BG62811B1 - Пролекарства на морфолин-антагонисти на тахикининовиярецептор - Google Patents

Пролекарства на морфолин-антагонисти на тахикининовиярецептор Download PDF

Info

Publication number
BG62811B1
BG62811B1 BG100798A BG10079896A BG62811B1 BG 62811 B1 BG62811 B1 BG 62811B1 BG 100798 A BG100798 A BG 100798A BG 10079896 A BG10079896 A BG 10079896A BG 62811 B1 BG62811 B1 BG 62811B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
defined above
morpholine
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BG100798A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100798A (bg
Inventor
Conrad P. Dorn
Jeffrey J. Hale
Malcolm Maccoss
Sander G. Mills
Original Assignee
Merck & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62811(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co. filed Critical Merck & Co.
Publication of BG100798A publication Critical patent/BG100798A/bg
Publication of BG62811B1 publication Critical patent/BG62811B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

<54)ПРОЛЕКАРСТВА НА МОРФОЛИН - АНТАГОНИСТИ НА ТАХИКИНИНОВИЯ
РЕЦЕПТОР
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до пролекарствана морфолин - антагонисти на тахикининовия рецептор.
Исторически аналгезията при централната нервна система е постигната с опиати и аналогични съединения, към които се привикващ при периферната - с инхибитори на циклооксигеназата, които притежават странични ефекти върху стомаха. Антагонистите на субстанция Π (Р) могат да предизвикат аналгезия както при централната, така и при периферната нервна система. В допълнение антагонистите на субстанция П са инхибитори на неврогенното възпаление.
Невропептидните рецептори за субстанция П (неврокинин-1; НК-1) са широко разпределени в нервната система на млекопитаещите (специално в мозъчните и гръбначни ганглии), кръвоносната система и периферните тъкани (по-специално в дванадесетопръстника и в йеюнума) и са включени в регулирането на голям брой биологични процеси. Тук спадат сензорното усещане за обоняние, зрение, слух и болка, контрол на движението, стомашната подвижност, разширението на съдовете, слюноотделянето и уринирането (В. Pernow, Pharmacol. Rev.. 1983, 35, 85-141), НК-1 и НК2 рецепторните подтипа участвуват и в синапения преход (Laneuville et al., Life Sci.. 42; 1295-1305 (1988)).
Рецепторът за субстанция П е член на суперсемейството на G-протеин свързаните рецептори. Това суперсемейство включва изключително различни групи рецептори по отношение активиращите лиганди и биологични функции. Освен тахикининовите рецептори, това рецепторно суперсемейство включва опсините, адренергичните рецептори, мускариновите рецептори, допаминовите рецептори, серотониновите рецептори, рецептора за тироидния стимулиращ хормон, лутеинизиращия хормон хориогонадотропичен хормонен рецептор, продукта на онкоген ras, рецепторите на фактора за размножаване, рецептора за Dictyostelium сАМР и рецептори за други хормони и невротрасмитери (вижте A. D. Hershey et al., J, Biol. Chem.. 1991,226, 43-66-4373).
Субстанция П (означавана по-нататък и като ,,СП„) е природно срещан ундекапептид, принадлежащ към тахикининовото семейство пептиди, като последното е наречено така поради бързото им контрактилно действие върху извънсъдовата гладка мускулна тъкан. Тахикините се отличават със запазената секвенция на карбоксилния край Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Освен субстанция П известните тахикинини при млекопитаещите включват неврокинин А и неврокинин Б. Понастоящем използуваната номенклатура означава рецепторите за субстанция П, неврокинин А и неврокинин Б съответно с НК-1, НК-2 и НК-3 (NK-1, NK-2 и NK-3).
По-специално субстанция П е фармакологично активен невропептид, който се продуцира в млекопитаещите и притежава характеристична аминокиселинна секвенция (Chang et al., Nature New Biol, 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., U.S.Patent No, 4,680.283).
Субстанция П е фармакологично активен невропептид, който се продуцира в млекопитаещите и действува като съдоразширител, депресант, стимулира слюно3 отделянето и предизвиква повишена капилярна проводимост. В състояние е също така да предизвика както аналгезия, така и хипералгезия при животните, в зависимост от дозата и способността за отговор на болка на животното (вижте R.C.A. Frederickson et aL Science, 199, 1359, (1978); P. Oehme et al.. Science. 208. 305, (1980)) и играе роля в сензорната трасмисия и възприемането на болка (Т.М. Jessel, Advan. Biochem. Psychopharmacol, 28, 189 (1981)). Например смята се, че субстанция П е включена в невротрансмимията при усещанията за болка [Otsuka et al., „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia,, in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (published by Pitman) и Otsuka and Yanagisawa, „Does Substance P Act as a Pain Transmitter ?„ TIPS, 8, 506-510 (Dec. 1987)], специално при предаването на болката при мигрена (вижте В.Е.В. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry. 25, 1009, (1982); M. A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sei., 13, 307-311 (1992)) и при артрит (Levine et al., Science, 226. 547-549 (1984); M. Lotz et al., Science. 235. 893-895 (1987)). Тахикинините също така вземат участие при стомашночревните нарушения и в заболяванията на стомашно-чревния тракт като чревни възпаления [вижте Manthy et al., Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988) и D.Regoli in „Trends in Cluster Headache,, Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)] и емезис [Trends Pharmacol, Sei.. 9, 334-341 (1988), F.D. Tatersall et al., Eur. J. Pharmacol.. 250, R5-R6 (1993)].
Предполага се също така, че съществува неврогенен механизъм за артрита, в който субстанция П също така може би играе роля [Kidd et al., „А Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis,,, J. Rheumatol, 15, (12), 1807-10 (1988)]. Следователно приема се, че субстанция П взема участвие във възпалителния отговор при такива болести като ревматоиден артрит и остеоартрит [O’Byrne et al., Arthritis and Rheumatism, 33. 102308 (1990)].
Данни за ефикасността на антагонистите на тахикиновите рецептори при болка, главоболие, специално мигрена, болест на Алцхаймер, множествена склероза, отоци, като например отоци, предизвикани от топлинни увреждания, подтискане извличането на морфин, сърдечно-съдови промени, хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, астма/бронхиална свръхчувствителност и други респираторни заболявания, вкп. алергични ринити, възпалителни заболявания на червата, вкл. улцерозен колит и болест на Крон, увреждания на очите и очни възпалителни заболявания, пролиферативна витреоретинопатия, синдром на възпалени черва, смущения във функцията на пикочния мехур, включително цистит и хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур са представени в „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor antagonists,,, C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero and A. Giachetti, J, Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993); вижте също R.M.Snider et al., Chem, Ind.. 11, 792-794 (1991). Антагонистите на неврокинин-1 рецептора поотделно или в комбинация с антагонистите на брадикинин рецептора могат също така да бъдат полезни при профилактиката и лечението на възпалителни процеси в долния пикочен тракт, специално цистит [Giuliani, et al., J. Urology, 150.1014-1017 (1993)]. Други области, в които се смята че антагонистите на тахикинина са полезни, са алергичните състояния [Hamelet, et al., Can, J, Pharmaci. Physiol.. 66, 1361-7 (1988)], имунорегулацията [Lotz, et al., Science. 241. 1218-21 (1988), Kimball, et al., J. Immunol., 141. (10) 3564-9 (1988); A.Perianin, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 161. 520 (1989), следоперативни болки и гадене [С. Bountra, et al., Eur. J. Pharmacol.. 249. R3-R4 (1993), F.D. Tattersail, et al.. Neuropharmacology. 33, 259-260 (1994)], съдоразширението, бронхоспазъм, рефлекс или нервен контрол на вътрешните органи [Mantyh, et al., PNAS. 85, 3235-9 (1988)] и възможно, чрез блокиране или забавяне на предаваните посредством β-амилоид невродегенеративни промени [Yanker, et al., Science, 250, 279-82 (1990) при сенилна деменция от Алцхаймеров тип, болест на Алцхаймер и синдром на Даун. Субстанция П може да играе също така роля при заболяванията, свързани с демиелинизирането като множествена склероза и амиотропна латерална склероза [J. Luber-Narod, et al., лоустер C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28th June - 2nd July, 1992] и при смущения на функциите на пикочния мехур като хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур [Lancet. 16th May 1992, 1239]. Антагонистите, които са селективни за неврокинин-1 и/или неврокинин-2 рецептора могат да бъдат полезни при лечението на астматични заболявания (Frossard et al., Life Sci., 49, 1941-1953 (1991); Advenier, et al., Biochem, Biophys. Res, Comm.. 184(3). 1418-1424 (1992); P. Barnes, et al.. Trends. Pharmacol. Sci.. 11. 185-189 (1993) . Тахикининовите антагонисти могат също така да бъдат полезни при лечението на ракови заболявания на малки клетки, по-специално на малките клетки на белите дробове [Langdon et al., Cancer
Research, 52. 4554-7 (1992).
Освен това се предполага, че антагонистите на тахикиновия рецептор са от полза при следните смущения: депресия, дистимични заболявания, хронични заболявания, свързани със запушване на дихателните пътища, състояния на свръхчувствителност, например спрямо отровен бръшлян, вазоспастични заболявания като ангина и заболяване на Reynauld, заболявания на фиброзин и колаген като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, рефлекс на симпатикова дистрофия като синдром рамо/ръка, заболявания, свързани с привикване като алкохолизъм, предизвикани от стрес соматични смущения, невропатия, невралгия, смущения, свързани с имунно подтискане или повишена имунна чувствителност като системична лупусна ериматоза (ЕРО Publication No. 0,436,334), очни заболявания като конюнктивит, вернален конюнктивит и др. и кожни заболявания като контактен дермит, атопичен дермит, уртикария и други екзематоидни дермити (ЕРО Publication No. 0,394,989).
Антагонистите на субстанция П могат да бъдат полезни при неврогенната секреция на слуз в дихателните пътища на млекопитаещите и оттук - да дадат лечение и симптоматичен релеф при заболявания, характеризиращи се със секреция на слуз, поспециално циститна фиброза [S. Ramnarine, et al., абстракт представен на 1993 ALA/ATS Int’l Conference, 16-19 May, 1993, публикуван в Am, Rev, of Respiratory Dis.. May, 1993]. ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ HA ТЕХНИКАТА
В близкото минало бяха направени известни опити за създаването на пептидоподобни съединения, които са антагонисти за рецепторите на субстанция П и други тахикининови пептиди, с цел да се лекуват по-ефективно различните смущения и заболявания, споменати по-горе. Например, Lowe, Drugs of the Future. 17 (12) 1115-1121 (1992) и ЕРО Publication Nos, 0,347,802; 0,401,177 и 0,412,452 описват различни пептиди като тахикинин А антагонисти. Също така РСТ Patent Publication WO 93/12113 описва някои пептиди като антагонисти на тахикинина. В допълнение ЕРО Publication No.
0,336,230 описва хептапептиди, които са антагонисти на субстанция П, полезни при лечението на астма. U.S.Patent No, 4,680,283 на фирма Merck също така описва пептидни аналози на субстанция П. Някои инхибитори на тахикинините са описани в U.S.Patent Νώ. 4,501,733, чрез заместване остатъците в секвенцията на субстанция П с Тгростатъци. Друг клас антагонисти на тахикининовия рецептор, включващи мономерни или димерни хекса- или хептапептидни единици с линейна или циклична форма, са описани в GB-A-2216529.
Пептидоподобната природа на тези вещества ги прави твърде лабини от метаболитна гледна точка, за да могат да бъдат използувани като терапевтични агенти в практиката при лечение на заболяванията. От друга страна непептидните антагонисти на представеното изобретение не притежават този недостатък, тъй като се очаква, че са по-стабилни от метаболитна гледна точка в сравнение с предиописаните агенти.
Известно е, че баклофенът (Р-(аминоетил)-4-хлоробензенпропанова киселина) блокира ефективно възбуждащото действие на субстанция П в централната нервна система, а отговорите на възбуждане спрямо други съединения като ацетилхолин и глутамат са също така инхибирани. Патентната заявка На Pfizer WIPO (РСТ Publication Nos. WO 90/05525: WO 90/05729: WO 91/18899: WO 92/12151 и WO 92/12152) и публикациите (Science. 251. 435-437 (1991); Science. 251. 437-430 (1991); J. Med, Chem.. 35, 2591-2600 (1992)) описват 2-арилметил-З-заместени аминокинуклидинови производни като полезни антагонисти на субстанция П за лечение на заболявания на стомашно-чревния тракт, на централната нервна система, възпалителни заболявания и болка или мигрена. Европейска патентна заявка на фирмата Glaxo (ЕРО Publication No. 0.360.390) описва различни спиролактам-заместени аминокиселини и пептиди, които са антагонисти или агонисти за субстанция П. Патентна заявка WIPO на фирмата Pfizer (РСТ Publication No. WO 92/06079) описва аналози с кондензирани ядра на азот-съдържащи неароматни хетероциклени съединения, които са полезни за лечение на заболявания, предизвикани от излишък на субстанция П. Патентна заявка WIPO на фирмата Pfizer (РСТ Publication No. WO 93/10073) описва етилендиаминови производни като антагонисти на субстанция П. РСТ Publication No, WO 93/01169 описва някои ароматни съединения като антагонисти
Ί на тахикининовия рецептор. Публикация на Sanofi (Life Sei.. 5Q, PL101-PL106 (1992)) описва 4-фенил-пиперидиново производно като антагонист на неврокинин А рецептора (НК-2).
Howson et al., (Biorg. and Med.Chem.Lett. 2, (6), 559-564 (1992)) описва някои 3амино- и 3-окси-киноклидинови съединения и тяхното свързване към рецепторите на субстанция Π. ЕРО Publication 0.499.313 описва някои 3-окси- и 3-тио-азабициклени съединения като антагонисти на тахикинина. U.S.Patent No. 3.506.673 описва някои 3хидрокси-кинуклидинови съединения като стимулатори за централната нервна система. Патентна заявка ЕРО на фирмата Pfizer (ЕРО Publication 0.436.334) описва някои 3аминопиперидинови съединения като антагонисти на субстанция П. U.S. Patent No. 5.064.838 описва някои 1,4-дизаместени пиперидинилови съединения като аналгетици. РСТ Publication No. WO 92/12128 описва някои пиперидинови и пиролидинови съединения като аналгетици. Peyronel, et al., (Biorg, and Med, Chem. Lett., 2, (1), 37-40 (1992) описва пиролидинови съединения c кондензирани ядра като антагонисти на субстанция П. ЕРО Publication No, 0,360.390 описва някои спиролактамни производни като антагонисти на субстанция П. U.S.Patent No, 4.804.661 описва някои пиперазинови производни като аналгетици. U.S. Patent No. 4,943,578 описва някои пиперазинови производни, които са полезни при лечението на болка. РСТ Publication No. WO 92/01679 описва някои 1,4-дизаместени пиперазини, полезни при лечението на умствени увреждания, които са свързани с допаминергичен дефицит. РСТ Publication N0. WO 94/00440 и ЕРО Publication No. 0,577,294 описват някои морфолинови и тиоморфолинови антагонисти на субстанция П, някои от които са родствени съединения на представените пролекарства.
Пролекарствата представляват единици, структурно свързани с биологично активна субстанция („родсвеното лекарство,,), които след приемането, освобождават родственото лекарство in vivo в резултат на някои метаболитни процеси, като ензимна или химична хидролиза на карбоксилен, фосфорен или сулфатен естер, редукция или окисление на податлива функционална група (вижте например разглежданията на (1) А. A. Sinkula and S.H. Yalkowsky, J, Pharm, Sei., 64. 181, (1975); (2) L. A. Svensson, Rharnri
Weekbl, 122, 245-250 (1987); (3) L. P. Balant, E. Doelker and P. Buri Eur, J. Drug Metab. and Pharmacokinetics. 15, 143-153 (1990); (4) N.Bodor, Drugs of the Future, 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bungaard Advanced Drug Delivery Reviews. 3, 39-65 (1989)). Предимството на пролекарството може да се крие в неговите физични свойства като повишена водоразтворимост за парентерално приемане в сравнение с родственото лекарство или може да повишава абсорбцията в храносмилателния тракт или може да придава поголяма стабилност за дълготрайно съхранение. В общи линии пролекарството притежава по-слаба биологична активност в сравнение с родственото лекарство.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови съединения, представени от структурна формула I:
в която R2, R3, Re, 67, Rg, R11 < R12, Ri3, A, Β, ρ, Y и Z са дефинирани по-долу.
Изобретението се отнася също така до фармацевтични лекарствени форми, включващи тези нови съединения като активни съставки, и използуването на новите съединения и техните лекарствени форми при лечението на някои увреждания.
Съединенията от представеното изобретение са антагонисти на тахикининовия рецептор и са полезни при лечението на възпалителни заболявания, болка или мигрена, астма и емезис.
Новите съединения от представеното изобретение са представени със структурна формула I:
или фармацевтично приемливата им сол, в която:
R2 и R3 са подбрани независимо един от друг от групата, състояща се от:
(1) водород, (2) СЬ6 алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С,.6 алкокси, (г) фенил-С^з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са подбрани независимо един от друг от:
(I) водород, (II) С,.6 алкил, (III) хидрокси-Съб алкил и (VI) фенил, (и) -NR9COR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9CO2R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONR9R10. където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е както дефинирания по-горе, (б) (в) (Г) (Д) (е) (ж) (з) (и) (й) (3) С2.6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
хидрокси, оксо,
С,.6 алкокси, фенил-С^з алкокси, фенил,
-CN, халоген,
-CONR9R10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе,
-COR9 където Rg е както дефинирания по-горе,
-CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе, (4) С2.6 алкинил;
(5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) Сь6 алкокси, (в) Cj.6 алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO (з)'CF3, (и) -(CH2)m-NR9R10, където m, R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9COR10, където R9 и R19 са както дефинираните по-горе, (к) -NR9CO2R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CONR9R10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (м) -CO2NR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (н) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (o) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе;
и, съответно, групите R2 и R3 са свързани една с друга, за да образуват карбоциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:
(а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил при което горните пръстени са незаместени или заместени с един или повече заместители, подбрани от:
(I) СЬ6 алкил, (II) Сце алкокси, (III) -NRgR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (VI) халоген и (V) трифлуорометил;
и съответно, групите R2 и
R3 са свързани една с друга, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:
(а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) фуранил, (ж) оксазолил, (з) тиенил и (и) тиазолил и където хетероцикления пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители подбрани от:
(I) 0,.6 алкил, (II) оксо, (III) Cb6 алкокси, (VI) -NRgR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;
R6, R7 и R8 са подбрани независимо от групата, съставена от:
(1) водород;
(2) С,.6 алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) оксо, (в) алкокси, (г) фенил-С^з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9C02Rio, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе, (3) С2_б алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С,.6 алкокси, (г) фенил-Ст-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (й) -CO2R9. където R9 е както дефинирания по-горе, (4) С2.6 алкинил;
(5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) СЬ6 алкокси, (в) С,.6 алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO (з)-CF (и) -(CH2)m-NR9R10, където m, Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -NR9CO2R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CONR9R10i където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (м) -CO2NR9R10i където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (н) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (о) -СО2Н9 където R9 е както дефинирания по-горе;
(6) халоген, (7)-CN, (8)-CF (9)-NO,, (10) -SR14, където R14 е водород или С,.5 алкил, (11) -SOR14, където R14 е дефиниран по-горе, (12) -SO2R14, където R14 е дефиниран по-горе, (13) NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (14) CONRgCOR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (15) NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (16) NRgCOR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (17) хидрокси, (18) Сь6 алкокси, (19) COR9, където R9 е както дефинирания по-горе, (20) CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе, (21) 2-пиридил, (22) 3-пиридил, (23) 4-пиридил, (24) 5-тетразолил, (25) 2-оксазолил и (26) 2-тиазолил;
R1b R12 и R13 са подбрани независимо един от друг от дефинициите за R6, R7 и R8 или -ОХ;
А е подбрано от групата, съставена от:
(1) Сь6 алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) оксо, (в) СЬ6 алкокси, (г) фенил-Ст.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, по-специално флуоро, хлоро, бромо или йодо, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -NRgCORio, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9CO2R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -COR9i където Rg е както дефинирания по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е както дефинирания по-горе, (2) С2.6 апкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
(а) хидрокси, (б) оксо, (в) Ομ6 алкокси, (г) фенил-СХз алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10i където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (й) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе, (3) С2.6 алкинил;
В е хетеропръстен, при което хетеропръстенът е подбран от групата, съставена от:
N—й
N—N
подбрани от:
(I) водород, (II) Ст.6 алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, ОСН3 или фенил, (III) алкокси, (IV) оксо, (V) хидрокси, (VI) тиооксо, (VII) -SRg, където Rg е дефиниран по-горе, (VIII) халоген, (IX) циано, (X) фенил, (XI) трифлуорометил, (XII) -(CHgJm-NRgRw, където m е 0,1 или 2, a Rg и R10 са дефинирани по-горе, (XIII) -NRgCORio. където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (XIV) -CONR9R10, където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (XV) -CO2Rg, където Rg е дефиниран по-горе, (XVI) -(CH2)m-OR9, където R9 и m са дефинирани по-горе;
р е 0 или 1;
X е подбран от:
(а) -РО(ОН)О‘ · М+, където М+ е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -РО(О)2 · 2М+, (в) -РО(О')2 · D2+, където D2+ е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон, (г) -CH(R4)-PO(OH)O' · М+, където R4 е водород или Ομ3 алкил, (д) -CH(R4)-PO(O')2 · 2М+, (е) -CH(R4)-PO(O’)2.D2+, (ж) -SO3 · М+, (з) -CH(R4)-SO3 · М+, (и) -СО-СН2СН2-СО2 · М+, (й) -CH(CH3)-O-CO-R5, където R5 е подбран от групата, съставена от:
(i)
Ao/~\/NH3 +M- , (ϋ)
0)
C02' M+ (iv)
C02' M+
C02- M+
NH3 + ,C02'M+ — C02' M+
C02- M+ (νϋ)
(k) водород, при условие, че, ако р е 0 и нито един от Rn, R12 или R13 не е -ОХ, тогава X е различен от водород;
Y е подбран от групата, съставена от:
(l) единична връзка, (2)-0-, (3)-S-, (4)-С0-, (5) -СН2-, (6) CHR15- и (7) -CR15R16, където R15 и R16 са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
(а) СЬ6 алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
(I) хидрокси, (II) оксо, (III) Ομ6 алкокси, (IV) фенил-С^з алкокси, (V) фенил, (VI) -CN, (VII) халоген, (VIII) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (IX) -NR9COR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (X) -NR9C02Rio, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XI) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XII) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (XIII) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе, (б) фенил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
(I) хидрокси, (II) Ст.6 алкокси, (III) CV6 алкил, (IV) С2.5 алкенил, (V) халоген, (VI)-CN, (VII)-NO (VIII)-CF (IX) -(CH2)m-NR9R10, където m, R9 и R10 са както дефинираните по- горе, (X) -NR9COR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (XI) -NR9C02Rio, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (XII) -CONRgR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (XIII) -CO2NRgR10t където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (XIV) -CORg където Rg е както дефинирания по-горе, (XV) -CO2Rg където Rg е както дефинирания по-горе;
Z е подбран от:
(1) водород, (2) Ст-е алкил и (3) хидроксилна група, при условие че, ако У е -Ο-, Z е различно от хидроксилна група или, ако Y е -CHR15, тогава Z и R15 са евентуално свързани за получаването на двойна връзка.
Представените съединения са пролекарства на техните изходни съединения. Принципното предимство на представените съединения е това, че те притежават повишена разтворимост във водни разтвори спрямо техните родствени съединения. Освен това обикновено пролекарствата притежават понижена активност като антагонисти на тахикининовите рецептори в сравнение с техните родствени съединения. По този начин, проявената активност при приемане на пролекарството се дължи по принцип на наличие на родственото съединение, което се получава от разцепване на пролекарството.
Терминът „пролекарство,, се отнася до съединения, които представляват „предварителни лекарства,,, които, след приемането и абсорбцията им, освобождават лекарството in vivo, в резултат на някои метаболитни процеси.
Пролекарствата са единици, структурно свързани към биологично активна субстанция („родствено лекарство,,), които след приемането им, освобождават родственото лекарство in vivo в резултат на някои метаболитни процеси, като ензимна или химична хидролиза на карбоксилен, фосфорен или сулфатен естер или редукция или окисление на подходяща функционална група (вижте напр. разглежданията на (1) А. А.
Sinkula and S.H. Yalkowsky, J, Pharm, Sei., 64, 181, (1975); (2) L. A. Svensson, Pharm. Weekbl. 122, 245-250 (1987); (3) L. P. Balant, E. Doelker and P. Buri Eur. J, Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143-153 (1990); (4) N.Bodor, Drugs of the Future, & 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bungaard Advanced Drug Delivery Reviews. 3, 39-65 (1989)). Предимството на пролекарството може да се крие в неговите физични свойства, като повишена водоразтворимост за парентерално приемане в сравнение с родственото лекарство или може да повишава абсорбцията в храносмилателния тракт или може да придава по-голяма стабилност за дълготрайно съхранение. В общи линии пролекарството притежава послаба биологична активност в сравнение с родственото лекарство. Пролекарството може също така да подобри общата ефикасност на лекарството, напр. чрез понижаване на токсичността и нежелателните странични ефекти на дадено лекарство, чрез контрол на абсорбцията му, съдържанието му в кръвта, метаболитното разпределение и усвояването от клетките.
Терминът „родствено съединение,, или „родствено лекарство,, се отнася до биологичноактивната част, която се освобождава чрез ензимно действие на метаболитен или катаболитен процес или чрез химичен процес, след приемане на пролекарството. Родственото лекарство може също така да бъде изходен материал за получаването на неговото съответстуващо пролекарство.
При представените съединения са полезни всички начини на приемане на, но за предпочитане са оралното и венозно приемане. След стомашночревното или венозно приемане, представените съединения се хидролизират или се разцепват по друг начин in vivo до съответните родствени съединения с формула (I), в която X е водород или X липсва, или на неговата сол. Тъй като родствените съединения могат да бъдат относително неразтворими във водни разтвори, представените пролекарства притежават забележимо предимство, поради тяхната сравнително повишена водоразтворимост.
Съединенията от представеното съединение притежават асиметрични центрове и представеното изобретение включва всички оптични изомери и смесите им.
В допълнение съединенията с двойна връзка въглерод-въглерод могат да се появят в Z- или Е-форми с всички изомерни форми на съединенията, които са включени в представеното изобретение.
Когато някоя променлива (напр. алкил, арил, R61 R7, Rs, R9, Rio- Rn> R12, R13 и т.н) се появява повече от веднъж в някоя от променливите или във формула (I), нейното дефиниране при всяка поява е независимо от дефинирането й при всяко друго появяване.
Така, както е използуван тук терминът „алкил,, включва всички алкилови групи с означен брой въглеродни атоми с неразклонена, разклонена верига или в циклена форма. Примерите за „алкил,, включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- вт. и трет.бутил, пентил, хексил, хептил, 3-етилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, норбомил и др. „Алкокси,, означава алкилова група с посочен брой въглеродни атома, свързана посредством кислороден мост, като метокси, етокси, пропокси, бутокси и пентокси. „Алкенил,, е предназначен да включи въглеводородни вериги с определения брой въглеродни атоми с неразклонена или разклонена конфигурация и най-малко едно ненаситено състояние, което може да се появи на всяко място от веригата като етенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентил и др. и включва Е и Ζ формите, когато са приложими. „Халоген,, или „хало,,, както е използуван тук, означава флуор, хлор, бром и йод.
Съединенията от представеното изобретение са способни да образуват соли с различни органични и неорганични киселини и основи и тези соли също така влизат в обсега на изобретението. Примери за такива киселинни адитивни соли (които са отрицателни противоположно натоварени йони, означавани тук като ,,М'„), включват ацетат, адипат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, цитрат, етансулфонат, фумарат, хемисулфат, 2-хидроксиетилсулфонат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, лактат, малат, малеат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, персулфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сулфат, тартарат, тозилат (р-толуенсулфонат) и ундеканоат. Основните соли (които са фармацевтично приемливи едновапентни катиони, означавани тук като „М+ или К+„ или фармацевтично приемливи двувалентни катиони, означавани като ,,D2+„) включват амониеви соли, соли на алкални метали като натриеви, литиеви и калиеви соли, соли с органични основи като дициклохексиламинови соли, N-метил-О-глюкамин и соли с аминокиселини като аргинин, лизин, орнитин и т.н. Ако М+ е едновалентен катион и ако е налице определението 2М+, се приема, че всеки М+ може да бъде еднакъв или различен. В допълнение приема се, че ако налице е определението 2М+, вместо него може да бъде налице двувалентния катион D2+. Също така основните азот-съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива агенти като халиди на нисши алкили като метил, етил, пропил и бутил хлорид, бромиди и йодиди; диалкилсулфати като диметил, диетил, дибутил, деамил сулфати; халиди с дълги вериги като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди; аралкилхалиди като бензибромид и други. За предпочитане са нетоксични физиологично приемливи соли, въпреки че и другите соли са също така полезни, например при изолиране или при пречистване на продукта.
Солите могат да бъдат получени с традиционните методи като взаимодействие на продукта под форма на свободна база с един или повече еквивалента от съответната киселина в разтворител или среда, в която солта е неразтворима или в разтворител като вода, който се отстранява под вакуум или чрез сушене чрез сублимация или чрез обмен на анионите на съществуващата сол с друг анион върху подходяща йонообменна смола.
При съединенията с формула (I) за предпочитане е
R2 и R3 да са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
(1) водород, (2) С,.6 алкил, (3) С2.6 алкенил и (4) фенил;
R6, R7 и R8 да са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
(1) водород, (2) 0μ6 алкил, (3) флуоро, (4) хлоро, (5) бромо, (6) йодо и (7) -CF3;
R1b R12 и R13 да са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
(1) флуоро, (2) хлоро, (3) бромо и (4) йодо;
А е незаместен СЬ6 алкил;
В е подбран от групата, съставена от:
р е 0;
X е подбран от:
(а) -РО(ОН)О‘ · М+, където М+ е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -РО(О )2 · 2М+, (в) -РО(О )2 · D2+, където D2+ е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон, (г) -CH(R4)-PO(OH)O‘ · М+, където R4 е водород или метил, (д) -CH(R4)-PO(O )2 · 2М+, където R4 е водород или метил, (е) -CH(R4)-PO(O )2 · D2+, където R4 е водород или метил, (и) -СО-СН2СН2-СО2 · М+, (й) -CH(CH3)-O-CO-R5, където R5 е подбран от групата, съставена от:
(iii)
C02‘ M+ (iv)
C02- M+
C02- M+
NH3 + (vi) /f_0 ' CO/ M+ — C02- M+
C02- M+ (vii)
C02‘ M+
Y e -0-;
Z е водород или См алкил.
При съединенията от представеното изобретение предпочетеното изобретение включва тези съединения, в които Z е СГ4 алкил. Особено предпочетено изпълнение на съединенията с формула (I) включва тези съединения, в които Z е -СН3. Тези съединения, носещи заместител на алфа-въглеродния атом F проявяват по-благоприятни фармакологични свойства, по-точно, продължително действие при модели с кръвоизливи, за което се предполага, че се дължи на биологичната стабилност и устойчивост спрямо ензимно разграждане.
При съединенията от представеното изобретение, ако р е 1, за предпочитане е X да бъде водород или да липсва.
При съединенията от представеното изобретение особено предпочетено изпълнение е това, в което А е -СН2- или -СН(СН3)-.
Особено предпочетено изпълнение за съединенията от представеното изобретение включва пролекарствата на съединенията с формула I, в която -А-В е (1,2,4триазоло)метилова или (5-оксо-1,2,4-триазоло)метилова група.
Друго особено предпочетено изпълнение на съединенията от представеното изобретение включва пролекарства на съединения с формула I, в която -А-В е (1,3имидазоло)метилова или (5-оксо-1,3-имидазоло)метилова група.
Допълнително особено предпочетено изпълнение на съединенията от представеното изобретение включва онези съединения с формула I, в които -А-В е (1,2,4триазоло)метилова или (5-оксо-1,2,4-триазоло)метилова група, носеща фосфорилна група, свързана към хетеропръстена.
Друго особено предпочетено изпълнение на съединенията от представеното изобретение включва онези съединения с формула I, в която -А-В е (1,3-имидазоло)метилова или (1,3-имидазоло)метилова група, носеща фосфорилна група, свързана към хетеропръстена.
Предпочетено изпълнение на съединенията от представеното изобретение включва съединенията с формуа I, в която X е подбран от:
(а) -РО(О')2 · 2М+, където М+ е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -РО(О‘)2 · D2+, където D2+ е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон, (в) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH3 + · М’ и (г) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH2 +-(CH2CH2-OH) · М‘.
При съединенията от представеното изобретение особено предпочетени са тези, в които -А-В е подбран от следната група заместители:
A 0 X м+ Ο—X— Ν^Χ M+сИ \ / λ--ΝΗ
Ο
Специфични съединения в обсега на действие на представеното изобретение включват пролекарства на следните изходни съединения:
1) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилметилморфолин;
2) (2Н,8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-(ЗП)-фенил-(6Н)-метилморфолин;
3) (2Н,3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-(33)-фенил-(6Р)-метилморфолин;
4) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метилкарбоксамидоморфолин;
5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метоксикарбонилметилморфолин;
6) 2-(2-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенил)-3-фенил-5-оксоморфолин;
7) 3-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етил)морфолин;
8) 2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(3)-метилморфолин;
9) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6-(3)-метилморфолин;
10) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Р)-фенил-6-(3)-метилморфолин;
11) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6-(3)-метилморфолин;
12) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(Н)-метилморфолин;
13) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(Н)-метилморфолин;
14) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(Р)-метилморфолин;
15) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(Р)-метилморфолин;
16) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин;
17) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенилморфолин;
18) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(в)-фенилморфолин;
19) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;
20) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;
21) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;
22) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6-(И)-метилморфолин;
23) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(в)-фенил-5-(3)-1\летилморфолин;
24) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолин;
25) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Й)-фенил-5-(3)-метилморфолин;
26) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(Н)-фенилморфолин·,
27) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(В)-фенилморфолин;
28) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(3)-фенилморфолин;
29) 2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(8)-фенилморфолин;
30) 2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Н)-метил-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
31) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(П)-метил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазолометил)-3-(3)-фенилморфолин;
32) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенилморфолин;
33) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)фенил морфолин;
34) 4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенилморфолин;
35) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)фенилморфолин;
36) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)фенилморфолин;
37) 4-(аминокарбонилметил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)фенилморфолин;
38) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенилморфолин;
39) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенилморфолин;
40) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6(Я)-метилморфолин;
41) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6- (В)-метилморфолин;
42) 2- (S) -(3,5-бис (трифлуорометил) бензил окси) -4-((6-хи дрокси)хексил) -3- (R) фенилморфолин;
43) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(5-(метиламинокарбонил)пентил)-3- (В)-фенилморфолин;
44) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилокси)-3-фенилморфолин;
45) 4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)-3фенилморфолин;
46) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет.бутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
47) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет.бутил)бензилокси)-3фенилморфолин;
48) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
49) 4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
50) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
51) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
52) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)бензилокси)-3фенилморфолин;
53) 4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
54) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилокси)-3-фенилморфолин;
55) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилокси)-3-фенилморфолин;
56) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет.бутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
57) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет.бутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
58) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
59) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
60) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
61) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
62) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)бензилокси)-3- фенилморфолин;
63) 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)-фенилморфолин;
64) 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(8)фенилморфолин;
65) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)-3-(8)фенилморфолин;
66) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(8)фенилморфолин;
67) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((2-аминоетил)(аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин;
68) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-аминопропил)аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин;
69) 4-бензил-5-(8), 6-(И)-диметил-3-(8)-фенилморфолинон и 4-бензил-5-(В), 6-(S)· диметил-3-(8)-фенилморфолинон;
70) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(8), 6-(R) или 5-(R), 6-(8)-диметил]-3(З)-фенилморфолинон;
71) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-^), 6-(S) или 5-(S), 6-(Р)-диметил]-3- (8)-фенилморфолинон;
72) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-[5-(в), 6-(R) или 5-(R), 6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
73) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)-[5-(8), 6-(R) или 5-(R), 6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
74) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-[5-(Н), 6-(S) или 5-(S), 6-(Н)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
75) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)-[5-(Р), 6-(S) или 5-(S), 6-(Р)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
76) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(2-(1-(4-бензил)пиперидино)етил)-3- (8)-фенилморфолин;
77) 3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон;
78) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4бензилморфолин;
79) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)морфолин;
80) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5-оксо-
Н.4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
81) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-пиридил)метилкарбонил)-3-(Н)фенилморфолин;
82) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(Я)фенилморфолин;
83) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(Я)фенилморфолин;
84) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метиламинокарбонилпентил)-6оксохексил)-3-(Р)-фенилморфолин;
85) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-4-бензилморфолин;
86) 2-(П)-(1-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(3)-фенил-4бензилморфолин;
87) 2-(П)-(1-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
88) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
89) 2-(В)-(1-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
90) 2-(П)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
91) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4бензилморфолин;
92) 2-(Н)-(1-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4бензилморфолин;
93) 2-(П)-(1-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(5)-(4-флуоро)фенилморфолин;
94) 2-(П)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
95) 2-Щ)-(1-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
96) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
97) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
98) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
99) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
100) 2-(R)-(1 -^)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
101) 2-Щ)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
102) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
103) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
104) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
105) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
106) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
107) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
108) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
109) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
110) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
111) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
112) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
113) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(изопропокси)-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)фенилморфолин;
114) 2-(R) - (1 -(Р)-(3-(изопропокси)-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
115) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
116) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
117) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
118) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
119) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
120) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
121) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
122) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
123) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)фенилморфолин;
124) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
125) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
126) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1.2.4- триазоло)метил)морфолин;
127) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
128) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1.2.4- триазоло) метил) морфолин;
129) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)фенилморфолин;
130) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н ,41-1-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
131) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)фенилморфолин;
132) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
133) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
134) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(в)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н ,41-1-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
135) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
136) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
137) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -нафтил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
138) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -нафтил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
139) 2-(R) - (1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
140) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
141) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
142) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 H,4H-1,2,4триазоло) метил) морфолин ;
143) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
144) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
145) 2- (R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
146) 2-(R) - (1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
147) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
148) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 H,4H-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
149) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-хидрокси)-фенилморфолин;
150) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-хидрокси)-фенил-4-(3-(5-оксо-
H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
151) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин;
152) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
153) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
154) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
155) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
156) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
157) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил морфолин;
158) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
159) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
160) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5- оксо-1 Н,4Н-1,2,4>триазоло)метил)морфолин;
161) 2-(R) - (1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
162) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
163) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)'фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
164) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
165) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4(2-оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
166) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4(2-оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
167) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2имидазоло)метил)морфолин;
168) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
169) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
170) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
171) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин;
172) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин;
173) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин;
174) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин;
175) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
176) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(5- тетразоло) метил морфолин;
177) 2-(R)-(1 -(И)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
178) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло) метил морфолин;
179) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
180) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
181) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил)метилморфолин;
182) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2оксо-5Н-пирол-4-ил) метилморфол ин;
183) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин;
184) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
185) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
186) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4флуоро)фенилморфолин;
187) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4- триазол о) метил) морфолин;
188) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
189) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
190) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
191) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
192) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
193) 2-(R)-(1 -(П)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
194) 2-(R)-(1 -(Н)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 H.4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
195) 2-(в)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
196) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
197) 2-(R)-(1 -(Н)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3и м идазол о) метил) морфолин;
198) 2-(R)-(1 -(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
199) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метил) морфолин;
200) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метил)морфолин;
201) 2-(R)-(1 -(Н)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2имидазоло) метил) морфолин;
202) 2-(А)-(1-(А)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2- имидазоло) метил) морфолин;
203) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4- и м идазол о) метил) морфолин;
204) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4имидазоло) метил) морфолин;
205) 2-(Н)-(1-(П)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4имидазоло) метил) морфолин;
206) 2-(Н)-(1-(Н)-(2-хпоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4имидазоло)метил)морфолин;
207) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(5- тетразол о) метил) морфолин;
208) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло) метил) морфолин;
209) 2-(В)-(1-(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
210) 2-(R)-(1 -(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло) метил морфолин;
211) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метил морфолин;
212) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил) метил морфолин;
213) 2-(R)-(1 -(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил)метилморфолин;
214) 2-(В)-(1-(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
215) 2-(8)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин;
216) 2-(8)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
217) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
218) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
219) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
220) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
221) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
222) 2-(R)-(1 -(Я)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)-морфолин;
223) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
224) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
225) 2- (R)-(1 -(3)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
226) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
227) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
228) 2-(в)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- имидазоло) метил) морфолин;
229) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
230) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- им идазол о) метил) морфолин;
231) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
232) 2-(8)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
233) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
234) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-метил)фенилетокси)'3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
235) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
236) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
237) 2-(Р)-(1-(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
238) 2-(Р)-(1-(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
239) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
240) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
241) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
242) 2-(Р)-(1-^)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
243) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
244) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
245) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
246) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
247) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин;
248) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
249) 2-(R)-(1 -(П)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
250) 2-(Р)-(1-(П)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
251) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
252) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
253) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
254) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
255) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
256) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
257) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
258) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н ,4Н-1,2,4триазоло)метил) морфолин;
259) 2-(в)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
260) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(5)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
261) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
262) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- и м идазоло) метил) морфол и н;
263) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
264) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
265) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
266) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
267) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
268) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
269) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
270) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
271) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
272) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
273) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
274) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
275) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
276) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
277) 2-(Р)-(1-(П)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)- метилморфолин;
278) 2-(Р)-(1-^)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-Оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
279) 2-(8)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-фенилморфолин;
280) 2-(8)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
281) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
282) 2-(Р)-(1-(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
283) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
284) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
285) 2-(R) - (1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
286) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4- триазол о) метил) морфолин;
287) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
288) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
289) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
290) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
291) 2-(8)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
292) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
293) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
294) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- имидазоло) метил) морфолин;
295) 2-(в)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
296) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
297) 2-(Я)-(1-(П)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
298) 2-(3)-(1-(3)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
299) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
300) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
301) 2-(3)-(1-(Р)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
302) 2-(3)-(1-(Р)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
303) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
304) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
305) 2-(Я)-(1-(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
306) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
307) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
308) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
309) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил)метилморфолин;
310) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
311) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенилморфолин;
312) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
313) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
314) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
315) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
316) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин;
317) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-1 Н.4Н-1,2,4триазоло) метилморфолин;
318) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метилморфолин;
319) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
320) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
321) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
322) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
323) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
324) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
325) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
326) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло) метил) морфолин;
327) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
328) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
329) 2-(К)-(1-(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-имидазоло)- метил морфолин;
330) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
331) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
332) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
333) 2-(П)-(1-(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
334) 2-(Н)-(1-(П)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин;
335) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
336) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
337) 2-^)-(1-(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
338) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло) метилморфолин;
339) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
340) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метилморфолин;
341) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
342) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил) метилморфолин;
343) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин;
344) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
345) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенилморфолин;
346) 2-(Н)-(1-(А)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
347) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
348) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
349) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
350) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
351) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
352) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
353) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н ,41-1-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
354) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
355) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)- метил) морфолин;
356) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
357) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
358) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
359) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
360) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
361) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-имидазоло)- метилморфолин;
362) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)- метилморфолин;
363) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
364) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)- метил морфолин;
365) 2-(Н)-(1-(В)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)- метил морфолин;
366) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)- метилморфолин;
367) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
368) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)- метилморфолин;
369) 2-(П)-(1-(П)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)- метил морфолин;
370) 2-(Н)-(1-(П)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метил морфолин;
371) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
372) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метил морфолин;
373) 2-(П)-(1-(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
374) 2-(Н)-(1-(В)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-
4-ил) метил морфолин;
375) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
376) 2-(Н)-(2,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-бензил- морфолин;
377) 2-(П)-(1-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4бензилморфолин;
378) 2-(Н)-(1-(8)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)- морфолин;
379) 2-(П)-(1-(Н)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
380) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
381) 2-(R)-(1 -^)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
382) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
383) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
384) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)- метил) морфолин;
385) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
386) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
387) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
388) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
389) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
390) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)фенилморфолин;
391) 2-(R)-(1 -(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
392) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(8)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
393) 2-(Н)-(1-(3)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
394) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
395) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
396) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)- метил) морфолин;
397) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
398) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)морфолин;
399) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
400) 2-(Р)-(1-Щ)-(3-(флуорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
401) 2- (R) - (1 -(Р)-(3-(флуорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
402) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)морфолин;
403) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
404) 2-(Р)-(1-Щ)-(3-(хлорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4(3-(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
405) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
406) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-(4-флуоро)фенилморфолин;
407) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
408) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
409) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
410) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
411) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
H,4H-1,2,4-триазоло) метил) морфол ин;
412) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
413) 2-(R)-(1 -(Я)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
414) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
415) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
416) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
417) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
418) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
419) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
420) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
421) 2- (R) - (1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
422) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
423) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
424) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
425) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфол ин;
426) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4- флуоро)фенилморфолин;
427) 2-(3)-(1-(3)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
428) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
429) 2-(В)-(1-(Н)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
430) 2-(3)-(1-(3)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
431) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
432) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
433) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
434) 2-(Р)-(1-(3)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
435) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
436) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
437) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4· (2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
438) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет,бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
439) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
440) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
441) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
442) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенилморфолин;
443) 2-(Н)-(1-(В)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
444) 2-(П)-(1-(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
445) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
446) 2-(Р)-(1-(Н)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
447) 2-(Р)-(1-(П)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
448) 2-^)-(1-(В)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
449) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
450) 2-(В)-(1-(Н)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
451) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
452) 2-(Р)-(1-(Н)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
453) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
454) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4флуоро)фенилморфолин;
455) 2-^)-(1-^)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
456) 2-(Р)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
457) 2-(Р)-(1-^)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
458) 2-(П)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенилморфолин;
459) 2-(П)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
460) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
461) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
462) 2-{Р)-(1-(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
463) 2-(R)-(1 -^)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
464) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
465) 2- (R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
466) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
467) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
468) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
469) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
470) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
471) 2-(R) - (1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 H.4H-1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
472) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
473) 2- (R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
474) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
475) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро) (нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
476) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
477) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
478) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
479) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфол ин;
480) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
481) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
482) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
483) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
484) 2-^)-(1-(Р)-(1-(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
485) 2-(Н)-(1-(Н)-(1-(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфол ин;
486) 2-(Н)-(1-(Р)-(1-(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
487) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 H,4H-
1.2.4- триазоло)метил)морфолин;
488) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
489) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
490) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
491) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
492) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
493) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
494) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
495) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1.2.4- триазоло) метил) морфолин;
496) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
497) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- и мидазол о) метил) морфолин;
498) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
499) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
500) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил4-(3-(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
501) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-
4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
502) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2.3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)фенилморфолин;
503) 2-(Н)-(1-(Н)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2.3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2.4-триазоло)метил)морфолин;
504) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2.3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
505) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2.3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
506) 2-(Н)-(1-(В)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
507) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
508) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
509) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
510) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
511) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
512) 2-(R)-(1 -(Н)-(фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
513) 2- (R)-(1 -(П)-(фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
514) 2- (R) - (1 -(И)-(фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
515) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
516) 2-(R)-(1 -^)-(фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
517) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
518) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
519) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(в)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 H.4H-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
520) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
521) 2-(R)-(1 -^)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
522) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
523) 2-(R)-(1 -^)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
524) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
525) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
526) 2-(Р)-(1-(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
527) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
528) 2-(R)-(1 -^)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
529) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
530) 2-(В)-(1-(Н)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
531) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
532) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
533) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
534) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3-флуоро)фенилморфолин;
535) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
536) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
537) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
538) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дифлуоро)фенилморфолин;
539) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дифлуоро)фенил-4(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
540) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дифлуоро)фенил-4(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
541) 2-(В)-(1 -(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дифлуоро)фенил-4(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
542) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенилморфолин;
543) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
544) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
545) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенил-4-(4(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
546) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-диметил)фенилморфолин;
547) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-диметил)фенил-4-(3(5-ОКСО-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
548) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-диметил)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
549) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3,4-диметил)фенил-4-(4(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
550) 2-(П)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4метилендиоксифенил морфолин;
551) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4метилендиоксифенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
552) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4метилендиоксифенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
553) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-3,4метилендиоксифенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
554) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)морфолин;
555) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)-4-(3-(5-оксо-
Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
556) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(2-нафтил)-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол и н;
557) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
558) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
559) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
560) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
561) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлорофенил)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
562) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)- метил) морфолин;
563) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)- метил)морфолин;
564) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
565) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(в)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
566) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
567) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
568) 2- (R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
569) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
570) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил) морфолин;
571) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
572) 2-(Н)-(1-(П)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
573) 2-(В)-(1-(В)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
574) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
575) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
576) 2-(R)-(l -(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1 Н,4Н-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
577) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- имидазоло) метил) морфолин;
578) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1 H.4H-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
579) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
580) 2-(В)-(1-(В)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
581) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
582) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
583) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
584) 2-(R)-(1 -(А)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1 Н,4Н-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
585) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
586) 2-(П)-(1-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-
Н.4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
587) 2-(В)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
588) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-
Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
589) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
590) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
591) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
592) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
593) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
594) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
595) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
596) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
597) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
598) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
599) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
600) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
601) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин и фармацевтично приемливите им соли.
Представителни примери от номенклатурата, използувана тук,са дадени по-долу:
439) 2-(В)-(1-(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
449) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил)-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
468) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-дифлуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил)-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин.
Специфичните съединения в обсега на действие на представеното изобретение включват:
(1) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолинов N-оксид;
(2) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(4(етоксикарбонилокси-1 -етил)5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
(3) 2-(Н)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(4монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
(4) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1 монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
(5) 2-(Н)-(1-(И)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
(6) 2-(И)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксифосфорил-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
(7) 2-(S)-(1 -(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1 фосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
или фармацевтично приемливите им соли.
Особено предпочетените съединения включват тези, в които фармацевтично приемливата им сол е бис(1\1-метил-0-глюкамин)-ова сол.
Специфичните съединения в обсега на действие на представеното изобретение включват също така:
О CF3 CF3
r.F
CF3
CF3
CF
където K+ е фармацевтично приемлив противоположно натоварен йон.
Оценка на тахикиновия антагонизъм
Съединенията от представеното изобретение са полезни като антагонисти на тахикинините, по-точно на субстанция П и неврокинин А при лечението на стомашночревни заболявания, заболявания на централната нервна система, възпалителни заболявания, болка или мигрена и астма, при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение. Тази активност на съединенията може да се демонстрира с дадените по-долу изпитания.
A. Рецепторна експресия в COS
За да се експресира преходно клонирания човешки неврокинин-1 рецептор (НК1Р) в COS, рДНК за човешки НК-1Р се клонира в експресионния вектор pCDM9, който е получен от pCDM8 (INVITROGEN), чрез внедряване на ген,устойчив на ампицилин (нуклеотид 1973 до 2964 от BLUESCRIPT SK+) на мястото Sac II. Трансфекцията на 20 мкг (микрограма) от плазмида ДНК в 10 милиона COS клетки се осъществява чрез електропорация в 800 мкл трасфекционен буфер (135 mM NaCI, 1.2 тМ СаС12, 1.2 тМ MgCI2, 2.3 тМ К2НРО4, 0.6 тМ КН2РО4, 10 тМ глюкоза, 10 тМ HEPES, pH 7.4) при 260 волта и 950 мкф (микрофарада), като се използува IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Клетките се инкубират 10% серум от телешки зародиш, 2 тМ глутамин, 100 ед/мл пеницилин/стрептомицин и 90% DMEM-среда (GIBCO, Grand Island, NY) в 5% CO2 при 37оС в продължение на три дни преди опита за свързване.
Б. Устойчива експресия в СНО
За да се установи устойчива клетъчна линия, експресираща клонирания човешки НК-1Р, клонираната ДНК се субклонира във вектора pRcCMV (INVITROGEN). Трансфекцията на 20 мкг от плазмидната ДНК в СНО клетките се постига чрез електропорация в 800 мкл трансфекционен буфер с допълнително количество 0.625 мг/мл ДНК от херингова сперма при 300 волта и 950 микрофарада, като се използува IBI GENEZAPPER (IBI). Трансфекционните клетки се инкубират в СНО-среда [10% серум от телешки зародиш, 100 ед/мл пеницилин/стрептомицин, 2 тМ глутамин, 1/500 хипоксантин-тимидин (АТСС), 90% IMDM среда (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0.7 мг/мл G418 (GIBCO)] в 5% СО2 при 37°С,докато колоните станат видими. Всяка колония се отделя и размножава. Клетъчният клон с най-голям брой човешки НК-1Р се събира за последващи приложения като лекарствен скрийнинг.
B. Протокол за оценка, използувайки COS или СНО
Оценката на свързване на човешки НК-1 рецептор;експресиран в COS или СНО клетки е на базата на използуване на 1251-субстанция П (1251-СП от DU PONT, Boston, МА) като радиоактивно белязан лиганд, който се конкурира с небелязана субстанция П или някой друг лиганд за свързване към човешки НК-1 рецептор. Монослойни клетъчни култури от COS или CHO се дисоциират с неензимен разтвор (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) и се ресуспендират в подходящ обем от свързващия буфер (50тМ Tris, pH
7.5, 5тМ МпС12, 150 тМ NaCl, 0.04 мг/мл бацитрацин, 0.004 мг/мл левпептин, 0.2 мг/мл BSA, 0.01 тМ фосфорамидон), така че 200 мкл от клетъчната суспензия да повишат до около 10,000 клетки специфично 1251-свързване (приблизително 50,000 до 200,000 клетки). При оценяване на свързването 200 мкл клетки се прибавят към епруветка, съдържаща 20 мкл 1.5 до 2.5 пМ 1251-СП и 20 мкл небелязана субстанция П или някое друго тествано съединение. Епруветките се инкубират при 4°С или при стайна температура в продължение на 1 час при леко разклащане. Свързаната радиоактивност се разделя от несвързаната с GF/С филтър (BRANDEL, Gaithersburg, MD), който се омокря предварително с 0.1% полиетиленимин. Филтърът се промива трикратно с 3 мл промивен буфер (50 mM Tris pH 7.5, 5 тМ MnCI2, 150 тМ NaCl) и радиоактивността се определя с гама-брояч.
Активирането на фосфолипаза С от НК-1 рецептор може също така да се измери в СНО клетки, експресиращи човешки НК-1 рецептор, чрез определяне натрупването на инозитол монофосфат, който е продукт от разграждането на IP3. СНО-клетките се засяват в 12 гнездова плоча при норма 250 000 клетки в гнездо. След инкубиране в СНОсреда в продължение на 4 дни, клетките се зареждат с 0.025 цС|/мл 3Н-миоинозитол и се инкубират една нощ. Извънклетъчната радиоактивност се отстранява чрез промиване с фосфатно буферен солев разтвор. В гнездата се прибавя LiCI при крайна концентрация 0.1 тМ с или без тествано съединение и инкубирането продължава при 37°С в продължение на 15 минути. В гнездата се прибавя субстанция П с крайна концентрация 0.3 пМ, за да се активира човешкия НК-1 Р. След 30 минути инкубиране при 37°С, средата се остранява и се прибавя 0.1 N HCI. Всяко гнездо се облъчва с ултразвук при 4°С и се екстрахира с СНС1з/метанол (1:1). Водната фаза се прехвърля в йонообменна колона с 1 мл Dowex AG 1X8. Колоната се промива с 0.1 N мравчена киселина, последвано от 0.025 М амониев формиат-O.IN мравчена киселина. Инозитол монофосфатът се елюира с 0.2 М амониев формиат-0.1 X мравчена киселина и се определя количествено с бета-брояч.
Установено е, че съединенията с формула I, които са илюстрирани в дадените подолу примери, изместват радиоактивния лиганд за неврокинин-1 рецептора при концентрации в границите от 0.01 пМ до 1 μΜ.
Активността на представените съединения може да бъде демонстрирана също така и чрез изпитанието, описано от Lei et al., British J, Pharmacol., 105, 261-262 (1992).
Съединенията от представеното изобретение са полезни при профилактиката и лечението на голям брой и различни клинични състояния, характеризиращи се с наличието на излишък от тахикининова активност, по-точно на субстанция П.
Тези състояния могат да включват заболявания на централната нервна система като потиснатост, депресия, психоза и шизофрения, невродегенеративни заболявания като предизвикана от СПИН деменция, синилна деменция от Алцхаймеров тип, болест на Алцхаймер и синдром на Даун, Заболявания, свързани с демиелинизирането, като множествена склероза и амиотропна латерална склероза (заболяване на Lou Gehrig) и други невропатологични заболявания като периферна невропатия, напр. свързана със СПИН невропатия, диабетна невропатия, такава , предизвикана от хемотерапия, посттерапевтични и други невралгии, респираторни заболявания като хронично запушване на дихателните пътища, бронхопневмония, хроничен бронхит, еластичен бронхит и астма; заболявания на дихателните пътища, изменени от неврогенно възпаление; заболявания, характеризиращи се с неврогенна секреция на слуз, като фиброзен цистит; заболявания, свързани с понижена секреция на жлези, включително сълзоотделяне, като синдром на Sjogren, хиперлипопротеинемии IV и V, хемохроматоза, сакроидоза или амилоидоза; възпалителни заболявания като възпаление на червата, псориазис, фиброзитис, възпаление на очите, остеоартрит и ревматоиден артрит; алергии като екзема и ринит, свръхчувствителност като копривна треска, заболявания на очите като конюнктивит, пролетен конюнктивит, синдром на сухо око и др.; кожни заболявания като контактен дерматит, атропичен дерматит, уртикария и други екзематоидни дерматити; отоци като отоци, получени от топлинни увреждания; заболявания, свързани с привикване, като алкохолизъм; предизвикани от стрес соматични заболявания, рефлекторна симпатикова дистрофия като синдром ръка/рамо, дистимични заболявания, обратни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани и заболявания, свързани с имунно потискане или засилване като системична лупус еритематоза, стомашно-чревни заболявания или заболявания на стомашночревния тракт като заболявания, свързани с нервния контрол на вътрешните органи, напр. улцерозен колит, болест на Крон и инконтиненция, наузеа или емезис (повръщане), вкл. акутен, забавен, постоперативен, късен и придобит емезис, напр. предизвикан от хемотерапия, облъчване, токсини, бременност, вестибуларни смущения, движение, постоперативна болест, стомащночревни запушвания, понижена стомашночревна подвижност, болки на вътрешни органи, мигрена, опиоидна аналгезия и промени във вътрешночерепното налягане (изключение кватернерни соли); смущения във функцията на пикочния мехур, като хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур, заболявания, свързани с фиброзин и колаген, като склеродерма и еозинофилна фасциолиаза, смущения в кръвния поток, предизвикани от съдосвиващи или съдоразширяващи заболявания като ангина, мигрена и болестта на Reynaud; болка или повишена чувствителност към болка, напр. хронична болка или такава предизвиквана или свързана с някое от гореизброените състояния, специално предаването на болка при мигрена. Следователно, тези съединения могат да бъдат лесно адаптирани за терапевтично приложение при лечението на физиологични заболявания, свързани с прекомерно стимулиране на тахикининовите рецептори, по-специално неврокинин-1, а като антагонисти на неврокинин-1 - и за контрол и/или лечение на всяко от гореспоменатите клинични състояния при млекопитаещите, включително и човека.
Съединенията от представеното изобретение са също така от стойност при лечението на комбинация от горните състояния, по-точно при лечението на комбинирана постоперативна болка и постоперативно гадене и повръщане.
Съединенията от представеното изобретение са особено полезни при лечението на повдигане и емезис, включително остър, продължителен и постоперативен, късен и предизвикан, каквито са емезисът или повдигането, предизвикани напр. от хемотерапия, облъчване, хирургическа намеса, мигрена, токсини като метаболитни или микробиални токсини, вирусни или бактериални инфекции, бременност, вестибуларни смущения, движение, механично стимулиране, стомашночревно запушване, понижена подвижност на стомашно-чревния тракт, висцерална болка, психологичен стрес или разстройство, голяма височина или безтегловност, опиоидна аналгезия, интоксикация, в резултат напр. на консумация на алкохол и промени във вътрешномозъчното налягане. По-специално това съединение е полезно при лечението на емезис, предизвикан от антинеопластични (цитотоксични агенти), включително и тези, използувани рутинно при хемотерапията на рака.
Примерите за такива хемотерапевтични агенти включват алкилиращи агенти, напр. азотна горчица (меклоретамин), етилениминови съединения, алкилсулфонати или други съединения с алкилиращо действие като нитрозокарбамиди, цисплатин и декарбазин, антиметаболити, напр. фолиева киселина, антагонисти на пурина или пиримидина, митотични инхибитори, напр. винкаалкалоиди и производни на подофилотоксин и цитотоксични антибиотици.
Специални примери за хемотерапевтични агенти са описани, напр. от D.J. Stewart в „Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances,,, Eds. J. Kucharczyk, et al., IRI Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), стр. 177-203, специално стр. 188. Обикновено използуваните хемотерапевтични агенти включват цисплатин, дикарбазин (DTIC), дактиномицин, меклоретамин (азотна горчица), стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, прокарбазин, митомицин, цитарабин, етопозид, метотрексат, 5-флуороурацил, винбластин, винкристин, блеомицин и хлорамбуцил [R.J. Gralla, et al., Cancer Treatment Reports, 68(1). 163-172 (1984)].
Съединенията от представеното изобретение са също така полезни при лечението на емезис, предизвикан от облъчване, включително и лъчева терапия, както при лечение на рак или радиационна болест и при лечението на постоперативно гадене и повръщане.
Съединенията от представеното изобретение са също така от полза в профилактиката или лечението на заболявания на централната нервна система като потиснатост, психоза и шизофрения; невродегенеративни заболявания като сенилна деменция от Алцхаймеров тип, болест на Алцхаймер и синдром на Даун, респираторни заболявания, особено такива, свързани с обилна секреция на слуз като хронични заболявания на дихателните пътища, бронхопневмония, хроничен бронхит, фиброзен цистит и астма, еластичен бронхит, възпалителни заболявания като възпаление на пикочния мехур, остеоартрит и ревматоиден артрит; обратни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани; стомашночревни заболявания и заболявания на стомашно-чревния тракт, както и заболявания, свързани с нервния контрол на вътрешните органи като улцерозен колит, болестта на Крон; смущения в кръвообращението, предизвикани от разширение на съдовете, както и болка и повишена чувствителност спрямо болка, напр. във връзка с някое от горепосочените състояния или предаване на болката при мигрена (както при профилактика, така и при лечението на акутни състояния).
Като агенти, блокиращи калциевия канал, някои от съединенията от представеното изобретение са полезни при профилактиката и лечението на клинични състояния, които се възползуват от инхибирането на преноса на калциевите йони през плазмената мембрана на клетките. Тук се включват заболявания и състояния на сърцето и съдовата система като ангина пекторис, инфаркт на миокарда, сърдечна аритмия, хипертрофия на сърцето, спазъм на сърдечните съдове, хипертония, мозъчносъдов спазъм и други иехемични заболявания. Освен това тези съединения могат да предизвикат спадане на повишено вътрешноочно налягане, когато се подават повърхностно на око с повишено налягане в разтвор с подходящ офталмологичен носител. Също така тези съединения могат да бъдат полезни за промяна на устойчивостта на туморните клетки спрямо други лекарства, чрез повишаване ефикасността на хемотерапевтичните агенти. В допълнение тези съединения могат да бъдат активни при блокиране на калциевите канали в мозъчните мембрани на насекомите и оттук приложението им като инсектициди.
Съединенията от представеното изобретение са особено полезни при лечението на болка или чувствителност към болка и/или възпаление и заболявания, свързани с тях, като невропатия, като диабетна или периферна невропатия и такава, предизвикана от хемотерапия; посттерапевтични или други невралгии; астма; остеоартрит; ревматоиден артрит и специално мигрена. Съединенията от представеното изобретение са също така особено полезни при заболявания, свързани с неврогенна секреция на слуз, специално фиброзен цистит.
За лечението на някои състояния може да е желателно да се използува съединение от представеното изобретение заедно с друг фармакологично активен агент. Например съединение от представеното изобретение може да бъде използувано заедно с друг терапевтичен агент като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно приложение за премахване на повръщането. Такива комбинирани лекарствени средства могат да бъдат под формата напр. на двойна опаковка. Предпочетената комбинация включва съединение от представеното изобретение с хемотерапевтичен агент, напр. алкилиращ агент, антиметаболит, митотичен инхибитор или цитотоксичен антибиотик, както описаните по-горе. Най-общо, подходящи за такова приложение ще бъдат използуваните дозировки от известните терапевтични агенти.
За лечение на респираторни заболявания като астма, съединението от представеното изобретение може да се използува в комбинация с бронходилататор, като агонист на р2-адренергичен рецептор или тахикининов антагонист, който действува на неврокинин-2 рецепторите. Подходящи р2-адренергични рецепторни агонисти са: бамбутерол (US 4,419,364, издаден на Draco на 12/6/83); битолтерол мезилат (US 4,138,581, издаден на Sterling 2/6/79); бросатерол (US 4,276,299} издаден на Zambon 6/30/81 и US 4,520,200,издаден на Zambon 5/28/85); карбутерол (US 3,763,232,издаден на Smith Kline 10/2/73); кленбутерол (US 3,536,712,издаден на Boehringer Ingelheim 10/27/70); циматерол (US 4,407,819,издаден на Americam Cyanamid 10/4/83); докарпамин (US 4,228,183. издаден на Tanabe 10/14/80); допексамин (US 4,645,768;издаден на Fisons 2/24/87); формотерол (US 3,994,974^издаден на Yamanouchi 11/30/76); мабутерол (US 4,119,71 О^издаден на Boehringer Ingelheim 10/10/78); пирбутерол хидрохлорид (US 3,700,681, издаден на Pfizer 10/24/72); прокатерол хидрохлорид (US 4,026,897,издаден на Otsuka 5/31/77); ритодрин хидрохлорид (US 3,410,944^ издаден на North American Philips
11/12/68) или салметерол (US 4,992,474 ,издаден на Glaxo 2/21/91 и US 5,091,422,издаден на Glaxo 2/25/92).
Също така за лечението на състояния, които изискват антагонизъм на неврокинин-1 и неврокинин-2, включително заболявания, свързани със стесняване на бронхите и/или кръвоизливи в дихателните пътища като астма, хроничен бронхит, заболявания на дихателните пътища или фиброзен цистит; невропатия като диабетна или периферна невропатия, както и такава предизвикана от хемотерапия, остеоартрит, ревматоиден артрит и мигрена, съединение от представеното изобретение може да бъде използувано в комбинация с антагонист на тахикинина, който действува на неврокинин2 рецепторите или с антагонист на тахикинина, който действува както на неврокинин-1, така и на неврокинин-2 рецепторите.
Подобно, съединение от представеното изобретение може да се използува с антагонист на левкотриена като антагонист на левкотриен D4, което е илюстрирано в следните публикации: Patent Pub. EP 0,480,717, публикувана на 15 април 1992, Patent Pub. EP 0 604,114, юни 1994; US Patent No. 5,270,324, издаден на 14.12.1993. и US Patent No. 4,859,692, 22.08.1989. Тази комбинация е особено полезна при лечението на респираторни заболявания като астма, хроничен брон хит и кашлица.
Съединението от представеното изобретение може да бъде използувано освен това и в комбинация с кортикостероиди като дексаметазон, кеналог, аристокорт, преферид, бенекортен и др. като описаните в US Patent Nos. 2,789,118; 2,990,401; 3,048,581; 3,126,375; 3,929,768; 3,996,359; 3,928,326 и 3,749,712.
По подобен начин при профилактиката и лечението на емезис съединение от представеното изобретение може да се използува в комбинация с други антиеметични агенти, специално антагонисти на 5НТ3 рецептора, каквито са ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, декадрон и цадисетрон или с агонисти на GABAB рецептора, напр. баклофен. По същия начин при профилактиката на мигрена съединение от представеното изобретение може да се използува с други антимигренозни агенти като ерготамини или агонисти на 5НТ,, специално, суматриптан.
По същия начин за лечението на поведенческа хипералгезия, съединение от представеното изобретение може да се използува комбинирано с антагонист на Nметил-О-аспартат (NMDA),какъвто е дизоцилпин. При профилактиката или лечението на възпалителни състояния в долния пикочен тракт, по-точно цистит, съединение от представеното изобретение може да се използува съвместно с противовъзпалителен агент, какъвто е антагониста на брадикининовия рецептор. Съединението от представеното изобретение и другиятфармакологично активен агент може да се приемат едновременно от пациента, последователно или комбинирано.
При лечението на клиничните състояния, посочени по-горе, съединенията от представеното изобретение могат да се използуват в състави, т.е. под формата на таблети, капсули или еликсири за орално приемане; супозитории за анално приемане; стерилни разтвори или суспензии за парентерално или мускулно приемане и т.н.
Фармацевтичните състави от представеното изобретение могат да бъдат използувани под формата на лекарствени форми, например в твърда, полутвърда или течна форма, която съдържа едно или повече от съединенията от представеното изобретение като активна съставка в смес с органичен или неорганичен носител или ексципиент, подходящ за външно, вътрешно или парентерално прилагане. Активната съставка може да бъде смесена например с обичайните нетоксични фармацевтично приемливи носители за таблети, гранули, капсули, супозитории, разтвори, емулсии, суспензии и за други подходящи за приемане форми. Носителите, които могат да бъдат използувани са вода, глюкоза, лактоза, гума арабика, желатин, манитол, нишестена паста, магнезиев трисиликат, талк, царевично нишесте, кератин, силикагел, картофено нишесте, карбамид и други носители, подходящи за приготвяне на лекарствени форми в твърдо, полутвърдо или течно състояние; допълнително могат да се прибавят стабилизиращи агенти, както и сгъстители, оцветители и ароматизатори. Активното съединение е включено във фармацевтичния състав в количество, достатъчно, за да предизвика желания ефект въ-рху развитието или състоянието на заболяването.
За получаване на твърди състави като таблети, основната активна съставка се смесва с фармацевтичен носител, напр. традиционните таблетиращи съставки като царевично нишесте, лактоза, захароза, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат или смоли и други фармацевтични разредители, напр. вода, за да се получи твърд, предварително приготвен състав, съдържащ хомогенна смес от съединението от представеното изобретение или нетоксичната му фармацевтично приемлива сол. Когато използуваме терминът хомогенен за този предварително получен състав, това означава, че активната съставка е разпределена равномерно в състава, така че последният да може да бъде лесно разделен на единични дози с еднаква ефективност като таблети, пилюли, капсули и др. Този твърд, предварително приготвен състав,след това се разделя на отделни дози от типа,описан по-горе, съдържащи от 0.1 до около 500 мг активна съставка от представеното изобретение. Таблетите или пилюлите от новия състав могат да бъдат с покритие или компаундирани по друг начин, така че да се получи форма,позволяваща продължително действие. Например таблетата или пилюлата могат да включват вътрешен и външен дозиращ компонент, като последният представлява обвивка на първия. Двата компонента могат да бъдат разделени от вътрешен слой, който да попречи на разграждането в стомаха и да позволи на вътрешния компонент да премине без промени в дванадесетопръстника или да освобождава бавно активната съставка. За тези междинни слоеве или обвивки могат да се използуват най-различни материали, включително голям брой полимерни киселини или смеси от полимерни киселини с такива материали като шеллак, цетилов алкохол и ацетатна целулоза.
Течните форми, в които могат да бъдат включвани новите състави от представеното изобретение за орално приемане или с инжектиране, включват воден разтвор, подходящо ароматизирани сиропи, водни или маслени суспензии и ароматизирани емулсии с едливи масла като памучно, сусамово, кокосово или фъстъчено масло, както и еликсири и подобни фармацевтични носители. Подходящи диспергиращи или суспендиращи агенти за водните суспензии включват синтетични или природни смоли като трагант, акация, алгинат, декстран, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин.
Диспергиращите се прахове и гранули, подходящи за получаването на водна суспензия чрез прибавянето на вода, доставят активната съставка, смесена с диспергиращ, омокрящ или суспендиращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи, омокрящи или суспендиращи агенти са посочени по-горе. Също така могат да бъдат застъпени и допълнителни ексципиенти, напр. подсладители, ароматизиращи и оцветяващи агенти.
Съставите за инхалация и инсуфлация включват разтвори или суспензии във фармацевтично приемливи, водни или органични разтворители или в смесите им и прахове. Течните или твърди състави могат да съдържат подходящи фармацевтично приемливи ексципиенти, както изброените по-горе. Препоръчително е съставите да се приемат респираторно орално или назално за местен или системичен ефект. Съставите, в препоръчително стерилни фармацевтично приемливи разтворители могат да се небулизират с инертни газове. Небулизираните разтвори могат да се вдишват директно от съответното устройство или последното да бъде прикрепено към лицева маска, тента или да се подава с машина за обдухване с повишено налягане. Състави под формата на разтвор, суспензия или прах могат да се приемат препоръчително орално или назално от устройства, които подават лекарствената форма по подходящ начин.
За лечението на клиничните състояния и заболявания, изброени по-горе, съединенията от представеното изобретение могат да се приемат орално, местно, парентерално, чрез спрей за инхалация или ректално в единични дози на лекарствена форма, съдържащи нетоксични фармацевтично приемливи носители, прибавки и разредители. Терминът парентерално, така както е използуван тук,включва подкожни, венозни, мускулни, интрастернални инжекции и инфузионни техники.
Съединенията от представеното изобретение могат да се дават на пациенти (животни и хора), които се нуждаят от такова лечение в дози, които ще предизвикат максимален фармацевтичен ефект. Дозата ще варира от пациент до пациент, в зависимост от природата и степента на заболяване, от теглото на пациента, специалните диетиm които той е подложен, конкурентното лечение и от други фактори, които са познати на специалистите.
При лечението на състояние, свързано с излишък от тахикинини, подходящо ниво на дозата е общо взето от около 0.001 до 50 мг на кг тегло на пациента дневно, което може да се приеме наведнъж или на няколко дози. За предпочитане е дозировката да бъде около 0.1 до около 25 мг/кг дневно; още по за предпочитане е около 0.05 до около 10 мг/кг дневно. Например при лечението на състояния,включващи невротрансмисия на усещане за болка, подходящата дозировка е около 0.001 до 25 мг/кг дневно, за предпочитане около 0.5 до 10 мг/кг дневно и по-специално около 0.1 до 5 мг/кг дневно. Съединението може да бъде прието при режим 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане наведнъж или на два пъти на ден. При лечението на емезис, където се използува лекарствена форма във вид на инжекции, подходящата дозировка е около 0.001 до 10 мг/кг дневно, по-подходящо около 0.005 до 5 мг/кг дневно и специално около 0.05 до 5 мг/кг дневно. Съединението може да се приеме при режим от 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане наведнъж или на два пъти дневно.
На дадените по-долу схеми и примери са илюстрирани някои методи за получаване на съединенията от представеното изобретение, в които R2, R3,1¾. Rz, Re> Rh Ri2> Ri3. A, B, p, Y и Z са както дефинираните по-горе.
СЪКРАИ1ЕНИЯ;ИЗПОЛЗУВАНИ В СХЕМИТЕ И ПРИМЕРИТЕ
---————7 Таблица 1
Реагенти:
Et3N триетиламин
Ph3P трифенилфосфин
TFA трифлуороцетна киселина
NaOEt натриев етоксид
DCC Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид
DCU Ν,Ν’-дициклохексилкарбамид
CDI 1,1 ’-карбонилдиимидазол
MCPBA m-хлоропербензоена киселина
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Cbz-CI бензилхлороформиат
ACE-CI алфа-хлороетил хлороформиат
iPr2NEt или DIEA Ν,Ν-диизопропилетиламин
NHS N-хидроксисукцинимид
DIBAL диизобутилалуминиев хидрид
Me2SO4 диметилсулфат
HOBt 1 -хидроксибензотриазол хидрат
EDAC 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид
Разтворители:
DMF диметилформамид
THF тетрахидрофуран
МеОН метанол
EtOH етанол
AmOH п-амилов алкохол
АсОН оцетна киселина
MeCN ацетонитрил
DMSO диметилсулфоксид
Други:
Ph фенил
Ar арил
Me метил
Et етил
iPr изопропил
Am п-амил
Cbz карбобензилокси (бензилоксикарбонил)
BOC трет.бутоксикарбонил
PTC катализатор с пренос на фазата
FAB-MS масспектрометрия с бърза атомна бомбардировка
LG отцепваща се група (Cl, Br, 1, ОТс, OMs, OTF, и ДР·)
V .С X Е M A 2
XI ΒΓΎ^(OCH3)2 R5
HO-R4
Вг V (or4)2
R5
Νγ~ (OR4)2
R5
B-A отцепваща се група
K2CO3, iPrOH, Δ
Η+ толуен Δ
ι
A-B
СХЕМА 4
1) PhCHO, ОН2) NaBH4,
МеОН/Н2О
HN
BrCHR2CHR3Br
K2CO3, DMF 100-0
R11
R12
NaH THF
R7
R8
R13
R12
B DIEA
R7 или
DMF CH3CN
Δ или
B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH
Br
R11 H2, Pd/C
EtOH, H2O или ACE-CI
CICHnCHoCI
DIBALH или li-селектрид
-78°C
R6 /^\ 7 r8 R7
СХЕМА 5
R8 )1гселект:рид'-, -78°C
1) (CF3SO2)2O, cci4
2) . филтруване под азот кондентриране разтваряне в толуен
R6
R7
R7
R8
R12
LG B DIEA
ИЛИ
DMF CH3CN
Δ или
В-СНО, NaBH3CN THF, MeOH ‘
R6
H2,10% Pd/C
EtOH, H2O или ACE-CI CICHoCHoCI
СХЕМА 6
.1) пивалоил хлорид
R3N,eTep 0°С
2) O'Li+
N=<
, THF, -78°Сдо 0°С
Ph
1)KHMDS, THF, -78°C
2) Ar' SO2N3, THF, -78°C
3) HOAc
R6
1) LiOH, THF/ вода
?) H2, Pd/C, НОАс/вода..
Ph
R6
СХЕМА 7
Ti=CHR14
Н2, 5% Rh/AI2O3 ToraBaH2,10% Pd/C или
H2,10% Pd/C
ACE-CI, CICH2CH2CI, Δ
СХЕМА 8
селективен водород
Q = H2 I1J1HR14~CH= или
])Н2, 10% Pd/C, iPrOH
2) TBS-C1, DIEA, кат., DMAP, CH2CI2
3) PhCH2Br, DIEA,
CH3CN
4) TBAF, THF, 0 °C
Tf2O
4-Ме-2,6-.ди-т. бутилпиридин CH2C12,-78 °C д° стайна темп.
S = H2hhhR14-CH2-
R13SnR3KraiR13B(OH)2
R13ZnX«nCO, ROH
Pd-KaT./Ni-кат.
s = H2,CTl4-CHr
СХЕМА 8 (ПРОД)
или 5
S = Н2иЛ1К14-СН2-
СХЕМА 9
Η (П= 1-6 Е = CH, Ν)
1) nBuLi, -78°C
2) [(ΡήΟΗ20)2Ρ(0)]2θ
СХЕМА 10
СХЕМА 11
ч
100
СХЕМА 12
= 1-6 = СН, N)
101
СХЕМА 13
102
СХЕМА 13 (ПРОД.)
1) PCI3, СН2С12
2) (Ph2CH2O)2PO- Ag+1
ΡΙίΗ,Δ
BnO—
Bn(D
103
СХЕМА 14
BnO— BnO
HO—
HO
104
СХЕМА 15
105
Съединенията от представеното изобретение, в които Y = О могат да се получат по общия начин, очертан на Схема 1. Така, съответно заместения диметилацетал на абромофенилацеталдехида I (получен по метода на Jacobs от Journal of the. American
1953, 75, 5500). може да се превърне в дибензиловия ацетал II чрез разбъркване на I в слаб излишък от бензилапкохол в присъствието на киселинен катализатор с едновременно отстраняване на метанол, Алкилирането на заместения аминоапкохол с бензилбромид II може да даде N-алкиламиновия алкохол III; използуването на хирален аминоапкохол ще доведе до образуването на диастереомери и те могат да се разделят на този (или на по-късен) етап от реакцията,като се използуват стандартните хроматографски методи. N-алкилирането или N-ацилирането на III може да даде диалкил- или ацил/алкиламиновия алкохол IV, в който групата А-В може да играе ролята на защитна група или да бъде използувана като или превърната в заместител в крайното съединение. Циклизирането за получаването на заместения морфолин V може да се осъществи чрез нагряване на разтвор от IV с киселинен катализатор. Диастереомерите на V, които могат да се образуват, могат да се разделят, като се използуват стандартни хроматографски техники. Ако А-В е защитна група, тя може да се отстрани, като се използуват познати начини (Green, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991). Ако получаването на l-V има за резултат образуването на енантиомери, те могат да бъдат разделени чрез алкилиране или ацилиране на V (А-В = Н) с хирално помощно съединение, разделящо така получените диастереомери, като се използуват познати хроматографски методи и отстраняване на хиралното помощно съединение за получаването на енантиомерите на V. Съответно, диастереомерите на V могат да се разделяте фракционна кристализация из подходящ разтворител на диастереомерните соли, получени от V и хирална органична киселина.
Съединенията от представеното изобретение, в които Y= СН2, могат да се получат по общия начин, очертан на Схема 2. Така №метокси-№метиламидът на защитения фенилглицин VI (получен от карбоксилова киселина през смесен анхидрид съгласно метода на Rapoport in Journal of Organic Chemistry. 1985, 50, 3972) може да се
106 използува за ацилиране на литиев енолат на метилдиетилфосфонат за получаването на кетофосфоната VII.Натриевата сол на VII може да се конзензира с подходящо заместен бензалдехид, за да се получи α,β-ненаситения кетон VIII. Редукцията на кетона и отстраняването на защитната група от трет.бутилкарбамат може да даде аминоалкохолът IX; диастереомерите, които могат да се образуват, могат да се отделят на този (или на по-късен) етап, като се използуват стандартни хроматографски техники. Williamson-овото превръщане в етер на IX, като се използува заместен хлороацетат, последвано от загряване, може да доведе до получаването на морфолина X. Редукцията на двойната връзка и на карбониламида може да се извърши последователно, за да даде заместения морфолин XI. Ако получаванията от VI - XI доведат до образуването на енантиомери, те могат да бъдат разделени чрез алкилиране или ацилиране на XI (А-В = Н) с хирално спомагателно съединение, разделяйки така получените диастереомери с използуването на познати хроматографски методи и отстраняване на хиралното съединение за получаване на енантиомерите XI. Съответно диастереомерите на XI могат да се разделят с фракционна кристализация из подходящ разтворител на образуваните диастереомерни соли от XI и хирална органична киселина. Ако е желателно А-В да е различно от Н, морфолиновият азотен атом на XI може да бъде функционализиран; като се използуват стандартните методи за алкилиране или ацилиране на вторични амини. Ако е желателно R2 да е различно от Н, морфолинонът X може да се превърне в карбинолкарбамат (А-В = RO2C, R2 = ОН), който е едно междинно съединение, което може да се алкилира;и ще позволи промени при R2.
Съединенията от представеното изобретение, в които Y = 0,могат да се получат по общия начин, очертан на Схема 3. Така, подходящо заместениятдиметилацетал на абромоацеталдехида (получен по метода на Jacobs от Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) може да се превърне в в ацетап чрез разбъркването му в слаб излишък от съответен алкохол в присъствието на киселинен катализатор и непрекъснато отделяне на метанол. Алкилирането на заместен аминоалкохол с бромид може да даде N-алкиламиноалкохол; използуването на хирален аминоапкохолще доведе до образуването на диастереомери и те могат да се разделят на този (или на по-късен)
107 етап, като се използуват стандартни хроматографски методи. N-алкилирането или Nацилирането може да даде диалкил- или ацил/алкиламиноалкохол, в който групата А-В може да служи като защитна група или да се използува като или да се превърне в заместител на крайното съединение. Циклизирането за получаването на заместен морфолин може да се осъществи чрез нагряване на разтвор с киселинен катализатор. Диастереомерите, които могат да се образуват, могат да се разделят с използуване на стандартни хроматографски методи. Ако А-В е защитна група, тя може да се отстрани, като се използуват познати методи (Green, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991). Ако получаването на тези съединения има за резултат образуването на енантиомери, те могат да бъдат разделени чрез алкилиране или ацилиране на крайния продукт (А-В = Н) с хирално помощно съединение, разделящо така получените диастереомери, като се използуват познати хроматографски методи и отстраняване на хиралното помощно съединение за получаването на желаните енантиомери. Съответно, диастереомерите могат да се разделят с фракционна кристализация из подходящ разтворител на диастереомерните соли, получени от съединението и хирална органична киселина.
Един метод за синтезиране на енантиомерно чисти заместени морфолини е илюстриран на Схема 4. Защитата на енантиомерно чистия фенилглицин като Nбензилно производно, последвано от двойно алкилиране с 1,2-дибромоетаново производно?води до морфолинона. Редукцията с активен хидриден реагент, какъвто е диизобутилалуминиев хидрид, литиево-алуминиев хидрид, литиев три(вт.бутил)борхидрид (L-Selectride®) или с други редуциращи агенти ,води преимуществено до 2,3траноморфолинови производни. Алкилирането на алкохола, отстраняването на защитната група при азота (напр. с паладиев хидрогениращ катализатор или с 1хлороетилхлороформиат (Olofson in J, Org.Chem.. 1984, 2081 и 2795) и алкилирането на азота (при което в А-В-СН2- или А-В-СНО= са налице съответните дефиниции за А-В), дава 2,З-транс-съединенията.
Един метод за получаване на енантиомерно чисти 2,3-цис-морфолини е илюстриран на Схема 5. В първия етап получаването на трифлуорметан-сулфонатен
108 естер на съответния бензинов алкохол (по-специално на бензинови алкохоли, които са заместени с електроноакцепторни групи като -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 и др.) се извършва в присъствието на нереактивна база, в инертен разтворител. Могат да се използуват също така и други отцепващи се групи като йодид, мезилат, тозилат, рнитрофенилсулфонат и др. Съответните бази включват 2,6-ди-трет.бутилпиридин, 2,6-дитрет.бутил-4-метилпиридин, диизопропилетиламин, калиев карбонат, натриев карбонат, и др. Подходящи разтворители са толуен, хексан, бензен, тетрахлорометан, дихлорометан, хлороформ, дихлороетан и др., както и смесите им. След това се прибавя филтруван разтвор на трифлат към разтвор на полученото междинно съединение, когато морфолинонът влезе в контакт с активен хидриден реагент като диизобутилалуминиев хидрид, литиево-алуминиев хидрид или литиев три(вт.бутил)борхидрид (L-селектрид) при ниска температура, за предпочитане от -78°С до -20°С. След няколко часа при ниска температура, обработката и пречистването дават преобладаващо 2,3-цис-заместени продукти, които могат да бъдат доведени до крайните съединения, както е показано на Схема 5.
Енантиомерно чисти фенилглицини, заместени при фениловия пръстен, могат да се получат по метода, илюстриран на Схема 6 (D. A. Evans, et al., J, Am. Chem. Soc.. 1990, 112, 4011).
Методите за получаване на азот-алкилиращи агенти A-B-CH2-LG (където ,,LG„ означава съответната подходяща отцепваща се група), използувани в Схема 4 и Схема 5, са на базата на познати от литературата методи (за А-В = 3-(1,2,4-триазолил) или 5(1,2,4-триазол-3-он)-ил и LG=CI, вижте Yanagisawa, I.; Hirata, Y. Journal of Medicinal Chemistry. 27, 849 (1984); за A-B = 4-((2Н)-имидазол-2-он)-ил или 5-(4-етоксикарбонил)(2Н)-имидазол-2-он)-ил и X = Br, вижте Ducschinsky, R., Dolan, L.A. Journal of the American Chemical Society, 70, 657 (1948)).
Един метод за получаване на енантиомерно чисти 2,3-цис-морфолини, които са заместени на α-място на С2-бензиловия етер,е показан на Схема 7. Така, заместен 2морфолинон (получен по метода, описан в Схема 4) взаимодейртвува с активен хидриден реагент като диизобутилалуминиев хидрид, литиево-алуминиев хидрид или
109 литиев три(вт.бутил)борхидрид и полученото междинно съединение се закалява със заместен бензоилхалид, анхидрид или с друг активиран ацил-прехвърлящ агент. Обработката с вода дава 2-бензилокси съединението, показано на Схема 7. Това съединение се превръща в съответния енолен етер, като се използува „титаниев илид„, получен от реагенти като ц-хлоро-ц-метилен-[бис(циклопентадиенил)титаниев]диметиламлумин („реактив на Тебе,,, Tebbe, F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the American Society. 100. 3611 (1978), диметил титаноцен (Petasis, N.A., Bzowej, E.I., Journal of the American Chemichai Society, 112, 6392 (1990) или реагента, получен при редукцията на
1,1-дибромалкани с цинк и титанов тетрахлорид в присъствието на Ν,Ν,Ν'Ν’тетраметилетилендиамин (Takai, К. et al., Journal of Organic Chemistry, 52. 4412 (1987)). Полученият енолен етер се редуцира до неговия наситен аналог чрез хидрогениране в присъствието на родиев катализатор като родий върху алумининиев оксид или върху въглен; ако се желае едноврвм енното отстраняване на N-бензиловата група от морфолиновия азотен атом, хидрогенирането може да се извърши с катализатор паладий върху въглен. Ако при този преход се получат диастереомери, те могат да се разделят? като се използуват хроматографски методи или чрез прекристализация на сместа от диастереомери. Преработката на така получените морфолини до краен продукт се извършва по начини, аналогични на описаните в Схеми 4 и 5.
Методите, с които могат да бъдат въведени или променени заместителите на С-3 място на фениловия пръстен на морфолините от представеното изобретение, са показани на Схема 8. Така, заместен морфолин може да се получи съгласно Схеми 4, 5 или 7 от енантиомерно чист бензилокси-заместен арилглицин (получен по описан в литературата метод, напр. L-р-бензилоксифенилглицин може да се получи съгласно метода на Kamiya, et al., Tetrahedron, 35, 323 (1979) или като се използуват методите, описани в Схема 6). Селективното отцепване на бензиновия етер чрез хидрогенолиза или неселективната хидрогенолиза, последвана от синтезната последователност, показана на Схема 8, може да даде подходящо защитено фенолно междинно съединение, фенолът може да бъде превърнат в съответния арилтрифлат (както е показано или чрез използуването на N-фенилтрифлуорметансулфонамид в
110 присъствието на третична аминна база в метиленхлорид) и трифлатът да се превърне в желаната функционална група, като се използуват методи с паладиев или никелов катализатор, описани от Ritter, Synthesis. 735 (1993) (както и лит.справка, дадена там). Обработката до желания краен продукт може да се извърши така, както е описано в Схеми 4 и 5.
Родствените съединения, получени по-горе ? се превръщат в техните пролекарствени копия чрез алкилиране, ацилиране, фосфорилиране или сулфонилиране за получаването на етерни, естерни, фосфатни или сулфонатни производни (в които родствените съединения имат -X заместител, както е дефинирано по-горе) съгласно основните методи разгледани тук или съгласно техни разумни модификации.
По-специално, както е показано на Схема 9, например, обработката на триазолон- или имидазолон-съдържащ тахикининов антагонист с подходяща база, напр. п-бутиллитий, натриев хидрид, калиев хидрид, литиев хексаметилдисилазид, натриев хексаметилдисилазид, калиев хексаметилдисилазид, или литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран при ниска температура, последвано от прибавянето на съответен фосфорил прехвърлящ реагент, например тетрабензилпирофосфат, дибензил фосфохлоридат или дибензил фосфофлуоридат, дава междинно съединение със защитена фосфорилна група. Следвайки пречистването, например с гравитационна хроматография върху силикагел или чрез течна хроматография под високо налягане с обратна фаза, дибензиловият естер може да се превърне в желания продукт чрез хидрогенолиза, напр. с газообразен водород в присъствието на Pd/C в присъствието на два еквивалента подходящ солеобразуващ агент като натриев хидрогенкарбонат (за получаването на двунатриева сол на фосфорамидатния продукт) или калиев хидрогенкарбонат (за получаването на дикалиева сол на продукта). Продуктът може да се пречисти чрез прекристализация или с хроматография с нормална или обратна фаза.
Както е описано на Схема 10, обработката на триазолон- или имидазолонсъдържащ тахикининов антагонист с подходяща база, напр. диизопропилетиламин, 2,6диметилпиридин или триетиламин и 1-хлороетилов етилкарбонат (в който R може да означава етил,
111
-СН2СО2СН2фенил или - CH2CH2NH-BOC) в съвместим разтворител като толуен или дихлороетан, последвано от нагряване на сместа под обратен хладник в продължение на 12-24 часа, дава съответния N-алкилкарбонатен продукт, който може да се пречисти с флеш-хроматография.
По подобен начин същият субстрат може да се обработи с функционализиран карбонат, даден на Схема 11 при същите условия като нагряване под обратен хладник в толуен в присъствието на диизопропилетиламин, 2,6-диметилпиридин или триетиламин, за да се получи N-Boc защитено междинно съединение. Отцепването на Вос-групата например с трифлуороцетна киселина в метиленхлорид или с хлороводород в етилацетат дава съответната сол на пролекарствения продукт.
Създаването на N-оксидното пролекарство на гореспоменатите морфолинови антагонисти на тахикинина може да се постигне, както е показано на Схема 12, просто чрез обработка с кислород-пренасящ агент, напр. някаква перкиселина като 3хлоропероксибензоена киселина или с трифлуорометилпероцетна киселина или с водороден пероксид или с алкилови хидропероксиди, като трет.бутилов хидропероксид в присъствието на катализатор на преходен метал или с киселина на Caro (H2SO5).
Съединения, съдържащи свързващи групи между хетеропръстена и фосфорилната група, могат също така да се получат например по метода, илюстриран на Схема 13 (вижте S.A. Varia, S. Schuller, К.В. Sloan and V.J. Stella, J. Pharm, Sci.. Z3, 1068-1073 (1984)). Обработката на родственото съединение с алифатен алдехид, напр. воден формапдехид, дава съответните хидроксиметилови производни, които, след превръщането им в хлорид с фосфорен трихлорид, могат да се обработят със сребърен дибензилфосфат. Получените защитени фосфати могат да се разделят с традиционни средства, например хроматография върху силикагел. След това пречистените продукти могат да бъдат превърнати в свободни фосфорни киселини, както е описано в Схеми 14 и 15, чрез обработка с редуциращ агент, напр. газообразен водород в присъствието на Pd/C.
Съединенията с формула I, получени съгласно обяснените по-горе реакции, могат да бъдат пречистени и изолирани по традиционните техники, например с екстракция, утаяване, фракционна кристализация, прекристапизация, хроматография и др.
112
Съединенията от представеното изобретение са в състояние да образуват соли с различни неорганични и органични киселини и основи и тези соли също така влизат в обсега на действие на изобретението. Примери за такива адитивни киселинни соли включват ацетат, адипат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, етансулфонат, фумарат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, метансулфонат, лактат, малеат, 2нафталенсулфонат, оксалат, памоат, персулфат, пикрат, пивоат, пропионат, сукцинат, тартарат, тозилат и ундеканоат. Базичните соли включват амониеви соли, соли на алкални метали като натриеви, литиеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали като калциеви и магнезиеви соли, соли с органични бази като дициклохексиламинови соли, М-метил-О-глюкамин и соли с аминокиселини като аргинин, лизин, орнитин и т.н. Също така базичните азот-съдържащи групи могат да бъдат превърнати в кватернерни соли с такива атенти като халиди на нисши алкили като метил-, етил-, пропил- и бутилхлориди, бромиди и йодиди; диалкилсулфати като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфати; халиди с дълга верига като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориди, бромиди и йодиди; аралкилови халиди като бензилбромид и др. Предпочетени са нетоксичните физиологично приемливи соли, въпреки че и другите соли са също така полезни, напр. при изолиране и пречистване на продукта.
Солите могат да се получат по традиционните способи, напр. чрез реакция на продукта под форма на свободна база с един или повече еквивалента от съответната киселина в разтворител или среда, в която солта е неразтворима или в разтворител, напр. вода, която се отстранява под вакуум или чрез лиофилизиране или чрез обмен на анионите на съществуваща сол с друг анион върху подходяща йонообменна смола.
Въпреки че описаните по-горе реакционни схеми са твърде общи, за специалистите от органичния синтез е ясно, че една или повече функционални групи, застъпени в дадено съединение с формула I, могат да направят молекулата несъвместима със съответната последователност на синтеза. В такъв случай може да се използува алтернативен път, промяна реда на етапите или стратегията на защита или деблокиране. Във всички случаи специфичните реакционни условия, включително
113 реагенти, разтворители, температура и време, трябва да бъдат така подбрани, че да са в съгласие с природата на застъпените в молекулата функционални групи.
Както ще стане ясно за специалиста, Примери 1-93 описват получаването на различни родствени съединения, докато примери 94-96 описват подробно получаването на специфичните пролекарства на някои от родствените съединения. Съответно представената методология в Примери 94-96 е лесно приложима без излишно експериментиране за получаване на съединенията от представеното изобретение, включително пролекарства на родствените съединения от Примери 1- 93.
Следните примери са дадени с цел илюстриране на представеното изобретение и не трябва да се разглеждат като ограничения върху обсега на действие или духа на даденото изобретение.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1 (+/-)-а-бромофенилаиеталедих-3.5-бис(трифлуорометил)бензил аиетал
Разтвор на 2.50 г (10.2 ммола) а-бромофенилаецталдехид-диметилацетал, 8.0 г (32.8 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)-бензилалкохол и 0.50 г (2.6 ммола) ртолуенсулфонова киселина монохидрат в 10 мл толуен се разбъркват под вакуум (35 мм жив.ст.) при стайна температура в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разпределя между 100 мл етер и 50 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоеве се разделят. Органичният слой се промива с 25 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 200 г силикагел с използуването на 9:1 v/v хексан/метиленхлорид като елюент дава 5.41 г (81 %) от съединението от заглавието като твърда маса с т.т. 79-82°С: 1Н ЯМР 4.47 и 4.62 (AB q, 2Н, J=12.5); 4.78-4.93 (2Н); 5.09 и 5.21 (AB q, 2Н, J=7.7); 7.31-7.44 (m, 7Н); 7.70 (пр. s, 1Н); 7.84 (пр. s, 2Н);
ИЧ (тънък слой) 1363, 1278,1174, 1130, 704, 682.
Анализ Изчислен за СгеН^ВгЕ^Ог:
С, 46.76; Н, 2.23; Вг, 11.64; F, 33.70.
Измерен: С, 46.65; Н, 2.56; Вг, 11.94; F, 34.06.
114
ПРИМЕР 2 (+/-)-М-(2-хидроксиетил)фенилглииинал-3.5-бис(трифлуорометил)-бензилаиетал
Разтвор на 1.50 г (2.2 ммола) на (+/-)-а-бромофенилацеталл|ьХИ4-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (Пример 1), 100 мг (0.67 ммола) натриев йодид и 3 мл етаноламин в 6 мл изопропанол се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум до около 25% от първоначалния обем. Концентрираният разтвор се разпределя между 50 мл етер и 20 мл 2N воден разтвор на натриев хидроксид и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 20 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 65:35 v/v етер/хексан като елюент дава 1.18 г (83%) от съединението на заглавието във вид на масло: 1Н ЯМР 2.66 (br s, 2Н); 2.61 и 2.68 (dd AB q, 2Н, JAB = 12.4, J2.61 = 6.8, 6.2, J268 = 6.2, 6.2); 3.57 и 3.66 (dd AB q, 2H, JAB = 10.8, J3.57 =6.2, 6.2, J3.66 = 6.8, 6.2); 4.02 (d, 1H, J=7.0); 4.37 и 4.64 (AB q, 2H, J=12.5); 4.80 и 4.87 (AB q, 2H, J=12.8); 4.87 (d, 1H, J = 7.0);
7.31-7.73 (np. s, 1H); 7.81 (np. s, 3H).
ИЧ (чист) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682.
FAB-MS 650 (M+1) +
Анализ Изчислен за C28H23F12NO3:
C, 51.78; H, 3.57; N, 2.16; F, 35.11.
Измерен: C, 51.80; H, 3.67; N, 2.10; F, 35.41.
ПРИМЕР 3 (+/-)-Г\1-(2-хидроксиетил)-М-(проп-2-енил)-фенилглииинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензил ацетал
Смес от 1.45 г (2.2 ммола) от (+/-)-М-(2-хидроксиетил)фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензил ацетал (Пример 2), 1.0 г (7.2 ммола) калиев карбонат, 3.0 мл (35.0 ммола) алилбромид и 15 мл етанол се разбърква при 60°С в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда, разпределя се между 100 мл етер и 25 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 100 мл етер; етерният екстракт се суши и събира с първия органичен слой.
115
Събраните органични слоеве се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел, използувайки 4:1 об. хексан/етер като елюент?дава 1.36 г (88%) от съединението във вид на масло: 'Н ЯМР 2.40 (dt, 1Н, J = 13.2, 2.8); 2.93-3.08 (ЗН); 3.30 (ddt, 1Н, J=12.0, 2.8, 1.6); 3.54 (br m, 2Н); 3.65 (dt, 1Н, J = 10.0, 2.8); 4.23 (d, 1H, J=8.4); 4.52 и 4.58 (AB q, 2H, J=12.4); 4.85 и 4.95 (AB q, 2H, J = 12.4); 5.25 (d, 1H, J=9.6); 5.28 (d, 1H, J=16.4);
5.39 (d, 1H, J=8.4); 5.81 (m, 1H); 7.24-7.40 (7H); 7.68 (s, 1H), 7.83 (s, 1H); 7.86 (s, 2H);
ИЧ (чист) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682;
FAB-MS 690 (M + 1) + .
Анализ: Изчислен: за C31H27F12NO3:
C, 53.99; H, 3.95; N, 2.03; F, 33.07.
Измерен: C, 54.11; H, 4.08; N, 1.78; F, 32.75.
ПРИМЕР 4 (+/-)-2-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-фенилморфолин
Етап А: Разтвор на 850 мг (1.2 ммола) на (+/-)-М-(2-хидроксиетил)-1\1-(проп-2-енил)фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензил ацетал (Пример 3) и 700 мг (3.7 ммола) ртолуенсулфонова киселина монохидрат в 15 мл толуен се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда и разпределя между 100 мл з
етер и 25 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се раделят; органичният слой се промива с 25 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 30 силикагел с използуването на 50:1 v/v хексан/етер като елюиращ агент дава 426 мг (78%) N-алилморфолини, които се използуват в следващия етап без допълнително пречистване.
Етап Б: 50 мл двугърлена колба, снабдена със затвор и къса дестилационна апаратура, се зарежда с разтвор на N-алилморфолини (Пример 4, етап А)(540 мг, 1.2 ммола) и 80 мг (0.09 ммола) трис(трифенилфосфин)родиев хлорид (катализатор на Wilkinson) в 25 мл 4:1 v/v ацетонитрил/вода. Реакционната смес се нагрява до кипене и разтворителят се отдестилира от нея. Обемът на реакционната смес се поддържа между 10 и 20 мл с прибавяне на разтворител през затвора. След 1 часи 4 часа реакционната
116 смес се обработва с допълнителни 80 мг-ови порции катализатор на Уилкинсън. След 6 часа реакционната смес се охлажда и разпределя между 75 мл етер и 50 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 75 мл етер; екстрактът се суши и събира с първия органичен слой. Събраните органични слоеве се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху 35 г силикагел с използуване на 1:1 v/v етер хексан като елюиращ агент дава 200 мг транс-изомер и 130 мг смес от цис- и транс-изомери (68% общо). Хроматографията на сместа върху 8 г силикагел с елюент 4:1 v/v хексан/етер дава 64 мг цис- и 57 мг смес от цис- и транс-изомери от съединението от заглавието.
За транс-изомера: 1Н ЯМР 2.03 (br s, 1Н); 2.94 (ddd, 1Н, J= 11.0, 2.5, 2.5); 3.08 (dt, 1H, J=11.0, 3.2); 3.71 (d, 1H, J=7.0); 3.83 (dt, 1H, J=11.2, 2.8); 4.05 (ddd, 1H, J=11.2, 3.2, 3.2); 4.43 (d, 1H, J=7.0); 4.53 и 4.88 (AB q, 2H, J=13.3); 7.26-7.45 (7H); 7.70 (s, 1H);
ИЧ (чист) 3333, 2859, 1456, 1347, 1278, 1173, 1131,1082, 757, 702;
FAB-MS 406 (M + 1)+.
Анализ: Изчислен: за C19H17F6NO2:
C, 56.30; H, 4.23; N, 3.46; F, 28.12.
Измерен: C, 56.39; H, 4.28; N, 3.36; F, 28.32.
За цис-изомера: 1H ЯМР 2.10 (br s, 1H); 3.13 (dd, 1H, J=12.4, 3.0); 3.26 (dt, 1H, J=12.4, 3.6);
3.65 (dd, 1H, J=11.6, 3.6); 4.07 (dt, 1H, J=11,6, 3.0); 4.14 (d, 1H, J=2.4); 4.52 и 4.82 (AB q, 2H, J=13.6); 4.76 (d, 1H, J=2.4); 7.30-7.42 (6H); 7.70 (s, 1H);
FAB-MS 406 (M+1)+.
ПРИМЕР 5 (+/-)-2-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метилкарбоксамидоморфолин
Разтвор на 105 мг (0.26 ммола) от транс-изомера на (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-фенилморфолин (Пример 4) и 0.09 мл (0.50 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин в 3 мл ацетонитрил се обработва с 90 мг (0.50 ммола) йодоацетамид и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 20 мл етилацетат и 10 мл 0.5N воден разтвор на калиев хидрогенсулфат. Слоевете се разделят;
117 органичният слой се промива с 10 мл 5% воден разтвор на натриев тиосулфат, 10 мл наситен воден разтвор на натриев хидроген-карбонат, 10 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, Флешхроматографията върху 5 г силикагел с използуването на 2:1 v/v етилацетат/хексан като елюиращ агент дава 99 мг (82%) транс-изомер на съединението от заглавието във вид на масло: 1Н ЯМР 2.56 (dt, 1Н, J=3.2, 11.6); 2.67 и 3.16 (AB q, 2Н, J = 16.4); 2.96 (dt, 1 Η, J=12.0, 1.6); 3.30 (d, 1H, J=7.0); 3.86 (dt, 1H, J=3.2, 12.0); 4.08 (ddt, 1H, J = 11.6, 3.2, 1.6); 4.48 и 4.84 (AB q, 2H, J = 13.2); 4.49 (d, 1H, J=7.0); 5.98 (br s, 1H); 6.83 (br s, 1H); 7.33 (app s, 7H);
7.70 (s, 1H).
ИЧ (чист) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682;
FAB-MS 463 (M + 1) + .
Анализ: Изчислен: за C21H20F6NO3:
C, 54.54; H, 4.36; N, 6.06; F, 24.65.
Измерен: C, 54.54; H, 4.52; N, 5.61; F, 24.45.
Подобен експеримент е извършен върху 40 мг (0.99 ммола) от цис-изомера на (+/)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-фенилморфолин (Пример 4), като в реакцията са използувани 0.035 мл (0.2 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин и 37 мг (0.2 ммола) йодоацетамид. Получаването и флеш-хроматографията дават 30 мг (65%) цис-изомер на съединението от заглавието във вид на масло: 1Н ЯМР 2.54 и 3.04 (AB q, 2Н, J=16.8); 2.63 (dt, 1Н, J=3.6, 12.0); 3.04 (d, 1H, J=11.6); 3.65 (d, 1H, J=2.8); 3.71 (ddt, 1H, J=11.6, 3.2, 1.2);
4.21 (dt, 1H, J = 11.6, 2.4); 4.44 и 4.89 (AB q, 2H, J=13.6); 4.71 (d, 1H, J=2.8); 5.86 (br s, 1H);
7.15 (brs, 1H); 7.27- 7.45 (7H); 7.73 (s, 1H);
FAB-MS 463 (M+1)+.
ПРИМЕР 6 (+/-)-2-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-(метокси-карбонилметил)морфолин
Разтвор на 150 мг (0.37 ммола) от транс-изомера на (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-фенилморфолин (Пример 4) и 0.18 мл (1.0 ммол) Ν,Ν-диизопропилетиламин в 2 мл ацетонитрил се обработва с 0.095 мл (1.0 ммол) метилбромоацетат и
118 полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 20 мл етилацетат и 5 мл 0.5N воден разтвор на калиев хидрогенсулфат. Слоевете се разделят; органичният слой се промива с 10 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Флеш-хроматографията върху 10 г силикагел с използуването на 4:1 v/v хексан/етер като елюиращ агент дава 164 мг (93%) транс-изомер на съединението от заглавието във вид на масло: 1Н ЯМР 2.79 (dt, 1Н, J=3.2, 11.2);2.93 (dt, 1Н, J=11.2, 1.6); 3.52 (d, 1H, J=7.2); 3.63 (s, 3H); 3.92 (dt, 1H, J=2.8, 11.6); 4.04 (ddd, 1H, J = 11.6, 3.2, 1.6); 4.45 и 4.84 (AB q, 2H, J=13.2); 4.46 (d, 1H, J=7.2); 7.31 -
7.38 (m, 6H); 7.68 (s, 1H).
ИЧ (чист) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;
FAB-MS 478 (M+1)+.
Анализ: Изчислен; за C22H21F6NO4:
C, 55.35; Η, 4.43; N, 2.93; F, 23.88.
Измерен: C, 55.74; H, 4.50; N, 2.79; F, 24.01.
ПРИМЕР 7
М-метокси-М-метил-(1М-трет.бутоксикарбонил)фенилглииинамид
Разтвор на 20.0 г (79.7 ммола) от (1\1-трет.бутоксикарбонил)-фенилглицин в 150 мл етилацетат при -10°С се обработва с 8.8 мл (79.7 ммола) 4-метилморфолин. В продължение на 10 минути се прибавя на капки изобутилхлорформиат (10.3 мл, 79.7 ммола), като температурата се поддържа -10°С; получената суспензия се разбърква на студено в продължение на 15 минути. Сместа се обработва с 11.6 г (119.0 ммола) N.Oдиметилхидроксиламин · HCI. Прибавя се втора порция 4-метилморфолин (13.0 мл, 119.0 ммола) и реакционната смес се разбърква при -10°С 15 минути и при 25°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разпределя между 100 мл етилацетат и 100 мл 10% воден разтвор на лимонена киселина и слоеве се разделят. Органичният слой се промива с 100 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 100 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум.
119
Кристализацията из хексан при -20°С за 72 часа дава 8.0 г (34%) от съединението на заглавието във вид на твърда маса: 'Н ЯМР 1.40 (s, 9Н); 3.20 (s, ЗН); 3.40 (s, ЗН); 5.80 (т, 2Н); 7.40 (m, 5Н).
ПРИМЕР 8
Диетил-(2-оксо-3-трет.бутоксикарбамидо-3-фенил)пропилфосфонат
Разтвор на 7.45 мл (51.0 ммола) диетилметилфосфонат в тетрахидрофурат при -78°С се обработва с 31.8 мл (51.0 ммола) 1.6 М разтвор на п-бутиллитий в хексан и получената смес се разбърква на студено в продължение на 30 минути. Прибавя се разтвор на 4.0 г (14.0 ммола) на 1\1-метокси-М-метил-(М-трет.бутоксикарбонил)фенилглицинамид (Пример 7) в 20 мл тетрахидрофуран и реакционната среда се разбърква 15 минути при -78°С и 15 минути при 25°С. Закалява се с 150 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с 300 мл етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху силикагел с използуването на 7:3 v/v и след това и на 4.Ί v/v етилацетат/хексан като елюиращ агент дава 4.8 г (92%) от съединението на заглавието във вид на масло: 1Н ЯМР 1.20 - 1.42 (15Н); 2.84 (dd, 1Н); 3.20 (dd, 1Н); 4.00 -
4.20 (гл, 4Н); 5.50 (d, 1Н); 5.94 (br s, 1Н); 7.32 (m, 5Н).
ПРИМЕР 9
М-трет.бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-4-(3,5-бис(трифлуорометил)-фенил)бут-3-енамин
Разтвор на 4.80 г (12.5 ммола) диетил-(2-оксо-3-трет.бутоксикарбамидо-3-фенил)пропилфосфонат (Пример 8) в 20 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки към суспензия от 1.05 г (26.3 ммола, 60% дисперсия в минерално масло) на натриев хидрид в 30 мл тетрахидрофуран при 0°С. След 15 минути към сместа се прибавят бавно 2.06 мл (12.5 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)бензалдехид и получената смес се разбърква на студено в продължение на 15 минути. Реакцията се закалява с 50 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с 50 мл етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флешхроматографията върху силикагел с използуването на 19:1 v/v, последвано от 9:1 v/v етилацетат/петролев етер като елюиращ агент, дава 3.30 г (56%) от съединението на
120 заглавието във вид на твърда маса. 1Н ЯМР 1.40 (s, 9Н); 5.38 (d, 1Н); 5.90 (d, 1Н); 6.80 (d,
1Н); 7.39 (m, 5Н); 7.70 (s, 1Н); 7.84 (s, ЗН).
ПРИМЕР 10
-фенил-2-хидрокси-4-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)бут-3-енамин > HCI
Разтвор на 1.00 г (2.1 ммола) 1Ч-трет.бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-4-(3,5бис(трифлуорометил)-фенил)бут-3-енамин (Пример 9) в 30 мл метанол при 0°С се обработва с 241 мг (6.3 ммола) натриев борхидрид. След 30 минути реакцията се закалява с 50 мл вода и се концентрира под вакуум за отстраняване на метанола. Сместа се разпределя между 100 мл етапиацетат и 50 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Кристализацията из етер/хексан дава 680 мг (68%) от съединението на заглавието като 5:1 смес от диастереомери (всеки защитен като трет.бутилкарбамат): ’Н ЯМР (* означава резонансите на диастереомера в по-малко количество) 1.40 (s, 9Н); 4.60 (dd, 1Н); 4.90 (brs, 1Н); 5.20 (brs, 1Н); 6.30 (dd, 1Н); 6.40 (dd, 1Н*); 6.70 (dd, 1Н); 6.80 (dd, 1Н*);
7.40 (П1, 5Н); 7.80 (т, ЗН).
Разтвор на ВОС-защитено съединение от заглавието в метанол (наситен с HCI) се оставя да престои 72 часа. Разтворът се концентрира под вакуум. Прекристализацията на полученото твърдо тяло из етер/хексан дава 500 мг (80%) от съединението от заглавието · HCI като твърда маса: 1Н ЯМР 4.20 (br s, 1Н); 4.40 (d, 1Н); 6.20 (dd, 1Н); 6.60 (dd, 1Н); 7.30 (m, 5Н); 7.80 (m, ЗН).
Съединението от заглавието · HCI се разтваря в етилацетат и 1N воден разтвор на NaOH. Слоевете се разделят, органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за получаване на съединението от заглавието като свободна база.
ПРИМЕР 11
2-(2-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етенил-3-фенил-5-оксоморфолин
Разтвор на 1.95 г (5.2 ммола) 1-фенил-2-хидрокси-4-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)бут-3-енамин (Пример 10) в 20 мл толуен се прибавя към суспензия на 250 мг (6.2 ммола, 60% дисперсия в минерално масло) на натриев хидрид в 30 мл толуен и
121 получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Към тази смес се прибавя бавно разтвор на 0.60 мл (1.15 ммола) етилхлороацетат в 5 мл толуен и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната среда се охлажда, закалява с 50 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с 50 мл етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията с използуване на етилацетат/хексан (4:1 v/v, последвано от 3:1 v/v и 1:1 v/v) и накрая с етилацетат като елюент, дава 300 мг транс-съединение от заглавието и 800 мг циссъединение от заглавието (55% общо) и двете във вид на твърда маса. За цис-изомера: 1Н ЯМР 1.20 - 1.40 (гп, 1Н); 1.50 - 1.62 (т, 1Н); 2.60 - 2.98 (т, 2Н); 3.86 (dt, 1Н); 4.24 (d, 1Н);
4.34 (dd, 1Н); 4.45 (d, 1Н); 6.40 (brs, 1Н); 7.24 (т. 2Н); 7.40 (т, ЗН); 7.50 (s, 2Н); 7.70 (s, 1Н).
ПРИМЕР 12
3-фенил-2-(2-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)ети.-|)морфолин
Разтвор на 95 мг (0.23 ммола) 2-(2-3,5-бис(трифлуорометил)-фенил)етенил-3фенил-5-оксоморфолин (Пример 11) в 10 мл 1:' v/v етанол/етилацетат се обработва с 10 мг паладиев хидроксид и получената смес се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 2 часа. Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се използува директно без допълнително пречистване.
Разтвор на 65 мг от суровия морфолинсн се разтваря в 10 мл тетрахидрофуран и се обработва с 0.84 мл 1М разтвор на комплекса боран*тетрахидрофуран в тетрахидрофуран и полученият разтвор се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакцията се закалява с прибавянето на 10 мл метанол и 70 мг калиев карбонат и получената смес се нагрява под обратен хладник още 3 часа. Всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се разпределя между 20 мл етилацетат и 10 мл наситен разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се върху натриев карбонат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в наситен с HCI метанол и се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с етер; получената твърда маса се филтрува и суши за получаването на 32 мг (46%) от съединението на заглавието
122 • HCI (т.е. като хидрохлорид) с т.т. 114-116°С: 1Н ЯМР 1.42 (т, 1Н); 1.66-1.84 (т, 1Н); 2.70 2.94 (т, 2Н); 3.00 (т, 1Н); 3.30 - 3.46 (т, 1Н); 3.80 - 3.94 (т, 2Н); 4.10 (т, 1Н); 4.20 (d, 1Н);
7.40 (т, ЗН);7.64 (т, 5Н);
Масспектър-Cl 402 (М+1)+.
ПРИМЕР 13
1М-бензил-(3)-фенилглицин
Разтвор на 1.51 г (10.0 ммола) на (Б)-фенилглицин в 5 мл 2 N воден разтвор на натриев хидроксид се обработва с 1.0 мл (10.0 ммола) бензалдехид и се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. Разтворът се разрежда с 5 мл метанол, охлажда се до 0°С и се обработва внимателно с 200 мг (5.3 ммола) натриев борхидрид. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 1.5 часа при стайна температура. Реакционната среда се разрежда с 20 мл вода и се екстрахира с 2 х 25 мл метиленхлорид. Водният слой се подкиселява с концентрирана солна киселина до pH 6 и твърдата фаза, която се утаява?се филтрува, промива се с 50 мл вода, 50 мл 1:1 v/v метанол/етилов етер и 50 мл етер и се суши за получаването на 1.83 г (76%) продукт с т.т. 230-232°С.
Анализ; Изчислен за C15HiSNO2;
С, 74.66; Н, 6.27; N, 5.81
Измерен: С, 74.17; Н, 6.19; N, 5.86.
ПРИМЕР 14
3-(3)-фенил-4-бензил-2-морфолинон
Смес от 4.00 г (16.6 ммола) 1М-бензил-(3)-фенилглицин (от Пример 13), 5.00 г (36.0 ммола) калиев карбонат, 10.0 мл 1,2-дибромоетан и 25 мл Ν,Ν-диметилформамид се разбърква при 100°С в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда и се разпределя между 200 мл етилов етер и 100 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с 3 х 50 мл вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 125 г силикагел, като се елюира с 9:1 v/v, последвано от 4:1 v/v хексан/етилов етер за получаването на 2.41 г ( 54%) от продукта като твърдо тяло с т.т. 98-100°С.
123
Масспектър (FAB): m/z 268 (M + H, 100%).
’Н ЯМР (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 2.54-2.68 (m, 1H); 2.96 (dt, J=12.8, 2.8, 1H); 3.14 (d, J=13.3,
1H); 3.75 (d, J=13.3, 1H); 4.23 )s, 1H); 4.29-4.37 (m, 1H); 4.53 (dt, J=3.2, 11.0); 7.20-7.56 (m,
10H).
Анализ: Изчислен за C17H17NO2:
C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24
Измерен: C, 76.06; H, 6.40; N, 5.78.
ПРИМЕР 15
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин
Етап А: трифлуорометансулфонатен естер на 3.5- бис(трифлуорометил)бензилов алкохол
Разтвор на 1.00 г (4.1 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)-бензилов алкохол и 1.05 г (5.12 ммола) 2,6-ди-трет.бутил-4-метилпиридин в 45 мл сух тетрахлорметан под азотна атмосфера се обработва с 0.74 мл (4.38 ммола) анхидрид на трифлуорометансулфонова киселина при стайна температура. Малко след прибавянето на анхидрида се образува бяла утайка. След 90 минути суспензията се филтрува под азот с филтър на Schlenk и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът, който представлява двуфазно масло, се разтваря под азот в 10 мл сух толуен. Полученият бистър разтвор се използува веднага в етап Б, по-долу.
Етап Б: 4-бензил-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Разтвор на 0.500 г (1.87 ммола) М-бензил-3-(3)-фенилморфолин-2-он (от Пример 14) в 10 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до -75°С под азот и се обработва на капки с 2.06 мл (2.06 ммола) 1М разтвор на литиев три(вт.бутил)-борхидрид (Lселектрид®) в тетрахидрофуран. След разбъркване на разтвора при -75°С в продължение на 30 минути, през тръбичка се прибавя разтвор на трифлуорометанов естер на 3,5-бис(трифлуорометил)бензилов алкохол в толуен, така че вътрешната температура да остане под -60°С. Полученият разтвор се разбърква при -75°С в продължение на 1 час и след това между -38°С и -50°С още 2 часа. След това разтворът
124 се излива в смес от 25 мл етилацетат и 20 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с 2 х 30 мл етилацетат, събраните органични слоевесесушат върху натриев сулфат, сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флешхроматография върху 130 г силикагел, като се елюира с 2 л 100:5 хексан/етилацетат за получаването на 0.68 г (73%) масло, което съгласно 1Н ЯМР е смес 20:1 цис:транс морфолини.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ (по-голямото количество (цис-) изомер: 2.37 (td, J=12,
3.6, 1Н); 2.86 (пр. t, J=13, 2Н); 3.57 (d, J=2.6, 1Н); 3.63 (dq, J=11.3, 1.6, 1H); 3.89 (d, J=13.3, 1H); 4.12 (td, J=11.6, 2.4, 1H); 4.40 (d, J=13.6,1H); 4.69 (d, J=2.9,1H); 4.77 (d, J=13.6); 7.2-7.4 (m, 8H); 7.43 (s, 2H); 7.55 (br d, 2H); 7.69 (s, 1H).
Етап В: 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)- фенилморфолин
Смес от 0.68 г (1.37 ммола) 4-бензил-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин и 280 мг 10% Pd/C в 36 мл 97:3 етанол:вода се разбърква под една атмосфера водород в продължение на 15 часа. Сместа се филтрува през целит, филтърният остатък се промива обилно с етанол и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 68 г силикагел, като се елюира с 1 л 33:67 хексан:диетилов етер, след това с 1 л 25:75 хексан:диетилов етер, за да даде 0.443 г (80%) масло, което съгласно 1Н ЯМР е чист цисморфолин.
'Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.8 (br s, 1H); 3.10 (dd, J=12.5, 2.9, 1H); 3.24 (td, J=12.2,
3.6, 1H); 3.62 (dd, J=11.3, 2.5, 1H); 4.04 (td, J = 11.7, 3, 1H); 4.11 (d, J=2.4,1H); 4.49 (d, J=13.5, 1H); 4,74 (d, J=2.5, 1H); 4.80 (d, J=13.3,1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.40 (s, 2H); 7.68 (s, 1H). Анализ: Изчислен за С19Н17РбМО2:
С, 56.30; Н, 4.23; N,3.46; F, 28.12
Измерен: С, 56.20; Н, 4.29; N, 3.34; F, 27.94.
ПРИМЕР 16
2(Н)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(Н)-фенилморфолин
125
Съединението от заглавието се получава от (Н)-фенилглицин, като се използуват методите от Примери 13,14 и 15.
ПРИМЕР 17
4-(3-(1,2.4-триазоло)метил)-2-(Б)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенилморфолин
Етап А: М-формил-2-хлороаиетамидразон
Разтвор на 5 г (66.2 ммола) хлороацетонитрил в 30 мл сух метанол се охлажда до 0°С под азот и се обработва с 0.1 г (' .8 ммола) натриев метоксид. Сместа се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се прибавят 0.106 мл (1.8 ммола) оцетна киселина. Към получената смес след това се прибавят 3.9 г (64.9 ммола) мравчен хидразид и материалът се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира под вакуум до твърда маса, която се използува направо в следващия етап Б, даден по-долу.
Етап Б: 4-(3-(1.2.4-триазоло)метил)-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)фенилморфолин
Разтвор на 0.295 г (0.73 ммола) от 2-(Б)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Б)-фенилморфолин (от Пример 15) в 10 мл сух диметилформамид се обработва с 0.302 г (2.18 ммола) ГФформил-2-хлороацетамидразон (от Пример 17, етап А) и суспензията се разбърква 4 часа при 60°С. След това сместа се нагрява до 120°С в продължение на 4,5 часа. След охлаждане реакционната смес се разрежда с 80 мл етилацетат и органичният слой се промива с 3 х 20 мл вода. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 67 г силикагел, като се елюира с 1,5 л 100:2 метиленхлорид:метанол за получаването на 0.22 г жълта твърда фаза, която се прекристализира из хексан/метиленхлорид за получаване на 0.213 г (60%) бяло кристално вещество с т.т. 134-135°С.
Масспектър (FAB): m/z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%). 1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2.67 (td, J=11.9, 3.4, 1H); 2.90 (br d, J = 11.7, 1H); 3.43 (d, J=15.2, 1H); 3.66 (np. dd, J=13, 1.9, 2H); 3.88 (d, J=15.1, 1H); 4.17 (td, J=11.7, 2.3, 1H); 4.42
126 (d, J=13.5,1H); 4.69 (d, J=2.6,1H); 4.77 )d, J = 13.5,1H); 7.30-7.50 (m, 7H); 7.70 (s, 1H); 7.94 (s,
1H).
ПРИМЕР 13
4-(3-(5-оксо-1Н.4Н-1.2.4-триазоло)метил)-2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенилморфолин
Етап А: М-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон
Разтвор на 5.0 г (66.2 ммола) хлороацетонитрил в 35 мл сух метанол се охлажда до 0°С и се обработва с 0.105 г (1.9 ммола) натриев метоксид. Ледената баня се отстранява и сместа се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 30 минути. След това към реакционната среда се прибавят 0.110 мл (1.9 ммола) оцетна киселина и 5.8 г (64.9 ммола) метилов хидразинкарбоксилат. След разбъркване 30 минути при стайна температура, суспензията се концентрира под вакуум и се поставя под висок вакуум една нощ, за да даде 10.5 г (98%) жълт прах, които се използува в етап В, даден по-долу.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.71 (s, ЗН); 4.06 (s, 2H).
Етап Б: 4-(2-(1М-метилкарбокси-аиетамидразоно)-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин
Разтвор на 2.30 г (5.7 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(З)-фенилморфолин (от Пример 15), 1.13 г (6.8 ммола) М-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон (от етап А) и 1.50 мл (8.6 ммола) Ν,Ν-дииозопропилетиламин в 25 мл ацетонитрил се разбърква 20 часа при стайна температура. Продуктът, който се е утаил, се филтрува, промива с 5 мл леденостуден ацетонитрил и се суши за получаването на 1.83 г бяла твърда маса. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 50 мл метиленхлорид и 20 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 50 мл метиленхлорид; екстрактът се суши, събира се с първоначалния органичен слой и събраните органични екстракти се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 30 г силикагел, като се елюира с 50:1:0.1 v/v/v
127 метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид за получаването на допълнителен 1.09 г продукт (96% общо).
Масспектър (FAB): m/z 535 (М+Н, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
Ή ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2.53 (dt, J=3.5, 12.2, 1H); 2.59 (d, J=14.6, 1H); 2.94 (d, J=11.8, 1H); 3.37 (d, J=14.6, 1H); 3.58 (d, J=2.8, 1H); 3.62-3.72 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 4.16 (dt, J=2.2,11.8, 1H); 4.44 (d, J=13.2, 1H); 4.70 (d, J=2.8,1H); 4.79 (d, J=13.2); 5.55 (br s, 2H); 7.30 -7.46 (m, 7H); 7.72 (s, 1H).
Етап В: 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)-3-(3)-фенилморфолин
Разтвор на 2.89 г (5.4 ммола) 4-(2-(М-метилкарбокси-ацетамидразоно)-2-(3)(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин (от етап Б) в 36 мл ксилен се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се улавя в 50 мл 3:1 v/v хексан/етилацетат, което предизвиква кристализация на продукта. Продуктът се филтрува и суши за получаването на 1.85 г твърда фаза. Прекристализацията й из 30 мл 4:1 v/v хексан/етилацетат дава 1.19 г чист продукт във вид на бяла твърда маса с т.т. 156-157°С. Всички матерни разтвори от кристализацията се събират и концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 30 г силикагел, като се елюира с 50:1:0.1 v/v/v метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид за получаването на допълнителни 0.69 г твърдо вещество. Три прекристализации из 20 мл 4:1 v/v хексан/етилацетат дават допълнителни 0.39 г чист продукт като бяла твърда фаза (58% общо).
Масспектър (FAB): m/z 503 (М+Н), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2.57 (πρ. t, J=9.6, 1H); 2.87-2.97 (m, 2H); 3.58-3.71 (m, 3H); 4.18 (np. t, J=10.4,1H); 4.46 (d, J=13.6); 4.68 (d, J=2.8, 1H); 4.85 (d, J=13.6, 1H); 7.30-7.45 (m, 7H); 7.64 (s, 1H); 10.40 (br s, 1H); 10.73 (br s, 1H).
ПРИМЕР 19
М-(2-(В)-хидроксипропил)фенилглииинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал
128
Смес от 1.00 г (1.5 ммола) от (+/-)-а-бромофенилацеталдехид-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 12), 1.25 мл (Н)-1-амино-2-пропанол, 225 мг (1.5 ммола) натриев йодид и 3.75 мл изопропанол се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. Разтворът се охлажда и концентрира във вакуум до около 25% от първоначалния обем. Концентрираният разтвор се разпределя между 50 мл етер и 20 мл 2N воден разтвор на натриев хидроксид и слоевете се раделят. Органичният слой се промива с 20 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел, като се използува 65:35 v/v етер/хексан като елюиращ агент^дава 948 мг (95%) от продукта като смес на 1:1 неразделими диастереомери.
Масспектър (FAB): m/z 664 (М + Н, 25%), 420 (20%), 226 (100%).
ПРИМЕР 20
М-(2-(3)-хидроксипропил)фенилглииинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензилацетал
Замяната на (Р)-1-амино-2-пропанол с (3)-1-амино-2-пропанол в експеримент, идентичен на този от предишния пример, дава 940 мг (95%) от продукта като смес от 1:1 диастереомери.
ПРИМЕР 21
Н-(2-(В)-хидроксипропил)-1М-(проп-2-енил)-(Н)-фенилглицинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал и М-(2-(А)-хидроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(3)-фенилглицинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал
Смес от 933 мг (1.40 ммола) 1М-(2-(В)-хидроксипропил)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 19), 1 мл алилбромид, 600 мг (4.3 ммола) калиев карбонат и 5 мл етанол се разбърква при 60°С в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда, разпределя между 100 мл етилов етер и 25 мл вода и слоевете се разделят, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуване на 2:1 v/v етер/хексан като елюиращ агент дава 380 мг (R.R)-aMHHoanKoxon (Rf = 0.72 с 3:2 v/v етер/хексан като елюент), 220 мг (Н,3)-аминоалкохол (Rf = 0.62 с 3:2 v/v етер/хексан като елюент) и 285 мг смес от диастереомерни аминоалкохоли.
За (ВБ)-амин.оалкохол;
129
Масспектър (FAB): m/z 704 (M+H).
ИЧ (чист) 3475, 2932, 1624, 1454, 1361,1278, 1175, 1'32, 760, 704, 682, 1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.12 (d, ЗН, J=6.4); 2.19 и 2.62 (dAB q, 2H, JAB=13.0, J219=2.3, J262=10.4); 2.97 (dd, 1H, J=14.0, 8.8); 3.2= -3.30 (m, 1H); 3.76 (s, 1H); 3.77 - 3.85 (m, 1H); 4.21 (d, 1H, J=8.8); 4.49 и 4.55 (AB q, 2H, J='2.4); 4.86 и 4.92 (AB q, 2H, J=12.4); 5.27 -
5.33 (m, 2H); 5.39 (d, 1H, J=8.8); 5.79 - 5.89 (m, 1H): '.21 - 7.26 (m, 4H); 7.35 - 7.40 (m, 3H); 7.67 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.85 (s, 2H).
Анализ: Изчислен за C32H29Fi2NO3:
C, 54.63; H, 4.15; N, 1.99; F, 32.41
Измерен: C, 54.72; H, 3.94; N, 1.95; F, 32.17
За (В.З)-аминоалкохол:
Масспектър (FAB): m/z 704 (M+H).
ИЧ (чист) 3451,2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.
1H ЯМР (CDC!3, 400 MHz, ppm): δ 1.09 (d, 3H. -=6.0); 2.48 и 2.71 (dAB q, 2H, JAB=13.2, J248=9.6, J262=3.6); 3.05 (dd, 1H, J=14.4, 6.8); 3.2-1 -3.39 (m, 1H); 3.35 (s, 1H); 3.76 - 3.81 (m, 1H); 4.21 (d, 1H, J=8.4); 4.50 и 4.54 (AB q, 2H, J='2.8); 4.86 и 4.96 (AB q, 2H, J=12.4); 5.10 -
5.17 (m, 2H); 5.39 (d, 1H, J=8.4); 5.68 - 5.78 (m, 1 Hi: 7.23 - 7.32 (m, 4H); 7.34 - 7.39 (m, 3H); 7.69 (s, 1H);7.83 (s, 1H); 7.86 (s, 2H).
Анализ: Изчислен за C32H29F12NO3:
C, 54.63; H, 4.15; N,1.99; F, 32.41
Измерен: C, 54.80; H, 4.16; N, 1.90; F, 32.36.
ПРИМЕР 22
Н-(2-(3)-хидроксипропил)-Н-(проп-2-енил)-(3)-Фечилглицинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал и Н-(2-(3)-хидроксипропил)-Мпроп-2-енил)-(Р)-фенилглицинал-3.5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал
Заместването на Н-(2-(П)-хидроксигропил)фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал с 880 мг (1.33 ммола) Н-2-(3)-хидроксипропил)фенилглицинал-3,5бис(трифлуорометил)-бензилацетал (от Примес 20) в процедурите от предишния пример дава 281 мг от (3,8)-аминоалкохол (Rf = 0.72 с 3:2 v/v етер/хексан като елюент), 367 мг от
130 (R,S)-aMKHoanKoxon (Rf = 0.62 c 3:2 v/v етер/хексан като елюент) и 197 мг смес от диастереомерни аминоалкохоли.
ПРИМЕР 23
2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-6-(Я)-метилморфолин и 2-(S)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Р)-фенил-6-(В)-метилморфолин
Етап А: 2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-4-(2-пропенил)-6(В)-метилморфолин и 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)фенил-4-(2-пропенил)-6-(В)-метилморфолин
Разтвор на 355 мг (0.50 ммола) 1Ч-(2-(Н)-хидроксипропил)-1\1-(2-пропенил)(Я)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 21) и 285 мг (1.5 ммола) р-толуенсулфонова киселина монохидрат в 5 мл толуен се нагрява 40 минути под обратен хладник. Разтворът се охлажда и разпределя между 40 мл етер и 15 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят; органичният слой се промива с 10 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Флеш-хроматографията върху 10 силикагел с използуването на 19:1 v/v хексан/етер като елюиращ агент дава 122 мг продукт (2R, 3R, 6R) (Rf = 0.23 с елюент 4:1 v/v хексан/етер).
За (2R, 3R, 6Р)-продукта:
Масспектър (FAB): m/z 460 (М+Н, 65%) 1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.35 (d, ЗН, J=6.4); 2.53 и 2.63 (dAB q, 2H, JAB=12.0, J2.53 = 3.2, J2.63 = 6.8); 2.83 - 2.96 (m, 2H); 3.60 (d, 1H, J = 4.0); 4.27 - 4.32 (m, 1H); 4.57 и 4.84 (AB q, 2H, J=13.2); 4.87 (d, 1H, J=4.0); 5.08 - 5.13 (m, 2H); 5.76 - 5.86 (m, 1H); 7.31 - 7.37 (m, 3H); 7.50 - 7.52 (m, 2H); 7.58 (s, 2H); 7.71 (s, 1H).
3a (2S, 3R. 6Я)-продукта:
Масспектър (FAB); m/z 460 (M+H, 65%) 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.37 (d, 3H, J=6.8); 2.48 - 2.50 (m, 2H); 2.74 и 3.01 (dtAB q,
2H, J = 6.4, 1.2, 12.4); 3.84 (d, 1H, J = 3.6); 3.92 - 3.99 (m, 1H); 4.70 и 4.93 (AB q, 2H, J=13.6);
4.97 (d, 1H, J = 3.6); 5.08 - 5.14 (m, 2H); 5.74 - 5.84 (m, 1H); 7.28 - 7.36 (m, 3H); 7.43 - 7.46 (m,
2H); 7.64 (s, 2H); 7.75 (s, 1H).
131
Етап Б: 2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(В)метилморфолин
Разтвор на 115 мг (0.25 ммола) 2-(И)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-
3-(Я)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(В)-метилморфолин (от Пример 23, етап А) и 230 мг (0.25 ммола) трис(трифенилфосфин)родиев хлорид в 15 мл 4:1 v/v ацетонитрил/вода се нагрява 30 минути под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и разпределя между 50 мл етилацетат и 15 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 2 х 25 мл етилацетат; екстрактите се сушат и събират с първия органичен слой. Събраните органични разтвори се концентрират под вакуум. Остатъкът се филтрува през слой силикагел (около 20 г), като се използува смес 2:1 v/v етер/хексан като разтворител, филтратът се концентрира; флеш-хроматографията върху 5 г силикагел, като се използува 17:3 v/v хексан/етер като елюент, дава 67 мг (64%) 2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)-фенил-6-(Н)метилморфолин във вид на масло.
Масспектър (FAB): m/z 420 (М+Н, 90%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.21 (d, ЗН, J = 6.4); 2.02 (br s, 1H); 2.67 и 2.77 (dAB q, 2H, JAB = 13.2, J2.67 = 8.8, J2.77 = 3.2); 3.89 (d, 1H, J = 2.4); 4.07 - 4.15 (m, 1H); 4.68 и 4.90 (AB q, 2H, J = 12.8); 5.03 (d, 1H, J=2.4); 7.28 - 7.38 (m, 3H); 7.51 - 7.53 (m, 2H); 7.77 (s, 2H); 7.79 (s, 1H).
Етап В: 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(В)метилморфолин
Провежда се подобна реакция, като се използуват 55 мг (0.12 ммола) 2-(S)(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(В)-метилморфолин (оп Пример 23, етап А) и 111 мг (0.12 ммола) три(трифенилфосфин)родиев хлорид в 12 мл 4:1 v/v ацетонитрил/вода. флеш-хроматографията върху 4 г силикагел с използуването на 50:1 v/v метиленхлорид/ацетонитрил като елюент дава 14 мг (28%) 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(В)-метилморфолин във вид на масло. Масспектър (FAB): m/z 420 (М+Н, 90%).
132 'Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.39 (d, ЗН, J = 6.8); 1.92 (br s, 1H); 2.84 и 2.95 (dAB q, 2H, JAB = 12.8, J284 = 6.4, J2 95 = 3.6); 3.93 - 4.00 (m, 1H); 4.07 (d, 1H, J = 2.8); 4.68 и 4.95 (AB q, 2H, J = 13.2); 4.93 (d, 1H, J=2.8); 7.28 - 7.37 (m, 3H); 7.48 - 7.52 (m, 2H); 7.55 (s, 2H); 7.72 (s, 1H).
ПРИМЕР 24
2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-метилморфолин и 2-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-метилморфолин
Замяната на 1\1-(2-(В)-хидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(А)-фенилглицинал-3,5бис (трифлуорометил) бензил ацетал с 350 мг М-(2-(8)-хидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(8)фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 22) в експеримент, подобен на този от предишния пример, дава 50 мг 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-метилморфолин и 14 мг 2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-метилморфолин
ПРИМЕР 25
2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(В)-метилморфолин и 2-(S)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(Р)-метилморфолин
Етап А: 2-(П)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-4-(2-пропенил)-6(В)-метилморфолин и 2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)фенил-4-(2-пропенил)-6-(В)-метилморфолин
Съединенията от заглавията се получават по метод, подобен на този от Пример 23, етап А. Циклизирането на 300 мг (0.43 ммола) N-(2-(R)-xnflpoKcnnponnn)-N(проп-2-енил)-(8)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 23) се извършва като се използуват 246 мг (1.29 ммола) р-толуенсулфонова киселина монохидрат и 5 мл толуен. флеш-хроматографията върху 8 г силикагел с използуването на 20:1 v/v хексан/етер като елюент дава 149 мг (75%) от продуктите като неразделяеми диастереомери.
Масспектър (FAB): m/z 460 (М+Н, 65%).
133
Етап Б: 2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(В)метилморфолин и 2-(8)-(3.5-бис(триолуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6(Щ-метилморфолин
Разтвор на 150 мг (0.33 ммола) 2-(НЬ(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-
3-(8)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(В)-метилморфолин и 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(В)-ме~1Лморфолин (от Пример 25, етап А) и 318 мг (0.32 ммола) трис(трифенилфосфин)родиез хлорид в 20 мл 4:1 v/v ацетонитрил/ вода са нагрява 1 час под обратен хладник. Флеш-хроматографията върху 5 г силикагел с използуването на 9:1 v/v хексан/етер като елюент дава 35 мг от продуктите като смес и 26 мг 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(Н)-метилморфолин (Rf = 0.22 с 3:2 v/v хексан/етер като елюент). Хроматографията на сместа върху 5 г силикагел с изоплузването на 20:1 v/v дава 14 мг 2-(8)-(3.5-0ис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)фенил-6-(Р)-метилморфолин (Rf = 0.14 с 3:2 v/v хексан/етер като елюент) и 17 мг 2-(R)(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-Щ)-метилморфолин (общ добив 41%). За (2R, 3S, 6R) продукта:
Масспектър (FAB): m/z 420 (М+Н, 90%) 1Н ЯМР (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1.30 (d, ЗН, J=6.4); 1.74 (br s, 1H); 2.73 и 2.98 (dAB q, 2H, JAB = 11.6, J2,73 = 10.0, J2.98 = 2.4); 3.65 (d, 1H.J = 7.2); 3.89 - 3.94 (m, 1H); 4.45 (d, 1H, J = 7.2), 4.53 и 4.90 (AB q, 2H, J = 13.2); 7.28 - 7.38 (m. 3H); 7.41 - 7.43 (m, 2H); 7.45 (s, 2H); 7.70 (s, 1H).
3a (2S, 38. 6R) продукта:
Масспектър (FAB): m/z 420 (M+H, 90%) 1H ЯМР (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1.20 (d, 3H, J=6.4); 2.04 (br s, 1H); 2.84 и 3.15 (dAB q, 2H, JAB = 12.8, J2.84 = 10.8, J3.15 = 2.8); 4.08 (d, 1H, J = 2.8); 4.08 - 4.15 (m, 1H); 4.53 и 4.80 (AB q, 2H, J = 13.2); 4.79 (d, 1H, J=2.8); 7.28 - 7.38 (m, 5H); 7.43 (s, 2H); 7.70 (s, 1H).
ПРИМЕР 26
2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-/В)-фенил-6-(8)-метилморфолин и 2-(RH3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-6-(8)-метилморфолин
134
Замяната на М-(2-(Я)-хидроксипропил)-М-(2-пропенил)-Щ)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал с 250 мг с М-(2-(8)-хидроксипропил)-ГФ(2-пропенил)-(8)фенилглицинап-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 22) в експеримент, подобен на този от предишния пример, дава 42 мг 2-(в)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-6-(8)-метилморфолин и 17 мг 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-6-(8)-метилморфолин.
ПРИМЕР 27
2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(В)-метилморфолин, 2-(S)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(Я)-метилморфолин, 2-(R или S)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(В)-метилморфолин и 2-(S или R)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-5-(Я)-метилморфолин
Осъществяването на последователността от реакции, описана в Пример 19, като се замести (Я)-1-амино-2-пропанол с (Я)-2-амино-1-пропанол, дава смес от 55 мг материал с високо Rf и 56 мг материал с ниско Rf, Този материал с високо Rf се обработва съгласно Пример 23, етап А, дадени по-горе, за да се получат 10 мг материал с високо Rf (2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(Я)-метилморфолин) и 7 мг материал с ниско Rf (2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)фенил-5-(В)-метилморфолин. Материалът с ниско Rf (след като е събран с допълнителни 30 мг материал) се обработва съгласно метода от Пример 23, етап А, за да даде 24 мг материал с високо Rf (2-(R или 8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(Я)метилморфолин и 18 мг материал с ниско Rf (2-(S или Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(Я)-метилморфолин.
2-(Я)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(В)-метилморфолин Масспектър (FAB); m/z 420 (М+Н, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).
1Н ЯМР (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 0.98 (d, ЗН, J=6I3 Hz); 3.16-3.20 (m, 1H); 3.43 - 3.47 (m, 1H); 3.79 (d, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (dd, 1H, J = 3.2 & 11.5 Hz); 4.51 (d, 2H, J= 13.4 Hz); 4.85 (d, 1H, J=13.2 Hz); 7.29 - 7.45 (m, 7H); 7.67 (s, 1H).
135
2-(5)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(Н)-метилморфолин Масспектър (FAB); m/z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).
Ή ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.10 (d, ЗН, J=6.4 Hz); 3.23-3.26 (m, 1H); 3.56 - 3.61 (m, 1H);
4,17 (d, 1H, J=2.3 Hz); 4.51 (d, 1H, J= 13.7 Hz); 4.71 (d, 1H, J=2.4 Hz); 4.78 (d, 1H, J=13.5 Hz);
7.28 - 7.39 (m, 7H); 7.68 (s, 1H).
2-(R или 3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Р)-фенил-5-(В)-метилморфолин Масспектър (FAB): m/z 281 (M+H, 35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).
Ή ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.13 (d, 3H, J=6.6 Hz); 3.10-3.14 (m, 1H); 3.66 (dd, 1H, J=
6.6 & 11.4 Hz); 3.76 (dd, 1H, J=3.5 & 11.2 Hz); 4.04 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 4.61 (d, 1H, J= 13.2 Hz); 4.74 (d, 1H, J=3.9 Hz); 4.89 (d, 1H, J=13.2 Hz); 7.26 - 7.35 (m, 3H); 7.47 - 7.49 (m, 2H); 7.64 (s, 1H);7.74 (s, 1H).
2-(S или В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(В)-метилморфолин 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.36 (d, ЗН, J=6.7 Hz); 3.27-3.31 (m, 1H); 3.39 (dd, 1H, J=
2.2 & 11.3 Hz); 4.16 (dd, 1H, J=3.2 & 11.0 Hz); 4.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 4.53 (d, 1H, J= 13.5 Hz); 4.75 (d, 1H, J=2.5 Hz); 4.81 (d, 1H, J = 13.6 Hz); 7.26 - 7.35 (m, 3H); 7.26 - 7.43 (m, 7H); 7.68 (s, 1H).
ПРИМЕР 28
2-(R или 3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолинк 2-(S или В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолин и 2-(R)(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-5-(3)-метилморфолин
Провеждането на реакционната последователност, описана в Пример 19, но като се замени (И)-1-амино-2-пропанол с (8)-2-амино-1 -пропанолщава смес от 78 мг материал с високо Rf и 70 мг материал с ниско Rf. Материалът с високо Rf се обработва съгласно Пример 23, етап А, даден по-горе, за да даде по-малко от 1 мг материал с високо Rf (2(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолин) и 9 мг материал с ниско Rf (2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолин). Материалът с ниско Rf се обработва съгласно Пример 23, етап А, за да даде 20 мг материал с високо Rf (2-(R или 3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)
136 фенил-5-(3)-метилморфолин) и 14 мг материал с ниско Rf (2-(S или R)-(3,5 бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(8)-метилморфолин)
2-(R или 3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолин Масспектър (FAB): m/z 420 (М+Н, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.12 (d, ЗН, J=6.6 Hz); 3.09-3.14 (m, 1H); 3.65 (dd, 1H, J=
6.6 & 11.0 Hz); 3.75 (dd, 1H, J=3.6 & 11.1 Hz); 4.04 (d, 1H, J = 3.9 Hz); 4.61 (d, 1H, J= 13.2 Hz); 4.73 (d, 1H, J=3.9 Hz); 4.89 (d, 1H, J=13.2 Hz); 7.28 - 7.35 (m, 3H); 7.47(d, 2H, 7.0Hz); 7.64 (s, 1H); 7.74 (s, 1H).
2-(S или Р)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-метилморфолин Масспектър (FAB): m/z 420 (M + H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).
'H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.36 (d, 3H, J=6.9 Hz); 3.27-3.29 (m, 1H); 3.39 (dd, 1H, J=
2.2 & 11.1 Hz); 4.15 (dd, 1H, J=3.3 & 11.1 Hz); 4.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz); 4.52 (d, 1H, J= 13.3 Hz); 4.75 (d, 1H, J=2.4 Hz); 4.81 (d, 1H, J=13.5 Hz); 7.28 - 7.43 (m, 7H); 7.68 (s, 1H).
2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-5-(3)-метилморфолин ’H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.10 (d, 3H, J=6.4 Hz); 3.22-3.25 (m, 1H); 3.55 - 3.60 (m, 2H);
4,17 (d, 1H, J=2.3 Hz); 4.51 (d, 1H, J= 13.5 Hz); 4.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 4.77 (d, 1H, J=13.6 Hz); 7.28-7.38 (m, 7H); 7.67 (s, 1H).
ПРИМЕР 29
2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(В)-фенилморфолин, 2-(S)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(В)-фенилморфолин и 2-(R или S)-(3.5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-5-(В)-фенилморфолин
Провеждането на последователността от реакции, описана в Пример 19, заменяйки (В)-1-амино-2-пропанол с (В)-2-амино-2-фенилетанол; дава смес от 62 мг материал с високо Rf и 52 мг материал с ниско Rf. Материалът с високо R( се обработва съгласно Пример 23, етап А, даден по-горе, за да се получи 16 мг материал с високо Rf (2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(В)-фенилморфолин) и 4 мг материал с ниско Rf (2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин). Материалът с ниско Rf се обработва съгласно Пример 23, етап А, за да даде
137 мг от продукта (2-(R или 3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Р)-фенил-5-(Р)фенилморфолин).
2-(Р)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-Фенил-5-(Н)-фенилморфолин 1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.62 (t, 1H, J=l0.7 & 21.5 Hz); 3.93 (d, 1H, J=7.4 Hz); 3.99 (dd, 1H, J=3.1 &11.2 Hz); 4.18 (dd, 1H, J = 3.0 & “0.2 Hz); 4.46 (d, 1H, J=7.4 Hz); 4.53 (d, 1H, J=13.5 Hz); 4.89 (d, 1H, J = 13.3 Hz); 7.28-7.55 (m. 12 H); 7.69 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-6nc(трифлуорометил)бензилокси)-3-(5|-фенил-5-(Н)-фенилморфолин 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.67 (dd, 1H. J=3.5 & 11.0 Hz); 3.89 (d, 1H, J=10.8 & 21.6 Hz); 4.25 (dd, 1H, J = 3.3 & 11.0 Hz); 4.34 (d, 1H. J=2.2 Hz); 4.52 (d, 1H, J = 13.8 Hz); 4.78-87 (m, 2H); 7.28-7.51 (m, 12 H); 7.69 (s, 1H).
2-(R или 3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси1-3-(П)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm); δ 4.10-4.25 (m, 2ΗΪ; 4.30-4.38 (m, 1H); 4.48-4.54 (m, 1H); 4.59-
4.66 (m, 1H); 4.86-5,00 (m, 2H); 7.25 - 7.74 (m, 13H).
ПРИМЕР 30
2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(ВЬфенил-5-(3)-фенилморфолин,__2-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Р)-фенил-5-|'3)-фенилморфолин, 2-(R__или__S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-фенилморфолин и 2-(S или Я)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-фенилморфолин
Провеждането на последователността от реакции, описана в Пример 19, заменяйки (Ч)-1-амино-2-пропанол с (3)-2-амино-2-фенилетанол? дава смес от 75 мг материал с високо Rf и 64 мг материал с ниско Rf. Материалът с високо Rf се обработва съгласно Пример 23, етап А, даден по-горе, за да се получи 23 мг материал с високо Rf (2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-5-(3)-фенилморфолин [L-740, 930]) и 7 мг материал с ниско Rf (2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-
5-(3)-фенилморфолин). Материалът с ниско R* се обработва съгласно Пример 23, етап А за получаването на 26 мг материал с високо Rf (2-(R или 3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-фенилморфолин) и 6 мг материал с ниско Rf (2-(S или П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-фенилморфолин. 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(3)-фенилморфоли_н
138 ’Н ЯМР (CDCI3> 400 MHz, ppm): δ 3.60 - 3.74 (m, 1H); 3.94 (d, 1H, J=7.6 Hz); 4.00 (dd, 1H,
J=3.2 & 11.3 Hz); 4.18 - 4.21 (m, 1H); 4.50 - 4.55 (m, 2H); 4.89 (m, 1H); 7.26 - 7.55 (m, 12H); 7.69 (s,1H).
2-(Я)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенил-5-(3)-фенилморфолин 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.68 (dd, 1H, J= 3.0 & 11.0 Hz); 3.88 - 3.94 (m, 1H); 4.26 -
4.30 (m, 1H); 4.36 (s, 1H); 4.52 (d, 1H, J=13.5 Hz); 4.77 - 4.86 (m, 2H); 7.27 - 7.51 (m, 12H); 7.69 (s,1H).
2-(R или 3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-фенилморфолин 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.93 - 3.95 (m, 1H); 4.06 - 4.21 (m, 2H); 4.38 - 4.42 (m, 1H);
4.59 - 4.68 (m, 2H); 4.83 - 4.94 (m, 2H); 7.25 - 7.81 (m, 13H).
2-(S или В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(3)-фенилморфолин 1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.43 - 3.59 (m, 2H); 3.82 (d, 1H, J=7.2 Hz); 4.25 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 4.52 - 4.63 (m, 3H); 4.80 - 4.90 (br s, 1H); 7.11 - 7.81 (m, 13H).
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(В)-метил-3-(3)-фенил-4-(3-(1.2.4триазоло)метил)морфолин
Съгласно метода, даден в Пример 17, етап Б, 98 мг (0.24 ммола) 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6-(Р)-метилморфолин (от Пример 25), 38 мг (0.28 ммола) М-формил-2-хлороацетамидразон (от Пример 17, етап А) и 97 мг (0.7 ммола) безводен калиев карбонат дават след флеш-хроматография върху 28 г силикагел, като се елюира с 1 л 100:4:0.5 метиленхлорид:метанол: амонячна вода, бледо-жълта твърда фаза, която след прекристализация из хексан/метиленхлорид дава 77 мг (66%) 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Я)-метил-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол ин във вид на бял прах 1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.17 (d, J=6.3, ЗН); 2.29 (t, J = 11.1, 1H); 2.92 (d, J=11.1, 1H); 3.42 (d, J=15.3,1H); 3.58 (s, 1H); 3.88 (d, J=15.4,1H); 4.20-4.33 (m, 1H); 4.43 (d, 13.5,1H);
4.71 (d, J=2.4,1H); 4.74 (d, J=13.3,1H); 7.30 - 7.55 (m, 7H); 7.69 (s, 1H); 7.95 (s, 1H).
139
ПРИМЕР 32
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Р)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1.2.4триазоло)метил)-3-(3)-фенилморфолин
Смес от 96 мг (0.23 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенил-
6-(1Ч)-метилморфолин (от Пример 25), 46 мг (0.28 ммола) 1М-метилкарбокси-2хлороацетамидразон и 95 мг (0.69 ммола) безводен калиев карбонат в 3 мл сух диметилформамид се разбърква 20 минути при стайна температура, 90 мин при бОоС и след това 2 часа при 120оС. Сместа се охлажда до стайна температура, улавя се в 15 мл етилацетат и се промива с 3 х 10 мл вода. Събраните водни слоеве се екстрахират обратно с 10 мл етилацетат, събраните органични слоеве се промиват с 10 мл солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 28 мг силикагел, като се елюира с 1 л 100:4 метиленхлорид:метанол за получаването на 65 мг (55%) 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Р)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3(З)-фенилморфолин във вид на светложълт прах.
'Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.18 (d, J=6.2, ЗН); 2.15 (t, J=11.1,1H); 2.89 (d, J=14, 2H);
3.49 (d, J=2.2,1H); 3.61 (d, J=14.4,1H); 4.20-4.30 (m, 1H); 4.45 (d, J+13.6, 1H); 4.67 (d, J=2.5, 1H); 4.79 (d, J=13.5,1H); 7.25-7.50 (m, 7H); 7.62 (s, 1H); 10.07 (s, 1H); 10.35 (s, 1H).
ПРИМЕР 33
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Р)-фенилморфолин
Етап А: 4-бензил-2-(3)-хидрокси-3-(В)-фенилморфолин
Разтвор на 3.72 г (13.9 ммола) 4-бензил-3-(Р)-фенил-2-морфолинон, получен от (Р)-фенилглицин, както е описано в Пример 14, в 28 мл СН2С12 се охлажда в баня с температура -78°С под азотна атмосфера и се прибавят 14 мл 1.5 М разтвор на DIBAL-H (21 ммола) в толуен. След разбъркване на получения разтвор в продължение на 0.5 час, той се затопля до -50°С и се задържа при тази температура 0.5 час. Реакционната смес се закалява с прибавянето на 10 мл воден разтвор на калоево-натриев тартарат. Сместа се разрежда с метиленхлорид и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира
140 трикратно с метиленхлорид. Метиленхлоридните слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се филтруват. Концентрирането на филтрата дава 3.32 г (88%) 4-бензил-2-(3)-хидрокси-3-(Р)-фенилморфолин, подходящ за използуване в следния етап.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz. ppm): δ 2.28 (m, 1H); 2.71 (m, 1Н); 2.91 (d, J = 13Hz, 1H); 3.09 (d, J=6 Hz, 1H); 3.69 (d, J=13 Hz, 1H); 3.82 (td, J=10 Hz и 2 Hz, 1H); 3.91 (d, J=10 Hz, 1H); 4.73 (t, J=6Hz, 1H); 7.2-7.52 (m, 10H).
Етап Б: 4-бензил-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенилморфолин
Към суспензия на 0.592 г (14.8 ммола) на NaH в 30 мл сух тетрахидрофуран при 0°С се прибавят 3.32 г (12.3 ммола) 4-бензил-2-(3)-хидрокси-3-(Н)-фенилморфолин, получен в етап А. След 15 минути се прибавят 0.915 г тетрабутиламониев йодид (2.47 ммола) и 2.4 мл (13 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)бензилбромид. Получената смес се разбърква 1 час при температура на ледена баня, след това се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат (EtOAc). Органичните слоеве се събират, промиват се със солев разтвор, сушат се върху Na2SO4 и се филтруват. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира с течна хроматография с високо налягане на фирмата Waters Prep 500, като се използува 50% етилацетат/хексан, за да се изолират 3.5 г (59%) 4-бензил-2-(в)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенилморфолин.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 2.3 (td, J=11 Hz и 3 Hz, 1H); 2.71 (d, J= 11 Hz, 1H); 2.90 (d, J=13 Hz, 1H);
3.22 (d, J=7.3 Hz, 1H); 3.75 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 4.43 (d, J=13 Hz, 1H); 4.45 (d, J=7.3 Hz, 1H); 4.82 (d, J=13 Hz, 1H); 7.19-7.5 (m, 12H); 7.67 (s, 1H).
Етап В: 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенилморфолин
Разтвор на 3.6 г (7.27 ммола) 4-бензил-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенилморфолин в 100 мл етанол и 5 мл вода, съдържащ 0.72 г 10% Pd/C > се хидрогенира в апарат на Пар в продължение на 36 часа. Катализаторът се отстранява с филтруване и се промива обилно с етилацетат. Филтратът се концентрира и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Етилацетатниягслой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се
141 пречиства с флеш-хроматография, като се използува градиент 10-60% етилацетат/хексан, за да се изолират 2.05 г (70%) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенилморфолин 1Н ЯМР (CDCI3): δ 1.92 (br s, 1H); 2.91 (m, 1H); 3.05 (td, J=11 Hz и 3 Hz, 1H); 3.68 (d, J= 7 Hz, 1H); 3,81 (td, J=11 Hz и 3 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H), 4.44 (d, J=7 Hz); 4.5 (d, J=13 Hz, 1H); 4.85 (d, J=13 Hz, 1H); 7.28-7.42 (m, 7H); 7.67 (s, 1H).
ПРИМЕР 34
4-(3-(1,2.4-триазоло)метил)-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава по метода от Пример 17, етап Б, като се използува продукта от Пример 33, етап В като изходен материал.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 1.75 (br s, 1Н); 2.61 (td, J=12 Hz, 2 Hz, 1H); 2.83 (d, J=12 Hz, 1H); 3.33 (d, J=7 Hz, 1H); 3.48 (d, J=15 Hz, 1H); 3.78 (d, J=15 Hz, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.44 (d, J=13 Hz, 1H); 4.49 (d, J=7 Hz, 1H); 4.81 (d, J=13 Hz, 1H); 7.23-7.45 (m, 7H); 7.67 (s, 1H); 7.96 (S,1H).
ПРИМЕР 35
4-(3-(5-оксо-1Н.4Н-1,2.4-триазоло)метил)-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава по метода от Пример 18, етапи Б и В, като се използува продукта от Пример 33, етап В като изходен материал.
ПРИМЕР 36
4-(2-(имидазоло)метил)-2-(Б)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин
Разтвор на 101 мг (0.25 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенилморфолин (от Пример 15), 98 мг (1.0 ммол) имидазол-2-карбоксапдехид и 5 капки ледена оцетна киселина в 3 мл метанол се обработва с 1.5 мл 1М разтвор на натриев цианоборхидрид в тетрахидрофуран. След 16 часа реакцията се закалява с 5 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се разпределя между 40 мл етилацетат и 20 мл вода. Органичният слой се разделя, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 8 г силикагел с използуването на
142
50:1:0.1 метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид като елюент дава 54 мг (44% добив) от съединението от заглавието във вид на бяла твърда фаза.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 2.60 (dt, J=3.2 и 12.4 Hz, 1Н); 2.85 (d, J=12.4 Hz, 1H); 3.28 (d, J=14.4 Hz, 1H); 3.59 (d, J=2.8 Hz, 1H); 3.66 (dd, J=2.0,11.6 Hz, 1H); 3.84 (d, J=14.4 Hz, 1H); 3.94 (np. s, 2H); 4.14 (dt, J=2.0,12 Hz, 1H); 4.43 (d, J=13.6 Hz. 1H); 4.71 (d, J=2.8 Hz, 1H); 4.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 6.99 (np. s, 2H); 7.25-7.48 (m, 6H); 7.72 (s, 1H).
Масспектър (FAB): m/z 486 (100%p M+H).
ПРИМЕР 37
4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава по метода от Пример 36, като се използуват съответните изходни материали.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 2.53 (td, J=11 Hz и 3 Hz, 1H); 2.74 (d, J=12 Hz, 1H); 3.23 (d, J=7 Hz, 1H); 3.32 (d, J=15 Hz, 1H); 3.66 (d, J=15 Hz, 1H); 3.77 (td, J=11 Hz, 2 Hz, 1H); 3.99 (m, 1H); 4.44 (m, 2H); 4.8 (d, J=13 Hz, 1H); 6.94 (s, 2H); 7.2-7.45 (m, 7H); 7.67 (s, 1H).
ПРИМЕР 38
4-(5-(имидазоло)метил)-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Я)-фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава по метода от Пример 36, като се използуват съответните изходни материали.
1Н ЯМР (CDCIg): δ 2.47 (td, J=12 Hz и 3 Hz, 1H); 2.83 (d, J=12 Hz, 1H); 3.2 (m, 2H); 3.61 (d, J=14 Hz, 1H); 3.79 (td, J=12 Hz, 2 Hz, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.44 (m, 2H); 4.80 (d, J=13 Hz, 1H);
6.81 (s, 1H); 7.28-7.45 (m, 7H); 7.60 (s, 1H); 7.66 (s, 1H).
ПРИМЕР 39
4-(аминокарбонилметил)-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(П)фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава по метода от Пример 15, като се използуват съответните изходни материали.
’Н ЯМР (CDCI3): δ 2.54 (td, J=11 Hz и 2 Hz, 1H); 2.64 (d, J=17 Hz, 1H); 2.93 (d, J=12 Hz, 1H); 3.14 (d, J=17 Hz, 1H); 3.27 (d, J=7 Hz, 1H); 3.83 (td, J=11 Hz, 2Hz, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.46 (m, 2H); 4.81 (d, J=13 Hz, 1H); 5.62 (brs, 1H); 6.80 (brs, 1H); 7.28-7.32 (m, 7H); 7.67 (s, 1H).
143
ПРИМЕРИ 40-43
4-(3-(1,2.4-триазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин. 4-(3(5-оксо-1Н.4Н-1,2,4-триазоло) метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-1У1етилбензилокси)-3-фенилморфолин, 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин, 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет.бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин
Съединенията от заглавието се получава по методите от Примери 15,17 и 18, като се използуват съответно заместените изходни материали и реагенти.
ПРИМЕР 44
2-(3)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(3)-фенилморфолин
Етап А:
трифлуорометансулфонатен естер на 3.5-дихлоробензилалкохол
Разтвор на 6.09 (34.4 ммола) 3,5-дихлоробензилалкохол и 8.48 г (41.3 ммола)
2,6-ди-трет.бутил-4-метилпиридин в 280 мл сух тетрахлорметан под азотна атмосфера се обработва с 5.95 мл (35.4 ммола) трифлуорометансулфонов анхидрид при стайна температура. Малко след прибавянето на анхидрида се образува бяла утайка. След 90 минути суспензията се филтрува под азот с филтър на Шленк и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът, който представлява двуфазно масло, се разтваря под азот в 60 мл сух толуен. Полученият разтвор се използува в етап Б,
по-долу.
Етап Б:
4-бензил-2-(8)-(3.5-дихлоробензилокси)-3-(3)-фенилморфолин
Разтвор на 5.11 г (19.1 ммола) М-бензил-3-(3)-фенилморфолин-2-он (от
Пример 14) в 100 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до -75°С под азот и се обработва на капки с 20.5 мл (20.5 ммола) 1М разтвор на литиев три(вт.бутил)борхидрид (Lселектрид) в тетрахидрофуран. След разбъркване на разтвора 30 минути при
-75°С, през тръбичка се прибавя разтвор на трифлуорометансулфонатен естер на 3,5дихлоробензилалкохол в толуен (от Пример 44, етап А), така че вътрешната температура да не надвиши -60°С. Полученият разтвор се разбърква 9 часа при температура между 38°С и -50°С, а след това се обработва с 14 мл воден разтвор на амоняк и се съхранява 12 часа при -20°С . След това разтворът се излива в смес от 50 мл етилацетат и 100 мл
144 вода и слоевете се разделят Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 мл етилацетат, като всеки екстракт се промива със солев разтвор, събраните органични слоеве се сушат върху натриев сулфат, сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум.
Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 235 г силикагел, като се елюира с
1.5 л 100:2 хексан:етилацетат, след това с 1.5 л 100:3 хексан:етилацетат и накрая с 1.9 л 100:5 хексан:етилацетат, за да се получат 4.4 г (54%) масло, което съгласно 1Н ЯМР представлява смес 8:1 от цис-/транс-морфолини.
Масспектър (FAB): m/z 430, 428, 426 (М+Н, ~ 60%), 268 (М-АгСН2, 100%), 252 (М-АгСН2О, 75%), 222 (20%), 159 (45%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ по-голямото количество (цис-) изомер: 2.32 (td, J=12,
3.6, 1Н); 2.84 (пр. t, J=13, 2Н); 3.52 (d, J=2.6, 1Н); 3.55 (dq, J = 11.3, 1.6, 1H); 3.91 (d, J=13.3, 1H); 4.12 (td, J = 11.6, 2.4, 1H); 4.29 (d, J = 13.6, 1H); 4.59 (d, J=2.9, 1H); 4.60 (d, J=13.6); 6.70 (s, 2H); 7.13 (t, J = 1.9,1H); 7.2-7.6 (m, 8H); 7.53 (br d, 2H).
Етап В: 2-(3)-(3.5-дихлоробензилокси)-3-(3)-фенилморфолин
Разтвор на 0.33 г (0.77 ммола) 4-бензил-2-(3)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)фенилморфолин (от Пример 44, етап Б) и 0.22 г (1.54 ммола) 1-хлороетил-хлороформиат в
4.5 мл 1,2-дихлоретан се поставя в съд за високо налягане, като последният се поставя в маслена баня}нагрята до 110°С. След разбъркване в продължение на 60 часа разтворът се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 7 мл метанол и полученият разтвор се нагрява 30 минути под обратен хладник. Сместа се охлажда и се обработва с няколко капки концентриран воден разтвор на амониев хидроксид и се концентрира. Остатъкът се пречиства частично с флеш-хроматография върху 67 г силикагел, като се елюира с 50:50 хексан:етилацетат и след това с 50:50:5 хексан:етилацетат:метанол, за да даде 0.051 г (20%) масло, което съгласно 1Н ЯМР е чист цис-морфолин.
Масспектър (FAB): m/z 468, 466, 464 (М+Н, макс. 8%), 338, 340 (М+Н, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.89 (br s, 1H); 3.08 (dd, J=12.5, 2.9, 1H); 3.23 (td, J=12.2,
3.6, 1H); 3.59 (dd, J=11.3, 2.5, 1H); 4.03 (td, J=11.7, 3, 1H); 4.09 (d, J=2.4, 1H); 4.37 (d, J=13.5,
145
1Н); 4.62 (d, J = 13.3, 1H); 4.67 (d, J=2.5, 1H); 6.72 (d, J = 1.8, 2H); 7.14 (t, J = 1.8, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H).
ПРИМЕР 45
2-(5)-(3.5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-1.2,4-триазоло)метил)-3-(3)-фенилморфолин Етап А: М-метилкарбокси-2-хлороаиетамидразон
Разтвор на 5.0 г (66.2 ммола) хлороацетонитрил в 35 мл сух метанол се охлажда до ОоС и се обработва с 0.105 г (1.9 ммола) натриев метоксид. Ледената баня се отстранява, сместа се темперира до стайна температура и се разбърква 30 минути. Към реакционната смес се прибавя 0.110 мл (1.9 ммола) оцетна киселина и 5.8 г (64.9 ммола) метилов хидразинкарбоксилат. След разбъркване 30 минути при стайна температура, суспензията се концентрира под вакуум и се поставя под висок вакуум в продължение на една нощ, за да даде 10.5 г (98%) жълт прах, част от който се използува в етап В, подолу.
Етап Б: 4-(2-(М-метилкарбокси-аиетамидразоно)-2-(3)-(3.5-дихлоробензилокси)-3(З)-фенилморфолин
Разтвор на 0.050 г (0.15 ммола) 2-(3)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(3)фенилморфолин (от Пример 44, етап В), 0.034 г (0.21 ммола) М-метилкарбокси-2хлороацетамидразон (от етап А) и 0.044 мл (0.25 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил се разбърква 3 часа при стайна температура. Сместа се разпределя между 20 мл метиленхлорид и 10 мл вода. Слоевете се разделят, органичният слой се суши върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 35 г силикагел, като се елюира с 1л 50:1 метиленхлорид/метанол и с 500 мл 25:1:0.05 метиленхлорид:метанол: воден амоняк за получаването на 70 мг (ок. 100%) от продукта във вид на бяла твърда фаза.
Масспектър (FAB): m/z 469 (М+Н, 60%), 467 (М+Н, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%). 1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2.48 (td, J=3.5, 12.2, 1H); 2.53 (d, J=14.6, 1H); 2.90 (d, J=11.8,1H); 3.37 (d, J=14.6,1H); 3.52 (d, J=2.8,1H); 3.62 (dm, J= 11.4, 1H); 3.75 (s, 3H); 4.14 (td, J=2.2,11.8, 1H); 4.28 (d, J=13.5,1H); 4.58 (d, J=13.6); 4.60 (d, J=2.8,1H); 5.45 (br s, 2H);
6.74 (d, J=1.9, 2H); 7.15 (t, J=1.9,1H); 7.30-7.46 (m, 6H).
146
Етап В: 2-(3)-(3.5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-1.2.4-триазоло)метил)-3-(3)фенилморфолин
Разтвор на 0.069 г (0.15 ммола) 4-(2-(М-метилкарбокси-ацетамидразоно)-2(3)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(3)-фенилморфолин (от етап Б) в 6 мл ксилен се нагрява 2 часа под обратен хладник. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 35 г силикагел, като се елюира с 500 мл 50:1:0.1 метиленхлорид:метанол:амониев хидроксид, след това с 500 мл 20:1:0.1 метиленхлорид:метанол:амониев хидроксид, за да даде 56 мг (88%) от продукта във вид на бял прах.
Масспектър (FAB) m/z 437 (М + Н, 65%), 435 (М+Н, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
1Н ЯМР (CDCI3l 400 MHz, ppm): δ 2.53 (t, J=11.7, 3.6, 1H); 2.88 (d, J=11.6, 1H); 2.96 (d, J = 14.3,1H); 3.54 (d, J=2.6,1H); 3.63 (dd, J= 11.6, 1.9,1H); 3.68 (d, J=14.6,1H); 4.16 (t, J=2.2, 11.7,1H); 4.30 (d, J = 13.6); 4.58 (d, J=2.7, 1H); 4.58 (d, J=2.7, 1H); 4.67 (d, J=13.6, 1H); 6.65 (d, J = 1.8, 2H); 7.07 (t, J=1.9,1H); 7.29 - 7.44 (m, 5H); 10.25 (br s, 1H); 10.75 (br s, 1H).
ПРИМЕР 46
2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)-3-(3)фенилморфолин
Разтвор на 300 мг (0.74 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(в)фенилморфолин (от Пример 15, етап В) и 0.35 мл (2.0 ммола) DIEA в 5 мл ацетонитрил се обработва с 0.19 мл (2.0 ммола) метилов бромоацетат и сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. След това разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 30 мл етер и 15 мл 0.5 N воден разтвор на KHSO4. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с 10 мл солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Следва филтруване, органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 20 г силикагел, като се елюира с 80:20 хексан етер за получаването на 351 мг (99%) продукт. [a]D = +147.3° (с=1.6, СНС13). Масспектър (FAB): m/z 478 (М+Н, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
147 'Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3.02 (br d, 2H); 3.13 (d. J = 16.9, 1H); 3.36 (d, J=16.8); 3.62 (s, 3H); 3.69 (dt, J=11.7, 2.2, 1H); 4.03 (br s, 1H); 4.23-4.32 (m, 1H); 4.44 (d, J=13.3, 1H); 4.68 (d, J=2.6, 1H); 4.81 (d, J=13.5, 1H); 7.30 - 7.38 (m, 3H); 7.4-7.5 (m, 3H); 7.70 (s, 1H).
Анализ: Изчислен за C22H21F6NO4:
C, 55.35; H, 4.43; N, 2.93; F, 23.88
Измерен: C, 55.09; H, 4.43; N, 2.83; F, 24.05
ПРИМЕР 47
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(3)-фенилморфолин
Разтвор на 0.016 г (0.034 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4(метоксикарбонилметил)-3-(3)-фенилморфолин (от Пример 46) в 2 мл тетрахидрофуран и 0.5 мл вода се обработва с 0.027 мл (0.067 ммола) 2.5 N воден разтвор на натриев хидроксид и сместа се разбърква 5 часа при стайна температура. Сместа се обработва с 2 капки 2N солна киселина и 3 мл вода и разтворът се екстрахира с 15 мл 1:1 хексан:етилацетат. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски върху 13 г силикагел, като се елюира с 250 мл 100:3:0.1 метиленхлорид:метанол:оцетна киселина и след това с 100 мл 50:2:0.1 метиленхлорид/метанол:оцетна киселина за получаването на 0.014 г (90%) масло.
Масспектър (FAB): m/z 464 (М+Н, 90%), 420 (М-СО2, 10%), 227 (АгСН2, 35%), 220 (МОСН2Аг, 100%), 161 (20%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2.9 (np. d, 2H); 3.03 (d, 1H); 3.33 (d, 1H); 3.72 (d, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.44 (d, 1H); 4.71 (d, 1H); 4.79 (d, 1H); 7.3 - 7.4 (m, 5H); 7.44 (s, 2H); 7.71 (s, 1H).
ПРИМЕР 48
2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((2-аминоетил)аминокарбонилметил)-3-(3)фенилморфолин хидрохлорид
Разтвор на 54 мг (0.11 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4(карбоксиметил)-3-(3)-фенилморфолин (от Пример 46) и 0.15 мл етилендиамин (2.3 ммола) в 1 мл метанол се разбърква 48 часа при 55°С. Сместа се концентрира и
148 остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 16 г силикагел, като се елюира с
500 мл 50:4:0.1 метиленхлорид:метанол:амониев хидроксид за получаването на 57 мг (100%) масло. Маслото се разтваря в етер и се обработва с етер, наситен с газообразен
HCI. След концентриране под вакуум се получават 58 мг (95%) твърдо масло.
Масспектър (FAB, свободна база): m/z 506, (М+Н, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%),
173 (40%).
’н ЯМР (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2.56 (d, J=15.5,1H); 2.59 (td, J=12.0, 3.6, 1H); 2.82 (t, J=6.5, 2H); 2.96 (d, J=11.8, 1H); 3.21 (d, J=15.8, 1H); 3.25-3.40 (m, 2H); 3.65 (d, J= 2.6, 1H); 3.67 (np. dt, J=11.4, ~2, 1H); 4.18 (td, J = 11.8, 1H); 4.33 (d, J = 13.5, 1H); 4.69 (d, J=2.7, 1H); 4.79 (d, J=13.5, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.46 (s, 2H); 7.59 (brt, 1H); 7.71 (s, 1H).
ПРИМЕР 49
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-аминопропил)аминокарбонилметил)-3(З)-фенилморфолин хидрохлорид
Разтвор на 59 мг (0.12 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4(карбоксиметил)-3-(3)-фенилморфолин (от Пример 46) и 0.21 мл 1,2-пропилендиамин (2.5 ммола) в 1 мл метанол се разбърква 72 часа при 55°С. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 16 г силикагел, като се елюира с 500 мл 10:1:0.5 метиленхлорид:метанол:амониев хидроксид за получаването на 56 мг (88%) масло. Маслото се разтваря в метиленхлорид и се обработва с метиленхлорид, наситен с газообразен HCI. След концентриране под вакуум се получава бяла пастообразна маса.
Масспектър (FAB, свободна база): m/z 520, (М+Н, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%),
174 (30%).
(Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.64 (пентет, J=6.6, 2H); 2.53 (d, J=15.5, 1H); 2.58 (td, J=12.0, 3.6, 1H); 2.73 (t, J=6.5, 2H); 2.92 (d, J=11.8, 1H); 3.19 (d, J=15.8, 1H); 3.25-3.40 (m, 2H); 3.62 (d, J= 2.6, 1H); 3.65 (np. dt, J=11.4, ~2, 1H); 4.16 (td, J = 11.8, 2.6, 1H); 4.41 (d, J=13.5, 1H); 4.68 (d, J=2.7, 1H); 4.79 (d, J = 13.5,1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.45 (s, 2H); 7.57 (br t, 1H); 7.70 (s, 1H).
149
4-бензил-5-(3).6(Я)-диметил-3-(3)-фенилморфолинон и 4-бензил-5-(Я).6(3)-диметил-3-(3)фенилморфолинон
Към суспензия на 1.7 г (7.0 ммола) от 1М-бензил-(3)-фенилглицин (Пример 13) в 15 мл метиленхлорид при 0°С се прибавят 6.9 мл (13.9 ммола) триметилалуминий (2.0 М в толуен). След 1 час при 0°С се прибавят на капки 0.625 мл (7.0 ммола) (+/-)-транс-2,3епоксибутан (разтворен в 2.0 мл метиленхлорид) и сместа се разбърква 16 часа при 22°С. След това реакционната смес се прехвърля в друга колба, съдържаща 30 мл смес 1:1 хексан:метиленхлорид и 30 мл 1М калиево-натриев тартарат и се разбърква 2 часа при 22°С. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с метиленхлорид (3 х 100). Събраните органични слоеве се промиват с 25 мл наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум.
Суровият алкохол се разтваря в 25 мл толуен, обработва се с 93 мг (0.49 ммола) ртолуенсулфонова киселина и се нагрява 20 часа при 50°С. След това реакционната смес се охлажда и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 15 мл диетилов етер и 10 мл наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода (3x10 мл). Събраните органични слоеве се промиват с 25 мл наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Флеш-хроматографията върху 145 мг силикагел с използуване на 1:4 v/v етилацетат/хексан като елюент дава 567 мг лактон с висок Rf (изомер А) и 338 мг лактон с нисък Rf (изомер Б).
’Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ изомер A: 1.04 (d, ЗН, J=8.0 Hz); 1.24 (d, 3H, J=8.0 Hz); 2.92 (br qd, 1H); 3.41 (d, 1H, J = 16.0 Hz); 3.62 (d, 1H, J=16.0 Hz); 4.38 (s, 1H); 4.96 (br qd, 1H); 7.20-7.42 (m,8H); 7.58-7.64 (m, 2H); изомер Б: 1.04 (d, 3H, J=10.0 Hz); 1.39 (d, 3H, J=10.0 Hz); 3.06 (brqd, 1H); 3.53 (d, 1H, J = 16.0 Hz); 3.81 (d, 1H, J=16.0 Hz); 4.33 (s, 1H); 4.67 (brqd, 1H); 7.18-7.50 (m, 10H).
Масспектър (FAB): m/z изомер A: 296 (M + H, 100%), 294 (50%); изомер Б: 296 (M+H, 100%), 294 (50%).
150
ПРИМЕР 51
2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(3).6-(Я) или 5-(R).6-(S)-nnMeTnn]-3-(S)фенилморфолинон
Етап А: 4-бензил-2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(3).6-(Я) или 5-(R).6(3)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон
Съгласно метода от Пример 15, етап Б, 251 мг (0.85 ммола) от изомер А от Пример 50 (4-бензил-[5-(3),6-(Б) или 5-(В),6-(3)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон) дават 238 мг (53%) от продукта във вид на масло.
'Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1.03 (d, ЗН, J=6.7 Hz); 1.13 (d, ЗН, J=6.6 Hz); 2.61 (qd, 1H, J= 2.2 & 6.6 Hz); 3.26 (d, 1H, J=13.9 Hz); 3.55 (d, 1H, J=13.9 Hz); 3.63 (d, 1H, J=7.6 Hz); 4.01 (qd, 1H, J= 2.3 & 6.6 Hz);
4.44 (d, 1H, J=13.1 Hz); 4.53 (d, 1H, J=7.7 Hz); 4.71 (s, 1H); 4.85 (d, 1H, J=13.2 Hz); 7.20-7.35 (m, 9H); 7.46-7.48 (m, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.81 (s, 1H).
Масспектър (FAB): m/z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).
Етап Б: 2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(3).6-(В) или 5-(R).6-(S)диметил]-3-(3)-фенилморфолинон
Съгласно метода от Пример 15, етап В, 260 мг от изходния материал от етап А [получен от изомер А от Пример 50 (4-бензил-2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(8),6-(Н) или 5-(Н),6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон)] дават 122 мг (57%) от продукта във вида на масло.
'Н ЯМР (CDCI3,400 ΜΗζ): δ 1.19 (d, ЗН, J=6.5 Hz); 1.27 (d, ЗН, J=6.7 Hz); 2.97 (qd, 1H, J= 2.9 & 6.9 Hz); 3.96 (d, 1H, J=7.7 Hz); 4.08 - 4.11 (m, 2H); 4.39 (d, 1H, J=7.7 Hz); 4.50 (d, 1H, J = 13.3 Hz); 4.88 (d, 1H, J=13.2 Hz); 7.27-7.33 (m, 3H); 7.40 - 7.42 (m, 4H); 7.67 (s, 1H). Масспектър (FAB): m/z 434 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).
ПРИМЕР 52
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(Я).6-(3) или 5-(3).6-(В)-диметил]-3-(3)фенилморфолинон
Етап А: 4-бензил-2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(В).6-(3) или 5-(S).6(Я)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон
151
Съгласно метода от Пример 15, етап Б, 449 мг (1.59 ммола) от изомер Б от
Пример 50 (4-6eH3nn-[5-(R),6-(S) или 5-(Б),6-(Н)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон) дават
400 мг (51%) от продукта във вид на масло.
'Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 0.90 (d, ЗН, J=6.8 Hz): 1.37 (d, ЗН, J=6.6 Hz);
2.86- 2.89 (br qd, 1H); 3.47 (d, 1H, J=15.0 Hz); 3.82 - 3.85 (m, 2H); 3.99-4.02 (br qd, 1H); 4.45 (d, 1H, J = 13.6 Hz); 4.81 (d, 1H, J=2.0 Hz); 4.87 (d, 1H. J=13.5 Hz); 7.17 - 7.83 (m, 13H).
Етап Б: 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(В).6-(3) или 5-(S),6-(R)диметил]-3-(3)-фенилморфолинон
Съгласно метода от Пример 15, етап В, 400 мг изходен материал от Етап А [получен от изомер Б от Пример 50 (4-бензил-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(В),6-(3) или 5-(3),6-(Я)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон)] дават 230 мг (69%) от продукта във вид на масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 1.08 (d, ЗН, J=6.7 Hz): 1.38 (d. ЗН, J=7.0 Hz);
3.41 - 3.45 (br qd, 1H); 3.85 - 3.89 (br qd, 1H); 4.16 (d, 1H. J=2.9 Hz); 4.49 (d, 1H, J=13.6 Hz);
4.71 (d, 1H, J=2.9 Hz); 4.82 (d, 1H, J=13.6 Hz); 7.2= - 7.36 (m, 7H); 7.66 (s, 1H). Масспектър (FAB): m/z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).
ПРИМЕР 53
2-(Р)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-И ,2.4-триазоло)метил)-[5-(3).6-(В) или 5(В).6-(8)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон
Смес от 62 мг (0.14 ммола) от 2-(Р)-(3.5-0ис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(3),6(R) или 5-(Я),6-(3)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон (от Пример 51, етап Б), 62 мг (0.45 ммола) безводен калиев карбонат и 26 мг (0.19 ммола) И-формил-2-хлороацетамидразон (оп Пример 17, етап А) в 2.0 мл Ν,Ν-диметилфосмамид се нагрява 2 часа при 60°С и след това 1.5 часа при 118°С. След това сместа се темперира до стайна температура, закалява се с 5 мл вода и се разрежда с 15 мл етилацетат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с етилацетат (2 х 10 мл). Събраните органични слоеве се промиват с 10 мл солев разтвор, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху 42 силикагел с
152 използуване на 95:5 v/v метиленхлорид:метанол като елюент дава 42 мг (57%) прозрачно масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 1.13 (d, ЗН, J=6.5 Hz); 1.19 (d, ЗН, J=6.5 Hz); 2.65 (qd, 1H, J= 1.9 & 6.5 Hz); 3.58 (d, 1H, J=15.5 Hz); 3.65 (d, 1H, J=7.7 Hz); 3.75 (d, 1H, J=15.4 Hz); 4.06 (qd, 1H, J= 2.2 & 6.6 Hz); 4.45 (d, 1H, J = 13.2 Hz); 4.54 (d, 1H, J=7.7 Hz); 4.84 (d, 1H, J = 13.2 Hz); 7.28-
7.37 (m, 7H); 7.67 (s, 1H); 7.89 (s, 1H).
Масспектър (FAB): m/z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).
ПРИМЕР 54
2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2.4-триазоло)метил)-[5-(3).6-(В) или 5-(R) ,6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон
Разтвор на 96 мг (0.22 ммола) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(8),6(R) или 5-(Я),6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон (от Пример 51, етап Б), 92 мг (0.66 ммола) калиев карбонат и 48 мг (0.29 ммола) М-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон (от Пример 18, етап А) в 4 мл диметилформамид се нагрява 1.5 часа при 60°С и 3.5 часа при 120°С. Сместа се охлажда до стайна температура и се разпределя между 15 мл вода и 25 мл етилацетат. Водният слой се екстрахира с етилацетат (3 х 10 мл), събраните органични слоеве се промиват с 10 мл солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства частично с флешхроматография върху 42 г силикагел, като се използува 2 л 98:2 v/v метиленхлорид/метанол като елюент и богатите фракции се пречистват при същите условия, за да дадат 38 мг (33%) прозрачно масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 1.09 (d, ЗН, J=6.5 Hz); 1.20 (d, ЗН, J=6.6 Hz); 2.64 (qd, 1H, J= 2.4 & 6.6 Hz); 3.33 (s, 1H); 3.56 (d, 1H, J=7.6 Hz); 4.11 (qd, 1H, J=2.4 & 6.6 Hz); 4.41 (d, 1H, J = 13.2 Hz); 4.57 (d, 1H, J=7.7 Hz); 4.82 (d, 1H, J=13.2 Hz); 7.25-7.30 (m, 5H); 7.40 (d, 2H, J=5.7 Hz); 7.65 (s, 1H); 9.46 (s, 1H); 10.51 (s, 1H).
Масспектър (FAB): m/z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).
ПРИМЕР 55
2;(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2.4-триазоло)метил)-[5-(В).6-(S) или 5- (8).6-(В)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон
153
Съгласно метода от Пример 53, 75 мг (0.17 ммола) от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(Р),6-(3) или 5-(3),6-(Н)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон (от Пример 52, етап Б) дават, след флеш-хроматография върху 73 г силикагел, с използуването на 98:2 v/v метиленхлорид : метанол като елюент 46 мг (52%) продукт във вид на жълто масло.
1Н ЯМР (CDCIg, 400 ΜΗζ): δ 1.04 (d, ЗН, J=6.6 Hz); 1.46 (d, ЗН, J=6.7 Hz); 3.05 - 3.08 (m, 1H);
3.74 - 3.81 (m, 2H); 3.91 - 3.95 (m, 2H); 4.41 (d, 1H, J=13.2 Hz); 4.69 (d, 1H, J=3.2 Hz); 4.82 (d, 1H, J=13.5 Hz); 7.31-7.35 (m, 5H); 7.43 - 7.45 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.91 (s, 1H).
Масспектър (El): m/z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).
ПРИМЕР 56
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2.4-триазоло)метил)-[5-(Р),6-(3) или 5-(3).6-(Р)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон
Съгласно метода от Пример 54, 86 мг (0.2 ммола) от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(В),6-(3) или 5-(3),6-(Р)-диметил]-3-(3)-фенилморфолинон (от Пример 52, етап Б) дават след флеш-хроматография върху 73 г силикагел с използуване на 95:5 v/v метиленхлорид/метанол като елюент 32 мг (30%) продукт във вид на жълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 1.03 (d, ЗН, J=6.7 Hz); 1.40 (d, ЗН, J=6.8 Hz); 3.00 (qd, 1H, J =
3.8 & 6.8 Hz); 3.44 (d, 1H, J=16.1Hz); 3.63 (d, 1H, J=16.0 Hz): 3.82 (d, 1H, J=3.3 Hz); 3.95 (qd, 1H, J=3.7 & 6.7 Hz); 4.43 (d, 1H, J=13.5 Hz); 4.73 (d, 1H, J=3.3 Hz); 4.84 (d, 1H, J=13.6 Hz);
7.28 -7.47 (m, 7H); 7.68 (s, 1H); 9.52 (s, 2H).
Масспектър (FAB): m/z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).
ПРИМЕРА?
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(2-(1-(4-бензил)пиперидино)етил)-3-(8)фенилморфолин
Към разтвор на 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-фенилморфолин (50 мг, 0.18 ммола) в ацетонитрил (0.5 мл) се прибавя при стайна температура диизопропилетиламин (0.065 мл, 0.36 ммола). След 60 часа тънкослойната хроматография (5% МЕОН/ 2% Et3N/93% EtOAc) показва, че реакцията е завършила
154 частично. Реакционната среда се разрежда с метиленхорид и се промива с вода, след това със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат и се изпарява. Препаративната тънкослойна хроматография (5% МЕОН / 2% Et3N / 93% EtOAc) дава 36 мг (50%) от съединението от заглавието във вид на масло.
'Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz): δ 1.1 -1.4 (m, 2H); 1.4-1.65 (2m, 4H); 1.65-2.05 (m, ЗН); 2.05-2.3 (m, 1H); 2.35-2.5 (m & d, J= 7 Hz, 3H); 2.55 (br t, J=11 Hz, 1H); 2.65-2.8 (m, 2H); 3.09 (d, J=11 Hz, 1H); 3.50 (d, J=2.5 Hz, 1H); 3.66 (dd, J=2 & 11 Hz, 1H); 4.15 )dt, J=2 & 12 Hz, 1H); 4.38 и 4.75 (AB q, J=13 Hz, 2H); 4.61 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.06 (d, J= 7 Hz, 2H); 7.15 (t, J= 7 Hz, 1H); 7.2-
7.35 (m, 5H); 7.36 (m, 4H); 7.75 (s, 1H).
ПРИМЕР 58 (5)-(4-флуорофенил)глииин
C хирален синтез:
Етап А: 3-(4-флуорофенил)аиетил)-4-(3)-бензил-2-оксазолидинон
Изсушена в сушилна еднолитрова тригърлена колба, снабдена със затвор, вход за азот, термометър и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 5.09 г (33.0 ммола) 4-флуорофенилоцетна киселина в 100 мл безводен етер. Разтворът се охлажда до -10°С и се обработва с 5.60 мл (40.0 ммола) триетиламин, последвано от 4.30 мл (35.0 ммола) триметилацетилхлорид. Веднага се появява бяла утайка. Получената смес се разбърква при -10°С в продължение на 40 минути, след това се охлажда до -78°С.
Изсушена в сушилна 250 мл-ова облодънна колба, снабдена със затвор и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 5.31 г (30.0 ммола) 4(3)-бензил-2-оксазолидинон в 40 мл сух тетрахидрофуран. Разтворът се разбърква в баня сух лед/ацетон в продължение на 10 минути, след това към него се прибавят бавно
18.8 мл 1.6 М разтвор на n-бутиллитий в хексан. След 10 минути литиевооксазолидиноновият разтвор се прибавя през тръбичка към сместа в тригърлената колба. Охлаждащата баня се отстранява от получената смес и температурата се оставя да се повиши до 0°С. Реакционната смес се закалява с 100 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, прехвърля се в еднолитрова колба и етерът и тетрахидрофуранът се
155 отстраняват под вакуум. Концентрираната смес се разпределя между 300 мл метиленхлорид и 50 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 200 мл 2N солна киселина, 300 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 400 г силикагел }като се използува 3:2 v/v хексан/етер като елюен^дава 8.95 г масло, което бавно се втвърдява при престояване. Прекристализацията из 10:1 хексан:етер дава 7.89 г (83%) от съединението от заглавието като бяло твърдо тяло с т.т. 64-66°С.
Масспектър (FAB) m/z: 314 (М+Н, 100%), 177 (М-АгСН2СО+Н, 85%).
1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz): δ 2.76 (dd, 1H, J=13.2, 9.2); 3.26 (dd, J = 13.2, 3.2); 4.16-4.34 (m, 4H); 4.65 - 4.70 (m, 1H); 7.02 - 7.33 (m, 9H).
Анализ: Изчислен за C18H16FNO3:
C, 69.00; H, 5.15; N,4.47; F, 6.06
Измерен: C, 68.86; H, 5.14; N, 4.48; F, 6.08
Етап Б: 3-((Б)-азидо-(4-флуорофенил))аиетил-4-(3)-бензил-2-оксазолидинон
Изсушена в сушилна еднолитрова тригърлена колба, снабдена със затвор, вход за азот, термометър и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 58.0 мл 1М разтвор на калиев бис(триметилсилил)амид в толуен и 85 мл тетрахидрофуран и се охлажда до -78°С. Изсушена в сушилна 250 мл-ова облодънна колба, снабдена със затвор и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 7.20 г (23.0 ммола) 3-(4-флуорофенил)ацетил)-4-(3)-бензил-2-оксазолидинон (от Пример 58, етап А) в 40 мл тетрахидрофуран. Ацил-оксазолидиноновият разтвор се разбърква в банз» сух лед/ацетон в продължение на 10 минути, след което се прехвърля, през тръбичка към разтвора, съдържащ калиев бис(триметилсилил)амид с такава скорост, че вътрешната температура на сместа да не надвиши -70°С. Ацилоксазолидиноновата колба се изплаква с 15 мл тетрахидрофуран и това количество се прибавя през тръбичка към реакционната смес и получената смес се разбърква 30 минути при -78°С. Изсушена в сушилна 250 мл-ова облодънна колба, снабдена с преграда и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 10.89 г (35.0
156 ммола) 2,4,6-триизопропилфенилсулфонил азид в 40 мл тетрахидрофуран. Азидният разтвор се разбърква в баня сух лед/ацетон в продължение на 10 минути, след което с тръбичка се прехвърля към реакционната смес с такава скорост, че вътрешната температура да не надвиши -70°С. След 2 минути реакционната смес се закалява с 6.0 мл ледена оцетна киселина, охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура 18 часа. Закалената реакционна смес се разпределя между 300 мл етилацетат и 300 мл 50% наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се отделя, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 500 г силикагел, като се използува в началото смес от 2:1 v/v, а след това 1:1 v/v хексан/метиленхлорид като елюентщава 5.45 г (67%) от съединението от заглавието във вид на масло.
ИЧ спектър (чист, см’1): 2104,1781,1702.
1Н ЯМР (CDCIg, 400 MHz): δ 2.86 (dd, 1H, J=13.2, 9.6); 3.40 (dd, 1H, J = 13.2, 3.2); 4.09-4.19 (m, 2H); 4.62 - 4.68 (m, 1H); 6.14 (s, 1H); 7.07 - 7.47 (m, 9H).
Анализ: Изчислен за C18H15FN4O3:
C, 61.01; H, 4.27; N, 15.81; F, 5.36
Измерен: C, 60.99; H, 4.19; N, 15.80; F, 5.34
Етап В: (8)-азидо-(4-флуорофенил)оцетна киселина
Разтвор на 5.40 г (15.2 ммола) 3-((5)-азидо-(4-флуорофенил))ацетил-4-(5)бензил-2-оксазолидинон (от Пример 58, етап Б) в 200 мл смес 3:1 v/v тетрахидрофуран/вода се разбърква в ледена баня в продължение на 10 минути. Прибавя се на една порция 1.28 г (30.4 ммола) литиев хидроксид монохидрат и получената смес се разбърква на студено 30 минути. Реакционната смес се разпределя между 100 мл метиленхлорид и 100 мл 25% наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водният слой се промива с 2 х 100 мл метиленхлорид и се подкислява до pH 2 с 2N солна киселина. Получената смес се екстрахира с 2 х 100 мл етилацетат; екстрактите се събират, промиват се с 50 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират
157 под вакуум за получаването на 2.30 г (77%) от съединението на заглавието във вид на масло, което се използува в следващия етап без допълнително пречистване.
ИЧ спектър(чист, см'1): 2111,1724.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ): δ 5.06 (s, 1Н); 7.08 - 7.45 (m, 4Н); 8.75 (br s, 1 Η).
Етап Г: (3)-(4-флуорофенил) глицин
Смес от 2.30 г (11.8 ммола) (3)-азидо-(4-флуорофенил)оцетна киселина (от Пример 58, етап В), 250 мг 10% катализатор Pd/C и 160 мл 3:1 v/v вода/оцетна киселина се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и колбата и остатъкът върху филтъра се изплакват добре с около 1 л смес 3:1 v/v вода/оцетна киселина, филтратът се концентрира под вакуум до около 50 мл обем. Прибавят се 300 мл толуен и сместа се концентрира, за да даде твърда фаза. Тя се суспендира в 1:1 v/v метанол/етер, филтрува се и се суши за получаването на 1.99 г (100%) от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (400 MHz, D2O + NaOD): 3.97 (s, 1H); 6.77 (np. t, 2Н, J=8.8); 7.01 (пр. t, 2Н, J=5.6). Чрез разделяне:
Етап А’: 4-флуорофенилацетилхлорид
Разтвор на 150 г (0.974 мола) 4-флуорофенилоцетна киселина и 1 мл Ν,Νдиметилформамид в 500 мл толуен при 40°С се обработва с 20 мл тионилхлорид и се нагрява до 40°С. На капки се прибавят допълнителни 61.2 мл тионилхлорид в продължение на 1.5 часа. След прибавянето разтворът се нагрява при 50°С в продължение на 1 час, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъчното масло се дестилира под понижено налягане (1.5 мм жив.ст.), за да даде 150.4 г (89.5%) от съединението от заглавието с т.к. = 68-70°С.
Етап Б’: метилов 2-бромо-2-(4-флуорофенилацетат
Смес от 150.4 г (0.872 мола) 4-флуорофенилацетилхлорид (от Пример 58, етап А’) и 174,5 г (1.09 мола) бром се облъчва при 40-50°С с кварцова лампа в продължение на 5 часа. Реакционната смес се прибавя на капки към 400 мл метанол и разтворът се разбърква 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се
158 дестилира при понижено налягане (1.5 мм жив. ст.), за да даде 198.5 г (92%) от съединението на заглавието с т.к. = 106-110°С.
Етап В’: метил-(±)-(4-флуорофенил)глииин
Разтвор на 24.7 г (0.1 мола) метилов 2-бромо-2-(4-флуоро)фенилацетат (от Пример 58, етап Б’) и 2.28 г (0.01 мола) бензилтриетиламониев хлорид в 25 мл метанол се обработва с 6.8 г (0.105 мола) натриев азид и получената смес се разбърква 20 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува; филтратът се разрежда с 50 мл метанол и се хидрогенира в присъствието на 0.5 г 10% Pd/C при 3.5 атм (50 psi) в продължение на 1 час. Разтворът се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между 10% воден разтвор на натриев карбонат и етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на 9.8 г от съединението на заглавието във вид на масло.
Етап Г: метил-(3)-(4-флуорофенил)глииинат
Разтвор на 58.4 г метил-(±)-(4-флуорофенил)глицин (от Пример 58, етап В’) в
110 мл 7:1 v/v етанол/вода се смесва с разтвор на 28.6 г (0.0799 мола) О,О’-(+)дибензоил-винена киселина ((+)-DBT) (28.6 гр 0.0799 мола) в 110 мл 7:1 v/v етанол:вода и полученият разтвор се оставя да престои при стайна температура. След като кристализацията приключи, се прибавя етилацетат (220 мл) и получената смес се охлажда до -20°С и се филтрува, за да даде 32.4 г метил-(3)-(4-флуорофенил)глицинат (+)-дибензоилтартарат (ее=93.2%). Матерните разтвори се концентрират под вакуум и свободната база се освобождава чрез разпределение между етилацетат и воден разтвор на натриев карбонат. Така полученият разтвор на свободна база в 110 мл 7:1 v/v етанол/вода се смесва с разтвор на 28.6 г (0.0799 мола) О,О’-(-)-дибензоил-винена киселина ((-)-DBT) (28.6 г, 0.0799 мола) в 110 мл 7:1 v/v етанол/вода и полученият разтвор се оставя да престои при стайна температура. След приключване на кристализацията се прибавя етилацетат (220 мл) и получената смес се охлажда до -20°С и се филтрува, за да даде 47.0 г метил-(П)-(4-флуорофенил)глицинат (-)-дибензоилтартар (ее=75.8%). Рециклирането на матерните разтвори и прибавянето на (+)-DBT дава втори добив от
159
7.4 г (3)-(4-флуорофенил)глицинат (+)-дибензоилтартарат (ее = 96.4). Двата добива от (Б)-аминоестер се събират в 200 мл 7:1 v/v етанол/вода, нагряват се 30 минути и се охлаждат до стайна температура. Прибавянето на етилацетат, охлаждането и филтруването дават 31.7 г (8)-(4-флуорофенил)глицинат (+)-дибензоилтартарат (ее > 98%). Енантиомерните излишъци се определят с хирална течна хроматография с високо налягане (Crownpak CR(+) 5% МеОН във воден р-р НСЮ4 pH 2,1.5 мл/мин, 40°С, 200 нм).
Смес от 17.5 г (3)-(4-флуорофенил)глицинат (н-)-дибензоилтартарат и 32 мл 5.5 N HCI (32 мл) се нагрява под обратен хладник в продъл жение на 1.5 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в 40 мл вода. Водният разтвор се промива с 3 х 30 мл етилацетат и слоевете се разделят. pH на водния слой се настройва на 7, като се използува амониев хидроксид и утаената твърда фаза се филтрува, за да даде 7.4 г от съединението на заглавието (ее=98.8).
ПРИМЕР 59
3-(3)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон
Етап А: М-бензил-(3)-(4-флуорофенил)глицин
Разтвор на 1.87 г (11.05 ммола) (З)-флуорофенил)глицин (от Пример 58) и 1.12 мл (11.1 ммола) бензалдехид в 11.1 мл 1 N воден разтвор на натриев хидроксид и 11 мл метанол при 0°С се обработва с 165 мг (4.4 ммола) натриев борхидрид. Охлаждащата баня се отстранява и получената смес се разбърква 30 минути при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя втора порция от бензалдехид (1.12 мл (11.1 ммола)) и натриев борхидрид 165 мг (4.4 ммола) и разбъркването продължава още 1.5 часа. Реакционната смес се разпределя между 100 мл етер и 50 мл вода и слоевете се разделят. Водният слой се отделя и филтрува за отстраняване на малки количества неразтворим материал. Филтратът се подкислява до pH 5 с 2N солна киселина и твърдата фаза, която се утаява?се филтрува, промива добре с вода, след това с етер и се суши, за да даде 1.95 г от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (400 MHz, D2O + NaOD):6 3.33 (AB q, 2H, J=8.4); 3.85 (s, 1H); 6.79 - 7.16 (m, 4H).
Етап Б: 3-(3)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон
160
Смес от 1.95 г (7.5 ммола) №бензил-(3)-(4-флуорофенил)глицин, 3.90 мл (22.5 ммола) Ν,Ν-диизопропиетиламин, 6.50 мл (75.0 ммола) 1,2-дибромоетан и 40 мл Ν,Νдиметилформамид се разбърква 20 часа при 100°С (при загряване настъпва разтваряне на всички твърди вещества). Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 250 мл етер и 100 мл 0.5 N калиев хидрогенсулфат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 100 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 3 х 150 мл вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 125 г силикагел с използуването на 3:1 v/v хексан/етер като елюент, дава 1.58 г (74%) от съединението на заглавието във вид на масло.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCIg): δ 2.65 (dt, 1Н, J=3.2. 12.8); 3.00 (dt, 1H, J= 12.8, 2.8); 3.16 (d, 1H, J=13.6); 3.76 (d, 1H, J = 13.6); 4.24 (s, 1H); 4.37 (dt. 1H, J=13.2, 3.2); 4.54 (dt, 1H, J=2.8, 13.2); 7.07 - 7.56 (m, 9H).
ПРИМЕР 60
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(-8)-(4-флуорофенил)-4-бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 72% добив от 3-(8)-(4-флуорофенил)-4бензил-2-морфолинон (от Пример 59), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 15, етапи А и Б.
’Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 2.37 (dt, 1H, J=3.6, 11.8); 2.83 - 2.90 (m, 2H); 3.55 - 3.63 (m, 2H); 3.85 (d, 1H, J=13.4); 4.14 (dt, 1H, J=2.0, 11.8); 4.44 (d, 1H, J=13.6); 4.66 (d, 1H, J=2.8); 4.79 (d, 1H, J=13.4); 7.00-7.70 (12H).
ПРИМЕР 61
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(-3)-(4-флуорофенил)морфолин
Съединението от заглавието се получава с 70% добив от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(-в)-(4-флуорофенил)-4-бензилморфолин (от Пример 60), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 15, етап В. Масспектър (FAB): m/z 424 (М+Н, 40%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1.80 (br s, 1H); 3.11 (np. dd, 1H, J=2.2,12.4); 3.25 (dt, 1H, J=3.5, 12.4); 3.65 (np. dd, 1H, J=3.6, 11.4); 4.05 (dt, 1H, J=2.2, 11.8); 4.11 (d, 1H, J=2.2); 4.53 (d, 1H,
161
J=13.6); 4.71 (d, 1H, J=2.2); 4.83 (d, 1H, J=13.6): 7.04 (t, 2H, J=7.02); 7.33-7.37 (m, 2H); 7.42 (S, 2H); 7.72 (s, 1H).
ПРИМЕР 62
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(-5)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-
1,2.4-триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 69% добив от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(-в)-(4-флуорофенил)морфолин (он Пример 61), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 18.
Масспектър (FAB): m/z 521 (М + Н, 100%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 2.55 (dt, 1H, J=3.6, 12.0); 2.91 (d, 1H, J = 11.6); 2.93 (d, 1H, J=14.4); 3.57 (d, 1H, J=2.8); 3.59 (d, 1H, J=14.4): 3.67-3.70 (m, 1H); 4.18 (dt, 1H, J=2.4, 11.6);
4.48 (d, 1H, J=13.6); 4.65 (d, 1H, J=2.8); 4.84 (d, 1H, J=13.6); 7.07 (t, 2H, J=8.4); 7.40 (s, 2H); 7.45 - 7.48 (m, 2H); 7.68 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H); 10.69 (br s, 1H).
Анализ: Изчислен за C22H19F7N4O3:
С, 50.78; Η, 3.68; Ν, 10.77; F, 25.55
Измерен: С, 50.89; Η, 3.76; Ν, 10.62; F, 25.56
ПРИМЕР 63
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-пиридил)метилкарбонил)-3-(В)Разтвор на 55 мг (0.315 ммола) 4-пиридилоцетна киселина в 1 мл метиленхлорид, съдържащ 0.079 мл (0.715 ммола) N-метилморфолин, 53 мг (0.37 ммола) HOBt и 73 мг (0.37 ммола) EDC?ce разбърква 10 минути. Към него се прибавя разтвор на 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(В)-фенилморфолин (от Пример 33) в 1 мл метиленхлорид. След разбъркване на сместа 2 часа, тя се разпределя между вода и метиленхлорид. Органичният слой се промива с вода, солев разтвор и се суши чрез филтруване през Na2SO4. филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства с флешхроматография, като се използува 70% етилацетат/хексан за получаването на 152 мг (100%) от продукта.
162 ’НЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 3.00-3.85 (m, 5Η): 3.95 & 4.4 (br s, 1H); 4.66 (d, J = 13 Hz, 1H); 4.82 (d, J=13 Hz, 1H); 5.0 & 5.9 (br s, 1H); 5.23 (s, 1H): 7.1-7.65 (m, 7H); 7.8 (m, 3H); 8.43 (br s, 2H).
ПРИМЕР 64
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(В)фенилморфолин
Към разтвор на 0.259 г (0.64 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(В)-фенилморфолин (от Пример 33) в 2 мл диметилформамид се прибавят 0.16 г (0.77 ммола) метил-6-бромохексаноат, 0.155 г (1.12 ммола) К2СО3 и 2 кристала nBu4NI. Полученият разтвор се нагрява при 60°С в баня в продължение на 36 часа, за което време тънкослойната хроматография показва незавършила реакция. Температурата на банята се повишава до 100°С. След 3 часа реакционната смес се охлажда и разрежда с етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива с вода (х 2), солев разтвор, и се суши върху натриев сулфат. Филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира, като се използува 30% етилацетат/хексан, за да се изолират 220 мг (65%) от продукта.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1.0-1.4 (m, 4Н); 1.47 (m, J=8 Hz, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.2 (t, J=8 Hz, 2H); 2.35 (m, 2H); 2.9 (d, J=13 Hz, 1H); 3.07 (d. J=7 Hz, 1H); 3.62 (s, 3H); 3.81 (td, J=8 Hz, 2 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H); 4.36 (d, J = 7 Hz, 1H); 4.4 (d, J=13 Hz, 1H); 4.79 (d, J= 13 Hz, 1H); 7.2-7.4 (m, 7H); 7.66 (s, 1H).
ПРИМЕР 65
2-(31-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(В)-фенилморфолин
Разтвор на 0.15 г (0.28 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4(метоксикарбонилпентил)-3-(В)-фенилморфолин (от Пример 64) в 3 мл МеОН се осапунва чрез обработка с 0.5 мл 5 N NaOH в продължение на 40 минути при 65°С. Разтворът се охлажда, концентрирали остатъкът се разрежда с вода. Водният разтвор се настройва на pH 6 с прибавяне на 2N Hcl и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се и се концентрира. Остатъкът след флешхроматография в колона с 50% етилацетат/хексан дава 0.13 г (89%) от продукта.
163 'н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1.0-1.5 (m, 4H); 1.5 (m, 2H); 2.2 (m, 2H); 2.35 (m, 2H); 2.9 (d, J=13
Hz, 1H); 3.08 (d, J=7 Hz, 1H); 3.82 (td, J=8 Hz, 1H); 4.09 (d, J=7 Hz, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.4 (d,
J=13 Hz, 1H); 4.79 (d, J= 13 Hz, 1H); 7.2-7.4 (m, 7H); 7.66 (s, 1H).
ПРИМЕР 66
2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метиламинокарбонилпентил)-6-оксохексил)-3-(П)-фенилморфолин
Разтвор на 116 мг (022 ммола) 2-(5)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4(карбоксипентил)-3-(И)-фенилморфолин (от Пример 65) в 1 мл метиленхлорид се обработва с 40 мг (0.29 ммола) HOBt, 57 мг (0.29 ммола) EDC и 0.037 мл Nметилморфолин. След 10 минути се прибавят 0.027 мл (0.3 ммола) воден разтвор (40%) на метиламин и получената смес се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Събраният органичен слой се промива с вода, солев разтвор,и се суши върху натриев сулфат, а филтратът се концентрира. Пречистването на остатъка, с фг.еш-хроматография с етилацетат дава 0.10 г от продукта.
'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1.0-1.4 (m, 4H); 1.47 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.04 (t, J=8 Hz, 2H);
2.35 (m, 2H); 2.74 (d, J=5 Hz, 3H); 2.89 (d, J=12 Hz, 1H); 3.08 (d, J=7 Hz, 1H); 3.81 (t, J=7 Hz, 1H); 4.02 (d, J=11 Hz, 1H); 4.36 (d, J=7 Hz, 1H); 4.39 (d, J=13 Hz, 1H); 4.79 (d, J= 13 Hz, 1H); 5.03 (brs, 1H); 7.2-7.4 (m, 7H); 7.65 (s, 1H).
ПРИМЕР 67
2-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3|-фенил-4-бензилморфолин
Разтвор на 2.67 г(10.0 ммола) 3-(в)-фенил-4-бензил-2-морфолинон (от Пример 14) в 40 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до -78°С. Студеният разтвор се обработва с 12.5 мл 1.0 М L-селектрид в тетрахидрофуран, като вътрешната реакционна температура се поддържа под -70°С. Съответно само 6% излишък от L-селектрид може да е необходим. Полученият разтвор се разбърква на студено в продължение на 45 минути и се прибавят
3.60 мл (20.0 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)бензоил хлорид. Получената жълта смес се разбърква на студено в продължение на 30 минути и се закалява с 50 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Евентуално, за закаляването може да се
164 използува и оцетна киселина. Закалената смес се разпределя между 300 мл етер и 50 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 300 мл етер; екстрактът се суши и събира с оригиналния органичен слой. Събраните органични фази се концентрират под вакуум. Флешхроматографията върху 150 г силикагел, като се използува 37:3 v/v хексан/етер като елюент,дава 4.06 г (80%) от съединението от заглавието като твърда фаза.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 2.50 (dt, J=3.4,12.0.1H); 2.97 (пр. d, J=12.0, 1H); 2.99 (d, J=13.6, 1H); 3.72-3.79 (m, 1H); 3.82 (d, J=2.6, 1H); 4.00 (d. J = 13.6, 1H); 4.20 (dt, J=2.4, 11.6); 6.22 (d, J = 2.6, 1H); 7.22-7.37 (m, 7H); 7.57 (np. d, J=6.8. 2H); 8.07 (s, 1H); 8.47 (s, 2H).
Анализ: Изчислен за C26H21F6NO3:
C, 61.29; H, 4.16; N, 2.75; F, 22.38
Измерен: C, 61.18; H, 4.14; N, 2.70; F, 22.13
ПРИМЕР 68
2-(П)-(1-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилскси)-3-(8)-фенил-4-бензиморфолин
Етап А: диметилтитаноиен
Разтвор на 2.49 г (10.0 ммола) титаноцен дихлорид в 50 мл етер, на тъмно и при 0°С, се обработва с 17.5 мл 1.4 М разтвор на метиллитий в етер, като вътрешната температура се поддържа под 5°С. Получената жълтооранжева смес се разбъква 30 минути при стайна температура и реакцията са закалява с бавно прибавяне на 25 г лед. Закалената реакционна смес се разрежда с 50 мл етер и 25 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на 2.03 г (98%) от съединението от заглавието като светочувствително твърдо тяло. Съответно, диметилтитаноцен може да се получи от метил-магнезиев хлорид. Диметилтитаноценсг може да се съхранява като разтвор в толуен при 0°С в продължение на най-малко 2 седмици без видимо химично разграждане. 1Н ЯМР (200 MHz, CDCI3, ppm): δ -0.15 (s, 6H); 6.06 (s, 10Н).
Етап Б; 2-(Б)-(1-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(3)-фенил-4бензиморфолин
165
Разтвор на 2.50 г (4.9 ммола) 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(3)-фенил-4-бензилморфолин (от Пример 67) и 2.50 г (12.0 ммола) диметилтитаноцен (от Пример 68, етап А) в 35 мл 1:1 v/v тетрахидрофуран/толуен се разбърква в маслена баня при 80°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 150 г силикагел с използуването 3:1 v/v хексан/метиленхлорид като елюент дава 1.71 г (69%) от съединението от заглавието във вид на твърдо вещество. Съответно продуктът може да се изолира чрез кристализация из метанол, последвано от утаяване на титановите остатъци. Масспектьр (FAB): m/z 508 (М + Н, 25%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 2.42 (dt, J=3.6, 12.0, 1H); 2.89 (np. d, J= 11.6); 2.92 (d, J = 13.6, 1H); 3.61-3.66 (m, 1H); 3.73 (d, J=2.8); 4.G0 (d, J = 13.6, 1H); 4.09 (dt, J=2.4, 11.6, 1H);
4.75 (d, J=2.8, 1H); 4.79 (d, J=2.8, 1H); 5.36 (d. J=2.4, 1H); 7.23-7.41 (m, 7H); 7.63 (np. d, J=7.2, 2H); 7.79 (s, 1H); 7.91 (s, 2H).
Анализ: Изчислен за C^H^FgNC^:
C, 63.90; H, 4.57; N, 2.76; F, 22.46
Измерен: C, 63.71; H, 4.53; N, 2.68; F, 22.66
ПРИМЕР 69
2- (R)-(1 -(5)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин и 2-(S)-(1 -(R)(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин
Смес от 1.50 г (2.9 ммола) от 2-(Р)-(1-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-
3- (3)-фенил-4-бензиморфолин (от Пример 68) и 750 мг катализатор 10% Pd/C в 25 мл 3:2 v/v изопропанол/етилацетат се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 48 часа. Респективно хидрогенирането може да се извърши с катализатор 5% паладий върху алуминиев окис. Катализаторът се филтрува през слой от целит; реакционната колба и филтърния остатък се промиват с 500 мл етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 60 г силикагел с използуването на 2:1 v/v хексан/етер, след това с 2:1 v/v хексан/етер, дават 106 мг 2-(R)-(1-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин и 899 мг 2-(R)-(1-(R)-(3,5
166 бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин и двете във вид на масло (84% общ добив).
За 2-(Я)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин: Масспектър (Cl): m/z 420 (М+, 20%), 178 (100%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.46 (d, J=6.8): 1.92 (br s, 1H); 3.13 (dd, J= 3.0, 12.6, 1H);
3.24 (dt, J=3.6, 12.6, 1H); 3.62 (dd, J=3.6, 11.2): 4.04 (d, J=2.4, 1H); 4.14 (dt, J=3.0, 11.2, 1H);
4.48 (d, J = 2.4, 1H); 4.90 (q, J=6.8,1H); 7.21-7.32 (m. 7H); 7.64 (s, 1H).
Анализ Изчислен за C20H19F6NO2:
C, 57.28; H, 4.57; N, 3.34; F, 27.18.
Измерен: C, 57.41; H, 4.61; N, 3.29; F, 27.23.
ПРИМЕР 70
2-(П)-(1-(П)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етскси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1.2.4триазоло)метилморфолин
Етап А: 2-(В)-(1-(Р)-(3.5-бис(трифлуороме~,1л)фенил)етокси)-3-(Б)-фенил-4-(2-(Мметилкарбокси-аиетамидразономорфолин
Разтвор на 945 мг (2.3 ммсла) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин (от Пример 69), 447 мг (2.7 ммола) N-метилкарбокси2-хлороацетамидразон (от Пример 45, етап А) и 0.78 мл (4.5 ммола) Ν,Νдиизопропилетиламин в 17 мл ацетонитрил се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Респективно, алкилирането може да се извърши в диметилсулфоксид, като се използува калиев карбонат като основа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 50 мл метиленхлорид и 25 мл вода. Органичният слой се отделя, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 50:1:0.1 метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид като елюент дава 1.12 г (90%) от съединението от заглавието във вид на пяна.
Етап Б: 2-(В)-(1-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(Б)-фенил-4-(3-(5-оксо-
1.2.4-триазоло)метилморфолин
167
Разтвор на 1.01 г (1.8 ммола) 2-(В)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(2-(Н-метилкарбокси-ацетамидразоно)морфолин (от Пример 70, етап А) в 15 мл ксилен се нагрява 2 часа под обратен хладник. Евентуално може да има и диизопропилетиламин. Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 50:1:0.1 метиленхлорид/ метанол/амониев хидроксид като елюент дава 781 мг (76%) от съединението от заглавието във вид на твърда фаза. Суровият продукт може да се изолира също така при охлаждане на реакционната смес. Пречистен продукт може да се получи чрез кристализация из горещ метанол (обезцветяване с активен въглен) и стриване с вода. Масспектър (FAB): m/z 517 (М + Н, 18%), 178 (100%) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.47 (d, J=6.8); 2.01-2.05 (m, 2H); 2.55 (dt, J=3.6,12.0, 1H); 2.91 (d, J=10.8, 1H); 2.95 (d, J=14.8, 1H); 3.49 (d, J=2.4, 1H); 3.65 (d, J=14.8, 1H); 3.69 (d, J=10.8,1H); 4.29 (dt, J=2.4,10.0); 4.38 (d, J=2.8,1H); 4.88 (q, J=6.8,1H); 7.14 (s, 2H);
7.33-7.40 (m, 5H); 7.62 (s, 1H); 9.91 (brs, 1H); 10.16 (brs, 1H).
Анализ Изчислен за С23Н22Р6^О3:
С, 53.49; Н, 4.06; N, 10.85; F, 22.07.
Измерен; С, 53.64; Н, 4.33; N, 10.81; F, 22.27.
ПРИМЕР71
2-(В)-(1-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1.2.4триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 32% добив от 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин (от Пример 69), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 70.
Масспектър (FAB): m/z 517 (М + Н, 100%), 259 (50%) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.09 (d, J=6.4, ЗН); 2.47-2.53 (m, 1H); 2.83 (пр. d, J=11.6, 1H); 2.95 (d, J=14.0, 1H); 3.51- 3.65 (m, 3H); 4.01 (np. t, J=11.6, 1H); 4.60 (q, J=6.4, 1H); 4.84 (d, J=2.4,1H); 7.33-7.51 (m, 5H); 7.74 (s, 2H); 7.76 (s, 1H); 9.51 (brs, 1H); 10.00 (brs, 1H).
168
ПРИМЕР 72
2-(Я)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(5)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 83% добив от 3-(П)-(4-флуоро)фенил-4бензил-2-морфолинон (от Пример 59), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 67.
Масспектър (FAB): m/z 528 (М + Н, 25%), 270 (100%) 'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 2.50 (dt, J=3.2, 12.0, 1H); 2.96 (np. d, J=12.0, 1H); 2.98 (d,
J=13.6, 1H); 3.74-3.78 (m, 1H); 3.81 (d, J=2.8, 1H); 3.94 (d, J=13.6, 1H); 4.19 (dt, J=2.0, 12.0);
6.20 (d, J=2.8, 1H); 6.99 (t, J=8.4, 2H); 7.27-7.38 (m, 5H); 7.52-7.56 (m, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.46 (s, 2H).
ПРИМЕР 73
2-(В)-(1-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 60% добив от 2-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин (от Пример 72), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 68.
Масспектър (FAB): m/z 526 (М+Н, 75%), 270 (100%) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 2.42 (dt, J=3.6, 12.0, 1H); 2.90 (np. d, J=12.0, 1H); 2.91 (d, J=13.6, 1H); 3.62-3.66 (m, 1H); 3.72 (d, J=2.6); 3.94 (d, J=13.6, 1H); 4.09 (dt, J=2.4, 12.0,1H);
4.75 (d, J=3.2, 1H); 4.82 (d, J=3.2, 1H); 5.32 (d, J=2.6, 1H); 7.09 (t, J=8.8, 2H); 7.24-7.33 (m, 5H); 7.58-7.62 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.90 (s, 2H).
ПРИМЕР 74
2-(R)-(1 -(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин и 2(3)-(1-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин
Смес от 1.83 г (3.5 ммола) 2-(Н)-(1-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3(3)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин (от Пример 73) и 800 мг катализатор 5% родий върху алуминиев окис в 40 мл абсолютен етанол се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 24 часа. Катализаторът се отделя с филтруване през слой от целит; реакционната колба и филтърниягостатък се промиват с 200 мл етилацетат.
165
Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се подлага на висок вакуум (1 мм жив.ст., стайна температура) до сухо.
Остатъкът се разтваря отново в 40 мл изопропанол, прибавят се 800 мг катализатор 10% Pd/C и получената смес се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 24 часа. Катализаторът се отстранява с филтруване през слой целит; реакционната колба и филтърниягостатък се промиват с 200 мл етилацетат. филтратът се концентрира под вакуум. Флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 2:1 v/v хексан/етер, след това 3:2 v/v етер/хексан като елюент дава 283 мг 2-(R)-(1-(S)(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин и 763 мг 2-(R)-(1(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенилморфолин и двете във вид на масло, (общ добив 68%).
За 2-(Я)-(1-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин: Масспектър (FAB): m/z 438 (М+Н, 65%), 180 (100%) 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.47 (d, J=6.8. ЗН); 1.87 (br s, 1H);. 3.03 (dd, J=2.8, 12.8);
3.17 (dt, J=4.0, 12.4, 1H); 3.43-3.47 (m, 1H); 3.80 (dt, J=3.2, 11.6); 4.10 (d, J=2.2, 1H); 4.70 (q, J=6.8,1H); 4.87 (d, J=2.2, 1H); 6.99-7.03 (m, 2H); 7.23-7.27 (m, 2H); 7.63 (s, 2H); 7.66 (s, 1H).
За 2-(Я)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин: Масспектър (FAB): m/z 438 (M + H, 75%), 180 (100%) 1H ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.16 (d, J=6.8); 1.80 (br s, 1H);. 3.13 (dd, J=3.2, 12.4); 3.23 (dt, J=3.6, 12.4); 3.63 (dd, J=2.4, 11.2); 4.01 (d, J=2.4, 1H); 4.13 (dt, J=3.2, 12.0); 4.42 (d, 3=2.4, 1H); 4.19 (q, J=6.8,1H); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.27-7.40 (m, 4H); 7.73 (s, 1H).
ПРИМЕР 75
2-(Я)-(1-(В)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2.4-триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 79% добив от 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин (от Пример 74), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 70.
Масспектър (FAB): m/z 535 (М+Н, 100%), 277 (60%)
170 ’н ЯМР (400 MHz, CDCI3 + CD3OD, ppm): δ 1.48 (d, J=6.8, ЗН); 2.52 (np. t, J=10.4, 1H); 2.852.88 (m, 2H); 3.47 (d, J = 2.8, 1H); 3.63 (d, J=14.4. 1H); 3.70 (dd, J=2.0, 11.6, 1H); 4.24 (np. t,
J = 10.8, 1H); 4.35 (d, J=2.8,1H); 4.91 (q, J=6.8, 1H): 7.07 (np. t, J=8.4, 2H);
7.37-7.40 (m, 2H); 7.65 (s, 1H).
Анализ: Изчислен за С2зН21Р7М4Оз:
С, 51.69; Н, 3.96; N, 10.48; F, 24.88
Измерен: С, 51.74; Н, 4.04; N, 10.50; F, 24.59
ПРИМЕР 76
2-(Я)-(1-(5)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(5)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2.4-триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 60% добив от 2-(R)-(1-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флусро)фенилморфолин (от Пример 74), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 70.
Масспектър (FAB): m/z 535 (М+Н, 50%), 293 (100%) 'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3 + CD3OD, ppm): δ 1.11 (d, J=6.4, ЗН); 2.49 (dt, J=2.4, 11.2); 2.83 (np. d, J=11.2, 1H); 2.95 (d, J = 14.4, 1H); 2.48 - 2.53 (m, 3H); 3.99 (np. t, J=9.6, 1H); 4.61 (q, J=6.4, 1H); 4.81 (d, J=2.4, 1H); 7.09 (t, J=8.8, 2H): 7.50-7.53 (m, 2H); 7.75 (np. s, 3H); 10=40 (br s, 1H); 11.00 (br s, 1H).
ПРИМЕР 77
2-(Я)-(1-(В)-(3-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-<3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2.4триазоло) метил морфолин
Етап А: 2-(В)-(1-(В)-(3-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 25% добив от 3-(3)-фенил-4бензил-2-морфолинон (от Пример 14), като се използуват методи, аналогични на тези от Примери 67-69.
’Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.39 (d, J=6.6, ЗН); 1.93 (br s, 1H); 3.10 (dd, J=3.0, 12.7, 1H); 3.20 (dt, J=3.6, 12.4, 1H); 3.58 (ddd, J= 1.1, 3.8, 11.2, 1H); 4.00 (d, J=2.4, 1H); 4.12 (dt, J=3.0, 11.2, 1H); 4.44 (d, J=2.4, 1H); 4.79 (q, J=6.6,1H); 6.72 (d, J=7.7, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.09 (t, J=7.7,1H); 7.18-7.25 (m, 2H); 7.25-7.3 (m, 3H); 7.34 (d, J=7.7, 1H).
171
Анализ: Изчислен за C19H19F3NO2 С-65.14; Н-5.47, N-4.00, F-16.27
Измерен: С- 64.89; Н- 5.73, N- 3.83, F-15.95
Етап Б: 2-(В)-(1-(Н)-(3-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(Б)-фенил-4-(3-(5-оксо-1.2.4триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 90% добив от 2-(R)-(1-(R)-(3(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(Б)-фенилморфолин (от Пример 77, етап А), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 70.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.40 (d, J=6.3, ЗН); 2.53 (br t, J=11.2, 1H); 2.86 (np. t, J=12.2, 1H); 2.94 (d, J=14.3, 1H); 3.44 (brs, 1H); 3.63 (br d, J = 14, 2H); 4.27 (np. t, J=11.5, 1H),
4.34 (d, J=2.1, 1H); 4.76 (q, J=6.7, 1H); 6.63 (d, J=7.7, 1H): 6.93 (s, 1H); 7.09 (t, J=7.6, 1H);
7.25-7.45 (m, 6H); 9.63 (br s, 1H); 9.74 (br s, 1H).
Анализ: Изчислен за C22H22F3N4O3 C- 59.06; Η-4.96, Ν-12.52, F-12.74
Измерен: С- 58.84; Н- 5.17, N-12.37, F-12.50
ПРИМЕР 78
2-(В)-(1-(В)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(Б)-фенил-4-(3-(5-оксо-1.2.4триазоло) метилморфолин
Етап А: 2-(П)-(1-(В)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(Б)фенилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 44% добив от 3-(в)-фенил-4бензил-2-морфолинон (от Пример 14), като се използуват методи, аналогични на тези от Примери 67-69.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.38 (d, J=6.6, ЗН); 1.90 (br s, 1H); 3.17 (dd, J=3.0, 12.7, 1H); 3.18 (dt, J=3.6, 12.7, 1H); 3.58 (ddd, J= 1.1, 3.8, 11.2, 1H); 4.02 (d, J=2.3, 1H); 4.11 (dt, J=3.0, 11.2, 1H); 4.44 (d, J=2.3, 1H); 4.78 (q, J=6.6, 1H); 6.29 (d, J=9.2, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.03 (d, J=8.4,1H); 7.18-7.26 (m, 2H); 7.26-7.3 (m, 3H); 7.34 (d, J=7.7, 1H).
Анализ: Изчислен за C19H18F3NO2 С- 61.95; Η- 4.93, Ν- 3.80, F- 20.63
Измерен: С- 61.78; Η- 5.14, Ν- 3.71, F- 20.35
Етап Б: 2-(П)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3(5-оксо-1.2.4-триазоло)метилморфолин
172
Съединението от заглавието се получава с 77% добив от 2-(R)-(1-(R)-(3(флуоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(5)-фенилморфолин (от Пример 78, етап А), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 70.
'Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.40 (d, J=6.3, ЗН); 2.54 (br t, J=11, 1H); 2.87 (np. d, J=12, 1H); 2.94 (np. d, J=14, 1H); 3.47 (brs, 1H); 3.63 (br t, J=14, 2H); 4.25 (np. t, J = 11, 1H), 4.35 (d, J = 1.5, 1H); 4.75 (q, J=6.3, 1H); 6.62 (d, J=6.7, 1H); 6.62 (d, J=6.7, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.01 (d, J=8.4,1H); 7.24 (d, J=3.9m 1H); 7.35 (br s, 4H); 9.61 (br s, 1H); 9.89 (br s, 1H).
Анализ: Изчислен за C22H21F4N4O3 C- 56.77: H- 4.55, N-12.04, F-16.33
Измерен: C- 56.57: H- 4.65, N-11.94, F-16.13
ПРИМЕР 79
2-(3)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)бензоилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 57% добив от 3-(в)-(4-флуоро)фенил-4бензил-2-морфолинон (от Пример 59), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 67.
Масспектър (Cl): m/z 478 (М+Н, 100%) 'Н ЯМР (360 MHz, CDCI3, ppm): δ 2.50 (dt, J=3.3, 12.0, 1H); 2.96 (d, J=12.0, 1H); 2.98 (d, J=13.6, 1H); 3.75 (dd, J=1.7, 11.5, 1H); 3.80 (d, J=13.6, 1H); 3.92 (d, J=13.6, 1H); 4.19 (dt, J=2.1, 12.0, 1H); 6.20 (d, J=2.5,1H); 6.99 (t, J=8.7, 2H); 7.2-7.37 (m, 5H); 7.51-7.55 (m, 3H); 7.89 (d, J=8.4,1H); 8.09 (s, 1H).
ПРИМЕР 80 2-(3)-(1-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава с 85% добив от 2-(3)-(3-флуоро-5трифлуорометил)бензоилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин (от Пример 79), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 68.
Масспектър (Cl): m/z 476 (М+Н, 100%) 1Н ЯМР (360 MHz, CDCI3, ppm): δ 2.42 (dt, J=3.6, 12.0, 1H); 2.90 (d, J=12.0, 1H); 2.91 (d, J=13.6, 1H); 3.60-3.62 (m, 1H); 3.72 (d, J=2.6, 1H); 3.92 (d, J=13.6, 1H); 4.09 (dt, J=2.4, 12.0,
173
1Н); 4.67 (d, J=2.9, 1H); 4.76 (d, J=2.9, 1H); 5.28 (d, J=2.6,1H); 7.07 (t, J=8.7, 2H); 7.2-7.37 (m, 7H); 7.53 (s, 1H); 7.57-7.61 (m, 2H).
ПРИМЕР 81
2-(3)-(1-(3)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенилютокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин и 2-(3)-(1-(В)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин
Съединенията от заглавията се получават от 2-(3)-(1-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин (от Пример 80), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 74, но с използуването на 10% Pd/C като катализатор.
За 2-(3)-(1-(3)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин:
Масспектър (Cl): m/z 288 (М+Н, 100%) 1Н ЯМР (360 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.12 (d, J=6.5. 1H); 1.83 (s, 1H); 3.02 (d, J=10.1, 1H); 3.16 (dt, J=3.6, 12.5, 1H); 3.43 (dd, J=2.7, 11.4, 1H); 3.81 (dt, J=2.9, 11.7, 1H); 4.09 (d, J=2.1, 1H); 4.62 (q, J=6.5, 1H); 4.84 (d, J = 2.1, 1H); 7.05 (t, J=3.8, 2H); 7.2 (d, J = 8.8, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.38, (dd, J=5.5, 8.5, 2H).
За 2-(3)-(1-(В)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин:
Масспектър (Cl): m/z: 387 (M+, 100%) 1H ЯМР (360 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.42 (d, J=6.6, 1H); 1.91 (s, 1H); 3.11 (dd, J=3.2, 12.4, 1H);
3.22 (dt, J=3.6, 12.4, 1H); 3.58-3.62 (m, 1H); 4.01 (d, J=2.3, 1H); 4.11 (dt, J=3.2, 12, 1H); 4.41 (d, J=2.3, 1H); 4.80 (q, J=6.6, 1H); 6.41 (d, J=9.2, 1H); 6.86 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.7, 2H); 7.08 (d, J=9.2, 2H); 7.21-7.26 (m, 2H).
ПРИМЕР 82
2-(3)-(1-(Я)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2.4-триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(3)-(1-(В)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин (от Пример 81), като се използува метод, аналогичени на този от Пример 70, с т.т. 209-211РС.
174 [a]D = + 65.1° (c = 1.0 метанол) 'н ЯМР (360 MHz, CDCI3, ppm): δ 1.32 (d, J=6.4. 1H); 2.38 (t, J=11.9, 1H); 2.76 (d, J=13.9, 1H); 2.84 (d, J=11.5, 1H); 3.32 (s, 1H); 3.40 (d, J=13.9, 1H); 3.49 (s, 1H); 3.61 (d, J=11.2, 1H);
4.11 (t, J = 11.3, 1H); 4.8 (q, J = 6.4, 1H); 6.57 (d, J = 9.4, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.1 (t, J=8.7, 2H); 7.39 (d, J=8.7, 2H); 7.51 (s, 2H); 11.26 (s, 1H); 11.38 (s. IH).
ПРИМЕР 83
2-(3)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1.3имидазоло)метилморфолин
Етап A: Ν. И-диацетил-4-бромометил-2-и м идазолон
Съединението от заглавието се получава съгласно метода на Dolan and Dushinsky (Journal of the American Chemical Society. 70, 657 (1948)).
Етап Б: 2-(3)-(1-(Н)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4(4-(2-оксо-1.3-имидазоло)метилморфолин
Смес от 1.00 г (2.28 ммола) от 2-(3)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорОметил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин (от Пример 74), 0.62 г (2.40 ммола) Ν,Νдиацетил-4-бромометил-2-имидазолон (от Пример 83, етап А) и 0.63 г (4.56 ммола) калиев карбонат в 10 мл Ν,Ν-диметилформамид се разбърква 15 минути при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 100 мл етилацетат и се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Полученото масло се разтзаря в 10 мл етанол; полученият разтвор се обработва с 1.05 мл 33% етанолов разтвор на метиламин и се разбърква при стайна температура 10 минути. Реакционната смес се концентрира под вакуум, за да даде твърда фаза. Прекристализацията из етилацетат/метанол дава 0.63 г от съединението от заглавието с т.т. 192-194°С.
1Н ЯМР (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1.35 (d, J=6.5, ЗН); 2.25 (dt, J=8.7, 1H); 2.60 (d, J=13.8, 1H); 2.89 (d, J=11.6, 1H); 3.28-3.36 (m, 2H); 3.62 (d, J=10.2, 1H); 4.1 (t, J=10.0, 1H); 4.31 (d, J=2.7, 1H); 4.92 (q, J=6.5,1H); 5.97 (s, 1H); 7.06 (t, J=8.8, 2H); 7.36 (s, 2H); 7.65-7.85 (m, 2H);
7.84 (s, 1H);9.8(s, 1H).
175
ПРИМЕР 84
2-(8)-(1-(Р)-(3-флуоро-5-(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(3)-(1-(Н)-(3-флуоро-5-трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин (от Пример 82), като се използува метод, аналогичен на този от Пример S3, т.т. 209-210°С.
[a]D = + 92.8° (с=1.0, метанол).
'Н ЯМР (d6-DMSO, 360 MHz, ppm) δ 1.31 (d, J=6.5, ЗН); 2.24 (dt, J=3.0, 11.9, 1H); 2.6 (d, J=13.9, 1H); 3.61 (d, J=11.2, 1H); 4.1 (t, J=11.0. 1H); 4.29 (d, J=2.3, 1H); 4.8 (q, J=6.5, 1H); 6.00 (s, 1H); 6.55 (d, J=9.3, 1H); 6.94 (s, 1H); 7/1 (t, J=8.7, 2H), 7.39 (d, J=8.4, 1H); 7.51 (s, 2H); 9.59 (s, 1H); 9.84 (s, 1H).
ПРИМЕР 85
2-(3)-(1-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(Р)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5-оксо1 H.4H-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава от (Я)-(4-флуоро)фенилглицин, като се използуват методи, аналогични на тези от Примери 59, 67, 68, 69 и 70.
[a]D = -67.7° (с=0.7, МеОН, 20°С)
ПРИМЕР 86
Следните съединения са получени от 3-(3)-фенил-4-бензил-2-морфолинон (от Пример 14) или от 3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-бензил-2-морфолинон (от Пример 59), като се използуват методи, аналогични на тези от Примери 15, 67 - 69 и 74. Хидрогенирането на 1-(заместен арил)етенилокси междинните съединения може да се извърши с 10% паладий върху въглен (Пример 70) или с 5% родий върху алуминиев окис (Пример 74), за да се постигне бърза редукция на енолния етер. Остраняването на 4-бензил заместителият може да се извърши каталитично при продължително хидрогениране с 10% Pd/C или с 5% родий върху алуминиев окис или, (когато е възможно да настъпи дехалогениране или отцепване на етера), във втори етап с 1-хлороетил хлорформиат, както е в Пример 44, етап В.
1) 2-(R) - (1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
175
2) 2-(П)-(1-^)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
3) 2-(В)-(1-(П)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(5)-фенилморфолин;
4) 2-^)-(1-(П)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
5) 2-(И)-(1-(Н)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
6) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
7) 2-(Р)-(1-(П)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)фенилморфолин;
8) 2-(Н)-(1-(В)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)0енил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
9) 2-(Р)-(1-(В)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
10) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
11) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
12) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорсметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
13) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
14) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
15) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
16) 2-(R)-(1 -(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
17) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
18) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
19) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
20) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
21) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
22) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
23) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
24) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
25) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин;
26) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилскси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
177
27) 2-(В)-(1-(В)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенилморфолин;
28) 2-(В)-(1-(В)-(2-флуоро-5-трифлуорометил!фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил морфолин;
29) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензи.~окси-3-(8)-фенилморфолин;
30) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензи.юкси-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
31) 2-(В)-(1 -(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)еенилетокси)-3-(8)-фенилморфолин;
32) 2-(В)-(1-(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)сенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)- фенилморфолин;
33) 2-(8)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенилмсрфолин;
34) 2-(8)-(3-метил)бензилокси-3-(8)-(4-флусро)фенилморфолин;
35) 2-(В)-(1-(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-оенилморфолин;
36) 2-(Р)-(1-(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-|4-флуоро)фенилморфолин;
37) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенилморфолин;
38) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-(4-флуссо)фенилморфолин;
39) 2-(В)-(1 -(В)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-0енилморфолин;
40) 2-(В)-(1-(В)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-,4-флуоро)фенилморфолин;
41) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-фенилмсрфолин;
42) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
43) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(8)-оенилморфолин;
44) 2-(В)-(1-(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(8)+4-флуоро)фенилморфолин;
45) 2-(3)-(3-трифлуоро)бензилокси-3-(8)-фенилморфолин;
46) 2-(8)-(3-трифлуоро)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
47) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(8)-фенилморфолин;
48) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(в)-(4-0луоро)фенилморфолин;
49) 2-(В)-(1-(В)-(3-тиометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
50) 2-(В)-(1-(В)-(3-тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
51) F 2-(В)-(1 -(В)-(2,2-диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(8)- фенилморфолин;
52) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенилморфолин;
178
53) 2-(И)-(1-(Р)-(3-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
54) 2-(П)-(1-(Н)-(3-(флуоро)-5-(трифлуоромеп1л)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
55) 2-(П)-(1-(П)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
56) 2-(Н)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
57) 2-(Р)-(1-(А)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил морфол ин;
58) 2-(П)-(1-(П)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
59) 2-(П)-(1-(П)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
60) 2-(Я)-(1-(Н)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
61) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
62) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
63) 2-(П)-(1-(В)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
64) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-(трет.бутил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
65) 2-(Н)-(1-(В)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
66) 2-(Р)-(1-(В)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
67) 2-(Н)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)- фенилморфолин;
68) 2-(В)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
69) 2-(R)-(1 -(1)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
179
70) 2-(Н)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(5)-(4-флуоро)фенилморфолин;
71) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
72) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
73) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
74) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
75) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
76) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин;
77) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенилморфолин;
78) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенилморфолин;
79) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-(тиометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
80) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
81) 2-(R)-(1 -(Р)-(2,2-диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)(4-флуоро)фенилморфолин;
82) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
83) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
84) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин;
85) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
86) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)- (4-флуоро)фенилморфолин;
87) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенилморфолин;
88) 2-(R)-(1 -(Н)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)- (4-флуоро)фенилморфолин;
89) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3-флуоро)фенилморфолин;
90) 2-(Р)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3,4-дифлуоро)- фенилморфолин;
91) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)- фенилморфолин;
180
92) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-диметил)- фенилморфолин;
93) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4-метилендиокси- фенилморфолин;
94) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)- фенилморфолин;
ПРИМЕР 87
Дадените по-долу съединения са получени от съответните 2-(3)-(заместенибензилокси)-3-(3)-арилови морфолини или от 2-(Н)-(1-(Н)-(заместени-арил)етокси)-3-(3)арилови морфолини (от Пример 86), като са използувани методи, аналогични на тези от Примери 17, 18, 36, 38, 83 или, в случая на 4-(5-тетразолил)метил-заместени морфолини чрез алкилиране на морфолин (от Пример 86) с хлорацетонитрил в присъствието на третичен амин като база в ацетонитрил, последвано от образуването на крайния продукт чрез реакция между получения нитрил или с натриев азид или с триметилсилилазид в подходящ разтворител.
1) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)- метил) морфолин;
3) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
4) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло)метил)морфолин;
5) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло)метил)морфолин;
6) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
7) 2-(В)-(1-(К)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
181
8) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазол o) метил) морфолин;
9) 2-(Н)-(1-(В)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
10) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
11) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
12) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(трет,бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
13) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)- фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
14) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)- фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
15) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
16) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
17) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
18) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
19) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -нафтил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
20) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил) морфолин;
21) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил) морфолин;
182
22) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
23) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
24) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
25) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(в)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
26) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
27) 2-(R)-(1 -(Я)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
28) 2- (R)-(1 -(В)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
29) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
30) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1.2.4- триазоло) метил) морфолин;
31) 2-(R)-(1 -(Н)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
1.2.4- триазоло)метил)морфолин;
32) 2-(Р)-(1-(В)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
33) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил) морфолин;
34) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
35) 2-(В)-(1-(В)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
183
36) 2-(П)-(1-(Н)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
37) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
38) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
39) 2-(В)-(1-(П)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
40) 2-(Н)-(1-(Н)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
41) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4- имидазоло) метил морфолин;
42) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4- и м и дазол о) метил морфол и н;
43) 2-(Н)-(1-(Н)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин;
44) 2-(Н)-(1-(Н)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4и м и дазол о) метил морфол и н;
45) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
46) 2-(8)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
47) 2-(П)-(1-(П)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
48) 2-(Н)-(1-(В)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
49) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
184
50) 2-(3)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо5Н-пирол-4-ил) метил морфолин;
51) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил)метилморфолин;
52) 2-(Р)-(1-(Р)-(2-флуоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
53) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
54) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
55) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
56) 2-(Р)-(1-(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
57) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
58) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
59) 2-(Р)-(1-(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
60) 2-(Р)-(1-(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
61) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
62) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
63) 2-(R)-(1 -(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
185
64) 2-(П)-(1-(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4- (2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
65) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2- имидазоло)метил)морфолин;
66) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2- имидазоло)метил)морфолин;
67) 2-(Р)-(1-(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2- имидазоло)метилморфолин;
68) 2-(Р)-(1-(Я)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2- имидазоло)метилморфолин;
69) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4- имидазоло) метилморфолин;
70) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4- имидазоло)метилморфолин;
71) 2-(R)-(1 -(П)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(4- имидазоло)метилморфолин;
72) 2-(Н)-(1-(Н)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4- имидазоло)метилморфолин;
73) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(5- тетразоло)метилморфолин;
74) 2-(8)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5- тетразоло)метилморфолин;
75) 2-(Н)-(1-(И)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5- тетразоло) метилморфолин;
76) 2-(В)-(1-(В)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(5- тетразоло)метилморфолин;
77) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил)метилморфолин;
186
78) 2-(3)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил)метилморфолин;
79) 2-(Н)-(1-(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил)метилморфолин;
80) 2-(Р)-(1-(Р)-(2-хлоро-5-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
81) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
82) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
83) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
84) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)г(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
85) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
86) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
87) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
88) 2- (R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфол ин;
89) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
90) 2-(8)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- имидазоло) метил) морфолин;
91) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
92) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
187
93) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
94) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
95) 2-(Я)-(1-(Н)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
96) 2-(В)-(1-(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
97) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
98) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
99) 2-(В)-(1-(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
100) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
101) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
102) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
103) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(5-тетразоло)мегилморфолин;
104) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
105) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
106) 2-(3)-(3-метил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
107) 2-(R)-(1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
108) 2-(R) - (1 -(В)-(3-метил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метилморфолин;
109) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
110) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
111) 2-(R)-(1 -(В)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
112) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
188
113) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(в)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
114) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
115) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
116) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
117) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
118) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
119) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
120) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
121) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
122) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
123) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
124) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
125) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
126) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
127) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
128) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
129) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
130) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
189
131) 2-(R)-(1 -(В)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
132) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
133) 2-(3)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
134) 2-(8)-(3-бромо)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
135) 2-(R)-(1 -(В)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
136) 2-(R)-(1 -(В)-(3-бромо)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил)метилморфолин;
137) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
138) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
139) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло) метил)морфолин;
140) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
141) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло) метил)морфолин;
142) 2-(8)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
143) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
144) 2-(R)-(1 -(В)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
145) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
146) 2-(8)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
190
147) 2-(Р)-(1-(И)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
148) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
149) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
150) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
151) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
152) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
153) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
154) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
155) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
156) 2-(R)-(1 -(П)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
157) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
158) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
159) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
160) 2-(R)-(1 -(П)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
161) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
162) 2-(3)-(3-хлоро)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метил морфолин;
163) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил)метилморфолин;
164) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-хлоро)фенилетокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
165) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
191
166) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
167) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4- триазоло) метил) морфол ин;
168) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
169) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
170) 2-(в)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
171) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(в)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
172) 2-(R) - (1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
173) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
174) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
175) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3- имидазоло) метил) морфолин;
176) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
177) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
178) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
179) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
180) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин;
192
181) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
182) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)- метилморфолин;
183) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
184) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4- имидазоло)метилморфолин;
185) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
186) 2-(8)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)- метилморфолин;
187) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
188) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин;
189) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил)метилморфолин;
190) 2-(3)-(3-трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метилморфолин;
191) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4- ил) метилморфолин;
192) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трифлуорометил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Нпирол-4-ил) метилморфолин;
193) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
194) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3-(1,2,4- триазоло)метил)морфолин;
195) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
196) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
193
197) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
198) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
199) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
200) 2-(R)-(1 -(В)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
201) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
202) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
203) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
204) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
205) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
206) 2-(8)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
207) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(8)-фенил-4-(2-имидазоло)- метилморфолин;
208) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
209) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
210) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
211) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(4-имидазоло)- метилморфолин;
194
212) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
213) 2- (S) -(3-трет. бутил) бензилокс и-3- (S) -фенил-4- (5-тетразоло) метил морфолин;
214) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
215) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)- метил морфолин;
216) 2-(R)-(1 -(П)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
217) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
218) 2-(3)-(3-трет.бутил)бензилокси-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4ил)метилморфолин;
219) 2-(П)-(1-(Н)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-4-ил)метилморфолин;
220) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-трет.бутил)фенилетокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(2-оксо-5Н-пирол-
4-ил)метилморфолин;
221) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло) метил) морфолин;
222) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
223) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
224) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
225) 2-(R)-(1 -(П)-(3-тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
226) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
195
227) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
228) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
229) 2-(Р)-(1-(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
230) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) м етил) морфолин;
231) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
232) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;;
233) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
234) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
235) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4(3-(2-оксо-1,3-ими дазоло) метил) морфолин;
236) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
237) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
238) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
239) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
240) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин; ·
196
241) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
242) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1.2.4- триазоло)метил)морфолин;
243) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
244) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
245) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1.2.4- триазоло) метил) морфолин;
246) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
247) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
248) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1.2.4- триазоло)метил)морфолин;
249) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
250) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
251) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
252) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло) метил) морфолин;
253) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
254) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
197
255) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
256) 2-(В)-(1-(П)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
257) 2-(П)-(1-(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
258) 2-(Н)-(1-(В)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
259) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло) метил) морфолин;
260) 2-(В)-(1-(Н)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
261) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
262) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
263) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
264) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
265) 2-(В)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
266) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
267) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
268) 2-(П)-(1-(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
198
269) 2-(П)-(1-(П)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
270) 2-(Я)-(1-(В)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
271) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
272) 2-(Н)-(1-(В)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
273) 2-(П)-(1-(В)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
274) 2-(Н)-(1-(В)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;·
275) 2-(R)-(1 -(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
276) 2-(Н)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
277) 2-(В)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
278) 2-(В)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
279) 2-(Н)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
280) 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
281) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
282) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
199
283) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
284) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
285) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
286) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
287) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
288) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
289) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
290) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(4-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
291) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(4-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
292) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(4-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
293) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
294) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
295) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
296) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
200
297) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
298) 2-(Р)-(1-(А)-(1-(3-(хлоро)(нафтил))етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3- и м и дазол о) мети л) морфол ин;
299) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
300) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
301) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)(нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
302) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
303) 2-(Н)-(1-(Р)-(1-(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
304) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(трифлуорометил)нафтил))етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
305) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
306) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
307) 2-(R)-(1 -(Я)-(3-(тиометилфенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин;
308) 2-(Р)-(1-(Р)-(3-(тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-
4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
309) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-(тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
310) 2-(R) - (1 -(Н)-(3-(тиометил-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-
4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
201
311) 2-(R)-(1 -(П)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
312) 2-(R)-(1 -(В)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
313) 2-(R)-(1 -(Р)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дихидробензофуран-7-ил)етокси)-3-(3)(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
314) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
315) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
316) 2-(R)-(1 -(Н)-(3,5-(диметокси)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
317) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
318) 2-(R)-(1 -(Н)-(фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
319) 2-(R)-(1 -(Я)-(фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
320) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
321) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
322) 2-(R)-(1 -(Р)-(фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
323) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
324) 2-(R)-(1 -(В)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
325) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)- метил)морфолин;
202
326) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
327) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил) морфолин;
328) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
329) 2-(R)-(1 -(П)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
330) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)- метил)морфолин;
331) 2- (R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
332) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
332а) 2-(R)-(1 -(Р)-(4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил) морфолин;
333) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
334) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
335) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3-флуоро)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
336) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3-флуоро)фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
337) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3,4-дифлуоро)фенил-4(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
338) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3,4-дифлуоро)фенил-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
203
339) 2-(Я)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дифлуоро)фенил-4(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
340) 2-(В)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенил-4(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
341) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенил-4(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
342) 2-(В)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-дихлоро)фенил-4- (3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
343) 2-(П)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-метил)фенил-4- (3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
344) 2-(Р)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(3,4-диметил)фенил-4(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
345) 2-(Н)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(3,4-диметил)фенил-4(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
346) 2-(В)-(1-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
347) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
348) 2-(Н)-(1-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
349) 2-(Н)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)-4-(3-(5-оксо-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
350) 2- (R)-(1 -(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)морфолин;
351) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(2-нафтил)-4-(3-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
352) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(1,2,4- триазоло)метил)морфолин;
204
353) 2-(Н)-(1-(Н)-(3-(флуоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(2-оксо-
1,3-имидазоло)метил)морфолин;
354) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
355) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(трифлуорометил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
356) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
357) (R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
358) 2-(R)-(1 -(И)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
359) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(флуоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
360) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
361) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
362) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
363) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(бромо)-5-(метил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
364) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
365) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
366) 2-(R)-(1 -(П)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(- 1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
205
367) 2-(Н)-(1-(Р)-(3-(изопропокси)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
368) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
369) 2-(R)-(1 -(Я)-(3-(хлоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
370) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло) метил)морфолин;
371) 2-(R)-(1 -(И)-(3-(флуоро)-5-(изопропокси)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
372) 2-(R)-(1 -(Р)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло)метил)морфолин;
373) 2-(R)-(1 -(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3- имидазоло)метил)морфолин;
374) 2-(Р)-(1-(Н)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-
1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
375) 2-(Р)-(1-(И)-(3-(трет.бутил)-5-(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
376) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
377) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
378) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4триазоло) метил) морфолин;
379) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(диметил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3имидазоло)метил)морфолин;
380) 2-(В)-(1-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3(1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
206
381) 2-(R)-(1 -(Б)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(флуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
382) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
383) 2-(Р)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)-4-(хлоро)фенил)етокси)-3-(в)-фенил-4-(3-(2оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
384) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
385) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дихлоро)фенил)етокси)-3-(8)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
386) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
387) 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-(дифлуоро)фенил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
388) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
389) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(нафтил)етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
390) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(8)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
391) 2-(Р)-(1-(К)-(1-(4-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
392) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло) метил)морфолин;
393) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(флуоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил) морфолин;
394) 2-(Р)-(1-(Р)-(1-(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
395) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(хлоро)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
207
396) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
397) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(метил)нафтил))етокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин.
ПРИМЕР 88
2-(Р)-(2.5-бис(трифлуорометил)бензоилокси-3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава от 3-(3)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2морфолинон (от Пример 59), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 67. Масспектър (Cl): m/Z 528 (М + Н) 1Н ЯМР (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2.46 (dt, 1H); 2.90 dd, 2H); 3.76 (dd, J = 11.6, 2.0, 1H); 3.88 (d, J = 13.6, 1H); 4.18 (t, 1H); 6.20 (d, J=2.8, 1H); 7.04 (d, J = 8.4, 2H); 7.24-7.32 (m, 5H); 7.50 (m, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.88 (dd, 2H).
ПРИМЕР 89
2-(В)-(1-(2.5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4бензилморфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(Р)-(2,5-бис(трифлуорометил)бензоилокси)-3-(4-флуорофенил)-4-бензилморфолин (от Пример 88), като се използува метода, аналогичен на този от Пример 68.
’Н ЯМР (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2.30 (dt, J=3.5, 11.9, 1H); 2.74 (np. d, J=9.4, 1H); 2.82 (d, J = 13.5, 1H); 3.55-3.60 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.5, 1H); 4.10 (dt, J=2.4, 11.7, 1H); 4.22 (d, J=2.7, 1H); 4.67 (d, J=2.8, 1 H(; 5.18 (d, J=2.8,1H); 6.90 (t, J=8.7, 2H); 7.08 (s, 1H); 7.13 - 7.23 (m, 5H);
7.36 (dd, 5.6, 8.7, 2H); 7.62 (d, J=8.4, 1H); 7.72 (d, J=8.4, 1H).
ПРИМЕР 90
2-(Я)-(1-Н)-(2.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)морфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(Я)-(1-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-бензилморфолин (от Пример 89)} като се използува метод, аналогичен на този от Пример 74.
Масспектър (Cl): m/z 438 (М+Н)
208 1Н ЯМР (HCI-сол, d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1.47 (d, J=8.7, ЗН); 3.88 (d, J = 11.8, 1H); 4.20 (dt, J=3.7, 11.8, 1H); 4.50 (s, 1H); 4.58 (s, 1H); 5.17 (m, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.23 (t, J=8.8, 2H);
7.55 (m, 2H); 7.77 (d, J=8.1, 1H); 7.88 (d, J=8.3,1H); 10.1 (br s, 1H).
ПРИМЕР 91
2-(В)-(1-Н)-(2.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5-оксо-
1,2.4-триазоло)метилморфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(П)-(1-1Я)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)морфолин (от Пример 90), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 70, с т.т. 162-168°С.
1Н ЯМР (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1.37 (d, J=6.4, ЗН); 2.40 (dt, J=3.3, 11.9,1 H); 2.77 (d, J = 14.0, 1H); 2.86 (d, J=11.5, 1H); 3.37 (d, J = 14.4, 1H); 3.48 (d, J=2.7, 1H); 3.64 (d, J=11.0, 1H); 4.11 (t, J=9.8, 1H); 4.18 (d, J=2.8, 1H); 5.16 (q, J=6.2,1H); 6.90 (s, 1H); 7.08 (t, J=8.8, 2H);
7.50 (br t, 1H); 7.74 (d, J=8.3,1H); 7.85 (d, J=8.3,1H); 11.25 (s, 1H); 11.35 (s, 1H).
ПРИМЕР 92
2-(Р)-(1-П)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(3-(1,2.4триазоло)метил)морфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(1Я)-(1-Н)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)морфолин (от Пример 90), като се използува метод, аналогичен на този от Пример 17, с т.т. 98-100°С.
Масспектър (Cl): m/z 519 (М+Н) 1Н ЯМР (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1.36 (d, J=6.4, ЗН); 2.46 (dt, J=3.26, 11.9, 1H); 2.89 (d, J = 11.0, 1H); 3.16 (d, J = 13.9, 1H); 3.57-3.64 (m, 3H); 4.09 (t, J=10.5, 1H); 4.18 (d, J=2.6, 1H); 5.14 (q, J=6.4, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.11 (t, J=8.7, 2H); 7.48 (m, 2H); 7.72 (d, J=8.3, 1H); 7.83 (d, J=8.3,1H); 8.36 (br s); 13.8 (s, 1H).
ПРИМЕР 93
2-(Р)-(1-Н)-(2.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло) метил) морфолин
Съединението от заглавието се получава от 2-(В)-(1-1Я)-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4-флуорофенил)морфолин (от Пример 90), като се използува метод,
209 аналогичен на този от Пример 83. Проба е прекристализирана из воден етанол, т.т. 203205°С.
1Н ЯМР (dg-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1.35 (d, J=6.4, ЗН); 2.25 (dt, J=3.1, 11.8, 1H); 2.58 (d, J=13.9, 1H); 2.88 (d, J=11.6, 1H); 3.24 (d, J=14.0, 1H); 3.35 (d, J=2.7, 1H); 3.64 (dd, J=9.6, 1H); 4.09 (t, J=9.8, 1H); 4.16 (d, J = 2.7, 1H); 5.14 (q, J=6.5, 1H); 5.97 (s, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.07 (t, J=8.7,1H); 7.49 (m, 2H); 7.72 (d, J=8.1, 1H); 7.83 (d, J=8.3, 1H); 9.57 (s, 1H); 9.80 (s, 1H).
ПРИМЕР 94
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н.4Н-1.2.4триазоло)метил)морфолин N-оксид
Разтвор на 125 мг (0.25 ммола) 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(3)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин в 10 мл метиленхлорид се обработва с 100 мг 80-85% 3-хлоропербензоена киселина и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 25 мл етилацетат и 25 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се отделя, промива се с 15 мл 0.1 N воден разтвор на натриев хидроксид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на 142 мг суров продукт, флешхроматографията върху силикагел (15 мл колона) с използуването на 95:5:0.5 v/v/v метиленхлорид/метанол/вода като елюент дава 83 мг (64%) от съединението от заглавието.
Масспектър (NH3-CI): m/z 519 (20%, Μ'), 406 (90%), 404 (100%).
'Н ЯМР (CDCI3, 500 MHz, ppm): δ 3.55-3.66 (br d, J=10.0, 1H); 3.95-4.20 (m, 3H); 4.43 - 4.47 (m, 1H); 4.50 (d, J=13.4, 1H); 4.86-4.94 (m, 3H); 7.32 (np. s, 5H); 7.68 (s, 1H); 8.40 (br s, 1H);
12.15 (br s, 1H).
ПРИМЕР 95
2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фенил-4-(3-(4-етоксикарбонилокси-1етил)-5-оксо-1 H-1,2.4-триазоло)метилморфолин
Смес от 250 мг (0.5 ммола) от 2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 70 мг (0.5 ммола) Ν,Ν-диизо
210 пропилетиламин и 100 мг (1-хлороетил)етилкарбонат в 15 мл дихлороетан се нагрява 16 часа под обратен хладник. Анализът на реакционната смес с тънкослойна хроматография показва незавършена реакция; дихлороетанът като разтворител се заменя с толуен, прибавят се 70 мг Ν,Ν-диизопропилетиламин и 100 мг (1хлороетил)етилкарбонат и получената смес се нагрява 24 часа под обратен хладник. В този момент в реакционната смес се подават допълнителни 70 мг Ν,Νдиизопропилетиламин и 100 мг (1-хлоро)етилкарбонат и получената смес се нагрява 24 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разпределя между 25 мл етилацетат и 25 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се събират, сушат се върху натриев сулфат и се концентрират под вакуум за получаването на 420 мг суров продукт във вид на пяна. Флешхроматографията върхусиликагел (25 мл колона) с използуването на 100:1 v/v след това 50: ( v/v метиленхлорид/изопропанол като елюент дава 68 мг (22%) от съединението от заглавието.
Масспектър (ESI): m/z 619 (15%, М+1), 575 (100%).
’Н ЯМР (CDCI3, 500 MHz, ppm): δ 1.38 (t, J=7.0, ЗН); 2.61 (dt, J=3.0, 12.0, 1H); 2.90 (d, J = 11.5, 1H); 3.03 (d, J = 15.5, 1H); 3.63 (d, J=2.0, 1H); 3.66-3.71 (m, 2H); 4.20 (dt, J=2.0, 11.5, 1H); 4.41-4.45 (m, 2H); 4.48 (d, J=13.5, 1H); 4.71 (d, J=2.0, 1H); 4.81 (d, J=13.5, 1H); 7.34-7.48 (m, 5H); 7.47 (s, 2H); 7.72 (s, 1H); 10.1 (brs, 1H).
13C ЯМР (CDCI3, 125 MHz, ppm): δ 14.2, 25.2, 50.7, 52.6, 59.2, 64.1,64.5, 67.7, 69.7, 97.9, 121.5,
123.1, (q, J=271); 127.2, 128.7, 129.1,131.5 (q, J=32.9); 136.0, 140.0, 146.8, 148.4, 152.3, 163.1.
ПРИМЕР 96
Двукалиева сол на 2-(В)-(1-В)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(4-монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2.4-триазоло)метил)морфолин или двукалиева сол на 2-(В)-(1-В)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(1 -монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2.4-триазоло)метил)морфолин или двукалиева сол на 2-(В)-(1-В)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(2-монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2.4-триазоло)метил)морфолин или
211 дзукалиева сол на 2-(В)-(1-Н)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-1Н5Н4г
Разтвор на 2-(R)-(1 -(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин в 20 мл тетрахидрофуран при 0°С се обработва с 0.84 мл 1.0 М разтвор на n-бутиллитий в хексан. Полученият разтвор се разбърква 5 минути на студено и се обработва с 650 мг (1.17 ммола) тетрабензилпирофосфат, който се прибавя наведнъж като твърда фаза. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 45 минути при стайна температура. Реакцията се закалява с 25 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с 50 мл етилов етер. Органичният слой се отделя, промива се с 25 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 25 мл 0.5N воден разтвор на калиев хидрогенсулфат, 25 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият дибензилов естер се разтваря в 25 мл метанол. Към разтвора на естера се прибавя разтвор на 168 мг (1.68 ммола) калиев хидрогенкарбонат и получената смес се хидрогенира при 2.8 атм (40 psi) в присъствието на 45 мг катализатор 10% Pd/C в продължение на 75 минути. Катализаторът се филтрува през слой целит; реакционната колба и филтърниягостатък се промиват добре с метанол (около 200 мл), филтратът се концентрира под вакуум и се суши. Остатъкът се разтваря частично в метанол и се филтрува; филтратът се концентрира и се суши. Получената твърда фаза се прекристализира из изопропанол за получаването на 280 мг суров продукт от съединението от заглавието. Твърдата фаза се разпределя между 40 мл етилов етер и 20 мл вода; смесването на слоевете дава емулсия. Центрофугирането при 2800 об/мин в продължение на 15 минути разбива емулсията; водният слой се разделя и лиофилизира за получаването на 188 мг (33%) от съединението, идентифицирано като двукалиева сол на 2-(R)-(1-R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(в)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(4-монофосфорил-5-оксо1Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин като твърда фаза.
212 'Н ЯМР (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1.43 (d, J=6.5, ЗН); 2.45 (np. t, J=8.5,1H); 2.80 (d, J=14.0,
1H); 2.92 (d, J=11.5,1H); 3.47-3.66 (m, 4H); 4.25 (np. t, J=11.5,1H); 4.36 (d, J=1.5,1H); 4.94 (q,
J=6.6,1H); 7.05 (t, J=8.5, 2H); 7.31 (s, 2H); 7.52 (br s, 2H); 7.71 (s, 1H).
13C ЯМР (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24.7, 52.3, 53.4, 60.5, 70.6, 73.7, 97.2, 116.1 (d, J=21.9), 122.3, 124.5 (q, J=271.0), 127.7, 132.3, 132.6, 132.8, 134.3, 145.2 (d, J = 11.0), 147.5, 159 (d, J = 10.1), 164.0 (d, J=244.4).
ПРИМЕР 97
Бис(№метил-Р-глюкамин)-ова сол на 2-(3)-(1-В)-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1-фосфорил-5-оксо-4Н-1,2.4-триазоло) метил) морфолин
Получава се тетрабензилпирофосфат с 71% добив, като се използува метода, описан от Khorana and Todd (J. Chem. Soc.. 2257 (1953)). Разтвор на 2.00 г (3.7 ммола) 2(3)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1Н,4Н-5оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин и 2.80 г (5.2 ммола) тетрабензилпирофосфат в 50 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до 0°С. Към охладената реакционна среда се прибавя 1.0 М разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид („NaHMDS,,, 9.4 мл, 9.4 ммола), като се използува спринцовка, при скорост 1 еквивалент/час и вътрешната температура се по/^ржа на 0°С. След прибавяне на NaHMDS, реакционната среда се разбърква 15 минути при 0°С и се закалява с 100 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Закаленият разтвор се екстрахира с 300 мл етилов етер; етерният екстракт се промива с 100 мл 0.5N воден разтвор на калиев хидрогенсулфат, 100 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 100 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум.
Разтвор на суровия дибензилов естер в 50 мл метанол, разтвор на 1.45 г (7.4 ммола) N-метил-О-глюкамин в 10 мл вода и 200 мг катализатор 10% Pd/C се смесват и сместа се хидрогенира 2 часа при налягане 2.8 атм (40 psi). Реакционната смес се филтрува през слой от целит; реакционната колба и филтърниягостатък се промиват добре с метанол (400 мл). филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разтваря в 25 мл метанол; към този разтвор се прибавят 125 мл изопропанол и получената смес престоява при стайна температура в продължение на 30 минути.
213
Утаената твърда фаза се филтрува, промива се с 75 мл изопропанол, 75 мл етилов етер и се суши. Твърдата фаза се разпределя между 150 мл етилов етер и 150 мл вода; при смесването на слоевете се получава емулсия. Тя се прехвърля в 50 мл-ови центрофужни епруветки; центрофугирането при 3000 об/мин в продължение на 15 минути предизвиква разделяне на слоевете. Органичните слоеве се отстраняват, а водните се събират, филтруват се и филтратът се лиофилизира, за да даде 3.40 г бис(И-метил-О-глюкамин)ова сол на 2-(3)-(1-Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(Б)-(4-флуоро)фенил-4-(3(1-фосфорил-5-оксо-4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин във вид на аморфна твърда маса. Установено е, че чистотата на продукта е > 99% с HPLC.
1Н ЯМР (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1.43 (d, J=6.6, ЗН); 2.46 (np. t, J = 11.2, 1H); 2.72 (s, 6H);
2.84 (d, J=13.9, 1H); 2.94 (d, J=10.3, 1H); 3.12-330 (m, 4H); 3.42-3.83 (m, 14H); 4.19-4.25 (m, 3H); 4.35 (d, J=2.2,1H); 7.04 (t, J=8.5, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.52 (br s, 2H); 7.70 (s, 1H).
13C ЯМР (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24.7, 34.4, 52.3, 53.1,53.5, 60.5, 64.7, 69.9, 70.4, 72.0, 72.4,
72.6, 73.6, 97.1, 116.2 (d, J=21.9), 122.3, 124.5 (q, J=271.0), 127.7, 132.3, 132.7 (q, J=33.8),
134.2, 145.9, 147.5, 158.9, 163.9 (d, J = 245.3).
ПРИМЕР 98
Типични фармацевтични състави, съдържащи съединение от изобретението
А: Сухи напълнени капсули, съдържащи 5 мг активна съставка за капсула
Съставки Количество за капсула (мг)
Активна съставка5
Лактоза194
Магнезиев стеарат 1
Капсула (размер N0.1)200
Активната съставка може да се раздроби до размер сито No. 60, а лактозата и магнезиевият стеарат могат да се прекарат през филтърен плат No. 60 върху активната съставка. Събраните съставки след това могат да се хомогенизират за около 10 минути и да се поставят в суха желатинова капсула.
Б: Таблета
214
Типичната таблета ще съдържа активна съставка (25 мг), прежелатинизирано нишесте USP (82 мг), микрокристална целулоза (82 мг) и магнезиев стеарат (1 мг).
В: Супозитории
Типичните супозиторни състави за анално приемане съдържат активна съставка (0.08 - 1.0 мг), двунатриево-калциев едетат (0.25 - 0.5 мг) и полиетиленгликол (775 - 1600 мг). Могат да се приготвят и други състави за супозитори^като се замени, напр. двунатриево-калциев едетат с бутилиран хидрокситолуен (0.4-0.08 мг) и полиетиленгликола с хидрогенирано растително масло (675 - 1400 мг), като Супосир Л (Suppocire L), Уекоби ФС (Wecobee FS), Уекоби М (Wecobee М), Уитепсолс (Witepsols) и др.
С Инжекции
Типичен състав за инжекции съдържа активна съставка, безводен двуосновен натриев фосфат (11.4 мг), бензилов алкохол (0Ό1 мл) и вода за инжекции (1.0 мл).
Изобретението е описано и илюстрирано във връзка с някои специфични негови изпълнения, но за специалистите в тази област е ясно, че могат да се извършат различни адаптации, промени, модификации, замествания, изпускания или прибавяне на нови процедури, без да се излезе от духа и обсега на действие на изобретението. Например, могат да се прилагат ефективни дози, различни от дадените по-горе, като последствие от промените в отговора на лекуваното млекопитаещо за всяко едно от показанията, със съединенията от изобретението, дадени по-горе. По подобен начин наблюдаваните специфични фармакологични отговори могат да варират в съгласие сив зависимост от подбраните специфични активни съединения или дали са налице фармацевтично носители, както и от типа на лекарствената форма и използувания начин на приемане и такива очаквани промени или разлики в резултатите се приемат, че са в съгласие с целите и постиженията на представеното изобретение. Следователно се приема, че изобретението ще бъде определено от обсега на действие на патентните претенции, които следват, и че тези претенции ще се интерпретират дотолкова широко, доколкото е разумно.

Claims (5)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение със структурна формула или фармацевтично приемливата му сол, в която:
    R2 и R3 са подбрани независимо един от друг от групата, състояща се от:
    (1) водород, (2) Cf.6 алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С,.6 алкокси, (г) фенил-Сьз алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgR10, където Rg и R10 са подбрани независимо един от друг от:
    (I) водород, (II) Cf.6 алкил, (III) хидрокси-С,^ алкил и (VI) фенил, (и) -NRgCOR10> където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9C02Rio, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONRgR10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CORg където Rg е както дефинирания по-горе,
    216 (м) -CO2R9, където Rg е както дефинирания по-горе, (3) С2.6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) СЬ6 алкокси, (г) фенил-Ст.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (й) -CO2Rg, където Rg е както дефинирания по-горе, (4) С2.6 алкинил;
    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) СЬ6 алкокси, (в) Ομ6 алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO (з)-CF (и) -(CH2)m-NRgR10, където m, Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9CORW, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -NR9CO2R10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (м) -CO2NR9R10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе,
    217 (н) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (о) -CO2Rg, където R9 е както дефинирания по-горе;
    и, съответно, групите R2 и R3 са свързани една с друга, за да образуват карбоциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:
    (а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил при което горните пръстени са незаместени или заместени с един или повече заместители, подбрани от:
    (I) Cb6 алкил, (II) СЬ6 алкокси, (III) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (VI) халоген и (V) трифлуорометил;
    и съответно, групите R2 и R3 са свързани една с друга, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:
    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) фуранил, (ж) оксазолил, (з) тиенил и (и) тиазолил и където хетероциклениягпръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители?подбрани от:
    (I) Ci_6 алкил, (II) оксо,
    218 (III) С,.б алкокси, (VI) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;
    R6, R7 и R8 са подбрани независимо от групата, съставена от:
    (1) водород;
  2. (2) С,.е алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С,.6 алкокси, (г) фенил-С+з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9C02Rio, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2R9. където R9 е както дефинирания по-горе, (3) С2.6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от;
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) СЬ6 алкокси, (г) фенил-0,-3 алкокси, (д) фенил, (е) -CN,
    219 (ж) халоген, (з) -CONR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (й) -CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе, (4) С2.6 алкинил;
    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) CV6 алкокси, (в) CV6 алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO (з)-CF (и) -(CH2)m-NR9R10, където m, R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -NR9CO2R10. където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CONRgR10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (м) -CO2NR9Ri0, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (н) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (о) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе;
    (6) халоген, (7)-CN, (8)-CF (9)-NO (10) -SR14, където R14 е водород или СЬ5 алкил, (11) -SOR14, където R14 е дефиниран по-горе, (12) -SO2R14, където R14 е дефиниран по-горе,
    220 (13) NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (14) CONR9COR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (15) NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (16) NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (17) хидрокси, (18) Ст_б алкокси, (19) COR9, където R9 е както дефинирания по-горе, (20) CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе, (21) 2-пиридил, (22) 3-пиридил, (23) 4-пиридил, (24) 5-тетразолил, (25) 2-оксазолил и (26) 2-тиазолил;
    R1b R12 и R13 са подбрани независимо един от друг от дефинициите за R6, R7 и Rs или
    -ОХ;
    А е подбрано от групата, съставена от;
    (1) С1-6 алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С1-6 алкокси, (г) фенил-С^з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, по-специално флуоро, хлоро, бромо или йодо, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9CO2R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе,
    221 (к) -CONRgRi0 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2Rg където R9 е както дефинирания по-горе, (2) С2.6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Cv6 алкокси, (г) фенил-Ci-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -CORg където Rg е както дефинирания по-горе, (й) -CO2R9 където Rg е както дефинирания по-горе, (3) С2.6 алкинил;
    В е хетеропръстен, при което хетеропръстенът е подбран от групата, съставена от:
    222
    223
    Η Ν—N
    X
    X
    X и където хетеропръстеннг е заместен освен с -X и с един или повече заместители, подбрани от:
    (I) водород, (II) Cv6 алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (III) С,.б алкокси,
    224 (IV) оксо, (V) хидрокси, (VI) тиооксо, (VII) -SR9, където R9 е дефиниран по-горе, (VIII) халоген, (IX) циано, (X) фенил, (XI) трифлуорометил, (XII) -(CH2)m-NR9R10, където m е 0,1 или 2, a R9 и R10 са дефинирани по-горе, (XIII) -NR9COR10, където R9 и R10 са дефинирани по-горе, (XIV) -CONR9R10, където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (XV) -CO2R9, където R9 е дефиниран по-горе, (XVI) -(CH2)m-ORs, където Rg и m са дефинирани по-горе;
    р е 0 или 1;
    X е подбран от:
    (а) -РО(ОН)СУ · М+, където М+ е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -РО(О)2 · 2М+, (в) -РО(О)2 · D2+, където D2’ е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон, (г) -CH(R4)-PO(OH)O' · М+, където R4 е водород или Сьз алкил, (д) -CH(R4)-PO(O )2 · 2М+, (е) -CH(R4)-PO(O )2 · D2+, (ж) -SO3 · М+, (з) -CH(R4)-SO3 · IVT, (и) -СО-СН2СН2-СО2'. М+, (й) -CH(CH3)-O-CO-R5, където R5 е подбран от групата, съставена от:
    225 (i) (ϋ)
    -F (iii) 0 C02 M (iv)
    C02- кг
    C02- M~ (vi) zi_0 , CO2 M — CO2- M+
    CO2- KT (vii)
    CO2- M+ (k) водород, при условие, че, ако р е 0 и нито един от R1b R12 или R13 не е -ОХ, тогава X е различен от водород;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    (l) единична връзка, (2)-0-, (3)-S-, (4)-С0-, (5) -СН2-, (6) -CHR15- и
    226 (7) -CR15Ri6-, където R-з и R16 са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
    (а) С,.6 алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (I) хидрокси, (II) оксо, (III) Cv6 алкокси, (IV) фенил-С,_3 алкокси, (V) фенил, (VI) -CN.
    (VII) халоген, (VIII) -NR5R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (IX) -NR2COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-гор (X) -l\IR5CO2R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XI) -CONR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе (XII) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (XIII) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе, (б) фенил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (I) хидрокси, (II) С,.6 алкокси, (III) С,.6 алкил, (IV) С2.5 алкенил, (V) халоген, (VI)-CN, (VII)-N0 (VIII)-CF (IX) -(CH2)m-NR9R10, където m, R9 и R10 са както дефинираните по- горе,
    227 (X)
    -NRgCORjo, където R9 и R1o са както дефинираните по-горе, (XI) (XII) (XIII) (XIV) (XV)
    -NR9CO2R10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе,
    -CONR9R10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе,
    -CO2NR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе,
    -CORg където R9 е както дефинирания по-горе,
    -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе;
    Z е подбран от:
    (1) водород, (2) С,.6 алкил и (3) хидроксилна група, при условие че, ако Y е -Ο-, Z е различно от хидроксилна група или, ако Y е -CHR15, тогава Z и R15 са евентуално свързани за получаването на двойна връзка.
    2. Съединението съгласно претенция 1, в което:
    R2 и R3 са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
    (1) водород, (2) СЬ6 алкил, (3) С2.6 алкенил и (4) фенил;
    R6, R7 и R8 да са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
    (1) водород, (2) СЬ6 алкил, (3) флуоро, (4) хлоро, (5) бромо, (6) йодо и (7) -CF3;
    Rlb R12 и R13 да са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
    (1) флуоро, (2) хлоро,
    228 (3) бромо и (4) йодо;
    А е незаместен С,.6 алкил;
    В е подбран от групата, съставена от:
    N—й
    X
    N—й /X N—N
    X
    229
    Η ρ е 0;
    X е подбран от:
    (а) -РО(ОН)О' · М+, където М е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -РО(О)2 · 2М+, (в) -РО(О')2 · D2+, където D2” е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон, (г) -CH(R4)-PO(OH)O' · М+, където R4 е водород или метил, (д) -CH(R4)-PO(O)2 · 2М+, където R4 е водород или метил, (е) -CH(R4)-PO(O')2 · D2+, където R4 е водород или метил, (и) -со-сн2сн2-со2· · М+, (й) -CH(CH3)-O-CO-R5, където Я5 е подбран от групата, съставена от:
    230 (ί) Α0/χ^νη3 +μ-, (ii) (iii) (iv) со2- М+ со2· М+
    NH3 +
    ^.со2- М+ (vi) Х__о--Cq2- м+ \ со2- М+ (νϋ)
    Ye-O-;
    Z е водород или См алкил.
    3. Съединение съгласно претенция 1, в което Z е См алкил.
    4. Съединение съгласно претенция 1, в което Z е -СН3.
    5. Съединение съгласно претенция 1, в което А е -СН2- или -CHfCHg)-.
    6. Съединение съгласно претенция 1, в което -В е подбрано от групата, съставена от:
    231 \-й \-й
    N—й /X N—N
    Η N
    8. Съединение съгласно претенция 1, в което X е подбран от групата, съставена от:
    (а) -РО(О )2.2М+, където М+ е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -PO(O )2.D2+, където D2+ е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон.
    9. Съединение съгласно претенция 1 със структурна формула или фармацевтично приемливата му сол, в която R2, R3, R6, R7, RB, R1P R12, R13, А, В и Z са както дефинираните в претенция 1.
    10. Съединение съгласно претенция 1 със структурна формула
    233 или фармацевтично приемливата му сол, в която R2, R3, R6, R7, R8, R„, R12, R13, А, В и Z са както дефинираните в претенция 1.
    11. Съединение съгласно претенция 1, което е подбрано от групата, съставена от:
    (1) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(4монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
    (2) 2-(R)- (1 -(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1 монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
  3. (3) 2-(П)-(1-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(2монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
  4. (4) 2-(В)-(1-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксифосфорил-1 Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
  5. (5) 2-(R)-(1 -(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1 фосфорил-5-оксо-4Н-1,2,4-триазоло) метил) морфолин;
    или фармацевтично приемливата му сол.
    12. Съединение съгласно претенция 11, представляващо
    2-(В)-(1-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
    или фармацевтично приемливата му сол.
    13. Съединение съгласно претенция 11, в което фармацевтично приемливата сол е бис(М-метил-0-глюкамин)-ова сол.
    14. Съединение съгласно претенция 11, представляващо
    234
    2-(П)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(1монофосфорил-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин. бис(М-метил-О-глюкамин).
    15. Съединение съгласно претенция 1, което е подбрано от групата, съставена от където К+ е фармацевтично приемлив противоположно натоварен йон.
    235 CF3 °\ ^0K+ //Ρχ0-Κ+ 0
    16. Съединение съгласно претенция 15, в което К+ е N-метил-О-глюкамин.
    17. Съединение съгласно претенция 15, представляващо
    236 CF3 където K+ е фармацевтично приемлив противоположно натоварен йон.
    18. Съединение съгласно претенция 17, в което К+ е N-метил-О-глюкамин.
    19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединението от претенция 1.
    20. фармацевтичен състав съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият носител включва вода.
    21. Фармацевтичен състав съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият носител включва физиологично приемлив солев разтвор.
    22. Метод за антагонизиране ефекта на субстанция П в мястото на нейния рецептор или за блокиране на неврокинин-1 рецепторите при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на съединение съгласно претенция 1 в количество, което е ефективно за антагонизиране на ефекта на субстанция П в мястото на нейния рецептор.
    23. Метод за лечение или профилактика на болка или чувствителност към болка, дължащи се на или свързани с мигрена или млекопитаещо, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
    24. Метод за лечение или профилактика на състояние, избрано от групата, съставена от: диабетична невропатия, периферна невропатия, невропатия, свързана със СПИН, невропатия, предизвикана от хемотерапия; невралгия при млекопитаещи, нуждаещи се от
    237 този метод, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещите на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
    25. Метод за лечение или профилактика на астма при млекопитаещо, нуждаещо се от такъв метод, характеризиращ се с това, че включва приемането на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, самостоятелно или в комбинация с антагонист на неврокинин-2 рецептора или с агонист на 2-адренергичниа рецептор.
    26. Метод за лечение на фиброзен цистит при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
    27. Метод за лечение или профилактика на емезис при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
    28. Метод за лечение или профилактика на артрит при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
    29. Метод за получаване на съединение със структурна формула
    R3\/°
    F*2 zN (О)рА
    В в която:
    R2 и R3 са подбрани независимо един от друг от групата, състояща се от:
    (1) водород (2) алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (а) хидрокси (б) оксо
    238 (в) Сь6 алкокси, (г) фенил-С^з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са подбрани независимо един от друг от:
    (I) водород, (II) Сь6 алкил, (III) хидрокси-Ст.6 алкил и (VI) фенил, (и) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9C02Rio, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONR9R10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2R9i където Rg е както дефинирания по-горе, (3) С2.6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) СЬ6 алкокси, (г) фенил-С^з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (й) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе, (4) С2.6 алкинил;
    239 (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) С,.6 алкокси, (в) CV6 алкил, (г) С2_5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO (з)-CF (и) -(CH2)m-NR9R10, където m, Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -NR9CO2R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (м) -CO2NR9R10 където R3 и R10 са както дефинираните по-горе, (н) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (о) -CO2R9, където Rg е както дефинирания по-горе;
    и, съответно, групите R2 и R3 са свързани една с друга, за да образуват карбоциклен пръстен, подбран от групата, съставена от;
    (а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил при което горните пръстени са незаместени или заместени с един или повече заместители, подбрани от:
    (I) Сфб алкил, (II) СЬ6 алкокси, (III) -NR9R10) където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (VI) халоген и (V) трифлуорометил;
    240 и съответно, групите R2 и R3 са свързани една с друга, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:
    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) фуранил, (ж) оксазолил, (з) тиенил и (и) тиазолил и където хетероцикления пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители подбрани от:
    (I) С,.6 алкил, (II) оксо, (III) С,.6 алкокси, (VI) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;
    R6, R7 и Re са подбрани независимо от групата, съставена от:
    (1) водород;
    (2) С,.6 алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) 0,.6 алкокси, (г) фенил-С,^ алкокси, (д) фенил,
    241 (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9C02Rio, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -CONRgR10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -COR9i където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2R9, където Rs е както дефинирания по-горе, (3) С2_6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Сь6 алкокси, (г) фенил-Сгз алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (й) -CO2Rg, където R9 е както дефинирания по-горе, (4) С2.6 алкинил;
    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) СЬ6 алкокси, (в) CV6 алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е) -CN,
    242 (ж) -NO2, (з) -CF3, (и) -(CH2)m-NR9R10, където m, R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (к) -NR9CO2R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CONR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (м) -CO2NR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (н) -COR9 където R9 е както дефинирания по-горе, (о) -CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе; халоген,
    -CN,
    -CF3,
    -no2,
    -SR14, където R14 е водород или СЬ5 алкил,
    -SOR14, където R14 е дефиниран по-горе,
    -SO2R14, където R14 е дефиниран по-горе,
    NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе,
    CONRgCORjo, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе,
    NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе,
    NR9COR10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, хидрокси,
    СЬ6 алкокси,
    COR9, където R9 е както дефинирания по-горе,
    CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе,
    2- пиридил,
    3- пиридил,
    4- пиридил,
    5- тетразолил,
    2-оксазолил и
    243 (26) 2-тиазолил;
    Rn, R12 и R13 са подбрани независимо един от друг от дефинициите за R6, R7 и R8 или -ОХ;
    А е подбрано от групата, съставена от:
    (1) С^б алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) 0,.6 алкокси, (г) фенил-0,.5 алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, по-специално флуоро, хлоро, бромо или йодо, (з) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -NR9COR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (й) -NR9CO2R10, където R9 и R1o са както дефинираните по-горе, (к) -CONRgR10 където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (л) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (м) -CO2Rg, където R9 е както дефинирания по-горе, (2) С2.6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) CV6 алкокси, (г) фенил-С,^ алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgR10. където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (и) -COR9 където Rg е както дефинирания по-горе,
    244 (й) -CO2R9 където R9 е както дефинирания по-горе, (3) С2.6 алкинил;
    В е хетеропръстен, при което хетеропръстенът е подбран от групата, съставена от:
    N—й
    X
    N—й
    X
    I
    X
    N—N
    X
    245 и където хетеропръстена е заместен освен с -X и с един или повече заместители, подбрани от:
    (I) водород, (II) С,.6 алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, ОСН3 или фенил, (III) С,.6 алкокси,
    246 (IV) оксо, (V) хидрокси, (VI) тиооксо, (VII) -SRg, където R9 е дефиниран по-горе, (VIII) халоген, (IX) циано, (X) фенил, (XI) трифлуорометил, (XII) -(CH2)rTl-NR5R1o, където m е 0,1 или 2, a R9 и R10 са дефинирани по-горе, (XIII) -NR9COR1c, където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (XIV) -CONR9Ri:, където R9 и R10 са дефинирани по-горе, (XV) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе, (XVI) -(CH2)m-OR9, където Rg и m са дефинирани по-горе;
    р е 0 или 1;
    X е подбран от:
    (а) -РО(ОН)О‘ · М+, където М' е фармацевтично приемлив едновалентен противоположно натоварен йон, (б) -РО(О)2 · 2М+, (в) -РО(О')2 · D2+, където D2 е фармацевтично приемлив двувалентен противоположно натоварен йон, (г) -CH(R4)-PO(OH)O‘ · Μ', където R4 е водород или Cv3 алкил, (д) -CH(R4)-PO(O’)2 · 2М+, (е) -CH(R4)-PO(O )2 · D2+, (ж) -SO3 · М+, (з) -CH(R4)-SO3 . М+, (и) -СО-СН2СН2-СО2·. м+, (й) -CH(CH3)-O-CO-R5, където R5 е подбран от групата, съставена от:
    247 (iv) (i) (ϋ) (Hi) co2- M+ co2- M+ co2- M+
    NH3 + (vi) /_o χ C02’ M+ — co2- M+ \ C02- M+ (vii) (k) водород, при условие, че, ако р е 0 и нито един от R11; R12 или R13 не е -ОХ, тогава X е различен от водород;
    Y е подбран от групата, съставена от:
    (l) единична връзка, (2)-0-, (3)-S-, (4)-С0-, (5) -СН2-, (6) CHR15- и
    248 (7) -CR15R16, където R15 и R16 са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:
    (а) 0,.6 алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:
    (I) хидрокси, (II) оксо, (III) Ci.6 алкокси, (IV) фенил-С^з алкокси, (V) фенил, (VI) -CN, (VII) халоген, (VIII) -NR9R10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (IX) -NR9COR10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (X) -NR9CO2R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XI) -CONR9R10 където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XII) -CORg където R9 е както дефинирания по-горе, (XIII) -CO2R9i където R9 е както дефинирания по-горе, (б) фенил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите, подбрани от:
    (I) хидрокси, (II) С,.6 алкокси, (III) 0,.6 алкил, (IV) С2-5 алкенил, (V) халоген, (VI)-CN, (VII)-Ν0 (VIII)-CF (IX) -(CH2)rn-NR9R10, където m, Rg и R10 са както дефинираните погоре,
    249 (X) -NR9COR)0, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XI) -NR9CO2R)0, където R9 и R)0 са както дефинираните по-горе, (XII) -CONR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (XIII) -CO2NR9R10, където Rg и R10 са както дефинираните по-горе, (XIV) -COR9, където Rg е както дефинирания по-горе, (XV) -CO2R9, където R9 е както дефинирания по-горе;
    Z е подбран от:
    (1) водород, (2) С1Ч. алкил и (3) хидроксилна група, при условие, че ако Y е -Ο-, Z е различно от хидроксилна група или, ако Y е -CHR15, тогава Z и R15 са евентуално свързани за получаването на двойна връзка; или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула в която А, В, Υ, Z, р, R,, R2, R3, R6, R7, RB, Rn, R1Z и R,3 имат посочените по-горе значения, с изключение на това, че X означава водород със съответния реагент, преобразуващ пролекарството в присъствието на подходяща база, за достатъчно дълго време, за да се получи съединението със структурна формула I.
BG100798A 1994-03-04 1996-08-21 Пролекарства на морфолин-антагонисти на тахикининовиярецептор BG62811B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04
PCT/US1995/002551 WO1995023798A1 (en) 1994-03-04 1995-02-28 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100798A BG100798A (bg) 1997-03-31
BG62811B1 true BG62811B1 (bg) 2000-08-31

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100798A BG62811B1 (bg) 1994-03-04 1996-08-21 Пролекарства на морфолин-антагонисти на тахикининовиярецептор

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (bg)
EP (1) EP0748320B1 (bg)
JP (1) JP3073770B2 (bg)
KR (1) KR977001713A (bg)
CN (1) CN1075812C (bg)
AT (1) ATE227722T1 (bg)
AU (1) AU700611B2 (bg)
BG (1) BG62811B1 (bg)
BR (1) BR9507046A (bg)
CA (1) CA2183250C (bg)
CO (1) CO4340689A1 (bg)
CZ (1) CZ288241B6 (bg)
DE (2) DE69528823T2 (bg)
ES (1) ES2184794T3 (bg)
FI (1) FI963450A (bg)
FR (1) FR08C0019I2 (bg)
HR (1) HRP950099A2 (bg)
HU (1) HUT76324A (bg)
IL (1) IL112778A0 (bg)
LV (1) LV11688B (bg)
MX (1) MX9603845A (bg)
NO (1) NO310074B1 (bg)
NZ (1) NZ282586A (bg)
PL (1) PL180522B1 (bg)
RU (1) RU2170233C2 (bg)
SK (1) SK112396A3 (bg)
TW (1) TW385308B (bg)
WO (1) WO1995023798A1 (bg)
YU (1) YU14495A (bg)
ZA (1) ZA951780B (bg)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ES2164758T3 (es) * 1993-12-29 2002-03-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de morfolina sustituidos y su uso como agentes terapeuticos.
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JPH10500944A (ja) * 1994-05-05 1998-01-27 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド モルホリン誘導体及びタキキニンのアンタゴニストとしてのそれらの使用
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001507678A (ja) * 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
DE69733148T2 (de) * 1996-12-02 2006-02-02 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Die verwendung von nk-1 rezeptorantagonisten für die behandlung von kognitiven störungen
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
AU731672B2 (en) * 1996-12-02 2001-04-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
AU737019B2 (en) * 1997-08-04 2001-08-09 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
BR0008494A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de 3-fenilpiridina e seu uso como antagonista do receptor de nk-1
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
DK1394150T3 (da) 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
DK1303490T3 (da) 2000-07-14 2008-08-25 Hoffmann La Roche N-oxider som NK1-receptorantagoniskprodugs af 4-phenyl-pyridinderivater
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
US20060205724A1 (en) * 2002-05-29 2006-09-14 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DK1643998T3 (da) 2003-07-03 2007-12-27 Hoffmann La Roche NK1/NK3-antagonister til behandling af skizofreni
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7932272B2 (en) * 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
CN1976679B (zh) 2003-12-31 2011-08-31 锡德克斯药物公司 含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
EP1730751B1 (en) * 2004-03-12 2009-10-21 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A magnetoresistive medium
EP2708225B1 (en) 2004-04-23 2018-12-26 CyDex Pharmaceuticals, Inc. DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
WO2006020573A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Barbeau Donald L Noncardiotoxic pharmaceutical compounds
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
EP1856052B1 (en) 2005-02-22 2009-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Nk1 antagonists
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
DK1863767T3 (da) 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
EP1864980A4 (en) * 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
DE602006011485D1 (de) 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1934204A2 (en) * 2005-10-05 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for preparation of aprepitant
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
WO2007088483A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pahrmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2009526858A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 ティカ レーケメデル アーベー コルチコステロイド溶液を製造する方法
EP2065377B1 (en) * 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
ES2348002T3 (es) 2007-04-20 2010-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirrolidina como antagonistas dobles de los receptores nk1/nk3.
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
EP2143723A4 (en) * 2007-04-27 2011-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd SALT OF A PYRIDINE DERIVATIVE SUBSTITUTED BY HETEROCYCLE OR CRYSTALS OF THE SAME
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
MX2010001080A (es) 2007-08-07 2010-03-01 Hoffmann La Roche Pirrolidin-aril-eteres como antagonistas de receptor de nk3.
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
ES2550003T5 (es) 2008-07-17 2018-08-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Producto intermedio de dimeglumina de fosaprepitant, fosaprepitant neutro y dimeglumina de fosaprepitant amorfa, y procesos para sus preparaciones
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
CN102686600A (zh) 2009-02-05 2012-09-19 托凯药业股份有限公司 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体
EP2409977A4 (en) 2009-03-17 2012-09-26 Daiichi Sankyo Co Ltd AMIDE DERIVATIVE
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CN102458123A (zh) 2009-05-12 2012-05-16 阿尔巴尼分子研究公司 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
WO2011045817A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
US20130245253A1 (en) * 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
TWI421250B (zh) * 2010-07-13 2014-01-01 Novartis Ag 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
CN108676800B (zh) 2010-08-17 2022-11-11 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
US11072632B2 (en) * 2011-03-25 2021-07-27 UNIVERSITé LAVAL Inhibitors of 17β-HSD1, 17β-HSD3 and 17β-HSD10
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
SG10201704858PA (en) * 2012-05-31 2017-07-28 Repros Therapeutics Inc Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
US20150165045A1 (en) 2012-07-06 2015-06-18 Pharmathen S.A. Stable injectable pharmaceutical composition of neurokinin 1 receptor antagonist and process for preparation thereof
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
WO2014070784A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Allergan, Inc. Phosphate esters of bimatoprost and the prostamides
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
WO2014134413A2 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
DK3461834T3 (da) 2013-03-13 2021-08-23 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
CN104936971B (zh) * 2013-04-18 2017-10-13 西安力邦医药科技有限责任公司 具有抗癌活性的7‑α‑[9‑(4，4，5，5，5‑五氟戊基亚硫酰基)壬基]‑雌甾‑1，3，5(10)‑三烯‑3，17β‑二醇的酯类衍生物及其制备方法
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CN105636594A (zh) 2013-08-12 2016-06-01 托凯药业股份有限公司 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JP6548641B2 (ja) 2013-10-28 2019-07-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 転移性前立腺癌の治療
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
US20160324881A1 (en) * 2013-12-30 2016-11-10 Oncoprevent Gmbh Neurokinin-1 Receptor Antagonists For Use In A Method Of Prevention Of Cancer
WO2015124544A1 (de) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
EP3119777A1 (de) 2014-03-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10292970B2 (en) 2014-12-02 2019-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CN113501855A (zh) 2015-07-06 2021-10-15 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
EP3383829B1 (en) 2015-12-01 2020-10-21 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
DK3436022T3 (da) 2016-04-01 2022-06-20 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse heraf
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PL3435980T3 (pl) 2016-06-06 2020-05-18 Helsinn Healthcare Sa Fizjologicznie zrównoważone preparaty fosnetupitantu do wstrzykiwania
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
CN115322238A (zh) 2016-10-18 2022-11-11 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
CN114478677A (zh) 2016-10-18 2022-05-13 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
IL312486A (en) 2017-04-10 2024-07-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3091944A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
US11872222B2 (en) 2020-06-02 2024-01-16 Nerre Therapeutics Limited Uses
KR20230110283A (ko) 2020-11-19 2023-07-21 니폰 카야쿠 가부시키가이샤 혈관 장애를 유발하는 수용성 의약 함유 조성물, 혈관 장애를 유발하는 수용성 의약 함유 투여액 조제용 용액, 키트, 혈관 장애 억제제 및 비이온계 계면활성제 함유 용액
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
TW199890B (bg) * 1988-05-23 1993-02-11 Glaxo Group Ltd
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
AU648317B2 (en) * 1990-06-01 1994-04-21 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
ATE121389T1 (de) * 1990-09-28 1995-05-15 Pfizer Ringverknüpfte analoge von stickstoffenthaltenden nichtaromatischen heterocyclen.
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
EP0566589A1 (en) * 1991-01-10 1993-10-27 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
ATE154354T1 (de) * 1991-02-11 1997-06-15 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre therapeutische verwendung
US5459270A (en) * 1991-08-20 1995-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0916346A3 (en) * 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW385308B (en) 2000-03-21
US5780467A (en) 1998-07-14
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
NO963675L (no) 1996-11-04
NO310074B1 (no) 2001-05-14
NO963675D0 (no) 1996-09-03
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
CA2183250C (en) 2006-03-21
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
ZA951780B (en) 1995-11-15
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
KR977001713A (ko) 1997-04-12
BG100798A (bg) 1997-03-31
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
MX9603845A (es) 1997-07-31
PL316143A1 (en) 1996-12-23
AU1975095A (en) 1995-09-18
SK112396A3 (en) 1997-03-05
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
IL112778A0 (en) 1995-05-26
BR9507046A (pt) 1997-09-09
CN1147254A (zh) 1997-04-09
CN1075812C (zh) 2001-12-05
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
AU700611B2 (en) 1999-01-07
FR08C0019I1 (bg) 2008-07-18
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
YU14495A (sh) 1999-07-28
US5691336A (en) 1997-11-25
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
NZ282586A (en) 1998-07-28
HUT76324A (en) 1997-08-28
US5512570A (en) 1996-04-30
LV11688B (en) 1997-06-20
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
US5716942A (en) 1998-02-10
FI963450A (fi) 1996-09-03
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
LV11688A (lv) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62811B1 (bg) Пролекарства на морфолин-антагонисти на тахикининовиярецептор
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists