CN1487931A - 萘内酰亚胺类化合物 - Google Patents
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Abstract
公开了新的式I的萘内酰亚胺类化合物。这些化合物抑制依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)，特别是CDK2。这些化合物和它们的药用盐和酯类是抗增殖剂，用来治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是癌症。还公开了包含这类化合物的药物组合物，利用这种组合物治疗和/或预防癌症的方法，和在制备式I的化合物过程中使用的中间体。
Description
本发明涉及新的下式的萘内酰亚胺类化合物(萘内酰亚胺类化合物s)。
这些化合物抑制依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)，特别是CDK2。这些化合物和它们的药用盐和酯类是抗增殖剂，用来治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是癌症。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，和涉及治疗和/或预防癌症，特别是治疗或控制实体瘤的方法。本发明的化合物特别用于治疗或控制乳腺，结肠，肺和前列腺肿瘤。本发明还涉及在制备上述抗增殖剂过程中有用的中间体。
不受控制的细胞增殖是癌症的标志。癌性肿瘤细胞典型地具有对一些基因的某种形式的损害，所述基因直接或间接地调节细胞分裂周期。
依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)是对细胞周期控制关键的酶。参见如Coleman等“依赖细胞周期蛋白的激酶的化学抑制剂(ChemicalInhibitors of Cyclin-dependent Kinases)，”药物化学年报(Annual Reports inMedinical Chemistry)，32卷，1997，171-179页。这些酶调节细胞周期不同期之间的过渡，例如G1期-S期的进程(活性DNA合成的周期)，或G2期-M期的进程，其中发生了主动的有丝分裂和细胞分裂。参见，如科学(Science)，274卷，1996年12月6日，1643-1677页上关于该主题的文章。
CDKs由催化CDK亚基和调节细胞周期蛋白亚基组成。细胞周期蛋白亚基是CDK活性的关键调节物，因为每个CDK与细胞周期蛋白的特定亚型相互作用：如细胞周期蛋白A(CDK1，CDK2)。不同的激酶/细胞周期蛋白对通过细胞周期的特定时期调节进程。参见，如Coleman，见上文。
在癌性细胞不受控制的生长过程中已涉及到细胞周期控制体系的异常。参见，如Kamb，“细胞周期调节物和癌症(Cell-Cycle Regulators andCancer，”遗传学趋势(Trends in Genetics)，11卷，1995，136-140页；和Coleman，见上文。另外，在许多肿瘤中已观察到编码CDK's或它们的调节物的基因的改变或基因的表达的改变。参见，如Webster，“靶向细胞周期的治疗潜能(Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，7卷，865-887页(1998)，和在该文章中引用的参考文献。因此，有大量的参考文献证实抑制CDKs的化合物用作抗增殖性治疗药剂。参见，如授予Xiong等的美国专利号5,621,082；EP 0 666270 A2；WO 97/16447；和上文中Coleman中引用的参考文献，特别是第10个参考文献。因此，需要鉴别CDK活性的化学抑制剂。
特别需要鉴定小分子化合物来治疗一种或多种类型的肿瘤，所述小分子化合物易于合成，并且有效抑制CDK2或CDK2/细胞周期蛋白复合物。
美国专利号6,130,239公开了用于治疗或控制癌症的4-烯基-和4-炔基羟吲哚。WO 96/40116，WO 98/07695，WO 95/01349，WO 96/32380，WO96/22976，WO 96/16964(酪氨酸激酶抑制剂)，和WO 98/50356(2-吲哚满酮衍生物作为蛋白激酶活性的调节剂)公开了吲哚满酮(也已知为羟吲哚)化合物，该化合物被认为在通过抑制酪氨酸激酶来调节异常细胞增殖过程中是有用的。也已描述了羟吲哚衍生物适于各种其它治疗应用：5,206,261(改善脑功能)；WO 92/07830(肽拮抗物)；EP 580 502 Al(抗氧化剂)。
仍然需要治疗一种或多种类型肿瘤、特别是通过调节CDKs来治疗的易于合成的小分子化合物。因此，本发明的一个目的是提供这类化合物和包含这类化合物的组合物。
本发明涉及能抑制一种或多种CDKs，特别是CDK2活性的萘内酰亚胺类化合物。这些化合物对于治疗或控制癌症，特别是实体瘤是有用的。特别地，本发明涉及下式的化合物
和这种化合物的药用盐和酯类，其中R1-R4如下定义。
本发明还涉及药物组合物，其包含药用有效量的任何一种或多种式I的化合物和药用载体或赋形剂。
本发明还涉及治疗实体瘤，特别是乳腺，结肠，肺和前列腺肿瘤的方法，所述治疗是通过对需要这种治疗的患者给药有效量的式I的化合物，它的盐和/或酯或它们的结合来实现。
本发明还涉及式I的萘内酰亚胺类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
最后，本发明涉及制备式I的化合物的中间体化合物。
在本文使用时，下述术语将具有下述定义。
“芳基”表示具有5-10原子、由1或2个环组成的芳香基团。芳基的实例包括苯基和1-或2-萘基。
“环烷基”表示包含3-8个原子、非芳香的、部分或全部饱和的环状脂族烃基。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”表示至少一个式I的化合物、或它的药用盐或酯的量，其显著抑制人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系的增殖和/或预防人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系的分化，并且因此有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的寿命。
“卤素”表示氟，氯，溴或碘。
“杂芳基”是具有5-10个原子、1或2个环，并且包含一个或多个杂原子的芳香基团。杂芳基的实例包括2，3或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基，和咪唑基。
“杂原子”表示选自N，O和S的原子。
“杂环”表示3-到10-元非芳香的、部分或全部饱和的烃基，例如四氢喹啉基，其包含一个或两个环和至少一个杂原子。杂环化合物的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基等。
“IC50”指的是抑制具体测量的活性的50％所需的具体的萘内酰亚胺类化合物的浓度。尤其可如下文中的实施例58所述测定IC50。
“低级烷基”表示具有1-6、优选1-4个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的脂族烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基，丙烯基，丙炔基等。
“药用酯”指的是常规酯化的具有羧基的式I的化合物，所述酯类保留了式I的化合物的生物效应和性能。
“药用盐”指的是常规酸式加成盐或碱式加成盐，其保留了式I的化合物的生物效力和性能，并从合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱来形成。酸式加成盐的实例包括那些衍生自无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的酸式加成盐，和那些衍生自有机酸例如对-甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸的酸式加成盐等。碱式加成盐的实例包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的碱式加成盐，例如四甲基铵氢氧化物。
“药用”，例如药用载体，赋形剂，前体药物等表示对给药具体化合物的受试者而言是药用的、并且基本上无毒的。
“取代的”，如在取代的烷基中，表示可在一个或多个位置发生取代，并且如果未另外指出，在每个取代位置的取代基独立选自具体的选项。
在一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物：
或它的药用盐或酯类，其中：
R1选自
-H，
-OR5，
卤素，
-CN，
-NO2，
-COR5，
-COOR5，
-CONR5R6，
-NR5R6，
-S(O)2R5，
-S(O)2NR5R6，和
任选可被R7取代的C1-C6-烷基；
R2选自
-H，
-OR5，
卤素，
-CN，
-NO2，
-COR5，
-COOR5，
-CONR5R6，
-NR5R6，
-S(O)nR5，
-S(O)2NR5R6，
任选可被R7取代的C1-C6-烷基，
任选可被R8取代的环-C3-C8-烷基，和
任选R8取代的杂环；
R3和R4每个独立选自
-H，
-OR5，
-CN，
-NO2，
-COR5，
-COOR5，
-CONR5R6，
-NR5R6，
-S(O)nR5，
-S(O)2NR5R6，和
任选可被R7取代的C1-C6-烷基；
R5选自
-H，
任选可被R7取代的C1-C6-烷基，
任选可被R8取代的环-C3-C8-烷基，
任选可被R8取代的芳基，
任选可被R8取代的杂芳基，和
任选可被R8取代的杂环；
R6选自
-H，
-COR9，
-CONR9R10，
-S(O)nR9，
-S(O)2NR9R10，
任选可被R7取代的C1-C6烷基，和
任选可被R8取代的环-C3-C8-烷基，
或备选地，NR5R6可任选地形成一个具有5-6个原子的环，所述环任选
包括一个或多个另外的杂原子并任选可被R8取代；
R7选自
-OR9，
卤素，
-CN，
-NO2，
-COR9，
-COOR9，
-CONR9R10，
-NR9R10，
-S(O)nR9，
-S(O)nNR9R10；
R8选自
-OR9，
-CN，
＝O，
-NO2，
-COR9，
-COOR9，
-CONR9R10，
-NR9R10，
-S(O)nR9，
-S(O)2NR9R10，和
任选可被R7取代的C1-C6-烷基；
R9选自
-H，
C1-C6-烷基和
环-C3-C8-烷基；
R10选自
-H，
-COR11，
C1-C6-烷基和
环-C3-C8-烷基，
或备选地，NR9R10可任选形成具有5-6个原子的环，所述环任选包括
一个或多个另外的杂原子；
R11选自
C1-C6-烷基和
环-C3-C8-烷基；
a是一个任选的键；
n是0，1或2；和
式I中的字母A，B，C和D仅是为了鉴别结构式中的每个不同的环。
在式I化合物的一个优选实施方案中，R1选自H，卤素，被卤素取代的C1-C6烷基，-NO2，-CONR5R6，和-CN。最优选的被卤素取代的C1-C6-烷基包括全氟烷基。优选的全氟烷基包括-CF3。优选的卤素包括F。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R2选自-H，-OR5，-NO2，-CONR5R6，-S(O)nR5，-NR5R6，和任选被R7取代的C1-C6-烷基。优选的-OR5包括-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2CH2OH，和-OCH2CH2NH2。优选的C1-C6-烷基包括全氟烷基。优选的全氟烷基包括-CF3。优选的-NR5R6包括-NHCH2CH2NH2。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R3和R4选自-H和任选被R7取代的C1-C6-烷基。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R5选自任选被R7取代的C1-C6-烷基和任选被R8取代的杂环。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R6是任选被R7取代的C1-C6-烷基。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，-NR5R6是具有5-6个原子的环，所述环任选包括一个或多个另外的杂原子和任选被R8取代。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R7选自-OR9和-NR9R10。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R8选自-OR9和-NR9R10。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R9选自H和C1-C6-烷基。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，R10选自H和C1-C6-烷基。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，n是0。
在式I化合物的另一个优选的实施方案中，“a”是一个键。
优选地，本发明涉及上述式I的化合物，其选自：
a)6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
b)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
c)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐，
d)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐，
e)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐，
f)6-氟-5-甲氧基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
g)5-乙氧基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
h)6-氟-5-(2-羟基-乙氨基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
i)6-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
j)6-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
k)5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
l)5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲吲哚-2-酮甲磺酸盐，
m)5-(3-氨基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-酮乙酸盐，
n)5-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
