TW200538097A - Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative - Google Patents

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TW200538097A
TW200538097A TW094105999A TW94105999A TW200538097A TW 200538097 A TW200538097 A TW 200538097A TW 094105999 A TW094105999 A TW 094105999A TW 94105999 A TW94105999 A TW 94105999A TW 200538097 A TW200538097 A TW 200538097A
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compound
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alkyl
substituent
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Tomohiro Matsushima
Keiko Takahashi
Setsuo Funasaka
Hiroshi Obaishi
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Eisai Co Ltd
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Description

200538097 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之吡啶衍生物及嘧啶衍生物， 彼之鹽或水合物，以上的化合物具有抗肝細胞生長因子受 體的抑制活性、抗腫瘤活性、抗血管生成的抑制活性、抗 癌轉移的抑制活性等。
【先前技術】 在如下的不同種類的腫瘤中肝細胞生長因子受體（在 下文中被稱爲A HGFR〃 ）的過度表現被報導：胰腺癌、 胃癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦癌 或卵巢癌（非專利文獻1 )。在這些癌細胞中被表現的 HGFR被認爲涉及癌惡性腫瘤（異常的生長、發病或提高 的轉移作用），這是因爲HGFR構成或被肝細胞生長因子 (HGR )刺激造成細胞內的胺酸激酶的自體磷酸化。 以下也被報導：因爲HGF刺激HGFR促進血管內皮細 胞的增殖及游走（非專利文獻2 )之故，HGFR在血管內皮 細胞中被表現及涉及腫瘤血管生成。 另外，據報導：HGF的拮抗劑肽NK4可阻斷HGF — HGFR信號來抑制癌細胞及腫瘤血管生成的發病（非專利 文獻3及4 )。 所以，一種具有抑制HGFR的活性的化合物被期待可 當成抗腫瘤劑、血管生成抑制劑或癌轉移抑制劑使用。 對於揭示一種具有抑制HGFR的活性低分子量化合物 200538097 (2) 的文件，專利文獻1，2及3被列示。然而，專利文獻1揭示 吲哚滿酮衍生物，專利文獻2揭示喹啉衍生物及D奎唑衍生 物，專利文獻3揭示咪唑衍生物；所以在這些文件中被揭 示的化合物在結構上明顯地不同於如本發明之吡啶衍生物 及嘧啶衍生物。 專利文獻4揭示吡啶衍生物及嘧啶衍生物，彼在結構 上相似於如本發明之化合物。然而，專利文獻4沒揭示在 φ 專利文獻4中被揭示的化合物以及如本發明之化合物的抑 制HGFR的活性。 〔專利文獻 1〕WO 02/09636 1 〔專利文獻 2〕WO 03/000660 〔專利文獻 3〕WO 03/087026 〔專利文獻 4〕WO 02/03 2 872 〔非專利文獻 1〕Oncdogy Reports, 5，1013-1024 ( 1 998 )
〔非專利文獻 2〕Advances in Cancer Research，67, 257 - 279 ( 1 995 ) 〔非專利文獻 3〕British Jounal of Cancer，84，864 — 873 ( 200 1 ) 〔非專利文獻 4〕Cancer Sci·，94，321— 327 ( 2003) 【發明內容】 本發明之目的是提供一種化合物，該化合物經由在活 體內的HGFR藉助於抑制細胞的異常生長、組織改變及活 200538097 (3) 動過度大的方式表現出抗腫瘤活性、抗血管生成的抑制活 性或抗癌轉移的抑制活性。 鑒於上述的情況的勤勉硏究的結果，本發明者業已成 功地合成新穎之如式（I )之吡啶衍生物及嘧啶衍生物， 彼之鹽或水合物，本發明者業已找出前述的化合物，彼之 鹽或水合物具有極佳的抑制HGFR的活性，以及抗腫瘤活
性 '抗血管生成的抑制活性或抗癌轉移的抑制活性，並且 業已使本發明完整。 即’本發明係提供 〔1〕一種如下式之化合物，彼之鹽或水合物：
Η
環烷基、C6-1G芳基、Cl— 6烷 基、5— 10員的雜芳基、3 —10貝的非芳香性雜環基或 可被細白1 NR aRllb之基團，Rl 可被进自下列的取代基取代； RHa及曰扣 取代基A或取代基B，其中 或許疋相同的或不同的， 、CU <後：M： r, 各代表氫、C 1 - 6院基 稀基、c3-6炔基、‘1〇環 #其Γ 院氧基、5一10員的雜芳基或“1 …。方基、Ch 及R'lb可被選自下列 -、勺非方香性雜環基， 基B ; 取代；取代基A或取代 R2及R3代表氫； 200538097 (4) R4、R5、R6及R7或許是相同的牙τ门a J的或不同的，各代表氫、 鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、 卜基、C2〜6烯基、 C2- 6炔基、Ci-6院氧基、胺基、— —C 1 — 6 j：元基胺基、二 —Ci-6院基胺基或如式一 CO—R12， 之基團，其中RI2代表氫 、羥基、Ci— 6烷基、Ci- 6烷氧基 工 % 肢基、一*〜Cl_6烷基 胺基或二一 Ck 6烷基胺基； R8代表氫或Ci- 6烷基；
R9代表Ci-6烷基、c2-6烯基、c2—6炔基、c卜Η環烷 基、C6—1G芳基、C3_1G環烷基〜Ci 6烷基、c6i芳基一 Ci- 6烷基、Cl — 6烷氧基、5 -至10〜節雜芳基、3 —至1〇 — 節非芳族雜環基、5-至10—節雜芳基—匕^烷基、3—至 10—節非芳族雜環基一 Cl-6烷基、或如式—NRllaRllb所 示之一基團，而R9可被選自取代基八或取代基B之一之取 代基所取代，式中Rlla及Riib代表前述之意義； V1及V2可相同或不同，且各代表氧或硫；
W代表所式一 N ( RW3 ) 一所示之一基團，式中 代表氫或C〗—6烷基；
R W 3 X代表如式一c(R1G)所示之一基團或氧，式中，R10 代表氯、鹵素、氰基、Cl_6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基 或如式一 CO—R12所示之一基團，式中，Rl2代表前述之意 義；而 γ代表氧、硫、亞磺醯基、磺醯基、或如式一 N(ry )—所示之一基團’式中，RY代表氫或^^烷基， 其中’取代基群體A乃由鹵素、羥基、锍基、硝基及 200538097 (5) 合氧基等所組成； 其中取代基群體6由匕-6烷基、c2 — 6烯基、C2 — 6炔基 、C3-1G環烷基、C6-1G芳基、5—至10 —節雜芳基、3 —至 1〇 —節非芳族雜環基，G — 6烷氧基、C3_ 6烯氧基、C3_ 6 炔氧基、C3-1G環院基、C6-1G芳氧基、5 —至10 -節雜芳 氧基、4 一至10 —節非芳族雜環氧基、（^-6院硫基、C3-6 嫌硫基、C3— 6炔硫基、c3-io院硫基、C6-1G芳硫基、5-^ 至10一節雜芳硫基、4一至10一節非芳族雜環硫基及如式 一 T1 一 T2 — T3所示之一基團所構成，構成取代基團b之各 基團可被選自取代基團C之一取代基所取代，式中，τ 1代 表一直接鍵式Ci-6伸院基、Τ2代表鑛基、亞磺醯基、擴醯 基，如式一 C(=0) - Ο—所示之一基團，如式 —0 - C(=0)—所示之一基團，如式一 s〇2— Ο-所示 之一基團，如式一 0— S〇2 —所示之一基團，如式 —NRT1 —所示之一基團’如式一 c(=0) — NRT1 _所示 φ 之一團基，如式_ NRT1 - C(=〇)—所示之一團基，如 式一 S02 - NRT1 —所示之一基團，如式—NRT1 — S〇2 —所 示之一團基，T3代表氫，Ci- 6烷基、C3- 6烯基、C3- 6炔基 、c3— 1Q環院基、C6-1G芳基、5—至10 —節雜芳基、或4 — 至10-節非芳族雜芳基，而RT1代表氫或Cl_ 6烷基；且 其中，取代基群體C乃由鹵素、羥基、锍基、硝基、 氰基、合氧基、C!— 6烷基、C2— 6烯基、C2-6炔基、C3-10 環院基、C6— 10芳基、5 —至10—節雜芳基、3-至10 —節 非方族雜環基、Ci-6院氧基及Ci-6院硫基等所構成。 -9 - 200538097 (6) 〔2〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 中，R1代表Ci-6烷基而隨意被選自述及於〔1〕內之取代 基群體A或取代基群體B內之一取代基所取代者。 〔3〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 中，R1代表Ci- 6烷基而隨意被選自取代基群體D內之一取 代基所取代者，
其中，取代基群體D由胺基、單一 C! — 6烷基胺基及雙 一 C!- 6烷基胺基所取代者。 〔4〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 中，R1不—3 —至10 —節非芳族雜環基而隨意被選自述及 於〔1〕內之取代基群體A或取代基群體B內之一群代基所 取代者。 〔5〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 中，R1代表如式（II)所示之一基團：
Qn；N 〇·) 式中，a方由1至4之一整數， 式代表如式（ΠΙ)所示之一基團·’
Λ 丨b (丨丨丨） 式中，b代表由1至3之一整數，而Z則代表氧、硫、羰基、 磺醯基或如式-NRZ-所示之一基團，式中，RZ代表氫或 C 1 - 6垸基， 而如式（II)或（III)所示之基團可被選自述及於〔 1〕內之取代基群體A或取代基群體B中之一取代基所取代 -10- 200538097 (7) 中， 基、 基、 基嗎 所取
基、 基、 啶基 一 T4 而T5 、哌 或雙
雙一 中， 基、 基或 基所 丁啶 〔6〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物’其 R1代表吖丁啶一1 —基、吡咯烷—1 —基、哌啶—1 一 氮雜箪烷一 1 一基、哌嗪一 1 一基、二氮雜箪烷一 1 一 嗎福啉—4 一基、硫代嗎福啉一 4 一基或1，1 一二合氧 福啉- 4 一基而任意被選自取代基群體E內之一取代基 代者， 其中，含取代基群體E係由鹵素、羥基、疏硫基、氰 甲醯基、氧基、Ci-6院基、C3- 10環焼基、Cl_6院氧 胺基、單—Ci- 6烷基胺基、雙—6院基胺基、吖丁 、吡略烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜箪基以及如式 —T5 —所示之一基團，式中，T4代表羰基或磺醯基， 代表Ci- 6烷基、c3—1G環烷基、吖丁啶基、吡咯烷基 啶基、羥基、Ci- 6烷氧基、胺基、單一 Ci_ 6烷基胺基 一 C!— 6烷基胺基， 取代基群體E所涵蓋之各基團可被羥基、Ck 6烷基、 C 1 - 6烷基胺基、吖丁啶基或吡咯烷基等所取代。 〔7〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 R1代表吖丁啶一1 —基、吡咯烷一 1 —基、哌啶—1 一 氣雜罩院一 1 一基、_嗪一 1 一基、二氮雜罩院—1一 嗎福啉- 4 -基而隨意被選自取代基群體E’內之取代 取代， 其中，取代基群體E’係由甲基、乙基、二甲胺基、吖 基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基等所構成， -11 - 200538097 (8) 涵蓋在取代基群體E’內之各基團可被羥基、甲基、二 甲胺基、吖庚啶基或吡咯烷基等所取代。 〔8〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 中’ R代表如式一NRllaRlll^if7r；之一基團，式中，Rlla及 Rllb代表於〔1〕內述及之意義。 〔9〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物，其 中，Ri代表如式—NRlleRlld所示之一基團，式中，Riie代 ^ 表氫或Cl- 6院基，而尺11(1代表61-6院基或如式（iv)所示 之一'基團：
式中，C代表由1至3之一整數，而ζι代表氧、羰基、 磺醯基或如式一 NRZ1所示之一基團，其中，RZi代表氫或 C^6烷基’而1111{1可被選自述及於〔！〕內之取代基群體a 或取代基群體B內之取代基所取代。
〔1 〇〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物， 其中，R1代表如式一 NRlleRllf所示之一基團，式中，RHe 代表氫或Ci - 6烷基’而Riif代表Cl _ 6烷基、吡咯烷—3 -基、哌啶一 3 —基、哌啶一 4 一基、哌嗪一 4 —基或四氫呋 喃一 4 一基’且…^可被選自述及於〔6〕內之取代基群體 中之一取代基所取代。 〔1 1〕依據〔1〕之化合物，其一鹽類或一水合物， 其中，Rl代表所式〜NRllgRllh所示之一基團，式中，RHg 代表氫或甲基，而R 1 1 h代表正丙基、吡咯烷一 3 —基、哌 -12- 200538097 ⑼ D定一 4 —基或 體E ”內之〜取代 11 夫喃 4 基 基所取代„ 其中，取代基群體E”乃由甲基、 基、二甲胺基、二乙胺基、Μ 丁啶基 且R 1 1 h可被選自取代基群 基、正丙 乙醯 吡咯烷基及哌嗪基 等所構成。 涵蓋於取代基群體E ’’內之各基團可被甲基或二甲胺基 所取代。
〔12〕依據〔1〕至〔11〕中任何之一種化合物，其 一鹽類或一水合物，其中’ r4、r5、…及r7可相同或不同 地各示氫、鹵素或^1-6丨兀基。 〔1 3〕依據〔1〕至〔12〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽類或一水合物，其中，r8示氫。 〔14〕依據〔1〕至〔13〕任何其一之一種化合物， 其一鹽類或一水合物，其中’ V1代表氧。 〔1 5〕依據〔1〕至〔1 4〕任何其一之一種化合物， 其一鹽類或一水合物，其中，X代表如式一 C ( R1Qd )=所 示之一基團，式中，Rl<)a代表氫、鹵素或氰基。 〔1 6〕依據〔1〕至〔1 4〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽類或一水合物，其中，X代表氮。 〔17〕依據〔1〕至〔16〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽類或一水合物，其中，γ代表氧。 〔1 8〕依據〔1〕至〔1 7〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽類或一水合物，其中，V2代表硫原子。 〔1 9〕依據〔1〕至〔1 7〕中任何其一之一種化合物 -13- 200538097 (10) ，其一鹽類或〜水合物，其中，W代表如式一 NH 一所代表 之一基團及V2代袠硫原子。 〔20〕依據〔i〕至〔i 7〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽類或〜水合物，其中，V2代表氧原子。 〔2 1〕依據〔；！〕至〔丨7〕中任何其一之一種化合物 ’其 鹽類或〜水合物，其中，W代表如式一 NH -所示之 一基團，而V2代表氧。
〔22〕依據〔！〕至〔21〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽類或一水合物，其中，R9代表Cl_6烷基、c3— 10 磺垸基、C3 — 1G環烷基一 Cl_6烷基、c6_ 1()芳基一 Cl_6烷基 、5 —至1 0 —節雜芳基—c 1 _ 6烷基或3 -至1 〇 —節非芳族雜 環基一 C!— 6院基，而R9可被選自述及於〔1〕內之取代基 群體A或取代基群體B內之一取代基所取代。 〔23〕依據〔1〕至〔21〕中任何其一之一種化合物 ，其一鹽酸或一水合物，其中，R9代表C3- 1()環烷基-Cl-6院基或C6 — 10芳基—Cl— 6院基，且R9可被選自述及於 〔1〕內之取代基群體A或取代基群體B內之一取代基所取 代。 〔24〕一種藥用組成物，它包含〔i〕之一種化合物 ，或其一鹽類或一水合物。 〔2 5〕一種肝細胞生長因子受體抑制劑，它包含〔1 〕之一種化合物，或其一鹽類或一水合物。 〔2 6〕一種血管生成抑制劑，它包含〔1〕之一種化 合物，或其一鹽類或一水合物。 -14- 200538097 (11) 〔27〕一種抗腫瘤劑，它包含〔1〕之一種化合物， 或其一鹽類或一水合物。 〔2 8〕依據〔2 7〕之一抗腫瘤劑，其中，腫瘤係胰臟 癌、胃癌、直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦瘤 或卵巢癌。 〔29〕癌移位之一種抑制劑，它包含〔1〕之一種化 合物，或其一鹽類或一水合物。
〔30〕 〔 1〕之一種化合物，或其一鹽類或一水合物 於製造肝細胞生長因子抑制劑上的用途。 〔31〕 〔 1〕之一種化合物，或其一鹽類或一水合物 於製造血管生成抑制劑上之用途。 〔32〕 〔1〕之一種化合物，或其一鹽類或一水合物 於製造抗瘤劑上之用途。 〔33〕依據〔32〕之用途，其中，腫瘤係胰藏癌、胃 癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦瘤或卵巢 鲁癌。 〔34〕 〔 1〕之一種化合物，或其一鹽類或一水合物 於製造癌移位抑制劑上之用途。 本文中所用之符號及術詞將予以定義，而本發明將予 詳述如後。 遍佈本說明書中表示化合物之結構式中之數個式，爲 方便起見，乃代表僅一異構形，但本發明乃涵蓋任何及所 有之幾何異構物及光學異構物（依據不對稱碳）、立體異 構物及互變異構物，以及這些異構物之混合體，這些異構 -15- 200538097 (12) 物係以化合物之結構加以意指，而不受限於爲方便起見列 示之結構式。本發明之化合物因比包括所有帶有不對稱端 在內部，且以旋光型或消旋型存在之化合物，而對本發明 未加諸特別之限制。當多晶形存在時，本發明亦爲對此加 以限制，而化合物可以單一晶形存在，或以不同晶形之混 合方式存在，固然本發明化合物之無水形或水合物形亦被 包括在內。
所謂代謝物係指本發明之化合物於立體內，透過氧化 '還原、水解、共軛及其他方式被代謝，以提供所謂前驅 藥、或指一種化合物，它於立體內透過氧化、還原、水解 '共軛及其他方式被代謝，而提供本發明之化合物，前後 二種化合物皆被包括在本發明所主張之範圍內。 ''鹽類〃包括無機酸之一鹽類，有機酸之一鹽類，無 機鹼之一鹽類，有機鹼之一鹽類以及酸式或鹼式胺基酸之 一鹽類，其中，以藥理上可接受之鹽類爲合宜者。 無機酸之合宜鹽類包括，例如，氫氧酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸及磷酸等之一鹽類。 有機酸之合宜鹽類包括，例如，乙酸、丁二酸、反丁 烯二酸、順烯二酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、苯 甲酸、甲磺酸、乙磺酸、及對一甲苯磺酸等鹽類。 無機鹼之合宜鹽類包括，例如，一鹼金屬鹽，例如鈉 鹽及鉀鹽，一鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽、鋁鹽及銨鹽 。有機鹼之合宜鹽包括，例如，二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、 N—甲基葡糖胺以及n，N-二；基乙二胺。 -16- 200538097 (13) 酸式胺基酸之合宜鹽包括，例如，門冬胺酸及谷胺酸 等之一種鹽。鹼式胺基酸之合宜鹽包括，例如，精胺酸、 離胺酸及鳥胺酸等之一種鹽。 ''鹵素〃 一詞乃代表氟、氯、溴或碘。
6烷基〃一詞乃代表具有1至6個碳原子數之一直 鏈型或支鏈型院基，且包括，特殊例，甲基、乙基、1 -丙基（正丙基）、2—丙基（異丙基）、2 -甲基一 1—丙 基（異丁基）、2 —甲基一 2-丙基（第三丁基）、1 -丁 基（正丁基）、2-丁基（第二丁基）、1 一戊基、2-戊 基、3 —戊基、2 —甲基一 1— 丁基、3 —甲基一1— 丁基、2 一甲基一2 — 丁基、3 —甲基一 2 — 丁基、2，2 —二甲基一 1 一丙基、1—己基、2 —己基、3 —己基、2 —甲基一1—戊 基、3—甲基一1 一戊基、4 —甲基一1 一戊基、2_甲基一 2 一戊基、3 —甲基一 2 —戊基、4 —甲基一 2 —戊基、2-甲 基一 3 —戊基、3 —甲基一 3 —戊基、2，3 —二甲基一1 一丁 基、3，3—二甲基—1一 丁基、2，2—二甲基一1— 丁基、 2—乙基_1 一 丁基、3，3 —二甲基一2_ 丁基、及2，3 — 二甲基一 2 — 丁基。 ''C2-6烯基〃 一詞係指具有一個雙鍵及2至6個碳原子 數之一烯基，具特殊例包括乙烯基（vinyl )、1 一丙烯基 、2 —丙烯基（allyl) 、1 一丁烯基、2 - 丁烯基、3- 丁烯 基、戊烯基及己烯基。 〜C3-6烯基〃一詞係指具有一個雙鍵及3至6個碳原子 數之一烯基，其特殊例包括2-丙烯基、2- 丁烯基、3 — -17- 200538097 (14) 丁烯基、戊烯基及己烯基。 '' C2- 6炔基〃一詞係指具有一個三鍵及2至6個碳原子 數一炔基，具特殊例包括乙炔基、1 -丙炔基、2 -丙炔基 、1 一丁炔基、2—丁炔基、3— 丁炔基、戊炔基、及己炔 基。 ''C3-6炔基〃一詞係指具有一個三鍵及3至6個碳原子 之一炔基，具特殊例包括2 -丙炔基、2 -丁炔基、3 -丁 φ 炔基、戊炔基及己炔基。 ''Ci— 6伸烷基〃一詞係指藉由先前定義之'、Cl_ 6烷基 〃進一步移除任一個氫原子而衍生出之一個雙價基團，具 特殊例包括伸甲基、1，2 —伸乙基、1，1 —伸乙基、1，3 一伸丙基、伸丁基、伸戊基、及伸己基。 〜C3-i環烷基〃係指具有3至10個碳原子數之一環狀 飽和脂族烴基團，具特殊例包括環丙基、環丁基、環戊基 、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、雙環〔2.1.0〕戊 φ 基、雙環〔3.1.0〕己基、雙環〔2.1.1〕己基、雙環〔 4·1·〇〕庚基、雙環〔2·2·1〕庚基（原冰片烷基）、雙環 〔3.3.0〕辛基、雙環〔3.2.1〕辛基、雙環〔2.2.1〕辛基 、雙環〔4.3.0〕壬基、雙環〔3.3.1〕壬基、雙環〔4.4.0 〕癸基（decalyl)、以及雙環〔3.3.2〕癸基。 > C6-1G芳基〃 一詞係指具有6至10個碳原子數之一芳 烴’具特殊例包括苯基、1 一萘基、2 —萘基、節基、葜基 以及庚搭烯基。 ''雜原子〃一詞乃指氮、氧或硫。 -18- 200538097 (15)
a 5 —至1 0 —節雜芳基〃 一詞係指有形成環之5至1 0個 碳原子並帶有1至5個雜原子之一芳族環，其特殊例包括， 呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻 唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、 噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基 、三嗪基、嘌呤基、蟝呤基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基 、〇奎噁啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑並吡啶基 、咪唑並嘧唑基、咪唑並噁唑基、苯並嘧唑基、苯並噁唑 基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、引唑基、吡咯並吡 啶基、噻吩並吡啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻二唑基、苯 並噁二唑基、吡啶並嘧啶基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、 以及噻吩並呋喃基。 〜5 -至10-節雜芳基〃之合宜例包括呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、吡啶基以及嘧啶基。 '' 3 —至1 〇 一節非芳族雜環基團〃代表 (1) 單環狀或一雙環型非芳族雜環基團 (2) 具有3至10個原子於其環內， (3) 含有1至2個雜原子充當環之原子， (4) 任意含有1至2個雙鍵在其環內 (5) 任意含有1至3個羰基、亞磺醯基或磺醯基在其 環內。 假若基團含有氮原子在環內，則氮原子可帶有不參與 環形成之一鍵。此基團之特殊例包括氮丙啶基、吖丁啶基 -19- 200538097 (16) 、吼略院基、呢卩定基、氮雑卓ί元基、氣雜ί哀半基、脈嗦基 、二氮雜箪院基、二氮雜環辛基、二氮雜雙環〔2·2·1〕 庚基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、1，1 -二合氧基硫代嗎 福啉基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡 喃基、二噁院基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基、噁唑烷 基、以及噻唑烷基。 3 —至1 〇 —節非芳族雜環基團〃包括氮丙烷基、吖 φ 丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜箄烷基、哌嗪基、二氮 雜簞垸基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、1 ’ 1 一 一合氧基硫 代嗎福啉基、四氫呋喃基、以及四氫吡喃基。 A 4 -至1 0 —節非芳族雜環基團〃代表 (1)一種單環型或雙環型非芳族雜環基團， (2 )帶有4至10個原子在其環內， (3)含有1至2個雜原子充當環之原子 (4) 任意含有1至2個雙鍵在環內，
(5) 任意含有1至3個羰基、亞磺醯基或磺醯基在環 內0 假若基團含有氮原子在環內，則氮原子含有一未參與 環形成之鍵。該基團之特殊例包括吖丁啶基、吡咯烷基、 哌啶基、氮雜箪烷基、氮雜環辛基、哌嗪基、二氮雜罩烷 基、二氮雜環辛基、二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基、嗎福啉 基、硫代碼福啉基、1，1 -二合氧基硫代嗎福啉基、四氫 呋喃基、以及四氫吡喃基。 c 3 - 1 Q環院基是-c 1 - 6院基〃 一'詞乃指藉以則述之 -20- 200538097 (17) c 3 - 1 〇環院基 取代如述之、、C 1 - 6院基〃中之任何一個 氫原子而得之一基團，具特殊例包括環丙甲基、環丁甲基 、環戊甲基、環己甲基、環庚甲基、環辛甲基、環壬甲基 、環庚甲基、雙環〔2.2.1〕庚甲基（原冰片烷甲基）、 以及雙環〔4.4.0〕癸甲基（decarylmethyl)。 '' C 6 -丨〇芳基是一 C丨—6烷基〃一詞乃指藉以前述之'' c 6 - i 0芳基〃取代前述之、C i — 6烷基〃中之任何一個氫原 φ 子而得之一基團，其特殊例包括苄基、1 一萘甲基、2-萘 甲基、苯乙基、1 一萘乙基、以及2—萘乙基。 ' 5 —至10—節雜芳基一匕-6烷基〃一詞乃指藉以前
述之'' 5—至10—節雜環〃取代前述、C!— 6烷基〃中之任 何一個氫原子而得之一基團，其特殊例包括呋喃甲基、噻 吩甲基、吡咯甲基、咪唑甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻 唑甲基、吡唑甲基、噁唑甲基、異噁唑甲基、異噻唑甲基 、呋咱甲基、噻二唑甲基、噁二唑甲基、吡啶甲基、吡嗪 甲基、噠嗪甲基、嘧啶甲基、三嗪甲基、呋喃乙基、噻吩 乙基、吡咯乙基、咪唑乙基、三唑乙基、四唑乙基、噻唑 乙基、吡唑乙基、噁唑乙基、異噁唑乙基、異噻唑乙基、 呋咱乙基、噻二唑乙基、噁二唑乙基、吡啶乙基、吡嗪乙 基、噠嗪乙基、嘧啶乙基以及三嗪乙基。 、、5-至10_節雜芳基一 Ci— 6烷基〃之合宜例包括呋 喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、咪唑甲基、噻唑甲基、吡 唑甲基、噁唑甲基、異噁唑甲基、異噻唑甲基、吡啶甲基 、嘧啶甲基、呋喃乙基、噻吩乙基、吡咯乙基、咪唑乙基 -21 - 200538097 (18) 、噻唑乙基、吡唑乙基、噁唑乙基、異噁唑乙基、異噻唑 乙基、吡咯乙基、以及嘧啶乙基。
'' 3 —至10—節雜環一 Ck 6烷基〃一詞乃指藉以前述 之'' 3 -至1 0 —節雜環基團〃取代前述之'' C】-6烷基〃中 之任何一個氫原子而之一基團，其特殊例包括氮丙啶甲基 、吖丁啶甲基、吡咯烷甲基、哌啶甲基、氮雜箪烷甲基、 氮雜環辛甲基、哌嗪甲基、二氮雜箪烷甲基、二氮雜環辛 甲基、嗎福啉甲基、硫代嗎福啉甲基、1，1 —二合氧基硫 代嗎福啉甲基、環氧丙烷甲基、環氧丁烷甲基、四氫呋喃 甲基、四氫吡喃甲基、二噁烷甲基、四氫噻吩甲基、四氫 硫代吡喃甲基、噁唑烷甲基、噻唑烷甲基、氮丙啶乙基、 吖丁啶乙基、吡咯烷乙基、哌啶乙基、氮雜罩烷乙基、氮 雜環辛乙基、哌嗪乙基、二氮雜箪烷乙基、二氮雜辛乙基 、嗎福啉乙基、嗎福啉乙基、1，1 一二合氧基嗎福啉乙基 、環氧乙烷乙基、環氧丙烷乙基、四氫呋喃乙基、四氫吡 喃乙基、二噁烷乙基、四氫噻吩乙基、四氫硫代吡喃乙基 、噁唑烷乙基、以及噻唑烷乙基。 Μ -至1 0 -節非芳族雜環一 C i - 6烷基〃之合宜例包 括吖丁啶甲基、吡咯烷甲基、哌啶甲基、氮雜箪烷甲基、 哌嗪甲基、二氮雜箪烷乙基、嗎福啉乙基、硫代嗎福啉乙 基、以及四氫呋喃乙基。 ''Ch 6烷氧基〃乃指藉將氧原子加至前述A 烷基 "之終端而得之一基團，其特殊例包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基（正丙氧基）、2 —丙氧基（異丙氧基）、2 — -22- 200538097 (19) 甲基一 1 一丙氧基（異丁氧基）、2 —甲基一 2 —丙氧基（ 第三丁氧基）、1 一 丁氧基（正丁氧基）、2— 丁氧基（第 二丁氧基）、：I 一戊氧基、2-戊氧基、3—戊氧基、2-甲 基一1— 丁氧基、3 —甲基一 1— 丁氧基、2—甲基一2 — 丁 氧基、3 —甲基一2— 丁氧基、2，2—二甲基一1—丙氧基 、1 一己氧基、2—己氧基、3 —己氧基、2 —甲基—1 一戊 氧基、3 —甲基一1—戊氧基、4 —甲基一 1 一戊氧基、2 — φ 甲基一 2—戊氧基、3 —甲基—2 —戊氧基、4 一甲基一2 — 戊氧基、2 —甲基一 3 —戊氧基、3 —甲基一 3 —戊氧基、2 ，3 _ —>甲基一 1 — 丁氧基、3，3 — 一>甲基_ 1 _ 丁氧基、2 ，2 —二甲基一1— 丁氧基、2 —乙基一1 一丁氧基、3，3 — 二甲基一2 — 丁氧基、以及2，3—二甲基一2— 丁氧基。 ''〇1-6烷硫基〃乃指藉加硫原子加至前述''(：1-6烷基 〃之終端而得之一基團，其特殊例包括甲硫基、乙硫基、 1 一丙硫基（正丙硫基）、2 -丙硫基（四丙硫基）、2-φ 甲基一 1 一丙硫基（異丁硫基）、2 —甲基一 2 —丙硫基（ 第三丁硫基）、1 一 丁硫基（正丁硫基）、2 - 丁硫基（第 一 丁硫基）、1 一戊硫基、2-戊硫基、3—戊硫基、2-甲 基—1 一丁硫基、3 —甲基一1 一丁硫基、2—甲基一 2— 丁 硫基、3 —甲基—2— 丁硫基、2，2 —二甲基一1 一丙硫基 、1—己硫基、2 —己硫基、3 —己硫基、2 —甲基一 1 一戊 硫基、3 —甲基—1 一戊硫基、4_甲基一 1—戊硫基、2 — 甲基—2 —戊硫基、3 —甲基—2_戊硫基、4 —甲基一 2 — 戊硫基、2—甲基一 3 -戊硫基、3 —甲基一 3 —戊硫基、2 -23- 200538097 (20) ，3 —二甲基一1- 丁硫基、3，3 —二甲基一1— 丁硫基、2 ，2 —二甲基一1 一丁硫基、2—乙基一 1— 丁硫基、3，3一 二甲基一 2 — 丁硫基、以及2，3 —二甲基一2— 丁硫基。 ''0：3-6烯氧基〃乃指藉將氧原子加至前述、（：3_6烯基 〃之終端上而得之一基團，其特殊例包括2 -丙烯氧基（ 嫌丙氧基）、2- 丁燒氧基、3- 丁燒氧基、戊靖氧基、以 及己烯氧基。
'' C 3 — 6烯硫基〃係指藉將硫原子加至前述、、C 3 — 6烯基 〃之終端而得之一基團，其特殊例包括2 -丙烯硫基（烯 丙硫基）、2— 丁烯硫基、3-丁烯硫基、戊烯硫基及己烯 硫基。 '\〇3-6炔氧基〃乃指藉將氧原子加至前述'〇3-6炔基 〃上而得之一基團，其特殊例包括2 -丙炔氧基、2 -丁炔 氧基、3- 丁炔氧基、戊炔氧基及己炔氧基。 ''C3-6炔硫基〃乃指藉將硫原子加至前述、C3-6炔基 夕上而得之一基團，其特殊例包括2 -丙炔硫基、2 -丁炔 硫基、3 -丁炔硫基、戊炔硫基、以及己炔硫基。 AC3-1G環烷氧基〃乃指藉將氧原子加至前述、、c3_10 環烷基〃上而得之一基團，其特殊例包括環丙氧基、環丁 氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、以及環辛氧基。 ''C3-1G環烷硫基〃係指藉將硫原子加至前述'、C3-10 環烷基〃之終端上而得之一基團，其特殊例包括環丙硫基 、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、以及環辛 硫基。 -24- 200538097 (21) \'c6—1G芳氧基〃係指藉將氧原子加至前述之'、c6_10 芳基〃而得之一基團，其特殊例包括苯氧基、1 -萘氧基 、2 -萘氧基、茚氧基、葜氧基、以及庚搭烯氧基。 ''C6-】G芳硫基〃係指藉將硫原子加至前述'C6-10芳 基〃上而得之一基團，其特殊例包括苯硫基、1 -萘硫基 、2 —萘硫基、茚硫基、莫硫基、以及庚搭烯硫基。 '' 5 —至1 0 -節雜芳氧基〃乃指藉將氧原子加至前述 φ 之'' 5 —至10_節雜芳基〃上而得之一基團，其特殊例包 括呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、三唑氧基 、噻唑氧基、吡咯氧基、噁唑氧基、異噁唑氧基、異噻唑 氧基、呋咱氧基、噻二唑氧基、噁二唑氧基、吡啶氧基、 吡嗪氧基、噠嗪氧基、嘧啶氧基、以及三嗪氧基。 ' 5 —至1 0 -節雜芳硫基〃係指藉將硫原子加至前述 '' 5 —至1 0 —節雜芳基〃而得之一基團，其特殊例包括呋 喃硫基、噻吩硫基、吡咯硫基、咪唑硫基、三唑硫基、噻 Φ 唑基、吡唑硫基、噁唑硫基、異噁唑硫基、異噻唑硫基、 呋咱硫基、噻二唑硫基、噁二唑硫基、吡啶硫基、吡嗪硫 基、噠嗪硫基、嘧啶硫基、以及三嗪硫基。 〜4 —至1 0 -節非芳族雜環氧基團〃乃指藉將氧原子 加至前述> 4 一至1 0 -節非芳族雜環基團〃而得之一基團 ，其特殊例包括吖丁啶氧基、吡咯氧基、哌啶氧基、氮雜 箪烷氧基、氮雜環辛氧基、哌嗪氧基、二氮雜箪氧基、二 氮雜環辛氧基、硫代嗎福啉氧基、1，1 一二合氧基硫代嗎 福啉基、環氧丁烷氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、 -25- 200538097 (22) 四氫噻吩氧基、以及四氫硫代吡喃氧基。 '' 4 一至1 〇 —節非芳族雜環硫基團〃乃指藉將將硫原 子加至前述4 一至1 0 -節非芳族雜環基團〃上而得之一 基團’其特殊例包括吖丁啶硫基、吡咯烷硫基、哌啶硫基 、氮雜箪硫基、氮雜環辛硫基、哌嗪硫基' 二氮雜箄硫基 、二氮雜環辛硫基、環氧丁烷硫基、四氫呋喃硫基、四氫 吡喃硫基、四氫噻吩硫基、以及四氫硫代吡喃硫基。
''單一Ch 6烷胺基〃乃指藉以前述之、Cl— 6烷基〃取 代胺基上之一個氣原子而得之一基團，其特殊例包括甲胺 基乙胺基、1 一丙胺基（正丙胺基）、2—丙胺基（異丙胺 基）、2_甲基一 1 一丙胺基（異丁胺基）、2 -甲基一 2— 丙胺基（第三丁胺基）、1 一 丁胺基（正丁胺基）、2- 丁 胺基（第二丁胺基）、1 一戊胺基、2-戊胺基、3 —戊胺 基、2—甲基一 1— 丁胺基、3 —甲基一 1— 丁胺基、2 —甲 基一 2— 丁胺基、3-甲基一 2— 丁胺基、2，2—二甲基一 1 —丙胺基、1—己胺基、2—己胺基、3—己胺基、2 —甲基 —1 一戊胺基、3 —甲基一 1 一戊胺基、4一甲基一 1—戊胺 基、2—甲基_2—戊胺基、3 —甲基一2—戊胺基、4 —甲 基—2 —戊胺基、2—甲基—3—戊胺基、3 —甲基—3 —戊 胺基、2，3—二甲基一1— 丁胺基、3，3 —二甲基一 1 一丁 胺基、2，2—二甲基—1— 丁胺基、2—乙基—1 一 丁胺基 、3，3 —二甲基一 2 — 丁胺基、以及2，3—二甲基一 2 — 丁 胺基。 ''單一 C3-1G環烷胺基〃係指藉以前述之''C3-1G環烷 -26- 200538097 (23) 基〃取代胺基之一個氫原子而得之一基團，其特殊例包括 環丙胺基、環丁胺基、環戊胺基、環己胺基、環庚胺基、 以及環辛胺基。 ''單—C6— 1G芳胺基〃係指藉以前述之''c6— 1Q芳基// 取代胺基之一氫原子而得之一基團，具特殊例包括苯胺基 、1 一萘胺基、2 —萘胺基、茚胺基、葜胺基、以及庚搭烯 胺基。
''單一 5 —至1 0 -節雜芳胺基〃乃指藉上述之5 _至 1 0 -節雜芳基〃取代胺基之一個氫原子而得之一基團，其 特殊例包括呋喃胺基、噻吩胺基、吡咯胺基、咪唑胺基、 三唑胺基、四唑胺基、噻唑胺基、吡唑胺基、噁唑胺基、 異噁唑胺基、異噻唑胺基、呋咱胺基、噻二唑胺基、噁二 唑胺基、吡啶胺基、吡嗪胺基、噠嗪胺基、嘧啶胺基、以 及三嗪胺基。 〜單- 5 -至1 〇 -節雜芳胺基〃之合宜例包括呋喃胺 基、噻吩胺基、吡咯胺基、咪唑胺基、噻唑胺基、吡唑胺 基、噁唑胺基、異噁唑胺基、異噻唑胺基、吡啶胺基、以 及嘧啶胺基。 、'單一 4 -至1 〇 -節非芳族雜環胺基〃係指藉以前述 之'' 4 -至1 0 —節非芳族雜環基團〃取代胺基之一氫原子 而得之一基團，其特殊例包手舌吖丁啶胺基、吡咯烷胺基 、哌啶胺基、氮雜箄烷胺基、氮雜環辛胺基、哌嗪胺基、 二氮雜箪烷胺基、二氮雜環辛胺基、嗎福啉胺基、硫代嗎 福啉胺基、1，1 -二合氧基硫代嗎福啉胺基、環氧丙烷胺 -27- 200538097 (24) 基、四氫呋喃胺基、四氫吡喃胺基、四氫噻吩胺基、以及 四氫硫代吼喃胺基。 ''單-4 一至1 〇 -節非芳族雜環胺基〃之合宜例包括 吡咯烷胺基、哌啶胺基、氮雜罩烷胺基、哌嗪胺基、二氮 雜罩烷胺基、嗎福啉胺基、硫代嗎福啉胺基、以及四氫呋 喃胺基。
''雙— C!- 6烷胺基〃乃指藉以前述之、、Cl_ 6烷基〃取 代胺基之二個氫原子而得之一基團，其特殊例包括N，N 一一甲胺基、N，N—二乙胺基、N，N—正丙胺基、N，N 一 一異丙胺基、N，N-二正丁胺基、N，N-二異丁胺基 、Ν’ N-二第二丁胺基、n，N二第三丁胺基、n，N-二 異丁 fe:基、Ν，Ν-二第二丁胺基、ν，Ν-二第三丁胺基 、N—乙基—N—甲基胺基、N—正丙基一 n—甲基胺基、 N 一異丙基一 N—甲基胺基、N—正丁基一 n—甲基胺基、 N 一異丁基一 N—甲基胺基、N—第二丁基一 N 一甲基胺基 、以及N—第三丁基一N—甲基胺基。 則式（I )所示之本發明化合物內的各取代基將予述 及如後。 (Rl之定義） R代表c! — 6院基、c2— 6烯基、C2_ 6炔基、c3_ 10環烷 基、C6-1G芳基、Ci-6烷氧基、5 —至10 一節雜芳基、3_ 至—節非芳族雜環基、或如式〜NRllaRllb所示之一基 團，式ψ，Rlla及Rllb可以相同或不同且各代表氨、 -28- 200538097 (25) 烷基、C3-6烯基、C3-1()環烷基、C6— 1G芳基、h-6烷氧基 、5 —至1 0 —節雜芳基或4 —至1 ο —節非芳族雜環基團，且 R11 a及Rllb可被選自取代基群體Α或取代基群體Β內之一取 代基所取代。 R1之更合宜例包括C!- 6烷基而任意被選自取代基群體 D內之一取代基所取代者；如式（II )所示之一基團：
Of、("） 式中，a代表1至4之一整數； 如式（III )所示之一基團：
Λ ib _
式中，b代表丨至3之一整數，而2則代表氧、硫、羰基 、磺醯基、或如式一 NrZ —所示之一基團，式中，Rz代表 氫或Ci— 6院基’且，如式（π )或（m )所示之基團可被 選自取代基群體A或取代基群體B內之一取代基所取代； 或如式—NRlleRMd所示之一基團，式中’ Rlle代表氫或 C】—6《完基’而RUci則代表Ci_6烷基或如式（IV)所示之一 基團：
式中’ C代袠1至3之一整數，而Z1則代表氧、硫、碳 基、磺醯基或如式一 NRZ1 —所示之一基團，式中，RZ1代 表氫或Ci-6院基’而Rlld可被選自取代基群體a或取代基b 內之一取代基所取代。 -29- 200538097 (26)
R之更合宜例包括C ! - 6烷基、吖丁烷一 1 一基、吡咯 火兀 1 基、暖卩疋一 1 一基、氮雜罩院一 1 一基、卩辰嗪—1 — 基一忍雜簞院一 1 一基、嗎福啉一 4一基、1，1—二合氧 基嗎福啉一4一基，或如式—NRneRllf所示之一基團，式 中’ Rlle代表氫或Ci — 6烷基，Rllf代表Ci - 6烷基、吡咯垸 J 基、呢U疋一 3 —基、_卩定一 4 —基、I派嗪—4 —基或四 氫^夫喃- 4 一基，且Ri if可被選自取代基群體e內之取代基 Μ 15 ft ’且前述之各取代基可被選自取代基群體E內之一 取代基所取代。
Rl之特別合宜例包括吖丁 — 1 一基、吡咯烷一 1 —基、 喊〜1 一基、哌嗪_ 1 一基、二氮雜罩烷一 1 一基、嗎福啉 基’且前述之各取代基可被選自取代基群體£ ’內之 一取代基所取代，或如式一 NRllgRllh所示之一基團，式 中汉118代表氫或甲基，Rllh代表正丙基、正丁基、吡咯烷 _ ^ 〜基、哌啶一 3一基、哌啶_4_基或四氫呋喃一 4 一基 ’且RlIh可被選自取代基群體E”內之一取代基所取代。 R1之最合宜例包括如下諸式所示之一基團： -30- 200538097 (27)
(取代基群體A之意義） 取代基群體A代表由鹵素、羥基、锍基、硝基、氰基 及合氧基所構成或一群體。 (取代基群體B之意義） 取代基群體B代表由下列取代基所構成之一群體： 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-1Q環烷基、〇6-10芳 基、5 —至10 —節雜芳基、3-至10 —節非芳族雜環基、 -31 - 200538097 (28)
Ci- 6烷氧基、C3— 6烯氧基、6炔氧基、c3_ 1G環烷氧基 、C6-1G芳氧基、5 —至10〜節雜芳氧基、4 —或1〇一節非 芳族雜環氧基、G—6烷硫基、C3 6烯硫基、C3— $炔硫基 、（:3- 1G環烷硫基、C6- 1G芳硫基、5 一至1〇 —節雜芳硫基 、4 —至1 〇 -節非芳族雜環硫基，以及如式—T i — τ2 — 丁3 所示之一基團，式中，τ1代袠一單鍵或Ci6伸烷基、了2代 表鑛基、亞is硫基、搞酿基、如式一 C( = 〇) 一 〇一所示 φ 之一基團，如式—〇—c(=〇)—所示之一基團、—so2 一 0 —所示之一基團、如式〜〇—s〇2 —所示之一基團、如 式一 NRT1所示之一基團、如式一 c( = 〇) 一 nrT1所示之 一基團、如式一 NRT1 — C(=〇)所示之一基團、如式 -S〇2 - NR —所示之一基團、或如式—NRT1— s〇2 —所 示之一基團、T3代表氫、Cl_ 6烷基、C3_ 6烯基、C3_ 6炔基 、C3-1G環垸基、C6-1G芳基、5 一至10—節雜芳基或4_至 10-節非芳族雜環基團，而rti則代表氫或Ci_ 6烷基。 Φ 包括於取代基群體B內之各基團可被選自取代基群體 C內之一取代基所取代。 (取代基群體C之意義） 取代基群體C代表由下列取代基所構成之一群體：鹵 素、經基、锍基、硝基、氰基、合氧基、Ci- 6烷基、C2- 6 烯基、C3_ 6炔基、c3_ 1G環烷基、C6 — 1G芳基、5 —至10 — 節雜芳基、3 -至1 〇 一節非芳族雜環基團、C ! - 6烷氧基及 Ci- 6烷硫基。 -32- 200538097 (29) (取代基群體D之意義） 取代基群體D代表由胺基、單一 C!- 6烷胺基及雙-C ! - 6烷胺基所構成之一群體。 (取代基群體E之意義）
取代基群體E代表由下列取代基所構成之一群體：鹵 素、羥基、氰基、甲醯基、合氧基、G-6烷基、（：3-10環 烷基、Ci — 6烷氧基、胺基、單—Ci- 6烷胺基、雙一 C!- 6 烷胺基吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗉基、二氮雜箪 烷基、以及如式—T4 — T5所示之一基團，式中，T4代表羰 基或磺醯基，而T5代表C!- 6烷基、C3- 1()環烷基吖丁啶基 、吡咯烷基、哌啶基、羥基、C i - 6烷氧基、胺基、單一 Ci- 6烷胺基或雙—Ch 6烷胺基。 涵蓋在取代基群體E內之各基團可被羥基、C^-6烷基 、雙- c ! — 6烷胺基、吖丁啶基或吡咯烷基等所取代。 (取代基群體E’之意意） 取代基群體E’代表由甲基、乙基、二甲胺基、吖丁啶 基' Dtt咯烷基、哌啶基及哌嗪基等取代基所構成之一群體 〇 涵蓋於取代基群體E，內之各基團可被羥基、甲基、二 甲胺基、d丫丁啶基或吡咯烷基等所取代。 -33- 200538097 (30) (取代基群體E”之意義） 取代基群體E”代表由甲基、乙基、正丙基、乙醯基、 一甲胺基、二乙胺基、吖丁胺基、吡咯烷基及哌嗪基等取 代基所構成之〜群體。 涵盖在取代基群體E”內之各基團可被甲基或二乙胺基 所取代。 • ( R2及R3之意義） R2及R3代表氫。 (R4、R5、R6及R7之意義）
R4、V、以及R7可以相同或不同，且各代表氮、鹵素 、羥基、氰基、三氟甲基、Cl_6烷基、C2-6烯基、c2- 6 炔基、C!— 6烷氧基、胺基、單一 Ch 6烷胺基、雙一 6 烷胺基或如式—CO — R12所示之一基團，式中，R1 2代表氫 、羥基、C i — 6烷基、C i - 6烷氧基、胺基、單—C〗-6烷胺 基或雙〜Ch 6烷胺基。 R4、R5、R6及R7之合宜例包括氫、鹵素、C! - 6烷基、 Ci- 6烷氧基及三氟甲基。 R4、R5、R6及R7之更合値例包括氫、鹵素及Ck 6烷基 R4、R5、R6及R7之甚更合宜之例包括氫、氟、氯及甲 基。 R4、R5、R6及R7可以下歹丨J案例中之任何其一之方式存 -34- 200538097 (31) 在：（1 )彼等合部代表氫、（2 )彼等全部代表除了氫以 外之取代基、及（3 )彼等中某些代表氫，而其餘則代表 除了氫以外之取代基。合宜的是，R4、R5、R6及R7中2至4 個代表氫。 下式所示之基團：
其合宜之例包括如下諸式所示之基團：
(R8之意義） R8代表氫或6烷基。 R8之合宜例包括氫。 (R9之意義） R9代表<^-6烷基、C2-6烯基、C2— 6炔基、C3-1G環烷 基、。6-10芳基、〇3-10環院基—。1-6院基、66-1()芳基一
Ci - 6烷基、Ci-6烷氧基、5 —至10 —節雜芳基、3 -至10 — -35- 200538097 (32) 節單環型雜芳基、5—至1〇—節雜芳基一山―6烷基、3—至 1 〇 —節非方族雜環—C〗-6烷基或如式N R 1】a R 1 1 b所示之一 基團’式中，RUa及Rllb之意義如同前述。 R9可被選自取代基群體A或取代基群體B內之一取代 基所取代。 (V1之意義）
V 1代表氧或硫。 v 1之合宜例包括氧。 (V2之意義） V2代表氧或硫。 (W之意義） w代表如式N ( RW3 ) 一所示之一基團，其中，rW3r 表氯或Ci-6院基。 w之合宜例包括如式一 NH -所示之一基團。 W及V2之合宜組合包括： (1 ) 一種組合，在此，W代表如式_ N ( RW3 )—所 示之一基團，而V2則代表硫，其中，RW3之意義乃如同前 述；以及 (2 ) —種組合，在此，w代表如式一（RW3 ) _所示 之一基團，而V2則代表氧，其中，RW3之義乃如同前述。 更合宜之組合則包括： -36- 200538097 (33) )一種組合，在此，W代表如式一 NH —所示之一 基團，而V2則代表硫；以及 () 種組合’在此，W代表如式一 N Η -所不之一 基團，而V2則代表氧。 R之合宜例包括Cl — 6烷基、c3- IG環烷基、C3- 1G環烷 基一 Cl- 6烷基、c6 - 10芳基一 C卜6烷基、5 —至10 -節雜芳 基—C! — 6院基、以及3 —至1〇一節非芳族雜環—Ci_ 6烷基 ’且R9可被選自取代基群體A或取代基群體B內之一取代 基所取代。 r9之更合宜例包括C3_ 1G環烷基一 Cl_ 6烷基、以及 C6_ 1G方基—c卜6烷基，且R9可被選自取代基群體a或取 代基群體B內之一取代基所取代。
R9之甚更合宜例包括c3 — 1G環烷基一 Cl- 6烷基、以及 C6-1G芳基—C】-6烷基，且R9可被選自取代基群體f內之一 取代基所取代’其中，取代基群體F係由鹵素、三氟甲基 、氰基、C】-6烷基及Cl_ 6烷氧基所構成。 R9之特別合宜例包括環戊甲基、環己甲基、環庚甲基 冰片院- 2 -基甲基以及苄基，且R9可被乩1取代基群體f 內之一取代基所取代。 (X之意義） X代表如式〜C ( r1g )=所示之一基團或氮，式中， R1G代表氫、鹵素、氰基、Cl— 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基或如式一CO — R12所示之一基團，式中，Ri2之意義乃如 -37- 200538097 (34) 同前述。 X之合宜例包括如式一 C(R1()a)二所示之一基團或氮 ，式中，R1C)a代表氫、鹵素或氰基。 X之更合宜例包括如式一 CH =所示之一基團或氮。 (Y之意義）
Y代表氧、硫、亞磺醯基、磺醯基或如式一 N ( RY ) 一所示之一基團，式中，RY代表氫或〇1-6烷基。 Y之合宜例包括氧或一 NH-所示之一基團。 Y之更合宜例包括氧。 如式（I )所示之本發明化合物，其合宜者包括如下
式中，R1及X之意義悉如同在前述（I)內所述及者 (W1()之意義） W1()代表如下式所示之一基團： V丫、 W、 so 〇 〇 或 式中，左端鍵代表與- NH -鍵結者，右端鍵代表與 R9()鍵結者 -38- 200538097 (35) (R4Q、R5Q及R6Q之意義）
r6()代表氫。 R4。、R5。及R6G之意義相同或不同，且 素或C! — 6烷基。 合宜的是，r4()、 表氫、氟、氯或甲基。 更合宜的是，r4() R及R6Q可以相同 及R各代表氫、氟 各代表氫、鹵 不同，且各代 氯或甲基，而 (R9()之意義） R90化表匕-6烷基、c3_ 1()環院基、C6-10 —節雜芳基、C3-1G環院基〜c1-6垸基、 Ci-6院基、5—至10 —節雜芳基—Ci 6烷基 取代基群體F內之一取代基所取代，其中， 由鹵素、三氟甲基、氯基、Cl_6烷基及Cl_ # 成者。 R90包括C3— 1G環烷基一匕^烷基以及^
Cl-6：l：兀基，且R9G可被選自取代基群體F內；^ 代。 R之更合實例包栝環戊甲基、環己甲 、原冰片烷一 基甲基以及苄基，且R90*s 群體F內之一取代基所取代。 式（1 )中之合宜化合物包括藉選擇伯 10芳基、5 —至 C 6 - 1 〇芳基一 ’ R9(3可被選自 取代基群體F係 6烷氧基等所構 6 - 1 0芳基_ L 一取代基所取 I基、環庚甲基 丁被選自取代基 S合物內之R1、 W、X及Y之個 -39- 200538097 (36) 別方位，且任意組合這些方位而予以獲得。 式（I - 1 )之合宜化合物包括藉選擇化合物內之R1、 R4〇、r5 0、r60、r90、^0及χ的個別方位，並任意組合這 些方面而予以獲得。
式（I )或式（I 一 1 )之合宜化合物，其特別例計包 括，Ex. 3、Ex. 13、Ex. 22、Ex. 28、Ex. 38、Ex. 39、 Ex. 52 、 Ex. 100 、 Ex. 170 、 Ex· 172 、 Ex· 174 、 Ex. 178 、 Ex. 179、Ex. 180、Ex. 181、Ex. Ex. 182、Ex. 183、
Ex· 184、Ex. 185、Ex. 188、Ex. 189、Ex. 190、Ex. 191 、Ex. 192、Ex. 193、Ex. 194、Ex. 195、Ex. 196、
Ex. 201、Ex. 208、Ex. 209、Ex. 219、Ex. 221、Ex. 223 、Ex. 224 > Ex. 225 ^ Ex. 245、Ex. 246 ^ Ex. 250 '
Ex. 254、Ex. 2 5 8、Ex. 261、Ex. 281、Ex. 2 8 5、Ex. 288 、Ex. 289 ' Ex. 290 ^ Ex. 301 、 Ex. 309 、 Ex. 311 、
Ex. 312、Ex. 314、Ex. 322、Ex. 3 26、Ex. 3 2 7、Ex. 329 、Ex. 3 3 0 ' Ex. 3 3 1 " Ex. 334、Ex. 335、Ex. 337、
Ex. 3 3 9、Ex. 3 40、Ex. 341、Ex. 342、Ex. 3 43、Ex. 344 、Ex. 345 ^ Ex. 346 、 Ex. 347 、 Ex. 349 ' Ex. 353 '
Ex. 3 54、Ex. 3 62、Ex. 3 64、Ex. 3 73、Ex. 3 76、Ex. 377 、Ex. 381 ^ Ex. 383 > Ex. 387 > Ex. 389 、 Ex. 390 、
Ex. 3 92 > Ex. 3 9 3、Ex. 3 94、Ex. 3 9 5、Ex. 3 96、Ex. 397 、Ex. 398 。 語法 ''可被選自下列的取代基取代〃或''被選自下列 的取代基任意地取代〃表示 ''可被1 - 3個選自在取代基中 -40- 200538097 (37) 被描述的取代基取代基任意地取代。 如本發明之化合物具有抑制HGFR酪胺酸激酶的活性 (藥理學試驗例1及3 )，所以可抑制由HGFR激活所造成 的人癌細胞的增生作用（藥理學試驗例2 )，藉以展現抑 制腫瘤增生作用的活性（藥理學試驗例5 )。如本發明之 化合物也可抑制人癌細胞的游走（藥理學試驗例4 )。再 者，如本發明之化合物經由HGF — HGFR信號抑制血管內 φ 皮細胞的增生作用及血管生成作用（藥理學試驗例6及7 ) 據報導：HGFR的過度表現涉及癌的惡性（過度生長 、發病及增加的轉移），前述的癌例如：胰癌、胃癌、結 腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦癌、卵巢癌 及血管（Cancer Research, 54， 5775-5778 ( 1994 );
Biochemical and Biophysical Research Commuication， 189，227-232 ( 1 992 ) ; Oncogene，7，1 8 1 - 1 8 5 ( 1 992 ); Cancer，82，1 5 1 3 - 1 5 20 ( 1 998 ) ; J. Urology，154，293 -298 (1 9 9 5 ) ; Oncology，53，392-397 ( 1996) ; Oncogene，14, 2343 -23 5 0 ( 1 999 ) ; Cancer Research, 5 7, 5 93 1 -5 3 9 8 ( 1 997 ) ; Pathology Oncology Research，5，1 87- 1 9 1 ( 1 9 9 9 )；Clinical Cancer Research, 9，181-187 ( 2003) ) ° 另外，據報導：在血管內皮細胞中的HGFR激活促進 腫瘤血管生成（八(^311063丨11〇&110611^36&1^11，67，25 7-279 ( 1995))。 所以，如本發明之化合物，彼是具有抗HGFR的抑制 -41 - 200538097 (38) 活性者。可當成一種抗腫瘤藥劑、抗血管生成的抑制劑或 抗各種癌的抑制劑，前述的癌例如：胰癌癌、胃癌、結腸 直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦癌及卵巢癌。 〔藥理學試驗例〕 如本發明之化合物的生物活性及藥學上的效果（抗肝 細胞生長因子受體的抑制活性、抗腫瘤活性、抗血管生成 φ 的抑制活性、及抗癌轉移的抑制活性）被下面所描述的方 法評估。 在下面的藥理學試驗例中所使用的縮寫及名詞被列示 於下： (縮寫名單） HGFR (肝細胞生長因子受體） DNA (去氧核糖核酸）
PCR (聚合酶鏈鎖反應） VEGFR2 (血管內皮生長因子受體2) FGFR1 (纖維母細胞生長因子受體1 ) PDGFR/3 (血小板衍生的生長因子受體石） EGFR (表皮生長因子受體） FBS (胎牛血清） PBS (磷酸鹽緩衝的鹽液）
Tris (三（羥基甲基）胺基甲烷，Tris (緩衝液）） -42- 200538097 (39) PMSF (苯基甲基磺醯氟） NP-40 ( Nonidet P-40) EG ΤΑ (Ο，〇 —二（2 —胺基乙二醇）一Ν，Ν，Ν’， Ν'—四醋酸） SDS (十二烷基硫酸鈉） BSA (牛血清蛋白）
Hepes ( N -〔 2 —羥基乙基〕哌嗪一N’ 一〔 2 —乙烷磺 φ 酸〕，Hepes (緩衝液）） ATP ( 5’一三磷酸腺苷酸） EDTA (乙二胺三醋酸） HTRF (均一的時間一經解析的螢光） HRP ( Horseradish 過氧化物酶） ELISA (鏈結酶的免疫吸著分析） HGF (肝細胞生長因子） HBSS ( Hank氏經平衡的鹽液）
MTT ( 3 -〔4，5 —二甲基噻唑一2 —基〕一2，5 —二 苯基四唑鐵溴；噻唑藍） EGM— 2 (內皮細胞生長培養基一 2) 藥理學試驗例1 :抗受體酪胺酸激酶活性的抑制活性 1.受體酪胺酸-激酶之選殖，以及重組桿狀病毒溶液的 製備 HGFR (基因庫登錄號J0295 8 )的細胞質內區域是一 種由Lys 974開始及包括一個終止密碼子的1.3 kb DNA片 -43- 200538097 (40) 段，彼被 Park 等人描述（Proc. Natl. Acad· Sci. U. S. A. 84 ( 18 )，63 79-63 8 3，1 9 8 7 )。該DNA片段之單離是利用 二種引子（SEQ ID NO : 1 CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3,及 SEQ ID NO : 2,5’-
TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3'，購白 In vitro gen )藉由 PCR ( TaKaRa Ex T aq ™ Kit，購自 TaKaRa)從人胎盤cDNA基因庫（購自Clontech)中單離 。將DNA片斷選殖入毒轉位媒介（pFastBac ™ -HF (購自 GIBCO BRL))，以獲得重組之構築體。將此構築體轉被 感染入昆蟲細胞（Spodoptera frugiperda 9 ( sf9))以得 HGFR受轉染病毒之溶液（重組之病毒之製備可見於標準 之教科書內（Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systtm (GIBCOBRL ))。其他受體酪胺酸激酶之選殖以及重組 之病毒溶液之製備可藉使用由Lys開始之細胞質片斷（ FGFR1，Genbank Accession No. X52 8 3 3 )，由 Lys 5 5 8 開 始之細胞質片斷（FDGFR/3，Genbank Accession No. M21616)代替前述方法內之HGFR來予以進行。EGFR係購 自 S i g m a ( P r 〇 d u c t i ο η Ν ο · E - 2 6 4 5 ) o 2 .受體酪胺酸激酶之表現及純化 於含有 2% FBS 之 SF — 900II 介質（購自 Invitrogen) 的sf 9細胞（3x1 08細胞）懸浮液內，加入前述HGFR轉染 病毒之一溶液（4 ml )，接著，於培養物於2 7 °C振盪4 8小 44- 200538097 (41) 時，將受HGFR轉染病毒之細胞於1，000 rpm之轉速，於4 °C離心分離，以移除浮面澄清液。將沈澱之受感染細胞懸 浮於80 ml冰冷之PBS內，於1，000 rpm轉速，於4°C離心分 離5分鐘，以移除浮面之澄清液。將沈澱之受感染細胞再 度懸浮迟 40 ml 冰冷 Lysis Buffer(50 mM Tris-HCl(pH 8.5 ) ，5mM2 —锍基乙基，100mMKCl，lmMPMSF 及
1% (v/v) NP— 40)內。於 1 2,000 rpm轉速，4°C 下，於 此浮液液離心分離30分鐘，以得一浮面澄清液。 將此浮面澄清液裝載在Ni- NTA瓊脂糖柱（3 ml，購 自 Qiagen)上，此柱預先以 30 ml Buffer A(20 mM Tris -HC1 ( pH 8.5 ) ，5mM2 —毓基乙醇，500 mMKCl，20 mM咪唑及10% ( v/ v)甘油）加以平衡。將此柱依序清 洗以 Buffer B (20 mM Tris-HCl (pH 8.5) ，5 mM 2 —锍
基乙醇，1 M KC1，及 10% (v/v)甘油）及 6 ml Buffer A。然後，將此柱洗提以 6 ml Buffer C ( 20 mM Tris - HC1 (pH 8.5 ) ，5 mM 2 —锍基乙醇，100 mM KC1，100 mM 咪唑及1 〇% ( V/ V )甘油），以得一分級之洗提液。將此 分級洗提液截陷於一透析膜（購自Spectrum Laboratories
)內，於4°C，以一透析緩衝液（20 mM Tris — HC1 ( pH 7.5) ，10% ( v/ v )甘油，1 mM二硫蘇糖醇，〇·1 mM
Na3V04以及0·1 mM EGTA)予以透析，置於—80°C予以貯 存直至使用。取經透析之分級液的一整除部份，其受SDS 電泳，然後，藉使用BSA (購自Sigma )作爲標準品，就 蛋白質含量方面來決定一重組蛋白質（His— HGFR，該 -45- 200538097 (42) HGFR係於N—終端處與6個組胺酸融合），上述之重組管 係當受Coomassie Brillant Blue染色時，在約60 kDa之分 子量處予以偵測者。依類方式，使VEGFR之細胞質功能部 位’ FGFR1細胞質功能部位，以及DDGFR冷細胞質功能部 位在N -終端處與6個組胺酸融合，以得個別之重組蛋白 質（His-VEGFR2，His — VEGFR21，以及 His 6 - VEGFR β )。
3 .對HGFR酪胺酸激酶活力之抑制活性的分析
於 96 —阱圓盤（購自 NUNC，Production No. 163320 )之各阱上，加入供激酶反應之一溶液1 0 // 1 ( 2 0 0 mM Hepes ( pH 7.4 ) ，8 0 m Μ M g C12，1 6 m Μ Μη C12 及 2 mM
Na3V〇4 ) ，25 0 mg加有生活素之 poly ( Gln4 : Tyrl )( biotin-poly ( GT )，購自 Japan Schering) ( 6// 1，以蒸 餾水稀釋 15倍），30 mg His6— HGFR ( 10# 1，以 0·4% φ BSA稀釋60倍）以及溶解在二甲亞碼（4 // 1，以0·1 % BSΑ稀釋100倍）內之一試驗化合物質，使全部達30 // 1。 於各阱內，加入10 // 1 4 // Μ AIP (購自Sigma )之水溶液 ，以於30°C保濕1〇分鐘，繼之，加入1 0 // 1 5 00 mM EDTA (pH 8.0)(購自 Wako pure Chemicals)以提供一激酶反 應溶液。 使用 Homogenous Time-Resolved Fluorescence ( HTRF )method ( Analytical Biochemistry, 269，94-1 04，1 9 9 9 ) 。來偵測酪胺酸一磷醯化之生活素一 poly ( GT )。即，於 -46- 200538097 (43) 96 —阱半區域黑盤（購自 COSTAR，Production No· 3694 )之各阱內，加入前述之激酶反應溶液2 0 μ 1以及溶液2 0 //1(50 mM hEPES ( pH 7.4 ) 2 0 m Μ M g C 1 2，4 mM Μη C12 ，0.5 mM Na3V04，0· 1 % BS A 及 100 mM EDTA)。於 各胼內加入標示有europium cryptate-labelled之抗憐醯基 酪胺酸抗體（Eu ( K ) — PY20，購自 Japan Schering )( 25//1，以 20 mM Hepes(pH 7.0) ，0.5 M KF 及 0.1%
BSA稀釋25 0倍）以及標示有XL 665之streptavidin ( XL 665-SA，購自 Japan Schering) ( 25/z 1，以 20 mM Hepes (pH 7.0) ，0.5 M KF及0.1% BSA加以稀釋），並使用 discovery HTRF微盤分析器（Packard)，並令各阱立即受 激發波長3 3 7 nm之光的照射，以測定在665 nm及620 nm之 螢光強度。使用被Japan Schering述及於HTRF標準實驗方 法之教科書內dtlta F%値來計算生活素一 poly(GT)之酪 胺酸磷锍化率。於界定加入自His6 - HGFR，但無加入試 驗物質之阱的delta F%値爲100%，及未加入His6— HGFR 及未有試驗物質之阱之delta F%値爲0%之際，計算出加 有試驗物質之各阱的delta F%述的比率。比率（％ )係用 來計算能抑制50% HGFR激酶活性之試驗物質的濃度（ IC5〇)。其結果乃列示於表1— 1及1— 2內。 -47- 200538097 (44)
〔表 1 一 1〕 實例 IC5〇( β Μ) 實例 IC5〇( H Μ) 3 0.07 1 1 74 0.07 1 4 0.03 1 78 0.063 6 0.06 1 79 0.025 7 0.0 18 1 80 0.03 8 8 0.083 18 1 0.04 1 9 0.053 1 82 0.07 11 0.088 1 83 0.16 13 0.11 1 84 0.13 1 5 <0.03 1 85 0.047 16 0.056 1 88 0.13 17 0.064 1 89 0.11 22 0.11 1 90 0.06 24 0.054 19 1 0.057 28 0.075 1 92 0.04 43 0.083 193 0.052 44 0.045 194 0.062 4 5 0.09 1 195 0.057 46 0.045 1 96 0.057 47 0.1 20 1 0.05 48 0.056 208 0.05 49 0.2 1 209 0.065 50 0.19 2 19 0.042 5 1 0.018 22 1 0.17 52 0.073 223 0.05 8 54 0.043 224 0.088 56 0.056 225 0.079 57 0.048 245 0.08 1 59 0.1 246 0.079 60 0.049 250 0.068 6 1 0.03 254 0.083 64 0.059 258 0 . 1 65 0.087 26 1 0.1 67 0.067 28 1 0.028 7 1 0.025 285 0.05 1 74 0.033 288 0.016 75 0.054 289 0.067 76 0. 1 290 0.13 77 0.0 13 30 1 0.028 78 0.13 309 0.054 82 0.066 3 11 0.048 83 0.082 3 12 0.048 84 0.012 3 14 0.03 1 85 0.096 322 0.043 86 0.055 326 0.13 89 0.038 327 0.075 92 0.078 329 0.064 93 0.093 3 3 0 0.05 100 0.2 33 1 0.084 1 70 0.066 334 0.12 172 0.064 335 0.11 -48· 200538097 (45)
〔表 1 一 2〕 實例 IC50(〆 Μ) 實例 IC5〇(// Μ) 335 0.11 373 0.077 337 0.15 376 0.065 339 0.13 377 0.068 340 0.077 38 1 0.083 341 0.1 383 0.094 342 0.059 387 0.12 343 0.12 389 0.13 344 0.11 390 0.12 345 0.12 39 1 0.083 346 0.1 392 0.055 347 0.062 393 0.056 349 0.087 394 0.045 353 0.18 395 0.047 354 0.16 397 0.055 362 0.13 398 0.047 364 0.097 4 .對除了 HGF R以外之受體酪胺酸激酶活力之抑制活性的 分析 藉如同先前在 ''對HGFR酪胺酸激酶活力的分析〃 一 項內的鬆似方式，測定對VEGFR2 ’ FGFR1，及EGFR之活 力的制活性，此項測定除分別使用15 mg His6— VEGFR2 -49 - 200538097 (46) ，15 mg His6 — FEGFR1 及 23 mg EGFR來代替 HGFR。 對P D G F R沒酪胺酸激酶活活力之抑制性係依如下方式 予以估計：依前述方法，使用5 0 m g H i s 6 — P D G F R /5以獲 得一激酶反應溶液，接著，依前述之方法，偵測酪胺酸磷 醯化之生活素一 poly (GT)。 於塗覆streptavidin之96 —阱盤（購自PIERCE， Production No· 19129)之各阱上，加入34//1激酶反溶液 φ 及1 6 // 1稀釋溶液，接著於室溫下保溫3 0分鐘，然後，將 阱清洗150/z 1清洗溶液三次（20 mM Tris — HC1 ( pH 7.6)
，137 mM NaC 1 5 0.05% Tween-20及 0.1% BSA)，且於 阱上加入70//1抗—磷锍基酪胺酸（PY— 20) —HRP共軛 物（購自 Transduction Laboratories, Production No. P-1 1 6 2 5 )(係以 20 mM Tris — HCl(pH 7·6) ，137 mM
NaCl，0.05% Tween-20及1% BSA等之一溶液予以稀釋 2,000倍）。然後，將各阱清洗以150 μ 1清洗溶液三次， 並補充以 100// 1 TMB Membrane Peroxidase Substrate (購 自 Funakoshi，Production No. 50-5077-03 )。俟將該盤內 容物於室溫下清洗10分鐘後，於各阱內加入100 # 1 1M磷 酸，並使用 一 Plate Reader MTP — 500 (Corona Electric) ，於45 0 nm下測定阱之光吸收値。於將補充有His6 -PDGFR β，但無試驗物質之阱的光吸收値界定爲100%， 未補充有His6 — PDGFR/3 ’且無試驗物質之阱的光吸收値 爲0 %之際，計算補充有試驗物質之各阱的光吸收値比率 (% )。光吸收値比率（％ )係用來計算抑制5 0 % -50- 200538097 (47) PDGFR/3激酶活力所需之試驗化合物的濃度（IC5G)。 藥理學試驗2 :對人類胃癌細胞（MKN — 45 )之增殖的抑 制活力
取人類胃癌細胞（MKN— 45 )，懸浮於含有1 % FBS 之RPMI 1 640介質（購自Sigma)內，將細胞懸浮液（lx 1〇4細胞/ml)加至供細胞培養之96—阱盤（購自NUNC， Production No· 167008)內，具分配量爲 0.1 ml/ 阱，然 後於5 % C02保溫器內培養（37°C )過夜。俟培養後，將 各阱補充以預先受含有1% FBS之RPMI 1 640介質稀釋之 試驗物質，接著，於5% C02保溫器（37°C )培養3日。 俟培養後，將各阱補充以10 // 1 Cell Counting Kit-8 ( — 種計數細胞套組，購自〇0】川00，？1〇(111(^〇111^〇.3 43 -0 7 626 )，接著，於5% C02保溫器（37°C )保溫約1.5小 時。俟保溫後，使用 Plate Reader MTP — 500 (Corona Electric)，於450 nm之測量波長及660 nm之參考波長下 ，測定各阱之光吸收値。計算補充有試驗化合物之各阱的 光吸收値對未補充有試驗化合物之各阱的光吸收値的比率 ，此比率値係用於計算抑制5 0 %細胞增殖所需之化合物的 濃度（1C 5〇)。其結果乃列示於表2之內。 -51 - 200538097
(48)〔表2〕 實例 IC5〇(// Μ) 實例 IC5〇U Μ) 3 0.04 45 0.14 9 0.033 48 0.057 11 0.18 50 0.16 13 0.023 52 0.063 15 0.048 56 0.14 17 0.57 77 0.11 22 0.033 82 0.12 24 0.18 85 0.63 28 0.0058 89 0,086 43 0.035 92 0.57 44 0.064 藥理試驗3 :使用ELISA，偵測對HGFR自動磷醯化之抑制
活性 1 .細胞萃取物之製備 取人類胃癌細胞（MKN - 45 )，懸浮於含有1 % FBS 之RPMI 1 640介質（購自Sigma)內。將細胞懸浮液（lx 1〇5細胞/ml)置於細胞培養之96-阱盤（購自NUNC， Production No. 167008)內，其分配量爲 0.1 ml/ 阱，然 後，於C02保溫器（37°C )內培養過夜。俟培養後，由各 阱移出浮面之澄清溶液，然後加入0.05 ml含有1% FBS之 PRMI 1 640介質。接著，將阱補充以溶於二甲亞硕（被含 -52- 200538097 (49) 有1 % FBS之RPMI 1 640介質所稀釋）內之試驗物質0.05 ml，繼之，於50% C02保溫器（37°C )內培養1小時，將 各阱清洗以150 // 1 PBS，繼之，加入100 // 1分解緩衝器（. 50mMHepes(pH7.4) ，150 mM NaCM，10% ( v/ v )甘 油，1% Triton X— 100，1.5 mM MgCl2，1 mM EDTA ( pH 8.0 ) ，100 mM NaF，1 mM PMSF，10// g / ml
Aprotinin，5 0// g / ml Leupeption，1 β g / ml P ep statin A φ 及1 mM Na3V04)。於4 °C振盪此盤1小時，以製造細胞萃 取物。 2. 抗磷酸酪胺酸抗體固定盤之製備 於 ELIS A 用之一 96 阱盤（購自 COSTAR，Production No. 3 3 69 )內，加入含有50//g/ml抗磷酸酪胺酸抗體（ PY 20，購自 Transduction Laboratory, Production No. P-11120)之 60 mM 碳酸氫鹽緩衝液（pH 9.6) 50//1。 φ 將此盤於4°C保溫過夜。 3. 對HGFR自動磷醯化之抑制活性的分析 將於2.內製得之盤之各阱清洗以200 // 1 PBS三次，並 補充以1 5 0 // 1 3 % B S A / P B S，接著’於室溫下保溫2小 時。將各阱清洗以200 // 1 PBS三次，並補充以前述之細胞 萃取物5 0 // 1，繼之，於4 °C保溫過夜。俟保溫後，將各阱 清洗以 25 0 // 1清洗溶液（0.1% BSA，20 mM Tris— HC1 ( pH 7·6) ，137 mM NaCl，以及 0·05% Tween-20)，並補 -53- 200538097 (50)
充以 70 // 1 抗 HGFR抗體（h — Met ( C — 12 )，購自 Santa Cruz，production No. sc — 1 0 )，該清洗液係被一反應溶 液（1% BSA，20 mM Tris— HC1 ( pH 7.6 ) ，137 mM
NaCl及0.05% Tween-20 )稀釋2,000倍者，然後，於室溫 下保溫1小時。將阱清洗以2 5 0 /z 1清洗溶液三次，然後補 充以被反應溶液稀釋2,000倍之標示有過氧化物酶之抗免 子 IgG抗體（購體 Cell Signaling，Production No· 7074)， φ 接著，於室溫下保溫過夜。將各阱清洗以25 0 // 1清洗溶液 三次，並補充以 TMB Membrane Peroxidase Substrate (購 自 Funakoshi, Production No· 5 0-5 077-03 )，繼之，於室 溫下保溫10分鐘，將各阱補充以70// 1 1 Μ磷酸，然後，使 用 Plate Reader ΜΤΡ — 500 (Corona Electric)，立即於 45 0 nm測量波長下，測定阱內容物之光反收値。於將補充 有細胞萃取液而無試驗物質之阱內容物的光吸收値界定爲 100% HGFR自動隣醯化活性，以及將補充有50 // 1分解緩 Φ 衝液之阱內容物的光吸收値界定爲〇 %之際，計算各阱之 HGFR自動磷醯化活力（％ )。改變試驗物質之濃度成數 層次以計算在各案例內之HGFR自動磷醯化活力（％ )， 且計算抑制50% HGFR自動磷醯化活力所需之試驗物質的 濃度（1C 5〇)，其結果乃列示於表3內。 -54- 200538097 (51) 〔表3〕 實例 IC50(// M) 實例 IC5〇( β Μ) 3 0.02 45 0.35 9 0.02 48 0.26 11 0.043 50 0.28 13 0.0068 52 0.34 15 0.013 56 0.13 17 0.013 77 0.11 22 0.12 82 0.088 24 <0.03 85 0.59 28 0.0 19 89 0.049 43 0.059 92 0.54 44 0.35
藥理試驗實例4 :對人類胰臟癌細胞（SUIT - 2 )之移轉 的抑制活力 取人類胰臟癌細胞（SUIT - 2 )，懸浮於含有1 % FBS之RPMI 1 640介質（購自Sigma)內，以製取一細胞懸 浮液（8 X 1 05細胞/ ml )，於Trans well (轉阱，購自 Costar，Porduction No. 3 4 2 2 )之下室內，力口入 600// 1 含 有1% FBS之RPMI 1 640介質。於上室內，加入前述之細 胞懸浮液50 // 1及溶解於二甲亞硕（被含有1 % FBS之 PRMI 1 640介質稀釋）內之試驗物質25 // 1，接著，於5% -55- 200538097 (52) C Ο 2保溫器（3 7 °C )內培養1小時。俟培養後，於各 Transwell (轉阱）之上室內加入被含有1% FBS之RPMI 1 64 0介質稀釋至2 8 0 mg / ml之25 1人類重組肝細胞生長 因子（HGF ’ 購自 Wako Pure Chemical Industry,
Production No· 22949)，接著，於 5〇 c〇2保溫器（37 °C )內培養24小時。使用一種相對照顯微鏡（200X )，於5 個場地內計數黏著在各阱之下室的細胞，以計算平均黏著 φ 細胞數。於將補充有HGFR但無試驗物質之阱的平均黏著 細胞數界定爲100%細胞移轉活力，且將未補充有HGFR且 無試驗物質之平均黏著細胞數界定爲〇 %細胞移轉活力之 際，計算各阱之移轉活力百分率（％ )。將試驗物質之濃 度改變成數層次以計算個別層次案例之細胞移轉活力百分 率（％ )，並計算抑制50%細胞移轉活力所需之試驗物質 的濃度IC 5 〇。其結果乃列示於表4內。 〔表4〕 實例 IC5〇( β Μ) 3 0.05 13 0.003 2 56 0.038
藥理試驗實例5 :對人類胃癌細胞（MKN - 45 )之腫瘤生 長的抑制活力 取人類胃癌細胞（MNK - 45 )，懸浮液HBSS (購自 -56- 200538097 (53) GIBCO BRL)內。將細胞懸浮液（5x1 03細胞/ ml )移植 數8週大之雌性BALB / C ( nu/ nu )小白鼠之右腰窩皮膚 內，其移植量爲0.1 ml。當腫瘤生長至1 00 — 200 mm3時， 將小白鼠予以分組，使各組小白鼠之平均腫瘤體積相等。 將試驗物質懸浮於0.5 %甲基纖維素之鹽酸及葡萄糖溶液 (〇·1 N鹽酸：5%葡葡糖二1: 9)或二甲亞硕—Tween —
葡萄糖之混合溶液（二甲亞硕=Tween 80 : 5%葡萄糖（ 含等莫耳鹽酸對試驗物質7 : 1 3 : 80 )內，將此懸浮 液經口投服予小白鼠，每日投服二次，於開始投服試驗物 質後第5日，測定腫瘤之體積。以一測徑器測量腫瘤之長 軸及短軸以計算腫瘤容量之1 / 2 X (長軸X短軸X短軸）。 實驗之進行方式是對照組使用1 0隻小白鼠（投服溶劑）， 試驗物質投服組則使用5隻小白鼠。投服試驗物質之組之 腫瘤體積計對照組之腫瘤體積的比率乃予界定爲腫瘤增生 率（％ )。其結果乃列於表5內。
〔表5〕 實例 IC5〇(// Μ) 3 30 69 3 100 37 13 10 68 13 30 47 13 100 26 -57- 200538097 (54) 藥理試驗實例6 :對三明治式管形成上抑制活性，該三明 治式管形成係由受肝細胞生長因子刺激之血管內皮細胞所 爲者 依照報導之方法（Shin Seikagaku Jikken Koza，、、 Cell culturing techniques"，pl97-202)，分離出人類勝 靜脉內皮細胞（HUVECs )，然後於5% C02保溫器（37 °C )，使用EGM— 2介質（購自Clonetics)培養，直至細 φ 胞匯集爲止。 於24 —阱盤之各阱內，加入0.4 ml冰冷之混合物（膠 原：5xPRMI 1 640 :重建緩衝液（全部購自Nitta Gelatin， Inc·)，其比例爲7 : 2 : 1 )，接著，於5% C02保溫器內 保溫40分鐘，以容許溶液凝膠化。然後，將各阱補充以1 ml HUVEC之細胞懸浮液（使用1.2x1 05細胞，雖然細胞數
視待使用之HUVEC批次而有不同），稀釋以供內皮細胞 培養用而補充有10 mg/ml EGF之不含血清的介質（SFM ，購自GIBCO RBL)，接著，於5% C02保溫器內培養過 夜。而各阱移出浮面澄清液，然後，使由膠原：5xRPMI 1 64 0 ·•重建緩衝液（全部購自Nitta Gelatin，Inc·)以7 : 2 :1比率構成之冰冷混合物於各阱上成層，接著，於C02 保溫器（3 7 t )內保溫4小時，以容許溶液凝膠化。於上 室內’加入含有30 mg/ml HGF (購自R & D)之1.5 ml SFM溶液，一血管生成因子，以及經稀釋之一試驗物質， 接著，於C 02保溫器（3 7 °C )內培養。於加入試驗物質後 第4日，由各阱移出浮面之澄清液，然後，於各阱內，加 -58- 200538097 (55) 六 3 · 3 ni g / m i 之 Μ T T (購自 S i g m a )之 P B S 溶液 〇 . 4 m 1 ;亦 於5 % C O 2保溫器（3 7 t：)內培養約2小時。將於各哄之 膠原凝膠內形成之管，以MTT加以沾染，並將管影像裝載 於一電腦（M a c i n t 〇 s h )內，俾藉一影像分析軟體'、血管 生成定量車欠體"（Angiogenesis quantification software ( 購自K u r a b ο )之力，測定管之總長。於補充有試物質之阴: 內形成之管的總長對於未補充有試驗物質之阱內形成之管 φ 的總長度的比率値乃以一百分率加以表示。該比率値係用 來提供抑制5 0 %管形成所需之試驗物質的濃度（I C 5 〇 )。 其結果乃列示於表6內。 〔表6〕 實例 M) 13 0.13 φ 藥理試驗實例7 :對血管內皮細胞之生長的抑制活力，該 生長係因受肝細胞生長因子刺激而達成者 依照據報導之方法（Shin Seikagaku Jikken Koza， '' Cell culturing techniques7/ ，p 197-202)，分離人類臍靜 脉內皮細胞（HUVECs )，然後，於5% C02保溫器（37 °C )內培養，使用EGM — 2介質（購自Clonetics )，直至 細胞匯集爲止。 將HUVECs懸浮於一供內皮細胞培養用而含有2% FBS之不含血清的介質（SFM，購自GIBCO RBL)內。將 -59- 200538097 (56) 細胞懸浮（2 x 1 0 4細胞/ m 1 )置於一培養細胞用之9 6 -阱 盤（購自 NUNC，Production No· 167008)內’其分配量 爲0.1 ml /阱，然後，於5% C02保溫器（37°C )內培養 過夜。俟培養後，將各阱補充以受含有2% FBS而供內皮 細胞培養用之不含血清之介質稀釋之50 # 1試驗物質以及 被含有2 % F B S而供內皮細胞培養用之不含血清之介質稀 釋成120 ng / ml濃度的50 // 1 HGF (購自R & D )，然後， φ 於5% C02保溫器（37°C )內培養。於加入試驗物質後第 3日，將各阱補充以1 〇 // 1 Cell Counting Kit-8 ( —種細胞 計數套組，購自 DOJINDO，Production No. 3 43 -07623 ) ，然後，將盤於5% C02保溫器（37°C )內保溫約2小時 。俟保溫後，使用 一 Plate Reader MTP-500 ( Corona Electric )，於4 5 0 nm之測量波長及6 6 0 nm之參考波長下 ，測定各阱之光吸收値。於將補充有HGF，但無試驗物質 之阱的光吸收値界定爲1 〇〇 %細胞增生活力，而將未補充 Φ 有試驗物質及無HGF之阱的光吸收値界定爲0 %之際，計 算各阱之細胞增生活性比（％ )。將試驗物質之濃度改成 數水平，以計算各案例內之細胞增生活力比率（％ )，以 及計算抑制5 0 %細胞增生活力所需之試驗物質的濃度（ IC5G)。其結果乃列示於表7內。 -60- 200538097 (57) 〔表7〕 實例 IC5〇(// Μ) 3 0.19 1 3 0.073 合宜體現之敘述
(通用產製方法） 本發明之化合物可藉下述之方法予以產製。但用於產 製本發明之化合物的方法是不限於這些所述及者。 〔產製方法1〕產製中間體（lm)及（In)之方法 〔產製方法1 一 A〕經由使2 —胺基吡啶或6 -胺基嘧啶等 之一衍生物與苯酚、硫苯酚或苯隅合以產製中間體（1 m )及（1 η )之方法。
-61 - 200538097 (58) L1
在本反應計劃中，Y1代表氧、硫或如式一 N ( RY1 ) —之化合物，其中RY1代表氫或〇1-6烷基；L1代表一個離 去基；R1g1代表Ci-6烷基或苄基；R1Q2代表Cl_6烷基、苄 基2—（三甲基甲矽烷基）乙基；R8G代表Cl_ 6烷基；P代 表一種胺基的保護基；其他的符號代表如同上文中所定義 -62-
200538097 (59) 的意義。 化合物（1 a )包括，例如，4 一硝基吡啶甲酸 氯基吡啶甲酸酯、6 —氯基嘧啶一 4 一甲酸酯。4 -啶甲酸酯及4 一氯基吡啶甲酸酯可以利用下列方呈 :使商業上可取得的4 -硝基吡啶甲酸及4 -氯基口丨 (見產製實例1 1 1 )酯化。在6 -氯基嘧啶一 4 一亏 ，6 —氯基密D定一4 —甲酸甲酯在ukr. Kihm. Zh V ο 1. 48，ρ 67 (CAS No· 6627 — 22 — 1 )中被描述 基嚼B定—4 —甲酸酯的製造是依照在j. Heterocycl. 1，1 30 ( 1 964 )中所描述的方法。 化合物（1 d )包括，例如，商業上可取得的4 如2 -胺基—4 —氯基吡啶及4 一胺基—6 —氯基嘧取 物（1 d )也可以經由在下文中被描述的 < 方法1 a <方法1A - 2>及< 方法1A— 3>使用化合物（1 起始物被製造。 化合物（1 f)包括，例如，商業上可取得的# 如對甲基胺基酚硫酸鹽及N—甲基一 1，4一苯二辟 化合物（1 e )可以利用把化合物（1 f )的R8 團加以保護的方式被製得。保護胺基的泛用反應1 用。例如，化合物（1 e )可以使化合物（1 f)的i 乙酯、氯基甲酸甲酯、氯基甲酸苄酯、重碳酸二― 氟基醋酸酐起反應的方式被製得。 化合物（1 g )包括，例如，商業上可取得的1 酯、4 — •硝基吡 :被製造 t啶甲酸 1酸酯中 ·，1 982, 。6 -氯 Chem·， 二合物， 【。化合 —1 > 、 a)當作 :合物， ί二鹽酸 'ΝΗ —基 『以被使 ί基甲酸 ~酯或三 二合物， -63- 200538097 (60) 如乙醯胺基苯酚、N—(羥基苯基）甲醯胺、4一（n一第 三丁氧基羰基胺基）酚、4-三氟基乙醯胺基苯酚、4一乙 醯胺基硫代苯酚、4-（甲基胺基甲醯）苯胺及4_ (第三 丁基胺基甲醯）苯胺。 化合物（1 h )包括，例如，商業上可取得的化合物， 如4一硝基苯酚、2-氯基一 4一硝基苯酚、2-氟基一 4一 硝基苯酚、3 —氟基一 4 一硝基苯酚、3 -甲基一 4 一硝基苯 φ 酚、4 —硝基苯酚、4 一硝基苯胺及2 —甲氧基一 4 一硝基苯 胺0 化合物（1 i )包括，例如，商業上可取得的化合物， 如4一胺基苯酚、4一胺基一 3—氯基苯酚鹽酸鹽、4一胺基 —2，5 —二甲基苯酚、4 —胺基一 2，6 —二氯基苯酚、5 — 胺基一 2 —羥基苯腈、4 一胺基硫代苯酚、對苯二胺及2，5
上文的化合物也可以利用已知的方法從商業上可取得 # 的化合物被製造。 <方法1 A — 1 > 本方法是一種從化合物（1 a )製造化合物（1 b )的方 法。舉例來說，使用鹼的水解作用可以被使用。就鹼而言 ，可以使用無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰。 就溶劑而言，可以使用甲醇、乙醇、水等。反應溫度是介 於及回流溫度之間。反應時間是介於10分鐘及30小時 之間。 -64- 200538097 (61) <方法1 A — 2 >
本方法是一種使化合物（1 b )重組成化合物（1 c )的 方法。化合物（lc)的製造可以在二苯基磷醯疊氮及三乙 胺的存在下使化合物（lb)與如式R1Q2 - OH之醇起反應。 R1G2的合宜實例包括：第三丁基、苄基及2—（三甲基甲 矽烷基）乙基。就溶劑而言，可以使用N，N -二甲基甲 醯胺、N—甲基吡咯烷酮、甲苯、第三丁醇或苯甲醇。反 應溫度是介於室溫及回流溫度之間。反應時間是介於1 〇分 鐘及30小時之間。 <方法1 A — 3 > 本方法是一種使化合物（1 c )脫去胺基甲酸根絡製造 化合物（1 d )的方法。就反應而言，可以使用泛用的脫去 胺基保護基的方法，特例如：使用酸（如鹽酸及三氟醋酸 φ )的去保護法，使用無機鹼（如氫氧化鈉及氫氧化鉀）的 去保護法，以及使用氟化四丁基銨的去保護法。就溶劑而 言，可以使用甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、N，N—二甲 基甲醯胺等。反應溫度是介於室溫及回流溫度之間。反應 時間是介於10分鐘及30小時之間。 <方法1A — 4> <方法lA—6> <方法ία— 7> <方法1A — 9>< 方法 1A — 10> 這些方法是使化合物（1 d )分別與化合物（丨e )、（ •65- 200538097 (62)
If) 、 〔 Ig ) 、 ί ih )或（Π )偶合分別製造化合物（ )、（1 η ) 、 （ 1 k ) 、 （ 1 1 )或（1 m )的方法。就溶劑 而言，可以使用N —甲基吡咯烷酮' N，N —二甲基甲醯胺 、二甲亞硕、2 —乙氧基乙醇、氯苯等。在反應系統中可 被加入的鹼或酸可以使用：有機鹼（如三乙胺及三異丙g 乙胺）、無機鹼（如碳酸鉀、碳酸鉋及氫化鈉）、或_ ( 如吡啶鹽酸鹽及鹽酸）。反應溫度是介於室溫及回流^ g Φ 之間。反應時間是介於10分鐘及30小時之間。 〈方法1Α — 5> 本方法是一種使化合物（1 j )保護製造化合物（i η > 的方法。就反應而言，泛用的脫去胺基保護基的方法可以 使用，特例如：使用酸（如鹽酸及三氟醋酸）的去保護法 ，使用無機鹼（如氫氧化鈉及氫氧化鉀）的去保護法， 及使用氟化四丁基銨的去保護法。當保護基是苄氧基Μ基 4^ 及R4、R5、r6、&7及&1()不是氯、溴、碘之中的任何一個 時，也可以使用鈀-活性碳或氫氧化鈀當作觸媒行觸媒氯 化作用來脫去保護。就溶劑而言，可以使用甲醇、乙醇、 水、四氫呋喃、Ν，Ν—二甲基甲醯胺等。反應溫度是介 於室溫及回流溫度。反應時間是介於1 0分鐘及3 0小時之間 <方法1 A — 8 > 本方法是一種使化合物（1 k )脫去保護製造化合物（ -66- 200538097 (63) 1 m )的方法。可以使用與在 < 方法1 A — 5 >中的相似的條 件0 < 方法 1 A - 1 1 > 本方法是一種使化合物（1 1)的硝基還原製造化合 物（1 m )的方法。泛用的使硝基還原成胺基所使用的條 件可以被使用，特例如：使用鐵-銨氯化物或鐵-醋酸的 φ 還原法。當R4、R5、R6、R7及R1G不是氯、溴及碘中的任 何一個時，也可以使用使用氫氧化鈀或鈀-活性碳當作觸 媒的觸媒氫化法。就溶劑而言，可以使用甲醇、乙醇、水 、N，N —二甲基甲醯胺、醋酸乙酯、四氫呋喃等。反應 溫度是介於在室溫及回流溫度之間。反應時間是介於1 0分 鐘及30小時之間。 < 方法 1 A — 1 2 >
本方法是一種使化合物（1 m )烷基化製造化合物（ 1 η )的方法。使醛或酮還原胺化可以將氫轉變成C ! - 6烷基 。就還原劑而言，可以使用氰基硼氫化鈉及三醋酸氫化鈉 。就溶劑而言，可以使用甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二 氣乙垸等 ° 一種如在 Tetrahedron，47(16) ，26 8 3 ( 1 99 1 )中被 描述的以硼氫化鈉使苯並三唑衍生物還原的方法也可以被 使用。詳言之，化合物（In)(其中R8G是甲基）可以由 如下的方式得到：使化合物（1 m )與1 一（羥基甲基）一 -67- 200538097 (64)
1H -苯並三唑起反應得到一種苯並三唑—1 一基甲基苯胺 衍生物，以硼氫化鈉使該衍生物還原。在製造苯並三唑一 1 一基甲基苯胺衍生物的方法中，可以使用醇（如甲醇或 乙醇）或醇與N，N —二甲基甲醯胺的混合物，醋酸或水 當作溶劑。反應溫度是介於- 5 °C與回流溫度之間。反應 時間是介於1 〇分鐘與3 〇小時之間。在以硼氫化鈉還原的方 法中，可以使用四氫呋喃、二噁烷、醇（如甲醇或乙醇） 、或醇與N，N —二甲基甲醯胺的混合物等當作溶劑。反 應溫度是介於- 5 °C與回流溫度之間。反應時間是介於1 〇 分鐘與3 0小時之間。 < 方法 1 A — 1 3 > 本方法是製造化合物（lj )的另一種方法，乃利用使 化合物（lk)烷基化來製造化合物（lj )。化合物（lj ) 製造可以利用在鹼（碳酸鉀或氫化鈉）的存在下使用烷基 φ 鹵化物的反應。就溶劑而言，可以使用四氫呋喃、N，N 一二甲基甲醯胺等。反應溫度是介於0 °c與回流溫度之間 。反應時間是介於1 0分鐘與3 0小時之間。 〔製造方法1 一 B〕 一種製造中間物（1 η )的方法，乃經由使吡啶一 2 — 甲酸酯或嘧啶一 6 -甲酸酯與酚、噻吩或苯胺的衍生物偶 合予以達成。 -68- 200538097 (65)
在本反應計劃中，符號代表的意義與上面所定義的相 同。 <方法1B— 1> <方法1B — 2> <方法1B— 3> <方法1B — -69- 200538097 (66) 4> < 方法 1B — 5> 這些方法是使化合物（1 a )分別與化合物（丨f )、（ 1 g ) 、（ 1 e ) 、（ 11 )或（1 h )偶合製造化合物（；! 〇 )、 W) 、（is) 、（lr)或（lq)的方法。與在〈方法1A__ 4 >中的方法相似的方法可以被使用。 <方法1 B — 6 >
本方法是一種把化合物（1 〇 )的胺基加以保護製造化 合物（1 s )的方法。一種泛用的把胺基加以保護的反應可 以被使用。詳言之，使用氯基甲酸乙酯、氯基甲酸甲酯、 氯基甲酸苄酯、重碳酸二第三丁酯及三氟基醋酸酐的反應 可以被使用。在反應系統中，可加入鹼，可以使用有機鹼 (如吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺），以及無機鹼（如碳 酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉）。就溶劑而言，可以使用四氫 呋喃、丙酮、水、二噁烷等。反應溫度是介於室溫與回流 溫度之間。反應時間是介於10分鐘與30小時之間。 <方法1 B — 7 > 本方法是一種把化合物（1 P )烷基化製造化合物.（1 s )的方法。與在 < 方法1 A — 1 3 >中的那些方法相似的方 法可以被使用。 〈方法1 B — 8〉 本方法是一種把化合物（1 r )烷基化製造化合牧1 -70- 200538097 (67) )的方法。與在 < 方法1 A — 1 2 >中的那些方法相似的方 法可以被使用。 <方法1 B — 9 > 本方法是一種把化合物（1 r )胺基加以保護製造化合 物（1 P )的方法。與在 < 方法1 B — 6 >中的那些方法相似 的方法可以被使用。
< 方法 1 B — 1 0 > 本方法是一種把化合物（1 q )硝基還原製造化合物（ 1 r )的方法。與在 < 方法1 A — 1 1 >中的那些方法相似的方 法可以被使用。 < 方法 1 B — 1 1 > 本方法是一種從化合物（1 p s )製造化合物（1 t )的 ® 方法（化合物（lps )代表在〔製造方法1 — B〕中所描述 的化合物（1 p )或化合物（1 S ))。與在〈方法i A — 1 > 中的那些方法相似的方法可以被使用。 < 方法 1 B — 1 2 > 本方法是一種從化合物（11 )製造化合物（1 u )的方 法。與在 < 方法1 A — 2 >中的那些方法相似的方法可以被 使用。 -71 -
200538097 (68) < 方法 1 B — 1 3 > 本方法是一種使化合物（1 u )的二個保護基'' R 〇 一 C ( = 〇 ) 一 〃及'' P 〃去保護製造化合物（1 n ) 法。視保護基的種類而定，使用酸（如鹽酸及三氟基 )的去保護，使用無機鹼（如氫氧化鈉及氫氧化鉀） 保護’使用四丁基銨氟的去保護，使用鈀-活性碳或 氧化物作爲觸媒的觸媒氫化的去保護可以被適切地結 % 製造化合物（1 η )。 <製造方法1Β — 14> <製造方法1Β — 16> 這些方法是使化合物（lu)的二個保護基、、R10 一 C (二Ο ) — 〃及'' p 〃中的任何一個去保護分別製 合物（1 v )或化合物（丨w )的方法。本方法只在二 護基R102 一 〇 一 C ( = 〇 )—及、、p"是不同的時 以使用。詳言之，在如式r1G2— 〇—C( = 0) —之基 2—（三甲基甲矽烷基）乙氧基羰基及p是苄氧羰基的 ’使用四丁基銨氟的去保護或藉由觸媒氫化的去保護 被用來使二個保護基中的在選擇上的唯--個去保護 < 方法 1 B — 1 5 > 本方法是一種使化合物（1 v )去保護製造化合物 )的方法。在 < 方法1 A 一 5 >中所描述的方法可以被 10 2 的方 醋酸 的去 鈀氫 合以 一 Ο 造化 個保 候可 團是 時候 可以 使用 -72- 200538097 (69) < 方法 1 B — 1 7 > 本方法是一種使化合物（1 w )去保護製造化合物（ 1 η )的方法。在 < 方法1 a - 5 >中所描述的方法觅以被使 用。 〔製造方法2〕另一種由吡啶或嘧啶衍生物（2 a )(在位 置4上有離去基L1及在位置2或位置6上有離去基L2)製造 ^ 中間物（1 1 ) 、 （ 1 m ) 、 （ 1 k ) 、 （ 1 j )及（1 η )的方 法。
:冷 r%Ax r 方法:μ] ,Ν〇2 β R7 [方法 R6 2-6] L[方法2-2] ：☆：： r%Ax rB 2hK^r2 方法2·11] N〇2
R2 方法2·3] 方法2·4] I r6 kR2 (2c)，
.A R2 [方法2-12]
Rytx rb .,. 2：!U Rytx ^ L’N乂 R2 L2V上 R2 (26) R6 ^ 2-9] r方法2-101 / 方法2-13] , J方法2-14】 R5 R80 ：»：P Rylx rb Ry4x rb H2N 丄 N义 R2 H2M 丄/r2 缵 (1m) H2N N R2 (1n) 在本反應計劃中，L2代表一個離去基。其他的符號代 表的意義與上面所定義的相同。 化合物（2a )包括（例如）：商業上可取得的化合物 ，如4，6 -二氯基嘧啶、2〜氯基一 4 一硝基吡啶、及2，4 一二氯基吡啶。化合物（2a )也可以借助於已知的方法由 商業上可取得的化合物被製得。 -73- 200538097 (70) 〈方法2— 1> <方法2— 2> <方法2— 3 方法2 — 5 > 這些方法是使化合物（2 a )分別_與 Η) 、（lg) 、（le)或（If)偶合製 (2c) 、 （2d) 、 （2e)或（2f)的方 )中，L 1宜爲反應性較L 2高的基團。在 是硝基，L2是氯。與在 < 方法ia—4> # 法可以被使用。 〈方法2 — 6 > 本方法是一種使化合物（2 b )之硝 (2c )的方法。一般來說，使硝基還原 件可以被使用。詳言之，使用鐵-氯化 原作用可以被使用。就溶劑而言，甲_ N —二甲基甲醯胺、四氫呋喃等可以被 Φ 介於室溫及回流溫度之間。反應時間是 時之間。 〈方法2 — 7 > 本方法是一種把化合物（2 c )的胺 合物（2d)的方法。與在 < 方法1B - 6 方法可以被使用。 <方法2 - 8 > > < 方法 2— 4> < 化合物（lh )、（ 造化合物（2b)、 法。在化合物（2a 特異的綜合中，L1 中的方法相似的方 基還原製造化合物 成胺基被使用的條 銨或鐵-醋酸的還 〖、乙醇、水、N， 使用。反應溫度是 介於10分鐘與30小 基加以保護製造化 >中的方法相似的 -74- 200538097 (71) 本方法是一種使化合物（2d )烷基化製造化合物 )的方法。與在 < 方法1 A — 1 3 >中的方法相似的方 以被使用。 〈方法2 - 9 > 本方法是一種把化合物（2 f )的胺基加以保護製 合物（2 e )的方法。與在 < 方法1 b — 6 >中的方法相 φ 方法可以被使用。 〈方法2 — 1〇> 本方法是一種使化合物（2 c )烷基化製造化合物 )的方法。與在 < 方法i A 一 i 2 >中的方法相似的方 以被使用。 〈方法2— 11>〈方法2— 12> <方法2— 13> <方法2 Φ >< 方法 2— 15> 這些方法是使化合物（2b) 、（2c) 、（2d)、 )或（2f)的離去基L2轉變成胺基分別製造化合物（ 、（lm) 、（lk) 、 （U)或（In)的方法。這些方 以使用在密封的玻管中的氨一乙醇溶液予以進行。反 度疋回溫度。反應時間是介於1 〇分鐘與1 〇 〇小時之茂 〔製造方法3〕一種製造式（XI )所示之中間物的方名 (2e 法可 造化 似的 丨（2f 法可 :-1 4 (2e 11) 法可 應溫 -75- 200538097 (72)
R9 (Xi) 在式（XI ) ，w1代表一個鍵、式一 c ( RW1 ) ( RW2 )
—所示之基團或式—NH-所示之基團，其中RWi及RW2可 以是相同的或不同的，各代表氫、鹵素、c i _ 6烷基或C ! 一 6 火兀氧基’其他的符號代表如同上面所定義的意義。 〔製造方法3 — A〕一種製造在式（IX )所示之中間物之 中的中間物（3a )的方法，其中V2是硫，W1是式一NH -所示之基團，R9是R9a
在本反應計劃中，R9a代表6烷基、C2— 6烯基、 C2 - 6炔基、C3 — 1G環烷基、C6- 1G芳基、C3— 1G環烷基-Ci-6丨兀基、C6-io芳基—Ci-6院基、5至10員的雜芳基、3 至1〇員的非芳族雜環基（限於具有一個碳環原子的基團， 該碳環原子具有一個結合手）、5至1 0員的雜芳基—C i - 6 烷基、3至10員的非芳族雜環基—C!- 6烷基，且R9a可爲選 自取代基族群A或取代基族群B之取代基所取代，如果R9a 具有羥基，或一級胺基或二級胺基取代基的話，該取代基 -76- 200538097 (73) 可爲合適的保護基所保護’其他的符號代表如同上面所定 義的意義。 <方法3 A — 1 > 本方法是一種由化合物（1 mη )(化合物（1 mn )代 表在〔製造方法1 一 A〕中所描述的化合物（lm)或化合 物（1 η )，在下文中亦同此義）製造醯基硫脲衍生物（3 a φ )的方法。就本方法而言，一種使式R9a - C (二Ο )〜 NCS所示之硫代氰酸酯與化合物（lmn )起反應的方法可 被使用。在反應系統中，樟腦磺酸可被加入。就溶劑而言 ，甲苯一甲醇混合溶劑、甲苯一乙醇混合溶劑、乙腈、N ，N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃可被使用。反應溫度是介 於室溫及回流溫度之間。反應時間是介於10分鐘及30小時 之間。如果R9a的羥基、一級胺基或二級胺基被保護的話 ’去保護作用是在向下至最終產物的任何方法中被適當地 # 進行。 式R9a— C(=0) - NCS所示之醯基異硫代氰酸酯可 以藉由使式R9a—C (二0) 一 C1所示之醯基氯與硫代氰酸 鉀起反應被得到。就溶劑而言，乙腈、醋酸乙酯等可被使 用。反應溫度是介於室溫與回流溫度之間。反應時間是介 於1 0分鐘與1 〇 〇小時之間。 <方法3 A — 2 > 本方法是一種由化合物（1 w )製造化合物（3 b )的 -77- 200538097 (74) 方法。與在 < 方法3 A 一 1 >中的方法相似的方法可以被使 用。 <方法3A— 3> 本方法是一種把化合物（3b )去保護製造化合物（3a )的方法。與在 < 方法1 A — 5 >中的方法相似的方法可以 被使用。
〔製造方法3 — B〕一種製造中間物（3f)的方法，其是一 種式（XI)所示之中間物，其中V2是氧，W1是式一NH — 所示之基團，R9是R9a。
在本反應計劃中，符號代表如同上面所定義的意義。 <方法3 B - 1 > 本方法是一種由化合物（lmn)製造釀基脈衍生物（ 3f )的方法。就方法而言，一種使式R9a — C ( = 0 ) 一 NCO所示之醯基異氰酸酯與化合物（In)起反應的方法可 被使用。就溶劑而言，N，N —二甲基甲醯胺、四氫呋喃 等可被使用。反應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。反應 •78- 200538097 (75) 時間是介於1 〇分鐘與3 〇小時之間。如果r9 a的淫基、一級 胺基或二級胺基被保護的話，去保護作用是在向下至最終 產物的任何方法中被適當地進行。
式R9a—C(=0) - NCO所示之醯基異氰酸酯可藉由 使式R9a - C ( = Ο ) — NH2所示之醯胺與草醯氯起反應的 方式被得到。就溶劑而言，1，2 -二氯基乙烷等可被使用 。反應溫度是介於室溫與回流溫度之間。反應時間是介於 1小時與1 〇 〇小時之間。 〈方法3B—2> 本方法是一種由化合物（1 w )製造醯基脲衍生物（ 3 g )的方法。與在 < 方法3 B - 1 >中的方法相似的方法可 被使用。 <方法3B—3> 本方法是一種使化合物（3 g )去保護製造化合物（3 f )的方法。與在 < 方法1 A — 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 〔製造方法3 — C〕~種製造中間物（3 〇 )的方法，中間物 3〇是~種式（XI )所示之中間物，其中V2是氧，wi是w2 ，其中W2代表一個鍵，式—c ( Rw! ) ( RW2 ) _所示之基 團’其中RW1與RW2可以是相同的或不同的，且各代表氫 、鹵素、Ci-6烷基或6烷氧基，R9是R9b。 -79- 200538097 (76) R1W ο ο (3k) R1o9YWYR9b Ο ο 【方法3C-3] R10^YWVC Ο Ο {31} [方法3C-2] (3m) H0YwTR9b Ο Ο (3η)
在本反應計劃中，R1G3代表Ci-6烷基或苄基；R9bR 表3至10員的非芳族雜環基（限於具有氮環原子的基團， ^ 該氮環原子具有一個結合手），或式—NRllaRllb所示之 基團’其中RUa與Rllb各代表如同上面所定義的意義，r” 可爲进自取代基族群A或取代基族群B取代基所取代，如 果R具有趣基、一級胺基或二級胺基取代基的話，該取 代基可爲合適的保護基所保護，其他的符號如同上面所定 義的意義。 化合物（3 k )包括’例如商業上可取得的化合物，如 酸卡酯、2-氟基丙二酸—苄酯。 化合物（3 1 )包括：例如商業上可取得的化合物， -80- 200538097 (77) 如乙基丙二醯氯、甲基丙二醯氯、乙基乙二醯氯、及甲基 乙二醯氯。 上述的化合物也可藉由已知的方法由商業上可取得的 化合物被製造。 <方法3 C — 1 >
本方法是一種使式R9b- Η所示之胺基或其鹽與化合物 (3 k )縮合製造化合物（3 m )的方法。就本方法而言， 泛用的以胺使甲酸縮合的方法可被使用。特例如，就溶劑 而言’ N，N—二甲基甲醯胺及四氫呋喃可被使用；就縮 合劑而言，碳醯二咪唑、二環己基碳化二亞胺、1 一乙基 一 3-（3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟基 磷酸、（1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）（三（ 二甲基胺基））鳞可被使用。一種有機鹼，如三乙胺也可 被適當地使用。反應溫度是介於0 t與回流溫度之間。反 應時間是介於10分鐘與30小時之間。 <方法3C-2> 本方法是一種使式R9b- Η所示之胺或其鹽與化合物（ 3 1 )偶合製造化合物（3 m )的方法。就溶劑而言，Ν，Ν 一二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷等可被使用。一種 有機鹼’如三乙胺也可被適當地使用。反應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。反應時間是介於丨〇分鐘與3 〇小時之間 -81 - 200538097 (78) <方法3 C — 3 >
