JP2023537274A - Ｔｒｐｍｌモジュレーター - Google Patents

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エリック リー メレディス，
ジェフリー オーウェン サンダース，
ジアン リン，
ジョージ ガルシア フォルタネット，
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カスマ セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、化合物、その薬学的に許容される組成物、及びそれらを使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月７日に出願の米国仮出願第６３／０６２，９４３号；２０２０年１２月１日に出願の米国仮出願第６３／１１９，９１５号；及び２０２１年５月１１日に出願の米国仮出願第６３／１８６，８４６号の優先権を主張し、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一過性受容体電位ムコリピン－１（ＴＲＰＭＬ１またはＭＬ１としても公知）は、オートファジーが含まれるリソソーム輸送の特定の側面を調節するリソソームのＣａ２＋チャネルである。Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，Ｅ１３７３－Ｅ１３８１（Ｍａｒｃｈ ２，２０１５）を参照のこと。特に、ＴＲＰＭＬ１は、リソソームの内腔から細胞質ゾルにカチオンを輸送する内向き整流性電流チャネルである。Ｄｉ Ｐａｏｌｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ６９：１１２－１２１（２０１８）を参照のこと。ＴＲＰＭＬ１によるリソソームからのＣａ２＋の放出は、転写因子ＥＢの活性を調節する。Ｍｅｄｉｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．，１７（３）：２８８－２９９（２０１５）を参照のこと。
Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，Ｅ１３７３－Ｅ１３８１（Ｍａｒｃｈ ２，２０１５） Ｄｉ Ｐａｏｌｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ６９：１１２－１２１（２０１８） Ｍｅｄｉｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．，１７（３）：２８８－２９９（２０１５）
近年、オートファジーの上方調節が多数の疾患または障害に罹患している患者に有益であることが発見された。例えば、オートファジーの誘発は、肝臓における肝毒性α－１－アンチトリプシン（ＡＴＺ）の除去を促進することが報告された。Ｐａｓｔｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５（３）：３９７－４１２（Ｍａｒ．２０１３）を参照のこと。更に近年、オートファジーが、神経変性障害、がん、及び心疾患の処置に有用であることが発見された。Ｐｉｅｒｚｙｎｏｗｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ．，３３（４）；９８９－１００８（２０１８）（神経変性障害について論じている）；Ｎｅｌｓｏｎ ＆ Ｓｈａｃｋａ，Ｃｕｒｒ．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．，１（４）：２３９－２４５（２０１３）（がんについて論じている）；Ｓｃｉａｒｅｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，８０：１－２６（２０１８）（心疾患について論じている）；Ｍａｉｕｒｉ ＆ Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２６：６８０－６８９（２０１９）（オートファジーの治療適用について全般的に論じている）を参照のこと。
本開示は、とりわけ、オートファジーを調節する（例えば、上方調節する）ための技術を提供する。例えば、幾つかの実施形態では、本開示は、オートファジーの増強におけるＴＲＰＭＬを調節する特定の手法（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＰＲＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３のアゴニズムが含まれる、ＴＲＰＭＬアゴニズム）の有効性を実証する。従って、とりわけ、本開示は、本明細書に記載されるようにＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）を標的とすることにより、オートファジーを増強することができることを実証する。
本開示は、医薬品に使用するための特定の技術、特に、特定の疾患、障害、または状態を処置するための特定の技術、及び／またはかかる疾患、障害、もしくは状態を処置するのに有用である特定の薬剤及び／またはそれらを含むか、もしくは送達する組成物を同定、特徴付け、及び／または製造するための特定の技術も提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）を調節する（例えば、刺激する）こと、及び／またはそうでなければオートファジーを増強することが特定の疾患、障害、または状態の処置に有用であることを実証する。
従って、オートファジーを促進する方法及び機序を同定することが望ましい。オートファジーにおけるＴＲＰＭＬの役割を考慮して、オートファジーを促進し、及び／または特定の疾患、障害、もしくは状態を処置するのに有用なＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）モジュレーターが本明細書に記載される。
特に本出願は、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）を調節するのに有用な技術を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、以下の式Ｉ：
Figure 2023537274000001
 に示される化学構造を有する低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－または－Ｏ－であり、
Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４であり、
ｑは、１または２である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であるＴＲＭＰＬモジュレーターを提供及び／または利用する。
定義
アゴニスト：本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」は、一般に、薬剤であって、その存在またはレベルが、当該薬剤の非存在下で（または異なるレベルの当該薬剤で）観察されるのと比較して増加した標的のレベルまたは活性と関連する、当該薬剤を指す。幾つかの実施形態では、アゴニストは、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、適切な参照条件下、例えば、既知のアゴニスト、例えば、陽性対照の存在下で観察されるもの）と同等であるか、またはそれより高い標的のレベルまたは活性と相関するものである。幾つかの実施形態では、アゴニストは、それが標的に直接的に影響を及ぼす（例えば、直接相互作用する）という点で直接的アゴニストであり得る。幾つかの実施形態では、アゴニストは、それが、（例えば、標的の調節因子または幾つかの他の構成要素もしくは実体に作用すること、例えば、それと相互作用することにより間接的に影響を及ぼすという点で間接的アゴニストであり得る。
脂肪族：用語「脂肪族」は、完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の、置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではない（本明細書において「シクロ脂肪族」とも称される）、分子の残部への単一の結合点または２つ以上の結合点を有するものを指す。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～１２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子（例えば、Ｃ１～６）を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子（例えば、Ｃ１～５）を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子（例えば、Ｃ１～４）を含有する。更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子（例えば、Ｃ１～３）を含有し、更なる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子（例えば、Ｃ１～２）を含有する。幾つかの実施形態では、「シクロ脂肪族」は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３～８炭化水素または二環式Ｃ７～１０炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点または２つ以上の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、及びそれらのハイブリッドが挙げられる。好ましい脂肪族基は、Ｃ１～６アルキルである。
アルキル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」は、（特に明記しない限り）１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、１～３、または１～２個の炭素原子（例えば、Ｃ１～１２、Ｃ１～１０、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～４、Ｃ１～３、またはＣ１～２）を有する任意に置換された直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルが挙げられる。
アルキレン：用語「アルキレン」及び「アルキレニル」は、互換的に使用され、二価アルキル基を指す。幾つかの実施形態では、「アルキレン」は、二価の直鎖または分枝鎖アルキル基である。幾つかの実施形態では、「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数であり、例えば、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン基水素原子が置換基で任意に置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられ、本明細書に記載されるものも挙げられる。アルキレン基の２つの置換基がまとめられて、環系を形成してもよいことが理解されよう。ある種の実施形態では、２つの置換基がまとめられて、３～７員環を形成し得る。置換基は、同一または異なる原子上に存在し得る。接尾辞「－エン」または「－エニル」は、本明細書における特定の基に付加される場合、当該基の二官能性部分を指すことを意図する。例えば、「－エン」または「－エニル」は、「シクロプロピル」に付加される場合、「シクロプロピレン」または「シクロプロピレニル」になり、二官能性シクロプロピル基、例えば、
Figure 2023537274000002
 を指すことを意図する。
アルケニル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、（特に明記しない限り）２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子（例えば、Ｃ２～１２、Ｃ２～１０、Ｃ２～８、Ｃ２～６、Ｃ２～４、またはＣ２～３）を有する、任意に置換された直鎖状または分枝鎖状または環状の炭化水素基を指す。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、及びヘプテニルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、約３～約１０個の炭素原子を有する任意に置換された非芳香族の単環式または多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。
アルケニレン：用語「アルケニレン」及び「アルケニレニル（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｙｌ）」は、互換的に使用され、二価アルケニル基を指す。幾つかの実施形態では、「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖の二価アルケニル基である。
アルキニル：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、（特に明記しない限り）２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子（例えば、Ｃ２～１２、Ｃ２～１０、Ｃ２～８、Ｃ２～６、Ｃ２～４、またはＣ２～３）を有する、任意に置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、及びヘプチニルが挙げられる。
アルキニレン：用語「アルキニレン」及び「アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）」は、互換的に使用され、二価アルキニル基を指す。幾つかの実施形態では、「アルキニレン」は、直鎖または分枝鎖の二価アルキニル基である。
アナログ：本明細書で使用する場合、用語「アナログ」は、１つ以上の特定の構造的特徴、要素、成分、または部分を参照物質と共有する物質を指す。典型的には、「アナログ」は、参照物質との顕著な構造類似性を示し、例えば、コア構造または共通構造を共有しているが、別個の特定の点で異なってもいる。幾つかの実施形態では、アナログは、例えば、参照物質の化学的操作により参照物質から生成され得る物質である。幾つかの実施形態では、アナログは、参照物質を生成するものと実質的に類似する（例えば、複数のステップを共有する）合成プロセスの実行により生成され得る物質である。幾つかの実施形態では、アナログは、参照物質を生成するために使用されるものと異なる合成プロセスの実行により生成されるか、または生成され得る。
アンタゴニスト：当業者によって理解されるように、用語「アンタゴニスト」は、一般に、薬剤であって、その存在またはレベルが、当該薬剤の非存在下で（または異なるレベルの当該薬剤で）観察されるのと比較して減少した標的のレベルまたは活性と関連する、当該薬剤を指す。幾つかの実施形態では、アンタゴニストは、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性（例えば、適切な参照条件下、例えば、既知のアンタゴニスト、例えば、陽性対照の存在下で観察されるもの）と同等であるか、またはそれ未満の標的のレベルまたは活性と相関するものである。幾つかの実施形態では、アンタゴニストは、それが標的に直接的に影響を及ぼす（例えば、直接相互作用する）という点で直接的アンタゴニストであり得る。幾つかの実施形態では、アンタゴニストは、それが、例えば、標的の調節因子または幾つかの他の構成要素もしくは実体に作用すること、例えば、それと相互作用することにより間接的に影響を及ぼすという点で間接的アンタゴニストであり得る。
アリール：用語「アリール」は、合計５～１４個の環員（例えば、Ｃ５～Ｃ１４）を有する単環系及び二環系を指し、ここで、この系の少なくとも１個の環は芳香族であり、この系の各環は３～７個の環員を有する。幾つかの実施形態では、「アリール」基は、合計６～１２個の環員（例えば、Ｃ６～Ｃ１２）を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられる、１個以上の置換基を有し得る芳香族環系を指す。特に明記しない限り、「アリール」基は、炭化水素である。幾つかの実施形態では、「アリール」環系は、非芳香族環（例えば、シクロアルキル）に縮合している芳香環（例えば、フェニル）である。縮合しているアリール環の例としては、
Figure 2023537274000003
 が挙げられる。
関連する：その用語が本明細書で使用される場合、２つの事象または実体は、一方の存在、レベル、及び／または形態が他方のそれと相関する場合に、互いに「関連」する。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャー、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベル、及び／または形態が（例えば、関連する集団における）特定の疾患、障害、または状態の発生率及び／またはそれに対する易罹患性と相関する場合、当該疾患、障害、または状態に関連するとみなされる。幾つかの実施形態では、２つ以上の実体は、それらが互いに物理的に近接するように、及び／または近接したままとなるように、それらが直接または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に「会合」している。幾つかの実施形態では、互いに物理的に会合している２つ以上の実体は、互いに共有結合している。幾つかの実施形態では、互いに物理的に会合している２つ以上の実体は、互いに共有結合していないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気、及びそれらの組み合わせにより非共有結合的に会合している。
生体試料：本明細書で使用する場合、用語「生体試料」は、通常、本明細書で記載される関心対象の生物学的供給源（例えば、組織または生物または細胞培養物）から取得されるか、またはそれに由来する試料を指す。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源には、動物またはヒトなどの生物が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料は、生体組織または生体液であるか、またはそれらを含む。幾つかの実施形態では、生体試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織もしくは微細針生検試料；細胞を含有する体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；糞便；リンパ液；婦人科学的液体；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻腔スワブ；管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液などの洗液もしくは洗浄液；吸引液；擦過物；骨髄検体；組織生検検体；外科標本；糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物；及び／またはそれら由来の細胞などであるか、またはそれらを含み得る。幾つかの実施形態では、生体試料は、個体から取得される細胞であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、取得される細胞は、試料が取得される個体由来の細胞である、かまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段により関心対象の供給源から直接取得される「一次試料」である。例えば、幾つかの実施形態では、一次生体試料は、生検（例えば、穿刺吸引または組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の採取などからなる群から選択される方法により取得される。幾つかの実施形態では、文脈から明らかであるように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）取得される調製物を指す。例えば、半透膜を使用した濾過。かかる「処理された試料」には、例えば、試料から抽出されるか、または一次試料を、例えば、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、特定の成分の単離及び／もしくは精製などの技術に供することによって取得される核酸またはタンパク質が含まれ得る。
バイオマーカー：用語「バイオマーカー」は、当該技術分野における用法と一致して、実体（またはその形態）であって、その存在またはレベルが関心対象の特定の生物学的事象または状態と相関し、その結果、それがその事象または状態の「マーカー」であるとみなされる、当該実体（またはその形態）を指すために本明細書において使用される。幾つかの例のみを挙げると、幾つかの実施形態では、バイオマーカーは、特定の病態のマーカーまたは特定の疾患、障害、もしくは状態が発症、発生、もしくは再発し得る可能性のマーカーであり得るか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療結果またはそれらの可能性のマーカーであり得るか、またはそれを含む。従って、幾つかの実施形態では、バイオマーカーは、関心対象の関連する生物学的事象または状態を予測し、幾つかの実施形態では、バイオマーカーは、関心対象の関連する生物学的事象または状態を予後予測し、幾つかの実施形態では、バイオマーカーは、関心対象の関連する生物学的事象または状態を診断する。
担体：本明細書で使用する場合、用語「担体」は、組成物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。幾つかの例示的実施形態では、担体としては、無菌液体、例えば、水、及び石油、動物、植物、または合成起源の油が含まれる油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが挙げられ得る。幾つかの実施形態では、担体は、１種以上の固体成分であるか、またはそれを含む。
併用療法：本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、対象が２つ以上の治療計画（例えば、２種以上の治療薬または治療法（複数可））に同時に曝露される状況を指す。幾つかの実施形態では、２つ以上の治療計画が同時に施され得る。幾つかの実施形態では、かかる治療計画が逐次的に施され得る（例えば、第１の治療計画の全ての「用量」が、第２の治療計画の任意の用量の投与前に投与される）。幾つかの実施形態では、かかる薬剤が部分的に重なる投与計画で投与される。幾つかの実施形態では、併用療法の「投与」は、１種以上の薬剤（複数可）または治療法（複数可）の、他の薬剤（複数可）または治療法（複数可）を投与されている対象への組み合わせでの投与を含み得る。明確にするために記すと、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（または更には必ず同時に）投与されること必要としないが、幾つかの実施形態では、２種以上の薬剤またはその活性部分が、組成物の組み合わせとして一緒に、または更には化合物の組み合わせとして（例えば、単一の化学的複合体または共有結合体の一部として）投与され得る。
比較可能：本明細書で使用する場合、用語「比較可能」は、２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどであって、互いに同一でなくてもよいが、観察される差または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得ることを当業者が理解するように、それらの間の比較を可能にするほど十分に類似する、当該２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどを指す。幾つかの実施形態では、比較可能な条件、状況、個体、または集団のセットは、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の変化する特徴を特徴とする。当業者は、文脈における任意の所与の状況で、２つ以上のかかる薬剤、実体、状況、条件のセットなどが比較可能とみなされるために、どの程度の同一性が必要とされるかを理解するであろう。例えば、当業者は、状況、個体、または集団のセットは、異なる状況、個体、または集団のセットの下で、またはそれらを用いて得られた結果または観察された現象の差が、様々なそれらの特徴の差異により引き起こされるか、または様々なそれらの特徴の差異の存在を示すという合理的な結論を保証するための十分な数及び種類の実質的に同一の特徴を特徴とする場合に、互いに比較可能であることを理解するであろう。
組成物：当業者は、用語「組成物」が、１種以上の指定された成分を含む別個の物理的実体を指すために使用され得ることを理解するであろう。一般に、特に明記しない限り、組成物は、任意の形態、例えば、気体、ゲル、液体、固体などであり得る。
シクロ脂肪族：本明細書で使用する場合、用語「シクロ脂肪族」は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３～８炭化水素または二環式Ｃ７～１０炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点または２つ以上の結合点を有するものを指す。
シクロアルキル：本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、約３～約１０個の環炭素原子の任意に置換された飽和単環式環系または飽和多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
剤形または単位剤形：当業者は、用語「剤形」が、対象に投与するための、活性薬剤（例えば、治療薬または診断薬）の物理的に分離した単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、各単位は所定量の活性薬剤を含有する。幾つかの実施形態では、かかる量は、関連する集団に投与される場合に、望ましい結果または有益な結果と相関するように決定された投与計画に従って（すなわち、治療投与計画を用いて）投与するのに適した単位投与量（またはその全割合）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または治療薬の全量が、１人以上の主治医により決定され、複数剤形の投与を必要とし得ることを理解するであろう。
投与計画または治療計画：当業者は、用語「投与計画」及び「治療計画」が、典型的に一定時間を隔てて、対象に個別に投与される（典型的に２つ以上の）単位用量のセットを指すために使用され得ることを理解するであろう。幾つかの実施形態では、所与の治療薬は、１回以上の用量を必要とし得る、推奨される投与計画を有する。幾つかの実施形態では、投与計画は、複数回の用量を含み、これらの各々は他の用量と時間的に隔てられている。幾つかの実施形態では、個々の用量は互いに同じ長さの期間隔てられている。幾つかの実施形態では、投与計画は、複数回の用量を含み、少なくとも２つの異なる期間で個々の用量が隔てられている。幾つかの実施形態では、投与計画内の全ての用量が同じ単位用量である。幾つかの実施形態では、投与計画内の異なる用量は、異なる量である。幾つかの実施形態では、投与計画は、第１の用量での初回投与、それに続く当該第１の用量と異なる第２の用量での１回以上の追加の投与を含む。幾つかの実施形態では、投与計画は、第１の用量での初回投与、それに続く当該第１の用量と同じ第２の用量での１回以上の追加の投与を含む。幾つかの実施形態では、投与計画は、関連する集団全体に投与される場合に、望ましい結果または有益な結果と相関する（すなわち、治療投与計画である）。
操作された：一般に、用語「操作された」は、人の手により操作されたという側面を指す。例えば、幾つかの実施形態では、低分子は、その構造及び／または生成が人の手により設計及び／または実現される場合、操作されているとみなされ得る。同じように、幾つかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、２つ以上の配列であって、自然界においてその順序で互いに連結されていない、当該２つ以上の配列が、人の手により操作されて、操作されたポリヌクレオチドにおいて互いに直接連結されている場合、「操作されている」とみなされ得る。例えば、本発明の幾つかの実施形態では、操作されたポリヌクレオチドは、自然界において第１のコード配列と作動可能に結合しているが、第２のコード配列と作動可能に結合していないことが見出される制御配列を含み、人の手により連結されており、その結果、当該制御配列が当該第２のコード配列に作動可能に結合している。同様に、細胞または生物は、その遺伝子情報が改変されるように操作されている（例えば、以前には存在しなかった新規な遺伝物質が、例えば、形質転換、交配、体細胞交雑、形質移入、形質導入、もしくは他の機序により導入されているか、または以前には存在した遺伝物質が、例えば、置換もしくは欠失変異により、または交配手順により改変もしくは除去されている）場合、「操作されている」とみなされる。慣例であるように、かつ当業者により理解されるように、操作されたポリヌクレオチドの発現産物、及び／または操作されたポリヌクレオチドもしくは細胞の後代は、実際の操作が以前の実体に対して実行された場合であっても、通常、依然として「操作されている」と称される。
賦形剤：本明細書で使用する場合、用語「賦形剤」は、例えば、所望の稠度または安定化作用をもたらすか、またはそれに寄与するために、医薬組成物に含まれ得る治療作用のない薬剤を指す。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。
ヘテロ脂肪族：本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ脂肪族」または「ヘテロ脂肪族基」は、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有し、直鎖状（すなわち、非分岐鎖状）、分枝鎖状、または環状（「複素環式」）であり得、完全に飽和であり得るか、または１個以上の不飽和単位を含有し得る、任意に置換された炭化水素部分であるが、芳香族ではないものを意味する。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、これには、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。特に明記しない限り、ヘテロ脂肪族基は、１～１０個の炭素原子を含有し、ここで、１～３個の炭素原子が、任意にかつ独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子と置き換えられている。幾つかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、１～４個の炭素原子を含有し、ここで、１～２個の炭素原子が、任意にかつ独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子と置き換えられている。更なる他の実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、１～３個の炭素原子を含有し、ここで、１個の炭素原子が、任意にかつ独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子と置き換えられている。好適なヘテロ脂肪族基としては、限定されるものではないが、直鎖または分枝鎖のヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基が挙げられる。例えば、１～１０原子のヘテロ脂肪族基としては、以下の例示的な基が挙げられる：－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３など。
ヘテロアリール：単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」、例えば、「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」または「ヘテロアラルコキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｏｘｙ）」は、５～１２個の環原子を有し（例えば、５～６員の単環式ヘテロアリールまたは９～１２員の二環式ヘテロアリール）、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する単環式または二環式環を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、これには、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、ピロロピリジル、ピロロピラジニル、チエノピリミジニル、トリアゾロピリジル、及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」には、芳香族複素環が、１個以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にあるもの（すなわち、１～３個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール環）も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも任意に置換されている環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は独立して任意に置換されている。
ヘテロ原子：本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、これには、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。
ヘテロ環：本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は、互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、例えば、１～４個の上記に定義したヘテロ原子を有する、安定した３～８員の単環式複素環部分、安定した７～１２員の二環式複素環部分、または安定した１０～１６員の多環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環では、窒素は、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ、または（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋であり得る。複素環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは安定した構造をもたらし、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリル基、単環式、二環式、三環式または、多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して任意に置換されている。二環式複素環としては、複素環が１個以上のアリール環に縮合している基も挙げられる。例示的な二環式複素環基としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、
Figure 2023537274000004
 が挙げられる。二環式複素環は、スピロ環系（例えば、炭素原子に加えて、上記に定義した１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を有する７～１１員のスピロ環式縮合複素環）でもあり得る。二環式複素環は、架橋環系（例えば、１、２、または３個の架橋原子を有する７～１１員の架橋複素環）でもあり得る。例示的な架橋環系としては、
Figure 2023537274000005
 が挙げられる。スピロ環式である例示的な多環式複素環系としては、
Figure 2023537274000006
 が挙げられる。
モジュレーター：本明細書で使用する場合、用語「モジュレーター」は、別の分子（例えば、タンパク質）の活性を変化させることができる化合物（例えば、低分子）を指す。例えば、幾つかの実施形態では、モジュレーターは、ある種の分子の特定の活性の大きさの、当該モジュレーターの非存在下での当該活性の大きさと比較した増加または減少を引き起こし得る。例えば、モジュレーターは、特定の標的のアゴニストまたはアンタゴニスト（それらの用語は本明細書で定義されている）であり得る。例えば、幾つかの実施形態では、モジュレーターは、アゴニストである。幾つかの実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。
経口：本明細書で使用する場合、語句「経口投与」及び「経口投与される」は、当該技術分野において理解されているそれらの意味を有し、化合物または組成物の口からの投与を指す。
非経口：本明細書で使用する場合、語句「非経口投与」及び「非経口投与される」は、当該技術分野において理解されているそれらの意味を有し、経腸投与及び局所投与以外の通常は注射による投与様式を指し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
部分的に不飽和：本明細書で使用する場合、用語「部分的に不飽和」は、環原子の間の少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるような芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことを意図しない。
患者または対象：本明細書で使用する場合、用語「患者」または「対象」は、提供される組成物が、例えば、実験目的、診断目的、予防目的、美容目的、及び／または治療目的で投与されるか、または投与され得る任意の生物を指す。代表的な患者または対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／またはヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。幾つかの実施形態では、患者は、ヒトである。幾つかの実施形態では、患者または対象は、１つ以上の障害または状態に罹患しているか、またはそれらに罹患しやすい。幾つかの実施形態では、患者または対象は、障害または状態の１つ以上の症状を示す。幾つかの実施形態では、患者または対象は、１つ以上の障害または状態と診断されている。幾つかの実施形態では、患者または対象は、疾患、障害、または状態を診断及び／または処置するための特定の治療を投与されているか、または投与されていた。
薬剤組成物：本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、１種以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化された活性薬剤を指す。幾つかの実施形態では、活性薬剤は、関連する集団に投与される場合に、所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療計画または投与計画での投与に適した単位用量で存在する。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、固体または液体形態で投与する用に特別に製剤化され得、これには、以下に適したものが含まれる：経口投与、例えば、水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔吸収、舌下吸収、及び全身性吸収を標的とするもの、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト；非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液または持続放出製剤；局所適用、例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性パッチ、または皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレー；膣内または直腸内用、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォーム；舌下用；眼球用；経皮用；または経鼻用、経肺用、及び他の粘膜面用。
薬学的に許容される：本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指す。
薬学的に許容される担体：本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、主題の化合物を身体のある器官または一部から身体の別の器官または一部に移動させるか、または輸送することに関与する、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、かつ患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の幾つかの例としては、以下が挙げられる：糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；トラガント末 ；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネート、及び／またはポリ無水物；ならびに医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性のある物質。
薬学的に許容される塩：本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、医薬品の文脈での使用に適しているかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸により、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸により、またはイオン交換などの当該技術分野において公知の他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が挙げられる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的アルカリ（ａｌｋａｌｉ）またはアルカリ（ａｌｋａｌｉｎｅ）土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、対イオンを使用して形成される無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。
多環式：本明細書で使用する場合、用語「多環式」は、１個以上の炭素原子が２つの隣接する環に共有されている、７～２０個の原子を有し、２つ以上の環（例えば、ヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、またはアリール環）を有する飽和または不飽和環系を指す。例えば、幾つかの実施形態では、多環式環系は、１個以上の炭素原子が２つの隣接する環に共有されている、１４～２０の原子を有し、３つ以上の環（例えば、ヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、またはアリール環）を有する飽和または不飽和環系を指す。多環式環系における環は、縮合していてもよく（すなわち、二環式または三環式）、スピロ環式であってもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。
予防する、または予防：本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防」、疾患、障害、及び／または状態の発症に関連して使用される場合、当該疾患、障害、及び／または状態を発症するリスクを低減すること、及び／または当該疾患、障害、もしくは状態の１つ以上の特徴もしくは症状の出現を遅延させることを指す。予防は、疾患、障害、または状態の発症が、所定の期間遅延された場合、完全であるとみなされ得る。
参照：本明細書で使用する場合、比較が実行される対象となる標準物質または対照を表す。例えば、幾つかの実施形態では、関心対象の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値は、参照または対照薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。幾つかの実施形態では、参照または対照は、関心対象の試験または測定と実質的に同時に試験及び／または測定される。幾つかの実施形態では、基準または対照は、任意に有形的表現媒体に収録された歴史的参照または対照である。当業者により理解されるように、通常、基準または対照は、評価されるものと同等の条件または状況下で測定または特徴付けされる。当業者は、特定の使用可能な参照もしくは対照への依存、及び／またはそれらとの比較を正当化するのに十分な類似性が存在する場合を理解するであろう。
試料：本明細書で使用する場合、用語「試料」は、通常、関心対象の供給源から取得されるか、またはそれに由来する物質のアリコートを指す。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源は、生物学的供給源または環境源である。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源は、細胞、組織、もしくは生物、例えば、微生物、植物、または動物（例えば、ヒト）であり得るか、またはそれらを含み得る。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源は、生体組織もしくは生体液であるか、またはそれらを含む。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源は、生産工程で生成される調製物であり得るか、またはそれらを含み得る。幾つかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段により関心対象の供給源から直接取得される「一次試料」である。幾つかの実施形態では、文脈から明らかであるように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）取得される調製物を指す。
特異的：活性を有する薬剤に関して本明細書で使用される場合、用語「特異的」は、当該薬剤が標的候補となる実体または状態を区別することを意味すると当業者により理解される。例えば、幾つかの実施形態では、薬剤は、それが１つ以上の競合する代替的標的の存在下で優先的に当該薬剤の標的と結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態では、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特徴（例えば、エピトープ、クレフト、結合部位）の存在に依存する。特異性が絶対的である必要性はないことを理解すべきである。幾つかの実施形態では、特異性は、１つ以上の他の標的実体候補（例えば、競合因子）に対する結合作用物質の特異性と比較して評価され得る。幾つかの実施形態では、特異性は、特異的な参照結合作用物質の特異性と比較して評価される。幾つかの実施形態では、特異性は、非特異的な参照結合作用物質の特異性と比較して評価される。幾つかの実施形態では、薬剤または実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替的標的に検出可能に結合しない。幾つかの実施形態では、結合作用物資は、競合する代替的標的（複数可）と比較して、その標的実体に対するより高いオンレート、より低いオフレート、増加した親和性、減少した解離性、及び／または増加した安定性で結合する。
置換された、または任意に置換された：本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかに関わらず、用語「置換された」は、指定された部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換された」は、構造から明示的または暗黙的のいずれかである１個以上の水素に適用される（例えば、
Figure 2023537274000007
 は少なくとも
Figure 2023537274000008
 を指し、
Figure 2023537274000009
 は少なくとも
Figure 2023537274000010
 を指す）。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用する場合、化合物であって、それらの生成、検出、ならびにある種の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書において提供される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない当該化合物を指す。「置換されている」と記載される基は、好ましくは、１～４つの置換基、より好ましくは、１つまたは２つの置換基を有する。「任意に置換されている」と記載される基は、非置換であってもよく、上記のように「置換」されていてもよい。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下で定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ°の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和単環式もしくは二環式環、部分的不飽和単環式もしくは二環式環、または単環式もしくは二環式アリール環を形成し、これらは下記で定義されるように置換されていてもよい。
Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°の２回の独立した出現が起こることによって、それらの間に入っている原子と共に形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和単環式もしくは二環式環、部分的不飽和単環式もしくは二環式環、または単環式もしくは二環式アリール環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
低分子：本明細書で使用する場合、用語「低分子」は、低分子量の有機化合物及び／または無機化合物を意味する。一般に、「低分子」は、大きさが約５キロダルトン（ｋＤ）未満の分子である。幾つかの実施形態では、低分子は、約４ｋＤ未満、３ｋＤ未満、約２ｋＤ未満、または約１ｋＤ未満である。幾つかの実施形態では、低分子は、約８００ダルトン（Ｄ）未満、約６００Ｄ未満、約５００Ｄ未満、約４００Ｄ未満、約３００Ｄ未満、約２００Ｄ未満、または約１００Ｄ未満である。幾つかの実施形態では、低分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。幾つかの実施形態では、低分子は、ポリマーではない。
幾つかの実施形態では、低分子は、ポリマー部分を含まない。幾つかの実施形態では、低分子は、タンパク質もしくはポリペプチドではなく、及び／またはタンパク質もしくはポリペプチドを含まない（例えば、オリゴペプチドまたはペプチドではない）。幾つかの実施形態では、低分子は、ポリヌクレオチドではなく、及び／またはポリヌクレオチドを含まない（例えば、オリゴヌクレオチドではない）。幾つかの実施形態では、低分子は、多糖類ではなく、及び／または多糖類を含まない。例えば、幾つかの実施形態では、低分子は、糖タンパク質、プロテオグリカン、糖脂質などではない。幾つかの実施形態では、低分子は、脂質ではない。
幾つかの実施形態では、低分子は、調節剤である（例えば、阻害剤または活性化剤である）。幾つかの実施形態では、低分子は、生物学的に活性である。幾つかの実施形態では、低分子は、検出可能である（例えば、少なくとも１つの検出可能な部分を含む）。幾つかの実施形態では、低分子は、治療薬である。
本開示を読む当業者は、本明細書に記載されるある種の低分子化合物が、例えば、結晶形態（例えば、多形体、溶媒和物など）、塩形態、保護された形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学異性体及び／または構造異性体）、同位体形態などの種々の形態のいずれかで提供及び／または利用され得ることを理解するであろう。
当業者は、ある種の低分子化合物が１つ以上の立体異性体形態で存在し得る構造を有することを理解するであろう。幾つかの実施形態では、このような低分子は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態で本開示に従って利用され得るか、または立体異性体の混合物形態であり得る。幾つかの実施形態では、このような低分子は、ラセミ混合物形態で本開示に従って利用され得る。
当業者は、ある種の低分子化合物が１つ以上の互変異性形態で存在し得る構造を有することを理解するであろう。幾つかの実施形態では、このような低分子は、個別の互変異性体の形態で、または互変異性形態間で相互変換する形態で本開示に従って利用され得る。
当業者は、ある種の低分子化合物が同位体置換（例えば、Ｈについて２Ｈまたは３Ｈ；１２Ｃについて１１Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃ；１４Ｎについて１３Ｎまたは１５Ｎ；１６Ｏについて１７Ｏまたは１８Ｏ；３５／３７Ｃについて３６Ｃｌ；１９Ｆについて１８Ｆ；１２７Ｉについて１３１Ｉ；など）を可能にする構造を有することを理解するであろう。幾つかの実施形態では、このような低分子は、１つ以上の同位体修飾された形態で、またはそれらの混合物で本開示に従って利用され得る。
幾つかの実施形態では、特定の低分子化合物への言及は、その化合物の特定の形態に関連し得る。幾つかの実施形態では、特定の低分子化合物は、塩形態（例えば、化合物に応じて酸付加塩または塩基付加塩形態）で提供及び／または利用され得る。幾つかのかかる実施形態では、塩形態は、薬学的に許容される塩形態であり得る。
幾つかの実施形態では、低分子化合物が天然に存在するか、または天然に見出されるものである場合、その化合物は、それが天然に存在するか、または天然に見出される形態と異なる形態で本開示に従って提供及び／または利用され得る。当業者は、幾つかの実施形態では、特定の低分子化合物の調製物であって、関心対象の参照調製物（例えば、生物学的供給源または環境源などの関心対象の供給源由来の一次試料）に存在する当該化合物またはその特定形態の絶対量または（例えば、当該化合物の別の形態が含まれる、調製物の別の成分に対する）相対量と異なる絶対量または相対量の当該化合物または形態を含有する、当該調製物は、当該参照調製物または供給源に存在する当該化合物と異なることを理解するであろう。従って、幾つかの実施形態では、例えば、単一の立体異性体の低分子化合物の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる形態の化合物であるとみなされ得、低分子化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩の形態と異なる形態とみなされ得、二重結合の一方の配座異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有するある形態の化合物のみを含有する調製物は、当該二重結合の他方の配座異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものと異なる形態の化合物であるとみなされ得、１個以上の原子が参照調製物に存在するのと比べて異なる同位体である調製物は、異なる形態とみなされ得るなどである。
本明細書で使用する場合、低分子構造において、
Figure 2023537274000011
 と表される結合は、幾つかの実施形態では、単結合（例えば、飽和結合）であり、幾つかの実施形態では、二重結合（例えば、不飽和結合）である結合を指すことを当業者は理解するであろう。例えば、以下の構造：
Figure 2023537274000012
 は、
Figure 2023537274000013
 の両方を包含することを意図する。
更に当業者は、本明細書で使用する場合、低分子構造における記号
Figure 2023537274000014
 が、２個の原子間の結合点を指すことを理解するであろう。追加的または代替的に、記号
Figure 2023537274000015
 は、スピロ環の様式での結合環の点を指す。
治療薬：本明細書で使用する場合、語句「治療薬」は、一般に、生物に投与される場合に、所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。幾つかの実施形態では、薬剤は、それが適切な集団で統計的に有意な効果を示す場合、治療薬とみなされる。幾つかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。幾つかの実施形態では、適切な集団は、様々な基準、例えば、特定の齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床症状などにより定義され得る。幾つかの実施形態では、治療薬は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴を、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減するために使用され得る物質である。幾つかの実施形態では、「治療薬」は、ヒトへの投与用に市販され得る前に政府機関による承認が必要とされたか、または必要とされる薬剤である。幾つかの実施形態では、「治療薬」は、ヒトへの投与のために処方が必要とされる薬剤である。
処置する：本明細書で使用する場合、用語が「処置する」「処置」または「治療する」は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴を、部分的または完全に、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減するために使用される任意の方法を指す。処置は、疾患、障害、及び／または状態の徴候を示さない対象に施されてもよい。幾つかの実施形態では、処置は、例えば、疾患、障害、及び／または状態に関連する病理を発症するリスクを減少させるために、疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを示す対象に施されてもよい。
ＴＲＰＭＬ及びオートファジー
オートファジーは、細胞質内の物質及び細胞小器官を分解する細胞のメカニズムである。複数種類のオートファジーが存在する：（１）マクロオートファジー（一般にオートファジーと称される）；（２）ミクロオートファジー；及び（３）シャペロン介在性オートファジー。Ｅｓｋｅｌｉｎｅｎ ＆ Ｓａｆｔｉｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ － Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，１７９３（４）：６６４－６７３（２００９）を参照のこと。マクロオートファジーでは、オートファゴソームが細胞質内の老廃物を飲み込み、物質が分解のために輸送される場所であるリソソームと融合する。リソソームは、細胞成分を消化するのに有用な５０種超の可溶性酸性ヒドロラーゼを含有する細胞内小器官である。リソソームのオートファゴソームとの融合は、部分的にリソソーム膜のイオンチャネルを通したＣａ２＋が含まれるイオンの放出により活性化される。Ｃａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．，２９２（２０）８４２４－８４３５（２０１７）を参照のこと。
一過性受容体電位ムコリピン－１（ＴＲＰＭＬ１またはＭＬ１としても公知）は、オートファジーを調節するリソソームのＣａ２＋チャネルである。Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，Ｅ１３７３－Ｅ１３８１（Ｍａｒｃｈ ２，２０１５）を参照のこと。特に、ＴＲＰＭＬ１は、リソソームの内腔から細胞質ゾルにカチオンを輸送する内向き整流性電流チャネルである。Ｄｉ Ｐａｏｌｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ６９：１１２－１２１（２０１８）を参照のこと。ＴＲＰＭＬ１によるリソソームからのＣａ２＋の放出は、局所的なカルシニューリン活性化により転写因子ＥＢの活性を調節し、このことが、最終的にオートファジー及びリソソーム生合成を誘発する。Ｍｅｄｉｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７（３）：２８８－２９９（２０１５）を参照のこと。
近年、オートファジーの上方調節が多数の疾患または障害に罹患している患者に有益であることが発見された。例えば、オートファジーの誘発は、肝臓における肝毒性α－１－アンチトリプシン（ＡＴＺ）の除去を促進することが報告された。Ｐａｓｔｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５（３）：３９７－４１２（Ｍａｒ．２０１３）を参照のこと。更に近年、オートファジーが、神経変性障害、がん、及び心疾患の処置に有用であることが発見された。Ｐｉｅｒｚｙｎｏｗｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂ． Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ．，３３（４）；９８９－１００８（２０１８）（神経変性障害について論じている）；Ｎｅｌｓｏｎ ＆ Ｓｈａｃｋａ，Ｃｕｒｒ．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．，１（４）：２３９－２４５（２０１３）（がんについて論じている）；Ｓｃｉａｒｅｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，８０：１－２６（２０１８）（心疾患について論じている）；Ｍａｉｕｒｉ ＆ Ｋｒｏｅｍｅｒ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２６：６８０－６８９（２０１９）（オートファジーの治療適用について全般的に論じている）を参照のこと。従って、オートファジーを促進する方法及び機序を同定することが望ましい。オートファジーにおけるＴＲＰＭＬの役割を考慮して、オートファジーを促進し、及び／または特定の疾患、障害、もしくは状態を処置するのに有用なＴＲＰＭＬ１モジュレーターが本明細書に記載される。
本開示は、ＴＲＭＰＬが、とりわけ特定の文脈でのオートファジーの調節（例えば、増強）を可能にし得る特に望ましい標的となり得るという洞察を提供する。
ＴＲＰＭＬモジュレーター
構造
幾つかの実施形態では、本開示は、以下の式Ｉ：
Figure 2023537274000016
 に示される化学構造を有する低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４であり、
ｑは、１または２である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であるＴＲＭＰＬモジュレーター（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＰＲＭＬ２及び／またはＴＰＲＭＬ３）を提供及び／または利用する。
上記及び本明細書に記載される任意の式において一般に定義されるように、Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ５－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｒ５）２－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（Ｒ５）－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。幾つかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－である。
上記で一般に定義されたように、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣである。幾つかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、それぞれＮである。幾つかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、それぞれＣである。幾つかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣである。幾つかの実施形態では、Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮである。
上記で一般に定義されたように、Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ１～Ｃ３アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｓ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ（ＣＨ３）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ（Ｒ°）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023537274000017
 である。幾つかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023537274000018
 である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ１～Ｃ３アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｓ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６脂肪族）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された－Ｃ１～Ｃ３アルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ３シクロアルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたシクロプロピレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ４シクロアルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたシクロブチレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ５シクロアルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたシクロペンチレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ６シクロアルキレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたシクロヘキシレニルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023537274000019
 である。
幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023537274000020
 から選択される。
上記で一般に定義されたように、Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。幾つかの実施形態では、Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023537274000021
 である。
幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023537274000022
 である。
幾つかの実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ａは、アゼチジニルである。幾つかの実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ａは、ピロリジニルである。幾つかの実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ａは、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。幾つかの実施形態では、Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。幾つかの実施形態では、Ａは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023537274000023
 である。
幾つかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023537274000024
 である。
幾つかの実施形態では、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、０、１、２、３、または４個のＲ２で置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、０個のＲ２で置換されている（すなわち、Ａは非置換である）。幾つかの実施形態では、Ａは、１個のＲ２で置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、２個のＲ２で置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、３個のＲ２で置換されている。幾つかの実施形態では、Ａは、４個のＲ２で置換されている。
上記で一般に定義されたように、Ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員縮合ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～６員縮合ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、Ｃ５～Ｃ６縮合アリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、またはＯＣＨ３で置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、縮合フェニルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、またはＯＣＨ３で置換された縮合フェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員縮合ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員縮合ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員縮合ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、またはＯＣＨ３で置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員縮合ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、縮合チエニルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、またはＯＣＨ３で置換された縮合チエニルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、縮合ピリジルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上の－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された縮合ピリジルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族で置換された縮合ピリジルである。幾つかの実施形態では、幾つかの実施形態では、Ｂは、メチルで置換された縮合ピリジルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、縮合ピラゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、１個以上の－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された縮合ピラゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族で置換された縮合ピラゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、メチルで置換された縮合ピラゾリルである。
上記で一般に定義されたように、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されている。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ１２アリール、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、または（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、ｐは０である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで任意に置換されたメチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル、またはヘキシルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ３～Ｃ１２シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ１２アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ６アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたフェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式の３～７員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１０員～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１０員～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、当該二環式ヘテロシクリルの１つの環は縮合アリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１０員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１１員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１２員ヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリジニル、またはピラジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されたピラゾリルまたはチオフェニルである。
上記で一般に定義されたように、Ｒ１は、ｐ個のＲ３（すなわち、（Ｒ３）ｐ）で置換されている。幾つかの実施形態では、ｐは、０～４（すなわち、０、１、２、３、または４）である。幾つかの実施形態では、ｐは、０である（すなわち、Ｒ１は非置換である）。幾つかの実施形態では、ｐは、１である。幾つかの実施形態では、ｐは、２である。幾つかの実施形態では、ｐは、３である。幾つかの実施形態では、ｐは、４である。
上記で一般に定義されたように、各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である。
幾つかの実施形態では、各Ｒ３は、ハロ、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族もしくはＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族から選択される任意に置換された基である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、オキソである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｉである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６脂肪族）である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６脂肪族）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＣＨ３）２である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨＦ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリル）である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－（アゼチジニル）である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（ＮＨ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（ＮＨ）（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６脂肪族）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（ＮＨ）（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（ＮＨ）（Ｏ）－ＮＨ（ＣＨ３）である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｒ３ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｃ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－ＣＨＦ２である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６脂肪族）－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｏ－Ｒ３ａである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｃ１～Ｃ６脂肪族は、ハロで任意に置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロで任意に置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－ＣＨ２Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－ＣＨＦ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－ＣＦ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、１個以上のハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、１個以上のハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、１個以上のハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、またはＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＦ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ５～Ｃ１２アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ５～Ｃ１２アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換されたＣ５～Ｃ１２アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族で置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３で置換されたフェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６脂肪族で任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６脂肪族で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６脂肪族で任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンで置換されたシクロプロピルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員～１２員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、５～６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ジオキソラニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された１０員～１２員の二環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された１０員～１２員の二環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された１０員～１２員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された１０員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された１１員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、オキソ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された１２員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。
上記で一般に定義されたように、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成している。幾つかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成している。
上記で一般に定義されたように、各Ｒ３ｃは、Ｈ、ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ３ｃは、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３ｃは、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、以下から選択される：－ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2023537274000025
Figure 2023537274000026
上記で一般に定義されたように、各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である。
幾つかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、オキソである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｒ２ｂ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ（Ｒ２ａ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ２である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であり、Ｒ°は、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●で置換されており、Ｒ●は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ピラゾリルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●で置換されたピラゾリルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、イミダゾリルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●で置換されたイミダゾリルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、イソオキサゾリルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａであり、ここで、Ｒ２ａは、任意に置換されたＣ５～Ｃ１４アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－フェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２ｂ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６脂肪族）（Ｒ２ｂ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、または－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、Ｒ°は、水素、及び窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、Ｒ２ｂは、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、及びピリジルから選択される基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、Ｒ°は、Ｃ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ（ＣＨ３）２）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族である。Ｒ２の幾つかの実施形態では、Ｒ２ｂは、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ１４アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°または－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で任意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員～１２員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員～６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、または－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で任意に置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、及びイソオキサゾリルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、任意に置換されたテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここで、Ｒ２ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された９～１０員の二環式ヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°または－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ１２シクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ５～Ｃ１４アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－フェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａであり、ここで、Ｒ２ａは、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む７～１１員のスピロ環系である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－（Ｒ２ａ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、または－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～６－ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ°で置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、ここで、Ｒ°はフェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ５～Ｃ１２アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ５～Ｃ６アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換されたＣ５～Ｃ６アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロで置換されたＣ５～Ｃ６アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロで置換されたフェニルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された３員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された７員の単環式ヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、各Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＨ、オキソ、
Figure 2023537274000027
Figure 2023537274000028
Figure 2023537274000029
 から選択される。
上記で一般に定義されたように、各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
上記で一般に定義されたように、各Ｒ５は、水素、ハロ、ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
上記で一般に定義されたように、Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
上記で一般に定義されたように、ｎは０または１である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。
上記で一般に定義されたように、ｍは０～４である。幾つかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、または４である。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。幾つかの実施形態では、ｍは２である。幾つかの実施形態では、ｍは３である。幾つかの実施形態では、ｍは４である。
上記で一般に定義されたように、ｐは、０～４である。幾つかの実施形態では、ｐは、０、１、２、３、または４である。幾つかの実施形態では、ｐは０である。幾つかの実施形態では、ｐは１である。幾つかの実施形態では、ｐは２である。幾つかの実施形態では、ｐは３である。幾つかの実施形態では、ｐは４である。
上記で一般に定義されたように、ｑは、１または２である。幾つかの実施形態では、ｑは１である。幾つかの実施形態では、ｑは２である。
幾つかの実施形態では、ｑは１であり、ｎは０または１である。幾つかの実施形態では、ｑは１であり、ｎは０であり、式Ｉの化合物は、
Figure 2023537274000030
 であり、式中、Ｒ１、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、及びＢは、本明細書において及び上記で定義される通りである。
幾つかの実施形態では、ｑは１であり、ｎは１であり、式Ｉの化合物は、
Figure 2023537274000031
 であり、式中、Ｒ１、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ、Ａ、及びＢは、本明細書において及び上記で定義される通りである。
幾つかの実施形態では、ｑは２であり、ｎは０であり、式Ｉの化合物は、
Figure 2023537274000032
 であり、式中、Ｒ１、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、及びＢは、本明細書において及び上記で定義される通りである。
本明細書において提供されるように、本開示は、以下の式Ｉａ：
Figure 2023537274000033
 に示される化学構造を有する低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ、ｎ、Ａ、Ｌ、及びＲ１は、一般に本明細書において定義される通りであり、
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄの各々は、Ｎ及びＣＲ６から独立して選択され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であるＴＲＭＰＬ１モジュレーターを提供及び／または利用する。
幾つかの実施形態では、本開示は、以下の式Ｉａ：
Figure 2023537274000034
 に示される化学構造を有する低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄの各々は、Ｎ及びＣＲ６から独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であるＴＲＭＰＬ１モジュレーターを提供及び／または利用する。
一般に前述したように、幾つかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄの各々は、Ｎ及びＣＲ６から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、それぞれＣＲ６である。幾つかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、それぞれＣＨである。幾つかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｃは、それぞれＣＲ６であり、Ｘｄは、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｄは、それぞれＣＲ６であり、Ｘｃは、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｘａ、Ｘｃ、及びＸｄは、それぞれＣＲ６であり、Ｘｂは、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、それぞれＣＲ６であり、Ｘａは、Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｘａ及びＸｂは、それぞれＣＲ６であり、Ｘｃ及びＸｄは、それぞれＮである。幾つかの実施形態では、Ｘａ及びＸｃは、それぞれＣＲ６であり、Ｘｂ及びＸｄは、それぞれＮである。幾つかの実施形態では、Ｘａ及びＸｄは、それぞれＣＲ６であり、Ｘｂ及びＸｃは、それぞれＮである。幾つかの実施形態では、Ｘｂ及びＸｃは、それぞれＣＲ６であり、Ｘａ及びＸｄは、それぞれＮである。幾つかの実施形態では、Ｘｃ及びＸｄは、それぞれＣＲ６であり、Ｘａ及びＸｂは、それぞれＮである。
一般に前述したように、幾つかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたはハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３またはＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３である。
本明細書において提供されるように、本開示は、以下の式Ｉｂ：
Figure 2023537274000035
 に示される化学構造を有する低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ、ｎ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｙ１、及びＹ２は、一般に本明細書において定義される通りであり、
Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｓ、Ｎ、Ｏ、及びＣＲ７から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、またはＣ１～Ｃ６脂肪族及びＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族から選択される任意に置換された基である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であるＴＲＭＰＬ１モジュレーターを提供及び／または利用する。
幾つかの実施形態では、本開示は、以下の式Ｉｂ：
Figure 2023537274000036
 に示される化学構造を有する低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｓ、Ｎ、Ｏ、及びＣＲ７から独立して選択され、
Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、またはＣ１～Ｃ６脂肪族及びＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩であるＴＲＭＰＬ１モジュレーターを提供及び／または利用する。
一般に前述したように、幾つかの実施形態では、Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｓ、Ｎ、Ｏ、及びＣＲ７から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、ＣＲ７である。幾つかの実施形態では、Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｓ及びＣＲ７から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｎ及びＣＲ７から独立して選択される。
一般に前述したように、幾つかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたはハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＮである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族及びＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族から選択される任意に置換された基である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族である。
幾つかの実施形態では、本開示は、式Ｉｃ：
Figure 2023537274000037
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄの各々は、Ｎ及びＣＲ６から独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
ｐは、０～４である、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ：
Figure 2023537274000038
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｌ、Ｒ１、及びＡは、一般に本明細書において定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ：
Figure 2023537274000039
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びｍは、一般に本明細書において定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ：
Figure 2023537274000040
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｂ：
Figure 2023537274000041
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びｍは、一般に本明細書において定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｂ：
Figure 2023537274000042
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＶａ：
Figure 2023537274000043
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ａ、Ｌ、Ｒ３、及びｐは、一般に本明細書において定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＶａ：
Figure 2023537274000044
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＶｂ：
Figure 2023537274000045
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ａ、Ｌ、Ｒ３、及びｐは、一般に本明細書において定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、式ＩＶｂ：
Figure 2023537274000046
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｍは、０～４である、当該低分子化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、表１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023537274000047
Figure 2023537274000048
Figure 2023537274000049
Figure 2023537274000050
Figure 2023537274000051
Figure 2023537274000052
Figure 2023537274000053
Figure 2023537274000054
Figure 2023537274000055
Figure 2023537274000056
Figure 2023537274000057
Figure 2023537274000058
Figure 2023537274000059
Figure 2023537274000060
Figure 2023537274000061
Figure 2023537274000062
Figure 2023537274000063
Figure 2023537274000064
Figure 2023537274000065
Figure 2023537274000066
Figure 2023537274000067
Figure 2023537274000068
Figure 2023537274000069
Figure 2023537274000070
Figure 2023537274000071
Figure 2023537274000072
Figure 2023537274000073
Figure 2023537274000074
Figure 2023537274000075
Figure 2023537274000076
Figure 2023537274000077
Figure 2023537274000078
Figure 2023537274000079
Figure 2023537274000080
幾つかの実施形態では、本開示は、表２から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023537274000081
Figure 2023537274000082
Figure 2023537274000083
Figure 2023537274000084
Figure 2023537274000085
Figure 2023537274000086
Figure 2023537274000087
Figure 2023537274000088
Figure 2023537274000089
Figure 2023537274000090
Figure 2023537274000091
Figure 2023537274000092
Figure 2023537274000093
Figure 2023537274000094
Figure 2023537274000095
Figure 2023537274000096
Figure 2023537274000097
Figure 2023537274000098
Figure 2023537274000099
Figure 2023537274000100
Figure 2023537274000101
Figure 2023537274000102
Figure 2023537274000103
Figure 2023537274000104
Figure 2023537274000105
Figure 2023537274000106
Figure 2023537274000107
特徴
特に幾つかの実施形態では、本開示は、本開示により提供され、及び／または本開示の実施に有用な特定のＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）モジュレーターの１つ以上の特徴を記載する。
幾つかの実施形態では、本開示は、１つ以上の関連する特徴を評価するための技術、及び／または１種以上の有用なＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）モジュレーターを同定し、選抜し、それらの優先順位を決定し、及び／または特徴付けるための技術を提供する。
幾つかの実施形態では、本開示は、（例えば、ＴＲＭＰＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）の発現及び／または活性の１つ以上の特徴（複数可）の評価、及び／またはかかる発現及び／または活性へのＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）モジュレーター（複数可）の影響の評価を容易にし、及び／または可能にする）ある種の生物学的アッセイ及び／または化学的アッセイを提供する。代替的にまたは追加的に、本開示は、ＴＲＭＰＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）が関与する生物学的経路（複数可）（例えば、オートファジー経路（複数可））の１つ以上の側面を同定し、及び／または特徴付けるための技術を提供し、これにより、かかる経路（複数可）内の追加の有用な標的及び／または（ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）自体を標的とするか否かに関わらず）かかる経路（複数可）に影響を及ぼすモジュレーター（複数可）の同定及び／または特徴付けを可能にする。
組成物
幾つかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物を（例えば、１種以上の他の成分と共に）含み、及び／または送達する組成物を提供し、及び／または利用する。
幾つかの実施形態では、本開示は、本明細書で報告される化合物（例えば、式Ｉ～ＩＶｂの化合物）、またはその中間体、分解物、もしくは活性代謝物を含み、及び／または例えば、系または環境であって、例えば、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）活性を含み得る、当該系または環境と接触させられるか、またはそうでなければ当該系または環境に投与される場合に、それらを送達する組成物を提供する。幾つかの実施形態では、このような組成物の系または環境への投与により、本明細書に記載されるようにオートファジー及びリソソームの生合成の調節が達成される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように、提供される組成物は、それが活性薬剤（例えば、式Ｉ～ＩＶｂの化合物）及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、１種以上の薬学的に許容される補助剤、担体、賦形剤、及び／またはビヒクル）を含むという点で医薬組成物であり得る。幾つかのかかる実施形態では、提供される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ～ＩＶｂの化合物）またはその活性代謝物を含み、及び／または本明細書に記載される関連する系または環境に（例えば、送達される必要がある対象に）送達する。
幾つかの実施形態では、提供される組成物（例えば、医薬組成物）は、塩の形態、例えば、薬学的に許容される塩の形態の（例えば、本明細書に記載される）化合物を含む。
幾つかの実施形態では、提供される組成物（例えば、医薬組成物）は、対象（例えば、ヒト）に特定の経路により（例えば、経口的に、非経口的に、吸入または鼻内噴霧により、局所的に（例えば、粉末、軟膏、または点滴薬として）、直腸に、口内に、膣内に、大槽内に、または移植されたリザーバーにより、など）投与するために製剤化され得る。
幾つかの実施形態では、提供される組成物（例えば、医薬組成物）は、治療計画に従って投与される場合に、生体試料または対象において、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）活性を測定可能に調節するのに有効であり、及び／またはオートファジー及び／またはリソソームの生合成を誘発するのに有効である量の本明細書に記載の化合物（またはその活性代謝物）を含むか、または送達する。
ある種の実施形態では、提供される化合物または組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与用に製剤化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、本明細書に記載される疾患または障害を処置するか、またはそれらの重症度を軽減するのに効果的な用量及び／または投与経路で投与され得る。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）は、単位剤形に製剤化され得る（例えば、これにより、投与の容易さ及び／または投与量の均一性がもたらされ得る）。
当業者は、有効な用量が、例えば、処置される障害及び障害の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成物及びその投与経路、患者の種属、年齢、体重、性別、及び食事、対象の全身状態、投与時間、用いられる具体的な化合物の排出速度、処置期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物などが含まれる、種々の因子に応じて対象毎に異なり得ることを理解するであろう。
幾つかの実施形態では、適切な投与量レベルは、所望の治療効果を得るために、１日に１回以上で１日当たり約０．０１ｍｇ／対象のｋｇ体重～約５０ｍｇ／対象のｋｇ体重の範囲内であり得る。
適用及び用途
本出願は、本明細書に記載される化合物及び／または組成物の、例えば、本明細書に記載されるそれらの活性及び／または特徴を考慮した種々の適用及び用途を提供する。幾つかの実施形態では、かかる用途としては、治療用途及び／または診断用途が挙げられ得る。あるいは、幾つかの実施形態では、かかる用途としては、研究用途、製造用途、及び／または他の技術的用途が挙げられ得る。
とりわけ、幾つかの実施形態では、本開示は、ＴＲＰＭＬ活性（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）を調節するための技術を提供する。幾つかの実施形態では、本出願は、対象におけるＴＲＰＭＬ活性（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）を調節する方法であって、提供される化合物または本明細書に記載される組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法に関する。幾つかの実施形態では、本出願は、対象におけるＴＲＰＭＬ１活性を調節する方法であって、提供される化合物または本明細書に記載される組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法に関する。幾つかの実施形態では、本出願は、対象におけるＴＲＰＭＬ２活性を調節する方法であって、提供される化合物または本明細書に記載される組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法に関する。幾つかの実施形態では、本出願は、対象におけるＴＲＰＭＬ３活性を調節する方法であって、提供される化合物または本明細書に記載される組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法に関する。幾つかの実施形態では、本出願は、対象におけるＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３の活性を調節する方法であって、提供される化合物または本明細書に記載される組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法に関する。
疾患、障害、及び状態
本開示は、本明細書に記載される化合物及び／または組成物が医療において（例えば、１つ以上の疾患、障害、または状態の処置において）有用であり得ることを実証する。
とりわけ、本開示は、本明細書に記載されるように、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）を標的とすること（例えば、刺激すること）が、オートファジー及び／またはリソソームの生合成を調節する（例えば、増強する）ための特に効果的な戦略であり得るという洞察を提供する。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように処置され得る疾患、障害、または状態は、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）の欠乏に関連する疾患、障害、または状態であり得るか、またはそれを含み得る。更に、幾つかの実施形態では、本開示により、ＴＲＭＰＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）の欠乏が、特定の疾患、障害、または状態に関連し、これらのうちの幾つかまたは全てが本開示に従って処置され得ることが同定される。
幾つかの実施形態では、本明細書において提供される処置は、リソソームにおけるＴＲＭＰＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせの）活性を調節し、及び／またはオートファジーを増加させるのに有効な量で本明細書に記載されるＴＲＭＰＬ１モジュレーターを投与することを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される処置に適している疾患、障害、または状態は、肝疾患、神経変性障害、がん、または心疾患であるか、またはそれを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される処置に適している疾患、障害、または状態は、リソソーム蓄積症、例えば、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、ゴーシェ病、及びポンペ病であるか、またはそれを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される処置に適している疾患、障害、または状態は、加齢による一般的な神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される処置に適している疾患、障害、または状態は、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）の変異により引き起こされる神経変性性リソソーム蓄積症であるムコリピドーシスＩＶ型（ＭＬ４）である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される処置に適している疾患、障害、または状態は、活性酸素種または酸化ストレスに関連する。
幾つかの実施形態では、本出願は、例えば、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせの）活性を調節するための薬剤の製造における使用のための本明細書に記載の化合物及び／または組成物の使用に関する。
幾つかの実施形態では、本出願は、例えば、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせの）活性の調節により疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の製造における使用のための本明細書に記載の化合物及び／または組成物の使用に関する。幾つかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、肝疾患、神経変性障害、がん、または心疾患である。
幾つかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、筋疾患、肝疾患、代謝疾患、動脈硬化性疾患、炎症性腸疾患、動脈硬化性疾患、神経変性疾患、または腫瘍性疾患である。幾つかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、筋疾患である。幾つかの実施形態では、筋疾患は、筋ジストロフィーである。幾つかの実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。
幾つかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、感染性疾患である。幾つかの実施形態では、感染性疾患は、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの感染である。
幾つかの実施形態では、疾患、障害、または状態は、結核である。
例示的実施形態
以下の番号付けられた実施形態は、限定するものではないが、本開示のある種の態様の例示である。
実施形態１．式Ｉ：
Figure 2023537274000108
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４であり、
ｑは、１または２である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２．ｎが０である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．ｑが１である、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態４．Ｌが、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである、実施形態１～３のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態５．Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－である、実施形態４に記載の化合物。
実施形態６．Ｌが、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである、実施形態４に記載の化合物。
実施形態７．Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－である、実施形態６に記載の化合物。
実施形態８．Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023537274000109
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態９．Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである、実施形態１～８のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１０．Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～９のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１１．Ａが、ピロリジニルまたはピペリジニルである、実施形態１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１２．Ａが、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である、実施形態１～８のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１３．Ａが、Ｃ５～Ｃ１０シクロ脂肪族である、実施形態１～８または１２のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１４．Ａが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、実施形態１～８または１２～１３のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１５．Ａが、
Figure 2023537274000110
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１６．Ａが、
Figure 2023537274000111
 から選択される、実施形態１５に記載の化合物。
実施形態１７．Ｂが、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールである、実施形態１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１８．Ｂが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員～１２員の縮合ヘテロアリールである、実施形態１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態１９．Ｂが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員の縮合ヘテロアリールである、実施形態１８に記載の化合物。
実施形態２０．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ１２アリール、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、または（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである、実施形態１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態２１．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ１２アリールである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態２２．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換されたフェニルである、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２３．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態２４．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１０員～１２員ヘテロシクリルである、実施形態２３に記載の化合物。
実施形態２５．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態２６．Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２７．Ｒ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2023537274000112
Figure 2023537274000113
Figure 2023537274000114
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２８．ｍが０である、実施形態１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態２９．ｍが１または２である、実施形態１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態３０．各Ｒ２が、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族及びＣ５～Ｃ１２アリールから選択される任意に置換された基である、実施形態１～２７または２９のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態３１．Ｒ２が、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である、実施形態１～２７または２９のいずれか１項に記載の化合物。
実施形態３２．Ｒ２が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＨ、オキソ、Ｓ（Ｏ）２、
Figure 2023537274000115
Figure 2023537274000116
Figure 2023537274000117
 から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３３．前記化合物が式ＩＩ：
Figure 2023537274000118
 のものまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３４．前記化合物が式ＩＩＩａ：
Figure 2023537274000119
 のものまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３５．前記化合物が式ＩＩＩｂ：
Figure 2023537274000120
 のものまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３６．式Ｉａ：
Figure 2023537274000121
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄの各々は、Ｎ及びＣＲ６から独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．式Ｉｂ：
Figure 2023537274000122
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｓ、Ｎ、Ｏ、及びＣＲ７から独立して選択され、
Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、またはＣ１～Ｃ６脂肪族及びＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０～４であり、
ｐは、０～４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．表１から選択される化合物。
実施形態３９．表２から選択される化合物。
実施形態４０．実施形態１～３９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態４１．ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）を調節する方法であって、実施形態１～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態４２．対象の疾患、障害、または状態を処置する方法であって、実施形態１～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態４３．前記疾患、障害、または状態が、ＴＰＲＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、ＴＲＰＭＬ３、またはそれらの組み合わせ）の調節に関連する、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．前記疾患、障害、または状態が、リソソーム貯蔵障害である、実施形態４２または４３に記載の方法。
実施形態４５．前記リソソーム貯蔵障害が、ニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病、及びポンペ病から選択される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．前記疾患、障害、または状態が、加齢による一般的な神経変性疾患である、実施形態４２または４３に記載の方法。
実施形態４７．前記疾患、障害、または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択される、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．前記疾患、障害、または状態が、ＴＲＰＭＬ（例えば、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ２、及び／またはＴＲＰＭＬ３）の変異により引き起こされる神経変性性リソソーム蓄積症であるムコリピドーシスＩＶ型（ＭＬ４）である、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４９．前記疾患、障害、または状態が、筋疾患、肝疾患、代謝疾患、動脈硬化性疾患、炎症性腸疾患、動脈硬化性疾患、神経変性疾患、腫瘍性疾患、または感染性疾患である、実施形態４２に記載の方法。
実施形態５０．前記疾患、障害、または状態が筋疾患である、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１．前記筋疾患が筋ジストロフィーである、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．前記疾患、障害、または状態が感染性疾患である、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５４．前記感染性疾患が、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの感染である、実施形態５３に記載の方法。
実施例
本発明の教示は、いずれの請求項の範囲も限定することを意図しない実施例において提供される説明を含む。特に過去形で提示されない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味することを意図しない。以下の非限定的な例は、本発明の教示を更に示すために提供される。当業者は、本出願に照らして、多数の変更が本明細書において提供される特定の実施形態でなされ得、依然として、本発明の教示の要旨及び範囲から逸脱することなく同様または同程度の結果が得られ得ることを理解するであろう。
Figure 2023537274000123
Figure 2023537274000124
分析機器及び精製：
ＮＭＲ機器の詳細：Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ、プローブ－１：Ａｕｔｏ ＸＩＤ プローブ２：ＡＴＢ。
ＬＣＭＳ機器の詳細：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ及びＥＬＳ検出器に連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステム。Ｓｏｆｔａ Ｍｏｄｅｌ ４００。

ＬＣＭＳ手法１ － 酸性条件
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５μ、製造：Ｗａｔｅｒｓ
移動相Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．０５％のギ酸、ｐＨ＝３．５
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％のギ酸
カラムオーブン温度：５０℃
流速：１．２ｍｌ／分
ＰＤＡ：２１０ｎｍでのマックスプロット
勾配プログラム：
時間（分） Ａ％ Ｂ％
０．０ １００ ０
２．０ ２ ９８
３．０ ２ ９８
３．２ １００ ０
４．０ １００ ０
ＭＳパラメータ
モード：デュアル（＋／－）
検出器電圧：１．５ＫＶ
スキャン範囲：８０～２０００ａｍｕ
スキャン速度：２０００
ＬＣＭＳ手法２ － 塩基性条件
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５μ、製造：Ｗａｔｅｒｓ
移動相Ａ：５ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ＝８．８
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラムオーブン温度：５０℃
流速：１．２ｍｌ／分
ＰＤＡ：２１０ｎｍでのマックスプロット
勾配プログラム：
時間（分） Ａ％ Ｂ％
０．０ １００ ０
２．０ ２ ９８
３．０ ２ ９８
３．２ １００ ０
４．０ １００ ０
ＭＳパラメータ
モード：デュアル（＋／－）
検出器電圧：１．５ＫＶ
スキャン範囲：８０～２０００ａｍｕ
スキャン速度：２０００

ＨＰＬＣ手法１ － 酸性条件
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ、５μ、製造：Ｗａｔｅｒｓ
移動相Ａ：水：アセトニトリル（９５：０５）中０．１％のギ酸、ｐＨ＝３．５
Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
ＰＤＡ：２１０ｎｍでのマックスプロット
勾配プログラム：
時間（分） Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５ ５
１．０ ９５ ５
８．０ ０ １００
１２．０ ０ １００
１４．０ ９５ ５
１８．０ ９５ ５
ＨＰＬＣ手法２ － 塩基性条件
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ、５μ、製造：Ｗａｔｅｒｓ
移動相Ａ：水中０．１％のＮＨ３、ｐＨ＝９．５
Ｂ：アセトニトリル
流速：１．２ｍＬ／分
ＰＤＡ：２１０ｎｍでのマックスプロット
勾配プログラム：
時間（分） Ａ％ Ｂ％
０．０ ９８ ２
６．０ ０ ８５
８．０ ０ ８５
９．０ ０ １００
１２．０ ０ １００
１４．０ ９８ ２
１８．０ ９８ ２
合成例
下記の実施例に示すように、ある種の代表的実施形態では、化合物は、以下の一般的手順により調製される。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法及び当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載される全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ることが理解されよう。
特定の中間体の合成
スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］（化合物１．４）
Figure 2023537274000125
 ステップ－１：スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン ３の合成手順：
－７８℃まで冷却したインドリン－２－オン（１．１、２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴加した。これを－５０℃までゆっくりと温め、３０分間撹拌し、続いて、－７８℃に冷却し、１，５－ジブロモブタン（１．２、３５．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。ＴＬＣによりモニタリングされる反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン ３（１．３、１６ｇ、粗生成物）を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：１８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン ４の合成手順：
０℃で冷却したスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン ３（１．３、１６ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１１ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、８０℃で２時間還流し、その後に、これを室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液でクエンチした。得られたスラリーをセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン ４（１．３、１０ｇ、７１％）を黄色がかった粉末として得た。ＬＣＭＳ：１７４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
特定の化合物の一般的合成
方法１
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下のスキームにより調製される。
Figure 2023537274000126
 無水アセトニトリル（０．７ｍＬ）中のスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］（１．３、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）をバイアルに入れ、スルホニルクロリド（１．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を留去した。残留物をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、溶液をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール（アセトニトリル））に供した。
方法２
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下のスキームにより調製される。
Figure 2023537274000127
スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン １．３（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加し、５分間撹拌し、スルホニルクロリド（１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１．方法１に従って調製された化合物
以下の化合物を方法１に従って調製した。当業者は、可変部分Ｒに特定の値を有するどんなスルホニルクロリド化合物が、以下に提供される化合物を方法１の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製するための一般的なスキームに使用されるかを理解するであろう。
Figure 2023537274000128
Figure 2023537274000129
Figure 2023537274000130
Figure 2023537274000131
Figure 2023537274000132
Figure 2023537274000133
Figure 2023537274000134
Figure 2023537274000135
Figure 2023537274000136
Figure 2023537274000137
Figure 2023537274000138
Figure 2023537274000139
Figure 2023537274000140
Figure 2023537274000141
Figure 2023537274000142
Figure 2023537274000143
Figure 2023537274000144
Figure 2023537274000145
Figure 2023537274000146
Figure 2023537274000147
Figure 2023537274000148
Figure 2023537274000149
Figure 2023537274000150
Figure 2023537274000151
Figure 2023537274000152
 実施例２．方法２に従って調製された化合物
以下の化合物を方法２に従って調製した。当業者は、可変部分Ｒに特定の値を有するどんなスルホニルクロリド化合物が、以下に提供される化合物を方法２の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製するための一般的なスキームに使用されるかを理解するであろう。
Figure 2023537274000153
Figure 2023537274000154
Figure 2023537274000155
Figure 2023537274000156
Figure 2023537274000157
Figure 2023537274000158
Figure 2023537274000159
実施例３．１’－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］（Ｉ－６５）の合成
Figure 2023537274000160
 ステップ－１：１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３．３の合成手順：
スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３．１（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド ３．２（９７１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０．８３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３．３（８５０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：５０７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］ ３．４の合成手順：
１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３．３（８５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］ ３．４（６００ｍｇ、粗生成物）を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：４０７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：１’－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］の合成手順
マイクロ波チューブに、１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］ ３．４（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロベンゼン ３．５（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を投入した。チューブをセプタムで密閉し、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．０７当量）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１５当量）をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加した。次いで、チューブをアルミニウムキャップで密閉し、マイクロ波反応器内で１４０℃にて３時間、マイクロ波を反応混合物に照射した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］ Ｉ－６５を得た。
収量：４３ｍｇ、１０．９％；外観：白色固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．５５％；Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５３４．０９；実測値：５３５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４（１）．１’－（（１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）スルホニル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］（Ｉ－６６）の合成。
Figure 2023537274000161
 ステップ－１：スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン １．３の合成手順：
－７８℃まで冷却したインドリン－２－オン １．１（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴加した。これを－５０℃までゆっくりと温め、３０分間撹拌し、続いて、－７８℃に冷却し、１，５－ジブロモブタン １．２（３５．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。ＴＬＣによりモニタリングされる反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン １．３（１６ｇ、粗生成物）を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：１８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン １．４の合成手順：
０℃で冷却したスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン １．３（１６ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１１ｍＬ、１１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、８０℃で２時間還流し、その後、これを室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液で慎重にクエンチした。得られたスラリーをセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン １．４（１０ｇ、７１％）を黄色がかった粉末として得た。ＬＣＭＳ：１７４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：１’－（（１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）スルホニル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］の合成手順：
スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン １．４（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加し、５分間撹拌し、１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－スルホニルクロリド ４．１（１４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１’－（（１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）スルホニル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］ Ｉ－６６を得た。
収量：２５ｍｇ、１１％；外観：オフホワイトの固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３８ （ｓ， ６ Ｈ） １．４５ － １．７６ （ｍ， ８Ｈ） ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ） ４．９６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．３４Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）７．７８ （ｓ， １ Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５９％；Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３８３．１６；実測値：３８４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４（２）．１’－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］（Ｉ－６７）の合成
Figure 2023537274000162
 塩化スルホニル（１．１当量）を、乾燥ピリジン（１ｍＬ）中のアニリン（１当量）を含有するバイアルに添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を留去した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、存在する場合、不溶性の不純物から濾過した。得られた濾液をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール（アセトニトリル））に供した。
収量：２５．２ｍｇ、１６．８％；外観：桃色固体；１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ －７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ －６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７ （ｐ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ －１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４（ｄｔ， Ｊ＝ ８．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ＝ １４．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ －１．４４ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３５３．４８；実測値：３５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－６８）の合成
Figure 2023537274000163
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＭＡＰ（０．０８ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に自然昇温させ、完了するまで撹拌させた（一晩、ＮＭＲコントロール）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－６８）を得た。収量：３４１．３ｍｇ、５３．５％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ），７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２０．５４；実測値：４２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．４－（｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－オキサン］－１－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－６９）の合成
Figure 2023537274000164
 １，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－オキサン］塩酸塩（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水（５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、１０％のＮａＨＳＯ４水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗製残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣ用アセトニトリル、ＴＦＡ）に供し、これにより、４－（｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－オキサン］－１－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、Ｉ－６９を得た。収量：１１０．１ｍｇ、５３．８％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ （ｄｔ，Ｊ ＝ １４．２， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３６．５４；実測値：４３７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７０）の合成
Figure 2023537274000165
 ステップ１：１－（４－クロロピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
２－（４－クロロピリジン－３－イル）アセトニトリル（１０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ；７．８３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のスラリーに室温で３０分かけて添加した。反応混合物を３時間撹拌し、０℃まで冷却した。１，４－ジブロモブタン（１４．１ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。次いで、反応混合物を室温に自然昇温させ、１８時間撹拌させた。次いで、これを水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４－クロロピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（１０．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、９５％純度、７５．５％収率）をベージュ色の油として得た。
ステップ２：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］の合成
１－（４－クロロピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で３０分かけて添加し、反応混合物を自然昇温させ、１８時間室温で撹拌させた。次いで、これを０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］（０．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、９５％純度、４５．２％収率）を得た。
ステップ３：４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］（０．４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．２７１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．６４９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完了するまで室温で１８時間撹拌し（ＴＬＣコントロール）、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、Ｉ－７０を得た。収量：８５．９ｍｇ、８．４５％；外観：ベージュ色の固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ － ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ），１．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．０７％；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２１．５３；実測値：４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７１）の合成
Figure 2023537274000166
 ステップ１：１－（２－クロロピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ；０．３１４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のスラリーに、２－（２－クロロピリジン－３－イル）アセトニトリル（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて添加した。反応混合物を３時間撹拌し、０℃まで冷却した。これに１，４－ジブロモブタン（２．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。次いで、反応混合物を室温に自然昇温させ、１８時間撹拌させた。その後、これを水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（２－クロロピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（２．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ、９５％純度、９４．４％収率）を得た。
ステップ２：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］の合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２０１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のスラリーに、１－（２－クロロピリジン－３－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて添加し、反応混合物を自然昇温させ、１８時間室温で撹拌させた。次いで、これを０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］（０．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、８５％純度、５０．５％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］（０．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．２６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．８９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、Ｉ－７１を得た。収量：１００．０ｍｇ、７．９８％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．２， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔｑ，Ｊ ＝ ５．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， ８Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２１．５３；実測値：４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９．４－（｛４－ヒドロキシ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７２）の合成
Figure 2023537274000167
 ステップ１：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－４－オールの合成
ＬｉＡＩＨ４（０．４４ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’，４－ジオン（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で１時間滴加した。次いで、反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、水（１．７６ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（１／１（ｖ／ｖ）、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－４－オール（０．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、９０％純度、５７．２％収率）を得た。
ステップ２：４－（｛４－ヒドロキシ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－４－オール（０．２ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６２１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２７８ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間撹拌した。その後、これを水（５ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、４－（｛４－ヒドロキシ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７２）を得た。収量：６５．３ｍｇ、１４．１６％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８５ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ － ０．４８ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：７５．８６％；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４５０．５７；実測値：４５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．４－｛［１’－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７３）の合成：
Figure 2023537274000168
 ステップ１：１－｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］二塩酸塩（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７１４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却し、これに２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（０．２４３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で留去して、１－｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（０．６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、７９．５５％純度、９１．５％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：４－｛［１’－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
粗製の１－｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（０．６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、７９．５５％純度）及びピリジン（０．２５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．６５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流し、減圧下で留去した。粗製物をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）により精製して、４－｛［１’－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７３）を得た。収量：２５．０ｍｇ、２．５４％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６６．５ Ｈｚ，２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５０５．６５；実測値：５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１．１’－（３－メチルベンゼンスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（Ｉ－７４）の合成
Figure 2023537274000169
 １’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（０．４５３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３１０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール、アンモニア）に供し、これにより、１’－（３－メチルベンゼンスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］、Ｉ－７４を得た。収量：９２．５ｍｇ、１０．２％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄｔ， Ｊ ＝ １８．８， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．０１ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄｄｄｄ，Ｊ ＝ １９．２， １４．６， ９．９， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３２７．４４；実測値：３２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２．１’－｛［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］スルホニル｝－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（Ｉ－７５）の合成
Figure 2023537274000170
 １’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（０．３４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール、アンモニア）に供し、これにより、１’－｛［１－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］スルホニル｝－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］、Ｉ－７５を得た。収量：６４．０ｍｇ、８．０％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｑ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．５６（ｍ， ８Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３９３．５１；実測値：３９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３．４－（｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］－１－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７６）の合成
Figure 2023537274000171
 ステップ１：３－（２－ブロモフェニル）オキソラン－３－カルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．８３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、６０ｗ％）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２－（２－ブロモフェニル）アセトニトリル（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。混合物をこの温度で３０分撹拌し、１－ブロモ－２－（クロロメトキシ）エタン（２．６５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で何度かに分けて添加した。その後、混合物を室温まで自然昇温させ、完了するまで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水／酢酸エチルの混合物（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、３－（２－ブロモフェニル）オキソラン－３－カルボニトリル（１．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、９５％純度、３９．４％収率）を得た。
ステップ２：１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］－２－オンの合成
３－（２－ブロモフェニル）オキソラン－３－カルボニトリル（１．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化カリウム（０．１０５ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１２０ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、及びＮ－アセチルグリシン（０．０７４２ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、次いで、室温に冷却し、シリカを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により精製して、１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］－２－オン（０．４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、９５％純度、３１．９％収率）を得た。
ステップ３：１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］の合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］－２－オン（０．４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１０Ｍのボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ中溶液（０．６３ｍＬ、０．４８０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を滴加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、減圧下で留去した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗製の１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、４６．６％純度、３７．６％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ４：４－（｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］－１－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２０２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４８５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供し、これにより、４－（｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－オキソラン］－１－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、Ｉ－７６を得た。収量：１３３．７ｍｇ、１７．５％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ），１．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ６．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２２．５２；実測値：４２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４．４－（｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，２’－オキソラン］－１－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７７）の合成
Figure 2023537274000172
 ステップ１：２－（２－ブロモフェニル）－１，３－ジオキサンの合成
２－ブロモベンズアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、プロパン－１，３－ジオール（２．２６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ（０．４６４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・シュターク装置を用いて反応混合物から水が完全に除去されるまで（一晩）１２０℃で混合物を撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧蒸発により、２－（２－ブロモフェニル）－１，３－ジオキサン（６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１００％純度、９１．４％収率）を得た。
ステップ２：２－（２－ブロモフェニル）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）アセトニトリルの合成
２－（２－ブロモフェニル）－１，３－ジオキサン（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中氷冷溶液に、ヨウ化亜鉛（１．９６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、温度を０℃に維持しながら、トリメチルシリルシアニド（１．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。冷却を止めた後、完了するまで室温で４０時間反応物を撹拌した（ＴＬＣコントロール）。混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル）による残留物の精製により、２－（２－ブロモフェニル）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）アセトニトリル（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、９５％純度、１４．３％収率）を得た。
ステップ３：２－（２－ブロモフェニル）－２－（３－ブロモプロポキシ）アセトニトリルの合成
２－（２－ブロモフェニル）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）アセトニトリル（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（１．７１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）のトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に自然昇温させた。エーテル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、濁った溶液をセライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ヘキサン）により精製して、２－（２－ブロモフェニル）－２－（３－ブロモプロポキシ）アセトニトリル（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、９５％純度、８４．７％収率）を得た。
ステップ４：２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－カルボニトリルの合成
２－（２－ブロモフェニル）－２－（３－ブロモプロポキシ）アセトニトリル（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を－７８℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．４４１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に自然昇温させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－カルボニトリル（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９５％純度、７２．２％収率）を得た。
ステップ５：１－［２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－イル］メタンアミンの合成
２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－カルボニトリル（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、続いて、ＢＨ３ジメチルスルフィド錯体（０．２６８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。得られた混合物を還流条件下で０．５時間撹拌した。続いて、減圧下で濃縮することにより、１－［２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－イル］メタンアミン（０．０４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、９５．７８％純度、１２．８％収率）を得た。
ステップ６：Ｎ４－｛［２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－イル］メチル｝－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルベンゼン－１，４－ジスルホンアミドの合成
１－［２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－イル］メタンアミン（０．０４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０３７ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ４－｛［２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－イル］メチル｝－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルベンゼン－１，４－ジスルホンアミド（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、８８％純度、９５．２％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ７：４－｛［（３Ｒ）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，２’－オキソラン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１０ｍＬの丸底フラスコ中のＣｕＩ（０．０７５４ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＣｓＯＡｃ（０．２６４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＮ４－｛［２－（２－ブロモフェニル）オキソラン－２－イル］メチル｝－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルベンゼン－１，４－ジスルホンアミド（０．１００ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を高真空下で０．５時間乾燥した。フラスコをアルゴンでパージした後、無水ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃にて２４時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供して、４－｛［１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，２’－オキソラン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－７７）を得た。収量：３２．８ｍｇ、３９．２％；外観：黄色固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ －３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．８２ （ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９５．４３％；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２２．５２；実測値：４２３．０ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例１５．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－７８）の合成
Figure 2023537274000173
 ステップ１：１－（３－ブロモピリジン－２－イル）シクロペンタンカルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（６０ｗ％、１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２－（３－ブロモピリジン－２－イル）アセトニトリル（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、１，４－ジブロモブタン（２．１８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液を室温まで自然昇温させ、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を水（３０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）シクロペンタンカルボニトリル（１．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、９５％純度、４５．０％収率）を得た。
ステップ２：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’－オンの合成
１－（３－ブロモピリジン－２－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの溶液（１．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）に、ヨウ化カリウム（０．０７９１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０９０８ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、及び２－アセトアミド酢酸（０．０５５８ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＯＨ（０．５７１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２４時間還流し、次いで、シリカを通して濾過し、減圧下で留去した。水（３０ｍＬ）を残留物に添加し、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、留去して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’－オン（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、９５％純度、５２．９％収率）を得た。
ステップ３：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］の合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’－オン（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．６０３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、０．７９５ｍＬのＴＨＦ中１０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を完了するまで還流した（ＴＬＣコントロール、２時間）。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を滴加し、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム－酢酸エチル）の後、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］（０．３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、９５％純度、６５％収率）を得た。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］（０．３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２０３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４８８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供し、これにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、Ｉ－７８を得た。収量：１６８．４ｍｇ、２１．９％；外観：ベージュ色の固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ），３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７９ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２１．５３；実測値：４２２．２ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例１６．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（６’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－１’－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－７９）の合成
Figure 2023537274000174
 ステップ１：（２－ブロモ－４－メチルフェニル）メタノールの合成
２－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した（５０ｍＬ／５０ｍＬ）。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、（２－ブロモ－４－メチルフェニル）メタノール（２．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、９０％純度、８３．７％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：２－ブロモ－１－（クロロメチル）－４－メチルベンゼンの合成
（２－ブロモ－４－メチルフェニル）メタノール（２．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１．９７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応の完了（ＮＭＲコントロール）後、混合物を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で濃縮して、２－ブロモ－１－（クロロメチル）－４－メチルベンゼン（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、８５％純度、６３．９％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：２－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）アセトニトリルの合成
２－ブロモ－１－（クロロメチル）－４－メチルベンゼン（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（１．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、２－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）アセトニトリル（１．７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、９０％純度、７０．１％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：１－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（０．９６６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、６０ｗ％）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）アセトニトリル（１．７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。混合物をこの温度で３０分撹拌し、１，４－ジブロモブタン（１．７４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を同じ温度で何度かに分けて添加した。その後、混合物を室温まで自然昇温させ、完了するまで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水／酢酸エチルの混合物（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、１－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（０．６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、９５％純度、２６．７％収率）を得た。
ステップ５：６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－２’－オンの合成
１－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（０．６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．２７２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化カリウム（０．０３８ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０４３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、及びＮ－アセチルグリシン（０．０２７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、次いで、室温に冷却し、シリカを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により精製して、６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－２’－オン（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９０％純度、５９．２％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６：６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］の合成
６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－２’－オン（０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１０Ｍのボランジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ中溶液（０．４５ｍＬ、０．３３９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を滴加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、減圧下で留去した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗製の６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７５％純度、６７％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ７：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
