CZ288241B6 - Morpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Morpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288241B6
CZ288241B6 CZ19962588A CZ258896A CZ288241B6 CZ 288241 B6 CZ288241 B6 CZ 288241B6 CZ 19962588 A CZ19962588 A CZ 19962588A CZ 258896 A CZ258896 A CZ 258896A CZ 288241 B6 CZ288241 B6 CZ 288241B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
defined above
phenyl
trifluoromethyl
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
CZ19962588A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ258896A3 (en
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ288241(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ258896A3 publication Critical patent/CZ258896A3/cs
Publication of CZ288241B6 publication Critical patent/CZ288241B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Morfolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká morfolinových derivátů, antagonizujících receptory tachykininu, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou určeny k léčení zánětlivých onemocnění, bolestivých stavů, migrény, astmatu a zvracení.
Dosavadní stav techniky
Tlumení bolesti v centrálním nervovém systému bylo historicky zahájeno podáváním opiátů a jejich analogů, které jsou návykové, později byly podávány periferní inhibitory cyklooxygenázy, které mají vedlejší účinky zejména na žaludeční sliznici. Látky, antagonizující sloučeninu P mohou tlumit bolest centrálně i periferně. Mimoto způsobují tyto látky inhibici neurogenního zánětu.
Neuropeptidové receptory pro sloučeninu P (neurokinin-1 NK-1) jsou velmi rozšířeny v nervovém systému savců, zejména v mozku a míšních gangliích, dále v oběhovém systému a v řadě periferních tkání, zejména ve dvanáctníku a tenkém střevě a účastní se řízení řad různých biologických pochodů. Jde zejména o čich, zrak, sluch, vnímání bolesti, řízení pohybů, hybnost žaludku, vasodilataci, tvorbu slin a močení podle publikace B. Pemow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85 - 141. Podtypy receptorů NK-1 a NK-2 se patrně účastní také přenosu na synapsích podle publikace Laneuville a další, Life Sci., 42, 1295 - 1305, 1988.
Receptor pro sloučeninu P náleží do skupiny receptorů, schopných se vázat na bílkovinu G. Jde o velkou skupinu nejrůznějších receptorů, pokud jde o aktivaci vazných látek a biologických funkcí. Kromě receptorů pro tachykinin do této skupiny náleží opsiny, adrenergní receptory, muskarinové receptory, dopaminové receptory, serotoninové receptory, receptor pro thyreostimulační hormon, receptor pro liteinizační hormon a pro choriogonadotropin, produkt onkogenu ras, receptory pro množení kvasinek, receptor cAMP z Dictyostelium a receptory pro další hormony a nervové přenašeče podle publikace A. D. Hershey a další, J. Biol. Chem., 1991, 226, 43664373.
Sloučenina P, která bude dále uváděna také „SP“, je přírodně se vyskytující undekapeptid, náležející do tachykininové skupiny peptidů, látky jsou tímto způsobem nazývány pro svou rychlou účinnost na stah extravaskulámích hladkých svalů. Tachykininy se vyznačují konzervovaným karboxyterminálním řetězcem Phe-X-Gly-Leu-Met-NIL. Kromě SP jsou známými tachykininy savců také neurokinin A a neurokinin B. Současné názvosloví označuje receptory pro SP, neurokinin A a neurokinin B jakoNK-1, NK-2 aNK-3.
Sloučenina P je farmakologicky účinný neuropeptid, produkovaný v organismu savců, s charakteristickým řetězcem aminokyselin, popsaný v publikacích Chang a další, Nátuře New Biol., 232; 86,1971, D. F. Veber a další, US patentový spis č. 4 680 283.
Sloučenina P je farmakologicky účinný neuropeptid savců a působí jako vasodilatační látka, způsobující pokles tlaku, stimuluje slinění a vyvolává zvýšenou propustnost kapilár. Může vyvolat u zvířat analgesii nebo hyperalgesii v závislosti na dávce a na citlivosti zvířete na bolest, jak bylo popsáno v R. C. A. Frederickson a další, Science, 199, 1359, 1978, P. Oehme a další, Science, 208, 305, 1980 a hraje také úlohu v přenosu smyslového vzruchu a při vnímání bolesti podle Τ. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol., 28, 189, 1981. Sloučenina P se pravděpodobně účastní nervového přenosu při vnímání bolesti podle Otsuka a další, „Role of Sunstance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Fanglia“, 1982 Substance P in the Nervous Systém, Ciba Foundation Symposium 91, 13- 34 (Pitman) a Otsuka
-1 CZ 288241 B6 a Yanagisawa, „Does Substance P Act as a Pain Transmitter?“ TIPS 8, 506 - 510, prosinec 1987. Specificky se tato látka zřejmě účastní přenosu bolesti u migrény podle B. Ε. B. Sandberg a další, Joumal of Medicinal Chemistry, 25, 1009, 1982, M. A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13, 307 - 311, 1992 a také u arthritidy podle Levine a další, Science, 226, 547 - 549, 1984, M. Lotz a další, Science, 234, 893-895, 1987. Předpokládá se účast tachykininu také při poruchách žaludečního a střevního systému, GI, a při různých onemocněních GI, například při zánětlivých onemocněních tlustého střeva podle Mantyh a další, Neuroscience, 25(3), 817 - 837, 1988 a DRegoli „Trends in Cluster Headache“, Ed. F. Sicureri a další, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 - 95, 1987, a také v případě zvracení podle Trends Pharmacol. Sci., 9, 334 341, 1988, F. D. Tatersal a další, Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6,1993.
Předpokládá se také, že existuje neurogenní mechanismus pro vznik kloubních zánětů, v němž může sloučenina P hrát svou úlohu podle Kidd a další, „A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis“, The Lancet, 11. listopadu 1989 a Grondblad a další, „Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis“, J. Rheumatol. 15(12), 1807 - 10, 1988. Předpokládá se proto, že sloučenina P se účastní zánětlivé odpovědi u některých onemocnění, jako jsou rheumatoidní arthritis a osteoarthritis podle O'Byme a další, Arthritis and Rheumatism, 33, 1023-8, 1990.
Důkazy vhodného použití antagonistů tachykininových receptorů v případě některých chorobných stavů, jako jsou bolestivé stavy, bolesti hlavy, zvláště migréna, Alzheimerova choroba, roztroušená sklerosa, abstinenční příznaky po odnětí morfínu, srdeční a cévní choroby, otoky, například po popálení, chronické zánětlivé choroby, jako rheumatoidní arthritis, astma a hyperreaktivita průdušek a další onemocnění dýchacích cest včetně alergické rýmy, zánětlivá onemocnění střev, včetně ulcerativní colitidy a Crohnovy nemoci, poranění oka a zánětlivá onemocnění oka, proliferativní vitreoretinopathie, syndrom dráždivého tračníku a poruchy funkce močového měchýře, včetně cystitidy a hyperreflexie detrusoru jsou uvedeny v souhrnné publikaci „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists“, C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero a A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol., 13, 23 - 93, 1993, a také vR. M. Snider a další, Chem. Ind., 11, 792-794, 1991. Látky, antagonizující pouze receptor pro neurokinin-1, popřípadě s antagonizací receptoru pro bradykinin mohou být použitelné při prevenci a léčení zánětlivých stavů dolních močových cest, zvláště močového měchýře podle Giuliani a další, J. Urology, 150, 1014- 1017, 1993. Další oblasti, kde by antagonizující látky mohly být použitelné, jsou alergické stavy podle Hamlet a další, Can. J. Pharmacol. Physiol., 66, 1361 - 1367, 1988, řízení imunitního systému podle Lotz a další, Science, 241, 1218-21, 1988, Kimball a další, J. Immunol., 141 (10), 3564-9, 1988, A. Perianin a další, Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 520,1989, pooperační bolesti a nucení na zvracení podle C. Bountra a další, Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4, 1993, F. D. Tattersall a další, Neuropharmacology, 33, 259 260, 1994, vasodilatace, křeče průdušek, reflexní nebo neuronové řízení vnitřností podle Mantyh a další, PNAS, 85, 3232-9, 1988, a pravděpodobně také zpomalení neurodegenerativních změn, vyvolaných beta-amyloidem podle Yankner a další, Science, 250, 279-82, 1990 při senilní demenci Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba a Downův syndrom. Sloučenina P může také hrát svou úlohu při demyelinizačních chorobách, jako jsou roztroušená sklerosa a amyotrofická laterální sklerosa podle J. Luber-Narod a další, poster C.I.N.P. XVIII. kongres, 28, června až 2. července 1992, a také při poruchách funkce močového měchýře, například při hyperreflexii detrusoru podle Lancet, 16. května 1992, 1239. Látky, selektivně antagonizující receptor pro neurokinin-1, NK-1 a/nebo neurokinin-2, NK-2, je možno použít při léčení astmatických onemocnění podle Frossard a další, Life Sci., 49, 1941 -1953, 1991, Advenier a další, Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418 - 1424, 1992, P. Bames a další, Trends Pharmacol. sci., 11, 185- 189, 1993. Látky, antagonizující tachykininy mohou být použity rovněž při léčení karcinomů z malých buněk, zvláště plicního karcinomu z malých buněk, SCLC, podle Langdon a další, Cancer Research, 52,4554 - 4557, 1992.
Dále je pravděpodobné, že látky, antagonizující receptor tachykininu budou použitelné i při dalších poruchách, jako jsou deprese, poruchy nálad, chronická obstruktivní onemocnění dýcha
-2CZ 288241 B6 cích cest, přecitlivělost, například na břečťan, onemocnění, spojená s křečemi cév, například angína pectoris a Reynauldova choroba, onemocnění vazivové a kolagenní tkáně, jako scleroderma a eosifilní fascioliasis, reflexní systrofie, například syndrom rameno/ruka, návykové stavy, jako alkoholismus, somatické poruchy v důsledku stresu, neuropathie, neuralgie, zvýšená nebo snížená reaktivita imunitního systému, například systemický lupus erythematosus (EP 436 334), oční onemocnění, jako zánět spojivek, alergický zánět spojivek a podobně, a také kožní choroby, jako kontaktní dermatitis, atopická dermatitis, kopřivka a další ekzematoidní kožní záněty (EP 394 989).
Látky, antagonizující sloučeninu P je také možno použít při úpravě tvorby hlenu po neurogenních podnětech v dýchacích cestách a tím i k léčení nebo zlepšení příznaků u některých onemocnění, u nichž dochází k velké tvorbě hlenu, jako je zejména cystická fibróza podle S. Ramnarine a další, abstrakt, přednesený na 1993 ALA/ATS mezinárodní konferenci, 16. -19. května 1993 a zveřejněný v Am. Rev. of Respiratoiy Dis., květen 1993.
V poslední době jsou vyvíjeny snahy získat látky, podobné peptidům a antagonizující receptory pro sloučeniny P a další látky typu tachykininu tak, bylo možno účinněji léčit různé svrchu uvedené poruchy a choroby. Například v publikacích Lowe, Drugs of the Future, 17, (12), 1115 —
1121, 1992, a EP 347 802, 401 177 a 412 452 se popisují různé peptidy jako látky, antagonizující neurokininA. Také ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 93/14113 se popisují některé peptidy jako látky, antagonizující tachykinin. Mimoto uvádí EP 336 230 heptapeptidy, antagonizující sloučeninu P a použitelné při léčení astmatu. US 4 680 283 (Měrek), také popisuje peptidové analogy sloučeniny P. Některé inhibitory tachykininů byly popsány také v US 4 501 733 a získány tak, že některé zbytky ve sloučenině P byly nahrazeny zbytky Trp. Další skupina látek, antagonizující receptory tachykininu a obsahující monomemí nebo dimemí hexa- nebo heptapeptidové jednotky v lineární nebo cyklické formě, byla popsána v GB-A2216529.
Vzhledem k peptidové povaze jsou tyto látky z metabolického hlediska příliš labilní pro zpracování na farmaceutické prostředky pro skutečné použití k léčebných účelům. Nepeptidové látky podle vynálezu nemají tuto nevýhodu, protože jsou z metabolického hlediska daleko stálejší než všechny svrchu uváděné sloučeniny.
Je známo, že baclofen, kyselina beta-(aminoethyl)—4-chlorbenzenpropanová může v centrálním nervovém systému účinně blokovat excitační působení sloučeniny P a také excitační působení jiných látek, například acetylcholinu a glutamátu. V PCT patentových přihláškách č. WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 a WO 92/12152 (všechny Pfizer) a v publikacích Science, 251, 435-437, 1991, Science, 251, 437 - 439, 1991, J. Med. Chem., 35, 2591 -2600, 1992 se popisují 2-arylmethyl-3-substituované aminochinuklidinové deriváty, o nichž se uvádí, že antagonizují sloučeninu P a je tedy možno je použít pro léčení poruch žaludku a střev, centrálního nervového systému, k léčení zánětlivých onemocnění a bolestivých stavů nebo migrény. V EP 360 390 se popisují různé, spirolaktamovými skupinami substituované aminokyseliny a peptidy, které sloučeninu P antagonizují nebo působí agonisticky. V PCT patentové přihlášce WO 92/06079 (Pfizer) se popisují analogy nearomatických heterocyklických sloučenin, obsahujících dusík, s kondenzovanými kruhy jako látky, vhodné pro léčení chorob, způsobených přebytkem sloučeniny Ρ. V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/15585 (Pfizer) se popisují l-azabicyklo/3.2.2/nonan-3-aminoderiváty jako látky, antagonizující sloučeninu P. PCT patentová přihláška WO 93/10073 (Pfizer) uvádí ethylendiaminové deriváty jako látky, antagonizující sloučeninu P a mezinárodní patentová přihláška WO 93/01169 popisuje určité aromatické sloučeniny jako látky, antagonizující receptory tachykininu. V publikaci Life Sci., 50, PL 101 -PL 106, 1992 (Sanofi), se popisují 4-fenylpiperidinové deriváty jako látky, antagonizující receptor pro neurokinin A, NK2.
V publikaci Howson a další, Biol. and Med. Chem. Lett., 2(6), 559 - 564, 1992 se popisují některé 3-amino- a 3-oxychinuklidinové sloučeniny a jejich vazba na receptory sloučeniny P.
-3 CZ 288241 B6
EP 499 313 popisuje některé 3-oxy- a 3-thioazabicyklické sloučeniny jako látky, antagonizující tachykinin. US 3 506 673 uvádí některé 3-hydroxychinuklidinové sloučeniny jako látky, stimulující centrální nervový systém. V EP 436 334 (Pfizer) se uvádějí některé 3-aminopiperidinové sloučeniny jako látky, antagonizující sloučeninu P. US 5 064 838 popisuje některé 1,4disubstituované piperidinylové sloučeniny jako analgetika. V mezinárodní patentové přihlášce č.WO 92/12128 jsou popisovány některé piperidinové a pyrrolidinové sloučeniny jako analgetika. V publikaci Peyronel a další, Biorg. and Med. Chem. Lett., 2(1), 37 -40, 1992 jsou popisovány pyrrolidinové sloučeniny s kondenzovaným kruhem jako látky, antagonizující sloučeninu P. EP 360 390 uvádí některé spirolaktamové deriváty, antagonizující sloučeninu P, US 4 804 661 popisuje některé piperazinové sloučeniny jako analgetika. Podle US 4 943 578 je možno použít některé piperazinové deriváty k léčení bolesti, v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/01679 jsou popisovány některé 1,4-disubstituované piperazinové deriváty, použitelné k léčení některých mentálních poruch, u nichž se předpokládá dopaminergní deficit. Podle WO 94/00440 a EP 557 394 je možno použít některé morfolinové a thiomorfolinové deriváty k antagonizaci sloučeniny P, některé z těchto látek jsou prekurzory vlastních účinných látek.
Prekurzory účinných látek jsou látky, strukturně příbuzné biologicky účinné látce, po podání tyto prekurzory uvolní in vivo vlastní účinnou látku v důsledku určitých metabolických pochodů, například enzymatickou nebo chemickou hydrolýzou esteru karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny nebo sulfátu nebo redukcí nebo oxidací vhodné funkční skupiny, jak bylo například podrobně rozvedeno v publikacích 1) A. A. Sinkula a S. H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 64, 181, 1975, 2) L. A. Svensson, Pharm. Weekbl., 122, 245-250, 1987, 3) L. P. Balant, E. Doelker a P. Buri, Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143 - 153, 1990, 4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165 - 182, 1981, 5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs., E. B. Roche, Ed., Američan Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, 1977, 6) H. Bundgaard, Advanced Drug Felivery Reviews, 3, 3965, 1989. Výhoda prekurzorů může spočívat v jeho fyzikálních vlastnostech, například ve zvýšené rozpustnosti ve vodě v případě parenterálního podání ve srovnání s vlastní účinnou látkou, nebo se může prekurzor lépe vstřebávat ze zažívacího systému, nebo může být stálejší při skladování. Obvykle má prekurzor nižší biologickou účinnost než vlastní účinná látka.
Podstata vynálezu
Vynález se tyká morfolinových derivátů, které mohou být použity jako účinné složky farmaceutických prostředků pro antagonizaci receptorů tachykininu, zejména v případě léčení zánětlivých onemocnění, bolestivých stavů, migrény, astmatu a zvracení.
Podstatu vynálezu tedy tvoří morfolinové deriváty obecného vzorce I
(I),
-4CZ 288241 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
R2aR3 se nezávisle volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atom halogenu,
h) -NR9R10, kde se R9 a R10 nezávisle volí ze skupiny
i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a iv) fenyl,
i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atom halogenu,
h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
-5CZ 288241 B6
c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
e) atom halogenu,
f) kyanoskupina,
g) nitroskupina,
h) trifluormethyl,
i) -(CH2)m-NR9R10, kde m má dále a R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
j) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
k) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
l) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
m) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
n) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
o) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam, nebo mohou být skupiny Ri) 2 a R3 spolu spojeny za vzniku uhlíkového kruhu ze skupiny
a) cyklopentyl,
b) cyklohexyl,
c) fenyl, přičemž tento uhlíkový kruh je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, iv) atom halogenu a
v) trifluormethyl, nebo mohou být skupiny R2 a R3 spolu spojeny za vzniku heterocyklického kruhu ze skupiny
a) pyrrolidinyl,
b) piperidinyl,
c) pyrrolyl,
d) pyridinyl,
e) imidazolyl,
f) furanyl,
g) oxazolyl,
h) thienyl a
i) thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ii) oxoskupina,
-6CZ 288241 B6 iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) -NR9R*°, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
v) atom halogenu a vi) trifluormethyl,
R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atom halogenu,
h) -NR9R'°, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atom halogenu,
h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
-7CZ 288241 B6
e) atom halogenu,
f) kyanoskupina,
g) nitroskupina,
h) trifluormethyl,
i) -CCH2)m-NR9R10, kde m má dále a R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
j) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
k) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
l) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
m) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
n) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
o) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
6) atom halogenu,
7) kyanoskupina,
8) trifluormethyl,
9) nitroskupina,
10) -SR14, kde R14 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
11) -SOR14, kde R14 má svrchu uvedený význam,
12) -SO2R14, kde R14 má svrchu uvedený význam,
13) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
14) CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
15) NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
16) NOR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
17) hydroxyskupina,
18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
19) COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
20) CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
21) 2-pyridyl,
22) 3-pyridyl,
23) 4-pyridyl,
24) 5-tetrazolyl,
25) 2-oxazolyl a
26) 2-thiazolyl,
R11, R12 a R13 se nezávisle volí z významů symbolů R6, R7 a R8 nebo mohou znamenat -OX,
A se volí ze skupiny
1) alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
-8CZ 288241 B6
e) fenyl,
f) -CN,
g) atom halogenu,
h) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
2) alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atom halogenu,
h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
3) alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku,
B znamená heterocyklickou skupinu, která se volí z následujících skupin
H N-N
N-N ,X
N-N
H N-N
N-N ,X
-9CZ 288241 B6
-10CZ 288241 B6
přičemž heterocyklický zbytek je kromě skupiny -X substituován ještě alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom vodíku, i i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCH3 nebo fenylovým zbytkem, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) oxoskupina,
v) hydroxyskupina, vi) thiooxoskupina, vii) -SR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, viii) atom halogenu, ix) kyanoskupina,
x) fenyl, xi) trifluormethyl, xii) -(CH2)mNR9R10, kde m = 0,1 nebo 2 a R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiii) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiv) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xv) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a xvi) -(CH2)m-OR9, kde m a R9 mají svrchu uvedený význam, p znamená 0 nebo 1,
X se volí ze skupiny
a) -PO(OH)O“.M+, kde M+ je farmaceuticky přijatelný jednovazný kation,
b) -PCKO^Jlť,
c) -PO(O)2-D2+> kde D2+je farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation,
d) -CH(R4)-PO(OH)O’.M+, kde R4 je vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-11 CZ 288241 B6
e) -CH(R4)-PO(O')2.2M+,
f) -CH(R4)-PO(O’)2.D2+,
g) -S03-.KT,
h) -CH(R4)-SO3_.M,
i) -CO-CH2CH2-CO2·. Nf,
j) -CH(CH3)-O-CO-R5, kde R5 se volí ze skupiny
(iv)
k) atom vodíku, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a žádný ze symbolů Ru, R12 nebo R13 neznamená skupinu -OX, má X odlišný význam od atomu vodíku, 15
Y se volí ze skupiny
-12CZ 288241 B6
1) jednoduchá vazba,
2)-0-,
3)-S-,
4)-CO-,
5)-CH
6) -CHR15-, a
7) -CR15R16-, kde R15 a R16 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
v) fenyl, vi) -CN, vii) atom halogenu, viii) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, ix) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
x) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xi) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xii) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a xiii) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
b) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
v) atom halogenu, vi)-CN, vii)—NO viii)-CF ix) -(CH2)m-NR9R10, kde m, R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
x) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xi) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xii) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiii) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiv) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a xv) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
Z se volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
-13CZ 288241 B6
3) hydroxyskupina, za předpokladu, že v případě, že Y znamená -O-, má Z odlišný význam od hydroxyskupiny a v případě, že Y znamená -CHR15-, jsou skupiny Z a R15 popřípadě spojeny za vzniku dvojné vazby.
Sloučeniny, které byly svrchu popsány, jsou prekurzory vlastních účinných látek. Jejich hlavní výhodou je zvýšená rozpustnost ve vodných roztocích ve srovnání s vlastními účinnými látkami. Mimoto mají prekurzory obvykle nižší účinnost při antagonizaci tachykininových receptorů než vlastní účinné látky. To znamená, že účinnost, kterou je možno prokázat po podání prekurzoru je převážně účinností vlastní účinné látky, která se uvolní po rozštěpení prekurzoru.
Prekurzory účinných látek jsou látky, strukturně příbuzné biologicky účinné látce, po podání tyto prekurzory uvolní in vivo vlastní účinnou látku v důsledku určitých metabolických pochodů, například enzymatickou nebo chemickou hydrolýzou esteru karboxylové kyseliny, fosforečné kyseliny nebo sulfátu nebo redukcí nebo oxidací vhodné funkční skupiny, jak bylo například podrobně rozvedeno v publikacích 1) A. A. Sinkula a S. H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 64, 181, 1975, 2) L. A. Svensson, Pharm. Weekbl., 122, 245-250, 1987, 3) L. P. Balant, E. Doelker a P. Buri, Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143 - 153, 1990, 4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165-182, 1981, 5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs., E. B. Roche, Ed., Američan Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, 1977, 6) H. Bundgaard, Advanced Drug Felivery Reviews, 3, 3965, 1989. Výhoda prekurzoru může spočívat v jeho fyzikálních vlastnostech, například ve zvýšené rozpustnosti ve vodě v případě parenterálního podání ve srovnání s vlastní účinnou látkou, nebo se může prekurzor lépe vstřebávat ze zažívacího systému, nebo může být stálejší při skladování. Obvykle má prekurzor nižší biologickou účinnost než vlastní účinná látka.
Prekurzor může také zvýšit celkovou účinnost původní látky, například snížením toxicity nebo nežádoucích účinků účinné látky řízením jejího vstřebávání, její koncentrace v krevním oběhu, metabolické distribuce a příjmu účinné látky do buněk.
Pod pojmem „vlastní účinná látka“ se rozumí biologicky účinná sloučenina, která se uvolní působením enzymů při metabolickém nebo katabolickém postupu nebo chemicky po podání prekurzoru. Vlastní účinná látka může také být výchozí látkou pro přípravu odpovídajícího prekurzoru.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat běžnými způsoby, výhodnými způsoby podání jsou perorální a nitrožilní podání. Po vstřebání sliznicí žaludku a střev nebo po nitrožilním podání dochází k hydrolýze prekurzorů nebo jinému rozštěpení in vivo za vzniku vlastních účinných látek obecného vzorce I, v nichž X znamená atom vodíku nebo chybí nebo za vzniku solí těchto látek. Vzhledem k tomu, že účinné látky mohou být nerozpustné ve vodných roztocích, znamená podávání prekurzoru podle vynálezu zřetelnou výhodu vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují středy asymetrie, vynález proto zahrnuje všechny optické izomery těchto látek a také jejich směsi.
Mimoto se sloučeniny, obsahující meziuhlíkovou dvojnou vazbu, mohou vyskytovat ve formě Z nebo E a vynález zahrnuje všechny izomemí formy těchto látek.
V případě, že se jakákoliv skupina nebo symbol, například alkyl, aryl, R6 až Rn a podobně vyskytují ve sloučenině obecného vzorce I více než jednou, je význam takové skupiny při každém dalším výskytu nezávislý na významu v prvním výskytu.
-14CZ 288241 B6
Pod pojmem „alkyl“ se rozumí alkylové skupiny s uvedeným počtem uhlíkovým atomů s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Jako příklad je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl a podobně. Alkoxyskupina obsahuje alkyl s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázaný přes kyslíkový můstek, jako příklad je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy- a pentoxyskupina. Alkenyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce s uvedeným počtem uhlíkových atomů s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s alespoň jednou nenasycenou vazbou kdekoliv v průběhu tohoto řetězce, jako příklad je možno uvést ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimethylpentyl a podobně, zahrnuty jsou formy E i Z. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, tyto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady adičních solí s kyselinami, jejichž negativní ionty budou uváděny jako M~ je možno uvést octany, adipáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensírany, butyráty, soli kyseliny kafrové nebo kafrosulfonové, citráty, ethansulfonáty, fumaráty, hemisulfáty, 2-hydroxyethylsulfonáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, laktáty, maláty, maleáty, methansulfonáty, 2naftalensulfonáty, oxaláty, pamoáty, persírany, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, stearáty, sukcináty, sulfáty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázemi, které obsahují farmaceuticky přijatelné jednovazné kationty, uváděné jako M+, například K+ nebo farmaceuticky přijatelné dvojvazné kationty, uváděné jako D2+, zahrnují soli s alkalickými kovy, například sodné, lithné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli hlinité, vápenaté a hořečnaté a také soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem, omitinem a podobně. V případě, že M+ znamená jednovazný kation je zřejmé, že v případě, že se uvádí 2M+, může být každý kation M+ odlišný nebo mohou být oba kationty stejné. V případě, že se uvádí skupina M2+, může být místo této skupiny přítomen také kation D2+. Bazické skupiny s obsahem dusíku mohou být také kvartérnizovány, například při použití nižších alkylhalogenidů, jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridu, -bromidu nebo -jodidu, při použití dialkylsulfátů, jako dimethyl-, diethyl—, dibutyl— nebo diamylsulfátu, halogenidů s dlouhým řetězcem, jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridů, -bromidů a -jodidů, dále aralkylhalogenidů, jako benzylbromidu a podobně. Výhodné jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, je však možno využít další soli, například pro izolaci nebo čištění produktů.
Soli je možno vytvořit běžným způsobem, například reakcí volné báze s nejméně jedním ekvivalentem příslušné kyseliny v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je sůl nerozpustná nebo také v rozpouštědle, například ve vodě, která se pak odstraní ve vakuu nebo lyofílizací nebo také výměnou aniontu existující soli za jiný anion při použití vhodné iontoměničové pryskyřice.
Výhodné jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R2 a R3 nezávisle znamenají
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku a
4) fenyl,
R6,R7aR8 se nezávisle volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom fluoru,
4) atom chloru,
5) atom bromu,
-15CZ 288241 B6
6) atom jodu a
7) -CF3,
RH,R12aR13 se nezávisle volí ze skupiny
1) atom fluoru,
2) atom chloru,
3) atom bromu a
4) atom jodu,
A znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
B se volí ze skupiny
X
N-N
X N-N
N-N
-16CZ 288241 B6
p = 0,
X se volí ze skupiny
a) -PO(OH)O“.M+, kde M+je farmaceuticky přijatelný jednovazný kation,
b) -PO(O')2.2H+,
c) -PO(O')2.D2+, kde D2+ je farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation,
d) -CH(R4)-PO(OH)O“.M+, kde R4 je vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, to e) -CH(R4)-PO(O_)2.2M+,
f) -CH(R4)-PO(O )2.D2+,
g) -SOJ-.M*,
h) -CH(R4)-SO3’.M+,
i) -<O-CH2CH2-CO2·. M+,
j) -CH(CH3)-O-CO-R5, kde R5 se volí ze skupiny (i)
(ii)
h2* m*
ř
-17CZ 288241 B6 (iv)
NH3*
XO£ M* (vi) /—o—|“CO2· M*
CO2‘ M*
Y znamená -0-,
Z znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu jsou výhodným provedením ty látky, v nichž Z znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Zvláště výhodné provedení představují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z znamená methyl. Tyto látky nesou substituent na uhlíkovém atomu v poloze alfa a mají výhodné farmakologické vlastnosti, zvláště dlouhodobou účinnost na modelu, pravděpodobně vzhledem k biologické stálosti a odolnosti proti degradaci působením enzymů.
V případě, že p = 1, je výhodným významem pro X atom vodíku nebo může X chybět.
Zvláště výhodné provedení představují ty sloučeniny, v nichž A znamená -CHr- nebo -CH(CH3)-.
Zvláště výhodné provedení sloučenin podle vynálezu zahrnuje prekurzory sloučenin vzorce I, v nichž-A-B znamená (l,2,4-triazolo)methyl nebo (5-oxo-l,2,4-triazolo)methyl.
Další zvláště výhodné provedení zahrnují prekurzory, v nichž -A-B znamená (1,3-imidazolo)methyl nebo (5-oxo-l,3-imidazolo)methyl.
Další velmi výhodné provedení zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, v nichž -A-B znamená (l,2,4-triazolo)methyl nebo (5-oxo-l,2,4-triazolo)methyl, v nichž je fosforylová skupina vázána na heterocyklický kruh.
Další velmi výhodné provedení zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, v nichž -A-B zahrnuje (l,3-imidazolo)methylovou nebo (5-oxo-l,3-imidazolo)methylovou skupinu, přičemž fosforylová skupina v těchto látkách je vázána na heterocyklický kruh.
-18CZ 288241 B6
Výhodné provedení sloučenin podle vynálezu představují také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž se X volí ze skupiny
a) -PO(O~)2.2M+, kde NT je farmaceuticky přijatelný jednomocný kation,
b) -PO(O~)2.D2+, kde D2+je farmaceuticky přijatelný dvojmocný kation,
c) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH3 +.M· a
d) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH2 +-(CH2CH2-OH).M·.
