TW385308B - Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists - Google Patents

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TW385308B
TW385308B TW084101736A TW84101736A TW385308B TW 385308 B TW385308 B TW 385308B TW 084101736 A TW084101736 A TW 084101736A TW 84101736 A TW84101736 A TW 84101736A TW 385308 B TW385308 B TW 385308B
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Jeffrey J Hale
Sander G Mills
Malcolm Maccoss
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Merck & Co Inc
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Α7 Β7 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月） ;^ >^/Ό·
五、發明説明（>/0) (.讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (9 8 % )如感光固體之標題化合物。另外，二甲基鈦西蒽可 由甲基氯化鎂製備。二甲基鈦西蒽可在0 °C 貯存於甲笨溶 液至少二個星期不會有顯著的化學降解。 aH NMR(CDC13, 200 MHz, ppm)： 5-〇.15(s, 6H), 6.60 (s，1 0 H ) ° 步 2-(R)-(l-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）-乙烯基氧 )--W S )-茏某-4 -笮某嗎_ 在油浴中8 0 υ時攪拌2 . 5 0克（4. . 9毫莫耳）2 - ( R )-( (3，5 -雙（三氟-甲基）苄醯氧基）---(S )-笨基-4 -苄基嗎 啉（來自實例6 7 )及2 . 5 0克（1 2 . 0毫莫耳）二甲基钛西蒽 (來自實例6 8之步驟A )於3 5毫升，1 : 1 ν / ν TH F / .甲笨的 溶液達1 6小時。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。用3 ; 1 ν / ν己烷/二氯甲烷當作溶析劑並在1 5 0克矽膠上行驟層 析Μ產生1 . 7 1克（6 9 % )如固體的標題化合物。另外，產物 可由甲醇結晶，接著鈦殘渣沈澱而分離。質譜（F A Β ): m/z 508(M+H, 25%) XH NMR(CDC 1 3, 400 MHz, p p in) ： 0' 2 . 4 2 (d t , J = 3.6, 12.0, 1H), 2.89(app d, J=11.6), 2.92(d, J=13.6, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1H), 3.6卜3.66(m, 1H), 3.73(d, J=2.8)， 1H), 4.00 (d, J = 13.6, 1H), 4.09 (dt, J=2.4, 11.δ, 1H), 4.75 (d, J = 2.8, 1H), 4.79(d, J = 2.8, 1H), 5.36 (d, J = 2.4 ,1H), 7.23-7.41(ni, 7H), 7.63(app, d, J = 7 .2, 2H), 7.79(s, 1H)， 7.91(s, 2H)。 分析 對C27H23FeN〇2i計算值： 213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _ ___B7_ 五、發明説明（1 ) 發ffK昔暑 止痛在歷史上已藉由具成頫性之鴉片製劑及類似物於中 樞神烴糸统，及於周圍神經糸統藉由具胃副作用之環氧合 酶抑制劑達到。P物質拮抗劑可在中樞及周圍引發止痛。 此外，P物質拮抗劑為抑制神經發生之發炎。 供P物質（神經激肽-1 ; NK-1)之神經肽受體廣泛分佈 於整個晡乳類神烴糸統（尤其腦及脊髓神經節）、循環条 ^統及周圍姐織（尤其十二指腸及空腸）且涉及調節許多不 同的生物學過程。此包括嗅覺、視覺、聽覺及疼痛之感覺 識別、移動控制、胃運動性、血管舒張、流涎及排尿（B. Pernow, Pharmacol ♦ Rev.，1983，35. 85-141) 〇 HK1 與 NK2受體亞型渉及突觸傳遞（Laneuv i 1 le等人，Li fP SjzX. , 42 ： 1 295 - 1305 (1 988 ) ) 〇 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 供P物質之受體為許多G蛋白質-偶聯之受體之超族群 (superfaiaily)。此超族群K活化配位體及生物之機能之 觀點為極不同之受體群。除了速激肽受體外，此受體超族 群包括視蛋白、腎上腺素能的受體、蕈毒鹼的受體、多巴 胺受體、5-羥色胺受髏、甲狀腺刺激激素受體、促黃體生 成激素-絨毛膜促性腺激素受體、致癌基因拉司（ras)之 '產物、酵母交配因子受體，網柄爾cAMP受體及供其他激 素之受體K及神經傳遞素（參見A. D. Hershey等人 B io—Lt Chftm, , 1991 , Z1L·, 4366-4373) 〇 P物質（本文亦稱為、、SP")為天然產之十一肽》羼於 肽之速激肽族，後者之如此命名乃因彼等對血管外之平滑 -4- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） Α7 Β7 修正> , ύ 補充$ 4.04(d, J=2.4, 1H), 4.14(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.48(d, J = 2.4, 1H), 4.90U，J = 6.8, 1H)，7.21-7.32 (m, 7H), 7.64(s, 1H)。 分析 對C 2 〇 Η i 9 F s N 0 2之計算值： C，57.28; H，4.57; N，3.34; F,27.18。 實測值：C , 5 7 . 4 1 ; H，4 . 6 1 ; N , 3 . 2 9 ; F , 2 7 . 2 3。 富例70 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基） -3 - ( S )-苯基-4 - Π 5 -氬某-1 . 2 · 4 -二唑沛）甲基P馬瞅 步—ΙΑ—: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基-4 - (2-(N -甲羧基-乙醯胖腙 # ) 睚撕:_ 在室溫下攪 (三氟 69)， 3 , 5 -雙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自實例 乙醯脒 耳）N， 外，烷 空中濃 及2 5毫 用 50 : 1 50克的 題化合 步驟B : 腙（來 N-二異 化作用 縮反應 升之水 :0 . 1 之 矽膠上 物。 拌9 45毫克 甲基）苯基 447毫克（ 自實例4 5之 丙乙基胺於 可用碳酸鉀 混合物並將 。分隔有機 二氯甲烷/ 行驟層析Μ (2. 3毫莫耳）2- (R)- (1- (R)-( )乙氧基）-3 - ( S )-笨基嗎啉（來 2 . 7毫莫耳）Ν -甲羧基-2 -氯-步驟A )，及0 . 7 δ毫升（4 . 5毫莫 1 7毫升乙腈的溶液達2 0小時。另 當作鹼，於二甲亞砸中進行。真 殘餘物分配於6 0毫升的二氯甲垸 層，Μ硫酸鎂乾燥並真空濃縮。 甲醇/氫氧化銨當溶析劑並在 產生1 . 1 2克（9 0 )如泡沫體的標 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3，5 -雙（三氟甲基）苯基）乙 -215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Γ裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7 五、發明説明（2 ) ’ 肌姐織之迅速的致使收縮作用。速激肽藉由保留之羧基末 端順序Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2區別。除了 SP外，已知之 哺乳類之速激肽包括神經激肽A與神經激肽B 。目前之命 名對供SP及神經激肽A及神經激肽B之受體分刖定名為 HK-1 ' NK-2R HK-3 〇 更特定言之，P物質為哺乳類中產生之藥理學上具活性 之神經肽，且具有特性之胺基酸順序說明於下：（Chang等 '人》Nature New Biol.' 86(1971); D. F. Veber 等 人，笔顾惠菊丨謓4 . R80 . 283 _ ) 〇 Ρ物質係哺乳動物製造藥理活性之神經肽作為血管擴張 劑、抑制劑、刺激流涎及產生增加之微血管透過性。其亦 能在動物產生痛覺缺失及痛覺過敏，依劑量及動物之疼痛 反應性而定（參見 R._C.A. Frederickson 等人，S_c .i..e.n_gj£-> IM_, 1359 (1978) ; P. Oehme等人，Science. 208, 305 (1980))並在感覺傳遞及疼痛識別中擔任任務（T. M. J e s s e 1 1 , A d v a n . R i ο n h ft m . Psychopharmacol . 28. 1 89 (1 98 1 ))。例如，P物質咸信涉及痛感之神經傳遞 [Otsuka等人，於1982年Ciba基金研討會91, 13-34 ，神 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項真，L舄本頁) 經糸統中之P物質、、P物質作為脊髓與交感神經節中之感 覺傳遞素之任務〃（由Pitman出版）及Otsuka與¥81188卜 sawa，、、P物質作為疼痛傅遞素嗎？ 〃 TIPS ( 1987年12月 .)1506-510]。特定言之，P物質已顯示渉及镐頭痛之疼 痛傳遞（參見 B.E.B. Sandberg 等人》J。LLCJiaJ一οΧ Medicinal nhPmi«t. r>v. 2A., 1009(1 982) ； M.A. Moskow- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（21 o x 297公釐） Α7 Β7 第841 Ο 17313號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月 五、發明説明 修正. 一事mu,
I L· 月1 a| 氧基）-3-(S) -笨基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 ) 甲甚嗎瓶_；_ 加熱迴流 1.01 克（1.8 毫莫耳）2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙 （三氟 甲基） 笨基） 乙氧基 ）-3-(S)_ 苯基 -4-(2-(N-甲 羧乙醯胖腙並）嗎啉（來自實例7 0之步驟A )於1 5毫升二甲 笨的溶液達2小時。二異丙乙基胺任意存在。冷卻反應混 合物並在真空中濃縮。用50:1:0.1之二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨當作溶析劑並在5 0克的矽膠上行驟層析Μ產生7 8 1 毫克（7 6 % )如固體之標題化合物。一旦冷卻反應混合物亦 可直接分離粗產物。由熱的甲醇（活性碳脫色）及水研製 中结晶可產生純化產物。 質譜（FAB) m/Z 517(Μ+Η, 18%)， 178(100¾)。 1H NMR(CDCls, 400 MHz, ppm)： S1.47(d, J=6.8), 2.01-2.05(ηι, 2H), 2.55(dt, J = 3.6, 12.0, 1H), 2.91 (d, J=10.8, 1H), 2.95(d, J=14.8, 1H), 3.49(d, J= 2.4， lH)’.3.65(d, J=14.8, 1H), 3.69(d, J=10.8， 1H), 4.29(dt, J=2.4, 10.0), 4.38(d, J=2.8, 1H), 4.88(q, J = 6.8, 1H), 7.14(s, 2H), 7.33 - 7.40 ( m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5H), 7.62(s, 1H), 9.91(br s, 1H), 10.16(br s, 1H)
O 分析 對C23H22FeN4〇3之計算值： C,53.49; H，4.06; N,10.85; F.22.07。 實測值：C.53.64; H,4,33; Ν,ΙΟ.81; F，22.27。 窨例7 1 -216- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A 7 _ B7 _ 五、發明説明（5 ) i t z，fronds PharmafTol . S c i . > 13—· 307-311 (1992)，及 關節炎（Levine 等人 S_c_LejLiLS_，2 26 547-5 49 (1984)» M. Lot2 等人 893-895 (1987))。速激肽亦已 涉及胃腸（GI)失調及GI道之病如發炎性腸病，（參見 Mantyh 等人，Re u ro_s c i e_n_c_e_> 2i( 3)，8 1 7 - 3 7 (1 9 8 8 )及 D. Regoli於、、叢集性頭痛之傾向〃 F. Sicuteri等人編 輯 » Elsevier Scientific Publishers， Amsterdam, P p , 85-95 1 987 0 及水腫「Trends Pharmacol. Sc i 1 . S*，334-341.(1988) » F.D. Tatersall 等人.，Ru r. J . Pharma^o1 . . 250 ‘ R5-R6 (1993)] 〇 亦假設有關節炎之神經發生機制》於其中P物質可擔任 任務（Kidd等人，於The Lancet, 1989年11月11日之 > 對 於對稱性關節炎之神經發生機制〃及Gronb 1 ad等人於L·-Lh-eumato 1 (1988) 15(12) 1807-10)中之 * 於具風濕性 關節炎及骨關節炎病人之關節滑液中之神經肽〃。因此》 P物質咸信渉及如風濕性關節炎及骨關節炎之病中之發炎 性反應（O'Byrne 等人 》 Arthritis and Rheumatism (1 990) 1023-8)] 〇 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 證據顯示速激肽受體拮抗劑可用於疼痛、頭痛、（尤其 是偏頭痛），阿玆海默症，多發性硬化，嗎啡脫糠之減弱 ，心血管改變，水腫（如由熱傷害引起之水腫，慢性發炎 症（如風濕性關節炎》氣喘/支氣管過度反應）及其它呼 吸道疾病包括過敏性粦炎，腸道之發炎症包括潰瘍性結腸 炎及柯享（Chrohn)症，眼部損傷及眼部發炎症，增生性玻 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 4ί 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） 五、發明説明（》〇)
C-59,06 H-4.96 N-12.52 F-12.74 實測值：C-58.84 Η-5.17 Ν-12.37 F-12.50 富例7 8 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S )-笼某-4 - Π - ( 5 -氬某-1 · 2 · 4 -二唑郝）申某眶版:_ 走驟.A : 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 睚啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯基-苯基 使用相似於6 7 - 6 9之步驟，K 4 4 %產率由3 - ( S )-笨基 -4 -苄基-2 -嗎啉酮（來自實例1 4 )製備標題化合物。 ^-H NMR(CDCl3, 400 MHz, pphi)：5 1.38(d, J = 6.6, 3H), I. 90(br s, 1H), 3.17(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.18 (dt, J=3.6, 12.7, 1H), 3.58(ddd, J-l.l, 3.8, II. 2, 1H), 4.02(d, J=2.3, 1H), 4.11(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.44(d, J=2.3, 1H), 4.78(q, J=6.6, 1H), 6,29(d, J=9.2, 1H), 6.85(s, 1H), 7.03(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.26(tn, 2H), 7.26-7.3 (m, 3H)° 分析： 對C a. s Η a 3 F 4 N i 0 2之計算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C-61.75 H-4.93 N-3.80 F-20. 63 實測值：C - 6 1 . 7 8 H - 5 . 1 4 N - 3 . 7 1 F - 2 0 . 3 5 步驟B ·· 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 -氟）-5 -(三氟甲基）苯基）-乙 氧基）_3_(S)_笨基-4.-(3-(5 -(氧基-1,2,4-三唾 並）申某眶瞅 使用相似於實例7 0之步驟，K 7 7 %產率由2 - ( R ) - ( 1 - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 璃狀視網膜病、過敏性腸道症候群及膀胱功能之病症，包 括膀胱炎與膀胱迫肌反射過強可見於a速激肽受體及速激 肽受體括抗劑〃，C,A. Maggi, R. Patacchini , P. Rovero 及 A. Giachetti，.1 . Anton . Pharmacol ‘ 13 · 23-93(1993)，亦見 R. M. Snider 等人.，Ch em. I n d.， 1丄，792-794 (1991)。單獨神經激肽-1受體拮抗劑或結合 (血管）舒緩激肽受體拮抗劑亦可用於預防及治療尿道下 ^方之發炎病況（尤其是膀胱炎）[Giuliani等人.，
Urology. 1_5立，1014-1017 ( 1993)]。咸信速激肽拮抗劑 為有用之其他疾病方面為過敏情況（Hamel et等人* Can . L·_EJbJL〇La..g...o 1 ._P..LY...S i q,I ,. (1988)处 1361-7)，免疫調節 (Lotz 等人，g,c i etULS. (1 988 ) 1218-21 , Kimba 1 1 等 人，J Immunol . (1 988 ) 1 41 (1 0) 3564 -9及 A .
Perianin等人，B i 〇 c h e m. B i o d h v s . Res. C o m m u n. 161 520 (1 989))手術後疼痛及噁心[C. Bountra等人，
Eur. J. Pharmacol . , 24 9 ‘ R3-R4 (1 993)> F.D. Tattersall 等人.，Neur〇pharmaco 1 ngv . 33, 259-260 ( 1994)]，血管擴張、支氣管痙孿、内臓之反射或神經元控 制（Mantyh 等人，P N A $ ( 1 9 8 8 ) 3 23 5 - 9 )及於阿玆海 默型、阿玆海默氏病及唐氏（Downs)症候群之老年性痴呆 中可能地藉由停止或減慢/3 -澱粉狀蛋白-媒介之神經變 性變化（Yankner等人，Science. (1990 ) 25 0 . 279-82)。 P物質亦可於脫髓鞘病如多發性硬化及肌萎縮性外側硬化 中擔任任務[J. Luber-Narod等人，將於C.I.N.P. -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS') A4» ( 210^97公釐） (請先聞讀背面之注意事項參4W本育)
第8 4 1 0 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月）
五、發明説明（对°) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 比之二氯甲烷/甲醇/水當作溶析劑行驟色析得到8 3毫克 (64¾)標題化合物。質譜（NH3-CI): m/Z 519 (20¾. Μ”， 406(90%)， 404(100¾)。 αΗ NMR(CDCU； 500 MHz, PPni)：5 3.56-3.66(m, 1H), 3.80(br d, J = 10.0, 1H), 3 . 95 - 4.20 ( m, 3H), 4.43- 4.47(m, 1H), 4.50(d, J = 13.4, 1H), 4.86 - 4.94 ( m , 3H), 7.32(app s, 5H), 7.56(s, 2H), 7.68(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 12.15(br s, 1H)° 窨例Q 5 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-4-( 3 -(4-(乙氧羰基氧-卜乙基）-5 -氧-1H,-1,2,4-三唑並）甲 基）R居附 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將250毫克（0.5毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 节氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基嗎啉，70毫克（0.5毫莫耳）Ν,Ν-二異丙乙胺及 1〇〇毫克（卜氯乙基）乙基碳酸酯於15毫升二氯甲烷之混 合物，迴流加熱1 6小時。反應混合物之TLC分析指示不完 全反應，用甲笨置換二氯乙烷溶劑，加入70毫克Ν,Ν -二異 丙乙胺及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯至反應且迴流 加熱反應混合物2 4小時。此時另外7 0毫克Η , Ν -二異丙乙胺 及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯導入反應中且加熱迴 流所得潖合物2 4小時。冷卻反應至室溫且分配於2 5毫升乙 酸乙酯及2 5毫升飽和碳酸氫納水溶液，分隔各層。用乙酸 乙酯萃取水層。结合有機層，以硫酸納乾燥，真空濃縮Κ ->83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（5 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 XVIIIth Congress, 1992年6月28日一7月2日張貼海報] 。及膀胱功能之病症如膀胱迫肌之反射過強[U-ncejL> 1992年5月16日，1239]。對神經激肽-1(ΝΚ-1)及/或神 經激肽- 2(ΝΚ-2)受體具選擇性之拮抗劑可有用於處理氣喘 病（Frossard 等人，L i f s Sc i . , 1941-1953 (1991) ； Advenier等人 » Riochem. Biophvs. Res. Comm, LSJ_ (3), 1418-1424(1992)) 〇P. Barnes 等人.， Trends Pharmacol. S rr i . . 1 1 · 185-189(1993) ° 速激肤 拮抗劑亦可用於治療小細胞癌，特別是小細胞癌（SCLC) [Langdon等人.，C a n r; ft r Research . 5 2 . 4554-7 (1992) ]。 另外，頃建議速激肽受體拮抗劑用於下列病症：沮喪， 智能異常症，慢性阻塞性氣道症，過敏症如毒籐，血管痙 孿病症如心絞症及雷諾氏（Reynauld)症，成纖維姐織化及 膠蛋白症如硬皮症及嗜伊紅性瓜仁由病（fascioliasis)， 反射交感性失養症如肩/手症候群，上癥症如酒概，壓力 有關之身體病症，神經病變，神經痛，與免疫增強或抑制 有關之病症如紅斑性狼瘡（EP0公報第0,436，334號）， 眼部疾病如结合膜炎，春季結合膜炎等，及皮旛病如接觭 性皮瓛炎，異位性皮虜炎，奪麻疹（urticaria)及其它類 濕症之皮膚炎（ΕΡ0公告第0,394，989號）。 P物質拮抗劑可有用於媒介哺乳類氣道中之神經發生之 黏膜分泌且因此於K黏膜分泌為特徵之病特別是襄纖維化 中，提供處理及症狀解除[S. Ramnarine等人，將於 請 閲 A 之 注 意 事 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明:（6) 1993年 5 月 16-19 日之 1993 ALA/ATS Int’l Conference 中提出之摘要，將於1993年5月出版於Am^ev , of R-S. S D ί r a f . n r v Pis. ] 〇 近來，已 及其他速激 。參見例如 1 1 21 (1992) 〇，412,452 ，PCT專利 。類似地， 之七肽有用 亦揭示P物 國專利第4, 之殘基。另 單聚或二聚 做了一些嘗試提供為P物質拮抗劑之肽狀物質 肽之肽K更有效地處理上列之各種失調及疾病 Lowe, Drugs of the Future. 1_Z_( 12) 1115- 及（EPO 公告第 0,347,802 、0,40 1,1 77 及 號，其掲示各種肽為神經激肽A拮抗劑。此外 公告93/14113揭示某種速激肽拮抗劑之肽 ΕΡ0公告第0,336，230號揭示為P物質括抗劑 於處理氣喘。Merck美國專利第4,680,283號 質之肽類似物。速激肽之某些抑制劑已述於美 501，733號，係藉由M Trp殘基代替P物質中 一類之速激肽受體拮抗劑包括Μ線型或環狀之 物..之六或七肽單位，記述於英國專利 諸 先 閲If 背 之 注 意 事 項 頁
V 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 GB-A-2216529 〇 此等物質之肽狀性質使彼等自代謝之觀點太不安定，而 不能在疾病之處理中供作實用之治療劑。另一方面本發明 之非肽拮抗劑不具此缺點，從代謝之觀點，彼等預期可比 前述之劑更穗定。 已知於技藝中者為氯苯胺丁酸（baclofen) ( /?-(胺乙基 * )-4 -氯苯丙酸）於中樞神經糸統中有效地阻斷p物質之易 於興奮之活性且對其他化合物如乙醸_鹼及麩胺酸酯之易 於興奮反應亦受抑制，氯苯胺丁酸被認為是特異性p物質 -9 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（7) 掊抗劑。Pfizer WIPO專利申請案（PCT公告第W0 90/05525, W0 90/05729 ' W0 91 /18899 ' W0 92/121 51 及 W0 92/12152 號）及出版物（Science, 2J5_L> 435-437 (1991) ; S ΐ a n d 2 5 1. 437-439 (1991 )； J. Med.
OiLfijL. , 35，2591-2600 (1992))揭示 2-芳甲基-3-經取代 胺基-奎寧環衍生物，其揭示為有甩的作為處理M腸失調 、中樞神經糸統失調、發炎性疾病及疼痛或僑頭痛之Ρ物 質拮抗劑。Glaxo歐洲專利申請案（ΕΡ0公告第0,360, 390 號）掲示各種螺内醯胺-取代之胺基酸及肽，為P物質拮 抗劑或激動劑。Pf i zer WIP0專利申請案（PCT公告第W0 92/06079號）揭示含氮菲芳裤雑環之稠合環類似物有用 於處理由過量P物質媒介 之疾 案（PCT公告第W0 92/15585號 壬-3-胺衍生物為P物質 察（PTC公告第W0 93/10 物質拮抗劑。PCT公告第 合物當作速激肽受體拮抗 5JQ_, PL101-PL106 (1992) 神經激肽A(NK2)受體之拮 Howson等人(Β ί 〇 r g. & 拮抗 073) WO 9 劑。 )揭 抗劑 病。Pfizer WIP0專利申請 )揭示1-氮雑二環[3. 2.2] 劑。Pfizer WIP0専利审請 揭示乙二胺衍生物當作P 3/01169揭示某種芳香族化 Sanof i出販物(Life Sci ,, 示4 -苯基六氫吡啶衍生物為
Chej
Lett. , Z. (6), 559-564(1992)揭示某些3-胺基及3-氧基奎寧瓖化合物及 彼等之結合於P物質受體。RP0公告0.499,313_揭示某些 3-氧基及3-硫基氮雑二環化合物為速激肽拮抗劑。美國專 利第3,506,673號揭示某些3-羥基奎寧環化合物為中樞神 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（8) 經条統刺激劑。Pfizer EPO專利申請案（EPO公告 0,436,334號）揭示某些3-胺基六氬吡啶化合物為P物質 拮抗劑。美國專利第5,064,838號揭示某些1，4-二取代之 六氫吡啶基化合物為鎮痛劑。PCT公告第W0 92/1 21 28號揭 示某些六氩阳：陡及六氣阳：略化合物為鎮痛劑° Peyronel等 人（Biorg & Med. Chem. Lett.，2(1)，37-40(1992))掲 示稠合之環六氫吡咯化合物為P物質拮抗劑。EPO公告第 '0,360,39 0號揭示某些螺內醯胺衍生物為P物質拮抗劑。 美國專利第4,804,66 1號掲示某些六氫吡畊化合物為縝痛 劑。美國專利第4,943,578號揭示某些六氫吡哄化合物有 ./ 用於處理疼痛。PCT公告第W0 92/01679號揭示某些1 , 4-二取代之六氫吡畊有用於處理其中涉及多巴胺能之不足之 心理失調。PCT公告第W0 94/00440及EP0公告第 0,577,394號掲示某種嗎啉及硫嗎啉之P物質拮抗劑》某 些是本發明原藥之母化合物。 原藥係一種結構上相關於生物活性物質（> 母藥之實 體 > 其投與後經由一些代謝過程，如催化或化學水解羧酸 酯、磷酸酯或硫酸酯抑或堪原或氧化易受影響官能度（如 (1) A . A . Sinkula 及 S.H. Yalfcowsky, JL_E.h.a.r ΐ_>__S-gJ..._ B 4< 18 1 (1975); (2) L . A Svensson > Ph a rm Weekb 1 , 122, 245-250(1987)； (3) L.P. Balant, E. Doelker and P . B u r i R u r . .1. Drug Me tab, and Pharinar：okinftf.if!s. 1 5 . 1 4 3- 153 (1990)1 (4) H . B o d o r，Drugs of f. h fi Future. 1 65- 1 82 ( 1981); -；Π - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ------、訂------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) (5 ) D fi s i g n nf B 1 ο d h a r m a c e u t i c a I___P r 〇 p ft r tl_e_s_ through Prndrugs and Analogs. Ε·Β· Roche, Ed.» American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences» Washington, DC, (1977)» (6) H . Bundgaard Advanced Drug Delivery Revi 1，39-65 (1989)所述）在活體内釋出母藥。原藥之優點 在於其物理性質如與母藥相較可加強母藥投與之水溶性’ '或可加強消化道之吸收*或可加強長期貯存之藥物稹定性 。一般，原藥之生物活性比其母藥之生物活性來得小° 發明摘沭 本發明係關Μ下列結構式I代表之新穎化合物：
式中 R2、 R3、 Re、 R7、 Ra、 R11、 R13、 A、 Β、 ρ、 Υ及 Ζ 如 文後定義。 本發明亦關含彼等新穎化合物當作活性成分之醫藥組合 物及斩穎化合物與其姐合物治療某種病症之用途。 未發明之化合物係速激呔受體拮抗劑及用於治療發炎症 ，疼痛或偏頭痛，氣喘及嘔吐。 -12- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再/1本頁)
B7 五、發明説明（10) 發明之諾Μ說明 本發明之新穎化合物由下列結構式I表示： R6
或其翳藥上可接受的鹽： 式中 R2與R3分別選自： (1) 氫》 (2) Ci-e烷基、未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基》 (b) 氧基， (C). Ci-s院氧基> (d) 苯基-C: -3烷氧基> 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 (e) 苯基， (f) -CN ， (g) .鹵基， (h) -NRSR10，其中1^與1?10分別選自： (i )氣》 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、 發明説明( 11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (ii)Ci-e 院基’ (ui ) 羥基-Ci-e烷基*及 (iv ) 苯基， (i) -NRsC0R1<5，其中 定義如上， (j) -Hl^COaR1。，其中與R10定義如上， (k) - C 0 N R s R 1 °，其中R β與R 1 °定義如上， (l) -C0Re，其中1?0定義如上，及 (m) -C〇2Re，其中Re定義如上； (3) C2-e烯基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (c) Ci-e院氧基* (d) 苯基_.Ci-3焼氧基， (e) 笨基， (f) -CN > (S)鹵基， (h) -CONRI1。*其中！?0與1?10定義如上， (i ) -C0Re *其中Rs定義如上， (j) -C〇2Rs，其中Rs與定義如上， (4) Ca-e 快基； (5) 苯基，未取代或Μ—或多個選自下列之取代基取代 (a)羥基 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 聞 η 臂 Λ 之 注 意 事 項 4 一.) 禽 本 訂 )、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) (b) Ci-e院氧基> (c) Ci-e 院基.， (cOCz-s 婦基 > (e) 鹵基， (f) -CN ， (g ) - N 0 2 , (h) -cp3， ， (i) - (CH2)„-NReR10，其中 m、Re與 R10定義如上， (j) -NRsC0R1<5 *其中Re與l?1。定義如上， (k) -NRsC〇2R1G，其中[^與！?1。定義如上， ^ (1) -COHR^R1。，其中[^與！?10定義如上， (m) COzNR9!?10，其中 1?0與1?1°定義如上， (n) -C0Re,其中Re定義如上， (〇) -CO2Re，其中Re定義如上； 及，另外，R2與R 3基可連在一起形成選自下列之碳環： (a) 環戊基， (b) 環己基， (c) .苯基， 且其中碳環為未取代或K一或多個選自下列之取代基 取代： (i ) C 1 - β 烷基， (ii ) C 1 - 0 烷氧基， (iii ) -NRQ R1。，其中”與R1Q定義如上》 (iv ) 鹵基 ，及 -15- ----------0^ II (請先閲讀背面之注意事項4^}寫本頁) 訂 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) (v ) 三氟甲基； 及，另外，R 2與R 3基可連在一起形成選自下列之雜環： (a)吡咯啶基， (b )六氫吡啶基， (c)吡咯基， (d )吡啶基， (e)咪唑基， ’ (f)呋喃基， U)曙唑基， (h) 噻吩基，及 (i) 噻唑基， 且其中雑環為未取代或K一或多個選自下列之取代基 取代： (i ) .Ci-e院基 * (ii ) 氧基， (iii ) Ci-e 院氧基， (iv ) -NReR10，其中 定義如上， (v )鹵基，及 (vi ) 三氟甲基；
Re、R7與Ra分別選自： (1) 氫； (2) Ci-e烷基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： U)羥基， -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2l〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項/'ii寫本頁) .裝. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u j (b) 氧基， (c) C 1 - β 痔 S氧基 > (d) 苯基- C 1 - 3 院氧基》 (e) 苯基》 (f ) -CM， (g) 鹵基* (h) -NRaR 1 0，其中R s與R 1 0定義如上， ^ ⑴ -NR0COR10 其中Rs與R 1(5定義如上》 (j) -NRsC02R10 ，其中R β與R 1 0定義如上， (k) -CONR β R 1 〇， 其中R9與R1Q定義如上， ' (1 ) -C0Rs ，其中Ks定義如上， (m) -c〇2r 0，其 中R9定義如上； (3) C2 -s烯基，未取代或M —或多個選自下列之取代基 取 代： (a) 經基， (b) 氧基* (c ) Ci 烷氧基 > (d) 苯基- C 1 - 3 院氧基^ (e) 笨基> (f ) -CN » (s) 鹵基， (h) -C0NR ® 1 〇 , 其中”與尺^定義如上， (i) -COR0 ，其中Rs定義如上， (j) -C〇2R «，其 中定義如上； ~17~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項^^寫本X j、-裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) (4) Ca-s缺基； (5) 苯基，未取代或K 一或多個選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) Ca -β烷氧基， (c) h -β烷基， (d) C2-B烯基》 U) 鹵基， (f) -CN » (g ) - N 0 2 * (h) -CP3 ， (i) -(CH2)m-NRsR10，其中 m、1^與1?10定義如上， (j) -NI^CCIR1。，其中Rs與R10定義如上， (k) -NRsC02R10，其中Rs與R10定義如上， (l) -C0NRsR10，其中 1?£>與1?1°定義如上， (ra) -COdR^R1。，其中^與！?1。定義如上， _ (n) -C0Rs，其中Re定義如上， (〇) -C02Rs，其中Re定義如上； (6) 鹵基， (7) -CN, (8) -CFa, (9) -N〇2> (10) -SR14 ，其中R14為氫或Ci-e烷基， (11) -SOR14，其中R14定義如上* -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (- (請先閲讀背面之注意事項各/-k本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) (1 2 ) - S 0 2 R 1 4，其中R 1 4定義如上， (13) NRflC0R10 *其中”與！?1。定義如上， (14) C0NReC0R10 » 其中 1?0與 R10 定義如上， (lSWl^R1。，其中Ra與R1。定義如上， (16) NReC02R10 »其中Rs與R 10定義如上* (17) 羥基， (18) Ci -β烷氧基， ’ (19) CORe，其中Rg定義如上， (20) C02Rfl »其中Re定義如上； (2 1) 2 -吡啶基》 (2 2) 3 -吡啶基， (23) 4-啦啶基， (2 4 ) 5 -四唑基， (25) 2-噚唑基，及 (26) 2-噻唑基； R11，R12及R13分別選自Re、R7與1^之定義或- 0X; A選自： (1) Ci-e烷基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (C) Ci- &院氧基》 (d) 苯基- Ci-3院氧基^ (e) 苯基， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項-r-4-寫本頁) 訂 ¥ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17) (f) -CN ， U)鹵基，其中鹵基為氟、氯、溴或碘》 (h ) - N R s R 1。，其中R s與R 1 °定義如上，
Ci) -NR^COR1。，其中Rs與R1。定義如上， (j) -NRsC02R1Q，其中Rs與R1。定義如上， (k) - C 0 N R e R 1 °，其中R 0與R 1 °定義如上， (l) -C0Re，其中1?3定義如上，及 r U) -C〇2Re，其中Rs定義如上； (2) C2-e烯基 > 未取代或Μ —或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (c) Ci-e烷氧基， (d) 苯基- Ci-a烷氧基》 (e) 苯基* (f) -CN ， (g) 鹵基， (h) -CONR3!?1。，其中^及！?1。定義如上》 (i ) -COR0 »其中Rs定義如上*及 (j ) -C02Rs，其中1^定義如上，及 (3) C2-s炔基； ’ B係雑環，其中雑環選自： -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (#先閲讀背面之注意事項本頁) )裝· 訂 五、發明説明（18 )
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.X A7 B7 X N-N*/A Η XsN-N:ΛΛ ο s
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N I X ,Ν N-N W ,Ν N = N N.
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X -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（19) A7 B7
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
且其中雜環除-X外被一或多個選自下列取代基取代： (i )氫， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^-^寫本育)
經济部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) (ii ) Ci-e烷基，其未經取代或經鹵基、 -CF3、-〇CH3或苯基取代， (iii ) C1 - β 院氧基， (iv ) 氧基， (v ) 羥基》 (vi ) 硫氧基， (vii ) -SRS，其中Rs如上定義》 (viii )齒基》 (ix ) 氟基， (X) 苯基， (χ ί) 三氟甲基， (X i i ) - (C Η 2 ) „ - N R s R 1 °，式中 m 係 0、1 或 2 ， 且1^及R1Q如上定義， (xiH) -NR^COR1。，式中^及！?1。如上定義， (xiv) -C0NRaR10，式中”及！?1。如上定義， (xv) -C〇2Re，式中R9如上定義，且 (xvi) -(CHah-OR9，式中 m &Re 如上定義， P係0或1 > X選自： (a) -Ρ0(0Η)0-·Μ+ ，式中MM糸翳藥上可接受單價之抗 衡離子， (b) -P0 (〇-)2 · 2M +， (c) -P0 (0 —) 2 · D2* ，式中D2—係擬藥上可接受雙價之 抗衡離子> -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再'v^'本頁) 訂 五、發明説明（21 A7 B7 (d) -(CH(R4)-PO(OH)〇-*M+ ，式中 R4 係氫或 Ci-3 烷基 (e) -CH (R4) -P0 (〇-)2 · 2M.， (f) -CH (R4)-P0 (Ο-)2 · D2* » (g) -S〇3- · Μ* > (h) -CH (R4)-SO3- · » (i) -C〇-CH2CH2-C〇2- · M* > (Γ) -CH(CH3)-0-C0-Rs，式中Rs選自： (i) /、 cr
,NH〇+ M .請 閲 之 注 項 頁 裝 ⑼乂 0' H2+ M_ N 、R9 訂 (砠）/、 0 C〇2- M + .C02- Μ (iv)又 0 C02- M + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ◦2_ (vi) /_〇. NHc /C02· M + — C02- MH 、C02· M + 24- ''本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明.（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C0〇- M +(vii)、〆0 ;及 (k) 氫*但若p為0且R11、R12或R13均不為- OX*則 X非為氫ί Υ選自： (l) 單鏈， (2)-0-, (3) -S-， (4) -C0-， (5) -CHZ-, (6) -CHR1S-，及 (7) -CRlsRie-，其中Rie與1?16分別選自： (a) 烷基，未取代或Μ —或多個選自下列之取代 基取代： (i )羥基， (ϋ ) 氧基， (iii ) C 1 - β 院氧基， (iv ) 苯基- Ci-3院氧基， (v ) 苯基， (vi ) - C N， (vii ) 齒基，
>y (请克閲讀背命之注意事項^4;寫本貫 >裝· 訂 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明.（25 ) (viii ) -NReR10，其中 Reffi R10定義如上， (ix ). -Nl^COli1。，其中”與R1。定義如上， (x) -NR^COaR1。，其中1?0與R10定義如上， (xi) -C0NReR10，其中Rs與R10定義如上， (xii) -C0Rs，其中”定義如上，及 (xiii ) _C〇2：Re，其中尺°定.義如上； (b)苯基，未取代或Μ 一或多個選自下列之取代基取 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代： (ί ) 羥基， (ii ) Ci -e院氧基， (iii ) Ci -e烷基， (iv ) C2-e烯基， (v ) 鹵基， (vi ) -CN ， (vii ) -NOa, (viii ) -cf3 , (ix) -(CH2)„-NReR10 > 其中 m 、Re與R1。定義 如上， (X) -NI^COR1。，其中 Rs與 R1 G定義如上* (xi) -N R a C 0 2 R 1。，其中 R a 與 R 1Q定義如上， (x ii ) -C0NReR10，其中 1^與 R 1 。定義如上， (xiii ) -COzHRI10，其中[?0與 R 1Q定義如上， (x iv ) -C0Rs，其中義如上 ，及 (X V ) -C〇2Rg *其中Rs定義如上； -26- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -----------.)¾衣-- °'/ (諸先閲讀背面之注意事項再r^本頁)
、tT A7 _ B7_ 五、發明説明（24 ) Z選自： (1) 氫， (2) Ca-4烷基，及 (3) 羥基，附帶條件為若y為>則2非為經基’或 若Y為-CHR115-，則Z與R1S可任意連在—起形成雙鏈 〇 本發明化合物係其母化合物之原槃。本化合物之基本優 '點係彼等相對於其母化合物能加強水溶液之溶解度。此外. ，原藥一般在拮抗速激肽受體之活性上較母藥為少。故’ 投與原藥之展現活性主要是由於裂解原藥後出現之母藥化 一 合物。 術語*原藥#係關藥物先驅物之化合物，其經投與及吸 收後，經由一些代謝過程在活體內釋出藥物。 原藥係一種結構上相關於生物活性物質（'ί'母藥〃）之實 體，其投與後經由一些代謝過程，如催化或化學水解羧酸 酯、磷酸酯或硫酸酯抑或還原或氧化易受影饗官能度（如 (1) A . A . Sίnku1 a及 S.H. Ya 1 kowsky，J. Ph ar m. Sc i. 1 8 1 (1 9 7 5) ； (2) L. A Svensson . Pharm Weekb 1 . 122., 245-250 ( 1 987)； (3) L.P. Balant, E. Doelker and P. Buri Eur ,__L·_llr_.u_g Metab. and E_h^_r.ni.a.c 〇 k i n e t i cls.. LL，143-153 (1990); (4) N . B o d o r，D_c_u κ s of t h ft Future. 165 -182 ( 1981); (5 ) D Q S., 1 S1Ί__of Biopharmaceuti <?al Prnpfirt. ifis tiuiQ-iish Prodr URS and Analogs. E.B. Roche, Ed., -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^fe· ( 210X297公楚）
HI J (請先聞讀背面之注意事項善p本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（25 )
American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977)? (6) H . Bundgaard Advanced Drug D fi 1 i v r r v R p. v i p w s . 1，39-65(1 98 9)所述）在活體内釋出母藥。原藥優點在於 其物理性質如與母藥相較可加強母藥投與之水溶性，或可 加強消化道之吸收》或可加強長期貯存之藥物穗定性。一 般，原藥之生物活性比其母藥之生物活性來得小。原藥亦 ^可改良所有藥物功效，例如藉控制其吸收作用、血量、代 謝分布及細胞性攝取減少藥物之毒性和不欲的作用。 術語 '"母化合物〃或'*'母藥〃係投與原藥後經由代謝、 分解或化學過程之催化作用釋出之生物活性實體。母化合 物亦可為製備其對應原藥之起始化合物。 當所有投與之一般路徑均可用於本發明化合物時，投與 之較佳路徑係口眼及靜脈內路徑。經罱腸吸收或靜脈内給 藥後，本發明化合物被水解或活體內其它裂解成式I之對 應母化合物》其中X係氫或X係無，或其鹽，由於母化合 物可能相當不溶於水溶液，故前藥藉由其相對增加水溶解 性提供顯著優點。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物具不對稱中心，且本發明包括所有光學異 構物及其混合物。 此外，具碳-碳雙鏈之化合物可K 與E-型式發生，而 化合物之所有異構型式包含於本發明。 當任何變異（例如烷基、芳基、R s、R 7、R a、R a、R u 'RUR12、！?13等）於任何變數或式I中，存在1次以 -28- '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（26 ) 上時，其在各存在上之定義與其於每一其他存在之定義無 關。 當本文使用，'"烷基〃 一詞包括那些直鏈、分支或環狀 組態之指定碳原子數之烷基。、、烷基〃之實例包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異-、第二-及第三丁基、 戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環丙基、環丁基、瓌戊 基、環己基、環庚基、正栢基之類。、、烷氧基〃表經由氧 '橋鏈連接之指示碳原子數之烷基如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基及戊氧基。*烯基〃表示包括直鏈或分支之組 態及至少一個不飽和鏈（可沿著鏈存在於任何點上）如乙 烯基、丙烯基、丁烯基.、戊烯基、二甲戊基等，視須要包 含E與Z型式。用於本文之、、鹵素〃或、、鹵基〃意指氟、 氯、溴及碘。 本發明化合物可與不同無機與有機酸與鹼形成鹽，此鹽 亦列入本發明之範圍。此酸加成鹽之實例（於本文中定義 為陰性抗衡離子、、M-")包含乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、半硫酸鹽、2-羥 乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2 -萘磺 酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽（p a mo a t e )、過硫酸鹽、苦味酸 鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽 、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、（對-甲苯磺酸鹽） 、及十一酸鹽。鹼鹽（視合宜，其係翳藥上可接受單價陽 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 離子，文中定義成或1T 〃或豁藥上可接受雙價陽離子 ’文中定義成★D2*")包括銨鹽、鹼金屬鹽（如納、鋰及 鉀鹽），有機鹼之鹽（如二環己胺鹽、H-甲基-D-葡糖胺 )及胺基酸（如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等）之鹽。若 係單價陽離子，則須知若2M+存在，各M +可相同或相異 。此外，須知若2M+存在，則二價陽離子D2*亦可替代而 存在。含氮之鹼其可被下列試劑四級化，這些試劑如低碳 '烷基鹵化物（如甲基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物 及碘化物）；二烷基硫酸鹽（如二甲基、二乙基、二丁基 ;二戊基硫酸鹽）：長鏈鹵化物（如癸基、月桂基、内登 蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）；芳烷基鹵化物 (如苄基漠等）。非毒性之生理上可接受鹽係較佳的，然 其它鹽如用於分離或純化產物亦可用。 鹽如以一或多當量合宜酸於溶劑或不溶鹽之介質中或於 真空中可移除之溶劑（如水）與自由鹼形式產物反應或以 冷凍乾燥或在合茸離子交換樹脂中交換存在鹽中陰離子或 其它陰離子等普知方式形成鹽。 在式I之化合物中，較佳R2及R3分別選自： (1) 氫； (2) 烷基， (3) C2-e烯基，及 (4) 苯基，
Rs、R7及R3分別選自： (1)氫 > -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項具/V本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明.（28 ) (2) Ci-s 焼基， (3) 氟， (4) 氯， (5) 溴， (6) 碘》及 (7) -CF3 ; R11，R12及R13分別選自： ^ (1)氟， (2) 氯 > (3) 溴，及 (4) 碘， A係未經取代Ci-e烷基， B選自： -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（29
(請先聞讀背面之注意事項ί寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 p 係 Ο ; . X選自： (a) -Ρ0(0Η)0-· Μ+，其中係翳藥上可接受單價之抗 衡離子* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 係翳藥上可接受雙價之抗 其中R4係氫或甲基， 其中R4係氫或甲基， 其中R4係氫或甲基， 五、發明説明（5〇 ) (b) -P 0 (0 -)2 · 2M+， (c) -P0 (0_)2 · D2+，其中 D 衡離子， (d ) - C H (R 4) - P 0 (0 Η ) 0 - · Μ + (e ) - C Η (R 4 ) - Ρ 0 (0 — ) 2 . 2 Μ + (f) -CH (R4)-P0 (O')2 · D2* (i) -C0-CH2CH2-C02- · M+， (j) -CH(CH3)-〇-C〇-R5，其中 Rs選自： ⑴ Λ0，^ΝΗ3+ Μ ⑻尺 cr nH2； Μ
OH 邸）/、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 O COn M+ . .C02- M +
(iv) A X 0 C02- M+， ⑺/、 o 〇2
NH 3 (vi) /_〇. /C〇2- M + -C02- M + 、C〇2_ M + 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 __B7五、發明説明.（51 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y 係; z係氫或¾基。… 本發明較佳之具體實.施例包括其中Z係Ci -4烷基之化合 物。式I化合物之特佳具體實施例包括其中Z .係-CH^-之 化合物。這些在α-碳原子上帶有一個取代基之化合物展 現有利之藥理性質，明妞言之，在外瀋模式加強作用期間 (假定係由於生物穗定性及對抗酶之降解作用）。 本發明化合物中，若Ρ係1 ，則較佳X係氫或無。 本發明化合物中，特佳具體實施例其中Α係-CH2 -或 -CH(CH3)-。 本發明化合物之特佳具體實施例包括式I化合物之原藥 ，其中- A- B係（1,2, 4-三唑並）甲基或（5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基。 本發明化合物之特佳具體實施例包括式I化合物之原藥 ，其中- A- B係（1,3 -眯唑並）甲基或（5 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基。 本發明化合物之特佳具體實腌例包栝式I化合物之原藥 ，其中- A- B係（1，2,4-三唑並）甲基或（5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基。其帶有接附至雑環之磷醸基。 (諳先聞讀背面之注意事項再v^-本頁) 訂 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 ..本發 ，其中 ，其帶 本發 X選自 (a) (b) (c) (d) 本發 取代基 五、發明説明（52). 明化合物之特佳具體實施例包括式I化合物之原藥 -A-B係（1,3-眯唑並）甲基或（1,3-咪唑並）甲基 有接附至雜環之磷醯基。 明化合物之較佳具體實施例包括式I化合物，其中 > -P0 (0_)2 · 2M*，其中M +係翳藥上可接受單價之抗 衡離子， -P0(0-)2* D2+，其中D +係翳藥上可接受雙價之抗 衡離子》 -CH (CH3)-〇-C〇-CHaCH2-NH3+ · M~ » 及 -CH (CH3)-〇-C〇-CH2CH2H-(CH2CH2-〇H) · Μ' ° 明化合物中，特佳具體實施例，其中- A-B選自下列
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35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） A7 B7 五、發明説明（55 )
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讀 閲 讀 背 面 之 注 1. 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明範圍內之特別化合物包括下列母化合物之原藥： 1) ( + /-)-2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基-嗎啉；' 2) (2R，S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-(3R)-苯 基-(6 R )-甲基-嗎啉； 3) (2R , S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-(3S)-苯 基- (6R) -甲基-嗎啉； 4) ( + /-)-2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基 -4 -甲羧醯胺基-嗎啉； 5) ( + /-) -2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基 -4-甲氧基-羰甲基-嗎啉； 6) 2-(2-U, 5-雙（兰氟甲基）苯基）乙烯基）-3-苯基 -5 -氧基-嗎啉； 7) 3-苯基-2-(2-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙基） -36- 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（5〇 _嗎啉： 8) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6 - (S )-甲基-嗎唞； 9) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6-(S) -甲基-嗎啉； 10) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-笨基 -6- (S)-甲基-嗎啉； 11) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6- (S)-甲基-嗎啉； 12) 2-((0-(3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基 • - 5 - (R )-甲基-嗎啉； 13) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)-苯基 -5-(R) -甲基-嗎啉； 14) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5 - (R )-甲基-嗎啉； 15) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基 -5-U) -甲基-嗎咐； 16) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 嗎啉； 17) 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2- (S) - (3，5-雙（三 氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 18) 4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎 咐； -37- '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 諳 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（艿） 19) 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6_(R)-甲基·'嗎琳； 20) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6 - (R )-甲基-嗎啉； 21) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6 - (R )-甲基-嗎啉； 22) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 ' -6 - (R )-甲基-嗎啉； 23) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -5- (S)-甲基-嗎啉ί 24) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 _5_(S)_甲基-嗎咐； 25) 2-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5- (S)-甲基-嗎啉； 26) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -5-(R) -苯基-嗎啉； 27) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -5 - (R )-苯基-嗎啉； 28) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5 - (S )-苯基-嗎啉； 29) 2-(R) - (3, 5-雙（三氣甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5 - (S )-苯基-嗎啉； 30) 2-(S) - (3, 5-雙（三氣甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基 -3(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎琳； -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I_____________丁 I- I I 、^本 I I I I-5 ,y (請先聞讀背面之注意事項善本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56) 31) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基 -4-(3-(5 -氧基-1Η，4Η-1，2,4-三唑並）甲基）-3- (S )-苯基-嗎啉； 32) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -嗎坪木； 33) 4-(3-(1，2,4-三哩並）甲基）-2-(8)-(3,5-雙（三 氟甲基）苄氧基）-3-(R) -苯基-嗎啉； 34) 4-(3-(5-氧基-11411-1,2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R) -苯基-嗎咐； 35) 4-(2-咪唑並）甲基）-2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基 )节氧基）-3 - ( R )-苯基-嗎啉； 36) 4-(3-咪唑並）甲基）-2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (R)-苯基-嗎啉； 37) 4-(胺羰甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3- (R)-苯基-嗎啉； 38) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 39) 4-(4-(眯唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-?-(S) -苯基-嗎啉； 40) 4-(2-(脒唑並）甲基）-2- (S) - (3 , 5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S) -苯基- 6- (R)-甲基-嗎啉； 41) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3，g-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基-嗎啉； -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 諳先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 42) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-( (6-羥基 )己基）-3 - (R )-苯基-嗎啉； 43) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4- (5-(甲胺 羰基）戊基）-3 - U )-苯基-嗎啉； 44) 4-(3-(1 ,2,4-三唑並）甲基）-2-(3,5-二甲苄氧基 )-3-苯基-嗎啉； 45) 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2, 4-三唑並）甲基）-2-( r 3,5 -二甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 4 6 ) 4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-2-(3，5-二（第三丁 基）-苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 47) 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲基）-2-( 3 ,5 -二（第三丁基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 48) 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 49) 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1 , 2,4-三唑並）甲基）-2-( 3 -第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 50) 4-(3-(1，2,4 -三唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5-甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 51) 4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1 ,2,4-三唑並）甲基）-2-( 3-(三氟甲基）-5-甲苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 52) 4-(3-(1 , 2, 4-三唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5-(三氣甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 53) 4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4 -三唑並）甲基）-2-( 3 -第三丁基）-5-(三氟甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X2.97公釐） (請先間讀背面之注意事項f寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（58) 啉； 54) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二甲苄氧基）-3 -苯 基-嗎咐； 55) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2- (3,5-二甲苄氧基）-3-苯 基-嗎啉； 56) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二（第三丁基）苄 氧基）-3 -苯基-嗎啉； r 5 7) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二（第三丁基）苄 氧基）-3 -苯基-嗎啉； 58) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5-甲苄氧 基）-3 -苯基-嗎啉； 59) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5 -甲苄 氧基）-3 -苯基-嗎啉； 60) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5 -甲苄氧 基）-3 -苯基-嗎啉； 61) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5 -甲苄 氧基-3 -苯基 嗎啉； 62) 4-(2-(咪唑並）-甲基）-2-(3-(第三丁基）-5-(三氟 甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再ί寫本頁) 63) 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 64) 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基）-3-(S)-苯基嗎啉； 65) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰 甲基）-3-(S) -苯基嗎啉； -41- '本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) 66) 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(羧甲基 )-3- (S)-苯基嗎啉； 67) 2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-4-((2-胺乙 基）胺羰甲基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 68) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4- ( (3-胺丙 基）胺羰甲基）-3-(S)-苯基嗎啉； 6 9) 4 -苄基- 5- (S)，6-(R)-二甲基- 3- (S)-苯基嗎啉酮 ’ 及4 -苄基- 5- (R)，6-(S) -二甲基- 3- (S) -苯基-嗎啉 醒； 70) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S) ,’6- (R) 或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮； 71) 2-($)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(1〇,6- (S) 或 5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉嗣； 72) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1 ,2, 4- 三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二 甲基]-3 - (S )-苯基嗎啉_ ; 73) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5- (R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮； 74) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1，2, 4-三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S)，6-(R)-二 甲基]-3- (S)-苯基嗎啉_ ; 75) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項本頁 ί裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇) 5-(3),6-(10-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮； 76) 2-(S) - ( 3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(2-U-( 4-苄基）N-六氫吡啶基）-乙基- 3- (S) -苯基嗎啉； 77) 3-(S) - (4 -氟苯基）-4 -苄基-2-嗎啉酮； 78) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( 4 -氟笨基）-4 -苄基嗎啉； 79) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( ' 4 -氟苯基）嗎啉； 80) 2-(S) - (3,5_ 雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( 4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H，4H，1,2,4-三唑並） 甲基嗎啉； 81) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((3 -吡啶 基）甲羰基）-3- (R)-苯基嗎啉； 82) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰 戊基）-3 - (R )-苯基嗎啉； 83) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(狻戊基 )-3 - (R )-苯基嗎啉； 84) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲胺羰 戊基）-6 -氧基-己基）-3-(R) -苯基嗎啉； 85) 2-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)-苯基 -4 -苄基-嗎啉； 86) 2-(R) - U-(3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基 )-3-(S) -苯基-4-苄基-嗎啉； 87) 2-(R) - (1-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS _) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再<%-本頁) 、1T' A7 B7 五、發明説明（41 ) 基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 88) 2-(R) (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S)-苯基-嗎啉； 89) 2-(R) - U - (S) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 90) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 ' 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1^1，4}}-1，2,4-三唑 並）甲基嗎啉； 91) 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-氟）-苯基-4 -苄基-嗎啉； 92) 2-(R)-(l-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基-嗎啉； 93) 2-(l?)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3 - (S) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 94) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）笨基-嗎啉； 95) 2-(R) - (1-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1， 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 96) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1H.4H-1, 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 97) 2-(R) - (1-U)-(卜（3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項各， ^本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) (S)-苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 98) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； « 99) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 100) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 ' 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1^1，4}^-1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 101) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 102) 2-(R) - (1-(1〇 - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-笨基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 103) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 104) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3 - (5-氧基-1H, 4H-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 105) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 106) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 ).甲基）_嗎咐·> -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再^^-本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（45) 107) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-嗎啉； 10 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1^1>41^-1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 109) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-嗎啉； ^ 110) 2-(R)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-111，411-1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 111) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 112) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-4 - (3- (5-氧基-1H，4Η-Γ, 2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 113) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）-5-三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基嗎啉； 114) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5 -三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 3-(5 -氧基-1H，4H-1， 2，4 -三唑並）甲基）-嗎_ ; 115) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 116) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-114}|-1，2,4-三唑 -46- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） - ... (請先間讀背面之注意事項再rl本頁)
A7 B7 五、發明説明（44) 並）甲基）-嗎琳； . /' (請先閱讀背面之注意事項再UJr本頁 117) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 118) 2-(R) - (1-U) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1[1,4卜1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎咐； 119) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基 r -3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 120) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基 -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 訂 121) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 -(S)-苯基-嗎啉； 122) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1 ,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 123) 2-(R) - U - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3 - (S)-苯基-嗎咐； 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 124) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)_ 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 125) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 126) 2-(R)-(1 - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑 並）甲基）-嗎啉； 127) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 128) 2-(I?) - (1-(1?) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑 並）甲基）-嗎啉； '129) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎咐； 130) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）笨基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-U2 ，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 131) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 132) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基2 ,4 -三唑並）甲基）-嗎咐； 133) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 134) 2-(R)-(l-(R) -(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11]，4^1-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 135) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； -48- --本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1- ma ί ί m^— ml nn m· \ n^i i m 1· n^i wly 一a '-人 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) M濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 136) 2-U) - U-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11^,4}1-1,2,4-三唑）甲基 )-嗎咐； 137) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 138) 2-(R) - (1-(1?) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基嗎啉； '139) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 140) 2-(R) - (1-(R) - U-U-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑並）甲基 )-嗎啉； 141) 2-(li)-(l-(R)-(l-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 142) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲基 )-嗎琳； 143) 2-U) - (1-(R)-(卜（3-(氯）萘基）乙氧基）-3- (S) -苯基-嗎啉； 144) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-1^!，4!^-1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 145) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再'rv本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 146) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11^4?1-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉ί 147) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 148) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5-氧基-1[1，4卜1，2,4-三唑並 ^ )甲基）嗎啉； 149) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-羥 基）-苯基-嗎啉； 150) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-羥 基）-苯基-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1,2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 151) 2-(S)-(2_氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 152) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 153) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ια) -苯基- 嗎啉； 154) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 155) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑）甲基.）-嗎啉； 156) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） -5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再t本頁)
A7 B7 五、發明説明（48 ) 苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 157) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯基乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2 ,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 158) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-($)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 m ； 159) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 ' -4-(3-(5-氧基-111，4[1-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 160) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基 1 )-嗎琳； 161) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三唾並）甲 基）-嗎啉； 162) 2-(1?)-(1-(1〇-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4-S 唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背命之注意事項本育V ) 163) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基 -4-(4-(2 -氧基-1，3 -牌哇並）甲基）-嗎咐ί 164) 2-(S) - (2-氣-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 165) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ι-β)-苯基 -4-(4-(2-氧基 -1,3-眯唑並 ） 甲基 ）-嗎啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（49) A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 166) 2-(1?) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-U-氧基-U3-咪唑並）甲 基）-嗎咐； 167) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 _4_(2-蹄唾並）甲基-嗎咐； 168) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 169) 2-(R) - (1-(10 - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 170) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 171) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 _4_(4-牌哇並）甲基-嗎咐； 172) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 173) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4 - (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 174) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 175) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4_(5_四唾並）甲基-嗎咐； 176) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； / C(請先閲讀背面之注意事項再±":ν本頁 訂 -5 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 177) 2-(R) - (1-U) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 178) 2-U) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 179) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 180) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 ' )苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 181) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉 182) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 .... -嗎琳； 183) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 184) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-嗎琳； 185) 2-(l〇-(l-(R)-(2 -氛-5 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 186) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 187) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-1 ,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
、1T 五、發明説明（51 ) A7 B7 188) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 189) 2-U) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (3 - (1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 190) 2-(R) - (1-(1?) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 191) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基-1丨丨，4^1-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 请 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 192) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 ) 苯基-4-(3-(5-氧基-1Η, 4 Η-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 193) 2-(1〇-(1-(1?)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(5)-苯基-4-(3-(5-氧基-1^411-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 194) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2,4-Ζ 唑並）甲基）-嗎啉； 195) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 196) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 197) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- -54 •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（52 ) (S)-苯基-4- (4 - (2-氧基-1 , 3-咪唑並）甲基）-嗎啉 y 198) 2-(R)-(l-(R)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎琳； 199) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基 -4 - (2 -眯唑並）甲基）-嗎啉； ，200) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基）-嗎咐； 201) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- ‘ （S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基）-嗎啉； 202) 2-(R) - (1- (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (2-咪唑並）甲基）-嗎啉； 203) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)苯基 _4-(4-畔唾並）甲基）-嗎咐； 20 4) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 205) 2-(R) - (1- (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S) -苯基- 4- (4 -牌哇並_)甲基-嗎咐； 206 ) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)_(4_氣）苯基_4-(4_畔哇並）甲基-嗎咐； 207) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 208 ) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ------------ ./ 少 (请先閲讀背面之注意事項再rw本頁) 訂 hi B7 五、發明説明（55 ) )苯基-4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 209) 2-U) - (1-(ΙΟ - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ια)-苯基 -4-(5-四唑並 ） 甲基- 嗎啉； 210) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎咻； 211) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； '212) 2-(S) - U-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2 -氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 213) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氣-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- ’ （S)-苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉 \ 214) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2 -氧基-5H -吡咯-4-基）甲基 ·； ' - -嗎咐； 215) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基-3-(S) -苯基-嗎啉； 216) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (3)-(4 -氟）苯基-嗎 琳； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 217) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 218) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-嗎啉； 219) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2 ，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； -56- -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 220) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 221) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 222) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 223) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧 ^ 基-1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 224) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氣）苯基-4-(3 - (5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 225) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 226) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )笨基-4-(3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉 > 22 7) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基-3-(S)_ 苯基-4-(4-(2-氧 基_1，3 -牌唾並）甲基）-嗎琳； 228 ) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( 4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 229) 2-U)-(l-(R)-(3 -甲基）-苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基_1，3_蹄睡並）甲基）_嗎咐ί 230) 2-(R)-(l-(R)-(3 -甲基）-苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 231) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -咪唑 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再，<舄本頁) '裝· 訂 五、發明説明（55 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並）甲基-嗎啉； 232) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基 Μα- 咪唑並 ） 甲基- 嗎啉； 233) 2-(m-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4- (2-眯唑並）甲基-嗎啉； 234) 2-(R) - (1- (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 235) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4- (4-眯唑並 )甲基-嗎啉； 236) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）笨基 -4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 237) 2-(K)-U-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯基 -4_(4 -牌哩並）甲基-嗎咐； 238 ) 2-U) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 ')苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 239) 2-(3)-(3-甲基）苄氧基-3-(3)-苯基-4-(5-四唑並 )甲基-嗎啉； 240 ) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）笨基-4-( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 241) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 242) 2-(n-(l-U)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 243) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 5 8 •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（21〇Χ2.9·7公釐） 請 閲 面 之 注 意 事 項 奮 裝 訂 五、發明説明（56 A7 B7 -5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 244) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 Μα-氧基 -5 Η -吡咯 -4- 基） 甲基- 嗎啉； 245) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 246) 2-(R) - U-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2 -氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 247) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎琳； 248 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉 请 先 閱 意 事 貴 .. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 249) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 250) 2-(R) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基-嗎咐； 251) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 25 2) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( 3 - (1 , 2，4 -三哩並）甲基-嗎啉； 253) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 254) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 255) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -1只，4^1，2,4-三唑並）甲基-嗎脚； 59 •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 玎 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 256 ) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-( 3 - (5 -氧基-1 Η , 4 Η - 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 257) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(3-(5-氧基-1!^，4}1-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 258) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-(3-(5-氧基-1H , 4H-1 , 2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； ^ 259) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 26 0) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( ‘ 4-(2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 261) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 262) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 26 3) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並） 甲基-嗎咐； 264) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 265 ) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -咪唑並）甲基-嗎_ ; 266) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (2-咪唑並）甲基-嗎啉； 267) 2-(S)-(3-溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-晞唑並） -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再本育)
五、發明説明（58) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基' 嗎啉； 268 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 269) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 270) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 271) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 272) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 273) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 274) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 笨基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 275 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 276) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( * 2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 277) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 ί 2 - 氧基 - 5 Η - 吡咯 - 4 - 基） 甲基- 嗎啉； 278) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4-(2-氧基-5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 279) 2-(S)-(3-氯）苄氧基- 3- (S)_苯基-嗎啉； 61 ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 Jt 閲 讀 背 之 注 意 事 項 旁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（59 ) 280) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉 281) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 282) 2- (R) - (1- (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3- (S) - (4-氟）苯 基-嗎咐> 283) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2,4 ' _三唑並）甲基）-嗎啉； 284) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； ' 285 ) 2-(R) - (1 - (R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 286) 2-(R)-(1 -(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4 - (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 287) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -114卜1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 288 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3-(5-氧基-11，41^-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 289) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5 -氧基-1ΗΜΗ-1 ,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 290) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (3-(5 -氧基-1Η,4Η-1 ,2,4-三唑並）甲基） -嗎琳； 291) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再ίΛ海本頁) .訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 ) -1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 292) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 293) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4 - (2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 294) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； r 295 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並 )甲基-嗎啉； 296) 2-(S) - (3-氣）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( ‘ 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 297) 2-(I?) - (1-(R) - (3-氯）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 298) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 299) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-眯唑並） 甲基-嗎啉； 300 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 301) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4_蹄哇並）甲基-嗎咐； 302) 2-(R)-(1 - (R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 30 3) 2-(S)-(3-氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (5-四唑並） . -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項t寫本頁) 訂
V 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（61 ) 甲基-.嗎啉； 304) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 305 ) 2 -(R)-(1 - (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 30 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-氣）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 307) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 308 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( ‘ 2 -氧-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 309) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 Μα-氧基 -5Η-吡咯 -4-基） 甲基- 嗎啉； 310) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -氧基-5Η-%啥-4-基）甲基-嗎琳； 311) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 312) 2-(S)-(3-三氧甲基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基 -嗎啉； 313) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎咐； 314) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-嗎啉； 315) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-笨基-4-Ο-ΐ Η ， 4 Η - 1 ， 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； - 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項并枚寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（62 ) 316) 2-(S) “（3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4_(3-1Η，4Η-1，2，4_二唾並）甲基-嗎琳； 317) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4_(3_11'1，4^1，2,4-二*哇並）甲基_嗎咐； 318) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 319) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3- ^ (5-氧基）-1H，4H-1 , 2，4-三唑並）甲基）-嗎啉； 320) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 321) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-111,4}^-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 322) 2-U) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-(1^1，0-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎琳； 323) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 324) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3- (S) - (4-氟）苯基 -4-(4-(2 -氧基_1，3_蹄唾並）甲基）-嗎琳； 325 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(多）-苯 基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -脒唑並）甲基）-嗎啉； 326) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( -65- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 327) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 328) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2 -睥唾並）甲基-嗎啉； 329) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 ’ 基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 330) 2-(1?) - (1-(10 - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 331) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 332) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(4 -邮哩並）甲基-嗎琳ί 333) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉；. 334) 2-(R)-(l-(l?)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； 335 ) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5- 四唑並）甲基-嗎啉； 336 ) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 337) 2-(R)-(l-(R)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯 基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-----：---------、訂------線 -'". .\j (請先閲請背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 338 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (4 -四唑並）甲基-嗎啉； 339) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2-氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 340) 2-(3)-(3-三氟甲基）苄氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基 -4-(2-氧基- 5Η-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 341) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 ’ 基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 342) 2-(R) - (1-U) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (2-氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎 琳； 343) 2 - (S) - (3-第三-丁基） 苄氧基 -3- (S)-苯基- 嗎咐 344) > 2 - (S ) - (3 -第三-丁基） 苄氧基 -3-(S)-(4-氟） 苯 基-嗎聯； 34 5 ) 2- (R)-(1 - (R)- (3-第三- 丁基） 苯乙氧基）-3 - (S) -苯基-嗎咐； 346 ) 2-(R)-(1- (R) - (3-第三- 丁基） 苯乙氧基）-3- (S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 347) 2-(S)-(3 -第三-丁基） 苄氧基 -3- (S)-苯基-4 -( 3-(1，2,4-三唑並）甲基 -嗎啉 > 348) 2_(S)-(3 -第二-丁基） 苄氧基 -3 - (S) - (4 -氟） 苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑基）甲基 -嗎啉； 349) 2"(R)-(l-(R)-(3 -第二- 丁基） 苯乙氧基）-3- (S) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α·4規格（210X 297公釐） A 7 B7 五、發明説明（65) -苯基-4-(3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 350) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(3-(lt2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 351) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 3-(5-氧基-111,4}^-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 35 2) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 ' , 基- 4- (3-(5-氧基三唑並）甲基-嗎 啉； 353) 2-(R)-( 1-00-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) '-苯基-4-(3-(5-氧基-1}1,411-1，2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 354) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）笨乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1，2, 4-三唑並 )甲基-嗎琳； 355) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 4_(2 -氧基_1，3 -蹄睡並）甲基-嗎琳； 35 6 ) 2-U) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背雨之注意事項|4.寫本頁) 357) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 358) 2-U) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； -68- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 359) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 360) 2 -(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 361) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 362) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯 氧基）-3-(S) ' -(4 -氟）苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 363) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 364) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (4 -咪唑基）甲基-嗎啉； 365) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 366) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 367) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 368 ) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 369) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 370) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； _ 6 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------II I (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) 訂 /.線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 371) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 372) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯 基- 4- (2 -氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 373) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 374) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) ’ -(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基- 嗎啉； 375) 4-(4-畔唑基）甲基）-2-(3-(第三-丁基）-5-(三氟 甲基）-苄氧基）-3.-苯基-嗎啉； 376) 2-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 苯基）-4 -苄基-嗎啉； 377) 2-(R) - (1-(2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3 -(S) - (4-氟苯基）-4-苄基-嗎啉； 37 8 ) 2-(10-(1-(10-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S) - (4-氟苯基）-嗎啉； 379) 2-(R) - (1-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4 -二唾並）甲基）-嗎咐； 380) 2-(R) - (1 - (R) - (2，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氣苯基）_4-(3-(1，2,4 -二唾並）甲基 )-嗎琳； 381) 2-(R) - (1-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X297公釐） - ---------- /V (請先閲讀背面之注意事項-fiK寫本頁) 訂 線 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3-唑咪並） 甲基）-嗎咐； 3 8 2) 2_(R)-(l_(R)_(3-(硫甲基）苯基）乙氧基）_3_ (S )-苯基-嗎啉； 383) 2- (R) - (1- (R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； ， 384) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1 ,2,4 -二·哩'並）甲基）_嗎琳； 385) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (4-(2-•氧基_1，3-畔哩並）甲基）_嗎咐； 386) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 387) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基 2，4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 388) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-( S)-苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 389) 2-(R) - (1- (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲 基）-嗎啉； 390) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉 _ 7 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_八4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項寫本頁) -裝- 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69 ) 391) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-114[]-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 392) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)_苯基-4-(3~ (1，2，4 -三唑並）甲基）-暇啉； 393) 2-(R)-U-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基笨并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-2 -氧基-1 > 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 394) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 395) 2-(R) - (1 - (R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)~苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎琳； 396) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 397) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基- U3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 398) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）-乙氧 基）-3- (S) - (4-氟苯基）-嗎啉； 399) 2-(R) - (1-(R) - (3-氟苯基）-5-(三氣甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -7 2 _ '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )义4規格（210X297公釐） ---------^-------W------,'ιά . 、—. (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) -三唑並）甲基）-嗎啉； 400 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-(3-(1，2,4 -三唑並）甲基 )-嗎啉； 401 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氟笨基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎咐； 40 2) 2-(R)-(l_(R)_(3 -氯）-5-(二氟甲基）苯基）-乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基）-嗎啉； 403) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 ^ )-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 404) 2-(R) - (1-(R) - (3-氣苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 40 5 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟）苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3-眯唑並 )甲基）-嗎啉； 406 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 407) 2-(1^)-(1-00-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2,4-5 哩並）甲基）-嗎啉； 408 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- -73- %本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） I--------裝------訂-----線 ) (請先閲讀背面之注意事項具/4馬本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（71) (S)-(4-氟）笨基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 409) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基）嗎啉； 410) 2-(R)-(l-(R)_(3-(氣 j-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)_(4 -氣）苯基-嗎啉； 411) 2-(R) - (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基-1H.4H-1，2， 4 -三睡並）甲基）-嗎啉； 412) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 413) 2-(R)-(l-(R)_(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-脒唑並） 甲基）-嗎啉； 414) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 415) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 416) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； -74- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) .裝. 、«τ A7 B7 五、發明説明（72 ) 417) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 418) 2-(R)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氣）苯基 '嗎琳； 419) 2-(I〇-U-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）笨基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4 ’ -三唑並）甲基）-嗎啉； 420) 2- 0?) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 421 ) 2-(R) - (1- (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 422) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 423) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4- (3-(5-氧基-111,4}|-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項#1寫本頁) 424) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 425) 2-(R) - (1- (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲 -75- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS }A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75) 基）-嗎啉； 426) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 427) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1 Η ，41^1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 428 ) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(異丙氧基）-5-(.三氟甲基）苯基 ’ )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 429) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）笨基 ')乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 43 0) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎_ ί 431) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1， 2, 4-三唑並）甲基〉-嗎啉； 432) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3~(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 433) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪哩 並）甲基）-嗎啉； 434) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210'〆297公釐） I--------裝-- I (請先間讀背面之注意事項^01馬本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 435 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(集）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 -(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1， 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 436) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑.並）甲 基）-嗎啉； 437) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基）-嗎啉； 438 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 439) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基- ΙΗ,Μ-ΐ , 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基 ） - 嗎琳； 440) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4- (3-(1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎咐； 441) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 442) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 443) 2-(R) - (1- (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項一Ηίί寫本頁) 裝· 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -11^〇-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 444) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 445 ) 2-(R) - (1- (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 ’ -1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 4 4 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）苯基.）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎琳； 447) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1， 2，4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 448 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 449) 2-(R) - (1-0?) - (3,5_ (二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3 -(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-眯唑 並）甲基）-嗎啉； 450 ) 2-(R) - U-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 . 基）_3-(S)-(4 -氧）苯基·嗎琳ί 451) 2-(R) - U - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1， 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； (请先閲讀背面之注意事項4^馬本頁) •裝· 訂 ' 線 .-- -78- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（76 ) 452) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎琳； 453) _2-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎咐； 454) 2-(10-(1-(10-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 ' )乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉；
455) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ‘ ，4 Η - 1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎咐； 456 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 457) 2-(R)-(l-(R)-(3,5_ 雙（三氟甲基）-4-(氣）笨基 )乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1, 3 -牌唾並）甲基）-嗎啉； 458) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再/知本頁) 459) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-( S )-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ，411-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 460) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氯）笨基 )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（77 ) 並）甲.基）~嗎啉； 461) 2-(1〇-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基 -1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 462) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S ) - ( 4 -氟）苯基-嗎啉； 463) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3- ' (S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 464) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 465) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎琳； 46 6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 467) 2-(R) - (1- (R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1,2,4-Ξ 唑並）甲基）-嗎啉； 468 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氣）苯基）乙氧基）-3- (3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 469) 2- 00 - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- -8 0 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I----：---- ./ (請先閲讀背面之注意事項—寫本頁 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3 -咪唑並）甲 基）-嗎啉； 470 ) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-嗎啉； 471 ) 2-(R) - U- (R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 472) 2-(R)-(1- (R)-(1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 473) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 474) 2- (R) - (1- (R) - (1-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 475 ) 2-(R) - U-(R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- (4 -氟）苯基- 4- (3-(5-氧基- IHMH-l，2,4-三唑並 )甲基）_嗎啉； 476) 2-(R) - U-(R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 477) 2-(R) - U-(R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- (4 -氟）苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎 啉； 478 ) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 479) 2-(R) - (1 - (R) - (1 - (3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) _ 8 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項炎/4?本頁 ¾衣. 訂 .1}旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79 ) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(5-氧基2, 4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 480 ) 2-(R) - (1-U)-(卜（3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2, 4-三唑並）甲基）-嗎啉； 481) 2-(R) - (1- (R) - (1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基） -嗎啉； 482) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-嗎啉； 483) 2-(R)-U-(R)-(l-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-U2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 484) 2-(R) - (1-(I?) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (1，2，4 /三唑並）甲基）-嗎啉； 485 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(3-(2-氧基-1，3-咪唑）甲基）-嗎 琳； 486) 2-(R)-(l-(R )-(1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3_ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 48 7) 2-(R) - (1 - (R) - U - (3-(甲基）萘基）乙氧基）Ι Ο - (4-氟） 苯基 -4-(3-(5-氧基 -1H ， 4H-1 ， 2, 4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 488) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- (8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三睡並）甲基）-嗎 -8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝-
、tT /線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（SO ) 啉；. 489) 2-(R) - (1 - (R) - (1 - (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基） -嗎啉； 490 ) 2-(R) - (1-(R) - U- (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基）-嗎啉； 491) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） ’ -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 492) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎琳； 493) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 494) 2:(R)-U-(R)-(3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 495) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氣）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 496) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎琳； 497) 2-(R)-(1-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-U-U-氧基-U3-咪唑並）甲基）-嗎 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------^ 择本-------ΪΤ------}'線 -'-. ‘/ (請先閱讀背面之注意事項VV4·寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7B7 五、發明説明（81 ) 啉； 498) 2-(R) - (1-(R) - (3-硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 499) 2-(R) - (1 - (1?) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基-114!^-U 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 500) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 ' 氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(1 , 2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 501) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑基）甲基）-嗎啉； 502) 2-(R)-(卜（R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 -嗎琳； 5 03) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S )-(4 -氟）苯基 -4 - (3 - (5 -氧基-1 Η，4 Η - 1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎琳 > 504) 2-(R)-(l-(R)-2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-( S)-(4 -氣）苯基 -4 - ( 3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 505) 2-(R) - U-(R) - (2, 2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2, 3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 (請先閲讀背面之注意事項一4,k寫本頁 裝· 訂 線 -84- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 B7 五、發明説明（82 ) -4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 506 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4.-氣）苯基-嗎琳； 507) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 508) 2-(R) - (1-(1?) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） r -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 509) 2-(R)-(l-(R )-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） ‘ -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 510) 2-(R) - (1-U)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉 > 511) 2-(R) - (1 - (1?)-(苯基乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3-( 5-氧基-111，4[1-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 512) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再4-1本頁) 513) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎_; 514) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基嗎咐； 515) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-11411,2,4 -三唑並）甲基）-嗎 -85- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _ B7 五、發明説明（85 ) 啉； 516) 2-(R)-(1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 517) 2-(R)-(1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 518) 2-U) - (1 - (R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎啉； 519) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1^1，411-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 520) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 521) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨 基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 522) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-嗎啉； 523) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3- (5-氧基-1H，4H-1 , 2,4-三唑並） 甲基）-嗯啉； 524) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (3-(1 ,2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 525 ) 2-(R)-(1 -(R)-(3-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； -8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2.97公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再. ¾^¾本頁) •裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 526 ) 2-(R)-U-(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎啉； 527) 2-(I?) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1^1，4{|-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 528) 2-(R)-(卜（R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 529) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 530) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）_3-(S)-( ‘ 4-氟）苯基-嗎啉； 531 ) 2-(R) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並） 甲基）-嗎啉； 532) 2-(R) - U - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 533) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； 534) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ')-3-(S)-(3 -氣）苯基-嗎啉； 535 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； -87" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I-------)¾-------W-----威 ./ '..— (請先聞讀背面之注意事項每考一為本頁) A7 B7 五、發明説明（85 ) 536) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 537) 2-(R) - (1- (R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基）-嗎啉； 538) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氣）苯基-曝咐； 539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氟）苯基- 4-(3-(5-氧基- ΙΗ,Μ- ΐ ， 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基 ） - 嗎啉； 540 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 541) 2-(R) - (1- (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3 - (S)-(3，4-二氣）苯基 _4-(4-(2_氧基 _1，3-牌 睡並）甲基）-嗎啉； 542) 2-(R)-(l-(R )-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3，4 -二氯）苯基-嗎咐； 543) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基- 4-(3-(5-氧基 1，2，4-三唑並）甲基）-嗎啉； 544) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3,4-二氣）苯基-4-(3-(1，2_，4-二唾並） -88 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（86 ) 甲基）-嗎_ ; 545 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪 唑並）甲基）-嗎啉； 546 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二甲基）苯基-嗎啉； 547) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ’ )-3-(S) - (3,4-二甲基）苯基-4-(3-(5-氧基-1H , 〇-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 548) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並 )甲基）-嗎咐； 549) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 550) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟申碁）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4 -亞甲二氧苯基-嗎啉； 551) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4 -亞甲二氧苯基- 4- (3 -氧基-1H,4H-U 2,4-三唑並）甲基）-嗎咻； 552) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-3,4-亞甲二氧苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎咐； 553) 2-(R) - (1 - (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X2.97公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再v#本百C .裝- 訂 五、發明説明（87 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )-3-(3)-3,4-亞甲二氧苯基- 4-(4-(2-氧基- U3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 5 5 4) 2_(1?)_(1_(R)_(3，5 -雙（二氟甲基）苯基.）乙氧基 )-3- (S) - (2-萘基）-嗎啉； 555 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 556 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-( 2 -蔡基）-4-(3-(1 ,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 557) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(2-萘基）-4-(4-(2-氧基-1,3-蹄唑並）甲 基）-嗎啉； 558 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎_; 55 9) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基） -嗎咐； 560 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 561) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯笨基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-脒唑並）甲基） -嗎啉 ； 562) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- 90 '.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 讀 閱讀背 之 注意事 項再 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) (S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉 ； 563) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4 - (4 - (2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉 564) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2，4-三嗖並）甲基）-嗎啉； 565) 2-(R)-U-(R)-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） ' -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基- U3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； 566 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(-14 -三唑並）甲基 )-嗎啉； 567) 2-(R)-(l-(R)_(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-脒唑並）甲基）-嗎啉； 56 8 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基 _4-(3-(1，2，4-二唾並）甲基）_嗎琳； 5 6 9) 2-(R)-(l_(R)_(3-(漠）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎咐； 570) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-( 1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 571) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉 -91 - •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------------1T------ά (请先閲讀背面之注意事項-flil--本頁) A7 B7五、發明説明（89) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1[1，4}1-1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 573) 2-(R) - U-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並 )甲基）-嗎啉； 574) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(5)-苯基-4-(3-(-1【丨，4[]-1,2,4-三唑並）甲 基）-嗎琳； 575) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎啉； 576) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-1}1，411-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎咐； 577) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3 -眯唑並）甲基 )-嗎啉； 578) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-111,411-1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎咐； 579) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本1) 訂 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )'A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9〇) 基）-嗎啉； 580 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-lH，4H-l,2,4-S 唑並）甲基）-嗎啉； 581) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑 並）甲基）-嗎啉； ' 582) 2-(R) - (1-U) - (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 583) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎啉； 584) 2-(I?) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-11^，4«-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 585) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎咐； 586 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H，4H-1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 587) 2-(R) - (1-(R) - (3,5_ 雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-眯唑並 -93- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項4^4馬本頁) -裝.
、tT A7 B7 五、發明説明（91 ) )甲基）-嗎啉； 588) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)_ 苯基-4-(3-(-114卜1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 589) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3-咪唑） 甲基）-嗎啉； ' 590) 2-(R) - U-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-11]，4【卜1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 591) ' 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 592) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4 -三(唑並）甲基）-嗎啉； 593) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 594) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 595) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (4- (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 5 9 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(氟）蔡基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1,2, 4-三唑並）甲基）-嗎啉； 5 9 7) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(氟）蔡基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； -94- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（92 ) 5 9 8) 2-(R)-(l-(R)_(l_(3-(氟）蔡基））乙氧基）_3-(S) -苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 599) 2-(R) - (1-U) - (1-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 600) 2-(1Ϊ) - (1-(R) - U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 6 01) 2-(R)-(l-(R)_(l-(3-(氯）蔡基））乙氧基）-3-(S) ' -苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪啤並）甲基）-嗎啉； 及其醫藥上可接受之鹽。 本文所用命名之代表性實例如下：
CI
〇 439) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三丁基）-5-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1， 2，4 -二哇並）甲基）嗎啉； -95- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）. ---------------、玎------\率 (請先閱讀背面之注意事項^jv本頁) . A7 B7
HN. NH 449) 五、發明説明（95 ΐ 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基）嗎啉； (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁)
F
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 468 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基）嗎 咐。 本發明範圍內之特定化合物包括： (1)2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧-1队〇-1，2,4-三唑並）甲基）嗎啉-?<-氧 96- •'本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) 化物， (2) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(4-乙氧羰氧基-1-基）-5-氧-1H ,-1,2,4-三唑並） 甲基）嗎咐； (3) 2-U)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）-苯基-4-(3-(4-單瞵釀基-5-氧-1H, -1，2,4 -三唑並）甲基）嗎啉， ^ (4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S) - (4-氟）-苯基-4-(3 - (1-單鱗豳基-5-氧-1H， -1，2，4 -三唑並）甲基）嗎啉， (5) 2-(R)-(l-〇〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氣）-苯基-4-(3-(2-單瞵醯基-5-氧-1H, -1 , 2，4-三唑並）甲基）嗎啉， (6) 2-(1?)-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）-苯基-4-(3-(5-氧磷醯基-1H，-U2， 4 -二唾並）甲基）嗎琳* (7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氣）-苯基-4_(3_(1_單鱗酶基 _5_氧 _4H， -1 , 2，4 -三唑並）甲基）嗎啉， 或其翳藥上可接受之鹽。 特佳化合物包括其中翳藥上可接受鹽係雙（N -甲基-D -葡糖胺）鹽。. _ 9 7 _ ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再rfe-本頁) -裝_ 訂 五、發明説明 95 A7 B7 本發明範圍内之特定化合物亦包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再/、寫本頁)
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F 98 •.本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7. B7 五、發明説明（96 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
-99- (請先閲讀背面之注意事項再γν本頁) :裝. 訂 —瘃 •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（97 CF〇
CF3
Ο ---------------IT-------年 y, .) (請先閲讀背面之注意事項再V%·本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中κ*係翳藥上可接受之抗衡濉子。 谏湔阶拮杭作用測宙 本發明化合物用於須處理之哺乳類中處理胃腸失調、中 樞神經糸統失調、發炎性疾病、疼痛或偏頭痛及氣喘中拮 抗速激肽，特別是Ρ物質及神經激肽Α 。此活性可藉下面 測定証明。 -100 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2Κ)Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98 ) A.於cns中夕孕艚恙琨 為於COS中短暫地表現選殖之人類神經激肽-1受體 (NK1R)將供人類NK1R之cDNA選殖於藉由插入安匹西林抗性 基因（得自BLUESCRIPT SK +之1973至2964核苷酸）於 pCDM8(INVITR〇GEN)之Sac I部位内而衍生之表現載體 PCDM9中。20微克質體DNA之轉染於1千萬COS細胞中之 達成係藉由於80 0微升之轉染緩銜液（135 mMNaCl，1.2 mM CaCU, 1.2 mM MgCU, 2.4mM K2HP〇4, 0.6mM 〇2卩04,1〇1^葡萄糖、10«1»}^卩£3?}]7.4)中於 260 \/及 950 uF下使用 IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven， CT)之 電孔法（electroporation)為之。於结合測定前將細胞於 10¾胎牛血清、2 mM麩胺酸、100單位/毫升青徽素-鏈 徽素及 90¾ DMEM培養基（GIBC0, Grand Island, ΝΥ)中， 於5SKC02、37t：下培育3天。 B . C_H 0中之瑗宙恙琨 為建立表琨選殖之人類NK1R之穡定細胞糸，將cDHA繼代 選殖於載體pRcCMV (INVITR0GEN)中。20微克質體DNA之轉 染於CH0细胞之達成藉由於補充Μ 0.625毫克/毫升 Herring精子DN Α之800微升轉染媛銜液中》於300 V及 950 uF下使用IBI GENEZAPPER (IBI)之電孔法為之。將經 轉染之細胞於CH0培養基[10¾胎牛血清、100單位/毫升 青黴素-鏈徽素、麩胺酸、1/500次黃嘌呤-胸腺核 苷（ATCC) 、90¾ IMDM培養基（JRH BIOSCIENCES, Lenexa， KS) 、0.7 毫克 / 毫升 G418 (GIBC0)]中》於5% C0a、 -101- '•本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _丨 B7 _ 五、發明説明（99 ) 3 7 t；下培脔直至可見到集群。分離各集群並使繁殖。選擇 具最高數目之人類HK1R之細胞無性繁殖糸供後續之應用如 藥物篩選。 c.辟ffl c n s或c η η之蒯宙洧耜 此表現於COS或CHO細胞之人類NKIR之结合測定係基於 使用 12SI-P物質（12SI-SP ，得自DU P0NT\ Boston， MA) 作為與未經標記之P物質或任何其他配_位體競爭結合於人 '類NK1R之經放射性標記之配位體。藉由非酶促性溶液 (SPECIALTY MEDIA, Lavallette， NJ)解離 COS 或 CH0 之 單層細胞培養物並再懸浮於適當體積之結合緵衝液（50 mM Tris pH 7.5 ，_5. mM MnCla，150 mM NaCl，0.04 毫 克/毫升稈菌肽，0.004毫克/毫升亮肽素，0.2奄克/ 毫升 BSA ，mM 磷胺脾（phosphoramidon)，Μ 致 200 微升細胞懸浮液產生約1〇,〇〇〇 cpm之特異性12eI-SP結合 (約50，00 0至200，000個細胞）。於結合測定中，將200 微升細胞加至裝有20微升1.5至2.5 nM之12SI-SP及20微 升之未標記之P物質或任何其他試驗化合物之管子中。將 管子於4 Ό 、室溫下培菏1小時並溫和振搖。藉由預先K 0.1¾聚乙烯亞胺潤濕之GF/C濾器（BRANDEL, Gaithersbu-MD)將結合之放射性與未結合之放射性分離。濾器K 3 毫升洗滌緩衝液（5〇mM Tris pH 7.5，5 mM MnCU， 150mM NaCl)洗3次，且藉7計數器測定其放射性。 磷脂酶C藉由Ml R之活化作用亦坷在表現人類之N K1 R之 CH0細胞中藉由測定為IPs之降解產物之肌醇-磷酸之蓄 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再，<1馬本頁) -裝- 、τ }年 五、發明説明（100) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 積而測量。將CHO細胞以每個孔洞250,000個细胞種於 12孔洞之培養皿中。於CH0培養基中培育4天後，K 〇· 025微居里/毫升之3H-肌醇負載於細胞上過夜培育。 藉由以磷酸鹽媛衝鹽水洗除去细胞外放射性。將L i C 1 K ^ 終濃度0 . IraM (有或無試驗化合物）加至孔洞，繼續於37 υ 培育15分。將Ρ物質Μ最終濃度〇.3ηΜ加至孔洞活化人類 NK1R。於37Τ：培育30分後，除去培養基並加0.1 N HC1。 各孔洞於4t：下Κ超音波處理並KCHCU /甲醇（1:1)抽。 將水相施於1毫升Dowex AG 1X8離子交換管柱。管柱以 〇 . 1 N甲酸洗接著Μ 〇 . 〇 2 5 Μ甲酸銨-0 . 1 N甲酸洗。肌醇-磷 酸Κ0.2Μ甲酸銨-0.1H甲酸溶析並藉/3計数器定量。 ^頃發現實例中例示之式I化合物在0.01 η Μ至1. 0 w Μ濃 度範圍時可替換神經激脉-1受體之放射性配體。 本化合物之活性可依L e i等人，British ,J.Pharmacol. ,LQi, 26 1 -262 (1 992)揭示之分析法來證實。 本發明化合物有用於預防及處理廣泛不同之以過度速激 肽特別是P物質活性之存在為特徵之臨床情況。 這些病情可包括中樞神經系統之失調如焦慮、沮喪、精 神病及早老性痴呆；神經變性之失調如AIDS有關之痴呆、 阿玆海默型之老年性痴呆、阿玆海默症及唐氏症候群；脫 费鞘病如多發性硬化及肌萎縮性外側硬化（ALS ; Lou G eh r i g氏病）及其他神經病理學之失調如周圍神經糸病》 例如與AIDS有關之神經糸病、糖尿病之神經糸病、化學治 療引發之神經糸病及治療後及其他神經痛；呼吸疾病如慢 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閔 面 之 注
I 責 訂 r xj -V-，線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五.、發明説明（101 ) 性梗阻塞性氣道病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、支氣管 痙孿及氣喘；神經發炎調節之氣道病；神經性粘膜分泌特 性之疾病如興性纖維腫；減少腺體分泌之疾病包括流淚如 Sjogren氏症候群，高脂蛋白血IV及V »血色素沉蕃症， 類肉瘤病或澱粉樣變性病；虹膜炎；發炎性疾病如發炎性 腸道疾病、發炎性腸疾病、牛皮癖、纖維織炎、眼發炎、 骨關節炎及類風濕性關節炎；過敏如濕疹及舆炎；過度敏 '感疾患如野葛；眼病如結膜炎》春季結膜炎、乾眼症等； 皮病如接觸性皮炎、異位性皮炎、蓐麻疹及其他濕疹樣皮 虜炎；水腫如熱傷害引起水腫；成癥性疾患如酒精中毒； 精神病尤其是焦慮及沮喪；膘力有關之身體之疾患；反射 交感神經營養性退化如肩/手症候群；心情抑鬱疾病；不 利的免疫學反應如移植姐織之排斥作用及與免疫促進或抑 制有關之疾患，如全身性紅斑性狼瘓；胃腸（G I)失調及胃 腸道病如與内臓之神經元控制有關之疾患如潰瘍性結腸炎 ，克隆氏病及過敏性腸症候群；噁心及喔吐包括急性、延 遲、手術後，後期及先行嘔吐，例如由化學治療、輯射、 手術、毒素，懷孕、前庭失調、運動、手術後疾疾、手術 、胃腸障礙、縮減胃腸蠕動、內臟病、偏頭痛、似鴉片止 痛，顱内壓之改變（但四級鹽除外）；膀胱機能失調如膀 胱炎；維纖化及膠原病如皮硬化及嗜伊紅細胞瓜仁虫病； 由血管擴張及血管痙搫病所引起之血流疾患如狹心症、儸 頭痛及雷諾氏（Reynaud's)病；及疼痛或傷害感受例如可 歸因於或與前述任何情況尤其是偏頭痛之疼痛傳遞有關者 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再πν本頁) -裝- 訂 }線 A7 B7 五、發明説明（102 ) 。因此這些化合物可容易地使適合供處理與過度之速激肱 受體尤其是神經激肽-1之刺激有關之生理學疾患之治療用 途，及作為神經激肽-1拮抗劑控制及/或處理於晡乳類包 括人之任何前述臨床情況。 本發明化合物亦在治療上述病況之結合症中有價值，尤 其是治療結合性手術後疼痛及手術後噁心及嘔吐。 本發明之化合物尤其可用於治療噁心嘔吐，包括急性、 '延遲、手術後，後期及先行嘔吐，例如由化學治療、輻射 、手術、偏頭痛、毒素如代謝或微生物毒素，病毒或細菌 感染、懷孕、前庭失調、蓮動、機械刺激、胃腸障礙、縮 減胃腸蠕動，内臟痛、生理壓力或失調，懼高症、失重症 、似鴉片止痛、中毒（如濟費酒精）顱內廢之改變尤其如 藥物或輻射引發嘔吐或手術後噁心及嘔吐。最特別是該化 合物可治療常規癌症化學療法之抗赘瘤（细胞毒性）劑所 引發嘔吐。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化學治療劑之實例包括院化劑，如氮芥、乙二胺化合 物，磺酸烷酯及具烷化作用之其它化合物（如亞硝基脲、 西普.拉丁（cisplatin)及達卡 E 哄（dacarbazine);抗代 謝劑如葉酸嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑如常春花 生物鹼（vinca alkaloids)及鬼白腊毒素（Podophyllot-〇 X ί η )之衍生物；及細胞毒性之抗生素。 所述化學治療劑之特例如D.J. Stewart in 、''噁心及嘔 吐··近期研究與臨床進展''，Eds. J. Kucharczyic,等人 ’ CRC Press Inc.，Boca Raton,佛：ifi，美國（1991)第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS .) M規格（2ΐ〇χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（1〇5) 177-203頁（尤其第188頁）。常用化學治療劑包括西普 拉丁、達卞巴哄（DTIC)。放線菌素D >美克羅沙敏（mec-hlorethamine)(氮芥），鏈脲佐菌素（streptozocin)，環 瞵醢胺，亞硝腺氮芥（BCNU)，羅姆斯汀（lomustine) (CCNU)，多索徽素（doxoubicin) (S§ 德里 §5 徽素）（adr-iamycin) * 多諾黴素（daunorubicin)，普羅卡巴因（procarbazine) ， 分 裂徽素 （mitomycin) ， 西 特拉賓 （cytara-bine)，艾托普德（etoposide)，胺甲磲呤，5-氟脲嘧啶 ’長春花鹼，長春新鹼，博菜徽素（bleomycin)及chlo-rambucil [R.J. G r a 1 la 等人.，C a n r； s r Treatment 68(1)，163-172(1984)]» , 本發明化合物亦可用於治療由暢射（包括輻射治療）所 引起嘔吐，如用於治療癌症，輻射病及治療手術後噁心及 B區吐。 例如，本發明化合物可合宜地用於處理中樞神經糸統失 調如焦慮，精神病及早老性痴呆；神經變性疾患如阿玆海 默型之老年性痴呆，阿玆海默氏病及唐氐症候群，呼吸疾 病，尤其那些與過度黏膜分泌如慢性阻塞性氣道病、支氣 管肺炎、慢性支氣管炎、鬻纖維化及氣喘以及支氣管痙掣 ;發炎性疾病如發炎腸病，骨關節炎及類風濕性關節炎； 不利之免疫反應如移植組織之排斥；胃腸（GI)失調及GI道 病如與內臓之神經元控制有關之疾患如濱瘍性結腸炎、克 隆氐病及失禁；由血管擴張引起之血流疾患；及疼痛或傷 患感受到如可歸因或與任何前述之情況或僑頭痛之疼痛傳 -10 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填家I頁)
A7 __________B7____ 五、發明説明（1 〇4) 遞有關者（包，括預防及緊急處理）。 作為鈣道阻斷劑之本發明之某些化合物有用於預防或治 療從抑制越過綑胞之漿膜之轉移而得到之臨床病況。這些 包括心臟與血管糸統之疾病與失調，如狹心症、心肌梗塞 、心律不整、心臓肥大、心臟血管痙孿、高血壓、腦血管 痙攀及其他局部缺血之病。而且，這些化合物當於適宜眼 用媒劑中以溶液劑局部投予高血壓之眼睛時，可降低提高 "之眼內壓。而且，這些化合物藉由促進化學治療劑之效力 ，有肋於膛瘤細胞中逆轉多種藥物抗性。此外，此等化合 物於昆虫腦膜中具有阻斷鈣道之活性，所以可有用的作為 殺虫劑。 本發明化合物特別有用於處理疼痛或傷害感受及/或發 炎及與其有關之疾患，例如：神經糸病如糖尿病或周圍神 經糸病及化學治療引發之神經糸病；疱疹後及其他神經痛 ;氣喘；骨關節炎；類風濕性關節炎；且尤其是偏頭痛。 本發明化合物亦特別有用於處理K神經發生之黏膜分泌為 特徵之疾病尤其是藓纖維性囊腫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為治療某些病況，可使用本發明化合物與其他藥理上活 性劑連用。例如本發明化合物可與其它治療劑一起併用成 為一種結合製劑以同時，分別或連續使用減少嘔吐。此結 合製劑可例如彤成一種雙包之形式。較佳結合包含本發明 之化合物與化學治療劑如上所述烷化劑，抗代謝劑，有絲 分裂抑制劑或細胞毒性抗生素。一般，可適用已知治療藥 劑之常用劑型。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（105) 同樣地》治療呼吸方面疾病（如氣喘），可將本發明化 合物與支氣管擴張劑如/3 2-腎上腺素功能之受體激動劑或 作用於HK_2受體之速激肽拮抗劑連用。合宜/3 2-腎上腺功 能之受體激動劑包括：Bambuterol ( 1983年6月12日頒給 Draco 之US 4,419， 364) ; Bitolterol mesylate (1979 年6 月 2日頒給Sterling之US 4，138,581); Brosaterol ( 1981年6月30日及1985年5月28日分別頒給Zambon之US '4,276>299及 4，，520,200); Carbuterol (1973年 2 月 10日 頒給 Smith Kline 之US 3,763， 232) ; Clenbute卜〇1 ( 1970 年 10 月 27日頒給 Boehringer Ingelheira 之 US .3,536,712)，Ciraaterol ( 1983年 4 月 10 日頒給 American C y a n a m i d 之 U S 4 , 4 0 7 , 8 1 9 ) ; D 〇 c a r p a m i n e ( 1 9 8 0 年 1 0 月 14日頒給 Tanabe 之 US 4,228,183); Dopexamine ( 1987 年 2 月 24日頒給 Fisons 之 US 4,645,768) ; Forraoterol ( 1976年 11 月 30日頒給 Yamanouchi之 US 3,994,974); Mabuterol ( 1978 年 10 月 10日頒給 Boehringer Ingelheim 之 US 4,119,710); Pirbuterol hydrochloride (1972年 10月24日頒給 Pfizer之US 3,700,681); Procatero 1 hydrochloride ( 1977年 5 月 31 日頒給 Otsuka之 US 4,026,897) ; Ritodrine hydrochloride ( 1968年 11 月 12 日頒給 North American Philips之US' 3,410,944)‘或 Salmeterol (1991年2月21日及1992年2月25日分別頒 給 Glaxo之US 4,992,474與 5,091,422)。 亦可用於需拮抗NIC-1及NK-2之病況，包括與支氣管收縮 -108- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） I-------:}¾-- -, / (请先閱讀背面之注意事項再r'v本頁) 訂 A7 _B7 五、發明説明(106) 及/或氣道中血漿外瀋有關之病症如氣喘，慢性支氣管炎 ，吸吸道病或澳性纖維變性，本發明化合物可與當作 NK-2受體之速激脉掊抗劑併用或與當作NK-1及NK-2受體之 速激肽受體拮抗劑併用。 同樣地，本發明化·合物可與白三烯拮抗劑（如白三烯 D4拮抗劑，例示於1992年4月15日公告之EP 0 480,717， 1994年 6 月公報 EP0 604,114，1993年 12 月 14 日之 US '5,270,324 及 1989年 8 月 22 日之 US 4,859,692)併用。此種 姐合特別適用於呼吸疾病（如氣喘、慢性支氣炎及咳嗽） 之治療。 本發明’化合物可進一步與類皮質素（如Dexamethasone ,Ke n a 1〇 g, Aristocort, Nasal i de, Prefer id, Benecorten或其它如揭示 US 2,789,118， 2、990,401， 3,048,581> 3,126,375» 3,929,768» 3996,359» 3,928,326 及 3,749,712 揭示者）併用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .同樣地，用於預防或治療嚼吐時，本發明之化合物可與 其它抗嘔吐劑（尤其5HT3受體拮抗劑）如輿丹斯壯（ondansetron) ， 革爾尼-斯壯 （granisetron) » 笛批斯壯 （tro-pisetron)，得壯（decadron)及蔡地斯壯（zatisetron)或 GAB Ab受體激動劑（如baclofen)併用。同樣地*用於預 防或治療偏頭痛時，本發明化合物可與其它抗偏頭痛之藥 劑如麥角胺（ersotamines)或δΗΤα激動劑（尤其是 sumatriptan)併用。 同樣地，在治療行為性痛覺過敏時，本發明之化合物可 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί 07) 與N-甲基D-天冬胺酸鹽（NMDA)之拮抗劑（如dizocilpine )併用。在治療或預防下部尿道之發炎病況（尤其是膀胱 炎）時，本發明之化合物可與抗發炎劑如舒媛激肽受體拮 抗劑併用。本發明化合物與其它藥理活性劑可同時，依次 或合併地投與病患。 於處理上述之臨床情況中，本發明化合物可Μ姐合物如 供口服之錠劑、膠囊劑或酏劑、供直腸給藥之栓劑、供腸 '外或肌肉內給藥之滅菌溶液或懸浮液之類使用。 本發明之翳藥姐合物可Μ翳藥製劑之型式使用，例如Κ 固體、半固體或液體型式，其包含一或多種之本發明化合 物為活性成分，與適宜外用、内眼或腸外應用之有機或無 機載劑或賦形劑混合使用。可將活性成分例如與供錠劑、 九劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適 宜使用之型式之一般無毒性藥用載劑組合。可使用之載劑 為水、葡萄糖、轧糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉糊 、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠體二氧化矽、 爵鈐薯澱粉、尿素及其他適宜用來製造Μ固體、半固體或 液體型式之製劑之載劑，此外，可使用輔助、穩定、增稠 及著色劑與香料。活性之目的化合物Μ足Κ對疾病之過程 或情況產生所須之作用之量包含於翳藥組合物內。 為製備固體姐合物如錠劑，將主要之活性成分.與翳藥載 劑例如習用之製錠成分，如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨 醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠，及其他翳 藥稀釋劑例如水潖合，形成含本發明化合，物之均態混合物 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297^¾ ) ---------------，訂-----id. /-;— (請先閲讀背面之注意事項再广^-本頁) A7 B7 五、發明説明（1〇8) 或其無毒性睡藥上可接受之鹽之固體處方設計組合物。當 論及這些處方設計組合物為均態時，其意即活性成分均勻 地分散整個姐合物中K致組合物可容易地再分成相等有效 單位劑型如錠劑、丸劑及膠爨劑。此固體處方設計姐合物 再分成上述類型之單位劑型，含0.1至約5 0 0毫克之本發 明活性成分。新穎組合物之錠劑或九劑可加Μ塗佈或不然 的話加Κ姐合提供產生延長作用之好處之劑型。例如錠劑 '或九劑可包含內層劑量及外層劑量姐份，後者像以覆於前 者之被膜型式。兩姐份可藉由可耐抗在胃中崩散而使内曆 姐份得以完整進人十二指腸或被延遲釋放之腸衣層分離。 各種物質可用來供此種腸衣層或塗·曆，此等物質包括許多 聚合之酸及聚合之酸與此等物質如由膠、十六醇及乙酸纖 維素之混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於其中併入本發明新穎組合物供口服或藉由注射姶藥之 液體型式包含水溶液、經適宜矯味之糖駿、水或油懸浮液 及經矯味之具食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油 之乳液，Μ及酏劑及類似之翳藥媒劑。供水懸浮液用之適 宜分散或懸浮劑包括合成及天然膠如黃蓍膠、阿拉佑膠、 藻朊酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素納、甲基纖維素、聚乙 烯基吡咯啶酮或明膠。 適合製備水性懸浮劑之分散粉劑及粒劑靠加入水浪活性 成份摻混分散劑或濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。合宜 分散劑或濕劑及懸浮劑Κ例示如上》另外賦形劑如甜味劑 、矯味劑及色劑亦可存有。 -111- •.本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） A7 __B7___ 五、發明説明（109) 供吸入或吹人用合物包括於藥用水或有機或# 混合物中之溶液及懸’浮液以及散劑。液體或固體姐合物可 含如上述之適宜藥用賦形劑。較佳地’藉由口或粦呼吸途 徑投予組合物供局部或全身作用。較佳地於滅菌藥用溶劑 中之姐合物可藉使用惰性氣體噴驟。噴霧之溶 '液可直接自 噴鐽裝置吸入或可將噴驟裝置連接至面罩、密封篷或間歌 之正壓呼吸器。溶液、懸浮液或散劑組合物較佳地可自Μ '適當方式輸送調配物之裝置經口或輿投藥。 為治療上述之臨床病況及疾病，本發明化合物可經口、 局部、腸外、藉由吸入噴爨或直腸，Κ含習用無毒性藥用 載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物給藥。當本文使用腸 外一詞包括皮下注射、靜脈内、肌肉內、胸骨内注射或輸 注技術。 本發明化合物可以將提供最佳藥效之劑蠆投予須此種處 理之患者（動物及人）須知，劑量視疾病之性質與嚴重性 、病患體重、病患接著特別飲食、共同投與藥品精藝者所 認知之其它因素而有所變異。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於治療與過量之速激肽有關之病況中，適當之劑量含量 一般為每公斤患者體重每天約0 . 0 0 1至5 0毫克，可Μ單一 或多次劑量投予。較佳地劑量含量為每天約0.01至約25毫 克/公斤；更佳地，每天約〇.〇5至約10毫克/公斤。例如 於處理涉及痛感之神經傳遞之情況中，適宜劑量含量為每 •天約0.001至25毫克/公斤，較佳地每天約0.05至10毫克 /公斤，特佳是每天約〇 . 1至5毫克/公斤。化合物可Κ -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210'χ297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（11〇) 每天1至4次，較佳地每天1或2次之療法給藥。在使用 注射姐合物治療嘔吐時，每天適合劑量約0.001至10毫克 /公斤，較佳約0 . 0 0 5至5毫克/公斤，更佳0 .0 5至5毫 克/公斤。化合物可以每天1至4次 > 較佳每天1或2次 之療法給藥。 製備本發明化合物之數種方法於下面圖示及實例中說明 > 其中 R2、 R3、 Re、 R7、 Ra、 R11、 R12、 R13、 A、 B ' P、 ^ Y及Z如上定義。 使用於圇示及啻例中夕.縮竄 B_1 (請先閲讀背面之注意事項舟^本貫) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
EtaN 三乙胺 Ph3P 三苯基膦 TFA 三氣乙酸 NaOEt 乙醇鈉. DCC H，Ν’-二環己基碳化二亞胺 DCU Ν，Ν ’ -二環己基脲 CD I 1，1 ’ -羰基二咪唑 MCPBA 間氯過苯酸 DBU 1，8 -二氮雑二環[5.4.0]十 Cbz-Cl 氯甲酸苄酯 ACE-C1 α -氯乙基氯甲酸酯 iPr2NEt或 DIEA Ν，Ν -二異丙基乙胺 NHS Ν -羥基琥珀醯亞胺 _113_ '本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（111 ) 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 DIBAL 氫化二異丁基鋁 Me2S〇4 硫酸二甲酯 HOBt 水合卜羥基苯並三唑 ED AC 溶割： 卜乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽 DMF 二甲基甲醯胺 THF 四氫呋喃 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 AniOH 正戊醇 AcOH 乙酸 MeCN 乙腈 DMSO 二甲亞颯 Ph 苯基 hr 芳基 Me 甲基 Et 乙基 i Pr 異丙基 A ra 正戊基 C b z 羰苄氧基（苄氧羰基） BOC 第三丁氧羰基 PTC 相轉移觸媒 -114- (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· A7 B7 '發明説明（112) cat. 催化性 FAB-MS 快速原子撞繫質譜法 rt 室溫 LG 離去基（Cl, Br, I， OTs， OMs, OTf等 ) (請先閲讀背面之注意事項本頁) -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（113 )
Z
II
-R6 (請先閲讀背面之注意事項一44^寫本頁) •裝- 訂
B-A-LG K2C03) iPrOH, Δ
R6
IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H+ 甲苯 △
R7
V 116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（114) A7 B7
… IM示2 BOCNHyCON(OCH3)CH3 〇 〇 BOCNH p- (OEt)2 ',R11 CH2=P(〇Li)(〇Et)2 Y >4~' R13 R12
VI
1) NaH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請先閲讀背面之注意事項寫本頁
BOCNH
2) CHOI I 1L_r6 H 1) NaBH4 ,、 R11 Re R7 2) TFA R8" 、R7 R13 NR12 OH vni
R6 H2N,
2) BH〇THF R6 1) NaH, CICH(R3)C02Et 1) H2> Pd/(OH).
XI 117 '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） •裝- 訂 ,線 五、發明説明（115) A7 B7 IBf 7K 2
Bf\ H〇_r4 Bf\ . (〇ch3)2 ——— (〇r4)2 H+ R5
HO
(〇R4)2 R2 I--------本— Jy (請先閲讀背面之注意事項i、寫本頁)
B-A-LG R3 A-B N. 訂
K2C03，iPr0H, A
ho，丫 丫a(〇r4)2 R2 R5
O …O-RZ H+
R2 N . R5 A-B /1線
甲苯 A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 五、發明説明（116) A7 B7 IBf 7K 4 (諳先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h2n
1) PhCHO, OH HN Ph,
R 11
BrCHR2CHR3Br K2C03, DMF 100°C INdD 门 φ MeOH/H20
R 11
DIBALH 或 L-Selectride -78°C 丫 OH人丨人， R2〜N Ph
R13 R12
-R 11 .〇—〇 r2、n
Phv
•R11 .R6 R7
R8 H2) Pd/C pi3 pi2 EtOH, H20 或 ACE-CI CICH2CH2CI Δ
LG B DIEA DMF 或 CH3CN Δ or B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH •R6
_R^_ NaH THF 〇—〇
r2^n -〇 一〇
r2〜n 巳. -119· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
R7
R R13 R12
•R R13 R12 、R8 11 .R6 r—R7 、R8 11 五、發明説明（117 ) A7 B7 ____ [蘭示
R6 R7 请 先 閲 讀 之 注 意 事 項 裝
Ph〆
T4- R13 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
EtOH, H20 或 ACE-CI CICH2CH2CI Δ
•R8 H、0 ,R11 H2, 10%Pd/C R2 人 n 乂 12
LG B DIEA DMF 或 CH3CN Δ or B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ Α4規格（210Χ297公釐） 訂 B7 五、發明説明（118)
1)新戊醯氯： R3N,醚
2) CTLi+ H=( ，THF，-78°C 至 〇°C R6
画示
I
Ph 1) KHMDS, THF, -78°C 3) HOAc 1) ϋΌΗ, THF/ 水 Y 'O 2) Η?) Pd/C, HOAc/ τκ, (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R6
OH 121 - '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（119) 鼠 A7 B7 示7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ti=CHRUl H2, 5% Rh/Al203 然後，H2, 10% Pd/C__^__ H2, 10% Pd/C 或 ACE-CI, CICH2CH2CI，Δ 122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210Χ2.97公釐） — :、^Ί，裝 訂 ...'"矣 ..,、-Γ}, (请先閲讀背面之注意事項\44寫本頁) 五、發明説明（120 A7 B7 R6
R7
LG-CH2B, DIEA
DMF 或 CH3CN, A 或
B-CHO, NaBH3CN, THF, MeOH R6
Rld R1 I.-------------'w----- x). (請先閱讀背面之注意事wv镇寫本頁) I ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )'A4規格（_210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（121 ) 匯示8
選擇性H, Q = H2 或 R14〜CH
4-Me-2,6-di-tBu- 1¾ ig CH2C12，-78 0C 至 rt .或
1) H2, 10% Pd/C, iPrOH 2) TBS-C1, DIEA, cat. DMAP, CH2C12
3) PhCH2Br, DIEA, CH3CN
4) TBAF, THF, 0 °C
Tf2o ---------,}1裝------訂------}線 J .)/ ), (請先閲讀背面之注意事t IV填寫本頁) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S = H2 or R14-CH2-
R13SnR3,或 R13B(OH)2 or R13ZnX 或 CO,ROH Pd-cat. 或 Ni-cat. S = H2 或 R14-CHr 124 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（122)
(請先閱讀背面之注意事；+)填寫本頁) s = h2 或 R14-CH2-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -125- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2S>7公釐） 五、發明説明（125 ) A7 B7 ISf 7K 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R6
-126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------r^yt-— (請先閲讀背面之注意事v Ψ恭寫本頁) 訂 線 五、發明説明（124 ) A7 B7
Ν ---------7^1 裝------訂---·——3線丨· ,Λ,/.ν /, (請先閱讀背面之注意事t'W填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -127 '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ΧΑ4規格（210X297公釐） 五、發明説明（125 ) A7 B7 ΙΜ 7κ 1.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請
-128- '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（126) ISf 7K 1 2
-129- (請先閱讀背面之注意事，：.知填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（127) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
r + p6
-130- (請先閱讀背面之注意事厂、如填寫本頁) '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2.97公釐） A7 B7 1) PCI3, ch2ci2 2) (Ph2CH20)2P〇- Ag+， PhH, Δ R6
11 五、發明説明（128 /? R2^n
BnO—p、 |
BnQ，r13 R12 n，e H + (#先閱讀背面之注意事:寫本頁) ,0' R2^N·
R7 R6
Z R8
R n [j jpH2)n Rir、Rl2 ·〇* 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 —OBn \ OBn 131 ••本紙張尺度適用中國國家標準（CMS )_A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（129 ) A7 B7
p n r2An· 1 ZBnO — p I L rfR11 ..Bn0
H2) Pd/C CH3OH
u /? RsAn- J ZΗ0''。、 I L drR11HO 〇^., iCH.L AV 13 H - - I i I - ---^衣--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 丨訂
.O 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -132. -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· A7 B7 五、發明説明（15〇)
OBn (請先閱讀背面之注意事Qr填寫本頁 -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-133- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_ _ 五、發明説明（151) 本發明化合物其中Y = 0者可藉圖示1中概要之一般途徑 製備。於是，適當地可將經取代之a-溴-苯基乙醛、二甲 基乙縮輕 I (使用 Jacobs 於 Journal of f.hA Ampri^an CiLajn i ca 1 S q c 1 9 5 3，Z_5_，5500 之方法製備）藉由於 酸觸媒存在下播拌I與微過量之苄醇伴随甲醇之除去，而 轉化成二苄基乙縮醛I。經取代之胺基醇藉由节基溴j之 烷基化可提供N -烷基胺碁醇Μ ;對掌性胺基醇之使用可致 '成非鏡像異構物之形成，而這些可於此（或於稍後）之階 段使用標準層析法分離。I之Η -烷基化或Ν -醯基化可提供 二烷基-或豳基/烷基-胺基醇IV，其中Α-Β可供作保護 基或被用為或處理成最後標的化合物中之取代基。環化產 生經取代之嗎啉V可藉由加溫IV與酸觸媒之溶液而實規。 可形成之V之非鏡像異構物可使用標準層析法分離。若 Α-Β為保護基，其可使用已知方法（Greene, T.W.，Wuts, P.G. Μ.有機合成中之保護基》第2版》John Wiley &：
Sfns公司，Hew York, 1991)除去。若I - V 之製備致 成非鏡像異構物之形成，則這些可藉由以對掌性輔助劑將 V (Α-Β = Η )烷基化或醯基化，用已知曆析法分離如此形 成之非鏡像異構物而離析，並除.去對掌性輔助劑，提供V 之非鏡像異構物。替代地，V之非鏡像異構物可經由從v 與對掌性有機酸所形成之非鏡像異構之鹽之適宜溶劑中之 分段結晶而分離。 本發明化合物其中Y = CH2者可藉圖示2中概要之一般途 徑製備。於是，經保護之苯基甘胺酸VI之N -甲氧基-N-甲 -134- 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) Μ規格（210X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事_填寫本頁) 訂 ，線--------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --一 __ 五、發明説明（1 q 基醃胺（自後酸經由混合之酸酐依Rapoport於.1 η h r n a I d …Chemistry· 1 9 8 5 , 5JL 3 9 7 2 之方法製備）可 用來將二乙基膦酸甲酯之鋰烯醇化物醯基化產生酮基膦酸 _VI。VI[之納鹽可與經適當取代之苯醛縮合產生cx，/9-不飽和之酮頭。酮之遯原及第三丁基胺甲酸酯保護基之除 去可產生胺基醇IX ;可形成之非鏡像異構物可於此（或於 稱後）之階段使用標準層析法之技術分離。IX使用經取代 之氯乙酸酯之W i 1 Π a ms ο η醚化反應，接著加溫可致成嗎啉 _Χ之形成。雙鏈及醯胺羰基之遨原可Μ筆直之方式完成 f產生經取代之嗎啉XI。若VI-ΧΙ之製備致成非鏡像異構 物之形成，則這些可藉由K對掌性輔肋劑將XI ( A-B = H)烷 基化或醯基化，用已知層析方法分離如此形成之非鏡像異 構物而離析，並除去對掌性輔助劑，產生XI之非鏡像異構 物。替代地* XI之非鏡像異構物可經由從XI與對掌性有機 酸所彤成之非鏡像異構鹽之適宜溶劑中分段結晶分離。若 須A-B為除了 Η K外者，XI之嗎啉氮可使用二級胺之烷基 化或醯基化之標準方法進一步使官能化。若須R2為除了 Η Κ外者，嗎啉酮X可處理成甲醇胺甲酸酯（A-B = R〇2C,
Ra = OH)，為中間物其可加以烷基化，及可令於R2上變化。 i發明化合物其中Y = 〇者可藉圖示3中概要之一般途徑 製備。因此*藉搁拌及稍過量合宜醇，於移除甲醇之酸 催化劑存在下將合宜經取代溴乙醛、二甲乙縮醛（用 J a c 〇 b s 於-T 〇 r n a 1 of the American Chemical S 〇 c i ft t. v , 1953, Zi，5500之方法製備）可轉變成乙縮醛。藉溴化物 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------0A-------、«!---- (请先閱讀背面之注意事Β填寫本X)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 - ___B7 _ 五、發明説明（155) 烷化經取代胺醇可產生N -烷胺基醇；使用對掌性胺醇會導 致非鏡像異構物肜成且在此（或稍後）階段用標準色析法 分離。N-焼化作用或N-醯化作用可產生二烷基-或醯基/ 烷基-胺基醇，其中A-B可視為保護基或可用作最後採的 化合物.之取代基。可輕易藉由加溫與酸觸媒之溶液產生經 取代-啉之環化作用。可形成之非鏡像異構物可用標準層 析法分離。若A-B為保護基，其可用已知程序（Greene, Wuts，P.G.M.有機合成中之保護基，第2販，
John Wiley & Sons.公司》Hew York, 1991)除去。若此 化合物之製備導致非鏡像異構物之胗成，這些可藉由K對 掌性輔助劑將終產物（Α-Β = Η)烷基化或醯基化，用已知層 析法分離如此形成之非鏡像異構物而離析，並除去對掌性 輔助劑，產生XIV或XV之非鏡像異構物。另外，非鏡像異 構物可經由對掌性有機酸所形成之非鏡像異構鹽之適宜溶 劑中之部份結晶而分離。 合成非鏡像異構性純的經取代嗎啉之一方法說明於圖示 4 。非鏡像異構上純的苯基甘胺酸之保護為Ν-苄基衍生物 接蕃Κ 1，2-二溴乙烷衍生物之雙烷基化導致嗎啉酮。'Κ活 性氫化試劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、三（第二丁基 )硼氫化鋰（L-Selectride®)或其他遯原劑之遨原主要 地導致2,3 -反式嗎啉衍生物。醇之垸基化、氮上保護基之 除去（例如，以鈀氫化觸媒或K氛甲酸卜氯乙酯（〇1 so η 於 J. Org. Chem. · 1984，208 1 及 2795)及氮之烷基化（ 其中A-B-CH2-或A-B-CH0 =適合A-B之定義）產生2,3-反式 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事^:填寫本百〇 -裝. 訂 9線 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 _____B7_, 五、發明説明〇 54) 化合物。. 製造非鏡像異構上純的2,3 -順式嗎啉之一方法於圖示5 中說明。於第一步驟中，適當苄醇（尤其是以拉電子棊如 -Ν〇2、-F、-Cl、-Br、-COR、-CF3等取代之苄醇）之三氟 甲烷磺酸酯之形成於非反應性鹼存在下、於懷性溶劑中進 行。亦可用其他離基如碘化物、甲磺酸醅、甲苯磺酸酯、 對硝苯基磺酸酯之類。適.當之鹼包括2,6 -二第三丁基吡啶 、2,6 -二第三丁基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、碳酸鉀 、碳酸納之類。適宜溶劑包括甲苯、己烷、苯、四氯化碳 、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷之類及其混合物。再將三氟 磺酸酯（triflate)之經過濾溶液加至當嗎咐酮與活性氫化 物試劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰，或三（第二丁基） 硼氫化鋰（L-Selectride®5)於低溫較好為-78υ 至-20 t：下接觸時形成之中間物溶液中。於低溫下數小時後， 逐步處理及純化主要提供2,3 -順式取代之產物，其可如圖 示5中所示繼續至最後化合物。 在苯基環上有取代之非鏡像異構上鈍的苯基甘胺酸可藉 圖 7^6 中所不方法（D.A. Evans·等人，J . Am. Π h ft m . , L£9Q, 112，4011)製備。 製備用於圖不4及Bf不5中之氮院基化試劑A-B-CHz-LG (其中"U"係合宜離去基）之方法係基於已知之文獻 方法（對於A-B = 3- (l，2,4-三唑基）或5- (1,2,4 -三唑 -3-酮）-基及 LG = C1> 參見 Yanagisawa, I.; Hirata,. Y · * I s h i i , , Y, Journal ό f Medicinal f； f·) p m i s t r v . -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (请先閲讀背面之注意事寫本頁) #線 © 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ _B7 五、發明説明（1% ) 1 9 4 8，2JL，849 ;對於 a-B = 4- ((2H)-咪唑-2 -酮）-基或 5- (4 -乙氧鑛基- (2H) -咪唾-2-酮）-基及）(=8广，參見 Ducschinsky, R. , D〇lan> L. A. Jonrn.1 nf th. __CJb_ajLLXLa.J. S〇 〇 ΐ ^ t v . 1 984，7 Q . 657) 〇 一種製備C2爷基_其α位蕈被取代之非鏡像異構上純 2,3-順式嗎咐之方法見圖示7 。因此，經取代2_嗎啉酮（ 如圖7^4所述製備）與活性氫化試劑（如二異丁基鋁氫化 * 物、氫化絕鋰、或三（第二丁基）硼氫化鋰反應且所得反 應中間物用經取代苄醸鹵化物，酐或其它活性醯基移轉劑 洋火。水相操作得到如圖示7所示2 -苄醯氧基化合物。用 由如w-氯-w-亞甲基-[雙（環戊二烯基）钛]二甲基鋁試 劑產生之、、钛之内鐵鹽〃 （、、Tebbe Reagent"，Tebbe， F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the Aja-ej?Jcan Society., 100. 3611(1978)),二甲基钛西葸 (titanocene) (Petasis, N.A., Bzowej, E.I., .1 〇 u r n a 1 aX—tiLe.........American Chemical S o i ft t v . 112. 6392 (1990))或在N,N,IT四甲基乙二胺存在下藉鋅及四氫 化鈦與1,卜二溴烷之遨原作用所製備之試劑（Taka i，K等 人.，Journal of Organic! Chemistry. 5 2 . 4412 (1987) 。在M姥為主觸媒（如姥/氧化鋁或碳）存在下，藉氫化 將所得烯醇醚還原成其飽和相似物；若須在嗎咻氮上伴随 移除N-苄基，可在鈀/碳觸媒存在下進行氫化。若此時得 到非鏡像異構物，則可使用色析法或再結晶法分離非鏡像 異構之混合物。依圖示4及5所述相似方式進行嗎啉之精 -13 8-
Ιί氏^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦T —-------ζν^.— .(諳先聞讀背面之注意事\®填寫本頁) 訂 A7 ___B7_ 五、發明説明（1%) 細操作K得到終產物。 引入或改變本發明嗎啉其C-3苯環之取代方法見圖示8 。故，經取代嗎啉可如圖示4，5或7所述由純鏡像異構物 之經苄氧基取代的芳基甘胺酸製備（如文獻製備（如L-對 -节氧苯基扫肝酸可依Kamiya等人，Tetrahedron . 3 5 . 32 3 (1 97 9))之步驟或如圖示6所述之方法製備）。經由 氫解或非選擇性氫解苄醚之選擇性裂解，接著如圖示8所 /示合成順序可提供合宜保護酚糸中間物。酚可轉化成對應 三氟磺酸芳酯（如所示，或在三級胺鹼存在下》二氯甲烷 中N-苯基-三氟甲烷-亞磺醯胺）且如Ritter, Sxji t h..fi.S-is., 735 ( 1993)(併入本文參考）所述方法，用鈀或鎳觸媒將 三氟磺酸酯轉化成所欲官能基。如圖示4或5所述進行操 作可得到所欲終產物。 Μ本文參考之一般程序或其合理修飾方法*藉產生醚、 酯、磷酸鹽或磺酸鹽衍生物之烷化、醯化、磷醯化或磺化 作用使上面製得母化合物轉變成其原藥之互配物（其中母 藥化合物帶有如上定義之-X取代基）。 明細言之，如圖示9所示，低溫下用合宜鹼（如正丁基 鋰、氫化納、氫化鉀、六甲二矽騷氮化鋰、六甲二矽豳氮 化鈉、六甲二矽饉氮化鋰或二異丙醯胺鋰於TH F)處理如食 三唑内_或眯唑内酯之速激肽拮抗劑，接蕃加入合宜磷醯 基轉移劑（如焦磷酸四苄酯、瞵氯酸二苄酯或磷氟醋二苄 酯）Μ提供具經保護磷醯基之中間物。接著純化（例如以 動矽膠色析法或Μ逆相高壓液體色析法）* Κ氫解作用使 -139- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事f 裝-------訂-----dm r填寫本頁)© 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明説明（157) 二苄酯轉變成所欲產品（例如氫氣、鈀/碳及二當量合宜 鹽形成劑（如碳酸氫納（以製備隣醢胺二納鹽產物）或碳 酸氫鉀（K製備產物之二鉀鹽）存在下。產物可以结晶或 Μ正常或逆相色析法純化。 如圖示1 0所示，於可相容之溶劑（如甲笨或二氮乙烷） ，用合宜的鹼（如二異丙乙基胺、2,6 -二甲基吡啶或三乙 胺及卜氯乙乙基碳酸酯（其中R可為乙基、_CH2C〇2CH2, 基，或-CH2CH2NH-BOC)處理含三唑内酯或咪唑内酯之速激 肽拮抗劑，接著迴流加熱混合物1 2至2 4小時，提供對應 N -烷基碳酸酯產物，其可Μ驟色析法純化。 相似地，在相似條件下（如在二異丙乙基胺、2，6 -二甲 基吡啶或三乙胺存在下，於甲基中迴流），用圖示11之官 能化碳酸酯處理相同基質產生經N-Boc保護之中間物。裂 解Boc基（例如用溶於二氯甲烷之三氟乙酸或溶於乙酸乙 酯之鹽酸）以提供原藥產物之對應鹽。 如圖示1 2所示，K氧轉移劑（如過酸（如3 -氯過氧苯甲 酸或三氣甲過乙酸）或於過渡金屬催化劑存在下以過氧化 氫或烷基氫過氧化物（如第三丁基氫過氧化物）或以卡羅 氏（Caro's)酸（Hzs〇B)處理可產生如上述嗎啉速激肽拮抗 劑之N -氧化物原藥。 在ϋ環與磷醢基間含有連接基之化合物亦可製備如圖示 13所不（見 s.A. Varia，S. Schuller, K.B. Sloan,及 V·J· Stella, J. Pharm. Sc i . . LI, 1068-1073 (1984)) 。用酯族醛（如水性甲醛）處理母化合物可提供對應羥甲 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)
In·裝-- 五、發明説明（彳38) 用 處 理 〇 以 昔 知 方 式 酸 鹽 〇 然 後 如 圖 示 劑 ( 如 氫 氣 ) 處 理 根 據 如 上 面 解 釋 習 用 方 式 例 如 萃 取 離 及 純 化 0 本 發 明 化 合 物 能 此 等 鹽 亦 在 本 發 明 、 己 二 酸 鹽 ·> 苯 甲 檸 檬 酸 鹽 樟 腦 酸 、 半 硫 酸 鹽 .·、 庚 酸 酸 鹽 、 甲 磺 酸 鹽 酸 鹽 ·> 草 酸 鹽 、 巴 鹽 丙 酸 鹽 、 琥 珀 鹽 Ο 鹼 鹽 包 括 銨 鹽 鹽 如 鈣 與 鎂 鹽 ·、 與 蔔 糖 胺 及 與 胺 基 酸 f 鹼 性 之 含 氮 基 可 如 甲 基 、 乙 基 丙 硫 酸 酯 如 二 甲 基 、 鹵 化 物 如 癸 基 、 十 物 及 碘 化 物 > 芳 院 上 可 接 受 之 鹽 為 佳 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 三氯化磷轉變成氯） (例如矽膠色析法） 14及15所示 > 在鈀/ ，使純化產物轉變成 之反應所得之式I之 ，沈澱，分段結晶， 形成與各種無機與有 範圍内。此酸加成鹽 酸鹽、苯磺酸鹽、硫 鹽、樟腦磺酸鹽、乙 鹽、己酸鹽、鹽酸鹽 乳酸鹽、馬來酸鹽、 莫酸鹽、過硫酸鹽、 酸鹽、酒石酸鹽、甲 、鹼金屬鹽如納、鋰 有機鹼之鹽如二環己 如精胺酸、離胺酸鳥 以此等之劑成四級化 基及丁基氯、溴化物 二乙基、二丁基、二 二基、肉豆寇基及硬 基鹵化物如苄基溴及 ，雖然其他鹽亦在如 -141- 可 用 二 苄 基 磷 酸 銀 分 離 所 得 經 保 護 磷 碳 存 在 下 > 用 遯 原 自 由 態 磷 酸 Ο 0 的 化 合 物 » 可 Μ 再 結 晶 9 層 析 等 單 徹 酸 與 鹼 之 鹽 且 之 實 例 包 括 乙 酸 鹽 酸 氫 鹽 > 丁 酸 鹽 、 磺 酸 鹽 富 馬 酸 鹽 % 氣 溴 酸 鹽 •V 氬 m 甲 磺 酸 鹽 2- 萘 磺 苦 味 酸 鹽 ·、 m 戊 酸 苯 磺 酸 鹽 及 十 —· 酸 及 鉀 鹽, 、 鹼 土 金 鼷 胺 豳 ΧαΧ Ν Ν- 甲 基 -D - 胺 酸 等 之 鹽 〇 而 且 低 碳 院 基 鹵 化 物 及 碘 化 物 > 二 院 基 戊 基 硫 酸 酯 長 鏈 脂 基 氯 化 物 > 溴 化 其 他 Ο 無 毒 性 翳 藥 單 離 或 純 化 產 物 中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明P59) 為有用的。 可藉習用方式形成鹽，如藉由將產物之自由態鹼型式與 —或多個當量之適當酸與鹽於其中為不溶之溶劑或媒質中 ’或於如水之溶劑中反應，其溶劑於真空下或藉由冷凍乾 燥或藉由將存在之鹽之陰離子與另外在適宜離子交換樹脂 上之陰離子交換而除去。 雖然本文所述之反應圖示為合理地具一般性，但精於此 '有機合成技藝者將會了解的是，存在於指定之式I化合物 中之一或多個官能基可使分子與特定之合成順序不相容。 於此種情彤可使用替代的途徑、改變之步驟次序、或保 護與脫保護之策略。於所有情形中，恃別之反應條件包括 試劑、溶劑、溫度與時間應加K選擇Μ致彼等與存在於分 子中之官能度之性質一致。 熟悉該項技藝人士須知實例1至93係描敘不同母化合物 之製法 > 而實例94-96係詳述一些母化合物特定原藥之製 法。故，實例94至96之方法直接適用而無須不須簠覆實驗 本發明化合物之製法（包括實例1至93母化合物之原藥）
〇 V 下面實例提供供例証本發明之目的，而不應解釋為對本 發明之範圍或主旨之限制。
實..M_L ( + /- )- 〇-痗-¾某？·，醛ΊΒ-鲽（三氬甲基）.-节基.乙縮酸 將2.50克（10.2毫莫耳）α -溴-苯基乙醛、二甲基乙 縮醛、8.00克（32.8毫莫耳）3,5-雙（三氟甲基）苄醇及 -142- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ^ _B7____五、發明説明（14〇) 0.50克（2.6.毫莫耳）-水合對甲苯磺酸於10毫升甲苯中 之溶液於真空（35毫米Hg)室溫下釋拌3天。反應混合物 於100毫升醚及50毫升飽和NaHCOa水溶液之間分配f分離 兩層。有機層M25毫升飽和NaCl水溶液洗、於MgS〇4上乾 燥並真空濃縮。於2 0 0克矽膠上之驟曆析法’用9 : 1 v/v (體積比）己烷/二氯甲烷為溶析劑提供5.41克（81¾) 標題化合物為固體，11^(熔點）79-82<0:1}1^1?4.47及 '4.62UB<?，2H，J = 12.5),4.78-4.93(2H)，5.(^5.21 (AB q, 2H, J=7.7), 7.31-7.44 (m> 7H), 7.70(app s, 1H), 7.82(app s, 1H), 7.84(app s 2Η)ί IR(?’ 膜）1 363, 1 278» 1174，1130，704, 682。 分析 對C2eH17BrF12〇2之計算值： C，46.76; H，2.23; Br，11.64; F,33.70° 實測值：C.46.65; H，2.56; Br，11.94; F,34.06。 窗例2 (+/1)-N- (2-羥乙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基） 請 閱 Λ 之 注 意
裝 t 訂
Iit 將1 . 50克（2.2毫莫耳）（ + /1) - α -溴-苯基乙醛、 3,5-雙（三氟甲基）-苄基乙縮醛（實例1)、100毫克（ 0.67毫莫耳）碘化鈉及3毫升乙醇胺於6毫升異丙醇中之 溶液於迴流下加熱2 0小時。冷卻溶液並真空濃縮至原體積 之〜25¾ 。濃縮之溶液於50邀升醚及20毫升2Ν flaOH水溶 液間分配，分離兩層。有機層以20毫升飽和NaC丨水溶液洗 ’於MsS〇4上乾燥並真空濃縮。於50克矽膠上之驟層析法 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_*___ 五、發明説明（ΗΊ) ，用65:35 ν/ν醚/己烷為溶析劑，提供1,18克（8 3¾)標 題化合物為油：101?2.66(1)「3，2[{),2.61及 2.68(ddAB q, 2H, JAb=12.4, Jz.ei=6.8, 6.2, «12.68 = 6.2，6.2)，3.57及3.66(〇1(^8<|，211，』“ =10.8， J3-5v=6.2， 6.2)， J3_es=6.8» 6.2)， 4.02(d» 1H， 扣7.0), 4.37及4.64(為61,21』=12.5)，4.80及 4.87(AB q, 2H, J=12.8), 4.87(d, 1H, J=7.0), 7.31-7.40 (7H) , 7.73(aPP s, 1H), 7.81(app s> 3H)； IR(無摻他物）3342，1 456, 1 373, 1278, 1 173, Π28, 704,682; FAB-MS 650 (M+l”。 分析 對C2aH23P12H〇32計算值： C，51.78; H，3.57; H，2.16; F,35.11° 實測值：C,51.80; H,3.67; N,2.10; F,35.41。 管例3· ( + /-)-N- (2-羥乙基）-N-(丙-2-烯基）-苯基甘胺醛， h 5 -鲽（氟頃某）爷某乙镰略 ___ 將1.45克（2.2毫莫耳）（ + /-)-N-(2-羥乙基）-苯基甘 胺醛、3,5-雙-(三氟甲基）苄基乙縮醛（實例2)、1 . 0克 (7.2毫奠耳）碳酸鉀、3.0毫升（35.0毫莫耳）烯丙基 溴及1 5毫升乙醇之混合物於6 0它攪拌2 0小時。冷卻混合物 、於100毫升醚與25毫升水間分配，分離兩層。有機層於 MgSCU上乾燥。水曆以1〇〇毫升醚抽；乾燦酸抽提物並與 原本之有機曆合併。合併之有機曆真空濃縮。於5〇克矽膠 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁)
訂 |,^線 _ Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（142) 上之驟層析法.用4:1 v/v己烷/醚為溶析劑提供1.36克 (88%)標題化合物為油：iH NMR 2.40(dt, 1H, J = 13.2， 2.8), 2.93-3.08(3H), 3.30(ddt, 1H, J=12.0, 2.8, 1.6), 3.54(br ra, 2H), 3.65(dt, 1H, J = 10.0, 2.8), 4.23(〇),1只，』=8.4)，4.52及4.58(/^<1,21』=12.4)> 4.85及4.95(為8〇|,2}1，』=12.4),5.25((1，1}],』=9.6)， 5.28(d, 1H， J=16.4)， 5.39(d, 1H， J=8.4), 5.81(m， 1H), 7.24-7,40(7H), 7‘68(s 1H), 7.83(s, 1H), 7.86 (s, 2H)； IR(無摻他物）3457，1 362, 1 278，1174，1132，1056， 759，705, 682; FAB-MS 690 (M + 1”。 分析 對C31H27F12N〇3之計算值： C，53.99; H，3.95; H，2.03; FJS.O?。 實測值：C，54.11; H，4.08; N,1.78; F,32.75。 窗M 4 (+ /1) - ? - f . Fi -等（三氩g某）苄氬某）3 -笼某瞧瞅 步驄A : 將8 50毫克（1. 2毫莫耳）（ + /-)-N- ( 2-羥乙基 )-M-(丙-2-烯基）-苯基甘胺醛、3,5-雙（三氟甲基）苄 基乙縮醛（實例3)及700毫克（3.7毫奠耳）-水合對甲苯 磺酸於1 5毫升甲苯中之溶液於迴流下加熱1 . 5小時。冷卻 反應混合物並於1〇毫升醚及2 5毫升飽和NaHC03水溶液間分 配。分離兩曆；有機層以25毫升飽和NaCl水溶液洗》於 MsS〇4上乾燥並真空濃縮。於30克矽膠上之驟曆析法用 50:1 v/v己烷/醚為溶析劑’提供426毫兒（78¾) H-烯丙 -145- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） ---------_-批衣丨| (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂---
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^____B7___ 五、發明説明（1 G ) 基嗎啉，將其.用於下一步驟而無進一步鈍化。 齿.驟.B : 將裝有瓶塞及短徑蒸餾裝置之50毫升2頸瓶充填 Η-烯丙基嗎啉（實例4，步驟A) (540毫克> 1 . 2毫莫耳） 及80毫哀（0.09毫莫耳）氯化叁（三苯基膦）鍩（ Wilkinson氐觸媒）於25毫升4:1 ν/ν乙腈/水中之溶液 。反應潖合物加熱至沸騰並令溶劑自反應混合物中蒸.餾出 。反應混合物之體積藉經由塞住之入口加溶劑來維持於 ^ 10與20毫升之間。1小時及4小時後，反應物以另80毫克部 分之W ί 1 k ί n s ο η氏觸媒處理。6小時後 > 冷卻反應混合物 並於75毫升醚及50毫升水間分配。分離兩層，有機層於 MgS〇4上乾燥。水層Κ 75毫升醚抽；乾燥抽提物並與原來 之有機層合併。合併之有機曆真空濃縮。於3 5克矽膠上之 驟層析法用1:1 v/v醚/己烷為溶析劑提供200毫克反式 異構物及130毫克之順式與反式異構物之混合物（總共 68¾)。混合物於8克矽膠上之層析法用4:1 v/v己烷/醚 為溶析劑提供64毫克順式-V及57毫克之標題化合物之順式 -與反式異構物之混合物。 對於反式-V NMR 2.03(br s, 1H), 2.94(ddd, 1H， J=11.0， 2.5， 2.5)， 3.08(dt, 1H， J=11.0， 3.2)， 3.71(d, 1H， J=7.0)， 3.83(dt， 1H， J=11.2, 2.8)， 4.05(ddd, 1H， J=11.2, 3.2， 3.2)， 4.43(d， 1H， 』=7.0)，4.53及4.88(/^9，2队』=13.3)，7.26-7.45 (7H)，7.70 (s, 1H); IR(無摻他物）3333, 2859， 1456， 1374， 1278, 1173, -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(0呢）八4規格（210/297公釐） ---------裝-- (請先聞讀背面之注意事填寫本頁) 訂
L 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _ B7______ 五、發明説明（1U) 1131， 1082， .757， 702， 682; PAB-MS 406 (M + 1广。 分析 對CieH17FeN〇2之計算值： C，56.30; H，4.23; N，3.46; F，28,12。 實測值：C.56.39; Η,4·28; N，3.36; Ρ’28·32〇 對於順式-V: NMR 2.10(br s，1H)，3‘13(dd’ 1H’ J=12.4， 3.0)，3.26(dt， 1H， J=12.4， 3.6)， 3.65(dd， "lH, J=11.6, 3.6), 4.07(dt, I H , J=11.6. 3.0), 4.14((^111,』=2.4)，4.52及4.82(六8<?，2^』=13‘6)， 4.76(d, 1H, J = 2.4), 7.30 - 7.42 (6H) , 7.70(s, 1H), FAB-MS 406 (M + l广。 甯例5 ( + /-)-2-(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3-笨基_4_甲基後 輸胺某瞧m_____--— 將105毫克（0.26毫奠耳）之（+ /-)-2_ (3,5-雙（二氣 甲基）-苄氧基）-3 -苯基-嗎啉（實例4)之反式異構物與 0.09毫升（0.50毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺於3毫升乙膳中 之溶液K 9 0毫克（0 . 5 0毫莫耳）碘基乙醸胺處理’所得溶 液於室溫播拌1 6小時。真空濃縮溶液’殘留物於2 0毫升乙 酸乙酯及10毫升0.5N KHSCU水溶液間分配。分離兩層；有 機層K10毫升5¾硫代硫酸納水溶液、Μ毫升飽和卩311(：〇3水 溶液、10毫升飽和NaCl水溶液洗，於MgS〇4上乾燥並真空 濃縮。於5克矽膠上之驟層析法用2:1 v/v乙酸乙酯/己 烷為溶析劑►提供99毫克（82¾)標題化合物之反式異構物 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Q·^.-- (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（us) 為油：111“1?2.56(£^,111,«1 = 3.2,11.6)>2.67及 3.16(AB q, 2H, J=16.4), 2.96(dt, 1H, J=12.0, 1.6), 3.30(d, 1H, J=7.0), 3.86(dt, 1H, J=3.2, 12,0), j.OSCddt» 1H, J=11.6， 3.2， 1.6), 4.48及 4.84UB. q，2H，J = 13.2)，4.49(d，1H，J=7.0), 5.98(br s, 1H), 6.83(br s, 1H), 7.33(app s, 7H), 7.70 (s , 1H)； 'IR(無摻他物）3445， 2338， 1682， 1278， 1173， 1132， 760, 704, 682； FAB-MS 463(M+l)*〇 分析 對C21H2〇F6M〇3之計算值： C，54.54; H，4.36; N,6.06; F，24.65。 實測值：C.54.54; H，4.52; N,5.61; F,24.45。 對40毫克（0.99毫莫耳）之（ + /-)-2- (3,5-雙（三氟甲 基）-苄氧基）-3-苯基嗎啉（實例4)之順式異構物，使用 0.035毫升（0.2毫莫耳）N，H-二異丙基乙胺及37毫克（ 0. 2毫莫耳）碘基乙醸胺於反應中進行類似實驗。逐步處 理及驟曆析法提供30毫克（65¾)之標題化合物之順式異構 物為油：1〇1?2.54及3.04(/\8 9，21』=16.8), 2.63(dt, 1H, J=3.6> 12.0), 3.04(d, 1H, J=11.6), 3.. 65(d, 1H, J = 2.8)> 3.71(ddt, 1H, J = 11.6, 3.2, 1.2)，4.21(dt，lH，J = 11.6,2.4)，4.44&4.89UBq, 2H， J=13.6)， 4.71(d, 1H， J=2.8), 5.86(br s, 1H)， 7.15(br s, 1H), 7.27-7.45 (7H) , 7.73(s, 1H)； FAB-MS 463 (M + l) ° -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） "Ί裝-- (請先聞讀背面之注意事'Μφ填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U6)
甯例R ( + /-)-2- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3_苯基_4_(甲氧 辦甲基）瞧卫|____ 將150毫克（0.37毫莫耳）之（ + /-)-2- (3,5-雙（三氟 甲基）-窄氧基）_3_苯基嗎啉（實例4) (R^H)之反式異構物 及0.18毫升（〗.〇〇毫奠耳）N，N_:異丙基乙胺於2毫升乙 睛中之溶液Μ 0.095毫升（1 .00毫莫耳）溴乙酸甲酯處理 r >所得溶液於室溫播拌2〇小時。真空濃縮溶液 > 殘留物於 20毫升乙酸乙酯及5毫升0.5 n 〇S〇4水溶液間分配。分 離兩層；有機廇以10毫升飽和^3(：1水溶液洗，於MgSCU上 乾燥並真空濃縮。於1〇克矽膠上之層析法用4:1 v/v己烷 /醚為溶析劑，提供164毫克（9 3¾)標題化合物之反式異 構物為油：1 NMR 2.79(dt, 1H,'J = 3.2，11.2), 2.93(dt, 1H, J=11.2, 1.6), 3.52(d, 1H, J=7.2), 3.63(s, 3H), 3.92(dt, 1H, J = 2.8( 11 .6) , 4.04 (ddd, 1 H , J = 11 . 6，3 . 2，1 . 6 )，4 . 4 5 及 4 . 8 4 (A B q，2 H , J = 13.2), 4.46(d, 1H，J = 7.2), 7.31-7.38U，6H)， 7.68 (s, 1H)； IR(無摻他物）2861, 1 744，1455, 1375，1 346，1 278， 1170，887，759，704, 682； FAB-MS 478 (M + l)" ° 分析 對C22H21FeN〇4之計算值： C，55.35; H,4.43; H，2.93; F，23.88° 實測值：C，55.74; H.4.50; N,2.79; F，24.〇l° 當M 7 -149- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閎讀背面之注意事^填寫本頁) -I裝· 訂 A7 B7 經濟部十央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（U7) tLr甲氬甚-N- 甲某- fN -騎三T氬锶某）-¾甚-甘随赫腌. 將20.0克（79.7毫莫耳）（N-第三丁氧羰基）苯基甘胺酸 於150毫升乙酸乙酯中之溶液於-10 t：下以8 . 8毫升（ 79. 7毫莫耳）4-甲基嗎啉處理。將氯甲酸異丁酯（10. 3毫 升，79.7毫莫耳）於10分内滴加維捋溫度.於-10¾ ;所得 懸浮液冷卻擞拌1 5分。混合物K 11 . 6克（11 9 . 0毫莫耳） N，0 -二甲基羥胺，HC1處理。加第二部分之4 -甲基嗎啉（ * 13.0毫升，119.0毫莫耳）並將反應物於- IOC下攪拌 15分並於25¾下2小時。反應混合物於100毫升乙酸乙醋 及1 0 0毫升1 (U檸檬酸.水溶液之間分配，分離兩層。有機 層K100毫升飽和^1^〇3水溶液、100毫升飽和NFUC1水 溶液洗，於MgS〇4上乾燥並真空濃縮。自己烷中於-20¾ 下結.晶72小時，提供8 . 0克（34¾ )標題化合物為固體： "H NMR 1.40(s, 9H), 3.20(s, 3H), 3.40(s, 3H), 5. 80 U，2H) , 7‘ 40 (m，5H)。 a_^L8_ 12..Γ氣某Ί笛二丁氬腕某-S-笼某）丙甚瞇除二乙酯 將7.45毫升（51.0毫莫耳）甲基膦酸二乙酯於四氫呋喃 中之溶液，於-78Ό K31.8毫升（51,0毫莫耳）1.6M正丁 基鋰於己烷中溶液處理，所得混合物於冷卻下攪拌30分。 加4.0克（14.0毫莫耳）Ν -甲氧基-Ν-甲基- (Ν -第三丁氧 羰基）苯基-甘胺醯胺（實例7)於20毫升四氫呋喃中之溶 液，反應物於-7 8 υ 下攒拌1 5分並於2 5 t：下1 5分。Μ 1 5 0 毫升飽和NH4C1水溶液中止反應，Κ 300毫升乙酸乙酯稀 -150- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事\^填寫本頁) ¾填 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .1 V _________________ A7 B7五、發明説明（148) 釋，分離兩層。有機層於Mss〇4上乾燥並真空濃縮。於砂 膠上之驟層析法用7:3 v/v再用4:1 v/v乙酸乙酯/己烷 為溶析劑，提供4.8克（92¾)標題化合物為油：，Η HMR 1.20-1.42C15H)， 2.84(dd， 1H)， 3.20(dd， 1H)， 4,00-4.20(m， 4H)， 5.50(d, 1H), 5.94(br s， 1H)， 7.32 (ra，5H)。 甯例Q 'N-第三丁氣羰基-1-苯基-2-氧基-4-(3,5-雙（三氟甲基 ) 笼某）-丁 - ：?-烯胺_ 將4.80克（12.5毫莫耳）（2 -氧基-3-第三丁氧脲基- 3-苯基）丙基膦酸二乙酯（實例8)於20毫升THF中之溶液， 滴加至1 . 05克（26. 3毫莫耳》於礦油中之60¾分散液）氫 化納於30毫升四氫呋喃中之Ot：懸浮液中。15分後，將 2.06毫升（12.5毫莫耳）3, 5 -雙（三氟甲基）苯醛慢慢加 入*所得混合物於冷卻下攪拌1 5'分。Μ 5 0毫升飽和N H 4C 1 水溶液中止反應，K50毫升乙酸乙酯稀釋，分離兩曆。有 機曆於MsSO 4上乾燥並真空濃縮。於矽膠上之驟層析法用 19:1 v/v再用9:1 v/v乙酸乙酯/石油醚為溶析劑，提供 3.30克（56%)標題化合物為固體：101?1.40(3,9[〇, 5.38(d, 1H), 5.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.39 (ra, 5H) , 7.70 (s, 1H)，7.84 (s，3H)。 富例1 0 卜苯基-2-羥基-4-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯 腌· HC1 (請先閲讀背面之注意事_填寫本頁) 時裝. 訂
—線. C -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（149) 將1.00克（2.1毫莫耳）N -第三丁氧羰基-1-苯基- 2-氧基-4-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯胺（實例 8)於30毫升甲醇中之溶液於0¾下K 241毫克（6.3毫莫 耳）硼氧化納處理。30分後，反應Μ 50毫升水中止並真空 濃縮除去甲醇。混合物於1〇〇毫升乙酸乙酯與50毫升水間 分配*分離兩靥。有機層於MgS〇4上乾燥並真空濃縮。自 醚/己烷中之結晶提供680毫克（68¾)標題化合物為5:1 /之非鏡像異構物混合物（各保護為第三丁基胺甲酸酯）： M NMR(*指示較少量非鏡像異構物之共振）1.40(s， 9H), 4.60(dd, 1H), 4.90(br s, 1H)> 5.20(br d, 1H), 6.30(dd> 1H), 6.40(dd, 1ΗΛ), 6.70(dd, 1H), 6.80(dd, 1H*)，7.40(nu 5H), 7.80U, 3H)。 令BOC -保護之標題化合物於甲醇（KHCl飽和）中之溶 液放置72小時。真空濃縮溶液。所得固體自醚/己烷中之 重結晶提供500毫克（80¾)標題化合物。HC1為固體： "H NMR 4.20(br s, 1H), 4.40(d, 1H), 6.20(dd, 1H), 6.60(dd， 1H), 7.30(m， 5H), 7.80(m， 3H)〇 將標題化合物· HC1溶於乙酸乙酯及1H NaOH水溶液。 分離兩層；有機曆於MgS〇4上乾燥並真空濃縮提供標題化 合物為自由態鹼。 甯例1 1 2-(2-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯基）-3-苯基-S-氧 某-m m_______ 將1.95克（5.2毫莫耳）1-苯基-2-羥基-4-(3,5-雙（ -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事_填寫本頁)
裝------訂-----©線— A7 __^__B7____ 五、發明説明（150) 三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯胺（實例10)於20毫升甲苯中 之溶液加至250.毫克（6.2毫莫耳*於礦油中之60%分散 液）氫化鈉於30毫升甲苯中之懸浮液，所得混合物於室溫 櫬伴15分。慢慢加入0.60毫升（1.15箅耳）氯乙酸乙酯於 5毫升甲苯中之溶液，所得混合物於迴流下加熱3小時。 冷卻反應物，Μ 50毫升飽和NH4C1水溶液中止反應，K 50毫升乙酸乙酯稀釋，分離兩層。有機層於MgSO·*上乾燥 ^並真空濃縮。驟層析法用乙酸乙酯/己烷（4:1 v/v ，再 3:1 v/v ，再1:1 v/v)再Μ乙酸乙酯為溶析劑，提供300 毫克反式-標題化合物及.800毫克順式-標題化合物（總 共55¾)，皆為固體》對於順式異構物：1!^”!？^。-1.40U, 1H), 1.50 - 1.62 (ra, 1H), 2.60-2.98 U, 2H)， 3.86(dt, 1H), 4.24(d, 1H), 4.34(dd> 1H), 4.45(d, 1H), 6.40(br s, 1H), 7.24(ra, 2H), 7.40(m, 3H), 7.50 (s, 2H) , 7.70(s, 1H)。 ML12. 3 -笼某-- (1 (3 5 -等（三餛田某1 笼基）Z基）嗎啉 將95毫克（0.23毫莫耳）2-(2-(3, 5-雙（三氟甲基）苯 基）乙烯基）-3 -苯基-5-氧基嗎啉（實例11)於10毫升之 1:1 v/v乙醇/乙酸乙酯中之溶液以10毫升氫氧化鈀處埋 ，所得混合物於氫大氣下槻拌2小時。過滤觸媒，真空濃 縮濾液。直接使用粗產物而無進一步純化。 65毫克粗嗎_溶於10毫升四氫呋喃中之溶液K0.84毫升 之一硼烷。四氫呋喃複合物於四氫呋喃中之1 Μ溶液處理* -153- 本紙張適用中國國家標準(CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事'
裝-- 7寫本頁) -釘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（151 ) 所得溶液於迴.流下加熱1 6小時。反應藉加1 〇毫升甲醇及 70毫克碳酸鉀中止，並於迴流下加熱所得混合物3小時。 真空除去所有揮發性物，殘留物於20毫升乙酸乙醋及1〇毫 升飽和氯化銨溶液間分配。分雛有機層，於碳酸納上乾燦 並真空濃縮。殘留物溶於飽和HC1 (於甲醇中）並真空濃縮 。殘留物與醚研磨；過滹所得固體並乾燥提供32毫克（ 46%)標題化合物· HC1，rap 114-116t： : 1 HMR 1.42(ra， 1H)，1.66-1.84(ra，lH)，2.70-2.94U，2H), 3.00 (m， 1H)，3.30-3.46 U, 1H)，3.80-3.94 U, 2H)，4.10U, 1H)> 4.20(d, 1H), 7.40(n, 3H), 7.64(m, 5H)； CI-MS ‘ 402 (M + l广。 ㈣J. 13 N -笮某- (S)-笼某甘瞄酴 1 . 51克.（10. 0毫莫耳）（S)-苯基甘胺酸於5毫升2N NaOH水溶液中之溶液以1.0毫升（1〇.〇毫莫耳）苯醛處理 並於室溫槻拌20分。溶液以5毫升甲醇稀釋、冷卻至Ot： 並小心以200毫克（5 . 3毫莫耳）硼氫化納處理。移去冷 卻浴，反應混合物於室溫攪拌1 . 5小時。反應物Μ 2 0毫升 水稀釋並Μ2Χ 25毫升二氯甲烷抽。水曆Μ濃鹽酸酸化至 出 6，過瀘沈澱之固體，Κ50毫升水、50毫升1:1 ν/ν甲 醇/乙醚及50毫升醚洗並乾燦 > 提供1.83克（76¾)產物， mp 230-232¾ ° 分析 對C15H1BN〇2之計算值： C，74.66; Η，6.27; Ν，5·81° (請先聞讀背面之注意事^f填寫本頁) J1裝· 訂 」線_ -154- +本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 五、發明説明（152) 實測值：C，74. 17; H，6. 19; N，5'. 86。 窗例1 4 某-4-笮甚-2-晡瞅_ 4.00克（16.6毫莫耳）N -苄基- (S)-苯基甘胺酸（自實 例13) 、5.00克（36.0毫蓂耳）碳酸鉀、1〇.〇毫升U2-二 溴乙烷及25毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺之混合物於l〇〇t：搜拌 20小時。冷卻混合物並於200毫升乙醚與100毫升水間分 配。分離兩層，有機曆以3X50毫升水洗、於MgS〇4上乾 燥並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法純化》於125克砂膠上 以9:1¥/¥>再以4:1乂/7己焼/乙酸溶析，提供2.41克 (54¾)產物為固體，mp 98-lOOt：。 質譜（FAB): m/Z 268(M + H，100¾)° 1 NMR(CDC13， 200 MHz， ppm): d 2.54-2,68(m， 1H), 2.96 (dt * J = 1 2 .8， 2.8, 1H) , 3 .14 (d， <1 = 13. 3, 1H) 3.75 (d, J = 1 3 · 3, 1H)， 4 . 23 (s, 1H), 4.29-4 .37 (m, 1H)， 4. 53 (dt, J = 3 . 2 , 11.0)， 7.20-7 、5 6 (m， 10H)- 分析 對C17 H i v ，之 計算值： C，76. 38 ； H , 6 . 41» N , 5 .24 〇 實測 值： C，76. 06 ； H，6 . 40 ; N，5 .78 ° 晋捌1 5 (三氬申基）麗·_荣甚腯_ 響（三氩珥某）爷醇酸酯 1.00克（4.1毫莫耳）3,5 -雙（二類甲基）节醇及 1·〇5克（5.12毫莫耳）2,6 -二第二了基-4-甲基阳；陡於 -155- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公釐） .(請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
A7 ____B7_ 五、發明説明（155 ) 45毫升無水四氯化碳中之溶液，於氮大氣^以0.74毫升（ 4 . 38毫莫耳）三氟甲磺酸酐於室溫下處理。加酸軒後很快 地形成白色沈澱。90分後，在氮下MSchlenIc滴器過濾獎 ，真空濃縮漶液。將為兩相油之殘留物於氮下溶於1〇毫升 無水甲苯。所得澄清溶液立刻用於下面步驟B 。 步驟13.: 4-苄基-2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 (S )-笼某嗎瞅 _；__ _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 〇 . 500克（1 · 87毫莫耳）N-苄基-3-(S)-苯基嗎琳-2-酮（自實例14)於10毫升無水THF中之溶液於氮下冷卻至 -75t：，並Μ 2. 06毫升（2. 06毫莫耳）之三（第二丁基） 硼氫化鋰（L-Selectride4®)於THF中之1Μ溶液滴加'處理 。溶液於-75t：槻拌30分，藉套管加3, 5-雙（三氟甲基） 苄酵、三氟甲磺酸酯於甲苯中之溶液，以致内溫維持-60 °C 以下。所得溶液於-75¾ 搦拌1小時，再於-38¾與 -50 t〕間2小時。再將溶液倒入25毫升乙酸乙酯與20毫升 飽和fTa H C03水溶液之混合液中，分離兩層，水相K 2 X 30 毫升乙酸乙酯油，合併之有機層於Na2S04上乾燥，過溏混 合物、真空濃縮漶液。殘留物藉驟層析法於130克二氧化 矽上純化，Μ 2升之1 0 0 : 5己烷：乙酸乙酯溶析，提供 0.63克（73¾)油，其藉由1Η N MR為20:1之順式：反式嗎啉 混合物。 4 NMiUCDCU) 40 0 MHz，ppm):5 主要（順式）異構物： 2 . 3 7 (t d，J = 1 2，3 · 6，1 Η ) , 2 . 8 6 (a p p t，J = 1 3 > 2 Η )， 3 . 57 (d，J = 2.6 , 1 Η) , 3 . 63 (dq , J = 11.3，1 . 6 , 1 Η), -156- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _— _____B7_'___ 五、發明説明（154) 3.89(d, J=13.3, 1H), 4.12(td> J=11.6, 2.4, 1H), 4.40(d, J=13.6, 1H), 4.69(d, J=2.9, 1H), 4.77(d, J = 13.6) , 7.2-7.4(ra, 8H), 7.43(s, 2H), 7.55(br d, 2H)，7.69 (s，1H)。 l驟CL: 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯 某睚瓶_ 0.68克（1.37毫莫耳）4-苄基-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲 基）节氧基）-3-(S)-苯基嗎啉及280毫克10¾ Pd/C於36毫 升97 : 3乙醇：水中之混合物，於1大氫氣壓下槻拌1 5小 時。經由寅式鹽過濾混合物，濾餅以乙醇充分地洗，真空 濃縮濾液。殘留物藉驟層析法於6 8克二氧化矽上純化》Μ 1升33:67己烷：乙醚，再Κ1升25:75己烷：乙醚溶析 *得0.443克（80¾)油，其藉由1H NMR為純的順式嗎啉。 XH NMRCCDCU, 400 MHz, ppm) ： δ 1 . 8 (br s, 1H), 3.10 (dd， J=12.5, 2.9, 1H), 3.24(td， J=12.2， 3.6， 1H)， 3.62(dd， J=11.3, 2.5, 1H)， 4.04(td， J=11.7， 3， 1H)， 4.11(d， J=2.4， 1H)， 4.49(d， J=13.5， 1H)， 4.74(d，J=2.5，lH),4.80(d，J=13.3，lH),7.25-7.40U、5H), 7.40(s, 2H), 7.68(s，1H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項寫本頁) 分析 對CieH17PsN〇22計算值： C，56.30; H，4.23; N，3.46; F，28.12。 實測值：C，56,20i H,4.29; N，3.34; P.27.94。 窗M 1 2 (R ) 5 -鳟（三氩田某）笮氬某）R )-笨基嗎_ -157- %本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） A7 __^_B7 五、發明説明（155 ) 自（R)-苯基甘胺酸使用實例13、14與15之方法製備標題 化合物。 •審例1 7 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基） 书氬某）-卩-f _____ 步驄A : N -申赫某氣Z眯脖 5克（66.2毫箅耳）氯乙腈於30毫升無水甲酵中之溶液 於氮下冷卻至Ot：，並M0.1克（1.8毫莫耳）甲醇納處 理。令混合物溫至室溫並搦伴30分，加0.106毫升（1.8 毫箅耳）乙酸。所得混合物再加3.9克（64.9毫莫耳）甲 醯肼，將此物質搦拌30分。真空濃縮反應混合物成固體， 並如此用於下面步驟B。 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三 氩审某）爷氬基）-3-(?；)-笼某睚瞅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事承J'^'填寫本頁) 0.295克（0.73毫奠耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例15)於10毫升無水DMF中 之溶液以0. 302克（2. 18毫萁耳）無水碳酸鉀處理，再K 0.168克（1.24毫莫耳）N -甲醯基-2-氣乙脒脘（自實例 1 7，步驟A)處理*懸浮液於6 0 t；搦拌4小時。混合物再加 熱至120¾ 歷4.5小時。冷卻後，反應物K80毫升乙酸乙 酯稀釋，有機曆K3X20毫升水洗。於MsS〇4上乾燥有機 曆，過濾並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於6 7克二氧化矽 上純化，以1.5升100:2二氯甲烷：甲醇溶析，得0.22克 黃色固體，將其自己烷/二氯甲烷中重結晶，得0.213克 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） A7 ___^_ B7_ 五、發明説明（156 ) (60¾)白色結.晶性固體，mp 1 34-1 35 ¾。 質譜（FAB):ra/Z 4δ7(Μ+Η, 1〇〇劣），259(3550, 243(65%)， 227(40¾)，1 74 (25¾)。 XH NMR(CDCU, 400 MHz, p p m) ： δ 2 . 6 7 (t d , J = 11.9, 3.4, 1H), 2.90(br d, J=11.7, 1H), 3.43(d, J=15.2, 1H), 3.66(aPP dd, J=13, 1.9, 2H), 3.88(d, J=15.1, 1H)， 4.17(td， J=11.7, 2.3， 1H), 4.42(d, J=13.5, 、H), 4.69(d, J = 2.6，1H) , 4.77(d, J = 13.5, 1H)， 7.30-7.50 (ra, 7H), 7.70(s, 1H), 7.94(s, lH)〇 g M 1 8 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4-三唑並）甲基）-2-(S)-( 3.5-^ (三氩田甚）竽氩甚）3 (S ) _ ____ 步驄A : N -审掭某氳7, _脘 將5.0克（66.2毫莫耳）氯乙腈於35毫升無水甲醇中之 溶液冷卻至0¾並以0.105克（1.9毫莫耳）甲醇納處理 。移去冰浴，令混合物於室溫播拌30分。於反應物中再加 0.110毫升（1.9毫莫耳）乙酸，然後加5.8克（64. 9毫 莫耳）肼羧酸甲酯。於室溫攪拌30分後，真空濃縮懸浮液 ，並置於高真空管線上過夜，得10.5克（98¾)黃色粉末， 將其用於下面步驟C。 NMR(CDa0D, 400 MHz, ppra) ： δ 3 . 7 1 (s , 3H), 4.06 (s， 2H)。 -步驟B : 4- (2-(N-甲羧基-乙胖腙基）-2-(S) - (3 , 5-雙（ 三親甲某）爷氬某）3 (S )-笼某嗎琳 _ -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事-
裝-- 窝本育) 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(157) 將2.30克（5.7毫莫耳）2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例15) 、1.13克（6.8毫 莫耳）N-甲羧基-2-氯乙胖腙（自步'驟/0、及1.50毫升（ 8 . 6毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺於25毫升乙腈中之溶液， 於室溫下攪拌2 0小時。過濾已沈澱之產物，K 5毫升冰冷 乙腈洗並乾燥，得1 . 8 3克白色固體。真空濃縮漶液》殘留 物於50毫升二氯甲烷及20毫升水間分配。分離兩層*有機 '曆於MgS(U上乾燥。水層K 50毫升二氯甲烷抽；乾燥抽提 物、與原來之有機層合併，真空濃縮合併之有機層。殘留 物藉驟曆析法純化於30克矽膠上K 50:1 1 v/v/v二氯甲 / 烷./甲醇/氫氧化銨溶析，提供呙外之1 . 0 9克產物（共 96¾)。 質譜（FAB):m/Z 535(M+H， 100¾) ， 462(16¾) ， 291(30¾). 226 (35¾)，1 73 (25¾)。 ].H NMRCCDCU，400 MHz, ρριη):δ 2.53(dt，J=3.5， 12.2，1H), 2.59(d, ,J = 14.6，1H), 2.94(d，J = 11.8， 1H), 3.37(d, J=14.6, 1H)( 3.58(d, J=2.8, 1H), 3 . 62-3 . 72 (iu , 1H), 3.75(s, 3H), 4.16(dt, J=2.2, 11.8, 1H), 4.44(d, J=13.2, 1H), 4.70(d, J=2.8, 經濟部中决貧準局員工消費合作社印製 1'裝-- F (請先閱讀背面之注意事^f填寫本頁) 1H), 4.79(d, J=13.2), 5.55(br s, 2H), 7.30-7.46 /’ (ηι, 7H) , 7 . 72 (s , 1 H). 步驟C : 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5 -氧 基-1 Η，4 Η - 1,2，4 -三唑並）甲基）-3 - ( S)-苯基嗎 m__ -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（158) 將2.89克（5.4毫莫耳）4-(2-(?<-甲羧基乙脒腙基）-2-(S)-(3,5-雙-(三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基曝啉（自 步驟B)於36毫升二甲苯中之溶液於迴流下加熱1 . 5小時。 冷卻溶液並真空濃縮。殘留物混於50毫升3 : 1 v/v己烷/ 乙酸乙酯其引起產物之結晶。過濾產物並乾燥提供1.85克 固體。固體自30毫升4:1 v/v己烷/乙酸乙酯中之重結晶 提供1.1 9克純產物為白色固體，mp = 156-157¾。合併所有 ^結晶液並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於30克矽膠上純化 ，M50:l:0.1 v/v/v二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨溶析 > 提 供另外之0. 6 9克固體。自20毫升4:1 v/v己烷/乙酸乙酯 之3次重結晶提供另外之0.39克純產物為白色固體（共 58¾)。 質譜（FAB): m/Z 503 (M + H)，259 (5 550，226 (40!«)， 160 (30¾)。 αΗ NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) ： δ 2. 57 (aPP t, J = 9.6, 1H)，2.87-2.97 U，2H), 3.58-3.71(m, 3H)，4.18(app t, J=10.4, 1H), 4.46(d, J=13-6), 4.68(d, J=2.8, 1H), 4.85(d, J = 13.6, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 7H), 7.64 (s， 1H), 10.40(br s, 1H), 10.73(br s, 1H)。 霄例1 i· N-(2-U)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基 乙m酿___ 1.00克（1.5毫莫耳）（ + /-)-3-溴-苯基乙醛、3,5-雙 (三氟甲基）-苄基乙縮醛（自實例12)、1.25毫升（R)-l- -161*- ··本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ---------ΡΓ^— (請先閲讀背面之注意事項g寫本貰) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（159) 胺基-2-丙醇、225毫克（1.5毫莫耳）碘化納及3,75毫 升異丙醇之混合物於迴流下加熱20小時。冷卻溶液並真空 濃縮至原體積之〜25¾ 。濃溶液於50毫升醚及20毫升2N NaOH水溶液間分配，分離兩曆。有機層以20毫升飽和 HaCl水溶液洗、於MsS〇4上乾燥並真空濃縮。於50克矽膠 上之驟曆析法用65:35 v/v醚/己烷為溶析劑，提供948 毫克（95¾)產物為1:1之不可分離之非鏡像異構物混合物 f Ο 質譜（FAB):m/Z664(M+H, 25幻，420(20¾). 226(100¾)。
宣...M 2Q _ N-(2-(S)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲碁）苄基 7,縮酹 _:_______ (S)-l-胺基-2-丙醇於相同於前例之實驗中代替0〇-卜 胺基-2-丙醇，提供940毫克（95¾)產物為1 : 1之非鏡像 異構物混合物。 啻例21 H-(2-(R)-羥丙基）-κ-(丙-2-烯基）-(R)-苯基甘胺醛’ 3 ,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛及N -(2-(R)-羥丙基） -N-(丙-2-烯基）-(S)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基） 爷基乙煸胳__一_ 9.33毫克（1.40毫莫耳）卩-(2-(1〇-羥丙基）-苯基甘胺 醛，3, 5 -雙（三氟甲基）-苄基乙縮醛（自實例19) 、1奄 升烯丙基溴、600毫克（4.3毫莫耳）碳酸鉀及5毫升2· 醇之混合物於60 υ褪拌20小時。冷卻混合物，於1 〇〇菊升 -16 2- •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） §ΐ (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) 訂 .¾. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _· '_B7 _ 五、發明説明（160) 乙醚及25毫升水間分配，分離之兩層。於50克矽膠上之驟 層析法用20 : 1 v/v醚/己烷為溶析劑，提供380毫克 (R，R )-胺基醇（R f = 0 . 7 2 ，K 3 : 2 v / v醚/己烷為溶析劑 )，220 毫克（R，S)-胺基醇（1 = 0.62 * K3:2 v/v 醚 / 己烷為溶析劑）及285毫克非鏡像異構之胺基醇之混合物 〇 對於(R . R)-腌甚醅： .^ 質譜（FAB) : m/Z 704 (M + H)。 IR(無摻他物）3476, 2932，1624, 1 454, 1361，1278, 1 1 75, 1 1 32，760，704, 682 〇 XH NMR(CDC13> 400 MHz, ppm) 1.12(d, 3H, J=6.4), 2.19及2.62(dABc[，2H，JAB = 13.0，J2.lβ = 2.3，J2·β2 = 10.4)，2.97(dd, 1H，J = 14.0，8.8)，3.25-3.30 U， 1H)，3.76(s, 1H)，3.77-3.85U, 1H), 4.21(d, 1H， 』=8.8)，4.49及4.55(為6<?，211，』=12.4)，4.86及4.92 (AB q, 2H, J = 12.4), 5.27-5.33 (m, 2H), 5.39(d, 1H, J = 8.8), 5 . 79-5 . 89 (m, 1H), 7.21-7.26 (ία , 4H), 7.35-7.40(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.85(s, 2H) ° 分析 對C32H2gF12N032計算值： C,54.63； H.4.15； N,1.99； F,32.41〇 實測值：C,54.72, H，3.94; N,1.95; P，32.17。 對於(R . S)-腌甚醅： 質譜（FAB) : m/Z 704 (M+l). -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) I Λ—-. 訂 線. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί 61 ) IR(無摻他物）3451， 2931， 1624， 1454， 1362， 1277， 704，683 〇 NMR(CDC13， 400 MHz, ppm) 1.09(d, 3H, J=6.0)， 2.48及2.71(_<?，21仏=13.2，<12.43 = 9.6, <12.62 = 3 . 6 )，3 . 0 5 (d d , 1 Η，J = 1 4 . 4，6 . 8 )，3 . 3 4 - 3 . 3 9 (m， 1H), 3.35(s, 1H), 3.76-3.81 (ra, 1H), 4.21(d, 1H, 』=8.4)，4‘50及4.54(48 9，21』=12.8)，4.86及4.96 (AB q, 2H, J = 12.4), 5 . 10-5 . 17 (ra, 2H), 5.39(01, 1H, J = 8.4), 5 . 68 -5 . 78 (ra, 1H), 7 . 2 3 - 7 . 3 2 (ηι, 4H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.86(s, 2H)。 分析 對C32H2SF12N〇3之計算值： C，54.63; H，4.15; N，1.99; F，32.41° 實測值：C,54,80; Η，4.16; Ν,Ι.90; F,32.36。 η m 2?. N-(2-(S)-羥丙基）-Ν-(丙-2-烯基）-(S)-苯基甘胺醛， 3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛及N-(2-(S)-羥丙基）-N-(丙-2-烯基）-(R)-苯基-甘胺醛，3, 5-雙（三氟甲基） 笮某乙縮酿___ 880毫克（1.33毫莫耳）N-(2-(S)-羥丙基）-苯基甘胺 醛、3，5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（實例20 )於前例之 方法中代替N-(2-(R)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3, 5-雙（三 氟甲基）苄基乙縮醛，提供281毫克（S,S)-胺基醇（
Rf = 0.72 ，以3:2v/v醚/己烷為溶析劑）》367毫克 -1 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝-- (請先閱讀背面之注意事項^%寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（162) (S，I?)-胺基醇 （Rf = 0.62，K3:2v/v醚/己烷為溶析劑 )及197毫克非鏡像異構之胺基醇之混合物。 g例23 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基.-6-(R)_ 甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(R)-苯 基-β - f m - 甲基嗎版___ 歩2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -4-(2-丙烯基）-6-(10 -甲基嗎啉及 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3-(r)_苯基-4-(2-丙烯 某）-6-(R)-g某睚瓶___
355毫克（0.50毫奠耳）N-(2-(R)-羥丙基）-N- (2-丙 烯基-(R)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛 (自實例21)及235毫克（1 . 5毫莫耳）-水合對甲苯磺酸 於5毫升甲苯中之溶液於迴流下加熱4〇分。冷卻溶液並於 40毫升醚及15毫升飽和HaHC〇3水溶液間分配。分離兩曆， _機層M10毫升飽和NaCl水溶液洗、於MgS〇4上乾燥並真 空濃縮。於10克砂膠上之驟層析法用19:1 v/v己烷/醚為 溶析劑提供122毫克（2R，3R，6R)產物（Rf = 〇.53 ，K 4:1 v/v己院/酸為溶析劑）及62毫克（2S, 3R, 6R)產 物（Rf = 0.23 * K4:l v/v己院/醚為溶析劑）。 對於(R . M . R R )杳物： 質譜（FAB): ra/Z 460(Μ+Η, 65%) XH NMR(CDC13, 400 MHz, ppm) 1.35(d, 3H, J=6.4), 2.53及2.63((3/\8 9，21^，“3 = 12.0><]2_53 = 3.2，<12』3 = -165- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .裝-- (請先鬩讀背面之注意事$填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（165) 6.8)，2.83-2,96 U,2H)，3.60(d,lH，J = 4.0)，4.27-4.32U，1H)，4.57及 4·84(ΑΒ q, 2H，J = 13.2), 4.87 (d, 1H, J = 4.0), 5.08-5.13(ra, 2H), 5.76-5.8 6 (m, 1H), 7.31-7.37U，3H), 7.50-7.52 (nu 2H), 7.58(s, 2H) , 7.71 (s , 1H)。 對於(2S. 3R. RR)產物： 質譜（FAB) : ra/Z 460 (M + H , 65¾) NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) 1.37(d, 3H, J = 6.8), 2.48 -2.50 (m，2HK2.74&3.01(dtABq，2H，J = 6.4， 1.2，12.4) 3.84(d, 1H，J = 3.6 ), 3.92-3.99 U, 1H)， 4.70及4.93(為8(?,21^』=13.6)，4.97((^,111，』=3.6)， 5.08-5.14U, 2H), 5.74-5.84 U, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7. 43-7.46 (id, 2H), 7.64(s> 2H), 7.75(s, lH)〇 步驟B : 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基 -R- (R)- 审某噍附____ .115毫克（0.25毫莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(1?)-苯基-4-(2-丙烯基）-6-(1?)-甲基嗎啉（自實 例23，步驟A)及230毫克（0.25毫莫耳）氯化叁（三苯基 膦）姥於15毫升4 : 1 v/v乙腈/水中之溶液於迴流下加熱 30分。冷卻反應物並於50毫升乙酸乙酿及15毫升水間分配 。分離兩層，有機層於MgStU上乾燥。水層以2X25毫升 乙酸乙酯抽；乾燥抽提物與原有機層合併。合併之有檄曆 真空濃縮。殘留物經由矽膠濟墊（〜20克）過濂，用2:1 v/v醚/己烷為溶析劑。濃縮濾液；於5克矽膠上之驟層 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） W裝II (請先鬩讀背面之注意事1填寫本頁)
C 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（164 ) 析法用17:3 v/v己烷/醚為'溶析劑’提供67毫克（64%) 2-(R)-(3,,5-雙（三氟甲基）节氧基）-3-(R)-笨基_6_(R) -甲基嗎啉為油。 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H，90ίη NMRCCDCU，400 MHz，ppm) 1.21(d，3Η，J = 6.4)， 2.02(brs，lH)，2,6l2.77(dABq，2H，JAB = 13.2， J2.e7=8.8> J2.77=3.2), 3.89(d, 1H, J=2.4), 4.07-'4 . 1 5 (m，1 H )，4 . 6 8 及 4.90 (A B ς，2 H , J = 1 2 . 8)，5 . 0 3 (d, 1H, J = 2.4), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.51 - 7.53 (m, 2H) , 7.77(s, 2H) , 7.79(s, 1H) <> ^ me, ： 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -R - ( R )-甲甚睡 __：_—_ 進行類似方法用55毫克（0.12毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙 (三氟甲基）苄氧基）-3- (R)-苯基(2-丙烯尋）-6- (R)-甲基嗎啉（自實例23，步驟A )及111毫克（〇 . 1 2毫箅耳） 氯化叁（三苯基膦）姥於1 2毫升4 : 1 v/v乙腈/水中。於 4克矽膠.上之驟曆析法用50:1 v/v二氯甲烷/乙腈為溶析 劑，提供14毫克（28»!)2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基 )-3-(R) -苯基- 6- (R)-甲基嗎啉為油。 質譜（FAB): m/Z 420(M+H， 90¾) αΗ NMR(CDC13, 400 MHz, ppm) 1.39(d, 3H, J=6.8), l,92(brs,lH)，2.80 2.95(dABq，2H，JAB = 12.8， Jz.a4=6.4, Jz.es=3.6)> 3.93-4.00(itt> 1H)> 4.07(d, 111,』=2.8)，4.68及4.95(冉8 9，21^』=13.2),4.93((1， -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（〔阳）八4規格（2丨0><297公釐） »« m I / (-X (请先閲讀背面之注意事項^^窝本頁) 、βτ ο '泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(165) 1H, J = 2.8), 7.28-7.37(ra> 3H), 7.48-7.52(m, 2 Η), 7.55 (s，2Η) , 7.72 (s , 1 Η)。 g m 24 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(S)-苯基-β-β)-甲基嗎啉及 2-(R)-(3,5-雙 （三氟 甲基） 苄氧基 ） -3-(S)-苯基-R-fsi-ff 某瞩______ 350毫克N-(2-(S)_羥丙基）-N-(2-丙烯基）-(S)-苯基 '甘胺醛，3, 5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（自實例22)於 類似於前例之實驗中代替N-(2-(I〇 -羥丙基）-H-(2-丙烯 基）-(R)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛， 提供50毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉及14毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉。
實例2 S 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R) -甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)-^ 某- β- (ΊΜ -田某皭 ______ [驟—J : 2-(R) - (3 , 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯 基- 4-(2-丙烯基）-6-(R) -甲基嗎啉及2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3-(3)-苯基-4-( 2 -丙蝻某某勝概______ K類似於實例23，步驟A之方式製備標題化合物。300 毫克（0.43毫莫耳）N-(2-(R)-羥丙基）-N-(丙-2-烯基 )-(S)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（自 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 裝！ (請先聞讀背面之注意事填窝本頁) 訂 A7 __B7_________ 五、發明説明（166) 實例23)之環化用246毫克（1.29毫莫耳）-水合對甲笨礎 酸及5毫升甲苯實行。於8克矽膠上之驟曆析法用20:1 v/v己烷/醚為溶析劑，提供149毫克（75%)產物為不可 分離之非鏡像異構物。 質譜（FAB) : m/Z 460(M+H， 6550 。 歩驄B : 2-(R) - (3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)—苯 基- 6-(R) -甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基 ’ )爷氬某某- 甲基嗎咐--- 150毫克（0.33毫莫耳）2-.(R)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-苯基- 4-(2-丙烯基）-6-(R>-甲基嗎咐及^ 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）-节氧基）-3-(S)_苯基-4-( 2-丙烯基）-6-(m-甲基嗎咐（自實例25，步驟A)及318弯 克（0.32毫莫耳）氯化叁（三苯基膦）-姥於20毫升4:1 v/v乙腈/水中之溶液於迴流下加熱1小時。於5克矽膠 上之驟靨析法用9: 1 v/v己烷/醚為溶析劑 > 提供35毫克 產物為混合物，及26毫克2-(R)_ (3,5 -雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗎啉（Rf = 〇.22 *M3:2 v/v己烷/醚為溶析劑）。混合物於5克矽膠上之廇析法 用20:1 v/v提供14毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3-(S)_ 苯基-6-(R)-甲基嗎啉（Rf = 〇.14 ，W3:2 v/v己烷/醚為溶析劑）及17毫克2-(R)-(3,5 -雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)_甲基嗎啉（4U總產 率）〇 對(2 R . 3 S . fi R )產物： -1 6 9 - 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀f'面之注意事 裝 fc填· :寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（167) 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H , 90%) XH NMR(CDC13> 400 MHz, ρριπ) 1.30(d, 3H, J = 6.4), 1.74如3,1[〇，2.73及2.98((^<?，21^，）1八8 = 11.6, Jz.?3=10.0> J2.aa=2.4)> 3.65(d, 1H, J-7.2), 3.89-3.94(11>；^)，4.45(4,1}1，』=7.2)，4.53及 4.90(ABq,2H,J=13,2)，7.28-7.38(ra，3H)，7.41-7.43(m, 2H)， 7.45(s， 2H)， 7.70(s， 1H)。 對 . 3S . fi R )磨物： 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H，90¾) (請先閲讀背面之注意事t填寫本頁) -裝_
1 Η HMR (CDC 1 3 » 400 MH z » P pm )1.20 (d, 3H ♦ J = 6 . 4)， 2 . 04 (b Γ s > 1H), 2 · 84及 3. 15 (d A B q ，2H , J A B = 1 2 .8， J 3 .34™ 10.8, J 3 . 1 2 . 8)， 4 . 08 (d， 1H，J = 2 • δ)， 4 . 08-4 .1 5 (m > 1 H ) > 4 . 53及 4 . 80 (AB q, 2H, J = 13. 2)， 4 . 79 (d J =2 . 8) > 7.28 -7 • 3 8 (m， 5H), 7 .43 (s > 2Η)，7 .70 (s 1H) o g_ 例 2R
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基-6-(3) -甲基嗎啉及2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R )-笼某-R- (S) - 某應啦_ 250毫克H-(2-(S)-羥丙基）-H- (2-丙烯基）-(S)-苯基 甘胺醛》3,5 -雙-(三氟甲基）苄基乙縮醛（自實例22)於 類似於前例之實驗中代替N-(2-(R)-羥丙基）-N- ( 2-丙烯 基）-(R) -苯基甘胺醛，3,5 -雙（三氣甲基）苄基乙縮醛> 提供42毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R) -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（168) -苯基-6-(S).-甲基嗎啉及17毫克2-(S )-(3,5-雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基_6-(S)-甲基嗎啉。 • g Μ 27 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）~3-(S)-苯基-5-(R) -甲基嗎啉，2-(S) - (3,5-雙-(三氟甲基）苄氧基）_3_ (S)-苯基-5-(R)_甲基嗎啉’ 2- (R或S)-(3,5-雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基_5-(R)-甲基嗎啉，及2_(3或 1)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-〇〇_苯基_5_(}}) -甲甚睚咖__________ 執行實例19中所述之順序，K(R)-2 -胺基q-丙醇代替 (R) -1-胺基-2-丙醇提供55毫克高物質及56毫克低“物 質之混合物。高Rf物質根據上面實例23，步驟a處理提供 10毫克高物質（2-U)- (3,5-雙（三氣甲基）苄氧基） -3-(S)-苯基-5-U)-甲基嗎啉及7毫克低Rf•物質（2- (S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-5-(R)-甲基嗎啉。低R f物質（於與S外之30毫克物質合併後）根 據實例23步驟A處理，提供24毫克高物質（2-(R或S)- (3,5-雙（三氣甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基-5-(1?)-甲基 -嗎啉及18毫克低Rf物質（2-(S或R)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基嗎啉。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(R) - 珥某睚·_____ 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H, 100»!), 227 (50¾). 1 92 (75¾) ，176 (65¾)。 -1 7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(請先聞讀背面之注意事項I ¾11 寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169) NMR(CDC13> 400 MHz, ppm): 50.98(d， 3H, J=6.3 Hz)，3.16-3.20U, 1H), 3.43-3.47 U, 1H), 3.79(d, 1H， J=7.5 Hz), 3.91(dd， 1H， J=3.2 & 11.5 Hz)， 4.51(d， 2H， J=i3.4 Hz), 4.85(d， 1H， J=13.2 Hz), 7.29-7·45 (m，7H) , 7.67 (s，1H)。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-5-(R) -φ 某睚· _____ '質譜（FAB) : m/乙 420 (Μ + Η，48%)，227 (芦5¾)，192 (39¾) 176(100¾) 〇 3H, J=6.4 2H)， 4.17 (d, NMR(CDC13， 400 MHz, ppm): 51.1〇(d Hz), 3.23-3.26 (ra, 1H), 3.56-3.61(m 1H, J=2.3 Hz), 4.51(d, 1H, J=13.7 Hz)» 4.71(d> 1H, J=2.4 Hz), 4.78(df 1H, J=3.5 Hz), 7.28-7.39 .(m，7H)，7、68.(s,lH)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）窄氧基）-3-(R)-苯基-5 (R )-珥某暱酿_______ 質譜（FAB): ra/Z 281(35%), 221(55¾)， 207(45¾). 192(40%), 147(100%). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR(CDCU, 400 MHz，ppm): 5 1.13(d，3H, J = 6.6 Hz), 3.10-3.14U，1H)，3.66(dd，1H，J = 6.6 & 11.4 Hz), 3.76(dd, 1H, J=3.5 & 11.2 Hz), 4.04(d, 1H, J=4.0 Hz), 4.61(d, 1H, J=13.2 Hz), 4.74(d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.89(d, 1H, 13.2 Hz), 7 . 2 6 - 7 . 3 5 (in, 3H)，7.47-7.49 U，2H)，7.64(s，1H)，7.74(s, 1H)。 -172 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（170) 2_(RSSS)~(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-ISI.-甲華_______ NMR(CDC13, 400 MHz, ppm)： d 1.36(d, 3H, J=6.7 Hz), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.39(dd, 1H, J = 2.2 & 11.3 Hz), 4.l6(dd, 1H, J=3.^ & 11.0 Hz), 4.37(d, 1H, J = 2.3 Hz) , 4. 53(d, 1H, J = 2.5 Hz) , 4,81 (d> 1H> 3H), 7.26 -7.43 (m, 7H), J = 13.5 Hz), 4.75 (d, 1H, 13.6 Hz) , 7.26-7. 35 (m, 7.68 (s, iH) 〇 啻例28 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3-(S)-苯基- δ-β) - 甲基嗎 啉，. 2- (S 或 R) - (3 ， 5-雙 （三氟 甲基） 苄氧基 ） _3-(S)-笨基-5—(s)_甲基嗎啉及2_(R)_(3,5-雙（三氟 基）-3 - f 1?)-茏基-5 - (S )-申某瞧瞅 執行實例19中所述順序，M (S)-2-胺基-1“丙醇代替 (R) -l-胺基-2-丙醇，提供78毫克高物質及70毫克低 Rf物質之混合物。高Rf•物質根據上面實例23，步驟A處理 提供少於1毫克之高Rf物質（2-(R )-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基嗎啉）及9毫克低1物 質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S) -甲基嗎咐。低Rf物質依實例23步驟A處理，提供20毫 克高物質2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_ (S)-苯基-5- (S)-甲基嗎啉及14毫克低R*•物質2_ (5或R) _ (3,5-雙（三氟甲基）窄氧基）-3-(3)-苯基-5-(3)-甲基嗎 啉。 -173 •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X2+97公釐〉 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（171) 2- (R或S) - (3,5-雙（三氟甲基） C S -田甚眠» 苄氧基）- 3- (S)-苯基-5- 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H ,60¾) ,227(68%), 192(56¾). 176(100%)。 NMR(CDCU, 40.0 MHz, pp ra) * δ 1 .12 (d, 3H, J=6.6 Hz), 3.09-3.14(m， 1H), 3.65 (dd , 1 Η, J=6.6 & 11.0 Hz), 3.75(dd, 1H, J=3. 6 & 11 .1 Hz), 4 . 0 4 (d，1 Η， 'J = 3.9 Hz)，4.61 (d，1H， J = 13. 2 Hz) , 4 .73(d, 1H， J=3.9 Hz), 4.89(d， 1H， 13.2 Hz), 7.28-7.35(m, 3H) , 7.47(d, 2H, 7.0 Hz) , 7. 64(s, 1H), 7.74(s, J 1H) 〇 2-(S或 R)-(3,5-雙（三氟 甲基） 苄氧基卜 3-（S)-苯基-5- (S )-珥某瞧撇 質譜（FAB) : m/Z 420(M+H ,5 0¾) ,227 (45¾) , 1 92 (40¾), 176 (1 00¾) 〇 NMR (CDC 1 3, 400 MHz，PPm) : δ 1.36 (d , 3H, J=6.9 Hz), 3.27-3.29 (111, 1 H), 3.39(dd, 1Η, J=2.2 & 11.1 Hz)，4.15 (dd, 1H，J = 3. 3 & 11 .1 Hz), 4.37(d, 1H， J = 2.5 Hz) , 4.52 (d, 1H, J = 13. 3 Hz). 4 ‘ 75 (d，1H， J = 2.4 Hz) , 4.81 (d, 1H, 13.5 Ηζ), 7.28-7.43 U, 7H)，7.68 (s，1H)。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3-(R)-苯基-5-(S) -甲基噍瞅 HMR(CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1.10 (d, 3H， J=6.4 -174- 請 先 閲 訂 之 注 意 事 項
頁 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(172 )
Hz), 3.22-3.25(m, 1H)， 3.55-3.60(m， 2H), 4.17(d， 1H， J=2.3 Hz)， 4.51(d， 1H， J=13.5 Hz), 4.71(d, 1H, J=2.4 Hz), 4.77(d, 1H, J=13.6 Hz), 7.28-7.38 (m，7 H )，7 . 6 7 (s , 1 H )。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(s)_苯基_5_(R) -苯基嗎啉，2-(S)-(3,5_雙（三氟甲基）苄氧基）_3_ '(S)-苯基-5-(R)-苯基嗎啉，及2-(R或s)-(3,5-雙（三氟 里—基）-1?_..氧基）-3-(^)-靈甚-5-(^)-贫甚睚咐_ 執行實例19中所述順序> K(R)-2_胺基_2_苯基乙醇代 替（R)-l -胺基-2-丙醇，提供62毫克高Rf物質與52毫克低 Rf物質之混.合物。高h-物質依上面實例23步驟,ή處理，提 供16毫克高物質（2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）节氧基） -3-(S)-苯基- 5- (R)-苯基嗎啉及4毫克低Rf物質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(s)_苯基_5_(r)_ 苯基嗎啉。低R f物質依實例23步驟A處理提供4毫克產物 2-(R或S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(R)_苯基_5_ (R )-苯基嗎啉。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(s)_苯基_5_ (R )-笼某睡瞅 _______ """""—— NMRCCDCIa, 400 MHzf ppm) ： δ 3.62(t, 1Η, J = l〇 7 g, 21.5 Hz), 3.93(d, 1H, J=7.4 Hz), 3.99(dd, 1H, J=3.1 & 11.2 Hz)> 4.18(dd, 1H, J=3.0 & 10.2 Hz), 4.46(d, 1H, J=7.4 Hz), 4.53(d, 1H, J=13.5 Hz), -175- ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----^v)—~~;1 (請先閱讀背面之注意事硬.長r-寫本頁)
.IT i:冰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(175) 4.89(d，1H, J = 13.3 Hz), 7.28-7.55U，12H), 7.69 (s, 1H)。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基-5- (R )-荣甚睚挪_____ NMR(CDCla, 400 MHz, ppm)： δ 3.67(dd, 1Η, J=3.5 & 11.0 Hz), 3.89(d> 1H, J=10.8 & 21.6 Hz), 4.25(dd, 1H, J=3.3 & 11.0 Hz), 4.34(cK 1H, J=2.2 Hz), 4.52 '(d，1H, ,J = 13.8 Hz), 4.78-4.87(m，2H), 7.28-7.51 (ra , 1 2 H ) , 7 . 6 9 (s，1 H )。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基-5- • ( R )-笼甚睚瞅_：___ NMR(CDC13> 400 MHz, ppm)： δ 4.10-4.25(m, 2Η)> 4.30-4.38U, 1Η), 4.48-4.54U，1Η)，4.59-4.66U, 1H), 4.86-5.00 (m, 2H), 7.25-7.74 (10, 13H)。 啻M 30 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基-5-(S) -苯基嗎啉，2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5- (S)-苯基嗎啉，2 - (R或S) - (3, 5-雙-(三氟甲 基）-苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基嗎啉，及2-(R或S )-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5- (S)-苯 基腯瓶_^____ 執行實例19中所述順序，M (S)-2-胺基-2-苯基乙醇代 替00-1-胺基-2-丙酵，提供75毫克高Rf•物質及64毫克低 Rf物質之混合物。較高Rf•物質依上面實例23步驟A處理， -176- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 ，/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（174) 提供23毫克高Rf物質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基 )-3-(R) -苯基- 5- (S)-苯基嗎啉[l-740, 930])及 7 毫克 低物質（2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯 基-5-(S)-苯基嗎啉。低Rf物質依實例23步驟A處理’提 供26毫克較高1物質（2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）窄 氧基）-3-(S) -苯基- 5- (S)-苯基嗎啉及6毫克較低·^物質 (2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基 '-5- (S)-苯基嗎啉。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-(S) -茏某睚服______„ NMRCCDCU, 400 MHz, ppm) ： δ 3.6〇-3.74(m, 1Η). 3,94(d， 1H, J=7.6 Hz), 4,00(dd， 1H, J=3.2 & 11.3
Hz)> 4.18-4.21(m> 1H)，4.50-4.55 U，2H)> 4.89(m， 1H)，7.26-7.55 U，12H)，7.69(s，1H)。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基_5-(S) - 笼某晡I# ______ HMR(CDC1S, 400 MHz, ρρια)： δ 3.68(dd, 1Η, J = 3.〇 & 11.0 Hz), 3.88-3.94 (11, 1H), 4.2 6 - 4 . 3 0 (ία , 1H)> 4.36(s, 1H), 4.52(d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.77-4.86 U， 2H)， 7.27-7‘51(m， 12H)， 7.69(s, 1H)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基-5-(S )___ NMRCCDCU, 400 MHz, ppm) : δ 3.93-3.9 5U，1H), 4.06-4.21U，2ΗΚ 4.38 -4.42 (ra，1Η), 4.59-4.68 U， -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項溥#寫本頁) /一装. 訂 ij 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（175) 2H)， 4.83-4.94(m， 2H)， 7.25-7.81(m， 13H)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S )-笼某睚脚___. NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) ： δ 3 . 43 - 3.59 (m» 2Η), 3.82(d, 1H, J=7.2 Hz), 4.25(d, 1H, J=12.5 Hz), 4.52-4.63(m, 3H), 4.80-4.90(br s, 1H), 7.11-7.81 (ra, 13H) 〇 ^ 甞例3 1 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基-3-C S )-笼某-4 - Μ - (Ί 2一 4 - 二邮妝）甲基）-睚峨_ •依實例17步驟B中之方法，98毫克（0.24毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗎啉（自上面實例25) 、38毫克（0.28毫莫耳）N-甲 醯基-2-氯乙胖腙（自上面實例17步驟A)及97毫克（0.7 毫莫耳）無水碳酸鉀，於28克二氧化矽上驟層析法K1升 100:4:0.5二氯甲烷：甲醇：氨水溶析後，提供淡黃色固 體 > 其自己烷/二氯甲垸中重結晶後，提供77毫克(6 6¾) 2-(S)-(.3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R) -甲基- 3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）嚼啉為白色粉末。 NMRCCDCU, 400 ΜΗζ( ρρπι)：δ 1.17(d, J = 6.3, 3H), 2.29(t, J=ll.l, 1H), 2.92(d, J=ll.l, 1H), 3.42(d, J=15.3> 1H), 3.58(s, 1H), 3.88(d, J=15.4, 1H), 4. 20-4. 33 (ία, 1H), 4.43(df 13.5, 1H), 4.71(d, J = 2.4, 1H), 4.74(d, J = 13.3, 1H), 7 . 30 - 7.55 (m, -1 7 8 - 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事碩\^寫本頁) 丨^」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 - 五、發明説明(176) 7H)，7.69(s，1H),7.95(s，1H)。 窗例32 2- (S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-U)-甲基-4-( 3— -(5 -氬某-1 Η . 4 Η - 1 · 2 · 4 —三睡並）甲基-X S )-梁平！ft咐 96毫克（0.23毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗯啉（自上面實例25)、 46毫克（0.23毫莫耳）N-甲羧基-2-氯乙胖腙及95毫克（ '0.69毫莫耳）無水碳酸鉀於3毫升無水DMF中之混合物於 室溫搜拌20分，於60 t： 90分再於120 t： 2小時。混合物 冷卻至室溫、混於1 5毫升乙酸乙酯中並K 3 X 1 0毫升水洗 ‘ 。合併之水曆Μ 1 0毫升乙酸乙酯回抽，合併之有機層K 10毫升鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥、過濾並真空濃縮。殘留 物藉驟層析法於28克二氧化矽上純化以1升1〇〇:4二氯甲 烷：甲醇溶祈，提供65毫克（55!〇2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）节氧基）-6-(R) -甲基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1，2»4 -三唑並）-甲基-3-(S)-苯基嗎啉為淡黃色粉末。 NMR (CDCU，400 MHz, ppm): δ 1.18(d, J = 6.2, 3H), 2.15(1,^ = 11.1, 1H), 2.89(d, J = 14, 2H)> 3.49(d, J=2.2, 1H), 3,61(d, J=14.4, 1H), 4.20-4.30(ra, 1H), 4.45(d, J=13.6, 1H), 4.67(d, J=2.5, 1H), 4.79(d, J = 13.5，1H), 7.25-7.50 U, 7H)，7.62(s, 1H), l〇.〇7(s， 1H), 10.35(s， 1H)。 窗M m 2 - (S ) - d E -鲽f三氣某）笮氬某）-X R )-苯基嗎附 -1 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項1填寫本頁) 裝. 訂 五、發明説明（177) 步驄A : 在-爷某-2 -〔 S )-筠某Ί CR)-苯某嚼 1 3.72克（13.9毫莫耳）4-苄基-3(R)_苯基-2-嗎啉酮（ 自（R)-苯基-甘胺酸如實例14中所述製備）於28毫升 C Η 2 C U中之溶液，於-7 8亡浴中.、N 2大氣下冷卻’加1 4毫 升之DIBAL-H(21毫莫耳）於甲苯中之1.5Μ溶液。攪伴所得 溶液0 . 5小時，令其溫至-5 Ο υ並維持於此溫度〇 . 5小時 。反應混合物藉由加10毫升酒石酸鉀納水溶液中止反應。 '混合物K CH2CU稀釋，分離兩層。水層K CH2CU抽3次。 CH2CU層Μ鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥、過滹。滹液濃縮提 供3.32克（88%)4-苄基-2-(5)-羥基-3-(1〇-苯基嗎啉適 宜用於下一步驟。 NMR(CDCl3)2.28(m, 1H)， 2.71(m， 1H)， 2.91(d， J=13
Hz, 1H)， 3.09(d, J=6 Hz， 1H), 3.69((^ J=13 Hz， 1 H )，3 . 8 2 (t d，J = 1 0 H z 及 2 H z，1 H ) , 3 . 91 (d，《I = 1 〇 H z，1 H )，4 . 7 3 (t , J = 6 H z，1 H ) , 7 . 2 - 7 . 5 2 (m，1 0 H )。 步4-苄基-2-(S) -(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 - (R ) ·繁某滕 tf木__- ____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於0.592克（14.8毫莫耳）NaH於30毫升無水THF中之懸 浮液，於0<〇下加3.32克（12.3毫莫耳）4-〒基-2-(5)-羥 基-3-(R)-苯基嗎啉（於步驟A中製備）。15分後，加 0.915克碘化四丁基銨（2.47毫莫耳）及2.4毫升（13毫 莫耳）3，5 -雙（三氟甲基）苄基溴。所得混合物於冰浴溫 度下攒拌1小時，再倒入飽和H a H C 0 3溶液中並K乙酸乙酯 (EtOAc)抽。合併有機層Κ鹽水洗、於Na2S04上乾燥並過 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（178) 濉。真空濃縮漶液，殘留物於Waters Prep 500 HPLC糸統 上用50% EtOAc/己烷層析，簞離3.6克（59¾) 4-苄基-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3(R)-苯基嗎啉。 1 NMR(CDCU) 2.3(td，J = ll Hz 及 3 Hz, 1H), 2.71 (d, J=ll Hz, 1H), 2.90(d， J=13 Hz, 1H), 3.22(d， J = 7.3 Hz，1H)，3.75(nu 2H), 3.93U，1H), 4,43(d， J=13 Hz， 1H)， 4.45(d， J=7.3 Hz， 1H)， 4.82(d， J=13 'Hz, 1H)，7.19-7.5U, 12H), 7.67(s，1H)。 歩..1,C· : 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 嗎咐____________ •3.6克（7.27毫箅耳）4-苄基-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-〇〇-苯基嗎啉於100毫升乙醇及5毫升水 中，含0 . 72克10¾ Pd/C之溶液於巴耳（Parr)裝置上氬化 36小時。過總觸媒徹底以EtOAc洗。濃縮漶液，殘留物於 水與EtOAc間分配。EtOAc層Μ鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥 、過滹並濃縮。殘留物藉驟層析法鈍化用10-60¾ EtOAc/ 己烷梯度溶析，單離2.05克（70%) 2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-(R) -苯基嗎啉。 lH NMR(CDCU) 1.92(br s, 1H), 2.91(m, 1H), 3.05 (td, J=llHz 及 3 Hz, 1H)， 3.68(d， J=7 Hz, 1H)， 3.81(td, J=ll Hz 及 3 Hz， 1H)， 4.01U, 1H), 4.44 (d, .1=7 Hz), 4.5(d, J = 13 Hz, 1H), 4.85(d> J = 13 Hz, 1H), 7.28-7.42(ra, 7H), 7.67(s, 1H)° 甯M 34 -181 - -本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^?%寫本筲) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明.（179) 4-(3-(ί，2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 ) 笮氬某）-3 (R)-笼某嗎聪___ 藉實例17，步驟B方法，用實例33步驟C之產物為起始 物質製備標題化合物。 4 NMR(CDCU) 1.75(br s，1H)，2.61(td，J = 12 Hz 及 2 Hz， 1H), 2.83(d, J=12 Hz, 1H)， 3.33(d， J=7 Hz， 1H), 3.48(d, J=15 Hz, 1H), 3.78(d, J=15 Hz, 1H), ^3.85(ffl> 1H), 3.99(m, 1H), 4.44(d, J=13 Hz, 1H), 4.49(d, J=7 HZ> 1H)» 4.81(d, J=13 Hz, 1H), 7.23- 7.45(m， 7H), 7.67(s， 1H), 7.96(s, 1H)。 w m b 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲 #)-2-(S)-( 3 · 5 -鲽-(三藏甚）笮氬某）S ( R)-笼某嗎嚇_ 藉實例18，步驟B & C方法》用實例33步驟C產物為起 始物質製備標題化合物。 mt. 16, 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3 - ( S)-笼甚睚咖_____ 101毫克（0.25毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-苯基嗎_ (實例15) 、9δ毫克（1.0毫莫 耳）咪唑-2 -羧醛及5滴冰乙酸於3毫升甲醇中溶液，Κ 1 · 5毫升之氰硼氫化納於TH F中之1 Μ溶液處理。1 6小時後 * Μ 5毫升飽和《311(：〇3水溶液中止反應，並於40毫升乙酸 乙酯及20毫升水間分配。分離有機層 > 於MsS(U上乾燥並 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項ί寫本頁) 訂 ill A7 B7 五、發明説明（180) 真空濃縮。於8克矽膠上之驟層析法用5 0 : 1 : 0 . 1二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨為溶析劑，提供54毫克（44%產率） 標題化合物為白色固體。 NMR (CDC13) 2 . 60 (dt, J = 3.2 Hz 及 12.4 Η ζ » 1Η), 2 . 85 (d ,J=12. 4 H z，1H) > 3.28 (d, J = 14.4 Η 2 » 1Η) f 3 . 59 (d ，J = 2 . 8 Hz ，1H)， 3 • 66 (dd， J = 2.0, 1 1 . 6 Hz, 1H) , 3 ‘ 84 (d， J=14.4 Hz > 1H), 3 . 9 4 (a p p S， 2Η), 4 . 14 (dt，J = 2. 0， 12.0 H z， 1H) ,4 .43 (d , J = 13 .6 Hz, 1H) , 4 · 71 (d, J = 2 .8 H z > 1 H)， 4·78 (d ，J= 13 .6 Hz， 1 Η ) , 6 .9 9 (a p p s， 2H) 9 7 . 25-7 .48 (m， 6H) > 7 . 72 (s， 1Η) ° 質譜（FAB): m/z 486 (100%, M + H) 霄 m 27 4- (2- 咪唑並） 甲 基）- 2- (S)- (3,5 -雙 (三 氟 甲 基）苄 華 〔R)-荣某嗎 啉 藉實 例3 6方法用 適當 起 始 物質 製備標 題化 合 物 Ο "Η NMR (CDC1 a) 2 . 53 (td, J =11 Hz 及 3 Η 1Η)， 2 ‘ 74 (d ，J = 12 H z * 1H) 9 3 . 23 (d ，J =7 Η ζ , 1Η), 3.32 (d > J = 15 HZ> 1H) ,3. 66 (d ,J = 15 Hz , 1Η) > 3 , 77 (td, J = 11 H z及 2 H z， 1H) > 3 . 99 (m ，1H)， 4 · 4 4 (ra， 2H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.8(d, J=13 Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 7.2-7.45(ra, 7H)，7.67 (s，1H)。
窨例M 4-(5-咪唑並）甲基）-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 某）- m -茉某嗎嫩_ -183- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明(181) 藉實例36方法用適當起始物質製備標題化合物。 1 NMRCCDCU) 2.47(td，J= 12 Hz 及 3 Hz, 1H), 2.83(d, J=12 Hz, 1H), 3.2(ra, 2H), 3.61(d, J=14 H z，1 H )，3 . 7 9 (t d，J = 1 2 H z 及 2 H z , 1 H ) , 3 . 9 6 (ra， 1H)，4.44U, 2H), 4.80(d，J = 13 Hz，1H)，6.81(s， 1H)，7.28-7.45 U, 7H)，7.60(s, 1H)，7.66(s，1H)。 實....,.a....z± r4-(胺羰甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 (R )-笼某勝概_^_:_ 藉實例15方法用適當起始物質製備標題化合物。 M NMR(CDCU) 2, 54(td，J = ll Hz及 2 Hz，1H)，2.64 (d, J = 17 Hz , 1H)，2.93 (d , J = 12 Hz , 1H)，3.14 (d, J=17 Hz, 1H)， 3.27(d, J=7 Hz， 1H), 3.83(td， J=ll H z 及 2 H z，1 H )，4 . 0 5 (m，1 H )，4 . 4 6 (m , 2 H )，4 ‘ 8 1 (d, J=13 Hz, 1H), 5.62(br s, 1H), 6.80(br s, 1H), 7.2 8 - 7 . 3 2 (m，7 H )，7 . 6 7 (s，1 H )。 m 4 0-43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(3-(1 ,2, 4-三唑並）甲基）-2-(3-第三丁基）-5-甲苄氧 基）-3 -苯基-嗎啉，4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並 )甲基）-2-(3-第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3-苯基嗎啉， 4-(2-咪唑並）甲基）-2-(3-第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3-苯基-嗎啉，4- (4 -(聛唑並）甲基）-2 - ( 3 -(第三丁基） -5 - 甲基-笮氬基）-3 - 笼某睚嚇_ 標題化合物各藉實例15* 17及18之方法，用適當取代之 -18 4- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _ B7_ 五、發明説明（182) 起始物質及試劑製備。 實例44 2- (S) - 5-二氮笮氧基）-XS) -¾某嗎瞅 步驄A : h 5 -二氮笮酿，三藏田碏秘酷 6.09克（34.4毫莫耳）3,5-二氯苄醇及8.48克（41.3毫 莫耳）2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶於280毫升無水四 氯化碳中之溶液，於氮大氣下M5.95毫升（35.4毫箅耳） ^三氟甲磺酸酐於室溫下處理。加酸酐後很快地形成白色沈 澱。90分後，於氮氣下以Sch 1 enk濾器過濾漿，濾液真空 濃縮。殘留物（為兩相油）於氮氣下溶於6 0毫升無水甲苯 ’中，所得溶液立刻用於下面步驟β中。 步丄 4-节基-2 - (S) - (3 , 5-二氯苄氧基）-3- (S)-苯基嗎 _ __ 5.11克（19.1毫莫耳）N-苄基-3-(S)-苯基嗎啉-2-酮 (自實例14)於100毫升無水THF中之溶液於氮下冷卻至 -75^ ，並以三（第二丁基）硼氫化鋰（L-西雷翠® )於 THF中之1M溶液20. 5毫升（20. 5毫莫耳）滴加處理.。於 -75¾播拌溶液30分後，藉由套管加3,5-二氯苄醇、三氟 甲磺酸酯於甲苯中之溶液（自實例44步驟A )，Μ致內溫維 持-6 0它Μ下。所得溶液於-3 8 υ 與-5 0 t：間攪拌9小時 ，再K 1 4毫升氨水處理並貯於-20 t 下1 2小時。再將溶液 倒入50毫升乙酸乙酯及1〇〇毫升水之混合物中，分雛兩層 。水相Μ 2 X 1 0 0毫升乙酸乙酯抽，各抽提物以鹽水洗、於 N a 2 S 0 4上乾燥合併之有機層，過濾混合物並真空濃縮濾液 -185- 本紙張ΛΑ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^------裝 — I (請先閱讀背面之注意事項ί寫本百) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _B7五、發明説明:(185) 。殘留物藉驟層析法於235克二氧化矽上鈍化先Μ 1 . 5升 100:2己烷：乙酸乙酯、再Κ1.5升100:3己烷：乙酸乙 酯、再Ml.9升100:5己烷：乙酸乙酯溶析，得4.4克 (54¾)油，其藉由Μ N MR為8:1之順式：反式嗎啉混合物 Ο 質譜（FAB): m/Z 430, 428， 426(M+H， ~60%)，268(M-ArCH2> 100¾). 252 (M-ArCH2〇, 75¾). 222 (20¾). 159 ^ (45¾) 〇 NMI? (CDCU，400 MHz, ppm) : δ 主要（順式）異構物： 2.32(td， J=12， 3.6， 1H)， 2.84(app t， J=13， 2H)， 3.52(d， J=2.6, 1H)， 3.55(dq，J=11.3, 1.6, 1H)， 3.91(d, J=13.3, 1H), 4.12(td, J=11.6, 2.4, 1H), 4.29(d, J=13.6, 1H), 4.59(d, J=2.9, 1H), 4.60(d, J=13.6), 6.70(s, 2H), 7.13(t, J=1.9, 1H), 7.2-7.6(m, 8H) , 7.53 (br d，2H)。 步驟（:：2 - (S ) R -二氣笮氬某）- ί 5；)-荣某腺瞅 0.33克（0.77毫莫耳）4-苄基-2-(S)-(3,5-二氯苄氧基 )-3-(S)-苯基-嗎啉（自實例44，步驟B)及0.22克（1 . 54 毫莫耳）氯甲酸1-氯乙酯於4.S毫升1，2 -二氯乙烷中之溶 液置於壓力小瓶中將其降低於加熱至11 0 之油浴內。褪 拌60小時後，冷卻溶液並真空濃縮。殘留物溶於7毫升甲 醇並將所得溶液於迴流下加熱30分。冷卻混合物並以幾滴 濃氨水處理*濾縮溶液。殘留物藉驟層析法於6 7克二氧化 矽上部分地純化，Μ 1 . 5升1 0 0 : 1二氯甲烷：甲醇溶析， (請先閱讀背面之注意事項
裝— 硬寫本Κ) 訂 -18 6" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（184) 富於成分之切割部分再藉驟層析法於32克二氧化矽上純化 ，K50: 50己烷：乙酸乙酯、再以50:50:5己烷：乙酸 乙酯：甲醇溶液得0.051克（20%)油，其藉由1 H NMR為 純的順式嗎啉。 質譜（FAB): m/Z 468, 466, 464(最高 8S；)，338，340 (M+H, 25%), 178(20«), 162(100¾). 132(20¾)° aH NMR(CDC13> 400 MHz, ppih)： 5 1.89(br s, 1H), ^3.08(dd, J=12.5, 2.9, 1H), 3.23(td, J=12,2, 3.6, 1H), 3.59(dd, J=11.3, 2.5, 1H), 4.03(td, J=11.7, 3, 1H), 4.09(d， J=2.4, 1H), 4‘37(d, J=13.5, 1H), 4.62(d, J=13.3, 1H), 4.67(d, J=2.5, 1H), 6.72(d, J = 1.8, 2H), 7.14(t, J = 1.8, 1 H ) ,7.25 - 7.40 (m, 5H)°
實例4R 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑基 ) 审某）( S )-笼某瞧瞅 _ Ν二里_..鐵基-2-氯乙胖腙 5.0克（66.2毫奠耳）氯乙腈於35毫升無水甲醇.中之溶 液冷卻至0¾ ，再以0.105克（1.9毫莫耳）甲醇納處理 。除去冰浴，令混合物於室溫攪拌30分。於反應中再加 0.110毫升（1.9毫莫耳）乙酸，再加5.8.克（64.9毫莫 耳）肼羧酸甲酯。室溫搦拌30分後，真空濃縮懸浮液並置 於高真空管線上過夜，得10.5克（98¾)黃色粉末，其一郜 分用於下面步驟C。 步驟B : 4-(2-(H-甲羧基-乙胖腙基）-2-(S)-(3,5-二氯 -187- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ;裝-- (請先聞讀背面之注意事項！^寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（185 ) 爷氬甚）-3 -「S )-_____ 〇.〇50克（〇.15毫莫耳）2-(3)-(3,5-二氯苄氧基）_3-(S)-苯基嗎啉（自實例44，步驟C)、0.034克（0.21毫莫 耳）N -甲羧基-2-氯乙胖腙（自步驟A)及0.044毫升（0.25 毫莫耳）-二異丙基乙胺於1毫升乙腈中之溶液，於室 溫搁拌3小時。混合物於20毫升二氯甲烷及1〇毫升水間分 配。分離兩曆，有機層於Na2S〇4上乾燥再真空濃縮。殘留 '物藉驟層析法於35克二氧化矽上純化，K 1升50 : 1二氯 甲烷/甲醇、再K500毫升25:1:0.05二氯甲烷：甲醇： 氨水溶析得70毫克（〜100%)產物為白色固體。 〜· 質譜（FAB) : m/Z 469 (M + H，60%)，467 (M + H , 100¾)， 2&1 (40¾) , 1 60 (20¾) , 1 5 8 (25 ¾) 〇
Ml NMR(CDC1S> 400 MHz, ppih)： 5 2.48(td, J = 3.5, 12.2， 1H), 2‘53(d， J=14.6， 1H)， 2.90(d, J=11.8， 1H), 3.37((1, J = 14.6, 1H), 3.52(d, J=2.8), 1H), 3.62(dm， J=11.4, 1H)， 3.75(s， 3H)， 4.14(td， J=2.2 .11.8, 1H), 4.28(0, J=13.5, 1H), 4.58(d, J=13.6) ,4.60(d, J=2.8, 1H), 5.45(br s, 2H), 6.74(d, J= 1.9, 2H), 7.15U, J = 1.9, 1H), 7.30 -7.46 U, 6H)。 走-驟 C : 2 -(S ) -(3,5-二氯苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4 -三邮祐）甲某）-3 (S )-笼基瞒阳i_ 0.069克（0.15毫莫耳）4-(2- (N-甲羧基乙胖腙）-2_ (S) - (3，5-二氯苄氧基）-3- (S)-苯基嗎啉（自步驟B)於6毫 升二甲苯中之溶液於迴流下加熱2小時。冷卻溶液並真空 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一裝！ (請先閲讀背面之注意事項1寫本貰) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（186) 濃縮。殘留物藉驟層析法於35克矽膠上純化，以500毫升 50:1:0.1二氯甲烷/甲醇/氨水、再以500毫升20:1: 0.1二氯甲烷/甲醇/氨水溶析，得56毫克（88¾)產物為 白色粉末。·· 質譜（FAB): m/Z 437(M+H， 65¾). 435(M+H， 100¾). 259 (85%)，161 (55¾)。 Ή NMR(CDCU，400 MHz, ppm):S 2.53(t，J=ll,7， '3.6， 1H), 2.88(d, J=11.6, 1H), 2.96(d, J=14.3， 1 H) , 3.54 (d，J = 2.6，1H)，3.63 (dd，J = 11 . 6 , 1 · 9， 1H)，3.68(d, J = 14.6，1H), 4.1.6(t，J = 11.7，2.2， 1H), 4.30(d, J=13.6), 4.58(d, J=2.7, 1H), 4.67(d, J = 13.8, 1H), 8.65(d, J=1.8, 2H), 7.07(t, .1 = 1.9, 1H), 7. 29-7. 44 (ία, 5H), 10.25(br s, 1H), 10.75(br s, 1H) » 審例 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰甲基） -3 - (S )- 笼某噍脫___ 300毫克（0.74毫莫耳）2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例15，步驟C)及0.35毫升 (2.0毫莫耳）DIEA於5毫升乙腈中之溶液，K0.19毫升 (2 . 0毫莫耳）溴乙酸甲酯處理，混合物.於室溫下攒拌 1 6小時。再將溶液真空濃縮，殘留物於3 〇毫升醚及1 5毫升 0 . 5N KHS04水溶液間分配。分離兩曆，有機相K 10毫升鹽 水洗並於MgSCU上乾燥。過濾後，有機相真空濃縮，殘留 -1 8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公董） (請先閱讀背面之注意事項$寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明説明（187) 物藉驟層析法於20克二氧化矽上純化，以80:20己院：酸 溶析，得 351 毫克（99¾)產物。[α ]一 + 147.3° (c = 1.6, CHCU) 〇 質譜（FAB): m/Z 478 (M + H，403〇，477 (65¾). 418(50¾). 250(95%)， 234(9030， 227(100¾)° XH HMR(CDC13, 400 MHz, ppm)：<5 3.〇2(br d, 2H), 3.13(d, J=16.9, 1H), 3.36(d, J=16.8), 3.62(sr '3H)， 3.69(dt, J=ll,7， 2.2， 1H), 4‘03(br s, 1H), 4.23-4.32 (ra, 1H), 4.44(d, J = 13.3, 1H), 4.68(d, J = 2.6, 1H), 4.81(d, J = 13.5, 1H), 7.30-7.38 U, 3H)，7.4-7.5 (nu 3H)，7.70 (s，1H)。 分析 對C32H21PeN〇42計算值： C.55.35； H.4.43； N.2.93； F.23.88 實測值：C，55.09; H,4.4 3; N,2.83; F,24.05 審仞U7 2-(S) - (3, 5 -雙（三氟.甲基）节氧基）-4-(後甲基）-3- (S )-茉某應嫩_____;_ 0.016克（ 0.034毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-4-(甲氧羰甲基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例 46)於2毫升THF及0.5毫升水中之溶液，K0.0 27毫升 (0.067毫莫耳）之2.5 H NaOH水溶液處理.，混合物於室 溫攪拌5小時。混合物以2滴2N HC1水溶液及3毫升水處 理’溶液K15毫升1:1己烷：乙酸乙酯抽。有機相於 MgS04上乾燥、過濾並真空濃縮。殘留物藉驟層析法於 - 1 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項δ'寫本頁) '寫- 裝. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（188) 13克二氧化矽上純化以250毫升100:3:0.1二氮甲烷：甲 醇、乙酸、再以100毫升50:2:0.1二氯甲烷：甲醇：乙 酸溶析，得0.014克（90¾)油。 質譜（FAB): ra/Z 464(M+H, 90%)， 420(M-C〇2, 1〇尤）， 227 (ArCHz> 35%), 220 (Μ - 0CH2Ar, 100«), 161(20¾) 〇 aH NMR(CDC1S> 400 MHz, p p in) ： 5 2.9(app d, 2H), 3.03(d, 1H), 3.33(0, 1H), 3.72(d, 1H), 3.90(d, ^ 1H), 4.25(t, 1H), 4.44(d, 1H), 4.71(d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.44(s, 2H), 7.71(s, 1H) O 富例48 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((2-胺乙基）胺 滕申基）-.W S )-笼某噍_鞔S奢翻____ 54毫克（0.11毫莫耳）2-(S)_ (3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-4-(羧甲基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例46)及0.15 毫升乙二胺（2.3毫莫耳）於1毫升甲醇中之溶液，於 55 °C攪拌48小時。濃縮混合物，殘留物藉驟曆析法於16克 二氧化眇上純化，M500毫升50:4:0.1二氮甲烷：甲醇 :氨水溶析，提供57毫克（100%)油。將油溶於醚中並以氣 體H C 1飽和之醚處理。真空濃縮後，得5 8毫克（9 5 S：)固體 油。 質譜（？/^;自由態鹼）：111/2 506(付 + 11，100%)，418(15%) ,262 (35¾) , 227 (30 %) , 1 73 (40¾) XH NMR(CDC13> 400 MHz, ppm)： δ 2.56(d, J=15.5, -191 - '.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇 x 297公釐） (请先閱讀背面之注意事項寫本頁) ;裝· 訂 Ί诔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______ B7 五、發明説明（1S9 ) 1H), 2.59(td, J=12.0, 3.6, 1H). 2.82(t> J=6.5, 2H), 2.96(d, J=11.8, 1H), 3.21(d, J=15.8, 1H), 3.25 -3.40 (m, 2H)> 3.65((1, *1 = 2.6，1Η)> 3.67Upp dt， J=11.4，〜2， 1H)， 4‘18(td， J=11.8， 2.6， 1H)， 4.33(d， J=13.5， 1H)， 4.69(d， J=2.7， 1H)， 4.79(d， J = 13.5, 1H), 7.25-7. 40 (ία, 5H), 7.46 (s> 2H), 7.5 9 (b r t，1 H ) > 7 . 7 1 (s , 1 H )。 1 簠I 49 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）节氧基）-4-(3-胺丙基）胺 基羰甲基S )-笼某瞒瞅豳酴豳__ ' 59毫克（0. 12毫莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-4-(羧甲基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例46)及0.21 毫升1，3 -丙二胺（2.5毫莫耳）於1毫升甲醇中之溶液於 5 5 °C下攒拌72小時。濃縮混合物，殘留物藉驟層析法於 1 6克二氧化矽上純化，以5 0 0毫升1 0,: 1 : 〇 . 〇 5二氯甲院： 甲醇：氨水溶析，提供56¾克（88%)油。將油溶於二氣甲 烷並Μ氣體HC1飽和之二氯甲烷處理。真空濃縮後，得白 色糊。 質譜（ΡΑΒ;自由態鹼）：m/Z 520 (M + H，100S；)，418U05H, 276(30%), 227(20¾). 174(30¾) M NMR(CDC13，400 MHz，ppm):5 1.64(五重峰，j = n 2H), 2.53(d， J=15.5， 1H)， 2.58(td， J=12.〇， 3.6， 1H), 2.73(t， J=6.5， 2H), 2.92(d, J=ll,8， 1H)， 3.19(d，J = 15.8，1H)，3.25 -3.40 U，2H)，3.62(d， -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝_ 訂 A7 _________ B7__ 五、發明説明（iso ) J=2.6， 1H)， 3.65(app dt， j=11.4，〜2， in), 4.16 (td, J=ll.8> 2>6> 1H)> 4.41(d, J=13.5, 1H), 4 . 68 (d , J = 2.7> 1H)> 4.79(d, J = 13.5, 1H), 7.25- 7.40(m, 5H), 7.45(s, 2H)> 7.57(br t> 1H), 7.70(s, 1H) 〇 啻例5 0 4-节基- 5-(s)，6-(R)-二甲基- 3-(S)_苯基嗎啉銅及4-苄 "基二.5.: (R 6 - C S、-二宙某-3 -⑴-茏甚睚瞅 _ _ 1.7克（7,0毫莫耳）N-苄基-(S)-苯基甘胺酸（實例 13)於15毫升二氯甲烷中之懸浮液，於〇t!下加6.9毫升 ‘（13.9毫莫耳）三甲基鋁（於甲苯中，2. 0M)。於0¾下 1小時後，滴加0.625毫升（7,0毫莫耳）（ + /- )-反式 -2,3-環氧基丁烷（溶於2.0毫升二氯甲烷中）再令於 22 t：搦拌16小時。再將反應物移至另外裝有30毫升1 :1己 烷：二氯甲烷及30毫升1 Μ酒石酸鉀鈉之瓶中並於221：携拌 2小時。分離兩層，水層K二氯甲烷（3X100毫升）抽。 合併之有機層以25毫升飽和N a C 1水溶液洗、於無水 Na2SCU上乾燥、過滤並真空濃縮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將粗醇溶於25毫升甲苯，Μ 93毫克（0 · 49毫莫耳）對甲 苯磺酸處理，·並於50 υ加熱20小時。再將反臌物冷卻、真 空濃縮。殘留物於15毫升乙醚及10毫升飽和NaHC03間分配 。分離兩曆，有機層以水（3X10毫升）洗。合併之有機 層以2 5毫升飽和N a C 1溶液洗、於無水Mg S 0 4上乾燥、過濾 並真空濃縮。於1 4 5克矽膠上之驟層析法用1 : 4 v / v乙酸 -193- •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（191) 2·酯/己烷為溶析劑，提供5 6 7毫克高R ^•内酯（異構物 A)及388毫克低内醋（異構物B)。 . I-NMRUOO MHz, CDCU)5 異構物 A: 1.04(d，3H, J = 8 . 0 Hz) ,1 .24 (d, 3H , J = 8 . 0 Hz),； 2 . 92 (b r q d , 1H), 3 .41 (cL 1H , J = 16.0 Hz), 3.62 (d , 1H, J=16.0 Hz), 4 .38 (s , 1H)， 4.96 (br q d , 1H)， 7 .20- 7.4 2 (m , 8H), 7 .58 -7. 64 (m, 2H)； 異 構物 B ： 1 .04 (d, 3H > J = 10 .0 Hz), 1.39 (d ，3H , J =10 . 0 Hz) p 3.06 (br qd, 1H), 3 .53 (d, 1H , J = 16.0 H z ), 3.81(d , 1H， J = 16 . 0 Hz), 4 .33 (s , 1H), 4.67 (br q d , 1H), 7 .18- 7 . 5 0 (m， 10H) Ο 光譜 (FAB) ί ra /z異構物 A ： 296 (M + H , 100¾) ，294 (請先聞讀背面之注意事項^填寫本頁) fv裝. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (5(U);異構物 B: 296(M +IK 100¾). 294(50%)。 窗仞m ·、· 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S)-，6-(R)或 5- (R)，fi- rs)-二申甚 U- fS) -¾ gJj-MJi- 步驄A : 4-苄基-2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基 5-(S)-，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3- (-笼某噍瞅aa________—— 依實例15步驟B中之方法，251毫克（〇· 85毫莫耳）之 得自實例50之異構物M4-苄基-[5 - (S) ’ δ - U)或5 - U) * 6- (S) -二甲基]-3-(S) -苯基嗎啉嗣）提供238毫克（53!Κ) 產物為油。 1H-NMR(40 0 MHz, CDC 1 3) δ 1.03 (d , 3H> J = 6.7 Hz), -194- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇呢）八4規格（210乂297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---------B7___ 五、發明説明（192) — 1.13(d, 3H, J=6.6 Hz), 2.61(qd, 1H, J=2.2 & 6.6 Hz), 3.26(d, 1H, J=13.9 Hz), 3.55(d, 1H, J=13.9 Hz)， 3.63(d, 1H，.j=7.6 Hz), 4.01(qd， 1H, J=2.3 & 6.6 Hz)， 4.44(d， 1H， J=13.1 Hz)， 4.53(d, 1H， J=7.7 Hz), 4.71(s> 1H), 4.85(d, 1H, J=13.2 Hz), 7.20 -7. 35 (iu, 9H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.81 (s , 1H)。 ‘質譜（FAB): ra/z 523 (M + H, 1008：)，296 (9550, 280 (40¾) ,227(50%)。 步-..,㈣:2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S)， ‘ 6-(R)或 5-U)，6-(S)-二甲基]-3-(S)_ 笨基嗎啉 酮. ___ 依實例15步驟C中之方法，260毫克之得自步驟A[自實 例50衍生之異構物A (4-苄基-2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S) -苯基嗎啉酮）]之靼始物質，提供122毫克.（57¾)產物為 袖0 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 1.19(d, 3Η» J = 6.5 Hz), 1.27(d, 3H, J = 6.7· Hz), 2.97(qd, 1H, J = 2.9 & 6.9 Hz), 3.96(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.08-4.11(m, 2H), 4.39(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.50(d, 1H, J=13.3 Hz), 4,88(d，lH，J = 13.2Hz),7.27-7.33 U，3H)，7.40-7.42 (m, 4H) , 7.67 (s, 1H) 〇 質譜（FAB): m/z 434 (M + H, 45!S)，227 (35¾). 206 (40¾). -195- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項®寫本頁)
----------D裝------、玎-----tE辕丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（193 ) 190 (1 00¾) ° 管例52 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5_(R)’ 6-(S)或 5- (S)，R-ΙΊΜ-二甲基 1-3-(S1-笼某皭啦_SI--- 步驄A : 4-苄基-2-(S)-(3,5-雙（三嬋甲基）_苄氧基 5- (R) -，6-(S)或 5-(S)，6-(R)二甲基]_3_(S) -梁甚瞩瞅丽_____— ' 依實例15步驟B中之方法，449毫克（1.52毫莫耳）之 得自實例50之異構物B(4 -苄基~[5-(R)，6-(S)或5-(S)_ 6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉）提供400毫克（51%)產 '物為油。 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 0.90(01, 3H, J = 6.8 Hz), 1.37(d， 3H， J=6.6 Hz), 2.86-2.89(br qd， 1H)， 3,47 (d, 1H, J = 15‘0 Hz), 3.82-3.85 U, 2H), 3.99-4.02 (br qd, 1H), 4.45(d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.81((1, 1H, J=2.0 Hz), 4.87(d, 1H, J=13.5 Hz), 7.17-7.83(ra, 1 3 H )。 步驄R : 2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(3)， 6- (R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉 m__j_—_ _ 依實例15步驟C丰之方法，40 0毫克之得自步驟A[自實 例50衍生之異構物B (4-苄基-2- (S) - (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-[5 - (R)，6 - (S)或 5 - (S) > 6 - (R)-二甲基]-3- (S) -苯基嗎啉虹）]之起始物質，提供230毫克（69¾)產物為 '' ..\ -196- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項^寫本«) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（194) 油0 l-NMRUOO MHz, CDCU)5 l.〇8(d，3H，J = 6.7 Hz), 1.38(d, 3Η» J = 7.0 Hz), 3.41-3.45(br c(d> 1H), 3.85-3.89(br qd, 1H), 4.16(d, 1H， J=2.9 Hz)， 4.49(d, 1H, J=13.6 Hz), 4.71(d, 1H, J=2.9 Hz), 4.82(d，1H, J = 13.6 Hz), 7.25-7.36 U，7H), 7.66(s， IK) ° '質譜（FAB):m/z 434 (M+H， 35¾). 227(40¾). 206(40%), 190(100¾)。 ' 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1,2, 4-三唑並 )甲基）-[5-(S)，6- (R)或 5-(R)，6-(S)_二甲基]-3-(S) _______________ 62毫克（0.14毫莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）'[5-(S)，6-(R)或 5-(R) , 6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯 基嗎啉酮（自實例51，步驟B)、62毫克（0 . 45毫箅耳）無 水碳酸鉀及26毫克（0.19毫莫耳）N-甲醢基-2-氯乙胖腙 (自實例17，步驟A)於2.0毫升N，N -二甲基甲醯胺中之混 合物加熱至6 0 t： 2小時，再於11 3 t： 1 . 5小時。令混合物 冷至室溫再以5毫升水中止反應並以1 5毫升乙酸乙酯稀釋 。分離兩曆，有機層Μ乙酸乙酯（2X10毫升）洗。合併 之有機曆Κ 10毫升鹽水洗、於無水MgS〇4上乾燥、過溏並 真空濃縮。於42克矽膠上之驟曆析法用95 : 5 v/v二氯甲烷 /甲醇為溶析劑，提供42毫克（57¾)澄清之油。 -197- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4^格（210X297公釐） 1^1 1^^ ^^1 m n« ^^1 n^i Bn ^^1 In - - - - i— —f^i HI I— 1^1 1^1 ^^^1 (Λ n^i 1II3 - - I - i ^^^1 m ^^^1 m ^^1 —1.1)1 $ 、v* {請先聞讀背面之注意事項寫本頁) 五、發明説明（195) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.13(d, 3H, J=6.5 Hz), 1.19(d， 3H， J=6‘5 Hz), 2.65(qd, 1H， J=1.9 & 6.5 Hz), 3.58(d, 1H, J=15.5 Hz), 3.65(d, 1H, J=7,7 Hz), 3.75(d, 1H, J=15.4 Hz), 4.06(qd, 1H, J=2.2 & 6.6 Hz), 4.45(d, 1Η» J=13.2 Hz), 4.54(d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.84(d, 1H, 1=13.2 Hz), 7.28 - 7.37 (m, 7H), 7.67 (s , 1H), 7.89 (s , 1H)。 質譜（FAB): m/z 516(M + H，52!K)，287 (2855), 271 (1 00¾) ,227(40¾). 202(38¾). 〇
當例PU 2-(R)-(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2, 4-三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基 1 - 3 (S )-笼某瞧瞅丽______ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項δ寫本頁) 96毫克（0,22奢莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-[5 - (S)，6 - (R)或 5 - (R)，6 - (S)-二甲基]-3- (S)-苯 基嗎啉酮（自實例51，步驟B)、92毫克（0.6 6毫莫耳）碳 酸鉀及48毫克（0.29毫莫耳）H -甲羧基-2-氯乙脒腙（自 實例18步驟A)於4毫升DMP中之溶液►於60 t：加熱1 . 5小 時，於1 20 t! 3 . 5小時。冷卻混合物至室溫並於1 5毫升水 與25毫升乙酸乙酯間分配。水曆K3X 10毫升乙酸乙酯抽 ，合併之有機層Μ 10毫升鹽水洗、於Na2S04上乾燥、過濾 並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於4 2克矽膠上部分地純化 ，K2升98:2 v/v二氣甲烷/甲醇為溶析劑，再將富於成 分之切割部分在同一條件下純化得38毫克（33¾)澄清之油 -198- '本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 ( B7 五、發明説明（196) 〇 1H-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.09(d, 3H, J=6.5 Hz), 1.20(d, 3H， J=6.6 Hz)， 2.64(qd, 1H， J=2.4 & 6.6
Hz), 3.33(8, 1H), 3.56(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.11(qd> 1H， J=2.4 & 6.6 Hz)， 4.41(d， 1H， J=13.2 Hz), 4.57(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.82(d, 1H, J=13.2 Hz), 7 . 2 5 - 7 . 3 0 (m，5 H )，7 . 4 0 (d , 2 H , J = 5 · 7 H z )，7 . 6 5 (s , MH) , 9. 46 (s，1H) , 10. 51 (s, 1H)。 質譜（FAB): m/z 531(M+H， 98%)， 287(10030， 227(80%) ,189(65%)。
審例5 R 2-(S)-(3, 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1, 2,4-三唑並 )甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)- 笼某瞧瞅獅_；_ 依實例53中之方法* 75毫克（0.17毫莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-[5 - (R)，6 - (S)或5 - (S)， 6-(R) -二甲基]-3-(S) -苯基嗎琳酮（自實例52*步驟B)， 於73克矽膠上之驟層析法用98:2 v/v二氯甲烷/甲醇為溶 析後，提供46毫克（52¾)黃色油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項1$%'寫本頁) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)S 1.04(d, 3H, J=6.6 Hz), 1.46(d, 3H, J = 6.7 Hz), 3.05-3.08(ια, 1H), 3.74- 3.81(m，2H)，3.91-3.95U, 2H), 4.41(d，1H, J = 13.2 Hz), 4.69(d, 1H, J=3.2 Hz), 4.82(d, 1H, J=13.5
Hz), 7.31-7.35(ra, 5H), 7.43-7.45(m> 2H), 7.68(s, -19 9™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ____B7____^ 五、發明説明（197 ) 1H)，7·91 (s> 1H) 〇 質譜（El): m/z 432 (3650，287 (60X)» 270 (65%), 227 (30%)，187 (48%)，83 (100¾)。 啻例6 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2, 4-三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S) » 6-(R)-二甲基 1- 3-(S)-a 某睚 獅__ ' 依實例54中之方法，86毫克（0. 2毫莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(R)，6-(S)或5-(S)» 6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮（自實例47，步驟B)， 於73克矽膠上之層析法以95 : 5 v/v二氯甲烷/甲醇為溶析 劑之後，提供32毫克（30¾)黃色油。 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 1.03(01, 3H, J = 6.7 Hz), 1.40(d，3H， J=6.8 Hz)，3.00(qd， 1H， J=3,8 & 6.8 Hz), 3.44(d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.63(01» 1H, J = 16.0 Hz), 3.82(d, 1H, J=3.3 Hz), 3.95(qd， 1H， J=3.7 & 6.7 Hz), 4.43(d, 1H, J=13.5 Hz), 4.73(d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.84(d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.28 - 7.47 (m, 7H)，7.68 (s，1H)，9.52 (d, 2H) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（FAB): m/z 531(M+H， 100%)， 287(55%), 227(25¾) ，147(50¾)。 窨例Fi7 2- (S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(2-(1-(4-苄基） N -六氣吡Pg某）乙某）-3 - f S)-笼某嗎嚇_ -200- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（198 ) 於2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基嗎 啉（50毫克，〇.12毫莫耳）及4-苄基-卜（2-氯乙基）六氫 啦陡鹽酸鹽（5〇毫克，〇18毫箅耳）於乙腈（〇5毫升） 中之溶液，於室溫加二異丙基乙胺（0.065毫升，〇36毫 莫耳）° 60小時後，TLC(5$ MeOH/2% Et3N/93% EtOAc)指 示反應只是部分完全。反應物以二氯甲烷稀釋、以水再以 鹽水洗 > 於Na2S〇4±乾燥並蒸發。prep TLC (5¾ MeOH/ ^ 2¾ EtsN/93S： EtOAc)提供36毫克（50%)標題化合物為油 Ο ^-NMR (40 0 MHz, CDCU)5 l.l-1.4(m, 2H), 1.4-1.65(2 m, 4H), 1 . 6 5 - 2 . 0 5 (ία , 3H), 2.05-2.3(m> 1H), 2.35-2.5U 及 d, J = 7 Hz, 3H)，2.55(br t, J = ll Hz, 1H), 2.65-2.8(ia, 2H)> 3.09(d, J = ll Hz, 1H), 3.50 (d， J=2.5 Hz, 1H)， 3.66(dd， J=2 及 11 Hz, 1H), 4.15(dt， J=2 及 12 Hz， 1H)， 4.38 及 4.75 (AB q， J=13 Hz, 2H)， 4.61(d， J=2.5 Hz, 1H)， 7.06(d， J=7
Hz, 2H), 7.15(t, J=7 Hz, 1H), 7.2-7.35(m, 5H), 7.36 (m, 4H)，7.75 (s，1H)。 當例58 (S)-(4-氩笼某）甘胳酴 费驟A : 3-(4-氤笼基）乙輪基- 4- rs)-竿某-2-聘_啼嗣 將經珙箱乾燥之裝有隔膜、氮氣入口、溫度計及磁攪棒 之1升3頸瓶Μ氮氣冲洗並充填5.09克（33.0毫莫耳） 4 -氟苯基乙酸於100毫升無水趟中之溶液。將溶液冷卻至 -20 1- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（H0X2.97公釐） J 裝------訂---^--- 寫本頁) ——----------------- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（199) -1 〇 °C 並 Κ 5 . 60毫升（40 . 0 毫莫耳 )三 乙胺處 理 ，接著 以 4.30 毫升（35 .0毫莫耳）三 甲基乙 醸氯 處理。 立 刻形成 白 色沈 澱。所得 混合物於-1 0 t：槻拌 4〇分 ，再冷 卻 至-73 t： 將 經烘箱乾 燥之裝有隔膜 及磁攪 棒之 250毫 升 圓底瓶 Μ , 氮氣 冲洗並充 填 5.31 克（30 .0毫莫 耳） 4- (S)- 苄 基-2- 曙 唑啶 _於40毫 升無水THF中 之溶液 。將 溶液於 乾 冰/丙 酮 /浴中 攪拌10分 ，再慢慢加18 .8毫升 之1 ‘ 6M正丁 基 鋰溶液 ( 於己 烷中）。 1 0分後，將鉀 化之噚 唑啶 酮溶液 經 由套管 加 至於 3-頸瓶中 之混合物。自 所得混 合物 除去冷 卻 浴，令 溫 度升 至ου 〇 Μ 100毫升飽 和氯化 銨水 溶液中 止 反應》 移 奎1 升瓶中， 真空除去醚及 THF 〇 濃縮 混合物 於 300毫 升 二氯 甲烷及50 毫升水間分配 ，分離 兩層 *有機 曆 K 200 毫 升2N HC1水溶 液、3 0 0毫升 飽和Ma HC〇3 水溶液 洗 、於 MgSO 4上乾燥 並真空濃縮。 於40 0 克矽 膠上之 驟 曆析法 用 3:2 V / V己焼 /醚為溶析劑 提供8. 95克 油，其 經 放置慢 慢 固化 。自 10 : 1 己烷/醚中重結晶提供7.89克（83¾)標題 化合 物為白色 固體，mp 6 4 - 6 6t：。 質譜 (FAB) ： ra/Z 314 (M + H , 100¾), 177 (M-ArCHa C0 + H， 85¾) 〇 aH-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 2. 76(dd, 1H, J =13.2, 9.2) ,3.26 (dd, J = 13.2，3 .2) > 4 .16- 4 . 3 4 (m 4H)， 4.65 -4.70 (ία, .1H) , 7 . 02-7 .33 (πι, 9H) ο 分析 對h aHieFN〇3之計 算值： — 202- 請 先 閲 讀 背 之 注 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐）
I ί 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 — _ _____ _ 五、發明説明（200) C.69.00; H,5.15; N，4.47; F.6.06 實测值：C，68.86; H,5.14; N，4‘48; F,6.08 步驄B ： 3-((S)-豳氮基- (4 -氟苯基）乙醯基-4-(S)-苄 某-2 - tig邮晾麵_____ 將經烘箱乾燥之裝有隔膜、氮入口、溫度計及磁攪棒之 1升3頸瓶Μ氮冲洗，再充填58.0毫升1 μ雙（三甲矽烷基 )胺基化鉀溶液（於甲苯中）及85毫升THF之溶液並冷卻 '至-78°C 。將經烘箱乾燥之裝有隔瞋及磁攪棒之250毫升 圓底瓶，Μ氮冲洗並充填7.20克（23.0毫莫耳）3- (4-氟 苯基）乙醯基- 4- (S)-苄基-2-噚唑啶酮（自實例58，步 驟A)於40毫升THF中之溶液。將醯基啤唑啶_溶液於鞄冰 /丙_浴中携拌1 〇分 > 再經由套管以使混合物之内溫維持 -7 0 °C Μ下之速率*移至雙（三甲矽烷基）胲基化鉀溶液 。醯基噚唑啶酮瓶Μ15毫升THF清洗，並將清洗液經由套 管加至反應混合物.，所得混合物於-78 t：搜拌30分。將經 洪箱乾燥之裝有隔膜及磁攪棒之250毫升圓底瓶以氮冲洗 並充填10,89克（35.0毫莫耳）2,4 ,6 -三異丙基苯基磺酿 #氮於40奄升THF中之溶液。蠱氮化物溶液於冰浴/丙酮 浴中攪拌10分，再以维持混合物之內溫低於-70¾之速率 *經由套管移至反應混合物。2分後》K6.0毫升冰乙酸 中止反應►移去冷卻浴，混合物於室溫攪拌〗8小時。將中 止反應之反應混合物於300毫升乙酸乙酯及300毫升50¾ 飽和KaHC03水溶液間分配。分離有機層.、於MsS〇4上乾燥 並真空濃縮。於5 0 0克矽膠上之.驟層析法用2 : 1 v / v ，再 -203- 本紙張尺度適财_ ) A4規格（21〇x297公瘦) 『裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 Λ A7 __B7 五、發明説明（2〇1) 用1:1 v/v己烷/二氯甲烷為溶析劑，提供5.45克（67¾) 標題化合物為油。 IR 光譜（無摻他物，cnT1): 2104，1781，1702。. HMR (400 MHz, CDCla): δ 2.86(dd，1H，J = 13.2, 9.6), 3.40(dd, 1H, J = 13.2, 3.2), 4.09 - 4.19 (m> 2H)，4.62-4.68U，1H), 6.14(s, 1H), 7.07-7.47U, 9H) ° /分析 對ClaH1BPN4〇3之計算值： C，61.01; H，4.27; N, 15.81; F，5.36 實測值：C，60.99; H，4.19; N,15.80; F，5.34 ' 涉驟C : CS_)-鏞氤基-(4 -藏笼某1 7,醏 5.40克（15.2毫箅耳）3-((S)-鏺氮基-(4-氟苯基）乙 醯基- 4- (S) -苄基-2-曙唑啶酮（自實例58，步驟B)於200 毫升3:1 v/v THF /水中之溶液，於冰浴中襁拌1〇分。將 1 · 2 8克（3 0 . 4毫莫耳）一水合氫氧化鋰以一份加入，所得 混合物於冷中攞拌30分。反應混合物於1〇〇毫升二氯甲烷 與100毫升25¾飽和NaHC〇3水溶液間分配，分離兩曆。水 層K2X 100毫升二氯甲烷洗並以2K H C1水溶液酸化至出 2。所得混合物Μ2Χ 100毫升乙酸乙酯油；合併抽提物、 Κ50毫升飽和NaCl水溶液洗，於MgSCU上乾燥並真空濃縮 ，提供2.30克（77¾)標題化合物為油，將其用於下面步驟 而無進一步純化。 IR 光譜（無摻他物，cur1): 2111, 1724。 LR (400 MHz, CDCU):5 5.06(s，1H)，7.08-7.45 -2 0 4 - -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇2) (ro, 4H)， 8.75(b「 s， 1H)。 步驄D : 笼甚）甘腌鹼 將2.30克（11.8毫莫耳）（S)-蠱氮基-(4-氣苯基）乙酸 (自實例58，步驟C)、250毫克10¾ Pd/C觸媒及160毫升 3 : 1 v/v水/乙酸之混合物於氫大氣下攞拌18小時。經由 寅式鹽過濾反應混合物，瓶及滹餅K〜1升之3:1 v/v水 /乙酸徹底清洗。真空濃縮濾液至約50毫升體積。加300 '毫升甲苯，混合物濃縮提供固體》將固體懸浮於1 : 1 v/v 甲醇/醚中，過濾並乾燥提供1 . 99克（100¾)標題化合物。 "H-NMR (400 MHz, Da〇 + NaOD)： δ 3.97(s, 1H)> 6.77(app t, 2H, J=8.8), 7.01(app t, 2H, J=5.6)° 3-(S) - (4 -氩茉某）-4 -芊某- 腯瞅酾 炎..驟A_: N-笮基（S) - (4-氩笼基）甘胺酴 將1.87克（11.05毫莫耳）（S)-(4-氟苯基）甘胺酸（ 自實例58)及1.12毫升（11.1毫莫耳）苯醛於11.1毫升之 IN NaOH水溶液及11毫升甲醇中之溶液，於Ot：下M165 毫克（4 . 4毫箅耳）硼氫化納處理。除去冷卻浴*所得混 合物於室溫擬拌30分。將第二份苯醛（1.12毫升，（11.1 毫莫耳））及硼氫化鈉165毫克（4.4毫莫耳）加至反應混 合物並繼續攪拌1.5小時。反應混合物於100毫升醚與 50毫升水間分配，分離兩層。分離水層並過漶除去少量不 溶性物。濾疲K 2 N H C 1水溶液酸化至出5，過溏已沈澱之 固體’以水再以醚徹底清洗，乾燥提供1 . 9 5克標題化合物 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------令衣II (請先聞讀背面之注意事項s本頁)
、1T 五、發明説明（2〇幻 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, D2〇 + NaOD)： δ 3.33(AB q, 2H, J=8.4), 3.85(s， 1H), 6.79-7.16(m, 4H)〇 步驟 B : 3-(S)-(4-氣苯基）-4-书某- p馬 an 1.95克（7.5毫莫耳）N-苄基（S)- (4-氟苯基）甘胺酸 、3.90毫升（22.5毫莫耳）^_二異丙基乙胺、6.50毫升 (75.0毫莫耳）U2-二溴乙烷及40毫升N，H-二甲基甲醯胺 之混合物於1 00 t：搨拌20小時（一加溫即發生所有固體之 溶解）。冷卻反應混合物並真空濃縮。殘留物於250毫升 醚及100毫升0.5N KHS〇4溶液間分配，分離兩層。有機層 以100毫升飽和NaHC〇3水溶液、3X150毫升水洗、於 MsSOe上乾燥並真空濃縮。於125克矽膠上之驟曆析法， 用3 : 1 v/v己烷/醚為溶析劑，提供1 . 58克（74%)標題化 合物為油。 ^-NMR (400 MHz> CDCU)：5 2.65(dt, 1H, J = 3.2, 12.8), 3.00(dt, 1H, J=12.8, 2.8), 3.16(d, 1H, J=13.6), 3.76(d, 1H, J=13.6), 4.24(s, 1H), 4.37 (dt， 1H， J=13.2, 3.2)， 4.54(dt, 1H, J=2.8, 13.2), 7.07-7.56 (ra, 9H) ° 窗例fiO 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟苯基） -4 - 芊基瞧瞅 _；___ 自3-(S) - (4 -氟苯基）-4 -苄基-2-嗎咐嗣（自實例59) 用類似實例15中步驟A與B之方法，K7 2!K產率製備標題 - 206 - ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） ---------0' ^ 11 (請先閱讀背面之注意事項%^寫本頁)
C 訂 五、發明説明（2〇4 ) 化合物。 A7 B7 αΗ- NMR (200 MHz, CDC13): δ 2. 37 (dt , 1H, J=3. 6 , 11. 8), 2.83 -2.90 ( ra , 2H), 3.55- 3 . ,6 3 (m ，2H) ， 3. 85 (d, 1H , J = 13. 4)， 4 . 14 (dt, ,1H , J: = 2.0, 11.8),4 .44 (d , 1H， J = 1 3 . 6 ), 4 . 66 (d, 1H , J =2.8)， 4.79 (d， 1H， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 1 3.4) , 7.00 -7.70 U2H)。 窨例（Π '2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟苯基） 媽瓶_:___自2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟 苯基）-4 -苄基嗎啉（自實例6 0 )用類似實例1 5，步驟C中 之方法* Μ 70 %產率製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 424 (Μ + Η，40¾). aH-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 1.80(br s, 1H), 3.11 (app dd, 1H, J=2.2, 12.4), 3.25(dt, 1H,J=3.6, 12.4), 3.65(aPp dd, 1H, J=3.6> 11.4)> 4.05(dt, 1H, J=2.2, 11.8), 4.11(d, 1H, J=2.2), 4.53(d, ίΗ, J=13.6), 4.71(d, 1H, J=2.2), 4.83(d, 1H, J=13.6), 7.04(t, 2H, J=7.2), 7.33-7.37 (ra, 2H), 7.42(s, 2H)，7.72 (s，1H)。 甯例R 2 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4 -氟笨基） -4 - ( ( 5 - 氬某-1 Η · 4 Η - 1 . . 4 - 三邮狀）申某瞒附_ 自2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟 -207- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事^^寫本頁) •裝' 訂 'fl'm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2〇5) 苯基）嗎啉（自實例61)用類似實例18中之方法，M69s； 產率製備標題化合物。 · 質譜（FAB): m/Z 521 (M+H， 100%)。 "H-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 2.55(dt, 1H, J = 3.6, 12.0)， 2.91(d， 1H， J=11.6), 2.93(d， 1H， J=14.4)> 3.57(d, 1H, J=2.8), 3.59(d, 1H, J=14.4), 3.67- 3.70(m, 1H), 4.18(dt, 1H, J=2‘4， 11.6)， 4.48(d, MH, J = 13.6), 4.65(d, 1H, J = 2.8), 4.84(d, 1H, J=13.6), 7.07(t, 2H, J=8.4), 7.40(s, 2H), 7.45. 7.48(ra, 2H), 7.68(s> 1H), 10.04(br s, 1H), IO.69 (br s, 1H). 分析 對C22HieP7N4〇3t計算值： C. 50.78 ； H.3.68； N,10.77； F,25.55 實測值：C, 5 0.89; H,3.76; N,10.62; F, 25.56 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((3-吡啶基） 某）3 - m _ s 某暇 am___ - ——__ 將55毫克（0.315毫莫耳）4-吡啶基乙酸於含0.079毫 升（0. 715毫莫耳）N-甲基嗎啉、53毫克（0. 37毫奠耳） HOBt及73毫克（0.37毫莫耳）EDC之1毫升CHCU中之溶 液攒拌10分。加2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3-(R)-苯基嗎啉（自實例33)於1毫升CH2CU中之溶液 。攪拌混合物2 .小時後，將其於水與C H 2 C U間分配。有機 層Κ水、鹽水洗再藉經由Na2S〇4過滹而乾燦》濃縮滹液， -208- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先間讀背面之注意寧寫本頁}
If nn ί I 訂-----1)¾------；1 A7 B7 五、發明説明（2〇6) 殘留物藉驟曆析法用70% EtOAc /己烷純化，提供152毫克 (100¾產率）產物。 M-NMR (400 MHz, CDCU): 3 3.0-3.85(m, 5H), 3.95 & 4.4(br s, 1H), 4.66(d, J=13 Hz， 1H)， 4.82(d, J = 1 3 H z，1 H ) , 5 . 0 & 5 . 9 (b r s，1 H )，5.2 3 (s , 1 H )， 7.1-7.65(m， 7H)， 7.8(m， 3H), 8.43(br s， 2H)。 窗 '2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰戊基） -3 - (R)-笼某睚啦___ 於0.259克（0. 64毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (R)-苯基嗎啉（自實例33)於2毫升DMP中 之溶液加0.16克（0.77毫莫耳）6-溴己酸甲酯、0.155克 (1 . 12毫莫耳）K2C03及2粒正Bu4NI晶體。所得溶液於 60¾浴中加熱36小時，於其時由tic指示不完全之反應。 將浴溫提高至1 0 0 t；。3小時後，冷卻反應混合物並K EtOAc稀釋。Μ水（2x)、鹽水洗EtOAc溶液，並於Na2S〇4上 乾燥。濃縮濾液，殘留物用30¾ EtO Ac/己烷層析，單離 220毫克（65%)產物。 ^-NMR (400 MHz, CDCU)： δ l.〇-1.4(iu, 4Η)( 1.47 (m, J=8 Hz, 2H), 1.95(ra, 1H), 2.2(t, J=8 Hz, 2H), 2.35(01, 2H), 2.9(d, J = 13 Hz, 1H), 3.07(d, J = 7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.81(td, J=8 Hz及 2 Hz, 1H)， 4 · 0 4 (d d , J = 1 0 H z 及 2 H z，1 H ) , 4 . 3 6 (d , J = 7 H z，1 H ), 4.4(d, J=13 Hz, 1H), 4.79(d, J=13 Hz, 1H), 7.2- -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項π 裝-- jc寫本頁) 、·ιτ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ _'_Β7________ 五、發明説明（2〇7) 7 ‘ 4 (m，7 Η )，7 . 6 6 (s，1 Η )。 甯例6 Pi 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(羧戊基）-3- (R )-笼某眶嗌 ----- 將0.15克（0.28毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-4-(甲氧羰戊基）_ 3- (R) -苯基嗎啉（自實例64) 於3毫升MeOl·丨中之溶液 > 藉由M0.5毫升5N NaOH於65勺 '下處理4 0分而皂化。溶液冷卻並濃縮，殘留物Η水稀釋。 水溶液藉加2Ν HC1調至出6，以EtOAc將其抽提。有機層 K鹽水洗、乾燥、濃縮。殘留物經於快速管柱上以5 0 %
EtO Ac/己烷曆析，提供0.1 3克（89¾)產物。 ^-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 1.0-1.5(m, 4H), 1.5 (ra，2 Η )，2 ‘ 2 (m，2 Η )，2.3 5 (m，2 Η )，2 · 9 (d，J = 1 3 Η z , 1H)， 3.08(d， J=7 Hz， 1H), 3.82(t， J=8 Hz， 1H)， 4.09(d, J=7 Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 4.4(d, J=13 Hz, 1H), 4.79(d, J=13 Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.66 (s， 1H)。 SLj@LM. 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲胺羰戊基） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 氣某-Ρ丨華苯基嗎琳___ 116毫克（0.22毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-4-(羧戊基）-3-(R)-苯基嗎啉（自實例65)於1 毫升CH2CU中之溶液，M40毫克（0.29毫莫耳.）HOBt、 57毫克（0.29毫莫耳）EDC及0.037毫升N-甲基嗎啉處理 -210- ·.本紙張尺度遒用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（208) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。：10分後，加0.0 27毫升（0.3毫莫耳）含水甲胺（4〇劣） 所得混合物攪拌4小時。反應混合物以水稀釋，再M CHaClz抽。合併之CHzCl2層K水、鹽水洗並.於f(a2s〇4上乾 燥，濃縮濾液。殘留物於快速管柱上K EtO AC純化，提供 0 . 10克產物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.0-1.4(¾. 4H), 1.47 (m，2 Η )，1 · 9 5 (ία，1 Η ) , 2 . 0 4 (t，J = 8 Η z，2 Η )，2.3 5 (ία, 2Η), 2.74(d, J = 5 Hz, 3H), 2.89(d, J = 12 Hz, 1H), 3.08(d, J=7 Hz, 1H), 3.81(t, J=7 Hz, 1H), 4.02(d, J=ll Hz, 1H), 4.36(d, J=7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=13 Hz, 1H), 4.79(d, J=13 Hz, 1H), 5.03(br s, 1H), 7.2-7.4(m， 7H)， 7.65(s, lH)〇 當例R7 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-苯基-4-苄 某瞧瓶____ 將2.67克（10.0毫莫耳）3-(S)-苯基-4-苄基-2-嗎啉酮 (來自實例14)於40毫升無水THF的溶液冷卻至78¾。用 12.5毫升，1.〇111；-5616<^1'丨〇^<&，於1'}^的溶液處理冷 卻的溶液，維持內部的反應溫度低於-7 0 t：。另外，僅可 能須要6¾過量L-Sel.ectride®。搁拌冷卻所得的溶液45分 鐘並用3.60毫升（20.0毫莫耳）3,5-$ (三氟甲基）苄醯 基氯化物進料反應。攪拌冷卻所得之黃色混合物3 0分鐘並 且用5 0毫升經飽和之碳酸氫納水溶液淬火反應。另外，醋 酸可用於淬火。將淬火之混合物分配於300毫升之醚及 -211- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 之 注 意 事 t 裝 訂 線 五、發明説明（209) A7 B7 50毫升之水並分傾各層。以硫酸鎂乾燦有機曆。用3〇()毫 升之醚萃取水層；乾燥萃取物且用原始之有機曆來結合。 真空乾燥結合的有機物。用37 : 3 v/v己烷/醚當作溶析劑 並在1 5 0克矽膠上行驟層析產生4 . 0 6克（8 0 % )如固體之標 題化合物。 ΧΗ NMR (CDCU ，200 MH 2 > ppm ):δ 2 • 5 0 (d t > J = 3.4, 12 .0 > 1H)，2 .9 7 (a p P d, J = 1 2.0, 1H), 2 . 99 (d 9 J = 13 .6 ，1HK 3.72- 3 . 79 (ni, 1H) , 3 .82 (d， J =2 • 6, 1H) > 4 . 00 (d , J = 13 . 6 , 1H)， 4·20 (dt， J = 2. 4, 1 1 . 6), 6 . 22 (d ,J = 2. 6，1H) » 7.22-7 .37 ( m， 7H) 梦 7. 57 (a pp d. J = 6 . 8, 2H), 8.07 (s > 1H) ,8 .47(s， 2H) 〇 分 析 對C2 β H 2 i F » NO 3之 計算值： C，61 .29 ； H ，4 .16 ；N ,2.75; F，22 . 38 o 實測值：C，61.18; H，4.14; N，2.70; F.22.13。 (請先鬩讀背面之注意事項$寫本頁) ί · 訂 經濟部中央標準局員工消費. 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-苯 某-4 - ___：__ 步驟 /1 ： 妹两鏡(t i f. a η o c e n e ). 在Ot：黑暗中用17.5毫升> 1·4 ϋ甲基鋰於醚的溶液處 理2. 49克（10.0毫莫耳）钛西葸二氯化物於50毫升醚的溶 液，並且維持内部溫度低於。在室溫時攪拌所得之黃 色/橘色混合物30分鐘並慢慢加入25克之冰來淬火。用 50毫升之醚及25毫升之水稀釋經淬火的反應混合物並分隔 各嗜。K硫酸鎂乾燥有機層並在真空中濃縮以產生2 . 0 3克 212- 國家標準（€奶）八4規格（210'/297公釐） Α7 Β7 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月） ;^ >^/Ό·
五、發明説明（>/0) (.讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (9 8 % )如感光固體之標題化合物。另外，二甲基鈦西蒽可 由甲基氯化鎂製備。二甲基鈦西蒽可在0 °C 貯存於甲笨溶 液至少二個星期不會有顯著的化學降解。 aH NMR(CDC13, 200 MHz, ppm)： 5-〇.15(s, 6H), 6.60 (s，1 0 H ) ° 步 2-(R)-(l-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）-乙烯基氧 )--W S )-茏某-4 -笮某嗎_ 在油浴中8 0 υ時攪拌2 . 5 0克（4. . 9毫莫耳）2 - ( R )-( (3，5 -雙（三氟-甲基）苄醯氧基）---(S )-笨基-4 -苄基嗎 啉（來自實例6 7 )及2 . 5 0克（1 2 . 0毫莫耳）二甲基钛西蒽 (來自實例6 8之步驟A )於3 5毫升，1 : 1 ν / ν TH F / .甲笨的 溶液達1 6小時。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。用3 ; 1 ν / ν己烷/二氯甲烷當作溶析劑並在1 5 0克矽膠上行驟層 析Μ產生1 . 7 1克（6 9 % )如固體的標題化合物。另外，產物 可由甲醇結晶，接著鈦殘渣沈澱而分離。質譜（F A Β ): m/z 508(M+H, 25%) XH NMR(CDC 1 3, 400 MHz, p p in) ： 0' 2 . 4 2 (d t , J = 3.6, 12.0, 1H), 2.89(app d, J=11.6), 2.92(d, J=13.6, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1H), 3.6卜3.66(m, 1H), 3.73(d, J=2.8)， 1H), 4.00 (d, J = 13.6, 1H), 4.09 (dt, J=2.4, 11.δ, 1H), 4.75 (d, J = 2.8, 1H), 4.79(d, J = 2.8, 1H), 5.36 (d, J = 2.4 ,1H), 7.23-7.41(ni, 7H), 7.63(app, d, J = 7 .2, 2H), 7.79(s, 1H)， 7.91(s, 2H)。 分析 對C27H23FeN〇2i計算值： 213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（211 ) C,63.90 ； Η,4.57 ! N,2.76； F,22.46 ° 實測值：C，63.71; H，4.53; Ν，2·68ί Ρ’22·66° 69 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3 (S)-苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)_(3,5-雙（三氟甲基）笨 某）7,氬某）-·?-( S )-荥基喔----- 在氫氣環境中攒拌1.50克（2.9毫蓂耳）2-(R)-(l-( '3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基卜3-⑻-苯基_4_窄 基嗎啉（來自實例68)及750毫克，10S:總〆碳觸媒於 25毫升3:2 v/v異丙醇/乙酸乙醋之混合物達48小時。另 外，氫化作用可用5 %鈀/礬土來進行。將觸媒經由砂蒲土 墊狀物過濾；甩500毫升乙酸乙酯潤濕反應燒瓶及滴紙塾 。真空濃縮濾液。用2:1 v/v己烷/醚，然而用2:1 v/v 己烷/醚且在60克矽膠上行驟曆析以產生106毫克2_(R)_ (l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(s)_苯基 嗎啉及899毫克2-00-(1-(10-(3,5-雙（三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基嗎啉，二者均為油體（84!«之總產 率）〇 對2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S)-苯基嗎啉： 質譜（Cl) : m/Z 420 (M' 2030, 1 78 (1 00%)。 ί\ϊ NMRCCDCU, 400 MHz, ppiu)： S1.46(d, J=6.8)> 1.92(br s, 1H), 3.13(dd, J=3.0, 12.6, 1H), 3.24 (dt, J=3.8, 12.6, 1H), 3.62(dd, J=3.6, 11.2), -214- ·.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐》 (請先閱讀背面之注意^項$、寫本頁) -裝·
、1T 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） Α7 Β7 修正> , ύ 補充$ 4.04(d, J=2.4, 1H), 4.14(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.48(d, J = 2.4, 1H), 4.90U，J = 6.8, 1H)，7.21-7.32 (m, 7H), 7.64(s, 1H)。 分析 對C 2 〇 Η i 9 F s N 0 2之計算值： C，57.28; H，4.57; N，3.34; F,27.18。 實測值：C , 5 7 . 4 1 ; H，4 . 6 1 ; N , 3 . 2 9 ; F , 2 7 . 2 3。 富例70 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基） -3 - ( S )-苯基-4 - Π 5 -氬某-1 . 2 · 4 -二唑沛）甲基P馬瞅 步—ΙΑ—: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基-4 - (2-(N -甲羧基-乙醯胖腙 # ) 睚撕:_ 在室溫下攪 (三氟 69)， 3 , 5 -雙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自實例 乙醯脒 耳）N， 外，烷 空中濃 及2 5毫 用 50 : 1 50克的 題化合 步驟B : 腙（來 N-二異 化作用 縮反應 升之水 :0 . 1 之 矽膠上 物。 拌9 45毫克 甲基）苯基 447毫克（ 自實例4 5之 丙乙基胺於 可用碳酸鉀 混合物並將 。分隔有機 二氯甲烷/ 行驟層析Μ (2. 3毫莫耳）2- (R)- (1- (R)-( )乙氧基）-3 - ( S )-笨基嗎啉（來 2 . 7毫莫耳）Ν -甲羧基-2 -氯-步驟A )，及0 . 7 δ毫升（4 . 5毫莫 1 7毫升乙腈的溶液達2 0小時。另 當作鹼，於二甲亞砸中進行。真 殘餘物分配於6 0毫升的二氯甲垸 層，Μ硫酸鎂乾燥並真空濃縮。 甲醇/氫氧化銨當溶析劑並在 產生1 . 1 2克（9 0 )如泡沫體的標 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3，5 -雙（三氟甲基）苯基）乙 -215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Γ裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 第841 Ο 17313號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月 五、發明説明 修正. 一事mu,
I L· 月1 a| 氧基）-3-(S) -笨基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 ) 甲甚嗎瓶_；_ 加熱迴流 1.01 克（1.8 毫莫耳）2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙 （三氟 甲基） 笨基） 乙氧基 ）-3-(S)_ 苯基 -4-(2-(N-甲 羧乙醯胖腙並）嗎啉（來自實例7 0之步驟A )於1 5毫升二甲 笨的溶液達2小時。二異丙乙基胺任意存在。冷卻反應混 合物並在真空中濃縮。用50:1:0.1之二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨當作溶析劑並在5 0克的矽膠上行驟層析Μ產生7 8 1 毫克（7 6 % )如固體之標題化合物。一旦冷卻反應混合物亦 可直接分離粗產物。由熱的甲醇（活性碳脫色）及水研製 中结晶可產生純化產物。 質譜（FAB) m/Z 517(Μ+Η, 18%)， 178(100¾)。 1H NMR(CDCls, 400 MHz, ppm)： S1.47(d, J=6.8), 2.01-2.05(ηι, 2H), 2.55(dt, J = 3.6, 12.0, 1H), 2.91 (d, J=10.8, 1H), 2.95(d, J=14.8, 1H), 3.49(d, J= 2.4， lH)’.3.65(d, J=14.8, 1H), 3.69(d, J=10.8， 1H), 4.29(dt, J=2.4, 10.0), 4.38(d, J=2.8, 1H), 4.88(q, J = 6.8, 1H), 7.14(s, 2H), 7.33 - 7.40 ( m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5H), 7.62(s, 1H), 9.91(br s, 1H), 10.16(br s, 1H)
O 分析 對C23H22FeN4〇3之計算值： C,53.49; H，4.06; N,10.85; F.22.07。 實測值：C.53.64; H,4,33; Ν,ΙΟ.81; F，22.27。 窨例7 1 -216- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 _ B7 五、發明説明（214) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S )-笼甚-4 - O -氬甚-1 . ?. 4 -三睞舱）申某喁_ 使用相似於實例70之步驟，M 32¾產率來由2 - (R ) - (1 -(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基嗎 啉（來自實例6 9 )製備標題化合物。 .質譜（FAB) m/Z 517(Μ + Η, 100ί〇，259 (5050。 NMRCCDCU，400 MHz，ppnOiSl.OHd, J=6.4, 3Η), 2.47-2.53 (ra, 1H), 2.83(aPP d, J = 11.6, 1H), 2.95 (dt J = 14.0, 1H), 3. 51-3. 65 (iu, 3H), 4.01(app t, J = 11.6( 1H), 4.60(q, ,1 = 6.4, 1H), 4.84(d, J = 2.4, 1H), 7.33-7.51 (ra, 5H), 7.74(s, 2H), 7.76(s, 1H), 9,51 (bt s, 1H)，10.00 (br s, 1H)。 窗例72 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氣）苯 基_ - 4-苄基嗎呦 __________________________ .用相似於實例67之步驟，K 83¾之產率由3-(R) - (4-氟 )苯基-4-苄基-2-嗎嚇酮（來自實例59)製備標題化合物 Ο 質譜（FAB): m/Z 528(M + H, 25：«), 27 0(100%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HMR(CDC 1 3, 400 MHz, pphi)：5 2.50(dt, J = 3.2, 12.0, 1H), 2.96(app d, J=12.0, 1H), 2.98(d, J = 13.6, 1H), 3.74-3. 78 (ία, 1H), 3.81(d, J = 2.8, 1H) ,3.94(d, J=13.6, 1H), 4.19(dt, J=2.0, 12.0), 6.20(d, J=2.8, 1H), 6.99(t, J=8.4, 2H), 7.27-7.38 -217- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（215) (m , 5 Η )，7 . 5 2 - 7.5 6 (m，2 Η )，3 , 0 9 (s，1 Η )，8 · 4 6 (s， 2Η)。 管例73 2-(R)-(l-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S) -U -氩）-茉某-4 -爷基瞧瞅__ 用相似於實例68之步驟，K605K之產率由2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基嗎 '啉（實例72)製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 526 (M + H, 75¾). 270 (100¾)。 "H NMRCCDCla, 400 MHz, ppib)：5 2.42(dt, J = 3.6, (请先閲讀背面之注意事項i窝本育) -裝. 12.0) > 2 . 90 (app d, J=12. 0, 1H)， 2 . 91 (d, J =13.6, 1ΗΓ7~ 3 . 62-3 . rreira, 1H) , 3 .72 (d, J =2 .6),3. 94 (d, J = 13. 6, ，1H), ► 4.09(dt> J= 2.4 ，12. 0, 1H)，4 .75 (d, J = 3.2 > 1H), 4.82(d, J=3. 2， 1H), 5 . 32(d, J = 2.6, 1H)， 7. ,09 (t, ,J = 8 . 8，2H)， 7 . 24-7 . 33 (ra> 5H) , 7,58 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.62U，2H), 7.80(s., 1H), 7.90(s, 2H)。 當M 7在 2_(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）-苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲 基.）苯基）乙氬某）-( S ) - f 4 - Μ )笼某噍啦__ 在氫氣環境中攪拌1.83克（3.5毫莫耳）2-(R)-(l-( 3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-苄基嗎啉（來自實例73)及800毫克，5%姥/鋁 觸媒於40毫升絕對乙醇的混合物達24小時。經由矽藻土墊 •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（216) 狀物過濾觸媒；用200毫升乙酸乙酯潤濕反應燒瓶及濾餅 。真空濃縮瀘液並在高度真空中（1 ra IU H s，室溫）抽乾。 殘餘物再溶於40毫升之異丙醇；加入800毫克’ 10¾鈀 /碳觸媒並在氫氣環境櫬拌混合物達2 4小時。經由矽藻土 墊狀物過濾觸媒；用200毫升乙酸乙醋潤濕反應燒瓶及瀘 餅。真空中濃縮濾液。用2:1 v/v己烷/醚，然後用3:2 v/v醚/己烷當作溶析劑並在50克之矽膠上驟曆析以產生 ' 283毫克2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）苯基）_乙氧 基）-3-(S) - (4-氟）-苯基嗎啉及 763 毫克 2-(R) - (1-(R)-( 3,5-雙（三氟.甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 ‘嗎啉 > 二者物為油體（總產率68¾) » 對2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-乙氧基） -3 - (S ) - (4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（FAB) : m/Z 438(M+H, 65%), 180(100¾)。 αΗ NMR(CDC13> 400 MHz, ppm)：5 1.47(d, J=6.8, 3H), 1.87(br s, 1H), 3.03(dd, J=2.8, 12.8), 3.17 (dt, J = 4‘0, 12.4，1H), 3.43-3.47 U, 1H), 3,80 (dt, J=3.2, 11.6), 4.10 (d, J=2.2, 1H), 4.70(q, J = 6.8, 1H)，4.87(d，J = 2.2, 1H), 6.99-7.03 U, 2H), 7.23-7.27U, 2H), 7.63(s，2H)，7.66(s, 1H)。 對2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - ( S ) - (4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（PAB) : m/Z 438(M+H, 75¾). 180(100¾)。 αΗ NMR(CDC13> 400 MHz, ρρια)：δ 1.16(d, J = 6.8), -219- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2^公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝-
*?T 7C^_ '.二 /L· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21》 1.80(br s, 1H), 3.13(dd, J=3.2, 12.4), 3.23(dt, J=3.6, 12.4), 3.63(dd, J=2.4, 11.2), 4.01(d, J = 2 . 4 , 1 H ) , 4 . 1 3 (d t，J = 3 . 2，1 2 . 0 )，4 . 4 2 (d，J = 2 . 4， 1H), 4.19(q, J=6.8> 1H), 7 . 0 4 - 7 . 0 9 (ία , 2H), 7.27-7·40 U , 4H)，7.73 (s，1H)。 當M 7 5 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-'(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基嗎 m _ 使用相似的實例70之步驟，M 79¾產率由2-(R) - (1-• (R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基嗎啉（來自實例7 4)製備標題化合物。 質譜（FAB): ra/Z 535(M+H, 100¾). 277(60%)。 XW NMR(CDCl3 + CD30D, 400 MHz, ppiu)： 5 1.48(d, J = 6.8，3H), 2.52(app t, J = 10.4，1H)，2.85-2.88U， 2H), 3.47(d, J=2.8， 1H)， 3.63(d, J=14.4， 1H)， 3.70(dd，J=2.0，11.6，1H), 4.24(app t，.J = 10.8， 1H), 4.35(d, J=2.8, 1H), 4.91(q, J=6.8, 1H), 7.07 (a p p t，J = 8 . 4，2 H )，7 . 1 5 (s，2 H )，7 . 3 7 - 7 . 4 0 ( ra， 2H) , 7.65 (s，1H)。 分析 對C23H21F7N4〇3之計算值： C，51.69; H，3.96; N，10.48; F，24.88° 實測值：C,51.74; H,4.04; N,10.50; F，24.59。 窨M 76 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 裝-- (請先閒讀背面之注意事填寫本頁) 訂
C A7 B7 五、發明説明（21 8) 2-(R)-(l-(S )-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-( 5-氧基-1，2, 4-三唑並）甲基嗎 m_ 使用相似於實例7 0之步驟，Μ 6 0 %產率由2 - ( R ) - (1 -U)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基嗎啉（來自實例74)製備標題化合物。 質譜（PAB) : m/Z 535(M+H， 50¾). 293(100¾)。 ^ XH NMR(CDC13 + CD3OD, 400 MHz， PPm) : δ 1.11 (d, J=6.4, 3H), 2.49(dt> J=2.4, 11.2), 2.83(app d, J = 11 .2， 1H), 2. 95 (d , J = 1 4.4, 1H), 2.48-2. 5 8 (ra， 3H) , 3 ‘ 9 9 (a p p t ,J = 9 .6 , 1H)， 4.61 (q , J = 6 . 4，1H)， 4 ‘ 8 1 (d , J = 2 . 4 > 1H), 7.09 (t , J = 8 . 8 ,2H) , 7 .05-7.53 (m, 2H) ,7.75 (a P P s， 3H ) ，10 .40 (b r s , 1 H ) ,11.00 (b r s , 1H) ° 啻例77 2-(R)-(l-(R)-(3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 某-4 - U - (Η -氬某-1 . 2 . 4 -三邮祐）甲某睚瓶_ 步驟A : 2- (R) - (1-(R) - (3-(三氣甲基）苯基）乙氧基） -3 (__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用相似於實例67-69之步驟> K25%產率由3-(S) -苯 基-4 -苄基-2 -嗎啉酮（來自實例1 4 )製備標題化合物。 "H NMRCCDCU, 400 MHz, ppm)：5 1.39(d, J = 6.6, 3 Η), 1.93(br s, 1H), 3.10(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.20 (dt, J=3.6, 12.4, 1H), 3.58(ddd, J=l.l, 3.8, 11.2 -221 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（219) ,1H), 4.00 (d, J = 2.4, 1H), 4.12(dt, J = 3.0, 11.2, 1H), 4.44(d, J=2.4, 1H), 4.79(q, J=6.6, 1H), 6.72 (d, J=7.7, 1H), 7.01(s, 1H), 7.09(t, J=7.7, 1H), 7 . 1 8 - 7 . 2 5 (m，2 H ) > 7 . 2 5 - 7 . 3 (m，3 H ) , 7 . 3 4 (d，J = 7.7， 1H卜 分析： 對C a s H i s F 3 N i 0 2之計算值： ' C-65.14 H-5.47 N-4.00 F-16.27 實測值：C-6 4.89 H-5.73 N-3.83 F-15.95 培驟B : 2-(R) - (1 - (R) - (3-(三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲 某暇晦_ 用相似於實例7〇之步驟，^90¾產率由 (3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（來自實 例77之步驟A)製備標題化合物。 \H NMRCCDCU, 400 MHz, p p m) ： δ 1 . 4 0 (d , J = 6.3, 3H) ，2.53(bt t, J = 11.2，1H), 2.86Upp d，J = 12.2, 1H) ，2 . 9 4 (d，J = 1 4 . 3，1 H )，3 . 4 4 ( b r s，1 H )，3 . 6 3 (b r d， J=14., 2H), 4.27(app t, J=11.5, 1H), 4.34(d, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=2.1, 1H), 4.76(q, J=6.7, 1H), 6.63(d, J=7.7, 1H)， 6.93(s, 1H)， 7.06(t, J=7.6, 1H), 7.25-7.45 (m，6 H )，9 . 6 3 (b r s，1 H ) , 9 ‘ 7 4 (b r s，1 H )。 分析、 對 C22H22F3N4〇3i 計算值： -222- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 4ί 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） 五、發明説明（》〇)
C-59,06 H-4.96 N-12.52 F-12.74 實測值：C-58.84 Η-5.17 Ν-12.37 F-12.50 富例7 8 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S )-笼某-4 - Π - ( 5 -氬某-1 · 2 · 4 -二唑郝）申某眶版:_ 走驟.A : 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 睚啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯基-苯基 使用相似於6 7 - 6 9之步驟，K 4 4 %產率由3 - ( S )-笨基 -4 -苄基-2 -嗎啉酮（來自實例1 4 )製備標題化合物。 ^-H NMR(CDCl3, 400 MHz, pphi)：5 1.38(d, J = 6.6, 3H), I. 90(br s, 1H), 3.17(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.18 (dt, J=3.6, 12.7, 1H), 3.58(ddd, J-l.l, 3.8, II. 2, 1H), 4.02(d, J=2.3, 1H), 4.11(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.44(d, J=2.3, 1H), 4.78(q, J=6.6, 1H), 6,29(d, J=9.2, 1H), 6.85(s, 1H), 7.03(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.26(tn, 2H), 7.26-7.3 (m, 3H)° 分析： 對C a. s Η a 3 F 4 N i 0 2之計算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C-61.75 H-4.93 N-3.80 F-20. 63 實測值：C - 6 1 . 7 8 H - 5 . 1 4 N - 3 . 7 1 F - 2 0 . 3 5 步驟B ·· 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 -氟）-5 -(三氟甲基）苯基）-乙 氧基）_3_(S)_笨基-4.-(3-(5 -(氧基-1,2,4-三唾 並）申某眶瞅 使用相似於實例7 0之步驟，K 7 7 %產率由2 - ( R ) - ( 1 - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（221) (R)-(3-氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)_苯基嗎 啉（來自實例78之步驟A)製備標題化合物。 aH NMRCCDCU, 400 MHz, p p iu) ： δ 1 . 4 0 (d , J = 6.3, 3H)> 2 . 5 4 (b r t，J = 11，1 H )，2 . 8 7 (a p p d，J = 1 2，1 H )，2 . 9 4 (app d, J=14> 1H), 3.47(br s, 1H), 3.63(br t, J=14.2， 2H), 4.25(app t, J=ll， 1H)， 4.35(d， J = 1 . 5，1 H ) , 4 . 7 5 (q，《] = 6 . 3，1 H )，6 . 6 2 (d , J = 6 , 7， ^1H), 6.78(s, 1H), 7.01(d> J=8.4, 1H), 7.24(d, J = 3 . 9，1 H )，7 ‘ 3 5 (b r s，1 H ) , 9 . 6 1 (b r s，1 H ) , 9 ‘ 8 9 (b r s , 111)° ‘分析： 對 C22HaiF4N4〇3t 計算值： C.-56.77 H-4.55 N-12.04 F-16.33 實測值：C-56.57 H-4.65 N-11.94 F-16.13 當例79 2-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4 -笮某瞒概_ 使用相似於實例67之步驟，M 57¾產率由3-(S) - (4-氟 )苯基-4-苄基-2-嗎啉酮（來自實例59)製備標題化合物 〇 質譜（Cl ) : m/Z 47δ (M + H , .10 0¾) ^ NMR(CDC 1 3, 360 MHz, ppra) ： δ 2.50 (dt, J = 3.3, 12.0， 1H)， 2.96(d, J=12.0, 1H), 2.98(d, J=13.6， 1H), 3‘75(dd， J=1.7， 11.5， 1H)， 3.80(d， J=13.6， -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項V%寫本頁) 裝. 訂 ¾ A7 B7 五、發明説明（222 ) 1H), 3.75(dd, J=1.7, 11.5, 1H), 3.80(d, J=2.5, 1H), 3.92(d， J=13.6, 1H)， 4.19(dt, J=2.1， 12.0， 1H), 6.20(d, J=2.5, 1H), 6.99(t, J=8.7, 2H), 7.2- 7.37U, 5H), 7.51-7.55U，3H)，7.89(d，J = 8.4，1H) o g gif 8 0 2-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4- '氩）茏某-4 -爷某瞧嗽_. _ 使用相似於實例68之步驟，M 85¾產率由2-(S) - (3-氟 -5-三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基嗎 啉（來自實例79)製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 476 (M + H，100¾) αΗ MMR(CDCla, 360 MHz, ppih) ： δ 2.42 (dt , J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.90(d, J=12,0, 1H), 2.91(d， J=13.6 ,1H), 3.60 -3.6 2 (m, 1H), 3.72(d, J=2.6, 1H), 3.92 (d, J=13.6, 1H), 4.09(dt, J=2.4, 12.0, 1H), 4.67 (d, J=2.9, 1H), 4.76(d, J=2.9, 1H), 5.28(d, J=2.6 ,1H), 7.07(t, J=8.7, 2H), 7.2-7.37(m, 7H), 7.53 (s，1H) , 7.57-7 . 61 (m, 2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實.....M..JJ.... ’ .2-(S)-(l-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3: (S)-(4-氟）苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)-(3-氟-5-三氟甲基 )笼某）乙氬某）-3 - (S ) - U -氤）笼某嗎嗽_ 使用相似於實例7 4之步驟，但用1 0 %的鈀/活性碳當作 -225 - •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（223) 觸媒，可由2-(S)-(l-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙烯氧 基）-3-(S)-(4-氟）-苯基-4-苄基嗎啉（來自實例80)製備 標題化合物。 對2-(S)-(l-(S)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - ( S ) - (4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（Cl): m/Z 388(M + H，100¾) XH NMR (CDC 1 3, 360 MHz, ppm) ： δ 1.12(0, <1 = 6.5，1H), r 1.83(s， 1H)， 3.02(d, J=10.1, 1H), 3.16(dt， J=3.6, 12.5， 1H), 3.43(dd， J=2.7， 11.4, 1H), 3.81(dt， J=2.9, 11.7, 1H), 4.09(d, J=2.1, 1H), 4.62(q, J=6.5, 1H), 4.84(d, J=2.1, 1H), 7.05(t, J=8.8, 2H), 7.2(d， J=8.8， 2H), 7.32(s, 1H), 7.38(dd, J=5.5，8.5，2H)。 對2-(S)-(l-(R)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S) - (4-氟）苯基嗎啉： 質譜（Cl) : m/Z 387(M' 100¾) XH NMR(CDCla, 360 MHz, ppra) ： δ 1.42(d, J = 6.6, 3H), 1.91(S> 1H)， 3.11(dd, J=3.2， 12.4， 1H), 3.22(dt, J = 3.6, 12.4，1H), 3.58-3.62U, 1H), 4.01 (dL J=2.3, 1H), 4.11(dt, J=3.2, 12.0, 1H)> 4.41 (d, J=2.3, 1H), 4.80(q, J=6.6, 1H), 6.41(d, J=9.2, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, J=8.7( 2H), 7.08 (d, J = 9.2，2H) , 7.21-7.26 (m, 2H)。 窨例82 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ 297公釐） I--------3·^— (請先閲讀背面之注意事^%寫本育) 訂
C A7 B7 五、發明説明（224·) 2-(S)-(l-(R)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑基）甲基嗎 ffi_；___ 使用相似於實例7 0之步驟由2 - (S ) - (1 - (R ) - (3 -氟-5 -三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉（來自實 例81)製備標題化合物，熔點20 9-2 lit：。 [a]D=+65.1(c=1.0，甲醇） ^ XH NMR(CDC13> 360 MHz, ppm) ： δ 1 . 32(d , J = 6.4, 1H), 2 . 3 8 (t，<1 = 11 . 9，1 H )，2 · 7 6 (d，J = 1 3 . 9，1 H )，2 . 8 4 (d , J=11.5, 1H), 3.32(S> 1H), 3.40(d, J=13.9, 1H), • 3.49(s, 1H), 3.61(d, J=11.2, 1H)， 4.11(t, J=11.3, 1H), 4.8(q, J=6.4, 1H), 6.57(d, J=9.4, 1H), 6.94 (S> 1H), 7.1(t, J=8.7, 2H), 7.39(d, J=8.7> 2H)> 7.51(s， 2H)， 11.26(s,lH), 11.38(s， 1H)。 窗M 8 3 2-(3)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3--氩）笼某- 4- (4-(2-氬某-1.3-眯睞#) 申某喉瞅 舟驄A : m -二乙輸基-4-薄申基-2-眯邮酾 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照都蘭（Dolan)及杜辛斯基（Dushinsky)之步驟 (Journal of t h ft American C h ft m i r; a 1 Society、 70 . 657 (1 948 ))製備標題化合物。 弗驄B : 2-(S) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪 .邮某）甲基瞧瓶_ -227- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _^_ B7_ 五、發明説明（ 225) 在室溫下攪拌1.〇〇克（2.28毫莫耳）2-(3)-(1-(1?)-( 3,5-雙（三氟-甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基嗎啉（來自實例74) ，0.62克（2.40毫箅耳）-二乙 醯基-4-溴甲基-2-咪唑酮（來自實例83之步驟A)及0.63克 (4.56毫莫耳）碳酸鉀於10毫升之Ν,Ν -二甲基甲醯胺的混 合物達15分鐘。用100毫升乙酸乙酯稀釋反應並用水’飽 Ν 和的氯化納溶液冲洗，Μ硫酸鎂乾燥並在真空中蒸發。將 /所得之油體溶於10毫升之乙醇；用1.05毫升33%醇性甲胺 溶液處理所得之溶液並在室溫時攪拌10分鐘。真空中濃縮 反應混合物Κ產生固體。由乙酸乙酿/甲醇中再结晶Μ產 生0.63克的標題化合物，熔點192 = 1941。 "H NMR(da-DMS0, 360 MHz, pPm)： δ 1.35(d, J=6.5, 3H)，2.25(dt，，1 = 8.7，1H)，2.60(d，《1 = 13.8，1H)， 2.89(d, J = 11.6，1H), 3.28-3.3 6U, 2H), 3.62(d, J=10.2, 1H), 4.1(t, J=10.0, 1H), 4.31(d, J=2.7, 1H), 4.92(q, J=6.5, 1H), 5.97(s, 1H), 7.06(t, J = 8.8，2H), 7.36(s, 2H)，7.65 - 7.85 U, 2H), 7.84 (s， 1H), 9.58(s， 1H)， 9.8(s， 1H)。 窗例84 2-(S)-(l-(I〇-(3-氟-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-氩）笼某- 4- (4-(?_-氬某-1.3-眯邮妝）頃某皭啉 使用相似於實例83之步驟，由2-(5)-(1-(1?)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉（來自 實例82)製備標題化合物，熔點20 9-210t：。 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ----------- (諳先閱讀背面之注意事寫本頁) 訂
C 經濟部中央標癍.局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（226 ) [a]D=+92.8(c=1.0，甲醇）° XH NMRCde-DMSO» 360 MHz, ppm)51.31(d, J=6.5, 3H) ,2.24(dt, J=3.0, 11.9. 1H), 2.6(d, J=13.9, 1H), 3.61(d, J=11.2, 1H), 4.1(t, J=11.0, 1H), 4.29(d, J=2.3, 1H), 4.8(q, J=6.5, 1H), 6.00(s, 1H), 6.55 (d, J=9.3, 1H), 6.94(s> 1H), 7.11(t, J-8.7, 2H). 7.39(d，J = 8.4，1H)，7.5.1(s, 2H)，9.59(s, 1H), '9.84 (s，1H)。 當例85 2_(5)_(1_〇_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-. (R)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1, 2,4-三睡.並）甲 某噍⑽i______ 使甩相似於實例5 9，6 7，6 8 ’ 6 9.及7 0之步驟由（R ) - (4 -氟）苯基甘胺酸製備標題化合物。 [a ]d = -67.7(c = 0.7, MeOH, 20t：) 實Μ··Μ. 使用相似於實例15，67-69及74之步驟由3-(S) -苯基 -4-苄基-2-嗎啉嗣（來自實例14)或3-(S)-(4-氟）苯基 -4-苄基-2-嗎啉酮（來自實例59)製備下列之化合物。用 10¾鈀/碳（實例7〇)或5¾鍩/鋸觸媒（實例74)可氫化 1-(經取代的芳基）乙烯氧基中間物Μ產生快速湛原之烯 醇醚。用10¾鈀/碳或5¾姥/鋁觸媒或（當醚在鹵化作用 或裂解作用可能發生時）延長氫化作用可催化移除4 -苄基 之取代基，其第二步驟係用如實例44步驟C之1 -氯乙基氯 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事$填寫本頁) -裝* 訂 —線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（227 ) 甲酸酯。 1) 21-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3_(S)_苯基-嗎咐； 2) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎咻； 3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； ^ 4) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）-5-(甲基）苯基）.乙氧基） -3-.(S) -苯基-嗎咐； 5) 2-(in - (1-(R) - (3-溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） _3-(S)_苯基-嗎咐； 6) 2-(R) - (1 - (R) - (3-異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 7) 2-(R) - (1-(R) - (3-異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 8) 2-U)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 - (S)-笨基-嗎琳； 9) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎_ ; . 10) 2-(R) - u-(in - (3-(第三-丁基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-嗎咐； 11) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 12) 2-(R) - (1- (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 -230 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） illII (請先閱讀背面之注意事項^*%寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（228) 基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 13) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）笨基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 14) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）_3_(S)_苯基-嗎琳； 15) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3 - (S)-苯基-嗎啉； '16) 2-(R) - (1-(I?) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 17) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3- ’ （S)_苯基-嗎啉； 18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 19) 2-αυ - (1-(R) - (1-萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 20) 2-(R) - (1 - (R) - (1 - (4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； · 21) 2 - (R ) - (1 - (R) - U - (3 -(氟）萘基）乙氧基）-3 - (S) -苯基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22) 2-(R) - (1-(R) - U- (3-(氯）萘基）乙氧基）-3- (S) -苯基-嗎啉； 23) 2-(R) - (1-(R) - (1- (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 24) 2-(R)-(l_(R)-(l-(3 -二氣甲基）蔡基））乙氧基 -231 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22^ )-3 - (S )-苯基-嗎啉； 25) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 26) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-嗎啉； 27) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ι-β) -苯基- 嗎啉； '28) 2-(R) - (1- (R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3- (S)-(4 -氣）苯基-嗎琳； 29) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄乙氧基-3-(S)-苯基 ‘ -嗎啉； 30) 2- (S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄乙氧基-3- (S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 31) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 32) 2-(R)-(l-(R)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 33) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 34) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基-嗎 啉； 3 5 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 嗎琳； 36) 2-(R)-(1- (R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-嗎咐； - 232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項<填寫本頁) 裝. 訂 線_ Μ Μ 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（250 ) 37) 2- (S)- (3 -溴） 苄 氧基 -3 -(S)-苯基 - 嗎啉； 38) 2- (S)- (3 -溴） 苄 氧基 -3 -(S)-(4-氟 )苯基- 嗎啉 39) > 2- ⑴- (1 -(R)- (3 -溴） 苯乙氧基）- 3 -(S)-苯 基-嗎 啉 > 40) 2- (R)- (1 -(R )- (3 -溴） 苯乙氧基）- 3 -(S)- (4 -氟） 苯 基- 嗎 啉； '41) 2- (S)- (3 •氯） 苄 氧基 -3 -(S)-苯基 - 嗎啉； 42) 2- (S)- (3-氯） 苄 氧基 -3 -(S)-(4 -氟 )苯基- 嗎啉 43) 1 2- (R)- (1 -(R)- (3 -氯） 苯乙氧基）- 3 -(S)-苯 基-嗎 啉 > 44) 2- ⑴- (1 -(R)- (3-氯） 苯乙氧基）- 3 -(S)-(4-氟） 苯 基- 嗎 啉； 45) 2- (S)- (3 一 —* —•蝴 甲 基）苄氧基-3- (S) - 苯基-嗎啉； 46) 2-⑻- (3 -三氟 甲 基） 苄 氧基-3- (S)- (4-氟） 苯基 - 嗎啉 t 47) 2- (S)- (3 -第三 - 丁基 ) 苄氧基-3- (S)-苯基 -嗎咐 48) > 2- (S)- (3 -第三 - 丁基 ) 苄氧基-3 - (S ) - ( 4 -氟）苯 基 -嗎 啉 > 49) 2- (R)- (1 -(R )- (3 -(硫 甲 基）苯基） 乙氧基） -3 - (S)-苯 基 -嗎琳； 50) 2- ⑴- (1 "(R )- (3 -(硫 甲 基）-5 -(三 氟甲基） 苯基） -233- (請先閱讀背面之注意事镇寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（251 ) 乙氧基）-3 - (R )-苯基-嗎琳； 51) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基-3 - (S )-苯基-嗎啉； 52) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3- (S)-苯基-嗎啉； 53) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(三氟甲基）笨基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； ’ '54) 2-(R) - (1-U) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-_)苯基-嗎啉； 55) 2-.(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(二氣甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 56) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-_)苯基-嗎咐； 57) 2-(R)-(l-(R )-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 _ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 58) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎咐； 59) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎琳； 60) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 61) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 62) 2-(1?) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 -234- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------、w------、 g \ ' V ,-. (請先閲讀背面之.注意事呀-H.C寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25多 基）-3-(S)-(4 -氟）笨基-嗎啉； 63) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 64) 2-(R)-(l_(R)_(3-(第二-丁基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 65) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 6 6) 2-(R)-(l-(R)_(3-(第二-丁基）-5-(二氣甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 67) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 ‘基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 68) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氣）苯基嗎琳； 69) ^ 2-(R)-(l-(K)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )·乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 70) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 71) 2-(R)-(l-U)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 72) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基-嗎琳； 73) 2-(R)-(l-(R)-(l-(蔡基）乙氧基）_3-(S)-(4-氣） 苯基-嗎琳； 74) 2-(R) - (1-(R) - (4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- -235- •.本紙張尺度適用中國國家標準（0泌）.人4規格（210父297公釐） I (請先閱讀背面之注意事項-!.填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（255 ) (4 -氟）苯基-嗎啉； 75) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎咐； 76) 2-(R)-U-U)-(l-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -（4 -氟）苯基-嗎咐； 77) 2-(R)-(l_(R)_(l_(3-(甲基）蔡基）乙氧基）__3_ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； '78) 2-(R) - (1- (R) - U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉ί 79) 2-U)-(卜（R) - (3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3- ‘ （S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 80) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 81) 2-(l?)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 —嗎咐； 82) 2-(R) - (1- (R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 83) 2 - (R ) - (1 - (R )-(苯基）乙氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉 > 84) 2-(R)-(l-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）-苯 基-嗎咐； 85) 2-(R)-(l- (R)-(3 -氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基 -嗎咐； -236 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------)ί------IT------線 :ί : (讀先閲讀背面之注意事項茗填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------- - —__B7______ 五、發明説明（234) 86) 2_ (R) - (1-(R) - (3-氟）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）-苯基-嗎啉； 87) 2_ (R) ~ (1-(R) - (4-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨基 •嗎啉； 88) 2-(R)-(1-(R) - (4-氟）笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 89) 2_ (R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ,)~3-(s)-(3 -氟）苯基-畴啉； 9〇) 2_(1?)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )1-(3)-(3,4-二氟）苯基-嗎啉； 91) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氯）苯基-嗎啉； 92) 2_ (R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 H (S ) - (3，4 -二甲基）苯基-嗎啉； 93) 卜（R)-(卜（R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4-gg甲二氧苯基-嗎咐； 94) 2_(1?)-(1-〇〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -萘基）-嗎琳 g Μ 87 下列化合物係用相似於實例丨7，1 8，36，38，83之步驟 由對應- 2(S)-(經取代苄氧基）_3-(s)-芳基嗎啉或2-(R) -(1-(R)-(經取代-芳基）乙氧基）-3-(S)-芳基嗎啉（來 自實例8 6)製備》若為4 _ ( 5 -四唑基）甲基經取代嗎啉， 則在溶於乙腾之三級胺鹼存在下，用氯乙腈垸化嗎啉（來 237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) _·裝· 訂 A 7 B7 五、發明説明（255) 自實例8 6 )，接著在合宜溶劑用蠱氮化納或三甲矽烷@氮 與所得阱反應而形成終產物。 1) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 2) 2-(R ) - (1 - (R ) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- ' (5)-苯基-4-(3-(5-氧基-1}1,4丨彳-1，2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 3) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5 -甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(漠）-5_(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎琳； 6) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2 ,4-三唾並）甲基-嗎 啉； 7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑 並）甲基-嗎咐； 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 -238 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事¾ 裝-- ' 填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（236) 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 9) 2-(R)-(l_(R)_(3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎啉； 10) 2-(l〇-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 'll) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-C5 -氧基-1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 12) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三 .哇並）甲基-嗎琳； 13) 2-(R)-(l-(R)- (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)_苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 14) 2-(R) - (1 - U) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑並）甲 基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉； 16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑 -本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（237) 並）甲基-嗎啉； 17) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； r 19) 2-(R) - (1- (R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 20) 2-(R) - (1-(R) - U-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) ‘ -苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 21) 2-(R)-U-(R)-(l-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基-嗎啉 > 22) 2-(R) - (1- (R)-(卜（3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 23) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5-氧基- U2,4-三唑並）甲基- '嗎 啉； 24) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2, 4-三唑並）甲基 -嗎咐； -240- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項1 )裝-- I、寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2为） 25) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 26) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-4-(氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 27) 2-(R) - (1- (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基_4_(3_,(1，2，4_三唾並）甲基"嗎咐； 28) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基-3- ’ (S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 29) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 ’ -4-(3-(5 -氧基-1，2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 30) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-2-(4 -氟 )苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉 > 31) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 32) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 33) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基 -4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪嗖並）甲基-嗎啉； 34) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉； -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項4%寫本頁 -裝. 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（239) 35) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 > 36) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基'嗎琳； 37) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 ' -4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 38) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 39) 2-(1?) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - U -咪唑並）甲基-嗎啉； 40) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基- 4- (2 -蹄哇基）甲基-嗎晰； 41) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 ~ (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 42) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 43) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 44) 2-U) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 45) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； -242- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事$填寫本頁) 裝- 訂 .Γ—線 A7 B7 五、發明説明（24·〇) 46) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -叙） 苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 47) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 48) 2- (R) - (1- (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 49) 2-(S)-(2 -氟-5 -三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基 ' -4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 50) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； ‘51) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基· )-3- (S) -苯基- 4- (2 -氧- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎 啉； 52) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟基-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基） 甲基-嗎啉； 53) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基 -4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 54) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 55) 2-(1?)-(1-(1〇-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - ( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 56) 2-(R) - (1- (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎 - 243 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事
W裝-- !填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（24Ί ) 57) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基 -4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎.咐； 58) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 59) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 ’ 啉； 60) 2-(R)-(l-(R)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 61) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3- (S)-苯基 -4 - (4 - ( 2 -氧基-1 > 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 62) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉； 63) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基-嗎啉 > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 64) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 65) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 66) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（242 ) 苯基- 4- (2-咪唑並）甲基-嗎啉； 67) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 68) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基- 4- (2 -牌睡並）甲基-嗎琳； 69) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 70) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-4_(4_蹄唾並）甲基-嗎琳； 71) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- ‘ （S)-苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 72) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基- 4- (4 -牌唾並）甲基-嗎咐； 73) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)_苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 74) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-(4-氟） 苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 75) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 76) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 77) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎咐； 78) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） -----^-----TjT 裝—I X請先閲讀背面之注意事1-1^寫本頁) 訂 .¾ A7 B7 五、發明説明（ 243) 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； (請先聞讀背面之注意事¾ 79) 2-(1〇-(1-(1〇-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-氧基-5 Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉 80) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 -嗎琳ί r 81) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1, 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 82) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基）-3-(S)-U -氟）苯基-4- ‘ （3 - (1 , 2，4 -三唑並·）甲基-嗎啉； 訂 83) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 _4_(3_(1，2，4_二唾並）.甲基-嗎琳； 84) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4-(3-(1, 2，4 -二哇並）甲基-嗎咐；
J 85) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧 基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎咐； 86) 2-(3)-(3-甲基）苄氧基-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 87) 2-(1?) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 88) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉 -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（244 ) 89) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氧 基-1，3 -眯唑並）甲基-嗎啉.； 90) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎咐； 91) 2-U ) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 92) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基卜3-(S) - (4-氟 ' )苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3-咪唑並）甲基-嗎啉； 93) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (2-咪唑並 )甲基-嗎啉； 94) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 95) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 • - 4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 96) 2-(R)-(1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 97) 2-(S)-(3-(甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4 -咪唑 並）甲基-嗎咐； 98) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基- 4- ( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 99) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯基 -4 - (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 100) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3- (S) - (4-氟 )苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； -247- 本紙張尺度適用中國國家槎準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事一^填寫本頁) ，-裝. 訂 線 A7 B7 五、發明説明（245) 101) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3-(S)-苯基- 4-(5-四唑並 )甲基-嗎咐； 102) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）笨基- 4- ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 103) 2-(!〇 - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 104) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 105) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H-%略_4_基）甲基-嗎咐； 106) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基- 4- ( 2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 107) 2-(R) - (1-(1?) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基-5 Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 108) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 109) 2-(S)-(3-溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 110) 2-(8)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 111) 2-U)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯基-4-(3 - (1 , 2，·4 -三唑並）甲基-嗎啉； 112) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎咐； -248 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事ΐ ~填寫本頁) -7ΪΙ— 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（246) 113) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 114) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氣）苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 115) 2 - (R) - (1 - (R)- (3 -溴）苯乙氧基）-3 - (S)-苯基-4-(3 - (5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 116) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） f 苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 117) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基 .· - 1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎嚇； 118) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3- (S)- (4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 119) 2-(R) - (1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 120) 2-(R) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 121) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-眯唑並） 甲基-嗎琳； 122) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 123) 2-(R)- (1-(R)- (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2 -牌唾並）甲基-嗎咐； 124) 2-(R)-(l-(R)-C3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） -249 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) _A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 面 之 注 意 事 裝
Si A7 B7 五、發明説明（247 ) 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 125) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-苯基- 4- (4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 126) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 127) 2-(R)-(1-(R) - (3-溴）笨乙氧基）-3-(S)-笨基-4-(4_蹄哇並）甲基-嗎琳； 128) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 129) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 130) 2-(S)-(3-溴）节氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 131) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 132) 2-U) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 133) 2-(S)-(3-溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (2 -氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 134) 2-(S)-(3 -溴）节氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (2-氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 135) 2-(1?)-(1-(1〇-(3-溴）苯乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 136) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） -250 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） (讀先聞讀背面之注意事Ϊ ΤΊ7 ·裝-- ir寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（2祁） 苯基-4.-(2-氧基-5H-吡咯-4-基），甲基-嗎啉； 137) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- U) -苯基- 4- (3-(l，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 138) 2-(S)-(3-氯）节氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3_ (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 139) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3 - ( U 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 140) 2-(R) - (1-(10 - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 141) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基 ‘ -1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎琳； 142) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 143) 2-(R)-(1 - (R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 144) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 145) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎琳； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 146) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2 -氧基-U 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 147) 2-(R) - (1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 148) 2-(R)-(1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） -251 - •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（249 ) 苯基-4 - (4 - ( 2 -氧基-1，3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 149) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (2-咪唑並） 甲基-嗎啉； 150) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 151) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(2 -咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 152) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 153) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 154) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-U-牌唾並）甲基-嗎咐； 155) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 -咪唑並）甲基-嗎琳； 156) 2-(R) - (1-(Η) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 157) 2-(S)-(3-氯）苄氧基- 3- (S)~ 苯基- 4- (5-四唑並） 甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 158) 2-(S) - (3-氣）苄氧基-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 159) 2- (R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 Μα - 四唑並 ） 甲基- 嗎啉； 160) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - U-氟） -2 5 2 - •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（250) 苯基-4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 161) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 162) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 163) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 Μα-氧基 -5H-吡咯 -4-基） 甲基- 嗎啉； '164) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 165) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-( ‘ 1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎咐； 166) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基 -4-(3-(1,2 >4 -三哩並）甲基嗎_ ; 167) 2-(R) - (1- (R) - (3-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1, 2，4 -三哩並）甲基-嗎琳ί 168) 2-(R)-(l-(R)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 169) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-( 5 -氧基_1，2, 4 -三.唾並）甲基-嗎咐； 170) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(3-(5 -氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 171 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎咐； -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 1裝. 寫水 訂 A7 B7 五、發明説明（251 ) 172) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎咐； 173) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基-4-(4-( 2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 174) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 175) (R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (4-(2-氧基- U3-咪唑並）甲基-嗎啉； 176) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( • 4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 177) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基-4-(2 -咪 唾並）甲基-嗎琳； 178) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 179) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 180) 2- (R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)-( 4·-氟）苯基-4-(2-邮唾並）甲基-嗎琳； 181) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4 -咪 唑並）甲基-嗎啉； 182) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基 -4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； -254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐）
(#'先閱讀背面之注意事項V :裝-- J 货寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（252) 183) 2-(R)-(l-(R)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯 基- 4- (4 -邮睡並）甲基-嗎咐； 184) 2-(R)-(l-(R)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4_氣）苯基_4_(4-畔哇並）甲基-嗎咐ί 185) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (5 -四 唑並）甲基-嗎啉； 186) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 ’ _4_(5_四哇並）甲基-嗎琳； 187) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4_(5 -四睡並）甲基-嗎咐_ ί 188) 2-(R)-(l-(R)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 189) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧 基略-4-基）甲基-嗎琳·》 190) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 191) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氣甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (2 -氧基-5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 192) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎 啉； 193) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 194) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項'寫本頁) 裝· 訂 ΙΓ1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（255) 基-4 - (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 195) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並_)甲基-嗎啉； 196) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - ( 3 - ( U 2，4 -三哇並）甲基-嗎啉 y 197) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( ' 3 - (5 -氧基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 198) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-1，2, 4 -三唑並）甲基-嗎咐； 199) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉 > 200) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 201) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 4 - (2-氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉； 202) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 203) 2-(I〇-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 204) 2-(R) - (1 - U) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基- -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項^:寫本頁)
訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（254 ) 嗎啉； 205 ) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S)_ 苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 206) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 207) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4- (2-咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 208 ) 2-(R) - (1- (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 20 9) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 210) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯 基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 211) 2-(R)-(l-(l〇-(3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 212) 2-(R)-(l-(R)-(3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎琳； 213) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 214) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎_ ; 215) 2-U) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 216) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) - 257 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
訂 A7 B7_._ 五、發明説明（255) -(4 -氟）苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 217) 2-(S)-(3 -第三-丁碁）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 218) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-(2-氧基-5 H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 219) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； ' 220) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 221) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3- (S)-苯 基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 222) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - ( 3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 223) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 224) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲基- 5- (三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉.； 225) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 226) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(2-氧基-1，3-咪唑並） -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 > ^寫本頁) 裝· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（256) Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基-嗎.琳； 227) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (3- (5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 228) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S) -苯基- ί 1 ， 2 ， 4 - 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 229) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (3- (2 -氧基-1, 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 230) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2 ,4-三唑並）甲基 -嗎琳；231) 2-(1〇-(1-(1?)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3 - (S )-(苯基-4 - (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 232) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(苯基-4-(3-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 233) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1，2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 234) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-($)-(4-氣）苯基-4-(3-(1，2，4-三唾並）甲基_ 嗎啉； -259 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210X2.97公釐） 請 閱讀背 之 注意事 項 訂 A7 _ B7 五、發明説明（257 ) 235) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氣甲基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎琳； 236) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 237) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）- r 3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(l，2,4-三唑並）甲基- 嗎啉； 238) 2-(R)-U-(R)- (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎琳； 239) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 240) 2-(R) - U-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 241) 2-U) - (1 - (1?) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）笨基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎啉； 242) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） _3-(S)-(4_氣）苯基 _4_(3_(5_ 氧基 _1，2，4_二哇_並 )甲基-嗎啉； -260- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（258) 243) 2-(R) - (1- (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基 -嗎琳； 244) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-眯唑並） 甲基-嗎啉； 245) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）笨基）乙氧基） ' -3-U)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 246 ) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） • -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 247) 2-(R) - (1-U) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S) - (4-氟）苯基-4- (4 - (2-氧基-1 , 3-咪唑並） 甲基-嗎咐； 24 8 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 249) 2-(R)-U-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 250) 2-〇n-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基-嗎啉； -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（210X2.97公釐） (請先聞讀背面之注意事^ 資寫本頁) >衣_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7B7五、發明説明（ 259) 251) 2-U) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基三唑並） 甲基-嗎咐； 252) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基- 4- (3-(1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎 啉； 253) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3- r (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲 基-嗎啉； 254) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）笨基 ·)乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ，41^-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 255 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉； 25 6) 2-〇〇 - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1, 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 25 7) 2-(R)-U-(R)-(3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 258) 2~ (R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 ^ -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（26〇) 2 5 9) 2_(R)_(l_(R)_(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑 並）甲基-嗎琳； 260) 2-(K) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-($)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 261) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 ' 基）-3-(5)~(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 2 6 2) 2_(R)~(1_(R)~(3~(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 —il •基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑 並）甲基-嗎琳；‘ 263) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-二睡並）甲基-嗎咐； 26 4) 2-(R)-(l-(R)-(3~(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4- (3-(1，2,4-三哇並） 甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項！^寫本頁) 265 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪 唑並）甲基-嗎啉； ’ 2 6 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第二-丁基）-5-(二氣甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（26〇 267) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-($)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 268 ) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2-氧基 _1»3_蹄哇並）甲基-嗎咐； 269) 2-(R )-(卜（R) - (3，5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 r 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 270 ) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）笨基）乙氧 •基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎啉； 271) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑 並）甲基·'嗎咐； 272) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 ' 唑並）甲基-嗎啉； 273) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 274) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-U3 -眯唑 並）甲基-嗎咐； -264- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).Α·4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項n I裝-- 臀寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 經濟部中央橾準局舅工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（262 ) 275 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氣）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1， 2, 4 -三唑並）甲基-嗎琳； 276) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 277) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 ' )乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 278) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 ·)乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1， 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 279) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 28 0) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1， 3-眯唑並）甲基-嗎啉； 281) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑並） 甲基-嗎啉； 282) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎 啉； -265- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) )ΙΓ,7 裝. 訂 J .7;球 五、發明説明（265) A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 283) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 284) 2-〇?) - U- (R) - (3，5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2, 4-三唑並） 甲基-嗎啉； 285) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎 啉；. 286 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 287 ) 2-(R)-U-(l?)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 288 ) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 289) 2-(R)-(l-(R)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎咐； 290) 2-(R)-(l-(R)-U-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2 ,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 291 ) 2-(R) - (1-(R) - U-U-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉 266 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 請 先 閱 之 注 意 事 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（264) , 292) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑）甲基-嗎 啉； 293) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基 -嗎咐； 294) 2-(R) - (1-(R) - (1-U-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) r -(4 -氣）苯基- 4- (3-(1，2，4 -三睡並）甲基-嗎啉 > 295 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) • -(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基- 嗎咐； 296) 2-(R) - (1- (R) - U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2，4 -三唑並）甲基 -嗎啉； 297) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氣）苯基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉 298 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎咐； 299) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並） 甲基2嗎啉； -267- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------¢:-裝— (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 265) 300 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 3 0 1) 2 - (R ) - (1 - (R ) - (1 - (3 -(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 3 0 2) 2-(R)-(l-(R)_(l_(3-(三氣甲基）蔡基））乙氧基） ' -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並 )甲基-嗎咐ί 3 0 3) 2-(R)-(l-(R)-(l_(3-(三氣甲基）蔡基））乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 304) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基））乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基-嗎啉； 30 5 ) 2 - (1?) - (1 - (R ) - (3 -(硫甲苯基）乙氧基）-3 - (S )-( 4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑）甲基-嗎 啉； 306 ) 2-(R)-(1- (R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 307) 2-(R)-(1 - (R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 琳； 308 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁)
、τ
A7 B7 五、發明説明（266 ) 氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 309) 2-(R) - U - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 310) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪 ^ 唑並）甲基-嗎啉； 311) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 ‘ -4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 312) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 313) 2-(R)-(l-a)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 314) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 315) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）笨基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基 -嗎_ ; 316) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -269- -.本紙張尺度適用中國國家標準（€阳）八4規格（210'/297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項T ¾-- 讲寫本頁) 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（267) -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4- (2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基-嗎啉； 317) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3- (S)-苯基-4-( 3 - (5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 318) 2-(R) - (1 - U)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 3- (1,2,4 -三唾並）甲基-嗎咐； 319) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( r _4-(2 -氧基_1，3_蹄唾並）甲基嗎琳； 320) 2-(R) - (1- (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 321) 2-(R)-(1-(R)-(苯基）乙氧基）-3- (S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(1，2，4 -二·唾並）甲基-嗎琳； 322) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）笨 基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 323) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 324) 2-(R)-(卜 ΟΠ - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎_ ; 325) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)~ 笨 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 326 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4- 氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 327) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 訂 μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（268) 4-氟）苯基-4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 328) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 329) 2-(R) - U-(R) - (4-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-笨 基-4-(3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 330) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 ^ 基-4 - (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 331) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -蹄哇並）甲基-嗎啉； 332) 2-(R) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 332) 2-(R)-(1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 333) 2-(R)-(l-(R)-(4-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉 > 334) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉； 335 ) 2-(10-(1-(10-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項Ϊ寫本頁)
訂 五、發明説明（269) A7 B7 336 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎啉； 337) 2-(R) - (1-(R) -(3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-二哇並）甲基-嗎咐； 338) 2-(R) - (1-U) - (3,5-雙（三氟甲基.）苯基）乙氧基 )-3-(S) - (3, 4-二氟）苯基-4-(3-(1 , 2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 339) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪 340) 唑並）甲基-嗎琳； 2-(R)-(l-(l?)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基- 4-(3-(5-氧基-1，2,4- 唑並）甲基-嗎啉； 請 kj 閲 讀 背 之 注 意 事 項/ '裝 訂 341) 氟甲基）苯基）乙氧基 2- (R)- (1- (R)- (3，5-雙 I )-3-(S)-(3,4 -二氯）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉；
342) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 343) 2 - (R ) - (1 - (1?) - (3 , 5 -雙 )-3-(S)- (3，4-二氯）苯 唑並）甲基-嗎啉； 2- (R)-(卜（R) - (3，5-雙 )-3- (S) - (3 , 4-二甲基） 4 -三唑並）甲基-嗎啉 (三氟甲基）苯基）乙氧基 基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -牌 (三氟甲基）苯基）乙氧基 苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 272 ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7. B7 五、發明説明（27〇 ) 344) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-($)-(3,4-二甲基）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； ^ 345) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 346) 2-(R) - (1-(R) - (3> 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ' )-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基）-4-(3-(5-氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 347) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ‘ ）-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 348 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-3,4-亞甲二氧苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪 唑並）甲基-嗎啉； 3 49) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -萘基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 350) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎咐； 351) 2-(R) - (1-(R) - (3> 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -萘基）-4-(4-(2-氧基-1，3-眯唑並）甲 基-嗎啉； -273- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項®寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（271) 352) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3 - (S )-苯基-4 - (3 - ( - 1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 353) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 4- (2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 354) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； ^ 355) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 3 5 6) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基） ί S ) - 苯基 - 4 - (3 - ( - 1 ， 2 ， 4 - 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 357) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉 > 358 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(-1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 359) 2- (R ) - (1 - (R) - (3 -(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-4- (4 - (2-氧基-1 > 3-眯唑並）甲基-嗎啉； 360 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） _3~(S)_ 苯基 二唾並）甲基-嗎琳 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁)
、-'° A 7 B7 五、發明説明（272) 361) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 362) 2-(R)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉 \ 3 6 3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(漠.）-5-(甲基）苯基）乙氧基） .' -3 - (S )-苯基-4 - (3 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基- 嗎咐； 364) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3- • (S) -苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 365) 2-(R)-(l- (R )-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3- (S )-苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉 ， 366 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 367) 2-(R) - (1- (R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎啉； 368) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-U2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 369) 2-U) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）笨基）乙氧 -275 - '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 請先閲讀背面之注意事^^ 填寫本頁) :裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___^_B7_ 五、發明説明（2乃） 基）-3-(S)-笨基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基 -嗎咐； 370) 2-(R)-U-(R)-(3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1, 2, 4 -三唑並）甲基-嗎 啉； 371) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 -嗎咐； 372) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 373) 2-(R)-U-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3-咪唑並）甲 基-.嗎咐； 3 7 4) 2-(R)-(l_(R)_(3-(第二-丁基）-5-(二氣甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 375) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基-嗎啉； 376 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-4 - ( 3 - ( - 1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎 啉； 377) 2-(R) -(1-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 -276 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事If
裝-- 填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（274)基）-3-(S)_苯基- 4- (4-(2 -氧基-1>3-咪唑並）甲基 -嗎咐；378) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 379) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基 -嗎咐； 380) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(3)-苯基- 4- (3-(-1, 2, 4-三唑並）甲 基-嗎啉； 381) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並 )甲.基-嗎咐； 382) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-1，2,4-三唑並）甲 基_嗎琳； 383) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎咐； 384) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 385) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 -277- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -'5
五、發明説明（2<75 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 386) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (3 - ( - 1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 387) 2-(R) - (I- (R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 388) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 389) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4·-(2·'氧基_1，3 -蹄哩並）甲基-嗎咐； 390) 2-(R)-U-(R)-(l-U-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 391) 2-(R)-(l-(R)-U-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 392) 2-(R)-U-(R)-(l-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1, 2，4_二唾並）甲基_嗎咐； 393) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - ( 4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 394) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (3 - ( - 1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 395) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 396 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉；及 -278 - ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS).A4規格（ 210X297公釐） W裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
、1T r A7 B7 五、發明説明（276) 397 ) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(甲基）蔡基））乙氧基）-3- (S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 〇 甯例8 8 2 - ( R) - ( 2，5 -雙（三氟甲基）苄醯氧基-3 - (S ) - (4 -氟苯基 )-4 -爷基-曝附__ 使用相似於實例67之步驟由3- (S) - (4-氟苯基）-4-苄基 '-2 -嗎啉酮（來自實例5 9 )製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 528 (M+H) XH NMR(CDCU, 380 MHz, p p ra ) ： δ 2 . 4 6 (d t , 1H), 2.90 (dd, 2H), 3.76(dd> J=11.6, 2.0, 1H), 3.88(d, J = 1 3 . 6 , 1 H )，4 . 1 8 (t , 1 H ) , 6 · 2 0 (d，J = 2 . 8，1 H )， 7 . 0 4 (d > J = 8 . 4 , 2 H )，7 . 2 4 - 7 , 3 2 (m , 5 H )，7 . 5 0 (m， 2H)， 7.60(s, 1H), 7.88(dd，2H)。 g M 89 2-(R )-(1-(2，5-雙（三氟甲基）笨基）乙烯氧基）-3-(S) -U -氟笼某）-4 -笮某-暱聪_______ 使用相似於實例68之步驟由2- (R) - (2, 5-雙（三氟甲基 )苄醯氧基-3 - (S ) - ( 4 -氟苯基）-4 -苄基-嗎啉（來自實例 8 8 )製備標題化合物。 "H NMR(CDC13( 250 MHz, ppm)： δ 2.30(dt, J=3.5, 11.9, 1H), 2.74(aPP> d, J = 9.4, 1H), 2.82(d, J = 13.5, 1H), 3 . 55-3 . 6 0 (in , 2H), 3.72(d, J = 13.5, 1H), 4.10(dt, J=2.4, 11.7, 1H), 4.22(d, J=2.7, -279- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事ϊ
裝-- if寫本頁) _ 、言
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（277 ) 1H), 4.67(d> J=2.8, 1H), 5.18(d, J=2.8, 1H), 6.90 (t, J = 8.7, 2H), 7.08(s, 1H), 7.13 - 7.23 (ra , 5H), 7.36(dd, J = 5.6, 8.7, 2H), 7.62(d, ,J = 8.4, 1H), 7.72(d, J=8.4， 1H)。 窗例90 2-(R)-(l-U)-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S) - Μ -氩笼某）-嗎嫩__ r 使用相似於實例74之步驟由2-(R) - (1 - (2，5-雙（三氟甲 基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）-4 -苄基-嗎啉 (來自實例89)製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 438 (M+H) 1 NMR光譜（HC1 鹽，de-DMS0， 360 MHz, PPm):51.47 (d， J=8.7， 3Η), 3.88(d， J=11.8， 1Η), 4.20(dt， J = 3.7, 11.8, 1H). 4-.50(S> 1H), 4.58(s, 1H), 5.17 (m，1 H )，7 . 0 4 (s，1 H )，7 . 2 3 (t，J = 8 . 8，2 H )，7 . 5 5 (m， 2H), 7.77(d， J=8.1， 1H), 7.88(d， J=8.3， 1H)， 10.1 ( b r s，1 H ) 0 當例91 2-(R)-(l-(R)-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- 〆，-，一、， (S)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -三啤’並 y 甲 某-嗎瓶_ 使用相似於實例70之步驟由2- (R) - (1- (R) - (2, 5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）-嗎啉（來自實 例9 0 )製備標題化合物，熔點1 6 2 - 1 6 8 P。 -2 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X 297公釐） ---------}批本-- ir寫本頁) 、βτ A7 B7 五、發明説明（278) iH NMR (d s -DMS0， 360 MHz , p P m ) ： δ 1.37 (d， J = 5.4， 3H ) ，2 .40 (d t， J =3 .3, 1 [.9, 1H)， 2.77 (d, J = 14.0, 1H) ，2 .86 (d， J = 11 .5 , 1H)， 3.37 (d ，J = 14.4 1H)， 3.48 (d ，J = 2.7 > 1H)， 3.64 (d ，J = 11 .0， 1 H )， 4 .11(t, J = 9 .8 , 1H)，4 .1 8 (d， J = 2 · 8， 1H), 5.16 (q » J = 5.2， 1H) ，6 .90 (s， 1H )， 7 . 08 (t， J = 8 . 8， 2H) ，7. 50 (b r t, 1H) ，7 .74 (d, J = 8 . 3, 1H) ,7 .85 (d, J = 8 .3, 1 H )， 11. 25 s , 1H)， 1 1 . 35 (s， <； 1H) 〇 〇 0 2- (R)- (1- (R)- (2 ，5 -雙 J ( m W 二鼠 甲基） 苯基 )乙 氧 基）-3- (S ) - i4 -氟 苯棊 )- 4™ (3- r -1.2. 4 -三睞 甲華 - DM瞅 (請先閱讀背面之注意事¾ |裝-- 哄寫本頁) 使用相似於實例17之步驟由2- (R) - (1- (R) - (2,5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自 實例90)製備標題化合物，熔點98- 100 。 質譜（Cl) : m/Z 519 (Μ + Η) XH NMRCde-DMSO, 360 Μ Ηzf ppm) ： δ 1.36 (d , J = 6.4, 3H)， 2.46(dt， J=3.26， 11.9， 1H)， 2.89(cU J=11.0， 1H), 3.16(d， J=13.9， 1H)， 3.57-3.64(ra， 3H), 4.09 (t, J=10.5, 1H), 4.18(d> J=2.6>1H), 5.14(q, J=6‘4, 1H), 6.90(s, 1H), 7.11(t, J=8.7， 2H)， 7.48 (m, 2H), 7.72(d, J=8.3, 1H), 7.83(d, J=8.3, 1H), 8.36 (br s) , 13.8 (s, 1H)。 窗例93 2-(R)-(l-〇?)-(2,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3- 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -281- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 五、發明説明（279) 以）-(4-猜架基）-4-...ί4二（2-氣基-U-眯ΡΦ舱）田甚-睚瞅 使用相似於實例83之步驟由2 - (R) - (1- 〇〇 - (2,5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自 實例90)製備標題化合物，由乙醇溶液中再结晶樣本，烙 點 203-2051^ ° "H NMR(ds-DMS0, 360 MHz, ΡΡία) ： δ 1.35 (d , J = 6.4, 3H), 2.25(dt( J=3.1, 11.8, 1H), 2.58(d, J=13.9, ^IH), 2.88(d, J=11.6, 1H), 3.24(d, J=14.0, 1H), 3.35(d, J=2.7, 1H), 3.64(dd, J=9.6, 1H), 4.09(¾. J=9.8, 1H), 4.16(d, J=2.7, 1H), 5.14(^, J=6.5, 1H), 5.97(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.07(t> J=8.7, 1H), 7.49(ni, 1H), 7.72(d, J=8.1, 1H), 7.83(d, J=8.3, 1H), 9.57(s, 1H), 9.80(S> 1H)° 宣..例9 4 2- (S)-(3,5-雙（三氟甲棊）苄氧基）-3-(S卜苯基-4-( 3- (5 -氧基-1丑，4 Η·ζ...1, 2 , 4 -三啤妝）串某）脯脫Μ -氬化物 125毫克（0.25毫萁耳）之2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑 並）甲基嗎啉於1〇奢升二氣甲烷之溶疲被1〇〇毫克80至 8 5 % 3 -氯過氧苯甲酸處理且在室溫下攒拌混合物1小時》 真空濃縮反應混合物且殘餘物分配於2 5毫升乙酸乙酯及 25毫升飽和碳酸氫納水溶液。分離有機曆，用15毫升 N氫化納鈉水溶液冲洗，Μ硫酸鈉乾燥且真空濃縮以產生 142毫克粗產物。在矽膠上（15毫升柱）用95 : 5 :0.5體積 -282- (請先閱讀背面之注意事-
裝-- "填寫本頁) 訂
..本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 第8 4 1 0 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月）
五、發明説明（对°) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 比之二氯甲烷/甲醇/水當作溶析劑行驟色析得到8 3毫克 (64¾)標題化合物。質譜（NH3-CI): m/Z 519 (20¾. Μ”， 406(90%)， 404(100¾)。 αΗ NMR(CDCU； 500 MHz, PPni)：5 3.56-3.66(m, 1H), 3.80(br d, J = 10.0, 1H), 3 . 95 - 4.20 ( m, 3H), 4.43- 4.47(m, 1H), 4.50(d, J = 13.4, 1H), 4.86 - 4.94 ( m , 3H), 7.32(app s, 5H), 7.56(s, 2H), 7.68(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 12.15(br s, 1H)° 窨例Q 5 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-4-( 3 -(4-(乙氧羰基氧-卜乙基）-5 -氧-1H,-1,2,4-三唑並）甲 基）R居附 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將250毫克（0.5毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 节氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基嗎啉，70毫克（0.5毫莫耳）Ν,Ν-二異丙乙胺及 1〇〇毫克（卜氯乙基）乙基碳酸酯於15毫升二氯甲烷之混 合物，迴流加熱1 6小時。反應混合物之TLC分析指示不完 全反應，用甲笨置換二氯乙烷溶劑，加入70毫克Ν,Ν -二異 丙乙胺及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯至反應且迴流 加熱反應混合物2 4小時。此時另外7 0毫克Η , Ν -二異丙乙胺 及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯導入反應中且加熱迴 流所得潖合物2 4小時。冷卻反應至室溫且分配於2 5毫升乙 酸乙酯及2 5毫升飽和碳酸氫納水溶液，分隔各層。用乙酸 乙酯萃取水層。结合有機層，以硫酸納乾燥，真空濃縮Κ ->83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（281) 產生4 2 0毫克如泡沫體之粗產物。在矽膠上（2 5毫升柱） 用1 0 0 : 1體積比，然後5 0 : 1體積比之二氯甲垸/異丙醇當 作溶析劑行驟色析得到6 8毫克（22¾ )標題化合物。 質譜（ESI):m/Z 619((15¾. M+1)， 575(100%)。 -2 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29·7公釐） |裝-- (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) ,βτ m aH NMR (CDC 1 3 , 500 MHz , P P m) ：δ 1 .38 (t, J=7.0， 3H) ，2. 61(dt, J=3. 0 , 12 .0， 1H)， 2.90 (d, J = ll.5, 1H), 3.03 (d, J = 15 . 5， 1H), 3.63 (d， J=2 • 0 ，1H)， 3.66 - 3.71 (m , 2H)， 4. 20 (dt ，J = 2. 〇, 11. 5, 1H), 4.41- 4.45 (m， 2H) ,4.48 (d ，J = 13. 5, 1H) ，4. 71 (d，J = 2.0， 1H), 4.81 (d , J = 13. 5， 1H), 7.34- 7. 4 8 (m > 5H) , 7.47 (s > 2H), 7 . 72 (s，1H) , 10 .1 (b Γ s , 1H) 〇 13C NMR (CDC1 3( 125 MHz , P pm ):δ 14 .2» 25,2» 50.7» 52.6 » 5 9 . 2 > δ 4 . 1，64 .5 , 67 .7 ,69 .7 » 9 7.9, 121 .5， 123 . 1 (q ，J=271) ,127 .2， 128 . 7, 129 .1> 131.5 (q > J = 32 .9) ,136.0, 140 . 0，146 .8 ,148. 4, 152.3, 163.1 w 例 9行 2-（R)-（l-(R)-(3 ，5-雙 (三 氟 甲 基） 苯 基）乙氧基） -3- (S)- (4- 氟）苯基 -4 ™ (3 -(4- 單 磷 醯基 -5 -氧-1H，-1 > 2 ，4-三 唑並 )甲基）嗎啉，二 鉀鹽 > 或 2-(R)-(1- (R)- (3,5 -雙（ 三氟 甲基）苯基） 乙氧 基）- 3- (S)- (4 -氟）苯基-4 - (3 -( 卜單 磷醯基-5-氧 -1 H，- 1，2， 4- 三 唑並 ) 甲基）嗎啉， 二鉀 鹽； 或2 -(R ) - (1 - (R) - (3,5- 雙 (三氟 甲 基）苯基）乙氧基 )-3- ⑻-(4-氟） 苯基- 4-(3 -(2- 單磷 醯 基-5-氧-1H， -1， 五、發明説明（282 ) 2，4 -三唑並）甲基）嗎啉，二鉀鹽；或2 _ (R ) _ (1 _ (R卜（ 3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(s)_(4·氟）苯基 -4 - ( 3 - (5 -氧瞵醯基-1 Η，- 1，2，4 -三唑並）甲基）嗎咐，二 ‘紳翰______；- 在0¾用0.84毫升1.0 Μ正丁基鋰於己烷之溶液處理 45 0 毫克（0.84毫莫耳）2-(R)-(l-(R)_( 3,5-雙（三氟 甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧 ^-11'1，41'1-1，2,4-三唑並）甲基嗎啉於20毫升1^17的溶液。 冷卻並槻拌所得溶液5分且分批用630毫克（1.17毫莫耳 )四苄基焦磷酸鹽處理。移除冷浴且在室溫下攫拌反應 45分。用25毫升飽和碳酸氫納水溶液中止反應且用50毫升 乙醚萃取。分離有機層，用25毫升飽和碳酸氫納水溶液， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 5毫升0 . 5 N硫酸氫鉀水溶.液，2 5毫升飽和氯化鈉水溶液. 冲洗，K硫酸鎂乾嫩*真空濃縮。粗製二苄基酯溶於25毫 升甲醇。將1 6 8毫克（1 . 6 8毫莫耳）碳酸氫鉀加入酯溶液 旦在40 psi，45毫克，10¾鈀/碳催化劑存在下氫化*75分 。在矽藻土墊上過瀘催化劑，用甲醇（Μ 200毫升·）潤洗 反應燒瓶及濾餅，真空濃縮及乾燥滤液。殘餘物部份溶於 甲醇且過濾；濃縮及乾燥漶液。由異丙醇中再結晶所得固 體得到280毫克粗製標題化合物。固體分配於40毫升乙酸 乙酯及20毫升水間；混合各層得到一乳劑。在2800 rpra離 心15分Μ打破乳劑；分離水層且冷凍乾燥K產生188毫克 (33%)化合物，其被鑑定為2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟 甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(4-單瞵 -285- '本紙張尺度適用中國國家標準（€泌）.八4規格（2丨0父297公楚) Α7 Β7 五、發明説明（285 ) 醯基-5-氧-1H,-1,2,4 -三唑並）甲基）嗎啉，二鉀鹽，為 一固體。 aH NMR(CD3〇D, 500 MHz, ppm) ： δ 1.43 (d, J = 6.5, 3H), 2.45(app t, J=8.5> 1H), 2.80(d, J=14.0, 1H), 2.92 (d，J = 11.5, 1H), 3.47-3.66U，、4H), 4.25Upp t, J=11.5, 1H), 4.36(d, J=1.5, 1H), 4.94(q, J=6.6, 1H), 7.05(t, J=8.5, 2H), 7.31(s, 2H), 7.52(br s, '2H)，7.71 (s, 1H) 〇 13C NMR(CD30D, 125 MHz, ppm):5 24.7， 52.3， 53.4, 60.5 , 70.6，73.7，97.2，116.l(d，J = 21.9)，122.3， : 124.6(q, J=271.0), 127.7, 132.3, 132.6, 132.8, 134.3， 145.2(d， J=ll.〇), 147.5， 159.0(d， J=10.1), 164.0(d， J=244.4)° 窗例Q7 2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S )-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1-磷釀基-5-氧- 4H,-1,2, 4 -三唑 並）甲基嗎瞅，雙 -田某-葡鋪胳）馘. _ 用 Khorana 及 Todd ( J . Ch^.m. S〇c. . 2257 (1953))所 述程序製備7 1 %四苄基焦磷酸鹽。將2 . 0 0克（3.7毫莫耳 )2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-1Η,4Η-5 -氧-1，2,4-三唑並） 甲基嗎啉及2 . 8 0克（5 . 2毫奠耳）四苄基焦硫酸鹽於5 0毫 升無水四氳呋喃的溶液冷卻至〇 t 。用注射唧筒（速率維 持每小時1當量，內溫為Ot；)使1.0 Μ雙（三甲矽烷）胺 -286 - •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2_97公釐） (請先閱讀背面之注意事免 填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^_B7 _ 五、發明説明（284) 化鈉（^31^05〃，9.4毫升，9.4毫莫耳）加至冷卻反應 混合物。加入NaHMDS後，0¾攢拌反應15分且用100毫升 飽和碳酸氫納水溶液中止反應，用1 0 0毫升0 . 5 N硫酸氫 鉀水溶液，1 0 0毫升飽和碳酸氫納水溶液，1 0 0毫升飽和氯 化鈉水溶液沖洗醚萃取物》K硫酸鎂乾燥並真空濃縮。 結合粗製二苄基酯於50毫升甲醇溶液，1.45克（7.4毫莫 耳）N-甲基-D-葡糖胺於10毫升水之溶液及200毫克10¾ '鈀/碳催化劑並在40 ps i氫化2小時。Μ矽藻土墊過濾反 應混合物，用400'毫升甲醇潤洗反應燒瓶及滹餅。真空濃 縮滹液。粗產物再次溶於25毫升甲醇；加入1 25毫升異丙 醇至溶液且在室溫下陳化所得混合物30分。過滴已沈澱之 固體，用7 5毫升異丙醇，7 5毫升乙醚沖洗及風乾。固體被 分配於150毫升乙醚及150毫升水；混合各層形成乳劑。 乳劑轉移至50毫升離心管；在30 00 rpm時離心15分以使各 層分離。抽掉有機層》結合水層*過滤且冷凍乾燥·總液K 產生3.40克2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(1-磷醯基-5-氧- Ο-ΐ ， 2 , 4 - 三唑並 ） 甲 基嗎啉 ，雙 （ N - 甲基 - D - 葡糖胺 ） 鹽 > 如一不定形固體。M HPLC鑑定其純度大於99¾。"H NMR (CD30D, 500 MHz, ppra)：51.43(d, J=6.6, 3H), 2.46 (app t, J=11.2, 1H), 2.72(s, 6H), 2.84(d> J=13.9, 1H), 2.94(d, J = 10.3, 1H), 3.12 - 3.30 (m, 4H), 3.42-3.83(m，14H), 4.19-4.25(ra, 3H), 4.35(d, J=2.2， 1H), 7.04(t, J=8.5, 2H), 7.30(s, 2H), 7.52(br s, -287 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） f:)裝-- (請先聞讀背面之注意事寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（285) 2H)，7.70(s，lH)°13C NMR(CD3〇D, 125 ΜΗζ, ΡΡΐα):δ 24,7， 34.4, 52.3， 53.1， 53.5， 60.5， 64.7， 69.9， 70.4，72.0，72.4，72.6，73.6，97.1, 116.2 (d， J=21.9)， 122.3， 124.5(q, J=271.0), 127.7， 132.3， 132 . 7 (q , J =33 . 8) » 134. 2, 145 .9, 147. 5 , 158 .9 > 163 . 9 (d, J = 245 .3 )( 甯 -例S 8 典型 之 含 本 辩明 化 A 物之 翳 .藥粗_ A : 每 膠 m 含R m 克 活件 成 之 乾慠兖煊 ρ m 敗 I 活 性 成 分 5 % 糖 194 硬 脂 酸 鎂 1 膠 囊 ( 1號尺寸） 200 將 活 性 成 分縮 減 成 60號 粉 末， 再將乳糖 及 硬 脂 酸 鎂 通過 60 號 吸 墨 布 於粉 末 上 。再 將 合併 之成分混 合 約 10分 並 充填 於 D 1 號 給 乾 Μ 明 膠膠 囊 內 〇 D 1 典 型 _mL 之 綻 劑含 活 性 成分 ( 25奄 克），預 先 明 膠 化 之 USP 澱 粉 ( 82 毫 克） 9 微 晶粒 纖 維素 (82毫克 ) 及 硬 腊 酸 鎂（ 1 毫 克 ) 〇 C ： 柃 劑 供 直 腸 給 藥之 典 型 栓劑 調 配物 含活性成 分 ( 0 . 08 -1 .0毫 克 ) > 乙 二 胺四 乙 酸 二納 鈣 鹽（0.25-0 . 5 毫 克 ) 及 聚 乙二 -28 8 - •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ν 裝-- π寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（286) 醇（ 775 - 1600毫克）。其他之栓劑調配物可藉由例如以丁 基化之羥基甲苯（0.04-0.08毫克）代替乙二胺四乙酸二 納鈣鹽，及氫化之植物油（ 675 -1400毫克）如SuPP〇ci「e L, Wecobee FS， Wecobee M， Witepsols 之類代替聚乙一 醇而製造。 D ： 泮射割 典型之注射用調配物含活性成分無水磷酸氬二納（〗1·4 '毫克）、苄醇（0.01毫升）及注射用水（1.0毫升）° 當用本發明某些特定之具體實施例記敘及描繪本發明時 ，精藝者將知悉不同改造、變化、改良、刪減或增加程序 •及流程可在不偏離本發明之精神及範圍中進行。例如’本 文中所用非特定劑量之有效劑量依哺乳動物之不同而可用 上面指示任一本發明之化合物予Κ治療。同樣地，所觀察 之特定藥理反應可依所選之特定活性化合物或是杏存有載 劑以及組合物之類型和所用之投藥方式而有不同，且此種 婷果中預期變異或不同視本發明之標的及實務而定。因此 ，以申請專利範圍定義本發明且此申請專利範圍儘可能廣 被解釋。 》裝-- (請先聞讀背面之注意事項β寫本買) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -289- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. 第84101736號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍修正本（88年2月） 思 六、申 1 . 一種下列结構式之化合物：
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 裝- 訂 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽，式中： R 2與R 3分別選自氫，及C α - 4烷基； R3、R7與R3分別選自：氫；鹵素及CF3 R 11，R 1 2及R 1 3分別選自氫及鹵素；. A為C α - s烷基，未@代或以選自下列之取代基取代： -COOCHs， -CONHCHs - -C0H > -C0NH烷基 NH2 及笨基； B係1 , 2 , 4 -三唑基或晞唑基，其中三哩__基或眯唑基係Μ 一 X取代或在碳原子上選擇性Κ氧取代； X選自： (a ) - Ρ 0 ( 0 Η ) 0 - · Μ + ，式中Μ + ί糸醫藥上可接受單價之 抗衡離子， -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    第84101736號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍修正本（88年2月） 思 六、申 1 . 一種下列结構式之化合物：
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 裝- 訂 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽，式中： R 2與R 3分別選自氫，及C α - 4烷基； R3、R7與R3分別選自：氫；鹵素及CF3 R 11，R 1 2及R 1 3分別選自氫及鹵素；. A為C α - s烷基，未@代或以選自下列之取代基取代： -COOCHs， -CONHCHs - -C0H > -C0NH烷基 NH2 及笨基； B係1 , 2 , 4 -三唑基或晞唑基，其中三哩__基或眯唑基係Μ 一 X取代或在碳原子上選擇性Κ氧取代； X選自： (a ) - Ρ 0 ( 0 Η ) 0 - · Μ + ，式中Μ + ί糸醫藥上可接受單價之 抗衡離子， -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ¢. b ) - P Ο ( Ο - ) 2 · 2 Μ " > (c) -PO(〇-)2.D2+ ，式中D2'丨糸醫藥上可.接受.雙價 .之‘抗衡離子， (d ) - ( C H (R 4 ) - Ρ Ο ( Ο Η ) 0 — _ Μ + ，式中 R 4 係氫或 C ! - 3 院 基， (e ) - C Η (R 4) - P Q ( 0 - ) a · 2 Μ ", (f ) -CH (R4) - PO (0-)..2 · D2+ -tg' -SO, · ， (h) -CH(R4)-S〇3-· M*> (i ) -C0-CH2CH2-C02~ · M* > (j) -CH(CH3)-〇-C〇-R5，式中 R5選自：. ⑴ 尺0, NH3+ Μ ⑻ 尺0, Η2+ Μ· 一、 (iii) 〆、〇， 、C〇2· Μ + .C02- M + (iv) 〆、〇」 、C〇2· M + nh3+ -2 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    六、申請專利範圍 ,C〇2- M + (v〇 /—〇--C〇2_ M + \ C02' M +
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (k)氫，但若p為0且R11、R12或R13均不為- OX， 則X非為氫； Y 是-0-; Ζ是，氨或C 1 - 4院基。 2 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： ,R2及R3分別選自：氫；.及（^-，院棊 1? s、R 7及R 8分別選自：氫，氟，氯，溴，碘，及-C F 3 > R11，R12及R1。3分別選自： ⑴氟， .· (2)氯， (3 )溴，及 (4)硬， A係未經取代C ^ - s烷基， B (糸1，2 , 4 '三唑基或咪唑基|其中三唑基或咪唑基係以 t -X取..代..或在碳原子上選擇性K氧取代； -3 - 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    D8 申請專利範圍 X選自：- (a ) - P 0 ( Ο Η ) 0 其中係醫.藥上可接受單價之 (b) (c ) (d) (e) (f ) ⑴ (j) 抗衡離子 -P 0 ( Ο - ：) 2 2M D -Ρ 0 ( 0 - ) 2 抗衡離子， -CH (R4) - Ρ0 (0Η)0 -C H ( R 4) - Ρ 0 ( 0 - ) 2 -CH (R4) -ΡΟ (〇-)2 -co-ch2ch2-c〇2- -CH (CH3) -0-C0-R 其中D 2 +係齧藥上孓接受雙價之 -· Μ +，其中R 4係氫或甲基， • 2 Μ +，其中R 4係氫或甲基， • D2-，其中R4係氫或甲基^， • Μ '.， 5，其中R5選自： νη3+ μ η2+ μ .ν、/ 、〇Η --------N裝------IT------鼻 (請先閲讀背面之注意事項再¥寫本頁) (m) /、 〇 C〇2_ Μ + 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 ,C02· Μ +(iv) Α X 〇 C02· M + 〇) /、 〇2- NH^+ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ現格（210X297公釐） 申請專利範圍 (Vi) /_〇. ABCD ,C〇2· M + -C〇2- M + C〇2 M C〇2_ M + (vii)
    Y 係-0 -; Z彳糸氯或C 1 - 4综基。 3 . 根據申請專利範圍第1項之化合物 其中Z係C 1 - 4燒基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係-C Η 3。 5 ..根據申請專利範圍第1項之化合物，其、中Α係-C Η 2 -或 ,-C Η ( C Η 3 ) - ° ' 6 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其_.中B係1 , 2 , 4 -三 唑或咪唑，其選擇性在碳原子上以氧取代或在氮原子上 M C 1 - e综氧基鑛.基C 1 - θ综碁取代。 7 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其冲-A - B選自：
    HN 、-N η ν〇·ΜΗ/w Ο
    M+ Ό-Ρ-Ν' "N M+ Ό NH (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍
    及
    〇 Μ+ Ό-Ρ-Ν*"% Μ+ Ό Jr-NH 根據申請專利範圍第1項之化合物，甚- A -Β.選自
    Ν，〜Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH, V( NHR 9
    ο 及 r9nh. 'NHR9
    經濟部令央標隼局員工消費合作社印製 根據申請專利範圍第1項之化.，会..魏，其中X選自： (a ) - P 0 ( 0 - ) 2 · 2 M +，其中Μ 1条醫藥上可接受單價之抗 衡離子， (:b ) - Ρ 0 .( 0 - ) 2 · D 2 +，其中D + ί条醫藥上可接受雙價之抗 ✓ 衡離子， (c) -CH(CH3)-〇-C〇-CH2CH2-NH3+.· Μ—.，及 (d ) -CH(CH3)-〇-C〇-CH2CH2-NH2^-(CH2CH2-〇H) · Μ - ^ -6 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 33.湖 ε 六、申請專利範圍 1 0 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為结構式I
    或其醫藥上可接受之鹽，式中R 2、R 3、R β、J 7、_ R 3 ·、 R11 ' R 1 2、R 1 3、A、Β及Ζ如申屬.專利範圍第1項定義
    或其醫藥上可接受之鹽，式韦R 2、R 3、R s、R 7、R.s...、 ... R1 1、R12、R13..、A、B及Z .如申請專科範圍第1項定義 Ο 12 . —種化合物，選自： ( Γ) 2-(S) - (3，5-雙（.三氟甲基）苄氧基）--3-(S)-苹基- -7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2!0X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
    A8 380808 gi 六、申請專利範圍 4-(3-(5-氟-1H,4H-1,.2, 4-三唑並：）甲基）嗎啉 N-氧化板I ; (2) 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）.,节氧基）-3-CS) -苯基-I 4 - (( 4 -乙氧羰基-1 -乙基）-5 -氧-1 Η - 1，2 , 4 -三唑 並）甲基）嗎啉； (3) 2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-($)-(4-氟.）-苯基-4-(3-(4-單隣醯基-5-氧 -1 Η - 1，2 , 4 -三唑並）甲基）嗎啉； (4) 2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氣甲_)苯基）乙氧基 )-3 - ( S ) - ( 4 -氟）-苯基-4 - ( 3 - (1 -單磷醯基-5 -氧 -1 Η - 1，2 , 4 -三唑並）甲基）嗎啉； (5 ) 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 , 5 -雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3 - ( S ) - ( 4 -氟）-苯基-4 - ( 3 - ( 2 -單瞵醯基-5 -氧 二1^1-1，2,4-三唑並）甲基）嗎\啉.； (6) 2-(1〇-(1-(!〇-(3,5-雙（三氣甲基）苯基)乙氧基 )-3 - (S ) - ( 4 -氣）-笨基-4 - (3 - ( 5 -氧磷醯基-1 Η - 1 , 2 ,4 -三唑並）甲基）嗎啉； (7) 2-(3)-(1-(1〇_-_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * )-3-(S)-(4 -氟）-笨基-4-(3-(1-磷醱基-5 -氧-411- 1 , 2，4 -三唑並：)甲基）嗎啉； 或其翳藥上可_接灵之鹽。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中醫蔡上可接受 之鹽.係雙（N -甲基-D -葡糖胺）鹽。 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210><297公釐） 385308 ll D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐） dS5soe ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Α4規格（210X297公釐） ,1T - A8 88B80S 2s D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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