SK112396A3 - Compounds antagonizing tachykinin receptors for morpholine, pharmaceutical composition containing them, producing metod and their use - Google Patents

Compounds antagonizing tachykinin receptors for morpholine, pharmaceutical composition containing them, producing metod and their use Download PDF

Info

Publication number
SK112396A3
SK112396A3 SK1123-96A SK112396A SK112396A3 SK 112396 A3 SK112396 A3 SK 112396A3 SK 112396 A SK112396 A SK 112396A SK 112396 A3 SK112396 A3 SK 112396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
defined above
group
methyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1123-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK112396(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK112396A3 publication Critical patent/SK112396A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález sa týka morfolinových derivátov, antagonizujúcich receptory tachykininu, spôsobu výroby týchto látok a tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a sú určené na liečenie zápalových ochorení, bolestivých stavov, migrény, astmy a zvracania.
Doterajší stav techniky
Tlmenie bolesti v centrálnom nervovom systéme bolo historicky začaté podávaním opiátov a ich analógov, ktoré sú návykové, neskoršie boli podávané periférne inhibítory cyklooxygenázy, ktoré majú vedľajšie účinky najmä na žalúdočnú sliznicu. Látky, antagonizujúce zlúčeninu P môžu tlmiť bolesť centrálne aj periférne. Okrem toho spôsobujú tieto látky inhibíciu neurogénneho zápalu.
Neuropeptidové receptory pre zlúčeninu P (neurokinín-1, NK-1) sú veľmi rozšírené v nervovom systéme cicavcov, najmä v mozgu a miechových gangliách, ďalej v obehovom systéme a v rade periférnych tkanív, najmä v dvanástniku a v tenkom čreve a zúčastňujú sa riadenia veľkého počtu rôznych biologických pochodov.Ide najmä o čuch, zrak, sluch, vnímanie bolesti, riadenie pohybov, hybnosť žalúdka, vazodilatáciu, tvorbu slín a močenie, podľa publikácie B. Pernow, Pharmacol.Rev., 1983, 35, 85 až 141. Podtypy receptorov NK-1 a NK2 sa zrejme zúčastňujú aj prenosu na synapsiách podľa publikácie Laneuville a ďalší, Life Sci., 42, 1295 až 1305, 1988.
Receptor pre zlúčeninu P patrí do skupiny receptorov, viazaných na bielkovinu G. Ide o veľkú skupinu najrôznejších receptorov, pokiaľ ide o aktiváciu väzbových látok a biologických funkcií. Okrem tachykinínových receptorov zahrnuje táto skupina opsíny, adrenergné receptory, muskarínové re
ceptory, dopamínové receptory, serotonínové receptory, receptor pre tyreostimulačný hormón, receptor pre luteinizačný hormón a pre choriogonadotropín, receptory pre produkt onkogénu rás, receptory pre množenie kvasiniek, receptor pre cAMP Dictyostelium a receptory pre ďalšie hormóny a nervové prenášače, podlá publikácie A. D. Hershey a ďalší, J. Biol. Chem., 1991, 226, 4366 až 4373.
Zlúčenina P, ďalej nazývaná tiež SP, je prírodné sa vyskytujúci undekapeptid zo skupiny tachykinínových peptidov, látky sú týmto spôsobom nazývané pre svoju rýchlu účinnosť na sťah extravaskulárnych hladkých svalov, Tachykiníny sa vyznačujú konzervovaným karboxyterminálnym reťazcom Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2· Okrem SP sú známymi tachykinínmi cicavcov tiež neurokinín A a neurokinín B. Súčasné názvoslovie označuje receptory pre SP, neurokinín A a neurokinín B ako NK-1, NK-2 a NK-3.
Zlúčenina P je farmakologicky účinný neuropeptid, ktorý je produkovaný organizmom cicavcov a má charakteristický reťazec aminokyselín podľa publikácie Chang a ďalší, Náture New Biol., 232, 86, 1971, D. F. Veber a ďalší, US patent č. 4 680 283.
Zlúčenina P je farmakologicky účinný neuropeptid cicavcov a pôsobí ako vazodilatačná látka, spôsobujúca pokles tlaku, stimuluje slinenie a vyvoláva zvýšenú priepustnosť kapilár. Môže vyvolať u zvierat analgéziu alebo hyperalgéziu v závislosti na dávke a na citlivosti zvieraťa na bolesť, podlá publikácií R. C. A. Frederickson a ďalší, Science, 199, 1359, 1978, P. Oehme a ďalší, Science, 208, 305, 1980 a hrá úlohu pri prenose zmyslového vzruchu a pri vnímaní bolesti podľa T. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol., 28, 189, 1981. Zlúčenina P sa pravdepodobne zúčastňuje nervového prenosu pri vnímaní bolestivých pocitov podľa Otsuka ďalší, Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spínal Cord and Sympathetic Ganglia v 1982, Substance P in the Nervous Systém, Ciba Foundation Symposion 91, 13 až 34, (Pitman) a Otsuka a Yanagisawa, Does Substance P Act as a Pain Transmitter TIPS, 8, 506 až 510, december 1987. Špe3
cificky sa táto látka zrejme zúčastňuje prenosu bolesti pocitov pri migréne podľa B. E. B. Sandberg a ďalší, Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009, 1982, M. A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13, 307 až 311, 1992 a pri artritíde podľa Levine a ďalší, Science, 226, 547 až 549, 1984 a M. Lotz a ďalší, Science, 234, 893 až 895, 1987. Predpokladá sa tiež vplyv tachykinínu pri poruchách žalúdočného a črevného systému, GI a pri rôznych ochoreniach GI, napríklad pri zápalových chorobách hrubého čreva podľa Mantyh a ďalší, Neuroscience, 25(3), 817 až 377, 1988 a D. Regoli, Trends in Cluster Headache, Ed. F. Sicuteri a ďalší, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 až 95, 1987 a tiež v prípade zvracania podľa Trends Pharmacol. Sci., 9, 334 až 341, 1988 a F. D. Tatersal a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 250, R5 až R6, 1993.
Predpokladá sa tiež, že existuje neurogénny mechanizmus pre vznik kĺbových zápalov, v ktorom môže zlúčenina P hrať svoju úlohu podľa Kidd a ďalší, A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis, The Lancet, 11. november 1989 a Grondblad a ďalší, Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis, J. Rheumatol., 15(12), 1807 až 10, 1988. Predpokladá sa preto, že zlúčenina P sa zúčastňuje zápalovej odpovede u niektorých ochorení, ako sú reumatoidná arthritis a osteoarthritis podľa O’Byrne a ďalší, Arthritis and Rheumatism, 33, 1023 až 1028, 1990.
Dôkazy vhodného použitia antagonistov tachykinínových receptorov v prípade niektorých chorobných stavov, ako sú bolestivé stavy, bolesti hlavy, zvlášť migréna, Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza, abstinenčné príznaky pri odobraní morfínu, srdcové a cievne choroby, opuchy, napríklad po popálení, chronické zápalové ochorenia, ako sú reumatoidná arthritis, astma, hyperreaktivita priedušiek a ďalšie ochorenia dýchacích ciest, vrátane alergickej nádchy, zápalové ochorenia čriev, vrátane ulceratívnej colitis a Crohnovej choroby, poranenie oka a zápalové ochorenie oka, proliferatívna vitreoretinopatia, syndróm dráždivej časti hrubého čreva a poruchy funkcie močového mechúra, vrátane cystitídy
a hyperreflexie detrusora sú zhrnuté v publikácii Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists, C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero a A. Ciachetti, J. Auton. Pharmacol., 13, 23 až 93, 1993 a tiež R. M. Snider a ďalší, Chem. Ind., 11, 792 až 794, 1991. Látky, antagonižujúce len receptor pre neurokinín-1 ako taký, prípadne s antagonizáciou receptora pre bradykinín môžu byť použiteľné pri prevencii a liečbe zápalových ochorení dolných močových ciest, najmä v prípade zápalu močového mechúra podľa Guiliani a ďalší, J. Urology, 150, 1014 až 1017, 1993. Ďalšími chorobami, u ktorých sa predpokladá vhodnosť podávania antagonistov tachykinínu sú napríklad rôzne alergické stavy podľa Hamelet a ďalší, Can. J. Pharmacol., Physiol., 66, 1361 až 1367, 1998, riadenie imunitného systému podľa Lotz a ďalší, Science, 241, 1218 až 21, 1988, Kimball a ďalší, J. Immunol., 141, (10), 3564 až 9, 1988, A. Perianin a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 520, 1989, pooperačné bolesti a nútenie na zvracanie podľa C. Bountra a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 249, R3 až R4, 1993, F. D. Tattersall a ďalší, Neuropharmacology, 33, 259 až 260, 1994, vazodilatácia, kŕče priedušiek, reflexné alebo neurónové riadenie činnosti vnútorných orgánov podľa Mantyh a ďalší, PNSA, 85, 3235 až 9, 1988 a pravdepodobne tiež zástava alebo spomalenie neurodegeneratívnych zmien, vyvolaných β-amyloidom podľa Yankner a ďalší, Science, 250, 279 až 82, 1990 pri senilnej demencii Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba a Downov syndróm. Zlúčenina P môže tiež hrať úlohu pri demyelinizačných pochodoch, ako sú roztrúsená skleróza a amyotrofická laterálna skleróza podľa J. Luber-Narod a ďalší, poster na C.I.N.P. XVIII. Congress, 28. júna až 2 júla 1992 a tiež pri poruchách funkcie močového mechúra, napríklad pri hyperref lexii detrusora podľa Lancet, 16. mája 1992, 1239. Tie antagonistické látky, ktoré sú selektívne pre receptory neurokinínu-1, NK-1 a/alebo neurokinínu-2, NK-2, je možné využiť pri liečbe astmatických ochorení podľa Frossard a ďalší, Life Sci., 49, 1941 až 1953, 1991, Advenier a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418 až 1424,
1992, P. Barnes a ďalší, Trends Pharmacol, Sci., 11, 185 až 189, 1993. Látky, antagonizujúce tachykiníny sú využiteľné aj pri liečení karcinómov z malých buniek, najmä pľúcneho karcinómu z malých buniek, SCLC podľa Labgdon a ďalší, Cancer Research, 52, 4554 až 4557, 1992.
Ďalej je pravdepodobné, že látky, antagonizujúce receptory tachykinínu je možné použiť aj pri ďalších chorobách, ako sú depresia, poruchy nálad, chronické obštruktívne choroby dýchacích ciest, precitlivelosť na rôzne podnety alebo látky, choroby, u ktorých dochádza ku kŕčom ciev, ako sú angina pectoris a Reynauldova choroba, ochorenia s poruchami väziva a kolagénu, ako je scleroderma a eozinofilný fascioliasis, reflexná systrófia, ako syndróm rameno/ruka, návykové ochorenia, ako alkoholizmus, poruchy vzniknuté pôsobením stresu, neuropatia, neuralgia, poruchy imunitného systému, ako systemický lupus erythematosus podľa EP č. 436 334, rôzne očné choroby, ako zápal spojiviek vrátane alergického zápalu a tiež niektoré kožné choroby, ako kontaktná alebo atopická dermatitis, žihľavka a ďalšie kožné zápaly typu ekzémov podľa EP č. 394 989.
Látky antagonizujúce zlúčeninu P je možné použiť aj pri úprave tvorby hlienu po neurogénnych podnetoch v dýchacích cestách a tým aj na liečenie alebo potlačenie príznakov u niektorých ochorení, u ktorých k tvorbe hlienov dochádza, ako je najmä cystická fibróza podľa S. Ramnarine a ďalší, abstrakt, prednesený 1993 na ALA/ATS medzinárodnej konferencii, 16 až 19. mája 1993 a zverejnený v Am. Rev. of Respirátory Dis., máj 1993.
V poslednej dobe sú vyvíjané snahy získať zlúčeniny podobné peptidom a antagonizujúce receptorové zlúčeniny P a ďalšie látky typu tachykinínov tak, aby bolo možné účinnejšie liečiť vyššie uvedené poruchy. Napríklad v publikácii Lowe, Drugs of the Future, 17(12), 1115 až 1121, 1992 a v EP č. 347 802 a tiež 401 177 a 412 452 sa opisujú rôzne peptidy ako látky, antagonizujúce neurokinín A. Tiež zverejnená PCT patentová prihláška VO 93/14113 opisuje niektoré peptidy ako látky, antagonizujúce tachykinín. Okrem toho EP č. 336 230
uvádza heptapeptidy, antagonizujúce zlúčeninu P a využiteľné na liečenie astmy. V US patentovom spise č. 4 680 283 (Merck) sa taktiež opisujú peptidové analógy zlúčeniny P. Niektoré inhibítory tachykinínov boli opísané tiež v US patentovom spise č. 4 501 733, tieto látky boli získané náhradou niektorých zvyškov v sekvencii zlúčeniny P zvyškami Trp. Ďalšia skupina antagonistov receptorov tachykinínu zahrnuje monomérne alebo dimérne hexapeptidové alebo heptapeptidové jednotky v lineárnej alebo cyklickej forme, ako je opísané v GB-A-2216529.
Vzhľadom k peptidovej povahe sú tieto látky z metabolického hľadiska príliš labilné na spracovanie na farmaceutické prostriedky na skutočné použitie na liečebné účely. Nepeptidové látky podľa vynálezu nemajú túto nevýhodu, pretože sú z metabolického hľadiska oveľa stálejšie.
Je známe, že baclofén, kyselina β-(aminoetyl)-4-chlórbenzénpropánová môže v centrálnom nervovom systéme účinne blokovať excitačný účinok zlúčeniny P a tiež excitačné pôsobenie iných látok, napríklad acetylcholínu a glutamátu. V PCT patentových prihláškach č. VO 90/05525, VO 90/05729, VO 91/18899, VO 92/12151 a VO 92/12152 (všetky Pfizer) a v publikáciách Science, 251, 435 až 437, 1991, Science, 251, 437 až 439, 1991, J. Med. Chem., 35, 2591 až 2600, 1992 sa opisujú 2-arylmetyl-3-substituované aminochinuklidínové deriváty, o ktorých sa uvádza, že antagonizujú zlúčeninu P a je teda možné ich použiť na liečenie porúch žalúdka a čriev, centrálneho nervového systému, na liečenie zápalových ochorení a bolestivých stavov alebo migrény. V EP 360 390 sa opisujú rôzne aminokyseliny, substituované spirolaktámom a tiež peptidy, ktoré antagonizujú zlúčeninu P. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. VO 92/06079 (Pfizer) sa opisujú analógy nearomatických neterocyklických látok s obsahom dusíka a s kondenzovanými kruhmi ako látky, vhodné na liečenie chorôb, spôsobených prebytkom zlúčeniny P. V PCT patentovej prihláške č. VO 92/15585 (Pfizer) sa opisujú l-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-amínové deriváty ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. Vo zverejnenej PCT patentovej pri
hláske č. VO 93/10073 (Pfizer) sa opisujú etyléndiamínové deriváty taktiež ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. VO 93/01169 sa opisujú rôzne aromatické zlúčeniny ako látky antagonizujúce receptory pre tachykinin. V publikácii Life Sci., 50, PL 101 až PL 106, 1992 (Sanofi) sa opisujú 4-fenylpiperidinové deriváty ako látky, antagonizujúce receptor pre neurokinin A, NK-2.
V publikácii Howson a ďalší. Biol. and Med. Chem. Lett., 2(6), 559 až 564, 1992 sa uvádzajú niektoré 3-aminoa 3-oxychinuklidinové zlúčeniny a ich schopnosť, väzby na receptory zlúčeniny P. V EP 499 313 sú opisované niektoré 3-oxy- a 3-tioazabicyklické zlúčeniny ako látky, antagonizujúce tachykinin. V US 3 506 673 sú opísané niektoré 3-hydroxychinuklidínové deriváty, ako látky, stimulujúce centrálny nervový systém. V EP 436 334 (Pfizer) sú opísané niektoré 3-aminopiperidínové deriváty ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. US 5 064 838 opisuje niektoré 1,4-disubstituované piperidinylové deriváty ako analgetické látky. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške VO 92/12128 sú opísané niektoré piperidínové a pyrolidínové zlúčeniny ako analgetiká. V publikácii Peyronel a ďalší, Biorg. and Med. Chem. Lett., 2(1), 37 až 40, 1992 sa opisujú pyrolidínové zlúčeniny s kondenzovanými kruhmi ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. V EP 360 390 sa opisujú spirolaktámové deriváty taktiež ako látky, schopné antagonizovať zlúčeninu P. US 4 804 661 uvádza niektoré piperazínové zlúčeniny ako látky s analgetickým účinkom. US 4 943 578 opisuje určité piperazínové deriváty ako látky, vhodné na liečenie bolestivých stavov. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. VO 92/01679 sú uvádzané niektoré 1,4-disubstituované piperazínové deriváty, použiteľné pri liečení mentálnych porúch, pri vzniku ktorých sa zúčastňuje nedostatok dopaminergných látok. Podľa VO 94/00440 a EP 577 394 je možné použiť niektoré morfolínové a tiomorfolínové deriváty na antagonizáciu zlúčeniny P, niektoré z týchto látok sú prekurzory vlastných účinných látok .
Prekurzory účinných látok sú látky, štruktúrne príbuzné biologicky účinnej látke, po podaní tieto prekurzory uvoľnia in vivo vlastnú účinnú látku v dôsledku určitých metabolických pochodov, napríklad enzymatickou alebo chemickou hydrolýzou esteru karboxylovej kyseliny, fosforečnej kyseliny alebo sulfátu alebo redukciou alebo oxidáciou vhodnej funkčnej skupiny, ako bolo napríklad podrobne rozvedené v publikáciách 1) A. A. Sinkula a S. H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 64, 181, 1975, 2) L. A. Svensson, Pharm. Veekbl., 122, 245 až 250, 1987, 3) L. P. Balant, E. Doelker a P. Búri, Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143 až .153, 1990, 4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165 až 182, 1981, 5) Design of Biopharmaceutical Properties trough Prodrugs and Analogs., E. B. Roche, Ed., Američan Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Vashington, DC, 1977, 6) H. Bundgaard, Advanced Drug Felivery Reviews, 3, 39 až 65, 1989. Výhoda prekurzora môže spočívať v jeho fyzikálnych vlastnostiach, napríklad vo zvýšenej rozpustnosti vo vode v prípade parenterálneho podania v porovnaní s vlastnou účinnou látkou alebo sa môže prekurzor lepšie vstrebávať z tráviaceho systému alebo môže byť stálejší pri skladovaní. Zvyčajne má prekurzor nižšiu biologickú účinnosť než vlastná účinná látka.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka morfolínových derivátov, ktoré môžu byť použité ako účinné zložky farmaceutických prostriedkov na antagonizáciu receptorov tachykinínu, najmä v prípade liečenia zápalových ochorení, bolestivých stavov, migrény, astmy a zvracania.
Podstatu vynálezu teda tvoria morfolínové deriváty všeobecného vzorca I
a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
R2 a R3 sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -NR^R^O, kde R9 a R1® sa nezávisle volia zo sku-
piny
i) atóm vodíka,
ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
iii) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a
iv) fenyl,
i) -NR9' COR^O, kde R9 a r!0 majú vyššie uvedený vý-
znam,
j) -NR^CC^R^O, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam,
k) -CONR9R19, kde symboly R9 a R18 majú vyššie uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a
m) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
3) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -CONr9r1®, kde symboly r9 a R1® majú vyššie uvedený význam,
i) -C0r9, kde r9 má vyššie uvedený význam,
j) -C02 r9, kde r9 má vyššie uvedený význam,
4) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
5) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
c) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,
e) atóm halogénu,
f) kyanoskupina,
g) nitroskupina,
h) trifluórmetyl,
i) -(CH 2)m-NR9R10, kde m, r9 a r1° majú vyššie uve-
dený význam,
j) -Nr9COr1 , kde r9 a r1® majú vyššie uvedený vý-
znám,
k) -Nr9CO2 r10, kde symboly r9 a D10 · ' v v . R maju vyššie
uvedený význam,
D -CONr9r10, kde symboly r9 a R1® majú vyššie uve-
dený význam,
m) -CO2Nr9r10, kde symboly r9 a uvedený význam, r1® majú vyššie
n) -C0r9, kde r9 má vyššie uvédený význam,
o) -CC^R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, alebo môžu byť skupiny R6 a RJ spolu spojené za vzniku uhlíkového kruhu zo skupiny
a) cyklopentyl,
b) cyklohexyl,
c) fenyl, pričom tento uhlíkový kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) -NR^rIO , kde R9 a R^-θ majú vyššie uvedený význam, iv) atóm halogénu a
v) trifluórmetyl, alebo môžu byť skupiny R a R môžu byť spojené za vzniku heterocyklického kruhu zo skupiny
a) pyrolidinyl,
b) piperidinyl,
c) pyrolyl,
d) pyridinyl,
e) imidazolyl,
f) furanyl,
g) oxazolyl,
h) tienyl a
i) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
ii) oxoskupina,
iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
iv) -NR9R10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený
význam, j
v) atóm halogénu a
vi) trifluórmetyl,
R6, R7 a R8 sa nezávisle volia zo skupiny
- Í2 -
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atóm halogénu,
h) -NR^R-’’θ, kde R9 a majú vyššie uvedený vý- znam ,
i) -NR9COR10, kde R9 a majú vyššie uvedený vý- znam ,
j) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a R^-θ majú vyššie uvedený význam,
k) -CONR9R10, kde symboly R9 a majú vyššie uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a
m) -CC^R^, kde R9 má vyššie uvedený význam,
3) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atóm halogénu,
h) -CONR9r10 , kde symboly R9 a R-^θ majú vyššie uvedený význam,
i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
j) -C02R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
4) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
5) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
c) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,
e) atóm halogénu,
f) kyanoskupina,
g) nitroskupina,
h) trifluórmetyl,
i) -(CH2)m-NR9R10, kde m, R9 a R10 majú vyššie uvedený význam,
j) -NR9COR19, kde R9 a R1® majú vyššie uvedený význam ,
k) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam,
l) -CONR9R19, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
m) -CO2NR9R10, kde symboly R9 a R10 majú vyššie
uvedený význam,
6) n) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený o) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený atóm halogénu, význam, význam,
7) kyanoskupina,
8) trifluórmetyl,
9) nitroskupina,
10) -SR14, kde R14 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1
až 5 atómami uhlíka,
11) -SOR14, kde R14 má vyššie uvedený význam,
12) -SO2R14, kde R14 má vyššie uvedený význam,
13) -NR9COR10, kde R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
14) -CONR9COR19, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam,
15) -NR9R19, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
16) -NR9CO2R19, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
17) hydroxyskupina,
18) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
19) COR9, . kde R9 má vyššie uvedený význam,
20) CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
21) 2-pyridyl,
22) 3-pyridyl,
23) 4-pyridyl,
24) 5-tetrazolyl,
25) 2-oxazolyl a
26) 2-tiazolyl,
R11, R12 a R13 sa nezávisle volia z významovj uvedených pre 6 7 Ä skupiny R , R' a R alebo môžu znamenať -0X,
A sa volí zo skupiny
1) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova-
ný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v al-
koxylovej časti,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atóm halogénu,
h) -NR9R10, kde R9 a R 10 majú vyššie uvedený vý-
znám,
i) -NR9COR10, kde R9 a R ·*·θ majú vyššie uvedený vý-
znam,
j) “NR9CO£R10, kde symboly R9 a R18 majú vyššie uvedený význam,
k) -C0NR9R1^, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a
m) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
2) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -CONR^rIQ, kde symboly a R^-θ majú vyššie uvedený význam,
i) -COR^, kde má vyššie uvedený význam,
j) -CO2r9, kde R^ má vyššie uvedený význam,
3) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
B znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa volí z nasledujúcich skupín
pričom heterocyklický zvyšok je okrem skupiny -X substituovaný ešte aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) atóm vodíka, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, skupinou -CFj, -OCHj alebo fenylovým zvyškom,
iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
iv) oxoskupina,
V) hydroxyskupina,
vi) tioxoskupina,
vii) -SR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
viii) atóm halogénu,
ix) kyanoskupina,
x) fenyl,
xi) trifluórmetyl,
xii) - , kde m = 0, 1 alebo 2 a R9 a ma-
jú vyššie uvedený význam,
xiii) -NR^OR^O, kde R9 a R1® majú vyššie uvedený vý-
znám,
xiv) -ΟΟΝΚ9Κ1θ, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvede-
ný význam,
xv) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, a
xvi) -(CH2)m~OR9, kde m a R9 majú vyššie uvedený vý-
znám,
p znamená O alebo 1,
sa volí zo skupiny
a) -PO(OH)O“.M+, kde M+ je farmaceutický prijateľný
jednoväzbový katión,
b) -PO(0)2.2H+,
c) -PO(O”)2.D2+, kde D2+ je farmaceutický prijateľný
dvoj väzbový katión,
d) -CH(R4)-PO(OH)O.M+, kde R4 je vodík alebo alkyl
s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) -CH(R4)-P0(0)2.2M+,
f) -CH(R4)-P0(0)2.D2+,
g) -S03 _.M+,
h) -CH(R4)-S03.M+,
i) -C0-CH2CH2-C02_.M+,
j) -CH(CH3)-0-C0-r5, kde R^ sa volí zo skupiny
(n) H2 + M' XR9
(iii) Ä
0 XC02‘ M +
C02 M +
(iv) Á / C
0 C02* M +
k) atóm vodíka, za predpokladu, že v prípade, že p = 0 a žiadny zo
Ί 1 19 13 symbolov R , R alebo R neznamená skupinu -0X, má X odlišný význam od atómu vodíka,
Y sa volí zo skupiny
l) jednoduchá chemická väzba,
2) -0-,
3) -S-,
4) -CO-,
5) -CH2-,
6) -CHR15- a
7) -CR15rÍ6_, kde r!5 a sa nezávisle volia zo sku- pín
a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
v) fenyl, vi) -CN, vii) atóm halogénu, viii) -NR^rI-O, kde R^ a R-^θ majú vyššie uvedený význam,
ix) -NR^COrIQ, kde a majú vyššie uvede- ný význam,
x) -NR^CC^R^O, kde symboly R9 a majú vyššie uvedený význam, xi) -CONR^R-'-O, Symboly R9 a R10 majú vyš- šie uvedený význam, xii) -COR^, kde má vyššie uvedený význam, xiii) -CC^R^, kde R9 má vyššie uvedený význam,
b) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,
v) atóm halogénu, vi)-CN, vii)NO2, viii)-CF3, ix) - (CP^hj-NR^R-LO , kde m, R9 a majú vyš- šie uvedený význam,
x) -NR^COR1®, kde R9 a R1® majú vyššie uvedený význam, xi) -NR^CC^RlQ. kde symboly R9 a majú vyš- šie uvedený význam, xii) -CONR^R^O, kjg Symboly R9 a majú vyš- šie uvedený význam, xiii) -CC^NR^rIO, kde symboly a majú vyš- šie uvedený význam, xiv) -COR^, kde má vyššie uvedený význam, xv) -CÍ^R^, kde má vyššie uvedený význam,
Z sa volí zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a
3) hydroxyskupina za predpokladu, že Y znamená -0-, má Z odlišný význam od hydroxyskupiny alebo v prípade, že Y znamená skupinu -CHR^S-, môžu Z a R3$ spoločne tvoriť dvojitú väzbu.
Zlúčeniny, ktoré boli opísané vyššie, sú prekurzormi vlastných účinných látok. Ich hlavnou výhodou je zvýšená rozpustnosť vo vodných roztokoch v porovnaní s vlastnými účinnými látkami. Okrem toho, majú prekurzory zvyčajne nižšiu účinnosť pri antagonizácii tachykinínových receptorov než vlastné účinné látky. To znamená, že účinnosť, ktorú je možné dokázať po podaní prekurzora je prevažne účinnosťou vlastnej účinnej látky, ktorá sa uvoľní po rozštiepení prekurzora .
Prekurzory účinných látok sú látky, štruktúrne príbuzné biologicky účinnej látke, po podaní tieto prekurzory uvoľnia in vivo vlastnú účinnú látku v dôsledku určitých matabolických pochodov, napríklad enzymatickou alebo chemickou hydrolýzou esteru karboxylovej kyseliny, fosforečnej kyseliny alebo sulfátu alebo redukciou alebo oxidáciou vhodnej funkčnej skupiny, ako bolo napríklad podrobne rozvedené v publikáciách 1) A. A. Sinkula a S. H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 64, 181, 1975, 2) L. A. Svensson, Pharm. Veekbl., 122, 245 až 250, 1987, 3) L. P. Balant, E. Doelker a P. Búri, Eur. J. Drug Metab. and Prahmacokinetics, 15, 143 až 153, 1990, 4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165 až 182, 1981, 5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analóg., E. B. Roche, Ed., Američan Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Vashington, DC, 1977, 6) H. Bundgaard, Advanced Drug Felivery Reviews, 3, 39 až 65, 1989. Výhoda prekurzora môže spočívať v jeho fyzikálnych vlastnostiach, napríklad vo zvýšenej rozpustnosti vo vode v prípade parenterálneho podania v porovnaní s vlastnou účinnou látkou, alebo sa môže prekurzor lepšie vstrebávať z tráviaceho systému, alebo môže byť stálejší pri skladovaní. Zvyčajne má prekurzor nižšiu biologickú účinnosť než vlastná účinná látka.
Prekurzor môže tiež zvýšiť celkovú účinnosť pôvodnej látky, napríklad znížením toxicity alebo nežiadúcich účinkov účinnej látky riadením jej vstrebávania, jej koncentrácie v krvnom obehu, metabolickej distribúcie a príjmu účinnej látky do buniek.
Pod pojmom vlastná účinná látka sa rozumie biologicky účinná zlúčenina, ktorá sa uvoľní pôsobením enzýmov pri metabolickom alebo katabolickom postupe alebo chemicky po podaní prekurzora. Vlastná účinná látka môže tiež byť východiskovou látkou na prípravu zodpovedajúceho prekurzora.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať bežnými spôsobmi, výhodnými spôsobmi podania sú perorálne a vnútrožilové podanie. Po vstrebaní sliznicou žalúdka a čriev alebo po vnútrožilovom podaní dochádza k hydrolýze prekurzorov alebo inému rozštiepeniu in vivo za vzniku vlastných účinných látok všeobecného vzorca I, v ktorých X znamená atóm vodíka alebo chýba alebo za vzniku solí týchto látok. Vzhľadom na to, že účinné látky môžu byť nerozpustné vo vhodných roztokoch, znamená podávanie prekurzora podľa vynálezu zreteľnú výhodu vzhľadom na jej zvýšenú rozpustnosť vo vode.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú stredy asymetrie, vynález preto zahrnuje všetky optické izoméry týchto látok a tiež ich zmesi.
Okrem toho sa zlúčeniny, obsahujúce medziuhlíkovú dvojitú väzbu, môžu vyskytovať vo forme Z alebo E a vynález zahrnuje všetky izomérne formy týchto látok.
V prípade, že sa akákoľvek skupina alebo symbol, napríklad alkyl, aryl, R° až R a podobne vyskytujú v zlúčenine všeobecného vzorca I viac než raz, je význam takejto skupiny pri každom ďalšom výskyte nezávislý na význame pri prvom výskyte.
Pod pojmom alkyl sa rozumejú alkylové skupiny s uvedeným počtom uhlíkových atómov s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom. Môže teda napríklad ísť o metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-etylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a podobne. Alkoxyskupina znamená alkylovú skupinu s uvedeným počtom uhlíkových atómov, viazanú cez kyslíkový mostík, ide teda o metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Alkenylová skupina zahrnuje uhľovodíkové reťazce s uvedeným počtom uhlíkových atómov, priame alebo
rozvetvené a obsahujúce najmenej jednu nenasýtenú väzbu na ktoromkoľvek mieste reťazca, môže teda ísť o etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimetylpentyl a podobne vrátane vyskytujúcich sa foriem E a Z. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami a bázami, tieto soli tiež patria do rozsahu vynálezu. Ako príklady adičných soli s kyselinami, ktorých negatívne ióny budú uvádzané ako M“ je možné uviesť octany, adipáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogénsírany, butyráty, soli kyseliny gáfrovéj alebo gafrosulfónovej, citráty, etánsulfonáty, fumaráty, hemisulfáty, 2-hydroxyetylsulfonáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, laktáty, maláty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, oxaláty, pamoáty, persírany, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, stearáty, sukcináty, sulfáty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázami, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné jednoväzbové katióny, uvádzané ako M+, napríklad K+ alebo farmaO « ceuticky prijateľné dvojväzbové katióny, uvádzané ako , zahrnujú soli s alkalickými kovmi, napríklad sodné, lítne a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli hlinité, vápenaté a horečnaté a tiež soli s organickými bázami, napríklad s dicyklohexylamínom, N-metyl-D-glukamínom a soli s aminokyselinami, ako argininom, lyzínom, ornitínom a podobne. V prípade, že M+ znamená jednoväzbový katión je zrejmé, že v prípade, že sa uvádza 2M+, môže byť každý katión M+ odlišný alebo môžu byť oba katióny rovnaké. V prípa7 .
de, že sa uvádza skupina M , môže byť namiesto tejto skúpi7 ny prítomný aj katión D . Bázické skupiny s obsahom dusíka môžu byť tiež kvarternizované, napríklad použitím nižších alkylhalogenidov, ako metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridu -bromidu alebo -jodídu, použitím dialkylsulfátov, ako dimetyl-, dietyl-, dibutyl- alebo diamylsulfátu, halogenidov s dlhým reťazcom, ako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridov, -bromidov a -jodidov, ďalej aralkylhalogenidov, ako benzylbromidu a podobne. Výhodné šú netoxické, fyziolo gicky prijateľné soli, je však možné využiť ďalšie soli, napríklad na izoláciu alebo čistenie produktov.
Soli je možné vytvoriť bežným spôsobom, napríklad re akciou voľnej bázy s najmenej jedným ekvivalentom príslušnej kyseliny v rozpúšťadle alebo v prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná alebo tiež v rozpúšťadle, napríklad vo vode, ktoré sa potom odstráni vo vákuu alebo lyofilizáciou alebo tiež výmenou aniónu existujúcej soli za iný anión za použitia vhodnej ionomeničovej živice.
Výhodné sú najmä tie zlúčeniny všeobecného vzorca I,
v ktorých
R2 a R3 sa nezávisle volia zo skupiny
D atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
3) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka
4) fenyl,
R6, R7 a R8 sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
3) atóm fluóru,
4) atóm chlóru,
5) atóm brómu,
6) atóm jódu a
7) cf3,
R11 , R-1-2 a R^3 sa nezávisle volia zo skúp
D atóm fluóru,
2) atóm chlóru,
3) atóm brómu a
4) atóm jódu,
A a
my znamená nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atómami sa volí zo skupiny uhlíka,
= 0,
sa volí zo skupiny
a) -PO(OH)O“. M+, kde M+ je jednoväzbový katión, farmaceutický prij ateľný
b) -P0(0_)2.2H+,
c) -PO(O’)2.D2+, kde D2+ je dvojväzbový katión, farmaceutický prij ateľný
d) -CH(R4)-PO(OH)O-.M+, kde R4 je vodík alebo alkyl
s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) -CH(R4)-PO(0“)2.2M+,
f) -CH(R4)-P0(0’)2.D2+,
g) -S03”.M+,
h) -CH(R4)-SO3“.m+,
i) -C0-CH2CH2-C02“,M+,
j) -CH(CH3)-O-CO-R , kde sa volí zo skupiny
(i)
M'
M + (iv)
M +
M +
ZCO2· M + (vi) /—o
CO2' M +
CO2’ M +
Y znamená -0-,
znamená atóm vodíka alebo alkyl s až 4 atómami uhlíka.
V zlúčeninách podľa vynálezu sú výhodným uskutočnením tie látky, v ktorých Z znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka. Zvlášť výhodné uskutočnenie predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z znamená metyl. Tieto látky nesú substituent na uhlíkovom atóme v polohe alfa a majú výhodné farmakologické vlastnosti, zvlášť dlhodobú účinnosť na modeli, pravdepodobne vzhľadom na biologickú stálosť a odolnosť proti degradácii pôsobením enzýmov.
V prípade, že p = 1, je výhodným významom pre X atóm vodíka alebo môže X chýbať.
