ES2320128T3 - Medicamento gaseoso inhalable a base de argon para el tratamiento de neurointoxicaciones. - Google Patents
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Abstract
Argón (Ar) gaseoso para una utilización como medicamento inhalable para prevenir o tratar una neurointoxicación en el ser humano.
Description
Medicamento gaseoso inhalable a base de argón
para el tratamiento de neurointoxicaciones.
La invención se refiere a la utilización de
argón para fabricar todo o parte de un medicamento inhalable para
tratar o prevenir una patología de efecto neurotóxico, es decir una
neurointoxicación.
En las patologías vinculadas a efectos
neurotóxicos de las drogas que generan una adicción, tales como las
anfetaminas, se admite que la neurotransmisión dopaminérgica de
origen nigroestriatal y mesolímbico participa en los efectos
psico-estimulantes y neurotóxicos de estas
drogas.
Sin embargo, trabajos recientes de Del Arco y
cols., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954,
mostraron que los efectos facilitadores de las anfetaminas no se
limitan a la neurotransmisión dopaminérgica.
De este modo, a nivel del cuerpo
estriado-núcleo accumbens, las anfetaminas inducen
no solamente un aumento de la liberación de dopamina sino que
perturban los sistemas de neurotransmisión de serotonina, taurina,
ácido \gamma-amino-butírico
(GABA), noradrenalina y glutamato.
De forma particularmente interesante, se ha
mostrado que la inhibición específica de los transportadores de
glutamato permite reducir a la vez la hiperactividad (David y cols.,
Neuropharmacology, 2001, vol. p. 409-411) y el
aumento de glutamato, pero no de dopamina (Del Arco y cols.,
Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954),
posteriormente a la inyección de anfetaminas, sugiriendo de este
modo un papel determinante del glutamato en los efectos
psicoestimulantes de las anfetaminas.
Por otro lado, los trabajos recientes,
realizados in vitro, mostraron que el xenón y el protóxido de
nitrógeno (N_{2}O) pueden comportarse como antagonistas de los
receptores glutamatérgicos
N-metil-D-Aspartato
(NMDA); Franks y cols., Nature, 1998, vol. 396, p. 324;
Jevtovic-Todorovic y cols., Nature Med., 1998, vol.
4, p. 460-463.
Además, en el marco del estudio del sistema
opioide hiperalgésico endógeno en la respuesta a placebo negativa,
F.J. Lichtfield y M.A. Gillman, Intem. J. Neuroscience, 1989, vol.
49, p. 71-74 concluyen en un efecto del protóxido
de nitrógeno en abstinencia del alcohol un poco mejor que el efecto
placebo, aunque, para más del 50% de los individuos, un efecto
positivo idéntico se ha constatado también con el placebo.
Sin embargo, los mismos autores añaden, en el
documento Nitrous Oxide and the Aws, p. 785, que el efecto
beneficioso del protóxido de nitrógeno depende estrechamente de su
concentración, ya que concentraciones anestésicas o
pre-anestésicas son ineficaces, incluso
contraproducentes en algunos casos; estando recomendada una
concentración analgésica.
En el documento Postgrad. Med. J, Clinical
Toxicology, 1990, vol. 66, p. 543-546, los mismos
autores explican que las concentraciones del protóxido de nitrógeno
pueden variar desde menos del 15% a más del 70% según los
individuos y esto en función de su grado de dependencia del
alcohol.
Por otro lado, el documento
EP-A-1158992 muestra la utilización
de xenón o de una mezcla de xenón con oxígeno, nitrógeno o aire
para tratar neurointoxicaciones.
Sin embargo, la utilización de xenón o de las
mezclas descritas por ese documento no es totalmente satisfactoria
en la práctica, particularmente debido a la aparición de una
toxicidad para ciertos contenidos de xenón y teniendo en cuenta el
elevado coste de este compuesto; David y cols., J. Cereb. Blood
Flow. Metab., 2003, vol. 23, p. 1168-1173.
El documento WO 97/34870 propone la utilización
de pirrolocarboxamidas como ligandos de los receptores GABA
cerebrales, utilizables para el tratamiento de la ansiedad, de
trastornos del sueño y de sobredosis generados por drogas a base de
benzodiazepina; y para mejorar la memoria.
Por otro lado, el documento
"Gamma-Aminobutyric Acid Neuropharmacological
Investigations on Narcosis Produced by Nitrogen, Argon, or Nitrous
Oxide" de J. Abraini y cols., Anesth. Analg. 2003, 96:
746-9, p. 746 a 749, muestra que el nitrógeno y el
argón, pero no el protóxido de nitrógeno, pueden actuar directamente
potenciando la neurotransmisión de GABA a nivel de los receptores
GABA_{A}. Esto permite explicar ciertos mecanismos de la acción
narcótica del nitrógeno y del argón que podrían ser similares a los
de los anestésicos inhalados.
Finalmente la Patente
US-A-5.846.556 propone una
composición a inhalar que contiene nitrógeno, oxígeno, un gas
inerte, tal como argón, kriptón, neón, helio o xenón, dióxido de
carbono y un compuesto anestésico. Esta composición se recomienda
para las personas que desean dejar de fumar, en inmersión profunda,
de forma subsiguiente a un trayecto en avión o durante el parto
para inducir relajación.
La presente invención se inscribe en este
contexto y pretende mejorar los medicamentos inhalables existentes
para prevenir o tratar eficazmente una neurointoxicación en el ser
humano, que se caracteriza por una disfunción cerebral de uno o más
sistemas de neurotransmisión.
La solución de la invención se refiere a la
utilización de argón (Ar) gaseoso para fabricar todo o parte de un
medicamento inhalable para prevenir o tratar una neurointoxicación
en ser humano, es decir a argón gaseoso para una utilización como
medicamento inhalable para prevenir o tratar dicha
neurointoxicación.
Por neurointoxicación, se entiende un trastorno,
un desorden o una patología del sistema nervioso central cuya
etiopatogenia implica, al menos en parte, un proceso excitotóxico,
particularmente una disfunción de la neurotransmisión excitadora de
glutamato; véase particularmente el documento Parsons y cols., Drug
News Perspect., 1998, vol. 11, páginas 523-569.
Por consiguiente, entra en el marco de la
presente invención el tratamiento particularmente:
- -
- de los efectos neurotóxicos de drogas u otras sustancias que pueden generar una adicción como anfetaminas y derivados de anfetaminas, sustancias opiáceas y sus derivados, cocaína y sus derivados, tabaco, cannabis y/o alcohol;
- -
- accidentes cerebrales agudos como traumas craneales y accidentes vasculares cerebrales (AVC), incluyendo isquemia cerebral;
- -
- enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad (corea) de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalomielitis aguda diseminada, disquinesia tardía y las degeneraciones olivopontocerebelosas; y
- -
- diversas patologías psiquiátricas o neurológicas como los trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, particularmente esquizofrenia y epilepsia en sus diversas formas.
Según el caso, la utilización de argón de
acuerdo con la invención puede comprender una o más de las
siguientes características técnicas:
- -
- la neurointoxicación resulta de una disfunción cerebral, es decir un exceso o una reducción de uno o más sistemas de neurotransmisores.
- -
- la mezcla que contiene argón en una proporción eficaz actúa sobre al menos un receptor cerebral para regular el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión de dopamina, glutamato, serotonina, taurina, acetilcolina, GABA y/o noradrenalina.
- -
- la proporción en volumen de argón en dicha mezcla gaseosa está comprendida entre el 15 y el 80%.
- -
- la proporción en volumen de argón está comprendida entre el 30 y el 75%.
- -
- el argón está en forma de mezcla gaseosa con al menos un compuesto adicional seleccionado entre xenón, kriptón y protóxido de nitrógeno (N_{2}O).
- -
- el medicamento gaseoso contiene, además, oxígeno, nitrógeno o sus mezclas, en particular aire.
- -
- la mezcla gaseosa es una mezcla binaria constituida por argón y el resto oxígeno, preferiblemente el medicamento gaseoso está listo para su uso, es decir que puede administrase al paciente directamente sin sufrir pre-dilución.
- -
- la neurointoxicación se selecciona entre trastornos, desórdenes o patologías del sistema nervioso central cuya etiopatogenia implica, al menos en parte, un proceso excitotóxico, como los efectos neurotóxicos de drogas o sustancias que pueden generar un estado de adicción, accidentes cerebrales agudos, enfermedades neurodegenerativas y diversas patologías psiquiátricas o neurológicas. Por "neurointoxicación que genera un estado de adicción", se entiende un trastorno, un desorden o una patología vinculada a los efectos neurotóxicos de una droga, molécula o sustancia que genera una adicción o un hábito en el ser humano o animal. La sustancia, droga o molécula que genera la adicción se selecciona entre el grupo formado por anfetaminas y sus derivados, sustancias opiáceas y sus derivados, cocaína y sus derivados, tabaco, alcohol y cannabis o cualquier otra droga similar o análoga. Por "accidente cerebral agudo", se entiende un trastorno, un desorden o una patología subsiguiente a un suceso brutal y repentino de origen exógeno o endógeno. El suceso exógeno puede ser un trauma craneal, mientras que el suceso endógeno puede ser la rotura o la oclusión de una arteria o de un vaso sanguíneo cerebral. Por enfermedades neurodegenerativas, se entiende un trastorno, un desorden o una patología vinculada a la degeneración y a la muerte de ciertas neuronas cerebrales.
- -
- el medicamento inhalable se envasa a una presión de 2 bares a 350 bares, preferiblemente entre 2 bares y 200 bares.
- -
- la mezcla gaseosa está formada por argón y oxígeno.
- -
- la mezcla gaseosa está formada por del 20 al 80% en volumen de argón y el resto oxígeno, preferiblemente del 30 al 75% de argón. En todos los casos, las proporciones de argón y/o de oxígeno en la mezcla gaseosa podrán ajustarse en función de la duración del tratamiento.
En otras palabras, la idea en la que se basa la
presente invención es por lo tanto que las propiedades agonistas
del argón sobre los receptores de tipo A de GABA de la
neurotransmisión inhibidora (véase Abrani y cols., Anesth Analg,
2003, vol. 96, p. 746-749, 2003) pueden utilizarse,
debido a su carácter inhibidor, para limitar los efectos excitantes
del glutamato para prevenir y/o tratar las neurointoxicaciones,
particularmente los efectos neurotóxicos de drogas o sustancias que
generan una adicción, tales como anfetaminas y sus derivados,
sustancias opiáceas y sus derivados, cocaína y sus derivados,
tabaco, alcohol, cannabis o cualquier otra sustancia que genera una
dependencia.
De forma general, el medicamento gaseoso de
acuerdo con la invención puede administrarse al paciente por sus
vías respiratorias superiores, es decir mediante inhalación a través
de su nariz y/o su boca, por medio de un dispositivo de
administración adaptado que comprende un interfaz
respirador-paciente, tal como una máscara
respiratoria o una sonda traqueal, una o más canalizaciones de
alimentación que sirven para conducir el medicamento gaseoso desde
una fuente que contiene dicho medicamento hasta el interfaz y un
ventilador médico que sirve para enviar y/o extraer el gas del
paciente.
Ejemplo
El objetivo del estudio es evaluar el potencial
neuroprotector sobre la sensibilización a la
D-anfetamina del argón cuyos mecanismos de acción
todavía poco conocidos podrían implicar una acción agonista de los
receptores GABA_{A}, particularmente del sitio de
benzodiazepinas, administrándose el argón en solitario o en forma
de mezcla; Abrani y cols., Anesth Analg, 2003, vol. 96, p.
746-749, 2003.
Para ello, se utilizaron ratas macho adultas
Sprague-Dawley de un peso de aproximadamente 220 g a
su llegada al laboratorio. Durante toda la duración del estudio,
los animales se colocaron en condiciones de animalario convencional
por grupos de 8, para evitar la aparición de una reacción de estrés
como consecuencia del aislamiento. Los animales disponían de agua y
alimento ad libitum.
El protocolo de sensibilización con
d-anfetamina seguido en los ensayos de tratamiento
mediante administración de gas empleado ha sido el siguiente.
Durante 3 días consecutivos (del D1 al D3), 8
grupo de animales (8 ratas por grupo) recibieron por vía
intraperitoneal (i.p.) d-anfetamina (anf: 1
mg/ml/kg) o una solución salina (solución salina: 1 ml/kg) para los
animales de control.
Después de cada inyección de
d-anfetamina, las ratas se colocaban inmediatamente
durante 3 horas en un recito cerrado, de un volumen de 100 litros,
barrido en régimen dinámico:
- -
- con aire (Grupo 1: solución salina; Grupo 2: anf).
- -
- con una mezcla de argón al 37,5% en volumen y de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen (Grupo 3: solución salina; Grupo 4: anf), siendo el resto oxígeno.
- -
- con una mezcla de argón al 50% en volumen y de protóxido de nitrógeno al 25% en volumen (Grupo 5: solución salina; Grupo 6: anf), siendo el resto oxígeno.
- -
- con argón al 75% en volumen (Grupo 7: solución salina; Grupo 8: anf), siendo el resto oxígeno.
Los gases utilizados en este estudio se
administraron en régimen dinámico a una velocidad inicial de 10
l.min^{-1} durante 30 minutos y después a una velocidad constante
de 1 l.min^{-1} durante 2 h 30.
Procediendo de este modo, la concentración
eficaz después de 30 minutos de tratamiento es igual al 95% de la
concentración final deseada (correspondiente a la mezcla utilizada)
y el valor dosis x tiempo acumulado es superior en más del 25% al
valor de dosis x tiempo obtenido utilizando como anteriormente una
velocidad de introducción constante de los gases de 5 l.min^{-1};
véase el documento Abrani y David, para Air Liquide Santé
International "étude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du
protoxyde d'azote" (estudio del potencial neuroprotector del
xenón y del protóxido de nitrógeno) mayo de
2001-octubre de 2003), lo que permite optimizar el
tratamiento en su fase inicial: los valores de dosis x tiempo
acumulados totales son prácticamente iguales; véase la Tabla 1 a
continuación.
La Tabla 1 indica las dosis acumuladas (dosis x
tiempo; D*T acumulado) en función del régimen de barrido dinámico
utilizado (correspondiente a la velocidad de introducción de los
gases o mezclas de gases) para saturar un recinto de 100 litros de
volumen. Se observa que al cabo de 30 minutos, la dosis acumulada
obtenida utilizando una velocidad inicial de 10 l.min^{-1}
(seguida de una velocidad constante de 1 l.min^{-1} durante 2 h
30) es superior en aproximadamente el 25% a la dosis acumulada
obtenida utilizando una velocidad constante de 5 l.min^{-1}.
La actividad locomotora y la actividad de
enderezamiento de los animales se evaluaron en el D6, después de
una inyección i.p. de una solución salina (1 ml/kg) para determinar
los efectos exactos de los tratamientos administrados con los
diferentes gases y mezclas de gases y a J7 después de una
administración i.p. de d-anfetamina (1 mg/ml/kg)
para evaluar los efectos de los gases y mezclas de gases sobre la
sensibilización con d-anfetamina.
La actividad locomotora y la actividad
estereotípica de enderezamiento de los animales en respuesta a estas
inyecciones se registraron por medio de un sistema de actimetría
con células fotoeléctricas (Imetronic, Pessac, Francia).
La d-anfetamina (sulfato de
d-anfetamina ref. A5880) se adquirió de
Sigma-Aldrich (Illkirch, Francia).
El aire médico, argón al 75% en volumen y la
mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al
75% en volumen, siendo el resto oxígeno, fueron suministrados por
Air Liquide Santé International (Paris, Francia).
La mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en
volumen y de argón al 37,5%, siendo el resto oxígeno, se realizó a
partir de protóxido de nitrógeno al 75% en volumen y de argón al 75%
en volumen suministrados por Air Liquide Santé International, con
ayuda de caudalímetros calibrados, también suministrados por Air
Liquide Santé International.
Los resultados obtenidos (véase las figuras 1 y
2) se expresan mediante la media \pm el error estándar de la
media. La comparación de los grupos se realizó por medio de ensayos
no paramétricos: el análisis de varianza de
Krustall-Wallis, completado en caso de resultado
significativo mediante en test U de
Mann-Whitney.
Las partes de la izquierda de las Figuras 1 y 2
ilustran el proceso de sensibilización inducido mediante la
administración repetida de d-anfetamina.
Más exactamente, la figura 1 ilustra los
efectos, a J7, sobre la actividad locomotora inducida por la
inyección repetida de d-anfetamina, mientras que la
Figura 2 ilustra la producción de movimientos estereotípicos, es
decir los enderezamientos, inducida por la administración repetida
de d-anfetamina (1 mg/kg).
La exposición a d-anfetamina
genera un aumento de la actividad locomotora así como de los
movimientos estereotípicos, de modo que la actividad locomotora y
los movimientos estereotípicos (es decir los enderezamientos) de los
animales pretratados con d-anfetamina parecen
significativamente superiores a los de las ratas de control
pretratadas por medio de una solución salina, durante el ensayo con
d-anfetamina realizado el J7 (P < 0,05).
Las figuras 1 y 2 ilustran los efectos sobre la
actividad locomotora y los enderezamientos inducidos mediante la
administración repetida de d-anfetamina de un
tratamiento por medio de argón al 75% en volumen, de una mezcla de
protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en
volumen o de una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en
volumen y de argón al 37,5% en volumen (siendo el resto
oxígeno).
La exposición, inmediatamente después de la
administración de d-anfetamina, a argón al 75% en
volumen o a una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen
y de argón al 25% en volumen o a una mezcla de protóxido de
nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen induce
un bloqueo del desarrollo de la actividad locomotora
correspondiente al proceso de sensibilización con
d-anfetamina.
La actividad locomotora obtenida el J7 durante
la exposición a d-anfetamina en ratas sensibilizadas
durante 3 días con d-anfetamina y tratadas con (i)
argón al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno
al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de
protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en
volumen, es inferior a la de las ratas sensibilizadas con
d-anfetamina y tratadas con aire, pero no
significativamente diferente de la actividad locomotora de animales
que hayan recibido, durante 3 días, una solución salina y (i) argón
al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50%
en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de
protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en
volumen (correspondiente a una inyección única (en bolo) de
d-anfetamina).
Estos resultados muestran un efecto inhibidor
total del argón al 75% en volumen (P < 0,005), de la mezcla de
protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en
volumen (P < 0,002) y en menor medida de la mezcla de protóxido
de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen (P
< 0,05) sobre la hiperactividad locomotora inherente al
desarrollo de la sensibilización con
d-anfetamina.
Sin embargo, es conveniente observar en las
ratas que han recibido durante 3 días una solución salina y
expuestas a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y
de argón al 25% en volumen, que la actividad locomotora generada
por la exposición a d-anfetamina, realizada el J7,
es significativamente superior (P < 0,01) a la actividad
locomotora medida durante la misma exposición en los animales que
han recibido durante 3 días una solución salina y expuestos al
aire; siendo el nivel de actividad locomotora alcanzado comparable a
la actividad locomotora registrada generalmente después de la
sensibilización.
Este resultado podría reflejar un efecto
potencialmente neurotóxico de la mezcla de protóxido de nitrógeno
al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen, semejante a los
efectos ya conocidos para el xenón al 75% en volumen; véase Abrani
y David, para Air Liquide Santé International "Etude du potentiel
neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote" mayo de
2001-octubre de 2003.
Por otro lado, la exposición a argón al 75% en
volumen, a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y
de argón al 25% en volumen o a la mezcla de protóxido de nitrógeno
al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen, inmediatamente
después de la inyección de d-anfetamina, induce un
bloqueo del desarrollo de la actividad de enderezamiento inherente
al proceso de sensibilización con d-anfetamina.
La actividad estereotípica de enderezamiento
obtenida el J7 durante la exposición a d-anfetamina
en las ratas sensibilizadas durante 3 días con
d-anfetamina y tratadas con (i) argón al 75% en
volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en
volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de protóxido
de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen, es
inferior a la de las ratas sensibilizadas durante 3 días con
d-anfetamina y tratadas con aire, pero no
significativamente diferente de la actividad de enderezamiento de
los animales que han recibido durante 3 días una solución salina y
(i) argón al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de
nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii)
una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón
al 37,5% en volumen (correspondiente a una inyección única (en
bolo) de d-anfetamina).
Estos resultados reflejan un efecto inhibidor
del argón al 75% en volumen (P < 0,005), de la mezcla de
protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en
volumen (P < 0,001) y en menor medida de la mezcla de protóxido
de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen (P <
0,02) sobre la actividad de enderezamiento correspondiente al
desarrollo de la sensibilización con
d-anfetamina.
Sin embargo, es conveniente observar también
aquí en las ratas que han recibido durante 3 días una solución
salina y expuestas a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en
volumen y de argón al 25% en volumen que la actividad de
enderezamiento generada por la exposición con
d-anfetamina, realizada el J7, parece
significativamente superior (P < 0,002) a la actividad de
enderezamiento medida durante la misma exposición en los animales
que han recibido durante 3 días una solución salina y expuestas al
aire; siendo el nivel de actividad estereotípica alcanzado
comparable a la actividad de enderezamiento registrada generalmente
después de la sensibilización.
Este resultado, que corrobora los datos
obtenidos anteriormente para la actividad locomotora, refuerza la
idea de un efecto potencialmente neurotóxico, de la mezcla de
protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en
volumen.
En definitiva, aunque la mezcla de protóxido de
nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen muestra un
efecto inhibidor sobre la actividad locomotora y la actividad de
enderezamiento inducidas por la administración repetida de
d-anfetamina, los resultados obtenidos sugieren un
posible efecto neurotóxico de esta mezcla.
Parece, por lo tanto, que los demás gases y
mezclas gaseosas ensayadas, a saber argón al 75% y la mezcla de
protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en
volumen, se prefieren en el marco de la presente invención, ya que
permiten de forma incontestable bloquear al mismo tiempo la
hiperactividad locomotora y la actividad estereotípica de
enderezamiento inherentes al desarrollo de la sensibilización con
d-anfetamina y esto, sin que se haya observado
efecto neurotóxico alguno.
En otras palabras, el conjunto de los resultados
obtenidos muestra que el argón, opcionalmente con adición de
protóxido de nitrógeno, posee efectos inhibidores sobre el
desarrollo de la sensibilización con
d-anfetamina.
Más exactamente, en lo que respecta al argón,
conviene subrayar de forma particularmente interesante, más allá de
los datos cuantitativos que demuestran que este gas posee un efecto
inhibidor innegable al 75% en volumen, que los resultados obtenidos
desde un punto de vista cualitativo parecen muy sorprendentes.
De este modo, desde el 2º día de tratamiento, es
decir después de un día de sensibilización con
d-anfetamina y de tratamiento con argón al 75%, los
animales se mostraban extrañamente calmados y "cooperadores"
durante todo el resto del protocolo experimental, incluyendo
durante las inyecciones intraperitoneales de
d-anfetamina.
Este dato subjetivo, pero sin embargo de gran
interés, podría reflejar un mecanismo de acción radicalmente
diferente del del protóxido de nitrógeno cuyas propiedades
antagonistas de los receptores glutamatérgicos de tipo NMDA están
actualmente bien identificadas; véase particularmente
Jevtovic-Todorovic y cols., y 1998; Kamakura y
cols., 2000.
El modo de acción del argón aún sigue siendo
enormemente desconocido, a pesar de un estudio de neurofarmacología
reciente, que sugería que el argón podría presentar propiedades
agonistas de los receptores GABA_{A}; Abrani y cols., Anesth
Analg. 2003, vol. 96, p. 746-749 2003.
Por otro lado, la asociación de protóxido de
nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen
también muestra un efecto inhibidor sobre el desarrollo del proceso
de sensibilización con d-anfetamina.
Este efecto obtenido con porcentajes de
protóxido de nitrógeno y de argón respectivamente poco elevados
podría indicar que estos dos gases tienen propiedades aditivas o
sinérgicas.
En este sentido, debe observarse que la
asociación de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón
al 25% en volumen podría presentar propiedades potencialmente
neurotóxicas y por ello, una utilización en asociación de protóxido
de nitrógeno y de argón debe realizarse con precaución, es decir
seleccionando con cuidado las proporciones respectivas de estos
compuestos.
El conjunto de estos resultados permite prever
un interés terapéutico potencial del argón, en solitario o en forma
de mezcla con protóxido de nitrógeno (N_{2}O), particularmente
para el tratamiento de la adicción a sustancias psicoestimulantes o
como mínimo a anfetaminas.
Claims (10)
1. Argón (Ar) gaseoso para una utilización como
medicamento inhalable para prevenir o tratar una neurointoxicación
en el ser humano.
2. Argón gaseoso de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la neurointoxicación
resulta de una disfunción cerebral de uno o más sistemas
neurotransmisores.
3. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el medicamento
gaseoso que contiene argón en una proporción eficaz actúa sobre al
menos un receptor cerebral para regular el funcionamiento de los
sistemas de neurotransmisión de dopamina, glutamato, serotonina,
acetilcolina, taurina, GABA y/o noradrenalina.
4. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proporción en
volumen de argón en dicho medicamento gaseoso está comprendida
entre el 15 y el 80%.
5. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la proporción en
volumen de argón en dicho medicamento gaseoso está comprendida
entre el 30 y el 75%.
6. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el argón está en
forma de mezcla gaseosa con al menos un compuesto gaseoso adicional
seleccionado entre xenón, kriptón y protóxido de nitrógeno
(N_{2}O).
7. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el medicamento
gaseoso contiene, además, oxígeno, nitrógeno o sus mezclas, en
particular aire.
8. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el medicamento
gaseoso es una mezcla gaseosa binaria constituida por argón y el
resto oxígeno o una mezcla ternaria constituida por argón,
nitrógeno y oxígeno.
9. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la
neurointoxicación se selecciona entre excitotoxicidades que generan
un estado de adicción, accidentes cerebrales agudos, enfermedades
neurodegenerativas y patologías psiquiátricas o neurológicas, en
particular trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos,
particularmente esquizofrenia y epilepsia en sus diversas
formas.
10. Argón gaseoso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 u 8, caracterizado porque el medicamento
gaseoso está listo para su uso.
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