PT1541156E

PT1541156E - Medicamento gasoso inalável, à base de árgon, para o tratamento de neuro-intoxicações

Info

Publication number: PT1541156E
Application number: PT04300830T
Authority: PT
Inventors: Marc Lemaire; Jacques Abraini
Original assignee: Air Liquide Sante Int
Priority date: 2003-12-08
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2009-04-01
Also published as: DK2014293T3; ES2405953T3; FR2863169B1; FR2863169A1; EP1541156A1; US20140120184A1; DE602004018735D1; ATE418994T1; ES2320128T3; US20110086107A1; EP2014293B1; EP1541156B1; PL2014293T3; US20070275089A1; US20050152988A1; PT2014293E; EP2014293A1

Description

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DESCRIÇÃO "MEDICAMENTO GASOSO INALÁVEL, À BASE DE ÁRGON, PARA O TRATAMENTO DE NEURO-INTOXICAÇÕES" A presente invenção refere-se à utilização de árgon para a fabricação, no todo ou em parte, de um medicamento inalável destinado a tratar ou a prevenir uma patologia com efeito neurotóxico, isto é, uma neuro-intoxicação.

Nas patologias ligadas aos efeitos neurotóxicos das substâncias que originam uma habituação, tais como as anfetaminas, admite-se que a neurotransmissão dopaminérgica de origem nigrostriatal e mesolimbica participa em efeitos psico-estimulantes destas substâncias.

No entanto, trabalhos recentes de Del Arco et al., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954, mostraram que os efeitos facilitadores das anfetaminas não se limitam à neurotransmissão dopaminérgica.

Assim, ao nivel do complexo estriato-núcleo acumbente, as anfetaminas induzem não somente um aumento da libertação de dopamina, mas perturbam os sistemas de neurotransmissão da serotonina, da taurina, do ácido γ-amino-butírico (GABA), da noradrenalina e do glutamato.

Mostrou-se, de forma particularmente interessante, que a inibição especifica dos transportadores do glutamato permite diminuir simultaneamente a hiperactividade (David et al., Neuropharmacology, 2001, vol. p. 409-411) e o aumento de glutamato, mas não da dopamina (Del Arco et al., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954), consecutivos à injecção de anfetaminas, sugerindo assim um papel 2 determinante do glutamato nos efeitos psicoestimulantes das anfetaminas.

Por outro lado, trabalhos recentes, realizados in vitro, mostraram que o xénon e o protóxido de azoto (N2O) se podem comportar como antagonistas dos receptores glutamatérgicos de N-metil-D-aspartato (NMDA); Franks et al., Nature, 1998, vol. 396, p. 324; Jevtovic-Todorovic et al., Nature Med., 1998, vol. 4, p. 460-463.

Por outro lado, no âmbito do estudo do sistema opióide hiperalgésico endógeno na resposta placebo negativa, F. J. Lichtigfeld e Μ. A. Gillman, Intern. J. Neuroscience, 1989, vol. 49, p. 71-74 concluem por um efeito do protóxido de azoto sobre a desintoxicação alcoólica um pouco melhor que o efeito placebo, se bem que, para mais de 50% dos indivíduos, tenha sido igualmente verificado com o placebo um efeito positivo idêntico.

No entanto, os mesmos autores acrescentam, em Nitrous Oxide and the Aws, p. 785, que o efeito benéfico do protóxido de azoto está estreitamente dependente da sua concentração, visto que concentrações anestésicas ou pré-anestésicas são ineficazes, ou mesmo contraproducentes em certos casos, sendo recomendada uma concentração analgésica.

Em Postgrad. Med. J. Clinicai Toxicology, 1990, vol. 66, p. 543-546, os mesmos autores explicam que as concentrações de protóxido de azoto podem variar de menos de 15% até mais de 70%, consoante os indivíduos, e em função do seu grau de dependência do álcool. 3

Por sua vez, o Documento EP-A-1158992 divulga a utilização do xénon ou de uma mistura de xénon com o oxigénio, azoto ou o ar, para tratar as neuro-intoxicações.