Zvlášť výhodné uskutočnenie predstavujú tie zlúčeniny, v ktorých A znamená -Cí^- alebo -ΟΗ(ΟΗβ)-.
Zvlášť výhodné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje prekurzory zlúčenín vzorca I, v ktorých -A-B znamená (1,2,4-triazolo)metyl alebo (5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl.
Ďalšie zvlášť výhodné uskutočnenie zahrnujú prekurzory, v ktorých -A-B znamená (1,3-imidazolo)metyl alebo (5-oxo1,3-imidazolo)metyl.
Ďalšie veľmi výhodné uskutočnenie zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých -A-B znamená (1,2,4-triazolo)metyl alebo (5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl, v ktorých je fosforylová skupina viazaná na heterocyklický kruh.
Ďalšie veľmi výhodné uskutočnenie zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom -A-B zahrnuje (1,3-imidazo lo)metylovú alebo (5-oxo-l,3-imidazolo)metylovú skupinu, pričom fosforylová skupina v týchto látkach je viazaná na heterocyklický kruh.
Výhodné uskutočnenie zlúčenín podlá vynálezu predstavujú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sa X volí zo skupiny
a) -P0(0”)2·2M+, kde M+ je farmaceutický prij ateľný
jednomocný katión,
b) -PO(0”)2·D2+, kde D2+ je farmaceutický prij ateľný
dvojmocný katión,
c) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH3 +.M· a
d) -ch(ch3)-o-co-ch2ch2-nh2 +-(ch2ch2-oh).M.
V zlúčeninách podľa vynálezu predstavujú zvlášť výhodné uskutočnenie tie látky, v ktorých sa -A-B volí z nasledujúcich skupín:
q I
M+ O-P-N^N
M+ Ό NH
O
Ο
Špecifickými zlúčeninami podlá vynálezu sú prekurzory nasledujúcich účinných látok:
1) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
2) (2R,S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(3R)-fenyl(6R)-metylmorfolin,
3) (2R,S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(3S)-fenyl(6R)-metylmorfolin,
4) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-
4-metylkarboxamidomorfolín,
5) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-
4-metoxykarbonylmetylmorfolín,
6) 2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyl)-3-fenyl-
S-oxomorfolín,
7) 3-fenyl-2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)- morfolín,
8) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
6-(S)-metylmorfolin,
9) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fényΙό- (S)-metylmorfolín,
10) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
6-(S)-metylmorfolín,
11) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fényΙό- (S)-metylmorfolín,
12) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
5-(R)-metylmorfolín,
13) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)- fényΙ- ό- (R)-metylmorfolín,
14) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
5-(R)-metylmorfolín,
15) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-
5-(R)-metylmorfolín,
16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl- morfolín,
17) 4-(4-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluór- metyl) benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
18) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)-fenylmorfolín,
19) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
6-(R)-metylmorfolín,
20) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(R)-fényΙ- ό- (R)-metylmorfolín,
21) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-
6-(R)-metylmorfolín,
22) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-
6-(R)-metylmorfolín,
23) 2-(R)-(3,5-bís(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)-fenyΙό- (R)-metylmorfolín,
24) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-
5-(S)-metylmorfolín,
25) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
5-(S)-metylmorfolín,
26) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-
5-(R)-metylmorfolín,
27) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-
5-(R)-metylmorfolín,
28) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyΙ- ό- (S)-metylmorfolín,
29) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-
5-(S)-metylmorfolín,
30) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-fenyl-
3- (S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
31) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-
4- (3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
32) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl- morfolín,
33) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -3-(R)-fenylmorfolín,
34) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
35) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
36) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
37) 4-(aminokarbonylmetyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
38) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
39) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
40) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,
41) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,
42) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((6hydroxy)hexyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
43) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(5-(metylaminokarbonyl)pentyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
44) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)3-fenylmorfolín,
45) 4-(3-(5-oxo-1Η,4Η-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-dimetyl)benzyloxy) - 3-fenylmorfolín,
46) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
47) 4-(3-(5-oxo-1H.4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-di- (terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
48) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metyl- benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
49) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.- butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
50) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5- metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
51) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(tri- fluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
52) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(tri- fluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
53) 4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.- butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
54) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3- fenylmorfolín,
55) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3fenylmorfolín,
56) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy) -3-fenylmorfolín,
57) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
58) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
59) 4-(4-(imídazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
60) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
61) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
62) 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metyl- (trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
63) 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
64) 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
65) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
66) 2-(5)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
67) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((2-aminoetyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
68) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
69) 4-benzyl-5(S),6(R)-dimetyl-3(S)-fenylmorfolín a 4-benzyl-5(R),6(S)-dimetyl-3(S)-fenylmorfolinón,
70) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5(S),6(R) alebo 5(R),6(S)-dimetyl]-3(S)-fenylmorfolinón,
71) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5(R),6(S) alebo 5(S),6(R)-dimetyl]-3(S)-fenylmorfolinón,
72) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)-[5(S),6(R) alebo 5(R),6(S)-dimetyl]3(S)-fenylmorfolinón,
73) 2- (R) - (3,5-bis (trif luórmetyl) benzyloxy) - (4r-(3-(5-oxo-
1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-[5(S),6(R) alebo 5(R),6(S)dimetyl]-3(S)-fenylmorfolinón,
74) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)-[5(R),6(S) alebo 5(S),6(R)-dimetyl]-
3(S)-fenylmorfolinón,
75) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-
1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)- [ 5(R),6(S) alebo
5(S),6(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
76) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(2-(1-(4- benzyl)piperidino)etyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
77) 3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinón,
78) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4- fluórfenyl)-4-benzylmorfolín,
79) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4fluórfenyl)morfolín,
80) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4- fluórfenyl)-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
81) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3pyridyl)metylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
82) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
83) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxy- pentyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
84) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((metyl- aminokarbonylpentyl)-6-oxo-hexyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl4-benzylmorfolín,
86) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)- 3(S)-fenyl-4-benzylmorfolín,
87) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3(S)-fenylmorfolín,
88) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-fenylmorfolín,
89) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-feny1-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylmorfolín,
91) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-benzylmorfolín,
92) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)- 3(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín,
93) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
95) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
96) 2- (R) - (1- (R) - (3,5-bis (trifluórmetyl) fenyl.)etoxy) -3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
97) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(3-(1,2,4-triazolo)-metylmorfolín,
98) 2-(R) -(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorfolín,
99) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
100) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
101) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
102) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
103) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorf olín ,
104) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
105) 2-(R) -(1-(R)-(3-fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
106) 2-(R) -(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(4-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
107) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
108) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)- 3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
109) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
110) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
m) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín ,
112) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3 -(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
113) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
114) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)- 3-(S)-fenyl-4-(3 -(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
115) 2- (R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)- 3- (S)-fenylmorfolín,
116) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
117) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)3-(S)-fenylmorfolín,
118) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(5-οχo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
119) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
120) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
121) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenylmorfolín,
122) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
123) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)- etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
124) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
125) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenylmorfolín,
126) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
127) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenylmorfolín,
128) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
129) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
130) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
131) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
132) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
133) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- morfolín ,
134) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
135) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- morfolín,
136) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
137) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
138) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
139) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
140) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- -4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
141) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
142) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
143) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
144) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
145) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl)etoxy)-3-(S) -fenylmorfolín,
146) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
147) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
148) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl)etoxy)-3- (S)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
149) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4hydroxy)fenylmorfolín,
150) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4hydroxy)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
151) 2-(S)-(2-fluór-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolín,
152) 2-(S)-(2-fluór-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín,
153) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenylmorfolín,
154) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
155) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl- 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
156) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
157) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
158) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
159) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
160) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)mety1)morfolin,
161) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)mety1)morfolin,
162) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
163) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
164) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S) - (4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
165) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
166) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trífluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
167) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
168) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
169) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
170) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
171) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
172) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
173) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
174) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolin,
175) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolin,
176) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4- (5-tetrazolo)metylmorfol.ín,
177) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
178) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
179) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
180) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
181) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
182) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorf olín ,
183) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenylmorfolín,
184) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)(4-fluór)fenylmorfolín,
185) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-fenylmorfolín,
186) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
187) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
188) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
189) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
190) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
191) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
192) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
193) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
194) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
195) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
196) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
197) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
198) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
199) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
200) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
201) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
202) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
203) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
204) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
205) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
206) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
207) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(5 -tetrazolo)metylmorfolín,
208) 2- (S) - (2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
209) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
210) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
211) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
212) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolin,
213) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
214) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorf olín ,
215) 2-(3-(3-metyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
216) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
217) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
218) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)- fenylmorfolín,
219) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
220) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
221) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
222) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
223) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
224) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
225) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
226) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
227) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo- 1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
228) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
229) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
230) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
231) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
232) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2ímidazolo)metylmorfolín,
233) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(2-imidazolo)metylmorfolín,
234) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
235) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
236) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
237) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)- 3-(S)-fenyl-4(4-imidazolo)metylmorfolín,
238) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
239) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
240) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
241) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(5-tetrazolo)metylmorfolín,
242) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
243) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrol-4-y1)metylmorfolín,
244) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
245) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
246) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
247) 2-(3-(3-bróm)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
248) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
249) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
250) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
251) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
252) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
253) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (3-(1,2,4-tríazolo)metyl)morfolín,
254) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
255) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
256) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
257) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-feny1-4(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
258) 2- (R) -(1-(R)-(3-bróm)fényletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
259) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo- 1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
260) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4- (2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
261) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín, .
262) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
263) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
264) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2imídazolo)metylmorfolín,
265) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(2-imidazolo)metylmorfolín,
266) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
267) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
268) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
269) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-imidazolo)metylmorfolín,
270) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
271) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
272) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
273) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(5-tetrazolo)metylmorfolín,
274) 2- (R) -(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
275) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrol-4-yl)metylmorfolín,
276) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
277) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
278) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
279) 2-(3-(3-chlór)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
280) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
281) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
282) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
283) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
284) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
285) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)- 3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
286) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfólín,
287) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
288) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
289) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
290) 2-(R) -(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
291) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo- 1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
292) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
293) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
294) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
295) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
296) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
297) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(2-imidazolo)metylmorfolín,
298) 2- (R) -(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
299) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
300) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
301) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-imidazolo)metylmorfolín,
302) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
303) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
304) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
305) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(5-tetrazolo)metylmorfolín,
306) 2-(R) -(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
J '»
307) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrol-4-yl)metylmorfolín,
308) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
309) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
310) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)- fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
311) 2-(3-(3-trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
312) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín ,
313) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
314) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
315) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
316) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
317) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
318) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
319) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
320) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
321) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
322) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
323) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2- oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
324) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
325) 2-(R)-(l-(R)~(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
326) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
327) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
328) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
329) 2-(R)-(l-(R)~(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
330) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
331) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
332) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
333) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
334) 2-(R)-(1-(R)-(3-trífluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)- (4- fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
335) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5- tetrazolo)metylmorfolín,
336) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
337) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(S-tetrazolo)metylmorfolín,
338) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
339) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-
5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
340) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
341) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
342) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
343) 2-(3-(3-terc.butyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
344) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
345) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenylmorf olín,
346) 2- (R) -(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín,
347) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
348) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
349) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
350) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
351) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
352) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
353) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
354) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
355) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
356) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
357) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
358) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
359) 2-(S) -(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
360) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
361) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
362) 2- (R) - (1- (R) - (3-terc. butyl)fenyletoxy) -3- (S) - (4fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
363) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
364) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
365) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
366) 2-(R) -(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
367) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
368) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
369) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
370) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)- (4fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
371) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo- 5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
372) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl- 4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
373) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
374) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-οχο-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
375) 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-terc.butyl)-5-(trifluórmetyl) benzyloxy) -3-fenylmorfolín,
376) 2-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4fluórfeňyl)-4-benzylmorfolín,
377) 2-(R)-(1-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)-3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolín,
378) 2- (R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)morfolin,
379) 2- (R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-οχo-1H.4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
380) 2- (R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
381) 2- (R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
382) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
383) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
384) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
385) 2-(R)-(1-(R)-(3-tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
386) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
387) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
388) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
389) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
390) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)- 5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
391) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
392) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)- 3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolin,
393) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)metyl)morfolin,
394) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín ,
395) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
396) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
397) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
398) 2- (R)-(l-(R)-(3-fluór)- 5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)morfolin,
399) 2- (R)-(1-(R)-(3-fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)metylmorfolin,
400) 2- (R)-(1-(R)-(3-fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metylmorf olin ,
401) 2- (R)-(1-(R)-(3-fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorf olin ,
402) 2- (R)-(1-(R)-(3-chlór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluórfenyl)morfolin,
403) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)metylmorfolín,
404) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
405) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
406) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
407) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
408) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
409) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
410) 2-(R) -(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenylmorfolín,
411) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)- 3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
412) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
4
413) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
414) 2- (R) - (1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3- (S)(4-fluór)fenylmorfolín,
415) 2-(R) -(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3- (S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
416) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
417) 2- (R) - (1- (R) - (3- (chlór) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
418) 2- (R) - (1- (R) - (3- (bróm) -5 - (metyl) fenyl) etoxy) -3 - (S) (4-fluór)fenylmorfolín,
419) 2- (R) -(1-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
420) 2-(R)-(1-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
421) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
422) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín,
423) 2- (R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
424) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
425) 2- (R) - (1- (R) - (3- (izopropoxy) fenyl) etoxy) -3- (S) - (4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
426) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
427) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
428) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)- etoxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
429) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)- etoxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
430) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
431) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
432) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
433) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
434) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
435) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
436) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
437) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
438) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
439) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
440) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
441) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
442) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)- etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
443) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
444) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
445) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)metyl)morfolín,
446) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
447) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
448) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
449) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
450) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
451) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
452) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
453) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimétyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
454) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
455) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
456) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
457) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)metyl)morfolín,
458) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
459) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-(4-fluór)feny1-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
460) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-(4-fluór)feny1-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
461) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3imidazolo)metyl)morfolín,
462) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
463) 2- (R) - (1- (R) - (3,5- (dichlór)fenyl)etoxy) -3- (S) - (4- fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
464) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
465) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
466) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-37(S)- (4fluór)fenylmorfolín,
467) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
469) 2- (R) - (1- (R) -(3,5- (difluór)fenyl)etoxy) -3- (S) - (4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
470) 2-(R) -(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl- morfolín ,
471) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
472) 2- (R) - (1- (R) - (1- (naftyl)etoxy) -3- (S) - (4-fluór) fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
473) 2- (R) -(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
474) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)- (4fluór)fenylmorfolín,
475) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)- (4fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
476) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
477) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- f luór) fenyl-4 - (4 -(2-oxo-l, 3-imidazolo)metyl)morfolín,
478) 2- (R) - (1-(R)- (1-(3 - (f luór) naftyl) ) etoxy).-3 - (S) - (4fluór)fenylmorfolín,
479) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
480) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
481) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)mety1)morfolín,
482) 2- (R) - (1- (R) - (1- (3- (chlór)naftyl) )etoxy) -3- (S) - (4- fluór)fenylmorfolín,
483) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
484) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
485) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
486) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín,
487) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
488) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
489) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
490) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
491) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)- 3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
492) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
493) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
494) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
495) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
496) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
497) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
498) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
499) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
500) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)- etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
501) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
502) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
503) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)- 3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
504) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-
(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
505) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
506) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
507) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
508) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
509) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
510) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
511) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
512) 2-(R) - (1-(R) - (fenyl) etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
513) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
514) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín ,
515) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
516) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
517) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
518) 2- (R) - (1- (R) - (3 - (fluór) fenyl) etoxy) - 3- (S) - fenyl- morfolín , • 74 -
519) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
520) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
521) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4- (2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
522) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
523) 2- (R) - (1- (R) - (3- (f luór)fenyl)etoxy) -3- (S) - (4-fluór) fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
524) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) f enyl) etoxy) -3 - (S) - (4-fluór) fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
525) 2-(R) -(1-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
526) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorf olín ,
527) 2- (R) -(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
528) 2- (R) - (1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
529) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
530) 2- (R) - (1- (R) - (4- (fluór) f enyl) etoxy) - 3- (S) - (4-fluór) fenylmorfolín,
- 1'5 -
531) 2-(R) -(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)- fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
532) 2- (R) - (1- (R) - (4- (f luór j f enyl) etoxy) -3- (S) - (4-f luór) fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
533) 2- (R) - (1- (R) - (4- (f luór)fenyl)etoxy) -3- (S) - (4-fluór) fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
534) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3-fluór)fenylmorfolín,
53.5) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis (trif luórmetyl) f enyl) etoxy) - 3(S)-(3-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
536) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
537) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(3-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
538) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-difluór)fenylmorfolín,
539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-difluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
540) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-difluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
541) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(3,4-difluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
542) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-(3,4-dichlór)fenylmorfolín,
543) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-(3,4-dichlór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
544) 2-(R)-(1-(R) -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dichlór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
545) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dichlór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
546) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-(3,4-dimetyl)fenylmorfolín,
547) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-(3,4-dimetyl)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
548) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dimetyl)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
549) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(3,4-dimetyl)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
550) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-3,4-metyléndioxyfenylmorfolín,
551) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-3,4-metyléndioxyfenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
552) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-3,4-metyléndioxyfenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)moríolín,
553) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-3,4-metyléndioxyfenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
554) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(2-naftyl)fenylmorfolín,
555) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(2-naftyl)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
556) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(2-naftyl)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
557) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(2-naftyl)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
558) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
559) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
560) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
561) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
562) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4- (3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
563) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- 4_(4_(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
564) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) -5- (metyl) fenyl) etoxy) -3- (S) fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
565) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
566) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
567) 2- (R) -(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3- (S) fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
568) 2- (R) - (1- (R) - (4- (bróm) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
569) 2-(R)-(1-(R)-(4-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
570) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
571) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl- 4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
572) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
573) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
574) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
575) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
576) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(1H.4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
577) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
578) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
579) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
580) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
581) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
582) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
583) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
584) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)- 3- (S)-fenyl-4-(3-(1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
585) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
586) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
587) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
588) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
589) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)- etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
590) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
591) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
592) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
593) 2- (R) - (1- (R) - (3,5 - (dif luór) fenyl) etoxy) -3 - (S) - fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
594) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
595) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
596) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
597) 2- (R) - (1- (R) - (1- (4- (f luór)naftyl) )etoxy) -3- (S) -fenyl4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
598) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
599) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)nafty1))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
600) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
601) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)mety1)morfolín, a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Ďalej budú uvedené reprezentačné príklady niektorých látok tak, aby bolo zrejmé použité názvoslovie:
439) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-οχο-1Η,4H-1,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
449) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín.
Špecifické zlúčeniny sú podlá vynálezu nasledujúce látky:
1) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín-N-oxid,
2) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fényΙΑ- (3- (4-(etoxykarbonyloxy-l-etyl)-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
3) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3 - (S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(4-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(1-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
5) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(2-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxyfosforyl-lH-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(1-fosforyl-5-oxo-4H-l,2,4triazolo)metyl)morfolín, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Zvlášť výhodné zlúčeniny zahrnujú také látky, v ktorých je farmaceutický prijateľnou soľou soľ s bis(N-metyl-D-glukamínom).
Špecifické zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú tiež nasleduj úce látky:
J
kde K+ znamená katión, prijateľný z farmaceutického hľadiska .
Skúška na antagonizáciu tachykinínu
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na antagonizáciu tachykinínov, zvlášť zlúčeniny P a neurokininu A pri liečení žalúdočných a črevných porúch, centrálneho nervového systému, zápalových porúch, bolestivých stavov, migrény a astmy. Túto účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je možné dokázať pomocou nasledujúcich skúšok.
A. Expresia receptora v COS
Aby bolo možné dosiahnuť expresiu klonovaného receptora pre ľudský neurokinín-1 (NK1R) po prechodnú dobu v bunkách COS, bola cDNA pre ľudský NK1R klonovaná vo vektore pre expresiu pCDM9, odvodenom od plazmidu pCDM8 (Invitrogen) tak, že bol gén na odolnosť proti ampicilínu (nukleotidy 1973 až 2964 z Bluescript SK+) uložený do miesta pôsobenia enzýmu Sac II. 20 mikrogramov DNA tohto plazmidu bolo použitých na transfekciu 10 miliónov buniek COS otvorením pórov pôsobením elektrického prúdu v 800 mikrolitroch pufra na transfekciu (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HP04, 0,6 mM KH2P04, 10 mM glukózy a 10 mM pufra HEPES s pH 7,4) pri 260 V a 950 gF za použitia IBI Genezapper (IBI, New Haven, CT). Bunkový materiál bol inkubovaný v 10% fetálnom teľacom sére s 2 mM glutamínu, 100 jednotiek/ml penicilínu a streptomycínu a 90% prostredí DMEM (Gibco, Grand Island, NY) v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C po dobu 3 dní pred uskutočnením väzby.
B. Stála expresia v CHO
Aby bolo možné získať stabilnú bunkovú líniu, v ktorej by dochádzalo k expresii klonovaného ľudského NK1R, bola cDNA subklonovaná vo vektore pRcCMV (Invitrogen). Transfekcia bola vykonávaná za použitia 20 mikrogramov DNA plazmidu, v bunkách CHO pôsobením elektrického prúdu v 800 mikrolitroch pufra na transfekciu po jeho doplnení 0,625 mg/ml DNA zo spermií haringov pri 300 V a 950 gF za použitia IBI Genezapper (IBI). Bunkový materiál po transfekcii bol inkubovaný v prostredí pre CHO (10 % fetálneho teľacieho séra, 100 jednotiek/ml penicilínu a streptomycínu, 1 mM glutamínu, 1/500 hypoxantín-tymidínu (ATCC) a 90 % prostredia IMDM (JRH Biosciences, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (Gibco) v atmosfére s 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 C až do vzniku viditeľných kolónií. Každá kolónia bola oddelená a ďalej pestovaná. Potom bol vybraný bunkový kloň s najvyšším počtom kópií ľudského NK1R na ďalšie použitie na sledovanie účinnosti rôznych zlúčenín.
C. Uskutočnenie pokusu za použitia buniek COS alebo CHO
Skúška na väzbu ľudského receptora NK1R, k expresii ktorého došlo v bunkách COS alebo CHO, je založená na použití rádioaktívne značeného jódu, viazaného na zlúčeninu P, (*-2^I-SP, Du Pont, Boston, MA), ako rádioaktívne značeného ligandu, ktorý sa dostáva do kompetície s neznačenou zlúčeninou P alebo akoukoľvek ďalšou väzbovou látkou, schopnou sa viazať na ľudský NK1R. Bunkové kultúry COS alebo CHO so spojitou vrstvou buniek boli disociované použitím neenzymatického roztoku (Specialty Média, Lavallette, NJ) a potom sa uvedú do suspenzie v príslušnom objeme pufra pre väzbu (50 mM tris s pH 7,5, 6 mM MnC^ , 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracínu, 0,004 mg/ml leupeptínu, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidónu) tak, aby 200 mikrolitrov bunkovej suspenzie obsahovalo približne 10000 impulzov za minútu pre konjugát (približne 50 000 až 200 000 buniek). Pri uskutočňovaní väzbovej skúšky sa 200 mikrolitrov bunkovej suspenzie pridá do skúmavky, ktorá obsahuje 20 mikrolitrov 1,5 až 2,5 nM I-SP a 20 mikrolitrov neznačenej zlúčeniny P alebo akejkoľvek inej skúmanej látky. Skúmavky boli inkubované 1 hodinu pri teplote 4 “C alebo pri teplote miestnosti za jemného pretrepávania. Väzbový podiel rádioaktívnej látky bol oddelený od nenaviazaného podielu na filtri GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), vopred zvlhčený 0,1% polyetylénimínom.
Filter sa premyje 3 ml premývacieho pufra (50 mM tris pufra s pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) celkom trikrát a rádioaktivita sa stanoví pomocou počítača gama-žiarenia.
Aktiváciu fosfolipázy C pôsobením NK1R je tiež možné merať na bunkách CHO, u ktorých dochádza k expresii ľudského NK1R stanovením nahromadenia inozitolmonofosfátu, ktorý je degradačným produktom IP3· Postupuje sa tak, že sa bunky CHO naočkujú do vyhĺbení platní s 12 vyhĺbeninami v množstve 250 000 buniek na vyhĺbenie. Po inkubácii buniek 4 dni sa
Q pridá k bunkovému materiálu 0,025 gCi/ml H-myoinozitolu a zmes sa inkubuje cez noc. Rádioaktívny mateyiál okrem bunky sa odstráni premytím fyziologickým roztokom s fosfátovým pufrom. Potom sa pridá do vyhĺbenia chlorid lítny do konečnej koncentrácie 0,1 mM, prípadne spolu so skúmanou látkou a zmes sa inkubuje ešte 15 minút pri teplote 37 °C. Do vyhĺbení sa pridá zlúčenina P v konečnej koncentrácii 0,3 nM na aktiváciu ľudského NK1R. Po 30 minútach inkubácie pri teplote 37 °C sa prostredie odstráni a pridá sa 0,1 M HC1. Obsah každého vyhĺbenia sa spracuje ultrazvukom pri teplote 4 °C a potom sa extrahuje zmesou chloroformu a metanolu 1:1. Vodná fáza sa nanesie na stĺpec s obsahom 1 ml ionomeniča Dowex AG 1X8. Stĺpec sa premýva 0,1 N kyselinou mravčou a potom 0,025 M mravčanom amónnym s 0,1 N kyselinou mravčou. Inozitomonofosfát sa vymýva roztokom s obsahom 0,2 M mravčanu amónneho a 0,1 N kyseliny mravčej a jeho množstvo sa kvantitatívne stanoví pomocou počítača β-žiarenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, tak ako sú uvedené v nasledujúcich príkladoch nahrádzajú rádioaktívne značenú väzbovú látku na receptore pre neurokinín-1 v koncentračnom rozmedzí. 0,01 nM až 1,0 μΜ.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu je tiež možné dokázať pomocou skúšky, uvedenej v publikácii Lei a ďalší, British J. Pharmacol., 105, 261 až 262 (1992).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri prevencii a liečení širokej škály klinických stavov, charakterizovaných prebytkom tachykinínu, zvlášť zlúčeniny P.
Ide najmä o poruchy centrálneho nervového systému, ako
sú úzkostné stavy, depresie, psychózy a schizofrénia, neurogenerativne poruchy, ako sú demencia, spojená s AIDS, senilná demencia Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba a Downov syndróm, demyelinizačné choroby, ako je roztrúsená skleróza, (MS), a amyotrofická laterálna skleróza (ALS, Lou Gehrigova choroba) a ďalšie neuropatologické poruchy, ako periférna neuropatia, napríklad pri AIDS, diabetická neuropatia, neuropatia, spôsobená chemoterapeutickými látkami a neuralgia po opare, respiračné choroby, napríklad chronické obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, bronchopneumónia, chronická bronchitis, prieduškové kŕče a astma, ochorenia dýchacích ciest, pozmenené neurogénnym zápalom, choroby, charakterizované neurogénnou sekréciou hlienu, ako cystická fibróza, ochorenie so zníženou sekréciou žliaz vrátane slzných žliaz, ako Sjogrenov syndróm, hyperlipoprotenémia IV a V, hemochromatóza, sarkoidóza, alebo amyloidóza, zápalové ochorenia, ako napríklad zápal hrubého čreva, syndróm dráždivej časti hrubého čreva, lupienka, fibrositis, očné zápaly, osteoartritis, reumatoidný arthritis, alergické ochorenia, ako ekzémy alebo nádcha, poruchy na základe precitlivelosti, napríklad na brečtan, rôzne očné choroby, napríklad zápal spojiviek, vrátane alergického zápalu, nedostatočná činnosť slzných žliaz a podobne, kožné ochorenia, ako kontaktná dermatitis, atopická dermatitis, žihlavka a ďalšie exematoidné zápaly kože, edémy, ako opuchy pri poškodení teplom, návykové choroby, ako alkoholizmus, somatické poruchy na základe stresu, reflexná dystrofia v oblasti sympatiku, napríklad syndróm rameno/ruka, poruchy nálad, nepriaznivé imunologické reakcie, napríklad odmietnutie transplantovaného tkaniva a príliš vysoká alebo príliš nízka reaktivita imunitného systému, napríklad systemický lupus arythematosus, gastrointestinálne poruchy, napríklad tie, ktoré súvisia s nervovým riadením vnútorných orgánov, ako ulcerativny colitis, Crohnova choroba, inkontinencia, nútenie na zvracanie alebo zvracanie, vrátane akútneho a pooperačného zvracania, zvracania po liečení chemickými látkami, po ožiarení, po chirurgických zákrokoch, pri migréne a pri otra91
vách, napríklad metabolickými alebo mikrobiálnymi jedmi, pri vírusových alebo bakteriálnych infekciách, v tehotenstve, pri vestibulárnych chorobách, pri takzvanej morskej chorobe, po operačných zákrokoch a podobne, ďalej uzáver tráviacej sústavy, znížená hybnosť častí tráviacej sústavy, vnútorné bolesti, migréna, zmeny vnútrolebečného tlaku (v tomto prípade nie sú vhodné kvartérne soli), poruchy funkcie močového mechúra, ako hyperreflexia detrusora, ochorenie väziva a kolagénnych tkanív, ako sú skleroderma a eozinofilná fascioliáza, v prípade porúch krvného prietoku rozšírením alebo zmrštením ciev, napríklad pri angíne pectoris, migréne a Reynaudovej chorobe, pri bolestivých stavoch, napríklad pri dlhotrvajúcich bolestiach ako takých alebo v spojení s akoukoľvek vyššie uvedenou chorobou, zvlášť pri prenose bolestivých pocitov pri migréne. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné upraviť na liečenie porúch, spojených s výnimočne vysokým podráždením tachykinínových receptorov, zvlášť pre neurokinín-1 pri liečení uvedených klinických stavov u cicavcov , vrátane človeka.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cenné aj pri liečení kombinácií vyššie uvedených stavov, napríklad pri liečení kombinovaných bolestivých stavov po chirurgických zákrokoch v kombinácii s nútením na zvracanie a zvracaním.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné pri liečení nútenia na zvracanie alebo pri zvracaní, vrátane akútneho alebo oneskoreného pooperačného zvracania alebo zvracania po chemoterapeutických látkach, po ožiarení, pri migréne a rôznych otravách, napríklad metabolickými alebo mikrobiálnymi jedmi, pri vírusových alebo bakteriálnych infekciách, pri zvracaní v tehotenstve, pri vestibulárnych poruchách, pri morskej chorobe, pri upchatí čriev, pri zníženej hybnosti tráviacej sústavy, pri vnútorných bolestiach, pri strese, vo vysokých výškach, pri príliš nízkej telesnej hmotnosti, pri otrave opioidnými analgetikami alebo po alkohole a pri zmenách vnútrolebečného tlaku. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na použitie pri zvracaní po látkach na liečenie nádorov, tak ako sa bežne pri liečení zhubných nádorov
používajú.
Ak príklady látok, použitých na liečenie zhubných nádorov, po aplikácii ktorých dochádza k zvracaniu je možné uviesť alkylačné činidlá, napríklad horčičný dusík, etyléniminové zlúčeniny, alkylsulfonáty a ďalšie látky s alkylačným pôsobením, ako sú deriváty nitrozomočoviny, cisplatina a dacarbazín, ďalej antimetabolity, ako sú kyselina listová, purínové alebo pyrimidínové deriváty, mitopické inhibítory, napríklad alkaloidy z vinea a deriváty podofylotoxínu a tiež cytotoxické antibiotiká.
Špecifické príklady chemoterapeutických látok boli opísané napríklad v publikáciách D. J. Stewart Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk a ďalší. CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA, 1991, str. 177 až 203, najmä str. 188. Bežne používané chemické látky zahrnujú: cisplatinu, dacarbazín (DTIC), dactinomycín, mechlóretamín (horčičný dusík), streptozocín, cyklofosfamid, carmustín (BCNU), lomustín (CCNU), doxorubicín (adriamycín), daunorubicín, procarbazín, mitomycín, cytarabín, etoposid, metotrexát, 5-fluóruracil, vinblastín, vineristín, bleomycín a chlorambucil (R. J. Gralla a ďalší, Cancer Treatment Reports, 68(1), 163 až 172, 1984).
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné použiť pri zvracaní, ktoré bolo vyvolané ožiarením pri liečení žiarením, napríklad pri zhubných nádoroch, pri chorobe z ožiarenia a u pooperačného zvracania alebo pri nútení na zvracanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj pri prevencii älebo liečení porúch centrálneho nervového systému, ako sú úzkostné stavy, psychózy a schizofrénie, neurodegeneratívne poruchy, ako senilná demencia Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba a Dovnov syndróm, ochorenie dýchacích ciest, zvlášť tie, pri ktorých dochádza k veľkej sekrécii hlienov, ako sú chronické obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, pri bronchopneumónii, chronických zápaloch priedušiek, cystickej fibróze, astmy a prieduškových kŕčov, ďalej sú tieto látky používané pri zápalových stavoch, napríklad pri zápale hrubého čreva, v prípade osteoarthritis a reuma
toidnej arthritis, pri nežiadúcich reakciách imunitného systému, napríklad pri odmietnutí transplantovaného tkaniva, pri žalúdočných a črevných poruchách, vrátane porúch nervového riadenia vnútorných : orgánov, ako sú ulceratívny colitis, Crohnova choroba a inkontinencia, ďalej pri poruchách prekrvenia z rozšírených ciev a u bolestivých stavov, napríklad v súvislosti s vyššie uvedenými chorobami alebo pri prenose bolesti pri migréne, vo všetkých prípadoch ide o preventívne podávanie a o liečenie už vzniknutého ochorenia.
Ako látky, blokujúce vápnikové kanály, sú zlúčeniny podlá vynálezu použité pri prevencii alebo liečení klinických stavov, ktoré je možné zlepšil! inhibíciou prenosu vápenatých iónov cez bunkovú membránu. Ide najmä o ochorenia srdca a ciev, ako sú angina pectoris, srdcový infarkt, srdcová arytmia, hypertrofia srdca, cievne kŕče v srdcovej oblasti, ako aj ďalšie ischemické ochorenia. Okrem toho znižujú uvedené látky zvýšený vnútroočný tlak v prípade miestneho podania v roztoku vo vhodnom nosnom prostredí. Uvedené látky môžu byť užitočné aj v prípade snahy o prekonanie odolnosti nádorových buniek proti celému radu chemických látok tak, že dôjde k zvýšeniu účinnosti týchto látok. Okrem toho vzhľadom na blokovanie vápnikových kanálov je možné uvedené látky použiť aj ako insekticídy.
Zvlášť vhodné sú však zlúčeniny podľa vynálezu pri liečení bolestivých stavov a/alebo zápalov, spojených s bolesťou, ako sú neuropatie, najmä diabetická alebo periférna neuropätia a neuropatia po chemoterapeutických látkach, pri neuralgii po opare a u ďalších neurológií, na liečenie astmy, osteoarthritídy, rheumatoidnej arthritídy a zvlášť migrény. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť dobre použiteľné aj pri ochoreniach s neurogénnou sekréciou hlienu, zvlášť pri cystickej fibróze.
Pri liečení niektorých porúch môže byť žiadúce použiť zlúčeniny podľa vynálezu spolu s ďalšími farmakologicky účinnými látkami. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť napríklad podávané v kombinovaných farmaceutických prostriedkoch
alebo môžu byť podávané oddelene súčasne alebo následne, najmä pri liečení zvracania. Výhodný farmaceutický prostriedok obsahuje kombináciu zlúčeniny podľa vynálezu s chemoterapeutickou látkou, napríklad s alkylačným činidlom, antimetabolitom, inhibítorom bunkového delenia alebo cytotoxickým antibiotikom, ako už bolo uvedené vyššie. Všeobecne je možné tieto látky podávať v liekových formách, bežných na podávanie iných účinných látok.
