TW385308B - Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists - Google Patents

Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
TW385308B
TW385308B TW084101736A TW84101736A TW385308B TW 385308 B TW385308 B TW 385308B TW 084101736 A TW084101736 A TW 084101736A TW 84101736 A TW84101736 A TW 84101736A TW 385308 B TW385308 B TW 385308B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methyl
morpholine
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
Application number
TW084101736A
Other languages
English (en)
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Sander G Mills
Malcolm Maccoss
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW385308(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of TW385308B publication Critical patent/TW385308B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Α7 Β7 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月） ;^ >^/Ό·
五、發明説明（>/0) (.讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (9 8 % )如感光固體之標題化合物。另外，二甲基鈦西蒽可 由甲基氯化鎂製備。二甲基鈦西蒽可在0 °C 貯存於甲笨溶 液至少二個星期不會有顯著的化學降解。 aH NMR(CDC13, 200 MHz, ppm)： 5-〇.15(s, 6H), 6.60 (s，1 0 H ) ° 步 2-(R)-(l-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）-乙烯基氧 )--W S )-茏某-4 -笮某嗎_ 在油浴中8 0 υ時攪拌2 . 5 0克（4. . 9毫莫耳）2 - ( R )-( (3，5 -雙（三氟-甲基）苄醯氧基）---(S )-笨基-4 -苄基嗎 啉（來自實例6 7 )及2 . 5 0克（1 2 . 0毫莫耳）二甲基钛西蒽 (來自實例6 8之步驟A )於3 5毫升，1 : 1 ν / ν TH F / .甲笨的 溶液達1 6小時。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。用3 ; 1 ν / ν己烷/二氯甲烷當作溶析劑並在1 5 0克矽膠上行驟層 析Μ產生1 . 7 1克（6 9 % )如固體的標題化合物。另外，產物 可由甲醇結晶，接著鈦殘渣沈澱而分離。質譜（F A Β ): m/z 508(M+H, 25%) XH NMR(CDC 1 3, 400 MHz, p p in) ： 0' 2 . 4 2 (d t , J = 3.6, 12.0, 1H), 2.89(app d, J=11.6), 2.92(d, J=13.6, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1H), 3.6卜3.66(m, 1H), 3.73(d, J=2.8)， 1H), 4.00 (d, J = 13.6, 1H), 4.09 (dt, J=2.4, 11.δ, 1H), 4.75 (d, J = 2.8, 1H), 4.79(d, J = 2.8, 1H), 5.36 (d, J = 2.4 ,1H), 7.23-7.41(ni, 7H), 7.63(app, d, J = 7 .2, 2H), 7.79(s, 1H)， 7.91(s, 2H)。 分析 對C27H23FeN〇2i計算值： 213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _ ___B7_ 五、發明説明（1 ) 發ffK昔暑 止痛在歷史上已藉由具成頫性之鴉片製劑及類似物於中 樞神烴糸统，及於周圍神經糸統藉由具胃副作用之環氧合 酶抑制劑達到。P物質拮抗劑可在中樞及周圍引發止痛。 此外，P物質拮抗劑為抑制神經發生之發炎。 供P物質（神經激肽-1 ; NK-1)之神經肽受體廣泛分佈 於整個晡乳類神烴糸統（尤其腦及脊髓神經節）、循環条 ^統及周圍姐織（尤其十二指腸及空腸）且涉及調節許多不 同的生物學過程。此包括嗅覺、視覺、聽覺及疼痛之感覺 識別、移動控制、胃運動性、血管舒張、流涎及排尿（B. Pernow, Pharmacol ♦ Rev.，1983，35. 85-141) 〇 HK1 與 NK2受體亞型渉及突觸傳遞（Laneuv i 1 le等人，Li fP SjzX. , 42 ： 1 295 - 1305 (1 988 ) ) 〇 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 供P物質之受體為許多G蛋白質-偶聯之受體之超族群 (superfaiaily)。此超族群K活化配位體及生物之機能之 觀點為極不同之受體群。除了速激肽受體外，此受體超族 群包括視蛋白、腎上腺素能的受體、蕈毒鹼的受體、多巴 胺受體、5-羥色胺受髏、甲狀腺刺激激素受體、促黃體生 成激素-絨毛膜促性腺激素受體、致癌基因拉司（ras)之 '產物、酵母交配因子受體，網柄爾cAMP受體及供其他激 素之受體K及神經傳遞素（參見A. D. Hershey等人 B io—Lt Chftm, , 1991 , Z1L·, 4366-4373) 〇 P物質（本文亦稱為、、SP")為天然產之十一肽》羼於 肽之速激肽族，後者之如此命名乃因彼等對血管外之平滑 -4- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） Α7 Β7 修正> , ύ 補充$ 4.04(d, J=2.4, 1H), 4.14(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.48(d, J = 2.4, 1H), 4.90U，J = 6.8, 1H)，7.21-7.32 (m, 7H), 7.64(s, 1H)。 分析 對C 2 〇 Η i 9 F s N 0 2之計算值： C，57.28; H，4.57; N，3.34; F,27.18。 實測值：C , 5 7 . 4 1 ; H，4 . 6 1 ; N , 3 . 2 9 ; F , 2 7 . 2 3。 富例70 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基） -3 - ( S )-苯基-4 - Π 5 -氬某-1 . 2 · 4 -二唑沛）甲基P馬瞅 步—ΙΑ—: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基-4 - (2-(N -甲羧基-乙醯胖腙 # ) 睚撕:_ 在室溫下攪 (三氟 69)， 3 , 5 -雙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自實例 乙醯脒 耳）N， 外，烷 空中濃 及2 5毫 用 50 : 1 50克的 題化合 步驟B : 腙（來 N-二異 化作用 縮反應 升之水 :0 . 1 之 矽膠上 物。 拌9 45毫克 甲基）苯基 447毫克（ 自實例4 5之 丙乙基胺於 可用碳酸鉀 混合物並將 。分隔有機 二氯甲烷/ 行驟層析Μ (2. 3毫莫耳）2- (R)- (1- (R)-( )乙氧基）-3 - ( S )-笨基嗎啉（來 2 . 7毫莫耳）Ν -甲羧基-2 -氯-步驟A )，及0 . 7 δ毫升（4 . 5毫莫 1 7毫升乙腈的溶液達2 0小時。另 當作鹼，於二甲亞砸中進行。真 殘餘物分配於6 0毫升的二氯甲垸 層，Μ硫酸鎂乾燥並真空濃縮。 甲醇/氫氧化銨當溶析劑並在 產生1 . 1 2克（9 0 )如泡沫體的標 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3，5 -雙（三氟甲基）苯基）乙 -215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Γ裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7 五、發明説明（2 ) ’ 肌姐織之迅速的致使收縮作用。速激肽藉由保留之羧基末 端順序Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2區別。除了 SP外，已知之 哺乳類之速激肽包括神經激肽A與神經激肽B 。目前之命 名對供SP及神經激肽A及神經激肽B之受體分刖定名為 HK-1 ' NK-2R HK-3 〇 更特定言之，P物質為哺乳類中產生之藥理學上具活性 之神經肽，且具有特性之胺基酸順序說明於下：（Chang等 '人》Nature New Biol.' 86(1971); D. F. Veber 等 人，笔顾惠菊丨謓4 . R80 . 283 _ ) 〇 Ρ物質係哺乳動物製造藥理活性之神經肽作為血管擴張 劑、抑制劑、刺激流涎及產生增加之微血管透過性。其亦 能在動物產生痛覺缺失及痛覺過敏，依劑量及動物之疼痛 反應性而定（參見 R._C.A. Frederickson 等人，S_c .i..e.n_gj£-> IM_, 1359 (1978) ; P. Oehme等人，Science. 208, 305 (1980))並在感覺傳遞及疼痛識別中擔任任務（T. M. J e s s e 1 1 , A d v a n . R i ο n h ft m . Psychopharmacol . 28. 1 89 (1 98 1 ))。例如，P物質咸信涉及痛感之神經傳遞 [Otsuka等人，於1982年Ciba基金研討會91, 13-34 ，神 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項真，L舄本頁) 經糸統中之P物質、、P物質作為脊髓與交感神經節中之感 覺傳遞素之任務〃（由Pitman出版）及Otsuka與¥81188卜 sawa，、、P物質作為疼痛傅遞素嗎？ 〃 TIPS ( 1987年12月 .)1506-510]。特定言之，P物質已顯示渉及镐頭痛之疼 痛傳遞（參見 B.E.B. Sandberg 等人》J。LLCJiaJ一οΧ Medicinal nhPmi«t. r>v. 2A., 1009(1 982) ； M.A. Moskow- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（21 o x 297公釐） Α7 Β7 第841 Ο 17313號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月 五、發明説明 修正. 一事mu,
I L· 月1 a| 氧基）-3-(S) -笨基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 ) 甲甚嗎瓶_；_ 加熱迴流 1.01 克（1.8 毫莫耳）2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙 （三氟 甲基） 笨基） 乙氧基 ）-3-(S)_ 苯基 -4-(2-(N-甲 羧乙醯胖腙並）嗎啉（來自實例7 0之步驟A )於1 5毫升二甲 笨的溶液達2小時。二異丙乙基胺任意存在。冷卻反應混 合物並在真空中濃縮。用50:1:0.1之二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨當作溶析劑並在5 0克的矽膠上行驟層析Μ產生7 8 1 毫克（7 6 % )如固體之標題化合物。一旦冷卻反應混合物亦 可直接分離粗產物。由熱的甲醇（活性碳脫色）及水研製 中结晶可產生純化產物。 質譜（FAB) m/Z 517(Μ+Η, 18%)， 178(100¾)。 1H NMR(CDCls, 400 MHz, ppm)： S1.47(d, J=6.8), 2.01-2.05(ηι, 2H), 2.55(dt, J = 3.6, 12.0, 1H), 2.91 (d, J=10.8, 1H), 2.95(d, J=14.8, 1H), 3.49(d, J= 2.4， lH)’.3.65(d, J=14.8, 1H), 3.69(d, J=10.8， 1H), 4.29(dt, J=2.4, 10.0), 4.38(d, J=2.8, 1H), 4.88(q, J = 6.8, 1H), 7.14(s, 2H), 7.33 - 7.40 ( m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5H), 7.62(s, 1H), 9.91(br s, 1H), 10.16(br s, 1H)
O 分析 對C23H22FeN4〇3之計算值： C,53.49; H，4.06; N,10.85; F.22.07。 實測值：C.53.64; H,4,33; Ν,ΙΟ.81; F，22.27。 窨例7 1 -216- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A 7 _ B7 _ 五、發明説明（5 ) i t z，fronds PharmafTol . S c i . > 13—· 307-311 (1992)，及 關節炎（Levine 等人 S_c_LejLiLS_，2 26 547-5 49 (1984)» M. Lot2 等人 893-895 (1987))。速激肽亦已 涉及胃腸（GI)失調及GI道之病如發炎性腸病，（參見 Mantyh 等人，Re u ro_s c i e_n_c_e_> 2i( 3)，8 1 7 - 3 7 (1 9 8 8 )及 D. Regoli於、、叢集性頭痛之傾向〃 F. Sicuteri等人編 輯 » Elsevier Scientific Publishers， Amsterdam, P p , 85-95 1 987 0 及水腫「Trends Pharmacol. Sc i 1 . S*，334-341.(1988) » F.D. Tatersall 等人.，Ru r. J . Pharma^o1 . . 250 ‘ R5-R6 (1993)] 〇 亦假設有關節炎之神經發生機制》於其中P物質可擔任 任務（Kidd等人，於The Lancet, 1989年11月11日之 > 對 於對稱性關節炎之神經發生機制〃及Gronb 1 ad等人於L·-Lh-eumato 1 (1988) 15(12) 1807-10)中之 * 於具風濕性 關節炎及骨關節炎病人之關節滑液中之神經肽〃。因此》 P物質咸信渉及如風濕性關節炎及骨關節炎之病中之發炎 性反應（O'Byrne 等人 》 Arthritis and Rheumatism (1 990) 1023-8)] 〇 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 證據顯示速激肽受體拮抗劑可用於疼痛、頭痛、（尤其 是偏頭痛），阿玆海默症，多發性硬化，嗎啡脫糠之減弱 ，心血管改變，水腫（如由熱傷害引起之水腫，慢性發炎 症（如風濕性關節炎》氣喘/支氣管過度反應）及其它呼 吸道疾病包括過敏性粦炎，腸道之發炎症包括潰瘍性結腸 炎及柯享（Chrohn)症，眼部損傷及眼部發炎症，增生性玻 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 4ί 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） 五、發明説明（》〇)
C-59,06 H-4.96 N-12.52 F-12.74 實測值：C-58.84 Η-5.17 Ν-12.37 F-12.50 富例7 8 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S )-笼某-4 - Π - ( 5 -氬某-1 · 2 · 4 -二唑郝）申某眶版:_ 走驟.A : 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 睚啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯基-苯基 使用相似於6 7 - 6 9之步驟，K 4 4 %產率由3 - ( S )-笨基 -4 -苄基-2 -嗎啉酮（來自實例1 4 )製備標題化合物。 ^-H NMR(CDCl3, 400 MHz, pphi)：5 1.38(d, J = 6.6, 3H), I. 90(br s, 1H), 3.17(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.18 (dt, J=3.6, 12.7, 1H), 3.58(ddd, J-l.l, 3.8, II. 2, 1H), 4.02(d, J=2.3, 1H), 4.11(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.44(d, J=2.3, 1H), 4.78(q, J=6.6, 1H), 6,29(d, J=9.2, 1H), 6.85(s, 1H), 7.03(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.26(tn, 2H), 7.26-7.3 (m, 3H)° 分析： 對C a. s Η a 3 F 4 N i 0 2之計算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C-61.75 H-4.93 N-3.80 F-20. 63 實測值：C - 6 1 . 7 8 H - 5 . 1 4 N - 3 . 7 1 F - 2 0 . 3 5 步驟B ·· 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 -氟）-5 -(三氟甲基）苯基）-乙 氧基）_3_(S)_笨基-4.-(3-(5 -(氧基-1,2,4-三唾 並）申某眶瞅 使用相似於實例7 0之步驟，K 7 7 %產率由2 - ( R ) - ( 1 - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 璃狀視網膜病、過敏性腸道症候群及膀胱功能之病症，包 括膀胱炎與膀胱迫肌反射過強可見於a速激肽受體及速激 肽受體括抗劑〃，C,A. Maggi, R. Patacchini , P. Rovero 及 A. Giachetti，.1 . Anton . Pharmacol ‘ 13 · 23-93(1993)，亦見 R. M. Snider 等人.，Ch em. I n d.， 1丄，792-794 (1991)。單獨神經激肽-1受體拮抗劑或結合 (血管）舒緩激肽受體拮抗劑亦可用於預防及治療尿道下 ^方之發炎病況（尤其是膀胱炎）[Giuliani等人.，
Urology. 1_5立，1014-1017 ( 1993)]。咸信速激肽拮抗劑 為有用之其他疾病方面為過敏情況（Hamel et等人* Can . L·_EJbJL〇La..g...o 1 ._P..LY...S i q,I ,. (1988)处 1361-7)，免疫調節 (Lotz 等人，g,c i etULS. (1 988 ) 1218-21 , Kimba 1 1 等 人，J Immunol . (1 988 ) 1 41 (1 0) 3564 -9及 A .
Perianin等人，B i 〇 c h e m. B i o d h v s . Res. C o m m u n. 161 520 (1 989))手術後疼痛及噁心[C. Bountra等人，
Eur. J. Pharmacol . , 24 9 ‘ R3-R4 (1 993)> F.D. Tattersall 等人.，Neur〇pharmaco 1 ngv . 33, 259-260 ( 1994)]，血管擴張、支氣管痙孿、内臓之反射或神經元控 制（Mantyh 等人，P N A $ ( 1 9 8 8 ) 3 23 5 - 9 )及於阿玆海 默型、阿玆海默氏病及唐氏（Downs)症候群之老年性痴呆 中可能地藉由停止或減慢/3 -澱粉狀蛋白-媒介之神經變 性變化（Yankner等人，Science. (1990 ) 25 0 . 279-82)。 P物質亦可於脫髓鞘病如多發性硬化及肌萎縮性外側硬化 中擔任任務[J. Luber-Narod等人，將於C.I.N.P. -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS') A4» ( 210^97公釐） (請先聞讀背面之注意事項參4W本育)
第8 4 1 0 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月）
五、發明説明（对°) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 比之二氯甲烷/甲醇/水當作溶析劑行驟色析得到8 3毫克 (64¾)標題化合物。質譜（NH3-CI): m/Z 519 (20¾. Μ”， 406(90%)， 404(100¾)。 αΗ NMR(CDCU； 500 MHz, PPni)：5 3.56-3.66(m, 1H), 3.80(br d, J = 10.0, 1H), 3 . 95 - 4.20 ( m, 3H), 4.43- 4.47(m, 1H), 4.50(d, J = 13.4, 1H), 4.86 - 4.94 ( m , 3H), 7.32(app s, 5H), 7.56(s, 2H), 7.68(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 12.15(br s, 1H)° 窨例Q 5 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-4-( 3 -(4-(乙氧羰基氧-卜乙基）-5 -氧-1H,-1,2,4-三唑並）甲 基）R居附 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將250毫克（0.5毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 节氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基嗎啉，70毫克（0.5毫莫耳）Ν,Ν-二異丙乙胺及 1〇〇毫克（卜氯乙基）乙基碳酸酯於15毫升二氯甲烷之混 合物，迴流加熱1 6小時。反應混合物之TLC分析指示不完 全反應，用甲笨置換二氯乙烷溶劑，加入70毫克Ν,Ν -二異 丙乙胺及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯至反應且迴流 加熱反應混合物2 4小時。此時另外7 0毫克Η , Ν -二異丙乙胺 及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯導入反應中且加熱迴 流所得潖合物2 4小時。冷卻反應至室溫且分配於2 5毫升乙 酸乙酯及2 5毫升飽和碳酸氫納水溶液，分隔各層。用乙酸 乙酯萃取水層。结合有機層，以硫酸納乾燥，真空濃縮Κ ->83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（5 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 XVIIIth Congress, 1992年6月28日一7月2日張貼海報] 。及膀胱功能之病症如膀胱迫肌之反射過強[U-ncejL> 1992年5月16日，1239]。對神經激肽-1(ΝΚ-1)及/或神 經激肽- 2(ΝΚ-2)受體具選擇性之拮抗劑可有用於處理氣喘 病（Frossard 等人，L i f s Sc i . , 1941-1953 (1991) ； Advenier等人 » Riochem. Biophvs. Res. Comm, LSJ_ (3), 1418-1424(1992)) 〇P. Barnes 等人.， Trends Pharmacol. S rr i . . 1 1 · 185-189(1993) ° 速激肤 拮抗劑亦可用於治療小細胞癌，特別是小細胞癌（SCLC) [Langdon等人.，C a n r; ft r Research . 5 2 . 4554-7 (1992) ]。 另外，頃建議速激肽受體拮抗劑用於下列病症：沮喪， 智能異常症，慢性阻塞性氣道症，過敏症如毒籐，血管痙 孿病症如心絞症及雷諾氏（Reynauld)症，成纖維姐織化及 膠蛋白症如硬皮症及嗜伊紅性瓜仁由病（fascioliasis)， 反射交感性失養症如肩/手症候群，上癥症如酒概，壓力 有關之身體病症，神經病變，神經痛，與免疫增強或抑制 有關之病症如紅斑性狼瘡（EP0公報第0,436，334號）， 眼部疾病如结合膜炎，春季結合膜炎等，及皮旛病如接觭 性皮瓛炎，異位性皮虜炎，奪麻疹（urticaria)及其它類 濕症之皮膚炎（ΕΡ0公告第0,394，989號）。 P物質拮抗劑可有用於媒介哺乳類氣道中之神經發生之 黏膜分泌且因此於K黏膜分泌為特徵之病特別是襄纖維化 中，提供處理及症狀解除[S. Ramnarine等人，將於 請 閲 A 之 注 意 事 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明:（6) 1993年 5 月 16-19 日之 1993 ALA/ATS Int’l Conference 中提出之摘要，將於1993年5月出版於Am^ev , of R-S. S D ί r a f . n r v Pis. ] 〇 近來，已 及其他速激 。參見例如 1 1 21 (1992) 〇，412,452 ，PCT專利 。類似地， 之七肽有用 亦揭示P物 國專利第4, 之殘基。另 單聚或二聚 做了一些嘗試提供為P物質拮抗劑之肽狀物質 肽之肽K更有效地處理上列之各種失調及疾病 Lowe, Drugs of the Future. 1_Z_( 12) 1115- 及（EPO 公告第 0,347,802 、0,40 1,1 77 及 號，其掲示各種肽為神經激肽A拮抗劑。此外 公告93/14113揭示某種速激肽拮抗劑之肽 ΕΡ0公告第0,336，230號揭示為P物質括抗劑 於處理氣喘。Merck美國專利第4,680,283號 質之肽類似物。速激肽之某些抑制劑已述於美 501，733號，係藉由M Trp殘基代替P物質中 一類之速激肽受體拮抗劑包括Μ線型或環狀之 物..之六或七肽單位，記述於英國專利 諸 先 閲If 背 之 注 意 事 項 頁
V 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 GB-A-2216529 〇 此等物質之肽狀性質使彼等自代謝之觀點太不安定，而 不能在疾病之處理中供作實用之治療劑。另一方面本發明 之非肽拮抗劑不具此缺點，從代謝之觀點，彼等預期可比 前述之劑更穗定。 已知於技藝中者為氯苯胺丁酸（baclofen) ( /?-(胺乙基 * )-4 -氯苯丙酸）於中樞神經糸統中有效地阻斷p物質之易 於興奮之活性且對其他化合物如乙醸_鹼及麩胺酸酯之易 於興奮反應亦受抑制，氯苯胺丁酸被認為是特異性p物質 -9 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（7) 掊抗劑。Pfizer WIPO專利申請案（PCT公告第W0 90/05525, W0 90/05729 ' W0 91 /18899 ' W0 92/121 51 及 W0 92/12152 號）及出版物（Science, 2J5_L> 435-437 (1991) ; S ΐ a n d 2 5 1. 437-439 (1991 )； J. Med.
OiLfijL. , 35，2591-2600 (1992))揭示 2-芳甲基-3-經取代 胺基-奎寧環衍生物，其揭示為有甩的作為處理M腸失調 、中樞神經糸統失調、發炎性疾病及疼痛或僑頭痛之Ρ物 質拮抗劑。Glaxo歐洲專利申請案（ΕΡ0公告第0,360, 390 號）掲示各種螺内醯胺-取代之胺基酸及肽，為P物質拮 抗劑或激動劑。Pf i zer WIP0專利申請案（PCT公告第W0 92/06079號）揭示含氮菲芳裤雑環之稠合環類似物有用 於處理由過量P物質媒介 之疾 案（PCT公告第W0 92/15585號 壬-3-胺衍生物為P物質 察（PTC公告第W0 93/10 物質拮抗劑。PCT公告第 合物當作速激肽受體拮抗 5JQ_, PL101-PL106 (1992) 神經激肽A(NK2)受體之拮 Howson等人(Β ί 〇 r g. & 拮抗 073) WO 9 劑。 )揭 抗劑 病。Pfizer WIP0專利申請 )揭示1-氮雑二環[3. 2.2] 劑。Pfizer WIP0専利审請 揭示乙二胺衍生物當作P 3/01169揭示某種芳香族化 Sanof i出販物(Life Sci ,, 示4 -苯基六氫吡啶衍生物為
Chej
Lett. , Z. (6), 559-564(1992)揭示某些3-胺基及3-氧基奎寧瓖化合物及 彼等之結合於P物質受體。RP0公告0.499,313_揭示某些 3-氧基及3-硫基氮雑二環化合物為速激肽拮抗劑。美國專 利第3,506,673號揭示某些3-羥基奎寧環化合物為中樞神 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（8) 經条統刺激劑。Pfizer EPO專利申請案（EPO公告 0,436,334號）揭示某些3-胺基六氬吡啶化合物為P物質 拮抗劑。美國專利第5,064,838號揭示某些1，4-二取代之 六氫吡啶基化合物為鎮痛劑。PCT公告第W0 92/1 21 28號揭 示某些六氩阳：陡及六氣阳：略化合物為鎮痛劑° Peyronel等 人（Biorg & Med. Chem. Lett.，2(1)，37-40(1992))掲 示稠合之環六氫吡咯化合物為P物質拮抗劑。EPO公告第 '0,360,39 0號揭示某些螺內醯胺衍生物為P物質拮抗劑。 美國專利第4,804,66 1號掲示某些六氫吡畊化合物為縝痛 劑。美國專利第4,943,578號揭示某些六氫吡哄化合物有 ./ 用於處理疼痛。PCT公告第W0 92/01679號揭示某些1 , 4-二取代之六氫吡畊有用於處理其中涉及多巴胺能之不足之 心理失調。PCT公告第W0 94/00440及EP0公告第 0,577,394號掲示某種嗎啉及硫嗎啉之P物質拮抗劑》某 些是本發明原藥之母化合物。 原藥係一種結構上相關於生物活性物質（> 母藥之實 體 > 其投與後經由一些代謝過程，如催化或化學水解羧酸 酯、磷酸酯或硫酸酯抑或堪原或氧化易受影響官能度（如 (1) A . A . Sinkula 及 S.H. Yalfcowsky, JL_E.h.a.r ΐ_>__S-gJ..._ B 4< 18 1 (1975); (2) L . A Svensson > Ph a rm Weekb 1 , 122, 245-250(1987)； (3) L.P. Balant, E. Doelker and P . B u r i R u r . .1. Drug Me tab, and Pharinar：okinftf.if!s. 1 5 . 1 4 3- 153 (1990)1 (4) H . B o d o r，Drugs of f. h fi Future. 1 65- 1 82 ( 1981); -；Π - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ------、訂------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) (5 ) D fi s i g n nf B 1 ο d h a r m a c e u t i c a I___P r 〇 p ft r tl_e_s_ through Prndrugs and Analogs. Ε·Β· Roche, Ed.» American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences» Washington, DC, (1977)» (6) H . Bundgaard Advanced Drug Delivery Revi 1，39-65 (1989)所述）在活體内釋出母藥。原藥之優點 在於其物理性質如與母藥相較可加強母藥投與之水溶性’ '或可加強消化道之吸收*或可加強長期貯存之藥物稹定性 。一般，原藥之生物活性比其母藥之生物活性來得小° 發明摘沭 本發明係關Μ下列結構式I代表之新穎化合物：
式中 R2、 R3、 Re、 R7、 Ra、 R11、 R13、 A、 Β、 ρ、 Υ及 Ζ 如 文後定義。 本發明亦關含彼等新穎化合物當作活性成分之醫藥組合 物及斩穎化合物與其姐合物治療某種病症之用途。 未發明之化合物係速激呔受體拮抗劑及用於治療發炎症 ，疼痛或偏頭痛，氣喘及嘔吐。 -12- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再/1本頁)
B7 五、發明説明（10) 發明之諾Μ說明 本發明之新穎化合物由下列結構式I表示： R6
或其翳藥上可接受的鹽： 式中 R2與R3分別選自： (1) 氫》 (2) Ci-e烷基、未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基》 (b) 氧基， (C). Ci-s院氧基> (d) 苯基-C: -3烷氧基> 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 (e) 苯基， (f) -CN ， (g) .鹵基， (h) -NRSR10，其中1^與1?10分別選自： (i )氣》 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、 發明説明( 11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (ii)Ci-e 院基’ (ui ) 羥基-Ci-e烷基*及 (iv ) 苯基， (i) -NRsC0R1<5，其中 定義如上， (j) -Hl^COaR1。，其中與R10定義如上， (k) - C 0 N R s R 1 °，其中R β與R 1 °定義如上， (l) -C0Re，其中1?0定義如上，及 (m) -C〇2Re，其中Re定義如上； (3) C2-e烯基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (c) Ci-e院氧基* (d) 苯基_.Ci-3焼氧基， (e) 笨基， (f) -CN > (S)鹵基， (h) -CONRI1。*其中！?0與1?10定義如上， (i ) -C0Re *其中Rs定義如上， (j) -C〇2Rs，其中Rs與定義如上， (4) Ca-e 快基； (5) 苯基，未取代或Μ—或多個選自下列之取代基取代 (a)羥基 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 聞 η 臂 Λ 之 注 意 事 項 4 一.) 禽 本 訂 )、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) (b) Ci-e院氧基> (c) Ci-e 院基.， (cOCz-s 婦基 > (e) 鹵基， (f) -CN ， (g ) - N 0 2 , (h) -cp3， ， (i) - (CH2)„-NReR10，其中 m、Re與 R10定義如上， (j) -NRsC0R1<5 *其中Re與l?1。定義如上， (k) -NRsC〇2R1G，其中[^與！?1。定義如上， ^ (1) -COHR^R1。，其中[^與！?10定義如上， (m) COzNR9!?10，其中 1?0與1?1°定義如上， (n) -C0Re,其中Re定義如上， (〇) -CO2Re，其中Re定義如上； 及，另外，R2與R 3基可連在一起形成選自下列之碳環： (a) 環戊基， (b) 環己基， (c) .苯基， 且其中碳環為未取代或K一或多個選自下列之取代基 取代： (i ) C 1 - β 烷基， (ii ) C 1 - 0 烷氧基， (iii ) -NRQ R1。，其中”與R1Q定義如上》 (iv ) 鹵基 ，及 -15- ----------0^ II (請先閲讀背面之注意事項4^}寫本頁) 訂 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) (v ) 三氟甲基； 及，另外，R 2與R 3基可連在一起形成選自下列之雜環： (a)吡咯啶基， (b )六氫吡啶基， (c)吡咯基， (d )吡啶基， (e)咪唑基， ’ (f)呋喃基， U)曙唑基， (h) 噻吩基，及 (i) 噻唑基， 且其中雑環為未取代或K一或多個選自下列之取代基 取代： (i ) .Ci-e院基 * (ii ) 氧基， (iii ) Ci-e 院氧基， (iv ) -NReR10，其中 定義如上， (v )鹵基，及 (vi ) 三氟甲基；
Re、R7與Ra分別選自： (1) 氫； (2) Ci-e烷基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： U)羥基， -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2l〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項/'ii寫本頁) .裝. 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u j (b) 氧基， (c) C 1 - β 痔 S氧基 > (d) 苯基- C 1 - 3 院氧基》 (e) 苯基》 (f ) -CM， (g) 鹵基* (h) -NRaR 1 0，其中R s與R 1 0定義如上， ^ ⑴ -NR0COR10 其中Rs與R 1(5定義如上》 (j) -NRsC02R10 ，其中R β與R 1 0定義如上， (k) -CONR β R 1 〇， 其中R9與R1Q定義如上， ' (1 ) -C0Rs ，其中Ks定義如上， (m) -c〇2r 0，其 中R9定義如上； (3) C2 -s烯基，未取代或M —或多個選自下列之取代基 取 代： (a) 經基， (b) 氧基* (c ) Ci 烷氧基 > (d) 苯基- C 1 - 3 院氧基^ (e) 笨基> (f ) -CN » (s) 鹵基， (h) -C0NR ® 1 〇 , 其中”與尺^定義如上， (i) -COR0 ，其中Rs定義如上， (j) -C〇2R «，其 中定義如上； ~17~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項^^寫本X j、-裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) (4) Ca-s缺基； (5) 苯基，未取代或K 一或多個選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) Ca -β烷氧基， (c) h -β烷基， (d) C2-B烯基》 U) 鹵基， (f) -CN » (g ) - N 0 2 * (h) -CP3 ， (i) -(CH2)m-NRsR10，其中 m、1^與1?10定義如上， (j) -NI^CCIR1。，其中Rs與R10定義如上， (k) -NRsC02R10，其中Rs與R10定義如上， (l) -C0NRsR10，其中 1?£>與1?1°定義如上， (ra) -COdR^R1。，其中^與！?1。定義如上， _ (n) -C0Rs，其中Re定義如上， (〇) -C02Rs，其中Re定義如上； (6) 鹵基， (7) -CN, (8) -CFa, (9) -N〇2> (10) -SR14 ，其中R14為氫或Ci-e烷基， (11) -SOR14，其中R14定義如上* -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (- (請先閲讀背面之注意事項各/-k本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) (1 2 ) - S 0 2 R 1 4，其中R 1 4定義如上， (13) NRflC0R10 *其中”與！?1。定義如上， (14) C0NReC0R10 » 其中 1?0與 R10 定義如上， (lSWl^R1。，其中Ra與R1。定義如上， (16) NReC02R10 »其中Rs與R 10定義如上* (17) 羥基， (18) Ci -β烷氧基， ’ (19) CORe，其中Rg定義如上， (20) C02Rfl »其中Re定義如上； (2 1) 2 -吡啶基》 (2 2) 3 -吡啶基， (23) 4-啦啶基， (2 4 ) 5 -四唑基， (25) 2-噚唑基，及 (26) 2-噻唑基； R11，R12及R13分別選自Re、R7與1^之定義或- 0X; A選自： (1) Ci-e烷基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (C) Ci- &院氧基》 (d) 苯基- Ci-3院氧基^ (e) 苯基， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項-r-4-寫本頁) 訂 ¥ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17) (f) -CN ， U)鹵基，其中鹵基為氟、氯、溴或碘》 (h ) - N R s R 1。，其中R s與R 1 °定義如上，
Ci) -NR^COR1。，其中Rs與R1。定義如上， (j) -NRsC02R1Q，其中Rs與R1。定義如上， (k) - C 0 N R e R 1 °，其中R 0與R 1 °定義如上， (l) -C0Re，其中1?3定義如上，及 r U) -C〇2Re，其中Rs定義如上； (2) C2-e烯基 > 未取代或Μ —或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (c) Ci-e烷氧基， (d) 苯基- Ci-a烷氧基》 (e) 苯基* (f) -CN ， (g) 鹵基， (h) -CONR3!?1。，其中^及！?1。定義如上》 (i ) -COR0 »其中Rs定義如上*及 (j ) -C02Rs，其中1^定義如上，及 (3) C2-s炔基； ’ B係雑環，其中雑環選自： -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (#先閲讀背面之注意事項本頁) )裝· 訂 五、發明説明（18 )
N-N
X
X
N-N !人\
N-N
X
N-N
X N-N 丨 1
.X A7 B7 X N-N*/A Η XsN-N:ΛΛ ο s
Ν-ΝΧ A Η
S (請先閲讀背面之注意事項C寫本頁)
N-N
X s
.X
N-N I X 經濟部中夫標準局舅工消費合作社印製
N I X ,Ν N-N W ,Ν N = N N.
pV , kV
X
X -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（19) A7 B7
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
且其中雜環除-X外被一或多個選自下列取代基取代： (i )氫， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^-^寫本育)
經济部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) (ii ) Ci-e烷基，其未經取代或經鹵基、 -CF3、-〇CH3或苯基取代， (iii ) C1 - β 院氧基， (iv ) 氧基， (v ) 羥基》 (vi ) 硫氧基， (vii ) -SRS，其中Rs如上定義》 (viii )齒基》 (ix ) 氟基， (X) 苯基， (χ ί) 三氟甲基， (X i i ) - (C Η 2 ) „ - N R s R 1 °，式中 m 係 0、1 或 2 ， 且1^及R1Q如上定義， (xiH) -NR^COR1。，式中^及！?1。如上定義， (xiv) -C0NRaR10，式中”及！?1。如上定義， (xv) -C〇2Re，式中R9如上定義，且 (xvi) -(CHah-OR9，式中 m &Re 如上定義， P係0或1 > X選自： (a) -Ρ0(0Η)0-·Μ+ ，式中MM糸翳藥上可接受單價之抗 衡離子， (b) -P0 (〇-)2 · 2M +， (c) -P0 (0 —) 2 · D2* ，式中D2—係擬藥上可接受雙價之 抗衡離子> -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再'v^'本頁) 訂 五、發明説明（21 A7 B7 (d) -(CH(R4)-PO(OH)〇-*M+ ，式中 R4 係氫或 Ci-3 烷基 (e) -CH (R4) -P0 (〇-)2 · 2M.， (f) -CH (R4)-P0 (Ο-)2 · D2* » (g) -S〇3- · Μ* > (h) -CH (R4)-SO3- · » (i) -C〇-CH2CH2-C〇2- · M* > (Γ) -CH(CH3)-0-C0-Rs，式中Rs選自： (i) /、 cr
,NH〇+ M .請 閲 之 注 項 頁 裝 ⑼乂 0' H2+ M_ N 、R9 訂 (砠）/、 0 C〇2- M + .C02- Μ (iv)又 0 C02- M + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ◦2_ (vi) /_〇. NHc /C02· M + — C02- MH 、C02· M + 24- ''本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明.（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C0〇- M +(vii)、〆0 ;及 (k) 氫*但若p為0且R11、R12或R13均不為- OX*則 X非為氫ί Υ選自： (l) 單鏈， (2)-0-, (3) -S-， (4) -C0-， (5) -CHZ-, (6) -CHR1S-，及 (7) -CRlsRie-，其中Rie與1?16分別選自： (a) 烷基，未取代或Μ —或多個選自下列之取代 基取代： (i )羥基， (ϋ ) 氧基， (iii ) C 1 - β 院氧基， (iv ) 苯基- Ci-3院氧基， (v ) 苯基， (vi ) - C N， (vii ) 齒基，
>y (请克閲讀背命之注意事項^4;寫本貫 >裝· 訂 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明.（25 ) (viii ) -NReR10，其中 Reffi R10定義如上， (ix ). -Nl^COli1。，其中”與R1。定義如上， (x) -NR^COaR1。，其中1?0與R10定義如上， (xi) -C0NReR10，其中Rs與R10定義如上， (xii) -C0Rs，其中”定義如上，及 (xiii ) _C〇2：Re，其中尺°定.義如上； (b)苯基，未取代或Μ 一或多個選自下列之取代基取 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代： (ί ) 羥基， (ii ) Ci -e院氧基， (iii ) Ci -e烷基， (iv ) C2-e烯基， (v ) 鹵基， (vi ) -CN ， (vii ) -NOa, (viii ) -cf3 , (ix) -(CH2)„-NReR10 > 其中 m 、Re與R1。定義 如上， (X) -NI^COR1。，其中 Rs與 R1 G定義如上* (xi) -N R a C 0 2 R 1。，其中 R a 與 R 1Q定義如上， (x ii ) -C0NReR10，其中 1^與 R 1 。定義如上， (xiii ) -COzHRI10，其中[?0與 R 1Q定義如上， (x iv ) -C0Rs，其中義如上 ，及 (X V ) -C〇2Rg *其中Rs定義如上； -26- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -----------.)¾衣-- °'/ (諸先閲讀背面之注意事項再r^本頁)
、tT A7 _ B7_ 五、發明説明（24 ) Z選自： (1) 氫， (2) Ca-4烷基，及 (3) 羥基，附帶條件為若y為>則2非為經基’或 若Y為-CHR115-，則Z與R1S可任意連在—起形成雙鏈 〇 本發明化合物係其母化合物之原槃。本化合物之基本優 '點係彼等相對於其母化合物能加強水溶液之溶解度。此外. ，原藥一般在拮抗速激肽受體之活性上較母藥為少。故’ 投與原藥之展現活性主要是由於裂解原藥後出現之母藥化 一 合物。 術語*原藥#係關藥物先驅物之化合物，其經投與及吸 收後，經由一些代謝過程在活體內釋出藥物。 原藥係一種結構上相關於生物活性物質（'ί'母藥〃）之實 體，其投與後經由一些代謝過程，如催化或化學水解羧酸 酯、磷酸酯或硫酸酯抑或還原或氧化易受影饗官能度（如 (1) A . A . Sίnku1 a及 S.H. Ya 1 kowsky，J. Ph ar m. Sc i. 1 8 1 (1 9 7 5) ； (2) L. A Svensson . Pharm Weekb 1 . 122., 245-250 ( 1 987)； (3) L.P. Balant, E. Doelker and P. Buri Eur ,__L·_llr_.u_g Metab. and E_h^_r.ni.a.c 〇 k i n e t i cls.. LL，143-153 (1990); (4) N . B o d o r，D_c_u κ s of t h ft Future. 165 -182 ( 1981); (5 ) D Q S., 1 S1Ί__of Biopharmaceuti <?al Prnpfirt. ifis tiuiQ-iish Prodr URS and Analogs. E.B. Roche, Ed., -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^fe· ( 210X297公楚）
HI J (請先聞讀背面之注意事項善p本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（25 )
American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977)? (6) H . Bundgaard Advanced Drug D fi 1 i v r r v R p. v i p w s . 1，39-65(1 98 9)所述）在活體内釋出母藥。原藥優點在於 其物理性質如與母藥相較可加強母藥投與之水溶性，或可 加強消化道之吸收》或可加強長期貯存之藥物穗定性。一 般，原藥之生物活性比其母藥之生物活性來得小。原藥亦 ^可改良所有藥物功效，例如藉控制其吸收作用、血量、代 謝分布及細胞性攝取減少藥物之毒性和不欲的作用。 術語 '"母化合物〃或'*'母藥〃係投與原藥後經由代謝、 分解或化學過程之催化作用釋出之生物活性實體。母化合 物亦可為製備其對應原藥之起始化合物。 當所有投與之一般路徑均可用於本發明化合物時，投與 之較佳路徑係口眼及靜脈內路徑。經罱腸吸收或靜脈内給 藥後，本發明化合物被水解或活體內其它裂解成式I之對 應母化合物》其中X係氫或X係無，或其鹽，由於母化合 物可能相當不溶於水溶液，故前藥藉由其相對增加水溶解 性提供顯著優點。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物具不對稱中心，且本發明包括所有光學異 構物及其混合物。 此外，具碳-碳雙鏈之化合物可K 與E-型式發生，而 化合物之所有異構型式包含於本發明。 當任何變異（例如烷基、芳基、R s、R 7、R a、R a、R u 'RUR12、！?13等）於任何變數或式I中，存在1次以 -28- '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（26 ) 上時，其在各存在上之定義與其於每一其他存在之定義無 關。 當本文使用，'"烷基〃 一詞包括那些直鏈、分支或環狀 組態之指定碳原子數之烷基。、、烷基〃之實例包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異-、第二-及第三丁基、 戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環丙基、環丁基、瓌戊 基、環己基、環庚基、正栢基之類。、、烷氧基〃表經由氧 '橋鏈連接之指示碳原子數之烷基如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基及戊氧基。*烯基〃表示包括直鏈或分支之組 態及至少一個不飽和鏈（可沿著鏈存在於任何點上）如乙 烯基、丙烯基、丁烯基.、戊烯基、二甲戊基等，視須要包 含E與Z型式。用於本文之、、鹵素〃或、、鹵基〃意指氟、 氯、溴及碘。 本發明化合物可與不同無機與有機酸與鹼形成鹽，此鹽 亦列入本發明之範圍。此酸加成鹽之實例（於本文中定義 為陰性抗衡離子、、M-")包含乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、半硫酸鹽、2-羥 乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2 -萘磺 酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽（p a mo a t e )、過硫酸鹽、苦味酸 鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽 、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、（對-甲苯磺酸鹽） 、及十一酸鹽。鹼鹽（視合宜，其係翳藥上可接受單價陽 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 離子，文中定義成或1T 〃或豁藥上可接受雙價陽離子 ’文中定義成★D2*")包括銨鹽、鹼金屬鹽（如納、鋰及 鉀鹽），有機鹼之鹽（如二環己胺鹽、H-甲基-D-葡糖胺 )及胺基酸（如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等）之鹽。若 係單價陽離子，則須知若2M+存在，各M +可相同或相異 。此外，須知若2M+存在，則二價陽離子D2*亦可替代而 存在。含氮之鹼其可被下列試劑四級化，這些試劑如低碳 '烷基鹵化物（如甲基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物 及碘化物）；二烷基硫酸鹽（如二甲基、二乙基、二丁基 ;二戊基硫酸鹽）：長鏈鹵化物（如癸基、月桂基、内登 蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）；芳烷基鹵化物 (如苄基漠等）。非毒性之生理上可接受鹽係較佳的，然 其它鹽如用於分離或純化產物亦可用。 鹽如以一或多當量合宜酸於溶劑或不溶鹽之介質中或於 真空中可移除之溶劑（如水）與自由鹼形式產物反應或以 冷凍乾燥或在合茸離子交換樹脂中交換存在鹽中陰離子或 其它陰離子等普知方式形成鹽。 在式I之化合物中，較佳R2及R3分別選自： (1) 氫； (2) 烷基， (3) C2-e烯基，及 (4) 苯基，
Rs、R7及R3分別選自： (1)氫 > -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項具/V本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明.（28 ) (2) Ci-s 焼基， (3) 氟， (4) 氯， (5) 溴， (6) 碘》及 (7) -CF3 ; R11，R12及R13分別選自： ^ (1)氟， (2) 氯 > (3) 溴，及 (4) 碘， A係未經取代Ci-e烷基， B選自： -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（29
(請先聞讀背面之注意事項ί寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 p 係 Ο ; . X選自： (a) -Ρ0(0Η)0-· Μ+，其中係翳藥上可接受單價之抗 衡離子* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 係翳藥上可接受雙價之抗 其中R4係氫或甲基， 其中R4係氫或甲基， 其中R4係氫或甲基， 五、發明説明（5〇 ) (b) -P 0 (0 -)2 · 2M+， (c) -P0 (0_)2 · D2+，其中 D 衡離子， (d ) - C H (R 4) - P 0 (0 Η ) 0 - · Μ + (e ) - C Η (R 4 ) - Ρ 0 (0 — ) 2 . 2 Μ + (f) -CH (R4)-P0 (O')2 · D2* (i) -C0-CH2CH2-C02- · M+， (j) -CH(CH3)-〇-C〇-R5，其中 Rs選自： ⑴ Λ0，^ΝΗ3+ Μ ⑻尺 cr nH2； Μ
OH 邸）/、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 O COn M+ . .C02- M +
(iv) A X 0 C02- M+， ⑺/、 o 〇2
NH 3 (vi) /_〇. /C〇2- M + -C02- M + 、C〇2_ M + 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 __B7五、發明説明.（51 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y 係; z係氫或¾基。… 本發明較佳之具體實.施例包括其中Z係Ci -4烷基之化合 物。式I化合物之特佳具體實施例包括其中Z .係-CH^-之 化合物。這些在α-碳原子上帶有一個取代基之化合物展 現有利之藥理性質，明妞言之，在外瀋模式加強作用期間 (假定係由於生物穗定性及對抗酶之降解作用）。 本發明化合物中，若Ρ係1 ，則較佳X係氫或無。 本發明化合物中，特佳具體實施例其中Α係-CH2 -或 -CH(CH3)-。 本發明化合物之特佳具體實施例包括式I化合物之原藥 ，其中- A- B係（1,2, 4-三唑並）甲基或（5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基。 本發明化合物之特佳具體實施例包括式I化合物之原藥 ，其中- A- B係（1,3 -眯唑並）甲基或（5 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基。 本發明化合物之特佳具體實腌例包栝式I化合物之原藥 ，其中- A- B係（1，2,4-三唑並）甲基或（5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基。其帶有接附至雑環之磷醸基。 (諳先聞讀背面之注意事項再v^-本頁) 訂 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 ..本發 ，其中 ，其帶 本發 X選自 (a) (b) (c) (d) 本發 取代基 五、發明説明（52). 明化合物之特佳具體實施例包括式I化合物之原藥 -A-B係（1,3-眯唑並）甲基或（1,3-咪唑並）甲基 有接附至雜環之磷醯基。 明化合物之較佳具體實施例包括式I化合物，其中 > -P0 (0_)2 · 2M*，其中M +係翳藥上可接受單價之抗 衡離子， -P0(0-)2* D2+，其中D +係翳藥上可接受雙價之抗 衡離子》 -CH (CH3)-〇-C〇-CHaCH2-NH3+ · M~ » 及 -CH (CH3)-〇-C〇-CH2CH2H-(CH2CH2-〇H) · Μ' ° 明化合物中，特佳具體實施例，其中- A-B選自下列
HN XN 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇 0*MJrA q M+ O-P-N^N M+ Ό ^NH 〇
HN
>-N 〇
-0'MH
〇々 0_MH
35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） A7 B7 五、發明説明（55 )
O^Vo. CH〇
I V Ο. R9NH、 〇 Cljig 人
Ο 、NHR9
N' XN '〇 ° y~NH O
NHR9 r9nh.