No entanto, a utilização do xénon ou das misturas descritas por este documento não é totalmente satisfatória na prática, nomeadamente em virtude do aparecimento de uma toxicidade para certos teores de xénon e tendo em conta o elevado custo deste composto; David et al.; J. Cereb. Blood Flow Metab., 2003, vol. 23, p. 1168-1173. O Documento WO 97/34870 propõe a utilização de pirro-alecarboxamidas como ligantes dos receptores GABA cerebrais, utilizáveis para o tratamento da ansiedade, das perturbações do sono, e das overdoses originadas pelas drogas à base de benzodiazepina, e para a melhoria da memória.

Por outro lado, o documento "Gamma-Aminobutyric Acid Neuro-pharmacological Investigations on Narcosis Produced by Nitrogen, Argon, or Nitrous Oxide", de J. Abraini et al., Anesth. Analg. 2003, 96:746-9, p. 746-749, revela que o azoto e o árgon, mas não o protóxido de azoto, podem actuar directamente, potenciando a neurotransmissão GABA ao nivel dos receptores GABAa. Isto permite explicar certos mecanismos de acção narcótica do azoto e do árgon, que poderiam ser semelhantes aos dos anestésicos inalados.

Finalmente, a Patente US-A-5,846,556 propõe uma composição para inalação, contendo azoto, oxigénio, um gás inerte, tal como o árgon, o crípton, o néon, o hélio ou o xénon, dióxido de carbono e um composto anestésico. Esta composição é preconizada para as pessoas que pretendam deixar de fumar, em mergulho profundo, subsequentemente a 4 um trajecto de avião, ou aquando do nascimento, para induzir uma relaxação. A presente invenção inscreve-se neste contexto e tem em vista a melhoria dos medicamentos inaláveis existentes, destinados a prevenir ou a tratar eficazmente uma neuro-intoxicação no homem, que é caracterizada por uma disfunção cerebral de um ou de vários sistemas de neurotransmissão. A solução da invenção refere-se, por conseguinte, à utilização de árgon (Ar) gasoso para fabricar toda ou parte de um medicamento inalável, destinado a prevenir ou a tratar uma neuro-intoxicação no homem, isto é, refere-se ao árgon gasoso para uma utilização como medicamento inalável, destinado a prevenir ou a tratar uma neuro-intoxicação do tipo referido.

Por neuro-intoxicação entende-se um distúrbio, uma perturbação ou uma patologia do sistema nervoso central, cuja etiopatogenia implica, pelo menos em parte, um processo excito-tóxico, nomeadamente uma disfunção da neurotransmissão excitatriz do glutamato; ver nomeadamente o Documento de Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, vol. 11, páginas 523-569.

Por consequência, enquadra-se no âmbito da presente invenção o tratamento, nomeadamente - dos efeitos neurotóxicos de drogas ou de outras substâncias que possam originar uma habituação, nomeadamente as anfetaminas e derivados anfetaminicos, as substâncias opiáceas e os seus derivados, a cocaína e os seus derivados, o tabaco, a cannabis e/ou o álcool; 5 - dos acidentes cerebrais agudos, como os traumatismos cranianos e os acidentes vasculares cerebrais (AVC), inclusive a isquémia cerebral; - das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença (coreia) de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica, a encefalomielite aguda disseminada, a discinésia tardia, e as degenerescências olivopontocerebelosas; e - diversas patologias psiquiátricas e neurológicas, como as perturbações ansiosas, as perturbações psicóticas, nomeadamente a esquizofrenia e a epilepsia sob as suas diversas formas.

