NO310074B1 - Morfolinforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Morfolinforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO310074B1
NO310074B1 NO963675A NO963675A NO310074B1 NO 310074 B1 NO310074 B1 NO 310074B1 NO 963675 A NO963675 A NO 963675A NO 963675 A NO963675 A NO 963675A NO 310074 B1 NO310074 B1 NO 310074B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
bis
trifluoromethyl
mmol
benzyloxy
Prior art date
Application number
NO963675A
Other languages
English (en)
Other versions
NO963675L (no
NO963675D0 (no
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO310074(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO963675D0 publication Critical patent/NO963675D0/no
Publication of NO963675L publication Critical patent/NO963675L/no
Publication of NO310074B1 publication Critical patent/NO310074B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Analgesia har historisk blitt oppnådd i sentralnervesystemet med opiater og analoger som er vanedannende og kan fås periferisk ved cyklooksygenaseinhibitorer som har gastriske bieffekter. Substans P-antagonister kan fremkalle analgesia både sentralt og perifert. I tillegg er substans P-antagonister inhiberende på neurogenisk inflammasjon.
Neuropeptidreseptorene for substans P (neurokinin-1; NK-1) er vidt fordelt gjennom pattedyrnervesystemet (spesielt hjerne- og spinalganglia), det sirkulerende system og perifert ved (spesielt duodenum og jejunum) og er involvert i regulering av et utall forskjellige biologiske prosesser. Dette innbefatter sensorisk oppfattelse av lukt, syn, hørsel og smerte, bevegelseskontroll, magemotilitet, vasodilatering, spyttdannelse og vannlatning (B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141). NK-1- og NK-2-reseptorsubtyper er involvert i synaptisk transmisjon (Laneuville et al., Life Sei., 42: 1295-1305 (1988).
Reseptoren for substans P er et medlem av super-familien av G protein-koplede reseptorer. Denne superfamilie er en uhyre sammensatt gruppe av reseptorer med hensyn til aktiverende ligander og biologiske funksjoner. I tillegg til takykininreseptorene innbefatter den reseptorsuperfamilie opsiner, de adrenerge reseptorer, de muskarine reseptorer, dopaminreseptorene, serotoninreseptorene, en tyroid-stimu-lerende hormonreseptor, en luteiniserende hormon-koriogonado-tropisk hormonreseptor, produktet av onkogene ras, gjær-forplantningsfaktorreseptorer, en Dictyostelium cAMP-reseptor og reseptorer for andre hormoner og neurotransmittere (se A.D. Hershey, et al., J. Biol. Chem., 1991, 226, 4366-4373).
Substans P (også kalt "SP" her) er et naturlig forekommende undekapeptid som hører til takykininfamilien av peptider idet den sistnevnte er angitt slik på grunn av deres omgående kontraktile virkning på ekstravaskulært, glatt muskelvev. Takykinin er særpreget ved en konservert karboksyl-terminalsekvens Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. I tillegg til SP innbefatter de kjente pattedyr-takykininer neurokinin A og neurokinin B. Den nåværende nomenklatur angir reseptorene for SP, neurokinin A og neurokinin B som NK-1, NK-2 og NK-3.
Nærmere spesifikt er substans P et farmakologisk aktivt neuropeptid som dannes i pattedyr og utviser en karak-teristisk aminosyresekvens (Chang et sl., Nature New Biol. 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., US patent nr. 4 680 283).
Substans P er et farmakologisk aktivt neuropeptid som dannes i pattedyr og virker som er. vasodilator, et depres-sivt middel, stimulerer spyttdannelse og fremkaller forøket kapillarpermeabilitet. Det er også i stand til å fremkalle både analgesia og hyperalgesia i dyr, avhengig av dosen og smertereaksjonen hos dyr (se R.CA. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et. al., Science, 208, 305
(1980)), og spiller en rolle i sensorisk transmisjon og smerteoppfattelse (T.M. Jessel, Advan, Biochem. Psychopharma-col. 28, 189 (1981)). Eksempelvis er substans P antall å være involvert i neurotransmisjon av smertefølelser [Otsuka et al., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" i 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (utgitt av Pitman) og Otsuka og Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?" TIPS, 8, 506-510 (desember 1987)], spesifikt i transmisjonen av smerte ved migrene (:5e B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, . 25, 1009 (1982); M.A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sei., 13, 3 07-311 (1992)), og ved artritt (Levine, et al., Science, 226, 547-549 (1984); M. Lotz, et al., Science, 235, 893-895 ( L987)) . Takykininer er også involvert i gastrointestinale (GC) forstyrrelser og sykdommer på GI-trakten, slik som inflamnatorisk tarmsykdom [se Mantyh et al., Neuroscience. 25 (3), 317-37 (1988) og D. Regoli i "Trends in Cluster Headache", ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, sidene 85-95
(1987)], og emesis [Trends Pharmacol. Sei., 9, 334-341 (1988), F.D. Tatersall, et al., Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6
(1993)] .
Det er også fremlagt som sn hypotese at det er en neurogen mekanisme for artritt hvori substans P kan spille en rolle [Kidd et al., "A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis" i The Lancet, 11. november 1989 og Gronblad et al., "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis11 i J. Rheumatol. 15(12) 1807-10
(1988)]. Substans P er derfor antatt å være involvert i den inflammatoriske respons i sykdommer slik som reumatoid artritt og osteoartritt [O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism, 33 1023-8 (1990)] .
Bevis for anvendeligheten av takykininresep-torantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimers sykdom, multippel sklerose, svekkelse av morfin-abstinens, kardiovaskulære forandringer, ødem, slik som ødem forårsaket av varmeskade, kroniske inflammatoriske sykdommer, slik som reumatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer innbefattende allergisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer i tarmen innbefattende ulcerativ kolitt og Chrohns sykdom, okular skade og okulare inflammatoriske sykdommer, proliferativ vitreoretinopati, irritabelt tarmsyndrom og forstyrrelser på blærefunksjon innbefattende cystitt og blæredetrusor-hyperreflexia heri gjennomgått i "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", CA. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero og A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993; se også R.M. Snider, et al., Chem. Ind., 11, 792-794 (1991). Neurokinin-1-reseptorantagonister alene eller i kombinasjon med brady-kininreseptorantagonister kan også være anvendbare ved forhindring og behandling av inflammatoriske tilstander i den nedre urinvei, spesielt cystitt [Giuliani, et al., J. Urology, 150, 1014-1017 (1993)]. Andre sykdomsområder hvor takykininantagonister er antatt å være anvendbare er allergiske tilstander [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol., 66, 1361-7 (1988)], immunoregulering [Lotz et al., Science, 241, 1218-21 (1988), Kimball, et al., J. Immunol., 141 (10) 3564-9
(1988); A. Perianin, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 520 (1989)], post-operativ smerte og kvalme [C. Bountra, et al., Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4 (1993), F.D. Tattersall, et al., Neuropharmacology, 33, 259-260 (1994)], vasodilatering, bronkospasmer, refleks eller neuronal kontroll av viscera [Mantyh et al., PNAS, 85, 3235-9 (1988)] og muligens ved stansing eller nedsettelse av P-am/loid-formidlede neurodegenerative forandringer [Yankner et al., Science, 250, 279-82 (1990)] i senil demens av Alzheimers type, Alzheimers sykdom og Downs syndrom. Substans P kan ojså spille en rolle i demyelinerende sykdommer slik som multippel sklerose og amyotropisk lateral sklerose [J. Luber-Narod, et al., poster C.I.N.P. XVIII kongress, 28. juni til 2. juli 1992] og forstyrrelser på blærefunksjonen slik som blæredetrusor-hyperreflexia [Lancet, 16. mai 1992, 1239]. Antagonister som er selektive for neurokinin-1- (NK-1) Dg/eller neurokinin-2-(NK-2) reseptor kan være anvendbar ved behandling av astmatisk sykdom (Frossard et al., Life Sei., 45, 1941-1953 (1991); Advenier, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 184 (3), 1418-1424 (1992); P. Barnes, et al., Trends Pharmacol. Sei., 11, 185-189 (1993)). Takykininantagonister kan også være anvendbare ved behandling av småcellet carcinorna, i særdeleshet småcellet lungekreft (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research, 52, 4554-7 (1992)].
Det er ennvidere foreslått at takykininresep-torantagonister har anvendelighet ved følgende forstyrrelser: Depresjon, dystymiske forstyrrelser, kronisk obstruktiv luftveissykdom, hypersensibilitetsforstyrrelser, slik som giftsumak, vasospastiske sykdommer slik som angina og Reynolds sykdom, fibrosering og kollagensykdomrrer slik som skleroderma og eosinofil fascioliasis, refleks-syirpatetisk dystrofi slik som skulder/håndsyndrom, avhengighetssykdommer slik som alkoholisme, stressrelaterte, somatiske sykdommer, neuropati, neuralgi, forstyrrelser relatert til immunoøkning eller undertrykkelse slik som systemisk lupus erytematosus (EPO publikasjon nr. 0 436 334), oftalmiske sykdommer slik som konjunktivitt, vernal konjunktivitt o.l., og kutane sykdommer slik som kontaktdermatitt, atopisk deimatitt, urtikaria og annen eksematoid dermatitt (EPO publikasjon nr. 0 3 94 989).
Substans P antagonister kan være anvendbare til å formidle neurogen slimsekresjon i pattedyrluftveier og således tilveiebringe behandling av symptomatisk lindring i sykdommer karakterisert ved slimsekresjon, i særdeleshet cystisk fibrose [S. Ramnarine, et al., sammendrag presentert ved 1993 ALA/ATS Int'1 Conference, 16-19. mai 1993, publisert i Am. Rev. of Respiratory Dis., mai 1993].
I den siste tid har enkelte forsøk blitt gjort for å tilveiebringe peptidliknende substanser som er antagonister for reseptorene av substans P og andre takykininpeptider for mer effektivt å behandle de forskjellige forstyrrelser og sykdommer som er nevnt ovenfor. Eksempelvis beskriver Lowe, Drugs of the Future, 17 (12), 1115-1121 (1992) og EPO publikasjon nr. 0 347 802, 0 401 177 og 0 412 452 forskjellige peptider som neurokinin A antagonister. Også PCT patentpublikasjon WO 93/14113 beskriver disse peptider som takykininantagonister. I tillegg beskriver EPO publikasjon nr. 0 33 6 23 0 heptapeptider som er substans P antagonister som er anvendbare ved behandling av astma. Mercks US patentskrift nr. 4 680 283 beskriver også peptidale analoger av substans P. Visse inhibitorer av takykininer er blitt beskrevet i US patentskrift nr. 4 501 733 ved erstatning av rester i substans P sekvensen ved Trp-rester. En ytterligere klasse av takykininreseptoranta-gonister, omfattende en monomer eller dimer heksa- eller heptapeptidenhet i lineær eller cyklisk form er beskrevet i GB-A-2 216 529.
Den peptidliknende art av slike substanser gjør dem for labile ut fra et metabolisk synspunkt til å tjene som praktiske terapeutiske midler ved behandling av sykdom. De ikke-peptidiske antagonister ifølge oppfinnelsen utviser på den annen side ikke denne ulempe, da de er forventet å være mer stabile ut fra et metabolisk synspunkt enn de tidligere diskuterte midler.
Det er kjent innen faget at baklofen (0-(amino-etyl)-4-klorbenzenpropansyre) i sentralnervesystemet effektivt blokkerer den eksitatoriske aktivitet av substans P, og de eksitatoriske responser på andre forbindelser slik som acetylkolin og glutamat inhiberes også. Pfizers WIPO patent-søknader (PCT-publikasjon nr. WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 og WO 92/12152) og publikasjoner (Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem. 35, 2591-2600 (1992)) beskriver 2-arylmetyl-3-substituerte amino-kinuklidinderivater som er angitt å være anvendbare som substans P antagonister for behandling av gastrointestinale sykdommer, sentralnervesystemsykdommer, inflammatoriske sykdommer og smerte eller migrene. En Europa-patentsøknad tilhørende Glaxo (EPO publikasjon nr. 0 360 390) beskriver forskjellige spirolaktam-substituerte aminosyrer og peptider som er antagonister eller agonister av substans P. En WIPO patentsøknad tilhørende Pfizer (PCT-publikasjon nr. WO 92/06079) beskriver kondenserte ringanaloger av nitrogenholdige ikke-aromatiske heterocykluser som anvendbare for behandling av sykdommer formidlet av et overskudd av substans P. En WIPO patentsøknad tilhørende Pfizer (PCT-publikasjon nr. WO 93/10073) En WIPO patentsøknad tilhørende Pfizer (PCT-publikasjon nr. WO 92/15585) beskriver 1-azabicyklo-[3.2.2]-nonan-3-aminderivater som substans P antagonister. En WIPO patentsøknad tilhørende Pfizer (PCT-publikasjon nr. WO 93/10073) beskriver etylendiaminderivater som substans P antagonister. PCT-publikasjon nr. WO 93/01169 beskriver visse aromatiske forbindelser som takykininieseptorantagonister. En Sanofi-publikasjon (Life Sei., 50, PL3 01-PL106 (1992)) beskriver et 4-fenylpiperidinderivat son en antagonist av neurokinin A (NK2) reseptoren.
Howson et al., (Biorg. & Ked. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 (1992)) beskriver visse 3-amir.o- og 3-oksy-kinukli-dinforbindelser og deres binding til substans P reseptorer. EPO publikasjon 0 499 313 beskriver vdsse 3-oksy- og 3-tio-azabicykliske forbindelser som takykir.inantagonister. US patentskrift nr. 3 506 673 beskriver visse 3-hydroksykinukli-dinforbindelser som sentralnervesystem istimulanter. En EPO patentsøknad tilhørende Pfizer (EPO publikasjon nr. 0 436 334) beskriver visse 3-aminopiperidinforbindelser som substans P antagonister. US patentskrift 5 064 8:8 beskriver visse 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser som analgetiske midler. PCT-publikasjon nr. WO 92/12128 beskr:.ver visse piperidin- og pyrrolidinforbindelser som analgetiske midler. Peyronel, et al. (Biorg & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40 (1992)) beskriver en kondensert ring-pyrrolidinforbindei.se som en substans P antagonist. EPO-publikasjon nr. 0 360 390 beskriver visse spirolaktamderivater som substans P antagonister. US patentskrift nr. 4 804 661 beskriver visse piperazinforbindelser som analgetiske midler. US patentskrift nr. 4 943 578 beskriver visse piperazinforbindelser som er anvendbare ved behandling av smerte. PCT-publikasjon nr. WO 92/01679 beskriver visse 1,4-disubstituerte piperaziner som er anvendbare ved behandling av mentale forstyrrelser hvori en dopaminergisk mangel er involvert. PCT-publikasjon nr. WO 94/00440 og EPO-publikasjon nr. 0 577 3 94 beskriver visse morfolin- og tiomorfolinsubstans P antagonister hvor enkelte av disse er moderforbindelser til
foreliggende prolegemidler.
Prolegemidler er stoffer som er strukturelt beslektet med en biologisk aktiv substans ("moderlegemidlet") som etter administrering frigir moderlegemidlet in vivo som et resultat av en viss metabolisk prosess, slik som enzymatisk eller kjemisk hydrolyse av en karboksyl-, fosfor- eller sulfatester, eller reduksjon eller oksidasjon av en fiendtlig funksjonalitet (se f.eks. diskusjoner av (1) A.A. Sinkula og S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Sei. 64, 181 (1975); (2) L.A. Svensson, Pharm Weekbl, 122, 245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E. Doelker og P. Buri Eur. J. Drug Metab. and Pharmaco-kinetics, 15, 143-153 (1990); (4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Produgs and Analogs, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1989)). Fordelen med et prolegemiddel kan ligge i dets fysikalske egenskaper, slik som forøket vannløselighet for parenteral administrering sammenliknet med moderlegemidlet, eller det kan forøke absorpsjonen fra fordøyelsestrakten, eller det kan forøke legemiddelstabiliteten ved langtidslagring. Generelt utviser et prolegemiddel mindre biologisk aktivitet enn dets moderlegemiddel.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser representert ved strukturformel I:
hvori R<2>, R<3>, R6, R7, R8, R<13>, R<12>, R<13>, A, B, p, Y og Z er som definert i det etterfølgende.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske formuleringer omfattende disse nye forbindelser som aktive bestanddeler og anvendelse av de nye forbindelser og deres formuleringer ved behandling av visse forstyrrelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er takykininre-septorantagonister og er anvendbare ved behandling av inflammatoriske sykdommer, smerte eller migrene, astma og emesis.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved strukturformel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt sali: derav, hvori: R2 og R<3> er hydrogen;
R<6>, R7 og R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:
(1) hydrogen;
(2) fluor,
(3) -CF3;
R11, R<1>2 og R1<3> er hydrogen, eller hvor bare én av R11, R12 og R13 er fluor;
A er valgt fra gruppen bestående av C^-alkyl eller C^-alkyl substituert med -COOCH3, -CONHCH3, COH, -CONHalkylNH2, fenyl;
B er en heterocyklus, hvori heterocyklusen er valgt fra gruppen bestående av 1,2,4-triazolyl, 5-okso-l,2,4-triazolyl, 2-okso-l,3-imidazolyl eller imidazolyl substituert med -X;.
X er valgt fra -P0(0~)2 • 2M<+>, hvori M<+> er et farmasøytisk akseptabelt monovalent motion;
Y er -0-;
Z er valgt fra hydrogen eller metyl.
Foreliggende forbindelser er prolegemidler av deres moderforbindelser. En prinsipal fordel med foreliggende forbindelser er at de utviser forøket løselighet i vandige løsninger i forhold til deres moderforbindelser. I tillegg har prolegemidlene generelt redusert aktivitet når det gjelder antagonisering av takykininreseptorer enn deres moderforbindelser. Aktiviteten som utvises etter administrering av prolegemidlet skyldes hovedsakelig nærvær av moderforbindelsen som resulterer fra spaltning av prolegemidlet.
Uttrykket "prolegemiddel" refererer til forbindelser som er legemiddelforløpere, som etter administrering og absorpsjon frigir legemidlet in vivo via en viss metabolisk prosess.
Prolegemidler er stoffer som strukturelt beslektet med en biologisk aktiv substans ("moderlegemidlet") som etter administrering frigir moderlegemidlet in vivo som et resultat av en viss metabolisk prosess, slik sem enzymatisk eller kjemisk hydrolyse av en karboksyl-, fcsfor- eller sulfatester, eller reduksjon eller oksidasjon av er- fiendtlig funksjonalitet (se f.eks. diskusjoner av (1) P..A. Sinkula og S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Sei. 64, 181 (1975); (2) L.A. Svensson, Pharm Weekbl, 122, 245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E. Doelker og P. Buri, Eur. J. Drug Metab. and Prarmacokinetics, 15, 143-153 (1990) ; (4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165-182
(1981) ,- (5) Design of Biopharmaceutica 1 Properties through Produgs and Analogs, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bundgaard, Advancec Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1989)). Fordelen med et prolegemiddel kan ligge i dets fysikalske egenskaper, slik som forøket vannløselighet for parenteral administrering sammenliknet med moderlegemidlet, eller det kan forøke absorpsjoner fra fordøyelsestrakten, eller det kan forøke legemiddelstabiliteten ved langtidslagring. Generelt utviser et prolegemiddel mindre biologisk aktivitet enn dets moderlegemiddel.
Et prolegemiddel kan også forbedre den totale legemiddelvirkning, for eksempel via reduksjon av toksisitet og uønskede effekter av et legemiddel ved regulering av dets absorpsjon, blodnivåer, metaboliske fcrdeling og cellulære opptak.
Uttrykket "moderforbindelse" eller "moderlegemiddel" refererer til et biologisk aktivt stoff som frigis via enzymatisk virkning av en metabolisk eller en katabolisk prosess, eller via en kjemisk prosess etter administrering av prolegemidlet. Moderforbindelsen kan egså være utgangsmateriale for fremstilling av dets ti]svarende prolegemiddel.
Selv om alle de vanlige acministreringsruter er anvendbare med foreliggende forbindelser, er de foretrukne ad-ministreringsruter oralt og intravenøst. Etter gastrointestinal absorpsjon eller intravenøs administrering hydro-lyseres foreliggende forbindelser eller på annen måte spaltes in vivo til de tilsvarende moderforbir.deiser av formel I hvori X er hydrogen eller X er fraværende, edler et salt derav. Da moderforbindelsene er relativt uløselige i vandige løsninger, tilveiebringer foreliggende prolegemidler en distinkt fordel i kraft av deres relativt forøkede vandige løselighet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har asymmetriske sentra, og oppfinnelsen innbefatter alle av de optiske isomerer og blandinger derav.
I tillegg kan forbindelser med karbon-karbon-dobbeltbindinger oppstå i Z- og E-former, hvor alle isomere former av forbindelsene er innbefattet i foreliggende oppfinnelse.
Når enhver variabel (f.eks. alkyl, aryl, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, etc.) oppstår mer enn én gang i enhver variabel eller i formel I, er dens definisjon ved hver forekomst uavhengig av dens definisjon ved enhver annen forekomst.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "alkyl" de alkylgrupper med et angitt antall karbonatom av enten en rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon. Eksempler på "alkyl" innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-, sek-og tert-butyl, pentyl, heksyl. "Alkoksy" representerer en alkylgruppe med det angitte antall karbonatomer bundet via en oksygenbro, slik som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og pentoksy. "Alkenyl" er beregnet på å innbefatte hydrokarbon-kjeder med et spesifisert antall karbonatomer av enten en rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon, og minst én umettet-het, som kan forekomme ved ethvert punkt langs kjeden, slik som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimetylpentyl, o.l., og innbefatter E- og Z-former hvor slike er mulige. "Halogen" eller "halo" som anvendt her, betyr fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser, og slike salter er også innen oppfinnelsen ramme. Eksempler på slike syreaddisjonssalter (som er negative motioner definert her som "NT") innbefatter acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, etansulfonat, fumarat, hemisulfat, 2-hydroksyetylsulfonat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, laktat, malat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoat, persulfat, pikrat, pivalat, propionat, salicylat, stearat., suksinat, sulfat, tartrat, tosylat (p-toluensulfonat) oc undekanoat. Basesalter (som er farmasøytisk akseptable monové.lente kationer, definert her som "M<+> eller K<+>" eller farmasøytisk akseptable divalente kationer, definert her som "D<2+>", om hensiktsmessig) innbefatter ammoniumsalter, alkalimeté.Usalter, slik som natrium-, litium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, slik som aluminium-, kalsium- og magne:siumsalter, salter med organiske baser, slik som dicykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin og salter med aminosyrer, slik som arginin, lysin, ornitin osv. Hvis M<+> er et monovalent kation, erkjennes det at hvis definisjonen 2M<+> foreligger, kan hver av M<+> være lik eller forskjellig. I tillegg erkjennes det i>å liknende måte at hvis definisjonen M<+> er tilstede, kan et di valent kation D<2+> i stedet være tilstede. De basiske nitrogenholdige grupper kan også være kvaternisert med slike midler som: lavere alkylhalogenider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromid og jodid; alkylsulfater, slik r.om dimetyl, dietyl, dibutyl; diamylsulfater; langkjedede halogenider, slik som dekyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider; aralkylhalogenider, slik som benzylbromid og andre. De ikke-toksiske fysiologisk akseptabi.e salter er foretrukne, selv om andre salter også er anvendbare, slik som ved isolering eller rensing av produktet.
Saltene kan dannes på konvensjonell måte, slik som ved omsetning av den frie baseform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den egnede syre i et løsningsmiddel eller medium i hvilket saltet er uløselig, eller i et løs-ningsmiddel, slik som vann, som fjernes i vakuum eller ved frysetørking eller ved utveksling av anionene av et eksisterende salt med et annet anion på en egnet ionebytterharpiks.
Representative eksempler på den anvendte nomenklatur er angitt nedenfor:
2- (R)-(1-(R)-(3-(t-butyl)-5-(klor)-fenyl)-etoksy)-3- (S)-(4 fluor)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluor)-fenyl) - etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4-(2-okso-l, 3-imidazol)-metyl)-morfolin;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluoi)-fenyl)-etoksy) -3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin.
Særlig foretrukne forbindelser innen rammen for foreliggende oppfinnelse innbefatter: (1) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-3,2,4-triazol)-metyl)-morfolin-N-oksid,• (2) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluorme tyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(4-(etoksykarbcnyloksy-l-etyl)-5-okso-1H-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin; (3) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy) -3- (S) - (4-fluor) -fenyl-4- (3- (4-mono-fosforyl-5-okso-lH-l, 2,4-t.riazol) -metyl) -morfolin; (4) 2- (R) - (1- (R) - (3, 5-bis- (tr:.f luormetyl) -fenyl) - etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(1-mono-f osf oryl-5-okso-lH-l, 2 , 4-1.riazol) -metyl) -morfolin; (5) 2- (R) - (1- (R) - (3, 5-bis- (tr:.f luormetyl) -fenyl) - etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(2-mono-fosforyl-5-okso-lH-l, 2, 4-l.riazol) -metyl) -morfolin; (6) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(5-oksy-fosforyl-lH-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin; (7) 2-(S)-(1-(R)-(3,5 -bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(l-fosforyl-5-okso-4H-l,2,4-triazol)-metyl)-morfolin;
eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Særlig foretrukne forbindelser innbefatter de hvori det farmasøytisk akseptable salt er bis-(N-metyl-D-glukamin)-salt.
Takykininantagonismeforsak
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare for antagonisering av takykininer, i særdeleshet substans P og neurokinin A ved behandling av gastrointestinale forstyrrelser, sentralnervesystemforstyrrelser, inflammatoriske sykdommer, smerte eller migrene og astma i et pattedyr med behov for slik behandling. Denne aktivitet kan demonstreres ved følgende forsøk.
A. Reseptorekspresjon i COS
For å uttrykke den klonede humane neurokinin-1-reseptor (NK1R) forbigående i COS ble cDNA for det humane NK1R klonet i ekspresjonsvektoren pCDM9, som var avledet fra pCDM8 (INVITROGEN) ved innføyning av det ampicillin-resistente gen (nukleotid 1973 til 2964 fra BLUESCRIPT SK<+>) i Sac II setet. Transfeksjon av 20 |ig av plasmid DNA i 10 millioner COS-celler ble oppnådd ved elektroporering i 800 j^l transf eksjonsbuf f er (13 5 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2> 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HP04, 0,6 mM KH2P04, 10 mM glukose, 10 mM HEPES pH 7,4) ved 260 V og 950 uF under anvendelse av IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Cellene ble inkubert i 10% kalvefosterserum, 2 mM glutamin, 100 U/ml penicillin-streptomycin og 90% DMEM media (GIBCO, Grand Island, NY) i 5% C02 ved 37°C i tre dager før bindingsbestemmelsen.
B. Stabil ekspresjon i CHO
For å etablere en stabil csllelinje som uttrykker det klonede humane NK1R, ble cDNA subkLonet i vektoren pRcCMV (INVITROGEN). Transfeksjon av 20 ug av plasmid DNA i CHO-celler ble oppnådd ved elektroporering i 800 ul transfek-sjonsbuffer supplert med 0,625 mg/ml sLidesperma-DNA ved 300 V og 950 uF under anvendelse av IBI GENE2APPER (IBI) . De trans-fekterte celler ble inkubert i CHO-medLa [10% kalvefosterserum, 100 U/ml penicillin-streptomycia, 2 mM glutamin, 1/500 hypoksantin-tymidin (ATCC), 90% IMDM-m=dia (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] i 5% C02 ved 37°C inntil kolonier var synlige. Hver koloni ble separert og propagert. Celleklonen med det høyeste antall av humant NK1R ble utvalgt for etterfølgende anvendelse slik som legemiddel-screening.
C. Prøveprotokoll under anvendelse av COS eller CHO
Bindingsbestemmelsen av humant NK1R uttrykt i enten COS- eller CHO-celler er basert på anvendelse av <1>25i-substans P (12<5>I-SP, fra DUPONT, Boston, MA) som en radioaktivt merket ligand som konkurrerer med umerket substans P eller enhver annen ligand for binding til det humane NK1R. Mono-lagcellekulturer av COS eller CHO ble dissosiert med den ikke-enzymatiske løsning (SPECIALTY MEDIA Iavallette, NJ) og resuspendert i egnet volum av bindings buffer (50 mM tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/nl bacitracin, 0,004 mg/ml leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 n.M fosforamidon) , slik at 200 ul av cellesuspensjonen ville gi cpphav til ca. 10.000 cpm av spesifikk 1<25>I-SP-binding (tilnærmet 50.000-200.000 celler). I bindingsbestemmelsen ble 200 ul celler tilsatt til et rør inneholdende 20 ul 1,5-2,5 nM av 125I-SP og 20 ul umerket substans P eller enhver annen testf orbinclelse. Rørene ble inkubert ved 4°C eller ved romtemperatur i én time med forsiktig risting. Den bundne radioaktivitet bl«i separert fra ubundet radioaktivitet med GF/C-filter (BRANDIIL, Gaithersburg, MD) som var forfuktet med 0,1% polyetylenimin. Filteret ble vasket med 3 ml av vaskebuffer (50 mM tris pH 7,!>, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) tre ganger, og dets radioaktivitet ble bestemt med gamma-teller.
Aktiveringen av fosfolipase C med NK1R kan også måles i CHO-celler som uttrykker det humane NK1R ved bestem-melse av akkumuleringen av inositol-monofosfat som er et nedbrytningsprodukt av IP3. CHO-celler ble sådd i 12-brønns plate til 250.000 celler pr. brønn. Etter inkubering i CHO-media i fire dager ble cellene belagt med 0,025 uCi/ml av <3>H-myoinositol ved inkubering over natten. Den ekstracellulære radioaktivitet ble fjernet ved vasking med fosfatbuffret saltvann. LiCl ble tilsatt til brønnen til en sluttkonsentrasjon på 0,1 mM med eller uten testforbindelsen, og inku-beringen ble fortsatt ved 3 7°C i 15 minutter. Substans P ble tilsatt til brønnen til en sluttkonsentrasjon på 0,3 nM for å aktivere det humane NK1R. Etter 3 0 minutters inkubering ved 3 7°C ble media fjernet og 0,1 N HCl ble tilsatt. Hver brønn ble lydbehandlet ved 4°C og ekstrahert med CHCl3/metanol (1:1) . Den vandige fase ble anbragt på en 1 ml Dowex AG 1X8 ione-bytterkolonne. Kolonnen ble vasket med 0,1 N maursyre etterfulgt av 0,025 M ammoniumformiat-0,1 N maursyre. Inositol-monof osf at ble eluert med 0,2 M ammoniumformiat-0,1 N maursyre og ble kvantifisert med beta-teller.
Forbindelsene av formel I som eksemplifisert i eksemplene nedenfor, ble funnet å fortrenge radioaktiv ligand for neurokinin-1-reseptoren til et konsentrasjonsområde på 0,01 nM til 1,0 uM.
Aktiviteten av et representativt utvalg av foreliggende forbindelser er vist i tabell 1, s. 4607 av J. Med. Chem. 1998, 41, 4607-4614: Structural Optimization Affording
2-(R)-(1-(R)-3,5-Bis(trifluoromethyl)phenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-oxo-l,2,4-triazol-5-yl)methylmorpholine, a Potent, Orally Active, Long-Acting Morpholine Acetal Human NK-1 Receptor Antagonist
Jeffrey J. Hale, Sander G. Mills, Malcolm MacCoss, Paul E. Finke, Margaret A. Cascieri, Sharon Sadowski, Elzbieta Ber, Gary G. Chicchi, Marc Kurtz, Joseph Metzger, George Eiermann, Nancy N. Tsou, F. David Tattersall, Nadia M.J. Rupniak, Angela R. Williams, Wayne Rycroft, Richard Hargreaves and D. Euan Maclntyre
Merck Research Laboratories, P.O. Box 2 000, Rahway, New Jersey 07065, and Neuroscience Research Centre, Merck, Sharp & Dohme, Terlings Park, Eastwick Road, Harlow, Essex CM20 2QR, U.K. Received May 13, 1998.
Aktiviteten av foreliggenc.e forbindelser kan også vises ved bestemmelsen beskrevet av L«i, et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992).
Forbindelsene ifølge fore] iggende oppfinnelse er anvendbare ved forhindring og behandling av et utall kliniske tilstander som er karakterisert ved nairvær av et overskudd av takykinin, i særdeleshet substans P aktivitet.
Disse tilstander kan innbefatte forstyrrelser på sentralnervesystemet, slik som angst, depresjon, psykose og schizofreni; neurodegenerative sykdomrier, slik som AIDS-relatert demens, senil demens av Alzheimers type, Alzheimers sykdom og Downs syndrom; demyelinerene le sykdommer, slik som multippel sklerose (MS) og amyotropisk lateral sklerose (ALS; Lou Gehrigs sykdom) og ander neuropatc>logiske sykdommer, slik som perifer neuropati, f .eks. AIDS-re!.atert neuropati, diabetisk neuropati, kjemoterapeutisk fremkalt neuropati, og postherpetiske og andre neuralgier, respirasjonssykdommer, slik som kronisk obstruktiv luftveiss<y>kdom, bronkopneumonia, kronisk bronkitt, bronkospasmer og asi:ma; luftveis sykdom modulert av neurogenisk inflammasjon; sykdommer karakterisert ved neurogenisk slimsekresjon, slik som cystisk fibrose; sykdommer assosiert med redusert kjertelisekresjon, innbefattende tåredannelse, slik som Sjøgrens syndrom, hyperlipoproteinemier IV og V, hemokromatose, sarkoidose el Ler amyloidose; inflammatoriske sykdommer, slik som inflammatorisk tarmsykdom, irri-tabel tarmsyndrom, psoriasis, fibrosizt, okular inflammasjon, osteoartritt, og reumatoid artritt; aLlergier, slik som eksem og rhinitt; hypersensibilitetsforstyrcelser, slik som giftsumak; oftalmiske sykdommer, slik som konjunktivitt, vernal konjunktivitt, tørt-øye-syndrom o.l.; kutane sykdommer, slik som kontaktdermatitt, atopisk dermati:t, urtikaria og andre eksematoid dermatitt; ødem, slik som adern forårsaket av varmeskade; avvenningssykdommer, slik som alkoholisme; stressrelaterte, somatiske sykdommer; reflekssynpatetisk dystrofi, slik som skulder/håndsyndrom; dystymiske sykdommer, ugunstige immunologiske reaksjoner, slik som avstøtning av transplantert vev og sykdommer relatert til immunforøkning eller undertrykkelse, slik som systemisk lupus erytematosus, gastrointestinale (GI) forstyrrelser og sykdommer på GI-trakten, slik som sykdommer assosiert med neuronal kontroll av viscera, slik som ulcerativ kolitt, Crohns sykdom og inkontinens, kvalme eller emesis, innbefattende akutt, forsinket, post-operativ, senfase- og antisipatorisk emesis, f.eks. fremkalt av kjemoterapi, bestråling, toksiner, graviditet, vestibulære forstyrrelser, bevegelse, post-operativ sykdom, kirurgi, gastrointestinal obstruksjon, redusert gastrointestinal motilitet, visceral smerte, migrene, opioide analgetiske midler og variasjoner i interkranialt trykk (bortsett fra kvaternære salter); forstyrrelser på blærefunksjonen, slik som blæredetrusor-hyperreflexia; fibrosene og kollagene sykdommer, slik som skleroderma og eosinofil fascioliasis; forstyrrelser på blodstrømning forårsaket av vasodilatering og vasospastiske sykdommer, slik som angina, migrene og Reynauds sykdom; og smerte eller nocicepsjon, f.eks. kronisk smerte eller den som tilskrives eller er assosiert med enhver av de foregående tilstander, spesielt transmisjon av smerte i migrene. Disse forbindelser kan således lett tilpasses til terapeutisk bruk for behandling av fysiologiske forstyrrelser assosiert med en overdreven stimulering av takykininreseptorer, spesielt neurokinin-1, og som neurokinin-l-antagonister ved kontroll og/eller behandling av enhver av de ovenfor angitte kliniske tilstander i pattedyr, innbefattende mennesker.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er altså av verdi ved behandling av en kombinasjon av de ovenfor angitte tilstander, i særdeleshet ved behandling av kombinert post-operativ smerte og post-operativ kvalme og brekninger.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig anvendbare ved behandling av kvalme eller emesis, innbefattende akutt, forsinket, post-operativ, sen-fase- og antisipatorisk emesis, slik som emesis eller kvalme fremkalt av f.eks. kjemoterapi, bestråling, kirurgi, migrene, toksiner, slik som metaboliske eller mikrobielle toksiner, virale eller bakterielle infeksjoner, graviditet, -vestibulære forstyrrelser, bevegelse, mekanisk stimulerirg, gastrointestinal obstruksjon, redusert gastrointestinal motilitet, visceral smerte, fysiologisk stress eller forstyrrelse, høyt stemn-ingsleie, vekttap, opioide analgetiske midler, intoksikasjon resulterende for eksempel fra forbruk av alkohol, og variasjoner i interkranialt trykk. I særdeleshet er foreliggende forbindelser egnet for anvendelse av emesis fremkalt av antineoplastiske (cytotoksiske) midler, innbefattende de som rutinemessig anvendes ved kreft-kjemoterapi.
Eksempler på slike kjemoterapeutiske midler innbefatter alkylerende midler, f.eks. nitrogensenneper, etyleniminforbindelser, alkylsulfonater og andre forbindelser med en alkylerende virkning, slik som nitrosoureaer, cisplatin og dakarbazin; antimetabolitter, f.eks. folinsyre, purin eller pyrimidinantagonister; mitotiske inhiritorer, f.eks. vinka-alkaloider og derivater av podofyllotcksin; og cytotoksiske antibiotika.
Særlige eksempler på kjerne terapeutiske midler er f.eks. beskrevet av D.J. Stewart i "Nausea and Vomiting; Recent Research and Clinical Advances", Eds. J. Kucharczyk, et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), sidene 177-203, særlig side 188. Vanlig anver.dte kjemoterapeutiske midler innbefatter cisplatin, dakarbazin (DTIC), daktinomycin, mekloretamin (nitrogensennep), streptczocin, cyklofosfamid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doVsorubicin (adriamycin), daunorubicin, prokarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, metotreksat, 5-fluoruracil, vinblastir. , vinkristin, bleomycin og klorambucil [R.J. Gralla, et al., Cancer Treatment Reports, 68(1) , 163-172 (1984)] .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare ved behandling av emesis frenkalt av bestråling, innbefattende bestrålingsterapi, slik som ved behandling av kreft, eller bestrålingssyke, og ved behandling av post-operativ kvalme og brekninger.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også av verdi ved forhindring eller behandling av sykdommer på sentralnervesystemet, slik som angst, psykose og schizofreni; neurodegenerative sykdommer, slik som senil demens av Alzheimers type, Alzheimers sykdom og Downs syndrom; respirasjonssykdommer, i særdeleshet de som er assosiert med overdreven slimsekresjon, slik som kronisk obstruktiv luftveissykdom, bronkopneumonia, kronisk bronkitt, cystisk fibrose og astma, og bronkospasmer; inflammatoriske sykdommer, slik som inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt og reumatoid artritt; uheldige immunologiske reaksjoner, slik som avstøtning av transplantert vev; gastrointestinale (GI) forstyrrelser og sykdommer på GI-trakten, slik som sykdommer assosiert med neuronal kontroll av viscera, slik som ulcerativ kolitt, Crohns sykdom og inkontinens; sykdommer på blodstrøm-ningen forårsaket av vasodilatering; og smerte eller nocicepsjon, f.eks. den som kan tilskrives eller er assosiert med enhver av de foregående tilstander, eller transmisjon av smerte ved migrene (både profylakse og akutt behandling).
Som kalsiumkanalblokkerende midler er enkelte av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendbare ved forhindring eller behandling av kliniske tilstander som begunstiges av inhibering av overgangen av kalsiumioner over plasmamembranen av celler. Disse innbefatter sykdommer og forstyrrelser på hjertet og det vaskulære system, slik som angina pectoris, myokardialt infarkt, hjertearrytmi, hjertehyper-trofi, hjertevasospasmer, hypertensjon, cerebrovaskulære spasmer og annen iskemisk sykdom. Ennvidere kan disse forbindelser være i stand til å nedsette forhøyet intraokulart trykk når de administreres topisk til det hypertensive øye i oppløsning i en egnet oftalmisk bærer. Disse forbindelser kan også være anvendbare ved reversering av multilegemiddelresistens i tumorceller ved å øke virkningsgraden av kjemoterapeutiske midler. I tillegg kan disse forbindelser ha aktivitet ved blokkering av kalsiumkanaler i insekthjernemembraner, og således være anvendbare som insekticider.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er særlig anvendbare ved behandling av smerte eller nocicepsjon og/eller inflammasjon og sykdommer assosiert dermed, slik som f.eks. neuropati, slik som diabetisk eller perifer neuropati og kjemoterapi-fremkalt neuropati; postherpetisk og andre neuralgier; astma; osteoartritt; reumé.toid artritt; og spesielt migrene. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også særlig anvendbare ved behandling av sykdommer karakterisert ved neurogenisk slimsekresjon, spesielt cystisk fibrose.
For behandling av visse tilstander kan det være ønskelig å anvende en forbindelse ifø^.ge foreliggende oppfinnelse i forbindelse med et annet farmakologisk aktivt middel. Eksempelvis kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse presenterer sammen med et annet terapeutisk middel som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensvis bruk for lindring av emesis. Slike kombinerte preparater kan f.eks. være i form av en tvillingpakke. En foretrukket kombinasjon omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med et kjemoterapeutisk middel, slik som et alkyleringsmiddel, antimetabolitt, metodisk inhibitor el!.er cytotoksisk antibio-tikum som beskrevet ovenfor. Generelt vil de for tiden til-gjengelige doseringsformer av kjente terapeutiske midler for anvendelse i slike kombinasjoner være egnet.
For behandling av respira;oriske sykdommer, slik som astma, kan på liknende måte en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i forbinde Lse med en bronkodilator, slik som en P2-adrenerg reseptoragonist eller en takykininantagonist som virker ved neurokinin- 2-reseptorene. Egnede P2-adrenerge reseptoragonister innbefatt sr: Bambuterol (US patentskrift 4 419 364, bevilget til Draco, 06.12.83); Bitolterolmesylat (US patentskrift 4 L38 581, bevilget til Sterling 06.02.79); Brosaterol (US patentskrift 4 276 299, bevilget til Zambon 30.06.81 og US patentskrift 4 520 200, bevilget til Zambon 28.05.85); Carbutsrol (US patentskrift 3 763 232, bevilget til Smith Kline 02.10.73); Clenbuterol (US patentskrift 3 536 712, bevilget til Boehringer Ingelheim 27.10.70), Cimaterol (US patentskrift 4 407 819, bevilget til American Cyanamid 04.10.83); Docarpamine (US patentskrift
4 228 183, bevilget til Tanabe 14.10.80); Dopexamine (US patentskrift 4 645 768, bevilget til Fisons 24.02.87); Formoterol (US patentskrift 3 994 974, bevilget til Yamanouchi 30.11.76); Mabuterol (US patentskrift 4 119 710, bevilget til
Boehringer Ingelheim 10.10.78); Pirbuterol-hydroklorid (US patentskrift 3 700 681, bevilget til Pfizer 24.10.72); Procaterol-hydroklorid (US patentskrift 4 026 897, bevilget til Otsuka 31.05.77); Ritodrine-hydroklorid (US patentskrift 3 410 944, bevilget til North American Philips 12.11.68); eller Salmeterol (US patentskrift 4 992 474, bevilget til Glaxo 21.02.91 og US patentskrift 5 091 422, bevilget til Glaxo 25.02.92) .
For behandling av tilstander som krever anta-gonisme av både neurokinin-1 og neurokinin-2, innbefattende sykdommer assosiert med bronkokonstriksjon og/eller plasma-ekstravasasjon i luftveiene, slik som astma, kronisk bronkitt, luftveissykdom eller cystisk fibrose; neuropati, slik som diabetisk eller perifer neuropati og kjemoterapi-fremkalt neuropati; osteoartritt; reumatoid artritt; og migrene kan også en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med en takykininantagonist som virker ved neurokinin- 2 -reseptorene, eller med takykininreseptorantagonist som virker ved både neurokinin-1- og neurokinin-2-reseptorene.
Likeledes kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes med en leukotrienantagonist, slik som leukotrien-D4-antagonist, eksemplifisert ved de som er beskrevet i publisert patent EP 0 480 717, publisert 15. april 1992; publisert patent EP 0 604 114, publisert i juni 1994, US patentskrift 5 270 324, bevilget 14. desember 1993; og US patentskrift 4 859 692, bevilget 22. august 1989. Denne kombinasjon er særlig anvendbar ved behandling av respiratoriske sykdommer slik som astma, kronisk bronkitt og hoste.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan ytterligere anvendes i kombinasjon med kortikosteroid, slik som Dexamethasone, Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten eller andre, slik som beskrevet i US patentskrifter 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 og 3 749 712.
For forhindring eller behandling av emesis kan på liknende måte en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med andre anti-emetiske midler, spesielt 5HT3-reseptorantagonister, slik som ondansetron, granis-etron, tropisetron, dekadron og zatisetron, eller GABAB-reseptoragonister, slik som baklofen. For jiorhindring eller behandling av migrene kan likeledes en forb:.ndelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindeI.se med andre anti-migrenemidler, slik som ergotaminer eMer 5HTx-agonister, spesielt sumatriptan.
For behandling av adferdshyperalgesia kan likeledes en forbindelse ifølge foreligge]ide oppfinnelse anvendes i forbindelse med en antagonist av N-netyl-D-aspartat (NMDA), slik som dizocilpin. For forhindring og behandling av inflammatoriske tilstander i den nedro urinvei, spesielt cystitt, kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med et antiinfJ.ammatorisk middel, slik som bradykininreseptorantagonist. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og det andre farmakologiske aktive middel kan administreres til pasienten samtidig, sekvensvis eller i kombinasjon.
Ved behandling av de kliniske tilstander som angitt ovenfor, kan forbindelsene iføLge oppfinnelsen anvendes i preparater slik som tabletter, kaps Ler eller eliksirer for oral administrering, stikkpiller for rektal administrering, sterile løsninger eller suspensjoner Eor parenteral eller intramuskulær administrering o.l.
De farmasøytiske preparat sr ifølge oppfinnelsen kan anvendes i form av et farmasøytisk: preparat, f .eks. i fast, halvfast, eller væskeform, som inneholder én eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel, i blanding med en organisk eller uorganisk bærer eller eksipient egner for eksternal, enteral eller parenteral administrering. Den aktive bestanddel kan sammensettes for eksempel med de vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere for tabletter, pellets, kapsler, stikkpiller, løs-ninger, emulsjoner, suspensjoner og enhver annen form egnet for bruk. Bærerne som kan anvendes, er vann, glukose, laktose, gummi akasia, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesium-trisilikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidalt silika, potetstivelse, urea og andre bærere egnet for bruk ved fremstilling av preparater i fast, halvfé.st eller væskeform, og i tillegg kan hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fortyknings-midler og fargestoffer og parfymer anvendes. Den aktive forbindelse innbefattes i det farmasøytiske preparat i en mengde tilstrekkelig for å gi den ønskede effekt på prosessen eller tilstanden for sykdommen.
For fremstilling av faste preparater, slik som
tabletter, blandes den prinsipale aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer, f.eks. konvensjonelle tabletterings-bestanddeler, slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsium-fosfat eller gummier og andre farmasøytiske fortynningsmidler, f.eks. vann, for å danne et fast preformuleringsmateriale inneholdende en homogen blanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det henvises til disse preformuleringsmaterialer som homogene, menes at den aktive bestanddel er dispergert jevn gjennom materialet, slik at materialet lett kan oppdeles i like effektive enhetsdoseringsformer, slik som tabletter, piller og kapsler. Dette faste preformuleringsmateriale oppdeles deretter i enhetsdoseringsformer av den ovenfor beskrevne type, inneholdende fra 0,1 til ca. 500 mg av den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av det nye preparat kan belegges eller på annen måte sammensettes for å gi en doseringsform som gir den fordel at den gir en forlenget virkning. Eksempelvis kan tablettene eller pillene omfatte en indre dose og en ytre dosekomponent, hvor den sistnevnte er i form av en omhylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres med et enterisk lag som tjener til å motstå opprevning i magen og tillater at den indre komponent får passere intakt inn i duodenum eller til å bli forsinket i frigivelse. Et utall materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, og slike materialer innbefatter et utall av polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som shellac, acetylalkohol og celluloseacetat.
Væskeformene hvori de nye materialer ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres for administrering oralt eller ved injeksjon, innbefatter vandig løsning, hensiktsmessige smaksgitte siruper, vandige eller oljeaktice suspensjoner, og smaksgitte emulsjoner med spiselige oljer, slik som bomulls-frøolje, sesamolje, kokusnøttolje ell«:r peanøttolje, så vel som eliksirer og liknende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings- eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner innbefatter syntetiske og naturlige gximmier, slik som tragant, akasia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon e.Mer gelatin.
Dispergerbare pulvere og cranuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann i den aktive bestanddel i blanding med et d:.spergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og én eller flere konserver-ingsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipiente::, f.eks. søtningsmidler, smaksgivende midler og fargestoffer kun også være tilstede.
Preparater for inhalering eller insufflasjon innbefatter løsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable, vandige eller organiske løsningsmidler eller blandinger derav, og pulvere. Det væskeformige eller faste preparat kan inneholde egnede farmasøytisk akseptable eksipienter som angitt ovenfor. Fortrinnsvis administreres preparatene ved oral eller nasal respiratorisk rute for lokal eller systemisk effekt. Preparater i fortrinnsvis sterile farmasøytisk akseptable løsningsmidler kan forstøv ss ved anvendelse av inerte gasser. Forstøvede løsninger km pustes direkte fra forstøvningsanordningen, eller forstøvningsanordningen kan være tilkoplet en ansiktsmaske, telt siler intermitterende positiv trykkpustemaskin. Oppløsnings-, suspensjons- eller pulverpreparater kan administreres fortrinnsvis oralt eller nasalt fra anordninger som avgir formjleringen på en egnet måte.
For behandling av de kliniske tilstander og sykdommer som er angitt ovenfor, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt, topisk, parenteralt, med inhaler-ingsspray eller rektalt i doseringsenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere og adjuvanser. Uttrykket parenteralt, som anvendt her, innbefatter subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulaer, intrasternal injeksjon, eller infusjonsteknikker.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter (dyr og mennesker) med behov for slik behandling i doser som vil tilveiebringe optimal farmasøytisk virkning. Dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av arten og strengheten av sykdommen, pasientens vekt, spesialdietter som følges av pasienten, ledsagende medikamen-tering og andre faktorer, velkjent for fagmannen.
Ved behandling av en tilstand assosiert med overskudd at takykininer vil et egnet dosenivå generelt være ca. 0,001 til 50 mg pr. kg pasientkroppsvekt pr. dag, som kan administreres i enkle eller multiple doser. Fortrinnsvis vil dosenivået være ca. 0,01 til ca. 25 mg/kg pr. dag, og helst fra 0,05 til ca. 10 mg/kg/dag. Ved for eksempel behandling av tilstander innbefattende neurotransmisjon av smertefølelse, er et egnet dosenivå ca. 0,001 til 25 mg/kg/dag, forstyrrelse ca. 0,05-10 mg/kg/dag, og spesielt ca. 0,1-5 mg/kg/dag. En forbindelse kan administreres i et regime på én til fire ganger pr. dag, fortrinnsvis én eller to ganger pr. dag. Ved behandling av emesis under anvendelse av en injiserbar formulering er et egnet dosenivå ca. 0,001 til 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis ca. 0,005-5 mg/kg/dag, og spesielt ca. 0,05-5 mg/kg/dag. En forbindelse kan administreres i et regime på én til fire ganger pr. dag, fortrinnsvis én eller to ganger pr. dag.
Flere metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert i de etterfølgende reaksjonsskjemaer og eksempler, hvori R<2>, R<3>, R6, R7, R8, R<11>, R<12>, R<13>, A, B, p, Y og Z er som ovenfor definert.
Forkortelser anvendt 1 reaksjonsskjems er og eksempler
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvori Y = 0 kan fremstilles ved den generelle rute som er vist i reaksjonsskjema 1. Således kan det egnede substituerte a-brom-fenylacetaldehyd, dimetylacetal I (fremstilt ved metoden ifølge Jacobs i Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) omdannes til dibenzylacetal II ved omrøring av I og et svakt overskudd av en benzylalkohol i nærvær av en syrekatalysator med samtidig fjerning av metanol. Alkylering av en substituert aminoalkohol med benzylbromid II kan gi N-alkylaminoalkohol III; anvendelse av en chiral aminoalkohol vil resultere i dannelse av diastereomerer, og disse kan separeres ved dette (eller ved et senere) trinn under anvendelse av standard kromatografiske metoder. N-alkylering eller N-acylering av II kan gi dialkyl- eller acyl/alkyl-aminoalkohol IV hvori gruppen A-B kan tjene som en beskyttende gruppe, eller anvendelse som eller bearbeides til en substituent i den sluttelige målforbindelse. Cyklisering for å gi substituert morfolin V kan utføres ved oppvarming av en løsning av IV og en syrekatalysator. Diastereomerer av V som kan dannes, kan separeres under anvendelse av standard kromatografiske metoder. Hvis A-B er en beskyttende gruppe kan denne fjernes under anvendelse av kjente prosedyrer (Greene, T.W., Wuts. P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Hvis fremstilling av I-V resulterer i dannelse av enantiomerer, kan disse oppløses ved alkylering eller acylering av V (A-B = H) med et chiralt hjelpestoff, separering av de således dannede diastereomerer under anvendelse av kjente kromatografiske metoder, og fjerning av det chirale hjelpestoff for å gi enantiomeren av V. Alternativt kan diastereomerene av V separeres via fraksjonert krystallisering fra et egnet løsningsmiddel av de diastereomere salter dannet av V og en chiral organisk syre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvori Y = 0 kan også fremstilles ved den generelle rute som er vist i reaksjonsskjema 3. Således kan det hensiktsmessig substituerte a-bromacetaldehyd, dimetylacetal (fremstilt under anvendelse av metoden ifølge Jacobs i Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) omdannes til acetalet ved omrøring og et svakt overskudd av der egnede alkohol i nærvær av en syrekatalysator med samtidig fjerning av metanol. Alkylering av en substituert aminoalkohol med bromid kan gi N-alkylaminoalkoholen, og anvendelse av en chiral aminoalkohol vil resultere i dannelse av diastereomerer, og disse kan separeres ved dette (eller et senere) trinn under anvendelse av standard kromatografiske metoder. N-alkylering eller N-acylering kan gi dialkyl- eller acyl/alkyl-aminoalkoholen hvori gruppen A-B kan tjene som en beskyttende gruppe eller anvendes som eller bearbeides til en substituent i den sluttelige målforbindelse. Cykliserirg for å gi substituert morfolin kan utføres ved oppvarming c.v en løsning med en syrekatalysator. Diastereomerer som kan dannes, kan separeres under anvendelse av standard kromatografiske metoder. Hvis A-B er en beskyttende gruppe, kan denne fjernes under anvendelse av kjente prosedyrer (Greene, T.W., Vuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Hvis fremstillingen av slike forbindelser resulterer i dannelse av enantiomerer, kan disse oppløses ved alkylering eller acylering av sluttproduktet (A-B = H) med et chiralt hjelpestoff, separering av de. således dannede diastereomerer under anvendelse av kjente kromatografiske metoder, og fjerning av det chirale hjelpestoff for å gi de ønskede enantiomerer. Alternativt kan diastereomerene separeres via fraksjonert krystallisering fra et egnet løsnings-middel av de diastereomeriske salter dannet av forbindelsen og av en chiral organisk syre.
En metode for syntetiser:.ng av enantiomerisk rene, substituerte morfoliner er illustrert i reaksjonsskjema 4. Beskyttelse av enantiomerisk ren fenylglycin som N-benzyl-derivatet, etterfulgt av dobbel alkylering med et 1,2-dibrom-etanderivat, fører til morfolinonet. Reduksjon med et aktivt hydridreagens, slik som diisobutylaluminiumhydrid, litiumaluminiumhydrid, litium-tri-(sek-butyl) -borhydrid (L-"Selec-tride") eller andre reduksjonsmidler fører i overveiende grad til 2,3-trans-morfolinderivater. Alkylering av alkoholen, fjerning av den beskyttende gruppe p.i nitrogen (f .eks. med en palladiumhydrogeneringskatalysator eLler med 1-kloretylklorformiat (Olofson i J. Org. Chem., 1984, 2081 og 2795), og alkylering av nitrogenet (hvori i A-B-CH2- eller A-B-CHO = egnede definisjoner av A-B er tilstede) gir 2,3-trans-forbindelsene.
Én metode for fremstilling av enantiomerisk rene 2,3-cis-morfoliner er illustrert i reaksjonsskjema 5. I det første trinn utføres dannelse av trifluormetan-sulfonatesteren av den egnede benzylalkohol (spesielt benzylalkoholer som er substituert med elektron-medtrekkende grupper, slik som -N02, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3, etc.) i nærvær av en ureaktiv base i et inert løsningsmiddel. Andre forlatende grupper, slik som jodid, mesylat, tosylat, p-nitrofenylsulfonat og liknende, kan også anvendes. Egnede baser innbefatter 2,6-di-t-butylpyridin, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin, diisopropyletylamin, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, o.l. Egnede løsningsmidler innbefatter toluen, heksan, benzen, karbontetraklorid, diklormetan, kloroform, dikloretan o.l., og blandinger derav. Den filtrerte løsning av triflatet tilsettes deretter til en løsning av mellomproduktet dannet når morfolinonet bringes i kontakt med et aktivt hydridreagens, slik som isobutylalu-miniumhydrid, litiumaluminiumhydrid eller litium-tri-(sek-butyl)-borhydrid (L-"Seleetride") ved lav temperatur, fortrinnsvis fra -78°C til -20°C. Etter flere timer ved lav temperatur gir opparbeidelse og rensing i overveiende grad 2,3-cis-substituerte produkter som kan føres til sluttforbin-delsene som vist i reaksjonsskjema 5.
Enantiomerisk rene fenylglyciner substituerte på fenylringen, kan fremstilles ved prosedyren vist i reaksjonsskjema 6 (D.A. Evans, et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).
Metoder for fremstilling av nitrogenalkylerings-midlene A-B-CH2-LG (hvori "LG" indikerer en hensiktsmessig
egnet forlatende gruppe) anvendt i reaksjonsskjema 4 og reaksjonsskjema 5, er basert på kjente litteraturmetoder (for A-B = 3-(1,2,4-triazolyl)- eller 5-(1,2,4-triazol-3-on)-yl og LG = Cl, se Yanagisawa, I.; Hirata, Y.; Ishii, Y. Journal of Medicinal Chemistry, 27, 849 (1984); for A-B = 4-((2H)-imidazol-2-on)-yl eller 5-(4-etoksykarbonyl-(2H)-imidazol-2-
on)-yl og X = Br, se Ducschinsky, R., Dolan, L.A. Journal of the American Chemical Society, 70, 657 (1948)) .
Én metode for fremstillir.g av enantiomerisk rene 2,3-cis-morfoliner som er substituerte ved a-stillingen av C2-benzyleteren er vist i reaksjonsskjena 7. Et substituert 2-morfolinon (fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjema 4) omsettes således med et aktivt hydricreagens, slik som diisobutylaluminiumhydrid, litiumaluniniumhydrid eller litium-tri-(sek-butyl)-borhydrid, og det resulterende reak-sjonsmellomprodukt tilsettes et substituert benzoylhalogenid, anhydrid eller annet aktivert acyloverføringsreagens. Vandig opparbeidelse gir 2-benzoyloksy-forbindelsen vist i reaksjonsskjema 7. Denne forbindelse omdannes til den tilsvarende enoleter under anvendelse av et "titanylid" dannet fra reagenser, slik som u-klor-u-metylen-[bis-(cyklopentadienyl)-titanium]-dimetylaluminium ("Tebbe-reagens", Tebbe, F.N.; Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the American Society, 100, 3611 (1978)), dimetyltitanocen (Petasis, N.A., Bzowej, E.I., Journal of the American Chemical Society, 112, 6392
(1990), eller reagenser fremstilt vec reduksjon av 1,1-dibromalkaner med sink og titantetraklorid i nærvær av N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (Takai, K., et al., Journal of Organic Chemistry, 52, 4412 (1987)). Den resulterende enoleter reduseres til dens mettede analog ved hydrogenering i nærvær av en rhodiumbasert katalysator slik som rhodium på alumina eller på karbon, og hvis samtidig fjerning av N-benzylgruppen på morfolinnitrogenet er ønsket, kan hydrogeneringen utføres i nærvær av palladium på karbonkatalysator. Hvis diastereomerer erholdes ved dette punkt, kan de separeres under anvendelse av kromatografiske metoder eller ved omkrystallisering av blandingen e.v diastereomerer. Bearbeidelse av de således erholdte morfoliner til sluttproduktet utføres på analog måte med de som er beskrevet i reaksjonsskjema 4 og 5. Metoder ved hvilke substitusjon på C-3-fenylringen av morfolinet ifølge oppfinnelsen kar. innføres eller forandres som vist i reaksjonsskjema 8. Et substituert morfolin kan således fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema 4, 5 eller 7 fra et enantiomerisk rent benzyloksy-substituert arylglycin (fremstilt som beskrevet i litteraturen (eksempelvis kan L-p-benzyloksyfenylglycin fremstilles i henhold til prosedyren ifølge Kamiya, et al., Tetrahedron, 35, 323 (1979)) eller ved anvendelse av metodene beskrevet i reaksjonsskjema 6). Selektiv spaltning av benzyleteren via hydrogenolyse eller ikke-selektiv hydrogenolyse, etterfulgt av syntesesekvensen vist i reaksjonsskjema 8 kan gi et egnet beskyttet, fenolisk mellomprodukt. Fenolen kan omdannes til det tilsvarende aryltriflat (som vist, eller under anvendelse av N-fenyl-trifluormetan-sulfonimid i nærvær av en tertiær aminbase i metylenklorid) og triflatet omdannes til den ønskede funksjonelle gruppe under anvendelse av palladium- eller nikkelkatalyserte metoder beskrevet i Ritter, Synthesis, 735,
(1993) (og referanser deri). Bearbeidelse til det ønskede sluttprodukt kan utføres som beskrevet i reaksjonsskjema 4 eller 5.
Moderforbindelsene fremstilt ovenfor omdannes til deres prolegemiddelmotparter ved alkylering, acylering, fosforylering eller sulfonylering for å gi eter, ester, fosfat- eller sulfonatderivater (hvori moderforbindelsene bærer en -X-substituent som definert ovenfor) ved de generelle prosedyrer henvist til her, eller rimelige modifikasjoner derav.
I særdeleshet, som vist i reaksjonsskjema 9, gir behandling av f.eks. en triazolon- eller imidazolon-holdig takykininantagonist med en egnet base, slik som n-butyllitium, natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumheksametyldisilazid, natriumheksametyldisilazid, kaliumheksametyldisilazid eller litiumdiisopropylamid i THF ved lav temperatur, etterfulgt av tilsetning av et egnet fosforyloverføringsreagens, f.eks. tetrabenzylpyrofosfat, dibenzylfosfokloridat eller dibenzylfosfofluoridat et mellomprodukt med en beskyttet fosforylgruppe. Etter rensing ved f.eks. gravitasjonssilika-gelkromatografi eller ved revers fase høytrykksvæskekromato-grafi kan dibenzylesteren omdannes til det ønskede produkt ved hydrogenolyse, f.eks. med hydrogengass i nærvær av palladium på karbon i nærvær av to ekvivalenter av et egnet saltdannende middel, slik som natriumbikarbonat (1 .eks. dinatriumsaltet av fosforamidatproduktet) eller kaliumbikarbonat (for å fremstille dikaliumsalt av produktet). Produktet kan renses ved krystallisering eller ved normal eller revers fasekromato-grafi.
Som vist i reaksjonsskjena 10, gir behandling av for eksempel en triazolon- eller imiclazolon-holdig takykininantagonist med en egnet base, slik som diisopropyletylamin, 2, 6-dimetylpyridin eller trietylamin og 1-kloretyl-etylkarbonat (hvori R kan være etyl, CH2C02CH2-fenyl, eller CH2CH2NH-BOC) i et forenlig løsningsm:.ddel, slik som toluen eller dikloretan, etterfulgt av oppvé.rming av blandingen til tilbakeløpskokning i 12-24 timer, det. tilsvarende N-alkyl-karbonatprodukt som kan renses ved flash-kromatografi.
På liknende måte kan det samme substrat behandles med det funksjonaliserte karbonat angitt i reaksjonsskjema 11 under liknende betingelser, slik som tilbakeløpskokning i toluen i nærvær av diisopropyletylami.n, 2, 6-dimetylpyridin eller trietylamin under dannelse av elet N-Boc-beskyttede mellomprodukt. Spalting av Boe-gruppen, f.eks. med trifluor-eddiksyre i metylenklorid eller med hydrogenklorid i etylacetat, gir det tilsvarende salt av prolegemiddelproduktet.
Dannelse av N-oksid-prolegemidlet av de ovenfor nevnte morfolin-takykininantagonister kan oppnås som vist i reaksjonsskjema 12, ganske enkelt ved behandling med et oksygen-overføringsmiddel, slik som nn persyre, slik som 3-klorperoksybenzoesyre eller trifluometylpereddiksyre, eller med hydrogenperoksid eller alkylhydroperoksider, slik som t-butylhydroperoksid i nærvær av en overgangsmetallkatalysator eller med Caros syre (H2S0S) .
Forbindelser inneholdende kjedende grupper mellom hydrocyklusen og fosforylgruppen kan også fremstilles for eksempel som illustrert i reaksjonsskjema 13 (se S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Sloan og V.J. Stella, J. Pharm. Sei., 73, 1068-1073 (1984)). Behandling av moderforbindelsen med et alifatisk aldehyd, f.eks. vandig formaldehyd, i de tilsvarende hydroksymetylderivater som etter omdannelse til kloridet med fosfortriklorid kan behandles med søLvdibenzylfosfat. De resulterende beskyttede fosfater kan separeres på konvensjonell måte, f.eks. silikagelkromatografi. De rensede produkter kan deretter omdannes til de frie fosforsyrer, som vist i reaksjonsskjema 14 og 15, ved behandling med et reduksjons-middel, slik som hydrogengass i nærvær av palladium på karbon.
Foreliggende forbindelser av formel I erholdt i henhold til de reaksjoner som er forklart ovenfor, kan isoleres og renses på konvensjonell måte, for eksempel ekstraksjon, utfelling, fraksjonert krystallisasjon, omkrystallisering, kromatografi og liknende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser, og slike salter er også innen opp-finnelsens ramme. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, etansulfonat, fumarat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, metansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoat, persulfat, pikrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tosylat og undekanoat. Basesalter innbefatter ammoniumsalter, alkali-metallsalter, slik som natrium-, litium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, slik som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser, slik som dicykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer, slik som arginin, lysin, ornitin og så videre. De basiske nitrogenholdige grupper kan også kvaterniseres med slike midler som: lavere alkylhalogenider, slik som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorid, -bromid og jodid; dialkylsulfater, slik som dimetyl, dietyl, dibutyl; diamylsulfater; langkjedede halogenider, slik som dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og -jodider; aralkylhalogenider, slik som benzylbromid og andre. De ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter er foretrukne, selv om andre salter også er anvendbare, slik som ved isolering eller rensing av produktet.
Saltene kan dannes på konvensjonell måte, slik som ved omsetning av den frie baseform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den egnede syre i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uløselig, eller i et løs-ningsmiddel, slik som vann, som fjernas i vakuum eller ved frysetørking eller ved utbytning av anionene av et eksisterende salt for et annet anion på en egnet ionebytterharpiks.
Selv om de reaksjonsskjemaer som er beskrevet her er rimelig generelle, vil det forstås av fagmannen innen organisk syntese at én eller flere funksjonelle grupper tilstedeværende i en gitt forbindelse av formel I, kan gjøre molekylet uforenelig med en bestemt syntesesekvens. I slikt tilfelle kan en alternativ rute, en forandret rekkefølge av trinn, eller en strategi ved beskyttelse og avbeskyttelse anvendes. I alle tilfeller skal de bestemte reaksjons-betingelser, innbefattende reagenser, løsningsmiddel, temperatur og tid, velges slik at de er i overensstemmelse med arten av den funksjonalitet som er tilstede i molekylet.
Som fagmannen vil erkjenne, beskriver eksempel 1-93 fremstilling av forskjellige moderforbindelser, mens eksempel 94-96 angir i detalj fremstilling av spesifikke prolegemidler av enkelte av moderforbindelsene. Følgelig kan metodikken angitt i eksempel 94-96 lett tilpasses uten unødig eksperimentering for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefattende prolegemidlene av moderforbindelsene ifølge eksempel 1-93.
De etterfølgende eksempler er angitt med det formål å illustrere foreliggende oppfinnelse og skal ikke betraktes som begrensninger på oppfir.nelsens ånd og ramme.
EKSEMPEL 1
(+/-)-a-brom-fenylacetaldehyd-3,5-bit-(trifluor-metyl)-benzylacetal
En løsning av 2,50 g (10,2 mmol) a-bromfenyl-acetaldehyd-dimetylacetal, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylalkohol og 0,50 g (2,6 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 10 ml toluen ble omrørt under vakuum (35 mmHg) ved romtemperatur i tre dacer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 10 ml eter og 50 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 25 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 200 g silikagel under anvendelse av 9:1 v/v heksan/metylenklorid som elueringsmiddel gav 5,41 g (81%) av tittelforbindelsen som et fast materiale, smp 79-82°C: *H NMR 4,47 og 4,62 (AB q, 2 H J=12,5) 4,78-4,93 (2 H) 5,09 og 5,21 (AB q, 2 H J=7,7), 7,31-7,44 (m, 7 H) 7,70 (tilsynelatende s, 1 H) 7,84 (tilsynelatende s, 2 H); IR (tynn film) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.
Analyse beregnet for C26H17BrF1202:
C 46,76; H 2,23; Br 11,64; F 33,70.
Funnet: C 46,65; H 2,56; Br 11,94; F 34,06.
EKSEMPEL 2
(+/-)-N-(2-hydroksyetyl)-fenylglycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyl-acetal
En løsning av 1,50 g (2,2 mmol) of (+/-)-a-brom-fenylacet-aldehyd, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (Eksempel 1), 100 mg (0.67 mmol) av natriumjodid og 3 ml etanolamin i 6 ml isopropanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsningen ble avkjølt og konsentrert til ca. 25% av det opprinnelige volum i vakuum. Den konsentrerte løsning ble fordelt mellom 50 ml eter og 20 ml 2 N vandig natrium-hydroksidløsning og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 20 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av 65:35 v/v eter/heksan som elueringsmiddel gav 1,18 g (83%) av tittelforbindelsen som en olje: <X>H NMR 2,66 (br s 2 H) 2,61 og 2,68 (ddAB q, 2 H, JAB=12,4, <J>2,61=6,8, 6,2 J2 68=6, 2, 6, 2) 3, 57 og 3,66 (ddAB q, 2 H, JAB=10,8, <J>357=6,2, 6,2) J3#66=6,8, 6,2), 4,02 (d, 1 H, J=7,0), 4,37 og 4,64 (AB q, 2 H, J=12,5), 4,80 og 4,87 (AB q, 2 H, J=12,8), 4,87 (d 1 H, J=7,0), 7,31-7,40 (7 H) , 7,73 (tilsynelatende s, 1 H), 7,81 (tilsynelatende s, 3 H) ;
IR (bar) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682;
FAB-MS 650(M+1)<+.>
Analyse beregnet for C28H23F12N03:
C 51,78; H 3,57; N 2,16; F 35,11.
Funnet: C 51,80; H 3,67; N 2,10; F 35,41.
EKSEMPEL 3
(+/-)-N-(2-hydroksyetyl)-N-(prop-2-enyl)-fenyl-glycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal
En blanding av 1,45 g (2,2 mmol) (+/-)-N-(2-hydroksyetyl)-fenylglycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyl-acetal (Eksempel 2), 1,0 g (7,2 mmol) av kaliumkarbonat, 3,0 ml (35,0 mmol) av allylbromid og 15 ml etanol ble omrørt ved 60°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, ble fordelt mellom 100 ml eter og 25 ml vann og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Det vandige lag ble ekstrahert med 100 ml eter, eterekstraktet ble tørket og kombinert med det opprinnelige organiske lag. De kombinerte organiske lag ble konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av 4:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 1,36 g (88%) av tittelforbindelsen som en olje: <*>H NMR 2,40 (dt, 1 H, J=13,2, 2,8) 2,93-3,08 (3 H) 3,30 (ddt, 1 H, J=12,0 2,8, 1,6), 3,54 ( bx m, 2 H), 3,65 (dt, 1 H, J=10,0, 2,8), 4,23 (d, 1 H, J=8,4) 4,52 og 4,58 (AB q, 2 H, J=12,4), 4,85 og 4,95 (AB q, 2 H, J=I2,4), 5,25 (d, 1 H, J=9,6), 5,28 (d, 1 H, J=16,4), 5,39 (d, 1 H, J=8,4), 5,81 (m, 1 H) , 7,24-7,40 (7 H) , 7,68 (s 1H) 7,83 (s, 1 H) , 7,86 (s, 2 H); IR (bar) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682; FAB-MS 690(M+1)<+> .
Analyse beregnet for C31H27F12N03:
C 53,99; H 3,95; N 2,03; F 33,07.
Funnet: C 54,11; #4,08; N 1,78; F 32,75.
EKSEMPEL 4
(+/-) -2- (3, 5-bis- (trif luormetyl) -bemyloksy) -3-f enylmorf olin
Trinn A: En løsning av 850 mg ( 1, 2 mmol) (+/-)-N-(2-hydroksyetyl)-N-(prop-2-enyl)-fenyl-clycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (Eksempel 3) og 700 mg (3,7 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 15 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 timer. Reaks.jonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom 100 ml eter og 25 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Lagene ble separert, det organiske lag ble vasket med 25 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 30 g silikagel under anvendelse av 50:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 426 mg (78%) av N-allylmorfolinene som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn B: En 50 ml's 2-halskolbe utstyrt med en kort og en kortbanedestillasjonsapparatur ble fylt med løsning av N-allylmorfolin (Eksempel 4, Trinn A), (540 mg 1,2 mmol) og 80 mg (0,09 mmol) tris-(trifenylfosfin) -rhodiumklorid (Wilkinsons katalysator) in 25 ml 4:1 v/v acetonitril/vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokning, og løsningsmidlet fikk destillere fra reaksjonsblandingen. Volumet av reaksjonsblandingen ble opprettholdt mellom 10 og 2 0 ml ved tilsetning av løsningsmiddel gjennom det korkede innløp. Etter én time og fire timer ble reaksjonsblandingen behandlet med ytterligere 80 mg's porsjoner av Wilkinsons katalysator. Etter seks timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og fordelt mellom 75 ml eter og 50 ml vann. Lagene ble separert og det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Det vandige lag ble ekstrahert med 75 ml eter, ekstraktet ble tørket og kombinert med det opprinnelige organiske lag. De kombinerte organiske lag ble konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 35 g silikagel under anvendelse av 1:1 v/v eter/heksan som elueringsmiddel gav 200 mg av trans-isomer og 13 0 mg av en blanding av cis-and trans-isomerer (68% totalt). Kromatografi av blandingen på 8 g silikagel under anvendelse av 4:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 64 mg cis- og 57 mg av en blanding av cis-og trans-isomerene av tittelforbindelsen.
For trans: <X>H NMR 2,03 (br s, 1 H) , 2,94 (ddd, 1 H, J=11,0 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1 H, J=11,0, 3,2), 3,71 (d, 1 H, J=7,0), 3.83 (dt, 1 H, J=ll,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1 H, J=ll,2, 3,2, 3,2), 4,43, (d, 1 H, J=7,0), 4,53 og 4,88 (AB q, 2 H, J=13,3), 7,26-7,45 (7 H), 7,70 (s, 1H);
IR(bar) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682; FAB-MS 406(M+1)<+>.
Analyse beregnet for C19H17F6N02:
C, 56,30; H, 4,23; N3,4<5; F, 28,12.
Funnet: C, 56,39; H, 4,28; N, 3, 3«5; F, 28,32.
For cis: <X>H NMR 2,10 (br s, 1H), 3,13 (dd, 1 H, J=12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1 H, J=12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1 H, J=ll,6, 3,6), 4,07 (dt, 1 H, J=ll,6, 3,0), 4,14 (d, 1 H, J=2,4), 4,52 og 4,82 (AB q, 2 H, J=13,6), 4,76 (d, 1 H, J=2,4), 7,30-7,42 (6 H) , 7,70 (s 1 H) , FAB-MS 406 (M+1) + .
EKSEMPEL 5
(+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benz/loksy)-3-fenyl-4-mety1karboksamidmorfo1in
En løsning av 105 mg (0,2'S mmol) av trans-isomeren av (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-fenylmorfolin (Eksempel 4) og 0,09 ml (0,5) mmol) N,N-diisopropyletylamin i 3 ml acetonitril ble behandlet med 90 mg (0,50 mmol) jodacetamid, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningen bLe konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 20 ml stylacetat og 10 ml 0,5 N vandig kaliumhydrogensulfatløsning. Lagene ble separert, det organiske lag ble vasket med 10 ml 5% vandig natriumtiosulfat-løsning, 10 ml mettet vandig natriumbLkarbonatløsning, 10 ml mettet vandig natriumkloridløsning, bLe tørket over magnesiumsulf at og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 5 g silikagel under anvendelse av 2:1 v/v etylacetat/heksan som elueringsmiddel gav 99 mg (82%) av tr ans-isomeren av tittelforbindelsen som en olje: 'H NMR 2,56 (dt, 1 H, J=3,2, 11,6), 2,67 og 3,16, (AB q, 2 H, J=16,4), 2,96 (dt, 1 H, J=12,0, 1,6), 3,30 (d, 1 H, J=7,0), 3,86 (dt, 1 H, J=3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1 H, J=ll,6, 3,2, 1,6), 4,48 og 4,84 (AB q, 2 H, J=13,2), 4,49 (d, 1 H, J=7,0), 5,98 (br s, 1 H), 6,83 (br s, 1 H) , 7,33 (tilsynelatende s, 7 H) , 7,70 (s, 1 H)
IR (bar) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682; FAB-MS 463 (M+l)<+>.
Analyse beregnet for C21H20F6NO3:
C 54,54; H 4,36; N 6,06; ? 24,65.
Funnet: C 54,54; H 4,52; N 5,61; F 24,45.
Et liknende forsøk ble utført på 4 0 mg (0,99 mmol) av cis-isomeren av (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) -3 -fenyl -morf olin (Eksempel 4) under anvendelse av 0,035 ml (0,2 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 37 mg (0,2 mmol) av jodacetamid i reaksjonen. Opparbeidelse og flash-kromatografi gav 30 mg (65%) av cis-isomeren av tittelforbindelsen som en olje: <*>H NMR 2,54 og 3,04 (AB q, 2 H, J=16,8), 2,63 (dt, 1 H, J=3,6, 12,0), 3,04 (d, 1 H, J=ll,6), 3,65 (d, 1 H, J=2,8), 3,71 (ddt, 1 H, J=ll,6, 3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1 H, J=ll,6, 2,4), 4,44 og 4,89 (AB q, 2 H, J=13,6), 4,71 (d, 1 H, J=2,8), 5,86 (br s, 1 H), 7,15 (br s, 1 H), 7,27-7,45 (7 H), 7,73 (s, 1H); FAB-MS 463 (M+l)<+.>
EKSEMPEL 6
( + /-)-2-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-fenyl-4-(metoksy-karbonylmetyl)-morfolin
En løsning av 150 mg (0,37 mmol) av trans-isomeren av (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-fenylmorfolin (Eksempel 4) og 0,18 ml (1,00 mmol) av N,N-diisopropyletylamin i 2 ml acetonitril ble behandlet med 0,095 ml (1,00 mmol) av metylbromacetat, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 20 ml etylacetat og 5 ml 0,5 N vandig kaliumhydrogensulfatløsning. Lagene ble separert, det organiske lag ble vasket med 10 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulf at og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 10 g silikagel under anvendelse av 4:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 164 mg (93%) av trans-isomeren av tittelforbindelsen som en olje: <*>H NMR 2,79 (dt, 1 H, J=3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1 H, J=ll,2, 1,6), 3,52 (d, 1 H, J=7,2), 3,63 (s, 3 H), 3,92 (dt, 1 H, J=2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1 H, J=ll,6, 3,2, 1,6), 4,45 og 4,84 (AB q, 2 H, J=13,2), 4,46 (d, 1 H, J=7,2), 7,31-7,38 (m, 6 H), 7,68 (s, 1 H);
IR (bar) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346,1278, 1170, 887, 759, 704, 682; FAB-MS 478(M+1)<+>.
Analyse beregnet for C22H21F6N04:
C, 55,35; H, 4,43; N, 2,£3; F, 23.88.
Funnet: C, 55,74; H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01.
EKSEMPEL 7
N-metoksy-N-metyl-(N-t-butoksykarbonyl)-fenylglycinamid
En løsning av 20,0 g (79,7 mmol) (N-t-butoksy-karbonyl) -fenylglycin i 150 ml etylacetat ved -10°C ble behandlet med 8,8 ml (79,7 mmol) av ^-metylmorfolin. Iso-butylklorformiat (10,3 ml, 79,7 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter idet temperature-sn ble opprettholdt ved - 10°C, og den resulterende suspensjon ble omrørt kaldt i 15 minutter. Blandingen ble behandlet med 11,6 g (119,0 mmol) N,O-dimetyl-hydroksylamin • HC1. En andre porsjon av 4-metylmorfolin (13,0 ml, 119,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 15 minutter og ved 25°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble forde j.t mellom 100 ml etylacetat og 100 ml 10% vandig sitronsyreløsning og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 100 ml mettet vandig natrium bikarbonatløsning, 10) ml mettet vandig ammoniumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Krystalliserinj fra heksan ved -20°C i 72 timer gav 8,0 g (34%) av tittelfocbindelsen som et fast materiale: <X>H NMR 1,40 (s, 9 H) , 3,2G (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H) , 5,80 (m, 2 H), 7,40 (m, 5 H).
EKSEMPEL 8
Dietyl-(2-okso-3-t-butoksykarbamid-3-fenyl)-propylfosfonat
En løsning av 7,45 ml (51,0 mmol) dietylmetyl-f osf onat i tetrahydrofuran ved -78°C ble behandlet med 31.8 ml (51,0 mmol) av 1,6 M n-butyllitium i heksanløsning og den resulterende blanding ble omrørt kaldt i 3 0 minutter. En løsning av 4,0 g (14,0 mmol) av N-metoksy-N-metyl-(N-t-butoksy-karbonyl) -fenylglycinamid i (Eksempel 7) i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og ved 25°C i 15 minutter. Reaksjonen ble stanset med 150 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning, blandingen ble fortynnet med 300 ml etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 7:3 v/v og deretter 4:1 v/v etylacetat/heksan som elueringsmiddel gav 4,8 g (92%) av tittelforbindelsen som en olje: XH NMR 1,20-1,42 (15 H), 2,84 (dd, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 4,00-4,20 (m, 4 H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (br s, 1 H), 7,32 (m, 5 H) .
EKSEMPEL 9
N-t-butoksykarbonyl-l-fenyl-2-okso-4-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-but-3-enamin
En løsning av 4,80 g (12,5 mmol) dietyl-(2-okso-3-t-butoksykarbamid-3-fenyl)-propylfosfonat (Eksempel 8) i 20 ml THF ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 1,05 g (26,3 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) i natriumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Etter 15 minutter ble 2,06 ml (12,5 mmol) 3,5-bis-(trifluor-(metyl)-benzaldehyd langsomt tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt kald i 15 minutter. Reaksjonen ble stanset med 50 ml mettet vandig ammonium-kloridløsning, blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 19:1 v/v, og deretter 9:1 v/v etylacetat/petroleumeter som elueringsmiddel gav 3,30 g (56%) av tittelforbindelsen som et fast materiale: <X>H NMR 1,40 (s, 9 H), 5,38 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,39 (m, 5 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,84 (s, 3 H) .
EKSEMPEL 10
1-fenyl-2-hydroksy-4-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-but-3 - enamin • HC1
En løsning av 1,00 g (2,1 mmol) N-t-butoksy-karbonyl-l-f enyl-2-okso-4- (3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-but-3-enamin (Eksempel 8) in 30 ml metanol ved 0°C ble behandlet med 241 mg (6,3 mmol) av natriumborhydrid. Etter 30 minutter ble reaksjonen stanset med 50 ml vann og blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne metanolen. Blandingen ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og EO ml vann og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Krystalliserinc fra eter/heksan gav 680 mg (68%) av tittelf orbindelsen som er.. 5:1 blanding av diastereomerer (hver beskyttet som t-butylkarbamat): <X>H NMR indikerer resonanser av den mindre diastereomer) 1,4 0 (s, 9 H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (br s, 1 H), 5,20 (br d, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), . 7,40 (m, 5 H) , 7,80 (m, 3 H) .
En løsning av BOC-beskyttet tittelforbindelse i metanol (mettet med HC1) fikk stå i 72 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum. Omkrystalliserdng av det resulterende faste materiale fra eter/heksan gav E00 mg (80%) av tittelforbindelsen • HC1 som et fast materiale: <X>H NMR 4,20 (br s, 1 H) , 4,40 (d, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 7, 80 (m, 3 H) .
Tittelforbindelsen • HC1 ble oppløst i etylacetat og 1 N vandig natriumhydroksidløsninc . Lagene ble separert, det organiske lag ble tørket over macnesiumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som den frie base.
EKSEMPEL 11
2- (2- (3, 5-bis - (trifluormetyl) - fenyl) - etenyl) - 3-fenyl-5-oksomorfolin
En løsning av 1,95 g (5,;: mmol) l-fenyl-2-hydroksy-4- (3, 5-bis- (trif luormetyl) -jienyl) -but-3-enamin (Eksempel 10) i 20 ml toluen ble tilsatt til en suspensjon av 250 mg (6,2 mmol, 60% dispersjon i mi.neralolje) av natriumhydrid i 30 ml toluen og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En ^.øsning av 0,60 ml (1,15 mol) av etylkloracetat i 5 ml toluen ble langsomt tilsatt og den resulterende blanding ble oppvarriet til tilbakeløpskokning i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, reaksjonen ble stanset med 50 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning, blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi under anvendelse av etylacetat/heksaner (4:1 v/v, 3:1 v/v, 1:1 v/v) og deretter etylacetat som elueringsmiddel gav 3 00 mg av trans-tittelforbindelsen og 800 mg cis-tittelforbindelse (55% totalt), begge som faste materialer. For cis-isomeren: <*>H NMR 1,20-1,40 (m, 1 H) , 1,50-1,62 (m, 1 H) , 2,60-2,98 (m, 2H) , 3,86 (dt, 1 H) , 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 7,24 (m, 2 H) , 7,40 (m, 3 H), 7,50 (s, 2 H) , 7,70 (s, 1 H) .
EKSEMPEL 12
3-fenyl-2-(2-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etyl)-morfolin
En løsning av 95 mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etenyl)-3-fenyl-5-okso-morfolin (Eksempel 11) i 10 ml 1:1 v/v etanol/etylacetat ble behandlet med 10 mg palladiumhydroksid og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære i to timer. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble anvendt uten ytterligere rensing.
En løsning av 65 mg av det urene morfolinon ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og ble behandlet med 0,84 ml 1 M boran-tetrahydrofurankompleks løsning i tetrahydrof uran, og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml metanol og 7 0 mg kaliumkarbonat og oppvarming av den resulterende blanding til tilbakeløpskokning i tre timer. Alle flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 2 0 ml etylacetat og 10 ml mettet ammonium-kloridløsning. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over natriumkarbonat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i mettet HC1 i metanol og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert med eter og det resulterende faste materiale ble filtrert og tørket under dannelse av 32 mg (46%) av tittelforbindelsen • HC1, smp 114-116°C: <*>H NMR 1,42 (m, 1 H) , 1,66-1,84 (m, 1 H), 2,70-2,94 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 3,30-3,46 (m, 1 H), 3,80-3,94 (m, 2 H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,64 (m, 5 H); Cl-MS 402(M+1)<+>.
EKSEMPEL 13
N-benzyl-(S)-fenylglycin
En løsning av 1,51 g (10, D mmol) (S)-fenylglycin i 5 ml 2 N vandig natriumhydroksidløsniag ble behandlet med 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehyd og ble omrart ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningen ble fortynnet ned 5 ml metanol, ble avkjølt til 0°C og forsiktig behandlet 200 mg (5,3 mmol) av natriumborhydrid. Kjølebadet ble fjenet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml vaan og ble ekstrahert med 2x25 ml metylenklorid. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 6 og det Easte materiale som ble utfelt ble filtrert, ble vasket med 50 ml vann, 50 ml 1:1 v/v metanol/etyleter og 50 ml eter og ble tørket under dannelse av 1,83 g (76%) av produkt, smp 230-232°C.
Analyse beregnet for C15H15N02:
C, 74,66; H, 6,27; N, 5,81.
Funnet: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,85.
EKSEMPEL 14
3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon
En blanding av 4,00 g (16,6 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycin (fra Eksempel 13), 5,00 g (36,0 mmol) av kaliumkarbonat, 10,0 ml 1,2-dibrometan og 25 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 2 0 timer. Blandingen ble avkjølt og ble fordelt mellom 200 ml etyleter og 100 ml vann. Lagene ble separert og det organiske lag ble vasket med 3x50 ml vann, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 125 g silikagel og ble eluert med 9:1 v/v, 4:1 v/v heksan/etyleter under dannelse av 2,41 g (54%) av produktet som et fast materiale, smp 98-100°C. Massespektrum (FAB) : m/Z 268 (M+H, 1C0%) . <X>H NMR (CDC13, 200 MHz, ppm): 8 2,54-2,68 (m, 1H), 2,96 (dt, J=12,8, 2,8, 1H), 3,14 (d, J=13,3, 1H), 3,75 (d, J=13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J=3,2, 31,0), 7,20-7,56 (m, 10H). Analyse beregnet for C17H17N02: C, 76,38; H, 6,41; N, 5,24.
Funnet: C, 76,06; H, 6,40; N, 5,78.
EKSEMPEL 15
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin
Trinn A: 3 , 5-bis-(trifluormetyl)-benzylalkohol, trifluor-metansulfonatester
En løsning av 1,00 g (4,1 mmol) av 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylalkohol og 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin i 45 ml tørr karbontetraklorid under nitrogenatmosfære ble behandlet med 0,74 ml (4,38 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid ved romtemperatur. Et hvitt bunnfall ble dannet kort etter tilsetning av anhydridet. Etter 90 minutter ble oppslemmingen filtrert under nitrogen med et Schlenk-filter, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet som var en tofase-olje, ble oppløst under nitrogen i 10 ml tørr toluen. Den resulterende klare løsning ble anvendt umiddelbart i Trinn B nedenfor.
Trinn B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) -3-(S)-fenylmorfolin
En løsning av 0,500 g (1,87 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-on (fra Eksempel 14) i 10 ml tørr THF ble avkjølt til -75°C under nitrogen og ble behandlet dråpevis med 2,06 ml (2,06 mmol) av en IM løsning av litium-tri-(sek-butyl)-borhydrid-(L-"Selectride") i THF. Etter omrøring løs-ningen ved -75°C i 30 minutter ble en løsning av 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylalkohol, trifluor-metansulfonatester i toluen tilsatt med kanyle, slik at den indre temperatur ble oppretthold under -60°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved -75°C i én time og deretter mellom -38°C og -50°C i to timer. Løsningen ble deretter hellet over i en blanding av 25 ml etylacetat og 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2x3 0 ml etylacetat, de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, blandingen bli filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 130 g silika og ble eluert med 2 1 100:5 heksan:etylacetat under dannelse av 0,68 g (73%) av en olje, som ved <:>H NMR var en 20:1 blanding av cis:trans-morfoliner.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) : 8 major (cis) -isomer: 2,37 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,86 (tilsynelatende t, J=13, 2H), 3,57 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dq, J=ll,3, 1,6, 1H), 3,89 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=ll,6, 2,4, 1H), 4,40 (d, J=13,6, 1H), 4,69 (d, J=2,9, 1H), 4,77 (d, J=13,6), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69 (s, 1H).
Trinn C: 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormstyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-morfolin
En blanding av 0,68 g (1,37 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin og 280 mg 10% Pd/C i 36 ml 97:3 etanol.-vann ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 15 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, filterkaken ble vasket grundig med etanol, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset flash-kromatograf i på 68 g silika og ble eluert med 1 1 33:67 heksan:dietyleter, og deretter 1 1 25:75 heksan:dietyleter under dannelse av 0,443 g (80%) av en olje, som ved <*>H NMR var ren cis-morfolin.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,8 (br s, 1H) , 3,10 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,24 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,62 (dd, J=ll,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J=ll,7, 3, 1H), 4,11 (d, J=2,4, 1H), 4,49 (d, J=13,5, 1H), 4,74 (d, J=2,5, 1H), 4,80 (d, J=13,3, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,6 (s, 1H). Analyse beregnet for C19H17F6N02: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,45; F, 28,12.
Funnet: C, 56,20; H, 4,29; N, 3,34; F, 27,94.
EKSEMPEL 16
2(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3(R)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-fenylglycin under anvendelse av prosedyrene beskrevet i Eksempel 13, 14 og 15.
EKSEMPEL 17
4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluor-metyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin
Trinn A: N-formyl-2-kloracetamidrazon
A løsning av 5 g (66,2 mmol) kloracetonitril i 30 ml tørr metanol ble avkjølt til 0°C under nitrogen og ble behandlet med 0,1 g (1,8 mmol) natriummetoksid. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 minutter, og 0,106 ml (1,8 mmol) eddiksyre ble tilsatt. Til den resulterende blanding ble det deretter tilsatt 3,9 g (64,9 mmol) maursyrehydrazid, og materialet ble omrørt i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et fast materiale og ble anvendt som sådant i Trinn B nedenfor.
Trinn B: 4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin En løsning av 0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 15) i 10 ml tørr DMF ble behandlet med 0,3 02 g (2,18 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og deretter 0,168 g (1,24 mmol) N-formyl-2-kloracetamidrazon (fra Eksempel 17, Trinn A) og suspensjonen ble omrørt ved 60°C i fire timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til 120°C i 4,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 80 ml etylacetat og det organiske lag ble vasket med 3x20 ml vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 67 g silika og ble eluert med 1,5 1 100:2 metylenklorid:metanol under dannelse av 0,22 av et gult fast materiale som ble omkrystallisert fra heksan/metylenklorid under dannelse 0,213 g (60%) av et hvitt krystallinsk fast materiale, smp 134-135°C. Massespektrum (FAB): m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 2,67 (td, J=ll,9, 3,4, 1H) , 2,90 (br d, J=ll,7, 1H), 3,43 (d, J=15,2, 1H), 3,66 (tilsynelatende dd, J=13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J=15,l, 1H), 4,17 (td, J=ll,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J=13,5, 1H), 4,69 (d, J=2,6, 1H), 4,77 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
EKSEMPEL 18
4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin
Trinn A: N-metylkarboksy-2-kloracetamidrazon
En løsning av 5,0 g (66,2 mmol) kloracetonitril i 35 ml tørr metanol ble avkjølt til 0°C og ble behandlet med 0,105 g (1,9 mmol) natriummetoksid. Isbadet ble fjernet og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt 0,110 ml (1,9 mmol) eddiksyre og deretter 5,8 g (64.1 mmol) metylhydrazin-karboksylat. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur, ble suspensjonen konsentrert i vakuurr og ble anbragt under høyvakuum over natten, under dannelse av 10,5 g (98%) av et gult pulver som ble anvendt i Trinn C nedenfor.
<X>H NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): 8 3,71 (s, 3H) , 4,06 (s, 2H) .
Trinn B: 4-(2-(N-metylkarboksyacetamidrazon)-2-(S) - (3 , 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin
En løsning av 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl) -benzyloksy)-3-(S)-fer.ylmorfolin (fra Eksempel 15), 1,13 g (6,8 mmol) N-metylkarboksy-2-kloracetamidrazon (fra Trinn A), and 1,50 ml (8,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 25 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer. Produktet som var blitt utfelt ble filtrert, ble vasket med 5 ml iskald acetonitril og ble tørket inder dannelse av 1,83 g av et hvitt fast materiale. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 50 ml metylenklorid og 20 ml vann. Lagene ble separert og de:t organiske lag ble tørket over magnesiumsulf at. Det vanelige lag ble ekstrahert med 50 ml metylenklorid, ekstraktet ble tørket, kombinert med det opprinnelige organiske lag, og de kombinerte organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 30 g silikagel og ble eluert med 50:1:0,1 v/v/v metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid under dannelse av ytterligere 1,09 g produkt (96% totalt). Massespektrum (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
'H NMR CDClj, 400 MHz, ppm): 5 2,53 (dt, J=3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J=14.6, 1H), 2,94 (d, J=ll,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,58 (d, J=2,8), 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J=2,2, 11,8, 1H), 4,44 (d, J=13,2, 1H), 4,70 (d, J=2,8, 1H), 4,79 (d, J=13,2), 5,55 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).
Trinn C: 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazol)-metyl)-3-(S)-fenylmorfolin.
En løsning av 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-metyl-karboksyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Trinn B) i 36 ml xylen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 50 ml 3:1 v/v heksan/etylacetat som forårsaket krystallisering av produktet. Produktet ble filtrert og tørket under dannelse av 1,85 g av et fast materiale. Omkrystallisering av det faste materiale fra 3 0 ml 4:1 v/v heksan/etylacetat gav 1,19 g rent produkt som et hvitt fast materiale, smp=156-157°C. Alt av krystalliseringsvæskene ble kombinert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 30 g silikagel og ble eluert med 50:1:0,1 v/v/v metylenklorid/metanol/- ammoniumhydroksid under dannelse av ytterligere 0,69 g av et fast materiale. Tre omkrystalliseringer fra 20 ml 4:1 v/v heksan/etylacetat gav ytterligere 0,3 9 g rent produkt som et hvitt fast materiale (58% totalt).
Massespektrum (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%) .
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 2,57 (tilsynelatende, t, J=9,6, 1H) , 2.87-2,97 (m, 2H), 3.58-3,71 (m, 3H) , 4,18 g (tilsynelatende t, J=10,4, 1H), 4,46 (d, J=13,6), 4,68 (d, J=2,8, 1H), 4,85 (d, J=13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).
EKSEMPEL 19
N-(2- (R) -hydroksypropyl)-fenylglycins1, 3,5-bis-(trifluor-me tyl) -benzylacetal
En blanding av 1,00 g (1,5 mmol) (+/-)-a-brom-fenylacetaldehyd, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (fra Eksempel 12), 1,25 ml av (R)-1-amino-2-propanol, 225 mg (1,5 mmol) natriumjodid og 3,75 ml isoproranol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsnir.gen ble avkjølt og konsentrert til ca. 25% av det opprinnelige volum i vakuum. Den konsentrerte løsning ble fordelt mellom 50 ml eter og 20 ml 2 N vandig natriumhydroksidløsninc, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 20 n.l mettet vandig natrium-kloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av 65:35 v/v eter/heksan som elv.eringsmiddel gav 948 mg (95%) av produktet som en 1:1 blandir.g av useparerbare diastereomerer.
Massespektrum (FAB): m/Z 664 (M+H, 2E%), 420 (20%), 226 (100%) .
EKSEMPEL 20
N-(2-(S) -hydroksypropyl)-f enylglycim.l, 3,5-bis-(tri-fluor-metyl)-benzylacetal
Anvendelse av (S)-1-amino-2-propanol i stedet for (R) -l-amino-2-propanol i et forsøk identisk med foregående eksempel gav 940 mg (95%) av produktet som en 1:1 blanding av diastereomerer.
EKSEMPEL 21
N-(2-(R)-hydroksypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenyl-glycinal, 3, 5-bis-(trifluor-(metyl)-benzylacetal og N-(2-(R)-hydroksypropyl) -N-(prop-2-enyl)-(S)-fenyl-glycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal
En blanding av 933 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hydroksypropyl) - fenylglycinal, 3,5-b:.s- (trifluormetyl) -benzyl acetal (fra Eksempel 19), 1 ml allylbromid, 600 mg (4,3 mmol) kaliumkarbonat og 5 ml etanol ble om]rørt ved 60°C i 2 0 timer. Blandingen ble avkjølt, ble fordelt tiellom 100 ml etyleter og 25 ml vann og lagene ble separert. Flash-kromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av 20:1 v/v eter/heksan som elueringsmiddel gav 380 mg av (R, R)-aminoalkoholen (Rf=0,72 med 3:2 v/v eter/heksan som elueringsmiddel), 220 mg av (R,S)-aminoalkoholen (Rf=0,62 med 3:2 v/v eter/heksan som elueringsmiddel) og 285 mg av en blanding av de diastereomere aminoalkoholer.
For (R,R)-aminoalkohol:
Massespektrum (FAB): m/Z 704(M+H).
IR (bar) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682.
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,12 (d, 3H, J=6,4), 2,19 og 2,62 (dAB q, 2H, JM=13.0, <J>219=2,<3,><J>262=10,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J=8,8), 4,49 og 4,55 (AB q, 2H, J=12,4), 4,86 og 4,92 (AB q, 2H, J=12,4), 5,27-5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,8), 5,79-5,89 m, 1H), 7,21-7,26 (m, 4 H), 7,35-7,40 (m, 3H) , 7,67 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7,85 (s, 2H) .
Analyse beregnet for C32H29F12N03:
C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41.
Funnet: C, 54,72; H, 3,94; N, 1,95; F, 32,17.
For (R,S)-aminoalkohol:
Massespektrum (FAB): m/Z 704(M+l) .
IR (bar) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.
<*>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,09 (d, 3 H, J=6,0), 2,48 og 2,71 (dAB q, 2 H, 1^=13,2, <J>2,48=9,6, J2,62 = 3 , 6), 3 , 05 (dd, 1 H, J=14,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H) , 3,35 (s, 1H) , 3,76-3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1 H, J=8,4), 4,50 og 4,54 (AB q, 2 H, J=12,8), 4,86 og 4,96 (AB q, 2H, J=12,4), 5,10-5,17 (m, 2 H), 5,39 (d, 1 H, J=8,4), 5,68-5,78 (m, 1H) , 7,23-7,32 (m, 4 H) , 7,34-7,39 (m, 3 H) , 7,69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7,86 (s, 2 H) .
Analyse beregnet for C32H29F12N03:
C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41.
Funnet: C, 54,80; H, 4,16; N, 1,90; F, 32,36.
EKSEMPEL 22
N-(2-(S)-hydroksypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenyl-glycinal, 3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal og N-(2-(S)-hydroksypropyl) -N-(prop-2-enyl)-(R)-fenyl-glycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal
Anvendelse av 880 mg (1,3 3 mmol) N-(2-(S)-hydroksypropyl)-fenylglycinal, 3,5-bis-(trifluor-metyl)-benzylacetal (Eksempel 20) i stedet for N-(2-(R)-hydroksypropyl) -f enylglycinal, 3,5-bis-(trifluor-metyl)-benzylacetal i prosedyrene i det foregående eksempel gav 281 mg av (S,S)-aminoalkoholen (Rf=0,72 med 3:2 v/v ei:er/heksan som elueringsmiddel) og 367 mg av (S,R)-amincalkoholen (Rf=0,62 med 3:2 v/v eter/heksan som elueringsmiddel) og 197 mg av en blanding av de diastereomere aminoalkoholer.
EKSEMPEL 23
2- (R) -(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin og 2 -(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin
Trinn A: 2-(R) - (3, 5-bis-(trif luorrretyl)-benzyloksy)-3-(R) -
fenyl-4-(2-propenyl)-6-(F)-metylmorfolin og 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin
En løsning av 355 mg (0,E0 mmol) N-(2-(R)-hydroksypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (fra Eksempel 21) og 285 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 5 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 40 minutter. Løsningen ble avkjølt og fordelt mellom 4 0 ml eter og 15 ml mettet vandig natrium-bikarbonatløsning. Lagene ble separe]-t, det organiske lag ble vasket med 10 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatograf i på 10 g silikagel under anvendelse av 19:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav :.22 mg av (2R,3R,6R) produkt (Rf=0,53 med 4:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel) og 62 mg av (2S,3R,6R) produkt (Rf=0,23 med 4:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel) .
For (2R,3R,6R) produkt:
Massespektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
<X>H NMR CDC13, 400 MHz, ppm) 1,35 (d. 3 H, J=6,4), 2,53 og 2,63 (dAB q, 2 H, JAB=12-<0,><J>2;53=3,2, J2,63=6,8), 2,83-2,96 (m, 2 H) , 3,60 (d, 1 H, J=4,0), 4,27-4,32 (m, 1H), 4,57 og 4,84 (AB q, 2 H, J=13,2), 4.87 (d, 1 H, J=4,0), 5,08-5,13 (m, 2 H), 5,76-5.86 (m, 1 H), 7,31-7,37 (m, 3 H), 7,50-7,52 (m, 2 H), 7,58 (s, 2 H), 7,71 (s, 1H).
For (2S,3R,6R) Produkt:
Massespektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
<*>H NMR CDC13, 400 MHz, ppm) 1,37 (d. 3 H, J=6.8), 2,48-2,50 (m, 2 H), 2,74 og 3,01 (dtAB q, 2 H, J=6,4, 1,2, 12,4) 3,84 (d, 1 H, J=3,6), 3,9-3,99 (m, 1H), 4,70 og 4,93 (AB q, 2 H, J=13,6), 4,97 (d, 1 H, J=3,6), 5,08-5,14 (m, 2 H) , 5,74 -5.84 (m, 1H) , 7,28 -7,36 (m, 3 H), 7,43-7,46 (m, 2 H), 7,64 (s, 2 H), 7,75 (s, 1H).
Trinn B: 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin
En løsning av 115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin (fra Eksempel 23, Trinn A) og 23 0 mg (0,25 mmol) tris-(trifenylfosfin)-rhodiumklorid i 15 ml 4:1 v/v acetonitril/vann ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 15 ml vann. Lagene ble separert og det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 25 ml etylacetat, ekstraktene ble tørket og kombinert med det opprinnelige organiske lag. De kombinerte organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum. Residuet ble filtrert gjennom en pute av silikagel (ca 20 g) under anvendelse av 2:1 v/v eter/heksan som løsningsmiddel. Filtratet ble konsentrert, ble flash-kromatografert på 5 g silikagel under anvendelse av 17:3 v/v heksan/eter som elueringsmiddel under dannelse av 67 mg (64%) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin som en olje.
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,21 (d, 3 H, J=6,4), 2,02 (br s, 1H) , 2,67 og 2,77 (dAB q, 2 H, ^=13,2, J2,67=8,8, J2,77 = 3,2), 3,89 (d, 1 H, J=2,4), 4,07-4,15 (m, IA), 4,68 og 4,90 (AB q, 2 H, J=12,8), 5,03 (d, 1 H, J=2,4), 7,23-7,38 (m, 3 H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, LH).
Trinn C: 2-(S) - (3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin
En liknende reaksjon ble itført under anvendelse av 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(:rifluormetyl)-benzyloksy) -3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin (fra Eksempel 23, Trinn A) og 111 mg (0,12 mmol) tris-(trifenyl-fosfin)-rhodiumklorid i 12 ml 4:1 v/v acetonitril/vann. Flash-kromatograf i på 4 g silikagel under anvendelse av 50:1 v/v metylenklorid/acetonitril som eluerinjsmiddel gav 14 mg (28%) 2- (S)-(3,5-bis- (trifluormetyl)-benzylDksy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin som en olje.
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 i)
'H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,39 (d, 3 H, J=6.8), 1,92 (br s, 1 H) , 2,84 og 2,95 (dAB q, 2H, JAB=12,8, J2/84=6,4, J2>95=3,6), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1 H, J=2,3), 4.68 og 4,95 (AB q, 2 H, J=13,2), 4,93 (d, 1 H, J=2,8), 7,23-7,37 (m, 3 H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
EKSEMPEL 24
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin og 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin
Anvendelse av 350 mg N-(2-(S)-hydroksy-propyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (fra Eksempel 22) i stedet for N-(2-(R)-hydroksypropyl) -N-(2-propenyl)-(R)-fenyl-glycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl) -benzylacetal i et forsøk lik det foregående eksempel gav 50 mg 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin og 14 mg 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin.
EKSEMPEL 25
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6 - (R)-metylmorfolin og 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin
Trinn A: 2-(R) -(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin og 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4- (2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin
Tittelforbindelsene ble fremstilt på liknende måte som i Eksempel 23, Trinn A. Cyklisering av 3 00 mg (0,43 mmol) N- (2- (R) -hydroksypropyl) -N- (prop-2-enyl) - (S) - f enylglycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (fra Eksempel 23) ble utført under anvendelse av 246 mg (1,29 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 5 ml toluen. Flash-kromatografi på 8 g silikagel under anvendelse av 20:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 14 9 mg (75%) av produktene som useparerbare diastereomerer.
Massespektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).
Trinn B: 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin og 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6 - (R) - metylmorfolin
En løsning av 150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluor-(metyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin og 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) -3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolin (fra Eksempel 25, Trinn A) og 318 mg (0,32 mmol) tris-(trifenyl-fosfin)-rhodiumklorid i 20 ml 4:1 v/v acetonitril/vann ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i én time. Flash-kromatografi på 5 g silikagel under anvendelse av 9:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 3 5 mg av produktene som en blanding og 26 mg 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin (Rf=0,22 med 3:2 v/v heksan/eter som elueringsmiddel). Kromatografi av blandingen på 5 g silikagel under anvendelse av 20:1 v/v gav 14 mg 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin
(Rf=0,14 med 3:2 v/v heksan/eter som slueringsmiddel) og 17 mg 2-(R)-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(R) - metylmorfolin (41% totalt utbytte).
For (2R,3S,6R) produkt:
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 9C%)
<X>H NMR CDC13, 400 MHz. ppm) 1,30 (d, :■. H, J=6,4), 1,74 (br s, 1H) , 2,73 og 2,98 (dAB q, 2 H, JAB=11,6, J2 73 = 10 , 0 , J2 98=2,4), 3,65 (d, 1 H, J=7,2), 3,89-3,94 (m, JH), 4,45 (d, 1 H, J=7,2), 4,53 og 4,90 (AB q, 2 H, J=13,2), 7,28-7,38 (m, 3 H), 7,41-7,43 (m, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 7,70 ( e , 1H).
For (2S,3S,6R) produkt:
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
'H NMR CDCI3, 400 MHz. ppm) 1,20 (d, :i H, J=6,4), 2,04 (br s, 1H) , 2,84 og 3,15 (dAB q, 2 H, JAB=12 8, J2 84 = 10 , 8 , J315=2,8), 4,08 (d, 1H, J=2,8), 4,08-4,15 (m, lii), 4,53 og 4.80 (AB q, 2H, J=13,2), 4,79 (d, 1 H, J=2,8), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
EKSEMPEL 26
2- (S) - (3, 5-bis- (trif luormetyl) -benzyl.oksy) -3- (R) -fenyl-6- (S) - metylmorfolin og 2- (R) - (3, 5-bis- (tri::luormetyl) -benzyloksy) -3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin
Anvendelse av 250 mg N-(::-(S)-hydroksy-propyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal, 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylacetal (fra Eksempel 22) i stedet for N-(2-(R)-hydroksypropyl) -N- (2-propenyl) - (R) - f<;nyl-glycinal, 3, 5-bis-(trifluormetyl) -benzylacetal i et fo::søk lik det i det foregående eksempel gav 42 mg 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin og 17 mg 2-(S)-(3,5-bis-(trifluor-metyl)-benzyloksy1-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolin.
EKSEMPEL 27
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin, 2- (S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin, 2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin og 2-(S eller R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin
Utførelse av sekvensen beskrevet i Eksempel 19 under anvendelse av (R)-2-amino-l-propanol i stedet for (R)-1-amino-2-propanol gav en blanding av 55 mg av materialet med høy Rf og 56 mg materiale med lav Rf. Materialet med høy Rf ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A ovenfor, under dannelse av 10 mg av materiale med høy Rf (2-(R) - (3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin og 7 mg av materiale med lav Rf (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin. Materialet med lav Rf (etter å være blitt kombinert med ytterligere 3 0 mg av materiale) ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A, under dannelse av 24 mg av materiale med høy Rf (2 - (R eller S)-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metyl-morfolin og 18 mg av materiale med lav Rf (2-(S eller R)-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin.
2-(R)-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin.
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%) , 176 (65%) .
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 0,98 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,16-3,20 (m, 1H) , 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J=7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=3,2 Sc 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J=13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
2-(S) -(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz). 3,23-3,26 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J=2,3 Hz),c 4,51 (d, IH, J=13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3 -(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin
Massespektrum (FAB): m/Z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%) , 147 (100%) .
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,13 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J=6,6 & 11,4 Hz), 3,76 (dd, 1H, J=3,5& II, 2 Hz), 4,04 (d, 1H, J=4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4.74 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
2-(R eller S)-3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,36 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,27-3,31 (m, 1H), 3 39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,3 Kz), 4,16 (dd, 1H, J=3,2& 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,E3 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4.75 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, 13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
EKSEMPEL 28
2-(R eller S) (3,5-bis-(trifluormety])-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolin, 2-(S eller R)-(3,5-(-bis-(trifluormetyl) -benzyloksy)-3-(S)-fenyl-£>-(S) -metylmorfolin, og 2-(R)-(3,5-bis-(trifluor-metyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-metylmorfolin
Utførelse av sekvensen beskrevet i Eksempel 19 under anvendelse av (S)-2-amino-l-propanol i stedet for (R)-l-amino-2-propanol gav en blanding av "8 mg av materialene med høy Rf og 7 0 mg av materialene med lav Rf. Materialet med høy R£ ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A ovenfor under dannelse av mindre enn 1 mg av materiale med høy Rf. (2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3 -(S)-fenyl-5- (S)-metylmorfolin) og 9 mg av materiale ned lav Rf. (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy-3-(S) - fenyl-5-(S) -metylmorfolin. Materialet med lav Rf ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A under dannelse av 20 mg av materialene med høy Rf (2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolin og 14 mg av materialene med lav R£ (2-(S eller R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3 -
(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolin.
2-(R eller S)-3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolin
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%) .
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 1,12 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,09-3,14 (m, 1H) , 3,65 (dd, 1H, J=6,6 & 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J=3,6& 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4.89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, 7,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
2-(S eller R)-3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3 -(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolin
Massespektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%) .
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 1,36 (d, 3H, J=6,9 Hz), 3,27-3,29 (m, 1H) , 3.39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J=3,3& 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,81 (d, 1H, 13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S) - metylmorfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,22-3,25 (m, 1H) , 3,55-3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
EKSEMPEL 29
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5- (R) - fenylmorfolin, 2-(S)-(3,5-bis-(triflvormetyl)-benzyloksy) -3-(S)-fenyl-5-(R)-fenyl-morfolin, og 2-(R eller S)-(3,5-bis-(tri f luormetyl) -benzyloksy) -3- (R) -fer.yl-5- (R) -f enylmorf olin
Utførelse av sekvensen beskrevet i Eksempel 19 under anvendelse av (R) -2-amino-2-fer.yletanol i stedet for (R)-l-amino-2-propanol gav en blandir.g av 62 mg av materiale med Rf og 52 mg materiale med lav Rf. Materialet med høy Rf ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A ovenfor under dannelse av 16 mg av materiale med hciy Rf (2-(R) - (3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin og 4 mg av materiale med lav Rf (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin. Materialet med lav Rf ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A under dannelse av 4 mg av produkt (2-(R ell.er S) - (3, 5-bis-(tri-f luormetyl) -benzyloksy) -3- (R) -fenyl-ii- (R) -f enylmorf olin.
2- (R) - (3, 5-bis- (trif luormetyl) -benzyi.oksy) -3- (S) -fenyl-5- (R) - fenylmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 3,62 (t, 1H, J=10,7 & 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J=7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H J=3, 1 5c 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1 H, J=3,0 Sc 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4.89 (d, 1H, J=3,3 H:0, 7,28-7,55 (m, 12H) , 7,69 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 3,67 (dc , 1H, J=3,5 & 11,0 Hz), 3,89 (d, 1H, J=10,8 Sc 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J=3,3 & 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J=2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,8 Hz), 4,78-4,87 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 12 H), 7,69 (s, 1H).
2-(R eller S)-3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3 -(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 4,10-4,25 (m, 2H) , 4,30-4,38 (m, 1H) , 4,48-4,54 (m, 1H) , 4,59-4,66 (m, 1H) , 4,86-5,00 (m, 2H) , , 25-7, 74 (m, 13 H) .
EKSEMPEL 30
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin, 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenyl-morfolin, 2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin og 2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin
Utførelse av sekvensen beskrevet i Eksempel 19 ved anvendelse av (S)-2-amino-2-fenyletanol i stedet for (R)-1-amino-2-propanol gav en blanding av 75 mg materiale med høy Rf og 64 mg av materiale med lav Rf. Materialet med høy Rf ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A ovenfor under dannelse av 23 mg av materiale med høy Rf (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin [L-740, 930]) og 7 mg av materiale med lav Rf (2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S) -fenylmorfolin. Materialet med lav Rf ble bearbeidet i henhold til Eksempel 23, Trinn A under dannelse av 26 mg av materiale med høy Rf (2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin og 6 mg av materiale med lav Rf (2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3 -(S)-fenyl-5- (S)-fenylmorfolin.
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 3,60-3,74 (m, 1H) , 3,94 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4.00 (dd, 1H, J=3,2 & 11,3 Hz), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H,), 4,89 (m, 1H), 7,26-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H) .
2- (R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 3,68 (dd, 1H, J=3,0 & 11,0 Hz), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 12H), 7,69 (S, 1H).
2-(R eller S)-(3,5-bis-(trifluormety])-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-5-(S)- fenylmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 3,93-3,9.o (m, 1H) , 4,06-4,21 (m, 2H) , 4,38-4,42 (m, 1H) , 4,59-4,68 (m, 2H) , 4,83-4,94 (m, 2H) , 7,25-7,81 (m, 13H).
2-(R eller S)-(3 , 5-bis-(trifluormety])-benzyloksy)-3 -(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 3,43-3,5.) (m, 2H) , 3,82 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4.25 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4, 52- 4, 63 (m, 3H), 4,80-4,90 (br s, 1H), 7,11-7,81 (m, 13H).
EKSEMPEL 31
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-6-(R)-metyl-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-moi folin
I henhold til prosedyren angitt i Eksempel 17, Trinn B, ble 98 mg (0,24 mmol) 2-(S)- (3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolin (fra Eksempel 25 ovenfor), 38 mg (0,28 mmol) N-formyl-2-kloracetamidrazon (fra Eksempel 17, Trinn A ovenfor) og 97 rig (0,7 mmol) vannfritt kaliumkarbonat omsatt og gav etter f!.ash-kromatografi på 28 g silika og eluering med 1 1 100:4:0,5 metylenkloridmetanol : amrrtoniakkvann, et lyst gult fast nateriale som etter omkrystallisering fra heksan/metylenklorid gav 77 mg (66%) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-6-(R)-metyl-3-(S)-fenyl-4-(3-(1, 2, 4-triazol)-metyl)-mo::folin som et hvitt pulver.
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,17 (d, J=6,3, 3H), 2,29 (t, J=ll,l, 1H), 2,92 (d, J=ll,l, 1H), 3 42 (d, J=15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J=15,4, 1H) , 4,20-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5, 1H) , 4,71 (d, J=2,4, 1H) , 4,74 (d, J=13,3, 1H) , 7,30-7,55 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
EKSEMPEL 32
2-(S)-(3# 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5-okBO-lH,4H-1,2,4-triazol) -metyl) - (S) - f enylmorf olin
En blanding av 96 mg (0 ,:i3 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trif luormetyl) -benzyloksy) -3- (S) -fe:iyl-6- (R) -metylmorfolin
(fra Eksempel 25 ovenfor), 46 mg (0,28 mmol) N-metylkarboksy-2-kloracetamidrazon og 95 mg (0,69 mmol) vannfritt kaliumkarbonat i 3 ml tørr DMF ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, ved 60°C i 90 minutter og deretter ved 120°C i to timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble tatt opp i 15 ml etylacetat og ble vasket med 3 x 10 ml vann. De kombinerte vandige lag ble tilbakeekstrahert med 10 ml etylacetat, de kombinerte organiske lag ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 28 g silika og ble eluert med 1 1 100:4 metylenklorid:metanol under dannelse av 65 mg (55%) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metyl)-3-(S)-fenylmorfolin som et lyst gult pulver.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 1,18 (d, J=6,2, 3H) , 2,15 (t, J=ll,l, 1H), 2,89 (d, J=14, 2H), 3,49 (d, J=2,2, 1H), 3,61 (d, J-14,4, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=13,6, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 10,07 (S, 1H), 10,35 (s, 1H).
EKSEMPEL 33
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin
Trinn A: 4-Benzyl-2-(S)-hydroksy-3-(R)-fenylmorfolin
En løsning av 3,72 g (13,9 mmol) 4-benzyl-3-(R)-fenyl-2-morfolinon, fremstillet fra (R)-fenyl-glycin som beskrevet i Eksempel 14, i 28 ml CH2C12 ble avkjølt i et -78°C bad under en N2-atmosfære og 14 ml av en 1,5 M løsning av DIBAL-H (21 mmol) i toluen ble tilsatt. Etter omrøring av den resulterende løsning i 0,5 timer, fikk den oppvarmes til -50°C og ble opprettholdt ved denne temperatur i 0,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml vandig kaliumnatriumtartrat. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med CH2C12 . CH2C12-lagene ble vasket med saltvann, ble tørket over Na2S04 og filtrert. Konsentrering av filtratet gav 3,32 g (88%) 4-benzyl-2-(S)-hydroksy-3-(R)-fenylmorfolin egnet for anvendelse i neste trinn.
NMR (CDCI3, 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H1, 2,91 (d, J=13 Hz, 1H), 3,09 (d, J=6 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13 Kz, 1H), 3,82 (td, J=10Hz og 2 Hz, 1H) , 3,91 (d, J=10 Hz, 1H) , 4,73 (t, J=6 Hz, 1H) , 7,2-7,52 (m, 10H) .
Trinn B: 4-benzyl-2-(S)-(3 , 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) -3-(R)-fenylmorfolin
Til en suspensjon av 0,592 g (14.8 mmol) NaH i 30 ml tørr THF ved 0°C ble tilsatt 3,32 j (12,3 mmol) 4-benzyl-2-(S)-hydroksy-3 - (R)-f enylmorf olin frerrstilt i trinn A. Etter 15 minutter ble 0,915 g tetrabutylammoniumjodid (2,47 mmol) og 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylbromid tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt at isbadtemperatur i én time, ble deretter hellet over i mettet NaHC03-løsning og ble ekstrahert med etylacetat (EtOAc). De organiske lag ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket Na2S04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum oc residuet ble kromatografert på et Waters Prep500 HPLC-system under anvendelse av 50% EtOAc/heksan for å isolere 3,6 g (59%) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)- 3-(R)-fenylmorfolin.
<X>H NMR (CDCI3) 2,3 (td, J=ll Hz og 3 Kz, 1H), 2,71 (d, J=ll Hz, 1H), 2,90 (d, J=13 Hz, 1H), 3,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, J=13 Hz, 1H), 4,45 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 4,82 (d, J=13 Hz, 1H) , 7,19-7,5 (m, 12H) , 7,67 (s, 1H) .
Trinn C: 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenyl-morfolin
En løsning av 3,6 g (7,2", mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)■3-(R)-fenylmorfolin i 100 ml etanol og 5 ml vann, inneholdende 0,72 g 10% Pd/C ble hydrogenert på en Parr-apparatur i 3(i timer. Katalysatoren ble filtrert og ble grundig vasket med Et.OAc. Filtratet ble konsentrert og residuet ble fordelt nellom vann og EtOAc. EtOAc-laget ble vasket med saltvann, ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flash-kromatograf i under anvendelse av en gradient på 10-60% EtOAc/heksan for å isolere 2,05 g (70%) av 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin.
<X>H NMR (CDCI3) 1,92 (br s, 1H) , 2,91 (m, 1H) , 3,05 (td, J=ll Hz og 3 Hz, 1H), 3,68 (d, J=7 Hz, 1H), 3,81 (td, J=ll Hz og 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, J=7 Hz), 4,5 (d, J=13 Hz, 1H), 4,85 (d, J=13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
EKSEMPEL 34
4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved prosedyren ifølge Eksempel 17, trinn B under anvendelse av produktet fra Eksempel 33, trinn C som utgangsmateriale.
<X>H NMR (CDCI3) 1,75 (br s, 1H) , 2,61 (td, J=12 Hz og 2 Hz, 1H) ,
2,83 (d, J=12 Hz, 1H), 3,33 (d, J=7 Hz, 1H), 3,48 (d, J=15 Hz, 1H), 3,78 (d, J=15 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J=13 Hz, 1H), 4,49 d, J=7 Hz, 1H), 4.81 (d, J=13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
EKSEMPEL 35
4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetylbenzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved prosedyren i Eksempel 18, trinn B og C under anvendelse av produktet fra Eksempel 33, trinn C som utgangsmateriale.
EKSEMPEL 3 6
4-(2-(imidazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin
En løsning av 101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (Eksempel 15), 98 mg (1,0 mmol) imidazol-2-karboksaldehyd, og 5 dråper iseddik i 3 ml metanol ble behandlet med 1,5 ml 1 M natrium-cyanborhydridløsning i THF. Etter 16 timer ble reaksjonen stanset med 5 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning og blandingen ble fordelt mellom 40 ml etylacetat og 20 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over magnesiumsulf at, og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 8 g silikagel under anvendelse av 50:1:0,1 metylenklorid/metan-ol/ammoniumhydroksid som elueringsmiddel gav 54 mg (44% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (CDCI3) 2,60 (dt, J=3,2 Hz og 12,4 Hz, 1H) , 2,85 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J=14,4 Hz, IK), 3,59 (d, J=2,8 Hz, 1H). 3,66 (dd, J=2,0 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,94 (tilsynelatende s, 2H), 4,14 (dt, J=2,0, 12,0 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J=13,6 Hz, 1H), 6,99 (tilsynelatende s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H) , 7,72 (s, 1H) . Massespektrum (FAI.) : m/z 486 (100%, M+H)
EKSEMPEL 37
4-(2-(imidazol)-metyl)-2-(S)-(3, 5-bit -(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved prosedyren i henhold til Eksempel 36 under anvendelse av egnede utgangsmaterialer.
'H NMR (CDCI3) 2,53 (td, J=ll Hz og 3 Hz, 1H) , 2,74 (d, J=12 Hz, 1H), 3,23 (d, J=7 Hz, 1H) , 3,32 [ d, J=15 Hz, 1H) , 3,66 (d, J=15 Hz, 1H), 3,77 (d, J=ll Hz og 2 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4,80 (d, J=13 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
EKSEMPEL 38
4-(5-(imidazol)-metyl)-2-(S)-(3,5-biu-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin
Tittelf orbindelsen ble f::emstilt ved prosedyren ifølge Eksempel 31 under anvendelse ;iv de egnede utgangsmaterialer.
<X>H NMR (CDCI3) 2,47 (td, J=12 Hz og 3 Hz, 1H) , 2,83 (d, J=12 Hz, 1H) , 3,2 (m, 2H) , 3,61 (d, J=14 . iz, 1H) , 3,79 (td, J=12 Hz og 2 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J=13 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) .
EKSEMPEL 39
4-(aminokarbonylmetyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved prosedyren ifølge Eksempel 15 under anvendelse av de egnede utgangsmaterialer.
<l>H NMR (CDC13) , 2,54 (td, J=ll Hz og 2 Hz, 1H) , 2,64 (d, J=17 Hz, 1H), 2,93 (d, J=12 Hz, 1H), 3,14 (d, J=17 Hz, 1H), 3,27 (d, J=7 Hz, 1H), 3,83 (d, J=ll Hz og 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H) , 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J=13 Hz, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
EKSEMPEL 40-43
4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-2-(3-(tert-butyl)-5-metylbenzyl-oksy)-3-fenylmorfolin, 4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metyl)-2-(3-(tert-butyl-5-metylbenzyloksy)-3-fenylmorfolin, 4-(2-(imidazol)-metyl)-2-(3-(tert-butyl)-5-metylbenzyloksy)-3-fenylmorfolin, 4-(4-(imidazol)-metyl)-2-(3-(tert-butyl)-5-metylbenzyloksy)-3 -fenylmorfolin
Tittelforbindelsene ble hver fremstilt ved prosedyrene ifølge Eksempel 15, 17 og 18 under anvendelse av de egnede substituerte utgangsmaterialer og reagenser.
EKSEMPEL 44
2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin
Trinn A: 3,5-diklorbenzylalkohol, trifluormetansulfonat-ester
En løsning av 6,09 g (34,4 mmol) 3,5-diklorbenzylalkohol og 8,48 g (41,3 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-metyl-pyridin i 280 ml tørr karbontetraklorid under en nitrogenatmosfære ble behandlet med 5,95 ml (35,4 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid ved romtemperatur. Et hvitt bunnfall ble dannet kort etter tilsetningen av anhydridet. Etter 90 minutter ble oppslemmingen filtrert under nitrogen med et Schlenk-filter, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet, som var en tofaseolje, ble oppløst under nitrogen i 60 ml tørr toluen. Den resulterende løsning ble anvendt umiddelbart i Trinn B nedenfor.
Trinn B: 4-benzyl-2-(S)-(3 , 5-diklorbenzyloksy)-3-(S)-fenyl-morf olin
En løsning av 5,11 g (19,1 mmol) i 100 ml N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-on (fra Eksempel 14) i 100 ml tørr THF ble avkjølt til -75°C under aitrogen og ble dråpevis behandlet med 20,5 ml (20,5 mmol) av en IM løsning av litium-tri-(sek-butyl)-borhydrid (L-"Selectiide") i THF. Etter omrøring av løsningen ved -75°C for 3 3 minutter ble en løsning av 3 , 5-diklorbenzylalkohol, trif luorn.etansulf onatester i toluen (fra Eksempel 44, Trinn A) tilsatt med kanyle slik at den indre temperatur ble opprettholdt -60°C. Den resulterende løsning ble omrørt mellom -38°C og -50°C i ni timer og ble deretter behandlet med 14 ml vandig c.mmoniakk og ble lagret ved -2 0°C i 12 timer. Løsningen ble deretter hellet over i en blanding av 50 ml etylacetat og 100 ril vann, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2x100 ml etylacetat, hvert ekstrakt ble vasket, med saltvann, de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 235 g silika og ble eluert med 1,5 1 100:2 heksan:etylacetat og deretter 1,5 1 100:3 heksan:etylacetat og deretter :.,9 1 100:5 heksan:etylacetat, under dannelse av 4,4 g (54%) av en olje, som ved <1>H NMR var en 8:1 blanding a\ cis:trans-morfoliner. Massespektrum (FAB): m/Z 430, 428, 4:<»>6 (M+H,-60%), 268 (M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCH20, 75%), 222 (20%), 159 (45%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 major (cis)-isomer: 2,32 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,84 (tilsynelatende t, J=13,2H), 3,52 (d, J=2,6, 1H), 3,55 (dq, J=ll,3, 1,6, IA), 3,91 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=ll,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J=13,6, 1H), 4,59 (d, J=2,9, 1H), 4,60 (d, J=13,6), 6,70 (3, 2H), 7,13 (t, J=l,9, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H), 7,53 (brd, 2H).
Trinn C: 2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-3-(S)-fenyl-morfolin
En løsning av 0,33 g (0,77 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-3 -(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 44, Trinn B) og 0,22 g (1,54 mmol) 1-kloretylklorformiat i 4,5 ml 1,2-dikloretan ble anbragt i en trykkampulle som ble nedsenket i et oljebad som ble oppvarmet til 110°C. Etter omrøring i 60 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 7 ml metanol og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 3 0 minutter. Blandingen ble avkjølt og ble behandlet med flere dråper konsentrert vandig ammoniakk og løsningen ble konsentrert. Residuet ble delvis renset ved flash-kromatografi på 67 g silika og ble eluert med 1,5 1 100:1 metylenklorid:metanol, og de rike fraksjoner ble renset ved flash-kromatografi på 32 g silika og ble eluert med 50:50 heksan:etylacetat og deretter 50:50:5 heksan:etylacetat:metanol under dannelse av 0,051 g (20%) av en olje som ved <*>H NMR var ren cis-morfolin.
Massespektrum (FAB): m/Z 468, 466, 464 (maks 8%)), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 1,89 (br s, 1H) , 3,08 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,23 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J=ll,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J=ll,7, 3, 1H), 4,09 (d, J=2,4, 1H), 4,37 (d, J=13,5, 1H), 4,62 (d, J=13,3, 1H) 4,67 (d, J=2,5, 1H), 6,72 (d, J=l,8, 2H), 7,14 (t, J=l,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
EKSEMPEL 45
2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazol)-metyl)-3-(S)-fenylmorfolin
Trinn A: N-metylkarboksy-2-kloracetamidrazon
En løsning av 5,0 g (66,2 mmol) kloracetonitril i 3 5 ml tørr metanol ble avkjølt til 0°r og ble behandlet med 0,105 g (1,9 mmol) av natriummetoksic. Isbadet ble fjernet og blandingen fikk omrøres ved romtempeiatur i minutter. Til reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 0,110 ml (1,9 mmol) eddiksyre og deretter 5,8 g (64,9 mmol) metylhydrazin-karboksylat. Etter omrøring i 30 mim.tter ved romtemperatur ble suspensjonen konsentrert i vakuum og ble anbragt under høyvakuum over natten, under dannelse av 10,5 g (98%) av et gult pulver, hvorav en del ble anvendt i Trinn C nedenfor.
Trinn B: 4-(2-(N-metylkarboksy-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy) -3- (S) -i.enylmorfolin
En løsning av 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 44, Trinn C), 0,034 g (0,21 mmol) N-metyl-karboksy-2-klor-acetamidrazon (fra Trinn A) og 0,044 ml (0,25 mmoi; N,N-diisopropyletylamin i 1 ml acetonitril ble omrørt ved rontemperatur i tre timer. Blandingen ble fordelt mellom 20 ml netylenklorid og 10 ml vann. Lagene ble separert, det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 35 g silika og ble eluert med 1 1 50:1 metylenklorid/metanol o<j deretter 500 ml 25:1::0,0 5 metylenklorid:metanol:van iig ammoniakk under dannelse av 70 mg (-100%) av produkt st som et hvitt fast materiale.
Massespektrum (FAB): m/Z 469 (M+H, 6D%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).
'H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 2,48 (td, J=3,5, 12,2, 1H) , 2,53 (d, J=14,6, 1H), 2,90 (d, J=ll,3, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H) , 3,52 (d, J=2,8), 1H) , 3,62 (dm, J=ll,4, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 4,14 (td, J=2,2, 11,8, 1H) , 4,23 (d, J=13,5, 1H) , 4,58
(d, J=13,6), 4,60 (d, J=2,8, 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J=l,9, 2H), 7,15 (t, J=l,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).
Trinn C: 2 -(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-4 -(3 -(5-okso-l,2,4 -
triazol)-metyl)-3-(S)-fenylmorfolin
En løsning av 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-metyl-karboksyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-diklorbenzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Trinn B) i 6 ml xylen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i to timer. Løsningen ble avkjølt og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromato-graf i på 35 g silikagel og ble eluert med 500 ml 50:1:0,1 metylenklorid/metanol/vandig ammoniakk og deretter 500 ml 20:1:0,1 metylenklorid/metanol/vandig ammoniakk under dannelse av 56 mg (88%) av produktet som et hvitt pulver. Massespektrum (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
'H NMR (CDC13 400 MHz, ppm): 5 2,53 (t, J=ll,7, 3,6, 1H), 2.88 (d, J=ll,6, 1H), 2,96 (d, J=14,3, 1H), 3,54 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dd, J=ll,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J=14,6, 1H), 4,16 (t, J=ll,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J=13,6), 4,58 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J=l,8, 2H), 7,07 (t, J=l,9, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s. 1H).
EKSEMPEL 46
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(metoksy-karbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolin
En løsning av 300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluor)-metyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 15, Trinn C) og 0,3 5 ml (2,0 mmol) DIEA i 5 ml acetonitril ble behandlet med 0,19 ml (2,0 mmol) metylbromacetat og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 3 0 ml eter og 15 ml 0,5 N vandig KHS04. Lagene ble separert og den organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble den organiske fase konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved flash-kromatografi på 20 g silika og ble eluert med 80:20 heksan:eter under dannelse av 351 mg (99%) av produktet.
[alD= + 147,3° (c=l,6, CHC13.
Massespektrum (FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
<*>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 3,02 (br d, 2H) , 3,13 (d,
J=16,9, 1H), 3,36 (d, J=16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J=ll,7, 2,2, 1H), 4,03 (br s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,44 (d, J=13,3, 1H), 4,68, (d, J=2,6, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).
Analyse beregnet for C22H21F6N04:
C, 55,35; H, 4,43; N, 2,S3; F, 23,88
Funnet: C, 55,09; H, 4,43; N, 2,83; F, 24,05
EKSEMPEL 47
2- (S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(karboksymetyl)-3- (S)-fenylmorfolin
En løsning av 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(metoksy-karbonylmetyl)-3-(S)-f enylmorf olin (fra Eksempel 46) i 2 nil THF og 0,5 ml vann ble behandlet med 0,027 ml (0,067 mmol) :,5 N vandig natriumhydroksid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fem timer. Blandingen ble behandlet :: dråper 2N vandig HC1 og 3 ml vann og løsningen ble ekstrahert, med 15 ml 1:1 heksan: etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på 13 g silika og ble eluert med 250 ml 100:3:0,1 mety!.enklorid:metanol:eddiksyre og deretter 100 ml 50:2:0,1 met^'lenklorid:metanol: - eddiksyre under dannelse av 0,014 g |90%) av en olje. Massespektrum (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-C02, 10%), 227 (ArCH2, 35 %) , 220 (M-0CH2Ar, 100%) , L61 (20%) .
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 2,9 (tilsynelatende d, 2H) , 3,03 (d, 1H) , 3,33 (d, 1H) , 3,72 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H) , 7,44 (s, 2H) , 7, 71 (s, 1H) .
EKSEMPEL 48
2-(S)-(3,5 -bis-(trifluormetyl) -benzyloksy)-4-((2-aminoetyl)-aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolin-hydroklorid
En løsning av 54 mg (0,11 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(karboksymetyl)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 46) og 0,15 ml etylendiamin (2,3 mmol) i 1 ml metanol ble omrørt ved 55°C i 48 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet renset ved flash-kromatografi på 16 g silika og ble eluert med 500 ml 50:4:0,1 metylenkloridmetanol: vandig ammoniakk under dannelse av 57 mg (100%) av en olje. Oljen ble oppløst i eter og ble behandlet med eter mettet med gassformig HC1. Etter konsentrering i vakuum ble 58 mg (95%) av en stiv olje erholdt.
Massespektrum (FAB; fri base): m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%) , 227 (30%) , 173 (40%) .
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 2,56 (d, J=15,5, 1H) , 2,59 (td, J=12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J=6,5, 2H), 2,96 (d, J=ll,8, 1H), 3,21 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J=2,6, 1H), 3,67 (tilsynelatende dt, J=ll,4, ~2, 1H), 4,18 (td, J=ll,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J=13,5, 1H), 4,69 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (br t, 1H), 7,71 (s, 1H).
EKSEMPEL 49
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-((3-amino-propyl)-aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolin-hydroklorid
En løsning av 59 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(karboksymetyl)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 46) og 0,21 ml 1,3-propylendiamin (2,5 mmol) i 1 ml metanol ble omrørt ved 55°C i 72 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet renset ved flash-kromato-graf i på 16 g silika og ble eluert med 500 ml 10:1:0,05 metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk under dannelse av 56 mg (88%) av en olje. Oljen ble oppløst i metylenklorid og ble behandlet med metylenklorid mettet med gassformig HC1. Etter konsentrering i vakuum, ble en hvit pasta erholdt. Massespektrum (FAB; fri base): m/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 1,64 (oentett, J=6,6, 2H) , 2,53 (d, J=15,5, 1H) , 2,58 (td, J=12,0, 3,5, 1H) , 2,73 (t, J=6,5, 2H), 2,92 (d, J=ll,8, 1H), 3,19 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J=2,6, 1H), 3,65 (tilsyaelatende dt, J=ll,4, ~2, 1H), 4,16 (td, J=ll,8, 2,6, 1H), 4,41 (d, J=13,5, 1H), 4,68 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (br t, 1H), 7,70 (s, 1H).
EKSEMPEL 50
4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinon og 4-benzyl-S-(R),6-(S)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinon
Til en suspensjon av 1,7 g (7,0 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycin (Eksempel 13) i 15 ml metylenklorid ved 0°C ble tilsatt 6,9 ml (13,9 mmol) trimetylaluminium (2,0 M i toluen). Etter én time ved 0°C, ble 0,625 ml (7,0 mmol) (+/-)-trans-2,3-epoksybutan (oppløst i 2,0 ml metylenklorid) dråpevis tilsatt og ble deretter omrert ved 22°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oveiført til en annen kolbe inneholdende 3 0 ml 1:1 heksan:metyler klorid og 3 0 ml IM kaliumnatriumtartrat og ble omrørt ved 22°C i to timer. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med 3x100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med 25 ml av en mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, ble filtrert, og konsentrert i vakuum. Den urene alkohol ble oppløst i 25 ml. toluen, ble behandlet med 93 mg (0,49 mmol) p-toluensulfonsyre og ble oppvarmet til 50°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 15 ml dietyleter og 10 ml mettet natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det organiske lag ble vasket med 3x10 ml vann. De kombinerte organiske lag ble vasket ned 25 ml mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over vannf::itt magnesiumsulf at, ble filtrert og konsentrert i vakuum. FLish-kromatografi over 145 g silikagel under anvendelse av 1:4 v/v etylacetat/heksan som elueringsmiddel gav 567 mg av laktonet med høy Rf (isomer A) og 388 mg av laktonet med lav Rf (ise mer B) .
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 isomer A: 1,04 (d, 3H, J=8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J=8,0 Hz), 2,92 (br qd, 1H), 3,41 (d, 1H, J=16,0
Hz), 3,62 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,96 (br qd, 1H) , 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H);
isomer B: 1,04 (d, 3H, J=10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J=10,0 Hz), 3,06 (br qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J=16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,33 (s, 1H) , 4,67 (br qd, 1H) , 7,18-7,50 (m, 10H) . Massespektrum (FAB): m/z isomer A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%); isomer B: 296 (M+H, 100%), 294 (50%).
EKSEMPEL 51
2 -(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon
Trinn A: 4-benzyl-2-(R)-(3 , 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) - [5-(S) ,6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3 -
(S)-fenylmorfolinon
I henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 15, Trinn B, gav 251 mg (0,85 mmol) av isomer A fra Eksempel 50 (4-benzyl-[5-(S),6-(R) eller 5-(R)-6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon) 238 mg (53%) av produktet som en olje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J=2,2 & 6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,01 (qd, 1H, J=2,3& 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J=13,l Hz), 4,53 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,20-7,35 (m, 9H) , 7,46-7,48 (m, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) . Massespektrum (FAB): m/z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).
Trinn B: 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon
I henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 15, Trinn C, gav 260 mg av utgangsmaterialet fra Trinn A [avledet fra isomer A Eksempel 50 (4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl) -benzyloksy) - [5- (S) , 6- (R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon)] 122 mg (57%) av produktet som en olje. <1>H-NMR (400 MHz, CDC13, 8 1,19 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J=6,7 Hz), 2,97 (qd, 1H, J=2,9 & 6,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J=13;3 Hz), 4,88 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H).
Massespektrum (FAB): m/z 434 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).
EKSEMPEL 52
2-(S) -(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-[5-(R),6- (S) eller 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfclinon
Trinn A: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) -[5-(R),6-(S) eller 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon
I henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 15, Trinn B, gav 449 mg (1,52 mmol) av isiomer B fra Eksempel 50 (4-benzyl-[5-(R),6-(S) eller 5-(S)-6- (R)-dimetyl]-3- (S)-fenylmorfolinon) 400 mg (51%) av produktet som en olje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 0,90 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 2,86-2,89 (br qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J=15,0 Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99-4,02 (br qd, 1H), 4,45 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J=2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,17-7,83 (m, 13H).
Trinn B: 2-(S)-(3,5-bis-(trifluornetyl)-benzyloksy)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon
I henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 15, Trinn C gav 400 mg av utgangsmateriaLe fra Trinn A [avledet fra isomer B i Eksempel 50 (4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-[5-(R),6 -(S) eller 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3 -(S)-fenylmorfolinon)] 230 mg (69%) av produktet som en olje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,08 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,38 (d, 3H, J=7,0Hz), 3,41-3,45 (br qd, 1H), 3,35-3,89 (brqd, 1H), 4,16
(d, 1H, J=2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H). Massespektrum (FAB): m/z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%) .
EKSEMPEL 53
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(3-(1,2,4-triazol)-metyl)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon
En blanding av 62 mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon (fra Eksempel 51, Trinn B), 62 mg (0,45 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 26 mg (0,19 mmol) N-formyl-2-kloracetamidrazon (fra Eksempel 17, Trinn A) i 2,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 60°C i 2 timer og deretter ved 118°C i 1,5 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble tilsatt 5 ml vann og ble fortynnet med 15 ml etylacetat. Lagene ble separert og det organiske lag ble vasket med 2x10 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 42 g silikagel under anvendelse av 95:5 v/v metylenklorid/metanol som elueringsmiddel gav 42 mg (57%) av en klar olje.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,13 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J=l,9 & 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J=15,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J=7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J=15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J=2,2 Sc 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Massespektrum (FAB): m/z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).
EKSEMPEL 54
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metyl)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolin
En løsning av 96 mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluor)-metyl)-benzyloksy)-[5-(S),6-(R) eller 5-(R) ,6- (S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon (fra Eksempel 51, Trinn B), 92 mg (0,66 mmol) kaliumkarbonat og 48 mg (0,29 mmol) N-metylkarboksy-2-kloracetamidrazon (fra Eksempel 18, Trinn A) i 4 ml DMF ble oppvarmet til 60°C i 1,5 timer og ved 120°C i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt til rorrtemperatur og ble fordelt mellom 15 ml vann og 2 5 ml etylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3x10 ml etylacetat, de kombinerte organiske lag ble vasket med 10 ml saltvann, ble terket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble delvis renset ved flash-kromatografi på 42 c silikagel under anvendelse av 2 1 98:2 v/v metylenklorid/metanol som elueringsmiddel, og de rike fraksjoner ble rer.set under de samme betingelser under dannelse av 3 8 mg (33%) av en klar olje. <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,09 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J=2,4 & 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J=2,4 & 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J=5,' Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H) , 10, 51 (s, 1H) .
Massespektrum (FAB): m/z 531 (M+H, 9É %), 287 (100%), 227 (100%), 189 (65%).
EKSEMPEL 55
2- (S) - (3, 5-bis- (trifluormetyl) -benzyl.oksy) -4- (3- (1,2,4-triazol)-metyl)-5-(R),6-(S) eller 5- |S),6-(R)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinon
I henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 53 gav 75 mg (0 17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis • (trifluormetyl)-benzyloksy) -[5-(R),6-(S) eller 5-(S),6-(R) -dimetyl] -3-(S)-fenyl-morfolinon (fra Eksempel 52, Trinn B etter flash-kromatografi på 73 g silikagel under anvendelse av 98:2 v/v metylenklorid/metanol som elueringsmiddel, 46 mg (52%) av en gul olj e.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,04 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,05-3,08 (m, 1H) , 3,74-3,81 (m, 2H) , 3,91-3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J=3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (S, 1H).
Massespektrum (EI): m/z 432 (36%), 2 37 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).
EKSEMPEL 56
2-(S)-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metyl)-[5-(R),6-(S) eller 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinon
I henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 54 gav 86 mg (0,2 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy) -[5-(R) ,6- (S) eller 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenyl-morfolinon (fra Eksempel 47, Trinn B) etter flash-kromatografi på 73 g silikagel under anvendelse av 95:5 v/v metylenklorid/metanol som elueringsmiddel, 32 mg (30%) av en gul olje.
"H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J=3,8 & 6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J=16,l Hz), 3,63 (d, 1H, J=16,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J=3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J=3,7 & 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J=3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,28-7,47 (m, 7H) , 7, 68 (s, 1H) , 9, 52 (d, 2H) .
Massespektrum (FAB): m/z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).
EKSEMPEL 57
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(2-(1-(4-benzyl)-piperidin)-etyl)-3-(S)-fenylmorfolin
Til en løsning av 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenylmorfolin (50 mg, 0,12 mmol) og 4-benzyl-1-(2-kloretyl)-piperidinhydroklorid (50 mg, 0,18 mmol) i 0,5 ml acetonitril ble tilsatt diisopropyletylamin (0,065 ml, 0,3 6 mmol) ved romtemperatur. Etter 60 timer indikerte TLC (5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc) at reaksjonen var bare delvis fullført. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og ble vasket med vann, deretter saltvann, ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Preparativ TLC (5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc) gav 36 mg (50%) av tittelforbindelsen som en olje.
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 1,1-1,4 (m, 2H) , 1,4-1,65 (2 m, 4H) , 1,65-2,05 (m, 3H), 2,05-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m og d, J=7 Hz, 3H) , 2,55 (br t, J=ll Hz, 1H), 2,65-2,8 (m, 2H) , 3,09 (d, J=ll Hz, 1H), 3,50 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2 og 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J=2 og 12 Hz, 1H), 4,38 og 4,75 (AB q, J=13 Hz, 2H), 4,61 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7 Hz, 1H) , 7,2-7,35 (m, 5H) , 7,36 (m, 4H) , 7,75 (s, 1H) .
EKSEMPEL 58
(S)-(4-fluorfenyl)-glycin
Via Chiral-syntese:
Trinn A: 3-(4-fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oksazoli- dinon
En ovnstørket 1 l's tre-Lalskolbe utstyrt med membran, nitrogeninnløp, termometer og en magnetisk rørestav ble spylt med nitrogen og fylt med en løsning av 5,09 g (33,0 mmol) 4-fluorfenyleddiksyre i 100 ml vannfri eter. Løsningen ble avkjølt til -10°C og ble behandlet med 5,60 ml (40,0 mmol) trietylamin, etterfulgt av 4,3 0 ml (:15, 0 mmol) trimetyl-acetylklorid. Et hvitt bunnfall ble umiddelbart dannet. Den resulterende blanding ble omrørt ved -10°C i 40 minutter og ble deretter avkjølt til -78°C.
En ovnstørket 250 ml's rundkolbe utstyrt med en membran og en magnetisk rørestav ble spylt med nitrogen og fylt med en løsning av 5,31 g (30,0 iamol) 4-(S)-benzyl-2-oksazolidinon i 40 ml tørr THF. Løsningen ble omrørt i et tørris/aceton-bad i 10 minutter hvorpå 18,8 ml 1,6 M n-butyllitiumløsning i heksan langsomt ble tilsatt. Etter 10 minutter ble den litierte oksazolidiaonløsning tilsatt via kanyle til blandingen i tre-halskolbsn. Kjølebadet ble fjernet fra den resulterende blanding og temperaturen fikk stige til 0°C. Reaksjonen ble stanset med 100 ni mettet vandig ammoniumkloridløsning, blandingen bl= overført til en 1 l's kolbe og eter og THF ble fjernet i vakuum. Den konsentrerte blanding ble fordelt mellom 300 ml metylenklorid og 50 ml vann og lagene separert. Det organiske lag ble vasket med 200 ml 2 N vandig saltsyreløsning, 3 00 ml mettet vandig natriumbikar-bonatløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 400 g silikagel under anvendelse av 3:2 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 8,95 g av en olje som langsomt stivnet ved henstand. Omkrystallisering fra 10:1 heksan/eter gav 7,89 g (83%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, smp. 64-66°C.
Massespektrum (FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%). 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 2, 76 (dd, 1H, J=13,2, 9,2), 3,26 (dd, J=13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H).
Analyse beregnet for: C18H16FN03:
C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06
Funnet: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08
Trinn B: 3-((S)-azid-(4-fluorfenyl))-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oksazolidinon
En ovnstørket 1 l's tre-halskolbe utstyrt med en membran, nitrogeninnløp, termometer og en magnetisk rørestav ble spylt med nitrogen og fylt med en løsning av 58,0 ml IM kalium-bis-(trimetylsilyl)-amidløsning i toluen og 85 ml THF og ble avkjølt til -78°C. En ovnstørket 250 ml<1>s rundkolbe utstyrt med en membran og en magnetisk rørestav ble spylt med nitrogen og fylt med en løsning av 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oksazolidinon (fra Eksempel 58, Trinn A) i 40 ml THF. Acyloksazolidinonløsningen ble omrørt i et tørris/aceton-bad i 10 minutter og ble deretter overført via kanyle til kalium-bis-(trimetylsilyl)-amid-løs-ningen i en slik hastighet at den indre temperatur på blandingen ble opprettholdt under -7 0°C. Acyloksazolidinonkolben ble skyllet med 15 ml THF og skylleløsningen ble tilsatt via kanyle til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. En ovnstørket 250 ml' s rundkolbe utstyrt med membran og en magnetisk rørestav ble spylt med nitrogen og fylt med en løsning av 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triisopropylfenylsulfonylazid i 40 ml THF. Azidløsningen ble omrørt i et tørris/acetonbad i ti minutter og ble deretter overført via kanyle til reaksjonsblandingen i en slik hastighet at den indre temperatur på blandingen ble opprettholdt under -70°C. Etter to minutter ble reaksjonen stanset med 6,0 ml iseddik, kjølebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 300 ml etylacetat og 300 ml 50% mettet vandig natriumbikarbonatløsnin j. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over magnesiumsuLfat og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 500 g silika under anvendelse av 2:1 v/v og deretter 1:1 v/v heksan/metylenklorid som elueringsmiddel gav 5,45 g (67%) av tittelforbindelsen som en ol j e.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 2,86 (dd, 1H, J=13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1H, J=13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).
Analyse beregnet for: C18H15FN403 :
C, 61,01; H, 4,27; N, 15,81; F, 5,36
Funnet: C, 60,99; H, 4,19; N, 15,80; F, 5,34
Trinn C: (S)-azid-(4-fluorfenyl)-eddiksyre
En løsning av 5,40 g (15,2 mmol) 3- ( (S)-azid-(4-fluorfenyl))-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oksazolidinon (fra Eksempel 58, Trinn B) i 200 ml 3:1 v/v THF/varn ble omrørt på et isbad i 10 minutter. 1,28 g (30,4 mmol) lit.iumhydroksidmonohydrat ble tilsatt i én porsjon og den resulterende blanding ble omrørt kaldt i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml metylenklorid og 100 m.'. 25% mettet vandig nat r iumbikarbonat løsning og lagene b'.. e separert. Det vandige lag ble vasket med 2x100 ml metylenklorid og ble surgjort til pH 2 med 2 N vandig saltsyreløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 2x100 ml etylacetat, ekstraktene ble kombinert, vasket med 50 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulf a': og konsentrert i vakuum under dannelse av 2,30 g (77%) av ti Veiforbindelsen som en olje som ble anvendt i etterfølgende trinn uten ytterligere rensing.
IR spektrum (bar, cm-1) : 2111, 1724. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5,06 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (br s, 1H).
Trinn D: (S)-(4-fluorfenyl)-glycin
En blanding av 2,30 g (IL,8 mmol) (S)-azid-(4-fluorfenyl)-eddiksyre (fra Eksempel 58, Trinn C), 250 mg 10% palladium på karbonkatalysator og 16 0 ml 3:1 v/v vann/eddiksyre ble omrørt under en hydrogenatrrosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og kolben og filterkaken ble skyllet godt med ca. 1 1 3:1 v/v vann/eddiksyre. Filtratet ble konsentrert i vakuum til ca. 50 ml's volum. 3 00 ml toluen ble tilsatt og blandingen ble konsentrert under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble suspendert i 1:1 v/v metanol/eter, ble filtrert og tørket under dannelse av 1,99 g (100%) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (400 MHz, D20 + NaOD): 8 3,97 (s, 1H), 6,77 (tilsynelatende t, 2H, J=8,8), 7,1 (tilsynelatende t, 2H, J=5,6).
Via oppløsning:
Trinn A': 4-fluorfenylacetylklorid
En løsning av 150 g (0,974 mol) 4-fluorfenyl-eddiksyre i 1 ml N,N-dimetylformamid i 500 ml toluen ved 40°C ble behandlet med 20 ml tionylklorid og ble oppvarmet til 40°C. Ytterligere 61,2 ml tionylklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 1,5 timer. Etter tilsetningen ble løsningen oppvarmet til 50°C i én time, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje ble destillert ved redusert trykk (1,5 mmHg) under dannelse av 150,4 g (89,5%) av tittelforbindelsen, kokepunkt = 68-70°C.
Trinn B': Metyl-2-brom-2-(4-fluor)-fenylacetat
En blanding av 150,4 g (0,872 mol) 4-fluorfenylacetylklorid (fra Eksempel 58, Trinn A') og 174,5 g (1,09 mol) av brom ble bestrålt ved 40-50°C med a kvartslampe i fem timer. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til 400 ml metanol og løsningen ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk (1,5 mmHg) under dannelse av 198,5 g (92%) av tittelforbindelsen, kokepunkt=106-110°C.
Trinn C: Metyl-(±)-(4-fluorfenyl)-glycin
En løsning av 24,7 g (0,1 mol) metyl-2-brom-2-(4-fluor)-fenylacetat (fra Eksempel 58, Trinn B') og 2,28 g (0,01 mol) benzyltrietylammoniumklorid i 25 ml metanol ble behandlet med 6,8 g (0,105 mol) natriumazid og den resulterende blanding ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble fortynnet med 50 ml metanol og ble hydrogenert i nærvær av 0,5 g 10% Pd/C ved 3,5 kg/cm<2> i én time. Løsningen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 3 0% vandig natriumkar-bonatløsning og etylacetat. Den orgariske fase ble vasket med vann, mettet vandig natriumkloridløsring, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakvum under dannelse av 9,8 g av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn D': Metyl-(S)-(4-fluorfenyl)-g]ycinat
En løsning av 58,4 g metyl (+)-4-fluorfenyl-glycinat (fra Eksempel 58, Trinn C) in 110 ml 7:1 v/v etanol/vann ble blandet med en løsnii.g av 28,6 g (0,0799 mol) O,0'-(+)-dibenzoylvinsyre ((+)-DBT) 28,6 g, 0,0799 mol) i 110 ml 7:1 v/v etanol:vann og den resulterende løsning fikk stå ved romtemperatur. 220 ml etylacetat ble tilsatt etter at krystalliseringen var fullført, og den resulterende blanding ble avkjølt til -20°C og ble filtrert under dannelse av 32,4 g metyl-(S) - (4-fluorfenyl)-glycinat, (••)-DBT-salt (ee=93,2%). Modervæskene ble konsentrert i vakuun og den frie base ble frigitt ved fordeling mellom etylacei.at og vandig natriumkar-bonatløsning. En løsning av den således erholdte frie base i 110 ml 7:1 etanol/vann ble blandet med en løsning av 28,6 g (0,0799 mol) O,0'-(-)-dibenzoylvinsyre ((-)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) i 110 ml 7:1 v/v etanol:■ rann, og den resulterende løsning fikk stå ved romtemperatur. >20 ml etylacetat ble tilsatt etterat krystalliseringen va: fullført og den resulterende blanding ble avkjølt tiL -20°C og ble filtrert under dannelse av 47,0 g metyl-(R)-(l-fluorfenyl)-glycinat,
(-)-DBT-salt (ee=75,8%). Resirkulering av modervæskene og tilsetning av (+)-DBT gav en andre misse på 7,4 g (S)-(4-fluorfenyl)-glycinat, (+)-DBT salt (se=96,4%). De to masser av (S)-aminoester (39,8 g) ble kombinere i 200 ml 7:1 v/v etanol/vann, ble oppvarmet i 30 minutter og ble avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av etylacetat, avkjøling og filtrering gav 31,7 g (S)-(4-fluorfenyl)-glycinat, (+)-DBT-salt (ee>98%). Enantiomert overskudd ble bestemt ved chiral
HPLC (Crownpak CR( + ) 5% MeOH i vandig HC104 pH2 1,5 ml/min 40°C 200nm).
En blanding av 17,5 g (S) -(4-fluorfenyl)-glycinat, (+)-DBT-salt og 32 ml 5,5 N HC1 (32 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i 40 ml vann. Den vandige løsning ble vasket med 3x3 0 ml etylacetat og lagene ble separert. pH på det vandige lag ble justert til 7 under anvendelse av ammoniumhydroksid, og det utfelte faste materiale ble filtrert under dannelse av 7,4 g av tittelforbindelsen (ee=98,8%).
EKSEMPEL 59
3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinon
Trinn A: N-benzyl-(S)-(4-fluorfenyl)-glycin
En løsning av 1,87 g (11,05 mmol) (S) -(4-fluor-fenyl)-glycin (fra Eksempel 58) og 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehyd i 11,1 ml 1 N vandig natriumhydroksidløsning og 11 ml metanol ved 0°C ble behandlet med 165 mg (4,4 mmol) natriumborhydrid. Kjølebadet ble fjernet og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Andre porsjoner av benzaldehyd (1,12 ml (11,1 mmol)) og natriumborhydrid 165 mg (4,4 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen ble fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml eter og 50 ml vann og lagene ble separert. Det vandige lag ble fraskilt og filtrert for å fjerne en liten mengde av uløselig materiale. Filtratet ble surgjort til pH 5 med 2 N vandig saltsyreløsning, og det faste materiale som var utfelt ble filtrert, ble skyllet godt med vann og deretter eter og ble tørket under dannelse av 1,95 g av tittelforbindelsen.
"H-NMR (400 MHz, D20 + NaOD) : 3,33 (AB q, 2H, J=8,4), 3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 (m, 4H).
Trinn B: 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinon
En blanding av 1,95 g (7,5 mmol) N-benzyl-(S)-(4-fluorfenyl)-glycin, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dib::ometan og 4 0 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 20 timer (oppløsning av alt fast materiale fant sted ved oppvarming). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 250 ml eter og 100 ml 0,5 N kaliumhydrogen-sulfatløsning og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 100 ml mettet vandig natri'imbikarbonatløsning, 3x150 ml vann, ble tørket over magnesLumsulfat, og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 125 g silikagel under anvendelse av 3:1 v/v heksan/eter som elueringsmiddel gav 1,58 g (74%) av tittelforbindelsen som en olje.
'H-NMR (400 MHz, CDClj) : 8 2,65 (dt, 13, J=3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J=12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J=13,6), 3,76 (d, 1H, J=13,6), 4,24 (S, 1H), 4,37 (dt, 1H, J=13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J=2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H) .
EKSEMPEL 60
2- (S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl) -4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 72% utbytte fra 3- (S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfclinon (fra Eksempel 59) under anvendelse av prosedyrer analoce med de som er beskrevet i Eksempel 15, Trinn A og B.
^-NMR (200 MHz,CDCl3): 8 2,37 (dt, II-, J=3,6, 11,8), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J=13,4), 4,14 (dt, 1H, J=2,0, 11,8) 4,44 (d, 1H, J=13,6), 4,66 (d, 1H, J=2,8), 4,79 (d, 1H, J=13,4), 7,00-7,70 (12 li).
EKSEMPEL 61
2-(S)-(3,5-(bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl)-morfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 70% utbytte fra 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl) -4-benzylmorf olin (fra Eksempe.. 60) under anvendelse av en prosedyre analog med den i Eksempel 15, Trinn C. Massespektrum (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%).
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 1,80 (br s, 1H) , 3,11 (tilsynelatende dd, 1H, J=2,2, 12,4), 3,25 Ht, 1H, J=3,6, 12,4), 3,65
(tilsynelatende dd, 1H, J=3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J=2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J=2,2), 4,53 (d, 1H, J=13,6), 4,71 (d, 1H, J=2,2), 4,83 (d, 1H, J=13,6), 7,04 (t, 2H, J=7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (S, 2H), 7,72 (s, 1H).
EKSEMPEL 62
2- (S)- (3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl)-4-(3-5-okso-lH,4H-1,2, 4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 69% utbytte fra 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl) -morfolin (fra Eksempel 61) under anvendelse av en prosedyre analog med den i Eksempel 18. Massespektrum (FAB): m/Z 521 (M+H, 100(%).
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 2,55 (dt, 1H, J=3,6, 12,0), 2,91 (d, IH, J=11.6), 2,93 (d, 1H, J=14,4), 3,57 (d, 1H, J=2,8), 3,59 (d, 1H, J=14,4), 3,67-3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J=2,4, II, 6), 4,48 (d, 1H, J=13,6), 4,65 (d, 1H, J=2,8), 4,84 (d, 1H, J=13,6), 7,07 (t, 2H, J=8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).
Analyse beregnet for: C22H19F7N403
C, 50,78; H, 3,68; N, 10,77; F, 25,55
Funnet: C, 50,89; H, 3,76; N, 10,62; F, 25.56
EKSEMPEL 63
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-((3-pyridyl)-metylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolin
En løsning av 55 mg (0,315 mmol) 4-pyridyleddik-syre i 1 ml CH2C12, inneholdende 0,079 ml (0,715 mmol) N-metylmorfolin, 53 mg (0,37 mmol) HOBt og 73 mg (0,37 mmol) EDC ble omrørt i 10 minutter. En løsning av 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)-fenylmorfolin (fra Eksempel 33) i 1 ml CH2C12 ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen i to timer ble den fordelt mellom vann og CH2C12. Det organiske lag ble vasket med vann, saltvann og ble tørket ved filtrering gjennom Na2S04. Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved flash-kromatografi under anvendelse av 70% EtOAc/heksan under dannelse av 152 mg (100% utbytte) av produktet.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 3,0-3.85 (ra, 5H) , 3,95 Sc 4,4 (br s, 1H) , 4,66 (d, J=13 Hz, 1H) , 4.82 (d, J=13 Hz, 1H) , 5,0 Sc 5,9 (br s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H).
EKSEMPEL 64
2-(S) -(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(metoksykarbonyl-pentyl)-3-(R)-fenylmorfolin
Til en løsning av 0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bis- (trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(R)- fenylmorfolin (fra Eksempel 33) i 2 ml DMF ble tilsatt C,16 g (0,77 mmol) metyl-6-bromheksanoat, 0,155 g (1,12 mmol) K2C03 og to krystaller nBu4NI. Den resulterende løsning ble oppvarmet i et 60°C bad i 36 timer, ved hvilket tidspunkt TLC indikerte ufullstendig omsetning. Badtemperaturen ble hevet til 100°C. Etter tre timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, og ble fortynnet med EtOAc. EtOAc-løsningen ble vasket to ganger med vann, saltvann, og ble tørket over Na2S04. filtratet ble konsentrert og residuet ble kromatografert under anvendelse av 3 0% EtOAc/heksan for å isolere 220 mg (6!i%) av produktet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,0-1,4 (m 4H) , 1,47 (m, J=8 Hz, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 2,2 (t, J=8 Hz, 211), 2,35 (m, 2H) , 2,9 (d, J=13 Hz, 1H) , 3,07 (d, J=7 Hz, 1H) , :t,62 (s, 3H) , 3,81 (td, J=8 Hz og 2 Hz, 1H) , 4,04 (dd, J=10 :Iz og 2 Hz, 1H) , 4,36 (d, J=7 Hz, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H) , 7, 66 (s, 1H) .
EKSEMPEL 65
2- (S) -(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyLoksy)-4-(karboksypentyl)-3- (R)-fenylmorfolin
En løsning av 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(metoksykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolin (fra Eksempel 64) i 3 ml MeOH ble forsåpet ved behandling med 0,5 ml 5 N NaOH i 40 minutter ved 65°C. Løsningen ble avkjølt, ble konsentrert, og residuet ble fortynnet med vann. Den vandige løsring ble justert til pH 6 ved tilsetning av 2 N HC1 og ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med saltvarn, ble tørket og konsentrert. Residuet gav etter kromatografi på en flash-kolonne med 50% EtOAc/heksan 0,13 g (89%) av produktet.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 1,0-1,5 (m, 4H) , 1,5 (m, 2H) , 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,82 (t, J=8 Hz, 1H), 4,09 (d, J=7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
EKSEMPEL 66
2 -(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(metylamino-karbonylpentyl)-6-okso-heksyl)-3-(R)-fenylmorfolin
En løsning av 116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-4-(karboksypentyl)-3-(R)-fenylmorfolin (fra Eksempel 65) i 1 ml CH2C12 ble behandlet med 4 0 mg (0,29 mmol) HOBt, 57 mg (0,29 mmol) EDC og 0,037 ml N- . metylmorfolin. Etter 10 minutter ble 0,027 ml (0,3 mmol) 40% vandig metylamin tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i fire timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte CH2Cl2-lag ble vasket med vann, saltvann, og ble tørket over Na2S04 og filtratet ble konsentrert. Rensing av residuet på en flash-kolonne med EtOAc gav 0,10 g av produktet.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 1,0-1,4 (m, 4H) , 1,47 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J=5 Hz, 3H), 2,89 (d, J=12 Hz, 1H) 3,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,81 (t, J=7 Hz, 1H), 4,02 (d, J=ll Hz, 1H), 4,36 (d, J=7 Hz, 1H), 4,39 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).
EKSEMPEL 67
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S) -fenyl-4-benzylmorfolin
En løsning av 2,67 g (10,0 mmol) 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon (fra Eksempel 14) i 40 ml tørr THF ble avkjølt til -78°C. Den kalde løsning ble behandlet med 12,5 ml 1,0 M L-"Selectride"-løsning i THF idet den indre reak-sjonstemperatur ble opprettholdt under -70°C. Alternativt kan bare 6% og overskudd av L-"Selectride" være nødvendig. Den resulterende løsning ble omrørt kald :. 4 5 minutter og reaksjonsblandingen ble tilsatt 3,60 ml (::0,0 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoylklorid. Den resulterende gule blanding ble omrørt kald i 3 0 minutter og reaksjonen ble stanset med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Alternativt kan eddiksyre anvendes for stansing av reaksjonen. Blandingen ble fordelt mellom 300 ml eter og 50 ml vann og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørke: over magnesiumsulfat. Det vandige lag ble ekstrahert med 30) ml eter, ekstraktet ble tørket og kombinert med det opprinnelige organiske lag. De kombinerte organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 150 g silikagel under anvendelse av 37:3 v/v heksan/eter som elueringsmiddel giv 4,06 g (80%) av tittelforbindelsen som et fast materiale.
<X>H NMR (CDC13, 200 MHz, ppm): 5 2,50 (it, J=3,4, 12,0, 1H) , 2,97 (tilsynelatende d, J=12,0, 1H), 2,99 (d, J=13,6, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J=2,6, 1H), 4,00 (d, J=13,6, 1H), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6), 6,22 (d, J=2,5, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,57 (tilsynelatende d, J=6,8, 2H) , 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H).
Analyse beregnet for C26H21F6N03:
C, 61,29; H, 4,16; N, 2,75; F, 22,38.
Funnet: C, 61,18; H, 4,14; N, 2,70; F, 22,13.
EKSEMPEL 68
2- (R) - (1- (3, 5-bis- (trif luormetyl) -fer.yl) -etenyloksy) -3- (S) - fenyl-4-benzylmorfolin
Trinn A: Dimetyltitanocen
En løsning av 2,49 g (10,0 mmol) titanocendiklorid i 50 ml eter i mørket ved 0°C ble behandlet med 17,5 ml 1,4 M metyllitiumløsning i eter idet den indre temperatur ble holdt under 5°C. Den resulterende gule/orar. ge blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av 25 g is. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml eter og 25 ml vann og lagene ble separert. Det organiske lag ble tørket over ma<rnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 2,03 g (98%) av tittelforbindelsen som et lysfølsomt fast materiale. Alternativt kan dimetyltitanocen fremstilles fra metylmagnesiumklorid. Dimetyltitanocenet kunne lagres som en løsning i toluen ved 0°C i minst to uker uten tilsynelatende kjemisk nedbrytning.
<X>H NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm): 8 -0,15 (s, 6H) , 6,06 (s, 10H) .
Trinn B: 2-(R)-(1-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolin
En løsning av 2,50 g (4,9 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluor-metyl)-benzoyloksy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolin (fra Eksempel 67) og 2,50 g (12,0 mmol) dimetyltitanocen (fra Eksempel 68, Trinn A) i 35 ml 1:1 v/v THF/toluen ble omrørt i et oljebad ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 150 g silikagel under anvendelse av 3:1 v/v heksan/metylenklorid som elueringsmiddel gav 1,71 g (69%) av tittelforbindelsen som et fast materiale. Alternativt kan produktet isoleres ved krystallisering.fra metanol, etterfulgt av utfelling av titan-rester. Massespektrum (FAB): m/Z 508 (M+H, 25%).
<*>H NMR (CDCI3, 4 00 MHz, ppm): 8 2,42 (dt, J=3,6, 12,0, 1H) , 2.89 (tilsynelatende d, J=ll,6), 2,92 (d, J=13,6, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,73 (d, J=2,8), 1H), 4,00 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 11,6, 1H), 4,75 (d, J=2,8, 1H), 4,79 (d, J=2,8, 1H), 5,36 (d, J=2,4, 1H), 7,23-7,41 (m, 7H), 7,63 (tilsynelatende d, J=7,2, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
Analyse beregnet for C27H23F6N02:
C, 63,90; H, 4,57; N, 2,76; F, 22,46.
Funnet: C, 63,71; H, 4,53; N, 2,68; F, 22,66.
EKSEMPEL 69
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin og 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin
En blanding av 1,50 g (2,9 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis- (trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-fenyl-4-benzyl-morf olin (fra Eksempel 68) og 750 mg 10% palladium på karbon katalysator i 25 ml 3:2 v/v isopropanol/etylacetat ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 48 timer. Alternativt kan hydrogeneringen utføres under anvendej.se av 5% palladium på alumina. Katalysatoren ble filtrert pa en pute av Celite, reaksjonskolben og filterputen ble skyllet med 500 ml etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 60 g silikagel under anvendelse av 2:1 v/v heksan/eter, og deretter 2:1 v/v heksan/eter gav 106 ng 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-jienylmorfolin og 899 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin, begge som oljer (84% totalt utbytte).
For 2-(R)-(1- (R) - (3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin: Massespektrum (CI): m/Z 420 (M+, 20%), 178 (100%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 1,46 (d, J=6,8), 1,92 (br s, 1H), 3,13 (dd, J=3,0, 12,6, 1H), 3,24 (dt, J=3,6, 12,6, 1H) , 3,62 (dd, J=3,6, 11,2), 4,04 (d, J=2, 1, 1H) , 4,14 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,48 (d, J=2,4, 1H), 4,90 (q, J=6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H) , 7, 64 (s, 1H) .
Analyse beregnet for C20H19F6NO2:
C, 57,28; H, 4,57; N, 3,34; F, 27,18.
Funnet: C, 57,41; H, 4,61; N, 3,29; F, 27,23.
EKSEMPEL 70
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Trinn A: 2-(R) -(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-4-(2-(N-metylkarboksy-acet-amidrazon)-morfolin
En løsning av 945 mg (2,3 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3- (S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 69), 447 mg (2,7 mmol) N-metylkarboksy-2-kloracet-amidrazon (fra Eksempel 45, Trinn A), og 0,78 ml (4,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 17 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Alternativt, kan alkyleringen utføres i dimetylsulfoksid under anvendelse av kaliumkarbonat som base. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 50 ml metylenklor:.d og 25 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørke;t over magnesiumsulf at og konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av 50:1:0,1 metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid som elueringsmiddel gav 1,12 g (90%) av tittelforbindelsen som et skum.
Trinn B: 2-(R)-(1-(R)-(3 , 5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
En løsning av 1,01 g (1,8 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy) -3-(S)-fenyl-4-(2-(N-metylkarboksyacetamidrazon)-morfolin (fra Eksempel 70, Trinn A) i 15 ml xylen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i to timer. Diisopropyletylamin er eventuelt tilstede. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Flash-kromato-graf i på 50 g silikagel under anvendelse av 50:1:0,1 metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid som elueringsmiddel gav 781 mg (76%) av tittelforbindelsen som et fast materiale. Det urene produkt kan også isoleres direkte ved avkjøling av reaksjonsblandingen. Det rensede produkt kan erholdes ved krystallisering fra varm metanol (karbonavfarging) og vanntritur-ering.
Massespektrum (FAB) m/Z 517 (M+H, 18%), 178 (100%).
<X>H NMR CDC13, 400 MHz, ppm): 5 1,47 (d, J=6,8), 2,01-2,05 (m, 2H) , 2,55 (dt, J=3,6, 12,0, 1H) , 2,91 (d, J=10,8, 1H) , 2,95 (d, J=14,8, 1H), 3,49 (d, J=2,4, 1H), 3,65 (d, J=14,8, 1H), 3,69 (d, J=10,8, 1H), 4,29 (dt, J=2,4, 10,0), 4,38 (d, J=2,8, 1H), 4,88 (q, J=6,8, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,16 (br s, 1H).
Analyse beregnet for C23H22F6N403:
C 53,49; H 4,06; N 10,85; F 22,07.
Funnet: C 53,64; H 4,33; N 10,81; F 22,27.
EKSEMPEL 71
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-4-3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 32% utbytte fra 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 69) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70.
Massespektrum (FAB): m/Z 517 (M+H, 100%), 259 (50%).
<X>H NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 5 1,09 (i, J=6,4, 3H) , 2,47-2,53 (m, 1H) , 2,83 (tilsynelatende d, J=ll,6, 1H), 2,95 (d, J=14,0, 1H), 3,51-3,65 (m, 3H), 4,01 (tilsynelatende t, J=ll,6, 1H), 4,60 (q, J=6,4, 1H), 4,84 (d, J=2,4, 1H), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H).
EKSEMPEL 72
2- (R) -(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 83% utbytte fra 3- (R)-(4-fluor)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon (fra Eksempel 59) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 67. Massespektrum (FAB): m/Z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 2,50 (dt, J=3,2, 12,0, 1H), 2,96 (tilsynelatende d, J=12,0, 1H), 2,98 (d, J=13,6, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H) , 3,81 (d, J=2,8, 1H) , 3,94 (d, J=13,6, 1H) , 4,19 (dt, J=2,0, 12,0), 6,20 (d, J=2,8, 1H), 6,99 (t, J=8,4, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
EKSEMPEL 73
2-(R)-(1-(1,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 60% utbytte fra 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin (Eksempel 72) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 68.
Massespektrum (FAB): m/Z 526 (M+H, 75%), 270 (100%).
XH NMR (CDCI3, MHz, ppm): 8 2,42 (dt, J=3,6, 12,0), 2,90 (tilsynelatende d, J=12,0, 1H), 2,91 (d, J=13,6, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J=2,6), 3,94 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 12,0, 1H), 4,75 (d, J=3,2, 1H), 4,82 (d, J=3,2, 1H), 5,32 (d, J=2,6, 1H), 7,09 (t, J=8,8, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,SO (s, 2H).
EKSEMPEL 74
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S) -(4-fluor)-fenylmorfolin og 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin
En blanding av 1,83 g (3,5 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin (fra Eksempel 73) og 800 mg 5% rhodium på alumina-katalysator i 40 ml absolutt etanol ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert på en pute av Celite, reaksjonskolben og filterkaken ble skyllet med 200 ml etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble pumpet under høyt vakuum (1 mmHg, romtemperatur) til tørrhet.
Residuet ble oppløst på nytt i 40 ml isopropanol, 800 mg 10% palladium på karbon-katalysator ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert på en pute av Celite og reaksjonskolben og filterkaken ble skyllet med 200 ml etylacetat. Filtratet konsentrert i vakuum. Flash-kromatografi på 50 g silikagel under anvendelse av 2:1 v/v heksan/eter og deretter 3:2 v/v eter/heksan som elueringsmiddel gav 283 mg 2-(R)-(1-(S) -(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin og 763 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl) -fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin, begge som oljer (totalt utbytte 68%) .
For 2-(R) -(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin: Massespektrum (FAB) m/Z 438 (M+H, 65%), 180 (100%).
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 1,47 (d, J=6,8, 3H), 1,87 (br s, 1H) , 3,03 (dd, J=2,8, 12,8), 3,17 (dt, J=4,0, 12,4, 1H) , 3,43-3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J=3,2, 11,6), 4,10 (d, J=2,2, 1H), 4,70 (q, J=6,8, 1H), 4,87 (d, J=12,2, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1H).
For 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin: Massespektrum (FAB) m/Z 438 (M+H, 75%), 180 (100%).
'H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 1,16 (d, J=6,8), 1,80 (br s, 1H), 3,13 (dd, J=3,2, 12,4), 3,23 (dt, J=3,6, 12,4), 3,63 (dd,
J=2,4, 11,2), 4,01 (d, J=2,4, 1H), 4,13 (dt, J=3,2, 12,0), 4,42 (d, J=2,4, 1H) , 4,19 (q, J=6,8, IH) , 7,04-7,09 (m, 2H) , 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H).
EKSEMPEL 75
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor) - fenyl-4 - (3 - (5-okso-l, 2, 4-tr.Lazol) -metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 79% utbytte fra 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3--(S) - (4-fluor)-fenylmorfolin (fra Eksenpel 74) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70.
Massespektrum (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 277 (60%).
'H NMR (CDC13 + CD3OD, 400 MHz, ppm): <> 1,48 (d, J=6,8, 3H) , 2,52 (tilsynelatende t, J=10,4, 1H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, J=2,8, 1H), 3,63 (d, J=14,4, 1H), 3,70 (dd, J=2,0, 11,6, 1H), 4,24 (tilsynelatende t, J=10,8, 1H), 4,35 (d, J=2,8, 1H) , 4,91 (q, J=6,8, 1H), 7,07 (tilsynelatende t, J=8,4, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).
Analyse beregnet for C23H21F7N403
C, 51,69; H, 3,96; N, 10,48; F, 24,88.
Funnet: C, 51,74; H, 4,04; N, 10,50; F, 24,59.
EKSEMPEL 76
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor) -fenyl-4- (3- (5-okso-l, 2, 4-triasiol) -metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 79% utbytte fra 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin (fra Eksempel 74) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70.
Massespektrum (FAB): m/Z 535 (M+H, 50%), 293 (100%).
'H NMR (CDC13 + CD3OD, 400 MHz, ppm): 6 1,11 (d, J=6,4, 3H) , 2,49 (dt, J=2,4, 11,2), 2,83 (tilsynelatende d, J=ll,2, 1H) , 2,95 (d, J=14,4, 1H) , 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (tilsynelatende t, J=9,6, 1H), 4,61 (q, J=6,4, 1H), 4,81 (d, J=2,4, 1H), 7,09 (t, J=8,8, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,75 (tilsynelatende s, 3H), 10,40 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H).
EKSEMPEL 77
2- (R) -(1-(R)-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Trinn A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy) -3-(S)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 25% utbytte fra 3- (S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon (fra Eksempel 14) under anvendelse av prosedyrer analoge med Eksempel 67-69.
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 5 1,39 (d, J=6,6, 3H) , 1,93 (br s, 1H), 3,10 (dd, J=3,0, 12,7, 1H), 3,20 (dt, J=3,6, 12,4, 1H), 3,58 (ddd, J=l,l, 3,8, 11,2, 1H), 4,00 (d, J=2,4, 1H), 4,12 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J=2,4, 1H), 4,79 (q, J=6,6, 1H), 6,72 (d, J=7,7, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J=7,7, 1H) , 7,18-7,25 (m, 2H) , 7,25-7,3 (m, 3H) , 7,34 (d, J=7,7, 1H) . Analyse beregnet for (C19H19F3N102: C, 65,14; H, 5,47; N, 4,00; F, 16,27
Funnet: C, 64,89; H, 5,73; N, 3,83; F, 15,95
Trinn B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy) -3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 90% utbytte fra 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 77, Trinn A) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70.
<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 1,40 (d, J=6,3, 3H) , 2,53 (br t, J=ll,2, 1H) , 2.86 (tilsynelatende d, J=12,2, 1H), 2,94 (d, J=14,3, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,63 (brd, J=14, 2H), 4,27 (tilsynelatende t, J=ll,5, 1H), 4,34 (d, J=2,l, 1H), 4,76 (q, J=6,7, 1H), 6,63 (d, J=7,7, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (t, J=7,6, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H). Analyse beregnet for (C22H22F3N403: C, 59,06; H, 4,96; N, 12,52; F, 12,74
Funnet: C, 58,84; H, 5,17; N, 12,37; F, 12,50
EKSEMPEL 78
2- (R)-(1-(R)-(3-(fluor) -5-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Trinn A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenyl-morfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 44% utbytte fra 3- (S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon (fra Eksempel 14) under anvendelse av prosedyrer analoge med Eksempel 67-69.
TH NMR (CDC13, 4 00 MHz, ppm): 5 1,3 8 (d, J=6,6, 3H) , 1,90 (br s. 1H), 3,17 (dd, J=3,0, 12,7, 1H), 3,18 (dt, J=3,6, 12,7, 1H), 3,58 (ddd, J=l,l, 3,8, 11,2, 1H), 4,02 (d, J=2,3, 1H), 4,11 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J=2,3, 1H), 4,78 (q, J=6,6, 1H), 6,29 (d, J=9,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,4, 1H) , 7,18-7,26 (m, 2H) , 7,26-7,3 (m, 3H) .
Analyse beregnet for C^H-LgF^O;,:
C, 61,95; H, 4,93; N, 3,80; F, 20,63
Funnet: C, 61,78; H, 5,14; N, 3,71; F, 20,35
Trinn B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy) -3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 72% utbytte fra 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-fenylmorfolin (fra Eksempel 78, Trinn A) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70.
'H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 1,40 (d, J=6,3, 3H) , 2,54 (br t, J=ll, 1H) , 2,87 (tilsynelatende d(, J=12, 1H) , 2,94 (tilsynelatende d, J=14, 1H) , 3,47 (br s,, 1H) , 3,63 (br t, J=14, 2H), 4,25 (tilsynelatende t, J=ll, 1H), 4,35 (d, J=l,5, 1H), 4,75 (q, J=6,3, 1H) , 6,62 (d, J=6,7, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 7,01 (d, J=8,4, 1H), 7,24 (d, J=3,9, 1H), 7,35 (br s, 4H), 9,61 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H).
Analyse beregnet for C22H21F4N403 :
C, 56,77; H, 4,55; N, 12,04; F, 16,33
Funnet: C, 56,57; H, 4,65; N, 11,94; F, 16,13
EKSEMPEL 79
2- (S)-(3-fluor-5-trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 57% utbytte fra 3- (S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinon (fra Eksempel 59) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 67.
Massespektrum (CI): m/Z 478 (M+H, 100%)
<X>H NMR (CDClj, 360 MHz, ppm): 8 2,50 (dt, J=3,3, 12,0, 1H) , 2,96 (d, J=12,0, 1H) , 2,98 (d, J=13,6, 1H) , 3,75 (dd, J=l,7, 11,5, 1H), 3.80 (d, J=13,6, 1H), 3,75 (dd, J=l,7, 11,5, 1H), 3.80 (d, J=2,5, 1H), 3,92 (d, J=13,6, 1H), 4,19 (dt, J=2,l, 12,0, 1H) , 6,20 (d, J=2,5, 1H) , 6,99 (t, J=8,7, 2H) , 7,2-7,37 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J=8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).
EKSEMPEL 80
2-(S)-(1-(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 85% utbytte fra 2-(S)-(3-fluor-5-trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin (from Eksempel 79) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 68.
Massespektrum (CI): m/Z 476 (M+H, 100%)
<X>H NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): 8 2,42 (dt, J=3,6, 12,0 Hz, 1H) , 2,90 (d, J=12,0, 1H), 2,91 (d, J=13,6, 1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J=2,6, 1H) , 3,92 (d, J=13,6, 1H) , 4,09 (dt, J=2,4, 12,0, 1H), 4,67 (d, J=2,9, 1H), 4,76 (d, J=2,9, 1H), 5,28 (d, J=2,6, 1H), 7,07 (t, J=8,7, 2H), 7,2-7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H).
Eksempel 81
2-(S)-(1-(S)-(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin and 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetyl) -fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin
Tittelforbindelsene ble fremstilt fra 2-(S)-(l-(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolin (fra Eksempel 80) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 74, men ved anvendelse av 10% palladium på karbon som katalysator.
For 2-(S)-(1-(S)-(3-fluor-5-trifluormfctyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin:
Massespektrum (CI): m/Z 388 (M+H, 100%)
<X>H NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): 8 1,12 (d, J=6,5, 1H), 1,83 (s, 1H) , 3,02 (d, J=10,l, 1H) , 3,16 (dt, .1=3,6, 12,5, 1H) , 3,43 (dd, J=2,7, 11,4, 1H) , 3,81 (dt, J=2,9, 11,7, 1H) , 4,09 (d, J=2,l, 1H), 4,62 (q, J=6,5, 1H), 4,84 (d, J=2,l, 1H), 7,05 (t, J=8,8, 2H), 7,2 (d, J=8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J=5,5, 8,5, 2H).
For 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin:
Massespektrum (CI): m/Z 387 (M+, 100%)
<X>H NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): 8 1,42 (d, J=6,6, 3H) , 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd, J=3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J=3,6, 12,4, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J=2,3, 1H), 4,11 (dt, J=3,2, 12,0, 1H), 4,41 (d, J=2,3, 1H), 4,80 (q, J=6,6, 1H), 6,41 (d, J=9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J=8,7, 2H), 7,08 (d, J=9,2, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H).
EKSEMPEL 82
2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor) - fenylmorfolin (fra Eksempel 81) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70, smp. 209-211°C.
[a]D=+65,l (c=l,0, metanol)
<*>H NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): 8 1,32 (d, J=6,4, 1H), 2,38 (t,
J=ll,9, 1H), 2,76 (d, J=13,9, 1H), 2,84 (d, J=ll,5, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J=13,9, 1H), 3,49 <s, 1H), 3,61 (d, J=ll,2, 1H), 4,11 (t, J=ll,3, 1H), 4,8 (q, J^6,4, 1H), 6,57 (d, J=9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J=8,7, 2H), 7,39 (d, J=8,7, 2H), 7,51 (S, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 Oli, 1H).
EKSEMPEL 83
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4-(2-okso-l,3-imidazol)-metylmorfolin
Trinn A: N,N-diacetyl-4-brommetyl-2-imidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge Dolan og Dushinsky (Journal of the American Chemical Society, 70, 657 (1948)).
Trinn B: 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4-(2-okso-l,3-imidazol)-metyl-morfolin
En blanding av 1,00 g (2,28 mmol) 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin (fra Eksempel 74), 0,62 g (2,40 mmol) N,N-diacetyl-4-brommetyl-2-imidazolon (fra Eksempel 83, Trinn A) og 0,63 g (4,56 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 0 ml etylacetat og ble vasket med vann, mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulf at, og fordampet i vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i 10 ml etanol, den resulterende løsning ble behandlet med 1,05 ml 33% etanolisk metylaminløsning og ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et fast materiale. Omkrystallisering fra etylacetat/metanol gav 0,63 g av tittelforbindelsen, smp 192-194°C.
<X>H NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): 8 1,35 (d, J=6,5, 3H), 2,25 (dt, J=8,7, 1H), 2,60 (d, J=13,8, 1H), 2,89 (d, J=ll,6, 1H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J=10,2, 1H), 4,1 (t, J=10,0, 1H), 4,31 (d, J=2,7, 1H), 4.92 (q, J=6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J=8,8, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
EKSEMPEL 84
2-(S) -(1-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4-(2-okso-l,3-imidazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(S) - (1-(R) -
(3-fluor-5-trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin (fra Eksempel 82) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 83, smp 209-210°C.
[a]D=+92,8 (c=l,0, metanol).
<*>H NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm) 8 1,31 (d, J=6,5, 3H), 2,24 (dt, J=3,0, 11,9, 1H), 2,6 (d, J=13,9, 1H), 3,61 (d, J=ll,2, 1H), 4,1 (t, J=11,0, 1H), 4,29 (d, J=2,3, 1H), 4,8 (q, J=6,5, 1H), 6,00 (S, 1H), 6,55 (d, J=9,3, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (t, J=8,7, 2H), 7,39 (d, J=8,4, 1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9, 84 (S, 1H) .
EKSEMPEL 85
2-(S)-(1-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(R)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-(4-fluor)-fenylglycin under anvendelse av prosedyrer analoge med Eksempel 59, 67, 68, 69 og 70.
[a]D=-67,7 (c=0,7, MeOH, 20°C)
EKSEMPEL 86
2-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl)-4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinon (fra Eksempel 59) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 67.
Massespektrum (CI): m/Z 528 (M+H)
<X>H NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): 8 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J=ll,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J=13,6, 1H), 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, J=2,8, 1H), 7,04 (d, J=8,4, 2H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,50, (m, 2H), 7,60 (s. 1H), 7,88 (dd, 2H).
EKSEMPEL 87
2-(R)-(1-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt 2-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyloksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-morf olin (fra Eksempel 86) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 68.
aH NMR (CDC13, 250 MHz, ppm): 8 2,30 (dt, J=3,5, 11,9, 1H) , 2,74 (tilsynelatende d, J=9,4, 1H), 2,82 (d, J=13,5, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J=13,5, 1H), 4,10 (dt, J=2,4, 11,7, 1H), 4,22 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=2,8, 1H), 5,18 (d, J=2,8, 1H), 6,90 (t, J=8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J=5,6, 8,7, 2H). 7,62 (d, J=8,4, 1H), 7,72 (d, J=8,4. 1H).
EKSEMPEL 88
2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(R)-(l-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etenyloksy)-3-(S)-(4-fluor-fenyl) -4-benzylmorfolin (fra Eksempel 87) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 74.
Massespektrum (CI): m/Z 438 (M+H)
<X>H NMR spektrum (HCl-salt, d6-DMSO, 360 MHz, ppm): 8 1,47 (d, J=8,7, 3H) , 3,88 (d, J=ll,8, 1H) , 4,20 (dt, J=3,7, 11,8, 1H) , 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (t, J=8,8, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,l, 1H), 7,88 (d, J=8,3, 1H), 10,1 (br s, 1H).
EKSEMPEL 89
2-(R) -(1-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)- (4-fluorfenyl)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolin (fra Eksempel 88) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 70, smp 162-168°C.
'H NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm) 8 1,37 (d, J=6,4, 3H), 2,40 (dt, J=3,3, 11,9 1H), 2,77 (d, J=14,0, 1H), 2,86 (d, J=ll,5, 1H),
3,37 (d, J=14,4, 1H), 3,48 (d, J=2,7, 1H), 3,64 (d, J=11,0, 1H), 4,11 (t, J=9,8, 1H), 4,18 (d, J=2,8, 1H), 5,16 (q, J=6,2, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,8, 2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J=8,3, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 11,25 s, 1H), 11,35 (s, 1H) .
EKSEMPEL 90
2- (R) -(1- (R) - (2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S) -(4-fluorfenyl)-4-(3-(1,2,4-triazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolin (fra Eksempel 88) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 17, smp 98-100°C. Massespektrum (CI): m/Z 519 (M+H)
<X>H NMR (d6-DMS0, 360 MHz, ppm): 6 1,36 (d, J=6,4, 3H), 2,46 (dt, J=3,26, 11.9, 1H), 2,89 (d, J=11,0, 1H), 3,16 (d, J=13,9, 1H), 3,57-3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J=10,5, 1H), 4,18 (d, J=2,6, 1H), 5,14 (q, J=6,4, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J=8,7, 2H), 7.48 (m, 2H) , 7,72 (d, J=8,3, 1H) , 7,83 (d, J=8,3, 1H) , 8,36 (br s), 13,8 (s, 1H).
EKSEMPEL 91
2-(R) -(1- (R) - (2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(4-(2-okso-l,3-imidazol)-metylmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4 - fluorfenyl)-morfolin (fra Eksempel 88) under anvendelse av en prosedyre analog med Eksempel 83. En prøve ble omkrystallisert fra vandig etanol, smp 203-205°C.
<X>H NMR (d6-DMS0, 360 MHz, ppm): 5 1,3!:> (d, J=6,4, 3H) , 2,25 (dt, J=3,l, 11,8, 1H), 2,58 (d, J=13„9, 1H), 2,88 (d, J=ll,6, 1H), 3,24 (d, J=14,0, 1H), 3,35 (d, J=2,7, 1H), 3,64 (dd, J=9,6, 1H) , 4,09 (t, J=9,8, 1H) , 4,1(5 (d, J=2,7, 1H) , 5,14 (q, J=6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (t, J=8,7, 1H), 7.49 (m, 1H) , 7,72 (d, J=8,l, 1H) , 7,.83 (d, J=8,3, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) .
EKSEMPEL 92
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metylmorfolin-N-oksid
En løsning av 125 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metylmorfolin i 10 ml metylenklorid ble behandlet med 100 mg 80-85% 3-klorperoksybenzoesyre og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 25 ml etylacetat og 25 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det organiske lag ble fraskilt, ble vasket med 15 ml 0,1 N vandig natriumhydroksidløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 142 mg urent produkt. Flash-kromatografi på silikagel (15 ml's kolonne) under anvendelse av 95:5:0,5 v/v/v metylenklorid/metanol/vann som elueringsmiddel gav 83 mg (64%) av tittelforbindelsen. Massespektrum (NH3-C1) : m/Z 519 (20%, M+), 406 (90%), 404 (100%).
<*>H NMR (CDC13, 500 MHz, ppm): 3,56-3,66 (m, 1H) , 3,80 (br d, J=10,0, 1H), 3,95-4,20 (m, 3H), 4,43-4,47 (m, 1H), 4,50 (d, J=13,4, 1H), 4,86-4,94 (m, 3H), 7,32 (tilsynelatende s, 5H) , 7,56 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H) 12,15 (br s, 1H).
EKSEMPEL 93
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(4-(etoksykarbonyloksy-l-etyl)-5-okso-lH,-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin
En blanding av 250 mg (0,5 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metylmorfolin, 70 mg (0,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 100 mg (1-kloretyl)-etylkarbonat i 15 ml dikloretan ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. TLC-analyse av reaksjonsblandingen indikerte ufullstendig omsetning, dikloretanløsningsmidlet ble erstattet med toluen, 70 mg N,N-diisopropyletylamin og 100 mg (1-kloretyl)-etylkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 25 timer. Ved dette tidspunkt ble ytterligere 70 mg N,N-diisopropyletylamin og 100 mg (1-kloretyl)-etylkarbonat innført i reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fordelt mellom 25 ml etylacetat og 15 ml mettet natriumbikarbonatløsning, og lagene ble separert. Det vandige lag ' ble ekstrahert med etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 420 mg urent produkt som et skum. Flash-kromatografi på silikagel (25 ml's kolonne) under anvendelse av 100:1 v/v, deretter 50:1 v/v metylenklorid/isopropanol som elueringsmiddel gav 68 mg (22%)
av tittelforbindelsen.
Massespektrum (ESI): m/Z 619 (15%, M+l), 575 (100%).
<*>H NMR (CDC13, 500 MHz, ppm): 5 1,38 (t, J=7,0, 3H), 2,61 (dt, J=3,0, 12,0, 1H), 2,90 (d, J=ll,5, 1H), 3,03 (d, J=15,5, 1H), 3,63 (d, J=2,0, 1H), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,20 (dt, J=2,0, 11,5, 1H), 4,41-4,45 (m, 2H), 4,48 (d, J=13,5, 1H), 4,71 (d, J=2,0, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,47 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H).
<13>C NMR (CDCI3, 125 MHz, ppm): 5 14,2, 25,2, 50,7, 52,6, 59,2, 64,1, 64,5, 57,7, 69,7, 97,9, 121,5, 123,1 (q, J=271), 127,2, 128,7, 129,1, 131,5 (q, J=32,9), 136,0, 140,0, 146,8, 148,4, 152,3, 163,1.
EKSEMPEL 94
2-(R)-(1- (R) - (3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy) -3-(S) -(4-fluor)-fenyl-4-(3-(4-monofosforyl-5-okso-lH-l,2,4-triazol)-metylmorfolin, dikaliumsalt; eller 2•(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)■(4-fluor)-fenyl-4-(3-(1-monofosforyl-5-okso-lH-l,2,4-triazol)-metylmorfolin, dikaliumsalt; eller 2-(R)-(l-(R)-(3, !5-bis- (trif luormetyl) - fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(2-monofosforyl-5-okso-lH-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin, dikaliumsalt; eller 2-(R) - (1- (R) - (3,5-bis- (tri f luorme tyl) -fenyl) -etoksy) -3- (S) - (4-fluor)-fenyl-4-(3-(5-oksyfosforyl-lH-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin, dikaliumsalt
En løsning av 450 mg (0.34 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metylmorfolin i 20 ml THF ved 0°C ble behandlet ved 0.84 ml 1,0 M n-butyllitiumløsning i heksan. Den resulterende løsning ble omrørt kald i fem minutter og ble behandlet med 630 mg (1,17 mmol) tetrabenzylpyrofosfat i én porsjon som et fast materiale. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonen ble stanset med 25 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning og ble ekstrahert med 50 ml etyleter. Det organiske lag ble fraskilt, ble vasket 25 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning, 25 ml 0,5 N vandig kaliumhydrogen-sulfatløsning, 25 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den urene dibenzylester ble oppløst i 25 ml metanol. En løsning av 168 mg (1,68 mmol) kaliumbikarbonat ble tilsatt til esterløsningen og den resulterende blanding ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2> i nærvær av 45 mg 10% palladium på karbonkatalysator i 75 minutter. Katalysatoren ble filtrert på en pute av Celite, reaksjonskolben og filterkaken ble skyllet godt med ca. 200 ml metanol, filtratet ble konsentrert i vakuum og tørket. Residuet ble delvis oppløst i metanol og ble filtrert, og filtratet ble konsentrert og tørket. Det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 280 mg uren tittelforbindelse. Det faste materiale ble fordelt mellom 40 ml etyleter og 20 ml vann, og blanding av lagene resulterte i en emulsjon. Sentrifugering ved 2800 opm i 15 minutter brøt emulsjonen, det vandige lag ble fraskilt og lyofilisert under dannelse av 188 mg (33%) av forbindelsen identifisert som 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(4-monofosforyl-5-okso-lH-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin, dikaliumsalt som et fast materiale.
<X>H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): 8 1,43 (d, J=6,5, 3H), 2,45 (tilsynelatende t, J=8,5, 1H) , 2,80 (d, J=14,0, 1H) , 2,92 (d, J=ll,5, 1H), 3,47-3,66 (m, 4H), 4,25 (tilsynelatende t, J=ll,5, 1H), 4,36 (d, J=l,5, 1H), 4,94 (q, J=6,6, 1H), 7,05 (t, J=8,5, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,71 (s. 1H). <13>C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): 8 24,7, 52,3, 53,4, 60,5, 70,6, 73,7, 97,2, 116,1 (d, J=21,9), 122,3, 124,6 (q, J=271,0), 127,7, 132,3, 132,6, 132,8 134,3, 145,2 (d, J=11,0), 147,5, 159,0 (d, J=10,l), 164,0 (d, J=244,4).
EKSEMPEL 95
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(1-fosforyl-5-okso-4H-1,2,4-triazol)-metylmorfolin, bis-(N-metyl-D-glukamin) -salt
Tetrabenzylpyrofosfat ble fremstilt i 71% utbytte under anvendelse av prosedyren beskrevet av Khorana og Todd (J. Chem. Soc, 2257 (1953)). En løsning av 2,00 g (3,7 mmol) 2-(S) -(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3 -(1H,4H-5-okso-l,2,4-triazol)-metylmorfolin og 2,80 g (5,2 mmol) tetrabenzylpyrofosfat i 50 ml tørr tetrahydrof uran ble avkjølt til 0°C. Sn 1,0 M løsning av natrium-bis-(trimetylsilyl)-amid ("NaHMDS", 9,4 ml, 9,4 mmol) ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding under anvendelse av en sprøytepumpe i en hci.stighet på 1 ekvivalent/- time idet den indre temperatur ble opprettholdt ved 0°C. Etter tilsetning av NaHMDS, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter og ble deretter tilsatt 100 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med 3 00 ml etyleter, eterekstraktet ble vasket med 100 ml 0,5 N vandig kaliumbisulfatløsning 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, 100 ml mettet vandig natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum.
En løsning av den urene dibenzylester i 50 ml metanol, en løsning av 1,45 g (7,4 mmol) N-metyl-D-glukamin i 10 ml vann og 200 mg 10% palladium pil. karbonkatalysator ble kombinert, og blandingen ble hydrogeaert ved 2,8 kg/cm<2> i to timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite, reaksjonskolben og filterkaken ble skyllet grundig med 400 ml metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble oppløst på nytt i 25 ml metanol, 125 ml isopropanol ble tilsatt til løsningen og den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter. Det utfelte faste materiale ble filtrert, ble vasket med 75 ml isopropanol, 75 ml etyleter og ble lufttørket. Det faste materiale ble fordelt mellom 150 ml etyleter og 150 ml vann, og en emulsjon ble dannet ved blanding av lagene. Emulsjonen ble overført til 50 ml's sentrifugerør, og sentrifugering ved 3000 opm i 15 minutter forårsaket separering av lagene. Det organiske lag ble trukket fra, og de vandige lag ble kombinert, ble filtrert og filtratet ble lyofilisert under dannelse av 3,40 g 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(1-fosforyl-5-okso-4H-l,2,4-triazol)-metylmorfolin, bis-(N-metyl-D-glukamin)-salt som et amorft fast materiale. Dets renhet ble bestemt til å være >99% ved HPLC. <X>H NMR (CD30D, 500 MHz, ppm): 8 1,43 (d, J=6,6, 3H), 2,46 (tilsynelatende t J=ll,2, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,84 (d, J=13,9, 1H), 2,94 (d, J=10,3, 1H), 3,12-3,30 (m, 4H), 3,42-3,83 (m, 14H), 4,19-4,25 (m, 3H), 4,35 (d, J=2,2, 1H), 7,04 (t, J=8,5, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,70 (s, 1H).
<13>C NMR (CD30D, 125 MHz, ppm): 8 24,7, 34,4, 52,3, 53,1, 53,5, 60,5, 64,7, 69,9, 70,4, 72,0, 72,4, 72,6, 73,6, 97,1, 116,2 (d, J=21,9), 122,3, 124,5 (q, J=271,0), 127,7, 132,3, 132,7 (q, J=33,8), 134,2, 145,9, 147,5, 158,9, 163,9 (d, J=245,3).
EKSEMPEL 96
Typiske farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen
A: Tørrfylte kapsler inneholdende 5 mg aktiv bestanddel pr. kapsel.
Den aktive bestanddel kan reduseres til et pulver nr. 60, og laktosen og magnesiumstearatet kan deretter føres gjennom en klut nr. 60 på pulveret. De kombinerte bestanddeler kan deretter blandes i ca. 10 minutter og deretter fylles i en tørr gelatinkapsel nr. 1.
B: Tablett
En typisk tablett vil inneholde den aktive
bestanddel (25 mg), pregelatinert stivelse USP (82 mg), mikrokrystallinsk cellulose (82 mg) og' magne siums tear at (1
mg) .
C: Stikkpille
Typiske stikkpillerormuleringer for rektal administrering inneholder den aktive bestanddel (0,08-1,0 mg), dinatriumkalsiumedetat (0,25-0,5 mg), og polyetylenglykol (775-1600 mg). Andre stikkpilleformuleringer kan fremstilles ved anvendelse av for eksempel butylert hydroksytoluen (0,04-0,08 mg) i stedet for dinatriumkalsiumedetat, og en hydrogenert vegetabilsk olje (675-140C mg), slik som "Suppocire L", "Wecobee FS", "Wecobee M", "Witepsols", og liknende i stedet for polyetylenglykol.
D: Injeksjonspreparat
En typisk injiserbar formulering inneholder den aktive bestanddel, dibasisk vannfri natriumfosfat (11,4 mg), benzylalkohol (0.01 ml) og vann for injeksjon (1,0 ml).

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved strukturformel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R2 og R<3> er hydrogen;R<6>, R7 og R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen; (2) fluor, (3) -CF3;R11, R<1>2 og R1<3> er hydrogen, eller hvor bare én av R11, R12 og R13 er fluor; A er valgt fra gruppen bestående av C-^g-alkyl eller C^-alkyl substituert med -COOCH3, -CONHCH3, COH, -CONHalkylNH2, fenyl; B er en heterocyklus, hvori heterocyklusen er valgt fra gruppen bestående av 1,2,4-triazolyl, 5-okso-l,2,4-triazolyl, 2-okso-l,3-imidazolyl eller imidazolyl substituert med -X; X er valgt fra -P0(0")2 • 2M<+>, hvori M<+> er et farmasøytisk akseptabelt monovalent motion; Y er -0-; Z er valgt fra hydrogen eller metyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er -CH2- eller -CH(CH3) - .
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved strukturformel II: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<8>, R<11>, R<12>, R<13>, A, B og Z er som definert i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved strukturformel III: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<8>, R<11>, R<12>, R<13>, A, B og Z er som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:
(1) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin-N-oksid;
(2) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyloksy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(4-(etoksykarbonyloksy-l-etyl)-5-okso-1H-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin;
(3) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(4-mono-fosforyl-5-okso-lH-l,2,4-triazol)-metyl)-morfolin;
(4) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(1-mono-fosforyl-5-okso-lH-l,2,4-triazol)-metyl)-morfolin;
(5) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(2-mono-fosforyl-5-okso-lH-l,2,4-triazol)-metyl)-morfolin;
(6) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(5-oksy-fosforyl-lH-1,2,4-triazol)-metyl)-morfolin;
(7) 2-(S)-(1-(R)-(3,5 -bis-(trifluormetyl)-fenyl)-etoksy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3-(l-fosforyl-5-okso-4H-l,2,4-triazol)-metyl)-morfolin; eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt er bis-(N-metyl-D-glukamin)-saltet.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1.
NO963675A 1994-03-04 1996-09-03 Morfolinforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende disse NO310074B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04
PCT/US1995/002551 WO1995023798A1 (en) 1994-03-04 1995-02-28 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO963675D0 NO963675D0 (no) 1996-09-03
NO963675L NO963675L (no) 1996-11-04
NO310074B1 true NO310074B1 (no) 2001-05-14

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO963675A NO310074B1 (no) 1994-03-04 1996-09-03 Morfolinforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende disse

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (no)
EP (1) EP0748320B1 (no)
JP (1) JP3073770B2 (no)
KR (1) KR977001713A (no)
CN (1) CN1075812C (no)
AT (1) ATE227722T1 (no)
AU (1) AU700611B2 (no)
BG (1) BG62811B1 (no)
BR (1) BR9507046A (no)
CA (1) CA2183250C (no)
CO (1) CO4340689A1 (no)
CZ (1) CZ288241B6 (no)
DE (2) DE122008000037I1 (no)
ES (1) ES2184794T3 (no)
FI (1) FI963450A0 (no)
FR (1) FR08C0019I2 (no)
HR (1) HRP950099A2 (no)
HU (1) HUT76324A (no)
IL (1) IL112778A0 (no)
LV (1) LV11688B (no)
MX (1) MX9603845A (no)
NO (1) NO310074B1 (no)
NZ (1) NZ282586A (no)
PL (1) PL180522B1 (no)
RU (1) RU2170233C2 (no)
SK (1) SK112396A3 (no)
TW (1) TW385308B (no)
WO (1) WO1995023798A1 (no)
YU (1) YU14495A (no)
ZA (1) ZA951780B (no)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU767123B2 (en) 1999-02-24 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
KR20070007075A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
JP2008509909A (ja) * 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
KR100902425B1 (ko) 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
PL1863767T3 (pl) 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8080656B2 (en) * 2005-10-05 2011-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of aprepitant
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
CA2640966A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1993598A2 (en) * 2006-02-15 2008-11-26 Tika Läkemedel AB Methods of manufacturing corticosteroid solutions
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) * 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
ATE517100T1 (de) 2007-08-07 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidinarylether als nk3-rezeptorantagonisten
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
RU2011141794A (ru) 2009-03-17 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Амидное производное
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011045817A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
US20130245253A1 (en) * 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101265451B1 (ko) * 2010-07-13 2013-05-22 노파르티스 아게 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
DK2663561T3 (en) 2011-01-13 2016-06-06 Novartis Ag New heterocyclic derivatives and their use in treating neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
US11072632B2 (en) * 2011-03-25 2021-07-27 UNIVERSITé LAVAL Inhibitors of 17β-HSD1, 17β-HSD3 and 17β-HSD10
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
ES2701400T3 (es) * 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
HUE051147T2 (hu) 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP2016500365A (ja) * 2012-10-29 2016-01-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ビマトプロストおよびプロストアミドのリン酸エステル
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
AU2013386732B2 (en) * 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015065919A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Treatment of metastatic prostate cancer
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
JP2017502973A (ja) * 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
WO2017093899A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
SI3436022T1 (sl) 2016-04-01 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PL3435980T3 (pl) 2016-06-06 2020-05-18 Helsinn Healthcare Sa Fizjologicznie zrównoważone preparaty fosnetupitantu do wstrzykiwania
MA45598B1 (fr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc Stéroles 24-hydroxylés substitués en position 11 pour le traitement des maladies liées au récepteur nmda
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
TWI815800B (zh) 2016-10-18 2023-09-21 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
EP3529256B1 (en) 2016-10-18 2023-08-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MA51658A (fr) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corp Association comprenant un antagoniste de nk1 et méthode de traitement de synucléinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN116546973A (zh) 2020-11-19 2023-08-04 日本化药株式会社 含有发生血管障碍的水溶性药物的组合物、含有发生血管障碍的水溶性药物的给药液调制用溶液、试剂盒、血管障碍抑制剂和含有非离子型表面活性剂的溶液
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
TW199890B (no) * 1988-05-23 1993-02-11 Glaxo Group Ltd
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
JPH0772175B2 (ja) * 1990-09-28 1995-08-02 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5242930A (en) * 1991-02-11 1993-09-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
US5716942A (en) 1998-02-10
CN1147254A (zh) 1997-04-09
KR977001713A (ko) 1997-04-12
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
IL112778A0 (en) 1995-05-26
TW385308B (en) 2000-03-21
NO963675L (no) 1996-11-04
US5691336A (en) 1997-11-25
AU1975095A (en) 1995-09-18
NZ282586A (en) 1998-07-28
PL316143A1 (en) 1996-12-23
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
BG100798A (bg) 1997-03-31
BR9507046A (pt) 1997-09-09
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
AU700611B2 (en) 1999-01-07
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
LV11688B (en) 1997-06-20
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
MX9603845A (es) 1997-07-31
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
FI963450A (fi) 1996-09-03
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
SK112396A3 (en) 1997-03-05
YU14495A (sh) 1999-07-28
ZA951780B (en) 1995-11-15
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
FR08C0019I1 (no) 2008-07-18
NO963675D0 (no) 1996-09-03
HUT76324A (en) 1997-08-28
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
CA2183250C (en) 2006-03-21
CN1075812C (zh) 2001-12-05
LV11688A (lv) 1997-02-20
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
US5780467A (en) 1998-07-14
US5512570A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310074B1 (no) Morfolinforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende disse
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN AUGUST 2002