DE60202131T2 - Naphthostyril derivate und deren verwendung als inhibitoren von cyclin-abhängigen kinasen - Google Patents

Naphthostyril derivate und deren verwendung als inhibitoren von cyclin-abhängigen kinasen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Naphthostyrile der Formel
    Figure 00010001
    gerichtet.
  • Diese Verbindungen inhibieren Cyclin-abhängige Kinasen (engl. Cyclin-dependent kinases; CDKs), insbesondere CDK2. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester sind antiproliferative Mittel, die in der Behandlung oder Regelung zellproliferativer Erkrankungen, insbesondere Krebs, anwendbar sind. Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die solche Verbindungen enthalten und auf Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, insbesondere in der Behandlung oder Kontrolle von soliden Tumoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere anwendbar in der Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Colon-, Lungen- und Prostatatumoren. Die Erfindung ist auch Zwischenstufen, die in der Herstellung der obigen antiproliferativen Mittel anwendbar sind, gerichtet.
  • Unkontrollierte Zellproliferation ist das Kennzeichen von Krebs. Krebsartige Tumorzellen besitzen typischerweise irgendeine Form von Schaden an den Genen, die direkt oder indirekt den Zellteilungskreislauf regulieren.
  • Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) sind Enzyme, welche für die Regulierung des Zellkreislaufs entscheidend sind. Siehe z. B. Coleman et al., "Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinases", Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 32, 1997, S. 171–179. Diese Enzyme regulieren die Übergänge zwischen den verschiedenen Phasen des Zellkreislaufs wie zum Beispiel die Progression von der G1-Phase zur S-Phase (die Zeitspanne aktiver DNA-Synthese) oder die Progression von der G2-Phase zur M-Phase, in welcher aktive Mitose und Zellteilung stattfinden. Siehe z. B. die Artikel zu diesem Gebiet, die in Science, Band 274, 6. Dezember 1996, S. 1643–1677 veröffentlicht sind.
  • CDKs sind aus einer katalytischen CDK-Untereinheit und einer regulatorischen Cyclin-Untereinheit zusammengesetzt. Die Cyclin-Untereinheit ist der Schlüsselregulator der CDK-Aktivität, wobei jede CDK mit einer spezifischen Untermenge von Cyclinen wechselwirkt: z. B. Cyclin A (CDK1, CDK2). Die unterschiedlichen Kinase/Cyclin-Paare regulieren während der spezifischen Stufen des Zellzyklus die Progression. Siehe z. B. Coleman, oben.
  • Fehlentwicklungen im Zellzykluskontrollsystem wurden mit unkontrolliertem Wachstum von krebsartigen Zellen in Zusammenhang gebracht. Siehe z. B. Kamb, "Cell-Cycle Regulators and Cancer", Trends in Genetics, Band 11, 1995, S. 136–140; und Coleman, oben. Zusätzlich wurden Änderungen in der Expression von oder in den Genen, welche für CDKs codieren, oder deren Regulatoren in einer Vielzahl von Tumoren beobachtet. Siehe z. B. Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle", Exp. Opin. Invest. Drugs, Band 7, S. 865–887 (1998) und die darin zitierten Referenzen. Es gibt daher eine beträchtliche Literatursammlung, die die Verwendung von Verbindungen, die CDKs als antiproliferative therapeutische Mittel inhibiert, bestätigt. Siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,621,082 von Xiong et al.; EP 0 666 270 A2 ; WO 97/16447; und die Referenzen, welche in Coleman, oben, zitiert sind, insbesondere Referenz Nr. 10. Daher ist es wünschenswert, chemische Inhibitoren der CDK-Aktivität zu identifizieren.
  • Insbesondere ist es wünschenswert, kleine Molekül-Verbindungen zu identifizieren, die einfach synthetisiert werden können und in der Inhibierung von CDK2 oder CDK2/Cyclin-Komplexen, zur Behandlung eines oder mehrerer Typen von Tumoren, effektiv sind.
  • 4-Alkenyl- und 4-Alkynyloxindole sind in der Behandlung oder Regulierung von Krebs in US. Pat. Nr. 6,130,239 offenbart. Indolinone (auch als Oxindole bekannt) Verbindungen, für die festgestellt wurde, dass sie in der Regulation abnormaler Zellproliferation durch Inhibierung der Tyrosinkinase anwendbar sind, sind in WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964 (Tyrosinkinaseinhibitoren), und WO 98/50356 (2-Indolinon-Derivate als Modulatoren der Proteinkinaseaktivität) offenbart. Oxindol-Derivate wurden auch für verschiedene andere therapeutische Verwendungen beschrieben: 5,206,261 (Verbesserung der zerebralen Funktion); WO 92/07830 (Peptidantagonisten); EP 580 502 A1 (Antioxidantien).
  • Es besteht weiterhin ein Bedarf für leicht zu synthetisierende Verbindungen kleiner Moleküle zur Behandlung von einem oder mehreren Typen von Tumoren, insbesondere durch Regulation der CDKs. Es ist daher eine Aufgabe dieser Erfindung, solche Verbindungen und Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Naphthostyrile, die zur Inhibierung der Aktivität von einem oder mehreren CDKs, insbesondere CDK2, geeignet sind. Diese Verbindungen sind anwendbar zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere soliden Tumoren. Insbesondere ist diese Erfindung auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester dieser Verbindung gerichtet, worin R1–R4 wie unten definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die eine pharmazeutisch effektive Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I umfassen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Füllstoff.
  • Die vorliegende Erfindung ist ferner gerichtet auf ein Verfahren zur Behandlung solider Tumore, insbesondere Brust-, Colon-, Lungen- und Prostatatumore, durch Verabreichen einer effektiven Menge von einer Verbindung der Formel I, ihrer Salze und/oder Ester oder einer Kombination davon gegenüber einem humanem Patienten, der eine solche Therapie benötigt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendungen von Naphthostyrilen der Formel (I) zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs gerichtet.
  • Abschließend ist die vorliegende Erfindung auf Zwischenstufenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gerichtet.
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Bezeichnungen die folgenden Definitionen besitzen.
  • "Aryl" bedeutet eine aromatische Gruppe, die 5 bis 10 Atome besitzt und aus 1 oder 2 Ringen besteht. Beispiele für Arylgruppen schließen Phenyl und 1- oder 2-Naphthyl ein.
  • "Cycloalkyl" bedeutet eine nicht aromatische, teilweise oder vollständig gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die 3 bis 8 Atome enthält. Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • "Effektive Menge" bedeutet eine Menge von wenigstens einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon, das die Proliferation signifikant inhibiert und/oder die Differenzierung einer menschlichen Tumorzelle verhindert, einschließlich humaner Tumorzelllinien, und daher wirksam ist, die Symptome der Erkrankung zu verhindern, zu mildern oder zu verbessern, oder das Überleben des Subjekts, welches behandelt wird, zu verlängern.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • "Heteroaryl"-Gruppen sind aromatische Gruppen, die 5 bis 10 Atome und einen oder zwei Ringe besitzen und ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Quinolyl, Pyrrolyl und Imidazolyl ein.
  • "Heteroatom" bedeutet ein Atom ausgewählt aus N, O und S.
  • "Heterocyclus" bedeutet eine 3- bis 10-teilige nicht-aromatische, teilweise oder vollständig gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, wie z. B. TetrahydroQuinolyl, welche einen oder zwei Ringe und wenigstens ein Heteroatom enthält. Beispiele für heterocyclische Verbindungen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl und dergleichen ein.
  • "IC50" bezieht sich auf die Konzentration eines bestimmten Naphthostyrils, welche erforderlich ist, 50% einer spezifischen gemessenen Aktivität zu inhibieren. IC50 kann unter anderem gemessen werden wie infra in Beispiel 58 beschrieben.
  • "Niederes Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Typische Gruppen niederer Alkyle schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl, Hexyl, Propenyl, Propynyl und dergleichen ein.
  • "Pharmazeutisch annehmbarer Ester" bezieht sich auf eine herkömmlich esterfizierte Verbindung der Formel I, die eine Hydroxylgruppe besitzt, wobei die Ester die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Verbindungen der Formel I beibehält.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf herkömmliche Salze durch Säurezusatz oder Salze durch Basenzusatz, welche die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Verbindungen der Formel I behalten und welche aus geeigneten nicht-toxischen, organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Proben für Salze durch Säurezugabe schließen die ein, die aus anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie zum Beispiel Salzsäure, Borsäure, Jodsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und solche, die aus organischen Säuren abgeleitet werden, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, Succinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Proben für Salze durch Basenzugabe schließen diejenigen ein, die abgeleitet sind aus Ammonium, Kalium, Natrium und quaternären Ammoniumhydroxiden, wie zum Beispiel Tetramethylammoniumhydroxid.
  • "Pharmazeutisch annehmbar", wie zum Beispiel ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, Füllstoff, Propharmakon etc., bedeutet pharmazeutisch annehmbar und im Wesentlichen nicht-toxisch für das Subjekt, welchem die bestimmte Verbindung verabreicht wird.
  • "Substituiert", wie in einem substituierten Alkyl, bedeutet, dass sie Substitution an einer oder mehreren Position geschehen kann und dass, soweit nicht anders vermerkt, die Substituenten an jeder Position von den spezifizierten Optionen unabhängig ausgewählt werden.
  • In einer Ausführungsform ist die Erfindung auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00070001
    gerichtet, oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern davon, worin:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    -H,
    -OR5,
    Halogen,
    -CN,
    -NO2,
    -COR5,
    -COOR5,
    -CONR5R6,
    -NR5R6,
    -S(O)nR5,
    -S(O)2NR5R6 und
    C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    -H,
    OR5,
    Halogen,
    -CN,
    -NO2,
    -COR5,
    -COOR5,
    -CONR5R6,
    -NR5R6,
    -S(O)nR5,
    -S(O)2NR5R6,
    C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, Cyclo-C3-C8-Alkyl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, und einem Heterocyclus, welcher wahlweise mit R8 substituiert sein kann;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von
    -H,
    -OR5,
    -CN,
    -NO2,
    -COR5,
    -COOR5,
    -CONR5R6,
    -NR5R6,
    -S(O)nR5,
    -S(O)2NR5R6 und
    C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    -H,
    C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann,
    Cyclo-C3-C8-Alkyl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann,
    Aryl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann,
    Heteroaryl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, und
    einem Heterocyclus, welcher wahlweise mit R8 substituiert sein kann;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe von
    -H,
    -COR9,
    -CONR9R10,
    -S(O)nR9,
    -S(O)2NR9R10,
    C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, und
    Cyclo-C3-C8-Alkyl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann,
    oder alternativ kann NR5R6 wahlweise einen Ring, der 5–6 Atome besitzt, bilden, wobei der besagte Ring wahlweise eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließt und wahlweise mit R8 substituiert sein kann,
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe von
    -OR9,
    Halogen,
    -CN,
    -NO2,
    -COR9,
    -COOR9,
    -CONR9R10,
    -NR9R10,
    -S(O)nR9,
    -S(O)nNR9R10;
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe von
    -OR9,
    -CN,
    =O,
    -NO2,
    -COR9,
    -COOR9,
    -CONR9R10,
    -NR9R10,
    -S(O)nR9,
    -S(O)2NR9R10 und
    C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann;
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe von
    -H,
    C1-C6-Alkyl und
    Cyclo-C3-C8-Alkyl;
    R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    -H,
    -COR11,
    C1-C6-Alkyl und
    Cyclo-C3-C8-Alkyl,
    oder, alternativ, kann NR9R10 wahlweise einen Ring mit 5–6 Atomen bilden, wobei der besagte Ring wahlweise eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließen kann;
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    C1-C6-Alkyl und
    Cyclo-C3-C8-Alkyl;
    a eine fakultative Bindung ist; und
    n 0, 1 oder 2 ist; und
  • Die Buchstaben A, B, C und D in Formel I sind lediglich zum Zwecke der Identifizierung von jedem der unterschiedlichen Ringe in der Formel.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R1 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus H, Halogen, C1-C6-alkyl-substituiert mit Halogen, -NO2, -CONR5R6 und -CN. Die am stärksten bevorzugten C1-C6-Alkyle, die mit Halogen substituiert sind, schließen Perfluoralkyle ein. Bevorzugte Perfluoralkyle schließen -CF3 ein. Bevorzugte Halogene schließen F ein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R2 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -H, -OR5, -NO2, -CONR5R6, -S(O)nR5, -NR5R6 und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann. Bevorzugte -OR5-Gruppen schließen -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH und -OCH2CH2NH2 ein. Bevorzugte C1-C6-Alkyle schließen Perfluoralkyl ein. Bevorzugte Perfluoralkyle schließen -CF3 ein. Bevorzugte -NR5R6-Gruppen schließen -NHCH2CH2NH2 ein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I werden R3 und R4 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -H, und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R5 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, und Heterocyclus, welcher wahlweise mit R8 substituiert sein kann.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist R6 ein C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist -NR5R6 ein Ring, der 5–6 Atome besitzt, wobei der Ring wahlweise eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließt und optional mit R8 substituiert ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R7 aus der Gruppe, die besteht aus -OR9 und -NR9R10, gewählt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R8 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -OR9 und -NR9R10, gewählt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R9 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus H und C1-C6-Alkyl, gewählt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I wird R10 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus H und C1-C6-Alkyl, gewählt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist n gleich 0.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen von Formel I ist "a" eine Bindung.
  • Vorzugsweise bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der obigen Formel I, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus
    • a) 6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • b) 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    • c) Salz des 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-hydrochlorids,
    • d) Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-methansulfonsäure,
    • e) Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-trifluoressigsäure,
    • f) 6-Fluor-5-methoxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • g) 5-Ethoxy-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • h) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylamino)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • i) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • j) 6-Fluor-5-(3-hydroxy-propoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • k) 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • l) Salz der 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-methansulfonsäure,
    • m) Salz der 5-(3-Amino-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-essigsäure,
    • n) 5-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • o) 6-Fluor-5-morpholin-4-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • p) Salz der 6-Fluor-5-piperazin-1-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-essigsäure,
    • q) 6-Fluor-5-methyl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • r) (rac)-5-sec-Butyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • s) 5-Ethyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • t) 6-Fluor-5-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • u) N-[2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylamino]-ethyl)-acetamid,
    • v) Salz der 5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-trifluoressigsäure,
    • w) 5-(2-Diethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • x) 6-Fluor-5-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • y) 6-Fluor-5-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • z) 6-Fluor-5-(3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • aa) 6-Fluor-5-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • bb) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • cc) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfinyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • dd) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • ee) 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd[indol-2-on,
    • ff) Salz des 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-hydrochlorids,
    • gg) 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • hh) Salz des 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-hydrochlorids,
    • ii) 5-(2-Amino-ethansulfonyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on,
    • jj) Salz der 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-trifluoressigsäure,
    • kk) 6-Fluor-5-(-(S)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, und
    • ll) 6-Fluor-5-[(S)-pyrrolidin-3-ylsulfanyl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on.
  • Die hierin offenbarten und durch die obigen Formeln abgedeckten Verbindungen können Tautomerie oder strukturelle oder Stereoisomerie aufweisen. Es ist beabsichtigt, dass die Erfindung jegliche tautomere oder strukturelle oder stereoisomere Form dieser Verbindungen umfasst oder Mischungen dieser Formen und sie ist nicht beschränkt auf irgendeine tautomere oder strukturelle oder stereoisomere Form, welche innerhalb der oben aufgezeigten Formeln beansprucht wird.
  • Allgemeine Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verfahren, die im Fachbereich bekannt sind, hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen werden in den Beispielen bereitgestellt. Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel I gemäß einer der unten beschriebenen Syntheserouten hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00150001
    worin PG eine geeignete Schutzgruppe, wie zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl, ist. Schema 2
    Figure 00160001
    Schema 3
    Figure 00160002
    Schema 4
    Figure 00160003
    Schema 5
    Figure 00170001
    worin "Entschützen" die Verwendung von geeigneten Verfahren, die im Fachgebiet der chemischen Synthese gut bekannt sind, beschreibt, um Schutzgruppen zu entfernen, wie zum Beispiel die Behandlung mit Säure, um die tert.-Butoxycarbonylgruppe zu entfernen.
  • Schema 6
    Figure 00170002
  • Eine bevorzugte Base schließt ein 1 N Natriumhydroxid ein, welches infolge auf Erhitzen in der Gegenwart von Verbindung VI Verbindung VII gibt und ein verlängertes Erhitzen ergibt Verbindung I.
  • Schema 7
    Figure 00180001
  • Schema 8
    Figure 00180002
  • Eine bevorzugte Base schließt NaH ein.
  • Schema 9
    Figure 00190001
  • Schema 10
    Figure 00190002
  • Die Bildung von Verbindung I kann durch Verwendung von organischen Cupratreagenzien erreicht werden.
  • Schema 11
    Figure 00200001
  • Die Bildung von Verbindung I kann durch Verwendung organischer Zink/Kupferreagenzien, worin X Br oder I ist, erreicht werden.
  • Schema 12
  • Verbindungen der Formel I können auch durch chemische Modifikation einer anderen Verbindung der Formel I unter Verwendung chemischer Transformationen, die im Fachbereich gut bekannt sind, erhalten werden.
  • In einer alternativen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der Formel I und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon umfassen, gerichtet.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, z. B. in der Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Sie können auch rektal verabreicht werden, z. B. in der Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in der Form von Injektionslösungen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die eine Verbindung der Formel I und/oder das Salz oder Ester davon umfassen, können in einer Art und Weise hergestellt werden, die im Fachbereich bekannt ist, z. B. durch Mittel herkömmlicher Mischungen, verkapselnder, auflösender, granulierender, emulsierender, einschließender, Dragee-herstellender oder lyophilisierender Verfahren. Diese pharmazeutischen Präparate können mit therapeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Speisestärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze können als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln schließen ein Pflanzenöle, Wachse und Fette. Abhängig von der Natur des Wirkstoffs werden im Allgemeinen keine Träger im Falle von Weichgelatinekapseln benötigt. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind Wasser, Polyole, Saccharose, inverte Zucker und Glucose. Geeignete Träger für Injektion sind Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, Phospholipide und oberflächenaktive Stoffe. Geeignete Träger für Zäpfchen sind natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und semiflüssige Polyole.
  • Die pharmazeutischen Präparate können auch konservierende Mittel, lösende Mittel, stabilisierende Mittel, befeuchtende Mittel, emulsierende Mittel, süßende Mittel, farbgebende Mittel, geschmackgebende Mittel, Salze für die Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Deckmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten einschließlich zusätzlicher Wirkstoffe, die anders sind als die der Formel I.
  • Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung oder Kontrolle von zellproliferativen Erkrankungen, insbesondere onkologischen Erkrankungen, anwendbar. Diese Verbindungen und Formulierungen, die die Verbindungen enthalten, sind insbesondere anwendbar in der Behandlung oder Kontrolle von soliden Tumoren, wie zum Beispiel Brust-, Colon-, Lungen- und Prostatatumoren.
  • Eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung gemäß dieser Erfindung bedeutet eine Menge der Verbindung, die effektiv ist, um die Symptome der Erkrankung zu verhindern, zu mildern oder zu verbessern, oder um das Überleben des Subjekts, das behandelt wird, zu verlängern. Die Bestimmung einer therapeutisch effektiven Menge liegt innerhalb des Fachkönnens.
  • Die therapeutisch effektive Menge oder Dosis einer Verbindung gemäß dieser Erfindung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird in jedem bestimmten Fall an die individuellen Erfordernisse angepasst werden. Im Allgemeinen wird für den Fall der oralen oder parenteralen Verabreichung gegenüber erwachsenen Menschen, die etwa 70 kg wiegen, eine tägliche Dosis von etwa 10 mg bis etwa 10.000 mg, vorzugsweise von etwa 200 mg bis etwa 1.000 mg angebracht sein, auch wenn das obere Limit überschritten werden kann, wenn es angebracht ist. Die tägliche Dosis kann als eine einzelne Dosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden, oder kann zur parenteralen Verabreichung als fortlaufende Infusion gegeben werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung einer zellproliferativen Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Verbindung von Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber einem Subjekt, welches einen Bedarf dafür besitzt. Im Speziellen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, spezieller für solide Tumore und am speziellsten für Brust-, Colon-, Lungen- oder Prostatatumore.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten. Vorzugsweise zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krebs und stärker bevorzugt für die Behandlung von einem Brust-, Colon-, Lungen- oder Prostatatumor.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auch auf neue Zwischenstufen, die in der Herstellung von Verbindungen der Formel I hilfreich sind, gerichtet. Diese neuen Zwischenstufen schließen die folgenden Verbindungen ein:
    • a) 2-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • b) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-5-fluor-4-jod-indol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • c) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • d) 2- tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-4-indol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • e) 5-Fluor-4-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propyl]-1,3-dihydro-indol-2-on,
    • f) (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydroindol-2-on,
    • g) [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-yloxy]-ethyl]-carbonsäure-tert-butylester
    • h) [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbonsäure-tert-butylester,
    • i) 3,4-Dimethyl-2-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • j) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • k) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester,
    • l) 5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on,
    • m) [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydrobenzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester,
    • n) 5-Fluor-4-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propyl]-1,3-dihydro-indol-2-on,
    • o) (±)-trans-Thioessigsäure-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]ester,
    • p) (±)-5-[trans-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentylsulfanyl]-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on und
    • q) (S)-3-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Verfahren zur Synthese der Verbindungen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung. In den folgenden Beispielen werden die unteren Abkürzungen verwendet:
    EtOH = Ethanol
    THF = Tetrahydrofuran
    DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
    TFA = Trifluoressigsäure
    DMF = N,N-Dimethylformamid
    MCPBA = Metachlorperbenzoesäure
  • Beispiel 1 2-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von 2-Formyl-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester (23,4 g, 120 mmol) (hergestellt, wie unten beschrieben) in trockenem THF (275 ml) wurde Ethylmagnesiumchlorid (Aldrich, 0,5 M Lösung in THF, 480 ml, 240 mmol) tropfenweise bei –65°C zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur für 0,5 Stunden gerührt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde gerührt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Reaktion wurde dann durch langsames Zugeben von EtOH (60 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von NH4Cl (200 ml) bei 5°C abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flashchromatographie-Reinigung (Biotage, 75-S, 92/8 Hexane/Ethylacetat) vom Rohöl brachte 2-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester als ein leicht bernsteinfarbenes Öl hervor (Ausbeute 25,0 g, 94,2%).
  • Das 2-Formyl-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester-Ausgangsmaterial wurde aus 2-Formyl-pyrrol gemäß Tietze, Lutz F.; Kettschau, Georg; Heitmann, Katja; Synthesis 1996, (7), 851–857 hergestellt.
  • Beispiel 2 2-tert-Butoxycarbonyloxy-5-fluor-4-jod-indol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung von 5-Fluor-4-jod-1,3-dihydro-indol-2-on (7,90 g, 28,5 mmol) (hergestellt, wie unten beschrieben) und Di-tert-butyl-dicarbonat (Bachem, 18,5 g, 85,5 mmol) in Acetonitril (150 ml) wurde DMAP (Aldrich, 0,35 g, 2,9 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und in vacuo konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen (bis ~50 ml). Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 150 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flashchromatographie (Biotage, 75-S, 9/1 Hexane/Ethylacetat) brachte 2-tert-Butoxycarbonyloxy-5-fluor-4-jod-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als einen weißen Feststoff nach Rekristallisation aus Hexanen hervor und wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. (Ausbeute 7,16 g, 52,0%).
  • Das 5-Fluor-4-jod-1,3-dihydro-indol-2-on Ausgangsmaterial wurde gemäß "Preparation of 4-alkynyl-3-(pyrrolylmethylene)-2-oxoindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular CDK2" Chen, Yi; Corbett, Wendy, L.; Dermatakis, A.; Liu, Jin-Jun; Luk, Kin-Chun; Mahaney, Paige, E.; Mischke, Steven G.; (WO 0035908) hergestellt.
  • Beispiel 3 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-5-fluor-4-jod-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 2 oben) (9,85 g, 20,0 mmol) und 2-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carboxylsäure-tert-butylester (aus Beispiel 1 oben) (7,96 g, 36,0 mmol) in trockenem THF (85 ml) und Triethylamin (Aldrich, 85 ml) wurde durch Durchperlenlassen von Argon durch die Lösung für 15 Minuten entgast. Zu diesem Zeitpunkt wurde Kupfer(I)-Jodid (0,61 g, 3,2 mmol) und (Ph3P)4Pd (Aldrich, 1,85 g, 1,6 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flashchromatographie (Biotage, 75-S, 9/1 Hexane/Ethylacetat) brachte 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als einen leicht orangen amorphen Feststoff hervor. (Ausbeute 9,5 g, 83%).
  • Beispiel 4 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-4-indol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 3 oben) (7,60 g, 13,3 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) wurde MnO2 (Aldrich, 11,5 g, 130 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann durch Celite® gefiltert und der Feststoff wurde mit CH2Cl2 (200 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in vacuo konzentriert. 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester wurde als ein leicht oranger amorpher Feststoff erhalten, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 7,0 g, 92,5%)
  • Beispiel 5 5-Fluor-4-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propyl]-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00280001
  • Eine Suspension von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (342,0 mg, 0,60 mmol) und einem Lindlar-Katalysator (Aldrich, 250 mg) in trockenem THF (9 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 45°C für 3,0 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Celite® gefiltert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um einen gelblichen amorphen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 331 mg).
  • Der obige Feststoff (300 mg) wurde im trockenen CH2Cl2 (2,0 ml) gelöst und die Lösung wurde mit TFA (Aldrich, 2,0 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (40 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 5-Fluor-4-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propyl]-1,3-dihydro-indol-2-on als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 127 mg, 86,7%).
  • Beispiel 6 6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-4,5-dihydro-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00290001
  • Zu einer Suspension von 5-Fluor-4-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 5 oben) (50 mg, 0,184 mmol) in 1,0 N NaOH (10 ml) wurde unter Reflux über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-4,5-dihydro-1H-benzo[cd]indol-2-on als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 42,2 mg, 90,4%).
  • Beispiel 7 6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00300001
  • Eine Suspension von 5-Fluor-4-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 5 oben) (20 mg, 0,073 mmol) in 1,0 N NaOH (10 ml) wurde in der Reflux für 2,5 Tage erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 16,5 mg, 89,0%).
  • Beispiel 8 (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00300002
  • Zu einer Mischung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure- tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (5,90 g, 10,4 mmol) und Natriumjodid (Aldrich, 4,67 g, 31,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur langsam TFA (Aldrich, 35 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann in eine Mischung einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und Ethylacetat (500 ml) gegossen. Nach der Trennung wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat pulverisiert, filtriert und getrocknet, um (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on als einem braunen Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. (Ausbeute 3,86 g, 93,7%).
  • Beispiel 9 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00310001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (1,58 g, 4,0 mmol) in Ethylendiamin (Aldrich, 70 ml) wurde NaH (Aldrich, 95%, 1,0 g, 40 mmol) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung für 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um rohes 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als braunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 1,1 g, 88,7%).
  • Beispiel 10 Salz des 5-(2-Amino-ethylamino)-6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-Hydrochlorids
    Figure 00320001
  • 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 9 oben) (350 mg, 1,13 mmol) wurde in heißem 1,4-Dioxan (Fisher Scientific, 22 ml) gelöst und die Lösung wurde durch einen Glasfilter filtriert. Zu dem klaren Filtrat wurde tropfenweise 1 N HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (Aldrich, 3 ml) bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit 1,4-Dioxan, Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Salz des 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-Hydrochlorids als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 212 mg, 54,0%).