Podobne pri liečení chorôb dýchacích ciest, napríklad astmy, je možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s bronchodilatačnými látkami, napríklad s agonistami P2-a<^renerg“ ných receptorov alebo s antagonistami tachykinínu, pôsobiacimi na receptoroch pre neurokinín-2. Z vhodných agonistov P2-adrenergných receptorov je možné uviesť: Bambuterol, US 4 419 364, Fraco, 6.12.1983, Bitolterol mesylát, US 4 138 581, Šterling, 6.2.1979, Brosaterol, US 4 276 299, Zambon, 30.6.1981 a US 4 520 200, Zambon, 28.5. 1985, Carbuterol, US
763 232, Smith Kline, 2.10.1973, Clenbuterol, US 3 536
712, Boehringer Ingelheim, 27.10.1970, Cimaterol, US 4 407
819, Američan Cyanamid, 4.10.1983, Docarpamín, US 4 228
183, Tanabe, 14.10.1980, Dopexamín, US 4 645 768, Fisons,
24.2.1987, Formoterol, US 3 994 974, Yamanouchi,
30.11.1976, Maburterol, US 4 119 710, Boehringe
10.10.1978, Pirbuterol hydrochlorid, US 3 700
24.10.1972, Procaterol hydrochlorid, US 4 026
31.5.1977, Ritodrine hydrochlorid, US 3 410
Američan Philips, 12.11,1968 alebo
474, Glaxo, 21.2.1991 a US 5 091 422, r Ingelheim,
681, Pfizer,
897, Otsuka,
944, North
Salmeterol, US 4 992
Glaxo 25.2.1992.
V prípade liečenia stavov, ktoré vyžadujú antagonizmus neurokinínu-1 a neurokinínu-2 vrátane porúch, spojených so zúžením priedušiek a/alebo s výstupom plazmy z ciev do dýchacích ciest, napríklad pri astme, chronickom zápale priedušiek alebo pri iných ochoreniach dýchacích ciest, napríklad pri cystickej fibróze, pri liečení neuropatií, ako diabetickej alebo periférnej neuropatii alebo neuropatií po podaní chemických látok, pri osteoartritíde, reumatoidnej artritíde alebo pri migréne je možné použiť zlúčeniny podľa
vynálezu v kombinácii s látkami, antagonizujúcimi tachykinín a pôsobiacimi na receptoroch pre neurokinín-2 alebo v kombinácii s antagonistami tachykinínu, pôsobiacimi na receptoroch pre neurokinín-1 a neurokinín-2.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj spolu s antagonistami leukotriénu, napríklad leukotriénu , tak ako sú uvedené napríklad v EP 480 717 (zverejnenie 15. apríla 1992) alebo EP 604 114 (zverejnenie jún 1994), US 5 270 324 zo 14. decembra 1993 a US 4 859 692, z 22. augusta 1989. Táto kombinácia je zvlášť vhodná pri liečení chorôb dýchacích ciest, ako sú astma, chronický zápal priedušiek a rôzne choroby, spojené s kašľom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej možné použiť tiež v kombinácii s kortikosteroidmi, ako sú dexametazón, kena
lóg, aristocort, nasalid, preferid, benecorten a ďalšie látky, opísané v US patentových spisoch č. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 a 3 749 712.
Podobne pri prevencii alebo liečení zvracania je možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s ďalšími antiemetickými látkami, zvlášť s antagonistami receptorov 5ΗΤβ, ako sú ondansetrón, pranisetrón, tropisetrón, decadrón a zatisetrón alebo s antagonistami receptora GABAg, ako je baclofén. Pri prevencii alebo liečení migrény je tiež možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s ďalšími látkami proti migréne, ako sú ergotamíny alebo látky, ktoré majú agonistický účinok s 5HT-^, najmä so sumatriptanom.
Pri liečení bolestivých stavov je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť v kombinácii s antagonistami N-métyl-D-aspartátu (NMDA), ako je dizocilpín. V prípade liečenia zápalových stavov v spodnej časti močových ciest, najmä pri zápale močového mechúra je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť s ďalšími protizápalovými látkami, napríklad s antagonistami pre receptor pre bradykinín. Zlúčeniny podľa vynálezu s ďalšou účinnou látkou je možné podávať súčasne, následne alebo vo forme kombinovaného prostriedku.
Pri liečení uvedených klinických stavov je možné spra covať zlúčeniny podľa vynálezu na rôzne liekové formy, ako tablety, kapsuly alebo elixíry v prípade perorálneho podania, čapíky v prípade rektálneho podania, sterilné roztoky alebo suspenzie na parenterálne alebo vnútrosvalové podanie a podobne.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné použiť napríklad ako tuhé, polotuhé alebo kvapalné prostriedky, obsahujúce ako svoju účinnú zložku najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s organickým alebo organickým nosi čom, vhodnými pre vonkajšie, enterálne alebo parenterálne podanie. Účinná látka môže byť spracovaná
ceutickými nosičmi, napríklad na tablety, čapíky, roztoky, emulzie, suspenzie alebo
s.bežnými farmapelety, kapsuly, na akúkoľvek inú vhodnú formu. Z použitých nosičov je možné uviesť napríklad vodu, glukózu, laktózu, akáciovú gumu, želatínu, manitol, škrob vo forme pasty, kremičitan horečnatý, mastenec, kukuričný škrob, keratín, koloidný oxid kremičitý, zemiakový škrob, močovinu a ďalšie nosiče, vhodné na výrobu tuhých, polotuhých alebo kvapalných foriem, okrem toho je možné použiť stabilizačné činidlá, zahusťovadlá, farbivá a parfumy. Účinná látka má byť obsiahnutá v množstve, dostatočnom na
vyvolanie požadovaného účinku.
Pri výrobe tuhých liekových foriem, napríklad tabliet, sa účinná zložka mieša s farmaceutickým nosičom, ako je napríklad kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, hydrogénfosfo rečnan vápenatý, rôzne gumy a s farmaceutickými riedidlami, napríklad vodou, za vzniku zmesi, ktorá obsahuje homogénne rozptýlenú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej netoxickú farmaceutický prijateľnú soľ. Homogénne rozptýlenie znamená rovnomerné dispergovanie účinnej zložky v zmesi tak, aby túto zmes bolo možné rozdeliť na rovnako účinné jednotlivé dávky, napríklad tablety, pilulky alebo kapsuly. Zmes sa potom rozdelí na časti, obsahujúce 0,1 až 500 mg účinnej látky podľa vynálezu. Tablety alebo pilulky je možné vybaviť povlakom alebo inak spracovať za vzniku liekovej formy s predĺženým účinkom. Napríklad tableta alebo pilulka môže obsa
hovať vnútornú zložku a vonkajšiu zložku, tvoriacu plášť vnútornej zložky. Obe zložky môžu byť oddelené enterosolventnou vrstvou, ktorá odoláva rozpusteniu v žalúdku, takže vnútorná časť tablety prejde neporušená až do dvanástnika a rozpúšťa sa až v tomto úseku, čím sa dosiahne predĺžený účinok. Pre tvorbu enterosolventnej vrstvy alebo povlaku je možné použiť známe materiály, napríklad rôzne polymérne kyseliny a zmesi týchto kyselín, napríklad so šelakom, cetylalkoholom a acetátom celulózy.
Kvapalné formy s obsahom účinných látok, určené na perorálne podanie alebo na injekčné podanie môžu byť vodné roztoky, sirupy s upravenou chuťou, suspenzie vo vode alebo v oleji a emulzie v prijateľných olejoch, napríklad v oleji z bavlníkových semien, sezamovom oleji, kokosovom alebo arašidovom oleji alebo môže ísť o elixíry a podobné farmaceutické formy. Vhodnými dispergačnými alebo suspenznými činidlami pre vodné suspenzie sú syntetické a prírodné gumy, ako tragakant, akáciová guma, alginát, dextrán, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.
Dispergovateľné prášky a granuláty, vhodné na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody obsahujú účinnú látku v zmesi s dispergačným činidlom alebo zmáčadlom, suspenzným činidlom a prípadne s konzervačnými látkami. Vhodným dispergačným činidlom, zmáčadlom alebo suspenzným činidlom môžu byť látky, ktoré už boli vyššie uvedené. Okrem toho je možné použiť aj ďalšie látky, ako sladidlá, chuťové prísady alebo farbivá.
Farmaceutické prostriedky na inhaláciu alebo insufláciu zahrnujú roztoky a suspenzie vo farmaceutický prijateľnom vodnom alebo organickom rozpúšťadle, ich zmesi a práškové formy. Kvapalné alebo tuhé prostriedky môžu obsahovať vyššie uvedené pomocné látky. Tieto prostriedky sa s výhodou podávajú orálne alebo nosom do dýchacích ciest na dosiahnutie miestneho alebo systemického účinku Prostriedky v rozpúšťadlách, s výhodou sterilných a farmaceutický prijateľných je možné rozprašovať za použitia inertných plynov. Rozprášený roztok je možné vdychovať priamo z rozprašovacieho prístroja
alebo je možné prístroj spojiť s tvárovou maskou alebo ho umiestniť do stanú alebo prerušovane napoj iť na dýchací prístroj. Roztoky, suspenzie alebo prášky je možné aplikovať orálne alebo do nosa za použitia zariadení, z ktorých je možné uvoľniť požadovanú dávku.
Pri liečení klinických stavov a ochorení tak, ako bolo vyššie opísané, je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať perorálne, miestne, parenterálne, inhaláciou alebo rektálne v liekovej forme, ktorá okrem účinnej látky obsahuje netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky a nosné prostredia. Parenterálnym podaním sa rozumie podanie podkožné, vnútrožilové, vnútrosvalové, intrasternálne alebo podanie infúziou.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať rôznym živočíchom vrátane človeka v dávkach, ktoré vyvolajú optimálny farmaceutický účinok. Dávka sa bude meniť u jednotlivých chorých v závislosti na povahe a závažnosti ochorenia, hmotnosti chorého a jeho strave, na podávaní ďalších účinných látok alebo iných faktoroch, ktoré určí ošetrujúci lekár.
Pri liečení stavov, spojených s príliš veľkým množstvom tachykinínu sa bude použitá dávka zvyčajne pohybovať v rozmedzí 0,001 až 50 mg/kg denne, túto dávku je možné podať naraz alebo rozdelene v niekoľkých čiastkových dávkach. Zvyčajne rozmedzie dávok bude 0,01 až 25, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg denne. Napríklad pri liečení bolestivých stavov, spôsobených nervovým prenosom je možné použiť dávky 0,001 až 25, s výhodou 0,05 až 10 a zvlášť 0,1 až 5 mg/kg denne. Účinnú látku je možné podávať 1 až 4x denne, s výhodou raz alebo dvakrát denne. Pri liečení zvracania za použitia injekčného prostriedku sa vhodná dávka pohybuje v rozmedzí 0,001 až 10, s výhodou 0,005 až 5a zvlášť 0,05 až 5 mg/kg denne. Aj v tomto prípade je možné zlúčeninu podávať 1 až 4 x denne, s výhodou raz alebo dvakrát denne.
Vhodné postupy na výrobu zlúčenín podľa vynálezu budú uvedené v nasledujúcich schémach a príkladoch. V nich symboly R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B, p, Y a Z majú vyššie uvedený význam.
V nasledujúcej tabuľke budú uvedené skratky, použité v schémach a v príkladovej časti.
Tabuľka 1
Reakčné činidlá:
Et3N
Ph3P
TFA
NaOEt trietylamin trifenylfosfin kyselina trifluóroctová etoxid sodíka
DCC
DGU
CDI
MCPBA
DBU
Cbz-Cl
ACE-C1 iPr2NEt, DIEA
NHS
DIBAL
Me2SO4
HOBt
EDAC
N,N’-dicyklohexylkarbodiimid
N,N’-dicyklohexylmočovina
1,1’-karbonyldiimidazol kyselina m-chlórperbenzoová
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en benzylchlórmravčan a -chlóretylchlórmravčan
N,N-diizopropyletylamín
N-hydroxysukcínimíd diizobutylalumíniumhydrid dimetylsulfát l-hydroxybenzotriazolhydrát
1-etyl- 3-(3-dimetylaminopropy1)karbodiimídhydrochlorid
Rozpúšťadlá
DM F
THF
MeOH dimetylformamid tetrahydrofurán metanol
EtOH etanol
AmOH
AcOH
MeCN
DMSO n-amylalkohol kyselina octová acetonitril dimetylsulfoxid
100 Iné látky
Ph f enyl
Ar aryl
Me metyl
Et etyl
iPr izopropyl
Am n-amyl
Cbz karbobenzyloxyskupina (benzyloxykarbonyl)
BOC terc.butoxykarbonyl
PTC katalyzátor prenosu fáz
cat. katalytický
FAB-MS hmotnostná spektrometria s bombardovaním rýchlymi atómami
rt teplota miestnosti
LG odštiepiteľná skupina (C1, Br, I, OTs, OMs, OTfa podobne)
- ÍÔ1 -I
Schéma 1
I
Br·
Z
B-A-LG
K2CO3, iPrOH, Δ
H+ toluén Δ
- 102 Schéma 2
XI
103
Schéma 3
ΒγΎ^(OCH3)2
R5
B-A-LG
K2CO3, iPrOH, Δ
H+
toluén1 Δ
O-R
R5
104
Schéma 4
1)PhCHO, OH “
2) NaBH4,
MeOH/H2O
BrCHR2CHR3Br
K2CO3, DMF 100-c
DIBALH alebo L-Selectride „ -78°C
LG B DIEA
R7
B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH
R11 H2, Pd/C > EtOH, H2O alebo ACE-CI CICHoCHnCI
DMF alebo CH^CN
NaH THF
- 105 Schéma 5
1) (CF3SO2)2O, CCI4
2) filtrácia pod N2
3) koncentrácia, rozpustenie v toluéne
1) L-Selectride, -78°C
2) A, -75°až-40°C,5h
LG B DIEA
Δ
DMF alebo CH^CN Δ alebo
B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH
R7
- 106 Schéma 6
1) pívaloyl chlorid
R3N,éter, Q°C
2) O’Li+
N=\ ^•£^0 , THF, -78°C ažO°C
Ph
1) LiOH, THF/voda
2) H2, Pd/C, HOAc/voda
OH
107
Schéma 7
1) L-Selectride, -78 °C
Ti=CHR14
H2, 5% Rh/AI2O3pbtoní| H2,10% Pd/C alebo
H2,10% Pd/C alebo ACE-CI, CICH2CH2CI, Δ
108
Schéma 7 - pokračovanie
LG-CH2B, DIEA
DMF alebo C.H3CN, Δ alebo
B-CHO, NaBH3CN, THF, MeOH
109
Schéma 8
Q = H2 alebo R14~CH= selektívna hydrogenácia alebo
1) H2,10%Pd/Č, iPrOH
2) TBS-C1, DIEA, kat. DMAP, CH2C12
3) PhCHnBr, DIEA, CH3CŇ
4) TBAF, THF, 0 °C
4-Me-2,6-di-tBu-pyridín
CH2C12,-78 °C až rt
Tf2O
Pd-kat. alebo Ni-kat.
R13SnR3 alebo R13B(OH)2 alebo R13ZnX alebo CO, ROH
110
Schéma 8 - pokračovanie
S = H2 alebo R14-CH2-
111
Schéma 9
R6
1) nBuLi,-78’C , ·.
2) [(PhCH2O)2P(O)]2O
R6
-R7
H2) 5% Pd/C,
MeOH, H2O,
KHCO3
112
Schéma 10
113
Schéma 11
114
Schéma 12
115
Schéma 13
116
Schéma 13 - pokračovanie
1) PCl3, ch2ci2
2) (Ph2CH2O)2PO’ Ag+'
PhH, Δ
- 117
Schéma 14
H2, Pd/C
CH3OH
- 118 Schéma 15
- 119
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y = 0 je možné pripraviť všeobecným postupom, ktorý je znázornený v schéme 1. Príslušne substituovaný a-brómfenylacetaldehyddimetylacetál vzorca I, pripravený podľa publikácie Jacobs, Journal of the Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500, je možné premeniť na dibenzylacetal vzorca II miešaním s miernym prebytkom benzylalkoholu v prítomnosti kyslého katalyzátora za súčasného odstraňovania metanolu. Alkyláciou substituovaného aminoalkoholu benzylbromidom vzorca II je možné získať N-alkylaminoalkohol vzorca III. Použitím chirálneho aminoalkoholu vzniknú diastereoméry, ktoré je možné rozdeliť v tomto alebo v ktoromkoľvek nasledujúcom stupni bežnými chromatografickými postupmi. N-alkyláciou alebo N-acyláciou zlúčeniny vzorca III sa získa dialkyl- alebo acylalkylaminoalkohol vzorca IV, v ktorom skupina A-B môže slúžiť ako ochranná skupina alebo je možné ju premeniť na substituent, požadovaný vo výslednom produkte. Cyklizáciu na substituovaný morfolín vzorca V je možné uskutočniť zohriatím roztoku zlúčeniny vzorca IV s kyslým katalyzátorom. Vytvorené diastereoméry vzorca V je možné oddeliť bežnými chromatografickými postupmi. V prípade, že A-B znamená ochrannú skupinu, je možné túto skupinu odstrániť známymi postupmi, napríklad podľa Greene T. V., Vuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Viley and Sons, Inc., New York, 1991. V prípade, že výsledkom celého postupu je tvorba enantioméru, je možné ju rozdeliť alkyláciou alebo acyláciou zlúčeniny vzorca V, v ktorej A-B = H, pomocou chirálnej pomocnej látky rozdelením vzniknutých diastereomérov bežnou chromatografiou a odstránením chirálnej pomocnej látky za vzniku enantiomérov zlúčeniny vzorca V. Diastereoméry tejto látky je tiež možné oddeliť frakčnou kryštalizáciou soli, vytvorenej zo zlúčeniny vzorca V a chirálnej organickej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y = CH2, je možné pripraviť postupom, znázorneným v schéme 2. N-metoxy-N-metylamid chráneného fenylglycínu vzorca VI, pripravený z karboxylovej kyseliny cez zmesný anhydrid podľa publikácie Ra120
port, Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972, je možné použiť na acyláciu enolátu metyldietylfosfonátu lítia za vzniku ketofosfonátu vzorca VII. Sodnú sol zlúčeniny vzorca VII je možné kondenzovať s príslušne substituovaným benzylaldehydom za vzniku a, β-nenasýteného ketónu vzorca VIII. Redukciou tohto ketónu a odstránením terc.butylkarbamátovej ochrannej skupiny je možné získať aminoalkohol vzorca IX. Vzniknuté diastereoméry je možné od seba oddeliť v tomto alebo v ktoromkoľvek nasledujúcom stupni, za použitia štandardných chromatografických postupov. Villiamsonovou éterifikáciou zlúčeniny vzorca IX za použitia substituovaného chlóracetátu s následným zohriatím sa získa morfolinón vzorca X. Redukciou dvojitej väzby a amidkarbonylovej skupiny je možné pripraviť substituovaný morfolín vzorca XI. V prípade, že pri príprave zlúčenín vzorca VI až XI dôjde k vzniku enantiomérov, je možné ich od seba oddeliť alkyláciou alebo acyláciou zlúčeniny vzorca XI, v ktorom A-B = H pomocou chirálnej pomocnej látky, získané diastereoméry sa chromatograficky oddelia a potom sa odstráni chirálna pomocná látka za vzniku enantiomérov vzorca XI. Diastereoméry vzorca XI je možné oddeliť aj tak, že sa diastereomérna sol tejto látky s chirálnou organickou kyselinou podrobí frakčnej kryštalizácii z vhodného rozpúšťadla. V prípade, že A-B má mať význam, odlišný od atómu vodíka, je možné naviazať na atóm dusíka morfolínovej skupiny v zlúčenine vzorca XI príslušnú funkčnú skupinu za použitia bežnej alkylácie alebo acylácie sekundárnych amínov. V prípade, že R má mať význam, odlišný od atómu vodíka, je možné spracovať morfolinón vzorca X na karbinolkarbamát, v ktorom A-B znamená RO2C, R = OH, tento medziprodukt je možné alkylovať na získanie rôznych významov R2.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y = 0 je možné pripraviť všeobecným postupom podľa schémy 3. Príslušne substituovaný a-brómacetaldehyddimetylacetát, pripravený podľa Jacobs, Journal of Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500, premení na acetal miešaním s miernym prebytkom príslušného alkoholu v prítomnosti kyseliny ako katalyzátora
121
za súčasného odstraňovania metanolu. Alkyláciou substituovaného aminoalkoholu bromidom sa získa N-alkylaminoalkohol. Použitím chirálneho aminoalkoholu môže dôjsť k tvorbe diasteremérov, ktoré je možné od seba oddeliť v tomto alebo v ktoromkoľvek ďalšom stupni za použitia bežných chromatograf ických postupov. N-alkyláciou alebo N-acyláciou sa získa dialkyl- alebo acylalkylaminoalkohol, v ktorom skupina A-B je ochranná skupina alebo môže byť spracovaná na požadovaný substituent vo výslednom produkte. Cyklizáciu na substituovaný morfolin je možné uskutočniť zahriatím s kyselinou ako katalyzátorom v rozpúšťadle. Prípadne vzniknuté diastereoméry je od seba možné oddeliť bežnými chromatografickými postupmi. V prípade, že A-B znamená ochrannú skupinu, je túto skupinu možné odstrániť známymi postupmi, napríklad podľa publikácie Green T. V., Vuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Viley and Sons, Inc., New York, 1991. V prípade, že pri výrobe týchto látok dôjde k tvorbe enantiomérov, je možné ich od seba oddeliť alkyláciou alebo acyláciou výsledného produktu, v ktorom A-B znamená atóm vodíka, za použitia chirálnej pomocnej látky s následným rozdelením takto vzniknutých diastereomérov známymi chromatografickými postupmi a s odstránením chirálnej pomocnej látky za získania požadovaných diastereomérov. Je tiež možné diastereoméry od seba oddeliť frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí uvedených látok s chirálnou organickou kyselinou z vhodného rozpúšťadla.
Jedným z možných postupov na prípravu enantiomérne čistých substituovaných morfolínov je znázornený v schéme 4. Postupuje sa tak, že sa enantiomérne čistý fenylglycín chráni vo forme N-benzylového derivátu a potom sa uskutoční dvojitá alkylácia za použitia 1,2-dibrómmetanolového derivátu, čím sa získa morfolinón. Redukciou pôsobením hydridu, napríklad diizobutylalumíniumhydridu, lítiumalumíniumhydridu, lítiumtri(sek.butyl)hydroborátu (L-SelectrideR) alebo pôsobením iných redukčných činidiel sa získajú prevažne 2,3-transmorfolínové deriváty. Alkyláciou alkoholu, odstránením ochrannej skupiny na atóme dusíka (napríklad za použi
- 122
tia paládia ako katalyzátora hydrogenácie alebo pôsobením 1-chlóretylchlórmravčanu podľa publikácie Olofson, J. Org. Chem., 1984, 2081 a 2795 a alkylácíou dusíkového atómu (kde sa použijú v skupinách A-B-CH2- alebo A-B-CHO príslušné významy A-B) je možné pripraviť 2, 3-trans-deriváty.
Jeden z možných postupov na získanie enantiomérne čistých 2,3-cis-morfolínových derivátov je znázornený v schéme 5. V prvom stupni sa vytvorí trifluórmetánsulfonátový ester príslušného benzylakoholu, najmä benzylalkoholu, substituovaného skupinami, odoberajúcimi elektróny, ako -N02, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF^ a podobne, v prítomnosti nereaktívnej bázy v inertnom rozpúšťadle. Je možné použiť aj iné odštiepitelné skupiny, napríklad jodid, mesylát, tosylát, p-nitrofenylsulfonát a podobne. Z príslušných báz je možné uviesť 2,6-di-terc.butylpyridín, 2,6-di-terc.butyl-4-metylpyridín, diizopropyletylamín, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobne. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú toluén, hexány, benzén, tetrachlórmetán, dichlórmetán, chloroform, dichlóretán a podobne a zmesi týchto látok. Potom sa pridá roztok triflátu k roztoku medziproduktu, vytvoreného reakciou morfolinónu s hydridom, napríklad diizobutylalumíniumhydridom, lítiumalumíniumhydridom alebo lítium-tri -(sek.butyl)hydroborátom pri nízkej teplote, s výhodou -78 až -20 “C. Po niekoľkých hodinách pri tejto teplote sa zmes spracuje a po čistení sa získajú prevažne 2,3-cis-substituované produkty, ktoré je možné spracovať na výsledné látky spôsobom podľa schémy 5.
Enantiomérne čisté fenylglycínové deriváty, substituované na fenylovom kruhu je možné pripraviť spôsobom podľa schémy 7 (D. A. Evans a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).
Spôsoby prípravy dusíkatých alkylačných činidiel všeobecného vzorca A-B-CH2~LG (kde LG sú príslušne odštiepiteľné skupiny), použité v schémach 4 a 5 sú založené na postupoch, známych z literatúry, napríklad v prípade, že A-B = 3-(1,2,4-triazolyl) alebo 5-(1,2,4-triazol-3-on)yl a LG znamená atóm chlóru, je možné použiť spôsob podľa publikácie
123
Yanagisawa I., Hirata Y., Ishii Y., Journal of Medicinal Chemistry, 27, 849, 1984 a v prípade, že A-B znamená 4((2H)-imidazol-2-on)yl alebo 5-(4-etoxykarbonyl-(2H)-imidazol-2-on)yl a X = Br, postupuje sa podľa publikácie Ducschinsky R., Dolan L. A., Journal of the Američan Chemical Society, 70, 657, 1948.
Jedným z možných postupov na prípravu enantiomérne čistých 2,3-cis-morfolínov, substituovaných v polohe a na atóme uhlíka v polohe 2 benzyléteru je znázornený v schéme 7. Postupuje sa tak, že sa substituent 2-morfolinón, pripravený podľa schémy 4 nechá reagovať s aktívnym -hy dri dom, napríklad diizobutylalumíniumhydridom, lítiumalumíniumhydridom alebo lítiumtri(sek.buty)hydroborátom a vzniknutý reakčný medziprodukt sa nechá reagovať so substituovaným benzoylhalogenidom, anhydridom alebo iným reakčným činidlom na prenos s obsahom aktivovanej acylovej skupiny. Po spracovaní vo vodnom prostredí sa získa 2-benzoyloxyderivát, znázornený v schéme 7. Táto látka sa potom premení na zodpovedajúci enoléter za použitia titaniumylidu, získaného z príslušných reakčných činidiel, ako je μ-chlór-g-metylén-(bis(cyklopentadienyl)titán)dimetylalumínium (Tebbeho reakčné činidlo, opísané v publikácii Tebbe F. N., Parshall G. V., Reddy G. S., Journal of the Američan Society, 100, 3611, 1978) alebo dimetyltitanocén, opísaný v publikácii Petasis N. A., Bzowej E. I., Journal of the Američan Chemical Society, 112, 6392, 1990 alebo reakčné činidlo, pripravené redukciou 1,1-dibrómalkánov pôsobením zinku a chloridu titaničitého v prítomnosti N,N,N’,N’-tetrametyletyléndiaminu podľa Takai K. a ďalší, Journal of Organic Chemistry, 52, 4412, 1987. Výsledný enoléter sa potom redukuje na svoj nasýtený analóg hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze rodia, napríklad rodia na oxide hlinitom alebo na aktívnom uhlí. V prípade, že je žiadúce odstrániť súčasne N-benzylovú skupinu na dusíkovom atóme morfolínovej skupiny, je možné hydrogenáciu uskutočniť v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. V prípade, že sa týmto spôsobom získajú diastereoméry, je možné ich od seba oddeliť
124
chromatografickými postupmi alebo prekryštalizovaním zmesi diastereomérov. Spracovanie takto získaných morfolinových derivátov na výsledné produkty je možné uskutočniť spôsobmi, uvedenými v schémach 4 a 5.
Postupy, ktorými je možné zaviesť alebo pozmeniť substituenty na uhlíkovom atóme v polohe 3 fenylového kruhu morfolinových derivátov podľa vynálezu, sú znázornené v schéme 8. Substituované morfolínové deriváty je možné pripraviť podľa schémy 4, 5, alebo 7 z enantiomérne čistého arylglycínu, substituovaného benzyloxyskupinou, pripraveného postupmi, uvedenými v literatúre, napríklad L-p-benzyloxyfenylglycín je možné pripraviť podľa publikácie Kamiya a ďalší, Tetrahedron, 35, 323, 1979 alebo spôsobom podľa schémy 6. Selektívnym rozštiepením benzyléteru hydrogenolýzou alebo neselektívnou hydrogenolýzou, nasledovanou postupom podľa schémy 8 je možné pripraviť vhodne chránený fenolový medziprodukt. Tento fenol je možné premeniť na zodpovedajúci aryltriflát znázorneným spôsobom alebo za použitia N-fenyltrifluórmetánsulfónimidu v prítomnosti terciárneho amínu v metylénchloride a triflát sa potom premení na požadovanú funkčnú skupinu za použitia postupov, katalyzovaných paládiom alebo niklom a opísaných v Ritter, Synthesis, 735, 1993 a v citáciách, uvedených v tejto publikácii. Spracovanie na požadované výsledné produkty je možné uskutočniť podľa schémy 4 alebo 5.
Zlúčeniny, pripravené vyššie uvedeným spôsobom je možné premeniť na látky, z ktorých sa účinná látka uvoľní v organizme alkyláciou, acyláciou, fosforyláciou alebo sulfonyláciou za vzniku éterových, esterových, fosfátových alebo sulfonátových derivátov, v ktorých účinná látka nesie substituent X vo vyššie uvedenom význame všeobecnými postupmi tak, ako boli vyššie uvedené alebo ich bežnými modifikáciami.
Zvlášť, ako je uvedené v schéme 9, je možné pôsobiť na antagonisty tachykinínu s obsahom triazolovej alebo imidazolovej skupiny vhodnou bázou. Ako vhodné bázy je možné uviesť n-butyllítium, hydrid sodíka alebo draslíka, lítiumhexametyldisilazid, hexametyldisilazid sodný alebo draselný alebo
125
lítiumdiizopropylamid v tetrahydrofuráne pri nižšej teplote. Potom nasleduje adícia príslušného fosforylovaného reakčného činidla pre prenos fáz, ako je dibenzylfosfofluorid, čím sa získa medziprodukt s chránenou fosforylovou skupinou. Po čistení, napríklad chromatografii na silikagéli alebo vysokotlakovou chromatografiou v reverznej fáze je možné premeniť dibenzylester na požadovaný produkt hydrogenolýzou, napríklad plynným vodíkom v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí a dvoch ekvivalentov zlúčeniny, tvoriacej soľ, napríklad hydrogénuhličitanu sodného za vzniku disodnej soli alebo hydrogénuhličitanu draselného za vzniku didraselnej soli výsledného produktu. Produkt je potom možné čistiť kryštalizáciou, bežnou chromatografiou alebo chromatografiou v reverznej fáze.
Ako je znázornené v schéme 10, je možné spracovávať antagonisty tachykinínu s obsahom triazolónovej alebo imidazolónovej skupiny pôsobením vhodnej bázy, napríklad diizopropyletylamínu, 2,6-dimetylpyridinu alebo trietylamínu a 1chlóretyletylkarbonátu (kde R znamená etyl, -CH^CC^CF^-fenyl alebo -CF^CH^NH-BOC) vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne alebo dichlóretáne s následným zahriatím zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom na dobu 12 až 24 hodín za vzniku zodpovedajúceho N-alkylkarbonátu, tento výsledný produkt je možné čistiť rýchlou chromatografiou.
Ten istý substrát je možné spracovávať uhličitanom s rôznymi funkčnými skupinami podľa schémy 11 za podobných podmienok, napríklad varom v toluéne pod spätným chladičom v prítomnosti diizopropyletylamínu, 2,6-dimetylpyridínu alebo trietylamínu za vzniku N-Boe-chráneného medziproduktu. Odštiepením ochrannej skupiny Boe, napríklad kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride alebo pôsobením chlorovodíka v etylacetáte sa získa zodpovedajúca soľ.
N-oxid prekurzora účinnej látky, to znamená antagonisty tachykinínu je možné získať podľa schémy 12 jednoduchým pôsobením činidla na prenos kyslíka, napríklad pôsobením perkyseliny, ako napríklad kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej alebo trifluórmetylperoctovej, pôsobením peroxidu vodíka
126 -
alebo alkylhydroperoxidu, ako terc.butylhydroperoxidu v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu alebo v prítomnosti Cárovej kyseliny H2SO5.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú spojovacie skupiny medzi keterocyklickou a fosforylovou skupinou je tiež možné pripraviť spôsobom podlá schémy 13, ide o modifikovaný spôsob podlá S. A. Varia, S. Schuller, K. B. Sloan a V. J. Stella, J. Pharm. Sci., 73, 1068 až 1073, 1984. Spracovaním východiskovej látky pôsobením alifatického aldehydu, napríklad vodného formaldehydu sa získa zodpovedajúci hydroxymetylový derivát, ktorý sa premení na chlorid chloridom fosforitým a potom sa spracováva dibenzylfosforečnanom strieborným. Výsledné chránené fosfáty je možné rozdeliť bežným spôsobom, napríklad chromatografioju na silikagéli. Čistené produkty je potom možné premeniť! na voľné fosforečné kyseliny podľa schém 14 a 15 pôsobením redukčného činidla, napríklad plynného vodíka v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, získané niektorou z vyššie uvedených reakcií je možné izolovať bežným spôsobom, napríklad extrakciou, zrážaním, frakčnou kryštalizáciou, prekryštalizovaním, chromatografiou a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami a bázami, tieto soli taktiež patria do rozsahu vynálezu. Ako príklady adičných solí s kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou octovou, adipovou, benzoovou, benzénsulfónovou, bisulfáty, butyráty, citráty, soli s kyselinou gafrovou, gafrosulfónovou, etánsulfónovou, fumaráty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, metánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftylénsulfonáty, oxaláty, pamoáty, persírany, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázami zahrnujú amónne soli, soli s alkalickými kovmi, napríklad soli sodné, lítne a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázami, napríklad soli s dicyklohexylamínom alebo N-metyl-Dglukamínom a tiež soli s niektorými aminokyselinami, naprík
- 127
lad arginínom, lyzínom, ornitínom a podobne. V prípade bázických skupín s obsahom dusíka môžu byť tieto skupiny tiež kvarternizované pôsobením niektorých reakčných činidiel, ako sú napríklad nižšie alkylhalogenidy, ako metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, ďalej dialkylsulfáty, napríklad dimetylsulfát, dietylsulfát alebo dibutylsulfát, diamylsulfáty a halogenidy s dlhým reťazcom, ako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, ako benzylbromid a podobne. Výhodné sú netoxické, fyziologicky prijateľné soli, ostatné soli je možné použiť pri izolácii alebo čistení produktov.
Soli je možné vytvárať bežnými postupmi, napríklad reakciou produktu vo forme voľnej bázy s aspoň jedným ekvivalentom príslušnej kyseliny v rozpúšťadle alebo v prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, napríklad vo vode, ktoré je možné odstrániť vo vákuu alebo lyofilizáciou alebo výmenou aniónu existujúcich solí za iný anión na vhodnej ionomeničovej živici.
Hoci opísané reakčné schémy sú všeobecné, je zrejmé, že určité funkčné skupiny vo vzorci I môžu spôsobiť, že molekula nie je kompatibilná s určitým syntetickým postupom. V takomto prípade je nutné pozmeniť poradie reakcií alebo je nutné niektoré skupiny chrániť a potom ochranné skupiny opäť odštiepiť. Vo všetkých prípadoch je nutné voliť reakčné podmienky, vrátane reakčných činidiel, rozpúšťadiel, teploty a reakčnej doby tak, aby nedošlo k narušeniu povahy požadovaných funkčných skupín v molekule.
V príkladoch 1 až 93 bude opísaná príprava rôznych účinných látok, príklady 94 až 96 podrobne opisujú prípravu špecifických metabolických prekurzorov z týchto látok, v ktorých dochádza k uvoľneniu účinnej látky v organizme. Postup, ktorý je uvedený v príkladoch 94 až 96 je možné použiť pre všetky zlúčeniny, pripravené podľa príkladov 1 až 93 .
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
128 (+/-) -α-brómfenylacetaldehyd-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Príklady uskutočnenia vynálezu ' ' . I
Príklad· 1
Roztok 2,50 g (10,2 mmol) α-brómfenylacetaldehydu-dimetylacetalu, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylalkoholu a 0,50 g (2,6 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 10 ml toluénu sa vo vákuu mieša po dobu 3 dni pri teplote miestnosti a tlaku 4,655 kPa. Reakčná zmes sa rozdelí do 100 ml éteru a 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknuté podiely sa oddelia.
Potom sa organická vrstva premyje 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečna tým a zahustí sa vo vákuu. Rýchlou chrornátografiou pri absorpcii na 200 g silikagélu a pri elúcii zmesou hexánu a metylénchloridu v pomere objemov 9:1 vznikne 5,41 g tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou 79 až 82°C s výťažkom 81 % 1H-NMR: 4,47 a 4,62 (AB k, 2H, J = 12,50), 4,78 - 4,93 (2H), 5,09 a 5,21 (AB k, 2H, J =7,70), 7,31 - 7,44 (m, 7H), 7,70 (zrejmý s, 1H), 7,82 (zrejmý s, 1H), 7,84 (zrejmý s, 2H).
IR (tenký film) 1363, 1278, 1174, C26H17BrF12°2'
C 46,76, H 2,23,
C 46,65, H 2,56,
1130, 704,
682
Analýza pre vypočítané náj dené:
Br 11,64,
Br 11,94,
Príklad 2 (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)fenylglycínal-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Roztok 1,50 g (2,2 mmol) (+/-)-α-brómfenylacetaldehyd3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu (príklad 1), 100 mg (0,67 mmol) jodidu sodného a 3 ml etanolamínu v 6 ml izopropanolu sa zohrieva pod refluxom 20 hodín. Roztok sa ochladí
- Ϊ29
a zahustí vo vákuu na približne 25 % pôvodného objemu. Zahustená zmes sa vytrepe do 50 ml éteru a 20 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a organická a vodná fáza sa oddelia. Organický podiel sa premyje 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 50 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou éteru a hexánu v pomere objemov 65:35. Vznikne 1,18 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 83 %.
1H-NMR: 2,66 (š.s., 2H), 2,61 a 2,68 (d.d., AB, k, 2H, JAB = 12,40, J2>61 = 6,80, 6,20, J2,68 = 6>20’ 6,20), 3,57 a 3,66 (d . d . , AB k , 2H, JAg = 10,80, J ,57 = 6,20 , 6,20) , J 3 g g = 6,80, 6,20), 4,02 (d, 1H, J = 7,00), 4,37 a 4,64 (AB k, 2H, J = 12,50), 4,80 a 4,87 (AB k, 2H, J = 12,80), 4,87 (d, 1H, J = 7,00), 7,31 - 7,40 (7H), 7,73 (zrejmý s, 1H), 7,81 (zrejmý s, 3H).
IR (čistá látka) 3342, 1456, 1373, 12/8, 1173, 1128, 704, 682;
FAB-MS 650 (M+l)+;
vypočítané náj dené:
Analýza pre
C 51,78, H 3,57,
C 51,80, H 3,67,
N 2,16,
N 2,10,
F 33,11 %,
F 35,41 %.
(+/-)-N-(2-hydroxyetyl)-N-(prop-2-enyl)fenylglycinal-3,5bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Zmes 1,45 g (2,2 mmol) (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)fenylglycinal-3 , 5-bis (trif luórmetyl) benzylacetalu (príklad 2), 1,0 g (7,2 mmol) uhličitanu draselného, 3,0 ml (35,0 mmol) alylbromidu a 15 ml etanolu sa pri teplote 60 °C mieša 20 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, vytrepe sa do 100 ml éteru a 25 ml vody. Po oddelení podielov sa organická fáza suší nad síranom horečnatým. Vodná fáza sa extrahuje 100 ml éteru, vzniknutý extrakt sa suší a potom sa vzniknutý zvyšok zlúči s organickým podielom. Zlúčené organické podiely sa
130 zahustia vo vákuu. Po absorpcii na 50 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a éteru v pomere objemov 4:1 za vzniku 1,36 g oleja
výslednej zlúčeniny s výťažkom 88 %.
XH-NMR: 2,40 (d.t., 1H, J = 13,20, , 2,80,
2,80) ,
12,40),
9,60), (m, 1H), (s, 2H),
1278, 1174, 1132, 1056, 759,
3,30
3,65
4,52
3,08 (3H) (š.m., 2H)
J = 8,40) (d.d.t., 1H, J = (d.t., 1H, J = 1 a 4,58 (AB k, 2H, = 12,40), 5,25 (d, 1H 5,39 (d, 1H, J = 8,40) (s, 1H), 7,83 (s, 1H), IR (čistá látka) 3457,
2,80), 2,93
1,60), 3,54
4,23 (d, 1H,
4,85 a 4,95 (AB k, 2H, J
5,28 (d, 1H, J = 16,40),
7,24 - 7,40 (7H), 7,68
705, 682;
FAB-MS 690 (M+l)+;
Analýza pre C31H27F12N0
3' · vypočítané C 53,99, H 3,95, nájdené: C 54,11, H 4,08,
N 2,03,
N 1,78,
F 33,07 %,
F 32,75 %.
Príklad 4 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín
Stupeň A:
Pod refluxom sa 1,5 hodiny zahrieva roztok 850 mg (1,2 mmol) (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)-N-(prop-2-enyl)fenylglycinal3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu (príklad 3) a 700 mg (3,7 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 15 ml toluénu. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladí a rozdelí do 100 ml éteru a do 25 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 30 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a éteru v pomere objemov 50:1. Vznikne 426 mg N-alylmorfolínu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom stupni prípravy.
131
Stupeň B:
Do nádoby s 2 hrdlami, s objemom 50 ml a vybavenej zátkou s krátkym destilačným zariadením sa pridá roztok 540 mg (1,2 mmol) N-alylmorfolínu (stupeň A príkladu 4) a 80 mg (0,09 mmol) tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu (Vilkinsonov katalyzátor) v 25 ml zmesi acetnitrilu a vody v pomere objemov 4:1. Reakčná zmes sa varí a rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi destiláciou. Objem reakčnej zmesi sa udržuje medzi 10 a 20 ml pridávaním rozpúšťadla otvorom zátky vo vstupe. Po 1 a 4 hodinách sa do reakčnej zmesi pridaj ďalšie 80 mg podiely Vilkinsonovho katalyzátora. Po 6 hodinách sa vzniknutá reakčná zmes ochladí a rozdelí do 75 ml éteru a do 50 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým. Vodný podiel sa extrahuje 75 ml éteru, extrakty sa sušia a zlúčia sa s organickým podielom. Zlúčené organické podiely sa zahustia vo vákuu. Po absorpcii na 35 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou éteru a hexánu v pomere objemov 1:1. Vznikne 200 mg trans-izoméru a 130 mg zmesi cisa trans- izomérov s celkovým výťažkom 68 %. Po absorpcii na 8 g silikagélu sa chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 4:1 získa 64 mg cis- a 57 mg zmesi cis- a trans-izomérov ako výslednej zlúčeniny.
(š.s.,
2,03
NMR pre trans-izomér:
1H), 2,94 (d.d.d., 1H,
20) ,
80) ,
4,05 (d.d.d., 1H, J = 11,20, 3,20, 3,20), 4,43 (d, 1H, J = 7,00), 4,53 a 4,88 (AB k, 2H, J = 13,30), 7,26 - 7,45 (7H), 7,70 (s, 1H).
IR (čistá látka) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131,
1082, 757, 702, 682;
FAB-MS 406 (M+l)+;
Analýza pre C19H17F6NO2vypočítané C 56,30, H 4,23, N 3,46, F 28,12 %, nájdené: C 56,39, H 4,28, N 3,36, F 28,32 %.
132 1H NMR pre cis-izomér: 2,10 (š.s., 1H), 3,13 (d.d., 1H, J = 12,40, 3,00), 3,26 (d.ΐ., 1H, J = 12,40, 3,60), 3,65 (d.d., 1H, J = 11,60, 3,60), 4,07 (d.t., 1H, J = 11,60, 3,00), 4,14 (d, 1H, J = 2,40), 4,52 a 4,82 (AB k, 2H, J = 13,60), 4,76 (d, 1H, J = 2,40), 7,30 - 7,42 (6H), 7,70 (s, 1H).
FAB-MS 406 (M+l)+.
Príklad 5 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-feny1-4-mety1karboxyamidomorfolín
Do roztoku 105 mg (0,26 mmol) trans-izoméru (+/-)-2(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolínu (príklad
4) a 0,09 ml (0,50 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 3 ml acetnitrilu sa pridá 90 mg (0,50 mmol) jódacetamidu a vzniknutý reakčný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 20 ml etylacetátu a do 10 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogénsíranu draselného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 10 ml 5% vodného roztoku tiosulfátu sodného, 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 5 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere objemov 2:1. Vznikne 99 mg oleja výslednej zlúčeniny ako trans-izoméru s výťažkom 82 %.
ΧΗ NMR: 2,56 (d.t., 1H, J = 3,20, 11,60), 2,67 a 3,16 (AB k, 2H, J = 16,40), 2,96 (d.t., 1H, J = 12,00, 1,60), 3,30 (d, 1H, J = 7,00), 3,86 (d.t., 1H, J = 3,20, 12,00), 4,08 (d.d.t., 1H, J = 11,60, 3,20, 1,60), 4,48 a 4,84 (AB k, 2H, J = 13,20), 4,49 (d, 1H, J = 7,00), 5,98 (š.s., 1H), 6,83 (š.s., 1H) , 7,33 (zrejmý s, 7H), 7,70 (s, 1H).
IR (čistá látka) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 682;
FAB-MS 463 (M+l)+;
133
Analýza pre C21H20F6NO3: vypočítané C 54,54, H 4,36, N 6,06, F 24,65 %, nájdené: C 54,54, H 4,52, N 5,61, F 24,45 %.
Podobným spôsobom sa spracovalo 40 mg (0,99 mmol) cisizoméru (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolínu (príklad 4) za použitia 0,035 ml (0,2 mmol) N,Ndiizopropyletylamínu a 37 mg (0,2 mmol) jódacetamidu. Rých lou chromatografiou sa získa 30 mg cis-izoméru výslednej
zlúčeniny ako oleja s výťažkom 65 %.
1H-NMR: 2,54 a 3,04 (AB k, 2H, J = 16,80), 2,63 (d.t., 1H, J = 3,60, 12,0), 3,04 (d, 1H, J = 11,60), 3,65 (d, 1H, J =
J = 13,60) ,
1H) ,
1H, J = 11,60), 2,40), 4,44 a 4,89 (AB k, 2H,
7,27 - 7,45 (7H), 7,73 (s, 1H).
FAB-MS 463 (M+l)+;
Príklad 6 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-(metoxykarbonylmetyl) morf olín
Do roztoku 150 mg (0,37 mmol) trans-izoméru (+/-)-2(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolínu (príklad 4) a 0,18 ml (1,00 mmol) N,N-diizopropyletylamínu v 2 ml acetonitrilu sa pridá 0,095 ml (1,00 mmol) metylbromidu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 20 ml etylacetátu a do 5 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogénsíranu draselného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 10 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 4:1. Vznikne 164 mg oleja výslednej zlúčeniny ako trans-izoméru s výťažkom 93 %.
134 1H-NMR: 2,79 (d.t., 1H, J = 3,20, 11,20), 2,93 (d.t., 1H, J = 11,20, 1,60), 3,52 (d., 1H, J = 7,20), 3,63 (s., 3H), 3,92 (d.t., 1H, J. = 2,80, 11,60), 4,04 (d.d.d., 1H, J 11,60,
3,20, 1,60), 4,45 a 4,84 (AB k, 2H, J = 13,20), 4,46 (d, 1H, J = 7,20), 7,31 - 7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H).
IR (čistá látka) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;
FAB-MS 478 (M+l)+;
Analýza pre ¢22^21^6^4^ vypočítané C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88 %, nájdené: C 55,74, H 4,50, N 2,79, F 24,01 %.
Príklad 7
N-metoxy-N-metyl-(Ν-ΐ-butoxykarbonyl)fenylglycínamid
Do roztoku 20,0 g (79,7 mmol) (Ν-ΐ-butoxykarbonyl)fenylglycínu v 150 ml etylacetátu sa pri teplote -10 °C pridá 8,8 ml (79,7 mmol) 4-metylmorfolínu. Následne sa pri teplote -10 “C po kvapkách pridá počas 10 minút 10,3 ml (79,7 mmol) izobutylchlórmravčanu. Vzniknutá suspenzia sa za studená 15 minút mieša a potom sa pridá 11,6 g (119,0 mmol) Ν,Ο-dimetylhydroxylamínhydrochloridu. Po pridaní ďalších 13 ml (119,0 mmol) 4-metylmorfolínu sa reakčná zmes mieša 15 minút pri teplote -10 ’C a 2 hodiny pri teplote 25 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa rozdelí do 100 ml etylacetátu a do 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po 72 hodinách kryštalizácie zo zmesi hexánov pri teplote -20 °C vznikne 8,0 g tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 34 %.
1H-NMR: 1,40 (s, 9H) , 3,20 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 5,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H).
- 135 Diéty!-(2-oxo-3-t-butoxykarbamido-3-fenyl)propylfosfonát
Príklad 8
Do roztoku 7,45 ml (51,0 mmol) dietylmetylfosfonátu v tetrahydrofuráne sa pri teplote -78 °C pridá 31,8 ml (51,0 mmol) 1,6 M roztoku N-butyllítia v zmesi hexánov a vniknutá reakčná zmes sa 30 minút mieša. Po pridaní 4,0 g (14,0 mmol) N-metoxy-N-metyl-(N-t-butoxykarbonyl)fenylglycínamidu (príklad 7) v 20 ml tetrahydrofuránu sa reakčná zmes 15 minút mieša pri teplote -78 °C a 15 minút pri teplote 25 °C. Reakcia sa ukončí pridaním 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedi sa 300 ml etylacetátu a podiely sa oddelia. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na silikagél sa vzniknutý zvyšok čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánov v pomere 7:3 a následne 4:1, Vznikne 4,8 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 92 %. 1H-NMR: 1,20 - 1,42 (15H), 2,84 (d.d., 1H), 3,20 (d.d., 1H), 4,00 - 4,20 (m, 4H), 5,50 (d., 1H), 5,94 (š.s., 1H), 7,32 (m, 5H).
Príklad 9
N-t-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-but-3-enamín
Roztok 4,80 g (12,5 mmol) dietyl (2-oxo-3-t-butoxykarbamido-3-fenyl)propylfosfonátu (príklad 8) v 20 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C do suspenzie 1,05 g (26,3 mmol) 60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji v 30 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach sa pomaly pridá 2,06 ml (12,5 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu a vzniknutá reakčná zmes sa za studená mieša 15 minút. Reakcia sa ukončí pridaním 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedi sa 50 ml etylacetátu a podiely sa oddelia. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým
136 a zahustí sa vo vákuu. Rýchlou chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere objemov 19:1 a následne 9:1 sa získa 3,30 g tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 56 %.
XH-NMR: 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H) , 6,80 (d,
1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
Príklad 10
1- fenyl-2-hydroxy-4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-but-3-enamínhydrochlorid
Do roztoku 1,00 g (2,1 mmol) N-t-butoxykarbonyl-l-fenyl-
2- oxo-4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-but-3-enamínu (príklad 9) v 30 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pridá 241 mg (6,3 mmol) bórhydridu sodného. Po 30 minútach sa reakcia skončí pridaním 50 ml vody a metanol sa ods.tráni zahustením vo vákuu. Vzniknutá reakčná zmes sa rozdelí do 100 ml etylacetátu a do 50 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Kryštalizáciou zo zmesi éteru a zmesi hexánov vznikne 680 mg výslednej zlúčeniny ako zmesi diastereomérov v pomere 5:1 (každý s väzbou ochrannej skupiny t-butylkarbamátu) s výťažkom 68 %.
NMR (* pre minor diastereoméry): 1,40 (s, 9H), 4,60 (d.d., 1H) , 4,90 (š.s., 1H), 5,20 (š.d., 1H), 6,30 (d.d.,
1H), 6,40 (d.d., 1H*) , 6,70 (d.d., 1H), 6,80 (d.d., 1H*),
7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
Roztok výslednej zlúčeniny s väzbou BOC-ochrannej skupiny cv metanole (nasýteného chlorovodíkom) sa nechá 72 hodín stáť. Roztok sa zahustí vo vákuu a kryštalizáciou vzniknutej tuhej látky zo zmesi éteru a hexánu vznikne 500 mg tuhej látky ako hydrochloridu výslednej zlúčeniny s výťažkom 80 %.
1H-NMR: 4,20 (š.s., 1H), 4,40 (d, 1H), 6,20 (d.d., 1H), 6,60 (d.d., 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
Hydrochlorid výslednej zlúčeniny sa rozpustí v etylace
137 táte a v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného. Podiely sa oddelia, organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu za vzniku voľných báz výslednej zlúčeniny.
Príklad 11
2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyl)-3-fenyl-5-οχοmorfolín
Do roztoku 1,95 g (5,2 mmol) l-fenyl-2-hydroxy-4-(3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)-but-3-en-amínu (príklad 10) v 20 ml toluénu sa pridá 250 mg (6,2 mmol) suspenzie 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 30 ml toluénu a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. Po pomalom pridaní 0,60 ml (1,15 mmol) etylchlóracetátu v 5 ml toluénu sa vzniknutá zmes 3 hodiny zohrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí a reakcia sa skončí pridaním 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zriedi sa 50 ml etylacetátu. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánov v pomere objemov 4:1, 3:1 a 1:1 a nakoniec etylacetátom. Vznikne 300 mg trans-izoméru a 800 mg cis-izméru ako tuhé látky s výťažkom 55 % pre oba izoméry.
^H-NMR údaje pre cis-izomér: 1,20 - 1,40 (m, 1H) , 1,50 1,62 (m, 1H), 2,60 - 2,98 (m, 2H), 3,68 (d.t., 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (d.d., 1H), 4,5:45 (d, 1H), 6,40 (š.s., 1H), 7,24 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
Príklad 12
3-feny1-2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)morfolín
Do roztoku 95 mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyl)-3-fenyl-5-oxo-morfolínu (príklad 11) v 10 ml zmesi etanolu a etylacetátu v pomere objemov 1:1 sa
138 pridá 10 mg hydroxidu paládia a vzniknutá reakčná zmes sa v atmosfére vodíka mieša 2 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa použije v ďalšom stupni syntézy bez predchádzajúceho čistenia.
Roztok 65 mg surového morfolínu sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a na roztok sa pôsobí 0,84 ml IM roztoku komplexu boranu a tetrahydrofuránu v tetrahydrofuráne. Vzniknutý roztok sa 16 hodín zahrieva pod refluxom. Reakcia sa skončí pridaním 10 ml metanolu a 70 mg uhličitanu draselného a zahrievaním zmesi 3 hodiny pod refluxom. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 20 ml etylacetátu a do 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozotrie s éterom a vzniknutá tuhá látka sa filtruje a suší za vzniku 32 mg hydrochloridu výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 114 až 116 °C s výťažkom 46 %.
1H-NMR: 1,42 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 2,70 - 2,94 (m,
2H), 3,00 (m, 1H), 3,30 - 3,46 (m, 1H), 3,80 - 3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H). CI-MS 402 (M+l)+.
Príklad 13
N-benzyl-(S)-fenylglycín
Pri teplote miestnosti sa mieša 20 minút roztok 1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenylglycínu v 5 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného, na ktorý sa pôsobí 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehydu. Reakčný roztok sa zriedi 5 ml metanolu, ochladí sa na teplotu 0 °C a opatrne sa pridá 200 mg (5,3 mmol) bórhydridu sodného. Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa reakčná zmes mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa zriedi 20 ml vody a extrahuje sa dvakrát 25 ml mety
139 lénchloridu. Vodný podiel sa okyslí na pH 6 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Tuhá látka ako zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 50 ml vody, 50 ml zmesi metanolu a etyléteru v pomere objemov 1:1 a 50 ml éteru. Po sušení vznikne 1,83 g výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 230 až 232 °C s výťažkom 76 %.
Analýza pre C^H^NO^
vypočítané: C 74,66, H 6,27, N 5,81 %,
náj dené: C 74,17, H 6,19, N 5,86 %.
Príklad 14
3-(S)- fenyl-4-benzyl-2-morfolinón
Zmes 4,00 g (16,6 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycínu (príklad 13), 5,000 g (36,0 mmol) uhličitanu draselného, 10,0 ml 1,2-dibrómetánu a 25 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša 20 hodín pri teplote 100 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladí a rozdelí do 200 ml etyléteru a do 100 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje trikrát 50 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 125 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etyléteru v pomere objemov 9:1 a potom 4:1. Vznikne 2,41 g tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 98 až 100 °C s výťažkom 54 %.
MS-FAB: m/Z 268 (M+H, 100 %).
1H-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm): ô 2,54 - 2,68 (m, 1H), 2,96 (d.t., J = 12,80, 2,80, 1H), 3,14 (d, J = 13,30, 1H) , 3,75 (d, J = 13,30, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29 - 4,37 (m, 1H), 4,53 (d.t., J = 3,20, 11,0), 7,20 - 7,56 (m, 10H).
Analýza pre C17H17NO2:
vypočítané: C 76,38, H 6,41, N 5,24 %, nájdené: C 76,06, H 6,40, N 5,78 %.
140
Príklad 15
2-(S) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Stupeň A: 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylalkohol-trifluórmetánsulfonát
Do roztoku 1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylalkoholu a 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridínu v 45 ml bezvodého tetrachlórmetánu sa v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti pridá 0,74 ml (4,38 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Krátko po pridaní anhydridu sa vytvorí biela zrazenina a po 90 minútach sa suspenzia filtruje pod dusíkom za použitia Schenkovho filtra. Filtrát sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok ako dvojfázový olej sa rozpustí pod dusíkom v 10 ml bezvodého toluénu. Vznikne číry roztok, ktorý sa ihneď . použije v nasledujúcom stupni syntézy.
Stupeň B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-
3-(S)- fenylmorfolín
Roztok 0,500 g (1,87 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin2-onu (príklad 14) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí pod dusíkom na teplotu -75 °C a pridá sa po kvapkách 2,06 ml (2,06 mmol) 1 M roztoku tri(sek.butyl)bórhydridu lítneho (L-Selectride^) v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach miešania roztoku pri teplote -75 ’C sa pridá kanylou roztok 3,3-bis(trifluórmetyl)-benzylalkohol-trifluórnetánsulfonátu v toluéne tak, aby vnútorná teplota dosahovala hodnôt pod -60 ’C. Vzniknutý roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote -75 ’C a následne 2 hodiny v rozmedzí teplôt -38 ’C a 50 °C. Roztok sa vleje do zmesi 25 ml etylacetátu a 20 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa extrahuje dvakrát 30 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným. Zmes sa filtruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Po absorpcii vznik
141 nutého zvyšku na 130 g silikagélu sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 2 1 zmesi hexánov a etylacetátu v pomere objemov 100:5. Vznikne 0,68 g oleja ako zmesi cis a trans izomérov v pomere 20:1 výslednej zlúčeniny s výťažkom 73 %.
FH-NMR (CDCl^, 400 MHz, ppm) : δ väčší (cis) izomér: 2,37 (t.d., J = 12, 3,60, 1H), 2,86 (zrejmý t, J = 13, 2H), 3,57 (d, J = 2,60, 1H), 3,63 (d.k., J = 11,30, 1,60, 1H), 3,89 (d, J = 13,30, 1H), 4,12 (t.d., J = 11,60, 2,40, 1H), 4,40 (d, J = 13,60, 1H), 4,69 (d, J = 2,90, 1H), 4,77 (d, J = 13,60), 7,20 - 7,40 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (š.d., 2H), 7,69 (s, 1H).
Stupeň C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)fenylmorfolín
Zmes 0,68 g (1,37 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu a 280 mg 10 % roztoku paládia na aktívnom uhlí v 36 ml zmesi etanolu a vody v pomere 97:3 sa mieša 15 hodín v atmosfére vodíka. Zmes sa filtruje cez celit, filtračný koláč sa dostatočne premyje etanolom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 68 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 1 1 zmesi hexánov a dietyléteru v pomere 33:67 a potom 1 1 zmesi hexánov a dietyléteru v pomere 25:75. Vznikne 0,443 g oleja výslednej zlúčeniny ako surového cis-izoméru s výťažkom 80 %.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,80 (š.s., 1H), 3,10 (d.d., J = 12,50, 2,90, 1H), 3,24 (t.d., J = 12,20, 3,60, 1H), 3,62 (d.d., J = 11,30, 2,50, 1H) , 4,04 (t.d., J = 11,70, 3, 1H) ,
4,11 (d, J = 2,40, 1H), 4,49 (d, J = 13,50, 1H), 4,74 (d, J = 2,50, 1H), 4,80 (d, J = 13,30, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H),
7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).
Analýza pre C19H17F6NO2: vypočítané: C 56,30, H 4,23, N 3,46, F 28,12 %, nájdené: C 56,20, H 4,29, N 3,34, F 27,94 %.
- 142 Príklad 16
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví z (R)-fenylglycinu ako východiskovej zlúčeniny podľa postupov uvedených v príkladoch 13, 14 a 15.
Príklad 17
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Stupeň A: N-formyl-2-chlóracetamidrazón
Pod dusíkom sa ochladí na teplotu 0 °C roztok 5 g (66,2 mmol) chlóracetnitrilu v 30. ml bezvodého metanolu a do roztoku sa pridá 0,1 g (1,8 mmol metoxidu sodného. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a 30 minút sa mieša. Po pridaní 0,106 ml (1,8 mmol) kyseliny octovej sa do zmesi pridá 3,9 g (64,9 mmol) hydrazidu kyseliny mravčej a vzniknutá reakčná zmes sa 30 minút mieša. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu za vzniku tuhej látky, ktorá sa použije v stupni B tohto príkladu.
t
Stupeň B: 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Do roztoku 0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -3- (S) -fenylmorfolínu (príklad 15) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,302 g (2,18 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a potom 0,168 g (1,24 mmol) N-formyl-2-chlóracetamidrazónu (príklad 17, stupeň A). Suspenzia sa 4 hodiny mieša pri teplote 60 0C a zmes sa potom zahrieva 4,5 hodiny na teplotu 120 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 80 ml etylacetátu a organický podiel sa premyje trikrát 20 ml vody. Po sušení organického podielu nad
- 143 ι síranom horečnatým, filtráciou a zahustení vo vákuu vznikne zvyšok, ktorý sa po absorpcii na 67 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 1,5 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 100:2 za vzniku 0,22 g žltej tuhej látky. Po kryštalizácii tejto látky zo zmesi hexánov a metylénchloridu vznikne 0,213 g bielej kryštalickej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 134 až 135 °C s výťažkom 60 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
1H-N MR (CDC13 , 400 MHz, ppm) : δ 2,67 (t.d, J = 1 1,90, 3 ,40,
1H) , 2,90 (š .d., J = 11,70, 1H), 3,43 (d, J = 15,20, 1H) ,
3,66 (zrejmý d.d., J = 13, 1,90, 2H), 3,88 (d, J = 15 ,10,
1H) , 4,17 (t. d., J = 11,70, 2,30, 1H), 4,42 (d, J = 13 ,50,
1H) , 4,69 (d, J = 2,60, 1H), 4,77 (d, J = 13, 50, 1H), 7, 30 -
7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
P r í k 1 a d 18
4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Stupeň A: N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazón
Roztok 5,0 g (66,2 mmol) chlóracetnitrilu v 35 ml bezvodého metanolu sa ochladí na teplotu 0 °C. Po pridaní 0,105 g (1,9 mmol) metoxidu sodného sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa nechá miešať 30 minút pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá 0,110 ml (1,9 mmol) kyseliny octovej a potom 5,8 g (64,9 mmol) metylhydrazínkarboxylátu. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa suspenzia zahustí vo vákuu a umiestni sa na noc do vysokého vákua. Vznikne 10,5 g žltého prášku, ktorý sa použije v stupni C tohto príkladu s výťažkom 98 %.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).
144 Stupeň B: 4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazón)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Roztok 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 15), 1,13 g (6,8 mmol) N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu (stupeň A) a 1,50 ml (8,6 mmol) N,N-diizopropyletylamínu v 25 ml acetnitrilu sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zlúčenina ako zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 5 ml ľadovo studeného acetnitrilu a suší sa za vzniku 1,83 g bielej tuhej látky. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvýšok sa rozdelí do 50 ml metylénchloridu a do 20 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým. Vodný podiel sa extrahuje 50 ml metylénchloridu, extrakt sa suší a zlúči s organickým podielom. Zlúčené organické podiely sa zahustia vo vákuu. Po absorpcii na 30 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere objemov 50:1:0,1. Vznikne ďalších 1,09 g výslednej zlúčeniny s celkovým výťažkom 96 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
1H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (d.t., J = 3,50, 12,20, 1H), 2,59 (d, J = 14,60, 1H), 2,94 (d, J = 11,80, 1H) , 3,37 (d, J=14,60, 1H), 3,58 (d, J= 2,80, 1H), 3,62 - 3,72 (m,lH), 3,75 (s, 3H), 4,16 (d.t., J = 2,20, 11,80, 1H), 4,44 (d, J = 13,20), 5,55 (š.s., 2H), 7,30 - 7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).
Stupeň C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorf olín
Pod refluxom sa 1,5 hodiny zohrieva roztok 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazón)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (predchádzajúca stupeň B) v 36 ml zmesi xylénov. Roztok sa ochladí, zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa spracuje 50 ml zmesi hexánov
145 a etylacetátu v pomere 3:1. Produkt v tejto zmesi kryštalizuje a kryštály sa oddelia filtráciou. Po sušení vznikne 1,85 g tuhej, látky. Opakovanou kryštalizáciou tuhej látky z 30 ml zmesi hexánov a etylacetátu v pomere objemov 4:1, vznikne 1,19 g surového produktu ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 156 až 157 °C. Všetky kryštalizačné kvapaliny sa zlúčia a zahustia vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí po absorpcii na 30 g silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere objemov 50:1:0,1 za vzniku ďalších 0,69 g tuhej látky produktu. Trikrát opakovanými kryštalizáciami z 20 ml zmesi hexánov a etylacetátu v pomere objemov 4:1 vznikne ďalších 0,39 g bielej tuhej látky ako surového produktu s celkovým výťažkom 58 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).
XH-NMR (CDClg, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (zrejmý t, J = 9,60,
1H) , 2,87 - 2,97 (m, 2H), 3,58 - 3,71 (m, 3H), 4,18 (zrejmý t, J = 10,40, 1H), 4,46 (d, J = 13,60), 4,68 (d, J = 2,80,
1H), 4,46 (d, J = 13,60), 4,68 (d, J = 2,80, 1H), 4,85 (d, J = 13,60, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (š..s, 1H), 10,73 (š.s., 1H).
Príklad 19
N-(2(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Zmes 1,00 g (1,5 mmol) (+/-)-a-brómfenylacetaldehyd-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu (príklad 1), 1,25 ml (R)-l-amino-2-propanolu, 225 mg (1,5 mmol) jodidu sodného a 3,75 ml izopropanolu sa zohrieva 20 hodín pod refluxom. Roztok sa ochladí a zahustí vo vákuu na približne 25% pôvodného objemu. Zahustený roztok sa rozdelí do 50 ml éteru a do 20 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým
- 1^6 a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 50 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou éteru a hexánu v pomere objemov 65:35. Vznikne 948 mg výslednej zlúčeniny ako zmesi neoddeliteľných diastereomérov v pomere 1:1 s výťažkom 95 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 664 (M+H, 25 %), 420 (20%), 226 (100%).
Príklad 20
N-(2-(S)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Nahradením (R)-l-amino-2-propanolu za (S)-l-amino-2propanol vznikne pri zachovaní postupu z predchádzajúceho príkladu 940 mg výslednej zlúčeniny ako zmesi diastereomérov v pomere 1:1 s výťažkom 95 %.
Príklad 21
N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal a
N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Zmes 933 mg (1,40 mmol) N-(2(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3 , 5-bis (trif luórmetyl) benzylacetalu (príklad 19), 1 ml alylbromidu, 600 mg (4,3 mmol) uhličitanu draselného a 5 ml etanolu sa 20 hodín mieša pri teplote 60 “C. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladí, rozdelí sa do 100 ml etyléteru a do 25 ml vody a podiely sa oddelia. Po absorpcii na 50 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou éteru a hexánov v pomere objemov 20:1. Vznikne 380 mg (R,R)-aminoalkoholu (Rf = 0,72 pri elúcii zmesou éteru a hexánov v pomere objemov 3:2), 220 mg (R,S)-aminoalkoholu (Rf = 0,62 pri elúcii zmesou éteru a he- 147 xánov v pomere objemov 3:2) a 285 mg zmesi diastereomérnych aminoalkoholov. '
Pre (R,R)-aminoalkohol:
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 704 (M+H),
IR (čistá látka): 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,12 (d, 3H, J = 6,4), 2,19 a
2,62 (dAB k, 2H, JAB = 13,0, J2 -^g = 2,3, J 2 g 2 = 1θ»4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 8,8), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,8), 4,49 a 4,55 (AB k, 2H, J = 12,4), 4,86 a 4,92 (AB k, 2H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,8), 5,79 - 5,89 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 4H), 7,35 - 7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).
Analýza pre ^32^29^12^3 · vypočítané: C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41 %, nájdené: C 54,72, H 3,94, N 1,95, F 32,17 %.
Pre (R,S)-aminoalkohol:
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 704 (M+l),
IR (čistá látka): 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,09 (d, 3H, J = 6,0) , 2,48 a 2,71 (dAB k, 2H, JAB = 13,2, J248 = 9,6, J2(62 = 3’6)’ 3’05 (dd, 1H, J = 14,4, 6,8), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76 - 3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,4), 4,50 a 4,54 (AB k, 2H, J = 12,8), 4,86 a 4,96 (AB k, 2H, J = 12,4), 5,10 -
5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5, 68 - 5,78 (m, 1H),
7,23 - 7,32 (m, 4H), 7, 34 - 7, 39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83
(s, 1H), 7,86 (s, 2H).
Analýza pre C^^gF^NO '3:
vypočítané: C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41 %,
náj dené: C 54,80, H 4,16, N 1,90, F 32,36 %.
Príklad 22
N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal a
148
N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetal
Nahradením N-(2-(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu (príklad 19) za 880 mg (1,33 mmol) N-(2-(S)-hydroxypropyl)fenylglycinal-3,5-bis(trifluórmetyl) benzylacetalu (príklad 20) v postupe predchádzajúceho príkladu vznikne 281 mg (S,S)-aminoalkoholu (Rf = 0,72 pri elúcii zmesou éteru a hexánov v pomere objemov 3:2), 367 mg (S,R)-aminoalkoholu (Rf = 0,62 pri elúcii zmesou éteru a hexánov v pomere objemov 3:2) a 197 mg zmesi diastereomérnych aminoalkoholov.
Príklad 23
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)metylmorfolín a
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)metylmorfolín
Stupeň A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolín a
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolín
Pod refluxom sa zahrieva 40 minút roztok 355 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal-3 , 5-bis (trif luórmetyl) benzylacetalu (príklad 21) a 285 mg (1,5 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 5 ml toluénu. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladí a rozdelí do 40 ml éteru a do 15 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 10 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 19:1. Vznikne 122 mg (2R,3R,6R)-produktu (Rf = 0,53 pri elú149 cii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 4:1) a 62 mg (2S,3R,6R)-výslednej zlúčeniny (Rf = 0,23 pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 4:1).
Pre (2R,3R,6R) - zlúčeninu:
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 460 (M+H, 65%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,35 (d, 3H, J = 6,4), 2,53 a 2,63 (dAB k, 2H, JAB = 12,0, J2j53 = 3,2, J2,63 = 6’8)« 2,83 - 2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (m, 1H), 4,57 a 4,84 (AB k, 2H, J = 13,2), 4,87 (d, 1H, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (m, 2H), 5,76 - 5,86 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m,
3H), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
Pre (2S,3R,6R) - zlúčeninu:
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 460 (M+H, 65%).
^H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,37 (d, 3H, J = 6,8), 2,48 2,50 (m, 2H), 2,74 a 3,01 (dtAB k, 2H, J = 6,4, 1,2, 12,4),
3,84 (d, 1H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m, 1H), 4,70 a 4,93 (AB k, 2H, J = 13,6), 4,97 (d, 1H, J = 3,6), 5,08 - 5,14 (m,
2H), 5,74 - 5,84 (m, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).
Stupeň B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(R)fenyl-6-(R)-metylmorfolín
Roztok 115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolinu (príklad 23, stupeň A) a 230 mg (0,25 mmol) tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 15 ml zmesi acetnitrilu a vody v pomere objemov 4:1 sa zohrieva pod refluxom 30 minút. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladí a rozdelí do 50 ml etylacetátu a do 15 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým. Vodný podiel sa extrahuje dvakrát 25 ml etylacetátu, extrakty sa sušia a zlúčia sa s or ganickým podielom. Zlúčené organické vákuu. Vzniknutý zvyšok sa filtruje g silikagélu pri elúcii zmesou éteru podiely sa zahustia vo cez sito približne 20 a hexánov v pomere objemov 2:1. Filtrát sa zahustí a po absorpcii na 5 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čisti rýchlou chromatografiou pri
150 elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 17:3. Vznikne 67 mg oleja 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)fenyl-6-(R)-metylmorfolínu s výťažkom 64 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 90%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,21 (d, 3H, J = 6,4), 2,02 (br s, 1H), 2,67 a 2,77 (dAB k, 2H, JAB = 13,2, J2 6? = 8,8, J2,77 = 3’2) 3’89 (d, 1H’ J = 2’4)’ 4>07 4>15 (m’ 1H)> 4,68 a 4,90 (AB k, 2H, J = 12,8), 5,03 (d, 1H, J = 2,4), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
Stupeň C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)fenyl-6-(R)-metylmorfolín
Rovnakým postupom ako v predchádzajúcom stupni C a za použitia 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu (stupeň A príkladu 23) a 111 mg (0,12 mmol) tris(trifenylfosfín)ródiumchloridu v 12 ml zmesi acetnitrilu a vody v pomere objemov 4:1 vznikne po čistení rýchlou chromatografiou na 4 g silikagélu a pri elúcii zmesou metylénchloridu a acetnitrilu v pomere objemov 50:1 14 mg oleja 2-(S)-(3,5bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu s výťažkom 28 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 90 %).
1H-NMR (CDC13 , 400 MHz, ppm) 1,39 (d, 3H, J = 6,8), 1,92 (br
s, 1H) , 2,84 a 2,95 (dAB k, 2H, JAB = 12,8, J2,84 ” 6)4>
J2,95 = 3,6) ,3,93 -4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J = 2,8),
4,68 a 4,95 (AB k, 2H, J = 13,2), 4,93 (d, 1H, J = 2,8),
7,28 - 7,37 C m, 3H), 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72
(s, 1H)
Príklad 24
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)metylmorfolín a
151 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)metylmorfolín
Nahradením N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)fenylglycinal-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu za 350 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal-
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu (príklad 22) v postupe predchádzajúceho príkladu vznikne 50 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu a 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6(S)-metylmorfolínu.
Príklad 25
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R) metylmorfolín a
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)metylmorfolín
Stupeň A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolín a
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolín
Zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v stupni A príkladu 23. Po cyklizácii 300 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetalu (príklad 22) za použitia 246 mg (1,29 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 5 ml toluénu sa vzniknutý roztok po absorpcii na 8 g silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 20:1. Vznikne 149 mg výslednej zlúčeniny ako zmesi neoddeliteľných diastereomérov s výťažkom 75 %. Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).
Stupeň B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)fenyl-6-(R)-metylmorfolín a
- 152 2-(S)-(3,5-bís(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)fenyl-6-(R)-metylmorfolín
Roztok 150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórme-tyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu (stupeň A príkladu 25) a 318 mg (0,32 mmol) tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 20 ml zmesi acetnitrilu a vody v pomere objemov 4:1 sa 1 hodinu zahrieva pod refluxom. Vzniknutý roztok sa po absorpcii na 5 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 9:1. Vznikne 35 mg výslednej zlúčeniny ako zmesi a 26 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu (R^ = 0,22 pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 3:2). Chromatografiou zmesi na 5 g silikagélu a pri elúcii zmesou v pomere objemov 20:1 sa získa 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu (R^ = 0,14 pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 3:2) a 17 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu. Celkový výťažok je 41 %.
Pre (2R,3S,6R) - zlúčeninu: Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 90%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,30 (d, 3H, J = 6,4), 1,74 (š.s., 1H) , 2,73 a 2,98 (dAB k, 2H, JAB = 11,6, J 2 73 = 10, 0, J2)98 = 2,4), 3>65 (d> 1H> J = 7,20), 3,89 - 3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J =7,20), 4,53 a 4,90 (AB k, 2H, J =13, 20), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
Pre (2S,3S,6R) - zlúčeninu: Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 90%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J = 6,4), 2,04 (š.s., 1H), 2,84 a 3,15 (dAB k, 2H, JAB = 12,8, J 2 84 = 10, 80’ J3 15 = 2·8)> 4>08 (d> 1H> J = 2,8), 4·θ8 - 4,15 (m, 1H) , 4,53 a 4,80 (AB k, 2H, J = 13,2), 4,79 (d, 1H, J =
2,80), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
153
Príklad 26 2_(s)“(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)metylmorfolín a
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S) metylmorfolín
Nahradením N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal-3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylacetalu 250 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinalu v postupe uvedenom v príklade 25 vznikne 42 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu a 17 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6(S)-metylmorfolínu.
Príklad 27
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R) metylmorfolín,
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)metylmorfolín,
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(R)-metylmorfolín a
2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(R)-metylmorfolín
Postupom opísaným v príklade 19 sa nahradením (R)-lamino-2-propanolu (R)-2-amino-l-propanolom vytvorí zmes 55 mg látky s vysokým Rf a 56 mg látky s nízkym Rf.
Látka s vysokým Rf sa spracuje podľa postupu uvedenom v stupni A príkladu 23 za vzniku 10 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu s vysokým Rf a 7 mg 2-(S)-(3,S-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu.
Látka s nízkym Rf sa po zlúčení s ďalšími 30 mg tejto látky spracuje podľa postupu uvedeného v stupni A príkladu 23. Vznikne 24 mg 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)ben
- 154 zyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu s vysokým R^ a 18 mg 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl- 5- (R) -metylmorf olínu s nízkou hodnotou R^.
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)metylmorfolín: I
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%). ;
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,16 - 3,20 (m, 1H), 3,43 - 3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,91 (d.d., 1H, J = 3,2 a 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 13,20 Hz), 7,29 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)metylmorfolín:
hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H., 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, p'pm) : δ 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,23 - 3,26 (m, 1H) , 3,56, - 3,61 (m, 2H) , 4,17 (d, 1H, J = 2,30 Hz), 4,51 (d, 1H, J |= 13,7 Hz) , 4,71 (d, 1H, J =2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(R)-metylmorfolín: i hmotnostné spektrum FAB: m/Z 228 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
3,10 - 3,14 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J = 6,6 a 11,4 Hz), 3,76 (d, 1H, J = 3,5 a 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H), 7,47 - 7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(R)-metylmorfolín:
- 155 1H-NMR (CDC13> 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J =6,7 Hz), 3,27 - 3,31 (m, 1H), 3,39 (d.d., 1H, J = 2,2 a 11,3 Hz), 4,16 (d.d., 1H, J = 3,2 a 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, 13,6 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H), 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
Príklad 28
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-metylmorfolín,
2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-metylmorfolín a
2-(R)-(3,5-bís(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)i metylmorfolín 1
Postupom opísaným v príklade 19 sa nahradením (R)-lamino-2-propanolu (S)-2-amino-l-propanolom vytvorí zmes 78 mg látky s vysokou hodnotou Rf a;70 mg látky s nízkou hodnotou Rf. ΐ
Látka s vysokou hodnotou Rf sa spracuje podľa postupu uvedeného v stupni A príkladu 23! za vzniku menej než 1 mg 2ί
-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzýloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolínu s vysokou hodnotou Rf a 9 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolínu s nízkou hodnotou Rf.
Látka s nízkou hodnotou Rf; sa spracuje podľa postupu uvedeného v stupni A príkladu 23. Vznikne 20 mg 2-(R alebo
S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorf olínu s vysokým Rf a 14 mg 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolínu s nízkou hodnotou Rf.
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-metylmorfolín:
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).
i
- 156 -
1H-NMR (CDC13, 400 M Hz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz) ,
3,09 3,14 (m, 1H), 3,65 (d.d , 1H, J = 6,6 a 11,0 Hz) ,
3,75 (d.d., 1H, J = 3,6 a 11,1 Hz) , 4,04 (d, 1H, J = = 3,9
Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz) , 4,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz) ,
4,89 (d, 1H, 13,2 Hz) , 7,28 - 7, 35 (m, 3H) , 7,47 (d, 2H, 7,0
Hz) , 7,64 (s, 1H), 7, 74 (s, 1H).
2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-metylmorfolín :
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 420 (M+H, 50%) , 227 (45%), 192
(40%), 176 (100%).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz) ,
3,27 - 3,29 (m, 1H), 3,39 (d.d. , 1H, J = 2,2 a 11,1 Hz) ,
4,15 (d .d., 1H, J = 3,3 a 11,1 Hz) , 4,37 (d, 1H, J - = 2,5
Hz), 4, 52 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz) ,
4,81 (d, 1H, 13,5 Hz), 7,28 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2- (R) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)metylmorfolín:
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz),
3,22 - 3,25 (m, , 1H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J =
2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,5 Hz) , 4,71 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 4,77 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,38 (m i, 7H) , 7,67
(s, 1H).
Príklad 29
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R) fenylmorfolín,
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)fenylmorfolín a
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(R)-fenylmorfolín
Postupom opísaným v príklade 19 sa nahradením (R)-lamino-2-propanolu (R)-2-amino-2-fenyletanolom vytvorí zmes 62 mg látky s vysokým R^ a 52 mg látky s nízkym Rj.
157 Látka s vysokým Rf sa spracuje podľa postupu uvedeného v stupni A príkladu 23 za vzniku 16 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolínu s vysokým Rf a 4 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolínu s nízkou hodnotou Rf.
Látka s nízkou hodnotou Rf sa spracuje podľa postupu uvedeného v stupni A príkladu 23. Vzniknú 4 mg 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolínu.
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)-fenyl-5-(R)fenylmorfolín:
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J = 10,7 a 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,99 (d.d., 1H, J = 3,1 a 11,2 Hz), 4,18 (d.d., 1H, J = 3,0 a 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 13,3
Hz), 7,28 - 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R) fenylmorfolín:
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (d. d. , 1H, J = 3,5 a
11,0 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 10,8 a 21,6 Hz), 4,25 (d.d., 1H, J = 3,3 a 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,78 - 4,87 (m, 2H), 7,28 - 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl5-(R)-fenylmorfolín 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 4,10 - 4,25 (m, 2H), 4,30 4,38 (m, 1H), 4,48 - 4,54 (m, 1H), 4,59 - 4,66 (m, 1H), 4,86 - 5,00 (m, 2H), 7,25 - 7,74 (m, 13H).
Príklad 30
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(R)-fenyl-5-(S)fenylmorfolín,
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S) fenylmorfolín,
158
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-fenylmorfolín a
2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-fenylmorfolín
Postupom opísaným v príklade 19 sa nahradením (R)-lamino-2-propanolu (S)-2-amino-2-fenyletanolom vytvorí zmes 76 mg látky s vysokým Rf a 64 mg látky s nízkym Rf.
Látka s vysokým Rf sa spracuje podlá postupu uvedeného v stupni A príkladu 23 za vzniku 23 mg 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolínu (L-740, 930) s vysokým Rf a 7 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -3- (R) -fenyl-5- (S) -fenylmorf olínu s nízkym Rf.
Látka s nízkym Rf sa spracuje podlá postupu uvedeného v stupni A príkladu 23. Vznikne 26 mg 2-(R alebo S)-(3,5bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)-fenyl-5-(S)- fenylmorfolínu s vysokým Rf a 6 mg 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -3- (S) -fenyl-5- (S) -f enylmorf olínu s nízkou hodnotou Rf.
2_(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)fenylmorfolín:
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,60 - 3,74 (m, 1H), 3,94
(d, 1H, J = 7,6 Hz), 4, 00 (d .d. , 1H, J = 3,2a 11,3 Hz) ,
4,18 - 4,21 (m, 1H), 4,50 - 4, 55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H) , 7,26
- 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5 - (S)fenylmorfolín:
^H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (d.d., 1H, J = 3,0 a
11,0 Hz), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 4,26 - 4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,77 - 4,86 (m, 2H), 7,27 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)- fenyl5-(S)-fenylmorfolín:
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,93 -. 3,95 (m , 1H) , 4,06 - 159 4,21 (m, 2H), 4,38 - 4,94 (m, 2H), 7,25
4,68 (m, 2H), 4,83
2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl5-(S)-fenylmorfolín:
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,43 - 3,59 (m, 2H), 3,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,52 - 4,63 (m, 3H), 4,80 - 4,90 (š.s., 1H), 7,11 - 7,81 (m, 13H).
Príklad 31
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-3-(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín
Podľa postupu uvedeného v stupni B príkladu 17 sa za použitia 98 mg (0,24 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy) -3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu (príklad 25), 38 mg (0,28 mmol) N-formyl-2-chlóracetamidrazónu (príklad 17, stupeň A) a 97 mg (0,7 mmol) bezvodého uhličitanu draselného vznikne po rýchlej chromatografii na 28 g silikagélu pri elúcii 1 1 zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku v pomere svetložltá tuhá látka. Po jej kryštalizácii zo zmesi hexánov a metylénchloridu vznikne 77 mg bieleho prášku 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6(R)-metyl-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu s výťažkom 66 %.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J = 6,3, 3H), 2,29 (t, J = 11,1, 1H), 2,92 (d, J = 11,1, 1H), 3,42 (d, J = 15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J = 15,4, 1J), 4,20 - 4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5, 1H), 4,71 (d, J = 2,4, 1H), 4,74 (d, J = 13,3, 1H), 7,30 - 7,55 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
Príklad 32
2-(S) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín
160 -
Roztok 96 mg (0,23 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu (príklad 25), 46 mg (0,28 mmol) N-metyl-karboxy-2-chlóracetamídrazónu a 95 mg (0,69 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 3 ml bezvodého dimetylformamidu sa pri teplote miestností mieša 20 minút, pri teplote 60 °C 90 minút a pri teplote 120 °C 2 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 15 ml etylacetátu a premyje sa trikrát 10 ml vody. Zlúčené vodné podiely sa znova extrahujú 10 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom sodným, filtrácii a zahustení sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na 28 g silikagélu pri elúcii 1 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 100:4 za vzniku 65 mg svetložltého prášku 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 6-(R)-metyl-4-(3-(5οχο-ΙΗ,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fénylmorfolínu s výťažkom 55 %.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm);: δ 1,18 (d, J = 6,2, 3H) , 2,15 (t, J = 11,1, 1H), 2,89 (d, J = 14, 2H), 3,49 (d, J = 2,2, 1H), 3,61 (d, J =14,4, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J = 13,6, 1H), 4,67 (d, J = 2,5, 1H), 4,79 (d, J = 13,5, 1H) , 7,25 - 7,5 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
Príklad 33
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(R)-fenylmorfolín
Stupeň A: 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolín
Roztok 3,72 g (13,9 mmol) 4-benzyl-3-(R)-fenyl-2-morfolinónu (pripraveného z (R)-fenylglycínu podľa postupu príkladu 14) v 28 ml metylénchloridu sa ochladí pod dusíkom na teplotu -78 °C. Po pridaní 14 ml (21 mmol) 1,5 M roztoku DIBAL-H v toluéne sa vzniknutý roztok 0,5 hodiny mieša, potom sa nechá zohriať na teplotu -50 0C a pri tejto teplote sa udržuje 0,5 hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním 10 ml vod
161
neho roztoku vínanu sodnodraselného, zmes sa zriedi metylénchloridom a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa trikrát extrahuje metylénchloridom, extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným a filtrujú sa. Po zahustení filtrátu vznikne 3,32 g 4-benzyl-2(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolínu s výťažkom 88 %, ktorý sa použije v ďalšom stupni postupu.
XH-NMR (CDC13): 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J =13,0 Hz, 1H), 3,82 (t.d., J = 10,0 Hz a 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,52 (m, 10H) .
Stupeň B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-
3-(R)-fenylmorfolín
Do suspenzie 0,592 g (14,8 mmol) hydridu sodného v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 3,32 g (12,3 mmol) 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolínu (predchádzajúca stupeň A). Po 15 minútach sa pridá 0,915 g (2,47 mmol) jodidu tetrabutylamónneho a 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylbromidu. Vzniknutá zmes sa v ľadovom kúpeli 1 hodinu mieša, vleje sa do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Po zlúčení organických podielov a premytí nasýteným roztokom chloridu sodného sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí sa vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí vysokotlakovou kvapalinovou preparatívnou chromatografiou na systéme Vaters Prep500 pri elúcii 50% roztokom etylacetátu v hexáne. Vznikne 3,6 g 4-benzyl-2-(S)(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl-oxy)-3-(R)-fenylmorfolínu s výťažkom 59 %.
XH-NMR (CDC13): 2,30 (t.d., J = 11,0 Hz a 3,0 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,50 (m, 12H), 7,67 (s, 1H) .
- 162 Stupeň C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)fenylmorfolín
Roztok 3,6 g (7,27 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolínu v 100 ml etanolu a 5 ml vody, ktorý obsahuje 0,72 g 10% paládia na aktívnom uhlí sa v Parrovom hydrogenačnom zariadení hydrogenuje 36 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a dostatočne premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa rozdelí do vody a do etylacetátu. Po oddelení podielov sa etylacetátový podiel premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom koncentrácií roztoku etylacetátu v hexáne od 10 do 60%. Vznikne 2,05 g 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy) -3-(R)- fenylmorfolínu s výťažkom 70 %.
1H-NMR (CDC13): 1,92 (š.s., 1H), 2,91. (m, 1H), 3,05 (t.d., J = 11,0 Hz a 3,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,81 (t.d., J = 11,0 Hz a 3,0 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7,0 Hz), 4,50 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Príklad 34
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu v stupni B príkladu 17 za použitia výslednej zlúčeniny zo stupňa C príkladu 33.
XH-NMR (CDC13): 1,75 (š.s., 1H), 2,61 (t.d., J = 12,0 Hz a 2,0 Hz), 2,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
163
Príklad 35
4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podlá postupu v stupňoch Ba C príkladu 18 za použitia výslednej zlúčeniny stupňa C príkladu 33.
Príklad 36
4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy) -3-(S)-fenylmorfolín
Do roztoku 101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -3- (S) -fény lmorfolínu (príklad 15), 98 mg (1,0 mmol) imidazol-2-karboxaldehydu a 5 kvapiek ľadovej kyseliny octovej v 3 ml metanolu sa pridá 1,5 ml 1 M roztoku kyánbórhydridu sodného v tetrahydrofuráne. Po 16 hodinách sa reakcia skončí pridaním 5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Vzniknutá reakčná zmes sa rozdelí do 40 ml etylacetátu a do 20 ml vody. Po oddelení organického podielu sa suší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 8 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 50:1:0,1. Vznikne 54 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 44 %.
1H-NMR (CDC13): 2,60 (d.t., J = 3,20 Hz a 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 3,66 (d.d., J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,94 (zrejmý s, 2H), 4,14 (d.t., J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,99 (zrejmý s, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H).
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 486 (M+H, 100%).
164
Príklad 37
4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy) -3-(R)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 36 za použitia zodpovedajúcej východiskovej zlúčeniny. 1H-NMR (CDC13): 2,53 (t. d., J = 11,0 Hz a 3,0 Hz, 1H) , 2,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (t.d., J = 11,0 Hz a 2,0 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d,
J = 13,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Príklad 38
4-(5-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy) -3-(R)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 36 za použitia zodpovedajúcej východiskovej zlúčeniny. 1H-NMR (CDC13): 2,47 (t.d., J = 12,0 Hz a 3,0 Hz, 1H),2,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,61 (d, J = 14,0 Hz,
1H), 3,79 (t.d., J = 12,0 Hz a 2,0 Hz, 1H), 3,96 (m,1H),
4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H),7,28
- 7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
Príklad 39
4-(aminokarbonylmetyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy) -3-(R)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 15 za použitia zodpovedajúcej východiskovej zlúčeniny. 1H-NMR (CDC13): 2,54 (t.d., J = 11,0 Hz a 2,0 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,83 (t.d., J =
165
11,0 Hz a 2,0 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,62 (š.s., 1H), 6,80 (š.s., 1H), 7,28 7,32 (m, 7H),.7,67 (s, 1H).
Príklady 40 až 43
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5metylbenzyloxy)- 3-fenylmorfolín,
4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-
3- fenylmorfolín a
4- (4-(ímidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-
3-fenylmorfolín
Výsledné zlúčeniny sa pripravia podľa postupov z príkladov 15, 17 a 18 za použitia zodpovedajúcich východiskových zlúčenín.
Príklad 44
2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Stupeň A: 3,5-dichlórbenzylalkohol-trifluórmetánsulfonátester
Do roztoku 6,09 g (34,4 mmol) 3,4-dichlórbenzylakoholu a 8,48 g (41,3 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridínu v 280 ml bezvodého tetrachlórmetánu sa pod dusíkom pri teplote miestnosti pridá 5,95 ml (35,4 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Krátko po pridaní anhydridu sa vytvorí biela zrazenina a po 90 minútach sa suspenzia filtruje pod dusíkom za použitia Schlenkovho filtra. Filtrát sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa ako dvojfázový olej rozpustí pod dusíkom v 60 ml bezvodého toluénu. Vznikne roztok, ktorý sa ihneď použije v nasledujúcom stupni B syntézy.
166
Stupeň B: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-(dichlórbenzyloxy)-3-(S)fenylmorfolín
Roztok 5,11 g (19,1 mmol) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-
2-onu (príklad 14) v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí pod dusíkom na teplotu -75 °C a pridá sa po kvapkách
20.5 ml (20,5 mmol) 1 M roztoku tri(sek.butyl)bórhydridu lítneho (L-Selectride^) v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach miešania roztoku pri teplote -75 °C sa pridá kanylou roztok 3,5-dichlórbenzylalkoholtrifluórmetánsulfonátu (stupeň A príkladu 41) v toluéne tak, aby vnútorná teplota dosahovala hodnôt pod -60 C. Vzniknutý roztok sa mieša 9 hodín v rozmedzí teplôt -38 ’C a -50 °C, pridá sa 14 ml vodného roztoku amoniaku a reakčná zmes sa uloží na 12 hodín pri teplote -20 °C. Roztok sa vleje do zmesi 50 ml etylacetátu a 100 ml vody a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu, každý, extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom sodným. Zmes sa filtruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Po absorpcii vzniknutého zvyšku na 235 g silikagélu sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii
1.5 1 zmesi hexánov a etylacetátu v pomere objemov 100:2,
1,5 1 rovnakej zmesi v pomere objemov 100:3 a nakoniec 1,9 1 zmesi hexánov a etylacetátu v pomere objemov 100:5. Vznikne 4,4 g oleja ako zmesi cis a trans izomérov (8:1) výslednej zlúčeniny s výťažkom 54 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 430, 428, 426 (M+H, približne 60%), 268 (M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCH2O, 75%), 222 (20%), 159 (45%).
^H NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ major (cis) izomér: 2,32 (t.d., J = 12, 3,60, 1H), 2,84 (zrejmý t., J =13,0. 2H) ,
3.52 (d, J = 2,60, 1H), 3,55 (d.k., J = 11,3, 1,6, 1H), 3,91 (d, J = 13,3, 1H), 4,12 (t.d., J = 11,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J = 13,6, 1H), 4,59 (d, J = 2,90, 1H), 4,60 (d, J = 13,5), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J = 1,9, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 8H),
7.53 (š.d., 2H).
167
Stupeň C: 2-(S)-(3,5-díchlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Roztok 0,33 g (0,77 mmol) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (stupeň B príkladu 44) a 0,22 g (1,54 mmol) 1-chlóretylchlórmravčanu v 4,5 ml 1,2dichlóretánu sa umiestni do tlakovej nádoby v olejovom kúpeli s teplotou 110 °C. Po 60 hodinách miešania sa roztok ochladí a zahustí sa vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 7 ml metanolu s vzniknutý roztok sa pod refluxom zahrieva 30 minút. Zmes sa ochladí a pridá sa niekoľko kvapiek koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Roztok sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa čiastočne čistí rýchlou chromatografiou pri absorpcii na 67 g silikagélu a pri elúcii 1,5 1 roztoku metylénchloridu a metanolu v pomere 100:1. Obohatené frakcie sa po absorpcii na 32 g silikagélu čistia rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 50:50 a potom zmesou hexánov, etylacetátu a metanolu v pomere 50:50:5. Vznikne 0,051 g oleja výslednej zlúčeniny ako jeho čistého cis izoméru s výťažkom 20 %. Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 468, 466, 464 (max 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
XH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (š.s., 1H), 3,08 (d.d., 12,5, 2,9, 1H), 3,23 (t.d., J = 12,2, 3,6, 1H), 3,59 (d.d., J = 11,3, 2,5, 1H), 4,03 (t.d., J = 11,7, 3,0, 1H), 4,09 (d, J = 2,4, 1H), 4,37 (d, J = 13,5, 1H), 4,62 (d, J = 13,3, 1H), 4,67 (d, J = 2,5, 1H), 6,72 (d, J = 1,8, 2H), 7,14 (t,
J =1,8, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H).
Príklad 45
2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín
Stupeň A: N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazón
Na teplotu 0 °C sa ochladí roztok 5 g (66,2 mmol) chlóracetnitrilu v 35 ml bezvodého metanolu a do roztoku sa
168 pridá 0,105 g (1,9 mmol) metoxidu sodného. Odstráni sa ľadový kúpeľ a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a 30 minút sa mieša. Po pridaní 0,110 ml (1,9 mmol) kyseliny octovej sa do zmesi pridá 5,8 g (64,9 mmol) metylhydrazínkarboxylátu a vzniknutá reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes ako suspenzia sa zahustí vo vákuu a na noc sa umiestni do vysokého vákua. Vznikne 10,5 g žltého prášku s výťažkom 98 %, ktorý sa použije v stupni C tohto príkladu.
Stupeň B: 4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazón)-2-(S)-(3,5dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Do roztoku 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (stupeň C príkladu 44), 0,034 g (0,21 mmol) N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu (stupeň A tohto príkladu) a 0,044 ml (0,25 mmol) N,N-diizopropyletylamínu v 1 ml acetnitrilu sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí do 20 ml metylénchloridu a 10 ml vody a po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Vznikne zvyšok, ktorý sa po absorpcii na 35 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 1 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 50:1 a potom 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku v pomere 25:1:0,05 za vzniku 70 mg tuhej bielej látky s výťažkom približne 100 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (t.d., J = 3,5, 12,2, 1H), 2,53 (d, J = 14,6, 1H), 2,90 (d, J = 11,8, 1H), 3,37 (d, J = 14,6, 1H), 3,52 (d, J = 2,8, 1H), 3,62 (d.m., J = 11,8, 1H), 4,28 (d, J = 13,5, 1H), 4,58 (d, J = 13,6), 4,60 (d, J = 2,8, 1H), 5,45 (š.s., 2H), 6,74 (d, J = 1,9, 2H), 7,15 (t, J = 1,9, 1H), 7,30 - 7,46 (m, 6H).
Stupeň C: 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín
- 169 -
Roztok 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazón) -2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (stupeň B tohto príkladu) v 6 ml zmesi xylénov sa pod refluxom 2 hodiny zohrieva. Roztok sa ochladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 35 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku, v pomere 20:1:0,1 a potom 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku. Vznikne 56 mg bieleho prášku výslednej zlúčeniny s výťažkom 88 %.
Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J = 11,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J = 11,6, 1H), 2,96 (d, J = 14,3, 1H), 3,54 (d, J = 2,6, 1H), 3,63 (d.d., J = 11,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J = 14,6, 1H), 4,16 (t, J = 11,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J = 13,6), 4,58 (d, J = 2,7, 1H), 4,67 (d, J = 13,6, 1H), 6,65 (d, J = 1,8, 2H), 7,07 (t, J = 1,9, 1H), 7,29 - 7,44 (m, 5H), 10,25 (š.s., 1H), 10,75 (š.s., 1H) .
Príklad 46
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbony1metyl)-3-(S)-fenylmorfolín
Do roztoku 300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín (príklad 15, stupeň C) a 0,35 ml (2,0 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu (DIEA) v 5 ml acetnitrilu sa pridá 0,19 ml (2,0 mmol) metylbrómacetátu a vzniknutý reakčný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu sa vzniknutý zvyšok rozdelí do 30 ml éteru a do 15 ml 0,5 N roztoku hydrogénsíranu draselného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí vo vákuu. Po absorpcii na 20 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatograf iou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov
- 170 80:20. Vznikne 351 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 99 %. [a]D = +147,3° (c = 1,6, CHC13).
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%) , 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
ΣΗ NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (š.d., 2H), 3,13 (d, J = 16,9, 1H), 3,36 (d, J = 16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (d.t., J = 11,7, 2,2, 1H), 4,03 (š.s., 1H), 4,23 - 4.32 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13,3, 1H), 4,68 (d, J = 2,6, 1H), 4,81 (d, J = 13,5, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,70 (s, 1H). Analýza pre C22H21F6N04: vypočítané: C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88 % nájdené: C 55,35, H 4,43, N 2,83, F 24,05 %.
Príklad 47
2- (S) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-
3- (S)-fenylmorfolín
Do roztoku 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluórmetyl)-benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorf olínu (príklad 46) v 2 ml tetrahydrofuránu a 0,5 ml vody sa pridá 0,027 ml (0,067 mmol) 2,5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti. Po pridaní 2 kvapiek 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 3 ml vody sa roztok extrahuje 15 ml zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1:1. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 13 silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 250 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 100:3:0,1 a potom 100 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 50:2:0,1. Vznikne 0,014 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 90 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO2,
10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (M-0CH2Ar, 100%), 161 (20%).
^H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,90 (zrejmý d, 2H) , 3,03 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25 (t,
- 171 1Η), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
Príklad 48
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((2-aminoetyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolínhydrochlorid
Roztok 54 mg (0,11 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) -benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 46) a 0,15 ml (2,3 mmol) etyléndiamínu v 1 ml metanolu sa 48 hodín mieša pri teplote 55 C. Reakčná zmes sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 16 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou a vodného roztoku amoniaku v pomere 50:4:0,1 za vzniku 57 mg oleja s výťažkom 100 %, ktorý sa rozpustí v éteri a na roztok sa pôsobí éterom nasýteným plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahustení vo vákuu vznikne 58 mg hustého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 95 %.
Hmotnostné spektrum FAB (voľná báza): m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).
XH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, J = 15,5, 1H), 2,59 (t.d., J = 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J = 6,5, 2H), 2,96 (d, J = 11,8, 1H), 3,21 (d, J = 15,8, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J = 2,6, 1H), 3,67 (zrejmý d.t., J = 11,4, 2,0, 1H), 4,18 (t.d., J = 11,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J = 13,5, 1H), 4,69 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (d, J = 13,5, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (š.t., 1H), 7,71 (s, 1H).
Príklad 49
2-(S) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolínhydrochlorid
Roztok 59 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) -benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 46) a 0,21 ml (2,5 mmol) 1,3-propyléndiamínu v 1 ml ώ 172 metanolu sa 72 hodín mieša pri teplote 55 C. Reakčná zmes sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 16 g šilikagél čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného roztoku amoniaku v pomere 10:1:0,05 za vzniku 56 mg oleja s výťažkom 88 %. Olej sa rozpustí v metylénchloride a na roztok sa pôsobí metylénchloridom nasýteným plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahustení vo vákuu vznikne biela pasta výslednej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum FAB (voľná báza): m/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).
XH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (pentet, J = 6,6,2H),
2,53 (d, J = 15,5, 1H), 2,58 (t.d., J = 12,0, 3,6, 1H),2,73 (t, J = 6,5, 2H), 2,92 (d, J = 11,8, 1H), 3,19 (d, J = 15,8, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J =2,6, 1H), 3,65 (zrejmý d.t., J = 11,4, 2,0, 1H), 4,16 (t.d., J = 11,8,2,6,
1H), 4,41 (d, J = 13,5, 1H), 4,68 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (d,
J = 13,5, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H),7,57 (š.t., 1H), 7,70 (s, 1H).
Príklad 50
4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinón a
4-benzyl-5-(R),6-(S)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinón
Do suspenzie 1,7 g (7,0 mmol) N-benzyl-(S)-fenylglycínu (príklad 13) v 15 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 6,9 ml (13,9 mmol) 2,0 M roztoku trimetylalumínia v toluéne. Po 1 hodine pri teplote 0 C sa pridá po kvapkách 0,625 ml (7,0 mmol) (+/-)-trans-2,3-epoxybutánu rozpusteného v 2,0 ml metylénchloridu a vzniknutý reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote 22 °C. Reakčná zmes sa prenesie do inej nádoby obsahujúcej 30 ml zmesi hexánu a metylénchloridu v pomere 1:1 a 30 ml 1 M roztoku vínanu sodnodraselného. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 22 °C. Po oddelení podielov sa vodný podiel trikrát extrahuje 100 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom
- 173 I sodným, filtruje sa a zahustí vo vákuu.
Surový alkohol sa rozpustí v 25 ml toluénu a pridá sa 93 mg (0,49 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Vzniknutá reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva na teplotu 50 °C, potom sa ochladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 15 ml dietyléteru a 10 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje trikrát 10 ml vody. Zlúčené organické podiely sa premyjú 25 ml
nasýteného roztoku chloridu síranom horečnatým, filtrujú sorpcii na 145 g silikagélu Iou chromatografiou v pomere s vysokou
Rf.
izomér A:
Hz), 1,24
1H, J = 16,0
4,96 (š.k.d., izomér B: ^H
Hz), 1,39 (d,
1H, J = 16,0
4,67 (š.k.d. ,
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z izomér A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%), izomér B: 296 (M+H, 100%), 294 (50%).
sodného, suší sa nad bezvodým a zahustia vo vákuu. Po abvzniknutý zvyšok čisti rýchzmesou etylacetátu a hexánu (izomér A) B) s nízkym sa sa pri elúcii obj emov 1:4. Vznikne hodnotou Rf a 388 mg
567 mg laktónu laktónu (izomér %
(d, (CDC13, 400 MHz): δ 1,04 (d,
J = 8,0 Hz), 2,92 . (š.k.d., 1H), 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,38
7,20 - 7,42 (m, 8H), 7,58 - 7,64 (d, 3H,
NMR
3H,
Hz) ,
1H) ,
NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,04
3H, J= 10,0Hz), 3,06 (š.k.d., 1H), Hz), 3,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,33 1H), 7,18 - 7,50 (m, 10H).
3H, J = 8,0
3,41 (d, (s, 1H), (m, 2H).
J = 10,0
3,53 (d, (s, 1H),
Príklad 51
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo
5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón
Stupeň A: 4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)fenylmorfolinón
Podľa postupu v stupni B príkladu 15 a za použitia 251 mg (0,85 mmol) výsledného izoméru A príkladu 50 (4-benzylÍ74 -[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)]-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinónu) vznikne 238 mg oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 53 %.
NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1, 03 (d, 3H , J =6,7 Hz), 1,13
(d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (k :.d. , 1H, J = 2,2 a 6,6 Hz), 3,26
(d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,63 (d,
1H, J = 7,6 Hz) 4,01 (k.d. , 1H, J = 2,3 a 6,6 Hz), 4,44 (d,
1H, J = 13,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, 1H),
4,8 5 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,2 0 - 7,35 (m, 9H), 7, 46 - 7,48
(m, 2H) , 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 523 (M+H, 100%), 296 (95%). 280 (40%), 227 (50%).
Stupeň B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón
Podľa postupu v stupni C príkladu 15 a za použitia 260 mg výslednej zlúčeniny stupňa A tohto príkladu (vyrobeného z izoméru A výslednej zlúčeniny príkladu 51 stupeň A, 4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu vznikne 122 mg oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 57 %.
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (kd, 1H, J = 2,9 a 6,9 Hz),3,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz),4,50 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,27 -7,33 (m, 3H), 7,40 - 7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H).
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 434 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).
Príklad 52
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) alebo
5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón
- 175 Stupeň A: 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)[5-(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)fenylmorfolinón
Podľa postupu v stupni B príkladu 15 a za použitia 449 mg (1,52 mmol) výsledného izoméru B príkladu 50 (4-benzyl-[5(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)]-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinónu) vznikne 400 mg oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 51 %. 2Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,9 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,86 - 2,89 (š.k.d, 1H), 3,47 (d, 1H, J =
15,0 Hz), 3,82 - 3,85 (m, 2H), 3,99 - 4,02 (š.k.d., 1H), 4,45 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,17 - 7,83 (m, 13H).
Stupeň B: 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón
Podľa postupu v stupni C príkladu 15 a za použitia 400 mg výslednej zlúčeniny stupňa A tohto príkladuj (vyrobeného z izoméru B výslednej zlúčeniny príkladu 51, I 4-benzyl-2(R) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) alebo 5(S) ,6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu vznikne 230 mg oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 69 %.
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,41 - 3,45 (š.k.d., 1H), 3,85 - 3,89 (š.k.d., 1H), 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J =
13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Hmotnostné spektrum FAB. m/Z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).
Príklad 53
2- (R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-
3- (S)-fenylmorfolinón
- 176 -
Zmes 62 mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu (stupeň B príkladu 51), 62 mg (0,45 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 26 mg (0,19 mmol) N-formyl-2-chlóracetamidrazónu (stupeň A príkladu 17) v 2,0 ml N,N-dimetylformaidu sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 60 °C a následne 1,5 hodiny na teplotu 118 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a reakcia sa skončí pridaním 5 ml vody. Po zriedení 15 ml etylacetátu sa podiely oddelia a organický podiel sa premyje dvakrát 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 42 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere objemov 95:5. Vznikne 42 mg číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 57 %.
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (k.d., 1H, J = 1,9 a 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,06 (k.d., 1H, J = 2,2 a 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H). Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 516 (M+H, 52 %) , 287 (28%),
271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).
Príklad 54
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)metyl)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3(S)-fenylmorfolinón
Roztok 96 mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorf olinónu (stupeň B príkladu 51), 92 mg (0,45 mmol) uhličitanu draselného a 48 mg (0,29 mmol) N-metylkarboxy-2chlóracetamidrazónu (stupeň A príkladu 18) v 4 ml N,N-dime- 177 -
tylformaidu sa 1,5 hodiny zahrieva na teplotu 60 °C a následne 3,5 hodiny na teplotu 120 °C. Vzniknutá reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozdelí sa do 15 ml vody a 25 ml etylacetátu. Podiely sa oddelia a vodný podiel sa trikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a zahustia vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 42 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 2 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere objemov 98:2. Obohatené frakcie sa čistia rovnakým postupom za vzniku 38 mg číreho oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 33 %.
!H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,09 (d, 3H, J =6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (k.d., 1H, J = 2,4 a 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (k.d., 1H, J = 2,4 a
6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 4,82 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,25 - 7,30 (m, 5H), 7,4 (d, 2H, J = 5,7 Hz). Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).
Príklad 55
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3(S)-fenylmorfolinón
Podľa postupu v príklade 53 a za použitia 75 mg (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu (stupeň B príkladu 52), vznikne po absorpcii na 73 g silikagélu a čistením rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 98:2 46 mg žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 52 %.
Hmotnostné spektrum EI: m/Z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).
- 178 -
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,04 (d, 3H, J = 6, 6 Hz) , 1 >46
(d, 3H, J = 6,7 Hz) , 3,05 - 3,08 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m,
2H) ,3,91 - 3,95 (m , 2H), 4,41 ( d, 1H, J = 13, 2 Hz) , 4 ,69
(d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz) , 7,31 - 7 ,53
(m, 5H), 7,43 - 7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H)
P r í k 1 a d 56
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)metyl)-[5-(R),6-(SR) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3(S)-fenylmorfolinón
Podľa postupu v príklade 54 a za použitia 86 mg (0,2 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu (stupeň B príkladu 47), vznikne po absorpcii na 73 g silikagélu a čistením rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 95:5 32 mg žltého oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 30 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (k.d., 1H, J = 3,8 a 6,8), 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,82(d,
1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (k.d., 1H, J = 3,7 a 6,7 Hz), 4,43(d,
1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H,J =
13,6 Hz), 7,28 - 7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).
Príklad 57
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(2-(1-(4-benzyl)piperidín)etyl)-3-(S)-fenylmorfolín
Do roztoku 50 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) - 3- (S) -f enylmorf olinónu a 50 mg (0,18 mmol)
4-benzyl-l-(2-chlóretyl)piperidín-hydrochloridu v 0,5 ml acetnitrilu sa pri teplote miestnosti pridá 0,065 ml (0,36
- 179 - mmol) diizopropyletylamínu. Po 60 hodinách dokáže chromatografia na tenkej vrstve pri elúcii zmesou metanolu, etylnitritu a etylacetátu v pomere 5:2:93 len čiastočne dokončenú reakciu. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom, premyje sa vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Po odparovaní a preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve pri elúcii zmesou metanolu, etylnitritu a etylacetátu v pomere 5:2:93 vznikne 36 mg oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 50 %.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,10 - 1,40 (m, 2H), 1,40 - 1,65 (2m, 4H), 1,65 - 2,05 (m, 3H), 2,05 - 2,30 (m, 1H), 2,35 2,50 (m a d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,55 (š.t., J = 11,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,80 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,66 (d.d., J = 2,0 a 11,0 Hz, 1H), 4,15 (d.t., J = 2,0 a 12,0 Hz), 4,38 a 4,75 (ABk, J = 13,0 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).
Príklad 58 (S)-(4-fluórfenyl)glycín
1. Chirálnou syntézou:
Stupeň A: 3-(4-fluórfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinón
Nádoba s tromi hrdlami s objemom 1 1, vybavená prepážkou, vstupom pre dusík, teplomerom a magnetickým miešadlom a umiestnená v sušiacej peci sa prepláchne dusíkom a pridá sa do nej roztok 5,09 g (33,0 mmol) kyseliny 4-fluórfenyloctovej v 100 ml bezvodého éteru. Roztok sa ochladí na teplotu -10 °C, pridá sa 5,60 ml (40,0 mmol) trietylamínu a potom 4,30 ml (35,0 mmol) trimetylacetylchloridu. Ihneď sa vytvorí biela zrazenina. Vzniknutá zmes sa mieša 40 minút pri teplote -10 °C a potom sa ochladí na teplotu -78 °C.
- 180 -
Nádoba s tromi hrdlami s objemom 250 ml, vybavená prepážkou a magnetickým miešadlom a umiestnená v sušiacej peci sa prepláchne dusíkom a pridá sa do nej roztok 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-benzyl-2-oxazolidinónu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 10 minút mieša v kúpeli suchého ladu a acetónu a pomaly sa pridá 18,8 ml 1,6 M roztoku N-butyllítia v zmesi hexánov. Po 10 minútach sa roztok litiovaného oxalidinónu kanylou pridá do zmesi pripravenej v nádobe s tromi hrdlami. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a vzniknutá reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu 0 °C. Reakcia je skončená pridaním 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a prenesie sa do nádoby s objemom 1 1. Éter a tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu. Zahustená reakčná zmes sa rozdelí do 300 ml metylénchloridu a do 50 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 200 ml 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 300 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí vo vo vákuu. Po absorpcii na 400 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 3:2. Vznikne 8,95 g oleja, ktorý státím pomaly tuhne. Kryštalizácia zo zmesi hexánov a éteru v pomere objemov 10:1 vznikne 7,89 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 64 až 66 °C s výťažkom 83 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO + H, 85%).
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,76 (d.d., 1H, J = 13,2, 9,2), 3,26 (d.d., J = 13,2, 3,2), 4,16 - 4,34 (m, 4H), 4,65 - 4,70 (m, 1H), 7,02 - 7,33 (m, 9H).
Analýza pre C18H16FNO3: vypočítané: C 69,00, H 5,15, N 4,47, F 6,06 % nájdené: C 68,86, H 5,14, N 4,48, F 6,08 %.
Stupeň B: 3-((S)-azido-(4-fluórfenyl)acetyl)-4-(S)-benzyl-2oxazolidinón
Nádoba s tromi hrdlami s objemom 1 1, vybavená prepáž
181
kou, vstupom pre dusík, teplomerom a magnetickým miešadlom a umiestnená v sušiacej peci sa prepláchne dusíkom a pridá sa do nej roztok 58,0 ml 1 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne a 85 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladí na teplotu -78 °C.
Nádoba s guľatým dnom s objemom 250 ml, vybavená prepážkou a magnetickým miešadlom a umiestnená v sušiacej peci sa prepláchne dusíkom a pridá sa do nej roztok 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluórfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinónu (príklad 58, stupeň A) v 40 ml tetrahydrofuránu. Acyloxazolidinónový roztok sa mieša v kúpeli suchého ľadu a acetónu 10 minút a potom sa kanylou prenesie do roztoku bis(trimetylsilyl) amidu draselného tak, aby vnútorná teplota dosahovala maximálne -70 ’C. Nádoba obsahujúca acyloxazolidinónový roztok sa premyje 15 ml tetrahydrofuránu a premývací podiel sa kanylou pridá do reakčnej zmesi. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote -78 °C.
Nádoba s guľatým dnom s objemom 250 ml, vybavená prepážkou a magnetickým miešadlom a umiestnená v sušiacej peci sa prepláchne dusíkom a pridá sa do nej roztok 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triizopropylfenylsulfonylazidu v 40 ml tetrahydrofuránu. Roztok azidu sa 10 minút mieša v kúpeli suchého ľadu a acetónu a potom sa kanylou prenesie do reakčnej zmesi tak, aby jej vnútorná teplota nebola vyššia než -70 ’C. Po 2 minútach sa reakcia ukončí pridaním 6,0 ml ľadovej kyseliny octovej, chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa po dokončení reakcie rozdelí do 300 ml etylacetátu a do 300 ml 50% nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 500 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a metylénchloridu v pomere objemov 2:1 a potom 1:1. Vznikne 5,45 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 67 %.
IR spektrum (čistá látka, cm-1): 2104, 1781, 1702.
2Η NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,86 (d.d., 1H, J = 13,2, 9,6),
- 182 3,40 (d.d., 1H, J = 13,2, 3,2), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,62 4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07 - 7,47 (m, 9H).
Analýza pre C^gH-^FN^Oj :
vypočítané: C 61,01, H 4,27, N 15,81, F 5,36 % nájdené: C 60,99, H 4,19, N 15,80, F 5,34 %.
Stupeň C: (S)-azido-(4-fluórfenyl)octová kyselina
Roztok 5,40 g (15,2 mmol) 3-((S)-azido-(4-fluórfenyl))acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinónu (stupeň B príkladu 58) v 200 ml zmesi tetrahydrofuránu vo vode v pomere 3:1 sa mieša v ľadovom kúpeli 10 minút. Naraz sa pridá 1,28 g (30,4 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho a reakčná zmes sa za studená 30 minút mieša a potom sa rozdelí do 100 ml metylénchloridu a do 100 ml 25% nasýteného vodného uhličitanu sodného. Po oddelení podielov sa vodný podiel premyje dvakrát 100 ml metylénchloridu a okyslí sa pridaním 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 2. Vzniknutá zmes sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa zlúčia a premyjú sa 502 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu vznikne 2,30 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 77 %. Zlúčenina sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom postupe syntézy.
IR spektrum (čistá látka, cm“X): 2111, 1724.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 5,06 (s, 1H), 7,08 - 7,45 (m,
4H), 8,75 (š.s., 1H).
Stupeň D: (S)-(4-fluórfenyl)glycín
Zmes 2,30 g (11,8 mmol) (S)-azido-(4-fluórfenyl)octovej kyseliny (príklad 58, stupeň C), 250 mg 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí a 160 ml zmesi vody a kyseliny octovej v pomere objemov 3:1 sa 18 hodín mieša v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit, nádoba a filtračný koláč sa dôkladne premyje približne 1 1 zmesi vody a kyseliny octovej v pomere objemov 3:1. Filtrát sa zahustí vo vákuu na objem približne 50 ml. Po pridaní 300 ml toluénu sa zmes za
183 hustí za vzniku tuhej látky, ktorá sa uvedie do suspenzie v zmesi metanolu a éteru v pomere 1:1. Filtráciou a sušením vznikne 1,99 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 100 %.
XH NMR (D20 + NaOD, 400 MHz): δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (zrejmý t, 2H, J = 8,8), 7,01 (zrejmý t, 2H, J = 5,6).
2. Štiepením:
Stupeň A’: 4-fluórfenylacetylchlorid
Do roztoku 150 g (0,974 mol) 4-fluórfenyloctovej kyseliny a 1 ml N,N-dimetylformamidu v 500 ml toluénu sa pri teplote 40 °C pridá 20 ml tionylchloridu a vzniknutá reakčná zmes sa zahreje na teplotu 40 °C. Počas 1,5 hodiny sa po kvapkách pridá ďalších 61,2 ml tionylchloridu a potom sa roztok 1 hodinu zahrieva na teplotu 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý olej sa destiluje za zníženého tlaku 199,5 kPa. Vznikne 150,4 g výslednej zlúčeniny s teplotou varu 68 až 70 °C s výťažkom 89,5 %.
Stupeň B’: metyl-2-bróm-2-(4-fluór)fenylacetát
Pri teplote 40 až 50 °C sa 5 hodín kremíkovou lampou ožaruje zmes 150,4 g (0,872 mmol) 4-fluórfenylacetylchloridu (príklad 58, stupeň A’) a 174,5 g (1,09 mol) brómu. Reakčná zmes sa po kvapkách pridá do 400 ml metanolu a roztok sa 16 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý zvyšok ako olej sa destiluje za zníženého tlaku 199,5 kPa. Vznikne 198,5 g výslednej zlúčeniny s teplotou varu 106 až 110 C s výťažkom 92 %.
Stupeň C’: metyl-(+/-)-(4-fluórfenyl)glycín
Do roztoku 24,7 g (0,1 mol) metyl-2-bróm-2-(4-fluór)fenylacetátu (príklad 58, stupeň B’) a 2,28 g (0,01 mol) benzyltrietylamóniumchloridu v 25 ml metanolu sa pridá 6,8 g (0,105 mol) azidu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa 20
184 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa zriedi 50 ml metanolu a hydrogenuje sa 1 hodinu za prítomnosti 0,5 g 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí. Roztok sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a etylacetátu. Organický podiel sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Vznikne 9,8 g oleja výslednej zlúčeniny.
Stupeň D’: metyl-(S)-(4-fluórfenyl)glycinát
Roztok 58,4 g metyl-(+/-)-(4-fluórfenyl)glycinátu (stupeň C’ príkladu 58) v 110 ml zmesi etanolu a vody v pomere objemov 7:1 sa zmieša s roztokom 28,6 g (0,0799 mol) kyseliny 0,0’-(+)-dibenzoylvinnej ((+)-DBT) v 110 ml zmesi etanolu a vody v pomere objemov 7:1. Vzniknutý reakčný roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti, po ukončenej kryštalizácii sa pridá 220 ml etylacetátu a vzniknutá reakčná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C. Po filtrácii vznikne 32,4 g metyl-(S)-(4-fluórfenyl)glycinátu ((+)-DBT) s prebytkom enantiomérov 93,2 %. Materská kvapalina sa zahustí vo vákuu a voľná báza sa oddelí rozdelením do etylacetátu a vodného roztoku uhličitanu sodného. Takto vzniknutý roztok voľných báza v 110 ml zmesi etanolu a vody v pomere objemov 7:1 sa zmieša s roztokom 28,6 g (0,0799 mol) kyseliny 0,0’-(+)-dibenzoylvinnej ((+)-DBT) v 110 ml zmesi etanolu a vody v pomere objemov 7:1. Vzniknutý roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti. Po dokončenej kryštalizácii sa pridá 220 ml etylacetátu a vzniknutá reakčná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C a filtruje sa za vzniku 47,0 g metyl-(R)-(4fluórfenyl)glycinátu ((-)-DBT) s prebytkom enantiomérov
75,8 %. Opätovným použitím materskej kvapaliny a pridaním (+)-DBT vznikne ďalších 7,4 g (S)-(4-fluórfenyl)glycinátu ((+)-DBT s prebytkom enantiomérov 96,4 %. Dva podiely (S)-aminoesteru (celkom 39,8 g (+)-DBT) sa zlúčia v 200 ml zmesi etanolu a vody v pomere objemov 7:1, roztok sa zohrie
185
va 30 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridaním etylacetátu, chladením a filtráciou vznikne 31,7 g (S) -(4-fluórfenyl)glycinátu ((+)-DBT) s prebytkom enantioméru väčším než 98 %. Prebytok enantiomérov sa určí chirálnou vysokotlakovou preparatívnou kvapalinovou chromatografiou na systéme Crownpak (CR(+) pri elúcii 5% roztokom metanolu vo vodnom roztoku kyseliny chloristej, pH 2, rýchlosti prietoku 1,5 ml/minútu, pri teplote 40 °C a vlnovej dĺžke 200 nm.
Zmes 17,5 g (S)-(4-fluórfenyl)glycinátu ((+)-DBT) a 32 ml 5,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa 1,5 hodiny zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 40 ml vody. Vodný roztok sa trikrát premyje 30 ml etylacetátu a podiely sa oddelia. Pridaním hydroxidu amónneho sa pH vodného podielu privedie na pH 7 a tuhá látka ako zrazenina sa filtruje za vzniku 7,4 g výslednej zlúčeniny s prebytkom enantiomérov 98,8 %.
Príklad 59
3_(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinón
Stupeň A: N-benzyl-(S)-(4-fluórfenyl)glycín
Na roztok 1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluórfenyl)glycínu (príklad 58) a 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehydu v 11,1 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a 11 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pôsobí 165 mg (4,4 mmol) bórhydridu sodného. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní ďalších 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehydu a 165 mg (4,4 mmol) bórhydrodu sodného sa v miešaní pokračuje 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelí do 100 ml éteru a 50 ml vody a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa filtruje za odstránenia malého množstva nerozpustného materiálu. Filtrát sa okyslí na pH 5 pridaním 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Tuhá látka ako zrazenina sa oddelí filtráciou, dôkladne sa premyje vodou,
186 potom éterom a suší sa za vzniku 1,95 g výsledného zlúčeniny.
1H NMR (D20 .+ NaOD, 400 MHz): δ 3,33 (ABk, 2H, J = 8,4),
3,85 (s, 1H), 6,79 - 7,16 (m, 4H).
Stupeň B: 3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolín
Zmes 1,95 g (7,5 mmol) N-benzyl-(S)-4-fluórfenyl)glycínu, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diizopropyletylamínu, 6,50 ml(75,0 mmol) 1,2-dibrómetánu a 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa 20 hodín mieša pri teplote 100 °C (tuhý podiel sa rozpustí pri zahrievaní). Reakčná zmes sa ochladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 250 ml éteru a 100 ml 0,5 N roztoku hydrogénsíranu draselného. Po oddelení podielov sa organický podiel premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, trikrát 150 ml vody, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 125 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 3:1. Vznikne 1,58 g oleja výslednej zlúčeniny s výťažkom 74 %. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,65 (d. t., 1H, J = 3,2, 12,8), 3,00 (d.t., 1H, J = 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J = 13,6), 3,76 (d, 1H, J = 13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (d.t., 1H, J = 13,2,
3,2), 4,54 (d.t., 1H, J = 2,8, 13,2), 7,07 - 7,56 (m, 9H).
Príklad 60
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 72 % z 3-(S)(4-fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinónu (príklad 59) za použitia postupu opísaného v stupňoch A a B príkladu 15.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2,37 (d.t., 1H, J = 3,6, 11,8), 2,83 - 2,90 (m, 2H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 13,4), 4,14 (d.t., 1H, J = 2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J =
- 187 13,6), 4,66 (d, 1H, J = 2,8), 4,79 (d, 1H, J = 13,4), 7,00 7,70 (12H).
Príklad 61
2-(S) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)morfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 70 % z 2-(S)~ -(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4benzyl-2-morfolinónu (príklad 60) za použitia postupu opísaného v stupni C príkladu 15.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 424 (M+H, 40%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,80 (š.s., 1H), 3,11 (zrejmý
d.d., 1H, J = 2,2, 12,4), 3,25 (d.t., 1H, J = 3,6, 12,4), 3,65 (zrejmý d.d., 1H, J = 3,6, 11,4), 4,05 (d.t., 1H, J = 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J = 2,2), 4,53 (d, 1H, J = 13,6),
4,71 (d, 1H, J = 2,2), 4,83 (d, 1H, J = 13,6), 7,04 (t, 2H,
J =7,2), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
Príklad 62
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl) -4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 69 % z 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl) morfolínu (príklad 61) za použitia postupu opísaného v stupni C príkladu 18.
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,55 (d.t., 1H, J = 3,6, 12,0), 2,91 (d, 1H, J = 11,6), 2,93 (d, 1H, J = 14,4), 3,57 (d, 1H, J = 2,8), 3,59 (d, 1H, J = 14,4), 3,67 - 3,70 (m, 1H),
4,18 (dt, 1H, J = 2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J = 13,6), 4,65 (d, 1H, J = 2,8), 4,84 (d, 1H, J = 13,6), 7,07 (t, 2H, J = 8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H),
10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 521 (M+H, 100%).
188
Analýza pre C22H19F7N4O2: vypočítané: C 50,78, H 3,68, N 10,77, F 25,55 %, nájdené: C 50,89, H 3,76, N 10,62, F 25,56 %.
Príklad 63
2-(S)- (3 ,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-pyridyl)metylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolín
Roztok 55 mg (0,315 mmol kyseliny 4-pyridyloctovej v 1 ml metylénchloridu, 0,079 ml (0,715 mmol) N-metylmorfolínu, 53 mg (0,37 mmol) HOBt a 73 mg (0,37 mmol) EDC sa 10 minút mieša. Pridá sa roztok 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 33) v 1 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách miešania sa zmes rozdelí do vody a metylénchloridu. Organický podiel sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom sodným. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 70% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 152 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 100 %.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 3,0 - 3,85 (m, 5H), 3,95 a 4,4 (br s, 1H), 4,66 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,0 a 5,9 (br s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1 - 7,65 (m, 7H),
7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H).
Príklad 64
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-metoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolín
Do roztoku 0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -3- (R) -f enylmorf olínu (príklad 33) v 2 ml dimetylformamidu sa pridá 0,16 g (0,77 mmol) metyl-6-brómhexanoátu, 0,155 g (1,12 mmol) uhličitanu draselného a 2 kryštály nBu^NI. Vzniknutý roztok sa zohrieva v kúpeli s teplotou 60 0C 36 hodín. Po tejto dobe chromatografia na tenkej vrstve dokazuje nedokončenú reakciu. Teplota kúpeľa sa zvýši
189
na 100 °C a po 3 hodinách miešania sa zmes ochladí a zriedi
I etylacetátom. Vzniknutý roztok sa dvakrát premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou za použitia 30% roztoku etylacetátu v hexáne za vzniku 220 mg výslednej zlúčeniny s výťažkom 65 %.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,0 - 1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J = 8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H),
2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,07 (d, J =7 Hz, 1H), 3,62 (s,
3H) , 3,81 (td, J = 8 Hz a 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10 Hz a 2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Príklad 65
2- (S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-
3- (R)-fenylmorfolín
Roztok 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy) -4-metoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 64) v 3 ml metanolu sa 40 minút saponifikuje pridávaním 0,5 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného pri teplote 65 °C. Roztok sa ochladí, zahustí a zvyšok sa zriedi vodou. Vzniknutý vodný roztok sa okyslí na pH 6 pridaním 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa a zahustí. Vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 50% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 0,13 g výslednej zlúčeniny s výťažkom 89 %.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,0 - 1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7 Hz,
1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13
Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H, 7,66 (s, 1H) .
190
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metylaminokarbonylpentyl)-6-oxohexyl)-3-(R)-fenylmorfolín
Príklad 66
Do roztoku 116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluór-metyl)-benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 65) v 1 ml metylénchloridu sa pridá 40 mg (0,29 mmol) 1-hydroxybenztriazolu (HOBt), 577 mg (0,29 mmol) EDC a 0,037 ml N-metylmorfolínu. Po 10 minútach sa pridá 0,027 ml (0,3 mmol) 40% vodného roztoku metylamínu a vzniknutá reakčná zmes sa 4 hodiny mieša. Zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa metylénchloridom, zlúčené metylénchloridové podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení filtrátu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri elúcii etylacetátom za vzniku 0,10 g výslednej zlúčeniny. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,0 - 1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H),
1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d,
J = 5 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz,
1H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).
Príklad 67
2-(R) -(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4benzylmorfolín
Na teplotu -78 °C sa ochladí roztok 2,67 g (10,0 mmol) 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinónu (príklad 14) v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Do chladného roztoku sa pridáva n
12,5 ml 1,0 M roztoku L-Selectride v tetrahydrofuráne pri zachovávaní vzniku vnútornej teploty pod -70 C. Vzniknutý roztok sa mieša za studená 45 minút, pridá sa 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-bis(trifluórmetyl)benzoylchloridu a vzniknutá žltá zmes sa za studená mieša 30 minút. Reakcia sa skončí pridá
191 ním 50 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a potom sa zmes rozdelí do 300 ml éteru a 50 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel suší na d síranom horečnatým. Vodný podiel sa extrahuje 300 ml éteru, extrakty sa sušia a zlúčia s organickým podielom. Zlúčené organické podiely sa zahustia vo vákuu. Po absorpcii na 150 g silikagélu
sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 37:3. Vznikne 4,06 g tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 80 %.
XH NMR (CDC13> 200 MHz): δ 2,50 (dt, J = 3,4, 12,0, 1H), 2,97 (zrejmý d, J =12,0, 1H), 2,99 (d, J =13,6, 1H), 3,72 - 3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J = 2,6, 1H), 4,00 (d, J = 13,6,
1H), 4,20 (dt, J = 2,4, 11,6), - 7,37 (m, 7H), 7,57 (zrejmý d, 8,47 (s, 2H).
Analýza pre vypočítané: náj dené:
C26H21F6N03 :
C 61,29,
C 61,18,
H 4,16,
H 4,14,
6,22
J = (d, J = 2,6, 1H), 7,22
6,8, 2H), 8,07 (s, 1H),
Príklad 68
2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etylénoxy)-3-(S)fenyl-4-benzylmorfolín
Stupeň A: Dimetyltitanocén
V tme sa pri teplote 0 °C do roztoku 2,49 g (10,0 mmol) titanocéndichloridu v 50 ml éteru pridá 17,5 ml 1,4 M roztoku metyllítia v éteri pri zachovaní vnútornej teploty pod 45 °C. Vzniknutá žltooranžová zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a reakcia sa skončí pomalým pridávaním 25 g ľadu. Reakčná zmes sa po skončení reakcie zriedi 50 ml éteru a 25 ml vody a vzniknuté podiely sa oddelia. Organický podiel sa suší nad síranom horečnatým a zahustí vo vákuu za vzniku 2,03 g tuhej látky výslednej zlúčeniny citlivej na svetlo s výťažkom 98 %. Dimetyltitanocén sa môže skladovať ako roztok v toluéne pri teplote 0 °C najmenej 2 týždne bez
192 zj avnej chemickej degradácie.
^H NMR (CDC13> 200 MHz): δ -0,15 (s, 6H) , 6,06 (s, 10H) .
Stupeň B: 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolin
Pri teplote 80 ’C sa v kúpeli oleja mieša 16 hodín roztok 2,50 g (4,9 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy) -3-(S)-fenyl-4-benzylmorfolínu (príklad 67) a 2,50 g (12,0 mmol) dimetyltitanocénu (príklad 68, stupeň A) v 35 ml zmesi tetrahydrofuránu a toluénu v pomere 1:1. Vzniknutá
reakčná zmes sa ochladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 150 g silikagélu čistí rýchlou chromatograf iou pri elúcii zmesou hexánov a metylénchloridu v pomere 3:1. Vznikne 1,71 g tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 69 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 508 (M+H, 25 %).
7H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0, 1H),
2,89 (zrejmý d, J = 11,6), 2,92 (d, J = 13,6, 1H), 3,61 3,66 (m, 1H), 3,73 (d, J = 2,8, 1H), 4,79 (d, J = 2,8, 1H),
5,36 (d, J = 2,4, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 7H), 7,63 (zrejmý d, J =7,2, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
Analýza pre C27H23F5NO2:
vypočítané: C 63,90, H 4,57, N 2,76,
náj dené: C 63,71, H 4,53, N 2,68,
F 22,46 %,
F 22,66 %.
Príklad 69
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín a
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín
V atmosfére vodíka sa 48 hodín mieša zmes 1,50 g (2,9 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)- 3(S)-fenyl-4-benzylmorfolínu (príklad 68) a 750 mg 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí v 25 ml zmesi izopropanolu
- 193 a etylacetátu v pomere objemov 3:2. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit, nádoba, v ktorej bola umiestnená reakčná zmes a filtračný koláč sa premyje 500 ml etylacetátu. Filtrát sa zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 60 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 2:1 a potom zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 2:1. Vznikne 106 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-fenyl)-etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín a 899 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)- fenylmorfolínu ako olejov s celkovým výťažkom 84 %.
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín:
Hmotnostné spektrum CI: m/Z 420 (M+, 20%), 178 (100%).
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,46 (d, J = 6,8) , 1,92 (br s,
1H), 3,13 (dd, J = 3,0, 12,6, 1H), 3,24 (dt, J = 3,6, 12,6,
1H), 3,62 (dd, J = 3,6, 11,2), 4,04 (d, J = 2,4, 1H), 4,14 (dt, J = 3,0, 11,2, 1H), 4,48 (d, J = 2,4, 1H), 4,90 (k, J =
6,8, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H).
Analýza pre C20H19F6NO2: vypočítané: C 57,28, H 4,57, N 3,34, F 27,18 % nájdené: C 57,41, H 4,61, N 3,29, F 27,23 %.
Príklad 70
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metylmorfolín
Stupeň A: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)3-(S)-fenyl-4-(2-(N-metylkarboxy-acetamidrazon)morfolín
Roztok 945 mg (2,3 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 69), 447 mg (2,7 mmol) N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu
- 194 (príklad 45, stupeň A) a 0,78 ml (4,5 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 17 ml acetnitrilu sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí do 50 ml metylénchloridu a 25 ml vody. Po oddelení podielov sa organický podiel suší nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Po absorpcii na 50 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu. metanolu s hydroxidu amónneho v pomere objemov 50:1:0,1. Vznikne 1,12 g peny výslednej zlúčeniny s výťažkom 90 %.
Stupeň B: 2-(R)-(1-(R) -(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorfolín
Roztok 1,01 g (1,8 mmol) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl) fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazon)morfolínu (stupeň A príkladu 70) v 15 ml zmesi xylénov sa 2 hodiny zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa ochladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 50 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 50:1:0,1. Vznikne 781 mg tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 76 %.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 517 (M+H, 18%), 178 (100%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 6,8), 2,01 2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J = 3,6, 12,0, 1H), 2,91 (d, J =
10,8, 1H), 2,95 (d, J = 14,8, 1H), 3,49 (d, J = 2,4, 1H), 3,65 (d, J =14,8, 1H), 3,69 (d, J =10,8, 1H), 4,29 (dt, J = 2,4, 10,0), 4,38 (d, J = 2,8, 1H), 4,88 (k, J = 6,8, 1H),
7,14 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (š.s., 1H), 10,16 (š.s., 1H).
Analýza pre C23H22F6N4°3: vypočítané: C 53,49, H 4,06, N 10,85, F 22,07 %, nájdené: C 53,64, H 4,33, N 10,81, F 22,27 %.
- 195 Príklad 71
2-(R) - (1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 32 % podlá postupu z príkladu 70 za použitia 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fénylmorfolínu (príklad 69) ako východiskovej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 517 (M+H, 100%), 259 (50%).
XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, J = 6,4, 3H), 2,47
- 2,53 (m, 1H), 2,83 (zrejmý d, J = 11,6, 1H), 2,95 (d,
J = 14,0, 1H), 3,51 - 3,65 (m, 3H), 4,01 (zrejmý t, J =11, 6, 1H), 4,60 (k, J = 6,4, 1H), 4,84 (d, J = 2,4, 1H), 7,33
- 7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (š.s., 1H) , 10,00 (š.s., 1H).
Príklad 72
2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Výsledná zlúčenina s výťažkom 83 % sa pripraví z 3-(S)(4-fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinónu (príklad 59) podlá postupu z príkladu 67.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 528 (M+H, 25%), 270 (100%). XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (d.t., J = 3,2, 12,0, 1H) , 2,96 (zrejmý d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H), 3,74 - 3,78 (m, 1H), 3,81 (d, J = 2,8, 1H), 3,94 (d, J =
13,6, 1H), 4,19 (d.t., J = 2,0, 12,0), 6,20 (d, J = 2,8, 1H), 6,99 (t, J = 8,4, 2H), 7,27 - 7,38 (m, 5H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
Príklad 73
2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Í96 Výsledná zlúčenina s výťažkom 60 % sa pripraví z 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4benzylmorfolínu (príklad 72) podľa postupu z príkladu 68. Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 526 (M+H, 75%), 270 (100%). XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (d.t., J = 3,6, 12,0),
2.90 (zrejmý d, J = 12,0, 1H), 2,91 (d, J = 13,6, 1H) , 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,6), 3,94 (d, J = 13,6, 1H), 4,09 (d.t., J = 2,4, 12,0, 1H), 4,75 (d, J = 3,2, 1H), 4,82 (d, J = 3,2, 1H), 5,32 (d, J = 2,6, 1H), 7,09 (t, J = 8,8, 2H), 7,24 - 7,33 (m, 5H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H),
7.90 (s, 2H).
Príklad 74
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín a
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín
Zmes 1,83 g (3,5 mmol) 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)-fenyl)-etenyloxy)-3-(S)-(4-fluór)-fenyl-4-benzylmorfolínu (príklad 73) a 800 mg 5% roztoku rodia na oxide hlinitom v 40 ml absolútneho etanolu sa 24 hodín mieša v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celili. Nádoba po reakčnej zmesi a filtračný koláč sa premyje 200 ml etylacetátu. Filtrát sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa suší vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti a tlaku 0,133 kPa do sucha.
Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 40 ml izopropanolu, pridá sa 800 mg 10% roztoku paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá reakčná zmes sa mieša v atmosfére vodíka 24 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celil, nádoba po reakčnej zmesi a filtračný koláč sa premyje 200 ml etylacetátu. Filtrát sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 50 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 3:2 a potom 2:3. Vznikne 283 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)- 197 etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín a 763 mg 2-(R) - (1-(R) (3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fénylmorfolínu ako olejov s celkovým výťažkom 68 %.
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín:
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 438 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ (š.s., 1H), 3,03 (d.d., J =2,8, 12,4, 1H), 3,43 - 3,47 (m, 1H),
4,10 (d, J = 2,2, 1H), 4,70 (k,
2,2, 1H), 6,99 - 7,03 (m, 2H), 7 2H), 7,66 (s, 1H).
(M+H, 65%), 180 (100%).
1,47 (d, J = 6,8, 3H), 1,87
12,8), 3,17 (d.t., J = 4,0,
3,80 (d.t., J = 3,2, 11,6), J = 6,8, 1H), 4,87 (d, J =
- 7,27 (m, 2H), 7,63 (s,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4 fluór)fenylmorfolín
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 438 (M+H, 75%), 180 (100%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,16 (d, J = 6,8),1,80 (š.s., 1H), 3,13 (d.d., J = 3,2, 12,4), 3,23 (d.t., J =3,6,
12,4), 3,63 (d.d., J = 2,4, 11,2), 4,01 (d, J = 2,4, 1H),
4,13 (d.t., J = 3,2, 12,0), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 4,19 (k, J = 6,8, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,27 - 7,40 (m,4H),
7,73 (s, 1H).
Príklad 75
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 79 % z 2-(R)(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolínu (príklad 74) podľa postupu uvedeného v príklade 70.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 535 (M+H, 100%), 277 (60%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,48 (d, J = 6,8), 2,52 (zrejmý t, J =10,4, 1H), 2,85 - 2,88 (m, 2H), 3,47 (d, J =
2,8, 1H), 3,63 (d, J = 14,4, 1H), 3,70 (d.d., J = 2,0, 11,6,
198
1H), 4,24 (zrejmý t, J = 10,8, 1H), 4,35 (d, J = 2,8, 1H) ,
4,91 (k, J = 6,8, 1H), 7,07 (zrejmý t, J = 8,4, 2H), 7,15
(s, 2H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H) .
Analýza pre C23H21F7N4°3
vypočítané: C 51,69, H 3,96, N 10,48, F 24,88 %
náj dené: C 51,74, H 4,04, N 10,50, F 24,59 %.
P r í k 1 a d 76
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorfolin
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 60 % z 2-(R)(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolínu (príklad 74) podľa postupu uvedeného v príklade 70.
Hmotnostné spektrum FAB: m/Z 535 (M+H, 50%), 293 (100%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,11 (d, J = 6,4, 2H), 2,49 (d.t., J = 2,4, 11,2), 2,83 (zrejmý d, J = 11,2, 1H), 2,95 (d, J =14,4, 1H), 2,48 - 2,58 (m, 3H), 3,99 (zrejmý t, J =
9,6, 1H), 4,61 (k, J = 6,4, 1H), 4,81 (d, J = 2,4, 1H), 7,09 (t, J = 8,8, 2H), 7,50 - 7,53 (m, 2H), 7,75 (zrejmý s, 3H),
10,4 (š.s., 1H), 11,00 (š.s., 1H).
Príklad 77
2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metylmorfolín
Stupeň A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy-3-(S)fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 25% z 3-(S)fenyl-4-benzyl-2-morfolinónu (príklad 14) podľa postupu uvedeného v príkladoch 67 až 69.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, J = 6,6, 3H), 1,93 (š.s., 1H), 3,10 (d.d., J = 3,0, 12,7, 1H), 3,20 (d.t., J =
- 199
3,6, 12,4, 1Η), 3,58 (d.d.d., J = 1,1, 3,8, 11,2, 1H), 4,00 (d, J = 2,4, 1H), 4,12 (d.t., J = 3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J = 2,4, 1H), 4,79 (k, J = 6,6, 1H), 6,72 (d, J = 7,7, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,7, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H),
7,25 - 7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,7, 1H).
Analýza pre C19H19F3N1°2: vypočítané: C 65,14, H 5,47, N 4,00, F 16,27 % nájdené: C 64,89, H 5,73, N 3,83, F 15,95 %.
Stupeň B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 90 % z 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluórmetyl)-fenyl)-etoxy-3-(S)-fenylmorfolínu (stupeň A príklad 77) ako východiskovej zlúčeniny podlá postupu uvedeného v príklade 70.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H), 2,53 (š.t., J = 11,2, 1H), 2,86 (zrejmý d, J = 12,2, 1H), 2,94
(d, J = 14,3, 1H) , 3,44 (š.s., 1H) , 3,63 (š.d. , J = 14, 2H) ,
4,27 (zrejmý t, J = 11,5, 1H), 4, 34 (d, J = 2,10, 1H) , 4,76
(k, J = 6,7, 1H) , 6,63 (d, J = 7, 7, 1H), 6,93 (s, 1H) , 7,06
(t, J = 7,6, 1H) , 7,25 - 7,45 (m, 6H), 9, 63 (š.s., 1H) , 9,74
(š. s. , 1H).
Analýza pre vypočítané: náj dené:
C22H22F3N4°3 :
C 59,06,
C 58,84,
H 4,96, N 12
H 5,17, N 12
52, F 12,74 %
37, F 12,50 %.
Príklad 78
2-(R) -(1-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorfolín
Stupeň A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 44 % z 3-(S)fenyl-4-benzyl-2-morfolinónu (príklad 14) podľa postupu uve
- 200 deného v príkladoch 67 až 69.
XH-NMR (CDC13> 400 MHz, ppm): δ 1,38 (d, J = 6,6, 3H), 1,90 (š.s., 1H), 3,17 (d.d., J = 3,0, 12,7, 1H), 3,18 (d.t., J =
3,6, 12,7, 1H), 3,58 (d.d.d., J =1,1, 3,8, 11,2, 1H), 4,02 (d, J = 2,3, 1H), 4,11 (d.t., J = 3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J = 2,3, 1H), 4,78 (k, J = 6,6, 1H), 6,29 (d, J = 9,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 2H),
7,26 - 7,30 (m, 3H).
Analýza pre C19H18F4N1°2: vypočítané: C 61,95, H 4,93, N 3,80, F 20,63 % nájdené: C 61,78, H 5,14, N 3,71, F 20,35 %.
Stupeň B: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo) metylmorfolín
Výsledná zlúčenina sa pripraví s výťažkom 77 % z 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl morfolínu (stupeň A príkladu 78) ako východiskovej zlúčeniny podlá postupu uvedeného v príklade 70.
XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H), 2,54 (š.t., J = 11,0, 1H), 2,87 (zrejmý d, J = 12,0, 1H), 2,94 (zrejmý d, J = 14,0, 1H), 3,74 (š.s., 1H), 3,63 (š.t., J =
14,0, 2H), 4,25 (zrejmý t, J = 11,0, 1H), 4,35 (d, 1,5, 1H),
4,75 (k, J = 6,3, 1H), 6,62 (d, J = 6,7, 1H), 6,78 (s, 1H),
7,01 (d, J = 8,4, 1H), 7,24 (d, J = 3,9, 1H), 7,35 (š.s.,
4H) , 9,61 (š.s., 1H), 9,89 (š.s., 1H).
Analýza pre C22H21F4N4°3: vypočítané: C 56,77, H 4,55, N 12,04, náj dené:
C 56,57, H 4,65, N 11,94,
F 16,33 %
F 16,13 %.
Príklad 79
2-(S)-(3-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Výsledný produkt bol pripravený vo výťažku 57 % z 3
201 (S)-(4-fluór)fenyl-4-benzyl-2-morfolinónu z príkladu 59 pri použití spôsobu z príkladu 67.
Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 478 (M+H, 100%).
1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 2,50 (d.t., J = 3,3, 12,0, 1H), 2,96 (d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H) , 3,75 (d.d., J = 1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (d.d., J = 1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J = 2,5, 1H), 3,92 (d, J = 13,6, 1H) , 4,19 (d.t., J = 2,10, 12,0, 1H), 6,20 (d, J =
2,5, 1H), 6,99 (t, J = 8,7, 2H), 7,20 - 7,37 (m, 5J:H), 7,51 - 7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).
Príklad 80
2-(S)-(1-(3-fluór-5-trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Výsledný produkt bol pripravený vo výťažku 85 % z 2(S)-(3-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-benzylmorfolínu z príkladu 79 pri použití postupu, analogického k postupu z príkladu 68.
Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 476 (M+H, 100%).
1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 2,42 (d.t., J = 3,6, 12,0
Hz, 1H), 2,90 (d, J = 12,0, 1H), 2,91 (d, J = 13,6, 1H) ,
3,60 - 3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,6, 1H), 3,92 (d, J =
13,6, 1H), 4,09 (d.t., J = 2,4, 12,0, 1H) , 4,67 (d, J = 2,9, 1H), 4,76 (d, J = 2,9, 1H), 5,28 (d, J = 2,6, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 2H), 7,2 - 7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H).
Príklad 81
2-(S)-(l-(S)-(3-fluór-5-trífluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín a
2-(S)-(l-(R)-(3-fluór-5-trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3 -(S)(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Výsledná látka sa pripravený z 2-(S)-(1-(3-fluór-5-tri
- 202 fluórmetyl)-fenyl)-etenyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolínu z príkladu 80 za použitia spôsobu podľa príkladu 74 s tým rozdielom, že sa ako katalyzátor použije 10% paládium na aktívnom uhlí.
Pre 2-(S)-(1-(S)-(3-fluór-5-trifluórmetyl)fenyl)etoxy)3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 388 (M+H, 100%).
1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, J = 6,5, 1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J = 10,1, 1H), 3,16 (d.t., J = 3,6, 12,5, 1H), 3,43 (d.d., J = 2,7, 11,4, 1H) , 3,81 (d.t., J = 2,9,
11,7, 1H), 4,09 (d, J = 2,1, 1H), 4,62 (k, J = 6,5, 1H), 4,84 (d, J = 2,1, 1H), 7,05 (t, J = 8,8, 2H), 7,2 (d, J = 8,0, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d.d., J = 5,5, 8,5, 2H).
Pre 2-(S)-(1-(R)-(3-fluór-5-trífluórmetyl)fenyl)etoxy)3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzylmorfolín
Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 387 (M+H, 100%).
1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J = 6,6, 1H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (d, J = 3,2, 12,4, 1H) , 3,22 (d.t., J = 3,6,
12,4, 1H), 3,58 - 3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,3, 1H), 4,11 (d.t., J = 3,2, 12,0, 1H), 4,41 (d, J = 2,3, 1H), 4,80 (k, J = 6,6, 1H), 6,41 (d, J = 9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J =8,7, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 2H).
Príklad 82
2-(S)-(1-(R)-(3-fluór-5-trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledný produkt bol pripravený z 2-(S) - (1-(R) - (3fluór-5-trifluórmetyl)-fenyl)-etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4benzylmorfolínu z príkladu 81 za použitia postupu z príkladu 70, teplota topenia produktu je 209 až 211 °C.
[a]p = +65,1 (c = 1,0, metanol). 1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, J = 6,4, 1H), 2,38 (t, J = 11,9, 1H), 2,76 (d, J = 13,9, 1H), 2,84 (d, J =
- 203
11,5, 1Η), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J = 13,9, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, J = 11,2, 1H), 4,11 (t, J = 11,3, 1H), 4,80 (k, J = 6,4, 1H), 6,57 (d, J = 9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,7, 2H), 7,51 (s, 2H),
11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
Príklad 83
2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)feny1)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorfolin
Stupeň A: N,N-diacetyl-4-brómmetyl-2-imidazolón
Výsledná látka bola pripravená podlá publikácie Dolan A Dushinsky, Journal of The Američan Chemical Society, 70, 657, 1948.
Stupeň B:
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorfolín
Zmes 1,00 g, 2,28 mmol 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl) fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolínu z príkladu 74, 0,62 g, 2,40 mmol N,N-diacetyl-4-brómmetyl-2-imidazolónu zo stupňa A príkladu 83 a 0,63 g, 4,56 mmol uhličitanu draselného v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Výsledný olej sa rozpustí v 10 ml etanolu. Vzniknutý roztok sa spracováva pôsobením 1,05 ml 33% etanolového roztoku metylamínu a zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu na tuhú látku. Po prekryštalizovani zo zmesi etylacetátu a metanolu sa získa 0,63 g výslednej látky s teplotou topenia 192 až 194 °C. 1H-NMR (dg-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,5, 3H),
204
2,25 (d.t., J = 8,7, 1H), 2,60 (d, J = 13,8, 1H), 2,89 (d, J = 11,6, 1H), 3,28 - 3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J = 10,2, 1H), 4,10 (t, J = 10,0, 1H), 4,31 (d, J = 2,7, 1H), 4,92 (k, J =
6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J =8,8, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,65 - 7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,80 (s,
1H).
Príklad 84
2-(S)-(1-(R)-(3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorfolín
Výsledný produkt sa pripraví z 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-fenyl)-etoxy)-3-(S)-(4-fluór)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metylmorfolínu z príkladu 82 spôsobom pod-
ľa príkladu 8 3, teplota top enia produi ktu je 209 až 210 ’ ’C.
[a] D = +92,8 (c = 1,0, metá .nol)
!H- NMR (dg-DM SO, 360 MHz, ppm) : δ 1 ,31 (d, J = 6 ,5, 3H) ,
2,2 4 (d.t. , J = 3,0, 11,9, 1H) , 2,6 (d, J = 13, ,9, 1H) , 3,61
(d, J = 11,2, 1H), 4,10 (t, J = 11,0, 1H), 4,29 (d, J = 2,3,
1H) , 4,80 (k, J = 6,5, 1H), 6, 00 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,3,
1H) , 6,94 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,4,
1H) , 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H).
P r í k 1 a d 85
2-(S)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(R)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledný produkt sa pripraví z (R)-(4-fluór)fenylglycínu za použitia spôsobu podľa príkladov 59, 67, 68, 69 a 70. [a]p = -67,7 (c = 0,7, metanol, 20 °C).
Príklad 86
Ďalej uvedené zlúčeniny je možné pripraviť tak, že sa
- 205 -
ako východiskové látky použijú 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinón z príkladu 14 alebo 3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-benzyl-2morfolinón z príkladu 59 a použijú sa postupy, analogické postupom z príkladov 15, 67 až 69 a 74. Hydrogenáciu 1-(substituovaný aryl)etenyloxyzlúčenín ako medziproduktov je možné uskutočniť pôsobením 10% paládia na aktívnom uhlí podľa príkladu 70 alebo pôsobením 5% rodia na oxide hlinitom podľa príkladu 74, čím je možné dosiahnuť rýchlu redukciu enoléteru. 4-benzylový substituent je možné odštiepiť katalytický ďalšou hydrogenáciou pôsobením 10% paládia na aktívnom uhlí alebo 5% rodia na oxide hlinitom alebo (v prípade, že by mohlo dôjsť k dehalogenácii alebo rozštiepeniu éteru) v druhom stupni pôsobením 1-chlóretylchlórmravčanu spôsobom, opísaným v stupni C príkladu 44.
1) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-fenylmorfolín,
2) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
3) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) fenylmorfolín,
4) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
5) 2- (R) - (1- (R) - (3- (bróm) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) fenylmorfolín,
6) 2- (R) -(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín ,
7) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)- 3- (S)-fenylmorfolín,
9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenylmorfolín,
10) 2-(R)-(1-(R)-(3-(ΐ-butyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
11) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
- 206 -
12) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenylmorfolín,
13) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenylmorfolin,
14) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenylmorfolin,
15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
17) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin ,
18) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin ,
19) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftyl))etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
20) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenylmorf olín,
21) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin,
22) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin ,
23) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenylmorfolin ,
24) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3-(S)fenylmorfolin,
25) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin ,
26) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolin,
27) 2-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)-fenylmorfolin ,
28) 2-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolin,
29) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolin,
30) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
207
31) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenylmorfolín,
32) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenylmorfolín,
33) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolín,
34) 2-(S)~(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
35) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenetyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
36) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenetyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorf olín ,
37) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolín,
38) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
39) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenetyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
40) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenetyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorf olín,
41) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolín,
42) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
43) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenetyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
44) 2-(R) -(1-(R)-(3-chlór)fenetyloxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorf olín,
45) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolín,
46) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorf olín,
47) 2-(S)-(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-fenylmorfolín,
48) 2-(S)~(3-t-butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
49) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorf olín ,
50) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
51) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
52) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
53) 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
54) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
208
55) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
56) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
57) 2- (R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)- (4fluór)fenylmorfolín,
58) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenylmorfolín,
59) 2- (R) - (1- (R) - (3- (bróm) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) - (4- fluór)fenylmorfolín,
60) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
61) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
62) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
63) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
64) 2- (R) - (1- (R) - (3- (t-butyl) fenyl)etoxy) -3- (S) - (4-f luór) fenylmorfolín,
65) 2- (R) - (1- (R) - (3- (t-butyl) -5- (chlór)fenyl)etoxy) -3- (S) (4-fluór)fenylmorfolín,
66) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
67) 2- (R) - (1-(R) -(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenylmorfolín,
68) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenylmorfolín,
69) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
70) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
71) 2- (R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
72) 2- (R) -(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
209
73) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl))etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorf olín ,
74) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
75) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
76) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
77) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenylmorfolín,
78) 2- (R) -(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenylmorfolín,
79) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
80) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
81) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)- 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
82) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(dimetoxy) fenyl) etoxy)-3-(S) - (4fluór)fenylmorfolín,
83) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
84) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
85) 2-(R)-(1-(R)-(3-fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
86) 2-(R) -(1-(R)-(3-fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenylmorfolín ,
87) 2-(R)-(1-(R)-(4-fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
88) 2-(R)-(l-(R)-(4-fluór)fenyl)etoxy)-3 -(S)-(4-fluór)fenylmorfolín,
89) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(3-fluór)fenylmorfolín,
90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(3,4-difluór)fenylmorfolín,
91) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(3,4-dichlór)fenylmorfolín,
92) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(3,4-dimetyl)fenylmorfolín,
210
93) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(3,4-metyléndioxy)fenylmorfolín,
94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(2-naftyl)morfolín.
Príklad 87
Nasledujúce produkty boli pripravené zo zodpovedajúcich
2-(S)-(substituovaná benzyloxyskupina)-3-(S)-arylmorfolínov alebo 2-(R)-(1-(R)-(substituovaný aryl)etoxy)-3-(S)-arylmorfolínov z príkladu 86 spôsobom podľa príkladov 17, 18, 36, 38, 83 alebo v prípade 4-(5-tetrazolyl)metylsubstituovaných morfolinov alkyláciou morfolínu z príkladu 86 chlóracetonitrilom v prítomnosti terciárneho amínu v acetonitrile s následnou tvorbou produktov reakciou výsledného nitrilu s azidom sodíka alebo trimetylsilylazidom v príslušnom rozpúšťadle .
1) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorfolín,
3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
4) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)moríolín,
6) 2- (R) -(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-feny1-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
7) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)moríolín,
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)- 5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)- 3- (S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
211 -
9) 2- (R) -(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,.
10) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3- (S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
11) 2- (R) - (1- (R) - (3- (t-butyl) -5- (chlór) f enyl) etoxy) -3- (S) fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
12) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
13) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
14) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)mety1)morfolín,
15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)- mety1)morfolín,
16) 2-(R) -(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
17) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
18) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
19) 2-(R)-(l-(R)-(1-(naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
20) 2-(R) -(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
21) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
22) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
23) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
212
24) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
25) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
26) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
27) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
28) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S) (4-fluór)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
29) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
30) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
31) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
32) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
33) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
34) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
35) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
36) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
37) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(2-imidazolo)metyl)morfolín,
38) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metyl)morfolín,
39) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(2-imidazolo)metyl)morfolín,
40) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metyl)morfolín,
213
41) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(4-imidazolo)metyl)morfolín,
42) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metyl)morfolín,
43) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(4-imidazolo)metyl)morfolín,
44) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metyl)morfolín,
45) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxý-3-(S)-fenyl-4(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
46) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
47) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(5-tetrazolo)metyl)moríolín,
48) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
49) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metyl)morfolín,
50) 2-(S)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metyl)morfolín,
51) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metyl)morfolín,
52) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metyl)morfolín,
53) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
54) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
55) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
56) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
57) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
58) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
214
59) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
60) 2- (R) - (l-.(R) - (2-chlór-5-trif luórmetyl) fenyletoxy) -3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)- morfolín,
61) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
62) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
63) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfólín,
64) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)feny1-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)- morfolín,
65) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(2-imidazolo)metyl)morfolín,
66) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metyl)morfolín,
67) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)-fenyl-
4-(2-imidazolo)metyl)morfolín,
68) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metyl)morfolín,
69) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(4-imidazolo)metyl)morfolín,
70) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metyl)morfolín,
71) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)-fenyl-
4-(4-imidazolo)metyl)morfolín,
72) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metyl)morfolín,
73) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
74) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
75) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)fenyl-4-(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
76) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metyl)morfolín,
77) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metyl)morfolín,
78) 2-(S)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metyl)morfolín,
79) 2-(R)-(l-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metyl)morfolín,
80) 2-(R)-(1-(R)-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenyletoxy-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metyl)morfolín,
81) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
82) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3- (1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
83) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
84) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
85) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
86) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
87) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
88) 2- (R) -(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
89) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
90) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
91) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
92) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
93) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
216 -
94) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
95) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-imidazolo)metylmorfolín,
96) 2- (R) -(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
97) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
98) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
99) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-imidazolo)metylmorfolín,
100) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
101) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
102) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
103) 2-(R)-(l-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (5-tetrazolo)metylmorfolín,
104) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
105) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrol-4-yl)metylmorfolín,
106) 2-(S)-(3-metyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
107) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
108) 2-(R)-(1-(R)-(3-metyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
109) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolin,
110) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
111) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
217 -
112) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
113) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
114) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
115) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
116) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
117) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
118) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
119) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
120) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
121) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
122) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
123) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-imidazolo)metylmorfolín,
124) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
125) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
126) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
127) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-imidazolo)metylmorfolín,
128) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
129) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
218
130) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
131) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(5-tetrazolo)metylmorfolín,
132) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)feAyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
133) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrol-4-yl)metylmorfolín,
134) 2-(S)-(3-bróm)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
135) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-oxo-5H-pyrol-4-y1)metylmorfolín,
13.6) 2 - (R) - (1- (R) - (3-bróm)fenyletoxy) -3 - (S) - (4-fluór) fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
137) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
138) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)feny1-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
139) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-tríazolo)metyl)morfolín,
140) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
141) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
142) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
143) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
144) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
145) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
146) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4(2-oxo-l,3-ímidazolo)metyl)morfolín,
147) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
- 219 -
148) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
149) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
150) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
151) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (2-imidazolo)metylmorfolín,
152) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
153) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
154) 2- (S) - (3-chlór) benz.yloxy-3- (S) - (4-fluór) fenyl-4- (4imidazolo)metylmorfolín,
155) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (4-imidazolo)metylmorfolín,
156) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
157) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
158) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
159) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4- (5-tetrazolo)metylmorfolín,
160) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
161) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo-5Hpyrol-4-yl)metylmorfolín,
162) 2-(S)-(3-chlór)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
163) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-4(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
164) 2-(R)-(l-(R)-(3-chlór)fenyletoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
165) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
- 220 -
166) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
167) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
168) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
169) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
170) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
171) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
172) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)-
morfolín,
173) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
174) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
175) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
176) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
177) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
178) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
179) 2-(R)-(l-(R)~(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fényΙ-
Α- (2-imidazolo)metylmorfolín,
180) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
181) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
182) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
183) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
221
184) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
185) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
186) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
187) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
188) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
189) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
190) 2-(S)-(3-trifluórmetyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
191) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
192) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluórmetyl)fenyletoxy)-3-(S)- (4fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
193) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
194) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
195) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
196) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-(4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
197) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
198) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
- (3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
199) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
200) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
201) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
222
202) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
203) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
204) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
205) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2imidazolo)metylmorfolín,
206) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
207) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
208) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-imidazolo)metylmorfolín,
209) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(4imidazolo)metylmorfolín,
210) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
211) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
212) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(4-imidazolo)metylmorfolín,
213) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(5tetrazolo)metylmorfolín,
214) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
215) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
216) 2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(5-tetrazolo)metylmorfolín,
217) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-fenyl-4-(2-oxo5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
218) 2-(S)-(3-terc.butyl)benzyloxy-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
219) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
220)
221)
222)
223)
224)
225)
226)
227)
228)
229)
230)
231)
232)
233) ’ 22|
2-(R)-(1-(R)-(3-terc.butyl)fenyletoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(2-oxo-5H-pyrol-4-yl)metylmorfolín,
2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(1-(R)-(3-tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)métyl)morfolín,
2- (R) - (1- (R) - (3- (tiometyl):-5- (trif luórmetyl) fenyl) etoxy) - 3- (S) - fenyl-4 - (3- (5^-oxo-1,2,4-triazolo)metyl) morfolin, j
2- (R) - (1- (R) - (3- (tiometyl)j-5- (trif luórmetyl) fenyl) etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)
-oxo-1,3-imidazolo)metyl) etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2 morfolin,
2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(Š)-fenyl-4-(3-(5-oxo1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4 triazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3imidazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4(3-(2-oxo-l,3 -imidazolo)metyl)morfolin,
2-(R)-(1-(R)-(3-fluór)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metylmorfolín ,
234) 2-(R)-(1-(R)-(3-fluór)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
224
235) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluór)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorfolín,
236) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metylmorf olín ,
237) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metylmorfolín,
238) 2-(R)-(1-(R)-(3-chlór)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
239) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
240) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
241) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
242) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) -5 - (metyl.) fenyl) etoxy) -3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)- metyl)-morfolín,
243) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
244) 2- (R) -(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
245) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)- metyl)-morfolín,
246) 2- (R) - (1- (R) - (3- (chlór) -5 - (metyl) fenyl) etoxy) - 3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
247) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
248) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
249) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
225
250) 2- (R) - (1- (R) - (3- (bróm) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) (4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
251) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
252) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-morfolín,
253) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
254) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)etoxy-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
255) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)etoxy-
3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
256) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)etoxy-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
257) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
258) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
259) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
260) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
261) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
262) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)- 5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
226i -
263) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
264) 2-(R)-(1-(R)- (3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)- morfolín,
265) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
266) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
267) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
268) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
269) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
270) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
271) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
272) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
273) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
274) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)- 3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
227
275) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4- triazolo)metyl)morfolín,
276) 2- (R) - (l-'(R) - (3,5-bis (trif luórmetyl) -4 - (fluór) f enyl) etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
277) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
278) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4- triazolo)metyl)morfolín,
279) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
280) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
281) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
282) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
283) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
284) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
285) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
286) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
287) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
288) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
- 228 -
289) 2- (R) - (1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-
4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
290) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
291) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
292) 2-(R)-(l-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
293) 2- (R) - (1- (R) - (1- (3- (fluór)naftyl) )etoxy) -3- (S) - (4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
294) 2- (R) - (1- (R) - (1- (3- (f luór)naftyl) )etoxy) -3- (S) - (4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
295) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
296) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
297) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
298) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
299) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
300) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
301) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
302) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
303) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
229
304) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluórmetyl)naftyl))etoxy)-3- (S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
305) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
306) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
307) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometylfenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
308) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
309) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
310) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo) metyl)morfolín,
311) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
312) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
313) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetyl)-5-(tiometyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
314) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
315) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
316) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4- fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
317) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
- 230 -
318) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4triazolo)metyl)morfolín,
319) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
320) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
321) 2-(R)-(1-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
322) 2-(R)-(l-(R)-(fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
323) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
324) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
325) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(2-oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
326) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) fenyl)etoxy) -3 - (S) - (4-fluór) fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
327) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
328) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór)fenyl)etoxy) -3- (S) - (4-fluór) fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
329) 2- (R) - (1- (R) - (4- (fluór) fenyl) etoxy) -3 - (S) -fenyl-4(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
330) 2- (R) -(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
331) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(2-oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
332) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
332) 2-(R) -(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
333) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
334) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
231
335) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3-fluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
336) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3-fluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
337) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-difluór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
338) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3- (S)-(3,4-difluór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
339) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-difluór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
340) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dichlór)fenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
341) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dichlór)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
342) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dichlór)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
343) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dimetyl)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
344) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dimetyl)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
345) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(3,4-dimetyl)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolin,
346) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-3,4-metyléndioxyfenyl-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)morfolin,
232 -
347) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3(S)-3,4-metyléndioxyfenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
348) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-3,4-metyléndioxyfenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
349) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(2-naftyl)fenyl-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
350) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(2-naftyl)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
351) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3- (S)-(2-naftyl)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
352) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
353) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
354) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
355) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlórfenyl)-5-(trifluórmetyl)etoxy)-
3- (S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
356) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4- (3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
357) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
358) 2- (R) - (1- (R) - (3- (fluór) -5- (metyl) fenyl)etoxy) -3- (S) fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
359) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
360) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)- 5-(metyl)fenyl)etoxy)-3 -(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
361) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
362) 2-(R) -(1-(R)-(4-(bróm)-5-(metyl)fenyl)etoxy)-3-(S)fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
- 233 -
363) 2- (R) - (1- (R) - (4- (bróm) -5- (metyl)fenyl)etoxy) -3- (S) fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
364) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
365) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
366) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
367) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxy)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
368) 2-(R)-(l-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
369) 2-(R)-(1-(R)-(3-(chlór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
370) 2-(R) -(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
371) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluór)-5-(izopropoxy)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
372) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
373) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
374) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
375) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
376) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
377) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
378) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
- 234 -
379) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3(S) -fenyl-4- (3- (2-oxo-l|, 3-imidazolo)metyl)morfolín,
380) 2- (R) - (1- (R) - (3,5-bis (tirif luórmetyl) -4 - (fluór) fenyl) etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
381) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(fluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
382) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
383) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-4-(chlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
384) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
385) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dichlór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
386) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
387) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluór)fenyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
388) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
389) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftyl)etoxy)-3-(S)-fenyl-4-(3-(2oxo-1,3-imidazolo)metyl)morfolín,
390) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S) -fenyl4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
391) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
392) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(1,2,4-tríazolo)metyl)morfolín,
393) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(fluór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
394) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl- 1 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
- 235 -
395) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(chlór)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín,
396) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl-
4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín a
397) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metyl)naftyl))etoxy)-3-(S)-fenyl4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metyl)morfolín.
Príklad 88
2- (R) -(2,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolín
Výsledná látka sa pripraví z 3-(S)-(4-fluórfenyl)-4benzyl-2-morfolinónu z príkladu 59 za použitia spôsobu analogického podľa príkladu 67.
Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 528 (M+H). 1H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J = 11,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J = 13,6, 1H) , 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, J =2,8, 1H), 7,04 (d, J =8,4, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H) .
Príklad 89
2-(R)-(1-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyloxy)-3-(S)(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolín
Výsledná látka sa pripraví z 2-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl) -benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolínu z príkladu 88 za použitia podobného postupu ako v príklade 68. XH-NMR (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J = 3,5, 11,9, 1H), 2,74 (zrejmý d, J = 9,4, 1H), 2,82 (d, J = 13,5, 1H) , 3,55 - 3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,5, 1H), 4,10 (dt, J = 2,4, 11,7, 1H), 4,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,67 (d, J = 2,8,
1H), 5,18 (d, J = 2,8, 1H), 6,90 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (s,
1H), 7,13 - 7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J = 5,6, 8,7, 2H), 7,62 (d, J = 8.4.1H), 7,72 (d, J = 8,4, 1H).
I
- 1236 ι
Príklad 90
2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolín
Výsledná látka sa pripraví z 2-(R)-(1-(2,5-bis(trifluórmetyl) fenyl)etenyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolínu z príkladu 89 za použitia podobného postupu ako v príklade 74.
Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 438 (M+H).
XH-NMR spektrum (HC1 soľ, dg-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d,
J = 8,7, 3H) , 3,88 (d, J = 11,8, 1H), 4,20 (dt, J = 3,7,
11,8, 1H) , 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04
(s, 1H), 7,23 (t, J = 8,8,2H), 7,55 (m, 2H) , 7, 77 (d, J =
8,1, 1H), 7,88 (d, J = 8,3, 1H), 10,1 (š.s., 1H).
P r í k 1 a d 91
2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenoxy)-3 -(S)(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylmorfolín
Výsledná látka sa pripraví z 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolínu z príkladu 90 za použitia podobného postupu ako v príklade 70, teplota topenia produktu je 162 až 168 °C. XH-NMR spektrum (dg-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,40 (dt, J = 3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J = 14,0, 1H) ,
2,86 (d, J = 11,5, 1H), 3,37 (d, J = 14,4, 1H), 3,48 (d, J = 2,7, 1H), 3,64 (d, J = 11,0, 1H), 4,11 (t, J = 9,8, 1H),
4,18 (d, J = 2,8, 1H), 5,16 (k, J = 6,2, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,8, 2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J =8,3, 1H), 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 11,25 (s, 1H) , 11,35 (s, 1H).
Príklad 92
2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3-(S)(4-fluórfenyl)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metylmorfolín
237
Výsledná látka sa pripraví z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolínu z príkladu 90 za použitia podobného postupu ako v príklade 17, teplota topenia produktu je 98 až 100 °C. Hmotnostné spektrum (CI): m/Z 519 (M+H).
1-H-NMR spektrum (dg-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 2,46 (dt, J = 3,26, 11,9, 1H), 2,89 (d, J = 11,0, 1H) , 3,16 (d, J = 13,9, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J =
10,5, 1H), 4,18 (d, J = 2,6, 1H), 5,14 (k, J = 6,4, 1H),
6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 8,36 (š.s.), 13,8 (s, 1H) .
Príklad 93
2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluórfenyl)-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metylmorfolín
Výsledná látka sa pripraví z 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolínu z príkladu 90 za použitia podobného postupu ako v príklade 83. Po prekryštalizovaní vzorky z vodného etanolu mal produkt teplotu topenia 203 až 205 °C.
•^H-NMR spektrum (dg-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,4, 3H), 2,25 (dt, J =3,1, 11,8, 1H), 2,58 (d, J =13,9, 1H),
2,88 (d, J = 11,6, 1H), 3,24 (d, J = 14,0, 1H), 3,35 (d, J = 2,7, 1H), 3,64 (dd, J = 9,6, 1H), 4,09 (t, J = 9,8, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,1, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Príklad 94
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín-N-oxid
Roztok 125 mg, 0,25 mmol 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)- 3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)me1
- 238 -
tyl)morfolínu v 10 ml metylénchloridu sa zmieša s 10 mg 80 až 85% kyseliny 3-chlórperóxybenzoovej a výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a odparok sa delí medzi 25 ml etylacetátu a 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 15 ml 0,1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 142 mg surového produktu. Rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 15 ml silikagélu sa pri použití zmesi metylénchloridu, metanolú a vody v objemovom pomere 95:5:0,5 získa 83 mg výsledného produktu. Výťažok je 64 % teoretickej hodnoty.
Hmotnostné spektrum (NH^-Cl): m/Z 519 (20 %, M+), 406 (90 %), 404 (100 %).
1H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz, ppm): δ 3,56 - 3,66 (m, 1H), 3,80 (br d, J = 10,0, 1H), 3,95 - 4,20 (m, 3H), 4,43 4,47 (m, 1H), 4,50 (d, J = 13,4, 1H), 4,86 - 4,94 (m, 3H), 7,32 (zrejmý s, 5H), 7,56 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (š.s., 1H), 12,15 (š.s., 1H).
Príklad 95
2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(3(4-(etoxykarbonyloxy-l-etyl)-5-οχο-1Η-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín
Zmes 250 mg, 0,5 mmol 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy ) - 3-(S)-fenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu, 70 mg, 0,5 mmol N,N-diizopropyletylamínu a 100 mg (1-chlóretyl)etylkarbonátu v 15 ml dichlóretánu sa 16 hodín varí pod spätným chladičom. Po tejto dobe je možné chromatografiou na tenkej vrstve dokázať, že reakcia ešte nie je ukončená. Dichlóretán sa nahradí toluénom, k reakčnej zmesi sa pridá ešte 70 mg N,N-diizopropyletylamínu a 100 mg (l-chlóretyl)etylkarbonátu a výsledná zmes sa 24 hodín varí pod spätným chladičom. Po tejto dobe sa pridá ešte 70 mg N, N-diizopropyletylamínu a 100 mg (l-chlóretyl)etylkarbonátu
239 a zmes sa ešte 24 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a delí sa medzi 25 ml etylacetátu a 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia, vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa spoja, vysušia sa síranom sodným a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 420 mg surového produktu vo forme peny. Rýchlou chromatografiou na stĺpci s obsahom 25 ml silikagélu sa za použitia metylénchloridu a izopropanolu v objemovom pomere 100:1 a potom 50:
vo výťažku 22 % získa 68 mg produktu.
Hmotnostné spektrum (ESI): m/Z 619 (15 %, M+l) , 575 (100 %). XH-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz, ppm): δ 1,38 (t, J = 7,0, 3H), 2,61 (dt, J = 3,0, 12,0, 1H), 2,90 (d, J = 11,5, 1H) , 3,03 (d, J = 15,5, 1H), 3,63 (d, J = 2,0, 1H), 3,66 - 3,71 (m, 2H), 4,20 (dt, J = 2,0, 11,5, 1H), 4,41 - 4,45 (m, 2H), 4,48 (d, J = 13,5, 1H), 4,71 (d, J = 2,0, 1H), 4,81 (d, J =
13,5, 1H), 7,34 - 7,48 (m, 5H), 7,47 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 10,1 (š.s., 1H).
13C-NMR (CDC13, 125 MHz, ppm): δ 14,2, 25,2, 50,7, 52,6, 59,2, 64,1, 64,5, 67,7, 69,7, 97,9, 121,5, 123,1 (k, J = 271), 127,2, 128,7, 129,1, 131,5 (k, J = 32,9), 136,0, 140,0, 146,8, 148,4, 152,3, 163,1.
Príklad 96
didraselná soľ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(4-monofosíoryl-5-oxo-lH-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu alebo didraselná soľ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(l-monofosforyl-5-oxo-lH-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu alebo didraselná soľ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(2-monofosforyl-5-oxo-lH-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu alebo
- 240 - didraselná soľ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxyfosforyl-lH-1,2,4triazolo)metyl)morfolínu
Roztok 450 mg, 0,84 mmol 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(tri-fluórmetyl)-fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxo1H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu v 20 ml THF sa pri teplote 0 °C zmieša s 0,84 ml, 1,0 M roztoku n-butyllítia v hexánoch. Výsledný roztok sa 5 minút mieša a potom sa k nemu pridá naraz 630 mg, 1,17 mmol tetrabenzylpyrofosfátu v tuhej forme. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a výsledná zmes sa extrahuje 50 ml etyléteru. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 25 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 25 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogénsulfátudraselného, 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a potom sa odparí vo vákuu. Surový dibenzylester sa rozpustí v 25 ml metanolu. K roztoku esteru sa pridá roztok 168 mg, 1,68 mmol hydrogénuhličitanu draselného a výsledná zmes sa hydrogenuje pri tlaku 0,28 MPa v prítomnosti 45 mg 10% paládia na aktívnom uhlí celkom 75 minút. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a reakčná nádoba a filtračný koláč sa dôkladne premyjú približne 200 ml metanolu, filtrát sa zahustí vo vákuu a vysuší sa. Odparok sa čiastočne rozpustí v metanole a prefiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu, čím sa získa 280 mg surového produktu. Táto tuhá látka sa delí medzi 40 ml etyléteru a 20 ml vody, zmiešaním vrstiev vznikne emulzia. Odstredením 15 minút pri 2800 otáčok/minút sa emulzia rozruší. Vodná vrstva sa oddelí a lyofilizuje, čím sa vo výťažku 33 % získa 188 mg zlúčeniny, ktorá bola identifikovaná ako didraselná soľ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-etoxy)-3-(S)-(4-fluór)-fenyl-4-(3-(4-monofosforyl-5-oxo-lH-
1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu v tuhej forme.
^H-NMR spektrum (CD^OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (t, J = 6,5,
- 241 3Η), 2,45 (zrejmý t, J = 8,1H), 2,80 (d, J = 14,0,1H),
2,92 (d, J = 11,5, 1H), 3,47 - 3,66 (m, 4H), 4,25 (zrejmý t,
J =11,5, 1H), 4,36 (d, J =1,5, 1H), 4,94 (k, J =6,6,1H),
7,05 (t, J =8,5, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,52 (š.s., 2H),7,71 (s, 1H).
13C-NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7, 52,3, 53,4, 60,5,
70,6, 73,7, 97,2, 116,1 (d, J = 21,9), 122,3, 124,6 (k, J = 271,0), 127,7, 132,3, 132,6, 132,8, 134,3, 145,2 (d, J = 11,0), 147,5, 159,0 (d, J = 10,1), 164,0 (d, J = 244,4).
Príklad 97 | soľ 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1-fosforyl-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolínu s bis(N-metyl-D-glukamínom)
Tetrabenzylpyrofosfát sa pripraví s výťažkom 71 % spôsobom podľa publikácie Khorana a Todd, J. Chem. Soc., 2257, 1953. Roztok 2,00 g, 3,7 mmol 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(tri-fluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1H,4H-5oxo-1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu a 2,80 g, 5,2 mmol tetrabenzylpyrofosfátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí na 0 °C. K ochladenej reakčnej zmesi sa za použitia injekčnej striekačky pridá 94 ml 1,0 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodíka, NaHMDS, celkom 9,4 mmol rýchlosťou jeden ekvivalent za hodinu pri udržovaní vnútornej teploty zmesi 0 ’C. Po skončenom pridávaní NaHMDS sa reakčná zmes zmieša ešte 15 minút pri 0 °C a potom sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje 300 ml etyléteru, éterový extrakt sa premyje 100 ml, 0,5 N vodného roztoku hydrogénsíranu sodného, 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu.
Roztok získaného surového dibenzylesteru v 50 ml metanolu, roztok 1,45 g, 7,4 mmol N-metyl-D-glukamínu v 10 ml vody a 200 mg 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora sa zmieša a zmes sa 2 hodiny hydrogenuje pri tlaku 0,28 MPa.
- 242 a reakčml metarozpustí
Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu celitu ná nádoba a filtračný koláč sa dôkladne premyjú 400 nolu. Filtrát sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa v 25 ml metanolu, k roztoku sa pridá 125 ml izopropanolu a zmes sa nechá stáť 30 minút pri teplote miestnosti. Vyzrážaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 75 ml izopropanolu a 75 ml etyléteru a 150 ml vody, zmiešaním vrstiev vznikne emulzia. Táto emulzia sa prenesie do skúmaviek na odstredenie s objemom 50 ml, odstredením 15 minút pri 3000 otáčkach/minútu dôjde k oddeleniu vrstiev. Organické vrstvy sa oddelia, vodné vrstvy sa spoja, prefiltrujú a filtrát sa lyofilizuje, čím sa získa 3,40 g soli 2-(S) - (1-(R) - (3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4-fluór)fenyl-4-(3-(1fosforyl-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)metyl)morfolínu s bis(N-metyl-D-glukamínom) ako amorfná tuhá látka. Pomocou HPLC je možné dokázať, že čistota produktu je vyššia než 99 %. •’'Η-NMR spektrum (CD^OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (t, J = 6,6,
3H), 2,46 (zrejmý t, J = 11,2, 1H), 2,72 (s, 6H) , 2,84 (d, J i, 4H), = 2,2, , 2H),
= 13,9, 1H), 2,94 (d, J = 10,3, 1H), 3,12 ; - 3 , 30 (m
3,42 - 3,83 (m, 14H), 4,19 - 4,25 (m , 3H), 4,35 (d, J :
1H), 7,04 (t, J = 8,5, 2H) , 7,30 (s , 2H) , 7,52 (š. s.
7,70 (s, 1H).
13C-NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm) : δ 24,7, 34,4, 52,3,
53,5, 60,5, 64,7, 69,9, 70, 4, 72, .0, 72,4, 72,6, 73,6,
116,2 (d, J = 21,9), 122, 3, 124,5 (k, J = 271 ,0) ,
147,5,
33,8), 134,2, 145,9,
132,3, 132,7 (k, J
163,9 (d, J = 245,3).
53.1,
97.1,
127,7,
158,9,
Príklad 98
Typické farmaceutické podľa vynálezu prostriedky s obsahom účinných látok
A: Kapsuly plnené suchou zmesou, obsahujúce látky v jednej kapsule mg účinnej
243 zložka množstvo v kapsule v mg účinná zložka laktóza stearan horečnatý po naplnení do kapsuly č. 1
194
200
Účinná zložka sa nechá prejsť sitom č. 60 a zmes laktózy a stearanu horečnatého sa nechá prejsť tým istým sitom do práškovej účinnej látky. Zmes sa potom mieša približne 10 minút a naplní do želatínových kapsúl č. 1.
B. Tablety
Typická tableta bude obsahovať 25 mg účinnej zložky, 82 mg vopred želatinizovaného škrobu podľa US liekopisu, 82 mg mikrokryštalickej celulózy a 1 mg stearanu horečnatého.
C. Čapíky
Typické čapíky, určené na rektálne podanie budú obsahovať 0,08 až 1,0 mg účinnej látky, 0,25 až 0,5 mg disodnovápenatého edetátu a 775 až 1600 mg polyetylénglykolu. Ďalšie zmesi, vhodné na prípravu čapíkov možno pripraviť tak, že sa napríklad nahradí edetát sodnovápenatý 0,04 až 0,08 mg butylovaného hydroxytoluénu a polyetylénglykol sa nahradí 675 až 1400 mg hydrogenovaného rastlinného oleja, napríklad zo skupiny Suppocire L, Vecobee FS, Vecobee M, alebo Vitepsol.
D: Injekčné prostriedky
Typický prostriedok na injekčné podanie bude obsahovať účinnú zložku, 11,4 mg bezvodého hydrogénfosforečnanu sodného, 0,01 ml benzylalkoholu a 1,0 ml vody, vhodnej na injekčné podanie.
244
Vynález bol opísaný v súvislosti s niektorými výhodnými uskutočneniami, je však zrejmé, že by bolo možné navrhnúť rôzne bežné zmeny, modifikácie, úpravy alebo náhrady niektorých stupňov, bez toho aby došlo k odchýleniu od zmyslu vynálezu .
Bolo by napríklad možné použiť iné dávky účinnej látky než tie, ktoré boli vyššie uvedené v dôsledku zmien odpovede liečeného chorého na účinnú látku pri ktoromkoľvej z vyššie uvedených indikácií, v ktorých zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť. Špecifická farmakologická odpoveď sa môže meniť v závislosti na zvolenej účinnej látke, na type nosiča, na type zvolenej liekovej formy a tiež na spôsobe podania a tieto^očakávané variácie alebo rozdiely vo výsledkoch je nutné brať do úvahy pri praktickom uskutočnení vynálezu. Je zrejmé, že takto vytvorené zmeny a modifikácie budú tiež patriť do rozsahu vynálezu.

Claims (26)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorých
R a sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -NR^R-LQ, kde a R1® sa nezávisle volia zo skupiny
i) atóm vodíka, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a iv) fenyl,
- 246
i) -NR9COR1B, kde R9 a majú vyššie uvedený vý- znam , j) -NR9CO2R1B, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam, k) -CONR^R1®, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uve- dený význam, D -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a m) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný
alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -CONR9R10, kde symboly R9 a majú vyššie uve- dený význam,
i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
j) -CO2r9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
4) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
5) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina, b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, c) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, e) atóm halogénu, f) kyanoskupina, g) nitroskupina, h) trifluórmetyl, i) -(CH2)m-NR9R1B, kde m, R9 a majú vyššie dený význam, j) -NR9COR1b, kde R9 a majú vyššie uvedený
247
znám, k) -NR^CC^RlO, kde symboly uvedený význam, R9 a r1® majú vyššie 1) -CONR^rIO, Symboiy r9 dený význam, a R10 majú vyššie uve- m) -CO2NR9R10, kde symboly uvedený význam, R9 a R maj u vyššie n) -COR, kde R9 má vyššie uvedený význam, o) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, .9 pričom môžu byť skupiny R a R3 spolu spojené za
vzniku uhlíkového kruhu zo skupiny
a) cyklopentyl,
b) cyklohexyl,
c) fenyl, pričom tento uhlíkový kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) -NR9R10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, iv) atóm halogénu a v) trifluórmetyl,
9 a pričom skupiny R a R môžu byť spojené za vzniku heterocyklického kruhu zo skupiny
a) pyrolidinyl,
b) piperidinyl,
c) pyrolyl,
d) pyridinyl,
e) imidazolyl,
f) furanyl,
g) oxazolyl,
h) tienyl a
i) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
- 248
i) alkyl s 1 až 6 i atómami uhlíka, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) -NR9R10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, v) atóm halogénu a vi) trifluórmetyl, sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atóm halogénu,
h) -Nr9rÍ0, kde R9 a majú vyššie uvedený vý- znam ,
i) -NR9COR10, kde R9 a majú vyššie uvedený vý- znam ,
j) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a majú vyššie uvedený význam,
k) -CONR9r10, kde symboly R9 a majú vyššie uve- dený význam,
Q Q
l) -COR , kde R má vyššie uvedený význam a
m) -CC^R^, kde R9 má vyššie uvedený význam,
3) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v al- 249
koxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogénu, h) -C0NR9R19, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uve dený význam, i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam, j) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
4) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
5) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
c) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,
e) atóm halogénu,
f) kyanoskupina,
g) nitroskupina,
h) trifluórmetyl,
i) -(CH2)m-NR9R19, kde m, R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
j) -NR9COR19, kde R9 a R19 majú vyššie uvedený význam ,
k) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
l) -CONR9R19, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
m) -CO2NR9R19, kde symboly R9 a R19 majú vyššie uvedený význam,
n) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
o) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
6) atóm halogénu,
7) kyanoskupina,
8) trifluórmetyl,
9) nitroskupina,
10) -SR14, kde R14 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
- 250
11) -SOR^4, kde má vyššie uvedený význam,
12) -S02R14, kde R14 má vyššie uvedený význam,
13) -NR9COR1®, kde R9 a R-^θ majú vyššie uvedený význam,
14) -CONR^CORlO, kde SymBOly R9 a R-^θ majú vyššie uvedený význam,
15) -NR^rIO, kde symboly R9 a R^O majú vyššie uvedený význam,
16) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a R1·® majú vyššie uvedený význam,
17) hydroxyskupina,
18) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
19) COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
20) CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
21) 2-pyridyl,
22) 3-pyridyl,
23) 4-pyridyl,
24) 5-tetrazolyl,
25) 2-oxazolyl a
26) 2-tiazolyl, “11 17 1 *3
R , RXi a R sa nezávisle volia z významov, uvedených pre
X *7 Q skupiny R , R' a R° alebo môžu znamenať -0X,
A sa volí zo skupiny
1) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituova
ný a) aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v al- koxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogénu, h) -NR9R^, kde R9 a R^® majú vyššie uvedený vý- znam , i) -NR9COR10, kde R9 a R^® majú vyššie uvedený vý- znam , j) -NR9CO2r10, kde symboly R9 a R^® majú vyššie
251 - uvedený význam,
k) -CONR^rIO, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam,
l) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a
m) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
2) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -CONR9r10 , kde symboly R9 a R^-θ majú vyššie uvedený význam,
i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
j) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
3) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
B znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa volí z nasledujúcich skupín
252 -
- 253 -
- 254 pričom heterocyklický zvyšok je okrem skupiny -X substituovaný ešte aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) atóm vodíka, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne tuovaný atómom halogénu, skupinou -CF3, -i bo fenylovým zvyškom, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) oxoskupina, v) hydroxyskupina, vi) tioxoskupina, vii) -SR9, kde R9 má vyššie uvedený význam, viii) atóm halogénu, ix) kyanoskupina, x) fenyl, xi) trifluórmetyl, xii) -(CH2)mNR9R10, kde m = 0, 1 alebo 2 a R9 ;
substiOCH3 alejú vyššie uvedený význam,
xiii) -NR9COR10, znám, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený vý- xiv) -CONR9R10, kde symboly R9 a rIQ majú vyššie uvede- ný význam, xv) -CO2R9, kde R ma vyššie uvedený význam, a xvi) -(CH2)m-OR9 , kde m a R9 majú vyššie uvedený vý- znám,
znamená 0 alebo 1,
sa a) volí zo skupiny -PO(OH)O“,M+, kde M+ je jednoväzbový katión, farmaceutický prij ateľný b) -P0(0~)2·2H+, c) -PO(O“)2.D2+, kde D2+ je farmaceutický prij ateľný dvojväzbový katión, d) -CH(R4)- PO(OH)O-.M+, kde R4 je vodík alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, e) -CH(R4)- PO(0)2.2M+, f) -CH(R4)-P0(0)2.D2+, g) -S03~,M+, h) -CH(R4)-S03~,M+,
255
i) -CO-CH2CH2-CO2,m+,
j) -CH(CH3)-0-C0-r5, kde R^ sa volí zo skupiny (iii) (iv)
CO2' M
CO2· M
- 256 -
k) atóm vodíka, za predpokladu, že v prípade, že p = 0 a žiadny zo
11 19 1 Ί symbolov R , R alebo R neznamená skupinu -0X, má X odlišný význam od atómu vodíka,
Y sa volí zo skupiny
l) jednoduchá chemická väzba,
2) -0-,
3) -S-,
4) -CO-,
5) -CH2-,
6) -CHR15- a
7) -CR15r16_, kjg r15 a ^16 sa nezávisle volia zo skupín
a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
v) fenyl, vi) -CN, vii) atóm halogénu, viii) -NR^rIQ, kde R9 a R^-θ majú vyššie uvedený význam, ix) -NR^COR^O, kde R9 a R-1-θ majú vyššie uvede- ný význam,
x) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, xi) -CONR9r10, symboly R9 a majú vyš- šie uvedený význam, xii) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam, xiii) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
b) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
257 -
iii) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, v) atóm halogénu, vi) -CN, vii) -no2, viii) -CFn, ix) - (CH2)m~NR9RÍd, kde m, R9 a R^-θ majú vyš- šie uvedený význam, x) -NR9COR10, kde R9 a R10 majú vyššie uvede- ný význam, xi) -NR9CO2r10, kde symboly R9 a R1® majú vyš- šie uvedený význam, xii) -CONR9r10, kde symboly B l9 a rIQ majú vyš- šie uvedený význam, xiii) -CO2NR9r10, kde symboly R9 a RÍ-θ majú vyš- šie uvedený význam, xiv) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam, xv) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
Z sa volí zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a
3) hydroxyskupina za predpokladu, že Y znamená -0-, je význam Z odlišný od hydroxyskupiny alebo v prípade, že Y znamená skupinu -CHR^·^-, môžu Z a R1^ spoločne tvoriť dvojitú väzbu.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom
a R3 sa nezávisle volia zo skupiny 1) atóm vodíka, 2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 3) alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka a 4) fenyl, R7 Q a R sa nezávisle volia zo skupiny 1) atóm vodíka, 2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 3) atóm fluóru,
258
4) atóm chlóru,
5) atóm brómu,
6) atóm jódu a
7) CF3, rH, a rI^ sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm fluóru,
2) atóm chlóru,
3) atóm brómu a
4) atóm jódu, znamená nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
B sa volí zo skupiny
259
ρ = 0 i X sa volí zo skupiny a) -PO(0H)0~.M+, kde M+ je farmaceutický prijateľný jednoväzbový katión, b) -P0(0’)2.2H+, c) -PO(O)2.D2+, kde D2+ je farmaceutický prijateľný dvojväzbový katión, d) -CH(R4)-P0(0H)0“.M+, kde R4 je vodík alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, e) -CH(R4)-PO(O)2.2M+, f) -CH(R4)-PO(O“)2.D2+, g) -S03.M+, h) -CH(R4)-SO3.M+, i) -C0-CH2CH2-C02“.M+, j) -CH(CH3)-O-CO-R3, kde sa volí zo skupiny
(i) Λ ζ\/ΝΗ3 + μ· ο
260 ® Á /-s
O CO2‘ M+ .
(iv)
Y znamená -0- , znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom Z znamená alkyl s 1 až
4 atómami uhlíka.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom Z znamená metyl.
- 261 -
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom A znamená metylénovú skupinu alebo skupinu vzorca -CH(CH3)-.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom sa B volí z nasledujúcich skupín:
262
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom sa -A-B volí zo skupiny
- 263 -
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom X znamená
a) -PO(O-)2.2M+, kde M+ je farmaceutický prijateľný jednomocný katión,
b) -P0(0)2-0^+. kde D^+ je farmaceutický prijateľný dvojmocný katión.
9. Zlúčenina podlá nároku 1, všeobecného vzorca II (II) alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok, v ktorých jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca III (III) alebo farmaceutický prijateľné soli týchto látok, v ktorých jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
- 264 -
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 zo skupiny:
1) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(4-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)(4-fluór)fenyl-4-(3-(1-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
3) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)- 3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(2-monofosforyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolo)metyl)morfolín,
4) 2- (R) - (1- (R) - (3,5-bis (trif luórmetyl) fenyl)etoxy) -3 - (S) - (4-fluór)fenyl-4-(3-(5-oxyfosforyl-lH-l,2,4-triazolo)metyl)morfolín,
5) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)- (4-fluór)fenyl-4-(3-(1-fosforyl-5-oxo-4H-l,2,4triazolo)metyl)morfolín, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 11, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1-monofosforyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazolo)metyl)morfolín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 11, v ktorom farmaceutický prijateľnou soľou je soľ s bis(N-metyl-D-glukamínom).
14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 11, sol 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-etoxy)-3-(S)-(4fluór)fenyl-4-(3-(1-monofosforyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazolo)metyl)morfolínu s bis(N-metyl-D-glukamínom).
265
15. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, zo skupiny:
- 266 - kde K+ je farmaceutický prijateľný katión.
16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde K+ znamená zvyšok N-metyl-D-glukamínu.
17. Zlúčenina podľa nároku 15, vzorca +K Ό-ρ +Κ ΌΖ v ktorom K+ znamená farmaceutický prijateľný katión.
18. Zlúčenina podľa nároku 17, N-metyl-D-glukamínu.
kde
K+ znamená zvyšok
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa náro ku 1 .
20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický prijateľný nosič obsahuje vodu.
21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický prijateľný nosič obsahuje fyziologický roztok chloridu sodného.
22. Spôsob antagonizácie účinku zlúčeniny P v mieste jej receptora alebo blokovanie receptora pre neurokonín-1 u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa podávajú zlúčeniny podľa nároku 1 v účinnom množstve.
23. Spôsob liečenia alebo prevencie bolestivých stavov alebo vnímania bolesti v spojení s migrénou u cicavcov, v yznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
- 268 -
24. Spôsob liečenia diabetickej neuropatie, periférnej neuropatie, neuropatie pri AIDS alebo po chemoterapii alebo neuralgie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
25. Spôsob liečenia alebo prevencie astmy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, prípadne v kombinácii s antagonistami receptora neurokininu-2 alebo agonistami P2-adrenergných receptorov.
26. Spôsob liečenia cystickej fibrózy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
27. Spôsob liečenia alebo prevencie nútenia na zvracanie alebo zvracania u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
28. Spôsob liečenia alebo prevencie artritídy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
29. Spôsob výroby zlúčeniny nároku 1 všeobecného vzorca I podľa (I)
269 alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
R a R sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -NR9R10, kde R9 a R10 sa nezávisle volia zo sku-
piny i) atóm vodíka, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a iv) fenyl, -NR9i COR10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený vý-
j) znám, -NR9CO2R10, kde symboly R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, k) -CONR9R10, kde symboly R9 a R10 majú vyššie uve- dený význam, D -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a m) 9 j 9 x v v · -CC^R » kde R7 ma vyššie uvedený význam, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný
alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom subs tituentov zo skupiny a) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v al koxylovej časti, e) fenyl,
- 270 -
4)
5)
f) kyanoskupina,
g) atóm halogénu,
h) -CONR9r10, kde symboly R9 a R·*·® majú vyššie uvedený význam,
i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
j) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
c) alkylovú skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,
e) atóm halogénu,
f) kyanoskupina,
g) nitroskupina,
h) trifluórmetyl,
i) - (CH2)m-NR9R10, kde m, R9 a R^-θ majú vyššie uvedený význam,
j) -NR9COr10 , kde R9 a R^-θ majú vyššie uvedený vý- znam ,
k) -nr9co2r10, , kde symboly R9 a r1® majú vyššie D uvedený význam, -CONR9R10, kde symboly R9 a R·*-9 majú vyššie uve-
dený význam,
-CO2NR9r10, kde symboly R9 a majú vyššie
m) uvedený význam,
n) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
o) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, alebo môžu byť skupiny R a R spolu spojené za
vzniku uhlíkového kruhu zo skupiny a) cyklopentyl, b) cyklohexyl, c) fenyl, pričom tento uhlíkový kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný aspoň jedným substituen- tom zo skupiny
271
i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) -NR1 2 * * * * * * 9R10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, iv) atóm halogénu a v) trifluórmetyl,
alebo skupiny R a R môžu byť spojené za vzniku heterocyklického kruhu zo skupiny
a) pyrolidinyl,
b) piperidinyl,
c) pyrolyl,
d) pyridinyl,
e) imidazolyl,
f) furanyl,
g) oxazolyl,
h) tienyl a
i) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) -NR9R10, kde R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, v) atóm halogénu a vi) trifluórmetyl, sa nezávisle volia zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v al- koxylovej časti,
272
e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogénu, h) -NR9r1Q, kde R9 a R^9 majú vyššie uvedený vý- znám, i) -NR9COR10, kde R9 a R^® majú vyššie uvedený vý- znám, j) -NR9CO2R10, kde symboly R9 a Vk 1 í J ·/ V V ♦ R maj u vyššie uvedený význam, k) -CONR9R^0, kde symboly R9 a R^O majú vyššie uve- dený význam, 1) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam a m) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný
alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atóm halogénu,
h) -CONR9R10, kde symboly R9 a majú vyššie uve- dený význam,
i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
j) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
4) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
5) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
c) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,
e) atóm halogénu,
f) kyanoskupina,
- 273 -
g) nitroskupina, h) trifluórmetyl, i) -(CH2)m-NR9Rl®, kdg p9 a B10 majú vyššie uve- dený význam, j) -NR9COr!0, kde R9 a R^® majú vyššie uvedený vý- znam , k) -NR9CO2R1®, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvedený význam, D -CONR9R1®, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uve- dený význam, m) -C02NR9R1®, kde symboly R9 a R^® majú vyššie uvedený význam, n) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam, 0) -C02R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
6) atóm halogénu,
7) kyanoskupina,
8) trifluórmetyl,
9) nitroskupina,
10) -SR^4, kde R^4 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka,
11) -SOR^4, kde R·^4 má vyššie uvedený význam,
12) -SC^R^4, kde R·1·4 má vyššie uvedený význam,
13) -NR^COR^O, kde R9 a R^® majú vyššie uvedený význam,
14) -CONR9COR10, kde symboly R9 a R^® majú vyššie uvedený význam,
15) -NR9r10, kde symboly R9 a R^® majú vyššie uvedený význam,
16) -NR9C02R10, kde symboly R9 a R^® majú vyššie uvedený význam,
17) hydroxyskupina,
18) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
19) COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
20) CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
21) 2-pyridyl,
22) 3-pyridyl,
23) 4-pyridyl,
24) 5-tetrazolyl,
- 274 -
25) 2-oxazolyl a
26) 2-tiazolyl,
R11, R12 a R13 sa nezávisle volia z významov, uvedených pre skupiny R6, R7 a R8 alebo môžu znamenať -0X,
A sa volí zo skupiny
1) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) oxoskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
e) fenyl,
f) -CN,
g) atóm halogénu,
h) -NR^R1®, kde a R1® majú vyššie uvedený vý- znam ,
i) -NR^COR1®, kde R^ a R1® majú vyššie uvedený význam ,
j) -NR^>CO2R1®, kde symboly a R1® majú vyššie uvedený význam,
k) -CONR^R1®, kde symboly a R1® majú vyššie uvedený význam,
l) -COR^, kde má vyššie uvedený význam a
m) -CO2r9, kde má vyššie uvedený význam,
2) alkenyl s 2 až' 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
a) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v al koxylovej časti, e) fenyl, f) kyanoskupina, g) atóm halogénu, h) -CONR^R1®, kde symboly a R1® majú vyššie uve
275 dený význam,
i) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
j) -CC^R^, kde R9 má vyššie uvedený
3) alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
B znamená heterocyklickú skupinu, ktorá sa júcich skupín význam, volí z nasledu-
N=N
276 -
Η
X
Η
X
277 pričom heterocyklický zvyšok je okrem skupiny -X substituovaný ešte aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) atóm vodíka, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, skupinou -CF3, -OCH3 alebo fenylovým zvyškom,
iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka iv) oxoskupina, v) hydroxyskupina, vi) tioxoskupina, vii) -SR9, kde R9 má vyššie uvedený význam viii) atóm halogénu, ix) kyanoskupina, x) fenyl, xi) trifluórmetyl, xii) - (CH2)mNR9R10, kde 111 = 0, 1 alebo 2 a
jú vyššie uvedený význam,
xiii) -NR9COR10, kde R9 a majú vyššie uvedený vý- znám, xiv) -CONR9R10, kde symboly R9 a R1® majú vyššie uvede- ný význam, xv) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam, a xvi) -(CH2)m-OR , kde m a R9 majú vyššie uvedený vý-
znám, znamená 0 alebo 1, sa volí zo skupiny
a) -PO(OH)O,M+, kde M+ je farmaceutický prijateľný jednoväzbový katión,
b) -P0(0“)2.2H+,
c) -P0(0)2.D2+, kde D2+ je farmaceutický prijateľný dvojväzbový katión,
d) -CH(R4)-PO(OH)O”.M+, kde R4 je vodík alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) -CH(R4)-PO(O’)2.2M+,
f) -CH(R4)-PO(O-)2.D2+,
g) -so3-.m+,
h) -CH(R4)-SO3.M+,
278
i) -co-ch2ch2-co2“.m+,
j) -CH(CH3)-O-CO-R^, kde R^ sa volí zo skupiny (iii)
C02· M (iv) (vi) /-0
C02· M +
-C02' M +
C02· M +
279
k) atóm vodíka, za predpokladu, že v prípade, že p = 0 a žiadny zo symbolov R11, R^2 alebo R13 neznamená skupinu -0X, má X odlišný význam od atómu vodíka,
Y sa volí zo skupiny
l) jednoduchá chemická väzba,
2) -0-,
3) -S-,
4) -CO-,
5) -CH2-,
6) -CHR15- a
7) -Cr15r1-6_ , fc-jg ^15 a r16 sa nezävisle volia zo skupín
a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, v) fenyl, vi) -CN, vii) atóm halogénu, viii) -NR9r10, kde R9 a R^ majú vyššie uvedený význam, ix) -NR9COr!0 , kde R9 a R^-θ majú vyššie uvedený význam, x) -NR9CO2r10, kde symboly R9 a R^8 majú vyššie uvedený význam, xi) -CONR^-'O, kde symboly R9 a R18 majú vyššie uvedený význam, xii) -COR9, kde R9 má vyššie uvedený význam, xiii) -CO2R9, kde R9 má vyššie uvedený význam,
b) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,
280
iii) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, v) atóm halogénu, vi) -CN, vii) -no2, viii) -CF3> ix) - (CH2)m-NR9RÍ0, kde m, a R3-® majú vyš šie uvedený význam, x) -NR^COrIO , kde R^ a R-^θ majú vyššie uvede ný význam, xi) -NR^C02R10, kde symboly R^ a R3^ majú vyš šie uvedený význam, xii) -C0Nr9rÍ®, kde symboly R^ a R3-® majú vyš šie uvedený význam, xiii) -CO2Nr9rÍ0, symboly R^ a majú vyš šie uvedený význam, xiv) -COR^, kde má vyššie uvedený význam, xv) -CO2r9, kde má vyššie uvedený význam,
Z sa volí zo skupiny
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a
3) hydroxyskupina za predpokladu, že v prípade, že Y znamená -0-, je význam Z odlišný od hydroxyskupiny alebo v prípade, že
Y znamená skupinu -CHRF^-, môžu Z a RF^ spoločne tvoriť dvojitú väzbu, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
281 kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v hlavnom nároku s tou výnimkou, že X má význam, odlišný od atómu vodíka, s príslušným reakčným činidlom na prenos v prítomnosti vhodnej bázy po dobu, dostatočnú pre vznik zlúčeniny všeobecného vzorca I.
SK1123-96A 1994-03-04 1995-02-28 Compounds antagonizing tachykinin receptors for morpholine, pharmaceutical composition containing them, producing metod and their use SK112396A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04
PCT/US1995/002551 WO1995023798A1 (en) 1994-03-04 1995-02-28 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK112396A3 true SK112396A3 (en) 1997-03-05

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1123-96A SK112396A3 (en) 1994-03-04 1995-02-28 Compounds antagonizing tachykinin receptors for morpholine, pharmaceutical composition containing them, producing metod and their use

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (sk)
EP (1) EP0748320B1 (sk)
JP (1) JP3073770B2 (sk)
KR (1) KR977001713A (sk)
CN (1) CN1075812C (sk)
AT (1) ATE227722T1 (sk)
AU (1) AU700611B2 (sk)
BG (1) BG62811B1 (sk)
BR (1) BR9507046A (sk)
CA (1) CA2183250C (sk)
CO (1) CO4340689A1 (sk)
CZ (1) CZ288241B6 (sk)
DE (2) DE122008000037I1 (sk)
ES (1) ES2184794T3 (sk)
FI (1) FI963450A0 (sk)
FR (1) FR08C0019I2 (sk)
HR (1) HRP950099A2 (sk)
HU (1) HUT76324A (sk)
IL (1) IL112778A0 (sk)
LV (1) LV11688B (sk)
MX (1) MX9603845A (sk)
NO (1) NO310074B1 (sk)
NZ (1) NZ282586A (sk)
PL (1) PL180522B1 (sk)
RU (1) RU2170233C2 (sk)
SK (1) SK112396A3 (sk)
TW (1) TW385308B (sk)
WO (1) WO1995023798A1 (sk)
YU (1) YU14495A (sk)
ZA (1) ZA951780B (sk)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU767123B2 (en) 1999-02-24 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
KR20070007075A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
JP2008509909A (ja) * 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
KR100902425B1 (ko) 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
PL1863767T3 (pl) 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8080656B2 (en) * 2005-10-05 2011-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of aprepitant
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
CA2640966A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1993598A2 (en) * 2006-02-15 2008-11-26 Tika Läkemedel AB Methods of manufacturing corticosteroid solutions
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) * 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
ATE517100T1 (de) 2007-08-07 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidinarylether als nk3-rezeptorantagonisten
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
RU2011141794A (ru) 2009-03-17 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Амидное производное
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011045817A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
US20130245253A1 (en) * 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101265451B1 (ko) * 2010-07-13 2013-05-22 노파르티스 아게 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
DK2663561T3 (en) 2011-01-13 2016-06-06 Novartis Ag New heterocyclic derivatives and their use in treating neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
US11072632B2 (en) * 2011-03-25 2021-07-27 UNIVERSITé LAVAL Inhibitors of 17β-HSD1, 17β-HSD3 and 17β-HSD10
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
ES2701400T3 (es) * 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
HUE051147T2 (hu) 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP2016500365A (ja) * 2012-10-29 2016-01-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ビマトプロストおよびプロストアミドのリン酸エステル
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
AU2013386732B2 (en) * 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015065919A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Treatment of metastatic prostate cancer
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
JP2017502973A (ja) * 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
WO2017093899A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
SI3436022T1 (sl) 2016-04-01 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PL3435980T3 (pl) 2016-06-06 2020-05-18 Helsinn Healthcare Sa Fizjologicznie zrównoważone preparaty fosnetupitantu do wstrzykiwania
MA45598B1 (fr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc Stéroles 24-hydroxylés substitués en position 11 pour le traitement des maladies liées au récepteur nmda
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
TWI815800B (zh) 2016-10-18 2023-09-21 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
EP3529256B1 (en) 2016-10-18 2023-08-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MA51658A (fr) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corp Association comprenant un antagoniste de nk1 et méthode de traitement de synucléinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN116546973A (zh) 2020-11-19 2023-08-04 日本化药株式会社 含有发生血管障碍的水溶性药物的组合物、含有发生血管障碍的水溶性药物的给药液调制用溶液、试剂盒、血管障碍抑制剂和含有非离子型表面活性剂的溶液
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
TW199890B (sk) * 1988-05-23 1993-02-11 Glaxo Group Ltd
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
JPH0772175B2 (ja) * 1990-09-28 1995-08-02 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5242930A (en) * 1991-02-11 1993-09-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
US5716942A (en) 1998-02-10
CN1147254A (zh) 1997-04-09
KR977001713A (ko) 1997-04-12
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
IL112778A0 (en) 1995-05-26
TW385308B (en) 2000-03-21
NO963675L (no) 1996-11-04
US5691336A (en) 1997-11-25
AU1975095A (en) 1995-09-18
NZ282586A (en) 1998-07-28
PL316143A1 (en) 1996-12-23
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
BG100798A (bg) 1997-03-31
BR9507046A (pt) 1997-09-09
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
AU700611B2 (en) 1999-01-07
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
NO310074B1 (no) 2001-05-14
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
LV11688B (en) 1997-06-20
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
MX9603845A (es) 1997-07-31
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
FI963450A (fi) 1996-09-03
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
YU14495A (sh) 1999-07-28
ZA951780B (en) 1995-11-15
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
FR08C0019I1 (sk) 2008-07-18
NO963675D0 (no) 1996-09-03
HUT76324A (en) 1997-08-28
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
CA2183250C (en) 2006-03-21
CN1075812C (zh) 2001-12-05
LV11688A (lv) 1997-02-20
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
US5780467A (en) 1998-07-14
US5512570A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK112396A3 (en) Compounds antagonizing tachykinin receptors for morpholine, pharmaceutical composition containing them, producing metod and their use
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists