CN102127031B

CN102127031B - 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用

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Publication number: CN102127031B
Application number: CN201110009269A
Authority: CN
Inventors: 熊仁根; 王文祥; 王俊华; 刘一超
Original assignee: JASUN PHARMCHEM CO Ltd; Southeast University
Current assignee: JASUN PHARMCHEM CO Ltd; Southeast University
Priority date: 2011-01-17
Filing date: 2011-01-17
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2031-01-17
Also published as: CN102127031A

Abstract

本发明公开了一种麻黄碱类化合物季胺盐，它具有如下结构通式，其中R为苯基或甲基；Ar为3-硝基苯基、4-硝基苯基；X为Br、ClO₄、p-Ts。本发明还公开了上述麻黄碱类化合物季胺盐的制备方法。本发明的麻黄碱类化合物季胺盐，是麻黄碱类化合物的羟基与芳基乙酮的羰基之间形成的分子内的半缩醛，它构成了一个六元环。同时，麻黄碱类化合物季胺盐具有强刚性和更多的手性中心，使得它们成为一类更好的相转移催化剂。

Description

一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用

技术领域

本发明涉及一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和其作为不对称催化相转移催化剂的应用。

背景技术

相转移催化由于它的操作简便、反应条件温和以及绿色环保在有机化学合成中被认为是最激动人心和发展最快的一个领域，因此不对称相转移催化方面的研究在过去的几年里也得到了迅猛的发展。苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、溴化四丙基铵等简单的季铵盐很早就作为相转移催化剂用于有机合成中。而以从金鸡钠碱类化合物衍生来的季胺盐已经是所有发展起来的手性相转移催化剂中重要的一部分，至今已经发展到了第三代。在继先驱者Dolling研究小组开发的N-苄基辛可宁盐作为催化剂之后，O’Donnell等成功的使用这种催化剂进行了甘氨酸叔丁基酯衍生物的不对称烷基化反应，而Corey和Lygo等则都同时找到了9-取代蒽甲基类的金鸡钠碱衍生物，这类化合物很好的屏蔽了分子结构中的氮原子，大大提高了不对称感应的水平，而后来以Jew-Park二聚体类的催化剂为代表的一系列报道则很好的促进了新型金鸡钠碱衍生物的发展。此外，当今从手性联二萘酚合成的C2-轴性胺盐也在不对称相转移催化反应中展现了很高的催化活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题，是提供一种作为不对称催化相转移催化剂的麻黄碱类化合物季胺盐。

本发明还要解决的技术问题是提供上述麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述麻黄碱类化合物季胺盐在不对称催化相转移催化中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种麻黄碱类化合物季胺盐，它具有如下结构通式：

其中R为苯基或甲基；Ar为3-硝基苯基、4-硝基苯基；X为Br、ClO₄、p-Ts(p-Ts为对甲苯磺酰基)。

上述麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，包括如下步骤：

(1)将麻磺碱类化合物进行甲基化反应；

(2)有机溶剂中，室温搅拌条件下，将步骤(1)得到的甲基化产物与2-溴芳基乙酮反应，析出沉淀，沉淀即为麻黄碱类化合物季胺溴盐；或者将麻黄碱类化合物季胺溴盐与高氯酸钠反应制备麻黄碱类化合物季胺高氯酸盐；或者将麻黄碱类化合物季胺溴盐与对甲基苯磺酸钠反应制备麻黄碱类化合物季胺对甲基苯磺酸盐。

步骤(1)中，所述的麻磺碱类化合物为麻黄碱或(1S，2R)-2-氨基-二苯乙醇。

步骤(1)中，所述的甲基化反应为现有的常规甲基化方法，如碘甲烷法，硫酸二甲酯法，甲酸甲醛法或Leuckart reaction。

步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。

步骤(2)中，所述的2-溴芳基乙酮为2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮或2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮。

步骤(2)中，步骤(1)得到的甲基化产物与2-溴芳基乙酮的摩尔比为1∶1～1.2。

步骤(2)中，反应时间为3～5小时。

麻黄碱类化合物季胺溴盐与高氯酸钠的反应在二氯甲烷中进行，反应时间24～36小时；麻黄碱类化合物季胺溴盐与对甲基苯磺酸钠的反应在二氯甲烷中进行，反应时间24～36小时。

上述麻黄碱类化合物季胺盐在不对称催化相转移催化中的应用。

发明人发现，在麻黄碱类化合物(麻黄碱，(1S，2R)-2-氨基-二苯乙醇)经甲基化后和2-溴-3’(或4’-)硝基苯乙酮进行N烷基化反应时，生成季胺盐。这类化合物不同于我们所意想的相应的麻黄碱类化合物的季胺盐，而是麻黄碱类化合物的羟基与硝基苯乙酮之间形成了分子内的半缩醛而构成了一个六元环。X-射线单晶衍射确定了它们的结构，从结构图中明显的可以看出化合物具有一个椅式的半缩醛六元环。

麻黄碱衍生的半缩醛类六元环季胺盐具有刚性，这就使得它们在有机催化中有潜在的应用。我们将其中从麻黄碱衍生而来的季胺盐类手性相转移催化剂用于Biginelli反应的催化，这一类反应可作为合成具有药理活性的二氢二嘧啶类化合物的一个非常有用的途径。以所合成的化合物为催化剂，我们研究了Biginelli反应的反应性和对映体选择性，发现有较好的对映选择性。

有益效果：本发明的麻黄碱类化合物的季胺盐，是麻黄碱类化合物的羟基与芳基乙酮的羰基之间形成的分子内的半缩醛，它构成了一个六元环。同时，本发明的麻黄碱类化合物的季胺盐具有强刚性和更多的手性中心，使得它们成为一类更好的相转移催化剂。

附图说明

图1为化合物1的晶体结构图；

图2为化合物2的晶体结构图；

图3为化合物3的晶体结构图；

图4为化合物4的晶体结构图；

图5为化合物5的晶体结构图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

化合物1R＝CH₃Ar＝m-NO₂C₆H₄X＝Br 化合物4R＝Ph Ar＝m-NO₂C₆H₄X＝Br

化合物2R＝CH₃Ar＝m-NO₂C₆H₄X＝p-Ts 化合物5R＝Ph Ar＝p-NO₂C₆H₄X＝ClO₄

化合物3R＝CH₃Ar＝p-NO₂C₆H₄X＝ClO₄

实施例1：化合物1的制备。

将3.3g(20mmol)麻黄碱与2g 37％(w/w)的甲醛溶液(甲醛约25mmol)混合后分批加入到65℃的10mL甲酸中，快速搅拌。恒温2小时后冷至室温。冰水浴下用40％的NaOH溶液调至碱性，分液分出上层油状物得N甲基化产物。将生成的N甲基化产物在乙醇中与4.86g(20mmol)的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮在室温磁力搅拌反应，TLC确定反应终点(约3～5小时)。过滤，得粗产品甲基麻黄碱3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩醛，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率73％。元素分析(％)：C 53.11(53.86)；H5.28(5.43)；N 6.85(6.61)基于分子式为C₁₉H₂₃BrN₂O₄。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3112(s)，2952(m)，1612(w)，1530(s)，1455(m)，1348(s)，1242(w)，1143(m)，1100(s)，1062(m)，983(m)，922(w)，885(w)，810(w)，753(w)，704(m)，678(m)。

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：

α＝90.00°；β＝90.00°；γ＝90.00°

化合物1晶体结构见图1。

实施例2：化合物2的制备。

将4.22g(10mmol)化合物1在干燥处理过的二氯甲烷中与2.2g(11mmol)的对甲基苯磺酸钠在磁力搅拌35℃反应，24小时后，过滤出沉淀，旋干滤液得粗产品，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率90％。元素分析(％)：C 59.11(60.63)；H 5.48(5.83)；N 5.08(5.44)基于分子式为C₂₆H₃₀N₂O₇S。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3085(m)，2999(w)，2950(w)，1518(s)，1472(w)，1351(s)，1240(w)，1104(m)，1050(m)，1024(w)，969(w)，942(m)，853(m)，806(w)，731(w)，699(w)。

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：

α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°

Z＝4.00，V＝2470.0(13)

化合物2晶体结构见图2。

实施例3：化合物3的制备。

将3.3g(20mmol)麻黄碱与2g 37％(w/w)的甲醛溶液(约25mmol)混合后分批加入到65℃的10mL甲酸中，快速搅拌。恒温2小时后冷至室温。冰水浴下用40％的NaOH溶液调至碱性，分液分出上层油状物得N甲基化产物。将生成的N甲基化产物在甲醇中与4.86g(20mmol)的2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮在室温磁力搅拌反应，TLC确定反应终点(约3～5小时)。过滤，得粗产品甲基麻黄碱3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩醛，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体。将4.22g(10mmol)半缩醛在干燥处理过的二氯甲烷中与1.35g(11mmol)的高氯酸钠在磁力搅拌35℃反应，24小时后，过滤出沉淀，旋干滤液得粗产品，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率64％。元素分析(％)：C52.11(51.53)；H 5.28(5.20)；N 6.85(6.33)，基于分子式为C₁₉H₂₃ClN₂O₈。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3507(m)，3076(w)，1605(w)，1521(s)，1352(m)，1311(w)，1250(w)，1215(w)，1178(w)，1083(s)，977(w)，954(w)，849(m)，764(w)，711(m)，623(m)。

晶体学数据：空间群：P2(1)2(1)2(1)

晶胞参数：

α＝90.00°；β＝90.00°；γ＝90.00°

V＝2083(4)，Z＝4.00

化合物3晶体结构见图3。

实施例4：化合物4的制备

将4.26g(20mmol)(1S，2R)-2-氨基-二苯乙醇与4g 37％(w/w)的甲醛溶液(约50mmol)混合后分批加入到65℃的10mL甲酸中，快速搅拌。恒温2小时后冷至室温。冰水浴下用40％的NaOH溶液调至碱性，分液分出上层油状物得N甲基化产物。将生成的N甲基化产物在丙酮中与4.86g(20mmol)的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮在室温磁力搅拌反应，TLC确定反应终点(约3-5小时)。过滤，得粗产品甲基麻黄碱3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩醛，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体。产率81％。元素分析(％)：C 57.11(57.21)；H 5.28(5.36)；N 5.73(5.56)基于分子式为C₂₄H₂₇BrN₂O₅。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3454(s)，3346(s)，3056(w)，3026(w)，3009(w)，2970(w)，2942(w)，2818(w)，2789(w)，1585(m)，1535(s)，1452(w)，1351(s)，1210(w)，1164(w)，1115(w)，1093(w)，1061(m)，931(w)，774(w)，756(w)，709(s)。

晶体学数据：空间群：P2₁

晶胞参数：

α＝90.00°；β＝99.188(5)°；γ＝90.00°

V＝2364.4(10)，Z＝8

化合物4晶体结构见图4。

实施例5：化合物5的制备。

将4.26g(20mmol)(1S，2R)-2-氨基-二苯乙醇与4g 37％(w/w)的甲醛溶液(约50mmol)混合后分批加入到65℃的10mL甲酸中，快速搅拌。恒温2小时后冷至室温。冰水浴下用40％的NaOH溶液调至碱性，分液分出上层油状物得N甲基化产物。将生成的N甲基化产物在乙醇中与4.86g(20mmol)的2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮在室温磁力搅拌反应，TLC确定反应终点(约3-5小时)。过滤，得粗产品甲基麻黄碱3’-硝基苯乙酮季胺盐的半缩醛，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体。将4.84g(10mmol)半缩醛在干燥处理过的二氯甲烷中与1.35g(11mmol)的高氯酸钠在磁力搅拌35℃反应，24小时后，过滤出沉淀，旋干滤液得粗产品，95％乙醇重结晶纯化产品得白色晶体，产率87％。元素分析(％)：C 57.58(57.10)；H 4.28(4.86)；N 5.85(5.55)基于分子式为C₄₈H₄₉Cl₂N₄O₁₆。

红外谱图数据：(KBr，cm^-1)：3311(s)，3059(w)，3026(w)，2954(m)，2790(w)，2749(w)，2699(w)，1486(m)，1458(w)，1417(m)，1385(w)，1348(w)，1207(w)，1160(w)，1092(w)，1061(w)，1009(w)，919(w)，842(w)，772(w)，757(w)，703(s)，578(w)，525(w)。

晶体学数据：空间群：C2/C

晶胞参数：a＝33.096(8)b＝10.981(3)13.956(3)

α＝90.00°；β＝113.318(5)°；γ＝90.00°

Z＝2，V＝4658(2)

化合物5晶体结构见图5。

实施例6：Biginelli反应。

在干燥的50mL圆底烧瓶中装入2.62g(20mmol)对腈基苯甲醛、2.6g(20mmol)乙酰乙酸乙酯、1.2g(20mmol)尿素，1-2mmol催化剂(化合物1～5)，5mL水，85℃下搅拌3～5小时，待反应完全后(TLC跟踪检测)，向体系中加入大量去离子水，洗涤2-3次，直至水层基本无色，抽滤，产物用EtOH-DMF重结晶。

顺反构型的比值是由核磁共振氢谱中两种吸收峰的积分值直接读出，所得结果列于表1。

表1

Claims

1.一种麻黄碱类化合物季胺盐，它具有如下结构通式：

其中R为苯基或甲基；Ar为3-硝基苯基、4-硝基苯基；X为Br、ClO₄、p-Ts。

2.权利要求1所述的麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)将麻黄碱类化合物进行甲基化反应；

(2)有机溶剂中，室温搅拌条件下，将步骤(1)得到的甲基化产物与2-溴芳基乙酮反应，析出沉淀，沉淀即为麻黄碱类化合物季胺溴盐；或者将麻黄碱类化合物季胺溴盐与高氯酸钠反应制备麻黄碱类化合物季胺高氯酸盐；或者将麻黄碱类化合物季胺溴盐与对甲基苯磺酸钠反应制备麻黄碱类化合物季胺对甲基苯磺酸盐；

3.根据权利要求2所述的麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的麻磺碱类化合物为麻黄碱或(1S，2R)-2-氨基-二苯乙醇。

4.根据权利要求2所述的麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。

5.根据权利要求2所述的麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中，步骤(1)得到的甲基化产物与2-溴芳基乙酮的摩尔比为1∶1～1.2。

6.根据权利要求2所述的麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中，反应时间为3～5小时。

7.根据权利要求2所述的麻黄碱类化合物季胺盐的合成方法，其特征在于麻黄碱类化合物季胺溴盐与高氯酸钠的反应在二氯甲烷中进行，反应时间24～36小时；麻黄碱类化合物季胺溴盐与对甲基苯磺酸钠的反应在二氯甲烷中进行，反应时间24～36小时。

8.权利要求1所述的麻黄碱类化合物季胺盐在不对称催化相转移催化中的应用。