  • Beispiel 11 Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-Methansulfonsäure
    Figure 00330001
  • 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 9 oben) (1,38 g, 4,4 mmol) wurde in heißem 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst und die Lösung wurde durch einen Glasfilter filtriert. Zu dem klaren Filtrat wurde tropfenweise eine Lösung von Methansulfonsäure (Aldrich, 380 mg, 3,95 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und der Mischung wurde dann erlaubt, für 10 Minuten zu rühren. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit 1,4-Dioxan, Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Rohprodukt (1,52 g) zu ergeben, welches aus DMF/1,4-Dioxan (14 ml/50 ml) rekristallisiert wurde, um zum Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Methansulfonsäure als einem dunkelgrünen Feststoff zu führen. (Ausbeute 1,0 g, 55,9%).
  • Beispiel 12 Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-Trifluoressigsäure
    Figure 00330002
  • 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 9 oben) (160 mg, 0,52 mmol) wurde durch RP-HPLC (C-18, eluiert mit 1% Acetonitril/0,05% TFA in H2O) gereinigt, um nach der Lyophilisierung zum Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Trifluoressigsäure als einem gelb-grünen Feststoff zu führen. (Ausbeute 33 mg, 10,0%).
  • Beispiel 13 6-Fluor-5-methoxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00340001
  • Zu einer Suspension aus (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (200 mg, 0,5 mmol) in Methanol (20 ml) wurde NaH (Aldrich, 60%, 0,6 g, 15 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter Reflux für 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 6-Fluor-5-methoxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 73,2 mg, 51,9%).
  • Beispiel 14 5-Ethoxy-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00350001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (19,8 mg, 0,05 mmol) in EtOH (5 ml) wurde NaH (Aldrich, 60%, 0,1 g, 2,5 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter Reflux für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) geschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC (Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um zu 5-Ethoxy-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 3,0 mg, 20,1%).
  • Beispiel 15 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylamino)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2- on
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben). (396 mg, 1,0 mmol) in DMF (4,0 ml) und Ethanolamin (Aldrich, 0,6 ml, 610 mg, 10,0 mmol) wurde NaH (Aldrich, 95%, 270 mg, 10,0 mmol) in Portionen bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren bei derselben Temperatur für 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung für 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (30 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um zu 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylamino)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 25,0 mg, 8,0%).
  • Beispiel 16 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00370001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (396 mg, 1,0 mmol) in Ethylenglycol (Fisher Scientific, 60 ml) wurde NaH (Aldrich, 95%, 2,0 g, 79,2 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung für 2 Stunden unter Reflux erhitzt. Die Reaktion wird durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 127,0 mg, 40,7%).
  • Beispiel 17 6-Fluor-5-(3-hydroxy-propoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00380001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (198, mg, 0,5 mmol) in 1,3-Propandiol (Fluka, 7,0 g, 92 mmol) wurde NaH (Aldrich, 60%, 0,5 g, 12,5 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 110°C für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um zu 6-Fluor-5-(3-hydroxy-propoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 51,5 mg, 31,6%).
  • Beispiel 18 [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-yloxy]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00390001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (79,2 mg, 0,2 mmol) in tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat (Aldrich, 3 ml, 18,9 mmol) wurde NaH (Aldrich, 60%, 0,2 g, 5,0 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung für 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-yloxy]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 17,7 mg, 21,5%).
  • Beispiel 19 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-yloxy]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (aus Beispiel 18 oben) (16,5 mg, 0,2 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N NaOH (2,0 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einen gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 11,2 mg, 89,7%).
  • Beispiel 20 Salz der 5-(2-amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-Methansulfonsäure
    Figure 00400002
  • 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 19 oben) (62,3 mg, 0,20 mmol) wurde in heißem 1,4-Dioxan (2,5 ml) gelöst und die Lösung wurde durch einen Glasfilter filtriert. Zu dem klaren Filtrat wurde tropfenweise eine Lösung von Methansulfonsäure (Aldrich, 16,0 mg, 0,16 mmol) in 1,4-Dioxan (0,2 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt und mit 1,4-Dioxan, Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um zum Salz der 5-(2-amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Methansulfonsäure als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 52,5 mg, 64,5%).
  • Beispiel 21 Salz der 5-(3-Amino-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-Essigsäure
    Figure 00410001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (118,8 mg, 0,3 mmol) in 1,3-Diaminpropan (Aldrich, 3 ml, 35,6 mmol) wurde NaH (Aldrich, 90%, 53 mg, 6,6 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung für 2,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte, gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 5-(3-Amino-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (Ausbeute 25,3 mg, 26,0%) als die freie Base zu ergeben, welche durch RP-HPLC (C-18, eluiert mit 1% Acetonitril/0,05% Essigsäure in H2O) weiter gereinigt wurde, um zum Salz der 5-(3-Amino-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Essigsäure zu führen.
  • Beispiel 22 5-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00420001
  • Zu einer Suspension von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (79,2 mg, 0,2 mmol) in 1,2 Diamin-2-methylpropan (Aldrich, 3 ml, 28,4 mmol) wurde NaH (Aldrich, 90%, 36 mg, 1,4 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter Reflux für 1 Stunde erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte, gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC (Silicagel, 5% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um zu 5-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem braunen Feststoff zu führen. (Ausbeute 4,4 mg, 6,5%).
  • Beispiel 23 6-Fluor-5-morpholin-4-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00430001
  • Zu einem Kolben, der mit 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (220 mg, 0,39 mmol) wurde Morpholin (Aldrich, 2 ml, 23 mmol) zugegeben und die rote Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte, gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in CH2Cl2 (2 ml) wieder gelöst und mit Tetrafluoressigsäure bei 0°C für 1 Stunde behandelt. Die Reaktion wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das dunkelbraune Material wurde dann in 0,5 N NaOH (8 ml) suspendiert und für 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte, gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakten wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC (Silicagel, 50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um zu 6-Fluor-5-morpholin-4-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 15,1 mg, 11,6%).
  • Beispiel 24 Salz der 6-Fluor-5-piperazin-1-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Essigsäure
    Figure 00440001
  • Zu einer Suspension von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (310 mg, 0,54 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde Piperazin (Aldrich, 56 mg, 65 mmol) zugegeben und die rote Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte, gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
  • Der erhaltene braune Feststoff wurde in CH2Cl2 (5 ml) wieder gelöst und mit Piperazin (Aldrich, 340 mg, 395 mmol) bei Raumtemperatur für 5 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde dann durch Gießen der Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
  • Der dunkelbraune Rückstand wurde dann in 0,5 N NaOH (5 ml) suspendiert und unter Reflux über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch RP-HPLC (C-18, eluiert mit 1% Acetonitril/0,05% Essigsäure in H2O) gereinigt, um zum Salz der 6-Fluor-5-piperazin-1-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo(cd]indol-2-on Essigsäure als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 9,5 mg, 4,4%).
  • Beispiel 25 6-Fluor-5-methyl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00450001
  • Zu einer Suspension aus Kupfer(I)-Jodid (Aldrich, 190 mg, 1,0 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde Methyllithium (Aldrich, 1,4 M Lösung in Ether, 1,42 ml, 2,0 mmol) unter Argon bei 0°C zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten gerührt. Zu der erhaltenen farblosen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (39,6 mg, 0,1 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für weitere 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um Rohprodukt zu ergeben (28,5 mg), welches durch präparative TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat in Hexanen) weiter gereinigt wurde, um zu 6-Fluor-5-methyl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 12,6 mg, 47,4%).
  • Beispiel 26 (rac)-5-sec-Butyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00460001
  • Zu einer Suspension von Kupfer(I)-Jodid (Aldrich, 190 mg, 1,0 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde sec-Butyllithium (Aldrich, 1,3 M Lösung in Ether, 1,53 ml, 2,0 mmol) unter Argon bei 0°C zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt. Zu der sich ergebenden braunen Lösung, die erhalten wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (39,6 mg, 0,1 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 2 weitere Stunden gerührt, dann mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung (10 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches durch präparative TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat in Hexanen) weiter gereinigt wurde, um zu (rac)-5-sec-Butyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 3,6 mg, 11,7%).
  • Beispiel 27 5-Ethyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00470001
  • Zu einer Suspension von Kupfer(I)-Cyanid (Aldrich, 27 mg, 0,3 mmol) und Lithiumchlorid (Fluka, 25,5 mg, 0,6 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde Diethylzink (Aldrich, 1,0 M Lösung in n-Hexan, 3,0 ml, 3,0 mmol) unter Argon bei –20°C zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die leicht grüne Reaktionsmischung wurde dann auf –78°C abgekühlt tropfenweise mit einer Lösung von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (79,2 mg, 0,2 mmol) in trockenem THF (4 ml) behandelt. Nach Rühren bei derselben Temperatur für 1 Stunde wurde es der Reaktionsmischung gestattet, sich über Nacht sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Dann wurde 3 Stunden unter Reflux erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches durch präparative TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat in Hexanen) weiter gereinigt wurde, um zu 5-Ethyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu führen. (Ausbeute 10,6 mg, 18,9%).
  • Beispiel 28 6-Fluor-5-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00480001
  • Zu einer Suspension von 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 9 oben) (31,1 mg, 0 mmol) in 1,2 Dichlorethan (3 ml) wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (Aldrich, 162 mg, 1,0 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Reflux erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat und Hexanen pulverisiert, filtriert und getrocknet, um 6-Fluor-5-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 19,5 mg, 58,0%).
  • Beispiel 29 N-[2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylamino]-ethyl]-acetamid
    Figure 00490001
  • Zu einer Suspension des Salzes des 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Hydrochlorids (aus Beispiel 10 oben) (35,5 mg, 0,1 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde Essigsäureanhydrid (Fisher Scientific, 10,2 mg, 0,1 mmol) und Triethylamin (Aldrich, 20,2 mg, 0,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung (5 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat und Hexanen pulverisiert, filtriert und getrocknet, um N-[2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylamino]- ethyl]-acetamid als einem braunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 13,5 mg, 38,4%).
  • Beispiel 30 Salz der 5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Trifluoressigsäure
    Figure 00500001
  • Zu einer Suspension von des Salzes der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Hydrochlorids (aus Beispiel 10 oben) (69,4 mg, 0,2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Paraformaldehyd (Aldrich, 10,0 mg, 0,32 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (Aldrich, 20,0 mg, 0,32 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (5 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch RP-HPLC (C-18, eluiert mit 1% Acetonitril/0,05% TFA in H2O) gereinigt, um das Salz der 5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Trifluoressigsäure als einem braunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 10,0 mg, 11,1%).
  • Beispiel 31 5-(2-Diethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00510001
  • Zu einer Suspension vom Salz der Methansulfonsäure des 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 11 oben) (58,04 mg, 0,14 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Acetaldehyd (Aldrich, 0,39 mg, 0,39 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (Aldrich, 20,0 mg, 0,32 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser (5 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat und Hexanen pulverisiert, filtriert und getrocknet, um 5-(2-Diethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem braunen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 12,0 mg, 23,4%).
  • Beispiel 32 6-Fluor-5-[(R)3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00520001
  • Eine Mischung von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (250 mg, 0,504 mmol) und 3-R-Hydroxypyrrolidin (Aldrich, 870 mg, 9,99 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit NaH (Aldrich, 120 mg, 5,04 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei etwa 110°C für 2,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde einige mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organische Schicht wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, mit 0–100% Ethylacetat in Hexanen und dann 0–100% THF in Ethylacetat) gereinigt, um 6-Fluor-5-[(R)3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelbgrünen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 6 mg, 5%).
  • Beispiel 33 6-Fluor-5-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2- on
    Figure 00530001
  • Eine Mischung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (392 mg, 0,69 mmol) und 4-Hydroxy-piperidin (Aldrich, 2,12 g, 20,94 mmol) in DMF (6 ml) wurde mit NaH (Aldrich, 250 mg, 10,42 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur und über Nacht bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde einige Male mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, mit 0–50% Ethylacetat im Hexanengradient) gereinigt und weiter durch HPLC gereinigt (Silicagel, 50 Ethylacetat in Hexanen) und Präzipitierung aus THF mit einem Überschuss von Pentan, um 6-Fluor-5-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 85 mg, 38%).
  • Beispiel 34 6-Fluor-5-(3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00540001
  • Zu einer Mischung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (230 mg, 0,40 mmol) und 3-Hydroxymethyl-piperidin (Aldrich, 1,20 g, 12,10 mmol) in DMF (6 ml) wurde mit NaH (Aldrich, 146 mg, 6,08 mmol) behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 30 Stunden bei 120°C wurde die Mischung gekühlt und in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde einige Male mehr mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, Gradient von 0–50% Ethylacetat im Hexanengradient) gereinigt und dann weiter durch HPLC gereinigt (Silicagel, 30 Ethylacetat in Hexanen) und THF mit Überschuss von Pentan präzipitiert, um 6-Fluor-5-(3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 12 mg, 8%).
  • Beispiel 35 6-Fluor-5-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2- on
    Figure 00550001
  • Eine Mischung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 4 oben) (230 mg, 0,40 mmol) und 3-Hydroxy-piperidin (Aldrich, 1,23 g, 12,13 mmol) in DMF (15 ml) wurde für 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und NaH (Aldrich, 140 mg, 5,83 mmol) wurde unter Rühren in kleinen Portionen zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 20 Stunden bei 120°C wurde die Mischung gekühlt und in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde einige mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 60% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt und weiter gereinigt durch HPLC (Silicagel, 35% Ethylacetat in Hexanen) und aus THF und einem Überschuss von Pentan präzipitiert, um 6-Fluor-5-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 45 mg, 31%).
  • Beispiel 36 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2- on
    Figure 00560001
  • Eine Mischung aus (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (300 mg, 0,60 mmol) und reinem 2-Mercaptoethanol (Sigma, 4 ml) wurde mit NaH (Aldrich, 98%, 210 mg, die mit 0,4 ml Mineralöl emulgiert waren) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Entwicklung von Gas stoppte, wurde die Mischung stufenweise auf 120°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde einige mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Silicagel, mit 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt und dann aus THF mit einem Überschuss von Pentan präzipitiert, um 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 98 mg, 49%).
  • Beispiel 37 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfinyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00570001
  • Eine Lösung von 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 36 oben) (15 mg, 0,05 mmol) in THF (etwa 7 ml) wurde mit mCPBA (Acros, 14 mg, 0,06 mmol, 75%) behandelt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger gesättigter Natriumthiosulfatlösung und wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, Gradient von 0–100 Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, gefolgt von der Präzipitierung aus THF mit einem Überschuss von Pentan, um 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfinyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 15 mg, 96%).
  • Beispiel 38 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00580001
  • Eine Lösung von 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 36 oben) (40 mg, 0,12 mmol) in THF (etwa 10 ml) wurde mit mCPBA (Acros, 50 mg, 0,31 mmol, 75%) bei Raumtemperatur für 15 Minuten und dann bei 50°C für 15 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und eine weitere Portion von mCPBA (Acros, 50 mg, 0,31 mmol, 75%) wurde zugegeben. Nach 6 Stunden bei 50°C wurde die Reaktionsmischung gekühlt und in Ethylacetat eingegossen. Die Mischung wurde mit wässrigem, gesättigtem Natriumthiosulfat und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Silicagel, 60% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, gefolgt von der Präzipitierung aus THF mit einem Überschuss von Pentan, um 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem orangen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 23 mg, 52%).
  • Beispiel 39 [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00590001
  • Eine Mischung von (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (600 mg, 1,28 mmol) und reinem tert-Butyl-N-(2-mercaptoethyl)-carbamat (Aldrich, 19 ml) wurde mit NaH (Aldrich, 460 mg, 19,15 mmol) in kleinen Portionen innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff gestoppt hatte, wurde die Mischung stufenweise auf 120°C erwärmt. Der viskose, dünnflüssige Brei wurde bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt, dann wurde ihm erlaubt, abzukühlen. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal öfter mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Pentan gewaschen und durch HPLC (Silicagel, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, gefolgt von der Präzipitierung aus THF mit einem Überschuss von Pentan, um [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäur-tert-butylester als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 470 mg, 84%).
  • Beispiel 40 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00600001
  • [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (aus Beispiel 39 oben) (30 mg) wurde bei 0°C in 50% TFA in CH2Cl2 Lösung (etwa 3 ml), die Wasser enthielt (0,01 ml), gelöst. Nach Rühren für 2,5 Stunden wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen und mit wässrigem Ammoniumhydroxid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff abgedampft. Dieser Feststoff wurde durch Präzipitierung aus THF mit einem Überschuss Pentan gereinigt, um 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 18 mg, 78%).
  • Beispiel 41 Salz des 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Hydrochlorids
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 40 oben) (20 mg, 0,06 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde mit wässriger HCl unter heftigem Rühren behandelt. Die Lösung wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, filtriert und konzentriert. Ferner wurde der Rückstand durch Präzipitierung aus Methanol/CH2Cl2 (1 : 3) mit einem Überschuss Pentan gereinigt, um 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem dunkelgelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 17 mg, 76%).
  • Beispiel 42 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00610002
  • Eine Lösung von [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (aus Beispiel 39 oben) (150 mg, 0,35 mmol) in THF (etwa 15 ml) wurde mit mCPBA (Acros, 97 mg, 0,42 mmol, 75%) bei 0°C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde in Ethylacetat gegossen und nacheinander mit wässrigem, gesättigtem Na2S2O3 und wässrigem, gesättigtem K2CO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt (Silicagel, 40% Ethylacetat in Hexanen). Die sich ergebende Zwischenstufe wurde aus THF mit einem Überschuss Pentan präzipitiert. Dieses Material wurde dann bei 0°C in 50% TFA in CH2Cl2 Lösung (10 ml), die H2O enthielt (0,5 ml), gelöst und für 2 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem Ammoniumhydroxid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem orangen Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wurde in THF gelöst, und mit einem Überschuss Pentan präzipitiert, um 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem orangen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 75 mg, 62%).
  • Beispiel 43 Salz des 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Hydrochlorids
    Figure 00620001
  • Eine Lösung von 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on (aus Beispiel 42 oben) (20 mg, 0,06 mmol) in DMF (etwa 2,5 ml) wurde unter heftigem Rühren mit wässriger HCl behandelt. Die Lösung wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, filtriert und konzentriert. Das sich ergebende Material wurde durch Präzipitation aus MeOH/CH2Cl2 (3 : 1) mit einem Überschuss Pentan weiter gereinigt, um das Salz des 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Hydrochlorids als einem orangen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 19 mg, 77%).
