PL180522B1 - Zwiazki morfolinowe bedace antagonistami receptora tachykininy, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Zwiazki morfolinowe bedace antagonistami receptora tachykininy, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180522B1
PL180522B1 PL95316143A PL31614395A PL180522B1 PL 180522 B1 PL180522 B1 PL 180522B1 PL 95316143 A PL95316143 A PL 95316143A PL 31614395 A PL31614395 A PL 31614395A PL 180522 B1 PL180522 B1 PL 180522B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
bis
fluoro
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL95316143A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316143A1 (en
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Original Assignee
Merck & Co Inc
Merck & Coinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180522(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc, Merck & Coinc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL316143A1 publication Critical patent/PL316143A1/xx
Publication of PL180522B1 publication Critical patent/PL180522B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Zwiazki morfolinowe bedace antagoni- stami receptora tachykininy, o wzorze struktural- nym I:w którym: R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru; R6 , R7 oraz R8 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe CF3; R1 1 , R1 2 i R1 3 oznaczaja atomy wodoru albo jeden z R1 1 , R1 2 i R1 3 oznacza atom fluoru, a pozostale oznaczaja atomy wodoru; A oznacza grupe C1-6alkilowa, niepodstawiona lub podstawiona przez -CO- -OC2H5, -CONHCH3, -COH, -CONH-al kilC1-6-N H 2 lub fenyl; B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o na- stepujacych wzorach:p oznacza 0 lub 1; X ozna- cza: (a) -PO(O -)2 · 2M+, gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jednowartoscio- wy przeciwjon, (b) atom wodoru, pod warunkiem ze p=1; Y oznacza -O- lub -CH2-; Z oznacza atom wodoru lub grupe C1-6alkilowa; oraz ich dopusz- czalne farmaceutycznie sole. I PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki morfolinowe będące antagonistami receptora tachykininy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Nowe związki i zawierające je kompozycje farmaceutyczne znajdujązastosowanie w medycynie. Między innymi wykazują one działanie znoszące odczuwanie bólu przez ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz hamują stany zapalne różnego pochodzenia. Są one użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, bólu, migreny, astmy i wymiotów.
Historycznie znosi się odczuwanie bólu przez ośrodkowy układ nerwowy za pomocą leków makowcowych, powodujących uzależnienie, a przez układ obwodowy za pomocą inhibitorów cyklooksygenazy, mających uboczne działanie na żołądek. Związki antagonistyczne względem substancji P powodować mogą obniżenie odczuwania bólu zarówno centralnie jak i obwodowo. Ponadto związki antagonistyczne względem substancji P wykazują działanie hamujące neurogenne stany zapalne.
Receptory neuropeptydowe dla substancji P (neurokinina-1; NK-1) są szeroko rozprzestrzenione po całym systemie nerwowym ssaków (zwłaszcza w zwojach mózgu i rdzenia), układzie krążenia i tkankach peryferyjnych (zwłaszcza dwunastnicy i jelicie czczym i zaangażowane sąw regulacji różnorodnych procesów biologicznych. Obejmująone odczuwanie smaku, widzenie, słuch oraz odczuwanie bólu, kontrolę ruchową ruchy żołądka, rozszerzenie naczyń, wydzielanie śliny orazmikcję (B. Pemow, Pharmacol,Rev., 1983,35,85-141). Podtypy receptorów NK1 i NK2 biorą udział w tramsmisji synaptycznej (Laneuville et al., Life Sci., 42: 1295-1305 (1988)).
Receptor dla substancji P należy do dużej grupy receptorów sprzężonych z proteiną G. Ta dużą grupa jest ogromnie zróżnicowana pod względem ligandów aktywujących receptory i ich funkcji biologicznych. Poza receptorami tachykininy ta grupa receptorów zawiera opsyny, receptory adrenergiczne, receptory muskarynowe, receptory dopaminowe, receptory serotoniny, receptor hormonu stymulującego tarczyce, receptor hormonu luteinizującego hormonu kosmówkowo-gonadotropowego, produkt onkogenu ras, receptor czynnika rozrodczego drożdży, receptor cAMP Dictyostelium oraz receptory innych hormonów i neurotransmiterów (patrz A.D. Hershey et al., J. Biol Chem., 1991, 226, 4366-4373).
Substancja P (nazywana tutaj również „SP”) jest naturalnie występującym undekapeptydem, należącym do rodziny tachykinin, nazwanej tak ze względu na ich natychmiastowe
180 522 działanie skurczowe na tkankę gładkich mięśni zewnątrz naczyniowych. Tachykininy wyróżniają się zachowaną sekwencją Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 terminalu karboksylowego. Poza SP, znanymi tachykininami ssaków sąneurokinina A i neurokinina B. Obecna nomenklatura receptorów SP, neurokininy A i neurokininy B, to odpowiednio, NK.-1, NK-2 oraz NK-3.
Konkretnie, substancja P jest farmakologicznie aktywnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki, posiadającym charakterystyczną sekwencję aminokwasów (Chang et al., Naturę New Biol. 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4680283.
Substancja P jest farmakologicznie aktywnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki, o działaniu rozszerzającym naczynia, depresyjnym, stymulującym wytwarzanie śliny oraz powodującym zwiększonąprzepuszczalność naczyń włosowatych. Zdolna jest również do zniesienia odczuwania bólu oraz powodowania nadwrażliwości na ból, w zależności od dawki i wrażliwości na ból u zwierzęcia (patrz R.C.A. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Ohme et al., Science, 208,305(1980) oraz pełni rolę w transmisji sensorycznej i odczuwaniu bólu (T.M. Jessell, Adv. Biochem. Psychopharmacol. 28,189 (1981)). Na przykład uważa się, że substancja P zaangażowana] est w neurotransmisj i odczuwania bólu [Otsuka et al., „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinał Cord and Sympathetic Ganglia” in 1982 Substance P in the Nervous Systm, Ciba Foundation Symposium 91,13-34 (wydane przez Pitman) oraz Otsuka i Yanagisawa,,,Does Substance P Act as a PainTransmitter ?” TIPS, 8,506-510 (grudzień 1987), a zwłaszcza w przenoszeniu bólu w migrenie (patrz B.E.B. Sandberg et a., Journal of Medicinal Chemistry, 25,1009 (1982); M.A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13,307-311(1992) oraz w zapaleniach stawów (Levine et al., Science, 226, 547-549 (194); M. Lotz et a., Science, 235, 893-895 (1987)). Sugeruje się, że tachykininy związane sąz zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (GI) oraz chorobami dróg GI, takimi jak zapalenie jelit [patrz Mantyh et al., Neuroscience, 25(3), 817-37 (1988) oraz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache”, Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85-95, (1987)] i wymioty [Trends Pharmacol. Sc., 9, 334-341 (1988), FD, Tatersall etal., Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 (1993)].
Postawiono również hipotezę, że istnieje neurogenny mechanizm dla zapalenia stawów, w którym to substancja P może odgrywać rolę [Kidd et al.,„A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis” W The Lancet, 11 listopada 1989 oraz Gronbałd et al., „Neuropeptides in Synoyium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis” w J.Rheumatol., 15, (12) 1807-10 (1988)]. Dlatego też uważa się, że substancja P zaangażowana jest w odpowiedzi zapalnej w takich chorobach, jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów [C/Byme et al., Arthritis and Rhenmatism, 33, 1023-8 (1990)].
Dowody na użyteczność antagonistów receptora tachykinin w bólu, bólu głowy, zwłaszcza migrenie, chorobie Alzheimera, stwardnieniu rozsianym, osłabianiu skutków odstawiania morfiny, zmianach sercowo-naczyniowych, obrzękach, takich jak obrzęk spowodowany oparzeniami, chronicznych stanach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astmie/nadwrażliwości oskrzelowej i innych chorobach oddechowych, w tym alergicznym nieżycie nosa, chorobach zapalnych jelit, w tym wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy i chorobie Chrohna, uszkodzeniach oczu i stanach zapalnych oczu, postępującej witreoretynopatii, zespole podrażnienia jelit i zaburzeniach funkcji pęcherza moczowego, w tym zapaleniu pęcherza moczowego i hipene fleksji wypieracza, omówione są w „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”, C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero i A. Giachetti, J.Auton. Pharmacol., 13,23093 (1993); porównaj także R.M. Snider at al., Chem. Ind., 11,792-794 (1991). Antagonistyczne związki względem receptora neurokininy-1 poj edynczo lub w kombinacji z antagonistami receptora bradykininy mogą również być użyteczne w zapobieganiu i traktowaniu stanów zapalnych dolnych dróg moczowych, zwłaszcza zapalenia pęcherza moczowego [Giuliani et al., J. Urology, 150, 1014-1017 (1993)]. Innymi stanami chorobowymi, w których sądzi się, że antagonistyczne dla tachykinin związki mogąbyć użyteczne są: stany alergiczne [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol., 66,1361-7 (1988)], immunoregulacja [Lotz, et. al., Science, 241,1218-21 (1988), Kimball, et al., J. Immunol., 141 (10) 3564-9 (1988); A. Perianin, et al. Biochem. Biophys,
Res. Commun., 161,520 (1989)], ból pooperacyjny i nudności [C. Bountra, et al., Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4 (1993), F.D. Tattersall, et al., Neuropharmacology, 33,259-260 (1994)], rozszerzenie naczyń, skurcz oskrzeli, odruchy lub kontrola neuronowa trzewi [Mantyh et al., PNAS, 85, 3235-9 (1988)] oraz, prawdopodobnie przez zatrzymywanie lub spowalnianie mediowanych β-amyloidalnie zmian neurodegeneratywnych [Yanker et al., Science, 250,279-82 (1990)], w otępieniu starczym typu Alzheimera, w chorobie Alzheimera i zespole Downa. Substancja P może również odgrywać rolę w chorobach demielinizujących, takich jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne [J. Luber-Narod, et al., poster C.I.N.P. XVHIth Congerss, 28 czerwca -2 lipca, 1992] oraz w chorobach funkcji pęcherza moczowego, takich jak heperrefleksja wypieracza pęcherza [Lancet, 16 maja, 1992,1239]. Antagonistyczne związki selektywne względem receptorów neurokininy-1 (NK-1) i/lub neurokininy-2 (NK-2) mogą być użyteczne w traktowaniu choroby astmatycznej (Frossard, et al., Life Sci., 49,1941-1953 (1991); Advenier, et al., Blochem. Biophys, Res. Comm., 184(3), 1418-1424 (1992); P. Bames, et al., Trends Pharmacol. Sci., 11,185-189 (1993)). Związki antagonistyczne względem tachykinin mogą być użyteczne w rakach drobnokomórkowych, zwłaszcza w drobnokomórkowym raku płuc (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research, 52,4554-7 (1992)].
Sugeruje się ponadto, że antagonistyczne związki receptorów tachykinin mogą być użyteczne w następujących zaburzeniach: depresji, zaburzeniach umysłowych, chronicznej niedrożności dróg oddechowych, zaburzeniach nadwrażliwościowych, takich jak na trujący bluszcz, zaburzeniach naczynioskurczowych, takich jak dusznica bolesna, choroba Reynaulda, chorobach zwłókniających i kollagenowych, takich jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, współczulnej dystrofii odruchu, takiej jak zespół barkowo/nadgarstkowy, chorobach uzależnieniowych, takich jak alkoholizm, zaburzeniach somatycznych na tle stresu, neuropatii, nerwobólach, zaburzeniach na tle wzmocnienia lub stłumienia immunologicznego, takich jak ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty (publikacja EPO nr 0436334), chorobach oczu, takich jak, zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek i tym podobne oraz chorobach skóry, takich jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka oraz innych wypryskowych zapaleniach skóry (publikacja EPO nr 0394989).
Związki antagonistyczne względem substancji P mogąbyć użyteczne jako mediatory neurogenicznego wydzielania śluzu w drogach oddechowych ssaków, dając w ten sposób możliwość traktowania i symptomatycznego łagodzenia stanu w chorobach charakteryzowanych przez wydzielanie śluzu, zwłaszcza mukowiscydozie [S. Ramnarine, et al., abstrakt przedstawiony na 1993 ALA/ATS Infl Conference, 16-19 maja 1993, opublikowany w Am. Rev. of Respiratory Dis,, maj 1993],
Stosunkowo niedawno podjęto próby uzyskania substancji peptydopodobnych, o własnościach antagonistycznych w stosunku do receptorów substancji P i innych peptydów tachykininowych, w celu traktowania z lepszym skutkiem wymienionych wyżej różnorodnych zaburzeń i stanów chorobowych. Na przykład Lowe,Dragsofthe Futurę, 17(12) 1115-1121 (1992) oraz publikacje EPO nr 0347802,0401177 i 0412452 ujawniająróżne peptydy jako substancje antagonistyczne względem neurokininy A. Również opis patentowy PCT WO 93/14113 ujawnia pewne peptydy jako związki antagonistyczne względemtachykinin. Ponadto,publikacja EPOnr 0336230 ujawnia heptapeptydy, które są antagonistami substancji P, użytecznymi w traktowaniu astmy. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4680283, firmy Merck, również ujawnia analogi peptydowe substancji P. Pewne inhibitory tachykinin opisane zostały w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4501733, które powstająprzez zastąpienie jednostek w sekwencji substancji P przez jednostki Trp. Dalsza klasa antagonistów receptorów tachykinin, zawierająca monomeryczną łub dimerycznąjednostkę heksa- lub heptapeptydową w postaci liniowej lub cyklicznej, opisana jest w GB-A-2216529.
Peptydopodobna natura takich substancji powoduje, że są one zbyt nietrwałe z metabolicznego punktu widzenia, by służyć w praktyce jako środki terapeutyczne w traktowaniu chorób. Niepeptydowe związki antagonistyczne według wynalazku nie wykazują tej niekorzystnej ce
180 522 chy, jako że oczekuj e się, iż są one bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia w porównaniu z dyskutowanymi uprzednio środkami.
Wiadomym jest fachowcom, że baclofen (kwas P-(aminoetyło)-4-chlorobenzenopropionowy) efektywnie blokuje w centralnym układzie nerwowym pobudzającą aktywność substancji P, jak również innych związków, takich jak acetylocholina i glutaminian. Zgłoszenia patentowe Pfizer WIPO (publikacja PCT nr WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 oraz WO 92/12152) oraz publikacje (Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35,2591-2600 (1992) ujawniają2-arylometylo-3-podstawione amino-chinuklidynowe pochodne, które są użyteczne jako antagonistyczne substancje względem substancji P do traktowania zaburzeń żołądkowo-j elito wy ch zaburzeń centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych oraz bólu lub migreny. Europejskie zgłoszenie patentowe firmy Glaxo (EPO Publication nr 0360390) ujawnia różne aminokwasy i peptydy podstawione spirolaktamem, które są antagonistami lub agonistami substancji P. Zgłoszenie patentowe Pfizer WIPO (PCT Publication nr WO 92/06079) ujawnia analogi o skondensowanych pierścieniach niearomatycznych heterocykli zawierających azot, jako użyteczne do traktowania chorób wynikających z nadmiaru substancji P. Zgłoszenie patentowego Pfizer WIPO (PCT Publication nr WO/15585) ujawnia pochodne l-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-aminy jako związki antagonistyczne względem substancji P. Zgłoszenie patentowe Pfizer WIPO (PCT Publication nr WO 93/10073) ujawnia pochodne etylenodiaminy jako związki antagonistyczne względem substancji P. PCT Publication nr WO 93/01169 ujawnia pewne związki aromatyczne jako związki antagonistyczne w stosunku do receptora tachykininy. Publikacja Sanofi (Life Set, 50, PL101-PL106 (1992)), ujawnia pochodną 4-fenylopiperydyny jako antagonistę receptora neurokininy A (NK 2).
Howson et al., (Biorg. & Med. Chem. Lett, 2, (6) 559-564 (1992) ujawnia pewne związki 3-amino oraz 3-oksy chinuklidynowe i ich wiązanie z receptorami substancji P. EPO Publication 0499313, ujawnia pewne związki 3-oksy oraz 3-tio azabicykliczne jako antagonistyczne względem tachykininy. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3506673 ujawnia pewne związki 3-hydroksychinuklidynowe jako stymulatory centralnego układu nerwowego. Zgłoszenie patentowe Pfizer EPO (EPO Publication 0436334) ujawnia pewne związki aminopiperydynowe jako antagonistyczne względem substancji P. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5064838 ujawnia pewne 1,4-dipodstawione związki piperydynylowe jako przeciwbólowe. PCT Publication nr WO 92/12128 ujawnia pewne związki piperydynowe i pirolidyny jako przeciwbólowe. Peyronel, et al., (Biorg. & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40 (1992)) ujawnia związek pirolidyny o pierścieniu skondensowanym jako antagonistę substancji P. EPO Publication nr 0360390 ujawnia pewne pochodne spirolaktamujako antagonistyczne względem substancji P. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4804661 ujawnia pewne związki piperazyny jako przeciwbólowe. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4943578 ujawnia pewne związki piperazyny jako użyteczne w traktowaniu bólu. PCT Publication nr WO 92/01679 ujawnia pewne 1,4-dipodstawione piperazyny jako użyteczne w traktowaniu zaburzeń umysłowych związanych z deficytem dopaminergicznym. PCT Publication nr WO 94/00440 i EPO Publication nr 0577394 ujawniają pewne antagonistyczne względem substancji P związki morfolinowe i tiomorfolinowe, z których niektóre są związkami macierzystymi dla prekursorów według wynalazku.
Prekursory są substancjami podobnymi strukturalnie do substancji czynnej biologicznie („związku macierzystego”), które po podaniu uwalniają związek macierzysty in vivo w rezultacie pewnego procesu metabolicznego, takiego jak hydroliza enzymatyczna lub chemiczna estru karboksylowego, fosforowego lub siarczanowego albo redukcja lub utlenienie wrażliwej grupy funkcyjnej (patrz na przykład, (1) A.A. Sinkula i S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Scl, 64,181 (1975); (2) L.A. Svensson, Pharm. Weekbl., 122, 245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E. Doelker i P. Buri. Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15,143-153 (1990); N. Bodor, Drugs of The Futurę, 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bungaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1985)). Ko
180 522 rzyść płynąca ze stosowania prekursora może polegać na jego właściwościach fizycznych, takich jak lepsza rozpuszczalność w wodzie do podawań pozajelitowych w porównaniu ze związkiem macierzystym albo może być on lepiej absorbowany z dróg trawiennych, bądź może wykazywać lepszą stabilność dla celów długiego przechowywania. Generalnie, prekursor wykazuje mniejszą aktywność biologiczną niż jego związek macierzysty.
Przedmiotem 'wynalazku są nowe związki morfołinowe, będące antagonistami receptora tachykininy, użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, bólu, migreny, astmy i wymiotów. Związki według wynalazku przedstawione są wzorem strukturalnym I:
I w którym:
R2 i R3 oznaczają atomy wodoru;
R6,R7oraz R8 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CF3;
R1 \ R12 i R13 oznaczają atomy wodoru albo jeden z R11, R12 i R13 oznacza atom fluoru a pozostałe oznaczają atomy wodoru;
A oznacza grupę Ci-ealkiłową, niepodstawionąlub podstawionąprzez -COOC2H5, -CONHCH3, -COH, -CONH-alkilCi-6-NH2 lub fenyl;
B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o następujących wzorach:
p oznacza 0 lub 1;
X oznacza:
(a) -PO(O’) · 2M+, gdzie oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jedno wartościowy przeciw- jon, (b) atom wodoru, pod warunkiem, że p=l;
Y oznacza -O- lub -CH2-;
Z oznacza atom wodoru lub grupę Cj ^alkilową;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Korzystnąpodgrupę związków według wynalazku stanowią związki o powyższym wzorze I, w których:
A oznacza niepodstawioną grupę Ci-Ce-alkilową;
180 522
B oznacza podstawnik heterocykliczny wybrany z podstawników o następujących wzorach:
p oznacza 0;
X oznacza -P0(0¾ · 2M+, gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie j ednowartościowy przeciwjon;
Y oznacza -O-;
Z oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4-alkilową.
Korzystne są związki, w których Z oznacza grupę -CH3.
Również korzystne są związki, w których A oznacza grupę -CH2- lub -CH(CH3)-.
Korzystnie są związki o wzorze I, w których B oznacza podstawnik heterocykliczny wybrany z podstawników o następujących wzorach:
W związkach o wzorze Γkorzystnie ugrupowanie - A-B j est wybrane z grupy obejmującej :
Szczególną podklasę związków według wynalazku stanowią związki, posiadające wzór strukturalny Π: D6
Π w którym R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B i Z mają znaczenia zdefiniowane powyżej dla wzoru I, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
180 522
Innąpodklasę związków według wynalazku stanowią związki, posiadające wzór strukturalny III: „
w którym R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B i Z mają znaczenia zdefiniowane powyżej, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Przykładami szczególnie korzystnych związków są związki o następujących nazwach chemicznych:
(1) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4-fluorofeny lo)-4-(3 -(4-mono fosfory lo-5 -okso-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
(2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis)trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(l-monofosforylo-5-okso-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
(3) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(2-monofosforylo-5-okso-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
(4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifIuorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fhiorofenylo)-4-(3-(5-oksyfosforylo- 1H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
(5) 2-(S)-( 1 -(R)-(3,5 -bis(trifhiorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3 -(1 -fosforylo-5-okso-4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, zwłaszcza sole bis((N-metylo-D-glukaminowe).
Zwłaszcza korzystny jest związek:
2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(1 -monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina oraz jej dopuszczalne farmaceutycznie sole, zwłaszcza sól bis(N-metylo-D-glukaminowa).
Korzystne związki o wzorze I przedstawione są następującymi wzorami:
180 522
w których M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon.
Korzystnie w powyższych wzorach M+ oznacza N-metylo-D-glukaminę.
Zwłaszcza korzystne są związki, przedstawione następującym wzorem:
w którym M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, korzystnie N-metylo-Dglukaminę lub potas.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym,, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I
180 522 w którym
R2 i RJ oznaczają atomy wodoru;
R6, R7 oraz R8 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CF3;
R ,R iR oznaczająatomy wodoru albo jeden z R ,R iR oznacza atom fluoru a pozostałe oznaczają atomy wodoru;
A oznacza grupę Ci .gaikiIową niepodstawionąlub podstawioną przez -COOC2H5, -CONHCH3, -COH, -CONH-alkilCi.6-NH2 lub fenyl;
B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o następujących wzorach
p oznacza 0 lub 1;
X oznacza:
(a) -PO(O')2 · 2M\ gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jednowartościowy przeciwjon, (b) atom wodoru, pod warunkiem że p=l;
Y oznacza -O- lub -CH2-;
Z oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
W kompozycji według wynalazku korzystny dopuszczalny farmaceutycznie nośnik stanowi woda, zwłaszcza fizjologiczny roztwór solanki.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków morfolinowych o wzorze strukturalnym I:
I w którym:
R2 i R3 oznaczają atomy wodoru;
R6,R7oraz R8 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CF3;
R ,R iR oznaczająatomy wodoru albo jeden z R ,R iR oznacza atom fluoru a pozostałe oznaczająatomy wodoru;
A oznacza grupę Ci-galkilową niepodstawionąlub podstawioną przez -COOC2H5, -CONHCH3, -COH, -CONH-alkiłCi-6-NH2 lub fenyl;
180 522
B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o następujących wzorach:
p oznacza 0 lub 1;
X oznacza -PO(O')2· 2M+, gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jednowartościowy przeciwjon;
Y oznacza -O- lub -CH2-;
Z oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową polegający na tym, że związek o wzorze I, w którym A, B, Y, Z, p, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R1 R12 i R13 mają znaczenia dane powyżej, z wyjątkiem tego, że w ramach tych zmiennych X oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z odpowiednim czynnikiem przekształcającym w prekursor i w obecności odpowiedniej zasady, przez czas wystarczający do wytworzenia związku o wzorze strukturalnym I, w którym X ma znaczenie podane powyżej w punktach (a) i (b).
Związki według wynalazku są prekursorami ich związków macierzystych. Główną zaletą związków według wynalazku j est ich zwiększona rozpuszczalność w roztworach wodnych w porównaniu do ich związków macierzystych. Ponadto, prekursory z reguły wykazujązmniejszoną aktywność antagonizująca receptory tachykininowe w porównaniu z ich związkami macierzystymi. Tak więc aktywność przejawiana po podaniu prekursora jest spowodowana głównie obecnością związku macierzystego, pojawiającego się w wyniku rozpadu prekursora.
Termin „prekursor leku” odnosi się do związków, które po podaniu i absorpcji, uwalniają lek in vivo na drodze pewnego procesu metabolicznego.
Prekursory te są substancjami podobnymi strukturalnie do substancji aktywnej biologicznie (, ,związku macierzystego”), które po podaniu uwalniają związek macierzysty in vivo w rezultacie pewnego procesu metabolicznego, takiego jak hydroliza enzymatyczna lub chemiczna estru karboksylowego, fosforowego lub siarczanowego albo redukcja lub utlenienie wrażliwej grupy funkcyjnej (patrz na przykład, (1) A.A. Sinkula i S.H. Yalkowsky, J.Pharm. Set, 64,181 (1975); (2) L.A. Svensson, Pharm. Weekbl., 122,245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E.Doelker i P. Buri, Eur. J. Drag Metab. and Pharmacokinetics, 15,143-153(1990); N. Bodor Drugs of the Futurę, 6,165-182 (1981); (5) Design of Biophannaceuticał Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bungaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1985)). Korzyść płynąca ze stosowania prekursora może polegać na jego właściwościach fizycznych, takich jak lepsza rozpuszczalność w wodzie do podawań pozajelitowych w porównaniu ze związkiem macierzystym albo może być on lepiej absorbowany z dróg trawiennych, bądź może wykazywać lepszą stabilność dla celów długiego przechowywania. Generalnie, prekursor wykazuje mniejszą aktywność biologicznąniżjego związek macierzysty. Prekursormoże również poprawić ogólną skuteczność leku, na przykład przez redukcję toksyczności i niepożądanych efektów leku przez kontrolę jego absorpcji, poziomu we krwi, dystrybucji metabolicznej i wchłaniania komórkowego.
Termin „związek macierzysty” lub „lek macierzysty” odnosi się do substancji aktywnej biologicznie, która uwalniana jest na drodze działania enzymatycznego w procesie metabolicznym lub katabolicznym albo w procesie chemicznym, które następują po podaniu prekursora leku. Związek macierzysty może być również materiałem wyjściowym do wytworzenia jego odpowiedniego prekursora.
180 522
Podczas gdy użyteczne są wszystkie typowe drogi podawania związków według wynalazku, korzystnymi drogami podawania są doustne lub dożylnie. Po absorpcji żołądkowo-jelitowej lub podaniu dożylnym, związki według wynalazku sąhydrolizowane lub rozpadają się w inny sposób in vivo do odpowiednich związków macierzystych o wzorze 1, gdzie X oznacza atom wodoru lub X jest nieobecny albo ich soli. Ponieważ związki macierzyste mogą być względnie nierozpuszczalne w roztworach wodnych, prekursory według wynalazku dają wyraźna korzyść ze względu na ich względnie podwyższoną rozpuszczalność w wodzie.
Związki według wynalazku mają centra asymetrii i wynalazek obejmuje wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny.
Konkretnymi związkami według wynalazku sąprekursory następujących związków macierzystych:
1) 4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometyIo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
2) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfolina;
3) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH, 4H, 1,2,4,-triazolo)metylomorfolina;
4) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1H, 4H, 1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
5) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H, 1,2,4,-triazolo)-metylomorfolina;
6) 2-(R)-(l-R)(3,5-bis)(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H, 1,2,4,-triazolo)-metylomorfolina;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometylo)fenyIo)-etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H, 1,2,4,-triazolo)-mety lo)morfolina;
8) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)-fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylo-4-(3 -
-(5 -okso-1 Η, 1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
9) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H, 1,2,4,-
-triazolo)metylo)morfolina;
10) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H, 1,2, 4-triazolo)metylo)morfolina;
11) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H, 1,2,4-triazolo)metylo)-morfolina;
12) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)fenyloetoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)-morfolina;
13) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)fenyloetoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso- 1H,4H-1,2,4-triazolo)-metylo)morfolina;
14) 2-(S)-(3-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso)-lH,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
15) 2-(S)-(3-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-(4-fluoro)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H,l, 2,4-triazolo)metylo)morfolina;
16) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometylo)fehyloetoksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso- 1H, 1,2,4-
-triazolo)metylo)morfolina;
17) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometylo)fenyloetoksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)-morfolina;
18) 2-(R)-( 1 -(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-
-(5 -okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-metylo)mórfolina;
19) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo)-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4,-triazolo)metylo)morfolina;
20) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difhioro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3 -(5-okso-1H, 4H-1,2,4-triazoI o)metylo)-orfblina;
180 522
21) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso- 1H,4H, 1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
22) 2-(R)-(l-(R)-(fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fhioro)fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
23) 2(R.)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
24) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H, 1,2,4-triazolo)metylo)-morfolina;
25) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metyło)morfolina;
26) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazoło)metylo)-morfolina;
27) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(3-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-metylo)morfolina;
28) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metylo)morfolina;
29) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)-fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylo-4-(3 -(1 H,4H-1,2,4-triazolo)-mety lo)morfolina;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Reprezentatywny przykład stosowanej nomenklatury podano poniżej :
F
O
2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fłuoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
Test antagonizmu tachykininowego
Związki według wynalazku sąużyteczne jako antagoniści tachykinin, zwłaszcza substancji P oraz neurokininy A w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, bólu lub migreny oraz astmy u ssaków. Aktywność ta może być pokazana w poniższych testach.
A. Ekspresja receptora w COS
W celu przejściowego odsłonięcia klonowego receptora ludzkiej neurokininy-1 (NK1R) w COS, klonuje się cDNA dla ludzkiego NK1R do nosiciela ekspresji pCDM9, który wywodzi się z pCDM8 (INVITROGEN) przez wstawienie genu odporności na ampicylinę (nukleotyd 1973 do 2964 z BLUESCRIPT SK.+) w miejsce Sac U. Transfekcję 20 pg plazmidowego DNA do 10 milionów komórek COS uzyskuje się na drodze elektroporacji w 800 pl buforu do transfekcji (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2,1,2 mM MgCl2,2,4 mM K2HPO4,0,6 mM KH2PO4,10 mM glukozy, 10 mM HEPES pH 7,4) przy 260 V i 950 pF, stosując IBIGENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Komórki inkubuje się w 10% serum cielęcego płodu, 2 mM glutaminy, 100 U/ml penicyliny-streptomycyny i w środowisku 90% DMEM (GIBCO, Grand Island, NY) w 5% CO2 w 37°C przez trzy dni, zanim przeprowadzi się test wiązania.
180 522
B. Ekspresja stała w CHO
Celem uzyskania stabilnej linii komórek z ekspresją klonowanego ludzkiego NK1R, subklonuje się cDNA do nosiciela pRcCMV (INVITROGEN). Transfekcję 20 pg plazmidowego DNA do komórek CHO uzyskuje się na drodze elektroporacji w 800 μΐ buforu do transfekcji, uzupełnionego 0,625 mg/ml DNA spermy śledzia przy 300V i 950 pF, stosując IBIGENEZAPPER (IBI). Transfekowane komórki inkubuje się w środowisku CHO [10% serum cielęcego płodu, 100 U/ml penicyliny-streptomycyny, 2 mM glutaminy, 1/500 hipoksantynatymidyna (ATCC), 90% medium IMDM (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] w 5% CO2, w 37°C, aż kolonie staną się widoczne. Każdą kolonię oddziela się i rozwija. Wybiera się klon komórek z największą ilością ludzkiego NK1R do dalszych stosowań, takich jak test leków.
C. Protokół testu z zastosowaniem COS łub CHO
Test wiązania ludzkiego NK1R odsłoniętego w komórkach COS lub CHO oparty jest na zastosowaniu znakowanego radioaktywnie ligandu 125I-substancja P (I25I-SP, DU PONT, Boston, MA), konkurującego z nieznakowanąsubstancjąP lub dowolnym innym ligandem o miejsce wiążące w ludzkim NK1R. Monowarstwowe kultury komórek COS lub CHO dysocjuje się nieenzymatycznym roztworem (SPECIALTY MEDIA, Lavalette, NJ) i zawiesza powtórnie w odpowiedniej objętości wiążącego buforu (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacytracyny, 0,004 mg/ml leupeptyny, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidon), tak że 200 pl zawiesiny komórek spowodować może około 10000 cpm specyficznego wiązania 125I-SP (w przybliżeniu 50000 do 200000 komórek). W teście wiązania, dodaje się 200 pl komórek do próbki zawierającej 20 pl 1,5 do 2,5 nM 125I-SP i 20 pl nieznakowanej substancji P lub dowolnego innego testowanego związku. Probówki inkubuje się w 4°C lub w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, łagodnie wstrząsając. Związany związek radioaktywny rozdziela się od niezwiązanego na filtrze GF/C (BRANDEL, Gaithersburg, MD), który zwilża się uprzednio 0,1% polietylenoiminą. Filtr płucze się 3 ml buforu płuczącego (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) trzy razy i oznacza jego radioaktywność licznikiem promieniowania gamma.
Można również mierzyć aktywację fosfolipazy C przez NK1R w komórkach CHO z odsłoniętym ludzkim NK1R, przez oznaczanie akumulacji monofosforanu inóżytolu, będącego produktem degradacji. IP3. Posiewa się komórki CHO na płytkę z 12 zagłębieniami, przy 250000 komórek na zagłębienie. Po inkubacji w medium CHO przez 4 dni, komórki ładuje się 0,025 pCi/ml 3H-mioinozitolem przez inkubację do dnia następnego. Radioaktywność zewnątrz komórek usuwa się przez płukanie solanką buforowaną fosforanami. Dodaje się LiCl do zagłębień przy końcowym stężeniu 0,1 mM z lub bez badanego związku i kontynuuje inkubację w 37°C przez 15 minut. Dodaje się substancję P do zagłębień przy stężeniu końcowym 0,3 nM w celu aktywowania ludzkiego NK1R. Po 30 minutach inkubacji w 37°C, usuwa się medium i dodaje 0,1 N HC1. Każde zagłębienie poddaje się sonikacji w 4°C i ekstrahuje mieszaniną CHCl3/metanol (1:1). Fazę wodną nakłada się na kolumnę jonowymienną 1 ml Dowex AG 1X8. Kolumnę płucze się 0,1 N kwasem mrówkowym, a następnie 0,025 mrówczanem amonu-0,1 N kwas mrówkowy. Monofosforan inozytolu eluuje się mieszaniną 0,2 M mrówczan amonu-0,1 kwas mrówkowy i oznacza ilość licznikiem promieniowania beta.
Związki o wzorze I, jak pokazane w poniższych przykładach wykazują zdolność wypierania radioaktywnego ligandu receptora neurokininy-1 w zakresie stężeń od 0,01 nM do 1,0 μΜ.
Aktywność związków według wynalazku może być również wykazana w teście opisanym przez Lei, et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992).
Związki według wynalazku są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu różnorodnych stanów klinicznych, charakteryzujących się nadmiernąaktywnościątachykininy, zwłaszcza substancji P.
Stanami takimi mogą być zaburzenia centralnego układu nerwowego, takie jak niepokój, depresja, psychoza i schizofrenia; zaburzenia neurodegeneratywne, takie jak otępienie o podłożu AIDS, otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa; choroby demienilizujące, takie jak stwardnienie rozsiane (MS), stwardnienie zanikowe boczne (ALS, choroba Lou Gehringa) oraz inne zaburzenia neuropatologiczne, takie jak neuropatia obwodowa na
180 522 przykład neuropatia związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa, neuropatia spowodowana chemioterapią oraz neuralgia poopryszczkowa i inne nerwobóle; choroby oddechowe, takie jak chroniczny nieżyt dróg oddechowych, odoskrzelowe zapalenie płuc, chroniczne zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli i astma; choroba dróg oddechowych modulowana zapaleniem neurogenicznym; choroby charakteryzujące się neurogenicznym wydzielaniem śluzu, takie jak mukowiscydoza; choroby związane z obniżonym wydzielaniem gruczołów, w tym łzawienie, takie jak zespół Sjorgena, hiperlipoproteinemia IV i V, hemochromatoza, sarkoidoza lub skrobiawica; choroby zapalne, takie jak zapalenie jelit, zespół podrażnienia jelitowego, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów; alergie, takie jak egzema i nieżyt nosa; zaburzenia nadwrażliwościowe, takie jak na trujący bluszcz; choroby oczu, takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek, zespół suchego oka i tym podobne; choroby skóry, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka oraz inne wypryskowe zapalenie skóry; opuchlizny, takie jak spowodowana oparzeniem; choroby uzależnieniowe, takie jak alkoholizm; zaburzenia somatyczne na tle stresu; współczulna dystrofia odruchu, taka jak zespół barkowo/nadgarstkowy, zaburzenia umysłowe; przeciwne reakcje immunologiczne, takie jak odrzucanie transplantowanych tkanek oraz zaburzenia na tle wzmożenia lub obniżenia zdolności immunologicznych, takie jak ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty; zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI) i choroby dróg GI, takie jak zaburzenia na tle neuronowej kontroli trzewi, jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, nietrzymanie moczu, nudności lub wymioty, w tym ostre, opóźnione, pooperacyjne, fazy później oraz periodyczne wymioty, naprzykład spowodowane chemioterapią naświetlaniem, toksynami, ciążą zaburzeniami przedsionkowymi, ruchem, chorobą pooperacyjną operacją niedrożnością żołądkowo-j elitową obniżoną ruchliwością żołądkowo-j elitową bólem trzewi, migreną makowcowymi środkami znieczulającymi i zmianami ciśnienia śródczaszkowego (z wyjątkiem soli czwartorzędowych); zaburzeniami funkcji pęcherza moczowego, takimi jak hiperrefleksja wypieracza; chorobami zwłókniającymi i kolagenowymi, takimi jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzeniami przepływu krwi spowodowanymi rozszerzeniem naczyń i zaburzeniami naczynioskórczowymi, takimi jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda; oraz bólami lub nocycepcją na przykład chronicznym bólem lub bólem przypisywanym do lub związanym z dowolnym wymienionym już stanem, zwłaszcza transmisją bólu w migrenie . Tak więc, związki te mogąbyć łatwo zaadaptowane do terapeutycznego użycia dla leczenia zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmierną stymulacja receptorów tachykininowych, zwłaszcza neurokininy-1 oraz jako związki antagonistyczne względem neurokininy-1, w zwalczaniu i/lub leczeniu dowolnego z wymienionych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.
Związki według wynalazku sąrównież wartościowe w terapii kombinacji powyższych stanów, zwłaszcza w terapii pooperacyjnego bólu połączonego z pooperacyjnymi nudnościami i wymiotowaniem.
Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w terapii nudności i wymiotów, w tym ostrych, opóźnionych, pooperacyjnych, fazy późnej i periodycznych, takich jak wymioty lub nudności spowodowane przykładowo przez chemioterapię, napromieniowanie, operację, migrenę, toksyny, takie jak metaboliczne lub bakteryjne, infekcje wirusowe lub bakteryjne, ciąża, zaburzenia przedsionkowe, ruch, pobudzenie mechaniczne, niedrożność żołądkowo-j elitową obniżoną ruchliwość żołądkowo-j eli to wą ból trzewi, stres lub zaburzenia psychologiczne, dużą wysokość, stan nieważkości, makowcowe środki znieczulające, zatrucie, wynikłe np. ze spożywania alkoholu i zmiany ciśnienia śródczaszkowego. Szczególnie związek ten użyteczny jest w terapii wymiotów spowodowanych stosowaniem środków przeciwnowotworowych (cytotoksycznych), w tym tych stosowanych typowo w chemioterapii nowotworów.
Przykładami takich środków chemioterapeutycznych sąśrodki alkilujące, naprzykład iperyty azotowe, związki etylenoiminy, sulfoniany alkilowe i inne związki o działaniu alkilującym, takie jak nitrozomocznik, cisplatyna i dacarbazine (5-[3,3-dimetylo-l-triazenylo]imidazolo-4karboksyamid); środki antymetabolityczne, na przykład kwas foliowy, antagoniści puryny lub
180 522 pirymidyny; inhibitory mitozy, na przykład alkaloidy vinca i pochodne podophyllotoksyny; oraz antybiotyki cytotoksyczne.
Poszczególne przykłady środków chemioterapeutycznych opisane są na przykład przez D. J. Stewarta w „Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances”, Eds. J. Kucharczyk, et. aL, CRC Press Inc., BocaRaton, Florida, USA (1991), str. 177-203, zwłaszcza strona 188. Typowo stosowanymi środkami chemioterapeutycznymi sącisplatyna, dacarbazine (DTIC), dactinomycin, mechlorethamine (iperyt azotowy), streptozocin, cyclophosphamide, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), doksorubicyna (adriamycyna), daunorubicyna, procarbazine, mitomycyna, cytarabine, etoposide, methotrexate, 5-fluorouracyl, yinblastine, vincristine, bleomycin i chlorambucil [R.J. Grałla, et, al., Cancer lYeatment Reports, 68(1), 163-172 (1984)].
Związki według wynalazku są również użyteczne w terapii wymiotów spowodowanych napromieniowaniem, w tym terapii napromieniowaniem, takiej jak leczenie nowotworów, lub chorobie popromiennej oraz w terapii nudności i wymiotów pooperacyjnych.
Związki według wynalazku są również użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń ośrodkowego centralnego układu nerwowego, takich jak lęk, depresja, psychoza i schizofrenia; zaburzeń neurodegeneratywnych, takich jak otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa; chorób oddechowych, zwłaszcza związanych z nadmiernym wydzielaniem śluzu, takich jak chroniczny nieżyt dróg oddechowych, odoskrzelowe zapalenie płuc, chroniczne zapalenie oskrzeli, mukowiscydoza i astma oraz skurcz oskrzeli; chorób zapalnych, takich jak zapalenie jelit, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów; przeciwnych reakcji immunologicznych, takich jak odrzucanie transplantowanych tkanek; zaburzeń żołądkowo-j elito wy ch (GI) i chorób dróg GI, takich jak zaburzenia na tle neuronowej kontroli trzewi, jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, nietrzymanie moczu; zaburzeń przepływu krwi spowodowanych rozszerzeniem naczyń; oraz bólu lub nocycepcji, na przykład chronicznego bólu lub bólu przypisywanego do lub związanego z dowolnym wymienionym już stanem lub transmisją bólu w migrenie (zarówno w profilaktyce jak i traktowaniu ostrych stanów).
Jako czynniki blokujące kanały wapniowe, niektóre ze związków według wynalazku użyteczne są w zapobieganiu i leczeniu stanów klinicznych, które ulęgają poprawie wskutek inhibicji transportu jonów wapnia przez błonę płaśmatyczną komórek. Stanami takimi między innymi są choroby i zaburzenia układu sercowo naczyniowego, takie jak dusznica bolesna, zawał serca, arytmia, hipertrofia serca, skurcz naczyń serca, nadciśnienie, skurcz naczyń mózgowych i inne choroby niedokrwieniowe. Ponadto związki według wynalazku, jeżeli poda się je miejscowo na oko w roztworze z odpowiednim nośnikiem oftalmicznym, mogąbyć zdolne do obniżenia podwyższonego ciśnienia śródgałkowego. Związki temogąrównieżbyć użyteczne w zniesieniu wielolekowej oporności komórek nowotworowych przez zwiększenie skuteczności środków chemioterapeutycznych. Poza tym związki te mogą wykazywać aktywność blokowania kanałów wapniowych w błonach mózgu insektów, mogą więc służyć jako środki owadobójcze.
Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu bólu i przeczulicy bólowej i/lub zapalnej i zaburzeń związanych z nimi, na przykład: neuropatii, takiej jak neuropatia cukrzycowa lub obwodowa oraz spowodowana chemioterapią; neuralgii poopryszczkowej i inne nerwobóli; astmy; zapalenia kości i stawów; reumatoidalnego zapalenia stawów; a zwłaszcza migreny. Związki według wynalazku sąrównież szczególnie użyteczne w leczeniu chorób charakteryzujących się neurogennym wydzielaniem śluzu, zwłaszcza mukowiscydozy.
Do leczenia pewnych stanów pożądanym może być stosowanie związków według wynalazku w połączeniu z środkiem aktywnym farmakologicznie. Na przykład, związek według wynalazku może być obecny razem z innym czynnikiem terapeutycznym jako preparat złożony do stosowania równoczesnego, rozdzielnego lub sekwencyjnego celem łagodzenia wymiotów. Tego typu kombinowane preparaty mogą być na przykład w postaci podwójnej (twin pack). Korzystne połączenie zawiera związek według wynalazku ze środkiem chemioterapeutycznym, takim jak czynnik alkilujący, środek antymetaboliczny, inhibitor mitotyczny lub
180 522 antybiotyk cytotoksyczny, jak opisano powyżej. Generalnie w takich kombinacjach odpowiednie będą postaci dawek znanych środków terapeutycznych.
Podobnie też, do leczenia chorób układu oddechowego, takich jak astma, związek według wynalazku może być stosowany w połączeniu ze środkiem rozszerzającym oskrzela, takim jak agonista receptora ^-adrenenergicznego lub antagonista tachykininy, który działa na receptory neurokininy-2. Odpowiednimi agonistami receptora ^-adrenergicznego są, między innymi: Bambuterol (US 4419364, Draco 6.ΧΠ.83); metanosulfonylan Bitolterolu (US 4138581, Sterling 6.II.79); Brosaterol (US 4276299, Zambon 3O.VL81 i US 4520200, Zambon 28.V.85), Carbuterol (US 3763232, Smith Kline 2.Χ.73); Clenbuterol (US 3536712, Boehringer Ingelheim 27.Χ.70); Climaterol (US 4407819, American Cyanamid 4.Χ.83); Dopexamine (US 4645768, Fisons 24.11.87); Formoterol (US 3994974, Yamanouchi 30.XI.76); Mabuterol (US 4119710, Boehringer Ingelheim 10.Χ.78); chlorowodorek Pirbuterolu (US 3700681, Pfizer 24.Χ.72); chlorowodorek Procaterolu (US 4026897, Otsuka 31.V.77); chlorowodorek Ritodrine (US 3410944, North American Philips 12.XI.68); lub Sałmeterol (US 4992474, Glaxo 21.11.91 i US 5091422, Glaxo 25.Π.92).
Również do leczenia stanów wymagających antagonizmu zarówno neurokininy-1 jak i neurokininy-2, w tym zaburzeń związanych ze zwężeniem oskrzeli i/lub wynaczynieniem plazmy w drogach oddechowych, takich jak astma, chroniczne zapalenie oskrzeli, choroba dróg oddechowych lub mukowiscydoza; neuropatii, takiej jak neuropatia cukrzycowa lub obwodowa oraz neuropatia spowodowana chemioterapią; zapaleniu kości i stawów; reumatoidalnym zapaleniu stawów; oraz migrenie, związek według wynalazku może być zastosowany w połączeniu z antaginistą tachykininy, który działa na receptory neurokininy-2 lub z antagonistą receptora tachykininy, który działa tak na receptory neurokininy-1, jak i neurokininy-2.
Podobnie też, związek według wynalazku zastosowany może być wraz z antagonistąleukotrienu, takim jak antagonista leukotrienu D4, jak to podaje przykładowo Patent Pub. EP 0,480717, z 15 kwietnia 1992 r., Patent Pub. EP 0 604114, z czerwca 1994 r; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5270324, z 14 grudnia 1993 r oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 4859, z dnia 22 sierpnia 1989 r. Kombinacja ta jest szczególnie użyteczna w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak astma, chroniczne zapalenie oskrzeli i kaszel.
Związek według wynalazku może dalej być użyty w połączeniu z kortykosteroidami, takimi jak Dexamethasone, Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten lub inne, jak ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2789118,2990401,3048581, 3126375,3929768, 3996359, 3928326 i 3749712.
Podobnie też, w zapobieganiu lub leczeniu wymiotów, związek według wynalazku może być użyty w połączeniu z innymi środkami przeciwwymiotnymi, zwłaszcza antagonistami receptora 5HT3, takimi jak ondansetron, granisetron, tropisetron, decadron i zatisetron lub agonistami receptora GABAB, takimi jak baclofen. Podobnie też, w zapobieganiu lub leczeniu migreny, związek według wynalazku może być użyty w połączeniu z innymi środkami przeciw migrenie, takimi jak ergotaminy lub agoniści 5HTb zwłaszcza sumatriptan.
Podobnie tez w leczeniu behawioralnej przeczulicy bólowej związek według wynalazku może być stosowany w połączeniu z antagonistąN-metylo-D-asparginianu (NMDA), takim jak dizocilpine. Do zapobiegania i/lub leczenia stanów zapalnych w dolnych drogach moczowych, zwłaszcza zapaleniu pęcherza, związek według wynalazku może być użyty w połączeniu ze środkiem przeciwzapalnym, takim jak antagonista receptora bradykininy. Związek według wynalazku i inny czynnik czynny farmakologicznie mogą podane być pacjentowi równocześnie, kolejno lub w kombinacji.
W leczeniu wymienionych wyżej stanów klinicznych, związki według wynalazku mogą użyte być w kompozycjach, takich jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, czopki do podawania doodbytniczego, sterylne roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego lub domięśniowego, i tym podobne.
180 522
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogąbyć stosowane w postaci preparatu farmaceutycznego, na przykład w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, który zawiera jeden lub więcej związków według wynalazku jako składnik czynny, w domieszce z nośnikiem lub zaróbką organiczną lub nieorganiczną odpowiednią do podawania zewnętrznego, jelitowego lub pozajelitowego. Składnik czynny może być połączony na przykład z typowymi nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami w tabletkach, pigułkach, kapsułkach, czopkach, roztworach, emulsjach, zawiesinach i innych postaciach odpowiednich do użycia. Jako nośniki mogą użyte być: woda, glukoza, laktoza, guma arabska, żelatyna, mannitol, pasta skrobiowa, trójkrzemian magnezu, talk, skrobia kukurydziana, keratyna, koloidalna krzemionka, skrobia ziemniaczana, mocznik i inne nośniki odpowiednie do użycia przy wytwarzaniu preparatów w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, a ponadto mogą użyte być środki pomocnicze, stabilizujące, zagęszczające i barwiące. Związek według wynalazku zawarty jest w kompozycji farmaceutycznej w ilości wystarczającej do uzyskania pożądanego efektu w procesie lub stanie chorobowym.
Do wytwarzania kompozycji stałych, takich jak tabletki, główny składnik czynny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, np. konwencjonalnymi środkami tabletkującymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktozą sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub gumy oraz inne rozcieńczacze farmaceutyczne, np. woda, z wytworzeniem stałej kompozycji wstępnej, zawierającej homogennąmieszaninę związku według wynalazku lub jego nietoksycznej, dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Mówiąc o kompozycji wstępnej, że jest homogenną, rozumie się, że składnik czynny rozproszony jest równomiernie w całości kompozycji, tak że może ona być podzielona na jednakowo skuteczne postacie dawek jednostkowych, takich jak tabletki, pigułki i kapsułki. Stała kompozycja wstępna jest następnie dzielona na dawki jednostkowe, opisanego powyżej rodzaju, zawierające od 0,1 do około 500 mg składnika czynnego według wynalazku. Tabletki lub pigułki nowej kompozycji mogąbyć pokrywane lub spreparowane w inny sposób w celu uzyskania postaci dawki mającej zaletę wydłużonego działania. Na przykład, tabletka lub pigułka może zawierać składnik dawki wewnętrznej i dawki zewnętrznej, ten ostatni tworzący pokrywę nad pierwszym składnikiem. Dwa składniki mogąbyć rozdzielone warstwą wewnętrzną opierającą się rozpadowi w żołądku i pozwalającą składnikowi wewnętrznemu, by przeszedł nietknięty do dwunastnicy, bądź by był uwolniony z opóźnieniem. Do tego typu wewnętrznych pokryć użyte mogą być różnorodne materiały, takie jak różnorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami, jak szelak, alkohol cetyłowy i octan celulozy.
Postaciami ciekłymi kompozycji według wynalazku do podawania doustnego lub przez injekcje, są roztwór wodny, syropy o odpowiednim smaku, zawiesiny wodne lub olejowe oraz o odpowiednim smaku emulsje z olejami jadalnymi, takimi jak olej bawełniany, sezamowy, kokosowy lub z orzeszków ziemnych, jak również eliksiry i podobne nośniki farmaceutyczne. Odpowiednimi środkami dyspergującymi lub zawieszającymi dla zawiesin wodnych, są syntetyczne i naturalne gumy, takie jak tragakanta, arabska, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, pirolidon poliwinylowy lub żelatyna.
Proszki zawiesinowe i granulki odpowiednie do wytwarzania zawiesiny wodnej przez dodanie wody dostarczają składnik czynny w domieszce ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub więcej środkiem konserwującym. Odpowiednimi środkami dyspergującymi lub zwilżającymi oraz środkami zawieszającymi sąte, które zostały już powyżej wymienione. Dodatkowe zarobki, na przykład środki słodzące, smakowe i barwiące mogą również być obecne.
Kompozycjami do inhalacji lub wdmuchiwania sąroztwory i zawiesiny w dopuszczalnych farmaceutycznie rozpuszczalnikach wodnych lub organicznych lub ich mieszaninach oraz proszki. Kompozycje, ciekłe lub stałe mogą zawierać odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie zarobki, jak podano powyżej. Korzystnie dla efektu lokalnego lub systemowego kompozycje podaje się drogami oddechowymi przez usta lub nos. Kompozycje korzystnie w sterylnych, dopuszczalnych farmaceutycznie rozpuszczalnikach, mogą być nebulizowane z zastosowaniem
180 522 obojętnych gazów. Nebulizowane roztwory mogą być wdychane bezpośrednio z nebulizatora, bądź też nebulizator może być podłączony do maski na twarz, namiot lub urządzenie oddechowe z ciśnieniem dodatnim, o działaniu periodycznym. Kompozycje w postaci roztworu, zawiesiny lub proszku mogą być podawane, korzystnie doustnie lub przez nos z urządzeń podających preparat we właściwy sposób.
W leczeniu wymienionych wyżej stanów klinicznych i chorób, związki według wynalazku podawane mogąbyć doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez inhalację lub doodbytniczo w jednostkowych preparatach dawek zawierających konwencj onalne nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, dodatki i środowiska. Terminpozajelitowo użyty tutaj, obejmuje injekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, śródmostkowe lub techniki infuzyjne.
Związki według wynalazku podawać można pacjentom (zwierzętom i ludziom) wymagającym takiego traktowania w dawkach zapewniających optymalną skuteczność farmaceutyczną. Dawka różnić się będzie w zależności od pacj enta i natury oraz ostrości choroby, pacjenta wagi, specjalnej diety przestrzeganej przez pacjenta, branych lekarstw oraz innych czynników znanych fachowcom.
W leczeniu stanów związanych z nadmiarem tachykinin, odpowiednie poziomy dawek wynosić będą generalnie od około 0,001 do 50 mg na kilogram wagi pacjenta dziennie, która to dawka podana może być jednorazowo lub wielokrotnie. Korzystnie, poziom dawki wynosi około 0,01 do około 25 mg/kg dziennie; zwłaszcza około 0,05 do około 10 mg/kg dziennie. Na przykład, w leczeniu stanów związanych z neurotransmisją odczuwania bólu, odpowiednim poziomem dawki jest około 0,001 do 25 mg/kg dziennie, zwłaszcza około 0,05 do 10 mg/kg dziennie, a szczególnie korzystnie około 0,1 do 5 mg/kg dziennie. Związek podany być może w reżimie od 1 do 4 razy dziennie, zwłaszcza raz lub dwa razy dziennie. W traktowaniu wymiotów z zastosowaniem preparatu do zastrzyków, odpowiednim poziomem dawki jest około 0,001 do 10 mg/kg dziennie, zwłaszcza około 0,005 do 5 mg/kg dziennie, a szczególnie korzystnie około 0,05 do 5 mg/kg dziennie. Związek podawać można w reżimie od 1 do 4 razy dziennie, zwłaszcza raz lub dwa razy dziennie.
Poniższe schematy i przykłady przedstawiają kilka sposobów wytwarzania związków według wynalazku, gdzie R2,R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B, p, Y oraz Z mająznaczenia zdefiniowane powyżej.
Skróty użyte w schematach i przykładach
Odczynniki
Et3N Ph3P TFA NaOEt DCC DCU CDI MCPBA DBU Cbz-Cl ACE-C1 iRr2NEt lub DIEA NHS DIB AL Me2SO4 HOBt EDAC trietyloamina trifenylofosfina kwas trifluorooctowy etanolan sodu NjNMicykloheksylokarbodiimid N,N'-dicykloheksylomocznik 1, Γ-karbonylodiimidazol kwas m-chloronadbenzoesowy 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en chloromrówczan benzylu chloromrówczan alfa-chloroetylowy N,N-diizopropyloetyloamina imid kwasu N-hydroksybursztynowego wodorek diizobutyloglinowy siarczan dimetylu monowodzian 1-hydroksybenzotriazolu chlorowodorek 1 -etylo-3 -(3 -dimetyloaminopropy lo)karbodiimidu
180 522
Rozpuszczalnik
DMF THF MeOH EtOH AmOH AcOH MeCN DMSO dimetyloformamid tetrahydrofuran metanol etanol alkohol n-amylowy kwas octowy acetonitryl dimetylosulfotleńek Inne
Ph Ar Me Et iPr Am CbZ BOC PTC cat FAB-MS rt LG fenyl aryl metyl etyl izopropyl n-amyl karbobenzyloksyl (benzyloksykarbonyl) tert-butoksykarbonyl katalizator przeniesienia fazowego katalityczny (kat.) spektrometria masowa atomów szybkich temperatura pokojowa (tp) grupa opuszczająca (Cl, Br, I, Ots, Oms, Otf, itd.)
180 522
SCHEMAT 1
iPrOH, Δ
B-A-LG
K2CO3, iPrOH, Δ
H+ toluen Δ
V
180 522
SCHEMAT 2
XI
180 522
SCHEMAT 3
bVJoch3)2 R5 H R3 ho\nh* R2 H0' iPrOH, Δ ------------ HO· K2CO3, iPrOH, Δ Rx H+ ...... * R2 toluen A CM CM Ίτ 02 O δ ° LO __ίγ- m Z-· W a: / ψ / O cc / IZ \ / **· \ fM \ ™ /λ m m \ Y-cc / \ J i OC—( \___/
180 522
SCHEMAT 4
1)PhCHO, OH~
2) NaBH4, MeOH/H2O
BrCHR2CHR3Br
K2CO3, DMF 100°C
DIBALH ,ub L-Selectride
-78°C
NaH
LG^B DłEA
DMFlub CH3CN Δ lub
B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH
180 522
SCHEMAT 5 R6 Me Δ Me3C N CMe3 R8 3 YT011 R^N '0^1 R8 a > Δ Ph /^\ R13 R R6 3 jT^~r7 ^χ/θνθ'Υ'Μ F T J R8 R N H2,10%Pd/C F ph^ M EtOH, H2O r13 R12 M lubACE-CI CICH2CH2CI LG^B DIEA Δ DMFlubCH3CN RyO' Δ JL , R2 N lub Jj B-CHO, NaBH3CN B THF, MeOH 1)(CF3SO2)2O,CCI4 2) filtrowanie pod N2 3) zatężenie, rozpuszczenie w toluenie 1) L-Selectride, -78°C R 2) Ą, -75° do -40°C, 5godz. 12 R6 3 jf^~r~R7 T J R8 H R11 R13 r12 R6 jT^y-R7 J R8 ΎΔ— R” R13 R12
180 522
SCHEMAT 6
1) chlorek trimetyloacetylowy R3N, eter, 0°C
2) ,O'Li+
X O , THF,-78°Cdo 0°C
Γ
Ph
1)KHMDS, THF, -78°C
2) Ar' SO2N3, THF, -78°C
3) HOAc
1) LiQH, THFywoda
2) H2, Pd/C, HOAc/woda
180 522
SCHEMAT 1
H2,5% Rh/AI2O3 potem H2,10% Rd/C lub
H2,10%Pd/C lub ACE-CI, CICH2CH2CI, Δ
180 522
SCHEMAT 7 cd.
LG-CH2B, DIEA
DMFlubCH3CN, Δ lub
B-CHO, NaBH3CN, THF, MeOH
180 522
SCHEMAT 8
Q = H2lubR14~CH= selektywne H2 lub
1)H2,10%Pd/C, iPrOH
2)TBS-C1, DEA, kat DMAP, CH2C12
3) PhCHoBr, DEA, CH3CN
4) TBAF, THF, 0 °C
S = H2lubR14-CH2Tf2O
4-Me-2,6-di-tBu-pirydyna
CH2C12, -78 °Cdo temperatury pokojowej
R13SnR3,lubR13B(OH)2 lub R13ZnXlubCO, ROH
S = H2lubR14-CH2Pd-kat lub Ni-kat.
180 522
SCHEMAT 8 cd.
S = H2lubR14-CH2-
180 522
SCHEMAT 9
H BnO^^ N-J?H2)n 0=( U N H oJ? R I 2K+ ^P\ /nu 0=V H 1) nBuLi, -78Ό 2) [(PhCH2O)2P(O)hO ż Re R13 R« H2,5% Pd/C, MeOH, H20, KHCO3 (i^A-R7 W·’ )n R13 R12
180 522
SCHEMAT 10
180 522
Związki według wynalazku, w których Y = O mogą być wytworzone ogólną metodą przedstawioną na schemacie 1. Tak więc, odpowiednio podstawiony acetal dimetylowy α-bromofenyloacetaldehydu I (wytworzony zgodnie z metodą Jacobsa w Journal of the American Chemical Society, 1953,75,5500), przekształca się w acetal dibenzylowy II przez mieszanie związku I w niewielkim nadmiarze alkoholu benzylowego w obecności katalizatora kwasowego z równoczesnym usuwaniem metanolu. Alkilowanie podstawionego aminoalkoholu bromkiem benzylu Π daje N-alkiloaminoalkohol IH; zastosowanie chiralnego aminoalkoholu doprowadzi do wytworzenia diastereoizomerów, które można rozdzielić w tym (lub późniejszym) etapie z zastosowaniem standardowych metod chromatograficznych. N-alkilowanie lub N-acylowanie związku ΠΙ daje dialkilo- lub acylo/alkiloaminoalkohol IV, w którym grupa A-B może służyć jako grupa zabezpieczająca lub być wykorzystana jako podstawnik lub przeprowadzona w podstawnik w związku docelowym. Cyklizacja z uzyskaniem podstawionej morfoliny V może być wykonana przez ogrzanie roztworu związku IV i kwasowego katalizatora. Mogące powstać diastereoizomery związku V można rozdzielić stosując standardowe metody chromatograficzne. Jeżeli A-B jest grupą zabezpieczającą można jąusunąć stosując znane procedury (Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Jeżeli wytwarzanie związków I-V prowadzi do wytworzenia enancjomerów, można je rozdzielić przez alkilowanie lub acylowanie związku V (A-B = H) za pomocąpomocniczego związku chiralnego, separację tak otrzymanych diastereomerów z zastosowaniem znanych metod chromatograficzhych i usunięciu pomocniczego związku chiralnego z wytworzeniem enancjomerów związku V. Alternatywnie, diastereomery związku V można rozdzielić na drodze krystalizacji frakcyjnej diastereomerycznych soli związku V i chiralnego kwasu organicznego, z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Związki według wynalazku, w których Y = CH2 wytworzyć można ogólną droga przedstawioną na schemacie 2. Tak więc, acylowanie N-metoksy-N-metyloamidu zabezpieczonej fenyloglicyny VI (wytworzonej z kwasu karboksylowego przez mieszany bezwodnik, według procedury Rapaporta w Journal of Organie Chemistry, 1985,50,3972) enolanem litowym dietylofosfonianu metylu prowadzi do wytworzenia ketofosfonianu VII. Kondensacja soli sodowej związku VII z odpowiednio podstawionym aldehydem benzylowym daje α,β-nienasycony keton Vm. Redukacja ketonu i usunięcie zabezpieczającej grupy t-butylokarbaminianowej daje aminoalkohol IX; mogące powstać diastereomery można rozdzielić w tym (lub późniejszym) etapie, z wykorzystaniem standardowych technik chromatograficznych. Eteryfikowanie związku IX metodą Williamsona z zastosowaniem podstawionego chlorooctanu, a następnie ogrzanie, prowadzi wytworzenia morfolinonu X. Redukcję wiązania podwójnego i amidowej grupy karbonylowej można przeprowadzić w zwykły prosty sposób, otrzymując podstawioną morfolinę XI. Jeżeli wytwarzanie związków VI-XI prowadzi do wytworzenia enancjomerów, można je rozdzielić przez alkilowanie lub acylowanie związku XI (A-B = H) za pomocą pomocniczego związku chiralnego, separację tak otrzymanych diastereomerów z zastosowaniem znanych metod chromatograficznych i usunięcie pomocniczego związku chiralnego z wytworzeniem enancjomerów związku XI. Alternatywnie, diastereomery związku XI można rozdzielić na drodze krystalizacji frakcyjnej diastereomerycznych soli związku XI i chiralnego kwasu organicznego, z odpowiedniego rozpuszczalnika. Azot morfolinowy w związku XI można dalej fimkcjonalizować za pomocą klasycznych metod alkilowania lub acylowania amin drugorzędowych.
Związki według wynalazku, w których Y= O mogą również być wytworzone ogólną metodą przedstawioną na schemacie 3. Tak więc, acetal dimetylowy odpowiednio podstawionego α-bromoacetaldehydu (wytworzony zgodnie z metodą Jocobsa w Journal of the American Chmical Society, 1953,75,5500), można przekształcić w acetal przez mieszanie w niewielkim nadmiarze odpowiedniego alkoholu w obecności katalizatora kwasowego z równoczesnym usuwaniem metanolu. Przez alkilowanie podstawionego aminoalkoholu bromkiem otrzymuje się N-alkiloaminoalkohol; zastosowanie chiralnego aminoalkoholu doprowadzi do wytworzenia diastereoizomerów, które można rozdzielić w tym (lub późniejszym) etapie z zastosowaniem standardowych metod chromatograficznych, N-alkilowanie lub N-acylowanie związku daje dia
180 522
Ikilo- lub acylo/alkiloaminoalkohol, w którym grupa A-B może służyć jako grupa zabezpieczająca lub być wykorzystana jako podstawnik lub przeprowadzona w podstawnik w związku docelowym. Cyklizacja z uzyskaniem podstawionej morfoliny może być wykonana przez ogrzanie roztworu z kwasowym katalizatorem. Mogące powstać diastereoizomery można rozdzielić przy wykorzystaniu standardowych metod chromatograficznych. Jeżeli A-B jest grupą zabezpieczającą, można jąusunąć stosując znane procedury (Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991). Jeżeli wytwarzanie tych związków prowadzi do wytworzenia enancjomerów, można je rozdzielić alkilowanie lub acylowanie produktu końcowego (A-B=H) za pomocąpomocniczego związku chirałnego, separację tak otrzymanych diastereomerów z zastosowaniem znanych metod chromatograficznych i usunięcie pomocniczego związku chiralnego z wytworzeniem pożądanych enancjomerów. Alternatywnie, diastereomery można rozdzielić na drodze krystalizacji frakcyjnej diastereomerycznych soli związku i chiralnego kwasu organicznego, z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Jednąz metod syntezy enancjomerycznie czystych podstawionych morfolin ilustruje schemat 4. Zabezpieczenie enancjomerycznie czystej fenylogłicyny, jako pochodnej N-benzylowej, a następnie podwójne alkilowanie pochodną 1,2-dibromoetanu, prowadzi do morfołinonu. Redukcja aktywnym reagentem wodorkowym, takim jak wodorek diizobutyloglinowy, wodorek litowoglinowy, borowodorek litowo-tri(sec-butylowy) (L-Selectride®) lub innym środkiem redukującym, prowadzi głównie do pochodnych 2,3-transmorfolinowych. Alkilowanie alkoholu, usunięcie grupy zabezpieczającej na azocie (na przykład, palladowym katalizatorem uwodorniania lub chloromrówczanem 1-chloroetylu (Olofson w J. Org. Chem., 1984,2081 i 2795) oraz alkilowanie azotu (gdzie w podstawnikach A-B-CH2- lub A-B-CHO grupa A-B jest odpowiednio zdefiniowana) daje związki 2,3-trans.
Jednąz metod wytwarzania enancjomerycznie czystych 2,3-cis morfolin ilustruje schemat 5. W pierwszym etapie prowadzi się wytwarzanie estru trifluorometanosulfonianowego odpowiedniego alkoholu benzylowego (zwłaszcza alkoholi benzylowych podstawionych grupami ełektrofilowymi, takimi jak -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3, itd) w obecności niereaktywnej zasady w rozpuszczalniku obojętnym. Stosowane mogą być również inne grupy opuszczające, jak jodek, metylosulfonian, p-toluenosulfonian, p-nitrofenylosulfonian i podobne. Odpowiednimi zasadami są między innymi, 2,6-di-t-butylopirydyna, 2,6-di-t-butylo-4-metylopirydyna, diizopropyloetyloamina, węglan potasu, węglan sodu i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są między innymi, toluen, heksany, benzen, czterochlorek węgla, dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne oraz ich mieszaniny. Dodaje się następnie filtrowany roztwór trifluorometanosufonianu do roztworu związku pośredniego, który powstaje w wyniku reakcji morfołinonu z aktywnym reagentem wodorkowym, takim jak wodorek diizobutyloglinowy, wodorek litowoglinowy lub litowy tri(sec-butylo)borowodorek (L-Selectride®) w niskiej temperaturze, zwłaszcza -78°C do -20°C. Po paru godzinach w niskiej temperaturze, wyodrębnienie i oczyszczenie daje głównie produkty 2,3-cis podstawione, które, można dalej przekształcać w związki końcowe, jak pokazano na schemacie 5.
Enancjomerycznie czyste fenylogłicyny, podstawione w pierścieniu fenylowym, wytworzyć można według procedury pokazanej na schemacie 6 (D.A. Evans, et al., J. Am. Chem. Soc., 1990,112,4011).
Sposoby wytwarzania alkilujących azot reagentów A-B-CEl2-LG (gdzie „LG” oznacza odpowiednią grupę opuszczającą), stosowanych w schematach 4 i 5, oparte są na znanych metodach literaturowych (dla A-B = 3-(l,2,4-triazolilo) lub 5-(l,2,4-triazol-3-on)-ilo i LG = Cl, patrz Yanagisawa, L, Hirata, Y, Ishii, Y. Journal of Medicinal Chemistry, 27, 849 (1984); dla A-B = 4-((2(H)-imidazol-2-on)-ilo lub 5-(4-etoksykarbonyl)-(2H)-imidazol-2-on)-ilo oraz X = Br, patrz Ducschinsky, R., Dolan, L.A., J. Am. Chem. Soc., 70, 657 (1948)).
Jeden ze sposobów wytwarzania enancjomerycznie czystych 2,3-cis morfolin, podstawionych w pozycji a C2 eteru benzylowego pokazano na schemacie 7. Tak więc, podstawiony 2-morfolinon (wytworzony jak pokazano na schemacie 4) reaguje z - aktywnym reagentem
180 522 wodorkowym, takim jak wodorek diizopropyloglinowy, wodorek litowoglinowym lub borowodorek litowo-tri(sec-butylowy), a otrzymany pośredni związek tłumi się podstawionym halogenkiem benzoilu, bezwodnikiem lub innym aktywowanym reagentem przenoszącym grupę acylową. Obróbka w roztworze wodnym daje związek 2-benzoiloksy, pokazany na schemacie 7. Związek ten przekształca się w odpowiadający eter enolowy stosując „ylid tytanowy”, generowany z reagentów takich jak p-chloro-p-metyleno-[bis(cyklopentadienylo)tytano]dimetyloglin („reagent Tebbe'a”, Tebbe, F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., J.Am.Chem. Soc., 100, 2611 (1978)), dimetylo tytanocen (Petasis, N.A., Bazowej, E.I., J. Am.Chem. Sco., 112, 6392 (1990)) lub reagenta wytworzonego przez redukcję 1,1-dibromoalkanów cynkiem i tetrachlorkiem tytanu w obecności Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy (Takai, K., et al., J. Org. Chem., 52,4412 (1987)). Uzyskany eter enolowy redukuje się do jego nasyconego analogu przez uwodornianie w obecności katalizatora rodowego, takiego jak rod na glinie lub na węglu; jeżeli pożądane jest równoczesne usunięcie grupy N-benzylowej na azocie morfolinowym, uwodornianie prowadzić można w obecności katalizatora pallad na węglu. Jeśli w tym etapie otrzymuje się diastereomery, można je rozdzielić z zastosowaniem metod chromatograficznych lub przez rekrystalizację mieszaniny diastereomerów. Obróbkę tak wytworzonych morfolin do produktu końcowego prowadzi się sposobami analogicznymi do opisanych w schematach 4 i 5.
Sposoby, za pomocą których można wprowadżić lub zmienić podstawnik na C-3 pierścienia fenylowego związków morfolinowych według wynalazku sąpokazane na schemacie 8. Tak więc, można wytworzyć podstawionąmorfolinę jak podano na schematach 4,5 lub 7 z dowolnej enancjomerycznie czystej benzyloksypodstawionej aryloglicyny (wytworzonej według literatury (np. L-p-benzyloksyfenyloghcynę można wytworzyć według procedury Kamiya, et al., Tetrahedron, 35,323 (1979) lub stosując sposoby opisane na schemacie 6). Selektywny rozkład eteru benzylowego via wodoroliza lub nieselektywnąwodoroliza, z następującą sekwencją syntez, pokazanych w schemacie 8, dać może odpowiedni zabezpieczony fenolowy związek pośredni. Feriol przekształcić można w odpowiedni arylowy trifluorometanosulfonian (jak pokazano, bądź stosując N-fenylo-trifluorometanosulfoimid w obecności zasadowej aminy czwartorzędowej w chloru metylenu), a chlorku metylenu), a trifluorometanosufonian w pożądaną grupę funkcyjną stosując metody katalizy palladowej lub niklowej, opisane przez Ritter, Synthesis, 735 (1993) (i zawarte tam odnośniki). Dalsze przekształcenie do pożądanego produktu końcowego prowadzone być może zgodnie ze schematami 4 lub 5.
Wytworzone w powyższy sposób związki macierzyste przekształca się w odpowiadające imprekursory na drodze fosfórylowania, otrzymując pochodne fosforanowe (w których związek macierzysty posiada podstawnik -X taki jak zdefiniowano powyżej), za pomocą ogólnych procedur ta podanych lub ich racjonalnych modyfikacji.
W szczególności, jak przedstawiono na schemacie 9, działanie na antagonistów tachykininy zawierających pierścień triazolonowy lub imidazolonowy, za pomocą odpowiedniej zasady, takiej jak n-butylolit, wodorek sodu, wodorek potasu, heksametylodisililoazydek litu, heksametylodisililoazydek sodu, heksametylodisililoazydek potasu lub diizopropyloamid lita w THF, w niskiej temperaturze, a następnie dodaniem odpowiedniego reagenta fosforylującego, na przykład pirofosforanu tetrabenzylowego, chlorofosfonianu dibenzylu lub fluorofosfonianu dibenzylu, daje związek pośredni z zabezpieczoną grupą fosforylową. Po oczyszczeniu, na przykład za pomocą chromatografii na silikażelu lub chromatografii wysokociśnieniowej z fazami odwróconymi, ester dibenzylowy można przekształcić w pożądany produkt przez wodorołizę, na przykład gazowym wodorem w obecności palladu na węglu, w obecności dwu równoważników odpowiedniego czynnika tworzącego sól, takiego jak kwaśny węglan sodu (celem wytworzenia soli dwusodowej produktu amidofosfonowego) lub kwaśny węglan potasu (celem wytworzenia soli dwupotasowej). Produkt oczyszcza się przez krystalizację lub chromatografię normalnąlub z odwróconymi fazami.
Wytwarzanie N-tlenkowego prekursora wymienionych powyżej morfolinowych antagonistów tachykininy, można przeprowadzić w sposób przedstawiony na schemacie 10 poprzez działanie czynnikiem utleniającym, takim jak nadkwas, jak 3-chloroperoksybenzoesowy lub
180 522 trifluoromety lonadoctowy lub nadtlenek wodoru albo wodoronadtlenki alkilowej ak wodoronadtlenek t-butylowy, w obecności katalizatora z metalem przejściowym lub kwasem Caro (H2so5).
Docelowe związki o wzorze I, wytworzone zgodnie z omówionymi powyżej reakcjami, można izolować i oczyszczać w sposób typowy, na przykład, przez ekstrakcję, wytracanie, krystalizację frakcyjną rekrystalizację, chromatografię i tym podobne.
Związki według wynalazku zdolne są do tworzenia soli z różnymi kwasami i zasadami nieorganicznymi i organicznymi i sole te są również objęte zakresem wynalazku. Przykładami takich addycyjnych soli kwasowych są między innymi, octany, adypiniany, benzoesany, benzenosulfoniany, bisiarczany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, etanosulfoniany, fumarany, hemisiarczany, heptaniany, heksaniany, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, metanosulfoniany, mleczany, maleiniany, 2-naftalenosulfoniany, szczawiany, 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-nafteniany), nadsiarczany, pikryniany, trimetylooctany, propioniany, bursztyniany, winiany, p-toluenosulfoniany i undekaniany. Solami zasadowymi są sole amonowe, sole metali alkalicznych, jak sole sodowe, litowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy oraz sole aminokwasów, takich jak argininą lizyna, omityna i tak dalej. Również zasadowe grupy zawieraj ące azot przekształcić można w czwartorzędowe, za pomocąna przykład: halogenki niższych alkili, takich jak chlorki, bromki i jodki metylenu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilowe, jak siarczany dimetylu dietylu, dibutylu, diamylu; halogenki o długich łańcuchach, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilowe, jak bromek benzylu i inne. Korzystne są nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne sole, aczkolwiek inne sole są również użyteczne, na przykład w izolowaniu lub oczyszczaniu produktu.
Sole wytwarzać można typowymi sposobami, takimi jak reakcja związku w postaci wolnej zasady z jednym lub więcej równoważnikiem odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku lub środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna lub w rozpuszczalniku takim jak woda, który usuwa się pod próżnią lub przez wymrażanie do sucha albo przez wymianę anionowąjuż istniejącej soli na inne aniony na odpowiednie żywicy jonowymiennej.
Pomimo, że schematy reakcyjne opisane tu są dość ogólnie, rozumie się, że fachowcy w dziedzinie syntezy organicznej zauważą że jedna lub więcej grup funkcyjnych obecnych w związku o wzorze I spowodować może, że cząsteczka przestanie być kompatybilna z konkretną sekwencjąsyntezy. W takim przypadku zastosować można drogę alternatywną zmienionąkolejność etapów lub strategię zabezpieczania lub odbezpieczania. We wszystkich przypadkach wybierać należy szczególne warunki reakcji, w tym reagenty, rozpuszczalnik, temperaturę i czas reakcji, tak żeby zgodne one były z natura i grupami funkcyjnymi obecnymi w cząsteczce.
Poniższe przykłady 1-57 opisują wytwarzanie różnych związków macierzystych, natomiast przykłady 56-60 opisują szczegółowo wytwarzanie prekursorów niektórych związków macierzystych. Metodologia przedstawiona w przykładach 56-60 jest łatwa do zaadaptowania bez niepotrzebnych eksperymentów dodatkowych, do wytwarzania związków według wynalazku, w tym prekursorów związków macierzystych z przykładów 1-57.
Poniższe przykłady podane sądla celów ilustrujących wynalazek i nie mogąbyć traktowane jako ograniczenia zakresu lub ducha wynalazku.
Przykładl. Acetal 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowy (+/-)-a-bromofenyloacetaldehydu.
Miesza się podpróżnią35 mm Hg (46,6x102 Pa) w temperaturze pokojowej przez 3 dni roztwór 2,50 g (10,2 mmola) acetalu dimetylowego a-bromofenyloacetaldehydu, 8,00 g (32,8 mola) alkoholu 3,5-bis(trifluorometyIo)benzylowego i 0,50 g (2,6 mmola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się między 100 ml eteru i 50 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i rozdziela warstwy. Warstwę organiczną przemywa się 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią Chromatografia szybka na 200 g silikażelu, z zastosowaniem
180 522 mieszaniny 9:1 ob./obj. heksan/chlorek metylenu jako eluenta, daje 5,41 g (81%) związku tytułowego w postaci ciała stałego, tt. 79-82°C 'H-NMR: 4,47 i 4,62 (ABq, 2H, >12,5), 4,78-4,93 (2H), 5,09 i 5,21 (ABq, 2H, >7,7), 7,31-7,44 (m, 7H), 7,70 (app s, 1H), 7,82 (app s, 1H), 7,84 (app s, 2H);
IR (cienki film): 1363, 1278,1174, 1130, 704, 682.
Analiza Obi. dla C26H17BrF12O2:
C, 46,76; H, 2,23; Br, 11,64; F, 33,70.
Stwierdzono: C, 46,65; H, 2,56; Br, 11,94 F, 34,06
Przykład 2. Acetal3,5-bis(trifluorometylo)benzylowy(+/-)-N-(2-hydroksyetylo)fenyloglicynalu
Ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 20 godzin roztwór 1,50 g (2,2 mmola) acetalu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego (+/-)-a-bromofenyloacetaldehydu (przykład 1), 100 mg (0,67 mmola) jodku sodu i 3 ml etanolaminy w 6 ml izopropanolu. Roztwór schładza się i zatęża pod próżnią do ~25% początkowej objętości. Zatężony roztwór rozdziela się między 50 ml eteru i 20 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym separuje się warstwy. Warstwę organiczną płucze się 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 50 g silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny 65:35 ob./obj. eter/heksan jako eluenta, daje 1,18 g (83%) związku tytułowego w postaci oleju:
Ή NMR 2,66 (brs, 2H), 2,61 i 2,68 (ddABq, 2H, 1^=12,4, J2 61=6,8, 6,2, J268=6,2, 6,2), 3,57 i 3,66 (ddABą, 2H, JAB=10,8, J357=6,2,6,2, J36^6,8,6,2), 4,02 (d, 1H, >7,0), 4,37 ’i 4,64 (ABq, 2H, >12,5), 4,80 i 4,87 (ABq, 2H, >12,8), 4,87 (d, 1H, >7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (apps, 1H), 7,81 (apps, 3H). IR (nierozcieńczony): 3342,1456,1373,1278,1173,1128,704,682; FAB-MS 650(M+l)+
Analiza Obi. dla C28H23F12NO3:
C, 51,78; H, 3,57; N,2,16; F, 35,11.
Stwierdzono: C,51,80; H, 3,67; N,2,10; F, 35,41
Przykład 3. Acetal 3,5-bis(trifhiorometylo)benzyłowy (+/-)-N-(2-hydroksyetylo)-N-(prop-2-enylo)fenyloglicynalu
Miesza się w 60°C przez 20 godzin mieszaninę 1,45 g (2,2 mmola) acetalu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego (+/-)-N-(2-hydroksyetylo)fenyloglicynalu (przykład 2), 1,0 g (7,2 mmola) węglanu potasowego, 3,0 ml (35,0 mmola) bromku alhlu i 15 ml etanolu. Mieszaninę schładza się, rozdziela między 100 ml eteru i 25 ml wody i separuje warstwy. Warstwę organicznąsuszy się nad siarczanem magnezu. Warstwę wodną ekstrahuje się 100 ml eteru, ekstrakt eterowy suszy i łączy fazy organiczne. Połączone fazy organiczne zatęża się pod próżnią. Chromatografia szybka na 50 g silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny 4:1 ob./obj. heksan/eter jako eluenta, daje 1,36 g (88%) związku tytułowego w postaci oleju.
łHNMR2,40 (dt, 1H, >13,2,2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, 1=12,0,2,8,1,6), 3,54 (br m, 2H), 3,65 (dt, 1H, >10,0,2,8), 4,23 (d, 1H, >8,4), 4,52 i 4,58 (ABq, 2H, >12,4), 4,85 i 4,95 (ABq, 2H, >12,4), 5,25 (d, 1H, >9,6), 5,28 (d, 1H, >16,4), 5,39 (d, 1H, >8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24-7,40 (7H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H);
IR (nierozcieńczony): 3457,1362,1278, 1174, 1132,1056, 759, 705, 682; FAB-MS 690 (M+l)+
Analiza Obi. dla C31H27F12NO3:
C, 53,99; H,3,95; N2,03; F, 33,07.
Stwierdzono: C, 54,11; H,4,08; N, 1,78; F, 35,41.
Przykład 4. (+/-)-2-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylomorfolina
Etap A: Roztwór 850 mg (1,2 mmola) acetalu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego (+/-)-N-(2-hydroksyetylo)-N-(prop-2-enylo)-fenyloglicynalu (przykład 3) i 700 mg (3,7 mmola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 15 ml toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się i rozdziela między 100 ml eteru i 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Separuje
180 522 się warstwy; warstwę organiczna płucze się 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża się pod próżnią. Chromatografia szybka na 30 g silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny 50:1 ob/obj. heksan/eter jako eluenta, daje 426 mg (78%) N-allilomorfolin, które stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap B: Napełnia się kolbę dwuszyjną o pojemności 50 ml, wyposażoną w kran i krótki aparat do destylacji, roztworem N-allilomorfolin (przykład 4, Etap A) (540 mg, 1,2 mmola) i 80 mg (0,09 mmola) chlorku tris(trifenylofosfino)rodowego (katalizator Wilkinsona) w 25 ml mieszaniny 4:1 (obj.) acetonitryl/woda. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia i pozwala się na oddestylowanie rozpuszczalnika z mieszaniny. Objętość mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się między 10 a 20 ml dodając rozpuszczalnik przez wlot z kranem. Po 1 godzinie i po 4 godzinach mieszaninę traktuje się dodatkowymi porcjami po 80 mg katalizatora Wilkinsona. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną schładza się i rozdziela między 75 ml eteru i 50 ml wody. Warstwy separuje się i organiczną suszy nad siarczanem magnezu. Warstwę wodną ekstrahuje się 75 ml eteru; ekstrakt suszy i łączy fazy organiczne. Połączone warstwy organiczne zatęża się pod próżnią. Chromatografia szybka na 35 g silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny 1:1 ob./obj. heksan/eter jako eluenta, daje 200 mg izomeru trans i 130 mg mieszaniny izomerów cis i trans (68% łącznie). Chromatografia mieszaniny na 8 g silikażelu z zastosowaniem mieszaniny 4:1 ob./obj. heksan/eter jako eluenta, daje 64 mg izomeru cis i 57 mg mieszaniny izomerów cis i trans związku tytułowego.
Dla trans: ’H NMR 2,03 (brs, 1H), 2,94 (ddd, 1H, J= 11,0,2,5,2,5), 3,08 (dt, 1H, J=ll,0, 3,2), 3,71 (d, 1H, J=7,0), 3,83 (dt, 1H, J=11,2,2,8), 4,05 (ddd, 1H, J=11,2,3,2,32,), 4,43 (d, 1H, J=7,0), 4,53 i 4,88 (ABq, 2H, J=13,3), 7,26-7,45 (7H), 7,70 (s, 1H); IR (nierozcieńczony): 3333, 2859,1456, 1374,1278, 1173,1131,1082, 757,702, 682; FAB-MS 406 (M+l)+
Analiza Obi. dla C19H17F6NO2:
C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12.
Stwierdzono: C,56,39; H, 4,28; N, 3,36; F, 28,32.
Przykład 5. (+/-)-2-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylo-4-metylokarboksyamidomorfolina
Roztwór 105 mg (0,26 mmola) izomeru trans (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorpmetylo)benzyloksy)-3-fenylomorfoliny (przykład 4) i 0,09 ml (0,50 mmola) Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 3 ml acetonitrylu traktuje się 90 mg (0,50 mmola) jodoacetamidu i uzyskany roztwór miesza się przez 16 godzin w tp. Roztwór zatęża się pod próżnią i pozostałość rozdziela między 20 ml octanu etylu i 10 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu. Warstwy rozdziela się; organiczną płucze 10 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu, 10 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 5 g silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny 2:1 ob./obj. octan etylu/heksan jako eluenta, daje 99 mg (82%) izomeru trans związku tytułowego w postaci oleju:
Ή NMR 2,56 (dt, 1H, J=3,2,11,6), 2,67 i 3,16 (ABq, 2H, J=16,4), 2,96 (dt, 1H, J=12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, 1H, J=7,0), 3,86 (dt, 1H, 1=3^,12,0), 4,08 (ddt, 1H, 1=11,6,3,2,1,6), 4,48 i 4,84 (ABq, 2H, J=13,2), 4,49 (d, 1H, J=7,0), 5,98 (brs, 1H), 6,83 (brs, 1H), 7,33 (apps, 7H), 7,70 (s, 1H);
IR (związku nierozcieńczonego): 3445. 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682; FAB-MS 463 (M+l)+
Analiza Obi. dla C21H20F6NO3:
C, 54,54; H,4,36; N, 6,06; F, 24,65.
Stwierdzono: C, 54,54; H, 4,52; N, 5,61; F,24,45
Podobny eksperyment przeprowadzono z 40 mg (0,99 mmola) izomeru cis (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylomorfoliny (przykład 4), stosując w reakcji 0,035 ml (0,2 mmola) Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 37 mg (0,2 mmola) jodoacetamidu. Dalsza obróbka i chromatografia szybka daje 30 mg (65%) izomeru cis związku tytułowego w postaci oleju:
180 522
Ή NMR 2,54 i 3,04 (ABq, 2H, >16,8), 2,63 (dt, 1H, >3,6,12,0), 3,04 (d, 1H, >11,6), 3,65 (d, 1H, >2,8), 3,71 (ddt, 1H, >11,6,3,2,1,2), 4,21 (dt, 1H, >11,6,2,4), 4,44 i 4,89 (ABq, 2H, >13,6), 4,71 (d, 1H, >2,8), 5,86 (br s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H); FAB-MS 463 (M+l)+
Przykład 6. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylo-4-(metoksykarbonylometylo)morfolina
Roztwór 150 mg (0,37 mmola) izomeru trans (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylomorfoliny (przykład 4) i 0,18 ml (1,00 mmol) Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 2 ml acetonitrylu traktuje się 0,095 ml (1,00 mmol) bromooctnau metylu i otrzymany roztwór miesza się przez 20 godz. w tp. Roztwór zatęża się pod próżnią i pozostałość rozdziela między 20 ml octanu etylu i 5 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu. Warstwy separuje się; organiczną płucze 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 10 g silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny 4:1 ob./obj. heksany/eter jako eluenta, daje 164 mg (93%) izomeru trans związku tytułowego w postaci oleju: .
Ή NMR 2,79 (dt, 1H,>3,2,11,2),2,93 (dt, 1H,J=11,2 1,6), 3,52 (d, 1H, >7,2), 3,63 (s, 3H), 3,92 (dt, 1H, >2,8,11,6), 4,04 (ddd, 1H, >11,6,3,2,1,6), 4,45 i 4,84 (ABq, 2H, >13,2), 4,46 (d, 1H, >77), 7,31-7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H);
IR (związku nierozcieńczonego) 2861,1744,1455,1375,1346,1278,1170,887,759,704, 682; FAB-MS 478 (M+l)+
Analiza Obi. dla C22H21F6NO4:
C, 55,35; H, 4,43; N,2,93; F, 23,88.
Stwierdzono: C, 55,74; H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01.
Przykład 7. N-Metoksy-N-metylo-(N-t-butoksykarbonylo)-fenyloglicynoamid
Roztwór 20,0 g (79,7 mmola) (N-t-butoksykarbonyło)fenyloglicyny w 150 ml octanu etylu w temperaturze -10°C traktuje się 8,8 ml (79,7 mmola) 4-metylomorfoliny. Dodaje się kroplami chloromrówczan izobutylu (10,3 ml, 79,7 mmola) przez 10 minut, utrzymując temperaturę -10°C; uzyskaną zawiesinę miesza się na zimno przez 15 min. Mieszaninę traktuje się 11,6 g (119,0 mmola) N-O-dimetylohydroksyloaminy · HCL Dodaje się drugą porcją 4-metylomorfołiny (13,0 ml), 119,0 mmola) i całość miesza się przy -10°C przez 15 min, następnie w 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się między 100 ml octanu etylui 100 ml 10% godnego roztworu kwasu cytrynowego i separuje się warstwy.. Warstwę organiczną płucze się 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Krystalizacja z heksanów przy -20°C przez 72 godziny daje 8,0 g (34%) związku tytułowego w postaci ciała stałego;
Ή NMR 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H).
Przykład 8. (2-Okso-3-butoksykarboamido-3-fenylo)propylofosfonian dietylu
Roztwór 7,45 ml (51,0 mmoli) metylofosfonianu dietylu w tetrahydrofuranie w -78°C traktuje się 31,8 ml (51,0 moli) 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanach i uzyskaną mieszaninę miesza się na zimno przez 30 min. Dodaje się roztwór 4,0 g (14,0 mmoli) N-metoksy-N-metylo-(N-t-butoksykarbonyIo)-fenyloglicynoamidu (przykład 7) w 20 ml tetrahydrofuranu i całość miesza się w -78°C przez 15 min., następnie w 25°C przez 15 minut. Tłumi się reakcję 150 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 300 ml octanu etylu i rozdziela warstwy. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksany 7:3, następnie 4:1 ob./obj. jako eluenta, daje 4,8 g (92%) związku tytułowego w postaci oleju:
Ή NMR 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00-4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 7,32 (m, 5H).
Przykład 9. N-t-Butoksykarbonylo-l-fenylo-2-okso-4-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)but-3 -enoamina
Roztwór 4,80 g (12,5 mmola) (2-okso-3-butoksykarboamido-3-fenylo)propylofosfonianu dietylu (przykład 8) w 20 ml THF dodaje się kroplami do zawiesiny 1,05 g (26,3 mmola, 60%
180 522 dyspersja w mineralnym oleju) wodorku sodu w 30 ml tetrahydrofuranu w 0°C. Po 15 minutach dodaje się powoli 2,06 ml (12,5 mmola) 3,5-bis(trifluorometylo)benzaldehydu i uzyskaną mieszaninę miesza się na zimno przez 15 minut. Tłumi się reakcje 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 50 ml octanu etylu i rozdziela warstwy. Organiczna warstwę suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/eter naftowy 19:1, następnie 9:1 ob./obj. jako eluenta, daje 3,30 g (56%) związku tytułowego w postaci ciała stałego:
'HNMR 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 3H).
Przykład 10. l-Fenylo-2-hydroksy-4-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-but-3-enoamina· HC1
Roztwór 1,00 g (2,1 mmola) N-t-butoksykarbonylo-l-fenylo-2-okso-4-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-but-3-enoaminy (przykład 8) w 30 ml metanolu w 0°C traktuje się 241 mg (6,3 mmola) borowodorku sodu. Po 30 minutach reakcję tłumi się 50 ml wody i zatęża pod próżnią usuwając metanol. Mieszaninę rozdziela się między 100 ml octanu etylu i 50 ml wody, separując warstwy. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Krystalizacja z mieszaniny eter/heksany daje 680 mg (68%) związku tytułowego w postaci mieszaniny 5:1 diastereomerów (każdy w postaci zabezpieczonej jako t-butylokarbaminian):
Ή NMR (* wskazuje resonans diastereomeru mniejszościowego) 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (br s, 1H), 5,20 (br d, 1H), 6,30 (dd, Ih), 6,40 (dd, 1H*), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H*), 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
Metanolowy roztwór związku tytułowego zabezpieczonego BOC (nasycony HC1) odstawia się na 72 godziny. Roztwór zatęża się pod próżnią. Rekrystalizacja uzyskanego ciała stałego z mieszaniny eter/heksany daje 500 mg (80%) tytułowego związku · HC1 w postaci ciała stałego:
'HNMR 4,20 (brs, lH),4,40(d, lH),6,20(dd, lH),6,60(dd, 1H), 7,30 (m,5H), 7,80 (m,3H).
Związek tytułowy· HC1 rozpuszcza się w octanie etylu i IN wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Warstwy rozdziela się; organiczną suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią, uzyskując związek tytułowy jako wolną zasadę.
Przykład 11.2-(2-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etenylo)-3 -fenylo-5 -okso-morfolina
Roztwór 1,95 g (5,2 mmola) l-fenylo-2-hydroksy-4-(3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo)-but-3-enoaminy (przykład 10) w 20 ml toluenu dodaje się do zawiesiny 250 mg (6,2 mmola), 60% dyspersj a w mineralnym oleju) wodorku sodu w 3 0 ml toluenu i otrzymanąmieszaninę miesza się w tp. przez 15 minut. Dodaje się powoli roztwór 0,60 ml (1,15 mola) chlorooctanu etylu w 5 ml toluenu i otrzymanąmieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę schładza się, tłumi 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza 50 ml octanu etylu i rozdziela warstwy. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na silikażelu, z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksany 4:1, następnie 3:1, potem 1:1 ob./obj., następnie octanu etylu jako ełuenta, daje 300 mg związku tytułowego w postaci trans i 800 mg (55% całości) związku tytułowego w postaci cis, obie jako ciało stałe. Dla izomeru cis:
'HNMR 1,20-1,40 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,60-2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
Przykład 12. 3-Fenylo-2-(2-(3,5-biś(trifluorometylo)fenyło)etylo)morfolina
Roztwór 95 mg (0,23 mmola) 2-(2-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etenylo)-3-fenylo-5-okso-morfoliny (przykład 11) w 10 ml mieszaniny 1:1 (obj.) etanol/octan etylu traktuj e się 10 mg wodorotlenku palladu i uzyskaną mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Filtruje się katalizator i przesącz zatęża pod próżnią. Surowy produkt stosuje się bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
Roztwór 65 mg surowego morfolinonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i traktuje 0,84 ml 1 M roztworu kompleksu boran· tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie, a otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Reakcję tłumi się dodając 10 ml metanolu i 70 mg węglanu potasu i ogrzewa się wynikłąmieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godz. Wszystkie składniki lotne usuwa się podpróż
180 522 nią, a pozostałość rozdziela się między 20 ml octanu etylu i 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy nad węglanem sodu i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w nasyconym HCł w metanolu i zatęża pod próżnią. Pozostałość uciera się w eterem; otrzymane ciało stałe filtruje i suszy, uzyskując 32 mg (46%) związku tytułowego· HC1, tt. 114-116°C:
Ή NMR 1,42 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H); CI-MS 402 (M+l)+.
Przykład 13. N-Benzylo-(S)-fenyloglicyna
Roztwór 1,51 g (10,0 mmoli) (S)-fenyloglicyny w 5 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu traktuje się 1,0 ml (10,0 mmoli) benzaldehydu i miesza w tp. przez 20 min. Roztwór rozcieńcza się 5 ml metanolu, schładza do 0°C i ostrożnie traktuje 200 mg (5,3 mmola) borowodorku sodu. Usuwa się łaźnię chłodzącąi mieszaninę reakcyjnąmiesza się w tp. przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 20 ml wody i ekstrahuje 2x25 ml chlorku metylenu. Warstwę wodną zakwasza się stężonym kwasem solnym do pH 6 i wytrącone ciało stałe filtruje, płucze 50 ml wody, 50 ml 1:1 (obj.) metanol/eter etylowy i 50 ml eteru i suszy, co daje 1,83 g (76%) produktu, tt. 230-232°C.
Analiza Obi. dla C15H15NO2:
C, 74,66; H,6,27; N,5,81.
Stwierdzono: C, 74,17; H,6,19; N, 5,86.
Przykład 14. 3-(S)-Fenylo-4-benzylo-2-morfolinon
Mieszaninę 4,00 g (16,6 mmola) N-benzylo-(S)-fenyloglicyny (przykład 13), 5,00 (36,0 mmoli) węglanu potasu, 10 ml 1,2-dibromoetanu i 25 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu miesza się w 100°C przez 20 godzin. Schładza się i rozdziela między 200 ml eteru etylowego i 100 ml wody. Separuje się warstwy i organicznąpłucze 3x50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką eluując mieszaniną 9:1 (obj.) następnie 4:1 (obj.) heksany/eter etylowy, uzyskując 2,42 g (54%) produktu jako ciało stałe, tt. 98-100°C.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 268 (M+H, 100%).
'HNMR(CDC13, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2,68 (m, 1H), 2,96 (dt, J=12,8 2,8, lH),3,14(d, J=13,3, 1H), 3,75 (d, >13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J=3,2, 11,0), 7,20-7,56 (m, 10H).
Analiza Obi. dla C17H17NO2:
C, 76,38; H,6,41; N, 5,24.
Stwierdzono: C, 76,06; H, 6,40; N, 5,78.
Przykład 15. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Etap A: Ester trifluorometanosulfonianowy alkoholu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego
Roztwór 1,00 g (4,1 mmol) alkoholu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego i 1,05 g (5,12 mmola) 2,6-di-t-butylo-4-metylopirydyny w 45 ml suchego czterochlorku węgla w atmosferze azotu traktuje się 0,74 ml (4,38 mmola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej. Wytrąca się biały osad wkrótce po dodaniu bezwodnika. Po 90 minutach zawiesinę filtruje się w atmosferze azotu stosując filtr Schlenka i przesącz zatęża się pod próżnią. Pozostałość, będącą dwufazowym olejem, rozpuszcza się w atmosferze azotu w 10 ml suchego toluenu. Uzyskany przejrzysty roztwór stosuje się natychmiast w poniższym Etapie B.
Etap B: 4-B enzylo-2-(S)-(3,5 -bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3 -(S)-fenylomorfolina
Roztwór 0,500 g (1,87 mmola) N-benzylo-3-(S)-fenylomorfolin-2-onu (przykład 14) w 10 ml suchego THF schładza się do -75°Ć w atmosferze azotu i wkrapla 2,06 ml (2,06 mmola) IM roztworu tri(sec-butylo)borowodorku litu (L-Selectride®) w THF. Po mieszaniu roztworu w -75°C przez 30 minut, dodaje się przez kaniulę roztwór estru trifluorometanosulfonianowego alkoholu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego w toluenie, tak by utrzymać wewnętrzną temperaturę poniżej -60°C. Otrzymany roztwór miesza się przy -75°C przez 1 godzinę, następnie między -38°C a -50°C przez 2 godziny. Roztwór wlewa się następnie do mieszaniny 25 ml octanu etylu i 20 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i rozdziela warstwy. Fazę wodną ekstra
180 522 huje się 2x30 ml octanu etylu, połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu, filtruje i przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką na 130 g krzemionki, eluując 2 1 mieszaniny 100:5 heksany:octan etylu, uzyskując 0,68 g (73%) oleju, który według NMR jest mieszaniną morfolin cis:trans w stosunku 20:1.
*H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ główny (cis) izomer: 2,37 (td, >12, 3,6, 1H), 2,86 (app t, >13, 2H), 3,57 (d, >2,6,1H), 3,63 (dq, >11,3 1,6, 1H), 3,89 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, >11,6,2,4,1H), 4,40 (d, 1=13,6, 1H),4,669 (d, >2,9, lH),4,77(d,>13,6),7,2-7,4(m,8H),7,43 (s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69 (s, 1H).
Etap C: 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Mieszaninę 0,68 g (1,37 mmola) 4-benzylo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfoliny i 280 mg 10% Pd/C w 36 ml mieszaniny 97:3 etanol: woda miesza się pod ciśnieniem 1 atmosfery (1,013 χ 105 Pa) wodoru przez 15 godzin. Mieszaninę filtruje się przez celit, placek filtracyjny płucze się obficie etanolem i przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografąszybkąna 68 g krzemionki, eluując 11 mieszaniny 33:67 heksany:eter dietylowy, następnie 11 mieszaniny 25:75 heksany:eter dietylowy, uzyskując 0,443 g (80%) oleju, który według lH NMR jest czystąmorfoliną cis.
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (br s, 1H), 3,10 (dd, >12,5, 2,9, 1H), 3,24 (td, >12,2,3,6,1H),3,62(dd,>11,3,2,5, lH),4,04(td,J=U,7,3,1H),4,11 (d,>2,4,1H),4,49(d, >3,5,1H), 4,74 (d, >2,5,1H), 4,80 (d, >13,3,1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).
Analiza Obi. dla Cl9H17F6NO2:
C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12.
Stwierdzono: C, 56,20; H,4,29; N,3,34; F, 27,94.
Pr zykład 16. 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z (R)-fenyloglicyny, stosując procedury z przykładów 13, 14 i 15.
Przykład 17. 4-(3-(1,2,4-Triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Etap A: N-formylo-2-chloroacetamidohydrazon
Roztwór 5 g (66,2 mmola) chloroacetonitrylu w 30 ml suchego metanolu schładza się do 0°C w atmosferze azotu i traktuje 0,1 g (1,8 mmola) metanolami sodu. Mieszaninie pozwala się ogrzać do tp i miesza się przez 30 minut, po czym dodaje 0,106 ml (1,8 mmola) kwasu octowego. Do uzyskanej mieszaniny dodaje się 3,9 g (64,9 mmola) hydrazydu mrówkowego i całość miesza się przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjnązatęża się pod próżnią do ciała stałego i stosuje się w tej postaci w poniższym Etapie B.
Etap B: 4-(3-( 1,2,4-Triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór 0,295 g (0,73 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 15) w suchym DMF traktuje się 0,302 g (2,18 mmola) bezwodnego węglanu potasowego, po czym 0,168 g (1,24 mmola) N-formylo-2-chloroacetamidohydrazonu (przykład 17, Etap A) i zawiesinę miesza się w 60°C przez 4 godziny. Ogrzewa się następnie mieszaninę do 120°C przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu, rozcieńcza się reakcję 80 ml octanu etylu i warstwę organiczną płucze 3 x 20 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatężapod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografiąszybkąna 67 g krzemionki, eluując 1,51 mieszaniny 100:2 chlorekmetylenu:metanol, uzyskując 0,22 g żółtego ciała stałego, które rekrystalizuje się z mieszaniny heksany:chlorek metylenu, co daje 0,213 g (60%) białego krystalicznego ciała stałego, tt. 134-135°C.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
]H NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, >11,9,3,4,1H), 2,90 (br d, >11,7,1H), 3,43 (d, >15,2,1H), 3,66 (app dd, >13,1,9,2H), 3,88 (d, >15,1,1H), 4,17 (td, >11,7,2,3,1H), 4,42 (d, >13,5,1H), 4,69 (d, >2,6,1H), 4,77 (d, >13,5,1H), 7,30-7,50 (m,7H), 7,70 (s, lH),7,94(s, 1H).
180 522
Przykład. 18.4-(3-(5-Okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy(-3-(S)-fenylomorfolina
Etap A: N-Metylokarboksy-2-chloroacetamidohydrazon
Roztwór 5 g (66,2 mmola) chloroacetonitrylu w 35 ml suchego metanolu schładza się do 0°C w atmosferze azotu i traktuje 0,105 g (1,9 mmola) metanolami sodu. Usuwa się łaźnię lodową i pozwala się mieszaninę ogrzać do tp i miesza przez 30 minut. Dodaje się 0,110 ml (1,9 mmola) kwasu octowego, po czym 5,8 g (64,9 mmola) hydrazynokarboksylanu metylu. Po 30 minutach mieszania w tp. zawiesinę zatęża się pod próżnią i umieszcza pod próżniąprzez noc, co daje 10,5 g (98%) żółtego proszku, który stosuje się w poniższym Etapie C.
Ή NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).
Etap B: 4-(2-(N-Metylokarboksyacetamidohydrazono)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór 2,30 g (5,7 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifhiorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 15), 1,13 g (6,8 mmola) N-metylokafboksy-2-chloroacetamidohydrazonu (Etap A) i 1,50 ml (8,6 mmola) Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 25 ml acetonitrylu miesza się w tp. przez 20 godzin. Wytrącony produkt filtruje się, płucze 5 ml lodowatego acetonitrylu i suszy, uzyskując 1,83 gbiałego ciała stałego. Przesącz zatęża się podpróżniąi pozostałość rozdziela między 50 ml chlorku metylenu i 20 ml wody. Warstwy oddziela się, organiczną suszy nad siarczanem magnezu. Warstwę wodną ekstrahuje się 50 ml chlorku metylenu; ekstrakt suszy się, łączy z poprzednią fazą organiczna i całość zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybkąna 30 g silikażelu, eluując mieszaniną 50:1:0,1 (obj.) chlorek metylenu:metanol: wodorotlenek amonu, otrzymując dodatkowo 1,09 g produktu (96% łącznie).
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm):62,53(dt,>3,5,12,2, lH),2,59(d, >14,6, lH),2,94(d, >11,8,1H), 3,37 (d, >14,6,1H), 3,58 (d, >2,8), 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt. >2,2, 11,8, 1H), 4,44 (d, >13,2, 1H), 4,70 (d, >2,8, 1H), 4,79 (d, >13,2), 5,55 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).
Etap C: 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylo)-3 -(S)-fenylomorfolina
Roztwór 2,89 g (5,4 mmola) 4-(2-(N-metylokarboksyacetamidohydrazono)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (z Etapu B) w 36 ml ksylenów ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 1,5 godziny. Roztwór schładza się i zatęża pod próżnią. Pozostałość roztwarza się w 50 ml mieszaniny 3:1 (obj.) heksany/octan etylu, co powoduje krystalizację produktu. Produkt filtruje się i suszy, uzyskując 1,85 g ciała stałego. Rekrystalizacja ciała stałego z 30 ml mieszaniny 4:1 (obj.) heksany/octan etylu daje 1,19 g produktu surowego w postaci białego ciała stałego, tt. 156-157°C. Wszystkie ciecze krystalizacyjne łączy się i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką na 30 g silikażelu, eluując mieszaniną 50: l;0,1 (obj.) chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu uzyskując dodatkowe 0,69 g ciała stałego. Trzy rekrystalizacje z 20 ml mieszaniny 4:1 (obj.) heksany/octan etylu dajądodatkowo 0,3 g czystego produktu jako białe ciało stałe (58%) łącznie). Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%) 160 (30%).
^NMRiCDC^, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, >9,6,1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H), 4,18 (app t, >10,4, 1H), 4,46 (d, >13,6), 4,68 (d, >2,8, 1H), 4,85 (d, >13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).
Przykład 19. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfolina
Etap A: 4-Benzylo-2-(S)-hydroksy-3-(R)-fenylomorfolina
Roztwór 3,72 g (13,9 mmola) 4-benzylo-3-(R)-fenylo-2-morfolinonu, wytworzonego z (R)-fenyloglicyny, jak pokazano w przykładzie 14, w 28 ml CH2C12 schładza się do -78°C w atmosferze azotu i dodaje 14 ml 1,5 M roztworu DIBAL-H (21 mmoli) w toluenie. Po mieszaniu otrzymanego roztworu przez 0,5 godziny, pozwala mu się ogrzać do -50°C i utrzymuj e w tej temperaturze przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną tłumi się dodając 10 ml wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego. Mieszaninę rozcieńcza się CH2C12 i rozdziela warstwy. Wodną ekstrahuje się 3 razy CH2C12. Warstwy CH2C12 płucze się solanką, suszy nad Na2SO4 i filtruje. Zatężenie przesączu daje 3,32 g (88%) 4-benzylo-2-(S)-hydroksy-3-(R)-fenylomorfoliny, odpowiedniej do użycia w etapie następnym.
Ή NMR (CDC13) 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, >13 Hz, 1H), 3,09 (d, >6 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13 Hz, 1H), 3,82 (td, >10 Hz i 2Hz, 1H), 3,91 (d, >10 Hz, 1H), 4,73 (t, >6 Hz, 1H), 7,2-7,52 (m, 10 H).
EtapB: 4-Benzylo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfolina
Do zawiesiny 0,592 g (14,8 mmola) NaH w 30 ml THF w 0°C dodaje się 3,32 g (12,3 mmola) 4-benzylo-2-(S)-hydroksy-3-(R)-fenylomorfoliny wytworzonej w Etapie A. Po 15 minutach dodaje się 0,915 g jodku tetrabutyloamoniowego (2,47 mmola) i 2,4 ml (13 mmoli) bromku 3,5-bis(trifluorometyło)benzylowego. Otrzymaną mieszaninę miesża się przez 1 godzinę w łaźni lodowej, po czym wlewa do nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahuje octanem etylu (EtOAc). Łączy się warstwy organiczne, płucze solanką, suszy nad Na2SO4 i filtruje. Przesącz zatęża się pod próżnią i pozostałość poddaje się chromatografii w systemie Waters Prep500 HPLC, eluując układem 50% EtOAc/heksan, uzyskując 3,6 g (59%) 4-benzylo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3 -(R)-feny lomorfoliny.
Ή NMR (CDC13) 2,3 (td, >11 Hz, i 3Hz, 1H), 2,71 (d, >11 Hz, 1H), 2,90 (d, J13 Hz, 1H), 3,22 (d, >7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, >13 Hz, 1H), 4,45 (d, >7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, >13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12 H), 7,67 (s, 1H).
Etap C: 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfolina
Roztwór 3,6 (7,27 mmola) 4-benzylo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfoliny w 100 ml etanolu i 5 ml wody, zawierający 0,72 g 10% Pd/C, uwodornia się w aparacie Parra przez 36 godzin. Katalizator odfiltrowuje się i dokładnie płucze EtOAc. Przesącz zatęża się pozostałość rozdziela między, wodę i EtOAc. Warstwę EtOAc płucze się solanką, suszy nad Na2SO4, filtruje i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką, eluując gradientem 10-60% EtOAc/heksan, co daje 2,05 g (70%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfoliny.
’H NMR (CDC13) 1,92 (br s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (td, >11 Hz i 3Hz, 1H), 3,68 (d, >7 Hz, 1H), 3,81 (td, >11 Hz i 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, >7 Hz), 4,5 (d, >13 Hz, 1H), 4,85 (d, >13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Przykład 20.4-(3-(5-Okso-1,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3 -(R)-fenylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się zgodnie z procedurąz przykładu 18, Etapy B i C, stosując produkt z przykładu 19, Etap C, jako materiał wyjściowy.
Przykład 21.4-(Aminokarbonylometylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się według procedury z przykładu 15, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
'HNMR (CDC13) 2,54 (td, >11 Hz i 2 Hz, 1H), 2,64 (d, >17 Hz, 1H), 2,93 (d, >12 Hz, 1H), 3,14 (d, >17 Hz, 1H), 3,27 (d, >7 Hz, 1H), 3,83 (td, >11 Hz i 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, >13 Hz, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Przykład 22. 4-(3-(5-Okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metylo)-2-(3-(tert-butylo)-5-metylobenzyIoksy)-3-fenylomorfolina.
Związek tytułowy wytwarza się według procedur z przykładów 15,17 i 18, stosując odpowiednio podstawione substancje wyjściowe i reagenty.
Przykład 23.2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbonylo-metylo)-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór 300 mg (0,74 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 15, Etap C) i 0,35 ml (2,0 mmole) DIEA w 5 ml acetonitrylu traktuje się 0,19 ml (2,0 mmole) bromooctanu metylu i całość miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatęża się następnie pod próżniąi pozostałość rozdziela między 30 ml eteru i
180 522 ml 0,5 N wodnego roztworu KHSO4. Warstwy rozdziela się i organiczną płucze się 10 ml solanki i suszy nad siarczanem magnezu. Po filtracji fazę organiczną zatęża się pod próżnią i pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką na 20 g krzemionki, eluując mieszaniną 80:20 heksany:eter, co daje 351 mg (99%) produktu. [a]D = +147,3° (c = 1,6; CHC13). Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
*H NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 3,02 (br d, 2H), 3,13 (d, >16,9,1H), 3,36 (d, J= 16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 9 dt, J=11,7 2,2,1H), 4,03 (br s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,44 (d, >13,3 1H), 4,68 (d, >2,6,1H), 4,81 (d, >13,5,1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).
Analiza Obi. dla C22H21F6NO4:
C 55,35; H, 4,43; N,2,93; F, 23,88.
Stwierdzono: C, 55,09; H, 4,43; N, 2,83; F, 24,05.
Przykład 24.2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(karboksymetylo)-3-(S)-fenylomorfolina
Roztwór 0,016 g (0,034 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbonylo-metylo(-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 23) w 2 ml THF i 0,5 ml wody traktuje się 0,027 ml (0,067 mmola) 2,5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i całość miesza się w tp. przez 5 godzin. Mieszaninę traktuje się 2 kroplami 2 N wodnego HC1 i 3 ml wody, po czym ekstrahuje się roztwór 15 ml mieszaniny 1:1 heksan:octan etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią szybką na 13 g krzemionki, eluując 250 ml mieszaniny 100:3:0,1 chlorek metylenu:metanokkwas octowy, po czym 100 ml mieszaniny 50:2:0,1 chlorek metylenu:metanol:kwas octowy, otrzymując 0,014 g (90%) oleju. Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 464 (M+N, 90%), 420 (M-CO2,10%), 227 (ArCH2,35%), 220 (M-OCH2Ar, 100%), 161 (20%).
’HNMR(CDC13,400 MHz, ppm): 52,9 (app d, 2H), 3,03 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25(t, lH),4,444(d, 1H),4,71 (d, lH),4,79(d, lH),7,3-7,4(m,5H),7,44(s,2H),7,71 (s, 1H).
Przykład25. Chlorowodorek 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-((2-aminoetylo)aminokarbonylometylo)-3-(S)-fenylomorfoliny
Roztwór 54 mg (0,11 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzyloksy)-4-(karboksymetylo)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 23) i 0,15 ml etylenodiaminy (2,3 mmola) w 1 ml etanolu miesza się w 55°C przez 48 godzin. Mieszaninę zatęża się pozostałość oczyszcza chromatografią flash na 16 g krzemionki, eluując 500 ml mieszaniny 50:4:0,1 chlorek metylenu:metanokwoda amoniakalna, uzyskując 57 mg (100%) oleju. Olej rozpuszcza się w eterze i traktuje eterem nasyconym gazowym HCk Po zatężeniu pod próżniąuzyskuje się 58 mg (95%) gęstego oleju. Spektroskopia masowa (FAB; wolna zasada) m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).
'HNMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, >15,5,1H), 2,59 (td, >12,0,3,6,1H), 2,82 (t, >6,5,2H), 2,96 (d, >11,8,1H), 3,21 (d, >15,8,1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, >2,6,1H), 3,67 (appdt,>11,4,~2, lH),4,18(td,>ll,8,2,6,1H),4,33 (d,>13,5, lH),4,69(d,>2,7,1H),4,79 (d, >13,5,1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H),7,59 (br t, 1H), 7,71 (s, 1H).
Przykład 26. Chlorowodorek 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-((3-aminopropylo)aminokarbonylometylo)-3-(S)-fenylomorfoliny
Roztwór 59 mg (0,12 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzyloksy)-4-(karboksymetylo)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 30) i 0,21 ml 1,3-propylenodiaminy (2,5 mmola) w 1 ml etanolu miesza się w 55°C przez 72 godziny. Mieszaninę zatęża się i pozostałość oczyszcza chromatografią szybką na 16 g krzemionki, eluując 500 ml mieszaniny 10:1:0,05 chlorek metylenu:metanol:woda amoniakalna, uzyskując 56 mg (88%) oleju. Olej rozpuszcza się w chlorku metylenu i traktuje chlorkiem metylenu nasyconym gazowym HC1. Po zatężeniu pod próżnią uzyskuje się białą pastę. Spektroskopia masowa (FAB: wolna zasada): roJZ 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,64 (pentet, >6,6,2H), 2,53 (d, >15,5,1H), 2,58 (td, >12,0,3,6,1H), 2,73 (t, >6,5,2H), 2,92 (d, >11,8,1H), 3,19 (d, >15,8,1H), 3,25-3,40 (m, 2H),
180 522
3,62 (d, >2,6,1H), 3,65 (app dt, >11,4, ~2,1H), 4,16 (td, >11,8,2,6,1H), 4,41 (d, >13,5,1H), 4,68 (d, >2,7,1H), 4,79 (d, >13,5,1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (br t, 1H), 7,70 (s, 1H).
Przykład 27. (S)-(4-Fluorófenylo)glicyna
Na drodze syntezy chiralnej:
Etap A: 3-(4-(Fluorofenylo)aćetylo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynon
Wysuszonąw piecu kolbę trójszyjnąo pojemności 11, wyposażonąw separator, wlot azotu, termometr i mieszadło magnetyczne, przepłukuje się azotem i ładuje roztworem 5,09 g (33,0 mmole) kwasu 4-fluorofenylooctowego w 100 ml bezwodnego eteru. Roztwór schładza się do -10°C i traktuje 5,60 ml (40,0 mmoli) trietyloaminy, a następnie 4,30 ml (35,0 mmoli) chlorku trimetyłooctowego. Natychmiast wytrąca się biały osad. Otrzymaną mieszaninę miesza się w -10°C przez 40 minut, po czym schładza do -78°Ć.
Wysuszonąw piecu kolbę okrągłodennąna 250 ml, wyposażonąw separator i mieszadło magnetyczne, przemywa się azotem i ładuje roztworem 5,31 (30,0 mmoli) 4-(S)-2-oksazolidynonu w 40 ml suchego THF. Roztwór miesza się w łaźni suchy lód/aceton przez 10 minut, po czym dodaje się powoli 18,8 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanach. Po 10 minutach do mieszaniny w kolbie trójszyjnej dodaje się przez kaniulę litowany roztwór oksazolidynonu. Łaźnię chłodzącąusuwa się i pozwala wzrosnąć temperaturze do 0°C. Reakcję tłumi się 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, przenosi do kolby 11, po czym usuwa eter i THF pod próżnią. Zatężonąmieszaninę rozdziela się między 300 ml chlorku metylenu i 50 ml wody i separuje się warstwy. Warstwę organiczną płucze się 200 ml 2 N wodnego roztworu kwasu solnego, 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 400 g silikażelu, eiuując mieszaniną 3:2 (obj.) heksany/eter, daje 8,95 g oleju, który powoli zestala się w trakcie stania. Rekrystalizacja z mieszaniny 10:1 heksany/eter daje 7,89 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego, tt. 64-66°C. Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%).
^NMRiCDCŁj, 400 MHz): δ 2,76 (dd, 1H, >13,2,9,2), 3,26 (dd, >13,2,3,2), 4,16-4-34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H).
Analiza Obi. dla ClgH16FNO3:
C, 69,00; H, 5,15; N,4,47; F, 6,06.
Stwierdzono: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08.
Etap B: 3- ((S)-Azydo-(4-fluorofenylo))acetylo-4-(S)-benzyl-2-oksazolidynon
Wysuszonąw piecu kolbę trójszyjnąo pojemności 11, wyposażonąw separator, wlot azotu, termometr i mieszadło magnetyczne, przepłukuje się azotem i ładuje roztworem 58,0 ml IM roztworu bis(trimetylosililo)amidku potasowego w toluenie i 85 ml THF i schładza do -78°C. Wysuszonąw piecu kolbę okrągłodennąna 250 ml, wyposażonąw separator i mieszadło magnetyczne, przemywa się azotem i ładuje roztworem 7,20 g (23,0 mmole) 3-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzyl-2-oksazolidynonu (przykład 27, Etap A) w 40 ml THF. Roztwór acylooksazolidynonu miesza się w łaźni suchy lód/aceton przez 10 minut, po czym przenosi przez kaniulę do roztworu bis(trimetylosililo)amidku potasowego z taką szybkością, by utrzymać wewnętrzną temperaturę mieszaniny poniżej - 70°C. Kolbę po acylooksazolidynonie płucze się 15 ml THF, przemywki dodaje przez kaniulę do mieszaniny reakcyjnej i całość miesza się w -78°C przez 30 minut. Wysuszonąw piecu kolbę okrągłodennąna 250 ml, wyposażonąw separator i mieszadło magnetyczne, przemywa się azotem i ładuje roztworem 10,89 g (35,0 mmoli) azydku 2,4,6-triizopropylofenylosulfonylowego w 40 ml THF. Roztwór azydku miesza się w łaźni suchy lód/aceton przez 10 minut, następnie przenosi przez kaniulę do mieszaniny reakcyjnej z taką szybkością, by utrzymać wewnętrzną temperaturę mieszaniny poniżej -70°C. Po 2 minutach tłumi się reakcję 6,0 ml lodowatego kwasu octowego, usuwa się łaźnię chłodzącą i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Stłumioną mieszaninę reakcyjną rozdziela się między 300 ml octanu etylu i 300 ml 50% nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 500 g silikażelu, eiuując mieszaniną2:l (obj.), potem 1:1 (obj.) heksany/chlorek metylenu, daje 5,45 g (67%) związku tytułowego w postaci oleju.
180 522
Widmo IR (związku nierozcieńczonego, cm4): 2104,1781, 1702
Ή NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,86 (dd, 1H, >13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1H, >13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).
Analiza Obi. dla C18H15FN4O3:
C, 61,01; H, 4,27; N, 15,81; F, 5,36.
Stwierdzono: C, 60,99; H, 4,19; N, 15,80; F, 5,34.
Etap C: Kwas (S)-Azydo-(4-fluorofenylo)octowy
Roztwór 5,40 g (15,2 mmola) 3-((S)-azydo-(4-fluorofenylo))-acetylo-4-(S)-benzyl-2-oksazolidynonu (przykład 27, Etap B) w 200 ml mieszaniny 3:1 (obj.) THF/woda, miesza się w łaźni lodowej przez 10 minut. Dodaje się w jednej porcji 1,28 g (30,4 mmola) monowodzianu wodorotlenku litu i otrzymaną mieszaninę miesza się na zimno przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się między 100 ml chlorku metylenu i 100 ml 25% nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i separuje się warstwy. Wodną płucze się 2x100 ml chlorku metylenu i zakwasza do pH 2, stosując 2N wodny roztwór kwasu solnego. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się 2x100 ml octanu etylu; ekstrakty łączy się, płucze 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią, uzyskując 2,30 g (77%) związku tytułowego w postaci oleju, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Widmo IR (związek nierozcieńczony, cm4): 2111, 1724.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,06 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (br s, 1H).
Etap D: (S)-(4-Fluorofenylo)glicyna
Mieszaninę 2,30 g (11,8 mmola) kwasu (S)-azydo-(4-fluorofenylo)octowego (przykład 27, Etap C), 250 mg katalizatora 10% palladu na węglu i 160 ml mieszaniny 3:1 (obj.)wodażkwas octowy, miesza się w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez celit, po czym kolbę i placek filtracyjny płucze się obficie ~11 mieszaniny 3:1 (obj.) woda/kwas octowy. Przesącz zatęża się pod próżnią do objętości około 50 ml. Dodaje się 300 ml toluenu i zatęża do ciała stałego. Ciało stałe zawiesza się w mieszaninie 1:1 (obj.) metanol/eter, filtruje i suszy, co daje 1,99 g (100%) związku tytułowego.
JH NMR (400 MHz D2O+NaOD): δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (app t, 2H, >8,8), 7,01 (app t, 2H, >5,6).
Na drodze rozdziału:
Etap AChlorek 4-fluorofenyloacetylowy
Roztwór 150 g (0,974 mola) kwasu 4-fluorofenylooctowego i 1 ml N ,N-di metyl oform amidu w 500 ml toluenu w 40°C, traktuje się 20 ml chlorku tionylu i ogrzewa do 40°C. Dodatkową porcję 61,2 ml chlorku tionylu dodaje się kroplami przez 1,5 godziny. Po dodaniu, roztwór ogrzewa się w 50°C przez 1 godzinę, usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią i pozostały olej destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem 1,5 mmHg (2x102 Pa), otrzymując 150,4 g (89,5%) tytułowego związku, tw. = 68-70°C.
Etap B '.· 2-Bromo-2-(4-fluoro)fenylooctan metylu
Mieszaninę 150,4 g (0,872 mola) chlorku 4-fluorofenyloacetylowego (przykład 27, Etap A^ i 174,5 g (1,09 mola) bromu, naświetla się w 40-50°C lampą kwarcową przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjnądodaje się kroplami do 400 ml metanolu i miesza się roztwór przez 16 godzin. Usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią i pozostały olej destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem 1,5 mm Hg (2xlO2Pa), uzyskując 198,5 g (92%) związku tytułowego, tw. = 106-110°C.
Etap Cf+/-)-(4-Fluorofenylo)glicynian metylu
Roztwór 24,7 g (0,1 mola) 2-bromo-2-(4-fluoro)fenylooctanu metylu (przykład 27, Etap B3 i 2,28 g (0,01 mola) chlorku benzylotrietyloamoniowego w 25 ml metanolu, traktuje się 6,8 g (0,105 mola) azydku sodu, i całość miesza się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę filtruje się; przesącz rozcieńcza 50 ml metanolu i uwodornia w obecności 0,5 g 10% Pd/C pod ciśnieniem 3,4xlO5Pa (50 psi) przez 1 godzinę. Roztwór filtruje się i usuwa rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozdziela się między 10% wodny roztwór sodu i octan etylu. Fazę orga
180 522 niczną płucze się wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią, uzyskując 9,8 g związku tytułowego jako olej.
Etap D: (S)-(4-Fluorofenylo)glicynian metylu
Roztwór 58,4 g (+/-)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu (przykład 27, Etap C) w 110 ml mieszaniny 7:1 (obj.) etanol/woda, miesza się z roztworem 28,6 g (0,0799 mola) kwasu O.O^C+j-dibenzoilowinowego ((+)-DBT) w 110 ml mieszaniny 7:1 (obj.) etanol/woda i uzyskany roztwór pozostawia się na dojrzewanie w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu krystalizacji dodaje się octan etylu (220 ml), uzyskaną mieszaninę schładza się do -20°C i filtruje, otrzymując 32,4 g (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu w postaci soli (+)-DBT (ee = 93,2%). Ciecze macierzyste zatęża się pod próżnią i uwalnia się wolną zasadę przez rozdzielenie między octan etylu i wodny roztwór węglanu sodu. Tak otrzymany roztwór wolnej zasady w 110 ml mieszaniny 7:1 (obj.) etanol/woda, miesza się z roztworem 28,6 g (0,0799 mola), kwasu O,O'-(-)-dibenzoilowinowego ((-)-DBT) w 110 ml mieszaniny 7:1 (obj.) etanol/woda i pozostawia na dojrzewanie w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu krystalizacji dodaje się octan etylu (220 ml), uzyskaną mieszaninę schładza się do -20°C i filtruje, otrzymując 47,0 g (R)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu w postaci soli (-)-DBT (ee = 75,8%). Powtórne użycie cieczy macierzystych i dodanie (+)-DBT, daje drugą porcję 7,4 g (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu w postaci soli (+)-DBT (ee = 96,4%). Obie porcje estru (S)-aminowego (39,8 g) łączy się w 200 ml mieszaniny 7:1 (obj.) etanol/woda, ogrzewa przez 30 minut i schładza do temperatury pokojowej. Dodanie octanu etylu, chłodzenie i filtracja daje 31,7 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu (ee> 98%). Nadmiar enancjomeryczny oznacza się chiralnąHPLC (Crownpack CR(+) 5% Me-OH w HC1O4 aq, pH 2, 1,5 ml/min, 40°C, 200 nm).
Mieszaninę 17,5 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)-glicynianu i 32 ml 5,5 N HC1 ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią i pozostałość rozpuszcza się w 40 ml wody. Roztwór wodny płucze się 3x30 ml octanu etylu i rozdziela warstwy. Ustala się pH warstwy wodnej na 7 stosując wodorotlenek amoniowy i wytrącone ciało stałe filtruje się, otrzymując, 7,4 g związku tytułowego (ee = 98,8%).
Przykład 28. 3-(S)-(4-Fluorofenylo)-4-benzylo-2-morfolinon
Etap A: N-Benzylo (S)-(4-fluorofenylo)glicyna
Roztwór 1,87 g (11,5 mmola) (S)-(4-fluorofenylo)glicyny (przykład 27) i 1,12 ml (11,1 mmola) benzaldehydu w 11,1 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 11 ml metanolu w 0°C traktuje się 165 mg (4,4 mmola) borowodorku sodu. Usuwa się łaźnię chłodzącą i uzyskaną mieszaninę miesza się w tp. przez 30 minut. Dodaje się drugą porcję benzaldehydu (1,12 ml, 11,1 mmola) i borowodorku sodu (165 mg, 4,4 mmola) i kontynuuje się mieszanie przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się między 100 ml eteru i 50 ml wody i separuje warstwy. Wodną oddziela się i filtruje w celu usunięcia niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału. Przesącz zakwasza się do pH 5 za pomocą 2 N wodnego roztworu kwasu solnego i wytrącony osad filtruje się, płucze obficie wodą, potem eterem i suszy, otrzymując 1,95 g związku tytułowego.
1HNMR(400MHz, D2O+NaOD): d3,33 (AB q, 2H, J=8,4), 3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 (m, 4H).
Etap B: 3-(S)-(4-Fluorofenylo)-4-benzylo-2-morfolinon
Mieszaninę 1,95 g (7,5 mmola) N-benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)-glicyny, 3,90 ml (22,5 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, 6,50 ml (75,0 mmoli) 1,2-dibromoetanu i 40 ml N,N-diemtyloformamidu miesza się w 100°C przez 20 godzin (po ogrzaniu rozpuszczają się wszystkie ciała stałe). Mieszaninę reakcyjną schładza się i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozdziela się między 250 ml eteru i 100 ml 0,5 N roztworu wodorosiarczanu potasu i separuje warstwy. Organiczna płucze się 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3x150 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 125 g silikażelu, eluując mieszaniną 3:1 (obj.) heksany/eter, daje 1,58 g (74%) związku tytułowego w postaci oleju.
180 522
Ή NMR (CDC13,400 MHz): δ 2,65 (dt, 1H, >3,2,12,8), 3,00 (dt, 1H, >12,8,2,8), 3,16 (d, 1H, >13,6), 3,76 (d, [H, >13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, >13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, >2,8, 13,2), 4,37 (dt, >13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, >2,8,13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).
Przykład 29. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 72% wydajnością z 3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylo-2-morfolinonu (przykład 28), stosując procedury analogiczne do przykładu 15, Etapy A i B.
‘HNMRtCDCfi, 200 MHz): 52,37 (dt, 1H, >3,6,11,8), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,85 (άζ 1H, >13,4), 4,14 (dt, 1H, >2,0,11,8), 4,44 (d, 1H, >13,6), 4,66 (d, 1H, >2,8), 4,79 (d, 1H, >13,4), 7,00-7,70 (12H).
Przykład 30. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 70% wydajnością z 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (przykład 29), stosując procedury analogiczne do przykładu 15, Etap C. Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%).
'HNMR (CDC13 400 MHz): 51,80 (br s, 1H), 3,11 (app d, 1H, >2,2,12,4), 3,25 (dt, 1H, >3,6,12,4), 3,65 (app dd, 1H, >3,6,11,4), 4,05 (dt, 1H, >2,2,11,8), 4,11 (dl, 1H, >2,2), 4,53 (d, 1H, >13,6), 4,71 (d, 1H, >2,2), 4,83 9d, 1H, >13,6), 7,04 (fi 2H, >7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
Przykład 31 2_(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso 1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 69% wydajnościąz 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-morfoliny (przykład 30), stosując procedury analogiczne do przykładu 18. Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 521 (M+H, 100%).
^NMRtCDCfi, 400 MHz): 52,55 (dt, 1H, >3,6,12,0), 2,91 (d, 1H, >11,6), 2,93 (d, 1H, >14,4), 3,57 (d, 1H, >2,8), 3,59 (d, 1H, >14,4), 3,67-3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, >2,4,11,6), 4,48 (d, 1H, >13,6), 4,65 (d, 1H, >2,8), 4,84 (d, 1H, >13,6), 7,07 (t, 2H, >8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).
Analiza Obi. dla C22H19F7N4O3:
C, 50,78; H, 3,68; N, 10,77; F, 25,55.
Stwierdzono: C, 50,89; H, 3,76; N, 10,62; F, 25,56.
Przykład 32.2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbonylo-pentylo)-3-(R)-fenylomorfolina
Do roztworu 0,259 g (0,64 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyłoksy)-3-(R)-fenylomorfoliny (przykład 19) w 2 ml DMF dodaje się 0,16 g (0,77 mmola) 6-bromoheksanianu metylu, 0,155 g (1,12 mmola) K2CO3 i 2 kryształki nBu4NI. Otrzymany roztwór ogrzewa się w łaźni w 60°C przez 36 godzin, po którym to czasie TLC wskazuje, że reakcja jest niekompletna. Podnosi się temperaturę łaźni do 100°C. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną schładza się i rozcieńcza EtOAc. Roztwór EtOAc płucze się wodą (2x), solanką i suszy nad Na2SO4. Przesącz zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii, eluując 30%EtOAc/heksan, co daje 220 mg (65%) produktu.
Ή NMR (CDC13,400 MHz): 51,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, >8Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (fi >8Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, >13 Hz, 1H), 3,07 (d, >7Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, >8Hz i 2Hz, 1H), 4,04 (dd, >10Hz i 2Hz, 1H), 4,36 (d, >7Hz, 1H), 4,4 (d, >13Hz, 1H), 4,79 (d, >13Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Przykład 33.2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(karboksypentylo)-3-(R)-fenylomorfolina
Roztwór 0,15 g (0,28 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbonylopentylo)-3-(R)-fenylomorfoliny (przykład 39) w 3 ml MeOH zmydla się traktując 0,5 ml 5N NaOH w 65°C. Roztwór schładza się, zatęża i pozostałość rozcieńcza wodą. Ustala się pH 6 roztworu wodnego przez dodanie 2 N HCl i ekstrahuje EtOAc. Warstwę organicznąpłucze się so
180 522 lanką suszy i zatęża. Chromatografia szybka pozostałości, eluując 50% EtOAc/heksan, daje 0,13 g (89%) produktu.
NMR(CDC13 400 MHz): δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, >13Hz, 1H), 3,08 (d, >7Hz, 1H), 3,82 (t, >8Hz, 1H), 4,09 (d, >7Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, >13Hz, 1H), 4,79 (d, J=13Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Przykład 34.2-(S)-(3,5-Bis(trifhiorometylo)benzyloksy)-4-(metyloamino-karbonylopentylo)-6-oksoheksylo)-3-(R)-fenylomorfołina
Roztwór 116 mg (0,22 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(karboksypentylo)-3-(R)-fenylomorfoliny (przykład 33) w 1 ml CH2C12 traktuje się 40 mg (0,29 mmola) HOBt, 57 mg (0,29 mmola) EDC i 0,037 ml N-metylomorfoliny. Po 10 minutach dodaje się wodny roztwór 0,027 ml (0,3 mmola) wodnego roztworu metyloaminy (40%) i całość miesza się przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąi ekstrahuje CH2C12. Połączone warstwy CH2C12 płucze się wodą solanką i suszy nad Na2SO4, a przesącz zatęża. Oczyszczenie pozostałości chromatografią szybką eluując EtOAc daje 0,10 g produktu.
‘HNMRiCDC^^OOMHzJ^lAlJim^H), 1,47 (m,2H), l,95(m, 1H), 2,04 (t, J=8Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, >5Hz, 3H), 2,89 (d, J=12Hz, 1H), 3,08 (d, J=7Hz, 1H), 3,81 (t, >Hz, 1H), 4,02 (d, >11Hz, 1H), 4,36 (d, >7Hz, 1H), 4,39 (d, >13Hz, 1H), 4,79 (d, J=13Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).
Przykład 35. 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzoiłoksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfolina
Roztwór 2,67 g (10,0 mmoli) 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (przykład 14) w 40 ml suchego THF schładza się do-78°C. Zimny roztwór traktuje się 12,5 ml 1,OM roztworu L-Selectride® w THF, utrzymując wewnętrzną temperaturę reakcji poniżej -70°C. Ewentualnie potrzebny być może jedynie 6% nadmiar L-Selectride®. Uzyskany roztwór miesza się na zimno przez 45 minut i ładuje 3,60 ml (20,0 mmoli) chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu. Uzyskana żółtą mieszaninę miesza się na zimno przez 30 minut i tłumi się reakcję 50 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Alternatywnie stosować można kwas octowy. Stłumioną mieszaninę rozdziela się między 300 ml eteru i 50 ml wody i separuje warstwy. Organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Wodną ekstrahuje się 300 ml eteru; ekstrakt suszy się i łączy z pierwszą warstwą organiczną. Połączone ekstrakty organiczne zatęża się pod próżnią. Chromatografia szybka na 150 g silikażełu, eluując mieszaniną 37:3 (obj.) heksanyZeter, daje 4,06 g (80%) związku tytułowego jako ciało stałe.
Ή NMR (CDC13,200 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, >3,4, 12,0,1H), 2,97 (app d, >12,0 1H), 2,99 (d, >13,6,1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,82 (d, >2,6,1H), 4,00 (d,> 13,6,1H), 4,20 (dt, >2,4, 11,6), 6,22 (d, >2,6,1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,57 (app d, >6,8,2H), 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H).
Analiza Obi. dla C26H21F6NO3:
C, 61,29; H, 4,16; N,2,75; F, 22,38.
Stwierdzono: C, 61,18; H, 4,14; N, 2,70; F, 22,13.
Przykład 36. 2-(R)-(l-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfolina
Etap A: Dimetylotytanocen
Roztwór 2,49 g (10,0 mmola) dichlorku tytanocenu w 50 ml eteru w ciemności w 0°C, traktuje się 17,5 ml 1,4 M roztworu metylolitu w eterze, utrzymując wewnętrzna temperaturę poniżej 5°C. Otrzymanążółtopomarańczowąmieszaninę miesza się w tp. przez 30 minut i tłumi się reakcję, dodając powoli 25 g lodu. Stłumioną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml eteru i 25 ml wody i rozdziela się warstwy. Organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią co daje 2,03 g (98%) związku tytułowego w postaci światłoczułego ciała stałego. Alternatywnie, dimetylo tytanocen wytworzyć można z chlorku metylomagnezowego. Dimetylo tytanocen przechowywać można w postaci roztworu w toluenie w 0°C przynajmniej przez 2 tygodnie bez żadnej widocznej degradacji chemicznej.
Ή NMR (CDC13,200 MHz, ppm): δ -0,15 (s, 6H), 6,06 (s, 10H).
180 522
Etap B: 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-etenyloksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfolina
Roztwór 2,50 g (4,9 mmola) 2-(R)(-(3,5-bis(trifluorometylo)-benzoiloksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfoliny (przykład 35) i 2,50 g (12,0 mmoli) dimetylotytanocenu (przykład 36, Etap A) w 35 ml mieszaniny 1:1 (obj.) THF/toluen, miesza się w łaźni olejowej w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 150 g silikażelu, elnując mieszaniną 3:1 (obj.) heksany/chlorek metylenu, daje 1,71 g (69%) związku tytułowego w postaci ciała stałego. Alternatywnie, produkt izoluje się przez krystalizację z metanolu, w następstwie wytrącania tytanowego osadu.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 508 (M+H, 25%).
‘HNMR (CDC13,400 MHz, ppm): 52,42 (dt, >3,6,12,0,1H), 2,89 (app d, >11,6), 2,92 (d, >13,6,1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,73 (d, >2,8,1H), 4,00 (d, >13,6,1H), 4,09 (dt, >2,4, 11,6, 1H), 4,76 (d, >2,8,1H), 4,79 (d, >2,8,1H), 5,36 (d, >2,4,1H), 7,23-7,41 (m, 7H), 7,63 (app d, >7,2,2H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
Analiza Obi. dla C27H23F6NO2:
C, 63,90; H, 4,57; N, 2,76; F, 22.46.
Stwierdzono: C, 63,71; H,4,53; N,2,68; F, 22,66.
Przykład37.2-(R)-(l -(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolinai 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoIina
Mieszaninę 1,50 g (2,9 mmola) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometyIo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfoliny (przykład 36) i 750 mg katalizatora 10% pallad na węglu w 25 ml mieszaniny 3:2 (obj.) izopropanol/octan etylu miesza się w atmosferze wodoru przez 48 godzin. Alternatywnie uwodornianie prowadzi się stosując 5% pallad na tlenku glinu. Katalizator filtruje się przez wkład z celitu; kolbę reakcyjnąi wkład płucze się 500 ml octanu etylu. Przesącz zatęża się pod próżnią. Chromatografia szybka na 60 g silikażelu, eluując mieszaniną2:1 (obj.) heksany/eter, potem 2:1 (obj.) heksany/eter, daje 106 mg 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny i 899 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny, obie w postaci oleju (wydajność całkowita 84%).
Dla 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny: Spektroskopia masowa (CI): m/Z 420 (M+, 20%), 178 (100%).
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): 51,46 (d, >6,8), 1,92 (brs, 1H),3,13 (dd,>3,0,12,6, 1H), 3,24 (dt, >3,6,12,6,1H), 3,62 (dd, >3,6,11,2), 4,04 (d, >2,4,1H), 4,14 (dt, >3,0,11,2, 1H), 4,48 (d, >2,4,1H), 4,90 (q, >6,8,1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H).
Analiza Obi. dla C20H19F6NO2:
C, 57,28; H,4,57; N,3,34; F,27,18.
Stwierdzono C, 57,41; H,4,61; N,3,29; F, 27,23.
Przykład 38. 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Etap A: N-metylokarboksy-2-chloroacetamidohydrazon
Roztwór 5,0 g (66,2 mmola) chloroacetonitrylu w 35 ml suchego metanolu schładza się do 0°C i traktuje 0,105 g (1,9 mmola) metylotlenku sodu. Usuwa się łaźnię lodowąi mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do reakcji dodaje się 0,110 ml (1,9 mmola) kwasu octowego, po czym 5,8 g (64,9 mmola) hydrazynokarboksylanu metylu. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, zawiesinę zatęża się pod próżnią i umieszcza pod wysokąpróżniądo dnia następnego, uzyskując 10,5 g (98%) żółtego proszku, którego część stosuje się w poniższym Etapie B.
Etap B: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis)trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(2-(N-metylokarboksyacetamidohydrazono)-morfolina
Roztwór 945 mg (2,3 mmola) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 37), 447 mg (2,7 mmola) N-metylokarboksy-2-chloroacetamidohydrazonu (przykład 45, Etap A) i 0,78 ml (4,5 mmola) Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 17 ml acetonitrylu miesza się w tp. przez 20 godzin. Alternatywnie alkilowanie prowadzi się w
180 522 dimetylosulfotlenku, stosując węglan potasu jako zasadę. Mieszaninę zatęża się pod próżniąi pozostałość rozdziela między 50 ml chlorku metylenu i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 50 g silikażelu, eluując mieszaniną 50:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu, daje 1,12 g (90%) związku tytułowego w postaci pianki.
Etap C: 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3 -(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Roztwór 1,01 g (1,8 mmola) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(2-(N-metylokarboksy-acetamidohydrazono)morfołiny (przykład 38, Etap B) w 15 ml ksylenów ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Ewentualnie obecna może być diizopropyloetyloamina. Reakcję schładza się i zatęża pod próżnią. Chromatografia szybka na 50 g silikażelu, eluując mieszaniną 50:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu, daje 781 mg (76%) związku tytułowego w postaci ciała stałego. Surowy produkt może być również izolowany bezpośrednio po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej. Oczyszczenie produktu osiąga się przez krystalizację z gorącego metanolu (odbarwienie na węglu drzewnym) i ucierania z wodą,
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 517 (M+H, 18%), 178 (100%).
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, >6,8), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, >3,6,12,0 1H),2,91 (d, >10,8,1H), 2,95 (d, >14,8,1H), 3,49 (d,>2,4,1H), 3,65 (d, >14,8,1H), 3,69 (d, >10,8,1H), 4,29 (dt, >2,4,10,0), 4,38 (d, >2,8,1H), 4,88 (q, >6,8,1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,16 (br s, 1H).
Analiza Obi. dla C23H22F6N4O3:
C, 53,49; H,4,06; N, 10,85; F, 22,07.
Stwierdzono: C, 53,64; H,4,33; N, 10,81; F, 22,27.
Przykład 39. 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 32% wydajnościąz 2-(R)-(l -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 37), stosując procedurę analogiczną do przykładu 38.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 517 (M+H, 100%), 259 (50%).
lH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, >6,4, 3H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,83 (app d, >11,6 1H), 2,95 (d, >14,0,1H), 3,51-3,65 (m,3H),4,01 (app t,>11,6,1H),4,60 (q, >6,4,1H), 4,84(d,>2,4,1H), 7,33-7,51 (m,5H), 7,74 (s,2H), 7,76 (s, 1H),9,51 (brs, 1H), 10,00 (brs, 1H).
Przykład 40. 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo4-benzylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 83% wydajnościąz 3-(R)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (przykład 28), stosując procedurę analogiczną do przykładu 35.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, >3,2,12,0,1H), 2,96 (app d, >12,0,1H), 2,98 (d, >13,6, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,81 (d, >12,8, 1H), 3,94 (d, >13,6, 1H), 4,19 (dt, >2,0,12,0,), 6,20 (d, >2,8,1H), 6,99 (t, >8,4,2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
Przykład 41. 2-(R)-(l-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 60% wydajnościąz 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylomorfoliny (przykład 40), stosując procedurę analogiczną do przykładu 36.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 526 (M+H, 75%), 270 (100%).
1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm):ó2,42 (dt, >3,6,12,0), 2,90 (app d, >12,0,1H), 2,91 (d, >13,6,1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,72 (d, >2,6), 3,94 (d, >13,6,1H), 4,09 (dt, >2,4,12,0,1H), 4,75 (d, >3,2,1H), 4,82 (d, >3,2,1H), 5,32 (d, >2,6,1H), 7,09 (t, >8,8,2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H).
180 522
Przykład 42. 2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina i 2-(S)-(l-(R)-(3,5-trifhiorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fiuoro)fenylomorfolina
Mieszaninę 1,83 g (3,5 mmola) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylo-morfoliny (przykład 41) i 800 mg katalizatora 5% rodna tlenku glinu w 40 ml absolutnego etanolu miesza się w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Katalizator filtruje się na wkładzie zcelitu; kolbę reakcyjnąi placek filtracyjny płucze się 200 ml octanu etylu. Przesącz zatęża się pod próżniąi pozostałość suszy się w wysokiej próżni (1 mm Hg, 1,33x1ο2 Pa, temperatura pokojowa).
Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml izopropanolu; dodaje się 800 mg katalizatora 10% pallad na węglu i otrzymaną mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Katalizator filtruje się na wkładzie z celitu; kolbę reakcyjnąi placek filtracyjny płucze się 200 ml octanu etylu. Przesącz zatęża się pod próżnią. Chromatografia szybka na 50 g silikażelu, eluując mieszaniną2:1 (obj.) heksany/eter, potem 3:2 (obj.) eter/heksany, daje 283 mg 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolinu i 763 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfoliny, obie w postaci oleju (wydajność całkowita 68%).
Dla2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-morfoliny: Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 438 (M+H, 65%), 180 (100%).
*H NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, >6,8,3H), 1,87 (br s, 1H), 3,03 (dd, >2,8, 12,8), 3,17 (dt, >4,0,12,4, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, >3,2,11,6), 4,10 (d, >2,2,1H), 4,70 (q, >6,8,1H), 4,87 (d, >2,2,1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1H).
Dla2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-morfoIiny:
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 438 (M+H, 75%), 180 (100%).
ΉNMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,16 (d, J=6,8), l,80(br s, 1H), 3,13 (dd, >3,2,12,4), 3,23 (dt, >3,6,12,4), 3,63 (dd, >2,4,11,2), 4,01 (d, >2,4, 1H), 4,13 (dt, >3,2, 12,0), 4,42 (d, >2,4,1H), 4,19 (q, >6,8,1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H).
Przykład 43. 2-(R)-(l)-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3 -(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 79% wydajnościąz 2-(R)-(l -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fhioro)-fenylomorfoliny (przykład 42), stosując procedurę analogiczną do przykładu 38.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%, 277 (60%).
’HNMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,48 (d, >6,8,3H), 2,52 (app t, >10,4 1H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, >2,8,1H), 3,63 (d, >14,4,1H), 3,70 (dd, >2,0,11,6,1H),4,24 (app t, >10,8, 1H), 4,35 (d, >2,8, 1H), 4,91 (q, >6,8, 1H), 7,07 (app t, >8,4, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).
Analiza Obl. dla C23H21F7N4O3:
C, 51,69; H, 3,96; N, 10,48; F,24,88.
Stwierdzono: C, 51,74; H,4,04; N, 10,50; F, 24,59.
Przykład 44.2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 60% wydajnościąz 2-(R)-(l -(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)-fenylomorfoliny (przykład 42), stosując procedurę analogiczną do przykładu 38.
Spektroskopia masowa (FAB): m/Z 535 (M+H, 50%), 293 (100%).
*H NMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,11 (d, >6,4, 3H), 2,49 (dt, >2,4, 11,2), 2,83 (app d, >11,2,1H) 2,95 (d, >14,4,1H), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (app t, >9,6,1H), 4,61 (q, >6,4,1H), 4,81 (d, >2,4,1H), 7,09 (t, >8,8, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,75 (app s, 3H), 10,40 (br s, 1H), 11,00 (brs, 1H).
180 522
Przykład 45.2-(R)-(l-ęR)-(3-Trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Etap A: 2-(R)-(l-(R)-(3-(Trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 25% wydajnością z 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (przykład 14), stosując procedurę analogiczną do przykładów 35-37.
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, >6,6,3H), 1,93 (br s, 1H), 3,10 (dd, >3,0, 12,7,1H),3,20(dt,>3,6,12,4,1H), 3,58 (ddd, >1,1,3,8,11,2,1H),4,00(d,>2,4, lH),4,12(dt, >3,0,11,2,1H),4,44(d,>2,4,1H),4,79(q>6,6,1H),6,72(d,>7,7,1H)„7,O1 (s, lH),7,09(t, >7,7,1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,34 (d, >7,7,1H).
Analiza Obi. dla CipH^NOj:
C, 65,14; H, 5,47; N, 4,00; F, 16,27.
Stwierdzono: C, 64,89; H, 5,73; N, 3,83; F, 15,95.
Etap B: 2-(R)-(l-(R)-(3-(Trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 90% wydajnościąz 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 45, Etap A), stosując procedurę analogiczną do przykładu 45
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, >6,3,3H), 2,53 (br t, >11,2,1H), 2,86 (app d, >12,2,1H), 2,94 (d, >14,3, lH),3,44(brs, 1H),3,63 (brd,>14,2H),4,27 (app t, >11,5,1H), 4,34 (d, >2,1, 1H), 4,76 (q, >6,7, 1H), 6,63 (d, >7,7, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (t, >7,6, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H).
Analiza Obi. dla C^H^F^O^
C, 59,06; H, 4,96; N, 12,52; F, 12,74.
Stwierdzono: C, 58,84; H,5,17; N, 12,37; F, 12,50.
Przykład 46. 2-(R)-(l-(R)-Fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Etap A: 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoIina
Związek tytułowy wytwarza się z 44% wydajnością z 3-(S)-fenylo-4-benzyło-2-morfolinonu (przykład 14), stosując procedurę analogiczną do przykładów 35-37.
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,38 (d, >6,6, 3H),l,90 (br s, 1H), 3,17 (dd, >3,0, 12,7, lH),3,18(dt,J=3,6,12,7,1H), 3,58 (ddd,>1,1,3,8,11,2,1H), 4,02 (d, >2,3,1H),4,11 (dt, >3,0,11,2,1H),4,44(d,>2,3,1H),4,78(q,>6,6,1H),6,29(d,>9,2, lH),6,85(s, lH),7,03(d, >8,4,1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,26-7,3 (m, 3H).
Analiza Obi. dla Cł9H18F4NO2:
C, 61,95; H, 4,93; N,3,80; F, 20,63.
Stwierdzono: C, 61,78; H, 5,14; N,3,71: F, 20,35.
Etap B: 2-(R)-(l-(R)-(3-Fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 77% wydajnością, z 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (przykład 46, Etap A), stosując procedurę analogiczną do przykładu 45.
Ή NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, >6,3,3H), 2,54 (br t, >11,1H), 2,87 (app d, >12,1H), 2,94 (app d, >14,1H), 3,47 (br s, 1H), 3,63 (br t, >14, 2H), 4,25 (app t, >11,1H), 4,35 (d, >1,5,1H), 4,75 (q, >6,3,1H), 6,62 (d, >6,7,1H), 6,78 (s, 1H)7,O1 (d, >8.4.1H), 7,24 (d, >3,9,1H), 7,35 (br s, 4H), 9,61 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H).
Analiza Obi. dla C^^F^O^
C, 56,77; H, 4,55; N, 12,04; F, 16,33.
Stwierdzono: C, 56,57; H, 4,65; N, 11,94; F, 16,13.
Przykład 47.2-(S)-(3~Fluoro-5-trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo4-benzylomorfoiina
Związek tytułowy wytwarza się z 57% wydajnością z 3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (przykład 28), stosując procedurę analogiczna do przykładu 35.
180 522
Spektroskopia masowa (CI): m/Z 478 (M+H, 100%).
1HNMR(CDCl3,360MHz,ppm):52,50(dt, >3,3,12,0,1H), 2,96 (d, >12,0, lH),2,98(d, >13,6,1H), 3,75 (dd,J=l,7,11,5,1H), 3,80 (d, >13,6,1H),3,75 (dd,>l,7,11,5, lH),3,80(d, 2,5,1H), 3,92 (d, >13,6,1H), 4,19 (dt, >2,1,12,0,1H), 6,20 (d, >2,5,1H), 6,99 (t, >8,7,2H), 7,2-7,37 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d, >8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).
Przykład 48. 2-(S)-(3-Fluoro-5-trifluoromeytlo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 85% wydajnością, z 2-(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylomorfoliny (przykład 47), stosując procedurę analogiczną do przykładu 36.
Spektroskopia masowa (CI): m/Z 476 (M+H, 100%).
1HNMR(CDCl3,360MHz,ppm):62,42(dt,>3,6,12,0Hz, 1H), 2,90 (d, >12,01H),2,91 (d,>13,6,1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, >2,6,1H), 3,92 (d, >13,6,1H), 4,09 (dt, >2,4,12,0, 1H), 4,67 (d, >2,9,1H), 4,76 (d, >2,9,1H), 5,28 (d, >2,6,1H), 7,07 (t, >8,7,2H), 7,2-7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H).
Przykład 49.2-(S)-(l-(S)-(3-Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina i 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina
Związki tytułowe wytwarza się z 2-(S)-(l-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylomorfoliny (przykład 48), stosując procedurę analogiczną do przykładu 42, lecz stosując 10% pallad na węglu drzewnym jako katalizator.
Dla 2-(S)-(l-(S)-(3-fluoro-5-trifluoromeytlo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfoliny:
Spektroskopia masowa (CI): m/Z (M+H, 100%).
Ή NMR (CDC13,360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, >6,5,1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, >10,1 1H), 3,16 (dt, >3,6,12,5,1H), 3,43 (dd, >2,7,11,4,1H), 3,81 (dt, >2,9,11,7,1H), 4,09 (d, >2,1, 1H), 4,62 (q, >6,5,1H), 4,84 (d, >2,1,1H), 7,05 (t, >8,8,2H), 7,2 (d, >8,8,2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, >5,5, 8,5,2H).
Dla2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-morfoliny:
Spektroskopia masowa (CI): m/Z (M+, 100%).
1HNMR(CDC13,360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, >6,6,3H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd,>3,2,12,4, 1H), 3,22 (dt, >3,6,12,4,1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,01 (d, >2,3,1H), 4,11 (dt, >3,2,12,0,1H), 4,41 (d,>2,3,1H), 4,80 (q, >6,6,1H), 6,41 (d, >9,2,1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, >8,7,2H), 7,08 (d, >9,2,2H), 7,21-7,26 (m, 2H).
Przykład 50.2-(S)-(l-(R)-(3-Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3 -(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfoliny (przykład 49), stosując procedurę analogiczną do przykładu 38, tt. 209-211°C.
[a]D = +65,1 (c = 1,0; metanol)
Ή NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, >6,4, 1H), 2,38 (t, >11,9, 1H), 2,76 (d, >13,9, łH), 2,84 (d, >11,5,1H), 3,32 (s,lH), 3,40 (d, >13,9,1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, >11,2, 1H), 4,11 (t, >11,3,1H), 4,8 (q, >6,4,1H), 6,57 (d, J=9,4,1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, >8,7,2H), 7,39 (d, >8,7,2H), 7,51 (s, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
Przykład 51.2-(S)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluoromeytlo)fenylo)etoksy)-3-(R)-(4-fluorofenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z (R)-(4-fluoro)fenyloglicyny, stosując procedury analogiczne do przykładów 28, 35,36, 37 i 38. [a]D = -67,7 (c = 0,7; MeOH, 20°C).
Przykład 52
Poniższe związki wytwarza się z 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (z przykładu 14) lub 3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (z przykładu 28), stosując procedury ana
180 522 logiczne do przykładów 15, 35-37 i 42. Uwodornienie 1-(podstawiony aryl)etenyloksylowych związków pośrednich przeprowadza się z katalizatorem 10% pallad na węglu (przykład 38) lub z katalizatorem 5% rod na glinie (przykład 42), co daje natychmiastowąredukcję eteru enolowego. Usunięcie podstawnika 4-benzylowego prowadzi się katalitycznie przy intensywnym uwodornianiu z katalizatorem 10% pallad na węglu lub 5% rod na glinie lub (gdy spowodować można usunięcie halogenku lub rozpad eteru) w drugim etapie za pomocą chloromrówczanu 1 -chloroetylu.
1) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
3) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-fenylomorfolina;
4) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
5) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)fenyloetoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
6) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)fenyloetoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
7) 2-(S)-(3 -trifluorometylo)benzy loksy)-3 -(S)-fenylomorfolina;
8) 2-(S)-(3 -trifluorometylo)benzyloksy-3 -(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
9) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorornetylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fcnylomorfoIina;
10) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
11) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
12) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
13) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dirnetoksy)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
14) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylomorfolina;
15) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
16) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
17) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
18) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina;
19) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenyło)etoksy)-3 -(S)-(4-fluoro)fenylomorfolina;
20) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(3-fluoro)fenylomorfolina;
Przykład 53
Poniższe związki wytwarza się z odpowiednich im 2-(S)-(podstawiony benzyloksy)-3-(S)-arylomorfolin lub 2-(R)-(l-(R)-(podstawiony arylo)etoksy)-3-(S)-arylomorfolin (z przykładu 52), stosując procedury analogiczne do przykładów 17,18.
1) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)fenylo)etoksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenylo)etoksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
3) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
4) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
5) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-
-triazolo)metylomorfolina;
6) 2-(R)-(l -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)fenyloetoksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
7) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometylo)fenyloetoksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)-metylomorfolina;
8) 2-(S)-(3-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso 1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
9) 2-(S)-(3-trifluorometylo)benzyloksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
10) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometylo)fenyloetoksy-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
180 522
11) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometylo)fenyloetoksy-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
12) 2-(R)-(l.-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
13) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
14) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-4-(fluoro)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
16) 2-(R)-(l-(R)-(fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
17) 2-(R)-(l-(R)-(fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
18) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
19) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo))metylomorfolina;
20) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfolina;
21) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
22) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(3-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
Przykład 54. 2-(R)-(2,5-Bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzyIomorfblina
Związek tytułowy wytwarza się z 3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolinonu (przykład 28), stosując procedurę analogiczną do przykładu 35.
Spektroskopia masowa (CI): m/Z 528 (M+H) 'HNMRiCDC^, 360 MHz, ppm): δ2,46 (dt, 1H),2,9O (dd, 2H), 3,76 (dd,J=ll,6,2,0,1H), 3,88 (d,>13,6, lH),4,18(t, 1H), 6,20 (d, >2,8,1H),7,O4 (d, >8,4 2H), 7,24-7,32 (m, 5H),7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H).
Przykład 55. 2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 2-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolinonu (przykład 54), stosując procedurę analogiczną do przykłądu 36.
1HNMR(CDCl3250MHz,ppm):62,30(dt,>3,5,11,9,1H), 2,74 (app d, >9,4,1H),2,82 (d,>13,5, lH),3,55-3,60(m,2H),3,72(d,>13,5,lH),4,10(dt,>2,4,11,7,1H), 4,22 (d, >2,7, 1H), 4,67 (d, >2,8,1H), 5,18 (d, >2,8,1H), 6,90 (t, >8,7,2H), 7,08 ’('s, 1H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, >5,6, 8,7,2H), 7,62 (d, >8,4,1H), 7,72 (d, >8,4, 1H).
Przykład56.2-(R)-(l -(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina
Związek tytułowy wytwarza się z 2-(R)-( 1-(2,5-bis(trifluorometylo)feny lo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (przykład 55), stosując procedurę analogiczną do przykłądu 42.
Spektroskopia masowa (CI): m/Z 438 (M+H) *H NMR (sól HC1, d6-DMSO 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, >8,7,3H), 3,88 (d, >11,8 1H), 4,20(dt,>3,7,11,8, lH),4,50(s, lH),4,58(s, lH),5,17(m, lH),7,04(s, 1H),7,23 (t,>8,8,2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, >8,1,1H), 7,88 (d, >8,3 1H), 10,1 (br s, 1H).
180 522
Przykład 57.2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfblina
Związek tytułowy wytwarza się z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-morfoliny (przykład 56), stosując procedurę analogiczną do przykładu 38 tt. 162-168°Ć.
Ή NMR (d6-DMSO 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, >6,4,3H), 2,40 (dt, >3,3,11,9,1H), 2,77 (d, >14,0 1H), 2,86 (d, >11,5, 1H), 3,37 (d, >14,4,1H), 3,48 (d, >2,7, 1H), 3,64 (d >11,0, 1H), 4,11 (t, >9,8,1H), 4,18 (d, >2,8,1H), 5,16 (q, >6,2,1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, >8,8 2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, >8,3, 1H), 7,85 (d, >8,3, 1H), 11,25 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).
Przykład 58. N-tlenek 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)lbenzyloksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okos-1H-4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoIiny
Roztwór 125 mg (0,25 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okos-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylomorfoliny w 10 ml chlorku metylenu traktuje się 100 mg 80-85% kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęża się od próżnią i pozostałość rozdziela między 25 ml octanu etylu i 5 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Oddziela się warstwę organiczną suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod próżnią uzyskując 142 mg produktu surowego. Chromatografia szybka na siliażelu (kolumna 15 ml) z zastosowaniem mieszaniny 95:5:0,5 (objętość) chlorek metylenu/metanol/woda jako eluent, daje 83 mg (64%) związku tytułowego. Spektroskopia masowa (NH3-C1): m/Z 519 (20%, M+), 406 (90%), 404 (100%).
Ή NMR (CDC13,360 MHz, ppm): 03,56-3,66 (m, 1H), 3,80 (br ¢, >10,0,1H), 3,95-4,20 (m, 3H), 4,43-4,47 (m, 1H), 4,50 (d, >13,4,1H), 4,86-4,94 (m, 3H), 7,32 (app s, 5H), 7,56 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H).
Przykład 59. 2-(S)-G,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(4-(etoksykarbonyloksy-1 -etylo)-5-okso- 1H),-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina
Ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin mieszaninę 250 mg (0,5 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylomorfoliny, 70 mg (0,5 mmola) Ν,Ν-diizopropyloaminy i 100 mg (l-chloroetylo)etylowęglanu w 15 ml dichloroetanu. Analiza TLC mieszaniny reakcyjnej wykazuje reakcję niekompletną: wymienia się dichloroetan na toluen, dodaje 70 mg Ν,Ν-diizopropyloaminy i 100 mg (l-chloroetylo)etylowęglanu i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 24 godziny. Schładza się reakcję do temperatury pokojowej i rozdziela między 25 ml octanu etylu i 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, po czym rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod próżnią otrzymując 420 mg surowego produktu w postaci piany. Chromatografia szybka na silikażelu (kolumna 25 ml), eluent 100:1 obj./obj., następnie 50:1 obj./obj. chlorek metylenu/izopropanol daje 68 mg (22%) tytułowego związku.
Spektroskopia masowa (ESI):. m/Z 619 (15%, M+l), 575 (100%).
‘HNMR (CDC13,500 MHz, ppm): δ 1,38 (t, >7,0 3H), 2,61 (dlt, >3,0,12,0 1H), 2,90 (d, >11,5, 1H), 3,03 (d, >15,5,1H), 3,63 (d, >2,0,1H), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,20 (dt, >2,0, 11,5, 1H), 4,41-4,45 (m,2H), 4,48 (d, >13,5,1H),4,71 (d,J=2,0,1H),4,81 (d,J=13,5,1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,47 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 10,1, (br s, 1H).
13C NMR (CDC13, 125 MHz, ppm): δ 14,2, 25,2, 50,7, 52,6, 59,2, 64,1, 64,5, 67,7, 69,7, 97,9, 121,5, 123, (q, >271), 127,2, 128,7, 129,1, 131,5 (q, >32,9), 136,0, 140,0 146,8, 148,4, 152,3,163,1.
Przykład 60. Sól dwupotasowa 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(4-monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfoliny; lub sól dwupotasowa 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(l -monofosforylo-5-okso-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny; lub sól dwupotasowa 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)feny
180 522 lo-4-(3-(2-monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfoliny: lub sól dwupotasowa 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-oksyfosfory lo-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny.
Roztwór 450 mg (0,84 mmola) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylomorfoliny w 20 ml THF w 0°C traktuje się 0,84 ml l,0M roztworu n-butylolitu w heksanach. Otrzymany roztwór miesza się na zimno przez 5 minut i traktuje 630 mg (1,17 mmola) tetrabenzylopirofosforanu w jednej porcji, w postaci ciała stałego. Łaźnię chłodzącąusuwa się i reakcję miesza w temperaturze pokojowej prze 45 minut. Reakcję tłumi się 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje 50 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddziela się, płucze 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 25 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorosiarczanu potasowego, 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Surowy ester dibenzylowy rozpuszcza się w 25 ml metanolu. Roztwór 168 (1,68 mmola) kwaśnego węglanu potasowego dodaje się do roztworu estru i otrzymaną mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem 2,75 χ 105 Pa (40 psi) w obecności 45 mg katalizatora 10% pallad na węglu przez 75 minut. Odfiltrowuje się katalizator na wkład z celitu; kolbę reakcyjną! placek filtracyjny płucze się dobrze metanolem (-200 ml), przesącz zatęża się pod próżnią i suszy. Pozostałość rozpuszcza się częściowo w metanolu i filtruje; przesącz zatęża się i suszy. Uzyskane ciało stałe rekrystalizuje się z izopropanolu, co daje 280 mg surowego związku tytułowego. Ciało stałe rozdziela się między 40 ml eteru etylowego i 20 ml wody; mieszanie warstw daje emulsję odwirowanei przy 2800 obr. na min. przez 15 minut niszczy emulsję; Warstwę wodną oddziela się i liofilizuje, uzyskując 188 mg (33%) związku zidentyfikowanego jako sól dwupotasowa 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)3 -(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(4-monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfoliny, w postaci ciała stałego.
Ή NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (d, >6,5,3H), 2,45 (app t, >8,5,1H), 2,80 (d, >14,0,1H), 2,92 (d, >11,5,1H), 3,47-3,66 (m, 4H), 4,25 (app t, >11,5,1H), 4,36 (d, >1,5,1H), 4,94 (q, >6,6, 1H), 7,05 (t, >8,5,2H), 7,31 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,71 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7, 52,3, 53,4, 60,5, 70,6, 73,7, 97,2, 116,1 (d, >21,9), 122,3,124,6 (q, >271,0), 127,7, 132,3,132,6, 132,8,, 134,3,145,2 (d, >11,0), 147,5, 159,0 (d, >10,1), 164,0 (d, >244,4).
Przykład 61.Sólbis(N-metylo-D-glukaminowa)2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(l-fosforylo-5-okso-4H-l,2,4-triazolo)metylomorfoliny.
Wytwarza się z 71% wydajnością pirofosforan tetrabenzylu, stosując procedurę opisaną przez Khorana i Todd (J. Chem. Soc., 2257 (1953)). Roztwór 2,00 g (3,7 mmola) 2-(S)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)-fenylo-4-(3-(lH,4H-5-okso-l,2,4-triazolo)metylomorfoliny i 2,80 g (5,2 mmola) pirofosforanu tetrabenzylu w 50 ml suchego tetrahydrofuranu schładza się do 0°C. Do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się za pomocą pompy ze strzykawką 1,0 M roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodu („NaHMDS”, 9,4 ml, 9,4 mmola), z szybkością 1 równoważnik/godzina, utrzymując wewnętrzną temperaturę 0°C. Po dodaniu NaHMDS, całość miesza się w 0°C przez 15 minut i tłumi 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Stłumioną mieszaninę ekstrahuje się 300 ml eteru; ekstrakt eterowy płucze się 100 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu, 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią.
Roztwór surowego estru dibenzylowego w 50 ml metanolu, roztwór 1,45 g (7,4 mmola) N-mety lo-D-glukaminy w 10 ml wody i 200 mg katalizatora 10% pallad na węglu łączy się i uwodornia otrzymaną mieszaninę przy ciśnieniu 2,75 χ 105 Pa (40 psi) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez wkład celitu; kolbę reakcyjną i placek filtracyjny płucze się dobrze metanolem (400 ml). Przesącz zatęża się pod próżnią. Surowy produkt rozpuszcza się powtórnie w 25 ml metanolu; dodaje się 125 ml izopropanolu i uzyskaną mieszaninę pozostawia się na dojrzewanie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącone ciało stałe filtruje się, płucze 75 ml izopropanolu, 75 ml eteru etylu i suszy na powietrzu. Ciało stałe rozdziela się między 150 ml ete
180 522 ru etylu i 150 ml wody; po zamieszaniu warstw wytwarza się emulsja. Przenosi się ją do 50 ml probówek wirówkowych; wirowanie przy 3000 obr./min. przez 15 minut powoduje rozdzielenie warstw. Odciąga się warstwy organiczne, wodne warstwy łączy się, filtruje i przesącz liofilizuje, uzyskując 3,40 g soli bis(N-metylo-D-glukaminowej) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(l-fosforylo-5-okso-4H-l,2,4-triazolo)-metylomorfoliny w postaci amorficznego ciała stałego. Jego czystość określa się na>99% za pomocąHPLC.
Ή NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (d, J=6,6,3H), 2,46 (app t, J=11,2,1H), 2,72 (s, 6H), 2,84 (d, J=13,9,1H) 2,94 (d, J=10,3,1H), 3,12-3,30 (m, 4H), 3,42-3,83 (m, 14H), 4,19-4,25 (m, 3H), 4,35 (d, J=2,2, 1H), 7,04 (t, J=8,5,2H), 7,30 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,70 (s, 1H).
l3C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7,34,4, 52,3,53,1, 53,5,60,5, 64,7,69,9,70,4, 72,0,72,4,72,6,73,6,97,1,116,2 (d, J=21,9), 122,3,124,5 (q, 1=271,0), 127,7, 132,3,132,7 (q, J=33,8), 134,2, 145,9,147,5,158,9, 163,9 (d, J=245,3).
Przykład 62. Typowe kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wyna lazku
A: Kapsułki wypełnione na sucho, zawierające 5 mg składnika czynnego na kapsułkę.
Składnik
Składnik czynny
Laktoza
Stearynian magnezu
Kapsułka (rozmiar nr 1)
Ilość na kapsułkę (mg)
194
200
Składnik czynny rozdrabnia się do proszku nr 60, po czym przesiewa się laktozę i stearynian magnezu przez tkaninę filtracyjną nr 60 na proszek. Połączone składniki miesza się następnie przez 10 minut i napełnia nimi suche kapsułki żelatynowe nr 1.
B: Tabletki
Typowa tabletka zawiera składnik czynny (25 mg), spęczniałąskrobię według Farmakopei (USP) (82 mg), mikrokrystaliczną celulozę (82 mg) i stearynian magnezu (1 mg).
C: Czopki
Typowe preparaty dla czopków do podawania doodbytniczego zawierają składnik czynny (0,08-1,0 mg), wersenian (0,25-0,5 mg) i glikol polietylenowy (775-1600 mg). Wytwarzać można inne preparaty przez zamianę, na przykład, w miejsce wersenianu - butylowany hydroksytoluen (0,04-0,08 mg) i uwodorniony olej roślinny (675-1400), taki jak Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols i podobne, zamiast glikolu polietylenowego.
D: Zastrzyki
Typowy preparat do zastrzyków zawiera składnik czynny, bezwodny dwuzasadowy fosforan sodu (11,4 mg), alkohol benzylowy (0,01 ml) i wodę do zastrzyków (1,0 ml).
180 522
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 A.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki morfolinowe będące antagonistami receptora tachykininy, o wzorze struktural nym I:
    I w którym:
    R2 i R3 oznaczają atomy wodoru;
    R6, R7 oraz R8 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CF3;
    R11, R12 i R13 oznaczają atomy wodoru albo jeden z R1 R12 i R13 oznacza atom fluoru, a pozostałe oznaczają atomy wodoru; A oznacza grupę Ci^alkilową, niepodstawionąlub podstawionąprzez -COOC2H5, -CONHCH3, -COH, -CONH-alkilCi.6-NH2 lub fenyl;
    B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o następujących wzorach:
    p oznacza 0 lub 1;
    X oznacza:
    (a) -PO(O’)2 · 2M+, gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jednowartościowy przeciw} on, (b) atom wodoru, pod warunkiem że p=l;
    Y oznacza -O- lub -CH2-;
    Z oznacza atom wodoru lub grupę Ci-galkilową;
    oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    180 522
    2. Związki według zastrz. 1, w których:
    A oznacza niepodstawioną grupę Ci ^-alkilową; p oznacza 0;
    X oznacza -PO(O)2· 2M+, gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jedno wartościowy przeciwjon;
    Y oznacza -O-;
    Z oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^-alkilową.
    3. Związki według zastrz. 1, w których Z oznacza grupę -CH3.
    4. Związki według zastrz. l,w których A oznacza grupę -CH2- lub -CH(CH3)-.
    5. Związki według zastrz. 1, w których ugrupowanie -A-B jest wybrane z grupy obej-
    6. Związki według zastrz. 1, posiadające wzór strukturalny Π:
    U w którym R2, R3, R6, R7, R8, R1 R12, R13, A, B i Z mająznaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    7. Związki według zastrz. 1, posiadające wzór strukturalny ΙΠ:
    7 Λ 6 7 R 11 17 Π w którym R,R,R,R,R,R ,R ,R , A, B i Z mająznaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    180 522
    8. Związki według zastrz. 1 o następujących nazwach chemicznych:
    (1) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifhiorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3 -(4-monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
  2. (2) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis)trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-( 1 -monofosforylo-5-okso-lH-l ,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
  3. (3) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenyło)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(2-monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
  4. (4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-oksyfosforylo-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
  5. (5) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(l-fosforylo-5-okso-4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina;
    oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    9. Związki według zastrz. 8, które stanowią: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(l-monofosforylo-5-okso-lH-l,2,4-triazolo)metylo)morfolina oraz jej dopuszczalne farmaceutycznie sole.
    10. Związki według zastrz. 8, w których dopuszczalną farmaceutycznie solą jest sól bis(N-metylo-D-glukaminowa).
    11. Związek według zastrz. 8, który stanowi sól bis(N-metylo-D-glukaminowa) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(l-monofosforylo-5-okso-1 Η-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny.
    12. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy o następujących wzorach:
    ©O' M+ O w których M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon.
    180 522
    13. Związki według zastrz. 12, w których M+ oznacza N-metylo-D-glukaminę.
    14. Związki według zastrz. 12, przedstawione następującym wzorem:
    w którym M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon.
    15. Związek według zastrz. 12, w którym M+ oznacza N-metylo-D-glukaminę lub potas.
    16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I
    B R13 R12 w którym:
    R2 i R3 oznaczają atomy wodoru;
    R6 R7 oraz R8 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CF3;
    R1 , R12iR13 oznaczają atomy wodoru albojedenzR11, R12iR13 oznacza atom fluoru a pozostałe oznaczają atomy wodoru;
    A oznacza grupę Ci-ealkilową, niepodstawionąlub podstawioną przez -COOC2H5, -CONHCH3, -COH, -CONH-alkilCi-6-NHi lub fenyl;
    B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o następujących wzorach:
    p oznacza 0 lub 1;
    180 522
    X oznacza:
    (a) -PO(O)2 · 2M+, gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jednowartościowy przeciwjon, (b) atom wodoru, pod warunkiem że p=l;
    Y oznacza -O- lub -CH2-;
    Z oznacza atom wodoru lub grupę Ci ^alkilową lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
    17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że dopuszczalny farmaceutycznie nośnik stanowi woda.
    18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że dopuszczalny farmaceutycznie nośnik stanowi fizjologiczny roztwór solanki.
    19. Sposób wytwarzania związków morfolinowych o wzorze strukturalnym I:
    I w którym:
    RI 2 i R3 * * oznaczają atomy wodoru;
    R6, R7 oraz R8 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę CF3;
    R1 \ R12 i R13 oznaczająatomy wodoru albo jeden z Rn, R12 i R13 oznacza atom fluoru a pozostałe oznaczają atomy wodoru;
    A oznacza grupę Ci^alkilową, niepodstawioną lub podstawioną przez -COOC2H5, -CONHCH3,
    -COH, -CONH-alkili.6-NH2 lub fenyl;
    B oznacza podstawnik heterocykliczny, wybrany z podstawników o następujących wzorach:
    ,X N-N
    p oznacza 0 lub 1;
    X oznacza:
    (a) -PO(O’)2 · 2Μζ gdzie M+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie jednowartościowy przeciwjon, (b) -PO(O)2 D2+, gdzie D2+ oznacza dopuszczalny farmaceutycznie dwuwartościowy przeciwjon;
    Y oznacza -O- lub -CH2-;
    Z oznacza atom wodoru lub grupę C ^alkilową;
    180 522
    I w którym A, B, Y, Z, p, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12 i R13 mają znaczenia podane powyżej, z wyjątkiem tego, że w ramach tych zmiennych X oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z odpowiednim czynnikiem przekształcającym w prekursor i w obecności odpowiedniej zasady, przez czas wystarczający do wytworzenia związku o wzorze strukturalnym I, w którym X ma znaczenia podane powyżej w punktach (a) i (b).
    * * *
PL95316143A 1994-03-04 1995-02-28 Zwiazki morfolinowe bedace antagonistami receptora tachykininy, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL180522B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04
PCT/US1995/002551 WO1995023798A1 (en) 1994-03-04 1995-02-28 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316143A1 PL316143A1 (en) 1996-12-23
PL180522B1 true PL180522B1 (pl) 2001-02-28

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316143A PL180522B1 (pl) 1994-03-04 1995-02-28 Zwiazki morfolinowe bedace antagonistami receptora tachykininy, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (pl)
EP (1) EP0748320B1 (pl)
JP (1) JP3073770B2 (pl)
KR (1) KR977001713A (pl)
CN (1) CN1075812C (pl)
AT (1) ATE227722T1 (pl)
AU (1) AU700611B2 (pl)
BG (1) BG62811B1 (pl)
BR (1) BR9507046A (pl)
CA (1) CA2183250C (pl)
CO (1) CO4340689A1 (pl)
CZ (1) CZ288241B6 (pl)
DE (2) DE122008000037I1 (pl)
ES (1) ES2184794T3 (pl)
FI (1) FI963450A0 (pl)
FR (1) FR08C0019I2 (pl)
HR (1) HRP950099A2 (pl)
HU (1) HUT76324A (pl)
IL (1) IL112778A0 (pl)
LV (1) LV11688B (pl)
MX (1) MX9603845A (pl)
NO (1) NO310074B1 (pl)
NZ (1) NZ282586A (pl)
PL (1) PL180522B1 (pl)
RU (1) RU2170233C2 (pl)
SK (1) SK112396A3 (pl)
TW (1) TW385308B (pl)
WO (1) WO1995023798A1 (pl)
YU (1) YU14495A (pl)
ZA (1) ZA951780B (pl)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU767123B2 (en) 1999-02-24 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
KR20070007075A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
JP2008509909A (ja) * 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
KR100902425B1 (ko) 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
PL1863767T3 (pl) 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8080656B2 (en) * 2005-10-05 2011-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of aprepitant
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
CA2640966A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1993598A2 (en) * 2006-02-15 2008-11-26 Tika Läkemedel AB Methods of manufacturing corticosteroid solutions
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) * 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
ATE517100T1 (de) 2007-08-07 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidinarylether als nk3-rezeptorantagonisten
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
RU2011141794A (ru) 2009-03-17 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Амидное производное
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011045817A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
US20130245253A1 (en) * 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101265451B1 (ko) * 2010-07-13 2013-05-22 노파르티스 아게 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
DK2663561T3 (en) 2011-01-13 2016-06-06 Novartis Ag New heterocyclic derivatives and their use in treating neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
US11072632B2 (en) * 2011-03-25 2021-07-27 UNIVERSITé LAVAL Inhibitors of 17β-HSD1, 17β-HSD3 and 17β-HSD10
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
ES2701400T3 (es) * 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
HUE051147T2 (hu) 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP2016500365A (ja) * 2012-10-29 2016-01-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ビマトプロストおよびプロストアミドのリン酸エステル
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
AU2013386732B2 (en) * 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015065919A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Treatment of metastatic prostate cancer
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
JP2017502973A (ja) * 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
WO2017093899A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
SI3436022T1 (sl) 2016-04-01 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PL3435980T3 (pl) 2016-06-06 2020-05-18 Helsinn Healthcare Sa Fizjologicznie zrównoważone preparaty fosnetupitantu do wstrzykiwania
MA45598B1 (fr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc Stéroles 24-hydroxylés substitués en position 11 pour le traitement des maladies liées au récepteur nmda
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
TWI815800B (zh) 2016-10-18 2023-09-21 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
EP3529256B1 (en) 2016-10-18 2023-08-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MA51658A (fr) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corp Association comprenant un antagoniste de nk1 et méthode de traitement de synucléinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN116546973A (zh) 2020-11-19 2023-08-04 日本化药株式会社 含有发生血管障碍的水溶性药物的组合物、含有发生血管障碍的水溶性药物的给药液调制用溶液、试剂盒、血管障碍抑制剂和含有非离子型表面活性剂的溶液
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
TW199890B (pl) * 1988-05-23 1993-02-11 Glaxo Group Ltd
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
JPH0772175B2 (ja) * 1990-09-28 1995-08-02 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5242930A (en) * 1991-02-11 1993-09-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
US5716942A (en) 1998-02-10
CN1147254A (zh) 1997-04-09
KR977001713A (ko) 1997-04-12
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
IL112778A0 (en) 1995-05-26
TW385308B (en) 2000-03-21
NO963675L (no) 1996-11-04
US5691336A (en) 1997-11-25
AU1975095A (en) 1995-09-18
NZ282586A (en) 1998-07-28
PL316143A1 (en) 1996-12-23
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
BG100798A (bg) 1997-03-31
BR9507046A (pt) 1997-09-09
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
AU700611B2 (en) 1999-01-07
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
NO310074B1 (no) 2001-05-14
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
LV11688B (en) 1997-06-20
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
MX9603845A (es) 1997-07-31
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
FI963450A (fi) 1996-09-03
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
SK112396A3 (en) 1997-03-05
YU14495A (sh) 1999-07-28
ZA951780B (en) 1995-11-15
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
FR08C0019I1 (pl) 2008-07-18
NO963675D0 (no) 1996-09-03
HUT76324A (en) 1997-08-28
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
CA2183250C (en) 2006-03-21
CN1075812C (zh) 2001-12-05
LV11688A (lv) 1997-02-20
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
US5780467A (en) 1998-07-14
US5512570A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180522B1 (pl) Zwiazki morfolinowe bedace antagonistami receptora tachykininy, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5968934A (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5877316A (en) Morpholine derivatives, compositions containing them and their use as therapeutic agents
JPH09507484A (ja) 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用
US6638930B2 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists