CN103080096A - 作为s1p调节剂的双芳基(硫代)吗啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的双芳基(硫代)吗啉衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1为选自下列的芳基取代基：苯基，吡啶基，嘧啶基，联苯基和萘基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、任选地一个或多个被氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基和-NH-CO-(1-4C)烷基的取代基取代，或者被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或吗啉基取代，各自任选地被(1-4C)烷基取代，和(8-10C)二环基团、二环杂环，各自任选地被任选地被一个或多个氟原子或氧取代的(1-4C)烷基取代；A选自-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；环结构B任选地含一个氮原子；R2为H，任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基，任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基，或卤素；且R3为(1-4C)亚烷基-R6，其中亚烷基可被(CH2)2取代形成环丙基或被一个或多个卤原子取代，或者R3为(3-6C)亚环烷基-R5或-CO-CH2-R6，其中R6为-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；R4为H或(1-4C)烷基；R5为一个或多个独立地选自H、(1-4C)烷基或氧的取代基；W为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；条件是式(I)衍生物不是2-[4-(4-氯苯氧基)-2-氯-苯基]-4-吗啉乙醇。本发明的化合物对S1P受体有亲和性并可用于治疗、缓解或预防的S1P受体介导的疾病和病症。
Description
发明领域
本发明涉及对S1P受体具有亲合性的新型双芳基(硫代)吗啉衍生物、含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物用于制备治疗、缓解或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症的药物的用途。
发明背景
1-磷酸-鞘氨醇（S1P）为介导多种细胞反应，如增殖、细胞骨架组织和迁移、粘连-和紧密连接装配、以及形态发生的生物活性鞘脂类。S1P可与位于质膜的G蛋白-偶合的受体的内皮细胞分化基因族（EDG受体）的成员结合。迄今为止，该族的5个成员已经被鉴定为不同细胞类型中的S1P受体，S1P1（EDG-1）、S1P2（EDG-5）、S1P3（EDG-3）、S1P4（EDG-6）和S1P5（EDG-8）。在许多细胞类型中S1P可产生细胞骨架再排列以调节免疫细胞运输、血管内平衡以及中枢神经系统（CNS）和外周器官系统中的细胞通讯。
众所周知S1P由血管内皮分泌并以200-900纳摩尔的浓度存在于血液中，且被白蛋白及其它血浆蛋白结合。这既提供了细胞外液中的稳定储库又能使之有效释放到高亲合性细胞表面受体。S1P以低纳摩尔亲合性与5个受体S1P1-5结合。此外，血小板还含有S1P并可在局部释放引起例如血管收缩。该受体亚型S1P1、S1P2和S1P3被广泛表达并代表心血管系统中的显性受体。另外，S1P1还是淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎只在造血系统和淋巴系统内。S1P5主要（尽管不只是）在中枢神经系统中表达。S1P5的表达似乎局限于小鼠中的少突神经胶质细胞、脑的髓鞘生成细胞（myelinating cells），但在大鼠和人中发现在星形细胞和内皮细胞水平上而非在少突神经胶质细胞上的表达。
S1P受体调节剂是作为在一种或多种S1P受体上的（拮抗）激动剂发信号的化合物。本发明涉及S1P5受体的调节剂，特别是激动剂，鉴于不需要的心血管和/或免疫调节作用，优选涉及选择性优先于S1P1和/或S1P3受体的激动剂。现在已经发现S1P5激动剂可用于治疗认知障碍，特别是年龄相关性认知衰退。
虽然研究开发可用于治疗年龄相关性认知衰退和痴呆的治疗剂正在进行，但是还没有产生许多成功的候选药物。因此，需要具有所希望的性能的新治疗剂。
发明内容
现在已经发现式(I)的双芳基(硫代)吗啉衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中
R1为选自下列的芳基取代基：
苯基，吡啶基，嘧啶基，联苯基和萘基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、任选地一个或多个被氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基和-NH-CO-(1-4C)烷基的取代基取代，或者被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或吗啉基取代，各自任选地被(1-4C)烷基取代，和(8-10C)二环基团、二环杂环，各自任选地被任选地被一个或多个氟原子或氧取代的(1-4C)烷基取代；
A选自-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
环结构B任选地含一个氮原子；
R2为H，任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基，任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基，或卤素；且
R3为(1-4C)亚烷基-R6，其中亚烷基可被(CH2)2取代形成环丙基或被一个或多个卤原子取代，或者R3为(3-6C)亚环烷基-R5或-CO-CH2-R6，其中R6为-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；
R4为H或(1-4C)烷基；
R5为一个或多个独立地选自H、(1-4C)烷基或氧的取代基；
W为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
条件是式(I)衍生物不是2-[4-(4-氯苯氧基)-2-氯-苯基]-4-吗啉乙醇，显示出对S1P受体的亲和性。特别是，相对于S1P1和/或S1P3受体，本发明的化合物显示出对S1P5受体的选择性亲和性。
化合物2-[4-(4-氯苯氧基)-2-氯-苯基]-4-吗啉乙醇作为试剂用于生产萘普生的2-(2-芳基吗啉)乙酯的用途描述于Acta ChimicaSinica,vol.66(No.22),2008,2553-2557,Hu,Ai-Xi et al,XP009137465。没有报道该化合物药理活性。
本发明化合物是S1P受体的调节剂，尤其是S1P5受体的调节剂。更具体地说，本发明化合物是S1P5受体激动剂。本发明化合物用于治疗、缓解和预防其中涉及（任何）S1P受体-尤其是S1P5-或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症。尤其是，本发明的化合物可用于治疗、缓解或预防CNS(中枢神经系统)障碍，如神经变性疾病，特别是-但不限于-认知障碍（特别是与年龄相关的认知衰退）和相关性病症，阿尔茨海默病、（血管性）痴呆、尼曼氏皮克氏病（Nieman's Pick disease）、和精神分裂症中的认知缺陷、强迫性强迫行为、重性抑郁和孤独症、多发性硬化、疼痛等。优选地，本发明的化合物可用于治疗、缓解或预防认知障碍（特别是与年龄相关的认知衰退）和相关性病症。
在本发明的具体实施形式中，化合物具有式(I)，其中R3选自-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基。优选的R3基团选自-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2和-(CH2)2-OPO3H2，尤其是-(CH2)2-COOH和-(CH2)2-PO3H2。特别优选的R3基团选自-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH和-CHCH3-CH2-COOH。最优选为-(CH2)2-COOH。
在本发明的另一具体实施形式中，化合物具有结构(II)
在本发明优选的具体实施形式中环结构B为亚苯基。
在本发明的其它具体实施形式中，R4为甲基或H。优选地，R4为H。
在另一具体实施形式中，化合物具有式(I)结构，其中R2为H或卤素。在其它具体实施形式中，R2为三氟甲基。
另外，在本发明的具体实施形式中，A为-CO-、-NH-或-O-。
在本发明的其它具体实施形式中，R1选自吡啶基，嘧啶基，联苯，萘基，任选地被氧取代的二氢苯并呋喃基，苯并二
烷基，喹啉基，异喹啉基和选自苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(优选二甲氨基)、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基、-NH-CO-(1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，或被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或吗啉基取代。在优选的具体实施形式中，R1选自被一个、两个或三个卤素取代的苯基，被一个卤素和一个甲基或三氟甲基取代的苯基，被一个或两个甲基取代的苯基，被一个或两个三氟甲基取代的苯基，被一个甲氧基、一个三氟甲氧基、一个-CO-甲基、一个-SO2-甲基、一个-NH-CO-甲基或一个-CO-O-甲基取代的苯基。
在优选的具体实施形式中，W为-O-或-S-。
在本发明的具体实施形式中，R5为H或代表氧代基团或两个甲基，其中甲基优选附着于(硫代)吗啉部分中相同的碳原子上。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。优选的卤素为氟和氯，特别是氯。
术语(1-6C)烷基或(1-4C)烷基分别指具有1-6或1-4个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。优选的烷基为甲基。
术语(1-4C)烷氧基指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基部分如上定义。
术语(1-4C)亚烷基指具有1-4个碳原子的支链或非支链亚烷基，例如亚甲基、-CCH3CH2-等。在R3为(1-4C)亚烷基-R6的R3的定义中，亚烷基中的一个或多个碳原子可（除了别的以外）独立地被(CH2)2取代形成环丙基部分，意味着形成诸如
术语(3-6C)亚环烷基指具有两个连接点的环烷基。优选为具有如下结构的1,3-亚环丁基
术语(8-10C)二环基团指具有共8-10个碳原子的芳香和非芳香环结构的稠环系，例如茚满基团。
术语二环杂环包括二环杂芳基基团，例如吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲嗪基（indolizinyl）、苯并咪唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二烷基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、四氢异喹啉基等。优选的二环杂环为二氢苯并呋喃基、苯并二
烷基、喹啉基和异喹啉基。
对取代基而言，术语“独立地”指在相同的分子中取代基可彼此相同或不同。
本发明的化合物可适宜地通过本领域的有效方法、以及本说明书的实验章节中举例说明的方法来制备。
本发明的化合物可含一个或多个不对称中心，并因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体的混合物和单独的非对映异构体存在。其它不对称中心可以存在，取决于分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立产生两个旋光异构体，这意味着以混合物形式和纯化的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映异构体都包括在本发明的范围内。本发明意味着包括这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可按照本领域已知的方法通过适当地改进本文中公开的方法来完成。它们的绝对立体化学可通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如有必要，所述晶体产物或晶体中间体用含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。如有需要，可分离化合物的外消旋混合物以便分离单一的对映体。可通过本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映体的混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱分离单一的非对映体。
化合物可以以多晶型物形态存在，同样地包括在本发明的范围内。此外，化合物可与水（即水合物）或常规的有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也将包括在本发明的范围内。
同位素地-标记的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括同位素标记的以便用PET或SPECT可检测的式(I)化合物，也属于本发明的范围。上述情况适用于用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其它同位素富集原子标记的式(I)化合物，适于受体结合或代谢研究。
术语“药学上可接受的盐”指那些盐：在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，具有合理的益处/危险比。药学上可接受的盐为本领域公知。它们可在分离和纯化本发明化合物时原位制备，或通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应独立制备。
本发明的化合物也可肠内或胃肠外给药。这些化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
例如按照标准参考文献“Remington,The Science and Practiceof Pharmacy”（21st版,Lippincott Williams&Wilkins,2005,尤其参见Part 5:Pharmaceutical Manufacturing）中的描述与药学上适宜的辅料混合，可将化合物压制成固体剂量单位，如丸剂或片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上适宜的液体还可以将化合物以溶液、混悬液或乳剂的形式涂敷。
对于制备剂量单位，例如片剂，可考虑使用常规的添加剂如填充剂、色素、聚合物粘合剂等。通常，任何不干扰活性化合物功能的药学上适宜的添加剂都可以使用。
可与本发明的化合物一起给药的适宜载体包括例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物等、或它们的混合物，以适宜的量使用。用于静脉给药的组合物可例如为本发明化合物在无菌等渗含水缓冲剂中的溶液。必要时，静脉注射组合物还可包含例如增溶剂、稳定剂和/或局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。
本发明的药物组合物可将配制成用于任何给药途径，并包含至少一种本发明的化合物及其药学上可接受的盐、和任何药学上适宜的成分、赋形剂、载体、辅助剂或媒介物（vehicle）。
“药学上适宜的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分兼容且对其接受者无害。
在本发明的具体实施形式中，提供药物包装或药盒，其包含一个或多个装有一种或多种本发明药物组合物的容器。与此种容器相关的可以是各种书面材料如使用说明书、或以规范药物产品的制造、使用或销售的政府机关规定的形式的公告（notice），该公告反映被用于人或兽医给药的制造、使用或销售的机关许可。
除非另有定义，本文中所用的技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管任何与本文中描述的相似或等效的方法和材料都可用于本发明的实施或试验，但本文件中还是描述了适宜的方法和材料。
以下实施例旨在更详细地进一步说明本发明。
本文中公开的任何新中间体为本发明的另外的具体实施形式。
实施例
§1.材料和方法
核磁共振波谱（1H NMR）用配备有带有Z-梯度和ATM的BBIinversie宽带探头的具有9.4T磁体的Bruker Avance-I400（1H:400MHz,13C:100MHz）、或者配备有带有Z-梯度和ATM的TXI反向三联共振低温探头的具有14.1T磁体的Bruker Avance-DRX600，在300K下，在指定的溶剂中测定，除非另有说明。在含99.8原子％D的氘化氯仿（CDCl3）中；或者在含0.03v/v％四甲基硅烷的二甲基亚砜-d6（DMSO-d6）中测定光谱，两者都得自Aldrich化学位移(δ)以自四甲基硅烷的ppm低磁场给出。偶合常数J以Hz给出。NMR谱中的峰形用下列符号表示：'q'（四重峰），'dq'（双四重峰），'t'（三重峰），'dt'（双三重峰），'d'（双峰），'dd'（双双重峰），'s'（单峰），'bs'（宽单峰）和'm'（多重峰）。在将样品与一滴D2O混合之后鉴定NH和OH信号。
熔点记录在Büchi B-545熔点测定仪上。
所有涉及易潮化合物或条件的反应都在无水氮气氛下进行。
反应通过用薄层色谱法（TLC）在二氧化硅覆盖的塑料薄板（Merck预涂的硅胶60F254）上以指定的洗脱剂洗脱来监测。通过紫外光（254nm）或I2显示斑点。
液相色谱-质谱（LC-MS）
柱：Waters Sunfire C18，30×4.6mm，装有2.5μm颗粒。该柱在柱加热炉中处于23℃的热状态。
检测：UV/VIS测量计，波长设定至254nm+在70℃和1.7巴N2压力下操作的蒸发光散射检测器。
A＝含0.2％HCOOH的99.8％水
B＝含0.2％HCOOH的99.8％CH3CN
报道的保留时间（Rt）为总离子电流（TIC）色谱中的峰值，其显示所计算的精确MW的在0.5amu准确度之内的[M+H]+的质量，在蒸发光散射(ELS)的色谱图中具有>85％的相对面积％（纯度）的相关峰。
§2.合成的概述
要求保护的含2-芳基-吗啉基团的化合物和中间体的适宜的合成遵循如下所述的路线；参见流程图1。
流程图1
Q1等于R1-A基团，或为可转化为R1-A的基团。Q2等于R3基团，或为可转化为R3的基团。详细情况，参见下文给出的全部细节。
合成始于适当取代的苯乙酮(II)。适当取代的苯乙酮为市售的或可由其它市售的苯乙酮获得。例如通过(未)取代的4-羟苯乙酮的邻烷基化。此邻烷基化可在溶剂如二甲基亚砜（DMSO）、丙酮或乙腈中在碱如氢氧化钾或碳酸钾的存在下、在0℃至60℃之间的温度下用适宜的烷化剂如1-溴辛烷或苄基溴进行。
将适当取代的苯乙酮(II)溴化得到2'-溴-苯乙酮(III)。溴化可以下列方式进行：用溴化铜(II)在适宜的溶剂如乙酸乙酯中加热回流进行；经相应的甲硅烷基烯醇醚（用DIPEA和TMSOTf在0℃下制备）与NBS在溶剂如二氯甲烷中于室温反应；或与四N-丁基铵三溴化物在溶剂如甲醇中于室温进行。
2'-溴代苯乙酮类与苄胺在溶剂如乙醇和氯仿中于0℃至室温之间的温度下反应，得到氨基酮(R4=H)，氨基酮在溶剂如乙醇和氯仿中于0℃至室温之间的温度下用还原剂如硼氢化钠直接还原的情况下，得到氨基醇(IV，R4=H)。作为选择，2'-溴代苯乙酮类(III)可用适宜的还原剂如NaBH4在溶剂如1,4-二
烷中于室温还原，之后用碱，如KOH，在水和适宜的溶剂，如Et2O，的混合物中处理，得到2-芳基环氧乙烷，其用苄胺在80℃的温度下处理，得到氨基醇(IV,R4=H)。另一种合成氨基醇(IV,R4=Me)的方法是通过适当取代的苯乙酮与三甲基甲硅烷氰化物在刘易斯酸，如碘化锌，的存在下在纯净的环境中于室温反应。之后将中间体羟腈（cyanohydrin）在溶剂如四氢呋喃中用还原剂，如氢化锂铝，还原，随后在溶剂如甲苯中在酸性催化剂，如对甲苯磺酸，的存在与苯甲醛形成亚胺下，最后将该中间体亚胺在溶剂如甲醇中在-15℃至室温之间的温度下用硼氢化钠还原。
氨基醇(IV)可与活化的氯乙酸或溴乙酸在溶剂如二氯甲烷中与碱如三乙胺反应，随后在溶剂，如2-丙醇或2-甲基-2-丁醇中用碱，如氢氧化钾或叔丁醇钾，环化，得到吗啉-3-酮。然后那些吗啉-3-酮可用还原剂，如硼烷或氢化锂铝，在溶剂如四氢呋喃中在0℃至室温之间的温度下还原，得到N-苄基吗啉(V)。一些N-苄基吗啉(V)可转化为其它N-苄基吗啉(V)，参见流程图2。
流程图2
例如V-Br可在溶剂如甲苯中在碱，如NaOtBu，的存在下在钯的催化下于约100℃与适宜的苯胺偶合，得到二芳基胺V-NHAr。化合物V-Br还可以在溶剂如甲苯中在碱，如碳酸铯或氢化钠，的存在下在铜(I)的催化下于约110℃与适宜的酚偶合，得到二芳基醚V-OAr。此外化合物V-Br可与正丁基锂在溶剂如THF中反应，在溴-锂交换之后得到相应的锂-化合物。然后那些锂化合物可与适宜的亲电子试剂（eectrophile），如适宜的苯甲醛、适宜的苯磺酰氟、或适宜的酰化试剂反应，得到二芳基甲醇(V-CHOHAr)、二芳基砜(V-SO2Ar)、或二芳基酮(V-COAr)。二芳基酮还可以通过用草酰氯、DMSO和Et3N在溶剂如CH2Cl2中在-78℃的温度下将二芳基甲醇氧化（Swern-氧化）来获得（流程图2）。
N-苄基吗啉(V)上N-苯甲基的脱除，可通过进行通过在溶剂如1,2-二氯乙烷中与ACE-Cl反应进行，之后中间体氨基甲酸酯与甲醇反应，或者通过在溶剂如乙醇和催化剂如氢氧化钯中氢化氢化得到化合物VI。如果化合物V含苄氧基基团(Q1=BnO)，苄基-基团也可在后面的氢化过程中脱除得到化合物(VI-OH)(流程图1)。
吗啉(VI)可在溶剂如乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中在室温至85℃之间的温度下以所谓的Michael加成方式与(甲基)丙烯酸酯反应，最后加入一些碱如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，得到吗啉-4-基-丙酸酯(VIIa，Q2=CH2CH2COOR')(流程图3)。在那些吗啉-4-基-丙酸酯(VIIa，Q2=CH2CH2COOR')含酚基(VIIa-OH)的情况下，那些化合物可在密封的小瓶内于约140℃的温度下在溶剂如甲苯中，在碱，如碳酸铯或氢化钠，的存在下，在铜(I)的催化下与适宜的芳基溴化物偶合，得到二芳基醚VIIa-OAr。
流程图3
其中Ar=2,6-二氯苯基的化合物VIIa-OAr可由VIIa-OH通过在溶剂如DMF中，于约100℃的温度下，与2,6-二氯氟苯和K2CO3反应获得。
VII型的化合物可通过酯的碱性或酸性水解转化为最终的化合物I，取决于基团E的性质。例如，叔丁酯(E=C(CH3)3)可在溶剂如CH2Cl2或1,4-二
烷中，在室温下，用酸，如三氟乙酸或氯化氢，处理。
其中W为-S-、-SO-或-SO2-的化合物可按如下所述和如流程图4所示制备。
流程图4
Q1等于R1-A基团，或为可转化为R1-A的基团。Q2等于R3基团，或为可转化为R3的基团。详细情况，参见下文给出的全部细节。
合成始于适当取代的溴-苯基-乙酸酯。适当地取代的溴-苯基-乙酸酯为市售的或可按照文献中已知的方法获得。将溴-苯基-乙酸酯在溶剂如乙醇中，于室温下，在碱，如碳酸钾的存在下，与2-氨基乙硫醇反应，得到2-芳基-硫吗啉-3-酮(VIII)。然后那些硫吗啉-3-酮可在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至室温之间的温度下，用还原剂，如硼烷或氢化锂铝，还原，得到2-芳基-硫吗啉(IX)。硫吗啉(IX)可在溶剂如乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至85℃之间的温度下，以所谓的Michael加成方式与(甲基)丙烯酸酯反应，最后加入一些碱如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，得到吗啉-4-基-丙酸酯(X，Q2=CH2CH2COOR')。在那些硫吗啉-4-基-丙酸酯(X，Q2=CH2CH2COOR')被溴(X，Q1=Br)取代的情况下，溴可在密闭容器内，在溶剂如1,4-二烷中，于约130℃的温度下，在N,N-二甲基乙二胺的存在下，经碘化铜(I)的催化，与碘化钠反应，被碘(X，Q1=I)置换。随后，碘(X，Q1=I)可在溶剂如二甲基亚砜中，于约90℃的温度下，在碱如磷酸三钾的存在和碘化铜(I)的催化下，被适宜的酚取代，得到其中Q1等于R1-A且Q2=CH2CH2COOR'的化合物。在R'为叔丁基的情况下，酯可在溶剂如1,4-二烷中，于室温至80℃之间的温度下，用酸，如盐酸，水解，得到化合物(I，W=S)。硫吗啉（X，W=S，Q1=R1-A，Q2=CH2CH2COOR'），可在溶剂如甲醇/水中，于0℃至室温之间的温度下,用氧化剂如过氧单硫酸钾(
)氧化，得到硫吗啉1-氧化物(X，W=SO，Q1=R1-A，Q2=CH2CH2COOR')。在R'为叔丁基的情况下按照对于硫吗啉的描述进行酸水解得到化合物(I，W=SO)。
硫吗啉(IX)可在氮气下，通过在溶剂如乙腈中于室温下与二叔丁基二碳酸酯反应，用适宜的保护基(P.G.M Wuts，T.W GreeneProtective groups in organic synthesis,第4版，John Wiley&Sons，2006)，如叔丁氧羰基(BOC)，保护。随后，硫吗啉可，在溶剂如dchloromethane中，在0℃至室温之间的温度下，用氧化剂如3-氯过苯甲酸酸氯过苯甲酸氧化，得到硫吗啉1,1-二氧化物(XI)。之后叔丁氧羰基(BOC)基团可在溶剂如乙醇中，在室温至60℃之间的温度下，通过用酸，如氯化氢，处理而脱除，得到修饰的硫吗啉1,1-二氧化物(XII)。然后硫吗啉1,1-二氧化物可按上述用于硫吗啉的方法以Michael加成反应的方式反应，得到化合物XIII(Q2=CH2CH2COOR')。在化合物XIII被碘(Q1=I)取代的情况下，它们可在溶剂如二甲基亚砜中，于约90℃的温度下，得到化合物XIII(W=SO2，Q1=R1-A，Q2=CH2CH2COOR')在碱如磷酸三钾的存在和铜盐如碘化铜(I)和适宜的配体的催化下，被适宜的酚取代。在R'为叔丁基的情况下按照对于硫吗啉的描述进行酸水解得到化合物(I，W=SO2)。
缩写语
ACE-Cl 1-氯乙基氯甲酸酯
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
BH3·THF 硼烷四氢呋喃复合物
n-BuLi 正丁基锂
n-Bu4NBr 溴化四丁铵
CD3OD 甲醇-d4
CHCl3 氯仿
CDCl3 氯仿-d
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
CuBr 溴化铜(I)
CuI 碘化铜(I)
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 氯化氢
K2CO3 碳酸钾
KF 氟化钾
KOH 氢氧化钾
KOtBu 叔丁醇钾
K3PO4 磷酸三钾
LiAlH4 氢化锂铝
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷)酰胺锂
MeI 甲基碘
MeMgBr 溴化甲基镁
MeOH 甲醇
min 分钟
MgSO4 硫酸镁
NaBH4 硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaI 碘化钠
NaN3 迭氮化钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
iPr2O 二异丙醚
RT 室温
SiO2 硅胶
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSOTf 三甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽
ZrCl4 四氯化锆
§3.中间体的合成
甲磺酸4-乙酰基-3-三氟甲基-苯酯：在0℃下，向1-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-乙酮(29.74g；145.7mmol)在CH2Cl2(300mL)和THF(120mL)中的溶液加入Et3N(24.4ml；174.8mmol)。在0℃下，向所得混合物中滴加甲磺酰氯(12.5ml；160.3mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液。随后将该混合物在室温下搅拌过夜，并倒入冰水中。层分离后，有机层用1M HCl水溶液和水洗涤；干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到甲磺酸4-乙酰基-3-三氟甲基-苯酯(40.47g)，直接使用。
下列化合物以类似的方式制备：
甲磺酸4-乙酰基-2-氯-苯酯
甲磺酸4-乙酰基-3-氟-苯酯
1-(4-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮：向1-(4-(苄氧基)-苯基)-乙酮(49.12g；217.1mmol)在CH2Cl2(750mL)中的溶液逐滴加入DIPEA(45.37ml；260.5mmol)和TMSOTf(45.18ml；249.6mmol)，两者都在0℃下进行。使所得溶液维持在0℃下1h，然后分4份加入NBS(42.50g；238.8mmol)。使所得混合物温热至室温并搅拌1小时。随后，将混合物在真空中浓缩并将残留物用EtOAc处理和用水和盐水洗涤两次。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱色谱纯化(SiO2，Et2O)并由iPr2O结晶得到1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴-乙酮。
下列化合物得到按照类似的方式：
甲磺酸4-(2-乙酰基)-3-三氟甲基-苯酯
甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-2-氯-苯酯
甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯酯
1-(3-苄氧基-苯基)-2-氯-乙酮
2-迭氮基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮：向1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴-乙酮(28.55g；93.6mmol)在CH2Cl2(300mL)和水(30mL)的混合物中加入一份nBu4NBr(1.51g；4.7mmol)和NaN3(6.69g；102.9mmol)。在室温下4h之后，出现层分离。有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到2-迭氮基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮(23.64g)
甲磺酸4-环氧乙基-3-三氟甲基-苯酯：向甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-3-三氟甲基-苯酯(33.95g；89.3mmol)在1,4-二
烷(150mL)中的溶液中滴加NaBH4(2.37g；62.5mmol)在水(47mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，随后，用0.5M HCl水溶液(125mL)中止反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中浓缩。将残留物溶于Et2O(500mL)并用KOH(4.19g；74.7mmol)在水(100mL)中的溶液处理。将所得混合物在回流下加热4小时。冷却至室温后，在真空中除去挥发物并使残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中浓缩。将残留物经柱层析(CH2Cl2)纯化得到甲磺酸4-环氧乙基-3-三氟甲基-苯酯(23.54g)。
下列化合物以类似的方式制备：
甲磺酸4-环氧乙基-3-氟-苯酯
甲磺酸4-环氧乙基-2-氯-苯酯
2-苯甲基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇：向冷却的(0℃)2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(40.24g；0.14mol)在EtOH(500mL)和CHCl3(100mL)中的混悬液中加入苄胺(63mL；0.58mol)。30分钟之后撤除冰浴并将混合物在室温下搅拌2小时。随后将反应混合物再冷却至0℃并加入小部分的NaBH4(6.26g；165.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时此后再在室温下搅拌4小时。反应混合物用1M HCl水溶液(750mL)在0℃下中止反应并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和1M NaOH水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，在真空中浓缩。残留物由叔丁基甲醚/庚烷结晶得到2-苯甲基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇(18.8g)。
下列化合物按照类似的方式获得：
2-苯甲基氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇
2-苯甲基氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-乙醇
甲磺酸4-(2-苯甲基氨基-1-羟基-乙基)-3-三氟甲基-苯酯：将甲磺酸4-环氧乙基-3-三氟甲基-苯酯(23.54g；79.2mmol)溶于苄胺(26mL)中。将所得混合物在80℃下搅拌4h。冷却至室温后，加入Et2O并将混合物冷却至0℃。形成的沉淀通过过滤收集，用Et2O洗涤，在真空下于40℃干燥，得到白色固体(26.87g)甲磺酸4-(2-苯甲基氨基-1-羟基-乙基)-3-三氟甲基-苯酯，直接使用。
下列化合物按类似的方式制备：
甲磺酸4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-氟-苯酯
甲磺酸4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-2-氯-苯酯
2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇：在0℃下，向LiAlH4(8.18g；215.6mmol)在THF(100mL)中的混悬液中，滴加2-迭氮基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮(23.05g；86.2mmol)在THF(200mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌20min，并随后在室温下搅拌2小时。此后，连续加入水(50mL)、和2M NaOH水溶液(150mL)。将形成的沉淀通过在硅藻土上过滤除去，并用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩并将剩余的水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇(20.10g)。
1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇：将1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮(18.50g；81.8mmol)、碘化锌(0.52g；1.6mmol)、和并三甲硅烷基氰化物(33.8mL；269.8mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去过量的三甲硅烷基氰化物、并将残留物溶于溶于THF(100mL)中。将所得溶液滴加到LiAlH4(12.7g；335.2mmol)在THF(200mL)中的混合物中。将所得混合物在回流下加热2小时。接下来，将该混合物冷却至0℃并用水(13mL)、2M NaOH水溶液(26mL)和水(13mL)依次处理。此后将混合物在回流下加热15分钟，再冷却至室温，在硅藻土（Kieselguhr）上过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，MeOH)，得到1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(18.15g)。
1-苄基氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇：将1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(1.26g；4.9mmol)、苯甲醛(0.55mL；5.4mmol)和对甲苯磺酸(0.04g；0.24mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中在Dean-Stark仪内加热回流，过夜。随后，将该混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残留物悬浮于MeOH(30mL)中，冷却至-15℃，并用NaBH4(0.74g；19.6mmol)逐份（portionwise）处理。添加完毕，将混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，在真空中除去MeOH。使残留物在Et2O和5％的NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O：己烷2:1)，得到1-苄基氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(1.07g)。
4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮：在0℃下，向2-苄基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇(18.95g；62mmol)和Et3N(9.6mL；68mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中滴加氯乙酰氯(5.4mL；68mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。在0℃1小时后将反应混合物以1M HCl水溶液(200mL)中止反应。层分离后，有机层用5％的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物溶于2-丙醇(200mL)中并加入KOH(4.2g；75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，随后在真空中浓缩。将粗制品在CH2Cl2和1M HCl水溶液之间分配。分层后，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮(22.30g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式获得：
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(3-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-6-甲基-吗啉-3-酮
下列化合物按照类似的方式用2.5当量的KOH代替1.25当量由甲磺酸苯酯获得：
4-苄基-6-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(2-氟-4-羟基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吗啉-3-酮
N-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氯-乙酰胺：在-10℃下向2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇(20.10g；82.6mmol)、Et3N(13.82mL；99.1mmol)、CH2Cl2(200mL)和MeOH(20mL)的混合物中滴加氯乙酰氯(7.24mL；90.9mmol)。使所得混合物温热至室温并搅拌过夜，随后在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，得到N-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氯-乙酰胺(17.45g)。
6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮：向KOtBu(6.68g；59.5mmol)在2-甲基-2-丁醇(100mL)中的溶液中滴加N-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氯-乙酰胺(17.30g；54.1mmol)在THF(100mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残留物溶于CH2Cl2并在0℃下用1M的HCl水溶液处理。层分离后，水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到6-氨基-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(14.10g)。
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2,2-二甲基-吗啉-3-酮和4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-吗啉-3-酮：在-78℃下，向4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(6.90g；18.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加LiHMDS在THF(18.5mL；1.00mol/l；18.5mmol)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟，随后，加入MeI(1.15mL；18.5mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。LiHMDS和MeI加入的排序重复三次。最后一次加入MeI后使混合物温热至室温并搅拌过夜。然后加入5％的NaHCO3水溶液，混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析(SiO2，Et2O/己烷1:1)纯化得到两种化合物。极性最小的化合物为4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2,2-二甲基-吗啉-3-酮(1.90g)，极性最大的化合物为4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-吗啉-3-酮(3.81g)。
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-3-酮：在室温下，向2-氨基乙硫醇盐酸盐(6.93g；61mmol)在EtOH(400mL)中的溶液加入K2CO3(16.86g；122mmol)，15分钟后加入溴-(4-溴-苯基)-乙酸乙酯(12mL；61mmol)。将所得混合物在室温下搅拌两天，随后，加入水，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物由EtOH再结晶得到2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-3-酮(12.8g)。
4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉：在0℃下，向4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮(21.3g；62mmol)在THF(350mL)中的溶液中滴加在THF(1M，155mL；155mmol)中的BH3·THF。1小时后使混合物温热至室温并再搅拌2小时。向反应混合物中加入MeOH(300mL)，在0℃下，将所得混合物在室温下搅拌3天，随后在真空中浓缩。使残留物在EtOAc和1M NaOH水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩，得到4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(20.1g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式获得：
4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(3-苄氧基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-吗啉
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2,2-二甲基-吗啉
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-三氟甲基-酚：在0℃下，向4-苄基-6-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-3-酮(26.18g；67.3mmol)在THF(600mL)中的溶液中滴加在THF(235.4mL；1.00mol/l；235.4mmol)中的BH3·THF。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，此后在室温下搅拌18小时。随后，加入1M HCl水溶液(550mL)并混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在EtOAc和2M NaOH水溶液(350mL)之间分配，将有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH98:2)，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-三氟甲基-酚
下列化合物按照类似的方式获得：
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-氟-酚
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-氯-酚：在0℃下，向4-苄基-6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吗啉-3-酮(13.05g；39.0mmol)在THF(600mL)中的溶液中逐份加入LiAlH4(4.44g；117.04mmol)。使所得混合物温热至室温并搅拌过夜。随后，将混合物冷却至0℃，并依次加入水(4.5mL)、2M NaOH水溶液(9.0mL)和水(9.0mL)。此后将混合物搅拌1小时。将形成的沉淀通过在硅藻土上过滤除去，并用EtOAc洗涤。将有机溶液在真空中浓缩，残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH98:2)，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-氯-酚(9.10g)
4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-5,5-二甲基-吗啉：在-10℃下，向4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(7.14g；19.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入ZrCl4(4.46g；19.1mmol)。将所得混合物在-10℃下搅拌30分钟，随后，滴加MeMgBr在Et2O(38.2mL；3.00mol/l；114.6mmol)中的溶液，保持温度低于10℃。添加完毕将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃后滴加2M NaOH水溶液。将所得混悬液过滤并将滤液用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷1:3)，得到4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-5,5-二甲基-吗啉(3.6g)。
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二氯-苯基)-胺：向BINAP(112.45mg；0.18mmol)在脱气的甲苯(20mL)中的溶液中加入4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(1.00g；3.01mmol)、2,6-二氯苯胺(0.49g；3.01mmol)、Pd2(dba)3(55.12mg；0.06mmol)和NaOtBu(0.29g；3.01mmol)。将所得混合物在100℃下加热18h。冷却至室温后将所得混合物在硅藻土上过滤，用CH2Cl2冲洗，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(Et2O:己烷1:3)，得到[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二氯-苯基)-胺(0.73g)。
下列化合物按照类似的方式获得：
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二甲基-苯基)-胺。
4-苄基-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉：将4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(1.5g，4.6mmol)、3-(三氟甲基)酚(0.83mL，6.8mmol)、碘化铜(I)(438mg，2.3mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0.48mL，2,3mmol)、和碳酸铯(2.96g，9.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中加热回流3天。冷却至室温后，使混合物在EtOAc和水之间分配。分层。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc：庚烷5:95)得到4-苄基-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉(0.9g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式制备：
4-苄基-2-[4-(2-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉
4-苄基-2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉：将2,6-二甲基苯酚逐份加入到NaH(272mg，60％在油中，6.8mmol)在甲苯(15mL)中的混悬液中。添加完毕，将混合物加热回流15min，随后冷却至室温。向所得混合物中加入4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(1.5g，4,5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，之后加入碘化铜(I)(438mg，2,3mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0,48mL，2,3mmol)和碳酸铯(2,96g，9.1mmol)。将所得混合物加热回流3天。冷却至室温后，使混合物在EtOAc和水之间分配。分层。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc：庚烷5:95)得到4-苄基-2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉(1.2g)，直接用于下一步。
4-苄基-2-[3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉：将4-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-氯-酚(0.50g；1.56mmol)、2,6-二氯氟苯(0.26g；1.56mmol)和K2CO3(0.32g；2.35mmol)在DMF(10mL)中的溶液中于100℃加热三天。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并用水(3X)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH99.5:0.5)，得到4-苄基-2-[3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉(0.35g)。
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮：在-78℃下，向4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(1.89g，5.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中，滴加正丁基锂(2.85mL；2.5mol/l在己烷中；7.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，随后加入N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺(2.66g，11.4mmol)。使所得混合物温热至室温并搅拌过夜。将所得混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。分层。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc:庚烷1:3)，得到[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.84g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式制备：
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-邻-甲苯基-甲酮
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二甲基-苯基)-甲醇：在-78℃下，向4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(2.1g，6.3mmol)在THF(30mL)中的溶液中，滴加叔丁基锂(7.9mL；1.6mol/l在庚烷中；12.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，随后加入2,6-二甲基苯甲醛(1g，7.6mmol)。使所得混合物温热至室温并搅拌过夜。将所得混合物在水和EtOAc之间分配。分层。将有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc:庚烷1:1)，得到[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二甲基-苯基)-甲醇(1.6g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式制备：
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二氯-苯基)-甲醇
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二甲基-苯基)-甲酮：在-78℃下，向草酰氯(0.46mL，5,4mmol)在中CH2Cl2(20mL)中的溶液中，滴加DMSO(0.94mL，13.2mmol)。随后，在-78℃下，滴加[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二甲基-苯基)-甲醇(1.6g，4.1mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。添加完毕将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入Et3N(2.9mL，20.8mmol)。添加完毕使混合物温热至室温，过夜。接下来，加入2M NH4OH水溶液(30mL)，并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二甲基-苯基)-甲酮(1.5g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式制备：
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二氯-苯基)-甲酮
4-苄基-2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉：向4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(2.00g；6.02mmol)和并2,6-二甲基硫苯酚(0.88mL；6.62mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入CuBr(0.43g；3.01mmol)、1,2,3,4-四氢-喹啉-8-醇(0.45g；3.01mmol)和Cs2CO3(2.45g；7.52mmol；1.25eq)。将所得混合物在密闭容器中、于130℃加热2天。冷却至室温后，加入水并将混合物用Et2O萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(Et2O/己烷1:1)得到4-苄基-2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉(1.60g)。
下列化合物按照类似的方式制备：
4-苄基-2-[4-(2,3-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉
4-苄基-2-(4-邻甲苯硫烷基-苯基)-吗啉
2-(4-苯磺酰-苯基)-4-苄基-吗啉：向脱气的4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(0.45g；1.35mmol)、苯亚磺酸钠(0.27g；1.63mmol)、Cs2CO3(0.66g；2.03mmol)和氯化四丁铵(0.45g；1.63mmol)在甲苯(10mL)中混合物，加入Pd2dba3(31.01mg；0.03mmol)和Xantphos(39.19mg；0.07mmol)。将所得混合物加热回流2天。冷却至室温后，加入EtOAc和5％的NaHCO3水溶液。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O)，得到2-(4-苯磺酰-苯基)-4-苄基-吗啉(0.28g)。
4-苄基-2-[4-(甲苯-2-磺酰基)-苯基]-吗啉：在-78℃下，向4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(0.55g；1.66mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加正丁基锂（n-BuLi）在己烷(1.32mL；2.50mol/l；3.31mmol)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入2-甲基-苯磺酰氟(0.63g；3.64mmol)。添加完毕，使混合物回到室温，并用EtOAc和5％的NaHCO3水溶液处理。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O)得到4-苄基-2-[4-(甲苯-2-磺酰基)-苯基]-吗啉(0.50g)。所需要的2-甲基-苯磺酰氟制备如下：向邻甲苯磺酰氯(0.70mL；4.85mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入喷雾干燥的KF(1.13g；19.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，用水处理并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩得到2-甲基-苯磺酰氟(0.68g)。
下列化合物按照类似的方法制备：
4-苄基-2-[4-(2-氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉
4-苄基-2-[4-(2,6-二氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯：在0℃下，向2-(4-溴-苯基)-硫吗啉(2.80g；10.85mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入二叔丁基重碳酸酯(2.60g；11.93mmol)。添加完毕使混合物温热至室温，并搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂并将残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2)得到2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯(3.61g)。
2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯：向脱气的2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.75g；2.09mmol)和N,N'--二甲基乙二胺(0.11mL；1.05mmol)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入CuI(39.9mg；0.21mmol)和NaI(0.78g；5.23mmol)。将所得混合物在密闭容器中于130℃加热3天。冷却至室温后将混合物在真空中浓缩，并将残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2/己烷1:1)得到2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.35g)。
2-(4-溴-苯基)-1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯：在0℃下，向2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯(3.60g；10.05mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(5.20g；30.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液并将混合物再搅拌30分钟。分层后水层用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc层用Na2CO3水溶液洗涤两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩，得到2-(4-溴-苯基)-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯(4.06g)，直接用于下一步。
下列化合物按照类似的方式制备：
2-(4-碘-苯基)-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯
(2,6-二氯-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺：在0℃下向[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2,6-二氯-苯基)-胺(0.72g；1.74mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中，滴加ACE-Cl(0.40mL；3.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌，过夜，随后在真空中浓缩。向残留物中加入甲苯并将混合物在真空中浓缩。此最后一步重复两次。向最终的残留物中加入MeOH(5mL)，并将此混合物在室温下搅拌过夜。再次将混合物在真空中浓缩。使残留物在EtOAc和2M NaOH水溶液之间分配。分层,将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩，得到(2,6-二氯-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺(0.34g)；直接使用。
下列化合物按照类似的方式制备：
(2,6-二甲基-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺[4-(4-吗啉-2-基)-苯基]-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮
(2,6-二甲基-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-甲酮
2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉
2-(4-邻甲苯氧基-苯基)-吗啉
2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉
(4-吗啉-2-基-苯基)-邻-甲苯基-甲酮
(2,6-二氯-苯基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-甲酮
2-[3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉
2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉
2-[4-(2,3-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉
2-(4-邻甲苯硫烷基-苯基)-吗啉
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯：向6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(13.40g；47.3mmol)和粉状NaOH(3.78g；94.6mmol)在THF(250mL)中的混合物中加入丙烯酸叔丁酯(13.7mL；94.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O)得到3-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-氧-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(14.20g)。
4-吗啉-2-基-酚：向4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-吗啉(8.35g；23.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入催化量的氢氧化钯(0.65g；～20wt％的载于碳上，湿的)。将所得混合物在室温下用氢(1atm.)处理，过夜。随后，将混合物在硅藻土上过滤，用MeOH冲洗，并在真空中浓缩，得到4-吗啉-2-基-酚(4.00g)，直接使用。
下列化合物按照类似的方法制备：
2-(4-苯磺酰-苯基)-吗啉
2-[4-(甲苯-2-磺酰基)-苯基]-吗啉
2-[4-(2-氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉
2-[4-(2,6-二氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉
4-吗啉-2-基-3-三氟甲基-酚
3-氟-4-吗啉-2-基-酚
4-(2-甲基-吗啉-2-基)-酚
3-吗啉-2-基-酚
4-(5,5-二甲基-吗啉-2-基)-酚4-(6,6-二甲基-吗啉-2-基)-酚
3-[2-(4-羟基-苯基)-5-氧-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯：将4-吗啉-2-基-酚(0.99g；5.41mmol)和二叔丁基重碳酸酯(1.18g；5.41mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物在室温下搅拌3天。随后，将所得混合物在真空中浓缩并将残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2:CH3OH97:3)，得到2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.15g)。
2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯：向脱气的2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(10.23g；36.6mmol)和1-碘-2,3-二甲基-苯(10.62g；45.8mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中，加入甲基吡啶酸(0.90g；7.3mmol)、CuI(0.70g；3.7mmol)和K3PO4(15.55g；73.3mmol)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，加入盐水并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2)得到2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯。
2-(4-碘-苯基)-硫吗啉1,1-二氧化物：将乙酰氯(2.8mL，39.4mmol)加入到乙醇(35mL)中。在室温下，将所得溶液加入到2-(4-碘-苯基)-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.16g；4.94mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌2小时，随后在室温下过夜。将所得混悬液在真空中浓缩，并用iPr2O处理。通过过滤收集收集形成的沉淀并在真空中干燥，得到2-(4-碘-苯基)-硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(1.78g)。
下列化合物按照类似的方法制备：
2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉
3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯：将4-吗啉-2-基-酚(3.95g；22.0mmol)、和丙烯酸叔丁酯(9.60mL；66.1mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后将混合物浓缩并经柱层析纯化(SiO2，Et2O)，得到3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(5.22g)。
下列化合物按照类似的方式制备：
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯胺基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯胺基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-邻甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯。
3-[2-(2-氟-4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯。
3-[2-(3-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-羟基-苯基)-5,5-二甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-[6-(4-羟基-苯基)-2,2-二甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-{2-[3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-苯磺酰-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯。
3-{2-[4-(甲苯-2-磺酰基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯。
3-{2-[4-(2-氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-碘-苯基)-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,3-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-邻甲苯硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯：向脱气3-[2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(22.15g；57.33mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(3.05mL；28.7mmol)在1,4-二
烷(250mL)中的溶液中加入CuI(1.09g；5.73mmol)、和NaI(21.48g；143.33mmol)。将所得混合物在密闭的烧瓶中于130℃加热4天。将冷却至室温后将混合物在真空中浓缩并经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷2:3)，得到3-[2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(19.30g)。
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸叔丁酯：将2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉(1.00g；3.13mmol)、叔丁基乙酰乙酸酯(2.07mL；12.5mmol)、三乙酰氧硼氢化钠(1.86g；8.75mmol)、和一滴乙酸，在1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用5％的NaHCO3水溶液处理，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、在真空中浓缩，并经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷1:3)得到3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸叔丁酯(1.17g
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯：将2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉(0.60g；1.9mmol)、甲基丙烯酸叔丁酯(0.61mL；3.8mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.84mL；5.6mmol)、和DMF(10mL)的混合物在密闭容器中于140℃加热，过夜。冷却至室温后，使混合物在5％的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷1:9)，得到3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(0.27g)。
4-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸叔丁酯：将2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉(0.40g；1.2mmol)、K2CO3(0.49g；3.6mmol)、KI(0.22g；1.31mmol)、4-溴丁酸叔丁酯(0.32g；1.43mmol)、和CH3CN(30mL)的混合物，加热回流，过夜。冷却至室温后将混合物在真空中浓缩，残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷1:1)，得到4-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸叔丁酯(0.38g)。
3-[2-(4-苯氧基苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯：向Cs2CO3(70mg；0.21mmol)、3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(33.8mg，0.11mmol)和溴苯(12,6μL，0.12mmol)的混合物中加入0.5mL在2-5mL
微波小瓶中的新鲜制备的催化剂原液(参见下文)。小瓶用N2简单驱气和密封以维持半惰性气氛。将所得混合物在140℃下加热22h。冷却至室温后，加入水(5mL)并将混合物用EtOAc萃取(1x7.5mL，2x5mL)。将合并的有机层在真空中浓缩，残留物通过制备型TLC(SiO2，CH2Cl2/MeOH99:1)纯化，得到3-[2-(4-苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(49mg)。催化剂原液制备如下：向碘化铜(I)(73mg，0.16mmol)在无水甲苯(9mL)中的混悬液中加入1-丁基咪唑(127μL；120mg；0.41mmol)。溶液用N2驱气15分钟并剧烈搅拌直到所有的CuI完全溶解。
下列化合物按照类似的方法制备：
3-{2-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,5-双三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-二甲氨基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(1-氧-茚满-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(异喹啉-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-丁基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(嘧啶-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(萘-1-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-氟-6-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(异喹啉-4-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{4-[4-(2-叔丁氧羰基-乙基)-吗啉-2-基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
3-{2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-间甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,4-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3,5-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(1-氧-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3,4-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(苯并[1,3]二
茂-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-甲基磺酰-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-乙酰基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(联苯基-4-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-乙酰氨基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-[2-(4-对甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3,5-双三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(3,5-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(萘-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-5-氧-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯：向脱气3-[2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(1.07g；3.33mmol)、和3-碘-邻二甲苯(0.97g；4.16mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入甲基吡啶酸(82mg；0.67mmol)、CuI(63.4mg；0.33mmol)和粉状(1.41g；6.66mmol)。将所得混合物在90℃下加热24h。冷却至室温后，加入盐水并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷1:1)，得到3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯(1.32g)。
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯：将3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(200mg；0.65mmol)、2,6-二氯氟苯(107.35mg；0.65mmol)和K2CO3(134.9mg；0.98mmol)在DMF(10mL)中的混合物中于100℃加热2天。冷却至室温后，混合物用Et2O稀释并用水(3次)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(Et2O)，得到3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯：(150.00mg)。
下列化合物按照类似的方法制备：
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-5,5-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{6-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-2,2-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯：向脱气的3-[2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(0.40g；0.92mmol)和2-氯苯酚(0.28g；2.22mmol)在DMSO中的溶液中，加入甲基吡啶酸(22.7mg；0.18mmol)、CuI(17.6mg；0.09mmol)和K3PO4(0.78g；3.69mmol)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，加入水并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，Et2O/己烷1:2)得到3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯(0.15g)。
下列化合物按照类似的方法制备：
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
下列化合物按照类似的方法由3-[2-(4-碘-苯基)-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯制备：
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯：在0℃下，向3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯(0.28g；0.65mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中滴加
(0.20g；0.32mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至室温过夜。随后，加入水、盐水、和25％的NH4OH水溶液，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸叔叔丁酯(0.19g)。
下列化合物按照类似的方式制备：
3-{2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯
§4.特定化合物的合成
(参见表1)
方法A：
化合物1：3-{2-[4-(2，6-二氯-苯胺基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：将3-{2-[4-(2，6-二氯-苯胺基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯(0.36g；0.80mmo1)用在1，4-二烷中的HCl(3.99mL；4.00mol/l；15.95mmol)处理并在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残留物用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀并在真空中干燥、过夜，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苯胺基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐(0.30g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.83-2.98(1H，m)2.98-3.20(1H，m)3.21-3.36(1H，m)3.38-3.48(1H，m)3.49-3.55(1H，m)3.97(1H，t，J＝12.6Hz)4.04-4.18(1H，m)4.72(1H，d)6.53(1H，d)7.14(1H，d)7.29(1H，t，J＝8.1Hz)7.57(1H，d)8.03(1H，s)。
下列化合物按照类似的方式制备：
化合物2：3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯胺基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.12(s,6H)2.85-2.94(m,2H)3.02-3.14(m,2H)3.27-3.35(m,2H)3.40-3.54(m,2H)3.92-4.12(m,2H)4.70(d,J＝11.3Hz,1H)6.40(d,J＝8.8Hz,2H)7.05-7.15(m,5H)7.50(bs,1H)11.8(bs,1H)12.8(bs,1H)。
化合物3：3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.09(s,6H),2.91(t,J＝7Hz,2H)3.13(t,J＝12Hz,1H)3.51(t,J＝7Hz,2H)3.62(d,J＝12Hz,1H)3.76(d,J＝12Hz,1H)4.0-4.1(m,1H)4.32(dd,J＝13HzJ＝3Hz,1H)4.93(bd,J＝12Hz,1H)7.15(d,J＝8Hz,2H),7,30(dd,J＝8Hz,1H)7.61(d,J＝8Hz,2H),7.82(d,J＝8Hz,2H)。
化合物4：3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.95(t,J＝7Hz,2H)3.19(t,J＝12Hz,1H)3.54(t,J＝7Hz,2H)3.6-3.8(m,1H)3.82(d,J＝13Hz,1H)4.09(t,J＝12Hz,1H)4.3-4.4(m,1H)4.9-5.0(m,1H)7.66(d,J＝8Hz,2H),7.78(t,J＝8Hz,1H)7.86(d,J＝8Hz,2H)7.9-8.1(m,3H)。
化合物5：3-{2-[4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.30(s,3H)2.93(t,J＝7Hz,2H)3.16(dd,J＝12Hz J＝12Hz,1H)3.53(t,J＝7Hz,2H)3.64(d,J＝12Hz,1H)3.78(d,J＝12Hz,1H)4.07(dt,J＝13Hz J＝2Hz,1H)4.33(dd,J＝13Hz J＝3Hz,1H)4.95(dd,J＝12Hz J＝2Hz,1H)7.3-7.5(m,3H),7.61(d,J＝8Hz,2H),7.82(d,J＝8Hz,2H)。
化合物6：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.92(t,J＝7Hz,2H)3.14(t,J＝12Hz,1H)3.60-3.68(m,2H)3.76-3.80(m,1H)4.06(t,J＝13Hz,1H)4.33(dd,J＝13HzJ＝3Hz,1H)4.95(d,J＝11Hz,1H)7.53-7.55(m,3H),7.64(d,J＝8Hz,2H),7.85(d,J＝8Hz,2H)。
化合物7：3-[2-(4-邻甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.17(s,3H)2.90(t,J＝7Hz,2H)3.14(t,J＝12Hz,1H)3.2-3.3(m,1H)3.49(t,J＝7Hz,2H)3.5-3.7(m,2H)4.01(t,J＝12Hz,1H)4.2-4.3(m,1H)4.7-4.8(m,1H)6.8-6.9(m,3H)7.0-7.4(m,5H)。
化合物8：3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.90(t,J＝7Hz,2H)3.15(t,J＝12Hz,1H)3.50(t,J＝7Hz,2H)3.59(d,J＝12Hz,1H)3.69(d,J＝13Hz,1H)4.02(t,J＝13Hz,1H)4.28(dd,J＝13HzJ＝3Hz,1H)4.7-4.9(m,1H)7.09(d,J＝8Hz,2H),7.2-7.3(m,2H)7.4-7.6(m,4H)。
化合物9：3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm2.07(s,6H),2.88(t,J＝7Hz,2H)3.13(t,J＝12Hz,1H)3.2-3.3(m,1H)3.48(t,J＝7Hz,2H)3.58(d,J＝13Hz,1H)3.99(t,J＝12Hz,1H)4.24(dd,J＝13HzJ＝3Hz,1H)4.7-4.8(m,1H)6.75(d,J＝9Hz,2H)7.0-7.2(m,3H),7.34(d,J＝9Hz,2H)。
化合物10：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.87(2H,ddd,J=11.8,3.7,3.5Hz)3.02-3.18(2H,m)3.32(2H,t,J=8.5Hz)3.47(2H,dd,J=13.3,1.1Hz)3.58-3.67(1H,m)3.97(1H,t,J=12.5Hz)4.10-4.19(1H,m)4.80(1H,d,J=11.6Hz)6.83-6.89(2H,m)7.34-7.43(3H,m)7.67(2H,d,J＝8.3Hz)。
化合物69：3-{2-[3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。Mp=224-227℃。
化合物70：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。Mp=207-209℃。
化合物71：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。Mp=135-136℃。
化合物72：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-5,5-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.41(s,6H)2.90-3.02(m,3H)3.12-3.23(m,1H)3.53-3.63(m,2H)3.77-3.83(m,1H)3.94-4.00(m,1H)4.96(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.36-7.44(m,3H)7.67(d,J＝8.1Hz,2H)11.2(bs,1H)12.7(bs,1H)。
化合物73：3-{6-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-2,2-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26(s,3H)1.49(s,3H)2.83-2.93(m,2H)3.25-3.34(m,2H)3.35-3.55(m,4H)4.92(d,J＝11.0Hz,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.33-7.42(m,3H)7.67(d,J＝8.1Hz,2H)10.5(bs,1H)12.9(bs,1H)。
化合物74：3-[2-(4-苯磺酰-苯基)-吗啉-4-基]丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.85-2.92(m,2H)2.95-3.05(m,1H)3.06-3.19(m,1H)3.21-3.38(m,2H)3.45-3.52(m,1H)3.65-3.72(m,1H)3.98-4.08(m,1H)4.18(d,J＝11.0Hz,1H)4.97(d,J＝11.0Hz,1H)7.61-7.73(m,5H)7.93-8.05(m,4H)11.5(bs,1H)12.8(bs,1H)
化合物75：3-{2-[4-(甲苯-2-磺酰基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.37(s,3H)2.87-2.93(m,2H)2.97-3.07(m,1H)3.08-3.19(m,1H)3.24-3.36(m,2H)3.49(d,J＝11.0Hz,1H)3.71(d,J＝11.0Hz,1H)4.00-4.10(m,1H)4.14-4.22(m,1H)5.01(d,J＝10.7Hz,1H)7.39(d,J＝7.7Hz,1H)7.50-7.58(m,1H)7.59-7.67(m,3H)7.92(d,J＝8.5Hz,2H)8.13(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H)11.8(bs,1H)12.6(bs,1H)。
化合物76：3-{2-[4-(2-氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.85-2.91(m,2H)2.98-3.09(m,1H)3.09-3.19(m,1H)3.22-3.38(m,2H)3.49(d,J＝11.8Hz,1H)3.73(d,J＝11.8Hz,1H)3.98-4.10(m,1H)4.15-4.23(m,1H)5.01(d,J＝11.4Hz,1H)7.63-7.78(m,5H)7.97(d,J＝8.5Hz,2H)8.31(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H)11.6(bs,1H)12.7(bs,1H)。
化合物77：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.82-2.91(m.,2H)2.96-3.09(m,1H)3.09-3.19(m,1H)3.39-3.55(m,3H)3.73(d,J＝11.8Hz,1H)3.96-4.08(m,1H)4.15-4.24(m,1H)4.99(d,J＝11.9Hz,1H)7.62-7.73(m,5H)8.03(d,J＝8.3Hz,2H)11.2(bs,1H)12.6(bs,1H)
化合物78：3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-5-氧-吗啉-4-基}-丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,6H)2.47-2.55(m,2H)3.39-3.62(m,4H)4.20(s,2H)4.77-4.83(m,1H)6.73(d,J＝8.7Hz,2H)7.08-7.20(m,3H)7.33(d,J＝8.7Hz,2H)12.5(bs,1H)。
化合物79：3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.82-3.74(m,11H)3.95-4.15(m,2H)6.85(br.s.,2H)7.36-7.43(m,1H)7.47(d,J＝8.5Hz,2H)7.67(d,J＝8.5Hz,2H)10.88-11.13(br.s.,1H)12.58-13.03(br.s.,1H)。
化合物80：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.07(s,3H)2.28(s,3H)2.82-3.74(m,11H)3.95-4.15(m,2H)6.73-6.90(m.,3H)7.03(d,J＝8.5Hz,1H)7.12(t,J＝8.5Hz,1H)7.45(d,J＝8.5Hz,2H)10.88-11.13(br.s.,1H)12.58-13.03(br.s.,1H)。
化合物81：3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.35(s,6H)2.85-2.96(m,2H)2.99-3.17(m,2H)3.31(br.s.,2H)3.46(d,J＝12.3Hz,1H)3.53-3.63(m,1H)3.94-4.17(m,2H)4.82(d,J＝10.5Hz,1H)6.92(d,J＝8.3Hz,2H)7.23-7.36(m,5H)11.0-12.9(m,2H)。
化合物82：3-{2-[4-(2,3-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.82-2.96(m,2H)3.03-3.21(m,2H)3.34(br.s.,2H)3.50(d,J＝11.7Hz,1H)3.70(d,J＝11.7Hz,1H)3.98-4.10(m,1H)4.18(d,J＝11.7Hz,1H)4.94(d,J＝10.5Hz,1H)6.86(d,J＝8.0Hz,1H)7.29(t,J＝8.0Hz,1H)7.46-7.58(m,5H)11.0-12.9(m,2H)。
化合物83：3-[2-(4-邻甲苯硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H)2.85-2.92(m,2H)2.99-3.17(m,2H)3.31(br.s.,2H)3.44(d,J＝12.4Hz,1H)3.58-3.68(m,1H)3.94-4.04(m,1H)4.12-4.20(m,1H)4.82(d,J＝10.5Hz,1H)7.18-7.40(m,8H)11.0-12.9(m,2H)。
化合物84：3-{2-[3-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：Mp=219-223℃。
化合物85：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸盐酸：Mp=165-170℃。
化合物86：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸盐酸盐：Mp=177-180℃。
化合物87：4-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸盐酸盐：Mp=225-227℃。
化合物88：3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：Mp=155-160℃。
化合物89：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：Mp=178-183℃。
化合物90：3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：Mp=192.5-195℃。
化合物93：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-基}-丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.07(s,3H),2.29(s,3H),2.41(t,J=7Hz,2H),2.78-2.91(m,3H),3.05-3.30(m,5H),4.42(dd,J=12和4Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,2H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.13(t,J=8Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,2H),12.00-12.70(bs,1H)。
方法B：
化合物11：3-[2-(4-苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐：将3-[2-(4-苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁酯(49mg)用在1,4-二
烷(0.5mL；4.0mol/L，2mmol)中的HCl处理并在室温下振摇过夜。在真空中除去溶剂得到无定形缺白粉3-[2-(4-苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐(48mg)。Rt=1.60min
下列化合物按照类似的方法制备：
化合物12：3-{2-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.89min
化合物13：3-{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.76min
化合物14：3-{2-[4-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.52min
化合物15：3-{2-[4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.78min
化合物16：3-{2-[4-(2,5-双三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.80min
化合物17：3-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.66min
化合物18：3-{2-[4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.56min
化合物19：3-{2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.65min
化合物20：3-{2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.76min
化合物21：3-{2-[4-(3-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.69min
化合物22：3-{2-[4-(3-二甲氨基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.56min
化合物23：3-{2-[4-(1-氧-茚满-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.49min
化合物24：3-{2-[4-(异喹啉-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.32min
化合物25：3-{2-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.76min
化合物26：3-{2-[4-(4-丁基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.92min
化合物27：3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.81min
化合物28：3-{2-[4-(嘧啶-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.31min
化合物29：3-{2-[4-(萘-1-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.73min
化合物30：3-{2-[4-(2-氟-6-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.70min
化合物31：3-{2-[4-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.68min
化合物32：3-{2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.41min
化合物33：3-{2-[4-(异喹啉-4-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.42min
化合物34：3-{4-[4-(2-羧基-乙基)-吗啉-2-基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯盐酸盐Rt=1.63min
化合物35：3-{2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.71min
化合物36：3-[2-(4-间甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐Rt=1.66min
化合物37：3-{2-[4-(3,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.73min
化合物38：3-{2-[4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.31min
化合物39：3-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.61min
化合物40：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.74min
化合物41：3-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.64min
化合物42：3-{2-[4-(2,4-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.74min
化合物43：3-{2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.57min
化合物44：3-{2-[4-(3,5-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.66min
化合物45：3-{2-[4-(1-氧-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.47min
化合物46：3-{2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.59min
化合物47：3-{2-[4-(3,4-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.74min
化合物48：3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.77min
化合物49：3-{2-[4-(2,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.73min
化合物50：3-{2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.63min
化合物51：3-{2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.60min
化合物52：3-{2-[4-(苯并[1,3]二
茂-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.62min
化合物53：3-{2-[4-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.91min
化合物54：3-{2-[4-(4-甲基磺酰-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.46min
化合物55：3-{2-[4-(4-乙酰基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.54min
化合物56：3-{2-[4-(联苯基-4-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.00min
化合物57：3-{2-[4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.00min
化合物58：3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.78min
化合物59：3-{2-[4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.73min
化合物60：3-{2-[4-(2-乙酰胺基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.45min
化合物61：3-{2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.63min
化合物62：3-{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.63min
化合物63：3-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.79min
化合物64：3-[2-(4-对甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐Rt=1.66min
化合物65：3-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.77min
化合物66：3-{2-[4-(3,5-双三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.96min
化合物67：3-{2-[4-(3,5-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.82min
化合物68：3-{2-[4-(萘-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐Rt=1.75min
方法C：
化合物91：3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐：向3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁酯(0.19g；0.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌、过夜、用甲苯处理、并在真空中浓缩。将残留物溶于CH2Cl2中并在真空中浓缩，得到油状3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐(0.17g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.83(t,J=8Hz,2H),2.92-3.13(m,1H),3.21-3.34(m,2H),3.34-3.44(m,2H),3.44-3.61(m,2H),3.86(t,J=12Hz,1H),4.44(d,J=12Hz,1H),7.04(m,2H),7.23(d,J=8Hz,1H),7.33(m,1H),7.40(dd,J=8和2Hz,1H),7.47(m,2H),7.69(dd,J=8和2Hz,1H),11.00-13.00(bs,1H)。
下列化合物按照类似的方法制备：
化合物92：3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐：1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δppm1.97(s,3H),2.20(s,3H),2.75(t,J=8Hz,2H),3.10-3.28(m,2H),3.28-3.43(m,2H),3.43-3.63(m,2H),3.83(t,J=12Hz,1H),4.33(d,J=12Hz,1H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=8Hz,2H),7.06(t,J=8Hz,1H),7.20(d,J=8Hz,2H),10.00-12.50(bs,1H)。
表1
表2
表3
§5.药理试验&数据
在人S1P5受体上的体外机能活性（激动）
CHO-人-S1P5-水母光蛋白试验购自布鲁塞尔的Euroscreen（Euroscreen，技术档案，人溶血磷脂S1P5（Edg8）受体，DNA克隆和CHO AequoScreenTM重组细胞系，编录号：ES-593-A，2006年9月）。人-S1P5-水母光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基-水母光蛋白。为了重建活性的水母光蛋白，细胞必须装载腔肠素。激动剂与人S1P5受体结合之后细胞内钙浓度增加且钙与脱辅基-水母光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，结果产生脱辅基-水母光蛋白、腔肠动物酰胺、CO2和光(λmax469nm)。该荧光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet（Perkin Elmer）测量荧光。化合物的激动效应用pEC50来表示。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，在单个点的测量中进行3次独立实验。
在人S1P3受体上的体外机能活性(激动)
CHO-人-S1P3-水母光蛋白试验（CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3）在SolvayPharmaceuticals建立。编码S1P3受体的质粒DNA（在GenBank的保藏号是NM_005226）购自UMR cDNA resource Centre(Rolla,MO)。将载有线粒体靶向脱辅基-水母光蛋白和Gα16蛋白的pcDNA3.1/hS1P3构造转染至CHO K1细胞系内。
人-S1P3-水母光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基-水母光蛋白。为了重建活性的水母光蛋白，细胞必须装载腔肠素。激动剂与人S1P3受体结合之后细胞内钙浓度增加且钙与脱辅基-水母光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，结果产生脱辅基-水母光蛋白、腔肠动物酰胺、CO2和光(λmax469nm)。该荧光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet（Perkin Elmer）测量荧光。化合物的激动效应用pEC50来表示。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，在单个点的测量中进行3次独立实验。
在人S1P1受体上的体外机能活性（激动）
CHO-K1-人S1P1-c-AMP试验在布鲁塞尔的Euroscreenfast进行（Euroscreen，人S1P1偶联Gi/0，（Edg1）受体，编录号：FAST-0197C，2009年12月）。
使表达人S1P1的重组CHO-K1细胞在不含抗生素的培养基中生长至中对数期，分离，离心并再悬浮。对于激动剂将试验细胞与化合物和福司柯林（Forskolin）混合并在室温下温育。按照厂家的说明书，用得自CIS-BIO International的HTRF试剂盒（编录号62AM2PEB），溶解细胞并估算cAMP浓度。
化合物的激动效应以其EC100浓度表示为参比化合物活性的百分数，计算EC50并将结果以pEC50报道。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，每个实验双份进行。
所选择的化合物的药理学数据（受体激动）：
nd=没有测定。
体内治疗模型；T型迷津
年龄相关性记忆力缺失发生在人和啮齿类动物中。在T型迷津中经一系列连续的操作，自发更替是啮齿类动物变更自由选择的固有意向。该相继的过程依赖于工作记忆且敏感于影响记忆力进程的不同药理学操作（Aging and the physiology of spatial memory.BarnesC.A.Neurobiol.Aging1988：563-8； Dember WN,Fowler H.Spontaneous alternation behavior.Psychol.Bull.1958,55(6)：412-427；Gerlai R.A new continuous alternation task in T-mazedetects hippocampal dysfunction in mice.A strain comparisonand lesion study.Behav Brain Res1998 95(1)：91-101）。
对于此研究，将2月龄或12月龄的雄性C57BL/6J小鼠用于在T型迷津中的自发更替任务。简而言之，使小鼠经历含15次试验的1个期间的实验，该实验由1次“被迫选择”试验、之后是14次“自由选择”试验构成。当全部四只爪放入迷宫的一个臂内时认为动物进入该臂内。无论先发生什么事件，一旦14次自由选择试验已经完成或者15分钟过去，就终止该期间实验并将动物从迷津撤离。测定每只小鼠表现在14次自由选择试验期间的更替百分比，该更替百分比用作工作记忆的指数。在T型迷津试验前口服施用本发明的化合物21天并在T型迷津的当天t＝-30分钟时施用。发现本发明的化合物在0.01-15mg/kg/天的剂量范围内在12月龄的C57BL6J小鼠中逆转年龄相关性认知衰退高达100％。因此，接受治疗的12月龄的小鼠在它们的表现方面与赋形剂治疗的2月龄的小鼠是相同的。
Claims (15)
1.式(I)的双芳基(硫代)吗啉衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中
R1为选自下列的芳基取代基：
苯基，吡啶基，嘧啶基，联苯基和萘基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、任选地一个或多个被氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基和-NH-CO-(1-4C)烷基取代，或者被下列基团取代：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或吗啉基，各自任选地被(1-4C)烷基取代，和(8-10C)二环基团、二环杂环，各自任选地被任选地被一个或多个氟原子或氧取代的(1-4C)烷基取代；
A选自-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
环结构B任选地含一个氮原子；
R2为H，任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基，任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基，或卤素；且
R3为(1-4C)亚烷基-R6，其中亚烷基可被(CH2)2取代形成环丙基或被一个或多个卤原子取代，或者R3为(3-6C)亚环烷基-R5或-CO-CH2-R6，其中R6为-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；
R4为H或(1-4C)烷基；
R5为一个或多个独立地选自H、(1-4C)烷基或氧的取代基；
W为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
条件是式(I)衍生物不是2-[4-(4-氯苯氧基)-2-氯-苯基]-4-吗啉乙醇。
2.权利要求1的化合物，具有结构(II)
3.权利要求1或2的化合物，其中R3选自-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基；且R4为H。
4.权利要求2的化合物，其中R3为-(CH2)2-COOH。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中W为-O-或-S-且R2为H或卤素。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中环结构B为亚苯基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R5为H。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中R1选自吡啶基，嘧啶基，联苯基，萘基，任选地被氧取代的二氢苯并呋喃基，苯并二
烷基，喹啉基，异喹啉基和
苯基，任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基、-NH-CO-(1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，或被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或吗啉基取代。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中A选自-CO-、-NH-和-O-。
10.权利要求1的化合物，选自
3-{2-[4-(2,6-二氯苯基氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯基氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯甲酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-(4-邻-甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-5,5-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{6-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-2,2-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-苯磺酰-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(甲苯-2-磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯磺酰)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[3-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-二甲氨基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(1-氧-茚满-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(异喹啉-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-丁基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(嘧啶-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐，
3-{2-[4-(萘-1-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氟-6-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(异喹啉-4-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{4-[4-(2-羧基-乙基)-吗啉-2-基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯，
3-{2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-间甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(3,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,4-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3,5-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(1-氧-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3,4-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(苯并[1,3]二
茂-5-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-甲基磺酰-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-乙酰基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(联苯基-4-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-乙酰胺基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-对甲苯氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3,5-双三氟甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3,5-二氯-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(萘-2-基氧)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-邻甲苯硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸，
4-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸，
3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-1,1-二氧-1λ6-硫吗啉-4-基}-丙酸
和
3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]-5-氧-吗啉-4-基}-丙酸，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，用于治疗。
12.权利要求1至10任一项的化合物，用于治疗、缓解或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症。
13.权利要求12的化合物，其中疾病为CNS机能障碍，如神经变性疾病，特别是选自认知障碍、阿尔茨海默病、(血管性)痴呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中认知缺陷、强迫性强迫行为、重性抑郁、孤独症、多发性硬化症和疼痛，特别是认知障碍，如年龄相关性认知衰退。
14.药物组合物，包含权利要求1至10任一项的化合物和至少一种药学上可接受的辅助剂。
15.权利要求1至10任一项的化合物的用途，用于制备治疗、缓解或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症的药物。
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