Ve sloučeninách podle vynálezu představují zvláště výhodné provedení ty látky, v nichž se -A-B volí z následujících skupin:
-19CZ 288241 B6
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou prekurzory následujících účinných látek:
1) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
2) (2R,S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-(3R)-fenyl-(6R)-methylmorfolin,
3) (2R,S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-(3S)-fenyl-(6R}-methylmorfolin,
4) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy-3-fenyl-4-methylkarboxamidomorfolin,
5) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-methoxykarbonylmethylmorfolin,
6) 2-(2-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyl)-3-fenyl-5-oxomorfolin,
7) 3-fenyl-2-(2-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethyl)morfdlin,
8) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolin,
9) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolin,
10) 2-(5)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S}-methylmorfolin,
11) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolin,
12) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin,
13) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfoIin,
14) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin,
15) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin,
16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S}-fenylmorfolin,
17) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
18) 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)3-(S)-fenylmorfolin,
19) 2-(R)~(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy}-3-(R)-fenyl-6-(R)-inethylmorfolin,
20) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin,
21) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin,
22) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyIoxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolin,
23) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy}-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin,
24) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin,
25) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy}-3-(R)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin,
26) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin,
27) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin,
28) 2-(S}-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin,
29) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin,
30) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-6-(R)-methyl-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
31) 2—(S)—(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-6-(R)-methyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-3-(S)-fenylmorfolin,
32) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfblin,
33) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy}-3-(R)-fenylmorfolin,
34) 4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl}-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)3-(R)-fenylmorfolin,
35) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy-3-(R)-fenylmorfolin,
-20CZ 288241 B6
36) 4-(4-(imidazol)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin,
7) 4-(aminokarbonylmethyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolin,
38) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy}-3-(S)-fenylmorfolin,
39) 4-(4-(imidazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
40) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)methylmorfolin,
41) 4-(4-(imidazolo)methyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6(R>methylmorfolin,
42) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-((6-hydroxy-hexyl)-3-(R)-fenylmorfolin,
43) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(5-(niethylaminokarbonyl)pentyl)-3-(R)fenylmorfolin,
44) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl}-2-(3,5-dimethylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
45) 4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-2-(3,5-dimethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
46) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)-benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
47) 4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl-2-(3,5-di(terc.butylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
48) 4-(3-( 1,2,4-triazoIo)methyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
49) 4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-2-(terc.butyl)-5-methylbenzyloxy)-3fenylmorfolin),
50) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)-2-(3-(trifluormethyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
51) 4-(3-(5-oxo-lH,4H)-1,2,4-triazolo)methyl}-2-(3-(trifluormethyl)-5-methylbenzyloxy)3-fenylmorfolin,
52) 4-(3-(1,2,4-triazolo)methyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
53) 4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
54) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(3,5-dimethylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
55) 4-(4-(imidazolo)methyl)-2-(3,5-dimethylbenzyloxy}-3-fenylmorfolin,
56) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
57) 4-(4-(imidazolo)methyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)-benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
58) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-methylbenzyloxy}-3-fenylmorfolin,
59) 4-(4-(imidazolo)methyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-methyl-benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
60) 4-(2-(imidazolo)methyl)-2-(3-(trifluonnethyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
61) 4-(4-(imidazolo)methyl)-2-(3-(trifluormethyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolin,
62) 4-(2-(imidazolo)methyl}-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)benzyloxy}-3-fenylmorfolin,
63) 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
64) 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)-3-(S)-fenylmorfolin,
65) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(methoxykarbonylmethyl}-3-(S)-fenylmorfolin,
66) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(karboxymethyl)-3-(S)-fenylmorfolin,
-21 CZ 288241 B6
67) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-((2-aminoethyl)aminokarbonylmethyl)-3(S)-fenylmorfolin,
68) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)aminokarbonylmethyl)-3(S)-fenylmorfolin,
69) 4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinon a
4-benzyl-5-(R),6-(S)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinon,
70) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-75-(S),6-(R) nebo 5-(R)-6-(S)-dimethyl/-3(S)-fenylmorfblinon,
71) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-75-(R), 6-(S)- nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl/-3(S)-fenylmorfolinon,
72) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)-/5-(S),6-(R) nebo 5-(R), 6-(S)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinon,
73) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl)/5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinon,
74) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)-/5-(R),6-(S) nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinon,
75) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)/5-(R),6-(S) nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinon,
76) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(2-(l-(4-benzyl)piperidino)ethyl)-3-(S)fenylmorfolin,
77) 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinon,
78) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,
79) 2-(S)-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,
80) 2-(S)-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
81) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-((3-pyridyl)methylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolin,
82) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(methoxykarbonylpentyl}-3-(R)-fenylmorfolin,
83) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolin,
84) 2-(S}-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-4-(methylaminokarbonylpentyl)-6-oxohexyl)-3-(R)-fenylmorfolin,
85) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfblin,
86) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolin,
87) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
88) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
89) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4~triazolo)methylmorfolin,
90) 2-(RHl-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4~triazolo)methylmorfolin,
91) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-benzylmorfolin,
92) 2-(R)-( l-{3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-benzylmorfolin,
93) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
-22CZ 288241 B6
95) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
96) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazoIo)methylmorfolin,
97) 2-(R)-( 1 —(R)—(l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
98) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazol)methylmorfolin,
99) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
100) 2-(R)-( l-(R)-(3-fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
101) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(chlor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
102) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
103) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
104) 2-<R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
105) 2-(R)-{ 1 -(R)-(3-fluor)-5-(methyl)fenyl)ethoxý)-3-(S)-fenylmorfolin,
106) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
107) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
108) 2-(R)-( l-(R)-(3-(chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
109) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
110) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
111) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
112) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)-morfolin,
113) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
114) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxy)-5-trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4—triazolo)methyl)morfolin,
115) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S}-fenylmorfolin,
116) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1.2.4- triazolo)methyl)morfolin,
117) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
118) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
119) 2-(R)-( 1 —(R)—(l-(3-(trifluormethyl)naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
120) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluonnethyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
121) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(terc .butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
122) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-6-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-{S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1.2.4- triazolo)-methyl)morfolin,
123) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)~fenylmorfolin,
-23CZ 288241 B6
124) 2-(RX l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
125) 2-(RXl-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy>-3-(S)-fenylmorfolin,
126) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
127) 2—(R)—(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S>-fenylmorfolin,
128) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
129) 2-(RXl-(RX3,5-bis(trifluonnethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(SXenylmorfolin,
130) 2-(RXl-(RX3,5-bis(trifluormethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-<3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
131) 2-(RX l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
132) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
133) 2-{R)-(l-(R)-(3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfblin,
134) 2-(RXl-(RX3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(SXenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
135) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
136) 2-(RXl-(RX3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
137) 2-(RX 1 —(R)—(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
138) 2-(RXl-(R)-(l-(naftyl)ethoxy)-3-{S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
139) 2-(RX 1-(RX l-(4-fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
140) 2-{RX 1 —(R)—(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
141) 2-(RX 1 -(RX1 -<3-(fluor)nafty l))ethoxy)-3-(SXeny lmorfolin,
142) 2-(RXl-(RXl-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(SHenyl-4-(H5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
143) 2-(RX 1 -(RX1 -(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(SXenylmorfolin,
144) 2-(RXl-(RXl-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(SHenyl^H3-(4-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfblin,
145) 2-(RX l-(RXl-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(SXenylmorfolin,
146) 2-<RXl-(RXl-(3-(methyl-naftyl))ethoxy)-3-(SHenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
147) 2-(RXl-(RXl-(4-(trifluormethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SXenylmorfolin,
148) 2-(RX 1 -(RX l-(3-(trifluormethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SXenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
149) 2-(SX3,5-bis(trifluonnethyl)benzyloxy)-3-(SX4-hydroxyXenylmorfolin,
150) 2-(SX3,5-bis(trifluoimethyl)benzyloxy)-3-(SX4-hydroxyXenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
151) 2-(SX2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(SXenylmorfolin,
152) 2-(SX2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluor)fenylmorfblin,
153) 2-(RXl-(RX2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(SXenylmorfolin,
154) 2-(RXl-(RX2-fluor-5-trifluonnethyl)fenylethoxy)-3-(SX4-fluor)fenylmorfolin,
-24CZ 288241 B6
155) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S}-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
156) 2-(S}-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfo!in,
157) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
158) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
159) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-feny W-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
160) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl)-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
161) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
162) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
163) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
164) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
165) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
166) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
167) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl—4-(2-imidazolo)methyl)morfolin,
168) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
169) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
170) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-{2imidazolo)methylmorfblin,
171) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
172) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
173) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-{4-imidazolo)methylmorfolin,
174) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4imidazolo)methylmorfolin,
175) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfblin,
176) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
177) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
178) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5tetrazolo)methylmorfolin,
-25CZ 288241 B6
179) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
180) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormethyI)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol4—yl)methylmorfolin,
181) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
182) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo5H-pyrrol--4-yl)methylmorfolin,
183) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
184) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
185) 2-(R)-( l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfblin,
186) 2-(R}-(l-(RX2-chlor-5-trifluonnethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
187) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
188) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fiuor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
189) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
190) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)feny 1-4-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
191) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
192) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
193) 2-(RX l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
194) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
195) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
196) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S}-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
197) 2-(R)-( l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
198) 2-(R)-( l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolín,
199) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)běnzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methyl)morfolin,
200) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methyl)morfolin,
201) 2-(RX 1 -(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methyl)morfolin,
202) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2imidazolo)methyl)morfolin,
203) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methyl)morfolin,
-26CZ 288241 B6
204) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
205) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
206) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl)-4-(4imidazolo)ethylmorfolin,
207) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
208) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
209) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
210) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5tetrazolo)methylmorfolin,
211) 2-(S)-(2-chlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
212) 2-(S)-(2-€hlor-5-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol4-yl)methylmorfolin,
213) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
214) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
215) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
216) 2-(S-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
217) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
218) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
219) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
220) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
221) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
222) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
223) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
224) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4~fluor)fenyl)-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
225) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
226) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4triazolo)methyl)morfolin,
227) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
228) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
229) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
230) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4~(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
231) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
-27CZ 288241 B6
232) 2-{S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
233) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
234) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
235) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
236) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
237) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
238) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
239) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
240) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-(4-fluor)fenyl-4~(5-tetrazolo)methylmorfblin,
241) 2—(R)~(l-(R}-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyM-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
242) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
243) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
244) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
245) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyiTol-4-yl)methylmorfolin,
246) 2-(5)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
247) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
248) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
249) 2-(R)-( l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
250) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
251) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
252) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
253) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-(3-(l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
254) 2-(R)-( l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4~(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
255) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
256) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
257) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
258) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
259) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
260) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
261) 2-(R)-( l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
262) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
-28CZ 288241 B6
263) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
264) 2-(S}-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
265) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
266) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
267) 2-{S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
268) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methyImorfolin,
269) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
270) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
271) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
272) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-{S-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazol)methylmorfolin,
273) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
274) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
275) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
276) 2-(S)-(3-brom)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
277) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
278) 2-(R)-(l-(R)-(3-brom)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pynOl-4-yl)methylmorfolin,
279) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
280) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
281) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyImorfolin,
282) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
283) 2-(S)-(S-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3,(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
284) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-3-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
285) 2-(R}-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S-)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
286) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
287) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyM-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
288) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
289) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
290) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlorfenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
291) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
292) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4—fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
293) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
-29CZ 288241 B6
294) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
295) 2-(SX3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
296) 2-(SH3-chlor)benzyloxy-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
297) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
298) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-fenylethoxy)-3-(S)-(4—fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
299) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
300) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl^4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
301) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4—imidazolo)methylmorfolin,
302) 2-(R}-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S}-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
303) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
304) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
305) 2-(R}-(l-(RH3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
306) 2-(R)-(l-(R)-{3-chlor)fenylethoxy)-3-{S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
307) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pynOl-4-yl)methylmorfolin,
308) 2-(S)-(3-chlor)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
309) 2-(R)-(l-(R}-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
310) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
311) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
312) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfblin,
313) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
314) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
315) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-l H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
316) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-l H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
317) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4—(3-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
318) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
319) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo)-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
320) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4— triazolo)methyl)morfolin,
321) 2-(RXl-(R)-{3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
322) 2-(RX l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
323) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
-30CZ 288241 B6
24) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
325) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluonnethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
326) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)methyl)morfolin,
327) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
328) 2-(S)-(3-trifluonnethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
329) 2-(R)-( 1 -<R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
330) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
331) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfoIin,
332) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
333) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-im idazolo)methylmorfolin,
334) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluonnethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
335) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
336) 2-{S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
337) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
338) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazoIo)methylmorfolin,
339) 2-(S)-(3-trifluormethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
340) 2-(S)-(3-trifluonnethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
341) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
342) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluormethyl)fenylethoxy)-3-<S)-(4-fluorfenyl)-4—(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
343) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
344) 2-(S)-{3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
345) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
346) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
347) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
348) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
349) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyImorfolin,
350) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methylmorfolin,
351) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
-31 CZ 288241 B6
352) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
353) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
354) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
355) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
356) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
357) 2-(R)-( l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
358) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
359) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
360) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
361) 2-(R)-( l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4—(2-imidazolo)methylmorfolin,
362) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
363) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
364) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
365) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
366) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
367) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
368) 2-(S)~(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4—(5-tetrazolo)methylmorfolin,
369) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
370) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
371) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
372) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
373) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyiTol-4-yl)methylmorfolin,
374) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
375) 4-(4-(imidazol)methyl)-2-(3-terc.butyl)-5-(trifluormethyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolin,
376) 2-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)benzoyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,
377) 2-(R)-( l-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin,
378) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,
379) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxO“
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
80) 2-(R)-( l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
381) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
-32CZ 288241 B6
382) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
383) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
384) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
85) 2-(R)-( l-(R)-(3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(S}-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
386) 2-(R)-( l-(R)-(3-(thiomethyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
387) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethyl-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
388) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethyl-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
389) 2-(R)-( l-(R)-(3-(thiomethyl-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
390) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenylmorfolin,
391) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(4-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
392) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(diniethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
393) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-irnidazolo)methyl)rnorfolin,
394) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethoxy)-fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
395) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
396) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
397) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
398) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-fluor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,
399) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
400) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl}-4-(3- (1,2,4—triazolo)methyl)morfolin,
401) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-fluorfeny l)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfeny 1)-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
402) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin,
403) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
404) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(chlorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
405) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
406) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
407 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
-33CZ 288241 B6
408) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyM-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
409) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diinethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
410) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
411) 2-(R)-(l-(RX3-(fluor)-5-<methyl)fenyl)ethoxy}-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
412) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor}-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
413) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
414) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfblin,
415) 2-(R)-( l-(R)-(3-chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
416) 2-(R)-( l-(R)-(3-(chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)feny 1-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
417) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-5-methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
418) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
419) 2-(R)-( 1 -(RX3-brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
420) 2-(R)-( l-(R)-(3-(brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
421) 2-(R)-{ 1 -(R)-(3-(brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
422) 2-(R)-( l-(R)-(3-isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
423) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
424) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
425) 2-(R)-( l-(R)-( 3-( i sopropoxy)feny l)ethoxy )-3-( S)-(4-fluor) feny 1-4-( 4—(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
426) 2-(R)-( 1 -~(R)-{3-(isopropoxy)-5-(trifluormethy l)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
427) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyM(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-4riazolo)methyl)morfolin,
428) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
429) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
430) 2-(RX 1 -(R)-(3-chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)feny lmorfolin,
431) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
432) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
433) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
-34CZ 288241 B6
434) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
5) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
436) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)feny 1-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
437) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluor)-5-(isopropoxy)feny l)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
438) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
439) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
440) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methyl)morfol in,
441) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
442) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
443) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
444) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(terc .butyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
445) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(2-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
446) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4~fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
447) 2-(R-(l-(R)-(3,5-dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
448) 2-(RXl-(R)-(3,5-(dimethyl}-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
449) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
450) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
451) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
452) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
453) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diniethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)--(4-fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
454) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorrnethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoijfenylmorfolin,
455) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
456) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
457) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
458) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
-35CZ 288241 B6
459) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
460) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4(1,2,4-triazolo)methyl)morfblin,
461) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4— (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
462) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
463) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-<)xo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
464) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
465) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
466) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
467) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy}-3-(S)-(4-fluor)fenyl—4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
468) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
469) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
470) 2—(R)—( 1—(R>-(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
471) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
472) 2-(RH 1-(RH l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
473) 2-(R)-( 1-<RHl-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
474) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfblin,
475) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1.2.4- triazolo)methyl)morfolin,
476) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy}-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
477) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl)-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
478) 2-(R)-(l-(R}-(l-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
479) 2-(R)-(l-(R)-( l-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1.2.4- triazolo)methyl)morfblin,
480) 2-(R)-( 1 —(R>—(l-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
481) 2-(R)-( 1 —(R>-( 1-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)rnorfolin,
482) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
483) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1.2.4- triazolo)methyl)morfolin,
484) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
-36CZ 288241 B6
485) 2-(RXl-(R)-(l-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
486) 2-(R)-( 1 —(R)—(l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolín,
487) 2-(RX 1-(RX l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy}-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-
1.2.4- triazolo)rnethyl)morfolin,
488) 2-(RXl-(RXl-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
489) 2-(RH HRX1 -<3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl^-<4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
490) 2-(RX 1 -(RX1 -(3-(trifluonnethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenylmorfolin,
491) 2-(RX 1 -(RX l-(3-(trifluormethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
492) 2-(RX 1 -<RX l-(3-(trifluormethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
493) 2-(RX 1-(RXl-(3-(trifluonnethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
494) 2-(RX 1 -(RX3-(thiomethy!)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenylmorfolin,
495) 2-(RX l-(RX3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1.2.4- triazolo)methyl)morfolin,
496) 2-(RXl-(RX3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
497) 2-(RXl-(RX3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
498) 2-(R)-(l-(RX3-(thiomethylX-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4~fluor)fenylmorfolin,
499) 2-(RXl-(RX3-(thiomethyl-5-{trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
500) 2-(RXl-(RX3-(thiomethyl-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-{SX4-fluor)fenyl-4(3—( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
501) 2-(RXl-(RX3-(thiomethyl-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
502) 2-(RXl-(RX2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy}-3(SX4-fluor)fenylmorfolin,
503) 2-(RXl-(RX2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(SX4-fluor)fenyl)-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
504) 2-(RXl-(RX2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofiiran-7-yl)ethoxy)-3(SX4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
505) 2-(RXl-(RX2,2-(dimethyl)-5-{thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(SX4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
506) 2-(RXl-(RX3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenylmorfolin,
507) 2-(RXl-(RX3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
508) 2-(RXl-(RX3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
509) 2-(RXl-(RX3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl^HX2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
510) 2-(RXl-(RXfenyl)ethoxy)-3-(SXenylmorfolin,
-37CZ 288241 B6
511) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny l-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
512) 2—(R)—(1 -(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
513) 2-(R)-( l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
514) 2-(R)-( l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
515) 2-(R)-( l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
516) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
517) 2-(R)-( l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
518) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)fenyl)ethoxy-3-(S)-fenylrnorfolin,
519) 2-(RXl-(R)-(3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
520) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
521) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
522) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylmorfolin,
523) 2-(RH l-(R}-(3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
524) 2-(RXl-(RX3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
525) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
526) 2-(R)-( 1 -(R)-(4—(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolm,
527) 2-(R)-(l-(RH4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
528) 2-(R)-(l-(R)-(4—(fluor)fenyl)ethoxy}-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
529) 2-(R)-( l-(R)--(4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
530) 2-(RXl-(RX4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenylinorfolin,
531) 2-(R)-(l-(R)-(4-(f1uor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
532) 2-(R)-( l-(RH4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
533) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
534) 2-(R)-(l-(RX3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3-fluor)fenylmorfolin,
535) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
536) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3-fluor)fenyl-4-(3-(I,2,4triazolo)methyl)morfolin,
537) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fluor)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
538) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluor)fenylmorfblin,
539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorrnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluor)fenyl)-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4—triazolo)methyl)morfolin,
-38CZ 288241 B6
540) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluor)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
541) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazoIo)methyl)morfolin,
542) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichlor)fenylmorfolin,
543) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichlor)fenyl-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
544) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichlor)fenyl-A-(3- (1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
545) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichlor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)rnethyl)morfolin,
546) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenylmorfolin,
547) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenyM-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfblin,
548) 2-(R)-( 1—<R)—(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
549) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
550) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-3,4-methylendioxyfenylmorfolin,
551) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-methylendioxyfenyl-4(3-( 5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
552) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-methylendioxyfenyl-4(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
553) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-methylendioxyfeny 1-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
554) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)morfolin,
555) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
556) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
557) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
558) 2-(R)-( 1 ~(R)-(3-(fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
59) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)methyl)morfolin,
560) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(chlorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
561) 2-(R)-{l-(R)-(3-(chlorfenyl)-5-(trifluormethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
562) 2-{R)-( 1 -(R}-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1—4—(3—< 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
563) 2-(R)-(l-(R)--(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
564) 2-(R)-{ l-(R)-(3-fluor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
-39CZ 288241 B6
565) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
566) 2-(R)-( l-(R)-(3-(chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1 H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
567) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
568) 2-(R)-(l-(R)-(3-(brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
569) 2-(R)-( l-(R)-(3-brom)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
570) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
571) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
572) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3- (1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
573) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-isopropoxy)-5-(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1—4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
574) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl—4-(3-( 1H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
575) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methyl)morfolin,
576) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
577) 2-(R)-( l-(R)-{3-fluor)-5-isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
578) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
579) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
580) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3- (1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
581) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl}-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
582) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin,
583) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
584) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyI)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(lH,4H-l,2,4triazolo)methyl)morfolin,
585) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin,
586) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3- (1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
587) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
588) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3- (1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
-40CZ 288241 B6
589) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-4-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methyl)morfolin,
590) 2-(R)-(l-(RH3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-< 1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
591) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dichlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methyl)morfolin,
592) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
593) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
594) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
595) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
596) 2-(R)-( 1 —(R)—(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
597) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
598) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
599) 2-(R)-( 1 —(R)—(l-(3-(fluor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin,
600) 2—(R)—(l-(R)-(l-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
601) 2-(R)-( 1—(R)h(l-(3-(chlor)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyl)morfolin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Dále budou uvedeny representativní příklady některých látek tak, aby bylo zřejmé použité názvosloví:
Cl
N=Ý HN NH ¥ O
439) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)methyl)morfol in,
-41 CZ 288241 B6
O
449) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluor)fenyl)ethoxy)-3-(SX4~fluor)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-Ímidazolo)methyl)morfolin,
468) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluor)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl)morfolin
Specifické sloučeniny jsou podle vynálezu následující látky:
1) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4triazolo)methyl)morfolin-N-oxid,
2) 2-(S)-(3,5-bis(trifluomiethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(4-(ethoxykarbonyloxy-lethyl)-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
3) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyÍ)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(4monofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(l- monofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
5) 2-(R)-{l-(RX3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(2monofosfoiyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
6) 2-(R)-(l-(R(-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5oxyfosforyl-1 H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
-42CZ 288241 B6
7) 2—(S)—(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1fosforyl-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Zvláště výhodné sloučeniny zahrnují takové látky, v nichž je farmaceuticky přijatelnou solí sůl s bis-(N-methyl-D-glukaminem).
Specifické sloučeniny podle vynálezu zahrnují také následující látky:
-43CZ 288241 B6
-44CZ 288241 B6
kde K+ znamená kation, přijatelný z farmaceutického hlediska.
Zkoušky na antagonizaci tachykininu
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k antagonizaci tachykininů, zvláště sloučeniny P a neurokininu A při léčení poruch žaludečného a střevního systému, centrálního nervového systému, zánětlivých onemocnění, bolestivých stavů, migrény nebo astmatu. Tuto účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat následujícími zkouškami:
A. Exprese receptoru v COS
Aby bylo možno dosáhnout exprese klonovaného receptoru pro lidský neurokinin-1 (NK1R) po přechodnou dobu v buňkách COS, byla cDNA pro lidský NK1R klonována ve vektoru pro expresi pCDM9, odvozeném zpCDM8 (Invitrogen) tak, že gen pro odolnost proti ampicilinu (nukleotidy 1973 až 2964 zplazmidu Bluescript SK+) byl uložen do místa působení enzymu Sac II. 20mikrogramů DNA plazmidu bylo použito ktransfekci 10 milionů buněk COS otevřením pórů pomocí elektrického proudu, postup byl prováděn v 800 mikrolitrech pufru pro transfekci (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM KH2PO4, 10 mM glukosy, 10 mM HEPES o pH 7,4), použité napětí 260 V a kapacita 950 pF, bylo použito zařízení IBI Genezapper (IBI, New Haven, CT). Buněčný materiál byl inkubován v 10% fetálním telecím séru s 2 mM glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a streptomycinu v 90% prostředí DMEM (Gibco, Grand Island, NY) v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C celkem 3 dny před zkouškou na vazbu.
B. Stálá exprese v CHO
Aby bylo možno získat stabilní buněčnou linii, u níž by docházelo k expresi klonovaného lidského NK.1R, byla cDNA subklonována ve vektoru pRcCMV (Invitrogen). Transfekce byla prováděna při použití 20 mikrogramů DNA plazmidu, u buněk CHO bylo použito otevření pórů elektrickým proudem v 800 mikrolitrech pufru pro transfekci, pufř byl doplněn DNA ze spermatu slanečků v množství 0,625 mg/ml, 300 V, 950 pF, bylo použito zařízení IBI Genezapper (IBI). Buňky po transfekci byly inkubovány v prostředí, vhodném pro CHO (10% fetálního telecího séra, 100 jednotek/ml penicilinu a streptomycinu, 2 mM glutaminu, 1/500 hypoxanthin-thymidin (ATCC), 90% prostředí IMDM (JHR Biosciences, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (Gibco), přítomnost 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C až do vzniku viditelných kolonií. Každá
-45CZ 288241 B6 z kolonií byla oddělena a dále pěstována. Buněčný klon s nejvyšším množstvím lidského NK1R byl vybrán pro následující použití, například pro sériové zkoušky na účinnost chemických látek.
C. Zkoušky při použití COS nebo CHO
Zkoušky na vazbu lidského NK1R, k jehož expresi došlo v buňkách COS nebo CHO, jsou založeny na použití sloučeniny T, značené 125I (I25I-SP, DuPont, Boston, MA) jako radioaktivně značené vazné látky, která se dostává do kompetice s neznačenou sloučeninou P nebo jakoukoliv jinou další vaznou látkou, schopnou se vázat na lidský NK1R. Jednovrstevné buněčné kultury buněk COS nebo CHO byly uvolněny od podkladu neenzymatickým roztokem (Speciality Media, Lavallette, NJ) a znovu uvedeny do suspenze v příslušném objemu pufru pro vazbu (50 mM tris opH7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracinu, 0,004 mg/ml leupeptinu, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidonu), tak, že 200 mikrolitrů buněčné suspenze odpovídá přibližně 10 000 impulzů za minutu pro specificky vázanou sloučeninu l25I-SP, jde o přibližně 50 000 až 200 000 buněk. Při provádění zkoušky na vazbu se 200 mikrolitrů buněčné suspenze přidá do zkumavky, která obsahuje 20 mikrolitrů 1,5 až 2,5 nM sloučeniny 125I-SP a 20 mikrolitrů neznačené sloučeniny P nebo jakékoliv jiné zkoumané látky. Zkumavky byly inkubovány při teplotě 4 °C nebo při teplotě místnosti 1 hodinu za opatrného protřepávání. Vázaná radioaktivita byla oddělena od radioaktivních látek v nenavázané formě filtrem GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), předem zvlhčeným 0,1% polyethyleniminem. Filtr byl promyt 3 ml promývacího pufru (50 mM tris o pH 7,5, 5mMMnCl2 a 150 mM NaCl) celkem třikrát a pak byla radioaktivita filtru stanovena počítačem gamma-záření.
Aktivaci fosfolipázy C působením NK1R je rovněž možno měřit u buněk CHO, u nichž dochází k expresi lidského NK1R stanovením nahromadění inositolmonofosfátu, který je degradačním produktem IP3. Buňky CHO se naočkují na plotnu s 12 vyhloubeními v množství 250 000 buněk najedno vyhloubení. Po inkubaci v prostředí pro pěstování buněk CHO celkem 4 dny se buněčný materiál inkubuje přes noc s 0,025 pCi/ml 3H-myoinositolu. Radioaktivní materiál mimo buňky se vymyje fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem. Do vyhloubení se přidá LiCl do konečné koncentrace 0,1 mM v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zkoumané látky a v inkubaci se pokračuje ještě 15 minut při teplotě 37 °C. Pak se do vyhloubení přidá sloučenina P do konečné koncentrace 0,3 nM k aktivaci lidského NK1R. Po 30 minutách inkubace při teplotě 37 °C se prostředí odstraní a přidá se 0,1 N HC1. Každé vyhloubení se zpracuje působením ultrazvuku při teplotě 4 °C a pak se extrahuje směsí chloroformu a methanolu v poměru 1:1. Vodná fáze sé nanese na sloupec, obsahující 1 ml iontoměniče DowexAG 1X8. Sloupec se promyje 0,1 N kyselinou mravenčí a pak směsí 0,025 M mravenčanu amonného a 0,1 N kyseliny mravenčí. Inositolmonofosfát se vymývá při použití 0,2 N mravenčanu amonného ve směsi s 0,1 N kyselinou mravenčí a jeho množství se stanoví kvantitativně počítačem beta-záření.
Sloučeniny obecného vzorce I, tak jak jsou uvedeny v následujících příkladech nahrazují radioaktivně značenou vaznou látku na receptoru pro neurokinin-1 v koncentračním rozmezí 0,01 nM až 1,0 μΜ.
Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat také způsobem, popsaným v publikaci Lei a další, British J. Pharmacol., 105,261 - 262,1992.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení a prevenci široké škály klinických stavů, charakterizovaných přítomností přebytku tachykininu, zvláště sloučeniny P.
Jde zejména o poruchy centrálního nervového systému, jako jsou úzkostné stavy, deprese, psychózy a schizofrenie, neurodegenerativní poruchy, jako demence, spojená s AIDS, senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba a Downův syndrom, demyelinizační choroby, jako roztroušená sklerosa (MS) a amyotrofická laterální sklerosa (ALS, Lou Gehrigova choroba) a další neuropathologické poruchy, například periferní neuropathie, například ve spojení
-46CZ 288241 B6 s AIDS, diabetická neuropathie, neuropathie, způsobená chemoterapeutickými látkami a neuralgie po oparu, respirační choroby, například chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, bronchopneumonie, chronická bronchitis, průduškové křeče a astma, onemocnění dýchacích cest, pozměněná neurogenním zánětem, choroby, charakterizované neurogenní sekrecí hlenu, jako cystická fíbróza, onemocnění se sníženou sekrecí žláz včetně slzných žláz, jako Sjogrenův syndrom, hyperlipoprotenemie IV a V, hemochromatosa, sarkosidosa, nebo amyloidosa, zánětlivá onemocnění, jako záněty tlustého střeva, syndrom dráždivého tračníku, lupenka, fibrózitis, oční záněty, osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, alergická onemocnění, jako ekzémy nebo iýma, poruchy na základě přecitlivělosti, například na břečťan, oční choroby, jako zánět spojivek, alergický zánět spojivek, snížená sekrece slz a podobně, kožní onemocnění, jako kontaktní dermatitis, stopická dermatitis, kopřivka a další ekzematoidní dermatitidy, edemy, jako otoky po poškození teplem, návykové choroby, jako alkoholismus, somatické poruchy na základě stresu, reflexní sympatická dystrofie, jako syndrom rameno/ruka, poruchy nálad, nepříznivé imunologické reakce, jako odmítnutí transplantovaných tkání a poruchy ve smyslu snížení nebo zvýšení reaktivita imunitního systému, například sytermický lupus erythematosusu, poruchy a onemocnění zažívací soustavy, například poruchy, spojené s nervovým řízením útrobních orgánů, jako ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, inkontinence, nucení na zvracení nebo zvracení, včetně akutního nebo opožděného zvracení po chirurgických zákrocích nebo zvracení, vyvolané chemickými látkami, ozářením, jedy, zvracení v těhotenství, při vestibulámích chorobách, při tak zvané mořské nemoci, po operačních zákrocích a podobně, dále uzávěr části zažívací soustavy, snížená hybnost částí zažívací soustavy, ůtrobní bolesti, migréna, změny nitrolebního tlaku (v tomto případě nejsou vhodné kvartémí soli), poruchy funkce močového měchýře, jako hyperreflexie detrusoru, onemocnění vaziva a kolagenních tkání, jako skleroderma a eosinofilní fascioliasa, poruchy prokrvení při cévních křečích nebo rozšíření cév, jako angina pectoris, migréna aReynaudova choroba, dále chronické bolestivé stavy jako takové nebo ve spojení s jakoukoliv svrchu uvedenou chorobou, zvláště při přenosu bolestivých pocitů při migréně. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno upravit pro léčení poruch, spojených s výjimečně vysokým podrážděním tachykininových receptorů, zvláště pro neurokinin-1 při léčení uvedených klinických stavů u savců, včetně člověka.
Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi cenné i při léčení kombinací svrchu uvedených stavů, zejména při léčení kombinovaných bolestivých stavů po chirurgických zákrocích v kombinaci s nucením na zvracení a zvracením.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení nucení na zvracení nebo zvracení, včetně akutního nebo opožděného pooperačního zvracení nebo zvracení po chemoterapeutických látkách, po ozáření, při migréně, působením jedů, například metabolických nebo mikrobiálních, virových nebo bakteriálních jedů při infekcích, zvracení při těhotenství, při vestibulámích poruchách, při mořské nemoci, při uzávěru zažívacích cest nebo snížené pohyblivosti částí zažívacích cest, v případě útrobních bolestí, psychologického stresu, ve velkých výškách, při příliš nízké tělesné hmotnosti, při otravě opioidními analgetiky nebo po alkoholu a při změnách nitrolebního tlaku. Specificky jsou sloučeniny podle vynálezu určeny pro léčení zvracení po látkách k léčení nádorů, tak jak se běžně při léčení zhoubných nádorů užívají.
Jako příklady látek, užitých pro léčení zhoubných nádorů, po jejichž aplikaci dochází ke zvracení, je možno uvést alkylační činidla, jako tak zvaný hořčičný dusík, ethyleniminové deriváty, alkylsulfonáty a další sloučeniny salkylačním účinkem, jako nitrosomočoviny, cisplatinu adacarbazin, antimetabolity, jako kyselinu listovou, purinové nebo pyrimidinové deriváty, mitopické inhibitory, jako alkaloidy z vinca a deriváty podofylotoxinu a cytotoxická antibiotika.
Specifické příklady chemoterapeutických látek byly popsány například v publikacích D. J. Stewart, „Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances“, Eds. J. Kucharczyk a další, CRC Press lne., Boča Raton, Florida, USA, 1991, str. 177-203, zvláště strana 188. Běžně používané látky zahrnují cisplatinu, dacarbazin (DTIC), dactinomycin, mechlorethamin (hřičný dusík), streptozocin, cyklofosfamid, carmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin
-47CZ 288241 B6 (adriamycin), daunorbicin, procarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, methopresát, 5fluorouracil, vinblastin, vincristin, bleomycin a chlorambucil (R. J. Gralla a další, Cancer Treatment Reports, 68(1), 163 - 172,1984).
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž velmi vhodné pro použití při léčení zvracení po ozáření, například při léčení zhoubných nádorů nebo při léčení choroby z ozáření nebo při léčení pooperačního zvracení nebo nucení na zvracení.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také při prevenci nebo léčení poruch centrálního nervového systému, například v případě úzkostných stavů, psychózy a schizofrenie, při neurodegenerativních poruchách, jako senilní demenci Alzheimerova typu, Alzheimerově chorobě a Downově syndromu, u onemocnění dýchacích cest, zvláště při zvýšené sekreci hlenu, například při chronických obstruktivních onemocněních dýchacích cest, při bronchopneumonii, chronickém zánětu průdušek, cystické fíbróze, astmatu a v případě průduškových křečí, při léčení některých zánětlivých onemocnění, například zánětlivých onemocnění tlustého střeva, při osteoarthritidě a rheumatoidní arthritidě, při nežádoucích reakcích imunitního systému, například při odmítnutí transplantované tkáně, v případě poruch zažívací soustavy, zejména při poruchách nervového řízení ůtrobních orgánů, jako jsou ulcerativní colitis, Crohnova nemoc a inkontinence, při poruchách prokrvení z rozšířených cév a u bolestivých stavů, například v souvislosti se svrchu uvedenými chorobami nebo při přenosu bolesti u migrény, ve všech případech jde o preventivní podávání i o léčení již vzniklého onemocnění.
Jako blokátory vápníkových kanálů jsou některé ze sloučenin podle vynálezu vhodné při prevenci nebo léčení klinických stavů, které je možno příznivě ovlivnit inhibicí přenosu vápenatých iontů přes buněčnou membránu. Jde zejména o onemocnění srdce a cév, jako jsou angína pectoris, infarkt srdečního svalu, poruchy srdečního iytmu, hypertrofie srdce, křeče srdečních cév, jakož i další ischémická onemocnění. Mimoto snižují sloučeniny podle vynálezu zvýšený nitrooční tlak při místním podání do oka v roztoku ve vhodném nosném prostředí. Uvedené látky je možno použít také k potlačení odolnosti nádorových buněk proti většímu počtu chemických látek zvýšením účinnosti těchto látek. Mimoto blokují sloučeniny podle vynálezu kanály pro vápník i na membránách mozkových buněk hmyzu a je tedy možno je použít také jako insekticidní látky.
Zvláště vhodné jsou však sloučeniny podle vynálezu pro léčení bolestivých a/nebo zánětlivých stavů a poruch, tak jak jsou spojeny například s neuropathií, jako diabetickou nebo periferní neuropathií nebo neuropathií po chemoterapeutických látkách, při neuralgii po oparu i u dalších neurologií, pro léčení astmatu, osteoarthritidy, rheumatoidní arthritidy a zvláště migrény. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení chorob, spojených s neurogenní sekrecí hlenu, zvláště s cystickou fíbrózou.
Při léčení některých poruch může být žádoucí použít sloučeniny podle vynálezu spolu s dalšími farmakologicky účinnými látkami. Sloučeniny podle vynálezu mohou být například podávány v kombinovaných farmaceutických prostředcích nebo mohou být podávány odděleně současně nebo následně, zejména při léčení zvracení. Výhodný farmaceutický prostředek obsahuje kombinaci sloučeniny podle vynálezu s chemoterapeutickou látkou, například s alkylačním činidlem, antimetabolitem, inhibitorem buněčného dělení nebo cytotoxickým antibiotikem, jak již bylo uvedeno svrchu. Obecně je možno tyto látky podávat v lékových formách, běžných pro podávání jiných účinných látek.
Podobně při léčení chorob dýchacích cest, například astmatu, je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s bronchodilatačními látkami, například s agonisty beta2-adrenergních receptorů nebo santagonisty tachykininu, působícími na receptorech pro neurokinin-2. Z vhodných agonistů betar-adrenergních receptorů je možno uvést: Bambuterol, US 4 419 364, Fraco, 6. 12. 1983, Bitolterolmesylát, US 4 138 581, Sterling, 6. 2. 1979, Brosaterol, US 4 276 299, Zambon, 30. 6. 1981 a US 4 520 200, Zambon, 28. 5. 1985, Carbuterol, US 3 763 232, Smith Kline, 2. 10. 1973, Clenbuterol, US 3 536 712, Boehringer Ingelheim, 27. 10.
-48CZ 288241 B6
1970, Cimaterol, US 4 407 819, Američan Cyanamid, 4. 10. 1983, Docarpamin, US 4 228 183, Tanabe, 14. 10. 1980, Dopexamin, US 4 645 768, Fisons, 24. 2. 1987, Formoterol, US 3 994 974, Yamanouchi, 30. 11. 1976, Mabuterol, US 4 119 710, Boehringer Ingelheim, 10. 10. 1978, Pirbuterol hydrochlorid, US 3 700 681, Pfizer, 24. 10. 1972, Procaterol hydrochlorid, US 4 026 897, Otsuka, 31. 5. 1977, Rotodrine hydrochlorid, US 3 410 944, North Američan Philips, 12. 11. 1968, nebo Salmeterol, US 4 992 474, Glaxo, 21. 2. 1991 a US 5 091 422, Glaxo 25.2.1992.
V případě léčení stavů, které vyžadují antagonismus neurokininu-1 i neurokininu-2 včetně poruch, spojených se zúžením průdušek a/nebo s výstupem plasmy z cév do dýchacích cest, například při astmatu, chronickém zánětu průdušek nebo při jiných onemocněních dýchacích cest, například při cystické fibróze, při léčení neuropathií, jako diabetické nebo periferní neuropathie nebo neuropathie po podání chemických látek, při osteoarthritidě, rheumatoidní arthritidě nebo při migréně je možno použít sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s látkami, antagonizujícími tachykinin a působícími na receptorech pro neurokinin-2 nebo v kombinaci s antagonisty tachykininu, působícími na receptorech pro neurokinin-1 i neurokinin-2.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také spolu s antagonisty leukotrienu, například leukotrienu Ď4, tak jak jsou uvedeny například v EP 480 717 (zveřejnění 15. dubna 1992) nebo EP 604 114 (zveřejnění červen 1994), US 5 270 324 ze 14. prosince 1993 a US 4 859 692, z 22. srpna 1989. Tato kombinace je zvláště vhodná při léčení chorob dýchacích cest, jako jsou astma, chronický zánět průdušek a různé choroby, spojené s kašlem.
Sloučeniny podle vynálezu je dále možno použít také v kombinaci s kortikosteroidy, jako jsou dexamethazon, kenalog, aristocort, nasalid, preferid, benecorten a další látky, popsané v US patentových spisech č. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 a 3 749 712.
Podobně při prevenci nebo léčení zvracení je možno užít sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s dalšími antiemetickými látkami, zvláště s antagonisty receptorů 5HTj, jako jsou ondansetron, granisetron, tropisetron, decadron a zatisetron nebo s antagonisty receptorů GABAb, jako je baclofen. Při prevenci nebo léčení migrén je rovněž možno použít sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s dalšími látkami proti migréně, jako jsou ergotaminy nebo látky, které mají agonistický účinek s 5HTi, zejména s sumatriptanem.
Při léčení bolestivých stavů je možno sloučeniny podle vynálezu použít v kombinaci s antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako je dizocilpin. V případě léčení zánětlivých stavů ve spodní části močových cest, zejména při zánětu močového měchýře je možno sloučeniny podle vynálezu použít s dalšími protizánětlivými látkami, například s antagonisty pro receptor pro bradykinin. Sloučeniny podle vynálezu a další účinnou látku je možno podávat současně, následně nebo ve formě kombinovaného prostředku.
Při léčení uvedených klinických stavů je možno zpracovat sloučeniny podle vynálezu na různé lékové formy, jako tablety, kapsle nebo elixíry v případě perorálního podání, čípky v případě rektálního podání, sterilních roztoků nebo suspenze pro parenterální nebo nitrosvalové podání a podobně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít například pevnou, polotuhou nebo kapalnou formu a mohou obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu ve směsi s anorganickým nebo organickým nosičem, vhodným pro zevní, vnitřní nebo parenterální použití. Účinnou složku je například možno zpracovat spolu s běžným netoxickým farmaceutickým nosičem na tablety, pelety, kapsle, čípky, roztoky, emulze, suspenze a jakoukoliv jinou vhodnou formu. Jako nosič je možno použít vodu, glukosu, laktózu, akaciovou gumu, želatinu, mannitol, škrob ve formě pasty, křemičitan hořečnatý, mastek, kukuřičný škrob, keratin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovinu a jiné nosiče, vhodné pro zpracování na pevnou, polotuhou nebo kapalnou formu, jako pomocné složky je možno užít například stabilizační
-49CZ 288241 B6 činidlo, zahušťovadla, barviva a parfémy. Účinná látka má být přítomna v množství, dostatečném k dosažení požadovaného účinku.
Při přípravě pevných prostředků, například tablet, se účinná látka smísí s běžným farmaceutickým nosičem, jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo různé gumy a s farmaceutickými ředidly, například s vodou za vzniku směsi, která obsahuje homogenně rozptýlenou sloučeninu podle vynálezu nebo její netoxickou, farmaceuticky přijatelnou sůl. Homogenní rozptýlení znamená rovnoměrné dispergování účinné složky ve směsi tak, aby tuto směs bylo možno rozdělit na stejné účinné jednotlivé dávky, například tablety, pilulky nebo kapsle. Směs se pak rozdělí na části, obsahující 0,1 až 500 mg účinné látky podle vynálezu. Tablety nebo pilulky je pak možno povlékat nebo jinak zpracovat za vzniku lékové formy s prodlouženým účinkem. Například tableta nebo pilulka může obsahovat vnitřní složku a zevní složku, tvořící plášť vnitřní složky. Obě složky mohou být ještě odděleny enterosolventní vrstvou, která odolává rozpouštění v žaludku, takže vnitřní složka projde beze změny do dvanáctníku a uvolnění účinné látky z této složky je opožděna. Pro enterosolventní povlak nebo povlaky je možno užít celou řadu materiálů včetně polymemích kyselin a jejich směsí se šelakem, cetylalkoholem a acetátem celulózy.
Kapalné formy, na které je možno zpracovat nové sloučeniny mohou být určeny pro perorální nebo pro injekční podání. Může jít o vodné roztoky, ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo voleji a ochucené suspenze v jedlých olejích, například voleji z bavlníkových semen, sezamovém oleji, kokosovém nebo arašídovém oleji, nebo může jít o elixíry a podobné farmaceutické formy. Vhodnými dispergačními nebo suspenzními činidly pro vodné suspenze jsou syntetické a přírodní pryže, jako tragakant, akaciová guma, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Dispergovatelné prášky a granuláty, vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody obsahují účinnou látku ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčediem, suspenzním činidlem a popřípadě konzervačními látkami. Vhodným dispergačním činidlem, smáčediem nebo suspenzním činidlem mohou být látky, které již byly svrchu uvedeny. Mimoto je možno použít i další látky, jako sladidla, chuťové přísady nebo barviva.
Prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných vodných nebo organických rozpouštědel, jejich směsi a práškové formy. Kapalné nebo pevné prostředky mohou rovněž obsahovat svrchu uvedené pomocné látky. Tyto prostředky se s výhodou podávají orálně nebo nosem do dýchacích cest k dosažení místního nebo systemického účinku. Prostředky v rozpouštědlech, s výhodou sterilních a farmaceuticky přijatelných je možno rozprášit při použití inertních plynů. Rozprášené roztoky je možno přímo vdechovat z příslušného zařízení, nebo je možno rozprašovač spojit s obličejovou maskou, umístit do stanu nebo přerušovaně napojit na dýchací přístroj. Roztoky, suspenze nebo prášky je možno aplikovat orálně nebo do nosu při použití zařízení, z nichž je možno uvolnit požadovanou dávku.
Při léčení svrchu uvedených klinických stavů a onemocnění je možno sloučeniny podle vynálezu podávat perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo rektálně při použití lékových forem, obsahujících běžné netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky a nosná prostředí. Parenterálním podáním se rozumí podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrastemální injekce nebo infuze.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat různým živočichům včetně člověka v dávkách, které vyvolávají optimální farmakologický účinek. Dávka se bude měnit u jednotlivých nemocných v závislosti na povaze a závažnosti onemocnění, hmotnosti nemocného a jeho stravě, na podávání dalších účinných látek nebo jiných faktorech, které určí ošetřující lékař.
Při léčení stavů, spojených s přebytkem tachykininů se bude účinná dávka obvykle pohybovat v rozmezí 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně, tuto celkovou dávku je možno rozdělit na několik dílčích dávek. Výhodná dávka se bude pohybovat v rozmezí 0,01 až 25 mg/kg, zvláště
-50CZ 288241 B6
0,05 až lOmg/kg denně. Například při léčení stavů, při nichž dochází k nervovému přenosu bolestivých pocitů se bude vhodná dávka pohybovat v rozmezí 0,001 až 25, s výhodou 0,05 až 10 a zvláště 0,1 až 5 mg/kg denně. Účinné látky je možno podávat 1 až4x denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Při léčení zvracení injekčním prostředkem se vhodná dávka bude 5 pohybovat v rozmezí 0,001 až 10, s výhodou 0,005 až 5 a zvláště 0,05 až 5 mg/kg denně.
Sloučeniny je možno podávat 1 až 4x denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně.
Vhodné postupy pro výrobu sloučenin podle vynálezu budou uvedeny v následujících schématech a příkladech, v nichž symboly R2, R3, R6, R7, R8, Rn, R12, R13, A, B, p, Y a Z mají svrchu io uvedený význam.
V následující tabulce budou uvedeny zkratky, použité ve schématech a v příkladové části.
Tabulka 1
Reakční činidla:
Et3N triethylamin
Ph3P trifenylfosfin
TFA kyselina trifluoroctová
NaOEt ethoxid sodíku
DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid
DCU N,N'-dicyklohexylmočovina
CDI 1,1 '-karbonyldiimidazol
MCPBA kyselina m-chlorperbenzoová
DBU 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en
Cbz-Cl benzylchlormravenčan
ACE-C1 alfa-chlorethylchlormravenčan
iPr2NEt, DIEA N,N-diisopropylethylamin
NHS N-hydroxysukcinimid
DIBAL diisobutylaluminiumhydrid
Ne2O4 dimethylsulfát
HOBt 1 -hydroxybenzotriazolhydrát
EDAC l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid
Rozpouštědla:
DMF dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
MeOH methanol
EtOH ethanol
AmOH n-amylalkohol
AcOH kyselina octová
MeCN acetonitril
DMSO dimethylsulfoxid
Ostatní:
Ph fenyl
Ar aryl
Me methyl
Et ethyl
iPr isopropyl
Am n-amyl
-51 CZ 288241 B6
Cbz BOC PTC cat. FAB-MS rt LG karbobenzyloxyskupina(benzyloxykarbonyl) terc.butoxykarbonyl katalyzátor pro přenos fáze katalyticky hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy teplota místnosti odštěpitelná skupina (Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf, a podobně)
Schéma 1
8-A-LG
K2CO3, iPrOH, Δ
H* toluen·. Δ
-52CZ 288241 B6
Schéma 2
1) NaH, CICH(R3)CO2Eí
2) Δ
XI
-53CZ 288241 B6
Schéma 3
R5 M R®
B-A-LG
K2CO3, iPrOH, Δ
H* toluen Δ
-54CZ 288241 B6
Schéma 4
1) PhCHO, OH’
R13
2) NaBH^
MeOH/H2O
R13 ri2
BrCHR2CHR3Sr
-78°C
K2CO3, DMF 100‘C
DIBALH nebo· L-Selectrid·
R7
OMF nebo ΟΗθΟΝ
Δ nebo
B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH
NaH THF
H2, Pd/C
EtOH, H2O neboACE-CI
CICH2CHoCI
Δ
-55CZ 288241 B6
Schéma 5
1) (CFaSOzkO.CCU
2) filtrace pod
3) koncentrace, rozpuštění '3 v toluenu
1) L-Selectrid -78°C
2) Δ,-753 až'40°C. 5n
R12
H2,10%Pd/C
EtOH, H2O
LG B DIEA
I neboACE-CI
DMF nebo CH^CN
Δ nebo
B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH
-56CZ 288241 B6
Schéma 6
1) pivaloyi chloridy R3N, ether, 0°C
2) OU*
N=<
^. <^0 , THF, -78°Caž 0°C
Ph
1) KHMDS. THF, -78°C
2) Ar* SO2N3, THF. -78°C
3) HOAc
1)LiOH, THF/V0da
2) H2, Pd/C, HOAc/^oda
-57CZ 288241 B6
Schéma 7
1) L-SeJectrich, -78 °C
Ti»CHR
14«
H2,5% Rh/AI2O3 pak, H2,10% Pd/C nebo
H2,10% Pd/C neboACE-Cl, CICH2CH2CI, Δ
-58CZ 288241 B6
Schéma 7 - pokrač.
lg-ch2b, diea
DMF nebo H3CN, Δ nebo
B-CHO, NaBH3CN, THF, MeOH
-59CZ 288241 B6
Schéma 8
Q=H£ nebo Ri4~CH= selektivní hydrogenace nebo
1) H,» 10% Pd/C. iPŤOH
2) TBS-C1. DEA.
cat DMAP, CHnCU
3) PhCH^Br, DEA,
CH3CŇ
4) TBÁF, THF. 0°C
4-Me-2,6-di-tBu-pyridin
CHiClj,-78 °C až rt
Tf2O
S=Hg nebo Rl4-CHr-
R3 -R7 Ra
R11
ÍO2CF3
Ri3SíiR3, nebo R13B(OH)2 nebo Rl3ZnX nebo CO, ROH
Pd-cac měno Ni-cat.
S=H2 nebo RI4-CH2-60CZ 288241 B6
Schéma 8 - pokrač.
S=H£ nebo
-61 CZ 288241 B6
Schéma 9
BnCk Ti
Bn</
H2,5% Pd/C, MeOH, HjO» KHCO3
R6
1) nBuLi,-78‘C
2) [(PhCH2O)2P(O)]2O
Rs
R7
-62CZ 288241 B6
Schéma 10
-63CZ 288241 B6
Schéma 11
-64CZ 288241 B6
Schéma 12
-65CZ 288241 B6
Schéma 13
(n = 1-6 E = CH, N)
37% aq.CH2O
-66CZ 288241 B6
Schéma 13 -pokrač.
-67CZ 288241 B6
Schéma 14
-68CZ 288241 B6
Schéma 15
H2, Pd/C ch2oh
N-A2' =13 Ru ' II
L<A
OH
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y = O je možno připravit obecným postupem, který je znázorněn ve schématu 1. Příslušně substituovaný alfa-bromfenylacetaldehyddimethylacetal vzorce I, připravený podle publikace Jacobs, Joumal of the Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500 je možno převést na dibenzylacetal vzorce Π mícháním s mírným přebytkem benzylalkoholu v přítomnosti kyselého katalyzátoru za současného odstraňování methanolu. Alkylací substituovaného aminoalkoholu benzylbromidem vzorce lije možno získat N-alkylaminoalkohol vzorce ΠΙ. Při použití chirálního aminoalkoholu vzniknou diastereomery, které je možno rozdělit v tomto nebo v kterémkoliv pozdějším stupni při použití běžných chromatografických postupů. N-alkylací nebo N-acylací sloučeniny vzorce III se získá dialkyl- nebo acylalkylaminoalkohol vzorce IV, v němž skupina A-B může sloužit jako ochranná skupina neboje možno ji převést na substituent, požadovaný ve výsledném produktu. Cyklizaci na substituovaný morfolin vzorce V je možno uskutečnit zahřátím roztoku sloučeniny vzorce IV s kyselým katalyzátorem. Vytvořené diastereomery vzorce V je možno oddělit běžnými chromatografíckými postupy. V případě, že A-B znamená ochrannou skupinu, je možno ji odstranit známými postupy,
-69CZ 288241 B6 například podle souhrnné publikace Greene T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Syntézis, 2. vydání, John Wiley and Sons, lne., New York, 1991. V případě, že výsledkem celého postupu je tvorba enanciomeru, je možno ji rozdělit alkylací nebo acylací sloučeniny vzorce V, v níž A-B = H, pomocí chirální pomocné látky, rozdělením vzniklých diastereomerů běžnou 5 chromatografií a odstraněním chirální pomocné látky, čímž se získají jednotlivé enantiomery vzorce V. Dělení je možno uskutečnit také frakční krystalizací soli, vytvořené ze sloučeniny vzorce V a chirální organické kyseliny ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y = CH2, je možno připravit postupem, znázorněným ve 10 schématu 2. N-methoxy-N-methylamid chráněného fenylglycinu vzorce VI, připravený z karboxylové kyseliny přes směsný anhydrid podle publikace Rapoport, Joumal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972 je možno použít kacylaci enolátu methyldiethylfosfonátu lithia za vzniku ketofosfonátu vzorce VII. Sodnou sůl této látky je možno kondenzovat s příslušně substituovaným benzaldehydem za vzniku alfa,beta-nenasyceného ketonu vzorce VIII. Redukcí tohoto 15 ketonu a odstraněním terc-butylkarbamátové ochranné skupiny je možno získat aminoalkohol vzorce IX. Vytvořené diastereomery je možno oddělit v tomto nebo v kterémkoliv dalším stupni chromatografíckými postupy. Williamsonovou etherifikací sloučeniny vzorce IX při použití substituovaného chloracetátu s následným zahřátím je možno připravit morfolinon vzorce X. Redukcí dvojné vazby a amidkarbonylové skupiny je možno připravit substituovaný morfolin 20 vzorce XI. V případě, že při přípravě sloučenin vzorce VI až XI vzniknou enanciomeiy, je možno je rozdělit alkylací nebo acylací sloučeniny vzorce XI, v níž A-B = H pomocí chirální pomocné látky, získané diastereomery se chromatograficky oddělí a pak se odstraní chirální pomocná látka, čímž se získají enanciomery vzorce XI. Rozdělení je možno uskutečnit také tak, že se diastereomemí sůl sloučeniny vzorce XI s chirální organickou kyselinou podrobí frakční 25 krystalizací z vhodného rozpouštědla. V případě, že A-B má mít význam, odlišný od atomu vodíku, je možno navázat na atom dusíku morfolinové skupiny ve sloučenině vzorce XI příslušnou funkční skupinou při použití běžné alkylace nebo acylace sekundárních aminů. V případě, že R2 má mít význam, odlišný od atomu vodíku, je možno převést morfolinon vzorce X na karbinolkarbamát, v němž A-B znamená RO2C a R2 = OH, jde o meziprodukt, který 30 je možno alkylovat a tak měnit význam R2.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y = O je možno připravit také obecným postupem, znázorněným ve schématu 3. Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný alfa-bromacetaldehyddimethylacetát, připravený podle publikace Jacobs, Joumal of the Američan Chemical 35 Society, 1953, 75, 5500 převede na acetal mícháním s mírným přebytkem příslušného alkoholu v přítomnosti kyselého katalyzátoru za současného odstraňování methanolu. Alkylací substituovaného aminoalkoholu působením bromidu je možno připravit N-alkylaminoalkohol. Při použití chirálního aminoalkoholu vzniknou diastereomery, které je možno rozdělit na tomto nebo pozdějším stupni běžnými chromatografíckými postupy. N-alkylací nebo N-acylací je možno 40 připravit dialkyl— nebo acylalkylaminoalkohol, v němž skupina A-B je ochranná skupina nebo je možno ji zpracovat na substituent v koncové výsledné látce. Cyklizaci na substituovaný morfolin je možno uskutečnit zahřátím s kyselým katalyzátorem v rozpouštědle. Vzniklé diastereomery je možno rozdělit chromatografícky. V případě, že A-B je ochranná skupina, je možno ji odstranit podle publikace Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Syntézis, 2. vydání, 45 John Wiley and Sons, lne., New York, 1991. V případě, že se vytvoří enanciomery, je možno je rozdělit alkylací nebo acylací výsledného produktu, v němž A-B znamená atom vodíku, pomocí chirální pomocné sloučeniny, vzniklé diastereomery se rozdělí chromatografíckým způsobem a pak se pomocná chirální látka odstraní, čímž se získají jednotlivé požadované enanciomery. Je také možno diastereomery rozdělit tak, že se diastereomemí sůl, vytvořená s chirální organic50 kou kyselinou podrobí frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla.
Jeden z postupů pro získání čistých enanciomerů substituovaných morfolinů je znázorněn ve schématu 4. Enanciomemě čistý fenylglycin se chrání formou N-benzylového derivátu a pak se uskuteční dvojitá alkylace při použití 1,2-dibromethanového derivátu za vzniku morfolinonu. 55 Tato látka se redukuje hýdridem, například diisobutylaluminiumhydridem, lithiumaluminium
-70CZ 288241 B6 hydridem, lithium-tri(sek.butyl)hydroborátem (L-SelectridR) nebo jiným redukčním činidlem, čímž vznikne převážně 2,3-transmorfolinový derivát. Alkylací alkoholu, odstraněním ochranné skupiny na atomu dusíku například hydrogenací v přítomnosti paladia jako katalyzátoru nebo 1chlorethylchlormravenčanem podle publikace Olofson, J. Org. Chem., 1984, 2081 a 2795 a alkylací dusíkového atomu (kde se užije ve skupinách A-B-CHr- nebo A-B-CHO- příslušných významů A-B) je možno připravit 2,3-transderiváty.
Jeden z postupů pro výrobu enanciomemě čistých 2,3-cis-morfolinových derivátů je znázorněn ve schématu 5. V prvním stupni se vytvoří trifluormethansulfonátový ester příslušného benzylalkoholu, zejména benzylalkoholu, substituovaného skupinami, odnímajícími elektrony, jako -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 a podobně v přítomnosti nereaktivní báze v inertním rozpouštědle. Je možno použít i jiné odštěpitelné skupiny, jako zbytek jodidu, mesylátu, tosylátu, p-nitrofenylsulfonátu a podobně. Příslušnou bází může být například 2,6-di-terc.butylpyridin, 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin, diisopropylethylamin, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobně. Vhodným rozpouštědlem je například toluen, hexany, benzen, tetrachlormethan, dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně a směsi těchto látek. Zfiltrovaný roztok triflátu se pak přidá k roztoku meziproduktu, vzniklého reakcí morfolinonu s hydridem, například diisobutylaluminiumhydridem, lithiumaluminiumhydridem nebo L-SelectridemR při nízké teplotě, s výhodou -78 až -20 °C. Po několika hodinách při této teplotě se směs zpracuje a po čištění se získají převážně 2,3-cis-substituované produkty, které lze zpracovat na výsledné látky podle schématu 5.
Enanciomemě čisté fenylglyciny, substituované na fenylovém kruhu, je možno připravit způsobem, který je znázorněn ve schématu 6 (D. A. Evans a další, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).
Způsoby výroby alkylačních činidel A-B-CHr-LG (kde LG je příslušné odštěpitelné skupiny), použité ve schématech 4 a 5 jsou založeny na postupech, uvedených v literatuře, například pro A-B = 3-(l,2,4-triazolyl)~ nebo 5-(l,2,4-triazol-3-on)-yl a LG = C1, se postupuje podle Yanagisawa I., Hirata Y., Ishii Y., Joumal of Medicinal Chemistry, 27, 849, 1984, pro A-B = 4((2H)-imidazol-2-on)-yl nebo 5-(4-ethoxykarbonyl-(2H)-imidazol-2-on)-yl a X = Br se postupuje podle Ducschinsky R., Dolan L. A., Joumal of the Američan Chemical Society, 70, 657, 1984.
Jeden z postupů pro získání enanciomemě čistých 2,3-cis-morfolinových derivátů, substituovaných v poloze alfa na uhlíkovém atomu v poloze 2 benzyletheru je znázorněn ve schématu 7. Postupuje se tak, že se substituovaný 2-morfolinon, připravený podle schématu 4 nechá reagovat s hydridem, například diisobutylaluminiumhydridem, lithiumaluminiumhydridem nebo lithiumtri(sek.butyl)hydroborátem a vzniklý meziprodukt se nechá reagovat se substituovaným benzoylhalogenidem, anhydridem nebo jiným aktivovaným acylovým reakčním činidlem pro přenos fáze. Po zpracování ve vodném prostředí se získá 2-benzoyloxyderivát, uvedený ve schématu 7. Tato látka se převede na odpovídající enolether při použití „titaniumylidu“, získaného při použití reakčních činidel, jako p-chlor-p-methylen-/bis(cyklopentadienyl)titanium/dimethylaluminium podle „Tebbe Reagent“, Tebbe F. N., Parshall G. W., Reddy G. S., Joumal of the Američan Society, 100, 3611, 1978, dimethyltitanocen podle Petasis N. A., Bzowej, E. I., Joumal of the Američan Chemical Society, 112, 6392, 1990 nebo reakční činidlo, připravené redukcí 1,1-dibromalkanu zinkem a tetrachlortitanem v přítomnosti Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiaminu podle Takai K. a další, Joumal of Organic Chemistry, 52, 4412,1987. Výsledný enolether se redukuje na nasycený analog hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi rheologie, například rhodiem na oxidu hlinitém nebo na uhlíku. V případě, že je žádoucí současně odstranit N-benzylovou skupinu na dusíkovém atomu morfolinové skupiny, je možno uskutečnit hydrogenací v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. V případě, že se získají diastereomery, je možno je rozdělit chromatografíckými postupy nebo překrystalováním směsi diastereomeru. Zpracování takto získaných morfolinových derivátů se provádí postupy, které byly popsány ve schématech 4 a 5.
-71 CZ 288241 B6
Postupy, jimiž je možno zavést nebo změnit substituenty na uhlíkovém atomu v poloze 3 fenylového kruhu v morfolinových derivátech podle vynálezu jsou znázorněny ve schématu 8. Postupuje se tak, že se substituovaný morfolin připraví podle schématu 4, 5 nebo 7 z enanciomemě čistého arylglycinu, substituovaného benzyloxyskupinou a připraveného známými postupy, například L-p-benzyloxyfenylglycin je možno připravit podle publikace Kamiya a další, Tetrahedron, 35, 323, 1979 neboje možno použít postup ze schématu 6. Selektivním rozštěpením benzyletheru hydrogenolýzou nebo neselektivní hydrogenolýzou, následovanou způsobem podle schématu 8 je možno připravit vhodně chráněný fenolový meziprodukt. Tento fenol je možno převést na odpovídající aryltriflát uvedeným způsobem nebo při použití Nfenyltrifluormethansulfonimidu v přítomnosti terciárního aminu v methylenchloridu a trilfát se pak převede na požadovanou funkční skupinu při použití katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu podle publikace Ritter, Syntézis, 735, 1993 a podle literárních citací, uvedených v této publikaci. Zpracování na požadovaný výsledný produkt je možno uskutečnit podle schématu 4 nebo 5.
Sloučeniny, připravené svrchu uvedeným způsobem je možno převést na látky, z nichž se účinná látka uvolní v organismu alkylací, acylací, fosforylací nebo sulfonylací za vzniku etherových, esterových, fosfátových nebo sulfonátových derivátů, v nichž účinná látka nese substituent X ve svrchu uvedeném významu obecnými postupy, tak jak byly svrchu uvedeny, nebo jejich běžnými modifikacemi.
Zvláště, jak je uvedeno ve schématu 9, je možno působit na antagonisty tachykininu s obsahem triazolonové nebo imidazolonové skupiny vhodnou bází. Jako vhodné báze je možno uvést nbutyllithium, hydrid sodíku nebo draslíku, lithiumhexamethyldisilazid, hexamethyldisilazid sodný nebo draselný nebo lithiumdiisopropylamid v tetrahydrofuranu při nižší teplotě. Pak následuje adice příslušného fosforylovaného reakčního činidla pro přenos fáze, jako je tetrabenzylpyrofosfát, dibenzylfosfochlorid nebo dibenzylfosfofluorid, čímž se získá meziprodukt s chráněnou fosforylovou skupinou. Po čištění, například chromatografií na silikagelu nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií v reverzní fázi je možno převést dibenzylester na požadovaný produkt hydrogenolýzou, například plynným vodíkem v přítomnosti palladia na aktivním uhlí a dvou ekvivalentů sloučeniny, tvořící sůl, například hydrogenuhličitanu sodného za vzniku disodné soli nebo hydrogenuhličitanu draselného za vzniku didraselné soli výsledného produktu. Produkt je pak možno čistit krystalizací, běžnou chromatografií nebo chromatografií v reverzní fázi.
Jak je znázorněno ve schématu 10, je možno zpracovávat antagonisty tachykininu s obsahem triazolonové nebo imidazolonové skupiny působením vhodné báze, například diisopropylethylaminu, 2,6-dimethylpyridinu nebo triethylaminu a 1-chlorethylethylkarbonátu (kde R znamená ethyl, -ClfyCOaCHr-fenyl nebo -CH2CH2NH-BOC) ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu nebo dichlorethanu s následným zahřátím směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem na dobu 12 až 24 hodin za vzniku odpovídajícího N-alkylkarbonátu, tento výsledný produkt je možno čistit rychlou chromatografií.
Tentýž substrát je možno zpracovávat uhličitanem s různými funkčními skupinami podle schématu 11 za obdobných podmínek, například varem v toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti diisopropylethylamínu, 2,6-dimethylpyridinu nebo triethylaminu za vzniku NBoc-chráněného meziproduktu. Odštěpením ochranné skupiny Boc, například kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu nebo působením chlorovodíku v ethylacetátu se získá odpovídající sůl.
N-oxid prekurzoru účinné látky, to znamená antagonisty tachykininu je možno získat podle schématu 12 jednoduchým působením činidla pro přenos kyslíku, například působením perkyseliny, jako kyseliny 3-chlorperoxybenzoové nebo trifluormethylperoctové, působením peroxidu vodíku nebo alkylhydroperoxidu, jako terc.butylhydroperoxidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu nebo v přítomnosti Carovy kyseliny H2SO5.
-72CZ 288241 B6
Sloučeniny, které obsahují spojovací skupiny mezi heterocyklickou a fosforylovou skupinou je také možno připravit způsobem podle schématu 13, jde o modifikovaný způsob podle S. A. Varia, S. Schuller, K. B. Sloan a V. J. Stella, J. Pharm. Sci., 73, 1068 - 1073,1984. Zpracováním výchozí látky působením alifatického aldehydu, například vodného formaldehydu se získá odpovídající hydroxymethylový derivát, který se převede na chlorid chloridem fosforitým a pak se zpracovává dibenzylfosforečnanem stříbrným. Výsledné chráněné fosfáty je možno rozdělit běžným způsobem, například chromatografií na silikagelu. Čištěné produkty je pak možno převést na volné fosforečné kyseliny podle schémat 14 a 15 působením redukčního činidla, například plynného vodíku v přítomnosti palladia na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané některou ze svrchu uvedených reakcí je možno izolovat a čistit běžným způsobem, například extrakcí, srážením, frakční krystalizací, překrystalováním, chromatografií a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, tyto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou octovou, adipovou, benzoovou, benzensulfonovou, bisulfáty, butyráty, citráty, soli s kyselinou kafrovou, kafrosulfonovou, ethansulfonovou, fumaráty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, methansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, oxaláty, pamoáty, persulfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázemi zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné, lithné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem, Nmethyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem, omitinem a podobně. Bazické skupiny s obsahem dusíku mohou také být kvartémizovány různými činidly, jako jsou alkylhalogenidy, například jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid, dialkylsulfáty, jako dimethyl-, diethyl—, dibutyl- a diamylsulfát, halogenidy s delším řetězcem, jako decyl-, lauiyl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, jako benzylbromid a podobně. Výhodné jsou zejména netoxické soli, další soli je možno použít například k izolaci nebo čištění produktu.
Soli je možno vytvořit běžnými postupy, například tak, že se volná báze nechá reagovat alespoň s jedním ekvivalentem příslušné kyseliny v prostředí, v němž je sůl nerozpustná nebo v prostředí, odstranitelném ve vakuu nebo lyofilizací, jako je voda, nebo výměnou aniontu existující soli za jiný anion při použití iontoměníče.
Reakční schémata, která byla svrchu uvedena, jsou obecná a je zřejmé, že přítomnost někteiých funkčních skupin nedovoluje použití některého z uvedených postupů. V takových případech je zapotřebí volit jiný postup, pozměnit pořadí jednotlivých reakcí nebo zavádění ochranných skupin a jejich odštěpení. Ve všech případech je nutno volit specifické reakční podmínky, jako reakční činidla, rozpouštědla, teplotu a reakční dobu tak, aby tyto parametry byly vhodné s ohledem na povahu funkčních skupin v molekule.
V příkladech 1 až 93 bude popsána příprava různých účinných látek, příklady 94 až 96 podrobně popisují přípravu specifických metabolických prekurzorů z těchto látek, u nichž dochází k uvolnění účinné látky v organismu. Postup, který je uveden v příkladech 94 až 96 je možno použít pro všechny sloučeniny, připravené podle příkladů 1 až 93.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však v žádném smyslu nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-73CZ 288241 B6
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Příprava (+/-)-alfa-brom-fenylacetaldehydu; 3,5. bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu
Roztok 2,50 g (10,2 mmol) alfa-bromfenylacetaldehydu; 8,0 g (32,8 mmol) dimethylacetalu 3,5bis-(trifluonnethyl)-benzylalkoholu a 0,50 g (2,60 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 10,0 ml toluenu byl míchán za vakua 4,655 kPa při teplotě místnosti po dobu 3,0 dnů. Poté byla reakční směs vytřepána mezi 100,0 ml etheru a 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická a vodná fáze byly odděleny.
Poté byla organická fáze promyta s 25,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a následně byla za vakua zahuštěna, a poté zpracována uiychlenou chromatografií na 200,0 g silikagelu za použití směsi hexan/dichlormethan (9:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,41 g (81 %) žádaná, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
Teplota tání: 79,0 až 82,0 °C 'H-NMR:
4,47 a 4,62 (AB k.; 2H; J = 12,50); 4,78 - 4,93 (2H); 5,09 a 5,21 (AB k.; 2H; J = 7,70); 7,31 7,44 (m.; 7H); 7,70 (patrný s.; 1H); 7,82 (patrný s.; 1H); 7,84 (patrný s.; 2H);
Infračervená spektroskopie (IR) (tenký film):
1363; 1278; 1174; 1130; 704; 682.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26Hi7BrFi2O2:
Vypočteno: C 46,76; H 2,23; Br 11,64; F 33,70 %
Nalezeno: C 46,65; H 2,56; Br 11,94; F 34,06 %
Příklad 2
Příprava (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetal
Roztok 1,50 g (2,20 mmol) (+/-)-alfa-bromfenylacetaldehydu, 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu (připraveného v rámci Příkladu 1, popsaného výše); 100,0 mg (0,67 mmol) jodidu sodného a 3,0 ml ethanolaminu v 6,0 ml isopropanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna na cca 25 % původního objemu. Zahuštěná směs byla vytřepána mezi 50,0 ml etheru a 20,0 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a organická a vodná fáze byly od sebe odděleny. Poté byla organická fáze promyta s 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a po vysušení síranem hořečnatým a zahuštěním za vakua, byla zpracována urychlenou chromatografií na 50,0 g silikagelu, za použití směsi ether/hexan (65 : 35; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,18 g (83%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.
-74CZ 288241 B6 'H-NMR:
2,66 (š.s.; 2H H); 2,61 a 2,68 (d.d.; AB k.; 2H; JAB = 12,40; J 2,61 = 6,80; 6,20; J 2,68 = 6,20; 6,20); 3,57 a 3,66 (d.d.; ABk, 2H; J AB = 10,80; J 3,57 = 6,20; 6,20); J 3,66 = 6,80; 6,20); 4,02 (d.; 1H; J = 7,00); 4,37 a 4,64 (AB k.; 2H; J = 12,50); 4,80 a 4,87 (AB k.; 2H; J = 12,80); 4,87 (d.; 1H; J = 7,00); 7,31 - 7,40 (7H); 7,73 (patrný s.; 1H); 7,81 (patrný s.; 3H).
IR (čistá):
3342;1456;1373; 1278; 1173; 1128; 704; 682.
FAB-MS (hmotnostní spektroskopie-ionizace rychlými atomy): = 650 (M+l)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H23F12NO3:
Vypočteno: C 51,78; H 3,57; N 2,16; F 35,11 %
Nalezeno: C 51,80; H 3,67; N 2,10; F 35,41 %
Příklad 3
Příprava (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop-2-enyl)-fenyl-glycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)benzylacetal
Směs 1,45 g (2,20 mmol) (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)benzylacetalu, (připraveného v rámci Příkladu 2, popsaného výše); 1,00 g (7,20 mmol) uhličitanu draselného; 3,0 ml (35,00 mmol) allylbromidu a 15,0 ml ethanolu, byla míchána při teplotě 60,0 °C po dobu 20,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 100,0 ml etheru a 25,0 ml vody a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla poté vysušena síranem horečnatým a vodná fáze byla vytřepána se 100,0 ml etheru a tento etherový extrakt byl vysušen a spojen s původní, výše zmíněnou, organickou vrstvou a spojené organické fáze byly za vakua zahuštěny.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 50,0 g silikagelu, za použití směsi hexan/ether (4:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,36 g (88%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
lH-NMR:
2,40 (d.t.; 1H; J= 13,20; 2,80); 2,93-3,08 (3H); 3,30 (d.d.t.; 1H; J = 12,00; 2,80; 1,60); 3,54 (š.m.; 2H); 3,65 (d.t.; 1H; J= 10,00; 2,80); 4,23 (d.; 1H; J = 8,40); 4,52 a 4,58 (AB k.; 2H; K = 12,40); 4,85 a 4,95 (AB k.; 2H; J = 12,40); 5,25 (d.; 1H; J = 9,60); 5,28 (d.; 1H; J = 16,40);
5,39 (d.; 1H; J - 8,40); 5,81 (m.; 1H); 7,24 - 7,40 (7H); 7,68 (s.; 1H); 7,83 (s.; 1H); 7,86 (s.; 2H);
IR (čistá):
3457;1362;1278; 1174; 1132; 1056; 759; 705; 682.
FAB-MS: 690 (M+l)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H27F12NO3:
Vypočteno: C 53,99; H 3,95; N 2,03; F 33,07 % Nalezeno: C 54,11; H 4,08; N 1,78; F 32,75 %
-75CZ 288241 B6
Příklad 4
Příprava (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava N-allylmorfolinu
Roztok 850,0 mg (1,20 mmol) (+/-)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(prop-2-enyl)-fenylglycinal-3,5bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu (připraveného v rámci Příkladu 3, popsaného výše) a 700,0 mg (3,70 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, v 15,0 ml toluenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Poté byla vzniklá reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 100,0 ml etheru a 25,00 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté byly organická a vodná fáze odděleny a organická fáze byla promyta s 25,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, poté vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován uiychlenou chromatografíí na 30,00 g silikagelu za použití směsi hexan/ether (50 : 1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 426,0 mg (78 %) N-allylmorfolinu, který byl použit v následujícím Stupni B bez dalšího čištění.
Stupeň B
Příprava směsi cis- a trans-izomerů (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-fenylmorfolinu
Do dvouhrdlé reakční baňky, opatřené odlučovačem a krátkocestným destilačním zařízením, byl předložen roztok N-allylmorfolinů, připravených v předcházejícím Stupni A, (Příklad 4); (540,0 mg; 1,20 mmol) a 80,0 mg Wilkinsonova katalyzátoru, tj. tris-(trifenylfosfm)-rhodiumchloridu (0,09 mmol), ve 25,0 ml směsi acetonitril/voda (4:1; objem/objem). Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána k varu a rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováváno, přičemž objem směsi byl udržován mezi 10,0 až 20,0 ml přidáváním rozpouštědla regulovatelným přívodem. Po uplynutí prvé a čtvrté hodiny byly k reakční směsi přidány další části Wilkinsonova katalyzátoru, tj. á 80,0 mg.
Po 6,0 hodinách byla reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 75,0 ml etheru a 50,0 ml vody. Vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým.
Vodná fáze byla vytřepána se 75,0 ml etheru a získaný extrakt byl vysušen a spojen s výše zmíněnou původní organickou vrstvou, a spojené organické fáze byly poté za vakua zahuštěny.
Získaný zbytek byl zpracován urychlenou chromatografíí na 35,0 g silikagelu, za použití směsi ether/hexan (1:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 200,0 mg trans-izomeru a 130,0 mg směsi cis- a trans-izomerů (celkem 68 %).
Chromatografíí směsi na 8,0 g silikagelu, za použití směsi hexan/ether (4:1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno
64,0 mg cis- a
57,0 mg směsi cis- a trans-izomerů, v nadpise uvedené sloučeniny.
-76CZ 288241 B6
Analytické údaje trans-izomeru:
'H-NMR:
2,03 (š.s.; 1H); 2,94 d.d.d.; 1H; J= 11,00; 2,50; 2,50); 3,08 (d.t.; 1H; J = 11,00; 3,20); 3,71 (d.; 1H; J = 7,00); 3,83 (d.t.; 1H; J = 11,20; 2,80); 4,05 (d.d.d.; 1H; J = 11,20; 3,20; 3,20); 4,43 (d.; 1H; J = 7,00); 4,53 a 4,88 (AB k.; 2H, J = 13,30); 7,26 - 7,45 (7H); 7,70 (s.; 1H);
IR (čistá):
3333;2859;1456;1374; 1278;1173; 1131; 1082; 757; 702; 682.
FAB-MS: = 406(M+l)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci9Hi7F6NO2:
Vypočteno: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12 %
Nalezeno: C 56,39; H 4,28; N 3,36; F 28,32 %
Analytické údaje cis-izomeru:
'H-NMR:
2,10 (š.s.; 1H); 3,13 (d.d.; 1H; J= 12,40; 3,00); 3,26 (d.t.; 1H; J= 12,40; 3,60); 3,65 (d.d.; 1H; J = 11,60; 3,60); 4,07 (d.t.; 1H; J = 11,60; 3,00); 4,14 (d.; 1H); J = 2,40); 4,52 a 4,82 (AB k.; 2H; J = 13,60); 4,76 (d.; 1H; J = 2,40); 7,30 - 7,42 (6H); 7,70 (s.; 1H).
FAB-MS = 406(M+l)+
Příklad 5
Příprava (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-fenyl-4-methylkarboxamidmorfolinu
Roztok 105,0 mg (0,26 mmol) trans-izomeru (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy}-3fenylmorfolinu (připraveného v rámci Příkladu 4, popsaného výše) a 0,09 ml (0,50 mmol) N,Ndiisopropylethylaminu, ve 3,0 ml acetonitrilu, byl smíchán s 90,0 mg (0,50 mmol) jodacetamidu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po zahuštění směsi za vakua byl zbytek vytřepán mezi 20,0 ml ethylacetátu a 10,0 ml 0,50N vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Po oddělení vzniklých fází, byla organická fáze promyta s 10,0 ml 5%ního vodného roztoku thiosíranu sodného; 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a 10,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, a poté byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 5,0 g silikagelu, za použití směsi ethylacetát/hexan (2:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 99,0 mg (82 %) trans-izomeru, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR:
2,56 (d.t.; 1H; J = 3,20; 11,60); 2,67 a 3,16 (AB k.; 2H; J= 16,40); 2,96 (d.t.; 1H; J = 12,00; 1,60); 3,30 (d.; 1H; J = 7,00); 3,86 (d.t.; IH; J= 3,20; 12,00); 4,08 (d.d.t.; 1H; J= 11,60; 3,20; 1,60); 4,48 a 4,84 (AB k.; 2H; J = 13,20); 4,49 (d.; 1H; J = 7,00); 5,98 (š.s.; 1H); 6,83 (š.s.; 1H); 7,33 (patrný s.; 7H); 7,70 (s.; 1H).
-77CZ 288241 B6
IR (čistá):
3445;2838; 1682; 1278; 1173; 1132; 760; 682.
FAB-MS: = 463 (M+l)+
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H20F6NO3:
Vypočteno: C 54,54; H 4,36; N 6,06; F 24,65 %
Nalezeno: C 54,54; H 4,52; N 5,61; F 24,45 %
Podobný postup byl proveden se 40,0 mg (0,99 mmol) cis-izomeru (+/—)—2—(3,5—bis—ftrifluormethyl)-benzyloxy)-3-fenylmorfolinu (připraveného v rámci Příkladu 4, popsaného výše), za použití 0,035 ml (0,20 mmolu) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 37,00 mg (0,20 mmolu) jodacetamidu v reakci.
Dalším zpracováním a urychlenou chromatografií bylo získáno 30,0 mg (65 %) cis-izomeru v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR:
2,54 a 3,04 (AB k.; 2H; J = 16,80); 2,63 (d.t.; 1H; J = 3,60; 12,0); 3,04 (d.; 1H; J = 11,60); 3,65 (d.; 1H; J = 2,80); 3,71 (d.d.t.; 1H; J = 11,60; 3,20; 1,20); 4,21 (d.t.; 1H; J = 11,60; 2,40); 4,44 a 4,89 (AB k.; 2H; J = 13,60); 4,71 (d.; 1H; J = 2,80); 5,86 (š.s.; 1H); 7,15 (š.s.; 1H); 7,27 - 7,45 (7H); 7,73 (s.; 1H).
FAB-MS: = 463 (M+l)+
Příklad 6
Příprava (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-fenyl-4-(methoxykarbonylmethyl)morfolinu
Roztok 150,0 mg (0,37 mmol) trans-izomeru (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3fenylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 4, popsaného výše, a 0,18 ml (1,00 mmol) Ν,Νdiisopropylethylaminu, ve 2,0 ml acetonitrilu, byl smíchán s 0,095 ml (1,00 mmol) methylbromacetátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin.
Poté byla směs za vakua zahuštěna a zbytek byl vytřepán mezi 20,0 ml ethylacetátu a 5,0 ml 0,5N vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s 10,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 10,0 g silikagelu za použití směsi hexan/ether (4:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 164,0 mg (93 %) trans-izomeru žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR:
2,79 (d.t.; 1H; J = 3,20; 11,20); 2,93 (d.t.; 1H; J = 11,20; 1,60); 3,52 (d.; 1H; J = 7,20); 3,63 (s.; 3H); 3,92 (d.t.; 1H; J = 2,80; 11,60); 4,04 (d.d.d.; 1H; J = 11,60; 3,20; 1,60); 4,45 a 4,84 (AB k.; 2H; J = 13,20); 4,46 (d.; 1H; J = 7,20); 7,31 - 7,38 (m.; 6H); 7,68 (s.; 1H).
IR (čistá): 2861; 1744; 1455; 1375; 1346; 1278; 1170; 887; 759; 704; 682.
FAB-M: = 478 (M+l)+
-78CZ 288241 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21F6NO4:
Vypočteno: C 55,35; H 4,43; N 2,93; F 23,88 %
Nalezeno: C 55,74; H 4,50; N 2,79; F 24,01 %
Příklad 7
Příprava N-methoxy-N-methyl-(N-terc.-butoxykarbonyl)-fenylglycinamidu
K roztoku 20,0 g (79,70 mmol) (N-terc.-butoxykarbonyl)-fenylglycinu ve 150,0 ml ethylacetátu, bylo po reakci s 8,80 ml (79,7 mmol) 4-methylmorfolinu, prováděné při teplotě minus 10,0 °C, přidáno při zmíněné teplotě minus 10 °C po kapkách 10,30 ml (79,70 mmol) isobutylformiátu (během 10 minut), a výsledná reakční směs byla míchána za chlazení po dobu 15 minut. Poté byla směs reagována s ll,60g (119,0 mmol) N,O-dimethyl-hydroxylaminohydrochloridu. Po přidání druhé části 13,0 ml (119,0 mmol) 4-methylmorfolinu byla směs opět míchána při teplotě minus 10 °C po dobu 15 minut a poté při teplotě 25,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Po vytřepání reakční směsi se 100,0 ml ethylacetátu a 100,0 ml 10%ního vodného roztoku kyseliny citrónové, byly organická a vodná fáze odděleny a organická fáze byla promyta nejprve se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100,0 ml) a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua zahuštěna.
Po překrystalizaci z hexanu, prováděné při teplotě minus 20 °C po dobu 72,0 hodin, bylo získáno 8,0 g (34 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
'H-NMR:
1,40 (s.; 9H); 3,20 (s.; 3H); 3,40 (s.; 3H); 5,80 (m.; 2H); 7,40 (m.; 5H).
Příklad 8
Příprava diethyl-(2-oxo-3-terc.-butoxykarbamido-3-fenyl)-propylfosfonátu
Roztok 7,45 ml (51,0 mmol) diethylmethylfosfonátu v tetrahydrofuranu, byl při teplotě minus 78 °C smíchán se 31,80 ml (51,00 mmol) roztoku l,60M n-butyllithia v hexanech a výsledná reakční směs byla míchána za chlazení po dobu 30,0 minut. K takto připravené směsi byly přidány 4,0 g (14,00 mmol) N-methoxy-N-methyl-(N-terc.-butoxykarbonyl)-fenylglycinamidu, připraveného v rámci Příkladu 7, popsaného výše, ve 20,0 ml tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána při teplotě minus 78 °C po dobu 15 minut a poté ještě při teplotě 25 °C také 15 minut.
Po přerušení reakce přídavkem 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byla směs naředěna s 300,0 ml ethylacetátu a organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla poté vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla odpařena.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexany (7 : 3; objem/objem) a poté za použití stejné směsi, ale v poměru 4 : 1 (objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,80 g (92 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
-79CZ 288241 B6 ’Η-NMR:
1,20- 1,42 (15H); 2,84 (d.d.; IH); 3,20 (d.d.; IH); 4,00-4,20 (m.; 4H); 5,50 (d.; IH); 5,94 (š.s.; IH); 7,32 (m.; 5H).
Příklad 9
Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-but-3enaminu
Roztok 4,80 g (12,50 mmol) diethyl-(2-oxo-3-terc.-butoxykarbamid-3-fenyl)-propylfosfonátu, připraveného v rámci Příkladu 8, popsaného výše, ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách a při teplotě 0 °C ku suspenzi 1,05 g (26,30 mmol; 60%ní disperze v minerálním oleji) hydridu sodného ve 30,0 ml tetrahydrofuranu. Ktéto reakční směsi bylo po 15,0 minutách přidáno pomalu 2,06 ml (12,50 mmol) 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzaldehydu a výsledná směs byla míchána za chlazení po dobu 15,0 minut.
Poté byla reakce přerušena přidáním 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředěna s 50,0 ml ethylacetátu a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát/petroletheru, nejprve v poměru 19:1 (objem/objem), a poté stejnou směsí, namíchanou v poměru 9 : 1 (objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,30 g (56 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
’Η-NMR:
1,40 (s.; 9H); 5,38 (d.; IH); 5,90 (d.; IH); 6,80 (d.; IH); 7,39 (m.; 5H); 7,70 (s.; IH); 7,84 (s.; 3H).
Příklad 10
Příprava l-fenyl-2-hydroxy-4-{3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-but-3-enaminhydrochloridu
Roztok 1,00 g (2,10 mmol) N-terc.-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4-(3,5-bis-{trifluormethyl)-fenyl)-but-3-enaminu, připraveného v rámci Příkladu 8, popsaného výše, ve 30,0 ml methanolu, byl při teplotě 0°C reagován s 241,0 mg (6,30 mmol) hydroboratu sodného. Po 30,0 minutách byla reakce přerušena přidáním 50,0 ml vody a poté byla za vakua reakční směs zahuštěna za účelem odstranění methanolu.
Poté byla reakční směs vytřepána mezi 100,0 ml ethylacetátu a 50,0 ml vody a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Následnou kiystalizací ze směsi ether/hexany bylo získáno 680,0 mg (68 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě směsi (5 : 1) diastereoizomerů (každý ve formě chráněného diastereoizomeru s terc.-butylkarbamátem).
’Η-NMR (*> = označuje rezonance diastereomeru, přítomného v menším množství
1,40 (s.; 9H); 4,60 (d.d.; IH); 4,90 (š.s.; IH); 5,20 (š.d.; IH); 6,30 (d.d.; IH); 6,40 (d.d.; IH*’); 6,70 (d.d.; IH); 6,80 (d.d.; IH*’); 7,40 (m; 5H); 7,80 (m.; 3H).
-80CZ 288241 B6
Roztok v nadpise uvedené sloučeniny, chráněné s N-terc.-butyloxykarbonylem (BOC) v methanolu (nasyceném chlorovodíkem), byl ponechán stát v klidu po dobu 72,0 hodin. Po zahuštění za vakua byl výsledný pevný zbytek překrystalizován ze směsi ether/hexan.
Bylo získáno 500,0 mg (80 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hydrochloridu, a pevné látky.
’Η-NMR:
4,20 (š.s.; 1H); 4,40 (d.; 1H); 6,20 (d.d.; 1H); 6,60 (d.d.; 1H); 7,30 (m.; 5H); 7,80 (m.; 3H).
V nadpise uvedená sloučenina ve formě hydrochloridu, byla rozpuštěna v ethylacetátu a 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučeniny ve formě volné báze.
Příklad 11
Příprava 2-(2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyl)-3-fenyl-5-oxo-morfolinu
Roztok 1,95 g (5,20 mmol) l-fenyl-2-hydroxy-4-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-but-3enaminu, připraveného v rámci Příkladu 10, popsaného výše, ve 20,0 ml toluenu, byl přidán ku suspenzi 250,0 mg (6,20 mmol; 60%ní disperze v minerálním oleji) hydridu sodného ve 30,00 ml toluenu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut.
Po provedení výše zmíněné operace byl k reakční směsi přidán pomalu roztok 0,60 ml (1,15 mol) ethylchloracetátu v 5,0 ml toluenu a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po ochlazení reakční směsi byla reakce přerušena přidáním 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a po přidání 50,0 ml ethylacetátu byly vzniklá organická a vodná fáze odděleny.
Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna, a zbytek byl zpracován urychlenou chromatografii za použití směsi ethylacetát/hexany, postupně naředěné v poměru 4 : 1 (objem/objem), poté v poměru 3 : 1 (objem/objem), poté v poměru 1 : 1 (objem/objem) a nakonec za použití samotného ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno
300,0 mg trans-izomeru žádané, v nadpise uvedené sloučeniny a
800,0 mg cis-izomeru žádané, v nadpise uvedené sloučeniny tj. (celkově 55 %) a oba izomery byly ve formě pevné látky.
1 H-NMR údaje pro cis-izomer:
1,20-1,40 (m.; 1H); 1,50-1,62 (m.; 1H); 2,60-2,98 (m.; 2H); 3,68 (d.t.; 1H); 4,24 (d.; 1H); 4,34 (d.d.; 1H); 4,45 (d.; 1H); 6,40 (š.s.; 1H); 7,24 (m.; 2H); 7,40 (m.; 2H); 7,50 (s.; 2H); 7,70 (s.; 1H).
-81 CZ 288241 B6
Příklad 12
Příprava 3-fenyl-2-(2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethyl)-morfolinu
Roztok 95,00 mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyl)-3-fenyl-5-oxomorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 11, popsaného výše, ve 10,0 ml směsi ethanol/ethylacetát (1:1; objem/objem), byl smíchán s 10,0 mg hydroxidu palladnatého a výsledná reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 2,0 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát za vakua zahuštěn a získaný surový produkt byl použit dále přímo bez dalšího čištění.
Roztok 65,0 mg surového morfolinonu rozpuštěného v 10,0 ml tetrahydrofuranu byl smíchán s 0,84 ml 1M boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu a výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakce přerušena přidáním 10,00 ml methanolu a 70,00 mg uhličitanu draselného a zahříváním výsledné reakční směsi za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po odstranění všech těkavých složek za vakua byl zbytek vytřepán mezi 20,0 ml ethylacetátu a 10,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po oddělení vodné a organické vrstvy byla organická fáze vysušena uhličitanem sodným, a za vakua byla zahuštěna.
Získaný zbytek byl rozpouštěn v methanolu nasyceném chlorovodíkem a tento roztok byl za vakua zahuštěn. Zbytek byl mechanicky zpracován s etherem; výsledná pevná látka byla odfiltrována a nakonec vysušena.
Bylo získáno 32,0 mg (46 %), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 114,0 až 116,0 °C ’H-NMR:
1,42 (m.; 1H); 1,66-1,84 (m.; 1H); 2,70-2,94 (m.; 2H); 3,00 (m.; 1H); 3,30-3,46 (m.; 1H); 3,80 - 3,94 (m.; 2H); 4,10 (m.; 1H); 4,20 (d.; 1H); 7,40 (m.; 3H); 7,64 (m.; 5H);
Chemická ionizace-hmotnostní spektroskopie (CI-MS): 402 (M+l)+
Příklad 13
Příprava N-benzyl-(S)-fenylglycinu
Roztok 1,51 g (10,00 mmol) (S)-fenylglycinu v 5,0 ml 2N vodném roztoku hydroxidu sodného byl smíchán s 1,00 ml (10,00 mmol) benzaldehydu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut. Poté byla směs naředěna s 5,0 ml methanolu, ochlazena na teplotu 0 °C a poté byla velmi opatrně reagována s 200,0 mg (5,30 mmol) hydroborátu sodného. Po odstavení chladicí lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny, poté byla zředěna s 20,0 ml vody a vytřepána 2x s 25,0 ml dichlormethanu.
Po okyselení vodné vrstvy s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,0, byla vysrážená pevná látka odfiltrována, promyta s 50,0 ml vody; 50,0 ml směsi methanol/ethylether (1:1; objem/objem) a nakonec s 50,0 ml etheru, a vysušena.
Bylo získáno 1,83 g (76 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání: 230,0 až 232,0 °C
-82CZ 288241 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci5HI5NO2:
Vypočteno: C 74,66; H 6,27; N 5,81 %
Nalezeno: C74,17;H6,19;N5,86%
Příklad 14
Příprava 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinonu
Směs 4,00 g (16,60 mmol) N-benzyl-(S)-fenyl-glycinu, připraveného v rámci Příkladu 13, popsaného výše; 5,00 g (36,00 mmol) uhličitanu draselného; 10,00 ml 1,2-dibromethanu a 25,00 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 20,0 hodin. Po ochlazení byla reakční směs vytřepána mezi 200,0 ml ethyletheru a 100,0 ml vody a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny.
Organická fáze byla promyta s 3 x 50,0 ml vody, vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 125,0 g silikagelu za použití směsi hexany/ethylether, nejprve v poměru 9 : 1 (objem/objem) a poté v poměru 4 : 1 (objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,41 g (54 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě pevné látky.
Teplota tání: 98,0 až 100,0 °C
MS-FAB: = m/z 268 (M+H; 100 %).
'H-NMR (CDC13; 200 MHz; ppm):
delta 2,54-2,68 (m.; 1H); 2,96 (d.t.; J = 12,80; 2,80; 1H); 3,14 (d.; J= 13,30; 1H); 3,75 (d.; J = 13,30; 1H); 4,23 (s.; 1H); 4,29-4,37 (m.; 1H); 4,53 (d.t.; J = 3,20; 11,0); 7,20-7,56 (m.; 10H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C17H17NO2:
Vypočteno: C 76,38; H 6,41; N 5,24 %
Nalezeno: C 76,06; H 6,40; N 5,78 %
Příklad 15
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylalkoholtrifluormethansulfonátu
Roztok 1,00 g (4,10 mmol) 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylalkoholu, a 1,05 g (5,12 mmol) 2,6di-terc.-butyl-4-methylpyridinu, ve 45,0 ml vysušeného tetrachlormethanu, byl reagován v atmosféře dusíku při teplotě místnosti s 0,74 ml (4,38 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Po přidání anhydridu se v krátké době vytvořila sraženina. Po 90,0 minutách byla řídká kašovitá suspenze odfiltrována v atmosféře dusíku za pomocí Schlenkova filtru a filtrát byl za vakua zahuštěn.
-83CZ 288241 B6
Zbytek ve formě dvojfázové olejovité kapaliny byl rozpuštěn v atmosféře dusíku v 10,0 ml vysušeného toluenu a výsledný, čirý roztok, byl použit bezprostředně v následujícím Stupni B, popsaném dále.
Stupeň B
Příprava 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 0,500 g (1,87 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-3-onu, připraveného v rámci 10 Příkladu 14, popsaného výše, v 10,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl vychlazen v atmosféře dusíku na minus 75 °C a poté reagován s 2,06 ml (2,06 mmol) 1M roztoku tri-(sek.butyl)hydroborátu lithného (L-Selectrid(R)) v tetrahydrofuranu. Po míchání roztoku při teplotě minus 75 °C po dobu 30,0 minut byl přidán pomocí přívodní trubičky roztok 3,5-bis-(trifluormethyl)benzylalkoholtrifluormethansulfonátu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi se udržovala pod 15 minus 60 °C.
Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě minus 75 °C po dobu 1,0 hodiny a poté v tepelném rozmezí minus 38 °C až minus 50 °C po dobu 2,0 hodin, a poté byla nalita do směsi 25,0 ml ethylacetátu a 20,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného 20 a vzniklá organická a vodná fáze byly odděleny.
Vodná fáze byla poté vytřepána 2x se 30,0 ml ethylacetátu a spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným, směs byla zfiltrována a filtrát byl za vakua zahuštěn. Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 130,0 g oxidu křemičitého, za použití 2,0 litrů směsi 25 hexany/ethylacetát (100,0 : 5), jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,68 g (73 %) látky olejovité konzistence, kteiý po zhodnocení pomocí ’Η-NMR byl identifikován jako směs (20 : 1) cis-trans-morfolinů.
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm): delta (cis)izomer:
2,37 (t.d.; J = 12; 3,60; 1H); 2,86 (patrný t; J = 13; 2H); 3,57 (d.; J = 2,60; 1H); 3,63 (d.k.; J = 11,30; 1,60; 1H); 3,89 (d.; J = 13,30; 1H); 4,12 (t.d.; J = 11,60; 2,40; 1H); 4,40 (d.; J = 13,60;
1H); 4,69 (d.; J = 2,90; 1H); 4,77 (d.; J = 13,60); 7,20 - 7,40 (m.; 8H); 7,43 (s.; 2H); 7,55 (š.d.; 2H); 7,69 (s.; 1H).
Stupeň C
Příprava 2-(S)-(3,5-bis~(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Směs 0,68 g (1,37 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu a 280,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí ve 36,0 ml směsi ethanol/voda (97 : 3), byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 15,0 hodin. Reakční směs byly poté zfiltrována přes Celit a filtrační koláč byl promyt hojně s ethanolem a filtrát byl za vakua zahuštěn.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 68,0 g oxidu křemičitého za použití nejprve 1,0 litru směsi hexany/diethylether (33 : 67) a poté 1,0 litrem směsí hexany/diethylether (25 : 75), jako elučních činidel.
Bylo získáno 0,443 g (80 %) produktu olejovité konzistence, který byl identifikován pomocí *H50 NMR jako čistý cis-morfolin.
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,80 (š.s.; 1H); 3,10 (d.d.; J = 12,50; 2,90; 1H); 3,24 (t.d.; J = 12,20; 3,60; 1H); 3,62 (d.d.; J= 11,30; 2,50; 1H); 4,04 (t.d.; J= 11,70; 3,1H); 4,11 (d.;J = 2,40; 1H); 4,49 (d.; J = 13,50; 1H);
4,74 (d.; J = 2,50; 1H); 4,80 (d.; J = 13,30; 1H); 7,25 - 7,40 (m.; 5H); 7,40 (s.; 2H); 7,68 (s.; 1H).
-84CZ 288241 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H17F6NO2:
Vypočteno: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12 %
Nalezeno: C 56,20; H 4,29; N 3,34; F 27,94 %
Příklad 16
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3(R)-fenylmorfolinu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladech 13, 14 a 15, byla v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, připravena z (R)-fenylglycinu, jako výchozího materiálu.
Příklad 17
Příprava 4-(3-(1,2,4-triazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava N-formyl-2-chloracetamidrazonu
Roztok 5,0 g (66,20 mmol) chloracetonitrilu ve 30,0 ml vysušeného methanolu, byl v atmosféře dusíku vychlazen na teplotu 0 °C a reagován s 0,10 g (1,80 mmol) methoxidu sodného. Vzniklá reakční směs byla poté vytemperována na teplotu místnosti a míchána po dobu 30,0 minut. Po této operaci bylo ku směsi přidáno 0,106 ml (1,80 mmol) kyseliny octové a poté ještě 3,90 g (64,90 mmol) hydrazidu kyseliny mravenčí a reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Poté byla směs za vakua zahuštěna a použita jako taková v následujícím Stupni B, popsaném dále.
Stupeň B
Příprava 4-(3-( 1,2,4-triazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Ku roztoku 0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyI)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 15, popsaného výše, v 10,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 0,302 g (2,18 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a poté ještě 0,168 g (1,24 mmol) N-formyl-2-chloracetamidrazonu, připraveného v předcházejícím Stupni A, Příklad 17, a vzniklá suspenze byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs zahřívána na teplotu 120 °C po dobu 4,50 hodiny.
Po ochlazení byla směs naředěna s 80,00 ml ethylacetátu a organická fáze byla promyta 3x se 20,0 ml vody. Poté byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 67,0 g oxidu křemičitého za použití 1,50 litru směsi dichlormethan/methanol (100 : 2), jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,22 g žlutě zbarveného produktu, který byl překiystalizován ze směsi hexany/dichlormethan.
-85CZ 288241 B6
Bylo získáno 0,213 g (60%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 134,0 až 135,0 °C
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 487 (M+H; 100 %); 259 (35 %); 243 (65 %); 225 (40 %), 174 (25 %).
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,67 (t.d.; J= 11,90; 3,40; 1H); 2,90 (š.d.; J= 11,70; 1H); 3,43 (d.; J= 15,20; 1H); 3,66 (patrný d.d.; J = 13; 1,90; 2H); 3,88 (d.; J = 15,10; 1H); 4,17 (t.d.; J = 11,70; 2,30; 1H); 4,42 (d.; J= 13,50; 1H); 4,69 (d.; J = 2,60; 1H); 4,77 (d.; J= 13,50; 1H); 7,30-7,50 (m.; 7H); 7,70 (s.; 1H); 7,49(s.;lH).
Příklad 18
Příprava 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu
Roztok 5,0 g (66,20 mmol) chloracetonitrilu ve 35,0 ml vysušeného methanolu byl vychlazen na teplotu 0°C a poté byl reagován s 0,105 g (1,90 mmol) methoxidu sodného. Po odstavení chladicí ledové lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a poté bylo ku směsi přidáno 0,110 ml (1,90 mmol) kyseliny octové a následně 5,80 g (64,90 mmol) . methylhydrazinkarboxylátu.
Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti byla suspenze za vakua zahuštěna a umístěna přes noc ve vysokovakuové lince.
Bylo získáno 10,50 g (98 %) produktu, ve formě žlutě zbarvené práškovité látky, která byla jako taková použita v následujícím, dále popsaném, Stupni C.
’H-NMR (CDjOD; 400 MHz; ppm): delta 3,71 (s.; 3H); 4,06 (s.; 2H).
Stupeň B
Příprava 4-(2-(N-methylkarboxy-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 2,30 g (5,70 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v předcházejícím Stupni 15, popsaném výše, a 1,13 g (6,80 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu, připraveného v předcházejícím, výše popsaném Stupni A, a 1,50 ml (8,60 mmol) Ν,Ν-diisopropylaminu ve 25,0 ml acetonitrilu, byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 20,0 hodin. Vysrážený produkt byl odfiltrován, promyt s 5,0 ml ledem vychlazeného acetonitrilu a vysušen.
Bylo získáno 1,83 g produktu ve formě bíle zbarvené látky.
-86CZ 288241 B6
Filtrát byl za vakua zahuštěn a zbytek byl vytřepán mezi 50,0 ml dichlormethanu a 20,0 ml vody. Po oddělení vodné a organické vrstvy byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým a vodná fáze byla vytřepána s 50,0 ml dichlormethanu.
Extrakt byl vysušen a spojen s původní, výše zmíněnou organickou fází a spojené organické vrstvy byly za vakua zahuštěny.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 30,0 g oxidu křemičitého za použití směsi dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (50 : 1,0 : 0,1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno dalších 1,09 g produktu, tj. celkově 96 %.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 535 (M+H; 100 %); 462 (16 %); 291 (30 %); 226 (35 %); 173 (25 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,53 (d.t.; J = 3,50; 12,20; 1H); 2,59 (d.; J = 14,60; 1H); 2,94 (d.; J = 11,80; 1H); 3,37 (d.; J = 14,60; 1H); 3,58 (d.; J = 2,80; 1H); 3,62 - 3,72 (m.; 1H); 3,75 (s.; 3H); 4,16 (d.t.; J = 2,20; 11,80; 1H); 4,44 (d.; J = 13,20; 1H); 4,70 (d.; J = 2,80; 1H); 4,79 (d.; J = 13,20); 5,55 (š.s.; 2H); 7,30 - 7,46 (m.; 7H); 7,72 (s.; 1H).
Stupeň C
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazol)methyl)-3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 2,89 g (5,40 mmol) 4-(2-(N-methylkarboxyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v předcházejícím, výše popsaném Stupni B, ve 36,0 ml xylenů, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl vyjmut do 50,0 ml směsi hexany/ethylacetát (3:1; objem/objem), ve které produkt vykrystalizoval. Po odfiltrování byl produkt vysušen a bylo získáno 1,85 g pevné látky.
Překrystalizováním tohoto pevného zbytku ve 30,0 ml směsi hexany/ethylacetát (4:1; objem/objem), bylo získáno 1,19 g čistého produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 156,0 až 157 °C
Všechny matečné louhy po krystalizaci byly spojeny a za vakua byly zahuštěny.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 30,0 g silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (50 : 1,0 : 0,1), jako elučního činidla.
Bylo získáno dalších 0,69 g pevné látky.
Třetí překrystalizací ze 20,0 ml směsi hexany/ethylacetát (4:1; objem/objem), bylo získáno dalších 0,39 g čistého produktu ve formě bíle zbarvené, pevné látky (celkově 58 %).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 503 (M+H); 259 (55 %); 226 (40 %); 160 (30 %).
-87CZ 288241 B6 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,57 (patrný t.; J = 9,60; 1H); 2,87-2,97 (m.; 2H); 3,58-3,71 (m.; 3H); 4,18 (patrný t.; J = 10,40; 1H); 4,46 (d.; J = 13,60); 4,68 (d.; J = 2,80; 1H); 4,85 (d.; J = 13,60; 1H); 7,30 - 7,45 (m.; 7H); 7,64 (s.; 1H); 10,40 (š.s.; 1H); 10,73 (š.s.; 1H).
Příklad 19
Příprava N-(2-(R)-hydroxypropyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu
Směs 1,00 g (1,50 mmol) (+/-)-a-bromfenylacetaldehyd-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu, připraveného v rámci Příkladu 12, popsaného výše; 1,25 mg (R)-l-amino-2-propanolu; 225,0 mg (1,50 mmol) jodidu sodného a 3,75 ml isopropanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena a zahuštěna na 25 % původního objemu za vakua a tento zahuštěný roztok byl vytřepán mezi 50,0 ml etheru a 20,0 ml 2N vodný roztok hydroxidu sodného a organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta se 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Urychlenou chromatografií na 50,0 g silikagelu za použití směsi ether/hexan (65 : 35; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno:
948,0 mg (95 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě směsi (1 : 1), neoddělitelných diastereoizomerů.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 664 (M+H; 25 %); 420 (20 %); 226 (100 %).
Příklad 20
Příprava N-(2-(S)-hydroxypropyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu
Analogickým postupem, popsaným v předcházejícím, výše popsaném Příkladě, bylo po nahražení (R)-l-amino-2-propanolu, za (S)-l-amino-2-propanoI, získáno 940,0 mg (95 %), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě směsi (1:1) diastereoizomerů.
Příklad 21
Příprava N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu a
N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enylXS)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)benzylacetalu
Směs 933,0 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)benzylacetalu, připraveného v rámci Příkladu 19, popsaného výše; 1,00 ml allylbromidu; 600,0 mg (4,30 mmol) uhličitanu draselného a 5,0 ml ethanolu, byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 20,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 100,0 ml ethyletheru a 25,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny.
-88CZ 288241 B6
Urychlenou chromatografíí na 50,0 g silikagelu bylo za použití směsi ether/hexany (20: 1; objem/objem), jako elučního činidla, získáno:
380,0 mg (R,R)-aminoalkoholu, (Rf = 0,72; za použití směsi ether/hexany (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla a
220,0 mg (R,S)-aminoalkoholu, (Rf = 0,62; za použití směsi ether/hexany (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla a
285,0 mg směsi diastereoizomerických aminoalkoholů
Analytické údaje pro (R,R)-aminoalkohol;
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 704 (M+H).
IR (čisté):
3476; 2932; 1624; 1454; 1361; 1278; 1175; 1132; 760; 704; 682.
’Η-NMR (CDCIj; 400 MHz; ppm):
1,12 (d.; 3H; J= 6,40); 2,19 a 2,62 (dAB k.; 2H; J AB = 13,00; J AB= 13,00; J 2,19 = 2,30; J 2,62= 10,40); 2,97 (d.d.; 1H; J= 14,00; 8,80); 3,25-3,30 (m.; 1H); 3,76 (s.; 1H); 3,77-3,85 (m.; 1H); 4,21 (d.; 1H; J= 8,80); 4,49 a 4,55 (AB k.; 2H; J = 12,40); 4,86 a 4,92 (AB k.; 2H; J= 12,40); 5,27-5,33 (m.; 2H); 5,39 (d.; 1H; J = 8,80); 5,79-5,89 (m.; 1H); 7,21-7,26 (m.; 4H); 7,35 - 7,40 (m.; 3H); 7,67 (s.; 1H); 7,81 (s.; 1H); 7,85 (s.; 2H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H29F12NO3:
Vypočteno: C 54,63; H 4,15; N 1,99; F 32,41 % Nalezeno: C 54,72; H 3,94; N 1,95; F 32,17 %
Analytické údaje pro (R,S)-aminoalkohol:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 704(M+l).
IR (čisté):
3451; 2931; 1624; 1454; 1362; 1277; 704; 683.
'H-NMR (CDCI3; 400 MHz; ppm):
1,09 (d.; 3H; J = 6,00); 2,48 a 2,71 (dAB k.; 2H; J AB = 13,20; J 2,48 = 9,60; J 2,62 = 3,60); 3,05 (d.d.; 1H; J = 14,40; 6,80); 3,34 - 3,39 (m.; 1H); 3,35 (s.; 1H); 3,76 - 3,81 (m.; 1H); 4,21 (d.; 1H; J = 8,40); 4,50 a 4,54 (AB k.; 2H; J = 12,80); 4,86 a 4,96 (AB k.; 2H; J = 12,40); 5,10 - 5,17 (m.; 2H); 5,39 (d.; 1H; J= 8,40); 5,68-5,78 (m.; 1H); 7,23-7,32 (m.; 4H); 7,34-7,39 (m.; 3H); 7,69 (s.; 1H); 7,83 (s.; 1H); 7,86 (s.; 2H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C32H29F12NO3:
Vypočteno: C 54,63; H 4,15; N 1,99; F 32,41 % Nalezeno: C 54,80; H 4,16; N 1,90; F 32,36 %
-89CZ 288241 B6
Příklad 22
Příprava N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu a
N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal-3,5-bÍs-(trifluormethyl)benzylacetalu
Použitím 880,0 mg (1,33 mmolu) N-(2-(S)-hydroxypropyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu, připraveného v rámci Příkladu 20, popsaného výše, místo N-(2-(R)hydroxypropyl)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl}-benzylacetalu, použitého při postupu popsaného v předcházejícím Příkladě 21, bylo získáno:
281,0 mg (S,S)-aminoalkoholu (Rf = 0,72; za použití směsi ether/hexany (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla a
367,0 mg (S,R)-aminoalkoholu (Rf = 0,62; za použití směsi ether/hexany (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla a
197,0 mg směsi diastereoizomerických aminoalkoholů
Příklad 23
Příprava 2-{R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu a
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl}-ben2yloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propanyl)-6-(R)methylmorfolinu a
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propanyl>-6-{R)-methylmorfolinu
Roztok 355,0 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propanyl)-(R)-fenylglycinal3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu, připraveného v rámci Příkladu 21, popsaného výše, a 285,0 mg (1,50 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, v 5,0 ml toluenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 40,0 minut. Po ochlazení byla reakční směs vytřepána mezi 40,0 ml etheru a 15,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a po oddělení organické a vodné vrstvy byla organická fáze promyta s 10,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a nakonec byla za vakua zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 10,0 g silikagelu za použití směsi hexany/ether (19 : 1; objem/objem), jako elučního činidla.
-90CZ 288241 B6
Bylo získáno:
122,0 mg (2R,3R,6R)-produktu (Rf = 0,53; za použití směsi hexany/ether (4:1; objem/objem) jako elučního činidla a
62,0 mg (2S,3R,6R)-produktu (Rf = 0,23; za použití směsi hexany/ether (4:1; objem/objem), jako elučního činidla
Analytické údaje pro (2R,3R,6R)-produkt:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 460 (M+H; 65 %) 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
1,35 (d.; 3H; J = 6,40); 2,53 a 2,63 (dAB k.; 2H; J AB = 12,00; J 2,53 = 3,20; J 2,63 = 6,80); 2,83-2,96 (m.; 2H); 3,60 (d.; 1H; J= 4,00); 4,27- 4,32 (m.; 1H); 4,57 a 4,84 (AB k.; 2H; J= 13,20); 4,87 (d.; 1H; J= 4,00); 5,08-5,13 (m.; 2H); 5,76-5,86 (m.; 1H); 7,31-7,37 (m.; 3H); 7,50 - 7,52 (m.; 2H); 7,58 (s.; 2H); 7,71 (s.; 1H).
Analytické údaje pro (2S,3R,6R)-produkt:
Hmotnostní spektroskopie (FAB) = m/Z 460(M+H; 65 %) ‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
1,37 (d.; 3H; J = 6,80); 2,48 - 2,50 (m.; 2H); 2,74 a 3,01 (d.t.; AB k; 2H; J = 6,40; 1,20; 12,40); 3,84 (d.; 1H; J = 3,60); 3,92 -3,99 (m.; 1H); 4,70 a 4,93 (AB k; 2H; J= 13,60); 4,97 (d.; 1H; J = 3,60); 5,08 - 5,14 (m.; 2H); 5,74 - 5,84 (m.; 1H); 7,28 - 7,36 (m.; 3H); 7,43 - 7,46 (m.; 2H); 7,64 (s.;2H); 7,75 (s.; 1H).
Stupeň B
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu
Roztok 115,0 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bís-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 23, Stupeň A) a 230,0 mg (0,25 mmol) tris-(trifenylfosfm)rhodiumchloridu, v 15,0 ml směsi acetonitril/voda (4:1; objem/objem), byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 50,0 ml ethylacetátu a 15,0 ml vody. Po oddělení vodné a organické vrstvy byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým a vodná fáze byla vytřepána 2x se 25,0 ml ethylacetátu. Po vysušení byly extrakty spojeny s původní, výše zmíněnou organickou fází a spojené organické extrakty byly za vakua zahuštěny.
Získaný zbytek byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu (cca 20,0 g), za použití směsi ether/hexany, (2: 1; objem/objem), jako elučního činidla. Filtrát byl po zahuštění zpracován urychlenou chromatografií na 5,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (17 : 3; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 67,0 mg (64 %) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)methylmorfolinu, ve formě látky olejovité konzistence.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 420 (M+H; 90 %) ’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
1,21 (d.; 3H; J = 6,40); 2,02 (š.s.; 1H); 2,67 a 2,77 (dAB k.; 2H; J AB = 13,20; J = 2,67 = 8,80; J = 2,77 = 3,20); 3,89 (d.; 1H; J = 2,40); 4,07 - 4,15 (m.; 1H); 4,68 a 4,90 (AB k.; 2H; J = 12,80); 5,03 (d.; 1H; J = 2,40); 7,28 - 7,38 (m.; 3H); 7,51 - 7,53 (m.; 2H); 7,77 (s.; 2H); 7,79 (s.; 1H).
-91 CZ 288241 B6
Stupeň C
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu
Analogickým postupem byla provedena výše popsaná reakce, za použití 55,0 mg (0,12 mmol) 2(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R}-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 23, Stupeň A, popsaného výše; a 111,0 mg (0,12 mmol) tris— (trifenylfosfín)-rhodiumchloridu, ve směsi 12,0 ml acetonitrilu/vody (4 : 1; objem/objem).
Urychlenou chromatografií na 4,0 g silikagelu za použití směsi dichlormethan/acetonitril (50:1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno 14,0 mg (28 %) 3-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu, ve formě látky olejovité konzistence.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 420(M+H; 90 %) ’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
1,39 (d.; 3H; J = 6,80); 1,92 (š.s.; 1H); 2,84 a 2,95 (dAB k.; 2H; J AB = 12,80; J 2,84 = 6,40; J 2,95 = 3,60); 3,93 - 4,00 (m.; 1H); 4,07 (d.; 1H; J = 2,80); 4,68 a 4,95 (AB k.; 2H; J = 13,20); 4,93 (d.; 1H; J = 2,80); 7,28 - 7,38 (m.; 3H); 7,48 - 7,52 (m.; 2H); 7,55 (s.; 2H); 7,72 (s.; 1H).
Příklad 24
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu a
2-(R>-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu
Nahrazením N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R}-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu s 350,0 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu, připraveného v rámci Příkladu 22, popsaného výše), bylo analogickým postupem, popsaným v předcházejícím Příkladě 23, připraveno:
50,0 mg2-(S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu a
14,0 mg2-(S)-{3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu.
Příklad 25
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu a
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)methylmorfolinu
-92CZ 288241 B6 a
2-(SX3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu
V nadpise uvedené sloučeniny byly připraveny analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, Stupeň A. Cyklizace 300,0 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)fenylglycinal-3,5-bis-(trifluormethyl)-benzylacetalu, připraveného v rámci Příkladu 23, popsaného výše, byla provedena za použití 246,0 mg (1,29 mmol) monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové a 5,0 ml toluenu.
Urychlenou chromatografii na 8,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (20: 1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno 149,0 mg (75 %) produktů, ve formě nerozdělitelných diastereoizomerů.
Stupeň B
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R}-methylmorfolinu a
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu
Roztok 150,0 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu a 2—(S)—(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl4-(2-propenyl)-6-(R)-methylmorfolinu, připravených v rámci Příkladu 25, Stupeň A, a 318,0 mg (0,32 mmol) tris^trifenylfosfinj-rhodiumchloridu, ve 20,0 ml směsi acetonitril/voda (4:1; objem/objem), byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Urychlenou chromatografii na 5,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (9:1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno:
35,0 mg produktů ve formě směsi a
26,0 mg2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)~3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu (Rf= 0,22; za použití směsi hexany/ether (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla.
Chromatografii výše uvedené, zmíněné směsi na 5,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (20 : 1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno:
14,0 mg2-(S}-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu (Rf = 0,14; za použití směsi hexany/ether (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla a
17,0 mg 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu (Celkový výtěžek 41 %).
Analytické údaje pro (2R,3S,6R)-produkt:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 420 (M+H; 90 %).
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
1,30 (d.; 3H; J = 6,40); 1,73 (š.s.; 1H); 2,73 a 2,98 (dAB k.; 2H; J AB = 11,60; J 2,73 = 10,0; J 2,98 = 2,40); 3,65 (d.; 1H; J= 7,20); 3,89-3,94 (m.; 1H); 4,45 (d.; 1H; J = 7,20); 4,53 a 4,90 (AB k.; 2H; J = 13,20); 7,28 - 7,38 (m.; 3H); 7,41 - 7,43 (m.; 2H); 7,45 (s.; 2H); 7,70 (s.; 1H).
-93CZ 288241 B6
Analytické údaje pro (2S,3S,6R)-produkt:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 420 (M+H; 90 %).
‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
1,20 (d.; 3H; J = 6,40); 2,04 (š.s.; IH); 2,84 a 3,15 (dAB k.; 2H; J AB = 12,80; J 2,84 = 10,80; J 3,15 =2,80); 4,08 (d.; IH; J = 2,80); 4,08-4,15 (m.; IH); 4,53 a 4,80 (AB k.; 2H; J = 13,20); 4,79 (d.; IH; J = 2,80); 7,28 - 7,38 (m.; 5H); 7,43 (s.; 2H); 7,70 (s.; IH).
Příklad 26
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu a
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu
Nahražením N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluor20 methyl)-benzylacetalu, použitého a analogickým postupem zpracovaného v předcházejícím
Příkladě, s 250,0 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluormethyl)-benzylacetalem, připraveným v rámci Příkladu 22, popsaného výše, bylo získáno:
42,0 mg 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-methylmorfolinu a
17,0 mg2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S}-methylmorfolinu.
Příklad 27
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu
2-(Rnebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu a
2-(S nebo R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolinu
Postupem, popsaným v Příkladě 19, a provedeným s tím rozdílem, že (R)-l-amino-2-propanol byl při reakci nahražen s (R)-2-amino-l-propanolem, bylo získáno 55,0 mg směsi materiálu o vysokém Rf a 56,0 mg materiálu o nízkém Rf.
Materiál o vysokém Rf byl zpracován analogickým postupem popsaným v Příkladě 23, Stupeň A, a popsaným výše, a bylo získáno:
10,0 mg materiálu o vysokém Rf, tj. (2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl50 5-(R)-methylmorfolinu a
7,0 mg materiálu o nízkém Rf, tj. (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5(R)-methylmorfolinu.
-94CZ 288241 B6
Materiál o nízkém Rf byl po spojení s dalšími 30,0 mg materiálu, zpracován analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, Stupeň A, a bylo získáno:
24,0 mg materiálu o vysokém Rf tj. (2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)fenyl-5-(R)-methylmorfolinu a
18,0 mg materiálu o nízkém Rf, tj. (2-(S nebo R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)fenyl-5-(R)-methylmorfolinu.
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 420 (M+H; 100%); 227 (50%); 192 (75%); 176 (65 %) 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 0,98 (d.; 3H; J = 6,30 Hz); 3,16- 3,20 (m.; 1H); 3,43-3,47 (m.; 1H); 3,79 (d.; 1H; J = 7,50 Hz); 3,91 (d.d.; 1H; J= 3,20 a 11,50 Hz); 4,51 (d.; 2H; J= 13,40 Hz); 4,85 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 7,29 - 7,45 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H).
2-(SX3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 420 (M+H; 48 %); 227 (35 %); 192 (39 %); 176 (100 %).
‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,10 (d.; 3H; J = 6,40 Hz); 3,23 -3,26 (m.; 1H); 3,56-3,61 (m.; 2H); 4,17 (d.; 1H; J = 2,30 Hz); 4,51 (d.; 1H; J= 13,70 Hz); 4,71 (d.; 1H; J= 2,40 Hz); 4,78 (d.; 1H; J = 13,50 Hz);
7,28 - 7,39 (m.; 7H); 7,68 (s.; 1H).
2-(R nebo S)—(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 281 (35 %); 221 (55 %); 207 (45 %); 192 (40 %), 147 (100 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,13 (d.; 3H; J = 6,60 Hz); 3,10 - 3,14 (m.; 1H); 3,66 (dd.; 1H; J = 6,60 a 11,40 Hz); 3,76 (d.d.; 1H; J = 3,50 a 11,20 Hz); 4,04 (d.; 1H; J = 4,0 Hz); 4,61 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 4,74 (d.; 1H; J = 3,90 Hz); 4,89 (d.; 1H; 13,20 Hz); 7,26 - 7,35 (m.; 3H); 7,47 - 7,49 (m.; 2H); 7,64 (s.; 1H); 7,74 (s.; 1H).
2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-methylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,36 (d.; 3H; J = 6,70 Hz); 3,27 - 3,31 (m.; 1H); 3,39 (d.d.; 1H; J = 2,20 a 11,30 Hz); 4,16 (d.d.; 1H; J = 3,20 a 11,00 Hz); 4,37 (d.; 1H; J = 2,30 Hz); 4,53 (d.; 1H; J = 13,50 Hz); 4,75 (d.; 1H; J = 2,50 Hz); 4,81 (d.; 1H; 13,60 Hz); 7,26-7,35 (m.; 3H); 7,26-7,43 (m.; 7H); 7,68 (s.; 1H).
-95CZ 288241 B6
Příklad 28
Příprava 2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu
2-(S nebo R)-3,5-(bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu a
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxyý-3-(R)-fenyl-5-(S)-methylmorfolinu
Postupem, popsaným v Příkladě 19, a provedeným s tím rozdílem, že (R)-l-amino-2-propanol, byl při reakci nahražen (S)-2-amino-l-propanolem, bylo získáno 78,0 mg materiálu o vysokém Rf a 70,0 mg materiálu o nízkém Rf.
Materiál o vysokém Rf byl zpracován analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, Stupeň A, a popsaným výše, a bylo získáno:
méně než 1,0 mg materiálu o vysokém Rf, tj. (2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin) a
9,0 mg materiálu o nízkém Rf, tj. (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5(S)-methylmorfolin.
Materiál o nízkém Rf byl zpracován analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, Stupeň A, a bylo získáno:
20,0 mg materiálu o vysokém Rf, tj. (2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)fenyl-5-methylmorfolin a
14,0 mg materiálu o nízkém Rf, tj. (2—(S nebo R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)fenyl-5-(S)-methylmorfolin
2-(Rnebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 420 (M+H; 60 %); 227 (68 %); 192 (56 %); 176 (100 %) 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,12 (d.; 3H; J = 6,60 Hz); 3,09 - 3,14 (m.; 1H); 3,65 (d.d.; 1H; J = 6,60 a 11,00 Hz); 3,75 (d.d.; 1H; J = 3,60 a 11,10 Hz); 4,04 (d.; 1H; J = 3,90 Hz); 4,61 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 4,73 (d.; 1H; J = 3,90 Hz); 4,89 (d.; 1H; 13,20 Hz); 7,28 - 7,35 (m.; 3H); 7,47 (d.; 2H; 7,00 Hz); 7,64 (s.; 1H); 7,74(s.;lH).
2-(S nebo R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 420 (M+H; 50 %); 227 (45 %); 192 (40 %); 176 (100 %) 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,36 (d.; 3H; J = 6,90 Hz); 3,27 - 3,29 (m.; 1H); 3,39 (d.d.; 1H; J = 2,20 a 11,10 Hz); 4,15 (d.d.; 1H; J = 3,30 a 11,10 Hz); 4,37 (d.; 1H; J = 2,50 Hz); 4,52 (d.; 1H; J = 13,30 Hz); 4,75 (d.; 1H; J = 2,40 Hz); 4,81 (d.; 1H; 13,50 Hz); 7,28 - 7,43 (m.; 7H); 7,68 (s.; 1H).
-96CZ 288241 B6
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-methylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,10 (d.; 3H; J = 6,40 Hz); 3,22 -3,25 (m.; 1H); 3,55-3,60 (m.; 2H); 4,17 (d.; 1H; J = 2,30 Hz); 4,51 (d.; 1H; J = 13,50 Hz); 4,71 (d.; 1H; J = 2,40 Hz); 4,77 (d.; 1H; J = 13,60 Hz);
7,28 - 7,38 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H).
Příklad 29
Příprava 2-(RX3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu
2-(SH3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu a
2-(Rnebo SX3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu
Postupem, popsaným v Příkladě 19, a provedeným stím rozdílem, že místo (R)-l-amino-2propanolu, byl v reakci použit (R)-2-amino-2-fenylethanol, bylo získáno 62,0 mg směsi materiálu o vysokém Rf, a 52,0 mg materiálu o nízkém Rf.
Materiál o vysokém Rf byl zpracován analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 23, Stupeň A, a bylo získáno:
16,0 mg materiálu o vysokém Rf, tj. (2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(R)-fenylmorfolin a
4,0 mg materiálu o nízkém Rf, tj. (2-(S)-(3,5-bis-(trifluomiethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5(R)-fenylmorfolin.
Materiál o nízkém Rf byl zpracován analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, Stupeň A, a byly získány:
4,0 mg (2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu.
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin:
‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,62 (t.; 1H; J= 10,70 a 21,50 Hz); 3,93 (d.; 1H; J = 7,40 Hz); 3,99 (d.d.; 1H; J = 3,10 a 11,20 Hz); 4,18 (d.d.; 1H; J = 3,00 a 10,20 Hz); 4,46 (d.; 1H; J = 7,40 Hz); 4,53 (d.; 1H; J = 13,50 Hz); 4,89 (d.; 1H; J = 13,30 Hz); 7,28 - 7,55 (m.; 12H); 7,69 (s.; 1H).
2-(S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,67 (d.d.; 1H; J = 3,50 a 11,00 Hz); 3,89 (d.; 1H; J = 10,80 a 21,60 Hz); 4,25 (d.d.; 1H; J = 3,30 a 11,00 Hz); 4,34 (d.; 1H; J= 2,20 Hz); 4,52 (d.; 1H; J= 13,80 Hz); 4,78-4,87 (m.; 2H); 7,28 - 7,51 (m.; 12H); 7,69 (s.; 1H).
-97CZ 288241 B6
2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolin: 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 4,10-4,25 (m.; 2H); 4,30-4,38 (m.; 1H); 4,48-4,54 (m.; 1H); 4,59- 4,66 (m.; 1H);
4,86 - 5,00 (m.; 2H); 7,25 - 7,74 (m.; 13H).
Příklad 30
Příprava 2-(S}-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R}-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfoHnu,
2-(Rnebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu a
2-(Rnebo S)-(3,5-bis-(trÍfluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu
Postupem, popsaným v Příkladě 19, a provedeným stím rozdílem, že místo (R)-l-amino-2propanolu, byl v reakci použit (S)-2-amino-2-fenylethanol, bylo získáno 75,0 mg směsi materiálu o vysokém Rf a 64,0 mg materiálu o nízkém Rf.
Materiál o vysokém Rf byl zpracován analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 23, Stupeň A, a bylo získáno:
23,0 mg materiálu o vysokém Rf, tj. (2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(S)-fenylmorfolin /L-740.930/ a
7,0 mg materiálu o nízkém Rf, tj. (2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5(S)-fenylmorfolinu.
Materiál o nízkém Rf byl zpracován analogickým postupem, popsaným v Příkladě 23, Stupeň A, a bylo získáno:
26,0 mg materiálu o vyšším Rf, tj. (2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-3-(S)fenyl-5-(S)-fenylmorfolin a
6,0 mg materiálu o nižším Rf, tj. (2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S}fenyl-5-(S)-fenylmorfolin
2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,60 - 3,74 (m.; 1H); 3,94 (d.; 1H; J = 7,60 Hz); 4,00 (d.d.; 1H; J = 3,20 a 11,30 Hz); 4,18 4,21 (m.; 1H); 4,50 - 4,55 (m.; 2H); 4,89 (m.; 1H); 7,26 - 7,55 (m.; 12H); 7,69 (s.; 1H).
2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,68 (d.d.; 1H; J = 3,00 a 11,00 Hz); 3,88-3,94 (m.; 1H); 4,26-4,30 (m.; 1H); 4,36 (s.; 1H); 4,52 (d.; 1H; J = 13,50 Hz); 4,77 - 4,86 (m.; 2H); 7,27 - 7,51 (m.; 12H); 7,69 (s.; 1H).
-98CZ 288241 B6
2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,93-3,95 (m.; IH); 4,06-4,21 (m.; 2H); 4,38-4,42 (m.; IH); 4,59-4,68 (m.; 2H); 4,83 - 4,94 (m.; 2H); 7,25 - 7,81 (m.; 13H).
2-(R nebo S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolin:
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,43 - 3,59 (m.; 2H); 3,82 (d.; IH; J = 7,20 Hz); 4,25 (d.; IH; J = 12,50 Hz); 4,52 - 4,63 (m.; 3H); 4,80 - 4,90 (š.s.; IH); 7,11 - 7,81 (m.; 13H).
Příklad 31
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-6-(R)-methyl-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazol)-methyl)-morfolinu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 17, Stupeň B, bylo za použití 98,0 mg (0,24 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-methylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 25; 38,0 mg (0,28 mmol) N-formyl-2-chloracetamidrazonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 17, Stupeň A; a 97,0 mg (0,70 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, a po urychlené chromatografíí na 28,0 g oxidu křemičitého, za použití 1,0 litru směsi dichlormethan/methanol/čpavková voda (100 : 4 : 0,5), jako elučního činidla, byla získána světle žlutě zbarvená pevná látka, která byla následně překrystalizována ze směsi hexany/dichlormethan.
Bylo získáno 77,0 mg (66 %) žádaného 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-6-(R)methyl-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazol)-methyl)-morfolinu, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky.
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,17 (d.; J = 6,30; 3H); 2,29 (t.; J = 11,10; IH); 2,92 (d.; J = 11,10; IH); 3,42 (d.; J = 15,30; IH); 3,58 (s.; IH); 3,88 (d.; J= 15,40; IH); 4,20-4,33 (m.; IH); 4,43 (d.; 13,50; IH); 4,71 (d.; J = 2,40; IH); 4,74 (d.; J = 13,30; IH); 7,30 - 7,55 (m.; 7H); 7,69 (s.; IH); 7,95 (s.; IH).
Příklad 32
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy}-6-(R)-methy 1-4-(3-(5-oxo-1 H,4H, 1,2,4triazoI)-methyl)-3-(S)-fenylmorfolinu
Směs 96,0 mg (0,23 mmol) 2-(S}-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)methylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 25, popsaného výše; 46,0 mg (0,28 mmol) Nmethylkarboxy-2-chloracetamidrazonu a 95,0 mg (0,69 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, ve 2,0 ml vysušeného dimethylformamidu, byla míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 20 minut; poté při teplotě 60 °C po dobu 90 minut, a nakonec při teplotě 120 °C po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs po ochlazení na teplotu místnosti vyjmuta do 15,0 ml ethylacetátu a promyta 3x s 10,0 ml vody. Spojené vodné vrstvy byly znovu vytřepány s 10,0 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty byly promyty s 10,0 ml solanky, vysušeny síranem sodným a po zfiltrování byly za vakua zahuštěny.
-99CZ 288241 B6
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 28,0 g silikagelu za použití 1,0 litru směsi dichlormethan/methanol (100 : 1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 65,0 mg (55 %) žádaného, v nadpise uvedeného 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyI}5 benzyloxy)-6-(R)-methyl-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazol)-methyl)-3-(S)-fenylmorfolinu, ve formě světle žlutě zbarvené, práškovité látky.
*H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,18 (d.; J = 6,20; 3H); 2,15 (t.; J = 11,10; 1H); 2,89 (d.; J = 14; 2H); 3,49 (d.; J = 2,20; 1H); 10 3,61 (d.; J = 14,40; 1H); 4,20 - 4,30 (m.; 1H); 4,45 (d.; J = 13,60; 1H); 4,67 (d.; J = 2,50; 1H);
4,79 (d.; J = 13,50; 1H); 7,25 - 7,50 (m.; 7H); 7,62 (s.; 1H); 10,07 (s.; 1H); 10,35 (s.; 1H).
Příklad 33
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolinu
Roztok 3,72 g (13,90 mmol) 4-benzyl-3-(R)-fenyl-2-morfolinonu, připraveného z (R)~fenylglycinu, postupem popsaným v Příkladě 14, ve 28,0 ml dichlormethanu, byl vychlazen v atmosféře dusíku v chladicí lázni na teplotu minus 78 °C a poté bylo k tomuto roztoku přidáno 14,0 ml 25 l,50M roztoku DIBAL-H (tj. diisobutylaluminiumhydrid (21,0 mmol), v toluenu.
Po míchání výsledné reakční směsi po dobu 0,50 hodiny byla směs vytemperována na teplotu minus 50 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 0,50 hodiny. Poté byla reakce přerušena přidáním 10,0 ml vodného roztoku vinanu sodnodraselného a reakční směs byla naředěna 30 s dichlormethanem, a organická a vodná fáze byly odděleny.
Vodná fáze byla poté vytřepána 3x s dichlormethanem a organická dichlormethanová fáze byla promyta se solankou, vysušena síranem sodným a zfiltrována, a filtrát byl zahuštěn.
Bylo získáno 3,32 g (88 %) 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolinu, vhodného pro přímé použití v následujícím Stupni B.
‘H-NMR (CDC13):
2,28 (m.; 1H); 2,71 (m.; 1H); 2,91 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 3,09 (d.; J = 6,0Hz; 1H); 3,69 (d.; 40 J = 13,0 Hz; 1H); 3,82 (t.d.; J = 10,0 Hz a 2 Hz; 1H; 3,91 (d.; J = 10,0 Hz; 1H); 4,73 (t.;
J = 6,0 Hz; 1H); 7,20 - 7,52 (m.; 10H).
Stupeň B
Příprava 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu
Ku suspenzi 0,592 g (14,80 mmol) hydridu sodného, ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě 0 °C 3,32 g (12,30 mmol) 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Stupně A. Po 15,0 minutách bylo ktéto reakční směsi 50 přidáno 0,915 g tetrabutylamoniumjodidu (2,47 mmol) a 2,40 ml (13,0 mmol) 3,5—bis— (trifluormethyl)-benzylbromidu.
Výsledná reakční směs byla poté míchána v ledem chlazené lázni po dobu 1,0 hodiny, a poté byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepána následně s ethyl
-100CZ 288241 B6 acetátem. Po oddělení vodných a organických vrstev byly organické fáze spojeny, promyty se solankou, vysušeny se síranem sodným a zfiltrovány.
Filtrát byl za vakua zahuštěn a získaný zbytek byl chromatografován na preparativním systému vysokovýkonné kapalinové chromatografie (Waters Prep 500), za použití směsi 50% ethylacetát/hexany, jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,60 g (59 %) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu.
'H-NMR (CDCIj):
2,30 (t.d.; J = 11,0 Hz a 3,0 Hz; 1H); 2,71 (d.; J = 11,0 Hz, 1H); 2,90 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 3,22 (d.; J= 7,30 Hz; 1H); 3,75 (m.; 2H); 3,93 (m.; 1H); 4,43 (d.; J= 13,0 Hz; 1H); 4,45 (d.; J = 7,30 Hz; 1H); 4,82 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 7,19 - 7,50 (m.; 12 H); 7,67 (s.; 1H).
Stupeň C
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu
Roztok 3,60 g (7,27 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu ve 100,0 ml ethanolu a 5,0 ml vody, obsahující 0,72 g 10%ního palladia na aktivním uhlí, byl hydrogenován v Parrově zařízení po dobu 36,0 hodin. Odfiltrovaný katalyzátor byl poté průběžně promyt ethylacetátem a filtrát byl po zahuštění a získání zbytku vytřepán mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová fáze byla promyta se solankou, vysušena se síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí za použití gradientově eluce s 10 až 60%ní směsí ethylacetát/hexany, jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,05 g (70 %) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu.
‘H-NMR (CDCI3):
1,92 (š.s.; 1H); 2,91 (m.; 1H); 3,05 (t.d.; J = 11,0 Hz a 3,0 Hz; 1H); 3,68 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 3,81 (t.d.; J = 11,0 Hz a 3,0 Hz; 1H); 4,01 (m.; 1H); 4,44 (d.; J = 7,0 Hz); 4,50 (d.; J = 13,0 Hz, 1H); 4,85 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 7,28 - 7,42 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H).
Příklad 34
Příprava 4-(3-( 1,2,4-triazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-3-(R)fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladě 17, Stupeň C, za použití produktu, připraveného v rámci Příkladu 33, Stupeň C, jako výchozího materiálu.
1 H-NMR (CDCI3):
1,75 (š.s.; 1H); 2,61 (t.d.; J= 12,0 Hz a 2,0 Hz; 1H); 2,83 (d.; J= 12,0 Hz; 1H); 3,33 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 3,48 (d.; J = 15,0 Hz; 1H); 3,78 (d.; J = 15,0 Hz; 1H); 3,85 (m.; 1H); 3,99 (m.; 1H); 4,44 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 4,49 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 4,81 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 7,23 - 7,45 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H); 7,96 (s.; 1H).
-101CZ 288241 Β6
Příklad 35
Příprava 4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazol)-methyl)-2-()-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy}-3-(R)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladě 18, Stupně B a C, za použití produktu, připraveného v rámci Příkladu 33, Stupeň C, jako výchozího materiálu.
Příklad 36
Příprava 4-(2-(imidazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 101,0 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 15; 98,0 mg (1,00 mmol) imidazol-2karboxaldehydu a 5 kapek ledové kyseliny octové, ve 3,0 ml methanolu, byl reagován s 1,50 ml 1M roztoku kyanhydroboratu sodného v tetrahydrofuranu.
Po 16,0 hodinách byla reakce přerušena přidáním 5,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla vytřepána mezi 40,0 ml ethylacetátu a 20,0 ml vody. Oddělená organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Urychlenou chromatografií na 8,0 g silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (50: 1,0:0,1), jako elučního činidla, bylo poté získáno 54,0 mg (44%ní výtěžek) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
‘H-NMR (CDC13):
2,60 (d.t.; J = 3,20 Hz a 12,40 Hz; 1H); 2,85 (d.; J = 12,40 Hz; 1H); 3,28 (d.; J = 14,40 Hz; 1H); 3,59 (d.; J = 2,80 Hz; 1H); 3,66 (d.d.; J2,0; 11,60 Hz, 1H); 3,84 (d.; J= 14,40 Hz; 1H); 3,94 (patrný s.; 2H); 4,14 (d.t; J= 2,00; 12,0 Hz; 1H); 4,43 (d.; J = 13,60 Hz; 1H); 4,71 (d.; J = 2,80 Hz; 1H); 4,78 (d.; J= 13,60 Hz; 1H); 6,99 (patrný s.; 2H); 7,25 - 7,48 (m.; 6H); 7,72 (s.; 1H).
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/z 486 (100 %; M+H).
Příklad 37
Příprava 4-(2-imidazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladě 36, za použití příslušného vhodného výchozího materiálu.
'H-NMR (CDClj):
2,53 (d.t.; J = 11,0 Hz a 3,0 Hz; 1H); 2,74 (d.; J = 12,0 Hz; 1H); 3,23 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 3,32 (d.; J = 15,0 Hz; 1H); 3,66 (d.; J = 15,0 Hz; 1H); 3,77 (t.d.; J = 11,0 Hz a 2,0 Hz; 1H); 3,99 (m.; 1H); 4,44 (m.; 2H); 4,80 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 6,94 (s.; 2H); 7,20 - 7,45 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H).
- 102CZ 288241 B6
Příklad 38
Příprava 4-(5-(imidazol)-methyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladě 36, za použití příslušného vhodného výchozího materiálu.
'H-NMR (CDCIj):
2,47 (t.d.; J= 12,0 Hz a 3,0 Hz; 1H); 2,83 (d.; J= 12,0 Hz; 1H); 3,20 (m.; 2H); 3,61 (d.; J = 14,0 Hz; 1H); 3,79 (t.d.; J = 12,0 Hz a 2,0 Hz; 1H); 3,96 (m.; 1H); 4,44 (m.; 2H); 4,80 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 6,81 (s.; 1H); 7,28 - 7,45 (m.; 7H); 7,60 (s.; 1H); 7,66 (s.; 1H).
Příklad 39
Příprava 4-(aminokarbonylmethyl)-2-{S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v Příkladě 15, za použití příslušného, vhodného výchozího materiálu.
'H-NMR (CDC13):
2,54 (t.d.; J = 11,0 Hz a 2,0 Hz; 1H); 2,64 (d.; J = 17,0 Hz; 1H); 2,93 (d.; J 12,0 Hz; 1H); 3,14 (d.; J = 17,0 Hz; 1H); 3,27 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 3,83 (t.d.; J = 11,0 Hz a 2,0 Hz; 1H); 4,05 (m.; 1H); 4,46 (m.; 2H); 4,81 (d.; J= 13,0 Hz; 1H); 5,62 (š.s.; 1H); 6,80 (š.s.; 1H); 7,28-7,32 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H).
Příklady 40 až 43
Příprava 4-(3-( 1,2,4-triazol)-methyl)-2-(3-(terc.-butyI)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolinu
4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)-methyl)-2-(3-(terc.-butyl)-5-methylben2yloxy)-3-fenylmorfolinu
4-(2-(imidazol)-methyl}-2-(3-(terc.-butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolinu
4-(4-(imidazol)-methyl)-2-(3-(terc.-butyl)-5-methylbenzyloxy)-3-fenylmorfolinu
Každá jednotlivá, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena postupy, popsanými v Příkladech 15,17 a 18, za použití příslušně substituovaných, výchozích materiálů a reagens.
Příklad 44
Příprava 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 3,5-dichlorbenzylalkoholtrifluormethansulfonátu
-103CZ 288241 B6
Roztok 6,09g (34,40mmol) 3,5-dichlorbenzylalkoholu; a 8,48g (41,30mmol) 2,6-di-tercbutyl-4-methylpyridinu, ve 280,0 ml vysušeného tetrachlormethanu, byl v atmosféře dusíku reagován při teplotě místnosti s 5,95 ml (35,40 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové.
Krátce po uvedené operaci se vytvořila (po přidání anhydridu), bíle zbarvená sraženina. Po 90,0 minutách byla kašovitá směs odfiltrována v atmosféře dusíku na Schlenkově filtru, a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn.
Zbytek, ve formě dvoufázové olejovité kapaliny, byl v atmosféře dusíku rozpuštěn v 60,0 ml vysušeného toluenu a výsledný roztok byl bezprostředně použit v následujícím, níže popsaném Stupni B.
Stupeň B
Příprava 4-benzyI-2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S}-fenylmorfolinu
Roztok 5,11 g (19,10 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-onu, připraveného v rámci Příkladu 14, popsaného výše; ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl v atmosféře dusíku 20 vychlazen na teplotu minus 75 °C a poté reagován s 20,50 ml (20,50 mmol) 1M roztoku tri— (sek.-butyl)-hydroboratu lithného (L-Selectrid^) v tetrahydrofuranu, přidávaného po kapkách. Po míchání roztoku při teplotě minus 75 °C po dobu 30,0 minut, byl přidán pomocí přívodní trubičky roztok 3,5-dichlorbenzylalkoholtrifluormethansulfonátu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi se udržovala pod minus 60 °C.
Výsledná reakční směs byla míchána poté v tepelném rozmezí minus 38 °C až minus 50 °C po dobu 9,0 hodin, a poté bylo přidáno 14,0 ml vodného amoniaku a reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě minus 20 °C po dobu 12,0 hodin.
Poté byla reakční směs nalita do směsi 50,0 ml ethylacetátu a 100,0 ml vody, a vzniklé organické a vodné fáze byly odděleny. Vodná fáze byla poté vytřepána 2x se 100,0 ml ethylacetátu a každý jednotlivý extrakt byl promyt se solankou. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a směs byla poté zfiltrována a filtrát byl za vakua zahuštěn.
Získaný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 235,0 g silikagelu za použití 1,50 litru směsi hexany/ethylacetát (100 : 3) a poté s 1,90 litru směsi hexany/ethylacetát (100 : 5), jako elučních činidel.
Bylo získáno 4,40 g (54 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité 40 konzistence, který dle analýzy s ’Η-NMR byl směsí cis- trans izomerů v poměru 8:1.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 430; 428; 426 (M+H; cca 60 %); 268 (M-ArCH2; 100 %); 252 (M-ArCH2O; 75 %); 222 (20%); 159(45%).
’Η-NMR (CDClj; 400 MHz; ppm):
delta, větší (cis) izomer:
2,32 (t.d.; J = 12; 3,60; 1H); 2,84 (patrný t.; J = 13,0; 2H); 3,52 (d.; J = 2,60; 1H); 3,55 (d.k.; J = 11,30; 1,60; 1H); 3,91 (d.; J = 13,30; 1H); 4,12 (t.d.; J = 11,60; 2,40; 1H); 4,29 (d.; J = 13,60;
1H); 4,59 (d.; J = 2,90; 1H); 4,60 (d.; J = 13,60); 6,70 (s.; 2H); 7,13 (t.; J = 1,90; 1H); 7,20 - 7,60 (m.; 8H); 7,53 (š.d.; 2H).
-104CZ 288241 B6
Stupeň C
Příprava 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 0,33 g (0,77 mmol) 4-benzyl-2-(S)-3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 44, Stupeň B, a 0,22 g (1,54 mmol) 1chlorethylchlorformiátu, ve 4,50 ml 1,2-dichlorethanu, byl předložen do tlakové nádobky, která byla ponořena do olejové lázně, vyhřáté na teplotu 110,0 °C. Po míchání probíhajícím po dobu 60,0 hodin byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 7,0 ml methanolu a takto připravený roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut. Poté, po ochlazení, bylo k reakční směsi přidáno několik kapek koncentrované čpavkové vody a roztok byl zahuštěn.
Zbytek byl částečně přečištěn urychlenou chromatografií na 32,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ethylacetát (50:50) a poté ještě za použití směsi hexany/ethylacetát/methanol (50 : 50 : 5), jako elučních činidel.
Bylo získáno 0,051 g (20 %) látky olejovité konzistence, která byla identifikována pomocí ’ΗNMR jako čistý cis-morfolin.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 468; 466; 464 (max. 8 %); 338; 340 (M+H; 25 %); 178 (20 %); 162 (100 %); 132 (20 %).
’Η-NMR (CDCIj; 400 MHz; ppm):
delta 1,89 (š.s.; 1H); 3,09 (d.d.; J = 12,50; 2,90; 1H); 3,23 (t.d.; J = 12,20; 3,60; 1H); 3,59 (d.d.; J = 11,30; 2,50; 1H); 4,03 (t.d.; J = 11,70; 3,0; 1H); 4,09 (d.; J = 2,40; 1H); 4,37 (d.; J = 13,50; 1H); 4,62 (d.; J = 13,30; 1H); 4,67 (d.; J = 2,50; 1H); 6,72 (d.; J= 1,80; 2H); 7,14 (t.; J= 1,80; 1H); 7,25-7,40 (m.; 5H).
Příklad 45
Příprava 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)-methyl)-3-(S)-fenylmorfolinu
Stupeň A
Příprava N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu
Roztok 5,0 g (66,20 mmol) chloracetonitrilu ve 35,0 ml vysušeného methanolu, vychlazený na teplotu 0 °C, byl reagován s 0,105 g (1,90 mmol) methoxidu sodného. Po odstranění ledové lázně byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Po skončení této operace bylo ku směsi přidáno 0,110 ml (1,90 mmol) kyseliny octové a poté ještě 5,80 g (64,90 mmol) methylhydrazinkarboxylátu.
Po 30minutovém míchání při teplotě místnosti byla suspenze za vakua zahuštěna a umístěna přes noc ve vysokovakuové lince.
Bylo získáno 10,50 g (98 %) látky, ve formě žlutě zbarveného prášku, která byla zčásti použita v následujícím, níže popsaném, Stupni C.
- 105CZ 288241 B6
Stupeň B
Příprava 4-(2-(N-methylkarboxy-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-()-fenylmorfolinu, připraveného v rámci Přikladu 44, Stupeň C, popsaného výše; 0,034 g (0,21 mmol) N-methyl-karboxy-2chloracetamidrazonu, připraveného v rámci výše popsaného, předcházejícího stupně A, a 0,044 ml (0,25 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu, v 1,0 ml acetonitrilu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.
Poté byla reakční směs vytřepána mezi 20,0 ml dichlormethanu a 10,0 ml vody a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena síranem sodným a poté byla za vakua zahuštěna.
Získaný zbytek byl přečištěn uiychlenou chromatografií na 35,0 g silikagelu, za použití 1,0 litru směsi dichlormethan/methanol (50: 1), jako elučního činidla, a poté ještě s 500,0 ml směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (25 : 1,0 : 0,05), jako elučního činidla.
Bylo získáno 70,0 mg (cca 100%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 469 (M+H; 60 %); 467 (M+H; 100 %); 291 (40 %); 160 (20 %); 158 (25 %).
‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,48 (t.d.; J = 3,50; 12,20; 1H); 2,53 (d.; J = 14,60; 1H); 2,90 (d.; J = 11,80; 1H); 3,37 (d.; J= 14,60; 1H); 3,52 (d.; J = 2,80; 1H); 3,62 (d.m.; J= 11,40; 1H): 3,75 (s.; 3H); 4,14 (t.d.; J = 2,20; 11,80; 1H); 4,28 (d.; J = 13,50; 1H); 4,58 (d.; J = 13,60); 4,60 (d.; J = 2,80; 1H); 5,45 (š.s.; 2H); 6,74 (d.; J = 1,90; 2H); 7,15 (t.; J = 1,90; 1H); 7,30 - 7,46 (m.; 6H).
Stupeň C
Příprava 2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-(3-(5-oxD-l,2,4-triazol)-methyl)-3-(S)-fenylmorfolinu
Roztok 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-methylkarboxyacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-dichlorbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného, Stupně B; v 6,0 ml xylenů, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 35,0 g silikagelu, za použití nejprve 500,0 ml směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (50 : 1,0 : 0,1), a poté za použití 500,0 ml směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (20 : 1,0 : 0,1), jako elučních činidel.
Bylo získáno 56,0 mg (88 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 437 (M+H; 65 %); 435 (M+H; 100 %); 259 (85 %); 161 (55 %).
-106CZ 288241 B6 ’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,53 (t.; J= 11,70; 3,60; 1H); 2,88 (d.; J = 11,60; 1H); 2,96 (d.; J= 14,30; 1H); 3,54 (d.; J = 2,60; 1H); 3,63 (d.d.; J = 11,60; 1,90; 1H); 3,68 (d.; J = 14,60; 1H); 4,16 (t.; J = 11,70; 2,20; 1H); 4,30 (d.; J = 13,60); 4,58 (d.; J = 2,70; 1H); 4,67 (d.; J = 13,60; 1H); 6,65 (d.; J = 1,80; 2H); 7,07 (t.; J = 1,90; 1H); 7,29-7,44 (m.; 5H); 10,25 (š.s.; 1H); 10,75 (š.s.; 1H).
Příklad 46
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(methoxykarbanoyl-methyl)-3-(S)fenylmorfolinu
Roztok 300,0 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 15, Stupeň C; a 0,35 ml (2,00 mmol) DIEA, tj. Ν,Ν-diisopropylethylaminu, v 5,0 ml acetonitrilu, byl smíchán s 0,19 ml (2,00 mmol) methylbromacetalu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin. Poté byla směs za vakua zahuštěna a zbytek byl vytřepán mezi 30,0 ml etheru a 15,0 ml 0,5N vodného roztoku hydrogensíranu draselného.
Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická fáze promyta s 10,0 ml solanky a vysušena síranem hořečnatým. Po následné filtraci byla organická fáze za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 20,0 g oxidu křemičitého, za použití směsi hexany/ether (80 : 20), jako elučního činidla.
Bylo získáno 351,0 mg (99 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Optická otáčivost (alfaD) = +147,3° (c = 1,60; chloroform)
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 478 (M+H; 40 %); 477 (65 %); 418 (50 %); 250 (95 %); 234 (90 %); 227 (100 %).
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 3,02 (š.d.; 2H); 3,13 (d.; J = 16,90; 1H); 3,36 (d.; J= 16,80); 33,62 (s.; 3H); 3,69 (d.t.; J= 11,70; 2,20; 1H); 4,03 (š.s.; 1H); 4,23-4,32 (m.; 1H); 4,44 (d.; J = 13,30; 1H); 4,68 (d.; J = 2,60; 1H); 4,81 (d.; J = 13,50; 1H); 7,30 - 7,38 (m.; 3H); 7,40 - 7,50 (m.; 3H); 7,70 (s.; 1H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H21F6NO4:
Vypočteno: C 55,35; H 4,43; N 2,93; F 23,88 %
Nalezeno: C 55,09; H 4,43; N 2,83; F 24,05 %
Příklad 47
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(karboxymethyl)-3-(S)-fenylinorfolinu
Roztok 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(methoxykarbonyl-methyl)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 46, ve
2,0 ml tetrahydrofuranu a 0,50 ml vody, byl smíchán s 0,027 ml (0,067 mmol) 2,5N vodným roztokem hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu
5,0 hodin. Poté byly ku směsí přidány 2 kapky 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 3,0 ml vody a směs byla vytřepána s 15,0 ml směsi hexany/ethylacetát (1 : 1).
-107CZ 288241 B6
Izolovaná organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 13,0 g oxidu křemičitého, za použití směsi (250,0 ml) dichlormethan/methanol/kyselina octová (100 : 3 : 1), jako elučního činidla a poté ještě za použití 100,0 ml směsi dichlormethan/methanol/kyselina octová (50:2:0,1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,014 g (90%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 464 (M+H; 90 %); 420 (M-CO2; 10 %); 227 (ArCH2; 35 %); 220 (M-OCH2Ar; 100 %); 161 (20%).
'H-NMR (CDCl3; 400 MHz; ppm):
delta 2,90 (patrný d.; 2H); 3,03 (d.; 1H); 3,33 (d.; 1H); 3,72 (d.; 1H); 3,90 (d.; 1H); 4,25 (t.; 1H); 4,44 (d.; 1H); 4,71 (d.; 1H); 4,79 (d.; 1H); 7,30 - 7,40 (m.; 5H); 7,44 (s.; 2H); 7,71 (s.; 1H).
Příklad 48
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-((2-aminoethyl)-aminokarbonylmethyl)-3-(S)-fenylmorfolinhydrochloridu
Roztok 54,0 mg (0,11 mmol) 2-(S)—(3,5—bis—(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(karboxymethyl)-
3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 46, a 0,15 ml ethylendiaminu (2,30 mmol) v 1,0 ml methanolu, byl míchán při teplotě 55 °C po dobu 48,0 hodin.
Poté byla směs zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 16,0 g oxidu křemičitého, za použití 500,0 ml směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (50: 4:0,1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 57,0 mg (100%) produktu, ve formě olejovité kapaliny, který byl rozpuštěn v etheru a reagován s etherem, nasyceným plynným chlorovodíkem.
Po zahuštění za vakua bylo získáno 58,0 mg (95 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě tužší, olejovité látky.
Hmotnostní spektroskopie (FAB; volná báze):
m/Z 506 (M+H; 100 %); 418 (15 %); 262 (35 %); 227 (30 %); 173 (40 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,56 (d.; J = 15,50; 1H); 2,59 (t.d.; J = 12,0; 3,60; 1H); 2,82 (t.; J = 6,50; 2H); 2,96 (d.; J= 11,80; 1H); 3,21 (d.; J= 15,80; 1H); 3,25-3,40 (m.; 2H); 3,65 (d.; J = 2,60; 1H); 3,67 (patrný d.t.; J = 11,40; 2,0; 1H); 4,18 (t.d.; J = 11,80; 2,60; 1H); 4,33 (d.; J = 13,50; 1H); 4,69 (d.; J = 2,70; 1H); 4,79 (d.; J = 13,50; 1H); 7,25 - 7,40 (m.; 5H); 7,46 (s.; 2H); 7,59 (š.t.; 1H); 7,71 (s.; 1H).
-108CZ 288241 B6
Příklad 49
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)-aminokarbonylmethyl)-3-(S)-fenylmorfolinhydrochloridu
Roztok 59,0 mg (0,12 mmol) 2-()-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(karboxymethyl)-3(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 46, popsaného výše; a 0,21 ml 1,3-propylendiaminu (2,50 mmol), v 1,0 ml methanolu, byl míchán při teplotě 55 °C po dobu 72,0 hodin.
Poté byla reakční směs zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na 16,0 g oxidu křemičitého, za použití 500,0 ml směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (10: 1 : 0,05), jako elučního činidla.
Bylo získáno 56,0 mg (88 %) produktu ve formě látky olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v dichlormethanu a poté reagována s dichlormethanem, nasyceným plynným chlorovodíkem.
Po zahuštěná za vakua, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené látky pastovité konzistence.
Hmotnostní spektroskopie (FAB; volná báze):
m/Z 520 (M+H; 100 %); 418(10 %); 276 (30 %); 227 (20 %); 174 (30 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,64 (pentet; J = 6,60; 2H); 2,53 (d.; J = 15,50; 1H); 2,58 (t.d.; J = 12,00; 3,60; 1H); 2,73 (t.; J= 6,50; 2H); 2,92 (d.; J= 11,80; 1H); 3,19 (d.; J = 15,80; 1H); 3,25-3,40 (m.; 2H); 3,62 (d.; J = 2,60; 1H); 3,65 (patrný d.t.; J = 11,40; 2,0; 1H); 4,16 (t.d.; J = 11,80; 2,60; 1H); 4,41 (d.; J = 13,50; 1H); 4,68 (d.; J = 2,70; 1H); 4,79 (d.; J = 13,50; 1H); 7,25 - 7,40 (m.; 5H); 7,45 (s.; 2H); 7,57 (š.t.; 1H); 7,70 (s.; 1H).
Příklad 50
Příprava 4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinonu a
4-benzyl-5-(R),6-(S)-dimethyl-3-(S)-fenylmorfolinonu
Ku suspenzi 1,70 g (7,0 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycinu, připraveného v rámci Příkladu 13, popsaného výše, v 15,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě 0 °C 6,90 ml (13,90 mmol) trimethylaluminia (2,0M v toluenu). Po uplynutí jedné hodiny, kdy byla reakční směs udržována při teplotě 0 °C, bylo přidáno po kapkách 0,625 ml (7,00 mmol) (+/-)-trans-2,3-epoxybutanu (rozpuštěného ve 2,0 ml dichlormethanu) a poté byla směs míchána při teplotě 22 °C po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs převedena do další reakční baňky, obsahující směs 30,0 ml hexan/dichlormethan (1 : 1), a 30,0 ml 1M roztoku vinanu sodnodraselného, a tato směs byla míchána při teplotě 22 °C po dobu 2,0 hodin.
Poté byly organické a vodné fáze odděleny a vodná vrstva byla vytřepána s 3x 100,0 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty s 25,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a poté za vakua zahuštěny.
-109CZ 288241 B6
Surový alkohol byl rozpuštěn ve 25,0 ml toluenu, a reagován s 93,0 mg (0,49 mmol) kyseliny ptoluensulfonové a tato směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 20,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl vytřepán mezi 15,0 ml diethyletheru a 10,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické vrstvy, byla organická fáze promyta 3 x s 10,0 ml vody. Spojené organické fáze byly promyty s 25,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a za vakua byly zahuštěny.
Urychlenou chromatografií na 145,0 g silikagelu, za použití směsi ethylacetát/hexan (1:4; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno:
567,0 mg laktonu (izomer A) o vysokém Rf a
388,0 mg laktonu (izomer B) o nízkém Rf ’Η-NMR (400 MHz; CDC13):
delta- Izomer A:
1,04 (d.; 3H; J = 8,00 Hz); 1,24 (d.; 3H; J = 8,00 Hz); 2,92 š.k.d.; 1H); 3,41 (d.; 1H; J = 16,0 Hz); 3,62 (d.; 1H; J = 16,0 Hz); 4,38 (s.; 1H); 4,96 (š.k.d. 1H); 7,20 - 7,42 (m.; 8H); 7,58 - 7,64 (m.; 2H).
delta- Izomer B:
1,04 (d.; 3H; J = 10,0 Hz); 1,39 (d.; 3H; J= 10,0 Hz); 3,06 (š.k.d.; 1H); 3,53 (d.; 1H; J = 16,0 Hz); 3,81 (d.; 1H; J = 16,0 Hz); 4,33 (s.; 1H); 4,67 (š.k.d.; 1H); 7,18 - 7,50 (m.; 10H).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
Izomer A:
m/Z 296 (M+H; 100 %); 294 (50 %);
Izomer B:
m/Z 296 (M+H; 100 %); 294 (50 %).
Příklad 51
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)-dimethyl/3-(S)-fenylmorfolinonu
Stupeň A
Příprava 4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 15, Stupeň B, bylo z 251,0 mg (0,85 mmol) Izomeru A, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 50, tj. 4-benzyl-/5-(S)-,6-(R) nebo
5-(R)-6-(S)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu, získáno 238,0 mg (53 %), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (400 MHz; CDClj):
delta 1,03 (d.; 3H; J = 6,70 Hz); 1,13 (d.; 3H; J = 6,60 Hz); 2,61 (k.d.; 1H; J = 2,20 a 6,60 Hz); 3,26 (d.; 1H; J = 13,90 Hz); 3,55 (d.; 1H; J = 13,90 Hz); 3,63 (d.; 1H; J = 7,60 Hz); 4,01 (k.d.;
-110CZ 288241 B6
IH; J = 2,30 a 6,60 Hz); 4,44 (d.; IH; J = 13,10 Hz); 4,53 (d.; IH; J = 7,70 Hz); 4,71 (s.; IH); 4,85 (d.; IH; J = 13,20 Hz); 7,20 -7,35 (m.; 9H); 7,46-7,48 (m.; 2H); 7,67 (s.; IH); 7,81 (s.; IH).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/z 523 (M+H; 100 %); 296 (95 %); 280 (40 %); 227 (50 %).
Stupeň B
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)-dimethyl/3-(S)-fenylmorfolinonu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 15, Stupeň C, bylo z 260,0 mg výchozího materiálu, připraveného v rámci předcházejícího Stupně A, odvozeného z Izomeru A z Příkladu 50 (4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S)dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinon)/, získáno 122,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence (57 %).
’Η-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,19 (d.; 3H; J = 6,50 Hz); 1,27 (d.; 3H; J = 6,70 Hz); 2,97 (kd.; IH; J = 2,90 a 6,90 Hz); 3,96 (d.; IH; J= 7,70 Hz); 4,08-4,11 (m.; 2H); 4,39 (d.; IH; J= 7,70 Hz); 4,50 (d.; IH; J= 13,30 Hz); 4,88 (d.; IH; J= 13,20 Hz); 7,27-7,33 (m.; 3H); 7,40 - 7,42 (m.; 4H); 7,67 (s.; IH).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/z 434 (M+H; 45 %); 227 (35 %); 206 (40 %); 190 (100 %).
Příklad 52
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(R),6-(S) nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl/3-(S)-fenylmorfolinonu
Stupeň A
Příprava 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(R),6-(S) nebo 5-(S),6-(R)dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 15, Stupeň B, bylo ze 449,0 mg (1,52 mmol) Izomeru B, připraveného v rámci Příkladu 50 a popsaného výše, (4-benzyl-/5-(R),6-(S) nebo 5(S)-6-(R)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinon), získáno 400,0 mg (51%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovité konzistence.
’Η-NMR (400 MHz; CDCI3):
delta 0,90 (d.; 3H; J = 6,80 Hz); 1,37 (d.; 3H; J = 6,60 Hz); 2,86 - 2,89 (š.k.d.; IH); 3,47 (d.; IH; J= 15,0 Hz); 3,82-3,85 (m.; 2H); 3,99-4,02 (š.k.d.; IH); 4,45 (d.; IH; J = 13,60 Hz); 4,81 (d.; IH; J = 2,0 Hz); 4,87 (d.; IH; J = 13,50 Hz); 7,17 - 7,83 (m.; 13H).
-111 CZ 288241 B6
Stupeň B
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-5-(S),6-(R) nebo 5-(R),6-(S}-dimethyl/3-(S)-fenylmorfolinonu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 15, Stupeň C, bylo ze 400,0 mg výchozího materiálu připraveného v rámci Stupně A, odvozeného z Izomeru B z Příkladu 50 (4-benzyl-2(S)-(3,5-bis-(trifluormethyI)-benzyloxy)-/5-(R),6-(S), nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl/-3-(S)fenylmorfolinon)/, získáno 230,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olej ovité konzistence.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,08 (d.; 3H; J = 6,70 Hz); 1,38 (d.; 3H; J = 7,0 Hz); 3,41 - 3,45 (š.k.d.; 1H); 3,85 - 3,89 (š.k.d.; 1H); 4,16 (d.; 1H; J = 2,90 Hz); 4,49 (d.; 1H; J = 13,60 Hz); 4,71 (d.; 1H; J = 2,90 Hz); 4,82 (d.; 1H; J = 13,60 Hz); 7,25 - 7,36 (m.; 7H); 7,66 (s.; 1H).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/z 434 (M+H; 35 %); 227 (40 %); 206 (40 %); 190 (100 %).
Příklad 53
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(3-(l,2,4-triazol)-methyl)-/5-(S),6(R) nebo 5-(R),-6,-(S)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu
Směs 62,0 mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(S),6-(R) nebo 5(R),6-(S)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu, připraveného v rámci Příkladu 51, Stupeň B a popsaného výše, 62,0 mg (0,45 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 26,0 mg (0,19 mmol) N-formyl-2-chloracetamidrazonu, připraveného v rámci Příkladu 17, Stupeň A a popsaného výše, ve 2,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2,0 hodin a poté ještě při teplotě 118 °C po dobu 1,50 hodiny.
Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti a reakce byla přerušena přidáním s 5,0 ml vody a naředěním s 15,0 ml ethylacetátu.
Organická a vodná fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta s 2 x 10,0 ml ethylacetátu. Jednotlivé fáze (organické) byly spojeny a byly promyty s 10,0 ml solanky, poté vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a nakonec byly za vakua zahuštěny.
Po zpracování zbytku urychlenou chromatografií na 42,0 g silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol (95 : 5; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno 42,0 mg (57 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré, olejovité kapaliny.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,13 (d.; 3H; J = 6,50 Hz); 1,19 (d.; 3H; J = 6,50 Hz); 2,65 (k.d.; 1H; J = 1,90 a 6,50 Hz); 3,58 (d.; 1H; J = 15,50 Hz); 3,65 (d.; 1H; J = 7,70 Hz); 3,75 (d.; 1H; J = 15,40 Hz); 4,06 (k.d.; 1H; J = 2,20 a 6,60 Hz); 4,45 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 4,54 (d.; 1H; J = 7,70 Hz); 4,84 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 7,28 - 7,37 (m.; 7H); 7,67 (s.; 1H); 7,89 (s.; 1H).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/z 516 (M+H; 52 %); 287 (28 %); 271 (100 %); 227 (40 %); 202 (28 %).
- 112CZ 288241 B6
Příklad 54
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)-methyl)-/5(S),6-(R)- nebo -5-(R),6-(S)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu
Roztok 96,0 mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(S),6-(R) nebo 5(R),6-(S}-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 51, Stupeň B; 92,0 mg (0,66 mmol) uhličitanu draselného a 48,0 mg (0,29 mmol) N-methylkarboxy-2-chloracetamidrazonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 18, Stupeň A, ve 4,0 ml dimethylformamidu, byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 1,50 hodiny a poté ještě při teplotě 120 °C po dobu 3,50 hodiny.
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a vytřepána mezi 15,0 ml vody a 25,0 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla poté vytřepána 3x s 10,0 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly promyty s 10,0 ml solanky, vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a poté byly za vakua zahuštěny.
Zbytek byl částečně přečištěn urychlenou chromatografii na 42,0 g silikagelu, za použití 2,0 litrů směsi dichlormethan/methanol (98 : 2; objem/objem), jako elučního činidla a obohacená frakce byla přečištěna za stejných podmínek.
Bylo získáno 38,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, (33%), ve formě čiré látky olejovité konzistence.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,09 (d.; 3H; J = 6,50 Hz); 1,20 (d.; 3H; J = 6,60 Hz); 2,64 (k.d.; 1H; J = 2,40 a 6,60 Hz); 3,33 (s.; 1H); 3,56 (d.; 1H; J= 7,60 Hz); 4,11 (k.d.; 1H; J= 2,40 a 6,60 Hz); 4,41 (d.; 1H; J= 13,20 Hz); 4,57 (d.; 2H; J = 7,70 Hz); 7,65 (s.; 1H); 9,46 (s.; 1H); 10,51 (s.; 1H); 4,82 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 7,25 - 7,30 (m.; 5H); 7,40 (d.; 2H; J = 5,70 Hz).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/z 531 (M+H; 98 %); 287 (100 %); 227 (80 %); 189 (65 %).
Příklad 55
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(3-(l,2,4-triazol)-methyl)-/5-(R),6-(S) nebo 5-(S),6-(R)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 53, uvedeným výše, bylo ze 75,0 mg (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-/5-(R),6-(S)- nebo -5-(S),6-(R)-dimethyl/-3-(S)fenylmorfolinonu, připraveného v rámci Příkladu 52, Stupeň B, popsaného výše, a po použití urychlené chromatografie (73 g silikagelu a použití směsi dichlormethan/methanol (98: 2; objem/objem), jako elučního činidla), získáno 46,0 mg (52 %), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,04 (d.; 3H; J = 6,60 Hz); 1,46 (d.; 3H; J = 6,70 Hz); 3,05 - 3,08 (m.; 1H); 3,74 - 3,81 (m.; 2H); 3,91 - 3,95 (m.; 2H); 4,41 (d.; 1H; J = 13,20 Hz); 4,69 (d.; 1H; J = 3,20 Hz); 4,82 (d.; 1H; J = 13,50 Hz); 7,31 - 7,35 (m.; 5H); 7,43 - 7,45 (m.; 2H); 7,68 (s.; 1H); 7,91 (s.; 1H);
Hmotnostní spektroskopie (El):
m/z 432 (36 %); 287 (60 %); 270 (65 %); 227 (30 %); 187 (48 %); 83 (100 %).
-113CZ 288241 B6
Příklad 56
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)-methyl)-/55 (R),6-(S)-nebo -5-(S),6-(R)-dimethyl/-3-(S)-fenylmorfolinonu
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 54, uvedeným výše, bylo za použití 86,0 mg (0,20 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-5-(R),6-(S)- nebo -5-(S),6-(R)dimethyl-S-(S)-fenylmorfolinonu, připravených v rámci Příkladu 47, Stupeň B, popsaném výše, 10 a po nasazení urychlené chromatografie na 73,0 g silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol (95 :5; objem/objem), jako elučního činidla, získáno 32,0 mg (30 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,03 (d.; 3H; J = 6,70 Hz); 1,40 (d.; 3H; J = 6,80 Hz); 3,00 (k.d.; 1H; J = 3,80 a 6,80); 3,44 (d.; 1H; J= 16,10 Hz); 3,63 (d.; 1H; J= 16,0 Hz); 3,82 (d.; 1H; J= 3,30 Hz); 3,95 (k.d.; 1H; J = 3,70 a 6,70 Hz; 4,43 (d.; 1H; J= 13,50 Hz); 4,73 (d.; 1H; J= 3,30 Hz); 4,84 (d.; 1H; J = 13,60 Hz); 7,28 - 7,47 (m.; 7H); 7,68 (s.; 1H); 9,52 (d.; 2H).
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/z 531 (M+H; 100 %); 287 (55 %); 227 (25 %); 147 (50 %).
Příklad 57
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(2-(l-(4~benzyl)-piperidin)-ethyl)-3(S)-fenylmorfolinu
K roztoku 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu (50,0 mg; 30 0,12 mmol) a 4-benzyl-l-(2-chlorethyl)--piperidinhydrochloridu (50,0 mg; 0,18 mmol) v 0,50 ml acetonitrilu, bylo při teplotě místnosti přidáno 0,065 ml (0,36 mmol) diisopropylethylaminu. Po uplynutí 60,0 hodin bylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) (5%ní methanol/2%ní triethylamin/93%ní ethylacetát) zjištěno, že reakce proběhla pouze zčásti. Poté byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta s vodou, solankou, vysušena síranem 35 sodným a odpařena.
Preparativní chromatografií na tenké vrstvě (5%ní methanol; 2%ní triethylamin; 93%ní ethylacetát) bylo získáno 36,0 mg (50 %), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,10-1,40 (m.; 2H); 1,40-1,65 (2m; 4H); 1,65-2,05 (m.; 3H); 2,05-2,30 (m.; 1H);
2,35 - 2,50 (m.; a d.; J = 7,0 Hz; 3H); 2,55 (š.t.; J = 11,0 Hz; 1H); 2,65 - 2,80 (m.; 2H); 3,09 (d.; J = 11,0 Hz; 1H); 3,50 (d.; J = 2,50 Hz; 1H); 3,66 (d.d.; J = 2,0 a 11,0 Hz; 1H); 4,15 (d.t.; J = 2,0 45 a 12,0 Hz; 1H); 4,38 a 4,75 (ABk; J = 13,0 Hz; 2H); 4,61 (d.; J = 2,50 Hz; 1H); 7,06 (d.; J = 7,0 Hz; 2H); 7,15 (t.; J = 7,0 Hz; 1H); 7,20 - 7,35 (m.; 5H); 7,36 (m.; 4H); 7,75 (s.; 1H).
Příklad 58
Příprava (S)-(4-fluorfenyl)-glycinu
Pomocí chirální syntézy:
- 114CZ 288241 B6
Stupeň A
Příprava 3-(4-fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyI-2-oxazolidinu
Do tříhrdlé reakční baňky o obsahu 1,0 litru, opatřené odlučovačem, přívodem dusíku, teploměrem a magnetickým tyčkovým míchadlem, vysušené v sušárně a vypláchnuté s dusíkem, byl předložen roztok 5,09 g (33,0 mmol) kyseliny 4-fluorfenyloctové ve 100,0 ml bezvodého etheru. Zmíněný roztok byl vychlazen na teplotu minus 10 °C a reagován nejprve s 5,60 ml (40,0 mmol) triethylaminu a poté se 4,30 ml (35,00 mmol) trimethylacetylchloridu. Po této reakci se bezprostředně vytvořila bíle zbarvená sraženina. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě minus 10 °C po dobu 40,0 minut, a poté byla ochlazena na teplotu minus 78 °C.
Do další reakční baňky s kulatým dnem, o obsahu 250,0 ml, opatřené odlučovačem a magnetickým tyčkovým míchadlem, vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, byl předložen roztok 5,31 g (30,00 mmol) 4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Zmíněný roztok byl míchán v lázni chlazené směsí pevného oxidu uhličitého a acetonu po dobu 10,0 minut, a poté bylo k němu přidáno pomalu 18,80 ml 1,6M n-butyllithia ve formě roztoku v hexanu.
Po 10,0 minutách byl lithiovaný roztok oxazolidinonu přidán pomocí přívodní trubičky do směsi umístěné ve tříhrdlé baňce. Chladicí lázeň, ve které se výsledná reakční směs nacházela, byla odstavena, a směs byla vytemperována na teplotu 0 °C.
Poté byla reakce přerušena přidáním 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, převedena do baňky o obsahu 1,0 litru a poté byl ether a tetrahydrofuran za vakua odstraněn.
Zahuštěná reakční směs byla vytřepána mezi 300,0 ml dichlormethanu a 50,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny. Organická fáze byla poté promyta s 200,0 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové; 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua zahuštěna.
Urychlenou chromatografíí na 400,0 mg silikagelu za použití směsi hexany/ether (3 : 2; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno 8,95 g látky olejovité konzistence, která ponechána v klidu pomalu tuhla.
Po překrystalizaci ze směsi hexany/ether (10 : 1); bylo získáno 7,89 g (83 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 64 až 66,0 °C
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 314 (M+H; 100 %); 177 (M-ArCH2CO+H; 85 %);
‘H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 2,76 (d.d.; 1H; J= 13,20; 9,20); 3,26 (d.d.; J= 13,20; 3,20); 4,16-4,34 (m.; 4H); 4,654,70 (m.; 1H); 7,02 - 7,33 (m.; 9H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C18H16FNO3:
Vypočteno: C 69,00; H 5,15; N 4,47; F 6,06 % Nalezeno: C 68,86; H 5,14; N 4,48; F 6,08 %
-115CZ 288241 B6
Stupeň B
Příprava 3-(S)-azido-(4-fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu
Do tříhrdlé reakční baňky o obsahu 1,0 litru, opatřené odlučovačem, přívodem dusíku, teploměrem a magnetickým tyčkovým míchadlem, vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, bylo předloženo 58,0 ml 1M roztoku draselné soli bis-(trimethylsilyl)amidu v toluenu a 85,0 ml tetrahydrofuranu a tato směs byla vychlazena na teplotu minus 78 °C.
Do další reakční baňky s kulatým dnem, o obsahu 250,0 ml, opatřené odlučovačem a magnetickým tyčkovým míchadlem, vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, byl předložen roztok 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 58, Stupeň A, ve 40,0 ml tetrahydrofuranu. Roztok acyloxazolidinonu byl poté míchán v lázni chlazené směsí pevného oxidu uhličitého/acetonu, po dobu 10,0 minut, a poté byl převeden pomocí přívodně trubičky do roztoku bis-(trimethylsilyl)amidu takovou rychlostí, aby vnitřní teplota reakční směsi se udržovala pod minus 70 °C.
Poté byla baňka po acyloxazolidinovém roztoku propláchnuta 15,0 ml tetrahydrofuranu a tento proplachovací roztok byl pomocí přívodně trubičky převeden do reakční směsi a výsledná reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 78 °C po dobu 30,0 minut.
Do reakční baňky s kulatým dnem, o obsahu 250,0 ml, opatřené odlučovačem a magnetickým tyčkovým míchadlem, vysušené v sušárně a propláchnuté dusíkem, byl předložen roztok 10,89 g (35,00 mmol) 2,4,6-triisopropylfenylsulfonylazidu, ve 40,0 ml tetrahydrofuranu. Roztok azidu byl poté míchán za chlazení v lázni se směsí pevného oxidu uhličitého/acetonu po dobu 10,0 minut, a poté byl převeden pomocí přívodně trubičky do reakční směsi tak, aby vnitřní teplota směsi se udržovala pod minus 70 °C.
Po 2,0 minutách byla reakce přerušena přidáním 6,0 ml ledové kyseliny octové, a po odstavení chladicí lázně byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Zakalená reakční směs byla vytřepána mezi 300,0 ml ethylacetátu a 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po oddělení organické a vodné fáze byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován pomocí urychlené chromatografie na 500,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/dichlormethan (poměry 2:1; objem/objem) a poté ještě se stejnou směsí, připravenou v poměru 1 :1, jako elučních Činidel.
Bylo získáno 5,45 (67 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
IR spektrum (čisté; cm-1): 2104; 1781; 1702.
’Η-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 2,86 (d.d.; 1H; J = 13,20; 9,60); 3,40 (d.d.; 1H; J= 13,20; 3,20); 4,09-4,19 (m.; 2H); 4,62 - 4,68 (m.; 1H); 6,14 (s.; 1H); 7,07 - 7,47 (m.; 9H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CuHisFN^:
Vypočteno: C 61,01; H 4,27; N 15,81; F 5,36 % Nalezeno: C 60,99; H 4,19; N 15,80; F 5,34 %
-116CZ 288241 B6
Stupeň C
Příprava (S)-azido-(4-fluorfenyl)-octové kyseliny
Roztok 5,40 g (15,20 mmol) 3-((S)-azido-(4-fluorfenyl))-acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinonu, připraveného v rámci Příkladu 58, Stupeň B, popsaného výše; ve 200,0 ml směsi tetrahydrofuran/voda (3:1; objem/objem), byl míchán v ledové lázni po dobu 10,0 minut. K tomuto roztoku bylo poté přidáno 1,28 g (30,40 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného (najednou) a výsledná reakční směs byla míchána za chlazení po dobu 30,0 minut, a poté byla vytřepána mezi 100,0 ml dichlormethanu a 100,0 ml nasyceného vodného roztoku 25%ního hydrogenuhličitanu sodného; a organická a vodná fáze byly odděleny.
Vodná fáze byla poté promyta 2x se 100,0 ml dichlormethanu a okyselena na pH2,0 s 2N roztokem (vodným) kyseliny chlorovodíkové. Výsledná reakční směs byla poté vytřepána 2x se 100,0 ml ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a promyty s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a za vakua byly zahuštěny.
Bylo získáno 2,30 g (77 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita v následujícím, dále popsaném, Stupni D, bez dalšího čištění.
IR spektrum (čisté: cm“1): 2111; 1724 ’Η-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 5,06 (s.; 1H): 7,08 - 7,45 (m.; 4H); 8,75 (š.s.; 1H).
Stupeň D
Příprava (S)-(4-fluorfenyl)-glycinu
Směs 2,30 g (11,80 mmol) (S)-azido-(4-fluorfenyl)-octové kyseliny, připravené v rámci předcházejícího Příkladu 58, Stupeň C; 250,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí a 160,0 ml směsi voda/kyseliny octová (3:1; objem/objem), byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována přes Celit a reakční baňka i filtrační koláč byly důkladně promyty’ s cca 1,0 litrem směsi voda/octová kyselina (3 : 1; objem/objem).
Poté byl filtrát za vakua zahuštěn na objem cca 50,0 ml a po přidání 300,0 ml toluenu byla směs zahuštěna až na pevný zbytek, který byl nasuspendován do směsi methanol/ether (1:1; objem/objem), zfiltrován a vysušen.
Bylo získáno 1,99 g (100 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
’Η-NMR (400 MHz; D2O + NaOD):
delta 3,97 (s.; 1H); 6,77 (patrný t.; 2H; J = 8,80); 7,01 (patrný t.; 2H; J = 5,60).
Postup pomocí štěpení:
Stupeň A'
Příprava 4-fluorfenylacetylchloridu
Roztok 150,0 g (0,974 mol) kyseliny 4-fluorfenyloctové a 1,0 ml N,N-dimethylformamidu v 500,0 ml toluenu, byl zahříván s 20,0 ml thionylchloridu na teplotu 40 °C. Poté bylo během 1,50 hodiny přidáno po kapkách dalších 61,20 ml thionylchloridu. Po skončení této operace byl
-117CZ 288241 B6 roztok zahříván na teplotu 50 °C po dobu 1,0 hodiny, a po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek, ve formě olejovité látky, destilován za sníženého tlaku 0,1995 kPa.
Bylo získáno 150,40 g (89,5 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 68,0 až 70,0 °C
Stupeň B'
Příprava methyl-2-brom-2-(4-fluor)-fenylacetátu
Směs 150,40 g (0,872 mol) 4-fluorfenylacetylchloridu, připraveného v předcházejícím Stupni A, Příkladu 58, popsaného výše; a 174,50 g (1,09 mol) bromu, byla ozařována při teplotě 40,0 až 50,0 °C křemíkovou lampou po dobu 5,0 hodin. Poté byla reakční směs přidána po kapkách ke 15 400,0 ml methanolu a tento roztok byl míchán po dobu 16,0 hodin.
Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek ve formě látky olejovité konzistence destilován za sníženého tlaku 0,1995 kPa.
Bylo získáno 198,50 g (92 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 106,0 až 110,0 °C
Stupeň C'
Příprava methyl(±)-(4-fluorfenyl)-glycinu
Roztok 24,70 g (0,10 mol) methyl-2-brom-2-(4-fluor)-fenylacetátu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B', Příklad 58, a 2,28 g (0,01 mol) benzyltriethyl30 amoniumchloridu ve 25,0 ml methanolu, byl smíchán se 6,80 g (0,105 mol) natriumazidu a výsledná reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 20,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována a filtrát byl naředěn s 50,0 ml methanolu a poté byl hydrogenován za přítomnosti 0,50 g 10%ního palladia na aktivním uhlí při tlaku 0,35 MPa po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.
Zbytek byl vytřepán mezi 10%ní vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát. Organická, oddělená fáze, byla promyta s vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua zahuštěna.
Bylo získáno 9,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
Stupeň D'
Příprava methyl(S)-(4-fluorfenyl)-glycinátu
Roztok 58,40 g methyl-(±)-4-fluorfenylglycinátu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C', Příklad 58, ve 110,0 ml směsi ethanol/voda, byl smíchán s roztokem 28,60 g (0,0799 mol) O,O'-(+)-dibenzoylvinné kyseliny ((+)-DBT), ve 110,0 ml směsi ethanol/voda (7:1; objem/objem), a výsledná reakční směs byla ponechána zrát při teplotě místnosti.
Po dokončení krystalizaci bylo přidáno 220,0 ml ethylacetátu a výsledná směs byla ochlazena na teplotu minus 20 °C, a po zfiltrování bylo získáno 32,40 g methyl-(S)-(4-fluorfenyl)-glycinátu, (+)-DBT sůl, (enantiomemí přebytek = 93,20 %).
-118CZ 288241 B6
Matečné louhy byly poté za vakua zahuštěny a volná báze byla uvolněna vytřepáním mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného.
Takto získaná volná báze v roztoku 110,0 ml směsi ethanol/voda (7:1; objem/objem), byla smíchána s roztokem 28,60 g (0,0799 mol) O,O'-(-)-dibenzoylvinné kyseliny ((-)-DBT) (28,60 g; 0,0799 mol) ve 110,0 ml směsi ethanol/voda (7:1; objem/objem) a výsledná reakční směs byla ponechána zrát při teplotě místnosti.
Po dokončené krystalizaci bylo přidáno 220,0 ml ethylacetátu a výsledná směs byla ochlazena na teplotu minus 20 °C. Po zfiltrování bylo získáno 47,0 g methyl-(R)-(4-fluorfenyl)-glycinátu, (-)-DBT sůl (enantiomemí přebytek = 75,80 %).
Po zpracování matečných louhů za přidání (+)-DBT byl získán druhý podíl, tj. 7,40 g (S)-(4fluorfenyl)-glycinátu, (+)-DBT sůl (enantiomemí přebytek = 96,4 %).
Dva spojené podíly (S)-aminoesteru (39,80 g) ve směsi 200,0 ml ethanol/voda (7:1; objem/objem), byly zahřívány po dobu 30,0 minut a poté byly ochlazeny na teplotu místnosti.
Po dalším přidání ethylacetátu, ochlazení a filtraci, bylo získáno 31,70 g (S)-(4-fluorfenyl)glycinátu (+)-DBT sůl (enantiomemí přebytek > 98 %).
Enantiomemí přebytky byly stanoveny chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií Crownpak CR (+) 5% methanolu ve vodné kyselině chloristé; pH2,0; 1,50 ml/min./ teplota 40 °C.
Směs 17,50 g (S)-(4-fluorfenyl)-glycinátu; (+)-DBT sole a 32,0 ml 5,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové (32,0 ml), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a zbytek byl rozpuštěn ve 40,0 ml vody.
Vodný roztok byl promyt 3 x se 30,0 ml ethylacetátu a jednotlivé fáze byly odděleny.
Po úpravě pH vodné fáze na 7,0 za použití hydroxidu amonného, byla vzniklá sraženina odfiltrována.
Bylo získáno 7,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (enantiomemí přebytek = 98,80 %).
Příklad 59
Příprava 3-(S)-(4-fluorfeny l)-4-benzyl-3-morfol inonu
Stupeň A
Příprava N-benzyl-(S)-(4-fluorfenyl)-glycinu
Roztok 1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluorfenyl)-glycinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 58; a 1,12 ml (11,10 mmol) benzaldehydu, v 11,10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a v 11,0 ml methanolu, byl reagován při teplotě 0 °C se 165,0 mg (4,40 mmol) hydroboratu sodného. Po odstavení chladicí lázně byla výsledná reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Poté byl k reakční směsi přidán další podíl benzaldehydu (1,12 ml; 11,10 mmol) a 165,0 mg (4,40 mmol) hydroboratu sodného a reakční směs byla dále míchána po dobu 1,50 hodiny, a poté byla vytřepána mezi 100,0 ml etheru a 50,0 ml vody; a organická a vodná fáze byly odděleny.
-119CZ 288241 B6
Oddělená vodná fáze byla zfiltrována za účelem odstranění malých množství nerozpustného materiálu, a filtrát byl okyselen s vodným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5,0 a vysrážená pevná látka byla odfiltrována a promyta důkladně nejprve vodou a poté etherem, a nakonec byla vysušena.
Bylo získáno 1,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
’Η-NMR (400 MHz; D2O + NaOD):
delta 3,33 (AB k.; 2H; J = 8,40); 3,85 (s.; 1H); 6,79 - 7,16 (m.; 4H).
Stupeň B
Příprava 3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinonu
Směs 1,95 g (7,50 mmol) N-benzyl-(S}-(4-fluorfenyl)-glycinu; 3,90 ml (22,50 mmol) N,Ndiisopropylethylaminu; 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dibromethanu a 40,0 ml N,N-dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 20,0 hodin, přičemž při postupném zahřívání došlo k rozpuštění všech pevných složek.
Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna. Zbytek byl vytřepán mezi 250,0 ml etheru a 100,0 ml 0,5N roztoku hydrogensíranu draselného a organická a vodná fáze byly odděleny.
Organická fáze byla poté promyta se 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; 3x se 150 ml vody, a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 125,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (3:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,58 g (74%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
’Η-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 2,65 (d.t.; 1H; J= 3,20; 12,80); 3,00 (d.t.; 1H; J= 12,80; 2,80); 3,16 (d.; 1H; J= 13,60); 3,76 (d.; 1H; J= 13,60); 4,24 (s.; 1H); 4,37 (d.t.; 1H; J= 13,20; 3,20); 4,54 (d.t.; 1H; J= 2,80; 13,2); 7,07- 7,56 (m.; 9H).
Příklad 60
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 72%ním výtěžku ze 3-(S)-(4-fluorfenyl}-4benzyl-2-morfolinonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 59, za použití analogického postupu, popsaného ve výše uvedených Stupních A a B, Příkladu 15.
’H-NMR (200 MHz; CDC13):
delta 2,37 (d.t.; 1H; J = 3,60; 11,80); 2,83 - 2,90 (m.; 2H); 3,55 - 3,63 (m.; 2H); 3,85 (d.; 1H; J = 13,40); 4,14 (d.t.; 1H; J = 2,0; 11,80); 4,44 (d.; 1H; J = 13,60); 4,66 (d.; 1H; J = 2,80); 4,79 (d.; 1H; J = 13,40); 7,00 - 7,70 (12H).
- 120CZ 288241 B6
Příklad 61
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 70%ním výtěžku ze 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 60, za použití analogického postupu, popsaného výše ve Stupni C, Příkladu 15.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 424 (M+H; 40 %).
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,80 (š.s.; 1H); 3,11 (patrný d.d.; 1H; J = 2,20; 12,40); 3,25 (d.t; 1H; J = 3,60; 12,40); 3,65 (patrný d.d.; 1H;J = 3,6O; 11,40); 4,05 (d.t.; 1H;J = 2,2O; 11,8); 4,11 (d.; 1H; J = 2,20); 4,53 (d.; 1H; J = 13,60); 4,71 (d.; 1H; J = 2,20); 4,83 (d.; 1H; J = 13,60); 7,04 (t; 2H; J = 7,20); 7,33 7,37 (m.; 2H); 7,42 (s.; 2H); 7,72 (s.; 1H).
Příklad 62
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy}-3-(S}-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazol)-methylmorfblinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 69%ním výtěžku ze 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-morfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 61, za použití analogického postupu, popsaného výše, v Příkladu 18.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 521 (M+H; 100 %) 'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 2,55 (d.t.; 1H; J = 3,60; 12,0); 2,91 (d.; 1H; J= 11,60); 2,93 (d.; 1H; J= 14,40); 3,57 (d.; 1H; J = 2,80); 3,59 (d.; 1H;J= 14,40); 3,67-3,70 (m.; 1H); 4,18 (d.t; 1H;J = 2,4O; 11,60); 4,48 (d.; 1H; J = 13,60); 4,65 (d.; 1H; J = 2,80); 4,84 (d.; 1H; J = 13,60); 7,07 (t.; 2H; J = 8,40); 7,40 (s.; 2H); 7,45 - 7,48 (m.; 2H); 7,68 (s.; 1H); 10,04 (š.s.; 1H); 10,69 (š.s.; 1H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H19F7N4O3:
Vypočteno: C 50,78; H 3,68; N 10,77; F 25,55 %
Nalezeno: C 50,89; H 3,76; N 10,62; F 25,56 %
Příklad 63
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(3-pyridyl)-methylkarbonyl)-3-(R)fenylmorfolinu
Roztok 55,0 mg (0,315 mmol) 4-pyridyloctové kyseliny, v 1,0 ml dichlormethanu, obsahujícím 0,079 ml (0,715 mmol) N-methylmorfolinu; 53,0 mg (0,37 mmol) 1-hydroxybenztriazolhydrátu a 73,0 mg (0,37 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, byl míchán po dobu 10,0 minut. Poté byl ku zmíněnému roztoku přidán roztok 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 33, v 1,0 ml dichlormethanu.
-121 CZ 288241 B6
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin a poté byla vytřepána mezi vodu a dichlormethan. Izolovaná organická fáze byla promyta s vodou a solankou a vysušena filtrací přes síran sodný.
Po zahuštění filtrátu byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití 70%ní směsi ethylacetát/hexan, jako elučního činidla.
Bylo získáno 152,0 mg (100%ní výtěžek) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 3,00- 3,85 (m.; 5H); 3,95 a 4,40 (š.s.; 1H); 4,66 (d.; J= 13,00 Hz; 1H); 4,82 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 5,0 a 5,90 (š.s.; 1H); 5,23 (s.; 1H); 7,10 - 7,65 (m.; 7H); 7,80 (m.; 3H); 8,43 (š.s.; 2H).
Příklad 64
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-{trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(methoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolinu
K roztoku 0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 33, ve 2,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,16 g (0,77 mmol) methyl-6-bromhexanoátu; 0,155 g (1,12 mmol) uhličitanu draselného a 2 krystalky tetrabutylamoniumjodidu.
Výsledná reakční směs byla zahřívána v lázni vyhřáté na teplotu 60 °C po dobu 36,0 hodin. Během této doby bylo ale zjištěno, pomocí chromatografie na tenké vrstvě, že reakce neproběhla úplně a teplota lázně byla zvýšena na 100 °C.
Po 3,0 hodinách byla reakční směs ochlazena a zředěna s ethylacetátem. Ethylacetátová roztok byl promyt 2x s vodou a poté solankou a vysušen síranem sodným.
Po zahuštění filtrátu byl zbytek chromatografován za použití 30%ní směsi ethylacetát/hexan, jako elučního činidla.
Bylo izolováno 220,0 mg (65 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
'H-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,00 - 1,40 (m.; 4H); 1,47 (m.; J = 8,0 Hz; 2H); 1,95 (m.; 1H); 2,20 (t.; J = 8,0 Hz; 2H); 2,35 (m.; 2H); 2,90 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 3,07 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 3,62 (s.; 3H); 3,81 (t.d.; J = 8,00 Hz a 2,0 Hz; 1H); 4,04 (d.d.; J = 10,0 Hz a 2,0 Hz; 1H); 4,36 (d.; J = 7,0 Hz; 1H); 4,40 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 4,79 (d.; J = 13,0 Hz; 1H); 7,20 - 7,40 (m.; 7H); 7,66 (s.; 1H).
Příklad 65
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolinu
Roztok 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(methoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 64; ve 3,0 ml methanolu, byl zmýdelněn s 0,50 ml 5N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 65 °C, probíhající reakcí po dobu 40,0 minut. Poté byl roztok ochlazen, zahuštěn a zbytek byl naředěn s vodou.
-122CZ 288241 B6
Vodný roztok byl poté upraven pomocí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH6,0 a vytřepán s ethylacetátem. Izolovaná organická fáze byla promyta se solankou, vysušena a nakonec zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografíí za použití směsi 50%ní směsi ethylacetát/hexan, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,13 g (89 %) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Ή-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,0-1,50 (m.; 4H); 1,50 (m.; 2H); 2,20 (m.; 2H); 2,35 (m.; 2H); 2,90 (d.; J = 13,00 Hz; IH); 3,08 (d.; J = 7,0 Hz; IH); 3,82 (t.; J = 8,00 Hz; IH); 4,09 (d.; J = 7,0 Hz; IH); 4,38 (s.; IH); 4,40 (d.; J = 13,0 Hz; IH); 4,79 (d.; J = 13,0 Hz; IH); 7,20 - 7,40 (m.; 7H); 7,66 (s.; IH).
Příklad 66
Příprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(methylaminokarbonylpentyl)-6-oxohexyl)-3-(R)-fenylmorfolinu
Roztok 116,0 mg (0,22 mmol) 2-()-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3(R)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 65; v 1,0 ml dichlormethanu, byl reagován s 40,0 mg 1-hydroxybenztriazolhydrátu (0,29 mmol); 57,0 mg (0,29 mmol) l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a s 0,037 ml N-methylmorfolinu. Po 10,0 minutách bylo k výše zmíněné reakční směsi přidáno 0,027 ml (0,30 mmol) vodného (40%ního) roztoku methylaminu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4,0 hodin.
Poté byla směs naředěna s vodou a vytřepána s dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty byly promyty s vodou a se solankou, a vysušeny síranem sodným. Po zfiltrování byly zahuštěny.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,10 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Ή-NMR (400 MHz; CDC13):
delta 1,0 - 1,40 (m.; 4H); 1,47 (m.; 2H); 1,95 (m.; IH); 2,04 (t.; J = 8,0 Hz; 2H); 2,35 (m.; 2H); 2,74 (d.; J= 5,0 Hz; 3H); 2,89 (d.; J = 12,0 Hz; IH); 3,08 (d.; J= 7,0 Hz; IH); 3,81 (t.; J = 7,0 Hz; 1H); 4,02 (d.; J = 11,0 Hz; IH); 4,36 (d.; J = 7,0 Hz; IH); 4,39 (d.; J = 13,0 Hz; IH); 4,79 (d.; J = 13,0 Hz; IH); 5,03 (š.s.; IH); 7,20 - 7,40 (m.; 7H); 7,65 (s.; IH).
Příklad 67
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolinu
Roztok 2,67 g (10,00 mmol) 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 14; ve 40,0 ml tetrahydrofuranu, byl ochlazen na teplotu minus 78 °C. Vychlazený roztok byl poté reagován se l,0M roztokem L-Selectridu^, tj. tri-sek.-butylhydroboratu lithného v tetrahydrofuranu, přičemž vnitřní teplo a reakční směsi byla udržována pod minus 70 °C.
Alternativně lze použít pouhý 6%ní přebytek L-Selectridu^.
-123 CZ 288241 B6
Výsledná reakční směs byla míchána za chlazení po dobu 45 minut a poté bylo přidáno 3,60 ml (20,00 mmol) 3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoylchloridu. Výsledná, žlutě zbarvená směs, byla poté za chlazení míchána po dobu 30,0 minut a poté byla reakce přerušena přidáním 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Pro tento účel lze alternativně použít také kyselinu octovou.
Zakalená směs byla vytřepána mezi 300,0 ml etheru a 50,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny. Organická vrstva byla poté vysušena síranem hořečnatým a vodná vrstva byla vytřepána se 300,0 ml etheru. Tento extrakt byl vysušen a spojen s původní organickou fází. Poté byly spojené organické fáze za vakua zahuštěny.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 150,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (37 : 3; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,06 g (80 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
‘H-NMR (CDC13; 200 MHz; ppm):
delta 2,50 (d.t.; J -3,40; 12,0; 1H); 2,97 (patrný d.; J= 12,00; 1H); 2,99 (d.; J= 13,60; 1H); 3,72 - 3,79 (m.; 1H); 3,82 (d.; J = 2,60; 1H); 4,00 (d.; J = 13,60; 1H); 4,20 (d.t.; J = 2,40; 11,60); 6,22 (d.; J = 2,60; 1H); 7,22 - 7,37 (m.; 7H); 7,57 (patrný d.; J = 6,80; 2H); 8,07 (s.; 1H); 8,47 (s.; 2H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H2iF6NO3:
Vypočteno: C 61,29; H 4,16; N 2,75; F 22,38 %
Nalezeno: C 61,18; H 4,14; N 2,70; F 22,13 %
Příklad 68
Příprava 2-(R)-(l-(3,5-bis-(trifluormethyl}-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolinu
Stupeň A
Příprava dimethyltitanocenu
Roztok 2,49 g (10,0 mmol) titanocendichloridu tj. /bis-(cyklopentyldienyl)-titanium dichlorid/, v 50,0 ml etheru, byl v zatemněné místnosti reagován při teplotě 0 °C se 17,50 ml 1,4 M roztoku methyllithia v etheru, přičemž vnitřní teplota reakční směsi byla udržována na nižších hodnotách než 5 °C. Výsledný žlutooranžově zbarvená směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut a poté byla reakce přerušena pomalým přidáváním 25,0 g ledu. Zakalená reakční směs byla zředěna s 50,0 ml etheru a s 25,0 ml vody a organická a vodná fáze byly odděleny.
Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Bylo získáno 2,03 g (98 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě vůči světlu citlivé, pevné látky.
Alternativně lze dimethyltitanocen připravit z methylmagnesiumchloridu.
Dimethyltitanocen lze skladovat ve formě toluenového roztoku při teplotě 0 °C nejméně po dobu 2 týdnů, aniž by docházelo ku zjevné chemické degradaci.
-124CZ 288241 B6 'H-NMR (CDC13; 200 MHz; ppm): delta 0,15 (s.; 6H); 6,06 (s.; 10 H).
Stupeň B
Příprava 2-(R)-l-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolinu
Roztok 2,50 g (4,90 mmol) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 67; a 2,50 g (12,0 mmol) dimethyltitanocenu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A, Příkladu 68; ve 35,0 ml směsi tetrahydrofuran/toluen (1:1; objem/objem), byl míchán v olejové lázni vyhřáté na teplotu 80 °C po dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 150,0 g silikagelu za použití směsi hexany/dichlormethan (3:1; objem/objem), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,71 g (69 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
Alternativně lze produkt izolovat krystalizací z methanolu a následným vysrážením titanových zbytků.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): = m/Z 508 (M+H; 25 %).
‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,42 (d.t.; J = 3,60; 12,0; 1H); 2,89 (patrný d.; J = 11,60); 2,92 (d.; J = 13,60; 1H); 3,61 -
3,66 (m.; 1H); 3,73 (d.; J = 2,80; 1H); 4,00 (d.; J = 13,60; 1H); 4,09 (d.t.; J = 2,40; 11,60; 1H); 4,75 (d.; J = 2,80; 1H); 4,79 (d.; J = 2,80; 1H); 5,36 (d.; J = 2,40; 1H); 7,23 - 7,41 (m.; 7H); 7,63 (patrný d.; J = 7,20; 2H); 7,79 (s.; 1H); 7,91 (s.; 2H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H23F6NO2:
Vypočteno: C 63,90; H 4,57; N 2,76; F 22,46 %
Nalezeno: C 63,71; H 4,53; N 2,68; F 22,66 %
Příklad 69
Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu a
2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
Směs 1,50 g (2,90 mmol) 2-(R)-(l-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-fenyl·4-benzylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 68, a 750,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, ve směsi isopropanol/ethylacetát 3 : 2; objem/objem), byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 48,0 hodin.
Alternativně lze provést hydrogenaci za použití 5%ního palladia na oxidu hlinitém.
Katalyzátor byl odfiltrován přes vrstvu Celitu, a reakční baňka a filtrační koláč byly promyty se 500,0 ml ethylacetátu. Poté byl filtrát za vakua zahuštěn.
Urychlenou chromatografií zbytku na 60,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (2:1; objem/objem), jako elučního činidla, bylo získáno
- 125CZ 288241 B6
106,0 mg 2-(R)-( l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu a
899,0 mg 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, přičemž oba produkty byly ve formě látky olejovité konzistence. Celkový výtěžek 84 %.
Analytické údaje pro
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl}-fenyl)-ethoxy}-3-(S)-fenylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (Cl):
m/Z 420 (M+; 20 %); 178 (100 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,46 (d.; J = 6,80); 1,92 (š.s.; 1H); 3,13 (d.d.; J = 3,0; 12,6; 1H); 3,24 (d.t.; J = 3,60; 12,60; 1H); 3,62 (d.d.; J = 3,60; 11,20); 4,04 (d.; J = 2,40; 1H); 4,14 (d.t.; J = 3,00; 11,20; 1H); 4,48 (d.; J = 2,40; 1H); 4,90 (k.; J = 6,80; 1H); 7,21 - 7,32 (m.; 7H); 7,64 (s.; 1H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2oHi9F6N02:
Vypočteno: C 57,28; Η 4,57; N 3,34; F 27,18 %
Nalezeno: C 57,41; H 4,61; N 3,29; F 27,23 %
Příklad 70
Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy}-3-(S)-fenyl-4~(3-(5-oxo-
1,2,4-triazol)-methylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 2-(R}-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-(N-methylkarboxy-acetamidrazon)-morfolinu
Roztok 945,0 mg (2,30 mmol) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-€thoxy)-3-(S)fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 69; 447,0 mg (2,70 mmol) Nmethylkarboxy-2-chloracetamidrazonu, připraveného v rámci Stupně A, Příkladu 45, uvedeného výše, a 0,78 ml (4,50 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu, v 17,0 ml acetonitrilu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin.
Alternativně lze alkylací provést s dimethylsulfoxidem, za použití uhličitanu draselného, jako báze.
Reakční směs byla za vakua zahuštěna a zbytek byl vytřepán mezi 50,0 ml dichlormethanu a 25,0 ml vody. Izolovaná organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 50,0 g silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (50 : 1,0 : 0,1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,12 g (90 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pěnovité látky.
-126CZ 288241 B6
Stupeň B
Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazol)-methylmorfolinu
Roztok 1,01 g (1,80 mmol) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)fenyl-4-(2-(N-methylkarboxyacetamidrazon)-morfolinu, připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného, Stupně A, v 15,0 ml xylenů, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Volitelně lze použít diisopropylethylamin.
Reakční směs byla poté ochlazena a za vakua byla zahuštěna.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 50,0 g silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (50 : 1,0 : 0,1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 781,0 mg (76 %) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
Surový produkt lze také izolovat přímo do ochlazení reakční směsi.
Přečištěný produkt lze získat překrystalizováním z horkého methanolu (odbarvení aktivním uhlím) a mechanickým zpracováním a vyjmutím s vodou.
Hmotnostní spektroskopie (FAB):
m/Z 517 (M+H; 18 %); 178 (100 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,47 (d.; J = 6,80); 2,01 -2,05 (m.; 2H); 2,55 (d.t.; J = 3,60; 12,0; 1H); 2,91 (d.; J = 10,80;
1H); 2,95 (d.; J = 14,80; 1H); 3,49 (d.; J = 2,40; 1H); 3,65 (d.; J = 14,80; 1H); 3,69 (d.; J = 10,80;
1H); 4,29 (d.t.; J= 2,40; 10,0); 4,38 (d.; J = 2,80; 1H); 4,88 (k.; J = 6,80; 1H); 7,14 (s.; 2H); 7,33 - 7,40 (m.; 5H); 7,62 (s.; 1H); 9,91 (š.s.; 1H); 10,16 (š.s.).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H22F6N4O3:
Vypočteno: C 53,49; H 4,06; N 10,85; F 22,07 %
Nalezeno: C 53,64; H 4,33; N 10,81; F 22,27 %
Příklad 71
Příprava 2-(R)-( 1 —(S)—(3,5-bis-(trifluormethy l)-feny l)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 32%ním výtěžku z 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 69, popsaného výše, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladě 70.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 517 (M+H; 100 %); 259 (50 %).
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,09 (d.; J = 6,40; 3H); 2,47-2,53 (m.; 1H); 2,83 (patrný d.; J= 11,60; 1H); 2,95 (d.;
J = 14,0; 1H); 3,51 - 3,65 (m.; 3H); 4,01 (patrný t.; J = 11,60; 1H); 4,60 (k.; J = 6,40; 1H); 4,84 (d.; J= 2,40; 1H); 7,33-7,51 (m.; 5H); 7,74 (s.; 2H); 7,76 (s.; 1H); 9,51 (š.s.; 1H); 10,00 (š.s.; 1H).
-127CZ 288241 B6
Příklad 72
Příprava 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4—fluor)-fenyM—benzylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 83%ním výtěžku ze 3-()-(4-fluor)-fenyl-4benzyl-2-morfolinonu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 59, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladě 67.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 528 (M+H; 25 %); 270 (100 %).
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,50 (d.t.; J = 3,20; 12,0; 1H); 2,96 (patrný d.; J = 12,0; 1H); 2,98 (d.; J = 13,60; 1H); 3,74 3,78 (m.; 1H); 3,81 (d.; J = 2,80; IH); 3,94 (d.; J = 13,60; 1H); 4,19 (d.t.; J = 2,0; 12,0); 6,20 (d.; J = 2,80; 1H); 6,99 (t.; J = 8,40; 2H); 7,27 - 7,38 (m.; 5H); 7,52 - 7,56 (m.; 2H); 8,09 (s.; 1H); 8,46 (s.; 2H).
Příklad 73
Příprava 2-(R)-(l-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4benzylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 60%ním výtěžku ze 2—<R)~(3,5—bis—(trifluormethyl)-benzyloxy-3-(S)-(4—fluor)-fenyl-4-benzylmorfolinu, připraveného v rámci předcházejícího, výše uvedeného Příkladu 72, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladě 68.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 526 (M+H; 75 %); 270 (100 %).
’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 2,42 (d.t.; J = 3,60; 12,0); 2,90 (patrný d.; J = 12,0; 1H); 2,91 (d.; J = 13,60; 1H); 3,62 -
3,66 (m.; 1H); 3,72 (d.; J = 2,60); 3,94 (d.; J = 13,60; 1H); 4,09 (d.t.; J = 2,40; 12,0; 1H); 4,75 (d.; J = 3,20; 1H); 4,82 (d.; J = 3,20; 1H); 5,32 (d.; J = 2,60; 1H); 7,09 (t.; J = 8,80; 2H); 7,24 7,33 (m.; 5H); 7,58 - 7,62 (m.; 2H); 7,80 (s.; 1H); 7,90 (s.; 2H).
Příklad 74
Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu a
2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu
Směs 1,83 g (3,50 mmol) 2-(R)-(l-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-(4fluor)-fenyl-4-benzylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 73, popsaného výše, a 800,0 mg 5%ního rhodia na oxidu hlinitém jako katalyzátoru, ve 40,0 ml absolutního ethanolu, byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 24,0 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován přes vrstvu Celitu a reakční baňka a filtrační koláč byly promyty s 200,0 ml ethylacetátu.
Poté byl filtrát za vakua zahuštěn a zbytek byl vysušen za vysokého vakua 0,133 kPa do sucha.
-128CZ 288241 B6
Ku zbytku, rozpuštěnému znovu ve 40,0 ml isopropanolu, bylo přidáno 800,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, a výsledná směs byla míchána v atmosféře vodíku po dobu 24,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru přes vrstvu Celitu byla reakční baňka a filtrační koláč promyty s 200,0 ml ethylacetátu, a filtrát byl za vakua zahuštěn.
Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na 50,0 g silikagelu, za použití směsi hexany/ether (2:1; objem/objem) a poté ještě směsi hexany/ether (3 : 2; objem/objem), jako elučních činidel.
Bylo získáno
283,0 mg 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S}-(4-fluor)-fenylmorfolinu a
763,0 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu, přičemž obě jmenované sloučeniny byly ve formě látky olejovité konzistence (Celkový výtěžek 68 %).
Analytické údaje pro sloučeninu:
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 438 (M+H; 65 %); 180 (100 %).
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,47 (d.; J = 6,80; 3H); 1,87 (š.s.; 1H); 3,03 (d.d.; J = 2,80; 12,80); 3,17 (d.t.; J = 4,00; 12,4; 1H); 3,43 - 3,47 (m.; 1H); 3,80 (d.t.; J = 3,20; 11,60); 4,10 (d.; J = 2,20; 1H); 4,70 (k.; J = 6,80; 1H); 4,87 (d.; J= 2,20; 1H); 6,99-7,03 (m.; 2H); 7,23-7,27 (m.; 2H); 7,63 (s.; 2H); 7,66 (s.; 1H).
Analytické údaje pro sloučeninu:
2-(R)-l-(R)-(3,5-bis-(trifluonnethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 438 (M+H; 75 %); 180 (100 %) 'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,16 (d.; J = 6,80); 1,80 (š.s.; 1H); 3,13 (d.d.; J = 3,20; 12,40); 3,23 (d.t.; J = 3,60; 12,40); 3,63 (d.d.; J = 2,40; 11,20); 4,01 (d.; J = 2,40; 1H); 4,13 (d.t.; J = 3,20; 12,00); 4,42 (d.; J = 2,40;
1H); 4,19 (k.; J = 6,80; 1H); 7,04 - 7,09 (m.; 2H); 7,27 - 7,40 (m.; 4H); 7,73 (s.; 1H).
Příklad 75
Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3(5-oxo-l ,2,4-triazol)-methyImorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 79%ním výtěžku ze 2—(R)—(l—(R)—(3,5—bis— (trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 74, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladě 70.
-129CZ 288241 B6
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 535 (M+H; 100 %); 277 (60 %) 'H-NMR (CDC13 + CD3OD; 400 MHz; ppm):
delta 1,48 (d.; J = 6,80; 3H); 2,52 (patrný t.; J = 10,40; IH); 2,85-2,88 (m.; 2H); 3,47 (d.; J = 2,80; IH); 3,63 (d.; J = 14,40; IH); 3,70 (d.d.; J = 2,00; 11,60; IH); 4,24 (patrný t.; J = 10,80; IH); 4,35 (d.; J = 2,80; IH); 4,91 (k.; J = 6,80; IH); 7,07 (patrný t.; J = 8,40; 2H); 7,15 (s.; 2H); 7,37 - 7,40 (m.; 2H); 7,65 (s.; IH).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C23H2iF7N4O3:
Vypočteno: C 51,69; H 3,96; N 10,48; F 24,88 % Nalezeno: C 51,74; H 4,04; N 10,50; F 24,59 %
Příklad 76
Příprava 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3(5-oxo-l ,2,4-triazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 60%ním výtěžku ze 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 74, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladu 70.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 535 (M+H; 50 %); 293 (100 %).
'H-NMR (CDC13 + CD3OD; 400 MHz; ppm):
delta 1,11 (d.; J = 6,40; 2H); 2,49 (d.t.; J = 2,40; 11,20); 2,83 (patrný d.; J = 11,20; IH); 2,95 (d.; J = 14,40; IH); 2,48-2,58 (m.; 3H); 3,99 (patrný t.; J = 9,60; IH); 4,61 (k.; J = 6,40; IH); 4,81 (d.; J = 2,40; IH); 7,09 (t.; J = 8,80; 2H); 7,50 - 7,53 (m.; 2H); 7,75 (patrný s.; 3H); 10,40 (š.s.; IH); 11,00 (š.s.; IH).
Příklad 77
Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3-(trifluonnethyl)-feny l)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazol)-methylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ve 25%ním výtěžku ze 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2morfolinonu, připraveného v rámci výše uvedeného Příkladu 14, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladech 67 až 69.
'H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,39 (d.; J = 6,60; 3H); 1,93 (š.s.; IH); 3,10 (d.d.; J = 3,00; 12,70; IH); 3,20 (d.t.; J = 3,60; 12,40; IH); 3,58 (d.d.d.; J= 1,10; 3,80; 11,20; IH); 4,00 (d.; J = 2,40; IH); 4,12 (d.t.; J = 3,00; 11,20; IH); 4,44 (d.; J = 2,40; 1H); 4,79 (k.; J = 6,60; IH); 6,72 (d.; J = 7,70; IH); 7,01 (s.; 1H); 7,09 (t.; J = 7,70; IH); 7,18 - 7,25 (m.; 2H); 7,25 - 7,30 (m.; 3H); 7,34 (d.; J = 7,70; IH).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C^Hi^NiCh:
Vypočteno: C 65,14; H 5,47; N 4,00; F 16,27 % Nalezeno: C 64,89; H 5,73; N 3,83; F 15,95 %
-130CZ 288241 B6
Stupeň B
Příprava 2-(R)-( l-(R)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4triazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 90%ním výtěžku ze 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci Příkladu 77, Stupeň A, popsaného výše, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladu 70.
‘H-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,40 (d.; J = 6,30; 3H); 2,53 (š.t.; J = 11,20; 1H); 2,86 (patrný d.; J = 12,20; 1H); 2,94 (d.; J = 14,30; 1H); 3,44 (š.s.; 1H); 3,63 (š.d.; J = 14,2; 1H); 4,27 (patrný t.; J = 11,50; 1H); 4,34 (d.; J = 2,10; 1H); 4,76 (k.; J = 6,70; 1H); 6,63 (d.; J = 7,70; 1H); 6,93 (s.; 1H); 7,06 (t; J = 7,60; 1H); 7,25 - 7,45 (m.; 6H); 9,63 (š.s.; 1H); 9,74 (š.s.; 1H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C22H22F3N4O3:
Vypočteno: C 59,06; H 4,96; N 12,52; F 12,74 %
Nalezeno: C 58,84; H 6,17; N 12,37; F 12,50 %
Příklad 78
Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazol)-methylmorfolinu
Stupeň A
Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 44%ním výtěžku ze 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2morfolinonu, připraveného v rámci výše uvedeného Příkladu 14, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladech 67 až 69.
‘H-NMR (CDCI3; 400 MHz; ppm):
delta 1,38 (d.; J = 6,60; 3H); 1,90 (š.s.; 1H); 3,17 (d.d.; J = 3,0; 12,70; 1H); 3,18 (d.t.; J = 3,60; 12,70; 1H); 3,58 (d.d.d.; J = 1,10; 3,80; 11,20; 1H); 4,02 (d.; J = 2,30; 1H); 4,11 (d.t.; J = 3,00; 11,20; 1H); 4,44 (d.; J = 2,30; 1H); 4,78 (k.; J = 6,60; 1H); 6,29 (d.; J = 9,20; 1H); 6,85 (s.; 1H); 7,03 (d.; J = 8,40; 1H); 7,18 - 7,26 (m.; 2H); 7,26 - 7,30 (m.; 3H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C19H18F4N1O2:
Vypočteno: C 61,95; H 4,93; N 3,80; F 20,63 %
Nalezeno: C 61,78; H 5,14; N 3,71; F 20,35 %
Stupeň B
Příprava 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 77%ním výtěžku ze 2-(R)-(l-(R)-(3-fluor)-5(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Stupně A, Příkladu 78, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladu 70.
-131 CZ 288241 B6 ’Η-NMR (CDC13; 400 MHz; ppm):
delta 1,40 (d.; J = 6,30; 3H); 2,54 (š.t.; J = 11,00; 1H); 2,87 (patrný d.; J = 12,0; 1H); 2,94 (patrný d.; J = 14,0; 1H); 3,74 (š.s.; 1H); 3,63 (š.t.; J = 14,0; 2H); 4,25 (patrný t.; J = 11,00; 1H); 4,35 (d.; 1,50; 1H); 4,75 (k.; J = 6,30; 1H); 6,62 (.; J = 6,70; 1H); 6,78 (s.; 1H); 7,01 (d.; J = 8,40; 1H); 7,24 (d.; J = 3,90; 1H); 7,35 (š.s.; 4H); 9,61 (š.s.; 1H); 9,89 (š.s.; 1H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C22H2iF4N4O3:
Vypočteno: C 56,77; H 4,55; N 12,04; F 16,33 %
Nalezeno: C 56,57; H 4,65; N 11,94; F 16,13 %
Příklad 79
Příprava 2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)-benzoyloxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-č-benzylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 57%ním výtěžku ze 3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4benzyl-2-morfolinonu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 59, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladu 67.
Hmotnostní spektroskopie (FAB): m/Z 478 (M+H; 100 %).
‘H-NMR (CDC13; 360 MHz; ppm):
delta 2,50 (d.t.; J = 3,30; 12,00; 1H); 2,96 (d.; J = 12,00; 1H); 2,98 (d.; J = 13,60; 1H); 3,75 (d.d.; J = 1,70; 11,50; 1H); 3,80 (d.; J = 13,60; 1H); 3,75 (d.d.; J = 1,70; 11,50; 1H); 3,80 (d.; J = 2,50; 1H); 3,92 (d.; J= 13,60; 1H); 4,19 (d.t.; J = 2,10; 12,0; 1H); 6,20 (d.; J = 2,50; 1H); 6,99 (t.; J = 8,70; 2H); 7,20 - 7,37 (m.; 5H); 7,51 - 7,55 (m.; 3H); 7,89 (d.; J = 8,40; 1H); 8,09 (s.; 1H).
Příklad 80
Příprava 2-(S)-( 1 -(3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl)-ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4benzylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v 85%ním výtěžku ze 2-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 79, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladu 68.
Hmotnostní spektroskopie (Cl): m/Z 476 (M+H; 100 %).
’Η-NMR (CDC13; 360 MHz; ppm):
delta 2,42 (d.t.; J = 3,60; 12,00 Hz; 1H); 2,90 (d.; J = 12,00; 1H); 2,91 (d.; J = 13,60; 1H); 3,60 3,62 (m.; 1H); 3,72 (d.; J = 2,60; 1H); 3,92 (d.; J = 13,60; 1H); 4,09 (d.t.; J = 2,40; 12,00; 1H);
4,67 (d.; J = 2,90; 1H); 4,76 (d.; J = 2,90; 1H); 5,28 (d.; J = 2,60; 1H); 7,07 (t.; J = 8,70; 2H);
7,20 - 7,37 (m.; 7H); 7,53 (s.; 1H); 7,57 - 7,61 (m.; 2H).
Příklad 81
Příprava 2-(S)-( 1 -(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu
-132CZ 288241 B6 a
2-(SXl-(RX3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(SX4-fluor)-fenylmorfolinu
V nadpise uvedené sloučeniny byly připraveny ze 2-(S)-(l-(3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl}ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-benzylmorfblinu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 80, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladě 74 s tím rozdílem, že jako katalyzátor bylo použito 10%ní palladium na aktivní uhlí.
Analytické údaje pro sloučeninu:
2-(S)-(l-(S)-(3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolin:
Hmotnostní spektroskopie (Cl): m/Z 388 (M+H; 100 %).
'H-NMR (CDCI3; 360 MHz; ppm):
delta 1,12 (d.; J = 6,50; 1H); 1,83 (s.; 1H); 3,02 (d.; J= 10,10; 1H); 3,16 (d.t.; J = 3,60; 12,50; 1H); 3,43 (d.d.; J = 2,70; 11,40; 1H); 3,81 (d.t.; J = 2,90; 11,70; 1H); 4,09 (d.; J = 2,10; 1H); 4,62 (k.; J = 6,50; 1H); 4,84 (d.; J = 2,10; 1H); 7,05 (t.; J = 8,80; 2H); 7,20 (d.; J = 8,00; 2H); 7,32 (s.; 1H); 7,38 (d.d.; J = 5,50; 8,50; 2H).
Analytické údaje pro sloučeninu:
2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenylmorfolinu
Hmotnostní spektroskopie (Cl): m/Z 387 (M+; 100 %).
‘H-NMR (CDC13; 360 MHz; ppm):
delta 1,42 (d.; J = 6,60; 3H); 1,91 (s.; 1H); 3,11 (d.d.; J = 3,20; 12,40; 1H); 3,22 (d.t.; J = 3,60; 12,40; 1H); 3,58 - 3,62 (m.; 1H); 4,01 (d.; J = 2,30; 1H); 4,11 (d.t.; J = 3,20; 12,00; 1H); 4,41 (d.; J = 2,30; 1H); 4,80 (k.; J = 6,60; 1H); 6,41 (d.; J = 9,20; 1H); 6,86 (s.; 1H); 7,02 (t.; J = 8,70; 2H); 7,08 (d.; J = 9,20; 2H); 7,21 - 7,26 (m.; 2H).
Příklad 82
Příprava 2-(S)-l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(3(5-oxo-l,2,4-triazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4—fluor)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 81, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladu 70.
Teplota tání: 209,0 až 211,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D = +65,1 (c = 1,00;) methanol 'H-NMR (CDC13; 360 MHz; ppm):
delta 1,32 (d.; J = 6,40; 1H); 2,38 (t.; J = 11,90; 1H); 2,76 (d.; J = 13,90; 1H); 2,84 (d.; J = 11,50; 1H); 3,32 (s.; 1H); 3,40 (d.; J= 13,90; 1H); 3,49 (s.; 1H); 3,61 (d.; J= 11,20; 1H); 4,11 (t.; J = 11,30; 1H); 4,80 (k.; J = 6,40; 1H); 6,57 (d.; J = 9,40; 1H); 6,94,1H); 7,10 (t.; J = 8,70; 2H); 7,39 (d.; J = 8,70; 2H); 7,51 (s.; 2H); 11,26 (s.; 1H); 11,38 (s.; 1H).
-133CZ 288241 B6
Příklad 83
Příprava 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-imidazol)-methylmorfolinu
Stupeň A
Příprava N,N-diacetyl-4-brommethyl-2-imidazolonu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise Joumal of the Americal Chemical Society, 70, 657 (1948), autory Dolanem a Dushinskym.
Stupeň B
Příprava 2-(S)-( 1 -(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4-fIuor)-feny 1-4-(4(2-oxo-l,3-imidazol)-methylmorfolinu
Směs 1,00 g (2,28 mmol) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(S)-(4fluor)-fenylmorfolinu, připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 74; 0,62 g (2,40 mmol) N,N-diacetyl-4-brommethyl-2-imidazolonu, připraveného v rámci Příkladu 83, Stupeň A, a 0,63 g (4,56 mmol) uhličitanu draselného v 10,0 ml dimethylformamidu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut. Poté byla reakční směs naředěna se 100,0 ml ethylacetátu a promyta nejdříve s vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a po vysušení síranem hořečnatým byla za vakua zahuštěna.
Získaná, výsledná látka olejovité konzistence, byla rozpuštěna v 10,0 ml ethanolu a tento roztok byl reagován s 1,05 ml 33%ního ethanolického roztoku methylaminu a poté míchán při teplotě místnosti po dobu 10,0 minut.
Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna až na pevný zbytek, ze kterého bylo po překrystalizaci ze směsi ethylacetát/methanol, získáno 0,63 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 192,0 až 194,0 °C ’Η-NMR (de-DMSO; 360 MHz; ppm):
delta 1,35 (d.; J = 6,50; 3H); 2,25 (d.t.; J = 8,70; 1H); 2,60 (d.; J = 13,80; 1H); 2,89 (d.; J = 11,60; 1H); 3,28-3,36 (m.; 2H); 3,62 (d.; J = 10,20; 1H); 4,10 (t.; J = 10,0; 1H); 4,31 (d.; J = 2,70; 1H); 4,92 (k.; J = 6,50; 1H); 5,97 (s.; 1H); 7,06 (t.; J = 8,80; 2H); 7,36 (s.; 2H); 7,65 - 7,85 (m.; 2H); 7,84 (s.; 1H); 9,58 (s.; 1H); 9,80 (s.; 1H).
Příklad 84
Příprava 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy-3-(S)-(4-fluor)-fenyl-4-(4(2-oxo-l ,3-imidazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3-(S}-(4-fluor)-fenylmorfolinu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 82, za použití analogického postupu, popsaného v Příkladě 83.
Teplota tání: 209,0 až 210,0 °C
Optická otáčivost /alfa/o = +92,80 (c = 1,00;) methanol
-134CZ 288241 B6 ’Η-NMR (de-DMSO; 360 MHz; ppm):
delta 1,31 (d.; J = 6,50; 3H); 2,24 (d.t.; J = 3,00; 11,90; 1H); 2,60 (d.; J = 13,90; 1H); 3,61 (d.; J = 11,20; 1H); 4,10 (t.; J = 11,00; 1H); 4,29 (d.; J = 2,30; 1H); 4,80 (k.; J = 6,50; 1H); 6,00 (s.;
IH) ; 6,55 (d.; J = 9,30; 1H); 6,94 (s.; 1H); 7,11 (t.; J = 8,70; 2H); 7,39 (d.; J = 8,4é; 1H); 7,51 (s.; 2H); 9,59 (s.; 1H); 9,84 (s.; 1H).
Příklad 85
Příprava 2-(S)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl)-ethoxy)-3-(R}-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol)-methylmorfolinu
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena ze (R)-(4-fluor)-fenylglycinu, za použití analogických postupů, popsaných ve výše uvedených Příkladech 59; 67; 68, 69 a 70.
Optická otáčivost /alfa/D - -67,7 (c = 0,70; 20 °C) methanol
Příklad 86
Z 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinonu z příkladu 14 nebo 3~(S)-(4-fluor)-fenyM-benzyl-2morfolínonu z příkladu 59 je možno při použití postupů z příkladu 15, 67 a 69 a 74 získat následující látky. Hydrogenaci l-(substituovaný aryl)ethenyloxymeziproduktů je možno provést 10% palladiem na uhlí (příklad 70) nebo 5% rhodiem na oxidu hlinitém (příklad 74) k dosažení rychlé redukce enoletheru. 4-benzylový substituent je možno odstranit katalyticky hydrogenaci v přítomnosti 10% palladia na uhlí nebo 5% rhodia na oxidu hlinitém nebo při nebezpečí dehalogenace nebo štěpení etheru ve druhém stupni l-chlorethylchlormravenčanu jako ve stupni C příkladu 44.
1) 2-(R)-( l-(R)-(3-(chloro)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy-3-(S)-fenylmorfolin,
6) 2-(R)-( l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy-3-(S)-fenylmorfolin,
7) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy-3-(S)-fenylmorfolin,
10) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
II) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloro)fenyl)ethoxy}-3-(S)-fenylmorfolin,
12) 2-(R)-( l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
13) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
14) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
15) 2-(R}-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
17) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
18) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy}-3-(S)-fenylmorfolin,
19) 2-(R)-( 1 -(R)-( l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
-135CZ 288241 B6
20) 2-(RXl-(RXl-(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
21) 2-(R)-( 1 —(R)—(l-(3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyImorfolin,
22) 2-(R)-( 1-(RMl-(3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
23) 2-(RXl-(R)-(l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
24) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluoromethyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
25) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolirt,
26) 2-(SX2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
27) 2-(RXl-(RX2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
28) 2-(RXl-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
29) 2-(SX2-chloro-5-trifluormethyl)benzyloxy-(S)-fenylmorfolin,
30) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
31) 2-(R)-( l-(RX2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenylmorfoI in,
32) 2-(RXl-(RX2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolinJ
33) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
34) 2-(SX3-methyl)benzyloxy-3-(S}-(4-fluoro)fenylmorfblin,
35) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy-3-(S)-fenylmorfolin,
36) 2-(R}-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy-3-(S)-(4-fluoiO)fenylmorfolin,
37) 2-(SX3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
38) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfblin,
39) 2-(RXl-(R)-(3-bromo)fenylethoxy}-3-(S)-fenylmorfoIin,
40) 2-(RXI-(RX3-bromo)fenylethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
41) 2-(R)-(S)-(3-ch!oro)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
42) 2-(R)-(SM3-chloro)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
43) 2-(R)-( l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenylrnorfolin,
44) 2-(RXl-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylinorfolin,
45) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
46) 2-(SX3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenyImorfolin,
47) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
48) 2-(SX3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
49) 2-(RX l-(R)-(3-(thiomethyi)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
50) 2-(RXl-(RX3-(thiomethyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolinJ
51) 2-(RXl-(RX2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3-(S}fenylmorfolin,
52) 2-(R)-( l-(RX3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
53) 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorornethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylrnorfolin,
54) 2-(RXl-(R)-(3-fluoro)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
55) 2-(RXl-(RX3-chloro)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy}-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
56) 2-(RXl-(RX3,5-{dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
57) 2-(R)-( 1 -(RX3-(fluoro)-5-(methyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
58) 2-(RXl-(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylrnorfolin,
59) 2-(RXl-(RX3-(bromo)-5-(methyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
60) 2-(RXl-(RX3-(isopropoxy)pentyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylinorfolin,
-136CZ 288241 B6
61) 2-(R)-( l-{R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
62) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
63) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
64) 2-(R)-( l-(R)-(3-(t-butyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
65) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylniorfolin,
66) 2-(RXl-(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenylmorfolin,
67) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
68) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
69) 2-(R)-(l-(R}-(3,5-bis(trÍfluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
70) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
71) 2-(R)-( 1 —(R)—(3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
72) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
73) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
74) 2-(R)-( l-(R)-(l-(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
75) 24RHHRHH34fluoro)naftyl))ethoxy)-34SH4-fluoro)fenylmorfolin,
76) 2-(RH HRH l-(3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
77) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
78) 2-(R)-( 1 -(R)-(l-(3-(trifluoromethyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
79) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
80) 2-(R)-(l-(R)-(3-(thiomethyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
81) 2-(R)-( 1 -(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
82) 2-(R)-(l-(R}-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
83) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
84) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
85) 2-(R}-( l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfoIin,
86) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
87) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
88) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylmorfolin,
89) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3-fluoro)fenylmorfolin,
90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenylmorfolin>
91) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichloro)fenylmorfolin,
92) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenylmorfolin,
93) 2-{R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-methylendioxyfenylmorfolin,
94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyI)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)-morfolin,
- 137CZ 288241 B6
Příklad 87
Zodpovídajících 2-(S)-substituovaná benzyloxyskupina)-3-(S)-arylmorfolinů nebo 2—(R)—(1— (R)-(substituovaný aryl)ethoxy)-3-(S)-arylmorfolinů z příkladu 86 je možno podle příkladů 17, 18, 36, 38, 83 nebo v případě 4-(5-tetrazolyl)-methylsubstituovaných morfolinů alkylací morfolinu z příkladu 86 chloracetonitrilem v přítomnosti terciárního aminu v acetonitrilu a reakcí výsledného nitrilu s azidem sodíku nebo trimethylsilylazidu v rozpouštědle připravit následující látky.
1) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(chloro)-5-(trifluoromethylfenyl)ethoxy}-3-{S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
2) 2—(R)—(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
3) 2-(R}-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
5) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4— triazolo)methylmorfolin,
6) 2-(R)-( l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
9) 2-(R}-( l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4— triazolo)methylmorfolin,
10) 2-<R)-( l-(R)-(3-(trifluoromethyl)nafityl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-{3-(5-oxo-1,2,4triazolo)methylmorfolin,
11) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
12) 2—(R)—(1 -(R)-(3-(t-(butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
13) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy}-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)methylmorfolin,
14) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)fenylmorfolin,
17) 2—(R)—(1 -(R)-{3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
19) 2-(R)-{ 1 -(R)-( 1 -(naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)methy 1morfolin,
-138CZ 288241 B6
20) 2-(RH 1-(RH l-(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
21) 2-(RX 1 —(R)—(l-(3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
22) 2-(RX 1—(R)-( l-(3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
23) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
24) 2-(RHl-(RXl-(3-(trifluoromethyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(4-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
25) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
26) 2-(SX2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylrnorfolin,
27) 2-(RX 1 -(RX2-fluoro-5-trifIuoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
28) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
29) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
30) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4—fluoro)fenyl—4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
31) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
32) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4~fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
33) 2-(SX2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
34) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluoiO)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
35) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
36) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4—fluoro)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
37) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
38) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyI-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
39) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
40) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2imidazolo)methylmorfolin,
41) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
42) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
43) 2-(RX 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
-139CZ 288241 B6
44) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4~fluoiO)fenyl-4-(4imidazolo)methylmorfo!in,
45) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
46) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
47) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
48) 2-(R}-(l-(R)-(2-fluor(>-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5tetrazolo)methylmorfol in,
49) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethy l)benzyloxy)-3-(S)-feny l-4-(2-oxo-5 Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
50) 2-(S)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
51) 2—(R)—(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4—(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
52) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
53) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
54) 2-(SX2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
55) 2-(RX 1 -(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
56) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
57) 2-(SX2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
58) 2-(SX2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
1.2.4- triazolo)methyImorfolin,
59) 2-(R}-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1.2.4- triazolo)methylmorfolin,
60) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
61) 2-(SX2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
62) 2-(SX2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin, ) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)methylmorfolin,
64) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoiOmethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4~(4-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
65) 2-(RXl-(RH2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy)-3-(S}-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
66) 2-(SX2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
67) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
-140CZ 288241 B6
68) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)feny 1-4-(2imidazolo)methylmorfolin,
69) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
70) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(4-imidazolo)methylmorfolin,
71) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-feny l-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
72) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4imidazolo)methylmorfolin,
73) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
74) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
75) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
76) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5tetrazolo)methylmorfolin,
77) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
78) 2-(S)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl—4-(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
79) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrrol-4-yl)methylmorfolin,
80) 2-(R)-(l-(R)-(2-chloro-5-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(2oxo-5 H-pyrrol-4-yl)methy lmorfolin,
81) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
82) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
83) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
84) 2-(R)-( l-(R)~(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
85) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
86) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
87) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
88) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
89) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
90) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
91) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
92) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
93) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
94) 2-(S)-(3-methyl)benzyíoxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
-141 CZ 288241 B6
95) 2-(RXl-(RM3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4—(2-imidazolo)methylrnorfolin,
96) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
97) 2-(SX3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
98) 2-(SX3-methyl)benzyloxy-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
99) 2-(RXl-(RX3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
100) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyM—(4-imidazolo)methylmorfolin,
101) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
102) 2-(S}-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
103) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
104) 2-(R)-(l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
105) 2-(SX3-methyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
106) 2-(S)-(3-methyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
107) 2-(R)-( 1 -(R)~(3-methyl)fenylethoxy)-3-()-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-y l)methylmorfolin,
108) 2-(R)-( l-(R)-(3-methyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
109) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
110) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
111) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
112) 2-(RX l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4—triazolo)methylmorfolin,
113) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
114) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4~(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
115) 2-(R)-( 1 ~(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazoIo)methylmorfolin,
116) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
117) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
118) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
119) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
120) 2—(R)—( 1 -(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)methylmorfolin,
121) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
122) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
123) 2-(RX l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
124) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
125) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4—(4-imidazolo)methylmorfolin,
- 142CZ 288241 B6
126) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
127) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)rnethylmorfolin,
128) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
129) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
130) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
131) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
132) 2-(R)-( l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
133) 2-(S)_(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
134) 2-(S)-(3-bromo)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
135) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-fenyM-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
136) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pynOl-4yl)methylmorfolin,
137) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
8) 2-(S}-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
139) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
140) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-chloro)fenylethoxy}-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
141) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
142) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
143) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
144) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
145) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
146) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
147) 2-(R)-( l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
148) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyI-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
149) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
150) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
151) 2-(R)-( l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
152) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
153) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
154) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfblin,
155) 2-(R)-( l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-{4-imidazolo)methylmorfolin,
156) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
-143CZ 288241 B6
157) 2-(SX3-chloro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
8) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
159) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
160) 2-(R)-( 1 -(RM3-chloro)fenylethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methyl- morfolin,
161) 2-(S)-(3-chIoro)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
162) 2-(S)-(3-chloro)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
163) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methyl- ío morfolin,
164) 2-(R)-(l-(R)-(3-chloro)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
165) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
166) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methyl- morfolin,
167) 2-(R)-( 1 -(RX3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
168) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
1 69) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
170) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
171) 2-(R)_(l-(R)-(l-(3-trifluoromethyl)naftyl))ethoxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3- imidazolo)methylmorfolin,
172) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
173) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
174) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
175) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
176) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)methylmorfolin,
177) 2-(S)-(3-trifluoroinethyI)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
178) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
179) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methyl- morfolin,
180) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
181) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
182) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methyl- morfolin,
183) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
-144CZ 288241 B6
184) 2-(R)-(I-(R)-(3-trifluoromethyI)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
185) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
186) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
187) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
188) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
189) 2-(SX3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
190) 2-(S)-(3-trifluoromethyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfblin,
191) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
192) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluoromethyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
193) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
194) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
195) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
196) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-f!uoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
197) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
198) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
199) 2-(R)-( l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy )-3-( S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
200) 2-(R)-(l-(RX3-t-butyl)fenylethoxy)-3-{S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
201) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
202) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
203) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
204) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(4-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
205) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
206) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
207) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
208) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-imidazolo)methylmorfolin,
209) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
210) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
211) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)methylmorfolin,
212) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S}-(4-fluoro)fenyW-(4-imidazolo)methylmorfolin,
-145CZ 288241 B6
213) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
214) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
215) 2-(R)-( l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
216) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4“fluoro)fenyl-4-(5-tetrazolo)methylmorfolin,
217) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl—4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
218) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pynOl-4-yl)methylmorfolin,
219) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4-yl)methylmorfolin,
220) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butyl)fenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrrol-4yl)methylmorfolin,
221) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl—4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
222) 2-(R)-( l-(R)-(3-thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4—(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
223) 2-(R)-{ l-(R)-(3-thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
224) 2-(R)-(l-(R)-(3-thiomethyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
225) 2-(R)-(l-(R)-(3-thiomethyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
226) 2-(R)-(l-(R)-(3-thiomethyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
227) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
228) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
229) 2-(R)-{ 1 -(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
230) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
231) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
232) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
233) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
234) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-fluoro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
235) 2-(R)-{l-(R)-(3-fluoro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
236) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-{5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
237) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
-146CZ 288241 B6
238) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(chloro)-5-(trifluoromethy l)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
239) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
240) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
241) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
242) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
243) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
244) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
245) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chIoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
246) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
247) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
248) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
249) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
250) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
251) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
252) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methylmorfolin,
253) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy}-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
254) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoroniethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
255) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-( 1,2,4-triazoIo)methylmorfolin,
256) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
257) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyI)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
258) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluoro)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methyImorfolin,
259) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methyImorfolin,
260) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
261) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl)-4-(3(1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
-147CZ 288241 B6
262) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
263) 2-(RXl-(RX3-(t-butyl)-5-(chIoro)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
264) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4—fluoro)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methylmorfolin,
265) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloiO)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
266) 2-(RXl-(RX3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
267) 2-(R)-( 1 -(RX3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
268) 2-(R)-( 1 -(RX3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)methy lmorfolin,
269) 2-(RXl-(R}-(3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
270) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
271) 2-(R)-(l-(RX3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
272) 2-(R)-(l-(RX3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
273) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diniethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
274) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
275) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluoromethy l)-4-(fluoro)feny l)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-( 5-oxo-l, 2,4-triazolo)methylmorfolin,
276) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
277) 2-(RHl-(RX3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methyImorfolin,
278) 2-(RXl-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
279) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy}-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
280) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyI)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
281) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylinorfolin,
282) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methylmorfolin,
283) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
284) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
285) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
- 148CZ 288241 B6
286) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
287) 2-(R)-(l-(R)--(l--(nafiyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
288) 2-(RHHRHl-(naftyl)ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
289) 2—(R)—(1 —(R>—(l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
290) 2-(RH l-(R)-( I-(4-<fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-^-(3-(5-oxo-l ,2,4triazolo)methylmorfolin,
291) 2-(RH 1 -(RH1 -(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)feny 1-4-(3-( 1,2,4— triazolo)methylmorfolin,
292) 2-(RH HRH 1 -(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-ox&-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
293) 2-(RH HRHH3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(H4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)methylmorfolin,
294) 2-(RH 1 ~(RH H3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
295) 2-(RH HRH H3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-<2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
296) 2-(RH HRH H3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-<SH4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4triazolo)methylmorfolin,
297) 2-(RH HRH 1 ~(3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(SH4~fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
298) 2-(RH HRH H3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-<2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
299) 2-(RH HRH l-(3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l ,2,4triazolo)methylmorfolin,
300) 2-(RHHR)-(H3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methylmorfolin,
301) 2-(RHl-(RHH3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyM-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
302) 2-(RHHRH 1 -(3-(trifluoromethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SHď-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfoIin,
303) 2-(RH 1 -(RH 1 -(3-(trifluoromethyl)nafty l))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
04) 2-(RH 1 ~(RH 1 -(3-(trifluoromethyl)naftyl))ethoxy)-3-(SH4-fluoro)feny 1-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
305) 2-(RHHR)_(3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(SHA-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
306) 2-(RHHR)-(3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(SH4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
307) 2-(RHl-(RH3-(thiomethylfenyl)ethoxy)-3-(SH4~fluoro)fenyí-H3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
308) 2-(RH 1 -(RH3-(thiomethyl-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SH4_fluoro)fenyl_ 4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
309) 2-(RHHRH3-(thiomethyl-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(SH4~fluoro)fenyL· 4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
-149CZ 288241 B6
310) 2-(R)-(l-(RX3-(thiomethyl-5-(trifluoromethyl)fenyI)ethoxy)-3-(SX4-fluoro)fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfblin,
311) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
312) 2-(R)-( l-(R)-(2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl}-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
313) 2-(R)-( 1 -(RX2,2-(dimethyl)-5-(thiomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)ethoxy)-3(SX4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazoIo)methylmorfolin,
314) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)methylmorfblin,
315) 2-(RHl-(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyM-(3-1,2,4— triazolo)methylmorfolin,
316) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimethoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfol in,
317) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
318) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyM-(3-(l ,2,4~triazo!o)methylmorfolin,
319) 2-(RXl-(RXfenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
320) 2-(R)-{l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
321) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
322) 2-(R)-( l-(R)-(fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyI-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
323) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyI-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
324) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
325) 2-(R}-( l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
326) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
327) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyM-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
328) 2-(R}-(l-(R)-(3-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
329) 2-(R)-( 1—(R)—(4—(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)methy 1morfolin,
330) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluoiO)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
331) 2-(R)-( l-(RX4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
332) 2-(RXl-(R)-(4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
332) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
333) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-*fenyM-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
334) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methy lmorfolin,
-150CZ 288241 B6
335) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-(3-fluoro) feny 1-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
336) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorOmethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3-fluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
337) 2-(RXl-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
338) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
339) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
340) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichloro)fenyl-4-(3(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
341) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichloro)feny 1-4-(3- (1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
342) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dichloro)fenyl-4-(3(2-oxo-1,3-im idazolo)methy Imorfolin,
343) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoiOmethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenyl-4-(3(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
344) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
345) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-dimethyl)fenyl-4-(3(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
346) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-methylendioxyfenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
347) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-inethylendioxyfenyI-4(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfol in,
348) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(3,4-methylendioxyfenyl-4(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
349) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
350) 2-(RX 1 -(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-( S)-(2-nafty 1)-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
351) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(2-naftyl)-4-(3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
352) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-( 1,2,4triazolo)methylmorfolin,
353) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoiO)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
54) 2-(R)-( l-(RX3-(chloro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
355) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chloro)-5-(trifluoromethyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
356) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
357) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
358) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4triazolo)methylmorfolin,
-151 CZ 288241 B6
359) 2-(R}-( l-(R)-(3-(fluoro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
360) 2-(RXl-(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-(-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
361) 2-(RXl-(R)-(3-(chloro)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
362) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
363) 2-(RXl-(RX3-(bromo)-5-(methyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
364) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
365) 2-(R)-( l-(R)-(3-(isopropoxy )fenyl)ethoxy )-3-( S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
366) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
367) 2-(RX 1 -(R)-(3-(isopropoxy)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
368) 2-(R)-(l-(RX3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
369) 2-(RXl-(R)-(3-(chloro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-{2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
370) 2-(R)-( l-(RX3-(fluoro)-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4—(3-(-1,2,4triazolo)methylmorfolin,
371) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro}-5-(isopropoxy)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
372) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-feny 1-4-(3-(-1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
373) 2-(RX l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
374) 2-(R)-( l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l ,2,4triazolo)methylmorfolin,
375) 2-(R}-( 1 -(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluoromethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S}-fenyl-4-{3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)methylmorfolin,
376) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4triazolo)methylmorfolin,
377) 2-(RX 1 -(RX3,5-(dimethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3imidazolo)methylmorfolin,
378) 2-(R)-( 1 ~(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4— triazolo)methylmorfolin,
379) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)methylmorfolin,
380) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
381) 2-{R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(fluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
382) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-
1,2,4-triazolo)methylmorfolin,
-152CZ 288241 B6
383) 2-(R)-(l-(R)-(355-bis(trifluoromethyl)-4-(chloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
384) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
385) 2-(RHl-(RH3,5-(dichloro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
386) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
387) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
388) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)ethoxy)-3-{S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
389) 2-(R)-( 1-(RH l-(naftyl)ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
390) 2-(R)-( l-(R)-( l-(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyM-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
391) 2-(R)-( 1 -(RH 1 -(4-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l ,3-imidazolo)methylmorfolin,
92) 2-(RH 1 -(RH 1 -(3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyM-(3-(-l ,2,4-triazolo)methylmorfolin,
393) 2-(RH 1 “(RH 1 -(3-(fluoro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)methylmorfolin,
394) 2-(RHHRHH3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyM-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin,
395) 2-(RHl-(RHl-(3-(chloro)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)methylmorfolin,
396) 2-(RHHRHH3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(-l,2,4-triazolo)methylmorfolin, a
397) 2-(RHHRHH3-(methyl)naftyl))ethoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-iinidazolo)methylmorfolin.
Příklad 88
2-(RH2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyloxy)-3-(SH4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolin
Výsledná látka se připraví z 3-(SH^fluorfenyl)-4-benzyl-2-morfolinonu z příkladu 59 při použití způsobu podle příkladu 67.
Hmotové spektrum (Cl): m/Z 528 (M+H).
'HNMR (CDC13j 360 MHz, ppm): 5 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J = 11,6, 2,0, 1H),
3,88 (d, J = 13,6, 1H), 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, J = 2,8, 1H), 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 5H), 7,50, (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H).
-153CZ 288241 B6
Příklad 89
2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzyImorfolin
Výslednou látku je možno připravit z 2-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)benzoyloxy)-3-(S)-(4fluorfenyl)-4-benzylmorfolinu z příkladu 88 při použití postupu z příkladu 68.
'H NMR (CDCIj, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J = 3,5, 11,9, 1H), 2,74 (app d, J = 9,4, 1H), 2,82 (d, J = 13,5, 1H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,5, 1H), 4,10 (dt, J = 2,4, 11,7, 1H), 4,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,67 (d, J = 2,8 1H), 5,18 (d, J = 2,8, 1H), 6,90 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13 7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J = 5,6, 8,7,2H), 7,62 (d, J = 8,4,1H),7,72 (d, J = 8,4, 1H).
Příklad 90
2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)morfolin
Výsledná látka se připraví z 2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethenyloxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-benzylmorfolinu, získaného v příkladu 89 při použití způsobu podle příkladu 74.
Hmotové spektrum (Cl): m/Z 438 (M+H).
'HNMR Spektrum (HC1 sůl d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 8,7, 3H), 3,88 (d, J = 11,8, 1H), 4,20 (dt, J = 3,7, 11,8, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,8,2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,1,1H), 7,88 (d, J = 8,3,1H), 10,1 (br s, 1H).
Příklad 91
2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)methyl)morfolin
Výsledný produkt je možno připravit z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu z příkladu 90 při použití postupu podle příkladu 70, teplota tání produktu je 162 až 168 °C.
'H NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm) δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,40 (dt, J = 3,3,11,9,1H), 2,77 (d, J = 14,0, 1H), 2,86 (d, J= 11,5, 1H), 3,37 (d, J= 14,4, 1H), 3,48 (d, J= 2,7, 1H), 3,64 (d, J= 11,0,1H), 4,11 (t. J = 9,8,1H), 4,18 (d, J = 2,8, 1H), 5,16 (q, J = 6,2,1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,8, 2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J = 8,3, 1H), 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 11,25 s, 1H), 11,35 (s, 1H).
Příklad 92
2-(R)-( l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-( 1,2,4triazolo)methyl)morfolin
Výsledný produkt je možno připravit z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis)trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3(S)-(4-fluorfenyl)morfolinu z příkladu 90 při použití způsobu podle příkladu 17, teplota tání produktu je 98 až 100 °C.
Hmotové spektrum (Cl): m/Z 519 (M+H).
-154CZ 288241 B6 *H NMR (dá-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 2,46 (dt, J = 3,26, 11,9, 1H), 2,89 (d, J= 11,0, 1H), 3,16 (d, J= 13,9, 1H), 3,57-3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J = 10,5, 1H), 4,18 (d, J = 2,6, 1H), 5,14 (q, J= 6,4, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,83 (d, J = 8,3,1H), 8,36 (br s), 13,8 (s, 1H).
Příklad 93
2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)methyl)morfolin
Výsledný produkt se připraví z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4fluorfenyl)morfolinu z příkladu 90 při použití způsobu podle příkladu 83. Po překrystalování z vodného ethanolu měl analytický vzorek teplotu tání 203 až 205 °C.
’H NMR (dó-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,4, 3H), 2,25 (dt, J = 3,1, 11,8, 1H), 2,58 (d, J = 13,9,1H), 2,88 (d, J = 11,6,1H), 3,24 (d, J = 14,0,1H), 3,35 (d, J = 2,7,1H), 3,64 (dd, J = 9,6, 1H), 4,09 (t, J = 9,8, 1H), 4,16 (d, J = 2,7, 1H), 5,14 (q, J = 6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,1, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Příklad 94
2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin-N-oxid
Roztok 125 mg, 0,25 mmol 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy}-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolinu v 10 ml methylenchloridu se smísí se 100 mg 80 až 85% kyseliny 3-chlorperoxybenzoové a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 25 ml ethylacetátu a 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 15 ml 0,1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 142 mg surového produktu. Rychlou chromatografií na sloupci s obsahem 15 ml silikagelu se při použití směsi methylenchloridu, methanolu a vody v objemovém poměru 95 : 5 : 0,5 získá 83 mg výsledného produktu. Výtěžek je 64 % teoretické hodnoty.
Hmotové spektrum (NH3-C1): m/Z 519 (20 %, M+) 406 (90 %), 404 (100 %).
'H NMR (CDClj, 500 MHz, ppm): δ 3,56 - 3,66 (m, 1H), 3,80 (br d, J = 10,0, 1H), 3,95 - 4,20 (m, 3H), 4,43 - 4,47 (m, 1H), 4,50 (d, J = 13,4, 1H), 4,86 - 4,94 (m, 3H), 7,32 (app s, 5H), 7,56 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (br s, 1 Η), 12,15 (br s, 1H).
Příklad 95
2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(4-(ethoxykarbonyloxy-l-ethyl)5-oxo-1 Η-1,2,4-triazolo)methyl)morfol in
Směs 250 mg, 0,5 mmol 2-(S)-(3,5-bis(trifluormethyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxolH,4H-l,2,4-triazolo)-methyl)morfolinu, 70 mg, 0,5 mmol N,N-diisopropylethylaminu a 100 mg (l-chlorethyl)ethylkarbonátu v 15 ml dichlorethanu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po této době je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat, že reakce ještě není ukončena. Dichlorethan se nahradí toluenem, k reakční směsi se přidá ještě 70 mg N,N-diisopropylethylaminu a 100 mg (l-chlorethyl)ethylkarbonátu a výsledná směs se 24 hodin vaří pod
-155CZ 288241 B6 zpětným chladičem. Po této době se přidá ještě 70 mg Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 100 mg (1chlorethyl)ethylkarbonátu a směs se ještě 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a dělí se mezi 25 ml ethylacetátu a 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 420 mg surového produktu ve formě pěny. Rychlou chromatografií na sloupci s obsahem 25 ml silikagelu se při použití směsi methylenchloridu a isopropanolu v objemovém poměru 100 : 1 a pak 50 : 1 ve výtěžku 22 % získá 68 mg produktu.
Hmotové spektrum (ESI): m/Z 619 (15 %, M+l), 575 (100 %).
'H NMR (CDClj, 500 MHz, ppm): δ 1,38 (t, J = 7,0, 3H), 2,61 (dt, J = 3,0,12,0,1H), 2,90 (d, J =
11,5, 1H), 3,03 (d, J= 15,5, 1H), 3,63 (d, J= 2,0, 1H), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,20 (dt, J= 2,0,
11.5, 1H), 4,41 -4,45 (m, 2H), 4,48 (d, J = 13,5, 1H), 4,71 (d, J = 2,0, 1H), 4,81 (d, J= 13,5, 1H), 7,34 - 7,48 (m, 5H); 7,47 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H).
I3CNMR (CDC13, 125 MHz, ppm): δ 14,2, 25,2, 50,7, 52,6, 59,2, 64,1, 64,5, 67,7, 69,7, 97,9,
121.5, 123,1 (q, J= 271), 127,2, 128,7, 129,1, 131,5 (q, J = 32,9), 136,0, 140,0, 146,8, 148,4, 152,3,163,1).
Příklad 96
Didraselná sůl 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3(4-monofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolinu, nebo didraselná sůl 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis)trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3(l-monofosforyl-5-oxo-l Η, 1,2,4-triazolo)methyl)morfolinu, nebo didraselná sůl 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3(2-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)methyl)morfolinu, nebo didraselná sůl 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3(5-oxofosforyl-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolinu
Roztok 450 mg, 0,84 mmol 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4fluor)fenyl-4-(3,5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolinu ve 20 ml THF se při teplotě 0 °C smísí s 0,84 ml, 1,0 M roztoku n—butyllithia v hexanech. Výsledný roztok se 5 minut míchá a pak se kněmu přidá najednou 630 mg, 1,17 mmol tetrabenzylpyrofosfátu v pevné formě. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje 50 ml ethyletheru. Organická vrstva se oddělí, promyje se 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml, 0,5 N vodného roztoku hydrogensulfátu draselného, 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří ve vakuu. Surový dibenzylester se rozpustí ve 25 ml methanolu. K roztoku esteru se přidá roztok 168 mg, 1,68 mmol hydrogenuhličitanu draselného a výsledná směs se hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa v přítomnosti 45 mg 10% palladia na aktivním uhlí celkem 75 minut. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a reakční nádoba a filtrační koláč se důkladně promyjí přibližně 200 ml methanolu, filtrát se zahustí ve vakuu a vysuší. Odparek se částečně rozpustí v methanolu a zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z isopropanolu, čímž se získá 280 mg surového produktu. Tato pevná látka se dělí mezi 40 ml ethyletheru a 20 ml vody, smísením vrstev vznikne emulze. Odstředěním 15 minut při 2800 min/h se emulze rozruší. Vodná vrstva se oddělí a lyofilizuje, čímž se ve výtěžku 33 % získá 188 mg sloučeniny, která byla identifikována jako didraselná sůl 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)
-156CZ 288241 B6 ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl^l-(3-(4-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)methyl)morfolinu v pevné formě.
'HNMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (d, J = 6,5, 3H), 2,45 (app t, J= 8,5, 1H), 2,80 (d, J = 14,0, 1H), 2,92 (d, J= 11,5, 1H), 3,47- 3,66 (m, 4H), 4,25 (app t, J = 11,5, 1H), 4,36 (d, J = 1,5, 1H), 4,94 (q, J = 6,6, 1H), 7,05 (t, J = 8,5, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,71 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7, 52,3, 53,4, 60,5, 70,6, 73,7, 97,2,116,1 (d, J = 21,9), 122,3, 124,6 (q, J = 271,0), 127,7, 132,3, 132,6, 132,8, 134,3, 145,2 (d, J = 11,0), 147,5, 159,0 (d, J = 10,1), 164,0 (d,J = 244,4).
Příklad 97
Sůl 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(l-fosforyl-5-oxo-4H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolinu s bis(N-methyl-D-glukaminem)
Tetrabenzylpyrofosfát se připraví s výtěžkem 71 % způsobem podle publikace Khorana a Todd, J. Chem. Soc., 2257, 1953. Roztok 2,00 g, 3,7 mmol 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifIuormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-( 1 H,4H-5-oxo-l ,2,4-triazolo)methylmorfolinu a
2,80 g, 5,2 mmol tetrabenzylpyrofosfátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C. Ke zchlazené reakční směsi se při použití injekční stříkačky přidá 94 ml 1,0 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodíku, „NaHMDS“, celkem 9,4 mmol rychlostí jeden ekvivalent za hodinu při udržování vnitřní teploty směsi 0 °C. Po skončeném přidávání NaHMDS se reakční směs míchá ještě 15 minut při 0 °C a pak se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje 300 ml ethyletheru, etherový extrakt se promyje 100 ml, 0,5 N vodného roztoku hydrogensíranu draselného, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
Roztok získaného surového dibenzylesteru v 50 ml methanolu, roztok 1,45 g, 7,4 mmol Nmethyl-D-glukaminu v 10 ml vody a 200 mg 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru se smísí a směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa. Pak se reakční směs zfíltruje přes vrstvu celitu a reakční nádoba a filtrační koláč se důkladně promyjí 400 ml methanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se rozpustí ve 25 ml methanolu, k roztoku se přidá 125 ml isopropanolu a směs se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Vysrážený pevný podíl se zfíltruje, promyje se 75 ml isopropanolu a 75 ml ethyletheru a usuší se na vzduchu. Pevný podíl se dělí mezi 150 ml ethyletheru a 150 ml vody, smísením vrstev vznikne emulze. Tato emulze se přenese do zkumavek pro odstředivku s objemem 50 ml, odstředěním 15 minut při 3000 ot/min dojde k oddělení vrstev. Organické vrstvy se oddělí, vodné vrstvy se spojí, zfiltrují a filtrát se lyofílizuje, čímž se získá 3,40 g soli 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-ethoxy)-3(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( l-fosforyl-5-oxo-4H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolinu s bis(Nmethyl-D-glukaminem) jako amorfní pevná látka. Pomocí HPLC je možno prokázat, že čistota produktu je vyšší než 99 %.
'HNMR (CD3OD, 500MHz, ppm): δ 1,43 (d, J = 6,6, 3H), 2,46 (app t, J = 11,2, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,84 (d, J = 13,9, 1H), 2,94 (d, J= 10,3, 1H), 3,12-3,30 (m, 4H), 3,42-3,83 (m, 14H), 4,19 - 4,25 (m, 3H), 4,35 (d, J = 2,2, 1H), 7,04 (t, J = 8,5, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,52 (br s, 2H), 7,70 (s, 1H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7, 34,4, 52,3, 53,1, 53,5, 60,5, 64,7, 69,9, 70,4, 72,0, 72,4, 72,6, 73,6, 97,1, 116,2 (d, J = 21,9), 122,3, 124,5 (q, J = 271,0); 127,7, 132,3, 132,7 (q, J = 33,8), 134,2, 145,9, 147,5, 158,9,163,9 (d, J = 245,3).
-157CZ 288241 B6
Příklad 98
Typické farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu
A: Kapsle, plněné suchou směsí s obsahem 5 mg účinné látky v jedné kapsli složka účinná látka laktóza stearan hořečnatý po naplnění do kapsle č. 1 množství na kapsli v mg
194
200
Účinná složka se nechá projít sítem č. 60 a pak se přidá laktóza a stearan hořečnatý po průchodu tímtéž sítem. Směs se mísí přibližně 10 minut a pak se plní do želatinových kapslí č. 1.
B: Tablety
Typická tableta obsahuje 25 mg účinné látky, 82 mg předem gelatinizovaného škrobu USP, 82 mg mikrokrystalické celulózy a 1 mg stearanu hořečnatého.
C: Čípky
Typické čípky, určené pro rektální podání budou obsahovat 0,08 až 1,0 mg účinné látky, 0,25 až 0,5 mg adetátu disodnovápenatého a 775 až 1600 mg polyethylenglykolu. Další směsi, vhodné pro výrobu čípků je možno vytvořit například tak, že se edetát nahradí 0,04 až 0,08 mg butylovaného hydroxytoluenu a 675 až 1400 mg hydrogenovaného rostlinného oleje, například běžně dodávaným prostředkem Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, některým prostředkem typu Witepsol a podobně místo polyethylenglykolu.
D: Injekční prostředky
Typické injekční prostředky mohou obsahovat účinnou složku, 11,4 mg bezvodého dihydrogenfosforečnanu sodného, 0,01 ml benzylalkoholu a 1,0 ml vody, vhodné pro injekční podání.
Vynález byl popsán a v příkladové části ilustrován v souvislosti s některými výhodnými provedením, je však zcela zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě různé změny, modifikace, náhrady některých stupňů, jejich vypuštění nebo přidání dalších běžných stupňů, aniž by přitom došlo k odchýlení od smyslu vynálezu.
Bylo by například možno použít jiné dávky účinné látky než ty, které byly svrchu uvedeny v důsledku změn odpovědi léčeného nemocného na účinnou látku při kterékoliv ze svrchu uvedených indikací, v nichž je sloučeniny podle vynálezu možno použít. Specifická farmakologická odpověď se může měnit v závislosti na zvolené účinné látce, na typu nosiče, na typu zvolené lékové formy a také na způsobu podání a tyto očekávané variace nebo rozdíly ve výsledcích je nutno brát v úvahu při praktickém provádění vynálezu. Je zřejmé, že takto vytvořené změny a modifikace budou rovněž spadat do rozsahu vynálezu.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Morfolinové deriváty obecného vzorce I (I), kde
    R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
  2. 2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -NR9R10, kde se R9 a R10 nezávisle volí ze skupiny
    i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a i v) fenyl,
    i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
    m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    -159CZ 288241 B6
  3. 3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxýlové části,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    j) -CChR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
  4. 4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
  5. 5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
    e) atom halogenu,
    f) kyanoskupina,
    g) nitroskupina,
    h) trifluormethyl,
    i) -fCH2)m-NR9R10, kde m, má dále a R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    m) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    n) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    o) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam, nebo mohou být skupiny Ri) 2 a R3 spolu spojeny za vzniku uhlíkového kruhu ze skupiny
    a) cyklopentyl,
    b) cyklohexyl,
    c) fenyl, přičemž tento uhlíkový kruh je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    -160CZ 288241 B6 iv) atom halogenu a
    v) trifluormethyl, nebo mohou být skupiny R2 a R3 spolu spojeny za vzniku heterocyklického kruhu ze skupiny
    a) pyrrolidinyl,
    b) piperidinyl,
    c) pyrrolyl,
    d) pyridinyl,
    e) imidazolyl,
    f) furanyl,
    g) oxazolyl,
    h) thienyl a
    i) thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    v) atom halogenu a vi) trifluormethyl,
    R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) -CN,
    g) atom halogenu,
    h) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9CO2R10, kde R9 a R*° mají svrchu uvedený význam,
    k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
    m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    -161 CZ 288241 B6
    3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
    5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
    e) atom halogenu,
    f) kyanoskupina,
    g) nitroskupina,
    h) trifluormethyl,
    i) -(CH2)m-NR9R10, kde m má dále a, R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    m) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    n) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    o) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
  6. 6) atom halogenu,
  7. 7) kyanoskupina,
  8. 8) trifluormethyl,
  9. 9) nitroskupina,
  10. 10) -SR14, kde R14 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
  11. 11) -SOR14, kde R14 má svrchu uvedený význam,
  12. 12) -SO2R14, kde R14 má svrchu uvedený význam,
  13. 13) . -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
  14. 14) CONR9Ri0, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
  15. 15) NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
  16. 16) NOR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    -162CZ 288241 B6
  17. 17) hydroxyskupina,
  18. 18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
  19. 19) COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
  20. 20) CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
  21. 21) 2-pyridyl,
  22. 22) 3-pyridyl,
  23. 23) 4-pyridyl,
  24. 24) 5-tetrazolyl,
  25. 25) 2-oxazolyl a
  26. 26) 2-thiazolyl,
    R11, R12 a R13 se nezávisle volí z významů symbolů R6, R7 a R8 nebo mohou znamenat-OX,
    A se volí ze skupiny
    1) alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) -CN,
    g) atom halogenu,
    h) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
    m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    2) alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    3) alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku,
    -163CZ 288241 B6
    - 164CZ 288241 B6 přičemž heterocyklický zbytek je kromě skupiny -X substituován ještě alespoň jedním 5 substituentem ze skupiny
    i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCH3 nebo fenylovým zbytkem, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    -165CZ 288241 B6 iv) oxoskupina,
    v) hydroxyskupina, vi) thioxoskupina, vii) -SR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, viii) atom halogenu, ix) kyanoskupina,
    x) fenyl, xi) trifluormethyl, xii) -(CH2)mNR9R10, kde m = 0, 1 nebo 2 a R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiii) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiv) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xv) -COiR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a xvi) -(CH2)m-OR9, kde m a R9 mají svrchu uvedený význam, p znamená 0 nebo 1,
    X se volí ze skupiny
    a) -PO(OH)O.M+
    b) -PO(O-)2.21T,
    c) -PO(O )2.D2+,
    d) -CH(R4)-PO(OH)O'.M+, kde R4 je vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) -CH(R4>PO(O')2.2M\
    f) -CH(R4)-PO(O’)2.D2+,
    g) -SO3-.hr,
    h) -CH(R4}-SO3-.M+,
    i) -ΟΟ-ΟΗ,ΟΗ,-ΟΟ,-.ΝΓ,
    j) -CH(CH3)-O-CO-RS, kde R5 se volí ze skupiny (i)
    M* (ii)
    R3 (iii)
    CO2· M- (iv)
    -166CZ 288241 B6 νη3·
    XO2* M* (vi) /—0— ^“CO2* M’ CO2' M* CO2 M* (vii) Ó :a
    kde Nf je farmaceuticky přijatelný jednovazný kation
    D2+ je farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation
    NT je negativní ion adiční soli s kyselinou
    k) atom vodíku, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a žádný ze symbolů R11, R12 nebo R13 neznamená skupinu -OX, má X odlišný význam od atomu vodíku,
    Y se volí ze skupiny
    l) jednoduchá vazba,
    2)-O-,
    3)-S-,
    4)-CO-,
    5) -CH2-,
    6) -CHR15-, a
    7) -CR'5R16-, kde R15 a R16 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    v) fenyl, vi) -CN, vii) atom halogenu, viii) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, ix) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    x) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    -167CZ 288241 B6 xi) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xii) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a xiii) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    b) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
    v) atom halogenu, vi)-CN, vii)-NO viii)-CF ix) -(CH2)m-NR9R10, kde m, R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    x) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xi) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xii) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiii) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiv) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a xv) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    Z se volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
    25 3) hydroxyskupina, za předpokladu, že v případě, že Y znamená -0-, má Z odlišný význam od hydroxyskupiny a v případě, že Y znamená -CHR15-, jsou skupiny Z a R15 popřípadě spojeny za vzniku dvojné vazby, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    2. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 2 a R3 4 5 nezávisle znamenají
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    40 3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku a
    4) fenyl,
    R6, R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny
    45 1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    3) atom fluoru,
    4) atom chloru,
    5) atom bromu,
    -168CZ 288241 B6
    6) atom jodu a
    7) -CF3,
    R11, R12 a R13 se nezávisle volí ze skupiny
    1) atom fluoru,
    2) atom chloru,
    3) atom bromu a
    4) atom jodu,
    A znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    B se volí ze skupiny
    H N-N
    Λ
    N-N
    X
    N-N
    N-N
    -169CZ 288241 B6 p = 0,
    X se volí ze skupiny
    5 a) -PO(OH)CT.M\
    b) -PO(Oj2.2H+,
    c) -PO(O')2.D2+,
    d) -CH(R4)-PO(OH)O-.M+, kde R4 je vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) -CH(R4)-PO(O”)2.2M+, io f) -CH(R4)-PO(O’)2.D2+,
    g) -so3-.m+,
    h) -CH(R4)-SO3.M\
    i) -CO-CH2CH2-€O2’.M+,
    j) -CH(CH3)-0-C0-R5, kde R5 se volí ze skupiny (in)
    CO2- M-170CZ 288241 B6 (iv)
    M’
    M* (ví) .CO/ M* /— O-y-CO£ M“
    00/ M* kde M+, M , D2+ má v nároku 1 uvedený význam,
    5 Y znamená -0-,
    Z znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
    ío 3. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Z znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
    4. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Z znamená methyl.
    15 5. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená methylenovou skupinu nebo skupinu vzorce -CH(CH3)-.
    6. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se B volí z následujících skupin:
    - 171 CZ 288241 B6
    - 172CZ 288241 B6
    7. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž se -A-B volí ze skupiny
    8. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená
    15 a) -PO(O )2-2M+, nebo
    b) -PO(O“)2.D2+, kde M+ a D2+ mají v nároku 1 uvedený význam.
    -173CZ 288241 B6
    9. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Π (ID nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
    10. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce III (III) nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v nichž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
    11. Morfolinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:
    1) 2-(R)-{l-(R)-(3,5-bis(trifluonnethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(4monofosfoiyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
    2) 2-{R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(lmonofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
    3) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(2monofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazolo)methy l)morfolin,
    4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5oxyfosforyl-1 Η-1,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
    5) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(lfosforyl-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)methyl)morfolin,
    -174CZ 288241 B6 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    12. Morfolinový derivát podle nároku 11, 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)5 3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(l-monofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4-triazoio)methyl)morfoiin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    13. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž farmaceuticky přijatelnou solí je sůl s bis(N-methyl-D-glukaminem).
    o
    14. Morfolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, sůl 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-( l-monofosforyl-5-oxo-l H-l ,2,4triazolo)methyl)morfolinu s bis(N-methyl-D-glukaminem).
    .5
    15. Morfolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny:
    O
    -175CZ 288241 B6 kde K+je farmaceuticky přijatelný kation.
    16. Morfolinové deriváty podle nároku 15, v nichž K+ znamená zbytek N-methyl-D-ghikaminu.
    -176CZ 288241 B6
    17. Morfolinový derivát podle nároku 15, vzorce v němž K+ znamená farmaceuticky přijatelný kation.
    18. Morfolinový derivát podle nároku 17, v němž K+ znamená zbytek N-methyl-D-glukaminu.
    19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství morfolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
    20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelný nosič obsahuje vodu.
    21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vy z n a č uj í c í se t í m, že jako farmaceutický nosič obsahuje fyziologický roztok chloridu sodného.
    22. Způsob výroby morfolinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I (I), kde
    R2aR3 se nezávisle volí ze skupiny
    -177CZ 288241 B6
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -NR9R10, kde se R9 a R10 nezávisle volí ze skupiny
    i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a iv) fenyl,
    i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
    m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
    5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
    e) atom halogenu,
    f) kyanoskupina,
    g) nitroskupina,
    - 178CZ 288241 B6
    h) trifluormethyl,
    i) -(CH2)ni-NR9R10, kde m má dále a, R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    m) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    n) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    o) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam, nebo mohou být skupiny R2 a R3 spolu spojeny za vzniku uhlíkového kruhu ze skupiny
    a) cyklopentyl,
    b) cyklohexyl,
    c) fenyl, přičemž tento uhlíkový kruh je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, iv) atom halogenu a
    v) trifluormethyl, nebo mohou být skupiny R2 a R3 spolu spojeny za vzniku heterocyklického kruhu ze skupiny
    a) pyrrolidinyl,
    b) piperidinyl,
    c) pyrrolyl,
    d) pyridinyl,
    e) imidazolyl,
    f) furanyl,
    g) oxazolyl,
    h) thienyl a
    i) thiazolyl, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    v) atom halogenu a vi) trifluormethyl,
    -179CZ 288241 B6
    R6,R7aR8 se nezávisle volí ze skupiny
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) -CN,
    g) atom halogenu,
    h) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a
    m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
    5) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    c) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
    e) atom halogenu,
    f) kyanoskupina,
    g) nitroskupina,
    h) trifluormethyl,
    i) -(CH2)m-NR9R10, kde m má dále a, R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    -180CZ 288241 B6
    j) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    m) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    n) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    o) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    6) atom halogenu,
    7) kyanoskupina,
    8) trifluormethyl,
    9) nitroskupina,
    10) -SR14, kde R14 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    11) -SOR14, kde R14 má svrchu uvedený význam,
    12) -SO2R14, kde R14 má svrchu uvedený význam,
    13) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    14) CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    15) NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    16) NOR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    17) hydroxyskupina,
    18) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    19) COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    20) CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    21) 2-pyridyl,
    22) 3-pyridyl,
    23) 4-pyridyl,
    24) 5-tetrazolyl,
    25) 2-oxazolyl a
    26) 2-thiazolyl,
    R11, R12 a R13 se nezávisle volí z významů symbolů R6, R7 a R8,
    A se volí ze skupiny
    1) alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    e) fenyl,
    f) -CN,
    g) atom halogenu,
    h) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    -181 CZ 288241 B6
    j) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    k) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    l) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a
    m) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    2) alkenylen o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) hydroxyskupina,
    b) oxoskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) fenyl,
    f) kyanoskupina,
    g) atom halogenu,
    h) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    i) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    j) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    3) alkinylen o 2 až 6 atomech uhlíku,
    B znamená heterocyklickou skupinu, která se volí z následujících skupin
    H N-N
    N-N ,X > H N-N
    N-N
    H N-N
    N-N
    H N-N
    N-N ,X
    -182CZ 288241 B6
    -183CZ 288241 B6 přičemž heterocyklický zbytek je kromě skupiny -X substituován ještě alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou -CF3, -OCH3 nebo fenylovým zbytkem, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) oxoskupina,
    v) hydroxyskupina, vi) thioxoskupina, vii) -SR9, kde R9 má svrchu uvedený význam, viii) atom halogenu, ix) kyanoskupina,
    x) fenyl, xi) trifluormethyl, xii) ~{CH2)niNR9R1(), kde m = 0,1 nebo 2 a R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiii) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiv) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xv) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam, a xvi) -(CIDm-OR9, kde m a R9 mají svrchu uvedený význam, p znamená 0 nebo 1,
    X se volí ze skupiny
    a) -PO(OH)O”.M+,
    b) -PO(Cr)2.2H+,
    c) -PO(O~)2.D2+,
    g) -SO3-.M+,
    -184CZ 288241 B6
    h) -CH(R4)-SO3 _.M+,
    i) -CO-CH2CH2-CO2’.M+,
    j) -CH(CH3)-O-CO-R5, kde R5 se volí ze skupiny (i)
    M' (ii)
    M*
    R9 (lil)
    M (iv)
    M*
    M* (v) nh3* .CO/ M* (vi) LCq2·
    CO/ M* kde M+je farmaceuticky přijatelný jednovazný kation
    10 D2+ je farmaceuticky přijatelný dvojvazný kation
    M je negativní ion adiční soli s kyselinou, za předpokladu, že v případě, že p = 0 a žádný ze symbolů R11, R12 nebo R13 neznamená skupinu -OX, má X odlišný význam od atomu vodíku,
    15 Y se volí ze skupiny
    1) jednoduchá vazba,
    2) -0-,
    -185CZ 288241 B6
    3)-s-
    4)-CO-,
    5)-CH
    6) -CHR15-, a
    7) -CRI5R16-, kde R15 a R16 se nezávisle volí ze skupiny
    a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    v) fenyl, vi) -CN, vii) atom halogenu, viii) -NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, ix) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    x) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xi) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xii) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a xiii) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    b) fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iv) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
    v) atom halogenu, vi)-CN, vii)-NO viii)-CF3, ix) -(CH2)m-NR9R10, kde m, R9 a R10 mají svrchu uvedený význam,
    x) -NR9COR10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xi) -NR9CO2R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xii) -CONR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiii) -CO2NR9R10, kde R9 a R10 mají svrchu uvedený význam, xiv) -COR9, kde R9 má svrchu uvedený význam a xv) -CO2R9, kde R9 má svrchu uvedený význam,
    Z se volí ze skupiny
    40 1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a
    3) hydroxyskupina,
    -186CZ 288241 B6 za předpokladu, že v případě, že Y znamená -0-, má Z odlišný význam od hydroxyskupiny a v případě, že Y znamená -CHR15-, jsou skupiny Z a R15 popřípadě spojeny za vzniku dvojné vazby, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku stou výjimkou, že X má význam atomu vodíku, s fosfoiylačním reakčním činidlem pro přenos ze skupiny tetrabenzyl pyrofosfát, dibenzylfosfochlorid nebo dibenzylfosfofluorid a v přítomnosti vhodné báze ze skupiny n-butyllithium, hydrid sodíku, hydrid draslíku, hexamethyldisilazid lithia, sodíku nebo draslíku nebo diisopropylamid lithia po dobu, dostatečnou pro vznik morfolinového derivátu obecného vzorce I.
CZ19962588A 1994-03-04 1995-02-28 Morpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ288241B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ258896A3 CZ258896A3 (en) 1997-03-12
CZ288241B6 true CZ288241B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962588A CZ288241B6 (en) 1994-03-04 1995-02-28 Morpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (cs)
EP (1) EP0748320B1 (cs)
JP (1) JP3073770B2 (cs)
KR (1) KR977001713A (cs)
CN (1) CN1075812C (cs)
AT (1) ATE227722T1 (cs)
AU (1) AU700611B2 (cs)
BG (1) BG62811B1 (cs)
BR (1) BR9507046A (cs)
CA (1) CA2183250C (cs)
CO (1) CO4340689A1 (cs)
CZ (1) CZ288241B6 (cs)
DE (2) DE122008000037I1 (cs)
ES (1) ES2184794T3 (cs)
FI (1) FI963450L (cs)
FR (1) FR08C0019I2 (cs)
HR (1) HRP950099A2 (cs)
HU (1) HUT76324A (cs)
IL (1) IL112778A0 (cs)
LV (1) LV11688B (cs)
MX (1) MX9603845A (cs)
NO (1) NO310074B1 (cs)
NZ (1) NZ282586A (cs)
PL (1) PL180522B1 (cs)
RU (1) RU2170233C2 (cs)
SK (1) SK112396A3 (cs)
TW (1) TW385308B (cs)
WO (1) WO1995023798A1 (cs)
YU (1) YU14495A (cs)
ZA (1) ZA951780B (cs)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0737192B1 (en) * 1993-12-29 2001-10-31 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2189141A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-16 Karen Elizabeth Haworth Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2273853A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
WO1998024442A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating sexual dysfunction
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RU2236402C2 (ru) 1999-02-24 2004-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
ES2359235T3 (es) 1999-02-24 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenilpiridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
WO2000050398A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
EP1299393A2 (en) 2000-07-11 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
EP1303490B1 (en) 2000-07-14 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003244455A1 (en) * 2002-02-08 2003-09-02 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
US20060205724A1 (en) * 2002-05-29 2006-09-14 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
BR0311788A (pt) * 2002-06-27 2005-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto derivado aminoalcoólico, processo para sua preparação, composição farmacêutica, compreendendo o mesmo, seu uso e método de tratamento
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
ATE366576T1 (de) 2003-01-31 2007-08-15 Hoffmann La Roche Neue kristallmodifikation von 2-(3,5-bis- trifluormethyl-phenyl)-n-6-(1,1-dioxo-1lamda-6-
WO2005002577A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
CA2551749C (en) 2003-12-31 2014-02-11 Cydex, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
BRPI0510119A (pt) 2004-04-23 2007-09-25 Cydex Inc formulação para dpi contendo sulfoaquil éter de ciclodextrina
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
AU2005273961A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Williamsburg Holdings Llc Noncardiotoxic pharmaceutical compounds
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
BRPI0606843A2 (pt) 2005-02-22 2009-07-21 Hoffmann La Roche antagonistas de nk 1
AU2006226665B2 (en) 2005-03-23 2011-01-27 Helsinn Healthcare S.A. Metabolites for NK-I antagonists for emesis
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
NZ565111A (en) 2005-07-15 2011-10-28 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP5523706B2 (ja) 2005-09-23 2014-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規投薬配合物
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
EP2266980A1 (en) * 2005-10-05 2010-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of aprepitant intermediate
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
WO2007088483A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pahrmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
US20070191323A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Verus Pharmaceuticals, Inc. Stable corticosteroid mixtures
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008084261A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
BRPI0810402A2 (pt) 2007-04-20 2014-11-04 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina como antagonistas duais dos receptores nk1/nk3
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
WO2008136279A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
US12370352B2 (en) 2007-06-28 2025-07-29 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions
AU2008285718A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as NK3 receptor antagonists
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US20100048914A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal Cyp17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
JPWO2010106988A1 (ja) 2009-03-17 2012-09-20 第一三共株式会社 アミド誘導体
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
NZ599343A (en) 2009-10-14 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011045817A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
WO2011120044A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Duke University Conjugated neuroactive steroid compositions and methods of use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2771928C (en) 2010-07-13 2013-08-06 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
EP2601293B1 (en) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
DK2663561T3 (en) 2011-01-13 2016-06-06 Novartis Ag New heterocyclic derivatives and their use in treating neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
CA2830984C (en) * 2011-03-25 2020-02-11 Universite Laval Inhibitors of 17.beta.-hsd1, 17.beta.-hsd3 and 17.beta.-hsd10.
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
WO2012168175A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag [1,3]oxazines
US9782397B2 (en) 2011-07-04 2017-10-10 Irbm Science Park S.P.A. Treatment of corneal neovascularization
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
HUE062616T2 (hu) 2011-09-08 2023-11-28 Sage Therapeutics Inc Neuroaktív szteroidok, készítmények és alkalmazásaik
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2837381A4 (en) 2011-12-13 2015-12-09 Servicio Andaluz De Salud USE OF MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER THAT CHANGE THE PERITUMORAL ENVIRONMENT
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
EP2854763B1 (en) * 2012-05-31 2018-09-26 Repros Therapeutics Inc. Formulations for vaginal delivery of antiprogestins
DK2866797T3 (da) 2012-07-06 2020-08-03 Pharmathen Sa Stabil injicerbar farmaceutisk sammensætning med neurokinin 1- receptorantagonist og fremgangsmåde til fremstilling deraf
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
HK1213570A1 (zh) * 2012-10-29 2016-07-08 Allergan, Inc. 比馬前列素和前列腺酰胺的磷酸酯
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
MX373639B (es) 2012-12-20 2020-05-04 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
LT2968369T (lt) 2013-03-13 2018-12-27 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvūs steroidai ir jų panaudojimo būdai
AU2014236135A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Thomas Jefferson University Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
KR102046415B1 (ko) * 2013-04-18 2019-12-02 시안 리방 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 항암 활성을 갖는 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법
CA2914100A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and the use thereof
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3062808B1 (en) 2013-10-28 2021-09-29 The Regents of the University of California Treatment of metastatic prostate cancer
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
WO2015101596A2 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Oncoprevent Gmbh Neurokinin-1 receptor antagonists for use in a method of prevention of cancer
WO2015124544A1 (de) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
CA2943005A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
EP4306114A1 (en) 2014-06-18 2024-01-17 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
JP2017536396A (ja) 2014-12-02 2017-12-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用
MD3319611T2 (ro) 2015-07-06 2021-06-30 Sage Therapeutics Inc Oxisteroli și metode de utilizare a acestora
SI3319612T1 (sl) 2015-07-06 2021-11-30 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
WO2017093899A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
US20190330259A1 (en) 2016-04-01 2019-10-31 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
JP6936817B2 (ja) 2016-06-06 2021-09-22 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム ホスネツピタントの生理学的にバランスのとれた注射可能な製剤
PL3481846T3 (pl) 2016-07-07 2021-12-20 Sage Therapeutics, Inc. 11-podstawione 24-hydroksysterole do stosowania w leczeniu stanów związanych z NMDA
CN110023323A (zh) 2016-09-30 2019-07-16 萨奇治疗股份有限公司 C7取代的氧固醇及其作为nmda调节剂的方法
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
MX2019004578A (es) 2016-10-18 2019-10-09 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y metodos de uso de los mismos.
IL293231B1 (en) 2016-10-18 2025-06-01 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
CN111032158A (zh) 2017-06-30 2020-04-17 才思治疗公司 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
MX2021001486A (es) 2018-08-07 2021-07-15 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores prmt5.
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN115427033B (zh) 2020-04-03 2024-08-09 尼尔医疗有限公司 用于治疗选自脓毒症、脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征(ards)或多器官功能障碍综合征(mods)的疾病的nk-1受体拮抗剂
AU2021285503A1 (en) 2020-06-02 2022-12-08 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (NK)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
EP4248977A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Composition containing water-soluble drug capable of inducing vascular disorder, solution for use in preparation of administration solution containing water-soluble drug capable of inducing vascular disorder, kit, vascular disorder preventing agent, and solution containing nonionic surfactant
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法
WO2025008409A2 (en) 2023-07-03 2025-01-09 Preeti Jha Substituted 2-phenylpiperidine compounds for use in the diagnosis, treatment and/or prevention of cancer
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
KR900018073A (ko) * 1988-05-23 1990-12-20 추후보충 피페라진 화합물
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5451586A (en) * 1990-06-01 1995-09-19 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
WO1992006079A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
HUT65612A (en) * 1991-01-10 1994-07-28 Pfizer Process n-alcyl-quinuclidinium salts of p-antagonistic activity
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
DE69220258T2 (de) * 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
EP0528495A1 (en) * 1991-08-20 1993-02-24 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0916346A3 (en) * 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ZA951780B (en) 1995-11-15
NO963675L (no) 1996-11-04
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
NO310074B1 (no) 2001-05-14
US5780467A (en) 1998-07-14
US5691336A (en) 1997-11-25
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
CN1075812C (zh) 2001-12-05
FI963450A7 (fi) 1996-09-03
HUT76324A (en) 1997-08-28
IL112778A0 (en) 1995-05-26
BR9507046A (pt) 1997-09-09
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
NO963675D0 (no) 1996-09-03
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
TW385308B (en) 2000-03-21
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
CN1147254A (zh) 1997-04-09
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
LV11688B (en) 1997-06-20
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
US5512570A (en) 1996-04-30
AU700611B2 (en) 1999-01-07
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
BG100798A (bg) 1997-03-31
US5716942A (en) 1998-02-10
AU1975095A (en) 1995-09-18
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
CA2183250C (en) 2006-03-21
MX9603845A (es) 1997-07-31
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
SK112396A3 (en) 1997-03-05
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
NZ282586A (en) 1998-07-28
FI963450L (fi) 1996-09-03
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
KR977001713A (ko) 1997-04-12
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
LV11688A (lv) 1997-02-20
PL316143A1 (en) 1996-12-23
YU14495A (sh) 1999-07-28
FR08C0019I1 (cs) 2008-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288241B6 (en) Morpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
HK1009046B (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
HK1009268B (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic