮成盐的酸。

在 ·具体实施方案中，式 (la)中的 A为药学上可接受的酸。

本发明的式D的化合物的药学上可接受的盐也可以表示为下式:

其中 A如上文所定义。

在本文中，式la)和式 (la')具有相同的含义并且可以互换使用。

在一具体实施方案中， A选自 HC1、 HBr、乙酸 (AcOH)、丙酸 (EtCOOH)、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸及其任意组合。在进一步优选的实施方案中， A选自 HC1、 HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及其任意组合。

在另一实施方案中，本发明的式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐用于提供麻醉。

在进一步的实施方案中，本发明的式的化合物或其药学上可接受的盐用于提供镇静。

在第二方面，本发明涉及式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供麻醉的药物中的应用，特别是在术前麻醉、诱导麻醉以及维持麻醉中的应用。在一优选实施方案中，通过静脉内给药所述药物。

在上述第二方面的一实施方案中，本发明涉及一种用于向个体提供麻醉的方法，所述方法包括向所述个体给药式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该方法的一优选实施方案中，静脉内给药式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在第三方面，本发明涉及式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供镇静的药物中的应用。在一优选实施方案中，通过静脉内给药所述药物。

在上述第三方面的一实施方案中，本发明涉及一种用于向个体提供镇静的方法，所述方法包括向所述个体给药式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该方法的一优选实施方案中，静脉内给药式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐。在第四方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。具体实施方式

药学可接受的盐

根据本发明的一实施方案，本发明的药学可接受的盐为酸与化合物中的含孤对电子的氮形成的盐，例如与无机酸或有机酸形成的盐。

根据本发明的另一实施方案，本发明化合物的"药学可接受的盐"可以是与无机酸形成的盐，例如与以下无机酸形成的盐：盐酸 (HC1)、氢溴酸 (HBr), 氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；或者与有机酸形成的盐，例如与以下有机酸形成的盐：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一垸酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、 2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊垸丙酸、二葡糖酸、 3-羟基 -2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、 3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、 2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二垸基硫酸、 2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、 D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。

根据本发明的另一实施方案，本发明的化合物的药学可接受的盐具有如下通式：

其中， A为选自以下的一种或多种： HC1、 HBr、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸或苹果酸；特别优选为选自以下的一种或多种： HC1、 HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。

在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物或其药学可接受的盐选自：

瑞咪唑仑酸乙酯 (化合物 Cl)，

瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐 (化合物 C2)，

瑞咪唑仑酸乙酯苯磺酸盐 (化合物 C3)，

瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐 (化合物 C4)，和

瑞咪唑仑酸乙酯乙磺酸盐 (化合物 C5)。本发明的有益效果

不意图为任何理论所束缚，认为尽管瑞咪唑仑CNS 7056，即瑞咪唑仑酸甲酯：)具有许多优点，但是其在体内由羧酸酯酶 1 hCESlM弋谢为非活性物质瑞咪唑仑酸CNS 7054, 式和甲醇。甲醇具有较大的毒性 (Sneyd JR. New drugs and technologies, intravenous anaesthesia is on the move (again), British Journal of Anaesthesia. 2010,105 (3): 246-54), 会被进一步代谢为甲酸，后者的毒性更大 (Tephly TR. The toxicity of methanol, [J]. Life Sci， 1991， 48(11)： 1031-1041)，且在体内代谢缓慢，易累积 (Roe. Species differences m methanol oisoning, [ J]. Crit Rev Toxicol, 1982， 10(4)： 275-286)。

CNS 7056式（III) CNS 7054式（II) HCOOH 本发明人进行了 CNS 7056的体外肝细胞代谢实验，并且出人意料地发现，当肝细胞培养液中甲酸加入量为 0.1%^/\ 时， CNS 7056的代谢被完全抑制。因此，小野公司在 ICU镇静过程中长期使用瑞咪唑仑，其代谢物甲醇易氧化为甲酸，甲酸在体内易积蓄并抑制 hCESl , 致使瑞咪唑仑代谢减缓，可能是造成部分患者血药浓度偏高的原因。

相比之下，本发明的苯并二氮杂草类衍生物及其药学上可接受的盐，在体内具有起效快，恢复快，呼吸抑制发生率低，意识恢复时间短等特点，并且在体内代谢后不会释放出毒性较大的甲醇，进而不会产生抑制自身代谢的甲酸，体内 hCESl不会受到抑制，因而不会造成病人长期输注后，血药浓度偏高，苏醒时间延长的问题，并且在停止给药以后，处理的对象能够快速苏醒。实施例

为了使本发明的目的、技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是，以上实施例只用于本发明进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均为市售产品。制备例

实施例 1: 制备瑞咪唑仑酸乙酯 (C1)

在冰浴下，将将式 II的化合物 (：瑞咪唑仑酸 4.25g， 10mmoi >溶于无水乙醇 (lOOml)中，加入浓硫酸0.5g)。撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌 12小时，减压挥去乙醇。将残余物用乙酸乙酯 (100ml)溶解。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (10ml*2次)，再用饱和食盐水洗涤 (30ml*l)。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。减压挥去有机溶剂，得无色油状物 4.1g，收率 91%。

MASS [M+H]+=454.1

^JH-NMR (500 MHz, CDCl₃)5:8.52(s,lH),8.06(s,lH),7.92 (dd,lH),7.78 (d,2H),7.63 (s,lH),7.57 (s,lH),7.43 (s,lH),4.32 (s,lH),4.08 (s,2H), 2.46 (s,2H), 2.34 (d,5H),1.17 (m,3H). 实施例 2: 制备瑞咪唑仑酸乙酯 (CI)

在冰浴下，将式 11的化合物 (：瑞咪唑仑酸， 4.25g， lOmmol)溶于无水二氯甲垸20mi >中，缓慢滴加草酰氯 Pml)和 1滴 DMF (Ν,Ν-二甲基甲酰胺：)，滴加完毕后，撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌 12小时，减压挥去二氯甲垸和草酰氯。将残余物溶于二氯甲垸 (20ml)，在冰浴条件下滴入含有 DMAP(1.83g, 15mmol)和乙醇 (lml)的无水二氯甲垸溶液 (15ml)中，然后在冰浴下反应 4小时。将有机层用依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 10ml*2 >和饱和食盐水 (30ml*l)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压挥去有机溶剂，得无色油状物 4.2g，收率 92.7%。实施例 3: 制备瑞咪唑仑酸乙酯 (C1)

在室温下，将式 II的化合物 (：瑞咪唑仑酸， 4.25g， 10mmoi>溶于无水二氯甲垸 Oml)中，依次向二氯甲垸中加入 DCC(二环己基碳二亚胺， 3.1g， 15mmol)和 DMAP (4-Ν,Ν-二甲氨基吡啶， 244mg， 2mmol)。在室温下搅拌 30mm后，加入含有乙醇 (0.92g， 20mmol)的二氯甲垸溶液 (5ml)，在室温下反应 16小时，过滤。将滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 10ml*2 >和饱和食盐水 (30ml*l)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压挥去有机溶剂，将残余物用柱层析分离 (乙酸乙酯:石油醚 =1:1)，得到无色油状物 3.8，收率 83.8%。实施例 4: 制备瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐 (化合物 C2)

在室温下，将瑞咪唑仑酸乙酯 (lg， 2.2mmol)溶于乙酸乙酯 (15ml)中，向混合物中加入含有对甲苯磺酸 (379mg， 2.2moi:>的乙酸乙酯溶液 (lml), 有白色固体出现。冰浴搅拌析晶 3小时，然后过滤。将滤饼用冰的乙酸乙酯洗涤，得瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐 0.9g。

MASS [M+H]⁺=454.05.

^JH-NMR (500 MHz, CDC1₃)： δ 8.54 (d, 1H)， 8.09 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.33 (s 1H), 4.06 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.16(m, 3H). 实施例 5：制备瑞咪唑仑酸乙酯苯磺酸盐 (C3)

以苯磺酸为酸，按照实施例 4的操作，可以制得标题化合物。：例 6: 制备瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐 (C4)

以甲磺酸为酸，按照实施例 4的操作，可以制得标题化合物。

：例 7：制备瑞咪唑仑酸乙酯乙磺酸盐 (C5)

以乙磺酸为酸，按照实施例 4的操作，可以制得标题化合物。

化合物 C1-C5的具体结构和在生理盐水中溶解度如下：

另外，发明人还制备了其他衍生物，其具体结构和生理性盐水中溶解度如下：

生物学实施例

实施例 8: 瑞咪唑仑以及化合物 C2 C6 C7 C8 C9的小鼠麻醉药效实验

将昆明种小鼠 (SPF, 重庆医科大学动物中心：)随机分组，每组 6只；给药剂量为 9mg/kg，通过尾静脉注射药物， 3-5秒钟给完。以翻正反射消失为判断标准，记录动物实验过程中的表现。

实验结果如下：麻醉动物

编号化合物名称给药浓度动物表现阳性瑞咪唑仑翻正反射消失快，麻醉后呼吸平稳，

0.9mg/ml 6/6

对照 (CNS 7056) 苏醒后能很快正常行走

瑞咪唑仑酸乙酯翻正反射消失快，麻醉后呼吸平稳，

C2 0.9mg/ml 6/6

对甲苯磺酸盐苏醒后能很快正常行走

翻正反射消失快，麻醉后有轻微的呼吸抑瑞咪唑仑酸异丙制，苏醒后四肢无力甚至瘫痪，且闭眼不

C6 0.9mg/ml 6/6

酯对甲苯磺酸盐能抬头，而后可匍匐慢行，但是无平衡感，偏瘫，行走时躯体出现左右摆动现象瑞咪唑仑酸正丙无麻醉作用，有一定镇静作用，

C7 0.9mg/ml 0/6

酯对甲苯磺酸盐动物表现为四肢无力，行动迟缓瑞咪唑仑酸异戊

C8 0.9mg/ml 0/6 无作用

酯对甲苯磺酸盐

瑞咪唑仑酸环己

C9 0.9mg/ml 0/6 无作用

酯对甲苯磺酸盐

由以上结果可知，化合物 C2对小鼠有麻醉作用；化合物 C6对小鼠虽有麻醉作用，但表现出一定毒性；化合物 C7-C9对小鼠没有麻醉作用。实施例 9: 瑞咪唑仑、化合物 C2体外 GABA_A受体苯并二氮草类位点亲和力实验

将制备好的 GABA_a( Y -氨基丁酸 A)受体苯并二氮杂草类位点膜 (活体 SD大鼠断头，冰上操作，迅速取脑组织，加入 0.05M Tris-HCl +lmM EDTA 溶液 (A)后匀浆，然后再加入 A， lOOOr/mm 离心 10min，取上层液于 llOOOr/mm, 4°C下离心 30mm，弃上清液，向沉淀加入 A液，用旋涡混合器混匀，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，取沉淀备用：)，用适量的匀浆液 (50mMTns缓冲液， pH 7.4)通过匀浆机分散均匀备用。各反应管分别加入膜制备物 ΙΟΟμΙ^, 匀浆液 ΙΟΟμΙ^ 总结合管 (ΤΒ)加入 ΙΟΟμΙ^匀浆液，非特异性结合管 (ΝΒ)加入 100 μΜ氯硝西泮 (clonazepam, 购自江苏恩华药业：) (10 μΜ终浓度 1.0*10_⁵Μ：)，各受试化合物特异性结合管 (SB)加入 Ι ΟμΙ受试化合物 (终浓度 1(Τ⁵Μ:Ι_; 各反应管分别加入放射性配体 ³Η-氟硝西泮 (flunitrazepam, 购自 PerkinElmer公司） ΙΟμΙ^ (终浓度 1 ηΜ)。各反应管均设 3个平行管，加样时各管置于冰上。将各反应管在 4°C下温孵 60 mm。反应完毕后，结合的配基通过减压快速过滤 GF/C 玻璃纤维滤纸，购自 Whatman公司)。将 whatman试纸用 0.5%PEI浸泡，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到 2ml闪烁杯中，加入 lml的甲苯闪烁液 (：购自上海试剂一厂：)，并混匀。过夜后，将闪烁瓶放入液闪计数仪 (Wallace 1450 MicroBeta TriLux)计数。

抑制率 (I %)= (总结合管 cpm-化合物 cpm)/ (总结合管 cpm-非特异结合管 cpm)x l00%_o抑制率 (：1 %：)≥95%即与相应受体亲和性较强。以 logit法计算各化合物的 IC_5Q。

结果如下：

抑制率％

化合物名称 _{5 6 7 s 9 10} IC₅₀(nM)

1.0χ 10"⁵Μ 1.0χ 10"⁶Μ 1.0χ 10"⁷Μ 1.0χ 10"⁸Μ 1.0χ 10"⁹Μ 1.0χ 10"¹⁰Μ 瑞咪唑仑 99.7* 85.5 47.0 15.4 6.8 23.0 15.8

C2 98.0* 81.9 37.7 7.9 9.5 0 118

*表示抑制率≥95%

由以上结果可以看出，化合物 C2对 GABA_A受体苯并二氮杂草类位点具有较高的亲和力，与瑞咪唑仑一样为有效的麻醉化合物。实施例 10：瑞咪唑仑和化合物 C2的油水分配系数的测定

将瑞咪唑仑和化合物 C2分别配制成 lmg/ml的水溶液。各量取 10ml 配制好的溶液，分别加入等体积的正辛醇，将混合物在室温下搅拌 24小时。分别检测各物质在水中和油中的浓度： lo_gP= -log C正辛醇 /C水：)，瑞咪唑仑的 logP为 2.62，化合物 C2的 logP为 3.28。

由油水分配系数可以看出，化合物 C2较瑞咪唑仑更亲油，更容易通过血脑屏障。实施例 11：瑞咪唑仑和化合物 C2的大鼠血浆分解实验

将瑞咪唑仑和化合物 C2分别配制成 lmg/ml的生理盐水溶液，分别取 0.1ml溶液，加入到 lml大鼠血浆 (来自活体昆明种， SPF，重庆医科大学动物中心：)中，充分混匀，置于 37°C恒温水浴中。不同时间点取样后立即加入 2ml乙腈，振摇，于 10000转 /分离心，取上清液进行 HPLC检测。结果如下:

由以上结果可以看出，化合物 C2与瑞咪唑仑在大鼠血浆中有相似的代谢速率。实施例 12: 大鼠麻醉 ED₅。及 LD₅。测定和 TI指数

采用序贯法测定大鼠麻醉 ED_5Q (半数有效量)值及 LD_5Q (半数致死量) 值。取健康的雄性 SD大鼠 (SPF, 南京青龙山动物养殖中心：)， n=10~20。通过尾静脉注射药物， 10秒钟内匀速注完。实验前经初步预试找出能导致动物麻醉 (或死亡:)的大致剂量，作为正式实验时的中间剂量。采用 0.8的组间距，往上往下分别再设 2-3 个剂量组。正式实验时首先从中间剂量开始给药，当动物被麻醉 (或死亡：)时，则降低一个剂量给药；若动物未被麻醉 (或死亡)，则增大一个剂量给药，至到出现 3-4个反复为止。分别以翻正反射消失或死亡为判断指标。用 aot425软件计算 LD_5Q及 ED_5Q。通过 LD_5Q及 ED₅₍₎ 值计算治疗指数 (TI指数） = LD₅₀/ ED₅₀。

实验结果如下:

从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐与瑞咪唑仑一样，均能对大鼠产生麻醉作用。实施例 13：大鼠静脉推注麻醉诱导时间与苏醒时间测定

将昆明种大鼠 (SPF, 南京青龙山动物养殖中心)分组，雌雄各半，每组 10只；给药剂量为 2*ED_5Q (ED_5Q值为实施例 12中测得的数值)，尾静脉注射， 10 秒钟内匀速注完。记录大鼠翻正反射消失的时间 (：潜伏期：)及恢复时间 (持续期)。

实验结果如下:

从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐对大鼠能产生有效的麻醉作用，且诱导时间较瑞咪唑仑快约 2.8倍，苏醒时间与瑞咪唑仑无明显差异。由以上实施例可知，化合物 C2虽然对 GABA_A受体苯二氮杂草类位点的亲和力低于瑞咪唑仑，但是化合物 C2的 logP要高于瑞咪唑仑，较瑞咪唑仑更快 (：诱导时间短：)更多 ED_5Q低)地通过血脑屏障，从而更好地发挥麻醉或镇静作用。实施例 14: 兔子麻醉 ED_5Q的测定

采用序贯法测定兔子麻醉的 ED_5Q值。取健康合格的新西兰白兔 (SPF 级，邳州免子养殖中心 )，经耳缘静脉匀速注射药物， 30秒钟注射完。实验前经初步预试找出能够导致动物麻醉 (或死亡:)的大致剂量 (给药体积 )，作为正式实验时的中间剂量。采用 0.8的组间距，向上向下分别再设 2-3个剂量组。以翻正反射消失或死亡作为药效或毒性的判断指标。正式实验时首先从中间剂量开始给药。若动物被麻醉，则降低一个剂量给药；若动物未被麻醉，则增大一个剂量给药，直到出现 3-4个反复为止。分别以翻正反射消失为判断指标，用 aot425软件进行 ED_5Q的计算。

实验结果如下:

从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐对兔子能产生麻醉作用，其半数有效量与瑞咪唑仑相当。实施例 15：兔子静脉推注麻醉诱导时间与苏醒时间测定

取新西兰白兔 (SPF级，邳州免子养殖中心)，雌雄各半，每组 8只；给药剂量为 2*ED_5Q (ED_5Q值为实施例 14中测得的数值：)，耳沿静脉注射， 30 秒钟匀速注完。记录兔子翻正反射消失的时间 (诱导时间)及恢复时间 (持续时间 )。

实验结果如下:

从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐对兔子能产生麻醉作用，其诱导时间比瑞咪唑仑约快约 2.3倍，苏醒时间无明显差异。实施例 16: 化合物兔子静脉长期输注试验

取新西兰白兔 (SPF级，邳州免子养殖中心：)，雌雄各半，每组 10只；兔子静脉输注时，化合物分别以 3*ED_5Q(ED_5Q值为实施例 14中测得的数值：) 作为诱导剂量，以合适的剂量作为维持剂量进行输注，输注时间为 30mm。根据输注过程中兔子的表现适当的调节输注速度，以使各兔子维护相当的麻醉深度。观察两组药物长期输注时对兔子 (呼吸、流涎、屎尿等一般状况：) 的影响，并记录动物从停止给药到翻正反射恢复的时间。

实验结果如下:

从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的盐持续静滴对兔子产生麻醉作用。实施例 17: 对食 «的麻醉药效实验

选取在其他动物实验中药效明显的化合物 C2 进行食蟹猴麻醉药效实验。实验前通过预实验初步摸索出化合物 C2对食蟹猴的麻醉剂量，正式实验中设置不同的剂量，静脉给药， 60 ± 10s给完，以动物眼睑反应消失为标准判断动物是否麻醉，观察持续期动物表现，评价化合物 C2对食蟹猴的麻醉作用。

结果如下:

从以上结果可见，本发明的化合物或其药学可接受的对食蟹猴有明确的麻醉作用，并且在 3mg/kg条件下对食蟹猴的麻醉作用强于瑞咪唑仑。综上所述，本发明的化合物及其药学可接受的盐在体内具有起效快，恢复快，呼吸抑制发生率低，意识恢复时间短等特点；并且在停止给药以后，处理对象快速苏醒，具有明显的麻醉作用。本发明的苯并二氮杂草类衍生物及其药学可接受的盐作为静脉麻醉药输入对象体内后同样具有起效快，苏醒迅速的特点。本发明的苯并二氮杂草类衍生物及其药学可接受的盐还可以与阿片类药物联合用于镇静。除非另有说明，本说明书 (包括权利要求书：)中使用的所有表示成分、比例、条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语"约"的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明的期望特性而变化。本领域技术人员会认识到本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物，并且其涵盖在所附权利要求书的范围内。可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims

权利要求书
2. 权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐具有式 (la):

(la)

其中 A为可与含孤对电子的氮成盐的酸，并优选选自 HC1、 HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及其任意组合。
3. 权利要求 1或 2的化合物或其药学可接受的盐，其选自瑞咪唑仑酸乙酯、瑞咪唑仑酸乙酯对甲苯磺酸盐、瑞咪唑仑酸乙酯苯磺酸盐、瑞咪唑仑酸乙酯甲磺酸盐和瑞咪唑仑酸乙酯乙磺酸盐。
4. 一种药物组合物，其包含权利要求 1-3中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学上可接受的载体。
5. 权利要求 1-3中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于提供麻醉的药物中的应用。
6. 权利要求 1-3中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于提供镇静的药物中的应用。
7. 权利要求 1-3中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐与阿片类药物的组合在制备用于提供镇静的药物中的应用。