讀 閲 讀 背 面 之 注 1. 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明範圍內之特別化合物包括下列母化合物之原藥： 1) ( + /-)-2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基-嗎啉；' 2) (2R，S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-(3R)-苯 基-(6 R )-甲基-嗎啉； 3) (2R , S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-(3S)-苯 基- (6R) -甲基-嗎啉； 4) ( + /-)-2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基 -4 -甲羧醯胺基-嗎啉； 5) ( + /-) -2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基 -4-甲氧基-羰甲基-嗎啉； 6) 2-(2-U, 5-雙（兰氟甲基）苯基）乙烯基）-3-苯基 -5 -氧基-嗎啉； 7) 3-苯基-2-(2-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙基） -36- 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（5〇 _嗎啉： 8) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6 - (S )-甲基-嗎唞； 9) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6-(S) -甲基-嗎啉； 10) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-笨基 -6- (S)-甲基-嗎啉； 11) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6- (S)-甲基-嗎啉； 12) 2-((0-(3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基 • - 5 - (R )-甲基-嗎啉； 13) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)-苯基 -5-(R) -甲基-嗎啉； 14) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5 - (R )-甲基-嗎啉； 15) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基 -5-U) -甲基-嗎咐； 16) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 嗎啉； 17) 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2- (S) - (3，5-雙（三 氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 18) 4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎 咐； -37- '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 諳 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（艿） 19) 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6_(R)-甲基·'嗎琳； 20) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6 - (R )-甲基-嗎啉； 21) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6 - (R )-甲基-嗎啉； 22) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 ' -6 - (R )-甲基-嗎啉； 23) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -5- (S)-甲基-嗎啉ί 24) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 _5_(S)_甲基-嗎咐； 25) 2-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5- (S)-甲基-嗎啉； 26) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -5-(R) -苯基-嗎啉； 27) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -5 - (R )-苯基-嗎啉； 28) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5 - (S )-苯基-嗎啉； 29) 2-(R) - (3, 5-雙（三氣甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -5 - (S )-苯基-嗎啉； 30) 2-(S) - (3, 5-雙（三氣甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基 -3(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎琳； -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I_____________丁 I- I I 、^本 I I I I-5 ,y (請先聞讀背面之注意事項善本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56) 31) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基 -4-(3-(5 -氧基-1Η，4Η-1，2,4-三唑並）甲基）-3- (S )-苯基-嗎啉； 32) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -嗎坪木； 33) 4-(3-(1，2,4-三哩並）甲基）-2-(8)-(3,5-雙（三 氟甲基）苄氧基）-3-(R) -苯基-嗎啉； 34) 4-(3-(5-氧基-11411-1,2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R) -苯基-嗎咐； 35) 4-(2-咪唑並）甲基）-2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基 )节氧基）-3 - ( R )-苯基-嗎啉； 36) 4-(3-咪唑並）甲基）-2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (R)-苯基-嗎啉； 37) 4-(胺羰甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3- (R)-苯基-嗎啉； 38) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 39) 4-(4-(眯唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-?-(S) -苯基-嗎啉； 40) 4-(2-(脒唑並）甲基）-2- (S) - (3 , 5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S) -苯基- 6- (R)-甲基-嗎啉； 41) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3，g-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基-嗎啉； -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 諳先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 42) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-( (6-羥基 )己基）-3 - (R )-苯基-嗎啉； 43) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4- (5-(甲胺 羰基）戊基）-3 - U )-苯基-嗎啉； 44) 4-(3-(1 ,2,4-三唑並）甲基）-2-(3,5-二甲苄氧基 )-3-苯基-嗎啉； 45) 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2, 4-三唑並）甲基）-2-( r 3,5 -二甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 4 6 ) 4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-2-(3，5-二（第三丁 基）-苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 47) 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲基）-2-( 3 ,5 -二（第三丁基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 48) 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 49) 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1 , 2,4-三唑並）甲基）-2-( 3 -第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 50) 4-(3-(1，2,4 -三唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5-甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 51) 4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1 ,2,4-三唑並）甲基）-2-( 3-(三氟甲基）-5-甲苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 52) 4-(3-(1 , 2, 4-三唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5-(三氣甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 53) 4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4 -三唑並）甲基）-2-( 3 -第三丁基）-5-(三氟甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X2.97公釐） (請先間讀背面之注意事項f寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（58) 啉； 54) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二甲苄氧基）-3 -苯 基-嗎咐； 55) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2- (3,5-二甲苄氧基）-3-苯 基-嗎啉； 56) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二（第三丁基）苄 氧基）-3 -苯基-嗎啉； r 5 7) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二（第三丁基）苄 氧基）-3 -苯基-嗎啉； 58) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5-甲苄氧 基）-3 -苯基-嗎啉； 59) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5 -甲苄 氧基）-3 -苯基-嗎啉； 60) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5 -甲苄氧 基）-3 -苯基-嗎啉； 61) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5 -甲苄 氧基-3 -苯基 嗎啉； 62) 4-(2-(咪唑並）-甲基）-2-(3-(第三丁基）-5-(三氟 甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再ί寫本頁) 63) 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 64) 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基）-3-(S)-苯基嗎啉； 65) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰 甲基）-3-(S) -苯基嗎啉； -41- '本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) 66) 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(羧甲基 )-3- (S)-苯基嗎啉； 67) 2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-4-((2-胺乙 基）胺羰甲基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 68) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4- ( (3-胺丙 基）胺羰甲基）-3-(S)-苯基嗎啉； 6 9) 4 -苄基- 5- (S)，6-(R)-二甲基- 3- (S)-苯基嗎啉酮 ’ 及4 -苄基- 5- (R)，6-(S) -二甲基- 3- (S) -苯基-嗎啉 醒； 70) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S) ,’6- (R) 或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮； 71) 2-($)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(1〇,6- (S) 或 5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉嗣； 72) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1 ,2, 4- 三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二 甲基]-3 - (S )-苯基嗎啉_ ; 73) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5- (R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮； 74) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1，2, 4-三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S)，6-(R)-二 甲基]-3- (S)-苯基嗎啉_ ; 75) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項本頁 ί裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇) 5-(3),6-(10-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮； 76) 2-(S) - ( 3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(2-U-( 4-苄基）N-六氫吡啶基）-乙基- 3- (S) -苯基嗎啉； 77) 3-(S) - (4 -氟苯基）-4 -苄基-2-嗎啉酮； 78) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( 4 -氟笨基）-4 -苄基嗎啉； 79) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( ' 4 -氟苯基）嗎啉； 80) 2-(S) - (3,5_ 雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( 4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H，4H，1,2,4-三唑並） 甲基嗎啉； 81) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((3 -吡啶 基）甲羰基）-3- (R)-苯基嗎啉； 82) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰 戊基）-3 - (R )-苯基嗎啉； 83) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(狻戊基 )-3 - (R )-苯基嗎啉； 84) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲胺羰 戊基）-6 -氧基-己基）-3-(R) -苯基嗎啉； 85) 2-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)-苯基 -4 -苄基-嗎啉； 86) 2-(R) - U-(3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基 )-3-(S) -苯基-4-苄基-嗎啉； 87) 2-(R) - (1-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS _) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再<%-本頁) 、1T' A7 B7 五、發明説明（41 ) 基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 88) 2-(R) (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S)-苯基-嗎啉； 89) 2-(R) - U - (S) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 90) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 ' 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1^1，4}}-1，2,4-三唑 並）甲基嗎啉； 91) 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-氟）-苯基-4 -苄基-嗎啉； 92) 2-(R)-(l-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基-嗎啉； 93) 2-(l?)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3 - (S) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 94) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）笨基-嗎啉； 95) 2-(R) - (1-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1， 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 96) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1H.4H-1, 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 97) 2-(R) - (1-U)-(卜（3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項各， ^本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) (S)-苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 98) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； « 99) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 100) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 ' 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1^1，4}^-1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 101) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 102) 2-(R) - (1-(1〇 - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-笨基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 103) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 104) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3 - (5-氧基-1H, 4H-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 105) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 106) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 ).甲基）_嗎咐·> -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再^^-本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（45) 107) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-嗎啉； 10 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1^1>41^-1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 109) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-嗎啉； ^ 110) 2-(R)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-111，411-1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 111) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 112) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-4 - (3- (5-氧基-1H，4Η-Γ, 2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 113) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）-5-三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基嗎啉； 114) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5 -三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 3-(5 -氧基-1H，4H-1， 2，4 -三唑並）甲基）-嗎_ ; 115) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 116) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-114}|-1，2,4-三唑 -46- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） - ... (請先間讀背面之注意事項再rl本頁)
A7 B7 五、發明説明（44) 並）甲基）-嗎琳； . /' (請先閱讀背面之注意事項再UJr本頁 117) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 118) 2-(R) - (1-U) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1[1,4卜1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎咐； 119) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基 r -3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 120) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基 -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 訂 121) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 -(S)-苯基-嗎啉； 122) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1 ,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 123) 2-(R) - U - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3 - (S)-苯基-嗎咐； 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 124) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)_ 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 125) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 126) 2-(R)-(1 - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑 並）甲基）-嗎啉； 127) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 128) 2-(I?) - (1-(1?) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑 並）甲基）-嗎啉； '129) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎咐； 130) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）笨基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-U2 ，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 131) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 132) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基2 ,4 -三唑並）甲基）-嗎咐； 133) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 134) 2-(R)-(l-(R) -(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11]，4^1-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 135) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； -48- --本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1- ma ί ί m^— ml nn m· \ n^i i m 1· n^i wly 一a '-人 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) M濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 136) 2-U) - U-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11^,4}1-1,2,4-三唑）甲基 )-嗎咐； 137) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 138) 2-(R) - (1-(1?) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基嗎啉； '139) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 140) 2-(R) - (1-(R) - U-U-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑並）甲基 )-嗎啉； 141) 2-(li)-(l-(R)-(l-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 142) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲基 )-嗎琳； 143) 2-U) - (1-(R)-(卜（3-(氯）萘基）乙氧基）-3- (S) -苯基-嗎啉； 144) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-1^!，4!^-1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 145) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再'rv本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 146) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11^4?1-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉ί 147) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 148) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5-氧基-1[1，4卜1，2,4-三唑並 ^ )甲基）嗎啉； 149) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-羥 基）-苯基-嗎啉； 150) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-羥 基）-苯基-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1,2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 151) 2-(S)-(2_氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 152) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 153) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ια) -苯基- 嗎啉； 154) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 155) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑）甲基.）-嗎啉； 156) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） -5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再t本頁)
A7 B7 五、發明説明（48 ) 苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 157) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯基乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2 ,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 158) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-($)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 m ； 159) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 ' -4-(3-(5-氧基-111，4[1-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 160) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基 1 )-嗎琳； 161) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三唾並）甲 基）-嗎啉； 162) 2-(1?)-(1-(1〇-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4-S 唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背命之注意事項本育V ) 163) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基 -4-(4-(2 -氧基-1，3 -牌哇並）甲基）-嗎咐ί 164) 2-(S) - (2-氣-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 165) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ι-β)-苯基 -4-(4-(2-氧基 -1,3-眯唑並 ） 甲基 ）-嗎啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（49) A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 166) 2-(1?) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-U-氧基-U3-咪唑並）甲 基）-嗎咐； 167) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 _4_(2-蹄唾並）甲基-嗎咐； 168) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 169) 2-(R) - (1-(10 - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 170) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 171) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 _4_(4-牌哇並）甲基-嗎咐； 172) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 173) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4 - (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 174) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 175) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4_(5_四唾並）甲基-嗎咐； 176) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； / C(請先閲讀背面之注意事項再±":ν本頁 訂 -5 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 177) 2-(R) - (1-U) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 178) 2-U) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 179) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 180) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 ' )苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 181) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉 182) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 .... -嗎琳； 183) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 184) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-嗎琳； 185) 2-(l〇-(l-(R)-(2 -氛-5 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 186) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 187) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-1 ,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
、1T 五、發明説明（51 ) A7 B7 188) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 189) 2-U) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (3 - (1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 190) 2-(R) - (1-(1?) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 191) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基-1丨丨，4^1-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 请 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 192) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 ) 苯基-4-(3-(5-氧基-1Η, 4 Η-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 193) 2-(1〇-(1-(1?)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(5)-苯基-4-(3-(5-氧基-1^411-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 194) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2,4-Ζ 唑並）甲基）-嗎啉； 195) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 196) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 197) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- -54 •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐）
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（52 ) (S)-苯基-4- (4 - (2-氧基-1 , 3-咪唑並）甲基）-嗎啉 y 198) 2-(R)-(l-(R)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎琳； 199) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基 -4 - (2 -眯唑並）甲基）-嗎啉； ，200) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基）-嗎咐； 201) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- ‘ （S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基）-嗎啉； 202) 2-(R) - (1- (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (2-咪唑並）甲基）-嗎啉； 203) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)苯基 _4-(4-畔唾並）甲基）-嗎咐； 20 4) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 205) 2-(R) - (1- (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S) -苯基- 4- (4 -牌哇並_)甲基-嗎咐； 206 ) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)_(4_氣）苯基_4-(4_畔哇並）甲基-嗎咐； 207) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 208 ) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ------------ ./ 少 (请先閲讀背面之注意事項再rw本頁) 訂 hi B7 五、發明説明（55 ) )苯基-4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 209) 2-U) - (1-(ΙΟ - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ια)-苯基 -4-(5-四唑並 ） 甲基- 嗎啉； 210) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎咻； 211) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； '212) 2-(S) - U-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2 -氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 213) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氣-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- ’ （S)-苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉 \ 214) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2 -氧基-5H -吡咯-4-基）甲基 ·； ' - -嗎咐； 215) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基-3-(S) -苯基-嗎啉； 216) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (3)-(4 -氟）苯基-嗎 琳； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 217) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 218) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-嗎啉； 219) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2 ，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； -56- -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 220) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 221) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 222) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 223) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧 ^ 基-1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 224) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氣）苯基-4-(3 - (5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 225) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 226) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )笨基-4-(3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉 > 22 7) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基-3-(S)_ 苯基-4-(4-(2-氧 基_1，3 -牌唾並）甲基）-嗎琳； 228 ) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( 4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 229) 2-U)-(l-(R)-(3 -甲基）-苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基_1，3_蹄睡並）甲基）_嗎咐ί 230) 2-(R)-(l-(R)-(3 -甲基）-苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 231) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -咪唑 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再，<舄本頁) '裝· 訂 五、發明説明（55 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並）甲基-嗎啉； 232) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基 Μα- 咪唑並 ） 甲基- 嗎啉； 233) 2-(m-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4- (2-眯唑並）甲基-嗎啉； 234) 2-(R) - (1- (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 235) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4- (4-眯唑並 )甲基-嗎啉； 236) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）笨基 -4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 237) 2-(K)-U-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯基 -4_(4 -牌哩並）甲基-嗎咐； 238 ) 2-U) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 ')苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 239) 2-(3)-(3-甲基）苄氧基-3-(3)-苯基-4-(5-四唑並 )甲基-嗎啉； 240 ) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）笨基-4-( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 241) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 242) 2-(n-(l-U)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 243) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 5 8 •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（21〇Χ2.9·7公釐） 請 閲 面 之 注 意 事 項 奮 裝 訂 五、發明説明（56 A7 B7 -5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 244) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 Μα-氧基 -5 Η -吡咯 -4- 基） 甲基- 嗎啉； 245) 2-(R) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 246) 2-(R) - U-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2 -氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 247) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎琳； 248 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉 请 先 閱 意 事 貴 .. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 249) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 250) 2-(R) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基-嗎咐； 251) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 25 2) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( 3 - (1 , 2，4 -三哩並）甲基-嗎啉； 253) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 254) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 255) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -1只，4^1，2,4-三唑並）甲基-嗎脚； 59 •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 玎 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 256 ) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-( 3 - (5 -氧基-1 Η , 4 Η - 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 257) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(3-(5-氧基-1!^，4}1-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 258) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-(3-(5-氧基-1H , 4H-1 , 2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； ^ 259) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 26 0) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( ‘ 4-(2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 261) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 262) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 26 3) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並） 甲基-嗎咐； 264) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 265 ) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -咪唑並）甲基-嗎_ ; 266) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (2-咪唑並）甲基-嗎啉； 267) 2-(S)-(3-溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-晞唑並） -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再本育)
五、發明説明（58) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基' 嗎啉； 268 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 269) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 270) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 271) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 272) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 273) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 274) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 笨基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 275 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 276) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( * 2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 277) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 ί 2 - 氧基 - 5 Η - 吡咯 - 4 - 基） 甲基- 嗎啉； 278) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4-(2-氧基-5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 279) 2-(S)-(3-氯）苄氧基- 3- (S)_苯基-嗎啉； 61 ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 Jt 閲 讀 背 之 注 意 事 項 旁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（59 ) 280) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉 281) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 282) 2- (R) - (1- (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3- (S) - (4-氟）苯 基-嗎咐> 283) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2,4 ' _三唑並）甲基）-嗎啉； 284) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； ' 285 ) 2-(R) - (1 - (R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 286) 2-(R)-(1 -(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4 - (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 287) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -114卜1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 288 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3-(5-氧基-11，41^-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 289) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5 -氧基-1ΗΜΗ-1 ,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 290) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (3-(5 -氧基-1Η,4Η-1 ,2,4-三唑並）甲基） -嗎琳； 291) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再ίΛ海本頁) .訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 ) -1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 292) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 293) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4 - (2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 294) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； r 295 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並 )甲基-嗎啉； 296) 2-(S) - (3-氣）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( ‘ 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 297) 2-(I?) - (1-(R) - (3-氯）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 298) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 299) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-眯唑並） 甲基-嗎啉； 300 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 301) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4_蹄哇並）甲基-嗎咐； 302) 2-(R)-(1 - (R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 30 3) 2-(S)-(3-氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (5-四唑並） . -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項t寫本頁) 訂
V 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（61 ) 甲基-.嗎啉； 304) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 305 ) 2 -(R)-(1 - (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 30 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-氣）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 307) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 308 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( ‘ 2 -氧-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 309) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 Μα-氧基 -5Η-吡咯 -4-基） 甲基- 嗎啉； 310) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -氧基-5Η-%啥-4-基）甲基-嗎琳； 311) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 312) 2-(S)-(3-三氧甲基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基 -嗎啉； 313) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎咐； 314) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-嗎啉； 315) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-笨基-4-Ο-ΐ Η ， 4 Η - 1 ， 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； - 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項并枚寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（62 ) 316) 2-(S) “（3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4_(3-1Η，4Η-1，2，4_二唾並）甲基-嗎琳； 317) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4_(3_11'1，4^1，2,4-二*哇並）甲基_嗎咐； 318) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 319) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3- ^ (5-氧基）-1H，4H-1 , 2，4-三唑並）甲基）-嗎啉； 320) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 321) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-111,4}^-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 322) 2-U) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-(1^1，0-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎琳； 323) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 324) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3- (S) - (4-氟）苯基 -4-(4-(2 -氧基_1，3_蹄唾並）甲基）-嗎琳； 325 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(多）-苯 基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -脒唑並）甲基）-嗎啉； 326) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( -65- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 327) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 328) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2 -睥唾並）甲基-嗎啉； 329) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 ’ 基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 330) 2-(1?) - (1-(10 - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 331) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 332) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(4 -邮哩並）甲基-嗎琳ί 333) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉；. 334) 2-(R)-(l-(l?)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； 335 ) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5- 四唑並）甲基-嗎啉； 336 ) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 337) 2-(R)-(l-(R)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯 基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-----：---------、訂------線 -'". .\j (請先閲請背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 338 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (4 -四唑並）甲基-嗎啉； 339) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2-氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 340) 2-(3)-(3-三氟甲基）苄氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基 -4-(2-氧基- 5Η-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 341) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 ’ 基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 342) 2-(R) - (1-U) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (2-氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎 琳； 343) 2 - (S) - (3-第三-丁基） 苄氧基 -3- (S)-苯基- 嗎咐 344) > 2 - (S ) - (3 -第三-丁基） 苄氧基 -3-(S)-(4-氟） 苯 基-嗎聯； 34 5 ) 2- (R)-(1 - (R)- (3-第三- 丁基） 苯乙氧基）-3 - (S) -苯基-嗎咐； 346 ) 2-(R)-(1- (R) - (3-第三- 丁基） 苯乙氧基）-3- (S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 347) 2-(S)-(3 -第三-丁基） 苄氧基 -3- (S)-苯基-4 -( 3-(1，2,4-三唑並）甲基 -嗎啉 > 348) 2_(S)-(3 -第二-丁基） 苄氧基 -3 - (S) - (4 -氟） 苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑基）甲基 -嗎啉； 349) 2"(R)-(l-(R)-(3 -第二- 丁基） 苯乙氧基）-3- (S) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α·4規格（210X 297公釐） A 7 B7 五、發明説明（65) -苯基-4-(3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 350) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(3-(lt2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 351) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 3-(5-氧基-111,4}^-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 35 2) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 ' , 基- 4- (3-(5-氧基三唑並）甲基-嗎 啉； 353) 2-(R)-( 1-00-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) '-苯基-4-(3-(5-氧基-1}1,411-1，2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 354) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）笨乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1，2, 4-三唑並 )甲基-嗎琳； 355) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 4_(2 -氧基_1，3 -蹄睡並）甲基-嗎琳； 35 6 ) 2-U) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背雨之注意事項|4.寫本頁) 357) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 358) 2-U) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； -68- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 359) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 360) 2 -(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 361) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 362) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯 氧基）-3-(S) ' -(4 -氟）苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 363) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 364) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (4 -咪唑基）甲基-嗎啉； 365) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 366) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 367) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 368 ) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 369) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 370) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； _ 6 9 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------II I (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) 訂 /.線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 371) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 372) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯 基- 4- (2 -氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 373) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 374) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) ’ -(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基- 嗎啉； 375) 4-(4-畔唑基）甲基）-2-(3-(第三-丁基）-5-(三氟 甲基）-苄氧基）-3.-苯基-嗎啉； 376) 2-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 苯基）-4 -苄基-嗎啉； 377) 2-(R) - (1-(2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3 -(S) - (4-氟苯基）-4-苄基-嗎啉； 37 8 ) 2-(10-(1-(10-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S) - (4-氟苯基）-嗎啉； 379) 2-(R) - (1-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4 -二唾並）甲基）-嗎咐； 380) 2-(R) - (1 - (R) - (2，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氣苯基）_4-(3-(1，2,4 -二唾並）甲基 )-嗎琳； 381) 2-(R) - (1-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X297公釐） - ---------- /V (請先閲讀背面之注意事項-fiK寫本頁) 訂 線 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3-唑咪並） 甲基）-嗎咐； 3 8 2) 2_(R)-(l_(R)_(3-(硫甲基）苯基）乙氧基）_3_ (S )-苯基-嗎啉； 383) 2- (R) - (1- (R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； ， 384) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1 ,2,4 -二·哩'並）甲基）_嗎琳； 385) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (4-(2-•氧基_1，3-畔哩並）甲基）_嗎咐； 386) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 387) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基 2，4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 388) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-( S)-苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 389) 2-(R) - (1- (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲 基）-嗎啉； 390) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉 _ 7 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_八4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項寫本頁) -裝- 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（69 ) 391) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-114[]-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 392) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)_苯基-4-(3~ (1，2，4 -三唑並）甲基）-暇啉； 393) 2-(R)-U-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基笨并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-2 -氧基-1 > 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 394) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； 395) 2-(R) - (1 - (R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)~苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎琳； 396) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 397) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基- U3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 398) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）-乙氧 基）-3- (S) - (4-氟苯基）-嗎啉； 399) 2-(R) - (1-(R) - (3-氟苯基）-5-(三氣甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -7 2 _ '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )义4規格（210X297公釐） ---------^-------W------,'ιά . 、—. (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) -三唑並）甲基）-嗎啉； 400 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-(3-(1，2,4 -三唑並）甲基 )-嗎啉； 401 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氟笨基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎咐； 40 2) 2-(R)-(l_(R)_(3 -氯）-5-(二氟甲基）苯基）-乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基）-嗎啉； 403) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 ^ )-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 404) 2-(R) - (1-(R) - (3-氣苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 40 5 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟）苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3-眯唑並 )甲基）-嗎啉； 406 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 407) 2-(1^)-(1-00-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2,4-5 哩並）甲基）-嗎啉； 408 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- -73- %本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） I--------裝------訂-----線 ) (請先閲讀背面之注意事項具/4馬本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（71) (S)-(4-氟）笨基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 409) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基）嗎啉； 410) 2-(R)-(l-(R)_(3-(氣 j-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)_(4 -氣）苯基-嗎啉； 411) 2-(R) - (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基-1H.4H-1，2， 4 -三睡並）甲基）-嗎啉； 412) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 413) 2-(R)-(l-(R)_(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-脒唑並） 甲基）-嗎啉； 414) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 415) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 416) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； -74- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) .裝. 、«τ A7 B7 五、發明説明（72 ) 417) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 418) 2-(R)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氣）苯基 '嗎琳； 419) 2-(I〇-U-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）笨基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4 ’ -三唑並）甲基）-嗎啉； 420) 2- 0?) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 421 ) 2-(R) - (1- (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 422) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 423) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4- (3-(5-氧基-111,4}|-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項#1寫本頁) 424) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 425) 2-(R) - (1- (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲 -75- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS }A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75) 基）-嗎啉； 426) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 427) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1 Η ，41^1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 428 ) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(異丙氧基）-5-(.三氟甲基）苯基 ’ )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 429) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）笨基 ')乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 43 0) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎_ ί 431) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1， 2, 4-三唑並）甲基〉-嗎啉； 432) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3~(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 433) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪哩 並）甲基）-嗎啉； 434) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210'〆297公釐） I--------裝-- I (請先間讀背面之注意事項^01馬本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 435 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(集）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 -(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1， 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 436) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑.並）甲 基）-嗎啉； 437) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基）-嗎啉； 438 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 439) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基- ΙΗ,Μ-ΐ , 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基 ） - 嗎琳； 440) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4- (3-(1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎咐； 441) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 442) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 443) 2-(R) - (1- (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項一Ηίί寫本頁) 裝· 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -11^〇-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 444) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 445 ) 2-(R) - (1- (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 ’ -1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 4 4 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）苯基.）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎琳； 447) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1， 2，4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 448 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 449) 2-(R) - (1-0?) - (3,5_ (二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3 -(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-眯唑 並）甲基）-嗎啉； 450 ) 2-(R) - U-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 . 基）_3-(S)-(4 -氧）苯基·嗎琳ί 451) 2-(R) - U - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1， 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； (请先閲讀背面之注意事項4^馬本頁) •裝· 訂 ' 線 .-- -78- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（76 ) 452) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎琳； 453) _2-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎咐； 454) 2-(10-(1-(10-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 ' )乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉；
455) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ‘ ，4 Η - 1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎咐； 456 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 457) 2-(R)-(l-(R)-(3,5_ 雙（三氟甲基）-4-(氣）笨基 )乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1, 3 -牌唾並）甲基）-嗎啉； 458) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再/知本頁) 459) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-( S )-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ，411-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 460) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氯）笨基 )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（77 ) 並）甲.基）~嗎啉； 461) 2-(1〇-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基 -1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 462) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S ) - ( 4 -氟）苯基-嗎啉； 463) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3- ' (S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 464) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 465) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎琳； 46 6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 467) 2-(R) - (1- (R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1,2,4-Ξ 唑並）甲基）-嗎啉； 468 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氣）苯基）乙氧基）-3- (3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 469) 2- 00 - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- -8 0 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I----：---- ./ (請先閲讀背面之注意事項—寫本頁 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3 -咪唑並）甲 基）-嗎啉； 470 ) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-嗎啉； 471 ) 2-(R) - U- (R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 472) 2-(R)-(1- (R)-(1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 473) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 474) 2- (R) - (1- (R) - (1-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 475 ) 2-(R) - U-(R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- (4 -氟）苯基- 4- (3-(5-氧基- IHMH-l，2,4-三唑並 )甲基）_嗎啉； 476) 2-(R) - U-(R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 477) 2-(R) - U-(R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- (4 -氟）苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎 啉； 478 ) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 479) 2-(R) - (1 - (R) - (1 - (3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) _ 8 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項炎/4?本頁 ¾衣. 訂 .1}旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79 ) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(5-氧基2, 4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 480 ) 2-(R) - (1-U)-(卜（3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2, 4-三唑並）甲基）-嗎啉； 481) 2-(R) - (1- (R) - (1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基） -嗎啉； 482) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-嗎啉； 483) 2-(R)-U-(R)-(l-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-U2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 484) 2-(R) - (1-(I?) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (1，2，4 /三唑並）甲基）-嗎啉； 485 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(3-(2-氧基-1，3-咪唑）甲基）-嗎 琳； 486) 2-(R)-(l-(R )-(1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3_ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 48 7) 2-(R) - (1 - (R) - U - (3-(甲基）萘基）乙氧基）Ι Ο - (4-氟） 苯基 -4-(3-(5-氧基 -1H ， 4H-1 ， 2, 4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 488) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- (8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三睡並）甲基）-嗎 -8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝-
、tT /線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（SO ) 啉；. 489) 2-(R) - (1 - (R) - (1 - (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基） -嗎啉； 490 ) 2-(R) - (1-(R) - U- (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基）-嗎啉； 491) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） ’ -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 492) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎琳； 493) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 494) 2:(R)-U-(R)-(3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 495) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氣）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 496) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎琳； 497) 2-(R)-(1-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-U-U-氧基-U3-咪唑並）甲基）-嗎 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------^ 择本-------ΪΤ------}'線 -'-. ‘/ (請先閱讀背面之注意事項VV4·寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7B7 五、發明説明（81 ) 啉； 498) 2-(R) - (1-(R) - (3-硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 499) 2-(R) - (1 - (1?) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基-114!^-U 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 500) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 ' 氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(1 , 2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 501) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑基）甲基）-嗎啉； 502) 2-(R)-(卜（R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 -嗎琳； 5 03) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S )-(4 -氟）苯基 -4 - (3 - (5 -氧基-1 Η，4 Η - 1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎琳 > 504) 2-(R)-(l-(R)-2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-( S)-(4 -氣）苯基 -4 - ( 3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 505) 2-(R) - U-(R) - (2, 2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2, 3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 (請先閲讀背面之注意事項一4,k寫本頁 裝· 訂 線 -84- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 B7 五、發明説明（82 ) -4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 506 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4.-氣）苯基-嗎琳； 507) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 508) 2-(R) - (1-(1?) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） r -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 509) 2-(R)-(l-(R )-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） ‘ -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 510) 2-(R) - (1-U)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉 > 511) 2-(R) - (1 - (1?)-(苯基乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3-( 5-氧基-111，4[1-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 512) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再4-1本頁) 513) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎_; 514) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基嗎咐； 515) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-11411,2,4 -三唑並）甲基）-嗎 -85- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _ B7 五、發明説明（85 ) 啉； 516) 2-(R)-(1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 517) 2-(R)-(1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 518) 2-U) - (1 - (R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎啉； 519) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1^1，411-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 520) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 521) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨 基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 522) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-嗎啉； 523) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3- (5-氧基-1H，4H-1 , 2,4-三唑並） 甲基）-嗯啉； 524) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (3-(1 ,2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 525 ) 2-(R)-(1 -(R)-(3-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； -8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2.97公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再. ¾^¾本頁) •裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 526 ) 2-(R)-U-(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎啉； 527) 2-(I?) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1^1，4{|-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 528) 2-(R)-(卜（R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 529) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 530) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）_3-(S)-( ‘ 4-氟）苯基-嗎啉； 531 ) 2-(R) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並） 甲基）-嗎啉； 532) 2-(R) - U - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 533) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； 534) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ')-3-(S)-(3 -氣）苯基-嗎啉； 535 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； -87" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I-------)¾-------W-----威 ./ '..— (請先聞讀背面之注意事項每考一為本頁) A7 B7 五、發明説明（85 ) 536) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 537) 2-(R) - (1- (R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基）-嗎啉； 538) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氣）苯基-曝咐； 539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氟）苯基- 4-(3-(5-氧基- ΙΗ,Μ- ΐ ， 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基 ） - 嗎啉； 540 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 541) 2-(R) - (1- (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3 - (S)-(3，4-二氣）苯基 _4-(4-(2_氧基 _1，3-牌 睡並）甲基）-嗎啉； 542) 2-(R)-(l-(R )-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3，4 -二氯）苯基-嗎咐； 543) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基- 4-(3-(5-氧基 1，2，4-三唑並）甲基）-嗎啉； 544) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3,4-二氣）苯基-4-(3-(1，2_，4-二唾並） -88 、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（86 ) 甲基）-嗎_ ; 545 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪 唑並）甲基）-嗎啉； 546 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二甲基）苯基-嗎啉； 547) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ’ )-3-(S) - (3,4-二甲基）苯基-4-(3-(5-氧基-1H , 〇-1，2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 548) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並 )甲基）-嗎咐； 549) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 550) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟申碁）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4 -亞甲二氧苯基-嗎啉； 551) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4 -亞甲二氧苯基- 4- (3 -氧基-1H,4H-U 2,4-三唑並）甲基）-嗎咻； 552) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-3,4-亞甲二氧苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並 )甲基）-嗎咐； 553) 2-(R) - (1 - (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X2.97公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再v#本百C .裝- 訂 五、發明説明（87 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )-3-(3)-3,4-亞甲二氧苯基- 4-(4-(2-氧基- U3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 5 5 4) 2_(1?)_(1_(R)_(3，5 -雙（二氟甲基）苯基.）乙氧基 )-3- (S) - (2-萘基）-嗎啉； 555 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 556 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-( 2 -蔡基）-4-(3-(1 ,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 557) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(2-萘基）-4-(4-(2-氧基-1,3-蹄唑並）甲 基）-嗎啉； 558 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎_; 55 9) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基） -嗎咐； 560 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 561) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯笨基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-脒唑並）甲基） -嗎啉 ； 562) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- 90 '.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 讀 閱讀背 之 注意事 項再 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) (S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉 ； 563) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4 - (4 - (2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎啉 564) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2，4-三嗖並）甲基）-嗎啉； 565) 2-(R)-U-(R)-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） ' -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基- U3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； 566 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(-14 -三唑並）甲基 )-嗎啉； 567) 2-(R)-(l-(R)_(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-脒唑並）甲基）-嗎啉； 56 8 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基 _4-(3-(1，2，4-二唾並）甲基）_嗎琳； 5 6 9) 2-(R)-(l_(R)_(3-(漠）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基）-嗎咐； 570) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-( 1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 571) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉 -91 - •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------------1T------ά (请先閲讀背面之注意事項-flil--本頁) A7 B7五、發明説明（89) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 572) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1[1，4}1-1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 573) 2-(R) - U-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並 )甲基）-嗎啉； 574) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(5)-苯基-4-(3-(-1【丨，4[]-1,2,4-三唑並）甲 基）-嗎琳； 575) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎啉； 576) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-1}1，411-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎咐； 577) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3 -眯唑並）甲基 )-嗎啉； 578) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-111,411-1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎咐； 579) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本1) 訂 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )'A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9〇) 基）-嗎啉； 580 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-lH，4H-l,2,4-S 唑並）甲基）-嗎啉； 581) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑 並）甲基）-嗎啉； ' 582) 2-(R) - (1-U) - (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 583) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎啉； 584) 2-(I?) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-11^，4«-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 585) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎咐； 586 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H，4H-1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 587) 2-(R) - (1-(R) - (3,5_ 雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-眯唑並 -93- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項4^4馬本頁) -裝.
、tT A7 B7 五、發明説明（91 ) )甲基）-嗎啉； 588) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)_ 苯基-4-(3-(-114卜1，2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 589) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3-咪唑） 甲基）-嗎啉； ' 590) 2-(R) - U-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-11]，4【卜1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 591) ' 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 592) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4 -三(唑並）甲基）-嗎啉； 593) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 594) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 595) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (4- (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 5 9 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(氟）蔡基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1,2, 4-三唑並）甲基）-嗎啉； 5 9 7) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(氟）蔡基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； -94- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（92 ) 5 9 8) 2-(R)-(l-(R)_(l_(3-(氟）蔡基））乙氧基）_3-(S) -苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎琳； 599) 2-(R) - (1-U) - (1-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 600) 2-(1Ϊ) - (1-(R) - U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 6 01) 2-(R)-(l-(R)_(l-(3-(氯）蔡基））乙氧基）-3-(S) ' -苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪啤並）甲基）-嗎啉； 及其醫藥上可接受之鹽。 本文所用命名之代表性實例如下：
CI
〇 439) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三丁基）-5-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1， 2，4 -二哇並）甲基）嗎啉； -95- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）. ---------------、玎------\率 (請先閱讀背面之注意事項^jv本頁) . A7 B7
HN. NH 449) 五、發明説明（95 ΐ 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基）嗎啉； (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁)
F
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 468 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基）嗎 咐。 本發明範圍內之特定化合物包括： (1)2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧-1队〇-1，2,4-三唑並）甲基）嗎啉-?<-氧 96- •'本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) 化物， (2) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(4-乙氧羰氧基-1-基）-5-氧-1H ,-1,2,4-三唑並） 甲基）嗎咐； (3) 2-U)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）-苯基-4-(3-(4-單瞵釀基-5-氧-1H, -1，2,4 -三唑並）甲基）嗎啉， ^ (4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S) - (4-氟）-苯基-4-(3 - (1-單鱗豳基-5-氧-1H， -1，2，4 -三唑並）甲基）嗎啉， (5) 2-(R)-(l-〇〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氣）-苯基-4-(3-(2-單瞵醯基-5-氧-1H, -1 , 2，4-三唑並）甲基）嗎啉， (6) 2-(1?)-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）-苯基-4-(3-(5-氧磷醯基-1H，-U2， 4 -二唾並）甲基）嗎琳* (7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氣）-苯基-4_(3_(1_單鱗酶基 _5_氧 _4H， -1 , 2，4 -三唑並）甲基）嗎啉， 或其翳藥上可接受之鹽。 特佳化合物包括其中翳藥上可接受鹽係雙（N -甲基-D -葡糖胺）鹽。. _ 9 7 _ ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再rfe-本頁) -裝_ 訂 五、發明説明 95 A7 B7 本發明範圍内之特定化合物亦包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再/、寫本頁)
CFq
cf3
HA 〇、·、、、〇 N
ΟΝ；ΗγΝΗ
n3a,〇\,、、〇
F
HN
Y 〇 H3q 〇〜·、'、〇
N h3c
〇 y
F
CF〇 HA, CF,
0F3 N-
HN
N 〇y，.Ό-Κ
-0KH
F O +K Ό^ρ N. +κ_〇Ύη o
F 98 •.本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7. B7 五、發明説明（96 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
-99- (請先閲讀背面之注意事項再γν本頁) :裝. 訂 —瘃 •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（97 CF〇
CF3
Ο ---------------IT-------年 y, .) (請先閲讀背面之注意事項再V%·本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中κ*係翳藥上可接受之抗衡濉子。 谏湔阶拮杭作用測宙 本發明化合物用於須處理之哺乳類中處理胃腸失調、中 樞神經糸統失調、發炎性疾病、疼痛或偏頭痛及氣喘中拮 抗速激肽，特別是Ρ物質及神經激肽Α 。此活性可藉下面 測定証明。 -100 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2Κ)Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98 ) A.於cns中夕孕艚恙琨 為於COS中短暫地表現選殖之人類神經激肽-1受體 (NK1R)將供人類NK1R之cDNA選殖於藉由插入安匹西林抗性 基因（得自BLUESCRIPT SK +之1973至2964核苷酸）於 pCDM8(INVITR〇GEN)之Sac I部位内而衍生之表現載體 PCDM9中。20微克質體DNA之轉染於1千萬COS細胞中之 達成係藉由於80 0微升之轉染緩銜液（135 mMNaCl，1.2 mM CaCU, 1.2 mM MgCU, 2.4mM K2HP〇4, 0.6mM 〇2卩04,1〇1^葡萄糖、10«1»}^卩£3?}]7.4)中於 260 \/及 950 uF下使用 IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven， CT)之 電孔法（electroporation)為之。於结合測定前將細胞於 10¾胎牛血清、2 mM麩胺酸、100單位/毫升青徽素-鏈 徽素及 90¾ DMEM培養基（GIBC0, Grand Island, ΝΥ)中， 於5SKC02、37t：下培育3天。 B . C_H 0中之瑗宙恙琨 為建立表琨選殖之人類NK1R之穡定細胞糸，將cDHA繼代 選殖於載體pRcCMV (INVITR0GEN)中。20微克質體DNA之轉 染於CH0细胞之達成藉由於補充Μ 0.625毫克/毫升 Herring精子DN Α之800微升轉染媛銜液中》於300 V及 950 uF下使用IBI GENEZAPPER (IBI)之電孔法為之。將經 轉染之細胞於CH0培養基[10¾胎牛血清、100單位/毫升 青黴素-鏈徽素、麩胺酸、1/500次黃嘌呤-胸腺核 苷（ATCC) 、90¾ IMDM培養基（JRH BIOSCIENCES, Lenexa， KS) 、0.7 毫克 / 毫升 G418 (GIBC0)]中》於5% C0a、 -101- '•本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _丨 B7 _ 五、發明説明（99 ) 3 7 t；下培脔直至可見到集群。分離各集群並使繁殖。選擇 具最高數目之人類HK1R之細胞無性繁殖糸供後續之應用如 藥物篩選。 c.辟ffl c n s或c η η之蒯宙洧耜 此表現於COS或CHO細胞之人類NKIR之结合測定係基於 使用 12SI-P物質（12SI-SP ，得自DU P0NT\ Boston， MA) 作為與未經標記之P物質或任何其他配_位體競爭結合於人 '類NK1R之經放射性標記之配位體。藉由非酶促性溶液 (SPECIALTY MEDIA, Lavallette， NJ)解離 COS 或 CH0 之 單層細胞培養物並再懸浮於適當體積之結合緵衝液（50 mM Tris pH 7.5 ，_5. mM MnCla，150 mM NaCl，0.04 毫 克/毫升稈菌肽，0.004毫克/毫升亮肽素，0.2奄克/ 毫升 BSA ，mM 磷胺脾（phosphoramidon)，Μ 致 200 微升細胞懸浮液產生約1〇,〇〇〇 cpm之特異性12eI-SP結合 (約50，00 0至200，000個細胞）。於結合測定中，將200 微升細胞加至裝有20微升1.5至2.5 nM之12SI-SP及20微 升之未標記之P物質或任何其他試驗化合物之管子中。將 管子於4 Ό 、室溫下培菏1小時並溫和振搖。藉由預先K 0.1¾聚乙烯亞胺潤濕之GF/C濾器（BRANDEL, Gaithersbu-MD)將結合之放射性與未結合之放射性分離。濾器K 3 毫升洗滌緩衝液（5〇mM Tris pH 7.5，5 mM MnCU， 150mM NaCl)洗3次，且藉7計數器測定其放射性。 磷脂酶C藉由Ml R之活化作用亦坷在表現人類之N K1 R之 CH0細胞中藉由測定為IPs之降解產物之肌醇-磷酸之蓄 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再，<1馬本頁) -裝- 、τ }年 五、發明説明（100) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 積而測量。將CHO細胞以每個孔洞250,000個细胞種於 12孔洞之培養皿中。於CH0培養基中培育4天後，K 〇· 025微居里/毫升之3H-肌醇負載於細胞上過夜培育。 藉由以磷酸鹽媛衝鹽水洗除去细胞外放射性。將L i C 1 K ^ 終濃度0 . IraM (有或無試驗化合物）加至孔洞，繼續於37 υ 培育15分。將Ρ物質Μ最終濃度〇.3ηΜ加至孔洞活化人類 NK1R。於37Τ：培育30分後，除去培養基並加0.1 N HC1。 各孔洞於4t：下Κ超音波處理並KCHCU /甲醇（1:1)抽。 將水相施於1毫升Dowex AG 1X8離子交換管柱。管柱以 〇 . 1 N甲酸洗接著Μ 〇 . 〇 2 5 Μ甲酸銨-0 . 1 N甲酸洗。肌醇-磷 酸Κ0.2Μ甲酸銨-0.1H甲酸溶析並藉/3計数器定量。 ^頃發現實例中例示之式I化合物在0.01 η Μ至1. 0 w Μ濃 度範圍時可替換神經激脉-1受體之放射性配體。 本化合物之活性可依L e i等人，British ,J.Pharmacol. ,LQi, 26 1 -262 (1 992)揭示之分析法來證實。 本發明化合物有用於預防及處理廣泛不同之以過度速激 肽特別是P物質活性之存在為特徵之臨床情況。 這些病情可包括中樞神經系統之失調如焦慮、沮喪、精 神病及早老性痴呆；神經變性之失調如AIDS有關之痴呆、 阿玆海默型之老年性痴呆、阿玆海默症及唐氏症候群；脫 费鞘病如多發性硬化及肌萎縮性外側硬化（ALS ; Lou G eh r i g氏病）及其他神經病理學之失調如周圍神經糸病》 例如與AIDS有關之神經糸病、糖尿病之神經糸病、化學治 療引發之神經糸病及治療後及其他神經痛；呼吸疾病如慢 103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閔 面 之 注
I 責 訂 r xj -V-，線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五.、發明説明（101 ) 性梗阻塞性氣道病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、支氣管 痙孿及氣喘；神經發炎調節之氣道病；神經性粘膜分泌特 性之疾病如興性纖維腫；減少腺體分泌之疾病包括流淚如 Sjogren氏症候群，高脂蛋白血IV及V »血色素沉蕃症， 類肉瘤病或澱粉樣變性病；虹膜炎；發炎性疾病如發炎性 腸道疾病、發炎性腸疾病、牛皮癖、纖維織炎、眼發炎、 骨關節炎及類風濕性關節炎；過敏如濕疹及舆炎；過度敏 '感疾患如野葛；眼病如結膜炎》春季結膜炎、乾眼症等； 皮病如接觸性皮炎、異位性皮炎、蓐麻疹及其他濕疹樣皮 虜炎；水腫如熱傷害引起水腫；成癥性疾患如酒精中毒； 精神病尤其是焦慮及沮喪；膘力有關之身體之疾患；反射 交感神經營養性退化如肩/手症候群；心情抑鬱疾病；不 利的免疫學反應如移植姐織之排斥作用及與免疫促進或抑 制有關之疾患，如全身性紅斑性狼瘓；胃腸（G I)失調及胃 腸道病如與内臓之神經元控制有關之疾患如潰瘍性結腸炎 ，克隆氏病及過敏性腸症候群；噁心及喔吐包括急性、延 遲、手術後，後期及先行嘔吐，例如由化學治療、輯射、 手術、毒素，懷孕、前庭失調、運動、手術後疾疾、手術 、胃腸障礙、縮減胃腸蠕動、內臟病、偏頭痛、似鴉片止 痛，顱内壓之改變（但四級鹽除外）；膀胱機能失調如膀 胱炎；維纖化及膠原病如皮硬化及嗜伊紅細胞瓜仁虫病； 由血管擴張及血管痙搫病所引起之血流疾患如狹心症、儸 頭痛及雷諾氏（Reynaud's)病；及疼痛或傷害感受例如可 歸因於或與前述任何情況尤其是偏頭痛之疼痛傳遞有關者 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再πν本頁) -裝- 訂 }線 A7 B7 五、發明説明（102 ) 。因此這些化合物可容易地使適合供處理與過度之速激肱 受體尤其是神經激肽-1之刺激有關之生理學疾患之治療用 途，及作為神經激肽-1拮抗劑控制及/或處理於晡乳類包 括人之任何前述臨床情況。 本發明化合物亦在治療上述病況之結合症中有價值，尤 其是治療結合性手術後疼痛及手術後噁心及嘔吐。 本發明之化合物尤其可用於治療噁心嘔吐，包括急性、 '延遲、手術後，後期及先行嘔吐，例如由化學治療、輻射 、手術、偏頭痛、毒素如代謝或微生物毒素，病毒或細菌 感染、懷孕、前庭失調、蓮動、機械刺激、胃腸障礙、縮 減胃腸蠕動，内臟痛、生理壓力或失調，懼高症、失重症 、似鴉片止痛、中毒（如濟費酒精）顱內廢之改變尤其如 藥物或輻射引發嘔吐或手術後噁心及嘔吐。最特別是該化 合物可治療常規癌症化學療法之抗赘瘤（细胞毒性）劑所 引發嘔吐。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化學治療劑之實例包括院化劑，如氮芥、乙二胺化合 物，磺酸烷酯及具烷化作用之其它化合物（如亞硝基脲、 西普.拉丁（cisplatin)及達卡 E 哄（dacarbazine);抗代 謝劑如葉酸嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑如常春花 生物鹼（vinca alkaloids)及鬼白腊毒素（Podophyllot-〇 X ί η )之衍生物；及細胞毒性之抗生素。 所述化學治療劑之特例如D.J. Stewart in 、''噁心及嘔 吐··近期研究與臨床進展''，Eds. J. Kucharczyic,等人 ’ CRC Press Inc.，Boca Raton,佛：ifi，美國（1991)第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS .) M規格（2ΐ〇χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（1〇5) 177-203頁（尤其第188頁）。常用化學治療劑包括西普 拉丁、達卞巴哄（DTIC)。放線菌素D >美克羅沙敏（mec-hlorethamine)(氮芥），鏈脲佐菌素（streptozocin)，環 瞵醢胺，亞硝腺氮芥（BCNU)，羅姆斯汀（lomustine) (CCNU)，多索徽素（doxoubicin) (S§ 德里 §5 徽素）（adr-iamycin) * 多諾黴素（daunorubicin)，普羅卡巴因（procarbazine) ， 分 裂徽素 （mitomycin) ， 西 特拉賓 （cytara-bine)，艾托普德（etoposide)，胺甲磲呤，5-氟脲嘧啶 ’長春花鹼，長春新鹼，博菜徽素（bleomycin)及chlo-rambucil [R.J. G r a 1 la 等人.，C a n r； s r Treatment 68(1)，163-172(1984)]» , 本發明化合物亦可用於治療由暢射（包括輻射治療）所 引起嘔吐，如用於治療癌症，輻射病及治療手術後噁心及 B區吐。 例如，本發明化合物可合宜地用於處理中樞神經糸統失 調如焦慮，精神病及早老性痴呆；神經變性疾患如阿玆海 默型之老年性痴呆，阿玆海默氏病及唐氐症候群，呼吸疾 病，尤其那些與過度黏膜分泌如慢性阻塞性氣道病、支氣 管肺炎、慢性支氣管炎、鬻纖維化及氣喘以及支氣管痙掣 ;發炎性疾病如發炎腸病，骨關節炎及類風濕性關節炎； 不利之免疫反應如移植組織之排斥；胃腸（GI)失調及GI道 病如與內臓之神經元控制有關之疾患如濱瘍性結腸炎、克 隆氐病及失禁；由血管擴張引起之血流疾患；及疼痛或傷 患感受到如可歸因或與任何前述之情況或僑頭痛之疼痛傳 -10 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填家I頁)
A7 __________B7____ 五、發明説明（1 〇4) 遞有關者（包，括預防及緊急處理）。 作為鈣道阻斷劑之本發明之某些化合物有用於預防或治 療從抑制越過綑胞之漿膜之轉移而得到之臨床病況。這些 包括心臟與血管糸統之疾病與失調，如狹心症、心肌梗塞 、心律不整、心臓肥大、心臟血管痙孿、高血壓、腦血管 痙攀及其他局部缺血之病。而且，這些化合物當於適宜眼 用媒劑中以溶液劑局部投予高血壓之眼睛時，可降低提高 "之眼內壓。而且，這些化合物藉由促進化學治療劑之效力 ，有肋於膛瘤細胞中逆轉多種藥物抗性。此外，此等化合 物於昆虫腦膜中具有阻斷鈣道之活性，所以可有用的作為 殺虫劑。 本發明化合物特別有用於處理疼痛或傷害感受及/或發 炎及與其有關之疾患，例如：神經糸病如糖尿病或周圍神 經糸病及化學治療引發之神經糸病；疱疹後及其他神經痛 ;氣喘；骨關節炎；類風濕性關節炎；且尤其是偏頭痛。 本發明化合物亦特別有用於處理K神經發生之黏膜分泌為 特徵之疾病尤其是藓纖維性囊腫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為治療某些病況，可使用本發明化合物與其他藥理上活 性劑連用。例如本發明化合物可與其它治療劑一起併用成 為一種結合製劑以同時，分別或連續使用減少嘔吐。此結 合製劑可例如彤成一種雙包之形式。較佳結合包含本發明 之化合物與化學治療劑如上所述烷化劑，抗代謝劑，有絲 分裂抑制劑或細胞毒性抗生素。一般，可適用已知治療藥 劑之常用劑型。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（105) 同樣地》治療呼吸方面疾病（如氣喘），可將本發明化 合物與支氣管擴張劑如/3 2-腎上腺素功能之受體激動劑或 作用於HK_2受體之速激肽拮抗劑連用。合宜/3 2-腎上腺功 能之受體激動劑包括：Bambuterol ( 1983年6月12日頒給 Draco 之US 4,419， 364) ; Bitolterol mesylate (1979 年6 月 2日頒給Sterling之US 4，138,581); Brosaterol ( 1981年6月30日及1985年5月28日分別頒給Zambon之US '4,276>299及 4，，520,200); Carbuterol (1973年 2 月 10日 頒給 Smith Kline 之US 3,763， 232) ; Clenbute卜〇1 ( 1970 年 10 月 27日頒給 Boehringer Ingelheira 之 US .3,536,712)，Ciraaterol ( 1983年 4 月 10 日頒給 American C y a n a m i d 之 U S 4 , 4 0 7 , 8 1 9 ) ; D 〇 c a r p a m i n e ( 1 9 8 0 年 1 0 月 14日頒給 Tanabe 之 US 4,228,183); Dopexamine ( 1987 年 2 月 24日頒給 Fisons 之 US 4,645,768) ; Forraoterol ( 1976年 11 月 30日頒給 Yamanouchi之 US 3,994,974); Mabuterol ( 1978 年 10 月 10日頒給 Boehringer Ingelheim 之 US 4,119,710); Pirbuterol hydrochloride (1972年 10月24日頒給 Pfizer之US 3,700,681); Procatero 1 hydrochloride ( 1977年 5 月 31 日頒給 Otsuka之 US 4,026,897) ; Ritodrine hydrochloride ( 1968年 11 月 12 日頒給 North American Philips之US' 3,410,944)‘或 Salmeterol (1991年2月21日及1992年2月25日分別頒 給 Glaxo之US 4,992,474與 5,091,422)。 亦可用於需拮抗NIC-1及NK-2之病況，包括與支氣管收縮 -108- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） I-------:}¾-- -, / (请先閱讀背面之注意事項再r'v本頁) 訂 A7 _B7 五、發明説明(106) 及/或氣道中血漿外瀋有關之病症如氣喘，慢性支氣管炎 ，吸吸道病或澳性纖維變性，本發明化合物可與當作 NK-2受體之速激脉掊抗劑併用或與當作NK-1及NK-2受體之 速激肽受體拮抗劑併用。 同樣地，本發明化·合物可與白三烯拮抗劑（如白三烯 D4拮抗劑，例示於1992年4月15日公告之EP 0 480,717， 1994年 6 月公報 EP0 604,114，1993年 12 月 14 日之 US '5,270,324 及 1989年 8 月 22 日之 US 4,859,692)併用。此種 姐合特別適用於呼吸疾病（如氣喘、慢性支氣炎及咳嗽） 之治療。 本發明’化合物可進一步與類皮質素（如Dexamethasone ,Ke n a 1〇 g, Aristocort, Nasal i de, Prefer id, Benecorten或其它如揭示 US 2,789,118， 2、990,401， 3,048,581> 3,126,375» 3,929,768» 3996,359» 3,928,326 及 3,749,712 揭示者）併用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .同樣地，用於預防或治療嚼吐時，本發明之化合物可與 其它抗嘔吐劑（尤其5HT3受體拮抗劑）如輿丹斯壯（ondansetron) ， 革爾尼-斯壯 （granisetron) » 笛批斯壯 （tro-pisetron)，得壯（decadron)及蔡地斯壯（zatisetron)或 GAB Ab受體激動劑（如baclofen)併用。同樣地*用於預 防或治療偏頭痛時，本發明化合物可與其它抗偏頭痛之藥 劑如麥角胺（ersotamines)或δΗΤα激動劑（尤其是 sumatriptan)併用。 同樣地，在治療行為性痛覺過敏時，本發明之化合物可 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί 07) 與N-甲基D-天冬胺酸鹽（NMDA)之拮抗劑（如dizocilpine )併用。在治療或預防下部尿道之發炎病況（尤其是膀胱 炎）時，本發明之化合物可與抗發炎劑如舒媛激肽受體拮 抗劑併用。本發明化合物與其它藥理活性劑可同時，依次 或合併地投與病患。 於處理上述之臨床情況中，本發明化合物可Μ姐合物如 供口服之錠劑、膠囊劑或酏劑、供直腸給藥之栓劑、供腸 '外或肌肉內給藥之滅菌溶液或懸浮液之類使用。 本發明之翳藥姐合物可Μ翳藥製劑之型式使用，例如Κ 固體、半固體或液體型式，其包含一或多種之本發明化合 物為活性成分，與適宜外用、内眼或腸外應用之有機或無 機載劑或賦形劑混合使用。可將活性成分例如與供錠劑、 九劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適 宜使用之型式之一般無毒性藥用載劑組合。可使用之載劑 為水、葡萄糖、轧糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉糊 、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠體二氧化矽、 爵鈐薯澱粉、尿素及其他適宜用來製造Μ固體、半固體或 液體型式之製劑之載劑，此外，可使用輔助、穩定、增稠 及著色劑與香料。活性之目的化合物Μ足Κ對疾病之過程 或情況產生所須之作用之量包含於翳藥組合物內。 為製備固體姐合物如錠劑，將主要之活性成分.與翳藥載 劑例如習用之製錠成分，如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨 醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠，及其他翳 藥稀釋劑例如水潖合，形成含本發明化合，物之均態混合物 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297^¾ ) ---------------，訂-----id. /-;— (請先閲讀背面之注意事項再广^-本頁) A7 B7 五、發明説明（1〇8) 或其無毒性睡藥上可接受之鹽之固體處方設計組合物。當 論及這些處方設計組合物為均態時，其意即活性成分均勻 地分散整個姐合物中K致組合物可容易地再分成相等有效 單位劑型如錠劑、丸劑及膠爨劑。此固體處方設計姐合物 再分成上述類型之單位劑型，含0.1至約5 0 0毫克之本發 明活性成分。新穎組合物之錠劑或九劑可加Μ塗佈或不然 的話加Κ姐合提供產生延長作用之好處之劑型。例如錠劑 '或九劑可包含內層劑量及外層劑量姐份，後者像以覆於前 者之被膜型式。兩姐份可藉由可耐抗在胃中崩散而使内曆 姐份得以完整進人十二指腸或被延遲釋放之腸衣層分離。 各種物質可用來供此種腸衣層或塗·曆，此等物質包括許多 聚合之酸及聚合之酸與此等物質如由膠、十六醇及乙酸纖 維素之混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於其中併入本發明新穎組合物供口服或藉由注射姶藥之 液體型式包含水溶液、經適宜矯味之糖駿、水或油懸浮液 及經矯味之具食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油 之乳液，Μ及酏劑及類似之翳藥媒劑。供水懸浮液用之適 宜分散或懸浮劑包括合成及天然膠如黃蓍膠、阿拉佑膠、 藻朊酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素納、甲基纖維素、聚乙 烯基吡咯啶酮或明膠。 適合製備水性懸浮劑之分散粉劑及粒劑靠加入水浪活性 成份摻混分散劑或濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。合宜 分散劑或濕劑及懸浮劑Κ例示如上》另外賦形劑如甜味劑 、矯味劑及色劑亦可存有。 -111- •.本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） A7 __B7___ 五、發明説明（109) 供吸入或吹人用合物包括於藥用水或有機或# 混合物中之溶液及懸’浮液以及散劑。液體或固體姐合物可 含如上述之適宜藥用賦形劑。較佳地’藉由口或粦呼吸途 徑投予組合物供局部或全身作用。較佳地於滅菌藥用溶劑 中之姐合物可藉使用惰性氣體噴驟。噴霧之溶 '液可直接自 噴鐽裝置吸入或可將噴驟裝置連接至面罩、密封篷或間歌 之正壓呼吸器。溶液、懸浮液或散劑組合物較佳地可自Μ '適當方式輸送調配物之裝置經口或輿投藥。 為治療上述之臨床病況及疾病，本發明化合物可經口、 局部、腸外、藉由吸入噴爨或直腸，Κ含習用無毒性藥用 載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物給藥。當本文使用腸 外一詞包括皮下注射、靜脈内、肌肉內、胸骨内注射或輸 注技術。 本發明化合物可以將提供最佳藥效之劑蠆投予須此種處 理之患者（動物及人）須知，劑量視疾病之性質與嚴重性 、病患體重、病患接著特別飲食、共同投與藥品精藝者所 認知之其它因素而有所變異。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於治療與過量之速激肽有關之病況中，適當之劑量含量 一般為每公斤患者體重每天約0 . 0 0 1至5 0毫克，可Μ單一 或多次劑量投予。較佳地劑量含量為每天約0.01至約25毫 克/公斤；更佳地，每天約〇.〇5至約10毫克/公斤。例如 於處理涉及痛感之神經傳遞之情況中，適宜劑量含量為每 •天約0.001至25毫克/公斤，較佳地每天約0.05至10毫克 /公斤，特佳是每天約〇 . 1至5毫克/公斤。化合物可Κ -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210'χ297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（11〇) 每天1至4次，較佳地每天1或2次之療法給藥。在使用 注射姐合物治療嘔吐時，每天適合劑量約0.001至10毫克 /公斤，較佳約0 . 0 0 5至5毫克/公斤，更佳0 .0 5至5毫 克/公斤。化合物可以每天1至4次 > 較佳每天1或2次 之療法給藥。 製備本發明化合物之數種方法於下面圖示及實例中說明 > 其中 R2、 R3、 Re、 R7、 Ra、 R11、 R12、 R13、 A、 B ' P、 ^ Y及Z如上定義。 使用於圇示及啻例中夕.縮竄 B_1 (請先閲讀背面之注意事項舟^本貫) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
EtaN 三乙胺 Ph3P 三苯基膦 TFA 三氣乙酸 NaOEt 乙醇鈉. DCC H，Ν’-二環己基碳化二亞胺 DCU Ν，Ν ’ -二環己基脲 CD I 1，1 ’ -羰基二咪唑 MCPBA 間氯過苯酸 DBU 1，8 -二氮雑二環[5.4.0]十 Cbz-Cl 氯甲酸苄酯 ACE-C1 α -氯乙基氯甲酸酯 iPr2NEt或 DIEA Ν，Ν -二異丙基乙胺 NHS Ν -羥基琥珀醯亞胺 _113_ '本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（111 ) 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 DIBAL 氫化二異丁基鋁 Me2S〇4 硫酸二甲酯 HOBt 水合卜羥基苯並三唑 ED AC 溶割： 卜乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽 DMF 二甲基甲醯胺 THF 四氫呋喃 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 AniOH 正戊醇 AcOH 乙酸 MeCN 乙腈 DMSO 二甲亞颯 Ph 苯基 hr 芳基 Me 甲基 Et 乙基 i Pr 異丙基 A ra 正戊基 C b z 羰苄氧基（苄氧羰基） BOC 第三丁氧羰基 PTC 相轉移觸媒 -114- (請先閱讀背面之注意事項本頁) •裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· A7 B7 '發明説明（112) cat. 催化性 FAB-MS 快速原子撞繫質譜法 rt 室溫 LG 離去基（Cl, Br, I， OTs， OMs, OTf等 ) (請先閲讀背面之注意事項本頁) -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（113 )
Z
II
-R6 (請先閲讀背面之注意事項一44^寫本頁) •裝- 訂
B-A-LG K2C03) iPrOH, Δ
R6
IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H+ 甲苯 △
R7
V 116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（114) A7 B7
… IM示2 BOCNHyCON(OCH3)CH3 〇 〇 BOCNH p- (OEt)2 ',R11 CH2=P(〇Li)(〇Et)2 Y >4~' R13 R12
VI
1) NaH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請先閲讀背面之注意事項寫本頁
BOCNH
2) CHOI I 1L_r6 H 1) NaBH4 ,、 R11 Re R7 2) TFA R8" 、R7 R13 NR12 OH vni
R6 H2N,
2) BH〇THF R6 1) NaH, CICH(R3)C02Et 1) H2> Pd/(OH).
XI 117 '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） •裝- 訂 ,線 五、發明説明（115) A7 B7 IBf 7K 2
Bf\ H〇_r4 Bf\ . (〇ch3)2 ——— (〇r4)2 H+ R5
HO
(〇R4)2 R2 I--------本— Jy (請先閲讀背面之注意事項i、寫本頁)
B-A-LG R3 A-B N. 訂
K2C03，iPr0H, A
ho，丫 丫a(〇r4)2 R2 R5
O …O-RZ H+
R2 N . R5 A-B /1線
甲苯 A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 五、發明説明（116) A7 B7 IBf 7K 4 (諳先閲讀背面之注意事項寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h2n
1) PhCHO, OH HN Ph,
R 11
BrCHR2CHR3Br K2C03, DMF 100°C INdD 门 φ MeOH/H20
R 11
DIBALH 或 L-Selectride -78°C 丫 OH人丨人， R2〜N Ph
R13 R12
-R 11 .〇—〇 r2、n
Phv
•R11 .R6 R7
R8 H2) Pd/C pi3 pi2 EtOH, H20 或 ACE-CI CICH2CH2CI Δ
LG B DIEA DMF 或 CH3CN Δ or B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH •R6
_R^_ NaH THF 〇—〇
r2^n -〇 一〇
r2〜n 巳. -119· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
R7
R R13 R12
•R R13 R12 、R8 11 .R6 r—R7 、R8 11 五、發明説明（117 ) A7 B7 ____ [蘭示
R6 R7 请 先 閲 讀 之 注 意 事 項 裝
Ph〆
T4- R13 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
EtOH, H20 或 ACE-CI CICH2CH2CI Δ
•R8 H、0 ,R11 H2, 10%Pd/C R2 人 n 乂 12
LG B DIEA DMF 或 CH3CN Δ or B-CHO, NaBH3CN THF, MeOH 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ Α4規格（210Χ297公釐） 訂 B7 五、發明説明（118)
1)新戊醯氯： R3N,醚
2) CTLi+ H=( ，THF，-78°C 至 〇°C R6
画示
I
Ph 1) KHMDS, THF, -78°C 3) HOAc 1) ϋΌΗ, THF/ 水 Y 'O 2) Η?) Pd/C, HOAc/ τκ, (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R6
OH 121 - '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（119) 鼠 A7 B7 示7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ti=CHRUl H2, 5% Rh/Al203 然後，H2, 10% Pd/C__^__ H2, 10% Pd/C 或 ACE-CI, CICH2CH2CI，Δ 122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210Χ2.97公釐） — :、^Ί，裝 訂 ...'"矣 ..,、-Γ}, (请先閲讀背面之注意事項\44寫本頁) 五、發明説明（120 A7 B7 R6
R7
LG-CH2B, DIEA
DMF 或 CH3CN, A 或
B-CHO, NaBH3CN, THF, MeOH R6
Rld R1 I.-------------'w----- x). (請先閱讀背面之注意事wv镇寫本頁) I ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )'A4規格（_210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（121 ) 匯示8
選擇性H, Q = H2 或 R14〜CH
4-Me-2,6-di-tBu- 1¾ ig CH2C12，-78 0C 至 rt .或
1) H2, 10% Pd/C, iPrOH 2) TBS-C1, DIEA, cat. DMAP, CH2C12
3) PhCH2Br, DIEA, CH3CN
4) TBAF, THF, 0 °C
Tf2o ---------,}1裝------訂------}線 J .)/ ), (請先閲讀背面之注意事t IV填寫本頁) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S = H2 or R14-CH2-
R13SnR3,或 R13B(OH)2 or R13ZnX 或 CO,ROH Pd-cat. 或 Ni-cat. S = H2 或 R14-CHr 124 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（122)
(請先閱讀背面之注意事；+)填寫本頁) s = h2 或 R14-CH2-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -125- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2S>7公釐） 五、發明説明（125 ) A7 B7 ISf 7K 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R6
-126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------r^yt-— (請先閲讀背面之注意事v Ψ恭寫本頁) 訂 線 五、發明説明（124 ) A7 B7
Ν ---------7^1 裝------訂---·——3線丨· ,Λ,/.ν /, (請先閱讀背面之注意事t'W填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -127 '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ΧΑ4規格（210X297公釐） 五、發明説明（125 ) A7 B7 ΙΜ 7κ 1.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請
-128- '•本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（126) ISf 7K 1 2
-129- (請先閱讀背面之注意事，：.知填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（127) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
r + p6
-130- (請先閱讀背面之注意事厂、如填寫本頁) '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2.97公釐） A7 B7 1) PCI3, ch2ci2 2) (Ph2CH20)2P〇- Ag+， PhH, Δ R6
11 五、發明説明（128 /? R2^n
BnO—p、 |
BnQ，r13 R12 n，e H + (#先閱讀背面之注意事:寫本頁) ,0' R2^N·
R7 R6
Z R8
R n [j jpH2)n Rir、Rl2 ·〇* 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 —OBn \ OBn 131 ••本紙張尺度適用中國國家標準（CMS )_A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（129 ) A7 B7
p n r2An· 1 ZBnO — p I L rfR11 ..Bn0
H2) Pd/C CH3OH
u /? RsAn- J ZΗ0''。、 I L drR11HO 〇^., iCH.L AV 13 H - - I i I - ---^衣--- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 丨訂
.O 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -132. -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· A7 B7 五、發明説明（15〇)
OBn (請先閱讀背面之注意事Qr填寫本頁 -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-133- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_ _ 五、發明説明（151) 本發明化合物其中Y = 0者可藉圖示1中概要之一般途徑 製備。於是，適當地可將經取代之a-溴-苯基乙醛、二甲 基乙縮輕 I (使用 Jacobs 於 Journal of f.hA Ampri^an CiLajn i ca 1 S q c 1 9 5 3，Z_5_，5500 之方法製備）藉由於 酸觸媒存在下播拌I與微過量之苄醇伴随甲醇之除去，而 轉化成二苄基乙縮醛I。經取代之胺基醇藉由节基溴j之 烷基化可提供N -烷基胺碁醇Μ ;對掌性胺基醇之使用可致 '成非鏡像異構物之形成，而這些可於此（或於稍後）之階 段使用標準層析法分離。I之Η -烷基化或Ν -醯基化可提供 二烷基-或豳基/烷基-胺基醇IV，其中Α-Β可供作保護 基或被用為或處理成最後標的化合物中之取代基。環化產 生經取代之嗎啉V可藉由加溫IV與酸觸媒之溶液而實規。 可形成之V之非鏡像異構物可使用標準層析法分離。若 Α-Β為保護基，其可使用已知方法（Greene, T.W.，Wuts, P.G. Μ.有機合成中之保護基》第2版》John Wiley &：
Sfns公司，Hew York, 1991)除去。若I - V 之製備致 成非鏡像異構物之形成，則這些可藉由以對掌性輔助劑將 V (Α-Β = Η )烷基化或醯基化，用已知曆析法分離如此形 成之非鏡像異構物而離析，並除.去對掌性輔助劑，提供V 之非鏡像異構物。替代地，V之非鏡像異構物可經由從v 與對掌性有機酸所形成之非鏡像異構之鹽之適宜溶劑中之 分段結晶而分離。 本發明化合物其中Y = CH2者可藉圖示2中概要之一般途 徑製備。於是，經保護之苯基甘胺酸VI之N -甲氧基-N-甲 -134- 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) Μ規格（210X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事_填寫本頁) 訂 ，線--------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --一 __ 五、發明説明（1 q 基醃胺（自後酸經由混合之酸酐依Rapoport於.1 η h r n a I d …Chemistry· 1 9 8 5 , 5JL 3 9 7 2 之方法製備）可 用來將二乙基膦酸甲酯之鋰烯醇化物醯基化產生酮基膦酸 _VI。VI[之納鹽可與經適當取代之苯醛縮合產生cx，/9-不飽和之酮頭。酮之遯原及第三丁基胺甲酸酯保護基之除 去可產生胺基醇IX ;可形成之非鏡像異構物可於此（或於 稱後）之階段使用標準層析法之技術分離。IX使用經取代 之氯乙酸酯之W i 1 Π a ms ο η醚化反應，接著加溫可致成嗎啉 _Χ之形成。雙鏈及醯胺羰基之遨原可Μ筆直之方式完成 f產生經取代之嗎啉XI。若VI-ΧΙ之製備致成非鏡像異構 物之形成，則這些可藉由K對掌性輔肋劑將XI ( A-B = H)烷 基化或醯基化，用已知層析方法分離如此形成之非鏡像異 構物而離析，並除去對掌性輔助劑，產生XI之非鏡像異構 物。替代地* XI之非鏡像異構物可經由從XI與對掌性有機 酸所彤成之非鏡像異構鹽之適宜溶劑中分段結晶分離。若 須A-B為除了 Η K外者，XI之嗎啉氮可使用二級胺之烷基 化或醯基化之標準方法進一步使官能化。若須R2為除了 Η Κ外者，嗎啉酮X可處理成甲醇胺甲酸酯（A-B = R〇2C,
Ra = OH)，為中間物其可加以烷基化，及可令於R2上變化。 i發明化合物其中Y = 〇者可藉圖示3中概要之一般途徑 製備。因此*藉搁拌及稍過量合宜醇，於移除甲醇之酸 催化劑存在下將合宜經取代溴乙醛、二甲乙縮醛（用 J a c 〇 b s 於-T 〇 r n a 1 of the American Chemical S 〇 c i ft t. v , 1953, Zi，5500之方法製備）可轉變成乙縮醛。藉溴化物 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------0A-------、«!---- (请先閱讀背面之注意事Β填寫本X)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 - ___B7 _ 五、發明説明（155) 烷化經取代胺醇可產生N -烷胺基醇；使用對掌性胺醇會導 致非鏡像異構物肜成且在此（或稍後）階段用標準色析法 分離。N-焼化作用或N-醯化作用可產生二烷基-或醯基/ 烷基-胺基醇，其中A-B可視為保護基或可用作最後採的 化合物.之取代基。可輕易藉由加溫與酸觸媒之溶液產生經 取代-啉之環化作用。可形成之非鏡像異構物可用標準層 析法分離。若A-B為保護基，其可用已知程序（Greene, Wuts，P.G.M.有機合成中之保護基，第2販，
John Wiley & Sons.公司》Hew York, 1991)除去。若此 化合物之製備導致非鏡像異構物之胗成，這些可藉由K對 掌性輔助劑將終產物（Α-Β = Η)烷基化或醯基化，用已知層 析法分離如此形成之非鏡像異構物而離析，並除去對掌性 輔助劑，產生XIV或XV之非鏡像異構物。另外，非鏡像異 構物可經由對掌性有機酸所形成之非鏡像異構鹽之適宜溶 劑中之部份結晶而分離。 合成非鏡像異構性純的經取代嗎啉之一方法說明於圖示 4 。非鏡像異構上純的苯基甘胺酸之保護為Ν-苄基衍生物 接蕃Κ 1，2-二溴乙烷衍生物之雙烷基化導致嗎啉酮。'Κ活 性氫化試劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、三（第二丁基 )硼氫化鋰（L-Selectride®)或其他遯原劑之遨原主要 地導致2,3 -反式嗎啉衍生物。醇之垸基化、氮上保護基之 除去（例如，以鈀氫化觸媒或K氛甲酸卜氯乙酯（〇1 so η 於 J. Org. Chem. · 1984，208 1 及 2795)及氮之烷基化（ 其中A-B-CH2-或A-B-CH0 =適合A-B之定義）產生2,3-反式 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事^:填寫本百〇 -裝. 訂 9線 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 _____B7_, 五、發明説明〇 54) 化合物。. 製造非鏡像異構上純的2,3 -順式嗎啉之一方法於圖示5 中說明。於第一步驟中，適當苄醇（尤其是以拉電子棊如 -Ν〇2、-F、-Cl、-Br、-COR、-CF3等取代之苄醇）之三氟 甲烷磺酸酯之形成於非反應性鹼存在下、於懷性溶劑中進 行。亦可用其他離基如碘化物、甲磺酸醅、甲苯磺酸酯、 對硝苯基磺酸酯之類。適.當之鹼包括2,6 -二第三丁基吡啶 、2,6 -二第三丁基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、碳酸鉀 、碳酸納之類。適宜溶劑包括甲苯、己烷、苯、四氯化碳 、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷之類及其混合物。再將三氟 磺酸酯（triflate)之經過濾溶液加至當嗎咐酮與活性氫化 物試劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰，或三（第二丁基） 硼氫化鋰（L-Selectride®5)於低溫較好為-78υ 至-20 t：下接觸時形成之中間物溶液中。於低溫下數小時後， 逐步處理及純化主要提供2,3 -順式取代之產物，其可如圖 示5中所示繼續至最後化合物。 在苯基環上有取代之非鏡像異構上鈍的苯基甘胺酸可藉 圖 7^6 中所不方法（D.A. Evans·等人，J . Am. Π h ft m . , L£9Q, 112，4011)製備。 製備用於圖不4及Bf不5中之氮院基化試劑A-B-CHz-LG (其中"U"係合宜離去基）之方法係基於已知之文獻 方法（對於A-B = 3- (l，2,4-三唑基）或5- (1,2,4 -三唑 -3-酮）-基及 LG = C1> 參見 Yanagisawa, I.; Hirata,. Y · * I s h i i , , Y, Journal ό f Medicinal f； f·) p m i s t r v . -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (请先閲讀背面之注意事寫本頁) #線 © 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ _B7 五、發明説明（1% ) 1 9 4 8，2JL，849 ;對於 a-B = 4- ((2H)-咪唑-2 -酮）-基或 5- (4 -乙氧鑛基- (2H) -咪唾-2-酮）-基及）(=8广，參見 Ducschinsky, R. , D〇lan> L. A. Jonrn.1 nf th. __CJb_ajLLXLa.J. S〇 〇 ΐ ^ t v . 1 984，7 Q . 657) 〇 一種製備C2爷基_其α位蕈被取代之非鏡像異構上純 2,3-順式嗎咐之方法見圖示7 。因此，經取代2_嗎啉酮（ 如圖7^4所述製備）與活性氫化試劑（如二異丁基鋁氫化 * 物、氫化絕鋰、或三（第二丁基）硼氫化鋰反應且所得反 應中間物用經取代苄醸鹵化物，酐或其它活性醯基移轉劑 洋火。水相操作得到如圖示7所示2 -苄醯氧基化合物。用 由如w-氯-w-亞甲基-[雙（環戊二烯基）钛]二甲基鋁試 劑產生之、、钛之内鐵鹽〃 （、、Tebbe Reagent"，Tebbe， F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the Aja-ej?Jcan Society., 100. 3611(1978)),二甲基钛西葸 (titanocene) (Petasis, N.A., Bzowej, E.I., .1 〇 u r n a 1 aX—tiLe.........American Chemical S o i ft t v . 112. 6392 (1990))或在N,N,IT四甲基乙二胺存在下藉鋅及四氫 化鈦與1,卜二溴烷之遨原作用所製備之試劑（Taka i，K等 人.，Journal of Organic! Chemistry. 5 2 . 4412 (1987) 。在M姥為主觸媒（如姥/氧化鋁或碳）存在下，藉氫化 將所得烯醇醚還原成其飽和相似物；若須在嗎咻氮上伴随 移除N-苄基，可在鈀/碳觸媒存在下進行氫化。若此時得 到非鏡像異構物，則可使用色析法或再結晶法分離非鏡像 異構之混合物。依圖示4及5所述相似方式進行嗎啉之精 -13 8-
Ιί氏^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦T —-------ζν^.— .(諳先聞讀背面之注意事\®填寫本頁) 訂 A7 ___B7_ 五、發明説明（1%) 細操作K得到終產物。 引入或改變本發明嗎啉其C-3苯環之取代方法見圖示8 。故，經取代嗎啉可如圖示4，5或7所述由純鏡像異構物 之經苄氧基取代的芳基甘胺酸製備（如文獻製備（如L-對 -节氧苯基扫肝酸可依Kamiya等人，Tetrahedron . 3 5 . 32 3 (1 97 9))之步驟或如圖示6所述之方法製備）。經由 氫解或非選擇性氫解苄醚之選擇性裂解，接著如圖示8所 /示合成順序可提供合宜保護酚糸中間物。酚可轉化成對應 三氟磺酸芳酯（如所示，或在三級胺鹼存在下》二氯甲烷 中N-苯基-三氟甲烷-亞磺醯胺）且如Ritter, Sxji t h..fi.S-is., 735 ( 1993)(併入本文參考）所述方法，用鈀或鎳觸媒將 三氟磺酸酯轉化成所欲官能基。如圖示4或5所述進行操 作可得到所欲終產物。 Μ本文參考之一般程序或其合理修飾方法*藉產生醚、 酯、磷酸鹽或磺酸鹽衍生物之烷化、醯化、磷醯化或磺化 作用使上面製得母化合物轉變成其原藥之互配物（其中母 藥化合物帶有如上定義之-X取代基）。 明細言之，如圖示9所示，低溫下用合宜鹼（如正丁基 鋰、氫化納、氫化鉀、六甲二矽騷氮化鋰、六甲二矽豳氮 化鈉、六甲二矽饉氮化鋰或二異丙醯胺鋰於TH F)處理如食 三唑内_或眯唑内酯之速激肽拮抗劑，接蕃加入合宜磷醯 基轉移劑（如焦磷酸四苄酯、瞵氯酸二苄酯或磷氟醋二苄 酯）Μ提供具經保護磷醯基之中間物。接著純化（例如以 動矽膠色析法或Μ逆相高壓液體色析法）* Κ氫解作用使 -139- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事f 裝-------訂-----dm r填寫本頁)© 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明説明（157) 二苄酯轉變成所欲產品（例如氫氣、鈀/碳及二當量合宜 鹽形成劑（如碳酸氫納（以製備隣醢胺二納鹽產物）或碳 酸氫鉀（K製備產物之二鉀鹽）存在下。產物可以结晶或 Μ正常或逆相色析法純化。 如圖示1 0所示，於可相容之溶劑（如甲笨或二氮乙烷） ，用合宜的鹼（如二異丙乙基胺、2,6 -二甲基吡啶或三乙 胺及卜氯乙乙基碳酸酯（其中R可為乙基、_CH2C〇2CH2, 基，或-CH2CH2NH-BOC)處理含三唑内酯或咪唑内酯之速激 肽拮抗劑，接著迴流加熱混合物1 2至2 4小時，提供對應 N -烷基碳酸酯產物，其可Μ驟色析法純化。 相似地，在相似條件下（如在二異丙乙基胺、2，6 -二甲 基吡啶或三乙胺存在下，於甲基中迴流），用圖示11之官 能化碳酸酯處理相同基質產生經N-Boc保護之中間物。裂 解Boc基（例如用溶於二氯甲烷之三氟乙酸或溶於乙酸乙 酯之鹽酸）以提供原藥產物之對應鹽。 如圖示1 2所示，K氧轉移劑（如過酸（如3 -氯過氧苯甲 酸或三氣甲過乙酸）或於過渡金屬催化劑存在下以過氧化 氫或烷基氫過氧化物（如第三丁基氫過氧化物）或以卡羅 氏（Caro's)酸（Hzs〇B)處理可產生如上述嗎啉速激肽拮抗 劑之N -氧化物原藥。 在ϋ環與磷醢基間含有連接基之化合物亦可製備如圖示 13所不（見 s.A. Varia，S. Schuller, K.B. Sloan,及 V·J· Stella, J. Pharm. Sc i . . LI, 1068-1073 (1984)) 。用酯族醛（如水性甲醛）處理母化合物可提供對應羥甲 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)
In·裝-- 五、發明説明（彳38) 用 處 理 〇 以 昔 知 方 式 酸 鹽 〇 然 後 如 圖 示 劑 ( 如 氫 氣 ) 處 理 根 據 如 上 面 解 釋 習 用 方 式 例 如 萃 取 離 及 純 化 0 本 發 明 化 合 物 能 此 等 鹽 亦 在 本 發 明 、 己 二 酸 鹽 ·> 苯 甲 檸 檬 酸 鹽 樟 腦 酸 、 半 硫 酸 鹽 .·、 庚 酸 酸 鹽 、 甲 磺 酸 鹽 酸 鹽 ·> 草 酸 鹽 、 巴 鹽 丙 酸 鹽 、 琥 珀 鹽 Ο 鹼 鹽 包 括 銨 鹽 鹽 如 鈣 與 鎂 鹽 ·、 與 蔔 糖 胺 及 與 胺 基 酸 f 鹼 性 之 含 氮 基 可 如 甲 基 、 乙 基 丙 硫 酸 酯 如 二 甲 基 、 鹵 化 物 如 癸 基 、 十 物 及 碘 化 物 > 芳 院 上 可 接 受 之 鹽 為 佳 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 三氯化磷轉變成氯） (例如矽膠色析法） 14及15所示 > 在鈀/ ，使純化產物轉變成 之反應所得之式I之 ，沈澱，分段結晶， 形成與各種無機與有 範圍内。此酸加成鹽 酸鹽、苯磺酸鹽、硫 鹽、樟腦磺酸鹽、乙 鹽、己酸鹽、鹽酸鹽 乳酸鹽、馬來酸鹽、 莫酸鹽、過硫酸鹽、 酸鹽、酒石酸鹽、甲 、鹼金屬鹽如納、鋰 有機鹼之鹽如二環己 如精胺酸、離胺酸鳥 以此等之劑成四級化 基及丁基氯、溴化物 二乙基、二丁基、二 二基、肉豆寇基及硬 基鹵化物如苄基溴及 ，雖然其他鹽亦在如 -141- 可 用 二 苄 基 磷 酸 銀 分 離 所 得 經 保 護 磷 碳 存 在 下 > 用 遯 原 自 由 態 磷 酸 Ο 0 的 化 合 物 » 可 Μ 再 結 晶 9 層 析 等 單 徹 酸 與 鹼 之 鹽 且 之 實 例 包 括 乙 酸 鹽 酸 氫 鹽 > 丁 酸 鹽 、 磺 酸 鹽 富 馬 酸 鹽 % 氣 溴 酸 鹽 •V 氬 m 甲 磺 酸 鹽 2- 萘 磺 苦 味 酸 鹽 ·、 m 戊 酸 苯 磺 酸 鹽 及 十 —· 酸 及 鉀 鹽, 、 鹼 土 金 鼷 胺 豳 ΧαΧ Ν Ν- 甲 基 -D - 胺 酸 等 之 鹽 〇 而 且 低 碳 院 基 鹵 化 物 及 碘 化 物 > 二 院 基 戊 基 硫 酸 酯 長 鏈 脂 基 氯 化 物 > 溴 化 其 他 Ο 無 毒 性 翳 藥 單 離 或 純 化 產 物 中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明P59) 為有用的。 可藉習用方式形成鹽，如藉由將產物之自由態鹼型式與 —或多個當量之適當酸與鹽於其中為不溶之溶劑或媒質中 ’或於如水之溶劑中反應，其溶劑於真空下或藉由冷凍乾 燥或藉由將存在之鹽之陰離子與另外在適宜離子交換樹脂 上之陰離子交換而除去。 雖然本文所述之反應圖示為合理地具一般性，但精於此 '有機合成技藝者將會了解的是，存在於指定之式I化合物 中之一或多個官能基可使分子與特定之合成順序不相容。 於此種情彤可使用替代的途徑、改變之步驟次序、或保 護與脫保護之策略。於所有情形中，恃別之反應條件包括 試劑、溶劑、溫度與時間應加K選擇Μ致彼等與存在於分 子中之官能度之性質一致。 熟悉該項技藝人士須知實例1至93係描敘不同母化合物 之製法 > 而實例94-96係詳述一些母化合物特定原藥之製 法。故，實例94至96之方法直接適用而無須不須簠覆實驗 本發明化合物之製法（包括實例1至93母化合物之原藥）
〇 V 下面實例提供供例証本發明之目的，而不應解釋為對本 發明之範圍或主旨之限制。
實..M_L ( + /- )- 〇-痗-¾某？·，醛ΊΒ-鲽（三氬甲基）.-节基.乙縮酸 將2.50克（10.2毫莫耳）α -溴-苯基乙醛、二甲基乙 縮醛、8.00克（32.8毫莫耳）3,5-雙（三氟甲基）苄醇及 -142- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ^ _B7____五、發明説明（14〇) 0.50克（2.6.毫莫耳）-水合對甲苯磺酸於10毫升甲苯中 之溶液於真空（35毫米Hg)室溫下釋拌3天。反應混合物 於100毫升醚及50毫升飽和NaHCOa水溶液之間分配f分離 兩層。有機層M25毫升飽和NaCl水溶液洗、於MgS〇4上乾 燥並真空濃縮。於2 0 0克矽膠上之驟曆析法’用9 : 1 v/v (體積比）己烷/二氯甲烷為溶析劑提供5.41克（81¾) 標題化合物為固體，11^(熔點）79-82<0:1}1^1?4.47及 '4.62UB<?，2H，J = 12.5),4.78-4.93(2H)，5.(^5.21 (AB q, 2H, J=7.7), 7.31-7.44 (m> 7H), 7.70(app s, 1H), 7.82(app s, 1H), 7.84(app s 2Η)ί IR(?’ 膜）1 363, 1 278» 1174，1130，704, 682。 分析 對C2eH17BrF12〇2之計算值： C，46.76; H，2.23; Br，11.64; F,33.70° 實測值：C.46.65; H，2.56; Br，11.94; F,34.06。 窗例2 (+/1)-N- (2-羥乙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基） 請 閱 Λ 之 注 意
裝 t 訂
Iit 將1 . 50克（2.2毫莫耳）（ + /1) - α -溴-苯基乙醛、 3,5-雙（三氟甲基）-苄基乙縮醛（實例1)、100毫克（ 0.67毫莫耳）碘化鈉及3毫升乙醇胺於6毫升異丙醇中之 溶液於迴流下加熱2 0小時。冷卻溶液並真空濃縮至原體積 之〜25¾ 。濃縮之溶液於50邀升醚及20毫升2Ν flaOH水溶 液間分配，分離兩層。有機層以20毫升飽和NaC丨水溶液洗 ’於MsS〇4上乾燥並真空濃縮。於50克矽膠上之驟層析法 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_*___ 五、發明説明（ΗΊ) ，用65:35 ν/ν醚/己烷為溶析劑，提供1,18克（8 3¾)標 題化合物為油：101?2.66(1)「3，2[{),2.61及 2.68(ddAB q, 2H, JAb=12.4, Jz.ei=6.8, 6.2, «12.68 = 6.2，6.2)，3.57及3.66(〇1(^8<|，211，』“ =10.8， J3-5v=6.2， 6.2)， J3_es=6.8» 6.2)， 4.02(d» 1H， 扣7.0), 4.37及4.64(為61,21』=12.5)，4.80及 4.87(AB q, 2H, J=12.8), 4.87(d, 1H, J=7.0), 7.31-7.40 (7H) , 7.73(aPP s, 1H), 7.81(app s> 3H)； IR(無摻他物）3342，1 456, 1 373, 1278, 1 173, Π28, 704,682; FAB-MS 650 (M+l”。 分析 對C2aH23P12H〇32計算值： C，51.78; H，3.57; H，2.16; F,35.11° 實測值：C,51.80; H,3.67; N,2.10; F,35.41。 管例3· ( + /-)-N- (2-羥乙基）-N-(丙-2-烯基）-苯基甘胺醛， h 5 -鲽（氟頃某）爷某乙镰略 ___ 將1.45克（2.2毫莫耳）（ + /-)-N-(2-羥乙基）-苯基甘 胺醛、3,5-雙-(三氟甲基）苄基乙縮醛（實例2)、1 . 0克 (7.2毫奠耳）碳酸鉀、3.0毫升（35.0毫莫耳）烯丙基 溴及1 5毫升乙醇之混合物於6 0它攪拌2 0小時。冷卻混合物 、於100毫升醚與25毫升水間分配，分離兩層。有機層於 MgSCU上乾燥。水曆以1〇〇毫升醚抽；乾燦酸抽提物並與 原本之有機曆合併。合併之有機曆真空濃縮。於5〇克矽膠 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁)
訂 |,^線 _ Θ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（142) 上之驟層析法.用4:1 v/v己烷/醚為溶析劑提供1.36克 (88%)標題化合物為油：iH NMR 2.40(dt, 1H, J = 13.2， 2.8), 2.93-3.08(3H), 3.30(ddt, 1H, J=12.0, 2.8, 1.6), 3.54(br ra, 2H), 3.65(dt, 1H, J = 10.0, 2.8), 4.23(〇),1只，』=8.4)，4.52及4.58(/^<1,21』=12.4)> 4.85及4.95(為8〇|,2}1，』=12.4),5.25((1，1}],』=9.6)， 5.28(d, 1H， J=16.4)， 5.39(d, 1H， J=8.4), 5.81(m， 1H), 7.24-7,40(7H), 7‘68(s 1H), 7.83(s, 1H), 7.86 (s, 2H)； IR(無摻他物）3457，1 362, 1 278，1174，1132，1056， 759，705, 682; FAB-MS 690 (M + 1”。 分析 對C31H27F12N〇3之計算值： C，53.99; H，3.95; H，2.03; FJS.O?。 實測值：C，54.11; H，4.08; N,1.78; F,32.75。 窗M 4 (+ /1) - ? - f . Fi -等（三氩g某）苄氬某）3 -笼某瞧瞅 步驄A : 將8 50毫克（1. 2毫莫耳）（ + /-)-N- ( 2-羥乙基 )-M-(丙-2-烯基）-苯基甘胺醛、3,5-雙（三氟甲基）苄 基乙縮醛（實例3)及700毫克（3.7毫奠耳）-水合對甲苯 磺酸於1 5毫升甲苯中之溶液於迴流下加熱1 . 5小時。冷卻 反應混合物並於1〇毫升醚及2 5毫升飽和NaHC03水溶液間分 配。分離兩曆；有機層以25毫升飽和NaCl水溶液洗》於 MsS〇4上乾燥並真空濃縮。於30克矽膠上之驟曆析法用 50:1 v/v己烷/醚為溶析劑’提供426毫兒（78¾) H-烯丙 -145- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X297公釐） ---------_-批衣丨| (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂---
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^____B7___ 五、發明説明（1 G ) 基嗎啉，將其.用於下一步驟而無進一步鈍化。 齿.驟.B : 將裝有瓶塞及短徑蒸餾裝置之50毫升2頸瓶充填 Η-烯丙基嗎啉（實例4，步驟A) (540毫克> 1 . 2毫莫耳） 及80毫哀（0.09毫莫耳）氯化叁（三苯基膦）鍩（ Wilkinson氐觸媒）於25毫升4:1 ν/ν乙腈/水中之溶液 。反應潖合物加熱至沸騰並令溶劑自反應混合物中蒸.餾出 。反應混合物之體積藉經由塞住之入口加溶劑來維持於 ^ 10與20毫升之間。1小時及4小時後，反應物以另80毫克部 分之W ί 1 k ί n s ο η氏觸媒處理。6小時後 > 冷卻反應混合物 並於75毫升醚及50毫升水間分配。分離兩層，有機層於 MgS〇4上乾燥。水層Κ 75毫升醚抽；乾燥抽提物並與原來 之有機層合併。合併之有機曆真空濃縮。於3 5克矽膠上之 驟層析法用1:1 v/v醚/己烷為溶析劑提供200毫克反式 異構物及130毫克之順式與反式異構物之混合物（總共 68¾)。混合物於8克矽膠上之層析法用4:1 v/v己烷/醚 為溶析劑提供64毫克順式-V及57毫克之標題化合物之順式 -與反式異構物之混合物。 對於反式-V NMR 2.03(br s, 1H), 2.94(ddd, 1H， J=11.0， 2.5， 2.5)， 3.08(dt, 1H， J=11.0， 3.2)， 3.71(d, 1H， J=7.0)， 3.83(dt， 1H， J=11.2, 2.8)， 4.05(ddd, 1H， J=11.2, 3.2， 3.2)， 4.43(d， 1H， 』=7.0)，4.53及4.88(/^9，2队』=13.3)，7.26-7.45 (7H)，7.70 (s, 1H); IR(無摻他物）3333, 2859， 1456， 1374， 1278, 1173, -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(0呢）八4規格（210/297公釐） ---------裝-- (請先聞讀背面之注意事填寫本頁) 訂
L 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _ B7______ 五、發明説明（1U) 1131， 1082， .757， 702， 682; PAB-MS 406 (M + 1广。 分析 對CieH17FeN〇2之計算值： C，56.30; H，4.23; N，3.46; F，28,12。 實測值：C.56.39; Η,4·28; N，3.36; Ρ’28·32〇 對於順式-V: NMR 2.10(br s，1H)，3‘13(dd’ 1H’ J=12.4， 3.0)，3.26(dt， 1H， J=12.4， 3.6)， 3.65(dd， "lH, J=11.6, 3.6), 4.07(dt, I H , J=11.6. 3.0), 4.14((^111,』=2.4)，4.52及4.82(六8<?，2^』=13‘6)， 4.76(d, 1H, J = 2.4), 7.30 - 7.42 (6H) , 7.70(s, 1H), FAB-MS 406 (M + l广。 甯例5 ( + /-)-2-(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3-笨基_4_甲基後 輸胺某瞧m_____--— 將105毫克（0.26毫奠耳）之（+ /-)-2_ (3,5-雙（二氣 甲基）-苄氧基）-3 -苯基-嗎啉（實例4)之反式異構物與 0.09毫升（0.50毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺於3毫升乙膳中 之溶液K 9 0毫克（0 . 5 0毫莫耳）碘基乙醸胺處理’所得溶 液於室溫播拌1 6小時。真空濃縮溶液’殘留物於2 0毫升乙 酸乙酯及10毫升0.5N KHSCU水溶液間分配。分離兩層；有 機層K10毫升5¾硫代硫酸納水溶液、Μ毫升飽和卩311(：〇3水 溶液、10毫升飽和NaCl水溶液洗，於MgS〇4上乾燥並真空 濃縮。於5克矽膠上之驟層析法用2:1 v/v乙酸乙酯/己 烷為溶析劑►提供99毫克（82¾)標題化合物之反式異構物 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Q·^.-- (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（us) 為油：111“1?2.56(£^,111,«1 = 3.2,11.6)>2.67及 3.16(AB q, 2H, J=16.4), 2.96(dt, 1H, J=12.0, 1.6), 3.30(d, 1H, J=7.0), 3.86(dt, 1H, J=3.2, 12,0), j.OSCddt» 1H, J=11.6， 3.2， 1.6), 4.48及 4.84UB. q，2H，J = 13.2)，4.49(d，1H，J=7.0), 5.98(br s, 1H), 6.83(br s, 1H), 7.33(app s, 7H), 7.70 (s , 1H)； 'IR(無摻他物）3445， 2338， 1682， 1278， 1173， 1132， 760, 704, 682； FAB-MS 463(M+l)*〇 分析 對C21H2〇F6M〇3之計算值： C，54.54; H，4.36; N,6.06; F，24.65。 實測值：C.54.54; H，4.52; N,5.61; F,24.45。 對40毫克（0.99毫莫耳）之（ + /-)-2- (3,5-雙（三氟甲 基）-苄氧基）-3-苯基嗎啉（實例4)之順式異構物，使用 0.035毫升（0.2毫莫耳）N，H-二異丙基乙胺及37毫克（ 0. 2毫莫耳）碘基乙醸胺於反應中進行類似實驗。逐步處 理及驟曆析法提供30毫克（65¾)之標題化合物之順式異構 物為油：1〇1?2.54及3.04(/\8 9，21』=16.8), 2.63(dt, 1H, J=3.6> 12.0), 3.04(d, 1H, J=11.6), 3.. 65(d, 1H, J = 2.8)> 3.71(ddt, 1H, J = 11.6, 3.2, 1.2)，4.21(dt，lH，J = 11.6,2.4)，4.44&4.89UBq, 2H， J=13.6)， 4.71(d, 1H， J=2.8), 5.86(br s, 1H)， 7.15(br s, 1H), 7.27-7.45 (7H) , 7.73(s, 1H)； FAB-MS 463 (M + l) ° -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） "Ί裝-- (請先聞讀背面之注意事'Μφ填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U6)
甯例R ( + /-)-2- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3_苯基_4_(甲氧 辦甲基）瞧卫|____ 將150毫克（0.37毫莫耳）之（ + /-)-2- (3,5-雙（三氟 甲基）-窄氧基）_3_苯基嗎啉（實例4) (R^H)之反式異構物 及0.18毫升（〗.〇〇毫奠耳）N，N_:異丙基乙胺於2毫升乙 睛中之溶液Μ 0.095毫升（1 .00毫莫耳）溴乙酸甲酯處理 r >所得溶液於室溫播拌2〇小時。真空濃縮溶液 > 殘留物於 20毫升乙酸乙酯及5毫升0.5 n 〇S〇4水溶液間分配。分 離兩層；有機廇以10毫升飽和^3(：1水溶液洗，於MgSCU上 乾燥並真空濃縮。於1〇克矽膠上之層析法用4:1 v/v己烷 /醚為溶析劑，提供164毫克（9 3¾)標題化合物之反式異 構物為油：1 NMR 2.79(dt, 1H,'J = 3.2，11.2), 2.93(dt, 1H, J=11.2, 1.6), 3.52(d, 1H, J=7.2), 3.63(s, 3H), 3.92(dt, 1H, J = 2.8( 11 .6) , 4.04 (ddd, 1 H , J = 11 . 6，3 . 2，1 . 6 )，4 . 4 5 及 4 . 8 4 (A B q，2 H , J = 13.2), 4.46(d, 1H，J = 7.2), 7.31-7.38U，6H)， 7.68 (s, 1H)； IR(無摻他物）2861, 1 744，1455, 1375，1 346，1 278， 1170，887，759，704, 682； FAB-MS 478 (M + l)" ° 分析 對C22H21FeN〇4之計算值： C，55.35; H,4.43; H，2.93; F，23.88° 實測值：C，55.74; H.4.50; N,2.79; F，24.〇l° 當M 7 -149- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閎讀背面之注意事^填寫本頁) -I裝· 訂 A7 B7 經濟部十央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（U7) tLr甲氬甚-N- 甲某- fN -騎三T氬锶某）-¾甚-甘随赫腌. 將20.0克（79.7毫莫耳）（N-第三丁氧羰基）苯基甘胺酸 於150毫升乙酸乙酯中之溶液於-10 t：下以8 . 8毫升（ 79. 7毫莫耳）4-甲基嗎啉處理。將氯甲酸異丁酯（10. 3毫 升，79.7毫莫耳）於10分内滴加維捋溫度.於-10¾ ;所得 懸浮液冷卻擞拌1 5分。混合物K 11 . 6克（11 9 . 0毫莫耳） N，0 -二甲基羥胺，HC1處理。加第二部分之4 -甲基嗎啉（ * 13.0毫升，119.0毫莫耳）並將反應物於- IOC下攪拌 15分並於25¾下2小時。反應混合物於100毫升乙酸乙醋 及1 0 0毫升1 (U檸檬酸.水溶液之間分配，分離兩層。有機 層K100毫升飽和^1^〇3水溶液、100毫升飽和NFUC1水 溶液洗，於MgS〇4上乾燥並真空濃縮。自己烷中於-20¾ 下結.晶72小時，提供8 . 0克（34¾ )標題化合物為固體： "H NMR 1.40(s, 9H), 3.20(s, 3H), 3.40(s, 3H), 5. 80 U，2H) , 7‘ 40 (m，5H)。 a_^L8_ 12..Γ氣某Ί笛二丁氬腕某-S-笼某）丙甚瞇除二乙酯 將7.45毫升（51.0毫莫耳）甲基膦酸二乙酯於四氫呋喃 中之溶液，於-78Ό K31.8毫升（51,0毫莫耳）1.6M正丁 基鋰於己烷中溶液處理，所得混合物於冷卻下攪拌30分。 加4.0克（14.0毫莫耳）Ν -甲氧基-Ν-甲基- (Ν -第三丁氧 羰基）苯基-甘胺醯胺（實例7)於20毫升四氫呋喃中之溶 液，反應物於-7 8 υ 下攒拌1 5分並於2 5 t：下1 5分。Μ 1 5 0 毫升飽和NH4C1水溶液中止反應，Κ 300毫升乙酸乙酯稀 -150- 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事\^填寫本頁) ¾填 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .1 V _________________ A7 B7五、發明説明（148) 釋，分離兩層。有機層於Mss〇4上乾燥並真空濃縮。於砂 膠上之驟層析法用7:3 v/v再用4:1 v/v乙酸乙酯/己烷 為溶析劑，提供4.8克（92¾)標題化合物為油：，Η HMR 1.20-1.42C15H)， 2.84(dd， 1H)， 3.20(dd， 1H)， 4,00-4.20(m， 4H)， 5.50(d, 1H), 5.94(br s， 1H)， 7.32 (ra，5H)。 甯例Q 'N-第三丁氣羰基-1-苯基-2-氧基-4-(3,5-雙（三氟甲基 ) 笼某）-丁 - ：?-烯胺_ 將4.80克（12.5毫莫耳）（2 -氧基-3-第三丁氧脲基- 3-苯基）丙基膦酸二乙酯（實例8)於20毫升THF中之溶液， 滴加至1 . 05克（26. 3毫莫耳》於礦油中之60¾分散液）氫 化納於30毫升四氫呋喃中之Ot：懸浮液中。15分後，將 2.06毫升（12.5毫莫耳）3, 5 -雙（三氟甲基）苯醛慢慢加 入*所得混合物於冷卻下攪拌1 5'分。Μ 5 0毫升飽和N H 4C 1 水溶液中止反應，K50毫升乙酸乙酯稀釋，分離兩曆。有 機曆於MsSO 4上乾燥並真空濃縮。於矽膠上之驟層析法用 19:1 v/v再用9:1 v/v乙酸乙酯/石油醚為溶析劑，提供 3.30克（56%)標題化合物為固體：101?1.40(3,9[〇, 5.38(d, 1H), 5.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.39 (ra, 5H) , 7.70 (s, 1H)，7.84 (s，3H)。 富例1 0 卜苯基-2-羥基-4-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯 腌· HC1 (請先閲讀背面之注意事_填寫本頁) 時裝. 訂
—線. C -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（149) 將1.00克（2.1毫莫耳）N -第三丁氧羰基-1-苯基- 2-氧基-4-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯胺（實例 8)於30毫升甲醇中之溶液於0¾下K 241毫克（6.3毫莫 耳）硼氧化納處理。30分後，反應Μ 50毫升水中止並真空 濃縮除去甲醇。混合物於1〇〇毫升乙酸乙酯與50毫升水間 分配*分離兩靥。有機層於MgS〇4上乾燥並真空濃縮。自 醚/己烷中之結晶提供680毫克（68¾)標題化合物為5:1 /之非鏡像異構物混合物（各保護為第三丁基胺甲酸酯）： M NMR(*指示較少量非鏡像異構物之共振）1.40(s， 9H), 4.60(dd, 1H), 4.90(br s, 1H)> 5.20(br d, 1H), 6.30(dd> 1H), 6.40(dd, 1ΗΛ), 6.70(dd, 1H), 6.80(dd, 1H*)，7.40(nu 5H), 7.80U, 3H)。 令BOC -保護之標題化合物於甲醇（KHCl飽和）中之溶 液放置72小時。真空濃縮溶液。所得固體自醚/己烷中之 重結晶提供500毫克（80¾)標題化合物。HC1為固體： "H NMR 4.20(br s, 1H), 4.40(d, 1H), 6.20(dd, 1H), 6.60(dd， 1H), 7.30(m， 5H), 7.80(m， 3H)〇 將標題化合物· HC1溶於乙酸乙酯及1H NaOH水溶液。 分離兩層；有機曆於MgS〇4上乾燥並真空濃縮提供標題化 合物為自由態鹼。 甯例1 1 2-(2-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯基）-3-苯基-S-氧 某-m m_______ 將1.95克（5.2毫莫耳）1-苯基-2-羥基-4-(3,5-雙（ -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事_填寫本頁)
裝------訂-----©線— A7 __^__B7____ 五、發明説明（150) 三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯胺（實例10)於20毫升甲苯中 之溶液加至250.毫克（6.2毫莫耳*於礦油中之60%分散 液）氫化鈉於30毫升甲苯中之懸浮液，所得混合物於室溫 櫬伴15分。慢慢加入0.60毫升（1.15箅耳）氯乙酸乙酯於 5毫升甲苯中之溶液，所得混合物於迴流下加熱3小時。 冷卻反應物，Μ 50毫升飽和NH4C1水溶液中止反應，K 50毫升乙酸乙酯稀釋，分離兩層。有機層於MgSO·*上乾燥 ^並真空濃縮。驟層析法用乙酸乙酯/己烷（4:1 v/v ，再 3:1 v/v ，再1:1 v/v)再Μ乙酸乙酯為溶析劑，提供300 毫克反式-標題化合物及.800毫克順式-標題化合物（總 共55¾)，皆為固體》對於順式異構物：1!^”!？^。-1.40U, 1H), 1.50 - 1.62 (ra, 1H), 2.60-2.98 U, 2H)， 3.86(dt, 1H), 4.24(d, 1H), 4.34(dd> 1H), 4.45(d, 1H), 6.40(br s, 1H), 7.24(ra, 2H), 7.40(m, 3H), 7.50 (s, 2H) , 7.70(s, 1H)。 ML12. 3 -笼某-- (1 (3 5 -等（三餛田某1 笼基）Z基）嗎啉 將95毫克（0.23毫莫耳）2-(2-(3, 5-雙（三氟甲基）苯 基）乙烯基）-3 -苯基-5-氧基嗎啉（實例11)於10毫升之 1:1 v/v乙醇/乙酸乙酯中之溶液以10毫升氫氧化鈀處埋 ，所得混合物於氫大氣下槻拌2小時。過滤觸媒，真空濃 縮濾液。直接使用粗產物而無進一步純化。 65毫克粗嗎_溶於10毫升四氫呋喃中之溶液K0.84毫升 之一硼烷。四氫呋喃複合物於四氫呋喃中之1 Μ溶液處理* -153- 本紙張適用中國國家標準(CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事'
裝-- 7寫本頁) -釘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（151 ) 所得溶液於迴.流下加熱1 6小時。反應藉加1 〇毫升甲醇及 70毫克碳酸鉀中止，並於迴流下加熱所得混合物3小時。 真空除去所有揮發性物，殘留物於20毫升乙酸乙醋及1〇毫 升飽和氯化銨溶液間分配。分雛有機層，於碳酸納上乾燦 並真空濃縮。殘留物溶於飽和HC1 (於甲醇中）並真空濃縮 。殘留物與醚研磨；過滹所得固體並乾燥提供32毫克（ 46%)標題化合物· HC1，rap 114-116t： : 1 HMR 1.42(ra， 1H)，1.66-1.84(ra，lH)，2.70-2.94U，2H), 3.00 (m， 1H)，3.30-3.46 U, 1H)，3.80-3.94 U, 2H)，4.10U, 1H)> 4.20(d, 1H), 7.40(n, 3H), 7.64(m, 5H)； CI-MS ‘ 402 (M + l广。 ㈣J. 13 N -笮某- (S)-笼某甘瞄酴 1 . 51克.（10. 0毫莫耳）（S)-苯基甘胺酸於5毫升2N NaOH水溶液中之溶液以1.0毫升（1〇.〇毫莫耳）苯醛處理 並於室溫槻拌20分。溶液以5毫升甲醇稀釋、冷卻至Ot： 並小心以200毫克（5 . 3毫莫耳）硼氫化納處理。移去冷 卻浴，反應混合物於室溫攪拌1 . 5小時。反應物Μ 2 0毫升 水稀釋並Μ2Χ 25毫升二氯甲烷抽。水曆Μ濃鹽酸酸化至 出 6，過瀘沈澱之固體，Κ50毫升水、50毫升1:1 ν/ν甲 醇/乙醚及50毫升醚洗並乾燦 > 提供1.83克（76¾)產物， mp 230-232¾ ° 分析 對C15H1BN〇2之計算值： C，74.66; Η，6.27; Ν，5·81° (請先聞讀背面之注意事^f填寫本頁) J1裝· 訂 」線_ -154- +本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 五、發明説明（152) 實測值：C，74. 17; H，6. 19; N，5'. 86。 窗例1 4 某-4-笮甚-2-晡瞅_ 4.00克（16.6毫莫耳）N -苄基- (S)-苯基甘胺酸（自實 例13) 、5.00克（36.0毫蓂耳）碳酸鉀、1〇.〇毫升U2-二 溴乙烷及25毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺之混合物於l〇〇t：搜拌 20小時。冷卻混合物並於200毫升乙醚與100毫升水間分 配。分離兩層，有機曆以3X50毫升水洗、於MgS〇4上乾 燥並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法純化》於125克砂膠上 以9:1¥/¥>再以4:1乂/7己焼/乙酸溶析，提供2.41克 (54¾)產物為固體，mp 98-lOOt：。 質譜（FAB): m/Z 268(M + H，100¾)° 1 NMR(CDC13， 200 MHz， ppm): d 2.54-2,68(m， 1H), 2.96 (dt * J = 1 2 .8， 2.8, 1H) , 3 .14 (d， <1 = 13. 3, 1H) 3.75 (d, J = 1 3 · 3, 1H)， 4 . 23 (s, 1H), 4.29-4 .37 (m, 1H)， 4. 53 (dt, J = 3 . 2 , 11.0)， 7.20-7 、5 6 (m， 10H)- 分析 對C17 H i v ，之 計算值： C，76. 38 ； H , 6 . 41» N , 5 .24 〇 實測 值： C，76. 06 ； H，6 . 40 ; N，5 .78 ° 晋捌1 5 (三氬申基）麗·_荣甚腯_ 響（三氩珥某）爷醇酸酯 1.00克（4.1毫莫耳）3,5 -雙（二類甲基）节醇及 1·〇5克（5.12毫莫耳）2,6 -二第二了基-4-甲基阳；陡於 -155- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公釐） .(請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
A7 ____B7_ 五、發明説明（155 ) 45毫升無水四氯化碳中之溶液，於氮大氣^以0.74毫升（ 4 . 38毫莫耳）三氟甲磺酸酐於室溫下處理。加酸軒後很快 地形成白色沈澱。90分後，在氮下MSchlenIc滴器過濾獎 ，真空濃縮漶液。將為兩相油之殘留物於氮下溶於1〇毫升 無水甲苯。所得澄清溶液立刻用於下面步驟B 。 步驟13.: 4-苄基-2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 (S )-笼某嗎瞅 _；__ _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 〇 . 500克（1 · 87毫莫耳）N-苄基-3-(S)-苯基嗎琳-2-酮（自實例14)於10毫升無水THF中之溶液於氮下冷卻至 -75t：，並Μ 2. 06毫升（2. 06毫莫耳）之三（第二丁基） 硼氫化鋰（L-Selectride4®)於THF中之1Μ溶液滴加'處理 。溶液於-75t：槻拌30分，藉套管加3, 5-雙（三氟甲基） 苄酵、三氟甲磺酸酯於甲苯中之溶液，以致内溫維持-60 °C 以下。所得溶液於-75¾ 搦拌1小時，再於-38¾與 -50 t〕間2小時。再將溶液倒入25毫升乙酸乙酯與20毫升 飽和fTa H C03水溶液之混合液中，分離兩層，水相K 2 X 30 毫升乙酸乙酯油，合併之有機層於Na2S04上乾燥，過溏混 合物、真空濃縮漶液。殘留物藉驟層析法於130克二氧化 矽上純化，Μ 2升之1 0 0 : 5己烷：乙酸乙酯溶析，提供 0.63克（73¾)油，其藉由1Η N MR為20:1之順式：反式嗎啉 混合物。 4 NMiUCDCU) 40 0 MHz，ppm):5 主要（順式）異構物： 2 . 3 7 (t d，J = 1 2，3 · 6，1 Η ) , 2 . 8 6 (a p p t，J = 1 3 > 2 Η )， 3 . 57 (d，J = 2.6 , 1 Η) , 3 . 63 (dq , J = 11.3，1 . 6 , 1 Η), -156- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _— _____B7_'___ 五、發明説明（154) 3.89(d, J=13.3, 1H), 4.12(td> J=11.6, 2.4, 1H), 4.40(d, J=13.6, 1H), 4.69(d, J=2.9, 1H), 4.77(d, J = 13.6) , 7.2-7.4(ra, 8H), 7.43(s, 2H), 7.55(br d, 2H)，7.69 (s，1H)。 l驟CL: 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯 某睚瓶_ 0.68克（1.37毫莫耳）4-苄基-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲 基）节氧基）-3-(S)-苯基嗎啉及280毫克10¾ Pd/C於36毫 升97 : 3乙醇：水中之混合物，於1大氫氣壓下槻拌1 5小 時。經由寅式鹽過濾混合物，濾餅以乙醇充分地洗，真空 濃縮濾液。殘留物藉驟層析法於6 8克二氧化矽上純化》Μ 1升33:67己烷：乙醚，再Κ1升25:75己烷：乙醚溶析 *得0.443克（80¾)油，其藉由1H NMR為純的順式嗎啉。 XH NMRCCDCU, 400 MHz, ppm) ： δ 1 . 8 (br s, 1H), 3.10 (dd， J=12.5, 2.9, 1H), 3.24(td， J=12.2， 3.6， 1H)， 3.62(dd， J=11.3, 2.5, 1H)， 4.04(td， J=11.7， 3， 1H)， 4.11(d， J=2.4， 1H)， 4.49(d， J=13.5， 1H)， 4.74(d，J=2.5，lH),4.80(d，J=13.3，lH),7.25-7.40U、5H), 7.40(s, 2H), 7.68(s，1H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項寫本頁) 分析 對CieH17PsN〇22計算值： C，56.30; H，4.23; N，3.46; F，28.12。 實測值：C，56,20i H,4.29; N，3.34; P.27.94。 窗M 1 2 (R ) 5 -鳟（三氩田某）笮氬某）R )-笨基嗎_ -157- %本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） A7 __^_B7 五、發明説明（155 ) 自（R)-苯基甘胺酸使用實例13、14與15之方法製備標題 化合物。 •審例1 7 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基） 书氬某）-卩-f _____ 步驄A : N -申赫某氣Z眯脖 5克（66.2毫箅耳）氯乙腈於30毫升無水甲酵中之溶液 於氮下冷卻至Ot：，並M0.1克（1.8毫莫耳）甲醇納處 理。令混合物溫至室溫並搦伴30分，加0.106毫升（1.8 毫箅耳）乙酸。所得混合物再加3.9克（64.9毫莫耳）甲 醯肼，將此物質搦拌30分。真空濃縮反應混合物成固體， 並如此用於下面步驟B。 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三 氩审某）爷氬基）-3-(?；)-笼某睚瞅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事承J'^'填寫本頁) 0.295克（0.73毫奠耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例15)於10毫升無水DMF中 之溶液以0. 302克（2. 18毫萁耳）無水碳酸鉀處理，再K 0.168克（1.24毫莫耳）N -甲醯基-2-氣乙脒脘（自實例 1 7，步驟A)處理*懸浮液於6 0 t；搦拌4小時。混合物再加 熱至120¾ 歷4.5小時。冷卻後，反應物K80毫升乙酸乙 酯稀釋，有機曆K3X20毫升水洗。於MsS〇4上乾燥有機 曆，過濾並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於6 7克二氧化矽 上純化，以1.5升100:2二氯甲烷：甲醇溶析，得0.22克 黃色固體，將其自己烷/二氯甲烷中重結晶，得0.213克 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） A7 ___^_ B7_ 五、發明説明（156 ) (60¾)白色結.晶性固體，mp 1 34-1 35 ¾。 質譜（FAB):ra/Z 4δ7(Μ+Η, 1〇〇劣），259(3550, 243(65%)， 227(40¾)，1 74 (25¾)。 XH NMR(CDCU, 400 MHz, p p m) ： δ 2 . 6 7 (t d , J = 11.9, 3.4, 1H), 2.90(br d, J=11.7, 1H), 3.43(d, J=15.2, 1H), 3.66(aPP dd, J=13, 1.9, 2H), 3.88(d, J=15.1, 1H)， 4.17(td， J=11.7, 2.3， 1H), 4.42(d, J=13.5, 、H), 4.69(d, J = 2.6，1H) , 4.77(d, J = 13.5, 1H)， 7.30-7.50 (ra, 7H), 7.70(s, 1H), 7.94(s, lH)〇 g M 1 8 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4-三唑並）甲基）-2-(S)-( 3.5-^ (三氩田甚）竽氩甚）3 (S ) _ ____ 步驄A : N -审掭某氳7, _脘 將5.0克（66.2毫莫耳）氯乙腈於35毫升無水甲醇中之 溶液冷卻至0¾並以0.105克（1.9毫莫耳）甲醇納處理 。移去冰浴，令混合物於室溫播拌30分。於反應物中再加 0.110毫升（1.9毫莫耳）乙酸，然後加5.8克（64. 9毫 莫耳）肼羧酸甲酯。於室溫攪拌30分後，真空濃縮懸浮液 ，並置於高真空管線上過夜，得10.5克（98¾)黃色粉末， 將其用於下面步驟C。 NMR(CDa0D, 400 MHz, ppra) ： δ 3 . 7 1 (s , 3H), 4.06 (s， 2H)。 -步驟B : 4- (2-(N-甲羧基-乙胖腙基）-2-(S) - (3 , 5-雙（ 三親甲某）爷氬某）3 (S )-笼某嗎琳 _ -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事-
裝-- 窝本育) 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(157) 將2.30克（5.7毫莫耳）2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例15) 、1.13克（6.8毫 莫耳）N-甲羧基-2-氯乙胖腙（自步'驟/0、及1.50毫升（ 8 . 6毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺於25毫升乙腈中之溶液， 於室溫下攪拌2 0小時。過濾已沈澱之產物，K 5毫升冰冷 乙腈洗並乾燥，得1 . 8 3克白色固體。真空濃縮漶液》殘留 物於50毫升二氯甲烷及20毫升水間分配。分離兩層*有機 '曆於MgS(U上乾燥。水層K 50毫升二氯甲烷抽；乾燥抽提 物、與原來之有機層合併，真空濃縮合併之有機層。殘留 物藉驟曆析法純化於30克矽膠上K 50:1 1 v/v/v二氯甲 / 烷./甲醇/氫氧化銨溶析，提供呙外之1 . 0 9克產物（共 96¾)。 質譜（FAB):m/Z 535(M+H， 100¾) ， 462(16¾) ， 291(30¾). 226 (35¾)，1 73 (25¾)。 ].H NMRCCDCU，400 MHz, ρριη):δ 2.53(dt，J=3.5， 12.2，1H), 2.59(d, ,J = 14.6，1H), 2.94(d，J = 11.8， 1H), 3.37(d, J=14.6, 1H)( 3.58(d, J=2.8, 1H), 3 . 62-3 . 72 (iu , 1H), 3.75(s, 3H), 4.16(dt, J=2.2, 11.8, 1H), 4.44(d, J=13.2, 1H), 4.70(d, J=2.8, 經濟部中决貧準局員工消費合作社印製 1'裝-- F (請先閱讀背面之注意事^f填寫本頁) 1H), 4.79(d, J=13.2), 5.55(br s, 2H), 7.30-7.46 /’ (ηι, 7H) , 7 . 72 (s , 1 H). 步驟C : 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5 -氧 基-1 Η，4 Η - 1,2，4 -三唑並）甲基）-3 - ( S)-苯基嗎 m__ -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（158) 將2.89克（5.4毫莫耳）4-(2-(?<-甲羧基乙脒腙基）-2-(S)-(3,5-雙-(三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基曝啉（自 步驟B)於36毫升二甲苯中之溶液於迴流下加熱1 . 5小時。 冷卻溶液並真空濃縮。殘留物混於50毫升3 : 1 v/v己烷/ 乙酸乙酯其引起產物之結晶。過濾產物並乾燥提供1.85克 固體。固體自30毫升4:1 v/v己烷/乙酸乙酯中之重結晶 提供1.1 9克純產物為白色固體，mp = 156-157¾。合併所有 ^結晶液並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於30克矽膠上純化 ，M50:l:0.1 v/v/v二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨溶析 > 提 供另外之0. 6 9克固體。自20毫升4:1 v/v己烷/乙酸乙酯 之3次重結晶提供另外之0.39克純產物為白色固體（共 58¾)。 質譜（FAB): m/Z 503 (M + H)，259 (5 550，226 (40!«)， 160 (30¾)。 αΗ NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) ： δ 2. 57 (aPP t, J = 9.6, 1H)，2.87-2.97 U，2H), 3.58-3.71(m, 3H)，4.18(app t, J=10.4, 1H), 4.46(d, J=13-6), 4.68(d, J=2.8, 1H), 4.85(d, J = 13.6, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 7H), 7.64 (s， 1H), 10.40(br s, 1H), 10.73(br s, 1H)。 霄例1 i· N-(2-U)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基 乙m酿___ 1.00克（1.5毫莫耳）（ + /-)-3-溴-苯基乙醛、3,5-雙 (三氟甲基）-苄基乙縮醛（自實例12)、1.25毫升（R)-l- -161*- ··本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ---------ΡΓ^— (請先閲讀背面之注意事項g寫本貰) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（159) 胺基-2-丙醇、225毫克（1.5毫莫耳）碘化納及3,75毫 升異丙醇之混合物於迴流下加熱20小時。冷卻溶液並真空 濃縮至原體積之〜25¾ 。濃溶液於50毫升醚及20毫升2N NaOH水溶液間分配，分離兩曆。有機層以20毫升飽和 HaCl水溶液洗、於MsS〇4上乾燥並真空濃縮。於50克矽膠 上之驟曆析法用65:35 v/v醚/己烷為溶析劑，提供948 毫克（95¾)產物為1:1之不可分離之非鏡像異構物混合物 f Ο 質譜（FAB):m/Z664(M+H, 25幻，420(20¾). 226(100¾)。
宣...M 2Q _ N-(2-(S)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲碁）苄基 7,縮酹 _:_______ (S)-l-胺基-2-丙醇於相同於前例之實驗中代替0〇-卜 胺基-2-丙醇，提供940毫克（95¾)產物為1 : 1之非鏡像 異構物混合物。 啻例21 H-(2-(R)-羥丙基）-κ-(丙-2-烯基）-(R)-苯基甘胺醛’ 3 ,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛及N -(2-(R)-羥丙基） -N-(丙-2-烯基）-(S)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基） 爷基乙煸胳__一_ 9.33毫克（1.40毫莫耳）卩-(2-(1〇-羥丙基）-苯基甘胺 醛，3, 5 -雙（三氟甲基）-苄基乙縮醛（自實例19) 、1奄 升烯丙基溴、600毫克（4.3毫莫耳）碳酸鉀及5毫升2· 醇之混合物於60 υ褪拌20小時。冷卻混合物，於1 〇〇菊升 -16 2- •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） §ΐ (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) 訂 .¾. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _· '_B7 _ 五、發明説明（160) 乙醚及25毫升水間分配，分離之兩層。於50克矽膠上之驟 層析法用20 : 1 v/v醚/己烷為溶析劑，提供380毫克 (R，R )-胺基醇（R f = 0 . 7 2 ，K 3 : 2 v / v醚/己烷為溶析劑 )，220 毫克（R，S)-胺基醇（1 = 0.62 * K3:2 v/v 醚 / 己烷為溶析劑）及285毫克非鏡像異構之胺基醇之混合物 〇 對於(R . R)-腌甚醅： .^ 質譜（FAB) : m/Z 704 (M + H)。 IR(無摻他物）3476, 2932，1624, 1 454, 1361，1278, 1 1 75, 1 1 32，760，704, 682 〇 XH NMR(CDC13> 400 MHz, ppm) 1.12(d, 3H, J=6.4), 2.19及2.62(dABc[，2H，JAB = 13.0，J2.lβ = 2.3，J2·β2 = 10.4)，2.97(dd, 1H，J = 14.0，8.8)，3.25-3.30 U， 1H)，3.76(s, 1H)，3.77-3.85U, 1H), 4.21(d, 1H， 』=8.8)，4.49及4.55(為6<?，211，』=12.4)，4.86及4.92 (AB q, 2H, J = 12.4), 5.27-5.33 (m, 2H), 5.39(d, 1H, J = 8.8), 5 . 79-5 . 89 (m, 1H), 7.21-7.26 (ία , 4H), 7.35-7.40(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.85(s, 2H) ° 分析 對C32H2gF12N032計算值： C,54.63； H.4.15； N,1.99； F,32.41〇 實測值：C,54.72, H，3.94; N,1.95; P，32.17。 對於(R . S)-腌甚醅： 質譜（FAB) : m/Z 704 (M+l). -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) I Λ—-. 訂 線. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί 61 ) IR(無摻他物）3451， 2931， 1624， 1454， 1362， 1277， 704，683 〇 NMR(CDC13， 400 MHz, ppm) 1.09(d, 3H, J=6.0)， 2.48及2.71(_<?，21仏=13.2，<12.43 = 9.6, <12.62 = 3 . 6 )，3 . 0 5 (d d , 1 Η，J = 1 4 . 4，6 . 8 )，3 . 3 4 - 3 . 3 9 (m， 1H), 3.35(s, 1H), 3.76-3.81 (ra, 1H), 4.21(d, 1H, 』=8.4)，4‘50及4.54(48 9，21』=12.8)，4.86及4.96 (AB q, 2H, J = 12.4), 5 . 10-5 . 17 (ra, 2H), 5.39(01, 1H, J = 8.4), 5 . 68 -5 . 78 (ra, 1H), 7 . 2 3 - 7 . 3 2 (ηι, 4H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.86(s, 2H)。 分析 對C32H2SF12N〇3之計算值： C，54.63; H，4.15; N，1.99; F，32.41° 實測值：C,54,80; Η，4.16; Ν,Ι.90; F,32.36。 η m 2?. N-(2-(S)-羥丙基）-Ν-(丙-2-烯基）-(S)-苯基甘胺醛， 3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛及N-(2-(S)-羥丙基）-N-(丙-2-烯基）-(R)-苯基-甘胺醛，3, 5-雙（三氟甲基） 笮某乙縮酿___ 880毫克（1.33毫莫耳）N-(2-(S)-羥丙基）-苯基甘胺 醛、3，5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（實例20 )於前例之 方法中代替N-(2-(R)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3, 5-雙（三 氟甲基）苄基乙縮醛，提供281毫克（S,S)-胺基醇（
Rf = 0.72 ，以3:2v/v醚/己烷為溶析劑）》367毫克 -1 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝-- (請先閱讀背面之注意事項^%寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（162) (S，I?)-胺基醇 （Rf = 0.62，K3:2v/v醚/己烷為溶析劑 )及197毫克非鏡像異構之胺基醇之混合物。 g例23 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基.-6-(R)_ 甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(R)-苯 基-β - f m - 甲基嗎版___ 歩2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -4-(2-丙烯基）-6-(10 -甲基嗎啉及 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3-(r)_苯基-4-(2-丙烯 某）-6-(R)-g某睚瓶___
355毫克（0.50毫奠耳）N-(2-(R)-羥丙基）-N- (2-丙 烯基-(R)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛 (自實例21)及235毫克（1 . 5毫莫耳）-水合對甲苯磺酸 於5毫升甲苯中之溶液於迴流下加熱4〇分。冷卻溶液並於 40毫升醚及15毫升飽和HaHC〇3水溶液間分配。分離兩曆， _機層M10毫升飽和NaCl水溶液洗、於MgS〇4上乾燥並真 空濃縮。於10克砂膠上之驟層析法用19:1 v/v己烷/醚為 溶析劑提供122毫克（2R，3R，6R)產物（Rf = 〇.53 ，K 4:1 v/v己院/酸為溶析劑）及62毫克（2S, 3R, 6R)產 物（Rf = 0.23 * K4:l v/v己院/醚為溶析劑）。 對於(R . M . R R )杳物： 質譜（FAB): ra/Z 460(Μ+Η, 65%) XH NMR(CDC13, 400 MHz, ppm) 1.35(d, 3H, J=6.4), 2.53及2.63((3/\8 9，21^，“3 = 12.0><]2_53 = 3.2，<12』3 = -165- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .裝-- (請先鬩讀背面之注意事$填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（165) 6.8)，2.83-2,96 U,2H)，3.60(d,lH，J = 4.0)，4.27-4.32U，1H)，4.57及 4·84(ΑΒ q, 2H，J = 13.2), 4.87 (d, 1H, J = 4.0), 5.08-5.13(ra, 2H), 5.76-5.8 6 (m, 1H), 7.31-7.37U，3H), 7.50-7.52 (nu 2H), 7.58(s, 2H) , 7.71 (s , 1H)。 對於(2S. 3R. RR)產物： 質譜（FAB) : ra/Z 460 (M + H , 65¾) NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) 1.37(d, 3H, J = 6.8), 2.48 -2.50 (m，2HK2.74&3.01(dtABq，2H，J = 6.4， 1.2，12.4) 3.84(d, 1H，J = 3.6 ), 3.92-3.99 U, 1H)， 4.70及4.93(為8(?,21^』=13.6)，4.97((^,111，』=3.6)， 5.08-5.14U, 2H), 5.74-5.84 U, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7. 43-7.46 (id, 2H), 7.64(s> 2H), 7.75(s, lH)〇 步驟B : 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基 -R- (R)- 审某噍附____ .115毫克（0.25毫莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(1?)-苯基-4-(2-丙烯基）-6-(1?)-甲基嗎啉（自實 例23，步驟A)及230毫克（0.25毫莫耳）氯化叁（三苯基 膦）姥於15毫升4 : 1 v/v乙腈/水中之溶液於迴流下加熱 30分。冷卻反應物並於50毫升乙酸乙酿及15毫升水間分配 。分離兩層，有機層於MgStU上乾燥。水層以2X25毫升 乙酸乙酯抽；乾燥抽提物與原有機層合併。合併之有檄曆 真空濃縮。殘留物經由矽膠濟墊（〜20克）過濂，用2:1 v/v醚/己烷為溶析劑。濃縮濾液；於5克矽膠上之驟層 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） W裝II (請先鬩讀背面之注意事1填寫本頁)
C 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（164 ) 析法用17:3 v/v己烷/醚為'溶析劑’提供67毫克（64%) 2-(R)-(3,,5-雙（三氟甲基）节氧基）-3-(R)-笨基_6_(R) -甲基嗎啉為油。 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H，90ίη NMRCCDCU，400 MHz，ppm) 1.21(d，3Η，J = 6.4)， 2.02(brs，lH)，2,6l2.77(dABq，2H，JAB = 13.2， J2.e7=8.8> J2.77=3.2), 3.89(d, 1H, J=2.4), 4.07-'4 . 1 5 (m，1 H )，4 . 6 8 及 4.90 (A B ς，2 H , J = 1 2 . 8)，5 . 0 3 (d, 1H, J = 2.4), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.51 - 7.53 (m, 2H) , 7.77(s, 2H) , 7.79(s, 1H) <> ^ me, ： 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -R - ( R )-甲甚睡 __：_—_ 進行類似方法用55毫克（0.12毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙 (三氟甲基）苄氧基）-3- (R)-苯基(2-丙烯尋）-6- (R)-甲基嗎啉（自實例23，步驟A )及111毫克（〇 . 1 2毫箅耳） 氯化叁（三苯基膦）姥於1 2毫升4 : 1 v/v乙腈/水中。於 4克矽膠.上之驟曆析法用50:1 v/v二氯甲烷/乙腈為溶析 劑，提供14毫克（28»!)2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基 )-3-(R) -苯基- 6- (R)-甲基嗎啉為油。 質譜（FAB): m/Z 420(M+H， 90¾) αΗ NMR(CDC13, 400 MHz, ppm) 1.39(d, 3H, J=6.8), l,92(brs,lH)，2.80 2.95(dABq，2H，JAB = 12.8， Jz.a4=6.4, Jz.es=3.6)> 3.93-4.00(itt> 1H)> 4.07(d, 111,』=2.8)，4.68及4.95(冉8 9，21^』=13.2),4.93((1， -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（〔阳）八4規格（2丨0><297公釐） »« m I / (-X (请先閲讀背面之注意事項^^窝本頁) 、βτ ο '泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(165) 1H, J = 2.8), 7.28-7.37(ra> 3H), 7.48-7.52(m, 2 Η), 7.55 (s，2Η) , 7.72 (s , 1 Η)。 g m 24 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(S)-苯基-β-β)-甲基嗎啉及 2-(R)-(3,5-雙 （三氟 甲基） 苄氧基 ） -3-(S)-苯基-R-fsi-ff 某瞩______ 350毫克N-(2-(S)_羥丙基）-N-(2-丙烯基）-(S)-苯基 '甘胺醛，3, 5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（自實例22)於 類似於前例之實驗中代替N-(2-(I〇 -羥丙基）-H-(2-丙烯 基）-(R)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛， 提供50毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉及14毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉。
實例2 S 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R) -甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)-^ 某- β- (ΊΜ -田某皭 ______ [驟—J : 2-(R) - (3 , 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯 基- 4-(2-丙烯基）-6-(R) -甲基嗎啉及2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3-(3)-苯基-4-( 2 -丙蝻某某勝概______ K類似於實例23，步驟A之方式製備標題化合物。300 毫克（0.43毫莫耳）N-(2-(R)-羥丙基）-N-(丙-2-烯基 )-(S)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（自 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 裝！ (請先聞讀背面之注意事填窝本頁) 訂 A7 __B7_________ 五、發明説明（166) 實例23)之環化用246毫克（1.29毫莫耳）-水合對甲笨礎 酸及5毫升甲苯實行。於8克矽膠上之驟曆析法用20:1 v/v己烷/醚為溶析劑，提供149毫克（75%)產物為不可 分離之非鏡像異構物。 質譜（FAB) : m/Z 460(M+H， 6550 。 歩驄B : 2-(R) - (3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)—苯 基- 6-(R) -甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基 ’ )爷氬某某- 甲基嗎咐--- 150毫克（0.33毫莫耳）2-.(R)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-苯基- 4-(2-丙烯基）-6-(R>-甲基嗎咐及^ 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）-节氧基）-3-(S)_苯基-4-( 2-丙烯基）-6-(m-甲基嗎咐（自實例25，步驟A)及318弯 克（0.32毫莫耳）氯化叁（三苯基膦）-姥於20毫升4:1 v/v乙腈/水中之溶液於迴流下加熱1小時。於5克矽膠 上之驟靨析法用9: 1 v/v己烷/醚為溶析劑 > 提供35毫克 產物為混合物，及26毫克2-(R)_ (3,5 -雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗎啉（Rf = 〇.22 *M3:2 v/v己烷/醚為溶析劑）。混合物於5克矽膠上之廇析法 用20:1 v/v提供14毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3-(S)_ 苯基-6-(R)-甲基嗎啉（Rf = 〇.14 ，W3:2 v/v己烷/醚為溶析劑）及17毫克2-(R)-(3,5 -雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)_甲基嗎啉（4U總產 率）〇 對(2 R . 3 S . fi R )產物： -1 6 9 - 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀f'面之注意事 裝 fc填· :寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（167) 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H , 90%) XH NMR(CDC13> 400 MHz, ρριπ) 1.30(d, 3H, J = 6.4), 1.74如3,1[〇，2.73及2.98((^<?，21^，）1八8 = 11.6, Jz.?3=10.0> J2.aa=2.4)> 3.65(d, 1H, J-7.2), 3.89-3.94(11>；^)，4.45(4,1}1，』=7.2)，4.53及 4.90(ABq,2H,J=13,2)，7.28-7.38(ra，3H)，7.41-7.43(m, 2H)， 7.45(s， 2H)， 7.70(s， 1H)。 對 . 3S . fi R )磨物： 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H，90¾) (請先閲讀背面之注意事t填寫本頁) -裝_
1 Η HMR (CDC 1 3 » 400 MH z » P pm )1.20 (d, 3H ♦ J = 6 . 4)， 2 . 04 (b Γ s > 1H), 2 · 84及 3. 15 (d A B q ，2H , J A B = 1 2 .8， J 3 .34™ 10.8, J 3 . 1 2 . 8)， 4 . 08 (d， 1H，J = 2 • δ)， 4 . 08-4 .1 5 (m > 1 H ) > 4 . 53及 4 . 80 (AB q, 2H, J = 13. 2)， 4 . 79 (d J =2 . 8) > 7.28 -7 • 3 8 (m， 5H), 7 .43 (s > 2Η)，7 .70 (s 1H) o g_ 例 2R
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基-6-(3) -甲基嗎啉及2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R )-笼某-R- (S) - 某應啦_ 250毫克H-(2-(S)-羥丙基）-H- (2-丙烯基）-(S)-苯基 甘胺醛》3,5 -雙-(三氟甲基）苄基乙縮醛（自實例22)於 類似於前例之實驗中代替N-(2-(R)-羥丙基）-N- ( 2-丙烯 基）-(R) -苯基甘胺醛，3,5 -雙（三氣甲基）苄基乙縮醛> 提供42毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R) -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（168) -苯基-6-(S).-甲基嗎啉及17毫克2-(S )-(3,5-雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基_6-(S)-甲基嗎啉。 • g Μ 27 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）~3-(S)-苯基-5-(R) -甲基嗎啉，2-(S) - (3,5-雙-(三氟甲基）苄氧基）_3_ (S)-苯基-5-(R)_甲基嗎啉’ 2- (R或S)-(3,5-雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基_5-(R)-甲基嗎啉，及2_(3或 1)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-〇〇_苯基_5_(}}) -甲甚睚咖__________ 執行實例19中所述之順序，K(R)-2 -胺基q-丙醇代替 (R) -1-胺基-2-丙醇提供55毫克高物質及56毫克低“物 質之混合物。高Rf物質根據上面實例23，步驟a處理提供 10毫克高物質（2-U)- (3,5-雙（三氣甲基）苄氧基） -3-(S)-苯基-5-U)-甲基嗎啉及7毫克低Rf•物質（2- (S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-5-(R)-甲基嗎啉。低R f物質（於與S外之30毫克物質合併後）根 據實例23步驟A處理，提供24毫克高物質（2-(R或S)- (3,5-雙（三氣甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基-5-(1?)-甲基 -嗎啉及18毫克低Rf物質（2-(S或R)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基嗎啉。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(R) - 珥某睚·_____ 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H, 100»!), 227 (50¾). 1 92 (75¾) ，176 (65¾)。 -1 7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(請先聞讀背面之注意事項I ¾11 寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169) NMR(CDC13> 400 MHz, ppm): 50.98(d， 3H, J=6.3 Hz)，3.16-3.20U, 1H), 3.43-3.47 U, 1H), 3.79(d, 1H， J=7.5 Hz), 3.91(dd， 1H， J=3.2 & 11.5 Hz)， 4.51(d， 2H， J=i3.4 Hz), 4.85(d， 1H， J=13.2 Hz), 7.29-7·45 (m，7H) , 7.67 (s，1H)。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-5-(R) -φ 某睚· _____ '質譜（FAB) : m/乙 420 (Μ + Η，48%)，227 (芦5¾)，192 (39¾) 176(100¾) 〇 3H, J=6.4 2H)， 4.17 (d, NMR(CDC13， 400 MHz, ppm): 51.1〇(d Hz), 3.23-3.26 (ra, 1H), 3.56-3.61(m 1H, J=2.3 Hz), 4.51(d, 1H, J=13.7 Hz)» 4.71(d> 1H, J=2.4 Hz), 4.78(df 1H, J=3.5 Hz), 7.28-7.39 .(m，7H)，7、68.(s,lH)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）窄氧基）-3-(R)-苯基-5 (R )-珥某暱酿_______ 質譜（FAB): ra/Z 281(35%), 221(55¾)， 207(45¾). 192(40%), 147(100%). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR(CDCU, 400 MHz，ppm): 5 1.13(d，3H, J = 6.6 Hz), 3.10-3.14U，1H)，3.66(dd，1H，J = 6.6 & 11.4 Hz), 3.76(dd, 1H, J=3.5 & 11.2 Hz), 4.04(d, 1H, J=4.0 Hz), 4.61(d, 1H, J=13.2 Hz), 4.74(d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.89(d, 1H, 13.2 Hz), 7 . 2 6 - 7 . 3 5 (in, 3H)，7.47-7.49 U，2H)，7.64(s，1H)，7.74(s, 1H)。 -172 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（170) 2_(RSSS)~(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-ISI.-甲華_______ NMR(CDC13, 400 MHz, ppm)： d 1.36(d, 3H, J=6.7 Hz), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.39(dd, 1H, J = 2.2 & 11.3 Hz), 4.l6(dd, 1H, J=3.^ & 11.0 Hz), 4.37(d, 1H, J = 2.3 Hz) , 4. 53(d, 1H, J = 2.5 Hz) , 4,81 (d> 1H> 3H), 7.26 -7.43 (m, 7H), J = 13.5 Hz), 4.75 (d, 1H, 13.6 Hz) , 7.26-7. 35 (m, 7.68 (s, iH) 〇 啻例28 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3-(S)-苯基- δ-β) - 甲基嗎 啉，. 2- (S 或 R) - (3 ， 5-雙 （三氟 甲基） 苄氧基 ） _3-(S)-笨基-5—(s)_甲基嗎啉及2_(R)_(3,5-雙（三氟 基）-3 - f 1?)-茏基-5 - (S )-申某瞧瞅 執行實例19中所述順序，M (S)-2-胺基-1“丙醇代替 (R) -l-胺基-2-丙醇，提供78毫克高物質及70毫克低 Rf物質之混合物。高Rf•物質根據上面實例23，步驟A處理 提供少於1毫克之高Rf物質（2-(R )-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基嗎啉）及9毫克低1物 質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S) -甲基嗎咐。低Rf物質依實例23步驟A處理，提供20毫 克高物質2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_ (S)-苯基-5- (S)-甲基嗎啉及14毫克低R*•物質2_ (5或R) _ (3,5-雙（三氟甲基）窄氧基）-3-(3)-苯基-5-(3)-甲基嗎 啉。 -173 •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_ A4規格（210X2+97公釐〉 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（171) 2- (R或S) - (3,5-雙（三氟甲基） C S -田甚眠» 苄氧基）- 3- (S)-苯基-5- 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H ,60¾) ,227(68%), 192(56¾). 176(100%)。 NMR(CDCU, 40.0 MHz, pp ra) * δ 1 .12 (d, 3H, J=6.6 Hz), 3.09-3.14(m， 1H), 3.65 (dd , 1 Η, J=6.6 & 11.0 Hz), 3.75(dd, 1H, J=3. 6 & 11 .1 Hz), 4 . 0 4 (d，1 Η， 'J = 3.9 Hz)，4.61 (d，1H， J = 13. 2 Hz) , 4 .73(d, 1H， J=3.9 Hz), 4.89(d， 1H， 13.2 Hz), 7.28-7.35(m, 3H) , 7.47(d, 2H, 7.0 Hz) , 7. 64(s, 1H), 7.74(s, J 1H) 〇 2-(S或 R)-(3,5-雙（三氟 甲基） 苄氧基卜 3-（S)-苯基-5- (S )-珥某瞧撇 質譜（FAB) : m/Z 420(M+H ,5 0¾) ,227 (45¾) , 1 92 (40¾), 176 (1 00¾) 〇 NMR (CDC 1 3, 400 MHz，PPm) : δ 1.36 (d , 3H, J=6.9 Hz), 3.27-3.29 (111, 1 H), 3.39(dd, 1Η, J=2.2 & 11.1 Hz)，4.15 (dd, 1H，J = 3. 3 & 11 .1 Hz), 4.37(d, 1H， J = 2.5 Hz) , 4.52 (d, 1H, J = 13. 3 Hz). 4 ‘ 75 (d，1H， J = 2.4 Hz) , 4.81 (d, 1H, 13.5 Ηζ), 7.28-7.43 U, 7H)，7.68 (s，1H)。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3-(R)-苯基-5-(S) -甲基噍瞅 HMR(CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1.10 (d, 3H， J=6.4 -174- 請 先 閲 訂 之 注 意 事 項
頁 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(172 )
Hz), 3.22-3.25(m, 1H)， 3.55-3.60(m， 2H), 4.17(d， 1H， J=2.3 Hz)， 4.51(d， 1H， J=13.5 Hz), 4.71(d, 1H, J=2.4 Hz), 4.77(d, 1H, J=13.6 Hz), 7.28-7.38 (m，7 H )，7 . 6 7 (s , 1 H )。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(s)_苯基_5_(R) -苯基嗎啉，2-(S)-(3,5_雙（三氟甲基）苄氧基）_3_ '(S)-苯基-5-(R)-苯基嗎啉，及2-(R或s)-(3,5-雙（三氟 里—基）-1?_..氧基）-3-(^)-靈甚-5-(^)-贫甚睚咐_ 執行實例19中所述順序> K(R)-2_胺基_2_苯基乙醇代 替（R)-l -胺基-2-丙醇，提供62毫克高Rf物質與52毫克低 Rf物質之混.合物。高h-物質依上面實例23步驟,ή處理，提 供16毫克高物質（2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）节氧基） -3-(S)-苯基- 5- (R)-苯基嗎啉及4毫克低Rf物質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(s)_苯基_5_(r)_ 苯基嗎啉。低R f物質依實例23步驟A處理提供4毫克產物 2-(R或S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(R)_苯基_5_ (R )-苯基嗎啉。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3_(s)_苯基_5_ (R )-笼某睡瞅 _______ """""—— NMRCCDCIa, 400 MHzf ppm) ： δ 3.62(t, 1Η, J = l〇 7 g, 21.5 Hz), 3.93(d, 1H, J=7.4 Hz), 3.99(dd, 1H, J=3.1 & 11.2 Hz)> 4.18(dd, 1H, J=3.0 & 10.2 Hz), 4.46(d, 1H, J=7.4 Hz), 4.53(d, 1H, J=13.5 Hz), -175- ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----^v)—~~;1 (請先閱讀背面之注意事硬.長r-寫本頁)
.IT i:冰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(175) 4.89(d，1H, J = 13.3 Hz), 7.28-7.55U，12H), 7.69 (s, 1H)。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基-5- (R )-荣甚睚挪_____ NMR(CDCla, 400 MHz, ppm)： δ 3.67(dd, 1Η, J=3.5 & 11.0 Hz), 3.89(d> 1H, J=10.8 & 21.6 Hz), 4.25(dd, 1H, J=3.3 & 11.0 Hz), 4.34(cK 1H, J=2.2 Hz), 4.52 '(d，1H, ,J = 13.8 Hz), 4.78-4.87(m，2H), 7.28-7.51 (ra , 1 2 H ) , 7 . 6 9 (s，1 H )。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基-5- • ( R )-笼甚睚瞅_：___ NMR(CDC13> 400 MHz, ppm)： δ 4.10-4.25(m, 2Η)> 4.30-4.38U, 1Η), 4.48-4.54U，1Η)，4.59-4.66U, 1H), 4.86-5.00 (m, 2H), 7.25-7.74 (10, 13H)。 啻M 30 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基-5-(S) -苯基嗎啉，2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5- (S)-苯基嗎啉，2 - (R或S) - (3, 5-雙-(三氟甲 基）-苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基嗎啉，及2-(R或S )-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5- (S)-苯 基腯瓶_^____ 執行實例19中所述順序，M (S)-2-胺基-2-苯基乙醇代 替00-1-胺基-2-丙酵，提供75毫克高Rf•物質及64毫克低 Rf物質之混合物。較高Rf•物質依上面實例23步驟A處理， -176- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 ，/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（174) 提供23毫克高Rf物質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基 )-3-(R) -苯基- 5- (S)-苯基嗎啉[l-740, 930])及 7 毫克 低物質（2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯 基-5-(S)-苯基嗎啉。低Rf物質依實例23步驟A處理’提 供26毫克較高1物質（2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）窄 氧基）-3-(S) -苯基- 5- (S)-苯基嗎啉及6毫克較低·^物質 (2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基 '-5- (S)-苯基嗎啉。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-(S) -茏某睚服______„ NMRCCDCU, 400 MHz, ppm) ： δ 3.6〇-3.74(m, 1Η). 3,94(d， 1H, J=7.6 Hz), 4,00(dd， 1H, J=3.2 & 11.3
Hz)> 4.18-4.21(m> 1H)，4.50-4.55 U，2H)> 4.89(m， 1H)，7.26-7.55 U，12H)，7.69(s，1H)。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基_5-(S) - 笼某晡I# ______ HMR(CDC1S, 400 MHz, ρρια)： δ 3.68(dd, 1Η, J = 3.〇 & 11.0 Hz), 3.88-3.94 (11, 1H), 4.2 6 - 4 . 3 0 (ία , 1H)> 4.36(s, 1H), 4.52(d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.77-4.86 U， 2H)， 7.27-7‘51(m， 12H)， 7.69(s, 1H)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基-5-(S )___ NMRCCDCU, 400 MHz, ppm) : δ 3.93-3.9 5U，1H), 4.06-4.21U，2ΗΚ 4.38 -4.42 (ra，1Η), 4.59-4.68 U， -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項溥#寫本頁) /一装. 訂 ij 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（175) 2H)， 4.83-4.94(m， 2H)， 7.25-7.81(m， 13H)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S )-笼某睚脚___. NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) ： δ 3 . 43 - 3.59 (m» 2Η), 3.82(d, 1H, J=7.2 Hz), 4.25(d, 1H, J=12.5 Hz), 4.52-4.63(m, 3H), 4.80-4.90(br s, 1H), 7.11-7.81 (ra, 13H) 〇 ^ 甞例3 1 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基-3-C S )-笼某-4 - Μ - (Ί 2一 4 - 二邮妝）甲基）-睚峨_ •依實例17步驟B中之方法，98毫克（0.24毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗎啉（自上面實例25) 、38毫克（0.28毫莫耳）N-甲 醯基-2-氯乙胖腙（自上面實例17步驟A)及97毫克（0.7 毫莫耳）無水碳酸鉀，於28克二氧化矽上驟層析法K1升 100:4:0.5二氯甲烷：甲醇：氨水溶析後，提供淡黃色固 體 > 其自己烷/二氯甲垸中重結晶後，提供77毫克(6 6¾) 2-(S)-(.3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R) -甲基- 3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）嚼啉為白色粉末。 NMRCCDCU, 400 ΜΗζ( ρρπι)：δ 1.17(d, J = 6.3, 3H), 2.29(t, J=ll.l, 1H), 2.92(d, J=ll.l, 1H), 3.42(d, J=15.3> 1H), 3.58(s, 1H), 3.88(d, J=15.4, 1H), 4. 20-4. 33 (ία, 1H), 4.43(df 13.5, 1H), 4.71(d, J = 2.4, 1H), 4.74(d, J = 13.3, 1H), 7 . 30 - 7.55 (m, -1 7 8 - 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事碩\^寫本頁) 丨^」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 - 五、發明説明(176) 7H)，7.69(s，1H),7.95(s，1H)。 窗例32 2- (S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-U)-甲基-4-( 3— -(5 -氬某-1 Η . 4 Η - 1 · 2 · 4 —三睡並）甲基-X S )-梁平！ft咐 96毫克（0.23毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗯啉（自上面實例25)、 46毫克（0.23毫莫耳）N-甲羧基-2-氯乙胖腙及95毫克（ '0.69毫莫耳）無水碳酸鉀於3毫升無水DMF中之混合物於 室溫搜拌20分，於60 t： 90分再於120 t： 2小時。混合物 冷卻至室溫、混於1 5毫升乙酸乙酯中並K 3 X 1 0毫升水洗 ‘ 。合併之水曆Μ 1 0毫升乙酸乙酯回抽，合併之有機層K 10毫升鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥、過濾並真空濃縮。殘留 物藉驟層析法於28克二氧化矽上純化以1升1〇〇:4二氯甲 烷：甲醇溶祈，提供65毫克（55!〇2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）节氧基）-6-(R) -甲基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1，2»4 -三唑並）-甲基-3-(S)-苯基嗎啉為淡黃色粉末。 NMR (CDCU，400 MHz, ppm): δ 1.18(d, J = 6.2, 3H), 2.15(1,^ = 11.1, 1H), 2.89(d, J = 14, 2H)> 3.49(d, J=2.2, 1H), 3,61(d, J=14.4, 1H), 4.20-4.30(ra, 1H), 4.45(d, J=13.6, 1H), 4.67(d, J=2.5, 1H), 4.79(d, J = 13.5，1H), 7.25-7.50 U, 7H)，7.62(s, 1H), l〇.〇7(s， 1H), 10.35(s， 1H)。 窗M m 2 - (S ) - d E -鲽f三氣某）笮氬某）-X R )-苯基嗎附 -1 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項1填寫本頁) 裝. 訂 五、發明説明（177) 步驄A : 在-爷某-2 -〔 S )-筠某Ί CR)-苯某嚼 1 3.72克（13.9毫莫耳）4-苄基-3(R)_苯基-2-嗎啉酮（ 自（R)-苯基-甘胺酸如實例14中所述製備）於28毫升 C Η 2 C U中之溶液，於-7 8亡浴中.、N 2大氣下冷卻’加1 4毫 升之DIBAL-H(21毫莫耳）於甲苯中之1.5Μ溶液。攪伴所得 溶液0 . 5小時，令其溫至-5 Ο υ並維持於此溫度〇 . 5小時 。反應混合物藉由加10毫升酒石酸鉀納水溶液中止反應。 '混合物K CH2CU稀釋，分離兩層。水層K CH2CU抽3次。 CH2CU層Μ鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥、過滹。滹液濃縮提 供3.32克（88%)4-苄基-2-(5)-羥基-3-(1〇-苯基嗎啉適 宜用於下一步驟。 NMR(CDCl3)2.28(m, 1H)， 2.71(m， 1H)， 2.91(d， J=13
Hz, 1H)， 3.09(d, J=6 Hz， 1H), 3.69((^ J=13 Hz， 1 H )，3 . 8 2 (t d，J = 1 0 H z 及 2 H z，1 H ) , 3 . 91 (d，《I = 1 〇 H z，1 H )，4 . 7 3 (t , J = 6 H z，1 H ) , 7 . 2 - 7 . 5 2 (m，1 0 H )。 步4-苄基-2-(S) -(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 - (R ) ·繁某滕 tf木__- ____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於0.592克（14.8毫莫耳）NaH於30毫升無水THF中之懸 浮液，於0<〇下加3.32克（12.3毫莫耳）4-〒基-2-(5)-羥 基-3-(R)-苯基嗎啉（於步驟A中製備）。15分後，加 0.915克碘化四丁基銨（2.47毫莫耳）及2.4毫升（13毫 莫耳）3，5 -雙（三氟甲基）苄基溴。所得混合物於冰浴溫 度下攒拌1小時，再倒入飽和H a H C 0 3溶液中並K乙酸乙酯 (EtOAc)抽。合併有機層Κ鹽水洗、於Na2S04上乾燥並過 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（178) 濉。真空濃縮漶液，殘留物於Waters Prep 500 HPLC糸統 上用50% EtOAc/己烷層析，簞離3.6克（59¾) 4-苄基-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3(R)-苯基嗎啉。 1 NMR(CDCU) 2.3(td，J = ll Hz 及 3 Hz, 1H), 2.71 (d, J=ll Hz, 1H), 2.90(d， J=13 Hz, 1H), 3.22(d， J = 7.3 Hz，1H)，3.75(nu 2H), 3.93U，1H), 4,43(d， J=13 Hz， 1H)， 4.45(d， J=7.3 Hz， 1H)， 4.82(d， J=13 'Hz, 1H)，7.19-7.5U, 12H), 7.67(s，1H)。 歩..1,C· : 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 嗎咐____________ •3.6克（7.27毫箅耳）4-苄基-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-〇〇-苯基嗎啉於100毫升乙醇及5毫升水 中，含0 . 72克10¾ Pd/C之溶液於巴耳（Parr)裝置上氬化 36小時。過總觸媒徹底以EtOAc洗。濃縮漶液，殘留物於 水與EtOAc間分配。EtOAc層Μ鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥 、過滹並濃縮。殘留物藉驟層析法鈍化用10-60¾ EtOAc/ 己烷梯度溶析，單離2.05克（70%) 2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-(R) -苯基嗎啉。 lH NMR(CDCU) 1.92(br s, 1H), 2.91(m, 1H), 3.05 (td, J=llHz 及 3 Hz, 1H)， 3.68(d， J=7 Hz, 1H)， 3.81(td, J=ll Hz 及 3 Hz， 1H)， 4.01U, 1H), 4.44 (d, .1=7 Hz), 4.5(d, J = 13 Hz, 1H), 4.85(d> J = 13 Hz, 1H), 7.28-7.42(ra, 7H), 7.67(s, 1H)° 甯M 34 -181 - -本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^?%寫本筲) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明.（179) 4-(3-(ί，2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 ) 笮氬某）-3 (R)-笼某嗎聪___ 藉實例17，步驟B方法，用實例33步驟C之產物為起始 物質製備標題化合物。 4 NMR(CDCU) 1.75(br s，1H)，2.61(td，J = 12 Hz 及 2 Hz， 1H), 2.83(d, J=12 Hz, 1H)， 3.33(d， J=7 Hz， 1H), 3.48(d, J=15 Hz, 1H), 3.78(d, J=15 Hz, 1H), ^3.85(ffl> 1H), 3.99(m, 1H), 4.44(d, J=13 Hz, 1H), 4.49(d, J=7 HZ> 1H)» 4.81(d, J=13 Hz, 1H), 7.23- 7.45(m， 7H), 7.67(s， 1H), 7.96(s, 1H)。 w m b 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲 #)-2-(S)-( 3 · 5 -鲽-(三藏甚）笮氬某）S ( R)-笼某嗎嚇_ 藉實例18，步驟B & C方法》用實例33步驟C產物為起 始物質製備標題化合物。 mt. 16, 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3 - ( S)-笼甚睚咖_____ 101毫克（0.25毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-苯基嗎_ (實例15) 、9δ毫克（1.0毫莫 耳）咪唑-2 -羧醛及5滴冰乙酸於3毫升甲醇中溶液，Κ 1 · 5毫升之氰硼氫化納於TH F中之1 Μ溶液處理。1 6小時後 * Μ 5毫升飽和《311(：〇3水溶液中止反應，並於40毫升乙酸 乙酯及20毫升水間分配。分離有機層 > 於MsS(U上乾燥並 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項ί寫本頁) 訂 ill A7 B7 五、發明説明（180) 真空濃縮。於8克矽膠上之驟層析法用5 0 : 1 : 0 . 1二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨為溶析劑，提供54毫克（44%產率） 標題化合物為白色固體。 NMR (CDC13) 2 . 60 (dt, J = 3.2 Hz 及 12.4 Η ζ » 1Η), 2 . 85 (d ,J=12. 4 H z，1H) > 3.28 (d, J = 14.4 Η 2 » 1Η) f 3 . 59 (d ，J = 2 . 8 Hz ，1H)， 3 • 66 (dd， J = 2.0, 1 1 . 6 Hz, 1H) , 3 ‘ 84 (d， J=14.4 Hz > 1H), 3 . 9 4 (a p p S， 2Η), 4 . 14 (dt，J = 2. 0， 12.0 H z， 1H) ,4 .43 (d , J = 13 .6 Hz, 1H) , 4 · 71 (d, J = 2 .8 H z > 1 H)， 4·78 (d ，J= 13 .6 Hz， 1 Η ) , 6 .9 9 (a p p s， 2H) 9 7 . 25-7 .48 (m， 6H) > 7 . 72 (s， 1Η) ° 質譜（FAB): m/z 486 (100%, M + H) 霄 m 27 4- (2- 咪唑並） 甲 基）- 2- (S)- (3,5 -雙 (三 氟 甲 基）苄 華 〔R)-荣某嗎 啉 藉實 例3 6方法用 適當 起 始 物質 製備標 題化 合 物 Ο "Η NMR (CDC1 a) 2 . 53 (td, J =11 Hz 及 3 Η 1Η)， 2 ‘ 74 (d ，J = 12 H z * 1H) 9 3 . 23 (d ，J =7 Η ζ , 1Η), 3.32 (d > J = 15 HZ> 1H) ,3. 66 (d ,J = 15 Hz , 1Η) > 3 , 77 (td, J = 11 H z及 2 H z， 1H) > 3 . 99 (m ，1H)， 4 · 4 4 (ra， 2H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.8(d, J=13 Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 7.2-7.45(ra, 7H)，7.67 (s，1H)。
窨例M 4-(5-咪唑並）甲基）-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 某）- m -茉某嗎嫩_ -183- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明(181) 藉實例36方法用適當起始物質製備標題化合物。 1 NMRCCDCU) 2.47(td，J= 12 Hz 及 3 Hz, 1H), 2.83(d, J=12 Hz, 1H), 3.2(ra, 2H), 3.61(d, J=14 H z，1 H )，3 . 7 9 (t d，J = 1 2 H z 及 2 H z , 1 H ) , 3 . 9 6 (ra， 1H)，4.44U, 2H), 4.80(d，J = 13 Hz，1H)，6.81(s， 1H)，7.28-7.45 U, 7H)，7.60(s, 1H)，7.66(s，1H)。 實....,.a....z± r4-(胺羰甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 (R )-笼某勝概_^_:_ 藉實例15方法用適當起始物質製備標題化合物。 M NMR(CDCU) 2, 54(td，J = ll Hz及 2 Hz，1H)，2.64 (d, J = 17 Hz , 1H)，2.93 (d , J = 12 Hz , 1H)，3.14 (d, J=17 Hz, 1H)， 3.27(d, J=7 Hz， 1H), 3.83(td， J=ll H z 及 2 H z，1 H )，4 . 0 5 (m，1 H )，4 . 4 6 (m , 2 H )，4 ‘ 8 1 (d, J=13 Hz, 1H), 5.62(br s, 1H), 6.80(br s, 1H), 7.2 8 - 7 . 3 2 (m，7 H )，7 . 6 7 (s，1 H )。 m 4 0-43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(3-(1 ,2, 4-三唑並）甲基）-2-(3-第三丁基）-5-甲苄氧 基）-3 -苯基-嗎啉，4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並 )甲基）-2-(3-第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3-苯基嗎啉， 4-(2-咪唑並）甲基）-2-(3-第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3-苯基-嗎啉，4- (4 -(聛唑並）甲基）-2 - ( 3 -(第三丁基） -5 - 甲基-笮氬基）-3 - 笼某睚嚇_ 標題化合物各藉實例15* 17及18之方法，用適當取代之 -18 4- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _ B7_ 五、發明説明（182) 起始物質及試劑製備。 實例44 2- (S) - 5-二氮笮氧基）-XS) -¾某嗎瞅 步驄A : h 5 -二氮笮酿，三藏田碏秘酷 6.09克（34.4毫莫耳）3,5-二氯苄醇及8.48克（41.3毫 莫耳）2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶於280毫升無水四 氯化碳中之溶液，於氮大氣下M5.95毫升（35.4毫箅耳） ^三氟甲磺酸酐於室溫下處理。加酸酐後很快地形成白色沈 澱。90分後，於氮氣下以Sch 1 enk濾器過濾漿，濾液真空 濃縮。殘留物（為兩相油）於氮氣下溶於6 0毫升無水甲苯 ’中，所得溶液立刻用於下面步驟β中。 步丄 4-节基-2 - (S) - (3 , 5-二氯苄氧基）-3- (S)-苯基嗎 _ __ 5.11克（19.1毫莫耳）N-苄基-3-(S)-苯基嗎啉-2-酮 (自實例14)於100毫升無水THF中之溶液於氮下冷卻至 -75^ ，並以三（第二丁基）硼氫化鋰（L-西雷翠® )於 THF中之1M溶液20. 5毫升（20. 5毫莫耳）滴加處理.。於 -75¾播拌溶液30分後，藉由套管加3,5-二氯苄醇、三氟 甲磺酸酯於甲苯中之溶液（自實例44步驟A )，Μ致內溫維 持-6 0它Μ下。所得溶液於-3 8 υ 與-5 0 t：間攪拌9小時 ，再K 1 4毫升氨水處理並貯於-20 t 下1 2小時。再將溶液 倒入50毫升乙酸乙酯及1〇〇毫升水之混合物中，分雛兩層 。水相Μ 2 X 1 0 0毫升乙酸乙酯抽，各抽提物以鹽水洗、於 N a 2 S 0 4上乾燥合併之有機層，過濾混合物並真空濃縮濾液 -185- 本紙張ΛΑ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^------裝 — I (請先閱讀背面之注意事項ί寫本百) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _B7五、發明説明:(185) 。殘留物藉驟層析法於235克二氧化矽上鈍化先Μ 1 . 5升 100:2己烷：乙酸乙酯、再Κ1.5升100:3己烷：乙酸乙 酯、再Ml.9升100:5己烷：乙酸乙酯溶析，得4.4克 (54¾)油，其藉由Μ N MR為8:1之順式：反式嗎啉混合物 Ο 質譜（FAB): m/Z 430, 428， 426(M+H， ~60%)，268(M-ArCH2> 100¾). 252 (M-ArCH2〇, 75¾). 222 (20¾). 159 ^ (45¾) 〇 NMI? (CDCU，400 MHz, ppm) : δ 主要（順式）異構物： 2.32(td， J=12， 3.6， 1H)， 2.84(app t， J=13， 2H)， 3.52(d， J=2.6, 1H)， 3.55(dq，J=11.3, 1.6, 1H)， 3.91(d, J=13.3, 1H), 4.12(td, J=11.6, 2.4, 1H), 4.29(d, J=13.6, 1H), 4.59(d, J=2.9, 1H), 4.60(d, J=13.6), 6.70(s, 2H), 7.13(t, J=1.9, 1H), 7.2-7.6(m, 8H) , 7.53 (br d，2H)。 步驟（:：2 - (S ) R -二氣笮氬某）- ί 5；)-荣某腺瞅 0.33克（0.77毫莫耳）4-苄基-2-(S)-(3,5-二氯苄氧基 )-3-(S)-苯基-嗎啉（自實例44，步驟B)及0.22克（1 . 54 毫莫耳）氯甲酸1-氯乙酯於4.S毫升1，2 -二氯乙烷中之溶 液置於壓力小瓶中將其降低於加熱至11 0 之油浴內。褪 拌60小時後，冷卻溶液並真空濃縮。殘留物溶於7毫升甲 醇並將所得溶液於迴流下加熱30分。冷卻混合物並以幾滴 濃氨水處理*濾縮溶液。殘留物藉驟層析法於6 7克二氧化 矽上部分地純化，Μ 1 . 5升1 0 0 : 1二氯甲烷：甲醇溶析， (請先閱讀背面之注意事項
裝— 硬寫本Κ) 訂 -18 6" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（184) 富於成分之切割部分再藉驟層析法於32克二氧化矽上純化 ，K50: 50己烷：乙酸乙酯、再以50:50:5己烷：乙酸 乙酯：甲醇溶液得0.051克（20%)油，其藉由1 H NMR為 純的順式嗎啉。 質譜（FAB): m/Z 468, 466, 464(最高 8S；)，338，340 (M+H, 25%), 178(20«), 162(100¾). 132(20¾)° aH NMR(CDC13> 400 MHz, ppih)： 5 1.89(br s, 1H), ^3.08(dd, J=12.5, 2.9, 1H), 3.23(td, J=12,2, 3.6, 1H), 3.59(dd, J=11.3, 2.5, 1H), 4.03(td, J=11.7, 3, 1H), 4.09(d， J=2.4, 1H), 4‘37(d, J=13.5, 1H), 4.62(d, J=13.3, 1H), 4.67(d, J=2.5, 1H), 6.72(d, J = 1.8, 2H), 7.14(t, J = 1.8, 1 H ) ,7.25 - 7.40 (m, 5H)°
實例4R 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑基 ) 审某）( S )-笼某瞧瞅 _ Ν二里_..鐵基-2-氯乙胖腙 5.0克（66.2毫奠耳）氯乙腈於35毫升無水甲醇.中之溶 液冷卻至0¾ ，再以0.105克（1.9毫莫耳）甲醇納處理 。除去冰浴，令混合物於室溫攪拌30分。於反應中再加 0.110毫升（1.9毫莫耳）乙酸，再加5.8.克（64.9毫莫 耳）肼羧酸甲酯。室溫搦拌30分後，真空濃縮懸浮液並置 於高真空管線上過夜，得10.5克（98¾)黃色粉末，其一郜 分用於下面步驟C。 步驟B : 4-(2-(H-甲羧基-乙胖腙基）-2-(S)-(3,5-二氯 -187- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ;裝-- (請先聞讀背面之注意事項！^寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（185 ) 爷氬甚）-3 -「S )-_____ 〇.〇50克（〇.15毫莫耳）2-(3)-(3,5-二氯苄氧基）_3-(S)-苯基嗎啉（自實例44，步驟C)、0.034克（0.21毫莫 耳）N -甲羧基-2-氯乙胖腙（自步驟A)及0.044毫升（0.25 毫莫耳）-二異丙基乙胺於1毫升乙腈中之溶液，於室 溫搁拌3小時。混合物於20毫升二氯甲烷及1〇毫升水間分 配。分離兩曆，有機層於Na2S〇4上乾燥再真空濃縮。殘留 '物藉驟層析法於35克二氧化矽上純化，K 1升50 : 1二氯 甲烷/甲醇、再K500毫升25:1:0.05二氯甲烷：甲醇： 氨水溶析得70毫克（〜100%)產物為白色固體。 〜· 質譜（FAB) : m/Z 469 (M + H，60%)，467 (M + H , 100¾)， 2&1 (40¾) , 1 60 (20¾) , 1 5 8 (25 ¾) 〇
Ml NMR(CDC1S> 400 MHz, ppih)： 5 2.48(td, J = 3.5, 12.2， 1H), 2‘53(d， J=14.6， 1H)， 2.90(d, J=11.8， 1H), 3.37((1, J = 14.6, 1H), 3.52(d, J=2.8), 1H), 3.62(dm， J=11.4, 1H)， 3.75(s， 3H)， 4.14(td， J=2.2 .11.8, 1H), 4.28(0, J=13.5, 1H), 4.58(d, J=13.6) ,4.60(d, J=2.8, 1H), 5.45(br s, 2H), 6.74(d, J= 1.9, 2H), 7.15U, J = 1.9, 1H), 7.30 -7.46 U, 6H)。 走-驟 C : 2 -(S ) -(3,5-二氯苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4 -三邮祐）甲某）-3 (S )-笼基瞒阳i_ 0.069克（0.15毫莫耳）4-(2- (N-甲羧基乙胖腙）-2_ (S) - (3，5-二氯苄氧基）-3- (S)-苯基嗎啉（自步驟B)於6毫 升二甲苯中之溶液於迴流下加熱2小時。冷卻溶液並真空 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一裝！ (請先閲讀背面之注意事項1寫本貰) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（186) 濃縮。殘留物藉驟層析法於35克矽膠上純化，以500毫升 50:1:0.1二氯甲烷/甲醇/氨水、再以500毫升20:1: 0.1二氯甲烷/甲醇/氨水溶析，得56毫克（88¾)產物為 白色粉末。·· 質譜（FAB): m/Z 437(M+H， 65¾). 435(M+H， 100¾). 259 (85%)，161 (55¾)。 Ή NMR(CDCU，400 MHz, ppm):S 2.53(t，J=ll,7， '3.6， 1H), 2.88(d, J=11.6, 1H), 2.96(d, J=14.3， 1 H) , 3.54 (d，J = 2.6，1H)，3.63 (dd，J = 11 . 6 , 1 · 9， 1H)，3.68(d, J = 14.6，1H), 4.1.6(t，J = 11.7，2.2， 1H), 4.30(d, J=13.6), 4.58(d, J=2.7, 1H), 4.67(d, J = 13.8, 1H), 8.65(d, J=1.8, 2H), 7.07(t, .1 = 1.9, 1H), 7. 29-7. 44 (ία, 5H), 10.25(br s, 1H), 10.75(br s, 1H) » 審例 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰甲基） -3 - (S )- 笼某噍脫___ 300毫克（0.74毫莫耳）2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例15，步驟C)及0.35毫升 (2.0毫莫耳）DIEA於5毫升乙腈中之溶液，K0.19毫升 (2 . 0毫莫耳）溴乙酸甲酯處理，混合物.於室溫下攒拌 1 6小時。再將溶液真空濃縮，殘留物於3 〇毫升醚及1 5毫升 0 . 5N KHS04水溶液間分配。分離兩曆，有機相K 10毫升鹽 水洗並於MgSCU上乾燥。過濾後，有機相真空濃縮，殘留 -1 8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公董） (請先閱讀背面之注意事項$寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明説明（187) 物藉驟層析法於20克二氧化矽上純化，以80:20己院：酸 溶析，得 351 毫克（99¾)產物。[α ]一 + 147.3° (c = 1.6, CHCU) 〇 質譜（FAB): m/Z 478 (M + H，403〇，477 (65¾). 418(50¾). 250(95%)， 234(9030， 227(100¾)° XH HMR(CDC13, 400 MHz, ppm)：<5 3.〇2(br d, 2H), 3.13(d, J=16.9, 1H), 3.36(d, J=16.8), 3.62(sr '3H)， 3.69(dt, J=ll,7， 2.2， 1H), 4‘03(br s, 1H), 4.23-4.32 (ra, 1H), 4.44(d, J = 13.3, 1H), 4.68(d, J = 2.6, 1H), 4.81(d, J = 13.5, 1H), 7.30-7.38 U, 3H)，7.4-7.5 (nu 3H)，7.70 (s，1H)。 分析 對C32H21PeN〇42計算值： C.55.35； H.4.43； N.2.93； F.23.88 實測值：C，55.09; H,4.4 3; N,2.83; F,24.05 審仞U7 2-(S) - (3, 5 -雙（三氟.甲基）节氧基）-4-(後甲基）-3- (S )-茉某應嫩_____;_ 0.016克（ 0.034毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-4-(甲氧羰甲基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例 46)於2毫升THF及0.5毫升水中之溶液，K0.0 27毫升 (0.067毫莫耳）之2.5 H NaOH水溶液處理.，混合物於室 溫攪拌5小時。混合物以2滴2N HC1水溶液及3毫升水處 理’溶液K15毫升1:1己烷：乙酸乙酯抽。有機相於 MgS04上乾燥、過濾並真空濃縮。殘留物藉驟層析法於 - 1 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項δ'寫本頁) '寫- 裝. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（188) 13克二氧化矽上純化以250毫升100:3:0.1二氮甲烷：甲 醇、乙酸、再以100毫升50:2:0.1二氯甲烷：甲醇：乙 酸溶析，得0.014克（90¾)油。 質譜（FAB): ra/Z 464(M+H, 90%)， 420(M-C〇2, 1〇尤）， 227 (ArCHz> 35%), 220 (Μ - 0CH2Ar, 100«), 161(20¾) 〇 aH NMR(CDC1S> 400 MHz, p p in) ： 5 2.9(app d, 2H), 3.03(d, 1H), 3.33(0, 1H), 3.72(d, 1H), 3.90(d, ^ 1H), 4.25(t, 1H), 4.44(d, 1H), 4.71(d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.44(s, 2H), 7.71(s, 1H) O 富例48 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((2-胺乙基）胺 滕申基）-.W S )-笼某噍_鞔S奢翻____ 54毫克（0.11毫莫耳）2-(S)_ (3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-4-(羧甲基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例46)及0.15 毫升乙二胺（2.3毫莫耳）於1毫升甲醇中之溶液，於 55 °C攪拌48小時。濃縮混合物，殘留物藉驟曆析法於16克 二氧化眇上純化，M500毫升50:4:0.1二氮甲烷：甲醇 :氨水溶析，提供57毫克（100%)油。將油溶於醚中並以氣 體H C 1飽和之醚處理。真空濃縮後，得5 8毫克（9 5 S：)固體 油。 質譜（？/^;自由態鹼）：111/2 506(付 + 11，100%)，418(15%) ,262 (35¾) , 227 (30 %) , 1 73 (40¾) XH NMR(CDC13> 400 MHz, ppm)： δ 2.56(d, J=15.5, -191 - '.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇 x 297公釐） (请先閱讀背面之注意事項寫本頁) ;裝· 訂 Ί诔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______ B7 五、發明説明（1S9 ) 1H), 2.59(td, J=12.0, 3.6, 1H). 2.82(t> J=6.5, 2H), 2.96(d, J=11.8, 1H), 3.21(d, J=15.8, 1H), 3.25 -3.40 (m, 2H)> 3.65((1, *1 = 2.6，1Η)> 3.67Upp dt， J=11.4，〜2， 1H)， 4‘18(td， J=11.8， 2.6， 1H)， 4.33(d， J=13.5， 1H)， 4.69(d， J=2.7， 1H)， 4.79(d， J = 13.5, 1H), 7.25-7. 40 (ία, 5H), 7.46 (s> 2H), 7.5 9 (b r t，1 H ) > 7 . 7 1 (s , 1 H )。 1 簠I 49 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）节氧基）-4-(3-胺丙基）胺 基羰甲基S )-笼某瞒瞅豳酴豳__ ' 59毫克（0. 12毫莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-4-(羧甲基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例46)及0.21 毫升1，3 -丙二胺（2.5毫莫耳）於1毫升甲醇中之溶液於 5 5 °C下攒拌72小時。濃縮混合物，殘留物藉驟層析法於 1 6克二氧化矽上純化，以5 0 0毫升1 0,: 1 : 〇 . 〇 5二氯甲院： 甲醇：氨水溶析，提供56¾克（88%)油。將油溶於二氣甲 烷並Μ氣體HC1飽和之二氯甲烷處理。真空濃縮後，得白 色糊。 質譜（ΡΑΒ;自由態鹼）：m/Z 520 (M + H，100S；)，418U05H, 276(30%), 227(20¾). 174(30¾) M NMR(CDC13，400 MHz，ppm):5 1.64(五重峰，j = n 2H), 2.53(d， J=15.5， 1H)， 2.58(td， J=12.〇， 3.6， 1H), 2.73(t， J=6.5， 2H), 2.92(d, J=ll,8， 1H)， 3.19(d，J = 15.8，1H)，3.25 -3.40 U，2H)，3.62(d， -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝_ 訂 A7 _________ B7__ 五、發明説明（iso ) J=2.6， 1H)， 3.65(app dt， j=11.4，〜2， in), 4.16 (td, J=ll.8> 2>6> 1H)> 4.41(d, J=13.5, 1H), 4 . 68 (d , J = 2.7> 1H)> 4.79(d, J = 13.5, 1H), 7.25- 7.40(m, 5H), 7.45(s, 2H)> 7.57(br t> 1H), 7.70(s, 1H) 〇 啻例5 0 4-节基- 5-(s)，6-(R)-二甲基- 3-(S)_苯基嗎啉銅及4-苄 "基二.5.: (R 6 - C S、-二宙某-3 -⑴-茏甚睚瞅 _ _ 1.7克（7,0毫莫耳）N-苄基-(S)-苯基甘胺酸（實例 13)於15毫升二氯甲烷中之懸浮液，於〇t!下加6.9毫升 ‘（13.9毫莫耳）三甲基鋁（於甲苯中，2. 0M)。於0¾下 1小時後，滴加0.625毫升（7,0毫莫耳）（ + /- )-反式 -2,3-環氧基丁烷（溶於2.0毫升二氯甲烷中）再令於 22 t：搦拌16小時。再將反應物移至另外裝有30毫升1 :1己 烷：二氯甲烷及30毫升1 Μ酒石酸鉀鈉之瓶中並於221：携拌 2小時。分離兩層，水層K二氯甲烷（3X100毫升）抽。 合併之有機層以25毫升飽和N a C 1水溶液洗、於無水 Na2SCU上乾燥、過滤並真空濃縮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將粗醇溶於25毫升甲苯，Μ 93毫克（0 · 49毫莫耳）對甲 苯磺酸處理，·並於50 υ加熱20小時。再將反臌物冷卻、真 空濃縮。殘留物於15毫升乙醚及10毫升飽和NaHC03間分配 。分離兩曆，有機層以水（3X10毫升）洗。合併之有機 層以2 5毫升飽和N a C 1溶液洗、於無水Mg S 0 4上乾燥、過濾 並真空濃縮。於1 4 5克矽膠上之驟層析法用1 : 4 v / v乙酸 -193- •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（191) 2·酯/己烷為溶析劑，提供5 6 7毫克高R ^•内酯（異構物 A)及388毫克低内醋（異構物B)。 . I-NMRUOO MHz, CDCU)5 異構物 A: 1.04(d，3H, J = 8 . 0 Hz) ,1 .24 (d, 3H , J = 8 . 0 Hz),； 2 . 92 (b r q d , 1H), 3 .41 (cL 1H , J = 16.0 Hz), 3.62 (d , 1H, J=16.0 Hz), 4 .38 (s , 1H)， 4.96 (br q d , 1H)， 7 .20- 7.4 2 (m , 8H), 7 .58 -7. 64 (m, 2H)； 異 構物 B ： 1 .04 (d, 3H > J = 10 .0 Hz), 1.39 (d ，3H , J =10 . 0 Hz) p 3.06 (br qd, 1H), 3 .53 (d, 1H , J = 16.0 H z ), 3.81(d , 1H， J = 16 . 0 Hz), 4 .33 (s , 1H), 4.67 (br q d , 1H), 7 .18- 7 . 5 0 (m， 10H) Ο 光譜 (FAB) ί ra /z異構物 A ： 296 (M + H , 100¾) ，294 (請先聞讀背面之注意事項^填寫本頁) fv裝. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (5(U);異構物 B: 296(M +IK 100¾). 294(50%)。 窗仞m ·、· 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S)-，6-(R)或 5- (R)，fi- rs)-二申甚 U- fS) -¾ gJj-MJi- 步驄A : 4-苄基-2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基 5-(S)-，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3- (-笼某噍瞅aa________—— 依實例15步驟B中之方法，251毫克（〇· 85毫莫耳）之 得自實例50之異構物M4-苄基-[5 - (S) ’ δ - U)或5 - U) * 6- (S) -二甲基]-3-(S) -苯基嗎啉嗣）提供238毫克（53!Κ) 產物為油。 1H-NMR(40 0 MHz, CDC 1 3) δ 1.03 (d , 3H> J = 6.7 Hz), -194- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇呢）八4規格（210乂297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---------B7___ 五、發明説明（192) — 1.13(d, 3H, J=6.6 Hz), 2.61(qd, 1H, J=2.2 & 6.6 Hz), 3.26(d, 1H, J=13.9 Hz), 3.55(d, 1H, J=13.9 Hz)， 3.63(d, 1H，.j=7.6 Hz), 4.01(qd， 1H, J=2.3 & 6.6 Hz)， 4.44(d， 1H， J=13.1 Hz)， 4.53(d, 1H， J=7.7 Hz), 4.71(s> 1H), 4.85(d, 1H, J=13.2 Hz), 7.20 -7. 35 (iu, 9H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.81 (s , 1H)。 ‘質譜（FAB): ra/z 523 (M + H, 1008：)，296 (9550, 280 (40¾) ,227(50%)。 步-..,㈣:2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S)， ‘ 6-(R)或 5-U)，6-(S)-二甲基]-3-(S)_ 笨基嗎啉 酮. ___ 依實例15步驟C中之方法，260毫克之得自步驟A[自實 例50衍生之異構物A (4-苄基-2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S) -苯基嗎啉酮）]之靼始物質，提供122毫克.（57¾)產物為 袖0 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 1.19(d, 3Η» J = 6.5 Hz), 1.27(d, 3H, J = 6.7· Hz), 2.97(qd, 1H, J = 2.9 & 6.9 Hz), 3.96(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.08-4.11(m, 2H), 4.39(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.50(d, 1H, J=13.3 Hz), 4,88(d，lH，J = 13.2Hz),7.27-7.33 U，3H)，7.40-7.42 (m, 4H) , 7.67 (s, 1H) 〇 質譜（FAB): m/z 434 (M + H, 45!S)，227 (35¾). 206 (40¾). -195- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項®寫本頁)
----------D裝------、玎-----tE辕丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（193 ) 190 (1 00¾) ° 管例52 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5_(R)’ 6-(S)或 5- (S)，R-ΙΊΜ-二甲基 1-3-(S1-笼某皭啦_SI--- 步驄A : 4-苄基-2-(S)-(3,5-雙（三嬋甲基）_苄氧基 5- (R) -，6-(S)或 5-(S)，6-(R)二甲基]_3_(S) -梁甚瞩瞅丽_____— ' 依實例15步驟B中之方法，449毫克（1.52毫莫耳）之 得自實例50之異構物B(4 -苄基~[5-(R)，6-(S)或5-(S)_ 6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉）提供400毫克（51%)產 '物為油。 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 0.90(01, 3H, J = 6.8 Hz), 1.37(d， 3H， J=6.6 Hz), 2.86-2.89(br qd， 1H)， 3,47 (d, 1H, J = 15‘0 Hz), 3.82-3.85 U, 2H), 3.99-4.02 (br qd, 1H), 4.45(d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.81((1, 1H, J=2.0 Hz), 4.87(d, 1H, J=13.5 Hz), 7.17-7.83(ra, 1 3 H )。 步驄R : 2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(3)， 6- (R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉 m__j_—_ _ 依實例15步驟C丰之方法，40 0毫克之得自步驟A[自實 例50衍生之異構物B (4-苄基-2- (S) - (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-[5 - (R)，6 - (S)或 5 - (S) > 6 - (R)-二甲基]-3- (S) -苯基嗎啉虹）]之起始物質，提供230毫克（69¾)產物為 '' ..\ -196- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項^寫本«) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（194) 油0 l-NMRUOO MHz, CDCU)5 l.〇8(d，3H，J = 6.7 Hz), 1.38(d, 3Η» J = 7.0 Hz), 3.41-3.45(br c(d> 1H), 3.85-3.89(br qd, 1H), 4.16(d, 1H， J=2.9 Hz)， 4.49(d, 1H, J=13.6 Hz), 4.71(d, 1H, J=2.9 Hz), 4.82(d，1H, J = 13.6 Hz), 7.25-7.36 U，7H), 7.66(s， IK) ° '質譜（FAB):m/z 434 (M+H， 35¾). 227(40¾). 206(40%), 190(100¾)。 ' 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1,2, 4-三唑並 )甲基）-[5-(S)，6- (R)或 5-(R)，6-(S)_二甲基]-3-(S) _______________ 62毫克（0.14毫莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）'[5-(S)，6-(R)或 5-(R) , 6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯 基嗎啉酮（自實例51，步驟B)、62毫克（0 . 45毫箅耳）無 水碳酸鉀及26毫克（0.19毫莫耳）N-甲醢基-2-氯乙胖腙 (自實例17，步驟A)於2.0毫升N，N -二甲基甲醯胺中之混 合物加熱至6 0 t： 2小時，再於11 3 t： 1 . 5小時。令混合物 冷至室溫再以5毫升水中止反應並以1 5毫升乙酸乙酯稀釋 。分離兩曆，有機層Μ乙酸乙酯（2X10毫升）洗。合併 之有機曆Κ 10毫升鹽水洗、於無水MgS〇4上乾燥、過溏並 真空濃縮。於42克矽膠上之驟曆析法用95 : 5 v/v二氯甲烷 /甲醇為溶析劑，提供42毫克（57¾)澄清之油。 -197- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4^格（210X297公釐） 1^1 1^^ ^^1 m n« ^^1 n^i Bn ^^1 In - - - - i— —f^i HI I— 1^1 1^1 ^^^1 (Λ n^i 1II3 - - I - i ^^^1 m ^^^1 m ^^1 —1.1)1 $ 、v* {請先聞讀背面之注意事項寫本頁) 五、發明説明（195) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.13(d, 3H, J=6.5 Hz), 1.19(d， 3H， J=6‘5 Hz), 2.65(qd, 1H， J=1.9 & 6.5 Hz), 3.58(d, 1H, J=15.5 Hz), 3.65(d, 1H, J=7,7 Hz), 3.75(d, 1H, J=15.4 Hz), 4.06(qd, 1H, J=2.2 & 6.6 Hz), 4.45(d, 1Η» J=13.2 Hz), 4.54(d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.84(d, 1H, 1=13.2 Hz), 7.28 - 7.37 (m, 7H), 7.67 (s , 1H), 7.89 (s , 1H)。 質譜（FAB): m/z 516(M + H，52!K)，287 (2855), 271 (1 00¾) ,227(40¾). 202(38¾). 〇
當例PU 2-(R)-(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2, 4-三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基 1 - 3 (S )-笼某瞧瞅丽______ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項δ寫本頁) 96毫克（0,22奢莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-[5 - (S)，6 - (R)或 5 - (R)，6 - (S)-二甲基]-3- (S)-苯 基嗎啉酮（自實例51，步驟B)、92毫克（0.6 6毫莫耳）碳 酸鉀及48毫克（0.29毫莫耳）H -甲羧基-2-氯乙脒腙（自 實例18步驟A)於4毫升DMP中之溶液►於60 t：加熱1 . 5小 時，於1 20 t! 3 . 5小時。冷卻混合物至室溫並於1 5毫升水 與25毫升乙酸乙酯間分配。水曆K3X 10毫升乙酸乙酯抽 ，合併之有機層Μ 10毫升鹽水洗、於Na2S04上乾燥、過濾 並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於4 2克矽膠上部分地純化 ，K2升98:2 v/v二氣甲烷/甲醇為溶析劑，再將富於成 分之切割部分在同一條件下純化得38毫克（33¾)澄清之油 -198- '本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 ( B7 五、發明説明（196) 〇 1H-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.09(d, 3H, J=6.5 Hz), 1.20(d, 3H， J=6.6 Hz)， 2.64(qd, 1H， J=2.4 & 6.6
Hz), 3.33(8, 1H), 3.56(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.11(qd> 1H， J=2.4 & 6.6 Hz)， 4.41(d， 1H， J=13.2 Hz), 4.57(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.82(d, 1H, J=13.2 Hz), 7 . 2 5 - 7 . 3 0 (m，5 H )，7 . 4 0 (d , 2 H , J = 5 · 7 H z )，7 . 6 5 (s , MH) , 9. 46 (s，1H) , 10. 51 (s, 1H)。 質譜（FAB): m/z 531(M+H， 98%)， 287(10030， 227(80%) ,189(65%)。
審例5 R 2-(S)-(3, 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1, 2,4-三唑並 )甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)- 笼某瞧瞅獅_；_ 依實例53中之方法* 75毫克（0.17毫莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-[5 - (R)，6 - (S)或5 - (S)， 6-(R) -二甲基]-3-(S) -苯基嗎琳酮（自實例52*步驟B)， 於73克矽膠上之驟層析法用98:2 v/v二氯甲烷/甲醇為溶 析後，提供46毫克（52¾)黃色油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項1$%'寫本頁) 1H-NMR(400 MHz, CDC13)S 1.04(d, 3H, J=6.6 Hz), 1.46(d, 3H, J = 6.7 Hz), 3.05-3.08(ια, 1H), 3.74- 3.81(m，2H)，3.91-3.95U, 2H), 4.41(d，1H, J = 13.2 Hz), 4.69(d, 1H, J=3.2 Hz), 4.82(d, 1H, J=13.5
Hz), 7.31-7.35(ra, 5H), 7.43-7.45(m> 2H), 7.68(s, -19 9™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ____B7____^ 五、發明説明（197 ) 1H)，7·91 (s> 1H) 〇 質譜（El): m/z 432 (3650，287 (60X)» 270 (65%), 227 (30%)，187 (48%)，83 (100¾)。 啻例6 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2, 4-三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S) » 6-(R)-二甲基 1- 3-(S)-a 某睚 獅__ ' 依實例54中之方法，86毫克（0. 2毫莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(R)，6-(S)或5-(S)» 6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉酮（自實例47，步驟B)， 於73克矽膠上之層析法以95 : 5 v/v二氯甲烷/甲醇為溶析 劑之後，提供32毫克（30¾)黃色油。 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 1.03(01, 3H, J = 6.7 Hz), 1.40(d，3H， J=6.8 Hz)，3.00(qd， 1H， J=3,8 & 6.8 Hz), 3.44(d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.63(01» 1H, J = 16.0 Hz), 3.82(d, 1H, J=3.3 Hz), 3.95(qd， 1H， J=3.7 & 6.7 Hz), 4.43(d, 1H, J=13.5 Hz), 4.73(d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.84(d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.28 - 7.47 (m, 7H)，7.68 (s，1H)，9.52 (d, 2H) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（FAB): m/z 531(M+H， 100%)， 287(55%), 227(25¾) ，147(50¾)。 窨例Fi7 2- (S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(2-(1-(4-苄基） N -六氣吡Pg某）乙某）-3 - f S)-笼某嗎嚇_ -200- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（198 ) 於2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基嗎 啉（50毫克，〇.12毫莫耳）及4-苄基-卜（2-氯乙基）六氫 啦陡鹽酸鹽（5〇毫克，〇18毫箅耳）於乙腈（〇5毫升） 中之溶液，於室溫加二異丙基乙胺（0.065毫升，〇36毫 莫耳）° 60小時後，TLC(5$ MeOH/2% Et3N/93% EtOAc)指 示反應只是部分完全。反應物以二氯甲烷稀釋、以水再以 鹽水洗 > 於Na2S〇4±乾燥並蒸發。prep TLC (5¾ MeOH/ ^ 2¾ EtsN/93S： EtOAc)提供36毫克（50%)標題化合物為油 Ο ^-NMR (40 0 MHz, CDCU)5 l.l-1.4(m, 2H), 1.4-1.65(2 m, 4H), 1 . 6 5 - 2 . 0 5 (ία , 3H), 2.05-2.3(m> 1H), 2.35-2.5U 及 d, J = 7 Hz, 3H)，2.55(br t, J = ll Hz, 1H), 2.65-2.8(ia, 2H)> 3.09(d, J = ll Hz, 1H), 3.50 (d， J=2.5 Hz, 1H)， 3.66(dd， J=2 及 11 Hz, 1H), 4.15(dt， J=2 及 12 Hz， 1H)， 4.38 及 4.75 (AB q， J=13 Hz, 2H)， 4.61(d， J=2.5 Hz, 1H)， 7.06(d， J=7
Hz, 2H), 7.15(t, J=7 Hz, 1H), 7.2-7.35(m, 5H), 7.36 (m, 4H)，7.75 (s，1H)。 當例58 (S)-(4-氩笼某）甘胳酴 费驟A : 3-(4-氤笼基）乙輪基- 4- rs)-竿某-2-聘_啼嗣 將經珙箱乾燥之裝有隔膜、氮氣入口、溫度計及磁攪棒 之1升3頸瓶Μ氮氣冲洗並充填5.09克（33.0毫莫耳） 4 -氟苯基乙酸於100毫升無水趟中之溶液。將溶液冷卻至 -20 1- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（H0X2.97公釐） J 裝------訂---^--- 寫本頁) ——----------------- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（199) -1 〇 °C 並 Κ 5 . 60毫升（40 . 0 毫莫耳 )三 乙胺處 理 ，接著 以 4.30 毫升（35 .0毫莫耳）三 甲基乙 醸氯 處理。 立 刻形成 白 色沈 澱。所得 混合物於-1 0 t：槻拌 4〇分 ，再冷 卻 至-73 t： 將 經烘箱乾 燥之裝有隔膜 及磁攪 棒之 250毫 升 圓底瓶 Μ , 氮氣 冲洗並充 填 5.31 克（30 .0毫莫 耳） 4- (S)- 苄 基-2- 曙 唑啶 _於40毫 升無水THF中 之溶液 。將 溶液於 乾 冰/丙 酮 /浴中 攪拌10分 ，再慢慢加18 .8毫升 之1 ‘ 6M正丁 基 鋰溶液 ( 於己 烷中）。 1 0分後，將鉀 化之噚 唑啶 酮溶液 經 由套管 加 至於 3-頸瓶中 之混合物。自 所得混 合物 除去冷 卻 浴，令 溫 度升 至ου 〇 Μ 100毫升飽 和氯化 銨水 溶液中 止 反應》 移 奎1 升瓶中， 真空除去醚及 THF 〇 濃縮 混合物 於 300毫 升 二氯 甲烷及50 毫升水間分配 ，分離 兩層 *有機 曆 K 200 毫 升2N HC1水溶 液、3 0 0毫升 飽和Ma HC〇3 水溶液 洗 、於 MgSO 4上乾燥 並真空濃縮。 於40 0 克矽 膠上之 驟 曆析法 用 3:2 V / V己焼 /醚為溶析劑 提供8. 95克 油，其 經 放置慢 慢 固化 。自 10 : 1 己烷/醚中重結晶提供7.89克（83¾)標題 化合 物為白色 固體，mp 6 4 - 6 6t：。 質譜 (FAB) ： ra/Z 314 (M + H , 100¾), 177 (M-ArCHa C0 + H， 85¾) 〇 aH-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 2. 76(dd, 1H, J =13.2, 9.2) ,3.26 (dd, J = 13.2，3 .2) > 4 .16- 4 . 3 4 (m 4H)， 4.65 -4.70 (ία, .1H) , 7 . 02-7 .33 (πι, 9H) ο 分析 對h aHieFN〇3之計 算值： — 202- 請 先 閲 讀 背 之 注 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐）
I ί 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 — _ _____ _ 五、發明説明（200) C.69.00; H,5.15; N，4.47; F.6.06 實测值：C，68.86; H,5.14; N，4‘48; F,6.08 步驄B ： 3-((S)-豳氮基- (4 -氟苯基）乙醯基-4-(S)-苄 某-2 - tig邮晾麵_____ 將經烘箱乾燥之裝有隔膜、氮入口、溫度計及磁攪棒之 1升3頸瓶Μ氮冲洗，再充填58.0毫升1 μ雙（三甲矽烷基 )胺基化鉀溶液（於甲苯中）及85毫升THF之溶液並冷卻 '至-78°C 。將經烘箱乾燥之裝有隔瞋及磁攪棒之250毫升 圓底瓶，Μ氮冲洗並充填7.20克（23.0毫莫耳）3- (4-氟 苯基）乙醯基- 4- (S)-苄基-2-噚唑啶酮（自實例58，步 驟A)於40毫升THF中之溶液。將醯基啤唑啶_溶液於鞄冰 /丙_浴中携拌1 〇分 > 再經由套管以使混合物之内溫維持 -7 0 °C Μ下之速率*移至雙（三甲矽烷基）胲基化鉀溶液 。醯基噚唑啶酮瓶Μ15毫升THF清洗，並將清洗液經由套 管加至反應混合物.，所得混合物於-78 t：搜拌30分。將經 洪箱乾燥之裝有隔膜及磁攪棒之250毫升圓底瓶以氮冲洗 並充填10,89克（35.0毫莫耳）2,4 ,6 -三異丙基苯基磺酿 #氮於40奄升THF中之溶液。蠱氮化物溶液於冰浴/丙酮 浴中攪拌10分，再以维持混合物之內溫低於-70¾之速率 *經由套管移至反應混合物。2分後》K6.0毫升冰乙酸 中止反應►移去冷卻浴，混合物於室溫攪拌〗8小時。將中 止反應之反應混合物於300毫升乙酸乙酯及300毫升50¾ 飽和KaHC03水溶液間分配。分離有機層.、於MsS〇4上乾燥 並真空濃縮。於5 0 0克矽膠上之.驟層析法用2 : 1 v / v ，再 -203- 本紙張尺度適财_ ) A4規格（21〇x297公瘦) 『裝-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 Λ A7 __B7 五、發明説明（2〇1) 用1:1 v/v己烷/二氯甲烷為溶析劑，提供5.45克（67¾) 標題化合物為油。 IR 光譜（無摻他物，cnT1): 2104，1781，1702。. HMR (400 MHz, CDCla): δ 2.86(dd，1H，J = 13.2, 9.6), 3.40(dd, 1H, J = 13.2, 3.2), 4.09 - 4.19 (m> 2H)，4.62-4.68U，1H), 6.14(s, 1H), 7.07-7.47U, 9H) ° /分析 對ClaH1BPN4〇3之計算值： C，61.01; H，4.27; N, 15.81; F，5.36 實測值：C，60.99; H，4.19; N,15.80; F，5.34 ' 涉驟C : CS_)-鏞氤基-(4 -藏笼某1 7,醏 5.40克（15.2毫箅耳）3-((S)-鏺氮基-(4-氟苯基）乙 醯基- 4- (S) -苄基-2-曙唑啶酮（自實例58，步驟B)於200 毫升3:1 v/v THF /水中之溶液，於冰浴中襁拌1〇分。將 1 · 2 8克（3 0 . 4毫莫耳）一水合氫氧化鋰以一份加入，所得 混合物於冷中攞拌30分。反應混合物於1〇〇毫升二氯甲烷 與100毫升25¾飽和NaHC〇3水溶液間分配，分離兩曆。水 層K2X 100毫升二氯甲烷洗並以2K H C1水溶液酸化至出 2。所得混合物Μ2Χ 100毫升乙酸乙酯油；合併抽提物、 Κ50毫升飽和NaCl水溶液洗，於MgSCU上乾燥並真空濃縮 ，提供2.30克（77¾)標題化合物為油，將其用於下面步驟 而無進一步純化。 IR 光譜（無摻他物，cur1): 2111, 1724。 LR (400 MHz, CDCU):5 5.06(s，1H)，7.08-7.45 -2 0 4 - -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇2) (ro, 4H)， 8.75(b「 s， 1H)。 步驄D : 笼甚）甘腌鹼 將2.30克（11.8毫莫耳）（S)-蠱氮基-(4-氣苯基）乙酸 (自實例58，步驟C)、250毫克10¾ Pd/C觸媒及160毫升 3 : 1 v/v水/乙酸之混合物於氫大氣下攞拌18小時。經由 寅式鹽過濾反應混合物，瓶及滹餅K〜1升之3:1 v/v水 /乙酸徹底清洗。真空濃縮濾液至約50毫升體積。加300 '毫升甲苯，混合物濃縮提供固體》將固體懸浮於1 : 1 v/v 甲醇/醚中，過濾並乾燥提供1 . 99克（100¾)標題化合物。 "H-NMR (400 MHz, Da〇 + NaOD)： δ 3.97(s, 1H)> 6.77(app t, 2H, J=8.8), 7.01(app t, 2H, J=5.6)° 3-(S) - (4 -氩茉某）-4 -芊某- 腯瞅酾 炎..驟A_: N-笮基（S) - (4-氩笼基）甘胺酴 將1.87克（11.05毫莫耳）（S)-(4-氟苯基）甘胺酸（ 自實例58)及1.12毫升（11.1毫莫耳）苯醛於11.1毫升之 IN NaOH水溶液及11毫升甲醇中之溶液，於Ot：下M165 毫克（4 . 4毫箅耳）硼氫化納處理。除去冷卻浴*所得混 合物於室溫擬拌30分。將第二份苯醛（1.12毫升，（11.1 毫莫耳））及硼氫化鈉165毫克（4.4毫莫耳）加至反應混 合物並繼續攪拌1.5小時。反應混合物於100毫升醚與 50毫升水間分配，分離兩層。分離水層並過漶除去少量不 溶性物。濾疲K 2 N H C 1水溶液酸化至出5，過溏已沈澱之 固體’以水再以醚徹底清洗，乾燥提供1 . 9 5克標題化合物 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------令衣II (請先聞讀背面之注意事項s本頁)
、1T 五、發明説明（2〇幻 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, D2〇 + NaOD)： δ 3.33(AB q, 2H, J=8.4), 3.85(s， 1H), 6.79-7.16(m, 4H)〇 步驟 B : 3-(S)-(4-氣苯基）-4-书某- p馬 an 1.95克（7.5毫莫耳）N-苄基（S)- (4-氟苯基）甘胺酸 、3.90毫升（22.5毫莫耳）^_二異丙基乙胺、6.50毫升 (75.0毫莫耳）U2-二溴乙烷及40毫升N，H-二甲基甲醯胺 之混合物於1 00 t：搨拌20小時（一加溫即發生所有固體之 溶解）。冷卻反應混合物並真空濃縮。殘留物於250毫升 醚及100毫升0.5N KHS〇4溶液間分配，分離兩層。有機層 以100毫升飽和NaHC〇3水溶液、3X150毫升水洗、於 MsSOe上乾燥並真空濃縮。於125克矽膠上之驟曆析法， 用3 : 1 v/v己烷/醚為溶析劑，提供1 . 58克（74%)標題化 合物為油。 ^-NMR (400 MHz> CDCU)：5 2.65(dt, 1H, J = 3.2, 12.8), 3.00(dt, 1H, J=12.8, 2.8), 3.16(d, 1H, J=13.6), 3.76(d, 1H, J=13.6), 4.24(s, 1H), 4.37 (dt， 1H， J=13.2, 3.2)， 4.54(dt, 1H, J=2.8, 13.2), 7.07-7.56 (ra, 9H) ° 窗例fiO 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟苯基） -4 - 芊基瞧瞅 _；___ 自3-(S) - (4 -氟苯基）-4 -苄基-2-嗎咐嗣（自實例59) 用類似實例15中步驟A與B之方法，K7 2!K產率製備標題 - 206 - ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） ---------0' ^ 11 (請先閱讀背面之注意事項%^寫本頁)
C 訂 五、發明説明（2〇4 ) 化合物。 A7 B7 αΗ- NMR (200 MHz, CDC13): δ 2. 37 (dt , 1H, J=3. 6 , 11. 8), 2.83 -2.90 ( ra , 2H), 3.55- 3 . ,6 3 (m ，2H) ， 3. 85 (d, 1H , J = 13. 4)， 4 . 14 (dt, ,1H , J: = 2.0, 11.8),4 .44 (d , 1H， J = 1 3 . 6 ), 4 . 66 (d, 1H , J =2.8)， 4.79 (d， 1H， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 1 3.4) , 7.00 -7.70 U2H)。 窨例（Π '2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟苯基） 媽瓶_:___自2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟 苯基）-4 -苄基嗎啉（自實例6 0 )用類似實例1 5，步驟C中 之方法* Μ 70 %產率製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 424 (Μ + Η，40¾). aH-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 1.80(br s, 1H), 3.11 (app dd, 1H, J=2.2, 12.4), 3.25(dt, 1H,J=3.6, 12.4), 3.65(aPp dd, 1H, J=3.6> 11.4)> 4.05(dt, 1H, J=2.2, 11.8), 4.11(d, 1H, J=2.2), 4.53(d, ίΗ, J=13.6), 4.71(d, 1H, J=2.2), 4.83(d, 1H, J=13.6), 7.04(t, 2H, J=7.2), 7.33-7.37 (ra, 2H), 7.42(s, 2H)，7.72 (s，1H)。 甯例R 2 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4 -氟笨基） -4 - ( ( 5 - 氬某-1 Η · 4 Η - 1 . . 4 - 三邮狀）申某瞒附_ 自2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟 -207- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事^^寫本頁) •裝' 訂 'fl'm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2〇5) 苯基）嗎啉（自實例61)用類似實例18中之方法，M69s； 產率製備標題化合物。 · 質譜（FAB): m/Z 521 (M+H， 100%)。 "H-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 2.55(dt, 1H, J = 3.6, 12.0)， 2.91(d， 1H， J=11.6), 2.93(d， 1H， J=14.4)> 3.57(d, 1H, J=2.8), 3.59(d, 1H, J=14.4), 3.67- 3.70(m, 1H), 4.18(dt, 1H, J=2‘4， 11.6)， 4.48(d, MH, J = 13.6), 4.65(d, 1H, J = 2.8), 4.84(d, 1H, J=13.6), 7.07(t, 2H, J=8.4), 7.40(s, 2H), 7.45. 7.48(ra, 2H), 7.68(s> 1H), 10.04(br s, 1H), IO.69 (br s, 1H). 分析 對C22HieP7N4〇3t計算值： C. 50.78 ； H.3.68； N,10.77； F,25.55 實測值：C, 5 0.89; H,3.76; N,10.62; F, 25.56 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((3-吡啶基） 某）3 - m _ s 某暇 am___ - ——__ 將55毫克（0.315毫莫耳）4-吡啶基乙酸於含0.079毫 升（0. 715毫莫耳）N-甲基嗎啉、53毫克（0. 37毫奠耳） HOBt及73毫克（0.37毫莫耳）EDC之1毫升CHCU中之溶 液攒拌10分。加2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3-(R)-苯基嗎啉（自實例33)於1毫升CH2CU中之溶液 。攪拌混合物2 .小時後，將其於水與C H 2 C U間分配。有機 層Κ水、鹽水洗再藉經由Na2S〇4過滹而乾燦》濃縮滹液， -208- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先間讀背面之注意寧寫本頁}
If nn ί I 訂-----1)¾------；1 A7 B7 五、發明説明（2〇6) 殘留物藉驟曆析法用70% EtOAc /己烷純化，提供152毫克 (100¾產率）產物。 M-NMR (400 MHz, CDCU): 3 3.0-3.85(m, 5H), 3.95 & 4.4(br s, 1H), 4.66(d, J=13 Hz， 1H)， 4.82(d, J = 1 3 H z，1 H ) , 5 . 0 & 5 . 9 (b r s，1 H )，5.2 3 (s , 1 H )， 7.1-7.65(m， 7H)， 7.8(m， 3H), 8.43(br s， 2H)。 窗 '2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰戊基） -3 - (R)-笼某睚啦___ 於0.259克（0. 64毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (R)-苯基嗎啉（自實例33)於2毫升DMP中 之溶液加0.16克（0.77毫莫耳）6-溴己酸甲酯、0.155克 (1 . 12毫莫耳）K2C03及2粒正Bu4NI晶體。所得溶液於 60¾浴中加熱36小時，於其時由tic指示不完全之反應。 將浴溫提高至1 0 0 t；。3小時後，冷卻反應混合物並K EtOAc稀釋。Μ水（2x)、鹽水洗EtOAc溶液，並於Na2S〇4上 乾燥。濃縮濾液，殘留物用30¾ EtO Ac/己烷層析，單離 220毫克（65%)產物。 ^-NMR (400 MHz, CDCU)： δ l.〇-1.4(iu, 4Η)( 1.47 (m, J=8 Hz, 2H), 1.95(ra, 1H), 2.2(t, J=8 Hz, 2H), 2.35(01, 2H), 2.9(d, J = 13 Hz, 1H), 3.07(d, J = 7 Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.81(td, J=8 Hz及 2 Hz, 1H)， 4 · 0 4 (d d , J = 1 0 H z 及 2 H z，1 H ) , 4 . 3 6 (d , J = 7 H z，1 H ), 4.4(d, J=13 Hz, 1H), 4.79(d, J=13 Hz, 1H), 7.2- -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項π 裝-- jc寫本頁) 、·ιτ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ _'_Β7________ 五、發明説明（2〇7) 7 ‘ 4 (m，7 Η )，7 . 6 6 (s，1 Η )。 甯例6 Pi 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(羧戊基）-3- (R )-笼某眶嗌 ----- 將0.15克（0.28毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-4-(甲氧羰戊基）_ 3- (R) -苯基嗎啉（自實例64) 於3毫升MeOl·丨中之溶液 > 藉由M0.5毫升5N NaOH於65勺 '下處理4 0分而皂化。溶液冷卻並濃縮，殘留物Η水稀釋。 水溶液藉加2Ν HC1調至出6，以EtOAc將其抽提。有機層 K鹽水洗、乾燥、濃縮。殘留物經於快速管柱上以5 0 %
EtO Ac/己烷曆析，提供0.1 3克（89¾)產物。 ^-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 1.0-1.5(m, 4H), 1.5 (ra，2 Η )，2 ‘ 2 (m，2 Η )，2.3 5 (m，2 Η )，2 · 9 (d，J = 1 3 Η z , 1H)， 3.08(d， J=7 Hz， 1H), 3.82(t， J=8 Hz， 1H)， 4.09(d, J=7 Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 4.4(d, J=13 Hz, 1H), 4.79(d, J=13 Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.66 (s， 1H)。 SLj@LM. 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲胺羰戊基） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 氣某-Ρ丨華苯基嗎琳___ 116毫克（0.22毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-4-(羧戊基）-3-(R)-苯基嗎啉（自實例65)於1 毫升CH2CU中之溶液，M40毫克（0.29毫莫耳.）HOBt、 57毫克（0.29毫莫耳）EDC及0.037毫升N-甲基嗎啉處理 -210- ·.本紙張尺度遒用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（208) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。：10分後，加0.0 27毫升（0.3毫莫耳）含水甲胺（4〇劣） 所得混合物攪拌4小時。反應混合物以水稀釋，再M CHaClz抽。合併之CHzCl2層K水、鹽水洗並.於f(a2s〇4上乾 燥，濃縮濾液。殘留物於快速管柱上K EtO AC純化，提供 0 . 10克產物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.0-1.4(¾. 4H), 1.47 (m，2 Η )，1 · 9 5 (ία，1 Η ) , 2 . 0 4 (t，J = 8 Η z，2 Η )，2.3 5 (ία, 2Η), 2.74(d, J = 5 Hz, 3H), 2.89(d, J = 12 Hz, 1H), 3.08(d, J=7 Hz, 1H), 3.81(t, J=7 Hz, 1H), 4.02(d, J=ll Hz, 1H), 4.36(d, J=7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=13 Hz, 1H), 4.79(d, J=13 Hz, 1H), 5.03(br s, 1H), 7.2-7.4(m， 7H)， 7.65(s, lH)〇 當例R7 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-苯基-4-苄 某瞧瓶____ 將2.67克（10.0毫莫耳）3-(S)-苯基-4-苄基-2-嗎啉酮 (來自實例14)於40毫升無水THF的溶液冷卻至78¾。用 12.5毫升，1.〇111；-5616<^1'丨〇^<&，於1'}^的溶液處理冷 卻的溶液，維持內部的反應溫度低於-7 0 t：。另外，僅可 能須要6¾過量L-Sel.ectride®。搁拌冷卻所得的溶液45分 鐘並用3.60毫升（20.0毫莫耳）3,5-$ (三氟甲基）苄醯 基氯化物進料反應。攪拌冷卻所得之黃色混合物3 0分鐘並 且用5 0毫升經飽和之碳酸氫納水溶液淬火反應。另外，醋 酸可用於淬火。將淬火之混合物分配於300毫升之醚及 -211- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 之 注 意 事 t 裝 訂 線 五、發明説明（209) A7 B7 50毫升之水並分傾各層。以硫酸鎂乾燦有機曆。用3〇()毫 升之醚萃取水層；乾燥萃取物且用原始之有機曆來結合。 真空乾燥結合的有機物。用37 : 3 v/v己烷/醚當作溶析劑 並在1 5 0克矽膠上行驟層析產生4 . 0 6克（8 0 % )如固體之標 題化合物。 ΧΗ NMR (CDCU ，200 MH 2 > ppm ):δ 2 • 5 0 (d t > J = 3.4, 12 .0 > 1H)，2 .9 7 (a p P d, J = 1 2.0, 1H), 2 . 99 (d 9 J = 13 .6 ，1HK 3.72- 3 . 79 (ni, 1H) , 3 .82 (d， J =2 • 6, 1H) > 4 . 00 (d , J = 13 . 6 , 1H)， 4·20 (dt， J = 2. 4, 1 1 . 6), 6 . 22 (d ,J = 2. 6，1H) » 7.22-7 .37 ( m， 7H) 梦 7. 57 (a pp d. J = 6 . 8, 2H), 8.07 (s > 1H) ,8 .47(s， 2H) 〇 分 析 對C2 β H 2 i F » NO 3之 計算值： C，61 .29 ； H ，4 .16 ；N ,2.75; F，22 . 38 o 實測值：C，61.18; H，4.14; N，2.70; F.22.13。 (請先鬩讀背面之注意事項$寫本頁) ί · 訂 經濟部中央標準局員工消費. 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-苯 某-4 - ___：__ 步驟 /1 ： 妹两鏡(t i f. a η o c e n e ). 在Ot：黑暗中用17.5毫升> 1·4 ϋ甲基鋰於醚的溶液處 理2. 49克（10.0毫莫耳）钛西葸二氯化物於50毫升醚的溶 液，並且維持内部溫度低於。在室溫時攪拌所得之黃 色/橘色混合物30分鐘並慢慢加入25克之冰來淬火。用 50毫升之醚及25毫升之水稀釋經淬火的反應混合物並分隔 各嗜。K硫酸鎂乾燥有機層並在真空中濃縮以產生2 . 0 3克 212- 國家標準（€奶）八4規格（210'/297公釐） Α7 Β7 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月） ;^ >^/Ό·
五、發明説明（>/0) (.讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (9 8 % )如感光固體之標題化合物。另外，二甲基鈦西蒽可 由甲基氯化鎂製備。二甲基鈦西蒽可在0 °C 貯存於甲笨溶 液至少二個星期不會有顯著的化學降解。 aH NMR(CDC13, 200 MHz, ppm)： 5-〇.15(s, 6H), 6.60 (s，1 0 H ) ° 步 2-(R)-(l-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）-乙烯基氧 )--W S )-茏某-4 -笮某嗎_ 在油浴中8 0 υ時攪拌2 . 5 0克（4. . 9毫莫耳）2 - ( R )-( (3，5 -雙（三氟-甲基）苄醯氧基）---(S )-笨基-4 -苄基嗎 啉（來自實例6 7 )及2 . 5 0克（1 2 . 0毫莫耳）二甲基钛西蒽 (來自實例6 8之步驟A )於3 5毫升，1 : 1 ν / ν TH F / .甲笨的 溶液達1 6小時。冷卻反應混合物且在真空中濃縮。用3 ; 1 ν / ν己烷/二氯甲烷當作溶析劑並在1 5 0克矽膠上行驟層 析Μ產生1 . 7 1克（6 9 % )如固體的標題化合物。另外，產物 可由甲醇結晶，接著鈦殘渣沈澱而分離。質譜（F A Β ): m/z 508(M+H, 25%) XH NMR(CDC 1 3, 400 MHz, p p in) ： 0' 2 . 4 2 (d t , J = 3.6, 12.0, 1H), 2.89(app d, J=11.6), 2.92(d, J=13.6, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1H), 3.6卜3.66(m, 1H), 3.73(d, J=2.8)， 1H), 4.00 (d, J = 13.6, 1H), 4.09 (dt, J=2.4, 11.δ, 1H), 4.75 (d, J = 2.8, 1H), 4.79(d, J = 2.8, 1H), 5.36 (d, J = 2.4 ,1H), 7.23-7.41(ni, 7H), 7.63(app, d, J = 7 .2, 2H), 7.79(s, 1H)， 7.91(s, 2H)。 分析 對C27H23FeN〇2i計算值： 213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（211 ) C,63.90 ； Η,4.57 ! N,2.76； F,22.46 ° 實測值：C，63.71; H，4.53; Ν，2·68ί Ρ’22·66° 69 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3 (S)-苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)_(3,5-雙（三氟甲基）笨 某）7,氬某）-·?-( S )-荥基喔----- 在氫氣環境中攒拌1.50克（2.9毫蓂耳）2-(R)-(l-( '3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基卜3-⑻-苯基_4_窄 基嗎啉（來自實例68)及750毫克，10S:總〆碳觸媒於 25毫升3:2 v/v異丙醇/乙酸乙醋之混合物達48小時。另 外，氫化作用可用5 %鈀/礬土來進行。將觸媒經由砂蒲土 墊狀物過濾；甩500毫升乙酸乙酯潤濕反應燒瓶及滴紙塾 。真空濃縮濾液。用2:1 v/v己烷/醚，然而用2:1 v/v 己烷/醚且在60克矽膠上行驟曆析以產生106毫克2_(R)_ (l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(s)_苯基 嗎啉及899毫克2-00-(1-(10-(3,5-雙（三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基嗎啉，二者均為油體（84!«之總產 率）〇 對2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S)-苯基嗎啉： 質譜（Cl) : m/Z 420 (M' 2030, 1 78 (1 00%)。 ί\ϊ NMRCCDCU, 400 MHz, ppiu)： S1.46(d, J=6.8)> 1.92(br s, 1H), 3.13(dd, J=3.0, 12.6, 1H), 3.24 (dt, J=3.8, 12.6, 1H), 3.62(dd, J=3.6, 11.2), -214- ·.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐》 (請先閱讀背面之注意^項$、寫本頁) -裝·
、1T 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） Α7 Β7 修正> , ύ 補充$ 4.04(d, J=2.4, 1H), 4.14(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.48(d, J = 2.4, 1H), 4.90U，J = 6.8, 1H)，7.21-7.32 (m, 7H), 7.64(s, 1H)。 分析 對C 2 〇 Η i 9 F s N 0 2之計算值： C，57.28; H，4.57; N，3.34; F,27.18。 實測值：C , 5 7 . 4 1 ; H，4 . 6 1 ; N , 3 . 2 9 ; F , 2 7 . 2 3。 富例70 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基） -3 - ( S )-苯基-4 - Π 5 -氬某-1 . 2 · 4 -二唑沛）甲基P馬瞅 步—ΙΑ—: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基-4 - (2-(N -甲羧基-乙醯胖腙 # ) 睚撕:_ 在室溫下攪 (三氟 69)， 3 , 5 -雙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自實例 乙醯脒 耳）N， 外，烷 空中濃 及2 5毫 用 50 : 1 50克的 題化合 步驟B : 腙（來 N-二異 化作用 縮反應 升之水 :0 . 1 之 矽膠上 物。 拌9 45毫克 甲基）苯基 447毫克（ 自實例4 5之 丙乙基胺於 可用碳酸鉀 混合物並將 。分隔有機 二氯甲烷/ 行驟層析Μ (2. 3毫莫耳）2- (R)- (1- (R)-( )乙氧基）-3 - ( S )-笨基嗎啉（來 2 . 7毫莫耳）Ν -甲羧基-2 -氯-步驟A )，及0 . 7 δ毫升（4 . 5毫莫 1 7毫升乙腈的溶液達2 0小時。另 當作鹼，於二甲亞砸中進行。真 殘餘物分配於6 0毫升的二氯甲垸 層，Μ硫酸鎂乾燥並真空濃縮。 甲醇/氫氧化銨當溶析劑並在 產生1 . 1 2克（9 0 )如泡沫體的標 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3，5 -雙（三氟甲基）苯基）乙 -215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------Γ裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 第841 Ο 17313號專利申請案 中文說明書修正頁（8 8年2月 五、發明説明 修正. 一事mu,
I L· 月1 a| 氧基）-3-(S) -笨基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 ) 甲甚嗎瓶_；_ 加熱迴流 1.01 克（1.8 毫莫耳）2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙 （三氟 甲基） 笨基） 乙氧基 ）-3-(S)_ 苯基 -4-(2-(N-甲 羧乙醯胖腙並）嗎啉（來自實例7 0之步驟A )於1 5毫升二甲 笨的溶液達2小時。二異丙乙基胺任意存在。冷卻反應混 合物並在真空中濃縮。用50:1:0.1之二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨當作溶析劑並在5 0克的矽膠上行驟層析Μ產生7 8 1 毫克（7 6 % )如固體之標題化合物。一旦冷卻反應混合物亦 可直接分離粗產物。由熱的甲醇（活性碳脫色）及水研製 中结晶可產生純化產物。 質譜（FAB) m/Z 517(Μ+Η, 18%)， 178(100¾)。 1H NMR(CDCls, 400 MHz, ppm)： S1.47(d, J=6.8), 2.01-2.05(ηι, 2H), 2.55(dt, J = 3.6, 12.0, 1H), 2.91 (d, J=10.8, 1H), 2.95(d, J=14.8, 1H), 3.49(d, J= 2.4， lH)’.3.65(d, J=14.8, 1H), 3.69(d, J=10.8， 1H), 4.29(dt, J=2.4, 10.0), 4.38(d, J=2.8, 1H), 4.88(q, J = 6.8, 1H), 7.14(s, 2H), 7.33 - 7.40 ( m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5H), 7.62(s, 1H), 9.91(br s, 1H), 10.16(br s, 1H)
O 分析 對C23H22FeN4〇3之計算值： C,53.49; H，4.06; N,10.85; F.22.07。 實測值：C.53.64; H,4,33; Ν,ΙΟ.81; F，22.27。 窨例7 1 -216- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 _ B7 五、發明説明（214) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S )-笼甚-4 - O -氬甚-1 . ?. 4 -三睞舱）申某喁_ 使用相似於實例70之步驟，M 32¾產率來由2 - (R ) - (1 -(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基嗎 啉（來自實例6 9 )製備標題化合物。 .質譜（FAB) m/Z 517(Μ + Η, 100ί〇，259 (5050。 NMRCCDCU，400 MHz，ppnOiSl.OHd, J=6.4, 3Η), 2.47-2.53 (ra, 1H), 2.83(aPP d, J = 11.6, 1H), 2.95 (dt J = 14.0, 1H), 3. 51-3. 65 (iu, 3H), 4.01(app t, J = 11.6( 1H), 4.60(q, ,1 = 6.4, 1H), 4.84(d, J = 2.4, 1H), 7.33-7.51 (ra, 5H), 7.74(s, 2H), 7.76(s, 1H), 9,51 (bt s, 1H)，10.00 (br s, 1H)。 窗例72 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氣）苯 基_ - 4-苄基嗎呦 __________________________ .用相似於實例67之步驟，K 83¾之產率由3-(R) - (4-氟 )苯基-4-苄基-2-嗎嚇酮（來自實例59)製備標題化合物 Ο 質譜（FAB): m/Z 528(M + H, 25：«), 27 0(100%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HMR(CDC 1 3, 400 MHz, pphi)：5 2.50(dt, J = 3.2, 12.0, 1H), 2.96(app d, J=12.0, 1H), 2.98(d, J = 13.6, 1H), 3.74-3. 78 (ία, 1H), 3.81(d, J = 2.8, 1H) ,3.94(d, J=13.6, 1H), 4.19(dt, J=2.0, 12.0), 6.20(d, J=2.8, 1H), 6.99(t, J=8.4, 2H), 7.27-7.38 -217- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（215) (m , 5 Η )，7 . 5 2 - 7.5 6 (m，2 Η )，3 , 0 9 (s，1 Η )，8 · 4 6 (s， 2Η)。 管例73 2-(R)-(l-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S) -U -氩）-茉某-4 -爷基瞧瞅__ 用相似於實例68之步驟，K605K之產率由2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基嗎 '啉（實例72)製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 526 (M + H, 75¾). 270 (100¾)。 "H NMRCCDCla, 400 MHz, ppib)：5 2.42(dt, J = 3.6, (请先閲讀背面之注意事項i窝本育) -裝. 12.0) > 2 . 90 (app d, J=12. 0, 1H)， 2 . 91 (d, J =13.6, 1ΗΓ7~ 3 . 62-3 . rreira, 1H) , 3 .72 (d, J =2 .6),3. 94 (d, J = 13. 6, ，1H), ► 4.09(dt> J= 2.4 ，12. 0, 1H)，4 .75 (d, J = 3.2 > 1H), 4.82(d, J=3. 2， 1H), 5 . 32(d, J = 2.6, 1H)， 7. ,09 (t, ,J = 8 . 8，2H)， 7 . 24-7 . 33 (ra> 5H) , 7,58 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.62U，2H), 7.80(s., 1H), 7.90(s, 2H)。 當M 7在 2_(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）-苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲 基.）苯基）乙氬某）-( S ) - f 4 - Μ )笼某噍啦__ 在氫氣環境中攪拌1.83克（3.5毫莫耳）2-(R)-(l-( 3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-苄基嗎啉（來自實例73)及800毫克，5%姥/鋁 觸媒於40毫升絕對乙醇的混合物達24小時。經由矽藻土墊 •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（216) 狀物過濾觸媒；用200毫升乙酸乙酯潤濕反應燒瓶及濾餅 。真空濃縮瀘液並在高度真空中（1 ra IU H s，室溫）抽乾。 殘餘物再溶於40毫升之異丙醇；加入800毫克’ 10¾鈀 /碳觸媒並在氫氣環境櫬拌混合物達2 4小時。經由矽藻土 墊狀物過濾觸媒；用200毫升乙酸乙醋潤濕反應燒瓶及瀘 餅。真空中濃縮濾液。用2:1 v/v己烷/醚，然後用3:2 v/v醚/己烷當作溶析劑並在50克之矽膠上驟曆析以產生 ' 283毫克2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）苯基）_乙氧 基）-3-(S) - (4-氟）-苯基嗎啉及 763 毫克 2-(R) - (1-(R)-( 3,5-雙（三氟.甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 ‘嗎啉 > 二者物為油體（總產率68¾) » 對2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-乙氧基） -3 - (S ) - (4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（FAB) : m/Z 438(M+H, 65%), 180(100¾)。 αΗ NMR(CDC13> 400 MHz, ppm)：5 1.47(d, J=6.8, 3H), 1.87(br s, 1H), 3.03(dd, J=2.8, 12.8), 3.17 (dt, J = 4‘0, 12.4，1H), 3.43-3.47 U, 1H), 3,80 (dt, J=3.2, 11.6), 4.10 (d, J=2.2, 1H), 4.70(q, J = 6.8, 1H)，4.87(d，J = 2.2, 1H), 6.99-7.03 U, 2H), 7.23-7.27U, 2H), 7.63(s，2H)，7.66(s, 1H)。 對2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - ( S ) - (4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（PAB) : m/Z 438(M+H, 75¾). 180(100¾)。 αΗ NMR(CDC13> 400 MHz, ρρια)：δ 1.16(d, J = 6.8), -219- •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2^公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝-
*?T 7C^_ '.二 /L· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21》 1.80(br s, 1H), 3.13(dd, J=3.2, 12.4), 3.23(dt, J=3.6, 12.4), 3.63(dd, J=2.4, 11.2), 4.01(d, J = 2 . 4 , 1 H ) , 4 . 1 3 (d t，J = 3 . 2，1 2 . 0 )，4 . 4 2 (d，J = 2 . 4， 1H), 4.19(q, J=6.8> 1H), 7 . 0 4 - 7 . 0 9 (ία , 2H), 7.27-7·40 U , 4H)，7.73 (s，1H)。 當M 7 5 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-'(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基嗎 m _ 使用相似的實例70之步驟，M 79¾產率由2-(R) - (1-• (R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基嗎啉（來自實例7 4)製備標題化合物。 質譜（FAB): ra/Z 535(M+H, 100¾). 277(60%)。 XW NMR(CDCl3 + CD30D, 400 MHz, ppiu)： 5 1.48(d, J = 6.8，3H), 2.52(app t, J = 10.4，1H)，2.85-2.88U， 2H), 3.47(d, J=2.8， 1H)， 3.63(d, J=14.4， 1H)， 3.70(dd，J=2.0，11.6，1H), 4.24(app t，.J = 10.8， 1H), 4.35(d, J=2.8, 1H), 4.91(q, J=6.8, 1H), 7.07 (a p p t，J = 8 . 4，2 H )，7 . 1 5 (s，2 H )，7 . 3 7 - 7 . 4 0 ( ra， 2H) , 7.65 (s，1H)。 分析 對C23H21F7N4〇3之計算值： C，51.69; H，3.96; N，10.48; F，24.88° 實測值：C,51.74; H,4.04; N,10.50; F，24.59。 窨M 76 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 裝-- (請先閒讀背面之注意事填寫本頁) 訂
C A7 B7 五、發明説明（21 8) 2-(R)-(l-(S )-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-( 5-氧基-1，2, 4-三唑並）甲基嗎 m_ 使用相似於實例7 0之步驟，Μ 6 0 %產率由2 - ( R ) - (1 -U)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基嗎啉（來自實例74)製備標題化合物。 質譜（PAB) : m/Z 535(M+H， 50¾). 293(100¾)。 ^ XH NMR(CDC13 + CD3OD, 400 MHz， PPm) : δ 1.11 (d, J=6.4, 3H), 2.49(dt> J=2.4, 11.2), 2.83(app d, J = 11 .2， 1H), 2. 95 (d , J = 1 4.4, 1H), 2.48-2. 5 8 (ra， 3H) , 3 ‘ 9 9 (a p p t ,J = 9 .6 , 1H)， 4.61 (q , J = 6 . 4，1H)， 4 ‘ 8 1 (d , J = 2 . 4 > 1H), 7.09 (t , J = 8 . 8 ,2H) , 7 .05-7.53 (m, 2H) ,7.75 (a P P s， 3H ) ，10 .40 (b r s , 1 H ) ,11.00 (b r s , 1H) ° 啻例77 2-(R)-(l-(R)-(3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 某-4 - U - (Η -氬某-1 . 2 . 4 -三邮祐）甲某睚瓶_ 步驟A : 2- (R) - (1-(R) - (3-(三氣甲基）苯基）乙氧基） -3 (__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用相似於實例67-69之步驟> K25%產率由3-(S) -苯 基-4 -苄基-2 -嗎啉酮（來自實例1 4 )製備標題化合物。 "H NMRCCDCU, 400 MHz, ppm)：5 1.39(d, J = 6.6, 3 Η), 1.93(br s, 1H), 3.10(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.20 (dt, J=3.6, 12.4, 1H), 3.58(ddd, J=l.l, 3.8, 11.2 -221 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（219) ,1H), 4.00 (d, J = 2.4, 1H), 4.12(dt, J = 3.0, 11.2, 1H), 4.44(d, J=2.4, 1H), 4.79(q, J=6.6, 1H), 6.72 (d, J=7.7, 1H), 7.01(s, 1H), 7.09(t, J=7.7, 1H), 7 . 1 8 - 7 . 2 5 (m，2 H ) > 7 . 2 5 - 7 . 3 (m，3 H ) , 7 . 3 4 (d，J = 7.7， 1H卜 分析： 對C a s H i s F 3 N i 0 2之計算值： ' C-65.14 H-5.47 N-4.00 F-16.27 實測值：C-6 4.89 H-5.73 N-3.83 F-15.95 培驟B : 2-(R) - (1 - (R) - (3-(三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲 某暇晦_ 用相似於實例7〇之步驟，^90¾產率由 (3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（來自實 例77之步驟A)製備標題化合物。 \H NMRCCDCU, 400 MHz, p p m) ： δ 1 . 4 0 (d , J = 6.3, 3H) ，2.53(bt t, J = 11.2，1H), 2.86Upp d，J = 12.2, 1H) ，2 . 9 4 (d，J = 1 4 . 3，1 H )，3 . 4 4 ( b r s，1 H )，3 . 6 3 (b r d， J=14., 2H), 4.27(app t, J=11.5, 1H), 4.34(d, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=2.1, 1H), 4.76(q, J=6.7, 1H), 6.63(d, J=7.7, 1H)， 6.93(s, 1H)， 7.06(t, J=7.6, 1H), 7.25-7.45 (m，6 H )，9 . 6 3 (b r s，1 H ) , 9 ‘ 7 4 (b r s，1 H )。 分析、 對 C22H22F3N4〇3i 計算值： -222- '-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 4ί 第8 4 1 Ο 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月） 五、發明説明（》〇)
C-59,06 H-4.96 N-12.52 F-12.74 實測值：C-58.84 Η-5.17 Ν-12.37 F-12.50 富例7 8 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S )-笼某-4 - Π - ( 5 -氬某-1 · 2 · 4 -二唑郝）申某眶版:_ 走驟.A : 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 睚啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯基-苯基 使用相似於6 7 - 6 9之步驟，K 4 4 %產率由3 - ( S )-笨基 -4 -苄基-2 -嗎啉酮（來自實例1 4 )製備標題化合物。 ^-H NMR(CDCl3, 400 MHz, pphi)：5 1.38(d, J = 6.6, 3H), I. 90(br s, 1H), 3.17(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.18 (dt, J=3.6, 12.7, 1H), 3.58(ddd, J-l.l, 3.8, II. 2, 1H), 4.02(d, J=2.3, 1H), 4.11(dt, J=3.0, 11.2, 1H), 4.44(d, J=2.3, 1H), 4.78(q, J=6.6, 1H), 6,29(d, J=9.2, 1H), 6.85(s, 1H), 7.03(d, J=8.4, 1H), 7.18-7.26(tn, 2H), 7.26-7.3 (m, 3H)° 分析： 對C a. s Η a 3 F 4 N i 0 2之計算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C-61.75 H-4.93 N-3.80 F-20. 63 實測值：C - 6 1 . 7 8 H - 5 . 1 4 N - 3 . 7 1 F - 2 0 . 3 5 步驟B ·· 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 -氟）-5 -(三氟甲基）苯基）-乙 氧基）_3_(S)_笨基-4.-(3-(5 -(氧基-1,2,4-三唾 並）申某眶瞅 使用相似於實例7 0之步驟，K 7 7 %產率由2 - ( R ) - ( 1 - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（221) (R)-(3-氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)_苯基嗎 啉（來自實例78之步驟A)製備標題化合物。 aH NMRCCDCU, 400 MHz, p p iu) ： δ 1 . 4 0 (d , J = 6.3, 3H)> 2 . 5 4 (b r t，J = 11，1 H )，2 . 8 7 (a p p d，J = 1 2，1 H )，2 . 9 4 (app d, J=14> 1H), 3.47(br s, 1H), 3.63(br t, J=14.2， 2H), 4.25(app t, J=ll， 1H)， 4.35(d， J = 1 . 5，1 H ) , 4 . 7 5 (q，《] = 6 . 3，1 H )，6 . 6 2 (d , J = 6 , 7， ^1H), 6.78(s, 1H), 7.01(d> J=8.4, 1H), 7.24(d, J = 3 . 9，1 H )，7 ‘ 3 5 (b r s，1 H ) , 9 . 6 1 (b r s，1 H ) , 9 ‘ 8 9 (b r s , 111)° ‘分析： 對 C22HaiF4N4〇3t 計算值： C.-56.77 H-4.55 N-12.04 F-16.33 實測值：C-56.57 H-4.65 N-11.94 F-16.13 當例79 2-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4 -笮某瞒概_ 使用相似於實例67之步驟，M 57¾產率由3-(S) - (4-氟 )苯基-4-苄基-2-嗎啉酮（來自實例59)製備標題化合物 〇 質譜（Cl ) : m/Z 47δ (M + H , .10 0¾) ^ NMR(CDC 1 3, 360 MHz, ppra) ： δ 2.50 (dt, J = 3.3, 12.0， 1H)， 2.96(d, J=12.0, 1H), 2.98(d, J=13.6， 1H), 3‘75(dd， J=1.7， 11.5， 1H)， 3.80(d， J=13.6， -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項V%寫本頁) 裝. 訂 ¾ A7 B7 五、發明説明（222 ) 1H), 3.75(dd, J=1.7, 11.5, 1H), 3.80(d, J=2.5, 1H), 3.92(d， J=13.6, 1H)， 4.19(dt, J=2.1， 12.0， 1H), 6.20(d, J=2.5, 1H), 6.99(t, J=8.7, 2H), 7.2- 7.37U, 5H), 7.51-7.55U，3H)，7.89(d，J = 8.4，1H) o g gif 8 0 2-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4- '氩）茏某-4 -爷某瞧嗽_. _ 使用相似於實例68之步驟，M 85¾產率由2-(S) - (3-氟 -5-三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基嗎 啉（來自實例79)製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 476 (M + H，100¾) αΗ MMR(CDCla, 360 MHz, ppih) ： δ 2.42 (dt , J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.90(d, J=12,0, 1H), 2.91(d， J=13.6 ,1H), 3.60 -3.6 2 (m, 1H), 3.72(d, J=2.6, 1H), 3.92 (d, J=13.6, 1H), 4.09(dt, J=2.4, 12.0, 1H), 4.67 (d, J=2.9, 1H), 4.76(d, J=2.9, 1H), 5.28(d, J=2.6 ,1H), 7.07(t, J=8.7, 2H), 7.2-7.37(m, 7H), 7.53 (s，1H) , 7.57-7 . 61 (m, 2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實.....M..JJ.... ’ .2-(S)-(l-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3: (S)-(4-氟）苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)-(3-氟-5-三氟甲基 )笼某）乙氬某）-3 - (S ) - U -氤）笼某嗎嗽_ 使用相似於實例7 4之步驟，但用1 0 %的鈀/活性碳當作 -225 - •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（223) 觸媒，可由2-(S)-(l-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙烯氧 基）-3-(S)-(4-氟）-苯基-4-苄基嗎啉（來自實例80)製備 標題化合物。 對2-(S)-(l-(S)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - ( S ) - (4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（Cl): m/Z 388(M + H，100¾) XH NMR (CDC 1 3, 360 MHz, ppm) ： δ 1.12(0, <1 = 6.5，1H), r 1.83(s， 1H)， 3.02(d, J=10.1, 1H), 3.16(dt， J=3.6, 12.5， 1H), 3.43(dd， J=2.7， 11.4, 1H), 3.81(dt， J=2.9, 11.7, 1H), 4.09(d, J=2.1, 1H), 4.62(q, J=6.5, 1H), 4.84(d, J=2.1, 1H), 7.05(t, J=8.8, 2H), 7.2(d， J=8.8， 2H), 7.32(s, 1H), 7.38(dd, J=5.5，8.5，2H)。 對2-(S)-(l-(R)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S) - (4-氟）苯基嗎啉： 質譜（Cl) : m/Z 387(M' 100¾) XH NMR(CDCla, 360 MHz, ppra) ： δ 1.42(d, J = 6.6, 3H), 1.91(S> 1H)， 3.11(dd, J=3.2， 12.4， 1H), 3.22(dt, J = 3.6, 12.4，1H), 3.58-3.62U, 1H), 4.01 (dL J=2.3, 1H), 4.11(dt, J=3.2, 12.0, 1H)> 4.41 (d, J=2.3, 1H), 4.80(q, J=6.6, 1H), 6.41(d, J=9.2, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, J=8.7( 2H), 7.08 (d, J = 9.2，2H) , 7.21-7.26 (m, 2H)。 窨例82 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ 297公釐） I--------3·^— (請先閲讀背面之注意事^%寫本育) 訂
C A7 B7 五、發明説明（224·) 2-(S)-(l-(R)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑基）甲基嗎 ffi_；___ 使用相似於實例7 0之步驟由2 - (S ) - (1 - (R ) - (3 -氟-5 -三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉（來自實 例81)製備標題化合物，熔點20 9-2 lit：。 [a]D=+65.1(c=1.0，甲醇） ^ XH NMR(CDC13> 360 MHz, ppm) ： δ 1 . 32(d , J = 6.4, 1H), 2 . 3 8 (t，<1 = 11 . 9，1 H )，2 · 7 6 (d，J = 1 3 . 9，1 H )，2 . 8 4 (d , J=11.5, 1H), 3.32(S> 1H), 3.40(d, J=13.9, 1H), • 3.49(s, 1H), 3.61(d, J=11.2, 1H)， 4.11(t, J=11.3, 1H), 4.8(q, J=6.4, 1H), 6.57(d, J=9.4, 1H), 6.94 (S> 1H), 7.1(t, J=8.7, 2H), 7.39(d, J=8.7> 2H)> 7.51(s， 2H)， 11.26(s,lH), 11.38(s， 1H)。 窗M 8 3 2-(3)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3--氩）笼某- 4- (4-(2-氬某-1.3-眯睞#) 申某喉瞅 舟驄A : m -二乙輸基-4-薄申基-2-眯邮酾 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照都蘭（Dolan)及杜辛斯基（Dushinsky)之步驟 (Journal of t h ft American C h ft m i r; a 1 Society、 70 . 657 (1 948 ))製備標題化合物。 弗驄B : 2-(S) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪 .邮某）甲基瞧瓶_ -227- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _^_ B7_ 五、發明説明（ 225) 在室溫下攪拌1.〇〇克（2.28毫莫耳）2-(3)-(1-(1?)-( 3,5-雙（三氟-甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基嗎啉（來自實例74) ，0.62克（2.40毫箅耳）-二乙 醯基-4-溴甲基-2-咪唑酮（來自實例83之步驟A)及0.63克 (4.56毫莫耳）碳酸鉀於10毫升之Ν,Ν -二甲基甲醯胺的混 合物達15分鐘。用100毫升乙酸乙酯稀釋反應並用水’飽 Ν 和的氯化納溶液冲洗，Μ硫酸鎂乾燥並在真空中蒸發。將 /所得之油體溶於10毫升之乙醇；用1.05毫升33%醇性甲胺 溶液處理所得之溶液並在室溫時攪拌10分鐘。真空中濃縮 反應混合物Κ產生固體。由乙酸乙酿/甲醇中再结晶Μ產 生0.63克的標題化合物，熔點192 = 1941。 "H NMR(da-DMS0, 360 MHz, pPm)： δ 1.35(d, J=6.5, 3H)，2.25(dt，，1 = 8.7，1H)，2.60(d，《1 = 13.8，1H)， 2.89(d, J = 11.6，1H), 3.28-3.3 6U, 2H), 3.62(d, J=10.2, 1H), 4.1(t, J=10.0, 1H), 4.31(d, J=2.7, 1H), 4.92(q, J=6.5, 1H), 5.97(s, 1H), 7.06(t, J = 8.8，2H), 7.36(s, 2H)，7.65 - 7.85 U, 2H), 7.84 (s， 1H), 9.58(s， 1H)， 9.8(s， 1H)。 窗例84 2-(S)-(l-(I〇-(3-氟-5-(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-氩）笼某- 4- (4-(?_-氬某-1.3-眯邮妝）頃某皭啉 使用相似於實例83之步驟，由2-(5)-(1-(1?)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉（來自 實例82)製備標題化合物，熔點20 9-210t：。 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ----------- (諳先閱讀背面之注意事寫本頁) 訂
C 經濟部中央標癍.局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（226 ) [a]D=+92.8(c=1.0，甲醇）° XH NMRCde-DMSO» 360 MHz, ppm)51.31(d, J=6.5, 3H) ,2.24(dt, J=3.0, 11.9. 1H), 2.6(d, J=13.9, 1H), 3.61(d, J=11.2, 1H), 4.1(t, J=11.0, 1H), 4.29(d, J=2.3, 1H), 4.8(q, J=6.5, 1H), 6.00(s, 1H), 6.55 (d, J=9.3, 1H), 6.94(s> 1H), 7.11(t, J-8.7, 2H). 7.39(d，J = 8.4，1H)，7.5.1(s, 2H)，9.59(s, 1H), '9.84 (s，1H)。 當例85 2_(5)_(1_〇_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-. (R)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1, 2,4-三睡.並）甲 某噍⑽i______ 使甩相似於實例5 9，6 7，6 8 ’ 6 9.及7 0之步驟由（R ) - (4 -氟）苯基甘胺酸製備標題化合物。 [a ]d = -67.7(c = 0.7, MeOH, 20t：) 實Μ··Μ. 使用相似於實例15，67-69及74之步驟由3-(S) -苯基 -4-苄基-2-嗎啉嗣（來自實例14)或3-(S)-(4-氟）苯基 -4-苄基-2-嗎啉酮（來自實例59)製備下列之化合物。用 10¾鈀/碳（實例7〇)或5¾鍩/鋸觸媒（實例74)可氫化 1-(經取代的芳基）乙烯氧基中間物Μ產生快速湛原之烯 醇醚。用10¾鈀/碳或5¾姥/鋁觸媒或（當醚在鹵化作用 或裂解作用可能發生時）延長氫化作用可催化移除4 -苄基 之取代基，其第二步驟係用如實例44步驟C之1 -氯乙基氯 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事$填寫本頁) -裝* 訂 —線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（227 ) 甲酸酯。 1) 21-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3_(S)_苯基-嗎咐； 2) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎咻； 3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-嗎啉； ^ 4) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）-5-(甲基）苯基）.乙氧基） -3-.(S) -苯基-嗎咐； 5) 2-(in - (1-(R) - (3-溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） _3-(S)_苯基-嗎咐； 6) 2-(R) - (1 - (R) - (3-異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 7) 2-(R) - (1-(R) - (3-異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 8) 2-U)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 - (S)-笨基-嗎琳； 9) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎_ ; . 10) 2-(R) - u-(in - (3-(第三-丁基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-嗎咐； 11) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 12) 2-(R) - (1- (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 -230 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） illII (請先閱讀背面之注意事項^*%寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（228) 基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 13) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）笨基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 14) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）_3_(S)_苯基-嗎琳； 15) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3 - (S)-苯基-嗎啉； '16) 2-(R) - (1-(I?) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 17) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3- ’ （S)_苯基-嗎啉； 18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 19) 2-αυ - (1-(R) - (1-萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 20) 2-(R) - (1 - (R) - (1 - (4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； · 21) 2 - (R ) - (1 - (R) - U - (3 -(氟）萘基）乙氧基）-3 - (S) -苯基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22) 2-(R) - (1-(R) - U- (3-(氯）萘基）乙氧基）-3- (S) -苯基-嗎啉； 23) 2-(R) - (1-(R) - (1- (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 24) 2-(R)-(l_(R)-(l-(3 -二氣甲基）蔡基））乙氧基 -231 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22^ )-3 - (S )-苯基-嗎啉； 25) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 26) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-嗎啉； 27) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）Ι-β) -苯基- 嗎啉； '28) 2-(R) - (1- (R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3- (S)-(4 -氣）苯基-嗎琳； 29) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄乙氧基-3-(S)-苯基 ‘ -嗎啉； 30) 2- (S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄乙氧基-3- (S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 31) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 32) 2-(R)-(l-(R)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 33) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 34) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基-嗎 啉； 3 5 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 嗎琳； 36) 2-(R)-(1- (R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-嗎咐； - 232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項<填寫本頁) 裝. 訂 線_ Μ Μ 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（250 ) 37) 2- (S)- (3 -溴） 苄 氧基 -3 -(S)-苯基 - 嗎啉； 38) 2- (S)- (3 -溴） 苄 氧基 -3 -(S)-(4-氟 )苯基- 嗎啉 39) > 2- ⑴- (1 -(R)- (3 -溴） 苯乙氧基）- 3 -(S)-苯 基-嗎 啉 > 40) 2- (R)- (1 -(R )- (3 -溴） 苯乙氧基）- 3 -(S)- (4 -氟） 苯 基- 嗎 啉； '41) 2- (S)- (3 •氯） 苄 氧基 -3 -(S)-苯基 - 嗎啉； 42) 2- (S)- (3-氯） 苄 氧基 -3 -(S)-(4 -氟 )苯基- 嗎啉 43) 1 2- (R)- (1 -(R)- (3 -氯） 苯乙氧基）- 3 -(S)-苯 基-嗎 啉 > 44) 2- ⑴- (1 -(R)- (3-氯） 苯乙氧基）- 3 -(S)-(4-氟） 苯 基- 嗎 啉； 45) 2- (S)- (3 一 —* —•蝴 甲 基）苄氧基-3- (S) - 苯基-嗎啉； 46) 2-⑻- (3 -三氟 甲 基） 苄 氧基-3- (S)- (4-氟） 苯基 - 嗎啉 t 47) 2- (S)- (3 -第三 - 丁基 ) 苄氧基-3- (S)-苯基 -嗎咐 48) > 2- (S)- (3 -第三 - 丁基 ) 苄氧基-3 - (S ) - ( 4 -氟）苯 基 -嗎 啉 > 49) 2- (R)- (1 -(R )- (3 -(硫 甲 基）苯基） 乙氧基） -3 - (S)-苯 基 -嗎琳； 50) 2- ⑴- (1 "(R )- (3 -(硫 甲 基）-5 -(三 氟甲基） 苯基） -233- (請先閱讀背面之注意事镇寫本頁) -裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（251 ) 乙氧基）-3 - (R )-苯基-嗎琳； 51) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基-3 - (S )-苯基-嗎啉； 52) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3- (S)-苯基-嗎啉； 53) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(三氟甲基）笨基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； ’ '54) 2-(R) - (1-U) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-_)苯基-嗎啉； 55) 2-.(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(二氣甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 56) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-_)苯基-嗎咐； 57) 2-(R)-(l-(R )-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 _ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 58) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎咐； 59) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎琳； 60) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 61) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 62) 2-(1?) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 -234- ••本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------、w------、 g \ ' V ,-. (請先閲讀背面之.注意事呀-H.C寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25多 基）-3-(S)-(4 -氟）笨基-嗎啉； 63) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 64) 2-(R)-(l_(R)_(3-(第二-丁基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 65) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 6 6) 2-(R)-(l-(R)_(3-(第二-丁基）-5-(二氣甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 67) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 ‘基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 68) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氣）苯基嗎琳； 69) ^ 2-(R)-(l-(K)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )·乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 70) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 71) 2-(R)-(l-U)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 72) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基-嗎琳； 73) 2-(R)-(l-(R)-(l-(蔡基）乙氧基）_3-(S)-(4-氣） 苯基-嗎琳； 74) 2-(R) - (1-(R) - (4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- -235- •.本紙張尺度適用中國國家標準（0泌）.人4規格（210父297公釐） I (請先閱讀背面之注意事項-!.填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（255 ) (4 -氟）苯基-嗎啉； 75) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎咐； 76) 2-(R)-U-U)-(l-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -（4 -氟）苯基-嗎咐； 77) 2-(R)-(l_(R)_(l_(3-(甲基）蔡基）乙氧基）__3_ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； '78) 2-(R) - (1- (R) - U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉ί 79) 2-U)-(卜（R) - (3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3- ‘ （S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 80) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 81) 2-(l?)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 —嗎咐； 82) 2-(R) - (1- (R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 83) 2 - (R ) - (1 - (R )-(苯基）乙氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉 > 84) 2-(R)-(l-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）-苯 基-嗎咐； 85) 2-(R)-(l- (R)-(3 -氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基 -嗎咐； -236 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------)ί------IT------線 :ί : (讀先閲讀背面之注意事項茗填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------- - —__B7______ 五、發明説明（234) 86) 2_ (R) - (1-(R) - (3-氟）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）-苯基-嗎啉； 87) 2_ (R) ~ (1-(R) - (4-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨基 •嗎啉； 88) 2-(R)-(1-(R) - (4-氟）笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 89) 2_ (R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ,)~3-(s)-(3 -氟）苯基-畴啉； 9〇) 2_(1?)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )1-(3)-(3,4-二氟）苯基-嗎啉； 91) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氯）苯基-嗎啉； 92) 2_ (R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 H (S ) - (3，4 -二甲基）苯基-嗎啉； 93) 卜（R)-(卜（R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4-gg甲二氧苯基-嗎咐； 94) 2_(1?)-(1-〇〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -萘基）-嗎琳 g Μ 87 下列化合物係用相似於實例丨7，1 8，36，38，83之步驟 由對應- 2(S)-(經取代苄氧基）_3-(s)-芳基嗎啉或2-(R) -(1-(R)-(經取代-芳基）乙氧基）-3-(S)-芳基嗎啉（來 自實例8 6)製備》若為4 _ ( 5 -四唑基）甲基經取代嗎啉， 則在溶於乙腾之三級胺鹼存在下，用氯乙腈垸化嗎啉（來 237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) _·裝· 訂 A 7 B7 五、發明説明（255) 自實例8 6 )，接著在合宜溶劑用蠱氮化納或三甲矽烷@氮 與所得阱反應而形成終產物。 1) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 2) 2-(R ) - (1 - (R ) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- ' (5)-苯基-4-(3-(5-氧基-1}1,4丨彳-1，2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 3) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5 -甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(漠）-5_(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎琳； 6) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2 ,4-三唾並）甲基-嗎 啉； 7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑 並）甲基-嗎咐； 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 -238 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事¾ 裝-- ' 填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（236) 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 9) 2-(R)-(l_(R)_(3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎啉； 10) 2-(l〇-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 'll) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-C5 -氧基-1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 12) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三 .哇並）甲基-嗎琳； 13) 2-(R)-(l-(R)- (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)_苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 14) 2-(R) - (1 - U) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑並）甲 基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉； 16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑 -本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（237) 並）甲基-嗎啉； 17) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； r 19) 2-(R) - (1- (R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 20) 2-(R) - (1-(R) - U-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) ‘ -苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 21) 2-(R)-U-(R)-(l-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基-嗎啉 > 22) 2-(R) - (1- (R)-(卜（3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 23) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5-氧基- U2,4-三唑並）甲基- '嗎 啉； 24) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2, 4-三唑並）甲基 -嗎咐； -240- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項1 )裝-- I、寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2为） 25) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 26) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-4-(氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 27) 2-(R) - (1- (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基_4_(3_,(1，2，4_三唾並）甲基"嗎咐； 28) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基-3- ’ (S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 29) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 ’ -4-(3-(5 -氧基-1，2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 30) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-2-(4 -氟 )苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉 > 31) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 32) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 33) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基 -4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪嗖並）甲基-嗎啉； 34) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉； -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項4%寫本頁 -裝. 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（239) 35) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 > 36) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基'嗎琳； 37) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 ' -4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 38) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 39) 2-(1?) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - U -咪唑並）甲基-嗎啉； 40) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基- 4- (2 -蹄哇基）甲基-嗎晰； 41) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 ~ (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 42) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 43) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 44) 2-U) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 45) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； -242- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事$填寫本頁) 裝- 訂 .Γ—線 A7 B7 五、發明説明（24·〇) 46) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -叙） 苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 47) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 48) 2- (R) - (1- (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 49) 2-(S)-(2 -氟-5 -三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基 ' -4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 50) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； ‘51) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基· )-3- (S) -苯基- 4- (2 -氧- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎 啉； 52) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟基-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基） 甲基-嗎啉； 53) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基 -4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 54) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 55) 2-(1?)-(1-(1〇-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - ( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 56) 2-(R) - (1- (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎 - 243 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事
W裝-- !填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（24Ί ) 57) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基 -4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎.咐； 58) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 59) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 ’ 啉； 60) 2-(R)-(l-(R)-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 61) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3- (S)-苯基 -4 - (4 - ( 2 -氧基-1 > 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 62) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基- 4- (4-(2-氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉； 63) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基-嗎啉 > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 64) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 65) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 66) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（242 ) 苯基- 4- (2-咪唑並）甲基-嗎啉； 67) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 68) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基- 4- (2 -牌睡並）甲基-嗎琳； 69) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 70) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） 苯基-4_(4_蹄唾並）甲基-嗎琳； 71) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- ‘ （S)-苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 72) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4_氣）苯基- 4- (4 -牌唾並）甲基-嗎咐； 73) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)_苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 74) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-(4-氟） 苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 75) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 76) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 77) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎咐； 78) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟） -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） -----^-----TjT 裝—I X請先閲讀背面之注意事1-1^寫本頁) 訂 .¾ A7 B7 五、發明説明（ 243) 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； (請先聞讀背面之注意事¾ 79) 2-(1〇-(1-(1〇-(2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-氧基-5 Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉 80) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 -嗎琳ί r 81) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1, 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 82) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基）-3-(S)-U -氟）苯基-4- ‘ （3 - (1 , 2，4 -三唑並·）甲基-嗎啉； 訂 83) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 _4_(3_(1，2，4_二唾並）.甲基-嗎琳； 84) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4-(3-(1, 2，4 -二哇並）甲基-嗎咐；
J 85) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧 基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎咐； 86) 2-(3)-(3-甲基）苄氧基-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 87) 2-(1?) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 88) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉 -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（244 ) 89) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氧 基-1，3 -眯唑並）甲基-嗎啉.； 90) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎咐； 91) 2-U ) - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 92) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基卜3-(S) - (4-氟 ' )苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3-咪唑並）甲基-嗎啉； 93) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (2-咪唑並 )甲基-嗎啉； 94) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 95) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 • - 4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 96) 2-(R)-(1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 97) 2-(S)-(3-(甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4 -咪唑 並）甲基-嗎咐； 98) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基- 4- ( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 99) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯基 -4 - (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 100) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3- (S) - (4-氟 )苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； -247- 本紙張尺度適用中國國家槎準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事一^填寫本頁) ，-裝. 訂 線 A7 B7 五、發明説明（245) 101) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3-(S)-苯基- 4-(5-四唑並 )甲基-嗎咐； 102) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）笨基- 4- ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 103) 2-(!〇 - (1 - (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 104) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 105) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H-%略_4_基）甲基-嗎咐； 106) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基- 4- ( 2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 107) 2-(R) - (1-(1?) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基-5 Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 108) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 109) 2-(S)-(3-溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 110) 2-(8)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 111) 2-U)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯基-4-(3 - (1 , 2，·4 -三唑並）甲基-嗎啉； 112) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎咐； -248 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事ΐ ~填寫本頁) -7ΪΙ— 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（246) 113) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 114) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氣）苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 115) 2 - (R) - (1 - (R)- (3 -溴）苯乙氧基）-3 - (S)-苯基-4-(3 - (5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 116) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） f 苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 117) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基 .· - 1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎嚇； 118) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3- (S)- (4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 119) 2-(R) - (1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 120) 2-(R) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 121) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-眯唑並） 甲基-嗎琳； 122) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 123) 2-(R)- (1-(R)- (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2 -牌唾並）甲基-嗎咐； 124) 2-(R)-(l-(R)-C3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） -249 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) _A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 面 之 注 意 事 裝
Si A7 B7 五、發明説明（247 ) 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 125) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-苯基- 4- (4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 126) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 127) 2-(R)-(1-(R) - (3-溴）笨乙氧基）-3-(S)-笨基-4-(4_蹄哇並）甲基-嗎琳； 128) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 129) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 130) 2-(S)-(3-溴）节氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 131) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 132) 2-U) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 133) 2-(S)-(3-溴）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (2 -氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 134) 2-(S)-(3 -溴）节氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (2-氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 135) 2-(1?)-(1-(1〇-(3-溴）苯乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 136) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） -250 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） (讀先聞讀背面之注意事Ϊ ΤΊ7 ·裝-- ir寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（2祁） 苯基-4.-(2-氧基-5H-吡咯-4-基），甲基-嗎啉； 137) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- U) -苯基- 4- (3-(l，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 138) 2-(S)-(3-氯）节氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3_ (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 139) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3 - ( U 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 140) 2-(R) - (1-(10 - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 141) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基 ‘ -1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎琳； 142) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 143) 2-(R)-(1 - (R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 144) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 145) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎琳； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 146) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2 -氧基-U 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 147) 2-(R) - (1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 148) 2-(R)-(1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） -251 - •-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（249 ) 苯基-4 - (4 - ( 2 -氧基-1，3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 149) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (2-咪唑並） 甲基-嗎啉； 150) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 151) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(2 -咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 152) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 153) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 154) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-U-牌唾並）甲基-嗎咐； 155) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4 -咪唑並）甲基-嗎琳； 156) 2-(R) - (1-(Η) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 157) 2-(S)-(3-氯）苄氧基- 3- (S)~ 苯基- 4- (5-四唑並） 甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 158) 2-(S) - (3-氣）苄氧基-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 159) 2- (R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 Μα - 四唑並 ） 甲基- 嗎啉； 160) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - U-氟） -2 5 2 - •本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（250) 苯基-4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 161) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 162) 2-(S)-(3-氯）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 163) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 Μα-氧基 -5H-吡咯 -4-基） 甲基- 嗎啉； '164) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 165) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-( ‘ 1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎咐； 166) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基 -4-(3-(1,2 >4 -三哩並）甲基嗎_ ; 167) 2-(R) - (1- (R) - (3-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1, 2，4 -三哩並）甲基-嗎琳ί 168) 2-(R)-(l-(R)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 169) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (3-( 5 -氧基_1，2, 4 -三.唾並）甲基-嗎咐； 170) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(3-(5 -氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 171 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎咐； -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 1裝. 寫水 訂 A7 B7 五、發明説明（251 ) 172) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎咐； 173) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基-4-(4-( 2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 174) 2-(S)-(3-三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 175) (R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (4-(2-氧基- U3-咪唑並）甲基-嗎啉； 176) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( • 4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 177) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基-4-(2 -咪 唾並）甲基-嗎琳； 178) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 179) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 180) 2- (R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)-( 4·-氟）苯基-4-(2-邮唾並）甲基-嗎琳； 181) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4 -咪 唑並）甲基-嗎啉； 182) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基 -4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； -254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐）
(#'先閱讀背面之注意事項V :裝-- J 货寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（252) 183) 2-(R)-(l-(R)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯 基- 4- (4 -邮睡並）甲基-嗎咐； 184) 2-(R)-(l-(R)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4_氣）苯基_4_(4-畔哇並）甲基-嗎咐ί 185) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (5 -四 唑並）甲基-嗎啉； 186) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 ’ _4_(5_四哇並）甲基-嗎琳； 187) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4_(5 -四睡並）甲基-嗎咐_ ί 188) 2-(R)-(l-(R)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 189) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧 基略-4-基）甲基-嗎琳·》 190) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 191) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氣甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (2 -氧基-5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 192) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎 啉； 193) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 194) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項'寫本頁) 裝· 訂 ΙΓ1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（255) 基-4 - (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 195) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並_)甲基-嗎啉； 196) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - ( 3 - ( U 2，4 -三哇並）甲基-嗎啉 y 197) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( ' 3 - (5 -氧基-1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 198) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-1，2, 4 -三唑並）甲基-嗎咐； 199) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉 > 200) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 201) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 4 - (2-氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉； 202) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 203) 2-(I〇-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 204) 2-(R) - (1 - U) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基- -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項^:寫本頁)
訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（254 ) 嗎啉； 205 ) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S)_ 苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 206) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 207) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4- (2-咪唑並）甲基-嗎啉； ^ 208 ) 2-(R) - (1- (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 20 9) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 210) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯 基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 211) 2-(R)-(l-(l〇-(3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 212) 2-(R)-(l-(R)-(3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎琳； 213) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 214) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎_ ; 215) 2-U) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 216) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) - 257 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
訂 A7 B7_._ 五、發明説明（255) -(4 -氟）苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 217) 2-(S)-(3 -第三-丁碁）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- ( 2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 218) 2-(S)-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-(2-氧基-5 H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 219) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； ' 220) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 221) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3- (S)-苯 基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 222) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - ( 3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 223) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 224) 2-(R)-(l-(R)-(3-(硫甲基- 5- (三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉.； 225) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 226) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(2-氧基-1，3-咪唑並） -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 > ^寫本頁) 裝· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（256) Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基-嗎.琳； 227) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (3- (5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 228) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S) -苯基- ί 1 ， 2 ， 4 - 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 229) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (3- (2 -氧基-1, 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 230) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2 ,4-三唑並）甲基 -嗎琳；231) 2-(1〇-(1-(1?)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3 - (S )-(苯基-4 - (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 232) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(苯基-4-(3-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 233) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1，2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 234) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-($)-(4-氣）苯基-4-(3-(1，2，4-三唾並）甲基_ 嗎啉； -259 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210X2.97公釐） 請 閱讀背 之 注意事 項 訂 A7 _ B7 五、發明説明（257 ) 235) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氣甲基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎琳； 236) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 237) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）- r 3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(l，2,4-三唑並）甲基- 嗎啉； 238) 2-(R)-U-(R)- (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎琳； 239) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 240) 2-(R) - U-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 241) 2-U) - (1 - (1?) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）笨基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎啉； 242) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） _3-(S)-(4_氣）苯基 _4_(3_(5_ 氧基 _1，2，4_二哇_並 )甲基-嗎啉； -260- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（258) 243) 2-(R) - (1- (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基 -嗎琳； 244) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-眯唑並） 甲基-嗎啉； 245) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）笨基）乙氧基） ' -3-U)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 246 ) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） • -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 247) 2-(R) - (1-U) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S) - (4-氟）苯基-4- (4 - (2-氧基-1 , 3-咪唑並） 甲基-嗎咐； 24 8 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 249) 2-(R)-U-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 250) 2-〇n-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基-嗎啉； -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（210X2.97公釐） (請先聞讀背面之注意事^ 資寫本頁) >衣_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7B7五、發明説明（ 259) 251) 2-U) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基三唑並） 甲基-嗎咐； 252) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基- 4- (3-(1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎 啉； 253) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3- r (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲 基-嗎啉； 254) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）笨基 ·)乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ，41^-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 255 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉； 25 6) 2-〇〇 - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1, 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 25 7) 2-(R)-U-(R)-(3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 258) 2~ (R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 ^ -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（26〇) 2 5 9) 2_(R)_(l_(R)_(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑 並）甲基-嗎琳； 260) 2-(K) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-($)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 261) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 ' 基）-3-(5)~(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 2 6 2) 2_(R)~(1_(R)~(3~(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 —il •基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑 並）甲基-嗎琳；‘ 263) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-二睡並）甲基-嗎咐； 26 4) 2-(R)-(l-(R)-(3~(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4- (3-(1，2,4-三哇並） 甲基-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項！^寫本頁) 265 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪 唑並）甲基-嗎啉； ’ 2 6 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第二-丁基）-5-(二氣甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（26〇 267) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-($)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 268 ) 2-(R ) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2-氧基 _1»3_蹄哇並）甲基-嗎咐； 269) 2-(R )-(卜（R) - (3，5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 r 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 270 ) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）笨基）乙氧 •基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎啉； 271) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑 並）甲基·'嗎咐； 272) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三 ' 唑並）甲基-嗎啉； 273) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎琳； 274) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-U3 -眯唑 並）甲基-嗎咐； -264- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).Α·4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項n I裝-- 臀寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 經濟部中央橾準局舅工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（262 ) 275 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氣）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1， 2, 4 -三唑並）甲基-嗎琳； 276) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 277) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 ' )乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 278) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 ·)乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1， 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 279) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 28 0) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1， 3-眯唑並）甲基-嗎啉； 281) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑並） 甲基-嗎啉； 282) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎 啉； -265- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) )ΙΓ,7 裝. 訂 J .7;球 五、發明説明（265) A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 283) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 284) 2-〇?) - U- (R) - (3，5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2, 4-三唑並） 甲基-嗎啉； 285) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎 啉；. 286 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 287 ) 2-(R)-U-(l?)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 288 ) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 289) 2-(R)-(l-(R)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎咐； 290) 2-(R)-(l-(R)-U-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2 ,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 291 ) 2-(R) - (1-(R) - U-U-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉 266 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 請 先 閱 之 注 意 事 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（264) , 292) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑）甲基-嗎 啉； 293) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基 -嗎咐； 294) 2-(R) - (1-(R) - (1-U-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) r -(4 -氣）苯基- 4- (3-(1，2，4 -三睡並）甲基-嗎啉 > 295 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) • -(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基- 嗎咐； 296) 2-(R) - (1- (R) - U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2，4 -三唑並）甲基 -嗎啉； 297) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氣）苯基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉 298 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎咐； 299) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並） 甲基2嗎啉； -267- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------¢:-裝— (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 265) 300 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 3 0 1) 2 - (R ) - (1 - (R ) - (1 - (3 -(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 3 0 2) 2-(R)-(l-(R)_(l_(3-(三氣甲基）蔡基））乙氧基） ' -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並 )甲基-嗎咐ί 3 0 3) 2-(R)-(l-(R)-(l_(3-(三氣甲基）蔡基））乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 304) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基））乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基-嗎啉； 30 5 ) 2 - (1?) - (1 - (R ) - (3 -(硫甲苯基）乙氧基）-3 - (S )-( 4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2,4-三唑）甲基-嗎 啉； 306 ) 2-(R)-(1- (R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 307) 2-(R)-(1 - (R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 琳； 308 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁)
、τ
A7 B7 五、發明説明（266 ) 氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 309) 2-(R) - U - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 310) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪 ^ 唑並）甲基-嗎啉； 311) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 ‘ -4-(3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 312) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 313) 2-(R)-(l-a)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 314) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 315) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）笨基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基 -嗎_ ; 316) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -269- -.本紙張尺度適用中國國家標準（€阳）八4規格（210'/297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項T ¾-- 讲寫本頁) 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（267) -3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4- (2-氧基-1，3-咪唑並） 甲基-嗎啉； 317) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3- (S)-苯基-4-( 3 - (5 -氧基-1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 318) 2-(R) - (1 - U)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 3- (1,2,4 -三唾並）甲基-嗎咐； 319) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( r _4-(2 -氧基_1，3_蹄唾並）甲基嗎琳； 320) 2-(R) - (1- (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 321) 2-(R)-(1-(R)-(苯基）乙氧基）-3- (S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(1，2，4 -二·唾並）甲基-嗎琳； 322) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）笨 基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 323) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 324) 2-(R)-(卜 ΟΠ - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎_ ; 325) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)~ 笨 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 326 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4- 氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 327) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 訂 μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（268) 4-氟）苯基-4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 328) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 329) 2-(R) - U-(R) - (4-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-笨 基-4-(3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 330) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 ^ 基-4 - (3 - (1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 331) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -蹄哇並）甲基-嗎啉； 332) 2-(R) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 332) 2-(R)-(1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 333) 2-(R)-(l-(R)-(4-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉 > 334) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1，2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉； 335 ) 2-(10-(1-(10-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項Ϊ寫本頁)
訂 五、發明説明（269) A7 B7 336 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎啉； 337) 2-(R) - (1-(R) -(3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-二哇並）甲基-嗎咐； 338) 2-(R) - (1-U) - (3,5-雙（三氟甲基.）苯基）乙氧基 )-3-(S) - (3, 4-二氟）苯基-4-(3-(1 , 2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 339) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪 340) 唑並）甲基-嗎琳； 2-(R)-(l-(l?)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基- 4-(3-(5-氧基-1，2,4- 唑並）甲基-嗎啉； 請 kj 閲 讀 背 之 注 意 事 項/ '裝 訂 341) 氟甲基）苯基）乙氧基 2- (R)- (1- (R)- (3，5-雙 I )-3-(S)-(3,4 -二氯）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉；
342) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 343) 2 - (R ) - (1 - (1?) - (3 , 5 -雙 )-3-(S)- (3，4-二氯）苯 唑並）甲基-嗎啉； 2- (R)-(卜（R) - (3，5-雙 )-3- (S) - (3 , 4-二甲基） 4 -三唑並）甲基-嗎啉 (三氟甲基）苯基）乙氧基 基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -牌 (三氟甲基）苯基）乙氧基 苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 272 ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7. B7 五、發明説明（27〇 ) 344) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-($)-(3,4-二甲基）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； ^ 345) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 346) 2-(R) - (1-(R) - (3> 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ' )-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基）-4-(3-(5-氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 347) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 ‘ ）-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 348 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-3,4-亞甲二氧苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪 唑並）甲基-嗎啉； 3 49) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -萘基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 350) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎咐； 351) 2-(R) - (1-(R) - (3> 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -萘基）-4-(4-(2-氧基-1，3-眯唑並）甲 基-嗎啉； -273- ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項®寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（271) 352) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3 - (S )-苯基-4 - (3 - ( - 1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 353) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 4- (2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 354) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； ^ 355) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 3 5 6) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基） ί S ) - 苯基 - 4 - (3 - ( - 1 ， 2 ， 4 - 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 357) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1，3-咪唑並）甲基-嗎啉 > 358 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(-1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 359) 2- (R ) - (1 - (R) - (3 -(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-4- (4 - (2-氧基-1 > 3-眯唑並）甲基-嗎啉； 360 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） _3~(S)_ 苯基 二唾並）甲基-嗎琳 '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁)
、-'° A 7 B7 五、發明説明（272) 361) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 362) 2-(R)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉 \ 3 6 3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(漠.）-5-(甲基）苯基）乙氧基） .' -3 - (S )-苯基-4 - (3 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基- 嗎咐； 364) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3- • (S) -苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 365) 2-(R)-(l- (R )-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3- (S )-苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉 ， 366 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 367) 2-(R) - (1- (R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎啉； 368) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-U2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 369) 2-U) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）笨基）乙氧 -275 - '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 請先閲讀背面之注意事^^ 填寫本頁) :裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___^_B7_ 五、發明説明（2乃） 基）-3-(S)-笨基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基 -嗎咐； 370) 2-(R)-U-(R)-(3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1, 2, 4 -三唑並）甲基-嗎 啉； 371) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 -嗎咐； 372) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 373) 2-(R)-U-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3-咪唑並）甲 基-.嗎咐； 3 7 4) 2-(R)-(l_(R)_(3-(第二-丁基）-5-(二氣甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1，2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 375) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑 並）甲基-嗎啉； 376 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-4 - ( 3 - ( - 1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎 啉； 377) 2-(R) -(1-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 -276 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事If
裝-- 填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（274)基）-3-(S)_苯基- 4- (4-(2 -氧基-1>3-咪唑並）甲基 -嗎咐；378) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 379) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基 -嗎咐； 380) 2-(R) - (1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(3)-苯基- 4- (3-(-1, 2, 4-三唑並）甲 基-嗎啉； 381) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並 )甲.基-嗎咐； 382) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-1，2,4-三唑並）甲 基_嗎琳； 383) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎咐； 384) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 385) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 -277- •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -'5
五、發明説明（2<75 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 386) 2-(R) - (1- (R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (3 - ( - 1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 387) 2-(R) - (I- (R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 388) 2-(R) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 389) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4·-(2·'氧基_1，3 -蹄哩並）甲基-嗎咐； 390) 2-(R)-U-(R)-(l-U-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 391) 2-(R)-(l-(R)-U-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 392) 2-(R)-U-(R)-(l-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1, 2，4_二唾並）甲基_嗎咐； 393) 2-(R) - (1-(R) - U-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - ( 4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 394) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (3 - ( - 1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 395) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 396 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-苯基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉；及 -278 - ..本紙張尺度適用中國國家標準（CNS).A4規格（ 210X297公釐） W裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
、1T r A7 B7 五、發明説明（276) 397 ) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(甲基）蔡基））乙氧基）-3- (S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉 〇 甯例8 8 2 - ( R) - ( 2，5 -雙（三氟甲基）苄醯氧基-3 - (S ) - (4 -氟苯基 )-4 -爷基-曝附__ 使用相似於實例67之步驟由3- (S) - (4-氟苯基）-4-苄基 '-2 -嗎啉酮（來自實例5 9 )製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 528 (M+H) XH NMR(CDCU, 380 MHz, p p ra ) ： δ 2 . 4 6 (d t , 1H), 2.90 (dd, 2H), 3.76(dd> J=11.6, 2.0, 1H), 3.88(d, J = 1 3 . 6 , 1 H )，4 . 1 8 (t , 1 H ) , 6 · 2 0 (d，J = 2 . 8，1 H )， 7 . 0 4 (d > J = 8 . 4 , 2 H )，7 . 2 4 - 7 , 3 2 (m , 5 H )，7 . 5 0 (m， 2H)， 7.60(s, 1H), 7.88(dd，2H)。 g M 89 2-(R )-(1-(2，5-雙（三氟甲基）笨基）乙烯氧基）-3-(S) -U -氟笼某）-4 -笮某-暱聪_______ 使用相似於實例68之步驟由2- (R) - (2, 5-雙（三氟甲基 )苄醯氧基-3 - (S ) - ( 4 -氟苯基）-4 -苄基-嗎啉（來自實例 8 8 )製備標題化合物。 "H NMR(CDC13( 250 MHz, ppm)： δ 2.30(dt, J=3.5, 11.9, 1H), 2.74(aPP> d, J = 9.4, 1H), 2.82(d, J = 13.5, 1H), 3 . 55-3 . 6 0 (in , 2H), 3.72(d, J = 13.5, 1H), 4.10(dt, J=2.4, 11.7, 1H), 4.22(d, J=2.7, -279- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事ϊ
裝-- if寫本頁) _ 、言
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（277 ) 1H), 4.67(d> J=2.8, 1H), 5.18(d, J=2.8, 1H), 6.90 (t, J = 8.7, 2H), 7.08(s, 1H), 7.13 - 7.23 (ra , 5H), 7.36(dd, J = 5.6, 8.7, 2H), 7.62(d, ,J = 8.4, 1H), 7.72(d, J=8.4， 1H)。 窗例90 2-(R)-(l-U)-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S) - Μ -氩笼某）-嗎嫩__ r 使用相似於實例74之步驟由2-(R) - (1 - (2，5-雙（三氟甲 基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）-4 -苄基-嗎啉 (來自實例89)製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 438 (M+H) 1 NMR光譜（HC1 鹽，de-DMS0， 360 MHz, PPm):51.47 (d， J=8.7， 3Η), 3.88(d， J=11.8， 1Η), 4.20(dt， J = 3.7, 11.8, 1H). 4-.50(S> 1H), 4.58(s, 1H), 5.17 (m，1 H )，7 . 0 4 (s，1 H )，7 . 2 3 (t，J = 8 . 8，2 H )，7 . 5 5 (m， 2H), 7.77(d， J=8.1， 1H), 7.88(d， J=8.3， 1H)， 10.1 ( b r s，1 H ) 0 當例91 2-(R)-(l-(R)-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- 〆，-，一、， (S)-(4-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4 -三啤’並 y 甲 某-嗎瓶_ 使用相似於實例70之步驟由2- (R) - (1- (R) - (2, 5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟苯基）-嗎啉（來自實 例9 0 )製備標題化合物，熔點1 6 2 - 1 6 8 P。 -2 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X 297公釐） ---------}批本-- ir寫本頁) 、βτ A7 B7 五、發明説明（278) iH NMR (d s -DMS0， 360 MHz , p P m ) ： δ 1.37 (d， J = 5.4， 3H ) ，2 .40 (d t， J =3 .3, 1 [.9, 1H)， 2.77 (d, J = 14.0, 1H) ，2 .86 (d， J = 11 .5 , 1H)， 3.37 (d ，J = 14.4 1H)， 3.48 (d ，J = 2.7 > 1H)， 3.64 (d ，J = 11 .0， 1 H )， 4 .11(t, J = 9 .8 , 1H)，4 .1 8 (d， J = 2 · 8， 1H), 5.16 (q » J = 5.2， 1H) ，6 .90 (s， 1H )， 7 . 08 (t， J = 8 . 8， 2H) ，7. 50 (b r t, 1H) ，7 .74 (d, J = 8 . 3, 1H) ,7 .85 (d, J = 8 .3, 1 H )， 11. 25 s , 1H)， 1 1 . 35 (s， <； 1H) 〇 〇 0 2- (R)- (1- (R)- (2 ，5 -雙 J ( m W 二鼠 甲基） 苯基 )乙 氧 基）-3- (S ) - i4 -氟 苯棊 )- 4™ (3- r -1.2. 4 -三睞 甲華 - DM瞅 (請先閱讀背面之注意事¾ |裝-- 哄寫本頁) 使用相似於實例17之步驟由2- (R) - (1- (R) - (2,5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自 實例90)製備標題化合物，熔點98- 100 。 質譜（Cl) : m/Z 519 (Μ + Η) XH NMRCde-DMSO, 360 Μ Ηzf ppm) ： δ 1.36 (d , J = 6.4, 3H)， 2.46(dt， J=3.26， 11.9， 1H)， 2.89(cU J=11.0， 1H), 3.16(d， J=13.9， 1H)， 3.57-3.64(ra， 3H), 4.09 (t, J=10.5, 1H), 4.18(d> J=2.6>1H), 5.14(q, J=6‘4, 1H), 6.90(s, 1H), 7.11(t, J=8.7， 2H)， 7.48 (m, 2H), 7.72(d, J=8.3, 1H), 7.83(d, J=8.3, 1H), 8.36 (br s) , 13.8 (s, 1H)。 窗例93 2-(R)-(l-〇?)-(2,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3- 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -281- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 五、發明説明（279) 以）-(4-猜架基）-4-...ί4二（2-氣基-U-眯ΡΦ舱）田甚-睚瞅 使用相似於實例83之步驟由2 - (R) - (1- 〇〇 - (2,5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自 實例90)製備標題化合物，由乙醇溶液中再结晶樣本，烙 點 203-2051^ ° "H NMR(ds-DMS0, 360 MHz, ΡΡία) ： δ 1.35 (d , J = 6.4, 3H), 2.25(dt( J=3.1, 11.8, 1H), 2.58(d, J=13.9, ^IH), 2.88(d, J=11.6, 1H), 3.24(d, J=14.0, 1H), 3.35(d, J=2.7, 1H), 3.64(dd, J=9.6, 1H), 4.09(¾. J=9.8, 1H), 4.16(d, J=2.7, 1H), 5.14(^, J=6.5, 1H), 5.97(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.07(t> J=8.7, 1H), 7.49(ni, 1H), 7.72(d, J=8.1, 1H), 7.83(d, J=8.3, 1H), 9.57(s, 1H), 9.80(S> 1H)° 宣..例9 4 2- (S)-(3,5-雙（三氟甲棊）苄氧基）-3-(S卜苯基-4-( 3- (5 -氧基-1丑，4 Η·ζ...1, 2 , 4 -三啤妝）串某）脯脫Μ -氬化物 125毫克（0.25毫萁耳）之2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑 並）甲基嗎啉於1〇奢升二氣甲烷之溶疲被1〇〇毫克80至 8 5 % 3 -氯過氧苯甲酸處理且在室溫下攒拌混合物1小時》 真空濃縮反應混合物且殘餘物分配於2 5毫升乙酸乙酯及 25毫升飽和碳酸氫納水溶液。分離有機曆，用15毫升 N氫化納鈉水溶液冲洗，Μ硫酸鈉乾燥且真空濃縮以產生 142毫克粗產物。在矽膠上（15毫升柱）用95 : 5 :0.5體積 -282- (請先閱讀背面之注意事-
裝-- "填寫本頁) 訂
..本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 第8 4 1 0 1 7 3 6號專利申請案 中文說明書修正頁（88年2月）
五、發明説明（对°) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 比之二氯甲烷/甲醇/水當作溶析劑行驟色析得到8 3毫克 (64¾)標題化合物。質譜（NH3-CI): m/Z 519 (20¾. Μ”， 406(90%)， 404(100¾)。 αΗ NMR(CDCU； 500 MHz, PPni)：5 3.56-3.66(m, 1H), 3.80(br d, J = 10.0, 1H), 3 . 95 - 4.20 ( m, 3H), 4.43- 4.47(m, 1H), 4.50(d, J = 13.4, 1H), 4.86 - 4.94 ( m , 3H), 7.32(app s, 5H), 7.56(s, 2H), 7.68(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 12.15(br s, 1H)° 窨例Q 5 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-4-( 3 -(4-(乙氧羰基氧-卜乙基）-5 -氧-1H,-1,2,4-三唑並）甲 基）R居附 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將250毫克（0.5毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 节氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基嗎啉，70毫克（0.5毫莫耳）Ν,Ν-二異丙乙胺及 1〇〇毫克（卜氯乙基）乙基碳酸酯於15毫升二氯甲烷之混 合物，迴流加熱1 6小時。反應混合物之TLC分析指示不完 全反應，用甲笨置換二氯乙烷溶劑，加入70毫克Ν,Ν -二異 丙乙胺及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯至反應且迴流 加熱反應混合物2 4小時。此時另外7 0毫克Η , Ν -二異丙乙胺 及100毫克（1-氯乙基）乙基碳酸酯導入反應中且加熱迴 流所得潖合物2 4小時。冷卻反應至室溫且分配於2 5毫升乙 酸乙酯及2 5毫升飽和碳酸氫納水溶液，分隔各層。用乙酸 乙酯萃取水層。结合有機層，以硫酸納乾燥，真空濃縮Κ ->83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（281) 產生4 2 0毫克如泡沫體之粗產物。在矽膠上（2 5毫升柱） 用1 0 0 : 1體積比，然後5 0 : 1體積比之二氯甲垸/異丙醇當 作溶析劑行驟色析得到6 8毫克（22¾ )標題化合物。 質譜（ESI):m/Z 619((15¾. M+1)， 575(100%)。 -2 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29·7公釐） |裝-- (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) ,βτ m aH NMR (CDC 1 3 , 500 MHz , P P m) ：δ 1 .38 (t, J=7.0， 3H) ，2. 61(dt, J=3. 0 , 12 .0， 1H)， 2.90 (d, J = ll.5, 1H), 3.03 (d, J = 15 . 5， 1H), 3.63 (d， J=2 • 0 ，1H)， 3.66 - 3.71 (m , 2H)， 4. 20 (dt ，J = 2. 〇, 11. 5, 1H), 4.41- 4.45 (m， 2H) ,4.48 (d ，J = 13. 5, 1H) ，4. 71 (d，J = 2.0， 1H), 4.81 (d , J = 13. 5， 1H), 7.34- 7. 4 8 (m > 5H) , 7.47 (s > 2H), 7 . 72 (s，1H) , 10 .1 (b Γ s , 1H) 〇 13C NMR (CDC1 3( 125 MHz , P pm ):δ 14 .2» 25,2» 50.7» 52.6 » 5 9 . 2 > δ 4 . 1，64 .5 , 67 .7 ,69 .7 » 9 7.9, 121 .5， 123 . 1 (q ，J=271) ,127 .2， 128 . 7, 129 .1> 131.5 (q > J = 32 .9) ,136.0, 140 . 0，146 .8 ,148. 4, 152.3, 163.1 w 例 9行 2-（R)-（l-(R)-(3 ，5-雙 (三 氟 甲 基） 苯 基）乙氧基） -3- (S)- (4- 氟）苯基 -4 ™ (3 -(4- 單 磷 醯基 -5 -氧-1H，-1 > 2 ，4-三 唑並 )甲基）嗎啉，二 鉀鹽 > 或 2-(R)-(1- (R)- (3,5 -雙（ 三氟 甲基）苯基） 乙氧 基）- 3- (S)- (4 -氟）苯基-4 - (3 -( 卜單 磷醯基-5-氧 -1 H，- 1，2， 4- 三 唑並 ) 甲基）嗎啉， 二鉀 鹽； 或2 -(R ) - (1 - (R) - (3,5- 雙 (三氟 甲 基）苯基）乙氧基 )-3- ⑻-(4-氟） 苯基- 4-(3 -(2- 單磷 醯 基-5-氧-1H， -1， 五、發明説明（282 ) 2，4 -三唑並）甲基）嗎啉，二鉀鹽；或2 _ (R ) _ (1 _ (R卜（ 3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(s)_(4·氟）苯基 -4 - ( 3 - (5 -氧瞵醯基-1 Η，- 1，2，4 -三唑並）甲基）嗎咐，二 ‘紳翰______；- 在0¾用0.84毫升1.0 Μ正丁基鋰於己烷之溶液處理 45 0 毫克（0.84毫莫耳）2-(R)-(l-(R)_( 3,5-雙（三氟 甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧 ^-11'1，41'1-1，2,4-三唑並）甲基嗎啉於20毫升1^17的溶液。 冷卻並槻拌所得溶液5分且分批用630毫克（1.17毫莫耳 )四苄基焦磷酸鹽處理。移除冷浴且在室溫下攫拌反應 45分。用25毫升飽和碳酸氫納水溶液中止反應且用50毫升 乙醚萃取。分離有機層，用25毫升飽和碳酸氫納水溶液， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 5毫升0 . 5 N硫酸氫鉀水溶.液，2 5毫升飽和氯化鈉水溶液. 冲洗，K硫酸鎂乾嫩*真空濃縮。粗製二苄基酯溶於25毫 升甲醇。將1 6 8毫克（1 . 6 8毫莫耳）碳酸氫鉀加入酯溶液 旦在40 psi，45毫克，10¾鈀/碳催化劑存在下氫化*75分 。在矽藻土墊上過瀘催化劑，用甲醇（Μ 200毫升·）潤洗 反應燒瓶及濾餅，真空濃縮及乾燥滤液。殘餘物部份溶於 甲醇且過濾；濃縮及乾燥漶液。由異丙醇中再結晶所得固 體得到280毫克粗製標題化合物。固體分配於40毫升乙酸 乙酯及20毫升水間；混合各層得到一乳劑。在2800 rpra離 心15分Μ打破乳劑；分離水層且冷凍乾燥K產生188毫克 (33%)化合物，其被鑑定為2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟 甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(4-單瞵 -285- '本紙張尺度適用中國國家標準（€泌）.八4規格（2丨0父297公楚) Α7 Β7 五、發明説明（285 ) 醯基-5-氧-1H,-1,2,4 -三唑並）甲基）嗎啉，二鉀鹽，為 一固體。 aH NMR(CD3〇D, 500 MHz, ppm) ： δ 1.43 (d, J = 6.5, 3H), 2.45(app t, J=8.5> 1H), 2.80(d, J=14.0, 1H), 2.92 (d，J = 11.5, 1H), 3.47-3.66U，、4H), 4.25Upp t, J=11.5, 1H), 4.36(d, J=1.5, 1H), 4.94(q, J=6.6, 1H), 7.05(t, J=8.5, 2H), 7.31(s, 2H), 7.52(br s, '2H)，7.71 (s, 1H) 〇 13C NMR(CD30D, 125 MHz, ppm):5 24.7， 52.3， 53.4, 60.5 , 70.6，73.7，97.2，116.l(d，J = 21.9)，122.3， : 124.6(q, J=271.0), 127.7, 132.3, 132.6, 132.8, 134.3， 145.2(d， J=ll.〇), 147.5， 159.0(d， J=10.1), 164.0(d， J=244.4)° 窗例Q7 2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S )-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1-磷釀基-5-氧- 4H,-1,2, 4 -三唑 並）甲基嗎瞅，雙 -田某-葡鋪胳）馘. _ 用 Khorana 及 Todd ( J . Ch^.m. S〇c. . 2257 (1953))所 述程序製備7 1 %四苄基焦磷酸鹽。將2 . 0 0克（3.7毫莫耳 )2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-1Η,4Η-5 -氧-1，2,4-三唑並） 甲基嗎啉及2 . 8 0克（5 . 2毫奠耳）四苄基焦硫酸鹽於5 0毫 升無水四氳呋喃的溶液冷卻至〇 t 。用注射唧筒（速率維 持每小時1當量，內溫為Ot；)使1.0 Μ雙（三甲矽烷）胺 -286 - •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2_97公釐） (請先閱讀背面之注意事免 填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^_B7 _ 五、發明説明（284) 化鈉（^31^05〃，9.4毫升，9.4毫莫耳）加至冷卻反應 混合物。加入NaHMDS後，0¾攢拌反應15分且用100毫升 飽和碳酸氫納水溶液中止反應，用1 0 0毫升0 . 5 N硫酸氫 鉀水溶液，1 0 0毫升飽和碳酸氫納水溶液，1 0 0毫升飽和氯 化鈉水溶液沖洗醚萃取物》K硫酸鎂乾燥並真空濃縮。 結合粗製二苄基酯於50毫升甲醇溶液，1.45克（7.4毫莫 耳）N-甲基-D-葡糖胺於10毫升水之溶液及200毫克10¾ '鈀/碳催化劑並在40 ps i氫化2小時。Μ矽藻土墊過濾反 應混合物，用400'毫升甲醇潤洗反應燒瓶及滹餅。真空濃 縮滹液。粗產物再次溶於25毫升甲醇；加入1 25毫升異丙 醇至溶液且在室溫下陳化所得混合物30分。過滴已沈澱之 固體，用7 5毫升異丙醇，7 5毫升乙醚沖洗及風乾。固體被 分配於150毫升乙醚及150毫升水；混合各層形成乳劑。 乳劑轉移至50毫升離心管；在30 00 rpm時離心15分以使各 層分離。抽掉有機層》結合水層*過滤且冷凍乾燥·總液K 產生3.40克2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(1-磷醯基-5-氧- Ο-ΐ ， 2 , 4 - 三唑並 ） 甲 基嗎啉 ，雙 （ N - 甲基 - D - 葡糖胺 ） 鹽 > 如一不定形固體。M HPLC鑑定其純度大於99¾。"H NMR (CD30D, 500 MHz, ppra)：51.43(d, J=6.6, 3H), 2.46 (app t, J=11.2, 1H), 2.72(s, 6H), 2.84(d> J=13.9, 1H), 2.94(d, J = 10.3, 1H), 3.12 - 3.30 (m, 4H), 3.42-3.83(m，14H), 4.19-4.25(ra, 3H), 4.35(d, J=2.2， 1H), 7.04(t, J=8.5, 2H), 7.30(s, 2H), 7.52(br s, -287 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） f:)裝-- (請先聞讀背面之注意事寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（285) 2H)，7.70(s，lH)°13C NMR(CD3〇D, 125 ΜΗζ, ΡΡΐα):δ 24,7， 34.4, 52.3， 53.1， 53.5， 60.5， 64.7， 69.9， 70.4，72.0，72.4，72.6，73.6，97.1, 116.2 (d， J=21.9)， 122.3， 124.5(q, J=271.0), 127.7， 132.3， 132 . 7 (q , J =33 . 8) » 134. 2, 145 .9, 147. 5 , 158 .9 > 163 . 9 (d, J = 245 .3 )( 甯 -例S 8 典型 之 含 本 辩明 化 A 物之 翳 .藥粗_ A : 每 膠 m 含R m 克 活件 成 之 乾慠兖煊 ρ m 敗 I 活 性 成 分 5 % 糖 194 硬 脂 酸 鎂 1 膠 囊 ( 1號尺寸） 200 將 活 性 成 分縮 減 成 60號 粉 末， 再將乳糖 及 硬 脂 酸 鎂 通過 60 號 吸 墨 布 於粉 末 上 。再 將 合併 之成分混 合 約 10分 並 充填 於 D 1 號 給 乾 Μ 明 膠膠 囊 內 〇 D 1 典 型 _mL 之 綻 劑含 活 性 成分 ( 25奄 克），預 先 明 膠 化 之 USP 澱 粉 ( 82 毫 克） 9 微 晶粒 纖 維素 (82毫克 ) 及 硬 腊 酸 鎂（ 1 毫 克 ) 〇 C ： 柃 劑 供 直 腸 給 藥之 典 型 栓劑 調 配物 含活性成 分 ( 0 . 08 -1 .0毫 克 ) > 乙 二 胺四 乙 酸 二納 鈣 鹽（0.25-0 . 5 毫 克 ) 及 聚 乙二 -28 8 - •.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項ν 裝-- π寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（286) 醇（ 775 - 1600毫克）。其他之栓劑調配物可藉由例如以丁 基化之羥基甲苯（0.04-0.08毫克）代替乙二胺四乙酸二 納鈣鹽，及氫化之植物油（ 675 -1400毫克）如SuPP〇ci「e L, Wecobee FS， Wecobee M， Witepsols 之類代替聚乙一 醇而製造。 D ： 泮射割 典型之注射用調配物含活性成分無水磷酸氬二納（〗1·4 '毫克）、苄醇（0.01毫升）及注射用水（1.0毫升）° 當用本發明某些特定之具體實施例記敘及描繪本發明時 ，精藝者將知悉不同改造、變化、改良、刪減或增加程序 •及流程可在不偏離本發明之精神及範圍中進行。例如’本 文中所用非特定劑量之有效劑量依哺乳動物之不同而可用 上面指示任一本發明之化合物予Κ治療。同樣地，所觀察 之特定藥理反應可依所選之特定活性化合物或是杏存有載 劑以及組合物之類型和所用之投藥方式而有不同，且此種 婷果中預期變異或不同視本發明之標的及實務而定。因此 ，以申請專利範圍定義本發明且此申請專利範圍儘可能廣 被解釋。 》裝-- (請先聞讀背面之注意事項β寫本買) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -289- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. 第84101736號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍修正本（88年2月） 思 六、申 1 . 一種下列结構式之化合物：
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 裝- 訂 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽，式中： R 2與R 3分別選自氫，及C α - 4烷基； R3、R7與R3分別選自：氫；鹵素及CF3 R 11，R 1 2及R 1 3分別選自氫及鹵素；. A為C α - s烷基，未@代或以選自下列之取代基取代： -COOCHs， -CONHCHs - -C0H > -C0NH烷基 NH2 及笨基； B係1 , 2 , 4 -三唑基或晞唑基，其中三哩__基或眯唑基係Μ 一 X取代或在碳原子上選擇性Κ氧取代； X選自： (a ) - Ρ 0 ( 0 Η ) 0 - · Μ + ，式中Μ + ί糸醫藥上可接受單價之 抗衡離子， -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    第84101736號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍修正本（88年2月） 思 六、申 1 . 一種下列结構式之化合物：
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 裝- 訂 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽，式中： R 2與R 3分別選自氫，及C α - 4烷基； R3、R7與R3分別選自：氫；鹵素及CF3 R 11，R 1 2及R 1 3分別選自氫及鹵素；. A為C α - s烷基，未@代或以選自下列之取代基取代： -COOCHs， -CONHCHs - -C0H > -C0NH烷基 NH2 及笨基； B係1 , 2 , 4 -三唑基或晞唑基，其中三哩__基或眯唑基係Μ 一 X取代或在碳原子上選擇性Κ氧取代； X選自： (a ) - Ρ 0 ( 0 Η ) 0 - · Μ + ，式中Μ + ί糸醫藥上可接受單價之 抗衡離子， -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ¢. b ) - P Ο ( Ο - ) 2 · 2 Μ " > (c) -PO(〇-)2.D2+ ，式中D2'丨糸醫藥上可.接受.雙價 .之‘抗衡離子， (d ) - ( C H (R 4 ) - Ρ Ο ( Ο Η ) 0 — _ Μ + ，式中 R 4 係氫或 C ! - 3 院 基， (e ) - C Η (R 4) - P Q ( 0 - ) a · 2 Μ ", (f ) -CH (R4) - PO (0-)..2 · D2+ -tg' -SO, · ， (h) -CH(R4)-S〇3-· M*> (i ) -C0-CH2CH2-C02~ · M* > (j) -CH(CH3)-〇-C〇-R5，式中 R5選自：. ⑴ 尺0, NH3+ Μ ⑻ 尺0, Η2+ Μ· 一、 (iii) 〆、〇， 、C〇2· Μ + .C02- M + (iv) 〆、〇」 、C〇2· M + nh3+ -2 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    六、申請專利範圍 ,C〇2- M + (v〇 /—〇--C〇2_ M + \ C02' M +
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (k)氫，但若p為0且R11、R12或R13均不為- OX， 則X非為氫； Y 是-0-; Ζ是，氨或C 1 - 4院基。 2 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： ,R2及R3分別選自：氫；.及（^-，院棊 1? s、R 7及R 8分別選自：氫，氟，氯，溴，碘，及-C F 3 > R11，R12及R1。3分別選自： ⑴氟， .· (2)氯， (3 )溴，及 (4)硬， A係未經取代C ^ - s烷基， B (糸1，2 , 4 '三唑基或咪唑基|其中三唑基或咪唑基係以 t -X取..代..或在碳原子上選擇性K氧取代； -3 - 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    D8 申請專利範圍 X選自：- (a ) - P 0 ( Ο Η ) 0 其中係醫.藥上可接受單價之 (b) (c ) (d) (e) (f ) ⑴ (j) 抗衡離子 -P 0 ( Ο - ：) 2 2M D -Ρ 0 ( 0 - ) 2 抗衡離子， -CH (R4) - Ρ0 (0Η)0 -C H ( R 4) - Ρ 0 ( 0 - ) 2 -CH (R4) -ΡΟ (〇-)2 -co-ch2ch2-c〇2- -CH (CH3) -0-C0-R 其中D 2 +係齧藥上孓接受雙價之 -· Μ +，其中R 4係氫或甲基， • 2 Μ +，其中R 4係氫或甲基， • D2-，其中R4係氫或甲基^， • Μ '.， 5，其中R5選自： νη3+ μ η2+ μ .ν、/ 、〇Η --------N裝------IT------鼻 (請先閲讀背面之注意事項再¥寫本頁) (m) /、 〇 C〇2_ Μ + 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 ,C02· Μ +(iv) Α X 〇 C02· M + 〇) /、 〇2- NH^+ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ現格（210X297公釐） 申請專利範圍 (Vi) /_〇. ABCD ,C〇2· M + -C〇2- M + C〇2 M C〇2_ M + (vii)
    Y 係-0 -; Z彳糸氯或C 1 - 4综基。 3 . 根據申請專利範圍第1項之化合物 其中Z係C 1 - 4燒基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係-C Η 3。 5 ..根據申請專利範圍第1項之化合物，其、中Α係-C Η 2 -或 ,-C Η ( C Η 3 ) - ° ' 6 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其_.中B係1 , 2 , 4 -三 唑或咪唑，其選擇性在碳原子上以氧取代或在氮原子上 M C 1 - e综氧基鑛.基C 1 - θ综碁取代。 7 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其冲-A - B選自：
    HN 、-N η ν〇·ΜΗ/w Ο
    M+ Ό-Ρ-Ν' "N M+ Ό NH (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍
    及
    〇 Μ+ Ό-Ρ-Ν*"% Μ+ Ό Jr-NH 根據申請專利範圍第1項之化合物，甚- A -Β.選自
    Ν，〜Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH, V( NHR 9
    ο 及 r9nh. 'NHR9
    經濟部令央標隼局員工消費合作社印製 根據申請專利範圍第1項之化.，会..魏，其中X選自： (a ) - P 0 ( 0 - ) 2 · 2 M +，其中Μ 1条醫藥上可接受單價之抗 衡離子， (:b ) - Ρ 0 .( 0 - ) 2 · D 2 +，其中D + ί条醫藥上可接受雙價之抗 ✓ 衡離子， (c) -CH(CH3)-〇-C〇-CH2CH2-NH3+.· Μ—.，及 (d ) -CH(CH3)-〇-C〇-CH2CH2-NH2^-(CH2CH2-〇H) · Μ - ^ -6 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 33.湖 ε 六、申請專利範圍 1 0 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為结構式I
    或其醫藥上可接受之鹽，式中R 2、R 3、R β、J 7、_ R 3 ·、 R11 ' R 1 2、R 1 3、A、Β及Ζ如申屬.專利範圍第1項定義
    或其醫藥上可接受之鹽，式韦R 2、R 3、R s、R 7、R.s...、 ... R1 1、R12、R13..、A、B及Z .如申請專科範圍第1項定義 Ο 12 . —種化合物，選自： ( Γ) 2-(S) - (3，5-雙（.三氟甲基）苄氧基）--3-(S)-苹基- -7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2!0X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
    A8 380808 gi 六、申請專利範圍 4-(3-(5-氟-1H,4H-1,.2, 4-三唑並：）甲基）嗎啉 N-氧化板I ; (2) 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）.,节氧基）-3-CS) -苯基-I 4 - (( 4 -乙氧羰基-1 -乙基）-5 -氧-1 Η - 1，2 , 4 -三唑 並）甲基）嗎啉； (3) 2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-($)-(4-氟.）-苯基-4-(3-(4-單隣醯基-5-氧 -1 Η - 1，2 , 4 -三唑並）甲基）嗎啉； (4) 2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氣甲_)苯基）乙氧基 )-3 - ( S ) - ( 4 -氟）-苯基-4 - ( 3 - (1 -單磷醯基-5 -氧 -1 Η - 1，2 , 4 -三唑並）甲基）嗎啉； (5 ) 2 - ( R ) - (1 - ( R ) - ( 3 , 5 -雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3 - ( S ) - ( 4 -氟）-苯基-4 - ( 3 - ( 2 -單瞵醯基-5 -氧 二1^1-1，2,4-三唑並）甲基）嗎\啉.； (6) 2-(1〇-(1-(!〇-(3,5-雙（三氣甲基）苯基)乙氧基 )-3 - (S ) - ( 4 -氣）-笨基-4 - (3 - ( 5 -氧磷醯基-1 Η - 1 , 2 ,4 -三唑並）甲基）嗎啉； (7) 2-(3)-(1-(1〇_-_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * )-3-(S)-(4 -氟）-笨基-4-(3-(1-磷醱基-5 -氧-411- 1 , 2，4 -三唑並：)甲基）嗎啉； 或其翳藥上可_接灵之鹽。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中醫蔡上可接受 之鹽.係雙（N -甲基-D -葡糖胺）鹽。 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210><297公釐） 385308 ll D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐） dS5soe ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Α4規格（210X297公釐） ,1T - A8 88B80S 2s D8 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
TW084101736A 1994-03-04 1995-02-24 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists TW385308B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW385308B true TW385308B (en) 2000-03-21

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW084101736A TW385308B (en) 1994-03-04 1995-02-24 Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (zh)
EP (1) EP0748320B1 (zh)
JP (1) JP3073770B2 (zh)
KR (1) KR977001713A (zh)
CN (1) CN1075812C (zh)
AT (1) ATE227722T1 (zh)
AU (1) AU700611B2 (zh)
BG (1) BG62811B1 (zh)
BR (1) BR9507046A (zh)
CA (1) CA2183250C (zh)
CO (1) CO4340689A1 (zh)
CZ (1) CZ288241B6 (zh)
DE (2) DE122008000037I1 (zh)
ES (1) ES2184794T3 (zh)
FI (1) FI963450A0 (zh)
FR (1) FR08C0019I2 (zh)
HR (1) HRP950099A2 (zh)
HU (1) HUT76324A (zh)
IL (1) IL112778A0 (zh)
LV (1) LV11688B (zh)
MX (1) MX9603845A (zh)
NO (1) NO310074B1 (zh)
NZ (1) NZ282586A (zh)
PL (1) PL180522B1 (zh)
RU (1) RU2170233C2 (zh)
SK (1) SK112396A3 (zh)
TW (1) TW385308B (zh)
WO (1) WO1995023798A1 (zh)
YU (1) YU14495A (zh)
ZA (1) ZA951780B (zh)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2364662C (en) 1999-02-24 2009-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU767123B2 (en) 1999-02-24 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
HU230316B1 (hu) 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602004008631T2 (de) 2003-07-03 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
KR20070007075A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
JP2008509909A (ja) * 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
KR100902425B1 (ko) 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
PL1863767T3 (pl) 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8080656B2 (en) * 2005-10-05 2011-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of aprepitant
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
CA2640966A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1993598A2 (en) * 2006-02-15 2008-11-26 Tika Läkemedel AB Methods of manufacturing corticosteroid solutions
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (ko) * 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
ATE517100T1 (de) 2007-08-07 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidinarylether als nk3-rezeptorantagonisten
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP3023433A1 (en) 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
RU2011141794A (ru) 2009-03-17 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Амидное производное
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011045817A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
US20130245253A1 (en) * 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR101265451B1 (ko) * 2010-07-13 2013-05-22 노파르티스 아게 옥사진 유도체, 및 신경계 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
DK2663561T3 (en) 2011-01-13 2016-06-06 Novartis Ag New heterocyclic derivatives and their use in treating neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
US11072632B2 (en) * 2011-03-25 2021-07-27 UNIVERSITé LAVAL Inhibitors of 17β-HSD1, 17β-HSD3 and 17β-HSD10
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
JP5952898B2 (ja) * 2011-06-07 2016-07-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ［１，３］オキサジン
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
ES2701400T3 (es) * 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
HUE051147T2 (hu) 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP2016500365A (ja) * 2012-10-29 2016-01-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ビマトプロストおよびプロストアミドのリン酸エステル
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
AU2013386732B2 (en) * 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015065919A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 The Regents Of The University Of California Treatment of metastatic prostate cancer
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
JP2017502973A (ja) * 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
WO2017093899A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
SI3436022T1 (sl) 2016-04-01 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PL3435980T3 (pl) 2016-06-06 2020-05-18 Helsinn Healthcare Sa Fizjologicznie zrównoważone preparaty fosnetupitantu do wstrzykiwania
MA45598B1 (fr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc Stéroles 24-hydroxylés substitués en position 11 pour le traitement des maladies liées au récepteur nmda
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
TWI815800B (zh) 2016-10-18 2023-09-21 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
EP3529256B1 (en) 2016-10-18 2023-08-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MA51658A (fr) 2017-04-10 2020-12-02 Chase Therapeutics Corp Association comprenant un antagoniste de nk1 et méthode de traitement de synucléinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN116546973A (zh) 2020-11-19 2023-08-04 日本化药株式会社 含有发生血管障碍的水溶性药物的组合物、含有发生血管障碍的水溶性药物的给药液调制用溶液、试剂盒、血管障碍抑制剂和含有非离子型表面活性剂的溶液
US11541066B2 (en) 2021-03-04 2023-01-03 Extrovis Ag Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
TW199890B (zh) * 1988-05-23 1993-02-11 Glaxo Group Ltd
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
JPH0772175B2 (ja) * 1990-09-28 1995-08-02 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5242930A (en) * 1991-02-11 1993-09-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
US5716942A (en) 1998-02-10
CN1147254A (zh) 1997-04-09
KR977001713A (ko) 1997-04-12
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
IL112778A0 (en) 1995-05-26
NO963675L (no) 1996-11-04
US5691336A (en) 1997-11-25
AU1975095A (en) 1995-09-18
NZ282586A (en) 1998-07-28
PL316143A1 (en) 1996-12-23
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
BG100798A (bg) 1997-03-31
BR9507046A (pt) 1997-09-09
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
AU700611B2 (en) 1999-01-07
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
NO310074B1 (no) 2001-05-14
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
LV11688B (en) 1997-06-20
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
MX9603845A (es) 1997-07-31
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
FI963450A (fi) 1996-09-03
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
SK112396A3 (en) 1997-03-05
YU14495A (sh) 1999-07-28
ZA951780B (en) 1995-11-15
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
FR08C0019I1 (zh) 2008-07-18
NO963675D0 (no) 1996-09-03
HUT76324A (en) 1997-08-28
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
CA2183250C (en) 2006-03-21
CN1075812C (zh) 2001-12-05
LV11688A (lv) 1997-02-20
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
US5780467A (en) 1998-07-14
US5512570A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW385308B (en) Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
TW419471B (en) Morpholine derivatives useful as tachykinin receptor antagonists, preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US5968934A (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
JPH09507484A (ja) 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用
TW577887B (en) Polymorphic form I of a tachykinin receptor antagonist
NZ273614A (en) 3-(5-tetrazolyl-benzyl)amino-piperidine derivatives and medicaments
CZ333094A3 (en) Morpholine and thiomorpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2000501728A (ja) タキキニン受容体の拮抗薬としての３―ベンジルアミノピロリジン及び３―ベンジルアミノピペリジン
JP2002502351A (ja) モルホリン誘導体及び治療薬としてそれらの使用
US20230115270A1 (en) Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2002094821A1 (fr) Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2789390A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW201130811A (en) Aryl benzylamine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees