KR20230050369A - Trpml 조절제 - Google Patents

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KR20230050369A
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앤드류 토마스 메이너드
에릭 리 메레디스
제프리 오웬 손더스
졘 린
?? 린
호르헤 가르시아 포타네트
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카스마 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

TRPML 조절제
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 7일자로 출원된 미국 가출원 제63/062,943호; 2020년 12월 1일자로 출원된 미국 가출원 제63/119,915호; 및 2021년 5월 1일자로 출원된 미국 가출원 제63/186,846호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
일시적 수용체 전위 뮤코리핀-1(transient receptor potential mucolipin-1; TRPML1 또는 ML1로도 알려짐)은 자가포식을 포함하는 리소좀 트래피킹(lysosome trafficking)의 특정 양상을 조정하는 리소좀 내의 Ca2+ 통로이다. Wang 등, PNAS, E1373-E1381(2015년 3월 2일)를 참조한다. 특히, TRPML1은 리소좀의 내강에서 세포기질로 양이온을 수송하는 내향 정류 전류 통로(inwardly rectifying current channel)이다. Di Paolda 등, Cell Calcium 69:112-121(2018)를 참조한다. TRPML1를 통한 리소좀으로부터의 Ca2+ 방출은 전사 인자 EB 활성을 조절한다. Medina 등, Nat. Cell. Biol., 17(3):288-299(2015)를 참조한다.
자가포식의 상향조정은 다수의 질환 및 장애로 고통받는 환자에게 이로운 것으로 최근 밝혀졌다. 예를 들어, 자가포식을 유도하는 것은 간에서 간독성 알파-1-항-트립신(ATZ)의 제거를 촉진하는 것으로 보고되었다. Pastore 등, EMBO Mol. Med. 5(3): 397-412(2013년 3월)를 참조한다. 또한, 자가포식은 최근 신경변성 장애, 암, 및 심장 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. Pierzynowska 등, Metab. Brain Dis., 33(4); 989-1008(2018)(신경변성 장애 논의); Nelson & Shacka, Curr. Pathobiol. Rep., 1(4): 239-245(2013)(암 논의); Sciaretta 등, Annual Review of Physiology, 80:1-26(2018)(심장 질환 논의); Maiuri & Kroemer, Cell Death & Differentiation, 26: 680-689(2019)(일반적으로 자가포식의 치료적 적용 논의)를 참조한다.
본 개시내용은 특히 자가포식을 조정(예를 들어, 상향조정)하기 위한 기술을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 자가포식을 향상시키는 데 TRPML 조절(예를 들어, TRPML1, TPRML2, 및/또는 TRPML3의 작용(agonism)을 포함하는 TRPML 작용)에 대한 특정 접근법의 효과를 입증한다. 따라서, 특히 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3)를 표적화하는 것이 자가포식을 향상시킬 수 있음을 입증한다.
본 개시내용은 또한 의학에서의 용도 그리고 특히 특정 질환, 장애 또는 병태를 치료하고/하거나 특정 제제 및/또는 조성물을 식별, 특성화, 및/또는 제조하기 위한, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용한 특정 제제 및/또는 조성물을 포함하거나, 전달하는, 특정 기술을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3)의 조절 및/또는 달리 자가포식을 향상시키는 것이 특정 질환, 장애, 또는 병태의 치료에 유용함을 입증한다.
따라서, 자가포식을 촉진하는 방법 및 방식을 식별하는 것이 바람직하다. 자가포식에서의 TRPML의 역할을 고려할 때, 자가포식을 촉진하고/하거나 특정 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용한 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 조절제가 본원에 기재된다.
특히, 본 출원은 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3)를 조절하는 데 유용한 기술을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I에서 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 소분자 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 TRMPL 조절제를 제공 및/또는 이용한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 1 또는 2이다.
정의
작용제 : 본원에 사용된 용어 "작용제"는 일반적으로 그 존재 또는 수준이 제제의 부재(또는 상이한 수준의 제제) 하에 관찰된 것과 비교하여 표적의 상승된 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 그 존재 또는 수준이 특정 참조 수준 또는 활성(예를 들어, 알려진 작용제, 예를 들어 양성 대조군의 존재와 같은 적절한 참조 조건 하에서 관찰된 것)에 필적하거나, 그보다 높은 표적 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 표적에 대해 직접 그 영향을 미치는 점에서(예를 들어, 이와 직접 상호 작용함) 직접 작용제일 수 있고; 일부 실시형태에서, 작용제는 표적의 조정인자 또는 일부 다른 성분이나 독립체에 대해 간접적으로 그 영향을 미치는 점에서(예를 들어, 이와 상호 작용하는 것과 같은 작용에 의함) 간접 작용제일 수 있다.
지방족 : 용어 "지방족"은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되, 방향족은 아니며(본원에서 "지환식"으로도 지칭됨), 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점 또는 하나 초과의 부착 지점을 갖는 단고리형 탄화수소 또는 이고리형 탄화수소를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 12개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-6)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-5)를 함유한다. 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-4)를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-3)를 함유하며, 또 다른 실시형태에 있어서 지방족 기는 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-2)를 함유한다. 일부 실시형태에서, "지환식"은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되, 방향족이 아니며, 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점 또는 하나 초과의 부착 지점을 갖는 단고리형 C3-8 탄화수소 또는 이고리형 C7-10 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 이의 혼성물(hybrid)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 지방족 기는 C1-6 알킬이다.
알킬 : 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 1 내지 12개, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자(예를 들어, C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-4, C1-3, 또는 C1-2)를 갖는 포화, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함한다.
알킬렌 : 용어 "알킬렌" 및 "알킬레닐"은 상호 교환적으로 사용되며, 2가 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "알킬렌"은 2가 직선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 실시형태에서, "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n--이며, 여기서, n은 양의 정수, 예를 들어 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 선택적으로 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 선택적으로 치환기로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재되는 것들을 포함하며, 또한 본원의 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 알킬렌기의 2개의 치환기는 함께 취해져서 고리 시스템을 형성할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 특정 실시형태에서, 2개의 치환기는 함께 취해져서 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 치환기는 동일하거나, 상이한 원자 상에 존재할 수 있다. 접미사 "-엔" 또는 "에닐"은 본원에서 특정 기에 부가될 때, 상기 기의 이작용성 모이어티를 지칭하도록 의도된다. 예를 들어, "엔" 또는 "에닐"은 "사이클로프로필"에 부가될 때, "사이클로프로필렌" 또는 "사이클로프로필레닐"이 되며, 이작용성 사이클로프로필기, 예를 들어
Figure pct00002
을 지칭하도록 의도된다.
알케닐 : 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, (달리 명시되지 않는 한) 2 내지 12개, 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-4, 또는 C2-3)를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 및 헵테닐을 포함한다. 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 비-방향족 단고리형 또는 다고리형 고리 시스템을 지칭한다. 예시적 단고리형 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
알케닐렌 : 용어 "알케닐렌" 및 "알케닐레닐"은 상호 교환적으로 사용되며, 2가 알케닐기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "알케닐렌"은 2가 직선형 또는 분지형 알케닐기이다.
알키닐 : 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 가지며, (달리 명시되지 않는 한) 2 내지 12개, 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-4, 또는 C2-3)를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 헵티닐을 포함한다.
알키닐렌 : 용어 "알키닐렌" 및 "알키닐레닐"은 상호 교환적으로 사용되며, 2가 알키닐기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "알키닐렌"은 2가 직선형 또는 분지형 알키닐기이다.
유사체 : 본원에 사용된 용어 "유사체"는 참조 물질과 하나 이상의 특정 구조적 특성, 요소, 성분, 또는 모이어티를 공유하는 물질을 지칭한다. 전형적으로, "유사체"는 예를 들어 코어 또는 보존 구조(consensus structure)를 공유하는 참조 물질과 유의한 구조적 유사성을 나타내되, 특정 별개의 방식에서는 또한 상이하다. 일부 실시형태에서, 유사체는 예를 들어 참조 물질의 화학적 조작에 의해 참조 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 실시형태에서, 유사체는 참조 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 이와 복수의 단계를 공유함) 합성 과정의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다. 일부 실시형태에서, 유사체는 참조 물질을 생성하는 데 사용되는 것과 상이한 합성 과정의 수행을 통해 생성되거나, 생성될 수 있다.
길항제 : 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 용어 "길항제"는 일반적으로 그 존재 또는 수준이 제제의 부재(또는 상이한 수준의 제제) 하에 관찰된 것과 비교하여 표적의 감소된 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 길항제는 그 존재 또는 수준이 특정 참조 수준 또는 활성(예를 들어, 알려진 길항제, 예를 들어 양성 대조군의 존재와 같은 적절한 참조 조건 하에서 관찰된 것)에 필적하거나, 그보다 더 작은 표적 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 길항제는 표적에 대해 직접 그 영향을 미치는 점에서(예를 들어, 이와 직접 상호작용함) 직접 길항제일 수 있으며; 일부 실시형태에서, 길항제는 표적의 조정인자 또는 일부 다른 성분이나 독립체에 대해 간접적으로 그 영향을 미치는 점에서(예를 들어, 이와 상호 작용하는 것과 같은 작용에 의함) 간접 길항제일 수 있다.
아릴 : 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 총 고리 구성원(예를 들어, C5-C14)을 갖는 단고리형 및 이고리형 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 실시형태에서, "아릴" 기는 6 내지 12개의 총 고리 구성원(예를 들어, C6-C12)을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴" 기는 탄화수소이다. 일부 실시형태에서, "아릴" 고리 시스템은 비-방향족 고리(예를 들어, 사이클로알킬)에 융합된 방향족 고리(예를 들어, 페닐)이다. 융합된 아릴 고리의 예는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 및
Figure pct00005
을 포함한다.
연관된(associated) : 하나의 존재, 수준, 및/또는 형태가 다른 것의 것과 상관관계가 있는 경우, 두 사건 또는 독립체는 해당 용어가 본원에 사용된 바와 같이, 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정 독립체(예를 들어, 폴리펩타이드, 유전적 서명(genetic signature), 대사산물, 미생물 등)는 이의 존재, 수준, 및/또는 형태가 (예를 들어, 관련 모집단 전반에 걸쳐) 질환, 장애, 또는 병태의 발병률 및/또는 이에 대한 감수성과 상관관계가 있는 경우, 특정 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 독립체는 그들이 직접적으로 또는 간접적으로 상호 작용하는 경우, 서로 물리적으로 "연관"되어 그들이 서로 물리적으로 근접하고/하거나 물리적으로 근접성을 유지하도록 한다. 일부 실시형태에서, 서로 물리적으로 연관된 둘 이상의 독립체는 서로 공유적으로 연결되며; 일부 실시형태에서, 서로 물리적으로 연관된 둘 이상의 독립체는 서로 공유적으로 연결되어 있지는 않되, 예를 들어 수소 결합, 반데르발스 상호 작용, 소수성 상호 작용, 자성, 및 이의 조합에 의해 비-공유적으로 연관된다.
생물학적 샘플 : 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 전형적으로 본원에 기재된 관심 하의 생물학적 공급원(예를 들어, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)으로부터 수득되거나, 유래된 샘플을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 관심 하의 공급원은 동물 또는 인간과 같은 유기체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 세침 생검 샘플; 세포-함유 체액; 자유 부유 핵산(free floating nucleic acid); 객담; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉수; 대변; 림프; 부인과 유체(gynecologicalfluid); 피부 면봉; 질 면봉; 구강 면봉; 비강 면봉; 젖관 세척액(ductal alvage) 또는 기관지폐포 세척액과 같은 세척제(washing) 또는 세척액; 흡인물; 스크레핑(scraping); 골수 시편; 조직 생검 시편; 수술 시편; 대변, 기타 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이로부터의 세포 등일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득된 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수득된 세포는 샘플이 수득된 개체로부터의 세포이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 하의 공급원으로부터 직접 수득된 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1차 생물학적 샘플은 생검(예를 들어, 세침 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액(예를 들어, 혈액, 림프, 대변 등)의 수집 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법에 의해 수득된다. 일부 실시형태에서, 맥락으로부터 명백해질 것인 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 처리함으로써(예를 들어, 이의 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 이에 하나 이상의 제제를 첨가함으로써) 수득되는 조합제(preparation)를 지칭한다. 예를 들어, 반-투과성 막을 사용한 여과. 이러한 "처리된 샘플"은 예를 들어 샘플로부터 추출되거나, 1차 샘플을 mRNA의 증폭 또는 역전사, 특정 성분의 단리 및/또는 정제 등과 같은 기술에 적용함으로써 수득되는 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.
바이오마커 : 용어 "바이오마커"는 그 존재 또는 수준이 관심 하의 특정 생물학적 사건 또는 상태와 상관관계가 있어서 해당 사건 또는 상태의 "마커"로 간주되는 독립체(또는 이의 형태)를 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 당업계에서의 이의 사용과 일치한다. 몇 가지 예를 들자면, 일부 실시형태에서, 바이오마커는 특정 질환 상태, 또는 특정 질환, 장애, 또는 병태가 발병, 발생, 또는 재발할 가능성에 대한 마커일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이오마커는 특정 질환 또는 치료적 결과, 또는 이의 가능성에 대한 마커일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 따라서, 관심 하의 관련 생물학적 사건 또는 상태에 대해, 일부 실시형태에서, 바이오마커는 예측적이고, 일부 실시형태에서, 바이오마커는 예후적이고, 일부 실시형태에서, 바이오마커는 진단적이다.
담체 : 본원에 사용된 용어 "담체"는 조성물이 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적 실시형태에서, 담체는 예를 들어 물 및 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 석유, 동물성, 식물성, 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일과 같은 멸균액을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 담체는 하나 이상의 고체 성분이거나, 이를 포함한다.
병용 요법 : 본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 대상체가 둘 이상의 치료적 섭생법(therapeutic regimen)(예를 들어, 둘 이상의 치료적 제제 또는 양식(들)(modality))에 동시에 노출되는 이들 상황을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 둘 이상의 섭생법은 동시에 투여될 수 있고; 일부 실시형태에서, 이러한 섭생법은 순차적으로 투여될 수 있고(예를 들어, 제1 섭생법의 모든 "투여량"은 제2 섭생법의 임의의 투여량의 투여 전에 투여됨); 일부 실시형태에서, 이러한 제제는 중복 투여 섭생법으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 요법의 "투여"는 다른 제제(들) 또는 양식(들)을 조합하여 수용하는 대상체에 대한 하나 이상의 제제(들) 또는 양식(들)의 투여를 포함할 수 있다. 명확성을 위해, 병용 요법은 개별적 제제가 단일 조성물로 함께 (또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것이 필요하지는 않지만, 일부 실시형태에서, 둘 이상의 제제 또는 이의 활성 모이어티는 조합 조성물 또는 심지어 조합 화합물로(예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유 독립체의 일부로서) 함께 투여될 수 있다.
필적하는(comparable) : 본원에 사용된 용어 "필적하는"은 서로 동일하지는 않되, 이들 간의 비교를 허용할 만큼 충분히 유사하여 당업자가 관찰되는 차이점 또는 유사점을 기반으로 하여 결론을 합리적으로 도출할 수 있음을 인식할 둘 이상의 제제, 독립체, 상황, 조건의 집합 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 조건, 상황, 개체, 또는 모집단의 필적하는 집합은 복수의 실질적으로 동일한 특성 및 하나 또는 소수의 변경된 특성을 특징으로 한다. 당업자는 둘 이상의 이러한 제제, 독립체, 상황, 조건의 집합 등이 필적한 것으로 간주되기 위해서는 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 필요한지를 맥락에서 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 상이한 상황, 개체, 또는 모집단의 집합 하에서 또는 이로 인해 수득된 결과 또는 관찰된 현상의 차이가, 변경된 해당 특성의 변화로 인해 발생하거나, 이를 나타낸다는 합리적 결론을 보증하기에 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특성을 특징으로 할 때, 상황, 개체, 또는 모집단의 집합이 서로 필적한 것으로 인식할 것이다.
조성물 : 당업자는 용어 "조성물"이 하나 이상의 명시된 성분을 포함하는 별개의 물리적 독립체를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 조성물은 임의의 형태 - 예를 들어, 가스, 겔, 액체, 고체 등일 수 있다.
지환식 : 본원에 사용된 용어 "지환식"은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되, 방향족이 아니며, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점 또는 하나 초과의 부착 지점을 갖는 단고리형 C3-8 탄화수소 또는 이고리형 C7-10 탄화수소를 지칭한다.
사이클로알킬 : 본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자의 선택적으로 치환된 포화 고리의 단고리형 또는 다고리형 시스템을 지칭한다. 예시적 단고리형 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다.
투약 형태 또는 단위 투약 형태 : 당업자는 용어 "투약 형태"가 대상체에 투여하기 위한 활성제(예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 별개 단위를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 전형적으로, 각각의 이러한 단위는 기정 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 이러한 양은 관련 모집단에 투여될 때, 소기의 또는 이로운 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정되었던 투여 섭생법(즉, 치료적 투여 섭생법)에 따른 투여에 적절한 단위 투약량(또는 이의 전체 부분)이다. 당업자는 특정 대상체에 투여되는 치료적 조성물 또는 제제의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되며, 다수의 투약 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
투여 섭생법 또는 치료적 섭생법 : 당업자는 용어 "투여 섭생법" 및 "치료적 섭생법"이 전형적으로 기간에 의해 분리되는, 대상체에 개별적으로 투여되는 단위 투여의 집합(전형적으로, 1회 초과)을 지칭하는 데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 제공된 치료제는 권장되는 투여 섭생법을 가지며, 이는 1회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 섭생법은 복수의 투여를 포함하며, 이들 각각은 다른 투여와 시간적으로 분리된다. 일부 실시형태에서, 개별적 투여는 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되며; 일부 실시형태에서, 투여 섭생법은 복수의 투여 및 개별적 투여를 분리하는 적어도 둘의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 섭생법 내의 모든 투여는 동일한 단위 투여량의 것이다. 일부 실시형태에서, 투여 섭생법 내의 상이한 투여는 상이한 양의 것이다. 일부 실시형태에서, 투여 섭생법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어서, 제1 투여량과 상이한 제2 투여량의 1회 이상의 추가의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 섭생법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어서, 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 1회 이상의 추가의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 섭생법은 관련 모집단 전반에 투여될 때, 소기의 또는 이로운 결과와 상관관계가 있다(즉, 치료적 투여 섭생법임).
조작처리된(engineered) : 일반적으로, 용어 "조작처리된"은 인간에 의해 조작된 양상을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 소분자는 그 구조 및/또는 생성이 인간에 의해 설계 및/또는 구현되는 경우, 조작처리된 것으로 간주될 수 있다. 유사하게, 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드는 자연에서 해당 순서로 함께 연결되지 않는 둘 이상의 서열이 조작처리된 폴리뉴클레오티드에서는 서로 직접 연결되도록 인간에 의해 조작될 때, "조작처리된" 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시형태에서, 제1 코딩 서열과 작동적으로 연관되지만, 제2 코딩 서열과는 작동적으로 연관되지 않는 것으로 자연에서 발견되는 조정 서열(regulatory sequence)을 포함하는 조작처리된 폴리뉴클레오티드가 제2 코딩 서열과 작동적으로 연관되도록 인간에 의해 연결된다. 유사하게, 세포 또는 유기체는 이의 유전 정보가 변경되도록 조작되었던 경우(예를 들어, 이전에 존재하지 않은 신규 유전 물질이 예를 들어 형질전환, 교배, 체세포 교잡, 형질감염, 형질도입, 또는 기타 메커니즘에 의해 도입되었거나, 이전에 존재하던 유전 물질이 예를 들어 치환 또는 결실 돌연변이에 의해, 또는 교배 프로토콜에 의해 변경 또는 제거됨), "조작 처리된" 것으로 간주된다. 일반적 관행이며, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 조작처리된 폴리뉴클레오티드의 발현 산물 및/또는 조작처리된 폴리뉴클레오티드 또는 세포의 자손은 실제 조작이 이전 독립체에서 수행되었더라도, 전형적으로 여전히 "조작처리된" 것으로 지칭된다.
부형제 : 본원에 사용된 용어 "부형제"는 예를 들어 소기의 점조도(consistency) 또는 안정화 효과를 제공하거나, 이에 기여하기 위해 약학적 조성물 중에 포함될 수 있는 비-치료제를 지칭한다. 적합한 약학적 부형제는 예를 들어 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크(chalk), 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
헤테로지방족 : 본원에 사용된 용어 "헤테로지방족" 또는 "헤테로지방족 기"는 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 또는 고리형("헤테로고리형")일 수 있으며, 완전히 포화될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있되, 방향족은 아닌, 탄소 원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4차 형태를 포함한다. 용어 "질소"는 또한 치환된 질소를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로지방족 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 3개의 탄소 원자는 선택적으로 그리고 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 일부 실시형태에서, 헤테로지방족 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 2개의 탄소 원자는 선택적으로 그리고 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로지방족 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하며, 1개의 탄소 원자는 선택적으로 그리고 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 적합한 헤테로지방족 기는 선형 또는 분지형 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 1 내지 10원자 헤테로지방족 기는 다음 예시적 기를 포함한다: -O-CH3, -CH2-O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 등.
헤테로아릴 : 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖고; 고리형 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 π-전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 단고리형 또는 이고리형 고리 기(예를 들어, 5 내지 6원 단고리형 헤테로아릴 또는 9 내지 12원 이고리형 헤테로아릴)를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4차 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 제한 없이 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피롤로피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피리미디닐, 트리아졸로피리딜, 및 벤조이속사졸일을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환식, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착 지점은 상기 헤테로방향족 고리 상에 존재한다(즉, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 이고리형 헤테로아릴 고리). 비제한적 예는 인돌일, 이소인돌일, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸일, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 및 벤조이속사졸일을 포함한다. 헤테로아릴기는 단고리형 또는 이고리형일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
헤테로원자 : 본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4차 형태를 포함한다.
헤테로고리 : 본원에 사용된 용어 "헤테로고리", "헤테로사이클릴", "헤테로고리형 라디칼", 및 "헤테로고리형 고리"는 상호 교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 이외에, 1개 이상, 예컨대 1 내지 4개의 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 3 내지 8원 단고리형, 7 내지 12원 이고리형, 또는 10 내지 16원 다고리형, 헤테로고리형 모이어티를 지칭한다. 헤테로고리의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤일에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다. 헤테로고리형 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있으며, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로고리형 라디칼의 예는 제한 없이 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥소라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 티아모르폴리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 단-, 이-, 삼-, 또는 다고리형, 바람직하게는 단-, 이-, 또는 삼고리형, 보다 바람직하게는 단- 또는 이고리형일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다. 이고리형 헤테로고리형 고리는 또한 헤테로고리형 고리가 하나 이상의 아릴 고리에 융합된 기를 포함한다. 예시적 이고리형 헤테로고리형 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조디옥소릴, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐,
Figure pct00006
,
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Figure pct00013
,
Figure pct00014
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,
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, 및
Figure pct00018
을 포함한다. 이고리형 헤테로고리형 고리는 또한 스피로고리형 고리 시스템(예를 들어, 탄소 원자 이외에, 상기 정의된 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 갖는 7 내지 11원 스피로고리형 융합 헤테로고리형 고리)일 수 있다. 이고리형 헤테로고리형 고리는 또한 다리결합 고리 시스템(예를 들어 1, 2, 또는 3개의 다리결합 원자를 갖는 7 내지 11원 다리결합 헤테로고리형 고리)일 수 있다. 예시적 다리결합 고리 시스템은
Figure pct00019
및
Figure pct00020
을 포함한다. 스피로고리형인 예시적 다고리형 헤테로고리형 고리 시스템은
Figure pct00021
을 포함한다.
조절제 : 본원에 사용된 용어 "조절제"는 다른 분자(예를 들어, 단백질)의 활성을 변경할 수 있는 화합물(예를 들어, 소분자)을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조절제는 조절제의 부재 하의 활성 정도와 비교하여 분자의 특정 활성 유형의 정도를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 조절제는 특정 표적의 작용제 또는 길항제일 수 있으며, 이들 용어가 본원에 정의된 바와 같을 때 그러하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조절제는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 조절제는 길항제이다.
경구 : 본원에 사용된 문구 "경구 투여" 및 "경구적으로 투여되는"은 화합물 또는 조성물의 구강에 의한 투여를 지칭하는 이들의 기술 분야에서 이해되는 의미를 갖는다.
비경구 : 본원에 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하는 이들의 기술 분야에서 이해되는 의미를 가지며, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
부분적으로 불포화된 : 본원에 사용된 용어 "부분적으로 불포화된"은 고리 원자들 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 위치를 갖는 고리를 포함하도록 의도되나, 본원에 정의된 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하도록 의도되지는 않는다.
환자 또는 대상체 : 본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 제공된 조성물이 예를 들어 실험적, 진단적, 예방적, 미용적, 및/또는 치료적 목적을 위해 투여되거나, 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적 환자 또는 대상체는 동물(예를 들어, 포유 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류, 및/또는 인간)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태를 앓고 있거나, 이에 취약하다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태로 진단받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 질환, 장애, 또는 병태를 진단 및/또는 치료하기 위해 특정 요법을 받고 있거나, 받은 적이 있다.
약학적 조성물 : 본원에 사용된 용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 활성제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 활성제는 관련 모집단에 투여될 때, 기정의 치료적 효과를 획득할 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료적 또는 투여 섭생법으로 투여하기에 적절한 단위 투여량으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있으며, 다음에 적합한 것들을 포함한다: 경구 투여, 예를 들어 물약(drench)(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측(buccal), 설하, 및 전신 흡수에 표적화된 것들, 혀에 적용하기 위한 환약(boluse), 분말, 과립, 페이스트; 예를 들어 멸균액 또는 현탁액, 또는 서방형 제형으로서의 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 예를 들어 페서리(pessary), 크림, 또는 폼으로서 질내 또는 직장내; 설하; 안구; 경피; 또는 비강, 폐, 및 기타 점막 표면.
약학적으로 허용 가능한 : 본원에 사용된 문구 "약학적으로 허용 가능한"은 적절한 의학적 판단 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적 이익/위험 비율에 상응하는 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
약학적으로 허용 가능한 담체 : 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 하나의 기관 또는 신체의 일부에서 다른 장기 또는 신체의 일부로 대상 화합물을 운반하거나, 수송하는 데 관여되는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이며, 환자에게 유해하지 않는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성물질제거수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 및/또는 폴리산 무수물; 및 약학적 제형에서 이용되는 기타 비-독성 상용성 물질.
약학적으로 허용 가능한 염 : 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적 맥락에서 사용하기에 적절한 이러한 화합물의 염, 즉, 적절한 의학적 판단 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 비제한적으로 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산에 의한, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산에 의한, 또는 이온 교환과 같은 당업계에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염인 비-독성 산 부가 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트,라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 적절할 때, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비-독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
다고리형 : 본원에 사용된 용어 "다고리형"은 7 내지 20개의 원자를 갖는, 2개 이상의 고리를 갖는 포화 또는 불포화 고리 시스템(예를 들어, 헤테로사이클릴 고리, 헤테로아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 또는 아릴 고리)을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 두 인접한 고리에 공통적이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 다고리형 고리 시스템은 14 내지 20개의 원자를 갖는, 3개 이상의 고리를 갖는 포화 또는 불포화 고리 시스템(예를 들어, 헤테로사이클릴 고리, 헤테로아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 또는 아릴 고리)을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자가 두 인접한 고리에 공통적이다. 다고리형 고리 시스템 내의 고리는 융합형(즉, 이고리형 또는 삼고리형), 스피로고리형, 또는 이의 조합일 수 있다.
예방하다 또는 예방 : 본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 질환, 장애, 및/또는 병태의 발생과 관련하여 사용될 때, 질환, 장애, 및/또는 병태가 발병할 위험을 감소시키는 것 그리고/또는 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 특징 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 질환, 장애, 또는 병태의 발병이 사전 정의된 기간 동안 지연되었을 때, 예방이 달성된 것으로 간주될 수 있다.
참조 : 본원에 사용된 바와 같이, 표준 또는 대조군을 설명하며, 그에 대해 비교가 수행된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 관심 하의 제제, 동물, 개체, 모집단, 샘플, 서열, 또는 값은 참조 또는 대조군 제제, 동물, 개체, 모집단, 샘플, 서열, 또는 값과 비교된다. 일부 실시형태에서, 참조 또는 대조군은 관심 하의 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 일부 실시형태에서, 참조 또는 대조군은 선택적으로 유형의 매체로 구현되는 전통적 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 중인 것들에 필적하는 조건 또는 상황 하에서 결정되거나, 특성화된다. 당업자는 충분한 유사성이 특정 가능한 참조 또는 대조군에 대한 의존 및/또는 비교를 정당화하도록 존재할 때를 인식할 것이다.
샘플 : 본원에 사용된 용어 "샘플"은 전형적으로 관심 하의 공급원으로부터 수득되거나, 유래되는 분취량의 물질을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 관심 하의 공급원은 생물학적 또는 환경적 공급원이다. 일부 실시형태에서, 관심 하의 공급원은 세포, 조직, 또는 유기체, 예컨대 미생물, 식물, 또는 동물(예를 들어, 인간)일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 관심 하의 공급원은 생물학적 조직 또는 유체이거나, 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 관심 하의 공급원은 생산적 운전에서 생성된 조합제일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 하의 공급원으로부터 직접 수득된 "1차 샘플"이다. 일부 실시형태에서, 맥락으로부터 명백해질 것인 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 처리함으로써(예를 들어, 이의 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 하나 이상의 제제를 이에 첨가함으로써) 수득되는 조합제를 지칭한다.
특이적 : 용어 "특이적"은 활성을 갖는 제제와 관련하여 본원에서 사용될 때, 상기 제제가 잠재적 표적 독립체 또는 상태를 구별함을 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제제는 하나 이상의 경쟁적 대안 표적의 존재 하에 해당 표적과 우선적으로 결합하는 경우, 이의 표적에 "특이적으로" 결합한다고 칭한다. 다수의 실시형태에서, 특이적 상호 작용은 표적 독립체의 특정 구조적 특성(예를 들어, 에피토프, 크레프트(cleft), 결합 부위)의 존재에 의존적이다. 특이성이 절대적일 필요는 없음을 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 특이성은 하나 이상의 다른 잠재적 표적 독립체(예를 들어, 경쟁자)에 대한 결합제의 특이성에 대해 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 특이성은 참조 특이적 결합제의 특이성에 대해 평가된다. 일부 실시형태에서, 특이성은 참조 비-특이적 결합제의 특이성에 대해 평가된다. 일부 실시형태에서, 제제 또는 독립체는 이의 표적 독립체에 대한 결합 조건 하에서 경쟁적 대안 표적에 검출 가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시형태에서, 결합제는 경쟁적 대안 표적(들)과 비교하여 이의 표적 독립체에 대해 더 높은 온-레이트(on-rate), 더 낮은 오프-레이트(off-rate), 증가된 친화도, 감소된 해리, 및/또는 증가된 안정성으로 결합한다.
치환된 또는 선택적으로 치환된 : 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"가 선행되는지 여부와 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명백하거나, 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어,
Figure pct00022
은 적어도
Figure pct00023
을 지칭하며;
Figure pct00024
은 적어도
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
, 또는
Figure pct00028
을 지칭함). 달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나, 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나, 화학적으로 실현 가능한 화합물이 형성되도록 하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 본원에 제공된 하나 이상의 목적을 위해 이들의 생산, 검출, 그리고 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 적용될 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. "치환된" 것으로 기재되는 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 갖는다. "선택적으로 치환된" 것으로 기재되는 기는 상기 기재된 바와 같이 치환되지 않거나, "치환될" 수 있다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 수소; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서, 각각의 R°은 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립적 존재는 이들의 개재 원자(들)와 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 단- 또는 이고리형 고리를 형성하고, 이는 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 R°의 2개의 독립적 존재가 이들의 개재 원자(들)과 함께 취해져서 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2, -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로"가 선행되는 경우, 오직 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-이며, 여기서, R*의 각각의 독립적 존재는 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하되, 여기서 R*의 각각의 독립적 존재는 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로"가 선행되는 경우, 오직 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며, 여기서, 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적 존재는 이들의 개재 원자(들)과 함께 취해져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 단- 또는 이고리형 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로"가 선행되는 경우, 오직 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
소분자 : 본원에 사용된 용어 "소분자"는 저분자량의 유기 및/또는 무기 화합물을 의미한다. 일반적으로, "소분자"는 크기가 약 5 킬로달톤(kD) 미만인 분자이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 약 4 kD, 3 kD, 약 2 kD, 또는 약 1 kD 미만이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 약 800 달톤(D), 약 600 D, 약 500 D, 약 400 D, 약 300 D, 약 200 D, 또는 약 100 D 미만이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 약 2000 g/mol 미만, 약 1500 g/mol 미만, 약 1000 g/mol 미만, 약 800 g/mol 미만, 또는 약 500 g/mol 미만이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 중합체가 아니다.
일부 실시형태에서, 소분자는 중합체성 모이어티를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 소분자는 단백질 또는 폴리펩타이드가 아니고/아니거나 이를 포함하지 않는다(예를 들어, 올리고펩타이드 또는 펩타이드가 아님). 일부 실시형태에서, 소분자는 폴리뉴클레오티드가 아니고/아니거나 이를 포함하지 않는다(예를 들어, 올리고뉴클레오티드가 아님). 일부 실시형태에서, 소분자는 다당류가 아니고/아니거나 이를 포함하지 않으며; 예를 들어, 일부 실시형태에서, 소분자는 당단백질, 프로테오글리칸, 당지질 등이 아니다). 일부 실시형태에서, 소분자는 지질이 아니다.
일부 실시형태에서, 소분자는 조절제(예를 들어, 억제제 또는 활성화제)이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 생물학적으로 활성이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 검출 가능하다(예를 들어, 적어도 하나의 검출 가능한 모이어티를 포함함). 일부 실시형태에서, 소분자는 치료제이다.
본 개시내용을 해석하는 당업자는 본원에 기재된 특정 소분자 화합물이 예를 들어 결정 형태(예를 들어, 다형체, 용매화물 등), 염 형태, 보호된 형태, 전구약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체 형태(예를 들어, 광학 및/또는 구조 이성질체), 동위원소 형태 등과 같은 임의의 다양한 형태로 제공 및/또는 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 특정 소분자 화합물이 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 구조를 갖는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 개별적 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 기하 이성질체의 형태로 본 개시내용에 따라 이용될 수 있거나, 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있고; 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 라세미 혼합물 형태로 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다.
당업자는 특정 소분자 화합물이 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 구조를 갖는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 개별적 호변이성질체의 형태, 또는 호변이성질체 형태들 사이에서 상호 전환되는 형태로 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다.
당업자는 특정 소분자 화합물이 동위원소 치환(예를 들어, H의 경우, 2H 또는 3H; 12C의 경우, 11C, 13C, 또는 14C; 14N의 경우, 13N 또는 15N; 16O의 경우, 17O 또는 18O; 35/37C의 경우, 36Cl; 19F의 경우, 18F; 127I의 경우, 131I; 등)을 허용하는 구조를 갖는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 하나 이상의 동위원소로 변형된 형태 또는 이의 혼합물로 본 개시내용에 따라 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 특정 소분자 화합물에 대한 언급은 해당 화합물의 특정 형태와 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정 소분자 화합물은 염 형태(예를 들어, 화합물에 따라, 산-부가 또는 염기-부가 염 형태)로 제공 및/또는 이용될 수 있으며; 일부 이러한 실시형태에서, 염 형태는 약학적으로 허용 가능한 염 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 소분자 화합물이 자연에서 존재하거나, 발견되는 것인 경우, 해당 화합물은 자연에서 존재하거나, 발견되는 것과 상이한 형태로 본 개시내용에 따라 제공 및/또는 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 당업자는 관심 하의 참조 조합제(예를 들어, 생물학적 또는 환경적 공급원과 같은 관심 하의 공급원으로부터의 1차 샘플) 내에 존재하는 화합물 또는 형태의 (예를 들어, 화합물의 다른 형태를 포함하는 조합제의 다른 성분과 관련하여) 절대적 또는 상대적 양과 상이한 절대적 또는 상대적 양의 화합물을 함유하는 특정 소분자 화합물 또는 이의 특정 형태의 조합제가 관심 하의 참조 조합제 내에 존재하는 화합물과 구별되는 것을 인식할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 예를 들어 소분자 화합물의 단일 입체이성질체의 조합제는 화합물의 라세미 혼합물과 상이한 형태의 화합물인 것으로 간주될 수 있고; 소분자 화합물의 특정 염은 상기 화합물의 다른 염 형태와 상이한 형태로 간주될 수 있으며; 오직 이중 결합의 하나의 형태 이성질체((Z) 또는 (E))를 함유하는 형태의 화합물만을 함유하는 조합제는 이중 결합의 다른 형태 이성질체((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태의 화합물로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 조합제 내에 존재하는 것과 상이한 동위원소인 조합제는 상이한 형태로 간주될 수 있는 등이다.
당업자는 본원에 사용된 소분자 구조에서
Figure pct00029
로서 지정된 결합이 일부 실시형태에서는 단일(예를 들어, 포화된) 결합이고, 일부 실시형태에서는 이중(예를 들어, 불포화된) 결합인 결합을 지칭하는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 다음 구조:
Figure pct00030
는
Figure pct00031
및
Figure pct00032
둘 모두를 포함하도록 의도된다.
당업자는 소분자 구조에서 본원에 사용된 기호
Figure pct00033
가 두 원자들 사이의 부착 지점을 지칭하는 것을 추가로 인식할 것이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 기호
Figure pct00034
는 스피로고리형 방식의 고리의 부착 지점을 지칭한다.
치료제 : 본원에 사용된 문구 "치료제"는 일반적으로 유기체에게 투여될 때, 소기의 약리학적 효과를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 제제는 적절한 모집단 전반에 통계적으로 유의한 효과를 나타내는 경우, 치료제로 간주된다. 일부 실시형태에서, 적절한 모집단은 모델 유기체의 모집단일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적절한 모집단은 특정 연령 그룹, 성별, 유전적 배경, 기존 임상적 병태 등과 같은 다양한 기준에 의해 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특성의 발병을 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 지연시키고/시키거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발병률을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에 대한 투여용으로 판매될 수 있기 전에 정부 기관에 의해 승인되었거나, 승인되는 것이 필요한 제제이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 의학적 처방이 인간에 대한 투여용으로 필요한 제제이다.
치료하다 : 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특성의 발병을 부분적 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 지연시키고/시키거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 이이 발병률을 감소시키기 위해 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 예를 들어 질환, 장애, 및/또는 병태와 연관된 병적 측면이 발병할 위험을 감소시키는 목적을 위해 오직 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후를 나타내는 대상체에 투여될 수 있다.
TRPML 및 자가포식
자가포식은 세포질 물질 및 세포소기관을 분해하는 세포의 메커니즘이다. 자가포식의 다수의 유형이 존재한다: (1) 거대자가포식(일반적으로 자가포식으로 지칭됨); (2) 미세자가포식; 및 (3) 샤페론-매개 자가포식. Eskelinen & Saftig, Biochimica et Biophysica Acta - Mol. Cell Res., 1793(4):664-673(2009)를 참조한다. 거대자가포식에서, 자가포식소체는 세포질 내의 폐기물을 삼키고, 리소좀과 융합하며, 여기서, 물질은 분해를 위해 전달된다. 리소좀은 세포 성분을 소화하는 데 유용한 50개 초과의 가용성 산 가수분해효소를 보유하는 아세포 소기관이다. 자가포식소체에 대한 리소좀의 융합은 부분적으로 Ca2+를 포함하는 리좀(lysome)의 막 내의 이온 통로를 통한 이온 방출에 의해 활성화된다. Cao 등, J. Bio. Chem., 292(20)8424-8435(2017)를 참조한다.
일시적 수용체 전위 뮤코리핀-1(TRPML1 또는 ML1로도 알려짐)은 자가포식을 조정하는 리소좀 내의 Ca2+ 통로이다. Wang 등, PNAS, E1373-E1381(2015년 3월 2일)를 참조한다. 특히, TRPML1은 리소좀의 내강에서 세포기질로 양이온을 수송하는 내향 정류 전류 통로이다. Di Paolda 등, Cell Calcium 69:112-121(2018)를 참조한다. TRPML1를 통한 리소좀으로부터의 Ca2+ 방출은 국소 칼시뉴린 활성화를 통해 전사 인자 EB 활성을 조절하며, 이는 궁극적으로 자가포식 및 리소좀 생물발생(lysosomal biogenesis)을 유도한다. Medina 등, Nat. C0ell. Biol., 17(3):288-299(2015)를 참조한다.
자가포식의 상향조정은 다수의 질환 및 장애로 고통받는 환자에게 이로운 것으로 최근 밝혀졌다. 예를 들어, 자가포식을 유도하는 것은 간에서 간독성 알파-1-항-트립신(ATZ)의 제거를 촉진하는 것으로 보고되었다. Pastore 등, EMBO Mol. Med. 5(3): 397-412(2013년 3월)를 참조한다. 또한, 자가포식은 최근 신경변성 장애, 암, 및 심장 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. Pierzynowska 등, Metab. Brain Dis., 33(4); 989-1008(2018)(신경변성 장애 논의); Nelson & Shacka, Curr. Pathobiol. Rep., 1(4): 239-245(2013)(암 논의); Sciaretta 등, Annual Review of Physiology, 80:1-26(2018)(심장 질환 논의); Maiuri & Kroemer, Cell Death & Differentiation, 26: 680-689(2019)(일반적으로 자가포식의 치료적 적용 논의)를 참조한다. 따라서, 자가포식을 촉진하는 방법 및 방식을 식별하는 것이 바람직하다. 자가포식에서의 TRPML의 역할을 고려할 때, 자가포식을 촉진하고/하거나 특정 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용한 TRPML1 조절제가 본원에 기재된다.
본 개시내용은 TRMPL이 특히 특정 맥락에서 자가포식의 조절(예를 들어, 향상)을 허용할 수 있는 특히 바람직한 표적을 나타낼 수 있다는 통찰력을 제공한다.
TRPML 조절제
구조
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I에서 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 소분자 화합물인 TRMPL 조절제(예를 들어, TRPML1, TPRML2, 및/또는 TPRML3)를 제공 및/또는 이용한다:
Figure pct00035
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(O)(NR3c)-NR3aR3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 1 또는 2이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이 그리고 본원에 기재된 임의의 화학식에서, X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -NR5-이다. 일부 실시형태에서, X는 -NH-이다. 일부 실시형태에서, X는 -C(R5)2-이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH(R5)-이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH(CH3)-이다. 일부 실시형태에서, X는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -C(O)-이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 N 및 C이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 C이다. 일부 실시형태에서, Y1는 N이고, Y2는 C이다. 일부 실시형태에서, Y1는 C이고, Y2는 N이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C1-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C1-C6 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C1-C3 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH(CH3)-S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH(R°)-S(O)2-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -S(O)2-C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -S(O)2-C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-CH(CH3)-이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-CH(R°)-이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00036
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00037
이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)-C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -S(O)-C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)-C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -S(O)-C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)-CH(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C0-C6 알킬레닐-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬레닐-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C1-C6 알킬레닐-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬레닐-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C1-C3 알킬레닐-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH(CH3)-S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH(R°)-S(O)-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-C0-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C(O)-C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C(O)-C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -C(O)-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -C(O)-CH(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -C(O)-O-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-N(H)-C0-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-N(C1-C6 지방족)-C0-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C(O)-N(R8)-이다. 일부 실시형태에서, L은 -C(O)-NH-이다. 일부 실시형태에서, L은 -C(O)-N(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C1-C6 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -C1-C3 알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L은 -CH(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 C3 사이클로알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 사이클로프로필레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 C4 사이클로알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 사이클로부틸레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 C5 사이클로알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 사이클로펜틸레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 C6 사이클로알킬레닐이다. 일부 실시형태에서, L은 선택적으로 치환된 사이클로헥실레닐이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00038
이다.
일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-, -S(O)2-CH2-, -S(O)2-CH(CH3)-, -CH2-S(O)2-,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
, 및
Figure pct00042
이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, A는 C3-C12 지환식, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 C3-C12 지환식이다. 일부 실시형태에서, A는 C3-C10 지환식이다. 일부 실시형태에서, A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 일부 실시형태에서, A는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이다.
일부 실시형태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, A는 아제티디닐이다. 일부 실시형태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, A는 피롤리디닐이다. 일부 실시형태에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, A는 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시형태에서, A는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 테트라하이드로티오피라닐이다. 일부 실시형태에서, A는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, A는
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
, 및
Figure pct00055
이다.
일부 실시형태에서, A는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 및
Figure pct00063
이다.
일부 실시형태에서, A는 (R2)m으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 0, 1, 2, 3, 또는 4 경우의 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 0 경우의 R2로 치환된다(즉, A는 비치환됨). 일부 실시형태에서, A는 1개의 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 2개의 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 3개의 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 4개의 R2로 치환된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 C5-C6 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 할로겐, CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro의 하나 이상의 경우로 치환된다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 할로겐, CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro의 하나 이상의 경우로 치환된 융합된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 할로겐, CN, 또는 OCH3의 하나 이상의 경우로 치환된 융합된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 페닐이다. 일부 실시형태에서, B는 할로겐, CN, 또는 OCH3의 하나 이상의 경우로 치환된 융합된 페닐이다.
일부 실시형태에서, B는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 할로겐, CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro의 하나 이상의 경우로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 할로겐, CN, 또는 OCH3의 하나 이상의 경우로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 티에닐이다. 일부 실시형태에서, B는 할로겐, CN, 또는 OCH3의 하나 이상의 경우로 치환된 융합된 티에닐이다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, B는 -(CH2)0-4R°의 하나 이상의 경우로 치환된 융합된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, B는 C1-C6 지방족으로 치환된 융합된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, B는 메틸로 치환된 융합된 피리딜이다. 일부 실시형태에서, B는 융합된 피라졸일이다. 일부 실시형태에서, B는 -(CH2)0-4R°의 하나 이상의 경우로 치환된 융합된 피라졸일이다. 일부 실시형태에서, B는 C1-C6 지방족으로 치환된 융합된 피라졸일이다. 일부 실시형태에서, B는 메틸로 치환된 융합된 피라졸일이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C12 아릴, (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-C6 지방족이며, 여기서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 선택적으로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소-프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸), 펜틸, 또는 헥실이다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C3-C12 지환식이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C3-C12 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C12 아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 또는 이고리형 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 10 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 10 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, 상기 이고리형 헤테로사이클릴의 하나의 고리는 융합된 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 10원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 11원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 12원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티오페닐, 피리디닐, 또는 피라지닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 (R3)p로 치환된 피라졸일 또는 티오페닐이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 p-경우의 R3으로 치환된다(즉, (R3)p). 일부 실시형태에서, p는 0 내지 1(즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4)이다. 일부 실시형태에서, p는 0이다(즉, R1은 비치환됨). 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3은 할로, 옥소, -S(O)2-NR3aR3b, 또는 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R3은 옥소이다.
일부 실시형태에서, R3은 할로이다. 일부 실시형태에서, R3은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, R3은 F이다. 일부 실시형태에서, R3은 Cl이다. 일부 실시형태에서, R3은 Br이다. 일부 실시형태에서, R3은 I이다.
일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-NR3aR3b이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-NH2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-NH(C1-C6 지방족)이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-N(C1-C6 지방족)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-N(CH3)2이다.
일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-R3b이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-CHF2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-(N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴)이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2-(아제티디닐)이다.
일부 실시형태에서, R3은 -S(NH)(O)-NR3aR3b이다. 일부 실시형태에서, R3은 S(NH)(O)-N(C1-6 지방족)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(NH)(O)-N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(NH)(O)-NH(CH3)이다.
일부 실시형태에서, R3은 -S(O)(NH)-R3b이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)(NH)-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)(NH)-CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)(NH)-CHF2이다.
일부 실시형태에서, R3은 -S(O)-R3b이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)-CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 -NR3a-S(O)2-R3b이다. 일부 실시형태에서, R3은 -NH-S(O)2-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -NH-S(O)2-CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 N(C1-C6 지방족)-S(O)2-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(CH3)-S(O)2-CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 -O-R3a이다. 일부 실시형태에서, R3은 OH이다. 일부 실시형태에서, R3은 O-C1-C6 지방족이며, 여기서, C1-C6 지방족은 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 O-C1-C6 알킬이며, 여기서, C1-C6 알킬은 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 O-CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 O-CH2F이다. 일부 실시형태에서, R3은 O-CHF2이다. 일부 실시형태에서, R3은 O-CF3이다.
일부 실시형태에서, R3은 C(O)-R3a이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(O)-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(O)-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(O)-CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 C(O)NH-R3a이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(O)NH-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(O)NH-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(O)NH-CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro의 하나 이상의 경우로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro의 하나 이상의 경우로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro의 하나 이상의 경우로 치환된 C1-C6 지방족이며, 여기서, 각각의 Ro은 독립적으로 할로, C1-C6 지방족, C(O)-C1-C6 지방족, C(O)O-C1-C6 지방족, 또는 OH이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 CH2F이다. 일부 실시형태에서, R3은 CHF2이다. 일부 실시형태에서, R3은 CF3이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(CH3)2-O-CH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(CH3)2-OH이다. 일부 실시형태에서, R3은 C(CH3)2-C(O)-CH3이다.
일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 C5-C12 아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 치환된 C5-C12 아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R3은 C1-C6 지방족으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R3은 CH3으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐 또는 C1-C6 지방족으로 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐 또는 C1-C6 지방족으로 선택적으로 치환된 C3-C6 지환식이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐 또는 C1-C6 지방족으로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R3은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐으로 치환된 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서, R°은 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이며, 여기서, Ro은 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 3원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 디옥소라닐이다.
일부 실시형태에서, R3은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 10 내지 12원 이고리형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, 옥소, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 10 내지 12원 이고리형 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, 옥소, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 10 내지 12원 이고리형 헤테로사이클릴이며, 여기서, R°은 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, 옥소, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 10원 이고리형 헤테로사이클릴이며, 여기서, R°은 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, 옥소, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 11원 이고리형 헤테로사이클릴이며, 여기서, R°은 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐, 옥소, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 12원 이고리형 헤테로사이클릴이며, 여기서, R°은 C1-C6 지방족이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R3c는 독립적으로 H, OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3c는 H이다. 일부 실시형태에서, R3c는 OH이다. 일부 실시형태에서, R3c는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시형태에서, R1은 다음 화학식으로부터 선택된다: -CH(CH3)2,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
, 및
Figure pct00138
.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R2는 할로다. 일부 실시형태에서, R2는 F, Br, Cl, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, R2는 F이다. 일부 실시형태에서, R2는 Br이다. 일부 실시형태에서, R2는 Cl이다.
일부 실시형태에서, R2는 옥소이다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(R2a)(R2b)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -NH(R2b)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -NH(R2a)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -NH2이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(O)O-R2a이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)OH이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4R°로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4R°로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 선택적으로 치환된 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4R°로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이고, R°은 -(CH2)0-2R●로 치환되며, 여기서, R●은 C1-6　지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 페닐로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 피리딜로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 파라졸일로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-2R●로 치환된 피리딜로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 이미다졸일로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-2R●로 치환된 이미다졸일로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 이속사졸일로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 -C(O)O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)O-CH(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)O-C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R2는 C(O)O-R2a이며, 여기서, R2a는 선택적으로 치환된 C5-C14 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 C(O)O-페닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(H)(R2b)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(C1-C6 지방족)(R2b)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 할로겐, -(CH2)0-4R°, 또는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 -(CH2)0-4R°로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이고, R°은 수소 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 사이클로프로필, 페닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸일, 이속사졸일, 테트라하이드로피라닐, 및 피리딜로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이고, R°는 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(H)(CH2CHF2)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(H)(CH2CF3)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(H)(CH2CH2CF3)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(H)(CH(CH3)2)이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식이다. 일부 실시형태에서, R2는 C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 C3-C6 지환식이다. R2의 일부 실시형태에서, R2b는 선택적으로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 C5-C14 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 -(CH2)0-4R° 또는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 할로겐, -(CH2)0-4R°, 또는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환된 피리디닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이소티아졸일, 및 이속사졸일로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-N(R2a)(R2b)이며, 여기서, R2b는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 9 내지 10원 이고리형 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(R2a)-C(O)-R2b이다.
일부 실시형태에서, R2는 -O-C(O)R2a이다.
일부 실시형태에서, R2는 -S(O)2이다.
일부 실시형태에서, R2는 -S(O)2-R2a이다.
일부 실시형태에서, R2는 -O-C(O)-NR2aR2b이다.
일부 실시형태에서, R2는 -NH-C(O)-NR2aR2b이다.
일부 실시형태에서, R2는 -NH-C(O)-OR2a이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b이다.
일부 실시형태에서, R2는 -NH-S(O)2-R2a이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(O)R2a이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4R° 또는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환된 -C(O)-C1-C6 지방족이며, 여기서, Ro은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-C3-C12 지환식이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-C3-C12 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-C5-C14 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-페닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)R2a이며, 여기서, R2a는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)R2a이며, 여기서, R2a는 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)R2a이며, 여기서, R2a는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 7 내지 11원 스피로고리형 고리 시스템, 스피로고리형 고리 시스템이다.
일부 실시형태에서, R2는 -O-R2a이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이다. 일부 실시형태에서, R2는 -O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro 로 선택적으로 치환된 -O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -O(CH2)0-4Ro, 또는 -(CH2)0-4N(R°)2로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-6-CF3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2-CF3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -ORo로 치환된 C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2-O-CH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2-O-CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2-CF2-CH3이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4N(R°)2로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 -(CH2)0-4N(R°)2로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 수소, C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 R°로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 R°로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 R°로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이며, 여기서, R°은 페닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C5-C12 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로로 치환된 C5-C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐, (CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단고리형 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 3원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 4원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단고리형 7원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R2는 F, Br, Cl, CN, -OCH3, -CH2-CF3, -CF3, -NH2, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-CF2-CH3, -CH3, -OH, 옥소,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
, 및
Figure pct00229
로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 할로이다. 일부 실시형태에서, R5는 CN이다. 일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R5는 할로겐, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 또는 -O(CH2)0-4Ro로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 H이다. 일부 실시형태에서, R8은 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R8은 메틸이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, m은 0 내지 4이다. 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 0 내지 4이다. 일부 실시형태에서, p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, q는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다.
일부 실시형태에서, q는 1이고, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 1이고, n은 0이며, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:
Figure pct00230
상기 식에서, R1, L, Y1, Y2, A, 및 B는 본원 및 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, q는 1이고, n은 1이며, 화합물 I의 화합물은 다음의 화합물이다:
Figure pct00231
상기 식에서, R1, L, Y1, Y2, X, A, 및 B는 본원 및 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, q는 2이고, n은 0이며, 화합물 I의 화합물은 다음의 화합물이다:
Figure pct00232
상기 식에서, R1, L, Y1, Y2, A, 및 B는 본원 및 상기 정의된 바와 같다.
본원에 제공된 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 Ia에서 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 소분자 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 TRMPL1 조절제를 제공 및/또는 이용한다:
Figure pct00233
상기 식에서, X, n, A, L, 및 R1은 본원에 일반적으로 정의된 바와 같고,
각각의 Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 독립적으로 N 및 CR6으로부터 선택되고;
각각의 R6은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 Ia에서 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 소분자 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 TRMPL1 조절제를 제공 및/또는 이용한다:
Figure pct00234
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 독립적으로 N 및 CR6으로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R6은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 각각의 Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 독립적으로 N 및 CR6으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 각각 CR6이다. 일부 실시형태에서, Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 각각 CH이다. 일부 실시형태에서, Xa, Xb, 및 Xc는 각각 CR6이고, Xd는 N이다. 일부 실시형태에서, Xa, Xb, 및 Xd는 각각 CR6이고, Xc는 N이다. 일부 실시형태에서, Xa, Xc, 및 Xd는 각각 CR6이고, Xb는 N이다. 일부 실시형태에서, Xb, Xc, 및 Xd는 각각 CR6이고, Xa는 N이다. 일부 실시형태에서, Xa 및 Xb는 각각 CR6이고, Xc 및 Xd는 각각 N이다. 일부 실시형태에서, Xa 및 Xc는 각각 CR6이고, Xb 및 Xd는 각각 N이다. 일부 실시형태에서, Xa 및 Xd는 각각 CR6이고, Xb 및 Xc는 각각 N이다. 일부 실시형태에서, Xb 및 Xc는 각각 CR6이고, Xa 및 Xd는 각각 N이다. 일부 실시형태에서, Xc 및 Xd는 각각 CR6이고, Xa 및 Xb는 각각 N이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 H 또는 할로이다. 일부 실시형태에서, R6은 H이다. 일부 실시형태에서, R6은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도)이다. 일부 실시형태에서, R6은 CN이다. 일부 실시형태에서, R6은 O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 CH3 또는 CF3이다. 일부 실시형태에서, R6은 CH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 CF3이다.
본원에 제공된 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 Ib에서 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 소분자 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 TRMPL1 조절제를 제공 및/또는 이용한다:
Figure pct00235
상기 식에서,
X, n, A, L, R1, Y1, 및 Y2는 본원에 일반적으로 정의된 바와 같고,
각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 S, N, O, 및 CR7로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 C1-C6 지방족 및 C3-C6 지환식으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 Ib에서 하기 나타낸 화학 구조를 갖는 소분자 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 TRMPL1 조절제를 제공 및/또는 이용한다:
Figure pct00236
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 S, N, O, 및 CR7로부터 선택되고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 C1-C6 지방족 및 C3-C6 지환식으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 S, N, O, 및 CR7로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 CR7이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 S 및CR7로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 N 및CR7로부터 선택된다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 각각의 R7은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 H 또는 할로이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도)이다. 일부 실시형태에서, R7은 CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 O-C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 C1-C6 지방족 및 C3-C6 지환식으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 할로로 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 CH3 또는 CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 CH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 선택적으로 치환된 C3-C6 지환식이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00237
상기 식에서,
각각의 Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 독립적으로 N 및 CR6으로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R6은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이고;
p는 0 내지 4이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00238
상기 식에서, L, R1, 및 A는 일반적으로 그리고 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00239
상기 식에서, L, R1, R2, 및 m은 일반적으로 그리고 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00240
상기 식에서,
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R1은 C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00241
상기 식에서, L, R1, R2, 및 m은 일반적으로 그리고 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00242
상기 식에서,
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R1은 C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a,-C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00243
상기 식에서, A, L, R3, 및 p는 일반적으로 그리고 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00244
상기 식에서,
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00245
상기 식에서, A, L, R3, 및 p는 일반적으로 그리고 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00246
상기 식에서,
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
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Figure pct00270
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Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
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Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
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Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
특징
특히, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 실시에 의해 제공되고/되거나 이에 유용한 특정 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 조절제의 하나 이상의 특징을 설명한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 유용한 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 조절제의 하나 이상의 관련 특징을 평가하고/하거나 이의 식별, 선택, 우선 순위 결정, 및/또는 특성화를 위한 기술을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 특정 생물학적 및/또는 화학적 검정(예를 들어, TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 발현 및/또는 활성의 하나 이상의 특성(들), 및/또는 이러한 발현 및/또는 활성에 대한 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 조절제(들)의 영향에 대한 평가를 용이하게 하고/하거나 허용함)을 제공한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 개시내용은 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3)를 수반하는 생물학적 경로(들)(예를 들어, 자가포식 경로(들))의 하나 이상의 양상을 식별하고/하거나 특성화하기 위한 기술을 제공하며, 따라서 이러한 경로(들) 내의 추가의 유용한 표적 및/또는 이러한 경로(들)에 영향을 미치는 조절제(들)의 식별 및/또는 특성화를 허용한다(TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 자체를 표적화하는지 여부에 상관 없음).
조성물
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 (예를 들어, 하나 초과의 다른 성분과 함께) 포함 및/또는 전달하는 조성물을 제공 및/또는 이용한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 예를 들어 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3)를 포함할 수 있는 시스템 또는 환경과 예를 들어 접촉하거나, 달리 투여될 때, 본원에 보고된 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IVb의 화합물) 또는 이의 중간체, 분해물, 또는 활성 대사산물을 포함 및/또는 전달하는 조성물을 제공하며; 일부 실시형태에서, 이러한 조성물을 상기 시스템 또는 환경에 투여하는 것은 본원에 기재된 바와 같이 자가포식 및 리소좀 생물발생의 조정을 획득한다.
일부 실시형태에서, 제공되는 본원에 기재된 조성물은 활성제(예를 들어, 화학식 I 내지 IVb의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제, 담체, 부형제, 및/또는 비히클)를 포함하는 점에서 약학적 조성물일 수 있으며; 일부 이러한 실시형태에서, 제공되는 약학적 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 IVb의 화합물) 또는 이의 활성 대사산물을 포함하고/하거나 이를 본원에 기재된 관련 시스템 또는 환경(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체)에 전달한다.
일부 실시형태에서, 제공되는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은 약학적으로 허용 가능한 염 형태와 같은 염 형태의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공되는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은 특정 경로(예를 들어, 경구, 비경구, 흡입 또는 비강 스프레이에 의함, 국소(예를 들어, 분말, 연고, 또는 점적제에 의한 것과 같음), 직장, 협측, 질내, 복강내, 수조내(intracisternally), 또는 이식된 저장 기관(implanted reservoir)을 통해 등)에 따라 대상체(예를 들어, 인간)에 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공되는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은 치료적 섭생법에 따라 투여될 때, TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3) 활성을 측정 가능하게 조절하고/하거나 생물학적 샘플 또는 대상체에서 자가포식 및/또는 리소좀 생물발생을 유도하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물(또는 이의 활성 대사산물)을 포함하거나, 전달한다.
특정 실시형태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하거나, 이의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 투여량 및/또는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은 단위 형태로 제형화될 수 있다(예를 들어, 투여의 용이성 및/또는 투약의 균일성을 제공할 수 있음).
당업자는 유효 투여량이 예를 들어 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물 및 이의 투여 경로; 환자의 인종, 연령, 체중, 성별, 및 식단; 대상체의 일반적 병태; 투여 시간; 이용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합되거나, 동시에 사용되는 약물 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 대상체마다 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 적절한 투약 수준은 소기의 치료적 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상, 하루에 약 0.01 mg/(대상체 체중 kg) 내지 약 50 mg/(대상체 체중 kg) 범위 내일 수 있다.
적용 및 용도
본 출원은 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물에 대한 다양한 용도 및 적용을 예를 들어 본원에 기재된 이들의 활성 및/또는 특징을 고려하여 제공한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용도는 치료적 및/또는 진단적 용도를 포함할 수 있다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 이러한 용도는 연구, 생산, 및/또는 기타 기술적 용도를 포함할 수 있다.
특히, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 활성을 조절하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 출원은 제공되는 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 출원은 제공되는 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 TRPML1 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 출원은 제공되는 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 TRPML2 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 출원은 제공되는 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 TRPML3 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 출원은 제공되는 화합물 또는 본원에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
질환, 장애, 및 병태
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물이 의학(예를 들어, 하나 이상의 질환, 장애, 또는 병태의 치료)에서 유용할 수 있음을 입증한다.
특히, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합)를 표적화(예를 들어, 작용화)하는 것이 자가포식및/또는 리소좀 생물발생을 조절(예를 들어, 향상)하는 데 특히 효과적 전략일 수 있다는 통찰력을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 병태는 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 결핍과 연관된 질환, 장애, 또는 병태일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 TRMPL(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 결핍이 특정 질환, 장애, 또는 병태와 연관되며, 이들 중 일부 또는 전부는 본 개시내용에 따라 치료될 수 있음을 확인한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 치료는 리소좀에서 TRMPL(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 활성을 조절하고/하거나 자가포식을 증가시키는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 TRMPL1 조절제의 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 간 질환, 신경변성 장애, 암, 또는 심장 질환이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 리소좀 축적 질환, 예컨대 니만-피크 C(NPC) 질환, 고셰 질환, 및 폼페 질환이거나, 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 나이-관련 일반적 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 헌팅턴 질환이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합)에서의 돌연변이에 의해 유발되는 IV형 점액지질증(ML4) 신경변성 리소좀 축적 질환이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 활성 산소 종 또는 산화적 스트레스와 관련된다.
일부 실시형태에서, 본 출원은 예를 들어 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 활성의 조절을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 사용에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 출원은 예를 들어 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 활성의 조절을 통해 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 사용에 관한 것이며; 일부 실시형태에서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 간 질환, 신경변성 장애, 암, 또는 심장 질환이다.
일부 실시형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환, 간 질환, 대사 질환, 죽상경화 질환, 염증성 장 질환, 죽상경화 질환, 신경변성 질환, 또한 종양성 질환(oncological disease)이다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환이다. 일부 실시형태에서, 근육 질환은 근디스트로피이다. 일부 실시형태에서, 근디스트로피는 뒤켄씨 근디스트로피(Duchenne muscular dystrophy)이다.
일부 실시형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 감염성 질환이다. 일부 실시형태에서, 감염성 질환은 헬리코박터균 또는 결핵균의 감염이다.
일부 실시형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 결핵이다.
예시적 실시형태
다음 번호를 매긴 실시형태는 비제한적이며, 본 개시내용의 특정 예시적 양태이다:
실시형태 1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure pct00329
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이고;
q는 1 또는 2인, 화합물.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, n은 0인, 화합물.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, q는 1인, 화합물.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 실시형태 3 중 어느 하나에 있어서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)2-C0-C6 알킬레닐인, 화합물.
실시형태 5. 실시형태 4에 있어서, L은 -S(O)2-인, 화합물.
실시형태 6. 실시형태 4에 있어서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-C6 알킬레닐인, 화합물.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, L은 -S(O)2-CH2-인, 화합물.
실시형태 8. 실시형태 1에 있어서, L은 -S(O)2-, -S(O)2-CH2-, -S(O)2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-S(O)2-, -CH2-S(O)2-,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
, 및
Figure pct00333
로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 하나에 있어서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 실시형태 9 중 어느 하나에 있어서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 실시형태 10 중 어느 하나에 있어서, A는 피롤리디닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 하나에 있어서, A는 C3-C12 지환식인, 화합물.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 실시형태 8 또는 실시형태 12 중 어느 하나에 있어서, A는 C5-C10 지환식인, 화합물.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 실시형태 8, 또는 실시형태 12, 또는 실시형태 13 중 어느 하나에 있어서, A는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
실시형태 15. 실시형태 1에 있어서, A는 다음 화학식으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
, 및
Figure pct00342
.
실시형태 16. 실시형태 15에 있어서, A는 다음 화학식으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
, 및
Figure pct00349
.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴인, 화합물.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, B는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
실시형태 19. 실시형태 18에 있어서, B는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 실시형태 19 중 어느 하나에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C12 아릴, (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 실시형태 20 중 어느 하나에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C12 아릴인, 화합물.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된 페닐인, 화합물.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 실시형태 22 중 어느 하나에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 10 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 실시형태 22 중 어느 하나에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
실시형태 26. 실시형태 25에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물.
실시형태 27, 실시형태 1에 있어서, R1은 -CH(CH3)2,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
, 및
Figure pct00424
로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 실시형태 27 중 어느 하나에 있어서, m은 0인, 화합물.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 실시형태 27 중 어느 하나에 있어서, m은 1 또는 2인, 화합물.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 실시형태 27 또는 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는 할로, -C(O)O-R2a, 또는 C1-C6 지방족 및 C5-C12 아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
실시형태 31. 실시형태 1 내지 실시형태 27 또는 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로, -C(O)O-R2a, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족인, 화합물.
실시형태 32. 실시형태 1에 있어서, R2는 F, Br, Cl, CN, -OCH3, -CH2-CF3, -CF3, -NH2, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-CF2-CH3, -CH3, -OH, 옥소, S(O)2,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
, 및
Figure pct00515
로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 33. 실시형태 1에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
Figure pct00516
실시형태 34. 실시형태 1에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
Figure pct00517
실시형태 35. 실시형태 1에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
Figure pct00518
실시형태 36. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure pct00519
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 독립적으로 N 및 CR6으로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R6은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4인, 화합물.
실시형태 37. 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure pct00520
상기 식에서,
X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 S, N, O, 및 CR7로부터 선택되고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R7은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 C1-C6 지방족 및 C3-C6 지환식으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4인, 화합물.
실시형태 38. 표 1로부터 선택되는 화합물.
실시형태 39. 표 2로부터 선택되는 화합물.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 실시형태 39 중 어느 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
실시형태 41. 실시형태 1 내지 실시형태 39 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합)의 조절 방법.
실시형태 42. 실시형태 1 내지 실시형태 39 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 질환, 장애, 또는 병태의 치료 방법.
실시형태 43. 실시형태 42에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, TRPML3, 또는 이의 조합) 조절과 연관되는, 방법.
실시형태 44. 실시형태 42 또는 실시형태 43에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 리소좀 축적 장애인, 방법.
실시형태 45. 실시형태 44에 있어서, 상기 리소좀 축적 장애는 니만-피크 C 질환, 고셰 질환, 및 폼페 질환으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 46. 실시형태 42 또는 실시형태 43에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 나이-관련 일반적 신경변성 질환인, 방법.
실시형태 47. 실시형태 46에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 헌팅턴 질환으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 48. 실시형태 43에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML(예를 들어, TRPML1, TRPML2, 및/또는 TRPML3)에서의 돌연변이에 의해 유발되는 IV형 점액지질증(ML4) 신경변성 리소좀 축적 질환인, 방법.
실시형태 49. 실시형태 42에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환, 간 질환, 대사 질환, 죽상경화 질환, 염증성 장 질환, 죽상경화 질환, 신경변성 질환, 종양성 질환, 또는 감염성 질환인, 방법.
실시형태 50. 실시형태 49에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환인, 방법.
실시형태 51. 실시형태 50에 있어서, 상기 근육 질환은 근디스트로피인, 방법.
실시형태 52. 실시형태 51에 있어서, 상기 근디스트로피는 뒤켄씨 근디스트로피인, 방법.
실시형태 53. 실시형태 49에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 감염성 질환인, 방법.
실시형태 54. 실시형태 53에 있어서, 상기 감염성 질환은 헬리코박터균 또는 결핵균의 감염인, 방법.
예시
본 교시는 임의의 청구범위의 범주를 제한하도록 의도되지 않는 실시예에 제공된 설명을 포함한다. 과거 시제로 구체적으로 제시되지 않는 한, 실시예에 포함된 것은 실험이 실제로 수행되었음을 암시하도록 의도된 것이 아니다. 다음 비-제한적 실시예는 본 교시를 추가로 예시하기 위해 제공된다. 당업자는 본 출원을 고려하여 다수의 변경이 본원에 제공된 특정 실시형태에 이루어질 수 있으며, 본 교시의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 여전히 비슷하거나, 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인식할 것이다.
약어 표
Figure pct00521
분석 기기 및 정제:
NMR 기기 상세 사항: Varian 400MHz,　프로브-1: Auto XID　프로브 2: ATB.
LCMS 기기 상세 사항: SPD-M20A PDA 및 ELS 검출기에 결합된 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템. Softa model 400.
LCMS 방법 1 - 산성 조건
컬럼: X-Select C18 CSH (3.0*50) mm 2.5μ; 제조: Waters
이동상 A: 물:아세토니트릴(95:5) 중의 0.05% 포름산; pH=3.5
이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.05% 포름산
컬럼 오븐 온도: 50C
유량: 1.2 ml/분
PDA: 210 nm Maxplot
구배 프로그램:
시간(분) A% B%
0.0 100 0
2.0 2 98
3.0 2 98
3.2 100 0
4.0 100 0
MS 파라미터
모드: 듀얼(+/-)
검출기 전압: 1.5 KV
스캔 범위: 80 내지 2000 amu
스캔 속도: 2000
LCMS 방법 2 - 염기성 조건
컬럼: X-Select C18 CSH (3.0*50) mm 2.5μm; 제조: Waters
이동상 A: 5mM 중탄산암모늄; pH=8.8
이동상 B: 아세토니트릴
컬럼 오븐 온도: 50C
유량: 1.2 ml/분
PDA: 210 nm Maxplot
구배 프로그램:
시간(분) A% B%
0.0 100 0
2.0 2 98
3.0 2 98
3.2 100 0
4.0 100 0
MS 파라미터
모드: 듀얼(+/-)
검출기 전압: 1.5 KV
스캔 범위: 80 내지 2000 amu
스캔 속도: 2000
HPLC 방법 1 - 산성 조건
컬럼: X-Select CSH C18 (4.6*150) mm; 5μ; 제조: Waters
이동상: A - 물:아세토니트릴(95:05) 중의 0.1% 포름산; pH=3.5
B - 아세토니트릴
유량: 1.0 ml/분
PDA: 210 nm Maxplot
구배 프로그램:
시간(분) A% B%
0.0 95 5
1.0 95 5
8.0 0 100
12.0 0 100
14.0 95 5
18.0 95 5
HPLC 방법 2 - 염기성 조건
컬럼: Xbridge C18 (4.6*150) mm, 5μ; 제조: Waters
이동상: A - 수 중의 0.1% NH3; pH=9.5
B - 아세토니트릴
유량: 1.2 ml/분
PDA: 210 nm Maxplot
구배 프로그램:
시간(분) A% B%
0.0 98 2
6.0 0 85
8.0 0 85
9.0 0 100
12.0 0 100
14.0 98 2
18.0 98 2
합성 실시예
하기 실시예에서 도시된 바와 같이, 특정 예시적 실시형태에서, 화합물을 다음 일반적 절차에 따라 제조한다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 다음 일반적 방법 및 당업자에게 알려진 다른 방법이 본원에 기재된 모든 화합물, 및 이들 각각의 화합물의 하위 부류 및 종에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
특정 중간체의 합성
스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린](화합물 1.4)
Figure pct00522
단계-1: 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 3의 합성을 위한 절차:
-78℃로 냉각된 THF(200 mL) 중의 인돌린-2-온(1.1, 20 g, 150 mmol) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 300 mL, 300 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 이를 천천히 -50℃로 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 1,5-디브로모부탄(1.2, 35.7 g, 165 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. TLC에 의해 모니터링한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭(quench)하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축하여 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 3(1.3, 16 g, 미정제물)을 제공하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 188.0 [M+H]+.
단계-2: 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 4의 합성을 위한 절차:
0℃에서 냉각된 THF(200 mL) 중의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 3(1.3, 16 g, 85.5 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 111 mL, 111.2 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 80℃에서 2시간 동안 환류시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO4 용액으로 켄칭하였다. 수득된 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 4(1.3, 10 g, 71%)를 황색이 감도는 분말로서 제공하였다. LCMS: 174.10 [M+H]+.
특정 화합물의 일반적 합성
방법 1
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물을 다음 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00523
건조 아세토니트릴(0.7 mL) 중의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린](1.3, 1 당량)과 디이소프로필에틸아민(1.5 당량)을 바이얼 내에 넣고, 설포닐 클로라이드(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 상기 용액을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올(아세토니트릴))에 적용하였다.
방법 2
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물을 다음 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00524
아세토니트릴(10 mL) 중의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 1.3(100 mg, 0.57 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 피리딘(0.09 mL, 1.1 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 설포닐 클로라이드(1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 전치 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 1 - 방법 1에 따라 제조된 화합물
다음 화합물을 방법 1에 따라 제조하였다. 당업자는 변수 R에 대한 특정 값는 갖는 어떠한 설포닐 클로라이드 화합물이 방법 1의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 하기 제공되는 화합물을 제조하기 위해 일반적 반응식에서 사용될 것인지를 이해할 것이다.
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
실시예 2 - 방법 2에 따라 제조된 화합물
다음 화합물을 방법 2에 따라 제조하였다. 당업자는 변수 R에 대한 특정 값는 갖는 어떠한 설포닐 클로라이드 화합물이 방법 2의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 하기 제공되는 화합물을 제조하기 위해 일반적 반응식에서 사용될 것인지를 이해할 것이다.
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
실시예 3 - 1'-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-((4-(메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘](I-65)의 합성
Figure pct00543
단계-1: tert-부틸 1-((4-메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 3.3의 합성을 위한 절차:
아세릴니트릴(10 mL) 중의 tert-부틸 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 3.1(1 g, 3.46 mmol, 1 당량)과 4-(메틸설포닐)벤젠설포닐 클로라이드 3.2(971 mg, 3.81 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 피리딘(0.83 mL, 10.4 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((4-메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 3.3(850 mg, 50%)을 제공하였다. LCMS: 507.15 [M+H]+.
단계 2 - 1-((4-메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 3.4의 합성을 위한 절차:
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 1-((4-메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 3.3(850 mg, 1.67 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축하여 1-((4-메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 3.4(600 mg, 미정제물)를 제공하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 407.10 [M+H]+.
단계-3: 1'-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-((4-(메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]의 합성을 위한 절차
마이크로파 튜브를 1,4-디옥산(10 mL) 중의 1-((4-메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 3.4(300 mg, 0.74 mmol, 1 당량)와 브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 3.5(230 mg, 1.1 mmol, 1.5 당량)와 나트륨 tert-부톡사이드(141 mg, 1.47 mmol, 2 당량)의 용액으로 충전하였다. 튜브를 격막으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(47 mg, 0.052 mmol, 0.07 당량)과 Brettphos(59 mg, 0.11 mmol, 0.15 당량)를 아르곤 분위기 하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 튜브를 알루미늄 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 140℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 역상 전치 HPLC에 의해 정제하여 1'-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-((4-(메틸설포닐)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘], I-65를 제공하였다.
수율: 43 mg, 10.9%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 4H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 12.8 Hz, 2H); HPLC 순도: 96.55%; C25H24ClFN2O4S2에 대한 LCMS 계산값: 534.09; 실측값: 535.20 [M+H]+.
실시예 4(1) - 1'-((1,1-디메틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)설포닐)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린](I-66)의 합성.
Figure pct00544
단계-1: 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 1.3의 합성을 위한 절차:
-78℃로 냉각된 THF(200 mL) 중의 인돌린-2-온 1.1(20 g, 150 mmol) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 300 mL, 300 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 이를 -50℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 1,5-디브로로부탄 1.2(35.7 g, 165 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC에 의해 모니터링한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하고, 감압 하에서 건조 상태로 농축하여 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 1.3(16 g, 미정제물)을 제공하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 188.0 [M+H]+.
단계-2: 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 1.4의 합성을 위한 절차:
0℃에서 냉각된 THF 중의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 1.3(16 g, 85.5 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 111 mL, 111.2 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 80℃에서 2시간 동안 환류시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO4 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 수득된 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 1.4(10 g, 71%)를 황색이 감도는 분말로서 제공하였다. LCMS: 174.10 [M+H]+.
단계-3: 1'((1,1-디메틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)설포닐)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]의 합성을 위한 절차:
아세토니트릴(10 mL) 중의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 1.4(100 mg, 0.57 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 피리딘(0.09 mL, 1.1 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 1,1-디메틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-설포닐 클로라이드 4.1(142 mg, 0.57 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 전치 HPLC에 의해 정제하여 1'((1,1-디메틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)설포닐)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]I-66을 제공하였다.
수율: 25 mg, 11%; 외관: 회백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.38 (s, 6 H) 1.45 - 1.76 (m, 8H) 3.71 (s, 2 H) 4.96 (s, 2 H) 7.03 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H); HPLC 순도: 99.59%; C 22 H 25 NO 3 S에 대한 계산값: 383.16; 실측값: 384.05 [M+H]+.
실시예 4(2) - 1'-((2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린](I-67)의 합성
Figure pct00545
설포닐 클로라이드(1.1 당량)를 건조 피리딘(1 mL) 중의 아닐린(1 당량)을 보유하는 바이얼에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL) 중에 용해시키고, 임의의 비-가용성 불순물이 존재하는 경우, 비-가용성 불순물로부터 여과하였다. 수득된 여과물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올(아세토니트릴))에 적용하였다.
수율: 25.2mg, 16.8%; 외관: 분홍색 고체;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 -7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.01 -6.93 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.85 (t, J= 7.5 Hz, 4H), 1.97 (p, J= 7.5 Hz, 2H), 1.75 -1.67 (m, 2H), 1.64 (dt, J= 8.9, 6.4 Hz, 2H), 1.57 (dt, J= 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.53 -1.44 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C21H23NO2S에 대한 LCMS 계산값: 353.48; 실측값: 354.2 [M+H]+.
실시예 5 - 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-68)의 합성
Figure pct00546
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.429 g, 1.51 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](0.25　g, 1.44 mmol)과 트리에틸아민(0.29g, 2.86 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 이후, DMAP(0.08 g, 0.654 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 완료될 때까지 교반하였다(밤새, NMR 제어). 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 후, 유기층을 분리하고, MgSO4　상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-68을 제공하였다. 수율: 341.3 mg, 53.5%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.35 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 20 H 24 N 2 O 4 S 2 에 대한 계산값: 420.54; 실측값: 421.2 [M+H]+.
실시예 6 - 4-({1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-옥산]-1-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-69)의 합성
Figure pct00547
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.125 g, 0.44 mmol)를 0℃에서 DCM(3 mL) 중의 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-옥산]하이드로클로라이드(0.1 g, 0.44 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.142 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(5 mL) 중에 부었다. 유기층을 분리하고, 10%의 수성 NaHSO4　용액(5 mL), 포화 수성 NaHCO3　용액(5 mL), 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-아세토니트릴, TFA)에 적용하여 4-({1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-옥산]-1-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-69를 제공하였다. 수율: 110.1 mg, 53.8%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.71 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 13.3 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 20 H 24 N 2 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 436.54; 실측값: 437.0 [M+H]+.
실시예 7 - 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-70)의 합성
Figure pct00548
단계 1. 1-(4-클로로피리딘-3-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴의 합성
2-(4-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴(10 g, 65.5 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 무수 THF(300 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(60% w/w; 7.83 g, 196 mmol) 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 1,4-디브로모부탄(14.1 g, 65.5 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 물(300 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(200　mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(500 mL)과 브라인(500 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-(4-클로로피리딘-3-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴을 베이지색 오일(10.2 g, 49.3 mmol, 95% 순도, 75.5% 수율)로서 제공하였다.
단계 2. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]의 합성
1-(4-클로로피리딘-3-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴(2 g, 9.67 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 무수 THF(150 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.550 g, 14.5 mmol) 슬러리에 첨가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 물(2 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘](0.8 g, 4.59 mmol, 95% 순도, 45.2% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
피리딘(0.271 g, 3.43 mmol)과 4-(디메틸설파모닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.649 g, 2.29 mmol)를 아세토니트릴(25 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘](0.4 g, 2.29 mmol) 용액에 첨가하였다. 완료될 때까지(TLC 제어), 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-70을 제공하였다. 수율: 85.9 mg, 8.45%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.50 - 8.32 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.70 (d, J = 32.7 Hz, 6H), 1.55 (s, 2H); HPLC 순도: 96.07%; C 19 H 23 N 3 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 421.53; 실측값: 422.0 [M+H]+.
실시예 8 - 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-71)의 합성
Figure pct00549
단계 1. 1-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴의 합성
2-(2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴(2 g, 13.1 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 무수 THF(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(60% w/w; 0.314 g, 13.1 mmol) 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 1,4-디브로모부탄(2.82 g, 13.1 mmol)을 15분에 걸쳐 이에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 물(50 mL) 중에 부은 후, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴(2.69 g, 13 mmol, 95% 순도, 94.4% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]의 합성
1-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴(1 g, 4.83 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 무수 THF(30 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.201 g, 5.31 mmol) 슬러리에 첨가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 물(5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘](0.5 g, 2.86 mmol, 85% 순도, 50.5% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
피리딘(2.26 g, 28.6 mmol)과 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.89 g, 3.14 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘](0.5 g, 2.86 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-71을 제공하였다. 수율: 100.0 mg, 7.98%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 - 8.16 (m, 2H), 8.07 (dt, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dq, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (tq, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 2H), 2.63 (q, J = 1.6 Hz, 6H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 8H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 23 N 3 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 421.53; 실측값: 422.2 [M+H]+.
실시예 9 - 4-({4-하이드록시-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, (I-72)의 합성
Figure pct00550
단계 1. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-4-올의 합성
무수 THF(10 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-2',4-디온(1 g, 4.64 mmol) 용액을 0℃에서 1시간 동안 무수 THF(15 mL) 중의 LiAIH4(0.44 g, 11.57 mmol) 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물(1.76 mL)로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과 케이트를 DCM과 MeOH(1/1(v/v), 20 mL)의 혼합물로 세정하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-4-올(0.6 g, 2.95 mmol, 90% 순도, 57.2% 수율)를 제공하였다.
단계 2. 4-({4-하이드록시-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.278 g, 0.983 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-4-올(0.2 g, 0.983 mmol)과 피리딘(0.621 g, 7.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 물(5 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(10 mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 4-({4-하이드록시-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-72를 제공하였다. 수율: 65.3 mg, 14.16%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (dt, J = 11.6, 3.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 2.58 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.85 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.31 - 0.48 (m, 3H); HPLC 순도: 75.86%; C 21 H 26 N 2 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 450.57; 실측값: 451.2 [M+H]+.
실시예 10 - 4-{[1'-(2,2-디메틸프로파노일)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-73)의 합성
Figure pct00551
단계 1. 1-{1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-일}-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성
1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘] 디하이드로클로라이드(0.5 g, 2.02 mmol)와 트리에틸아민(0.714 g, 7.06 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(0.243 g, 2.02 mmol)를 이에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(5 mL), 브라인(5 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 1-{1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-일}-2,2-디메틸프로판-1-온(0.6 g, 2.32 mmol, 79.55% 순도, 91.5% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-{[1'-(2,2-디메틸프로파노일)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.65 g, 2.29 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 미정제 1-{1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-일}-2,2-디메틸프로판-1-온(0.6 g,1.84 mmol, 79.55% 순도)과 피리딘(0.25 g, 3.16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 의해 정제하여 4-{[1'-(2,2-디메틸프로파노일)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸-1벤젠-1-설폰아미드, I-73을 제공하였다. 수율: 25.0 mg, 2.54%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.59 (s, 6H), 1.71 (d, J = 66.5 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H); HPLC 순도: 100%; C 24 H 31 N 3 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 505.65; 실측값: 506.2 [M+H]+.
실시예 11 - 1'-(3-메틸벤젠설포닐)-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](I-74)의 합성
Figure pct00552
3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.5 g, 2.62 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](0.453 g, 2.62 mmol)과 피리딘(0.310 g, 3.93 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 1'-(3-메틸벤젠설포닐)-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌], I-74를 제공하였다. 수율: 92.5 mg, 10.2%; 외관: 분홍색 고체; 1 H　NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 18.8, 7.9 Hz, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (dddd, J = 19.2, 14.6, 9.9, 5.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 21 NO 2 S에 대한 LCMS 계산값: 327.44; 실측값:328.0 [M+H]+.
실시예 12 - 1'-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]설포닐}-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](I-75)의 합성
Figure pct00553
1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드(0.5 g, 1.94 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](0.34 g, 1.96 mmol)과 파리딘(0.23 g, 2.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 1'-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]설포닐}-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌], I-75를 제공하였다. 수율: 64.0 mg, 8.0%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.89 - 1.56 (m, 8H); HPLC 순도: 100%; C 22 H 23 N 3 O 2 S에 대한 LCMS 계산값: 393.51; 실측값: 394.2 [M+H]+.
실시예 13 - 4-({1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]-1-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-76)의 합성
Figure pct00554
단계 1. 3-(2-브로모페닐)옥소란-3-카보니트릴의 합성
2-(2-브로모페닐)아세토니트릴(3 g, 15.3 mmol)을 0℃에서 DMF 중의 나트륨 하이드라이드(1.83 g, 45.9 mmol, 60 w%) 현탁액에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 1-브로모-2-(클로로메톡시)에탄(2.65 g,　15.3 mmol)을 동일한 온도에서 부분적으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 완료될 때까지 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(30 mL/30 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 3-(2-브로모페닐)옥소란-3-카보니트릴(1.6 g, 6.34 mmol, 95% 순도, 39.4% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]-2-온의 합성
요오드화칼륨(0.105 g, 0.634 mmol), 요오드화구리(0.120 g, 0.634 mmol), 및 N-아세틸글리신(0.0742 g, 0.634 mmol)을 tert-부탄올(20 mL) 중의 3-(2-브로모페닐)옥소란-3-카보니트릴(1.6 g, 6.34 mmol)과 수산화나트륨(0.76 g, 19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 실리카를 통해 여과하고, 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(50 mL/50 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)에 의해 정제하여 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]-2-온(0.4 g, 2.11 mmol, 95% 순도, 31.9% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]의 합성
THF 중의 10 M 디메틸설파이드 붕소 착물 용액(0.63 mL, 0.480 g,　6.32 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중의 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]-2-온(0.4 g, 2.11 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(10 mL)을 적하 방식으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(20 mL/20 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 미정제 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란](0.3 g, 1.71 mmol, 46.6% 순도, 37.6% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 4-({1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]-1-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.485 g, 1.71 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란](0.3 g, 1.71 mmol)과 피리딘(0.202 g, 2.56 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 4-({1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-옥소란]-1-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-76을 제공하였다. 수율: 133.7 mg, 17.5%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 12.5, 6.6, 6.0 Hz, 1H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 22 N 2 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 422.52; 실측값: 423.0 [M+H]+.
실시예 14 - 4-({1,2-디하이드로스피로[인돌-3,2'-옥소란]-1-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-77)의 합성
Figure pct00555
단계 1. 2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥산의 합성
프로판-1,3-디올(2.26 g, 29.7 mmol)과 p-TsOH(0.464 g, 2.7 mmol)를 톨루엔(50 mL) 중의 2-브로모벤즈알데히드(5 g, 27mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물로부터 물이 완전히 제거될 때까지, 혼합물을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)로 120℃에서 교반하였다(밤새). 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 브라인(50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에서의 증발은 2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥산(6 g, 24.6 mmol, 100% 순도, 91.4% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 2-(2-브로모페닐)-2-(3-하이드록시프로폭시)아세토니트릴의 합성
요오드화아연(1.96 g, 6.15 mmol)을 DCM(30 mL) 중의 2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥산(3 g, 12.3 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가한 다음, 온도를 0℃에서 유지하면서 10분의 기간에 걸쳐 트리메틸실릴 시아나이드(1.82 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 이후, 냉각을 제거하고, 완료될 때까지(TLC 제어), 반응을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL) 중에 붓고, DCM(60 mL x 3)으로 추출하고, 합친 유기층을 브라인(80 mL)으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴)에 의한 잔류물의 정제는 2-(2-브로모페닐)-2-(3-하이드록시프로폭시)아세토니트릴(0.5 g, 1.85 mmol, 95% 순도, 14.3%　수율)을 제공하였다.
단계 3. 2-(2-브로모페닐)-2-(3-브로모프로폭시)아세토니트릴의 합성
DCM(30 mL) 중의 2-(2-브로모페닐)-2-(3-하이드록시프로폭시)아세토니트릴(0.5　g, 1.85 mmol)과 테트라브로모메탄(1.71 g, 5.18 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM(10 mL) 중의 트리페닐포스핀(1.35 g, 5.18 mmol) 용액을 5분의 기간에 걸쳐 적하 방식으로 첨가하였다. 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하였다. 에테르(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 탁한 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(MTBE/헥산)에 의해 정제하여 2-(2-브로모페닐)-2-(3-브로모프로폭시)아세토니트릴(0.55 g, 1.65 mmol, 95% 순도,　84.7% 수율)을 수득하였다.
단계 4. 2-(2-브로모페닐)옥소란-2-카보니트릴의 합성
THF(60 mL) 중의 2-(2-브로모페닐)-2-(3-브로모프로폭시)아세토니트릴(0.55　g, 1.65　mmol) 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF(2.7 mL) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.441 g, 2.64 mmol) 1M 용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(30 mL)으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 2-(2-브로모페닐)옥소란-2-카보니트릴(0.3　g, 1.18 mmol, 95% 순도, 72.2% 수율)을 제공하였다.
단계 5. 1-[2-(2-브로모페닐)옥소란-2-일]메탄아민의 합성
THF(20 mL) 중의 2-(2-브로모페닐)옥소란-2-카보니트릴(0.3　g, 1.22 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 아르곤 분위기 하에 THF 중의 BH3　디메틸 설파이드 착물(0.268 g, 3.54 mmol) 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 환류 조건 하에서 0.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에서의 농축 이후, 1-[2-(2-브로모페닐)옥소란-2-일]메탄아민(0.04　g, 0.156 mmol, 95.78% 순도, 12.8% 수율)을 제공하였다.
단계 6. N4-{[2-(2-브로모페닐)옥소란-2-일]메틸}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.05　g, 0.176 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 1-[2-(2-브로모페닐)옥소란-2-일]메탄아민(0.04　g, 0.156 mmol)과 피리딘(0.037 g, 0.468 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 N4-{[2-(2-브로모페닐)옥소란-2-일]메틸}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(0.1 g, 0.168 mmol, 88% 순도, 95.2% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7. 4-{[(3R)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,2'-옥소란]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
10 mL의 둥급 바닥 플라스크 내의 CuI(0.0754　g, 0.396 mmol)와 CsOAc(0.264　g, 1.38 mmol)와 N4-{[2-(2-브로모페닐)옥소란-2-일]메틸}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(0.100 g, 0.198 mmol)의 혼합물을 고진공 하에서 0.5시간 동안 건조하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼지한 후, 무수 DMSO(2.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석한 후, 순차적으로 NH4Cl 포화 수용액(10 mL), 1M의 수성 HCl 용액(10 mL), 브라인(20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 4-{[1,2-디하이드로스피로[인돌-3,2'-옥소란]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-77을 제공하였다. 수율: 32.8 mg, 39.2%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.12 - 1.82 (m, 4H). HPLC 순도: 95.43%; C 19 H 22 N 2 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 422.52; 실측값: 423.0 [M-H]+.
실시예 15 - N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1'(2'H)-일설포닐)벤젠설폰아미드(I-78)의 합성
Figure pct00556
단계 1. 1-(3-브로모피리딘-2-일)사이클로펜탄카보니트릴의 합성
2-(3-브로모피리딘-2-일)아세토니트릴(2 g, 10.1 mmol)을 0℃에서 DMF(20 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(60 w%, 1.21 g,　30.3　mmol) 현탁액에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 1,4-디브로모부탄(2.18　g,　10.1　mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 물(30 mL)/에틸 아세테이트(30 mL) 혼합물로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 물 층을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 1-(3-브로모피리딘-2-일)사이클로펜탄카보니트릴(1.2 g, 4.77 mmol, 95% 순도, 45.0% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'-온의 합성
요오드화칼륨(0.0791 g, 0.477 mmol), 요오드화구리(0.0908 g, 0.477 mmol), 및 2-아세트아미도아세트산(0.0558 g, 0.477 mmol)을 1-(3-브로모피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴(1.2　g,　4.77　mmol) 용액에 첨가한 다음, t-BuOH(20 mL) 중의 NaOH(0.571 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 이어서 실리카를 통해 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 물(30 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'-온(0.5 g, 2.65　mmol, 95% 순도, 52.9% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]의 합성
디메틸설파이드 붕소 착물(0.603 g, 7.95 mmol, THF 용액 중의 10 M의 0.795 mL)을 건조 THF(20 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'-온(0.5 g, 2.65 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 환류시켰다(TLC 제어, 2h). 이어서, 메탄올(10 mL)을 적하 방식으로 첨가하고, 용매를 증발시키고, 물(20 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피(클로로포름-에틸 아세테이트) 후, 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘](0.3　g, 1.72 mmol, 95% 순도, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 4. N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2- b ]피리딘]-1'(2' H )-일설포닐)벤젠설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.488　g, 1.72　mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘(0.3　g, 1.72　mmol)과 피리딘(0.203　g, 2.57　mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[3,2- b ]피리딘]-1'(2' H )-일설포닐)벤젠설폰아미드, I-78을 제공하였다. 수율: 168.4 mg, 21.9%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.79 - 1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 2H). HPLC 순도: 100%; C 19 H 23 N 3 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 421.53; 실측값: 422.2 [M-H]+.
실시예 16 - N,N-디메틸-4-((6'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-1'-일)설포닐)벤젠설폰아미드(I-79)의 합성
Figure pct00557
단계 1. (2-브로모-4-메틸페닐)메탄올의 합성
나트륨 보로하이드라이드(0.283 g, 7.45 mmol)를 메탄올(30 mL) 중의 2-브로모-4-메틸벤즈알데히드(3 g, 15 mmol) 용액에 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트(50 mL/50 mL)로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 (2-브로모-4-메틸페닐)메탄올(2.8 g, 13.9 mmol, 90% 순도, 83.7% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-브로모-1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠의 합성
티오닐 클로라이드(1.97 g, 16.6 mmol)를 디클로로메탄(30 mL) 중의 (2-브로모-4-메틸페닐)메탄올(2.8 g, 13.9 mmol) 용액에 적하 방식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후(NMR 제어), 혼합물을 물(30 mL x 3)로 세정하고, 진공 하에서 농축하여 2-브로모-1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠(2.3 g, 10.4 mmol, 85% 순도, 63.9% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 2-(2-브로모-4-메틸페닐)아세토니트릴의 합성
칼륨 시아나이드(1.01 g, 15.6 mmol)를 DMSO(20 mL) 중의 2-브로모-1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠(2.3 g, 10.4 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 물(40 mL)로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 2-(2-브로모-4-메틸페닐)아세토니트릴(1.7 g, 8.09 mmol, 90% 순도, 70.1% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 1-(2-브로모-4-메틸페닐)사이클로펜탄-1-카보니트릴의 합성
2-(2-브로모-4-메틸페닐)아세토니트릴(1.7 g, 8.09 mmol)을 0℃에서 DMF(20 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(0.966 g, 24.2 mmol, 60 w%) 현탁액에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 1,4-디브로모부탄(1.74 g, 8.09 mmol)을 동일한 온도에서 부분적으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 가온되도록 하고, 완료될 때까지 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(30 mL/30 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 1-(2-브로모-4-메틸페닐)사이클로펜탄-1-카보니트릴(0.6 g, 2.27 mmol, 95% 순도, 26.7% 수율)을 제공하였다.
단계 5. 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-2'-온의 합성
요오드화칼륨(0.038 g, 0.228 mmol), 요오드화구리(0.043 g, 0.225 mmol), 및 N-아세틸글리신(0.027 g, 0.230 mmol)을 tert-부탄올(20 mL) 중의 1-(2-브로모-4-메틸페닐)사이클로펜탄-1-카보니트릴(0.6 g, 2.27 mmol)과 수산화나트륨(0.272 g, 6.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 실리카를 통해 여과하고, 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(50 mL/50 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)에 의해 정제하여 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-2'-온(0.3 g, 1.49 mmol, 90% 순도, 59.2% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6. 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]의 합성
THF 중의 10 M 디메틸설파이드 붕소 착물 용액(0.45 mL, 0.339 g, 4.47 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중의 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-2'-온(0.3 g, 1.49 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(10 mL)을 적하 방식으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(20 mL/20 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 미정제 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](0.25 g, 1.33 mmol, 75% 순도, 67% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7. N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.377 g, 1.33 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 6'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린](0.25 g, 1.33 mmol)과 피리딘(0.157 g, 1.99 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 생성물(0.0596 g, 0.137 mmol, 95% 순도, 9.8% 수율)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 이 화합물에 대해 제공된 분석 데이터는 N,N-디메틸-4-((6'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-1'-일)설포닐)벤젠설폰아미드, I-79에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 입증한다. 수율: 59.6 mg, 9.8%; 외관: 분홍색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 2H). HPLC 순도: 100%; C 21 H 26 N 2 O 4 S 2 에 LCMS 계산값: 434.57; 실측값: 435.2 [M-H]+.
실시에 17 - 벤질 1-(벤질설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-80)의 합성
Figure pct00558
페닐메탄설포닐 클로라이드(0.066 g, 0.346 mmol)를 건조 피리딘(1 mL) 중의 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.101 g, 0.313 mmol)를 보유하는 바이얼에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL) 중에 용해시키고, 비-가용성 불순물로부터 여과하였다. 수득된 여과물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 1-(벤질설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트, I-80을 제공하였다. 수율: 28.8 mg, 16.6%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 7.13 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 3H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.71 (td, J = 13.0, 4.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 13.5 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 27 H 28 N 2 O 4 S 2 에 LCMS 계산값: 476.59; 실측값: 475.0 [M-H]-.
실시예 18
다음 실시예 화합물을 실시예 17에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00559
실시예 19 - 1'-메틸-1-페닐메탄설포닐-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](I-82)의 합성
Figure pct00560
단계 1. tert-부틸 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트의 합성
1,2-디클로로에탄(50 mL) 중의 tert-부틸 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트(5 g, 17.3 mmol)와 포름알데히드 37% 수용액(5.83 mL, 78.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(8.14 g, 38.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 1 M의 수산화나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜서 tert-부틸 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트(6 g, 19.8 mmol, 80% 순도, 91.7% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘] 디하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트(4 g, 13.2 mmol)를 메탄올(100 mL) 중의 1M HCl 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에테르(100 mL)로 처리하고, 형성된 고체를 여과하고, 에테르(100 mL)로 세정하고, 공기 상에서 건조하여 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘] 디하이드로클로라이드를 황색 고체(3.5 g, 12.7 mmol, 95% 순도, 91.4% 수율)로서 제공하였다.
단계 3. 1'-..메틸-1-페닐메탄설포닐-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]의 합성
페닐메탄설포닐 클로라이드(0.434 g, 2.28 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중의 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘] 디하이드로클로라이드(0.6 g, 2.18 mmol)와 피리딘(0.517 g, 6.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올, 암모니아)에 의해 정제하여 1'-메틸-1-페닐메탄설포닐-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘], I-82를 제공하였다. 수율: 135.0 mg, 16.4%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.29 (dq, J = 7.3, 4.8, 3.7 Hz, 5H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 7.9, 6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H). HPLC 순도: 100%; C 20 H 24 N 2 O 2 S에 대한 LCMS 계산값: 356.48; 실측값: 357.4 [M-H]+.
실시예 20
다음 화합물을 실시예 19에서의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00561
실시예 21 - 1-페닐메탄설포닐-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](I-85)의 합성
Figure pct00562
단계 1. tert-부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트의 합성
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.71 g, 7.37 mmol)를 건조 아세토니트릴(25 mL) 중의 tert-부틸 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(2 g, 6.15 mmol)와 에틸비스(프로판-2-일)아민(2.37 g, 18.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(15 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 tert-부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트(1.9 g, 5.12 mmol, 91% 순도, 75.7% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]의 합성
tert-부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트(1.9 g, 5.12 mmol)를 MeOH(20 mL) 중의 교반된 1.5 M HCl 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 pH = 8에 이르도록 NaHCO3 포화 수용액으로 처리하고, 생성물을 디클로리메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](1.1 g, 4.06 mmol, 95% 순도, 75.3% 수율)을 제공하였다.
단계 3. 1-페닐메탄설포닐-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]의 합성
페닐메탄설포닐 클로라이드(0.192 g, 1.01 mmol)를 건조 디클로로메탄(5 mL) 중의 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘](0.25 g, 0.924 mmol)과 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.178 g, 1.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, NaHCO3 수용액(15 mL) 중에 붓고, 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 의해 정제하여 1-페닐메탄설포닐-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘], I-85를 제공하였다. 수율: 137.2 mg, 33.1%; 외관: 백색고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (ddt, J = 7.7, 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.14 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.1 Hz, 2H). HPLC 순도: 100%; C 21 H 23 F 3 N 2 O 2 S에 대한 LCMS 계산값: 424.48; 실측값: 425.2 [M+H]+.
실시예 22
다음 화합물을 실시예 21에서의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00563
실시예 23 - 1'-메틸-1-페닐메탄설포닐-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘](I-88)의 합성
Figure pct00564
단계 1. 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]의 합성
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.75 g, 19.7 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중에 현탁시켰다. 무수 THF(5 mL) 중의 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(1.3 g, 4.21 mmol) 용액을 이 현탁액에 적하 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 20%의 수산화나트륨 수용액(25 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 세정하였다. 합친 유기상을 브라인(20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 메탄올, 암모니아)에 의해 정제하여 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘](0.34 g, 1.8 mmol, 95% 순도, 40.7% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 1'-메틸-1-페닐메탄설포닐-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]의 합성
페닐메탄설포닐 클로라이드(0.125 g, 0.655 mmol)를 건조 THF(3 mL) 중의 1'-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘](0.12 g, 0.637 mmol)과 피리딘(0.1 g, 1.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴, 암모니아)에 의해 정제하여 1'-메틸-1-페닐메탄설포닐-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘], I-88을 제공하였다. 수율: 56.8 mg, 24.78%; 외관: 황색 오일; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.27 (m, 6H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 22 N 2 O 2 S에 대한 LCMS 계산값: 342.46; 실측값: 343.2 [M+H]+.
실시예 24
다음 화합물을 실시예 23에서의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00565
실시예 25 - 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트(I-91)의 합성
Figure pct00566
단계 1. 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'피롤리딘]-1'-카복실레이트의 합성
1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘] 디하이드로클로라이드(1.5 g, 6.06 mmol)와 트리에틸아민(2.14 g, 21.2 mmol)을 디클로로메탄(50 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 벤질 카보노클로리데이트(1.03 g, 6.06 mmol)를 이에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 이어서 물(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'피롤리딘]-1'-카복실레이트(1.8 g, 5.83 mmol, 85% 순도, 82.2% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트의 합성
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.22 g, 0.972 mmol)를 건조 THF(10 mL) 중의 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'피롤리딘]-1'-카복실레이트(0.3 g, 0.972 mmol)와 피리딘(0.230 g, 2.91 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 의해 정제하여 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-카복실레이트, I-91을 제공하였다. 수율: 88.5 mg, 17.3%; 외관: 분홍색 오일; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 5.08 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 1.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H).); HPLC 순도: 100%; C 20 H 25 N 3 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 498.54; 실측값: 499.2[M+H]+.
실시예 26 - 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]( I-92 )의 합성
Figure pct00567
단계 1. 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]의 합성
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.87 g, 8.09 mmol)를 THF(30 mL) 중의 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘] 디하이드로클로라이드(2 g, 8.09 mmol)와 트리에틸아민(3.26 g, 32.3 mmol)의 혼합물에 적하 방식을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘](1.65 g, 6.43 mmol, 87% 순도, 69% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로-[인돌-3,3'-피롤리딘]의 합성
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.2 g, 0.882 mmol)를 건조 THF(3 mL) 중의 1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘](0.22 g, 0.858 mmol)과 피리딘(0.203 g, 2.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 의해 정제하여 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로스피로-[인돌-3,3'-피롤리딘], I-92를 제공하였다. 수율: 172 mg, 42.5%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 4H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.23 (qq, J = 10.5, 5.0 Hz, 2H), 2.88 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.85 (ddd, J = 13.1, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H). HPLC 순도: 100%; C 20 H 19 F 5 N 2 O 2 S에 대한 LCMS 계산값: 446.43; 실측값: 447.2 [M+H]+.
실시예 27
다음 화합물을 실시예 26에서의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00568
실시예 28 - 1'-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](I-94)의 합성
Figure pct00569
단계-1: 1-브로모-2-((2-메틸알릴)옥시)벤젠 28.2의 합성을 위한 절차:
아세토니트릴(50 mL) 중의 2-브로모페놀 28.1(5.0 g, 28.90 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 3-브로모-2-메틸프로프(4.27 g, 31.70 mmol, 1.1 당량)와 탄산칼륨(9.97 g,　72.20 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 잔류물을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 0 내지 10%의 EA)에 의해 정제하여 1-브로모-2-((2-메틸알릴)옥시)벤젠 28.2(6.6 g, 100%)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: 227.1 [M+H]+.
단계-2: 3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란 28.3의 합성을 위한 절차:
N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중의 1-브로모-2-((2-메틸알릴)옥시)벤젠 28.2(3.0 g, 13.20 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 나트륨 포름에이트(1.07 g,　15.80 mmol, 1.2 당량), 나트륨 아세테이트(2.7 g,　33.0 mmol, 2.5 당량), 테트라에틸 암모늄 클로라이드(2.61 g,　15.80 mmol, 1.2 당량), 및 팔라듐 아세테이트(296 mg,　1.32 mmol, 0.1 당량)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 잔류물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE)에 의해 정제하여 3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란 28.3(1.34 g, 68.7%)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS: 149.1 [M+H]+.
단계-3: 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린 28.4의 합성을 위한 절차:
DCM(8 mL) 중의 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란 28.3(188 mg,　1.26 mmol, 1.0 당량) 혼합물에 설퍼로클로리드산(sulfurochloridic acid)(220 mg,　1.89 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 적하 방식으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타낼 때, 수득된 혼합물을 얼음물(100 mL) 중에 붓고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 0 내지 10% EA)에 의해 정제하여 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-설포닐 클로라이드 28.4(69.3 mg,　281 μmol)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 243.3 [M-Cl+MeOH]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 6H).
단계-4: 1'-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성을 위한 절차:
DCM(5 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](30 mg,　160 μmol, 1.0 당량),　TEA(32.3 mg,　320 μmol, 2.0 당량)의 혼합물에 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-설포닐 클로라이드(39.4 mg,　160 μmol, 1.0 당량)를 20℃에서 부분적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 물에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 0 내지 30% EA)에 의해 정제하여 1'-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌], I-94를 제공하였다.
수율: 26.5 mg, 41.1%; 외관: 회백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H) 3.75 (s, 2H), 1.59-1.70 (m, 3H) 1.35-1.40 (m, 2H), 1.17-1.32 (m, 11H); HPLC 순도 99.06%; C23H27NO3S에 대한 LCMS 계산값: 397.17; 실측값: 398.4 [M+H]+.
실시예 29 - 4-({4'-플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-95)의 합성
Figure pct00570
단계-1: 4'-플루오로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌] 29.2의 합성을 위한 절차:
THF(10 mL) 중의 4-플루오로-1H-인돌 29.1(500 mg, 3.69 mmol, 1.0 당량) 용액에 t-BuOK(910 mg, 8.11 mmol, 2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. BEt3(7.38 mL, 7.38 mmol, 2.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 지속하여 교반하고, 이어서 1,4-디아이오도부탄(1.25 g, 4.05 mmol, 1.1 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, EA(30 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 0 내지 17% EA)에 의해 정제하여 4'-플루오로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌] 29.2(300 mg, 43.0%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 190.2 [M+H]+.
단계-2: 4'-플루오로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린] 29.3의 합성을 위한 절차:
THF(5 mL) 중의 4'-플루오로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌] 29.2(300 mg, 1.59 mmol, 1.0 당량) 용액에 LiAlH4(120.8 mg, 3.18 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(5 mL)로 켄칭하고, EA(15 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 0 내지 20% EA)에 의해 정제하여 4'-플루오로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린] 29.3(100 mg, 33%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS: 192.2 [M+H]+.
단계-3: 4-((4'-플루오로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-1'-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드의 합성을 위한 절차:
DCM(2 mL) 중의 4'-플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](100 mg, 522 μmol, 1.0 당량) 용액에 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(148 mg, 522 μmol, 1.0 당량)와 TEA(157 mg, 1.56 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(15 mLХ 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 4-({4'-플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-95)를 제공하였다.
수율: 45.9 mg, 20.0%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.88 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 2H); HPLC 순도: 95.43%; C20H23FN2O4S2에 대한 LCMS 계산값: 438.11; 실측값: 439.1[M+H]+.
실시예 30 - N,N-디메틸-4-({1-[(옥산-4-일)메틸]-1',2'-디하이드로스피로[아제티딘-3,3'-인돌]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드(I-96)의 합성
Figure pct00571
단계-1: 1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-2-온 30.2의 합성을 위한 절차:
50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 N2 하에 0℃에서 스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-2-온 30.1(100 mg, 531 μmol, 1 당량), 옥산-4-카보닐 클로라이드(86.7 mg, 584 μmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(53.7 mg, 531 μmol, 1 당량), 및 DCM(20 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 SM이 소비된 것을 나타냈고, 반응은 투명하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 중에 부었다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 세 차례 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성물은 추가의 정제가 필요하지 않았다. 생성물 1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-2-온 30.2(230 mg, 719 μmol)를 수득하였다. LCMS: 301.1 [M+H]+.
단계-2: 1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘] 30.3의 합성을 위한 절차:
50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 N2 하에 1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-2-온 30.2(200 mg, 665 μmol, 1 당량)와 1 M 트리플루오로(옥소란-1-이움-1-일)보라누이드(20 mL, 20.0 mmol, 30 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 SM이 소비된 것을 나타냈다. 반응을 MeOH(1 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 중에 부었다. pH를 고체 NaHCO3으로 8 내지 9로 조절하였다. 수성층을 EA(20 mL)로 세 차례 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 2% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘] 30.3(95.0 mg, 348 μmol)의 생성물을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS: 273.0 [M+H]+.
단계-3: N,N-디메틸-4-((1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드의 합성을 위한 절차:
50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘] 30.3(80 mg, 293 μmol, 1 당량), 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(83.1 mg, 293 μmol, 1 당량), 트리에틸아민(59.2 mg, 586 μmol, 2 당량), 및 DCM(10 mL)으로 충전하였다. LCMS가 출발 물질이 완전히 소비된 것을 나타낼 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL) 중에 부었다. 수성층을 DCM(25 mL)으로 세 차례 추출하였다. 유기층을 합치고, 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 N,N-디메틸-4-({1'-[(옥산-4-일)메틸]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-1-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드, I-96을 제공하였다.
수율: 31.4 mg, 20.5%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.57 (s, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.67 (m, 2H); HPLC 순도: 100.00%; C 25 H 33 N 3 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 519.19; 실측값: 520.2 [M+H]+.
실시예 31 - 4-{[1'-(2,2-디플루오로프로필)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-97)의 합성
Figure pct00572
단계-1: tert-부틸 1'-(2-옥소프로필)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 31.2의 합성을 위한 절차:
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 31.1(HCl 염, 650 mg, 1.85 mmol, 1.0 당량), TEA (935 mg, 9.25 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 1-브로모프로판-2-온(260 mg, 1.90 mmol, 1.0 당량)을 25℃에서 적하 방식으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물(30 mL) 중에 부었다. 혼합물을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 미정제 생성물 tert-부틸 1'-(2-옥소프로필)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 31.2(598 mg, 1.73 mmol, 91.4%)를 황색 점착성 오일로서 얻었다. LCMS: 345.4 [M+H]+.
단계-2: 1-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-온 31.3의 합성을 위한 절차:
실온에서 2시간 동안 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 1'-(2-옥소프로필)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 31.2(598 mg, 1.73 mmol, 1.0 당량), 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드(55.2 mg, 564 umol, 0.32 당령)의 혼합물. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물 1-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-온 31.3(1.2 g, TFA 염, 순도: 49.3%)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: 246.2 [M+H]+.
단계-3: N,N-디메틸-4-((1'-(2-옥소프로필)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드 31.4의 합성을 위한 절차:
DCM(10 mL) 중의 1-{1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판-2-온 31.3(406 mg, TFA 염, 순도: 49.3%, 818 umol, 1.0 당량)과 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(232 mg, 818 umol, 1.0 당량)와 TEA(247 mg, 2.45 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타냈다. 이어서, 반응을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 브라인에 의해 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 상태로 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE/EA= 2/1)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-4-((1'-(2-옥소프로필)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드 31.4(110 mg, 순도: 90%, 223 μmol)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: 492.3 [M+H]+.
단계-4: 4-((1'-(2,2-디플루오로프로필)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드의 합성을 위한 절차:
DCM(5 mL) 중의 N,N-디메틸-4-{[1'-(2-옥소프로필)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-일]설포닐}벤젠-1-설폰아미드 31.4(110 mg, 223 μmol) 혼합물에 DAST(178 mg, 1.11 mmol, 5.0 당량)를 50℃에서 20시간 동안 첨가하였다. 이어서, 반응을 물(20 mL)에 첨가하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 브라인에 의해 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 상태로 농축하였다. 수득된 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 생성물 4-{[1'-(2,2-디플루오로프로필)-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-일]설포닐}-N,N-디메틸벤젠-1 설폰아미드, I-97을 제공하였다.
수율: 20.4 mg, 17.8%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 20.5 Hz, 8H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 18.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 23 H 29 F 2 N 3 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 513.16; 실측값: 514.1 [M+H]+.
실시예 32 - N,N-디메틸-4-({1'-[(옥산-4-일)메틸]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드(I-98)의 합성
Figure pct00573
단계-1: tert-부틸 1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 32.2의 합성을 위한 절차:
에틸 알코올(10 mL) 중의 tert-부틸 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 32.1(200 mg, 693 μmol, 1 당량)과 옥산-4-카발데이드(157 mg, 1.38 mmol, 2 당량)의 용액에 트리에틸아민(70.1 mg, 693 μmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 붕소(3+) 나트륨 이미노메타나이드 트리하이드라이드(217 mg, 3.46 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL) 중에 부었다. 수성층을 EA(20 mL)로 세 차례 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성물 tert-부틸 1'-[(옥산-4-일)메틸]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트(338 mg, 875 μmol) 32.2를 추가의 정제 없이 수득하였다. LCMS: 387.3 [M+H]+.
단계-2: 1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 32.3의 합성을 위한 절차:
50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 1'-[(옥산-4-일)메틸]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실레이트 32.2(268 mg, 693 μmol, 1 당량), 트리플루오로아세트산(790 mg, 6.93 mmol, 10 당량), 및 메틸렌 클로라이드(15 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 SM이 완전히 소비된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하였다. 혼합물의 pH를 수성 NaHCO3으로 8 내지 9로 조절하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 세 차례 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. 생성물 1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 32.3(149 mg, 520μmol)을 수득하였다. LCMS: 287.2 [M+H]+.
단계-3: N,N-디메틸-4-((1'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드의 합성을 위한 절차:
50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 1'-[(옥산-4-일)메틸]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](181.9 mg, 631 μmol), 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 32.3(196 mg, 694 μmol, 1 당량), 트리에틸아민(127 mg, 1.26 mmol, 1.8 당량), 및 메틸렌 클로라이드(15 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 SM이 소비된 것을 나타냈고, 반응은 투명하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL) 중에 부었다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 세 차례 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 N,N-디메틸-4-({1'-[(옥산-4-일)메틸]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드, I-98을 제공하였다.
수율: 39.3 mg, 11.6%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.07 (td, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.31-3.10 (m, 2H), 2.65 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H), 1.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H); HPLC 순도: 99.28%; C 26 H 35 N 3 O 5 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 533.20; 실측값: 534.3 [M+H]+.
실시예 33
다음 화합물을 실시예 32에서의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00574
Figure pct00575
실시예 34 - N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드(I-123)의 합성
Figure pct00576
단계 1. 6'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-2'(1'H)-온의 합성
(2Z)-3-아미노부트-2-엔니트릴(0.35 g, 4.25 mmol)을 3M HCl/H2O 혼합물(1/3, 12 mL) 중의 메틸 1-하이드라지닐사이클로헥산-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드(1.04 g, 4.25 mmol) 현탁액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 2.5 M 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 현탁액을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 증발시켜서 6'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-2'(1'H)-온을 백색 고체(0.35 g, 1.70 mmol, 100% 순도, 40% 수율)로서 제공하였다.
단계 2. 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]의 합성
테트라하이드로푸란(25 mL) 중의 6'메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온(0.35 g, 1.70 mmol) 용액을 -5℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.079 g, 2.03 mmol) 현탁액에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물/테트라하이드로푸란(1/1, 5 mL) 혼합물로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.11 g, 0.575 mmol, 100% 순도, 33.8% 수율)을 제공하였다.
단계 3. N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.179 g, 0.630 mmol)를 건조 아세토니트릴(25 mL) 중의 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.11 g, 0.575 mmol)과 피리딘(0.454 g, 5.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]아미다졸]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰아미드, I-123을 제공하였다. 수율: 33.1 mg, 12.4%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 5.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.11 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.60 (dt, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 15.2, 11.6, 3.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 13.0 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C19H26N4O4S2에 대한 LCMS 계산값: 438.56; 실측값: 439.2[M+H]+.
실시예 35 - 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-125)의 합성
Figure pct00577
단계 1. 메틸 1-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}-사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성
헥산(19.6 mL) 중의 2.5 M n-부틸리튬(3.14 g, 49.1 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 10℃에서 건조 테트라하이드로푸란(500 mL) 중의 비스(프로판-2-일)아민(5.32 g, 52.6 mmol)의 교반된 용액에 적하 방식을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 메틸 사이클로헥산카복실레이트(5 g, 35.1 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 (E)-N-{[(tert-부톡시)카보닐]이미노}(tert-부톡시)포름아미드(12.1 g, 52.6 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 물(500 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(250 mL), 브라인(250 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 메틸 1-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}사이클로헥산-1-카복실레이트를 베이지색 오일(10 g, 26.8 mmol, 80% 순도, 61.5% 수율)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 메틸 1-하이드로지닐사이클로헥산-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드의 합성
메틸 1-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}사이클로헥산-1-카복실레이트(10 g, 21.4 mmol)를 건조 디옥산(200 mL) 중의 교반된 HCl 포화 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, MTBE(50 mL x 3)로 세정하여 메틸 1-하이드로지닐사이클로헥산-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드를 백색 고체(3 g, 12.2 mmol, 95% 순도, 54.3% 수율)로서 제공하였다.
단계 3. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온의 합성
메틸 1-하이드라지닐사이클로헥산-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드(1 g, 4.07 mmol)와 (2E)-3-에폭시프로프-2-엔니트릴(0.473 g, 4.07 mmol)을 아세트산(50 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 10% 탄산칼륨 수용액(100 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(300 mL), 브라인(300 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온을 베이지색 고체(0.2455 g, 1.28 mmol, 95% 순도, 29.9% 수율)로서 제공하였다.
단계 4. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]의 합성
1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온(0.2455 g, 1.28 mmol)을 0℃에서 무수 THF(50 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.0651 g, 0.754 mmol) 슬러리에 첨가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 10% 수산화나트륨 수용액(100 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL), 브라인(100 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]을 베이지색 오일(0.18 g, 0.944 mmol, 100% 순도, 79.6% 수율)로서 제공하였다.
단계 5. 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
피리딘(0.149 g, 1.88 mmol)과 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.149 g, 0.525 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.078 g, 0.440 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드를 백색 고체(0.0401 g, 0.0944 mmol, 95% 순도, 20.4% 수율)로서 제공하였다. 이 화합물에 대해 제공된 분석 데이터는 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-125에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 입증한다. 수율: 40.1 mg, 20.4%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.60 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.54 (tt, J = 24.6, 9.5 Hz, 5H), 1.40 - 1.05 (m, 5H); HPLC 순도: 96.75%; C18H24N4O4S2에 대한 LCMS 계산값: 424.54; 실측값: 425.2[M+H]+.
다음 화합물을 하기 표에 나타낸 바와 같이 이전 실시예의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00578
실시예 36 - N,N-디메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-일)설포닐)벤젠설폰아미드(I-126)의 합성
Figure pct00579
단계 1. 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]의 합성
10% Pd/C(0.2 g)를 메탄올(50 mL) 중의 1-벤질-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린](0.8 g, 2.73 mmol) 용액에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지(3시간), 반응 혼합물을 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다. 혼합물을 여과한 후, 형성된 침전물을 메탄올(50 mL)로 세정하였다. 합친 여과물을 감압 하에서 농축하여 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]을 무색 오일(0.453 g, 2.3 mmol, 91% 순도, 74.6% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]의 합성
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.568 g, 2.45 mmol)를 아세토니트릴(15 mL) 중의 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린](0.453 g, 2.23 mmol)과 트리에틸아민(0.337 g, 3.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린](0.58 g, 2.03 mmol, 91% 순도, 83.1% 수율)을 제공하였다. 이 화합물에 대해 제공된 분석 데이터는 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 입증한다.
단계 3. N,N-디메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-일)설포닐)벤젠설폰아미드의 합성
피리딘(192 mg, 2.43 mmol)과 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(632 mg, 2.23 mmol)를 아세토니트릴(25 mL) 중의 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린](0.58 g, 2.03 mmol) 용액에 첨가하였다. 완료될 때까지(TLC 제어), 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 N,N-디메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1'-일)설포닐)벤젠설폰아미드, I-126을 제공하였다. 수율: 46.8 mg, 4.37%; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (hept, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 15.5 Hz, 8H), 2.38 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C23H28F3N3O4S2에 대한 LCMS 계산값: 431.61; 실측값: 432.0[M+H]+.
실시예 37 - 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-127)의 합성
Figure pct00580
단계 1. (3-브로모피리딘-4-일)메탄올의 합성
나트륨 보로하이드라이드(2.53 g, 67 mmol)를 메탄올(200 mL) 중의 3-브로모피리딘-4-카발데히드(25 g, 134 mmol) 용액에 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트(200 mL/200 mL)로 분획하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 (3-브로모피리딘-4-일)메탄올(17 g, 90.4 mmol, 95% 순도, 64.1% 수율)을 제공하였다.
단계 2. 3-브로모-4-(클로로메틸)피리딘의 합성
티오닐 클로라이드(12.8 g, 108 mmol)를 디클로로메탄(30 mL) 중의 (3-브로모피리딘-4-일)메탄올(17 g, 90.4 mmol) 용액에 적하 방식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후(NMR 제어), 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, 진공 하에서 농축하여 3-브로모-4-(클로로메틸)피리딘(12 g, 58.1 mmol, 64.5% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 3. 2-(3-브로모피리딘-4-일)아세토니트릴의 합성
칼륨 시아나이드(5.67 g, 87.1 mmol)를 DMSO(50 mL) 중의 3-브로모-4-(클로로메틸)피리딘(12 g, 58.1 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 물(100 mL)로 희석하였다. 생성물을 에틸아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)에 의해 정제하여 2-(3-브로모피리딘-4-일)아세토니트릴(8 g, 40.6 mmol, 95% 순도, 66.6% 수율)을 제공하였다.
단계 4. 1-(3-브로모피리딘-4-일)사이클로펜탄-1-카보니트릴의 합성
2-(3-브로모피리딘-4-일)아세토니트릴(8 g, 40.6 mmol)을 0℃에서 DMF(20 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(1.62 g, 40.6 mmol, 60 w%) 현탁액에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 1,4-디브로모부탄(8.76 g, 40.6 mmol)을 동일한 온도에서 부분적으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 완료될 때까지 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(30 mL/30 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 1-(3-브로모피리딘-4-일)사이클로펜탄카보니트릴(4 g, 15.9 mmol, 95% 순도, 37.6% 수율)을 제공하였다.
단계 5. 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온의 합성
요오드화칼륨(0.066 g, 0.398 mmol), 요오드화구리(0.076 g, 0.398 mmol), 및 N-아세틸글리신(0.047 g, 0.398 mmol)을 tert-부탄올(20 mL) 중의 1-(3-브로모피리딘-4-일)사이클로펜탄카보니트릴(1 g, 3.98 mmol)과 수산화나트륨(0.475 g, 11.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 실리카를 통해 여과하고, 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(50 mL/50 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)에 의해 정제하여 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(0.4 g, 2.12 mmol, 95% 순도, 50.7% 수율)을 제공하였다.
단계 6. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
THF 중의 10 M 디메틸설파이드 붕소 착물 용액(0.636 mL, 0.483 g, 6.36 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중의 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(0.4 g, 2.12 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(10 mL)을 적하 방식으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(20 mL/20 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 미정제 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘](0.2 g, 1.14 mmol, 50% 순도, 27.1% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7. 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성
4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.323 g, 1.14mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘](0.2 g, 1.14 mmol)과 피리딘(0.135 g, 1.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드, I-127을 제공하였다. 수율: 21.5 mg, 4.24%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.54 (q, J = 5.8, 5.0 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 23 N 3 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 421.53; 실측값: 422.2[M+H]+.
실시예 38 - 4-({2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-128)의 합성
Figure pct00581
단계 1. 2-사이클로헥실리덴-N-페닐아세트아미드의 합성
트리에틸아민(5.41 g, 53.5 mmol)을 5℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 2-사이클로헥실리덴아세트산(3 g, 21.4 mmol)과 아닐린(1.99 g, 21.4 mmol)과 EDC 하이드로클로라이드(4.5 g, 23.5 mmol)와 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(3.17 g, 23.5 mmol)의 현탁액에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 물(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 적용하여 2-사이클로헥실리덴-N-페닐아세트아미드(2.1 g, 9.75 mmol, 95% 순도, 43.2% 수율)를 제공하였다.
단계 2. 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]-2'-온의 합성
트리클로로알루만(3.89 g, 29.2 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(20 mL) 중의 2-사이클로헥실리덴-N-페닐아세트아미드(2.1 g, 9.75mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 물(50 mL)을 이에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)는 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]-2'-온(2.1 g, 9.75 mmol, 90% 순도, 90.4% 수율)을 수득하였다.
단계 3. 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]의 합성
THF 중의 10 M 디메틸설파이드 붕소 착물 용액(5.1 mL, 3.86 g, 50.9 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중의 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]-2'-온(1.1 g, 5.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(20 mL)을 적하 방식으로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물(20 mL/20 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 미정제 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린](0.8 g, 3.97 mmol, 90% 순도, 70.5% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 4-({2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸젠젠-1-설폰아미드의 합성
4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.12 g, 3.97 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중의 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린](0.8 g, 3.97 mmol)과 피리딘(0.47 g, 5.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 4-({2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴놀린]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸젠젠-1-설폰아미드, I-128을 제공하였다. 수율: 110.8 mg, 5.89%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.52 (dd, J = 19.5, 7.9 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.22 (q, J = 11.3, 8.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 13.0 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 22 H 28 N 2 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 448.6; 실측값: 449.0[M+H]+.
실시예 39 - N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-1'-일설포닐)벤젠설폰이미드아미드(I-129)의 합성
Figure pct00582
단계 1. 4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드의 합성
헥산(2.38 mL) 중의 2.5 M n-부틸리튬(0.382 g, 5.97 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 4-브로모-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸벤젠설폰이미드아미드(1.88 g, 4.98 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 SO2(0.954 g, 14.9 mmol) 용액을 동일한 온도에서 수득된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 냉각 수조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물 온도를 0℃에서 유지하면서 N-클로로숙신이미드(0.797 g, 5.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 증발시켜서 4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드를 짙은 수지(dark resin)(1.76 g, 4.43 mmol, 58.66% 순도, 52.2% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]의 합성
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.751 g, 19.8 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-2'-온(2 g, 9.93 mmol) 용액에 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 이후, 실온으로 냉각시키고, 물(2 mL)과 6N NaOH 수용액(2 mL)으로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]을 백색 고체(1.8 g, 9.61 mmol, 100% 순도, 97.2% 수율)로서 제공하였다.
단계 3. N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-1'-일설포닐)벤젠설폰이미드아미드의 합성
4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.69 g, 4.27 mmol)를 건조 아세토니트릴(20 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.8 g, 4.27 mmol)과 피리딘(0.982 g, 12.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시켜서 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-1'-일설포닐)벤젠설폰이미드아미드(1.8 g, NMR에 의한 대략 20% 순도, 0.657 mmol, 15.4% 수율)를 짙은 수지로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-1'-일설포닐)벤젠설폰이미드아미드의 합성
THF 중의 1 M TBAF 용액(0.857 g, 3.28 mmol, 3.28 mL)을 아르곤 분위기 하에 건조 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-({1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-1'-일}설포닐)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰이미드아미드(1.8 g, 3.28 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 N,N-디메틸-4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-1'-일설포닐)벤젠설폰이미드아미드, I-129를 제공하였다. 수율: 70.5 mg, 4.71%; 외관: 오렌지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.35 (dddt, J = 70.4, 45.3, 24.2, 12.0 Hz, 8H), 0.96 (t, J = 12.4 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C21H26N3O3S2에 대한 LCMS 계산값: 433.59; 실측값: 434.2[M+H]+.
실시예 40 - 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-130)의 합성
Figure pct00583
단계-1. tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성:
2-(2,6-디플루오로페닐)아세토니트릴(15 g, 97.9 mmol)을 실온에 30분에 걸쳐 무수 테트라하이드로푸란(500 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(60% w/w; 9.75 g, 244 mmol) 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(25.9 g, 107 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물(1000 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(300 mL)과 브라인(300mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제(헥산/MTBE)에 적용하여 tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(12 g, 37.2 mmol, 95% 순도, 38% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드의 합성:
tert-부틸 4-시아노-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트(5.3 g, 14.6 mmol)를 건조 디옥산(250 mL) 중의 포화 하이드로겐 클로라이드 용액의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MTBE로 반복하여 세정하고, 이어서 공기 건조하여 4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드를 백색 고체(3.8 g, 14.6 mmol, 100% 순도, 89.6% 수율)로서 제공하였다.
단계-3. 4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴의 합성:
탄산칼륨(2.1 g, 14.6 mmol)을 15℃에서 수(250 mL) 중의 4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드(3.8 g, 14.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL)과 브라인(200 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴을 백색 고체(2.8 g, 12.5 mmol, 95% 순도, 82% 수율)로서 제공하였다.
단계-4. 4-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]의 합성:
4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴(1.8 g, 8.09 mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.820 g, 24.2 mmol) 슬러리에 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘](0.8 g, 3.29 mmol, 85% 순도, 40.9% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 벤질 4-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
트리에틸아민(0.809 mL, 5.80 mmol)과 벤질 카보노클로리데이트(0.725 g, 4.25 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 4-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘](0.8 g, 3.87 mmol) 용액에 첨가하였다. 완료될 때까지(TLC 제어), 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 벤질 4-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 무색 오일(1.2 g, 3.27 mmol, 93% 순도, 84.7% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
피리딘(0.417 g, 5.28 mmol)과 4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.417 g, 3.52 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중의 벤질 4-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.2 g, 3.52 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-130)를 제공하였다. 수율: 210 mg, 10.6%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.13 (m, 8H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.36 - 1.08 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C 27 H 25 F 3 N 2 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 530.56; 실측값: 532.2[M+H]+.
실시예 41
다음 화합물을 이전 실시예의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00584
실시예 42 - 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-5-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-132)의 합성
Figure pct00585
단계-1. 벤질 5-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
톨루엔/아세토니트릴 혼합물(49/1, 100 mL) 중의 (4-플루오로페닐)하이드라진(3 g, 23.7 mmol)과 트리플루오로아세트산(6.0 mL)의 용액을 35℃로 가열한 다음, 톨루엔/아세토니트릴 혼합물(49/1, 40 mL) 중의 4-포르밀-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(5.31 g, 21.5 mmol) 용액을 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 냉각 메탄올(10 mL)로 희석하였다. NaBH4(1.22 g, 32.3 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하고, 이를 추가의 45분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 수성 NH4OH(6%, 50 mL)와 브라인(100 mL)으로 세정하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질 5-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 황색 고체(1.75 g, 5.14 mmol, 95% 순도, 23.9% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-5-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.0729 g, 322 μmol)를 건조 디클로로메탄(25 mL) 중의 벤질 5-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.1 g, 0.293 mmol)와 피리딘(0.0463 g, 0.586 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-5-플루오로-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-132)를 제공하였다. 수율: 82.9 mg, 50.7%; 외관: 황색 오일 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 2.90 (d, J = 53.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.00 (d, J = 13.3 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 27 H 25 F 3 N 2 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 530.56; 실측값: 531.0[M+H]+.
실시예 43
다음 화합물을 이전 실시예의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00586
실시예 44 - 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트(I-134)의 합성
Figure pct00587
단계-1. 벤질 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트의 합성:
디클로로메탄(100 mL) 중의 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드(7.00 g, 47.7 mmol)와 트리에틸아민(6.63 g, 47.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포름에이트(8.52 g, 50.0 mmol)를 이에 적하 방식으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 시트르산 포화 수용액(150 mL)과 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액(150 mL)으로 세정하고, 이어서 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 벤질 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 38.8 mmol, 95% 순도, 81.8% 수율)를 제공하였다.
단계-2. 벤질 4-시아노-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성:
칼륨 헥사메틸디실라잔(37.5 mL, 40.9 mmol, 톨루엔 중의 1.05 M 용액)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 톨루엔(200 mL) 중의 2,3-디플루오로피리딘(4.70 g, 40.9 mmol)과 벤질 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 40.9 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액(100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(200 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계-3. 벤질 4-(아미노메틸)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성:
테트라하이드로푸란 중의 10 M 붕소 디메틸 설파이드 착물 용액(17.2 mL, 172 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 벤질 4-시아노-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(8.4 g, 17.3 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올(10 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 시트르산 포화 수용액(100 mL)과 중탄산나트륨 포화 수용액(100 mL)으로 세정하고, 이어서 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 미정제 벤질 4-(아미노메틸)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(8.8 g, 8.84 mmol, 34.5% 순도, 51% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-4. 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트의 합성:
벤질 4-(아미노메틸)-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(8.8 g, 8.82 mmol)를 NMP(150 mL) 중에 용해시켰다. 탄산이칼륨(12.1 g, 88.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 시트르산 포화 수용액(100 mL)과 중탄산나트륨 포화 수용액(100 mL)으로 세정하고, 이어서 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트(9 g, 7.68 mmol,25% 순도, 78.9% 수율)를 제공하였다. 이 미정제 생성물의 플래시 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴)는 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트(3 g, 4.63 mmol, 50% 순도, 52.6% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.768 g, 3.39 mmol)를 건조 디클로로메탄(25 mL) 중의 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트(2 g, 3.09 mmol, 50% 순도)와 피리딘(0.488 g, 6.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트(I-134)를 제공하였다. 수율: 251 mg, 15%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.29 - 6.93 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.20 - 2.96 (m, 2H), 1.60 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 13.5 Hz, 2H); HPLC 순도: %; C 26 H 25 F 2 N 3 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 513.56; 실측값: 514[M+H]+.
실시예 45 - 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트(I-135)의 합성
Figure pct00588
단계-1. 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성:
트리에틸아민(1.74 mL, 12.6 mmol)과 벤질 카보노클로리데이트(1.97 g, 11.6 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴(2 g, 9.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 완료될 때까지(TLC 제어), 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(50 mL)과 브라인(50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카를 통해 여과하였다. 실리카를 디클로로메탄(250 mL)으로 세정하고, 합친 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트를 무색 오일(2.7 g, 6.52 mmol, 82% 순도, 66.9% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 벤질 4-(아미노메틸)-4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성:
테트라하이드로푸란 중의 10 M (메틸설파닐)메탄 붕소 용액(3.23 mL, 32.4 mmol)을 실온에서 무수 테트라하이드로푸란(150 mL) 중의 벤질 4-시아노-4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.2 g, 5.30 mmol, 82% 순도) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 15℃로 냉각시키고, 메탄올(50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 감압 하에서 농축하여 벤질 4-(아미노메틸)-4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일(2.5 g, 5.82 mmol, 80% 순도, 90% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트의 합성:
벤질 4-(아미노메틸)-4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.5 g, 5.82 mmol, 80% 순도)를 건조 NMP(50 mL) 중의 탄산이칼륨(1.60 g, 11.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL)과 브라인(50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트를 베이지색 오일(0.0339 g, 89.1 μmol, 85% 순도, 1.53% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트의 합성:
피리딘(0.0123 g, 0.156 mmol)과 4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.0281 g, 0.124 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중의 벤질 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트(0.0339 g, 0.104 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트, (디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1-카복실레이트(I-135)를 제공하였다. 수율: 19 mg, 4%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, Chloroform- d ) δ 8.93 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.49 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.27 - 4.00 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 3H), 1.36 (d, J = 13.6 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 26 H 25 F 2 N 3 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 513.56; 실측값: 514.2[M+H]+.
실시예 46 - (1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(I-136)의 합성
Figure pct00589
단계-1. 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
톨루엔/아세토니트릴(49/1, 100 mL) 중의 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(27 g, 109 mmol) 용액을 35℃에서 톨루엔/아세토니트릴(49/1, 500 mL) 중의 페닐 하이드라진(12.9 g, 102 mmol)과 트리플루오로아세트산(30 mL)의 혼합물에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 mL)로 희석하였다. 나트륨 보라누이드(6.19 g, 163 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 6% NH4OH 수용액(250 mL)과 브라인(300 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)에 의해 정제하여 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 백색 고체(22 g, 64.8 mmol, 95% 순도, 63.7% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
피리딘(2.57 g, 32.5 mmol)과 4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.89 g, 26.0 mmol)를 아세토니트릴(200 mL) 중의 벤질 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(7 g, 21.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(헥산/클로로포름/MTBE) 정제는 벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 베이지색 고체(10.5 g, 20.4 mmol, 100% 순도, 94.5% 수율)로서 제공하였다.
단계-3. 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]의 합성:
벤질 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4(7.5 g, 14.6 mmol)를 MeOH/테트라하이드로푸란 혼합물(1/1, 300 mL) 중에 용해시켰다. Pd/C(20%, 3 g)를 상기 용액에 첨가하고, 이어서 흑색 현탁액을 주위 압력 및 실온에서 18시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 침전물을 테트라하이드로푸란(200 mL)으로 세정하고, 합친 여과물을 감압 하에서 농축하여 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]을 베이지색 오일(3.65 g, 9.25 mmol, 96% 순도, 63.4% 수율)로서 제공하였다.
단계-4. (1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)(피롤리딘-1-일)메탄온]의 합성:
트리에틸아민(0.217 μL, 1.57 mmol)과 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(0.168 g, 1.26 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중의 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4(0.4 g, 1.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 (1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)(피롤리딘-1-일)메탄온](I-136)을 제공하였다. 수율: 166 mg, 31.4%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 6.95 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.61 (td, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C 24 H 27 F 2 N 3 O 3 S에 대한 LCMS 계산값: 475.55; 실측값: 476.2[M+H]+.
실시예 47 - (1r,4r)-1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4-(에톡시메틸)-4-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](I-137)의 합성
Figure pct00590
단계-1. 메틸 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성:
1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸(5.20 g, 32.1 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 4-(메톡시카보닐)사이클로헥산-1-카복실산(5 g, 26.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(1.51 g, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 시트르산(50 mL)과 중탄산나트륨 포화 수용액(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(3.5 g, 12.2 mmol, 90% 순도, 68% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 메틸 4-포르밀사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성:
메틸 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(3.3 g, 19.1 mmol)를 디클로로메탄(30 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로크로뮴오일올(chlorochromiumoylol); 및 피리딘(5.34 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 완료될 때까지(TLC 제어), 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르(100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜서 메틸 4-포르밀사이클로헥산-1-카복실레이트(2.4 g, 12.6 mmol, 90% 순도, 66.4% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 메틸 4-(1,3-디옥소란-2-일)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성:
벤젠(100 mL) 중의 4-(메톡시카보닐)-사이클로헥산카복스알데히드(4 g, 23.5 mmol)와 1,2-에탄디올(2.91 g, 47.0 mmol)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.201 g, 1.17 mmol)의 용액을 딘-스탁 트랩 하에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(100mL)로 희석하고, 물(100 mL x 3)로 세정한 다음, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 메틸 4-(1,3-디옥소란-2-일)사이클로헥산-1-카복실레이트(3.8 g, 14.1 mmol, 80% 순도, 60.4% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 메틸 4-(1,3-디옥소란-2-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성:
헥산 중의 2.5 M n-BuLi(2.7mL, 6.71 mmol)을 0℃에서 20 mL의 무수 테트라하이드로푸란 중의 비스(프로판-2-일)아민(1.02 mL, 7.28 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 4-(1,3-디옥소란-2-일)사이클로헥산-1-카복실레이트(1.2 g, 5.60 mmol) 용액을 이후 적하 방식으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 아이오도메탄(1.58 g, 11.2 mmol)을 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 추가의 1시간 동안 교반하고, 이어서 15℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(50 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(100 mL x 2)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 메틸 4-(1,3-디옥소란-2-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카복실레이트(1.2 g, 4.20 mmol, 80% 순도, 75.5% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. [4-(1,3-디옥소란-2-일)-1-메틸사이클로헥실]메탄올의 합성:
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 메틸 4-(1,3-디옥소란-2-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카복실레이트(1.2 g, 5.25 mmol) 용액을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 LiAlH4(0.196 g, 5.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물(0.8 mL)과 6 N NaOH 수용액(0.2 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란(10 mL Х 2)으로 세정하였다. 합친 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 [4-(1,3-디옥소란-2-일)-1-메틸사이클로헥실]메탄올(1.05 g, 4.71 mmol, 90% 순도, 90% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. 2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸사이클로헥실]-1,3-디옥소란의 합성:
나트륨 하이드라이드(0.230 g, 5.76 mmol, 미네랄 오일 중의 60 w% 분산액)를 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 [4-(1,3-디옥소란-2-일)-1-메틸사이클로헥실]메탄올(1.05 g, 5.24 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 아이오도에탄(1.22 g, 7.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 과잉 나트륨 하이드라이드를 메탄올(5 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸사이클로헥실]-1,3-디옥소란(1.2 g, 4.20 mmol, 80% 순도, 80.6% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-7. 4-(에톡시메틸)-4-메틸사이클로헥산-1-카발데히드의 합성:
테트라하이드로푸란(45 mL) 중의 2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸사이클로헥실]-1,3-디옥소란(1.2 g, 4.2 mmol)과 1 N 수성 HCl(14 mL)의 용액을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(30 mL)과 브라인(30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-(에톡시메틸)-4-메틸사이클로헥산-1-카발데히드(0.8 g, 3.03 mmol, 70% 순도, 57.9% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-8. 4-(에톡시메틸)-4-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(에톡시메틸)-4-메틸사이클로헥산-1-카발데히드(0.8 g, 4.34 mmol) 용액을 디클로로메탄(10 mL) 중의 페닐 하이드라진(0.469 g, 4.34 mmol)과 트리플루오로아세트산(4.94 g, 43.4 mmol)의 혼합물에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.75 g, 13.0 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 6% NH4OH 수용액(25 mL)과 브라인(30 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 4-(에톡시메틸)-4-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.17 g, 0.589 mmol, 90% 순도, 13.6% 수율)을 제공하였다.
단계-9. (1r,4r)-1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4-(에톡시메틸)-4-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.178 g, 0.786 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(에톡시메틸)-4-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.17 g, 0.655 mmol)과 피리딘(0.258 g, 3.27 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 완료될 때까지 교반하였다(밤새, NMR 제어). 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 (1r,4r)-1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4-(에톡시메틸)-4-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](I-137)을 제공하였다. 수율: 95.6 mg, 30.8%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 6.97 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H); HPLC 순도: 97.86%; C 24 H 29 F 2 NO 3 S에 대한 LCMS 계산값: 449.55; 실측값: 450.2[M+H]+.
실시예 48 - 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](I-138)의 합성
Figure pct00591
단계-1. 4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-2'-온의 합성:
모르폴리노설퍼 트리플루오라이드(12.1 g, 69.6 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-2',4-디온(5 g, 23.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-2'-온(0.92 g, 3.87 mmol, 95% 순도, 15.8% 수율)을 제공하였다.
단계-2. 4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-2'-온(0.92 g, 3.87 mmol) 용액을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 LiAlH4(0.196 g, 5.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물(0.8 mL)과 6 N NaOH 수용액(0.2 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란(10 mL Х 2)으로 세정하였다. 합친 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.8 g, 3.58 mmol, 95% 순도, 87.9% 수율)을 제공하였다.
단계-3. 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.222 g, 0.984 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중의 4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.2 g, 0.895 mmol)과 피리딘(0.353 g, 4.47 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 완료될 때까지 교반하였다(밤새, NMR 제어). 이후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-4,4-디플루오로-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](I-138)을 제공하였다. 수율: 22.7 mg, 5.81%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 31.4, 24.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.00 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.66 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 13.6 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 20 H 19 F 4 NO 2 S에 대한 LCMS 계산값: 413.3; 실측값: 414.0[M+H]+.
실시예 49 - 벤질 1-((4-(사이클로프로필디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-139)의 합성
Figure pct00592
단계-1. 에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 합성:
1-브로모-4-아이오도벤젠(20 g, 70.6 mmol)과 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(15.7 g, 77.6 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DMSO(200 mL) 중의 활성화 구리 분말(11.6 g, 183 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 얼음(400 g)과 NH4Cl 포화 수용액(200 mL)의 혼합물 중에 붓고, 생성물을 MTBE(200 mL x 3)로 추출하였다. 합친 MTBE 층을 NH4Cl 포화 수용액(400 mL)과 브라인(400 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트를 담황색 오일(14.2 g, 48.3 mmol, 95% 순도, 68% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 2-(4-브로모페닐)-1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올의 합성:
사이클로헥산(60.9 mL) 중의 1 M DIBAL(8.66 g, 60.9 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 건조 디클로로메탄(150 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(14.2 g, 50.8 mmol) 용액에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 10% HCl 수용액(150 mL) 중에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(150 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 2-(4-브로모페닐)-1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올을 백색 고체(11.9 g, 42.3 mmol, 97% 순도, 80.9% 수율)로서 수득하였다.
단계-3. 1-브로모-4-(1,1-디플루오로알릴)벤젠의 합성:
메틸트리페닐포스포늄브로마이드(59.8 g, 148 mmol)를 아르곤 분위기 하에 건조 테트라하이드로푸란(200 mL) 중에 현탁시키고, (tert-부톡시)칼륨(16.6 g, 148 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-브로모페닐)-1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올(11.9 g, 42.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 반응을 물(200 mL)로 희석하였다. 생성물을 MTBE(200 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(200 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/클로로포름)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(1,1-디플루오로알릴)벤젠을 무색 오일(6.85 g, 27.9 mmol, 95% 순도, 65.9% 수율)로서 제공하였다.
단계-4. 1-브로모-4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠의 합성:
MTBE(182 mL) 중의 0.8 M의 디아조메탄(6.13 g, 146 mmol) 용액을 -40℃에서 건조 MTBE(200 mL) 중의 1-브로모-4-(1,1-디플루오로알릴)벤젠(6.85 g, 29.3 mmol)과 Pd(OAc)2(0.327 g, 1.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 가스 방출이 중단될 때까지, 혼합물을 -40℃에서 교반하였다(2시간 동안). 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠을 무색 오일(3.5 g, 13.6 mmol, 96.39% 순도, 46.6% 수율)로서 제공하였다.
단계-5. -(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드의 합성:
헥산(2.4 mL) 중의 2 M n-부틸리튬(384 mg, 6 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 1-브로모-4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠(1.23 g, 5 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 SO2(0.96 g, 15 mmol) 용액을 -78℃에서 수득된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고, 혼합물 온도를 0℃에서 유지하면서 N-클로로숙신이미드(0.801 g, 6 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/CHCl3)에 의해 정제하여 4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 무색 오일(0.18 g, 0.674 mmol, 91% 순도, 12.2% 수율)로서 제공하였다.
단계-6. 벤질 1-((4-(사이클로프로필디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성:
4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.18 g, 0.674 mmol)를 건조 아세토니트릴(20 mL) 중의 벤질 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.217 g, 0.674 mmol)와 피리딘(0.266 g, 3.37 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 1-((4-(사이클로프로필디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-139)를 제공하였다. 수율: 45.1 mg, 11.5%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 6H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.03 (s, 2H), 0.63 (d, J = 11.6 Hz, 4H); HPLC 순도: 100%; C 30 H 30 F 2 N 2 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 552.64; 실측값: 554.2 [M+H]+.
실시예 50 - 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트(I-140)의 합성
Figure pct00593
단계-1. 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성:
트리에틸아민(15.7 g, 156 mmol)과 벤질 카보노클로리데이트(23.0 g, 135 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(500 mL) 중의 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(15 g, 104 mmol) 용액에 첨가하였다. 완료될 때까지(TLC 제어), 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(500 mL)과 브라인(500 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카를 통해 여과하였다. 실리카를 디클로로메탄(250 mL)으로 세정하고, 합친 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 의해 정제하여 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트를 무색 오일(28.8 g, 103 mmol, 95% 순도, 91.3% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 1-벤질 4-메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]-아미노})아미노}피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성:
테트라하이드로푸란(21.6 mL, 21.6 mmol) 중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 아르곤 분위기 하에 -30℃에서 건조 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(5 g, 18.0 mmol)의 교반된 용액에 적하 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 테트라이드로푸란(50 mL) 중의 (E)-N-{[(tert-부톡시)카보닐]이미노}(tert-부톡시)포름아미드(5.38 g, 23.4 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 물(250 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL)과 브라인(100 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-벤질 4-메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]-아미노})아미노}피페리딘-1,4-디카복실레이트를 베이지색 오일(10.2 g, 13.6 mmol, 68% 순도, 76.9% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 1-벤질 4-메틸 4-하이드라지닐피페리딘-1,4-디카복실레이트 디하이드로클로라이드의 합성:
1-벤질 4-메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]-아미노})아미노}피페리딘-1,4-디카복실레이트(10.2 g, 13.6 mmol, 68% 순도)를 건조 디옥산(100 mL) 중의 교반된 HCl 포화 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 감압 하에서 농축하여 1-벤질 4-메틸 4-하이드라지닐피페리딘-1,4-디카복실레이트 디하이드로클로라이드를 베이지색 오일(7.3 g, 5.75 mmol, 30% 순도, 42.3% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. (2Z)-3-아미노-3-사이클로프로필프로프-2-엔니트릴의 합성:
(tert-부톡시)칼륨(25 g, 223 mmol)을 건조 톨루엔(300 mL) 중의 사이클로프로판카보니트릴(10 g, 149 mmol)과 아세토니트릴(9.15 g, 223 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(500 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(500 mL)과 브라인(500 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (2Z)-3-아미노-3-사이클로프로필프로프-2-엔니트릴을 백색 오일(4.5 g, 20.8 mmol, 50% 순도, 13.9% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 벤질 6'-사이클로프로필-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트의 합성:
1-벤질 4-메틸 4-하이드라지닐피페리딘-1,4-디카복실레이트 디하이드로클로라이드(7.3 g, 5.75 mmol, 30% 순도)와 (2Z)-3-아미노-3-사이클로프로필프로프-2-엔니트릴(1.86 g, 8.62 mmol, 30% 순도)를 10% HCl 수용액(100 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 10% 탄산칼륨 수용액(200 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물(300 mL)과 브라인(300 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE) 정제에 적용하여 벤질 6'-사이클로프로필-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트를 베이지색 고체(0.2 g, 316 μmol, 53% 순도, 5.04% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. 벤질 6'-사이클로프로필-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트의 합성:
테트라하이드로푸란 중의 10 M 붕소 디메틸 설파이드 착물(0.1 mL, 1.09 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 벤질 6'-사이클로프로필-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-파라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(0.2 g, 0.289 mmol, 53% 순도) 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이후, 이를 메탄올(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 시트르산 포화 수용액(50 mL), 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액(50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 벤질 6'-사이클로프로필-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(0.13 g, 0.265 mmol, 72% 순도, 92.6% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-7. 벤질 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.06 g, 0.268 mmol)를 건조 디클로로메탄(25 mL) 중의 벤질 6'-사이클로프로필-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(0.13 g, 0.265 mmol, 72% 순도)와 피리딘(0.2 g, 2.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 벤질 6'-사이클로프로필-1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(I-140)를 제공하였다. 수율: 31.8 mg, 20.8%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.30 - 6.98 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C 27 H 28 F 2 N 4 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 542.6; 실측값: 543.0[M+H]+.
실시예 51 - 피리딘-2-일메틸 1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-141)의 합성
Figure pct00594
(피리딘-2-일)메탄올(0.028 g, 1.1 당량)과 1,1'-카보닐디이미다졸(0.053 g, 1.4　당량)을 건조 디메틸포름아미드(1 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](0.088 g, 1　당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DMSO(1 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 여과하고, HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 피리딘-2-일메틸 1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(I-141)를 제공하였다. 수율: 42.9 mg, 34.2%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 6.77 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.22 (d, J = 13.4 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 26 H 25 F 2 N 3 O 4 S에 대한 LCMS 계산값: 513.56; 실측값: 514.2[M+H]+.
실시예 52 - N-사이클로프로필-1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복사미드(I-142)의 합성
Figure pct00595
1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](0.098 g, 1 당량), 이소시아나토사이클로프로판(0.024 g, 1.1 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.067g, 2 당량)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중에서 혼합하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 이를 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(1 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 여과하고, HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 N-사이클로프로필-1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-카복사미드(I-142)를 제공하였다. 수율: 56.6 mg, 45.1%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.36 - 0.30 (m, 2H); HPLC 순도: 95.03%; C 23 H 25 F 2 N 3 O 3 S에 대한 LCMS 계산값: 461.53; 실측값: 462.2[M+H]+.
실시예 53 - N-벤질-1'-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-카복사미드(I-143)의 합성
Figure pct00596
1-페닐메탄아민(0.02 g, 1.1 당량), 1'-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-카복실산(0.072 g, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(0.055 g, 2.5 당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.029 g, 1.05 당량), 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.024 g, 1.1 당량)을 건조 DMF(1 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DMSO(1 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 여과하고, LCMS에 의해 분석하고, HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 메탄올)에 적용하여 N-벤질-1'-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-카복사미드(I-143)를 제공하였다. 수율: 30.3 mg, 30.2%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 6H), 7.18 - 6.79 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 2.41 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.42 (m, 5H), 1.32 - 1.15 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C 28 H 28 F 2 N 2 O 3 S에 대한 LCMS 계산값: 510.6; 실측값: 511.2[M+H]+.
실시예 54 - N,N-디메틸-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일]설포닐}벤젠-1-설폰아미드(I-144)의 합성
Figure pct00597
단계-1. 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트의 합성:
카보닐디이미다졸(3.58 g, 22.1 mmol)을 건조 THF(100 mL) 중의 트리에틸아민(6.10 g, 60.3 mmol)과 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(5 g, 20.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이후, 메탄올(6.44 g, 201 mmol)을 비등 혼합물에 첨가하고, 추가 6시간 동안 환류를 지속하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 물(150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트(4 g, 17.7 mmol, 99.98% 순도, 88.2% 수율)를 제공하였다.
단계-2. 메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트의 합성:
헥산 중의 2.5 M n-BuLi 용액(7.76 mL, 19.4 mmol)을 -78℃에서 건조 THF(100 mL) 중의 디이소프로필아민(1.96 g, 19.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 건조 THF(20 mL) 중의 메틸 1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피페리딘-4-카복실레이트(4 g, 17.7 mmol) 용액을 동일한 온도에서 이에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 건조 THF(50 mL) 중의 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(4.46 g, 19.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 물(150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트(7 g, 15.3 mmol, 80% 순도, 69.4% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 메틸 4-하이드라지닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트 트리스하이드로클로라이드의 합성:
디옥산(31 mL) 중의 4 M HCl 용액을 디옥산(50 mL) 중의 메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트(7 g, 12.2 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 감압 하에서 농축하여 메틸 4-하이드라지닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트 트리스하이드로클로라이드(4 g, 10.9 mmol, 75% 순도, 96.4% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온의 합성:
(2E)-3-메톡시프로프-2-엔니트릴(0.972 g, 11.7 mmol)을 아세트산(50 mL) 중의 메틸 4-하이드라지닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카복실레이트 트리스하이드로클로라이드(4 g, 11.7 mmol) 현탁액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제하여 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온을 백색 고체(0.4 g, 1.45 mmol, 90% 순도, 11.2% 수율)로서 제공하였다.
단계-5. 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1'2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]의 합성:
테트라하이드로푸란(25 mL) 중의 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온(0.4 g, 1.31 mmol) 용액을 -5℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.099 g, 2.62 mmol) 현탁액에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물/테트라하이드로푸란(1/1.5 mL) 혼합물로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1'2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.35 g, 1.34 mmol, 91.35% 순도, 93.8% 수율)을 제공하였다.
단계-6. N,N-디메틸-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일]설포닐}벤젠-1-설폰아미드의 합성:
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.417 g, 1.47 mmol)를 건조 아세토니트릴(50 mL) 중의 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1'2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.35 g, 1.22 mmol)과 피리딘(0.965 g, 12.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 생성물 N,N-디메틸-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일]설포닐}벤젠-1-설폰아미드(I-144)를 제공하였다. 수율: 40.6 mg, 6.21%; 외관: 베이지색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 24 F 3 N 5 O 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 507.55; 실측값: 508.2[M+H]+.
실시예 55 - 사이클로프로필메틸 1'-[4-(디메틸설파모일)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(I-145)의 합성
Figure pct00598
단계-1. 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성:
사이클로프로필메틸 카보노클로리데이트(5.15 g, 38.3 mmol)를 건조 디클로로메탄(100 mL) 중의 트리에틸아민(3.87 g, 38.3 mmol)과 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(5 g, 34.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 물(150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(8 g, 33.1 mmol, 100% 순도, 95.0% 수율)를 제공하였다.
단계-2. 4-메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성:
헥산 중의 2.5 M n-BuLi 용액(14.5 mL, 36.4 mmol)을 -78℃에서 건조 THF(100 mL) 중의 디이소프로필아민(3.68 g, 36.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 건조 THF(20 mL) 중의 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(8 g, 33.1 mmol) 용액을 동일한 온도에서 이에 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 THF(50 mL) 중의 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(7.99 g, 34.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 물(150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}피페리딘-1,4-디카복실레이트(12 g, 25.4 mmol, 90% 순도, 69.2% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-메틸 4-하이드라지닐피페리딘-1,4-디카복실레이트 비스하이드로클로라이드의 합성:
디옥산(50 mL) 중의 4 M HCl 용액을 디옥산(100 mL) 중의 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 4-{[(tert-부톡시)카보닐]({[(tert-부톡시)카보닐]아미노})아미노}피페리딘-1,4-디카복실레이트(12 g, 22.9 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에서 농축하여 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 4-하이드라지닐피페리딘-1,4-디카복실레이트 비스하이드로클로라이드(7 g, 12.2 mmol, 60% 순도, 53.3% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 사이클로프로필메틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트의 합성:
(2E)-3-메톡시프로프-2-엔니트릴(1.27 g, 15.4 mmol)을 아세트산(100 mL) 중의 1-사이클로프로필메틸 4-메틸 4-하이드라지닐피페리딘-1,4-디카복실레이트(7 g, 15.4 mmol) 현탁액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 건조 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제하여 사이클로프로필메틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트를 백색 고체(0.8 g, 15.4 mmol, 95% 순도, 17.0% 수율)로서 제공하였다.
단계-5. 사이클로프로필메틸 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트의 합성:
테트라하이드로푸란(25 mL) 중의 사이클로프로필메틸 2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(0.8 g, 2.61 mmol) 용액을 -5℃에서 붕소 디메틸 설파이드 착물(0.587 g, 7.83 mmol)에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 사이클로프로필메틸 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(0.3 g, 1.08 mmol, 100% 순도, 41.6% 수율)를 제공하였다.
단계-6. 사이클로프로필메틸 1'-[4-(디메틸설파모일)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트의 합성:
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.169 g, 0.596 mmol)를 건조 아세토니트릴(50 mL) 중의 사이클로프로필메틸 1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(0.15 g, 0.542 mmol)와 피리딘(0.213 g, 2.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 생성물 사이클로프로필메틸 1'-[4-(디메틸설파모일)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1-카복실레이트(I-145)를 제공하였다. 수율: 21.6 mg, 7.24%; 외관: 무색 오일; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.54 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.06 (q, J = 6.2, 5.0 Hz, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.23 (dt, J = 6.3, 3.1 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 22 H 29 N 5 O 6 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 523.63; 실측값: 524.4 [M+H]+.
실시예 56 - N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설포노이미드아미드(I-146)의 합성
Figure pct00599
단계-1. 6'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-2'(1'H)-온의 합성:
(2Z)-3-아미노부트-2-엔니트릴(1.05 g, 12.75 mmol)을 3 M HCl/H2O　혼합물(1/3, 36 mL) 중의 메틸 1-하이드라지닐사이클로헥산-1-카복실레이트 디하이드로클로라이드(3.12 g, 12.75 mmol) 현탁액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 2.5 M 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 현탁액을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인(20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 증발시켜서 6'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-2'(1'H)-온을 백색 고체(1.05 g, 5.10 mmol, 100% 순도, 40% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]의 합성:
테트라하이드로푸란(75 mL) 중의 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-2'-온(1.05 g, 5.10 mmol) 용액을 -5℃에서 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.237 g, 6.09 mmol) 현탁액에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물/테트라하이드로푸란(3/4.5 mL) 혼합물로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.33 g, 1.725 mmol, 100% 순도, 33.8% 수율)을 제공하였다.
단계-3. 4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드의 합성:
헥산(2.38 mL) 중의 2.5 M n-부틸리튬(0.382 g, 5.97 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 4-브로모-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸벤젠설폰이미드아미드(1.88 g, 4.98 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 SO2(0.954 g, 14.9 mmol) 용액을 동일한 온도에서 수득된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물 온도를 0℃에서 유지하며서 N-클로로숙신이미드(0.797 g, 5.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에서 증발시켜서 4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드를 짙은 수지(1.76 g, 4.43 mmol, 58.66% 순도, 52.2% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. N-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰이미드아미드의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.387 g, 1.71 mmol)를 건조 아세토니트릴(25 mL) 중의 6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸](0.3 g, 1.56 mmol)과 피리딘(0.6 g, 7.80 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]을 백색 고체(0.2882 g, 0.755 mmol, 95% 순도, 45.8% 수율)로서 제공하였다. 이 화합물에 대해 제공된 분석 데이터는 1'-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-6'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 입증한다.
단계-5. N,N-디메틸-4-((6'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-1'(2'H)-일)설포닐)벤젠설폰이미드아미드의 합성:
THF 중의 1 M TBAF 용액(1.55 mL, 0.405 g, 1.55 mmol)을 아르곤 분위기 하에 건조 THF(20 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸-4-((6'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-1'(2'H)-일)설포닐)벤젠설폰이미드아미드(0.86 g, 1.55 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 N,N-디메틸-4-({6'-메틸-1',2'-하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-피라졸로[1,5-a]이미다졸]-1'-일}설포닐)벤젠-1-설폰이미드아미드(I-146)를 제공하였다. 수율: 81 mg, 11.3%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.62 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 18.7, 15.1 Hz, 3H), 1.20 (dq, J = 54.3, 13.2, 12.4 Hz, 5H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 27 N 5 O 3 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 437.58; 실측값: 438.2 [M+H]+.
실시예 57
다음 화합물을 이전 실시예의 제조에 사용된 것들과 유사한 절차 및 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00600
실시예 58 - 4-(1-{1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-1'-일}에틸)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-150)의 합성
Figure pct00601
단계-1. 1-[4-(디메틸설파모일)페닐]에틸 메탄설포네이트의 합성:
트리에틸아민(0.164 g, 1.63 mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(1-하이드록시에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(0.250 g, 1.09 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음 수조 내에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.148 g, 1.30 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 mL) 중에 부었다. 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)과 브라인(10 mL)으로 연이어 세정하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 1-[4-(디메틸설파모일)페닐]에틸 메탄설포네이트를 담황색 고체(0.325 g, 1.05 mmol, 95% 순도, 91.9% 수율)로서 제공하였다.
단계-2. 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
THF(1 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-2'-온(0.55 g, 2.73 mmol) 용액을 THF(10 mL) 중의 LiAlH4(0.117 g, 3.09 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(0.12 mL), 이어서 6 N NaOH 수용액(0.12 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 이후, 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였다. 수득된 슬러리를 여과하고; 여과물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트(20 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 브라인(10 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.51 g, 2.58 mmol, 95% 순도, 94.7% 수율)을 제공하였다.
단계-3. 4-[(3-사이클로헥실-4-플루오로-1H-인돌-1-일)설포닐]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드의 합성:
탄산이칼륨(0.439 g, 3.18 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중의 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.2 g, 1.06 mmol)과 1-[4-(디메틸설파모일)페닐]에틸 메탄설포네이트(0.325 g, 1.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC 제어), 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(10 mL)과 브라인(10 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 HPLC(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴, 암모니아)에 의해 정제하여 4-(1-{1'2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]-1'-일}에틸)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(I-150)를 제공하였다. 수율: 67.6 mg, 15.2%; 외관: 황색 고체; 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.70 (dd, J = 9.1, 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 1.66 - 1.53 (m, 6H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (tt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 3H); HPLC 순도: 100%; C 23 H 30 N 2 O 2 S에 대한 LCMS 계산값: 398.56; 실측값: 399.4 [M+H]+.
실시예 59 - 사이클로프로필(이미노)(4-(스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-1'-일설포닐)페닐)-λ 6 -설파논(I-151)의 합성
Figure pct00602
단계-1. 벤질 1'-(4-브로모벤젠설포닐)-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
피리딘(0.471 mL, 5.84 mmol)과 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(1 g, 3.91 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 벤질 1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.805 g, 4.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 정제(헥산/클로로포름/MTBE)는 벤질 1'-(4-브로모벤젠설포닐)-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](1.4 g, 3.1 mmol, 90% 순도, 79.7% 수율)을 제공하였다.
단계-2. 1'-((4-(사이클로프로필티오)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]의 합성:
DMSO(20 mL) 중의 1'-(4-브로모벤젠설포닐)-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.5 g, 1.23 mmol)과 사이클로프로판티올(0.136 g, 1.84 mmol)과 탄산이세슘(1+)(0.8 g, 2.46 mmol)과 요오드화구리(0.0584 g, 0.307 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 1'-((4-(사이클로프로필티오)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린](0.2 g, 0.5 mmol, 100% 순도, 26% 수율)을 제공하였다.
단계-3. 1'-[4-(사이클로프로판설피닐)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌]의 합성:
3-클로로벤젠-1-카보퍼옥소산(0.0862 g, 0.5 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 중의 1'-[4-(사이클로프로필설파닐)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.2 g, 0.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 세정하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 1'-[4-(사이클로프로판설피닐)벤젠설포닐]-1',2'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌](0.074 g, 0.178 mmol, 100% 순도, 35.8% 수율)을 제공하였다.
단계-4. 1'-((4-(사이클로프로판설폰이미도일)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]의 합성:
1'-((4-(사이클로프로필설피닐)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린](0.0743 g, 0.178 mmol), 트리플루오로아세트아미드(0.0441 g, 0.391 mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트(0.0943 g, 0.293 mmol), 및 산화마그네슘(0.0315 g, 0.783 mmol)을 메탄올/디클로로메탄 혼합물(1/1, 30mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 로듐(ll) 아세테이트 이량체(0.0039 g, 0.0089 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 메탄올(25 mL)로 희석하고, 포화 탄산칼륨 용액(30 mL)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고, 유기상을 분리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성상을 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC 등급 아세토니트릴)에 적용하여 1'-((4-(사이클로프로판설폰이미도일)페닐)설포닐)스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린](I-151)을 제공하였다. 수율: 6.7 mg, 8.3%; 외관: 무색 오일; 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.08 - 7.96 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.55 (tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 5H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 1H), 0.95 (dtd, J = 8.9, 7.5, 5.2 Hz, 1H); HPLC 순도: 100%; C 22 H 26 N 2 O 3 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 430.58; 실측값: 431.2 [M+H]+.
실시예 60 - 1-((4-(디플루오로메틸)페닐)설포닐)-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,4'-티오피란] 1',1'-디옥사이드(I-152)의 합성
Figure pct00603
단계-1. 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-[1 λ6]티안]-1',1'-디온의 합성:
디클로로메탄(5 mL) 중의 1,1-디옥소-[1λ6-티안-4-카발데히드](1 g, 6.16 mmol) 용액을 디클로로메탄(20 mL) 중의 페닐 하이드라진(0.9 g, 8.31 mmol)과 트리플루오로아세트산(7 g, 61.6 mmol)의 혼합물에 적하 방식을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.89 g, 18.4 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 6% NH4OH 수용액(25 mL)과 브라인(30 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜서 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-[1 λ6]티안]-1',1'-디온(1.3 g, 5.47 mmol, 100% 순도, 89% 수율)을 제공하였다.
단계2. 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-[1 λ6]티안]-1',1'-디온의 합성:
4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.251 g, 1.11 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중의 1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-[1 λ6]티안]-1',1'-디온(0.24 g, 1.01 mmol)과 피리딘(0.399 g, 5.05 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 완료될 때까지 교반하였다(밤새, NMR 제어). 이후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈리온수/HPLC 등급 아세노니트릴)에 적용하여 1-[4-(디플루오로메틸)벤젠설포닐]-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-[1 λ6]티안]-1',1'-디온(I-152)을 제공하였다. 수율: 192.3 mg, 42.2%; 외관: 분홍색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 6.92 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.35 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 14.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C 19 H 19 F 2 NO 4 S 2 에 대한 LCMS 계산값: 427.48; 실측값: 428.0 [M+H]+.
실시예 61
다음 화합물을 당업자에게 알려지고, 이해되는 일반적 변형을 사용하여 상기 실시예에 제공된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
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Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
실시예 62 - 생물활적 활성
실시예 62 a
TFEB 핵 전좌 검정을 위해, HeLa wt 또는 HeLa TRPML1 KO 세포를 완전 배지 중의 흑색 벽, 384-웰 세포 담체 Ultra 조직 배양액으로 처리된 플레이트 내로 2700 세포/웰로 플레이팅(plate)하고, 밤새 인큐베이션(incubate)한다. 다음 날, 세포를 화합물로 2시간 동안 처리하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 실온에서 4%의 최종 PFA 중에 30분 동안 고정하고, 90 μL의 PBS로 다섯 차례 세척하였다. PBS를 웰로부터 흡인하고, 세포를 7.5 μL의 블로킹 완충제(blocking buffer)(1:1 PBS/0.1% 트리톤 x-100과 1% 염소 혈청 함유 Odyssey 블로킹 완충제)로 블로킹한다. 30 내지 60분의 블로킹 후, 7.5 μL의 1차 항-TFEB(토끼) 항체를 1:200 항체의 최종 희석을 위해 15 μL의 블로킹 완충제 중에 첨가한다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한다. 다음 날, 플레이트를 다시 PBS, 90 μL 중에 다섯 차례 세척하고, 모든 PBS를 웰로부터 흡인하고, 세포를 10 μg/mL Hoechst 33342를 또한 함유하는 1:1000 염소-항 토끼 Alexa 488 이차 항체 중에 1시간 동안 인큐베이션한다. 1시간의 실온 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS 중에 최종적으로 세척하고, 포일로 밀봉하고, 자동화 에피형광 현미경 검사(PerkinElmer Operetta CLS)로 이미지화한다. 4개의 상이한 영역을 DAPI 및 FITC 필터 세트에 대해 Х20 배율을 사용하여 웰당 이미지화하였다. 이미지를 PerkinElmer Harmony 소프트웨어를 사용하여 정량화하며, 간단하게 입력 이미지에 대해 플랫필드 보정(flatfield correction)(기본/고급)을 적용한다. Hoechst로 채널이 설정된 Find Nuclei 빌딩 블록을 사용하여 핵을 확인한다. Alexa 488로 채널이 설정된 Find cytoplasm 빌딩 블록을 사용하여 세포질을 확인한다. Alexa 488로 채널이 설정되고, 관심 영역이 핵으로 설정된 선택 세포 영역을 사용하고, 0 μm에서의 외부 경계 및 45 μm에서의 내부 경계를 정의하여 완전한 핵을 포함시킨다. Alexa 488로 채널이 설정되고, 관심 영역이 고리 영역으로 설정된 선택 세포 영역을 사용하고, -5 μm에서의 외부 경계 및 0 μm에서의 내부 경계를 정의하여 핵 주변 고리를 정의한다. find calculate intensity 파라미터를 사용하여 핵 영역과 고리 영역의 강도를 계산한다. 결과를 핵의 수 및 A/B의 비율로 정의하며, 여기서, A는 핵의 강도이고, B는 고리 영역의 강도이다.
표 3은 TFEB 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 보여준다. "++++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 2.00 μM 이하의 EC50을 제공하고; "+++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 2.01 내지 8.00 μM의 EC50을 제공하고; "++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 8.01 내지 9.99 μM의 EC50을 제공하고; "+"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10.00 μM 이상의 EC50을 제공하였다.
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
실시예 62b
Lamp1 리소좀 세포외 배출 검정을 위해, 인간 단핵구 현탁 세포주(THP-1)를 사용하였다. 배양액 중의 세포는 검정 날에 800e5/mL 내지 1.2e6/mL의 밀도로 사용되어야 한다. 사용되는 각각의 96-웰 검정 플레이트에 대해, 11e6 THP-1 세포를 50 mL의 원뿔형 튜브 내에서 5분 동안 330xg로 펠릿화하고, 배지를 흡인하고, 5e5/mL의 최종 세포 농도를 위해 22 mL의 RPMI 1640/10% FBS 배지 중에 현탁시킨다. 세포를 검정 플레이트에 첨가하기 전에, 2 mM의 화합물의 최상위 투여량을 사용하여 7pt 희석 곡선을 수행하고, 3배 연속 희석을 사용하며, 여덟 번째 지점은 오직 DMSO이다. 검정에서의 화합물의 최종 최상위 투여량은 20 μM이었다. 각각의 연속 희석의 2 μL를 신규 96-웰 v-바닥 검정 플레이트로 옮겼다. 198 μL의 세포(1e5 총 세포/웰)를 검정 플레이트의 각각의 웰에서 상기와 같이 제조하고, 37℃/5% CO2/95% RH에서 55분 동안 인큐베이션하였다. 55분의 인큐베이션 후, 세포를 탁상형 원심분리(tabletop centrifuge)에서 400xg로 4℃에서 5분 동안 펠릿화하였다. 배지를 플레이트 내의 세포 펠릿으로부터 분리하였다. 펠릿을 200 μL의 얼음 냉각 완충액(2% 최종 BSA 및 80 μM의 최종 Dynasore 함유 PBS Ca++/Mg++)을 사용하여 세척하였다. 세포를 4℃ 탁상형 원심분리에서 400xg-5분으로 다시 펠릿화하였다. 완충액을 세포로부터 분리하였다. 각각의 웰을 75 uL 램프1-PE 항체 완충액(80 uM 최종 Dynasore 및 Lamp1-PE 표지 항체의 1:800 최종 희석을 갖는 2% 최종 BSA 함유 PBS Ca++/Mg++) 중에 현탁시켰다. 얼음 상에서 45분의 항체 인큐베이션 후, 25 μL의 sytox green을 첨가하고(1 방울/mL 완충액), 각각의 웰을 혼합하고, 얼음 상에서 추가의 15분 동안 인큐베이션하였다. 15분의 sytox green 인큐베이션 후, 100 μL의 얼음 냉각 완충액(2% 최종 BSA 및 80 uM 최종 Dynasore 함유 PBS Ca++/Mg++)을 첨가하고, 세포를 400xg로 5분 동안 펠릿화하였다. 완충액을 제거하고, 각각의 샘플을 100 uL 얼음 냉각 완충액(2% 최종 BSA 및 80 μM 최종 Dynasore 함유 PBS Ca++/Mg++) 중에 재현탁시켰다. FACs 게이팅 전략(FACs gating strategy): FACS는 sytox green(A488) 및 Lamp1-PE(DsRed)를 분석한다. 비-분열 또는 '살아 있는' THF-1 세포를 확인하기 위한 FSC-A/SSC-A에 대한 제1 게이트. sytox green 양성 세포를 제외하기 위한 FITC-A/FSC-A에 대한 다음 게이트. 이어서, 임의의 중복 세포를 제거하기 위한 FSC-A/FSC-H에 대한 게이트. 마지막 게이트는 PE에 대한 히스토그램이었다. PE에 대한 '계수' 및 '기하학적 평균 형광 강도'(gMFI)에 대한 통계를 마지막 게이트 상에 기록하였다.
표 4는 세포외 방출 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 보여준다. "++++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.50 μM 이하의 세포외 배출 판독을 제공하고; "+++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.51 내지 1.00 μM의 세포외 배출 판독을 제공하고; "++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.01 내지 5.00 μM의 세포외 배출 판독을 제공하고; "+"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 5.01 μM 이상의 세포외 배출 판독을 제공하였다.
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00646

    상기 식에서,
    X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
    각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
    B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 1 또는 2인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, q는 1인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)2-C0-C6 알킬레닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, L은 -S(O)2-인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, L은 선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-C6 알킬레닐인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, L은 -S(O)2-CH2-인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, L은 -S(O)2-, -S(O)2-CH2-, -S(O)2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-S(O)2-, -CH2-S(O)2-,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    , 및
    Figure pct00650
    로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 피롤리디닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C3-C12 지환식인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C5-C10 지환식인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항, 또는 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, A는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    , 및
    Figure pct00659
    .
  16. 제15항에 있어서, A는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    ,
    Figure pct00666
    , 및
    Figure pct00667
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, B는 융합된 선택적으로 치환된 C5-C6 아릴인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, B는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 선택적으로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, B는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C12 아릴, (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된 C5-C12 아릴인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된 페닐인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이고리형 10 내지 12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1은 (R3)p로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1은 -CH(CH3)2,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    ,
    Figure pct00691
    ,
    Figure pct00692
    ,
    Figure pct00693
    ,
    Figure pct00694
    ,
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    ,
    Figure pct00697
    ,
    Figure pct00698
    ,
    Figure pct00699
    ,
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    ,
    Figure pct00706
    ,
    Figure pct00707
    ,
    Figure pct00708
    ,
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    ,
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    ,
    Figure pct00718
    ,
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    ,
    Figure pct00721
    ,
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    ,
    Figure pct00724
    ,
    Figure pct00725
    ,
    Figure pct00726
    ,
    Figure pct00727
    ,
    Figure pct00728
    ,
    Figure pct00729
    ,
    Figure pct00730
    ,
    Figure pct00731
    ,
    Figure pct00732
    ,
    Figure pct00733
    ,
    Figure pct00734
    ,
    Figure pct00735
    ,
    Figure pct00736
    ,
    Figure pct00737
    ,
    Figure pct00738
    ,
    Figure pct00739
    ,
    Figure pct00740
    ,
    Figure pct00741
    , 및
    Figure pct00742
    로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제27항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 할로, -C(O)O-R2a, 또는 C1-C6 지방족 및 C5-C12 아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제27항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, -C(O)O-R2a, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족인, 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R2는 F, Br, Cl, CN, -OCH3, -CH2-CF3, -CF3, -NH2, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-CF2-CH3, -CH3, -OH, 옥소, S(O)2,
    Figure pct00743
    ,
    Figure pct00744
    ,
    Figure pct00745
    ,
    Figure pct00746
    ,
    Figure pct00747
    ,
    Figure pct00748
    ,
    Figure pct00749
    ,
    Figure pct00750
    ,
    Figure pct00751
    ,
    Figure pct00752
    ,
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    ,
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    ,
    Figure pct00763
    ,
    Figure pct00764
    ,
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    ,
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    ,
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    ,
    Figure pct00780
    ,
    Figure pct00781
    ,
    Figure pct00782
    ,
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    ,
    Figure pct00786
    ,
    Figure pct00787
    ,
    Figure pct00788
    ,
    Figure pct00789
    ,
    Figure pct00790
    ,
    Figure pct00791
    ,
    Figure pct00792
    ,
    Figure pct00793
    ,
    Figure pct00794
    ,
    Figure pct00795
    ,
    Figure pct00796
    ,
    Figure pct00797
    ,
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    ,
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    ,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    , 및
    Figure pct00833
    로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00834
    .
  34. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00835
    .
  35. 제1항에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00836
  36. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00837

    상기 식에서,
    X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
    각각의 Xa, Xb, Xc, 및 Xd는 독립적으로 N 및 CR6으로부터 선택되고;
    L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
    R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R6은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족이고;
    R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 4인, 화합물.
  37. 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00838

    상기 식에서,
    X는 -NR5-, -C(R5)2-, -C(O)-, 또는 -O-이고;
    각각의 Xe, Xf, 및 Xg는 독립적으로 S, N, O, 및 CR7로부터 선택되고;
    각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
    L은 -C0-C6 알킬레닐-S(O)2-, -S(O)2-C0-C6 알킬레닐, -S(O)-C0-C6 알킬레닐, -C0-C6 알킬레닐-S(O)-, -C(O)-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-O-C0-C6 알킬레닐, -C(O)-N(R8)-C0-C6 알킬레닐, -C1-C6 알킬레닐, 및 C3-C6 사이클로알킬레닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    A는 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 여기서, A는 (R2)m으로 치환되고;
    R1은 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서, R1은 (R3)p로 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -NR2aR2b, -C(O)O-R2a, -O-C(O)R2a, -S(O)2, -S(O)2-R2a, -C(O)-NR2aR2b, -N(R2a)-C(O)-R2b, -C(O)-R2a, -O-R2a, -O-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-NR2aR2b, -NH-C(O)-OR2a, -NH-S(O)2-R2a, -C1-C6 알킬레닐-C(O)-NR2aR2b, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    각각의 R2a 및 각각의 R2b는 독립적으로 H 및 C1-C6 지방족, C3-C12 지환식, C5-C14 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -S(O)2-NR3aR3b, -S(O)2-R3b, -S(NR3c)(O)-NR3aR3b-, -S(O)(NR3c)-R3b, -S(O)-R3b, -NR3a-S(O)2-R3b, -O-R3a, -C(O)-R3a, -C(O)NH-R3a, 옥소, 또는 C1-C6 지방족, C5-C12 아릴, C3-C12 지환식, N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 그들이 부착되는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C12 지환식 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 R3c는 독립적으로 H, -OH, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R7은 H, 할로, CN, O-C1-C6 지방족, 또는 C1-C6 지방족 및 C3-C6 지환식으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R8은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 지방족으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 4인, 화합물.
  38. 표 1로부터 선택되는 화합물.
  39. 표 2로부터 선택되는 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, TRPML의 조절 방법.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 질환, 장애, 또는 병태의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML 조절과 연관되는, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 리소좀 축적 장애인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 리소좀 축적 장애는 니만-피크 C 질환, 고셰 질환, 및 폼페 질환으로부터 선택되는, 방법.
  46. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 나이-관련 일반적 신경변성 질환인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 헌팅턴 질환으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML에서의 돌연변이에 의해 유발되는 IV형 점액지질증(ML4) 신경변성 리소좀 축적 질환인, 방법.
  49. 제42항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환, 간 질환, 대사 질환, 죽상경화 질환, 염증성 장 질환, 죽상경화 질환, 신경변성 질환, 종양성 질환(oncological disease), 또는 감염성 질환인, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환인, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 근육 질환은 근디스트로피인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 근디스트로피는 뒤켄씨 근디스트로피(Duchenne muscular dystrophy)인, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 감염성 질환인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 감염성 질환은 헬리코박터균 또는 결핵균의 감염인, 방법.
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