本方法是一種由化合物（3 m )製造化合物（3 η )的 方法。就方法而言，使用鹼的水解作用可被使用。就鹼而 言，氫氧化鋰等可被使用。如果R1G3是一個苄基且1191)沒 有氯、溴及碘取代基的話，使用鈀-活性碳或氫氧化鈀觸 媒的觸媒氫化作用也可被使用。就溶劑而言，甲醇、乙醇 、水、N，N—二甲基甲醯胺、四氫呋喃、醋酸乙酯等可 被使用。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之間。反應時間 是介於10分鐘與30小時之間。 〈方法3 C — 4 > 本方法是一種使化合物（3n)與化合物（lmn)縮合 製造化合物（3 〇 )的方法。就縮合劑而言，1 一乙基—3 — (3—二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟基磷酸 (1H— 1，2，3 —苯並三唑一1 一基氧基）（三（二甲基 胺基））鱗等可被使用。一種有機鹼，如三乙胺也可被適 當地使用。就溶劑而言，四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯 胺等可被使用。反應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。反 應時間是介於10分鐘與30小時之間。 < 方法 3C— 5> < 方法 3C — 6> < 方法 3C— 1〇> 這些方法是分別由化合物（1 w ) 、（ 1 or )(化合物 (1 〇0代表在〔製造方法1 — B〕中所描述的化合物（1 〇 -82- 200538097 (79) )或化合物（1 r )或化合物（2 f)，在下文中亦同此義） 製造化合物（3 p ) 、（ 3 q )或（3 s )的方法。與在〈方法 3 C — 4 >中的方法相似的方法可被使用。 〈方法3C— 7> 本方法是一種由化合物（3 q )製造化合物（3 r )的方 法。與在 < 方法1 A _ 1 >中的方法相似的方法可被使用。
<方法3C〜8> 本方法是一種使化合物（3 r )重組成化合物（3 p )的 方法。與在 < 方法1 A — 2 >中的方法相似的方法可被使用 <方法3 C — 9 > 本方法是一種使化合物（3p)去保護製造化合物（3〇 )的方法。與在 < 方法1 A - 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 < 方法 3 C — 1 1 > 本方法是一種使化合物（3s)的離去基L2轉變成胺基 製造化合物（3〇)的方法。與在 < 方法2 — 11>中的方法 相似的方法可被使用。 〔製造方法3 — D〕一種製造中間物（3t )、式（XI )所示 -83- 200538097 (80) 之中間物的方法，其中v2是氧、W1是式—NH —所示之基
團、R9是R9b
在本反應計劃中，符號代表如同上面所定義的意義 <方法3 D - 1 >
本方法是一種由化合物（lmn)製造化合物（30的 方法。一種使化合物（lmn )與N—（氯基碳醯）異氰酸 酯或苯基異氰酸甲酸酯起反應，接著與式R9b- Η所示之胺 等起反應的方法可被使用。一種鹼，如二異丙基胺與三乙 胺也可被使用。就溶劑而言，二氯甲烷、二氯乙烷、四氫 呋喃等可被使用。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之間。 反應時間是介於10分鐘與30小時之間。 <方法3 D - 2 > 本方法是一種由化合物（1 w )製造化合物（3 u )的 方法。與在 < 方法3 D — 1 >中的方法相似的方可被使用。 <方法3 D - 3 > 本方法是~種使化合物（3 u )去保護製造化合物（3 t -84- 200538097 (81) )的方法。與在 < 方法1 A — 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 如杲式R9b所示之基團具有胺基或羥基取代基，或如 果Y1是式- NH-所示之基團的話，其可以在任何的進行 的方法中被適當地保護且可以在本方法的任何的接續性方 法中被去保護。
〔製造方法4〕另一種合成在製造方法3 - C中的各種中間 物的方法
在本反應計劃中’付或代表如问上面所定義的意義。 <方法4一1> <方法4— 4> <方法4一7> <方法4— 10> 這些方法是分別使化合物（1 mn ) 、 （ 1 w ) 、 （ 1 〇r )或（2f)與化合物（3k)縮合製造化合物（4a) 、（4c )、（4e)或（4g)的方法。與在 < 方法3C— 4>中的方 -85- 200538097 (82) 法相似的方可被使用。 <方法4— 2> <方法4一 5> <方法4— 8> <方法4— 11> 這些方法是分別由化合物（4a) 、（4c) 、（4e)或 (4g)製造化合物（4b) 、（4d) 、（4f)或（4h)的方
法。與在 < 方法1 A — 1 >中的方法相似的方法可被使用。 但是在 < 方法4一 5>與< 方法4一8>中，去保護作用是在 如下的條件下被進行：在吡啶的位置2上的胺基或羧基的 保護基可能沒被去保護。詳言之，如果R1G1或R1G2是Cn 烷基或2—(三甲基甲矽烷基）乙基，R1G3是苄基的話， 則觸媒氫化作用可被進行製造化合物（4d)或（4f)。 <方法4一3> <方法4— 6> <方法4一9> <方法4一 I〕〉 這些方法是分別使化合物（4b) 、（4d) 、（4〇或 (4h)與式R9b— Η所示之胺或其鹽縮合製造化合物（ 、（3 p ) 、 （ 3 q )或（3 s )的方法。與在 < 卡 ”让义方法3C — 1 > 中的方法相似的方法的可被使用。 〔製造方法5〕一種製造中間物（5 f )的方法 -86- 200538097 (83) RW3 α1
Rw3 方法 5-1] rr/^0Y〜R3a σ
°Υ^Ή + V2 (5a) CI^R9a Ο (5b> V2 (5c)
在本反應計劃中，RW3代表氫或Cl_ 6烷基，其他的符 號代表如同上面所定義的意義。 化合物（5a )可藉由下列方式被製造··使式RW3 — NH 所示之胺與氯基甲酸苯酯或氯基硫甲酸苯酯起反應，依照 在WO 0 2/3 2 8 72中所描述的方法（製造方法16，產製實例 316— 1 或產製實例 316— 2)，或在 J· Org. Chem·，2000， φ 65(19) ，6237中所描述的方法。就式RW3 — ΝΗ所示之胺 而言，商業上可取得的化合物可被使用。 化合物（5b )可藉由下列方式被製造：使式R9a — C ( =0) - OH所示之甲酸與亞硫醯氯等起反應。就式R9a—C (=Ο ) - OH所示之甲酸而言，商業上可取得的化合物可 被使用。 <方法5 — 1 > 本方法是一種藉由使用化合物（5 b )的醯化作用由化 -87- 200538097 (84) 合物（5 a )製造化合物（5 c )的方法。就溶劑而言，四氫 呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯基苯等可被使用。一種鹼， 如氫化鈉、吡啶及三乙胺也可被使用。反應溫度是介於〇 t：與回流溫度之間。反應時間是介於1 0分鐘與3 0小時之間 <方法5— 2> <方法5— 3>
這些方法是分別使化合物（1 mn )或（1 w )與化合物 (5c)起反應製造化合物（5f)或（5g)的方法。就溶劑 而言，N，N—二甲基甲醯胺、二甲亞硕、N—甲基吡咯烷 酮、四氫呋喃等可被使用。一種鹼，如氫化鈉、吡啶與三 乙胺也可被使用。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之間。 反應時間是介於1 0分鐘與3 0小時之間。 如果式R9a所示之基團具有胺基或羥基取代基，或如 果Y1是式- NH-所示之基團的話，其可以分別在任何的 Φ 進行的方法中被適當地保護且可以在本方法的任何的接續 性方法中被去保護。 <方法5 — 4 > 本方法是一種使化合物（5g)去保護製造化合物（5f )的方法。與在 < 方法1 A 一 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 〔製造方法6〕一種製造中間物（6c )的方法 -88- 200538097 (85) jnvr Τ Π [方法6-1] RW3 RSb Ο (6a)
hXv6
(1mn)
(6b) [方法6-3] (1w) 〇rV (6b) (6b) —- [方法6-2]
[方法6-4】 在本反應計劃中，符號代表如同上面所定義的意義。 化合物（6a)可藉由下列方式被製造：式RW3 - NH所 示之胺與式R9b - Η所示之胺的脲生成反應。化合物（6a ) 可依照在Synthesis，1 1 89 ( 1 997 )中所描述的方法被製造 。就式RW3— NH所示之胺與式R9b— Η所示之胺而言，商業 上可取得之化合物可被使用。
<方法6 — 1 > 本方法是一種由化合物（6 a )製造化合物（6 b )的方 法。就試劑而言’氯基甲酸苯酯或氯基硫甲酸苯酯被使用 。就溶劑而言’四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯基苯等 可被使用。一種鹼’如氯化鈉、吡啶及三乙胺也可被使用 。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之間。反應時間是介於 1 〇分鐘與3 0小時之間。 -89- 200538097 (86) <方法6 — 2〉<方法6 — 3〉 這些方法是分別使化合物（1 mn )或（1 w )與化合物 (6b )起反應製造化合物（6c )或（6d )的方法。就溶劑 而言，N，N—二甲基甲醯胺、二甲亞碼、N—甲基吡咯烷 酮、四氫呋喃等可被使用。一種鹼，如氫化鈉、吡啶及三 乙胺也可被使用。反應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。 反應時間是介於10分鐘與3〇小時之間。
如果式R9b所示之基團具有胺基或羥基取代基，或如 果Y1是式- NH-所示之基團的話，其可以分別在任何的 進行的方法中被適當地保護且可以在本方法的任何的接續 性方法中被去保護。 〈方法6 — 4 > 本方法是一種使化合物（6d)去保護製造化合物（6c )的方法。與在 < 方法1 A — 5 >中的方法相似的方法可被 φ 使用。 〔製造方法7〕一種製造式（XII )所示之中間物的方法
在本化學式中，符號代表如同上面所定義的意義。 〔製造方法7 — A〕一種製造中間物（7e )的方法，中間物 -90- 200538097
(87)
在本反應計劃中，R1 a代表3至10員的非芳族雜環基（ 限於具有一個氮環原子的基團，該氮環原子具有一個結合 手），或式一NRllaRllb所示之基團，其中Rlla與Rllb各代 表如同上面所定義的意義，Rla可爲選自取代基族群A或取 代基族群B之取代基所取代，如果11〃具有羥基、一級胺基 或二級胺基取代基的話，該取代基可爲適當的保護基所保 護；其他的符號如同上面所定義的意義。 <方法7A — 1> <方法7A — 2> <方法7A— 3> <方法7A — 4>〈方法 7A— 5> 這些方法是分別由化合物（1 1 ) 、（ 1 πι ) 、 （ 1 k ) 、（lj)或（In)製造化合物（7a) 、（ 7b) 、 （ 7c)、 (7d )或（7e )的方法。舉例來說，一種如下的方法可被 使用：以式Ar — OC ( = Ο ) - C1所示之化合物使化合物（ 1 1) 、 （lm) 、 （lk) 、 （lj)或（In)轉變成胺基甲 -91 - 200538097 (88) 酸或胺基甲酸硫酯衍生物，其中Ar代表一個苯基，其任意 地爲一或二個選自鹵素、甲基、甲氧基及硝基的取代基所 取代；或以式Ar — OC ( = s ) - C1所示之化合物使化合物 (1 1 ) 、 （ lm ) 、 （ U )或（In )轉變成胺基甲酸酯或 胺基甲酸硫酯衍生物，其中Ar代表如同上面所定義的意義 ，接著與胺起反應。或者，使化合物（1 !) 、（ lm)、 (U) 、 （ lj)或（ln)與胺基甲酸酯衍生物、硫胺基甲 φ 酸酯衍生物、異氰酸酯衍生物或異硫氰酸酯衍生物起反應 轉變成對應的脲衍生物或硫脲衍生物。就溶劑而言，三氯 甲烷、甲苯、N—甲基吡咯烷酮、n，N—二甲基甲醯胺、 二甲亞硕、氯基苯等可被使用。上述的溶劑與水的混合物 也可被使用。一種鹼也可被使用。詳言之，一種有機鹼， 如吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺，及一種無機鹼，如碳酸 鉀、碳酸鉋、氫化鈉及氫氧化鈉可被使用。反應溫度是介 於〇°C與回流溫度之間。反應時間是介於1〇分鐘與30小時 # 之間。 俟本方法之後，爲了把在Rlai的取代基轉換，通常 被使用的反應，如氧化、還原、酯化、醯胺化、導入保護 基、去保護及水解也可在合適的接續性方法中被進行。詳 言之，這些方法包括Μ吏化合物（1 1) 、（ 1 k )或（1 j ) 與酮或含有醛的胺起反應，接著與胺起還原性胺化在R1 a 上導入胺側鏈。就還原劑而言，氰基硼氫化鈉及三醋酸硼 氫化鈉等可被使用。就溶劑而言，甲醇、四氫呋喃、二氯 甲烷、二氯乙烷等可被使用。再者，可以使化合物（1 1 -92- 200538097 (89) )、（lk)或（lj)與含有酯的胺起反應製造一種化合物 ，接著使其之酯部位爲鹼（如氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧 化鉀之含水的乙醇溶液所水解，接著以縮合劑轉變成酸胺 衍生物。就溶劑而言，N，N -二甲基甲醯胺、四氫咲喃 等可被使用。就縮合劑而言，1 一乙基一 3 - （ 3 —二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽及六氟基磷酸（1H一1 ’ 2 ，3-苯並三唑一 1 一基氧基）（三（二甲基胺基））鱗可 Φ 被使用。反應溫度是介於0 °c與回流溫度之間。反應時間 是介於1 0分鐘與3 0小時之間。 〈方法7A— 6 > 本方法是一種使化合物（7 a )還原製造化合物（7 b ) 的方法。在 < 方法1 A — 1 1 >中的方法相似的方法可被使 用。
本方法是~種把化合物（7b )的胺基加以保護製造化 合物（7 c )的方法。與在 < 方法1 B - 6 >中的方法相似的 方法可被使用。 <方法7A — 8> 本方法是一種使化合物（7 c )烷化製造化合物（7 d ) 的方法。與在 < 方法1 A 一 1 3 >中的方法相似的方法可被 使用。 -93- 200538097 (90) 〈方法7Α〜9> 本方法是一種使化合物（7d)去保護製造化合物（7e )的方法。與在 < 方法1A_ 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 〈方法7A〜10> 本方法是一種使化合物（7b )烷化製造化合物（7e ) 的方法。與在 < 方法1A— 12>中的方法相似的方法可被 使用。 〔製造方法7 — B〕一種製造中間物（7j )的方法，中間物 (7 j )是一種式（X11 )所示之中間物，其中R 1是R ! b
在本反應計劃中，Rlb代表Ci- 6烷基、Cl 6烯基、 C2-6快基、C3 - 1〇環丨兀基、C6-1G方基、C3-IG環焼基—
Cl_6院基、C6 - 1G方基—Ci-6院基、5至1〇員的雜芳基、3 -94- 200538097 (91) 至1 0員的非芳族雜環基（限於具有一個碳環原子的基團， 該碳原子具有一個結合手）、5至10員的雜芳基—院 基、3至10員的非芳族雜環基—c!— 6院基，Rlb可爲選自取 代基族群A或取代基族群B之取代基所取代，如果R 1 b具有 羥基、或一級胺基或二級胺基取代基的話，該取代基可爲 合適的保護基所保護；其他的符號代表如同上面所定義的 思我 °
<方法7B — 1> <方法7B— 2> <方法7B— 3> <方法7B — 4>〈方法 7B — 5> 這些方法是分別由化合物（1 1 ) 、（ 1 m ) 、（ 1 k ) 、（：lj)或（In)製造化合物（7f) 、（7g) 、（7h)、 (7 i )或（7 j )的方法。詳言之，如下的方法可分別被使 用來製造化合物（7f) 、（7g) 、（7h) 、（7i)或（7j ):使化合物（11) 、（lm) 、（lk) 、（lj)或（in Φ )與醯基鹵、甲酸酐或硫醯基鹵起反應，或使化合物（1 D 、 （lm) 、 （lk) 、（lj)或（In)與甲酸在縮合劑 ((如六氣基憐酸（1H - 1，2，3 -苯並三Π坐一 1 一基氧 基）（三（二甲基胺基））鳞）的存在下起反應。再者， 爲了得到硫醯胺衍生物，醯胺衍生物可被合成，接著被 Lawesson氏試劑轉變成硫醯胺（〇rg. Synth·，1990，VII， 372;J.〇rg.Chem·，1990，55(14) ，4484)。就溶劑而 言，四氫呋喃、三氯甲烷、甲苯、N—甲基吡咯烷酮、N ，N—二甲基甲醯胺、二甲亞硕、氯基苯等可被使用。一 -95-
200538097 (92) 種鹼也可被使用，詳言之，一種有機鹼，如吡啶、三 及二異丙基乙胺、以及一種無機鹼，如碳酸鉀、碳酸 氫化鈉可被使用。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之 反應時間是介於1 0分鐘與3 0小時之間。 俟本方法之後，爲了把在Rlb上的取代基轉換， 被使用的反應，如氧化、還原、酯化、醯胺化、導入 基、去保護及水解也可在合適的接續性方法中被進行 φ 同在上面的〔製造方法7— A〕的< 方法7A - 1>中所 〈方法7B— 6> 本方法是一種使化合物（7 f )還原製造化合物（ 的方法。與 < 方法1 A — 11 >中的方法相似的方法可 用。 〈方法7B— 7> 本方法是一種把化合物（7 g )的胺基加以保護製 合物（7h )的方法。與在 < 方法1 B — 6 >中的方法相 方法可被使用。 <方法7B— 8> 本方法是1種使化合物（7h)烷化製造化合物（ 的方法。與在 < 方法1 A - 1 3 >中的方法相似的方法 使用。 乙胺 鉋及 間。 通常 保護 ，如 描述 7g) 被使 造化 似的 7j ) 可被 -96- 200538097 (93) 〈方法7B— 9> 本方法是一種使化合物（7i )去保護製造化合物（7j )的方法。與在 < 方法1 A — 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 〈方法 7B— 1〇>
本方法是一種使化合物（7g)烷化製造化合物（7j) 的方法。與在 < 方法1 A — 1 2 >中的方法相似的方法可被 使用。 〔製造方法7 — C〕一種製造中間物（7〇 )的方法，中間物 (7〇 )是一種式（XII)所示之中間物，其中R1是Ric
在本反應計劃中，Rle代表Ci- 6烷氧基，RIe可爲選自 取代基族群A或取代基族群B之取代基所取代，如果11〃具 有羥基、一級胺基或二級胺基取代基的話，該取代基可爲 -97- 200538097 (94) 合適的保護基所保護；其他的符號代表如同上面所定義的 意義。 <方法7C— 1> <方法7C— 2> <方法7C— 3> <方法7C — 4>〈方法 7C- 5> 這些方法是分別由化合物（1 1 ) 、（ 1 m ) 、 （ i k ) 、（lj)或（In)製造化合物（7k) 、（71) 、（7m)
、（7 η )或（7 ο )的方法。使化合物（i i ) 、（ 1 m )、 (lk) 、（lj)或（In)與氯基碳酸酯、氯基碳酸硫酯、 重碳酸二烷酯等起反應製造化合物（7k) 、（7 1)、（ 7m ) 、 （ 7n )或（7ο )。一種鹼也可被使用，即是，一 種有機鹼，如吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺，以及一種無 機鹼，如碳酸鉀、碳酸鉋及氫氧化鈉可被使用。就溶劑而 言，四氫呋喃、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N—二甲基甲 醯胺、二甲亞硕、氯基苯等可被使用。上述的溶劑及水的 混合物也可被使用。反應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間 。反應時間是介於1 〇分鐘與3 0小時之間。 俟本方法之後，爲了把在R 1 e上的取代基轉換，通常 被使用的反應，如氧化、還原、酯化、醯胺化、導入保護 基、去保護及水解也可在合適的接續方法中被進行，如同 在上面的〔製造方法7— A〕的< 方法7A— 1>中的描述。 〈方法7C — 6> 本方法是一種使化合物（7k )還原製造化合物（7 1 -98- 200538097 (95) )的方法。與在 < 方法1 A — 1 1 >中的方法相似的方法可 被使用。 〈方法7C — 7> 本方法是一種把化合物（7 1 )的胺基加以保護製造 化合物（7m )的方法。與在 < 方法1 B — 6 >中的方法相似 的方法可被使用。
<方法7C — 8> 本方法是一種使化合物（7m )烷化製造化合物（7n )的方法。與在 < 方法1 A — 1 3 >中的方法相似的方法可 被使用。 <方法7C— 9〉 本方法是一種使化合物（7n )去保護製造化合物（7〇
)的方法。與在 < 方法1 A — 5 >中的方法相似的方法可被 使用。 < 方法 7C — 10> 本方法是一種使化合物（7 1 )烷化製造化合物（％ )的方法。與在〈方法1 A — 1 2 >中的方法相似的方法可 被使用。 〔製造方法8〕一種製造式（I )所示之本發明之化合物的 -99 · 200538097 (96) 方法
在本化學式中，符號代表如同上面所定義的意義。
代表如同上面所定義的意義。 <方法8 — 1 > 本方法是一種由化合物（8 a )(即上面的中間物（XI ))製造本發明之化合物（I 一 A )的方法。 (1 )當R1或R9不含有羥基、一級胺基或二級胺基時 ，及當Y是除了式一 NH—所示之基團以外的基團時： (方法1)使用一種式Ar— 0C(=0) — C1所示之化 -100- 200538097 (97) 合物，其中Ar代表如同上面所定義的定義，一種式Ar — 〇C ( = S) — Cl所不之化合物’其中Ar代表如同上面所定 義的定義等等，可使化合物（8 a )轉變成胺基甲酸酯衍生 物或胺基甲酸硫酯衍生物，接著與胺反應製造本發明之化 合物（I 一 A )。另外，可使化合物（8 a )與胺基甲酸酯衍 生物、硫胺基甲酸酯衍生物、異氰酸酯衍生物或異硫氰酸 酯衍生物起反應使其轉換成本發明之化合物（I - A )。就 φ 溶劑而言，三氯甲烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N — 二甲基甲醯胺、二甲亞硕、氯基苯等可被使用。一種上述 的溶劑與水的混合物也可被使用。一種鹼也可被使用，詳 言之，一種有機鹼，如吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺，以 及一種無機鹼，如碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鈉及氫氧化鈉可 被使用。反應溫度是介於0 °c與回流溫度之間。反應時間 是介於10分鐘與30小時之間。 (方法2 )可使化合物（8a )與醯基鹵、甲酸酐、硫 φ 醯基鹵等起反應製造本發明之化合物（I - A)。或者，可 使化合物（8a )與甲酸在縮合劑，如（六氟基磷酸（1 Η — 1，2，3—苯並三唑一 1 一基氧基）（三（二甲基胺基）） 鱗）起反應製造本發明之化合物（I 一 A)。就溶劑而言， 四氫咲喃、三氯甲垸、甲苯、N—甲基吡咯院酮、N，N — 二甲基甲醯胺、二甲亞碾、氯基苯等可被使用。一種鹼也 可被使用，詳言之，一種有機鹼，如吡啶、三乙胺及二異 丙基乙胺，以及一種無機鹼，如碳酸鉀、碳酸鉋及氫化鈉 可被使用。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之間。反應時 -101 - 200538097 (98) 間是介於1 〇分鐘與3 0小時之間。 (方法3 )可使化合物（8a )與氯基碳酸酯、氯基碳 酸硫酯或重碳酸二烷酯起反應製造本發明之化合物（I - A )。一種鹼也可被使用，即一種有機鹼，如吡啶、三乙胺 及二異丙基乙胺，以及一種無機鹼，如碳酸鉀、碳酸鉋及 氫氧化鈉可被使用。就溶劑而言，四氫呋喃、三氯甲烷、 二氯乙烷、N，N—二甲基甲醯胺、二甲亞硕、氯基苯等 Φ 可被使用。一種上述溶劑與水的混合物也可被使用。反應 溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。反應時間是介於1 0分鐘 與3 0小時之間。 (2 )當R1或R9含有羥基、一級胺基或二級胺基時， 或當Y1是一種式—NH —所示之基團時： 俟這些取代基被合適地保護之後，上述的反應可被進 行，接著合適地去保護製造本發明之化合物（I 一 A)。 (3 )俟本方法之後，爲了使在R1或R9上的取代基轉 Φ 換，通常被使用的反應，如氧化、還原、酯化、醯胺化、 導入保護基、去保護及水解也可在合適的接續方法中被進 行，如同上面的〔製造方法7— A〕的 < 方法7A— 1>中的 描述。 <方法8 — 2 > 本方法是一種由化合物（8 b )(即上述的中間物（ X11 ))製造本發明之化合物（I 一 A)的方法。 (1 )當R1或R9不含有羥基、一級胺基或二級胺基時 -102- 200538097 (99) ，及當γ是一種除了式一 NH—所示之基團以外的 (方法1 ) 可使化合物（8b)與醯基異硫氰酸酯起反應 明之化合物（I 一 A )。在本反應系統中，一種酸 磺酸也可被添加。就溶劑而言，甲苯-甲醇的混 苯一乙醇的混合物、乙腈、N，N —二甲基甲醯 呋喃等可被使用。反應溫度是介於室溫與回流溫 φ 反應時間是介於10分鐘與30小時之間。 (方法2 ) 可使化合物（8b)與醯基異氰酸酯起反應製 之化合物（I 一 A)。就溶劑而言，N，N —二甲 、四氫呋喃等可被使用。反應溫度是介於〇。(：與 之間。反應時間是介於10分鐘與30小時之間。 基團時： 製造本發 ，如樟腦 合物、甲 胺、四氫 度之間。 造本發明 基甲醯胺 回流溫度
可使化合物（8b)與化合物（3 η )縮合製造 化合物（I 一 A )。就縮合劑而言，1 一乙基—3 _ 甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟基磷酸 ，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）（三（二甲基 鱗等可被使用。一種有機鹼，如三乙胺也可被使 溫度是介於0 °C與回流溫度之間。反應時間是介 與3 0小時之間。 本發明之 -(3 -二 ί ( 1Η- 1 胺基）） 用。反應 於1 0分鐘 -103- 200538097 (100) (方法4 ) 可使化合物（8b)與N-（氯基鑛基）異氰酸 基異氰酸甲酸酯起反應’接著與胺起反應製造本發 合物（I 一 A)。一種驗，如二異丙胺及三乙胺也可 。就溶劑而言，二氯甲院、二氯乙垸、四氫D夫喃等 用。反應溫度是介於0 °C與回流溫度之間。反應時 於10分鐘與30小時之間。 (方法5 ) 可使化合物（8b)與化合牧J ( 6b)起反應製造 之化合物（I 一 A )。就溶劑而言’ N ’ N —二甲基 、二甲亞硕、N—甲基吡咯烷酮、四氫呋喃等可被 一種鹼，如氫化鈉、吡啶及三乙胺也可被適當地使 應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。反應時間是介 鐘與30小時之間。 酯或苯 明之化 被使用 可被使 間是介 本發明 甲醯胺 使用。 用。反 於10分
(方法6 ) 當R1、R9或R1()不含有烷氧基羰基時： 可使化合物（8 b )與化合物（3 k )縮合，接著 的化合物的R1 ^去保護，接著與胺或其鹽縮合製造 之化合物（I 一 A)。 在化合物（8b)與化合物（3k)的縮合作用中 合劑而言，1 一乙基一 3-（3 -二甲基胺基丙基） 亞胺鹽酸鹽、六氟基磷酸（1H- 1，2，3 -苯並三 使得到 本發明 ，就縮 碳化二 ί唑一 1 -104- 200538097 (101) 一基氧基）（三（二甲基胺基））錢等可被使用。一種鹼 ，如三乙胺也可被適當地使用。就溶劑而言，四氫呋喃、 N，N —二甲基甲醯胺等可被使用。反應溫度是介於〇 °C與 回流溫度之間。反應時間是介於1 〇分鐘與3 0小時之間。 就R1()3的去保護而言，使用鹼的水解作用可被使用。 在與胺或其鹽的縮合作用之中，泛用的甲酸與胺的縮 合作用可被使用。詳言之，就溶劑而言，N，N -二甲基 φ 甲醯胺及四氫呋喃可被使用；就縮合劑而言，羰基二咪唑 、二環己基碳化二亞胺、1 一乙基一 3 —（3 —二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽及六氟基磷酸（1H— 1，2，3 — 苯並三唑- 1 一基氧基）（三（二甲基胺基））鱗可被使 用。一種鹼，如三乙胺也可被適當地使用。反應溫度是介 於0°C與回流溫度之間。反應時間是介於1〇分鐘與30小時 之間。 (2 )當R1或R9含有羥基、一級胺基或二級胺基時， ^ 或當Y1是一種式一 NH —所示之基團時： 俟取代基被保護（視需要而定）之後，上述的反應可 被進行，接著適當地去保護製造本發明之化合物（I - A) 〇 (3 )俟本方法之後，爲了使在R 1或R9上的取代基轉 換’通常被使用的反應，如氧化、還原、酯化、醯胺化、 保護、去保護及水解也可被進行，如同在上面的〔製造方 法7— A〕的< 方法7A - 1>中的描述。 -105- 200538097 (102) <方法8 — 3 > 本方法是一種使本發明之化合物（I - B )氧化爲本發 明之化合物（1 一 C )的方法。就氧化劑而言，過氧化氫、 過醋酸、偏高酸鹽、3 -氯基過苯甲酸等可被使用。就溶 劑而言，甲醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷等可被使用。反 應溫度是介於0 °c與回流溫度之間。反應時間是介於1 〇分 鐘與3 0小時之間。
〔製造方法9〕一種製造中間物（Id )的方法，其中X是 一種式一 C(R1()b)=所示之基團
(9e) (90 (99) (9h) (9k) (9m)
在本反應計劃中，L3代表氯或溴；χίαι代表氯、溴或 碘；R1Gb代表鹵素、氰基、q-6烷基、C2— 6烯基、C2-6炔 基或式一 CO — R12所不之基團，其中R12代表如同上面所定 義的意義；R1<)d代表Ci-6烷基；R1()eR表氫或c!-4烷基； R1Qf、R1()g及。“可以是相同的或不同的且各代表氫或Cl_ 4烷基，條件是：R1Gf、R1()g&…⑽的總碳數是〇至4 ; Ri〇k 代表C i — 6烷基；其他的符號代表如同上面所定義的意義。 <方法9 - 1 > -106- 200538097 (103) 本方法是一種把化合物（9a )的位置5加以氯化 化或碘化製造化合物（9 b )的方法。舉例來說，一種 劑，如碘、N -碘基琥珀醯亞胺、溴、N -溴基琥珀 胺及N -氯基琥珀醯亞胺可被使用。就溶劑而言，N = 二甲基甲醯胺、二甲亞碾、二氯甲烷及乙腈可被使用 應溫度是介於〇 °C與回流溫度之間。反應時間是介於 鐘與48小時之間。 、溴 鹵化 醯亞 N — 。反 10分
〈方法9 — 2 > 本方法是一種使化合物（9b)的X1()1轉變爲氰基 化合物（9c )的方法。就氰化作用上的L3及X1 μ的結 言，當L3是氯時，Χ1()1宜爲碘或溴，當L3是溴時，X 爲碘。舉例來說，在鈀觸媒，如四（三苯基膦）鈀< 及二氯基二（三苯基膦）鈀（II)的存在下，對化合 9b )使用0.5 — 0_6當量的氰化鋅，或對化合物（9b ) φ 1.0 - 1.2當量的氰化鉀或三甲基甲矽烷基氰。就溶劑 ，N，N —二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃可被使 反應溫度是介於室溫與回流溫度之間。反應時間是介 分鐘與10小時之間。 <方法9 一 3 > 本方法是一種由化合物（9c)製造化合物（9d) 法。使用無機鹼（如碳酸鉀）及過氧化氫的水解作用 使用。就溶劑而言，二甲亞硕等可被使用。反應溫度 製造 合而 丨01宜 0 ) 物（ 使用 而言 用。 於10 的方 可被 是介 -107- 200538097 (104) 於〇 °c與回流溫度之間。反應時間是介於1 0分鐘與1 〇小時 之間。一種在三甲基砂院醇酸鉀的存在下，在溶劑（如甲 苯與四氫呋喃）中的回流狀態下的加熱方法，如同在 Tetrahedron Lett·，41，3747 ( 2000)中的描述，也可被 使用。反應時間是介於1 0分鐘與6 0小時之間。 〈方法9 — 4 >
本方法是一種由化合物（9b )製造化合物（9e )的方 法。一種在鈀觸媒，如二氯基二（三苯基膦）鈀（II )及 四（三苯基膦）鈀（0)的存在下與（1—乙氧基乙烯基 )三丁基錫起反應的方法可被使用。在本反應系統中，一 種鹽類（如氯化鋰）可被添加。就溶劑而言，四氫呋喃、 N，N—二甲基甲醯胺、N—甲基吡咯烷酮等可被使用。反 應溫度是介於室溫與回流溫度之間。反應時間是介於1 0分 鐘與60小時之間。 就上面的方法的補充文件而言，Tetrahedron，53(14 )，5 1 5 9 ( 1 997 )可被提及。 〈方法9 — 5 > 本方法是一種由化合物（9b )製造化合物（9f)的方 法。一種在鈀觸媒（如二氯基二（三苯基膦）鈀（III ) 的存在下使一氧化碳與式R1()d - 0H所示之醇起反應的方法 可被使用。在本反應系統中，一種鹼，如三乙胺與二異丙 基乙胺可被添加。就溶劑而言，式R1Ga - 0H所示之醇、四 -108-
200538097 (105) 氫呋喃、N，N—二甲基甲醯胺、N — 甲硕等可被使用。反應溫度是介於室 反應時間是介於10分鐘與60小時之間 就上面的方法的補充文件而言 25 ( 51 )，593 9 ( 1 984 )可被提及。 〈方法9 一 6 > 本方法是一種由化合物（9b )製 法。可在鈀觸媒（如二氯基二（三苯 存在下使化合物（9b )與乙炔衍生物 (9 g )。在本反應系統中，一種有機 種無機鹼（如碳酸鉀及氫氧化鈉）可 銅鹵化物可能共同存在。就溶劑而f 一二甲基甲醯胺、N—甲基吡咯烷酮 甲氧基乙烷、甲苯、苯、乙腈等可被 於室溫與回流溫度之間。反應時間是 之間。 〈方法9 一 7 > 本方法是一種由化合物（9b )製 法。可在鈀觸媒（如二氯基二（三苯 存在下使化合物（9b )與三烷基乙烯 造化合物（9h )。在本反應系統中， 添加。就溶劑而言，四氫呋喃、N，] 甲基吡咯烷酮、二亞 溫與回流溫度之間。 〇 ，Tetrahedron Lett.， 造化合物（9g)的方 基膦）鈀（II))的 與起反應製造化合物 鹼（如三乙胺）或一 被添加。一種一價的 t，四氫咲喃、N，N 、二噁烷、1，2 —二 使用。反應溫度是介 介於10分鐘與60小時
造化合物（9h)的方 基膦）鈀（II))的 基錫衍生物起反應製 六甲基磷醯胺等可被 s[—二甲基甲醯胺、N -109-
200538097 (106) -甲基吡咯烷酮、二甲亞硕等可被使用。反應溫度是介 室溫與回流溫度之間。反應時間是介於1 0分鐘與60小時 間。 就上面的方法的補充文件而言，Tetrahedron，53 ( )，5 1 5 9 ( 1 997 )可被提及。 〈方法9 — 8 > 本方法是一種由化合物（9b )製造化合物（9k )的 法。一種在鈀觸媒（如二氯基二（三苯基膦）鈀（II ) 及甲酸鈉的存在下使化合物（9b )與一氧化碳起反應， 同在 Bull. Chem. Soc· Jpn·，67 ( 8 ) ，2329 ( 1 994 )中 描述的方法可被使用。就溶劑而言，四氫呋喃、N，N 二甲基甲醯胺、N—甲基吡咯烷酮、二甲亞硕等可被使 。反應溫度是介於室溫與回流溫度之間。反應時間是介 1〇分鐘與60小時之間。 於 之 14 方 ) 如 的 用 於
〈方法9 一 9 > 本方法是一種由化合物（9b )製造化合物（9m ) 方法。一種在鈀觸媒（如二氯基二（三苯基膦）鈀（Π )的存在下使化合物（9b )與由烷基鎂鹵化物與氯化鋅 製成的試劑起反應的方法，如同在J. Org· Chem·，200 1 66 (20) ，605中的描述可被使用。就溶劑而言，四氫 喃等可被使用。反應溫度是介於室溫與回流溫度之間。 應時間是介於1 0分鐘與6 0小時之間。另外，一種在觸 的 ) 所 呋 反 媒 -110- 200538097 (107) (如二氯基二（三苯基膦）鈀（Π ))的存在下使化合物 (9b)與四院基錫起反應的方法，如同在Tetrahedron Lett· 1996，37 ( 14) ，2409— 2412 中的描述可被使用。 就溶劑而言，甲苯等可被使用。反應溫度是介於室溫與回 流溫度之間。反應時間是介於1 〇分鐘與60小時之間。 與在 < 方法9一 1>至< 方法9一 9>的方法中所描述的 反應相似的反應可被應用於使在〔製造方法1〕至〔製造 φ 方法8〕中所描述的各種中間物的吡啶環的位置5上的R1() 取代基轉變。 ''離去基〃可以是任何的一般被認爲在有機合成中的 離去基的基團，且不被特別限制。詳言之，離去基包括： 鹵素，如氯、溴及碘；硝基；烷基磺醯氧基，如甲烷磺醯 氧基、三氟基甲烷磺醯氧基及乙烷磺醯氧基；芳基磺醯氧 基，如苯磺醯氧基及對甲苯磺醯氧基；烷醯氧基，如乙醯 氧基及三氟基乙醯氧基。
保護胺基的基團可以是任何的一般被認爲在有機合成 中的保護胺基的基團，且不被特別限制。詳言之，保護胺 基的基團包括：被取代的或未被取代的醯基，如甲醯、乙 醯、氯基乙醯、二氯基乙醯、丙醯、苯基乙醯、苯氧基乙 醯及噻嗯基乙醯；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基；被取 代的或未被取代的苄氧基羰基，如苄氧基羰基及4-硝基 苄氧基羰基；被取代的或未被取代的烷基’如甲基、第三 丁基及2，2，2—三氯基乙基；被取代的苄基，如三苯甲 基、4一甲氧基苄基、4一硝基苄基與二苯基甲基；烷基羰 -111 - 200538097 (108) 基氧基院基，如三甲基乙醯氧基甲基；院基甲矽烷基，如 三甲基甲矽烷基及第三丁基二甲基甲矽烷基；烷基甲矽烷 基烷氧基烷基，如三甲基甲矽烷基甲氧基甲基、三甲基甲 石夕院基乙氧基甲基、第三丁基二甲基甲5夕院基甲氧基甲基 、第三丁基二甲基甲矽烷基乙氧基乙基。 這些保護基可被傳統的方法，如水解及還原所去保護 ，端視被使用的保護基的種類而定。
保護羥基的基團可以是任何的一般被認爲是在有機合 成中的保護羥基的基團，且不被特別限制。詳言之，保護 羥基的基團包括：烷基甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基及第 三丁基二甲基甲矽烷基；烷氧基甲基，如甲氧基甲基及2 一甲氧基乙氧基甲基；四氫苯吡喃基；被取代的或未被取 代的苄基，如苄基、4一甲氧基苄基、2，4一二甲氧基苄 基、2—硝基苄基、4一硝基苄基及三苯甲基；烯基，如烯 丙基；醯基，如甲醯及乙醯。 這些保護基可被傳統的方法，如水解及還原所去保護 ，端視被使用的保護基的種類而定。 保護羧基的基團可以是任何的一般被認爲是在有機合 成中的保護羧基的基團，且不被特別限制。舉例來說’保 護羧基的基團包括：被取代的或不被取代的烷基，如甲基 、乙基、異丙基、第三丁基、2-碘基乙基及2，2，2 —三 氯基乙基；烷氧基甲基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基及異 丁氧基甲基；醯氧基甲基’如丁醯氧基甲基及三甲基乙醯 氧基甲基；烷氧基羰基氧基乙基，如1 -甲氧基羰基氧基 -112- 200538097 (109) 乙基及1-乙氧基羰基氧基乙基；被取代的或未被取代的 苄基，如苄基、4一甲氧基苄基、2—硝基苄基及4一硝基 苄基。 這些保護基可被傳統的方法，如水解及還原所去保護 ，端視被使用的保護基的種類而定。 除了上面的保護基之外，在Greene等人的 & Protective Groups in Organic Synthesis 〃 ，2 n d Edition， φ JOHN WILEY & SONS，INC.中所描述的基團可被使用。 上面描述了典型的依照本發明的製造化合物（I)的 方法。起始物及各種試劑中的每一種可以是鹽、水合物或 溶劑化物，隨被使用的起始物、溶劑等的不同而不同，且 不限於特別的一種，祇要其不抑制反應。溶劑的使用隨起 始物、試劑等的不同而不同，且不限於特別的一種，祇要 其不抑制反應且可以使起始物溶解至若干程度。 如本發明之化合物（I )(如果是游離的形式）可以 ^ 被轉變爲鹽或水合物的形式（可藉由前述的傳統的方法製 成）。 如本發明之化合物（I )(如果是化合物（I)之鹽或 水合物的形式的話）可以被傳統的方法轉變爲化合物（I )的游離形式。 如本發明之化合物（I )及其之種種的異構物（如幾 何異構物與旋光異構物）可以藉由如下的傳統的分離方法 被提純及單離：再次晶析、非對映立體異構物鹽法、酶分 離法、各種的層離法，如薄層層離、管柱層離及氣相層離 -113- 200538097 (110) 一般本發明之化合物（I)被適當的添加物所混合且 被調製成藥劑的形式使用。然而本發明之化合物可以不與 任何的添加劑混合被單離地使用。 上述的添加物，其包括：賦形劑、黏合劑、潤滑劑、 崩解劑、著色劑、味覺校正劑、乳化劑、界面活性劑、致 溶解劑、致懸浮劑、致等滲劑、致緩衝劑、防腐劑、抗氧 ^ 化劑、安定劑、吸收加速劑等。這些添加物也可視需要被 適當地綜合。 賦形劑，其包括：乳糖、白軟糖、葡萄糖、玉米澱粉 、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、α澱粉、糊精、微晶型纖 維素、軟性矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸鋁鎂及磷酸氫 鈣。 黏合劑，其包括：聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維 素、金合歡膝、黃蓍膠、明膠、蟲膠、經基丙基甲基纖維 ® 素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯 烷酮及聚乙烯二醇。 崩解劑，其包括：微晶型纖維素、瓊脂、明膠、碳酸 鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代的羥基丙 基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交卡美 洛思鈉（croscarmellose sodium)、錢基甲基激粉及殘基 甲基澱粉鈉。 著色劑，其包括：藥劑添加劑，如三氧化二鐵、黃色 三氧化二鐵、洋紅、焦糖、/3 -胡蘿蔔素、二氧化鈦、滑 -114- 200538097 (111) 石、磷酸核黃素鈉、黃色高嶺土等。 味覺校正劑，其包括：椰子粉、薄荷醇、芳香粉、薄 荷油、冰片、肉桂皮粉等。 乳化劑或界面活性劑，其包括：硬脂醯三乙醇胺、十 二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、甘油-硬脂 酸酯、蔗糖脂肪酸酯及甘油脂肪酸酯。
致溶解劑，其包括：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯 、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨 酸酯80及菸醯胺。 致懸浮劑，其除了上述的界面活性劑之外還包括：親 水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維 素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素 致等滲劑，其包括：葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇及山 梨糖醇。 致緩衝劑，其包括：磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽及檸檬 酸鹽的緩衝溶液。 防腐劑，其包括：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸 丙酯、氯基丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸及山梨酸。 抗氧化劑，其包括：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α -維生 素Ε。 安定劑，其包括：在製藥上常被使用的安定劑。 吸收加速劑，其包括：在製藥上常被使用的吸收加速 -115- 200538097 (112) 調和物可以是：口服形式，如藥錠、藥粉、藥粒、膠 囊、糖漿、藥片、吸劑；外用形式，如栓劑、軟膏、眼藥 膏、貼布、眼藥水、鼻滴劑、耳滴劑、塗片及洗劑；注射 劑。 口服調和物的調製如下：可由上述的添加物被適當地 綜合，且可視需要在表面上被包覆。
外用調和物的調製如下：由如下的物質被適當地綜合 ••上述的添加物、專一的賦形劑、黏合劑、味覺校正劑、 乳化劑、界面活性劑、致溶解劑、致懸浮劑、致等滲劑、 防腐劑、抗氧化劑、安定劑及吸收加速劑。 注射劑的調製如下：由如下的物質被適當地綜合：上 述的添加物、專一的乳化劑、界面活性劑、致溶解劑、致 懸浮劑、致等滲劑、致緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定 劑及吸收加速劑。 藥學用途的本發明之化合物的劑量隨患者的症狀及年 φ 齡而不同，然而其通常會是：口服用途0.1 mg至10 g (偏 好1 mg至2 g)，外用用途0.01 mg至10 g (偏好0.1 mg至2 g)，注射用途O.Olmg至10g (偏好O.lmg至2g)，投藥 頻率是每日一次或每日2至4次。 【實施方式】 〔實例〕 本發明之化合物的製造可;借助於在下面的產製實例及 實例中所描述的方法。然而這些實例是供舉例說明用的， -116- 200538097 (113) 且在任何情形下本發明之化合物不限於下面 〇 在產製實例及實例中，除非另外指定， -60 — 400 / 23 0 W被當成提純用的矽膠使用 就LC 一 MS提純的條件而言，下面所描 用，除非另外指定。 ODS 管柱：WakopakR Combi O D S |
的專一性實例 否則YMC SIL 〇 述的條件被使 ;柱，或YMC
溶劑：溶液A ( 0 · 1 %三氟醋酸一水）， 溶液B (0.1%三氟醋酸一乙腈） 流率：30 mL / min 終止時間：10分鐘 梯度洗提： 0.00分鐘 A : 99%，B : 1 % 8·〇〇分鐘 A : 20%，Β : 80% φ 8.20分鐘 A: 0%，B: 100% 產製實例1 : 〇·5 Μ苯基乙醯異氰酸酯之己烷 在氮氣氛及室溫下把草醯氯（3.51 mL 加入苯基乙醯胺（1.81 g，13.4 mmol)之1 (1 5 0 mL )懸浮液中，接著在1 1 〇 °C下攪拌 應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，加7 mL )，接著超音波。接下來把所得到的上 溶液的一部份）當成標題的試劑使用。 溶液 » 4 0.2 mmol) ，2 — 一氯乙院 一整夜。使反 .正己烷（26.8 層清液（黃色 -117- 200538097 (114) 產製實例2: N —（4 一氟基苯基）丙二酸甲酯 在氮氣氛下使氯基羰基醋酸甲酯（5.00 g)溶於四氫 呋喃（100 ml )中，在冰浴中加入三乙胺（5.58 ml )及4 —氟基苯胺（3.79 ml )，接著升溫至室溫，攪拌4小時。 使反應混合物分配於醋酸乙酯及1 N鹽酸之中。先後以飽 和的碳酸氫鈉水溶液，水，鹽水沖洗有機層，在無水硫酸 φ 鈉上乾燥，在減壓下濃縮，在真空中乾燥，得到淡棕色結 晶狀標題化合物（8 · 0 2 g，定量）。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) :3.49(2H，s)， 3.81 (3H，s) ，6·99— 7.10(2H，m) ，7·50— 7·55(2Η ，m ) ，9·19 ( 1 Η，brs )。 產製實例3: Ν -（4 一氟基苯基）丙二酸 使Ν— (4—氟基苯基）丙二酸甲酯（8.02 g)溶於乙 ® 醇（8〇ml)中，加入氫氧化鋰單水合物（3.;i9g)，接著 攪拌3小時又30分鐘。加入1 N鹽酸（84 ml )，接著在減 壓下使乙醇蒸發。使殘渣鹽析，以醋酸乙酯一四氫呋喃（ 1 : 1 )萃取。在無水硫酸鈉上乾燥有機層，在減壓下濃縮 。加入乙醚一己烷（1 : 1 )使殘渣懸浮。過濾掉固體，充 氣乾燥，得到淡棕色粉體狀標題化合物（7.06 g，94% ) 〇 iH-NMR光譜（CD3OD ) 5 ( ppm ) :3.40(2H，s)， 7.02-7.07 (2H，m) ，7.50-7.58 (2H，m)。 -118- 200538097 (115) 產製實例4: N -（2，4 一二氟基苯基）丙二酸甲酯 在氮氣氛下使氯基羰基醋酸甲酯（1.00 g )溶於四氫 呋喃（20 ml )中，在冰浴中加入三乙胺（1 · 1 2 ml )及2 ’
4 一二氟基苯胺（0.82 ml )，接著升溫至室溫，攪拌3小 時又40分鐘。加入三乙胺（9.56 ml)及2，4 —二氟基苯 胺（0 · 3 9 ml )，接著在室溫下攪拌一整夜。加入三乙胺 (0.25 ml)及2，4一二氟基苯胺（0.17 ml)，在室溫下 攪拌3小時。加入三乙胺（0.25 ml)及2，4一二氟基苯胺 (0.17 ml )，在室溫下攪拌1小時又20分鐘。使反應混合 物分配於醋酸乙酯與1 N鹽酸之中。先後以飽和碳酸氫鈉 水溶液、·水、鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，在 減壓下濃縮。在矽膠上行管柱層離提純殘渣（Fuji Sily si a NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯二1 : 1 )。使溶劑蒸發， 得到殘渣，加入乙醚—己烷（1 : 1 )使殘渣懸浮。過濾掉 固體，充氣乾燥，得到淡紫色固體狀標題化合物（1 . 1 4 g ，68.4% )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 3·53 ( 2H，s)， 3.83 (3H，s) ，6·82— 6.94 (2H，m) ，8·18— 8·29(1Η ，m ) ，9.42 ( 1Η，brs )。 產製實例5: N -（2，4 一二氟基苯基）丙二酸 使N— (2，4 一二氟基苯基）丙二酸甲酯（1·14 g) 溶於乙醇（10 ml)中，加入氫氧化鋰單水合物（417 mg -119- 200538097 (116) )，攪拌3小時又30分鐘。加入1 N鹽酸（20 ml )，在減 壓下使乙醇蒸發。使殘渣鹽析，以醋酸乙酯-四氫呋喃（ 1 : 1 )萃取。在無水硫酸鈉上乾燥有機層，在減壓下濃縮 。加入乙醚一己烷（1 : 1 )使殘渣懸浮。過濾掉固體，充 氣乾燥，得到淡紫色固體狀標題化合物（1.01 g，94.5% )°
iH-NMR光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 3.33( 1H，brs )，3·40— 3.48 (2H，m) ，7·02— 7.20 ( lH，m) ，7·28
—7·45(1Η，πι) ，7.85-8.00(lH，m) ，9.98(1H，S 產製實例6: Ν —（4 一氟基苄基）草酸乙酯 在氮氣氛下使4 一氟基苄基胺（ 1.252 g)溶於四氫呋 喃（30 ml )中，在冰浴中冷卻，滴入三乙胺（2.6 ml )及 氯基草酸乙酯（1.4 ml)，在室溫下攪拌30分鐘。使反應 ^ 混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先後 以水，1 N鹽酸、水、鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下使溶劑蒸發，得到殘渣，以矽膠管柱層離 提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1 )，得到白色 結晶狀標題化合物（1 · 8 5 1 g，8 2 % )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1 · 3 9 ( 3 Η，t，J = 7.2Hz ) ，43 5 ( 2H，q，J = 7·2Ηζ ) ，4.49 ( 2H，d，J 二 6.4Hz) ，7.01-7.07 (2H，m) ，7.25-7.30 (2H，m) ，7.39 ( 1H，br )。 -120- 200538097 (117) 產製實例7: N -（4 一氟基苄基）草酸 使N—（4 一氟基苄基）草醯胺乙酯（1.85 g)溶於甲 醇（20 ml ) —水（5 ml )中，加入氫氧化鋰單水合物（ 671 mg)，在室溫下攪拌30分鐘。加入2 N鹽酸（10 ml ) 。在減壓下使甲醇蒸發，使殘渣分配於醋酸乙酯及水之中 。先後以水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在 φ 減壓下使溶劑蒸發，加入乙醚-己烷使殘渣沈澱結晶。過 濾掉結晶，充氣乾燥，得到白色結晶狀標題化合物（ 1.3 46 g ^ 83 % ) ° 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 4 · 5 1 ( 2Η，d，J 二 6.0Hz ) ，7.00-7.10 (2H，m) ，7.20— 7.30 (2H，m) ，7.57 ( 1 H，br )。 產製實例8: N -（2—苯基乙基）草酸乙酯
在氮氣氛下使2 -苯基乙胺（970 mg )溶於四氫呋喃 (3 0 m 1 )中，在冰水浴中冷卻，滴入三乙胺（1 · 8 7 m 1 ) 及氯基草酸乙酯（1 .0 ml )，在室溫下攪拌1小時。使反 應混合物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先 後以水、1 N鹽酸、水、鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉 上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到黃色油體狀標題化合物 之粗產物（1 · 8 3 g )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1 · 3 8 ( 3 Η，t，J = 7·2Ηζ) ，2.88(2H，t，J=7.2Hz) ，3.61(2H，q，J = -121
200538097 (118) 7·2Ηζ) ，4.33(2H，q，j=7.2Hz) ，7·13(1Η， 7.19— 7.35 (5H，m) 〇 產製實例9: Ν-（2—苯基乙基）草酸 使Ν- (2-苯基乙基）草醯胺乙醋（1.83 g) 物溶於甲醇（20 ml ) —水（5 ml )中，加入氫氧 水合物（6 7 1 mg )，在室溫下攪拌1小時。在減壓 ^ 甲醇，加入1 N鹽酸（50 ml )，以醋酸乙酯萃取。 鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥有機層。在 蒸發溶劑，加入乙醚一己垸（1 : 5，6 0 m 1 )使殘 。過濾掉固體，充氣乾燥，得到白色固體狀標題化 1.3 27 g)。 產製實例10: N —（3—苯基丙基）草酸乙酯 在氮氣氛下使3-苯基丙胺（1.14 ml)溶於四 (30 ml)中，在冰水浴中滴入三乙胺（1·87 ml) 草酸乙酯（1.0 ml )，在室溫下擾拌40分鐘。使反 物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先 、1 N鹽酸、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉 。在減壓下蒸發溶劑，得到黃色油體狀標題化合物 物（2.06 g)。 iH-NMR光譜（CDC13) δ ( ppm) : 1.39 ( 3H， 7.2Hz ) ，：1·92(2Η，五重峰，J=7.2Hz) » 2.68 ，J=7.2Hz) ，3.38(2H，q，J=7.2Hz) ，4.34( 的粗產 化鋰單 下蒸發 以水及 減壓下 渣懸浮 合物（ 氫咲喃 及氯基 應混合 後以水 上乾燥 之粗產 t，J = :2H，t 2H，q -122- 200538097 (119) J=7.2Hz) ，7·10 ( 1H，br) ，7·17— 7·32 (5H，m) 產製實例11: N-（3-苯基丙基）草酸 使N—（3—苯基丙基）草醯胺乙酯的粗產物（2·06 g )溶於甲醇（20 ml ) —水（5 ml )中，加入氫氧化鋰單 水合物（6 7 1 m g )，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發 φ 甲醇，加入1 N鹽酸（50 ml )，以醋酸乙酯萃取。先後以 水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸 發溶劑，加入乙醚一己烷（1 : 5，6 0 m 1 )使殘渣懸浮。 過濾掉固體，充氣乾燥’得到白色粉體狀標題化合物（ 1.5 79 g )。 產製實例12: N— (4-氟基苯基）—二氟基丙一酸 使二氟基丙二酸二乙酯（196 mg)溶於甲苯（2 ml) 中，加入4一氟基苯胺（〇·1 ml)，在回流下加熱一整夜 。使反應混合物靜置冷卻至室溫，加入1 N鹽酸（2 · 5 ml )，以醋酸乙酯萃取。在無水硫酸鈉上乾燥有機層，蒸發 溶劑，得到棕色固體殘渣。使殘渣（1 8 8 mg )溶於乙醇（ 2 ml) -水（〇.5ml)中，加入氫氧化鋰單水合物（42 mg )，攪拌1小時。在減壓下蒸發乙醇，使殘渣分配於醋酸 乙酯及水之中。加入1 N鹽酸（1 · 5 ml )使含水層呈酸性 ，以醋酸乙酯萃取。在無水硫酸鈉上乾燥有機層，蒸發溶 劑，在真空中乾燥，得到白色粉體狀N - （ 4 -氟基苯基 -123- 200538097 (120) )一二氟基丙二酸之粗產物（1 16 mg )。 產製實例13: N，N —二乙基一Ν’ —甲基丙烷—1，3 —二 胺 在冰浴中把氯基甲酸甲酯（5.15 ml)滴入Ν，Ν —二 乙基—1，3 —丙烷二胺（10· 0 ml )及三乙胺（1〇.〇 ml ) 之四氫呋喃（1 50 ml )溶液中，在室溫下攪拌30分鐘。加 φ 入飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 ml )。在無水硫酸鈉上乾燥 有機層，在減壓下濃縮。使殘渣溶於醋酸乙酯（200 ml ) 中，在碳酸鉀上乾燥，在減壓下濃縮，得到淡黃色油體（ 8.90 g » ESI - MS ( m/ z ) :189)。使殘渣溶於四氫呋喃 (200 ml )中，在冰浴中冷卻及攪拌期間，逐漸加入氫化 鋁鋰（2.00 g，0.826 mmol )，在氮氣氛及室溫下攪拌1 5 分鐘，在65 °C下攪拌1 .5小時。在冰浴中冷卻，加入水（ 2.0 mL) 、5 N氫氧化鈉水溶液（2.0 mL )及水（1 0.0 mL Φ )，在冰浴中攪拌1小時。過濾掉不溶物，以四氫呋喃沖 洗，得到濾液，在減壓下濃縮，得到淡黃色油體狀標題化 合物之粗產物（9.2 g，72.3%)。 W-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 01 ( 6Η，t，J = 7.0Hz ) ，1.65 ( 2H，m) ，2.42 ( 3H，s) ，2.47 ( 2H，t ，J=7.0Hz) ，2.51(4H，q，J=7.0Hz) ，2.62(2H，t ，7·0Ηζ )。 ESI - MS ( m/ z ) : 145〔M+H〕+。 -124- 200538097 (121) 產製實例1 4 :甲基一 〔3 — ( 4 -甲基哌嗪一 1 —基）丙基 .〕胺 把三乙胺（1 .53 mL )加入1 一（ 3 —胺基丙基）—4一 甲基哌嗪（1 · 5 0 g )之四氫呋喃（1 0 mL )溶液中，在冰 浴中滴入氯基甲酸甲酯（〇 · 8 1 1 ml )，在室溫下攪拌1 8小 時。使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液 之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓 φ 下濃縮。在減壓下使含水層濃縮，加入四氫呋喃（100 mL )，過濾掉不溶物。使濾液與殘渣複合，在減壓下濃縮， 得到殘渣（549 mg )。使殘渣溶於四氫呋喃（10 mL )中 ，在冰浴中冷卻及攪拌期間，逐漸加入氫化鋁鋰（1 07 mg )，在氮氣氛及室溫下攪拌30分鐘，在65 °C下攪拌2小時 。在冰浴中冷卻，先後加入水（〇 · Π mL ) 、5 N氫氧化鈉 水溶液（〇·1 1 mL )、水（0·55 mL )，在冰浴中攪拌1小 時。過濾掉不溶物，以四氫呋喃沖洗，得到濾液，在減壓 ^ 下濃縮，得到黃色油體狀標題化合物之粗產物（1 .63 g， 26.3% ) 〇 ESI - MS ( m/ z ) :172〔M+H〕+〇 產製實例15: 2 —胺基一 4— (2-氟基—4 —硝基苯氧基） 吼啶 使2-胺基—4一氯基吡啶（8.00 g)溶於N—甲基吡 咯烷酮（65 ml)中，加入N，N—二異丙基乙胺（43.36 ml)及2 —氟基一4 —硝基酚（19.55 g)，在160°C下攪拌 -125- 200538097 (122) 4 1小時。冷卻至室溫，使混合物分配於醋酸乙酯-四氫呋 喃（1 : 1 )及2 N氫氧化鈉水溶液之中。先後以水及鹽水 沖洗有機層。以醋酸乙酯萃取含水層。在無水硫酸鈉上乾 燥經複合的有機層。在減壓下蒸發溶劑’以砂膠管柱層離 提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯二1 : 2，醋酸乙酯） 。使含有標的化合物的級份濃縮，加入醋酸乙酯沈澱出結 晶。過濾出結晶，充氣乾燥’得到乳白色結晶狀標題化合 φ 物（3.02g，20%)。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4.52 ( 2H，brs ) J 6.05 ( 1H » d » 1= 1.6Hz) ，6.30 ( 1H’ dd’ J=2.0， 5.6Hz ) ，7.20 — 7.30 ( 1 H，m ) ，8 · 02 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.05 — 8· 1 5 ( 2H，m )。 產製實例16: 4— (2 -氟基一 4 —硝基苯氧基）—2—〔（ 吡咯烷一 1 一基）羰基胺基〕吡啶
在氮氣氛下使2—胺基一 4一（2—氟基一 4一硝基苯氧 基）吡啶（2·71 g )溶於四氫呋喃（60 ml )中’在冰水浴 中冷卻滴入三乙胺（2.27 ml)及氯基甲酸苯酯（2.05 ml )，在室溫下攪拌2 5分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯 與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先後以飽和碳酸氫鈉水溶液 及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發 溶劑，得到4一（2 —氟基一 4一硝基苯氧基）—2-（苯氧 基羰基胺基）吡啶之粗產物（5 · 00 g )。使粗產物溶於四 氫呋喃（50 ml )中，在室溫下加入吡咯烷（3.64 ml )， -126- 200538097 (123) 攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。 先後以飽和氯化錢水溶液及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣 (洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 ·· 2至1 : 4，醋酸乙酯）， 得到淡棕色結晶狀標題化合物（2.927 g，78% )。 W-NMR光譜（CDC13 ) ό ( ppm ) : 1 . 9 0 — 2 · 0 0 ( 4 Η， m ) ，3.40— 3.50 (4H，m) ，6·65 ( 1H，dd，J=2.4，
5.6Hz ) ，7.12(lH，brs) ，7·27— 7.33(lH，m) ^ 7.78 (lH，d，J=2.4Hz) ，8.07—8.15 (3H，m)。 產製實例17: 4 -（4 —胺基—2-氟基苯氧基）—2-〔（ 吡咯烷- 1 一基）羰基胺基〕吡啶 把電解鐵粉（3.0 g)及氯化銨（6.0 g)加入4 一（2 一氟基—4一硝基苯氧基）一 2—〔（吡咯烷一 1 一基）羰 基胺基〕吡啶（2.927 g )之乙醇（1〇〇 ml )—水（20 ml # )中，在回流下加熱1小時。冷卻至室溫，加入醋酸乙酯 一四氫呋喃（1 : 1 )，攪拌。透過矽藻土過濾出不溶物， 以醋酸乙酯及水沖洗。分離出濾液中的有機層，先後以水 及鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑， 加入醋酸乙酯一己烷使殘渣懸浮。過濾出結晶，充氣乾燥 ，得到淡棕色結晶狀標題化合物（2.3 7 8 g，89% )。 h-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1 · 9 0 - 2 · 0 0 ( 4 Η，
m ) ，3.30— 3.50(4H，m) ，3.73(2H，s) ，6.45(1H ，dd，J=2.4，5.6Hz) ，6.50-6.60 (2H，m) ，6.96( -127- 200538097 (124) lH，m) ，7.03(lH，brs) ，7.67(lH，d’J=2.4Hz) ，8.00(lH，d，J=5_6Hz)。 產製實例18: 4— (4 -胺基一 2 —氟基苯氧基）一 2- {〔 4 —(吼略院一 1 一基）哌B定一 1 一基〕簾基胺基} D比陡 在氮氣氛下使2 -胺基一 4一（2-氟基一 4一硝基苯氧 基）吡啶（1 8 7 mg )溶於四氫呋喃（4 ml )中’在冰浴中 φ 冷卻時滴入三乙胺（0.21 ml)及氯基甲酸苯酯（0.188 ml )，在室溫下攪拌20分鐘，在室溫下加入N，N-二甲基 甲醯胺（2 ml )及4 一（吡咯烷一 1 一基）哌啶（609 mg ) ，攪拌一整夜。使反應混合物分配於醋酸乙酯及水中。以 鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶 劑，加入甲醇（1 〇 ml ) -四氫呋喃（1 0 ml )使殘渣溶解 ，在氮氣氛下加入10%鈀一活性碳（200 mg )，接著以氫 替換，攪拌一整夜。以氮替換，過濾觸媒，以乙醇沖洗。 # 在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuj i Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇二95 : 5 )，得到無色結晶狀標題化合物（2 1 4 mg，7 1 % )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1.4 0 — 1 · 6 0 ( 2 Η， m ) ，1.70- 1.90 (4H，m) ，1.90-2.00 (2H，m)， 2.19 (lH，m) ，2.50— 2.60 (4H，m) ，2.96(2H，m) ，3.74(2H，brs) ，4.03-4.10 (2H，m) ，6.40 — 6.60 (3H，m) ，6.96(lH，m) ，7.23(lH，brs) ，7.58( 1H，s ) ，8·01 ( 1H，d，J= 5.6Hz)。 -128- 200538097 (125) 產製實例1 9 : 2 -〔（二甲基胺基）羰基胺基〕— 一氟基一 4 -硝基苯氧基）吡π定 在忍下使2—胺基—4一（2—氯基一 4一硝 基）吡啶（249 mg )溶於四氫呋喃（5 ml )中，在 中冷卻時滴入三乙胺（0.21 ml)及氯基甲酸苯醋 ml )，在室溫下攪拌1 5分鐘。把2 Μ二甲胺之甲丨 φ ml )溶液加入，攪拌2日。在減壓下蒸發溶劑，以 柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 3 乙酯），得到淡黃色結晶狀標題化合物（2 1 9 mg， 〇
iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 3.03 ( 6H 6.64(lH，dd，J=2.0，5.6Hz) ，7.30(2H，m) (lH，d，J=5.6Hz) ，8·05— 8.16(3H，m)。 Φ 產製實例20: 4— (4 -胺基一 2_氟基苯氧基）： 二甲基胺基）羰基胺基〕吡啶 使2-〔（二甲基胺基）羰基胺基〕一 4一（2 —4 —硝基苯氧基）吡啶（2 1 8 m g )溶於乙醇（2 0 水（5 ml )中，加入電解鐵粉（25 0 mg )及氯化g mg ) ’在回流狀態下加熱1小時。冷卻至室溫，力口 乙酯一四氫呋喃（1:1)，攪拌。透過矽藻土過濾 ，先後以醋酸乙酯與水沖洗。分離出濾液中的有機 後以水與鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓 4 - ( 2 基苯氧 冰水浴 ί ( 0.19 醇（4·0 矽膠管 ;，醋酸 68% ) ，s )， ，7.51 卜〔（ i —氟基 ml )— 5 ( 500 入醋酸 :不溶物 丨層，先 丨下蒸發 -129- 200538097 (126) 溶劑，加入乙醚一己院使殘渣懸浮。過濾出結晶，充氣乾 燥，得到淡黃色結晶狀標題化合物（1 80 mg，9 1 % )。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) :3.02(6H，s)， 3.77(2H，br) ，6.40-6.60 (3H，m) ，6.96(lH，m) ，7.20(lH，brs) ，7.63(lH，d，J=2.0Hz) ，8.01( 1H，d，J= 5·6Ηζ )。 φ 產製實例21: 4— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基）—2-〔（ 甲基胺基）羰基胺基〕吡啶 在氮氣氛下使2—胺基一 4一（2-氟基一 4一硝基苯氧 基）吡啶（3 4 7 m g )溶於四氫呋喃（7 · 5 m 1 )中，在冰水 浴中冷卻時滴入三乙胺（0.314 ml)及氯基甲酸苯酯（ 0.282 ml)，在室溫下攪拌10分鐘。加入2 Μ甲胺之四氫 呋喃（7.5 ml )溶液中，攪拌2日。使反應混合物分配於 醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先後以飽和碳酸氫 φ 鈉水溶液與鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減 壓下蒸發溶劑，使殘渣（1 028 mg)溶於乙醇（20 ml)— N，N —二甲基甲醯胺（5 ml )—水（5 ml )中，加入電解 鐵粉（5 00 mg)及氯化銨（1·〇 g)，在回流下加熱2小時 。冷卻至室溫，透過矽藻土過濾不溶物，以醋酸乙酯與水 沖洗。分離出濾液的有機層，先後以水及鹽水沖洗，在無 水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提 純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 :3，醋酸乙酯）。使含有標的化合物的級份濃縮，加入 -130- 200538097 (127) 乙醚一己烷使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥’得到淡 黃色粉體狀標題化合物（321.7 mg，二種方法可產率78% )° W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2.91 ( 3 Η，d，J 二 4.4Hz) ，3.79(2H，brs) ，6.16(lH，m) , 6.40-6.60 (3H，m) ，6.93 ( 1H，m) ，7 · 6 8 ( 1H，b r s ) ，7.96 ( lH，d，J=6.0Hz) ，9.14(lH，brs) 〇
產製實例22: 2 —胺基一 4— (4 一胺基一 2 —氟基苯氧基） D比Π定 使2 —胺基—4 一（ 2 —氟基—4 一硝基苯氧基）吡啶（ 1.246 g)溶於甲醇（20 ml)-四氫D夫喃（1〇 ml)中，在 氮氣氛下加入10%鈀一活性碳（LOg)，以氫替換，攪 拌6日。以氮替換，過濾出觸媒，以乙醇沖洗。在減壓下 濃縮濾、液，得到棕色結晶狀標題化合物（丨.i 82 g，定量 )° H-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) :3.77(2H，brs) ’4.37(2H，brs)，5.92(lH，d，J=2.4Hz)，6.27( lH’dd，J=2.4，5.6Hz) ，6.43 (lH，m) ,6.51 (1H， dd ’ J=2.4，12.0Hz)，6.93( lH，m)，7.91( lH，d， J ~ 5.6Hz) 〇 產製實例23:N— (4—氟基苯基）—N，—〔4— (2—胺基 吡啶一 4一基氧基）一 3-氟基苯基〕丙二醯胺 -131 - 200538097 (128) 在氮氣氛下使2—胺基一 4 一（4 —胺基一 2-氟基苯氧 基）吡啶（1.14 g)溶於N，N —二甲基甲醯胺（20 ml) 中，在室溫下加入N-（4 —氟基苯基）丙二酸（986 mg )、三乙胺（0.697 ml)、六氟基磷酸（1H— 1，2，3 — 苯並二唑一 1 一基氧基）〔三（二甲基胺基）〕鱗（2.21 g )，攪拌23小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯-四氫 呋喃（1 : 1 )及飽和碳酸氫鈉水溶液中。先後以飽和碳酸 | 氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuj i Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )，得到白色結晶狀標題化合物（937 mg，47% )。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) :3.55(2H，s)， 4.43 (2H，s) ，5.94(lH，d，J=2.4Hz) ，6·28(1Η， dd，J = 2·0，5·6Ηζ ) ，7 · 0 0 — 7 · 3 0 ( 4 Η，m ) ，7.50 — 7·54 ( 2Η，m) ，7 _ 72 ( 1Η，dd，J = 2 ·4，12.0Hz )， I 7·94 ( 1Η，d，J = 5·6Ηζ )，8 · 5 4 ( 1 Η，br s )，9·29 ( 1H ，brs ) o 產製實例24 : 4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）-2-〔 （ 4-羥基 哌啶-1-基）羰基胺基〕吡啶 在氮氣氛下使2-胺基4- (2-氟基-4-硝基苯氧基）吡 啶（1 2 4 · 6 m g )溶於四氫呋喃（2 · 5 m 1 )中，在冰浴冷卻期 間，滴入三乙胺（〇.l〇5ml)及氯基甲酸苯酯（〇.〇94ml) ，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮，使殘渣溶於 N，N-二甲基甲醯胺（1.25ml)中，在室溫下加入4-羥基哌 -132- 200538097 (129) 啶（2 5 3 m g )，攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液’以 醋酸乙酯萃取。先後以飽和氯化銨水溶液、鹽水沖洗有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管 柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2至1 : 4 ，醋酸乙酯），得到淡黃色粉體狀標題化合物（I69mg ’ 9 0%)。 ^H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.40-1.70(2H，m
)，1.90-1 ·96 ( 2H，m ) ，3 · 2 0 - 3 · 2 9 ( 2 Η，m ) ，3·70-3·85 ( 2H，m) ，3·96 ( 1Η，m) ，6 · 6 4 ( 1Η，d d，J = 2 · 4 ，6.0Hz ) ，7.27-7.3 6 ( 2H，m ) ，7.70 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，8.0 8-8.20 ( 3 H，m )。 產製實例25 ·· 2-胺基-4·{ 2-氟基-4-〔 3- ( 2-苯基乙醯）硫 脲基〕苯氧基}吡Π定 在氮氣氛下使2-苯基乙醯氯（0.481ml)溶於乙腈（ φ 3 0ml )中，在50°C下加入硫氰酸鉀（707mg )，在5(TC 下攪拌1.5小時。在減壓下蒸發乙腈，加入甲苯（20ml ) 及飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml )，攪拌25分鐘。在室溫 下把甲本層（l2ml)加入2_胺基_4_(4 -胺基氯基苯氧 基）吡D定（4 0 0 m g )之乙醇（1 〇 m 1 )溶液中，攪拌1小時 。在減壓下濃縮，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋 酸乙酯）。在減壓下濃縮含有標題的化合物之級份，加入 乙醚（l〇ml )使結晶沈澱，以己烷（50ml )稀釋。過濾結 晶，充氣乾燥，得到白色結晶狀標題化合物（298mg， -133- 200538097 (130) 4 1%)。 iH-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) : 3.75 (2H，s )，
4.43 ( 2H，brs ) ，5.95 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6.29 ( 1H
，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.16 ( 1H，m ) ，7.3 0-7.47 ( 6H ，m ) ，7.85 ( 1H，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，7.95 ( 1H，d ，J = 5.6Hz ) ，8.5 1 ( 1H，brs ) ，1 2 · 4 3 ( 1 H，b r s )。 φ 產製實例26 : N- ( 3-氟基-4· {2-〔吡咯烷-1-羰基）胺基〕 吡啶-4-基氧基}苯基）丙二酸苄酯 在50 °C下使4-(4-胺基-2-氟基苯氧基）-2-〔（吡咯 烷-1·基）羰基胺基〕吡啶（ 3 5 0mg)溶於N，N-二甲基甲 醯胺（4ml )中，加入丙二酸單苄酯（51.0mg )、三乙胺 ( 0.463ml)及大氟基磷酸（1H-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基 )〔三（二甲基胺基）〕鱗（1.47g)，在50 °C下攪拌30 分鐘。冷卻至室溫，使反應混合物分配於醋酸乙酯及1N φ 氫氧化鈉水溶液之中。先後以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及 鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶 劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯 =1 : 2至1:4)，得到黃色油體狀標題化合物（545.7mg ，定量）。 h-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 1.95(4H，m)， 3.43 ( 4H，m) ，3.52 ( 2H，s) ，5.24 ( 2H，s) ，6.55 (1H，dd，J = 2.4，6.0Hz)，7.06_7.26(3H，m)，7.32- 7.46 ( 5H，m) ，7 · 6 2 - 7.7 8 ( 2 H，m ) ，8.03 ( 1H，d， -134- 200538097 (131) J = 6.0Hz ) ，9.3 8 ( 1 Η，brs )。 產製實例27 : N- ( 3-氟基-4-{2-〔（吡咯烷-卜羰基）胺基 〕吡啶-4-基氧基}苯基）丙二酸
在氮氣氛下使N- ( 3-氟基-4-{2-〔（吡咯烷-卜羰基） 胺基〕批啶-4_基氧基}苯基）丙二酸苄酯（546mg )溶於 四氫呋喃（1 5ml )-甲醇（15ml )中，加入10%鈀·活性碳 (23 6mg )，以氫氣替換反應系統內之氣體，攪拌1小時 。以氮氣替換反應系統內之氣體，過濾觸媒，以甲醇沖洗 。在減壓下濃縮濾液，在真空中乾燥，得到標題化合物（ 354.4mg > 79.3%) 〇 h-NMR 光譜（DMSO-d6) ά ( ppm) ·· 1.80 ( 4H，m)， 3 00-3.80 ( 7H，m) ，6.60 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)， 7.28-7.45 ( 2H，m) ，7.46 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，7.78 ( 1H，dd，J = 2.4，13Hz ) ，8.10 ( 1H，dd，J = 0.4，5·6Ηζ )，8·69 ( 1H，brs ) ，1 0 · 6 ( 1 H，br s )。 產製實例28 : 3-〔 4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基 〕-甲基(丨-甲基哌啶-4-基）脲 在氣热讯下使4- ( 2 -氣基-4-硝基苯氧基）卩比卩定-2 -基 胺基（2〇Omg )溶於四氫呋喃（8ml )中，在室溫下滴入 三乙胺（〇.336ml)及氯基甲酸苯酯（〇.3〇2ml)，攪拌30 分鐘。在減壓下濃縮，使殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺（ 5 ml )中，在室溫下加入N-甲基-N- ( 1-甲基哌啶-4-基） -135- 200538097 (132) 胺（0.467ml )，攪拌4小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯及飽和氯化銨水溶液中。先後以飽和氯化銨水溶液、 水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸 發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗 提液；醋酸乙酯）。在減壓下濃縮，在真空中乾燥，得到 黃色固體狀標題化合物（245mg，75.5%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.50-1.70 (2H，m)
，1.79(2H，m) ，2.04-2.13 (2H，m) ，2.29(3H，s) ，2.88-2.98 ( 5H，m ) ，4 · 0 9 - 4 · 2 2 ( 1 H，m ) ，6·66 ( 1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 2 6 - 7 · 3 5 ( 1 H，m ) ，7.74-7.78 (lH，m) ，8.06-8.13 (2H，m) ，8.13-8.19 (2H，m) 產製實例29 : 3〔 4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）吡啶-2-基 〕-1-甲基-1- ( 1_甲基哌啶-4-基）脲 在氮氣氛下使3〔4- (2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕-1-甲基。-(丨-甲基哌啶-4-基）脲（243mg)溶於四 氫呋喃（61m )-甲醇（6ml )中，加入10%鈀-活性碳（ 1 2 8mg)，以氫氣替換反應系統內之氣體，攪拌3小時。 以氮氣替換反應系統內之氣體，過濾觸媒，以甲醇沖洗。 在減壓下濃縮濾液，得到殘渣，以矽膠管柱層離提純殘渣 (Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯），在減壓下濃縮 ，得到淡黃色粉末狀標題化合物（175mg，78.0% )。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.50-1.70 (2H，m) -136- 200538097 (133) ，1.78(2H，m) ，1.98-2.18 (2H，m) ^ 2.20-2.3 8 ( 3 H ，m) ，2.82-3.02 (5H，m) ，3.75(2H，m) ，4.08- 4.26 ( 1H，m) ，6.45 ( 1H，dd，J = 3.2，8.4Hz ) ’ 6.47- 6.66 ( 2H，m) ，6.97 ( 1H，m) ，7 · 17 ( 1H，br s )， 7.65 ( 1H，d，J = 2.〇hz ) ，8.0 3 ( 1 H，d，J = 5 · 6 Hz )。 ESI-MS ( m/z ) : 3 74〔 M + H〕+。 φ 產製實例30:丨-(3-二乙基胺基丙基）_3-〔4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕-1-甲基脲 在冰浴中攪拌期間，把氯基甲酸苯酯（0.226ml， 1 ·8ιηιηο1 )滴入4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）卩比啶-2-基胺（ 3 00mg )及三乙胺（〇.3 3 5 ml，2 · 4mmol )之四氫呋喃（ 3 0ml ’ 1.2mmol )溶液中，攪拌〇·5小時。在減壓下濃縮 成殘渣，加入Ν，Ν·二甲基甲醯胺（6.0ml)及N，N-二乙 基-Ν’ -甲基1，3 -丙二胺（ 606mg，4.2mmol)，在室溫下擾 φ 拌4小時又45分鐘。加入醋酸乙酯（150ml )，以飽和硫 酸氫鈉水溶液沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠過濾得到殘渣（Fuji Silysia NH，己烷；醋酸乙酯=3 :1至1 : 1 )，得到黃色油狀標題化合物（5 03 mg，100% )° ESI-MS ( m/z ) : 420〔 M + H〕+。 產製實例31: 1-(3-二乙胺基丙基）-3-〔 4-(4-胺基- 2- 氟基苯氧基）吡啶-2-基〕-1-甲基脲 -137- 200538097 (134) 把1 0 %鈀-活性碳（2 0 0 m g )力□入1 - ( 3 -二乙胺基丙基 )-3-〔4- (2 -氣基-4-硝基苯氧基）D比u定-2-基〕-1-甲基脈 ( 503mg，1.20 mmol)之甲醇（40 ml)-四氫呋喃（20 ml )溶液中，在氫氣氛室溫下攪拌12小時。用甲醇過濾及 沖洗觸媒。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣 (Fuji Silysia NH，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=1〇 : 1 ) ，得到黃色油狀標題化合物（467mg，85.6%)。 鲁 ^-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ： 0.97 ( 6H，t，
J = 7.2Hz ) ，1.68 ( 2H，m) ，2.36 ( 2H，m) ，2.52 ( 4H ，m) ，2.80 ( 3H，s) ，3.29 ( 2H，m) ，5·43 ( 2H，m )’ 6·40 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，6.4 7 - 6 · 5 1 ( 2 H，m )，6.94 ( 1H，dd，J = 8.8，8.8Hz ) ，7.29 ( 1H，d， J = 2.4 H z ) ，8.02 ( 1H，d，J = 5.6 Hz ) ，9.33 ( 1 H 5 s ) o 產製實例32: 1-(3-二乙胺基丙基）-3-〔 4-(2-氟基- 4· Φ 硝基苯氧基）吡啶-2-基〕脲 在冰浴攪拌期間，把氯基甲酸苯酯（0.3 07ml， 2.45111111〇1)滴入4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺 基（ 400mg，1.61mmol)及三乙胺（ 0.45 5ml，3.26mmol )之四氫呋喃（40ml )溶液中，攪拌0.5小時。在減壓下 濃縮成殘渣，加入N，N-二甲基甲醯胺（20ml )及N，N-二 乙基-1，3-丙二胺（ 606mg，4.2mmol)，在室溫下攪拌 1 小時又45分鐘。加入醋酸乙酯（1 50ml )，以飽和碳酸氫 鈉水溶液沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠 -138- 200538097 (135) 管柱層離提純殘渣（F u j i S i1 y s ia N H，洗提液；己烷··醋 酸乙酯=1 : 2，醋酸乙酯），得到淡黃色油狀標題化合物 (653mg，83.8%)。 ESI-MS ( m/z ) : 406〔 M + H〕+。
產製實例3 3 ·· 1 - ( 3 ·二乙胺基丙基）-3 -〔 4 - ( 4 -胺基-2 -氟基苯氧基）吡啶-2-基〕脲 把1 0%鈀-活性碳（200mg )力卩入1 - ( 3-二乙胺基丙基 )-3-〔 4- ( 2 -氟基-4 -硝基苯氧基）吡啶-2 -基〕脲（ 547mg，1 . 3 5 mmol )之甲醇（40ml)-四氫咲喃（20ml) 溶液中，在氫氣氛室溫下攪拌1 2小時。用甲醇過濾及洗 滌觸媒。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=1〇 ·· 1 )， 得到黃色油狀標題化合物（316mg，62.3%)。 'H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) :0.94(6H，t，
J = 7.0Hz) ，1.53 ( 2H，m) ，2·38 ( 2H，m) ，2.43 ( 4H ，q，J = 7.0Hz) ，3·14(2Η，m) ，5·45 (2H，m) ，6.41 (1H，d，J = 8.4Hz ) ，6.47-6.52 ( 2H，m ) ，6·84 ( 1H， s) ，6.95(lH，m) ，8.01(lH，d，J = 5.6Hz) ，8.11( 1H，m ) ，9.08 ( 1H，s )。 產製實例34: l-〔4-(2-胺基吡啶-4-氧基）-3-氟基苯基 〕-3-〔 （4-氟基苯基）乙醯〕硫脲 -139- 200538097 (136) 使 4-醋酸氟基苯基（169mg，1.1 mmol )溶於亞硫醯 氯（65 lmg，5.48mmol )，在1 00 °C下攪拌1小時。將反 應混合物冷卻到室溫，在減壓下蒸發亞硫醯氣。將合成的 殘渣溶於乙腈（1 〇ml )中，加入鉀硫氰酸鹽（2 1 3mg， 2.19mmol )，在5 0 °C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻 到室溫，加入4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）吡啶-2-基胺基 (160mg，0.912mmol)，在室溫下攪拌59.5小時。使反 φ 應混合物分配於水（50ml )及醋酸乙酯（l〇〇ml )中，以 鹽水沖洗有機層，及用硫酸鹽乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管 柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，己烷：醋酸乙酯=1 : 2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10:1)，得到黃色粉末 狀標題化合物（84.6mg，2 8%)。 ESI-MS ( m/z ) :415〔M + H〕+。 產製實例35 : 4-甲基哌嗪-1-甲酸〔4· ( 2-氟基-4-硝基苯 Φ 氧基）吡啶-2-基〕醯胺 在冰浴期間，把氯基甲酸苯酯（〇.226ml，1.8mmol) 滴入4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺基（3 00mg ，1.2mmol)及三乙胺（ 0.335ml，2_4mmol)之四氫咲喃 (3 0ml )溶液中，攪拌1小時。在減壓下濃縮成殘渣，加 入N，N-二甲基甲醯胺（6.0ml )及1-甲基哌嗪（5 3 7 μΐ， 4.84mmol )，在室溫下攪拌3小時。加入醋酸乙酯（ 1 5 0ml )，以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗，在無水硫酸鈉上 乾燥，蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia -140- 200538097 (137) NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2，醋酸乙酯），得到 淡黃色油狀標題化合物（4 5 0 m g，7 5 · 3 % )。 iH-NMR 光譜（CDC13) (5 ( ppm ) : 2.31 (3H，s)， 2.43 ( 4 Η » m ) ，3.51(4H，m) ，6.62(lH，dd，J = 2.0 ，6.0H) ，7.26-7.31 (lH，m) ，7.48(lH，m) ^ 7.69 (lH，d，J = 2.0Hz) ，8.06-8.13 (3H，m)。 ESI-MS ( m/z ) :376〔M + H〕+。
產製實例36 : 4-甲基哌嗪-1-甲酸〔4- ( 4-胺基-2-氟基苯 氧基）吡啶-2-基〕醯胺 把10%鈀-活性碳（l〇〇mg )加入4-甲基_嗪-1-甲酸 〔4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺（339mg， 0.903mmol)之甲醇（30ml)中，在氫氣氛室溫下攪拌2 小時，過濾觸媒。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提 純殘渣（Fuji Silysia NH，己院：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸 # 乙酯），得到黃色油狀標題化合物（196mg，62.8%)。 iH-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 2.30 ( 3H，s)， 2.4 1 ( 4H，m ) ，3.50 ( 4H，m) ，3.79 ( 2H，brs )， 6.43 ( 1H，ddd，J=1.2，2.4，8.8Hz ) ，6 · 4 7 · 6 · 5 1 ( 2 H， m ) ，6.93(lH，m) ，7.48(lH，m) ，7.56(lH，m) ，7.98 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。 產製實例37 : 4-〔 4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基 胺基甲醯〕哌啶-：1 -甲酸第三丁酯 -141 - 200538097 (138) 把丁氧羰基異哌啶酸（5 5 4mg，2.42mm〇l )、三乙胺 ( 0.673ml，4.83 mmol)及六氟基磷酸苯並三唑-1·基氧基 三（二甲胺）錢（l.〇7g，2.42mmol )加入 4-(2-氟基-4· 硝基苯氧基）吡啶-2-基胺基（400mg，l·61mmOl)之 N，N-二甲基甲醯胺（16ml)溶液中，在室溫下攪拌6.5小 時。加入丁氧羰基異哌啶酸（554mg，2.42mmol )、三乙 胺（ 0.673ml，4·83 mmol)、及苯並三唑-卜基氧基三（二 φ 甲胺）六氟基磷酸鳞（l.〇7g，2.42mm〇l )，在室溫下攪 拌3小時。再加入丁氧羰基異哌啶酸（5 54mg，2.42mmol )、三乙胺（ 0.673ml，4.83mmol，及苯并三唑-1-基氧基 三（二甲胺）六氟基磷酸鱗（1.07g，2.42mmol )，在室 溫下攪拌3天。加入醋酸乙酯（150ml )，以飽和碳酸氫 鈉洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層 離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯 =1 : 1，醋酸乙酯），得到未加工的黃色油狀標題化合物 鲁（548mg)。 ESI-MS ( m/z ) :461〔M + H〕+。 產製實例38 : 4-〔 4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）吡啶-2-基 胺基甲醯〕哌啶· 1 -甲酸第三丁酯 把10%鈀-活性碳（lOOmg)加入未加工的4-〔 4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2_基胺基甲醯〕哌啶-卜甲酸第 三丁酯（548mg)之甲醇（50ml)溶液中，在氫氣氛室溫 下攪拌2小時。過濾觸媒。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管 -142- 200538097 (139) 柱層離提純殘渣（F u j i S i 1 y s i a B W · 3 0 0，洗提液；己烷： 醋酸乙酯=1 : 1至1 : 2，醋酸乙酯），得到開始物質和目 的化合物。再次使其溶解於甲醇（5 0ml )中，加入1 0% 鈀-活性碳（l〇〇mg)，在氫氣氛室溫下攪拌2小時。過濾 觸媒。在減壓下濃縮濾液，以矽膠過濾殘渣。在減壓下濃 縮濾液得到黃色油狀標題化合物（185mg )。 】H-NMR 光譜（CDC13 ) ά ( ppm ) ： 1.4 5 ( 9H，s )，
1.62-1.73 (2H，m) ，1.82-1.86 (2H，m) ，2.37 ( 1H， m) ，2.74 ( 2H，m) ，4.14 ( 2H，m) ，6.45 ( 1H，ddd ，J=1 ·4，2.4，8.4Hz ) ，6.51 ( 1H，m) ，6.61 ( 1H，dd ，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.94 ( 1H，m ) ，7.26 ( 1H，d， J=1.2H ) ，7.88 ( 1H，brs ) ，8·05 ( 1H，d，J = 6.0Hz) ，8.67 ( 1H，brs)。 產製實例39:4〔{4-(2-氟基-(3_苯基乙醯脲基）苯氧 φ 基〕吡啶-2-基胺基甲醯}哌啶-1-甲酸第三丁酯 把0.5M苯基乙醯異氰酸鹽之己烷（1.9ml，0.9 3 mmol ，產製實例1 )加入4-〔 4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）吡 啶-2 -基胺基甲醯丁哌啶-1-甲酸第三丁酯（lOOmg， 0.23 2mmol)之四氫呋喃（4ml)溶液中，在氮氣氛室溫下 攪拌2小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（100ml)反 飽和碳酸氫（50ml)水溶液中。在減壓下有機層在無水硫 酸鈉上乾燥及濃縮。以矽膠管柱層離提純合成的殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸 -143- 200538097 (140) 乙酯，及醋酸乙酯：甲醇=1 0 : 1 )，得到黃色油狀標題化 合物（60mg，43.7% )。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) : 1.44 ( 9H，s)， 1.62-1.73 (2H，m) ，1.85 (2H，m) ，2.41 ( 1H，ηι) ，2.75(2H，m) ，3.76(2H，s) ，4.14(2H，m)， 6.6 1 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7 · 1 0 - 7 · 1 8 ( 2 H，m )，
7.30-7.41 (5H，m) ，7.66(1H，dd，J = 2.8，11.8Hz)， 7.8 1 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.08 ( 1H，d，J = 6 · 0 H z )， 8.64(lH，s) ，9.10(lH，s) ，10.71 (lH，s)。 產製實例40: 4-( 4-{2 -氣基-4-〔3- (4 -氛基苯基）乙酸 硫脲〕苯氧基}吡啶-2-基胺基甲醯）哌啶-1-甲酸第三丁酯 把丁氧羰基異哌啶酸（93.5mg，0.408mmol)、三乙 胺（ 0.08 5 3ml，0.612mm〇l)及六氟基磷酸苯並三唑-1-基 氧基三（二甲胺）鱗（180mg，0.408mmol)力□入 1-〔4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-3-氟基苯基〕-3-〔 （4-氟基苯 基）乙醯〕硫脲（84.6mg，0.204mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺（2.0ml )溶液中，在室溫下攪拌88小時。此外加入 丁氧羰基異哌啶酸（93.5mg，0.408mmol )、三乙胺（ 0.0 8 5 3 ml，0 · 6 1 2mmol )及六氟基磷酸、苯並三唑-1 -基氧 基三（二甲胺）（180mg，0.408 mmol)，在室溫下攪拌 3 2·5小時。加入醋酸乙酯（50ml )，四氫呋喃（50ml ) 及飽和碳酸氫水溶液至分開。以IN氫氧化鈉（30ml)水 溶液及鹽水洗滌有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 -144 - 200538097 (141) ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia BW-3 00; 3燒 :醋酸乙酯=1 : 1，醋酸乙酯），得到黃色油狀天然的標 題化合物（548mg)。 ESI-MS ( m/z ) : 64 8〔 M + Na〕+。 產製實例41 : 2-胺基-4- ( 2_氯基-4-硝基苯氧基）吡啶 加入2-胺基-4-氯基吡啶（2.57g)溶解於二甲亞硕（ φ 30ml )，及2-氯基-4-硝基苯酚（6.94g )及N，N-二異丙基 乙基胺基（14ml)，在160 °C下攪拌6天。在室溫下冷卻 ，分配於醋酸乙酯及1 N氫氧化鈉水溶液。以1N氫氧化 鈉水溶液及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙 酯=1 : 2，醋酸乙酯），得到棕色粉末狀標題化合物（ 5 7 4 m g，11%) ° 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) :4.53 (2H，br)，
6·04 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6·30 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )，7.19 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，8.04 ( 1H，d，J = 5 · 6Hz ) ，8.16 ( 1H ， dd， J = 2.4 ， 8.8Hz ) ， 8.40 ( 1H ， d ， J = 2.4Hz )。 產製實例42 : 4- ( 4-胺基-2-氯基苯氧基）-2-〔（吡咯烷 基-1-基）羰基胺基〕吡啶 在氣氣氛下2 -胺基-4- ( 2 -氣基-4 -硝基苯氧基）11比11 定 (574mg )溶於四氫呋喃（10ml )，在冰浴冷卻期間，滴 -145- 200538097 (142)
入三乙胺（〇.602ml)及氯基甲酸苯酯（〇.542ml)，在室 溫下攪拌1 〇分鐘。分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶 液中。以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉 上乾燥。在減壓下蒸發溶劑以獲得天然的4- ( 2-氯基-4· 硝基苯氧基）-2-(苯氧基羰基胺基）吡啶（1.2 72g)。把 天然產品（63 7· 3mg )溶解於四氫呋喃（6.5ml )中，在室 溫下加入吡咯烷（l.〇6ml )，攪拌1小時及在減壓下蒸發 溶劑。把產生的殘渣溶解於乙醇（20ml )-水（5ml )中， 加入電解鐵粉（500mg )及氯化銨（lg )，在逆流下加熱 攪拌1小時。把反應混合物在室溫下冷卻，透過矽藻土過 濾出不溶物，用醋酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1 )及水洗滌。 使用有機層分離濾液，用水及鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗 提液；醋酸乙酯），得到淡黃色粉末狀標題化合物（ 2 2 7 m g ) 。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (PPm) : 1.90-2.00 (4H，m) ，3.40-3.5 0 ( 4H，m ) ，3.70 ( 2H，br ) ，6.48 ( 1H，dd ，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.59 ( 1H，dd，J = 2.8，8.8Hz )， 6.77 ( 1H，J = 2.8Hz ) ，6.96 ( 1H，d，J = 8.8Hz) ，7.04 ( 1H，brs ) ，7.62 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.01 ( 1H，d， J = 5.6Hz )。 產製實例43 : 4- ( 4 -胺基-2-氟基苯氧基）-2-〔（嗎啉-4-基）鑛基胺基〕吼D定 -146- 200538097 (143) 把天然的4- ( 2-氯基-4-硝基苯氧基）-2-(苯氧基羰 基胺基）吡啶（63 4.8mg )溶解於四氫呋喃（6.5ml )，在 室溫下加入嗎啉（0.942 ml )，攪拌一整夜及在減壓下蒸 發溶劑。把產生的殘渣溶於乙醇（20ml )-水（5ml )，加 入電解鐵粉（500mg)及氯化銨（lg)，在逆流下加熱攪 拌1小時。在室溫下冷卻，透過矽藻土過濾並移動不溶的 部份，用醋酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1 )及水洗滌。使用有 φ 機層分離濾液，用水及鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥。 蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )，得到淡黃色粉末狀標題化合 物(283.3mg) 〇 W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 3 · 4 0 - 3 · 8 0 ( 1 0 Η，m )，6.49 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，6.61 ( 1H，dd， J = 2.8，8.8Hz ) ，6.79 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，6.95-6.99 ( 2H，m) ，7.55 ( 1H，brs ) ，8.02 ( 1H，d，J = 6.0Hz )。
產製實例44 : 4-胺基-6- ( 2-氯基-4-硝基苯氧基）嘧啶 把4-胺基-6-氯基嘧啶（ 648mg)溶於N，N-二甲基甲 醯胺（5ml )中，力卩入 2-氯基-4-硝基苯酚（1.73 6g )及 N，N-二異丙基乙胺（3.48ml)，在1601：下攪拌一整夜。 在室溫下冷卻，使反應混合物分配於醋酸乙酯與1 N氫氧 化鈉水溶液之中。依序以1 N氫氧化鈉水溶液及鹽水沖洗 ，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，加入醋酸乙 酯（1 0ml )使結晶沈澱。過濾結晶，充氣乾燥，得到淡黃 -147- 200538097 (144) 色結晶狀標題化合物（2 3 0 m g，1 7 % )。 !H-NMR 光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ： 5.00 ( 2H，br )
6.10 ( 1H，s) ，7.38 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，8.20 ( 1H dd，J = 2.8，8.8Hz ) ，8.22 ( 1H，s) ，8.38 ( 1H，d J = 2.8Hz )。 產製實例45 : 4- ( 4-胺基-2_氯基苯氧基）-6-〔（吡咯烷 φ 基-1-基）羰基胺基〕嘧啶 在氮氣氛下把4-胺基-6-(2-氯基-4-硝基苯氧基 啶（23 0mg )溶於四氫呋喃（5ml )，在冰浴冷卻期間’ 滴入三乙胺（〇.24ml )與氯基甲酸苯酯（0.216ml ) ’在 室溫下攪拌1小時。加入嘧啶（〇.5 0 7ml)，攪拌另1小 時。使反應混合物分配於醋酸乙酯及氯化鈉水溶液之中° 依序以氯化鈉水溶液，水，碳酸氫鈉水溶液與鹽水沖洗’ 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發，取殘渣溶於乙醇（ φ 20ml )-水（5ml )中，加入電解鐵粉（400mg )與氯化鈉 (800mg)，在逆流下加熱攪拌2小時。在室溫下冷卻， 透過矽藻土過濾出不溶物，以醋酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1 )與水沖洗。使用有機層分離濾液，依序以水與鹽水沖洗 ，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱 層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯==1 : 4，醋酸乙 酯），得到白色粉末狀標題化合物（145· 5mg，5 1%)。 h-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1.90-2.05 (4H，m) ，3.40-3.5 5 ( 4H，m ) ，3.70 ( 2H，brs ) ，6.60 ( 1H， -148- 200538097 (145) dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，6.77 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6.98 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，7. 1 5 ( 1H，br s ) ，7.60 ( 1H，d， J = 0.8Hz) ，8·37 ( 1H，d，J = 0.8Hz)。 產製實例46 : 4- ( 2-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺基 把2-胺基-4-氯基吡U定（5.0g ) ’ N-甲基吡咯烷酮（
40ml )，2-羥基-5-硝基甲苯（1 1 .9g )與二異丙基乙胺（ 20.lg)加入反應器皿之中，加熱，在氮氣氛及150 °C下攪 拌5日。在室溫下冷卻’在減壓下濃縮。加入碳酸氫鈉水 溶液，在室溫下攪拌一整夜。加入四氫呋喃（200ml )至 分離，抽出二乙酯（l〇〇ml )。以鹽水沖洗，在無水硫酸 鈉上乾燥，在減壓下濃縮。使沈澱固體懸浮於乙醚中，過 濾出沈澱固體。以二乙酯：醋酸乙酯=1 : 1，充氣乾燥， 得到黃色固狀標題化合物（4 · 3 6 g，4 5 · 7 % )。
1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ·· 2.28( 3H，s)， 5·89 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，6_04 ( 2H，brs ) , 6.19( 1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.23 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.87 (1H，d，J = 5 · 6Hz ) ，8· 14 ( 1H，d，J = 2.8，8·8Ηζ )， 8.29 ( 1H，d，J = 2.8Hz )。 ESI-MS ( m/z ) : 246〔 M + H〕+。 產製實例47 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 2-甲基-4-硝基苯氧基） 吡啶-2-基〕醯胺 把二乙胺（1.14ml，8.16mmol)力卩入 4- (2 -甲基-4- -149- 200538097 (146)
硝基苯氧基）吡啶_2_基醯胺（l.〇〇g，4.〇8mmol )之四氣 呋喃（5 0ml )溶液中，在冰浴期間，滴入氯基甲酸苯酯（ 0.76 8ml )，攪拌1小時。在冰浴期間加入氯基甲酯苯酷 ，攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，加入N，N-二甲基甲醯胺 (18.9ml)與嗎啉（1.42ml)，在室溫下攪拌5小時。分 配醋酸乙酯：四氫呋喃=1 : 1 ( 150ml )與水（100ml )之 中。由水層中抽出醋酸乙酯：四氫呋喃=1 : 1，以鹽水沖 洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱 層離提純殘澄（Fuji Silysia NH，洗提液；己院：醋酸乙 酯=2 : 1至1 : 1，醋酸乙酯）。濃縮，再次以矽膠管柱層 離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1: 1，醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=1 0 : 1 )，得到無色固體狀標題化合物 (772mg，52.8%)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ： 2.29 (3H，s )， 3.41(4H，m) ，3.54(4H，m) ，6.67( lH，m) ^ 7.27 (1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.43 ( 1H，m) ，8.15 ( 1H，d， J = 8.8Hz ) ，8.20 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，8.32 ( 1H，s)， 9.38 ( 1H，s )。 產製實例48 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 4-胺基-2-甲基苯氧基） 口比D定· 2 -基〕醯胺 將電解鐵粉（ 505mg)加入嗎啉-4-甲酸〔4-(2-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺（ 77 5mg)之乙醇（50ml )溶液中，加熱至90°C下，攪拌氯化銨（967mg )與水（ -150- 200538097 (147) 10ml ) 20分鐘。在室溫下冷卻，過濾出不溶物，依序以 水與N，N-二甲基甲醯胺沖洗。在減壓下濃縮，令殘渣分 佈於醋酸乙酯：四氫咲喃=1: 1 ( 200ml)與水（100ml) 之中。以鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，懸 浮於醋酸乙酯（5ml )中，以乙醚（30ml )稀釋。過濾固 體，充氣乾燥，得到無色粉末狀標題化合物（1 84mg， 2 6.1 % )。濃縮母液，令殘渣於乙醚（3 0ml )中懸浮，得 φ 到殘渣。過濾固體，充氣乾燥，得到淡黃色粉末狀標題化 合物（207mg，29.3% )。 j-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) : 1·94 ( 3H，s)， 3.38 ( 4H，m) ，3.54 ( 4H，m) ，5.01 ( 2H，m)， 6.42-6.4 8 ( 3 H，m) ，6.72 ( 1H，d，J = 8.8Hz) ，7.23 ( lH，s) ，8.04(lH，d，J = 6.0Hz) ，9.13(lH，s)。 產製實例49:吡咯烷-1-甲酸〔4-(2-甲基-4-硝基苯氧基
把三乙胺（1.14ml )加入4- ( 2-甲基-4-硝基苯氧基 )吼啶-2-基醯胺（1.00g )之四氫呋喃（50ml )溶液中， 在冰浴期間，滴入氯基甲酸苯酯（ 0.76 8ml)中，攪拌1·5 小時。在冰浴期間，加入氯基甲酸苯酯（〇.252ml )，攪 拌0.5小時。在減壓下濃縮，加入N，N-二甲基甲醯胺（ 2 0 ml)與吡咯烷（1.3 6ml)，在室溫下攪拌0.5小時。令 反應混合物分佈於醋酸乙酯（150ml )與水（l〇〇ml )之中 。用鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠 -151 -
200538097 (148) 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己 酸乙酯=2 : 1至1 : 1，醋酸乙酯），得到淡黃色固 題化合物（98 8mg，70.7% )。 1 Η-N MR 光譜（D M S Ο - d6 ) 5 ( ppm ) : 1 . 8 1 ( 4Η， 2.29 (3Η，s ) ，3.35 ( 4 Η » m ) ，6.66 ( 1Η，m )
(1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.53 ( 1H，s) ，8.15 ( II ，8.18 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.32 ( 1H，m) ，9. ，s ) ° 產製實例50 :吡咯烷-1-甲酸〔4- ( 4-胺基-2·甲基 )吡啶-2-基〕醯胺 把電解鐵粉（ 505mg)，氯化錢（ 967mg) 10ml )加入吡咯烷-1-甲酸〔4- ( 2-甲基-4-硝基苯 吡啶-2-基〕醯胺（7 7 5 mg)之乙醇（50ml)溶液中 至9 0 °C攪拌30分鐘。在室溫下冷卻，過濾出不溶 φ 序以水與N，N-二甲基甲醯胺沖洗。在減壓下濃縮 分配於醋酸乙酯（l〇〇ml)與水（100ml)之中。以 洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，加入醋酸 10ml )，在室溫下靜置。俟固體沈澱後，加入乙醚 )，在室溫下攪拌2小時。濾出固體，充氣乾燥， 末狀標題化合物（ 467mg，662%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6 ) ά ( ppm ) : 1.80 ( 4H， 1.94(3H，s) ，3.34(4H，m) ，5.01(2H，m) 6.45 ( 2H，m) ，6.49 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6.72 < 烷：醋 體狀標 m )， ，7.27 i，m ) 3 1 ( 1H 苯氧基 與水（ 氧基） ，加熱 物，依 濾液， 鹽水沖 乙酯（ (3 0ml 得到粉 m )， ，6.42-〔1H，d -152- 200538097 (149) ，J = 8.4Hz ) ，7·33 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.02 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.54 ( 1 H，s )。 產製實例51 :卜（3-二乙胺丙基）-3-〔 4- ( 2-甲基-4-硝 基苯氧基）吡啶-2 -基〕脲
在冰浴下，把氯基甲酸苯酯（0.3 84ml，4.08 mmol ) 滴入4 - ( 2 -甲基-4 -硝基苯氧基）批U定-2 -基胺基與三乙胺 (5 00mg )之四氫呋喃（50ml )溶液中，攪拌〇·5小時。 在減壓下濃縮，加入Ν，Ν·二甲基甲醯胺（20ml)與Ν，Ν-二乙基-1，3·丙二胺（1 .28ml )，在室溫下攪拌2小時。分 配於醋酸乙酯（1 5 0 m 1 )與水（1 0 0 m 1 )之中。以鹽水沖洗 ，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮，以矽膠管柱層離 提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 :1，醋酸乙酯），得到淡黃色油狀標題化合物（794mg » 9 6.9%) 〇 ESI-MS ( m/z) : 402〔 M + H〕+。 產製實例52 : 1-〔 4- ( 4-胺基-2-甲基苯氧基）吡啶-2-基 〕-3 ( 3-二乙胺丙基）脲 把電解鐵粉（442mg )，氯化銨（847mg )與水（ 10ml)加入1-(3 -二乙胺丙基）-3-〔4- (2 -甲基-4 -硝基 苯氧基）吡啶-2-基〕脲（794mg)之乙醇（50ml)溶液中 ，加熱至90°C攪拌1小時。在室溫下冷卻，過濾出不溶 物。在減壓下濃縮濾液，得到殘渣，加入醋酸乙酯（ -153- 200538097 (150) 1 0 0ml )以碳酸氫鈉水溶液沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。 蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋 酸乙酯=1 : 1至1 : 2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1 至10 ·· 1 )，得到標題化合物（llOmg，15%)。 j-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) ： 0.93 ( 6H，t，
J = 7.2Hz ) ，1·53 ( 2H，m ) ，1·93 ( 3H，s) ，2.38 ( 2H ，m) ，2.43 ( 4H，q，J = 7.2Hz) ，3.12 ( 2H，m) ，5.03
(2H，m) ，6.39 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.44 ( 1H ，dd，J = 2.4，8·4Ηζ) ，6.49 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6.72 (2H，m) ，7.97 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.22 ( 1H，brs ) ，9.04 ( 1H，s)。 ESI-MS ( m/z ) :372〔M + H〕+。 產製實例53: l-〔4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶-2-基 〕-3-乙脲 在氮氣氛下，使W0 02/32872中所揭示的2-胺基-4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（7〇7mg)溶於四氫呋喃（ 15ml )中，在冰浴冷卻期間，滴入三乙胺（0.5 23 ml )與 氯基甲酸苯酯（0.470ml )，在攪拌期間，逐漸加溫至室 溫。6小時後令反應混合物分配於醋酸乙酯與碳酸氫鈉水 溶液間。依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水沖洗，在無水硫酸 鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液 ;己烷：醋酸乙酯=3 : 2 )，得到未加工的4- ( 4_胺基-3-氯基苯氧基）-2-苯氧基羰基胺基吡啶（920mg )。溶於 -154- 200538097 (151) N，N -二甲基甲酿胺（9ml)，加入2M乙胺之四氫咲喃（ 4.5 m 1 )溶液，在室溫下攪拌2 3小時。分配於醋酸乙酯與 水。以鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥，蒸發溶劑，以砂 膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己院：醋酸乙酯=1 : 2 ) 。濃縮含有標的化合物之級份，加入己烷-醋酸乙酯（5 : 1 )，使結晶沈澱。過濾結晶，充氣乾燥，得到白色結晶 狀標題化合物（298mg，32% )。
1H-NMR 光譜（ CDC13 )δ ( ppm ) : 1.22 ( 3H， 1 :5 J = 7.2Hz ) ，3.37 (2H， m ) ，4·05(2Η， s) ^ 6.11 ( 1H ，s ) ，6.45 ( 1H ，dd， J = 2.8，6.0Hz ) ，6.78-6.85 ( 2H ，m ) ，7.03 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.98 ( 1H，d
J = 6.0Hz ) ，9.21 ( 1H，brs )。 產製實例54 : 4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）-2-〔（吡咯烷 基-1-基）羰基胺基〕吡啶 在氮氣氛下，使WO 02/3 2872中所揭示的2-胺基-4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（471mg)溶於四氫呋喃 10ml )，在冰浴冷卻期間，滴入三乙胺（〇.348ml )與氯 基甲酸苯酯（0.313ml)之中，逐漸加溫至室溫並攪拌一 整夜。加入吡咯烷（2ml )，攪拌一天。分配於醋酸乙酯 與水。以鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有 標的化合物之級份，加入己烷-醋酸乙酯（5 ·· 1 )，使結 晶沈澱。過濾結晶，充分乾燥，得到白色結晶標題化合物 -155- 200538097 (152) (2 3 2 m g，3 5 〇/〇 ) 〇 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 1.90-2.00 (4H，m) ，3.40-3.55 (4H，ni) ，（ο。（2H，s) ，648 ( 1H，dd
，J = 2.0 ’ 5.6Hz ) ，6.78 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，6.86 ( 1H ，dd ’ J = 2.8，8.8Hz) ，7.01 ( 1H，brs) ，7 〇4 ( 1H，d ，J = 2.8Hz)，7.67 ( 1H，d，J = 2.0Hz)，8.01 ( 1H，d， J=5·6Hz)。
產製實例55: l-〔4-(4-胺基-3_氯基苯氧基）吡啶-2-基 在氮氣氛下，使WO 02/32872中所揭示的2-胺基-4-(4 -胺基-3 -氯基苯氧基）吡啶（2 3 6 〇 g )溶於四氫呋喃（ 10ml )中，在冰浴冷卻期間，滴入三乙胺（〇 2 lml )與氯 基甲酸苯酯（〇.188ml )之中，逐漸加溫至室溫並攪拌一 整夜。加入N，N-二甲基甲醯胺（2ml)與N，N-二乙胺（ 9 0.5ml)，攪拌1天。分配於醋酸乙酯與水之中。依序以 水與鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，以矽膠 管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 3 )。 濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚-己烷（1 : 1 ) ’ 蒸發溶劑。在真空乾燥，得到白色粉末狀標題化合物（ 121.5mg，3 6%) 〇 'H-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1·22 ( 6H，t， J = 6.8 Η z ) ’ 3·36 ( 4H，q，J = 6.8Hz) ，4·01 ( 2H ’ brs) ，6.46 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，6.78 ( 1H，d， -156- 200538097 (153) J = 8.8Hz ) ，6.85 ( 1H，dd，J = 2.4，8. 8Hz ) ’ 7.04 ( 1H， d，J = 2.4Hz) ，7.1 2 ( 1 H，brs ) ，7.66 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，8.01 ( 1H，d，J = 5.6Hz)。 產製實例56 · 4· ( 4-胺基-3-氯基苯氯基）-2-〔（嗎啉-4-基）羰基胺基〕吡啶
在氮氣氛下，使WO 02/3 2 872中所揭示的2-胺基-4-(4-胺基-3·氯基苯氧基）吡啶（ 2 3 6mg)溶於四氫呋喃（ 10ml )，在冰浴冷卻期間，滴入三乙胺（〇.21ml )與氯基 甲酸苯酯（0.1 8 8ml )，逐漸加溫至室溫並攪拌一整夜。 加入N，N-二甲基甲醯胺（2ml )與嗎啉（0.5ml )，攪拌 一整夜。令反應混合物分配於醋酸乙酯與水間。以鹽水沖 洗，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提 純殘渣（洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之級 份，加入乙醚-己烷懸浮，蒸發溶劑。真空乾燥，得到白 色粉末狀標題化合物（172mg，49%)。 h-NMR 光譜（CDCI3) 5 (ppm) : 3.49-3.51 (4H，m) ，3.72-3.80 ( 4H，m )，4.02 ( 2H，brs )，6.49 ( 1H，m )，6.79 ( 1H，dd，J=1.6，8.0Hz ) ，6.86 ( 1H，m)， 7.05(lH，m) ，7.58(lH，brs) ，8.00-8.10(2H，m) 產製實例57: 4- (4-胺基-3-氯基苯氧基）-2-〔 （4-甲基 哌嗪-1-基）羧基胺基〕吡啶 -157- 200538097 (154) 於氮氣氛下取W0 02/32872中所揭示之2_胺基·4_( 4 -胺基-3 -氯基苯氧基）D比11 定（236mg)溶於四氫D夫喃（ 1 0 m 1 )中，在冰浴中冷卻期間滴入三乙胺（0 · 2 1 m 1 )及氮 基甲酸苯酯（0 . 1 8 8 m 1 )，於室溫下攪拌1 . 5小時。加入 N，N -二甲基甲酸胺（2ml)及卜甲基哌嗪（〇.555ml)，攪 拌1日。令反應混合物分佈於醋酸乙酯及水間。以鹽水沖 洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，以矽膠管柱 φ 層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯：甲醇=9 5 : 5 ) ’得到 淡棕色粉體狀標題化合物（2 3 4 m g ’ 6 5 % ) ° VH-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 2.32 ( 3H，s)， 2.3 5 -2.5 0. ( 4H，m) ，3.40-3.60 ( 4H，m) ，4.02 ( 2H， brs ) ，6.48 ( 1H，dd，J = 2.4，5 · 6 Hz ) ，6 · 7 8 ( 1 H，d， J = 8.8Hz ) ，6.86 ( 1H，dd，J = 2.4，8·8Ηζ ) ，7.04 ( 1H， d，J = 2.4 H z ) ，7.26 ( 1H，m ) ，7.58 ( 1 H 5 d ’ J = 2.4 H z )，8·01 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。
產製實例58 : 4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）-〔（第三 丁氧基羰基）哌啶-4-基〕羰基胺基}吡啶 於氮氣氛下取WO 02/3 2872中所揭示之2-胺基-4-( 4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（471 mg )溶於N，N-二甲基甲 醯胺（10ml)中，於室溫下加入二乙胺（ 0.523ml) 、1- (第三丁氧基羰基）哌啶-4-甲酸（5 7 3 mg)，六氟基磷酸 (111-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）〔三（二甲基胺基）〕 鳞（1 106mg )，攪拌2.5小時。力□入三乙胺（〇.5 23 ml ) -158- 200538097 (155) 、1·(第三丁氧基羰基）哌啶-4-甲酸（5 73 mg)及 磷酸（1H-1，2,3-苯並二唑-卜基氧基）〔三（二甲 )〕鱗（1 106mg )，攪拌一整夜。令反應混合物 醋酸乙酯及水間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽 有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，以矽膠 離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯：己烷=2 : 1 )。 醚-己烷使殘渣結晶沈澱。過濾出結晶，通氣乾燥 ^ 標題化合物（6 4 4 m g，7 2 % )，白色結晶。 h-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.46 (9H， 1.60- 1 .80 ( 2H，m ) ，1 · 8 0 - 2 _ 0 0 ( 2 Η，m ) ，2.37 m) ，2.60-2.90 ( 2H，m ) ，4.03 ( 2H，brs ) ，4· (2H，m) ，6.56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6. ，d，J = 8.8Hz ) ，6.85 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz )
(1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.76 ( 1H，m) ，7.92 ( 1H ，8.07 ( 1 H，d，J = 5.6Hz )。
產製實例 59: 4-{3-氯基-4-〔3- (2-苯基乙醯）硫 苯氧基）-2-{〔1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4 -基〕 基}吡啶 於室溫下取0.11M異硫氰酸苯基乙醯酯之乙腈 4 7ml)加入4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）（ 氧基鑛基）定-4 -基〕鑛基胺基}批11定（ 447mg) 拌一整夜。過濾出不溶物，於減壓下濃縮濾液，以 柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯：己烷=1 : 1 六氟基 基胺基 分佈於 水沖洗 管柱層 加入乙 ，得到 ’ s )， (1H， 10-4.30 79 ( 1H ，7.04 ，brs ) 脲基〕 羰基胺 溶液（ 第三丁 中，攪 矽膠管 )。於 -159- 200538097 (156) 真空中乾燥殘渣，得到標題化合物（5 2 7 m g )，淡黃色粉 體。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 1·46(9Η，s )， 1.60-1.80 (2H，m) ，1·80-2·00 (2H，m) ，2.40 ( 1H， m) ，2.60-2.90 (2H，m) ，3.77(2H，s) ，4.00-4.30 ( 2H，m) ，6.23(lH，m) ，7.04(lH，m) ，7.20-7.50 (6H，m) ，7.87(lH，m) ，8.07(lH，brs) ，8.13(
lH，m) ，8.38(lH，d，J = 8.8Hz) ，8.61(lH，brs)， 12.45 ( 1H，s ) 〇 產製實例60: 4- (4-胺基-3-氯基苯氧基）-2-(乙氧基羰 基胺基）吡啶 於氮氣氛下取WO 02/32872中所揭示之2-胺基-4-( 4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（235.7mg)溶於四氫呋喃 10ml )中，於冰浴中冷卻期間逐滴加入三乙胺（0.21ml ) φ 及氯基甲酸乙酯（0.143ml )，於室溫下攪拌9小時。令 反應混合物分佈於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液間。以 鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，以矽 膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯：己烷=1 : 1 ) ，得到無色油體狀4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）-2-(二乙 氧基羰基）胺基吡啶（190mg，50% )。取4- ( 4-胺基- 3-氯基苯氧基）-2-(二乙氧基羰基）胺基吡啶（190mg )溶 於乙醇（5ml )中，於室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液（ 1.0ml)，攪拌15分鐘。令反應混合物分佈於醋酸乙酯及 -160- (157) 200538097 水間。以鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓 下蒸乾溶劑，加入乙醚-己烷（1 : 2 )使殘渣結晶沈澱。 過濾出結晶，通氣乾燥，得到淡棕色結晶狀標題化合物（ 1 2 1 m g，7 9 % ) 〇 1H-NMR 光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) ·· 1.30 ( 3H，t， J = 7.2Hz ) ，4.03 ( 2H，brs) ，4.21 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.79 ( 1H，d，
J = 8.8Hz) ，6_86 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，7.05 ( 1H， d，J = 2.4Hz ) ，7.53 ( 1R，brs ) ，8.09 ( 1H，d，J = 5 · 6Hz )，8.18(lH，brs) o 產製實例61 : 1-〔 4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶-2-基 〕-3-環丙脲 類似產製實例53，由WO 02/3 2872所揭示之2_胺基-4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（ 236mg)及環丙胺製造 φ 標題化合物（146mg，4 6%)，淡黃色粉體。 W-NMR 光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 0 · 4 0 - 0 · 6 0 ( 2 Η，m ) ，0.70-0.80 ( 2H，m ) ，2·7 1 ( 1H，m ) ，4·05 ( 2H，brs )，6.46 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.70-7.00 ( 4H ^ m )，7.03 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7 · 2 0 - 7 · 2 5 ( 1H，m )， 7.96 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。 產製實例62: l-〔4-(4_胺基-3_氯基苯氧基）吡啶-2-基 〕-3-〔 2- ( N，N-二乙基胺基）乙基〕脲 -161 - 200538097 (158) 類似產製實例53，由WO 02/32872所揭示之2-胺基_ 4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（23 6mg )及2- ( N，N-二 乙基胺基）乙胺製造標題化合物（154.7mg，41% )。 ^-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1·04 ( 6H，t， J = 6.4Hz) ，2.58 ( 4H，q，J = 6.4Hz ) ，2.64 ( 2H，m)， 3.42 ( 2H，m) ，4.07 ( 2H，brs ) ，6·43 ( 1H，m)， 6.70-7.2 5 ( 5H，m ) ，7.97 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，9.33 (
1H } brs) o 產製實例63 : 4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）-2-〔 4- ( D比咯 烷_1_基）哌啶-1-基羰基胺基〕吡啶 類似產製實例53，由WO 02/32 872所揭示之2-胺基-4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶（23 6mg )及4-(吡咯 烷-1-基）哌啶製造標題化合物（137.8mg，33%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.20-1.30 (2H，m) ，1.40- 1 .60 ( 2H，m ) ，1 . 7 0 -1 · 8 0 ( 4 Η，m ) ，1.90-2.00 (2Η，m ) ，2.21 ( 1H，m) ，2 · 5 0 - 2 · 7 0 ( 4 H，m )， 2.97 ( 2H，m ) ，4.0 1 ( 2H，brs ) ，6.47 ( 1H，dd， J = 2.4，5.6Hz) ，6.78 ( 1 H，d，J = 8 · 8 H z ) ，6.85 ( 1H， dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，7.04 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.57 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.00 ( 1H，d，J = 8.8Hz )。 產製實例64:4-(4-{3-氯基- 4-〔2-(4-氟基苯基胺基甲 醯）乙醯胺基〕苯氧基}吡啶-2-基胺基甲醯）哌啶-1-甲酸 -162- 200538097 (159) 第三丁酯 於氮氣氛下取4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）-2-{1-〔（ 第三丁氧基羰基）哌啶-4-基〕羰基胺基}吡啶（196mg ) 溶於N，N-二甲基甲醯脲（2ml )中，於5(TC下加入N-( 4-氟基苯基）丙二酸（260mg)、三乙胺（0.184 ml)及六 氟基磷酸（1H-1，2,3 -苯並三唑-1-基氧基）〔三（二甲基 胺基）〕錢（5 84mg)，攪拌1小時。冷卻至室溫，令反 應混合物分佈於醋酸乙酯及1N氫氧化鈉水溶液間。依序 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗有機層，於無水硫 酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，以矽膠管柱隐離祖针战、木/ · l：t層離提純殘渣（Fuji
Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙 G酯=1 : 3，醋酸乙酯 )。濃縮含有標的化合物之級份，於w ^ 〃、真空中乾燥，得到無 色油體狀標題化合物（ 23 4.1 mg，85.2%) ·· 1 . 3 9 ( 9 Η 1.55-1.70 (2Η，m) ，1.75-1.85 (2¾， 1 Η，m ) ，2.60-2.75 ( 2H，m ) ，3 (2H，m ) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4， (3H，m ) ，7.10 ( 1H，m ) ，7 7.78 ( 1H，m ) ，8 · 0 5 ( 1H，d，J = ，J = 8.8Hz ) ，9. 1 8 ( 1 H，brs ) ，9 1 H，s ) 0 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) l ) ，2.3 5 -2.5 0 ( 62 ( 2H，m ) ，4.07 5·6Ηζ ) ，6.85-6.98 <3、7·52 ( 2H，m)， •6Hz )，8·23 ( 1H，d •67 ( 1H，s ) ，9.92 ( （ 4-胺基-3-氯基苯 產製實例65:吡咯烷-1-羧碳代酸 氧基）吡啶-2-基〕醯胺 -163- 200538097 (160)
於氮氣氛下取WO 02/3 2872中所揭示之2-胺基-4-( 4 -胺基-3 -氯基苯氧基）批0定（2 5 0 m g )溶於四氫呋喃（ 5ml )中，於冰浴中冷卻期間逐滴加入三乙胺（〇.〇74ml ) 及氯基硫甲酸苯酯（0.073 ml)，於室溫下攪拌40分鐘。 加入吡咯烷（0.5 3 0ml )，攪拌1小時。加溫至4(TC且攪 拌3 0分鐘，加溫至5 〇。(：且攪拌2.5小時。令反應混合物 分佈於醋酸乙酯及水間。以鹽水沖洗有機層，於無水硫酸 鈉_h乾燥。蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液 ;己烷：醋酸乙酯=1 : 1至1 : 3 )。濃縮含有標的化合物 之級份’於真空中乾燥殘渣，得到無色固體狀標題化合物 (7 3 · 2 m g，1 9 · 8 〇/〇 )。 】H-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 8 0 - 2 · 3 0 ( 4 Η，m ) ，3·62 ( 2H，m) ，3.84 ( 2H，m) ，4.02 ( 2H，m)， 6.14 ( 1H，m) ，6.80 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，6.90 ( 1H， dd，J = 2.8，8·8Ηζ ) ，7.09 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.67 ( lH，m) ，8.04(lH，m) ，8.23(lH，m)。 產製實例66: l-〔 4- (4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶-2-基 〕-3- ( 3-嗎啉-4-基丙基）脲 取4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）D比啶-2_基胺（75 0mg ，3· 1 8mm〇1 )溶於四氫呋喃（30ml )中，加入三乙胺（ 〇.444ml » 4.77mmol )。冰浴期間逐滴加入氯基甲酸苯酯 (0.3 99ml，4.77mmol )，在室溫下攪拌4小時又4 5分鐘 。冰浴期間加入三乙胺（0.222ml )及氯基甲酸苯酯（ -164-
200538097 (161) 0.20 0ml )，攪拌40分鐘。加入三乙胺（〇· 1 基甲酸苯酯（0.100ml)，攪拌40分鐘。於減 加入N，N-二甲基甲醯胺（l〇ml )及3-(嗎啉 (2.32ml，15.9mm 〇1 )，在室溫下攪拌2小時 合物分佈於醋酸乙酯（50ml)及水（20ml)間 酸氫鈉水溶液沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾 劑得一固體，令固體於醋酸乙酯上懸浮，過濾 酯沖洗，通氣乾燥，得到標題化合物 0.844mmol，2 7.8%)，無色粉體。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) ： 1.59 ( 2·28 ( 2H，m) ，2.32 ( 4H，m) ，3.15 ( 2H ，6.4Hz) ，3.56 ( 4H，t，J = 4.4Hz ) ，5.36-5 )，6.47 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，6.82-6 )，7.08 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.02 ( 1H，d ，8.1 1 ( 1H，brs ) ，9.06 ( 1H，s )。 ESI-MS ( m/z ) ： 406〔 M + H〕+。 產製實例67: l-〔4-(4-胺基-3-氯基苯氧基 〕-3-(1-甲基呢嗦-4 -基）丙基〕脈 取4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基）吡啶-2-3 ，3.18mmol)溶於四氫呋喃（30ml)中，加 0.444ml，4 · 7 7 m m ο 1 )。於冰浴期間逐滴加入 酯（ 0.399ml，4.77mmol)，於室溫下攪拌4 > 鐘。加入三乙胺（〇.222ml )及氯基甲酸苯酯 1 1 m 1 )及氯 壓下濃縮， -4 -基）丙胺 。令反應混 。以飽和碳 燥。蒸發溶 ，以醋酸乙 (359mg ， 2H，m)， ，d d，J = 6.4 • 39 ( 2H，m .89 ( 3H，m ，J = 5 · 6 H z ) )n定-2-基 :胺（7 5 0 m g 入三乙胺（ 氯基甲酸苯 Ϊ、時又4 5分 (0.200ml ) -165- 200538097 (162)
，攪拌40分鐘。加入三乙胺（0· 1 1 lml )及氯基甲酸苯酯 (0.100ml )，攪拌40分鐘。於減壓下濃縮，加入N，N-二甲基甲醯胺（l〇ml )及3-(卜甲基哌嗪-4-基）丙胺（ 2.32ml，15.9mmol )，於室溫下攪拌2小時。令反應混合 物分佈於醋酸乙酯（50ml )及水（20ml )間。以飽和碳酸 氫鈉水溶液沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=10 : 1至20 : 3 )。將粗製的經提純的 級份濃縮，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH， 己烷：醋酸乙酯=1: 1，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10: 1至 20:3)，得到標題化合物（691mg，1.65mmol， 51.9%)，無色粉體。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) : 1.57 ( 2H，m)， 2·13 ( 3H，s) ，2.24-2.45 ( 1 0H，m ) ，3·13 ( 2H，m) ，5.38 ( 2H，m) ，6.47 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz )， 6.82-6.91 ( 3H，m) ，7.08 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，8.01 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.11 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.04 ( 1H 產製實例68 :哌啶-1-甲酸〔4- ( 4-胺基-3-氯基苯氧基） 吡啶-2-基〕醯胺 取4- ( 4-胺基-3-氯苯氧基）吡啶-2-基胺（75 0mg， 3 . 1 8mmol )，溶於四氫13夫喃（30ml)內，加入三乙胺（ 0.444ml，4.7 7mmo 1 )。逐滴加入氯甲酸苯酯（ 0.399ml， -166- 200538097 (163)
4.77mmol )，隨加隨冰浴，繼之，於室溫下攪拌3 · 5小時 。再度力□入三乙胺（ 0.444 ml)及氯甲酸苯酯（〇.399ml) ，隨加隨冰冷，接著攪拌15分鐘。加入N，N-二甲基甲醯 胺（6·0ηι1 )及哌啶（1.5ml )，繼之，於室溫下攪拌5 · 5 小時。於減壓下濃縮反應混合物，然後加入N，N-二甲基 甲醯胺（4 · 0 m 1 )及哌啶（1 . 〇 m 1 )，然後於室溫下攪拌3 6 小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機物 ，經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑， 藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提劑：己烷：乙酸乙 酯1 : 1至1 ·· 2，然後乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : 1 )。濃縮含 有標的化合物之分級洗提部份，以得一固體，將之懸浮於 乙醚內，濾集之，施以充氣式乾燥，以得標題化合物（ 462mg，1.33mmol» 41.9%)，淡黃色固體。 j-NMR 光譜（DMSO-d6) ά (ppm) ： 1.44 ( 4H，m)， 1·54 ( 2H，m) ，3.38 ( 4Η，m) ，5·37 ( 2H，s) ，6·49 (1H，dd，J = 2.2，5·6Ηζ ) ，6.86-6.89 ( 2H，m ) ，7·07 (1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.3 1 ( 1H » d，J = 2.2Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，9.05 ( 1H，s )。 ESI-MS ( m/z ) :347〔M + H〕+〇 產製實例69:吖丁啶-1-甲酸〔4- (4 -胺基-3-氯苯氧基） 吡啶-2-基〕醯胺 取4 - ( 4 -胺基-3 -氯苯氧基）吡啶-2 -基胺（7 5 0 m g， 3 · 1 8 m m ο 1 )，溶於四氫呋喃（3 0 m 1 )內，然後加入三乙胺 -167-
200538097 (164) ( 0.444ml，4.77mmol)。逐滴加入氯甲酸 ，4.77mmol)，逐加逐冰冷，接著，於室溫 。再度加入三乙胺（ 0.222 ml)及氯甲酸苯丨 ，隨加隨冰冷，繼之攪拌40分鐘。再度 0.1 1 lml )及氯甲酸苯酯（0.100ml )，隨加 攪拌3 0分鐘，於減壓下濃縮反應混合物， 於其內，加入N，N-二甲基甲醯胺（10ml) 鹽（1.49g，15.9mmol)及三乙胺（0.66 ml ，接著，於室溫下攪拌3小時。於反應混合 乙酯（50ml )及水（20ml )，再加入飽和之 ，使產生分佈作用。取出有機相，經清洗以 無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣 柱型層離法純化此殘渣（己烷：乙酸乙酯= 酯，然後乙酸乙酯··甲醇=20 : 1至10 : 1 ) 的化合物之分級洗提部份，以得一固體，將 φ 內，濾集之，施以充氣式乾燥，以得標題化 ，1.54mmol，48.5%)，無色粉末。 W-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ ( ppm ) · 2.12 3.93 ( 4H，t，J = 7.8Hz ) ，5.37 ( 2H，m) dd，J = 2.4，5.8Hz ) ，6.83 -6.89 ( 2H，m )， ，J = 2.4Hz ) ，7.42 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8 J = 5 . 8 H z ) ，8.99 ( 1H，s ) 〇 ESI-MS ( m/z ) : 3 1 8〔 M + H〕+。 隹酯（〇.3 99ml 下攪拌5小時 ^ ( 0.200ml) &口入三乙胺（ 隨冰冷，再度 以得一殘渣， ，吖丁啶鹽酸 ，1 9 · 1 mmol ) 物內加入乙酸 碳酸氫鈉水液 鹽水後，置於 ，藉矽土凝膠 1 : 1，乙酸乙 。濃縮含有標 之懸浮於乙醚 合物（492mg :(2H，m)， ，6.50 ( 1H， 7.07 ( 1H，d • 05 ( 1H，d， -168- 200538097 (165) 產製實例70 : 1-〔 4- ( 4-胺基-3-氯苯氧基）吡啶-2-基〕-3 - ( 3 -二乙胺基丙基）脲 取4- ( 4-胺基-3-氯苯氧基）吡啶-2-基胺（7 5 0mg， 3.18mmol )，溶於四氫呋喃（3 0 m 1 )內，加入三乙胺（ 0.444ml，4.77mmol )。逐滴加入氯甲酸苯酯（0.399 ml， 4.77mmol)，隨加隨冰冷，接著，於室溫下攪拌5小時。 再度加入三乙胺（〇.222ml)及氯甲酸苯酯（ 0.200ml)， φ 接著攪拌40分鐘。再度加入三乙胺（0.1 1 1ml)及氯甲酸 苯酯（0.100ml)，然後攪拌30分鐘，於減壓下濃縮反應 混合物，得一殘渣，於其內加入N，N-二甲基甲醯胺（ 10ml)及 3-(二乙胺基）丙胺（2.49ml，15.9mmol)，然 後於室溫下攪拌3小時，於反應混合物內，加入乙酸乙酯 (50ml)及水（20ml) ’進一步加入飽和之碳酸氫鈉水液 ，以產生分佈作用。取出有機層，經清洗以鹽水後，置於 無水硫酸鈉上乾燥，蒸移溶劑，以得一殘渣，於真空中蒸 乾之，以得標題化合物（ 645mg，1.65mmol，51.8%)， 淡黃色固體。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 〇·93(6Η，t， J = 7.2 Η z ) ，1.53 ( 2 H 5 m ) ，2.38 ( 2H，t，J = 7.2 Hz ), 2.43 ( 4H，q，J = 7.2Hz ) ，3.14 ( 2H，m) ，5.39 ( 2 H » s )，6.47 ( 1H，dd，J = 2.2，6.0Hz ) ，6.80 ( 1H，d， J = 2.2Hz ) ，6.84-6.89 ( 2H，m ) ，7.08 ( 1H，d， J = 2.2Hz ) ，8.00 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.19 ( 1H，brs ) ，9.07 ( 1 H，s )。 -169- 200538097 (166) 產製實例71 : 4- ( 3-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺
於2-胺基-4-氯基吡啶（2.50g，19.4m mol)之N-甲基 吡咯烷（20ml )溶液內，加入3_甲基-4_硝基苯酚（5.94g ，38.8mmol)及二異丙基·乙基胺（13.5ml，77.5mmol) ，接著，於1 5 0 °C及氮氣氛下，攪拌此混合物，令反應混 合物自行冷卻至室溫，於減壓下蒸移混合物內之二異丙基 •乙基胺。令生成之殘渣分佈於乙酸乙酯（150ml )及1N NaOH水液（50ml)間，令得有機層，經清洗以鹽水後， 置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得殘渣，藉矽土凝 膠柱型層離法純化此殘渣（洗提劑：己烷/乙酸乙酯=1 /2 ，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/甲醇=20/1 )，以得標題化合 物（1 · 6 4 g，3 4 · 4 % )，褐色固體。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ ( ppm ) ： 2.54 ( 3H，s)，
5.98 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6.07 ( 2H，brs ) ，6.23 ( 1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.14 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，7.25 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，d，J = 5 · 6 H z )， 8.10 ( 1H，d，J = 8.8Hz)。 ESI-MS ( m/z ) : 246〔 M + H〕+。 產製實例72 ··嗎福啉-4-甲酸〔4- ( 4-胺基-3-甲苯氧基） 口比Π定-2 -基〕釀胺 於4- ( 3-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺（5 5 3 mg ，2.26mmol)之四氫呋喃（20ml)溶液內，於氮氣氛下加 -170- 200538097 (167) 入三乙胺（0.471ml ’ 3.38mmol )。於冰冷下，加入氯甲 酸苯酯（0.424ml’ 3.38mmol)，接著攪泮20分鐘。於減 壓下濃縮反應混合物，以得一殘澄，於其內，加入N, N -二甲基甲醯胺（8.0ml)及嗎福啉（〇.786mi，9.02 mmol) ，繼之，於室溫下攪拌Π小時，令反應混合物分佈於乙 酸乙酯（60ml )及水（60ml )間。取出有機層，經清洗以 鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，於減壓下濃縮之。將生 φ 成之殘渣溶於乙醇（20ml )，加入電解型鐵粉（5 0 5 mg， 9.04mmol )，氯化錢（ 967ml，18.1mmol)及水（5ml) ，繼之，於8 0 °C加熱2小時，隨熱隨拌。令反應混合物 自行冷卻至室溫，過濾，以移除不溶物。於減壓下濃縮濾 液，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化此殘渣（洗 提劑：己烷/乙酸乙酯=1/1，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/甲 醇=10/1 )，以得標題化合物（2 8 3 mg，38.1% )，褐色油
W-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) ： 2.05 ( 3H，s)， 3.39(4H，m) ，3.55(4H，m) ，4.85(2H，m) ^ 6.48 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.63 -6.70 ( 2H，m ) ，6.73 (1H，s) ，7.29 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.04 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，9.13 ( 1H，s)。 產製實例73 :吡咯烷-1-甲酸〔4- ( 4-胺基-3-甲基苯氧基 )吡啶-2-基〕醯胺 於氮氣氛下，於4- ( 3-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2- -171 - 200538097 (168)
基胺（ 553mg，2.26mmol)之四氫咲喃（20ml)溶液內， 加入三乙胺（0.471ml，3 ·38ηιηιο1 )。加入氯甲酸苯酯（ 0.42 4ml，3.3 8mmol)，隨加隨冰冷，接著，攪拌2 0分鐘 。於減壓下濃縮反應混合物，以得一殘渣，於其內，加入 N，N-二甲基甲醯胺（0.8ml )及吡咯烷（0.75 3ml， 9.02mmol)，接著，於室溫下攪拌10分鐘。使反應混合 物分佈於乙酸乙酯（60ml )及水（60ml )間。取出有機相 ’經以鹽水清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥，於減壓下濃 縮之。於生成之殘渣溶於乙醇（20ml )內，然後加入電解 型鐵粉（505mg，9.04mmol)，氯化錢（967ml， 1 8· lmmol )及水（5ml )，然後於8 0 °C加熱2小時。令反 應混合物自行冷卻至室溫，過濾，以移除不溶物。於減壓 下濃縮濾液，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化此 殘渣（洗提劑：己烷/乙酸乙酯=1 /1，乙酸乙酯，然後乙 酸乙酯/甲醇=10/1)，以得標題化合物（ 277mg，39.2%) ，橙色粉末。 W-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ ( ppm ) : 1·80 ( 4H，m)， 2·05 ( 3H，s) ，3·30 ( 4H，m) ，4.85 ( 2H，m) ，6.46 (1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ’ 6.6 3 - 6 · 7 0 ( 2 H，m ) ，6 · 7 3 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.39 ( 1H，d，J = 2.0Hz) ，8.02 ( 1H，d，J = 5 ·6Ηζ ) ，8.54 ( 1H，s )。 產製實例74 : 4- ( 4-胺基-3-甲基苯氧基）吡啶-2-基胺 把1 〇 %鈀-活性碳（3 0 0 m g )加入4 - ( 3 -甲基-4 -硝基 -172- 200538097 (169) 苯氧基）吼啶-2-基胺（1.64g，6.69mmol)之甲醇（75ml )溶液中，在氫氣氛及室溫下攪拌1 4.5小時。過濾出觸 媒，在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提 液；依序是己烷：醋酸乙酯==1 : 2，醋酸乙酯，醋酸乙酯 :甲醇=20 : 1至1 0 : 1 )，得到棕色固體狀標題化合物（ 7 6 5 m g，5 3.1%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) ·· 2·14(3Η，s )，
3.45 ( 2Η，brs ) ，4.47 ( 2H，brs ) ，5.87 ( 1H，d， J = 2.0 H z ) ，6.23 ( 1 H ? dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，6.65 ( 1 H 5 d，J = 8.4Hz ) ，6.74 ( 1H，dd，J = 2.8，8.4Hz ) ，6.77 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.85 ( 1H，d，J = 6.0Hz )。 產製實例75 : N-〔 4- ( 2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-甲基苯 基〕-Ν’_(4_氟基苯基）丙二醯胺 把 Ν-(4 -氟基苯基）丙二酸（ 770mg，3.91mmol)、 • 三乙胺（〇.544ml，3.91 mmol )與六氟基磷酸苯並三唑-1-基氧基三（二甲基胺基）鳞（1.73g，3.9 1 mmol )力卩入4-(4-胺基-3-甲基苯氧基）吡啶-2-基胺（765mg， 3.55mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（15.0ml)溶液中，在 室溫下攪拌1 3小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（ 2 0 0ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（80ml )之中。以水及鹽 水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠 管柱層離提純殘渣（依序是醋酸乙酯，醋酸乙酯/甲醇 = 2 0/1至 10/1 )。加入乙醇（0.5ml )及乙醚（10ml )使 -173- 200538097 (170) 粗產物懸浮。過濾出固體，以乙醚沖洗，充氣乾燥，得到 淡黃色粉體狀標題化合物（ 8 05mg，57.5%)。 'H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ ( ppm) ： 2.25 ( 3H，s)， 3·52 ( 2H，s) ，5·81 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，5.94 ( 2H，s )，6.14 ( 1H ’ dd ’ J = 2 · 0，6 · 0Hz ) ，6 · 94 ( 1H，dd， J = 2.0，8.8Hz ) ，7.02 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.17 ( 2H， dd，J = 9.0，9.0Hz ) ，7.54 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.63 ( • 2H，dd，J = 5.0，9.0Hz ) ，7.79 ( 1H，d，J = 6.0Hz)， 9.62 ( 1H，s ) ，10.26 ( 1H，s )。 ESI-MS ( m/z ) :395〔M + H〕+。 產製實例76 : 4- ( 4-硝基-3-三氟基甲基苯氧基）吡啶-2-基胺
把5-羥基-2-硝基苯並三氟（4.85g，23.4mmol)及二 異丙基乙胺 8.15ml，46.8mmol)加入2-胺基-4-氯基吡啶 (2.0g，1 5.6mmol )之N -甲基吡咯烷酮（1 6ml )溶液中 ，在氮氣氛下攪拌，在150°C下加熱62小時。冷卻至室 溫，在減壓下蒸發二異丙基乙胺。使殘渣分配於醋酸乙酯 :四氫D夫喃=1: 1 ( 300ml)及1N氫氧化鈉水溶液（ 1 0 0ml )之中。依序以1 N氫氧化鈉水溶液與鹽水沖洗有 機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離 提純殘渣（洗提液；庚烷/醋酸乙酯=1/2，醋酸乙酯’醋 酸乙酯/甲醇=20/1 )。以矽膠過濾粗產物（Fuji Sily si a NH )。濃縮濾液，使固體在乙醚：己烷=1 : 1中懸浮’充 -174- 200538097 (171) 氣乾燥，得到棕色固體狀標題化合物（760mg，16.3% ) 〇 ]H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ ( ppm ) ： 6·05 ( 1H，s)， 6.15 ( 2H，s) ，6.30 ( 1H，m) ，7.6 1 ( 1H，d，J = 9 · 2 H z )，7.77(lH，s) ，7.93(lH，m) ，8.26(lH，d， J = 9.2Hz )。 φ 產製實例77 : 4 ( 4-胺基-3-三氟基甲基苯氧基）吡啶-2-基胺 把10%鈀-活性碳（146mg )加入4- ( 4-硝基-3-三氟 基甲基苯氧基）D比B定-2-基胺（ 400mg，1.34mmol)之甲醇 (20ml)溶液中，在氫氣氛及室溫下攪拌10小時。過濾 出觸媒。在減壓下濃縮觸媒，以矽膠管柱層離提純殘渣（ 洗提液；醋酸乙酯），得到棕色油體狀標題化合物（ 2 0 1 m g，5 5.4%) ° iH-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ·· 4 · 2 7 ( 2 Η，b r s )， 4.56 ( 2H，brs ) ，5.85 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，6.19 ( 1H ，m ) ，6.74 ( 1H，d，J = 8.6Hz ) ，6.99 ( 1H，dd，J = 2.4 ，8.6Hz ) ，7.13 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.85 ( 1H，d， J = 6.0Hz )。 產製實例78 : N-〔 4- ( 2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-三氟基 甲基苯基〕-Ν’-(4-氟基苯基）丙二醯胺 把 Ν- ( 4-氟基苯基）丙二酸（221mg，1.12mmol )、 -175- 200538097 (172) 二乙胺（0.156ml，1.12mmol)及六氟基磷酸苯並三Π坐-1-基氧基三（二甲基胺基）銹（496mg，1 . 12mmol )加入4-(4-胺基-3-三氟基甲基苯氧基）吡啶-2-基胺（201mg， 0.747mmol )之N，N -二甲基甲醯胺（2.0 m 1 )溶液中，在 室溫下攪拌5小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（
1 0 0ml )及水（50ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液 及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯： 甲醇=10 : 1 )，得到棕色油體狀標題化合物（3 3 5mg， 1 7 · 6 % )。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 3.58 (2H，s )， 4.7 1 ( 2H，brs ) ，5.95 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，6.28 ( 1H ，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，7 · 0 1 - 7 · 0 4 ( 2 H，m ) ，7·25 ( 1H ，dd，J = 2.8，8.4Hz ) ，7.36 ( 1H，d，J = 2.8Hz) ，7.50-7.54 ( 2H，m) ，7.93 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.22 ( 1H，d ，J = 8.4Hz) ，9.27(lH，s) ，9.68(lH，s)。 產製實例79: 1-苄氧基-3-甲氧基-4-硝基苯 使5-氟基-4·硝基苯酚（15.71g)溶於N，N-二甲基甲 醯胺（150ml)中，在60°C下加入碳酸鉀（16.59g)及苄 基溴（14.27ml)，攪拌3小時。冷卻至室溫，使反應混 合物分配於醋酸乙酯及水之中。依序以水與鹽水沖洗有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑’使殘渣（3 5.09g) 溶於甲醇（2 0 0 m 1 )中，加入碳酸鉀（2 7 · 6 4 § ) ’在回流 -176- 200538097 (173) 下加熱1小時。冷卻至室溫’在減壓下濃縮，使殘渣分配 於醋酸乙酯與水之中。依序以水與鹽水沖洗有機層，在無 水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，加入乙醚（2 0 0 m 1 )，攪拌 。過濾沈澱的結晶，充氣乾燥，得到淡黃色結晶之標題化 3 ·93 ( 3H，s )， 7.3 0-7.50 ( 5H ^
合物（2 1 · 1 0 g，8 1 % )。 iH-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) 5·14 ( 2H，s) ，6·56-6·62 ( 2Η，m m ) ，8.00 ( 1H，d，J = 9.2Hz )。 產製實例80 : 4-胺基-3-甲氧基苯酚 使1-干基氧基-3-甲氧基-4-硝基苯（ii〇g)溶於四氫 呋喃（1 〇 0 m 1 ) ·甲醇（1 0 0 m 1 )中，加入1 0 %鈀-活性碳（ 5.〇g)，以氫氣替換，攪拌一整夜。以氮氣替換，過濃出 觸媒，依序以四氫呋喃、醋酸乙酯、甲醇沖洗。在減壓下 濃縮濾液，在真空中乾燥殘渣，得到棕色粉體狀標題化合 春物（5.88g，定量）。 ^-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 3·82 ( 3H，s)， 6.27 ( 1Η，dd，J = 2 · 4，8 · 0 H z ) ，6 · 4 1 ( 1 H，d，J = 2 · 4 H z )，6.59 ( 1H，d，J = 8.0Hz )。 產製實例81 : 2-胺基-4- ( 4-胺基-3-甲氧基苯氧基）吡啶 在攪拌期間使4-胺基-3-甲氧基苯酚（5.88g)溶於二 甲亞砸（80ml )中，在氮氣氛下逐漸加入60°/。氫化鈉（ l-6g)，攪拌20分鐘。加入2-胺基-4-氯基吡啶（2.7 5g ) -177-
200538097 (174) ，在1 6 0 °C下攪拌8小時。冷卻至室溫，使殘渣 酸乙酯的水之中。依序以水與鹽水沖洗有機層， 酸鎂上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層 渣（洗提液：醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=9 : 1 含有標的化合物之級份，加入乙醚使殘渣沈澱爲 濾出結晶，充氣乾燥，得到淡棕色結晶狀標題 1.56mg，3 4%) 〇
φ 'H-NMR 光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) ： 3.77 ( 2H 3.83 ( 3H，s ) ，4.34 ( 2H，br ) ，5.91 ( J = 2.0Hz ) ’ 6.28 ( 1H，dd，J = 2 · 0，5 · 6 H z )， (2H，m) ，6.70 ( 1H，dd，J = 0.4，8.0Hz )， ，d，J = 5 · 6Hz ) 〇 產製實例82 :2-胺基-4-{3-甲氧基-4-〔3- (2-苯 硫脲基〕苯氧基}吼Π定 在氮氣氛下使2-苯基乙醯氯（0.198ml)溶 10ml)中，在60°C下加入硫氰酸鉀（292mg)， 下攪拌3·5小時。冷卻至室溫，加入2-胺基-4-3-甲氧基苯氧基）吡啶（23 1.3 mg)，攪拌2小 應混合物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液 序以水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液 酯，醋酸乙酯：甲醇=9 : 1 )，得到淡棕色粉體 合物（1 5 8 m g，3 9 % ) ° 分配於醋 在無水硫 離提純殘 )。濃縮 結晶。過 化合物（ ，br )， 1H，d， 6.52-6.56 7.90 ( 1H 基乙醯） 於乙腈（ 在 60°C (4-胺基-時。使反 之中。依 。在減壓 ;醋酸乙 狀標題化 -178- 200538097 (175) W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3·71(3Η，s) 3·77 ( 2H，s ) ，5.13 ( J = 2.4Hz ) ，6.25 ( 1H，dd
d，J = 2.4Hz ) ，6.67 ( 1H 7.45 (6H，m) ，7·70( J = 6.0Hz ) ，8.35(lH，d’ 2H，br ) ，5.86 ( 1H，d， ，卜2.4，6.0Hz ) ，6.54 ( 1H， dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，7.30- H，brs) ，7.82(lH，d， = 8.8Hz )。
產製實例83: N- (4 -胺基苯基）胺基甲酸苄酯 在氮氣氛下在攪拌期間使I4-二胺基苯（i·081^)溶 於四氫D夫喃（5 0 m 1 )中，在冰浴中冷卻期間滴入三乙胺（ 2.0 1ml )與氯基甲酸苄酯（1.71ml )，逐漸升溫至室溫。 俟7小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取 。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸 發溶劑，以矽膠層離提純殘渣（洗提液；己烷··醋酸乙酯 = 1:1)。濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣在己烷-醋 酸乙酯中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到淡黃色粉體 狀標題化合物（1 · 0 9 3 g，4 5 % )。 !H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 3.56(2H，brs)， 5. 1 8 ( 2H > s ) ，6.45 ( 1H，brs ) ，6.60-6.70 ( 2H ^ m ) ，7.10-7.20 (2H，m) ，7.30-7.50 (5H，m)。 產製實例84 ·· N-〔 4- ( 6-胺基嘧啶-4-基胺基）苯基〕胺 基甲酸苄酯 使6 -胺基-4 -氯基嘧啶（2 8 9 m g )溶於2 _乙氧基乙醇 -179- 200538097 (176) 冷 液 壓 乙 醋 到 .50 -4- 基 在 下 醯 於 上 洗 色 (10ml )中，加入N- ( 4-胺基苯基）胺基甲酸苄酯 5 3 3 mg )與2N鹽酸（2ml)，在120 °C下攪拌一整夜。 卻至室溫，使殘渣分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶 之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減 下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸 酯：甲醇=9 5 : 5 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入 酸乙酯-己烷使結晶沈澱。過濾出固體，充氣乾燥，得 φ 乳白色結晶狀標題化合物（313.1mg，47%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 ( ppm) : 4.59 ( 2H，brs) 5.22 ( 2H，5) ，5·72 ( 1H，m) ，6 · 5 3 ( 1H，br s ) 6.69 ( 1H，brs ) ，7.20 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.30-7 (7H，m ) ，8.20 ( 1H，s )。 產製實例85 : N-{4-〔 6-(吡咯烷-1-基羰基）胺基嘧啶 基胺基〕苯基}胺基甲酸苄酯
在氮氣氛下使N-〔 4- (6-胺基喃Π定-4-基胺基）苯 〕胺基甲酸苄酯（313mg)溶於四氫呋喃（l〇ml)中， 冰浴中冷卻期間滴入氯基甲酸苯酯（〇.35ml )，在室溫 攪拌30分鐘。加入d比咯院（1.0ml)及Ν,Ν -二甲基甲 胺（2ml )，在室溫下攪拌一整夜。使反應混合物分配 _酸乙酯與水之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ 提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )，得到淡黃 粉體狀標題化合物（210mg，52%)。 -180- 200538097 (177) h-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 1.90-2.00 ( 4H ^ m) ，3.40-3.50 (4H，m) ，5.20(2H，s) ，6.73(lH，brs )，6.75 ( 1H，brs ) ，6 · 9 5 ( 1H，b r s ) ，7.28-7.47 ( 10H，m ) ，8.28 ( 1H，d，J=1.2Hz )。 產製實例86 : 4- ( 4-胺基苯基胺基）-6-〔（吡咯烷-1-基 )羰基胺基〕嘧啶
使N-{ 4-〔 6-(吡咯烷-1·羰基）胺基嘧啶-4-基胺基〕 苯基}胺基甲酸苄酯（210mg)溶於四氫呋喃（5ml)-甲醇 (5ml )中，在氮氣氛下力□入10%鈀-活性碳（200mg )， 以氫氣替換，攪拌5小時。以氮氣替換，過濾出觸媒，依 序以四氫呋喃及乙醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，加入己 烷-醋酸乙酯使結晶沈澱。過濾出結晶，充氣乾燥，得到 白色結晶狀標題化合物（l〇3mg，71%)。 iH-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm) : 1.9 0 - 2 · 0 0 ( 4 Η，m ) ，3.3 0-3.5 0 ( 4H，m ) ，3·64 ( 2H，brs ) ，6.55 ( 1H， brs ) ，6.68-6.71 ( 2H，m ) ，6.90 ( 1H，brs ) ，7·10 ( 2H，d，J = 8.4Hz) ，7.33(lH，s) ，8.24(lH，s) 〇 產製實例87 : N-〔 4- ( 2-胺基嘧啶-4-基胺基）苯基〕胺 基甲酸苄酯 使2-胺基-4-氯基吡啶（25 7mg )溶於2-乙氧基乙醇 (10ml )中，加入N- ( 4-胺基苯基）胺基甲酸苄酯（ 5 3 3mg )及D比啶鹽酸鹽（462mg )，在120°C下攪拌一整 -181 - 200538097 (178) 夜。冷卻至室溫，使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉水溶液之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇 =95 ： 5 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入醋酸乙酯-己烷結晶沈澱。過濾固體，充氣乾燥，得到淡棕色結晶狀 標題化合物（3 2 1 · 5 m g，4 8 % )。
】H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 4·28(2Η，brs)， 5.21(2H，s) ，5.76(lH，s) ，5.95(lH，m) » 6.17 (1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，6.66 ( 1H，brs ) ，7.12 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.3 0-7.45 ( 7H，m ) ，7.79 ( 1H，d ，J = 6.0Hz )。 產製實例88 : 4- ( 4-胺基苯基胺基）-2-〔（吡咯烷-b基 )羰基胺基〕吡啶 在氮氣氛下使N-〔 4- ( 2-胺基吡啶-4-基胺基）苯基 〕胺基甲酸苄酯（321mg)溶於四氫呋喃（10 ml)中，在 冰浴中攪拌期間滴入三乙胺（〇.8〇3ml )與氯基甲酸苯酯 (〇.36ml )，在室溫下攪拌1小時。加入吡咯烷（〇.8ml )及N，N-二甲基甲醯胺（2ml)，在室溫下攪拌一整夜。 使反應混合物分配於醋酸乙酯與水之中。以鹽水沖洗有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，使殘渣（ 95 0mg )溶於二甲亞砸（5.0ml )中，加入5N氫氧化鈉水 溶液（1·〇πι1)，在100 °C下攪拌30分鐘。冷卻至室溫。 -182- 200538097 (179) 使反應混合物分配於醋酸乙酯與水之中。依序以水與鹽水 沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管 柱層離提純殘渣（F u j i S i 1 y s i a Ν Η，洗提液；醋酸乙酯， 醋酸乙酯：甲醇=9 5 : 5 )，得到淡黃色結晶狀標題化合物 (116mg，4 1%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) ά (ppm) : 1.90-2.00 (4H，m) ，3.40-3.50 (4H，m) ，3.64(2H，brs) ，5·82(1Η，
brs ) ，6·31 ( 1H，m) ，6 · 6 5 - 6 · 7 5 ( 2 H，m ) ，6 · 9 0 ( 1 H ，brs ) ，6.99-7.03 ( 2H，m ) ，7.53 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.80 ( 1H，d，J = 6.0Hz )。 產製實例89 : 6- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基胺 使2-氟基-4-硝基苯酚（1.73 6g )溶於二甲亞硕（ 10ml)中，加入氫化鈉（400mg)，攪拌20分鐘。加入 4-胺基-6-氯基嘧啶（64 8mg)，在100 °C下攪拌45分鐘。 Φ 加熱至120°C，攪拌1小時又25分鐘。加熱至140°C，攪 拌一整夜。冷卻至室溫，加入1N氫氧化鈉水溶液（10ml )，攪拌，以醋酸乙酯萃取。依序以1 N氫氧化鈉水溶液 、水與鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下 蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋 酸乙酯=1 : 2 )。在減壓下蒸發溶劑，使殘渣懸浮於乙醚 (7ml )-己烷（3.5ml )中。過濾出固體，充氣乾燥，得 到淡棕色粉體狀標題化合物（201mg，16.0%)。 iH-NMR 光譜（DMSOd6 ) δ ( ppm ) : 6·02 ( 1H，m)， -183- 200538097 (180) 7·06 ( 2H，brs ) ，7·60 ( 1Η，dd，J = 8 · 0，8 · 8 Η z )， (lH，m) ，8.10-8.19(lH，m) ，8.30(lH，dd ，1 0Hz ) 〇 產製實例90 :吡咯烷-1-甲酸〔6- ( 2-氟基-4-硝基苯 )嘧啶-4-基〕醯胺 在氮氣氛下使4-胺基-6- (2-氟基-4-硝基苯氧基 Φ 啶（10〇mg )溶於四氫呋喃（3ml )中，滴入三乙 (K112ml)與氯基甲酸苯酯（0.i〇〇mi)，攪拌15小 加入吼略燒（〇 · 3 1 3 m 1 )，攪拌3 0分鐘。使反應混合 配於醋酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之中。依序以飽和 銨水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾 在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=2 : 1 )。在 下蒸發溶劑，使殘渣分配於醋酸乙酯與1 N氫氧化鈉 ^ 液之中。依序以水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉 燥。在減壓下蒸發溶劑，在真空中乾燥殘渣，得到黃 體狀標題化合物（96.6mg，69.5%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 2·02(4Η，m 3.51(4H，m) ，7.22(lH，m) ，7.41(lH，m)， (lH，d，J=1.2Hz) ，8.07-8.15 (2H，m) ，8.32( 產製實例91 :吡咯烷-1-甲酸〔6- ( 4-胺基-2-氟基苯 8.04 ，J = 2 氧基 )嘧 胺（ 時。 物分 氯化 燥。 Fuji 減壓 水溶 上乾 色固 )， 7.8 1 1H， 氧基 -184- 200538097 (181) )嘧啶-4-基〕醯胺 使吡咯烷-1-甲酸〔6- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶、 4-基〕醢胺（610mg)溶於乙醇（15 ml)-水（3ml)中， 加入電解鐵粉（610mg)及氯化鏡（l.2〇g)，在回流下加 熱3 0分鐘。冷卻至室溫，加入醋酸乙酯-四氫呋喃（1 ·· 1 )，攪拌。透過矽藻土過濾出不溶物，以醋酸乙酯及水沖 洗。依序以水與鹽水沖洗濾液之有機層，在無水硫酸鈉上 φ 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2至1 ·· 5 )。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份，在真空中乾燥 ，得到淡黃色固體狀標題化合物（495mg，88.6%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·99(4Η，m)， 3·48 ( 4H，m) ，3·74 ( 2Η，m) ，6·43 ( 1Η，m)， 6.44-6.5 3 ( 1 H，m ) ，6.94 ( 1H，m) ，7.17 ( 1H，m) ，7·63 ( 1H，s ) ，8.37 ( 1H，s )。
產製實例92 :嗎啉-4-甲酸〔6- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基） 嘧啶-4 -基〕醯胺 在氮氣氛下使4-胺基-6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧 啶（89mg )溶於四氫呋喃（3ml )中，在冰浴中冷卻期間 滴入三乙胺（〇.〇99ml)與氯基甲酸苯酯（〇.〇89ml)，在 室溫下攪拌45分鐘。加入嗎啉（〇.249ml )’在室溫下攪 拌一整夜。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和氯化銨水 溶液之中。依序以飽和氯化銨水溶液、水與鹽水沖洗有機 -185-
200538097 (182) 層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶 柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液 乙酯=1 : 1 :)。在減壓下濃縮含有標的化 在真空中乾燥，得到無色固體狀標題化合 6 2.0%)。 W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 3.55 3·77 ( 4H，m) ，7 · 3 6 - 7.4 4 ( 2 Η，m ) ，7 J = 0.8Hz) ，8.06-8.16 ( 2H，m ) ，8.33 ( 11 產製實例93 :嗎啉-4-甲酸〔6- ( 4-胺基-2-嘧啶-4-基〕醯胺 使嗎啉-4_甲酸〔6- ( 2-氟基-4-硝基苯： 基〕醯胺（l〇7mg )溶於乙醇（5ml )-水（ 入電解鐵粉（1 l〇mg )及氯化銨（220mg ) 熱30分鐘。冷卻至室溫，加入醋酸乙酯-四 # )，攪拌。透過矽藻土過濾出不溶物，以醋 洗。依序以水與鹽水沖洗濾液之有機層，在 乾燥。在減壓下蒸發溶液，以矽膠管柱層 Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙_ 減壓下濃縮含有標的化合物之級份，在真空 黃色固體狀標題化合物（82.4mg，85.2%) < 1H-NMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 3.52 3·74 ( 6H，m) ，6 · 4 2 - 6 · 4 8 ( 1 Η，m ) ，6. ，6·97 ( 1Η，m) ，7.52 ( 1H，m) ，7.66 劑，以矽膠管 ;己烷：醋酸 合物之級份， 物（8 0 · 2 m g， (4H，m )， • 74 ( 1H，d， i，m ) 〇 氟基苯氧基） S基）嘧啶-4-:1 m 1 )中，加 ，在回流下加 氫呋喃（1 : 1 酸乙酯與水沖 無水硫酸鈉上 離提純殘渣（ I = 1 : 1 )。在 中乾燥，得到 (4H，m )， 50 ( 1H，m ) (1Η，m )， -186- 200538097 (183)
產製實例9 4 :哌啶-1 -甲酸〔6 - ( 2 -氟基-4 -硝基苯氧基） 嘧啶-4-基〕醯胺
在氮氣氛下使4 -胺基-6 ·( 2 -氟基-4 -硝基苯氧基）嘧 啶（3 0 0 m g )溶於四氫呋喃（5 m 1 )中，在冰浴中冷卻期 間滴入三乙胺（〇.3 3 5 ml)及氯基甲酸苯酯（〇.3〇iml)， 在室溫下攪拌45分鐘。加入哌啶（〇.446ml )，在室溫下 攪拌45分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和氯化 銨水溶液之中。依序以飽和氯化銨水溶液、1 N -氫氧化鈉 水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在 減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己 烷：醋酸乙酯=3 : 2 )。在減壓下濃縮含有標題化合物之 級份，在真空中乾燥，得到淡黃色油體狀標題化合物（ 275.4mg，6 3.5%) ° W-NMR 光譜（CDC13) ά (ppm) : 1.54-1.76 (4H，m) ，3·50 (6H，m ) ，7.38-7.48 (2Η，m) ，7·74 ( 1Η，s) ，8.06-8.16(2H，m) ，8.32(lH，s)。 產製實例95 :哌啶-1-甲酸〔6- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基） 嘧啶-4-基〕醯胺 使哌啶-1-甲酸〔6- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺（273mg )溶於乙醇（15ml )-水（3ml )中，加 入電解鐵粉（275mg )及氯化銨（5 5 0mg )，在回流下加 -187- 200538097 (184)
熱3 0分鐘。冷卻至室溫，加入醋酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1 )，攪拌。透過矽藻土過濾出不溶物，以醋酸乙酯及水沖 洗。依序以水及鹽水沖洗濾液之有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2至1 : 5 )。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份，在真空中乾燥 ，得到淡黃色固體狀標題化合物（2 3 5.8mg，94.1% )。 iH-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 1.63 ( 6H，m)， 3.47 ( 4H，m) ，3·74 ( 2H，brs ) ，6·45 ( 1Η，m)， 6.50 ( 1H，dd，J = 2，12Hz ) ，6.97 ( 1H，m) ，7.36 ( 1H，brs) ，7.56(1H，m) ，8.36(1H，m) o 產製實例96 : 3〔 6- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基 ]-1,1- 一·甲脈 在氮氣氛下使4-胺基-6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧 φ 啶（5 00mg )溶於四氫呋喃（10ml )中，在冰浴中冷卻期 間滴入三乙胺（0.418ml)及氯基甲酸苯酯（ 0.3 76ml)， 在室溫下攪拌1小時又1 〇分鐘。在冰浴中冷卻期間加入 三乙胺（0.139ml )及氯基甲酸苯酯（0.125ml )，在室溫 下攪拌30分鐘。加入三乙胺（0.139ml )及氯基甲酸苯酯 (0.125ml)，在室溫下攪拌30分鐘。加入二甲胺之甲醇 溶液（2M，5.0ml )，在室溫下攪拌一整夜。使反應混合 物分配於醋酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之中。依序以飽和 氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗有機 -188- 200538097 (185) 層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，使殘渣懸 浮於乙醚中。過濾出固體，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀 標題化合物（ 378.9mg，59.0%)。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 3·08(6Η，s )， 7.41 (2H，m) ，7.77( lH，brs) ，8.11(2H，m)， 8.32 ( 1H，brs ) 〇 φ 產製實例97 : 3-〔 6- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）吡啶-4-基 〕-1，1-二甲脲 使3-〔6- (2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基〕-1，卜 二甲脲（227mg )溶於乙醇（15ml )-水（3ml )中，加入 電解鐵粉（23 0mg )及氯化銨（460mg )，在回流下加熱 3 0分鐘。冷卻至室溫，加入醋酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1 ) ，攪拌。透過矽藻土過濾出不溶物，以醋酸乙酯與水沖洗 。依序以水及鹽水沖洗過濾之有機層，在無水硫酸鈉上乾 # 燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提 液；己烷：醋酸乙酯=1 : 3 )。在減壓下濃縮含有標的化 合物之級份，使殘渣在乙醚（4ml )-己烷（4ml )中懸浮 。過濾出固體，充氣乾燥，得到淡黃色固體狀標題化合物 (172mg » 83.4%) 〇 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3·05(6Η，m)， 3.74 ( 2H，brs) ，6.45 ( 1H，m) ，6.50 ( 1H，m)， 6.97 ( 1H，m ) ，7 · 3 2 ( 1H，br s ) ，7.60 ( 1H，d， J=1.2Hz) ，8.37 ( 1H，d，J=1.2Hz )。 -189- 200538097 (186) 產製實例98 : N-{4-〔 6- ( 3,3-二甲基脲基）嘧啶-4-基氧 基〕-3-氟基苯基}丙二酸苄酯 在氮氣氛下使3-〔6- (4-胺基-2-氟基苯氧基）嘧啶-4·基〕-1，卜二甲脲（92.0mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（ 2 ml)中，在50°C下加入丙二酸單苄酯（184.0mg)、三 乙胺（0.132ml)、六氟基磷酸（1H-1，2,3-苯並三唑-卜基 φ 氧基）〔三（二甲基胺基）〕鐵（419mg)，在50°C下攪 拌1小時。冷卻至室溫，使反應混合物分配於醋酸乙酯及 飽和碳酸氫鈉水溶液之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和氯化銨水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉 上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ 洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1至1 : 5 )。在減壓下濃縮 含有標的化合物之級份，得到無色油體狀標題化合物（ 119.4mg» 80.8%)。 參 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3·06(6Η，s)， 3.53 ( 2Η，s) ，5.24 ( 2H，s) ，7 · 1 2 - 7 · 2 5 ( 2 Η，m )， 7.3 5 -7.46 ( 6H，m) ，7.65 ( 1H，s) ，7.68 ( 1H，dd， J = 2，12Hz ) ，8.34 ( 1H，s) ，9.32 ( 1H，brs )。 產製實例99 : N-{4-〔 6- ( 3，3-二甲基脲基）嘧啶-4-基氧 基〕-3 -氟基苯基}丙二酸 在氮氣氛下使N-{4-〔 6- ( 3,3 -二甲基脲基）嘧啶-4-基氧基〕-3-氟基苯基}丙二酸苄酯（HQmg )溶於四氫呋 -190- 200538097 (187) 喃（3 m 1 )-甲醇（3 m 1 )中，加入1 0 %細·活性碳（5 4 m g ) ，以氫氣替換，攪拌1小時。以氮氣替換，過濾出觸媒， 以甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，使殘渣在乙醚-己烷（1 :1 )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色固體狀 標題化合物（76.8mg，79.8%)。 h-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 2.94(6H，s)， 3.17 ( 1Η，brs) ，3 . 1 8 - 3 . 5 4 ( 2 Η，m ) ，7 · 4 4 - 7 · 4 8 ( 2 Η
，m) ，7.36(lH，d，J = 1.2Hz) ，7.74(lH，m) » 8.39 (1H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，9.56 ( 1H，brs ) ，10.6 ( 1H，brs 產製實例100 : N- ( 3-氟基-4-{6-〔（吡啶烷-1-羰基）胺 基〕嘧啶-4-基氧基}苯基）丙二酸苄酯 在氮氣氛下使吡咯烷-1-甲酸〔6· ( 4-胺基-2-氟基苯 氧基）嘧啶-4-基〕醯胺（ 290mg)溶於N，N-二甲基甲醯 φ 胺（3ml)中，在5 0°C下加入丙二酸單苄酯（534mg)、 三乙胺（〇.3 8 3ml )、六氟基磷酸（1H-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）〔三（二甲基胺基）〕鱗（1.22 g)，攪拌30分 鐘。冷卻至室溫。使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉水溶液之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯 化銨水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液 ;己烷：醋酸乙酯=1 : 1至1 : 2)。在減壓下濃縮含有標 的化合物之級份，得到無色油體狀標題化合物（523.7mg -191 - 200538097 (188) ，定量）。 】H-NMR 光譜（CDC13 )占（ppm ) : 2.00 ( 4H，m)， 3·49(4Η，ηι) ，3.53(2H，s) ，5.24(2H，s) ，7·10- 7.25(3H，m) ，7.39(4H，m) ，7.68(2H，m) » 8.02 (lH，brs) ，8.34(lH，m) ，9.3 3(lH，brs)。
產製實例101 : N- ( 3-氟基-4-{6-〔（吡啶烷-1-羰基）胺 基〕嘧啶-4-基氧基}苯基）丙二酸 在氮氣氛下使Ν- ( 3-氟基-4-{6-〔（吡啶烷-1-羰基） 胺基〕嘧啶-4-基氧基}苯基）丙二酸苄酯（43 0mg )溶於 四氫呋喃（1 3 m 1 )-甲醇（1 3 m 1 )，加入1 〇 %鈀-活性碳（ 191 mg)，以氫氣替換，攪拌30分鐘。以氮氣替換，過 濾出觸媒’以甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，使殘渣在乙 醚-己’院（1 : 1 )中懸浮。過濾、出固體，充氣乾燥，得到 淡色固體狀標題化合物（361 .5mg，定量）。 】Η - N M R 先譜（DMSO-d^) δ ( ppm) · 1.83 ( 4H j brs) ，3.10-3.50(7H，m) ，7.32(2H，m) ，7.45(1H，s) ，7.74 ( 1H，m) ，8.39 ( 1H，m) ，9 · 4 0 ( i h，br s )， 10.50 (1H，brs)。 產製實例102 : 〔 1，4’〕聯哌啶基-l-甲酸〔6- ( 4-硝基-2- 氟基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺 在氮氣氛下使4-胺基_6· ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧 啶（40mg )溶於四氫呋喃（2ml )中，滴入三乙胺（ -192- 200538097 (189) 0.04 5ml )及氯基甲酸苯酯（0.040ml )，在室溫下攪拌1 小時。在減壓下濃縮，使殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺（ 2ml)。力□入 4-(哌啶-1-基）哌啶（108mg )，攪拌10 分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和氯化銨水溶液 之中。依序以飽和氯化銨水溶液、水與鹽水沖洗有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層 離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯 φ = 1 : 1至1 : 2 )。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份， 在真空中乾燥，得到黃色固體狀標題化合物（43.9mg， 6 1.7%)。 !H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.36-1.82 ( 8H，m) ，1.92 ( 2H，m) ，2.52 ( 5H，m) ，2.94 ( 2H，m)， 4.15(2H，m) ，7.41(lH，m) ，7.46(lH，m) » 7.73 (lH，m) ，8.11(2H，m) ，8.32(lH，m)。 φ 產製實例103 : 4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸〔6- ( 4-胺 基-2-氟基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺 在氮氣氛下使4-胺基-6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧 U定（50mg)溶於四氫D夫喃（3ml)中，滴入三乙胺（ 0.05 6ml)及氯基甲酸苯酯（ 0.05 0ml)，在室溫下攪拌30 分鐘。在減壓下濃縮，使殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺（ 3 ml )中。加入4 -(吡咯烷-1 -基）哌啶（1 2 3 m g )，在室 溫下攪拌2小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳 酸氫鈉水溶液之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與鹽 -193- 200538097 (190) 水沖洗有機層，在硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷 :醋酸乙酯=1 : 5 )。在減壓下蒸發溶劑，在真空中乾燥 ’得到4 - ( D比略院-1 -基）派陡-卜甲酸〔6 - ( 2 -赢基-4 -硝 基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺之粗產物。使粗產物（86mg )溶於四氫呋喃（2ml )-甲醇（2ml )中，在氮氣氛下加 入10%鈀-活性碳（43mg)，以氫氣替換，攪拌一整夜。 φ 以氮氣替換，過濾出觸媒，以甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾 液，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液 :己烷：醋酸乙酯=1 ·· 5，醋酸乙酯）。在減壓下濃縮含 有標的化合物之級份，得到標題化合物（53. 5 mg，66 ·8°/〇 iH-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) : 1.31 ( 2H，m)， 1.66(4H，m) ，1.81(2H，m) ，2.14(lH，m) ，2·47 (4H，m ) ，2.92 ( 2H，m) ，3.97 ( 2H，m) ，5.30-
5.42 ( 2H，m) ，6 · 3 7 ( 1 H，dd，J = 2 · 0，8 · 8 Hz ) ，6.46
(1H，m) ，6.94 ( 1H，dd，J = 8.8，8.8Hz ) ，7.23 ( 1H ，m) ，8.37(lH，m) ，9.75(lH，brs)。 產製實例l〇4 : 3-〔 4- ( 4-胺-2-氟基苯氧基）吡啶基 〕_；!-甲基-1-〔 3- ( 4-甲基哌嗪-1-基）丙基〕脲 在氮氣氛下使4-(2_氟基-4-硝基苯氧基）吡啶基 胺（200mg )溶於四氫呋喃（8ml )中，在室溫下滴入二 乙胺（ 0.3 3 6ml)及氯基甲酸苯酯（〇.3 02ml)，瘼泮3〇 -194- 200538097 (191) 分鐘。在減壓下濃縮，使殘渣溶於N，N-二甲基甲醯胺（ 5ml)中。加入 N-甲基-N-〔 3- (4-甲基哌嗪-卜基）丙基 〕胺（0.3 00ml)，在室溫下攪拌一整夜。加入N-甲基-N-〔3- ( 4-甲基哌嗪-1-基）丙基〕胺（〇.200ml )，在室溫 下攪拌1日。使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽和氯化銨 水溶液之中。依序以飽和氯化銨水溶液、水及鹽水沖洗有 機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠 φ 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋 酸乙酯=1 : 1 )。在減壓下蒸發溶劑，得到3-〔 4- ( 2-氟 基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕-1-甲基-1-〔 3- ( 4-甲基哌 嗪-：1 -基）丙基〕脲之粗產物。使粗產物（3 5 7mg )溶於四 氫呋喃（8ml )-甲醇（8ml )中，在氮氣氛下加入10%鈀-活性碳（170mg)，以氫氣替換，攪拌2小時。以氮氣替 換，過濾出觸媒，以甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，以矽 膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷·· ^ 醋酸乙酯=1:1，醋酸乙酯）。在減壓下濃縮含有標的化 合物之級份，使殘渣在乙醚-己烷（2 : 1 )中懸浮。過濾 固體，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標題化合物（91. Omg ^ 2 7.3%)。 h-NMR 光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) : 1·65 ( 2H，m)， 1·77 ( 2H，m) ，2.33 ( 3Η，s) ，2.39 ( 2H，t，J = 6.0Hz )，2.50 ( 2H，brs ) ，2.66 ( 4H，m ) ，2.90 ( 3H，s ) ’ 3.38 ( 2H ’ t ’ J= 6.0 H z ) ’ 3.64-3.80 ( 2H > m) 5 6.39- 6.53 ( 3H，m) ，6.95 ( 1H，m) ，7.56 ( 1H，s) » 8.00 -195- 200538097 (192) (lH，d，J=1.2，5.6Hz) ，9.30(lH，brs)。 產製實例105 : 〔 6- ( 2_氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基〕 胺基甲酸苯酯
在氮氣氛下使6- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基 胺（400mg )溶於四氫呋喃（16ml )中，在冰浴中冷卻期 間滴入三乙胺（ 0.669ml)及氯基甲酸苯酯（ 0.602ml)， 加溫至室溫，攪拌1 〇分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙 酯（30ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)之中。依序以 飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml )、水（20ml )及鹽水（20ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯 )。濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣在乙醚（4ml )-己烷（4ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，，得到淡 黃色粉體狀標題化合物（ 3 96mg，66.8%)。 W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 7 · 1 4-7 · 2 5 ( 2Η，m ) ，7.26-7.3 5 ( 1 H，m ) ，7 · 3 8 - 7 · 4 8 ( 3 H，m ) ，7.72 ( 1H ，d，J = 0.8Hz ) ，8.06-8.18 ( 2H，m ) ，8.49 ( 1H，d， J = 0.8 Hz ) ，8.93 ( 1H，br s ) o ESI-MS ( m/z ) ( neg. ) : 3 69〔 M-H〕—。 產製實例106 : 3-〔 6- ( 4-胺基-2 _氟基苯氧基）嘧啶-4-基 〕-1-甲基-1-(1-甲基派卩定-4-基）脈 使〔6- (2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基〕胺基甲 -196- 200538097 (193) 酸苯酯（ 200mg)溶於四氫咲喃（16ml)中，在攪拌時加 入丨_甲基_4-(甲基胺基）_啶（0.236ml)，攪拌20分 鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯（3 0ml )及飽和碳酸氫 鈉水溶液（.20ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 20ml )、水（20ml)及鹽水（20ml)沖洗有機層，在無水
硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，得到3-〔 6- ( 2-氟基-4-硝基 苯氧基）嘧啶-4-基〕-1-甲基-1- ( 1-甲基哌啶-4-基）脲粗 產物（218mg )。使粗產物（218mg )溶於甲醇（5ml )-四氫呋喃（5ml )中，在氮氣氛下加入10%鈀-活性碳（ 115mg)，以氫氣替換，攪拌3小時。過濾出觸媒，以乙 醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，使殘渣在乙醚（2ml )-己烷 (4ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到黃色粉體 狀標題化合物（91 .Omg，45% ) 〇 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.56-1.74 (2H，m) ，1.80 ( 2H，ddd，J = 3.6，1 2，1 2 · 4 Η z ) ，2 · Ο 7 ( 2 Η，m )，2·30 ( 3H，s) ，2.86-3.00 ( 5H，m ) ，3.74 ( 2H， brs ) ，4.18(lH，m) ，6.45(lH，m) ，6.51(lH，m )，6·98 ( 1H，m) ，7 · 2 9 ( 1H，b r s ) ，7.61 ( 1H，m) ，8.34(lH，m)。 ESI-MS ( m/z ) : 3 75〔 M + H〕+。 產製貫例107: 4 -胺基-3-氧基苯酣 把10%鈀-活性碳（6.0g)加入3-氟基-4-硝基苯酚（ 2〇g )之乙醇（200ml )-四氫呋喃（125ml )溶液中，在氫 -197- 200538097 (194) 氣氛及室溫下攪拌4 · 5小時。過濾出觸媒，以乙醇沖洗。 在減壓下濃縮濾液’得到淡黃色固體狀標題化合物（ 1 6 · 1 g，1 0 0 % )。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) : 4.38 (2H，m)， 6.34 ( 1H，m) ，6·43 ( 1H，m) ，6 · 5 9 ( 1H，d d，J = 8 · 4 ，10.4Hz ) ，8.78 ( 1H，s )。
產製實例108 : 4- ( 4-胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基胺 在氮氣流下使氫化鈉（l.lg)在二甲亞硕（60ml)中 懸浮，在室溫下攪拌時加入在WO 02/3 28 72中所描述之 4-氯基-2_吼啶胺（2.98)及4-胺基-3-氟基苯酚（3.6g， 2 8 mmol)，在氮氣流下及1 5 0 °C下攪拌9小時。冷卻至室 溫，使反應混合物分配於10%氨水（150ml )及醋酸乙酯 (350ml)之中。以10%氨水（150ml)沖洗有機層2次。 以醋酸乙酯（150ml )萃取經複合的含有水層。以飽和碳 酸氫鈉水溶液（l〇〇ml)沖洗經複合的有機層2次，在無 水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ 洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸乙酯，醋酸乙酯： 甲醇=1 〇 : 1 )。濃縮含有標的化合物之粗級份，以矽膠管 柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有標的化 合物之級份，得到紫色固體狀標題化合物（1.3 g，26% ) iH-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ ( ppm) ： 5·11 ( 2H，s)， 5·76 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，5.87 ( 2H，s) ，6.09 ( 1H， -198- 200538097 (195) dd，J = 2 · 0，5.6Hz ) ，6.69 ( 1H，m) ，6.80 ( 1H，dd， J = 8.8，10.0Hz) ，6.88 ( 1H，dd，J = 4.4，11.8Hz)， 7.75 ( 1 H * d ’ J = 5.6 H z ) ° ESI-MS ( m/z ) : 220〔 M + H〕+。 產製實例109 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 4-胺基-3-氟基苯氧基） 吡啶-2-基〕醯胺
在冰浴中，攪拌時依序把三乙胺（0.318ml )、氯基 甲酸苯酯（ 0.357ml，2.28 mm 〇1)力[(入4- (4-胺基-3-氟基 苯氧基）吼卩定-2-基胺（ 500mg)之四氫呋喃（23ml)溶液 中，在氮氣氛下攪拌1小時又20分鐘。在減壓下濃縮， 加入N，N-二甲基甲醯胺（20ml )及嗎啉（0.994ml )，在 室溫下攪拌8小時。使反應混合物分配於（100ml)及水 (100ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗有機層，在 無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣 (洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸乙酯，醋酸乙酯 :甲醇=10:1)。使固體在醋酸乙酯：乙醚（1:10)中 懸浮，過濾，以乙醚沖洗，充氣乾燥，得到淡紅色粉體狀 標題化合物（48mg，6.3%)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ ( ppm ) ： 3.40 ( 4H，m)， 3·55 ( 4H，m) ，5.16 ( 2H，m) ，6 · 5 3 ( 1H，d d，J = 2 · 4 ，5·8Ηζ) ，6.74 ( 1H，ddd，J = 2.4，9.4，9.4Hz ) ，6.82 (1H，dd，3 = 9 A，9.4Hz ) ，6.93 ( 1H，dd，J = 2.4， 12.0Hz ) ，7.32 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.07 ( 1H，d， -199- 200538097 (196) J = 5 . 8Hz ) ，9· 19 ( 1H，s ) 產製貫例1 1 0 · D比略垸-1 _甲酸〔4 _ ( 4 _胺基-3 _氟基苯氧基 )吡啶-2-基〕醯胺
在冰浴中攪拌時依序把三乙胺（0.223ml )，氯基甲 酸苯酯（〇.200ml)加入4- (4-胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基胺（5 00mg )之四氫呋喃（10ml )溶液中，在氮氣氛 下攪拌2小時。在減壓下濃縮，加入N，N-二甲基甲醯胺 (10ml )及吡咯烷（〇·667ηι1 )，在室溫下攪拌21小時。 使反應混合物分配於醋酸乙酯（l〇〇ml )及水（l〇〇ml )之 中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ’以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 :2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10:1)。濃縮含有標 的化合物之級份，得到紫色油體狀標題化合物（94mg， 13%)。
1H-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 ( ppm) : 1.80 ( 4H，m)， 3·31 ( 4H，m) ，5·15 ( 2H，m) ，6 · 5 1 ( 1Η，dd，J = 2 · 4 ，5.8Hz ) ，6.72 ( 1H，dd，J = 2 · 2，8.8 Hz ) ，6 · 8 1 ( 1H ，m ) ，6.92 ( 1H，dd，J = 2.2，12.0Hz ) ，7.42 ( 1H，d ，J = 2.4Hz ) ，8·05 ( 1H，d，J = 5.8Hz ) ，8·61 ( 1H，s) 產製實例1 1 1 : 4-氯基吡啶-2-甲酸甲酯 在室溫下攪拌亞硫醯氯（5 00ml )，逐漸加入吡啶甲 -200- 200538097 (197) 酸（200g)。在氮氣氛下，在85°C下攪拌20分鐘；且在 1 〇〇 °C下攪拌157小時。冷卻至室溫，在減下蒸發亞硫醯 氯。在冰浴中冷卻時徐徐加入甲醇（5 00ml )，在冰浴中 攪拌1小時，在室溫下攪拌17.5小時。在減壓下濃縮， 使殘渣分配於醋酸乙酯：四氫呋喃=2 : 1 ( 1 · 0 : 1 )與1 N 氫氧化鈉水溶液（5 00ml)之中。以醋酸乙酯（5 00ml)萃 取含水層2次。以鹽水（500ml )沖洗經複合的有機層， φ 在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，加入己烷（200ml )及 乙醚（4 0 m 1 )，在室溫下攪拌1 3小時。過濾出固體，以 己烷（100ml )及乙醚（20ml )的混合物沖洗2次，充氣 乾燥，得到標題化合物（1 8 2 m g，6 5 · 2 % )。 W-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) ： 3·99 ( 3H，s)， 7.83 ( 1Η，dd，J = 2.0，5.2Hz ) ，8.09 ( 1H，d，J = 2.0Hz )，8.70 ( 1H，d，J = 5.2Hz ) 〇 φ 產製實例1 12 : 4- ( 3-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酸甲 酯 在氮氣氛下及120 °C下把4 -氯基吡啶-2-甲酸甲酯（ 200mg) 、3-氟基-4-硝基苯酚（ 202mg)及氯基苯（0.6ml )之混合物攪拌2小時又2 0分鐘。冷卻至室溫，使所得 到的固化的反應混合物溶於小量的N，N-二甲基甲醯胺中 ，以矽膠管柱層離提純（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2 ，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=2 0 : 1至1 〇 : 1 )。濃縮含 有標的化合物之級份，得到淡黃色固體狀標題化合物（ -201 -
200538097 (198) 9 4 m g，2 7.5 % )。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ (ppm):： 7.25 ( 1H，m) ，7.45 ( 1H，dd，J=1 .6 (1H，m ) ，7.71 ( 1H，d，J=1.6Hz )， ，8.72 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。 產製實例113: 4- (4-胺基-3-氟基苯氧基 酯 把10%鈀-活性碳加入4- ( 3-氟基-4-啶-2-甲酸甲酯（ 200mg)之甲醇（40ml) 室溫下攪拌4.5小時。過濾出觸媒，以甲 下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣（ 酯）。濃縮含有標的化合物之級份，得到 化合物之粗產物（1 8 1 m g )。 iH-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 3. 6·71 ( 1H，m) ，6.78-6.8 5 ( 2H，m )， J = 2.4，5.6Hz) ，7.61 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，J = 5.6Hz )。 產製實例114: 4-{3-氟基-4-〔 2-(4-氟基 乙醯胺基〕苯氧基}吡啶-2-甲酸甲酯 把N-(4-氟基苯基）丙二酸（202mg 六氟基磷酸苯並三唑-1-基氧基三（二甲： 4- ( 4-胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2 -甲 • 89 ( 3H，s )， ，5·6Ηζ ) ，7.58 8.29 ( 1Η，m ) )吡啶-2-甲酸甲 硝基苯氧基）吡 中，在氫氣氛及 醇沖洗。在減壓 洗提液；醋酸乙 棕色油體狀標題 98 ( 3H ， s)， 6.98 ( 1H，dd， ，8.56 ( 1H，d 苯基胺基甲醯） ，1.02mmol ) 、 基胺基）鐵加入 酸（1 79mg )之 -202- 200538097 (199) N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中，在氮氣氛及室溫下 攪拌21小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（1〇〇 ml )及 鹽水（5 0 m 1 )之中。依序以飽和碳酸氫鈉及鹽水沖洗有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提 純殘渣（洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1)。 濃縮含有標的化合物之級份，使固體在乙醚中懸浮，過濾 ，充氣乾燥，得到紫棕色粉體狀標題化合物（96.3 mg，
W-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) ： 3.59 ( 2H，s)， 3.86(3H，s ) ，7.10 ( 1H ^ d，J = 8.8Hz ) ，7·17(2Η，m )，7.25 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，7.36 ( 1H，m )， 7.49 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.63 ( 1H，d，J = 5.0，8.8Hz )
，8.09 ( 1H，m ) ，8.61 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ’ 10.14 ( 1H ，s ) ，10.26 ( 1H，s )。 φ 產製實例115: 4-{3-氟基-4-〔 2-(4-氟基苯基胺基甲醯） 乙醯胺基〕苯氧基}吡啶-2-甲酸 把水（0.5 0ml )及氫氧化鋰單水合物（15.7mg )加入 4-{3-氟基-4-〔2- (4-氟基苯基胺基甲醯）乙醯胺基〕苯 氧基}吡11定-2-甲酸甲酯（96.3mg)之乙醇（2.0ml)溶液 中，在室溫下攪拌4小時。加入1N鹽酸（30ml)，在減 壓下濃縮。使殘渣分配於醋酸乙酯（100ml )-四氫呋喃（ 10 0ml )之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。蒸發溶劑，使固體在己烷中懸浮，過濾，充氣乾燥，得 -203- 200538097 (200) 到淡黃色固體狀標題化合物（9 9.5 m g )。 h-NMR 光譜（DMSO-d6 ) ά ( ppm ) ： 3.60 ( 2H，s)， 7.08-7.11 (lH，m) ，7.17(2H，m) ，7.25(lH，dd， J = 2.4，5.6Hz) ，7.37 ( 2H，dd，J = 2.4，1 1.4Hz ) ，7.50 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.63 ( 2H，dd，J = 5.2，9.2Hz )， 8.09(lH，m) ，8.60(lH，d，J = 5.6Hz) ，10·15(1Η， s ) ，10·27 ( 1H，s )。
產製實例Π6-1: (4-{3-氟基-4-〔 2-(4-氟基苯基胺基甲 醯）乙醯胺基〕苯氧基}吡啶-2-基）胺基甲酸2-(三甲基 甲院院基）乙醋 產製實例116-2: Ν·〔 4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟基 苯基〕-Ν’- ( 4-氟基苯基）丙二醯胺 在室溫下把三乙胺（〇.〇759ml，0.545 mmol)及 2-( 三甲基甲矽烷基）乙醇（〇.〇344ml，0.240mmol)加入 4-φ {3-氟基-4-〔 2-(4-氟基苯基胺基甲醯）乙醯胺基〕苯氧 基〕D比啶-2-甲酸（93.2mg，0.218mmol)之 N，N-二甲基甲 醯胺（1.0ml )溶液中，接著加入二苯基磷醯疊氮（ 0.05 17ml，0.240mmol )，在氮氣氛及室溫攪拌30分鐘， 在1 1 (TC下攪拌2小時。冷卻至室溫，使反應混合物分配 於醋酸乙酯（l〇〇ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（100ml )中 。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑， 以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋 酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=1〇 : 1 )，得到（4-{3-氟基-4- -204- 200538097 (201) 〔2- ( 4-氟基苯基胺基甲醯）乙醯胺基〕苯氧基}吡啶- 2-基）胺基甲酸2-(三甲基甲矽烷基）乙酯（產製實例 116-1) ( 24.0mg，20.3% )及 N-〔 4- ( 2-胺基吼啶-4-基 氧基）-2-氟基苯基〕-Ν’-(4-氟基苯基）丙二醯胺（產製 實例 1 1 6 - 2 ) ( 3 1 · 2 m g，3 5 · 9 % )。 (產製實例 116-1) h-NMR 光譜（CDC13) 5 ( ppm )： 0·02 ( 9H，s) ，0.99- 1.03 ( 2H，m ) ，3.59 ( 2H，s )，
4.18-4.23 ( 2H，m) ，6.53 ( 1H，dd，J=1.6，6.0Hz)， 6.86-6.90 ( 2H，m ) ，6.98 ( 2H，dd，J = 4.4，4.8Hz )， 7.5 1 ( 2H，dd，J = 4.8，8.8Hz ) ，7.58 ( 1 H，d，J = 1 · 6 H z )，8.14 ( 1H，d，J = 6.0Hz) ，8.20 ( 1H，m) ，9.07 ( 1H，brs ) ，9.25 ( 1H，brs ) ，9.43 ( 1H，brs )。 (產製實例 1 16-2 ) W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm )： 3.61 ( 2H，s ) ，4.65 ( 2H，brs ) ，5.95 ( 1H，d， J = 2.2Hz ) ，6.26 ( 1H，dd，J = 2.2，6.0Hz ) ，6.29-6.88 (2H，m ) ，6.97-7.02 ( 2H，m ) ，7.49 ( 2H，m)， 7.90 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.12 ( 1H，dd，J = 9.0，9.0Hz )，9.34 ( 1 H，s ) ，9.49 ( 1H，s )。 產製實例116-2之另一種合成法會在下面被描述。 把N- ( 4-氟基苯基）丙二酸（189mg)、六氟基磷酸 苯並二唑-1-基氧基三（二甲基胺基）鱗（424mg)加入4-(4 -胺基-3-每基苯氧基）吼H定·2_基胺（100mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml )溶液中，在室溫下攪拌。使反應 混合物分配於醋酸乙酯（l〇〇ml )與鹽水（80ml )之中。 -205- 200538097 (202) 以醋酸乙酯（5 0 m 1 )萃取含水層°以飽和碳酸氫鈉水彳容液 與鹽水沖洗經複合的有機層’在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯，醋 酸乙酯：甲醇=10 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份’得 到棕色結晶狀標題化合物（182mg，66.1% )。
產製實例117: 4-(4-苄基氧基羰基胺基-3-氟基苯基）吡 啶-2-甲酸甲酯 把氫氧化鈀（309mg，鈀佔20% )加入4- ( 3_氟基- 4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酸甲酯（851 mg )之四氫呋喃（ 2 0 0ml )溶液中，在氫氣氛及室溫下攪拌2.5小時。過濾 出觸媒，以四氫呋喃沖洗，在減壓下濃縮至約20ml。加 入水（15ml)，丙酮（30ml)及碳酸鈉（771mg)，在冰 浴中攪拌。滴入苄基氧基羰基氯（0.449ml )，在室溫下 攪拌4小時。在減壓下濃縮，使殘渣分配於醋酸乙酯（ 200ml)及鹽水（100ml)之中。以醋酸乙酯（50mlx2)萃 取含水層。以鹽水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；庚 烷：醋酸乙酯=1 ·· 2，醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物 之級份’得到淡黃色結晶狀標題化合物（73 8mg，64% ) iH-NMR 光譜（CDC13) (5 ( ppm ) ： 3.98 ( 3H > s ) 5·24 ( 2H，s) ，6.8 7-6.93 ( 2H，m ) ，6.99 ( 1H，m) 7·01 ( 1H，dd，J = 2.4，5.4Hz ) ，7.3 6-7.44 ( 5H，m ) -206- 200538097 (203) 6·40 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.20 ( 1H，m) ，8.59 ( 1H，d ，J = 5.4 H z ) o ESI-MS ( m/z ) :397〔M + H〕+，419〔M + Na〕+。 產製實例1 18 : 4- ( 4-苄基氧基羰基胺基-3-氟基苯基）吡 啶-2-甲酸 使4-(4-苄基氧基羰基胺基-3-氟基苯基）吡啶-2_甲 φ 酸甲酯（l.〇2g )溶於乙醇（25ml )，甲醇（50ml )及 N，N-二甲基甲醯胺（7.5ml )之混合物中，加入水（7.5ml )。在室溫下攪拌時加入氫氧化鋰單水分物（185mg )， 在室溫下攪拌1·5小時。加入IN鹽酸（30ml)，在減壓 下濃縮。使殘渣分配於醋酸乙酯（100ml )及四氫呋喃（ 10 0ml )之中。以鹽水（50mlx3 )沖洗有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，使固體在乙醚（2 0 m 1 )及己烷（ 2 0ml)的混合物中懸浮，過濾，充氣乾燥，得到淡棕色固 ^ 體狀標題化合物（8 4 6 m g，8 6 · 1 % )。 W-NMR 光譜（DMSO-d6 ) δ (ppm) ·· 5.18 ( 2H，s)， 7·08 ( 1H，m) ，7.23 ( 1H，m) ，7.24-7.46 ( 8H，m)
，7.75 ( 1H，m) ，8.59 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，9.59 ( 1H ，s ) ° 產製實例119-1 : 〔 4- ( 2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟基苯 基〕胺基甲酸苄酯 產製實例119-2: 〔4- (4-苄基氧基羰基胺基-3-氟基苯氧 -207- 200538097 (204) 基）吼D定-2 -基〕胺基甲酸2 _ (三甲基甲矽烷基）乙酯 把二乙胺（2.59ml )及2-(三甲基甲矽烷基）乙醇（ 1.28ml )加入4_ ( 4_苄基氧基羰基胺基-3 _氟基苯基）吡 D定-2-甲酸（2.85g)之N-甲基吡咯烷酮（30ml)溶液中， 接著加入二苯基磷醯疊氮（2.59ml)，在氮氣氛下，在室 溫下攪拌1小時，在9 0 °C下攪拌2小時。冷卻至室溫， 使反應混合物分配於醋酸乙酯（丨0〇ml )及飽和碳酸氫鈉 φ 水溶液（10〇ml )之中。以鹽水沖洗有機層。蒸發溶劑， 以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 1至1:2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20: 1至10: 1) 。分別濃縮含有二種個別標的化合物之級份，得到黃色固 體狀〔4- (4-苄基氧基羰基胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基〕胺基甲酸2-(三甲基甲矽烷基）乙酯（產製實例 1 1 9-2 : 74 7mg，20.2% )，及棕色固體狀〔4 - ( 2 -胺基吡 啶-4-基氧基）-2-氟基苯基〕胺基甲酸苄酯（產製實例 • 119-l:618mg，23.5%)。 產製實例1 19-2 : iH-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 0.06 ( 9H，m)， 1.03 ( 2H，m) ，4.24 ( 2H，m) ，5.23 ( 2H，s) ，6.54 (1H，dd，J = 2.0，5.6 H z ) ，6.5 9-6.64 ( 1 H » m) » 6.66- 6.93 ( 3H，m) ，7 · 3 4 - 7.4 2 ( 5 H，m ) ，7.61 ( 1H，m) ，8.10(lH，d，J = 5.6Hz) ，8.15(lH，m)。 ESI-MS : 520〔 M + Na〕+。 產製實例1 19-1 : -208- 200538097 (205) 】H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 4·49(2Η，m)， 5.23 ( 2H，s) ，5·95 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，6.26 ( 1H， dd，J = 2.0，6·0Ηζ ) ，6.84-6.90 ( 2H，m ) ，7.00 ( 1H， m) ，7.34-7.42 ( 5H，m ) ，7 · 94 ( 1H，d，J = 6 · 0Hz )， 8_10 ( 1H，m)。 ESI-MS : 3 5 4〔 M + H〕+。
產製實例1 2 0 : { 4 -〔 2 - ( 3，3 -二甲基脲基）吡啶-4 -基氧基 〕-2-氟基苯基}胺基甲酸苄酯 把三乙胺（0.128ml，0.918mmol )加入〔4- ( 2-胺基 吡啶-4-基氧基）-2-氟基苯基〕胺基甲酸苄酯（163 mg’ 0.461mmol)之四氫呋喃（4.50ml)溶液中，接著滴入氯 基甲酸苯酯（〇.〇872ml，0.695 mmol)，在室溫下攪拌10 分鐘。在減壓下濃縮，加入N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml ) 、二甲胺鹽酸鹽（188mg，2.31mmol)及三乙胺（ 0.386ml )，在室溫下攪拌8小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯 (5 0 m 1 )及水（3 0 m 1 )之中。以鹽水（3 0 m 1X 3 )沖洗有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提 純殘渣（洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1 )， 得到淡黃色粉體狀標題化合物（165mg，47.5%)。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 3.02 (6H，s )， 5.22 ( 2H，5) ，6.5 1 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz)，6.87- 6.90 ( 3H，m) ，7.20 ( 1H，m) ，7 · 2 5 - 7 · 4 2 ( 5 H，m ) ，7.66 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ’ 8.03 ( 1H，d，J = 6.0Hz )， -209- 200538097 (206) 8 . 1 2 ( 1 Η，b r s ) ESI-MS ( m/z ) ： 42 5 [ M + H ] +，447〔 M + Na〕+。 產製實例121 : 1-〔 4- ( 2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟基苯 基〕-3-〔 2- ( 4-氟基苯基）乙醯〕硫脲
把1〇%鈀-活性碳（.71.2mg )加入〔4- ( 4-苄基氧基 羰基胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基〕胺基甲酸2-(三甲 基甲砂院基）乙酯（ 222mg)之四氫咲喃（7.0ml)溶液中 ，在氫氣氛及室溫下攪拌25小時。過濾出觸媒，以甲醇 (5.0ml)沖洗。在另一容器內加入4-氟基苯基醋酸（ 103mg)及亞硫醯氯（〇.448ml)，在9(TC下攪拌30分鐘 ，在減壓下濃縮。使殘渣溶於乙腈（5.0ml )中，加入硫 氰酸鉀（130mg，1.34mmol )，在5 (TC下攪拌1小時。把 反應混合物加入上述的濾液中，在室溫下攪拌1小時。使 反應混合物分配於醋酸乙酯（50ml)及鹽水（30ml)之中 。以鹽水（30mlx3 )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。 蒸發溶劑，使殘渣溶於四氫呋喃（5.0 m 1 )中，加入1 Μ 氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（0.891ml)，在室溫下攪 拌3 0分鐘。濃縮，加入1Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶 液（0.1ml)，在室溫下攪拌30分鐘。加入1M氟化四丁 基銨之四氫呋喃溶液（0.5 ml )，在室溫下攪拌一整夜。 使反應混合物分配於醋酸乙酯（50ml)及鹽水（50ml)之 中。以鹽水（30mlx3 )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（F u j i S i 1 y s i a N Η -210-
200538097 (207) ，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 2，醋酸乙酯，醋 :甲醇=20 ·· 1至1 〇 : 1 )，得到淡黃色油體狀標的 (75.4mg，43.5%)。 i-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.73(2H， 4.52 ( 2H，m ) ，6.02 ( 1H，dd，J = 0.4，2.0Hz ) (1H，dd，J = 2.0，5.8Hz ) ，6 · 8 8 - 6 · 9 2 ( 2 H，m )
7.13 ( 2H，m) ，7 · 2 7 7 · 3 1 ( 2 H，m ) ，7.98 ( 1H J = 0.4，5·8Ηζ) ，8.26 ( 1H，m) ，8.98 ( 1H，b 12.30(lH，s)。 ESI-MS ( m/z ) : 41 5〔 M + H〕+。 產製實例121之另一種合成法會在下面被描述 使4-氟基苯基醋酸（ 482mg)溶於亞硫醯氯（ )中，在60°C下攪拌1小時。冷卻至室溫，在減 發亞硫醯氯，使殘渣與甲苯共沸蒸餾。使殘渣溶於 34.2ml)中，加入硫氰酸鉀（607mg)，在50°C下 小時。冷卻至室溫，加入4- ( 4-胺基-3-氟基苯氧 啶-2-基胺（5 00mg)，在室溫下攪拌18小時。使 合物分配於水（50ml )及醋酸乙酯（100ml )之中 水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑， 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚 酸乙酯=1: 2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10: 1 縮含有標的化合物之級份，得到棕色油體狀粗 945mg，產量：42.9% )。加入乙醇（〇.51111)_ 2.5ml )使結晶沈澱，過濾，以乙醚沖洗，充氣乾 酸乙酯 化合物 s )， » 6.3 1 ，7.08-，d d， rs )， 1.09ml 壓下蒸 乙腈（ 攪拌1 基）吡 反應混 。以鹽 以矽膠 烷：醋 )。濃 產物（ 乙醚（ 燥，得 -211 - 200538097 (208) 到淡棕色結晶狀標題化合物（42mg )。 產製實例122 : 1-〔 4- ( 2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟基苯 基〕-3-苯基乙醯硫脲
把1〇%鈀-活性碳（85.611^)加入〔4-(4-苄基氧基 羰基胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基〕胺基甲酸2-(三甲 基甲矽烷基）乙酯（200mg)之四氫呋喃（20ml)溶液中 ，在氫氣氛下攪拌25小時。過濾出觸媒，以四氫呋喃沖 洗。濃縮濾液至20ml。在另一容器中加入2-苯基乙醯氯 (0.08 62ml )之乙腈（10ml )溶液及硫氰酸鉀（1 17mg ) ，在60 °C氫氣氛下攪拌2小時，冷卻至室溫。加入上述 的濾液，在室溫下攪拌2小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯（50ml)及鹽水（30ml)中。以鹽水（30mlx3)沖洗 有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層 離提純殘渣（洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 1至1 : 2，醋 酸乙酯），得到淡黃色油體（250mg )。使該油體溶於四 氫呋喃（〇.80ml )中，加入1M氟化四丁基銨之四氫呋喃 溶液（0.804ml )，在室溫下攪拌30分鐘。加入1M氟化 四丁基銨之四氫呋喃溶液（〇.804ml)，在室溫下攪拌30 分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯（50ml )及鹽水（ 3 0ml )之中。以鹽水（30mlx3 )沖洗有機層，在無水硫酸 鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液 ;庚烷：醋酸乙酯=1 : 1至1 : 2，醋酸乙酯，醋酸乙酯： 甲醇=10 : 1 )，得到無色粉體狀標題化合物（58.9mg， -212- 200538097 (209) 3 7%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) :3.75(2H，s)，
4.83 ( 2H，brs ) ，6.00 ( 1H，d，J = 2.4 H z ) ，6.32 ( 1H ，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6 · 8 8 - 6 · 9 3 ( 2 H，m ) ，7.26-7.45 (5H，m) ，7.93 ( 1H，d，J = 6.0Hz) ，8.2 5 -8.29 ( 1 H ^ m ) ，8.87(lH，brs) ，12.34(lH，s)。 ESI-MS ( m/z ) : 3 97〔 M + H〕+。
產製實例122之另一種合成法會在下面被描述。 把硫氰酸鉀（ 583mg，6.00mm〇l)加入2-苯基乙醯氯 ( 0.378 ml，3.0 0mmol)之乙腈（30ml)溶液中，在氮氣 氛及50°C下攬拌1.5小時。冷卻至室溫，加入4- ( 4-胺 基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基胺（ 43 8mg，2.00mmol)， 在室溫下攪拌13小時。使反應混合物分配於水（50ml) 及醋酸乙酯（l〇〇ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液 及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷 :醋酸乙酯=1: 1，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10: 1) 。濃縮含有標的化合物之級份，得到棕色油體狀標題化合 物（2 7 1 m g，3 4.2%)。 產製實例123 ·· ( 2-氟基-4-{2-〔 3-甲基-3- ( 1-甲基哌啶- 4-基）脲基〕吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲酸苄酯 把三乙胺（0.197ml )加入〔4- ( 2-胺基吡啶-4-基氧 基）-2-氟基苯基〕胺基甲酸苄酯（200mg )之四氫呋喃（ -213- 200538097 (210)
5.0ml )溶液中，接著滴入氯基甲酸苯酯（〇」〇7ml )，在 室溫下攪拌分鐘。在減壓下濃縮’加入N，N-二甲基甲 醯胺（2.0ml )及1-甲基-4-(甲基胺基）哌啶（0.3 29ml )，在室溫下攪拌1 8小時。使反應混合物分配於醋酸乙 酯（50ml )及水（30ml )中。以鹽水（30mlx3 )沖洗有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提 純殘渣（Fuji Silysia NH，庚烷··醋酸乙酯=1 : 2，醋酸 乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1至1 0 : 1 )，得到淡黃色粉 體狀標題化合物（117mg，4 0.7%)。 h-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.63-1.67 (2H，m) ，1 .72- 1 .82 ( 2H，m ) ，2 · 0 4 - 2 · 1 1 ( 2 Η，m ) ，2.28 ( 3Η ，s) ，2.88-2.92(5H，m) ，4.17(lH，m) ，5·23(2Η
，s ) ，6.52 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.85-6.92 ( 3H ，m) ，7.22 ( 1H，m) ，7 · 3 4 - 7 · 4 4 ( 5 H，m ) ，7.68 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 6.0 · Hz ) ，8.12 ( 1 H，m )。 ESI-MS ( m/z ) ·· 5 0 8〔 M + H〕+，5 3 0〔 M + Na〕+。 產製實例124 : 3-〔 4- ( 4-胺基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基 〕-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基）脲 把10%鈀-活性碳（46.2mg)加入（2-氟基-4-{2-〔 3-甲基_3- ( 1-甲基呢U定-4-基）服基〕D比B定-4-基氧基}苯基 )胺基甲酸苄酯（1 l〇mg )之四氫呋喃（10ml )溶液中， 在氫氣氛及室溫下攪拌1 8小時。過濾出觸媒，以四氫呋 -214- 200538097 (211) 喃沖洗。在無水硫酸鈉上乾燥濾液，濃縮成4 0ml，得到 淡黃色溶液狀標題化合物之四氫呋喃（4〇ml )溶液。假設 反應定量地進行，則溶液被用於下一個反應。 ESI-MS ( m/z ) :374〔M + H〕+，396〔M + Na〕+。 產製實例125 : 2-胺基-4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶
使2-胺基-4-氯基吡啶（2.00g)溶於N-甲基吡咯烷（ 3 1.8ml )中，在氮氣氛下加入 4-硝基苯酚（6.5 lg )及 N，N-二異丙基乙胺（15.9 ml)，在150 °C下攪拌3日。冷 卻至室溫，使反應混合物分配於醋酸乙酯及1 N氫氧化鈉 水溶液（3 2ml )之中。依序以水及鹽水沖洗有機層，在無 水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提 純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2至1 : 5 )。在減 壓下濃縮含有標的化合物之級份，在真空中乾燥殘渣，得 到棕色固體狀標題化合物（764mg，21.2% )。 W-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 4 · 5 4 ( 2H，brs )， 6.11(lH，s) ，6.35(lH，m) ,7.17(2H，m) > 8.05 (1H，d，J = 5.6Hz) ，8.27 ( 2H，m)。 產製實例1 2 6 : D[t略院-1 -甲酸〔4 · ( 4 -硝基苯氧基）D比 啶-2-基〕醯胺 在氮氣氛下使2-胺基-4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶（ 490mg)溶於四氫呋喃（lOml)中，滴入三乙胺（〇.886ml )及氯基甲酸苯酯（〇.798ml)，攪拌20分鐘。加入吡咯 -215-
200538097 (212) 烷（l.42ml)，攪拌40分鐘，使反應混合物分配 乙酯及飽和氯化銨水溶液之中。依序以飽和氯化銨 、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水沖洗有機層，在 酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離 渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 3至1 : 3 )。在 濃縮含有標的化合物之級份，在真空中乾燥殘渣， 色固體狀標題化合物（63 9mg，91 .8% )。 h-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.98 ( 4H， 3.46 ( 4H，m ) ，6.65 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) (1H，brs ) ，7.19 (2H，m) ，7.84 ( 1H，d，J = 2 ，8.16(lH，d，J = 5.6Hz) ，8.28(2H，m) 〇 產製實例127 :吡咯烷-1-甲酸〔4- ( 4-胺基苯氧 Π定· 2 -基〕釀胺 使吡咯烷-1-甲酸〔4- ( 4-硝基苯氧基）[]比D定· 醯胺（ 636mg)溶於四氫咲喃（18ml)-甲醇（18 ，在氫氣氛下加入10%鈀-活性碳（412mg)，以氫 ，攪拌一整夜。以氮氣替換，過濾出觸媒，以甲醇 在減壓下濃縮濾液，使殘渣在乙醚（1 〇ml )-己太完 )中懸浮。過濾出固體，在真空中乾燥，得到標題 (5 2 4 · 9 m g，9 0.7 % ) 〇 W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.95 ( 4H , 3.44 ( 4H，m ) ，3.64 ( 2H，brs ) ，6.48 ( \ pj J = 2.4，5.6Hz ) ，6.69 ( 2H，m) ，6.90 ( 2H，m) 於醋酸 水溶液 無水硫 提純殘 減壓下 得到棕 m )， ，7.08 ：.4Hz ) 基）吡 _ 2 -基〕 ml )中 氣替換 沖洗。 (10ml 化合物 m )， ，dd， ，6.95 -216- 200538097 (213) (lH，m) ，7.66(lH，m) ，7.99(lH，m)。 產製實例128 : 3-〔 4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕-1,1-二甲脲 在氮氣氛下使2-胺基-4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶（ 7 6 1 m g )溶於四氫呋喃（1 4 m 1 )中，在冰水浴中冷卻時滴 入三乙胺（1.16ml)及氯基甲酸苯酯（l.〇5ml)，攪拌30 φ 分鐘。加入2N二甲胺三甲醇溶液（6.95ml )，攪拌一整 夜。使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之 中。依序以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水 及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙 酯=1 : 1至1 : 5 )。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份 ，在真空中乾燥殘渣，得到淙色固體狀標題化合物（ 609mg，7 2.5% )。 φ 'H-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) :3.03(6H，s)， 6·65 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) ，7·19(2Η，m) j 7.21 (1H，m) ，7.80 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.16 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.28 ( 2H，m )。 產製實例129 : 3-〔 4· ( 4-胺基苯氧基）吡啶-2-基〕-Μ- 二甲脲 使3-〔 4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕-1，1-二甲脲 (607mg )溶於四氫呋喃（20ml)-甲醇（20ml)中，在 -217-
200538097 (214) 氮氣氛下加入1 〇 %把-活性碳（2 3 6 m g )。以氫氣替換 拌一整夜。以氮氣替換，過濾出觸媒，以宇醇沖洗。 壓下濃縮濾液，在真空中乾燥殘渣，得到檩題化合 529」mg，9 6.7%) ° W-NMR 光譜（CDC13 ) 〇 ( ppm ) ： 3.〇ι ( 6Η ^ ηι 3·64 ( 2H，brs ) ，6.48 ( 1H，dd，J = 2.0 5 6.0Hz ) > (2H，m) ，6.90(2H，m) ，7_ll(lH，brs) ，7 1 H，d，J = 2.0Hz ) ，7.99 ( 1H，d，J = 6.〇Hz ) 〇 產製實例130 : 〔 4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶基〕胺 酸苯酯 在氮氣氛下使2 -胺基-4- (4 -硝基苯氧基）D比 600mg )溶於四氫呋喃（12ml )中，滴入三乙胺（1, )及氯基甲酸苯酯（〇.97 9ml)，攪拌20分鐘。加入 (1.81ml)，攪拌25分鐘。使反應混合物分配於醋 φ 酯及飽和氯化鈉水溶液之中。依序以飽和氯化銨水溶 飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水沖洗有機層，在無水 鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，使殘渣在乙醚中懸浮 濾出固體，充氣乾燥，得到棕色固體狀標題化合 854mg，9 3.8% ) 〇 W-NMR 光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) : 6·73 ( 1H， J = 2.4，5·6Ηζ) ，7· 14-7.24 ( 4H，m ) ，7.32-7.46 ( m ) ，7.71 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.27 ( 2H，m) ，8, 1H，d，J = 5.6Hz) ，9·07 ( 1H，brs )。 ，攪 在減 物（ •)， 6.70 • 61 ( 基甲 Π定（ .09ml 嗎啉 酸乙 液、 硫酸 。過 物（ dd， 3H， -218- .32( 200538097 (215) 產製實例13 1 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺
在氮氣氛下使〔4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕胺基 甲酸苯酯（25 0mg )溶於四氫呋喃（7ml )，加入嗎啉（ 0.18 7ml )。在室溫下攪拌一整夜。加入嗎啉（0.187ml ) ，攪拌2小時又1 5分鐘。加溫至50 °C，攪拌1小時。使 反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之中。依 序以飽和氯化銨水溶液、水、鹽水洗有機層，在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣 (洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1至1 : 5 )。在減壓下濃 縮含有標的化合物之級份，在真空中乾燥殘渣，得到棕色 固體狀標題化合物（152mg，61.9% )。 j-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 3.49(4H，m)， 3·73 ( 4H，m) ，6 · 6 6 ( 1 Η，d d，J = 2 · 4，5 · 6 Η ζ ) ，7·19 (1Η，m) ，7·21 ( 1H，m) ，7 · 2 9 ( 1H，b r s ) ，7.75 ( 1H，m) ，8. 17 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8·28 ( 1H，m )， 8.30 ( 1H，m )。 產製實例132 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 4-胺基苯氧基）吡啶-2_ 基〕醯胺 使嗎啉-4 -甲酸〔4- (4 -硝基苯氧基）D比u定-2-基〕醢 胺（2 2 7 m g )溶於乙醇（1 〇 m 1 )-水（2 m 1 )中，加入電解 鐵粉（150mg )及氯化銨（3 00mg )，在回流下加熱1小 -219- 200538097 (216) 時。冷卻至室溫，加入醋酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1 )，攪 拌。透過矽藻土過濾出不溶物，以醋酸乙酯及水沖洗。以 水及鹽水沖洗濾液之有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減 壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷 ••醋酸乙酯=1 : 5，醋酸乙酯）。在減壓下濃縮含有標的 化合物之級份，使殘渣在乙醚（6ml )-己烷（12ml )中懸 浮。過濾固體，充氣乾燥，得到淡黃色固體狀標題化合物
iH-NMR 光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 3.48 ( 4H，m)， 3·65 ( 2H，brs) ，3.71 ( 4H，m) ，6 · 4 4 - 6 · 5 6 ( 1 H，m ) ，6.71 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，6.90 ( 2H，d，J = 8.8Hz )， 7.21 (1H，brs) ，7.57(lH，brs) ，7.99(lH，m) 〇 產製實例133 : 4 -.(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸〔4- ( 4·胺 基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺
在氣氣氛下使〔4 (4_硝基苯氧基）吼11定-2-基〕胺基 甲酸苯酯（lOOmg)溶於四氫呋喃（2ml)中，力[]入4-( 吡咯烷-1-基〕哌啶（148mg )，攪拌50分鐘。使反應混 合物分配於醋酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之中。依序以飽 和氯化銨水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2至1 : 8 )。在減壓下蒸發溶劑，在真空中乾燥殘渣，得到粗產物 4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸〔4- ( 4-硝基苯氧基）吡 -220- 200538097 (217) 啶-2-基）醯胺。 使4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸〔4- ( 4·硝基苯氧 基）吼卩定-2-基〕醯胺（117mg)溶於四氫咲喃（3ml)-甲 醇（3ml )中，在氮氣氛下加入10%鈀-活性碳（61mg )， 以氫氣替換，攪拌一整夜。氮氣替換，過濾出觸媒，以乙 醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，使殘渣在乙醚（2 m 1 )-己烷 (2ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到標題化合
物（5 9 · 5 m g，5 4 · 7 % )。 h-NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) 1.66(4H，m) ，1.78(2H，m) ，2·11(1Η，ηι) ，2·46 (4H，m ) ，2.85 ( 2H，m) ，3·96 ( 2H，m) ，5·04- 5.15 ( 2H，m) ，6.4 6 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，6.60 (2H，d，J = 8.8Hz ) ，6.80 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.29 (
1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.03 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，9.06 ( 1H ，brs ) o 產製實例134 : 4_ (哌啶-1-基）哌啶-1-甲酸〔4- ( 4-胺基 苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺 在氮氣氛下使〔4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕胺基 甲酸苯酯（100mg )溶於四氫呋喃（2ml )中，加入4-( 哌啶-1-基）哌啶（144mg)，攪拌30分鐘。使反應混合 物分配於醋酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之中。依序以飽和 氯化銨水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾 燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji -221 - 200538097 (218)
SilysiaNH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1:2至1:8)。 在減壓下蒸發溶劑，在真空中乾燥殘渣，得到粗產物4-(哌啶-1-基）哌啶-1-甲酸〔4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺。
使4-(派D定-1-基）喊U定-1-甲酸〔4- (4 -硝基苯氧基 )吡啶-2-基〕醯胺（12 1mg )溶於四氫呋喃（3ml )-甲醇 (3 ml)中，在氮氣氛下力□入10%鈀-活性碳（6img)，以 氫氣替換，攪拌一整夜。以氮氣替換，過濾出觸媒，以乙 醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，使殘渣在乙醚（2ml )-己烷 (2ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到標題化合 物（8 4 · 8 m g，7 5 · 2 % )。 W-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 1.38-1.78 (8Η，π〇 ’ 1·86 ( 2Η，m) ，2.3 8-2.54 ( 5Η，m ) ，2.85 ( 2Η，m )，3.65(2H，brs) ，4.12(2H，m) ，6.48(lH，dd， J = 2.〇，5.6Hz ) ，6.66-6.76 ( 2H，m ) ，6.86-6.94 ( 2H， m ) ，7.20(lH，m) ，7.57(lH，m) ，7.99(lH，d， j==5.6Hz )。 產製實例135 : 3-〔 4- ( 4-胺基苯氧基）吡啶-2-基〕-1-甲 基-1-(1-甲基定—4-基）脲 在氮氣氛下使〔4- ( 4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕胺基 甲酸苯酯（150mg )溶於N，N-二甲基甲醯胺（4ml )中， 加入 N-甲基-N- ( 1-甲基哌啶-4-基）胺（〇.186mg )，攪 拌1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（40ml )及飽和 -222- 200538097 (219) 氯化銨水溶液（l 〇 m l)中。依序以飽和氯化銨水溶液、水 與鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提 液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸乙酯）。在減壓下濃縮 含有標的化合物之級份，得到粗產物3-〔 4- ( 4-硝基苯氧 基）吡啶-2-基〕-1-甲基-1- ( 1-甲基哌啶-4-基）脲（ 1 1 7 · 7 m g，7 1 · 5 % )。
使3 -〔 4 - ( 4 -硝基苯氧基）吡啶-2 -基〕-1-甲基-1 -( 1-甲基哌啶-4-基）脲溶於四氫呋喃（4ml)-甲醇（4ml) 中，在氮氣氛下加入10%鈀-活性碳（65mg )，以氫氣替 換，攪拌一整夜。以氮氣替換，過濾出觸媒，以甲醇沖洗 。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuj i SilysiaNH，洗提液；醋酸乙酯）。在減壓下濃縮含有標 的化合物之級份，得到無色粉體狀標題化合物（n3.5 mg ，定量）。 4』1^111光譜（€0(：13)5(??111) : 1.25-1.32 (lH，m) ，1.77 ( 2H，m) ，2·〇8 ( 2H，m) ，2·29 ( 3H，s)， 2.84-2.96 ( 6H，m) ，3·65 ( 2H，brs) ，4.20 ( 1H，m) ，6.48 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6·70 ( 2H，m)， 6.90 ( 2H，m) ，7 · 14 ( 1H，br s ) ，7.62 ( 1H，m)， 8.00 ( 1H，d，J = 6.0 H z ) ° ESI-MS ( m/z ) ： 356〔 M + H〕+。 產製實例136: 4-(4-胺基-2-氟基苯氧基）-2-〔 （4-羥基 -223- 200538097 (220) 哌啶-1-基）羰基胺基〕吡啶 使4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）-2-〔（仁羥基哌啶-1-基）羰基胺基〕吡啶（169mg )溶於甲醇（5ml )-四氫呋 喃（5ml )中，在氮氣氛下加入1 〇%鈀-活性碳（200mg ) ，以氫氣替換，攪拌2小時。以氮氣替換，過濾出觸媒， 以醋酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色粉體狀 標題化合物（168mg，定量）。
】H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.40-1.70 (2H，m) ，1.80-2.00 ( 2H，m ) ，3 · 1 0 - 3 · 3 0 ( 2 Η，m ) ，3.74 ( 2H ，brs ) ，3.8 0-4.00 ( 3 H，m ) ，6 · 4 0 - 6 · 5 5 ( 3 H，m )， 6.90-7.3 0 ( 2H，m) ，7.58 ( 1H，s) ，8·01 ( 1H，d， J = 6.0Hz)。 產製實例137 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基） D比B定-2 -基〕釀胺 在冰浴中攪拌時把三乙胺（1.12ml )及氯基甲酸苯酯 (0.906ml)加入4- ( 2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺 (l.OOg )之四氫呋喃（50ml )溶液中，在冰浴中攪拌1 小時。在減壓下濃縮，加入N，N-二甲基甲醯胺（16ml ) 及嗎啉（1.4ml)，在室溫下攪拌4.5小時。使反應混合 物分配於醋酸乙酯（150ml)及水（100ml )之中。依序以 1N氫氧化鈉水溶液、鹽水、1N鹽酸及鹽水沖洗有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，使殘渣在乙醚 (5 0ml )中懸浮，過濾，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標 -224- 200538097 (221) 題化合物（9 4 1 m g，6 4 · 8 % )。 j-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) :3.42(4H，m)， 3·56(4Η，ηι) ，6.77(lH，dd，J = 2.4，5.8Hz) ,7.51 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.59 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.19 ( 1H，m) ，8.23 ( 1 H，d，J = 5 · 8 H z ) ，8.43 ( 1H，dd， J = 2.4，10.4Hz ) ，9.44 ( 1H，s )。 φ 產製實例138 :嗎啉-4-甲酸〔4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基） 吡啶-2-基〕醯胺
把水（1 0 m 1 )、電解鐵粉（5 8 1 m g )、氯化銨（！.丨i g )及N，N-二甲基甲醯胺（0.75ml )加入嗎啉-4_甲酸〔4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺（941mg)之乙 醇（50ml )懸浮液中，在90t下加熱且攪拌30分鐘。冷 卻至室溫，過濾出不溶物，依序以水及N，N-二甲基甲醯 胺沖洗。在減壓下濃縮濾液，使殘渣分配於醋酸乙酯（ 10 0ml )與水（100ml )之中。依序以水及鹽水沖洗經複合 的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷 :醋酸乙酯=1:1至1:2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇 =20 : 1至1 0 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡 黃色油體狀標題化合物（ 7 5 9mg，87.8%)。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6 ) 5 ( ppm ) : 3.40 ( 4H，m )， 3.55 ( 4H，m) ，5.44 ( 2H，m) ，6 · 4 0 ( 1Η，d d，J = 2 · 4
，8.4Hz ) ，6.49 ( 1H，dd，J = 2 · 4，1 3 · 0 H z ) ，6 · 5 4 ( 1 H -225- 200538097 (222) ，dd，J = 2.4，5.6 H z ) ，6.95 ( 1H，m ) ，7.32 ( 1H，d， J = 2.4 H z ) ，8.07 ( 1 H 5 d，J = 5.6 H z ) ，9.20 ( 1H，s ) 0 產製實例1 3 9 : 3 -〔 6 - ( 2 -氟基-4 -硝基苯氧基）嘧啶-4 -基 〕-l-〔3 -二乙基胺基丙基）-1-甲脲 在氮氣氛下使6- (2_氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4 -基 胺（5 0 m g )溶於四氫呋喃（2 m 1 )中，在冰浴中冷卻時加 ^ 入三乙胺（〇.〇697mg )及氯基甲酸苯酯（0·0627ηι1 )，在 室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，加入Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（2ml)及 N5N-二乙基-Ν’ -甲基丙院-1,3-二胺（ 1 1 5mg )，在室溫下攪拌2小時。使反應混合物分配於醋 酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之中。依序以飽和氯化銨水溶 液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓 下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷： 醋酸乙酯=2:1至1:1，醋酸乙酯：乙醇=19:1)。在減 φ 壓下濃縮含有標的化合物之級份，在真空中乾燥殘渣，得 到黃色固體狀標題化合物（55.7mg，66.2%)。 h-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1·08(6Η，m)， 1.82 ( 2H，m) ，2.51 ( 2H，t，J = 6.0Hz ) ，2.68 ( 4H，q ，J = 7.2Hz ) ，2.94 ( 3H，s) ，3.41 ( 2H，t，J = 6.0Hz ) ，7.39(lH，m) ，7.56(lH，s) ，8.10(2H，m)， 8.29 ( 1 H，s) ，1 1.70 ( 1 H，brs)。 產製實例140: 3-〔6- (4-胺基-2-氟基苯氧基）嘧啶-4-基 -226- 200538097 (223) 〕-1 - ( 3 -二乙基胺基丙基）-1 -甲脲
使 3-〔 6- ( 2·氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基〕-卜（ 3-二乙基胺基丙基）-1-甲脲（54.Omg)溶於四氫呋喃（ 2ml)-甲醇（2ml)中，加入1 0 %鈀-活性碳（2 7 · 2 m g )， 以氫氣替換，攪拌一整夜。以氮氣替換，過濾出觸媒，以 甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣 (Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋 酸乙酯）。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份，得到淡 黃色固體狀標題化合物（34.3mg，68.6%)。 W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.07 ( 6H，t， J = 7.2Hz ) ，1.79 ( 2H，m) ，2.49 ( 2H，t，J = 6Hz )， 2.67 ( 4H，q，J = 7.2Hz ) ，2.91 ( 3H，m) ，3.39 ( 2H， m ) ，3.70 ( 2H，brs ) ，6.45 ( 1H，m) ，6.49 ( 1H，dd ，J = 2 · 4，1 1 · 6 H z ) ，6.97 ( 1H，m) ，7 · 2 0 · 7 · 3 0 ( 1 H，m )，7.40 ( 1H，m ) ，8.33 ( 1H，m )。 ESI-MS ( m/z ) : 39 1〔 M + H〕+。 產製實例141: (2-氟基-4-{2-〔 （4-吡咯烷-1-基哌啶_；[_ 羰基）胺基〕吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲酸苄酯 把三乙胺（〇.181ml )加入〔4- ( 2·胺基吡啶-4-基氧 基）-2 -氟基苯基〕胺基甲酸爷酯（ 230mg)之四氫D夫喃（ 6.50ml )溶液中，在冰浴中攪拌時滴入氯基甲酸苯酯（ 0.123ml)，攪拌10分鐘。在減壓下濃縮，加入N，N-二 甲基甲酿胺（2 · 0 m 1 )及4 - ( 1 -吡咯烷基）哌啶（3 〇 1 m g ) •227·
200538097 (224) ，在室溫下攪拌1 1小時。使反應混合 (5 0 m 1 )及水（3 0 m 1 )之中。以鹽水（ 層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸 柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗 乙酯=1 : 2，醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲 淡黃色粉體狀標題化合物（165mg，47. W-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm )： 1 ·47-1 ·56 ( 2H，m ) ，1·93 ( 4Η，m) ，2.57 ( 4Η，m ) ，3.00 ( 2H，m )， 5.23 ( 2H，s ) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.' 6.91 ( 3H，m) ，7 · 3 4 - 7 · 4 4 ( 5 H，m ) J = 2.0Hz ) ，8.04 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ESI-MS (m/z) : 534〔 M + H〕+。 φ 產製實例142 : 4-(吡咯烷-1-基）哌啶 基-3-氟基苯氧基）吡啶-2-基〕醯胺 把10%鈀-活性碳（36.4mg)加入 吡咯烷-1 -基哌啶-1 -羰基）胺基〕吡啶 胺基甲酸苄酯（91mg )之四氫呋喃（ 氫氣氛及室溫下攪拌3 · 5小時。加入： 氫氣氛及室溫下攪拌1 · 5小時。過濾出 氫呋喃沖洗，得到標題化合物之四氫呋 近乾的，殘渣可在下一個反應中直接使 物分配於醋酸乙酯 30mlx3 )沖洗有機 發溶劑，以矽膠管 提液；庚烷：醋酸 醇=1 0 : 1 )，得到 5% )。 1 ·27 ( 2H，m )， ，2.2 0 ( 1 Η，ηι ) 4·02 ( 2H，m )， 0，5.6Hz ) ，6.85- ，7.62 ( 1H，d， ，8.12 ( 1H，brs ) •1-甲酸〔4- ( 4-胺 (2-氣基-4-{2- ( 4- •4 -基氧基}苯基） 1 0 m 1 )溶液中，在 乙醇（5.0ml )，在 觸媒，以小量的四 喃溶液。濃縮成幾 用。 -228- 200538097 (225) ESI-MS ( m/z ) ： 400〔 M + H〕+。 實例 1 :吡咯烷-1-甲酸{6-〔 2-氟基-4- ( 3-苯基乙醯硫脲 基）苯氧基〕嘧啶-4-基}醯胺 在氮氣氛下使2-苯基乙醯氯（ 0.079ml)溶於乙腈（ 3ml)中，在60°C下加入硫氰酸鉀（116.6mg)，在6 0°C 下攪拌2小時。冷卻至室溫，加入4- ( 4-胺基-2-氟基苯 φ 氧基）-6-〔（吡咯烷-1-基）羧基胺基〕嘧啶（76.0mg ) 之乙腈（3 ml )溶液，攪拌1小時。使反應混合物分配於 醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。依序以飽和碳酸氫 鈉水溶液、水、鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。 在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液； 己烷：醋酸乙酯=1 : 4 )。濃縮含有標的化合物之級份， 使殘渣在乙醚（3ml )-己烷（3ml )中懸浮。過濾出固體 ，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（58.3 mg， 春 4 5.3%)。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 2.00(4H，m)， 3.49(4H，m) ，3.74(2H，s) ，7.42-7.50 (8H，m)， 7.71 (lH，m) ，7.86(lH，dd，J = 2.8，11·6Ηζ) ^ 8.83 (lH，m) ，8.51(lH，m) ，12.43(lH，s)。 實例2 :嗎啉-4-甲酸{6·〔 2-氟基-4- ( 3-苯基乙醯硫脲基 )苯氧基〕嘧啶-4-基}醯胺 在氮氣氛下使2-苯基乙醯氯（ 0.064ml)溶於乙腈（ -229- 200538097 (226) 3ml)中，在60°C下加入硫氰酸鉀（94.8mg)，在6〇t：下 攪拌2小時。冷卻至室溫，加入嗎啉-4_甲酸{6_〔 4_胺基― 2-氟基苯氧基）嘧啶_4-基}醯胺（65.0mg)之乙腈（3ml )溶液，攪拌1小時。使反應混合物分佈於醋酸乙酯及飽 和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、 鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶 劑’以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯 φ =1:4)。濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣於乙醚（ 3ml ) ·己烷（3ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得 到白色粉體狀標題化合物（5 4.4 m g，5 4 · 6 % )。 iji-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3·53(4Η，m)， 3.75 ( 6H，m) ，7 · 4 2 - 7 · 5 0 ( 8 H，m ) ，7.64 ( 1H，m) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1·6Ηζ ) ，8.34 ( 1H，m)， 8.51 (lH，m) ，12.44(lH，s)。 φ 實例3 :吡咯烷-1-甲酸〔6- ( 2-氟基-4-{3-〔 2- ( 4-氟基 苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺 在氮氣氛下取2- ( 4-氟基苯基）乙醯氯（135mg )溶 於乙腈（5ml )中，在60°C下加入硫氰酸鉀（152mg )， 在60 °C下攪拌1.5小時。冷卻至室溫，加入4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）-6〔（吡咯烷-1-基）羧基胺基〕嘧啶（ 99.6mg)之乙腈（3ml)溶液，攪拌15分鐘。使反應混合 物分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和 碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 -230- 200538097 (227) 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗 提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 3 )。濃縮含有標的化合物之 級份，使殘渣於乙醚（5ml )-己烷（5ml )中懸浮。過濾 出固體，通氣乾燥，得到標題化合物（1 1 1 Img，69.5% ) ，淡黃色固體。 】H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ ( ppm ) ： 1·83 ( 4H，m)， 3.41 (4H，m) ，3.83(2H，m) ，7.18(2H，dd，J = 8.8
，8.8Hz ) ，7·46-7·50 ( 4H，m ) ，7.50 ( 1H，s ) ，7.88 (1H，d，J=12.4Hz ) ，8.40 ( 1H，s) ，9.43 ( 1H，brs )，11.79(lH，brs) ，12.39(lH，brs)。 實例4 :嗎啉·4_甲酸{6-〔 2-氟基- 4-{3-〔 2- ( 4-氟基苯基 )乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶-4-基}醯胺 在氮氣氛下取2- (4-氟基苯基）乙醯氯（103mg)溶 於乙腈（3ml )內，於60°C下加入硫氰酸鉀（1 16mg )， φ 於60°C下攪拌2小時。冷卻至室溫，加入4- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）-6-〔（嗎啉-4-基）羰基胺基〕嘧啶（ 7 9 · 5 m g )之乙腈（3 m 1 )溶液，攪拌1 0分鐘。使反應混合 物分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和 碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水沖洗有機層，置於無水硫酸鈉 上乾燥。於減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ 洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 3 )。濃縮含有標的化合物 之級份，令殘渣於乙醚（5ml )-己烷（5ml )懸浮。過濾 出固體，通氣乾燥，得到標題化合物（71 .9mg，56.9% ) -231 - 200538097 (228) ，淡黃色固體。 W-NMR 光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) : 3·53 ( 4H，m)， 3.71(2H，m) ，3.75(4H，m) ，7.12(2H，m) » 7.22 (1H，m) ，7.2 5- 7.34 ( 2H，m) ，7·36 ( 1H，d，
J = 7.6Hz) ，7.43 ( 1H，brs ) ，7.65 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H ，dd，J = 2.4，1 1.6 H z ) ，8.34 ( 1H，s ) ，8·57 ( 1H，brs )，12·40(1Η，brs )。
實例5 :哌啶-1-甲酸}6-〔 2-氟基-4- ( 3-苯基乙醯硫脲基 )苯氧基〕嘧啶-4-基}醯胺 於氮氣氛下取2-苯基乙醯氯（ 0.068ml)溶於乙腈（ 5 ml)中，於60°C下加入硫氰酸鉀（100mg)，於60°C下 攪拌1.5小時。冷卻至室溫，加入哌啶-1-甲酸〔6- ( 4-胺 基-2-氟基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺（1 14mg )之乙腈（ 3 ml )溶液，攪拌3 0分鐘。令反應混合物分佈於醋酸乙酯 φ 及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、 水及鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸 乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸 乙酯=1 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，令殘渣於乙 醚（5ml )-己烷（5ml )中懸浮。過濾出固體，通氣乾燥 ，得到標題化合物（88.8mg，50.8%)，淡黃色固體。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.54-1.74 (6H，m) ，3.48(4H，m) ，3.74(2H，s) ，7.18-7.50(8H，m) ’ 7.64 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2 · 4，1 1 · 2 Hz )， -232- 200538097 (229) 8.33 ( 1H，s ) ，8.50 ( 1H，b r s ) ，12.43 ( 1H，brs)。 實例 6 :哌啶-1-甲酸〔6 - ( 2 -氟基-4 - { 3 -〔 2 - ( 4 -氟基苯 基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺
於氮氣氛下取2- ( 4-氟基苯基）乙醯氯（92mg )溶 於乙腈（5ml )中，於60°C下加入硫氰酸鉀（104mg )， 於60 °C下攪拌1.5小時。冷卻至室溫，加入哌啶-1-甲酸 〔6- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺（118mg) 之乙腈（3ml )溶液，攪拌30分鐘。令反應混合物分佈於 醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉 水溶液、水及鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於 減壓下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 1 )。濃縮含有標的化 合物之級份，令殘渣於乙醚（5ml )-己烷（5ml )中懸浮 。過濾出固體，通氣乾燥，得到標題化合物（98.4mg， 5 2 · 5 % )，淡黃色固體。 j-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 1.52- 1.74 ( 6H » m ) ，3.48(4H，m) ，3.71(2H，s) ，7.05-7.15 (2H，m)
，7.22 ( 1H，m) ，7 · 2 5 - 7 · 3 2 ( 2 H，m ) ，7.3 5 - 7 · 4 5 ( 2 H ，m ) ，7.64 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.8，11·6Ηζ )，8.33 ( 1H，s) ，8.55 ( 1H，brs) ，12.39 ( 1H，brs 實例7:3-〔 6-(2-氟基-4-{3-〔 2-(4-氟基苯基）乙醯〕 -233- 200538097 (230) 硫脲基}苯氧基）嘧啶-4-基〕-1，1-二甲脲 於氮氣氛下令2- (4-氟基苯基）乙醯氯（l48mg)溶 於乙腈（5ml )中，於60°C下加入硫氰酸鉀（104mg )， 於60 °C下攪拌5小時。冷卻至室溫，加入-1-〔 4- ( 4-胺 基-2-氟基苯氧基）嘧啶-6-基〕-3-二甲脲（100mg)之乙 腈（3ml )溶液，攪拌40分鐘。令反應混合物分佈於醋酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶 φ 液、水及鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓 下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷： 醋酸乙酯=1 : 2 )。濃縮含有標的化合物之級份，令殘渣 於乙醚（1.5ml )·己烷（1 .5ml )中懸浮。過濾出固體，通 氣乾燥，得到標題化合物（125.7mg，75.3% )，淡黃色固 體。 ^-NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ： 2·95 ( 6H，s)， 3.83(2H，s) ，7.19(2H，m) ，7.30-7.50 (5H，m)，
7.88(lH，m) ，8.40(lH，m) ，9.60(lH，s) ，11.79 (1H，brs) ，12.41 (1H，brs)。 實例8 : 4·(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸{6- ( 2-氟基-4-( 3 -苯基乙醯硫脲基）苯氧基〕喃Π定-4-基}醯胺 於氮氣氛下取2-苯基乙醯氯（〇.〇53ml)溶於乙腈（ 4ml)中，於60°C下加入硫氰酸鉀（77.7mg)，於60°C下 攪拌2小時。冷卻至室溫，令反應混合物分佈於醋酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、 -234- 200538097 (231)
水及鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑， 於氮氣氛下加入4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸〔6- ( 4-胺基-2-氟基苯氧基）嘧啶-4-基〕醯胺（49.0mg)之乙腈 (5 ml )溶液，於室溫下攪拌1小時。令反應混合物分配 於醋酸乙酯及水間。以鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上 乾燥。於減壓下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=19 : 1 )。以 矽膠管柱層離再次提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯：甲醇=1 9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份， 令殘渣於乙醚（〇.5ml )-己烷（1 .0ml )中懸浮。過濾出固 體，通氣乾燥，得到標題化合物（8 · 1 m g，1 1 . 5 % )，白色 固體。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.48-1.70(2H，m) ，1.81(4H，m) ，1.97(2H，m) ，2.25(lH，m)， 2.59 ( 4H，m) ，3·04 ( 2H，m) ，3.7 0 - 3 · 8 0 ( 2 H，m ) ，4.03(2H，m) ，7.18-7.50(8H，m) ，7.63(lH，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1 ·6Ηζ ) ，8.33 ( 1H，s )， 8.49 ( 1H，brs ) ，1 2 · 43 ( 1 H，brs ) 〇 實例9 :吡咯烷-1-甲酸〔4- ( 4{ 3-〔 2- ( 4-氟基苯基）乙 醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶-2 -基〕醯胺 於氮氣氛下取2-(4-氟基苯基）乙醯氯（72.5mg)溶 於乙腈（2ml )中，於60T：下加入硫氰酸鉀（81 .6mg )， 於60°C下攪拌2小時。冷卻至室溫，加入4_ ( 4_胺基苯 -235- 200538097 (232)
氧基-2-〔（吼卩各院-1-基）竣基胺基〕卩比卩定（50 mg)之乙 腈（3ml )溶液，攪拌1小時。令反應混合物分佈於醋酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶 液、水及鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓 下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷： 醋酸乙酯=1 ·· 1至1 : 3 )。濃縮含有標的化合物之級份， 令殘渣於乙醚（〇.5ml )-己烷（1 Jml )中懸浮。過濾出固 體，通氣乾燥，得到標題化合物（15.8mg，19.1% )，淡 黃色固體。 1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) :1.96(4H，m)， 3.45 ( 4H，m) ，3·70 ( 2H，s) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4 ，5.6Hz ) ，7.0 1 ( 1H，brs ) ，7.11 ( 4H，m ) ，7.29 ( 2H，m) ，7.68 ( 2H，m) ，7·73 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 8.05(lH，d，J = 5.6Hz) ，8.57(lH，m) ，12·26(1Η， brs ) o
實例 l〇: 4_{2 —氯基—4 一 [3_ (2-苯基乙醯）硫 脲基]苯氧基} — 2 - [(吡咯烷一 1 一基）羰基胺基]D比啶
於氮氣氛下取2 -苯基乙醯氯（0.73 W )溶於乙腈 (5ml)中，於60°C下力口入硫氰酸鉀（107mg)，於6 0°C 下攪拌2小時。冷卻至室溫，加入4 一（ 4 —胺基一 2 -氯 基苯氧基）一 2 [(吡咯烷一 1 一基）羰基胺基]吡啶 (122mg)之乙腈（5ml)溶液，於室溫下攪拌1.5小時。 令反應混合物分佈於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液間。 -236- 200538097 (233) 依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗有機層，於無水硫 酸鈉上乾燥。於減壓下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘 渣（洗提液；己烷：酸酸乙酯=1 : 4，醋酸乙酯）。濃縮 含有標的化合物之級分，加入小量的乙醚使殘渣沈澱。過 濾出結晶，通氣乾燥，得到淡黃色結晶狀標題化合物 (6 6 · 7 m g，3 6 % )。 — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 (ppm) ： 1.75-
1.85 ( 4H，m ) ，3.20 - 3.40 ( 4H，m ) ，3.83 ( 2H， s ) ，6.56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 2 0 — 7 · 3 0 ( 6 H， m ) ，7.45 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.63 ( 1H，dd，J = 2.4， 8.8Hz ) ，8.10 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.13 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.68 ( 1H，s) ，11.81 ( 1H，s) ，12.44 (1H，s )。 實例 11 : 4— {2—氯基—4 一 [3— (2-苯基乙釀）硫 φ 脲基]苯氧基} 一 2 — [(嗎啉一 4 —基）羰基胺基]D比啶 於氮氣氛下取2 —苯基乙醯氯（〇.93ml )溶於乙腈 (5ml )中，於60°C下力[]入硫氰酸鉀（137mg )，於60°C 下攪拌3小時。冷卻至室溫，加入4 — ( 4 —胺基—2 -氯 基苯氧基）一 2 - [(嗎啉一 4 一基）羰基胺基]吡啶 (164mg)之乙腈（5ml)溶液，於室溫下攪拌1小時。 令反應混合物分佈於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液間。 依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗有機層，於無水硫 酸鈉上乾燥。於減壓下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘 -237- 200538097 (234) 渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 4，醋酸乙酯）。濃縮 含有標的化合物之級份，加入己烷/醋酸乙酯（1 /5 )使殘 渣懸浮。過濾出固體，通常乾燥，得到淡黃色粉體狀標題 化合物（1 15mg，47% )。 4 — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 〇 (ppm) ： 3.30-3.40(4H，m) ，3·50 — 3.60(4H，m) ，3·83(2Η， s ) ，6.56 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.2 0 — 7.4 0 ( 7 H，
m) ，7.64 ( 1H，dd，J = 2.8，8.8Hz ) ，8.09 ( 1H，d， J = 2.8Hz ) ，8.14 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9·30 ( 1H，s)， 1 1 .8 1 ( 1H，s ) ，12.43 ( 1H，s )。 實例12: 4 - {2 —氯基—4_ [3— (2-苯基乙醯）硫 脲基]苯氧基} 一 6 - [(吡咯烷一 1 一基）羰基胺基]D比啶 於氮氣氛下取 2 -苯基乙醯氯（0.8 6ml )溶於乙腈 (5 ml)中，於6(TC下力口入硫氰酸鉀（127mg)，於60 °C φ 下攪拌3小時。冷卻至室溫，加入4 一（ 4 一胺基一 2 _氯 基苯氧基）一 6 - [(吡咯烷一 1 一基）羰基胺基]吡啶 (145mg)之乙腈（5ml)溶液，於室溫下攪拌1.5小時。 令反應混合物分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。 依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗有機層，於無水硫 酸鈉上乾燥。於減壓下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘 渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯=1 : 2 )。濃縮含有標的化 合物之級份，加入乙醚/己烷（1 /2 )使殘渣懸浮。過濾出 固體，通氣乾燥，得到標題化合物（122mg，55% )，白 -238- 200538097 (235) 粉體。 】！！一 NMR 光譜（DMSO — ds) δ ( ppm) : 1.80 — 1·90(4Η，ηι) ，3·20— 3_40(4H，m) ，3·83(2Η， s) ，7·20 - 7·40 ( 6H，m ) ，7 · 4 8 ( 1 Η，d，J = 0.8 Η ζ )， 7.59 ( 1Η，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，8.00 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，8.39 ( 1H，d，J = 0.8Hz ) ，9.41 ( 1H，s)， 1 1.80 ( 1H，s ) ，12.39 ( 1H，s )。
實例：13: 4 -（2 -氟基一 4_{3 — [2 -（4 —氟基苯 基）乙醯]硫脲基}苯氧基一 2 —[(吡咯烷一 1 一基）羰基 胺基]D比Π定 取氮氣氛下取亞硫醯氯（2.0ml )加入2—( 4 —氟基 苯基）醋酸（694mg )，於50°C下攪拌1小時。於減壓下 濃縮。於氮氣氛下取殘渣溶於乙腈（100ml )中，於50°C 下加入硫氰酸鉀（875mg)，於50°C下攪拌2小時。冷卻 φ 至室溫，加入4— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基）—2—[吡 咯烷—1—基）羰基胺基]吼啶（94 9mg)，攪拌1小時。 於減壓下濃縮，令殘渣分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水 溶液間。以鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於減 壓下蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己 烷：醋酸乙酯=1 : 2至1 : 3)。濃縮含有機的化合物之級 份，加入乙醚（20ml )使結晶沈澱。過濾出結晶，通氣乾 燥，得到標題化合物（8 3 4.5 m g，5 4 % )，白色結晶。 4 — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 (ppm) : 1.70 — -239- 200538097 (236) 1.90(4H，m) ，3.20-3.40(4H，m) ，3·83(2Η， s) ，6.60(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.18(2H，m)， 7.30— 7.60(5H，m) ，7.98(lH，m) ，8.13(lH，d， J = 5.6Hz ) ，8.73 ( 1H，s) ，11.80 ( 1H，s) ，12.47 (1H，s ) 〇 實例14: 4 一 {2 —氟基一 4 一 [3— (2 —苯基乙醯）硫 φ 脲基]苯氧基} 一 2 — [(吡咯烷一 1 一基）羰基胺基]D比啶 於氮氣氛下取2 -苯基乙醯氯（100mg )溶於乙腈 (2ml)中，於5〇°C下加入硫氰酸鉀（126mg)，於50°C 下攪拌1 · 5小時。加入4 一（ 4 —胺基一 2 —氟基苯氧基） —2 — [(吡咯烷一 1 一基）羰基胺基]D比啶（4 1 mg )之乙腈 4ml )溶液，於室溫下攪拌2.5小時。冷卻至室溫，令反 應混合物分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。以鹽 水沖洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸乾溶劑， φ 以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯 = 1.4 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入水量乙醚使結 晶沈澱。以小量的己烷稀釋含有結晶之懸浮液。過濾出結 晶，通氣乾燥，得到標題化合物（21.4mg，34%)，淡黃 色結晶。 】H— NMR 光譜（DMSO - d6) δ (ppm) ： 1.70- 1·90 ( 4H，m) ，3.20 — 3·40 ( 4Η，m ) ，3·83 ( 2Η， s ) ，6.60(lH，m) ，7·20 - 7.40(6H，m) » 7.50 - 7·60 ( 2H，m ) ，7·99 ( 1Η，m ) ，8·13 ( 1H，d， -240- 200538097 (237) J = 5.6Hz ) ，8.75 ( 1H，s) ，11.81 ( 1H，s) ，12.50 (1 H，s )。 實例15·· 4— {2 —赢基一 4— [3— (2 —苯基乙釀）硫 脲基]苯氧基} — 2 — [( 4 -羥基哌啶一 1 一基）羰基胺基] 吡啶
於氮氣氛下取2 —苯基乙醯氯（〇」80ml )溶於乙腈 (20ml )中，於50°C下加入硫氰酸鉀（197mg )，於50 °C下攪拌2小時。於減壓下濃縮’加入醋酸乙酯（20ml) 及飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml )，攪拌30分鐘。取出有 機層，以鹽水沖洗，於無水硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，得 到異硫氰酸2 -苯基乙醯酯，其被用來製備其之甲苯 (5ml)—乙酉学（5ml)溶液。力[[入4一 （4 一胺基一2 —氟 基苯氧基）—2 - [( 4 一羥基哌啶一 1 一基）羰基胺基]吡 啶（168mg )，攪拌一整夜。於減壓下濃縮，以矽膠管柱 層離提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )。濃縮 含有標的化合物之級份，加入乙醚（20ml )使殘渣懸浮。 過濾出固體，通過乾燥，得到標題化合物（106mg， 42% )，白色粉體。 4 一 NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 (ppm) ： 1.20 - 1.40 ( 2H，m) ，1.60 - 1 ·80 ( 2H，m ) > 3.00 - 3.20 (2H，m) ，3.64(lH，m) ，3.70—3.85 (2H，m)， 3·83 ( 2H，s) ，4.68 ( 1H，d，J = 4.4Hz ) ，6.58 ( 1H， dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7 · 2 0 — 7 · 4 0 ( 7 H，m ) ，7.50 -241 - 200538097 (238) (1H，m ) ， 8.00 ( 1H，m ) ， 8.13 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，9.22 ( 1H，s ) ，11.81 ( 1H，s) ，12.49 (1 H，s )。 實例16: 2—[( 一甲基胺基）鑛基胺基]一 4一 {2 -氟 基一 4 一 [3 一（2-環己基乙醯硫基]脲基]苯氧基}吡啶
於氮氣氛下取2 —環己基乙醯氯（8 Omg )溶於乙腈 (5 ml )中，於50°C下力□入硫氰酸鉀（97mg )，於5 0 °C 下攪拌1小時。冷卻至室溫，加入4 — ( 4 一胺基一 2 -氟 基苯氧基）一 2 — [(二甲基胺基）羰基胺基]吡啶 (5 8mg )，攪拌30分鐘。令反應混合物分佈於醋酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及 鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸乾溶 劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己烷：醋酸乙酯 = 1:3)。濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚 (10ml )使結晶沈澱。以己烷（20ml )稀釋含有結晶之懸 浮液。過濾出結晶，通氣乾燥，得到標題化合物 (4 5 · 6 m g，4 8 % )，白色結晶。 NMR 光譜（DMSO — d6) δ (ppm) :〇.80-1·80 ( 11H，m) ，2.36 ( 2H，d，J = 6.8Hz ) ，2.89 ( 6H， s ) ，6.61(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.36-7.43 (2H， m) ，7.53 ( 1H，dd，J = 1.2，8.8Hz ) ，8.03 ( lH，dd， J = 2.4，12.0Hz ) ，8.13 ( 1H » d，卜5·6Ηζ) ，8.94 ( 1H， s ) ，1 1.54 ( 1H，s ) ，12.68 ( 1H，s )。 -242- 200538097 (239) 實例1 7 : 2 —[(二甲基胺基）羰基胺基]一 4 一 {2 —氟 基一 4 一 [ 3 -（ 2 -原冰片垸乙醯硫基）脲基]苯氧基}吼Π定 於氮氣氛下令2 -原冰片院醋酸（6 6 m g )溶於亞硫· 氯（0 · 5 ml )中，於5 0 °C下攪拌1小時。於減壓下濃縮， 得到粗產物2 -原冰片烷乙醯氯。於氮氣氛下取粗產物2 一原冰片烷乙醯氯溶於乙腈（5 ml )中，於5 0 °C下加入硫 φ 氰酸鉀（84mg)，於50°C下攪拌1小時。冷卻至室溫， 加入4一（4一胺基一 2 —氟基苯氧基）一 2 - [(二甲基胺 基）羰基胺基]D比啶（50mg)，攪拌30分鐘。令反應混合 物分佈於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。依序以飽和 碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗有機層，於無水硫酸鈉上乾 燥。蒸乾溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液；己 烷：醋酸乙酯=1 : 4 )。濃縮含有標的化合物之級份，加 入乙醚（5ml )使殘渣結晶沈澱。以己烷（10ml )稀釋含 φ 有結晶之懸浮液。過濾出結晶，通氣乾燥，得到標題化合 物（39.7mg，48%)，白色結晶。 4 一 NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 (ppm) ： 0.60 - 2·30 ( 13H，m) ，2.90 ( 6H，s) ，6·61 ( 1H，dd， J = 2.4，5.6Hz) ，7.36-7.43 (2H，m) ，7.52 ( 1H，d， J = 8.8 H z ) ，8 · 0 3 ( 1 H，d d，J = 2 · 4，1 2.0 H z ) » 8.13 (1H，d，J = 5.6Hz) ，8.94 ( 1H，s) ，11.54 ( 1H， s) ，：l 2.65 ( 1 H，s) 〇 ESI — MS ( m/z) : 486 ( M+l]+o -243- 200538097 (240) 實例 1 8 :嗎福啉一 4 一甲酸{4 一 [3 —氟基一 4 一（ 3 — 苯乙酸基硫代脲基）苯氧基]€啶- 2 -基}醯胺 於 1— [4一（ 2 —胺基吡啶一 4 —基氧基）一 2-氟苯 基]一 3 — （ 2 —苯基乙醯基）硫脲（2 70mg )之四氫呋喃 (12ml )溶液內，依序加入三乙胺（0.142ml )，及氯甲 酸苯酯（0.160ml )，隨加隨於冷浴內攪拌，接著，於一 φ 氮氛下攪拌3 0分鐘。取此溶液之一部份（4.0ml )，於減 壓下濃縮之，然後，加入N，N—二甲基甲醯胺（1.5 ml) 及嗎福啉（0.989ml，1.14mmol )，接著，於室溫下攪拌 5小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（40ml )及水 (4 0ml )間。取出有機層，經清洗以鹽水後，置於無水硫 酸鈉上乾燥。蒸移溶劑以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離 法純化殘渣（洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1，乙酸乙 酯，然後，乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : 1 )。濃縮含有標題化合 φ 物之分級洗提部份，以得一固體，將此固體懸浮於乙醚 內•濾集固體’清洗以乙醚，施以充氣式乾燥，得標題化 合物（42mg)，淡褐色粉末。 iH — NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) ： 3.4 1 (4H，m ) ，3·56 ( 4H，m) ，3·83 ( 2H，s) ，6·63 (1H，dd，J = 2.2，5.6Hz ) ，7.05 ( 1H，d，J = 8.8Hz)， 7·25 — 7·35 ( 6H，m ) ，7.46 ( 1H，m) ，8.02 ( 1H， dd，J = 8.8，8.8Hz ) ，8.17 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，9.33 (lH，s) ，11_88(1H，s) ，12.24(1H，s)。 -244- 200538097 (241) ESI - MS ( m/z ) : 5 1 0[M+1 ]+。 實例1 9 :哌啶一 1 一甲酸（4 一 { 3 —氟基一 4 — [3 -（ 2 一苯乙醯基）硫代脲基]苯氧基}吡啶- 2 -基）醯胺 於1 一 [4— (2 —胺基卩比|]定一 4 —基氧基）一 2-氟苯 基]—3 — （ 2 —苯乙醯基）硫脲（27 Omg )之四氫呋喃 (12ml )溶液內，依序加入三乙胺（〇.142ml )及氯甲酸 φ 苯酯（0.160ml )，隨加隨於一冰浴內冷卻，接著，於氮 氣氛下攪拌3 0分鐘。取此溶液三分之一，於減壓下濃縮 之，然後加入 N，N —二甲基甲醯胺（1.5ml )及哌啶 (0.1 12ml )，接著，於室溫下攪拌5小時。使反應混合 物分佈於乙酸乙酯（40ml )及水（40ml )間。取出有機 層，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉 矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提劑：己烷：乙酸乙酯 ==1 : 1，然後乙酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之分級洗 φ 提部份，以得一固體，使之懸浮於乙醚內•濾集固體，清 洗以乙醚，施以充氣式乾燥，以得標題化合物 (50mg)，淡褐色粉末。 4 - NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) ： 1.45 (4H，m ) ，1·54 ( 2H，m) ，3.39 ( 4H，m) ，3.83 (2H，s ) ，6.60 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.03 (1H，m) ，7.24 - 7.3 6 ( 6H，m ) ，7.46 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，8.01 ( 1H，m) ，8.15 ( 1H，d，J = 5.6Hz)， 9.19(lH，s) ，11.87(lH，s) ，12.23 (lH，s)。 -245- 200538097 (242) 實例 2 0 :吼咯烷一1 —甲酸{ 4 — [ 3 —氟基一 4 一 （ 2 苯乙釀基硫脈基）苯氧基]哦Π定- 2-基}釀月女 腈 ， 置 胺 腈 取 移 洗 〇 之 乾 .8 1 .62 • 36 • 15
於乙一苯乙醯氯（0.054ml，〇.43mmol )之乙 (4.3ml )溶液內，於室溫下加入硫代氰酸鉀（83mg ) 接著，於氮氣氛及60°C下攪拌1.5小時。將反應混合物 於一冰浴內冷卻，然後加入吡略烷一 1 一甲酸[4 一（ 4 一 基一 3 —氟苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺（90mg )之乙 (4.0ml )溶液，接著，使反應混合物自行暖和至室溫 並攪拌3小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。 出有機層，清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸 溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（ 提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1至1 : 2，然後乙酸乙酯） 濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一固體，使 懸浮於乙醚內。濾集固體，清洗以乙醚，施以充氣式 燥，得標題化合物（1 8mg，13% )，無色粉末。 j-NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) : 1 (4H，m ) ，3.36 ( 4H，m) ，3.83 ( 2H，s) ，6 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，7.04 ( 1H，m ) ,7.25—7
(6H，m ) ，7·57 ( 1H，s) ，8.02 ( 1H，m) ，8 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.75 ( 1H，s) ，11.88 ( IF s ) ，12.24 ( 1H，s )。 實例2 1 :嗎福啉一 4 -甲酸{4 一 [2 -氟基—4 一（ -246- 200538097
(243) 苯 乙醯基硫代脲基） 苯氧 基]Dtt啶一 2 一基 }醯胺 於嗎福啉一 4 一 甲酸 [4 — ( 4 —肢 :基— _ 2 —氟苯 氧 基 ) 吡 啶一 2 -基]醯胺 (50 mg )之 N ，N - -二甲基 甲 醯 胺 ( 1.0ml)溶液內 ，加 入苯乙醯 基 異硫代氰 酸 酯 ( 42mg)，接著，於室溫 下攪拌22 小時 。使反應 混 合 物 分 佈於乙酸乙酯及zK :間。 取出有機層 ，經 清洗以鹽 !水 後 置 於無水硫酸鈉上乾 :燥， 蒸移溶劑， 以得 一殘渣， 錯 矽 土 凝 膠柱型層離法純化 ^殘渣 (洗提劑： 己烷 :乙酸乙 酯 =1 • 1 ’ ，乙酸乙酯，然後 乙酸： 乙酯：甲醇. 二 1 0:1) 〇 濃 縮 含 有 標的化合物之分級 :洗提 部份，以得 一固 體，使之 懸 浮 於 乙 醚內。濾集固體， 經清 洗以乙醚後 ，施 以充氣式 乾 燥 > 以 得標題化合物（ 2 2 m g ，0.043mmol， 2 9% )， >fnT. Μ 色 固 mm 體 〇 iH — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 丨5 (ppm ) ·· 3. 40 ( 4H，m ) ，3.55 (4H ，m ) » 3.83 ( 2H，s ) 6. 61 ( 1H，d，J = 5.8 H z )， 7.30 ( 1H ，m〕 > ，7.36 ( 6H m )，7.51 ( 1H，d ，J = 9 • 6Hz ) ，7· 99 ( 1 Η，m ) 8. 14 ( 1H，d，J = 5.8 Hz )， 9·32 ( 1H， s ) ，11.81 ( 1H s ) ，12.49 ( 1H，s ) ο ESI - MS ( m/z ) ： 510 [M + H] 實例22: 1— (3 —二乙胺基丙基）一3 — [4— (2 — 氟基一 4 一 {3 - [2 — （4 一氟苯基）乙醯基]硫代脲基）苯 氧基）吡啶一 2 —基]一 1 一甲基脲 -247- 200538097 (244) 於1— [4 一（2 —胺基D(t(J定一 4 —基氧基）—3 —氟苯 基]—3 — [ ( 4 —氟苯基）乙醯基]硫脲（100mg )之四氫呋 喃（10ml )溶液內，依序加入三乙胺（0.101ml )及氯甲 酸苯酯（0.0454ml )，隨加隨於一冰浴內冷卻，接著，於 氮氣氛下攪拌1 〇分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，以得 一殘渣，於其內，加入N，N—二甲基甲醯胺（2.0ml )及 N，N —二乙基一Ν’一甲基一1，3 —丙烷二胺（151mg)， φ 接著，於室溫下攪拌2.5分鐘，將反應混合物稀釋以乙酸 乙酯（150ml )，清洗以飽和之碳酸氫鈉水溶液，置於無 水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得殘渣，藉矽土凝膠柱型 層離法純化殘渣（Fuj i si ly si a NΗ，己院：乙酸乙酯=1 : 2，然後乙酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部 份，以得一固體，加入飽和之碳酸氫鈉水溶液使之呈鹼 性。將混合物萃取以乙酸乙酯，取出有機相，置於無水硫 酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得標題化合物（2.7mg， φ 1 · 9 % )淡黃色油。 ]H - NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·09(6Η， m ) ， 1.60- _ 1 .90 ( 2H， m ) ，2.06 ( 2H， m )， 2.75 (4H ，m ) ，2.88 ( 3H ，s ) ，3.34 ( 2H， m )， 3.65 (2Η，s ) ，6.44 ( 1Η，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.00- 7.09 ( 3H，m) ，7.2 0 — 7 · 2 6 ( 3 H，m ) ，7.47 ( 1H， m ) ，7.80 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1 .6 Hz ) ，7.99 ( 1H，d， J = 6.0 Hz ) ，8.96 ( 1H，brs ) ，12.36 ( 1H，s)。 ESI — MS ( m/z ) (neg·) :583 [M— H]_。 -248- 200538097 (245) 實例2 3 :嗎福啉一4 —甲酸{ 4 — [ 2 —甲基—4 — ( 3 — 苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]吼啶- 2 一基}醯胺 於2 —苯基乙酿氯（〇.〇523ml)之乙臆溶液（5.0ml) 內，加入硫代氰酸鉀（3 5 ·6 m g )，然後’於氮氣氛及50 °C下攪拌1小時。令反應混合物自行冷卻至室溫，依序加 入嗎福啉一4 一甲酸[4 一 （ 4 一胺基一 2 —嗎福啉一 4 —甲酸 φ [4 — ( 4 一胺基一 2 -甲基苯氧基）哌啶〜2 —基]醯胺 (80mg)及N，N —二甲基甲醯胺（lml)，接著，於氮 氣氛及室溫下攪拌2 1小時。使反應混合物分佈於乙酸乙 酯（100ml )及水（40ml )間。取出有機層，經清洗以鹽 水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣， 藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提劑：乙酸乙酯）。 濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，得一固體，將之懸 浮於乙醚（4ml )—乙醇（〇.8ml )內一濾集固體，清洗以 乙醚，施以充氣式乾燥，得標題化合物（3 8 m g，3 1 % )， 無色粉末。 4 — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 ( ppm ) ： 2.10 (3H，s ) ，3·39 ( 4H，m) ，3·55 ( 4Η，m) ，3.82 (2Η，s ) ，6.5 1 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6 Hz ) ，7·10 (1H，d，J = 8.4 Hz ) ，7.2 8 — 7.3 6 ( 6H，m ) ，7.60 — 7.64(2H，m) ，8.11(lH，d，J = 5.6Hz) ，9.24(1H， s ) ，1 1.72 ( 1H，s ) ，12.43 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) ( neg. ) ： 5 04[M-H]'。 -249- 200538097 (246) 實例24:嗎福啉一4—甲酸（4— {2—甲基—4— [3_ (4 一氟苯基）乙醯基硫代脲]苯氧基}吡啶一 2 一基]醯胺 於2— (4 —氟苯基）乙醯氯（63.2mg)之乙腈 (3 0ml )溶液內，加入硫代氰酸鉀（3 5 6mg )，接著，於 氮氣氛及5 0 C下攪拌1小時。使反應混合物自行冷卻室 溫，然後，加入嗎福琳一 4 一甲酸[4 一 （ 4 —胺基一 9 一甲 φ 基苯氧基）吡啶—2-基]醯胺（80mg)，繼之，於氮氣氛 下攪拌2小時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯（i〇〇ml) 及水（60ml )間。取出有機相，經清洗以鹽水後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉砂土凝膠柱 型層離法純化殘渣（洗提劑）··己烷：乙酸乙醋=2 : 5， 然後乙酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之分級部份，以得 一種油狀物，加入乙醚，於一減壓下濃縮之，以得一固 體。將生成之固體懸浮於乙醚（4ml )—乙醇（〇.4mn # 內，濾集固體，清洗以乙醚，施以充氣式乾燥，得標題化 合物（14mg，1 1% )，無色粉末。 4 — NMR 光譜（DMSO — d6) δ ( ppm) : 2·ι〇 ( 3H， s ) ，3.39 ( 4H，m ) ，3.55 ( 4H，m) ，3.82 ( 2H， s ) ，6.51 ( 1H，dd，J = 2 · 4，6 · 0 Hz ) ，7 · 1 0 ( j h，d， J = 8.4 Hz ) ，7.18 ( 2H，m ) ，7·31 ( lH，d， J = 2.4Hz ) ，7.38(2H，dd，J = 5.8，8.8Hz) ，7·6〇_766 (2H，m ) ，8.11 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.24 ( 1H， s ) ，1 1 ·72 ( 1H，s ) ，12.40 ( 1H，s )。 -250- 200538097 (247) ESI— MS(m/z) (neg·) :522[Μ-ΗΓ。 實例25:吡咯烷—i —甲酸{4 一 [2 一甲基—4_ (3 — 氟乙醯基硫代脲基）苯氧基]吼啶一 2 -基}醯胺 於 2 —苯乙醯氯（0.549ml )之乙腈（5.0ml )溶液 內’加入硫代氨酸绅（37.3mg，〇.384mmol)，接著，於 一氮氣氛及5 0 °C下，攪拌1小時。令反應混合物自行冷 ^ 卻至室溫，然後加入吡咯烷一 1 一甲酸[4 — ( 4 一胺基一 2 —甲基苯氧基）吡啶—2 —基]醯胺（80mg)，於氮氣氛下 攪拌21小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（i00ml )及 水（40ml )間。取出有機層，經清洗以鹽水後，置於無水 硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層 離法純化殘渣（洗提劑：乙酸乙酯）。濃縮含有標的化合 物之分級洗提部份，以得一固體，將之懸浮於乙醚 (4ml )內，濾集固體’施以充氣式乾燥，以得標題化合 φ 物（51mg，41% )，無色粉末。 4 — NMR 光譜（DMSO — d6) δ ( ppm) : 1.80 ( 4H， m ) ，2.11 ( 3H，s) ，3.33 ( 4H，m) ，3.83 ( 2H， s ) ，6.49 ( 1H，d，J = 5.6 Hz ) ，7.00 ( 1H，d， J = 9.0Hz ) ，7.30 ( 1H，m) ，7.35 ( 4H，m) ，7.42 (1H，s) ’ 7·61 ( 1H，s) ，7.64 ( 1H，d，J = 9.0Hz )， 8.09 ( 1H，d，J = 5.6 Hz) ，8.66 ( 1H，s) ，11.72 ( 1H， s ) ，12.44 ( 1H，s ) ESI— MS (m/z) (neg·) : 488 [Μ— H] 一。 -251 - -[3 - 200538097 (248) 實例2 6 :吡咯烷一 1 —甲酸[4 — {2 —甲基一 4 -(4 一氟苯基）乙醯基硫代脲基]苯氧基}吡啶一 2 一基 胺 取 2- （4 —氟苯基）乙醒氯（66.3mg)之 (3 Ό m 1 )溶液內’加入硫代氰酸紳（3 7 · 3 m g )，接著 氮氣氛及5 0 °C下攪拌1小時。令反應混合物自行冷 φ 室溫，加入吡咯烷一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基一 2 —甲 氧基）吡啶—2 —基]醯胺（80mg)，接著，於氮氣氛 拌2小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（i〇〇ml) (6 0 m 1 )間。取出有機層，經清洗以鹽水後，置於無 酸鈉上乾燥，蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱 離法純化殘渣（洗提劑··己烷··乙酸乙酯=1 : 3，然 酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以 殘渣，加入乙醚，酸減壓下再度濃縮，以得一固體。 φ 成之固體懸浮於乙醚（4ml ) —乙醇（〇.4ml )內，爐 體，清洗以乙醚，施以充氣式乾燥，得標題化 (1 5 m g » 11.5%)，無色粉末。 Η — NMR 先譜（DMSO — άό) δ ( ppm): (4H，m ) ，2·10 ( 3H，s) ，3·33 ( 4H , m)， (2 H，s ) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2 · 4，5 · 6 Hz )， (lH，d，J = 8.8Hz) ，7.18(2H，m) ，7.38(2H， J = 6.0，8.4 Hz ) ，7.42 ( 1H，d，J = 2.4 Hz ) ，7.59- (2H，m ) ，8.09 ( 1H，d，J = 5.6 Hz ) ，8.65 ( "醯 乙腈 :，於 -卻至 基苯 ，下攪 及水 水硫 型層 後乙 得一 將生 集固 合物 1.80 3.82 7.10 dd， 7.65 1H ， -252- 200538097 (249) s ) ，1 1 .71 ( 1H，s ) ，1 2.4 1 ( 1 H，s )。 ESI— MS(lll/z) (neg·) :506 [M-H]_。 實例27 :丨—（3 一二甲胺基丙基）—3 — {6 - [2—氟 基一 4 一 （ 3 —苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]嘧啶一 4 _基} 一 1 一甲基脲
取2—苯基乙醯氯（0.032ml )，於氮氣氛下溶於乙腈 (3 ml )內’於 60°C加入異硫代氰酸鉀（46.6mg )，接 著’於相同溫度下攪拌2小時。使反應混合物自行冷卻至 室溫’然後加入乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液，攪拌 3 0分鐘°分離出有機相，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉 水液’水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑， 以得一殘渣，將殘渣溶於甲苯（1 m 1 ) —乙醇（1 m 1 )內， 然後於氮氣氛下加入3 - [6— (4 -胺基一 2-氟苯氧基） 嚼Π定一 4 一基]一 1 一（3—二甲胺基丙基）一 1 一甲基脲之 甲苯（1.5ml ) —乙醇（15ml )溶液，接著，於室溫下攪 拌2小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有 機層，經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，藉矽土 凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：庚 烷，乙酸乙酯=1 : 1 )。濃縮含有標題化合物之分級洗提 部份，以得一殘渣，於真空中乾燥之，得標題化合物 (6.0mg，12.5% )，白色固體。 lR - NMR 光譜（CDC13) 5(ppm) : 1·07(6Η，t， J = 6.8 Η z ) ，1.80 ( 2H，m ) ，2.50 ( 2H，t，J = 5.6 Hz )， -253- 200538097 (250) 2.68 ( 4H ’ m ) ’ 2 92 ( 3 H，s ) ，3 4〇 ( 2H，t， J = 5.6Hz) ’ 3.74 ( 2H，s)，7·15— 7·52 ( 9H，m)， 7_84 ( 1H ’ dd，卜2·4，11.6Hz)，8.30 ( 1H，s)，8.43 (1 H，brs)，12.40 ( i H，brs)。 ESI— MS ( m/z) : 5 6 8 [M + H广。 貝’例28· 一 [2 —氟基_4一（3 —苯乙醢基硫代 Φ 脈基）苯氧基]D比啶一2 —基} 一 1 —甲基一 1 一 （ 1 一甲基哌 啶—4 一基）脲 取2 —苯乙醯氯（〇.〇32ml )，於氮氣氛下溶於乙腈 (3ml)內’然後’於60°C加入硫代氰酸鉀（46.6mg)， 接著’於相同溫度下攪拌2小時，使反應混合物自行冷卻 至室溫’然後’加入乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液，接 著’擾ί半3 〇分鐘。分離出有機層，經依序清洗以飽和之 碳酸氨鈉水液’水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，於 Φ 其內’加入甲苯（1ml )—乙醇（1ml )以製造一溶液。取 3 — [4—（4 一胺基—2_氟苯氧基）吡啶一 2 一基一甲 基—1一（丨一甲基哌啶一 4一基）脲（4〇〇mg)，於氮氣 氛下溶於乙醇 （lml )，力[J入 D _ 10 —樟腦碳酸 (24.9mg)，接著，攪拌5分鐘。於此反應混合物，加入 先前合成而得之苯乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯一乙醇 (2ml)溶液，然後，於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合 物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機 層，經依序清洗以碳酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水 -254-
200538097 (251) 硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱 離法（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯）純化殘渣 濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，加 乙醚（0 · 5 m 1 ) —己烷（1 · 〇 m 1 )，使固體懸浮。濾集 體，施以充氣式乾燥，以得標題化合物（10.3mg 1 7 _ 5 % )，白色固體。 1Η — NMR 光譜（CDCI3) 5(ppjQ) :1.50 — 1 (2H，m) ，1.79(2H，m) ，2.1〇(2H，m) ，2· (3Η，m) ，2·84— 3.00 (5Η，m) ，3·75 (2Η, m) 4.18( lH，m) ，6.54(lH，m) ，7.19(2H，m) ，7. —7.50 ( 6H，m ) ，7.69 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7· (1H，dd，J = 2 · 4， 1 1 · 6Hz ) ，8·06 ( 1H，d J = 5.6Hz ) ，8.49 ( 1H，brs ) ，1 2.4 4 ( 1 H，b r s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 551 [M + H]+ 〇 實例29: 3— {4— [2 —氟基一 4 一（3—苯基乙醯基 代脲基）苯氧基]口比啶一 2 —基}— 1 一甲基一 1一 [3— (4 甲基哌嗪一 1 一基）丙基]脲 取2 —苯基乙醯氯（〇.〇32ml)，於氮氣氛下溶於乙 (3ml)內’然後’於60C加入硫代氨酸紳（46.6mg) 接著，於相同溫度下攪拌2小時。使反應混合物自行冷 至室溫，然後加入乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液，攪 3 〇分鐘。分離出有機層’經依序清洗以飽和之碳酸氫 水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑 層 〇 入 固 70 29 20 89 硫 腈 卻 拌 鈉 -255- 200538097 (252) 以得一'殘澄’加入乙腈（2ml )以得一溶液。另一方面’ 取3 - [4 一（4 一胺基—2 —氟苯氧基）DjtD定一 2-基]—1 — 甲基一 1 — [3 — （ 4 一甲基哌嗪—1 一基）丙基]脲 (5 0. Omg ) ’於氮氣氛下溶於乙醇（1ml)內，加入D —
10 —樟腦碳酸（24.9mg )，接著，攪拌10分鐘。於反應 混合物內加入先前合成而得之2 —苯基乙醯基異硫代氰酸 酯之乙腈（2ml )溶液，然後，於氮氣氛下攪拌過夜。使 反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取 出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑以得一殘澄，藉5夕 土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑： 庚烷：乙酸乙酯=1 ·· 5至1 : 8 )。濃縮含有標題化合物之 分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙醚（1 · 5ml ) -己烷 (1.5ml )，使固體懸浮。濾集固體，施以充氣式乾燥， 以得標題化合物（35.0mg，49.1%)，白色固體。 !H - NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 1.61 (4H， m ) ，1.78 ( 2H，m) ，2.35 ( 3H，s) ，2.40 ( 2H，t， J = 6.0Hz ) ，2.69 ( 4H，m ) ，2.89 ( 3H，s ) ，3.39 (2H，t，J = 6.0Hz ) ，3.74 ( 2H，s) ，6.50 ( 1H，dd， J = 2.4，5.6Hz ) ，7.16 ( 1H，m) ，7.26 ( 1H，s) ，7.31 (3H，m ) ，7.34 — 7.48 ( 3 H，m ) ，7.60 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.88 ( 1H，dd，J = 2.4，12 · 0 H z ) ，8.05 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.55 ( 1H，brs ) ，12.43 ( 1H， brs ) o -256- 200538097 (253) ESI - MS ( m/z ) : 5 94 [M + H]+。 實例3 0 : 1 — ( 1 —甲基哌啶一 4 —基）一3 — {4 — ( 2 一氟基一 4 一（3-苯基乙醯基硫代脲基）苯氧基）吡啶一 2 -基}脈
取1一[4 一 （2-胺基吡啶一 4一基氧基）一 3 -氟苯 基]一 3 -苯基乙醯基硫脲（50mg )，溶於四氫呋喃 (1 · 3 m 1 )內，隨力[]隨拌，然後，於氮氣氛下’依序加入 N—甲基嗎福啉（ 0.040ml)及氯甲酸苯酯（〇.〇40ml)隨 加隨於一冰浴內冷卻，繼之，使同行上升至室溫’並攪拌 1 〇分鐘。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（1 5ml )及飽和 之碳酸氫鈉水液（1 〇ml )間，取出有機層，經依序清洗以 飽和之碳酸氫鈉水液（1 〇 m 1 )，水（1 0 m 1 )及鹽水 (1 0ml )後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得粗 製之{4 — [2-氟基—4 一（3-苯乙醯基硫代脲基）苯氧基] 吡啶一 2 -基}胺甲酸苯酯。將此粗製產物溶於N，N -二 甲基甲醯胺（1 .3 ml )內，於室溫下加入N —甲基嗎福啉 (0.100ml)及 4 —胺基—1—甲基呢b定（lOlmg)，接 著，攪拌1小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（1 5ml ) 及飽和之碳酸氫鈉水液（1 0ml )間。取出有機層，經依序 清洗以飽和之碳酸氫鈉水液（1 0ml )，水（1 〇ml )及鹽水 (10ml)後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一 殘渣’藉砂土 Μ膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：乙醇=9:1)。 -257-
200538097 (254) 濃縮含有標的化合物之分級洗提部份’加入乙醚（l 一己烷（2ml )，使固體懸浮。濾集固體，施以充氣 燥，以得標題化合物（67.6mg，56.2%)，白色固體^ NMR 光譜（CDC13 ) 〇 ( ppm ) ： 1.50- (2H，m) ，2.01(2H，m) ，2.19(2H，m)， (3H，s) ，2.73(2H，m) ，3.72—3.85 (3H，m 6.13 ( 1H，m) ，6·54 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz )， (1H，m) ，7.27 - 7.46 ( 7H，m ) ，7.89 ( 1H， J = 2.4，12.0Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.44 ( m ) ，12.58 ( 1H，brs )。 ESI — MS ( m/z) : 53 7 [M + H]+ 0 實例 31: 1—甲基一1— (1 一甲基哌啶一4 一基〕 一 { 4 一 [4 一 （ 3 —苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]哌啶-基}脲 取3— [4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2-基]一 1 基一1— (1—甲基卩展11定一 4 —基）D比B定—2—基]—1一 —1 一 （1—甲基卩底D定一 4 —基）脲（60mg)，溶於 (1 ml )內，隨加隨拌，然後，於氮氣氛下，加入D —樟腦碳酸（39.3mg)，攪拌5分鐘。加入苯乙醯基 代氰酸酯（甲苯溶液，1.8 2M，0.074ml )，攪拌1. 時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（3 0ml )及飽和之 氫鈉水液（20ml )間。取出有機層，依序清洗以飽和 酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。 ml ) 式乾 1.72 2.29 )， 7.16 dd， 2H， 一 3 -2 — 一甲 甲基 乙醇 一10 異硫 5 小 碳酸 之碳 蒸移 -258- 200538097
(255) 溶 劑， 以得 一殘 渣，藉矽土凝膠柱型層離 法純化 此 殘渣 ( Fuji s i 1 y s ia NH，洗提齊!I :己烷：乙酸乙酯=1 : 5 ， 然後 乙 酸乙 酯） 。濃 縮含有粗製產: 物之分級洗提 部份， 得 一殘 渣 ，藉 LC — -MS 法予以純化。 濃縮含有標的 化合物 之 .分級 洗 提部 份， 以得 一殘渣，於其 內，加入飽和 之碳酸 氫 ^鈉水 液 ，萃 取以 乙酸 乙酯。分離出i 有機層，置於 無水硫 酸 :鈉上 乾 燥。 蒸移 溶劑 ，以得一殘渣 ，藉矽土凝膠 柱型層 離 法純 化 殘渣 (Fuji si lysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯，然 後 乙酸 乙 酯： 甲醇 =9 ： 1 )，濃縮含有標的化合物 之分級 洗 提部 份 ，以 得一 殘渣 ，加入乙醚（ 0.3 ml)—己院（0.1 m 1 )， 使 固體 懸浮 ，濾 集固體，施以: 充氣式乾燥， 得標題 化 合物 ( 2.0m g，2 · 2 % ) ，白色固體。 lU - NMR 光譜（CDC13 )δ ( ppm ) ：1.45 一 1.63 ( 2H， m ) ，1 .78 ( 2H，m ) ，2.09 ( 2H ，m ) 2.29 ( 3H， s ) ，2.88 - 2.96 ( 5H ，m) ， 3·75 (2H， S 1 )， 4. 18 ( 1H， m ) ，6·54 ( 1H， dd ， J=2.0 ， 5 ：.6Hz ) ) 7.11 ( 2H， m) ，7.1 8 ( 1 Η，brs ) ，7.32 ( 2H， m )， 7 • 37 — 7. 47 ( 3H， m) ，7.66 — 7·72 ( 3H，m ) ，8 • 06 ( 1H ，d， J = 5.6H z )， 8.44 (1H，brs )， 12.30 ( 1H， brs ) 〇 ESI- MS ( m/z) : 5 3 3 [M + H] +。 實例 3 2 : 4 —(吡咯烷一 1 _基）哌啶一1 一甲酸{4 — [3 -氟基一 4 一（3-苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]吡啶〜2 一基}醯胺 -259- 200538097 (256) 取 4 一 （吡咯烷一 1 —基）哌啶一 1 —甲酸[4 — ( 4 一 胺基一 3 -氟苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺，溶於乙醇 (3.0ml )內，然後加入（S ) — ( + ) - 10 -樟腦碳酸 (75.5mg)，接著，於室溫下攪拌15分鐘。加入苯乙醯 基異硫代氰酸酯（45· 5mg )之甲苯（3.0ml )溶液，並於 室溫下攪拌2.5小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯 (5 0ml )及飽和之碳酸氫鈉水液（30ml )間，取出有機 φ 層，清洗以鹽水（3 0ml X 3 )後，置於無水硫酸鈉上乾燥， 蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (Fuji silysia NH，洗提劑：庚烷：乙酸乙酯=1 : 2，乙酸 乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=20 ·· 1 )。濃縮含有標的化合 物之分級洗提部份，以得一固體，依序加入乙醚（3 ml ) 及己烷（3ml)，使固體懸浮。濾集固體，以乙醚（1ml) 洗過後，施以充氣式乾燥，得標題化合物（17.8mg， 1 8 % )，無色粉末。
- NMR 光譜 (DMSO - de ;)5 ( ppm ) ； 1.28 (2H ，m ) ，1.66( 4H，m ) ，1 .79 ( 2H ，m ) ， 2.13 (1H ，m ) ，2.47 ( 4H，m ) ，2 • 87 ( 2H ，m ) 3.83 (2H ，s )， 3.97 ( 2H，m ) ，6.60 (1H ， dd ，J = 2 • 4 ，5.6 Hz ) ，7.03 (1H，d ，J = 9.2 Hz ) ，7.24 - 7.38 ( 6H， m )， 7.45 ( 1H，d， J = 2.4 Hz)， 8.01 ( 1H ，m ) ， 8.15 (1H ，d，J =5.6Hz ) ，9.25 ( 1H ，s )，： 11.88 ( 1H， brs ) » 12.23 (1H，b r s ) ° ESI - MS -(m/z ) :5 77 [M + H] + o -260- 200538097 (257) 實例33 : 1 — ( 3 -二甲胺基丙基）一3 — {4 — [3 —氟 基一 4 一 （ 3 —苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]吡啶一 2 -基} —1 一甲基脈 於 1 一 [4 一 （ 2-胺基哌啶—4 一基氧基）—2-氟苯 基]—3—苯乙醯基硫脲（69.4mg)之四氫呋喃（2.0ml) 溶液內，於氮氣氛下依序加入三乙胺（〇.〇4 8 8ml )及氯甲 φ 酸苯酯（〇.〇329ml )，然後於室溫下攪拌10分鐘。於減 壓下濃縮此溶液，然後加入 N，N —二甲基甲醯胺 (1.0ml)及N，N —二乙基—1^ —甲基丙烷一1，3—二胺 (1 0 1 mg )，接著，於室溫下攪拌1 〇 · 5小時。使反應混合 物分佈於水（30ml )及乙酸乙酯（50ml )間。取出有機 層，清洗以鹽水（3 0ml )，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移 溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (Fuji silysiaNH，庚院：乙酸乙酯: 2，乙酸酯，然後 φ 乙酸乙酯··甲醇=20 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗 提部份，以得一固體，加入乙醚（1ml )及己烷（lml )， 使固體懸浮，濾集固體，以得標題化合物（15.8mg ’ 1 5 · 9 % )，無色粉末。 lK - NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 1·06(6Η， t，J = 7.2 Hz) ，1.77 ( 2H，m) ，2.49 ( 2H，m) ，2.65 (4H，q，J = 7.2 Hz ) ，2·90 ( 3H，s ) ，3.39 ( 2H， m ) ，3.75 ( 2H， s ) ，6 · 4 8 ( 1 H ，dd， J = 2.4， 5.6 Hz ) ，6.89 ( 2H， m ) ，7.31 — 7.45 (5H， m ) ，Ί r.61 -261 200538097 (258) (1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.07 ( 1H，d，J = 5.6 Hz) ，8 (lH，m) ，8.52(lH，brs) ，12.29(lH，s) 〇 ESI - MS ( m/z ) ： 5 67 [M + H]+。 實例34: 3 — {4— [3 —氟基一 4— (3-苯乙醯基硫 脲基）苯氧基]吼啶_2—基}一1一甲基一 1 一 （1—甲基 啶一 4 一基）脲 將於產製實例124內合成而得之3— [4— (4一胺 一 3_氣苯氧基）〇比[1 定一2 —基]一 1—甲基—1 一 （1—甲 哌啶一 4 一基）脲之四氫呋喃（20ml )溶液濃縮至幾乎 燥。然後，於殘渣內，加入乙醇（3.0ml )及（S ) (+ ) 一 10一樟腦碳酸（48.lmg)，接著，於室溫下攪 15小時。加入苯乙醯基異硫代氰酸酯（29mg )之甲 (3.0ml )溶液，然後於室溫下攪拌2.5小時。使反應 合物分佈於乙酸乙酯（50ml )及飽和之碳酸氫鈉水 (3 0ml)間。取出有機層，清洗以鹽水（30mlx3)後， 於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移殘渣，藉矽土凝膠柱型層離 純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：庚烷：乙酸乙 =1 : 2，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=20 : 1 )。濃 含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙 (1ml )及己烷（5ml )，使固體懸浮。俟靜置1〇分 後，移除浮面澄清液，於減壓下蒸移剩餘之溶劑。於真 中，乾燥殘留之固體，得標題化合物（20.5mg 34.2%)，無色粉末。 27
代 哌 基 基 乾 拌 苯 混 液 置 法 酯 縮 醚 鐘 空 -262- 200538097 (259) iH — NMR 光譜（CDC13 ) ά ( ppm ) ： 1.64-1.82 (4H，m) ，2·05— 2.11(2H，m) ，2.29(3H，s)， 2.8 8 — 2.93 ( 5H，m ) ，3.76 ( 2H，s) ，4.17 ( 1H， m ) ，6.56 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6 Hz) ，6.90— 6.93 (2H，m) ，7.17(lH，brs) ，7.31-7.33 (2H，m)， 7.3 7 — 7.46 ( 3H，m ) ，7 · 75 ( 1H，d，J = 2 · 0Hz ) ，8.31 (lH，m) ，8.47(lH，brs) ，12.33(lH，s)。
ESI - MS ( m/z ) ： 55 1 [ M + H ]，5 7 3 [ Μ+ N a ] +。 實例 35: 3— [4— (3 —氟基—4— {3 - [2— (4 - _苯 基）乙醯基]硫脲基}苯氧基）吡啶—2—基]一 1，1 一二甲 基脲 於 1 一 [4 一 （2 —胺基D[tD定—4 —基氧基）—2 —氟苯 基]一 3— [2— (4—氟苯基）乙醯基]硫脲（26mg)之四氫 呋喃（2.0ml )溶液內，於氮氣氛下加入三乙胺 (0.0175ml)及氯甲酸苯酯（0.0118ml)，然後於室溫下 攪拌1 0分鐘。於減壓下濃縮此溶液以得一殘渣，將之溶 於 N，N —二甲基甲醯胺（1.0ml)內。加入三乙胺 (0.0873ml)及二甲胺鹽酸鹽（25.6mg)，繼之，於室溫 下攪拌24小時。於反應混合物內，加入水（30ml )及乙 酸乙酯（50ml )，然後於室溫下攪拌4小時。分離出有機 層，經清洗以鹽水（3 0ml )後，置於無水硫酸鈉上乾燥。 蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，庚烷··乙酸乙酯=1 : 2，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯： -263- 200538097 (260) 甲醇=20 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提液，然後 藉矽土凝膠柱型層離法再度純化殘渣（洗提劑：庚烷：乙 酸乙酯=1 : 2，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=20 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級部份，以得一淡黃色固 體（83.7mg )，將之懸浮於乙酸乙酯（1ml )及己烷 (3 ml )內。濾除固體，施以充氣式乾燥，得標題化合物 (4.8mg，15.8%)，無色粉末。
1Η — NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) :3.03 (6H， s) ，3.72 ( 2H，s ) ，6.56 ( 1H，dd，J = 2 · 4，5 · 6 H z )， 6.92(2H，m) ，7.12(2H，m) ，7.21(lH，m) > 7.21 -7·28 ( 2H，m ) ，7 · 7 3 ( 1H，d，J = 2 · 4 H z ) > 8.08 (1H，m) ，8.33 ( 1H，m) ，8 · 5 4 ( 1H，br s ) ，11.29 (1 H，s )。 ESI — MS(m/z) (neg·) :484 [M-H] 一。 實例36: 4 - {4 一 [3 —（2—苯乙醯基）硫代脲基]苯 氧基} 一 2 - { [4 一吡咯烷一 1 一基）哌啶—1 一基]羰胺基} 11比Π定 取2—苯乙醯氯（0.040ml )，於氮氣氛下溶於乙腈 (2.0ml )內，然後於50°C加入硫代氰酸鉀（60mg )，於 室溫下攪拌3小時。於減壓下蒸移乙腈，以得一殘渣，加 入甲苯（2.0ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（2.0ml)，接 著，攪拌15分鐘。取出甲苯層（〇.7ml)，於室溫下加至 4一（4 一胺基苯氧基）—2— {[4 -（D比略垸一 1 一基）_ -264- 200538097 (261)
啶—1 —基]羰胺基}吡啶（27mg )及（S)〜（+)— 1〇 — 樟腦碳酸（3 2 m g )三乙醇（1 . 0 m 1 )溶液內。使反應混合 物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機 層，經依序清洗以碳酸氫鈉之飽和水液及鹽水後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。蒸移有機溶劑，以得一殘澄，藉砍土凝 膠柱型層離法純化殘澄（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸 乙酯）。於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗提部份， 以得一殘渣，於真空中乾燥此殘渣，得標題化合物 (17.2mg，44% )，白色粉末。 - NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 1.45- 1.60 (2H，m) ，1.70— 1.90(4H，m) ，1·90 — 2.00(2H， m ) ，2.23 ( 1H，m) ，2 · 5 0 - 2 · 6 5 ( 4 H，m ) » 2.97 (2H，m ) ，3.74 ( 2H，s ) ，4.03 ( 2H，m) » 6.53 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.1 1 ( 2H，d，J = 8.8Hz )， 7.3 0 - 7.5 0 ( 6H，m ) ，7.64 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.68 (2H，d，J = 8.8Hz ) ，8.03 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.50- 8.70 ( 1H，br) ，12_31 ( 1H，s)。 ESI - MS ( m/z ) :559 [M+1]+。 實例37: 4 - {2 —氟基一 4 — [3 _ (2 —苯乙醯基）硫 代脈基]本氧基}一 2 - [( 4一合氧基卩辰卩定—1 一基）鑛胺基] 吡啶 取2-胺基—4— {2-氟基一 4一 [3 -（ 2—苯乙醯基） 硫代服基]苯氧基D[t D定（1 0 0 m g )，於氮氣氛下，溶於四氫 -265- 200538097 (262)
呋喃內，然後加入N —甲基馬福啉（0 · 0 8 0 ml )及氯甲酸 苯酯（0.0 8 0ml )，隨加隨於一冰浴內冷卻，繼之，使混 合物自行上升至室溫，攪拌20分鐘。使反應混合物分佈 於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依 序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，將之溶於N，N -二甲 基甲醯胺（2 · 5 ml )內，然後於室溫下，依序加入N —甲 基嗎福啉（〇.2ml )及 4 —合氧基哌啶鹽酸鹽單水合物 (272mg)，接著，攪拌23小時。令反應混合物分佈於 乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序 清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上 乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提 劑··乙酸乙酯）。於減壓下，濃縮含有標題化合物之分級 洗提部份，得標題化合物（83.1 mg，63%)，白色粉末。 'H - NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 2.40-2.60 (4H，m) ，3.75(2H，s) ，3.76—3.83 (4H，m)， 6.57 ( 1H，m) ，7 · 2 0 — 7 · 4 5 ( 8 H，m ) ，7.64 ( 1H， s ) ，7.91 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.07 ( 1H，d， J = 5.6Hz) ，8.48(lH，s) ，12.46(lH，s)。 實例38 : 2 - {[4一（二甲胺基）哌啶—1 一基]羰胺基} —4— {2-氟基—4 — [3— (2 —苯乙醯基）硫代脲基]苯氧 基}吡啶 於4一 {2—氟基—4— [3 -（2-苯乙醯基）硫代脲基] -266- 200538097 (263)
苯氧基} 一 2 — [ ( 4 一合氧基哌啶—1 一基）羰胺基]吡啶 (3 8mg )之二氯甲烷（2.0ml )溶液內，於室溫下加入二 甲胺鹽酸鹽（15mg )及三乙醯氧基硼氫化鈉（40mg )， 繼之’攪拌過夜。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之 碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸 氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，蒸移溶劑， 藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提 劑：乙酸乙酯：甲醇=95 : 5 )。於減壓下濃縮含有標的化 合物之分級洗提部份，以得一殘渣，於真空下乾燥此殘 渣，得標題化合物（22.8mg，57% )，白色粉末。 - NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 1.40- 1.55 (2H，m) ，1·80— 1.95 (2H，m) ，2.28(6H，s)， 2.34 ( 1H，m) ，2 · 8 5 — 2 · 9 5 ( 2 H，m ) ，3.74 ( 2H， s) ，4.05— 4·15 (2H，m) ，6.53 ( 1H，dd，J = 2.4， 5.6Hz ) ，7. 1 0 — 7.45 ( 8H，m ) ，7.63 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2 · 4，1 2 · 0 Hz ) ，8.05 (lH，J = 5.6Hz) ，8.51(lH，br) ，12.44(1H，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 55 1 [M+l]+。 實例3 9 : 2 — {4 -（吖丁啶—1 一基）哌啶一 1 一基]羰 胺基）一 {2 —氟基一 4 一 [3 -（2-苯乙醯基）硫代脲 基]苯氧基}吡Π定 於4— {2 —氟基一 4 一 [3- (2 —苯乙醯基）硫代脲基] 苯氧基}一 2 — [(4 一合氧基卩成Π定—1 一基）幾胺基]D比口定 -267- 200538097 (264)
(3 8 m g )之二氯甲烷（2 · 0 m 1 )溶液內，於室溫下，加入 吖丁啶鹽酸鹽（17mg )及三乙醯氧基硼氫化鈉 (40mg )，攪拌過夜。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及 飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和 之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移 溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：甲醇=95: 5)。 於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘 渣，於真空中乾燥此殘渣，以得標題化合物（3 1 · 9mg， 78%)，白色粉末。 lU - NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1.50-1*80 (4H，m) ，2·00— 2.10(2H，m) ，2.19(lH，m)， 3·00 - 3·07 ( 2H，m ) ，3 · 10 — 3.2 0 ( 4 Η，m ) ，3.74 (2Η，s ) ，3.80 - 3.95 ( 2H，m ) ，6.53 ( 1H，dd， J = 2.4，5.6Hz ) ，7· 1 0 — 7.45 ( 8H，m ) ，7.62 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.88 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.04 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.51 ( 1H，br ) ，12.44 ( 1H， s ) ° ESI— MS (m/z) : 563 [M + l]+。 實例40: 4 - {2 —氟基—4— [3 -（2 —苯乙醯基）硫 代脲基]苯氧基]〜2 — { [4 —吡咯烷—1 —基）哌啶一 1 一基] 羰胺基}吡啶 取2 —胺基〜4— {2_氟基—4— [3— (2 一苯乙醯基） -268- 200538097 (265)
硫代脲基]苯氧基}哌啶（66.6mg)，於氮氣下溶於四氫呋 喃（2 · 0ml )內，然後，依序逐滴加入N —甲基嗎福啉 (0.0462ml )及氯甲酸苯酯（〇.〇529ml )，隨加隨於一冰 浴內冷卻，然後使反應混合物自行上升之室溫，攪拌1 5 分鐘。蒸移溶劑，得一殘渣，將殘渣溶於N，N -二甲基 甲酸胺（2.0ml )內，於室溫下加入4 —(吡咯烷—1 — 基）哌啶（1 3 6mg )，攪拌2小時。使反應混合物分佈於 乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序 清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上 乾燥。蒸移溶劑，得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑··乙酸乙酯：甲醇=95 : 5 )。於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以 得一殘渣，於真空中乾燥此殘渣，得標題化合物 (46.3mg，48% )，白色粉末。 1Η — N M R 光譜（CDCI3) δ(ρρηι) : 1.50 — 1.60 (2Η，m) ，1·75-1·85(4Η，m) ，1.90— 1.96 (2H， m) ，2.20 ( 1H，m ) ，2 · 5 0 - 2 · 6 0 ( 4 H，m ) ，2.97 (2H，m) ，3.74(2H，s) ，3.95—4.05 (2H，m)， 6.53 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 1 5 - 7 · 4 7 ( 8 H， m) ，7.63 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4， 12.0Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，8.47 ( 1H，brs)， 12.43 ( 1 H，s)。 ESI - MS ( m/ z ) ： 5 77 [M + l]+。 -269- 200538097 (266) 貫例 41:3— {6— [2 —氣基—4— (3- 苯 脲基）苯氧基]嘧啶—4 一基} 一 1 一甲基一 1 — 啶一 4 一基）脲 取3 - [6 -（4 一胺基一 2-氟苯氧基）嘧 —1 _甲基一 1 一 （ 1 —甲基哌啶一4 一基）脲 溶於乙醇（lml )內，然後加入 D — ΙΟ-ί 62.3 mg) 接著 ，攪拌 5 分鐘。 加入苯 乙醯基 φ 酯（甲苯溶液，0.3 5 5M，0.565ml )，再度攪ί 使反應混合物分佈於乙酸乙酯（30ml)及飽和 水液（20ml )。取出有機層，經依序清洗以飽 鈉水液（20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml) 水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型 殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯） 標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣 (0.5ml )—己烷（2.0ml )，使固體懸浮。濾 φ 以充氣式乾燥，以得標題化合物（12.4mg，1 黃色粉末。 1H—NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm)： (2H，m ) ，1·81 ( 2H，m ) ，2·1 1 ( 2Η， (3H，s) ，2·60— 3.10(5H，m) ，3.74( 4.19 ( 1Η，m) ，7.00 - 7.60 ( 8H，m )， s ) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2，1 1 Hz ) ，8.34 ( 8.45 ( 1H，brs ) ，1 2 · 4 3 ( 1 H，br s )。 ESI- MS ( m/z ) : 5 5 2 [M + H]+。 乙醯基硫代 (1 —甲基呢 啶一 4〜基} (5 0 m g )， -樟腦擴酸 異硫代氰酸 半1小時。 之碳酸氫鈉 和之碳酸氫 後，置於無 層離法純化 。濃縮含有 ，加入乙醚 集固體，施 6.8%)，淡 1.30- 1.72 m ) » 2.31 2H ， s)， 7.68 ( 1H， 1Η，s )， -270- 200538097 (267) 實例42: 1，1—二甲基—3— {4 — [4— (3 —苯乙醯基 脲基）苯氧基]吼啶一 2 —基}脲
取2 —苯基乙醯胺（I49mg )，於氮氣氛下溶於1，2 一二氯乙烷（l〇ml )內，加入草醯氯（〇.175ml )，然 後，於Π 〇 t下攪拌過夜，於減壓下濃縮反應混合物以得 一殘渣，於氮氣氛下將殘渣溶於N，N —二甲基甲醯胺 (3.4ml )內。加入3 — [4— ( 4一胺基苯氧基）吡啶一 2 -基]一1，1一二甲基脲（10 0m g)，繼之，攪拌10分鐘， 使反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層，依序 清洗以水及鹽水，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移殘渣，以 得一殘渣，然後，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提 劑：己烷：乙酸乙酯=1 ·· 3 )。於減壓下，濃縮含有粗製 產物之分級洗提部份，以得一殘渣，然後使該殘渣分佈於 乙酸乙酯及1N鹽水間。取出水層，加入IN NaOH水液， 使之呈鹼性，萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及鹽水 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一粗製產物 使之分佈於乙酸乙酯及1N鹽酸液間。分離出水層，加入 IN NaOH水液，使之呈鹼性，萃取以乙酸乙酯。將設有 機層依序清洗以水及鹽水，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移 溶劑，以得一粗製產物，使之分佈於乙酸乙酯及1N鹽酸 水液間。分離出水層，加入IN NaOH水液，使之呈鹼 性，然後萃取以乙酸乙酯。取出有機層，經依序清洗以水 及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一粗 -271 - 200538097 (268) 製產物，使此產物分佈於乙酸乙酯及1 N鹽酸間。分離出 水相，加入IN NaOH水液，使之呈鹼性，萃取以乙酸乙 酯。將有機層依序清洗以水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上 乾 燥。 蒸移溶劑 ，以得- -殘渣： ，加入少量之 乙酸 乙 酯 及 少 量 之己 烷，使晶 體沈澱。 >濾集晶體，施以充 氣式 乾 燥 以 得 標題 化合物（ 8 . 1 m g， 5.1%) 淡黃色晶體。 Η — NMR 光譜（ DMSO ~ d6 ) δ ( ppm ) ： 2. 88 ( 6H， s ) ，3 · 73 ( 2H ，brs ) ，6·56 ( 1H ,m ) y 7. 11 ( 2H ，d，J = 8 • 4Hz ) ，7.25 -7.45 ( 6H ，m ) 5 7. 60 ( 2H， d ， J=8. 4Hz )， 8.09 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) > 8. 86 (lH，brs) ，10.52(lH，brs) ，10.98(lH，brs)。
實例43: 4— {2 —氟基一 4 一 [3— (2_苯乙醯基）脲 基]苯氧基} 2 —[(吡咯烷—1 一基）羰胺基]口比啶 取2—苯基乙醯胺（128mg)，於氮氣氛下溶於1，2 Φ —二氯乙烷（l〇ml)內，然後加入草醯氯（0.103ml)， 繼之，於1 20 °C攪拌過夜。於減壓下濃縮反應混合物，以 得一殘渣，於一氮氣氛下，將殘渣溶於N，N -二甲基甲 醯胺（3.2 ml)。加入4— (4 一胺基一 2-氟苯氧基）一 2 一[(吡咯烷一1 一基）羰胺基]口比啶（100mg )，接著，攪 拌3 0分鐘。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸 氫鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以水及鹽水後，置 於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝 膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑··己 -272- 200538097 (269) 烷：乙酸乙酯=1 : 3 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提 部份，以得一殘渣，加入乙酸乙酯（2ml ) —己烷 (10ml)，使晶體沈澱。濾集晶體，施以充氣式乾燥，得 標題化合物（1 13mg，75% )，白色晶體。 1Η — N M R 光譜（DMSO — d6) δ(ρριη) · 1.70—1.90 (4H，m) ，3.20— 3.40 (4H，m) ，3.74(2H，s)， 6.60 ( 1H，m) ，7.20 - 7.5 0 ( 8H，m ) ，7.77 ( 1H，
m) ，8.10 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.70 ( 1H，s) ，10.61 (1H，s ) ，1 1.04 ( 1H，s )。 實例44: 2 — [(二甲胺基）羰胺基]一 4— {2 —氟基― 4 一 [3 -（2—苯乙醯基）脲基]苯氧基}吡啶 取2 —苯基乙醯胺（126mg )，於氮氣氛下，溶於 1，2 —二氯基乙院（10ml)內，然後加入草醯氯 (0.101ml)，繼之，於11 〇 °C攪拌過夜。於減壓下濃縮反 φ 應物，以得一殘渣，於氮氣氛下，將殘渣溶於N，N -二 甲基甲醯胺（3 ml)內，加入4一（4 —胺基一2—氟苯氧 基）—2 -[(二甲胺基）羰胺基]吡啶（90mg)，接著， 攪拌20分鐘。使反應混合物分佈於乙酸酯及水間。取出 有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置 於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝 膠柱型層離法純化殘渣，以得一殘渣，加入乙酸乙酯，使 晶體沈澱出。濾集晶體，施以充氣式乾燥，得標題化合物 (3 6.3 m g > 2 6%)，白色晶體。 -273- 200538097 (270) 1Η - NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) :3·01(6Η， s ) ，3.75(2H，s) ，6.53(lH，m) ，7.00— 7.80 (10H，m) ，8.04 ( 1H，m) ，8.20 ( 1H，s) ，10.61 (1H，s )。 實例45: 4— {2 —氟基一 4 一 [3— (2—苯乙醯基）脲 基]苯氧基} 一 2 - { [4 一 （吡咯烷一 1 一基）哌啶—1 —基] 鑛胺基}吼Π定 取2 —苯基乙醯基（203 mg)，於氮氣氛下溶於1，2 —二氯乙烷 （20ml )內，然後，加入草醯氯 (0.174ml)，接著，於120 °C攪拌過夜。於減壓下，濃縮 反應混合物，以得一殘渣，於氮氣氛下，將此殘渣溶於 N，N —二甲基甲醯胺（5ml)內。加入4— (4 —胺基一 2 一氟苯氧基）一 2— {[4一 [吡咯烷一 1—基）哌啶—1 一基] 羰胺基}吡啶（295mg )，繼之，攪拌1小時。使反應混 # 合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機 層，經依序清洗以水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。 蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：甲醇= 98: 2)。 於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一褐 色粉末殘渣，將此殘渣溶於乙酸乙酯（10ml )內，萃取以 1N鹽酸水液。取出水層，加入in NaOH水液，使之呈中 性，然後攪拌過夜。濾集沈澱出之固體，經清洗以水後， 於 60 °C，施以充氣式乾燥，得標題化合物（il6mg， -274- 200538097 (271) 2 8 % )，淡黃色粉末。 1Η — N MR 光譜（CDCI3) δ(ρρπι) : 1·4〇 — 1.60 (2Η，m) ’ 1·60 — 1·80(4Η，m) ，1.90— 2·〇〇(2Η， m ) ，2.20(lH，m) ，2.50— 2.60(4 Η，m) , 2.90 - 3.00 (2Η，m ) ，3.75 (2Η，s ) ，3·90— 4.〇5 (2h， m ) ，6 · 5 2 ( 1H，dd，J = 2 · 4，5 · 6Hz ) » 7. l 〇 _ 7 45 (8H，m) ，7·59 - 7.64 (2H，m) ，7.78(1H，S)，
8.03(lH，d，J = 5.6Hz) ，10.57(lH，s)。 實例46: D比略院一 i —甲酸{6 — [2—氟基一4— (3 — 苯乙醯基脲基）苯氧基]嘧啶- 4-基}醯胺 於2—苯基乙醯胺（ 905mg，6.7mmol)之二氯乙院 (90ml)懸浮液內，於氮氣氛下，加入草醯氯（1.75ml， 20.1 mmol )，接著，於1 1 0 °C下攪拌1 2小時。令反應混 合物自行冷卻至室溫，然後，於減壓下濃縮之，以得一殘 H 渣，於其內，加入己院（13.4ml)，以製得苯乙醒基異氰 酸酯之己烷溶液。於吡咯烷一 1 —甲酸[6 -（ 4〜胺基一 2 一氟苯氧基）喃H定—4_基]酸胺（40mg)之N，N —二甲 基甲醯胺（1 ·0ιη1 )溶液內，於氮氣氛下，加入苯乙醯基 異氰酸酯之前述己烷溶液（浮面澄清液，〇.948ml )，接 著，於室溫下，攪拌1小時。使反應混合物分佈於乙酸乙 酯（50ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（20ml)間。取出有機 層，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，加 入乙酸乙酯，使固體懸浮。濾集固體，清洗以乙醚，施以 -275- 200538097 (272) 充氣式乾燥，以得標題化合物（4 7 · 1 mg，7 8 . 1 % )，淡黃 色粉末。 ln - NMR 光譜（DMSO— d6) 5(ppm) :1·83(4Η， m ) ，3.40(4H，m) ，3.73(2H，s) ，7.25-7.36 (7H，m) ，7.44(lH，s) ，7·69(1Η，ιη) ，8·37 (1H，dd，J=1 .2 Hz) ，9.38 ( 1H，s) ，10.56 ( 1H，
s ) ，11.0 1 ( 1 H，s )。 ESI— MS ( m/ z) : 479 [M + H] 501 [M + Na] +。 實例 47 :吼咯烷一1 一甲酸{4 — [3 —氯基一 4 — ( 3 -苯乙醯基脲基）苯氧基]批啶一 2 —基}醯胺 取吡咯烷一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基—3 -氯苯氧基） 吡啶—2—基]醯胺（20mg)，溶於苯乙醯基異氰酸酯之己 烷溶液（〇.〇19ml，產製實例1 )，接著，於室溫下攪拌1 小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及水，使之分佈於二 φ 相。取出有機層，經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾 燥。蒸移溶劑，以得殘渣，將之懸浮於乙酸乙酯：甲醇 =1 : 1內。濾集固體，經清洗以甲醇後，施以充氣式乾 燥，以得標題化合物（l〇mg，34%)，淡黃色粉末。 - NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) : 1.78 (4Η，m ) ，3.36 ( 4H，m) ，3.74 ( 2H，s ) ，6.56 (1H，dd，J = 2.4，5.6 Hz) ，7.17 ( 1H，dd，J = 2.4， 9.2Hz ) ，7.26 - 7.35 (5H， m )， 7.42 ( 1H， d， J = 2.4 Hz ) ，Ί r.47 ( 1H，d， J = 2.4 Hz ) ，8.10 ( 1H， d， J = 5.6 -276- 200538097 (273)
Hz) ，8.30(lH，d，J = 9.2Hz) ，8.69(lH，s) ，11.04 (lH，s) ，11.18(lH，s)。 實例48 :嗎福啉—4 一甲酸{4 — [2—氟基一4 一（ 3 — 苯乙醯基脲基）苯氧基]哦啶一 2 —基}醯胺 於嗎福啉一 4 —甲酸[4 — ( 4 一胺基一 2 —氟基苯氧
基）吡啶一 2 —基]醯胺（54mg )之N，N—二甲基甲醯胺 (1.0ml )溶液內，力P入苯乙醯基異氰酸酯之己烷溶液 (0.972ml，產製實例1 )，接著，於室溫下攪拌2 5小 時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（50ml )及水（30ml ) 間。將有機層清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸 移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1: 1至1:2，乙酸乙酯，然 後乙酸乙酯：甲醇=2 0 : 1至1 0 : 1 )。濃縮含有標的化合 物之分級部份，以得一固體，將之懸浮於乙酸乙酯內。濾 集固體，施以充氣式乾燥，得標題化合物（9.5mg， 12%)，無色粉末。 iH-NMR 光譜（DMSO— d6) 5(ppm) ： 3.40 (4H， m ) ，3.55(4H，m) ，3.74(2H，s) ，6.61(lH，dd， J = 2.0，5·6Ηζ) ，7.27 - 7.40 ( 8H，m ) ，7.77 ( 1H， dd，J = 2.4，8.8 Hz) ，8. 1 3 ( 1H，d，J = 5 · 6 Hz) ，9.28 (lH，s) ，10.61(lH，s) ，11.05(lH，s)。 ESI— MS ( m/ z) : 516 [M + Na] + -277- 200538097 (274) 基 甲 基 之 烷 攪 液 應 ， 機 乾 殘 標 乙 酸 及 乙 實例49: 1— (3 -二乙胺基丙基）3 - {4 一 [2 —氟 一 4一 （3 —苯乙醯基脲基）苯氧基]吼啶一 2_基}— 1 — 基脲 於(3 —二乙基胺基丙基）一 3 - [4 一（4 —胺 一 2 —氟苯氧基）吡啶一 2 —基]—1—甲基脲（100mg) 四氫呋喃（2.0ml)內加入苯乙醯基異硫代氰酸酯之己 溶液（3.4ml，產製實例1 )，繼之，於室溫及氮氣氛下 φ 拌30分鐘。再度加入苯乙醯基異氰酸酯之己烷溶 (1.0ml ’產製實例i )，於室溫下攪拌30分鐘。使反 混合物分佈於乙酸乙酯一四氫呋喃混合溶劑（丨：1 2 00ml )及飽和之碳酸氫鈉水液（15ml )間。取出有 層’經以IN NaOH水液清洗後，置於無水硫酸鈉上 燥。蒸移溶劑以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化 渣（Fuji silysia NH，洗提劑··乙酸乙酯）。濃縮含有 的產物之分級洗提部份，以得一殘渣，將殘渣溶於乙酸 φ 酯內，以IN NaOH水液清洗之。將有機層置於無水硫 鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，加入乙醚（3 ml ) 己烷（3ml )，使一固體沈澱出來。濾集固體，清洗以 醚，施以充氣式乾燥，得標題化合物（8.3mg，5.9% ) 無色粉末。 lR - NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) ： 0· (6H，t，J = 7.2 Hz ) ，1.67 ( 2H，m) ，2.35 ( 2H m) ，2.52 ( 4H，m ) ，2.79 ( 3H，s) ，3.28 ( 2H m ) ，3.74 ( 2H，s ) ，6 _ 5 4 ( 1H，d d，J = 2 · 4，i -278- 97 200538097 (275)
Hz) ，7·27 - 7_40 ( 8H，m ) ，7 · 7 6 ( 1 H，d d，J = 2 · 4 8.8 Hz) ，8·07(1Η，d，J = 5.6 Hz) ，10.60(1H，s) 1 1.0 4 ( 1 H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 551 [M + H]+。 實例50: 4—甲基哌嗪-l 一甲酸{4— [2 —氟基一4 (3 —苯乙醯基脲基）苯氧基]Dtt啶一 2 —基}醯胺
苯氧基）吡淀一 2 —基]醯胺（80mg)之四氫咲 (2.3ml )溶液內加入苯乙醯基異氰酸酯之己烷溶 (1.4ml，產製實例1 )，繼之，於氮氣氛及室溫下，攪 2小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫 水液（5 0ml )間。取出有機層，經置於無水硫酸鈉上乾 後，於減壓下濃縮之。藉矽土凝膠柱型層離法純化生成 殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1 φ 乙酸，然後乙酸乙酯：甲醇=1〇: 1)。濃縮含有標的化 物之分級洗提部份，以得一粗製產物，加入乙醚，使一 體沈澱物。濾集固體，經清洗以乙醚，施以充氣式乾燥 得標題化合物 (5 ;5 · 2 m g， 4 7 % ) ，無 色粉末 O 1 Η — NMR 光 譜（DMSO - d 6 ) δ (Ppm ) ：2.16 ( 3H S )， 2.25 ( 4Η ，m )， 3.40 (4H ，m ) ，3.74 ( 2H S )， 6.59 ( 1H ，d d， J = 2.4 ，5.6 Hz ) ，7.27 — -7. (8H ，m )， 7. 7 6 ( 1H ，dd ，J = 2 •4，8·! i Hz )， 8. (1H ，d，J = 5.6 Hz )， 9.23 (1H ，s )， 10.60 ( 1H 279- 200538097 (276) s ) ，1 1 .04 ( 1 Η，s )。 ESI— MS ( m/z) : 5 07 [M + H]+。 實例51: 3— [6— (2 —氣基—4 一 {3— (4 —氣苯基） 乙醯基]脲基}苯氧基）嘧啶一4 一基]一 1，1一二甲基脲 取2— (4 —氟苯基）乙醯胺（125mg)，於氮氣氛下 溶於1，2—二氯甲烷，然後加入草醯氯（0.10ml)，繼 Φ 之，於11 o°c攪拌過夜。於減壓下，濃縮反應混合物，以 得一殘渣，於氮氣氛下，將殘渣溶於N，N —二甲基甲醯 胺（lml )內。然後，加入3 - [6 — ( 4 -胺基—2 —氟苯 氧基）嘧啶-4 一基]—1，1—二甲基脲（90mg )之N，N —二甲基甲醯胺（2ml )溶液，接著，攪拌30分鐘。使反 應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層，經依序清 洗以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法 Φ 純化殘渣（洗提劑）：己烷：乙酸乙醋=i : 3 )。濃縮含 有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙醚 (2ml ) —己烷（lml )，使之懸浮。濾集固體，施以充式 乾燥，得標題化合物（7 2 · 4 m g，4 9 · 8 % )，淡黃色固體。 lH - NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 3.06 ( 6H > m) ，3.72 ( 2H，s) ，7.10 ( 2H，m) ，7.16 ( 2H， m) ’ 7.20— 7.40 ( 3H，m) » 7.50-. 7.7〇 ( 2H j m)， 8.34 ( 2H，brs ) ，1 0 · 5 8 ( 1 H，b r s ) 〇 ESI— MS(m/z) (neg.) :469 [m—H]+o -280- 200538097 (277) 實例 52 : 3 — {4 — [2 —氟基—4 —( 基）苯氧基]吼U定一2—基]一1 一甲基一 1-—4 —基） 取 3 - [4 一（4 一胺基—2—氟苯氧基 —1 一甲基一 1 一 （1 一甲基呢D定一4 一基） 於一氮氣氛下，溶於四氫呋喃（2ml )內 φ 乙醯基異氰酸酯之甲苯溶液（〇.80ml，0 產製實例1 )，然後，攪拌1小時。使反 乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出 清洗以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水後 鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽 法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑： = 9:1)。濃縮含有標的化合物之分級洗 渣，加入乙醚（lml ) —己烷（0.5ml )， φ 固體，施以充氣式乾燥，以得標題化1 8 8 · 1 % )淡黃色固體。 - NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη 3 -苯乙醯基脲 -(1 一甲基哌啶 )11比n定一 2 -基] 脲（5 0 · 0 m g )， ，然後，加入苯 .5 Μ甲苯溶液， 應混合物分佈於 有機層，經依序 ，置於無水硫酸 土凝膠柱型層離 乙酸乙酯：乙醇 提部份，得一殘 使之懸浮，濾集 含物（6 3 · 1 m g， ):1.40- 1.62 05 ( 2H，m )， 丨，3.76 ( 2H， )，7.08 — 7· 1 9 46 ( 3H，m )， = 6·0Ηζ) ，10.57
( 2H， m ) 5 1.70 — 1.84 (2H ，m )， 2 2. 28 ( 3H， s )， 2. 84 - 2.94 (5H， m s )， 4.16 ( 1H， m )， 6.52 (1H， m ( 3 Η， m ) 7.30 ( 2H， m ) ，7.34 - -7 7. 5 8 — 7.74 ( 3H， m ) ，8 .04 ( 1H，d ，J (1 Η，brs )。 -281 - 200538097 (278) ESI— MS ( m/z) : 5 3 5 [M + H]+。 實例 5 3 : 4 —（吡咯烷一 1 —基）哌啶一 1 一甲酸{4 — [3 —氟基一 4一（3—苯乙醯基脲基）苯氧基]吡啶一 2-基 醯胺 於2 —[氟基一 4 — ( 2 — {[ 4 — D比略院—1 —基）哌H定—
1 一羰基]胺基}吡啶一 4 -基氧基）苯基]胺甲酸苄酯 (1 65mg )之四氫咲喃（5.0ml)溶液內，加入10 %钯—碳 (32.9mg)，然後於氫氣氛下攪拌25小時。俟將氫氣氛 置換以氮氣氛後，進一步加入四氫呋喃（5.0ml )及10% 鈀—碳（32.9mg )，繼之，於氫氣氛及室溫下攪拌2小 時。過濾反應混合物以移除觸媒，將觸媒清洗以少量四氫 呋喃（4ml )。於濾液內，加入苯乙醯基異硫代氰酸酯 (1.84ml，己烷溶液，產製實例1 )，繼之，於氮氣氛及 室溫下攪拌一小時。加入苯乙醯基異氰酸酯（1.84ml，己 烷溶液，產製實例1 )，攪拌1小時。於反應混合物內， 加入乙酸乙酯（50ml )及鹽水（30ml )，以產生分佈作 用。取出有機層，經清洗以鹽水（30ml χ3 )後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱 型層離法純化殘渣（Fuji si ly si a NH，洗提劑：庚烷：乙 酸乙酯=1 ·· 2，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：乙醇=20 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得淡紅色 固體（94mg )，將之懸浮於乙醚（3ml )內。濾集固體， 施以充氣式乾燥，以得標題化合物（75.4mg，43.5% )， •282- 200538097 (279) 淡紅色固體。 !H - • NMR 光 m ( Π曰 V DMSO — d6 ) i ( ppm ) ：1.28 (2H ，m ) ，1 .66 (4H ，m ) ，1 .78 ( 2H， m ) ^ 2.12 (1H ，m ) ，2.46 (4H m ) ，2 · 8 6 ( 2H， m ) ，3.75 (2H ，s ) 3.97 ( 2 H，m ) ，6.58 ( 1H ，dd， J = 2. 0，5.6 Hz ) ，7. 02 (1H， d，J =9 .2 Hz )， 7. 26 — 7 .39 ( :7H， m )， 8.1 2( 1H，d ，J=5.6 Hz ) ，8· 1 7 (1H， m) ，9.21 (1H ，s ) y 10.76 ( 1H， s ) ，1 1 · 1 7 ( 1H，s ) o ESI - MS ( m/z ) ： 561 [M + H]+。
實例 54: 3 — {4— [3 —氟基_4 一 （3 —苯乙醯基脲 基）苯氧基]D比D定一 2—基}一1，1 一 一甲基脈 於{4— [2 —（3，3 —二甲基脲基）嘧啶一 4一基氧基] —2 —氟苯基}胺甲酸苄酯（86.9mg )之四氫呋喃 (5.0ml )溶液內，加入10°/。鈀一碳（21.811^)，然後， φ 於氫氣氛及室溫下攪拌25小時。過濾反應混合物，以移 除觸媒，將觸媒清洗以少量之四氫呋喃，於濾液內，加入 苯乙醯基異硫代氰酸酯（1 · 2 3 ml，己烷溶液，產製實例 1 )，然後，於氮氣氛及室溫下，攪拌1小時。於反應混 合物內，加入乙酸乙酯（50ml )及水（30ml )，使之產生 分佈作用。取出有機層，經清洗以鹽水（30ml χ3 )後， 置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得殘渣，藉矽土凝 膠柱型層離法純化殘渣（洗提劑：乙酸乙酯，乙酸乙酯： 甲醇=20 : ；1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以 -283-
200538097 (280) 得一淡黃色固體（83.7mg )，加入乙酸乙酯（1ml ) — 醚（3ml )，使之懸浮。濾集固體，施以充氣式乾燥， 標題化合物（4 8.0 m g，5 1 · 9 % )，無色粉末。 - NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) ： 2. (6H，s ) ，3.75 ( 2 Η 5 s ) ，6.60 ( 1H，dd，J = 2.4，t
Hz) ，7.03 ( 1H，d，J = 8.8 Hz) ，7.22 - 7.46 ( 7H m ) ，8.12(lH，m) ，8.18(lH，m) ^ 8.92 ( 1H s ) ，10.76 (lH，s) ，11.17(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) : 474 [M + Na]+。 實例 55: N— (3 —氟基一 4— {2—[(嗎福啉—4 — 基）胺基]吼Π定一 4 一基氧基}苯基）—Nf—(氣苯基） 二醯胺 取4一（4 一胺基一 2 —氟苯氧基）一2 - [嗎福啉-—基）羰胺基]吼啶（106mg )，於氮氣氛下，溶於N， # —二甲基甲醯胺（2ml )內，然後，於50°C加入N — —氟苯基）丙二酸（189mg)，三乙胺（0.13 4ml)及六 磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二 胺基）]鱗（ 424mg)，於相同溫度下攪拌1小時又30 鐘。使反應混合物自行冷卻至室溫，並分佈於乙酸乙酯 IN NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之 酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸 溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘 (Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯 乙 得 90 丨·0 YP Μ 丙 -1 Ν ：4 氟 甲 分 及 碳 移 渣 -284-
200538097 (281) 乙醇=1 9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級沒 得一殘渣，加入乙醚（5 m 1 )—己院（5 m 1 )， 濾集固體，施以充氣式乾燥.，以得標題化合1 7 0.6%)，白色粉末。 1H— NMR 光譜（DMSO — d6) δ(ρρηι) (4H，m) ，3.50(2H，m) ，3·52— 3·60(
6.62 ( 1Η，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.17 ( 2H 一 7.45 ( 3H，m) ，7 · 6 3 ( 2 H，d d，J = 5 · 2 7.83 ( 1H，m) ，8 · 12 ( 1H，d，J = 6 · 0Hz )， s ) ，10.27(lH，brs) ，10.52(lH，brs)。 實例 56: N— (4 —氟苯基）—Ν·— (3 { 2 — [(吡咯烷一1 —羰基）胺基]D比啶一 4 —基 丙二醯胺 取4 一（4 —胺基一 2 —氟苯氧基）一 2-1 一基）鑛胺基]口比陡（47_8mg)，於氮氣氛下 N —二甲基甲醯胺（2ml)內，然後，於501 : 一氟苯氧基）丙二酸（89.3 mg)，三乙胺（ 六氟磷酸（1H— 1，2，3 -苯並三唑—1— 3 (二甲胺基）鐵（200mg)，繼之，於相同溫 小時。使反應混合物自行冷卻至室溫，攪拌適 混合物分佈於乙酸乙酯及IN NaOH水液間 層，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽冰 於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘键 提部份，以 使之懸浮。 :勿（"6 m g， :3.37〜3·41 4Η，m )， ，m ) > 7.30 ，8.8Hz )， 9.29 ( 1H， 一氯基—4 一 丨氧基}苯基__ [(吡咯烷一 ，溶於N， 加入N - ( 4 〇.0 6 3 ml )及 £氧基）[三 .度下攪拌1 丨夜。使反應 。取出有機 :清洗後，置 f，藉矽土凝 -285- 200538097 (282) 膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸 乙酯然後乙酸乙酯：乙醇=9 5 : 5 )。濃縮含有標的化合物 之分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙醚一己院（1 : 1 )，使之懸浮。濾集固體，施以充氣式乾燥，得標題化 合物（28.7mg，3 8.4% )，淡黃色粉末。 1Η — NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1.92( 4Η， m) ，3.39(4H，m) ，3.47(2H，m) ，6.74(lH，d，
J = 2，6·0 Hz) ，6.90 ( 2H，m) ，7.07 ( 1H，m) ，7.23 (2H，m ) ，7.51 ( 2H，m) ，7.56 ( 1H，m) ，7.62 (1H，d，J= 1 0 · 8Hz ) ，8.09 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.62 (1H，s ) ，10.08 ( 1H，brs )。 實例57:N— (3 —氛基_4— {2— [(D比咯院—1—幾 基）胺基]吼Π定_4 —基氧基}苯基]一 Ν’—（2，4 —二氟(苯 基）丙二醯胺 取4一（4 —胺基一 2 —氟基苯氧基）一 2 - [吡咯烷— 1 —基）羰胺基]D比啶（5 0 m g )，於氮氣氛下，溶於N，N 一二甲基甲醯胺（2ml )，然後於5(Γ〇加入N— ( 2，4 — 二氟苯基）丙二酸（51.0mg)，三乙胺（〇.〇33ml)及六 氟磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二 甲胺基）]鐵（105mg )，於相同溫度下，攪拌30分鐘， 使反應混合物自行冷卻至室溫，並使之分佈於乙酸乙酯及 IN NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳 酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於硫酸鈉上乾燥。蒸移溶 -286- 200538097 (283) 劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（F uj i s i 1 y s i a Ν Η，洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1至1 : 3 )。 濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，加入 乙醚一己烷，使之懸浮，濾集固體。將濾集之固體懸浮於 乙酸乙酯（1 ml )內’濾集之’使之受充氣式乾燥，以得 標題化合物（12.5mg，15.4% )，淡褐色粉末。 1 H — NMR 光譜 ( D M S 0 — d 6 ) 5 ( ppm ): 1 .80 (4H ，m ) 3.31 ( 4H ，m ) ，3 · 59 ( 2H ，m )， 6.6 1 (1H ，d， J = 5.6Hz ) ， 7.09 ( 1H m ) ，7.20 - 7.45 (3 Η 5 m ) ，7.47 ( 1H，s ) 7, .82 (1H， d ， J=12.8Hz ) 7.94 ( 1H ，dd ， J=8 .0 15. 2Hz )， 8.11 (1H ，d， J: = 5.6Hz ) J 8.70 ( 1H ，s ) > 10.06 ( 1H， m )， 10.53 ( 1H，m ) 0
實例58:N-（2 —氟苯基）—Ν’—（3 -氟基—4 一 {2 — [ ( D比略院—1 一擬基）胺基]d比π定—4 一基氧基}苯 基）丙二醯胺 取Ν — ( 3 -氟基一 4 — {2 —[(吡咯烷一 1 —羰基）胺 基]吡啶一 4一基氧基}苯基）丙二酸（20.0mg)，於氮氣 氛內溶於Ν，N—二甲基甲醯胺（iml)內，然後於室溫下 加入2 —氟苯基胺（0.010ml)，三乙胺（〇.〇l4ml)及六 氟磷酸（1H— 1，2，3-苯並三唑一 1一基氧基）[三（二 甲胺基）]鱗，攪拌3小時。令反應混合物分佈於乙酸乙 酯及飽和之氯化銨水液間。取出有機層，經依序清洗以飽 -287- 200538097 (284) 和之氯化錢水液’水及鹽水後，置於硫酸鈉上乾燥。蒸移 溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗 提劑：己烷··乙酸乙酯=1 : 5，然後乙酸乙酯）。濃縮含 有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙醚 (1 ml )—己烷（1 ml )，使之懸浮。濾集固體，施以充氣 式乾ί采’以得標的化合物（1 5 · 3 m g，6 2 · 1 % )，白色粉 末。
Η — NMR 先 5普（DMSO — d6 ) δ ( ppm) : 1.80 (4H，m) ，3.26 - 3.44(4H，m) ，3.61(2H，s)， 6.60 ( 1H ’ dd ’ J = 2.4，6·0Ηζ) ，7·10 — 7·23 ( 2H， m ) ，7.24-7.32(lH，m) ，7.35(lH，d，J = 8.8Hz)， 7.39 ( 1H，m) ，7 · 4 6 ( 1 H，d d，J = 2 · 0 H z ) ，7.82 ( 1H， dd，J = 2 · 4，12 · 8 Hz ) ，7.99 ( 1H，m) ，8.11 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.70 ( 1H，s) ，10 · 0 5 ( 1H，b r s ) ，10.51 (1 H，brs )。
實例59: N -（2，6 —二氟苯基）一 n，—（3 —氟基 一 4 一 { 2 - [(吡略院一 1 一幾基）胺基]吡b定一 4 一基氧基} 苯基）丙二醯胺 取N— (3 —氟基一 4— {2—[(吡咯烷—i —羰基）胺 基]批Π定—4 —基氧基}苯基]丙二酸（20.0mg)，於氮氣氛 下溶於N，N —二甲基甲醯胺（lml)內，然後，於室溫 下，加入 2，6 —二氟苯基胺（〇.〇l〇ml)，三乙胺 (0.014ml)及六氟磷酸（1H— 1，2，3 -苯並三唑—1 — -288 - 200538097 (285) 基氧基）[三（二甲胺基）鳞（44mg)，接著，攪拌3小 時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之氯化銨水液 間。取出有機層，經依序清洗以飽和之氯化銨水液，水及 鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘 渣’藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣，加入乙醚（1 ml ) 一己烷（1 ml )，使之懸浮。濾集固體，施以充氣式乾 燥’以得標題化合物（11.4mg，44.7%)，白色粉末。
- NMR 光譜（DMSO - d6) δ ( ppm ) : 1·80(4Η， m) ’ 3·26— 3·42(4Η，m) ，3·56(2Η，s) ，6.60 (1Η，dd，J = 2.4，6·0Ηζ ) ，7.1 8 ( 2H，m ) ，7.25 — 7.44 ( 3H，m) ，7.47 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.83 ( 1H， dd，J = 2.4，13.2 Hz) ，8 · 10 ( 1H，d，J = 6 · 0Hz ) ，8_70 (1H’ m) ，9.96 ( 1H，brs) ，10.52 ( 1H，brs) 〇 實例 60: N— (2 —甲氧基苯基）—N，—（3 —氟基— Φ 4 — { 2 一 [(吡咯烷—1 —羰基）胺基]吡啶—4 —基氧基}苯 基）丙二醯胺 取N- (3 —氟基一 4 一 {2—[(吡咯烷—1—羰基）胺 基]吡啶一 4 —基氧基}苯基）丙二酸（20.0mg)，於氮氣 氛下，溶於Ν’ N—二甲基甲醯胺（lml)內，然後，於室 溫下，加入 2 —甲氧基苯胺 （0.011ml )，三乙胺 (0.014ml)及六氟磷酸（iH—i，2，3-苯並三唑一 1 — 基氧基）[三（二甲胺基）]鳞（44mg )，接著，攪拌30 分鐘。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之氯化銨水液 -289- 200538097 (286) 間。取出有機層，經依序清洗以飽和之氯化銨水液，水及 鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘 渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH， 洗提劑··己烷：乙酸乙酯=1 : 5，然後乙酸乙酯）。濃縮 含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙醚 (lml)—己烷（lml)，使之懸浮。濾集固體，施以充氣 式乾燥，得標題化合物（1 5 . Omg，5 9 · 1 % )，白色粉末。
'H - NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) :1·95(4Η， m) ，3·44 ( 4H，m ) ，3.55 ( 2Η，brs ) ，3.90 ( 3H， s ) .，6.56 ( 1H，dd，J = 2 · 4，5 · 6 Hz ) ，6 · 9 0 ( 1H，dd， J=1.2，8·0Ηζ) ，6·99 ( 1H，m) ，7 · 01 ( 1H，br s )， 7.05 - 7.18 (2H，m) ，7.23 ( 1H，m) ，7.69 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.75 ( 1H，dd，J = 2.8，12Hz ) ’ 8·05 ( 1H， d，J = 6.0Hz) ’ 8.31 ( 1H，dd，J = 1 .6 9 8.0Hz ) ’ 8.54 (1H，brs) ，9.64 ( 1 H，brs)。 實例 61: N —環庚基—N1— (3 -氟基一 4 一 {2 — [(吡咯烷一 1 一羰基）胺基]吡啶一 4 一基氧基}苯基）丙 二醯胺 N— (3 —氟基一 4— {2 — [(吡咯烷一 1—羰基）胺基] D比陡一 4 —基氧基}苯基）丙二酸（20.8mg)，於氮氣氛 下，溶於N，N -二甲基甲醯胺（1 ml )內，然後，於室溫 下，加入環庚基胺（0.010ml)，三乙胺（〇.〇14ml)及六 氟磷酸（1H - 1，2，3 -苯並三唑—1 一基氧基）[三（二 -290- 200538097 (287) 甲胺基）]鳞（4 6 m g )，接著，攪拌3 0分鐘。使反應混合 物分佈於乙酸乙酯及飽和之氯化銨水液間。取出有機層， 經依序清洗以飽和之氯化銨水液，水及鹽水後，置於無水 硫酸鈉上乾燥，蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型 層離法純化殘渣（洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 5，然後 乙酸乙酯）。濃縮含有標題化合物之分級洗提部份，以得 一殘渣，加入乙醚（1 ml )—己烷（1 ml )，使之懸浮。濾
集固體，施以充氣式乾燥，以得標題化合物（；l9.7mg， 7 6.6 °/〇 )，白色粉末。 ln - NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ：1.40- 1.74 ( 1 〇H，m ) ，1 .95 ( 6H，m ) ，3.28 (2H ，s )， 3.44 ( 4H，m ) ，3.99 ( 1H，m )， 6.16 (1H ，m )， 6.54 ( 1H，dd，J = 2.4，6·0Ηζ )，， 7.03 ( 1H， brs )， 7.12 ( 1H，m ) ，7.22 ( 1H，m )， 7.67 (1H， d ， J = 2.4HZ)，7.73 ( 1H，dd，J = 2· 4，1 2Hz)， 8.03 ( 1H， d， ，J = 6.〇Hz ) ，9.85 ( 1 H，brs ) o 實例62 : N —(氯基一 4 — {2 一 [(嗎福啉一 4 一羰 基）胺基]D比啶一 4一基氧基}苯基）__N，一（4一氟苯基） 丙二II胺 取嗎福啉一 4 一甲酸[4 — ( 4 一胺基一 3 一氰苯氧基） D比D定、2 一基]醯胺（93 2mg )，於氮氣氛下，溶於N，N —一甲基甲醯胺（2ml )內，然後於5(TC加入N — （ 4 — 氣本基）丙二酸（l〇5mg)三乙胺（〇.〇74ml)及六氟磷酸 -291 - 200538097 (288)
(1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺 基）]鱗（2 3 6 m g )，接著，於相同溫度下攪拌1小時。於 反應物內，加入N— (4—氟苯基）丙二酸（62.6mg)， 三乙胺（〇.〇27ml)，以及六氟磷酸（1H— 1，2，3 —苯並 三唑—1—基氧基）[三（二甲胺基）]鐵（118mg)，接 著，攪拌2小時又4 5分鐘。使反應混合物自行冷卻至室 溫，並分佈於乙酸乙酯及IN NaOH水液間。取出有機 層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水後’置 於無水硝酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝 膠柱型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：己 烷：乙酸乙酯=1 : 3 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提 部份以得一殘渣，加入己烷（20ml )—乙酸乙酯 (2ml )，使晶析沈澱出。濾集固體，施以充氣式乾燥， 以得標題化合物（77.1 mg，54.7% )，白色晶體。 - NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) ： 3.36- 3.44(4H，m) ，3.55(4H，m) ，3.61(2H，m) ^ 6.63 (1H，m) ，7.17 ( 3H，m) ，7.41 ( 2H，m) ，7.62 (2H，m ) ，7.99 ( 1H，m) ，8.14 ( 1H，m) ，9.31 (lH，brs) ，10.06(lH，brs) ，10.31 (lH，brs)。 貫例63:N- （4 —氟苯基）—N，一 [2 —氯基—4_ (2 - {[ ( 4 一吡咯烷一 1 一基）哌啶一 1 一羰基;I胺基}吡啶 一 4 一基氧基）苯基]丙二醯胺 4 一（吡咯烷一 1 —基）哌啶一 1 一甲酸[4 — ( 4 一胺基 -292- 200538097 (289)
一 3—氯苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺（129mg)，於氮氣氛 下 ，溶於>> [，N —二甲基 甲醯胺 (2ml)內 ，然後 ，於 50 °c 加入 N - -(4 一氟苯基）丙- 二酸（1 8 3 m g )， 三乙 胺 ( 0. 130ml ) 及六氟磷酸 (1H — 1，2，3 —苯並三唑—1 — 基 氧基）[三（二甲胺基 )]錢（ 4 1 1 m g )， 接著， 於相 同 溫 度下攪拌 5小時又3 0 分鐘。 使反應混合 物自行 冷卻 至 室 溫，然後 攪拌2日。 使反應 混合物分佈 於乙酸 乙酯 及 IN NaOH水液間。取出 有機層 ，經依序清 洗以飽 和之 碳 酸 氫鈉水液 ，水及鹽水後 :，置於 無水硫酸鈉 上乾燥 。蒸 移 溶 劑以得一 殘渣，藉矽土凝膠柱 型層離法純 i化殘濱 ：(Fuji silysia NH ，洗提劑：乙 酸乙酯 :乙醇=1 9 ·· 1 )。 濃縮 含 有 標的化合 物之分級洗提 :部份， 以得一殘渣 ，加入 乙醚 使 晶體沈澱 出。濾集固體 …施以 充氣式乾燥 ，得標 題化 合 物 (6 4.7 m g ^ 3 5.1%) ，! 白色晶體。 ~ NMR 光譜（ DMS0 ~ d 6 ) δ ( ppm ) :1.09 ( 2H ， t ， J =7 Η z ) ，1.20— 1.35 (2H，m ) ，1 .65 (4H 5 m )，1.78 (2Η，m ) ’ 2.12 ( 1H，m ) ，2.46 (2H 5 m )，2·86 (2H，m )， 3.61 ( 2H，brs ) ，3.97 (2H m ) ， 6.32 ( 1Η， dd ， J = 2.0 ， 6.0Hz ) » 7.10- 7.25 (3H，m ) ，7.41 ( 2H，m) ，7.63 ( 2H，m) ，7.99 (1H，m ) ，8.13 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.21 ( 1H， s ) ，10.06 ( 1H，brs) ，10.31 ( 1H，brs) o 實例 64:N-（2 —氯基 _4— {2 - [(d丫丁 π定—1—鑛 -293- 200538097 (290) 基）胺基]吡啶—4 一基氧基}苯基）一 N，—（4 一氟苯基） 丙二醯胺
取吖丁啶一 1 一甲酸[4 一 （ 4 一胺基〜3 —氯苯氧基） 吡啶一 2 —基]醯胺（10〇mg )，於氮氣氛下，溶於n，N —二甲基甲醯胺（2ml )內，然後’於5(TC加入N— ( 4 —氟苯基）丙二酸（186mg)，三乙胺（〇.131mi)及六氟 磷酸（1H— 1，2，3—苯並三Pf— 1—基氧基）[三（二甲 胺基）]鐵（41 7mg )，接著，於相同溫度下攪拌5小時又 3 0分鐘。令反應混合物自行冷卻至室溫，繼之，攪拌2 曰。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及1 N N a Ο Η水液間。 取出有機層’經依序清洗以碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於 無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得殘渣。加入乙醚，使 固體懸浮，濾集固體，施以充氣式乾燥，以得標題化合物 (128mg，81.7% )，淡褐色粉末。 !H— NMR 光譜（DMSO— d6) δ( ppm) ： 2.08- 2.20 (2H，m ) ，3.61 ( 2H，m) ，3.94 ( 4H，m) ，6.60 (1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7 · 14 — 7 · 2 5 ( 3 H，m )， 7.42 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.5 1 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 7.63 ( 2H，m ) ，8.00 ( 1H，m ) ，8.12 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，9.10 ( 1H，brs ) ，1 0 · 0 5 ( 1 H，br s ) ，1 0 · 3 0 (1H，brs )。 實例6 5 : N -（ 2 —氯基一 4 一 {2 —[(哌啶一 1 —羰 基）胺基]吡啶一 4 —基氧基}苯基）—Ν’一（4 —氟苯基） -294- 200538097 (291) 丙二醯胺 取哌啶一 1 一甲酸[4 — ( 4 一胺基一 3 —氯苯氧基）吡 啶—2 —基]醯胺（100mg)，於氮氣氛下，溶於N，N — 二甲基甲醯胺（2ml )，然後，於50°C加入N— ( 4 —氟 苯基）丙二酸（171mg)，三乙胺（〇.121ml)以及六氟磷 酸（1H— 1，2，3 —苯並三嗤—1 一基氧基）[三（二甲胺 基）]鐵（3 8 3 mg )，接著，於相同溫度，攪拌1小時又 φ 3 0分鐘。令反應混合物自行冷卻至室溫，並使之分佈於 乙酸乙酯及IN NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗 以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上 乾燥，蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純 化殘渣（Fuji silysia NH ’洗提劑··乙酸乙酯··乙醇=49 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘 渣 ，進一步藉 :矽土凝膠柱 型層離 丨法純化 殘渣 (Fuji s ilysia NH，洗提劑 :乙酸 乙酯： 乙醇 =49 ： 1 )° 濃縮含 有標的 化 合物之分級洗提部份， 以得一 -殘渣， 加入 乙醚， 使之懸 浮 。濾集固 體，施以充 氣式 乾燥， 以得標題 化 合物 ( 1 2 3 m g，8 1 .3 % ) ，白色 粉末（ > lH - NMR 光 譜（ DMSO 〜d6 ) δ ( ppm ) : 0.86 ( 2H，m ) ，1.24 (2H ，m ) ，1.45 (4H [，m ) 3 1.54 ( 2H，m )， 3.61 (2H， m ) ，6.60 ( 1 Η ，d d， J = 2.0， 6. 0Hz ) ，7. 14-7 • 25 ( 3H，； m ) ，7 • 35 - -7.45 ( 2H， m )，7.63 ( 2H，dd，J = 5.2， 9.2Hz ) ，7 • 99 ( 1H ，d， J = 9.2Hz )， 8.13 ( 1H，d ，J = 6 • 0Hz)， 9.1 6 ( 1H s )， -295- 200538097 (292) 10.06 ( 1H，brs ) ，1 0.3 1 ( 1 H，b r s ) 〇 實例6 6 : N — ( 2 —氯基—4 — { 2〜[(吡咯烷一 i 一羰 基）胺基]吼卩定—4 —基氧基}苯基）—彳4 —氯苯基） 丙二醯胺 取吼略院一 1—甲酸[4 一（4一胺基—3—氯苯氧基） D比陡—2 —基]酿胺（7 9 · 6 m g )，於氮氣氛下溶於n，N -φ 二甲基甲醯胺（1.5ml)，然後於50°C加入N— ( 4 —氟苯 基）丙二酸（142mg)，三乙胺（0.10〇mi)，以及六氟磷 酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1_基氧基）[三（二甲胺 基）]鱗（3 1 8mg )，接著，於相同溫度下攪拌2小時又 3 〇分鐘。使反應混合物自行冷卻至室溫，並使之分佈於 乙酸乙酯及IN NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗 以飽和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上 乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提 φ 劑：乙酸乙酯），濃縮含有標的化合物之分級洗提部份， 以得一殘渣，加入乙醚（5ml )—己烷（5ml )，使之懸 浮。濾集固體，施以充氣式乾燥，以得標題化合物 (94.5mg，76.9%)，白色粉末。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρρηι) : 1.81 ( 4 Η » m) ，3.27—3.42 (4H，m) ，3.61 (2H，m) » 6.61 (1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，7.15 — 7.25 ( 3H，m )， 7.42 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.5 1 ( 1H，d，J = 2.4 H z )， 7.63 ( 2H ’ dd ， J = 4.8 ， 8.8Hz ) ， 8.00 ( 1H ， d ， -296- 200538097 (293) J = 8.8 Hz ) ，8.13 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.72 ( 1H，s)， 10.05 ( 1H，s ) ，10.31 ( 1H，brs )。 實例67: N— (3 —氯基一 4— {2— [(d比咯院—l —鑛 基）胺基]吡Π定—4 —基氧基}苯基）(4 —氟苯基） 丙二醯胺 取4一（4 —胺基-2—氯苯氧基）一 2〜[(吡略院一 φ 1 —基）羰胺基]吡啶（99mg )，於氮氣氛下，溶於N，N —二甲基甲醯胺（2ml)內，然後，於50 °c加入N— （4 —氟苯基）丙二酸（176mg)，三乙胺（0·ΐ24πι1)以及六 氟磷（1Η— 1，2，3 -苯並三唑一 1—基氧基）[三（二甲 胺基）]鱗（394mg)，接著，於相同溫度下攪拌30分 鐘。使反應混合物自行冷卻至室溫，並使之分佈於乙酸乙 酯及IN NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和 之碳酸氫鈉水液，水及鹽水清洗後，置於無水硫酸鈉上乾 Φ 燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙 酯：乙醇=95 : 5 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提部 份，以得一殘渣，加入乙醚，使之懸浮。濾集固體，施以 充氣式乾燥，以得標題化合物（102.9m g，67.7% )，白色 粉末。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.65 (4H， m) ，3 ·32 - 3 ·44 ( 4H，m ) ，3.46 ( 2Η，m) ，6·74 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.92 ( 2H，m ) ，7.11 -297- 200538097 (294) (2H，d，J = 8.8Hz) ，7·40— 7.57(4H，m) (1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.11 ( 1H，d，J = 5.6 H z ) (1H，brs ) ，9.92 ( 1H，brs )。 貫例68: N— (3 —氯基一4— {2—[(嗎福啉—4 —鑛 基）胺基]吡啶一4 一基氧基}苯基）—Ν·— (4〜氟苯基） 丙二醯胺
取4一（4 一胺基一 2 —氯苯氧基）—2〜[嗎福啉—1 一基）羰胺基]吡啶（119mg)，於氮氣氛下，溶於Ν，Ν —二甲基甲醯胺（2ml)，然後，於50 °C加入ν— ( 4 — 氟/苯基）丙二酸（202mg)，三乙胺（0.143ml)及六氣磷 酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑一1 一基氧基）[H (二甲胺 基）]鱗（452mg)，接著，於相同溫度下攪拌30分鐘。 使反應混合物分佈於乙酸乙酯及IN NaOH間。取出有機 層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉，水及鹽水後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣。藉矽土凝膠柱 型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯，然後乙酸乙酯：乙醇=1 9 : 1 )。濃縮含有標的化合物 之分級洗提部份，以得一殘渣，加入乙醚，使晶體沈澱 出。濾集固體，施以充氣式乾燥，得標題化合物 (106.lmg » 58.9%)，白色晶體。 'H - NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) :3.39 (4H，m ) ，3.50 ( 2H，m) ，3·55 ( 4H，m) 5 6.57 (1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.17 ( 2H，m) ，7.32 -298- 200538097 (295) (2H，m) ，7·56 ( 1H ’ dd ’ J = 2.4 ’ 8.8 H z ) ’7.63 (2H，m ) ，8.01 ( 1H，d，J = 2.4 Hz ) ，8_12 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，9.27 ( 1H，s) ，10.27 ( 1H，brs ) ，10.50 (1H，brs ) 〇 實例69 : N— ( 4 —氟苯基）—Ν’—（ 4 — {(吡咯烷 一 1—鑛基）胺基]口it陡一 4一基氧基}苯基]丙一醯胺
取4— (4 一胺基苯氧基）_2— [(D比略院一 1 一基） 羰胺基]吡啶（30mg )，於氮氣氛下，溶於N，N-二甲 基甲醯胺（lml)內，然後於 50°C加入N— (4 —氟苯 基）丙二胺（59.5mg)，三乙胺（〇.〇42ml)以及六氟磷 酸（1H— 1，2，3—苯並三唑—1 一基氧基）[三（二甲胺 基）]鳞（134mg )，接著，於相同溫度下攪拌30分鐘。 使反應混合物冷卻至室溫，並使之分佈於乙酸乙酯及1 N NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫 鈉水液，飽和之氰化銨水液，水及鹽水後，置於無水硫酸 鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離 法純化殘渣（洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 5，然後乙酸 乙酯）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘 渣，加入乙醚（2ml ) —己烷（2ml )，使之懸浮。濾集固 體，施以充氣式乾燥，以得標題化合物（40.4mg， 8 3 · 4 % )，淡褐色固體。 1H _ NMR 光譜（DMS0-d6) (5 (ppm) ： 1.80 (4H，m ) ，3 .3 0 — 3 · 4 0 ( 4Η，m ) ，3.48 ( 2 Η » m )， -299-
200538097 (296)
6.56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6 H z ) ，7.15 ( 4H (1H，d，J-2.0Hz ) ，7.63 ( 2H，dd，3 = 5.2 7.69 ( 2H，d，J = 9.2Hz ) ，8·〇9 ( m，s)， s ) ，10.25 ( 1H，m) ，10.31 ( 1H，s) 〇 實例 70: N— {4— [2— (3，3 —二甲基朋 4 —基氧基]苯基}一 Ν’一（4 —氟苯基）丙二醯 取1— [4 一（4 —胺基苯氧基）D比定一 2 — 二甲基脲（30mg)，於氮氣氛下溶於；^，！^-胺（1 ml )，然後，於5 0 °C加入N — ( 4 —壽 酸（65.1mg) ’三乙胺（〇·046γπ1)以及六氟 1，2，3 -苯並三唑—1—基氧基）[三（二丨 (146mg)，接著，於相同溫度下攪拌1.5/J 混合物自行冷卻至室溫，並使之分佈於乙g NaOH水液間。取出有機層，經依序清洗以飴 水液，飽和之氯化銨水液，水及鹽水液，置於 上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝遲 純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：己烷 =1 : 5至1 : 8 )。濃縮有標的化合物之分級 得一殘渣，加入乙醚（2ml )—己烷（2ml )， 濾集固體，施以充氣式乾燥，以得標題化合衫 87.4% )，白色固體。 h-NMR 光譜（DMSO-d6) δ(ρρπι) s) ，3·48 ( 2H，s) ，6.56 ( 1Η，dd，J = 2.8 ，m) 5 7.46 ，8.8Hz )， 8.65 ( 1H， S基）批Π定一 胺 基]-3，3 -二甲基甲醯 ，苯基）丙二 磷酸（1H — ¥胺基）]錢 、時。令反應 I乙酯及 1N !和之碳氫鈉 ‘無水硫酸鈉 ί柱型層離法 :乙酸乙酯 i提部份，以 使之懸浮。 丨（4 3 · 4 m g， 2.89 ( 6H， ，6.0Hz )， -300- 200538097 (297) 7.1 5 ( 4H，m) ，7·37 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.63 ( 2H， dd，J = 5.2 5 9.2 H z ) ，7.69 ( 2H，d，J = 9.2 H z ) ，8.09 (1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.85 ( 1H，s) ，10.26 ( 1H ^ s ) ，10.3 1 ( 1H，s )。
實例 71: N— (4— 氟苯基）—Ν’—（4— (2—[(嗎 福啉一 4 一羰基）胺基]吼啶一 4 一基氧基}苯基）丙二醯胺 取4一（4一胺基苯氧基）—2 - [(嗎福啉一 1—基） 羰胺基]口比啶（30mg )，於氮氣氛下，溶於N，N—二甲 基甲醯胺（lml)，然後於室溫下加入N—（4 一氟苯基） 丙二酸（30.0mg )，三乙胺（〇.〇27ml )以及六氟磷酸 (1H— 1，2，3 —苯並三唑]一 1 一基氧基）[三（二甲胺 基）]鳞（85mg )，接著，攪拌過夜。令反應混合物自行 冷卻至室溫，並使之分佈於乙酸乙酯及IN NaOH水液 間。分離出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液， 飽和之氯化銨水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾 燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 3， 然後乙酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份， 以得一殘渣，加入乙醚（1 ml )—己烷（1 ml )，使之懸 浮。濾集固體，施以充氣式乾燥，以得標題化合物 (45.9mg，97.5%)，淡褐色固體。 4 — NMR 光譜（DMS0 — d6 ) (5 ( ppm ) ： 3.40 (4H，m ) ，3·47 ( 2H，s) ，3·55 ( 4Η，m) ，6·58 -301 - 200538097 (298) (1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7 · 0 8 — 7 · 2 4 ( 4 H，m )， 7.35 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7 · 5 8 — 7.6 6 ( 2 H，m ) ，7.70 (2H，d，J = 2.4Hz ) ，8.11 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.23 (1H，brs) ，10.25 ( 1H，brs) ，10.31 ( 1H，brs)。 實例 72: N- (4—氟苯基）- Ν’ — [3 —氟基—4 — (2 _{ [4 -（吡咯烷一 1 一基）哌啶一 1 一基]羰胺基}吡啶 φ 一 4 一基氧基）苯基]丙二醯胺 取4一（4一胺基一 2—氟苯氧基）一 2— {[4-吡啶烷 一 1 —基）羰胺基}吡啶（78.6mg )，於氮氣下，溶於N， N —二甲基甲醯胺（2ml )內，然後，於室溫下加入N — (4 —氟苯基）丙二酸（77.6mg)，三乙胺（0.055 ml)以 及/、截憐酸（1H — 1’ 2’ 3 —苯並二Π坐一 1 —基氧基[二 (二甲胺基）]鱗（174mg)，接著，攪拌2小時。使反應 混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有 # 機層’經依序清洗以水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾 燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙 酯：甲醇=9 5 : 5至9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級 洗提部份，以得殘渣，加入乙醚，使之懸浮。濾集固體， 施以充氣式乾燥，以得標題化合物（33.3rng，29% )，淡 玫瑰紅色粉末。 4一 NMR 光譜（DMSO—d6)5(ppm) ： 1.20- 1.40 (2H，m) ，1·60— 1.70(4H，m) ，1·70— 1.80(2H， -302- 200538097 (299) m) ，2·12 ( 1H，m) ，2.40— 2.60(4H，m) ，2.86 (2H，m) ，3.50(2H，s) ，3.90—4.05 (2H，m)， 6.59 ( 1H，dd，J = 2,4，5.6 Hz ) ，7.16 (2H，m) ,7.30 —7.40 ( 3H，m) ，7 · 6 0 — 7 · 7 0 ( 2 H，m ) ，7.82 ( 1H， m ) ，8.11(lH，d，J = 5.6Hz) ，9.19(lH，s) ，10.26 (1H，s) ，10.51 ( 1H，s) 〇
實例 73: N— (4—氟苯基）一 N，一 [4— {[2 _ (二甲 胺基）羰胺基]批啶一 4一基氧基}— 3-氟苯基）丙二醯胺 取4— (4 —胺基一 2—氟苯氧基）一 2 - [(二甲胺 基）簾胺基]吡啶（22mg)，於氮氣氛下溶於N，N —二 甲基甲醯胺（lml)，然後於室溫下加入N— (4 —氟苯 基）丙二酸（45mg)，三乙胺（〇.〇32ml )以及六氟磷酸 (1H— 1，2，3 —苯並三唑一1—基氧基）[三（二甲胺 基）]鳞（100mg)，接著，使反應混合物分佈於乙酸乙酯 及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以飽 和之碳酸氫鈉水液，水及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾 燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘 渣，加入乙醚/己烷（1/2 )，使之懸浮，以得標題化合物 (29mg，82% )，白色粉末。 NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 3·00(6Η， s ) ，3.47 ( 2H，s) ，6.66 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz )， -303- 200538097 (300) 6.96—7 .0 1 (2H ， m)， 7.11 (1H 5 m ) ，7 _ ,20 - 7.30 (2H， m ) ，7.50—7.54 (2H ，m ) ，7.56 ( 1H， d， J = 2.4Hz ) ，7.67 ( 1H ， dd ， J = 2. 4 ，12.0Hz )， 8.08 (lH，d，J = 6.0Hz) ，9.03(lH，s) ，9.53(lH，s)。 實例74 : N— ( 4 —氟苯基）—Ν’一 [4— ( 2 —乙醯胺 基吡啶一 4一基氧基）一 2-氟苯基]丙二醯胺
取N — ( 4 —氟苯基）—W — [4 — ( 2-胺基吡啶一 4 一基氧基）一2 —氟苯基]丙二醯胺（20.6mg)，於氮氣氛 及室溫下溶於N，N—二甲基甲醯胺（0.5ml )，然後於相 同條件下，逐滴加入三乙胺（〇.〇43ml )及乙醯氯 (0.011ml)，然後攪拌過夜。於反應混合物內，加入1N NaOH水液（1 .5ml )，攪拌後，萃取以乙酸乙酯。取出有 機萃取液，於減壓下濃縮之，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱 型層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯）。濃縮含有標題化合物之分級洗提部份，以得一殘 渣，然後於真空中乾燥殘渣，得標題化合物（9.3 mg， 4 1 % )，白色粉末。 iH— NMR 光譜（CDC13) 5(ppm) : 2·17(3Η， s ) ，3·60 ( 2H，s) ，6.62 ( 1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 6.88— 6.93 (2H，m) ，7.00-7.05 (2H，m) ，7·51 — 7.56 ( 2H，m ) ，7.80 ( 1H，s ) ，8.12 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ， 8.24 ( 1H，m) ， 8.35 ( 1H，m) ， 9.04 (1H，brs ) ，9.22 ( 1H，brs )。 -304- 200538097 (301) 實例75: N -（4 一氟苯基）一 N，— [4— (2 —丙醯胺 基吡啶一 4一基氧基）一 2-氟苯基]丙二醯胺
取N— (4—氟苯基）一 Ν’一 [4 一（2—胺基吡啶一 4 —基氧基）一 2 —氟苯基]丙二醯胺（20.2mg)，於氮氣氛 及室溫下溶於N，N—二甲基甲醯胺（0.5ml )內，然後於 相同條件下，加入三乙胺（〇.〇42ml )以及丙醯氯 (0.013ml)，然後攪拌過夜。於反應混合物內，加入1N NaOH水液（1.5ml)，攪拌後，萃取以乙酸乙酯。於減壓 下，濃縮有機萃取液，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離 法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯）。濃 縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得殘渣，然後於真 空中乾燥殘渣，以得標題化合物（9.0 m g，3 9 % )，淡黃 色粉末。 lU - NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 1·21 (3H，t， J = 7.6Hz ) ，2.40 ( 2H，q，J = 7.6Hz ) ，3.58 ( 2H，s)， 6.62 ( 1H，m ) ，6.8 9 — 6 · 9 2 ( 2 H，m ) > 7.00 - 7.05 (2H，m) ，7·50 - 7.57(2H，m) ，7.81(lH，s)， 8.00 — 8.20 ( 2H，m ) ，8.25 ( 1H，m) ，8.90 ( 1H， brs ) ，9.11(lH，brs) o 實例76: N —（4 —氟苯基）—Ν’— [4— (2 —異丁醯 胺基吡啶一 4一基氧基）一 2-氟苯基]丙二醯胺 取Ν— (4 —氟苯基）—Ν’— [4— (2 —胺基卩比陡一 4 -305-
200538097 (302) 一基氧基）—2-氟苯基]丙二醯胺（20.1 mg)，於氮氣 及室溫下溶於N，N—二甲基甲醯胺（0.5ml )，然後， 滴加入三乙胺（ 0.040ml)及異丁醯氯（ 0.00 8ml)，然 攪拌 1小時。於反應混合物內，加入IN NaOH水 (1.0ml)，攪拌後，萃取以乙酸乙酯。於減壓下，濃 有機萃取液，以得一殘渣。藉矽土凝膠柱型層離法純化 渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯）。濃縮含有 的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣。然後，於真 中，乾燥此殘渣，以得標題化合物（11.7mg，49%)， 黃色粉末。 A— NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) 1·21 (3H，d J = 6.8Hz ) ，1·23 ( 3H，d，J = 6.8Hz ) ，2·53 ( 1H，m) 3.60 ( 2H，s) ，6.64 ( 1H，dd，J = 2.0，3.2Hz ) ，6.89 6.92 ( 2H，m ) ，7 · 0 0 - 7 · 0 4 ( 2 H，m ) ，7.40— 7· (2H，m) ，7.82(lH，s) ，8.00— 8.20 (2H，m) 8.25(lH，m) ，9.07(lH，brs) ，9.23(lH，brs) 〇 實例 77: N- (4 —氟苯基）—N，— {4 — [2—（環 烷羰胺基）吡啶一 4 一基氧基]一 2-氟苯基}丙二醯胺 取N— (4—氟苯基）—Ν’— [4— (2—胺基吡啶-—基氧基）—2 —氟苯基]丙二醯胺（21.3mg)，於氮氣 及室溫下，溶於N，N —二甲基甲醯胺（〇.5ml)，然後 加入三乙胺（ 0.030ml)及氯化環丙院鑛基（o.oioml) 然後，攪拌1小時。於反應混合物內加入IN NaOH水 氛 逐 後 液 縮 殘 標 空 淡 60 丙 -4 氛 液 -306- 200538097 (303) (1.0ml )及甲醇（1 .〇ml )，攪拌後，萃取以乙酸乙酯。 於減壓下濃縮有機萃取液’以得一殘渣’藉矽土凝膠柱型 層離法純化殘渣（Fuji silysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘 渣，然後，於真空中乾燥此殘渣，以得標題化合物 (9.6mg，39% )，白色粉末。 NMR光譜（CDC13) δ (ppm) ： 0.80 - 1.60 (
5H，m) ，3.56(2H，s) ，6.61(lH，m) ，6.93—7.08 (4H，m) ，7.50—7.55 (2H，m) ，7.79(lH，s)， 8·12 - 8.17(2H，m) ，8.28(lH，m) ，8.57(lH，m) ，8.79 ( 1H，m )。 實例78: N— (4-氟(基苯基）—Ν' — {2 —氟基—4 一 [({[4 一 （哌啶一 1 一基）哌啶一 1 一基]羰基}胺基）tl比啶 一 4一基氧基]苯基}丙二醯胺 在氮氣氛及室溫下使N -（4 一氟基苯基）一 Ν’— [4 一（2-胺基吡啶一 4一基氧基）一 2—氟基苯基]丙醯胺（ 17.0mg )溶於四氫呋喃（)中，滴入三乙胺（ 0.015ml)及氯基甲酸苯酯（〇.013ml)，攪拌30分鐘。 於減壓下濃縮，取殘渣溶於N，N —二甲基甲醯胺（〇. 5 ml )中。於室溫下加入4 一（哌啶一 1 —基）哌啶（80mg ) ’攪拌2 3小時。令反應混合物分佈於醋酸乙酯及水間。 依序以水、飽和氨化銨水溶液及鹽水沖洗有機層，於無水 硫酸鈉上乾燥。蒸乾溶劑，加入醋酸乙酯（2 · 5 ml )使結 -307- 200538097 (304) 晶沈澱。過濾出結晶，通氣乾燥，得到標題化合物，白色 結晶（1 0 · 4 m g，4 1 % )。 1Η — N M R 光譜（DMSO — d6) δ ( ppm ) ·· 1.20 — 3.50 ( 17H，m) ，3.59(2H，s) ，4.20-4.30 (2H，m) 6.64 ( lH，m) ，7.01(lH，d，J = 8.8Hz) ，7.15 - 7.27 (3H，
m ) ，7.40(lH，s) ，7.50—7.70(2H，m) ^ 8.03 ( 1H
，m) ，8.15(lH，m) ，9.39(lH，brs) ，10.13(1H
，brs) ，10.32 ( 1 H，brs)。 貫例79: N— (4 — 苯基）—Ν’一 {4— [2 —環丙院 羰胺基]吼啶一 4一基氧基}一 3—氟苯基}丙二醯胺 取Ν— (4—氟苯基）一 Ν’— [4 _ (2—胺基吡啶—4 —基氧基）—3-氟苯基]丙二醯胺（34mg)，溶於Ν，Ν —二甲基甲醯胺（〇.5ml)內，然後，於氮氣氛及室溫下 逐滴加入三乙胺（ 0.047ml)及環丙烷甲醯氯（〇.〇16ml) ，繼之，攪拌一小時。於反應混合物內，加入1N氫氧化 鈉水溶液（1 .5ml )及甲醇（1 .0ml )，接著，攪拌呈萃取 以乙酸乙酯。將有機相依序萃取以水及飽和之氯化氨水溶 液後，置於無水硫酸鈉上乾燥之。蒸乾溶劑以得一殘渣， 藉由矽土凝膠柱層離法（FUJI Silysia NH，洗提劑：乙酸 乙酯）純化此殘渣。將含有標的化合物之分級洗提部份濃 縮以得一殘渣，於真空中蒸乾之，以得標題化合物（ 21.1mg，53%)，白色粉末。 !H - NMR 光譜（CDC13) ά (ppm) :0·80-1·60(5Η， -308- 200538097 (305)
m) ，3.52(2H，s) ，6.64(lH，m) » 7.01 - 7.26 ( 4H ，m) ，7.50—7.55 (2H，m) ，7.70-7.80 (2H，m)， 8.12 ( 1H，d，J = 5 ·6Ηζ ) ，8.22 ( 1H，s) ，8.74 ( 1H，s )，9.30 ( 1H，s )。 實例80 : N—（ 2 —氟基—4 — {2 —[(嗎福啉一 4 一羰 )胺基]批陡基氧基}苯基）—Ν’—（4 —氟苯基）丙 φ 二醯胺 於嗎福啉—4—甲酸[4 一（4 一胺基一 3—氟苯氧基） 吡啶一 2 —基]醯胺（48mg )之1^，>1一二甲基甲醯胺（ 3.0ml)溶液內，依序加入N— （4一氟苯基）丙二酸（ 48mg )，及六氟基磷酸苯並三唑—1 一基氧基三（二甲胺 基）鱗（96mg)，然後，於50°C下攪拌2.5小時，於室 溫下攪拌5 6小時。依序加入N -（ 4 —氟苯基）丙二酸（ 48mg )及六氟基磷酸（1H— 1，2，3-苯並三唑一 1—基 φ 氧基）[三（二甲胺基）]鱗（96mg )，繼之，於50 °C下 攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後再度攪拌 3.3小時。依序再度加入N - （4 一氟苯基）丙二酸（ 48mg )及六氟基磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑—1—基 氧基）[三（二甲胺基）]鱗（96mg)，再於50°C攪拌2·5 小時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯（l〇〇ml )及飽和之 碳酸氫鈉水液（1 OOnxl )間。取出有機相，經以鹽水加以 清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣 ，然後藉LC - MS予以純化。將含有標的化合物之分級洗 -309-
200538097 (306) 提部份濃縮，以得一殘渣，於其內加入飽和之碳酸 萃取以乙酸乙酯。將有機層置於無水硫酸鈉上乾燥 減壓下濃縮之。將殘留固體懸浮於二乙醚內，過濾 體清洗以二乙醚，於通氣下蒸乾濾液及洗液，以得 合物（15mg，21%)，無色粉末。 1H— NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) ： 3.37 ( )，3.40 ( 4H，m) ，3·56 ( 4H，m) ，6.63 ( 1Η j==2.4，5.6Hz) ，7.01(lH，m) ，7.19(2H，m) (1H，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，7.40 ( 1H，d，J = 2 ’ 7.62 ( 2H，dd，J = 5 · 2，8 · 8 Hz ) ，8 · 0 3 ( 1H， 8.14( lH，d，J = 5.6Hz) ，9.29(lH，s) ,10.11 s ) ，10.27 ( 1H，s )。 實例8 1 : N - ( 2 —氟基一 4 — {2 — [(吡咯烷-)胺基]哦啶一 4—基氧基}苯基）一Ν’一（4 一氟苯 •二醯胺 於Ν- [4一（2-胺基吡啶—4—基氧基）—2 基]—Ν· -（4 一氟苯基）丙二醯胺（30mg)之四氫 2.4ml )溶液內，加入三乙胺（〇.〇21ml )，然後逐 氯甲酸苯酯（0.0189ml )，逐加逐於冰水浴內冷卻 攪拌20分鐘。於減壓下濃縮反應混合物.。將殘渣 Ν，N —二甲基甲醯胺（1.2ml )內，加入吡D °-〇251ml)，逐加逐於一冰水浴內冷卻，繼之，使 升至室溫，攪拌一小時。令反應混合物分佈於乙酸 氨納’ 後，於 ，將固 標題化 2H，s ，dd， » 7.25 • 4Hz ) m )， (1H， ，1 一羰 基）丙 一氟苯 呋喃（ 滴加入 ，然後 懸浮於 各烷（ 溫度上 乙酯（ -310- 200538097 (307)
5 0 m 1 )及1 N氫氧化鈉水溶液（3 0 m 1 )間。取出有機相’ 經以鹽水清洗後’置於無水硫酸鈉上乾燥°蒸移溶劑以得 殘渣，將殘渣藉矽土凝膠柱型層離法（洗提劑：己酸：甲 醇=1 0 : 1 )予以純化。將含有標的化合物之分級洗提部份 濃縮，以得一殘渣’使之受矽土凝膠過濾（FUJI Silysia NH )。於一減壓下濃縮濾液，以得一殘渣，加入己烷（ 3ml)，二乙醚（1ml)及乙醇（1滴），使殘渣懸浮。將 固體過濾，於通氣下乾燥此固體，得標題化合物（1 2 · 3 mg » 3 3.0%)，淡紅色固體。 lU - NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 1.81 (4H，m )，3·33 ( 4H，m) ，3·58 ( 2Η，s) ，6.61 ( 1Η，dd， 3 = 2.4 » 5.8 Hz ) ，7.00 ( 1H，m) ，7.17 ( 2H，m) > 7.24 (1H，m) ，7.50 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.62 ( 2H，m)
，8.03 ( 1H，m) ，8.12 ( 1H，d，J = 5.8Hz ) ，8.71 ( 1H ，s) ，10.10 ( 1H，s ) ，10.25 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) : 496[M + H]+。 實例82: N— (4 —氟苯基）一 Ν’— [2-氟基—4一（ 2 — {[4- （D比略院一 1—基）定—1—鑛]胺基}卩比D定一 4 一基氧基）苯基]丙二醯胺 於N— [4— (2-胺基D比π定一 4 一基氧基）一 2 —氟苯 基]丙二醯胺（20mg)之四氫呋喃（1.6 ml)溶液內，加入 三乙胺（〇.〇14ml )，然後逐滴加入氯甲酸苯酯（ 0.0126ml)，隨加隨於一冰水浴內冷卻，繼之，攪拌30 -311 - 200538097 (308) 分鐘·。於一減壓下濃縮反應混合物，然後依序加入N，N 一二甲基甲醯胺（0 · 8 m 1 )及4 一（ 1 —吡咯烷基）哌啶（
3 1 mg )，接著，於室溫下攪拌一小時。令反應混合物分 佈於乙酸乙酯（50ml )及1N氫氧化鈉水液（30ml )間。 取出有機層，經以鹽水清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥， 於減壓下濃縮之。藉矽土凝膠粒型層離法（FUJI Silysia NH，洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 2，乙酸乙酯，然後乙 酸乙酯：甲醇=20 : 1 )純化殘渣。濃縮含有標的化合物之 分級洗提部份以得一固體，於此固體懸浮於己烷（3ml ) 及乙醚（lml )內，過濾，以得標題化合物（5.0mg，17% )，淡黃色粉末。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) : 1·26(2Η，ιη )，1.66(4H，m) ，1.79(2H，m) ，2.12(lH，m)， 2.46 ( 4H，m) ，2.86 ( 2H，m) ，3.58 ( 2H，s) ，3.97 (2H，m) ，6.60 ( 1H，dd，J = 1 · 6，6 · 0 H z ) ，7 · 0 1 ( 1 H ，m) ，7.17 ( 2H，m) ，7 · 2 4 ( 1H，d d，J = 2 · 4，1 1 · 6 Hz )，7·63 ( 2H，dd，J = 5.2，8.8Hz ) ，8.03 ( 1H，m)， 8_12(lH，d，J = 6.〇Hz) ，9.02(lH，s) ，10.11 (1H， s ) ，1 0.27 ( 1 H，s ) 0 ESI- MS ( m/z) ： 5 79 [M + H]+ 〇 實例83: N— (4 - {2— [3— (3 —二乙胺基丙基）— 3 —甲基脲基]吡啶一 4一基氧基}苯基）一 Ν’— （4 一氟苯 基）丙二醯胺 -312- 200538097 (309) 於N— [4 一 （2-胺基吡啶一 4—基氧基）一 2-氟苯 基]—Ν’—（4 —氟苯基）丙二醯胺（35mg)之四氫呋喃（ 2.8ml )溶液內，加入三乙胺（0.025ml )，然後逐滴加入 氯甲酸苯酯（〇.〇22ml)，隨加隨於一冰水浴內冷卻，接 著，攪拌3 0分鐘。於一減壓下濃縮反應物，將生成之殘 渣懸浮於N，N —二甲基甲醯胺（1.9ml)內，加入N，N —二乙基—Ν’一甲基丙烷一 1，3—二胺（54.3mg)，隨加 φ 隨於一冰浴內冷卻，然後，於室溫下攪拌3 0分鐘。令反 應混合物分佈於乙酸乙酯（50ml)及1N氫氧化鈉水液（ 3 0ml )間。於有機層清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾 燥。蒸移溶劑以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法純化此 殘渣（FUJI Silysia NH，洗提劑：己烷：乙酸乙酯=1 : 1 ，然後乙酸乙酯）。濃縮含有粗製產物之分級洗提部份， 以得一殘渣，藉LC 一 MS進一步純化此殘渣。將含有標的 化合物之分級部份濃縮以得一殘渣，於其內，加入飽和之 φ 碳酸氫鈉水液，萃取以乙酸乙酯。將有機相清洗以鹽水， 於一減壓下濃縮之，以得一殘渣，於真空中將此殘渣乾燥 ，以得標題化合物（4· 1 mg，8.2%)，淡褐色固體。 iH-NMR 光譜（DMSO— d6)6(ppm) :1·00(6Η， t ， J = 6.8Hz) ，1.70 ( 2H，m) ，2 · 3 5 - 2 · 7 0 ( 6 H，m )， 2.83(3H，s) ，3.30(2H，m) ，3.58(2H，s) » 6.57 (1H，m) ，7.00 ( 1H，m) ，7.17 ( 2H，m) » 7.23 ( 1H，dd，J = 2 · 6，1 1 · 4Hz ) ，7 · 3 9 ( 1 H，d，J = 2 · 4Hz )， 7.63 ( 2H，dd，J = 5.2，8.8Hz ) ，8.03 ( 1H，m) ，8.10 -313- 200538097 (310) (lH，d，J = 5.6Hz) ，10.09(lH，s) ，10.25(lH，s) o ESI - MS ( m/z ) ： 569 [M + H]+。 實例84 : N— {4 一 [2 — ( 3，3 —二甲基脲基）吡啶一 4 —基氧基]一 2-氟苯基}— Ν’一（4 一氟苯基）丙二醯胺 於Ν— [4 一（2—胺基吡基一 4 一基氧基）一 2—氟苯 φ 基]—Ν’一（4 —氟苯基）丙二醯胺（35mg)之四氫呋喃（ 2.8ml )溶液內，加入三乙胺（0.0245ml )，然後逐滴加 入氯甲酸苯酯（〇.221ml )，隨加隨於一冰浴內冷卻，繼 之，攪拌3 0分鐘。於一減壓下濃縮反應混合物。將形成 之殘渣懸浮於Ν，N —二甲基甲醯胺（1.4ml )內，於其內 加入二甲胺（0.175ml，2 ·0Μ四氫呋喃溶液），然後於室 溫下攪拌5小時。進一步加入二乙胺鹽酸鹽（35.8mg)及 三乙胺（〇.2ml)，接著，於室溫下攪拌2小時。令反應 φ 混合物分佈於乙酸乙酯（50ml )及1N氫氧化鈉水液（ 3 0ml)間。取出有機層，經依序以1N氫氧化鈉水液及鹽 水清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑以得一殘渣 ，令此殘渣受矽土凝膠過濾（FUJI Silysia NH)。於一減 壓下濃縮濾液，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法（洗 提劑：己烷：乙酸乙酯=1: 2，乙酸乙酯，然後乙酸乙酯 :甲醇=20 : 1至1〇 ·· 1 )純化此殘渣。濃縮含有標的化合 物之分級洗提部份，以得一固體，將此固體懸浮於乙醇（ 0.5ml ) —乙醚（2.5ml )內，過濾，將固體於通氣下乾燥 -314- 200538097 (311) ，以得標題化合物（12.4mg，30% )，淡褐色粉末。 NMR 光譜（DMSO—d6)S(ppm) :2.89(6H，s) ，3·58 ( 2H，s) ，6·61 ( 1H，m) ，7.01 ( 1H，m)， 7.17 ( 2H，m) ，7.24 ( 1H，m) ，7.43 ( 1H，s) ，7.63 (2H，m) ，8·03 ( 1H，m) ，8 · 13 ( 1H，d，J = 5 · 6Hz ) ，8.92(lH，s) ，10.10(lH，s) ，1〇.26(1H，s)。 ESI - MS ( m/z ) ( neg ) :468[M— H] 一。
實例85: N- (4 —氟苯基）—Ν’一 [2 —甲基一 4—( 2 — {[( 4 一吡咯烷一1 一基）哌啶_ 1 一羰]胺基}吡啶—4 一基氧基）苯基]丙二醯胺 於N— [4 一（2-胺基D比B定一 4 —基氧基）一 2 —甲基 苯基]一 N·- (4 —氟苯基）丙二醯胺（60mg)之四氫呋喃 (6ml)及N，N —二甲基甲醯胺（0.090ml)溶液內，加 入三乙胺（ 0.042 ml)，然後加入氯甲酸苯酯（ 0.0378 ml )，隨加隨於一冰水浴內冷卻，然後攪拌20分鐘。於一 減壓下濃縮此反應混合物。將生成之殘渣懸浮於N，N -—甲基甲釀胺（2.4ml)內，加入4一（1— D比略院）呢B定 (93mg)，然後，於室溫下攪拌5小時。令反應混合物 分佈於乙酸乙酯（50ml)及 INNaOH水液（30ml)間。 取出有機層，經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥， 使之濾經矽土凝膠（FUJI Silysia NH )。於減壓下濃縮濾 液，以得一殘渣，將此殘渣懸浮於乙醇（〇.5ml )及乙酸 乙酯（lml) —乙醚（5ml )內。濾得固體，經以乙醚清洗 -315- 200538097 (312) 後，於充氣下乾燥之，得標題化合物（62.4mg，71.4% ) ，無色粉末。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) ： 1.22 - 1.54 ( 2H，m) ，1.66(4H，m) ，1.74—1.83 (2H，m) » 2.13 (lH，m) ，2.26(3H，s) ，2.47(4H，m) ，2，86( 2H，m) ，3.52(2H，s) ，3.97(2H，m) ，6·55(1Η， dd，J = 2.4，5.6Hz) ，6.96 ( 1H，dd，J = 2.4，8.4Hz )，
7.05 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.17 ( 2H，dd，J = 8.8，8.8Hz )，7.37 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.57 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.64 ( 2H，dd，J = 5.2，8.8Hz ) ，8.10 ( 1H，d，
J = 5.6Hz ) ，9.16(lH，s) ，9.64(lH，s) ，10.27(1H ，s ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 75 [M + H]+。 實例 8 6 : N — {4 — [2 — ( 3，3 —二甲基脲基）吡啶一 φ 4 —基氧基]—2 —甲基苯基} — Ν’—（4 一氟苯基）丙二醯 胺 於Ν— [4 一（2-胺基D比π定一 4一基氧基）一 2-甲苯 基]—Ν’一（4一氟苯基）丙二醯胺（60mg)之四氫呋喃（ 6ml) — N，N —二甲基甲醯胺（0.090ml)內，加入三乙 胺（0.042ml )，然後加入氯甲酸苯酯（〇.〇38ml )，隨加 隨於一冰水浴內冷卻，接著，攪拌20分鐘。於一減壓下 濃縮此反應混合物。於殘渣之N，N -二甲基甲醯胺（ 2.4 m 1 )懸浮液內，加入二甲胺鹽酸鹽（6 1 m g )及三乙胺 -316- 200538097 (313) (0.106ml)，然後，於室溫下攪拌7小時2〇分鐘，令反 應混合物分佈於乙酸乙酯（5〇ml )及1N Na0H水液（ 3 0ml )間。取出有機層，經以鹽水清洗後，置於無水硫酸 鈉上乾燥。蒸移溶劑，得一殘渣’將之懸浮於乙醇（ 0 · 5 m 1 ) —乙醚（5 m 1 )內，濾集固體’經以乙醚清洗後’ 於充氣下乾燥之，得標題化合物（52.7mg，75% )，無色 粉末。 鲁 lK ~ NMR 光譜（DMSO— d6) ^ (PPm) :2.26(3H，s )，2·89 ( 6H，s) ，3·52 ( 2H，s) ，6.56 ( 1H，d， J = 5.6Hz) ，6.97 ( 1H，d，J = 8.4Hz) ，7·05 ( 1H，s)， ，7.17 ( 2H，dd，J = 8.4，8·4Ηζ) ，7.39 ( 1H，s)，7.57 (1H，d，J = 8.4 H z ) ，7.64 ( 2H，dd ’ J-5 · 2 ’ 8 · 4Hz ) ’ 8.10 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，8.87 ( 1H，s) ，9.65 ( 1H，s )，10.27 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) ： 466[M + H]+ 0
實例 87: N— (4 —氟苯基）一 N’一（2 —甲基—4 — {2 - [(吡咯烷一 1—羰）胺基]吡啶一 4一基氧基}苯基） 丙二醯胺 於室溫下，於吡咯烷一 1 一甲酸[4 — ( 4 一胺基一 3 -甲基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺（l〇〇mg )之N，N -二 甲基甲醯胺（2.0 ml)溶液由加入N—（4—氟苯基）丙二 酸（189mg)，三乙胺（〇.5ml)以及六氟磷酸（1H— 1， 2，3 —苯並三唑一 1—基氧基）[三（二甲胺基）]鱗（ -317- 200538097 (314)
42 5 mg )，然後，於50°C攪拌5小時，令反應混合物分佈 於乙酸乙酯（60ml )及水（60ml )間。取出有機層，經依 序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。蒸移溶劑，得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法（ 洗提劑：乙酸乙酯一乙酸乙酯：甲醇1 〇 : 1 )純化此殘渣 。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份以得一固體，將此 固體懸浮於乙酸乙酯內，濾集固體，經以乙醚清洗後，於 充氣下乾燥之，得標題化合物（70mg，45% )，無色粉末 W—NMR 光譜（DMSO— d6) 5 ( ppm ) : 1.81 ( 4H，m )，2.26(3H，s) ，3.35(4H，m) ，3.52(2H，s)， 6.55 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，6.97 ( 1H，dd，J = 2.8， 8.8Hz ) ，7.05 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.17 ( 2H，dd， J = 9.0，9.0Hz) ，7.48 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.58 ( 1H，d
，J = 8.8Hz ) ，7·64 ( 2H，dd，J = 5.3，9.0Hz ) ，8.09 ( 1H ，d，J = 6.0Hz ) ，8.65 ( 1H，s) ，9.64 ( 1H，s) ，10.26 (1 H，s )。 實例 88: N — (4 —氯/苯基）一 Ν· _ (2 —甲基一 4 — {2 - [(嗎福啉一 4 一羰）胺基]吡啶—4 -基氧基}苯基） 丙二醯胺 於嗎福啉一 4一甲酸[4一（4—胺基一 3 —甲基苯氧基 )吡啶〜2 —基]醯胺（l〇0mg)之Ν，Ν—二甲基甲醯胺 (2·0ιη1)溶液內，於室溫下加入Ν-（ 4一氟苯基）丙二 -318- 200538097 (315) 酸（180mg)，三乙胺（0_5ml)，及六氟磷酸（1H— 1， 2，3 —苯並三唑—1 一基氧基）[Ξ (二甲胺基）]錢（ 4 0 4 m g )，然後’於5 0 ◦下攪梓5小時。令反應混合物分 佈於乙酸乙酯（60ml )及水（60ml )間。取出有機層，經 依序以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水清洗後，置於無水硫酸 鈉上乾燥，蒸移溶劑，使晶體沈澱，將晶體懸浮於乙酸乙 酯內，過濾，再度濃縮濾液’以得一殘渣，藉砂土凝膠柱 φ 型層離法純化此殘渣（洗提劑：乙酸乙酯-乙酸乙酯：甲 醇=1 0 : 1 )，濃縮含有標題化合物之分級洗提部份，以得 一固體，將此固體再度懸浮於乙醚內，濾集固體，經以乙 醚清洗後，於充氣下乾燥之，得標題化合物（13mg， 8.4%)，淡黃色粉末。 NMR 光譜（DMSO — d6) 5 (ppm) ： 2·26(3Η，s ) ，3.40 ( 4H，m) ，3·52 ( 2H，s) ，3.55 ( 4H，m)， 6.57 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，6.97 ( 1H，dd，J = 2.4，
8.4Hz ) ，7.05 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ’ 7.17 ( 2H，dd， J = 8.8，8.8Hz ) ，7.39 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7·57 ( 1H，d
，J = 8.4Hz) ，7.63(2H，dd，J = 5.2，8.8Hz) ，8.11(1H ，d，J = 5.6Hz ) ，9.24 ( 1H，s) ，9.64 ( 1H，s) ，10.26 (1H，s ) 〇 實例 89: N— (3— 氟基一4— {2 — [3 —甲基 _3— (1 一甲基喊Π定一 4 —基）脈基]吼D疋一4 —基氧基}苯基）—Ν’ 一（4 一氟苯基）丙二醯胺 -319- 200538097 (316) 取3 — [4— (4 —胺基一 2 —氟苯氧基）吡啶一 2-基] —1 一甲基—1— (1—甲基哌B定一4 一基）脈（30.0mg)， 於氮氣氛下溶於N，N—二甲基甲醯胺（lml)內，然後於 室溫下，加入N— (4-氟苯基）丙二酸（31.7mg)，三 乙胺（〇.〇22ml)及六氟磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑―
1 一基氧基）[三（二甲胺基）]鱗，然後，攪拌3小時。 令反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之氯化銨水液間。取 出有機層，經依序清洗以一飽和之氯化銨水液，水及鹽水 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉 矽土凝膠柱型層離法純化此殘渣（FUJI Silysia NH，洗提 劑：乙酸乙酯：甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分 級洗提部份，以得一殘渣，於其內加入乙醚（1 ml )，使 殘渣懸浮，濾集固體，於充氣下乾燥此固體，得標題化合 物（1 5 · 0 m g，3 3 · 8 % )，白色固體。 4 — NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1.50 - 1·68(2Η，t ，J = 7Hz ) ，1·74 ( 2H，m) ，1.96 ( 2Η，t，J=11.6Hz) ，2.23 ( 3H，s) ，2.86 ( 5H，m) ，3.49 ( 2H，m)， 4·05 ( 1H，m) ，6.63 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，7.02 (2H，m) ，7·11 ( 1H，m) ，7 · 2 1 ( 1H，d，J = 8 · 8 Hz ) ，7.24-7.36 (lH，m) ，7.48-7.62 (3H，m) ，7.68( 1H，m) ，8.08 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.89 ( 1H， brs )， 9.42 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 5 3 [M + H]+。 -320- 200538097 (317) 實例 90: N— (4 —氟苯基）一Ν’一（4— {2— [3 —甲 基一 3 —（1 一甲基哌H定一 4 一基）脲基]吼卩定一 4 一基氧基} 苯基）丙二酸 取3 — [4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2—基]—1 —甲 基一 1 一（ 1 —甲基哌啶一 4 —基）脲（20mg )溶於N，N 一二甲基甲醯胺（lml)內，然後，於室溫下加入N—（4 —氟苯基）丙二酸（22.3mg)，三乙胺（0.016ml)及六 φ 氟磷酸（1H— 1，2，3 -苯並三唑一 1—基氧基）[三（二 甲胺基）]鱗（49.8mg)，然後攪拌30分鐘。令反應混合 物分佈於乙酸乙酯（30ml )及飽和之碳酸氫鈉水液（10ml )間。取出有機層，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液（1 〇ml )，水（l〇ml)及鹽水（10ml)清洗後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法 純化此殘渣（FUJI Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯—乙酸 乙酯：乙醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之分級洗提部 • 份，以得一殘渣，加入乙醚（2 m 1 )—己丈完（2 m 1 )，使之 懸浮。濾集固體，於充氣下乾燥之，以得標題化合物（ 21.3mg > 70.8% )，白色固體。 4 — NMR 光譜（CDCl3 ) 5 ( ppm) : 1·5 0— 1·6 8 ( 2H， m)，口5 ( 2H，m)，1 .99 ( 2H，t，J = 12Hz ) » 2.25 ( 3H，s) ，2.87(5H，m) ，3.48(2H，S) ，4.09(1H， m)，6.58 ( 1H，dd，J = 2.0，6·0Ηζ )，7.02 ( 2H，m)， 7.08 ( 2H，d，J = 8.8Hz )，7.20 ( 1H，brs )，7.53 ( 2H ’ m) ’ 7.5 6 — 7.6 8 ( 3 H，m) ，8 · 0 6 ( 1 H，d，J = 6 · 0Hz ) -321 - 200538097 (318) ，8.87- 9·12 ( 2H，m)。 ESI - MS ( m/z ) :55 7[M + Na]+。 實例 91: N— (2 —氟基一4— {2 — [3 —甲基一3— (1 —甲基哌啶一 4 —基）脲基]口比啶一 4 —基氧基}苯基）—Ν’ 一（4 一氟苯基）丙二醯胺
於3 - [4 一（4 一胺基一 3 —氟苯氧基）吼(1定一 2 —基] 一 1 一甲基一1— (1—甲基哌啶一4 一基）脲（40.5mg)之 四氫咲喃（20ml)溶液（產製實例124)內，於氮氣氛下 ，加入N，N —二甲基甲醯胺（2ml )內，繼之，於一減壓 下，蒸移四氫呋喃。於如此濃縮之溶液內，於室溫下，加 入 N — （4 一氟苯基）丙二酸（42.6mg )，三乙胺（ 0.03 0ml )及六氟磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑—1—基 氧基）[三（二甲胺基）]鱗（95.5mg)，然後攪拌一小時 。令反應混合物分佈於乙酸乙酯（30ml)及飽和之氯化銨 水液（1 5ml )間。取出有機相，經依序以飽和之氯化銨水 溶（15ml)，水（15ml)及鹽水（15ml)清洗後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，得一殘渣，藉矽土凝膠柱型 層離法（FUn Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯一乙酸乙酯 :甲醇=95 : 5 )純化此殘渣。濃縮含有標的化合物之分級 洗提部份’加入乙醚，使殘渣懸浮。濾集固體，於充氣下 乾燥之，得標題化合物（2 9 · 1 m g，4 8.8 % )，淡綠及黃色 固體。 !H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1.48— 1.71 (2Η，m -322- 200538097 (319) )，1.78(2H，m) ，2.07(2H，m) ，2.29(3H，s)， 2.80-3.00 (5H，m) ，3.55(2H，m) ，4.16(lH，m) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.92 ( 2 H，d， J = 8.8Hz ) ，7.05 ( 2H，m) ，7.21 ( 1H，brs ) ，7.53 ( 2H，m ) ，7.69 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.08 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，8.26 ( 1H，m ) ，8.63 ( 1H，brs ) ，8.80 ( 1 H，brs ) o
ESI - MS ( m/z ) ： 553[M + H]+。 實例 92: N— (2 -氟基—4— {2— [(4 —甲基一 [1， 4]二氟雜箪烷一 1—羰）胺基]吡啶一 4一基氧基}苯基）一 Ν’—（ 4 —氟苯基）丙二酸胺 於Ν_ [4-（2-胺基吡啶一 4一基氧基）一 2—氟苯 基]—Ν’—（4 —氟苯基）丙二醯胺（17.6mg)之四氫呋喃 (2.0ml )溶液內，依序逐滴加入三乙胺（0.0154ml )及 φ 氯甲酸苯酯（0.008 3 3 ml )，隨加隨於一冰水浴內冷卻， 繼之，攪拌1 〇分鐘。於一減壓下，濃縮反應混合物，於 生成之殘渣內，加入N，N—二甲基甲醯胺（1.0ml )及1 -甲基高哌嗪（〇.〇193ml )，然後，於室溫下攪拌8小時 。令反應混合物分佈於乙酸乙酯（50ml )及水（30ml )間 ，取出有機層，經以鹽水（30mlx3 )清洗後，置於無水硫 酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一固體，令此固體懸浮於己 烷：乙醚=1 : 1 ( 3.0ml )內，濾集固體，於充氣下乾燥之 ，得標題化合物（1 〇 · 2 m g，4 2 · 8 % )，淡黃色粉末。 -323- 200538097 (320) NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 1·25(2Η，m )，1.78(2 H，m) ，2.24(3H，s) ，2.45(2H，m)， 3.51 ( 4H，m) ，3.58 ( 2H，m ) ，6.61 ( 1H，dd，j = 2.4 ，5.6Hz) ，7.02 ( 1H，m) ，7. 1 7 ( 2H，dd，J = 9 · 〇，
9.0Hz ) ，7.25 ( 1H，dd，J = 2 · 4，8 · 0 H z ) ，7 · 4 8 ( l H，d ’ J = 2.4Hz ) ’ 7.63 ( 2 H » dd，J = 5.0，9.0Hz ) ，8.04 ( 1H ，m) ，8.13 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.82 ( 1H，s)，
10.10 ( 1H，s ) ，10.26 ( 1H，s )。 ESI — MS ( m/z) ： 5 3 9 [M + H]+。 實例 93: N— [2 —氟基一 4— (2 — {3 —甲基—3 一 [3 一 （4 一甲基哌嗪一 1 一基）丙基]脲基}吡啶一 4 —基氧基 )苯基]一 Ν’一（4 —氟苯基）丙二醯胺 於Ν— [4 -（2-胺基吡陡—4一基氧基）一 2-氟苯 基]—Ν’一（4 —氟苯基）丙二醯胺（l7.6mg)之四氫咲喃 (2.0ml)溶液內，力卩入三乙胺（〇.〇l54ml)，然後再逐 滴加入氯甲酸苯酯（0.008 3 3 ml )，隨加隨於一冰浴內冷 卻，接著，攪拌1 0分鐘。於一減壓下濃縮此反應混合物 ，於生成殘渣內，加入N，N—二甲基甲醯胺（1.0ml)及 甲基一 [3 — （4 —甲基_嗪一1 一基）丙基]胺（67.1mg) ，然後，於室溫下攪拌3小時，再度加入甲基一 [3 -（ 4 —甲基哌嗪一 1 一基）丙基]胺（34.5mg)，於室溫下攪拌 2·5小時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯（50ml )及水（ 3 0ml)間。取出有機層，經以鹽水清洗後，置於無水硫酸 -324- 200538097 (321) 鈉上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離 法純化此殘渣（F U JI S i 1 y s i a Ν Η，洗提劑：乙酸乙酯：甲 醇=2 0 : 1 — 1 0 :：[)。濃縮含有標的化合物之分級洗提部 份，於生成之殘渣內，加入乙酸乙酯（0.5 ml )及己烷（ 2.5ml)，使之懸浮。俟固體沈澱後，移開浮面之澄清液 。於減壓下蒸移殘餘之溶劑，以得一殘渣，於真空中乾燥 此殘渣，以得標題化合物（46.7mg，12.4% )，無色粉末 〇 iH— NMR 光譜（DMSO — d6) δ(ρριη) : 1.68(2H，m) ，2.11— 2_60 ( "η，m) ，2·81 (3H，s ) ，3.31 (4H，m )，3.58 ( 2H，s) ，6.59 ( 1H，dd，J = 2 · 0，5 · 6Hz )， 7.01 ( 1H，m ) ，7.17 ( 2H，dd，J = 8.8，8.8Hz ) ，7，24 (1H，dd，J = 2.8，7.6Hz ) ，7.42 ( 1H，d，J = 2.0Hz )， 7.63 ( 2H，dd，J = 4.8，8·8Ηζ ) ，8·03 ( 1H，d，J = 5.6Hz )，8.10 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，9.4 7 ( 1H，b r s ) ，10.10
(1H，s ) ，1 0.26 ( 1H，s )。 H-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 1.78 ( 2H ^ m )， 2.26 - 2.7 8 ( 1 1 H » m ) ，2.89(3H，s) ，3.38(4H，m) ，3·55 ( 2H，s) ，6.52 ( 1H，dd，J = 2.2，5·6Ηζ) ’ 6.88 (2H，m) ，7.01(2H，m) ，7.51 - 7.57(3H，m)， 8.06 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，8.20 ( 1H，m) ，9.07 ( 1H，s )，9.13 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 596 [M + H]+。 下列諸實例中之化合物係依類似於述及於實例1至 -325- 200538097 (322) 93內之方法合成者。 實例94 :吡咯烷一 1 一硫代甲酸{4 一 [3 -氯基一 4—( 3 -苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]吼啶- 2 -基}醯胺
由 2 —苯基乙醯氯（0.067ml )，硫代氰酸鉀（ 99.1mg)及 4— (4 —胺基—2—氟苯氧基）一2—[(吡咯 烷一 1 一基）硫代羰胺基]吼啶（99.6mg)獲得標題化合物 (15.7mg，14.5% )，淡黃色固體。 iH— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 2·05(4Η，m)， 3.40-4.10(6H，m) ，6.62(lH，m) ，7.09(lH，dd ，J = 2.8，9.2Hz ) ，7.20 - 7.50 ( 6H，m ) ，7.72 ( 1H，m )，8.11(lH，m) ，8.36(2H，dd，J = 9.2Hz) ，8.55( 1H，m) ，12.42 ( 1H，s)。 實例 95: 4— {3 —氯基一 4 一 [3 -（2 —苯乙醯基）硫 代脲基]苯氧基} 一 2 - [(吼略院一 1 一基）鑛胺基]批陡 由2 —苯乙醯氯（0.2ml)，硫代氰酸鉀（292mg)及 4 一（4 —胺基一 3 -氯苯氧基）一 2 - [(D比略院—1 一基） 羰胺基]批啶（166mg)。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) ： 1.70 - 1.90 ( 4H，m) ，3.20—3.40 (4H，m) ，3.82(2H，s) » 6.59 (1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，7.18 ( 1H，m) » 7.20 - 7.40 ( 5H，m) ，7.43 ( 1 H，d，J = 3.2 H z ) ，7.53 ( 1H，d ，J = 2.0Hz ) ，8.04 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，8.13 ( 1H，d， -326- 200538097 (323) J = 5.6Hz ) ，8.74 ( 1H， 1H，s )。 1 188 ( 1H，s ) ，12.36 ( 實例96 :4— {3—氯基一 [3— (2一苯乙醯基）硫 代腺基]苯氧基}一 2— [(嗎福琳〜4—基）羯胺基]吼症 由2-苯乙釀氯（125mg) ’硫代氰酸鉀（〗57mg) 及4一（4 一胺基—3 一氯苯氧基）—2_[(嗎福啉—4 — • 基）類胺基]吼陡（56.211^製得標題化合物OUmg， 4 1 % )，白色粉末。 4 — NMR 光譜（DMSO — d6) 5 ( ppm) ： 3.3 0 - 3.40 ( 4H’m) ’3.50— 3.60 (4H’m) ,3.84 (2H，s)，6.62 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7·2〇— 7 5〇 ( 8H，m)， 8.06 ( 1H ’ d ’ J = 8.8Hz) ，8.16 ( ih，d，J = 5.6Hz)， 9.33(lH’s)，11.90(lH，s)，i2.38(lH，s)。 φ 實例97 : 4 — {4 — [3 -（ 2〜環丙乙醯基）硫代脲基] 一 2—氟苯氧基}— 2—[(〇比略院一1 一基）鑛胺基]d比D定 由環丙乙酸（114.2mg)，草醯氯（0.105ml)，硫代 氰酸紳（222mg)及4— (4 —胺基—2 —氟苯氧基）—2_ [(吡咯啶一 1 一基）羰胺基]吡啶（103 mg )製得標題化合 物（61.9mg，42%)，淡黃色晶體。 — NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) :0.15 — 0.25( 2H，m) ，0.40-0.60(2H，m) ，1.02(lH，m) ，1·80 —1.90 ( 4H，m) ，2.38 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，3.20 — -327- 200538097 (324) 3.40 ( 4H，m) ，6 · 61 ( 1Η，dd，J = 2 · 4，6 · 0Hz ) ’7.30 —7.60 ( 3H，m) ，8.03 ( 1H，m) ，8.13 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，8.74 ( 1H，s) ，11.51 ( 1H，s) ，12.66 ( 1 H，s )。 實例98: 4— {4— [— 3 -（3 —乙氧基丙醯基）硫代脲 基]苯氧基} - 2 — [(吡咯烷一 1 一基）羰胺基]口比啶
由3 —乙氧基丙酸（50 mg)，亞硫醯氯（〇.5ml)硫 代氰ί酸狎（81mg)及4一（4 —胺基苯氧基）一 2— [(口比 咯烷_ 1 一基）羰胺基]吡啶（50mg )製得標題化合物（ 10.2mg，13% )，淡黃色粉末。 j-NMR 光譜（DMSO— d6) δ (ppm) ·· 1.11 (3H，t， J = 7.2Hz ) ，1·70— 1.90 (4H，m) ，2.70— 2.75 (2H，m )，3.20 — 3.70 ( 8H，m ) ，6 · 6 0 ( 1H，dd，J = 2 · 4， 5.6Hz ) ，7.18—7.21 (2H，m) ，7.52(1H，S) , η 12
— 7.75 ( 2 H » m ) ，8.13 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，8.72 ( l H ，s) ，11.50(lH，s) ，12.51(lH，s)。 實例99:哌啶—1—甲酸{4一[3_氯基—4〜（3〜苯 乙醯基硫代脲基）苯氧基]吼啶一 2-基}醯胺 由_13定一1—甲酸[4 一 （4 —胺基一3—氯苯氧基）口疋 D定一 2 —基]醯胺（52mg，0.15mmol)及0.1M苯乙驢基莲 硫代氰酸酯之乙腈溶液（7 · 5 m 1，0.7 5 m m ο 1 )製得彳票_ & 合物（20mg，0.0 3 8 mmo 1 » 2 5%) 〇 -328- 200538097 (325) 1H— NMR 光譜（DMSO— d6) (5 ( ppm ) : 1.45(4H，m )，1.54(2H，m) ，3.39(4H，m) ，3.84(2H，s)， 6.59 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.19 ( 1H，dd，J = 2.6， 8.8Hz ) ，7.29(lH，m) ，7.33— 7.38 (4H，m) ^ 7.45 (2H，m ) ，8.06 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，8.15 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，9.19 ( 1H，s) ，11.90 ( 1H，s) ，12.38 ( 1H，s )。
ESI— MS ( m/z) : 524 [M + H]+。 實例100:吖丁啶一 1—甲酸{4— [3 —氯基一4 一（3 — 苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]%啶- 2 -基}醯胺 甲吖丁啶一 1 一甲酸[4 一 （4 一胺基一 3 —氯苯氧基） 吡啶一 2—基]醯胺（48mg，0.15mmol)及0.1M苯乙醯基 異硫代氰酸酯之乙腈溶液（7.5ml，0.75mm〇l )製得標題 化合物（27mg，0.054mmol，36%)。 NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 2·13(2Η，m )，3·84 ( 2H，s) ，3.95 ( 4H，m) ，6·60 ( 1H，dd， J = 2.0，6.0Hz ) ，7.19 ( 1H，dd，J = 2.8，8.4Hz ) ，7.27 (1H，m) ，7.35 ( 4H，m) ，7 · 4 5 ( 1 H，d，J = 2 · 8 H z ) ，7.56 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.07 ( 1H，d，J = 8.4Hz )， 8.14(lH，d，J = 6.0Hz) ，9.13(lH，s) ，11·90(1Η， s ) ，12.38 ( 1H，s )。 實例101: 1— (3 —二乙胺丙基）一3 — [4— (2 —氟 -329- 200538097 (326) 基一 4— {3 - [(4 一氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基） 吡啶一 2 —基]脲 由1 一 [4 一（2-胺基吡啶基一 4 一基氧基）一 3 -氟 苯基]—3 — [ ( 4 —氟苯基）乙醯基]硫代脲（l〇〇mg)，氯 甲酸苯酯（0.0454ml)，以及N，N —二乙基一1，3 —丙 二胺（0 · 1 5 1 m 1 )製得標題化合物（0 · 8 m g，0 · 6 % )。 'H— NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) :1.26(6H，t，
J = 7.2Hz ) ，1.98(2H，m) ，3.07(6H，m) ，3.31(2H ，m ) ，3.68 ( 2H，s) ，6.64 ( 1H，dd，J = 2.0，6.6Hz ) ，7.05 ( 2H，dd，J = 8.4，8.4Hz ) ，7.15 ( 1H，dd，J = 8.8 ，8.8Hz) ，7.19— 7.25(3H，m) ，7.35(lH，m)， 7.86 ( 1H，d，J = 6.6Hz ) ，7.94 ( 1H，dd，J = 2.2，1 1.4Hz )，8.41 ( 1H，brs ) ，8.74 ( 1H，s) ，12.04 ( 1H，brs )，12.46 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :571[M + H]+。 實例102: 1—甲基哌啶一4 —甲酸（4一 {2_氟基一4 一 [3 -（4 一氟苯基）乙醯基硫代脲基]苯氧基}吡啶一 2-基）醯胺
由4一（4一 {2—氟基—4— [3 —（4 一氟苯基）乙醯基 硫代脲]苯氧基}吡啶一 2 —基胺甲醯基）哌啶一 1 一甲酸 第二丁酯（38.3mg，0.062mmol)及三贏乙酸（0.50ml) 得暖啶一 4一甲酸（4— {2 -氟基—4 — [3 -（4 一氟苯基） 乙醯基硫代脲基]苯氧基}吡啶—2 -基）醯胺（E S I - M S -330- 200538097 (327) (m/z) : 5 2 6 )之粗製產物。由此粗製產物，甲醛水液（ 37%水溶液；0.023 lml )，乙酸（0.0142ml)及三乙醯氧 基硼氫化鈉（26.3mg )得標題化合物（1 .lmg，3.29% )， 無色粉末。 NMR 光譜（DMSO— d6)3(ppm) ： 1.70 - 1.83 ( 2Η ，m) ，1.99(2H，m) ，2.67(lH，m) ，2.76(3H，m
)，2.84—2.98 (2H，m) ，3.45(2H，m) ，3.83(2H
，s) ，6.74(lH，dd，J = 2.4，6_0Hz) ，7.18(2H，m) ，7.36— 7.42(3H，m) ，7.53(lH，m) ，7.67(lH，d ，J = 2.4Hz) ，8.00 ( 1H，dd，J = 2.2，12.2Hz ) ，8.23 ( lH，d，J = 6.0Hz) ，10.76(lH，s) ，11.81 (lH，s)， 12.47 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 540 [M + H]+。 實例1 〇 3 :嗎福啉一 4 —甲酸{ 4 一 [ 3 —甲基一4 _ ( 3 — φ 苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]批啶- 2 -基}醯胺 由 2 —苯基乙醯氯（0.038ml)，硫代氰酸鉀（58mg )及嗎福啉一 4 一甲酸[4— (4 一胺基一 3 -甲基苯氧基） 吡啶—2 —基]醯胺（66mg )製得標題化合物（7.0mg， 6 · 9 0/〇 )。 NMR 光譜（DMSO— d6)S(ppm) :2.19(3H，s) ，3.41 ( 4H，m) ，3.56 ( 4H，m) ，3.83 ( 2H，s)， 6.57(lH，m) ，7.01(lH，d，J = 8.4Hz) ，7.10(lH，s )，7_30(lH，m) ，7.35(4H，m) ，7.44(lH，m)， -331 - 200538097 (328) 7.65 ( 1H，m) ，8.14 ( 1H，m) ，9.27 ( 1H， 1 1.74 ( 1H，s ) ，12.04 ( 1H，s )。 ESI — MS ( m/z) (neg.) :504[M— H]。 實例104 : D比咯烷一 1 —甲酸{4 — [3 —甲基一4 苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]批啶- 2 -基}醯胺 由2 —苯乙醯氯（0.038 ml)，硫代氰酸鉀（ 及吡咯烷一 1—甲酸 4— (4 —胺基一 3 —甲基苯氧 啶—2-基]醯胺（62mg)製得標題化合物（18mg 無色粉末。 W-NMR 光譜（DMSO-d6) δ ( ppm ) :1.81 (
)，2.19(3H，s) ，3.35(4H，m) ，3.83(2H 6.55(lH，m) ，7.01(lH，m) ，7.10(lH，s) —7.36 ( 5H，m) ，7.53 ( 1H，s) ，7.66 ( 1H， 8.12 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.70 ( 1H，brs ) ，11. ，s ) ，12.04 ( 1H，s )。 實例105: 4— {3 —氯基—4— [3— (2 —苯乙醋 代脲基]苯氧基} 一 2 -（環丙羰胺基）吡啶 由2—胺基一 4一（4一胺基—3 -氯苯氧基） 47 1 mg )，三乙胺（〇.3 84ml )，氯基丙烷甲酸（0 及六氟磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1—基氧 (二甲胺基）]鱗（1216mg)製得4一（ 4一胺基 苯氧基）- 2 -（環丙基羰胺基）吡啶之粗製產物 m )，
-(3- 5 8mg ) ，基）吡 ，1 8 % ) :4H，m ，s )， ，7.28 m )， .73 ( 1H [基）硫 吡啶（ .22ml ) 基）[三 —3 -氯 (63mg -332- 200538097 (329) )。由此粗製產物（63 mg ) ，2 —苯乙醯氯（97mg )及硫 代氰酸鉀（1 2 2 m g )製得標題化合物（3 0.6 m g )，二步驟 方法收率6.4 % )，白色晶體。 NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ： 0.87 (2H，m )，：1.25(2H，m) ，1.99(lH，m) ，3.85(2H，s)， 6.71 (lH，m) ，7.21(lH，m) ，7·22— 7.40(5H，m) ，7.48 ( 1H，d，J = 3.2Hz ) ，7.72 ( 1H，d，J = 2.0Hz )，
8.08 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，8.23 ( 1H，d，J = 5.6Hz )， 10.91 (lH，s) ，11.91 (lH，s) ，12.40(lH，s)。 實例106: 4— {2—氟基—4— [3— (2 -環丙基乙醯基 )脈基]苯氧基}— 2—[(〇比略院一 1 一基）簾胺基]口比D定 由2 —環丙基乙醯胺（124mg)，草醯氯（0.109ml) 及 4— (4 —胺基—2-氟苯氧基）—2 - [(D比咯院—1 一 基）羰胺基]吡啶（79mg )製得標題化合物（8.5mg， 7 · 7 0/〇 )。 iH— NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ： 0.17- 0.21 ( 2H，m) ，0·47— 0.52(2H，m) ，1.03(lH，m) ，1·70 -1.90 ( 4H，m ) ，2·29 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，3.20- 3.40 ( 4H，m) ，6·60 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.30 —7.48 ( 3H，m) ，7 · 7 9 ( 1 H，d d，J = 2 · 4，8 · 8 H z )， 8.11 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，8·70(1Η，s ) ，10.70- 10.74 (2H，m)。 -333- 200538097 (330) 實例 107:4— (2 —氟基—4 一 {3 — [2— (4 —氟苯基 )乙醯基]脲基}苯氧基）一 2 - [(甲胺基）羰胺基]吼啶 由2— (4 —氟苯基）乙醯胺（153.2mg)，草醯氯（ 0.110ml)及4— (4 —胺基—2 —氟苯氧基）—2—[(甲胺 基）羰胺基]吡啶（l〇7mg )製得標題化合物（9.8mg， 5.6% )，淡黃色粉末。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) :2.67(3H，d，
J = 4.4Hz ) ，3.75 ( 2H，s ) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4， 5.6Hz ) ，6.91(lH，s) ，7.15-7.41 (6H，m) » 7.77
(1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，7.82 ( 1H，m) ，8.06 ( 1H ，d，J = 5.6Hz ) ，9.15 ( 1H，s) ， 10.58 ( 1H，s)， 1 1 .03 ( 1H，s )。 實例108 : 1— ( 3 —二乙胺基丙基）_ 3 - {4 — [2-氟 基一 4 一（3 一苯乙醯基脲基）苯氧基]吼啶一 2一基}脲 由1 一（3 —二乙胺基丙基）—3 - [4 一（4 一胺基—2 —氟苯氧基）吡啶一2 -基]脲（100mg，0.266mmlo)及 0.5M苯乙醯基異氰酸酯之己烷溶液（3.4ml，產製實例1 )製得標題化合物（27.1 mg，19%)，無色粉末。 1H— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) ： 0.93 (6H，t， J = 7.0Hz ) ，1·53 ( 2H，m) ，2 · 3 5 — 2 · 4 6 ( 6 H，m )， 3.13 (2H，m) ，3.74(2H，s) ，6.55(lH，d，J = 5.6Hz )，6.90(lH，s) ，7·27— 7.41(7H，m) ，7·78(1Η， d，J = 8.8Hz ) ，8.0 1 ( 1H，m) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz -334- 200538097 (331) )，9.11(lH，s) ，10.61 (lH，s) ，11.05(lH，s) o ESI - MS ( m/z ) :537[M + H]+。 實例109 : 1 —甲基哌啶一 4 一甲酸{4 — [2—氟基—4 — (3 -苯乙醯基脲基）苯氧基]哌啶一 2 -基}醯胺
由4— {4 一 [2 —氟基一 4— (3 —苯乙醯基脲基）苯氧 基]吼啶一2 —基胺甲醯基}哌啶一 1 —甲酸第三丁酯（60mg ，O.lOlmmol)及三氟乙酸（0.50ml)製得帳啶一4—甲酸 {4 — [2—氟基一 4 一 （3 —苯乙醯基脲基）苯氧基]口比啶一2 —基}醯胺（ESI — MS ( m/z ) : 4 92 )之粗製產物。由粗 製產物，甲醛水液（37%水溶液；0.03 76ml，0.5 05mmol )，乙酸（〇.〇231ml，0.404mmol)及三乙醯氧基硼氫化 鈉（42.8mg，0.202mmol)製得標題化合物（51.1mg， 22.5% )，無色粉末。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) ： 1.49-1.61 (
2H，m) ，1.67(2H，m) ，1.80(2H，m) ，2.13(3H ，s) ，2.39(lH，m) ，2.76(2H，m) ，3.74(2H，s )，6.71(lH，m) ，7.25-7.42(7H，m) ，7·64(1Η ，d，J=1.6Hz ) ，7.78 ( 1H，m ) ，8.19 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，10.51 ( 1H，s ) ，10.62 ( 1H，s ) ，1 1.05 ( 1 H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :506[M + H]+。 -335- —(3 — —(3 —
200538097 (332) 實例1 10 :吡咯烷一1 一甲酸{4 — [3 —甲基—4 苯乙醯基脲基）苯氧基]吼啶一 2 —基}醯胺 由吡咯烷一 1 一甲酸[4 一 （ 4 —胺基一 3 —甲3 )D比卩定—2 —基]醯胺（100mg，0.32mmol)及苯Z 氰酸酯（2·0ηι1，1.0mm〇1，溶於己烷成0.5M溶济 實例1 )。 — NMR 光譜（DMS0 — d6 ) (5 ( ppm ) ： 1.80 )，2.22 ( 3H，s) ，3·34 ( 4H，m) ，3.75 ( 2Η 6.54 ( 1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.99 ( 1H，dd， 8.4Hz) ，7.07 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，7.27 - 7.37 )，7，46 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.01 ( 1H，d， )，8.08 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.64 ( 1H，s)， 1H，s ) ，1 1.04 ( 1H，s )。 ESI- MS ( m/z ) :474[M + H]+。 實例1 1 1 :嗎福啉一4 —甲酸{4 — [2 —甲基一 4 苯乙醢基脲基）苯氧基]口 ttD定一 2—基}醯胺 由嗎福啉一4一甲酸[4一 （4一胺基一2 —甲塞 )DfcB定一2 —基]醯胺（80mg，0.24mmol)及苯 Z 氰酸酯（溶於己院內成〇 . 5 Μ溶液，2.0 m 1 )製得卷 物（1 0 · 5 m g，8 · 8 % )。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 ( ppm ) :2.07( ，3·39 ( 4H，m) ，3.55 ( 4Η，m) ，3.73 ( 2H 6.5 1 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.04 ( 1H，d， g苯氧基 1釀基異 I，產製 (4H，m ，s )， J = 2.4， (5H，m J = 8.4Hz 10.48 ( -(3- 苯氧基 ;醯基異 雲題化合 3H，s ) ，s )， J = 8.8Hz -336- 200538097 (333) )，7·26 — 7_35 ( 6H，m ) ，7·46 ( 1H，d，J = 9.2Hz )， 7.50 ( 1H，s) ，8.09 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，9.2 1 ( 1H，s )，10.49 ( 1H，s ) ，10.97 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :512[M + Na]+。 實例1 1 2 :吡咯烷一1 —甲酸{ 4 — [2 —甲基一4 — ( 3 — 苯乙醯基脲基）苯氧基]哦啶一 2 —基}醯胺
由吡咯烷一 1 一甲酸[4— (4 一胺基一 2—甲基苯氧基 )吡啶—2 —基]醯胺（80mg，0.256 mmol)及苯乙醯基異 氰酸酯（溶於己烷成0.5M溶液；2.0ml)製得標題化合物 NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 1·80(4Η，m )，2.07(3H，s) ，3.32(4H，m) ，3.74(2H，s)， 6.49 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，7.04 ( 1H，d，J = 9.0Hz )， 7.2 3 — 7.3 8 ( 6H，m ) ，7.45 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.50 (lH，s) ，8.07(lH，d，J = 6.0Hz) ，8.62(lH，s)， 10.49 ( 1H，s ) ，10.96 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 496[M + Na]+。 實例113: N— (4 —氟苄基）—Ν’—（3 —氟基—4 — { 2 — [ ( _略院—1 一基）鑛胺基]吼Β定—4 —基氧基}苯基 )草醯胺
由4 一（4 一胺基—2—氟苯氧基）_2 — [(吡咯烷一 1 —基）羰胺基]吡啶（l〇〇mg )，三乙胺（0.132ml ) ，N •337- 200538097 (334) —(4 —氟苄基）草酸（187mg)及六氟磷酸（1H— 1，2 ，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）]鐵（ 4 19mg)製得標題化合物。 — NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) : 1.70 — 1.90 ( 4H，m) ，3.20-3.40(4H，m) ，4.38(2H，d， J = 6.0Hz ) ，6.6 1 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.16 ( 2H， m ) ，7.34— 7.40 (3H，m) ，7.46(lH，d，J = 2.0Hz)，
7.78(lH，d，J = 8.8Hz) ，7.97(lH，m) ，8.11(lH，d ，J = 5.6Hz ) ，8.70 ( 1H，s) ，9.63 ( 1H，t，J = 6 · 0 Hz ) ，1 1 .03 ( 1 H，s)。 實例 114: N— (4 —氟苯基）— Ν’— {4— [2— (2，2 一二甲基丙醯胺基）吡啶一 4一基氧基]一 2-氟苯基}丙二 醯胺 由 Ν— (4—氟苯基）—Ν’一 [4— (2—胺基吡啶—4 一基氧基）一2 —氟苯基]—— [4— (2 —胺基Djtu定—4 — 基氧基）一 2 —氟苯基]丙二醯胺（20· Omg)，三乙胺（ 0.020ml )及特戊醯氯（0.009ml )製得標題化合物（ 3.7mg，15% )，淡黃色粉末。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ： 1·29(9Η，s )， 3.57(2H，s) ，6.63(lH，m) ，6.90-6.93 (2H，m) ，7.02-7.07 (2H，m) ，7.51—7.55 (2H，m) ，7.85( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.03 ( 1H，s) ，8.13 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.28 ( 1H，m) ，8.69 ( 1H，brs ) ，8.90 ( -338- 200538097 (335) 1 Η，brs )。 實例 115: N— (4 —氟苯基）—Ν’— （4— {2— [(2 一二甲胺基）乙醯基胺基]吼啶一 4一基氧基}一 2-氟苯基 )丙二醯胺 由 N— (4—氟苯基）一[4— (2—胺基吡啶—4
一基氧基）一 2 —氟苯基]丙一釀胺（50mg)，二乙胺（ 0.088 ml) ，N，N —二甲基甘胺酸（65mg)以及六氟磷酸 (1H— 1，2，3 —苯並三唑一1 一基氧基）[三（二甲胺基 )]鐵（278mg )製得標題化合物（8.6mg，14% )，白色 粉末。 NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) :2.37(6H，s)， 3·06 ( 2H，s) ，3.55 ( 2Η，s) ，6 · 6 3 ( 1Η，d d，J = 2 · 4， 5.6Hz ) ，6.93 ( 2H，d，J = 8.8Hz) ，7.05 ( 2H，m)， 7.30— 7.55 (2H，m) ，7.87(lH，m) ，8.17(lH，d， J = 5.6Hz ) ，8.29 ( 1H，m) ，8.57 ( 1H，brs ) ，8.79 ( 1H，brs) ，9.69 ( 1H，brs) o 實例116: (4— {3 —氟基一 4 — [2 -（4 —氟苯基胺甲 醯基）乙醯胺基]苯氧基}吡啶一 2—基）胺甲酸甲酯 由 N— (4—氟苯基）一Ν’— [4— (2—胺基吡啶—4 一基氧基）一2—氟苯基]丙二醯胺（11.3 mg)，三乙胺（ 0.016ml)及氯甲酸甲酯（ 0.0044ml)製得標題化合物（ 5 · 0 m g，3 9 % ) 〇 -339- 200538097 (336) NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρριη) ： 3·59 (2H，s ) ，3.63(3H，s) ，6.68(lH，m) ，7.00— 7.30(4H，m )，7.41(lH，s) ，7.50— 7.70(2H，m) ，8.05(1H， m ) ，8.16(lH，m) ，10.11 (1H，s) ，10.26(lH，s )，10.29(lH，s)。 實例117:N — （4— {2— [3—二乙胺基丙基]一 3—甲
基脲基}吡啶一 4一基氧基）—3—氟苯基}—N’—（4—氟 苯基）丙二醯胺 由1— (3 —二乙胺丙基）—3_[4— (4 —胺基—2 — 氟苯氧基）吡啶—2 —基]—1—甲基脲（50mg ) ，N— ( 4 —氟苯基）丙二酸（76.3mg )，三乙胺（0.05 3 9ml )，以 及六氟磷酸（1H—1，2，3 —苯並三唑—1—基氧基）[三 (二甲胺基）]鐵（171mg)製得標題化合物（31mg，42% )，淡黃色粉末。 iH-NMR 光譜（DMSO— d6) ά ( ppm ) ： 0.97 (6H，t， J = 7.0Hz ) ，1.68(2H，m) ，2·31— 2.60(6H，m)， 2.79(3H，s) ，3.28(2H，m) ，3.49(2H，s) ^ 6.55 (1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.17 ( 2H，dd，J = 9.2， 9.2Hz ) ，7.30 - 7.41 ( 3H，m) ，7.63 ( 2H，dd，J = 5.2
，9.2Hz ) ，7.82 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，8.07 ( 1H ，d，J = 6.0Hz ) ，10·21 ( 1H，brs ) ，10.26 ( 1H，s )， 10.50 ( 1H，s )。 -340- 200538097 (337) 實例 1 1 8 : N — （ 4 — {2 - [3 —（ 3 —二乙胺基丙基） 脈基]D比D定—4 一基氧基}— 3 —氟苯基）—Ν’ 一（4 —氟苯 基）丙二醯胺 由1 一（3 —二乙胺基丙基）—3— [4 —（4 —胺基一 2 —氟苯氧基）吡啶一2 —基]脲（50mg ) ，Ν — ( 4 —氟苯
基）丙二酸（78.7mg )，三乙胺（0.2ml )及六氟磷酸（ 1H—1，2，3 —苯並三唑—1 一基氧基）[三（二甲胺基）] 鳞（176mg )製得標題化合物（31mg，42% )，淡黃色粉 末。 1H— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) : 0·93(6Η，t，
J = 6.8Hz ) ，1.53 ( 2H，m) ，2.37 ( 2H，m) ，2.43 ( 4H ，q，J = 6.8Hz) ，3.13(2H，m) ，3.49(2H，s) ^ 6.56 (1H，dd，J = 2.4，5.8Hz ) ，6.89 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 7.17(2H，dd，J = 8.8，8.8Hz) ，7.31-7.41 (2H，m) ，7.63 ( 2H，dd，J = 5.0，8.8Hz ) ，7.83 ( 1H，dd，J = 2.4 ，1 3.0Hz ) ，8.01 ( 1H，m) ，8 · 0 5 ( 1 H，d，J = 5 · 8 H z ) ，9.10(lH，s) ，10.26(lH，s) ，10.51 (lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 5 5 [M + H]+。 實例 119: Ν— (4— {2— [3— (3 —二甲胺基丙基） 一 3—甲基脲基]吡啶一 4—基氧基}— 2—甲苯基}— Ν’一（ 4 一氟苯基）丙二醯胺 由 Ν— [4— (2—胺基吡啶—4 一基氧基）一 2—甲苯 基]—Nf— (4 —氟苯基）丙二醯胺（60mg )，三乙胺（ -341 - 200538097 (338) 0.042ml)，氯甲酸苯酯（0.038 ml)及 N，N —二乙基— Nf —甲基丙烷—1，3 —二胺（93.1 mg )製得標題化合物（ 7.4mg，8.6% )，無色粉末。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm) : 0.97 (6H，t，
J = 7.0Hz ) ，1.68 ( 2H，m) ，2.26 ( 3H，s) ，2.36 ( 2H ，m) ，2.53(2H，m) ，2.80(3H，s) ，3.31(4H，m
)，3.52 ( 2H，s) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )， 6.96 ( 1H，d，J = 2.4，8.8Hz ) ，7.04 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.17 ( 2H，dd，J = 9.2，9.2Hz ) ，7.35 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.57 ( 1H，d，J = 8.8Hz) ，7.64 ( 2H，dd， J = 5.2，9.2Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 5 · 6 Hz ) ，9.64 ( 1H，s )，10.02 ( 1H，brs ) ，10.27 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 65 [M + H]+。 實例120: N— [4- （2—乙醯胺基吡啶一 4一基氧基 φ ) — 2 —甲苯基]— Ν’—（4 —氟苯基）丙二醯胺 標題化合物（33.7mg，5 1%)係以無色晶體方式，由 N— [4— (2—胺基吡啶—4—基氧基）—2—甲苯基]—Ν’ —(4 —氟苯基）丙二醯胺（60mg)，三乙胺（0.0 2 7ml) 以及乙醯氯（〇.〇53ml)製得。 iH-NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 2.04( 3H，s) ，2.26 ( 3H，s ) ，3.53 ( 2H，s) ，6.64 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，6.99 ( 1H，d，J = 8.2Hz ) ，7.07 ( 1H，s)， 7.17 ( 2H，dd，J = 8.6，8.6Hz ) ，7.58 ( 1H，d，J = 8.2Hz -342- 200538097 (339) )，7·62— 7.66 (3H，m) ，8.17(lH，d，J = 5.6Hz)， 9.65(lH，s) ，10.27(lH，s) ，10.53(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 45 9 [M + Na]+。 實例 121 :N— （4 —氟苯基）一Ν'— (3 —甲基一4 — { 2 — [(嗎福啉—4 一羰）胺基]吡啶—4 —基氧基}苯基） 丙二醯胺
標題化合物（14mg，18%)係以無色粉末型式，由嗎 福啉一 4 —甲酸[4— (4 一胺基一 2 —甲基苯氧基）吡啶一2 —基]醯胺（50mg) ，N— (4 —氟苯基）丙二酸（90mg) 及六氟磷酸（1H— 1，2，3 —苯並三唑—1 一基氧基）[三 (二甲胺基）]鐵（202mg)製得。 1H-NMR 光譜（DMSO — d6) δ ( ppm ) :2.08(3H，s) ，3.39(4H，m) ，3.47(2H，s) ，3.53(4H，m)， 6.5 1 ( 1H，m) ，7.05 ( 1 H，d，J = 9 · 2 H z ) ，7.16 ( 2H， dd，J = 9.0，9.0Hz) ，7.26(lH，s) ，7.51(lH，m)， 7.61— 7·65 (3Η，m) ，8.09 ( 1H，d，J = 6.0Hz) ，9.20 (1H，s ) ，10.23 ( 2H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :508[M + H]+。 實例 122 : N— ( 4—氟苯基）( 3 —甲基一4 — {2 — [ ( Dft咯垸—1—鑛）胺基]吼[1 定一 4 —基氧基}苯基） 丙二醯胺 標題化合物（27mg，34% )係以無色粉末型式，由吡 -343- 200538097 (340) 啶烷一 1 一甲酸[4 ( 4 一胺基一 2 —甲苯氧基）吡啶一 2 —基] 醯胺（50mg) ，N— (4 —氟苯基）丙二酸（95mg)及六 氟磷酸（1H，1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二 甲胺基）]鱗（212mg)製得。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ·· 1.80(4H，m )，2.08(3H，s) ，3.22(4H，m) ，3.47(2H，s)， 6.50 ( 1H，dd，J = 8.8Hz ) ，7.04 ( 1H，dd，J = 8.8Hz )，
7.16 ( 1H，dd，J = 8.8，8.8Hz) ，7.36 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，7.5 1 ( 2H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，7 · 6 0 — 7 · 6 5 ( 3 H， m ) ，8.07 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.61 ( 1H，s) ，10.23 (2H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 492[M + H]+。 實例123: N— (4— {2—[3— (3_二乙胺乙基）脲 基]吡啶一 4—基氧基}— 2 -氯苯基）一 Ν’一（4—氟苯基 )丙二醯胺 標題化合物（79.7mg，56.3% )係以淡黃色粉末型式 ，由i — [4 一（4 —胺基一 3 —氯苯氧基）吡啶—2-基]_3 —(2 —二乙胺基乙基）脲（95.9mg) ，N— ( 4 —氟苯基 )丙二酸（150mg)，三乙胺（0.106ml)以及六氟磷酸（ 1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1—基氧基）[三（二甲胺基）] 鱗（3 3 7 m g )製得。 1H— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ： 1.00 (6H，t， J = 7.2Hz ) ，2·49— 2.52 (6H，m) ，3.19—3.21 (2H，m -344- 200538097 (341) )，3.61 ( 2H，m) ，6·56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )， 6.91 (lH，s) ，7.10— 7.25(3H，m) ，7.43(lH，d， J = 2.4Hz ) ，7.63 ( 2H，dd，J = 5，7Hz ) ，7.99 - 8.01 ( 1H，m) ，8.07 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.20 ( 1H，m)， 9.24(lH，brs) ，10.05(lH，s) ，10.30(lH，s)。
實例 124 : N— ( 2 —氯基—4一 {2 — [3 — ( 3 —嗎福啉 —4 —基丙基）脲基]吡啶一 4 —基氧基}苯基）—Ν’—（4 一氟苯基）丙二醯胺 標題化合物（90.1 mg，62.4%)係以白色粉末之型式 由丨―[4— (4 一胺基一3 —氯苯氧基）吡啶一 2—基]—3 -(3 —嗎福琳一4 —基丙基）脲（100mg) ，N— (4 —氟苯 基）丙二酯（146mg)，三乙胺（0.103ml)以及六氟磷酸 (1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基 )]鱗（328mg)製得。 iH— NMR 光譜（DMS0-d6) 5 (ppm) ： 1.59 (2H，m )，2·22— 2.40 (6H，m) ，3.15(2H，m) ，3·56(4Η ，m ) ，3·62 ( 2H，m) ，6·57 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，6.94(lH，m) ，7.10-7.25(3H，m) ，7.43(lH，d ，J = 2.8Hz ) ，7.55— 7.70 (2H，m ) ，7.99-8.06 (2H， m ) ，8.08 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.13 ( 1H，s) ，10.05 (1H，brs ) ，10.30 ( 1H，brs )。 實例 125:N— [2 —氯基一4-(2— {3— 3[(4 —甲基 -345- 200538097 (342) 喊嗦一 1—基）丙基]脈基}哦陡一 4一基氧基）苯基]一 Ν’ 一（4 一氟苯基）丙二醯胺 標題化合物（79.7mg，55.8% )係以白色粉末型式， 由1一 [4 一（4 一胺基—3—氯苯氧基）哏[1定一 2-基]一 3 — [3— (4—甲基哌嗪—1—基）丙基]脲（100mg) ，N— (4 —氟苯基）丙二酸（15 lmg )，三乙胺（0.107ml )以及六 氟磷酸（1H— 1，2，3 -苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二 φ 甲胺基）]鱗（3 3 9mg)製得。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρριη) : 1·58(2Η，m) ，2.18(3H，m) ，2.22-2.48 ( 10H，m) ，3·14(2Η， m ) ，3.61 ( 2H，m) ，6 · 5 7 ( 1 H，d d，J = 2 · 4，6.0Hz)， 6.94 (lH，m) ，7.10—7.25 (3H，m) ，7.43(lH，d， J = 2.0Hz ) ，7.60 — 7.70 ( 2H，m ) ，8.01 ( 2H，m )， 8.08 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.12 ( 1H，s) ，10.06 ( 1H， m) ，10.30 ( 1 H，brs)。
實例 126: N — [2 —氯基—4 一（2— {3— [3—(二乙 胺基）丙基]脲基}吡啶一 4 —基氧基）苯基]一 (4 — 氟苯基）丙二醯胺 標題化合物（70· 9mg，48.7% )係以白色粉末型式， 由1_ [4— (4 一胺基—3—氯苯氧基）吡啶一2 —基]—3— (3—(二乙胺基丙基）脲（100mg) ，N— (4-氟苯基 )丙二酸（151mg)，三乙胺（0.107ml)以及六氟磷酸（ 1H— 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）] -346- 200538097 (343) 鳞（3 3 9mg)製得。 1H— NMR 光譜（DMSO— d6) δ (ppm) : 0·94(6Η，m )，1.55(2H，m) ，2.46(3H，m) ，3.15(2H，m)， 3.23 (3H，m) ，3.62(2H，m) ，6.57(lH，dd，J = 2， 5.6Hz ) ，6.92(lH，m) ，7.15-7.20 (3H，m) ，7.43 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.60 - 7.65 ( 2H，dd，J = 4.8， 8.8Hz ) ，8.00(lH，m) ，8.07(2H，m) ，9·14(1Η，