  • Beispiel 44 5-(2-Amino-ethansulfonyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (aus Beispiel 39 oben) (100 mg) in THF (etwa 15 ml) wurde festes K2CO3 (64 mg, 0,59 mmol) zugegeben. Zu diesem Brei wurde mCPBA (Acros, 135 mg, 0,59 mmol, 75%) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf etwa 60°C erwärmt. Nach Rühren bei 60°C für 5,5 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und eine weitere Portion von mCPBA (130 mg) wurde zugegeben. Nach Rühren für weitere 16 Stunden bei 60°C wurde eine weitere Portion von mCPBA (260 mg) und K2CO3 (64 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 9 Stunden gerührt und eine letzte Portion mPCBA (135 mg) wurde zugegeben. Diese Mischung wurde über Nacht bei 60°C wieder gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit wässrigem, gesättigtem Na2S2O3 und wässrigem, gesättigtem K2CO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde durch HPLC (Silicagel, 25 Ethylacetat in Toluol) und Präzipitierung aus THF mit einem Überschuss von Pentan gereinigt. Die so erhaltene Zwischenstufe wurde getrocknet und bei 0°C in einer 50%igen TFA in CH2Cl2 Lösung (5 ml), die Wasser enthielt (0,2 ml), gelöst. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger Ammoniumhydroxidlösung und dann mit 5 N NaOH extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 9 eingestellt und dann wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde weiter gereinigt durch Präzipitation aus THF mit Überschuss von Pentan, um 5-(2-Amino-ethansulfonyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem orange-roten Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 8 mg, 10%).
  • Beispiel 45 3,4-Dimethyl-2-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00640001
  • Zu einer Lösung von 3,4-Dimethyl-2-formyl-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester (3,18 g, 14,2 mmol) (hergestellt, wie beschrieben in Tietze et al., oben) in trockenem THF (40 ml) wurde Ethynylmagnesiumchlorid (Aldrich, 0,5 M Lösung in THF, 57 ml, 28,5 mmol) tropfenweise bei –65°C zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur für 0,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Kühlbad entfernt und die Lösung wurde für weitere 2 Stunden gerührt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Reaktion wurde durch langsames Zugeben von EtOH (8 ml) und einer gesättigten, wässrigen NH4Cl Lösung (26 ml) bei 5°C abgeschreckt. Die Mischung wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Flashchromatographiereinigung (Silicagel, 95 : 5 Hexanen/Ethylacetat) des Rohöls führte zu 3,4-Dimethyl-2-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester als einem gelben Öl. (Ausbeute 3,54 g, 100,0%).
  • Beispiel 46 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert- butylester
    Figure 00650001
  • Eine Lösung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-5-fluor-4-jod-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 2 oben) (1 g, 2,22 mmol) und 3,4- Dimethyl-2-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 45 oben) (1,38 g, 5,54 mmol) in trockenem THF (12 ml) und Triethylamin (Aldrich, 12 ml) wurde durch Durchperlenlassen von Argon durch die Lösung für 10 Minuten entgast. Zu diesem Zeitpunkt wurden Kupfer(I)-Jodid (Aldrich, 84,4 mg, 0,44 mmol) und (Ph3P)4Pd (0,25 g, 0,22 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und in vacuo konzentriert. Flashchromatographie (Silicagel, 85 : 15 Hexanen/Ethylacetat) führte zu 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-(3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als einem orangen Öl. (Ausbeute 0,76 g, 57%).
  • Beispiel 47 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 46 oben) (0,76 g, 1,33 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde MnO2 (Aldrich, 1,36 g, 13,3 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Celite® gefiltert und der Feststoff wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in vacuo konzentriert, um rohes 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester als einem braunen Feststoff zu ergeben, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (Ausbeute 0,79 g, 100%).
  • Beispiel 48 5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydroindol-2-on
    Figure 00670001
  • Zu einer Mischung von 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 47 oben) (0,79 g, 1,33 mmol) und Natriumjodid (Aldrich, 0,50 g, 3,33 mmol) wurde langsam TFA (Aldrich, 15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Nach der Trennung wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat pulverisiert, filtriert und getrocknet, um 5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydroindol-2-on als einem braunen Feststoff, der im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben. (Ausbeute 0,40 g, 71,4%).
  • Beispiel 49 [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00680001
  • Zu einer Suspension von 5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydroindol-2-on (aus Beispiel 48 oben) (1,58 g, 4,0 mmol) in tert-Butyl-N-(2-mercaptoethyl)-carbamat (Aldrich, 8 ml) wurde NaH (Aldrich, 95%, 0,3 g, 11,8 mmol) in Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung für 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Salzlösung und Ethylacetat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie (Silicagel, 4 : 1 Hexanen/Ethylacetat) führte zu [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester als einem orangen Öl. (Ausbeute 66 mg, 31%).
  • Beispiel 50 Salz der 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Trifluoressigsäure
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von [2-[6-Fluor-2-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (aus Beispiel 49 oben) (66 mg, 0,145 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde TFA (Aldrich, 2,5 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 0 °C gerührt. Wässriges Ammoniumhydroxid (4 ml) und Ethylacetat wurden zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert und mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC (C-18, eluiert mit 1% Acetonitril/0,05% TFA in H2O) gereinigt, um das Salz der 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on Trifluoressigsäure als einem gelblich-grünen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 20 mg, 29,4%).
  • Beispiel 51 (±)-cis-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentanol
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung von (±)-cis-tert-Butyl-dimethyl-(6-oxa-bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)-silan (hergestellt wie unten beschrieben) (2,15 g, 9,99 mmol) in EtOH (etwa 70 ml) wurde 10% Pd/C (Aldrich, 500 mg) zugegeben. Diese Mischung wurde mit einem Parr Hydrogenator bei 1 Atmosphäre Druck für 24 Stunden und dann bei 50 psi für weitere 24 Stunden hydrogeniert. Nach Ablauf dieser Zeit wurde eine weitere Portion von 10% Pd/C (500 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für weitere 24 Stunden hydrogeniert. Dann wurde die Reaktionsmischung gefiltert und der Katalysator mit THF gewaschen. Die kombinierte organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 0–100% Ether im Hexanengradient) gereinigt, um (±)-cis-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentanol als einem farblosen Öl zu ergeben. (Ausbeute (1,81 g; 83%).
  • Das (±)-cis-tert-Butyl-dimethyl-(6-oxa-bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)-silan Ausgangsmaterial wurde durch gängigen tert-Butyl-dimethylsilyl-Schutz von (±)-cis-6-Oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol-Schutz dargestellt. (±)-cis-6-Oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol wurde gemäß Feeya, D. J. Org. Chem. 1981, 46, 3512–3519 hergestellt.
  • Beispiel 52 (±)-trans-Thioessigsäure-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]ester
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von (±)-cis-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentanol (aus Beispiel 51 oben) (2,6 g, 12,02 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich, 7,9 g, 30,12 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Diethylazodicarboxylat (Aldrich, 4,8 ml, 30,48 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde tropfenweise Thioessigsäure (Aldrich, 2,2 ml, 30,78 mmol) zugegeben. Der Reaktionsmischung wurde dann gestattet, langsam Raumtemperatur zu erreichen und sie wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 0–5% Ether im Hexanengradient) gereinigt um (±)-trans-Thioessigsäure-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]ester als eine leicht gelbliche Flüssigkeit zu ergeben. (Ausbeute 2,36 g, 72%).
  • Beispiel 53 (±)-5-(trans-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentylsulfanyl]-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00710002
  • Zu einer Lösung von (±)-trans-Thioessigsäure-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]ester (aus Beispiel 52 oben) (2,4 g, 8,74 mmol) in Methanol (60 ml) wurde K2CO3 (1,45 g, 10,48 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 0–7% Ether in Hexanen) gereinigt, um zum entsprechenden ungeschützten Thiol als einem leicht gelblichen Öl zu führen. Zu dieser Zwischenstufe wurde (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (150 mg, 0,30 mmol) zugegeben und danach NaH (110 mg, 4,53 mmol) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte, wurde die Reaktionsmischung auf 120°C erhitzt. Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wurde DMF (0,1 ml) zugegeben, um die Auflösung zu erleichtern und die Reaktionsmischung wurde für weitere 45 Minuten bei 120°C gerührt. Nach Vervollständigung wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und H2O verdünnt. Die H2O-Schicht wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Silicagel, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um (±)-5-(trans-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentylsulfanyl]-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem gelblichen Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 7,8 mg, 5%).
  • Beispiel 54 6-Fluor-5-(-(S)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on
    Figure 00720001
  • Zu (S)-N-Boc-thioprolinol (hergestellt, wie unten beschrieben) (2,5 g, 11,50 mmol) wurde (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (150 mg, 0,302 mmol) zugegeben und dann NaH (110 mg, 4,53 mmol) in kleinen Portionen. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte, wurde die Mischung auf 120°C für 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt und zwischen Ethylacetat und H2O aufgeteilt. Die H2O-Schicht wurde wieder mit Ethylacetat (2 ×) gewaschen. Die kombinierte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde durch HPLC (Silicagel, 30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, aus THF mit Überschuss von Pentan präzipitiert, getrocknet und in 50% TFA in CH2Cl2 Lösung (6 ml), die H2O enthielt (0,2 ml), bei 0°C gelöst. Nach 2 Stunden wurde diese Mischung zwischen Ethylacetat und wässrigem 1 N NaOH aufgeteilt. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit 1 N NaOH auf 14 eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und 2 × mehr mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O (2 ×) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Präzipitierung aus THF mit Überschuss von Pentan gereinigt, um 6-Fluor-5-(-(S)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on als einem dunkelgelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 45 mg, 41%).
  • S-N-Boc-thioprolinol wurde gemäß Gilbertson, S. r.; Lopez, O. D. J. Am. Chem Soc. 1997, 119, 3399–3400 hergestellt.
  • Beispiel 55 (S)-3-Mercapto-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von N-tert-Butyloxycarbonyl-(R)-(–)-pyrrolidinol (hergestellt, wie unten beschrieben) (3,00 g, 16,04 mmol) und Triphenylphosphin (Aldrich, 4,63 g, 17,64 mmol) in trockenem THF (70 ml) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (3,07 g, 2,80 ml, 17,64 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurde Thioessigsäure (Aldrich, 1,34 g, 1,26 ml, 17,64 mmol) zugegeben und der Reaktionsmischung wurde gestattet, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und durch Flashchromatographie (Silicagel, 0–30% Ether im Hexangradienten) gereinigt. Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden kombiniert und die Lösungsmittel wurden eingedampft und der sich ergebende Rückstand wurde mit Pentan behandelt und gefiltert. Das Pentanfiltrat wurde eingedampft, um zum gewünschten Intermediat Thioessigsäureester (2,24 g) zu führen, welches sofort in Methanol (60 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde K2CO3 (1,5 g, 10,97 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 0–25% Ethylacetat im Hexangradienten) gereinigt, um (S)-3-Mercapto-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als eine blass-gelbe Flüssigkeit zu ergeben. (Ausbeute 1,4 g; 38%).
  • Das N-tert-Butyloxycarbonyl-(R)-(–)-pyrrolidinol Ausgangsmaterial wurde gemäß Kucznierz, R; Grams, F.; Leinen, H.; Marzenell, K.; Engh, R. A.; von der Saal, W. J. Med. Chem. 1998, 41, 4983–4994 hergestellt.
  • Beispiel 56 (S)-3-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00750001
  • Zu einer Mischung von (S)-3-Mercapto-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 55 oben) (1,35 g, 5,81 mmol) und (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on (aus Beispiel 8 oben) (100 mg, 0,20 mmol) wurde NaH (48 mg, 2,01 mmol) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte, wurde die Mischung für 1 Stunde auf 120°C erhitzt, dann abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Silicagel, 25% Ethylacetat in Hexanen), gefolgt durch eine Präzipitation aus THF mit einem Überschuss von Pentan gereinigt, um (S)-3-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 57 mg; 62%).
  • Beispiel 57 6-Fluor-5-[(S)-(pyrrolidin-3-ylsulfanyl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd] indol-2-on
    Figure 00760001
  • (S)-3-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 56 oben) (54 mg, 0,12 mmol) wurde in einer 50%igen TFA in CH2Cl2 Lösung (6 ml), die H2O enthielt (0,3 ml), bei 0°C gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und wässriger 1 N NaOH aufgeteilt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 14 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde 2 × mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Präzipitation aus THF mit einem Überschuss von Pentan gereinigt, um 6-Fluor-5-[(S)-(pyrrolidin-3-ylsulfanyl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd] indol-2-on als einem gelben Feststoff zu ergeben. (Ausbeute 41 mg; 97%).
  • Beispiel 58
  • Antiproliferative Aktivität
  • Die antiproliferative Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist unten gezeigt. Die Aktivitäten zeigen an, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich in der Behandlung von Krebs, insbesondere von soliden Tumoren sowie Brust- oder Colontumoren sind.
  • CDK2 Flash Plate Assay
  • Um die Inhibierung der CDK2-Aktivität zu bestimmen, wurde gereinigtes rekombinantes Retinoblastoma (Rb)-Protein auf 96 Well Flash Plates (New England Nuclear, Boston, MA) aufgezogen. Rb ist ein natürliches Substrat für die Phosphorylierung durch CDK2 (Herwig und Strauss Eur. J. Biochem., Vol. 246 (1997), S. 581–601 und Referenzen darin.). Rekombinante aktive humane Cyclin E/CDK2-Komplexe wurden teilweise aus Extrakten von Insektenzellen aufgereinigt. Das aktive Cyclin E/CDK2 wurde zu Rb-beschichten Flash-Platten zusammen mit 33P-ATP und Verdünnungen der Testverbindungen gegeben. Die Platten wurden für 25 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln inkubiert, dann gewaschen und im Topcount Szintillationszähler (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) ausgezählt. Die Verdünnungen der Testverbindungen wurden in jedem Assay zweimal getestet. Die Prozent der Inhibierung der Rb-Phosphorylierung, welche ein Maß ist für die Inhibierung der CDK2-Aktivität ist, wurde gemäß der folgenden Formel bestimmt:
    Figure 00770001
    worin "Testverbindung" sich auf den Durchschnitt der Zählergebnisse pro Minute der doppelt durchgeführten Tests bezieht, "nicht spezifisch" bezieht sich auf den Durchschnitt der Zählergebnisse pro Minute, wenn kein Cyclin E/CDK2 zugegeben wurde, und "gesamt" bezieht sich auf den Durchschnitt der Zählergebnisse pro Minute, wenn keine Verbindung zugegeben wurde.
  • Die Ergebnisse der vorausgehenden in vitro Experimente sind in Tabelle I unten dargestellt. Der IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindungen, die den Proteinkinase-induzierten Einbau der Radiomarkierung unter den beschriebenen Testbedingungen um 50% verringert.
  • Jede der Verbindungen in Tabelle I hat einen IC50 kleiner als oder gleich 10 μM.
  • Tabelle I
    Figure 00790001
  • Assays auf Zell-Basis (Tetrazolium Proliferationsfärbeassay)
  • Die Proliferation wurde durch den Tetrazolium Proliferationsfärbeassay gemäß dem Verfahren nach Denizot und Lang (Denizot, F. und Lang, R. J. Immunol Methods 1986, 89, 271–277) ausgewertet. Die verwendeten Zellinien waren MDA-MB435, eine Brustkarzinom-Zellinie, und RKO, eine Kolonkarzinom-Zellinie.
  • Die Östrogen-Rezeptor negative epitheliale Brustkarzinom-Zellinie (MDA-MB435) wurde von American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) bezogen und in Medium gezogen, das von ATCC empfohlen wurde. Zur Untersuchung des Effekts der Testverbindungen auf das Wachstum dieser Zellen, wurden die Zellen zu 2000 Zellen pro Well in einer 96-Well-Gewebekulturplatte ausplattiert und wurden über Nacht bei 37°C mit 5% CO inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Testverbindungen in 100 Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, um eine 10 mM Stammlösung zu ergeben. Jede Verbindung wurde in einer ausreichenden Menge mit sterilem Medium auf 1 mM verdünnt, um eine Endkonzentration von 120 μM zu ergeben. Die Verbindungen wurden dann serienmäßig in Medium mit 1,2% DMSO verdünnt. Ein Viertel des Endvolumens der verdünnten Verbindungen wurde auf die 96-Well-Platten überführt. Die Testverbindungen wurden zweifach untersucht. DMSO wurde einer Reihe von "Kontroll-Zellen" zugefügt, so dass die Endkonzentration in jedem Well 0,3% betrug. Wells, zu welchen keine Zellen hinzugefügt wurden, dienten als "Blindprobe". Wells, zu welchen kein Inhibitor hinzugefügt wurde, dienten als "Kein Inhibitor Kontrolle". Die Platten wurden in den Inkubator zurückgebracht und wurden 5 Tage nach der Zugabe der Testverbindung wie unten beschrieben untersucht.
  • 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromid (Thiazolylblau, MTT) wurde zu jedem Well in einer Endkonzentration von 1 mg/mL zugegeben. Die Platten wurden dann bei 37°C für 3 Stunden inkubiert. Vor dem Absaugen des MTT-haltigen Mediums wurden die Platten bei 1000 Upm für 5 Minuten zentrifugiert. Das MTT-haltige Medium wurde dann entfernt und 100 μl 100% EtOH wurden zu jedem Well zugegeben, um den sich ergebenden Formazan-Metaboliten aufzulösen. Um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten wurden die Platten für 15 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Absorptionen wurden in einem "Microliter plate reader" (Molecular Dynamics) bei einer Wellenlänge von 570 nm mit einer 650 nm Referenz bestimmt. Die Prozent Inhibition wurden durch Subtraktion der Absorption der Blindproben-Wells (keine Zelle) von allen Wells berechnet, und dann wurde das Divisionsergebniss aus der durchschnittlichen Absorption jedes zweifach durchgeführten Tests durch den Durchschnitt der Kontrollen von 1.00 subtrahiert. Die inhibierenden Konzentrationen (IC50) wurde aus der linearen Regression eines Plots des Logarithmus der Konzentration gegen Prozent Inhibierung bestimmt.
  • Die Colon-Zellinie RKO wurde auch von ATCC erhalten und gemäß dem gleichen oben bereitgestelltem Protokol getestet, außer das die Zellinie RKO zu 500 Zellen pro Well ausplattiert wurde.
  • Die Ergebnisse der voranstehenden in vitro Tests sind in den Tabellen II und III unten dargelegt. Jede der Verbindungen in den Tabellen II und III hatte einen IC50 kleiner oder gleich 10 μM.
  • Tabelle II Antiproliferative Aktivität in der Zellinie MDA-MB435*
    Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Tabelle III Antiproliferative Aktivität in der Zellinie RKO*
    Figure 00830002
  • Figure 00840001
  • Beispiel 59 Tablettenformulierung
    Figure 00840002
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mische die Positionen 1, 2 und 3 in einem geeignetem Mixer für 15 Minuten.
    • 2. Granuliere die Pulvermischung aus Schritt 1 mit 20% Povidon K30 Lösung (Position 4).
    • 3. Trockne die Granulierung aus Schritt 2 bei 50°C.
    • 4. Lasse die Granulierung aus Schritt 3 durch eine geeignete Mahlvorrichtung laufen.
    • 5. Gebe die Position 5 zu der gemahlenen Granulierung aus Schritt 4 und mische für 3 Minuten.
    • 6. Verdichte die Granulierung aus Schritt 5 in einer geeigneten Presse.
  • Beispiel 60 Kapselformulierung
    Figure 00850001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mische die Positionen 1, 2 und 3 in einem geeignetem Mixer für 15 Minuten.
    • 2. Gebe die Positionen 4 & 5 dazu und mische für 3 Minuten.
    • 3. Fülle in eine geeignete Kapsel ein.
  • Beispiel 61 Injektionslösungs/-emulsions Herstellung
    Figure 00860001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Löse Position 1 in Position 2.
    • 2. Gebe Positionen 3, 4 und 5 zu Position 6 und mische bis zu einer feinen Verteilung, dann homogenisiere.
    • 3. Gebe die Lösung aus Schritt 1 zu der Mischung aus Schritt 2 und homgenisiere bis die Disperion lichtdurchlässig ist.
    • 4. Filtere steril durch einen 0,2 μm Filter und fülle in Phiolen ein.
  • Beispiel 62 Injektionslösungs/-emulsions Herstellung
    Figure 00860002
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Löse Position 1 in Position 2.
    • 2. Gebe Positionen 3, 4 und 5 zu Position 6 und mische bis zu einer feinen Verteilung, dann homogenisiere.
    • 3. Gebe die Lösung aus Schritt 1 zu der Mischung aus Schritt 2 und homgenisiere bis die Disperion lichtdurchlässig ist.
    • 4. Filtere steril durch einen 0,2 μm Filter und fülle in Phiolen ein.
  • Während die Erfindung durch Verweis auf spezifische und bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, versteht der Fachmann das Variationen und Modifikationen durch routinemäßiges Experimentieren und Üben der Erfindung gemacht werden können. Daher ist die vorliegende Erfindung nicht vorgesehen, um auf die vorangehende Beschreibung beschränkt zu werden, sondern wird durch die anhängigen Ansprüche und deren Entsprechungen bestimmt.

Claims (32)

  1. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00880001
    oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester hiervon, worin: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, -OR5, Halogen, -CN, -NO2, -COR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -S(O)nR5, -S(O)2NR5R6 und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, -OR5, Halogen, -CN, -NO2, -COR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -S(O)nR5, -S(O)2NR5R6, C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, Cyclo-C3-C8-Alkyl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, und einem Heterocyclus, welcher wahlweise mit R8 substituiert sein kann; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -OR5, -CN, -NO2, -COR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, -S(O)nR5, -S(O)2NR5R6 und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, Cyclo-C3-C8-Alkyl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, Aryl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, Heteroaryl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, und einem Heterocyclus, welcher wahlweise mit R8 substituiert sein kann; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, -COR9, -CONR9R10, -S(O)nR9, -S(O)2NR9R10, C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, und Cyclo-C3-C8-Alkyl, welches wahlweise mit R8 substituiert sein kann, oder alternativ kann NR5R6 wahlweise einen Ring, der 5–6 Atome besitzt, bilden, wobei der besagte Ring wahlweise eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließt und wahlweise mit R8 substituiert sein kann; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR9, Halogen, -CN, -NO2, -COR9, -COOR9, -CONR9R10, -NR9R10, -S(O)nR9, -S(O)nNR9R10; R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus OR9, -CN, =O, -NO2, -COR9, -COOR9, -CONR9R10, -NR9R10, -S(O)nR9, -S(O)2NR9R10 und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, C1-C6-Alkyl und Cyclo-C3-C8-Alkyl; R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, -COR11, C1-C6-Alkyl und Cyclo-C3-C8-Alkyl, oder, alternativ, kann NR9R10 wahlweise einen Ring mit 5–6 Atomen bilden, wobei der besagte Ring wahlweise eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließen kann; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl und Cyclo-C3-C8-Alkyl; a eine fakultative Bindung ist; und n 0, 1 oder 2 ist.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, Halogen, mit Halogen substituierten C1-C6-Alkyl, -NO2, -CONR5R6 und -CN.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Halogen substituierte C1-C6-Alkylgruppe eine Perfluoralkylgruppe ist.
  4. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Perfluoralkylgruppe -CF3 ist.
  5. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, -OR5, -NO2, -CONR5R6, -S(O)nR5 und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann.
  6. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass -OR5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH und -OCH2CH2NH2.
  7. Die Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Halogen substituierte C1-C6-Alkylgruppe eine Perfluoralkylgruppe ist.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Perfluoralkylgruppe -CF3 ist.
  9. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 -NR5R6 ist.
  10. Die Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die -NR5R6-Gruppe eine -NHCH2CH2NH2-Gruppe ist.
  11. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann.
  12. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R4 H ist.
  13. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, welches wahlweise mit R7 substituiert sein kann, und einem Heterocyclus, welcher wahlweise mit R8 substituiert sein kann.
  14. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein C1-C6-Alkylrest ist, welcher wahlweise mit R7 substituiert sein kann.
  15. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass -NR5R6 ein Ring ist, der 5–6 Atome besitzt, wobei besagter Ring wahlweise eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome einschließt und wahlweise mit R8 substituiert sein kann.
  16. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR9 und -NR9R10.
  17. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR9 und -NR9R10.
  18. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl.
  19. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl.
  20. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 ist.
  21. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass "a" eine Bindung ist.
  22. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus a) 6-Fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, b) 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on c) Salz des 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-hydrochlorids, d) Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-methansulfonsäure, e) Salz der 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-trifluoressigsäure, f) 6-Fluor-5-methoxy-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, g) 5-Ethoxy-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, h) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylamino)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, i) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, j) 6-Fluor-5-(3-hydroxy-propoxy)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, k) 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, l) Salz der 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-methansulfonsäure, m) Salz der 5-(3-Amino-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-essigsäure, n) 5-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, o) 6-Fluor-5-morpholin-4-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, p) Salz der 6-Fluor-5-piperazin-1-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-essigsäure, q) 6-Fluor-5-methyl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, r) (rac)-5-sec-Butyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2- on, s) 5-Ethyl-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, t) 6-Fluor-5-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, u) N-[2-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylamino]-ethyl]-acetamid, v) Salz der 5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-trifluoressigsäure, w) 5-(2-Diethylamino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, x) 6-Fluor-5-[(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo(cd]indol-2-on, y) 6-Fluor-5-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, z) 6-Fluor-5-(3-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, aa) 6-Fluor-5-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, bb) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, cc) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfinyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, dd) 6-Fluor-5-(2-hydroxy-ethansulfonyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, ee) 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd[indol-2-on, ff) Salz des 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-hydrochlorids, gg) 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, hh) Salz des 5-(2-Amino-ethansulfinyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-hydrochlorids, ii) 5-(2-Amino-ethansulfonyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H- benzo[cd]indol-2-on, jj) Salz der 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on-trifluoressigsäure, kk) 6-Fluor-5-(-(S)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, ll) (S)-3-[6-Fluor-2-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1,2-dihydro-benzo[cd]indol-5-ylsulfanyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, mm) 6-Fluor-5-[(S)-(pyrrolidin-3-ylsulfanyl)]-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, nn) 5-(2-Amino-ethylamino)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, oo) 5-(2-Amino-ethoxy)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, und pp) 5-(2-Amino-ethylsulfanyl)-6-fluor-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzo[cd]indol-2-on, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester der vorhergehenden Verbindungen.
  23. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen aktiven Inhaltsstoff eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Hilfsstoff enthält.
  24. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
  25. Die Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung von Medikamenten.
  26. Die Verwendung von Anspruch 25 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung einer zellproliferativen Fehlfunktion.
  27. Die Verwendung von Anspruch 25 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.
  28. Die Verwendung von Anspruch 25 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines festen Tumors.
  29. Die Verwendung gemäß der Ansprüche 25 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Krebs ein Brust-, Dickdarm-, Lungen- oder Prostatatumor ist.
  30. Zwischenstufe zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-5-fluor-4-jod-indol-1-carbonsäure-tert-butylester, b) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester, c) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-4-indol-1-carbonsäure-tert-butylester, d) (Z)-5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydroindol-2-on, e) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester, f) 2-tert-Butoxycarbonyloxy-4-[3-(1-tert-butoxycarbonyl-3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-oxo-prop-1-ynyl]-5-fluor-indol-1-carbonsäure-tert-butylester oder g) 5-Fluor-4-[1-jod-3-oxo-3-(3,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-1,3-dihydro-indol-2-on.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel V
    Figure 00970001
    mit R2H in Gegenwart einer Base, wie NaH, umgesetzt wird, b) eine Verbindung der Formel VIII
    Figure 00970002
    mit R2Li in Gegenwart von Cul umgesetzt wird, oder c) eine Verbindung der Formel VIII
    Figure 00980001
    mit R2ZnX oder (R2)2Zn in Gegenwart von CuCN umgesetzt wird.
  32. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, die durch das Verfahren gemäß Anspruch 31 erhalten wurde.
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