６’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．３７７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供し、これにより、生成物を桃色固体として得た（０．０５９６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、９５％純度、９．８％収率）。この化合物について得られた分析データは、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（６’－メチルスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－１’－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、Ｉ－７９について提唱された構造を暫定的に支持する。収量：５９．６ｍｇ、９．８％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ），７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ），２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， Ｊ＝ １１．８， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３４．５７；実測値：４３５．２ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例１７．１－（ベンジルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－８０）の合成
Figure 2023537274000175
 乾燥ピリジン（１ｍＬ）中の１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（０．１０１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、塩化フェニルメタンスルホニル（０．０６６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を留去した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、非可溶性の不純物を濾過して取り除いた。得られた濾液をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、１－（ベンジルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル、Ｉ－８０を得た。収量：２８．８ｍｇ、１６．６％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４２ － ７．２３ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０３ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４７６．５９；実測値：４７５．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８
以下の例示的化合物は、実施例１７で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000176
実施例１９．１’－メチル－１－フェニルメタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（Ｉ－８２）の合成
Figure 2023537274000177
 ステップ１：１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド水溶液（５．８３ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、８０％純度、９１．７％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］二塩酸塩の合成
１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をメタノール中１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）中で溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。取得された残留物をエーテル（１００ｍＬ）で処理し、形成された固体を濾別し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］二塩酸塩（３．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９５％純度、９１．４％収率）を黄色固体として得た。
ステップ３：１’－メチル－１－フェニルメタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］の合成
１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］二塩酸塩（０．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５１７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化フェニルメタンスルホニル（０．４３４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール、アンモニア）により精製して、１’－メチル－１－フェニルメタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（Ｉ－８２）を得た。収量：１３５．０ｍｇ、１６．４％；外観：ベージュ色の固体；１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．３， ４．８， ３．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ），３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３－ １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３５６．４８；実測値：３５７．４ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例２０
以下の化合物は、実施例１９の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000178
実施例２１．１－フェニルメタンスルホニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（Ｉ－８５）の合成
Figure 2023537274000179
 ステップ１：１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びエチルビス（プロパン－２－イル）アミン（２．３７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（１．７１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、９１％純度、７５．７％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中１．５ＭのＨＣｌ撹拌溶液に、１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、留去した。粗製残留物をｐＨ＝８に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（１．１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、９５％純度、７５．３％収率）を得た。
ステップ３：１－フェニルメタンスルホニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］の合成
１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］（０．２５ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）及びエチルビス（プロパン－２－イル）アミン（０．１７８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、塩化フェニルメタンスルホニル（０．１９２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。得られた固体をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）により精製して、１－フェニルメタンスルホニル－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］、Ｉ－８５を得た。収量：１３７．２ｍｇ、３３．１％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３７ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， ５．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｔｄ，Ｊ ＝ １２．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：４２４．４８；実測値：４２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
以下の化合物は、実施例２１の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000180
実施例２３．１’－メチル－１－フェニルメタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（Ｉ－８８）の合成
Figure 2023537274000181
 ステップ１：１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］の合成
水素化アルミニウムリチウム（０．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をこの懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を２０％の水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。固形分を濾過により除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール、アンモニア）により精製して、１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９５％純度、４０．７％収率）を得た。
ステップ２：１’－メチル－１－フェニルメタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］の合成
１’－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（０．１２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、塩化フェニルメタンスルホニル（０．１２５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、蒸発乾固した。粗製残留物をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル、アンモニア）により精製して、１’－メチル－１－フェニルメタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（Ｉ－８８）を得た。収量：５６．８ｍｇ、２４．７８％；外観：黄色油；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８（ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３４２．４６；実測値：３４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
以下の化合物は、実施例２３の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000182
Figure 2023537274000183
実施例２５．１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－９１）の合成
Figure 2023537274000184
 ステップ１：１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］二塩酸塩（１．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、ベンジルカルボノクロリデート（１．０３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をこれに滴加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（１．８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、８５％純度、８２．２％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（０．３ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、蒸発乾固した。粗製残留物をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）により精製して、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－９１）を得た。収量：８８．５ｍｇ、１７．３％；外観：桃色油；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．９８（ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， １Ｈ）．）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４９８．５４；実測値：４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（Ｉ－９２）の合成
Figure 2023537274000185
 ステップ１：１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］の合成
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］二塩酸塩（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（１．８７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（１．６５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、８７％純度、６９％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ－［インドール－３，３’－ピロリジン］の合成
１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］（０．２２ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２０３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、蒸発乾固した。粗製残留物をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）により精製して、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロスピロ－［インドール－３，３’－ピロリジン］、Ｉ－９２を得た。収量：１７２ｍｇ、４２．５％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｑｑ，Ｊ ＝ １０．５， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．２，５．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２０Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：４４６．４３；実測値：４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
以下の化合物は、実施例２６の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000186
実施例２８．１’－［（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）スルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（Ｉ－９４）の合成
Figure 2023537274000187
 ステップ－１：１－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼン ２８．２の合成手順：
２－ブロモフェノール ２８．１（５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモ－２－メチルプロパ（４．２７ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸カリウム（９．９７ｇ、７２．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応の経過をＬＣＭＳによってモニタリングした。残留物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％、ＰＥ中のＥＡ）により精製して、１－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼン ２８．２（６．６ｇ、１００％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：２２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン ２８．３の合成手順
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼン ２８．２（３．０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ギ酸ナトリウム（１．０７ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸ナトリウム（２．７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、テトラエチルアンモニウムクロリド（２．６１ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び酢酸パラジウム（２９６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で室温にて添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応の経過をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、残留物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン２８．３（１．３４ｇ、６８．７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：１４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン ２８．４の合成手順：
３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン ２８．３（１８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、塩化スルホン酸（２２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。得られた混合物をこの温度で２０分間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示したら、得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％のＥＡ）により精製して、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－スルホニルクロリド ２８．４（６９．３ｍｇ、２８１μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：２４３．３ ［Ｍ－Ｃｌ＋ＭｅＯＨ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ－４：１’－［（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）スルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成手順：
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（３０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（３２．３ｍｇ、３２０μｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－スルホニルクロリド（３９．４ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）を何度かに分けて２０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１６時間撹拌した。次いで、溶液を水中に注ぎ込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥＡ）により精製して、１’－［（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）スルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］、Ｉ－９４を得た。
収量：２６．５ｍｇ、４１．１％；外観：オフホワイトの固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ） ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９－１．７０ （ｍ， ３Ｈ） １．３５－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．３２（ｍ， １１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．０６％；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３９７．１７；実測値： ３９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．４－（｛４’－フルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９５）の合成
Figure 2023537274000188
 ステップ－１：４’－フルオロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］ ２９．２の合成手順：
４－フルオロ－１Ｈ－インドール ２９．１（５００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１０ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、反応混合物をＮ２下で室温にて３０分間撹拌した。ＢＥｔ３（７．３８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、混合物を３０分撹拌し続け、次いで、１，４－ジヨードブタン（１．２５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物に添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０％～１７％ＥＡ）により精製して、４’－フルオロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］ ２９．２（３００ｍｇ、４３．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：１９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：４’－フルオロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］ ２９．３の合成手順：
４’－フルオロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］ ２９．２（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２０．８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０％～２０％ＥＡ）により精製して、４’－フルオロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］ ２９．３（１００ｍｇ、３３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：１９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：４－（（４’－フルオロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－１’－イル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成手順：
４’－フルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］（１００ｍｇ、５２２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１４８ｍｇ、５２２μｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（｛４’－フルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９５）を得た
収量：４５．９ｍｇ、２０．０％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ，２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ），１．４５ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．４３％；Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３８．１１；実測値： ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛１－［（オキサン－４－イル）メチル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９６）の合成
Figure 2023537274000189
 ステップ－１：１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オン ３０．２の合成手順：
５０ｍＬの丸底フラスコに、スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オン ３０．１（１００ｍｇ、５３１μｍｏｌ、１当量）、オキサン－４－カルボニルクロリド（８６．７ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（５３．７ｍｇ、５３１μｍｏｌ、１当量）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）をＮ２下で０℃にて投入した。反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳはＳＭが消費されたことを示し、反応物は透明であった。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。生成物は更なる精製を必要としなかった。生成物である１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オン ３０．２（２３０ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：３０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］ ３０．３の合成手順：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－２－オン ３０．２（２００ｍｇ、６６５μｍｏｌ、１当量）及び１Ｍのトリフルオロ（オキソラン－１－イウム－１－イル）ボラヌイド（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、３０当量）をＮ２下で投入した。反応混合物を７０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳはＳＭが消費されたことを示した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。固体のＮａＨＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物の１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］ ３０．３（９５．０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］－１－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドの合成手順：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，３’－ピロリジン］ ３０．３（８０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１当量）、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（８３．１ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（５９．２ｍｇ、５８６μｍｏｌ、２当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を室温で投入した。反応混合物を２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛１’－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，３’－ピロリジン］－１－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９６）を得た。
収量：３１．４ｍｇ、２０．５％；外観：白色固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－３．８９（ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７（ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００．００％；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５１９．１９；実測値：５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１．４－｛［１’－（２，２－ジフルオロプロピル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９７）の合成
Figure 2023537274000190
 ステップ－１：１’－（２－オキソプロピル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１．２の合成手順：
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１．１（ＨＣｌ塩、６５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（９３５ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、１－ブロモプロパン－２－オン（２６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で滴加した。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物の１’－（２－オキソプロピル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１．２（５９８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９１．４％）を粘着性の黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３４５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：１－（スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）プロパン－２－オン ３１．３の合成手順：
１’－（２－オキソプロピル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１．２（５９８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（５５．２ｍｇ、５６４ｕｍｏｌ、０．３２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間。反応液を濃縮して、粗生成物の１－（スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）プロパン－２－オン ３１．３（１．２ｇ、ＴＦＡ塩、純度：４９．３％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１’－（２－オキソプロピル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド ３１．４の合成手順：
１－｛１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝プロパン－２－オン ３１．３（４０６ｍｇ、ＴＦＡ塩、純度：４９．３％、８１８ｕｍｏｌ、１．０当量）、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（２３２ｍｇ、８１８ｕｍｏｌ、１．０当量）、及びＴＥＡ（２４７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１’－（２－オキソプロピル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド ３１．４（１１０ｍｇ、純度：９０％、２２３μｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－４：４－（（１’－（２，２－ジフルオロプロピル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－イル）スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成手順：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－｛［１’－（２－オキソプロピル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］スルホニル｝ベンゼン－１－スルホンアミド ３１．４（１１０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＡＳＴ（１７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、５．０当量）を５０℃で２０時間添加する。次いで、反応物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の４－｛［１’－（２，２－ジフルオロプロピル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］スルホニル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９７）を得た。
収量：２０．４ｍｇ、１７．８％；外観：白色固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．２６－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９（ｄ， Ｊ ＝ ２０．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝１８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５１３．１６；実測値：５１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛１’－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９８）の合成
Figure 2023537274000191
 ステップ－１：１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２．２の合成手順：
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２．１（２００ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１当量）及びオキサン－４－カルバルデヒド（１５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２当量）のエチルアルコール（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７０．１ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、ホウ素（３＋）ナトリウムイミノメタニド三水素化物（２１７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物の１’－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ、８７５μｍｏｌ） ３２．２を更に精製することなく得た。ＬＣＭＳ：３８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－２：１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］ ３２．３の合成手順：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１’－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２．２（２６８ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（７９０ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１０当量）、及び塩化メチレン（１５ｍＬ）を投入した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳはＳＭが完全に消費されたことを示した。反応混合物は、濃縮乾固された。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で８～９に調整した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。更なる精製は必要とされなかった。生成物の１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］ ３２．３（１４９ｍｇ、５２０μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：２８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドの合成手順：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１’－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（１８１．９ｍｇ、６３１μｍｏｌ）、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド ３２．３（１９６ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．８当量）、及び塩化メチレン（１５ｍＬ）を室温で投入した。反応混合物を３時間撹拌した。ＬＣＭＳはＳＭが消費されたことを示し、反応物は透明であった。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛１’－［（オキサン－４－イル）メチル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－９８）を得た。
収量：３９．３ｍｇ、１１．６％；外観：白色固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．３５－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔｄ， Ｊ１ ＝ ７．５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ），２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９－１．７０ （ｍ，１Ｈ）， １．６８－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．２８％；Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５３３．２０；実測値：５３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
以下の化合物は、実施例３２の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000192
Figure 2023537274000193
Figure 2023537274000194
Figure 2023537274000195
Figure 2023537274000196
実施例３４．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２３）の合成
Figure 2023537274000197
 ステップ１：６’－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール］－２’（１’Ｈ）－オンの合成
３ＭのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ混合物（１／３、１２ｍＬ）中の１－ヒドラジニルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル二塩酸塩（１．０４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（２Ｚ）－３－アミノブタ－２－エンニトリル（０．３５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。懸濁液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で留去して、６’－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール］－２’（１’Ｈ）－オン（０．３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１００％純度、４０％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］の合成
６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オン（０．３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．０７９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に－５℃で滴加した。添加後、溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。溶液を水／テトラヒドロフラン（１／１、５ｍＬ）の混合物でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で留去して、６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．１１ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１００％純度、３３．８％収率）を得た。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．１１ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４５４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１７９ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２３）を得た。収量：３３．１ｍｇ、１２．４％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， １１．６， ３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ），１．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３８．５６；実測値：４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５．４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２５）の合成
Figure 2023537274000198
 ステップ１：１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝－シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの合成
乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のビス（プロパン－２－イル）アミン（５．３２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下の撹拌溶液に、ヘキサン（１９．６ｍＬ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（３．１４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、シクロヘキサンカルボン酸メチル（５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を－７８℃で添加し、反応混合物を－７０℃で１．５時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－Ｎ－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］イミノ｝（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアミド（１２．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を－７８℃で添加し、その後、反応混合物を自然昇温させ、室温で一晩撹拌した。次いで、これを水（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、８０％純度、６１．５％収率）をベージュ色の油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：１－ヒドラジニルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル二塩酸塩の合成
１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（１０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２００ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。形成された固体を濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、これにより、１－ヒドラジニルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル二塩酸塩（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、９５％純度、５４．３％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オンの合成
１－ヒドラジニルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル二塩酸塩（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エンニトリル（０．４７３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１０％の炭酸カリウム（１００ｍＬ）水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オン（０．２４５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９５％純度、２９．９％収率）をベージュ色の固体として得た。
ステップ４：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］の合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オン（０．２４５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．０６５１ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃で添加し、反応混合物を自然昇温させ、１６時間室温で撹拌させた。次いで、これを１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．１８ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、１００％純度、７９．６％収率）をベージュ色の油として得た。
ステップ５：４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．０７８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１４９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１４９ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（０．０４０１ｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ、９５％純度、２０．４％収率）を白色固体として得た。この化合物について得られた分析データは、４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２５）について提唱された構造を暫定的に支持する。収量：４０．１ｍｇ、２０．４％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，６Ｈ）， １．５４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２４．６， ９．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４０ － １．０５ （ｍ， ５Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．７５％；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２４．５４；実測値：４２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例は、以下の表に示すように、前述の実施例の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000199
実施例３６．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１’－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－１２６）の合成
Figure 2023537274000200
 ステップ１：２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］の合成
１－ベンジル－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］（０．８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を反応の完了まで（３時間）周囲気圧及び室温で水素添加した。混合物を濾過した後、形成された沈殿物をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］（０．４５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９１％純度、７４．６％収率）を無色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’，－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］の合成
２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］（０．４５３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（０．５６８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で留去して、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］（０．５８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、９１％純度、８３．１％収率）を得た。この化合物について得られた分析データは、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］について提唱された構造を暫定的に支持する。
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１’－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］（０．５８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（６３２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完了するまで室温で１８時間撹拌し（ＴＬＣコントロール）、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１’－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－１２６）を得た。収量：４６．８ｍｇ、４．３７％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９－ ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝７．６， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３８ （ｔ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３（ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３１．６１；実測値：４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７．４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２７）の合成
Figure 2023537274000201
 ステップ１：（３－ブロモピリジン－４－イル）メタノールの合成
３－ブロモピリジン－４－カルバルデヒド（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した（２００ｍＬ／２００ｍＬ）。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、（３－ブロモピリジン－４－イル）メタノール（１７ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、９５％純度、６４．１％収率）を得た。
ステップ２：３－ブロモ－４－（クロロメチル）ピリジンの合成
（３－ブロモピリジン－４－イル）メタノール（１７ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１２．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応の完了（ＮＭＲコントロール）後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、３－ブロモ－４－（クロロメチル）ピリジン（１２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を得、これを更に精製することなくすぐに次のステップに使用した。
ステップ３：２－（３－ブロモピリジン－４－イル）アセトニトリルの合成
３－ブロモ－４－（クロロメチル）ピリジン（１２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（５．６７ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により精製して、２－（３－ブロモピリジン－４－イル）アセトニトリル（８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、９５％純度、６６．６％収率）を得た。
ステップ４：１－（３－ブロモピリジン－４－イル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．６２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、６０ｗ％）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２－（３－ブロモピリジン－４－イル）アセトニトリル（８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。混合物をこの温度で３０分撹拌し、１，４－ジブロモブタン（８．７６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を同じ温度で何度かに分けて添加した。その後、混合物を室温まで自然昇温させ、完了するまで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水／酢酸エチルの混合物（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、１－（３－ブロモピリジン－４－イル）シクロペンタンカルボニトリル（４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９５％純度、３７．６％収率）を得た。
ステップ５：スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンの合成
１－（３－ブロモピリジン－４－イル）シクロペンタンカルボニトリル（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．４７５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化カリウム（０．０６６ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７６ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、及びＮ－アセチルグリシン（０．０４７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、次いで、室温に冷却し、シリカを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により精製して、スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（０．４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、９５％純度、５０．７％収率）を得た。
ステップ６：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの合成
スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（０．４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（０．６３６ｍＬ、０．４８３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）中１０Ｍのボランジメチルスルフィド錯体溶液を添加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を滴加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、減圧下で留去した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗製の１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５０％純度、２７．１％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ７：４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．３２３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、これにより、４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２７）を得た。収量：２１．５ｍｇ、４．２４％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５，１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ，６Ｈ）， １．８１ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．２Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２１．５３；実測値：４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８．４－（｛２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２８）の合成
Figure 2023537274000202
 ステップ１：２－シクロヘキシリデン－Ｎ－フェニルアセトアミドの合成
２－シクロヘキシリデン酢酸（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、アニリン（１．９９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（４．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール（３．１７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（５．４１ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を５℃で滴加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に供して、２－シクロヘキシリデン－Ｎ－フェニルアセトアミド（２．１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、９５％純度、４３．２％収率）を得た。
ステップ２：２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］－２’－オンの合成
２－シクロヘキシリデン－Ｎ－フェニルアセトアミド（２．１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリクロロアルマン（３．８９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、これに水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により、２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］－２’－オン（２．１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、９０％純度、９０．４％収率）を得た。
ステップ３：２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］の合成
２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］－２’－オン（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１０Ｍのボランジメチルスルフィド錯体溶液（５．１ｍＬ、３．８６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、室温に冷却した。次いで、メタノール（２０ｍＬ）を滴加し、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、減圧下で留去した。残留物を水／酢酸エチルの混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗製の２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］（０．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、９０％純度、７０．５％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ４：４－（｛２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成
２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］（０．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．１２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供し、これにより、４－（｛２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－キノリン］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１２８）を得た。収量：１１０．８ｍｇ、５．８９％；外観：ベージュ色の固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８－ ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，４Ｈ）， １．２２ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３， ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４４８．６；実測値：４４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－１’－イルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミド（Ｉ－１２９）の合成
Figure 2023537274000203
 ステップ１：４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ジメチル－Ｓ－アミノスルホンイミドイル］ベンゼン－１－スルホニルクロリドの合成
ヘキサン（２．３８ｍＬ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（０．３８２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンイミドアミド（１．８８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で－７８℃にて添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、得られた混合物に、ＳＯ２（０．９５４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を同じ温度で添加した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温まで自然昇温させ、１２時間撹拌した。溶液を減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物の温度を０℃に維持しながら、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．７９７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で留去して、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ジメチル－Ｓ－アミノスルホンイミドイル］ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．７６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、５８．６６％純度、５２．２％収率）を暗色の樹脂として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］の合成
スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．７５１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、これを５０℃まで２時間加熱し、その後、室温に冷却し、水（２ｍＬ）及び６ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］（１．８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１００％純度、９７．２％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－１’－イルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミドの合成
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９８２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ジメチル－Ｓ－アミノスルホンイミドイル］ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．６９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、減圧下で留去して、Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－１’－イルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミド（１．８ｇ、ＮＭＲにより約２０％純度、０．６５７ｍｍｏｌ、１５．４％収率）を暗色の樹脂として得、これを精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－１’－イルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミドの合成
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－４－（｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－１’－イル｝スルホニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホノイミドアミド（１．８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．８５７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－１’－イルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミド（Ｉ－１２９）を得た。収量：７０．５ｍｇ、４．７１％；外観：橙色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ ７０．４，４５．３， ２４．２， １２．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３３．５９；実測値：４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０．１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３０）の合成
Figure 2023537274000204
 ステップ－１：４－シアノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ；９．７５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のスラリーに、２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１５ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを水（１０００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬ×３）。有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＭＴＢＥ）に供して、４－シアノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、９５％純度、３８％収率）を無色油として得た。
ステップ－２：４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩の合成：
４－シアノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、飽和塩化水素の無水ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過し、ＭＴＢＥで繰り返し洗浄し、次いで、空気乾燥して、４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１００％純度、８９．６％収率）を白色固体として得た。
ステップ－３：４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリルの合成：
水（２５０ｍＬ）中の４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、９５％純度、８２％収率）を白色固体として得た。
ステップ－４：４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］の合成：
４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１．８ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．８２０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のスラリーに何度かに分けて０℃で添加し、反応混合物を５０℃に温め、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、８５％純度、４０．９％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－５：４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成：
４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］（０．８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８０９ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）及びベンジルカルボノクロリデート（０．７２５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を完了するまで室温で５時間撹拌した（ＴＬＣコントロール）。次いで、反応混合物を減圧下で留去して、４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（１．２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、９３％純度、８４．７％収率）を無色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－６：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成：
４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（１．２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．４１７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４１７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３０）を得た。収量：２１０ｍｇ、１０．６％；外観：ベージュ色の固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ），７．５０ － ７．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９３ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５３０．５６；実測値：５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
以下の化合物は、前述の実施例の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000205
実施例４２．１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－５－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸（Ｉ－１３２）の合成
Figure 2023537274000206
 ステップ－１：５－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成：
（４－フルオロフェニル）ヒドラジン（３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）のトルエン／アセトニトリル混合物（４９／１、１００ｍＬ）中溶液を３５℃まで加熱し、続いて、４－ホルミル－ピペリジン－ｌ－カルボン酸ベンジルエステル（５．３１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のトルエン／アセトニトリル混合物（４９／１、４０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、冷メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。ＮａＢＨ４（１．２２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加し、これを更に４５分間撹拌した。その後、反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液（６％、５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（１．７５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、９５％純度、２３．９％収率）を黄色固体として得た。
ステップ－２：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－５－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸の合成：
５－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（０．１ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４６３ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０７２９ｇ、３２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－５－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸（Ｉ－１３２）を得た。収量：８２．９ｍｇ、５０．７％；外観：黄色油固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ），７．５２ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５３０．５６；実測値：５３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
以下の化合物は、前述の実施例の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000207
実施例４４．１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３４）の合成
Figure 2023537274000208
 ステップ－１：４－シアノピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成：
４－シアノピペリジン塩酸塩（７．００ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（８．５２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をこれに滴加した。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸飽和水溶液（１５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、４－シアノピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、９５％純度、８１．８％収率）を得た。
ステップ－２：４－シアノ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成：
２，３－ジフルオロピリジン（４．７０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及び４－シアノピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、カリウムヘキサメチルジシラザン（３７．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、トルエン中１．０５Ｍの溶液）をアルゴン雰囲気下で０℃にてゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを精製することなく使用した。
ステップ－３：４－（アミノメチル）－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成：
４－シアノ－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（１７．２ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）中１０Ｍのボランジメチルスルフィド錯体溶液を添加し、混合物を還流させながら２４時間撹拌した。その後、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、クエン酸飽和水溶液（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、粗製の４－（アミノメチル）－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８．８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、３４．５％純度、５１％収率）を得、これを更に精製することなく使用した。
ステップ－４：１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
４－（アミノメチル）－４－（３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５０ｍＬ）中に溶解した。炭酸二カリウム（１２．１ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をクエン酸飽和水溶液（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、２５％純度、７８．９％収率）を得た。この粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル）により、１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、５０％純度、５２．６％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ－５：１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、５０％純度）及びピリジン（０．４８８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．７６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３４）を得た。収量：２５１ｍｇ、１５％；外観：ベージュ色の固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８（ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ），１．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．；ＨＰＬＣ純度：％；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５１３．５６；実測値：５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５．１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３５）の合成
Figure 2023537274000209
 ステップ－１：ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチルの合成：
４－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）及びベンジルカルボノクロリデート（１．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を完了するまで室温で１８時間撹拌した（ＴＬＣコントロール）。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカを通して濾過した。シリカをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で留去して、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル（２．７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、８２％純度、６６．９％収率）を無色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－２：４－（アミノメチル）－４－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成：
４－シアノ－４－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、８２％純度）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（３．２３ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）中１０Ｍの（メチルスルファニル）メタン・ボラン溶液を室温で添加した。反応混合物を自然昇温させ、６０℃で１８時間撹拌させた。次いで、これを１５℃まで冷却し、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を更に１時間撹拌した。その後、これを減圧下で濃縮して、４－（アミノメチル）－４－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、８０％純度、９０％収率）を無色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－３：１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
乾燥ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の炭酸二カリウム（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（アミノメチル）－４－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、８０％純度）を添加した。混合物を１４０℃で６時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（０．０３３９ｇ、８９．１μｍｏｌ、８５％純度、１．５３％収率）をベージュ色の油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－４：１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（０．０３３９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０１２３ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０２８１ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル、（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸（Ｉ－１３５）を得た。収量：１９ｍｇ、４％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ），６．８３ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５１３．５６；実測値：５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６．（１－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（Ｉ－１３６）の合成
Figure 2023537274000210
 ステップ－１：１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成：
フェニルヒドラジン（１２．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）のトルエン／アセトニトリル（４９／１、５００ｍＬ）中混合物に、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のトルエン／アセトニトリル（４９／１、１００ｍＬ）中溶液を３５℃で滴加した。反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で希釈した。ナトリウムボラヌイド（６．１９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、６％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により精製して、１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（２２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、９５％純度、６３．７％収率）を白色固体として得た。
ステップ－２：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成：
１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．５７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（５．８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／クロロホルム／ＭＴＢＥ）により、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（１０．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１００％純度、９４．５％収率）をベージュ色の固体として得た。
ステップ－３：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］の合成：
１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４ベンジル（７．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／テトラヒドロフラン混合物（１／１、３００ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（２０％、３ｇ）を溶液に添加し、次いで、黒色の懸濁液を周囲気圧及び室温で１８時間水素添加した。次いで、混合物を濾過し、沈殿物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（３．６５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、９６％純度、６３．４％収率）をベージュ色の油として得た。
ステップ－４：（１－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン］の合成：
１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２１７μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）及びピロリジン－１－カルボニルクロリド（０．１６８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、（１－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン］（Ｉ－１３６）を得た。収量：１６６ｍｇ、３１．４％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ），１．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：４７５．５５；実測値：４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７．（１ｒ，４ｒ）－１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４－（エトキシメチル）－４－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（Ｉ－１３７）の合成
Figure 2023537274000211
 ステップ－１：４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの合成：
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール（５．２０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、９０％純度、６８％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－２：４－ホルミルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの合成：
４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（３．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、クロロクロムオイロール・ピリジン（５．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、完了まで３時間撹拌し（ＴＬＣコントロール）、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で留去した。粗製残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、セライトを通して濾過した。濾液を留去して、４－ホルミルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、９０％純度、６６．４％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－３：４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの合成：
４－（メトキシカルボニル）－シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、１，２－エタンジオール（２．９１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２０１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）中溶液をディーン・スタークトラップ下で一晩還流した。混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（３．８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、８０％純度、６０．４％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－４：４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの合成：
ビス（プロパン－２－イル）アミン（１．０２ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．７ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。その後、４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１．２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ヨードメタン（１．５８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を更に１時間－７８℃で撹拌し、次いで、１５℃まで温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（１．２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８０％純度、７５．５％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－５：［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１－メチルシクロヘキシル］メタノールの合成：
４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（１．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．１９６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、これを水（０．８ｍＬ）及び６ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去して、［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１－メチルシクロヘキシル］メタノール（１．０５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９０％純度、９０％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－６：２－［４－（エトキシメチル）－４－メチルシクロヘキシル］－１，３－ジオキソランの合成：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１－メチルシクロヘキシル］メタノール（１．０５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．２３０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０ｗ％の分散体）を添加した。反応混合物を室温に温めた。３時間後、ヨードエタン（１．２２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。過剰な水素化ナトリウムをメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［４－（エトキシメチル）－４－メチルシクロヘキシル］－１，３－ジオキソラン（１．２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８０％純度、８０．６％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－７：４－（エトキシメチル）－４－メチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒドの合成：
２－［４－（エトキシメチル）－４－メチルシクロヘキシル］－１，３－ジオキソラン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び１ＮのＨＣｌ水溶液（１４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中溶液を６５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（エトキシメチル）－４－メチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（０．８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、７０％純度、５７．９％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－８：４－（エトキシメチル）－４－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
フェニルヒドラジン（０．４６９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．９４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、４－（エトキシメチル）－４－メチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（０．８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を６％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、４－（エトキシメチル）－４－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．１７ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、９０％純度、１３．６％収率）を得た。
ステップ－９：（１ｒ，４ｒ）－１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４－（エトキシメチル）－４－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（エトキシメチル）－４－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．１７ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２５８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１７８ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に自然昇温させ、完了まで撹拌した（一晩、ＮＭＲコントロール）。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、（１ｒ，４ｒ）－１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４－（エトキシメチル）－４－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（Ｉ－１３７）を得た。収量：９５．６ｍｇ、３０．８％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ，２Ｈ）， ３．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３８ （ｍ，２Ｈ）， １．１９ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８７（ｓ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．８６％；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：４４９．５５；実測値：４５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８．１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（Ｉ－１３８）の合成
Figure 2023537274000212
 ステップ－１：４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’－オンの合成：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’，４－ジオン、（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリノサルファートリフルオリド（１２．１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。粗製残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’－オン（０．９２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、９５％純度、１５．８％収率）を得た。
ステップ－２：４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
ＬｉＡｌＨ４（０．１９６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’－オン（０．９２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、これを２時間還流し、室温に冷却し、水（０．８ｍＬ）及び６ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去して、４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、９５％純度、８７．９％収率）を得た。
ステップ－３：１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．２ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３５３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２２２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に自然昇温させ、完了まで撹拌した（一晩、ＮＭＲコントロール）。その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供して、１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－４，４－ジフルオロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（Ｉ－１３８）を得た。収量：２２．７ｍｇ、５．８１％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４（ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．４， ２４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８３（ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４ＮＯ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：４１３．３；実測値：４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９．１－（（４－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３９）の合成
Figure 2023537274000213
 ステップ－１：２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチルの合成：
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（２０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（１５．７ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を、活性化銅粉末（１１．６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中懸濁液にアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。その後、混合物を氷（４００ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）の混合物中に注ぎ込み、生成物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム）により精製して、２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（１４．２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、９５％純度、６８％収率）を淡黄色油として得た。
ステップ－２：２－（４－ブロモフェニル）－１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノールの合成：
２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（１４．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサン（６０．９ｍＬ）中１ＭのＤＩＢＡＬ（８．６６ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で－７８℃にて滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで、１０％のＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、２－（４－ブロモフェニル）－１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（１１．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、９７％純度、８０．９％収率）を白色固体として得た。
ステップ－３：１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロアリル）ベンゼンの合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５９．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で懸濁させ、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カリウム（１６．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２－（４－ブロモフェニル）－１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（１１．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈した。生成物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム）により精製して、１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロアリル）ベンゼン（６．８５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、９５％純度、６５．９％収率）を無色油として得た。
ステップ－４：１－ブロモ－４－（シクロプロピルジフルオロメチル）ベンゼンの合成：
１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロアリル）ベンゼン（６．８５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３２７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中混合物に、ＭＴＢＥ（１８２ｍＬ）中０．８Ｍのジアゾメタン（６．１３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液を－４０℃で添加した。気体の発生が止まるまで（２時間）混合物を－４０℃で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、１－ブロモ－４－（シクロプロピルジフルオロメチル）ベンゼン（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９６．３９％純度、４６．６％収率）を無色油として得た。
ステップ－５：－（シクロプロピルジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリドの合成：
１－ブロモ－４－（シクロプロピルジフルオロメチル）ベンゼン（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（２．４ｍＬ）中２Ｍのｎ－ブチルリチウム（３８４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で－７８℃にて添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＳＯ２（０．９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を得られた混合物に－７８℃で添加した。混合物を室温に自然昇温させ、１２時間撹拌した。溶液を減圧下で留去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物の温度を０℃に維持しながら、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．８０１ｇ、６ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濾液を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨＣｌ３）により精製して、４－（シクロプロピルジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１８ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、９１％純度、１２．２％収率）を無色油として得た。
ステップ－６：１－（（４－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジルの合成：
スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（０．２１７ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２６６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、４－（シクロプロピルジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１８ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１－（（４－（シクロプロピルジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１３９）を得た。収量：４５．１ｍｇ、１１．５％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７（ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５５２．６４；実測値：５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０．１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１４０）の合成
Figure 2023537274000214
 ステップ－１：ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチルの合成：
ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１５．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及びベンジルカルボノクロリデート（２３．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を完了するまで室温で１８時間撹拌した（ＴＬＣコントロール）。その後、反応混合物を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカを通して濾過した。シリカをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により精製して、これにより、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル（２８．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ、９５％純度、９１．３％収率）を無色油として得た。
ステップ－２：４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－アミノ｝）アミノ｝ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチルの合成：
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル（５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液をアルゴン雰囲気下で－３０℃にて滴加し、反応混合物を－２０℃で２時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－Ｎ－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］イミノ｝（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアミド（５．３８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を－７８℃で添加した。その後、反応混合物を自然昇温させ、室温で一晩撹拌した。次いで、これを水（２５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル（１０．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、６８％純度、７６．９％収率）をベージュ色の油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－３：４－ヒドラジニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル二塩酸塩の合成：
４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル（１０．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、６８％純度）を、無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ撹拌水溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。残留物を減圧下で濃縮して、４－ヒドラジニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル二塩酸塩（７．３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３０％純度、４２．３％収率）をベージュ色の油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－４：（２Ｚ）－３－アミノ－３－シクロプロピルプロパ－２－エンニトリルの合成：
無水トルエン（３００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニトリル（１０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（９．１５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カリウム（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬ×３）。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｚ）－３－アミノ－３－シクロプロピルプロパ－２－エンニトリル（４．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、５０％純度、１３．９％収率）を白色の油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－５：６’－シクロプロピル－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
４－ヒドラジニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ベンジル４－メチル二塩酸塩（７．３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３０％純度）及び（２Ｚ）－３－アミノ－３－シクロプロピルプロパ－２－エンニトリル（１．８６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、３０％純度）を、１０％のＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１０％の炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＭＴＢＥ）に供して、６’－シクロプロピル－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジル（０．２ｇ、３１６μｍｏｌ、５３％純度、５．０４％収率）をベージュ色の固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－６：６’－シクロプロピル－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
６’－シクロプロピル－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジル（０．２ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、５３％純度）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）中１０Ｍのボランジメチルスルフィド錯体を添加し、混合物を２４時間還流した。その後、これをメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸飽和水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、６’－シクロプロピル－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジル（０．１３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、７２％純度、９２．６％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－７：１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１－カルボン酸ベンジルの合成：
６’－シクロプロピル－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジル（０．１３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、７２％純度）及びピリジン（０．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、６’－シクロプロピル－１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸ベンジル（Ｉ－１４０）を得た。収量：３１．８ｍｇ、２０．８％；外観：白色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ － ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）．；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５４２．６；実測値：５４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１．１－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ピリジン－２－イルメチル（Ｉ－１４１）の合成
Figure 2023537274000215
 （ピリジン－２－イル）メタノール（０．０２８ｇ、１．１当量）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．０５３ｇ、１．４当量）を乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を密閉し、６０℃で８時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（０．０８８ｇ、１当量）を１度に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、ＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボン酸ピリジン－２－イルメチル（Ｉ－１４１）を得た。収量：４２．９ｍｇ、３４．２％；外観：ベージュ色の固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７８ － ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－ ６．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８４ （ｍ，２Ｈ）， １．７５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５１３．５６；実測値：５１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２．Ｎ－シクロプロピル－１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキサミド（Ｉ－１４２）の合成
Figure 2023537274000216
 １－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（０．０９８ｇ、１当量）、イソシアナトシクロプロパン（０．０２４ｇ、１．１当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｇ、２当量）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で混合し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。その後、これを周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、溶液を濾過し、ＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供して、Ｎ－シクロプロピル－１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキサミド（Ｉ－１４２）を得た。収量：５６．６ｍｇ、４５．１％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ，１Ｈ）， ３．８２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ － ０．９９（ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ － ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．０３％；Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：４６１．５３；実測値：４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３．Ｎ－ベンジル－１’－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－４－カルボキサミド（Ｉ－１４３）の合成
Figure 2023537274000217
 １－フェニルメタンアミン（０．０２ｇ、１．１当量）、１’－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－４－カルボン酸（０．０７２ｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｇ、２．５当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０２９ｇ、１．０５当量）、及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．０２４ｇ、１．１当量）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、ＬＣＭＳにより分析し、ＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのメタノール）に供して、Ｎ－ベンジル－１’－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－４－カルボキサミド（Ｉ－１４３）を得た。収量：３０．３ｍｇ、３０．２％；外観：黄色固体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－ ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２－ １．１５ （ｍ， ２Ｈ）．；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：５１０．６；実測値：５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル］スルホニル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１４４）の合成
Figure 2023537274000218
 ステップ－１：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：
トリエチルアミン（６．１０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及び１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（３．５８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。その後、沸騰している混合物にメタノール（６．４４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加し、還流を更に６時間継続した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９９．９８％純度、８８．２％収率）を得た。
ステップ－２：４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：
ジイソプロピルアミン（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ヘキサン（７．７６ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液を－７８℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を同じ温度でこれに滴加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。その後、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．４６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８０％純度、６９．４％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－３：４－ヒドラジニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルトリス塩酸塩の合成：
４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（３１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、これを減圧下で濃縮して、４－ヒドラジニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルトリス塩酸塩（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、７５％純度、９６．４％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－４：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オンの合成：
４－ヒドラジニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルトリス塩酸塩（４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中懸濁液に、（２Ｅ）－３－メトキシプロパ－２－エンニトリル（０．９７２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル）により精製して、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オン（０．４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９０％純度、１１．２％収率）を白色固体として得た。
ステップ－５：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］の合成：
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オン（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．０９９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に－５℃で滴加した。添加後、溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。溶液を水／テトラヒドロフラン（１／１．５ｍＬ）の混合物でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で留去して、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．３５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９１．３５％純度、９３．８％収率）を得た。
ステップ－６：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル］スルホニル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの合成：
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］、（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．４１７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、生成物のＮ，Ｎ－ジメチル－４－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル］スルホニル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１４４）を得た。収量：４０．６ｍｇ、６．２１％；外観：ベージュ色の固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５０７．５５；実測値：５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５．１’－［４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチル（Ｉ－１４５）の合成
Figure 2023537274000219
 ステップ－１：ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチルの合成：
トリエチルアミン（３．８７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－カルボン酸メチル（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、カルボノクロリド酸シクロプロピルメチル（５．１５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチル（８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１００％純度、９５．０％収率）を得た。
ステップ－２：４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝ピペリジン－１，４－ジカルボン酸４－メチルの合成：
ジイソプロピルアミン（３．６８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液（１４．５ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、これに、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチル（８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を同じ温度で滴加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．９９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチル（１２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、９０％純度、６９．２％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－３：４－ヒドラジニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸４－メチルビス塩酸塩の合成：
４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）アミノ｝ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチル（１２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮して、４－ヒドラジニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチルビス塩酸塩（７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、６０％純度、５３．３％収率）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－４：２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチルの合成：
４－ヒドラジニルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－シクロプロピルメチル４－メチル（７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中懸濁液に、（２Ｅ）－３－メトキシプロパ－２－エンニトリル（１．２７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル）により精製して、２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチル（０．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、９５％純度、１７．０％収率）を白色固体として得た。
ステップ－５：１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチルの合成：
２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチル（０．８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を、ボランジメチルスルフィド錯体（０．５８７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）に－５℃で滴加した。添加後、溶液を室温に温め、１２時間還流した。溶液を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で留去して、１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチル（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１００％純度、４１．６％収率）を得た。
ステップ－６：１’－［４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチルの合成：
１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチル（０．１５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２１３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．１６９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、生成物の１’－［４－（ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１－カルボン酸シクロプロピルメチル（Ｉ－１４５）を得た。収量：２１．６ｍｇ、７．２４％；外観：無色油；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５２ － ０．４２ （ｍ，２Ｈ）， ０．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：５２３．６３；実測値：５２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６．Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホノイミドアミド（Ｉ－１４６）の合成
Figure 2023537274000220
 ステップ－１：６’－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール］－２’（１’Ｈ）－オンの合成
３ＭのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ混合物（１／３、３６ｍＬ）中の１－ヒドラジニルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル二塩酸塩（３．１２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（２Ｚ）－３－アミノブタ－２－エンニトリル（１．０５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。懸濁液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で留去して、６’－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール］－２’（１’Ｈ）－オン（１．０５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１００％純度、４０％収率）を白色固体として得た。
ステップ－２：６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］の合成
水素化アルミニウムリチウム（０．２３７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中懸濁液に、６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－２’－オン（１．０５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液を－５℃で滴加した。添加後、溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。溶液を水／テトラヒドロフラン（３／４．５ｍＬ）の混合物でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で留去して、６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．３３ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ、１００％純度、３３．８％収率）を得た。
ステップ－３：４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ジメチル－Ｓ－アミノスルホンイミドイル］ベンゼン－１－スルホニルクロリドの合成
ヘキサン（２．３８ｍＬ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（０．３８２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、４－ブロモ－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンイミドアミド（１．８８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で－７８℃にて添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、ＳＯ２（０．９５４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を得られた混合物に同じ温度で添加した。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温まで自然昇温させ、１２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で留去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物の温度を０℃に維持しながら、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．７９７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で留去して、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ジメチル－Ｓ－アミノスルホンイミドイル］ベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．７６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、５８．６６％純度、５２．２％収率）を暗色の樹脂として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－４：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホノイミドアミドの合成：
６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．３８７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］（０．２８８２ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、９５％純度、４５．８％収率）を白色固体として得た。この化合物について得られた分析データは、１’－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］について提唱された構造を暫定的に支持する。
ステップ－５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（６’－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール］－１’（２’Ｈ）－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミドの合成：
Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（６’－メチルスピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾール］－１’（２’Ｈ）－イル）スルホニル）ベンゼンスルホンイミドアミド（０．８６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦの溶液（１．５５ｍＬ、０．４０５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（｛６’－メチル－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピラゾロ［１，５－ａ］イミダゾール］－１’－イル｝スルホニル）ベンゼン－１－スルホノイミドアミド（Ｉ－１４６）を得た。収量：８１ｍｇ、１１．３％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２（ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ １８．７， １５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５４．３， １３．２，１２．４ Ｈｚ， ５Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３７．５８；実測値：４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
以下の化合物は、前述の実施例の調製で使用されたものと同様の標準的な化学的操作及び手法を使用して調製された。
Figure 2023537274000221
Figure 2023537274000222
実施例５８．４－（１－｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－１’－イル｝エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１５０）の合成
Figure 2023537274000223
 ステップ－１：メタンスルホン酸１－［４－（ジメチルスルファモイル）フェニル］エチルの合成：
４－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．２５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１６４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷水浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．１４８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、メタンスルホン酸１－［４－（ジメチルスルファモイル）フェニル］エチル（０．３２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９５％純度、９１．９％収率）を淡黄色固体として得た。
ステップ－２：１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
ＬｉＡｌＨ４（０．１１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－２’－オン（０．５５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、２時間還流した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．１２ｍＬ）、次いで、６ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）で慎重にクエンチした。次いで、混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．５１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、９５％純度、９４．７％収率）を得た。
ステップ－３：４－［（３－シクロヘキシル－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）スルホニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミドの合成：
１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸１－［４－（ジメチルスルファモイル）フェニル］エチル（０．３２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸二カリウム（０．４３９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣコントロール）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル、アンモニア）により精製して、４－（１－｛１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］－１’－イル｝エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド（Ｉ－１５０）を得た。収量：６７．６ｍｇ、１５．２％；外観：黄色固体；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－ ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．６６ － １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔｔ，Ｊ ＝ １３．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ計算値：３９８．５６；実測値：３９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９．シクロプロピル（イミノ）（４－（スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－１’－イルスルホニル）フェニル）－λ６－スルファノン（Ｉ－１５１）の合成
Figure 2023537274000224
 ステップ－１：ベンジル１’－（４－ブロモベンゼンスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
ベンジル１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．８０５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．４７１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）及び４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド（１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／クロロホルム／ＭＴＢＥ）により、ベンジル１’－（４－ブロモベンゼンスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９０％純度、７９．７％収率）を得た。
ステップ－２：１’－（（４－（シクロプロピルチオ）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］の合成：
１’－（４－ブロモベンゼンスルホニル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンチオール（０．１３６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸二セシウム（１＋）（０．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．０５８４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供し、これにより、１’－（（４－（シクロプロピルチオ）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１００％純度、２６％収率）を得た。
ステップ－３：１’－［４－（シクロプロパンスルフィニル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］の合成：
１’－［４－（シクロプロピルスルファニル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、３－クロロベンゼン－１－カルボペルオキソ酸（０．０８６２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’－［４－（シクロプロパンスルフィニル）ベンゼンスルホニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドール］（０．０７４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１００％純度、３５．８％収率）を得た。
ステップ－４：１’－（（４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］の合成：
１’－（（４－（シクロプロピルスルフィニル）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］（０．０７４３ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（０．０４４１ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（０．０９４３ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及び酸化マグネシウム（０．０３１５ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン混合物（１／１、３０ｍＬ）中で混合した。混合物を５分間撹拌し、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．００３９ｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。次いで、懸濁液をメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、有機相を分離し、セライトを通して濾過した。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１’－（（４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）フェニル）スルホニル）スピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］（Ｉ－１５１）を得た。収量：６．７ｍｇ、８．３％；外観：無色油；１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ － ７．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔｔ，Ｊ ＝ ７．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３８（ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ ８．９， ７．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４３０．５８；実測値：４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０．１－（（４－（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－チオピラン］１’，１’－ジオキシド（Ｉ－１５２）の合成
Figure 2023537274000225
 ステップ－１：１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－［１λ６］チアン］－１’，１’－ジオンの合成：
フェニルヒドラジン（０．９ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、１，１－ジオキソ－［１λ６－チアン－４－カルバルデヒド］（１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと添加し、続いて、室温で４時間撹拌した。その後、混合物を６％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－［１λ６］チアン］－１’，１’－ジオン（１．３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１００％純度、８９％収率）を得た。
ステップ－２：１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－［１λ６］チアン］－１’，１’－ジオンの合成：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－［１λ６］チアン］－１’，１’－ジオン（０．２４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－（ジフルオロメチル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２５１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に自然昇温させ、完了まで撹拌した（一晩、ＮＭＲコントロール）。その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製（脱イオン水／ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル）に供して、１－［４－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－［１λ６］チアン］－１’，１’－ジオン（Ｉ－１５２）を得た。収量：１９２．３ｍｇ、４２．２％；外観：桃色固体；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９（ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：１００％；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４Ｓ２に対するＬＣＭＳ計算値：４２７．４８；実測値：４２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
以下の化合物は、当業者に公知の、かつ当業者に理解される定型的な改変を使用して、上記の実施例で提供された方法により調製された。
Figure 2023537274000226
Figure 2023537274000227
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Figure 2023537274000262
Figure 2023537274000263
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Figure 2023537274000272
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Figure 2023537274000284
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Figure 2023537274000287
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Figure 2023537274000289
Figure 2023537274000290
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Figure 2023537274000292
Figure 2023537274000293
Figure 2023537274000294
Figure 2023537274000295
実施例６２．生物学的活性
実施例６２ａ
ＴＦＥＢ核移行アッセイのために、ＨｅＬａ ｗｔまたはＨｅＬａ ＴＲＰＭＬ１ ＫＯ細胞を、黒色壁、３８４ウェルのＣｅｌｌ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｕｌｔｒａ組織培養用プレートの完全培地中に２７００個細胞／ウェルで蒔き、一晩インキュベートした。翌日、細胞を化合物で２時間処理し、３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を４％最終濃度のＰＦＡで室温にて３０分間固定し、９０μＬのＰＢＳで５回洗浄した。ＰＢＳをウェルから吸引し、細胞を７．５μＬのブロッキング緩衝液（０．１％のＴｒｉｔｏｎ ｘ－１００及び１％のヤギ血清を含有する１：１のＰＢＳ／Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液）でブロッキングした。３０～６０分のブロッキング後、７．５μＬの一次抗ＴＦＥＢ（ウサギ）抗体を、１５μＬのブロッキング緩衝液中１：２００の抗体の最終希釈倍数となるように添加した。プレートを４℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートを再び９０μＬのＰＢＳで５回洗浄し、全てのＰＢＳをウェルから吸引し、細胞を、１０μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２も含有する１：１０００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ ４８８二次抗体で１時間インキュベートした。室温での１時間のインキュベーション後、プレートを最後にＰＢＳで洗浄し、ホイルで密閉し、自動落射蛍光顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｐｅｒｅｔｔａ ＣＬＳ）でイメージングした。ＤＡＰＩ及びＦＩＴＣフィルターセットについて×２０倍率を使用して、ウェル１つ当たり４つの異なる視野をイメージングした。画像を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｈａｒｍｏｎｙソフトウェアを使用して定量化した。要約すると、入力画像にフラットフィールド補正（ベーシック／アドバンスド）を適用する。Ｈｏｅｃｈｓｔに設定されたチャネルでＦｉｎｄ Ｎｕｃｌｅｉビルディングブロックを使用して、核を見つける。Ａｌｅｘａ ４８８に設定されたチャネルでＦｉｎｄ Ｃｙｔｏｐｌａｓｍビルディングブロックを使用して、細胞質を見つける。Ａｌｅｘａ ４８８に設定されたチャネルでＳｅｌｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｉｏｎを使用し、核である関心領域を選択し、０μｍで外側境界及び４５μｍで内側境界を定義して、核全体をカバーする。Ａｌｅｘａ ４８８に設定されたチャネルでＳｅｌｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｉｏｎを使用し、リング領域である関心領域を選択し、－５μｍで外側境界及び０μｍで内側境界を定義して、核周囲のリング領域を定義する。強度パラメータの計算を使用して、核領域及びリング領域の強度を計算する。核の数及びＡ／Ｂの比率として結果を定義する。ここで、Ａは核の強度であり、Ｂはリング領域の強度である。
表３は、本発明の選択化合物のＴＦＥＢアッセイにおける活性を示す。「＋＋＋＋」と表された活性を有する化合物は２．００μＭ以下のＥＣ５０を示し、「＋＋＋」と表された活性を有する化合物は２．０１～８．００μＭのＥＣ５０を示し、「＋＋」と表された活性を有する化合物は８．０１～９．９９μＭのＥＣ５０を示し、「＋」と表された活性を有する化合物は１０．００μＭ以上のＥＣ５０を示した。
Figure 2023537274000296
Figure 2023537274000297
実施例６２ｂ
Ｌａｍｐ１リソソームエキソサイトーシスアッセイのために、ヒト単核細胞株の懸濁液（ＴＨＰ－１）を使用した。アッセイの日に８００ｅ５個／ｍＬ～１．２ｅ６個／ｍＬの密度の培養下の細胞を使用しなければならない。使用される各９６ウェルアッセイプレート用に、１１ｅ６個のＴＨＰ－１細胞を、５０ｍＬのコニカルチューブ中で３３０×ｇにて５分間ペレット化し、培地を吸引し、５ｅ５個／ｍＬの最終細胞濃度となるように、２２ｍＬのＲＰＭＩ １６４０／１０％ ＦＢＳ培地中に再懸濁する。アッセイプレートへの細胞の添加前に、２ｍＭの最高用量の化合物を使用し、３倍系列希釈を使用して、７点希釈曲線を作成し、８点目はＤＭＳＯのみとする。アッセイにおける化合物の最終的な最高用量は、２０μＭとなった。２μＬの各系列希釈物を新たな９６ウェルＶ底アッセイプレートに移した。アッセイプレートの各ウェル中に１９８μＬの細胞（１ｅ５個の総細胞数／ウェル）を上記のように調製し、３７℃／５％のＣＯ２／９５％のＲＨで５５分間インキュベートした。５５分間のインキュベーションの後、細胞を卓上遠心分離機で４００×ｇにて４℃で５分間ペレット化した。プレート中の培地を細胞ペレットから分離した。ペレットを２００μＬの氷冷緩衝液（２％最終濃度のＢＳＡ及び８０μＭ最終濃度のＤｙｎａｓｏｒｅを含有するＰＢＳ Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋）を使用して洗浄した。細胞を４℃の卓上遠心機で４００×ｇにて５分間再度ペレット化した。緩衝液を細胞から分離した。各ウェルを７５ｕＬのＬａｍｐ１－ＰＥ抗体緩衝液（２％最終濃度のＢＳＡを８０μＭ最終濃度のＤｙｎａｓｏｒｅと共に含有するＰＢＳ Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋及び１：８００最終希釈のＬａｍｐ１－ＰＥ標識抗体）中に懸濁した。氷上での４５分間の抗体インキュベーション後、２５μＬのＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ（１滴／１ｍＬの緩衝液）を添加し、各ウェルを混合し、氷上で更に１５分間インキュベートした。１５分間のＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎインキュベーション後、１００μＬの氷冷緩衝液（２％最終濃度のＢＳＡ及び８０μＭ最終濃度のＤｙｎａｓｏｒｅを含有するＰＢＳ Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋）を添加し、細胞を４００×ｇで５分間ペレット化した。緩衝液を除去し、各試料を１００ｕＬの氷冷緩衝液（２％最終濃度のＢＳＡ及び８０μＭ最終濃度のＤｙｎａｓｏｒｅを含有するＰＢＳ Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋）中に再懸濁した。ＦＡＣＳゲーティング戦略：ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ（Ａ４８８）及びＬａｍｐ１－ＰＥ（ＤｓＲｅｄ）についてＦＡＣＳ解析。最初にゲートをＦＳＣ－Ａ／ＳＳＣ－Ａに設定して、断片化していないか、または「生きている」ＴＨＰ－１細胞を見つける。次にゲートをＦＩＴＣ－Ａ／ＦＳＣ－Ａに設定して、ＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ陽性細胞を除外する。次いで、ゲートをＦＳＣ－Ａ／ＦＳＣ－Ｈに設定して、任意のダブレット細胞を除去する。最後のゲートがＰＥについてのヒストグラムとなった。「カウント数」及びＰＥの「幾何平均蛍光強度」（ｇＭＦＩ）の統計量が最後のゲートについて記録された。
表４は、エキソサイトーシスアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。「＋＋＋＋」と表された活性を有する化合物は０．５０μＭ以下のエキソサイトーシスリードアウトを示し、「＋＋＋」と表された活性を有する化合物は０．５１～１．００μＭのエキソサイトーシスリードアウトを示し、「＋＋」と表された活性を有する化合物は１．０１～５．００μＭのエキソサイトーシスリードアウトを示し、「＋」と表された活性を有する化合物は５．０１μＭ以上のエキソサイトーシスリードアウトを示した。
Figure 2023537274000298
Figure 2023537274000299
Figure 2023537274000300

Claims (54)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023537274000301
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
    Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
    Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
    Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
    Ｂは、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員縮合ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
    各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
    各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
    各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
    各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
    Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
    ｎは、０または１であり、
    ｍは、０～４であり、
    ｐは、０～４であり、
    ｑは、１または２である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｑが１である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｌが、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｌが、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキレニルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌが、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2023537274000302
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ａが、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ａが、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａが、Ｃ５～Ｃ１０シクロ脂肪族である、請求項１～８または１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１～８または１２～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａが、
    Figure 2023537274000303
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ａが、
    Figure 2023537274000304
     から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｂが、任意に置換されたＣ５～Ｃ６縮合アリールである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｂが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員～１２員の縮合ヘテロアリールである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｂが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～６員の縮合ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ１２アリール、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、または（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換されたＣ５～Ｃ１２アリールである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換されたフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式の１０員～１２員ヘテロシクリルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、（Ｒ３）ｐで置換された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、－ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2023537274000305
    Figure 2023537274000306
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. ｍが０である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. ｍが１または２である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 各Ｒ２が、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族及びＣ５～Ｃ１２アリールから選択される任意に置換された基である、請求項１～２７または２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、ハロ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族である、請求項１～２７または２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＨ、オキソ、Ｓ（Ｏ）２、
    Figure 2023537274000307
    Figure 2023537274000308
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. 前記化合物が式ＩＩ：
    Figure 2023537274000309
     のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  34. 前記化合物が式ＩＩＩａ：
    Figure 2023537274000310
     のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  35. 前記化合物が式ＩＩＩｂ：
    Figure 2023537274000311
     のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  36. 式Ｉａ：
    Figure 2023537274000312
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
    Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄの各々は、Ｎ及びＣＲ６から独立して選択され、
    Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
    Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
    各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
    各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
    各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
    各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
    各Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、または任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族であり、
    Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
    ｎは、０または１であり、
    ｍは、０～４であり、
    ｐは、０～４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. 式Ｉｂ：
    Figure 2023537274000313
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘは、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｒ５）２－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－であり、
    Ｘｅ、Ｘｆ、及びＸｇの各々は、Ｓ、Ｎ、Ｏ、及びＣＲ７から独立して選択され、
    Ｙ１及びＹ２の各々は、Ｎ及びＣから独立して選択され、
    Ｌは、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ０～Ｃ６アルキレニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキレニルから選択される任意に置換された基であり、
    Ａは、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族またはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルであり、Ａは、（Ｒ２）ｍで置換されており、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１は、（Ｒ３）ｐで置換されており、
    各Ｒ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｒ２ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２ａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ２ａ、－Ｃ１～Ｃ６アルキレニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２ａＲ２ｂ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒ２ａ及び各Ｒ２ｂは、Ｈ、ならびにＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｃ５～Ｃ１４アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
    各Ｒ３は、独立して、ハロ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ３ａＲ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｓ（ＮＲ３ｃ）（Ｏ）－ＮＲ３ａＲ３ｂ－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ｃ）－Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３ｂ、－Ｏ－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ３ａ、オキソ、またはＣ１～Ｃ６脂肪族、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロ脂肪族、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～１２員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択されるか、またはＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ３～Ｃ１２シクロ脂肪族もしくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された３～１２員ヘテロシクリルを形成しており、
    各Ｒ３ｃは、Ｈ、－ＯＨ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
    各Ｒ５は、水素、ハロ、－ＣＮ、及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から独立して選択され、
    各Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６脂肪族、またはＣ１～Ｃ６脂肪族及びＣ３～Ｃ６シクロ脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
    Ｒ８は、Ｈ及び任意に置換されたＣ１～Ｃ６脂肪族から選択され、
    ｎは、０または１であり、
    ｍは、０～４であり、
    ｐは、０～４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. 表１から選択される化合物。
  39. 表２から選択される化合物。
  40. 請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  41. ＴＲＰＭＬを調節する方法であって、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
  42. 対象の疾患、障害、または状態を処置する方法であって、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む、前記方法。
  43. 前記疾患、障害、または状態が、ＴＰＲＭＬの調節に関連する、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記疾患、障害、または状態が、リソソーム貯蔵障害である、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 前記リソソーム貯蔵障害が、ニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病、及びポンペ病から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記疾患、障害、または状態が、加齢による一般的な神経変性疾患である、請求項４２または４３に記載の方法。
  47. 前記疾患、障害、または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記疾患、障害、または状態が、ＴＲＰＭＬの変異により引き起こされる神経変性性リソソーム蓄積症であるムコリピドーシスＩＶ型（ＭＬ４）である、請求項４３に記載の方法。
  49. 前記疾患、障害、または状態が、筋疾患、肝疾患、代謝疾患、動脈硬化性疾患、炎症性腸疾患、動脈硬化性疾患、神経変性疾患、腫瘍性疾患、または感染性疾患である、請求項４２に記載の方法。
  50. 前記疾患、障害、または状態が筋疾患である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記筋疾患が筋ジストロフィーである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記疾患、障害、または状態が感染性疾患である、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記感染性疾患が、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの感染である、請求項５３に記載の方法。

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