o)6-氟-5-吗啉-4-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
p)6-氟-5-哌嗪-1-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮乙酸盐，
q)6-氟-5-甲基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
r)(外消旋)-5-仲-丁基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
s)5-乙基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
t)6-氟-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
u)N-[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氨基]-乙基]-乙酰胺，
v)5-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐，
w)5-(2-二乙氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
x)6-氟-5-[(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
y)6-氟-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
z)6-氟-5-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
aa)6-氟-5-(3-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
bb)6-氟-5-(2-羟基-乙基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
cc)6-氟-5-(2-羟基-乙亚硫酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
dd)6-氟-5-(2-羟基-乙磺酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
ee)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
ff)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐，
gg)5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
hh)5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐，
ii)5-(2-氨基-乙磺酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
jj)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐，
kk)6-氟-5-(-(S)-吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，和
ll)6-氟-5-[(S)-(吡咯烷-3-基硫烷基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
本文公开和上式涵盖的化合物可显示互变异构现象，和结构或立体异构现象。本发明涵盖这些化合物的所有互变异构或结构或立体异构形式，或这些形式的混合形式，并且不局限于任何一种在上述绘制的结构式中利用的互变异构或结构或立体异构形式。
本发明的化合物的常规合成
本发明的化合物可用本领域中己知的方法来制备。在实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。通常，依照下述描述的合成路线之一来制备式I的化合物。
路线1：
其中PG是合适的保护基，如叔丁氧基羰基。
路线2：
路线3：
路线4：
路线5：
其中“去保护”表示利用化学合成领域中熟知的合适方法去除保护基团，例如用酸处理以去除叔丁氧基羰基。
路线6：
优选的碱包括1N氢氧化钠，其在存在化合物IV的条件下加热产生化合物VII，并且在延长加热的时候，产生化合物I。
路线7：
路线8：
优选的碱包括NaH。
路线9：
路线10：
通过使用有机铜酸盐试剂，可实现化合物I的形成。
路线11：
通过使用有机-锌/铜试剂，其中X是Br或I，可实现化合物I的形成。
路线12：
利用本领域中熟知的化学转换，通过化学改性另一种式I的化合物也可获得式I的化合物。
在一个备选的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式I的化合物和/或它的药用盐或酯。
这些药物组合物可口服给药，例如，以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬或软明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬液。它们也可被直肠给药，例如以栓剂的形式给药，或胃肠外给药，例如以注射液的形式给药。
包含式I化合物和/或它的盐或酯的本发明药物组合物可以本领域中已知的方式来制备，如用常规混合，包囊，溶解，粒化，乳化，包埋，制糖衣丸或冻干方法。这些药物制剂可与治疗惰性的、无机或有机载体一起配制。乳糖，玉米淀粉或它的衍生物，滑石，硬脂酸(steric acid)或它的盐可用作适于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。适于软明胶胶囊的的合适载体包括植物油，蜡和脂肪。依据活性物质的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。制备溶液和糖浆的合适的载体是水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。适于注射液的合适载体是水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表明活性剂。适于栓剂的合适载体是天然或硬化油，蜡，脂肪和半一液体多元醇。
药物制剂也可包含防腐剂，加溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，香化剂，着色剂，增香剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，涂层剂或抗氧化剂。它们也可包含其它在治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外其它的活性成分。
如上述所提及，本发明的化合物在治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病方面是有用的。这些包含所述化合物的化合物和制剂特别用于治疗或控制实体瘤，例如，乳腺，结肠，肺和前列腺肿瘤。
依照本发明，化合物的治疗有效量表示有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗受试者的寿命的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域的技术人员的技术范围内。
依照本发明，化合物的治疗有效量或剂量可在广泛的范围内改变，并且在每一个特例中可调至个体所需的量。通常，在对重约70Kg的成年人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg-约10,000mg，优选约200mg-约1,000mg的日剂量是适当的，尽管当需要时可超过上限。日剂量可作为单剂量或以分开剂量的形式给药，或对于胃肠外给药，它可以连续灌输的形式来给药。
本发明还涉及一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包含对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的依照本发明的式I的化合物。具体地，本发明涉及一种治疗癌症，更具体地，实体瘤和最具体地，乳腺、结肠、肺或前列腺肿瘤....的方法。
本发明还涉及依照本发明的化合物用来制备药物的应用。优选地，用于制备治疗癌症，更优选地，治疗乳腺、结肠、肺或前列腺肿瘤的药物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及新的在制备式I化合物的过程中有用的中间体。这些新的中间体包括下述化合物：
a)2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯，
b)2-叔-丁氧基羰基氧基-5-氟-4-碘-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
c)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
d)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-4-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
e)5-氟-4-[3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
f)(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
g)[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氧基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯，
h)[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯，
i)3，4-二甲基-2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯，
j)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
k)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
l)5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
m)[2-[6-氟-2-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯，
n)5-氟-4-[3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
o)(±)-反式-硫代乙酸-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基]酯，
p)(±)-5-[反式-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基硫烷基]-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，和
q)(S)-3-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。
实施例
下述实施例举例说明合成本发明的化合物的优选方法和本发明的优选的制剂。在下述实施例中，使用了下述缩写：
EtOH＝乙醇
THF＝四氢呋喃
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
TFA＝三氟乙酸
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
mCPBA＝间-氯过苯甲酸
实施例1
2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯
? C12H15NO3
221.26
于-65℃下向2-甲酰-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯(23.4g，120mmol)(如下所述制备)的无水THF(275mL)溶液中逐滴加入氯化乙基镁(Aldrich，0.5M的THF溶液，480mL，240mmol)，并在同样温度下搅拌反应混合物0.5小时。然后去除冷却浴，并继续搅拌反应混合物1小时，以提供清澈的溶液。通过在5℃下缓慢加入EtOH(60mL)和饱和NH4Cl含水溶液(200mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)连续地洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗制油的快速色谱(Biotage，75-S，92/8己烷/乙酸乙酯)纯化提供了作为浅琥珀色油状物的2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯(产率25.0g，94.2％)。
依照Tietze，Lutz F.；Kettschau，Georg；Heitmann，Katja.；合成(Synthesis)1996，(7)，851-857，从2-甲酰基-吡咯来制备2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯起始物质。
实施例2
2-叔-丁氧基羰基氧基-5-氟-4-碘-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
C18H21FNO5
477.275
向5-氟-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮(7.90g，28.5mmol)(如下所述制备)和二-叔-丁基-二碳酸酯(Bachem，18.5g，85.5mmol)的乙腈(150mL)溶液中以一份的形式加入DMAP(Aldrich，0.35g，2.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时，并在真空中浓缩，以去除溶剂(去除～50mL)。用水(50mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(100ml)和盐水(100mL)连续地洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。从己烷再结晶后，快速色谱(Biotage，75-S，9/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为白色固体的2-叔-丁氧基羰基氧基-5-氟-4-碘-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，其不需进一步纯化在下一步骤中使用。(产率7.16g，52.0％)。
依照“作为依赖细胞周期蛋白的激酶，特别是CDK2的抑制剂的4-炔基-3-(吡咯基亚甲基)-2-氧代吲哚的制备”(Chen，Yi；Corbett，Wendy，L.；Dermatakis，A.；Liu，Jin-Jun；Luk，Kin-Chun；Mahaney，Paige，E.；Mischke，Steven G.；WO 0035908)，来制备5-氟-4-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮起始物质。
实施例3
2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
通过吹泡氩气通过溶液15分钟，将2-叔-丁氧基羰基氧基-5-氟-4-碘-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例2)(9.85g，20.0mmol)和2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例1)(7.96g，36.0mmol)的无水THF(85mL)和三乙胺(Aldrich，85mL)溶液脱气。这时，加入碘化酮(I)(0.61g，3.2mmol)和(Ph3P)4Pd(Aldrich，1.85g，1.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物3.5小时。然后将反应混合物倾倒入饱和的含水氯化铵溶液(100mL)，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。快速色谱(Biotage，75-S，9/1己烷/乙酸乙酯)提供了作为浅橙色非晶形固体的2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯。(产率9.5g，83％)。
实施例4
2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-4-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
C30H33FN2O8
568.59
向2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例3)(7.60g，13.3mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中以一份的形式加入MnO2(Aldrich，11.5g，130mmol)。室温下将反应混合物搅拌过夜，然后通过Celtes过滤，并用CH2Cl2(200mL)洗涤固体。在真空中浓缩合并的滤液。获得了作为浅橙色非晶形固体的2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，其不需进一步纯化在下一步骤中使用。(产率7.0g，92.5％)。
实施例5
5-氟-4-[3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
C15H13FN2O2
272.281
在45℃，于氢气气氛下搅拌2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(342.0mg，0.60mmol)和Lindlar催化剂(Aldrich，250mg)的无水THF(9mL)混悬液3.0小时。然后通过Celite过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液，以提供微黄色非晶形固体。(产率331mg)。
将上述固体(300mg)溶解在无水CH2Cl2(2.0mL)中，并在室温下用TFA(Aldrich，2.0mL)处理该溶液1小时。用饱和的含水碳酸氢钠溶液(40mL)骤冷反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的5-氟-4-[3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮。(产率127mg，86.7％)。
实施例6
6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-4，5-二氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C15H11FN2O
254.266
将5-氟-4-[3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮(来自上述实施例5)(50mg，0.184mmol)的1.0N NaOH(10mL)混悬液回流加热过夜。用水(20mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-4，5-二氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率42.2mg，90.4％)。
实施例7
6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C15H9FN2O
252.250
将5-氟-4-[3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例5)(20mg，0.073mmol)的1.0N NaOH(10mL)混悬液回流加热2.5天。用水(20mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率16.5mg，89.0％)。
实施例8
(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
C15H10FN2O2
396.16
室温下，向2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(5.90g，10.4mmol)和碘化钠(Aldrich，4.67g，31.4mmol)的混合物中缓慢加入TFA(Aldrich，35mL)。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后倾倒入饱和含水碳酸氢钠溶液(400mL)和乙酸乙酯(500mL)的混合物中。分离后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取含水层。用水(200mL)和盐水(200mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制粗制品，过滤，并干燥，以提供作为褐色固体的(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，其不需进一步纯化在下一步骤中使用。(产率3.86g，93.7％)。
实施例9
5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H15FN4O
310.334
室温下，以小份的形式向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(1.58g，4.0mmol)的乙二胺(Aldrich，70mL)混悬液中加入NaH(Aldrich，95％，1.0g，40mmol)。室温搅拌30分钟后，将反应混合物加热至120℃1.5小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(200mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供作为褐色固体的粗5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率1.1g，88.7％)。
实施例10
5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐
室温下，将5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例9)(350mg，1.13mmol)溶解在热1，4-二噁烷(Fisher Scientific，22mL)中，并通过玻璃滤器过滤该溶液。室温下向清澈的滤液中逐滴加入1N HCl的1，4-二噁烷(Aldrich，3mL)溶液。收集沉淀，并用1，4-二噁烷，醚洗涤，在真空中干燥，以提供作为黄色固体的5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐。(产率212mg，54.0％)。
实施例11
5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐
将5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例9)(1.38g，4.4mmol)溶解在热1，4-二噁烷(100mL)中，并通过玻璃滤器过滤该溶液。室温下向清澈的滤液中逐滴加入甲磺酸(Aldrich，380mg，3.95mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液，然后将混合物搅拌10分钟。收集沉淀，并用1，4-二噁烷，醚洗涤，在真空中干燥，以提供粗制品(1.52g)，其从DMF/1，4-二噁烷(14mL/50mL)再结晶，以提供作为暗绿色固体的5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐。(产率1.0g，55.9％)。
实施例12
5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐
通过RP-HPLC(C-18，用1％乙腈/0.05％TFA的水溶液洗脱)纯化5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例9)(160mg，0.52mmol)，以提供冻干后作为黄绿色固体的5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐。(产率33mg，10.0％)。
实施例13
6-氟-5-甲氧基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C16H11FN2O2
282.277
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(200mg，0.5mmol)的甲醇(20mL)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，60％，0.6g，15mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物回流加热1.5小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(20mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的6-氟-5-甲氧基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率73.2mg，51.9％)。
实施例14
5-乙氧基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H13FN2O2
296.304
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(19.8mg，0.05mmol)的EtOH(5mL)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，60％，0.1g，2.5mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物回流加热2小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(10mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。用制备TLC(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的5-乙氧基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率3.0mg，20.1％)。
实施例15
6-氟-5-(2-羟基-乙氨基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H14FN3O2
311.318
0℃下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(396mg，1.0mmol)在DMF(4.0mL)和乙醇胺(Aldrich，0.6mL，610mg，10.0mmol)中的混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，95％，270mg，10.0mmol)。相同温度下搅拌10分钟后，将反应混合物加热至130℃2小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(30mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(2-羟基-乙氨基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率25.0mg，8.0％)。
实施例16
6-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H13FN2O3
312.303
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(396mg，1.0mmol)的乙二醇(FisherScientific，60mL)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，95％，2.0g，79.2mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物回流加热2小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(100mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率127.0mg，40.7％)。
实施例17
6-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C18H15FN2O3
326.32
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(198mg，0.5mmol)的1，3-丙二醇(Fluka，7.0g，92mmol)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，60％，0.5g，12.5mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加热至110℃2.5小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(50mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率51.5mg，31.6％)。
实施例18
[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氧基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
C22H22FN3O4
411.437
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(79.2mg，0.2mmol)的叔-丁基N-(2-羟乙基)-氨基甲酸酯(Aldrich，3mL，18.9mmol)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，60％，0.2g，5.0mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加热至120℃3.0小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(20mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氧基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。(产率17.7mg，2 1.5％)。
实施例19
5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H14FN3O2
311.318
室温下，向[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氧基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(来自上述实施例18)(16.5mg，0.2mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。室温下搅拌30分钟后，用1.0N NaOH(2.0mL)骤冷反应混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率11.2mg，89.7％)。
实施例20
5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐
将5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例19)(62.3mg，0.20mmol)溶解在热1，4-二噁烷(2.5mL)中，并通过玻璃滤器过滤该溶液。室温下，向清澈的滤液中逐滴加入甲磺酸(Aldrich，16.0mg，0.16mmol)的1，4-二噁烷(0.2mL)溶液，并将混合物搅拌10分钟。收集形成的沉淀，并用1，4-二噁烷、醚洗涤，真空中干燥，以提供作为黄色固体的5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐。(产率52.5mg，64.5％)。
实施例21
5-(3-氨基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮乙酸盐
C18H17FN4O:C2H4O2
384.414
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(118.8mg，0.3mmol)的1，3-二氨基丙烷(Aldrich，3mL，35.6mmol)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，90％，53mg，6.6mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加热至120℃2.5小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(20mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，通过快速色谱(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为游离碱的5-(3-氨基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(产率25.3mg，26.0％)，其通过RP-HPLC(C-18，用1％乙腈/0.05％乙酸溶液洗脱)进一步纯化，以提供5-(3-氨基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮乙酸盐。
实施例22
5-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚2-酮
C19H19FN4O
338.388
室温下，向(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(79.2mg，0.2mmol)的1，2-二氨基2-甲基丙烷(Aldrich，3mL，28.4mmol)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，90％，36mg，1.4mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加热回流1小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(10mL)中骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备TLC(硅胶，5％甲醇的乙酸乙酯烷溶液)纯化粗制品，以提供作为褐色固体的5-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率4.4mg，6.5％)。
实施例23
6-氟-5-吗啉-4-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C19H16FN3O2
337.357
向装有2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(220mg，0.39mmol)的烧瓶中加入吗啉(Aldrich，2mL，23mmol)，并在室温，于氩气气氛下搅拌该红色溶液10分钟。然后通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(50mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将获得的残余物再次溶解在CH2Cl2(2mL)中，并在0℃用三氟乙酸处理1小时。然后用饱和的含水碳酸氢钠溶液(5mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。用水(5mL)和盐水(5mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将暗褐色物质悬浮在0.5N NaOH(8mL)中，并加热至90℃6小时。通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(10mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备TLC(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的6-氟-5-吗啉-4-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率15.1mg，11.6％)。
实施例24
6-氟-5-哌嗪-1-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮乙酸盐
C19H17FN4O:C2H4O2
396.425
向2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(310mg，0.54mmol)的CH2Cl2(2mL)混悬液中加入哌嗪(Aldrich，56mg，65mmol)，并于室温，在氩气气氛下搅拌该红色溶液30分钟。然后通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(50mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
将获得的褐色固体再次溶解在CH2Cl2(5mL)中，并用哌嗪(Aldrich，340mg，395mmol)于室温下处理5小时。然后通过将反应混合物倾倒入冰冷的饱和含水氯化铵溶液(50mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
然后，将暗褐色残余物悬浮在0.5N NaOH(5mL)中，并回流加热过夜。用水(10mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过RP-HPLC(C-18，用1％乙腈/0.05％乙酸水溶液洗脱)纯化粗制品，以提供作为黄色固体的6-氟-5-哌嗪-1-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮乙酸盐。(产率9.5mg，4.4％)。
实施例25
6-氟-5-甲基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C16H11FN2O
266.30
在0℃，氩气气氛下，向碘化铜(I)(Aldrich，190mg，1.0mmol)的无水THF(2mL)混悬液中加入甲基锂(Aldrich，1.4M的醚溶液，1.42mL，2.0mmol)，然后搅拌反应混合物15分钟。向获得的无色溶液中逐滴加入(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(39.6mg，0.1mmol)的THF(2mL)溶液。0℃继续搅拌45分钟后，用饱和的含水氯化铵溶液(10mL)骤冷反应混合物，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供粗制品(28.5mg)，其通过制备TLC(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进一步纯化以提供作为黄色固体的6-氟-5-甲基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率12.6mg，47.4％)。
实施例26
(rac)-5-仲-丁基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C19H17FN20
308.359
0℃，氩气气氛下，向碘化铜(I)(Aldrich，190mg，1.0mmol)的无水THF(2mL)混悬液中加入仲-丁基锂(Aldrich，1.3M的醚溶液，1.53mL，2.0mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向得到的褐色溶液中逐滴加入(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(39.6mg，0.1mmol)的THF(2mL)溶液。0℃搅拌45分钟后，室温下继续搅拌反应混合物2小时，然后用饱和的含水氯化铵溶液(10mL)骤冷，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(10mL)和盐水(10mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供粗制品，其通过制备TLC(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进一步纯化，以提供作为黄色固体的(rac)-5-仲-丁基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率3.6mg，11.7％)。
实施例27
5-乙基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H13FN2O
280.304
-20℃，氩气气氛下，向氰化铜(I)(Aldrich，27mg，0.3mmol)和氯化锂(Fluka，25.5mg，0.6mmol)的无水THF(2mL)混悬液中加入二乙基锌(Aldrich，1.0M的正-己烷溶液，3.0mL，3.0mmol)，并在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。然后将浅绿色反应混合物冷却至-78℃，并用(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(79.2mg，0.2mmol)的无水THF(4mL)溶液滴加处理。相同温度下搅拌1小时后，将反应混合物缓慢加热至室温过夜，然后回流加热3小时。用饱和的含水氯化铵溶液(20mL)骤冷反应混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以提供粗制品，其通过制备TLC(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进一步纯化，以提供作为黄色固体的5-乙基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率10.6mg，18.9％)。
实施例28
6-氟-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C18H13FN4O2
336.328
室温下，向5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例9)(31.1mg，0.1mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)混悬液中加入1，1’-羰基二咪唑(Aldrich，162mg，1.0mmol)。将反应混合物回流加热过夜。然后用饱和的含水碳酸氢钠溶液(5mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(5mL)和盐水(5mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和己烷研制粗制品，过滤，并干燥，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率19.5mg，58.0％)。
实施例29
N-[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氨基]-乙基]-乙酰胺
C19H17FN4O2
352.371
室温下，向5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐(来自上述实施例10)(35.5mg，0.1mmol)的CH2Cl2(2mL)混悬液中加入乙酐(Fisher Scientific，10.2mg，0.1mmol)和三乙胺(Aldrich，20.2mg，0.2mmol)。相同温度下搅拌反应混合物2小时，然后用饱和的含水氯化胺溶液(5mL)骤冷，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(5mL)和盐水(5 mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和己烷研制粗制品，过滤，并干燥，以提供作为褐色固体的N-[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氨基]-乙基]-乙酰胺。(产率13.5mg，38.4％)。
实施例30
5-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐
C19H19FN4O:C2HF3O2
452.412
室温下，向5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐(来自上述实施例10)(69.4mg，0.2mmol)的CH2Cl2(5mL)混悬液中加入多聚甲醛(Aldrich，10.0mg，0.32mmol)和氰基硼氢钠(Aldrich，20.0mg，0.32mmol)。将反应混合物搅拌过夜。然后用水(5mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(5mL)和盐水(5mL)连续洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过RP-HPLC(C-18，用1％乙腈/0.05％TFA的水溶液洗脱)纯化粗制品，以提供作为褐色固体的5-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐。(产率10.0mg，11.1％)。
实施例31
5-(2-二乙氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C21H23FN4O
366.442
室温下，向5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐(来自上述实施例11)(58.04mg，0.14mmol)的CH2Cl2(5mL)混悬液中加入乙醛(Aldrich，0.39mg，0.39mmol)和氰基硼氢钠(Aldrich，20.0mg，0.32mmol)。将反应混合物搅拌1小时。然后用水(5mL)骤冷反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(5mL)和盐水(5mL)连续洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。用乙酸乙酯和己烷研制粗制品，过滤，并干燥，以提供作为褐色固体的5-(2-二乙氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率12.0mg，23.4％)。
实施例32
6-氟-5-[(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C19H16FN3O2
337.1226
用NaH(Aldrich，120mg，5.04mmol)处理(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(250mg，0.504mmol)和3-R-羟基吡咯烷(Aldrich，870mg，9.99mmol)在DMF(5mL)中的混合物。在约110℃下搅拌混合物2.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用乙酸乙酯萃取含水层几次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后用0-100％THF的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，以提供作为黄绿色固体的6-氟-5-[(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率6mg，5％)。
实施例33
6-氟-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C20H18FN3O2
351.1384
用NaH(Aldrich，250mg，10.42mmol)处理2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(392mg，0.69mmol)和4-羟基-哌啶(Aldrich，2.12g，20.94mmol)在DMF(6mL)中的混合物。室温下搅拌混合物30分钟，并在120℃搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用乙酸乙酯萃取含水层几次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)纯化残余物，并通过HPLC(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷溶液)和用过量的戊烷从THF中沉淀出来进一步纯化，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率85mg，38％)。
实施例34
6-氟-5-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚2-酮
C21H20FN3O2
365.1538
用NaH(Aldrich，146mg，6.08mmol)处理2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(230mg，0.40mmol)和3-羟甲基-哌啶(Aldrich，1.20g，12.10mmol)在DMF(6ml)中的混合物。室温下搅拌30分钟后，然后在120℃搅拌30小时，将混合物冷却并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用乙酸乙酯萃取含水层几次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)纯化得到的残余物，然后通过HPLC(硅胶，30％乙酸乙酯的己烷溶液)和用过量的戊烷从THF中沉淀出来进一步纯化，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率12mg，8％)。
实施例35
6-氟-5-(3-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C20H18FN3O2
351.1384
将2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例4)(230mg，0.40mmol)和3-羟基-哌啶(Aldrich，1.23g，12.13mmol)在DMF(15ml)中的混合物加热至120℃1.5小时。将混合物冷却，并以小份的形式，伴随着搅拌加入NaH(Aldrich，140mg，5.83mmol)。室温30分钟，然后120℃20小时后，将混合物冷却，并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用乙酸乙酯萃取含水层几次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，并通过HPLC(硅胶，35％乙酸乙酯的己烷溶液)和用过量戊烷从THF中沉淀出来进一步纯化，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(3-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率45mg，31％)。
实施例36
6-氟-5-(2-羟基-乙基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H13FN2O2S
328.0678
室温下，以小份的形式，用NaH(Aldrich，98％，210mg，其用0.4mL的矿物油乳化)处理(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(300mg，0.60mmol)和纯2-巯基乙醇(Sigma，4mL)的混合物。在停止放出气体后，将混合物逐渐加热至120℃，并在此温度下搅拌6小时。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用乙酸乙酯萃取含水层几次，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(硅胶，用25％乙酸乙酯的己烷溶液)然后用过量的戊烷从THF中沉淀出来纯化残余物，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(2-羟基-乙基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率98mg，49％)。
实施例37
6-氟-5-(2-羟基-乙亚硫酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H13FN2O3S
345.0709
用CPBA(Acros，14mg，0.06mmol，75％)处理6-氟-5-(2-羟基-乙基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例36)(15mg，0.05mmol)的THF(约7mL)溶液。20分钟后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用含水饱和Na2S2O3和含水饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)然后用过量的戊烷从THF中沉淀出来纯化得到的残余物，以提供作为黄色固体的6-氟-5-(2-羟基-乙亚硫酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率15mg，96％)。
实施例38
6-氟-5-(2-羟基-乙磺酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H13FN2O4S
361.0658
室温下，用mCPBA(Acros，50mg，0.31mmol，75％)处理6-氟-5-(2-羟基-乙基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例36)(40mg，0.12mmol)的THF(约10mL)溶液15分钟，然后在50℃处理15小时。将反应混合物冷却，然后加入另一部分的mCPBA(Acros，50mg，0.31mmol，75％)。在50℃6个多小时以后，将反应混合物冷却，并倒入乙酸乙酯中。用含水的饱和Na2S2O3和含水的饱和NaHCO3洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩。通过HPLC(硅胶，60％乙酸乙酯的己烷溶液)然后用过量的戊烷从THF中沉淀出来纯化残余物，以提供作为橙色固体的6-氟-5-(2-羟基-乙磺酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率23mg，52％)。
实施例39
[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
C22H22FN3O3S
450.1268
室温下，在30分钟内，以小份的形式，用NaH(Aldrich，460mg，19.15mmol)处理(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(600mg，1.28mmol)和纯叔-丁基-N-(2-巯乙基)-氨基甲酸酯(Aldrich，19mL)的混合物。在停止放出氢气后，将混合物逐渐加热至120℃。在该温度下搅拌该粘性淤浆2小时，然后冷却。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取含水层两次以上。干燥并浓缩合并的有机层，以提供固体残余物。用戊烷洗涤该残余物，并通过HPLC(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)然后用过量的戊烷从THF中沉淀出来纯化，以提供作为黄色固体的[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。(产率470mg，84％)。
实施例40
5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H14FN3OS
328.0918
0℃下，将[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(来自上述实施例39)(30mg)溶解在含水(0.01mL)的50％TFA的CH2Cl2溶液(约3mL)中。搅拌2.5小时后，将混合物倒入乙酸乙酯中，并用含水氢氧化铵萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并蒸发得到黄色固体。通过用过量的戊烷从THF中沉淀出来纯化该固体，以提供作为黄色固体的5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率18mg，78％)。
实施例41
5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐
C17H14FN3OS
328.0919
伴随着剧烈搅拌，用含水HCl处理5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例40)(20mg，0.06mmol)的DMF(2.5mL)溶液。冻干溶液，并将残余物溶解在甲醇中，过滤并浓缩。通过用过量的戊烷从甲醇/CH2Cl2(1∶3)中沉淀出来进一步纯化残余物，以提供作为暗黄色固体的5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐。(产率17mg，76％)。
实施例42
5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H14FN3O2S
344.0866
0℃下，用mCPBA(Acros，97mg，0.42mmol，75％)处理[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(来自上述实施例39)(150mg，0.35mmol)的THF(约15mL)溶液。搅拌反应混合物，并加热至室温过夜。将混合物倒入乙酸乙酯中，并用含水饱和Na2S2O3和含水饱和K2CO3连续洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过HPLC(硅胶，40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物。用过量的戊烷从THF中沉淀出得到的中间体。然后在0℃将该物质溶解在含H2O(0.5mL)的50％TFA的CH2Cl2溶液(10mL)中，并搅拌2小时。刚一完成，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用含水氢氧化铵萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩得到橙色固体。将该固体溶解在THF中，并用过量的戊烷沉淀，以提供作为橙色固体的5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率75mg，62％)。
实施例43
5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐
C17H14FN3O2S
344.0867
伴随着剧烈搅拌，用含水HCl处理5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(来自上述实施例42)(20mg，0.06mmol)的DMF(约2.5mL)溶液。冻干该溶液，并将残余物溶解在甲醇中，过滤并浓缩。通过用过量的戊烷从MeOH/CH2Cl2(3∶1)中沉淀进一步纯化得到的物质，以提供作为橙色固体的5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐。(产率19mg，77％)。
实施例44
5-(2-氨基-乙磺酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C17H14FN3O3S
360.0815
向[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(来自上述实施例39)(100mg)的THF(约15mL)溶液中加入固体K2CO3(64mg，0.59mmol)。室温下，向该淤浆中加入mCPBA(Acros，135mg，0.59mmol，75％)。室温下15分钟后，将反应混合物加热至约60℃。60℃下搅拌5.5小时后，将混合物冷却，并加入另一部分的mCPBA(130mg)。60℃下继续搅拌16小时后，加入另一部分的mCPBA(260mg)和K2CO3(64mg)。将反应混合物继续搅拌9小时，并加入最后部分的mCPBA(135mg)。60℃再将该混合物搅拌过夜。然后用EtOAc稀释反应混合物，并用含水饱和Na2S2O3和含水饱和K2CO3洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过HPLC(硅胶，25％乙酸乙酯的甲苯溶液)和用过量的戊烷从THF中沉淀出来纯化残余物。干燥如此获得的中间体，并于0℃下溶解在含H2O(0.2mL)的50％TFA的CH2Cl2溶液(5mL)中。2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用含水氢氧化铵，然后用5N NaOH萃取。用浓缩的HCl将含水层的pH调至9，然后分离乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过用过量的戊烷从THF中沉淀进一步纯化残余物，以提供作为橙-红色固体的5-(2-氨基-乙磺酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率8mg，10％)。
实施例45
3，4-二甲基-2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯
C14H19NO3
249.31
-65℃下，向3，4-二甲基-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯(3.18g，14.2mmol)(如上文Tietze等.，所述制备)的无水THF(40mL)溶液中逐滴加入氯化乙炔基镁(Aldrich，0.5M的THF溶液，57mL，28.5mmol)，并在相同温度下搅拌反应混合物0.5小时。然后去除冷却浴，并继续搅拌反应混合物2小时，以提供清澈的溶液。通过在5℃下缓慢加入EtOH(8mL)和饱和的含水NH4Cl溶液(26mL)骤冷反应。用乙酸乙酯萃取混合物几次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗制油的快速色谱(硅胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化提供了作为黄色油状物的3，4-二甲基-2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯。(产率3.54g，100.0％)。
实施例46
2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
C32H39FN2O8
598.66
通过吹泡氩气通过溶液10分钟，将2-叔-丁氧基羰基氧基-5-氟-4-碘-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例2)(1g，2.22mmol)和3，4-二甲基-2-(1-羟基-丙-2-炔基)-吡咯-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例45)(1.38g，5.54mmol)的无水THF(12mL)和三乙胺(Aldrich，12mL)溶液脱气。这时，加入碘化铜(I)(Aldrich，84.4mg，0.44mmol)和(Ph3P)4Pd(0.25g，0.22mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并在真空中浓缩。快速色谱(硅胶，85∶15己烷/乙酸乙酯)提供了作为橙色油状物的2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯。(产率0.76g，57％)。
实施例47
2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
C32H37FN2O8
596.64
向2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例46)(0.76g，1.33mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中以一份的形式加入MnO2(Aldrich，1.36g，13.3mmol)。室温下搅拌反应混合物24小时。然后通过Celite过滤反应混合物，并用CH2Cl2洗涤固体。在真空中浓缩合并的滤液，以提供作为褐色固体的粗2-叔-丁氧基-羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，其不需进一步纯化在下一步骤中使用。(产率0.79g，100％)。
实施例48
5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
室温下，向2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(来自上述实施例47)(0.79g，1.33mmol)和碘化钠(Aldrich，0.50g，3.33mmol)的混合物中缓慢加入TFA(Aldrich，15mL)。室温下搅拌反应混合物1.5小时，然后用乙酸乙酯和饱和的含水碳酸氢钠溶液稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制粗制品，过滤，并干燥，以提供作为褐色固体的5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，其不需进一步纯化在下一步骤中使用。(产率0.40g，71.4％)。
实施例49
[2-[6-氟-2-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
室温下，向5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例48)(1.58 g，4.0mmol)的叔丁基-N-(2-巯乙基)-氨基甲酸酯(Aldrich，8mL)混悬液中以份的形式加入NaH(Aldrich，95％，0.3g，11.8mmol)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加热至120℃3小时。通过加入盐水和乙酸乙酯骤冷反应。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)对残余物的纯化提供了作为橙色油状物的[2-[6-氟-2-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。(产率66mg，31％)。
实施例50
5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐
C19H18FN3OS
356.1230
0℃下，向[2-[6-氟-2-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(来自上述实施例49)(66mg，0.145mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(Aldrich，2.5mL)。0℃下搅拌混合物1小时。加入含水氢氧化铵(4mL)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取含水相。合并乙酸乙酯层，并用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过RP-HPLC(C-18，用1％乙腈/0.05％TFA水溶液洗脱)纯化残余物，以提供作为黄绿色固体的5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐。(产率20mg，29.4％)。
实施例51
(±)-顺式-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
C11H24O2Si
217.1619
向(±)-顺式-叔-丁基-二甲基-(6-噁-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-硅烷(如下所述制备)(2.15g，9.99mmol)的EtOH(约70mL)溶液中加入10％Pd/C(Aldrich，500mg)。在1个大气压下，用帕尔氢化器氢化该混合物24小时，然后在50psi下继续氢化24小时。刚一完成，加入另一份的10％Pd/C(500mg)，并将反应混合物继续氢化24小时。然后，过滤反应混合物，并用THF洗涤催化剂。蒸发合并的有机层，并通过快速色谱(硅胶，0-100％醚的己烷溶液梯度)纯化残余物，以提供作为无色油状物的(±)-顺式-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇。(产率1.81g；83％)。
通过标准的(±)-顺式-6-噁-二环[3.1.0]己-3-醇的叔-丁基-二甲基甲硅烷基保护，制备(±)-顺式-叔-丁基-二甲基-(6-噁-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-硅烷起始物质。依照Feeya，D.J.Org.Chem.1981，46，3512-3519制备(±)-顺式-6-噁-二环[3.1.0]己-3-醇。
实施例52
(±)-反式-硫代乙酸-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基]酯
C13H26O2iS
297.1318
0℃下，向(±)-顺式-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇(来自上述实施例51)(2.6g，12.02mmol)和三苯膦(Aldrich，7.9g，30.12mmol)的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸乙酯(Aldrich，4.8mL，30.48mmol)。搅拌15分钟后，逐滴加入硫代乙酸(Aldrich，2.2mL，30.78mmol)。使得反应混合物缓慢达到室温，并搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物，并通过快速色谱(硅胶，0-5％醚的己烷溶液梯度)纯化残余物，以提供作为浅黄色液体的(±)-反式-硫代乙酸-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基]酯。(产率2.36g，72％)。
实施例53
(±)-5-[反式-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基硫烷基]-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C26H31N2O2SiSF
483.1935
向(±)-反式-硫代乙酸-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基]酯(来自上述实施例52)(2.4g，8.74mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入K2CO3(1.45g，10.48mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩至小的体积，并通过快速色谱(硅胶，0-7％醚的己烷溶液)纯化残余物，以提供作为浅黄色油状物的相应的未保护的硫醇。室温下，以小份的形式向该中间体中加入(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(150mg，0.30mmol)和然后是NaH(110mg，4.53mmol)。停止放出氢气后，将反应混合物加热至120℃。在该温度下15分钟后，加入DMF(0.1mL)以促进溶解，并在120℃下继续搅拌反应混合物45分钟。刚一完成，用乙酸乙酯和H2O稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2×)萃取H2O层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。通过HPLC(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，以提供作为黄色固体的(±)-5-[反式-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基硫烷基]-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率7.8mg，5％)。
实施例54
6-氟-5-(-(S)-吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C20H18N3OSF
368.1231
以小份的形式，向(S)-N-Boc-硫代脯氨醇(如下所述制备)(2.5g，11.50mmol)中加入(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(150mg，0.302mmol)，然后加入NaH(110mg，4.53mmol)。在停止放出氢气后，将混合物加热至120℃1小时，然后冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(2×)再次洗涤H2O层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(硅胶，30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到的残余物，用过量的戊烷从THF中沉淀出来，干燥，并在0℃下溶解在含H2O(0.2mL)的50％TFA的CH2Cl2溶液(6mL)中。2小时后，将该混合物在乙酸乙酯和含水1N NaOH之间分配。用1N NaOH将含水层的pH调至14，分离含水层，并用乙酸乙酯萃取两次以上。用H2O(2×)洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。通过用过量的戊烷从THF中沉淀纯化该残余物，以提供作为暗黄色固体的6-氟-5-(-(S)-吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率45mg，41％)。
依照Gilbertson，S.R.；Lopez，O.D.J.Am.Chem Soc.1997，119，3399-3400制备S-N-Boc-硫代脯氨醇。
实施例55
(S)-3-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
C9H17NO2S
226.0874
0℃下，用偶氮二羧酸乙酯(3.07g，2.80mL，17.64mmol)处理N-叔-丁氧基羰基-(R)-(-)-吡咯烷醇(如下述所制备)(3.00g，16.04mmol)和三苯膦(Aldrich，4.63g，17.64mmol)的无水THF(70mL)溶液。10分钟后，加入硫代乙酸(Aldrich，1.34g，1.26mL，17.64mmol)，将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至小体积，并通过快速色谱(硅胶，0-30％醚的己烷溶液梯度)纯化。合并包含产物的部分，并蒸发溶剂，用戊烷处理得到的残余物，并过滤。蒸发戊烷滤液，以提供所需的中间体硫代乙酸酯(2.24g)，将其立即溶解在甲醇(60mL)中。室温下向该溶液中加入K2CO3(1.5g，10.97mmol)，并将反应搅拌过夜。将反应混合物浓缩至小体积，并通过快速色谱(硅胶，0-25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)纯化残余物，以提供作为浅黄色液体的(S)-3-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。(产率1.4g；38％)。
依照Kucznierz，R；Grams，F.；Leinert，H.；Marzenell，K.；Engh，R.A.；来自der Saal，W.J.Med.Chem.1998，41，4983-4994制备N-叔-丁氧基羰基-(R)-(-)-吡咯烷醇起始物质。
实施例56
(S)-3-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯
C24H24FN3O3S
476.1421
室温下，向(S)-3-巯基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例55)(1.35g，5.81mmol)和(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上述实施例8)(100mg，0.20mmol)的混合物中以小份的形式加入NaH(48mg，2.01mmol)。在停止放出氢气后，将混合物加热至120℃1小时，然后冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(3×)萃取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)，然后通过用过量的戊烷从THF中沉淀来纯化残余物，以提供作为黄色固体的(S)-3-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯。(产率57mg；62％)。
实施例57
6-氟-5-[(S)-(吡咯烷-3-基硫烷基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
C19H16FN3OS
353
0℃下，将(S)-3-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(来自上述实施例56)(54mg，0.12mmol)溶解在含H2O(0.3mL)的50％TFA的CH2Cl2溶液(6mL)中。2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和含水1N NaOH之间分配。将含水层的pH调至14。用乙酸乙酯萃取含水层两次，并用H2O洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。通过用过量的戊烷从THF中沉淀来纯化残余物，以提供作为黄色固体的6-氟-5-[(S)-(吡咯烷-3-基硫烷基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮。(产率41mg；97％)。
实施例58
抗增殖活性
如下证明本发明化合物的抗增殖活性。这些活性表明本发明的化合物在治疗癌症，特别是实体瘤如乳腺和结肠肿瘤方面是有用的。
CDK2 FlashPlate测定
为确定CDK2活性的抑制，用纯化的重组成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白包被96孔FlashPlate培养板(New England Nuclear，Boston，MA)。Rb是由CDK2介导的磷酸化的天然底物(Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.，246卷(1997)581-601页，和该文引用的参考文献)。从昆虫细胞提取物中部分纯化重组活性人细胞周期蛋白E/CDK2复合物。将活性细胞周期蛋白E/CDK2与33p-ATP和测试化合物的稀释物一起加入到Rb包被的瞬时平板中。室温下摇动孵育平板25分钟，然后洗涤，并在Topcount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL)中计数。测试化合物的稀释物在每个测定中一式两份进行检测。依照下式，确定Rb磷酸化的百抑制分比，其为CDK2活性抑制的度量：
其中，“实验化合物”指的是重复实验的平均数/分钟，“非特异性的”指的是当不加入细胞周期蛋白E/CDK2时，平均数/分钟，“总的”指的是当不加入化合物时，平均数/分钟。
前述体外试验的结果在下表I中给出。IC50值是在所描述的测试条件下，使蛋白-激酶诱导的放射标记的掺入减少约50％的测试化合物的浓度，。
表I中的每种化合物具有小于或等于10μM的IC50。
表I
| 实施例 | CDK2IC50(μM) |
| 7 | ≤10 |
| 13 | ≤10 |
| 6 | ≤10 |
| 23 | ≤10 |
| 16 | ≤10 |
| 14 | ≤10 |
| 9 | ≤10 |
| 12 | ≤10 |
| 11 | ≤10 |
| 15 | ≤10 |
| 24 | ≤10 |
| 21 | ≤10 |
| 32 | ≤10 |
| 22 | ≤10 |
| 33 | ≤10 |
| 34 | ≤10 |
| 29 | ≤10 |
| 20 | ≤10 |
| 35 | ≤10 |
| 31 | ≤10 |
| 25 | ≤10 |
| 28 | ≤10 |
| 26 | ≤10 |
| 36 | ≤10 |
| 38 | ≤10 |
| 40 | ≤10 |
| 41 | ≤10 |
| 44 | ≤10 |
| 27 | ≤10 |
| 42 | ≤10 |
| 43 | ≤10 |
| 50 | ≤10 |
| 17 | ≤10 |
基于细胞的测定(四氮唑染料测定)
依照Denizot和Lang(Denizot，F.和Lang，R.J.Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法，通过四氮唑染料测定评价增殖。使用的细胞系是MDA-MB435，乳腺癌细胞系和RKO，结肠癌细胞系。
雌激素受体阴性上皮乳腺癌细胞系(MDA-MB435)购自美国典型细胞培养物收藏(American Type Cell Culture Collection)(ATCC；Rockville，MD)，并在ATCC推荐的培养基中生长。为了分析测试化合物对这些细胞生长的作用，以2000细胞/孔的量将细胞接种到96-孔组织培养板中，并在5％CO2、37℃条件下过夜孵育。次日，将测试化合物溶解在l00％二甲基亚砜(DMSO)中，以产生10mM的母液。以足够的量用灭菌的培养基将每种化合物稀释至1mM，以产生120μM的终浓度。然后在含1.2％DMSO的培养基中连续稀释化合物。将1/4终体积的稀释化合物转移到96孔培养板中。一式两份测定测试化合物。将DMSO加入到一列“对照细胞”中，使得每孔中DMSO的终浓度为0.3％。未加入细胞的孔作为“空白”。未加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将平板重新置于培养箱，加入测试化合物5天后，如下进行分析。
向每孔中加入3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物(噻唑基蓝；MTT)，以产生1mg/mL的终浓度。然后将平板在37℃培养3小时。在吸入含MTT的培养基前将平板1000rpm离心5分钟。然后去除含MTT的培养基，并向每孔中加入100μL 100％的EtOH，以溶解得到的
代谢物。为保证完全溶解，室温下摇动平板15分钟。在微升平板读数器(Molecular Dynamics)中，在570nm波长处，650nm为参考，读数吸光率。通过从所有孔减去空白(无细胞)孔的吸光率，然后从1.00减去每个测试复制品的平均吸光率除以对照的平均值得到的数值，来计算百分比抑制。从浓度对百分比抑制的对数的线性回归曲线来确定抑制浓度(IC50)。
结肠癌细胞系RKO也获自ATCC，并且除了以500细胞的量将细胞系RKO接种到每孔中以外，依照上述提供的相同方案来检测该细胞系。
前述体外检测的结果在表II和III中给出。表II和III中的每种化合物具有小于或等于10μM的IC50。
表II
细胞系MDA-MB435*中的抗增殖活性
| 实施例 | MDA MB435 IC50(μM) |
| 7 | ≤10 |
| 13 | ≤10 |
| 6 | ≤10 |
| 23 | ≤10 |
| 16 | ≤10 |
| 9 | ≤10 |
| 12 | ≤10 |
| 11 | ≤10 |
| 15 | ≤10 |
| 24 | ≤10 |
| 21 | ≤10 |
| 32 | ≤10 |
| 22 | ≤10 |
| 33 | ≤10 |
| 34 | ≤10 |
| 19 | ≤10 |
| 35 | ≤10 |
| 36 | ≤10 |
| 38 | ≤10 |
| 40 | ≤10 |
| 41 | ≤10 |
| 44 | ≤10 |
| 42 | ≤10 |
| 43 | ≤10 |
| 50 | ≤10 |
*大多数数据反映了一个试验的结果。在重复试验的情况下，上述数据是单独试验的结果的平均值。
表III
细胞系RKO*中的抗增殖活性
| 实施例 | RKO IC50(μM) |
| 7 | ≤10 |
| 13 | ≤10 |
| 6 | ≤10 |
| 23 | ≤10 |
| 16 | ≤10 |
| 9 | ≤10 |
| 12 | ≤10 |
| 11 | ≤10 |
| 15 | ≤10 |
| 24 | ≤10 |
| 21 | ≤10 |
| 32 | ≤10 |
| 22 | ≤10 |
| 33 | ≤10 |
| 34 | ≤10 |
| 19 | ≤10 |
| 35 | ≤10 |
| 36 | ≤10 |
| 37 | ≤10 |
| 38 | ≤10 |
| 40 | ≤10 |
| 41 | ≤10 |
| 44 | ≤10 |
| 42 | ≤10 |
| 43 | ≤10 |
| 50 | ≤10 |
*大多数数据反映了一个试验的结果。在重复试验的情况下，上述数据是单独试验的结果的平均值。
实施例59
片剂
| 条目 | 成分 | Mg/片剂 | |||||
| 1 | 化合物A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | 无水乳糖 | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | 交联羧甲基纤维素钠 | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| 总重量 | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
*化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.在一个合适的混合器中将条目1，2和3混合15分钟。
2.用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(条目4)粒化来自步骤1的粉末混合物。
3.在50℃下，干燥来自步骤2的颗粒。
4.将来自步骤3的颗粒通过合适的研磨机。
5.向来自步骤4的研磨的颗粒中加入条目5，并混合3分钟。
6.在合适的压片机上压缩来自步骤5的颗粒。
实施例60
胶囊制剂
| 条目 | 成分 | mg/胶囊 | ||||
| 1 | 化合物A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | 无水乳糖 | 159 | 123 | 148 | -- | -- |
| 3 | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| 总填充重量 | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
*化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.在一个合适的混合器中将条目1，2和3混合15分钟。
2.加入条目4&5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
实施例61
注射液/乳剂制剂
| 条目 | 成分 | mg/mL |
| 1 | 化合物A* | 1mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水适量 | 1mL |
*化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.在条目2中溶解条目1。
2.向条目6中加入条目3，4和5，并混合直至分散，然后均化。
3.向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并均化，直至分散体透明。
4.通过0.2μm滤器灭菌过滤，并填充到小瓶中。
实施例62
注射液/乳剂制剂
| 条目 | 成分 | mg/mL |
| 1 | 化合物A* | 1mg |
| 2 | Glycofurol | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水 | 适量1mL |
*化合物A表示本发明的化合物。
制备方法：
1.在条目2中溶解条目1。
2.向条目6中加入条目3，4和5，并混合直至分散，然后均化。
3.向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并均化，直至分散体透明。
4.通过0.2μm滤器灭菌过滤，并填充到小瓶中。
尽管通过参考具体和优选的实施方案，已举例说明了本发明，但本领域的技术人员应理解通过常规试验和实施本发明，可进行变话和改进。因此，本发明不被前述说明所局限，而是由后附的权利要求和它们的等价物来限定。
Claims (36)
1.下式的化合物，或它的药用盐或酯类：
其中：
R1选自
-H，-OR5，卤素，-CN，-NO2，-COR5，-COOR5，-CONR5R6，-NR5R6，-S(O)nR5，-S(O)2NR5R6，和任选可被R7取代的C1-C6-烷基；
R2选自
-H，-OR5，卤素，-CN，-NO2，-COR5，-COOR5，-CONR5R6，-NR5R6，-S(O)nR5，-S(O)2NR5R6，任选可被R7取代的C1-C6-烷基，任选可被R8取代的环-C3-C8-烷基，和任选可被R8取代的杂环；
R3和R4每个独立选自
-H，-OR5，-CN，-NO2，-COR5，-COOR5，-CONR5R6，-NR5R6，-S(O)nR5，-S(O)2NR5R6，和任选可被R7取代的C1-C6-烷基；
R5选自
-H，任选可被R7取代的C1-C6-烷基，任选可被R8取代的环-C3-C8-烷基，任选可被R8取代的芳基，任选可被R8取代的杂芳基，和任选可被R8取代的杂环；
R6选自
-H，-COR9，-CONR9R10，-S(O)nR9，-S(O)2NR9R10，任选可被R7取代的C1-C6烷基，和任选可被R8取代的环-C3-C8-烷基，
或备选地，NR5R6可任选地形成一个具有5-6个原子的环，所述环任选包括一个或多个另外的杂原子并任选可被R8取代；
R7选自
-OR9，卤素，-CN，-NO2，-COR9，-COOR9，-CONR9R10，-NR9R10，-S(O)nR9，-S(O)nNR9R10；
R8选自
OR9，-CN，＝O，-NO2，-COR9，-COOR9，-CONR9R10，-NR9R10，-S(O)nR9，-S(O)2NR9R10，和任选可被R7取代的C1-C6-烷基；
R9选自
-H，C1-C6-烷基和环-C3-C8-烷基；
R10选自
-H，-COR11，C1-C6-烷基和环-C3-C8-烷基，
或备选地，NR9R10可任选形成具有5-6个原子的环，所述环任选包括一个或多个另外的杂原子；
R11选自
C1-C6-烷基和环-C3-C8-烷基；
a是一个任选的键；和
n是0，1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢，卤素，被卤素取代的C1-C6烷基，-NO2，-CONR5R6，和-CN。
3.权利要求1和2的化合物，其中被卤素取代的C1-C6烷基是全氟烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中全氟烷基是-CF3。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R2选自-H，-OR5，-NO2，-CONR5R6，-S(O)nR5和任选可被R7取代的C1-C6烷基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中-OR5选自-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2CH2OH，和-OCH2CH2NH2。
7.权利要求5的化合物，其中被卤素取代的C1-C6烷基是全氟烷基。
8.权利要求7的化合物，其中全氟烷基是-CF3。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R2是-NR5R6。
10.权利要求9的化合物，其中-NR5R6基团是-NHCH2CH2NH2。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R3选自H和任选可被R7取代的C1-C6-烷基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R4是H。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R5选自任选可被R7取代的C1-C6-烷基和任选可被R8取代的杂环。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R6是任选可被R7取代的C1-C6-烷基。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中-NR5R6是具有5-6个原子的环，所述环任选包括一个或多个另外的杂原子和任选被R8取代。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7选自-OR9和-NR9R10。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中R8选自-OR9和-NR9R10。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R9选自H和C1-C6-烷基。
19.权利要求1-18任一项的化合物，其中R10选自H和C1-C6-烷基。
20.权利要求1-19任一项的化合物，其中n是0。
21.权利要求1-20任一项的化合物，其中“a”是一个键。
22.权利要求1-21任一项的化合物，其选自：
a)6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
b)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
c)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐，
d)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐，
e)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐，
f)6-氟-5-甲氧基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
g)5-乙氧基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
h)6-氟-5-(2-羟基-乙氨基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
i)6-氟-5-(2-羟基-乙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
j)6-氟-5-(3-羟基-丙氧基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
k)5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
l)5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮甲磺酸盐，
m)5-(3-氨基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-酮乙酸盐，
n)5-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
o)6-氟-5-吗啉-4-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
p)6-氟-5-哌嗪-1-基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮乙酸盐，
q)6-氟-5-甲基-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
r)(外消旋)-5-仲-丁基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
s)5-乙基-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
t)6-氟-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
u)N-[2-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基氨基]-乙基]-乙酰胺，
v)5-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐，
w)5-(2-二乙氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
x)6-氟-5-[(R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
y)6-氟-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
z)6-氟-5-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
aa)6-氟-5-(3-羟基-哌啶-1-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
bb)6-氟-5-(2-羟基-乙基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
cc)6-氟-5-(2-羟基-乙亚硫酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
dd)6-氟-5-(2-羟基-乙磺酰基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
ee)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
ff)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐，
gg)5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
hh)5-(2-氨基-乙亚硫酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐，
ii)5-(2-氨基-乙磺酰基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
jj)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐，
kk)6-氟-5-(-(S)-吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
ll)(S)-3-[6-氟-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-1，2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-基硫烷基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯，
mm)6-氟-5-[(S)-(吡咯烷-3-基硫烷基)]-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮
nn)5-(2-氨基-乙氨基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，
oo)5-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，和
pp)5-(2-氨基-乙基硫烷基)-6-氟-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，和前述化合物的药用盐或酯。
23.一种药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的权利要求1-22任一项的化合物，和一种药用载体或赋形剂。
24.权利要求23的药物组合物，其适于胃肠外给药。
25.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包含对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的依照权利要求1-22任一项的化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
27.权利要求25的方法，其中所述癌症是一种实体肿瘤。
28.权利要求25-27中任一项的方法，其中所述实体肿瘤是乳腺，结肠，肺或前列腺肿瘤。
29.权利要求1-22中任一项的化合物用于制备药物的应用。
30.权利要求29的应用，其用来制备用于治疗癌症的药物。
31.依照权利要求29和30的应用，其中所述癌症是乳腺，结肠，肺或前列腺肿瘤。
32.用于制备权利要求1-22中任一项的化合物的中间体化合物，其选自
a)2-叔-丁氧基羰基氧基-5-氟-4-碘-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
b)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
c)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-4-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
d)(Z)-5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
e)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-羟基-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，
f)2-叔-丁氧基羰基氧基-4-[3-(1-叔-丁氧基羰基-3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-氧代-丙-1-炔基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，或
g)5-氟-4-[1-碘-3-氧代-3-(3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-丙烯基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
33.制备权利要求1-22中任一项的化合物的方法，其中
a)在存在碱例如NaH的条件下，式V的化合物
与R2H反应，
b)在存在CuI的条件下，式VIII的化合物
与R2Li反应，或
c)在存在CuCN的条件下，式VIII的化合物
与R2ZnX或(R2)2Zn反应。
34.用权利要求33的方法获得的权利要求1-22中任一项的化合物。
35.权利要求1-22中任一项的化合物，用于如权利要求29-31中所定义的应用。
36.如在前文所描述的新的化合物，药物组合物，方法，应用以及中间体化合物。
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