CN104086548A - 一种苦参碱衍生物及其应用 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种苦参碱衍生物，通过以下方法制备得到：（1）苦参碱脱氢反应：苦参碱在丁基锂的作用下能脱去其酰胺位上的活泼氢而得到具有亲电能力的负离子；（2）制备苦参碱衍生物：将步骤（1）得到的具有亲电能力负离子的苦参碱与烷基溴化物反应得到苦参碱衍生物。本发明通过以苦参碱基本化学结构为母核，对其进行结构修饰得到苦参碱衍生物，而所述的苦参碱衍生物中由于烷基的引入，苦参碱的脂溶性得到显著提高，在体内吸收快，代谢过程相对减慢，药效作用时间较长，抗肿瘤活性也显著提高。

Description

一种苦参碱衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种苦参碱衍生物及其应用，属于化学合成技术领域。
背景技术
苦参碱是从苦豆子植物中提取出来的一种重要的生物碱，具有多种生物活性。苦参碱具有对人体毒副作用非常低、对人体主要脏器无明显影响、不抑制骨髓造血功能。此外，苦参碱在天然植物中含量较高，容易制备得到，且价格相对较低。在我国，以苦参碱为活性成分的制成的药品已经在临床上得到了广泛的应用，如苦参碱注射液、苦参碱胶囊等，临床用于抑菌、抗病毒、治疗肝病等。
随着对苦参碱药理作用研究的深入，其抗肿瘤活性逐渐成为备受人们广泛的热点研究领域。如在“苦参碱衍生物及其制备方法” （申请号：201010188491.9）提供了一种苦参碱衍生物及其治疗上可接受的盐，其特征是其结构是以下通式I：其中R1代表氨基。“苦参碱衍生物及其制备方法和应用”，申请号：201210246601.1提供了一种苦参碱衍生物，其特征在于该衍生物为以下通式I或通式II的化合物之一：通式I通式II其中，R1为氢、甲基、甲氧基、甲氧羰基或乙氧羰基；R2为氢、甲氧基或甲氧羰基。
以上专利或文献中虽然对苦参碱的抗癌活性进行了研究，但是，其缺点为水溶性强，体内吸收较差，体内消除快，生物利用度低。因此其抗癌活性的强度并不大，因此苦参碱一直没有被成功开发成抗癌新药。
发明内容
为了克服现有技术问题，本发明的目的在于提供一种苦参碱衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种苦参碱衍生物，其特征在于，通过以下方法制备得到：
（1）苦参碱脱氢反应：取苦参碱适量，溶于二甲亚砜 或N,N二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌，在40~80℃下，加入与苦参碱等摩尔的丁基锂，搅拌反应2~5小时，苦参碱在丁基锂的作用下脱去其酰胺位上的活泼氢而得到具有亲电能力的负离子；
（2）制备苦参碱衍生物：在步骤（1）所述的反应液中，加入与苦参碱等摩尔比的烷基溴化物，于40~60℃下搅拌反应1~3小时，使得具有亲电能力负离子的苦参碱与烷基溴化物反应得到苦参碱衍生物。
进一步，所述的烷基溴化物为MeBr 、CH2=CHCH2Br、 BnBr中的任一种。
上述的一种苦参碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的有益效果为：本发明通过以苦参碱基本化学结构为母核，对其进行结构修饰得到苦参碱衍生物，而所述的苦参碱衍生物中由于烷基的引入，苦参碱的脂溶性得到显著提高，在体内吸收快，代谢过程相对减慢，药效作用时间较长，抗肿瘤活性也显著提高。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明。
实施例1：
一种苦参碱衍生物，通过以下方法制备得到：
（1）苦参碱脱氢反应：取苦参碱0.5mol，溶于二甲亚砜溶剂中，搅拌，在40℃下，加入与苦参碱等摩尔的丁基锂，搅拌反应2 小时，苦参碱在丁基锂的作用下脱去其酰胺位上的活泼氢而得到具有亲电能力的负离子；
（2）制备苦参碱衍生物：在步骤（1）所述的反应液中，加入与苦参碱等摩尔比的MeBr，于40℃下搅拌反应1小时，使得具有亲电能力负离子的苦参碱与MeBr反应，得到Me基苦参碱衍生物，其结构式如下所述：
。
实施例2：
一种苦参碱衍生物，通过以下方法制备得到：
（1）苦参碱脱氢反应：取苦参碱1mol，溶于N,N二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌，在60℃下，加入与苦参碱等摩尔的丁基锂，搅拌反应4小时，苦参碱在丁基锂的作用下脱去其酰胺位上的活泼氢而得到具有亲电能力的负离子；
（2）制备苦参碱衍生物：在步骤（1）所述的反应液中，加入与苦参碱等摩尔比的CH2=CHCH2Br，于50℃下搅拌反应2小时，使得具有亲电能力负离子的苦参碱与CH2=CHCH2Br反应，得到CH2=CHCH2基苦参碱衍生物，其结构式如下所述：
。
实施例3：
一种苦参碱衍生物，通过以下方法制备得到：
（1）苦参碱脱氢反应：取苦参碱0.6mol，溶于N,N二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌，在80℃下，加入与苦参碱等摩尔的丁基锂，搅拌反应4小时，苦参碱在丁基锂的作用下脱去其酰胺位上的活泼氢而得到具有亲电能力的负离子；
（2）制备苦参碱衍生物：在步骤（1）所述的反应液中，加入与苦参碱等摩尔比的BnBr，于60℃下搅拌反应3小时，使得具有亲电能力负离子的苦参碱与BnBr反应，得到Bn基苦参碱衍生物，其结构式如下所述：
。
本发明所述的苦参碱衍生物对实体瘤S180的抑制作用的对比试验。
、实验材料
动物：昆明种小鼠，SPF级；肿瘤细胞株：S180肉瘤细胞株 ，生理盐水（医用级）。
、实验方法
称取一定量的受试样品，用0.9%氯化钠溶液配成浓度为5 mg/mL溶液，作为待测试样品溶液。取昆明种小鼠，雌雄兼用，每次实验选用同一性别，第0天无菌抽取腹腔接种S180小鼠的第7天腹水，无菌生理盐水稀释为1×1010·L-1浓度的细胞悬液，无菌接种小鼠右腋窝皮下，每鼠0.2ml（含细胞2×10 6 ）。接种后第二天随机分为5组，除模型组外，各组分别灌胃给予给受试样品，连续10天。末次给药次日称体重后，脱颈处死小鼠，剥离瘤块并称重。按下式计算抑瘤率：抑瘤率=（模型组瘤重-实验组瘤重）/模型瘤重×100%。
抑制作用结果如表1所示：
表1.对小鼠S180实体瘤的抑制作用
。
由表1可知： * P <0.05;  ** P <0.01与模型组比较。本发明所述的苦参碱衍生物其抗肿瘤活性有明显的提升。
本发明按照上述实施例进行了说明应当理解，上述实施例不以任何形式限定本发明，凡采用等同替换或等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种苦参碱衍生物，其特征在于，通过以下方法制备得到：
（1）苦参碱脱氢反应：取苦参碱适量，溶于二甲亚砜 或N,N二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌，在40~80℃下，加入与苦参碱等摩尔的丁基锂，搅拌反应2~5小时，苦参碱在丁基锂的作用下脱去其酰胺位上的活泼氢而得到具有亲电能力的负离子；
（2）制备苦参碱衍生物：在步骤（1）所述的反应液中，加入与苦参碱等摩尔比的烷基溴化物，于40~60℃下搅拌反应1~3小时，使得具有亲电能力负离子的苦参碱与烷基溴化物反应得到苦参碱衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种苦参碱衍生物，其特征在于，所述的烷基溴化物为MeBr 、CH2=CHCH2Br、 BnBr中的任一种。
3.权利要求1或2所述的一种苦参碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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