Consoante os casos, a utilização do árgon, de acordo com a invenção, pode compreender uma ou várias das caracteristicas técnicas seguintes: - a neuro-intoxicação resulta de uma disfunção cerebral, nomeadamente de um excesso ou de uma diminuição, de um ou de vários sistemas de neurotransmissores, - a mistura que contém o árgon numa proporção eficaz, actua sobre pelo menos um receptor cerebral, a fim de regular o funcionamento dos sistemas de neurotransmissão com a dopamina, com o glutamato, com a serotonina, com a taurina, com a acetilcolina, com o GABA e/ou com a noradrenalina, - a proporção em volume do árgon na referida mistura gasosa está compreendida entre 15 e 80%, - a proporção em volume do árgon está compreendida entre 30 e 75%, - o árgon está em mistura gasosa com pelo menos um composto gasoso adicional, escolhido entre o xénon, o cripton e o protóxido de azoto (N20), 6 o medicamento gasoso contém, adicionalmente, oxigénio, azoto, ou as suas misturas, em particular o ar, a mistura gasosa é uma mistura binária, constituída por árgon e sendo o restante oxigénio, preferivelmente o medicamento gasoso está pronto para utilização, isto é, pode ser administrado ao paciente directamente sem sofrer diluição prévia, a neuro-intoxicação é escolhida entre os distúrbios, perturbações ou patologias do sistema nervoso central, cuja etiopatogenia implica, pelo menos em parte, um processo excito-tóxico, como os efeitos neurotóxicos de drogas ou substâncias que possam originar um estado de habituação, os acidentes cerebrais agudos, as doenças neuro-degenerativas, e diversas patologias psiquiátricas ou neurológicas. Por "neuro-intoxicação que origina um estado de habituação" entende-se um distúrbio, uma perturbação ou uma patologia ligada aos efeitos neuerotóxicos de uma droga, molécula ou substância que origina um habituação ou um vício no homem ou no animal. A substância, droga ou molécula que origina a habituação é escolhida no grupo formado pelas anfetaminas e os seus derivados, pelas substâncias opiáceas e os seus derivados, pela cocaína e os seus derivados, pelo tabaco, o álcool e a cannabis, ou por qualquer outra droga semelhante ou análoga. Por "acidente cerebral agudo" entende-se um distúrbio, uma perturbação ou uma patologia na sequência de um acontecimento brutal e repentino de origem exógena ou endógena. 0 acontecimento exógeno pode ser um traumatismo craniano, ao passo que o acontecimento endógeno pode ser a ruptura ou a oclusão de uma artéria ou de um vaso sanguíneo cerebral. Entendem-se por doenças neurodegenerativas um distúrbio, uma perturbação ou uma patologia ligada à degenerescência e a morte de certos neurónios cerebrais. 7 - o medicamento inalável é condicionado a um pressão de 2 bars a 350 bars, preferivelmente entre 2 bars e 200 bars, - a mistura gasosa é formada por árgon e oxigénio, - a mistura gasosa é formada por 20 a 80% em volume de árgon, sendo o restante o oxigénio, preferivelmente por 30 a 75% de árgon. Em todos os casos, as proporções de árgon e/ou de oxigénio na mistura gasosa poderão ser ajustadas em função da duração do tratamento.

Dito por outras palavras, a ideia na base da presente invenção é, pois, a possibilidade de serem utilizadas as propriedades agonistas dos receptores de tipo A da neurotransmissão inibidora de GABA do árgon (ver Abraini et al., Anesth. Analg. 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003), pelo seu carácter inibidor, para limitar os efeitos excitantes do glutamato, a fim de prevenir e/ou de tratar as neuro-intoxicações, nomeadamente os efeitos neurotóxicos de drogas ou de substâncias que originem uma habituação, tais como as anfetaminas e os seus derivados, as substâncias opiáceas e os seus derivados, a cocaína e os seus derivados, o tabaco, o álcool, a cannabis, ou qualquer outra substância que origine uma dependência.

De uma forma geral, o medicamento gasoso de acordo com a invenção é administrável ao paciente através das suas vias aéreas superiores, isto é, por inalação através do nariz e/ou da boca, por meio de um dispositivo de administração adaptado, compreendendo uma interface respiratória de paciente, tal como uma máscara respiratória ou uma sonda de traqueia, uma ou várias canalizações de alimentação, que servem para encaminhar o medicamento gasoso desde uma fonte que contém o referido medicamento até à interface, e um ventilador médico, que serve para enviar e/ou extrair o gás do paciente.

Exemplo: avaliação do potencial neuroprotector do árgon gasoso, administrado isolado ou em mistura com protóxido de azoto, para o desenvolvimento e a expressão da sensibilização à D-anfetamina. 0 objectivo do estudo é avaliar o potencial neuroprotector sobre a sensibilização à D-anfetamina do árgon, cujos mecanismos de acção, ainda mal conhecidos, poderiam transitar por uma acção agonista dos receptores GABAa, nomeadamente do sitio das benzodiazepinas, sendo o árgon administrado isolado ou em mistura; Abraini et al., Anesth. Analg. 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003.

Para este efeito, utilizaram-se ratos machos adultos Sprague-Dawley, com um peso de cerca de 220 g à sua chegada ao laboratório. Durante todo o período que durou o ensaio, os animais foram colocados em condições de estadia em laboratório normalizadas, em grupos de 8, de forma a evitar o aparecimento de uma reacção de stress na sequência do isolamento. Dispunham de água e de alimento ad libitum. O protocolo de sensibilização à D-anfetamina seguido e os ensaios de tratamento por administração de gás utilizados, foram os seguintes.

Durante 3 dias consecutivos (de Dl até D3) , 8 grupos de animais (8 ratos por grupo) receberam, por via intraperitoneal (i.p.), tanto a D-anfetamina (anf: 1 mg/mL/kg), como uma solução salina (soro: 1 mL/kg), para os animais testemunhas. 9

Após cada injecção de D-anfetamina, os ratos eram colocados imediatamente, durante 3 horas, num recinto fechado, com um volume de 100 litros, atravessado em regime dinâmico: - quer por ar (grupo 1: soro; grupo 2: anf), - quer por uma mistura de árgon a 37,5% em volume e de protóxido de azoto a 37,5% em volume (grupo 3: soro; grupo 4: anf), sendo o complemento oxigénio, - quer por uma mistura de árgon a 50% em volume e de protóxido de azoto a 25% em volume (grupo 5: soro; grupo 6: anf), sendo o complemento oxigénio, - quer por árgon a 75% em volume (grupo 7: soro; grupo 8: anf), sendo o complemento oxigénio.

Os gases utilizados neste estudo foram administrados em regime dinâmico, a uma velocidade inicial de 10 L.min-1, durante 30 minutos, e em seguida a uma velocidade constante de 1 L.min-1 durante 2 h 30 m.

Procedendo-se desta forma, a concentração efectiva, após 30 minutos de tratamento, é igual a 95% da concentração final pretendida (correspondente à mistura utilizada) e o valor dose x tempo acumulado é superior, em mais de 25%, ao valor dose x tempo obtido utilizando-se, como anteriormente, uma velocidade de admissão constante dos gases de 5 L.min-1; ver o Documento Abraini e David, para Air Liquide Santé International "Étude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote", Maio de 2001 - Outubro de 2003), o que permite optimizar o tratamento na sua fase inicial; os valores dose χ tempo acumulados totais são sensivelmente iguais; ver Quadro 1 a seguir. 10

Quadro 1 l-% [final] Kc Tps (100/10) D*T D*T acumulado Tps (100/5) D*T D*T acumulado 1 0 0,95 0,051 0,5 0,6 0,6 1,0 1,28 1,28 0,9 0,105 1,1 2,0 2,6 2,1 4,06 5,34 0,85 0,163 1,6 3,6 6,2 3,3 7,14 12,48 0,8 0,223 2,2 5,3 11,5 4,5 10,61 23,09 0,75 0,288 2,9 7,3 18,8 5,8 14,52 37,61 0,7 0,357 3,6 9,5 28,3 7,1 18,97 56,58 0,65 0,431 4,3 12,0 40,3 8,6 24,09 80,67 0,6 0,511 5,1 15,0 55,3 10,2 30,02 110,68 0,55 0,598 6,0 18,5 73,8 12,0 36,98 147,66 0,5 0,693 6,9 22,6 96,4 13,9 45,27 192,94 0,45 0,799 8,0 27,7 124,1 16,0 55,31 248,25 0,4 0,916 9,2 33,9 157,9 18,3 67,73 315,98 0,35 1,050 10,5 41,7 199,7 21,0 83,46 399,43 0,3 1,204 12,0 52,0 251,7 24,1 104,05 503,48 0,25 1,386 13,9 66,1 317,8 27,7 132,18 635,67 0,2 1,609 16,1 86,5 404,3 32,2 172,94 808,60 0,15 1,897 19,0 118,7 522,9 37,9 237,34 1045,94 0,1 2,303 23,0 177,4 700,3 46,1 354,78 1400,72 0,05 2,996 30,0 320,6 1020,9 59,9 641,16 2041,89 0,01 4,605 160,9 6352,8 7373,7 92,1 1561,15 3603,04 0,01 4,605 180 943,3 8317,0 180 4350,88 7953,92 O Quadro 1 indica as doses acumuladas (dose χ tempo; D*T acumulado) em função do regime de varrimento dinâmico utilizado (correspondente à velocidade de admissão dos gases ou misturas de gases) para saturar um recinto com um volume de 100 litros. É de notar que, ao fim de 30 minutos, a dose acumulada obtida, utilizando-se uma velocidade inicial de 10 L.min'1 (seguida de uma velocidade constante de 1 L.min'1 durante 2 h 30 m) é superior, em cerca de 25%, à dose acumulada obtida utilizando-se uma velocidade constante de 5 L.min'1. 11 A actividade locomotriz e a actividade de recuperação dos animais foram avaliadas no J6, após uma injecção i.p. de uma solução salina (1 mL/kg), a fim de determinar os efeitos próprios dos tratamentos administrados com os diferentes gases e misturas de gases, e no J7 após uma administração i.p. de D-anfetamina (1 mg/mL/kg) , a fim de avaliar os efeitos dos gases e misturas de gases sobre a sensibilidade à D-anfetamina. A actividade locomotriz e a actividade estereotipica de recuperação dos animais, em resposta a estas injecções, foram registadas por meio de um sistema de actinometria com células fotoeléctricas (Imétronic, Pessac, França). A D-anfetamina (sulfato de D-anfetamina, ref.a A5880) foi adquirida junto da Sigma-Aldrich (Illkirch, França). 0 ar medicinal, o árgon a 75% em volume, e a mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 75% em volume, sendo o restante oxigénio, foram fornecidos por Air Liquide Santé International (Paris, França). A mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume, sendo o restante oxigénio, foi realizada a partir de protóxido de azoto a 75% em volume e de árgon a 75% em volume, fornecidos por Air Liquide Santé International, com o auxilio de medidores de débito calibrados, igualmente fornecidos por Air Liquide Santé International.

Os resultados obtidos (ver figuras 1 e 2) são expressos pela média ± desvio padrão à média. A comparação dos grupos foi realizada por meio de testes não paramétricos: a análise de variância de Kruskall-Wallis, completada, no 12 caso de resultado significativo, pelo teste U de Mann-Whitney.

As partes esquerdas das figuras 1 e 2 ilustram o processo de sensibilização induzido pela administração repetida de D-anfetamina.

Mais precisamente, a figura 1 ilustra os efeitos, no J7, sobre a actividade locomotriz induzida pela injecção repetida de D-anfetamina, ao passo que a figura 2 ilustra a produção de movimentos estereotipicos, isto é, das recuperações, induzidos pela injecção repetida de D-anfetamina (1 mg/kg). 0 desafio à D-anfetamina origina um aumento da actividade locomotriz, assim como movimentos estereotipicos, de forma que a actividade locomotriz e os movimentos estereotipicos (isto é, as recuperações) dos animais tratados previamente com D-anfetamina parecem significativamente superiores aos dos ratos testemunhas tratados previamente por meio de uma solução salina, aquando do teste à D-anfetamina realizado no J7 (P < 0, 05) .

As figuras 1 e 2 ilustram os efeitos sobre a actividade locomotriz e as recuperações, induzidas pela administração repetida de D-anfetamina, de um tratamento por meio de árgon a 75% em volume, de uma mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, ou de uma mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume (sendo o restante oxigénio). A exposição, imediatamente após a administração da D-anfetamina, ao árgon a 75% em volume ou a uma mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em 13 volume, ou a uma mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume, induz um bloqueio do desenvolvimento da actividade locomotriz correspondente ao processo de sensibilização à D-anfetamina. A actividade locomotriz obtida no J7, aquando do desafio à D-anfetamina nos ratos sensibilizados durante 3 dias à D-anfetamina e tratados com (i) árgon a 75% em volume, ou (ii) uma mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, ou (iii) uma mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume, é inferior à dos ratos sensibilizados à D-anfetamina e tratados com ar, mas não significativamente diferente da actividade locomotriz dos animais que tenham recebido, durante 3 dias, uma solução salina e (i) árgon a 75% em volume, ou (ii) uma mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, ou (iii) uma mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume (correspondente a uma injecção aguda de D-anfetamina) .

Estes resultados mostram um efeito inibidor total do árgon a 75% em volume (P < 0,005), da mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume (P < 0, 002), e, de uma forma menor, da mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume (P < 0,05), sobre a hiperactividade locomotriz inerente ao desenvolvimento da sensibilização à D-anfetamina. É, no entanto, conveniente notar, nos ratos que receberam, durante 3 dias, uma solução salina e foram expostos à mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, que a actividade locomotriz originada pelo desafio à D-anfetamina, realizado no D7, é 14 significativamente superior (P < 0,01) à actividade locomotriz medida aquando do mesmo desafio nos animais que receberam, durante 3 dias, uma solução salina e foram expostos ao ar, sendo então o nível de actividade locomotriz comparável à actividade locomotriz geralmente registada após a sensibilização.

Este resultado poderia testemunhar um efeito potencialmente neurotóxico da mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, semelhante aos efeitos já conhecidos para o xénon a 75% em volume; ver Abraini e David, para Air Liquide Santé International "Étude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote", Maio de 2001 - Outubro de 2003).

Por outro lado, a exposição ao árgon a 75% em volume, à mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, ou à mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume, imediatamente após a injecção de D-anfetamina, induziu um bloqueio do desenvolvimento da actividade de recuperação inerente ao processo de sensibilização à D-anfetamina. A actividade estereotipica de recuperação obtida no J7, aquando do desafio à D-anfetamina no ratos sensibilizados durante 3 dias à D-anfetamina e tratados com (i) árgon a 75% em volume, ou (ii) uma mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, ou (iii) uma mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume, é inferior à dos ratos sensibilizados durante 3 dias à D-anfetamina e tratados com ar, mas não significativamente diferente da actividade de recuperação dos animais que receberam, durante 3 dias, uma solução salina e (i) árgon a 75% em volume, ou (ii) uma mistura de 15 protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, ou (iii) uma mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume (correspondente a uma injecção aguda de D-anfetamina).

Estes resultados testemunham um efeito inibidor do árgon a 75% em volume (P < 0,005), da mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume (P < 0,001), e, de uma forma menor, da mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume (P < 0,02) sobre a hiperactividade de recuperação correspondente ao desenvolvimento da sensibilização à D-anfetamina.

No entanto, é também conveniente notar, nos ratos que receberam, durante 3 dias, uma solução salina e foram expostos à mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume, que a actividade de recuperação originada pelo desafio à D-anfetamina, realizado no D7, parece significativamente superior (P < 0,002) à actividade de recuperação medida aquando do mesmo desafio nos animais que receberam, durante 3 dias, uma solução salina e foram expostos ao ar, sendo o nivel de actividade estereotipica atingido comparável à actividade de recuperação geralmente registada após a sensibilização.

Estes resultados, que corroboram os dados aqui obtidos anteriormente para a actividade locomotriz, reforçam a ideia de um efeito potencialmente neurotóxico da mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume.

Em última análise, se bem que a mistura de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume mostre um efeito inibidor sobre a actividade locomotriz e sobre a 16 actividade de recuperação, induzidas pela administração repetida de D-anfetamina, os resultados obtidos sugerem um possível efeito neurotóxico desta mistura.

Parece, portanto, que os outros gases e misturas gasosas ensaiados, nomeadamente o árgon a 75% em volume e a mistura de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume, são preferidos no âmbito da presente invenção, visto que permitem, incontestavelmente, bloquear simultaneamente a hiperactividade locomotriz e a actividade estereotípica de recuperação, inerentes ao desenvolvimento da sensibilização à D-anfetamina, e sem que tenha sido observado qualquer efeito neurotóxico.

Dito por outras palavras, o conjunto dos resultados obtidos mostra que o árgon, eventualmente adicionado de protóxido de azoto, possui efeitos inibidores sobre o desenvolvimento da sensibilização à D-anfetamina.

Mais precisamente, no que se refere ao árgon, é conveniente sublinhar, de forma particularmente interessante, além dos dados quantitativos que demonstram que este gás possui um efeito inibidor inegável a 75% em volume, que os resultados obtidos parecem muito surpreendentes, de um ponto de vista qualitativo.

Assim, a partir do 2o dia do tratamento, ou seja, após um dia de sensibilização à D-anfetamina e de tratamento com árgon a 75% em volume, os animais mostraram-se espantosamente calmos e "cooperantes" durante toda a sequência do protocolo experimental, inclusive durante as injecções intraperitoneais de D-anfetamina. 17

Este dado subjectivo, mas, não obstante, com um grande interesse, poderia testemunhar um mecanismo de acção radicalmente diferente do do protóxido de azoto, cujas propriedades antagonistas dos receptores glutamatérgicos de tipo NMDA estão actualmente bem identificadas; ver, nomeadamente, Jevtovic-Todorovic et al., e 1998; Yamakura et al., 2000. 0 modo de acção do árgon permanece ainda, em grande medida, desconhecido, apesar de um estudo de neurofarmacologia recente, que sugeriu que o árgon poderia apresentar propriedades agonistas dos receptores GABAa; Abraini et al., Anesth. Analg. 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003.

Por outro lado, a associação de protóxido de azoto a 37,5% em volume e de árgon a 37,5% em volume mostra igualmente um efeito inibidor sobre o desenvolvimento do processo de sensibilização à D-anfetamina.

Este efeito, obtido com percentagens de protóxido de azoto e de árgon respectivamente pouco elevadas, poderia indicar que estes dois gases têm propriedades aditivas ou sinérgicas.

Neste sentido, deve notar-se que a associação de protóxido de azoto a 50% em volume e de árgon a 25% em volume poderia apresentar propriedades potencialmente neurotóxicas e, por consequência, uma utilização em associação de protóxido de azoto e de árgon deverá ser feita com precaução, isto é, escolhendo criteriosamente as proporções respectivas destes compostos. O conjunto destes resultados permite encarar um interesse terapêutico potencial do árgon, isolado ou em mistura com 18 18 o tratamento da ou, pelo menos, protóxido de azoto (N2O), nomeadamente para habituação às substâncias psicoestimulantes às anfetaminas.

Lisboa, 23 de Março de 2009

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Árgon (Ar) gasoso para uma utilização como medicamento inalável, destinado a prevenir ou a tratar uma neuro-intoxicação no homem.

2. Árgon gasoso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a neuro-intoxicação resultar de uma disfunção cerebral de um ou de vários sistemas de neurotransmissores.

3. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o medicamento gasoso, contendo árgon numa proporção eficaz, actuar sobre pelo menos um receptor cerebral, a fim de regular o funcionamento dos sistemas de neurotransmissão da dopamina, glutamato, serotonina, acetilcolina, taurina, GABA e/ou noradrenalina.

4. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a proporção em volume do árgon no referido medicamento gasoso estar compreendida entre 15 e 80%.

5. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a proporção em volume do árgon estar compreendida entre 30 e 75%.

6. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o árgon se encontrar em mistura gasosa com pelo menos um composto gasoso adicional, escolhido entre o xénon, o cripton e o protóxido de azoto (N2O). 2

7. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o medicamento gasoso conter, adicionalmente, oxigénio, azoto, ou as suas misturas, em particular ar.

8. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o medicamento gasoso ser uma mistura gasosa binária constituída por árgon, sendo o restante oxigénio, ou uma mistura ternária constituída por árgon, azoto e oxigénio.

9. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a neuro-intoxicação ser escolhida entre as excito-toxicidades gue originam um estado de habituação, os acidentes cerebrais agudos, as doenças neuro-degenerativas e as patologias psiquiátricas ou neurológicas, em particular os distúrbios ansiosos, os distúrbios psicóticos, nomeadamente a esquizofrenia, e a epilepsia sob as suas diversas formas.

10. Árgon gasoso, de acordo com uma das reivindicações 6 ou 8, caracterizado por o medicamento gasoso estar pronto para utilização. Lisboa, 23 de marzo de 2009