HRP950099A2 - Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists - Google Patents

Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP950099A2
HRP950099A2 HR08/206,771A HRP950099A HRP950099A2 HR P950099 A2 HRP950099 A2 HR P950099A2 HR P950099 A HRP950099 A HR P950099A HR P950099 A2 HRP950099 A2 HR P950099A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
defined above
phenyl
image
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
HR08/206,771A
Other languages
English (en)
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP950099(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HRP950099A2 publication Critical patent/HRP950099A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Izum spada u područje heterocikličnih spojeva koji imaju šestočlane prstenove sa po jednim atomom dušika i jednim atomom kisika kao jedinim heteroatomom u prstenu. Oznaka prema MKP. C 07 D 165/30.
Analgezija je istorijski ostvarivana u centralnom nervnom sistemu opijatima i analozima koji stvaraju ovisnosti i periferno inhibitorima ciklooksigenaze koji stvaraju nuzgredne pojave u želucu. Antagonisti supstance P mogu izazvati analgeziju i centralno i periferijski. Pored toga, antagonisti supstance P djeluju kao inhibitori neurogenske upale.
Neuropeptidni receptori za supstancu P (neurokinin-1; NK-1)- široko su rasprostranjeni u cjelokupnom nervnom sistemu kod sisavaca (posebno mozgu i spinalnim ganglionima), krvotoku i perifernim tkivima (naročito dvanaestopalačnom crijevu i jejunumu) i utiču na reguliranje većeg broja različitih bioloških procesa. To obuhvaća osjetilno opažanje mirisa, gledanja, slušanja i bola, upravljanje kretanjem, pokretljivost želuca, vazodilaciju, lučenje pljuvačke i mokrenje (B. Pernow, Pharmacol. Rev.. 1983, 35 85-141). Podtipovi NK1 i NK2 receptora sudjeluju i u sinaptičkoj transmisiji (Laneuville i dr., Life Sci.. 42:1295-1305 (1988).
Receptor za supstancu P je član familije G proteinski vezanih receptora. Ta superfamilija je jedna krajnje raznolika grupa receptora u smislu aktiviranja liganada i bioloških funkcija. Pored tahikininskih receptora, ova superfamilija receptora obuhvaća opisane, adrenrgiske receptore, muskarinične receptore, dopaminske receptore, serotoninske receptore, receptor hormona za stimulaciju tiroidne žlijezde, receptor hormona, luteiniziranja horiogonadotropnog hormona, proizvod onkogenskog ras receptori faktora spajanja dvasca, Dictyostelium cAMP receptor. i receptore z druge hormone i neurotransmitere (vidjeti A.D. Hershey, i dr., J. Biol. Chem.. 1991, 226,4366-4373).
Supstanca P (također nazivana "SP" u daljnjem tekstu) je jedan prirodni undekapeptid, koji pripada tahikininskoj familiji peptida, koji su tako nazvani zbog njihovog trenutnog izazivanja grčenja ekstravaskularnog glatkog mišićnog tkiva. Tahikinini se odlikuju sačuvanom karboksil-završnom sekvencom Phe-X-Giy-Leu-Met-NH2. Pored SP, tahikini poznati kod sisavaca obuhvaćaju neurokinin A i neurokinin B- Teuća nomenklatura označava receptore za SP, neurokinin A i neurokinin B kao NK-1, NK-2 i NK-3.
Točnije, supstanca P je farmakološki aktivan neuropeptid koji se proizvodi kod sisavaca i ima karakteristike sekvence amino kiselina (Chang i dr., Nature Bex Biol. 232 86(1971), D.F. Veber i dr., U.S. Patent No. 4.680.283).
Supstanca P je jedan farmakološki aktivan neuropeptid koji se proizvodi kod sisavaca i djeluje kao vazodilator, sredstvo za smirenje, stimulira lučenje pljuvačke i proizvodi povećanu propustljivost kapilara. Također u stanju da izazove i analgeziju i hiperanalgeziju kod životinja, u zavisnosti od doze i od reagiranja životinje na bol (videti R.C.A. frederickson i dr., Science. 199. 1359 (1978). P. Oehme i dr., Science. 208 305 (1980) i igra izvjesnu ulogu u čulnom prijenosu i opažanju bola (T.M. Jessell, Advan. Biochem. Rsychormacol 28. 189 (1981). Tako na primjer, vjeruje se da supstanca P sudjeluje u prenošenju osjećaja bola [Otsuka i dr. "Role of Substance P as a Sensory transmiter in Spinal cord and Sympathetic Ganglia" na 1982 Substance P in the Nervous Sxstem, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (izdavač Pitman) i Otsuka i Yanagisawa, "Does Supstance P Act as a Rain Transmitter?" TIPS, 8 506-510 (dec. 1987)], posebno kod prenošenja bola kod migrene (vidjeti B.E.B. Sandberg i dr., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982; M.A. Moskowitz, Trends Pharmaco! Scii., 13, 307-311 (1992)), i kod artritisa (Levine i dr,m Science, 226 547-549 (1984), M. Lotz, i dr., Science. 235, 893-895 (1987). Tahikinini su također povezani sa gastrointestinalnim (Gl) poremećajima i oboljenjima GI trakta kao što je upalno oboljenje stomaka [vidjeti Mantyh i dr. Neuroscience. 25 (3) 817-37 (1988) i d. Regoli u "Trends in Cluster Headache" Es.F. Sicuteri i dr., Elsevier Sceintific Publisgers, Amsterdam, str. 85-95 (1987)] i povraćanje [Trends Pharmacol.Sci. Sci.. 9.334-341 (1988) F.D. tatersall, i dr. EurJ.PharmacoL 250,R5-R6 (1993)].
Također postoji hipoteza da postoji neurogenski mehanizam za artritis u kome supstanca P možda ima neku ulogu [Kidd i dr. "A Neurogenic Mechanism for Symmetris Arthritis'' u The Lancet. 11 novembar 1989 i Grnblad i dr., "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid arthritis and Osteoarthritis" u J.rheumatol. 15(12) 1807-10(1988)]. Zbog toga se vjeruje da je supstanca P uključena u upalno reagiranje kod bolesti kao što je reumatoidni artritis i osteoartritis. [OJbyrne i dr., Arthritis and Rheumatism, 33 1023-8 (1990)].
Podaci o korisnosti antagonista tahikininskog receptora kod bol, glavobolje, naročito migrene, Alchajmerove bolesti, multiple skleroze, prigušivanja posljedica povlačenja morfija, kardiovaskularnih promjena edema, naročito edema izazvanih toplinskim povredama, kroničnih upalnih bolesti kao što su reumatoidni artritis, astma/bronhijalna hiperaktivnost i druge bolesti disajnih organa uključujući akutni rinitis, upalne bolesti crijeva uključujući ucerativni koitis i Kronovu bolest, povrede oka i očnih upalnih oboljenja, proliferativne vitreoretinopatije, sindroma nadražljivog stomaka i poremećaja funkcije mjehura uključujući cistitis i hiperrefleksiju potiskivanja mjehura prikazani su "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C.A. Maggi, R.Patacchini, P. Rovero i A. Giachetti, J. Auton. Pharmacolo.. 13
23-93 (1993), vidjeti također R.M. Snider i dr. Chem Ind.. 11, 792-794 (1991). antagonisti neurokinin-1 receptora sami ili u kombinaciji sa antagonistima bradikininskog receptora, također mogu biti korisni kod sprečavanja i Iječenja upalnih stanja onjeg urinarnog trakta, naročito cistitisa [giuliani idr., ± Urology. 1014-1017 (1993)]. Druga područja oboljenja za koja se vjeruje da su antagonisti tahikinina korisni jesu alergijska stanja [Hamelet i dr., Can. J. Pharmacol. PhysioL 66, 1361-7 (1988)], imunoregulacija [Lotz i dr., Science. 241, 1218-21 (1988), Kimball i dr.m J. ImmunoL 141 (10) 3564-9 (1988); A. Perianin i dr., Biochem. Biophys. Res Commun. 161. 520 (1989)] posleoperativni bol i mučnina [C. Bountra, i dr., Eur.J.PharmacoL 249 R3-R4 (1993), F.D. Tattersall i dr. Neuropharmacology. 33. 259-260 (1994)], vazodilatacija, bronhospazam, refleksno ili neuronsko upravljanje utrobom [Mantyh i dr., PNAS. 85. 3235-9 (1988)], i, moguće zaustavljanje ili usporavanje neurodegenerativnih promjena izazvanh β-amiloidom [Vankner i dr., Science. 250, 279-82 (1990)], kod senilne demencije Alchajmerovog tipa, Alchajmerove bolesti i daunsovog sindroma, supstanca P također može imati ulogu kod bolesti demijelizacije kao što je multipla skleroza ili amiotrofična lateralna skleroza [J. Luber-Narod i dr., plakat C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28. lipanj-2. jul, 1992], i kod poremećaja funkcije mjehura kao što je hiperrefleksija potiskivanja mjehura [Lancet. 16 maj 1992, 1239]. Antagonisti koji se biraju za nerokinin-1 (NK-1) i/ili neurokinin-2 (NK-2) receptor mog biti korisni kod liječenja asmatskog oboljenja (Frossard i dr., Life Sci.. 49. 1941-1953 (1991); Advenier i dr., Biochem. Biophys. Res. Comm.. 184(3). 1418-1424 (1992), P. Barnes i dr., Trends Pharmacol. Sci.. 11. 185-189(1993)). Antagonisti tahikinina takođe mogu biti korisni kod Iječenja malostaničnih karcinoma, naročito malostaničnog raka pluća (SCLC) [Langdon i dr., Cancer Research. 52. 4554-7(1992)].
Dalje je ukazano da antagonisti tahikininskog receptora imaju primjenu kod sljedećih poremećaja: depresije, distimičkih poremećaja, kroničnih oboljenja dišnih putova, poremećaja u vidu hiperosjetljivosti kao što je reagiranje na biljke koje stvaraju plikove, vazospastična oboljenja kao što su angina Rejnoldova bolest, fibroznih i kolagenskih oboljenja kao što je skleroderma i eozinofilijska fasciolijaza, refleksne simpatične distrofije kao što je sindrom rame/ruka, poremećaja ovisnosti kao što je alkoholizam, somatski poremećaji povezani sa stresom neuropatije, neuralgije, poremećaja poveznizh sa povećanjem ili suzbijanjem imuniteta kao što je sistemski erimatozni lupus (EPO Publication No.0.436.334) očnih oboljenja kao što je konjuktivitis, alergijski konjuktivitis i slična, i kožnih oboljenja kao što su kontaktni dermatitis, nelokalizirani dermatitis, koprivnjača, ekcemski dermatitis (EPO Publication No. 0.394.989).
supstanca P može biti korisna kod reguliranja neurogenog lučenja sluzi u disajnim putevima sisavaca i da tako osigura liječenje i popuštanje simptoma kod bolesti karakterističnih po lučenju sluzi, posebno cistične fibroze [S. Ramnarine i dr., apstrakt podnesen na 1993 ALA/ASTS Int'l Conference, 16-19 svibanj 1993. tiskan u An. Rev. of Respiratory Dis.. svibanj 1993].
U posljednje vrijeme činjeni su pokušaji da se ostvare supstance slične peptidima koje su antagonisti za receptore supstance P i druge tahikininske peptide da bi se efikasnije liječili spomenuti razni poremećaji i oboljenja. Tako, na primjer, Lowe, Drugs of the Future, 17 (12) 1115-1121 (1992) i EPO publication Nos. 0,347,802, 0,401,177 0.412,452 prikazuje razne peptide kao antagoniste neurokinina A. Isto tako PCT Patetnt Publication WO 93/14113 prikazuje izvjesne peptide kao tahikininske antagoniste. Pored toga, EPO publiction No. 4,680,283 također opisuje peptidne analoge supstance P. Izvjesni inhibitori tahikinina opisani su u U.S. Patent No. 4,501,733, zamjenom ostataka u sekvenci supstance P Trp ostacima, sljedeća klasa antagonista tahikininskih receptora, koja obuhvaća monomerne ili dimerne heksa ili hepta-peptidne jedinice u linearnim ili cikličnom obliku, opisana je u GB-A-2216529.
Peptidu slična priroda ovih supstanci čini ih suviše labilnim sa metaboličke točke gledišta da bi služili kao praktična terapeutska sredstva kod liječenja bolesti. Nepeptidni antagonisti prema prikazanom izumu, s druge strane, nemaju taj nedostatak jer se očekuje da budu stabilniji sa metaboličkog gledišta od naprijed razmatranih sredstava.
Poznato je da baklofen (β-(aminoetil)-4-klorobenolpropionska kiselina) u centralnom nervnom sistemu efikasno blokira pobuđujuću djelatnost supstance P, a da su suzbijene pobuđujuće reakcije na druge spojeve kao što su acetilholin i glutamat. Pfizer-ova WIPO patentne prijave (PCT Publications Nos. WO 90/5729, WO 91/18899. WO 92/12151 i WO 92/12152) i publikacije (Science. 251. 435-437 (1991); Science. 251. 437-439; J. Med.Chem.. 352591-2600 (1992)) prikazuju derivate 2-arilmetil-3-supsittuiranog amino-hinuklidina za koje je rečeno da su korisni kao antagonisti supstance P za liječenje gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, upalnih oboljenja i bola ili migrene. Glaxo-ova europska patentna prijava (EPO Publication No. 0.360.930) navodi razne amino kiseline i peptide suprsituirane spiroktamom koji su antagonisti ili agonisti supstance P. Rfizer.ova WIPO patentna prijava (PCT Publication No. WO 92/06079) prikazuje analoge kondenziranih prstenova nearomatskih heterocikla koji sadrže dušik, kao korisne za Iječenje oboljenja podstaknutih viškom supstance P. Pfizer-ova WIP0 patentna prijava (PCT Publication No. WO 93/10073) prikazuje derivate etilendiamina kao antagoniste supstance P. PCT Publication No. WO 93/01169 prikazuje izvjesna aromatske spojeve kao antagoniste tahikininskih receptora. Sanofijev članak (Life Sci., 50, PL101-A.A. Sinkula i S.H. Yalkowsky, J Pharm. Sci. 64 181 (1975), (1) LA Svensson, Pharm VVeekbl. 122 245-250 (1987), (3) LP. Balant, E. Doelker i P.Buri Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics. 15 143-153 (1990); (4) N.bodor, Drugs of Future. 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs.. E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC. (1977); (6) H. Bundgaard Advanced Drug Delivery Reviews. 3 39-65 (1989)). Prednost jednog prolijeka može biti u njegovim fizičkim svojstvima, kao što je povećana topljivost u vodi za parenteralno davanje u usporedbi sa osnovnim lijekom, ili može poboljšati apsorpciju od strane probavnog trakta ili može poboljšati stabilnost lijeka za dugo skladištenje. U općem slučaju, prolijek ima manju biološku aktivnost nego njegov osnovni lijek.
Ovaj se izum odnosi na nove spojeve predstavljene strukturnom formulom I:
[image]
u kojoj su R2, R3, R4, R6 R7 R8, R11, R12, R13, A, B, p, Y i Z kasnije definirani.
Izum se također odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže ove nove spojeve kao aktivne sastojke i na primjenu novih spojeva i njihovih formulacija kod liječenja izvjesnih poremećaja.
Spojevi prema ovom izumu su antagonisti tahikininskih receptora i korisni su kod liječenja upalnih oboljenja, bola ili migrene, astme i povraćanja.
Novi spojevi prema ovom izumu predstavljeni su strukturnom formulom I:
[image]
ili nekom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, pri čemu. R2 i R3 se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvaća:
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) C1-6 alkoksi,
(d) fenil-C1-3-alkoksi,
(e) fenila,
(f) -CN,
(g) halo,
(h) -NR9R10, gdje su R9 i R10 nezavisno birani od.
(i) vodika,
(ii) C1-6 alkila,
(iii) hidroksi- C1-6 alikla, i
(iv) fenila,
(i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(j) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(m) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(3) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) C1-6 alkoksi,
(d) fenil- C1-3 alkoksi,
(e) fenila,
(f) -CN,
(g) halo,
(h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(j) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(4) C2.6 Alkinil,
(5) fenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od.
(a) hidroksi,
(b) C1-6 alkoksi,
(c) C1-6alkila,
(d) C2-5 alkenila,
(e) halo,
(f) -CN,
(g) -no2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9, R10 kako su naprijed definirani,
(j) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(k) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(l) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(m) -CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(n) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(o) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
i, alternativno, grupe R2 i R3 su spojene da bi tvorile karbociklični prsten biran iz grupe koja obuhvaća:
(a) ciklopentil,
(b) cikloheksil,
(c) fenil,
i pri čemu je karbociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranim od:
(i) C1-6 alkila,
(ii) C1-6 alkoksi,
(iii) -NR9R10, gdje su m, R9, i R10 kako su naprijed definirani,
(iv) halo, i
(v) trifluorometil,
i, alternativno, grupe R2 i R3 su spojene da bi tvorile heterociklični prsten biran iz grupe koja obuhvaća:
(a) pirolidinil,
(b) piperidinil,
(c) pirolil,
(d) piridinil,
(e) imidazolil,
(f) furanil,
(g) oksazolil,
(h) tienil, i
(i) tiazolil,
i pri čemu je heterociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranim od.
(i) C1-6 alkila,
(ii) okso,
(iii) C1-6 alkoksi,
(iv) -NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(v) halo, i
(vi) trifluormetil, R6, R7 i R8 birani su nezavisno iz grupe koja se sastoji od:
(1) vodika,
(2)
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) C1-6 alkoksi,
(d) fenil- C1-3 alkoksi,
(e) fenila,
(f) -CN,
(g) halo,
(h) -NR9R10 gdje su R9i R10 kako su naprijed definirani,
(i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(j) -NR9CO2R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(m) -CO2R9> gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(3) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) C1-6 alkoksi,
(d) fenil- C1-3 alkoksi,
(e) fenila,
(f) -CN,
(g) halo,
(h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(j) -CO2R9 gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(4) C2-6 alkinil,
(5) fenil, nesustituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(a) hidroksi,
(b) C1-6 alkoksi,
(c) C1-6alkila,
(d) C2-5 alkenila,
(e) halo,
(f) -CN,
(g) -no2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9, R10 kako su naprijed definirani,
(j) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(k) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(l) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(m) -CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(n) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(o) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(6) halo,
(7) -CN,
(8) -CF3,
(9) -NO2
(10) -SR14, gdje je R14 vodik ili C1-5alkil,
(11) -SOR14, gdje je R14 kako je naprijed definiran,
(12) -SO2R14, gdje je R14 kako je naprijed definiran,
(13) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(14) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako s naprijed definirani,
(15) -NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(16) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(17) hidroksi,
(18) C16 alkoksi,
(19) COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(20) 2-piridil,
(22) 3-piridil,
(23) 4-piridil,
(24) 5-tetrazolil,
(25) 2-oksazolil, i
(26) 2-tiazolil.
R11, R12, R13 su nezavisno birani od definicija za R6, R7 i R8 ili -OX, A je biran od grupe koja obuhvaća:
(1)
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) C1-6alkoksi,
(d) fenil- C1-3 alkoksi,
(e) fenila,
(f) -CN,
(g) halo,
(h) -NR9R10 gdje su R9i R10 kako su naprijed definirani,
(i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(j) -NR9CO2R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(m) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(2) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) C1-6alkoksi,
(d) fenil- C1-3 alkoksi,
(e) fenila,
(f) -CN,
(g) halo,
(h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(j) -CO2R9 gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(3) C2.6 alkinil;
B je jedan heterociklički prsten, pri čemu je heterociklični prsten biran od grupe koja se sastoji od:
[image]
[image]
[image]
i gdje je hetrociklički prsten supstituiran pored -X i jednim ili više supstituenata biranih od:
(i) vodika,
(ii) C1-6 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog halo, -CF3, OCH3, ili fenilom,
(iii) C1-6 alkoksi,
(iv) oxo,
(v) hidroksi,
(vi) tiokso,
(vii)-SR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(viii) halo,
(ix) cijano,
(x) fenila,
(xi) trifluorometila,
(xii)-(CH2)m-NR9R10, gdje je m 0, 1 ili2 a su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xiii)-NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xiv)-CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xv)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(xvi)-(CH2)m-OR9, gdje su m i R9 kako su naprijed definirani,
p je 0 ili 1,
X je birano od:
(a) -PO(OH)O-•M+, gdje je M+ farmaceutski prihvatljiv monovalentni protuion,
(b) -PO(O-)2•2M+,
(c) -PO(O-)2•D2+, gdje je d2+ farmaceutski prihvatljiv dvovalentni proutuion,
(d) -CH(R4)-PO(OH)O-•M+, gdje je R4 vodik ili C1-3alkil,
(e) -CH(R4)-PO(O)2•2M+,
(f) -CH(R4)-PO(O-)2•D2+,
(g) -SO3•M+,
(h) -CH(R4)-SO3-•M+,
(i) -CO-CH2CH2-CO2_•M+,
(j) -CH(CH3=-O-CO-R5, gdje je R5 iz grupe koja se sastoji od:
[image]
[image]
i
(k) vodika, pod uvjetom da ako je p jednako 0, a nijedan od R11, R12 ili R13 nije -OX tada X nije vodik.
Y je birano iz grupe koja obuhvaća:
(1) jednu jedinu vezu,
(2) -O-,
(3) -S-,
(4) -CO-,
(5) -CH2-,
(6) -CHR15- i
(7) -CR15R16, pri čemu se R15 i R16 biraju nezavisno iz grupe koja obuhvaća:
(a) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(i) hidroksi,
(ii) okso,
(iii) C1-6 alkoksi,
(iv) fenil- C1-3 alkoksi,
(v) fenila,
(vi)-CN,
(vii) halo,
(viii)-NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(ix) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(x) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xi) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xii)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(xiii)-CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(b) fenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od:
(i) hidroksi,
(ii) C1-6 alkoksi,
(iii) C1-3 alkila,
(iv) C2-5 alkenila,
(v) halo,
(vi) -CN,
(vii)-NO2,
(viii)-CF3,
(ix) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(x) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xi) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xii)-CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xiii)-CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,
(xiv)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
(xv)-CO02R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran,
Z se bira od:
(1) vodika,
(2) C1-6 alkila i
(3) hidroksi, pod uvjetom da kako je Y jednako -O-, Z nije hidroksi, ili ako je Y jednako -CHR16, tada se Z i R15 mogu eventualno spojiti da tvore jednu dvostruku vezu.
Prikazani spojevi su proljekovi svojih osnovnih spojeva. Glavna prednost prikazanih spojeva i to, što imaju povećanu topljivost u vodenim otopinama u odnosu na njihove osnovne spojeve. Pored toga, proljekovi obično imaju smanjenu aktivnost kao antagonisti tahikininskih receptora nego njihovi osnovni spojevi. Zbog toga je djelovanje koje se iskazuje kod davanja proljekova prvenstveno posljedica prisustva osnovnog spoja koje je rezultat cijepanja proljeka.
Izraz "proljek" odnosi se na spojeve koji su prethodnici, prekurzori lijeka, koji, poslije davanja i apsorpcije, ispuštaju lijek in vivo nekim metaboličkim procesom.
Proljekovi su cjeline za sebe, strukturno povezane sa nekom biološki aktivnom supstanom ("osnovni lijek") koje, nakon davanja, ispuštaju osnovni lijek in vivo kao rezultat nekih metaboličkih procesa, kao što je enzimska ili kemijska hidroliza karboksilnog, fosfornog ili sulfatnog estera ili redukcija ili oksidacija neke osjetljive funkcionalne grupe (vidjeti, na primjer, diskusiju (1) AA Sinkula i S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci. 64, 181 (1975); (1) LA Svensson, Pharm Weekbl. 122, 245-250 (1987), (3) LP. Balent, E. Doelker i P. Buri Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics. 15, 143-153 (1990), (4) N. Bodor, Drugs of Future. 6 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs.. E.B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association Acedemy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977), (6) H. Bundgaard Advanced Drug Delivery Reviews. 3 39-65 (1989). Prednost jednog proljeka može biti u njegovim fizičkim svojstvima kao što je povećana topljivost u vodi za parenteralno davanje u usporedbi sa osnovnim lijekom, ili može poboljšati apsorpciju od strane probavnog trakta, ili može poboljšati stabilnost lijeka za dugo skladištenje. U općem slučaju, proljek ima manju biološku aktivnost nego njegov osnovni lijek. Proljek također može da poboljša ukupnu efikasnost lijeka, na primjer, smanjenjem toksičnosti i neželjenih djelovanja nekog lijeka reguliranjem njegove apsorpcije, nivoa krvi, metaboličke raspodjele i stanične apsorpcije.
Izraz "osnovni spoj" ili "osnovni lijek" odnosi se na biološki aktivnu cjelinu koja se ispušta enzimskim djelovanjem nekog metaboličkog ili kataboličkog procesa, ili nekim kemijskim procesom do koga dolazi nakon unošenje proljeka. Osnovni spoj može isto tako biti i polazni materijal za pripremanje njegovog odgovarajućeg proljeka.
Mada su svi uobičajeni putevi davanja lijeka korisni kod prikazanih spojeva, preporučljivi načini davanja su oralno i intravenozno. Posije gastrointestinalnog apsorbiranja ili intravenoznog davanja, prikazani spojevi su hidrolizirana ili na neki drugi način cijepanja in vivo na odgovarajuće osnovne spojeve formule 1, pri čemu je X vodik, ili je X izostavljen, ili na neku njihovu sol. Kako osnovni spoj može biti relativno netopljivo u vodenim otopinama, prikazani proljekovi pružaju izrazitu prednost zbog njihove relativno povećane topljivosti u vodi.
spojevi prema prikazanom izumu imaju asimetrične centre, a ovaj izum obuhvaća sve optičke izomere i njihove mješavine.
Pored toga, spojevi sa ugljik-ugljik dvostrukim vezama mogu da se javljaju u Z- i u E- obliku pri čemu su svi izomerni oblici spojeva uključeni u prikazani izum.
Kada se bilo koja varijabla (na primjer alkil, aril, R6, R7, R8,R9, R™, RH, R12, R13, itd.) javlja više nego jedan put u bilo kojoj varijabli ili u Formuli 1, njena definicija kod svakog javljanja je nezavisna od njene definicije u bilo kom drugom javljanju.
Kako se ovdje koristi, izraz "alkil" obuhvaća alkilne grupe određenog broja ugljikovih atoma, bili prave, račvaste ili prstenaste konfiguracije. Primjeri "alkila" obuhvaćaju metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-, sec-, i tert-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil, i slično. "Alkoksi" predstavlja jednu alkilnu grupu naznačenog broja ugljikovih atoma vezanih preko jednog kisičkog mosta, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi. "Alkenil" treba da obuhvati ugljikovodične nizove određenog broja ugljikovih atoma, bilo pravolinijske, bilo račvaste konfiguracije i najmanje jednu nezasićenu grupu, koja se može javiti u bilo kojoj točki duž niza kao što je etenil, propenil, butenil, pentil, dimetilpentil i slično, a obuhvaća E i Z oblike, tako gdje ih ima. "Halogen" ili "halo" kako se ovdje upotrebljava, znači fluor, klor, brom i jod.
Spojeve prema prikazanom izumu mogu tvoriti soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama i bazama i te su soli također u opsegu ovog izuma. Primjeri takvih aditivnih soli kiselina (koje imaju negativne protuione, ovdje označene kao "M-") obuhvaćaju acetate, adipate, benzoate, benzolsulfonate, bisulfate, butirate, kamforate, kamforsulfonate, citrate, heksanoate, hidrokloridefidrobromide, hidrojodide, laktate, malate. maleate. metansulfonate, 2-naftilinsulfonate, oksalate. pamoate. persulfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, stearate, sukcinate, sulfate tartrate, tosilate (p-toluolsulfonate) i undekanoate. Soli baza (koje su farmaceutski prihvatljivi monovalentni kationi, ovdje naznačeni kao "M+ ili K+" ili farmaceutski prihvatljivi divalentni kationi, ovdje naznačeni ka "D2+", ako postoje) obuhvaćaju soli amonija, soli alkalnih metala kao što su soli natrija, litija i kalija, soli alkalnozemnih metala kao što su soli aluminija, kalcija i magnezija, soli organskih baza kao što su soli dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamina, i soli amino kiselina kao što su arginin, lizin, ornitin i tako dalje. Ako je M+ jedan monovalentan ion, podrazumjeva se da ako postoji naznaka 2M+, ta dva M+ mogu biti jednaka ili različita. Pored toga, isto tako se podrazumjeva da ako postoji naznaka 2M+, može umjesto toga da postoji divalentni kation D2+. Isto tako mogu osnovne grupe koje sadrže dušik biti provedene u kvaternarne spojeve agensima kao što su niži alkil halidi, kao što su metil, etil, propil i butil klorid, bromidi i jodidi, dialkil sulfati kao dimetil, dietil, dibutil, diamil sulfati, halidi dugog niza kao što su decil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao benzil bromid i drugi. Preporučljive su netoksične, fiziološki prihvatljive soli, mada su i druge soli također korisne, na primjer za izdvajanje ili pročišćavanje proizvoda.
Soli se mogu tvoriti na konvencionalan način, kao što je reagiranje slobodnog osnovnog oblika proizvod jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline u nekom otapalu ili mediju u kome je sol netopljiva ili u otapalu kao što je voda koji se uklanja u vakuumu ili sušenjem zamrzavanjem ili izmjenom aniona jedne postojeće soli drugim anionom na pogodnoj smoli za izmjenu iona.
Kod spojeva formule I preporučljivo je:
da se R2 i R3 nezavisno biraju od grupe koja obuhvaća:
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) C2-6 alkenil, i
(4) fenil,
da se R6 , R7 i R8 nezavisno biraju od grupe koja obuhvaća:
(1) vodik,
(2) C1-6 alkil,
(3) fluor,
(4) klor,
(5) brom,
(6) jod, i
(7) -CF3,
da se R11, R12 i R13 nezavisno biraju od grupe koja obuhvaća.
(1) fluor,
(2) klor,
(3) brom, i
(4) jod.
A je nezasićen C1-6 alkil,
B se bira iz grupe koja obuhvaća:
[image]
[image]
[image]
Kod spojeva prema prikazanom izumu jedno preporučljivo izvođenje obuhvaća one spojeve kod kojih je Z jedan C1-4 alkil. Jedno posebno preporučljivo izvođenje spojeva formule I obuhvaća one spojeve kod kojih je Z jednako -CH3. Ovi spojevi koji imaju jedan supstituent na alfa-ugljikovom atomu iskazuju pogodna farmakološka svojstva, posebno povećano trajanje djelovanja kod ubrizgavanja u tkivo, vjerojatno zbog biološke stabilnosti i otpornosti na enzimsko razaranje.
Kod spojeva prema prikazanom izumu ako je p jednako 1, preporučljivo je da je X vodik ili da je izostavljen.
Kod spojeva prema prikazanom izumu jedno posebno preporučljivo izvođenje spoja prema prikazanom izumu obuhvaća proljekove spojeva formule I kod kojih je -A-B jedna (1,2,4-triazol)metil ili (5-okso-1,2,4-triazol)metil grupa.
Drugo posebno preporučljivo izvođenje spoja prema prikazanom izumu obuhvaća proljekove spojeva formule I kod kojih je -A-B jedna (1,3-imidazol) metil ili (5-okso-1,3-imidazol)metil grupa.
Još jedno posebno izvođenje spoja prema prikazanom izumu obuhvaća one spojeve formule I kod kojih je -A-b jedna (1,2,4-triazol)metil ili (5-okso-1,2,4-triazol)metil grupa koja ima jednu fosforil grupu vezanu za heterociklični prsten.
Još jedno posebno preporučljivo izvođenje spoja prema prikazanom izumu obuhvaća one spojeve formule I kod kojih je -A-B jedna (1,3-imidazol) metil ili (5-okso-1,3-imidazol)metil grupa koja ima jednu fosforil grupu vezanu za heterociklični prsten.
Jedno preporučljivo izvođenje spoja prema prikazanom izumu obuhvaća spojeve formule I kod kojih se X bira od:
(a) -PO(O")2•2M+, gdje je M+ farmaceutski prihvatljiv monovalentni protuion,
(b) -PO(O-)2•D2+, gdje je D2+ farmaceutski prihvatljiv dvovalentni protuion,
(c) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH2+-(CH2CH2-OH) •M-.
Kod spojeva prema prikazanom izumu, jedno posebno preporučljivo izvođenje je ono kod koga je -A-B birano iz sljedeće grupe supstituenata:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Reprezentativni primjeri ovdje korištene nomenklature su sljedeći.
[image]
[image]
[image]
ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Posebno preporučljivi spojevi obuhvaćaju one kod kojih je farmaceutski prihvatljiva sol bis(N-metil-D-glukamin)sol.
Specifični spojevi u opisu prikazanog izuma također obuhvaćaju:
[image]
[image]
[image]
pri čemu je K+ farmaceutski prihvatljiv protuion.
ISPITIVANJE TAHIKININSKOG ANTAGONIZMA
Spojevi prema ovom izumu korisni su kao tahikininski antagonisti, posebno supstance P i neurokinina A kod liječenja gastrointestalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, upalnih oboljenja, bola ili migrene i astme kod sisavaca kojima je takvo liječenje potrebno. Ova se aktivnost može prikazati sljedećim ispitivanjem.
A. Izražavanje receptora u COS
Da bi se kloniran čovječi neurokinin-1 receptor (NK1R) prijelazno izrazio u COS cDNA za čovječji NK1R klonirana je u vektor izražavanja pCDM9 koji je izveden iz pCDM8 (INVITROGEN) umetanjem gena otpornog na ampicilin (nukleotid 1973 do 2964 iz BLUESCRIPT SK+) na mjesto Sac II. Transfekcija 20 pg plazmida DNA u 10 milijuna COS stanica ostvarena je elektroporacijom u 800 ^l transfekcionog pufera (135 mM NaCI, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM KH2PO4, 10 mM glukoze, 10mM HEPES pH 7,4) pri 260 V i 950 μF koristeći uređaj IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT, SAD).
Stanice su inkubirane u 10% serumu telećeg fetusa 2mM glutamina, 100 jedinica/ml penicilin-streptomicina i 90% DMEM mediju (GIBCO, Grand Island, NY, SAD) u 5% CO2 pri 37°C u toku tri dana prije ispitivanja na vezivanje.
B. Stabilno izdržavanje u CHO
Da bi se uspostavila stabilna linija stanica koja izražava kloniran čovječji NK1R, cDNA je bila potklonirana u vektor pRcCMV (INVITROGEN). Transfekcija 20 μg plazmida DNA u CHO stanice ostvarena je elektroporacijom u 800μl transfekcijskog pufera kome je dodano 0,625 mg/ml DNA sperme haringe pri 300V i 950 μF koristeći uređaj IBI GENEZAPPER (IBI). Transfektirane stanice su inkubirane u CHO mediju [10% serum telećeg fetusa, 100 jedinica/ml penicilin-streptomicin, 2mM glutamin, 1/500 hipoksantintimidin (ATCC), 90% IMDM medij (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS, SAD), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] u 5% CO2 na 37°C sve dok kolonije nisu bile vidljive. Svaka od kolonija je bila izdvojena i gajena. Izabran je stanični klon sa najvećim brojem čovječjeg NK1R za potonje primjene kao što je izdvajanje lijekova.
B. protokol ispitivanja uz korištenje COS ili CHO
Ispitivanje vezivanja čovječjeg NK1R izraženog bilo u COS bilo u CHO stanicama, zasniva se na primjeni 125|-supstance P (125|-SP, proizvođač DU PONT, Boston. MA, SAD) kao jednog radioaktivno obilježenog liganda koji se nadmeće sa neobilježenom supstancom P ili bilo kojim drugim ligandom za vezivanje za čovječji NK1R. Jednoslojne stanične kolture COS ili CHO bile su disocirane neenzimsom otopinom (SPECIALTV MEDI A, Lavallette, NJ, SAD) i ponovno suspendirane u odgovarajućoj zapremnini vezivnog pufera (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCI2, 0,04 mg/ml bacitracin, 0,004 mg/ml lupeptina, 0,2 mg/ml Bsa, 0,01 mM fosforamidona) tako da 200 μI stanične suspenzije dovodi do tvorbe oko 10 000 cpm specifičnog 125|-SP vezivanja (približno 50 000 do 200 000 stanica). Kod ispitivanja vezivanja, 200 μk stabuca didabi he z eorzvetz jiha he sadržaka 20 μl 1,5 do 2,5 mM 126|-SP i 20 μl neobilježene supstance P ili bilo kog drugog ispitnog spoja. Epruvete su inkubirane na 4°C ili na sobnoj temperaturi u toku 1 sata uz blago drmusanje. Vezana radioaktivnost je odvojena od nevezane radioaktivnosti pomoću GF/C filtara (BRANDEL Gaithersburg, MD, SAD) koji je prethodno nakvašen 0,1% polietileniminom/Filtar je tri puta ispran u 3 ml pufera za ispiranje (50 mM Tris pH 7,5, mM MnCl2, 150 mM NaCl), a njegova radioaktivnost je određena brojačem γ-čestica.
aktiviranje fosfolipaze C od strane NK1R također se može mjeriti u CHO stanicama koje izražavaju čovječji NK1R određivnjem akumulacije inozit monofosfata koji je proizvod degradacije IP3 određivanjem akumulacije inozit monofosfata koji je proizvod degradacije IP3. CHO stanice se rasiju u ploču sa 12 pregrada sa 250 000 stanica po pregradi. Poslije inkubiranja u CHO mediju u toku 4 dana, stanicama se dodaje 0,025 μCi/ml 3H-mioinozita za inkubaciju preko noći. Izvanstanična radioaktivnost se uklanja ispiranjem fosfatno puferiranom slanom otopinom. LiCI se dodaje u pregradu na krajnjoj koncentracije od 0,1 mM sa ili bez ispitnog spoja, pa se inkubacija nastavlja na 37°C u toku 15 min. Supstanca P se dodaje u pregradu na krajnjoj koncentracije od 0,3 nM da bi se aktivirao čovječji NK1R. Poslije 30 min inkubiranja na 37°C medij se uklanja i dodaje se 0,1 Hcl. Svaka od pregrada se podvrgava obradi ultrazvukom na 4°C i ekstrahira CHCl3/metanolom (1:1). Vodena faza se nanosi na 1 ml Dowex AG 1X8 stub za izmjenu Iona. Stub se ispire 0,1 N mravljom kiselinom, zatim0,025 M amonij formijat-0,1 N mravljom kiselinom. Inozit monofosfat se ispira 0,2 M aminij formijat-0,1 N mravljom kiselinom i izmjeri brojačem β-čestica.
Za spojeve formule I, kako su prikazana u sljedećim primjerima, utvrđeno je da zamjenjuju radioaktivnim ligandom neorokinin-1 receptor u opsegu koncentracije od 0,01 nM do 1,0 μM.
Aktivnost ovih spojeva može se prikazati i ispitivanjem koje su opisali Lei i dr., British J. PharmacoL 105. 261-262 (1992).
Spojevi prema ovom izumu su korisni kod sprečavanja i liječenja širokog opsega kliničkih stanja koja su karakteristična prekomjernom tahikininskom, posebno supstance P, aktivnošću. Ova stanja mogu obuhvaćati poremećaje centralnog nervnog sistema kao što je anksioznost, depresija, psihoza i šizofrenija; neurodegenerativne poremećaje kao što je demencija povezana sa AIDS-om, senilna demencija Alchajmerovog tipa. Alchajmerova bolest i Down-ov sindrom; dernijelaciona oboljenja kao što je multipla skleroza (MS) i amiotrofna lateralna skleroza (ALS; Lou Gehrig-ova bolest) i drugi neuropatološki poremećaji kao što je periferna neuropatija, na primjer neuropatija povezana sa AIDS, dijabetska neuropatija, neuropatija izazvana hemoterapijom i poslije posljeherpesna i druge neuralgije, bolesti dišnih organa kao što je kronično obstruktivno oboljenje dišnih puteva, bronhopneumonija, kronični bronhitis, bronhospazam i astma; oboljenje dišnih putova modulirano neurogenskom upalom, oboljenja karakteristična neurogenskim lučenjem sluzi, kao špto je cistična fibroza; oboljenja povezana sa smanjenim lučenjem žlijezda, uključujući lučenje suza, kao što je SJogren-ov sindrom, hiperlipoproteinemija IV i V, hemohromatoza, sarkoidoza ili amiloidoza, upalna oboljenja kao što je upalno oboljenje stomaka, sindrom nadražljivog stomaka, psorijaza, fibrozitis, upala očiju, osteoartritis i reuatoidni artritis; alergije kao što su ekscemi i rinitis. poremaćžaji prekomjerne osjetljivosti kao što je reagiranje na biljke koje stvaraju plikove; očna oboljenja kao što je konjuktivitis, alergijski (polenski) konjuktivitis, sindrom suhog ok i slično; oboljenja kože kao što je kontaktni dermatitis, nelokalizirani dermatits, koprivnjača i drugi ekcemski dermatitsi, edemi kao što su edemi izazvani topinkim ozljedama; poremećaji ovisnosti kao što je alkoholizam, somatski poremećaji povezani sa stresom; refleksna simpatična distrofija kao što je sindrom rame/ruka; distimički poremećaji, negatine imunološke reakcija kao što je odbacivanje presađenih tkiva i poremećaji povezani sa povećanjem ili suzbijanjem imunosti, kao što je sistemski eritematozni lupus; gastrointestinalni (GI) poremećaji i oboljenja GI trakta kao što su poremećaji povezani sa neuronskim upravljanjem utrobom kao što je ucerativni kolitis, Kronova bolest i inkontinencija (nezadržavanje), mučnina ili povraćanje, uključujući akutno, odloženo, poslije operativno, u kasnoj fazi i predvidljivo povraćanje, izazvano, na primjer, hemoterapijom, zračenjem, toksinima, trudnoćom, vestibularnim poremećajem, kretanjem, posljeoperativnim bolovanjem, operacijom gastrointestinalnom opstukcijom, smanjenim gastrontestinalnim kretanjem, bolovima u utrobi, migrenom, opijatskim analgeticima i promjenama ubanjskom tlaka (izuzev kvatemarskih soli); poremećaji funkcija mjehura kao što je hiperrefleksija potiskivanja mjerhura; bolesti fibroze i kolagena kao što je sklroderma i eozinofilna fasciolijaza; poremećaji krvotoka izazvani vazodilatacijom i vazospastičkim oboljenjima kao što je angin, mogrena i Reooova bolest, i bol ili izazivanje bola kao, na primjer kronični bol ili bol koja se može pripisati ili je povezan sa bilo kojim od naprijed navedenih stanja, naročito prevođenjem bola u migrenu. Zbog toga se ovi spojevi mogu lako prilagoditi za terapeutsku primjenu za liječenje fiziloških poremećaja povezanih sa prekomjernim stimuliranjem tahikininskih receptora, naročito neurokinina-1, kao i antagonisti neurokinina-1 kod kontrole i/ili liječenja bilo kog od naprijed navedenih kliničkih stanja kod sisavaca, uključujući i čovjeka.
Spojevi prema prikazanom izumu isto tako su korisna kod liječenja kombinacija naprijed navedenih stanja, posebno kod liječenja kombiniranih poslijeoperativnih bolova i poslijeoperativne mučnine i povraćanja.
spoj prema ovom izumu posebno su korisni kod liječenja mučnina ili povraćanja, uključujući akutno, odloženo, posljeoperativno, u kasnoj fazi i predvidljivo povraćanje kao što je povraćanje ili mučnina izazvana na primjer, hemoterapijom, zračenjem, migrenom, toksinima kao što su metabolički ili mikrobski toksini, virusne ili bakterijske infekcije, trudnoćom, vestibularnim poremećajoem, kretanjem, mehaničkom stimulacijom, gastrointestnalnom opstrukcijom, smanjenim gastrointestinalnim kretanjem, bolovima u utrobi, psihološkim stresom ili poremećajem, velikom visinom, bestežinskim stanjem opijatskim analgeticima, intoksinaciom nastalom, na primjer, uzima njem alkohola i promjena lubanjskog tlaka. A naročito je ovaj spoj primjenjiv kod liječenja povraćanja izazvanog protutumorskom (citotoksičnim) sredstima uključujući ona koja se rutinski koriste kod hemoterapija raka.
Primjeri takvih hemoterapeutskih sredtava obuhvaćaju sredstva za alikiranje, na primjer dušični derivati diklordietislulfida, etileniminski spojevi, alikl sulfonati i drugi spojevi sa alkilacijskim djelovanjem kao što je nitrozourea, cisplatin i dakarbazin; antimetabolite, kao na primjer, folnu kiselinu, purinske ili pirimidinske antagoniste, mitotske inhibitore, na primjer vinka alkaloide i derivate podofilotoksina i citotoksične antibiotike.
Posebne primjere hemoterapeutskih sredstava opisali su, na primjer, D.J. Stewart u "Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances", uređivači J. Kucharczyk i dr., CRC Press Inc. Boca Raton, Florida, SAD, (1991), strane 177-203, naročito strana 188. Obično korištena hemoterapeutska sredstva obuhvaćaju cisplatin, dakarbazin (DTIC), daktinomicin, ehloretamin (dušikov derivat diklordietislulfida - nitrogep mustard), streptozocin, ciklofosfamid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doksorubicin (adrimicin), daunorubicin, prokarbzin, mitomicin, citrabin, etopozid, metotreksat, 5-fluoruracil, vinblastin, vinkristin, bleomicin i hlorambucil [RJ. Gralla i dr., Cancer Treatment Reports. 68(1), 163-172 (1984)].
Spojevi prema prikazanom izumu od koristi su kod sprečavanja ili liječenja poremećaja centralnog živčanog sistema kao što je anksioznost, depresija, psihoza i šizofrenija; nerodegeneerativnih poremećaja kao što je senilna demencija, Alchajmerovog tipa, Alchajmerova bolest i Down-ov sindrom; bolesti dišnih organa, posebno onih povezanih sa prekomjernim lučenjem sluzi, kao što je kronično obstruktivno oboljenje dišnih putova, bronhopneumonija, kronični bronhitis, bronhospazam i astma, upalna oboljenja kao što je upalno oboljenje stomaka, osteoartritis i reumatoidni artritis; negativne imunološke reakcije kao što je odbacivanje presađenih tkiva: gastrointestinalni (GI) poremećaji i oboljenja Gl trakta kao što su poremećaji povezani sa neuronskim upravljanjem utrobom kao što je ulcerativni kolitis, Kronova bolest i inkontinencija (nezadržavanje); poremećaji krvotoka izazvani vazodilatacijom i bol ili izazivanje bola koje se može pripisati ili je povezano sa bilo kojim od naprijed navedenih stanja ili prevođenje bola u migrenu (i prevencija i akutno liječenje).
Kao sredstva za blokiranje kalcijevih kanala, neki od spojeva prema prikazanom izumu korisni su kod sprečavanja ili liječenja kliničkih stanja za koje je povoljno sprečavanje prolaza kalcijevih iona kroz plazmenu membranu stanica. Ta stanja obuhvaćaju oboljenja i poremećaje srca i vaskularnog sistema kao što je angina pektoris, infarkt miokarda, srčana aritmija, srčana hipertrofija, srčani vazospazam, hipeertenzija, cerebrovaskularni spazam .i druga iskemijska oboljenja. Pored toga, ovi spojevi mogu biti sposobni da snize povišeni očni tlak kada se daju lokalno u oko sa povišenim tlakom u otopini u nekom pogodnom oftalmičkom nosaču. Isto tako, ovi spojevi mogu biti korisni kod povlačenja otpora na više lijekova u stanicama tumora, postizanjem efikasnosti terapeutskih agenasa. Pored toga, ovi spojevi mogu djelovati tako da blokiraju kalcijeve kanale u moždanim membranama insekata, pa tako mogu biti korisna kao insekticide.
Spojevi prema prikazanom izumu posebno su korisni kod liječenja boloba ili izazivanja bolova i/ili upala i poremećaja povezanih sa njima, ko što su dijabetička ili periferna neuropatija i neuropatija izazvana kemoterapijom, poslijeherpesna i druge neuralgije, astma, osteoartritis, reumatoidni artritis i posebno migrena. Spojevi prema ovom izumu su također posebno korisni kod liječenja bolesti karakterističnih po neurogenskom lučenju sluzi, naročito cistične fibroze.
Za liječenje nekih stanja može biti poželjno da se koristi neki od spojeva prema prikazanom izumu u spoju sa nekim drugim farmakološki aktivnim sredstvom. Tako na primjer, jedan spoj prema ovom izumu može se daviti zajedno sa nekim drugim terapeutskim sredstvom kao kombinirani preparati za istovremeno, odvojeno ili redosljedno korištenje za oslobađanje od povraćanja. I takvi kombinirani preprati mogu biti, na premjer, u obliku dvojnih pakiranja. Jedna preporučljiva kombinacija sadrži jedan od spojeva prema prikazanom izumu sa nekim kemoterapeutskim agenskom kao što je neko sredstvo za alkilaciju, neki metabolit, mitotski inhibitor ili citotoksični antibiotik, kako je naprijed opisano. Uopće uzev, danas raspoloživi oblici doziranja poznatih terapeutskih sredstava pogodni su za upotrebu kod ovakvih kombinacija.
Slično tome, za liječenje bolesti dišnih organa, kao što je astma, jedan od spojeva prema ovom izumu može se koristiti zajedno sa nekim bronhodilatatorom, kao što je neki agonist β2-adrenagijskog receptora ili neki tahikininski antagonist koji djeluje kod neurokinin-2 receptora. Pogodni agonisti β2"adrenerguskog receptora obuhvaćaju: Bambuterol (US 4,419,364, Dračo, 6/12/83), Bitelterol mesyilate (US 4,138 581 Sterling, 6/2/79), Brosaterol (US 4,276,299, Zambon 30/6/81 i Us 4,520,200, Zambon, 28/5/85), Carbuterol (US 3,763,232, Smith Kline 2/10/73), Clenbuterol (US 3,536,712, Boehringer Ingelheim 27/10/70), Cimaterol (US 4,407,819, American Cyanamid, 4/10/83), Docarpamina (US 4,228,183, Tanabe, 14/10/80), Dopexamine (US 4,645,768, Fisons, 24/2/87), Formoterol (US 3,99,974, Vamanouchi 30/10/76), Mabuterol (US 4,119,710, Boehringer Ingelheim, 10/10/78), Pirbuterol hxdrochloride (US 3,700,681, Pfizer, 24/10/72), Procaterol hydrochloride (US 4,026,897, Otsuka, 31/5/77), Ritodrine hydrochloride (US 3,410,944, North American Philips, 12/11/68) ili Salmeterol (US 4,992,474, Glaxo, 21/2/91 i US 5,091,422, Glaxo, 25/2/92).
Isto tako se kod liječenja stanja koja zahtijevaju antagonizam i za neurokinin-1 i za neurokinin 2, uključujući poremećaje povezane sa suženjem bronhija i/ili izlivanjem plazme u dišnim putovima, kao što je astma, kronični bronhitis, oboljenje dišnih putove, ili cistična fibrozan neuropatija, kao što je dijabetička ili perifferna neuropatija i neuropatija izazivanja kemoterapijom, osteoartritis, reumatoidni artritis i migrena, jedan od spojeva prema izumu može se koristiti u zajednici sa nekim tahikininskim antagonistom koji djeluje kod neurokinin-2 receptora, ili sa antagonistom tahilininskog receptora koji djeluje i kod neurokinin-1 i kod neurokinin-2 receptora.
Na isti način, jedan od spojeva prema prikazanom izumu može se koristiti sa nekim leukotrienskim antagonistom, kao što je neki leukotrienski ntagonist, čiji su primjeri prikazani u patentnim objavama EP 0,480,717, od 15. travnja 1992, EP 0,604,114, od lipnja 1994, Us Patent No. 5,270,324, od 14. prosinca 1993 i Us Patent No. 4,859,692, od 22. kolovoza 1989. Ova je kombinacija posebno korisna kod liječenja oboljenja dišnih organa kao što ej astma, kronični bronhitis i kašalj.
Jedan od spojeva prema prikazanom izumu može se također koristiti u kombinaciji sa nekim kortikosteroidom kao što je Daxamethasone, Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten ili drugi, kao što su oni prikazani u američkim patentima br, 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326, i 3,749,712.
Na sličan način, radi sprječavanja ili liječenja povraćanja, jedan od spojeva prema prikazanom izumu može se koristiti u kombinacija sa nekim drugim sredstvima protiv povraćanja, naročito antagonistima 5HT3 receptora, kao što je ondansetron, granisetron, tropisetron, decadron i zatisetron ili agonistima GABAB receptora, kao što je baclofen. Na sličan način, za sprječavanje ili liječenje migrene može se jedan od spojeva prema izumu koristiti u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv migrene, kao što su ergotamini ili SHTj agonisti, naročito sumtriptan.
Slično tome, za liječenje funkcionalne hiperalgezije može se koristiti jedan od spojeva prema prikazanom izumu u kombinaciji sa jednim antagonistom N-metil D-aspartata (NMDA), kao što je dizocilpin. Za sprečavanje li liječenje upalnih stanja u donjem urinarnom traktu, naročito cistitisa, jedan od spojeva prema prikazanom izumu može se koristiti u kombinaciji s nekim upalnim sredstvom kao što je neki antagonist bradikininskog receptora. Spoj prema izumu i drugo farmakološki aktivno sredstvo mogu se dati pacijentu istovremeno, redosljedno ili u kombinaciji.
Kod liječenja naprijed spomenutih kliničkih stanja, spojevi prema ovom izumu mogu se koristiti u kompozicijama kao što su tablete, kapsule ili eliksiri za oralno davanje, supozitoriji za rektalno davanje, sterilne otopine ili suspenzije za parenteralno ili intramuskularno davanje i slično.
Farmaceutske kompozicije prema ovom izumu mogu se koristit u vidu farmaceutskog preparata, na primjer, u čvrstom, polučvrstom ili tekućem obliku, koji sadrži jedan ili više spojeva prema prikazanom izumu, kao aktivan sastojak, u smjesi sa nekim organskim ili neorganskim nosačem ili inertnim puniocem ili vezivnim sredstvom, pogodim za vanjsku, enteralnu ili parenteralnu primjenu. Aktivni sastojak može biti pomiješan sa, na primjer, uobičajenim netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, zrnca, kapsule, supozitorije, otopine, emulzije, suspenzije, i za svaki drugi oblik pogodan za upotrebu. Nosači koji se mogu koristiti su voda, glukoza, laktoza, bagremova smola, želatin, manitol, škrobna pasta, magnezij trisilikat, talk, kukuruzni škrob, keratin, koloidni silicij dioksid, krumpirov škrob, urea i drugi nosači pogodni za primjenu u proizvodnji preparata, u čvrstom, polučvrstom ili tekućem obliku, a pored toga se mogu koristiti pomoćna sredstva, stabilizatori, sredstva za zgušnjavanje i za bojenje i mirisi. Akrivni predmetni spoj uključen je u farmaceutsku kompoziciju u količini dovoljnoj da proizvede željeno djelovanje na proces ili stanje oboljenja.
Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se miješa sa nekim farmaceutskim nosačem, na primjer konvencionalnim sastojcima za izradu tableta, kao što su kukuruzni škrob, laktoza, sukroza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezij stearat, dikalcij fosfat ili smole i drugim farmaceutskim otapalima, na primjer vodom, da bi se tvorila čvrsta pripremna formulacija koja sadrži homogenu smjesu jednog spoja prema prikazanom izumu, ili jednu njenu neotrovnu, farmaceutski prihvatljivu sol. Kada se ove pripremne kompozicije spominju kao homogene, podrazumijeva se da je aktivni sastojak ravnomjerno raspodijeljen po cijeloj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podijeliti na podjednako djelotvorne jedinične oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta pripremna kompozicija se potom djeli na jedinične oblike doziranja naprijed opisane vrste, koje sadrže od 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka prema prikazanom izumu. Tablete ili pilule nove kompozicije mogu se obložiti ili na neki drugi način kombinirati da bi se dobio oblik doziranja koje pruža prednost produženog djelovanja. Tako, na primjer, tableta ili pilula može imati unutrašnju i vanjsku komponentu, pri čemu ova druga ima oblik omotača prve komponente. Ove druge komponente mogu biti razdvojene jednim slojem otpornim na djelovanje želučanih sokova, koji služi da se odupre dezintegracija u stomaku i omogućuje da unutrašnja komponenta neoštećena dopre do dvanaestopalačnog cjeva, ili da se njeno ispuštanje odloži. Može se koristiti širok izbor materijala za takve zaštitne slojeve ili obloge, pri čemu ti materijali obuhvaćaju više polimernih kiselina i smjesa polimernih kiselina sa materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
Tekući oblici u koje se mogu uključiti nove kompozicije prema prikazanom pronalasku za oralno davanje ili putem injekcija, obuhvaćaju vodene otopine, sirupe pogodnog ukusa, vodene ili uljne suspenzije i emulzije kojima je dat određeni okus sa jestivim uljima kao što je ulje pamukovog sjemena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodna sredstva za dispergiranje ili suspendiranje za vodne suspenzije obuhvaćaju sintetičke i prirodne smole kao što je tragakant, bagrem, alginat, dekstran, natrij karboksiceluloza, matilceluloza, polivinilpirolidon ili želatin.
Dispergirajući praškovi i granule, pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode, daju aktivni sastojak u smjesi sa nekim sredstvom za dispergiranje ili kvašenje, sredstvom za suspendiranje i jednim ili više konzervansa. Primjeri pogodnih sredstava za dispergiranje ili vlaženje i sredstva za suspendiranje već su ranije spomenuti. Mogu biti pomiješani i dodatni punioci, na primjer zaslađivači, sredstva za davanje ukusa i boje.
Kompozicije za ingalaciju ili insuflaciju obuhvaćaju otopine i sispenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim otopinama ili organskim otapalima ili njihovim mješavinama i praškove. Tekuće ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive punioce, ili veziva kako je naprijed izloženo. Preporučljivo je da se kompozicije daju oralno ili nosnim dišnim putem radi lokalnog ili sistemskog djelovanja. Kompozicije u poželjno sterilnim farmaceutski prihvatljivim otapalima mogu se se raspršiti (ili razmagliti) korištenjem inertnih plinova. Raspršene otopine mogu se udisati neposredno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može priključiti na masku za lice, šator ili na stroj za disanje sa isprekidanim povišenim tlakom. Kompozicije u vidu otopina, suspenzije ili prašak mogu se davati poželjno oralno ili nazalno, iz uređaja koji ispuštaju formulaciju na odgovarajući način.
Za liječenje najprije spomenutih kliničnih stanja i oboljenja, spojeve prema ovom izumu mogu se davati oralno, lokalno, perenteralno, udisanjem raspršenog mlaza ili rektalno, u formulacijama jediničnih doza, koje sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače, dodatke i punioce. Izraz pernteralni, kako se ovdje koristi, obuhvaća potkožne injekcije, intravenske intramuskularne, intrastemalne injekcije ili infuzije.
Spojevi prema ovom izumu mogu se davati pacijentima (životinjama ili ljudima) kojima je takvo liječenje potrebno u dozama koje će osigurati optimalnu farmaceutsku djelotvornost. Doza će varirati od pacijenta do pacijenta, u ovisnosti od prirode i ozbiljnosti oboljenja, mase pacijenta, specijalnih dijeta kojima je pacijent u tom momentu podvrgnut, lijekovima za druge bolesti koje prima u isto vrijeme, i drugih činilaca koje stručnjaci poznaju.
Kod liječenja stanja povezanih sa prekomjernom količinom tahikinina, odgovarajući nivo doziranja će obično biti odo 0,001 do 50 mg po kilogramu mase tijela pacijenta na dan, što se može dati u jednoj jedinoj ili u više doza. Preporučljivo je da nivo doziranja bude oko 0,01 do oko 25 mg/kg dnevno; poželjnije od oko 0,05 do oko 10 mg/kg dnevno. Tako na primjer, do liječenja stanja koja obuhvaćaju neuronsko prenošenje osjećanja bola, pogodan nivo doziranja je od oko 0,001 do 25 mg/kg dnevno, poželjno oko 0,05 do 10 mg7kg dnevno, a naročito oko 0,1 do 5 mg7kg dnevno. Spoj se može davati u režimu od 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dvaput dnevno. Kod liječenja povraćanja primjenom formulacije koja se može davati injekcijama, pogodan nivo doziranja je od oko 0,001 do 10 mg7kg dnevno. Spoj se može davati u režimu od 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dvaput dnevno.
Nekoliko postupaka za pripremanje spoja prema ovom izumu prikazano je u sljedećim shemama i primjerima, u kojima su R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B, p Y i Z kako su ranije definirani.
SKRAĆENICE KORIŠTENE U ŠEMAMA I PRIMJERIMA
Tabela 1
Reagensi
Et3N trietilamin
Ph3P trifenilfosfin
TFA trifluoroctena kiselina
NaOEt natrij etoksid
DCC N,N'-dicikloheksilkarbodiimid
DCU N,N'-dicikloheksilkarbamat
CDI 1,1'-karbonildiimidozol
MCPBA m-klorperbenzojeva kiselina
Dbu 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undeci-7-len
Cbz-CI benzil kloroformijat
ACE-CI alfa-kloretil kloroformijat
iPr2NEt ili DIEA N,N-diizopropiletilamin
NHS N-hidroksisukcinimid
DIBAL diizibutilaluminij gidrid
Me2SO4 dimetil sulfat
HOBt 1-hidroksibenzotriazol hidrat
EDAC 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid
Otapala:
DMF dimetilformamid
THF tetrahidrofuran
MeOH metanol
EtOH etanol
AmOH n-amil alkohol
AcOH octena kiselina
MeCN acetonitril
DMSO dimetilsulfoksid
Ostalo:
Ph fenil
Ar aril
Me metil
iPr izopropil
Am n-amil
Cbz karbobenziloksi (benziloksi-karbonil)
BOC tert-butoksikarbonil
PTC katalizator za promjenu faze
cat. katalitički
FAB-Mas masena spektrometrija za bombardiranje brzim atomima
rt sobna temperatura
LG odlazeća grupa (Cl, Br, I, Ots, Oms, Otf, itd.)
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi prema prikazanom izumu, kod kojih je Y=O, mogu se pripremati prema općem postupku prikazanom na Shemi 1. Tako se odgovarajuće supstituiran α-brom-fenilacetaldehid, dimetil acetat I (pripremljen koristeći postupak Jacobs-a, Journal of the American Chemical Society. 1953, 75, 5500) može se pretvoriti u dibenzil acetal II mješanjem i malim viškom benzil alkohola u prisustvu nekog kiselinskog katalizatora iz istovremeno uklanjanje metanola. Alkiliranje jednog supstituiranog, amino alkohola benzil bromidom II može dati N-alkil amino alkohol III; primjena jednog hiralnog amino alkohola dovest će do tvorbe diastereomera i ovi se mogu izdvojiti u ovom (ili nekom kasnijem) stupnju koristeći standardne kromatografske postupke. N-alkiliranje ili N-aciliranje proizvoda III može služiti kao zaštitna grupa ili se koristi kao ili preraditi u neki supstituent u krajnjem traženom spoju. Ciklizacija da bis e dobio supstituiran morfolin može se izvesti zagrijavanjem otopine proizvoda IV i jednog kiselinskog katalizatora. Diastereomeri proizvoda V, koji se mogu tvoriti, mogu se izdvojiti koristeći standardne kromatografske postupke. Ako je A-B neka zaštitna grupa, može se ukloniti koristeći poznate postupke (Greene, T.W.,Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Syntheis, 2. izd., John Wiley & Sons, In., New York, 1991). Ako pripremanje i-V dovede do tvorbe enantimera, oni se mogu izdvojiti alkiliranjem ili aciliranjem proizvoda V (A-B=H) nekim hiralnim pomoćnim spojem, izdvajanjem ovake tvorenih diastereomera koristeći poznate kromatografske postupke, i uklanjanjem hiralnog pomoćnog spoja da bi se dobili enantiomeri proizvoda V. Alternativno, enantiomeri proizvoda V mogu se izdvojiti frakcionalnom kristalizacijom iz neke pogodne otopine diasteremernih soli koje tvore V i neka hiralna organska kiselina.
Spojevi prema prikazanom izumu kod kojih je Y=CH2 mogu se pripremiti općim postupkom prikazanim na shemi 2. Tako se N-metoksi-N metil amid zaštićenog fenil glicina VI (pripremljenog od karboksilne kiseline posredstvom mjeđanog angidrida prema proceduri koju je opisao Rapoport u Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972) može koristiti za ciliranje litij enolata metil diefilfosfonata da bi se dobio ketofosfonat VII. Natrijeva sol proizvoda VII može se kondenzirati jednim odgovarajuće supstituiranim benzaldehidom da bi se dobio α,β-nezasićeni keton VII. Reduciranjem ketona i uklanjanjem t-butilkarbamatne zaštitne grupe, može se dobiti amino alkohol IX; diasteromeri koji se mogu tvoriti mogu se izdvojiti u ovom (ili nekom kasnijem) stupnju koristeći standardne kromatografske tehnike. Williamson-ova eterifikacija proizvoda IX može dovesti do tvorbe morfolina X. Reduciranje dvostruke veze i amid karbonila može se ostvariti nesrednim putem da bi se dobio supstituiran morfolin XI. Ako pripremanje VI-XI dovede do tvorbe enatiomera, ovi se mogu izdvojiti alkiliranjem ili aciliranjem proizvoda XI (A-B=H) nekim hiralnim pomoćnim spojem, izdvajanjem ovako tvorenih dastereomera koristeći poznate kromatografske postupke, i uklanjanjem hiralnog pomoćnog spoja da bi se dobili enantiomeri proizvoda XI. Alternativno, diastereomeri proizvoda XI mogu se izdvojiti frakcijskom kristalizacijom iz neke pogodne otopine diasteremernih soli koje tvore XI i jedna hiralna organska kiselina. Ako se želi da A-B ne bude H, morfolinski dušik iz XI može se dalje kunkcionalirati koristeći standardne postupke za alkiliranje ili aciliranje sekundarnih amina. Ako se želi da R2 ne bude H, morfolin X se može preraditi u karbinolkarbamat (A-B=RO2C, R2=OH), jedan međuproizvod koji se može alkilirati i koji omogućuje mjenjanje R2.
Spojevi prema prikazanom izumu, kod kojih je Y=O, također se mogu pripremati općim postupkom prikazanim na šemi 3. Tako se odgovarajuće supstituiran a-brom-fenilacetaldehid, dimetil acetal (pripremljen koristeći postupak Jacobs-a, Journal of the American Chemical Society. 1953. 75, 5500) može se pretvoriti u acetal miješanjem i malim viškom odgovarajućeg alkohola u prisustvu nekog kisleinskog katalizatora uz istovremeno uklanjanje metanola. Alikiranje jednog supstituiranog amino alkohola nekim bromidom može dati N-alkil amino alkohol, primjena jednog hiralnog amino alkohola dovest će do tvorbe iastereomera a ovi se mogu izdvojiti u ovom (ili nekom kasnijem) stupnju koristeći standardne kromatografske postupke. N-alkiliranje ili N-aciliranje može dati dialkil- ili cil/alikilamino alkohol u kome grupa A-B može služiti kao zaštitna grupa ili se koristiti kao ili preraditi u neke supstituent u krajnjem traženom spoju, ciklizacija da bi se dobi supstituiran morfolin može se izvesti zagrijavanjem otopine sa jednim kiselinskim katalizatorom. Diastereomeri koji se mogu tvoriti, mogu se izdvojiti koristeći standardne kromatografske postupke. Ako je A-B neka zaštitna grupa, može se ukloniti koristeći poznate postupke (Greene, T.W. Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Syntheis, 2. izd., John Wiley & Sons, in. New York, 1991). Ako pripremanje ovih spojeva dovede do tvorbe enantimera, oni se mogu izdvojiti alkiliranjem ili aciliranjem krajnjeg proizvoda (A-B=H) nekim hiralnim pomoćnim spojem, izdvajanjem ovako tvorenih diasteromera koristeći poznate kromatografske postupke, i uklanjenjem hiralnog pomćnog spoja da bi se dobili željeni enantiomeri. Alternativno, enantiomeri se mogu izdvojiti frakcionalnom kristalizacijom iz neke pogodne otopine diastereomernih soli koje tvore spoj i neka hiralna organska kiselina.
Jedan postupak za sintetiziranje enantiomerno čisto supstituiranih morfolina prikazan je na shemi 4. Zaštita enantiomerno čistog fenilglicina kao N-benzil derivata praćena dvostrukim alikliranjem jednim 1,2-dibrometan derivatom, dovodi do morfolina. Reduciranjem jednim aktivnim hidridnim reagensom, kao što je diizobutil, aluminij hidrid, litij aluminij hidrid, litij, tri(sec-buti)-borhidrid (L-Selectride®) ili drugim sredstvima za reduciranje dovodi pretežno do 2,3-trans morfolinskih derivata. Alikliranje alkohola, uklanjanje zaštitne grupe na dušiku (na primjer paladij katalizatorom za hidrogenaciju ili 1-kloretil kloroformijatom (Olofson u J. Org. Chem., 1984,
2081 i 2795) i alkiliranje dušika Ž(pri čemu su u A-B-CH2 ili u A-B-CHO= uključene odgovarajuće definicije A-B) proizvodi 2,3-trans spojeve.
Jedan postupak za proizvodnju enantiomerno čistih 2,3-cis morfolina prikazan je na shemi 5. U prvom stupnju se vrši tvorba trlfluormetansulfonat etera, odgovarajućeg benzil alkohola (naročito benzil alkohola koji su supstituirani grupama koje izvlače elektrone, kao što su -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3, itd) u prisustvu neke nereagirajuće baze, u nekom inertnom otapalu stvaraču. Druge odlazeće grupe kao što su jodid, nezalit, tosilat, p-nitrofenil-sulfonat i slične, također se mogu koristiti. Odgovarajuće baze obuhvaćaju 2,6-di-t-butilpiridin, 2,6-di-t-butil-1-4-metil-piridin-diizopropiletilamin, kalij karbonat i slično. Pogodna otapala obuhvaćaju toluol, heksane, benzol, ugljintetraklorid, diklormetan, kloroform, dikloretan i slično, kao I njihove mješavine. Filtrirane otopine triflata se potom doda otopine međuproizvoda, tvorenom kada se morfolinon dovede u dodir sa jednim aktivnim hidridnim reagenskom kao što je diizobutil aluminij hidrid, litij aluminij hidrid, litij tri(sec-butil)-borgidrid (L-Selectride® na niskoj temperaturi, poželjno od -78°C do -20°C. Posije nekoliko sati na niskoj temperaturi, dorada i prečišćavanje daju pretežno 2,3-cis supstituirane proizvode, koji se mogu dovesti do krajnjih spojeva kako je prikazano na shemi 5.
Enantiomerno čisti fenilglicini supsituirani na fenilnom prstenu mogu se pripremiti postupkom prikazanim na šemi 6 (D:A: Evans i dr.f J.Am. Chem. Soc. 1990. 112, 4011).
Postupci za pripremanje sredstava za aliliranje dušika, A-B-CH2-LG (gdje "LG" označava jednu odgovarajuće pogodnu odlazeću grupu) koji se koriste kod šema 4 i 5, zasnovani su na postupcima poznatim iz literature (za A-B=3-(1,2,4-triazolil) ili 5-(1,2,4-triazol-3-on)-il i LG=CI, vidjeti Yanagisawa, I., Hirata, Y, Ishii, Y. Journal of Medicinal Chemistry. 27, 840 (1984), za A-B=4-((2H)-imidazol-2-on)il ili 5-(4-etoksikarbonil-(2H)-imidazol-2on)il i X=Br, vidjeti Ducschinski, R., Dolan, LA. Journal of the American Chemical Society.. 70, 657 (1948)).
Jedan postupak za proizvodnju enantiomerno čistih 2,3-cis morfolina koji su supstituirani u α-položaju C2 benzil etera, prikazan je na šemi 7. Tako je supstituirani 2-morfolinon (pripremljen kako je opisano na šemi 4) reagiran jednim aktivnim hidridnim reagensom kao što je diizobutilaluminj hidrid, litij aluminij hidrid ili litij tri(sec-butil)borhidrid, a dobijeni međuproizvod reakcije je gašen nekim supstituiranim benzoil halidom, anhidridom ili drugim aktiviranim reagensom za prenošenje aceila. Dorada vodom daje 2-benzoiloksi spoj prikazan na šemi 5. Ovaj spoj je pretvoren u odgovarajući enol eter koristeći jedan "titan ilid" generiran od reagenata kao što su ju-klor-^-metilen-[bis(ciklopentadienil)titan]dimetilaluminij (("Tebbeov reagens", Tebbe, F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the American Society. 100. 3611 (1978)), dimetil titanocen (Petatis, NA, Bzowej, E.I., Journal of the American Chemical Society. 112. 6392 (1990)) ili reagens pripremljen reduciranjem 1,1-dibromalkana cinkom i titan tetrakloridom u prisustvu N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamina (Takai, K. i dr. Journal of Organic Chemistry. 52 4412 (1987)). Dobijeni enol eter je reduciran na njegov zasićen analog gidrogenacijom u prisustvu katalizatora na bazi rodija, kao što je rodij na aluminij oksidu ili na ugljiku. Ako su kod tog povezivanja dobijeni diastereomeri, oni se mogu razdvojiti koristeći kromatografske postupke ili rekristaliziranjem smjese diasteromera. Dorada ovako dobijenih morfolina do krajnjeg proizvoda izvodi se na načine analogne onima opisanim u šemama 4 i 5.
Postupak kojim se može supstitucija na C-3 fenilnom prstenu morfolina prema prikazanom izumu uvesti ili promijeniti, prikazan je na šemi 8. Tako se jedan supstituiran morfolin može pripremiti kako je opisano u šemi 4, 5 ili 7 od jednog enentiomerno čistog benziloksi-supstituiranog ari glicina (pripremljen kako je opisano u literaturi (na primjer L-p-benziloksifenilglicin može se pripremati prema proceduri Kamiya-a i dr. Tetrahedron. 35. 323 (1979)) ili koristeći postupke opisane na šemi 6). Selektivno cijepanje benzil etera putem hidrogenolize ili neselektivnom hidrogenolizom, praćenom sekvencom sinteze prikazanom na šemi 8, može dati jedan pogodno zaštićen fenolni međuproizvod. Fenol može biti pretvoren u odgovarajući aril triflat (kako je prikazano, ili koristeći N-feniltrifluormetan-sulfonimid u prisustvu jedne tercijarne amino baze u metilen kloridu), a triflat pretvoren u željenu funkcionalnu grupu koristeći postupke sa katalizranjem paladija ili niklom, koje je opisao Ritter, Synthesis 735 (1993) (i tu navedena literatura).Razrada do željenog konačnog proizvoda može se izvesti kako je opisano na šemi 4 ili 5.
Osnovni spojevi, pripremljeni kako je naprijed opisano, pretvaraju se u pripadajuće proljekove alkiliranjem, aciliranjem, fosforilizacijom ili sulfoniranjem, da bi se dobili derivati etera, estera, fosfata ili sulfonata (pri čemu osnovni spojevi imaju jedan -X supstituent kako je naprijed definiran) općim postupcima koji su ovdje navedeni ili njihovim prihvatljivim modifikacijama.
Posebno, kako je prikazano na šemi 9, obrada, na primjer, jednog tahikininskog antagonista koji sadrži triazon ili imidazolon nekom pogodnom bazom, kao što je n-butilij, natrij, hidrid, kalij hidrid, litij heksametildisilazid, natrij, heksametildisilazid, kalij heksametildisilazid ili litij diizopropilamid u THF na niskoj temperaturi, poslije čega se dodaje odgovarajući reagens za prenošenje fosfora, na primjer tetrabenzil pirofosfat, dibenzil fosfokloridat ili dibenil fosfofluoridat, daje jedan međuproizvod sa jednom zaštićenom fosforilnom grupom. Poslije pročišćavanja, na primjer gravitacijkom kromatografijom na silika gelu, ili suprotno faznom tekućom kromatografijom visokog tlaka, dibenzil ester se može pretvoriti u željeni proizvod hidrogenolizom, na primjer plinovitim vodikom u prisustvu paladija na ugljiku u prisustvu dva ekvivalenta nekog pogodnog sredstva za tvorbu soli, kao što je natrij bikarbonat, ( da bi se pripremila bikaliova sol ovog proizvoda).
Proizvod se može pročistiti kristalizacijom ili normalnom ili suprotnofaznom kromatografijom.
Kako je prikazano na šemi 10, obradom, na primjer jednog tahikininskog antagonista koji sadrži triazoilon ili imidazolon, nekom pogodnom bazom kao što je dizopropiletamin, 2,6-dimetilpiridin ili trietilamin i 1-kloretilkarbonat (pri čemu JR može biti etil, -CH2, CO2CH2fenil ili -CH2CH2NH-BOC) u nekom kompatibilnom otapalu kao što je toluol ili dikloretan, zatim zagrijavanjem smjese na temperaturu refluksiranja u trajanju od 12 do 24 sata dobija se odgovarajući N-alkilkarbonatni proizvod, koji se može pročistiti trenutnom kromatografijom.
Na sličan način, ista supstanca se može obraditi funkcionaliziranim karbonatom prikazanim na šemi 11 pod sličnim uvjetima, kao što je refluksiranje toluola u prisustvu diizopropiletilamina, 2,6-dimetilpiridina ili trietilamina da bi se dobio međuproizvod zaštićen grupOom N-Boc. Cijepanjem Boe grupe, na primjer trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu ili klorovodonikom u etilacetatu, dobija se odgovarajuća sol proizvedenog proljeka.
Generiranje N-oksidnog proljeka naprijed spomenutih morfolinskih tahikininskih antagonista može se ostvariti, kako je prikazano u šemi 12, jednostavno obradom nekim sredstvom za prijenos kisika, kao što je neka per-kiselina, kao što je 3-klorperoksibenzojeva kiselina ili trifluormetilperoctena kiselina ili vodik peroksidom ili alkil hidroperoksidima kao što je t-butil hidroperoksid u prisustvu katalizatora od nekog prelaznog metala, ili Caroovom kiselinom (H2SO5).
Spojevi koji sadrže vezne grupe između heterocikličnog prstena i fosforilne grupe mogu se također pripremati kako je prikazano na šemi 13 (vidjeti S.A, Varia, S. Schzuller, J.B. Sloan i V.J. Stella, J. Pharm, Sci., 73, 1068-1073 (1984)). obrada osnovnog spoja nekim alifatskim aldehidom, na primjer vodenom otopinom formaldehida, daje odgovarajuće hidroksimetil derivate, koji se, posije pretvaranja u kloride fosfortrikloridom, mogu obraditi srebro dibenzil fosfatom. Dobijeni zaštićeni fosfati mogu se razdvojiti na konvencionalan način, na primjer kromatografijom na silika gelu. Pročišćeni proizvod se potom pretvara u slobodne fosforne kiseline, kako je prikazana na šemama 14 i 15, obradom nekim reducirajućim sredstvom kao što je plinoviti vodik, u prisustvu paladija na ugljiku.
Predmetni spojevi formule I, dobijeni prema naprijed objašnjenim reakcijama, mogu se izolirati i prečistiti na neki konvencionalan način, na primjer ekstrahiranjem, taloženjem, frakcijskom kristalizacijom, rekristalizacijom, kromatografojom i sličnim.
Spojeve prema prikazanom izumu mogu tvoriti soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama i bazama, pa su i takve soli u opsegu ovog izuma. Primjeri ovih aditivnih soli kiselina obuhvaćaju acetate, adipate, benzoate, benzosulfonate, fumarate, hemisulfate, heptanoate, haksanoate, hidrokloride,hidrobromide, hidrojodide, metasulfonate, laktate, maleat-metansulfonate, 2-naftalinsulfonate, oksilate, pamoate, persulfate, pikrate, pivalate, propionate, sukcinate, tartrate, tosilate i undekanoate. Sole baza obuhvaćaju amonijeve soli, soli alkakalnih metala kao što su soli natrija, litija i kalija, soli alkalnozemnih metala kao što su soli kalcija i magnezija, soli sa organskim bazama kao dicikloheksilaminske soli, N-metil-D-glukamin i soli sa amino kiselinama, kao što su arginin, lizin ornitin i tako dalje.
Isto tako, bazne grupe koje sadrže dušik mogu se kvaternizirati sredstvima kao što su: niži alkil halidi, kao što su metil, etil, propil i butil kloridi, bromidi i jodidt; dialkil sulfati kao dimetil, dietil, dibutil; diamil sulfati; halidi dugog niza kao decil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidt; aralkil halidi kao benzil bromid i drugi. Netoksične fiziološki prihvatljive soli su preporučljive, mada su druge soli također korisne, na primjer kod izdvajanja ili pročišćavanja proizvoda.
Soli se mogu tvoriti na konvencionalan način, na primjer reagiranjem slobodnog osnovnog oblika proizvoda jednim ili više ekvivalenta odgovarajuće kiseline u nekom otapalu ili mediju u kome je sol topljiva ili u nekom otapalu kao što je voda koja se uklanja pod vakuumom ili sušenjem zamrzavanjem ili razmjenom aniona neke postojeće soli drugim anionima na pogodnoj smoli za izmjenu iona.
Mada su opisane šeme reakcija u prihvatljivoj mjeri uopćene, stručnjaci za organsku sintezu će shvatiti da jedna ili više funkcionalnih grupa koje se nalaze u nekom datom spoju formule I mogu učinit da molekula bude nekompatibilan sa nekom posebnom sekvencom sinteze. U takvom se slučaju može koristiti neka alternativna putanja, promijenjen redoslijed stupnjeva ili neka strategija zaštite i uklanjanja zaštite, U svim slučajevima treba da se posebni uvjeti reakcije, uključujući reagense, otapalo, temperaturu i vrijeme, biraju tako da budu konzistentni sa prirodom funkcionalnosti koja se nalazi u molekulu.
Stručnjaku će biti jasno da Primjeri 1-93 opisuju pripremanje različitih osnovnih spojeva, dok Primjeri 94-96 prikazuju detalje pripremanja specifičnih proljekova nekih od osnovnih spojeva. Prema tome, metodologija korištenja kod Primjera 94-96 lako se da prilagoditi, bez nepotrebnog eksperimetiranja, za pripremanje spojeva iz Primjera 1-93. Sljedeći primjeri su dani u cilju ilustriranja prikazanog izuma i ne treba smatrati da predstavljaju ograničenja za opseg ili duh ovog izuma.
PRIMJER 1
(+/-)-α-brom-fenilacetaldehid 3.5-bis(trifluor-metil)benzil acetat
Otopina 2,50 g (10,2 mmol) α-brom-fenilacetasdehi, dimetil acetala, 8,00 g (32,8 mmol) 3,3-bis (trifluornetil)benzil alkohola i 0,5o g (2,6 mmol) monohidrata p-toluolsulfonske kiseline u 10 mL toluola mješana je u vakuumu (47 mbar) na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Reagirajuća smjesa je podjeljena između 100 mL etera i 50 mL zasićene otopine natrij bikarbonata pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran u 25 mL zasićene vodene otopine natrij klorida, usušen preko magnezij sulfata i koncentriran pod vakuumom. Impulsna kromatografija na 200 g silika gela, koristeći 9:1 zapr. heksan/metilen klorid kao sredstvo za ispiranje, dala je 5,41 g (81%) nazivnog spoja kao čvrstu materiju, tt (točka topljenja) 79-82°C. 1H NMR 4,47 i 4,62 (Abq, 2H, J= 12,5) 4,78-4,93 (2H), 5,09 i 5,21 (Abq, 2H, J= 7,7). 7,31-7,44 (m, 7H), 7,70 (pribl. s, 1H, 7,84 (pribl. s, 2H); IR (tanak sloj) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.
Analiza: Proračunato za C26H17BrF12O2; C, 46,76; H, 2,23; Br 1164; F, 33,70 Nađeno: C, 46,65; H, 2,56; Br, 11,94; F, 36,06.
PRIMJER 2
(+/-)-N-(2-hidroksietil)-fenilglicinal. 3.5-bis-(trifluormetil)-benzil acetat
Otopina 1,50 g (2,2 mmol) (+/-)-α-brom-fenilacetaldehid, 3,5-bis(trifluor-metil)benzil acetata (Primjer 1), 100 mg (0,67 mmol) natrij jodida i 3 mL etanolamina u 6 mL izopropanola grijan je na temperaturi refluksiranja u toku 20 h. Otopina je ohlađena i koncentirana u vakuumu na oko 25% početne zapremnine. Koncentrirana otopina podijeljena je između 50 mL etera i 20 mL 2N otopine natrij hidroksida pa su sljevi razdvojeni. Organski sloj je ispran u 20 mL zasićene vodene otopine natrij klorida sušen preko magnezij sulfata i koncentriran pod vakuumom. Impulsna kromatografija na 50 g silika gela, koristeći 65:35 zapr. eter heksana kao sredstvo za ispiranje, dala je 1,18 g (83%) nazivnog spoja u vidu ulja:
1H NMR 2,66(br s, 2H), 2,61 i 2,68 (ddAB q. 2H, JAB=12,4, J2,61=6,8 6,2, J2,66=6,2 6,2) 3,57 i 3,66 (ddAB q, 2H, JAB=10,8, J3,57=6,2 6,2,J3,66=6,8, 6,2),4,02 (d, 1H, J=7,0), 4,37 i 4,64 (AB q,2H,J=12,5), 4,80 i 4,87 (AB q, 2H, J=12,8), 4,87 (d, 1J=7,0), 7,31-7,40(7H), 7,73 (pribl. s, 1H), 7,81 (pribl. s, 3H):
IR (čisto) 3342,1456, 1378, 1278, 1173, 1128, 704, 682;
FB-MS 650(M+1)+.
Analiza: Proračunato za C28H23F12NO3; C, 51,78; H, 3,57; N 2,16; F, 35,11 Nađeno: C, 51,80, H, 3,67; N, 2,10; F, 35,41.
PRIMJER 3
(+A)-N-(2-hidroksietil)-N-(prop-'2-enil)-fenil-glicinal 3.4-bis(trifluormetil)benzilacetal
Smjesa 1,45 g (2,2 mmol), (+/-)-N-(2-hidroksietil)-fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluormetil)-benzil acetala (Primjer 2), 1,0 g (7,2 mmol) kalij karbonata, 3,0 mL (35,0 mmol) alil bromida i 15 mL etanola (mješana je na 60°C u toku 20 h. Smjesa je ohlađena, podijeljena između 100 mL etera i 25 mL vode, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata. Vodeni sloj je ekstrahiran pomoću 100 mL etera, eterski ekstrakt je sušen i kombiniran sa prvobitnim organskim slojem. Kombinirani organski slojevi su koncentrirani u vakuumu. Impulsna kromatografija na 50 g silika gela, koristeći 4:1 zapr. heksan/etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 1,36 g (88%)nazivnog spoja u vidu ulja:
1H NMR 2,40 (dt, 1H, J=13,2, 2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, J=12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (br m, 2H), 3,65 ((dt, 1H, J=10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H,J=8,4), 4,52 i 4,58 (AB q, 2H, J=12,4), 4,85 i 4,95 (AB q, 2H, j=12,4), 5,25 (d, 1H, J=9,6), 5,28 (d, 1H, J=16,4), 5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24-7,40 (7H), 7,68 (s, 1h), 7,83 (s, 1H), 7,68 (S, 2H);
IR (čisto) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 795, 682;
FAB-MS 690(M+1)+.
Analiza: Proračunato za C31H27F12NO3; C, 53,99; H, 3,95; N 2,03; F, 33,07 Nađeno: C, 54,11, H, 4,08; N, 1,78; F, 32,75
PRIMJER 4
(+/-)-2-(3.5-bis(trifluormetinbenziloksi)-3-fenilmorfolin
Stupanj A: Otopina 850 mg (1,2 mmol) (+/-)-N-(2-hidroksietil)-N-(prop-2-enil)-fenil-glicinal, 3,4-bis(trifluormetil)benzilacetala (primjer 3) i 700 mg (3,7 mmol) monohidrata p-toluolsulfonske kiseline u 15 ml_ toluola grijan je na temperaturi refluksiranja 1,5 h. Reagirajuća smjesa je oglađena, podijeljena između 100 mL etera i 25 mL vode, pa su slojevi razdvojeni; organski sloj je ispran u 25 mL zasićene vodene otopine natrij klorida, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran pod vakuumom. Impulsna kromatografija na 50 g slilika gela, koristeći 50:1 zapr. heksan/etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 426 mg (78%) n-alil morfolina koji su korišteni u sljedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja.
Stupanj B: Boca sa 2 grla, zapremnina 50 mL, opremljena zapušaćem i kratkim aparatom za destilaciju, napunjena je otopinom N-alil morfolina (Primjer 4, Stupanj A) (540 mg, 1,2 mmol) i 80 mg (0,09 mmol) tris(trifenilfosfin)rodij klorida (Wilkinson-ov katalizator) u 25 mL mješavine 4:1 zapr. acetonitril/voda. Reagirajuća smjesa je zagrijana do ključanja i pušteno je da se otapalo destiliranjem izdvoji iz reagirajuće smjese. Zapremnina reagirajuće smjese održavana je između 10 i 20 mL dodavanjem otapala kroz ulazni otvor sa čepom. Posije 1 sat i posije 4 sata reagirajuća smjesa je obrađena dodatnim količinama od po 80 mg Jwilkinson-ovog katalizatora. Posije 6 sati, smjesa je ohlađena, podijeljena između 75 mL etera i 50 mL vode. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je sušen preko magnezij sulfata. Vodeni sloj je ekstrahiran pomoću 75 mL etera; ekstrakt je sušen i kombiniran sa prvobitnim organskim slojem. Kombinirani organski slojevi su koncentrirani u vakuumu. Impulsna kromatografija na 35 g silika gela, koristeći 1:1 zapr. eter/hesana kao sredstvo za ispiranje, dala je 200 mg trans-izomera i 130 mg mješavine cis- i trans- izomera (68% zjzobi). Kromatografija mješavine na 8 g silika gela, koristeći 4:1 zapr. heksan/etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 64 mg cis i 57 mg mješavine cis- i trans-izomera nazivnog spoja.
Za trans: 1H NMR 2,03 (br s 1H), 2,94 (ddd, 1H, J=11,0, 2,5, 2,5), 3.08 (DT, 1H, J=11,0, 3,2), 3,71 (d, 1H,J=7,0), 3,83 (dt, 1H,J=11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1H,J=11,2, 3,2), 4,43 (d, 1H, J=7,0), 4,53 I 4,88 (AB q, 2H, J=13,3), 7,26-7,45 (7H), 7,70(1, 1H); IR (čisto) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682; FAB-MS 406(M+1) +
Analiza: Proračunato zaC19H17F6NO2 C, 56,30; H, 4,23; N 3,46; F, 28,12
Nađeno: C, 56,39, H, 4,28; N, 3,36; F, 28,32.
Za cis: 1H NMR 2,10 (br s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J=12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1H, J=12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1H, J=11,6, 3,6), 4,07 (dt, 1H, J=11,6, 3,0), 4,14 (d,1Hm J=)2,4) 4,52 i 4,82 (AB q, 2H, J=13,6), 4,76 (d, 1H, J=2,4), 7,30-7,42 (6H), 7,70 (S, 1H), FAB-MS 4O6(M+1)+.
PRIMJER 5 (+/-)-2-f3.5+bis(trifluormetinbenziloksi)-3-fenil-4-metilkarboksmid morfolin
Otopina 105 mg (0,26 mmol), trans-izomera (+/-)-2-(3,5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3-fenilmorfolina (Primjer 4) i 0,09 ml (0,50 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 3mL acetonitrila, obrađen je pomoću 90 mg (0,50 mmol) jodacetamida i dobijena otopina je miješana 16 h na sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana u vakuumu i ostatak je podijeljen između 20 mL etilacetata i 10 mL 0,05 N vodene otopine kalij bisulfata. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je ispran u 10 mL 5% vodene otopine natrij tioslfata, 10 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, 10 mL zasićene vodene otopine natrij klorida, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 5 g silika gela, koristeći 2:1 zapr. etil aceta/heksana kao sredstvo za ispiranje, dala je 99 mg (82%) trans-izomera nazivnog spoja u vidu ulja:
1H NMR 2,56 (dt, 1H, J=3,2, 11,6), 2,67 i 3,16 (AB q, 2H, J=16,4), 2,69 (dt, U, J=12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J=7,0), 3,86ž(dt, 1H, J=3,2, 12,0=4,08 (ddt, 1H, 1H, J=11,6, 3,2, 1,6), 4,48 i 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,49 (d, 1H, J=7,0), 5,98(br s, 1H), 6,83(br s, 1H), 7,33(pribl.s, 7H), 7,70(s, 1H): Ir (čisto) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682, FAB-MS 463(M+1)+.
Analiza: Proračunato zaC21H20F6NO3 C, 54,54; H, 4,36; N 6,06; F, 24,65 Nađeno: C, 54,54, H, 4,54; N, 5,61; F, 24,45.
sličan je pokus izveden na 40 mg (0,99 mmol) cis-izomera (+/-)-2-(3,5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3.fenilmorfolina (Primjer 4) koristeći 0,035 mL (0,2 mmol) i N,N-diizopropiletilamina i 37 mg (0,2 mmol) jodacetamida u reakciji. Dorada i impulsna kromatografija dali su 30 mg (65%) cis-izomera nazivnog spoja u vidu ulja:
1H NMR 2,54 i 3,04 (AB q, 2G, J=16,8), 2,63 (dt, 1H, J=3,6, 12,0), 3,04 (d, 1H, J=11,6), 6,65 (d, 1H, J=2,8), 3,71 (ddt, 1Hm j=11,6, 3,02, 1,2), 4,21(dt, 1H, J=11,6,2,4), 4,44 i 4,89(AB q, 2H, J=13,6), 4,71 (d, 1H, J=2,8), 5,86 (br s, 1H), 7,15(br s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H; FAB-MS 463(M+1)+
PRIMJER 6
(+/-)-2-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-feni1-4-(metoksi-karbonilmetil)morfolin
Otopina 150 mg (0,37 mmol), trans-izomera (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-fenilmorfolina (Primjer 4) i 0,18 mL (1,00 mmol) N,N-diizopropil-etil-amina u 2mL acetinitrila obrađen je metil bromacetatom (0,095 mL, 1,00 mmol) pa je dobijena otopna miješana na sobnoj temperaturi 20 sati. Otopina je koncentrirana u vakuumu i ostatak je podjeljen Između 20 mL etilacetata i 5 mL 0,5 N vodene otopine kalij bisuffata. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je ispran u 10 mL zasićene vodene otopine natrij klorida, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 10 g silika gela, koristeći 4:1 zapr. heksan/eter kao sredstvo za ispiranje, dala je 164 mg (93%) trans-izomera nazivnog spoja u vidu ulja:
1H NMR 2,79 (dt, 1H, J=3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1H, J=11,2, 1,6),3,52 (d, 1H, J=7,2), 3,63 (S, 3H), 3,92 (dt, 1H, J=2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1H, J=11,6, 3,2, 1,6), 4,45 i 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,46 (d, 1H, J=7,2), 7,31-7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H; IR (čisto) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1279, 1170, 887, 759, 704, 682,; FAB-MS 478(m+1)+ Analiza: Proračunato zaC21H21F6NO4 C, 55,35; H, 4,43; N 2,93; F, 23,88 Nađeno: C, 55,74, H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01.
PRIMJER 7
N-metoksi-N-metil-(N-t-butoksikarbonH)-fenilglicinamid
Otopina 20,0 g (79,7 mmol) (N4-butoksikarbonil)-fenilgIicina u 150 mL etilacetata na -10°C obrađen je 4-metilmorfolinom (8,8 mL; 79,7 mmol). Izobutilklorformijat (10,3 mL, 79,7 mmol) dodan je ukapavanjem u toku 10 minuta održavajući temperaturu na-10°C. Dobijena suspenzija je miješana hladna u toku 15 minuta. Smjesa je obrađena N,O-dimetil-hidroksilamin HCI (11,6 g, 119,9 mmol). Dodan je drugi dio 4-metilmorfolina (13,00 mL, 119 mmol) i reagirajuća smjesa je miješana 15 minuta na -10°C i 2 h na 25°C. Reagirajuća smjesa je podjeljena između 100mL etilacetata i 100 mL 10%vodene otopine limunove kiseline, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloje je ispran u 100 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, 100 mL zasićenoe vodene otopine amonij klorida, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Kristalizacijom iz heksana na -20°C u toku 72 sata dobijeno je 8,0 g (34%) nazivnog spoja u vidu čvrste materije: 1H-NMR 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,80 (m 2H), 7,40 (m, 5H).
PRIMJER 8
Dietil (2-okso-3-t-butoksikarbamid-3-fenil)-propilfosfonat
Otopina 7,45 mL (51,0 mmol) dietil metilfosfonata u tetrahidrofuranu na -78°C obrađen je otopinom 1,6 M n-butilija u hedsanima (31 8 mL, 51,0 mmol), pa je dobijena smjesa miješana hladna u toku 30 min. Dodana je otopina 4,0 g (14,0 mmol) N-metoksi-N-metil-(N-t-butoksikarbonil)enil-glicinamida (primjer 7) u 20 mL tetrahidrofunana, pa je reagirajuća smjesa miješana 15 min na -78°C, a zatim 15 min na 25°C. Reakcija je gašena pomoću 150 mL zasićene vodene otopine amonij klorida, razblažena etil acetatom (300 mL), pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na silika gelu, uz korištenje 7:3 zapr., a potom 4:1 zapr. etil acetat/heksana kao sredstva za ispiranje, dala je 4,8 g (92%) nazivnog spoja u vidu ulja:
1H NMR 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00-4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (br s, 1H), 7,32 (m, 5H).
PRIMJER 9
N-t-butoksikarbonil-1-fenil-2-okso-4-(3,5-bis(tri-fluormetil)-fenil)-but-3-enamin
Otopina 4,80 g (12,5 mmol) dietil (2-okso-3-t-butoksikarbamid-3-fenil)propilfosfonata (Primjer 8) u 20 mL THF dodan je ukapavanjem u suspenziju 1,05 g (26,3 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) natrihidrida u 30 mL tetrafidrofurana na 0°C. Posije 15 min lagano je dodana 2,06 mL (12,5 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)benzaldehida pa je dbijena smjesa mješana hladna u toku 15 min. Reakcija je gašena zasićenim vodenom otopinom amonij klorida (50 mL), reagirajuća smjesa je razblažena etil acetatom (50 mL), pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na silika gelu, koristeći 19:1 zapr., pa zatim 9:1 zpr. etil acetat/petroleum etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 3,30 g (56%) nazivnog spoja kao čvrste materije.
1H NMR 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
PRIMJER 10
1-fenil-2(hidroksi-4-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)-but-3-enamin•HCI
Otopina 1,00 d (2,1 mmol) N-t-butoksikarbonil-1-fenil-2-okso-4-(3,5-bis)trifluormetil)fenil-but-3-enamin (Primjer 8) u 30 mL metanola na 0°C obrađen je natrij borhidridom (241 mg, 6,3 mmol). Poslije 30 min, reakcija je gašena vodom (50 mL) i smjesa je koncentrirana u vakuumu da bi se uklonio metanol. Smjesa je podijeljena između 100mL etil acetata i 50 mL vode, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Kristalizacija iz eter/heksana dala je 680 mg (68%) nazivnog spoja u vidu mješavine 5:1 diastereomera (oba zaštićena kao t-butil-karbamat: 1H NMR (* označava rezonance manjeg diastereomera) 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (br s, 1H), 5,20 (br d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H*), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H*), 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
Otopina nazivnog spoja zaštićenog BOC grupom u metanoli (zasićenom HCI-om) pušten je da odstoji 72 sata. Otopina je koncentrirana u vakuumu. Rekristalizacija dobijene čvrste materije iz eter/heksana dala je 500 mg (80%) nazivnog spoja • u vidu čvrste materije: 1H NMR 4,20 (br s, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
Nezavisni spoj • Hcl otopljen je u etil acetatu i 1n vodenoj otopini natrij hidroksida. Slojevi su razdvojeni, a roganski sloj je sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu da bi se dobio nazivni spoj kao slobodna baza.
PRIMJER 11
2-(2-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil'-5-okso-morfolin
Otopina 1,95 g (5,2 mmol) 1-fenil-2-hidroksi-4-(3,5-bis(trifluormetil)-fenil)-but-3-enamina (Primjer 10) u 20 mL toluola dodan je u suspenziju 250 mg (6,2 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) natrij hidrida u 30 mL toluola i dobijena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 15 min. Lagano je dodavana otopina 0,60 mL (1,15 mmol) etil kloracetata u 5 mL toluola, pa je dobijena smjesa grijana 3 sata na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je ohlađena, gašena zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (50 mL), razblažena etil acetatom (5o mL), pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija, koristeći etil acetat/heksane (4:1 zapr., pa 3:1 zapr, pos 1:1 zapr.) a zatim etil acetat kao sredstvo za ispiranje, dala je 300 mg transnazivnog spoja i 800 mg cis-nazivnog spoja (55% ukupno), oba kao čvrstu materiju. Za cis-izomer: 1H NMR 1,20-1,40 (M, 1H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,60-2,98 (M, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H9).
PRIMJER 12
3-fenil-2-(2-(3.5-bis)trifluormetil)fenil)etil)-morfolin
Otopina 95 mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etenil)-3-feni!-5-okso-morfolina (Primjer 11) u 10 mL 1:1 zapr. eranol/etil acetata obrađen je paladij hidroksidom (10 mL) i dobijena mješavina je miješana u vodičnoj atmosferi 2 sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem a filtrat je koncentriran u vakuumu. Sirov proizvod je korišten neposredno bez daljnjeg prečišćavanja.
Otopina 65 mg sirovog morfolinona je otopljen u 10 mL tetrahidofurana i obrađen kompleksnom otopinom 1M boran•tetrahidrofurana (0,84 mL) u tetrahidrofuranu, pa je dobijena otopina grijana na temperaturi refluksiranja u toku 16 sati. Reakcija je gašena dodavanjem 10 mL metanola i 70 mg kalij karbonata i grijanjem dobijene smjese 3 sata na temperaturi refluksiranja. Sve isparljive materije su uklonjene u vakuumu, a ostatak je podijeljen između 20 mL etil acetata i 10 mL zasićene otopine amonij klorida. Organski sloj je izdvojen, sušen preko natrij karbonata i koncentriran u vakuumu. Ostatak je otopljen zasićenoj Hcl u metanolu i koncentriran u vakuumu. Ostatak je obrađen eterom; dobivena čvrsta materija je filtrirana i osušena da bi se dobilo 32 mg (46%) nazivnog spoja•HCI, točke topljenja 114-116°C: 1H NMR 1,42 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H); CI-MS 402(M+1)+.
PRIMJER 13
N-benzil-(S)-fenilglicin
Otopina 1,51 g (10,0 mmol) (S) fenilglicina u 5 mL 2 N vodene otopine natrij hidroksida obrađena je 1,0 mmol) benzaldehida i miješana 20 min na sobnoj temperaturi. Otopina je razblažena etanolom (5 mL), ohlađena na 0°C i pažljivo obrađena natrij borhidridom (200 mg, 5,3 mmol). Kupaonica za klađenje je uklonjena i reagirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1,5 sati. Reagirajuća smjesa je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahirana metilen kloridom (2x 25 mL). Vodeni sloj je okiseljen koncentriranom klorovodičnom kiselinom do pH 6, a čvrsti talog je izdvojen filtriranjem, ispran u 50 mL vode, 50 mL 1:1 zapr. metanol/etil etera i 50 mL etera, i sušen, da bi se dobilo 1,83 g (76%) proizvoda, točke topljenja 230-232°C.
Analiza: Proračunato za C15H15NO2: C, 74,66; H, 6,27; N, 5,81. Nađeno: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,86.
PRIMJER 15
2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Stupanj A: 3.5-bis(trifluormetil)benzil alkohol, trifluormetanslufonat eter
Otopina 1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)benzil alkohola i 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di-t-buti-4-metilpiridina u 45 mL suhog ugljika tetraklorida u dušičnoj atmosferi obrađen je trifluormetansulfonskim angidridom (0,74 mL, 4,38 mmol) na sobnoj temperaturi. Ubrzo nakon dodavanja anhidrida stvoren je bijeli talog. Posije 90 minuta talog je filtriran u dušičnoj atmosferi jednim Schlenk-filtrom, a zatim je filtrat koncentriran u vakuumu. Ostatak, koji je bio jedno dvofazno ulje otopljen u dušičnoj atmosferi u 10 mL bezvodnog toluola dobijena bistra otopina korištena je neposredno u sljedećem stupnju
B. Stupanj B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis)trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 0,500 g (1,87 mmol) N-benzil-3-(S)-fenilmorfolin-2-ona (iz Primjera 14) u 10 mL bezvodnog THF rashlađena je na -75°C u dušikovoj atmosferi dodano mu je ukapavanjem 2,06 mL (2,06 mmol) jedno, 1M otopin litij tri(sec-butil)-borhidrida (L-Selectride®) u THF. Posije 30 m miješanja otopine na -75°C, dodana je pomoću cjevčice otopina 3,5-bis(trifluormetil)benzil alkohol, trifluormetansulfonat etera u toluolu, a tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod -60°C. Dobijena otopina miješana je 1 sat na -75°C, a potom 2 sata na temperaturi između -38°C i -50°C. Potom je otopina sipana u smjesu 25 mL etil acetata i 20 mL zasićene vodene natrij bikarbonata, pa su slojevi razdvojeni. Vodena faza ekstrahirana etil acetatom (2 x 30 mL), kombinirani organski slojevi su sušeni preko natrij sulfata, smjesa je filtrirana a filtrat koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 130 g silicij dioksida, ispiranjem u 2 L 100:5 heksana/etil acetata, da bi se dobilo 0,68 g (73%) ulja, koje je prema 1H NMR smjesa u odnosu 20:1 cis:trans morfolina. 1H NMR (CDCl3, 400 Mhz, ppm): ( ) glavin (cis) izomer: 2,37 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,86(pribl. t, J=13,2H), 3,57 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dq, J=11,36, 1,6, 1H), 3,89(d, J=13,3, 1H), 4,12 (td. J=11,6,2,4, 1H), 4,40 (d., J=13,6. 1H), 4,69 (d, J=2,9, 1H), 4,77 (d, J=13,6), 7f2-7,4(m, 8H), 7,43(s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69(s, 1H).
Stupanj C: 2-(S)-(3.5bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenil-morfolin
Smjesa 0,68 g (1,37 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina i 280 mg 10% PdC u 36 ml 97:3 etanol:vode mješana je u atmosferi vodika 15 sati. Smjesa je filtrirana kroz celit, filtarski kolač je dobro ispran etanolom, a filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 68 g silicij dioksida, ispran u 1L 33:67 heksana:dietil etera da bi se dobilo 0,443 g (80%) jednog ulja, koje je prema 1H NMR bio čist cis morfolin.
1H NMR (CDCI3, 400 Mhz, ppm): ( ) 1,8 (br s, 1H), 3,10(dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,24(td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,62 (dd, J=11,3, 2,5, 1H), 4,04(ts, J=11,7, 3, 1H), 4,11(d, J=2,4, 1H), 4,49(d, J=13,5, 1H), 4,74(d, J=2,5, 1H), 4,80(d, J=13,3, 1H), 7,25-7,40(m, 5H), 7,40(s, 2H), 7,68(1,1H). Analiza: Proračunato za C19H17F6NO2: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12. Nađeno: C, 56,20; H, 4,29; N, 3,34; F, 27,94.
PRIMJER 16
2-(R)-(3.5-bis(trifluometinbenziloksi)-3-(R)-fenil-morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od (R)-fenilglicina koristeći postupke iz primjera 13, 14 i 15.
PRIMJER 17
4-(3-(1,2,4-triazol)metil-2-(S)-(3,5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 5 g (66,2 mmol) kloracetonitrila un 30 mL bezvodnog metanola ohlađena je na 0°C u dušikovoj atmosferi i obrađena natrij metoksidom (0,1 g, 1,8 mmol). Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu pa je miješana 30 min i dodano je 0,106 mL (1,8 mmol) octene kiseline. Dobijenoj smjesi je potom dodano 3,9 g (34,9 mmol) hidrazida mravlje kiseline, pa je materijal mješan 30 min. Reagirajuća smjesa je koncentrirana u vakuumu u čvrstu materiju i korištena je kao takva u sljedećem stupnju B.
Stupanj B: 4-(3(1,2,4-triazol)metil-2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenil morfolin
Otopini 0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)ben2iloksi-3-(S)-fenilmorfolina (iz Primjera 15) u 10 mL bezvodnog DMF dodano je 0,302 g (2,18 mmol) bezvodnog kalij karbonata a potom 0,168 g (1,24 mmol) N-formil-2-kloracetanidrazona (iz Primjera 17, stupanj A) pa je suspenzija miješana 4 sata na 60°C. Smjesa je potom grijana 4 sata na 120°C. Poslije glađenja reagirajuća smjesa je razrijeđena etil acetatom (80 mL) pa je organski sloj ispran vodom (3 x 20 mL). Organski sloj je potom sušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 67 g silicij dioksida, uz ispiranje u 1,5 L 100:2 metilen klorid:heksana/metilen klorida da bi se dobilo 0,213 g (60%) bijelih čvrstih kristala, točke topljenja 134-135°C.
Maseni spektar (FAB): m/Z 487(M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, pp): δ 2,67(td, J=11,9, 3,4, 1H), 2,90 (br d, J=11,7, 1H), 3,43(d, J=15,2, 1H), 3,66 (pribl. dd, J=13, 1,9, 2H), 3,88(d, J=15,1, 1H), 4,17(td, J=11,7, 2,3, 1H), 4,42(d, J=13,4, 1H), 4,69(d, J=2,6, 1H), 4,77(d, J=13,5, 1H), 7,30-7,50(m, 7H), 7,70(s, 1H), 7,49)s, 1H).
PRIMJER 18
4-(3-(okso-1H.4H-1.2.4-triazol)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Stupanj A: N-metilkarboksi-2-kloracetamidrazon
Otopina 5,0 g (66,2 mmol) kloracetonitrila u 35 mL bezvodnog metanola ohlađen je na 0°C i potom obrađena natrij metoksidom (0,105 g, 1,9 mmol). Ledena kupanica je uklonjana i smjesa je miješana na 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reagirajućoj smjesi je potom dodamo 0,110 mL (1,9 mmol)
octene kiseline pa zatim 5,8 g (64,9 mmol) metil hidrazinkarboksilata. Posije 30 minuta miješanja na sobnoj temperaturi, suspenzija je koncentrirana u vakuumu i povezana preko noći na liniju visokog vakuuma da bi se dobilo 10,5 g (98%) žutog praha, koji je korišten u sljedećem stupnju C. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).
Stupanj B: 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazon)-2-(S)-(3.5-bis(trifluormetin-benziloksi-3-(S)-fenflmorfolin
Otopina 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (iz Primjera 15), 1,13 g (6,8 mmol) N-metilkarboksi-2-kloracetamidrazona (iz stupnja A) i 1,50 mL (8,6 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 25 mL acetonitrila miješana je 20 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod koji je izdvojen taloženjem, filtriran je, ispran u 5 mL ledeno hladnog acetonitrila i sušen da bi dao 1,83 g bijele čvrste materije. Filtrat je koncentriran u vakuumu i ostatak je podijeljen između 50 mL metil klorida i 20 mL vode. slojevi su razdvojeni i organski je sloj sušen preko magnezij sulfata. Vodeni je sloj ekstrahiran metil kloridom (50 mL), ekstrakt je sušen, kombiniran sa prvobitnim organskim slojem, pa su kombinirani organski slojevi koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 30 g silika gela, ispran 50:1:0,1 zapr. metilen klorid/metanol/amonij hidroksidom, da bi se dobilo dodatnih 1,08 g proizvoda (96% ukupno).
Maseni spektar (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 174(25%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,53(dt, J=3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, j=14,6, 1H), 2,94(d, J=11,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,58(d, J=2,8, 1H), 3,62-3,72(m, 1H) 3,75(s, 3H) 4,16 (dt, J=2,2, 11,8 1H), 4,442(d, J=13,2 1H), 4,70(d, J=2,8, 1H), 4,79(d, J=13,2,), 2,55(br s, 2H) 7,30-7,46(m, 7H), 7,27(s, 1H),
Stupanj C: 2-(S)'(3,5-bis(trifluometil)benziloksi-4-(3-(5-okso-1H,4H-1.2.4-triazol)metil-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bis(trifiuormetil)-benziloksi-3-(S)-fenilmorfolin (iz stupnja B) u 36 mL ksilena grijan je 1,5 sata na temperaturi reflusiranja. Otopina je ohlađena i koncentirana u vakuumu. Ostatak je stavljen u 50 mL 3:1 zapr. heksana/etil acetata što je izazvalo kristaliziranje proizvoda. Proizvod je filtriran i sušen da bi se dobilo 1,85 g čvrste materije. Rekristalizacija čvrste materije iz 30 mL 4:1 zapr. heksana/etil acetata daje 1,19 g čistog proizvoda u vidu čvrste bijele materije, točke topljenja 156-157°C. Sve otopina za kristaliziranje su kombinirane i koncentirane u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 30 g silika gela, ispran 40:1:0,1 zapr. metilen klorid/metanol/amonij hidroksidom da bi se dobilo dodatnih 0,69 g čvrste materije. Tri rekristalizacije iz 20 mL 1:1 zapr. heksana/etil acetata dale su dodatnih 0,69 g čistog proizvoda u vidu bijele čvrste materije (58% ukupno). Maseni spektar (FAB):m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 226 (40%), 160 (30%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,57(pribl., J=9,6, 12,2, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H), 4,18 (pribl. t, J=10,4, 1H), 4,46 (d, J=13,6), 4,68 (d, J=2,8, 1H), 4,85 (d, J=13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73(br s, 1H).
PRIMJER 19
N-(2-(R)-hidroksipropil)-fenilglicin, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetat
Smjesa 1,00 g (15 mmol) (+/-)-a-bromfenilacetaldehid, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetata (iz Primjera 12), 1,25 mL (R)-1-amin-2-propanola, 225 mg (1,5 mmol)natrij jodida, i 3,75 mL izopropanola zagrijavana je 20 sati na temperaturi refluksiranja. Otopina je ohlađena i koncentrirana u vakuumu na oko 25% početne zapremnina. Koncentrirana otopina je podijeljena između 50 mL etera i 20 mL 2N vodene otopine natrij hidroksida, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran u 20 ml zasićene vodene otopine natrij klorida, sušena preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 50 g silika gela, koristeći 65:35 zapr. eter/heksana kao sredstvo za ispiranje, dala je 948 mg (95%) proizvoda kao smjesu 1:1 nerazdvojivih diastereomera. Maseni spektar (FAB): m/Z 664 (M+H, 25%), 420 (20%), 226 (100%).
PRIMJER 20
N-(2-(S)-hidroksipropil)fenilglicinal 3.5-bis(trifluometil)benzil acetat
Zamjenom (R)-1-amin-2-propanola (S)-i-amin-propanolom u pokusu identičnom prethodnom primjeru, dobijeno je 940 mg (95%) proizvoda u vidu smjese 1:1 diastereomera.
PRIMJER 21
N-(2-8R)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenilalicinal, 3.5-bisftrifluormetin-benzil acetat i N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enit)-(S)-fenilglicinal, 32.5-bis(trifluormetil)benzil acetal
Smjesa 933 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hidroksipropil)fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala (iz Primjera 19), 1 mL alil bromida, 600 mg (4,3 mmol) kalij karbonata i 5 mL etanola mješana je 20 sati na 60°C. Smjesa je ohlađena, podijeljena između 100 mL etil etera i 25 mL vode, pa su slojevi razdvojeni. Impulsna kromatografija 50 g silika gela, koristeći 20:1 zapr. eter/heksana kao sredstva za ispiranje, dala je 380 mg (R,R)-amino alkohola (R= 0,72 sa 3:2 zapr. etera/heksana kao sredstva za ispiranje, 220 mg (R,S)-amino alkohola (R=0,62 sa 3:2 zapr. etera/heksana kao sredstva za ispiranje) i 285 mg mješavine diasteromernih amino alkohola.
Za (R.R)-amino alkohol:
Maseni spektar (FAB): m/Z 704(M+H).
IR (čisto) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1135, 760, 704, 682.
1H NMR (CDCl3 400 MHz, ppm) 1,12 (d, 3H, J=6,4), 2,19 i 2,62 (dAB q, 2H, JAB=13,0, J219=10,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,0 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J= 8,8), 4,49 i 4,55 (AB q, 2H, J=12,4), 4,86 i 4,92 (AB q, 2H, J= 12,4), 5,27-5,33 (m, 2H) 5,39 (d, 1H, J=8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,67 (s,1H9, 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).
Analiza Proračunato za C32H29F12NO3: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41. Nađeno: C, 54,72; H, 3,94; N, 1,95; F, 32,17.
Za (R,S)-amino alkohol:
Maseni spektar (FAB): m/Z 704(M+1).
IR (čisto) 3451, 2931, 1624, 1454, 1361, 1277, 704, 683.
1H NMR (CDCl3 400 Mhz ppm) 1,09 (d, 3H, J=6,0), 2,48 io 2,71 (dAB q, 2H, JAB=13,2, J2,48=9.6, J2,62=3,6), 3,05 (dd, 1H, J=14,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,35(s, 1H), 3,76-3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J=8,4), 4,50 i 4,54 (AB q, 2H, J=12,8), 4,86 i 4,96 (AB q, 2H, J=12,4), 5,10-5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,68-5,78 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,34-7,39 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H). Analiza Proračunato za C32H29F12NO3: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41. Nađeno: C, 54,80; H, 4,16; N, 1,90; F, 32,36.
PRIMJER 22
N-(2-(S)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilalicinal. 3.5-bisftrifluormetil)-benzil acetal i N-2-(S)-hidroksipropin-N-(prop-2-enil)-ffl)-fenilalicinal. 3.5-bisftrifluormetil)benzl acetat
Primjenom 880 mg (1,33 mmol) N-(2-(S)-hidroksipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala (Primjer 20) umjesto N-(2-(JS)-hidroksipropil)-fenilgicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala u postupku iz prethodnog izuma, dobilo se 281 mg (S.S)-amino alkohola (Rf=0,72 sa 3:2 zapr. etera/heksana kao sredstva za ispiranje), 360 mg (S,R)-amino alkohola (Rf=0,62 sa 3:2 zapr. etera/heksana kao sredstva za ispiranje), i 197 mg mješavine diasteromernih amino alkohola.
PRIMJER 23
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin i 2-(S)-(3.5-bis ftrifluormetil) benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Stupanj A: 2-(R)-3,5-bis(trifiuormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin i 2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin
Otopina 355 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilgicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala (iz Primjera 21) i 285 mg (1,5 mmol) monohidrata p-toluolsulfonske kiseline u 5 ml_ toluola grijano je 40 min na temperaturi refluksiranja. Otopina je ohlađena i podjeljena između 40 mL etera i 15 mL zasićenog vodene otopine natrij bikarbonata. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (10 mL), osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u vakuumu. Impulsna kromatografija na 10 g silika gela, uz korištenje 19:1 zapr. heksana/etera kao sredstva za ispiranje, dala je 122 mg (2R, 3R, 6R) proizvoda (RF=0,53 sa 4:1 zapr. heksana/etera kao sredstva za ispiranje) i 62 mg (2S, 3R, 6R) proizvoda (Rf=0,23 sa 4:1 zapr heksana/etera kao sredstva za ispiranje).
Za (2R, 3R, 6R) proizvod:
Maseni spektar (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm), 1,35 (d, 3H, J=6,4), 2,53 i 2,63 (dAB q, 2H, JAB=12,0 J2,53=3,2, J2,63=6,8), 2,83-2,96 (m 2H), 3,60 (d, 1H, J=4,0), 4,27-4,32 (m 1H), 4,57 i 4,84 (AB q, 2H, J=13,2) 4,87 (d, 1H, J=4,0), 5,08-5,13 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H)„ 7,71 (s, 1H).
Za (2S, 3R, 6R) proizvod
Maseni spektar (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm), 1,37 (d, 3H, J=6,8), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,74 i 3,01 (dtAB q, 2H, J=6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (d, 1H, J=3,6), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,70 i 4,93 (AB q, 2H, J=13,6), 4,97 (d, 1H, J=3,6), 5,08-5,14 (m, 2H), 5,74-5,84 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).
Stupanj B 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metilmorfolin
Otopina 115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin (iz Primjera 23, stupanj A) i 230 mg (0,25 mmol) tris (trifenilfosfin) rodij klorida u 15 mL 4:1 zapr. acetonitrila/vode grijan je 30 min na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je ohlađena i podjeljena između 50 mL etil acetata i 15 mL vode. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je sušen preko magnezij sulfata. Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom ( )2 x 25 mL), ekstrakti su sušeni i kombinirani sa prvobitnim organskim slojem. Kombinirani organski slojevi su koncentirrani u vakuumu. Ostatak je filtriran kroz sloj silika gela (oko 20 g) koristeći 2:1 zapr. eter/heksane kao otapalo. Filtrat je koncentriran, a impulsna kromatografija na 5 g silika gela, koristeći 17:3 zapr. heksane/eter kao sredstvo za ispiranje, dala je 67 mg (64%) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolina u vidu ulja.
Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm), 1,21 (d, 3H, J=6,4), 2,02 (br s, 1H), 2,67 i 2,77 (dAB q, 2H, JAB=13,2, J2l76=8,8, ^,77=3,2), 3,89 (d, 1H, J=2,4), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,68 i 4,90 (AB q, 2H, J=12,8), 5,03 (d, 1H, J=2,4), 2,78-7,39 (m, 3H), 7,51-7,53(m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
Stupanj C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Izvedena je slična reakcija koristeći 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin (iz Primjera 23, stupanj A) i 111 mg (0,12 mmol) tris(trifenilfosfin)rodij klorida u 12 mL 4:1 zapr. acetonitrila/vode. Impulsna kromatrografija na 4 g silika gela, koristeći 50:1 zapr. metilen klorid/acetronitril kao sredstvo za ispiranje, dala je 14 mg (28%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolina u vidu ulja.
Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm), 1,39 (d, 3H, J=6,8), 1,92(br s, 1H,), 2,84 i 2,95 (dAB q, 2H, JAb=12,8, J2,95=6,4, J2.95=3,6), 3,89 (d, 1H, J=2,4), 3,93- 4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J=2,8), 4,68 i 4,95 (AB q, 2H, J=13,2), 4,39 (d,1H, J=2,8), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s,2H), 7,72 (S, 1H).
PRIMJER 24
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolin i
2-(R)-(3.5-bisftrifluormetinbenziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin
Unošenjem 350 mg N-(2-(S)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetata (iz Primjera 22) umjesto N-(2-(S)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala u pokusu sličnom onome iz prethodnog primjera, dobilo se 50 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolina i 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolina.
PRIMJER 25
2-(R)-3.5-bisftrifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolin i 2-(S)-(3.5-bis(trifluormetinbenziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Stupanj A: 2-(R)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-metil morfolin i 2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin
Naziv spoja je pripremljen na način sličan onome iz Primjera 23, stupnja A. Ciklizacija 300 mg (0,43 mmol) N-(24iidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala (iz Primjera 23) izvedena je korištenjem 246 mg (1,29 mmol) monohidrata p-toluolsulfonske kiseline i 5 mL toluola. Impulsna kromatografija na 8 g silika gela, koristeći 20:1 zapr. heksan/eter kao sredstvo za ispiranje, dala je 149 mg (75%) proizvoda kao nerazdvojive diastereomere. Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 65%)
Stupanj B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolin i 2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolin.
Otopina 150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolina i 2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)-benziloksi-3-(S)-feniil-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolina (iz Primjera 25, stupanj A) i 318 mg (0,32 mmol) tris (trifenilfosfine) rodij klorida u 20 mL 4:1 zapr acetonitrila/vode, grijan je 1 sat na temperaturi refluksiranja. Impulsna kromatografija na 5 g silika gela, koristeći 9:1 zapr. heksan/eter kao sredstvo za ispiranje, dala je 35 mg proizvoda, kao smjesu i 26 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolina (Rf=0,22 sa 3:2 zapr. heksana/etera kao sredstva za ispiranje). Kromatografija smjese na 5 g silika gela, koristeći 20:1 zapr,, dala je 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolina (Rf=0,14 sa 3:2 zapr. heksana/etera kap sredstva za ispitanje) i 17 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3-(S)-genil-6-(R)-metil morfolina (ukupan prinos 41%).
Za (2R, 6R) proizvod:
Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR (CDCl3 400 MHz, ppm): 1,30 (d, 3H, J=6,4), 1,74 (br s 1HG), 2,73 i 2,98 (dAB q, 2H, Jab=11,6, J2>73=10,0, J2l96=2,4), 3,65 (d, 1H, J=7,2), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J=7,2), 4,53 i 4,90 (AB q, 2H, J= 13,02), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
Za (2S, 3S, 6R) proizvod:
Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J=6,4), 2,04 (br s 1H), 2,84 i 3,15 (dtAB q, 2H, JAB=123,8, J2>84=10,8, J3,i5=2,8), 4,08 (d, 1H, J=2,8), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,53 i 4,80 (AB q, 2H, J=13,2), 4,79 (d, 1H, J=2,8), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
PRIMJER 26
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)abenziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolin i
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetinbenziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolin
Unošenjem 25 mg N-(2-(S)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetala (iz Primjera 22) umjesto N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetata u pokusu sličnom onome iz prethodnog primjera, dobilo se 42 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolina i 17 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(SR-fenil-6-(S)-metil morfolina.
PRIMJER 27
2-(r)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin. 2-8S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin. 2-(R ili S)-3.5-bisftrifiuormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolin i 2-(S ili R)3.5-bis (trifluormetil) benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolin
Izvođenje sekvence opisane u Primjeru 19 uz primjenu (R)-2-amin-1-propanola, umjesto (R)-1-amin-2-propanola dalo je mješavinu 55 mg materijala velikog Rf i 56 mg materijala malog Rf. Materijal velikog Rf (2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin), i 7 mg materijala malog Rf (2-(S)-(3)5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin). Materijal malog Rf (nakon što je kombiniran sa dodatnih 30 mg materijala) obrađen je prema Primjeru 23, Stupanj A, da bi se dobilo 24 mg materijala velikog Rf (2-(R ili S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-(metil-morfolina) i 18 mg materijala malog Rf (2-(S ili R) -(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolin).
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(s)-fenil-5-(R)-metil morfolin Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 100%), 227, (50%), 192 (75%), 176 (65%)-NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): ( ) 0,98 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J=7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=3,2 & 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J=13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%) NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4Hz), 3,23-3,26 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 1H), 4,17 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J=13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R ili S)-(3.5-bis(trifluormetinbenziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolin
Maseni spektar (FAB): m/Z 281(35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100-%).
NMR (CDCl3 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J=6,6Hz), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,3 Hz), 3,76 (dd, 1H, J=3,2 &, 11,0 Hz), 4,37 (d,1H, J=2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,81 (d,1H, 13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
PRIMJER 28
2-(R ili S)-(3.5-bisftrifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolin. 2-(S ili R) –(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin i 2-(R-3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-metilmorfolin
Izvođenje sekvence opisane u Primjeru 19, uz primjenu (S)-2-amin-1-propanola umjesto (R)-1-amin-2-propanola dalo je mješavinu 78 mg materijala velikog Rf i 70 mg materijala malog Rf. Materijal velikog Rf, obrađen je prema Primjeru 23, stupanj A, da bi se dobilo manje od 1 mg materijala velikog Rf (2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-metil morfolin) i 9 mg materijala malog Rf (2-(S)-(3,58-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin). Materijal malog Rf obrađen je prema Primjeru 23, stupanj A, da bi se dobilo 20 mng materijala velikog Rf (2-(R ili S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin) i 14 mg materijala malog Rf 2l(Sili R)-(3,5-bis(trifluro-metil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolin).
2-(R ili S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenil-5-metil morfolin
Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%)
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J=6,6Hz), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J=6,6 & 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J=3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, 13,2 Hz) 7,28-7,35 (m, 3H), 7,47 (sd, 2H, 7,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
2-(S ili R)-3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolin
Maseni spektar (FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%)
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J=6,9Hz), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (d, 1H, J=3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,4 Hz)„ 4,81 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil morfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,22-3,25 (m, 1H). 3,55-3,60 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H, J=2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 767 (s, 1H).
PRIMJER 29
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolin. 2-(S)-3.5-bis(trifluormetil)lbenziloksi-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolin i 2-(R ili S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R) fenil-5-(R)-metilmorfolin
Izvođenje seksvence opisane u Primjeru 19, uz primjenu (R)-2-amin-2-feniletanola umjesto (R)-1-amin-2-propanola dalo je mješavinu 62 mg materijala velikog Rf i 52 mg materijala malog Rf. Materijal velikog Rf obrađen je prema primjeru 23, stupanj A, da bi se dobilo 16 mg materijala velikog Rf (2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolina, i 7 mg materijala malog Rf 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolina). Materijal malog Rf obrađen je prema Primjeru 23, stupanj A, da bi se dobilo 4 mg materijala velikog Rf (2-(R ili S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina.
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J=10,7 & 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J=7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J=3,1% 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1H, J=3,0 & 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,89 (d, 1H,J=13,3 Hz), 7,28-7,55 (m, 12 H), 7,69 (s, 1H).
2-8S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J=3,5 & 11,0 Hz), 3,89 (d,1H, J= 10,8 & 21,6), 4,25 (d, 1H, J= 3,3 & 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J=2,2Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,8 Hz), 4,78-4,87 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 12 H), 7,69 (s, 1H).
2-(R ili S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-fenilmorfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): 8 4,10-4,25 (m. 2H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,48-4,54 (m, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,86-5,00 (m, 2H), 7,25-7,74 (m, 13H).
PRIMJER 30
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolin. 2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolin, 2-(R ili S)-3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-enil-5-fenilmorfolin i 2-(S ili R)-3.5-bis(trifluormeti)lbenziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolin
Izvođenje sekvence opisane u Primjeru 19 uz primjenu (S)-2-amin-2-feniletanola umjesto (R)-1-amin-2-propanola dalo je mješavinu 75 mg materijala velikog Rf i 64 mg materijala malog Rf. Materijal velikog Rf obrađen je prema Primjeru 23, stupanj A, da bi se dobilo 23 mg materijala velikog Rf (2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin [L-740, 930] i 7 mg materijala malog Rf (2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin). Materijal malog Rf obrađen je prema Primjeru 213, stupanj A, da bi se dobilo 26 mg materijala velikog Rf (2-(R ili S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin) i 6 mg materijala malog Rf (2-(R ili S)-(3,5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin).
2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-enilmorfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3,60-3,74 (m, 1H), 3,94 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=3,2 & 11,3 Hz), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,26-7,55 (m, 12H), 7369 (s, 1H).
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1H, J=3,0 & 11 Hz), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(R ili S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3,93-3,95 (m, 1H), 4,06-4,21 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H), 4,83-4,94 (m, 2H), 7,25-7,81 (m, 13H).
2-(R ili S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil morfolin
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3,43-3,59 (m, 1H), 3,82 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,52-4,63 (m, 3H), 4,80-4,90 (br s, 1H), 7,11-7,81 (m, 13 H).
PRIMJER 31
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(1.2.4-triazon-metil-morfolin
Prema postupku datom u Primjeru 17, stupanj B, 98 mg (0,24 mmol) 2-(S)-(3,54-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenil-6-metil morfolina (iz Primjera 25), 38 mg (0,28 mmol) N-formil-2-kloracetamidrazona (iz Primjera 17, stupanj A) i 97 mg (0,7 mmol) bezvodnog kalij karbonata dalo je, nakon impulsne kromatografija na 28 g silicij dioksida i ispiranja u 1L 100:4,0:5 metilen klorid:amonijak:vode, dio je svjetlo žutu čvrstu materiju, od koje se posije rekristalizacije iz heksana/metilen klorida dobilo 77 mg (66%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazol)-metil)-morfolina u vidu bjelog praha.
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J=6,3 Hz, 3H), 2,29 (t, J=11,1, 1H), 2,92 (d, J=11,1, 1H), 3,42 (d, J=15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J=15,4, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5 1H), 4,71 (d, 1=2,4, 1H), 4,74 (d, J=13,3, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H9, 7,69(s, 1H).
PRIMJER 32
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-okso-1H.4H-1.2.4-triazol)metil)-3-(S)-fenilmorfolin
Smjesa 96 mg (0,23 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolina (iz Primjera 25), 46 jmg (0,28 mmol) N-metilkarboksi-2-kloracetamiclrazona i 95 mg (0,69 mmol) bezvodnog kalij karbonata u 3 mL DMF miješana je 20 min na sobnoj temperaturi, a potom 2 sata na 120°C. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u 15 mL etil acetata i isprana vodom (3 x 10 mL). Kombinirani vodeni slojevi su ponovo ekstrahirani etil acetatom (10 mL) kombinirani organski slojevi su sipani u 10 mL slane otopine, sušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 28 g silicij dioksida, ispran u 1L 100:4 metilen klorida:metanola da bi se dobilo 65 mg (55%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)triazol)metil)-3-(S)-fenilmorfolina u vidu svjetlo žutog praha. NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,19 (d, J=6,2, 3H), 2,15 (t, J=11,1, 1H), 2,89 (d, J=14. 2H), 3,49 (d, J=2,2, 1H), 3,61 (d, J=14,4. 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=13,6, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
PRIMJER 33 2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenilmorfolin
Stupanj A: 4-benzil-2-(S)-hidroksi-3-(R)-fenilmorfolin
Otopina 3,72 g (13,9 mmol) 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolinona, pripremljena od (R)-fenil-glicina, kako je opisano u Primjeru 14, u 28 mL CH2Cl2hlađen je u kupaonici na -78°C u dušičnoj atmosferi i dodano mu je 14 mL 1,5 M otopine DIBAL-H (21 mmol) u toluolu. Posije 30 min miješanja dobijene otopine pušteno je da se zagrije do -50°C, pa je na toj temperaturi održavan još 30 min. Reagirajuća smjesa je gašena dodavanjem 10 mL vodenog kalij
natrij tartarata. Smjesa je razblažena pomoću CH2Cl2, pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je 3 puta ekstrahiran u CH2CI2, CH2Cl2 slojevi su isprani slanom otopinom, sušeni preko Na2SP4 i filtrirani. Koncentriranje filtrata je dalo 3,32 g (8%) 4-benzil-2-(S)-hidroksi-3-(R)-fenilmorfolina pogodnog za upotrebu u sljedećem stupnju.
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, J=13 Hz, 1H), 3,09 (d, J=6 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13 Hz, 1H), 3,82 (td, J=10 Hz i 2Hz, 1H), 3,91 (d, J=10 Hz, 1H), 4,73 (t, J=6 HZ, 1H), 7,2-7,52 (m, 10H).
Stupanj B: 4.benzil-2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenilmorfolin
U suspenziju 0,592 g (14,0 mmol) NaH u 30 mL bezvodnog THF na 0°C dodano je 3,32 g (12,3 mmol) 4-benzil-2-(S)-hidroksi3(R)-fenil-morfolina pripremljenog u stupnju A. Posije 15 min dodano je 0,915 g tetrabutilamonij jodida (2,47 mmol)i 2,4 mL (13 mmol) 3,5-bis(trifIuor)benzil bromida. Dobijena smjesa je miješana 1 sat na temperaturi ledene kupaonice, a potom je sipana u zasićenu otopinu NaHCO3 i ekstrahiranaetil acetatom (EtOAc). Organski slojevi su kombinirani, isprani slanom otopinom, sušena preko Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentriran u vakuumu, a ostatak je kromatografiran na Waters Prep500 HOLC sistemu koristeći 50% EtOAc/heksan da bi se izdvojilo 3,6 g (59%) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenilmorfolina.
1H NMR (CDCl3) 2,3 (td, J=11 Hz i 3Hz, 1H), 2,71 (d, J=11Hz, 1H); 2,90 (d, J=13 Hz, 1H), 3,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, J=13 Hz, 1H), 4,45 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J=13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).
Stupanj C: 2-(S)-(3.5-bisftrifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenilmorfolin
Otopina 3,6 g (7,27 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenilmorfolina u 100 ml_ etanola i 5 ml vode, koji je sadržao 0,72 g 10% Pd/C hidrogenizirani je na jednom Parr-ovom aparaturu u toku 36 sati. Katalizator je isfiltriran i detaljno ispran u EtOAc. etOAc sloj je ispran slanom otopinom sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći jedan gradijent od 10-60% EtOAc/heksana da bi se izdvojilo 2,05 g (70%) 2-(S)-ć(3,5-bis(trifluormetil)-benziloksi-3-(R)-fenilmorfolina.
1H NMR (CDCl3) 1,92 (br s, 1H). 3,05 (td, J=11 Hz, 1H), 3,68 (d, J=7Hz, 1H), 3,81 (td, J=11 Hz i 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,5 (d, J=13 Hz, 1H), 4,85 (d, J=13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
PRIMJER 34
4-(3-(1.2.4-triazol)metil-2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(R)-fenilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen postupkom iz Primjera 17, stupanj B, koristeći proizvod iz Primjera 33, stupanj C, kao polazni materijal. 1H NMR (CDCl3) 1,75 (br s, 1H), 2,61 (td, J=12 Hz i 2Hz, 1H),. 2,83 (d, J=12 Hz, 1H), 3,33 (d, J=7 Hz, 1H), 3,48 (d, J=15 Hz, 1H), 3,78 (d, J=15 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J=13 Hz, 1H), 4,49 (d, J=7 Hz, 1H), 4,81 (d, J=13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
PRIMJER 35
4-(3-(5-okso-1H.4H-1.2.4-triazol)metil-2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenil-morfolin
Nazivni spoje je pripremljen postupkom iz Primjera 18, stupnjevi B i C koristeći proizvod iz Primjera 33, stupanj C, kao polazni materijal.
PRIMJER 36
4-(2-imidazol)metil)-1-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(triflormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (Primjer 15), 98 mg (1,0 mmol) imidazol-2-karbolsaldehida, i 5 kapi glacijalne, octene kiseline u 3 mL metanola obrađen je dodavanjem 1,5 mL otopine 1M natrij cijanborhidrida u THF. Posije 16 sati reagirajuća smjesa je gašena dodavanjem 5 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata i podijeljena između 40 mL etil acetata i 20 mL vode. Organski sloj je izdvojen, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 8 g silika gela, koristeći 50:1:01 metilen klorid/metanol amonij hidroksid kao sredstvo za ispiranje, dala je 54 mg (prinos 44%) nazivnog spoja u vidu bijele čvrste materijala.
1H NMR (CDCl3) 2,60 (dt, J=3,2 Hz i 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,9 (pribl. s, 2H), 4,14 (d, J=2,0 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J=13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J=13,6 Hz, 1H), 6,99 (pribl. s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H). Maseni spektar (FAB): m/Z 486 (100%, M+H).
PRIMJER 37
4-(2-(imidazol)metil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-fenilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen postupkom iz Primjera 36 koristeći odgovarajuće polazne materijale.
1H NMR (CDCl3) 2,53 (dt, J=11 Hz i 3Hz, 1H), 2,74 (d, J=12 Hz, 1H), 3,23 (d, J=7 Hz, 1H), 3,32 (d, J=15 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=15 Hz, 1H), 3,77 (td, J=11 Hz, i 2 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,8 (d, J=13 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
PRIMJER 38
4-(5-imidazol)metil-2-(S)-(3.5-bis(trifluor-metil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
Nazivi spoj je pripremljen postupkom iz Primjera 36 koristeći odgovarajuće polazne materijale.
1H HMR (CDCl3) 2,47 (td, J=12 Hz i 3Hz, 1H), 2,83 (d, J=12 Hz, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,61 (d, J=14 Hz, 1H), 3,79 (td, J=12 H i 2,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J=13 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
PRIMJER 39
4-(aminokarbonilmetil)-2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil9benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin.
Nazivi spoj je pripremljen postupkom iz Primjera 15 koristeći odgovarajuće polazne materijale.
1H NMR (CDCl3) 2,54 (td, J=11 Hz i 2Hz, 1H), 2,64 (d, J=17 Hz, 1H), 2,93 (d, J=12 Hz, 1H), 3,14 (d, J=17 Hz, 1H), 3,27 (d, J=7 Hz, 1H), 3,83 (td, J=11 Hz i 2Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J=13 Hz, 5,62 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
PRIMJERI 40-43
4-(3-(1,2,4-triazol)metil)-2-(3-(tert-butil-5-metilbenziloksi-3-fenil-morfolin.
4-(3-(5-okso-1H,4H,1,2,4-triazol)metil)-2-(3-tert-butil)5-metilbenziloksi)-3-fenil morfolin.
4-(2-(imidazol)metil-2-(3-(tert-butil)5-metil-benziloksi)-3-fenil morfolin.
4-(4-(imidazol)-metil)-2-(3-(tert-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil morfolin
Svaki od nazivnih spojeva pripremljeno je postupcima iz Primjera 15, 17 i 18 koristeći odgovarajuće supstituirane polazne materijale i reagense.
PRIMJER 44
2-(S)-(3,5-diklorbenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Stupanj A: 3.5-diklorbenzil alkohol, trifluormetanslulfanat ester
Otopina 6,09 g (34,3 mmol) 3,5-diklorbenzil alkohola i 8,48 g (41,3 mmol) 3,6-di-t-butil-4-metilpiridina u 280 mL bezvodnog ugljik tetraklorida u dušičnog atmosferi obrađeno je trifluormetanskulfonskim anhidridom (5,95 mL, 35,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Ubrzo posije dodavanja anhidrida stvoren je bjeli talog. Posije 90 min talog je filtriran Schlenk-ovim filtrom u dušičnoj atmosferi, pa je filtrat koncentriran u vakuumu. Ostatak, koji je bio dvofazno ulje, otopljen je u dušikovoj atmosferi u 60 mL bezvodnog toluola. Dobijena otopina je korištena neposredno potom u sljedećem stupnju B.
Stupanj B: 4-benzil-2-(S)-(3.5-diklorbenziloksi)-3-(S)-fenil-morfolin
Otopina 5,11 g (19,1 mmol) N-benzil-3-(S)~fenilmorfolin-2-ona (iz Primjera 14) u 100 Ml bezvodnog THF ohlađen je na -75°C u dušičnoj atmosferi pa mu je dodano ukapavanjem 20,5 mL (20,5 mmol) 1M otopine litij tri(sec-butil)borhidrida (L-Slectride®) u THF. Posije 30 min miješanja otopine na -75°C cjevčicom je dodana otopina 3,5+diklorbenzil alkohol, trifluometansulfonat etera u toluolu (iz Primjera 44, stupanj A) tako da je unutrašnja temperatura održana ispod -60°C. Dobijena otopina je 9 sati miješana na temperaturi između -38°C i 50°C, a potom je u nju dodano 14 mL vodene otopine amonijaka, pa je ostavljena 12 sati na -20°C. Otopina je potom lijevana u mješavinu 50 mL etil acetata i 100 mL vode, pa su slojevi razdvojeni. Vodena faza je ekstrahirana etil acetatom (2 x 100 mL), oba ekstrakta su isprana slanom otopinom, kombinirani organski slojevi su sušeni preko natrij sulfata, smjesa je filtrirana i filtrat koncentiran u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 235 g silicij dioksida, ispran u 1,5 M 100:2 heksana:etil acetata, da bi se dobilo 4,4 (54%) ulja, koje je prema 1H NMR jedna smjesa 8:1 cis:trans morfolina.
Maseni spektar (FAB): m/Z 430, 428, 426 (M+H, -60%) 268 (M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCHO2 75%), 222(20&) 159 (45%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm) δ glavni (cis) izomer: 2,32 (td, J=12, 3,6 Hz, 1H), 2,84 (pribl. t, J=13, 2H), 3,52 (d, J=2,5, 1H), 3,55 (dq, J=11,3, 1,6, 1H), 3,91 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=11,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J=13,6, 1H), 4,58 (d, J=2,9, 1H), 4,60 (d, J=13,6), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J=1,9, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H), 7,53 (br d, 2H).
Stupanj C: 2-(S)-(3.5diklorbenziloksi)-3-(S)-fenil-morfolin
Otopina 0,33 g (0,77 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-diklorbenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (Iz Primjera 44, stupanj B) i 0,22 g (1,54 mmol) 1-kloretil klorformijata u 4,5 mL1,2-dikloretana stavljen je u bocu pod tlakom, koja je spuštena u uljnu kupaonicu koja je zagrijana na 110°C. Posije 60 sati miješanja, otopina je oglađena i koncentirana u vakuumu. Ostatak je otopljen 8 7 mL etanola i dobijena otopina je grijana na temperaturi refluksiranja 30 min. Smjesa je ohlađena i dodano je nekoliko kapi koncentrirane otopine amonijaka pa je otopina koncentrirana. Ostatak je djelomično pročišćen impulsnom kromatografijom na 67 g silicij dioksida, ispran u 1,5 L 100:1 metilen klorida:metanola a teže frakcije su pročišćene impulsnom kromatografojom na 32 g silicij dioksida, isprane 50:50 heksan:etil acetatom a potom 50:50:5 jelsam:etil acetatmetanolom, da bi se dobilo 0,051 g (20%) ulja, koje je prema 1H NMR bilo čist cis morfolin.
Maseni spektar (FAB): m/Z 468, 466, 464 (maks, 8%) 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%). 162 (100%), 132 (20%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (br s, 1H), 3,08 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,23 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J=11,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J=11,7, 3, 1H), 4,09 (d, J=2,4, 1H), 4,37 (d, J=13,5, 1H), 4,62 (d, J=13,3, 1H), 4,67 (d, J02,5, 1H), 6,72 (d, J01,8, 2H), 7,14 (t, J=1,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H),
PRIMJER 45
2-(S)-3.5-diklorbenziloksi)-4-(3-(5-oksko-1,2,4-triazol)metil)-3-(S)-fenil morfolin
Stupanj A: N-metilkarboksi-2-kloracetamidrazon
Otopina 50 g (66,2 mmol) kloracetonitrila u 35 mL bezvodnog metanola ohlađena je na 0°C i dodano joj je 0,105 g (1,9 mmol) natrij metoksida. Ledena kupaonica je uklonjena i smjesa je miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reagirajuća smjesa je potom dodano 0,110 mL (1,9 mmol) octene kiseline a zatim 5,8 g (64,9 mmol) metil hidrazinkarboksilata. Posije 30 min miješanja na sobnoj temperaturi, suspenzija je koncentrirana u vakuumu i ostavljena preko noći vezana za vod visokog vakuuma, da bi se dobilo 10,5 g (98%) žutog praha, od koga je jedan dio korišten u sljedećem stupnju C.
Stupanj B: 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazon)-2-(S)-(3.5-diklorbenziloksi-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-diklorbenziloksi)-3-(S)-fenil-morfolina (iz Primjera 44, stupanj C), 0,034 g (0,21 mmol) N,N-diizopropil-etilamina u 1 mL acetonitrila mješana je na sobnoj temperaturi 3 sata. Smjesa je podjeljena između 20 mL metilen klorida i 10 mL vode. Slojevi su razdvojeni, organski je sloj sušen preko natrij sulfata pa je potom koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 35 g silicij dioksida, ispran u 1 L 50:1 metilen kloridarmetanola, potom u 500 mL 25:1:0,05 metilen klorida:metanola, vodene otopine amonijaka, da bi se dobilo 70 mg (~100%) proizvoda u vidu čvrste materije. Maseni spektar (FAB): m/Z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160(20%), 158 (25%).
1H NMR (CDCl3) 400 Mhz, ppm) δ 2,48 (td, J=3,5, 12,2 1H), 2,53 (d, j=14,6, 1H), 2,90 (d, J=11,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,52 (d, J=2,8, 1H), 3,62 (dm, J=11,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J=2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J=13,5, 1H), 4,58 (d, J=13,6), 4,60 (d, J=2,8, 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J=1,9, 2H), 7,15 (t, J=1,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).
Stupanj C: 2-(S)-(3.5-(5-okso-1.2.4-triazol)metil-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-diklorbenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (iz stupnja B) u 6 mL ksilola grijana je 2 sata na temperaturi refluksiranja. Otopina je ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografojom na 35 g silika gela, uz isprianje u 500 mL 50:1:01 metilen klorida/metanola/vodene otopine amonijaka, da bi se dobilo 56 mg (88%) proizvoda u vidu bjelog praha. Maseni spektar (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J=11,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J=11,6, 1H), 2,96 (d, J=14,3, 1H), 3,54 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dd, J=11,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J=14,6, 1H), 4,16 (t, J=11,7, 2,2 1H), 4,30 (d,J=13,6),4,58 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J=1,8, 2H), 7,05 (t, J=1,9, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H).
PRIMJER 46
2-(S)-(3.5-bisftrifluormetil)benziloksi)-4-(metoksi-karbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 300 mg (0,74 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-morfolina (iz Primjera 15, stupanj C) i 0,35 mL (2,0 mmol) DIEA u 5 mL acetonitrila obraćen je metil bromacetatom (0,19 mL, 2,0 mmol), pa je smjesa miješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Otopina je potom koncentrirana u vakuumu a ostatak je podjeljen između 30 mL etera i 15 mL 0,5 N vodenog KHSO4. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana u 10 mL slane otopine i sušena preko magnezij sulfata. Posije filtriranja, organska faza je koncentrirana u vakuumu i ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 20 g silicij dioksidu, uz ispiranje 80:20 heksana/etera da bi se dobilo 351 mg (99%) proizvoda [a]D=+147,3°(c=1,6 CHCI3). Maseni spektar (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259(85%), 161(55%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J=11,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J=11,6, 1H), 2,96 (d, J=14,3, 1H), 3,54 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dd, J=11,6, 1,9, 1H) 3,68 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J=1,8, 2H), 7,05 (t, J=1,9, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H).
PRIMJER 46
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(metoksi-karbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-morfolina (iz Primjera 15i stupanj C) i 0,35 mL (2,0 mmol) DIEA u 5 mL acetonitrila obrađen je metil bromacetatom (0,19 mL, 2,0 mmol), pa je smjesa mješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Otopina je potom koncentrirana u vakuumu, a ostatak je podijeljen između 30 mL etera i 15 mL 0,5 N vodenog KHSO4. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana u 10 mL slane otopine i sušena preko magnezij sulfata. Posije filtriranja, organska faza je koncentrirana u vakuumu i ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 20 g silicij dioksidu, uz ispiranje u 80:20 heksana/etera da bi se dobilo 351 mg (99%) proizvoda [a]D=+147,3°(c=1,6 CHCl3). Maseni spektar (FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (75%), 418 (50%), 250(95%), 234 (90%), 227 (100%).
1H NMR (CDCl3) 400 Mh, ppm): δ 3,02 (br d, 2H), 3,13 (d, J=16,9, 1H), 3,63 (d, J=16,8,1H), 3,62 (, 3H), 3,69 (dt, J=11,7, 2,2 1H), 4,03 (br s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,68 (d, J=2,6, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,38 (m, 31H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H). Analiza Proračunato za C22H21F6NO4 C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88 Nađeno: C, 55,09; H, 4,43; N, 2,83; G, 24,05.
PRIMJER 47
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-4-(karboksimetil)-3-(S)-fenilmorfolin
Otopina 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(metoksi-karbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolina (iz Primjera 46) u 2 mL THF i 0,5 mL vode obrađen je 2,5 N vodenim natrij hidroksidom (0,027 mL, 0,067 mmol) i smjesa je miješana 5 sati na sobnoj temperaturi. U smjesu je dodano 2 kapi 2N vodene Hcl i 3 mL vode i otopina je ekstrahirana 15 mL 1:1 heksana:etil acetat. Organska faza je ekstrahirana preko magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom na 13 g slicij dioksida, uz ispiranje u 250 mL 100:3:0,1 metilen klorida:metanola:octene kiseline, da bi se dobilo 0,014 g (90%) ulja. Maseni spektar (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO2, 10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (M-OCH2Ar, 100%), 161 (20%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (pribl. d, 2H), 3,03 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3-7,4 (m,5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
PRIMJER 48
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(2-aminoetil)aminokarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolin hidroklorid
Otopina 54 mg (0,11 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(metoksi-karbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolina i 0,15 mL etilendiamina (2,3 mmol) u 1 mL metanola miješana je 48 sati na 55°C. Smjesa je koncentrirana a ispiranjem u 500 mL 20:4:0,1 metilen klorida.metanola:vodene topine amonijaka, da bi se dobilo 57 mg (100%) ulja. Ulje je otopljeno u eteru i obrađeno eterom zasićenim plinovitim Hcl. Posije koncentiranja u vakuumu dobijeno je 58 mg (95%) čvrstog ulja.
Maseni spektar (FAB; slobodna baza): m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).
NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, J=15,5, 1H), 2,59 (td, J=12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J=2,6, 1H), 2,96(d, J=11,8, 1H), 3,21 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J=2,6, 1H), 3,67 (pribl. dt, J=11,4~2, 1H), 4,18 (td, J=11,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J=3,5, 1H), 4,69 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H) 7,59 (br t, 1H), 7,71 (s, 1H).
PRIMJER 49
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-((3-amino-propil)aminokarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolin hidroklorid
Otopina 59 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(metoksi-karbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolina (iz Primjera 46) i 0,21 ml 1,3-propilendiamina (2,5 mmol) u 1 ml metanola miješana je 72 sata na 55°C. Smjesa je koncentrirana a ostatak pročišćen impulsnom kromatografijom na 16 g silicij dioksida, ispiranjem u 500 mL 10:1:0,05 metilen klorida:metanola:vodene otopine amonijaka, d bi se dobilo 56 mg (88%) ulja. Ulje je otopljeno u metilen kloridu i obrađeno metilen kloridom zasićenim plinovitim HCI. Posije koncentriranja u vakuumu, dobijena je bjela pasta. Maseni spektar (FAB, slobodna baza): m/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).
1H NMR (CDC3, 400MHZ, ppm):1,64 (pentet, J=6,6, 2H), 2,53 (d, J=15,5, 1H), 2,58 (td, J=12,0, 3,6, 1H), 2,73 (t, J=6,5, 2H), 2,92 (d, J=11,8, 1H), 3,19 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J=2,6, 1H), 3,65 (pribl. dt, J=11,4-2, 1H), 4,16 (td, J011,8,2,6 1H), 4,41 (d, J=13,5, 1H), 4,68 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (br t, 1H), 7,70 (s, 1H).
PRIMJER 50
4-benzil-5-(S), 6-(R)-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinon i 4-benzil-5-(R), 6-(S)-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinon
Suspenziji 1,7 g (7,0 mmol) N-benzil-(S)-fenilglicina (Primjer 13) u 15 ml metilen klorida na 0°C dodano je 6,9 ml (13,9 mmol) trimetilaluminija (2,0 M u toluolu): Posije jednog sata na 0°C, dodano je ukapavanjem 0,625 ml (7,0
mmol) (+/-)-trans-2,3-epoksi butana (otopljenog u 2,0 ml metilen klorida), pa je sve miješano 16 sati na 22°C. Reagirajuća smjesa je potom prebačena u drugu bocu u kojoj je bilo 30 ml 1:1 heksana: metilen klorida i 30 ml 1M kalij natrij tartrata, pa je 2 sata miješana na 22°C. Slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj ekstrahiran metilen kloridom (3 x 100 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani u 25 ml zasićene otopine natrij klorida, sušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu, sirovi alkohol je otopljen u 25 ml toluola, obrađen p-toluolsulfonskom kiselinom (93 mg, 0,49 mmol) i grijan 20 sati na 50°C. Reagirajuća smjesa je potom ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je podjeljen između 15 ml dietil etera i 10 ml zasićenog natrij bikarbonata. Slojevi su razdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 x 10 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani u 25 ml zasićene vodene otopine natrij klorida, sušeni preko bezvodnog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Impulsna kromatografija na 145 g silika gela, koristeći 1.4 zapr. etil acetata/heksana kao sredstvo za ispiranje, dala je 567 mg laktona velikog Rf (izomer A) J 388 mg laktona malog Rf (izomer B).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ izomer A: 1,04 (d, 3H, J=8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J=8,0 Hz), 2,92 (br qd, 1H), 3,41 (d, IH, J=16,0 Hz), 3,62 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,96 (br, qd, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H), izomer B: 1,04 (d, 3H, J=10,0 Hz), 1,39 (3H, J=10,0 Hz, 3,06 (br qd, 1H),3,53 (d, 1H, J=16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (br qd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H).
Maseni spektar (FAB): m/z izomer A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%), izomer B: 296 (M+H, 100%), 294 (50%).
PRIMJER 51
2-(R)-3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(S). 6-(R) ili 5-(R).(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Stupanj A: 4-benzil-2-(m-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(S), 6(R) ili 5-(R), 6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
prema postupku iz Primjera 15, stupanj B, 251 mg (0,85 mmol) izomera A iz primjera 50 (4-benzil-[5-(S),6-(R) ili 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon) dalo je 238 mg (53%) proizvoda u vidu ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J=2,2&6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,01 (qd, 1H, J=2,3&6,6 Hz), 4,44 (dm 1H, J013.1 Hz), 4,53 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H,J=13,2 Hz), 7,20-7,35 (m, 9H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). Maseni spektar (FAB): m/z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280(40%), 257 (50%).
Stupanj B: 2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(S).6-(R) ili 5-(R). 6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon.
Prema postupku iz Primjera 15, stupanj c, 260 mg polaznog materijala iz stupnja A [izvedenog od izomera A u Primjeru 50 (4-benzil-2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-[5-(S),6-(R) ili 5-(R), 6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon)] dalo je 122 mg (57%) proizvoda u vidu ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J=6,7 Hz), 2,97 (gd, 1H, J=2,9&6,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,08-4,11 (m,2H), 4,50 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H).
Maseni spektar (FAB): m/z 434 (M+H, 45%), 227(35%), 206 (40%), 190 (100%).
PRIMJER 52
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(R).6(S) ili 5-(S).6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Stupanj A: 4-benzil-2-(S)-3.5-bis(trifluormetiL)benziloksi-5-(R).6-(S) ili 5-(S).6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Prema postupku iz Primjera 15, stupanj B, 449 mg (1,52 mmol) izomera B iz primjera 50 (4-benzil-[5-(R),6-(S) ili 5-(S),6-(R,S)-dimetil]-3-(S)-Fenilmorfolinon) dalo je 400 mg (51%) proizvoda u vidu ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCL3) δ 0,90 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,37 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,86-2,89 (br qd, 1H), 3,74 (d, 1H, J=15,0 Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99-4,04 (br qd, 1H), 4,45 (, 1H, J=13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J=2,0 Hz), 4,85 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,17-7,83 (m, 13 H).
stupanj B: 2-(S)-3.5-bis(trifluormetiL)benziloksi-5-(S).6-(R) ili 5-(R).6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Prema postupku iz Primjera 15, stupanj C, 400 mg polaznog materijala iz stupnja A [izvedenog od izomera B u Primjeru 50 (4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi-3/45-(R),6-(S) ili 5-(S), 6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon)] dalo je 230 mg (69%) proizvoda u vidu ulja. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (d, 3H, J=6,7Hz), 1,38 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,41-3,45 (brqd, 1H), 3,85-3,89 (br qd, 1H), 4,16 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Maseni spektar (FAB): m/z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190(100%).
PRIMJER 53
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-4-(3-(1,2,4-triazol)metil-[5-(S)-6-(R) ili 5-(R).6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolin
smjesa 62 mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ili 5-(R), 6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz Primjera 51, stupanj B), 62 mg (0,45 mmol) bezvodnog kalij karbonata i 26 mg (0,19 mmol) N-formil-2-kloracetamidrazona (iz Primjera 17, Stupanj A) u 2,0 ml N.N-dimetilformamida grijana je 2 sata na 0°C a potom 1,5 sata na 118°C. Smjesa je potom puštena da se ohladi na sobnu temperaturi i potom je gašena dodavanjem 5 ml vode i razblažena etil acetatom (15 ml). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom (10 ml), sušeni preko bezvodnog magnezij sulfata, (filtrirani i koncentrirani u vakuum%), u. Impulsna kromatografija na 42 g silika %) ela, koristeći 95:5 metilen klorid/metanol kao sredstvo za ispiranje, dala je 4%) (57%) bistrog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J=1,9&6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J=15,5 Hz), 3,64 (d, 1H, J=7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J=15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J=2,2 & 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). Maseni spektar (FAB): m/z (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).
PRIMJER 55
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(1,24-triazol)metil-[5-(R)).6-S) ili (S).6-m)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Prema postupku iz Primjera 53, 75 mg (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(R),6-(S) ili 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz Primjera 52, stupanj B), dalo je poslije impulsne kromatografije na 73 g silika gela, koristeći 98:2 zapr. metilen klorida/metanola kao sredstvo za ispiranje, 46 mg (52%) žutog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,05-3,08 (m, 1H), 3,74-387 (m, 2H), 3,91-3,95 (m, 2H9, 4,41 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J=3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).
Maseni spektar (FAB): m/z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).
PRIMJER 56
2-(S)-(3.5nod(trifluormetil)benziloksi)-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazonmetil)-[5-(R).6(S) ili 5-(S).6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Prema postupku iz Primjera 54, 86 mg (0,02 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-[5-(R),6-(S) ili 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz Primjera 47, stupanj B), dalo je posije impulsne kromatografije na 73 g silika gela, koristeći 95:5 zapr. netilem klorida/metanola kao sredstvo za ispiranje, 32 mg (30%) žutog ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J=3,8&6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J=16,1 Hz); 3,63 (d, 1H, J=16,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J=3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J=3,7 & 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J=3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).
Maseni spektar (FAB): m/z 531 (M+H 100%), 287 (55%), 227(25%), 174 (50%).
PRIMJER 57
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(2-(1-(4-benzil)piperidin)etil)-3-(S)-fenilmorfolin
Otopini 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (50 mg, 0,12 mmol) i 4-benzil-1-(2-kloretil)piperidin hidroklorida (50 mg, 0,18 mmo!) u acetonitrilu (0,5 ml_) dodan je diizopropiletilamin (0,065 mL, 0,36 mmol) na sobnoj temperaturi. Posije 60 sati TLC (5% MeOH/2%Et3N/93%EtOAc) ukazala je da je reakcija samo djelomično završena. Preagirajuća smjesa je razblažena metilen kloridom i isprana vodom, potom slanom topinom, sušena preko natrij sulfata i isparena. Pripremna TLC (85% MeOH/2%Et3N/93%EtOAc) dala je 36 mg (50%) nazivnog spoja u vidu ulja.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,0-1,14 (m, 2H), 1,4-1,65 (2m, 2H), 1,65-2,05 (m, 3H), 2,05-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m i d, J=7 Hz, 3H). 2,55 (br t, J=11 Hz) 2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J=11 Hz, 1H, ), 3,50 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2 i 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J=2 i 12 Hz, 1H), 4,38 i 4,75 (AB q, J=13 Hz, 2H), 4,61 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7 Hz, 1H9, 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).
PRIMJER 58
Hiralnom sintezom:
Stupanj A: 3-(4-fluorfenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinon
Boca sa 3 grla, zapremnina 1 L, sušena u peći, opremljena pregradom, ulazom za dušik, termometrom i magnetnom šipkom za mješanje, isprana je dušikom i napunjena otopinom 5,09 g (33,0 mmol) 4-fluorfeniloctene kiseline u 100 mL bezvodnog etera. Otopina je ohlađena na -10°C i obrađena tretilaminom (5,60 mL, 40,0 mmol), a potom trimetilacetil kloridom (4,30 mL, 35 minuta na -10°C, pa je rashlađena na -78°C.
boca zapremnine 250 mL sa okruglim dnom, sušena u peći, opremljena pregradom i magnetnom šipkom za miješanje, isprana je dušikom i napunjena otopinom 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-benzil-2-oksazolidinona u 40 mL bezvodnog THF. Otopina je miješana u kupaonici suhog leda/acetona 10 minuta, pa je zatim lagano dodano 18,8 mL 1,6 M n-butilij otopine u heksanima. Posije 10 minuta dodana je oksazolidinonska otopina obrađena litijem, pomoću cjevčice, smjesi u trogrloj boci. Rashladna kupaonica je odvojena od dobijene smjese i pušteno je da temperatura poraste do 0°C. Reagirajuća smjesa je gašena pomoću 100 mL zasićene vodene otopine amonij klorida prebačena u bocu zapremnine 1L, pa su eter i THF uklonjeni u vakuumu. Koncentrirana smjesa je podjeljena između 300 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 400 g silika gela, koristeeći 3:2 zapr. heksana/etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 8,95 g ulja koje se nakon stajanja polako stvrdnuto. Rekristalizacija iz 10:1 heksana/etera dala je 7,89 g (83%) nazivnog spoja u vidu bjele čvrste materije, točke topljenja 64-66°C. Maseni spektar (FAB): m/Z 314 )M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%), 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,76 (dd, 1H, J=13,2, 9,2), 3,26 (dd, J=13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H). Analiza: Proračunato za C18H16FMO2: C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06 Nađeno: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08
Stupanj B: 3-((S)-azid-(4-fluorfenil))acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinon
Boca sa 3 grla zapremnina 1L, sušena u peći, opremljena pregradom, ulazom za dušik, termometrom i magnetnom šipkom za miješanje, isprana je dušikom i napunjena otopinom 58,0 mL 1M otopine kalij bis(trimetilsililil)-amida u toluolu i 85 mL THF i rashlađena na -78°C. Boca zapremnine 250 mL sa okruglim dnom, sušena u peći opremljena pregradom i magnetnom šipkom za miješanje, isprana je dušikom i napunjena otopinom 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorfenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinona (iz Primjera 58, stupanj A) u 40 mL THF. Acil oksazolidinonska otopina miješana je 10 minuta u kupaonici suhi led/aceton, zatim pomoću cjevčice prenijet u kalij bis(trimetil-silil)amidnu otopinu takvom brzinom, da je unutrašnja temperatura smjese održavana ispod -70°C. Boca u kojoj je bio acil oksazolidinon isprana je pomoću 15 mL THF i dobijena smjesa je preko cjevčice dodana reagirajućoj smjesi, pa je dobijena smjesa miješana 30 minuta na -78°C. Boca zapremnine 250 mL sa okruglim dnom, sušena u peći, opremljena pregradom i magnetnom šipkom za miješanje, isprana je dušikom i napunjena otopinom 10,89 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropilfenilsulfonil azida u 40 mL THF. Azidna otopina je miješana u kupaonici suhi led/aceton 10 minuta, a zatim prenjet pomoću cjevčice u reagirajuću smjesu takvom brzinom, da je unutrašnja temperatura smjese održavana ispod -70°C. Posije 2 minute, reakcija je gašena pomoću 6,0 mL glacijalne octene kiseline, kupaonica za hlađenje je uklonjena, a smjesa je mješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Gašena reagirajuća smjesa je podijeljena između 300 mL etil acetata i 300 mL 50% zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Organski sloj je izdvojen, sušen preko mahnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 500 g silika gela, koristeći 2:1 zapr. potom 1:1 zapr. heksana/meilen klorida kao sredstvo za ispiranje dala je 5,45 g (87%) nazivnog spoja u vidu ulja. IC spektar (čisto, cm1): 2104, 1781, 1702.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,86 (dd, 1H,J=13,2, 9,6), 3,40 (dd, J=13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).
Analiza Proračunato za C18H15FN4NO3 C, 61,01; H, 4,27; n, 15,81; F, 5,36 Nađeno: C, 60,99; H, 4,19; N, 15,80; F, 5,34.
Stupanj C: (S)-azid(4-fluorfenil)octena kiselina
otopina 5,40 g (15,2 mmol) 3-((S)-azid-(4-fluorfenil))acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinona (iz Primjera 58, stupnja B) u 200 mL 3:1 zapr. THF/vode miješana je u ledenoj kupaonici 10 minuta. 1,28 g (30,4 mmol) monohidrata litij hidroksida dodano je odjednom i dobijeva smjesa je miješana hladna u toku 30 minuta. Reagirajuća smjesa je podijeljena između 100 mL metilen klorida i 100 mL 25% zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ispran metilen kloridom (2 x 100 mL), ekstrakti su kombinirani, isprani u 500 mL zasićene otopine natrij klorida, sušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani u vakuumu, da bi dali 2,30 g (77%) nazivnog spoja u vidu ulja koje je korišteno u sljedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja. IC spektar (čisto, cm-1): 2111, 1724.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,06 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (br s, 1H).
Stupanj D: (S)-(4-fluorfenil)glicin
Smjesa (S)-azid-(4-fluorfenil)octene kiseline (iz Primjera 58, stupanj C), 250 mg 10% paladij na ugljiku katalizatora i 160 mL 3:1 zapr. vode/octene kiseline miješana je 18 sati u dušikovoj atmosferi. Reagirajuća smjesa je filtrirana kroz celit, a boca i filterski kolač su dobro isprani pomoću ~1L 3:1 zapr. vode/octene kiseline. Filtrat je koncentriran u vakuumu, na zapremninu od oko 50 mL Dodano je 300 mL toluola i smjesa je koncentriran da bi se dobila čvrsta materija. Čvrsta materija je suspendirana u 1:1 zapr. metanola/etera, filtrirana i sušena da bi se dobilo 1,99 g (100%) nazivnog spoja. 1H-NMR (400 MHz, D2O-NaOD) δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (pribl., t, 2H, J=8,8) 7,01 (pribl. t, 2H, J=5).
Razdvajanjem:
Stupanj A' 4-fluorfenilacetil klorid
Otopina 150 g (0,974 mmol) 4-fluorfeniloctene kiseline i 1mL N,N-dimetilformamida u 500 mL toluola na 40°C obraćena je tionil kloridom (20 mL) i zagrijana na 40°C. Dodatnih 61,2 mL tionil klorida dodano je ukapavanjem u toku 1,5 sata. Posije dodavanja, otopina je grijana 1 sat na 50°C, otopina je uklonjena u vakuumu i preostalo ulje de destilirano na sniženom tlaku (2 mbar) da bi se dobilo 150,4 (89,5%) nazivnog spoja, točka ključanja: 68-70°C.
Stupanj B': Metil 2-brom-2-(4-fluor)fenilacetat
Smjesa 150,4 g (0,872 mol) 4-fluorfenilacetil klorida (iz Primjera 58, stupanj A1) i 174,5 g (1,09 mol) broma označavana je na 40-50°C kvare lampom u trajanju od 5 sati. Reagirajuća smjesa dodavana je ukapavanjem u 400 mk metanola, pa je smjesa miješana u toku 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a preostalo ulje je destilirano na sniženom tlaku (2 mbar) da bi se dobilo 198,5 g (92%) nazivnog spoja, točke ključanja 106-110°C.
Stupanj C': Metil (±)-(4-fluorfeninglicin
Otopina 24,7 g (0,1 mol) metil 2-brom-2-(4-fluor)fenilacetata iz Primjera 58 stupanj B1) i 2,28 g (0,01 mol) benzil trietilamonij klorida u 25 mL metanola obrađen je natrij azidom (6,8 g, 0,105 mol) pa je dobijena smjesa miješana 20 sati na sobnoj temperaturi. Reagirajuća smjesa je filtrirana, filtrat je razblažen metanolom (50 mL) i hidrogeniziran u prisustvu 0,5 g 10% pD/C pri 3,5 bar u toku 1 sata. Otopina je filtrirana a otapalo je uklonjeno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između 10% vodene otopine natrij karbonata i etil acetata. Organska faza je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, sušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u vakuumu da bi se dobilo 9,8 g nazivnog spoja u vidu ulja.
Stupanj D': metil (S)-(4-fluorfenil)glicin
Otopina 58,4 g metil (±)-4-fluorfenilglicinata (iz Primjera 58, stupanj C) u 110 mL 7:1 zapr. etanola/vode pomiješana je sa otopinom 28,6 g (0,0799 mio) O,O'-(+)-dibnzoilvinske kiseline (+)DBT) (28,6 g 0,0799 mol) u 110 mL 7:1 zapr. etanola/vode, pa je dobijena otopina puštena da stari na sobnoj temperaturi, dodan je etil acetat (220 ml) nakon što je kristalizacija dovršena, pa je dobijena smjesa ohlađena na -20°C i filtrirana da bi se dobilo 32,4 g koncentrirane u vakuumu i slobodna baza je oslobođena podjelom između etl acetata i vodene otopina natrij karbonata. Ovako dobijena otopina slobodne baze u 110 mL 7:1 zapr. etanola/vode, pomiješana je s otopinom 28,6 g (0,0799 mol) O,O'-(-) dibenzoilvinske kiseline ((-)DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) u 110 mL 7:1 zapr. etanola/vode, pa je dobijena otopina puštena da stari na sobnoj temperaturi. Dodan je etil acetat (220 ml) nakon što je kristalizacija dovršena, pa je dobijena smjesa ohlađena na -20°C i filtrirana da bi se dobilo 47,0 metil (S)-(4-fluorfenil)glicinat, (-)-DBT soli (ee=78,5%). Dva prinosa (S)-amino estera (39,8 g) kombinirana su u 200 mL 7:1 zapr. etanola/vode, grijana 30 minuta i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodavanje etil acetata, hlađenje i filtriranje dalo je 31,7 g ((S)-(4-fluorfenil) glicinat, (+)-DBT soli (22>98%). enantiomerski višak određen je hiralnim HPLC (Crownpack CR (+) 5% MeOH u vodenoj otopini HCIO04pH2 1,5 ml.nim 40°C 200 nM).
Smjesa 17,5 g (S)-(4-f!uorfenol) glicinat, (*)-DBT soli i 32 ml 5,5 NHCI (32 ml) grijana je 1,5 sati na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je koncentirana u vakuumu a ostatak je otopljen u 40 mL vode. Vodena otopina je isprana etil acetatom (3 x 30 mL) i slojevi su izdvojeni pH vodenog sloja je podešen na 7 korištenjem amonij hidroksida, a istaložena čvrsta materija je filtrirana da bi se dobilo 7,4 g nazivnog spoja (ee=98,8%).
PRIMJER 59
3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-mofrolinon
Stupanj A: N-benzil (S)-(4-fluorfenil)glicin
Otopina 1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluorfenil)-glicina (iz Primjera 58) i 1,12 mL (11,1 mmol) benzaldehida u 11,1 1N vodene otopine natrij hidroksida i 11 mL metanola na 0°C obrađeno je natrij borhidridom) 165 mg, 4,4 mmol) Rashladna kupaonica je uklonjena da dobijena smjesa je miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Drugi dio benzaldehida (1,12 mL (11,1 mmol)) i natrij borfidrioda (165 mg (4,4 mmol)) dodani su reagirajućoj smjesi i miješanje je nastavljeno sljedeći 1,5 sat. Reagirajuća smjesa je podijeljena između 100 mL etera i 50 mL vode, pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je izdvojen i filtriran da bi se uklonila mala količina topljivog materijala. Filtrat je ukiseljen do pH r pomoću 2N vodene otopine klorovodične kiseline, a istaložena čvrsta materija je filtrirana, dobro isprana vodom a zatim eterom i sušena da bi se dobilo 1,95 g nazivnog spoja.
1H-NMR (400 MHz, D2O+NaOD) δ 3,33 (AB q, 2H, J=8,4), 3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 (m, 4H).
Stupanj B: 3-(S)-4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinon
Smjesa 1,95 mg (7,5 mmol) (S)-(4-fluorfenol)glicina, 3,90 (22,5 mmol) N-N-diizopropiletilamina, 6,50 ml_ (75,0 mmol) 1,2-dibrometana i 40 mml N,N-dimetilformamida mješana je 20 sati. na 100°C (otapanje svih čvrstih materijala odigralo se pri zagrijavanju). Reagirajuća smjesa je ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je podijeljen između 250 ml etera i 100 ml 0,5 N otopine kalij bisulfata, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 ml_), vodom (3 x 150 mL), sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 125 g silika gela, koristeći 3:1 zapr. heksana/etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 1,58 g (74%) nazivnog spoja u vidu ulja. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) PRIMJER 61 2,65 (dt, U, J=3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J=12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H,J=13,6), 3,76 (d, 1H, K=13,6) 4,24 (1, 1H), 4,37 (dt, 1H, J=13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J=2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).
PRIMJER 60
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-(4-fluorfenon-4-benzilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 72%, od 3-(S)-(4-fluorfenol)-4-benzil-2-morfolinona (iz primjera 59) koristeći postupke analogne onoma iz Primjera 15, stupnjevi A i B.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,37 (dt, 1H, J=3,6, 11,8 ), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,55-3,63(m, 2H), 3,85 (d, 1H, J=13,4), 4,14 (dt, 1H, J=2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J=13,6), 4,66 (1, 1H, J=2,8), 4,79 (dt, 1H, J=13,4), 7,07-7,56 (m, 12H).
PRIMJER 61
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 72% od 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzilmorfolina (iz Primjera 60) koristeći postupke analogne onima iz Primjera 15, stupanj C. Maseni spektar (FAB): m/Z 424 (M+H.40%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,80 (br s, 1H), 3,11 (pribl., dd, 1H, J=2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J=3,6, 12,4), 3,65 (pribl. dd, 1H, J=3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J=2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J=2,2), 4,53 (d, 1H, J=13,6), 4,71 (1, 1H, J=2,2), 4,83 (d, 1H, J=13,6), 7,04 (t, 2H, J=7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (m, 1H).
PRIMJER 62
2-(S) (3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-3-(S)-(4-fluorfenil-4-(3-(r-okso-1H,4H-1,2,4-triazof)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 69% od 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluormetil)benziloksi)-3-(S)-($-fluorfenil)morfolina (iz Primjera 61) koristeći postupke analogne onima iz Primjera 15. Maseni spektar (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,55 (dt, 1H,J=3,5,12,0), 2,91 (d, 1H, J=11,6), 2,93 (d, 1H, J=14,4), 3,57 (d, 1H,J=2,8), 3,59 (d, 1H, J=14,4), 3,67-3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J=2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J=13,6), 4,65 (d, 1H, J=2,8), 4,84 (d, 1H, J=13,6). 7,07 (t, 2H, J=8,4), 7,40 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H). Analiza: Proračunato za C22H19F7N4O3; C, 50,78; H, 3,68; N, 10,77; F, 25,55; Nađeno: C, 50,89; h, 3,76; N, 10,62; F, 25,56.
PRIMJER 63
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-((3-piridil)metilkarbomil)-3-(R)-fenilmorfolin
Otopina 55 mg (0,135 mmol) 4-piridiloctene kiseline u 1 mL CH2Cl2, koja je sadržala 0,079 mL (0,715 mmol) i 73 mg (0,37 mmol) EDC miješana je 10 min. Dodana je otopina 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolina (iz Primjera 33) u 1 mL CH2CI2. Posije miješana smjese u toku 2 sata ista je podijeljena između vode i CH2Cl2. Organski sloj je ispran vodom, slanom otopinom i sušen filtriranjem kroz Na2SO4 Filtrat je koncentriran i ostatak je pročišćen impulsnom kromatografijom koristeći 70% EtOAc/heksan da bi se dobilo 152 mg (100% prinos)proizvoda. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,0-3,85 (m, 5H), 3,95 & 4,4 (br s, 1H), 4,66 (d, J=13 Hz, 1H), 4,82 (d, J=13 Hz, 1H), 5,0 & 5,9(br s, 1H), 5,23 (s, 1H); 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H).
PRIMJER 64
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(metoksikarbonilpentin-3-(R)-fenilmorfolin
Otopinu 0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolina (iz Primjera 33) u 2 mL DMF dodano je 0,16 g (0,77 mmol) metil 6-bromheksaonata, 0,155 g (1,12 mmol) K2CO3 i 2 kristala nBu4NI. Dobijena otopina je grijana u kupaonici na 60°C u toku 36 sati, poslije kojeg je vremena TLC ukazala na nedovršenu reakciju. Temperatura kupaonice je povišena na 100°C. Posije 3 sata reagirajuća smjesa je ohlađena i sušena preko Na2SO4. Filtrat je koncentriran a ostatak kromatografiran koristeći 30% etOc/heksan da bi se izoliralo 220 mg (65%) proizvoda.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J=8 Hz, 2H), 1,95 (m, (1H), 2,2 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,07 (d,J=7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J=8 Hz i 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=10 Hz, i 2 Hz, 1H), 4,36 (d, J=7 Hz, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
PRIMJER 65
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi-4-(karboksipentil)3-(R)-fenilmorfolin
Otopina 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloksi)-4-(metoksikarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolina (iz Primjera 64) u 3 ml MeOh saponificirano je obradom pomoću 0,5 ml NaOH u toku 40 min na 65°C. Otopina je ohlađena koncentrirana, a ostatak je razblažen vodom. Vodena je otopina podešena na pH 6 dodavanjem 2N HCI i ekstrahirana je EtOAc-om. Organski je sloj ispran slanom otopinom sušen i koncentriran. Ostatak je posije kromatografije na impuisnoj koloni i sa 50% EtOAc/heksanom, dao 0,13 g (89%) proizvoda.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,08 (d, J=7 Hz, 1H)j, 3,82 (t, J=8Hz, 1H),4,09 (dm H=7Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H)j, 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 ^m, 7H), 7,66 (s, 1H).
PRIMJER 66
2-(S)-(3.5-bis(triflurmetil)benziloksi)-4-(metilaminokarbonilpentil)-6-okso-heksin-3-(R)-fenilmorfolin
Otopina 116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-4-(karboksipentil)-3-(R)-fenilmorfolina (iz Primjera 65) u 1 mL CH2Cl2 obrađena je pomoću 40 mg (0,29 mmol) HOBt, 57 mg (0,29 mmol) EDC i 0,037 mL N-metilmorfolina. Posije 10 min dodano je 0,027 mL (0,3 mmol) vodenog metil-amina (40%) i dobijena je smjesa mješana 4 h. Peagirajuća smjesa je razblažena vodom i eksdtrahirana CH2Cl2-om. Kombiniran CH2CI2 sioj je ispran vodom, slanom otopinom i sušen preko Na2SO4l a filtrat je kondenziran. Pročišćavanje na impulsnoj koloni i u EtOAc dalo je 0,10 proizvoda.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J=5 Hz, 3H), 2,89 (m, J=12 Hz, 1H), 3,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,81 (t, J=7 Hz, 1H), 4,02 (d, J=11 Hz, 1H), 4,36 (d, J=7 Hz, 1H), 4,39 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).
PRIMJER 67
2-(R)-(3,5-bis(triflourmetil)benziloksi)3-(S)-fenil-4-benzil morfolin
Otopina 2,67 g (10,0 mmol) 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 14), u 40 mL bezbodnog THF rashlađen je na -78°C. Hladna otopina je obrađena 1,0 M L-Selectride®-om (12,5 ml), otopina u THF, uz održavanje unutrašnje temperature reagirajuće smjese ispod -70°C. Alternativno, može biti zahtjevam višak L-Selectride®-a od samo 6%. Dobijena otopina je mješana hladna 45 min pa je u reagirajuću smjesu sipano 3,60 mL (20,0 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)benzoil klorida. Dobijena žuta smjesa je mješana hladna u toku 30 minuta pa je reakcija gašena dodavanjem 50 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Alternativno, za gašenje se može koristiti octena kiselina. Gašena smjesa je podjeljena između 300 mL etera i 50 mL vode, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata. Vodeni sloj je ekstrahiran u 30 mL etera, ekstrakt je sušen i kombiniran sa prvobitnim organskim slojem. Kombinirani organski slojevi su koncentrirani u heksna/etera kao sredstvo za ispiranje, dala je 0,46 g (80%) nazivnog spoja u vidu čvrste materije.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,50 (dt, J=3,4. 12,0 1H), 2,97 (pribl. d, J=12,0, 1H), 2,99 (d, J=13,6, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J=2,6, 1H), 4,00 (d, J=13,6, 1H), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6), 6,22 (d, J=2,6, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,57 (pribl. d, J=6,8. 2H), 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H).
Analiza Proračunato za C26H21F6NO3
C, 61,29; H, 4,16; N, 2,75; F, 22,38;
Nađeno: C, 61,18; H, 4,14; N, 2,70; F, 22,13
PRIMJER 68
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetiL)fenil)eteniloksi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolin
Stupanj A: Dimetil titanocen
Otopina 2,49 g (10,0 mmol) titanocen diklorida u 50 mL etera, u mraku na 10°C, obrađena je 1,4 M otopinom metilij u eteru (17,5 mL), održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5°C. Dobijena žuto/marandžasta smjesa mješana je 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je reakcija gašena laganim dodavanjem 25 g leda. Gašena reagirajuća smjesa je razblažena eterom (50 mL) i vodom (25 mL) pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 2,03 g (98%) nazivnog spoja u vidu čvrstog tjela osjfetljivog na svjtlost. Alternativno, dimetil titanocen se može pripremiti od metil magnezij klorida. Dimetil titanocen se može skladištiti u toluolu na 0°C najmanje 2 ijedne bez primjetne kemijske degradacije.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0,14 (s, 6H), 6,06 (s, 10H).
Stupanj B: 2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloksi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolin
Otopina 2,50 g (4,9 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(triflormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolina (iz Primjera 67) i 2,50 g (12,0 mmol) dimetil titanocena (iz Primjera 68, stupanj A) u 35 mL 1:1 zapr. THF/toluola mješana je 16 sati u uljnoj kupaonici na 80CC. Reagirajuća smjesa je ohlađena i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 150 g silika gela, koristeći 3:1 zapr. heksana/metilen, klorida kao sredstvo za ispiranje, dala je 1,71 g (69%) nazivnog spoja u vidu čvrste materije. Alternativno, proizvod se može izdvojiti kristalizacijom iz metanola, nakon taloženja ostataka titana. Maseni spektar (FAB): m/Z 508 (M+H, 25%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (dt, J=3,6, 12,0 1H), 2,89 (pribl. d, J=11,6), 2,02 (d, J=13,6. 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,73 (d, J=2,8, 1H), 4,00 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 11,6 1H), 4,75 (d, J=2,8. 1H), 4,79 (d, J=2,8, 1H), 5,36 (d, J=2,4, 1H), 7,23-7,41 (m, 7H), 7,63 (pribl. d, J=7,2, 2H), 7,79 (s, IH), 7,91 (s, 2H).
Analiza Proračunato za C27H23F6NO2;
C, 63,90; H 4,57; N, 2,76; F, 22,45;
Nađeno: C, 63,71; H, 4,53; N, 2,68; F, 22,66.
PRIMJER 69
2-(R)(1-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolin i 2-(S)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolin
Smjesa 1,50 g (3,9 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloksi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolina (iz Primjera 69) i 750 mg 10% paladij na ugljiku katalizatora u 25 mL 3:2 zapr. izopropanola/etilacetata mješana je 48 sati u atmosferi vodika. Alternativno, hidrogenacija se može izvesti korištenjem 5% paladija na aluminij oksidu. Katalizator se isfiltrira na sloju celita, a boca u koju se odvijala reakcija i filterski sloj se isperu, pomoću 500 mL etil acetata. Filtrat je koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 60 g silika gela, koristeći 2:1 zapr, heksana/etera potom 2:1 zapr. heksana/etera, dala je 106 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolina i 899 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolina, oba u vidu ulja (ukupan prinos 84%).
Za 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolin:
Maseni spektar (Cl): m/Z 420 ((M+, 20%), 178(100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCll3) δ 1,46 (d, J=6,8), 1,92 (br s, 1H), 3,13 (dd, J=3,0, 12,6, 1H), 3,24 (dt, J=3,6, 12,6, 1H), 3,62 (dd, J=3,6, 11,2), 4,04 (d, J=2,4, 1H), 4,14 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,48 (d, J=2,4, 1H), 4,90 (qm J=6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H).
Analiza Proračunato za C20H19F6NO2
C, 57,28; H, 4,57; N, 3,34; F, 27,18;
Nađeno: C, 57,41; H, 4,61; N, 3,29; F, 27,23.
PRIMJER 70
2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Stupanj A: 2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazon)morfolin
Otopina 945 mg (2,3 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etoksi)-3-(S)-fenil morfolina (iz Primjera 69), 445 mg (2,7 mmol) N-metil-karboksi-2-kloracetamidrazona (iz Primjera 45, stupanj A), i 0,78 mL (4,5 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 17 mL acetonitrila mješana je 20 sati na sobnoj temperaturi. Alternativno, alkiliranje se može izvesti u dimetil sulfoksidu koristeći kalij karbonat kao bazu. Reagirajuća smjesa je koncentirana u vakuumu, pa je ostatak podjeijen između 50 ml_ metilen klorida i 25 mL vode. Organski stoje je izdvoje, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 50 g silika gela, koristeći 50:1:0,1 metilen klorid/metanol/amonij hidroksid kao sredstvo za ispiranje, dala je 1,12 g (90%) nazivnog spoja u vidu pjene.
Stupanj B: 2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1,4,2-triazol)metilmorfolin
Otopina 1,01 g (1,8 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etoksi)-3-(S)-fenil-4-(2-(N-metilkarboksiacetamidrazon)morfolina (iz Primfjera 70, stupanj A) u 15 mL ksilola, grijana je 2 sata na temperaturi refluksiranja. Po želji može se unjeti i ditzopropiletilamin. Reagirajuća smjesa je ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Impulsna kromatografija na 50 g silika gela, koristeći 50:1:0,1 metilen klorid/metanola/onij hidroksid kao sredstvo za ispiranje, dala je 781 mg (76%) nazivnog spoja u vidu čvrste materije. Sirov proizvod se također može izdvojit neposredno nakon hlađenja reagirajuće smjese. Pročišćen proizvod se može dobiti kristaliziranjem iz vrelog metanola (dekolorizacija drvenim ugljenom) i vodenim trituriranjem.
Maseni spektar (FAB): m/Z 517 (M+H,18%), 178 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (d, J=6,8), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J=3,6, 12,0 1H), 2,91 d, J=10,8, 1H), 2,95 (d, J=14,8, 1H), 3,49 (d, J=2,4, 1H), 3,65 (d, J=14,8, 1H), 3,69 (d, J=10,8, 1H), 4,29 (dt, J=2,4, 10,0) 4,38 (d, J=2,8, 1H), 4,88 (q, J=6,8, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,16 (br s, 1H).
Analiza: Proračunato za C23H22F6N4O3
C, 53,49; H, 4,06; N, 10,85; G, 22,07.
Nađeno: C, 53,64; H, 4,33; N, 10,81; F, 22,27.
PRIMJER 71
2-(R)-(1-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 32% od 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolina (iz Primjera 69) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,09 (d, J=6,4, 3H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,83 (pribl. d, J=11,6, 1H), 2,95 (d, J=14,0, 1H), 3,51-3,65 (m, 3H), 4,01 (pribl. t, J=11,6, 1H), 4,60 (q, J?=6,4, 1H), 4,84 (d, J=2,4,1H), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H9, 9,51 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H).
PRIMJER 72
2-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil)-4-benzil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen uz prinos od 85% od 3-(R)-(fluor)fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 59), koristeći postupak analogan onome iz Primjera 67.
Maseni spektar (FAB): m/Z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,50 (dt, J=3,2, 12,0 1H), 2,96 (pribl. d. J=12,0, 1H), 2,98 (d, J=13,6. 1H), 3,74-3,78 m, 1H), 3,81 (d, J=2,8, 1H), 3,94 (d, J=13,6. 1H), 4,19 (dt, J=2,0. 12,0), 6,20 (d, J=2,8, 1H), 6,99 (t, J=8,4, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 5H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
PRIMJER 73
2-(R)-(1-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen uz prinos od 60% od 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil)-4-benzil morfolina (Primjer 72) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 68.
Maseni spektar (FAB): m/Z 526 (M+H, 75%), 270 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (dt, J=3,6, 12,0), 2,9 (pribl. d, J=12,0, 1H), 2,91 (d, J=13,6, IH), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J=3,2, 1H), 3,94 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 12,0, 1H), 4,75 (d, J=3,2, 1H), 4,82 (d, J=3,2, 1H), 5,32 (d, J=2,6, 1H), 7,09 (t, J=8,8, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H).
PRIMJER 74
2-(R)-(1-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin i 2-(S)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin
Smjesa 1,83 g (3,5 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil morfolina (iz Primjera 73) i 800 mg 5% rodij na aluminij kataliztora u 40 ml apsolutnog etanola mješana je 24 sata u vodikovoj atmosferi. Katalizator je isfiltriran na sloj celita, a boca u kojoj se odvijala reakcija i filterski kolač su isprani etil acetatom (200 ml). Filtrat je koncentriran u vakuumu a ostatak je sušen pod visokim vakuumom ((1,33 mbar, sobna temperatura).
Ostatak je ponovno otopljen u 40 mL izopropanola, pa je dodano 800 mg 10% paladija na ugljiku katalizatora, a dobijena smjesa je mješana 24 sata u vodikovoj atmosferi. Katalizator je isfittriran preko sloja celita, a boca u kojoj se odvijala reakcija i filterski kotač su isprani etil acetatom (200 mL). Filtrat je koncentriran u vakuumu. Impulsna kromatografija na 50 g silika gela, koristeći 2:1 zapr. heksana/etera potom 3:2 zapr. etera/heksana kao sredstvo za ispiranje, dala je 283 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolina i 763 mg 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil) morfolina i 763 mg 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolina, oba u vidu ulja (ukupan prinos 68%).
Za 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin:
Maseni spektar (FAB): m/Z 438 (M+H, 65%), 180 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (d, J=6,8, 3H), 1,87 (br s, 1H), 3,03 (dd, J=2,8, 12,8), 3,17 (dt, J=4,0, 12,4, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J=3,2, 11,6), 4,10 (d, J=2,2, 1H), 4,70 (q, J=6,8, 1H), 4,87 (d, J=2,2, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,66 (s, 2H).
2-(S)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin:
Maseni spektar (FAB): m/Z 438 (M+H, 75%), 180 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J=6,8), 1,80 (br s, 1H), 3,13 (dd, J=3,2, 12,4), 3,23 (dt, J=3,6, 12,4), 3,63 (dd, J=2,4, 11,2), 4,01 (d, J=2,4, 1H), 4,13 (dt, J=3,2, 12,0), 4,42 (d, J=2,4, 1H), 4,19 (q, J=6,8, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H).
PRIMJER 75
2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 79%, od 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etok6i)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolina (iz Primjera 74) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70.
Maseni spektar (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 277 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD.) S 1,48 (d, J=6,8, 3H), 2,52 (pribl. t, J=10,4, 1H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, J=2,8, 1H), 3,63 (d, J=14,4, 1H), 3,70 (dd, J=2,0, 11,6, 1H), 4,24 (pribl. t, J=10,8, 1H), 4,35 (d, J=2,8, 1H), 4,91 (q, J=6,8, 1H), 7,07 (pribl. t, J=8,4, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).
Analiza Proračunato za C23H21F7N4O3;
C, 51,69; H, 3,96; N, 10,48; F, 24,88;
Nađeno: C, 51,74; H, 4,04; N, 10,50; F, 24,59.
PRIMJER 76
2-(R)-(1-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 60%, od 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolina (iz Primjera 74) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70.
Maseni spektar (FAB): m/Z 535 (M+H, 50%), 293 (100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, J=6,4, 3H), 2,49 (dt, J=2,4, 11,2), 2,83 (pribl. d, J=11,2, 1H), 2,95 (d, J=14,4, 1H), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (pribl. d, J=9,6, 1H), 4,61 (q, J=6,4, 1H), 4,81 (d, J=2,4, 1H), 7,09 (t, J=8,8, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,75 (pribl, s, 3H), 10,40 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H).
PRIMJER 77
2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazol)metilmorfolin
Stupanj A. 2-(R)-1-(R)-(3-(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 25%, od 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 14) koristeći postupke analogne onima iz Primjera 67-69.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (d, J=6,6, 3H), 1,93 (br s, 1H), 3,10 (dd, J=3,0, 12,7, 1H);, 3,20 (dt, J=3,6, 12,4, 1H), 3,58 (ddd, J=1,1, 3,8, 11,2 1H), 4,00 (d, J=2,4, 1H), 4,12 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J=2,4, 1H), 4,79 (q, J=6,6, 1H), 6,72 (d, J=7,7, 1H), 7,01 (s, 2H), 7,09 (t, J=7m7, 1H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J=7,7, 1H).
Analiza Proračunato za C19H19F3N1O2:
C, 65,14; H, 5,47; N, 4,00; G, 16,27,
Nađeno: C, 64,89; H, 5,73; N, 3,83; G, 15,95.
Stupanj B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifliuormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripermljen sa prinosom od 90%, od 2-(R)-(1-(R)-(3-(triflormetil)fenil)etoksi-3-(S)-fenil morfolina (Iz Primjera 77, stupanj A) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J=6,3, 3H), 2,53 (br t, J=11,2, 1H), 2,86 (pribl, d, J=12,2, 1H), 2,94 (d, J=14,3, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,63 (br d, J=14,2, 1H), 4,27 (bribl, t, J=11,5, 1H), 4,34 (d, J=2,1, 1H), 4,76 (q, J=6,7, 1H), 6,63 (d, J=t7,7, 1H), 6,93 (s, 2H), 7,06 (t, J=7,6, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H).
Analiza Proračunato za C22H22F3N4O3:
C, 59,06; h, 4,96; N, 12,52; F, 12,74.
Nađeno: C, 58,84; H, 5,17; N, 12,37; F, 12,50.
PRIMJER 78
2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Stupanj A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoksi-3-(S)-fenil-morfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 44% od 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 14), koristeći postupke analogne onoma iz Primjera 67-69.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (d, J=6,6, 3H), 1,90 (br s, 1H), 3,17 (dd, J=3,0, 12,7, 1H), 3,18 (dt, J=3,6, 12,7, 1H), 3,58 (ddd, J=1,1, 3,8, 11,2, 1H), 4,02 (d, J=2,3, 1iH), 4,11 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J=2,3, 1H), 4,78 (q, J=6,6, 1H), 6,29 (d, J=6,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,4, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,2647,3 (m, 3H).
Analiza Proračunato za C19H16F4N1O2
C, 61,952 H, 4,93; N, 3,80; F, 20,63;
Nađeno: C, 61,78; H, 5,14; N, 3,71; F, 20,35.
Stupanj B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazol)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 77%, od 2-(R)-(1-(R)-(3.-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoksi-3-(S)-fenil-morfolina (iz Primjera 78, Stupanj A) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J=6,3, 3H), 2,54 (br t, J=11, 1H), 2,87 (pribl. d, J=12, 1W), 2,94 (pribl. d, J=14, 1H), 3,47 (br s, 1H), 3,63 (br t, J=14, 2H), 4,25 (prtili, t, J=11, 1H), 4,35 (d, J=1,53, 1H), 4,75 (q, J=6,3, 1H), 6,62 (d, J=6,7, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,4, 1H), 7,24 (d, J=3,9, 1H), 7,35 (br s, 4H), 9j61 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H).
Analiza Proračunato za C19H16F4N1O2;
C, 56,77; H, 4,55; N, 12,04; F, 16,33.
Nađeno: C, 56,57; H, 4,65; N, 11,94; F, 16,13.
PRIMJER 79
2.(S)-)3-fluor-5-trifluormetil)benziloksi)-3-(s)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 57%, od 3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 59) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 67.
Maseni spektar (Cl): m/E 478 (M+H, 100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,50 (dt, J=3,3, 10,0 1H), 2,96 (d, J=12,0, 1H), 2,98 (d, J=13,6, 1H), 3,75 (dd, J=1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J=13,6, 1H), 3,75 (dd, J=1,7, 11,5, 1 H), 3,80 (d, J=2,5, 1H), 3,92(d, J=13,6, 1H), 4,19 (dt, J=2,1, 12,0, 1H), 6,20 i(d, J=2,5, 1H), 6,99 (t, J=8,7, 1H), 7,2-7,37 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J=8,4, 1H), 8,09 (s, 1H9.
PRIMJER 80
2-(S)-(1-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)eteniloksi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin
Nazivni spoj je pripremljen sa prinosom od 85% od 2-*(S)-)3-fluor-5-trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolina (iz Primjera 79) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 68.
Maseni spektar (Cl): m/Z, 476 (M+H, 100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (dt, J=3,6, 12,0, 1H), 2,90 (d, J=12,0, 1H), 2,91 (d, J=13,6, IH), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J=2,6, 1H), 3,92 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, 4J=2,4, 12,0, 1H), 4,67 (d, J=2,9, 1H), 4,76 (d, J=2,9, 1H), 5,28 (d, J=2,6, 1H), 7,07 (t, J«8,7, 1H), 7,2-7,37 (m, 7H), 7,53 (sm 1H), 7,57-7,61 (m, 2H).
PRIMJER 81
2-(S)-(1-(S)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin i
2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin
Nazivni spojevi su pripemljeni od 2-(S)-(1-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)eteniloksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolina (iz Primjera 80) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 74, ali je kao katalizator korišten 10% paladij na drvenom ugljenu.
Za 2-(S)-(!-(S)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoksi-3-(S)-(4-fluor)enil morfolin
Maseni spektar (Cl): m/Z, 476 (M+H, 100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (d, J=6,5, 1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J=10,1, 1H), 3,16 (dt, ,1=3,6, 12,5, 1H), 3,43 (dd, J=2,7, 11,4, 1H), 3,81 (dt, J=2,9, 11,7, 1H), 4,09 (d, J=2,1, 1H), 4,62 (q, J=6,5, 1H), 4,84 (d, J=2,1, 1H), 7,05 (t, J=8,8, 2H), 7,2 (d, J=8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J=5,5, 8,5, 2H).
Za 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolin.
Maseni spektar (Cl): m/Z, 476 (M+H, 100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (d, J=6,6, 3H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd, J=3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J=3,6,12,4, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J=2,3, 1H), 6,41 (d, J*9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J=8,7, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H).
PRIMJER 82
2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-okso-1,2,4-triazol)metil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolina (iz Primjera 81) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70, s točkom topljenja 209-211°C.
[a]D=+65 (c=1,0, metanol)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,32 (d, J=6,4, 1H), 2,38 (t, J=11,9, 1H), 2,76 (d, J=13,9, 1H), 2,84 (d, J=11,5, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J=13,9, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, J=11,2, 1H), 4,11 (t, J=11,3, 1H), 4,8 (q, J=6,4, 1H), 6,57 (d, J=9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J=8,7, 2H), 7,39 (d, J=8,7, 1H), 7,51 (s, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
PRIMJER 83
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-)S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-okso-1,3-imidazol)metil morfolin
Nazivni spoj je pripermljen prema postupku Dolan-a i Dushinski-a (Journal of American Chemical Society, 70, 657 (1948).
Stupanj B: 2-(S)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi-3-)S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-okso-1.3-imidazol)metil morfolin
Smjesa 1,00 g (2,28 mmol) 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenol-etoksi-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolina (iz Primjera 74), 0,62 g (2,40 mmol) N.N-diacetil-4-brommetil-2-imidazolona (iz Primjera 83, stupanj A) i 0,63 g (4,56 mmol) kalij karbonata u 10 ml N,N-dimetilformamida, mjesna je 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reagirajuća smjesa je razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana vodom, pa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, sušena preko magnezij sulfata i isprarena u vakuumu. Dobijeno ulje je otopljeno u 10 mL etanola, pa je dobijena otopina obrađena 33% etanolskom otopinom metilamina i mješana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reagirajuća smjesa je koncentirana u vakuumu da bi se dobila čvrsta materija. Rekristalizacijom iz etil/acetat/metanola dotjijeno je 0,63 g nazivnog spoja točke topljenja 192-194°C.
1H-NMR (d6-DMSo, 360 Hz, ppm): δ 1,35 (d, J=6,5, 3H9, 2,25 (dt, J=8,7, 1H), 2,60 (d, J=13,8, 1H), 2,89 (d, J=11,6, 1H9, 3,28-3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J=10,2, 1H), 4,1 (t, J=10,0,1H), 4,31 (d, J=2,7, 1H), 4,92 (q, J=6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J=8,8, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
PRIMJER 84
2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)etoksi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-okso-1.3-imidazol)metil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluor-metil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazol)metil morfolina (iz Primjera 82) koristeći postupak analogan onome iz Primjer 83, pri čemu je točka topljenja 209-210°C.
[a]D=+92,8 (c=1,0, metanol)
1H-NMR (d6-DMSo, 360 Hz, ppm): δ 1,31 (d, J)6,5, 3H), 2,245 (dt, J=3,0, 11,9, 1H), 2,6 (d, J=13,89, 1H), 3,61 (d, J=11,2, 1H), 4,1 (t, J=11,0, 1H), 4,29 (d, J=2,3, 1H), 4|8 (q, J=6,5, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,55 (d, J=9,3, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,11 (t, a=8,7,2H), 7,39 (d, J=8,4, 1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
PRIMJER 85
2-(S)-(1-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(R)-)4-fluorfenil)-4-(3-(5-okso-1H.4H-1.2.4-triazol)metilmorfolin
Nazivni spoj je pripremljen od (R)-(4-fluorfenol)fenilglicina koristeći postupke analogne onima iz primjera 59, 67, 68, 69 i 70.
[a]D=-67,7 (c=0,7, MeOH, 20°C).
PRIMJER 86
Sljedeći su spojevi pripremljeni od 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 14) ili 3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 59) koristeći postupke analogne onima iz Primjer 15, 67-69 i 74. Hidrogenacija 1-(supstituiran aril)eteniloksi međuproizvoda može se izvesti10% paladij na ugljiku katalizatorom (Primjer 70) ili 5% rodij na aluminij oksidu katalizatorom (Primjer 74) da bi se dobila brza redukcija enol etera. Uklanjanje 4-benzil supstituenta može se izvesti katalitički pod produženom hidrogenacijom 10% paladijem na ugljiku ili 5% rodij na aluminij oksidu katalizatorom ili (ako se može dehalogencija ili cjepanje etera) u drugom stupnju 1-kloretil kloroformijatom kao u Primjeru 44, stupanj C.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 87
Sljedeći spojevi su pripremljeni od odgovarajućih 2-(S)-(supstituiranih-benziloksi)-3-(S)-aril morfolina ili 2-(R)-(1-(R)-(supstituiran-aril)etoksi)-3-(S)-aril morfolina (iz Primjera 86) koristeći postupke analogne onima iz Primjera 17, 18, 36, 38, 83 ili u slučaju 4-(5-tetrazolil)metil-supstituiranih morfolina, alkiliranjem morgolina (iz Primjera 86) kloracetonitrilom u prisustvu neke baze tercijarnih amina u acetonitrilu, posije čega se tvori konačan proizvod reagiranjem dobijenog nitrila bilo natrij azidom, bilo trimetilsililazidom u nekom odgovarajućem otapalu.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 88
2-(R)-(2.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinona (iz Primjera 59) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 67. Maseni spektrar (Cl): m/Z 528 (M+H)
1H NMR (CDCl3 360MHZ, ppm): δ 2,46 (d,t, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J=11,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J=13,6, 1H), 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, 1=2,8, 1H), 7,04 (d, J=8,4, 2H), 7,24-5,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H).
PRIMJER 89
Nazivni spoj je pripremljen od 2-(R)-(2,5-bis(trifluormetil)-benziloksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-benziloksi-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-fenil)-morfolina (iz Primjera 88) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 68.
1H NMR (DCDl3, 250 MHz, ppm): δ, 2,30 (dt, J=3,5, 11,9, 1H), 2,74 (pribl. d, J=9,4, 1H), 2,82 (d, J=13,5, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J=13,5, 1H), 4,10 (dt, J=2,4, 11,7, IH), 4,22 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=2,8, 1H), 5,18 (d, J=2,8, 1H), 6,90 (t, J=8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J=5,6, 8,7, 2H), 7,62 (1H, J=8,4, 1H), 7,72 (d, J=8,4, 1H).
PRIMJER 90
2-(R)-(1-(R)-(2.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od 2-(R)-(1-(2,5-bis(trifluormetil)-fenil)eteniloksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-morfolina (iz Primjera 89) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 74.
Maseni spektar ((Cl): m/Z 438 (M+H).
1H NMR spektar (so HCI, d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J=6,7, 3H), 3,88 (d, J=11,8, 1H), 4,20 (dt, J=3,7, 11,8, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (t, J=8,8, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,1, 1H), 7,88 (d, J=8,3, 1H), 10,1 (br s, 1H).
PRIMJER 91
2-(R)-(1-(R)-(2.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-okso-1.2.4-triazol)metil-morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluormetil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolina (iz Primjera 90) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 70, točke topljenja 162-168°C.
1H NMR (D6-DMSO, 360 MHz, ppm), δ 1,37 (d, J=6,4, 3H), 2,40 (dt, J=3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J=14,0, 1H), 2,86 (d, J=11,5, 1H), 3,37 (d, J=14,4, 1H), 3,48 (d, J=2,7, 1H), 3,64 (d, J=11,0, 1H), 4,11 (t, J=9,8, 1H), 4,18 (d, J=2,8, 1H), 5,16 (q, J=6,2, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,8, 1H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J=8,3, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 11,25 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).
PRIMJER 92
2-(R)-(1-(R)-(2.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(1,2,4-triazol)metil)morfolin
Nazivni spoj je pripremljen od 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolina (iz Primjera 90) koristeći postupak analogan onome iz Primjera 83. Jedan je uzorak rekristaliziran iz vodenog etanola, točka topljenja 203-205°C.
1H NMR (D6-DMSO, 360 MHz, ppm), δ 1,35 (d, J=6,4, 3H), 2,25 (dt, J=3,1, 11,8, 1H), 2,58 (d, J013.9, 1H), 2,88 (d, J=11,6, 1H), 3,24 (d, J=14,0, 1H), 3,35 (d, J=2,7, 1H), 3,64 (d, J=9,6, 1H), 4,09 (t, J=9,8, 1H), 4,16 (d, J=2,7, 1H), 5,14 (q, J=6,5, IH), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (t, J=8,7, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (d, il=8,1, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
PRIMJER 94
2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3—(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1H,4H,1,2,4-triazol)metil)morfolin N-oksid
Otopina 125 mg (0,25 mmol 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazol)metilmorfolina u 10 mL metilen klorida obrađen je 80-85% 3-klorperoksibenzojevom kiselinom (100 mg) a dobijena smjesa je mješana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reagirajuća smjesa je koncentrirana u vakuumu i ostatak je podjeljen između 25 mL etilacetata i 25 m L zasićne vodene otopine i natrij bikarbonata. Organski sloj je odvojen, ispran 0,1 N vodenom otopinom natrij hidroksida (15 mnL), sušen preko natrij sulfata i koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 142 mg sirovog proizvoda. Impulsna kromatografija na silika gelu (stub od 15 mL) koristeći 95:5:0,5 zapr. metilen klorid/metanol/vodu kao sredstvo za ispiranje, daia je 83 mg (64%) nazivnog spoja.
Maseni spektar (NH3-CI: m/Z 519 (20%, M+), 404, (100%).
1H NMR (CDCl3 500 MHz, ppm), δ 3,56-3,66 (m, 1H), 3,80 (br d, J=10,0, 1H), 3,95-4,20 (m, 3H)» 4,4^4,47 (m, 1H), 4,50 (d, J=13,4, 1H), 4,86-4,96 (m, 3H), 7,32 (pribl, s, 5H), 7,56(s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H).
PRIMJER 95
2-(S)-(3.5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(4-(etoksikarboniloksi-1-etil)5-okso-1H-1.2.4-triazol)metil-morfolin
Smjesa 250 mg (0,5 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazol)metilmorfolina 70 mg (0,5 mmol) N.N-diizopropiletilamina i 100 mg (l-kloretil)etilkarbonata u 15 mL diklormetana grijanje 16 sati na temperaturi refluksiranja. Analiza reagirajuće smjese pomoću TLC pokazala je nedovršenu reakciju, pa je dikloretan kao otapalo zamjenjen toluolom, a reagirajućoj smjesi je dodano 70 mg N,N-diizopropiletilamina i 100 mg (1-kloretil)etilkarbonata i reagirajuća smjesa je 24 sata grijana na temperaturi refluksiranja. Po isteku tog vremena, u reagirajuću smjesu unijeto je dodatnih 70 mg N,N-diizopropiletilamina i 100 mg (1-kloretil)etil-karbonata i reagirajuća smjesa je 24 sata grijana na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturi i podjeljena između 25 mL etil acetata i 25 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, pa su slojevi razdvojeni. Vodeni je sloj ekstrahiran etil acetatom. Organski slojevi su kombinirani, sušeni preko natrij sulfata i koncentrirani u vakuumu da bi dali 420 mg sirovog proizvoda u vidu pjene. Impulsna kromatografija na silika glu (25 mL stub), koristeći 100:1 zapr., a potom 50:1 zapr. metilen klorid/izopropanola kao sredstvo za ispiranje, dala je 68 mg (22%) nazivnog spoja.
Maseni spektar (ESI): m/Z 619 (15%, M+1), 575 (100%).
1H NMR (CDCl3,500 MMz, ppm): δ 1,38 (t, J=7,0, 3H), 2,61 (dt, J=3,0, 12,0, 1H), 2,90 (d, J=11,5, 1H), 3,03 (d, J=15,5, 1H), 3,63 (d, J=2,0, 1H), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,20 (dt, J=2,0, 11,5, 1H), 4,41-4,45 (m, 2H), 4,48 (d, J=13,5, 1H), 4,71 (d, J=2,0, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,47 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 10,01 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3, 125 HMz, ppm) δ 14,2, 25,2, 50,7, 52,6, 59,2, 64,1, 64,5, 67,7, 69,7 97,9, 121,5i 123,1 (q, J=271), 127,2, 128,7, 129,1, 131,5 (q, J=32,9), 136,0, 140,0, 146,8, 148,4, 152,3, 163,1.
PRIMJER 96
2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(4-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1-monofosforil-5-okso-1H-1.2.4-triazol)metil)morfolin, bikalijeva sol.: ili 2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(2-monofosforil-5-okso-1H-1.2.4-triazol)metil)morfolin, bikalijeva sol ili 2-(R)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-morfolin, bikalijeva sol
Otopina 450 mg (0,84 mmol) 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3)5-okso-1H,4H-1-2-4-trlazol)metilmorfolina u 20 mL THF na 0°C, obrađena je 1,0 M otopina n-butillitija u heksanima (0,84 mL). Pobijena otopina je mješana hladna 5 minuta pa je obrađena tetrabenzilpirofosfatom (630 mg, 1,17 mmol) u jednom komadu kao čvrstom materijom. Kupaonica za hlađenje je uklonjena i reagirajuća smjesa je mješana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reagirajuća smjesa je gašena zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (25 mL) i ekstrahirana etil eterom (50 mL). Organski je sloj izdvojen, ispran zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (25 mL), 0,5 N vodenom otopinom kalij bisutfata (25 mL), zasićenom otopinom natrij klorida (25 mL), sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu. Sirovi dibenzil ester je otopljen u 25 mL metanola. Otopina 168 mg (1,68 mmol) kalij bikarbonata dodan je otopini etera i dobivena smjesa je Hidrogenizirana na 2,8 bar u prisustvu 45 mg 10% paladija na ugljiku katalizatora, a u trajanju od 75 minuta. Katalizator je isfiltriran na sloju celita. Boca u kojij se odvijala reakcija i filterski kolač dobro su isprani metanolom (-200 mL), filtrat je koncentriran u vakuumu i sušen. Ostatak je djelomično otopljen u metanoiu i filtriran, pa je filtrat koncentran i sušen. Dobijena čvrsta materija je rekristalizirana iz izopropanola da bi se dobilo 280 mg sirovog nazivnog spoja. Čvrsta materija je podjeljena između 40 mL etil etera i 20 mL vode, a mješanje slojeva je dalo jednu emulziju. Centrifugiranjem na 2800 min-1 u toku15 minuta razbijena je emulzija, vodeni sloje je izdvojen i liofiziran da bi se dobilo 188 mg (33%) spoja privremeno Identificiranog kao 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(4-monofosforil-5-okso-1H-1,2,3-triazol)metil)morfolin, bikalijeva sol u vidu čvrste materije.
1H NMR (CD3Cl, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (dn J=6,5, 3H), 2,45 (pribl, t, J=8,5, 1H), 2,80 (d, J«14,0, 1H), 2,92 (d, J=11,5, 1H), 3,47-3,66 (m, 4H), 4,45 (pribl, t, J=11,5, IH), 4,36 (d, J=1,5, 1H), 4,94 (q, J=6,6, 1H), 7,05 (t, J=8,5, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,71 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7, 52,3, 53,4, 60,5, 70,6, 73,7, 97,2, 116,1 (d, J=21,9), 122,3, 124,6 (q, J=271,0), 127,7, 132,3, 132,3, 132,6, 132,8, 134,3, 145,2 (d, J=11,0), 147,5, 159,0 (d, J=10,1), 164,0 (d, J=244,4).
PRIMJER 97
2-(S)-(1-(R)-(3.5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-)4-fluor)fenil-4-(3-(-fosforil-5-okso-4H-1.2.4-triazol)metilmorfolin. bis(N-metil-D-qlutamin) sol
Tatrabenzilpirofosfat pripremljen je, sa prinosom od 71% postupkom koji su opisali Khorana i Todd (J. Chem. So.. 2257 (1953)). Otopina 2,00 g (3,7 mmol) 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1H,4H-5-okso-1,2,4-triazol)metilmorfolina i 2,80 g (5,2 mmpl)tetrabenzil-pirofosfata ohlađena je na 0°C. 1,0 M otopina natrij bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-1H,4H-5-okso-1,2,4-triazol)metil morfolina i 2,80 g (5,2 mmpl)tetrabenzilpirofosfafta ohlađena je na 0°C. 1,0 M otopina natrij bis(trimetilsilil)amida ("NaHMDS", 9,4 mL, 9,4 mmol) dodana je rashlađenoj smjesi pomoću brizgalice brzinom od 1 ekvivalent/sat, održavajući internu temperaturu na 0°C. Po dodavanju NaHMDS, reagirajuća smjesa je mješana 15 minuta na 0°C, pa je gašena zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 mL). Gašena smjesa je ekstrahirana etil eterom (300 mL), a eterski ekstrakt je ispran 0,5 N vodenom otopinom kalij bisulfita (100 mL), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 mL), sušen preko magnezij sulfata i koncentriran u vakuumu.
Kombinirana je otopina sirovog dibenzil etera u 50 mL metanola, otopina 1,45 g (7,4 mmol) N-metil-D-glukamina u 10 mL vode i 200 mg 10% paladij na ugljiku katalizatora i ta je smjesa hidrogenizirana 2 sata na 2,8 bar. Reagirajuća smjesa je filtrirana kroz sloj celita, a boca u kojoj je izvedena reakcija i filterski kolač dobro su isprani metanolom (400 mL). Filtrat je koncentriran u vakuumu. Sirov proizvod je ponovno otopljen u 25 mL metanola, pa je otopini dodano 125 ml izopropanola i dobivena smjesa je puštena da odstoji 30 minute na sobnoj temperaturi. Čvrsti talog je filtriran, ispran izopropanolom (75 mL), tei eterom (75 mL) i sušen zrakom. Čvrsta materija je podjeljena između 150 mL etil etera i 150 mL vode, a pri mješanju slojeva stvorena je emulzija. Emulzija je prenjeta u cjevi za centrifugiranje zapremnine 50 mL, pa je centrrfugiranje na 3000 min-1 izazvalo razdvajanje slojeva.
Organski slojevi su izvučeni pa su vodeni slojevi kombinirani, filtrirani, a filtrat je liofiziran da bi se dobilo 3,40 g (2-(S)-(1-(R))-(3,5-bis-(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1-fosforil-5-okso-4H-1,2,4-triazol)-metilmorfolin, bis(N-metil-D-gluka-min) soli u vidu amorfne, čvrste materije. Utvrđeno je pomoću HPLC da je čistoća proizvoda >99%.
1H NMR (CD3Cl, 500 MHz, ppm): δ 1,46 (d, J=6,6, 3H), 2,46 (pribl. t, J=11,2, 1H), 2,94 (d, J=10,3, 1H), 3,12-3,30 (m, 4H), 3,42-3,83 (m, 14H), 4,10-4,25 (m, 3H), 4,35 (d, J=2,2, 1H), 7,04 (t, J=8,5, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,70 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): 6 24,7, 34,4, 52,3, 53,1, 53,5, 60,5, 64,7, 69,9, 70,4, 72,0, 72,4, 72,6, 73,6, 97,1, 116,2 (d, J=21,9), 122,3, 124,5 (q, J=271,0), 127,7, 132,3, 132,7 (q, J=33,8), 134,2, 145,9, 147,5, 158,9, 163,9(d, J=245,3).
PRIMJER 98
Tipične farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan od spojeva prema izumu
A: Suho punjenje kapsule koje sadrže 5 mg aktivnog sastojka po kapsuli
Sastojak: Količina po kapsuli (mg)
aktivni sastojak 5
laktoza 194
magnezij stearat 1
Kapsula (veličina No. 1) 200
Aktivni sastojak može se pretvoriti u No. 60 prašak a da se laktoza i magnezij stearat propuste kroz No. 60 gazu na prašak. Kombinirani sastojci se tada mogu mješati oko 10 minuta i njima puniti No. 1 suhe želatinske kapsule.
B: Tableta
Tipična će tableta sadržati aktivni sastojak (25 mg), prethodno želatiniran škrob USP (82 mg), mikrokristalnu celulozu (82 mg) i magnezij stearat (1mg).
C: Supozitorij
tipične formulacije supozitorija za rektalnu upotrebu sadrže aktivni sastojak (0,08-1,0 mg), binatrij kalcij edetat (0,25-0,5 mg) i polietilen giikol (755-1600 mg). Druge formulacije supozitorija mogu se načiniti korištenjem butiliranog hidroksitoluola (0,04-0,08 mg), umjesto binatrij kalcij edetata i nekog hidrogeniziranog biljnog ulja (657-1400), kao što je na primjer Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols i slično, umjesto poiietilen glikola.
D: Injekcija
Tipična formulacija za injekcije sadrži aktivni sastojak natrij fosfat dvobazični bezvodni (11,4 mg), benzil alkohol (0,01 mk) i vodu za injekcije (1,0 ml) Premda je izum opisan i prikazan sa pozivom na izvjesna njegova izvođenja, stručnjaci će znati da se razna prilagođavanja, izmjene, modifikacije, supstitucije, izostavljanja ili dodavanja u postupcima i protokolima mogu načiniti bez odstupanja od duha i opsega izuma. Tako se, na primjer, mogu koristiti efektivne doze koje se razlikuju od određenih doza koje su naprijed navedene, a kao posljedice promjena u reagiranju sisavaca koji se liječi od bilo kojih simptoma naprijed navedenih spojevima, prema izumu.
Isto tako, primjećena specifična farmakološka reagiranja mogu se mjenjati s obzirom na i u ovisnosti od određenog izabranog aktivnog spoja ili od toga da li ima farmaceutskih nosača, kao i od tipa formulacije i primjenjenog načina davanja, a su takve varijacije ili razlike u rezultatima predviđene u skladu sa ciljevima i praktičnim izvođenjem prikazanog izuma. Zbog toga je namjera da se izum definira opsegom sljedećih patentnih zahtjeva i da se ti zahtjevi tumače onoliko široko koliko je to prihvatljivo.

Claims (28)

1. Spoj strukturne formule: [image] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, R2 i R3 se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvaća: (1) vodik, (2) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 alkoksi, (d) fenil-C1.3 aikoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, gdje su R9 i R10 nezavisno birani od. (i) vodika, (ii) C1-6 alkila, (iii) hidroksi-C1-6 alikla, i (iv) fenila, (i) -NR9CORH gd|e su R9 i Rto kako su naprijed definirani, (j) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (m) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (3) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6alkoksi, (d) fenil-C1-3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (j) –CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (4) C2-6 Alkinil, (5) fenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od. (a) hidroksi, (b) C1-6 alkoksi, (c) C1-6alkila, (d) C2.5 aikenila, (e) halo, (f) -CN, (9) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9, R10 kako su naprijed definirani, (j) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) –CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (m) -CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (n) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (o) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, i, alternativno, grupe R2 i R3 su spojene da bi tvorile karbociklični prsten biran iz grupe koja obuhvaća: (a) ciklopentil, (b) cikloheksil, (c) fenil, i pri čemu je karbocikični prsten nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranim od: (i) C1-6 alkila, (ii) C1-6 alkoksi, (iii) -NR9R10, gdje su m, R9, i R10 kako su naprijed definirani,. (iv) halo, i (v) trifluorometil, i, alternativno, grupe R2 i R3 su spojene da bi tvorile heterociklični prsten biran iz grupe koja obuhvaća: (a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oksazolil, (h) tienil, i (i) tiazolil, i pri čemu je heterociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranim od. (i) C1-6 alkila, (ii) okso, (iii) C1-6alkoksi, (iv) -NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani, (v) halo, i (vi) trifluormetil, R6, R7 i R8 birani su nezavisno iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 alkoksi, (d) fenil-C1-3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10 gdje su R9i R10 kako su naprijed definirani, (i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10kako su naprijed definirani, (j) -NR9CO2R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (m) -CO2R9 gdje je R9 kako je naprijed definiran, (3) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 alkoksi, (d) fenii-C1-3 alkoksi, (e) fenila, (1) -CN, (g) halo, (h) -CONRSR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (j) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran, (4) C2-6 alkinil, (5) fenil, nesustituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) C1-6 alkoksi, (c) C1-6alkila, (d) C2.5 alkenila, (e) halo, (f) -CN, (g) -NO2 (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9, R10 kako su naprijed definirani, (j) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (m) -CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (n) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (o) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (6) halo, (7) -CN, (8) -CF3, (9) -NO2 (10) -SR14, gdje je R14 vodik ili C1-5 alkil, (11) -SOR14, gdje je R14 kako je naprijed definiran, (12) -SO2R14, gdje je R14 kako je naprijed definiran, (13) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (14) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako s naprijed definirani, (15) -NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani, (16) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (17) hidroksi, (18) C16 aikoksi, (19) COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (20) 2-piridil, (22) 3-piridil, (23) 4-piridil, (24) 5-tetrazolil, (25) 2-oksazolil, i (26) 2-tiazolil. R11. R12, R13 su nezavisno birani od definicija za R6, R7 i R8 ili -OX, A je biran od grupe koja obuhvaća: (1) (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 aikoksi, (d) fenil-C1-3 aikoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (j) NR9CO2R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (m) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran, (2) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 alkoksi, (d) fenil-C1-3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (j) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran, (3) C2-6 alkinil, B je jedan heterociklički prsten, pri čemu je heterociklični prsten biran od grupe koja se sastoji od: [image] [image] [image] i gdje je hetrociklički prsten supstituiran pored -X i jednim ili više supstituenata biranih od. (i) vodika, (ii) C1-6 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog halo, -CF3, OCH3, ili fenilom, (iii) C1-6 alkoksi, (iv) oxo, (v) hidroksi, (vi) tiokso, (vii)-SR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (viii)halo, (ix) cijano, (x) fenila, (xi) trifluorometila, (xii)-(CH2)m-NR9R10, gdje je m 0, 1 ili 2 a su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiii)-NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiv)-CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xv)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (xvi)-(CH2)m-OR9, gdje su m i R9 kako su naprijed definirani, p je 0 ili 1, X je birano od: (a) -PO(OH)O-●M+, gdje je M+ farmaceutski prihvatljiv monovalentni protuion, (b) -PO(O-)2●2M+, (c) -PO(O-)2 ●D2+, gdje je d2+ farmaceutski prihvatljiv dvovalentni proutuion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O-●M+, gdje je R4 vodik ili C1-3 alkil, (e) -CH(R4)-PO(O)2 ●2M+, (f) -CH(R4)-PO(O)2●D2+, (g) -SO3-●M+, (h) -CH(R4)-SO3-●M+, (i) -CO-CH2CH2-CO2-●M+, (j) -CH(CH3=-OCO-R5, gdje je R5 iz grupe koja se sastoji od: [image] [image] i (k) vodika, pod uvjetom da ako je p jednako 0, a nijedan od R11, R1.2 ili R13 nije -OX tada X nije vodik. Y je birano iz grupe koja obuhvaća: (1) jednu jedinu vezu, (2) -O-, (3) -S-, (4) -CO-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- i (7) -CR15R16, pri čemu se R15 i R16 biraju nezavisno iz grupe koja obuhvaća: (a) C1-6 alkil, nesupstrtuiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (i) hidroksi, (ii) okso, (iii) C1-6alkoksi, (iv) fenil-C1-3 alkoksi, (v) fenila, (vi)-CN, (vii) halo, (viii)-NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (ix) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (x) -NR9CO2R10, gdje suR9 i R10 kako su naprijed definirani, (xi) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xii)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (xiii)-CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (b) fenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (i) hidroksi, (ii) C1-6 alkoksi, (iii) C1-6 alkila, (iv) C1-3 alkenila, (v) halo, (vi) -CN, (vii)-NO2 (viii)-CF3 (ix) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani, (x) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xi) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xii)-CO2CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiii)-CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiv)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (xv)-CO2r9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, Z se bira od: (1) vodika, (2) C1.6 alkila i (3) hidroksi, pod uvjetom da kako je Y jednako -O-, Z nije hidroksi, ili ako je Y jednako -CHR15, tada se Z i R15 mogu eventualno spojiti da tvore jednu dvostruku vezu.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se R2 i R3 nezavisno biraju od grupe koja obuhvaća: (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) C2-6 alkenil, i (4) fenil, što se R6, R7i R8 nezavisno biraju od grupe koja obuhvaća: (1) vodik, (2) C1-6 alkil, (3) fluor, (4) klor, (5) brom, (6) jod, i (7) -CF3 što se R11, R12, i R13 nezavisno biraju od grupe koja obuhvaća: (1) fluor, (2) klor, (3) brom, i (4) jod. A je nezasićen C1-6 alkil, B se bira iz grupe koja obuhvaća: [image] P je 0, X se bira od: (a) -PO(OH)O-● M+, gdje je M+farmaceutski prihvatljiv monovalentni protuion, (b) -PO(O-)2●2M+, (c) -PO(O)2●D2*, farmaceutski prihvatljiv dvovlentni protuion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O-●M+ gdje je R4 vodik ili metil, (e) -CH(R4)-PO(O-)2●2M+, gdje je R4 vodik ili metil, (f) -CH(R4)-PO(O-)2●D2+. gdje je R4 vodik ili metil, (i) -CO-CH2CH2-CO2-●M+, (j) -CH(CH3)-O-CO-R5, gdje se R5 iz grupe koja se sastoji od: [image] a Y je -O-, Z je vodik ili C1-4 alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je Z jedan C1-4 alkil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je Z jednako -CH3.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je A jednako -CH2 ili -CH(CH3)-.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se -B bira iz grupe koja se sastoji od: [image]
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se -A-B bira iz grupe koja se sastoji od: [image]
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se -A-B bira iz grupe koja se sastoji od: [image]
9. Spoj prema zahtjevu 1, nazančen time, što se X bira iz grupe koja se sastoji od: (a) -PO(O-)2●2M+, gdje je M+ farmaceutski prihvatljiv monovalentni protuion, (b) -PO(O-)2●D2*, gdje je D2* farmaceutski prihvatljiv dvovalentni protuion, (c) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH2+-(CH2CH2-OH) ●M-. d) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2NH2+-(CH2CH2-OH) ●M-.
10. Spoj prema zahtjevu 1 strukturne formule II, naznačen time, da: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, pri čemu su R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B i Z onakvi kako su definirani u Zahtjevu 1.
11. Spoj prema zahtjevu 1, strukturne formule III, naznačen time, da: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, pri čemu su R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B i Z onakvi kako su definirani u Zahtjevu 1.
12. Spoj, naznačen time, da je biran iz grupe koja se sastoji od: 1) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-okso-1H.4H-1,2,4-triazol)metil)morfolin N-oksi, 2) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(3-(4-etoksikarbonil-oksi-1-etil)5-okso-1H,-1,2,4-triazol)metil)morfolin, 3) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(4-monofosforil-5-okso-1H.-1,2,4-triazol)metil)morfolin, 4) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1-monofosforil-5-okso-1H-1,2,4-triazol)metil)morfolin, 5) 2-(R)-(1 -(R).(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-monofosforil-5-okso1H-1,2,4-triazol)metil)morfolin, 6) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oksifosforil-1H,-1,2,4-triazol)metil)morfolin, 7) 2-(S)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1-fosforil-5-okso-4H,-1,2,4-triazol)etil)morfolin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što je farmaceutski prihvatljiva sol bis (N-metil_D-glukamin) sol.
14. Spoj, naznačen time, da je biran iz grupe koja se sastoji od: [image] [image] [image] gdje je K+ jedan farmaceutski prihvatljiv protuion.
15. Spoj, naznačen time, da je naznačen sljedećim spektarskim podacima: 1H NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 1,43 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2,45 (pribl. t, J=8,5 Hz, 1H), 2,80 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,47-3,66 (m, 4H), 4,45 (pribl. t, J=11,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J=1,5 Hz), 1H), 4,94 (q, J=6,6 Hz, 1H), 7,05 ( ) t, J=8,5 Hz, 1H), 147,5 159,0 (d, J=10,1 Hz), 164,0 (d, J=244,4 Hz). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 2,47, 52,3 53,4 60,5, 70,6 73,7 97,2 116,1 (d, J=21,9 Hz), 122,3, 124,6 (qm H=271,0 Hz), 127,7, 132,3, 132,6, 132,8, 134,3, 145,2 (d, J=11,0 Hz), 147,5, 159,0 (d, J=10,1 Hz), 164,0 (d, J=244,4 Hz).
16. Proljek jednog od osnovnih spojeva, naznačen time, što je osnovni spoj biran iz grupe koja se sastoji od: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Proljek prema zahtjveu 17, naznačen time, što proljek sadrži jednu fosforilnu grupu.
18. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da sadrži jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i jednu djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 1.
19. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 18, naznačena time, što farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži vodu.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 18, naznačena time, što farmaceutski prihvaljiv nosač sadrži jednu fiziološki prihvatljivu otopinu.
21. Postupak za antagoniziranje djelovanja supstance P na mjestu njenog receptora ili za blokadu neurokinin-1 receptora u jednom sisavcu, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu spoja prema zahtjevu 1, u količini koja je djelotvorna za antagoniziranje djelovanja supstance P na mjestu njenog receptora u sisavcu.
22. Postupak za iječenje ili sprečavanje bola ili izazivanje bola koji se može pripisati ili povazjati sa migrenom kod sisavaca koji ima za to potrebu, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
23. Postupak za liječenje ili sprečavanje jednog stanja biranog iz grupe koja se sastoji od dijabetske neuropatije, periferne neuropatije, neuropatije povezane sa AIDS-om, neuropatije izazvena hemoterapijom i neuralgije, kod sisavaca koji ima za to potrebu, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
24. Postupak za liječenje ili sprečavanje astme kod jednog sisavca koji ima za to potrebu, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu djelotvorne količine spoja 1, bilo samog, bilo u kombinaciji sa jednim antagonistom neurokinin-2 receptora ili sa jednim agonistom β2-adrenargiskog receptora.
25. Postupak za lijječenje cistične fibroze kod jednog sisavca koji ima za to potrebu, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1,
26. Postupak za liječenje ili sprečavanje povraćanja kod jednog sisavca koji ima potrebu za to, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
27. Postupak za liječenje ili sprečavanje artritisa kod jednog sisavca koji ima potrebu za to, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
28. Postupak za pripremanje spoja strukturne formule: [image] (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (j) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (4) C2-6 alkinil, (5) fenil, nesupsftuiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od. (a) hidroksi, (b) C1-6 aikoksi, (c) C1-6alkila, (d) C2-5 alkenila, (e) halo, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9, R10 kako su naprijed definirani, (j) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -CONR9R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (m) -CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (n) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (o) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, i, alternativno, grupe R2 i R3 su spojene da bi tvorile karbociklični prsten biran iz grupe koja obuhvaća: (a) ciklopentil, (b) cikloheksil, (c) fenil, i pri čemu je karbociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranim od: (i) C1-6 alkila, (ii) C1-6 alkoksi, (iii) -NR9R10, gdje su m, R9, i R10 kako su naprijed definirani, (iv) halo, i (v) triftuorometil, i, alternativno, grupe R2 i R3 su spojene da bi tvorile heterociklični prsten biran iz grupe koja obuhvaća: (a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanll, (g) oksazolil, (h) tienil, i (i) tiazolil, i pri čemu je heterociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranim od. (i) C1-6 alkila, (ii) okso, (iii) C1-6 alkoksi, (iv) -NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani, (v) halo, i (vi) trifluormetil, R6, R7 i R8 birani su nezavisno iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 aikoksi, (d) fenil-C1-3 alkoKsi, (e) fenila, (t) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (j) -NR9CO2R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (m) -CO2R9- gdje je R9 kako je naprijed definiran, (3) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 aikoksi, (d) fenil-C1-3 aikoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (j) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran, (4) C2-6 alkinil, (5) fenil, nesustituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) C1-6 alkoksi, (c) C1-6alkila, (d) C2-5 alkenila, (e) halo, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, gdje su m, R9, R10 kako su naprijed definirani, (j) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (m) -CO2NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (n) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (o) -CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (6) halo, (7) -CN, (8) -CF3 (9) -NO2 (10) -SR14, gdje je R14 vodik ili C1-5 alkil, (11) -SOR14, gdje je R114 kako je naprijed definiran, (12) -SO2R14, gdje je R14 kako je naprijed definiran, (13) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (14) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako s naprijed definirani, (15) -NR9R10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani, (16) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (17) hidroksi, (18) C16 alkoksi, (19) COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (20) 2-piridil, (22) 3-piridil, (23) 4-piridil, (24) 5-tetrazolil, (25) 2-oksazolil, i (26) 2-tiazolil. R11, R12, R13 su nezavisno birani od definicija za R6, R7 i R8 ili -OX, A je biran od grupe koja obuhvaća: (1) (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 alkoksi, (d) fenil-C1-3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10 gdje su R9i R10 kako su naprijed definirani, (i) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (j) -NR9CO2R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (k) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (l) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (m) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran, (2) C2-6 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C1-6 alkoksi, (d) fenil-C1-3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (i) -COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (j) -CO2R9' gdje je R9 kako je naprijed definiran, (3) C2-e alkinil, B je jedan heterociklički prsten, pri čemu je heterociklični prsten biran od grupe koja se sastoji od: [image] [image] i gdje je hetrociklički prsten supstituiran pored -X i jednim ili više supstituenata biranih od. (i) vodika, (ii) C1-6 alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog halo, -CF3, OCH3l ili fenilom, (iii) C1-6 alkoksi, (iv) oxo, (v) hidroksi, (vi) tiokso, (vii) -SR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (viii) halo, (ix) cijano, (x) fenila, (xi) trifluorometila, (xii) -(CH2)m-NR9R10, gdje je m 0, 1 ili 2 a su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiii)-NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiv)-CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xv)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (xvi)-(CH2)m-OR9, gdje su m i R9 kako su naprijed definirani, p je 0 ili 1, X je birano od: (a) -PO(OH)O-●M+, gdje je M+ farmaceutski prihvatljiv monovalentni protuion, (b) -PO(O-)2●2M+, (c) -PO(O-)2●D2*, gdje je d2+ farmaceutski prihvatljiv dvovalentni proutuion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O-●M+ gdje je R4 vodik ili C1-3 alkil, (e) -CH(R4)-PO(O)2●2M+, (f) -CH(R4)-PO(O-)2●D2+, (g) -SO3-●M+, (h) -CH(R4)-SO3-●M+, (i) -CO-CH2CH2-CO2-●M+, (j) -CH(CH3=-O-CO-R5, gdje je R5 iz grupe koja se sastoji od: [image] i (k) vodika, pod uvjetom da ako je p jednako 0, a nijedan od R11, R12 ili R13 nije -OX tada X nije vodik. Y je birano iz grupe koja obuhvaća: (1) jednu jedinu vezu, (2) -O-, (3) -S-, (4) -CO-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- i (7) -CR15R16, pri čemu se R15 i R16 biraju nezavisno iz grupe koja obuhvaća: (a) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (i) hidroksi, (ii) okso, (iii) C1-6 alkoksi, (iv) fenil-C1-3 alkoksi, (v) fenila, (vi)-CN, (vii) halo, (viii)-NR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (ix) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (x) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xi) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xii)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (xiii)-CO2R9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (b) fenil, nesupstrtuiran ili supstituiran jednim ili više supstituenata biranih od: (i) hidroksi, (ii) C1-6 alkoksi, (iii) C1-6 alkila, (iv) C2-5 alkenila, (v) halo, (vi) -CN, (vii)-NO2 (viii)-CF3 (ix) -(CH2)m-NR^10, gdje su m, R9 i R10 kako su naprijed definirani, (x) -NR9COR10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xi) -NR9CO2R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xii) -CONR9R10, gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani, (xiii)-CO2NR9R10 gdje su R9 i R10 kako su naprijed definirani,. (xiv)-COR9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, (xv)-CO2r9, gdje je R9 kako je naprijed definiran, Z se bira od: (1) vodika, (2) C1-6 alkila i (3) hidroksi, pod uvjetom da kako je Y jednako -O-, Z nije hidroksi, ili ako je Y jednako -CHR15, tada se Z i R15 mogu eventualno spojiti da tvore jednu dvostruku vezu. a koji obuhvaća dovođenje jednog spoja formule: [image] gdje su A, B, Y, Z, p, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12 i R13 takvi kako su naprijed definirani, osim što je unutar ovih varijabli X vodik. Jednim odgovarajućim reagensom za pretvaranje u proljek i u prisustvu jedne pogodne baze, a u dovoljnom vremenu trajanja da se ostvari spoj strukturne formule 1.
HR08/206,771A 1994-03-04 1995-03-02 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists HRP950099A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP950099A2 true HRP950099A2 (en) 1998-04-30

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/206,771A HRP950099A2 (en) 1994-03-04 1995-03-02 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (hr)
EP (1) EP0748320B1 (hr)
JP (1) JP3073770B2 (hr)
KR (1) KR977001713A (hr)
CN (1) CN1075812C (hr)
AT (1) ATE227722T1 (hr)
AU (1) AU700611B2 (hr)
BG (1) BG62811B1 (hr)
BR (1) BR9507046A (hr)
CA (1) CA2183250C (hr)
CO (1) CO4340689A1 (hr)
CZ (1) CZ288241B6 (hr)
DE (2) DE122008000037I1 (hr)
ES (1) ES2184794T3 (hr)
FI (1) FI963450A0 (hr)
FR (1) FR08C0019I2 (hr)
HR (1) HRP950099A2 (hr)
HU (1) HUT76324A (hr)
IL (1) IL112778A0 (hr)
LV (1) LV11688B (hr)
MX (1) MX9603845A (hr)
NO (1) NO310074B1 (hr)
NZ (1) NZ282586A (hr)
PL (1) PL180522B1 (hr)
RU (1) RU2170233C2 (hr)
SK (1) SK112396A3 (hr)
TW (1) TW385308B (hr)
WO (1) WO1995023798A1 (hr)
YU (1) YU14495A (hr)
ZA (1) ZA951780B (hr)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU767123B2 (en) 1999-02-24 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
KR20070007075A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
JP2008509909A (ja) * 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
KR100902425B1 (ko) 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
PL1863767T3 (pl) 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8080656B2 (en) * 2005-10-05 2011-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of aprepitant
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
CA2640966A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1993598A2 (en) * 2006-02-15 2008-11-26 Tika Läkemedel AB Methods of manufacturing corticosteroid solutions
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) * 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
ATE517100T1 (de) 2007-08-07 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidinarylether als nk3-rezeptorantagonisten
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
RU2011141794A (ru) 2009-03-17 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Амидное производное
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011045817A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
US20130245253A1 (en) * 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101265451B1 (ko) * 2010-07-13 2013-05-22 노파르티스 아게 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
DK2663561T3 (en) 2011-01-13 2016-06-06 Novartis Ag New heterocyclic derivatives and their use in treating neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
US11072632B2 (en) * 2011-03-25 2021-07-27 UNIVERSITé LAVAL Inhibitors of 17β-HSD1, 17β-HSD3 and 17β-HSD10
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
ES2701400T3 (es) * 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
HUE051147T2 (hu) 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP2016500365A (ja) * 2012-10-29 2016-01-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ビマトプロストおよびプロストアミドのリン酸エステル
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
AU2013386732B2 (en) * 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015065919A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Treatment of metastatic prostate cancer
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
JP2017502973A (ja) * 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
WO2017093899A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
SI3436022T1 (sl) 2016-04-01 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PL3435980T3 (pl) 2016-06-06 2020-05-18 Helsinn Healthcare Sa Fizjologicznie zrównoważone preparaty fosnetupitantu do wstrzykiwania
MA45598B1 (fr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc Stéroles 24-hydroxylés substitués en position 11 pour le traitement des maladies liées au récepteur nmda
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
TWI815800B (zh) 2016-10-18 2023-09-21 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
EP3529256B1 (en) 2016-10-18 2023-08-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MA51658A (fr) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corp Association comprenant un antagoniste de nk1 et méthode de traitement de synucléinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN116546973A (zh) 2020-11-19 2023-08-04 日本化药株式会社 含有发生血管障碍的水溶性药物的组合物、含有发生血管障碍的水溶性药物的给药液调制用溶液、试剂盒、血管障碍抑制剂和含有非离子型表面活性剂的溶液
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
TW199890B (hr) * 1988-05-23 1993-02-11 Glaxo Group Ltd
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
JPH0772175B2 (ja) * 1990-09-28 1995-08-02 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5242930A (en) * 1991-02-11 1993-09-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
US5716942A (en) 1998-02-10
CN1147254A (zh) 1997-04-09
KR977001713A (ko) 1997-04-12
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
IL112778A0 (en) 1995-05-26
TW385308B (en) 2000-03-21
NO963675L (no) 1996-11-04
US5691336A (en) 1997-11-25
AU1975095A (en) 1995-09-18
NZ282586A (en) 1998-07-28
PL316143A1 (en) 1996-12-23
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
BG100798A (bg) 1997-03-31
BR9507046A (pt) 1997-09-09
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
AU700611B2 (en) 1999-01-07
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
NO310074B1 (no) 2001-05-14
LV11688B (en) 1997-06-20
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
MX9603845A (es) 1997-07-31
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
FI963450A (fi) 1996-09-03
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
SK112396A3 (en) 1997-03-05
YU14495A (sh) 1999-07-28
ZA951780B (en) 1995-11-15
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
FR08C0019I1 (hr) 2008-07-18
NO963675D0 (no) 1996-09-03
HUT76324A (en) 1997-08-28
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
CA2183250C (en) 2006-03-21
CN1075812C (zh) 2001-12-05
LV11688A (lv) 1997-02-20
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
US5780467A (en) 1998-07-14
US5512570A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP950099A2 (en) Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JP2634372B2 (ja) モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト
FI109532B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliinitakykiniinireseptoriantagonistien valmistamiseksi
KR100286412B1 (ko) 치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn