TW201206893A

TW201206893A - Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators

Info

Publication number: TW201206893A
Application number: TW100124110A
Authority: TW
Inventors: Bakker Wouter I Iwema; Raymond Bronger
Original assignee: Abbott Healthcare Products Bv
Priority date: 2010-07-09
Filing date: 2011-07-07
Publication date: 2012-02-16
Also published as: US20160151376A1; US20130203745A1; EP2590954B1; US9029371B2; US20150191457A1; MX2013000361A; CA2804329A1; DK2590954T3; CN103080096A; UY33495A; EP2590954A1; US9227960B2; MX338605B; US9662337B2; CA2804329C; PL2590954T3; JP2013531003A; JP5841593B2; AR082137A1; ES2570744T3

Description

201206893 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明涉及對s 1P受體具有親合性的新型雙芳基(硫代)嗎啉衍生物、含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物用於製備治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節内源性Sip信號系統的疾病和病症的藥物的用途。【先前技術】 1-鱗酸-鞘氨醇（S1P)為介導多種細胞反應，如增殖、細胞骨架組織和遷移、枯連-和緊密連接裝配、以及形態發生的生物活性鞘脂類。S1P可與位於質膜的g蛋白-偶合的受體的内皮細胞分化基因族（EDG受體）的成員結合。迄今為止，該族的5個成員已經被鑒定為不同細胞類型中的Slp受體， S1P1 ( EDG-1)、S1P2( EDG-5 )、S1P3 ( EDG-3 )、S1P4( EDG-6 ) 和S1P5 (EDG-8)。在許多細胞類型中S1P可產生細胞骨架再排列以調節免疫細皰運輸、血管内平衡以及中樞神經系統 (CNS)和外周器官系統中的細胞通訊。眾所周知S1P由血管内皮分泌並以200-900納摩爾的濃度存在於血液中，且被白蛋白及其它血漿蛋白結合。這既提供了細胞外液中的穩定儲庫又能使之有效釋放到高親合性細胞表面文體。sip以低納摩爾親合性與5個受體Slpi_5結合。此外’血小板還含有S1P並可在局部釋放引起例如血管收縮。該受體亞型sm、S1P2和S1PS被廣泛表達並代表心血管系統中的顯性受體。另外，S1P1還是淋巴細胞上的受體。S1P4受體幾乎只在造企系統和淋巴系統内。S1P5主要（儘管不只是） 6 201206893 在中樞神經系統中表達。S1P5的表達似乎局限於小鼠中的少犬神經膠質細胞、腦的髓鞘生成細胞（myelinating ceUs)，但在大鼠和人中發現在星形細胞和内皮細胞水準上而非在少突神經膠質細胞上的表達。 S1P受體調節劑是作為在一種或多種S1P受體上的（拮抗）激動劑發信號的化合物。本發明涉及S1P5受體的調節劑，特別疋激動劑，鑒於不需要的心血管和/或免疫調節作用，優選涉及選擇性優先於S1P1和/或S1P3受體的激動劑。現在已經發現SIP5激動劑可用於治療認知障礙，特別是年齡相關性認知衰退。雖然研究開發可用於治療年齡相關性認知衰退和癡呆的治療劑正在進行，但是還沒有產生許多成功的候選藥物。因此，需要具有所希望的性能的新治療劑。 ' 【發明内容】現在已經發現式(I)的雙芳基(硫代)嗎啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，

其中 R1為選自下列的芳基取代基：苯基，吡啶基，嘧啶基’聯苯基和萘基，各自任選地被一個或多個獨立地選自_素、任選地被一個或多個說原子取代的 (1-6C)烷基、任選地一個或多個被氟原子取代的(κ)烷氧 201206893 基、氨基、二(1-4Q院基氨基、-SOr(l_4C)烷基、-CO-(l-4C) 烷基、-C0-0-(l-4C)烷基和-NH-CO-(l_4C)烷基的取代基取代，或者被苯氧基、节基、节氧基、笨乙基或嗎啉基取代，各自任選地被(1-4C)烷基取代’和(8-1〇〇二環基團、二環雜環，各自任選地被任選地被一個或多個氟原子或氧取代的(1_4〇烷基取代； A 選自-CO-、-NH-、-0---S-、-SO-或-S02-; 環結構B任選地含一個氮原子； R2為Η ’任選地被一個或多個氟原子取代的(iyc)烷基，任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)燒氧基，或鹵素；且 R3為(1-4C)亞烷基-R6，其中亞烷基可被(Ch2)2取代形成環丙基或被一個或多個鹵原子取代，或者R3為(3_6C)亞環烷基-R5 或-CO-CH2-R6 ’ 其中 R6 為-〇H、-p〇3H2、-〇p〇3H2、 •COOH、-C00(1-4C)烷基或四唑-5-基； R4為Η或(MC)烷基； R5為一個或多個獨立地選自H、（MC)烷基或氧的取代基； W 為-〇-、-S-、-SO-或-S02-; 條件是式(I)衍生物不是2例4_氯苯氧基)_2·氣-苯基]_4•嗎琳乙醇，顯示出對S1P受體的親和性。特別是，相對於sipl 和/或S1P3趙，本發明的化合物顯示出對S1P5受體的性親和性。、化合物2-[4-(4_氯苯氧基)_2_氣_苯基]·4_嗎琳乙醇作為試劑用於生產萘普生的2·㈣基料）乙§旨_触述於2 201206893

Chimica Sinica，vol. 66 (No 22)，2_，2553 2557, Hu，Ai xi 过 al’XP〇〇9l37465。沒有報導該化合物藥理活性。本發明化合物是sip受體的調節劑，尤其是S1P5受體的調節劑。更具體地說，本發明化合物是S1P5受體激動劑。本發明化合物用於治療、緩解和預防其中涉及（任何）Slp受體 -尤其疋S1P5-或其中涉及通過任何Slp受體調節内源性Slp 信號系統的疾病和病症。尤其是，本發明的化合物可用於治療、緩解或預防CNS (中柩神經系統)障礙，如神經變性病病，特別是-但不限於-認知障礙（特別是與年齡相關的認知衰退）和相關性病症，阿爾茨海默病、（血管性）癡呆、尼曼氏皮克氏病（Nieman’s Pick disease)、和精神分裂症中的認知缺陷、強迫I*生強迫行為、重性抑營和孤獨症、多發性硬化、疼痛等。優選地’本發明的化合物可用於治療、緩解或預防認知障礙（特別是與年齡相關的認知衰退）和相關性病症。在本發明的具體實施形式中，化合物具有式(I)，其中R3 選自-(CH2)r〇H、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、 -(CH2)3-COOH ' -CH2-CHCH3-COOH ' -CH2-C(CH3)2-COOH ' -CHCHrCH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2_COOH、，(CH2)2-P〇3H2 、-(CH2)rP03H2 、-(CH2)2-〇P〇3H2 、 -(CH2)3_OP〇3H2、-0112_四 e坐-5-基、-(CH2)2-四0坐-5-基和-(CH2)3_ 四唑-5-基。優選的R3基團選自-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、 (CH2)3-COOH、-CH2-CHCHrCOOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、 -CHCHrCHrCOOH、-(CH2)2_P〇3H2、_(CH2)rP03H2 和 201206893 •(ch2)2-〇po3h2 ’ 尤其是_(CH2)2_COOH 和-(CH2)2_P〇3H2。特別優選的 R3 基團選自-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、 (CH2)3-C00H、-CHrCHCHrCOOH、-CH2-C(CH3)2-COOH 和 -CHCHrCHrCO〇H。最優選為-(CH2)2-COOH。在本發明的另一具體實施形式中，化合物具有結構(π)

在本發明優選的具體實施形式中環結構Β為亞苯基。在本發明的其他具體實施形式中，R4為甲基或Η。優選地，R4為Η。在另一具體實施形式中，化合物具有式①結構，其中R2 為Η或鹵素。在其他具體實施形式中，们為三氟甲基。另外’在本發明的具體實施形式中，Α為-c〇-、-NH-或-0-。在本發明的其他具體實施形式中，R1選自吡啶基，嘧啶基，萘基’任選地被氧取代的二氫苯並呋喃基，苯並二噁烷基，喹琳基，異喹琳基和選自苯基，所述苯基任選地被一個或多個獨立地選自_素、（1-6C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(優選二甲氨基）、-SOH1-4C)统基、-CO-(l-4C)烷基、-CO-CK1-4C)烷基、 -NH-CO-(l-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，或被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或嗎啉基取代。在優選的具體實施形式中，R1選自被一個、兩個或二個齒素取代的笨基’被一個齒素和一個曱基或三氟甲基取代的笨基，被一個或兩個甲基取代的苯基，被一個或兩個二氟曱基取代的苯基，被一個甲氧基、一個三氟甲氧基、一個 10 201206893 -CO-甲基、一個-S02-曱基、一個-NH-CO-甲基或一個_C0_0_ 甲基取代的笨基。在優選的具體實施形式中，W為-0-或。在本發明的具體實施形式中’R5為Η或代表氧代基團或兩個曱基，其中甲基優選附著於(硫代)嗎啉部分中相同的碳原子上。術語“鹵素”指氟、氯、溴、或碘。優選的鹵素為氟和氣，特別是氣。術語(1-6C)烧基或(1-4C)絲分別指具朴6或Μ個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基和丁基。優選的烷基為曱基。 ' ^ 術語(1-4C)烧氧基指具有個碳原子的燒氧基，其作基部分如上定義。術語(MC)亞院基指具有w個碳原子的支鍵或 =，例如亞甲基、彻挪等。㈣為㈣亞院基R6 ==定義中，亞絲中的—個❹個碳原子可（除以外）I立地被(CH純代形成環丙基部分，意味著形成諸^ ‘ 的R3基團 Κ3·6〇亞城勒具有補魏具有如下結構的I，3-亞環丁基土優選為

術語㈣GC)二環基團指具有共_個碳原子的芳香和非 201206893 芳香環結構的稠環系，例如茚滿基團。術語二環雜環包括二環雜芳基基團，例如啊基基、異.基“引嗪基（ind〇lizinyl)、苯並味唆基、ς唾並嗟哇基、料並㈣基、苯並㈣基、二氫苯並μ基、苯並二喔絲、钟基、異料基、輕基、四顧輕基等。優選的二環雜縣二絲射絲、苯並二贼基、魏基和異喧基。對取代基而言，術語“獨立地，，指在相_分子中可彼此相同或不同。土本發明的化合物可適宜地通過本賴财效方法、以及本說明書的實驗章節中舉例說明的方法來製備。本發明的化合物可含-個或多個不對稱中心，並因此可以外消旋體和外賴混合物、單—對映異類、麵映體的混a 物和單獨神職異猶存在。魏稍射心可贿在，ς 決於分子上各種取代基·fe每個職的不對财心將獨立產生兩個旋光異構體’這意味著⑽合物形式和軌的或部分純化的化合物形式的所有可能職光異構體和非對映異構體都包括在本發_範_。本發明意味著包括這些化合物的所，樣的異獅式。這些麵映異獅賴立合錢它們的色 «曰刀離可按照本領域已知的方法通過適當地改進本文令公開的方法來完成。它們的騎立航學可通過晶體產物或晶體中間體的X-射線晶體衍射來测定，如有必要，所述晶體產物或晶體t間體用含已知絕對構型的不對稱令心的試劑衍生。如有 201206893 ，要，可分離化合物的外消旋混合物以便分離單—⑽映體。可通過本倾公知的方法進行分離’如將化合物的外消旋混合物與對映觀的化合她合形成_映體的混合物，之後通過標準方法如分步結晶或色譜分離單—的非對映體。 #化合物可以以多晶型物形態存在，同樣地包括在本發明的範圍=此外化合物可與水（即水合物〕或常規的有機溶劑形成溶劑合物’此驗劑合物也將包括在本發_範圍内。同位素地標記的式①化合物或其藥學上可接受的鹽，包括同位素標記邮㈣ΡΕΤ或SPECT可檢__化合物， ^屬於=明的範圍。上述情況適用於用[13(：]·、[14c]_、阳_、 [F]_、[ I]-或其他同位素富集原子標記的式⑴化合物.，適於受體結合或代謝研究。 ' 術語“藥學上可接受的鹽，，指㈣鹽：在合理的醫學判斷範圍内’適合用於與人和低等動物的峽翻而沒有不當的毒性、刺激、變態反鱗’具有合理的益處/危險心藥學上可接受的鹽為本佩公知。它們可在絲和純化本發明化合物時原位製備，或通過使它們與f學上可接受的無顧或酸，包括無機或有機域和無機或有機酸反應獨立製備。本發明的化合物也可腸内或胃腸外給藥。這些化合物及其組合物的精確劑量和給藥方案將依賴於化合物本身的生物活性、患者的年齡、ϋ重和性別、較藥物施用的個體的需要、痛苦或需要的程度以及執業醫師的判斷。通常，腸胃外給藥要求比更依賴於吸收的其他給藥方法的劑量低。然而，對於人而 201206893 言劑量優選為O.OOMOmg/kg體重。通常，經腸道和腸胃外給藥的劑量將在每天0.1至1000mg的總活性成分的範圍内。例如按照標準參考文獻“Remington, The Science and

Practice of Pharmacy”（21st 版，Lippincott Williams & Wilkins， 2005，尤其參見 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)中的描述與藥學上適宜的輔料混合，可將化合物壓制成固體劑量單位，如丸劑或片劑，或加工成膠囊或栓劑。借助於藥學上適宜的液體還可以將化合物以溶液、混懸液或乳劑的形式塗敷。對於製備劑量單位，例如片劑，可考慮使用常規的添加劑如填充劑、色素、聚合物粘合劑等。通常，任何不干擾活性化合物功能的藥學上適宜的添加劑都可以使用。可與本發明的化合物一起給藥的適宜載體包括例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物等、或它們的混合物，以適宜的量使用用於靜脈給藥的組合物可例如為本發明化合物在無菌等渗含水緩衝劑中的溶液。必要時’靜脈注射組合物還可包含例如增溶劑、穩疋劑和/或局部麻醉劑以減輕注射部位的疼痛。本發明的樂物組合物可將配製成用於任何給藥途徑，並包二至J一種本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽、和任何藥 I且的成刀、賤形劑、載體、輔助劑或媒介物（vehicie)。 τκ予上適且的指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑中的其他成分相^且對其接受者無害。 a 發明的具體實施形式中’提供藥物包裝或藥盒，其包 3 +1^或夕個裝有—種❹種本發明藥物組合物的容器。與此的可以是各種書面材料如使用說明書、或以規範藥 °°的製造、使用或銷售的政府機關規定的形式的公告 14 201206893 (notice)，該公售的機關許可。該公告反映_於人皱醫给荦樂的製造、使用或銷

減驗，但本射還是描述了適純方法和材料。以下實施例旨在更詳細地進—步朗本發明。本文中公開的任域巾間體為本發_糾的具體實施形式。、【實施方式】 §1.材料和方法

核磁共振波譜NMR)用配備有帶有z_梯度和ATM 的BBI inversie見頻探頭的具有9.4T磁體的Bruker Avance-I 400 (1¾ 400MHz，13C: 100 MHz)、或者配備有帶有z-梯度和 ATM的TXI反向三聯共振低溫探頭的具有141T磁體的

Bruker Avance-DRX 600，在300 Κ下，在指定的溶劑中測定，除非另有說明。在含99.8原子％D的氘化氯仿（CDC13)中；或者在含0·03 v/v0/〇四曱基矽烷的二甲基亞颯«DMSO-Ο 中測定光譜’兩者都得自Aldrich化學位移(δ)以自四曱基矽烷的ppm低磁場給出。偶合常數j以Ηζ給出。nmr譜中的峰开>用下列符號表示：’q1 (四重峰），’dq’（雙四重峰）’’t’（三重峰），’dt’（雙三重峰），，d，(；雙峰）’，灿（雙雙重峰），，s，（單峰）， 15 201206893 'bs'(寬單峰）和(多重峰）。在將樣品與一滴D2〇混合之後鑒定NH和OH信號。溶點記錄在BiichiB-545炼點測定儀上。所有涉及易潮化合物或條件的反應都在無水氮氣氛下進行。反應通過用薄層色譜法（TLC)在二氧化矽覆蓋的塑膠薄板（Merck預塗的矽膠60 F254)上以指定的洗脫劑洗脫來監測。通過紫外光（254nm)或12顯示斑點。液相色譜-質譜（LC-MS) 柱：Waters Sunfire C18 ’ 30x4.6 mm，裝有 2·5 μιη 顆粒。該柱在柱加熱爐中處於23°C的熱狀態。檢測：UV/VIS測量計’波長設定至254 mn +在7〇。(：和 1.7巴N2壓力下操作的蒸發光散射檢測器。步驟總時間(min) 流速(ul/min) A(%) B(%) 0 0 1800 95 5 1 1.8 1800 0 100 2 2.5 1800 0 100 3 2.7 1800 95 5

A=含 0.2%HCOOH 的 99.8%水 B =含 0.2% HCOOH 的 99.8%CH3CN 201206893 報導的保留時間（尺）為總離子電流（TIC)色譜中的峰值，其顯示所計算的精確MW的在0.5 amu準確度之内的 [M+H]+的品質’在蒸發光散射(ELS)的色譜圖中具有>85%的相對面積％(純度）的相關峰。 §2.合成的概述要求保護的含2_方基-嗎咐_基團的化合物和中間體的適宜的合成遵循如下所述的路線；參見流程圖1。流程圖1

R1

Q

R2

(I) R3 Q1等於R1-A基團’或為可轉化為Rl-Α的基團。q2等於R3翻，或為可轉化為R3的基團。詳細情況，來見下文給出的全部細節。 17 201206893 合成始於適當取代的苯乙酮(π)。適當取代的苯乙鋼為市售的或可由其他市售的苯乙酮獲得。例如通過(未)取代的4_輕苯乙酮的鄰烷基化。此鄰烷基化可在溶劑如二甲基亞石風 (DMSO)、丙酿I或乙腈中在域如氫氧化鉀或碳酸|甲的存在下、在0°C至60°C之間的溫度下用適宜的烷化劑如丨-填辛燒或苄基溴進行。將適當取代的笨乙酮(II)溴化得到2'-漠-笨乙酮(111)。填化可以下列方式進行：用溴化鋼(II)在適宜的溶劑如乙酸乙能中加熱回流進行；經相應的甲矽烷基烯醇醚（用DIPEA和 TMSOTf在0°C下製備）與NBS在溶劑如二氯甲烷中於室溫反應’或與四N-丁基知二>臭化物在溶劑如曱醇中於室溫進行 2 -漠代本乙類與卞胺在溶劑如乙醇和氣仿中於〇。匚至室溫之間的溫度下反應，得到氨基酮(R4 = h)，氨基鲖在溶劑如乙醇和氯仿中於至室溫之_溫度下劑如蝴氯^匕鋼直接遇原的情況下，得到氨基醇(IV，R4 = H)。作為選擇，2, 溴代苯乙酮類(III)可用適宜的還原劑如NaBH4在溶劑如丨，伞二噁烷令於室溫還原，之後用域，如K0H’在水和適宜的溶劑，如EkO，的混合物中處理，得到2_芳基環氧乙烷，其用^胺在8(TC的溫度下處理，得到氨基醇(IV，R4 = 另一種合成氨基醇(IV，R4 = Me)的方法是通過適當取代的苯乙酮與三甲基甲矽烷氰化物在路易士酸，如碘化鋅，的存在下在純淨的環境中於室溫反應。之後將中間歷腈（ey咖hydrin)在溶劑如二氫咬喃中用還原劑’如氫化鐘銘，還原，隨後在溶劑如甲笨中 f酸性催化劑，如對甲苯續酸，的存在與苯曱_成亞胺下，最後將該中間體亞齡溶劑如甲醇中在_饥至室溫之間的溫 201206893 度下用硼氫化鈉還原。氨基醇㈣可與活化的氯乙酸或漠乙酸在溶劑如二氣甲烧中與域如三乙胺反應，隨後在溶劑，如2_丙醇或2_甲基·2_ 丁醇中用域，如氫氧化绅或叙丁醇钾，環化，得到嗎琳各土鋼。然後那些嗎琳_3·酮可用還·，如峨或氫化她，在溶劑如四氫吱喃中在Gt：至室溫之_溫度下還原，得到N_节基嗎啉(V)。-些N-节基嗎琳(V)可轉化為其他N节基嗎琳(v)，來見流程圖2。流程圖2

(V-CHOHAr) (V-COAr) 例如V-Br可在溶劑如曱苯中在域，如NaOtBu，的存在下在鈀的催化下於約1〇〇。(：與適宜的笨胺偶合，得到二芳基胺 V_NHAr。化合物V_Br還可以在溶劑如曱笨中在域，如碳酸鉋或氩化鈉’的存在下在銅(I)的催化下於約11(TC與適宜的紛偶合’得到二芳基醚V-OAr。此外化合物V-Br可與正丁基鋰在溶劑如THF中反應，在漠-鐘交換之後得到相應的鐘·化合物。然後那些鋰化合物可與適宜的親電子試劑（eectrophile)，如適宜的苯曱憋、適宜的苯磺醯氟、或適宜的醯化試劑反應，得到二芳基曱醇(V-CHOHAr)、二芳基砜(V-S02AT)、或二芳基 19 201206893 酮(V-COAr)。二芳基酮還可以通過用草醯氣、DMS〇和在溶劑如CHsCl2中在-78°C的溫度下將二芳基甲醇氧化 (Swem·氧化）來獲得（流程圖2)。 N-苄基嗎啉(V)上苯甲基的脫除，可通過進行通過在溶劑如1,2-一氯乙院中與ACE-C1反應進行，之後中間體氨基甲酸酯與甲醇反應，或者通過在溶劑如乙醇和催化劑如氫氧化鈀中氫化氩化得到化合物VI。如果化合物v含苄氧基基團⑼=

BnO)，苄基-基團也可在後面的氫化過程中脫除得到化合物 (VI-OH)(流程圖 1)。嗎琳(VI)可在溶劑如乙腈、甲醇或N，N-二甲基曱酿胺中在至/皿至85 C之間的溫度下以所謂的Michael加成方式與（曱基）丙烯酸酯反應，最後加入一些域如三乙胺或丨，8_二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳-7-烯’得到嗎啉_4_基-丙酸酿(yiIa，Q2 = CH2CH2COOR')(流程圖3)。在那些嗎琳-4-基-丙酸g旨(yjIa， Q2 = CmcmCOOR’)含酚基(VIIa-OH-OH)的情況下，那些化合物可在密封的小瓶内於約140。(：的溫度下在溶劑如甲苯中，在域，如碳酸鉋或氫化鈉，的存在下，在銅(I)的催化下與適宜的芳基溴化物偶合，得到二芳基醚VIIa-OAr。流程圖3

201206893 其中Ar = 2,6-二氯苯基的化合物viIa-OAr可由viIa-OH 通過在溶劑如DMF中，於約100°C的溫度下，與2,6-二氣敦苯和K2C03反應獲得。 VII型的化合物可通過酯的驗性或酸性水解轉化為最終的化合物I ’取決於基團E的性質。例如，叔丁酯(e==c(ch^3) 可在溶劑如CHaCb或1,4-二噁烷中，在室溫下，用酸，如三氟乙酸或氣化氫，處理。下所述和如流其中W為-S-、-SO-或-S〇2_的化合物可按如程圖4所示製備。流程圖4

21 201206893 等於R1_A細，或為可轉化為R1_A的基目。Q2等於的入4可轉化為113的基團。詳細情況，參見下文給出的全部細郎。 “合成始於適當取代的漠-苯基_乙酸驗。適當地取代的漠_ ^基·乙酸S旨為市售的或可按社獻中已知的方轉得。將漠_ 苯基-乙酸s旨在溶劑如乙醇中’於室溫下，在域，如碳酸卸的存在下’與2·氨基乙硫醇反應，得到2_芳基-硫代嗎琳_3_嗣 mil)。然後那些硫代嗎琳_3_附在溶劑如四氮咬〇南中在〇 j至至溫之間的溫度下’用财劑’如贼或氫化她，還原，得到2-芳基-硫代嗎啉(Ιχ)。硫代嗎啉(Ιχ)可在溶劑如乙腈、甲醇或Ν，Ν-:甲基甲酿胺中，在室溫至机之間的溫度下，以所謂的Michael加成方式輿(甲基)丙婦酸醋反應，最後加入一些域如三乙胺或1，8_二氮雜雙環[5.4〇]十一碳·7·晞，得到嗎啉 -4·基-丙酸酯(X，q2 = CH2CH2C〇〇R,)。在那些硫代嗎啉斗基-丙酸酯(X，Q2 = CH2CH2COOR，)被溴(X，Q1 = Br)取代的 f月況下，漠可在密閉容器内，在溶劑如1,4-二喔统中，於约no 。(：的溫度下，在N，N-二甲基乙二胺的存在下，經碘化銅⑴的催化，與碘化鈉反應，被碘(X，Q1 = I)置換。隨後，碘(X， Q1 = I)可在溶劑如二甲基亞颯中，於約9〇。〇的溫度下，在域如磷酸三鉀的存在和碘化銅(I)的催化下，被適宜的酚取代，得到其中Q1等於Rl-Α且Q2 = CH2CH2COOR，的化合物。在R，為叔丁基的情況下’酯可在溶劑如1，4-二噁烷中，於室溫至8〇 °(：之間的溫度下’用酸’如鹽酸，水解，得到化合物(I，w=S)。硫代嗎啉（X，W = S，Q1 = Rl-A，Q2 = CH2CH2COOR，）， 22 201206893 可在溶劑如曱醇/水中’於（TC至室溫之間的溫度下，用氧化劑如過氧單硫酸鉀(Oxone®)氧化，得到硫代嗎琳丨·氧化物(χ，w =SO ’ Q1 = R1-A ’ Q2 = CH2CH2c〇〇R，）。在 &為叔丁基的情況下心知對於硫代嗎琳的描述進行酸水解得到化合物(i，w = so) 〇硫代嗎啉(IX)可在氮氣下，通過在溶劑如乙腈中於室溫下與二叔丁基二碳酸酯反應，用適宜的保護基(PGMWUts，Tw

Greene Protective groups in organic synthesis,第 4 版，John

Wiley & Sons，2006)，如叔丁氧羰基(B0C)，保護。隨後，硫代嗎琳可’在浴劑如二氯甲燒中’在〇。〇至室溫之間的溫度下，用氧化劑如3-氣過苯甲酸酸氯過苯甲酸氧化，得到硫代嗎啉 1，1-二氧化物(XI)。之後叔丁氧羰基(B0C)基團可在溶劑如乙醇中，在室溫至60°C之間的溫度下，通過用酸，如氣化氫，處理而脫除’得到修飾的硫代嗎啉1，1_二氧化物(XII)。然後硫代嗎琳1，1-一氧化物可按上述用於硫代嗎琳的方法以Michaei加成反應的方式反應，得到化合物XIII (Q2 = CH2CH2〇)aR，；)。在化合物XIII被碘(Q1 =1)取代的情況下，它們可在溶劑如二曱基亞砜中’於約90°C的溫度下，得到化合物xm(w=S02， Q1 _ R1_A ’ Q2 - CH2CH2COOR1)在域如碟酸三卸的存在和鋼鹽如埃化銅(I)和適宜的配體的催化下，被適宜的盼取代。在 R’為叔丁基的情況下按照對於硫代嗎琳的描述進行酸水解得到化合物(I，W = S02)。 201206893 縮寫語 ACE-C1 1-氯乙基氯甲酸酯 BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1，Γ-聯二萘 BH3THF 硼院四氫呋喃複合物 n-BuLi 正丁基鐘 n-Bu4NBr 溴化四丁銨 CD3OD 曱醇-d4 CHCI3 氯仿 CDCI3 氯仿-d CH2C12 二氯曱烷 CH3CN 乙腈 Cs2C03 碳酸铯 CuBr 溴化銅(I) Cul 峨化銅(I) DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 况尽二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 Et3N 三乙胺 Et20 乙_ EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HC1 氯化氫 K2C03 碳酸鉀 KF 氟化鉀 KOH 氫氧化鉀 24 s 201206893 KOtBu 叔丁醇鉀 K3PO4 磷酸三鉀 L1AIH4 氫化鋰鋁 LiHMDS 雙(三曱基曱矽烷)醯胺鋰 Mel 曱基峨 MeMgBr 溴化甲基鎂 MeOH 甲醇 min 分鐘 MgS04 硫酸鎂 NaBH4 硼氫化鈉 NaH 氫化鈉 NaHCOs 碳酸氫鈉 Nal 峨化鋼 NaN3 疊氮化鋼 NaOH 氫氧化鈉 NaOtBu 叔丁醇鋼 Na2S04 硫酸鈉 NBS 溴代琥珀醯亞胺 NH4CI 氯化鍵 NH4OH 氫氧化銨 Pd2(dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(〇) iPr20 二異丙 RT 室溫 Si02 守膠 TFA 三氟乙酸 25 201206893 §3.中間體的合成

THF 四氫吱鳴 TMSOTf 三甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯 Xantphos 4,5_雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧雜惠 ZrC14 四氯化錯甲續酸4·乙醯基各三氟甲基-紐：在吖下，向％遭基-2-三氟甲基·苯基)_乙_ (29.74 g; 145.7咖叫在CH^ (300 mL)和 THF (120 mL)中的溶液加入 _ (24 4 ⑹；i74 j mmol)。在0°C下’向所得混合物中滴加甲氣(12 5此16〇 3 麵〇1)在CH2Cl2 (60 ml)中的溶液。隨後將該混合物在室溫评拌過夜，並倒入冰水中。層分離後，有機層用i mhci水溶= 和水洗蘇；賴MgS〇4) ’财並在衫中濃縮，得到甲错酸 4-乙酿基-3-二氟曱基-笨酉旨(4〇47g)，直接使用。下列化合物以類似的方式製備：甲磺酸4-乙醯基-2_氯_笨: 甲磺酸4·乙醯基-3-氟_笨醋

1-(4-苄氧基笨基) •向氧基)-苯基)·乙酮

26 201206893 (49·12 g ; 217.1 mmol)在 CH2C12 (750 mL)中的溶液逐滴加入 DIPEA (45.37 ml ; 260.5 mmol)和 TMSOTf(45.18 ml ; 249.6 mmol)，兩者都在0°C下進行。使所得溶液維持在〇。〇下i h，然後分4份加入NBS (42.50 g ; 238.8 mmol)。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。隨後’將混合物在真空中濃縮並將殘留物用EtOAc處理和用水和鹽水洗滌兩次。將有機層乾燥 (MgS〇4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化 (SiCVEbO)並由iPi^O結晶得到[(4·苄氧基_苯基)_2_溴-乙_。下列化合物得到按照類似的方式：甲磺酸4-(2-乙醯基)各三氟甲基-苯酯甲磺酸4_(2_漠-乙醯基)-2-氣-苯酯甲磺酸4·(2_溴-乙酿基)-3-氟-苯酯节氧基-苯基)-2-氣-乙網

2-叠氮基-1_(4-节氧基-苯基)-乙網：向1_(4_节氧基_苯基)_2_ 溴-乙_ (28.55 g ; 93.6 mmol)在（¾¾ (300 mL)和水(3〇虮) 的混合物中加入一份nBU4NBr(151 g;4 7mm〇1)和NaN^6 69 g ; 1〇2.9 mmol)。在室溫下牝之後，出覌層分離。有機層用水洗滌、乾燥(NajO4)、過濾並在真空中濃縮，得到2_疊氮基 _1_(4-苄氧基苯基)-乙酮（23.64g) 27 201206893

甲磺酸4-環氧乙基_3-三氟甲基·苯酯：向甲磺酸4-(2-溴-乙酿基)-3-二氣曱基-苯醋(33.95 g ; 89.3 mmol)在1,4-二°惡院 (150 mL)中的溶液中滴加NaBH4 (2.37 g ; 62.5 mmol)在水(47 mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌25小時，隨後，用0.5MHC1水溶液(125 mL)中止反應，並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗條、乾燥(MgS04)、過遽，並在真空中濃縮。將殘留物溶於 Et20 (500 mL)並用 KOH (4.19 g; 74.7 mmol) 在水(100 mL)中的溶液處理。將所得混合物在回流下加熱4小時。冷卻至室溫後’在真空中除去揮發物並使殘留物在Et〇Ac 和水之間分配。將有機層用水洗滌、乾燥(MgS〇4)、過濾，並在真空中濃縮。將殘留物經柱色譜法(CH2C12)純化得到甲磺酸 4-環氧乙基-3-三氟甲基-苯雖(23.54 g)。下列化合物以類似的方式製備：甲項酸4-環氧乙基-3-氟-苯酯甲續酸4-環氧乙基-2-氯-苯酯

、J〇 2-苯曱基氨基-1-(4-漠-苯基)_乙醇：向冷卻的(〇〇 2_溴 -1·(4-溴苯基）乙酮（40.24 g ; 0.14 m〇l)在 EtOH (500 mL)和 CHC13 (100 mL)中的混懸液中力0入节胺(63 niL ; 0.58 。3〇分鐘之後撤除冰浴並將混合物在室溫下攪拌2小時。隨後將反

S 28 201206893 應混合物再冷卻至〇°C並加入小部分的NaBH4 (6.26 g ; 165.5 mmol)。將所得混合物在〇〇c下攪拌〗小時此後再在室溫下攪拌4小時。反應混合物用1Μ Ηα水溶液(75〇扯)在〇艽下中止反應並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和1M NaOH水溶液之間分配。將有機層乾燥(NajO4)、過濾，在真空中濃縮。殘留物由叔丁基甲醚/ 庚烷結晶得到2-苯曱基氨基_1_(4_溴_苯基)_乙醇(18.8g)。下列化合物按照類似的方式獲得： 2-苯甲基氨基小(4-节氧基-苯基)_乙醇 2·苯甲基氨基·1-(3_节氧基_苯基)_乙醇

甲續酸4-(2-苯甲基氨基小經基七基峰王氣甲基苯醋：將^酸4-環氧乙基-3_三敦甲基_苯醋(23 54g ;…麵叫溶於节胺(26 mL)中。將所得混合物在贼下授掉4 h。冷卻至室溫後’加入邮ϋ將昆合物冷卻至此。形成的沉殺通過過據收集，帛EhO洗膝，在真空下於桃乾燥，得到白色固體 (26·87 g)甲續酸4仏笨曱基氨基-1-經基·乙基)-3-三氣曱基·笨酯，直接使用。. 下列化合物按類似的方式製備：曱項酸4·(2_ί基氨基小經基·乙基)_3·敦苯醋曱續酸4-(2-节基氨基小經基-乙基)·2氯苯醋 29 201206893

2-氨基_l-(4-f氧基-苯基)-乙醇：在〇。〇下，向LiA1H4 (8 18 g; 215.6 mmol)在THF (100 mL)中的混懸液中’滴加2-疊氮基 -1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮（23.05 g; 86.2 mmol)在丁HF (200 mL) 中的〉谷液。將所得混合物在〇°C下擾拌20 min，並隨後在室溫下攪拌2小時。此後’連續加入水(5〇址）、和2M NaOH水溶液(150 mL)。將形成的沉澱通過在矽藻土上過濾除去，並用 MeOH洗滌。將濾液在真空中濃縮並將剩餘的水層用CH2cl2 萃取。將合併的有機層乾燥(NaJCXO、過濾並在真空中濃縮，得到2-氨基-1-(4-节氧基-苯基)-乙醇（20.10 g)。

1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇：將1-(4-苄氧基·苯基)· 乙酮（18.50 g ; 81.8 mmol)、峨化鋅(0.52 g ; 1.6 mmol)、和並二曱發烧基氮化物(33.8 mL，269.8 mmol)的混合物在室溢下檀拌過夜。隨後，在真空中除去過量的三曱矽烷基氰化物、並將殘留物溶於溶於THF (100 mL)中。將所得溶液滴加到LiAJH4 (12.7 g，335·2 mmol)在THF (200 mL)中的混合物中。將所得混合物在回流下加熱2小時。接下來，將該混合物冷卻至並用水(13 mL)、2Μ NaOH水溶液(26 mL)和水(13 mL)依次處理。此後將混合物在回流下加熱15分鐘，再冷卻至室溫，在矽藻土（Kieselguhr)上過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱 30 201206893 色縣純化(Si02 ’ MeOH) ’得到μ氨基_2·(4_节氧基_苯基)_丙 -2-醇(18.15 g)。

"^基氨基-2-(4-苄氧基_笨基)_丙_2_醇··將！·氨基_2_(4_苄氧基笨基)-丙-2-醇(1.26 g ; 4.9 mmol)、苯曱醛(0.55 mL ； 5.4 mmol)和對曱苯續酸(〇 (μ g ; 〇 24 mmol)在甲苯(3〇 mL)中的混合物中在Dean_Stark儀内加熱回流，過夜。隨後，將該混合物冷卻至室溫並在真空中除去溶劑。將殘留物懸浮於Me〇H(3〇 mL)中’冷卻至-15°C ’ 並用 NaBHU (0.74 g ; 19.6 mmol)逐份 (portionwise)處理。添加完畢’將混合物溫熱至室溫並擾拌一小時。隨後，在真空中除去MeOH。使殘留物在Et2〇和5% NaHC〇3水溶液之間分配。將有機層乾燥讲a2S〇4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化⑸〇2，岛〇:己烷2:1；)，得到1-苄基氨基-2_(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(i.〇7g)。

4-苄基-6-(4-溴-苯基)-嗎啉_3·_ :在〇它下，向2-节基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇(18.95 g ; 62 随〇1)和 Et3N (9 6 灿；68 mmol)在Ckfl2 (500 mL)中的溶液中滴加氣乙醯氯(5.4此； 68 mmol)在（¾¾ (20 mL)中的溶液。在〇°c 1小時後將反應混合物以1MHC1水溶液(200 mL)中止反應。層分離後，有機層用5% NaHC〇3水溶液洗滌、乾燥⑼岵⑹並在真空中濃 201206893 縮。將殘留物溶於2-丙醇(200 mL)中並加入KOH (4.2 g ; 75 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，隨後在真空中濃縮。將粗製品在CK^Cl2和1MHC1水溶液之間分配。分層後，有機層用飽和NaHC〇3水溶液洗務、乾燥(Na2S04)並在真空中蒸發，得到4-节基-6-(4_漠-苯基)_嗎啉_3_酮(22.30 g)，直接用於下一步。下列化合物按照類似的方式獲得： 4-节基-6_(4-苄氧基-苯基)_嗎啉_3_酮 4_¥基·6_(3_苄氧基-苯基)_嗎琳_3_酮 4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)_6_曱基-嗎啉_3_酮下列化合物按照類似的方式用2.5當量的ΚΟΗ代替1.25 當量由甲磺酸苯酯獲得： 4-节基-6-(4-羥基-2-三氟甲基-苯基嗎啉·3_酮 4-苄基-6-(2-氟-4-羥基-苯基)·嗎啉_3•鲖 4-苄基-6-(3-氯-4-羥基-苯基)_嗎啉_3-酮

Ν-【2-(4·¥氧基-苯基)_2_經基_乙基】_2_氯·乙醯胺：在_1〇t：下向2-氨基-1_(4-¥氧基-苯基)_乙醇(2〇1〇§;826111111〇1)、]^ (13.82 mL，99.1 mmol)、CH2C12 (200 mL)和 MeOH (20 mL)的此合物中滴加氯乙酿氯(7.24 mL ; 90.9 mmol)。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌過夜，隨後在真空中濃縮。殘留物通過快速色譜法純化(Si〇2 ’ EtOAc) ’得到N-[2_(4_节氧基-苯基)·2·經基 32 201206893 -乙基]-2-氣·乙醯胺(17.45 g)。

6-(4-苄氧基-苯基)-嗎啉_3_酮：向KOtBu ¢6別g ; 595 mmol)在2-甲基-2-丁醇(100 mL)中的溶液中滴加N_[2_(4_苄氧基-苯基)-2-羥基-乙基]-2-氣-乙醯胺(17.30 g; 54.1酿〇1)在THF (100mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌〗小時，然後在真空中濃縮。將殘留物溶於CI^Cl2並在〇°C下用水溶液處理。層分離後，水層用CH2C12萃取。將合併的有機層乾燥(NaJO4)、過濾並在真空中濃縮，得到6_氨基_(4•苄氧基-苯基)-嗎琳-3-酮(14.10 g)。

4_节基-6-(4-节氧基-苯基)-2,2-二甲基-嗎琳網和4-节基 -6-(4-苄氧基-苯基)_2_甲基-嗎啉-3-酮：在-78°C下，向4-节基 -6-(4-卞氣基-苯基)_嗎琳·3·_(6·90 g ; 18.5 mmol)在 THF (1〇〇 mL)中的溶液中滴加 LiHMDS 在 THF (18.5 mL ; 1·〇〇 m〇1/1 ; 18.5 mmol)中的溶液。將所得混合物在_78°C下授拌15分鐘，隨後，加入MeI(1.15mL ; 18.5mmol) ’並將所得混合物在_78 C下授拌1小時。LiHMDS和Mel加入的排序重複三次。最後一次加入Mel後使混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。然後加入5%NaHC〇3水溶液’混合物用Et0Ac萃取。將合併的有機 33 201206893 層乾燥(Na2S〇4)、過爐、，並在真空中濃縮。殘留物經挺色譜法 (Si02，Et20/己烷1:1)純化得到兩種化合物。極性最小的化合物為4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2,2·二曱基-嗎啉-3-酮(1.90 g)，極性最大的化合物為4-苄基-6-(4-节氧基-苯基)-2-甲基-嗎琳·3_ 酮(3.81 g)。

2-(4-漠-苯基)-硫代嗎啉-3-酮：在室溫下，向2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(6.93 g ; 61 mmol)在EtOH (400 mL)中的溶液加入 K2C03 (16.86 g ; 122 mmol) ’ 15 分鐘後加入溴-(4-填-苯基)_乙酸乙酯(12mL ; 61 mmol)。將所得混合物在室溫下授拌兩天，隨後’加入水’並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgS04)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物由EtOH 再結晶得到2-(4-溴-苯基)-硫代嗎啉-3-酮(12.8 g)。

4-节基-6-(4溴-苯基)-嗎琳：在〇°C下，向4_苄基-6-(4-填-苯基)·嗎啉-3-酮(21.3 g ; 62 mmol)在THF (350 mL)中的溶液中滴加在 THF (1M ’ 155 mL ; 155 mmol)中的 BHyTHF。1 小時後使混合物溫熱至室溫並再攪拌2小時。向反應混合物中加入 MeOH(300mL)’在〇°C下’將所得混合物在室溫下攪拌3天，隨後在真空中濃縮。使殘留物在EtOAc和1M NaOH水溶液之間分配。將有機層乾燥(NajO4)、過濾、並在真空中濃縮，得到4_苄基-2-(4·漠-苯基)-嗎啉(2〇.i g)，直接用於下一步。

34 S 201206893 下列化合物按照類似的方式獲得： 4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)_嗎^ 4-苄基-2-(3-苄氧基·笨基)_嗎琳 4-¥基-2-(4-节氧基-苯基)_2_甲基·嗎啉 4-节基-6·(4_节氧基·苯基)_2,2-二甲基_嗎琳

ΗΟ 4-(4-苄基-嗎啉-2-基)-3·三敦甲基_盼：在〇〇c下，向4节基-6-(4-祕·2·三氟曱基-苯基)_嗎琳_3·酮(26 18 g ; 67 3咖叫在THF (600 mL)中的溶液中滴加在THp (235 4此；j⑽ mol/1; 23S.4 mmol)中的BHyTHF。將所得混合物在〇t：下攪拌 1小時，此後在室溫下攪拌18小時。隨後，加入1ΜΗα水溶液(550 mL)並混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在 EtOAc和2M NaOH水溶液(350 mL)之間分配，將有機層乾燥 (MgS〇4)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化 (Si〇2 ’ CH2Cl2/MeOH98:2) ’ 得到 4-(4·苄基嗎啉-；2·基)-3-三氣曱基-酚下列化合物按照類似的方式獲得： 4-(4_苄基-嗎啉-2-基)_3_氟-盼 2-(4-漠-苯基)-硫代嗎啉 35 201206893

4-(4-苄基-嗎啉-2-基)·2-氣·酚：在〇°C下，向4_节基_6_(3_ 氯-4-經基-苯基)_嗎啉-3-酮(13.05 g; 39.0 mmol)在 THF (600 mL) 中的溶液中逐份加入LiAlH4(4.44g ; 117.04mmol)。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。隨後，將混合物冷卻至〇〇c，並依次加入水(4.5 mL)、2M NaOH水溶液(9.0 mL)和水(9.0 mL)。此後將混合物攪拌1小時。將形成的沉澱通過在矽藻土上過濾除去，並用EtOAc洗滌。將有機溶液在真空中濃縮，殘留物經柱色譜法純化(Si〇2，CHsCL/MeOH 98:2)，得到4-(4·苄基-嗎琳-2-基)-2-氯-盼(9.10 g)

4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-5,5-二甲基-嗎啉：在-HTc下，向4_节基冬(4-节氧基-苯基)_嗎琳_3领7 M g ; β]麵〇1)在 THF(lOOmL)中的溶液中加人 ZrCl4 (446 g; 191圓〇1)。將所得混合物在·1〇Χ：下餅3G分鐘，隨後，滴加MeMgBr在 Et2〇 (38·2虹；3 00 m〇1/1; 114.6 mmol)中的溶液，保持溫度低於10 C。添加完畢將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物冷部至〇°C後滴加2M Na〇H水溶液。將所得混懸液過濾並將遽液CH2C12萃取三次。將合個械層絲㈣卿、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Si02，Et20/ 己院1:3) ’得到4-节基_2_(4_苄氧基_苯基)_5,5_二曱基_嗎啉(3 6

S 36 201206893 g)〇

【4_(4·节基-嗎琳-2-基)-苯基】-(2,6-二氯-苯基)-胺：向 BINAP (112.45 mg ; 0.18 mmol)在脫氣的甲苯(20 mL)中的溶液中加入 4-f 基-2-(4-漠·苯基)_嗎啉(ι·〇〇 g ; 3.01 mmol)、2,6-二氯苯胺(0.49 g ; 3.01 mmol)、pd2(dba)3 (55.12 mg ; 0.06 mmol) 和NaOtBu(0.29 g ; 3.01 mmol)。將所得混合物在i〇〇°C下加熱 18 h。冷卻至室溫後將所得混合物在矽藻土上過濾，用cH2Cl2 沖洗’並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Et2〇:己烷 1:3) ’得到[4-(4-节基-嗎啉_2·基)_苯基]_(2,6_二氯_苯基)_胺 (0.73 g)。下列化合物按照類似的方式獲得： [4-(4·节基嗎琳-2·基)-苯基】-(2,6-二甲基.苯基)_胺。

4-苄基-2·【4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉：將4-苄基 -2-(4-漠-苯基)嗎啉(1.5 g，4,6 mmol)、3-(三氟曱基)酚(0.83 mL，6.8 mmol)、蛾化銅(I) (438 mg ’ 2,3 mmol)、2,2,6,6-四曱基-3,5-庚二酮（0,48 mL，2,3 mmol)、和碳酸鉋(2,96 g，9.1 mmol) 在甲苯(20 mL)中的混合物中加熱回流3天。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc和水之間分配。分層。將有機層乾燥 37 201206893

下列化合物按照類似的方式製備： 4-辛基-2-【4-(2-甲基-笨氧基)·苯基]•嗎啉

4-节基-2-[4-(2,6-二甲基_苯氧基)苯基】-嗎琳：將2 6_二甲基苯酚逐份加入到NaH (272 mg，60%在油中，6.8 mmol)在甲本(15 mL)中的混懸液中。添加完畢，將混合物加熱回流15 min ’隨後冷卻至室溫。向所得混合物中加入4-节基-2-(4-溴_ 苯基)·嗎啉(1.5 g，4,5 mmol)在甲苯(10 mL)中的溶液，之後加入碘化銅(I) (438 mg ’ 2,3 mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮 (0,48 mL ’ 2,3 mmol)和碳酸鉋(2,96 g，9.1 mmol)。將所得混合物加熱回流3天。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc和水之間分配。分層。將有機層乾燥(Na2S〇4)、過遽並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(EtOAc :庚烷5:95)得到4-苄基 -2-[4-(2,6-二曱基-苯氧基)-苯基]-嗎啉(1.2 g)，直接用於下一步。

4-苄基-2-【3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-笨基】·嗎啉：將4-(4-苄基-嗎啉-2-基)-2·氣-酚(0.50 g; 1.56 111111〇1)、2,6_二氯氟苯(0.26

S 38 201206893 g ; 1.56 mmol)和 K2C03 (0.32 g ; 2.35 mmol)在 DMF (10 mL) 中的溶液中於100°C加熱三天。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc 稀釋並用水(3X)洗滌。將有機層乾燥(MgS04)、過濾、並在真

空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Si02，CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5) ’得到4_爷基_2_[3_氯_4_(2,6_二氯_苯氧基)_苯基]•嗎啉 (0·35 g)。

【4_(4_节基-嗎啉_2·基)·苯基]_(3_三氟甲基苯基 >甲酮：在 _78 C下，向 4-苄基-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(1.89 g，5.7 mmol)在 THF (3〇mL)中的溶液中’滴加正丁基鋰(2.85 mL ; 2.5 mol/1在己烷中，7·1 mm〇i)。將混合物在_78。〇下攪拌2〇分鐘隨後加入 N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基·苯甲酿胺(2 66 g，i j 4麵〇1)。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將所得混合物在飽和 NHfl水溶液和Et〇Ac之間分配。分層。有機層用飽和丽c〇3 水/合液洗務、乾燥(Na2S〇4)、猶、並在真空巾雜。殘留物經柱色譜法純化(Et0Ac:庚燒1:3)，得到[4_(4_节基·嗎啦_2基)苯基K3-二氟甲基·苯基)_曱酮（〇 84g)，直接用於下一步。下列化合物按照類似的方式製備： Η-(4_节基-嗎琳·2_基)_笨基】_〇甲笨基甲酮 39 201206893

【4_(4-¥基-嗎啉-2-基)-苯基】-(2,6-二甲基·苯基)_甲醇：在

78 C 下’向 4-十基-2-(4-漠-苯基)-嗎琳(2.1 g，6.3 mmol)在丁HF (30mL)中的溶液中，滴加叔丁基鐘(79mL ; 16m〇1/1在庚烷中；12.6 mmol)。將混合物在_78〇C下攪拌2〇分鐘，隨後加入 2,6-二曱基苯曱醛(1 g，7 6胃〇1)。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將所得混合物在水和Et〇Ac之間分配。分層。將有機層用水洗滌、乾燥(Na2S04)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(EtOAc:庚烷1:1)，得到[4_(4_苄基-嗎啉 -2-基)-苯基]-(2,6_二甲基-苯基)_曱醇G 6 g)，直接用於下一步。下列化合物按照類似的方式製備：【4-(4-苄基-嗎啉-2-基)-笨基】_(2,6-二氯·苯基)·甲醇

【4-(4_苄基-嗎啉-2-基)-笨基]_(2,6·二甲基·苯基)_甲鲷：在 -78〇C下，向草醯氯(0.46 mL，5,4 mmol)在中 CH2C12 (20 mL) 中的溶液中，滴加DMSO (0.94 mL，13.2 mmol)。隨後，在-78 。(:下，滴加[4_(4-¥基-嗎啉：基)-苯基]-(2,6·二曱基-苯基)_曱醇 (1.6 g ’ 4.1 mmol)在CH2C12 (30 mL)中的溶液。添力口完畢將混合物在-78°C下攪拌30分鐘’然後加入Et3N (2.9 mL，20.8 201206893 mm〇l)。添加完畢使混合物溫熱至室溫，過夜。接下來，加入 2MNH4OH水溶液(30mL) ’並將混合物用（¾¾萃取。將合併的有機層乾燥(NaAO4)、過濾並在真空中濃縮，得到[4_(4_ 卞基-嗎琳-2-基)-苯基]-(2,6-二曱基-苯基)-曱_(1.5 g)，直接用於下一步。下列化合物按照類似的方式製備： [4-(4-苄基-鳴琳-2-基)-苯基】-p，6-二氯-苯基)_曱鋼

4·苄基-2-【4_(2,6-二曱基-笨基硫烷基)_苯基】·嗎啉：向4· 苄基-2-(4-漠-苯基)-嗎琳(2.00 g ; 6.02 mmol)和並2,6-二曱基硫苯酚(0.88 mL ; 6.62 mmol)在DMF(15 mL)中的溶液中加入

CuBr (0.43 g ; 3.01 mmol)、1，2,3,4-四氫·啥啉-8-醇(0.45 g ; 3.01 mmol)和 Cs2C03 (2.45 g ; 7.52 mmol ; 1.25 eq)。將所得混合物在密閉容器中、於130°C加熱2天。冷卻至室溫後，加入水並將混合物用EbO萃取。將合併的有機層用水洗條、乾燥 (NajO4)、過濾’並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化 (Et20/己烷1:1)得到4-苄基-2-[4-(2,6-二曱基·苯基硫烷基)·笨基]-嗎琳(1.60 g)。下列化合物按照類似的方式製備： 4-苄基-2-丨4-(2,3-二氯-笨基硫烷基)-苯基]•嗎啉 4-苄基-2-(4-鄰甲苯硫烷基-苯基)_嗎啉 41 201206893

2-(4-苯項酿·苯基)-4-苄基-嗎琳：向脫氣的4_苄基-6-(4-漠-苯基)-嗎啉(0.45 g ; 1.35 mmol)、苯亞磺酸鈉(0.27 g ; 1.63 mmol)、CsfO3 (0.66 g ; 2.03 mmol)和氣化四丁錄(0.45 g ; 1.63 mmol)在曱苯(l〇 mL)中混合物，加入 Pd2dba3 (31.01 mg ; 0.03 mmol)和 Xantphos (39.19 mg ; 0.07 mmol)。將所得混合物加熱回流2天。冷卻至室溫後，加入EtOAc和5% NaHC03水溶液。分層後’將有機層乾燥(NajO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Si〇2 ’ Ε^Ο)，得到2-(4-苯確醒-苯基)_4_苄基-嗎琳(〇·28 g) 〇

4-节基·2-[4_(甲苯-2·場醯基)-苯基】-嗎啉：在_78〇C下，向 4今基-6_(4->臭-苯基)·嗎琳(〇 55 g ; 1.66 mmol)在 THF (25 mL) 中的溶液中滴加正丁基鋰（n_BuLi)在己烷(1.32 mL ; 2.50 mol/1 ; 3.31 mmol)中的溶液。將所得混合物在_78°C下搜拌3〇分鐘’然後加入2-甲基-苯磺醯氟(〇.63 g ; 3.64mm〇i)。添加完畢’使混合物回到室溫，並用EtOAc和5%NaHC〇3水溶液處理。分層後，將有機層乾燥(Na2S04)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Si〇2，Et20)得到4-节基-2-[4-(ψ笨·2_ 磺醯基)-苯基]-嗎啉(〇.5〇g)〇所需要的2-曱基-苯磺醯氟製備如

S 42 201206893 下：向鄰甲苯磺醯氣(0.70 mL ; 4.85 mmol)在 CH3CN (15 mL) 中的溶液中加入喷霧乾燥的KF(1.13 g ; 19.4 mmol)。將所得混合物在室溫下擾拌18小時，用水處理並用CH2CI2萃取。將合併的有機層乾燥(NajO4)、過濾、並在真空中濃縮得到2-甲基 -苯續酿敦(0.68 g)。下列化合物按照類似的方法製備： 4-节基-2-【4-(2-氯-笨續醯)-苯基】·嗎琳基-2-丨4-(2,6-二氯-苯續酿)-苯基】-嗎琳

2-(4·漠-苯基)-硫代嗎琳-4-致酸叔丁醋：在〇°c下，向2-(4-演-苯基)-硫代嗎琳(2.80 g ; 10.85 mmol)在 CH2C12 (50 mL)中的溶液中加入二叔丁基重碳酸酯(2.60 g ; 11.93 mmol)。添加完畢使混合物溫熱至室溫’並攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物經柱色譜法純化(Si〇2，CH2C12)得到2-(4-溴-苯基)_ 硫代嗎啉-4-羧酸叔丁酯(3.61 g)。

2-(4-峨-苯基)-硫代嗎啉-4-羧酸叔丁酯：向脫氣的2_(4-漠_ 苯基)-硫代嗎琳-4-缓酸叔丁酯(0.75 g ; 2.09 mmol)和N，N'-二甲基乙二胺(0.11 mL ; 1.05 mmol)在1，4-二噁烷(10 mL)中的溶液中加入 Cul(39.9 mg ; 0.21 mmol)和 Nal(0.78 g ; 5.23 mmol)。將所得混合物在密閉容器中於130°C加熱3天。冷卻至室溫後 43 201206893 將混合物在真空中濃縮，並將殘留物經柱色譜法純化(Si02， CKbCl2/己院1:1)得到2_(4鲁苯基)·硫代嗎啉-4羧酸叔丁醋 (0.35 g)。

2·(4-漠-苯基)-14_二氧代_1λ6_硫代嗎琳4叛酸叔丁酯：在 0C下’向2-(4->臭-苯基)-硫代嗎啉_4_羧酸叔丁酯(3 6〇g ; 1〇〇5 mmol)在CH2C12 (1〇〇 mL)中的溶液中加入3-氯過苯曱酸(5 2〇 g ; 30.14mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，隨後，加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液並將混合物再攪拌3〇分鐘。分層後水層用EtOAc萃取兩次。將合併的Et〇Ac層用Na2C03水溶液洗滌兩次。將合併的有機層乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮’得到2-(4-溴-苯基)-1，1_二氧_认6·硫代嗎琳·4·竣酸丁酯（4.06 g)，直接用於下一步。 ” 下列化合物按照類似的方式製備： 2_(4_蛾-苯基)-1，1-二氧-116-硫代嗎啉_4_羧酸叔丁酯

P，6·二氯-苯基)-(4-嗎琳-2-基-笨基)_胺：在〇。〇下向[4 (4_ 苄基-嗎啉_2·基)-苯基]-(2,6_二氣-笨基)_胺(〇 72 g ; 1 74 在1，2·—亂乙烧(5 mL)中的;谷液中，滴加ACE-C1 (〇·4〇 mL. 3 66 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌’過夜，隨後在真空中遭 201206893 縮。向殘留物巾加人甲苯並將現合物在真空中濃縮。此最後一步重複兩次。向最終的殘留物中加入Me〇H(5mL)，並將此混合物在室溫下峡過夜。再切混合物在真空巾濃縮。使殘留物在EtOAc和2M NaOH水溶液之間分配。分層，將有機層乾燥(Na2S04)、過遽、並在真空中濃縮’得到(2,6_二氯-苯基W4-嗎嚇·_2_基-苯基)-胺(〇.34g);直接使用。下列化合物按照類似的方式製備： (2,6-二甲基·苯基)-(4-嗎啉_2_基_苯基)_胺【4_(4_嗎啉_2_基)_ 苯基】-(3-三氟甲基-苯基)-甲酮 (2,6_二甲基_苯基H4·嗎琳-2-基-苯基)-甲酮 2-【4_(3_三氟甲基-苯氧基)_笨基】_嗎啉 2-(4-鄰甲苯氧基-苯基)-嗎琳 2-[4-(2,6_二甲基·苯氧基)_苯基卜嗎啉 (4-嗎琳-2-墓-苯基)·鄰甲笨基·甲酮 (2,6-二氯苯基)-(4-嗎琳-2-基苯基)_甲酮 2·【3-氯-4-(2,6-二氣-苯氧基)_苯基卜嗎啉 2-【4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)_苯基】_嗎啉 2-(4-(2,3-一氯-本基硫院基)-苯基】-鳴琳 2-(4-鄰甲苯硫娱;基-苯基)-嗎琳

3·[2-(4-节氧基-苯基)-5-氧代-嗎琳_4_基】-丙酸叔丁醋：向 45 201206893

6-(4·苄氧基-苯基)-嗎啉-3-酮(13.40 g; 47.3 mmol)和粉狀NaOH (3.78 g ; 94.6 mmol)在THF (250 mL)中的混合物中加入丙烯酸叔丁酯(13·7 mL ; 94.6 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 小時，隨後在真空中濃縮。殘留物經桎色譜法純化(Si〇2，Et2〇) 得到3-[2_(4_苄氧基-苯基)_5_氧嗎啉_4_基]丙酸叔丁酯(142〇 g)0

4-嗎啉-2-基-酚：向4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基嗎啉(8 35 g ; 23.2 mmol)在MeOH (100 mL)中的溶液中加入催化量的氫，化叙(0.65 g ;〜20 wt%載於碳上，濕的）。將所得混合物在室溫下用氫(1 atm.)處理，過夜。隨後，將混合物在矽藻土上過濾，用MeOH沖洗，並在真空中濃縮，得到扣嗎琳基_ 酚(4.00 g)，直接使用。土下列化合物按照類似的方法製備： 2-(4·苯績醯-苯基)-嗎琳 2-[4-(F苯·2-項醯基)-苯基】-嗎啉 2-【4_(2-氣-苯磺酿)_笨基】-嗎琳 2- 【4-(2,6-二氣-笨場醯)·笨基卜嗎琳 4-鳴琳-2·基-3-三敦曱基-盼 3- 氟-4-嗎琳-2·基-紛 4- (2-甲基-嗎琳-2-基)-紛 3-嗎啉-2-基-酚 46 201206893 4-(5,5-二甲基-嗎啉-2-基)-酚4-(6,6-二甲基_嗎啉-2-基)-酚 3-【2_(4-經基-苯基)_5·氧-嗎琳_4·基卜丙酸叔丁醋

2_(4_羥基-苯基)嗎啉_4·羧酸叔丁醋：將4-嗎啉_2_基-酚 (0·99 g ; 5.41 mmol)和二叔丁基重碳酸酯(118 g ; 5 41 mmol) 在CHgCN (50 mL)中的混合物在室溫下攪拌3天。隨後，將所得混合物在真空中濃縮並將殘留物經柱色譜法純化(Si〇2， CH2Cl2.CH3〇H 97:3) ’得到2-(4-經基-笨基)_嗎琳·4-竣酸叔丁酯(U5g)。

2-(4-(2,3-一甲基·苯氧基)-苯基]-嗎琳冰緩酸叔丁醋：向脫氣的2-(4-經基-苯基)-嗎琳-4-緩酸叔丁_(1〇.23 g ; 36.6 mmol) 和 1-蛾-2,3-二曱基-苯(10.62 g ; 45.8 mmol)在 DMSO (50 mL) 中的溶液中’加入甲基吡啶酸(0.90 g ; 7.3 mmol)、Cul (0.70 g ; 3.7 mmol)和 Κ3Ρ〇4 (15.55 g ; 73.3 mmol)。將所得混合物在 9〇 °C下加熱過夜。冷卻至室溫後，加入鹽水並將混合物用CH2Cl2 萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Si〇2，CH2C12)得到2_[4_(2,3-二曱基· 本氧基)-本基]•嗎琳-4-緩酸叔丁酉旨。

J〇 V 47 201206893 2-(4-破-苯基)-硫代嗎啉1，1-二氧化物：將乙醯氯(2 8紅， 39.4mmol)加入到乙醇(35mL)*。在室溫下，將所得溶液加入到2-(4_峨-苯基)-1,1-二氧-U6-硫代嗎啉_4_羧酸叔丁醋(2 16 g ; 4.94 mmol)。將所得混合物在55它下攪拌2小時，隨後在室溫下過夜。將所得混懸液在真空中濃縮，並用處理。通過過濾收集收集形成的沉殿並在真空中乾燥，得到2_(4_峨_ 苯基)-硫代嗎啉1，1-二氧化物鹽酸鹽(1.78g)。下列化合物按照類似的方法製備： 2-【4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎琳

3-【2·(4-羥基-苯基)-嗎啉_4_基】-丙酸叔丁酯：將4•嗎啉_2_ 基-紛(3.95 g;22.0 mmol)、和丙烯酸叔丁酯(9.60眺；661酿叫在CHsCN (100 mL)中的混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫後將混合物濃縮並經柱色譜法純化(Si〇2，设2〇)，得到3_[2 (4 羥基-笨基)-嗎啉_4_基]-丙酸叔丁酯(5 22 g)。下列化合物按照類似的方式製備： 3-{2-丨4_(2,6-二氯-苯胺基)-苯基】·嗎啉_4_基卜丙酸叔丁醋 3·μ_丨4_(2,6-二甲基·苯胺基)_苯基】_嗎啉斗基卜兩酸叔丁 3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯甲酿)_笨基】-嗎琳冰基}丙酸叔丁酯 48 201206893 3-{2-丨4-(2,6-二氯-苯甲酿)·苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-P-[4-(3-三氟甲基-苯甲醯)_苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-[2·(4-鄰甲苯氧基-苯基)-嗎琳-4-基】·丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基1-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(2-甲基-苯甲釀)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-[2-(4-輕_基-2-二氣甲基-苯基)-嗎琳-4-基]-丙酸叔丁醋。 3-[2-(2-氣-4-經基-苯基)-嗎琳-4-基]-丙酸叔丁醋。 3-[2-(3經基-苯基)-嗎琳-4-基】丙酸叔丁醋 3-[2-(4-經基-苯基)-5,5-二曱基-嗎琳-4-基】-丙酸叔丁醋 3_[6-(4-經基-苯基)-2,2-二曱基-嗎琳-4-基卜丙酸叔丁醋 3-{2-[3-氣-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-[2-(4-苯續酿-苯基)-嗎嚇>-4-基]-丙酸叔丁醋。 3-{2-[4-(甲苯-2-續酿基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋。 3-{2-[4-(2-氯-苯磺醯)-苯基1-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-Ρ-[4-(2,6-二氣-苯磺醯)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸叔丁酯 3-[2-(4-經基-苯基)-2-甲基-嗎琳-4-基】-丙酸叔丁醋 3-[2-(4-溴-苯基)-硫代嗎淋-4-基]-丙酸叔丁醋 3-[2-(4-峨-苯基)-1,1-二氧-1λ6-硫代嗎琳-4-基丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸 49 201206893 叔丁酯 3-(2-(4-(2,3-一氯-苯基硫烧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-[2-(1·鄰甲苯硫烷基·苯基)-嗎啉_1_基】_丙酸叔丁酯

3-[2-(1·礎-苯基)-硫代嗎啉_1_基】_丙酸叔丁g旨：向脫氣 3-[2-(4-漠-苯基)-硫代嗎啉冰基]-丙酸叔丁g旨(22.15 g ; 57 33 mmol)和 Ν，Ν·-二曱基乙二胺(3.05 址；28 7 mm〇1)在 14 二噪烧(250 mL)中的溶液中加入cul (1.09 g ; 5 73腿〇1)、和NaI (21.48g，143.33 mmol)。將所得混合物在密閉的燒瓶中於13〇 °C加熱4天。將冷卻至室溫後將混合物在真空中濃縮並經柱色譜法純化(Si〇2 ’ EtzO/己烷2:3) ’得到3-[2-(4-碘-苯基)-硫代嗎琳-4·基]-丙酸叙丁 g旨(19.30 g)。

50 S 1 g!.將2_[1_(2,2-二甲基-苯氧基笨基]嗎琳(1〇〇 g ; 31S mmol)、叔丁基乙酿乙酸g旨(2 〇7址；12 5咖〇1)、三乙醯氧硼氫化鈉(1.86g ; 8.75 mmol)、和一滴乙酸，在以二氯乙烷(2〇 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物用5%NaHC〇3 水溶液處理’並用CHfU萃取。將合併的有機層乾燥 ’SO1)、過遽、、在真空中濃縮，並經柱色谱法純化(Si〇2，取〇/ 己烧1:3)得到3_{2_[4_(2,3_二甲基·笨氧基)·苯基]-嗎琳_4_基}_ 2 -{2_【1_(2,2·二甲基·苯氧基)_苯基】嗎啉_4基卜丁酸叔丁 201206893 丁酸叔丁酯(1.17g

3-{2-[4-(2,3-一甲基-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基卜2-甲基-丙酸叔丁酯：將2-[1_(2,3-二曱基-苯氧基)苯基]嗎啉(〇6〇g ; j 9 mmol)、甲基丙烯酸叔丁酯(0 61 mL ; 3.8 mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-晞(0.84mL;5.6mmol)、和DMF(10mL)的混合物在密閉容器中於140X：加熱，過夜。冷卻至室溫後，使混合物在5% NaHC〇2水溶液和EtOAc之間分配。將有機層乾燥(MgS〇1)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化 (SiCVEkO/己烷I:9)’得到3_{2_[1_(2,3_二甲基_苯氧基)_苯基]_ 嗎琳-4-基}-2-曱基·丙酸叔丁酯(〇 27g)。

4_{2-【1·(2,2·二甲基-笨氧基)·苯基】-嗎琳_4_基}•丁酸叔丁酯：將2-[4_(2,3-二甲基_苯氧基)_苯基]_嗎啉(〇4〇 g ; 12 mmol)、K2C03 (0.49 g ; 3.6 mmol)、KI (0.22 g ; 1.31 mmol)、 4->臭丁酸叔丁醋(〇·32 g ; 1.43咖邮、和Ch3CN (3〇此)的混合物’加熱回流，過夜。冷卻至室溫後將混合物在真空中濃縮，殘留物經柱色譜法純化(Si〇2，Et2〇/己烷j: j)，得到4]2_[4·(2,3_ 二甲基-笨氧基)-笨基]-嗎啉_4_基卜丁酸叔丁g旨(〇 38 g) β

1 •向 CS2CO3 2 -[2-(1-苯氧基笨基)_嗎啉冰基】_丙酸叔丁醋 201206893 (7〇 mg ; 0.21 mmol)、3-[2-(4-羥基-苯基)-嗎啉-4·基]-丙酸叔丁醋(33.8 mg，0.11 mmol)和溴苯(12,6 juL，0.12 mmol)的混合物中加入0.5 mL在2-5mL Biotage®微波小瓶中的新鮮製備的催化劑原液(參見下文)。小瓶用N2簡單驅氣和密封以維持半惰性氣氛。將所得混合物在14CTC下加熱22h。冷卻至室溫後，加入水(5 mL)並將混合物用EtOAc萃取（1x7.5 mL，2x5 mL)。將合併的有機層在真空中濃縮，殘留物通過製備型TLC (Si〇2 ’ CH2Cl2/MeOH 99:1)純化，得到 3-P-(4-苯氧基-笨基)_ 嗎啉-4_基]_丙酸叔丁酯(49 mg)。催化劑原液製備如下：向碘化銅(1)(7311^，0.16111111〇1)在無水甲苯(91111)中的混懸液中加入 1-丁基味唾（127pL ; 120mg ; 0.41 mmol)。溶液用 n2驅氣 15 分鐘並劇烈攪拌直到所有的CuI完全溶解。下列化合物按照類似的方法製備： 3-{2-丨4-(3-三氟甲氧基·苯氧基)_苯基】·嗎啉·4基}丙酸叔丁酯 3-{2-【4·(3-氟-5-二氟甲基·苯氧基)_苯基】_嗎琳_4基丨丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(4-嗎琳·4_基-笨氧基)·苯基】嗎琳_4基}丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3·氯曱基·笨氧基笨基】-嗎琳冰基}_丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(2,5-雙三氟甲基_苯氧基)·苯基】嗎啉_4基}•丙酸叔丁酯 3-{2·[4-(2,4,6·三氟-苯氧基)·笨基】·嗎琳_4基卜丙酸叔丁酯 52 201206893 3-{2-[4-(啥琳_3_基氧)-苯基】-嗎琳-4_基}•丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啦-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3-二氟甲氧基-苯氧基)·苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3-二甲氨基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(1-氧-茚滿-5-基氧)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-【4-(異啥琳-5-基氧)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(4-丁基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3·{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)_苯基】-嗎啉-4_基}丙酸叔丁酯 3_{2-【4-(嘧啶-2-基氧)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(蔡-1-基氧)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(2氟-6-三氟甲基·苯氧基)-苯基】嗎啉-4-基}丙酸叔丁酯 3-{2-【4-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨基氧)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3_{2-[4-(異啥琳-4-基氧)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{4-[4-(2-叔丁氧羰基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 53 201206893 3-{2-丨4-(2·三氟甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-[2-(4-間甲苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(3,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-("比啶-3-基氧)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4_基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(2,4-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(3,5-二氟-苯氧基)_苯基]-嗎啉_4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(1氧-1，3_二氫-異苯並呋喃_5·基氧)-苯基】嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基卜丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3,4-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(2,5-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(3-氟-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯

S 54 201206893 3-{2-丨4-(苯並丨1，3】二噁茂-5-基氧)·苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3-氣-4-甲基-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(4-甲基續酿-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(4-乙酿基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}·-丙酸叔丁醋 3-{2-丨4-(聯苯基-4-基氧)_苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-丨4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-笨基】-嗎啉-4-基}_丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(2-乙酿教基-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁酯 3_{2_丨4-(2-氟-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(2,5·二氟-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-苯基】-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-[2-(4-對曱苯氧基-苯基)-嗎啉-4_基]-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)苯基】嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2_[4-(3,5_雙三氟甲基-苯氧基)-苯基】嗎啉_4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(3,5-二氣-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2-[4-(蔡-2-基氧)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸叔丁醋 3-{2_[4-(2,6·二曱基-苯氧基)-苯基】-5-氧-嗎琳-4-基}-丙酸 55 201206893 叔丁酯

3-{2-丨4-(2,3-二甲基_苯氧基)-苯基】-2-甲基-嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯：向脫氣342-(4-羥基-苯基>2-甲基-嗎啉-4-基]-丙酸叔丁醋(1.07 g; 3.33 mmol)、和 3-埃-鄰二甲苯(0.97 g;4.16 mmol) 在DMSO (20 mL)中的溶液中加入甲基π比唆酸(82 mg ; 0.67 mmol)、Cul (63.4 mg ; 0.33 mmol)和粉狀(1.41 g ; 6.66 mmol)。將所得混合物在90°C下加熱24 h。冷卻至室溫後，加入鹽水並將混合物用CH2C12萃取。將合併的層乾燥(Na2S04)、過濾、並在真空中濃縮◊殘留物經柱色譜法純化(Si02，Et20/己烷 1:1)，得到3-{2-[4_(2,3-二曱基-苯氧基)_苯基]_2_甲基-嗎啉_4_ 基}-丙酸叔丁酯(1.32g)。

3-P-丨4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基】_嗎啉_4_基丨丙酸叔丁醋·將3-[2-(4-經基-苯基)-嗎琳-4-基]-丙酸叔丁酿(2〇〇 mg; 〇 65 mmol)、2,6-二氯氣本(107.35 mg ; 0.65 mmol)和 K2C03 (134.9 mg ; 0·98 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物中於1〇〇ΐ加熱2 天。冷卻至室溫後’混合物用軸卿並用水(3次)洗務。將合併的有機層乾燥(Na2S04)、過濾、並在真空經蝴纖_，肺傳砂嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯：（150.00mg)。下列化合物按照類似的方法製備：

S 56 201206893 3-{2-【4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基】-5,5-二甲基-嗎琳_4-基}-丙酸叔丁酯 3-{6-[4·(2,6-二氯-苯氧基)-苯基】-2,2-二甲基-嗎琳_4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(2,6-二氯·苯氧基)-2-氟·苯基】-嗎琳_4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-丨4-(2,6-二氯·苯氧基)-2-三氟甲基-苯基】-喝啉-4-基}-丙酸叔丁酯 3-{2-[4-(2,6_二氯·苯氧基)-苯基】-2-甲基·嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯

3-{2-【4-(2-氯-苯氧基)-苯基】-硫代嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯：向脫氣的3-[2-(4-碘-苯基)-硫代嗎啉斗基]-丙酸叔丁酯 (0.40 g ; 0.92 mmol)和 2-氯苯紛(〇·28 g ; 2.22 mmol)在 DMSO 中的溶液中，加入曱基°比唆酸(22.7 mg ; 0.18 mmol)、Cul (17.6 mg ; 0.09 mmol)和 Κ3Ρ04 (0.78 g ; 3.69 mmol)。將所得混合物在90°C下加熱過夜。冷卻至室溫後，加入水並將混合物用 CH2C12萃取。將有機層乾燥(Na2S04)、過濾並在真空中濃縮。殘曾物經柱色譜法純化(Si〇2，Et20/己烷1:2)得到3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-笨基]-硫代嗎啉-4-基}-丙酸叔丁酯(0.15 g)。下列化合物按照類似的方法製備： 57 201206893 3-{2_[4-(2,3-二甲基-笨氧基)苯基】_硫代嗎啉斗基卜丙酸叔丁酯 3-{2·[4-(2·氣·6·甲基_笨氧基)_苯基】硫代嗎啉·4_基卜丙酸叔丁酯下列化合物按照類似的方法由3_[2_(4_埃-苯基)_ι，ι_二氧 -1λ6-硫代嗎琳基]•丙酸叔丁酯製備： 3_{2_[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基卜1，1-二氧-1λ6-硫代嗎啉 -4-基}-丙酸叔丁醋

0丨 3·Ρ-[4-(2_氯-苯氧基)-苯基】-1-氧_硫代嗎啉-4-基}-丙酸叔丁醋：在（TC下’向3-{2-[4-(2-氯·苯氧基)-苯基]-硫代嗎啉-4-基}-丙酸叔丁醋(0.28 g ; 0.65 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中滴加 OXONE® (0.20 g ; 〇·32 mmol)在水(10 mL)中的溶液。將混合物在0°C下攪拌2小時，然後使其溫熱至室溫過夜。隨後’加入水、鹽水、和25% NHUOH水溶液，並將混合物用 EtOAc萃取°將合併的有機層乾燥(Na2S04)'過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(Si〇2，CH2CVMeOH98:2)得到3-{2-[4·(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧硫代嗎啉-4-基}-丙酸叔叔丁酯(0.19 g)。下列化合物按照類似的方式製備： 3-{2_[4-(2,3-二甲基-苯氧棊)-苯基】-1·氧-硫代嗎琳_4_基卜 58 201206893 丙酸叔丁酯 §4·特定化合物的合成 (參見表1) 方法A : 化合物1 : 3-{2·丨4_(2,6·二氯·苯胺基)_苯基】-嗎啉_4_基}—丙酸鹽酸盤··將3-{2_[4·(2,6_二氯_苯胺基)_苯基]-嗎琳_4_基卜丙酸叔丁醋(0.36 g; 〇.8〇 mm〇l)用在“二噁烷中的 HCl(3.99mL ; 4·00 mol/1 ; IS.% mmol)處理並在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑’殘留物用^^0處理。通過過濾收集形成的沉澱並在真空中乾燥、過夜’得到3-{2-[4-(2,6-二氯-笨胺基)-苯基]_ 嗎琳-4·基卜丙酸鹽酸鹽(0.30 g)。NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 2.83-2.98 (1 Η, m) 2.98-3.20 (1 Η, m) 3.21-3.36 (1 Η, m)3.38-3.48 (1 Η, m) 3.49-3.55 (1 Η，m) 3.97 (1 Η，t，J =12.6 Hz) 4.04-4.18 (1 H, m) 4.72 (1 H, d) 6.53 (1 H, d) 7.14 (1 H, d) 7.29 (1 H，t，J=8.1 Hz) 7.57 (1 H，d) 8.03 (1 H，s)。下列化合物按照類似的方式製備：化合物2 : 3-(2-[4-(2,6_二甲基_苯胺基)·苯基】嗎啉·4·基}_ 丙酸鹽酸H。H NMR (40() MHZ，DMSOO δ ppm 2」2 (s，6 Η) 2.85-2.94 (m, 2 Η) 3.02-3.14 (m, 2 Η) 3.27-3.35 (m, 2 Η) 3.40-3.54 (m, 2 Η) 3.92-4.12 (m, 2 Η) 4.70 (d, /=11.3 Hz, 1 Η) 6.40 (d, y-8.8 Hz, 2 H) 7.05-7.15 (m, 5 H) 7.50 (bs, 1 H) 11.8 (bs, 59 201206893 1 Η) 12.8 (bs，1 Η)。化合物3 : 3-{2-丨4-(2,6-二甲基-苯甲醯)-苯基】-嗎啉-4-基}- 丙酸鹽酸鹽。h NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 2.09 (s，6 Η)， 2.91 (t, J= 1 Hz, 2 H) 3.13 (t, J=12 Hz, 1 H) 3.51 (t, J= 1 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=12 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=\2 Hz, 1 H) 4.0-4.1 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=13 Hz /=3 Hz, 1H) 4.93 (bd, J= 12 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J=8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.82 (d，*7=8 Hz, 2 H)。化合物4 : 3-{2-[4-(3-三氟甲基·苯甲醯)-苯基】-嗎啉-4-基}- 丙酸鹽酸鹽。b NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 2.95 (t，·/= 7 Hz, 2 H) 3.19 (t, J=12 Hz, 1 H) 3.54 (t, J= 1 Hz, 2 H) 3.6-3.8 (m, 1 H) 3.82 (d, /=13 Hz, 1 H) 4.09 (t, J= 12 Hz, 1 H) 4.3-4.4 (m, 1H) 4.9-5.0 (m, 1 H) 7.66 (d, 7=8 Hz, 2 H), 7.78 (t, 8 Hz, 1 H) 7.86 (d，8 Hz, 2 H) 7.9-8.1 (m，3 H)。化合物5 : 3-P-[4-(2-甲基-苯甲醯)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.30 (s，3 H) 2.93 (t， J= 7 Hz, 2 H) 3.16 (dd, J=12 Hz J=12 Hz, 1 H) 3.53 (t, J= 7 Hz, 2 H) 3.64 (d, J=12 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=\2 Hz, 1 H) 4.07 (dt, J= 13 Hz 2 Hz, 1 H) 4.33 (dd, 7=13 Hz J=3 Hz, 1H) 4.95 (dd, J= 12 Hz 7= 2 Hz, 1 H) 7.3-7.5 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.82 (d, Hz, 2 H) 〇化合物6 : 3-{2-【4-(2,6-二氯-苯甲醯)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.92 (t，·/= 7 Hz， 2 H) 3.14 (t, J=\2 Hz, 1 H) 3.60-3.68 (m, 2 H) 3.76-3.80 (m, 1 H) 4.06 (t, J= 13 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=13 Hz J=3 Hz, 1H) 4.95 (d, J= 201206893 11 Hz, 1 Η) 7.53-7.55 (m, 3 Η), 7.64 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.85 (d, 戶 8 Hz, 2 H)。化合物7 : 3-【2-(4-鄰甲苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基】-丙酸鹽酸鹽。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.90 (t, ·/= 7 Hz, 2 H) 3.14 (t, J=\2 Hz, 1 H) 3.2-3.3 (m, 1H) 3.49 (t, J= 1 Hz, 2 H) 3.5-3.7 (m, 2 H) 4.01 (t, J= 12 Hz, 1 H) 4.2-4.3 (m, 1H) 4.7-4.8 (m，1 H) 6.8-6.9 (m，3 Η) 7.0-7.4 (m，5 H)。化合物8 : 3_{2-丨4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。W NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 2.90 (t，·/= 7 Hz, 2 H) 3.15 (t, J=12 Hz, 1 H) 3.50 (t, J= 1 Hz, 2 H) 3.59 (d, J=12 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.02 (t, J= 13 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=13 Hz J=3 Hz, 1H) 4.7-4.9 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.2-7.3 (m，2 H) 7.4-7.6 (m，4 H)。化合物9 : 3-{2-丨4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.07 (s，6 H)， 2.88 (t, J= 7 Hz, 2 H) 3.13 (t, J=12 Hz, 1 H) 3.2-3.3 (m, 1 H) 3.48 (t, J= 1 Hz, 2 H) 3.58 (d, /=13 Hz, 1 H) 3.99 (t, 7=12 Hz, 1 H) 4.24 (dd，戶13 Hz «7=3 Hz，1H) 4.7-4.8 (m，1 H) 6.75 (d，《/= 9 Hz, 2 Η) 7.0-7.2 (m，3 H)，7.34 (d，《7=9 Hz, 2 H)。化合物10 : 3·{2-丨4-(2,6-二氯-苯氧基)·苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。4 miR (400 MHz，DMS0-4) δ ppm 2.87 C2 Η， ddd, J=11.8, 3.7, 3.5 Hz) 3.02-3.18 (2 H, m) 3.32(2 H, t, J=8.5 Hz) 3.47 (2 H, dd, J=13.3, 1.1 Hz) 3.58-3.67 (1 H, m) 3.97 (1 H, t, J=12.5 Hz) 4.10-4.19 (1 H, m) 4.80 (1 H, d, J=11.6 Hz) 6.83-6.89 (2 H, m) 7.34-7.43 (3 H, m) 7.67 (2 H，d，J=8.3 Hz)。 201206893 化合物69 : 3-{2-【3-氯-4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。Mp = 224-227°C。化合物70 : 3-{2-丨4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-氟-苯基1-嗎啉-4· 基}-丙酸鹽酸鹽。Mp = 207-209°C。化合物71 : 3-{2-丨4-(2,6-二氯-苯氧基>-2-三氟甲基-苯基]· 嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。Mp= 135-136°C。化合物72 : 3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基]-5,5-二甲基-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.41 (s, 6 H) 2.90-3.02 (m, 3 H) 3.12-3.23 (m, 1 H) 3.53-3.63 (m, 2 H) 3.77-3.83 (m, 1 H) 3.94-4.00 (m, 1 H) 4.96 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 6.85 (d, /=8.8 Hz, 2 H) 7.36-7.44 (m, 3 H) 7.67 (d, /=8.1 Hz，2 H) 11.2 (bs, 1 H) 12.7 (bs, 1 H)。化合物73 : 3-{6-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-苯基】-2,2-二甲基-嗎啉-4-基}-丙睃。iHNMRGOOMHADMSO-c^Sppm 1.26(s， 3 Η) 1.49 (s, 3 Η) 2.83-2.93 (m, 2 Η) 3.25-3.34 (m, 2 Η) 3.35-3.55 (m, 4 Η) 4.92 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 6.85(d, /=8.8 Hz, 2 H) 7.33-7.42 (m, 3 H) 7.67 (d, 7=8.1 Hz, 2 H) 10.5 (bs, 1 H) 12.9 (bs, 1H)。化合物74: 3-[2-(4-苯磺酿-苯基)-嗎啉-4-基】-丙酸鹽酸里。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.85-2.92 (m, 2 Η) 2.95-3.05 (m, 1 Η) 3.06-3.19 (m, 1 Η) 3.21-3.38 (m, 2 Η) 3.45-3.52 (m, 1 Η) 3.65-3.72 (m, 1 Η) 3.98-4.08 (m, 1 Η) 4.18 (d, /=11.0 Hz, 1 H) 4.97 (d, /-11.0 Hz, 1 H) 7.61-7.73 (m, 5 H) 7.93-8.05 (m, 4 H) 11.5 (bs, 1 H) 12.8 (bs, 1 H) 化合物75 : 3-{2-丨4-(甲苯-2-磺醯基)-苯基】嗎啉-4-基}•丙 62 201206893 酸鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-為）δ ppm 2.37 (s，3 Η) 2.87-2.93 (m, 2 H) 2.97-3.07 (m, 1 H) 3.08-3.19 (m, 1 H) 3.24-3.36 (m, 2 H) 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 3.71 (d, 7=11.0 Hz, 1 H) 4.00-4.10 (m, 1 H) 4.14-4.22 (m, 1 H) 5.01 (d, /=10.7 Hz, 1 H) 7.39 (d, /=7.7 Hz, 1 H) 7.50-7.58 (m, 1 H) 7.59-7.67 (m, 3 H) 7.92 (d, /=8.5 Hz, 2 H) 8.13 (dd, 1.5 Hz, 1 H) 11.8 (bs, 1 H) 12.6 (bs，1 H)。化合物76 : 3_{2-[4-(2-氯-苯磺醯)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO_i/6) δ ppm 2.85-2.91 (m，2 H) 2.98-3.09 (m, 1 H) 3.09-3.19 (m, 1 H) 3.22-3.38 (m, 2 H) 3.49 (d, •7=11.8 Hz, 1 H) 3.73 (d，J=11.8 Hz, 1 H) 3.98-4.10 (m，1 H) 4.15-4.23 (m, 1 H) 5.01 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 7.63-7.78 (m, 5 H) 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.31 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1 H) 11.6 (bs, 1 H) 12.7 (bs, 1 H)。化合物77 : 3-{2-丨4-(2,6-二氯-苯磺醯)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽。NMR (400 MHz, DMSO-為）δ ppm 2.82-2.91 (m., 2 Η) 2.96-3.09 (m, 1 Η) 3.09-3.19 (m, 1 Η) 3.39-3.55 (m, 3 Η) 3.73 (d, /=11.8 Hz, 1 H) 3.96-4.08 (m, 1 H) 4.15-4.24 (m, 1 H) 4.99 (d, /=11.9 Hz, 1 H) 7.62-7.73 (m, 5 H) 8.03 (d, 7=8.3 Hz, 2 H) 11.2 (bs, 1 H) 12.6 (bs, 1 H) 化合物78 : 3-p-[4-(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基】-5-氧-嗎啉 -4-基}-丙酸。W NMR (400 MHz，DMSO-馬）δ ppm 2.05 (s，6 Η) 2.47-2.55 (m, 2 Η) 3.39-3.62 (m, 4 Η) 4.20 (s, 2 Η) 4.77-4.83 (m, 1 Η) 6.73 (d, 7=8.7 Hz, 2 Η) 7.08-7.20 (m, 3 Η) 7.33 (d, /=8.7 Hz, 2 H) 12.5 (bs，1 H)。 63 201206893 化合物79 : 3-{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)苯基]-2_甲基-嗎啉 -4-基}-丙酸鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz, DMSO-禹）δ ppm 2.82- 3.74 (m, 11 H) 3.95-4.15 (m, 2 H) 6.85 (br. s., 2 H) 7.36-7.43 (m, 1 H) 7.47 (d, /=8.5 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 10.88-11.13 (br. s.，1 H) 12.58_13.03 (br. s·，1 H)。化合物80 : 3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基1-2-甲基-嗎啉_4-基}-丙酸鹽酸鹽。h NMR (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 2.07 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 2.82-3.74 (m, 11 H) 3.95-4.15 (m, 2 H) 6.73-6.90 (m., 3 H) 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 10.88-11.13 (br. s., 1 H) 12.58-13.03 (br. s” 1 H)。化合物81:3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-嗎啉-4- 基}-丙酸鹽酸鹽。]H NMR (400 MHz, DMSO-馬)δ ppm 2.35 (s， 6 Η) 2.85-2.96 (m, 2 Η) 2.99-3.17 (m, 2 Η) 3.31 (br. s., 2 H) 3.46 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 3.53-3.63 (m, 1 H) 3.94-4.17 (m, 2 H) 4.82 (d, /=10.5 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.23-7.36 (m, 5 H) 11.0-12.9 (m，2H)。化合物82 : 3-{2-[4_(2,3-二氯苯基硫烷基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸里酸鹽。b NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.82- 2.96 (m, 2 Η) 3.03-3.21 (m, 2 Η) 3.34 (br. s., 2 H) 3.50 (d, J=UJ Hz, 1 H) 3.70 (d, /=11.7 Hz, 1 H) 3.98-4.10 (m, 1 H) 4.18 (d, 7=11.7 Hz, 1 H) 4.94 (d, /=10.5 Hz, 1 H) 6.86 (d, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.29 (t，J=8.0 Hz，1 H) 7.46-7.58 (m，5 H) 11.0-12.9 (m，2H)。化合物83 : 3-[2-(4-鄰甲苯硫烷基-苯基)-嗎啉-4·基】-丙酸鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.32 (s，3 H) 64 s 201206893 2.85-2.92 (m，2 Η) 2.99-3.17 (m, 2 Η) 3.31 (br. s.，2 Η) 3.44 (d, ^=12.4 Hz, 1 H) 3.58-3.68 (m, 1 H) 3.94-4.04 (m, 1 H) 4.12-4.20 (m, 1H) 4.82 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.18-7.40 (m, 8 H) 11.0-12.9 (m, 2H)。化合物84:3-{2-丨3-(2,6-二甲基苯氧基)·苯基】·嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽：Μρ = 219-223°〇。化合物85: 3-{2-[4·(2,3-二甲基苯氧基)·苯基】-嗎啉-4-基}-丁酸鹽酸：Mp = 165-17〇t：。化合物86 ·· 3-{2-丨4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_2·甲基-丙酸里酸鹽：Mp= 177-180°C。化合物87: 4-{2屮-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4·基}-丁酸鹽酸鹽：Mp = 225-227°C。化合物88 : 3·{2·丨4-(2-氣-苯氧基)-苯基]-硫代嗎琳-4-基}_ 丙酸鹽酸鹽：Mp = 155-160°C。化合物89: 3·{2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基】-硫代嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸叟：Mp= 178-183°C。化合物90 : 3-{2-[4-(2-氯·6·曱基-苯氧基)-苯基】-硫代嗎啉 -4-基}-丙酸鹽酸叟：Mp=192.5-195°C。化合物93 : 3-P-丨4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基]·1，1-二氧 -1λ6-硫代嗎啉-4-基}-丙酸。NMR (400 ΜΗζ，DMSO-為）δ ppm 2.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.41 (t,J= 7Hz, 2H), 2.78-2.91 (m, 3 H), 3.05-3.30 (m, 5H), 4.42 (dd，·/= 12 和 4 Hz，1H)，6.80 (d， =8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.13 (t, «/= 8 Hz，1H)，7.36 (d，8 Hz, 2H), 12.00-12.70 (bs，1H)。 65 201206893 方法b : 化合物11 m(4-苯氧基-苯基)·嗎料基】丙酸鹽酸鹽：將3-[2-(4·苯氧基-苯基)-嗎琳基]•丙酸叔丁醋(49㈣用在 1,4-二魏(0.5 mL ; 4.0 mol/L，2 mmol)中的 HC1 處理並在室溫下振搖過夜。在真^巾除去__彳無定職自粉3_[2_(4_ 苯氧基-苯基)-嗎琳-4-基]-丙酸贿鹽(48 mg)。及=16〇恤下列化合物按照類似的方法製備：化合物12 : 3-{2-【4-(3-三良甲氧基苯氧基)苯基】嗎琳4_ 基}-丙酸鹽酸鹽尺=1.89 min 化合物I3 : 3-{2仰-氟|三說甲基·苯氧基)苯基】嗎琳 -4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.76 min 化合物14 : 3-{2_【4_(4·嗎嘴_4_基_苯氧基)苯基】嗎啉·4· 基}-丙酸鹽酸鹽尾=1.52 min 化合物15 : 3-{2-【4-(3-氣-4-甲基·苯氧基)_苯基】_嗎琳_4· 基}-丙酸鹽酸鹽足=1.78 min 化合物I6:3-{2-【4-(2,5-雙三氟甲基_苯氧基)_苯基】·嗎琳·4_ 基}-丙酸鹽酸鹽尾=1.80 min 化合物I7 : 3-{2-【4-(2,4,6-三氟_苯氧基)_苯基]_嗎琳_4_基}_ 丙酸鹽酸鹽及=1.66 min 化合物18 : 3-{2-μ-(喹啉基氧)_苯基】_嗎啉斗基}丙酸鹽酸鹽^=1.56 min 化合物19 : 3-{2-【4-(2,3·二氟-苯氧基)_苯基】_嗎啉_4_基卜丙酸鹽酸鹽及=1.65 min 化合物20 : 3-{2-【4-(4-氣-3·甲基-苯氧基)·苯基】_嗎啉_4·

66 S 201206893 基}-丙酸鹽酸鹽尾=1.76 min 化合物21 : 3-{2-[4-(3-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4_ 基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.69 min 化合物22:3-{2-[4-(3-二甲氨基·苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.56 min 化合物23 : 3-{2-[4-(l-氧-節滿-5-基氧)-苯基】-嗎啉_4·基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.49 min 化合物24 : 3-{2-[4-(異喹啉-5-基氧)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽= 1.32 min 化合物25 : 3-{2-丨4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.76 min 化合物26 : 3-{2-【4-(4-丁基-苯氧基)-苯基]_嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t = 1.92 min 化合物27 : 3_{2-丨4-(4_氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉 -4-基}-丙酸鹽酸鹽/?t=1.81 min 化合物28 : 3-{2-丨4-(嘧啶-2-基氧)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽疋=1.31 min 化合物29 : 3-{2-【4-(萘-1-基氧)-苯基]_嗎啉-4_基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.73 min 化合物30 : 3_{2-丨4-(2-氟-6-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉 -4-基}-丙酸鹽酸鹽尾=1.70 min 化合物31 : 3-{2-[4-(4-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉_4· 基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.68 min 化合物32 : 3-{2-丨4十比啶-2-基氧)·苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.41 min 67 201206893 化合物33 : 3-{2-丨4-(異喹啉-4-基氧)-苯基I-嗎啉_4-基}-丙酸鹽酸鹽^=1.42 min 化合物34 : 3-{4-[4-(2-羧基-乙基)-嗎啉-2-基】-苯氧基}-苯甲酸甲酯鹽酸鹽及=1.63 min 化合物35:3-{2-丨4·(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基1-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.71 min 化合物36 : 3-[2-(4-間曱苯氧基·苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸鹽酸鹽 = 1.66 min 化合物37: 3-{2-[4_(3,5-二甲基-苯氧基)-苯基卜嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.73 min 化合物38 : 3-P-[4十比啶-3_基氧)_苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽 i?t= 1.31 min 化合物39 : 3-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.61 min 化合物40: 3-{2-[4-(2,3-二甲基苯氧基)-苯基】-嗎啉-4_基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.74 min 化合物41 : 3-{2-丨4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.64 min 化合物42 : 3-{2-丨4-(2,4-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}- 丙酸鹽酸鹽尾=1.74 min 化合物43 : 3-{2-丨4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}- 丙酸鹽酸鹽尺=1.57 min 化合物44 : 3-P-[4-(3,5-二氟-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.66 min 化合物45 : 3-{2-[4-(l-氧-1，3-二氫-異苯並呋喃-5-基氧)-苯

68 S 201206893 基l·嗎琳-4-基}-丙酸鹽酸鹽7?t = 1.47 min 化合物46 : 3-{2-【4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}· 丙酸鹽酸鹽及=1.59 min 化合物47 : 3-{2-丨4-(3,4-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.74 min 化合物48:3-{2-【4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}- 丙酸鹽酸鹽及=1.77 min 化合物49 : 3-{2-[4-(2,5-二甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}- 丙酸鹽酸鹽及t= 1.73 min 化合物50 : 3-{2-【4-(3·氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽尺=1.63 min 化合物51 : 3-{2-【4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.60 min 化合物52 : 3-{2-丨4-(苯並丨1，3]二噁茂-5-基氧)-苯基]嗎啉 -4-基}-丙酸鹽酸鹽及t=1.62min 化合物53 : 3-{2-丨4-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.91 min 化合物54:3-{2-丨4-(4-甲基磺醯-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.46 min 化合物55 : 3·{2-【4-(4·乙醯基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸發酸鹽及t= 1.54 min 化合物56 : 3-{2-【4-(聯苯基-4-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基卜丙酸鹽酸鹽= 1.00 min 化合物57 : 3-{2-【4-(4-苄氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.00 min 69 201206893 化合物58 : 3-{2·丨4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)_苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.78 min 化合物59 : 3-{2-丨4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.73 min 化合物60:3-{2-丨4-(2-乙醯胺基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.45 min 化合物61 : 3-{2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.63 min 化合物62 : 3-{2-【4-(2,5-二氟·苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽^=1.63 min 化合物63 : 3]2_[4-(2,3_二氯-苯氧基)-苯基】嗎啉-4-基} 丙酸鹽酸鹽及t= 1.79 min 化合物64 : 3-[2-(4-對甲苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基】-丙酸鹽酸鹽 = 1.66 min 化合物65 : 3-{2-丨4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基】嗎啉_4_基}-丙酸鹽酸鹽及t= 1.77 min 化合物66:3-{2-丨4-(3,5-雙三氟甲基-苯氧基)-苯基】·嗎啉-4· 基}-丙酸鹽酸鹽尾=1.96 min 化合物67 : 3-{2-【4-(3,5-二氣-苯氧基)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.82 min 化合物68 : 3-{2-[4-(萘-2-基氧)-苯基】-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽及=1.75 min 方法C : 化合物91 : 3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基】-1-氧-硫代嗎啉-4- 201206893 基}_丙酸三11乙酸鹽：向3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]_ι_氧-硫代嗎琳+基卜丙酸叔丁醋(0.19 g;0.42 mmol)在CH2C12 (10 mL) 中的’合液中加入TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下擾拌、過仪、用甲苯處理、並在真空中濃縮。將殘留物溶於CH2C12 中並在真空中濃縮，得到油狀3·{2·[4·(2·|1·苯氧基)·苯基]-1-氧-硫代嗎啉基卜丙酸三氟乙酸鹽(0.17 g)。W NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.83 (t, J= 8 Hz, 2 H), 2.92-3.13 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.44-3.61 (m, 2H), 3.86 (t, J= 12 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8 Hz，1H)，7.33 (m，1H)，7.40 (dd，J = 8 和 2 Hz，1H), 7.47 (m， 2H)，7.69 (dd，《/= 8 和 2 Hz, 1H)，11.〇〇_ΐ3·〇〇 (bs，1H)。下列化合物按照類似的方法製備：化合物92 : 3-(2-[4-(2,3-二甲基·苯氧基)_苯基η•氧-硫代嗎啉-4-基}丙酸三氟乙酸鹽：iH-NMR ¢400 Mhz, DMSO-i/6) δ ppm 1.97 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.10-3.28 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.43-3.63 (m, 2H), 3.83 (t, J= 12 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.〇6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8 Hz, 2H), 10.00-12.50 (bs，1H) 〇

201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 1 Q：：1 Cl NH H H A 2 9： NH H H A 3 9c C=0 H H A 4 c=o H H A 5 a c=o H H A 6 g：1 Cl c=o H H A 7 a 0 H H A 8 0 H H A 9 0 H H A 10 g：1 Cl 0 H H A 11 0、、' 0 H H B 12 0 H H B 13 F 0 H H B s 72 201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 14 °Ό... 0 H H B 15 0 H H B 16 F 0 H H B 17 0 H H B 18 CO. 0 H H B 19 0 H H B 20 0 H H B 21 人众 0 H H B 22 1 0 H H B 23 b〇... 0 H H B 24 A 0 H H B 25 αΌ： 0 H H B 26 0 H H B 73 201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 27 F 0 H H B 28 a N 、、 0 H H B 29 (9'- 0 H H B 30 F 0 H H B 31 丫 XX 0 H H B 32 0 H H B 33 0 H H B 34 ν〇、、、 0 0 H H B 35 0 H H B 36 0 H H B 37 A 0 H H B 38 〇、、、 0 H H B 39 0 H H B s 74 201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 40 々、' 0 H H B 41 0 H H B 42 Ό： 0 H H B 43 cc 0 H H B 44 A 0 H H B 45 0 H H B 46 0 H H B 47 :〇、、、 0 H H B 48 0 H H B 49 JX 0 H H B 50 FJ〇、、、 0 H H B 51 、。众 0 H H B 52 00'、 0 H H B 53 0 H H B 54 \0 0 H H B 75 201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 55 Μ.. 0 H H B 56 0 H H B 57 α^、、 0 H H B 58 ro、、 0 H H B 59 a>F 0 H H B 60 aV 0 H H B 61 aF 0 H H B 62 Fja: 0 H H B 63 Cl 0c：1 0 H H B 64 0 H H B 65 ::»、、 0 H H B 66 F十F F 0 H H B 67 A 0 H H B

S 76 201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 68 ca 0 H H B 69 g：1 Cl 0 3-C1 H A 70 g:1 Cl 0 2-F H A 71 g:1 Cl 0 2-CF3 H A 72 gcl Cl 0 H 5,5-Me2 A 73 g:1 Cl 0 H 2,2-Me2 A 74 a' S02 H H A 75 a S〇2 H H A 76 acl S〇2 H H A 77 gcl Cl S〇2 H H A 78 9： 0 H 5-oxo A 79 9：：1 Cl 0 H 2-Me A 80 0C 0 H 2-Me A 77 201206893

化合物 R1 A R2 R5 方法 81 9c S H H A 82 ά01 S H H A 83 α s H H A 84 ^〇ί〇Χ)ν^οη A

化合物 R1 w 方法 88 P- Cl s A

S 78 201206893

化合物 R1 W 方法 89 々、、 S A 90 QC S A CI 91 9- CI so C 92 々、、 so C 93 S02 A §5.藥理試驗&資料在人S1P5受體上的體外機能活性（激動） CHO-人-S1P5-水母光蛋白試驗購自布魯塞爾的 Euroscreen (Euroscreen，技術檔案，人溶血鱗脂Slp5 (別妓）受體，DNA克隆和CHO AequoScreen™重級細胞系，編錄號： ES-593-A，2006年9月）。人_S1P5·水母光蛋白細胞表達線粒體乾向的脫輔基·水母光蛋自。為了重建活細水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1PS受體結合之後細胞内詞濃度增加且鑛脫鶴冰料料/腔腸錢合物的結合導致腔腸素的氧化反應’結杲產生脫齡冰母移白、腔腸動物醯胺、C02和光(U9nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet (Perkin mmer)測量營光。化合物的 79 201206893 激動效應用pEC50來表示。在ι〇點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行3次獨立實驗。在人S1P3受體上的體外機能活性(激動） CHO-人-S1P3-水母光蛋白試驗（CHO/Gal6/AEQ/h-SlP3) 在Solvay Pharmaceuticals建立。編碼S1P3受體的質粒DNA (在 GenBank 的保藏號是：NM_〇〇5226)購自 UMR cDNA resource Centre (Rolla，MO)。將載有線粒體乾向脫輔基-水母光蛋白和Gotl6蛋白的pcDNA3.1/hSlP3構造轉染至CHO K1細胞系内。人-S1P3-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P3受體結合之後細胞内鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動物醯胺、C02和光(λη^ 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet (Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC5〇來表示。在10點半對數漢度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行3次獨立實驗。在人S1P1受體上的體外機能活性（激動） CHO-K1-人SIPl-c-AMP試驗在布魯塞爾的

Euroscreen知ί 進行（Euroscreen，人 S1P1 偶聯 Gi/()，（Edgl ) 受體，編錄號：FAST-0197C，2009年12月）。使表達人S1P1的重組CHO-K1細胞在不含抗生素的培養 201206893 基中生長至中對數期，分離，離心並再懸浮。對於激動劑將試驗細胞輿化合物和如柯林（f—)混合並在室溫下溫月。按照絲的說明書，用得自CIS BI〇 Intemati〇nal的HTRp 試劑盒（編錄號62續咖），溶解細胞並估算cAMp濃度。化5物的激動效應以其ECi。。濃度表示為參比化合物活性 =百分數，計算EQo並將結果以卿5〇報導n〇點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，每個實驗雙份進彳_。化合物 S1P5 pECso '、》 V S1P1 pEC^o Si] nPr 2 6.2 nd - Κ^Λ <5 6 6,3 <5.5 <5 15 6.3 nd <5 26 5.7 nd 5 29 7.2 nd <5 35 6.7 nd CS 47 6.7 nd 57 5.7 nd <5 64 5.8 nd <s 68 6.2 nd <s 73 6.8 <5.5 Y\j 80 6.2 <4.5 87 6.0 nd n nd=沒有測定體内治療模型；T型迷津 81 201206893 年齡相關性記憶力缺失發生在人和齧齒類動物中。在τ 型迷津中經一系列連續的操作，自發更替是齧齒類動物變更自由選擇的固有意向。該相繼的過程依賴於工作記憶且敏感於影響記憶力進程的不同樂理學操作炉>2^·< spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988 ： 563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6) . 412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res \99%95(1) ： 91-101 )〇對於此研究’將2月齡或12月齡的雄性C57BL/6J小鼠用於在T型迷津中的自發更替任務。簡而言之，使小鼠經歷含 15次試驗的1個期間的實驗，該實驗由！次“被迫選擇’，試驗、之後是14次“自由選擇”試驗構成。當全部四隻爪放入迷宮的一個臂内時認為動物進入該臂内。無論先發生什麼事件，一旦 14次自由選擇試驗已經完成或者15分鐘過去，就終止該期間實驗並將動物從迷津撤離。測定每只小鼠表現在14次自由選擇試驗期間的更替百分比，該更替百分比用作工作記憶的指數。在T型迷津試驗前口服施用本發明的化合物21天並在τ 型迷津的當天t = -30分鐘時施用。發現本發明的化合物在 0.01-15 mg/kg/天的劑量範圍内在12月齡的C57BL6J小鼠中逆轉年齡相關性s忍知衷退南達100%。因此，接受治療的12月齡的小鼠在它們的表現方面與賦形劑治療的2月齡的小鼠是相同的。

S 82 201206893 【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明】無。

Claims

201206893 七、申請專利範圍： 1·式(I)的雙芳基(硫代)嗎啉衍生物’或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，

其中 R1為選自下列的芳基取代基：苯基’吡啶基，嘧啶基’聯苯基和萘基’各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的 (1-6C)烷基、任選地一個或多個被氟原子取代的(mq烧氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SOr(l-4C)烷基、 •CO_(l-4C)院基、-C0-0-(l-4C)烷基和-NH-CO-(l-4C)烷基取代’或者被下列基團取代：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或嗎啉基’各自任選地被(1-4C)烷基取代，和(8_1〇〇二環基團、二環雜環，各自任選地被任選地被一個或多個氟原子或氧取代的(1-4C)院基取代； A 選自-CO_、-NH-、-〇-、-S-、-SO-或-S02-; 環結構B任選地含一個氮原子；幻為Η，任選地被一個或多個氟原子取代的(1_4〇烷基，任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基，或鹵素；且 113為(1-4C)亞烷基-R6 ’其中亞烷基可被(CH2)2取代形成環丙基或被一個或多個鹵原子取代，或者R3為(3-6C)亞環烷基-R5 或-C0-CHrR6，其中 R6 為-OH、-P〇3H2、 S 84 201206893 -0P03H2、-COOH、-COO(l-4C)烷基或四唑-5_基； R4為H或(1-4C)院基； R5為一個或多個獨立地選自Η、（1-4C)烷基或氧的取代基； W 為-〇-、-s-、-SO-或-S〇2-; 條件是式(I)衍生物不是244-(4-氯苯氧基>2-氯-苯基]-4·嗎啉乙醇。 2.如申請專利範圍第1項的化合物，具有結構(n)

(II)。 3. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3選自 -(CH2)2-〇H、_CH2-COOH、-(CH2)2-C〇〇H、-(CH2)3-COOH、 -CH2-CHCH3-COOH 、 -CH2-C(CH3)2-COOH 、 -CHCH3-CH2-COOH' -CH2-CF2-COOH' -CO-CH2-COOH ' -(CH2)2-P〇3H2、-(CH2)3_P〇3H2、-(CH2)2-〇P〇3H2、 -(CH2)3_〇P〇3H2、-CH2-四嗤-5-基、-(CH2)2-四0坐-5-基和 _(012)3-四唑-5-基；且R4為Η。 4. 如申請專利範圍第2項的化合物，其中R3為 -(CH2)2-CO〇H 〇 5. 如申請專利範圍第1-4項任一項的化合物，其中W為_0_ 或-S-且R2為Η或鹵素。 6. 如申請專利範圍第1_5項任一項的化合物，其中環結構Β 為亞苯基。 7. 如申請專利範圍第1-6項任一項的化合物，其中R5為Η。 85 201206893 8. 如申請專利範圍第1至7項任一項的化合物，其中R1選自 D比啶基，嘧啶基，聯苯基，萘基，任選地被氧取代的二氫本並吱喃基’苯並二β惡燒基，啥琳基，異喧琳基和苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、（1_6C)烷基、二 (1-4C)烷基氨基、-S〇2-(l-4C)烷基、-CO-(l-4C)烷基、 -C0-0_(1-4C)烷基、_NH-CO-(l-4C)烷基、二氟曱基、三氟曱基、二氟曱氧基和三氟曱氧基的取代基取代，或被笨氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或嗎啉基取代。 9. 如申請專利範圍第1-8項任一項的化合物，其中A選自 -CO-、-NH-和-0。 10. 如申請專利範圍第1項的化合物，選自 3·{2_[4-(2,6·二氯苯基氨基)-苯基]嗎啉斗基卜丙酸， 3-{2-[4-(2,6-二曱基-苯基氨基)笨基]-嗎啉斗基}_丙酸， 3-{2-[4-(2,6-二甲基-苯曱酿)-苯基]-嗎啉冬基}•丙酸， 3-{2-[4-(3-三氟曱基-笨曱酿)苯基]-嗎啉冰基卜丙酸， 3-{2-[4_(2-甲基-苯曱醯)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2_[4-(2,6-一氣-本甲酿)-苯基]-嗎琳-4-基}·丙酸， 3_{2_(4_鄰甲本氧基-苯基)_嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-三氟曱基-苯氧基)笨基]-嗎啉_4_基}_丙酸， 3_{2-[4_(2,6-二甲基-苯氧基)-苯基]•嗎啉斗基}•丙酸， Η2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)·苯基]-嗎啉-4·基卜丙酸， 3-{2-[3-氣-4-(2,6-二氣-苯氧基)·苯基]-嗎琳-4-基}_丙酸， 3·{2-[4-(2,6-二氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， Η2-[4·(2,6-二氯-苯氧基)-2-三氟曱基-苯基嗎啉斗基}_丙酸， 3-{2-[4-(2,6-二氣-苯氧基)-苯基]_5,5_二甲基-嗎啉斗基卜丙酸， S 86 201206893 3-{6-[4-(2,6·二氯-苯氧基)·苯基]-2,2_二甲基-嗎啉-4-基卜丙酸， 3-[2-(4-苯磺醯-苯基)-嗎啉_4_基]-丙酸， 3-{2-[4-(曱苯-2-磺醯)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2-氯-苯磺醯)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,6-二氣-苯續酿)-苯基.]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3_{2-[3-(2,6-二曱基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-[2-(4-苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸， 3-{2-[4-(3-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基卜丙酸， 3气2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(4-嗎琳-4-基·苯乳基)-苯基]-嗎琳-4-基}•丙酸* 3-{2-[4-(3-氯-4-曱基-笨氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,5·雙-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基卜丙酸， 3-{2-[4-(2,4,6-三亂-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4·(喧琳-3-基氧)_苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉_4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-二甲氨基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸’ 3-{2-[4-(1-氧-茚滿-5-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(異喹啉-5-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}·丙酸， 3-{2-[4-(4-丁基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(4-氯-3-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(嘧啶-2-基氧)-苯基]-嗎啉_4_基卜丙酸鹽酸鹽， 3-{2_[4-(萘-1-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 87 201206893 3-{2·[4-(2-鼠-6-二氣甲基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸’ 3-{2-[4-(4-二氟曱氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(π比咬-2-基氧)-苯基]-嗎琳-4-基}·-丙酸， 3-{2-[4-(異喧琳-4-基氧)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{4-[4-(2-羧基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯氧基}-苯曱酸曱酯， 3-{2-[4-(2-二氣曱基-苯乳基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-[2-(4-間甲苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸， 3-{2·[4-(3,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4十比啶-3-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3_{2-[4-(4-亂-苯氧基)-苯基]-嗎啦-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,3-二甲基苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,4-二亂-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}_丙酸’ 3-{2-[4-(2,4-二曱基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎嚇·-4-基}-丙酸， 3_{2_[4-(3,5-二亂-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(1-氧-1，3-二氮-異苯並咬喃-5-基氧)-苯基]_嗎琳-4-基}_ 丙酸， 3-{2-[4-(4-曱氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4_(3,4·二甲基-苯氧基)_苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4·(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,5-二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3-{2-[4_(3-曱氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(苯並[1，3]二噁茂-5-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2_[4-(3-氣-4-曱基-笨氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 88 S 201206893 3-{2-[4-(4-甲基續隨-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3·{2-[4-(4-乙酿基-苯乳基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(聯苯基-4-基氧)-苯基]-嗎淋-4-基}-丙酸’ 3-{2-[4-(4-爷氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉_4-基}-丙酸， 3-{2-[4_(4-二氟曱氧基-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}•丙酸> 3-{2-[4-(2·三氟曱氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2-乙醯胺基-苯氧基)-苯基]_嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2-氣-苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸》 3-{2-[4-(2,5-二氣·苯氧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4_(2,3·二氯-笨氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-[2-(4-對曱苯氧基·苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸， 3-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， Η2-[4-(3,5-雙三氟曱基-苯氧基)-苯基]-嗎啉冬基}-丙酸， 3-{2-[4-(3,5-二氯-苯乳基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(萘-2-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,6-二氣-苯乳基)-苯基]-2-曱基-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,3-二甲基-苯乳基)-苯基]-2-曱基-嗎琳-4-基}·-丙酸， 3-{2-[4_(2·氣-苯氧基)-苯基]-硫代嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,3-二曱基-苯氧基)-苯基]-硫代嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2-氣-6-曱基-苯氧基)-苯基]-硫代嗎琳-4-基}-丙酸’ 3-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫代嗎啉-4-基}-丙酸， 3·{2-[4-(2,3-二曱基-苯氧基)-苯基]-1-氧-硫代嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,6-二曱基-苯基硫烧基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2,3-二氯-苯基硫院基)-苯基]-嗎琳-4-基}-丙酸， 3-[2-(4-鄰曱苯硫烷基-苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸， 89 201206893 M2_[4<2,3-二曱基_苯氧基)_苯基]-嗎啉-4-基}-丁酸， H2-[4-(2,3-二曱基_苯氧基)_苯基]-嗎啉斗基}-2-甲基-丙酸， 4-{2-[4-(2,3-二甲基_苯氧基)苯基]-嗎啉_4_基}_丁酸， 3_{2_[4_(2_氣-苯氧基)-苯基]-硫代嗎啉-4-基}-丙酸， 3·{2_[4·(2,3-二甲基-笨氧基)-苯基]-硫代嗎啉-4-基卜丙酸， Η2-[4Κ2-氣_6-甲基-苯氧基)_苯基]-硫代嗎啉斗基卜丙酸， 3_{2_[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-苯基硫代嗎啉-4_ 基}-兩酸和 3 {2 [4-(2,6-二甲基_苯氧基)_苯基]_5_氧_嗎啉_4•基卜丙酸，或其木予上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。 11.如申請專利範圍第㈣項中任—項的化合物，其在治中使用。 ” 12·如:請專概11第W項任-項的化合物，其在治療、緩，或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P 又體調節内源性Sip信號系統的疾病和病症令使用。 13.如^請專概’ 12 化合物，其巾疾病為cNs機能，礙如神』父性疾病，特別是選自認知障礙、阿爾茨海默病;、（血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂 =J缺陷、強她強迫行為、·抑鬱、孤獨症、多 =硬化症和疼痛，特殿認知障礙，如年齡相關性認知 14樂:合=包含如申請專利範圍第1-10項任一項的化。_學上可接受的辅助劑。如申請專利第1㈣項任—項的化合物_途，其用 201206893 於製備治療、緩解或預防其中涉及任何SIP受體或其中涉及通過任何S1P受體調節内源性S1P信號系統的疾病和病症的藥物。 91