s ) ，10.06(lH，brs) ，10.31 (lH，brs)。 實例 127: N -（3 —氟基一 4 一 {2—[(吡咯烷—1 — 羰基）胺基]吡啶一 4一基氧基}苯基）—Ν’—（吡啶—2-基）丙二醯胺 標題化合物（1 1.9mg，14.3% )係以淡褐色固體型式 ，由N— (3 —氟基—4 一 {2—[(吡咯烷一 1—羰基）胺基] 吡啶—4 一基氧基}苯基）丙二酸（70.0mg) ，2 —胺基吡 φ 啶（16.4mg)，三乙胺（0.0363ml)以及六氟磷酸（1H — 1，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）]銹（ 1 1 6 . Omg )製得。 iH— NMR 光譜（DMS0-d6) (5 (ppm) : 1.80(4H，m )，3.31(4H，m) ，3.61(2H，m) ，6.60(lH，m)， 7.12(lH，m) ，7.35(2H，m) ，7.46(lH，s) ，7.81 (2H，m) ，8.10 ( 2H，m) ，8.33 ( 1H，m) ，8.70 ( lH，s) ，10.49(lH，s) ，10.68(lH，s)。 -347-
200538097 (344) 實例 128: N — （3 —氟基—4 一 {2—[( 羰基）胺基]吼啶一 4 一基氧基}苯基）—Ν’一 基）丙二醯胺 標題化合物（50.1 mg，59% )係以白色$ N— (3 —氟基—4— {2 — [(D比略院一 1—鑛遲 —4—基氧基}苯基）丙二酸（70.0mg)，噻 (69.4mg)，三乙胺（0.097ml )以及六氟磷 2，3 —苯並三唑一 1—基氧基）[三（二甲 77.0mg)製得。 iH — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 (ppm)： )，3.25-3.42 (4H，m) ，3·52(2Η，ηι: ，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) ，6.71 ( 1H，dd，J = ，6.86 ( 1H，dd，J = 3.6，5.6Hz ) ，6.97 ( 1 ，5.6Hz) ，7.19(2H，m) ，7.47(lH，d，
7.82 ( 1H，dd，J = 2.0，1 3.2Hz ) ，8.11 ( 1H )，8.70 ( 1H，s ) ，1 0.54 ( 1H，brs ) ，1 1 ^ 〇 實例 129: N— (3 -氟基—4— {2—[( 羰基）胺基]D比啶一 4 一基氧基}苯基）一Nf· 苯基丙二醯胺 標題化合物（45.4mg，53.1% )係以白1 由 N— (3 —氯基—4 一 {2—[(吼[1 定院一1 — 吡Π定一 4 —基氧基}苯基）丙二酸（70.0mg) 吡咯烷一 1 — (噻吩一 2 - 分末型式，由 i )胺基]口比啶 吩一 2 —基胺 酸（1H — 1， 胺基）]鐵（ 1 .80 ( 4H，m 丨，6·60 ( 1H 1 .2，3·6Ηζ ) Η，dd，J=1 .2 J = 2.0Hz )， ，d，J = 6.0Hz • 40 ( 1H，brs 吡咯烷—1 一 -甲 — Nf — 互粉末型式， 羰基）胺基] ，甲基苯胺（ -348- 200538097 (345) 0.0283ml )，三乙胺（ 0.0243ml)以及六氟磷酸（1H—1 ，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）]鱗（ 77.0mg)製得。 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1·95(4Η，m)， 3.22(2H，s) ，3.35(3H，s) ，3.44(4H，m) ^ 6.53 (1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，7.12 ( 2H，m) ，7.16 — 7.30(3H，m) ，7·36— 7.60 (3H，m) ，7.68(lH，d，
J = 2.0Hz ) ，7.73 ( 1H，dd，J = 2.4，12Hz ) ，8.03 ( 1H， d，J = 6.0Hz ) ，10.39 ( 1H，brs )。 實例 1 3 0 : N — {4 — [6 — ( 3，3 _二甲基脲基）嘧啶 —4_基氧基]—3 —氟苯基} — Ν’— （4 —氟苯基）丙一醯 胺 標題化合物（33.2mg，74.0% )係以白色固體型式， 由 N— {4— [6— (3，3_二甲基脲基）嘧啶一 4 —基氧基] —3 —氟苯基}丙二酸（36.0mg) ，4 —氟基苯胺（0.014 ml )，三乙胺（〇.〇13ml)以及六氟磷酸（1H—1，2，3—苯 並三唑—1—基氧基）[三（二甲胺基）]鐵（42.2mg)製 得。 1H— NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) :3.05(6H，s)， 3.53(2H，s) ，7.04(2H，m) ，7.17(lH，m) ，7·23 (lH，m) ，7·38 (1H，brs) ，7.46— 7.56(2H，m)， 7.63 ( 1H，m) ，7.70 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.35 (lH，m) ，8.82(lH，brs) ，9.25(lH，brs)。 -349- 200538097 (346) 實例 131: N— (4 —氟苯基）—Ν’—（3 —氟基-4 — { 6 - [(吡咯烷一 1 —羰基）胺基]嘧啶一 4 一基氧基}苯基 )丙二醯胺 標題化合物（68.Omg，86.7%)係以淡褐色固體型式 ，由 4— (4 —胺基一2—氟苯氧基）一6—[(吡咯烷_1 一基）羰胺基]吡啶（50mg ) ，N- ( 4-氟苯基）丙二醯 φ 胺（93.5 mg )，三乙胺（〇.〇6 6ml )以及六氟磷酸（1H — 1 ，2，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）]鳞（ 2 1 0 m g )製得。 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 ( ppm ) : 1·83(4Η，m )，3.32-3.48(4H，m) ，3.49(2H，s) ，7.17(2H， m ) ，7.34 ( 2H，m) ，7.45 ( 1H，s) ，7.63 ( 2H，dd， J = 5，9Hz ) ，7.77 ( 1H，m) ，8.39 ( 1H，s) ，9.39 ( 1H，brs ) ，10.26 ( 1H，brs ) ，10.47 ( 1H，brs )。
實例 132: N— (2，4 —二氟苯基）—Ν’—（3 —氟基 一 4一 {6 — [(吡咯烷一 1—羰基）胺基]嘧啶一 4一基氧基} 苯基）丙二醯胺 標題化合物（74.3 mg，91.4% )係以淡褐色固體型式 ，由 4 一 （4 一胺基一 2—氟苯氧基）一 6— [(D比略院一 1 —基）羰胺基]吡啶（50mg ) ，N— (2，4 —二氟苯基） 丙二酸（102mg)，三乙胺（0.06 6ml)以及六氟磷酸（ 1H，1，2，3 —苯並三唑—1 一基氧基）[三（二甲胺基）] •350- 200538097 (347) 鱗（2 1 0 m g )製得。 NMR 光譜（DMSO— d6) 5 ( ppm ) : 1.83(4H，brs )，3.41 (4H，brs) ，3.58(2H，s) ，7.08(lH，m) ，7.34 ( 3H，m) ，7.46 ( 1H，s) ，7.76 ( 1H，m)， 7.93(lH，m) ，8.40(lH，s)9.40(lH，s) ，10.04( 1H，brs) ，10.47 ( 1H，brs) o
實例 133: N— (2，4 —二氟苯基）—Ν’— {4— [6 — (3，3 -二甲基脈基）嚼D定一 4 —基氧基]一 3 —氟苯基}丙 二醯胺 標題化合物（5.4mg，10.7% )係以淡黃色固體型式， 由i — [4— (4 一胺基—2_氟苯氧基）嘧啶—6 —基]一 3 — 二甲基脲（30mg) ，N— （2，4 —二氟苯基）丙二酸（ 66.5 mg)，三乙胺（〇.〇43ml)以及六氟磷酸（1H— 1，2 ，3 —苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）]鱗（ 1 3 7 m g )製得。 h-NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 2.94(6H，s) ，3.58 ( 2H，s) ，7·09 ( 1H，m) ，7 · 2 5 — 7 · 4 2 ( 4 H，m )，7.76(lH，m) ，7.92(lH，m) ，8.40(lH，m)， 9.57 ( 1H，brs ) ，1 0.0 4 ( 1 H，b r s ) ，1 0 · 4 7 ( 1 H，b r s ) 實例 134:N— (4 -氟苯基）—Ν’—（3 —氟基—4 — (6 - {[4 一（吡咯烷一 1 一基）哌啶一 1 一羰基]胺基}嘧啶 -351 - 200538097 (348) 一 4 一基氧基）苯基）丙二醯胺 標題化合物（31.0mg，71.4% )係以淡黃色固體型式 ，由 4 一 （吡咯烷一1 —基）哌啶一 1 —甲酸[6 — （ 4 一胺 基一 2-氟苯氧基）嘧啶—4 一基]醯胺（30mg) ，N-（4 —氟苯基）丙二酸（30mg)，三乙胺（0.021ml)以及六 氟磷酸（1H - 1，2，3 —苯並三唑—1 一基氧基）[三（二 甲胺基）]鐡（66mg)製得。
NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) : 1.45— 1.60 (2Η，m )，1.80(4H，m) ，1.96(2H，m) » 2.18-2.28 ( 1H ，m) ，2.58(4H，m) ，3.04(2H，m) ，3.53(2H，s )，4.02(2H，m) ，7.05(2H，m) ，7.16(lH，m)， 7.20 ( 1H，m) ，7.43 ( 1H，brs ) ，7.51 ( 2H，m)，
7.58(lH，s) ，7.70(lH，dd，J = 2，12Hz) ，8.34(1H ，m) ，8.76(lH，brs) ，9.20(lH，brs)。 實例 135 : N— ( 4 — {6 — [ ( [1，4’]聯哌啶基一 1’一羰 基）胺基]嘧啶—4 一基氧基}— 3 -氟苯基）—Ν’一 （4 — 氟苯基）丙二醯胺 由[1，4’]聯哌啶基—1’一甲酸[6— （ 2—氟基一 4 一硝 基苯氧基）嘧啶—4 —基]醯胺（43 mg )以及10%鈀碳（ 2 1 mg)得[1，4’]聯哌卩定基一1’ —甲酸[6— ( 4 —胺基一2 — 氟苯氧基）嘧啶- 4 -基]醯胺之粗製產物。由此粗製產物 ，N— (4 —氟苯基）甲酸（38 mg)，三乙胺（0.027ml) 以及六氟磷酸（1H，1，2，3 -苯並三唑一 1 一基氧基）[ -352- 200538097 (349) 三（二甲胺基）]鱗（85mg )得標題化合物（28.8mg， 5 0 · 2 % )，白色固體。 1H— NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) :0.89(2H，m)， 1.26(2H，m) ，1·38— 1.78(5H，m) ，1.90(2H，m) ，2.44—2.62 (4H，m) ，2.92(2H，m) ，3.53(2H，s )，4·14(2Η，πι) ，7.05(2H，m) ，7.17(lH，m)，
7.23 ( 1H，m) ，7 · 4 4 ( 1H，b r s ) ，7.51 ( 2H，m)， 7.60 ( 1H，s) ，7.70 ( 1H，m) ，8.34 ( 1H，brs )， 8.72 ( 1 H，brs) ，9·18 ( 1 H，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 94 [M + H]+。 實例 136 : N— ( 4 -氟苯基）—Ν’— [4 — ( 2 — {[4— (吡咯烷一 1 一基）哌啶—1 一羰基]胺基}吡啶一 4 一基氧 基）苯基]丙二醯胺 標題化合物（22.6mg，51.3% )係以白色固體型式， φ 由4一（4—胺基苯氧基）一 2- {[4一（吡咯烷一 1 一基） 哌啶—1 —基]羰胺基}吡啶（30mg) ，N— ( 4—氟苯基） 丙二酸（31mg)，三乙胺（0.016ml)以及六氟磷酸（1H 一 1，2，3—苯並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基）]鱗 (69mg)製得。 NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·50(2Η，m)， 1.79(4H，m) ，1.92(2H，m) ，2.20(lH，m) ^ 2.56 (4H，m) ，2.96 ( 2H，m) ，3.5 1 ( 2H，m) ，3.98 ( 2H，m) ，6.58(lH，m) ，6.96-7.10(4H，m) » 7.33 -353- 200538097 (350) (1H，m) ，7·44 — 7.66 ( 5H，m ) ，8.04 ( 1H， J = 6.0Hz ) ，8.98— 9.18(2H，m)。 實例 137 : N— ( 4 — {2 — [ ( [1，4’]聯哌啶基一 1’ 基）胺基]吼U定一 4 一基氧基}苯基）一 Nf -（4 —觀苯 丙二醯胺 標題化合物（37.9mg，86.9% )係以白色固體型 由 4 一（4 一胺基苯氧基）一 2— {[4—（哌Π定一 1 一基 啶—1 —基]羰胺基}吡啶（30mg ) ，N— ( 4 -氟苯基 二酸（30mg)，三乙胺（0.021ml )以及六氟磷酸（ 1，2，3-苯並三唑一1 一基氧基）[三（二甲胺基）] 6 7 m g )製得。 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 0.88(2H，m 1.27 (2H，m) ，1.35-1.75 (5H，m) ，1.85(2H， ，2.36-2.54 (4H，m) ，2.85(2H，m) ，3.44-3. 2H，m ) ，4.09 ( 2H，m ) ，6 · 5 6 ( 1 H，d d，J = 2 6.0Hz ) ，6·94— 7.10(4H，m) ，7.30(lH，m)， —7.64 ( 5H，m) ，8.04 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，9.0 1 ，brs ) o 實例 138: N— (4 - {2— [3— (3—二乙胺基丙 —3—甲基脲基]吡啶—4—基氧基}苯基）—Ν’一 （4 苯基）丙二醯胺 由[4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 —基]胺甲酸 d ，
γ,山 一报 基） 式， )哌 )丙 1H， 鱗（ )， m) 54 ( • 4， 7.45 (2H 基） 一氟 苯酯 -354- 200538097 (351) (60mg)及N，N—二乙基一N，一甲基丙院一1，3— 一胺 (98.6mg)製得3 一 [4— (4—硝基苯氧基）哦11 定一 2 一基] (3 —二乙胺基丙基）一 1 一甲基脲之粗製產物。令 此粗製產物（69mg)受催化性氫化作用’使用1〇°/❹祀炭 (72mg )作爲觸媒，得3 — [4 — ( 4 —胺基苯氧基）批B定 _2_基]—1 一 （3 -二甲胺基丙基）一 1_甲基脲之粗製 產物。由此化合物（63.5mg) ，(4 —氟苯基）丙二
酸（6 7mg)，三乙胺（0.048ml)及六氟磷酸（1H，1，2 ，3 —苯並三卩坐一 1 一基氧基）[二（二甲胺基）]鱗（ 151mg )製得標題化合物（37.9mg，86.9% )，白色固體 iH—NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ·· 1·06(6Η，t， J = 7.2Hz ) ，1·78 ( 2H，m) ，2·51 ( 2H，m) > 2.60- 2.73 ( 4H，m) ，2.86 ( 3H，s) ，3·38 ( 2H，t，J = 6.4Hz )，3.48(2H，brs) ，6.55(lH，m) ，6.98(2H，m) ，7.04 ( 2H，m ) ，7.43 ( 1H，brs) ，7.4 6 — 7.6 2 ( 4 H， m ) ，7.71 ( 1H，dd，J = 3.2，5 ·6Ηζ ) ，8.05 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，9.2 1 ( 2H，brs )。 實例139 : N — {4 — [6-（ 3，3〜二甲基脲基）嘧啶 —4 —基氧基]一 3—氟苯基}—…—（4 —氟苯基）丙二醯 胺 標題化合物（33.2mg，74.0%)係以白色固體型式， 由N — {4 — [6一（ 3，3 —二甲基脲基）嘧啶—4一基氧基] -355-
200538097 (352) —3 —氟苯基}丙二酸（36.0mg) ，4 —虜 )，三乙胺（〇.〇13ml)以及六氟磷酸（ 並三唑一 1 一基氧基）[三（二甲胺基） 4 — NMR 光譜（CDC13 ) 〇 (ppm)： 3 ·53 ( 2H，s ) ，7.04 ( 2H，m ) ，7. 1 7 (1H，m ) ，7.3 8 ( 1 H，brs ) ，7.46 — 7.63 ( 1H，m) ，7.70 ( 1H，dd，J = 2.4 (1 H，m ) ，8.82 ( 1H，brs ) ，9.25 (] 實例 140 : 1- ( 4— {3-氯基-4-基）硫代脲基]苯氧基}吡啶一 2 —基）一 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρριη) J = 7.2Hz ) ，3.20 - 3.60 ( 4H，m)， 6.61 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，7.20 ( 8.8Hz ) ，7.20-7.40 (5H，m) ^ 7.45
)，7.53 ( 1H，s ) ，8.06 ( 1H，d，J 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.77 ( 1H，s )， 12.37 ( 1H，s )。 實例 141: 4— {3- 氯基—4— [3—( 代脲基]苯氧基} — 2 - [ ( 4 一甲基哌嗪 口比D定 iH — NMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) :苯基胺（0.014ml 1 Η - 1，2，3 -苯 粦（42.2mg)製得 3.05 ( 6H，s )， (1H，m ) ，7.23 7.56 ( 2H，m )， ，12.0Hz ) ，8·35 Η，brs )。 [3 —（ 2 —苯乙醯 3 — 一乙基脈 :1 .05 ( 6H，t， 3.84 ( 2H，s )， 1H，dd，J = 2.8， (1H，d，J = 2.4Hz = 8.8Hz ) ，8.16 ( 1.90 ( 1H，s )， 2 —苯乙醯基）硫 -1 一基）羰胺基] 2.32 ( 3H，s )， -356-
200538097 (353) 2·40— 2.45 (4H，m) ，3.49-3.54 (4Η ，s ) ，6.48 ( 1 Η，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，m) ，7·20— 7.60(7H，m) ，7.68(1
，8.07 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.41 ( 1H 8.51 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ·· 561[M + Na]+。 實例 142: 4— {3 —氯基—4— [3—( 代脲基]苯氧基} 一 2 - [ ( 1 一甲基哌啶— 批陡 】H — NMR 光譜（DMSO — d6 ) 5 ( ppm 6H，m ) ，2·13 ( 3H，6 ) ，2·41 ( 1Η， (2Η，m ) ，3·85 ( 2Η，s ) ，6.71 ( 1 7.40(6H，m) ，7.48(lH，m) ^ 7.74
(1H，d，J = 8.8Hz ) ，8.23 ( 1H，d，J (1H，s ) ，1 1.90 ( 1H，brs ) ，12.39 (
實例 143: 4— {3 - 氯基一 4— [3—( 代脲基]苯氧基}一 2—（乙氧羰胺基）吡 !H — NMR 光譜（DMSO — d6 ) δ ( ppm ) J = 7.2Hz ) ，3·84 ( 2H，s) ，4.10 ( 2H 6·66 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz) ，7.22 ( 8.8Hz ) ，7.28-7.40 ( 5H，m) » 7.44 )，7.48 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.08 ( 1 ，m ) ，3.81 ( 2H ，6.99— 7.07 ( 2H H，d，J = 2.4Hz ) ’ d，J = 8.8 H z )， 2 —苯乙醯基）硫 _ 4 一基）羰胺基] )：1.5 0 - 1.90 ( m )，2.75 - 2.79 Η ， m) » 7.20- (1H，m ) ，8.07 = 5.6Hz ) ，10.54 1 H，brs )。 2 —苯乙醯基）硫 淀 ：1.20 ( 3H，t， » q，J = 7.2 Η z )， 1H，dd，J = 2.4， :1H，d，J = 2.0Hz H，d，J = 8.8Hz ) -357- 200538097 (354) ，8.18(lH，d，J = 5.6Hz) ，10.23(lH，s) ，11.91( 1H，s ) ，12.39 ( 1H，s )。 實例；144: 4 一 {3—甲氧基一 4— [3— (2—苯乙醯基） 硫代脲基]苯氧基} 一 2 — [(吡咯烷一 1 一基）羰胺基]吡啶 iH - NMR 光譜（ DMSO - d6 ) δ ( ppm ) 1.70— 1 . 90 ( 4H，m ) » 3.20- 3.40 ( 4H， m )， 3.75 ( 2H ，s )， 3.83 (3H，s ) » 6.56 (1H，dd， J = 2.4 ，6.0Hz ) ，6.67 (1H ，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ^ 6.90 (1H ，d，J = 2.4Hz )， 7.20 -7.40 ( 6H，m ) ，7.49 ( 1H ，d， J = 2.4Hz ) ，7.95 (1H ，d，J = 8.8Hz )， 8.09 ( 1H， m )， 8.64 ( 1H ，s )， 9.35
(1 Η，s )。
實例145: 4 — {3 —甲氧基一4— [3— (2 —苯乙醯基） 硫代脲基]苯氧基} 一 2 - [(嗎福啉一 4 一基）羰胺基]D比啶 NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 3.40-3.50 (4H， m ) ，3.70(3H，s) ，3.65-3.75 (4H，m) ，3.77(2H ，s ) ，6.49 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.58 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，6.67 ( 1H，dd，J = 2.0，8.8Hz ) ，7.23 ( 1H， brs ) ，7.30—7.45 (6H，m) ，7.59(lH，brs) ，7.70( 1H，brs ) ，8.01 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.36 ( 1H，d， J = 8.8Hz )。 實例146: 4 - {4 一 [3 -（2 —苯乙醯基）硫代脲基]苯 -358- 200538097 (355) 基}胺基一 6 - [(吼略院一 1 一基）鑛胺基]嚼Π定 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) (5 (ppm) ： 1.8 0 - 2.00 ( 4Η，3·00— 3.60 (4H，m) ，3.81(2H，s) ，7.20—7.50 (6H，m) ，7.5 1 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.64 ( 2H，d，
J = 8.8Hz) ，8.32 ( 1H，s) ，8.74 ( 1H，s) ，9.55 ( 1 H ，s) ，11.65(lH，s) ，10.31(lH，s)。
實例147: 2 — [(二甲胺基）羰胺基]—4 一 {2-氟基 一 3 — [2 —第三丁基]乙醯硫基}脲基苯氧基}吡啶 】Η— NMR 光譜（DMSO - d6) δ(ρρπι) : 1·04(9Η，s) ，2.38(2H，s) ，2.90(6H，s) ，6.61(lH，dd，J = 2.4 ，6.0Hz) ，7.3 6 - 7.43 ( 2H，m ) ，7.54 ( 1H，m)， 8.05 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，8.13 ( 1H，d，J = 6.0Hz )，8.94(lH，s) ，11.47(lH，s) ，12.72(lH，s)
實例148: 1— {4 — [3-氯基—4 一（3 —苯乙磺醯基硫 代脲基）苯氧基]吡啶—2 -基} — 3 — [3 —(嗎福啉—4 一 基）丙基]脲 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 1·59(2Η，m )，2·27— 2.36 (6H，m) ，3.16(2H，m) ，3·56(4Η ，m) ，3.85(2H，s) ，6.56(lH，d，J = 5.6Hz) » 7.00 (1H，s) ，7.2 1 ( 1H，d，J = 9.2Hz ) ，7.29 ( 1H，m) ，7.35 ( 4H，m) ，7.47 ( 1H，s) ，8.02 ( 1H，m)， -359- 200538097 (356) 8.09(2H，m) ，9.17(lH，s) ，11.91 (lH，brs)， 12.39 ( 1H，brs )。 實例149 : 1 一 {4— [3 —氯基一 4— ( 3 -苯乙醯基硫代 脲基）苯氧基]吡啶一 2 —基} 一 3 - [3 —（ 1 一甲基哌嗪一 4 一基）丙基]脲
NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρρπι) : 1.57(2H，m) ，2.13(3H，s) ，2.29(10H，m) ，3.14(2H，m)， 3.85 ( 2H，s) ，6.56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.99 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.20 ( 1H，dd，J = 2.8，8.8Hz )， 7.29 ( 1H，m ) ，7.35 ( 4H，m ) ，7.47 ( 1H，d， J = 2.8Hz ) ，8.01 ( 1H，m) ，8.09 ( 1H，d，J = 8.8Hz )， 8.10(lH，d，J = 5.6Hz) ，9.16(lH，s) ，11.91(1H， brs ) ，12.39 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 96 [M + H]+。 實例150 : 1 - {4 — [3 —氯基—4一（ 3 —苯乙醯基硫代 脈基）苯氧基]卩比D定一 2-基}一 3— (3 - 一乙胺基丙基） 脲 h-NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ： 0.94 (6H，t， J = 7.0Hz) ，1·55 (2H，m) ，2.44(6H，m) ，3·15(2Η ，m ) ，3.85 ( 2H，s) ，6·56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.98 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.2 1 ( 1H，dd，J = 2.8， 8.8Hz ) ，7.30(lH，m) ，7.36(4H，m) ，7·47(1Η， -360- 200538097 (357) d，J = 2.8Hz ) ，8·09(3Η，m ) ，9·19(1Η，s ) ，11.91 (1H，brs ) ，：12.39 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 69 [M + H]+。 實例 151:3— [4— (4 — {3— [2 —（4 —氟苯基）乙醯 基]硫代脲基}苯氧基）吡啶一 2 -基]一 1，1 一二甲基脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 3.00 (6H，s )，
3.7 1 ( 2H，s) ，6.5 1 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，7.03 ( 2H，m) ，7.06-7.24 (5H，m) ，7.32(2H，m) » 7.47 (2H，m) ，7.60 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.02 ( 1H，d， J = 5.6Hz )。 實例 152: 1— (4— {3 —氯基一4— [3 -（2 —苯乙醯 基）硫代脈基]苯氧基}吼卩定一 2-基）一 3 -乙基脈 iH— NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) :1.04(3H，t，
J = 7.2Hz ) ，3·12 ( 2H，m) ，3.82 ( 2H，s) ，6.54 ( 1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，6.99 ( 1H，s) ，7.18 ( 1H，d， J = 2.8，8.8Hz ) ，7.20 - 7.40 ( 5H，m ) ，7.45 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.92 ( 1H，brs ) ，8.00 - 8.10 ( 2H，m )， 9.13 (lH，s) ，11.89(lH，s) ，12.38(lH，s)。 實例1 5 3 :嗎福啉一4 —甲酸{4 — [ 3 —甲基一 4 一（ 3 — 苯乙釀基脈基）苯氧基]口It陡一 2—}釀胺 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) :2.22(3H，s) -361 - 200538097 (358) ，3.4 1 ( 4H，m ) ，3.55 ( 4H，m) ，3.75 ( 2H，s)， 6·56 ( 1H，dd，J = 2.4，5.4Hz ) ，7·00 ( 1H，d，J = 8.4Hz )，7.07 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，7 · 2 7 — 7 · 3 7 ( 5 H，m )， 8.01 ( 1H，d，J = 9.2Hz ) ，8.10 ( 1H，d，J = 5.4Hz )， 9.23 (lH，s) ，10.48(lH，s) ，11.05(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 512[M + Na]+。
實例154: 1— (3 — 一乙胺基丙基）一3— {4— [2 —甲 基一 4 一 （3—苯乙醯基脲基）苯氧基]口比啶一 2—基}脲 NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) ： 0.93 (6H，t，
J = 7.2Hz ) ，1·53 ( 2H，m) ，2·06 ( 3H，s) ，2.38 ( 2H ，m) ，2.43(4H，q，J = 7.2Hz) ，3.13(2H，m) > 3.73
(2H，s) ，6.44 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，6.78 ( 1H ，d，J = 2.0Hz ) ，7.04 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.24 - 7.37
(5H，m) ，7.46 ( 1H，dd，J = 2.8，8.8Hz ) ，7.5 1 ( 1H ，d，J = 2.8Hz ) ，8.02 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.11 ( 1H， brs ) ，9.07(lH，s) ，10.50(lH，s) ，10.97(lH，s
ESI - MS ( m/z ) ·· 5 3 3 [M + H]+。 實例 155: N— (4 —氟苯基）一 Ν’一（4— {[2—(二 甲胺基）羰胺基]吡啶一 4一基氧基}苯基）一二氟丙二醯 胺 !H— NMR 光譜（DMSO— d6) δ (ppm) : 2·94(6Η，s) -362- 200538097 (359) ，6.90(lH，m) ，7.11(lH，m) ，7·20— 7.31(4H，m )，7·72 — 7.76 (2H，m) ，7.86—7.89 (2H，m) ^ 8.20 (lH，m) ，11.05(lH，s) ，11.14(lH，s)。 ESI Mass : 4 8 8 [M+1]+。 實例156: N —（3 —氟基一 4— {2—[(二甲胺基）羰 胺基]吼啶一 4一基氧基}苯基）一 Ν’一 （2—苯基乙基）草 φ m胺 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ ( ppm ) : 2.91 (2H，t， J = 7.2Hz ) ，3.0 1 ( 6H，s) ，3.65 ( 2H，q，J = 7.2Hz )， 6.54(lH，m) ，7.10— 7.40(8H，m) ，7.59(lH，br) ，7.65 ( 1H，s) ，7.77 ( 1H，m) ，8.05 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，9.34 ( 1H，brs )。 實例157: N —（3—氟基—4— {2—[(二甲胺基）羰 # 胺基]口比啶一4 一基氧基}苯基）一 Ν’一 （3 —苯基丙基）草 醯胺 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) : 1·96(2Η，五
重峰，J = 7.2Hz) ，2.71 ( 2H，t，J = 7.2Hz ) ，3.01 ( 6H ，s ) ，3.42 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，6.54 ( 1H，dd，J = 2.4 ，5.6Hz) ，7· 1 0 - 7.40 ( 8H，m ) ，7.53 ( 1H，m)， 7.66 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.78 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz )，8.05(lH，d，J = 5.6Hz) ，9.32(lH，s)。 -363- 200538097 (360) 實例 158 : N— ( 4 —氟苯基）—Ν’—（ 4 — {[2—(吡 略院一 1 一基鐵基）胺基]吼B定一 4一基氧基}一 2 — 一氟甲 基苯基）丙二醯胺 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1·88(4Η，m)， 3.37 ( 4H，m) ，3.49 ( 2H，s) ，6 · 4 6 ( 1 H，d，J = 5 · 4 H z )，6.94(2H，m) ，7.10(lH，m) ，7.20(lH，m)， 7.29 ( 1H，s) ，7.43 ( 2H，dd，J = 4.8，8.0Hz ) ，7.64 (
1H，s) ，7.97 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.99 ( 1H，d， J = 5.4Hz) ，8.81(lH，s) ，9.21(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 46 [M + H]+，5 6 8 [M + Na]+。 實例159: N - {4 一 [2—(環丙基羰胺基）吡啶—4 — 基氧基]一 2 —三氟甲苯基}一 Ν’—（4 —氟苯基）丙二醯胺 NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρριη) ： 0.78 (4Η，m) ，1.23 ( 1H，m) ，3.56 ( 2H，s) ，6.73 ( 1H，d， J = 5.4Hz ) ，7.16 ( 2H，m) ，7.4 9 - 7.6 3 ( 4 H，m )， 7.68 ( 1H，s) ，7.76 ( 1H，d，J = 8 · 4 H z ) ，8.22 ( 1H，d ，J = 5.4Hz ) ，10.03 ( 1H，s ) ，10.27 ( 1H，s ) ，10.90 (1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 517[M + H]+，5 3 9 [M + Na]+。 實例 160: N — {2 -氯基一 4 — [2— (3 —環丙基脈基 )吡啶一 4 —基氧基]苯基}一 Ν’一（4 一氟苯基）丙二醯胺 iH-NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρριη) ： 0.40 - 0.42 ( 2Η -364 - 200538097 (361) ，m) ，0.61—0.64 (2H，m) ，2·53— 2.56 ( lH，m)， 3.62 ( 2H，m) ，6.57 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.01 (1H，m) ，7.14 — 7.20 ( 3H，m ) ，7.43 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.61 - 7.64 ( 3H，m ) ，8.01 ( 1H，d， J = 9.2Hz) ，8.08 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，9.03 ( 1H，s)， 10.06 ( 1H，s ) ，10.30 ( 1H，s )。
實例 161:N— (2 —氯基一 4— {2_[(1 —甲基哌H定 —4—羰基）胺基]吡啶一 4—基氧基}苯基）—Ν’—（4 — 氟苯基）丙二醯胺 NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ： 1.48 - 1.62 ( 2H，m) ，1.68(2H，m) ，1.80(2H，m) ，2·12(3Η ，s) ，2.39(lH，m) ，2.58(lH，m) ，2.76(2H，m
)，3.78 ( 1H，m) ，6 · 71 ( 1H，dd，J = 2 · 4，5.6Hz )， 7.13-7.23 (3H，m) ，7.43(lH，m) » 7.55-7.72 ( 3H ，m) ，7.96(lH，m) ，8.15(lH，d，J = 5.6Hz) » 9.71 (1H，d，J = 12Hz ) ，10.32 ( 1H，brs ) ，10.52 ( 1H，s o 實例 162: N —環丙基—Ν'— (3 —氟基—4 一 {2—[( 吡咯烷一 1 一羰基）胺基]批啶一 4 一基氧基}苯基）丙二醯 胺 1H— NMR 光譜（DMS0-d6) 5 (ppm) ： 0·42(2Η，m )，0.63(2H，m) ，1.80(4H，m) ，2.65(lH，m)， -365- 200538097 (362) 3.21(2H，m) ，3·25— 3.45 (4H，m) ，6.59(lH，dd ，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，7.33 ( 2H，m ) ，7.46 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.81 ( 1H，dd，J = 2.4，1 3 Hz ) ，8 · 10 ( 1H， d，J = 5.6Hz) ，8.18 ( 1H，d，J = 4.0Hz ) ，8.69 ( 1H，s )，10.41 ( 1H，brs ) °
實例163: N— {4— [6—(3，3 —二甲基脲基）嘧啶 —4 —基氧基]一3-氟苯基}—n，—甲基—Ν·-苯基丙二醯 胺 Η— NMR 光譜（CDCI3) δ (ppm) : 3.06( 6H，s)， 3.22 (2H，s) ，3.35(3H，S) ，7·10— 7.30(4H，m) ，7.32(lH，brs) ，7·38— 7.45 ( lH，m) » 7.45-7.52 (2H，m ) ，7.64 ( 1H，s) ，7 · 7 3 ( 1H，dd，J = 2.4， 12.0Hz) ，8.35(lH，m) ，l〇.40(lH，brs)。 φ 實例164 : >1-(3_氟基-4-{6-[(吡咯烷-i-羰基）胺基]嘧啶_4_ 基氧基}苯基）-N’-甲基-Ν’-苯基丙二醯胺 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5 (ppm) ·· 1·83(4Η，brs)， 3·21(5Η，brs)，3·25-3·55(4Η，m)，7·10-7·55(8Η，m)， 7.68(1H，m)，8.39(1H，brs)，9.39(1H，brs)， 10.19(1H，brs) ° 實例165 : N-(4-氟苯基）-N’-(4-{2-[(吡咯烷-1-基）羰胺基] 吡啶-4-基胺基}苯基）丙二醯胺 -366- 200538097 (363) 】H-NMR 光譜（DMSO-d6)5 (ppm) : 1.70-1·90(4Η，m)， 3·20-3·40(4Η，m)，3.45(2H，s)，6·47(1Η，m)， 7·00_7·2 0(4Η，m)，7.4 0-7·70(5Η，m)， 7.83(1H，d，J = 6.0Hz)，8.16(1H，s)， 8.63(1H，s)，10.13(1H，s)，10.23(1H，s)。 實例166 : l-{6-[2-氟基-4-(3-苯乙醯基硫代脲基）苯氧基] φ 嘧啶-4-基}-3·(1-甲基哌啶-4-基）脲 取6-[2-氟基-4-硝基苯氧基]嘧啶-4-基]胺甲醯苯酯 (190mg)，溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2ml)，然後加入4-胺 基-1-甲基哌啶（176mg)-N，N-二甲基甲醯胺（3ml)，然後攪 拌4小時’令反應混合物分佈於乙酸乙酯（30ml)及飽和之 碳酸氫鈉水液（2 0ml)間。取出有機層，經依序清洗以飽和 之碳酸氫鈉水液（20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml)後，置於 無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，得1-[6-[2-氟基-4-硝基苯 Φ 氧基]嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基）脲（2 OOmg)之粗製產 物。將此粗製產物溶於甲醇（5ml)-四氫呋喃（5ml)內，然後 ，於一氮氣氛下加入10%鈀碳（109mg)，接著以氫氣代替 系統內部之氮氣，兼攪拌過度。俟又以氮氣回代替系統內 部之氣氛（氫）後，濾除觸媒，清洗以乙醇。於一減壓下濃 縮濾液，以得一殘渣，於此殘渣內加入乙醚（2.5ml)-己烷 (5.0ml) ’使之懸浮。濾集固體，於充氣下乾燥之，以得1-[6-[4-胺基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基）脲 (1 8 3 mg) 〇 -367- 200538097 (364) 於2 -苯乙酿氯（3 6.6 m g)內，於氮氣氛下，加入硫代氰 酸鉀（5 3. 8mg)及乙腈（3 ml)，然後於60 °C攪拌2小時。使反 應混合物冷卻至室溫，於其內，加入乙酸乙酯（20ml)及飽 和之碳酸氫鈉水液（20ml)，並攪拌30分鐘。俟使混合液分 層後，取出有機層，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液（20ml) ，水（20ml)及鹽水（20ml)清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥 ，得苯乙醯基異硫代氰酸酯，一種黃色油。
將1-[6-[4-胺基-2·氟苯氧基]嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌 啶-4-基）脲（50mg)溶於乙醇內，於其內，加入D-10·樟腦 磺酸（64.6mg)，然後攪拌5分鐘。於其內，加入苯乙醯基 異硫代氰酸酯之甲苯（1.5 ml)溶液，接著，攪拌4小時，令 反應混合物分佈於乙酸乙酯（3 0ml)及飽和之碳酸氫鈉水液 (2 0ml)間。取出有機層，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液 (20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml)清洗後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。蒸移溶劑，以得一殘渣，藉矽土凝膠柱型層離法 純化此殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑··乙酸乙酯）。濃縮 含有標的化合物之分級洗提部份，以得一殘渣，於其內， 加入乙醚（〇.5ml)-乙烷（2.0ml)，使之懸浮，濾集固體，於 充氣下乾燥之，得標題化合物（13.5 mg，18.1%)，白色粉 末。 j-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·40-1·62(2Η，m)， 1·95-2·10(2Η，m)，2·20(2Η，m)，2·29(3Η，s)， 2·74(2Η，m)，3 · 7 6 (2 Η，s)，3 · 8 0 (1 Η，m)， 6·27(1Η，s)，7·20(1Η，m)，7·25-7·52(6Η，m)， -368- 200538097 (365) 7·86(1Η ’ dd ’ J = 2.4，11·6Ηζ)，7·93(1Η，brs)， 8.38(1Η’ s)’ 8·73(1Η，brs)，8·96(1Η，m)， 12.47(1Η，s) 〇 ESI-MS(m/z) : 5 3 8 [Μ + Η]+。 產製實例2 9之化合物亦可藉下列方法予以合成。 (產製實例29)3-[4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]-卜甲 基-1-(1-甲基峨卩定-4-基）脈 俟將（3-氟基-4· {2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基] 吡啶-4_基氧基}苯基）胺甲酸苄酯（38.7mg)溶於四氫呋喃 (1.5ml)及甲醇（1.5ml)後，於一氮氣氛下力口入10%鈀-碳 (16mg)，以氫氣置換反應容器內之氮氣氛，並將反應混合 物於室溫下攪拌5小時。濾除觸媒，清洗以甲醇，於減壓 下濃縮濾液，以得標題化合物之一粗製產物，淡黃色油 (28.5mg)。
ESI-MS(m/z) : 3 74 [M + H]+ 〇 (產製實例29-1 )4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-甲酸甲酯二 鹽酸鹽 俟將4-氯基吡啶-2-甲酸甲酯（3 0g)及2-氟基-4-硝基酚 (41.2g)溶於二氯苯（24ml)後，將反應混合物於120°C，於 一氮氣氛下攪拌過夜’使反應混合物之溫度回至室溫，加 入甲醇（100ml)，將混合物攪拌30分鐘。俟於減壓下蒸移 溶劑後，令殘渣分佈於乙酸乙酯（3〇〇ml)及IN NaOH水液 -369- 200538097 (366) (150ml)間。取出有機相，經依序清洗以in NaOH水液 (100ml)及鹽水（150ml)後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於一 減壓下，蒸移溶劑，並於殘渣內加入乙醇（200ml)，將混 合物攪拌3 0分鐘。濾集固體，藉矽土凝膠柱型層離法純化 濾液（YMC，SIL-60-400/23 0W，洗提劑：己烷：乙酸乙酯 =1 : 1)。於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗提部份， 將獲得之固體與先前濾集之固體合倂，得4-(2-氟基-4-碳 φ 基苯氧基）吡啶-2-甲酸甲酯（20.0g，40.0%)，淡褐色固體
俟將此經純化之產物（9.9 0g)溶於甲醇（34 0ml)及四氫 呋喃（3 40ml)後，於一氮氣氛下加入20%氫氧化鈀-碳（2.4g) ，隨加隨拌，然後，將混合物攪拌1 6小時。以氫氣置換反 應容器內之氣氛（氮），濾除濾器，清洗以甲醇。俟加入4N 鹽酸-乙酸乙酯（4.18 g)於濾液後，於減壓下濃縮此混合物 ，以得標題化合物之一粗製產物，淡黃色固體（1 1.5 g)。 ESI-MS(m/z) : 263 [M + H]+。 (產製實例29-2)4-(4-苄氧羰胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-甲酸 甲酯 將4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吼啶-2甲酸甲酯（1 1 .5g)溶於 丙酮（3 40ml)及水（170ml)。接著，將碳酸氫鈉（17.3g)加入 反應混合物內，於冰水浴內冷卻之情況下’加入氯甲酸苄 酯（9.7 9ml)，將反應混合物攪拌15分鐘。令反應混合物自 行暖和至室溫，攪拌2小時。將氯甲酸苄酯再度加入反應 -370- 200538097 (367) 混合物內’隨加隨於冰水浴內冷卻，再度攪拌反應混合物 1 8小時。俟於減壓下濃縮反應混合物後，將乙酸乙酯 (5 00ml)及鹽水（200ml)加至生成之殘渣內，以使殘渣分佈 於一相內。分離出有機層’經依序以水（1〇〇πι1)及鹽水 (2 0 0ml)清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移 溶劑’然後將乙酸乙酯（50ml)及己烷（3〇ml)加至殘渣內， 以形成一懸浮液。濾集固體，使之於充氣下受乾燥，得標 φ 題化合物（9.6g，70.6%)，淡黃色固體。 W-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 3·95-4.10(3Η，m)， 5·23(2Η，m)，6.84(1H，m)，7·00(1Η，m)， 7·11(2Η·，m)，7·34-7·50(5Η，m)，7·56(1Η，m)， 7.62(1H，m)，8·59(1Η，m)。 (產製實例29-3)4-(4-苄氧羰胺基-2-氟苯氧基）¾啶-2-甲酸 俟將4-(4-苄氧羰胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-甲酸甲酯 9 (10·7§)溶於甲醇（450ml)及N，N -二甲基甲醯胺（150ml)後 ’加入水（7 5ml)及氫氧化鈉（1.3 6g)，於室溫下攪拌此混合 物1小時，俟加入1N鹽酸（100ml)後，於減壓下濃縮反應 混合物，加入乙酸乙酯，使內容物分配於二相，並濾集沈 澱之固體。將生成之固體洗清以水及己烷，並受充氣式乾 燥。將先前過濾之濾液（濾集固體時之濾液）之有機層清洗 以水（100mlx2)及鹽水（200ml)後，置於無水硫酸鈉上乾燥 。於減壓下蒸移有機溶劑，將獲得之固體清洗以水及己烷 後，受充氣式乾燥，將此固體與先前濾集之固體合倂，於 -371 - 200538097 (368) 6 0 °C乾燥過夜，以得標題化合物（9.5 3 g，9 2.3 % )，白色粉 末。 iH-NMR 光譜（CDC'13)5 (ppm) : 3·32(1Η，brs)， 5·19(2Η，s)，7·21(1Η，m)，7·25-7·58(8Η，m)， 7·64(1Η，d ’ J=12.8Hz) ’ 8·59(1Η，d，J = 5.6Hz)， 10·18(1Η，brs)。
(產製實例29-4)[4-(4-苄氧羰胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2·基] 胺甲酸第三丁酯 俟將4-(4-苄氧羰胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-甲酸 (5 00mg)溶於第三丁醇（5ml)後，於室溫及氮氣氛下加入三 乙胺（0.547ml)及疊氮化二苯磷醯基（0.3 10ml)，並將混合 物攪拌1 . 5小時。將反應化合物加熱至3 0 °C，並攪拌一小 時，然後於40 °C攪拌45分鐘。接著，將反應混合物加熱至 50°C，並攪拌30分鐘，繼之，加熱至60°C，並攪拌30分鐘 。俟將反應混合物加熱至70°C並攪拌30分鐘後，接著於80 °C攪拌30分鐘。然後，將反應混合物加熱至90 °C，並攪拌 1 .5小時，繼之，冷卻至室溫，並攪拌1 5小時。令此反應 混合物分佈於乙酸乙酯（50ml)及飽和之碳酸氫鈉水液 (30ml)間。取出有機層，經清洗以水（30ml)及鹽水（30ml) 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土 凝膠柱型層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑 :庚烷：乙酸乙酯=3 : 2)。俟於減壓下濃縮含有標的化合 物之分級洗提部份後，將乙醚（3ml)及己烷（3ml)加至生成 -372- 200538097 (369) 之殘渣內，使之懸浮。濾集固體，使之受充氣式乾燥，以 得標題化合物（2 7 7mg，46.6%)，淡黃色固體。 ^H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1.49(9H，s)，5.22(2H，s) ，6·46(1Η，dd，J = 2.0，6.0Hz) » 6·77(1Η，brs)， 6·99-7·14(2Η，m)，7·28-7·48(7Η，m)，7·52(1Η，m)， 8.06(1H，d，J = 6.0Hz)。 ESI_MS(m/z): 476 [M + Na]+。
(產製實例29-5) [4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-3-氟苯基]胺甲 酸苄酯 將4-(4-苄氧羰胺基-2-氟苯氧基）吡啶·2-基]胺甲酸第 三丁酯（51 Omg)加至4Ν鹽酸-乙酸乙酯（3 0ml)內，隨加隨於 一冰水浴內冷卻。令反應混合物自行暖和至室溫，然後攪 拌16小時。將乙醚（10ml)及5N NaOH水液加至此反應混合 物內，並攪拌3 0分鐘。分離出有機層，經依序清洗以飽和 φ 之碳酸氫鈉水液（20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml)後，置於 無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型 層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：庚烷： 乙酸乙酯=1 : 2)，並於減壓下濃縮含有標的化合物之分級 洗提部份，將乙醚（4ml)及己烷（6ml)加至生成之殘渣內， 以產生沈澱固體之一懸浮液。俟濾集固體後，使之受充氣 式乾燥，得標題化合物（46· 6mg，1 1.7%)，淡黃色粉末。 W-NMR 光譜（CDCl3)5(PPm): 3·35(2Η，brs)， 5·19(2Η，m)，6·14(1Η，brs)，6.69(1H，m)， 373- 200538097 (370) 7·30-7·52(6Η，m)，7·66(1Η，m)，7.83(1H，m)， 7·97(1Η，m)，10.24(1H，brs)。 (產製實例29-6)(3-氟基- 4-{2-[3·甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基） 脲基]哦啶-4-基氧基}苯基）胺甲酸苄酯 俟將[4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-3-氟苯基]胺甲酸苄酯 (4 1 mg)於氮氣氛內溶於N，N-二甲基甲醯胺（2ml)後，加 φ 入三乙胺（〇.〇48 5ml)及氯甲酸苄酯（0.054 5ml)，隨加隨於 一冰浴內攪拌。令反應混合物自行暖和至室溫，並將混合 物攪拌30分鐘。將甲基-(1-甲基哌啶-4_基）胺（0.0675ml)加 至反應混合物內，攪拌2 0小時。使反應混合物分佈於乙酸 乙酯（30ml)及飽和之氯化銨水液（20ml)間。分離出有機相 ，經依序清洗以飽和之氯化銨水液（20ml)，水（20ml)及鹽 水（20ml)後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑 ，藉矽土凝膠柱型層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH φ ，洗提劑：庚酸：乙酸乙酯=2 : 3至1 : 5)。於減壓下濃縮 含有標的化合物之分級洗提部份，以得標題化合物 (38.7mg，65.7%)無色油。 ESI-MS(neg.)(m/z) : 5 06 [Μ-ΗΓ。 產製實例1 1 8之化合物亦可藉下列方法予以合成 (產製實例118)4-(4-苄氧羰胺基-3-氟苯氧基）吼啶-2-甲酸 俟將4-(4-苄氧羰胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-甲酸乙酯 (7.51g)溶於乙醇（100ml)及水（20ml)後，於室溫下加入氫 -374- 200538097 (371)
化鋰（6 5 7mg)。於室溫下攪拌此反應混合物1小時。於一冰 浴內冷卻下，將反應混合物再度攪拌，然後加入1 N鹽酸 (6 0ml)。俟攪拌5分鐘後，濃縮此反應混合物，俟濃縮後 ，濾集於反應混合物內沈澱之晶體，將晶體溶於乙酸乙 酯-四氫呋喃溶液內，將生成之溶液置於無水硫酸鈉上乾 燥。於減壓下，濃縮經乾燥之溶液。將生成之沈澱物懸浮 於己烷內，濾集沈澱物。將固體乾燥，以得標題化合物 (5.04g，72.0%)，淡黃色固體。 (產製實例1 18-1)4-氯基吡啶-2-甲酸乙酯 將4-氯基吡啶-2-甲酸（3 9.4g)及亞硫醯氯（64ml)之一混 合物，於10 0 °C及一氮氣氛下加熱兼攪拌6小時。然後，將 反應混合物冷卻至室溫。俟於減壓下濃縮後，使殘渣與甲 苯共沸蒸餾。將殘渣徐徐加至乙醇內，隨加隨於冰浴內冷 卻。於室溫下攪拌反應混合物25.5小時。然後，於減壓下 φ 濃縮此反應混合物。將飽和之碳酸氫鈉水液加至殘渣內， 將混合物萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以鹽水後，置於 無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮經乾燥之有機層，以得 標題化合物（38.8g，83.6%)，褐色油。 h-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·46(3Η，t，J = 7.2Hz)， 4·50(2Η，q，J = 7.2Hz)，7·49(1Η，dd，J = 2.0，5.2Hz)， 8·15(1Η，d，J = 2.0Hz)，8.67(1H，d，J = 5.2Hz)。 (產製實例1 18-2)4-(3-氟基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酸乙 -375- 200538097 (372)
俟將3 -氟基-4 -硝基苯酚（2 4 · 7 g)及氯苯（7 · 0 m 1)加至4 · 氯基吡啶-2-甲酸乙酯（19.4g)後，將混合物於120°C，於一 氮氣氛下加熱及攪拌4小時。然後，將反應混合物冷卻至 室溫。於其內，加入乙酸乙酯（4 00ml)及飽和之碳酸鈉水 液（4 00ml)，將混合物於室溫下攪拌27小時。暫停攪拌， 分離如碳酸鈉水相，將新鮮之飽和之碳酸鈉水液加入有機 ^ 層內，於室溫下攪拌此混合物液二日。再度暫停攪拌，分 離出水相。將水相萃取以乙酸乙酯（3 0 0 m 1)。合倂有機相 ，清洗以鹽水。將有機相置於無水硫酸鈉上乾燥，然後於 減壓下濃縮。藉矽土凝膠柱狀層離法純化殘渣（洗提劑： 庚烷··乙酸乙酯=2 : 1至1 : 1，然後乙酸乙酯）。濃縮含有 目的化合物之分級洗提部份，得標題化合物（12.9g， 40.2%)，褐色油。
1 Η - N M R 光譜（C D C13) (5 (p p m) : 1 · 4 5 (3 Η，t，J = 7 · 2 Η z)， 4·49(2Η，q，J = 7.2Hz)，6·97-7·01(2Η，m)， 7·16(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7·79(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8·20(1Η，m)，8·76(1Η，d，J = 5.6Hz)。 ESI-MS(m/z): 3 29 [M + Na]+。 (產製實例1 18_3)4-(4-苄氧羰胺基-3-氟苯氧基）吡啶_2_甲 酸乙酯 俟將20%氫氧化鈀·碳（l.Og)加至4-(3-氟基_4-硝基苯 氧基）¾啶-2-甲酸乙酯（8.56g)之乙醇（150ml)溶液後，於室 -376- 200538097 (373)
溫及一氮氣氛下，攪拌此反應混合物9.5小時。濾除觸媒 。將4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（14ml)加至濾液內，濃縮此 混合物。於乾燥前停止濃縮。於生成之殘渣內加入水 (7 5ml)，丙酮（150ml)及碳酸氫鈉（1 1.8g)。然後，於一冰 浴內冷卻之情況下，將混合物攪拌，加入苄氧羰氯 (6.0 0ml)。於室溫下攪拌此反應混合物4小時。於減壓下 濃縮此反應混合物。將殘渣萃取以乙酸乙酯。有有機層清 洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。然後，於減壓下濃 縮此有機層，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提劑： 庚烷：乙酸乙酯=1 : 1至1 ·· 2，然後乙酸乙酯）。於減壓下 濃縮含有標的化合物的分級洗提部份。將己烷加至獲得之 固體內，以得固體之一懸浮液。俟靜置一段時間後，以一 吸管移除浮面之澄清液。將殘渣乾燥，得標題化合物 (7.51g，65.4%)，淡黃色固體。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·43(3Η，m)， 4·45-4·52(2Η，m)，5·24(2Η，s)，6.87-6.92(2H，m)， 6·99(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7·35-7·45(6Η，m)， 7·65(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·19(1Η，m)， 8.60(1H，d，J = 5.6Hz) 〇 產製實例1 1 9 -1之化合物亦可以下列方法予以合成。 (產製實例1 19-1) [4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲 酸苄酯 將4N-氯化氫-乙酸乙酯溶液（120ml)置於一冰浴內冷 -377- 200538097 (374) 卻。俟隨拌隨加入[4-4-苄氧羰胺基-3-氟苯氧基]吼啶-2-基 ]胺甲酸第三丁酯（3.92 g)後，繼續於一冰浴內攪拌1〇分鐘 。然後’於室溫下攪拌3 · 5小時。將減壓下濃縮反應混合 物。於其內’加入乙酸乙酯（150ml)及飽和之碳酸氫鈉水 液（7 0ml)，使發生分佈現象。將水層萃取以乙酸乙酯 (5 0ml) °合倂有機層，經以鹽水清洗後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。於減壓下，濃縮經乾燥之有機層。使獲得之晶體 φ 懸浮液於己烷-乙酸乙酯（5 : 1)混合溶劑內。濾集晶體， 清洗以己烷-乙酸乙酯（5 : 1)混合溶劑。於室溫下對晶體 施以充氣式乾燥，得標題化合物（2 · 9 3 g，9 5.9 % )，淡黃色 晶體。 (產製實例1 19_ 3) [4-(4-苄氧羰胺基-3-氟苯氧基）Dth啶-2-基] 胺甲酸第三丁酯 取三乙胺（4.6ml)，於室溫下，加至4-(4-苄氧羰胺基-φ 3_氟苯氧基）D比啶-2-甲酸（5.04g)之第三丁醇（5 0ml)懸浮液 內’攪拌此混合物。俟於室溫下加入疊氮化三苯磷醯基 (3.13ml)後，於室溫及氮氣氛下，攪拌此混合物3〇分鐘。 然後於90 °C加熱及攪拌30分鐘，然後於10 〇°C加熱4小時。 接著，使反應混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯（25ml)， 於室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨拌隨於一冰浴內冷卻 。濾集沈澱之晶體，以乙醚加以清洗，於室溫下，對晶體 施以充氣式乾燥1小時，以得標題化合物（3.92g，65.5%) ，無色晶體。 -378- 200538097 (375) h-NMR 光譜（DMSO-d6)5(ppm): 1.42(9H，s)， 5.17(2H，s)，6·62(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)， 7·01(1Η，dd，J = 2.2，8.8Hz)， 7.21(1H，dd，J = 2.2，1 1.2Hz)， 7·35-7·42(6Η，m)，7.70(1H，m)， 8.14(1H，d，J = 5.6Hz)，9·53(1Η，s)，9·83(1Η，s)。 φ (實例167)4-(吖丁啶-卜基）哌啶-1_甲酸{6-[2·氟基- 4-(3-苯 乙醯基硫代脲基）苯氧基]嘧啶-4-基}醯胺 俟將4-(Dy 丁 π定-1-基）定-1-甲酸-胺基-2-氟苯氧 基）嘧啶-4-基}醯胺（40mg)，於一氮氣氛下溶於乙醇（iml) 後，加入D-樟腦磺酸（22.3mg)，並將混合物攪拌5分鐘。 於其內，加入苯乙醯基異硫代氰酸酯（34.1mg)-乙腈（0.5ml x3)，攪拌此混合物30分鐘。將乙酸乙酯（30ml)及飽和之 碳酸氫鈉水液（20ml)加至反應混合物內，使之發生分佈作 φ 用’取出有機相，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液（20ml)， 水（20ml)及鹽水（20ml)清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。 於減壓下蒸移溶劑。藉矽土凝膠柱型層離法純化生成之殘 渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯），然後於減壓下 濃縮含有標的化合物之分級洗提部份。將乙醚（1.5ml)及 己烷（1.5ml)加入殘渣內，以得一懸浮液。濾集固體，使 之受充氣式乾燥，以得標題化合物（33.5mg，61.8%)，白 色粉末。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.22- 1.50(2H ， m) ’ -379- 200538097 (376) 1·74(2Η，m)，2·07(2Η，m)，2·25(1Η，m)， 3·11(2Η，m)，3·20(4Η，m)，3·74(2Η，s)， 3·89(2Η，m)，7 · 0 8 - 7 · 5 5 ( 8 Η，m)，7.6 2 (1 Η，m)， 7·86(1Η，dd，J = 2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)， 8.41(1H，brs)，12.42(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 64 [M + H]+。 φ (產製實例167-1)4-(吖丁啶-1-基）-1 _苄基哌啶二鹽酸鹽 取三乙胺（3.51ml)，加至吖丁啶鹽酸鹽（2.35 g)之四氫 呋喃（60ml)懸浮液內。力卩入1-苄基-4-哌啶（3.71ml)及乙醯 (2.2 9ml)，將混合物置於一冰浴內攪拌。於其內，加入三 乙醯氧基硼氫化鈉（6.36 g)及二氯甲烷（60ml)，於室溫下攪 拌此混合物3 · 3小時。俟將碳酸鈉加至反應混合物內而停 止起泡後，依序加入水（50ml)，乙酸乙酯（3 00ml)及鹽水 (5 0ml)，以產生分佈作用。取出水相，萃取以乙酸乙酯 φ (2〇〇ml)，合倂有機相，經清洗以飽和之碳酸氫鈉水液後 ，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮經乾燥之有機層 ，以得淡褐色油。將此油溶於乙醚（20ml)-己烷（20ml)內， 加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（1 lml)。濾集沈澱之固體， 清洗以己烷，對此固體施以充氣式乾燥，得標題化合物之 一粗製產物（6.55g，定量），白色固體。 ESI-MS(m/z) : 23 1M + H]+。 (產製實例167-2)4-(吖丁啶-1-基）哌啶二鹽酸鹽 -380- 200538097 (377)
俟將10%鈀-碳（600mg)加至粗製之4-(吖丁啶-1-基）苄 基暖啶二鹽酸鹽（6.55g)之2-丙醇（50ml)-水（50ml)內後，將 混合物於室溫及一氮氣氛下攪拌23小時。濾除觸媒，清洗 以2-丙醇，然後濃縮濾液。將乙醇（10ml)-己烷（50ml)加至 殘渣內，以產生懸之沈澱物。濾集沈澱物，使之受充氣式 乾燥，以得標題化合物（4.26 g)，白色粉末。 iH-NMR 光譜（CD3OD)5 (ppm): 1.70- 1.80(2H，m)， 2·25(2Η，m)，2.49(2H，m)，2·86-3·12(2Η，m)， 3·55(2Η，m)，3.60(1H，m)，4·22(4Η，m)。 ESI-MS(m/z) : 141[M + H]+。 (產製實例167-3)4-(吖丁啶-卜基）哌啶-1-甲酸[6_(2-氟基- 4 -硝基苯氧基）嘧Π定-4 -基]醯胺 俟將三乙胺（0.278ml)及氯甲酸苯酯（0.1 76ml)於室溫 下加至6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基胺（200mg)之四 φ 氫呋喃（LI)溶液後，於室溫下攪拌此混合物15分鐘。令 反應混合物分佈於乙酸乙酯（60ml)及水（50ml)間。取出有 機相，於減壓下，置於無水硫酸鎂上乾燥。俟將N，N -二 甲基甲醯胺（3.0ml)，三乙胺（1.0ml)及4-(吖丁 D定-1·基）口底 陡二鹽酸鹽（6 8 1 m g)加至殘渣後，於室溫下攪拌此混合物 。令反應混合物分佈於IN NaOH水液（5 0ml)及乙酸乙酯 (1 00ml)間。取出有機相，經清洗以鹽水後，置於無水硫 酸鈉上乾燥。藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇 -381 - 200538097 (378) =1 〇 : 1)。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，得標題 化合物之粗製產物，淡黃色固體（3 64mg)。 ESI-MS(m/z): 417[M + H]+。 (產製實例167-4)4-(吖丁啶·1-基）哌啶-1-甲酸[6-(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺
俟將10%鈀-碳（85mg)加至4-(吖丁啶-1·基）哌啶-卜甲 酸[6-(2-氯基-4-硝基苯氧基）IP密Π定-4-基]釀胺（364mg)之甲 醇（20ml)溶液後，將混合物於室溫下，於一氫氣氛下攪拌 1 2小時。濾除觸媒，於減壓下濃縮濾液。將獲得之固體懸 浮於乙酸乙酯內，並稀釋以乙醚。濾集固體，清洗以乙醚 。對此固體施以充氣式乾燥，得標題化合物（160mg)，白 色粉末。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6)5 (ppm) : 1.09(2H，m)， 1·57(2Η，m)， 1 ·90(2Η， m)，2·15(1Η， 3·05(6Η，m)， 3·79(2Η， m)，5·38(2Η， 6·37(1Η，dd，J = 2.4，8.2Hz)， 6·46(1Η，dd，J = 2.4，13.2Hz)，6.93(1H，m)， 7.22(1H，d，J=1.0Hz)，8·37(1Η，d，J=l 〇Hz)， 9.71 (1H，m)。 ESI-MS(m/z): 3 8 7 [M + H]+。 (實例168)4-(吖丁啶-1-基）哌啶-1-甲酸{4·[3·氯基-4-(3-苯 乙醯基硫代脲基）苯氧基]Dtt啶-2-基}醯胺 -382- 200538097 (379)
俟將 1 0 % 鈀-碳（2 6 · 2 m g)加至[4 · (2 - {[ 4 -(吖丁啶-1 -基） 哌啶-1-羰基]胺基}吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄酯 (128mg)之四氫呋喃（l〇ml)溶液後，將混合物於室溫及一 氫氣氛下攪拌16小時。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃（4ml) 。取其約7ml部份，予以濃縮至大約乾燥。於室溫下，將 2-苯乙醯基異硫代氰酸酯（32.8ml)之甲苯溶液加至此殘渣 之乙醇（3 .Oml)溶液內，於室溫下攪拌此混合物2小時。令 反應混合物分佈於乙酸乙酯（6 Oml)及飽和之碳酸氫鈉水液 (3 Oml)間。取出有機層，經以鹽水清洗後，置於無水硫酸 鈉上乾燥，於減壓下濃縮此有機層。藉矽土凝膠柱型層離 法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙 酸乙酯：甲醇=20 : 1)。濃縮含有標的化合物之分級部份 ，令殘渣分佈於飽和之碳酸氫鈉水液及乙酸乙酯間。取出 有機層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，於減壓下濃縮之。 將己烷加至獲得之固體內，使之懸浮。濾集固體，清洗以 己烷。對此固體施以充氣式乾燥，得標題化合物物（8.9mg ，12.9%)，白色粉末。 h-NMR 光譜（CD3OD)6 (ppm) : 1.16(2H，m)， 1·80(2Η，m)，2·11(2Η，m)，2·37(1Η，m)，2·91(2Η，m) ，3·30(4Η，m)，3·76(2Η，s)，4·09(2Η，m)， 6·64(1Η，dd，J = 2.4，6·0Ηζ)，6·97(1Η，m)， 7·05(1Η，dd，J = 2.4，10·8Ηζ)，7·26-7·35(6Η，m)， 7·49(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·11(1Η，d，J = 6.0Hz)， 8·27(1Η，m)。 -383- 200538097 (380) ESI-MS(m/z) ： 5 6 3 [M + H]+，5 8 5 [M + Na]+。 (產製實例168-1)[4-(2-{[4-(吖丁啶-1-基）哌啶-1-羰基]胺 基}吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄酯 俟將三乙胺（0.08 14ml)及氯甲酸苯酯（0.064 lml)於室 溫下加至[4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄酯 (103mg)之四氫呋喃（5.0ml)溶液後，於室溫下攪拌此混合 φ 物1 5分鐘。然後，濃縮反應混合物。於殘渣內加入N，N-二甲基甲醯胺（3.0ml)，三乙胺（1.0ml)及4-(吖丁啶-1-基） 哌啶二鹽酸鹽（249mg)，於室溫下攪拌此混合物10.5小時 。令反應混合物分佈於IN NaOH(50ml)及乙酸乙酯（100ml) 間。取出有機層，經清洗以鹽水後，於減壓下濃縮之。藉 矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑： 乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=10: 1)。濃縮含有標的 化合物之分級部份。以得標題化合物（128mg，84.4%)，淡 ^ 黃色油。 iH-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·26(2Η，m)， 1·69(2Η，m)，2.06(2H，m)，2.19(1H，m)， 3.01(2H，m)，3.18(4H，m)，3.90(2H，m)， 5.22(2H，s)，6.50(1H，dd，J = 2.0，5.8Hz)， 6.84-6.89(3H，m)，6.99(1H，s)，7·33-7·41(5Η，m)， 7.62(1H，d，J = 2.0Hz)，8.03(1H，d，J = 5.8Hz)， 8.1 1(1H，m)。 ESI-MS(m/z) ： 5 20 [M + H]+。 -384- 200538097 (381) (實例169) 4-二甲胺基哌啶-1-甲酸{4-[3 ·氟基-4-(3-苯乙醯 基硫代脲基）苯氧基]吡啶-2-基}醯胺
俟將10%鈀-碳（2 1.2mg)加至（4-{2-[(4-二甲胺基哌啶_ 1-簾基）胺基]吼陡-4-基氧基}-2-氣苯基）胺甲酸；醋 (1 0 1 m g)之四氫呋喃（1 0 m 1)溶液內後，於室溫及氫氣氛下 攪拌此混合物16小時。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃（4ml) ，以得4-二甲胺基哌H定-1·甲酸[4-(4 -胺基-3 -氟苯氧基）D比 啶-2-基]醯胺之四氫呋喃（14ml)溶液。取其7ml部份，濃 縮至大約乾燥。於室溫下，將2 -苯乙醯基異硫代氰酸酯 (2 6.4mg)之甲苯（3.0ml)溶液加至殘渣之乙醇（3.0ml)溶液， 於室溫下攪拌此混合物2小時。令反應混合物分佈於乙酸 乙酯（60ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（30ml)間。取出有機相 ，經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃 縮之。藉矽土凝膠柱型層離法（Fuji Silysia NH，洗提劑： ^ 乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=2 0 : 1)純化殘渣。令獲 得之固體懸浮於己烷內，濾集之。清洗以己烷。藉LC-M S (洗提劑：乙腈-水-三氟乙酸系統）純化此固體。濃縮含 有標的化合物之分級部份’令殘渣分佈於飽和之碳酸氫鈉 水液及乙酸乙酯間。取出有機層’置於無水硫酸鈉上乾燥 。然後，濃縮有機層，得標題化合物（8.4mg) ’白色粉末 W-NMR 光譜（CD3OD)(5(PPm): 1·37-1·47(2Η，m)， 1·92(2Η，m)，2·31(6Η，s)，2·47(1Η，m)， -385- 200538097 (382) 2·88(2Η，m)，3.76(2H，s)，4.20(2H，m)， 6 · 4 0 (1 H，d d，J = 2.4，6 · 0 H z)，6.9 7 (1 H，m)， 7.04(1H，dd，J = 2.6，1 1 ·0Ηζ)， 7 · 2 6 - 7 · 3 6 (6 H，m)，7.49(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·11(1Η，d，J = 6.0Hz)，8·27(1Η，m)。 ESI-MS(m/z) : 551[M + H]+，5 73 [M + Na]+。 (產製實例169-1)4-二甲胺基-1-;基卩辰卩定二鹽酸鹽 俟將1-苄基-4-哌啶酮（20ml)及乙酸（6.15ml)加至二甲 胺鹽酸鹽（ll.Og)之二氯甲烷（3 00ml)懸浮液後，將混合物 置於一冰浴內攪拌。於其內，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (3 4 · 3 g )，然後，俟於冰浴內攪拌2 0分鐘後，進一步於室溫 下攪拌5.5小時。加水（2 00ml)至反應混合物內。加入碳酸 鈉，直至水層呈弱鹼性爲止，將混合物於室溫下攪拌1 〇分 鐘。令混合物於二相間分佈’取出水層，萃取以乙酸乙酯 φ 。合倂有機層（二氯甲烷+乙酸乙酯），置於無水硫酸鈉上 乾燥。於減壓下濃縮經乾燥之有機層。將乙醚（1〇〇ml)及 4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（59.5ml)加至殘渣內。將之稀釋 以乙醚（5 0ml)及己烷（50ml)，然後濾集固體。將濾集之固 體稀釋以乙醚。對此固體施以充氣式乾燥，以得標題化合 物之一粗製產物（30.0g)，淡褐色固體。 ESI-MS(m/z): 219[M + H]+〇 (產製實例169-2 )4-二甲胺基哌啶二鹽酸鹽 -386- 200538097 (383) 俟將10%鈀-碳（2.0g)加至粗製之4-二甲胺基-1-苄基_ 啶二鹽酸鹽（3 0 · 0 g)之2 -丙醇（3 0 0 m 1)-水（3 0 0 m 1)溶液後，將 混合物於室溫及氫氣氛下攪拌2 2小時。濾除觸媒，清洗以 2 ·丙醇，濃縮濾液。將生成之晶體懸浮於乙醇（5 0 m 1)內。 將晶體稀釋以乙醚（50ml)。接著，濾集晶體，清洗以甲醇 (10ml)。將此晶體施以充氣式乾燥，以得標題化合物 (16.4g)，無色晶體。 春 j-NMR 光譜（CD3OD) 5 (ppm) : 1 ·94-2·05(2Η，m)， 2·35(2Η，m) ’ 2·89(6Η，s)，3·06-3·16(2Η，m)， 3.52-3·62(3Η，m) 〇 (產製實例169-3 )(4· {2·[(4·二甲胺基哌啶-1-羰基）胺基]吡 U定-4-基氧基}-2-集苯基）胺甲酸；酯 俟將三乙胺（0.08 14ml)及氯苯甲酸苯酯（0.064 lml)於 室溫下加至[4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄 φ 酯（103mg)之四氫呋喃（5.〇ml)溶液後，於室溫下攪拌此混 合物1 5分鐘。於減壓下濃縮此反應混合物，然後加入n， N-二甲基甲醯胺（30ml)，三乙胺（i.〇mi)及4-二甲胺基哌啶 二鹽酸鹽（2 35 mg)，並於室溫下攪拌混合物。令反應混合 物分佈於IN NaOH水液（50ml)及乙酸乙酯（l〇〇ml)間。取 出有機相’經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。然 後，於減壓下濃縮有機層。藉矽土凝膠柱型層離法（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇 =10 : 1)純化殘渣。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份 -387- 200538097 (384) ，得標題化合物（1 0 1 m g，6 8 · 1 %)，淡黃色油。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm): 1.27- 1.5 5 (2H，m)， 1·86(2Η，m)，2·27(6Η，s)，2.34(1H，m)，2.87(2H，m) ，4·09-4·15(2Η，m)，5·22(2Η，s)， 6·51(1Η，dd，J = 2.0，5.6Hz)，6 · 8 5 - 6.9 3 ( 3 H，m)， 7.06(1H，brs)，7.33-7.41(4H，m)， 7.51(1H，brs)，7.63(1H，d，J = 2.0Hz)，
8·03(1Η，d，J = 5.6Hz)，8·11(1Η，m)。 ESI-MS(m/z) ： 5 08 [M + H]+，5 3 0 [M + Na]+。 (實例170)3-[6-(2-氟基-4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲 基}苯氧基）嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基）脲 俟於氮氣氛下，將3-[6-(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]-1-甲基甲基哌啶-4·基）脲（70.3mg)溶於乙醇（2ml) 後，加入D-10-樟腦磺酸（43.7mg)，並將混合物攪拌5分鐘 φ 。於其內，加入〇·24Μ2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯 之甲苯溶液（1.02ml)，並攪拌混合物17.5小時。然後，再 度將0·24Μ2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (〇·3 ml)加至反應混合物內，並繼續攪拌30分鐘。將乙酸 乙酯（30ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（20ml)加至反應混合物 ，使之產生分佈作用。取出有機層，經依序以飽和之碳酸 氫鈉水液（20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml)清洗後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑。藉矽土凝膠柱型層 離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：庚酸：乙 -388- 200538097 (385) 酸乙酯=1 : 8) ’於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗提 部份。將乙醚（1ml)及己烷（2ml)加至生成之殘渣內，使之 懸浮。濾集固體，使之受充氣式乾燥，得標題化合物 (39.4mg，36.8%)，淡黃色粉末。 】H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·50-1·73(2Η，m)， 1·81(2Η，m)，2·12(2Η，m)，2·31(3Η，s)，2·93(3Η，s) ，2.96(2Η，m)，3.72(2Η，s)，4·20(1Η，m)，
7·13(2Η，m) ’ 7.17-7.42(5Η，m)，7·69(1Η，m)，7·87(1Η ，dd，J = 2.8，11.6Hz)，8·35(1Η，m)，8·48(1Η，brs)， 12·39(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 5 70 [M + H]+。 (實例171)4-二甲胺基哌啶-1-甲酸[6-(2-氟基-4-{3-[2-(4- 氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺 俟將4-二甲胺基哌啶-1-甲酸[6-(4-胺基-2-氟苯氧基） φ 嘧啶-4-基]醯胺（89.3mg)溶於乙醇（2ml)後，加入D-10-樟 腦磺酸（5 5.3 mg)，並於氮氣氛下，攪拌此混合物5分鐘。 然後，加入〇·24Μ2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲 苯溶液（〇.4ml)，將混合物攪拌一小時。然後，再度將 0·24Μ 2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (〇.4ml)加至反應混合物內，繼續攪拌一小時。將乙酸乙 酯（30ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（2 0 ml)加以反應混合物， 以產生分佈作用，取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸 氫鈉水液（20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml)後，置於無水硫 -389- 200538097 (386) 酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法 (Fuji Silysia NH，洗提劑：己烷··乙酸乙酯=8 ·· 1)純化殘 渣，然後於減壓下濃縮含有標題化合物之分級洗提部份。 將乙醚（〇 · 5 m 1)及己烷（4 · 0 m 1)加至生成之殘渣內，使之懸 液。俟濾集固體後，使之受充氣式乾燥，得標題化合物 (24.9mg，1 8.4%)，白色固體。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) : 1.50(2H，m)，
1·91(2Η，m)，2·30(6Η，s)，2·38(1Η，m)， 2·96(2Η，m)，3·71(2Η，brs)，4·12(2Η，m)， 7·12(2Η，m)，7·16-7·50(5Η，m)， 7·63(1Η，s)，7·86(1Η，m)，8·33(1Η，s)， 8·46(1Η，brs)，12.38(1Η，brs)〇 ESI-MS(m/z) : 5 70 [M + H]+。 (實例172)4-(吖丁啶-1-基）哌啶-1-甲酸[6-(2-氟基-4-{3-[2- φ (4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺 俟將硫代氰酸鉀（6 5 · 3 m g)及乙腈（4 m 1)，於氮氣氛下加 至2-(4-氟苯基）乙醯氯（58mg)後，將混合物於60°C攪拌2小 時。將反應混合物冷卻至室溫，然後，加入乙酸乙酯 (30ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（20ml)，繼續攪拌30分鐘， 俟使反應混合物分佈於二相後，分離出有機層，經依序以 飽和之碳酸氫鈉（20ml)，水（2 0ml)及鹽水（20ml)清洗後， 置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，以得2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之粗製產物，一種黃色油。 -390- 200538097 (387)
俟將4-(吖丁啶-1-基）哌啶-4-基]醯胺（70mg)溶於乙醇（2ml) 後，加入D-10-樟腦磺酸（43mg)，於氮氣氛下，將混合物 攪拌5分鐘。然後，加入2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸 酯-乙腈（0.5 ml χ3)，並攪拌此混合物2小時。將乙酸乙酯 (3 0 m 1)及飽和之碳酸氫鈉水液（2 0 m 1)加至反應混合物內， 以產生分佈作用，取出分離之有機層，經依序清洗以飽和 之碳酸氫鈉水液（20ml)，水（2 0ml)及鹽水（2 0ml)後，置於 無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮濾液。藉矽土凝膠柱型 層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：庚烷： 乙酸乙酯=1 : 5 )，於減壓下濃縮含有標的化合物之分級洗 提部份。將乙醚（〇.5ml)及己烷（4ml)加至生成之殘渣內， 使固體懸浮。俟濾集固體後，使之受充氣式乾燥，以得標 題化合物（36· 9mg，37.8%)，白色粉末。 iH-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 1·23-1·40(2Η，m)， 1.63-1·84(2Η，m)，2·07(2Η，m)，2·25(1Η，m)， 3·11(2Η，m)，3·20(4Η，m)，3·71(2Η，s)， 3.8 0-4.00(2Η，m)，7·12(2Η，m)，7·18·7.50(5Η，m)， 7·62(1Η，s)，7·86(1Η，dd，J = 2.4，11·6Ηζ)， 8.33(1H，s)，8·49(1Η，brs)，12·38(1Η，brs)〇 ESI-MS(m/z) : 5 82 [M + H]+。 (實例173)4-吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸[6-(2-氟基-4-{3-[2- (4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺 俟將硫代氰酸鉀（3 8 8 mg)及乙腈（20ml)，於氮氣氛下 -391 - 200538097 (388) 加至4-(氟苯基）乙醯氯（3 4 5 mg)後，將混合物於60t攪拌2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後於減壓濃縮反應混 合物，於生成之殘渣內加入甲苯（1 0ml)及飽和之碳酸氫鈉 溶液（10ml)，並將混合物攪拌20分鐘以製造0·2Μ2-(4-氟苯 基）乙醯基異代硫酸酯之甲苯溶液。 俟將4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸[6-(4-胺基-2-氟苯氧 基）嘧啶-4-基]醯胺之粗製產物（8 8.4mg)懸浮於乙醇（3ml) φ 內後，加入D-10-樟腦（5 1.3 mg)，並將混合物攪拌5分鐘。 加入0·2Μ2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (1 .3ml)，並攪拌此混合物62小時。取乙酸乙酯（3 0ml)及飽 和之碳酸氫鈉水液（20ml)，加至反應混合物內，以產生分 佈作用，然後取出有機相，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液 (20ml) ’水（20ml)及鹽水（20ml)清洗後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化 生成之殘渣（F u j i S i 1 y s i a N Η，洗提劑：己烷乙酸乙酯=1 : φ 9) °濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，取乙醚（1ml) 及己烷（1.5ml)，加至生成之殘渣內，使之懸浮。俟濾集 固體後，使之受充氣式乾燥，得標題化合物（44.7mg)， 34%)，淡粉色粉末。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·27(2Η，m)， 1·81(4Η，m)，1·97(2Η，m)，2·24(1Η，m)， 2·59(4Η，m)，3.04(2Η，m)，3·71(2Η，brs)， 4·03(2Η，m)，7·12(2Η，m)，7·18-7·32(3Η，m)， 7·33-7·46(2Η，m)，7·63(1Η，m)， -392- 200538097 (389) 7·86(1Η，dd，J二2.4，11·6Ηζ)，8·33(1Η，m)， 8·48(1Η，brs)，12.38(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 96 [Μ + Η]+。 (產製貫例1 7 3 - 1) 4 - ( D比略院-1 -基）_卩定-甲酸[$ · (_胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺 俟將6-(2 -氟基-4-硝基苯氧基）嚼π定-4-基胺（i50mg)於 ^ 氮氣氛下溶於四氫呋喃（6ml)內後，加入三乙胺（0·251ιη1) 及氯甲酸苯酯（〇.226ml)，隨加隨於一冰水浴內冷卻。使 反應混合物自行暖和至室溫，攪拌3 0分鐘，然後於減壓下 濃縮之。俟將4-(吡咯烷-1-基）哌啶（3 70mg)之N，N-二甲 基甲醯胺（6 ml)之溶液加至殘渣後，將混合物攪拌15.5小 時。取乙酸乙酯（3 0 m 1)及飽和之氯化銨水液（2 〇 m 1 )，加至 反應混合物內，以產生分佈作用。取出有機相，經依序清 洗以飽和之氯化銨水液（20ml)，水（20ml)及鹽水（20ml)後 φ ，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑。藉矽土凝 膠柱型層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑： 庚烷：乙酸乙酯=1 : 5)。於減壓下濃縮含有標的化合物之 分級洗提部份，以得4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸[6-(2-氟 基-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺之粗製產物（8 8· 4mg)，淡 黃色油。 俟將甲醇（6ml)及四氫呋喃（6ml)加至粗製產物 (88.4mg)內以溶解後者後，於氮氣氛下加入鈀-碳 (128mg)。將反應容器內之氣氛置換以氫氣，並攪拌反應 -393- 200538097 (390) 混合物3小時，然後，將反應容器內之氣氛置換以氮氣。 濾除觸媒，以乙醇清洗觸媒，於減壓下濃縮濾液及洗液。 藉矽土凝膠柱型層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH， 洗提劑：乙酸乙酯：乙醇=1 9 : 1 )，然後，於減壓下濃縮 含有標的化合物之分級洗提部份，得標題化合物之粗製產 物（88.4mg)，黃色油。 ESI-MS(m/z) ： 401[M + H]+。 (實例174)4-(吡咯烷-1-基）哌啶-1-甲酸[4-(2-氟基-4-(3-[2- (4-氟苯基）乙醯基]脲基）苯氧基）吼啶-2-基]醯胺 於室溫及氮氣氛下，將1，2-二氯乙烷（20ml)加至2-(4-氟苯基）乙醯胺（2 82mg)內。將反應混合物加熱至110°C ，隨熱隨拌，然後，將草醯氯（0.201ml)加至反應混合物 內，並攪拌14.5小時。令反應混合物自行冷卻至室溫，然 後於減壓下濃縮反應混合物。
俟於氮氣氛下將N，N-二甲基甲醯胺（4.5 ml)加至生成 之殘渣後，加入4·(吡咯烷-1_基）哌啶-1-甲酸[4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]醯胺（245 mg)-N，N-二甲基甲醯胺 (0.5 mix 3)，並將混合物攪拌1.5小時。使反應混合物分佈 於乙酸乙酯（200ml)及飽和之碳酸氫鈉水液（50ml)間。取出 有機相，經依序以飽和之碳酸氫鈉水液（50ml)，水（50ml) 及鹽水（10 0ml)清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓 下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：庚烷：乙酸乙酯=1 : 5至1 : 8)。於 -394- 200538097 (391) 減壓下濃縮含有標題化合物之分級洗提部份，取乙醚 (3.0ml)及己烷（3.0ml)，加至生成之殘渣內，使之懸浮， 濾集固體，使之受充氣式乾燥，得標題化合物（17 1.2mg， 48.3%)，白色粉末。 W-NMR 光譜（CDCl3)5 (ppm) : 1.44-1.66(2H，m)， 1·79(4Η，m)，1·93(2Η，m)，2·20(1Η，m)，
2·57(4Η，m)，2·96(2Η，m)，3·72(2Η，s)，4·01(2Η，m) ，6·23(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7·02-7·40(4Η，m)， 7·21-7·34(3Η，m)，7·55-7·66(2Η，m)， 7.94-8·13(2Η，m)，10·55(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 5 79 [M + H]+。 (實例175) 3-[6-(3-氟基-4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲 基}苯氧基）嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基）脲 取Ν-(2·氟基- 4-{6-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基] φ 嘧啶·4_基氧基}苯基）胺甲酸苄酯（189mg)溶於四氫呋喃 (20ml)內。俟加入20%氫氧化鈀-碳（104mg)後，將反應混 合物於氫氣氛下攪拌1 〇小時。濾除觸媒，以乙酸乙酯清洗 觸媒。合倂濾液及洗液，於減壓下濃縮合倂液，得粗製之 3-[6-(4_胺基-3-氟苯氧基）嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌 啶基-4-基）脲，無色油。 [ESI-MS(m/z) : 3 75 [M + H] + ]。 將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（0.2M ，3.4ml)，於室溫下加至粗製之3-[6-(4-胺基-3-氟苯氧基） -395- 200538097 (392)
嘧啶-4-基]脲及（ + )-10-樟腦碳酸（86.2mg)之乙醇（2.5ml)溶 液內，攪拌此混合物4小時。使反應混合物分佈於乙酸乙 酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以 飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。 蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化生成之殘渣（Fuj i Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯），於減壓下濃縮含有標題 化合物之分級洗提部份，加乙醚（2.0 ml)至生成之殘渣內 ，使晶體沈澱。濾集晶體，使之受充氣式乾燥，得標題化 合物（2 1.0mg，10%)，白色晶體。 iH-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·64-1·72(2Η，m)， 1.74- 1.8 8 (2H，m)，2·04-2·16(2Η，m)，2·31(3Η，s)， 2_86-2·98(5Η，m)，3·72(2Η，s)，4·18(1Η，m)， 6·95-7·05(2Η，m)，7·09-7·15(2Η，m)，7.20-7.40(3H，m) ，7.62(1H，d，J = 0.8Hz)，8 · 3 5 - 8 · 4 2 (2 H，m)， 8.48(1H，brs)，1 2 · 3 2 ( 1 H · brs)。 (產製實例175-1)4-氯基- 6-(3-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶 俟將2，6-二氯基嘧啶（5.0g)及3-氟基-4-硝基苯酚 (6.llg)於室溫及氮氣氛下，溶於卜甲基-2-吡咯烷（25ml)後 ，加入二異丙基·乙基胺（6.81ml)，於50 °C攪拌此混合物 1 3小時。將反應混合物冷卻至室溫’然後使之分佈於乙酸 乙酯及水間。分離出有機相，經依序以水’ 1N Na0H水 液，水，10 %硫酸氫鈉水液及鹽水清洗後’置於無水硫酸 鈉上乾燥，於減壓下蒸移溶劑，加乙酸乙醋（2 5 ml)至殘渣 -396- 200538097 (393) 內，使晶體沈澱。濾集晶體，使之受充氣式乾燥’以得白 色晶體（2.61g，30%)。於減壓下濃縮濾液，加乙醚（30ml) 至生成之殘渣內，攪拌混合物，濾集沈澱之晶體’使之受 充氣式乾燥，得標題化合物（3.98 g，44。/〇，白色晶體。 !H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 7.09(1H，s)， 7.14(1Η，m)，7·20(1Η，m)， 8·20(1Η，dd，J = 8.8，8·8Ηζ)，
8·62(1Η，s)。 (產製實例175-2)4-(4-胺基-3-氟苯氧基）-6-氯基嘧啶 俟於室溫下，將4-氯基-6-(3-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶 (9.725§)溶於乙醇（10〇1111)-\，>1-二甲基甲醯胺（10〇1111)後 ，加入氯化銨（20 g)及電解型鐵粉（l〇g)，於100 °C攪拌此混 合物一小時。將反應混合物冷卻至室溫。於清洗以乙酸乙 酯前，利用塞里塑料來濾除不溶之部份。於減壓下濃縮濾 φ 液，使殘渣分佈於乙酸乙酯及水間。分離出有機層，經依 序清洗以水及鹽水後，置於無水硫酸鈉乾燥。蒸移溶劑， 於減壓下乾燥殘渣，以得標題化合物（8.264g，95%)，淡 黃色晶體。 h-NMR 光譜（〇0(：13)5(??111):3.76(211，1)〇，6.74-6.90(4H，m)，8.60(1H，s)。 (產製實例175-3)4-胺基- 6-(4-胺基-3-氟苯氧基）嘧啶 俟將4-(4 -胺基-3-氧苯氧基）-6-氯基嘧π定（2.25g)溶於 -397- 200538097 (394)
四氫呋喃（25ml)及7N氨之甲醇溶液（50ml)後，於130°C， 於一封密之管內加熱於此混合物3小時。將反應混合物冷 卻至室溫，然後，使之分佈於乙酸乙酯及1N Na〇H水液 間。分離出有機層，清洗以鹽水。將水層再度萃取以乙酸 乙酯。合倂有機層，置於無水硫酸鈉上乾燥之。蒸移溶劑 ，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（洗提劑：庚烷：乙酸 乙酯=1 ; 3，然後乙酸乙酯），得標題化合物，紫外固體。 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 3·69(2Η，br)， 4.81(2H，br)，5.80(1H，s)， 6·70-6·86(3Η，m)，8.29(1H，s)。 (產製實例175-4)N-[4_(6-胺基嘧啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺 甲酸苄酯 俟將4-胺基- 6-(4-胺基-3 _氟苯氧基）嘧啶（73 0g)溶於丙 酮（60ml)-水（30ml)後，加入碳酸氫鈉（3 3 5mg)及氯甲酸苄 φ 酯（0.5 50ml)，隨加隨置於一冰水浴內冷卻，於相同之溫 度下攪拌此混合物，經3.5小時後，加入碳酸氫鈉（140mg) 及氯甲酸苄酯（〇.120ml)，繼續攪拌一小時。於減壓下濃 縮反應混合物，加乙酸乙酯（50ml)-四氫呋喃（l〇〇ml)及飽 和之碳酸氫鈉水液（5 0ml)至殘渣內，攪拌此混合物。分離 出有機層，經以少量水清洗後，於減壓下濃縮之。加乙酸 乙酯（25ml)至殘渣內，攪拌混合物。於以乙酸乙酯（5mlx3) 清洗前，濾除沈澱之不溶部份。於減壓下濃縮濾液，藉矽 土凝膠柱型層離法純化生成之殘渣（洗提劑：庚烷：乙酸 -398- 200538097 (395) 乙酯=1 : 2至1 : 4)，以得標題化合物（514mg，44%)，淡褐 色粉末。 】H-NMR 光譜（CDC13)(5 (ppm) : 4·86(2Η，birs)， 5·23(2Η，s)，5.86(1H，d，J = 〇.8Hz)， 6·86(1Η，brs)，6·90·6·95(2Η，m)， 7·30-7·45(5Η，m)，8.13(1H，m)， 8.28(1H，s)。
(產製實例175-5 )N-(2-氟基-4-{6-[3 -甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]嘧啶-4-基氧基}苯基）胺甲酸苄酯 俟於室溫下，將卜甲基-4-甲胺基哌啶（〇.3 55ml)之N ，1二甲基甲醯胺（2.51111)溶液加至粗製之^[6-(4-苄氧羰 胺基-3-氟苯氧基）哌啶-4-基]-N-(苯氧羰基）胺甲酸苯酯 (3 5 8mg)，將混合物攪拌2小時。令反應混合物分佈於乙酸 乙酯及水間。分離出有機層，經依序以IN NaOH水液及 φ 鹽水清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉矽土 凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸 乙酯，然後乙酸乙酯··甲醇=95 : 5)，以得標題化合物 (189.4mg)，白色粉末。 ^-NMR 光譜（CDCl3)5 (ppm) : 1·60-1·90(4Η，m)， 2·04-2·14(2Η，m)，2·30(3Η，s)， 2·80-3·00(5Η，m)，4·18(1Η，m)，5·23(2Η，s)， 6·88(1Η，m)，6·92-6.96(2Η，m)，7·29(1Η，brs)， 7·30-7·45(5Η，m)，7·58(1Η，s)，8.16(1Η，m)， -399- 200538097 (396) 8.38(1H，s)。 (實例176)4-(吡咯烷-i-基）哌啶-卜甲酸[4-(3-氟基- 4-{3_[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）批啶-2-基]醯胺 俟將20%氫氧化鈀-碳（4〇· 7mg)加至[2-氟基-4-(2-{[4-吡咯烷-1-基]哌啶-1-羰基}胺基）¾啶-4-基氧基]苯基]胺甲 酸苄酯（155mg)之四氫呋喃溶液（10mi)後，將混合物於室 φ 溫及氫氣氛下攪拌13小時。然後，加20%氫氧化鈀-碳 (8 1.4mg)至反應混合物內，於室溫及氫氣氛下，繼續攪拌 3 · 5小時。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃，以得4 -(吡咯烷—；[_ 基）哌啶-1-甲酸[4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]醯胺之 四氫呋喃溶液（22ml)(ESI-MS(m/z) : 400[M + H] + )。取此溶 液11ml部份，於其內加入乙醇（4.0ml)及（lS)-( + )-l〇-樟腦 磺酸（6 7· 4mg)，於室溫下攪拌混合物5分鐘，於室溫下， 加入0.2M2_ (4-氟苯基）乙醯異硫代氰酸酯之甲苯溶液 φ (0.870)，並於室溫下攪拌此混合物1小時。再度加入〇.2Μ 2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（〇.4〇〇ml)， 於室溫下擅拌此混合物2小時。再度加入〇·2Μ2-(4·氟苯基 )乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（〇.700ml)，於室溫下攪 拌此混合物4 5分鐘。令反應混合物分佈於飽和之碳酸氫鈉 水液及乙酸乙酯間。取出有機相，經以鹽水清洗後，置於 無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮此經乾燥之有機溶液， 藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑 :庚烷：乙酸乙酯=1: 1至1: 2，然後乙酸乙酯）。於減壓 -400- 200538097 (397) 下濃縮含有目的化合物之分級洗提部份。藉LC-MS法純 化殘渣（洗提劑：水-乙腈，加有三氟乙酸）。恰於於減壓 下乾燥前，濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，令殘渣 分佈於飽和之碳酸氫鈉水液及乙酸乙酯間。取出有機相， 經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮 有機相，得標的化合物之一，粗製產物（24.5mg，28.4%) 。於此粗製物上，加入乙醚-庚烷=1 : 1，以得一固體。將 φ 此固體懸浮，濾集，將濾集之晶體清洗以己烷，令晶體受 充氣式乾燥，得標題化合物（1 5 · 4 m g )，白色粉末。 j-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·48-1·5 8(2Η，m)， 1·80(4Ή，m)，1·94(2Η，m)，2·22(1Η，m)， 2·58(4Η，m)，2·98(2Η，m)，3·72(2Η，s)， 4·02(2Η，m)，6 · 5 6 (1 Η，dd，J = 2 · 4，6 · 0Hz)， 6·91(2Η，d，J = 8.8Hz)，7·09-7·14(2Η，m)， 7·25-7·32(3Η，m)，7·68(1Η，d，J = 2.4Hz)， • 8·08(2Η，d，J = 6.0Hz)，8·32(1Η，m)，12·30(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 5 95 [M + H]+。 (實例177)4-(吖丁啶-1-基）哌啶-1-甲酸[4-(3-氟基-4-{3-[2- (4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）Dth啶-2·基]醯胺 俟將 10%鈀-碳（2 6.2 mg)加至[4-(2-{[4-(吖丁啶-1-基） 哌啶-1-羰基]胺基}吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄酯 (128mg)之四氫呋喃（10ml)溶液後，將此混合物於室溫及 氮氣氛下攪拌16小時。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃（4ml) -401 - 200538097 (398) 以得4-(吖丁啶-1-基）哌啶-1-甲酸[4-(4-胺基-3-氟苯氧基） 吡啶-2-基]醯胺之四氫呋喃溶液（約14ml)(ESI-MS(m/z): 3 8 6 [M + H] + )。於減壓下濃縮此溶液至4.5ml，取此濃縮液 中1.5ml，力□入乙醇（1.0ml)及（lS)-( + )-10-樟腦磺酸 (3 6 · 4mg)，並將混合物於室溫下攪拌5分鐘。於室溫下， 加入0·2Μ2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (0.5 8 8ml)，並於室溫下攪拌此混合物2小時。使反應混合 φ 物分佈於飽和之碳酸氫鈉水液及乙酸乙酯間。取出有機層 ，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮此有機液，藉矽 土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Sily si a NH，洗提劑：庚 烷：乙酸乙酯=1: 2，然後乙酸乙酯）。於減壓下濃縮含有 標題化合物之洗提分級部份。藉LS-MS法（洗提劑：以水-乙腈爲底，加有三氟乙酸）純化殘渣。濃縮含有標的化合 物之分級洗提部份，使殘渣分佈於飽和之碳酸氫鈉水液及 乙酸乙酯間。取出有機層，經清洗以鹽水後，置於無水硫 φ 酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮有機液，以得標題化合物之一 粗製產物（15.5mg)。於此粗製產物上，加入己烷（lml)，使 之固化。將生成之固體懸浮，過濾，然後清洗以己烷。使 固體受充氣式乾燥，以得標題化合物（11. Omg)，白色粉末 〇 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1.23-1.47(2H，m)， 1.74(2H， m)， 2·08(2Η， m)， 2·26(1Η， 3·04(2Η， m)， 3·24(4Η， m) ’ 3·72(2Η， 3·92(2Η， m)， 6·55(1Η， dd， J=2.4 ， 5. -402- 200538097 (399) 6·91(2Η，d，J = 9.2Hz)，7·11(2Η，m)， 7·29(3Η，m)，7·67(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8·07(1Η，d，J = 5.6Hz)，8·32(1Η，m)， 8·64(1Η，s)，12.29(1H，s)。 ESI-MS(m/z) ·· 581M + H]+。
(實例178) 4-(吖丁啶- l-基）_啶-1-甲酸[4-(3-氟基-4·{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]脲基}苯氧基）Dtt啶-2-基]醯胺 俟將10%鈀-碳（2 6.2mg)加至[4-(2-{[4-吖丁啶-1-基]哌 啶-1-羰基}胺基）吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基]胺甲酸苄酯 (128mg)之四氫呋喃（l〇ml)溶液後，於室溫及氫氣氛下攪 拌此混合物16小時。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃（4ml)， 得4-(π丫丁 B定-1-基）嘛0定一 1-甲酸[4-(4 -胺基-3-氧苯氧基）D比 啶-2-基]醯胺之四氫呋喃溶液（約14ml)(ESI-MS(m/z): 3 86 [M + H] + )。於減壓下濃液此溶液至4.5ml，取此濃縮液 中之3.0ml，於其內，於室溫下加入2-(4-氟苯基）乙醯基異 氰酸酯（0.25M四氫呋喃溶液，1.57ml)，於室溫下攪拌此 混合物0.5小時。然後，將2-(4-氟苯基）乙醯基異氰酸酯 (0.25M四氫呋喃溶液，0.89ml)於室溫下加至反應混合物 內，於室溫下攪拌0.5小時。使反應混合物分佈於飽和之 碳酸氫鈉水液及乙酸乙酯間。取出有機層，置於無水硫酸 鈉上乾燥。於減壓下，濃縮此有機液，藉矽土凝膠柱型層 離法純化殘渣（Fuji Sily si a NH，洗提劑：庚酸··乙酸乙酯 =1 : 2，然後乙酸乙酯）。於減壓下，濃縮含有標題化合物 -403- 200538097 (400) 之分級洗提部份。藉L C - M C法純化殘渣（以洗提劑：水一 乙腈爲底，加有三氟乙酸）。於乾燥前，於減壓下，濃縮 含有標題化合物之分級洗提部份，然後，使經乾燥之殘渣 分佈於飽和之碳酸氫鈉水液及乙酸乙酯間。取出有機層， 於減壓下予以濃縮，以得標題化合物之一粗製產物 (30.3mg)。力[]入乙醚（lml)，己烷（linl)及丙酮（〇.2ml)，使 沈澱之固體懸浮。濾集固體，清洗以乙醚。使此固體受充 ^ 氣式乾燥，以得標題化合物（1 1 .3mg，24·2%)，白色粉末 ^-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·24-1·3 3(2Η，m)， 1·68-1·73(2Η，m)，2·06(2Η，m)，2.21(1H，m)， 3·03(2Η，m)，3.19(4H，m)，3·73(2Η，s)， 3.90(2H，m)，6·52(1Η，dd，J = 2.0，6.0Hz)， 6·87-6·92(2Η，m)，7·08(2Η，m)，
7.26-7.34(3 H，m)，7.6 2 (1 H 5 d，J = 2.0Hz)， 8.04(1H，d，J = 6.0Hz)，8·15(1Η，m)， 8.90(1H，m)，10.72(1H，brs) 〇 ESI-MS(m/z) ： 5 6 5 [M + H]+。 (實例179)4-{[(3S)-3-(二甲胺基乙基）吡咯烷-1-基]羰基胺 基}-6-(2·氟基- 3-{3-[2-(4_氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧 基）嘧啶 俟將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸之甲苯溶液（0.2M ，2.2ml)，於室溫下，加至4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-6- -404- 200538097 (401) {[(3 S)-3-(二甲胺基乙基）吡咯烷-1-基]羰基胺基}嘧啶 (105mg)及（ + )-10-樟腦磺酸（65mg)之乙醇（2.5ml)溶液後， 攪拌混合物1小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和 之碳酸氫鈉水液間。取出有機相，經依序清洗以飽和之碳 酸氫鈉水液及鹽水後，置於無機硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑 ，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提 劑：乙酸乙酯：庚烷=2 : 1，然後乙酸乙酯），以得標題化 φ 合物（60_5mg，38%)，白色粉末。 iH-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1.72(1H，m)， 2·10(1Η，m)，2·25(6Η，s)，2.29-2.32(2H，m)， 2·50(1Η，m)，3·20(1Η，m)，3·40-3·70(3Η，m)， 3·71(2Η，s)，7·10_7·40(7Η，m)，7·70(1Η，s)， 7·86(1Η，dd，J = 2.4，11.2Hz)，8.32(1H，s)， 8·44(1Η，brs)，12.38(1H，brs)。 φ (產製實例179-1 )4-{[(3S)-3-二甲胺基甲基）吡咯烷- l-基} 羰胺基]-6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶 取4_胺基- 6·(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶（125mg)，於 氮氣氛下溶於四氫肤喃（2ml)內。於其內，逐滴加入三乙 胺（0.1 67ml)及氯甲酸苯酯（0.150ml)，隨加隨於一冰水浴 內冷卻。俟於室溫下攪拌1 2分鐘後，於減壓蒸移溶劑。將 (3S)-3-二甲胺基甲基）D比咯烷二鹽酸鹽（503mg)之N，N-二 甲基甲醯胺（2.5 ml)溶液及三乙胺（0.841ml)，於室溫及氮 氣氛下加至生成之殘渣內，將此混合物攪拌3 · 5小時，令 •405- (402) 200538097 反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層，經依序 清洗以1 N NaOH水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥 。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (Fuji Silysia NH ’洗提劑：乙酸乙酯：庚烷=2 : 1，然後 乙酸乙酯），以得標題化合物（124mg，61%)，無色油。 ESI-MS(m/z) ·· 427[M + Na]+。 (產製貫179-2)4-(4 -胺基-2-氟苯氧基）-6-{[(3S)-3-二甲胺 基甲基]口ίί咯烷-1 -基}羰胺基}嘧啶 將4-{[(3S)-3-(二甲胺基甲基）吡咯烷- i-基}羰胺基卜 6-(2 -氯基-4-硝基苯氧基）II·密Π定（124mg)溶於四氨咲喃（15ml) 內。俟加入20 %氫氧化紀-碳（86mg)後，於氫氣氛下攪拌此 混合物過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗 液，於減壓下濃縮之，然後於減壓下乾燥生成之殘渣，以 得標題化合物（l〇5mg，91%)，淡黃色油。
ESI-MS(m/z) : 3 97 [M + Na]+。 (實例180)4-{[4-二甲胺基甲基]哌啶- l-基}羰胺基}_6-(2-氟 基- 4-{3_[2·(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）嘧啶 俟於室溫下，將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之 甲苯溶液（0.2M，3.0ml)加至4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-6-{[4-(二甲胺基甲基）哌啶-1-基]胺羰基}嘧啶（1 18mg)及（ + )-10-樟腦磺酸（70.6mg)之乙醇（3.0ml)溶液後，將混合物攪拌2 小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水 -406- 200538097 (403) 液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液， 鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠 柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑··乙酸乙酯 :庚烷=4 : 1)，以得標題化合物（7〇.〇mg，40%)，白色粉 末。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm): 1.10-1.40(2H，m)，
1·70(1Η，m)，1·80-1·90(2Η，m)，2.10-2.15(2H，m)， 2.22(6H，s)，2·85-3·00(2Η，m)，3·71(2Η，s)， 4·05-4·15(2Η，m)，7·10-7·40(7Η，m)， 7.64(1H，d，J = (K8Hz)，7.86(1H，dd，J = 2.4，11·2Ηζ)， 8·33(1Η，d，J = 0.8Hz)，8.49(1H，brs)，12·38(1Η，brs) ESI-MS(m/z) ： 5 84 [M + H]+。 (產製實例180-1 )4-{ [4-(二甲胺基甲基）哌啶-1-基]羰胺基}-φ 6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶 取4-胺基- 6_(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶（125mg)，於 氮氣氛下，溶於四氫呋喃（2ml)內。逐滴加入三乙胺 (0.1 67ml)及氯甲酸苯酯（〇.150ml)，隨加隨於冰水浴內冷 卻。俟於室溫下攪拌1 0分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。取4-(二甲胺基甲基）哌啶二鹽酸鹽（5 3 8mg)之N，N-二甲基甲 醯胺（2.5 ml)溶液及三乙胺，於室溫及氮氣氛下，加至生 成之殘渣內，並將混合物攪拌2小時。使反應混合物分佈 於乙酸乙酯及水間。取出有機層，經依序清洗以IN NaOΗ -407- 200538097 (404) 水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶 劑’藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Sily si a NH，洗 提劑：乙酸乙酯：庚烷=2 : 1，然後乙酸乙酯），以得標題 化合物（136mg，65%)，白色晶體。 - NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·20-1·40(2Η，m)， 1·72(1Η，m)，1·80-1·90(2Η，m)，2.10-2·20(2Η，m)，
2·22(6Η，s)，2·90-3·00(2Η，m)，4·05-4·15(2Η，m)， 7·41(1Η，m)，7.45(1Η，brs)，7·73(1Η，d，J = 0.8Hz)， 8.06-8·16(2Η，m)，8.32(1H，d，J = 0.8Hz)。 (產製實例180-2)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-6-{ [4-(二甲胺基 甲基）哌啶· 1 -基]羥胺基}嘧啶 取4-{[4-(二甲胺基甲基）哌啶-1-基]羰胺基}-6-(2-氟 基-4-硝基苯氧基）嘧啶（I36mg)，溶於四氫呋喃（15ml)內。 俟加入20%氫氧化鈀-碳（l〇〇mg)後，於氮氣氛下，攪拌此 φ 混合物過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗 液，於減壓下濃縮之，然後，於減壓下乾燥生成之殘渣， 以標題化合物（1 1 8mg，94%)，無色油。 ESI-MS(m/z) : 3 8 9 [M + H]+。 (實例181)4-{[4-(2-二甲胺基乙基）哌嗪-1-基]胺羰基}-6-(2-氟基-4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硝代脲基}苯氧基）嘧啶 俟於室溫下，將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之 甲苯溶液（0.2M，3 .5ml)加至4-(4-胺基-2_氟苯氧基）-6-{[4- -408- 200538097 (405) (2-二甲胺基乙基）哌嗪-1-基]-羰胺基}嘧啶（150mg)及（ + )-10-樟腦磺酸（173mg)之乙醇（3.5ml)溶液後，將混合物攪拌 2小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉 水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液 及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉砂土凝 膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯，然後乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)，以得標題化合物 • (84.8mg，38%)，白色粉末。 W-NMR 光譜（CDCl3)(5(ppm): 2·26(6Η，s)， 2·42-2·58(8Η，m)，3·52-3·60(4Η，m)，3·71(2Η，s)， 7·09-7·40(7Η，m)，7·63(1Η，d，J = 0.8Hz)， 3·71(2Η，s)，7·09-7·40(7Η，m)，7.63(1H，d，J = 0.8Hz) ，7·86(1Η，dd，J = 2.4，12.0Hz)，8.33(1H，d，J = 0.8Hz) ，8.49(1H，brs)，12.38(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 5 99 [M + H]+。
(產製實例181-l)4-{[4-(2-二甲胺基乙基）哌嗪-1-基]羰胺基 }-6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶 取4-胺基-6-(2_氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶（125mg)，於 氮氣氛下，溶於四氫呋喃（2ml)內，於冰水浴冷卻下，逐 滴加入三乙胺（0.174ml)及氯甲酸苯酯（〇.157ml)。俟於室 溫下攪拌20分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。將2_ (2-二甲胺 基乙基）哌嗪（3 9 3 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.5 ml)溶液於 室溫及氮氛氣下加至生成之殘渣內，將混合物攪拌2.5小 -409 - 200538097 (406) 時，使反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層， 經依序清洗以1 N NaOH水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉 上乾。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘 渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯： 甲醇=95 : 5)，以得標題化合物（I67mg，77%)，淡黃色粉 末。
W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2.26(6H，s)， 2·40-2·60(8Η，m)，3·50-3·60(4Η，m)， 7·39-7·45(2Η，m)，7·73(1Η，d，J = 0.8Hz)， 8·07-8·15(2Η，m)，8·32(1Η，d，J = 0.8Hz) o (產製實例181-2)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）·6-{[4-(2-二甲胺 基乙基）哌嗪-1-基]羰胺基}嘧啶 取4-{[4-(2-二甲胺基乙基）哌嗪-1·基]羰胺基}-6-(2-氟 基-4 -硝基苯氧基）IP密π定（167mg)，溶於四氣呋喃（16ml)內。 φ 俟加入20%氫氧化鈀-碳（108mg)後，於氫氣氛下攪拌此混 合物過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗液 ’於減壓下濃縮之，然後，於減壓下乾燥生成之殘渣，以 得標題化合物（150mg，97%)，淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z) ： 404[M + H]+。 (實例182)4-{2-氟基-4-[3-(2-苯乙醯基）硫代脲基]苯氧基卜 [4-(1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 俟於室溫下，將2-苯乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 -410- 200538097 (407)
(0.2M，2.0ml)加至 4-(4-胺基-2-氟苯氧基）_2-{ [4-(1-甲基 哌嗪-4·基）哌啶-1-基]-羰胺基}吡啶（85 mg)及（ + )-10-樟腦 磺酸（92mg)之乙醇（2.0ml)溶液後，將此混合物攪拌25分鐘 。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間 ，取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型 層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：甲 =98 : 2至95 : 5)，以得標題化合物（60.5mg，25%)，白色 粉末。 h-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·50-1.95(5Η，m)， 2·28(3Η，s)，2·36-2·70(8Η，m)，2·89(2Η，m)， 3·74(2Η，s)，4·04·4·16(2Η，m)， 6.53(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)， 7·10-7·50(8Η，m)，7·62(1Η，d，J = 2.4Hz)， 7·89(1Η，dd，J = 2.4，1 1 .6Hz)， 8.05(1H，d，J = 5.6Hz)，8.47(1H，brs)，12·44(1Η，brs) ESI-MS(m/z) : 606 [M + H]+。 (產製實例182-1)4-(2 -氯基-4-硝基苯氧基）-2-{[4-(1-甲基 哌嗪-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 取2-胺基- 4-(2-氟基-4-硝基苯氧基-4-基）D比啶（100mg) ，於氮氣氛下溶於四氫呋喃（2ml)內。逐滴加入三乙胺 (0.140ml)及氯甲醯苯酯（〇.126ml)，隨加隨於冰水浴內冷 -411 - 200538097 (408) 卻。俟於室溫下攪拌20分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。將4-(1-甲基哌嗪-4-基）哌啶（3 6 8 mg)之 N，N-二甲基甲醯胺 (2.0ml)溶液，於室溫及氮氣下，加至生成之殘渣內。令 反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層，經依序 清洗以IN NaOH水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥 。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣 (Fuji SilysiaNH，洗提劑：乙酸乙酯：甲醇=98: 2至95: φ 5)，得標題化合物（138mg，75%)，淡黃色粉末。 !H-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·60-2·00(5Η，m)， 2·28(3Η，s)，2.40-3·00(10Η，m)，4·00-4·20(2Η，m)， 6·64(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7·20-7·40(2Η，m)， 7·70(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·00·8·20(3Η，m)。 (產製貫例182-2)4-(4 -胺基-2-氯苯氧基）-2·{[4-(1-甲基呢 嗪-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶
取4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）-2-{[4_(1-甲基哌曝-4-基） _卩定-1-基]鑛胺基}D比卩定（I38mg)，溶於四氫呋喃（30ml)內 。俟加入20%氫氧化鈀-碳（89mg)後，於氫氣氛下，攪拌1 混合物過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗 液，於減壓下濃縮之，並於減壓下乾燥殘渣以得標題化合 物（85mg，66%)，淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z) : 429[M + H]+。 (實例183)1-[1-(2·二甲胺基乙基）哌啶-4 -基]-3-[4-(3-氟基- -412· (409) 200538097 4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基哌啶-2-基）-^ 甲基脲 俟將2 0 %氫氧化納-碳（2 0 m g)加至[4 _ (2 - { 3 - [ 1 · (2 -二甲 胺基乙基）呢B定-4-基]-3 -甲基脲基}0比U定-4-基氧基）-2 -氟苯 基]胺甲酸苄酯（51.3mg)之四氫呋喃（5.0ml)後，於室溫及 氫氣氛下，將此混合物攪拌過夜。濾除觸媒。濃縮濾液，
得3-[4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]-l-[ 1-(2-二甲胺基 乙基）哌啶-4-基]-1-甲基脲（ESI-MS(m/z) : 431[M + H] + )。 ，淡黃色油。將此油溶於乙醇（0.68ml)內，然後加入（is)-(+ )-10_樟腦磺酸（40.1ml)，於室溫下攪拌此混合物5分鐘 。俟加入2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯（0.2M甲苯溶 液，0.6 8 2ml)後，於室溫下攪拌此混合物1小時。俟再度 加入2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯（〇·2Μ甲苯溶液）後 ，於室溫下攪拌此混合物1小時。俟又加入2-(4-氟苯基）乙 醯基異硫代氰酸酯（0·2Μ甲苯溶液，0.205ml)後，繼續攪 φ 拌1小時，最後，再加入額外之2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代 氰酸酯（0.2M甲苯溶液，0.205ml)，於室溫下攪拌此混合 物3小時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫 鈉水液間。取出有機層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，於 減壓下濃縮之。藉LC-MS法純化殘渣（洗提劑：乙腈-水-三氟乙酸系統）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份， 使殘渣分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有 機層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，於減壓下濃縮之，令 殘渣分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取出有機 -413- 200538097 (410) 層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，於減壓下濃縮之。將己 烷：乙酸乙酯=5: 1加至生成之殘渣內，使固體沈澱出。 濾集固體，清洗以己烷’然後乾燥之，以得標題化合物 (8.5 m g，1 4 · 9 %)，淡黃色粉末。 h-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1.65(2H，m)， 1·79(2Η，m)，2.12(2H，m)，2·29(6Η，s)， 2·49(4Η，m)，2·89(3Η，s)，3·01(2Η，m)，
3·72(2Η，s)，4·17(1Η，m)， 6·57(1Η，dd，J = 2.4，6.0Hz)， 6·91(2Η，d，J = 8.8Hz)，7.11(2H，m)， 7.23-7.3 1(3H，m)，7.74(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·09(1Η，d，J = 6.0Hz)，8·32(1Η，m)， 12.30(1H，s) 〇 ESI-MS(m/z) : 626[M + H]+。 φ (產製實例183-1)[ 1-(2-二甲胺基乙醯基）哌啶-4-基]胺甲酸 第三丁酯 俟將N，N-二甲基甘胺酸（2.97g)，卜羥基苯並三唑 (3.89g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (5.27g)加至4-(第三丁氧羰胺基）哌啶（5.0g)之N，N-二甲 基甲醯胺（7 0ml)後，於室溫及氮氣氛下，攪拌此混合物46 小時。將乙酸乙酯（400ml)，鹽水（200ml)及IN NaOH水液 (5 0ml)加至反應混合物內，於室溫下攪拌3〇分鐘，然後使 混合物分佈於二相間。取出水相，萃取以乙酸乙酯。合倂 •414- 200538097 (411) 有機層，經依序清洗以IN NaOH水液及鹽水後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。於減壓下濃縮此經乾燥之有機層，以得 標題化合物（8 · 0 3 g，定量），無色晶體。 ESI-MS(m/z) : 2 86 [M + H]+。 (產製實例183-2)Ν-[1-(2-二甲胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲 基胺三鹽酸鹽
取[1-(2-二甲胺基乙醯基）哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯 (702mg)之四氫呋喃（l〇.5ml)溶液，置於一冰浴內，於氮氣 氛及冷卻下攪拌。加入氫化鋁鋰（28 Omg)，於冰浴內攪拌 此混合物15分鐘，再於室溫下攪拌15分鐘。於i〇(rC及氮 氣氛下，將反應混合物加熱至回流8小時。以冰冷卻反應 混合物。依序加入水（0.280ml)，5N NaOH水液（〇.280ml) 及水（0.8 40ml)，將混合物攪拌一小時。濾除不溶物，於 濾液內加入4N氯化氫之乙酸乙酯溶液（1.23ml)，濃縮生成 之混合物，得標題化合物（693 mg，定量），淡黃色晶體。 j-NMR 光譜（CD3OD)6(ppm): 1·70-1·80(2Η，m)， 2·07(2Η，m)，2·19(2Η，m)，2.70(3H，s)， 2·73(2Η，m)，2.89(6H，s)，3.02-3.13(3H，m)， 3.26(2H，m) 〇 ESI-MS(m/z) : 186[M + H]+。 (產製實例183-3)[4-(2-{3-[1-(2-二甲胺基乙基）哌啶-4-基]-3 -甲基脲基}吼[1定-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸；酯 -415- (412) 200538097 俟將三乙胺（0.127ml)及氯甲酸苯酯（0.1 00ml)加至[4-(21安基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄酯（1 13mg)之四 氫呋喃（5· 0ml)溶液後，於室溫及氮氣氛下，攪拌此混合 物30分鐘。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（5 0ml)及鹽水 (3 0ml)間。取出有機層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，於 減壓下濃縮之。於殘渣內，加入藉將四氫呋喃（6.0ml)及 三乙胺（20ml)至Ν-[1-(2·二甲胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲基 φ 胺三鹽酸鹽（673mg)而得之懸浮液，將生成之混合物於室 溫下攪拌27小時。將乙酸乙酯（30ml)及IN NaOH水液 (l〇ml)加至反應混合物內，於室溫下繼續攪拌5小時。加 入鹽水，將混合物萃取以乙酸乙酯。取出水相，萃取以乙 酸乙酯。合倂有機層，經依序清洗以IN NaOH水液及鹽 水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮經乾燥之有機層，藉 矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑： 乙酸乙酯：甲醇=2 0: 1至10: 1)。濃縮含有標題化合物之 φ 分級洗提液，以得一白色固體。取甲醇（3ml)及5N NaOH 水液（1 ml)，加至此固體上，於室溫下攪拌此混合物1小時 。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及鹽水間。取出有機層， 經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。然後濃縮之。 藉LC-MS (洗提劑：乙腈-水-三氟乙酸系統）純化殘渣。分 別濃縮含有標的化合物之分級洗提部份。使殘渣分佈於乙 酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間，取出有機層，經置於無 水硫酸鈉上乾燥後，濃縮之，以得標題化合物（5 1.3 mg， 2 8 · 4 %)，無色油。 -416-
200538097 (413) JH-NMR 光譜（CDC13) 6 (ppm) : 1·64(2Η，m)， 1.78(2H，m)，2·11(2Η，m)，2.27(6H，s)， 2·48(4Η，m)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)， 4.16(1H，m)，5·23(2Η，s)，6·52(1Η，dd，J = 2.4，( ，6·85·6·91(3Η，m)，7.20(1H，s)，7·33-7·43(5Η， 7·68(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·05(1Η，d，J = 6.0Hz)， 8.12(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 5 65 [M + H]+。 (實例184)1-[ 1-(2-二甲胺基乙基）哌啶-4-基]-3-[6-(2-4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）哌啶 1- 甲基脲 俟將（18)-( + )-10-樟腦磺酸（1〇11^)加至3-[6-(4-
2- 氟苯氧基）嘧啶-4-基]-l-[b(2-二甲胺基乙基）哌啶 ]-1-甲基脲（ll〇mg)之乙醇（2.0ml)溶液後，於室溫T φ 混合物15分鐘。俟加入2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代鬌 (3.0 6ml，0.25M甲苯溶液）後，於室溫下再度攪拌似 物1小時。令反應混合物分佈於飽和之碳酸氫鈉 (10ml)及乙酸乙酯（3 Oml)間。取出有機層，經清洗以 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮經乾燥之有機層， 土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提齊 酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=20 : 1至10 : 1)，濃縮 的化合物之分級洗提部份。取乙醚：己烷=1 : 1，力[ 得之固體內，使之懸浮。濾集沈澱物，清洗以乙醚， • OHz) m)， 氧基-卜基]- 胺基--4-基 ‘攪拌 L酸酯 :混合 水液 I鹽水 藉矽 丨J :乙 ί有標 ]以獲 以標 -417- 200538097 (414) 題化合物（50.5mg，31.6%)，淡黃色粉末。 】H-NMR 光譜（CDC13)(5 (ppm) : 1.69(2H，in)， 1·83(2Η，m)，2·15(2Η，m)，2·30(6Η，s)，2.51(4Η，m) ，2·92(3Η，s)，3·05(2Η，m)，3·71(2Η，s)， 4.19(1H，m)，7.10(2H，m)，7·20-7·37(5Η，m)， 7·68(1Η，s)，7.86(1H，dd，J = 2.4，7.6Hz)，8.34(1H，s) ，8.50(1H，brs)，12.38(1H，s)。
ESI-MS(m/z) : 627[M + H]+。 (產製實例184-l)N-[l-(2-二甲胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲 基胺 將[1-(2-二甲胺基乙醯基）哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯 (702mg)之四氫呋喃（10.5ml)溶液於氮氣氛下攪拌，隨拌隨 於一冰浴內冷卻。加入氫化鋁鋰（28 Omg)，並於冰浴內攪 拌15分鐘，於室溫下攪拌15分鐘。於100 °C及氮氣氛下， φ 將反應混合物加熱至回流1 1小時。於一冰浴內冷卻反應混 合物。依序加入水（2.8ml)，5N NaOH水液（2.8ml)及水 (14.0ml)，攪拌此混合物2小時，濾除不溶物，濃縮濾液 以得標題化合物（4.65g，定量），黃色油。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·34-1·43(2Η，m)， 1·87-1·90(2Η，m)，2·02-2·08(2Η，m)， 2·25(6Η，s)，2.31-2.50(7Η，m)，2·90(2Η，m)， 3·14-3·27(1Η，m)。 ESI-MS(m/z) ·· 1 86[M + H]+。 -418- (415) 200538097 (產製實例184-2)3·[6-(2-氟基-4-硝基苯氧基-嘧啶-4-基）-1 - [ 1 - (2 -二甲胺基乙基）哌啶-4 -基]-1 -甲基胺 俟將三乙胺（0.266ml)及氯甲酸苯酯（0.22 l ml)加至6-(2 -氟基-4-硝基苯氧基）嘴π定-4-基胺（200mg)之四氫呋喃 (10.0ml)溶液後，於室溫下攪拌及氮氣氛下攪拌此混合物 3 0分鐘。然後，濃縮反應混合物。俟將n，N -二甲基甲醯 φ 胺（6.〇ml)及N-[l-(2-二甲胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲基胺 (5 93 mg)加至殘渣後，於室溫下攪拌混合物8小時。加乙酸 乙酯（30ml)及IN NaOH水液（l〇ml)至反應混合物內，於室 溫下攪拌5小時。加入鹽水，將混合物萃取以乙酸乙酯。 將水相萃取以乙酸乙酯，合倂有機層，經依序清洗以；[N NaOH水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，藉矽土凝 膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯：甲醇=20 : 1至1〇 : 1)。濃縮含有標的化合物之分級洗 φ 提部份。取乙醚-己烷（1: 1)，加至生成之固體內，使之 懸浮，移除浮面之澄清液。乾燥此固體，得標題化合物 (240mg，65.0%)淡黃色粉末。 j-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·67(2Η，m)， 1·85(2Η，m)，2.15(2H，m)，2·30(6Η，s)， 2·52(4Η，m)，2·94(3Η，s)，3·06(2Η，m)，4·20(1Η，m) ，7·36(1Η，s)，7·42(1Η，m)，7.77(1H，d，J = 0.8Hz)， 8·08-8·24(2Η，m)，8.33(1H，d，J = 0.8Hz)。 ESI-MS(m/z) : 462[M + H]+。 -419- 200538097 (416) (產製實例184-3)3-[6-(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲胺基乙基）哌啶·4_基]-卜甲基脲 俟將20%氫氧化钯-碳（18.3mg)加至3-[6-(2 -氟基-4-硝 基苯氧基）嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲胺基乙基）哌啶-4-基]- 1- 甲基脲（240mg)之四氫呋喃（l〇ml)後，將混合物於室溫 及氫氣氛下攪拌1 5 · 5小時。濾除觸媒，清洗以甲醇。濃縮 φ 濾液，將標題化合物（22 Omg，98.0%)，黃色不定形物質。 ESI-MS(m/z) : 43 2 [M + H]+。 (實例185)4-{2-氟基·4-[3-(2-苯乙醯基）硫代脲基]苯氧基卜 2- {[4-(4-羥基哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 俟於室溫下，將2-苯乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (0.2Μ，4.0ml)加至 4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-2-{[4-(4-羥基 哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶（164mg)及（ + )-10-樟腦 # 磺酸（85mg)之乙醇（4.0ml)溶液，攪拌此混合物1小時。令 反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取 出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後。 置於硫酸上乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji Sily si a NH，洗提劑：乙酸乙酯：甲醇=98 : 2至 95 : 5)，得標題化合物（127mg，57%)，白色粉末。 iH-NMR 光譜（CDCl3)5 (ppm) : 1·40-2·00(8Η，m)， 2·25-2·40(2Η，m)，2.49(1H，m)，2·75·2·90(4Η，m)， 3·70(1Η，m)，3·74(2Η，s)，4·05-4·20(2Η，m)， -420- 200538097 (417) 6·53(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7.10-7·50(8Η，m)， 7·62(1Η，d，J = 2.4Hz)，7·89(1Η，dd，J = 2.4，11.6Hz)， 8.04(1H，d，J = 5.6Hz)，8.53(1H，brs)， 12.44(1H，brs)° ESI-MS(m/z) : 607[M + H]+。 (產製實例185-1)4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）-2-{[4-(4-羥基 φ 哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 取2-胺基-4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）口比啶（100mg)，於 氮氣氛下，溶於四氫呋喃（2ml)內。逐滴加入三乙胺 (0.1 40ml)及氯甲酸苯酯（0.126ml)，隨加隨於·冰浴內冷卻 。俟於室溫下攪拌20分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。將4-(4-羥基吡啶-1-基）哌啶（412mg)之N，N_二甲基甲醯胺 (5.0ml)溶液，於室溫及氮氣氛下加至生成之殘渣內，並 將混合物攪拌過夜。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間 φ 。取出有機層，經依序清洗以IN NaOH水液及鹽水後， 置於無水硫酸鈉上乾燥於減壓下蒸移溶劑，然後，藉矽土 凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸 乙酯：甲醇=98 : 2至95 : 5)，得標題化合物（i68mg，91%) ，淡黃色粉末。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) ·· 1·40-2·00(8Η，m)， 2·31(2Η，m)，2·52(1Η，m)，2.70-2·95(4Η，m)， 3.70(1H，m)，4·00-4·20(2Η，m)， 6.64(1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7·20-7·40(2Η，m)， -421 - 200538097 (418) 7·70(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·00-8·20(3Η，m)。 (產製實例18 5-2)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-2-{[4-(4-羥基哌 啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基}€啶 將4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）-2-{ [4-(4-羥基哌啶-1-基） 哌啶-1 -基]胺羥基}吡啶（1 6 8 m g)溶於四氫呋喃（2 〇 m 1)內。 俟加入20%氫氧化鈀-碳（103mg)後，於氮氣氛下，攪拌混 ^ 合物過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃，合倂濾液及洗液 ，於減壓下濃縮之，於減壓下乾燥生成之殘渣，以得標題 化合物（164mg)，淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z) : 43 0 [M + H]+。 (實例186)4-(二甲胺基甲基）哌啶-1-甲酸{6·[2-氟基-4-(3- 苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]嘧啶-4-基}醯胺 俟於一氮氣氛下，將四氫呋喃（2ml)及甲醇（2ml)加至 φ 4-(二甲胺基甲基）哌啶-1-甲醇[6-(2-氟基-4-硝基苯氧基） 嘧啶-4-基]醯胺（88mg)內後，加入10%鈀-碳（45mg)，將反 應容器內之氣氛（氮）置換以氫氣，攪拌混合物9小時。將 反應容器內之氣氛換回氮氣，濾除觸媒，清洗以甲醇於減 壓下濃縮濾液，得4-(二甲胺基）哌啶-1-甲酸[6-(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺之一粗製產物（90mg)，淡黃色無 定形物質。 俟將此粗製產物（8 1.6mg)於氮氣氛下溶於乙醇（lml)內 後，加入D-1CM章腦碳酸（49mg)，攪拌此混合物5分鐘。 -422- 200538097 (419)
取0.5M2-苯乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（0.63mi)，加 至此反應混合物內，攪拌此混合物1小時。使反應混合物 分佈於乙酸乙酯（5 0 m 1)及飽和之碳酸氫鈉水液（3 0 m 1)間。 取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液（30ml)， 水（30ml)及鹽水（30ml)後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減 壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji S i 1 y s i a N Η，洗提劑：庚烷：乙酸乙酯=1 : 1至2 ·· 3 )。於 減壓下，濃縮含有標題化合物之分級洗提部份，加乙醚 (1.0ml)及己烷（3.0ml)至殘渣內，使之懸浮液。濾集固體 ，使之受充氣式乾燥，得標題化合物（3 4.0 mg，28.6%)， 白色粉末。 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1·50-1·56(3Η，m)， 1·85(2Η，m)，2·14(2Η，t，J = 7.2Hz)， 2·22(6Η，s)，2.93(2H，m)，3·74(2Η，brs)， 4·09(2Η，m)，7·16-7·50(8Η，m)， 7.64(1H，m)，7 · 8 6 (1 H，d d，J = 2 · 4，1 1 · 6 Hz)， 8·33(1Η，m)，8·44(1Η，brs)，12.43(lH.brs)〇 ESI-MS(m/z) ·· 5 66 [M + H]+。 (實例187)4-(2-二甲胺基乙基）哌曝-卜甲酸{6_ [2-氟基-4_ (3-苯乙醯基硫代脲基）苯氧基]嘧啶-4-基}醯胺 俟於氮氣氛下，將四氫呋喃（2ml)及甲醇（2ml)加至4_ (2-二甲胺基乙基）哌嗪-1-甲酸[6-(2-氟基-4-硝基苯氧基） 嘧啶-4-基]醯胺（94mg)內後，加入1〇%鈀·碳（46mg) ’將反 -423- 200538097 (420) 應容器內之氣氛（氮氣）置換以氫氣，攪拌混合物9小時。 將反應容器內之氣氛換回氮氣，濾除觸媒，清洗以甲醇， 於減壓下濃縮濾液，將4-(2-二甲胺基乙基）哌嗪-1-甲酸[6-(4-胺基-2_氟苯氧基）嘧啶-4-基]醯胺之一粗製產物（91 mg) ，淡黃色無定形物質。 俟將此粗製產物於一氮氣氛下溶於乙醇（1 ml)後，加 入D-10-樟腦磺酸（51mg)，攪拌此混合物5分鐘。取0.5M2-φ 苯乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（0.651ml)，加至反應 混合物內，攪拌一小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯 (50ml)及飽和之碳酸氫鈉（30ml)間。取出有機層，經依序 清洗以飽和之碳酸氫鈉水液（30ml)，水（30ml)及鹽水 (3 0 m 1)後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑， 藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑 :庚烷：乙酸乙酯=1: 5，然後乙酸乙酯）。於減壓下濃縮 含有標的化合物之分級洗提部份，於殘渣內加入乙醚 ^ (1.0ml)及己烷（3.0ml)，使固體懸浮，濾除固體，施以充 氣式乾燥，得標題化合物（4 7 · 8 m g，3 7 · 9 %)，白色粉末。 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 2.27(6H，s)， 2·46(2Η，m)，2.5 3 (6H，m)，3 · 5 5 (4H，m)， 3.74(2H，s)，7·15-7·52(8Η，m)，7.63(1H，m)， 7.86(1H，dd，J = 2.8，11·6Ηζ)，8·33(1Η，m)， 8·43(1Η，brs)，12·42(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 581[M + H]+。 -424- 200538097 (421) (實例1 88)2-{[4-(二甲胺基甲基）哌啶-1-基]羰胺基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基）d比啶 俟於室溫下，將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之 甲苯溶液（〇·2Μ，3.0ml)加至4-(4-胺基苯氧基）-2-{[4-(二 甲胺基甲基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶（7 9mg)及（ + )-10-樟腦 磺酸（49.7mg)之乙醇（3.0ml)溶液後，將混合物攪拌過夜。 令反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。 % 取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後 ，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層 離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：庚烷 =4 : 1)，得標題化合物（36.3mg，30%)，白色粉末。 1H-NMR 光譜（CDC13)(5 (ppm) : 1·10-1·20(2Η，m)， 1·50·1·90(3Η，m)，2·10-2·15(2Η，m)，2·21(6Η，s)， 2·80-2·95(2Η，m)，3·71(2Η，s)，4·00-4·15(2Η，m)， 6·53(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7·10-7·40(7Η，m)，
7.60-7.70(3 Η，m)，8·04(1Η，d，J = 5.6Hz)， 8.63(1H，brs)，12.27(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 6 5 [M + H]+。 (產製實例188-1)4-(4-胺基-3-氯苯氧基）-2-{[4-(二甲胺基 甲基）呢D定-1 -基]鑛胺基}卩比D疋 取2-胺基-4-(4-胺基-3_氯苯氧基）吼啶（100mg)，於氮 氣氛下，溶於四氫呋喃（2ml)內。逐滴加入Η乙月安 (O.llSml)及氯甲酸苯酯（Ο.ΙΟόιηΙ)，隨加隨於一冰浴內冷 -425- 200538097 (422) 卻。俟於室溫下攪拌1 5分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。取4-(二甲胺基甲基）哌啶二鹽酸鹽（4 5 6 mg)之N，N-二甲基甲 醯胺（4.0ml)溶液及三乙胺（0.591ml)，於室溫及氮氣氛下 加至生成之殘渣內，將混合物攪拌過夜。令反應混合物分 佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層，經依序清洗以1N NaOH水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下 蒸移，然後藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia φ ΝΗ，洗提劑：乙酸乙酯：庚烷=2 : 1，然後乙酸乙酯）， 藉標題化合物（122mg，71%)，淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z) : 404[M + H]+。 (產製實例188-2)4-(4-胺基苯氧基）-2-{[4-(二甲胺基甲基） 哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 取4-(4-胺基-3-氯基苯氧基）-2_{[4-(二甲胺基甲基）哌 啶-1-基]羰胺基}吡啶（122mg)，溶於甲醇（15ml)，俟加入 Φ 10%鈀-碳（123mg)後，於氫氣氛下將混合物攪拌3日。濾除 觸媒，清洗以甲醇。合倂濾液及洗液，於減壓下濃縮之， 於減壓下乾燥生成之殘渣，得標題化合物（79mg，71%)， 無色油。 ESI-MS(m/z) : 3 70 [M + H]+。 (實例189)4-[3-(三甲胺基）吖丁啶-1-基]哌啶-1-甲酸[4(3-氟基-4-{3-[2-(4_氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基μ比啶- 2-基]醯胺 -426- 200538097 (423) 俟將20%氫氧化鈀-碳（5 Omg)加至{4-[2-({4-[3-(二甲 胺基）吖丁烷-1-基]口联啶-1-羰基}胺基）哦啶-4-基氧基]-2-氟 苯基}胺甲酸苄酯（135mg)之四氫呋喃（10.0ml)溶液內後， 於室溫及氫氣氛下攪拌8小時。濾除觸媒，濃縮濾液至殘 渣內之溶劑僅剩3ml，得4-[3-(二甲胺基）吖丁啶-1-基]哌 啶-1-甲酸[4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]醯胺之一粗 製產物（ESI-MS(m/z) : 429[M + H] + )，取乙醇（3.0ml)及 φ (13)-( + )-10-樟腦磺酸（68.311^)，加至該粗製之產物內。俟 室溫下攪拌10分鐘後，加入2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰 酸酯（0·2Μ甲苯溶液，3.15ml)，於室溫下攪拌此混合物。 俟30分鐘後，再度加入2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯 (0.2M甲苯溶液，4.26ml)，於室溫下繼續攪拌3.5小時。 加乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液至反應溶液內，於室溫 下攪拌此混合物2小時，然後使反應混合物分佈於二相間 。取出水層，萃取以乙酸乙酯，將分離之有機層清洗以鹽 φ 水。將有機層置於硫酸鈉上乾燥後，濃縮之。藉矽土凝膠 柱型層離法純化殘渣（F u j i S i 1 y s i a N Η，洗提劑：乙酸乙酯 ，然後乙酸乙酯：甲醇=1 0 : 1)。濃縮含有標的化合物之 分級洗提部份。加入乙醚及己烷，濾集產生之沈澱物，藉 石夕土凝膠柱型層離法純化剩餘之2 9.3 m g物質（F u j i S i 1 y s i a NH，洗提劑：乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=10: 1)Q 合倂含有標的化合物之分級洗提部份，濃縮之。加入乙醚 及己烷，濾集產生之沈澱物。使之受充氣式乾燥，得標題 化合物（12.8mg)，白色粉末。 -427- 200538097 (424)
iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : i.24- 1.3 5 (2H 1·71(2Η，m)，2·11(6Η，s)，2·26(1Η，m)， 2·84(3Η，m)，3.06(2H，m)，3·49(2Η，m)， 3.72(2H，s)，3·88(2Η，m)， 6·55(1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz)，
6.91(2H，d，J=8.8Hz)，7.11(2H，m)， 7·13-7·31(3Η，m)，7.67(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·07(1Η，d，J = 5.6Hz)，8·32(1Η，m)， 8·64(1Η，brs)，12.29(1H，s) 〇 ESI-MS(m/z) ： 624[M + H]+。 (產製實例189-1)3-二甲胺基吖丁烷甲酸第三丁酯 俟將2M二甲胺之四氫呋喃溶液（21.9ml)，乙酸 (1.7 3ml)及10%鈀-碳（2.15 g)加至1-第三丁氧羰基-吖丁啶-3_酮（3.45mg)之甲醇（175ml)溶液內後，於室溫及氫氣氛下 ，攪拌此混合物1 4小時。濾除觸媒，於減壓下濃縮濾液。 令殘渣分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。合倂有 機層，置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層，得標題化合 物（4.07g，101%)，無色油。 j-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1.43(9H，m)，2·17(6Η， s)，3·01(1Η，m)，3·79(2Η，m)，3·91(2Η，m)° (產製實例189-2)N-[1-(1-^基呢D定基-4-基）π丫丁 π定·3·基]-N ，N-二甲基胺三鹽酸鹽 -428- 200538097 (425) 取3-二甲胺基吖丁啶-1-甲酸第三丁酯（7 · 00 g)，置於 一冰浴內攪拌，於具內加入三氧乙酸（21.6ml)，於冰浴內 攪拌混合物3 0分鐘，然後於室溫下攪拌1 . 5小時。濃縮反 應混合物，以得3-(二甲胺基）吖丁啶三氟乙酸鹽之一粗製 產物（ESI-MS(m/z) : 101[M + H] + )，褐色油。將此油溶於二 氯甲烷（3 5 0ml)內，然後加入1-苄基-4-哌啶酮（6.49ml)，於 室溫下攪拌此混合物1 0分鐘。將此混合物置於冰上冷卻， φ 加入三乙醯基硼氫化鈉（1 1 · 1 g)，於室溫下攪拌2小時。濃 此反應混合物，於殘渣內加入乙酸乙酯（300ml)，鹽水及 碳酸鉀，於室溫下攪拌20分鐘，令混合物分佈於二相間， 取出水相，萃取以乙酸乙酯：四氫呋喃=1 : 1。合倂有機 層，乾燥之，然後加入4N氯化氫之乙酸乙酯溶液。將混 合物濃縮，以得標題化合物之粗製產物（14.1 g)。 ESI-MS(m/z) : 274[M + H]+。 φ (產物實例1 89-3)N，N-二甲基-N-[l-(哌啶-4-基）吖丁啶- 3- 基]胺三鹽酸鹽 俟將10%鈀-碳（5.0g)加至粗製之N-[ 1-(1-苄基哌啶-4-基）吖丁啶-3-基]-N，N_二甲基胺三鹽酸鹽（14.1 g)之2-丙醇 (3 80ml)-水（3 80ml)溶液後，於室溫及氫氣氛下攪拌此混合 物1 2小時。濾除觸媒。於減壓下濃縮濾液，得標題化合物 之粗製產物（l〇.7g)，無色晶體。 ESI-MS(m/z) : 1 84[M + H]+。 -429- 200538097 (426) (產製實例189-4){4_[2-({4-[3-(二甲胺基）吖丁啶-1-基]哌 啶4 -羰基}胺基）吼啶-4 ·基氧基]-2-氟苯基）胺甲酸苄酯 俟將三乙胺（0.1 69ml)及氯甲酸苄酯（0.133ml)加至[4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺甲酸苄酯（150mg)之四 氫呋喃（6.64ml)溶液於，於室溫下攪拌反應混合物23小時 。於減壓下濃縮反應混合物。俟將N，N-二甲基甲醯胺 (1.5ml)，二甲基-[(哌啶-4-基）吖丁啶-3-基]胺三鹽酸鹽 φ (498mg)及三乙胺（0.200ml)加至殘渣內後，於室溫下攪拌 此混合物12小時。將乙酸乙酯（30ml)及IN NaOH水液 (l〇ml)加至反應混合物內，於室溫下攪拌1小時。加入鹽 水，以乙酸乙酯萃取混合物。將水層萃取以乙酸乙酯，合 倂有機層合倂有機層，經依序清洗以IN NaOH水層及鹽 水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮經乾燥之有機層，藉 矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑： 乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=19: 1)。濃縮含有標題 # 化合物之分級洗提部份，得標題化合物（U8mg，49.3%)， 淡黃色固體。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1 · 2 6 -1 · 3 5 (2 Η ， m)， 1.73(2H，m)，2·12(6Η，s)，2·25(1Η，m)，2·83(3Η，m) ，3.05(2H，m)，3·49(2Η，m)，3·88(2Η，m)， 5.23(2H，s)，6.50(1H，dd，J = 2.4，6.0Hz)， 6·85-6·91(3Η，m)，7·23-7·26(2Η，m)， 7.3 5-7.42(4H，m)，7.61(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.04(1H，d，J = 6.0Hz)，8.14(1H，brs)。 -430- 200538097 (427) ESI-MS(m/z) : 5 6 3 [M + H]+。 (實例190)2-{[4-(4-羥基哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基卜4-(4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}苯氧基”比啶
俟將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (0.25M，3.0ml)於室溫下加至4-(4-胺基苯氧基）-2-{[4-(4-羥基哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶（214mg)及（ + )·1〇-樟腦磺酸（l〇5mg)之乙醇（4.0ml)溶液後，將混合物攪拌4小 時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液 間。取出有機層，經清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水後 ，置於無水硫酸鈉上乾燥，蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層 離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：二甲 醇=1〇〇: 〇至97: 3)，得標題化合物（5 8· 6mg，19%)，白色 粉末。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·40-2·00(8Η，m)， 2·32(2Η，m)，2·51(1Η，m)，2.75-2·95(4Η，m)， 3·60-3·80(3Η，m)，4·05-4·20(2Η，m)， 6·54(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)， 7·10-7·40(7Η，m)，7.63(1Η，d，J = 2.4Hz)， 7·67-7·70(2Η，m)，8·04(1Η，d，J = 5.6Hz)， 8·50(1Η，brs)，12.26(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ·· 607 [M + H]+。 (產製實例190-1 )2-{ [4-(4-羥基哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺 -431 - 200538097 (428) 基}_4-(4 -硝基苯氧基）D比B定
取2 -胺基- 4- (4 -硝基苯氧基定（ii6mg)，於氮氣氛 下，溶於四氫呋喃（2.5ml)內。逐滴加入Ξ乙胺（〇175ml) 及氯甲酸苄酯（〇.157ml)，隨加隨於一冰水浴內冷卻。俟 於室溫下攪拌30分鐘後，於減壓下蒸移溶劑，取心（4-寒 基哌啶-1-基）哌啶（5 00mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5〇ml) ，於室溫及氮氣氛下加至生成之殘渣內，將彳昆合^ %胃丨半過 夜。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層， 經依序清洗以IN NaOH水液及鹽水液，置於無水硫酸鈉 上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，藉砂土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：甲醇qoo: 〇 至97 : 3)，以得標題化合物（24 3 mg)，淡黃色油。 】H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·40-2·00(8Η，m)， 2·33(2Η，m)，2·52(1Η，m)，2.75-3.00(4H，m)， 3·71(1Η，m)，4·00-4·20(2Η，m)， 6.64(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 7.15-7.30(3H，m)，7.75(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.16(1H，d，J = 5.6Hz)，8.2 5 - 8.3 0 (2 H，m)。 (產製實例190-2)4-(4-胺基苯氧基）-2-{ [4·(4-羥基哌啶-1- 基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 取2-{[4-(4-羥基哌啶-1-基）哌啶-1-基]羰胺基}-4-(4· 硝基苯氧基）批啶（243mg)溶於四氫呋喃（25ml)內。其後， 加入20%氫氧化鈀-碳（140mg)，於氮氣氛下攪拌此混合物 -432- 200538097 (429) 過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗液，於 減壓下濃縮之，於減壓下乾燥生成之殘渣，得標題化合物 (214mg)，淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z): 412[M + H]+〇 (實例191)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫代脲基}|苯氧基 )-2·{[4-(1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶
俟於室溫下，將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之 甲苯溶液（0.25M，3.0ml)加至4-(4-胺基苯氧基）-2-{[4-(1-甲基哌嗪基-4_基）哌啶-1-]羰胺基}吡啶（149mg)及（ + )-10-樟腦磺酸（152mg)之乙醇（4.0ml)溶液後，攪拌混合物3小時 ，使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間 。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液及鹽水 後，置於無水硫酸鈉上乾燥。然後，蒸移溶劑，藉矽土凝 膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙 酯：甲醇=98 : 2至97 : 3)，以得標題化合物（88.2mg， 40%)，白色粉末。 iH-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1.40-2·00(5Η，m)， 2.34(3H，s)，2·40-3·00(10Η，m)，3·71(2Η，s)， 4.05-4.20(2H，m)，6.54(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 7.10-7.40(7H，m)，7.63(1H，d，J = 2.4Hz)， 7.67-7.70(2H，m)，8.04(1H，d，J = 5.6Hz)， 8.47(1H，brs)，12.26(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 606[M + H]+。 -433· 200538097 (430) (產製實例19 1-1)2-{[4-(1-甲基哌嗦-4-基）哌啶·1-基]羰胺 基} - 4 - (4 -硝基苯氧基）口比U定 取2-胺基-4-(4-硝基苯氧基）吡啶（1 16mg)，於氮氣氛 下，溶於四氫呋喃（2.5ml)內。逐滴加入三乙胺（〇.175ml) 及氯甲酸苯酯（0.157ml)，隨加隨於冰水浴內冷卻。俟於 室溫下攪拌30分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。取4-(1-甲基 φ 哌嗪-4-基）哌啶（5 00mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5.0ml)溶 液於室溫及氮氣氛下加至生成之殘渣內，將混合物攪拌過 夜。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層， 經依序清洗以IN NaOH水液及鹽水後，置於硫酸鈉上乾 燥。於減壓下蒸移溶劑，然後藉矽土凝膠柱型層離法純化 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯：甲醇=1〇〇: 〇 至97 : 3)，得標題化合物（163 mg，74%)，淡黃色油。 W-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ·· 1·40·2·00(5Η，m)， • 2.3 1 (3H，s)，2·40-3.00(1 OH，m)，4·00-4·20(2Η，m)， 6·64(1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.15-7.30(3H，m)， 7·75(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·15(1Η，d，J = 5.6Hz)， 8.25 -8.3 0(2H，m)。 (產製實例191-2)4-(4-胺基苯氧基）-2·{[4-(1-甲基哌嗪- 4- 基）哌啶-1-基]羰胺基}吡啶 將2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}-4-(4-硝基苯氧基）批啶（163mg)溶於四氫呋喃（2〇ml)內。俟加入 -434· 200538097 (431) 20%氫氧化鈀·碳（l〇4mg)後，於氮氣氛下，將混合物攪拌 過夜。濾除觸媒，清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗液，於 減壓下濃縮之，於減壓下乾燥生成之殘渣，得標題化合物 (194mg，98%)，淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z) : 4 1 1 [M + H]+。 (實例192)4-(2-氟基-4-{3-[2-(4-氟苯基）乙醯基]硫化脲基} φ 苯氧基）-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}嘧啶 俟於室溫下將2-(4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲 苯溶液（0·25 Μ，2.0ml)加至4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-6-{[4· (1-甲基哌啶基-4-基）哌啶-1-基]羰胺基}-嘧啶（9 8mg)及 ( + )-10-樟腦磺酸（79mg)之乙醇（2.0ml)溶液後，攪拌此混 合物3 . 5小時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳 酸氫鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫 鈉水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。蒸移溶劑，藉 φ 矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑： 乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=97 : 3)，以得標題化合 物（65.2mg，46%)，白色粉末。 W-NMR 光譜（CDC13)5 (ppm) : 1·40-2·00(5Η，m)， 2·30(3Η，s)，2·40-3·00(10Η，m)，3·71(2Η，s)， 4·00-4·20(2Η，m)，7·10-7·40(7Η，m)， 7·62(1Η，d，J = 0.8Hz)，7·86(1Η，dd，J = 2.4，11·6Ηζ)， 8·33(1Η，d，J = 0.8Hz)，8·64(1Η，brs)，12.40(1H，brs) -435- 200538097 (432) ESI-MS(m/z) : 625 [M + H]+。 (產製實例192-1)4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）-6-{[4-(1-甲基 哌嗪-4-基）哌啶-基]羰胺基}嘧啶 取4-胺基- 6-(2-氟基-4-硝基苯氧基）嘧啶（100mg)，於 氮氣氛下，溶於四氫呋喃（2ml)內。逐滴加入三乙胺 (0.1 3 9ml)及氯甲酸苯酯（0.125ml)，隨加隨於冰水浴內冷 φ 卻。俟於室溫下攪拌15分鐘後，於減壓下蒸移溶劑。取4-(1-甲基哌嗪-4-基）哌啶（440mg)之 N，N-二甲基甲醯胺 (4.0ml)溶液，於室溫及氮氣氛下，加至生成之殘渣內， 攪拌此混合物2小時。令反應混合物分佈於乙酸乙酯及水 間。取出有機層，經清洗以IN NaOH水液及鹽水後，置 於無水硫鈉上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型 層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑：乙酸乙酯，然 後乙酸乙酯：甲醇=97 : 3)，以得標題化合物（l〇4mg， φ 57°/〇，淡黃色油。 1H-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm): 1.40-2.00(5H，m)， 2·34(3Η，s)，2.40-3·00(10Η，m)，4·00-4·20(2Η，m)， 7.3 5 -7.45 (2Η，m)，7·73(1Η，d，J = 0.8Hz)， 8.07-8.15(2H，m)，8.32(1H，d，J = 0.8Hz) 〇 (產製實例192-2)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-6-{[4-(l-甲基_ -4-基）哌啶-1-基]羰胺基}嘧啶 取4-(2-氟基-4-硝基苯氧基）-6-{ [4-(1-甲基哌嗪-4-基） -436- 200538097 (433) 哌啶-1 -基]羰胺基}嘧啶（1 0 4 m g)，溶於四氫呋喃（1 5 m 1)內 。俟加入2 0 %氫氧化鈀-碳（7 0 m g )後，合倂濾液及洗液，於 減壓下濃縮之，於減壓下乾燥生成之殘渣，以得標題化合 物（9 8 m g，定量），淡黃色油。 ESI-MS(m/z) ： 43 0 [M + H]+ 〇
(實例 193) 4— (2 -氟基—4— {3—〔2— (4 —氟苯基 )乙醯氫〕硫代脲基}苯氧基）一 6 — { 4 一（ 1 一甲基哌 啶一 4 一基）哌嗪—1 一基}羰胺基}嘧啶 俟於室溫下，將2-（4-氟苯基）乙醯基異硫代氰酸 酯之甲苯溶液（0.25 Μ，2.5 ml)加至4一（4 —胺基一2 — 氟苯氧基）—6— {4—〔1一甲基哌啶基一 4 一基〕哌嗪一 1 一基}羰胺基}嘧啶（1 3 4 mg )及（+ ) — 1 〇 —樟腦磺 酸（1〇9 mg)之乙醇（3.0 ml)溶液內後，將混合物攪拌 3 · 5小時，使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫 鈉水液間。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水 液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，蒸移溶劑，藉矽土 凝膠乾燥柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑 :乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇= 98:2)。濃縮含有 標的化合物之級洗提部份，將得標題化合物（60.7 mg， 3 1 % )’白色分末。 j-NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 1 · 5 0 — 2 · 1 0 ( 6 Η， m ) ，2.20-2.40 (4H，m) ，2.55—2.65 (4H，m)，
2.90 — 3.1〇(2H，m) ，3·50— 3.60 (4H，m) ，3.71(2H -437- 200538097 (434) S) ’7.10〜7.40(7H，m)，7.63(lH，d，J=0.8Hz
’ 7.87(1H’ dd，J=2.4，11.6Hz)，8.33(lH，d，J 0·8Ηζ) ’ 8·44 ( ih，brs)，12.38 ( 1H，brs)。 ESI- MS (m/z) : 625[m+h]+。 (產製實例193〜i) 4 一（2 一氟基_4 —硝基苯氧基）一 6
—{〔 4 一（ 1〜甲基哌啶一 4 一基）哌嗪一 1 —基〕羰胺基 }嘧啶 取4一胺基〜6一（2-氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶（ 1 00 mg )’取氮氣氛下，溶於四氫呋喃（2 ml )內逐滴加 入二乙胺（0·139 ml)及氯甲酸苯酯（0.125 ml)，隨加 隨於冰水浴內冷卻。俟於室溫下攪拌1 5分鐘後，於減壓下 蒸移溶劑。取4〜（1 -甲基哌啶一 4 一基）哌嗉（4 4 0 m g )之N’ N一二甲基甲醯胺（4.0 ml)溶液，於室溫及氣氛 氛下加至生成殘渣內，然後將混合物攪拌2小時。使反應 混合物分佈於乙酸乙酯及水間。取出有機層，經依序清洗 以1 N NaOH水液及鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於 減壓下蒸移溶劑，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuj i Silysia NH，洗提劑；乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇= 97:3)，以得標題化合物（145 mg，79% )，淡黃色油 ^-NMR光譜（CDCI3) δ (ppm) ： 1.60 — 2.00 ( 6H， m ) » 2.20— 2.30 ( 1H5 m) ，2.28(3H，s) 5 2.55-
2.65 (4H，m) ，2·80— 3.00 (2H，m) ，3.40—3.60 (4H -438- 200538097 (435) ，m) ，7.35—7.45 (2H，m) ，7.73(lH，d，J=0.8Hz )，8.07-8.15 (2H，m) ，8.32(lH，d，J=〇.8Hz)。 (產製實例193— 2) 4— (4 -胺基一 2-氟苯氧基）—6 — {〔 4 — ( 1 一甲基哌啶一 4 一基）哌嗪一 1 一基〕羰胺基} 嘧啶 4一（2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）一 6— { 〔4一（1 一 φ 甲基哌啶一 4 一基）哌嗪—1 一基〕羰胺基}嘧啶（1 4 5 m g )，溶於四氫呋喃（20 ml )內。俟加入20%氫氧化鈀— 碳（1 00 mg )後，於氫氣氛下攪拌此混合物。濾除觸媒， 清洗以四氫呋喃。合倂濾液及洗液，於減壓下濃縮之，然 後於減壓下乾燥生成之殘渣，以得標題化合物（1 34 mg， 99% )，淡黃色油。 ESI - MS ( m/z ) :430[M+H]+。 9 (實例194) 1__ 〔i— (2 —二甲胺基乙基）哌啶—4一基 〕—3—〔4一 ( 4- {3—〔2-（4 —氟苯基）乙醯基〕硫 代脲基}苯氧基）吡啶一 2 —基〕一 1一甲基脲 俟將（1 S ) -（ + )—丨〇 —樟腦磺酸（丨丨9 mg )加至 3-〔4— (4 —胺基苯氧基）吡啶一 2一基〕—卜（ 2—二甲胺基乙基）哌啶一 4 —基〕—i —甲基脲（12ι ^ )之乙醇（2·0 ml )溶液後，於室溫下攪拌此混合物1〇分 鐘。其次，加入2—（4 一氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯（ 2.34 ml，0·25 Μ甲苯溶液），於室溫下攪拌此混合物5〇分 -439-
200538097 (436) 鐘。使反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水 。取出有機層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，濃縮之 石夕土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，乙 酯，然後乙酸乙酯：甲醇=2 0 : 1至1 0 : 1 )。合倂含 題化合物之分級洗提部份，濃縮之。於生成之殘渣內 飽和之碳酸氫鈉水液。將混合物萃取以乙酸乙酯，將 層清洗以鹽水後，於置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮此 液，以得標題化合物（26.3 mg，14.8%)，白色粉末 1H-N1R 光譜（CDC13) δ (ppm) :1.64(2H，m 1.78(2H，m) ，2.10(2H，m) ，2.28(6H，s)， (4H，m) ，2.88(3H，s) ，3.10(2H，m) ，3.70 ，s) ，4.16( 1H，m) ，6.55 ( 1H，dd，J=2.4，5 )» 7.08 — 7.16 ( 4H » m) ，7.20 ( 1H，brs) ，7· 7.31 (2H，m) ，7.66— 7.69(2H，m) ，8.06(1H， =5.6 H z ) ’ 8.82 (1H，brs) ，12.28 (1H，s ) 〇 ESI- MS ( m/z ) :608[M+H]+。 (產製實例194 一 1) 1-〔1— (2—二甲胺基乙基） —4一基〕—1—甲基—3—〔4一（4 一硝基苯氧基） —2 —基〕脲 俟將三乙胺（ 0.209 ml)及氯甲酸苯酯（0.157 於室溫下，加至4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基 116 mg)之四氫呋喃（5.〇 mi)溶液後，於室溫及氮 下攪拌此混合物30分鐘。然後，濃縮此反應混合物。
液間 。藉 酸乙 有標 加入 有機 有機 〇 )， 2.47 (2H .6Hz 25 -d，J 哌啶 吡啶 ml ) 胺（ 氣氛 俟將 -440- 200538097
(437) N ，N—二甲基甲醯胺 (2 · 0 ml )及 N -〔l 一 (2- 二甲 胺 基 乙基）呢卩疋一 4 —基 〕一N—甲基胺（463 : mg ) 加至 殘 渣 上後，於室溫下繼 續攪拌6小時 。將乙酸 乙酯 及1 N NaOH水液加至反應混 合物內，攪拌 15分鐘， 然後 使混 合 物 分佈於二相間。取出 水層，萃取以 乙酸乙酯 。合 倂有 機 層 ，經清洗以鹽水後， 置於無水硫酸 鈉上乾燥 。俟 濃縮 後 藉矽土凝膠柱型層離 法純化殘渣（ Fuji Sily sia NH， 洗 提 劑；乙酸乙酯，然後 乙酸乙酯：甲 醇=20 : 1至1 0 : 1 ) 〇 濃縮有標題化合物之 分級洗提部份 ，以得標 題化 合物 ( 186 mg，24.1%)，淡 黃色油。 W-NMR光譜（CDC1 3 ) δ ( ppm ) ：1.65 ( 2H， m) 1 · 79 ( 2H，m ) ，2.10 (2H，m ) ，2 1.25 ( 6H ，s ) ，2· 40 — 2·50 ( 4H，m ) ，2 .90 ( 3H，s ) ，3.01 ( 2H， m ) ， 4. 15(lH，m) ，6.65 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7· 1 8 ( 2H，d，J = 9·2Ηζ ) ，7.25 ( 1H， brs ) ，7 • 80 ( 1Η， d y j = 2.4Hz ) ，8.17 ( 1 H，d，J = 5 ·丨 6Hz) ， 8 .27 ( 2H， d ，j = 9.2Hz )。 ESI - MS ( m/z ) :443[M+H]+。 (產製實例1 94 — 2 ) 3 -〔 4 — ( 4 一胺基苯氧基）吡啶—2 一基〕一 1 一〔丨一（2—二甲胺基乙基〕定一 4 一基〕一 1 一甲基脲 俟將20%氫氧化絕―碳（50 mg)加至1—〔 1— (2 — 二甲胺基乙基）哌啶一 4 —基〕一 1—甲基一 3— 〔4— (4 -441 - 200538097 (438) 一硝基苯氧基）吡啶一 2—基〕脲（186 mg)之四氫呋喃 (5 ·0 ml )溶液後，於室溫及氫氣氛下，攪拌此混合物：[2 小時。濾除觸媒。濃縮濾液，以得標題化合物（1 2 1 mg， 69.8% )，淡黃色油。 W-NMR光譜（CDC13) 〇 (ppm) : 1.64(2H，m)， 1.78(2H，m) ，2.10(2H，m) ，2.26(6H，s) » 2.42 —2.51(4H，m) ，2.87(3H，s) ，2·97— 3.04(2H，m
)，4.18(lH，m) ，6.48(lH，dd，J=2.4，6.0Hz)， 6.70 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，6 · 9 0 ( 2 H，d，J = 8 · 8 H z )，
7.21(lH，brs) ，7.62(lH，d，J=2.4Hz) ，7.99(1H ，d，J=6.0Hz)。 ESI—MS (m/z) : 413[M+H]+。 (實例1 95 ) 4 —〔 3 —(二甲胺基）吖丁啶一1 —基〕哌啶 一 1—甲酸〔4一（4 一 {3—〔2— (4 —氟苯基）乙醯基〕 ^ 硫代脲基}苯氧基）吡啶-2 -基〕醯胺 俟將（1S ) — ( + )— 1〇 —樟腦磺酸（90.7 mg)加 至4 —〔 3 —(二甲胺基）吖丁啶—1 —基〕哌啶一 1 一甲酸 〔4— ( 4 —胺基苯氧基）吡啶一 2 —基〕醯胺（91.5 mg) 之乙醇（2.0 ml )溶液內後，於室溫下，攪拌此混合物10 分鐘。然後，加入2—（4一氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯 (1.28 ml，0.25 Μ甲苯溶液），於室溫下攪拌5 0分鐘。使 反應混合物分佈於乙酸乙酯及飽和之碳酸氫鈉水液間。取 出有機層，經置於無水硫酸鈉上乾燥後，濃縮之。藉矽土 -442- 200538097 (439) 凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，乙酸乙酯， 然後乙酸乙酯：甲醇二2 0 : 1至1 0 : 1 )。合倂含有標題化 合物之分級洗提部份，濃縮之。藉LC 一 MS法純化殘渣（ 洗提劑：乙腈-水-三氟乙酸系統）。合倂含有標題化合 物之分級洗提部份，濃縮之。然後，將飽和之碳酸氫鈉水 液加至殘渣內。將混合物萃取以乙酸乙酯，將有機層清洗 以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥，濃縮之。將獲得之沈 φ 澱物懸浮於乙醇一己烷內，過濾。將濾集之固體清洗以乙 醚。使固體受充氣式乾燥，以得標題化合物（14·2 mg ’ 1〇·5%)，白色粉末。 iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) : 1·31 ( 2H，m)， 1.72(2H，m) ，2.16(6H，s) ，2.33(lH，m) » 2.94 (3H，m) ，3.04(2H，m) ，3.56(2H，m) ，3.71( 2H，s) ，3.90(2H，m) ，6.53 (lH，d，J=2.4，6.0Hz )，7.12(4H，m) ，7.26 — 7.31(3H，m) » 7.63-7.69
(3H，m) ，8.04(lH，d，J=6.0Hz) ，8.55(lH，s) ，12.26 ( 1H，s ) ESI— MS (m/z) : 606[M+H]+，628[M+Na]+。 (產製實例1 95 — 1 ) 4 —〔 3 —(二甲胺基）吖丁啶一1 一 基〕哌啶一 1 一甲酸〔4一（4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 —基 〕醯胺 俟於室溫下，將三乙胺（0.209 ml )及氯甲酸苯酯（ 0· 1 57 ml )加至4 — ( 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2—基胺（ -443- 200538097 (440)
1 1 6 mg )之四氫呋喃溶液後，於室溫及氮氣氯下，攪拌此 混合物3 0分鐘。然後，濃縮此反應混合物，取三乙胺（ 0.697 ml) ，N，N —二甲基一N—〔1—(哌啶一4 —基） 吖丁啶—3 —基〕胺三鹽酸鹽（5·0 ml，0.5 Μ N，N-二 甲基甲醯胺溶液）及水（0.2 m 1 )，加至殘渣內，於室溫 下攪拌6小時。將乙酸乙酯及IN NaOH水液加至反應混合 物內，攪拌1 5分鐘，使混合物分佈於二相間。取出水層， 萃取以乙酸乙酯。合倂有機層，經清洗以鹽水後，置於無 水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機液，藉矽土凝膠柱型層離法純 化生成之殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑；乙酸乙酯，然 後乙酸乙酯:甲醇=2 0 : 1至1 0 : 1 )。濃縮含有標題化合 物之分級洗提部份，濃縮之，得標題化合物（1 1 2 mg， 50.9% )，淡黃色油。 1H-NMR 光譜（CD CI3 ) δ (ppm) : 1 .3 2 ( 2 Η » m )， 1.71— 1.77(2H，m) ，2.12(6H，s) ，2.27(lH，m) ，2·84(3Η，η〇 ，3.07(2H，m) ，3.48— 3.53 (2H，m )，3 · 8 5 — 3 · 9 1 ( 2 H，m ) ，6 · 4 0 ( 1 H，d d，J = 2 · 0， 5.6Hz ) ，7.09 ( 1H，m) ，7.18 (2H，d，J=9.2Hz) 7.74 ( 1H ^ d > J = 2.0Hz ) ，8.15 ( 1H，d，J=5.6Hz) 8.27 ( 2H，d，J = 9.2Hz )。 ESI - MS ( m/z ) :441[M+H]+。 (產製實例195 — 2) 4—〔3—(二甲胺基）吖丁啶一 1 — 基〕哌啶一 1 一甲酸〔4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 -基 -444- 200538097 (441) 〕醯胺 俟將20%氫氧化鈀一碳（50 mg)加至4—〔 3-（二 甲胺基）吖丁啶一 1 一基〕哌啶一1 一甲酸〔4 一（ 4 一硝基 苯氧基）吡啶—2 —基〕醯胺（1 1 2 mg )之四氫呋喃（5 ·〇 ml )溶液後，於室溫及氮氣氛下，攪拌混合物1 2小時° ® 除觸媒，濃縮濾液，以得標題化合物（91.5 mg，8 7·8 % )，淡黃色油。
光譜（CDC13) (5 ( ppm ) :1.30(2H，m) ’i·70 —1.78(2H，m) ，2.12(6H，s) ，2.26(lH，m) ’
2·82— 2.87 ( 3H，m) ，3·02(2Η，πΓ) ，3.48 - 3.5 5 ( 2H ，m) ，3.90(2H，m) ，6.47(lH，dd，J=2.4，5.6Hz )，6·69 ( 2H，d，J 二 8·8Ηζ ) ，6 · 8 9 ( 2H，d，J 二 8 · 8 Hz )，7.40( lH，brs) ，7.55(lH，m) ，7.96(lH，d，J =5.6Hz )。 ESI - MS ( m/z ) : 441[M+H]+。 (實例196) 4— (1—甲基π丫丁 D定一3 —基）哌嚷一1—甲 酸〔6—（2—氟基—4— {3 -〔2— (4 —氟苯基）乙醯基 〕硫代脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基〕醯胺 俟將（1S) -（ + ) — 10-樟腦磺酸（29.4 mg)加 至4一（1—甲基吖丁啶一3—基）哌嗪一1 一甲酸〔6—（4 一胺基一 2-氟苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺（31.8 mg) 之乙醇（1·5 ml )溶液內後，於室溫下攪拌此混合物1〇分 鐘。加入2—（4 一氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶 -445- 200538097 (442)
液（0.25 Μ，0.634 ml)，並於室溫下攪拌30分鐘。令反 應混合物分佈飽和之碳酸氫鈉水液及乙酸乙酯間。取出有 機層，經清洗以鹽水後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於有機 液濃縮，藉LC — MS法純化殘渣（洗提劑：乙腈一水一三 氟乙酸系統）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份，於 飽和之碳酸氫鈉水液加至殘渣內。將混合物萃取以乙酸乙 酯。將有機層清洗以鹽水後，置於無水硫酸上乾燥。濃縮 有機酸，得標題化合物（8.0 mg，16.9% )，白色粉末。 】H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 2.36 ( 4H，m)， 2·43 ( 3H，s) ，3.03 ( 3Η，m) ，3·55 ( 4H，m) ，3.62 (2H，m) ，3.71 ( 2H，s) ，7.12 ( 2H，m) ，7.2 1 ( 1H ，m) ，7.26-7.30 (2H，m) ，7.34-7.39 (2H，m)， 7.63 ( 1H，d，J = 0·8Ηζ ) ，7.8 6 ( 1H，dd，J = 2.4， 11.2Hz) ，8.33(lH，d，J=0.8Hz) ，8.59(lH，brs) ，12.39(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) : 597[M+H]+。 (產製實例1 96 — 1 ) 1 — ( 1 —甲基吖丁啶一3 -基〕哌嗪 三鹽酸鹽 俟將1 一第三丁氧羰基一 3 —酮（495 mg )及乙酸（ 0.182 ml)加至1-苄基哌啶（ 0.500 ml)之甲醇（25 ml )內後，將混合物於室溫下攪拌5分鐘。然後，加入1 〇 % 鈀-碳（3 0 8 mg )，於室溫及氫氣氛下攪拌此混合物15小 時。濾除觸媒，濃縮濾液。令殘渣分佈於乙酸乙酯及飽和 -446· 200538097 (443)
之碳酸氫鈉水液間。取出有機層，經清洗以鹽水後’置於 無水硫酸上乾燥。濃縮有機相，得4 一苄基一 1 一（ 1 一第 三丁氧羰基一吖丁啶一 3 -基）哌嗪之一粗製產物（E S I -MS(m/z) :332〔M+H〕+)。將此粗製產物溶於四氫 呋喃（1 0 ml )內。加入氫化鋁鋰，隨加隨於一冰浴內攪 拌。俟於冰浴內，於氮氣氛下攪拌1 5分鐘，及於室溫下攪 拌15分鐘，將混合物於100°C加熱至回流3.5小時。將反應 混合物置於一冰浴內冷卻。加入水（0.22 ml) ，5N NaOH 水液（0.22 ml )及水（1 .1 ml )，於冰浴內攪拌此混合物 1小時。濾除不溶物，將4 N氯化氫之乙酸乙酯溶液（2.1 7 ml )加至濾液內，濃縮混合物，將4 —苄基—1 — ( 1 —甲 基吖丁啶一3 —基）哌嗪三鹽酸鹽（ESI — MS ( m/ z )： 246〔 M + Η〕+ )之一粗製產物。將此產物溶於水（25 ml )及2 —丙醇（25 ml)內，俟加入10%鈀—碳（615 mg) 後’於室溫及氮氣氛下後攪拌此混合物1 2小時。濾除觸媒 。濃縮濾液，以得標題化合物之一粗製產物（3 82 mg)， 白色固體。 ESI — MS(m/z) : 156[M+H]+。 (產製實例1 9 6 — 2 ) 4 — ( 1 —甲基吖丁啶一3 —基）哌嗪 哌嗪一 1 一甲酸〔6 — ( 2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶一 4 一基〕醯胺 俟將三乙胺（0.167 ml)及氯甲酸苯酯（0.126 ml) 加至6— （2 -氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶一 4 —基胺（ -447- 200538097 (444) 1 0 0 m g )之四氫呋喃（5 · 0 m 1 )溶液，將此混合物於室溫 下攪拌3 0分鐘，濃縮此反應混合物，然後加入N，N -二
甲基甲醯胺（3.0 ml) 、1一 （1—甲基吖丁啶一3 —基） 哌嗪三鹽酸鹽（3 8 2 mg )、三乙胺（〇 · 6 6 9 ml )及水（ 〇.30 ml )，於室溫下攪拌此混合物2·5小時。將乙酸乙酯 及IN NaOH加至反應混合物內，於室溫下攪拌20分鐘。將 此混合物萃取以乙酸乙酯。取出有機層，經清洗以鹽水後 ，置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮此有機液，藉矽土凝膠柱 型層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑；乙酸乙酯 ，乙酸乙酯：甲醇=20 : 1至10 : 1 )。濃縮含有標的化合 物之分級洗提部份，得標題化合物（69.1 mg，40.0% ) ，黃色不定形物質。 W-NMR 光譜（CDC13) 6 ( ppm ) ： 2 · 3 4 — 2 · 3 8 ( 7 Η， m) ，2·91— 3.02(3H，m) ，3·51— 3.58(6H，m)， 7·42 ( 1Η，m) ，7 · 5 1 ( 1Η，br s ) ，7 · 7 3 ( 1H，d，J = 1·2Ηζ) ，8.11(2H，m) ，8.32(lH，d，J=1.2Hz)。 ESI — MS(m/z) :432[M+H]+。 (產製實例1 96 — 3 ) 4 — ( 1 —甲基吖丁啶—3 —基）哌嗪 —1 一甲酸〔6—（4 —胺基一 2—氟苯氧基）喃B定一 4 —基 〕醯胺 俟將20%氫氧化鈀一碳（150 mg )加至4 一（ 1 —甲基 d丫丁 Π定一 3 —基）呢嗦一 1—甲酸〔6— (2 —氣基—4 —硝 基苯氧基）喷Π定一 4 一基〕醯胺（69.1 mg)之四氫D夫喃溶 -448- 200538097 (445) 液後，於室溫及氫氣氛下，攪拌此混合物7小時。濾除觸 媒，濃縮濾液，得標題化合物（31.8 mg，64.2% )，黃 色油。 ESI - MS ( m/z ) : 402[M+H]+。 (實例1 97 ) 1 —〔 1 — ( 2 —二甲胺基乙基）哌啶一 4 一基 〕—3—〔6—（4_ {3—〔2—（4 -氧苯基）乙醯基〕硫 φ 代脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基〕一 1 一甲基脲 俟將（1S) —（ + ) — 10-樟腦磺酸（127 mg)加至 3一〔6一（4 一胺基苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1—〔1一（ 2—二甲胺基乙基）哌啶一4 —基〕_1 一甲基脲（119 mg )之乙醇（3 · 0 ml )溶液後，於室溫下攪拌此混合物1 5分 鐘，俟加入2-（4 —氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯（4.08 ml ’ 0·25 Μ甲苯溶液）後，於室溫下攪拌此混合物2小時 。使反應混合物分佈於飽和之碳酸氫鈉水液（1 0 ml )及 φ 乙酸乙酯（3 0 ml )間。取出有機層，經清洗以鹽水後， 置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮經乾燥之有機層，藉矽土凝 膠層離法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑；乙酸乙酯 ，然後乙酸乙酯：甲醇二20 : 1至10 : 1 )。濃縮含有標題 化合物之分級洗提部份，藉LC - MS純化殘渣（水一乙腈 -三氟乙酸系統）。濃縮含有標的化合物之分級洗提部份 ，將飽和之碳酸氫鈉水液加至殘渣內，將混合物萃取以乙 酸乙酯。將有機層置於無水硫酸鈉上乾燥。濃縮經乾燥之 有機層。將乙醚加至獲得之固體內，使之懸浮。濾集生成 -449-
200538097 (446) 之沈澱物，乾燥之，以得標題化合物（】 粉末。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1 2·20 ( 2H，m) ，2·46 ( 6H，brs ) ，2. 2.92 ( 3Η，s ) ，3·07 ( 2H，m ) ，3·71 (1H，m) ，7·12 ( 2H，m) ，7·17 ( 2H ’ 7.26— 7.31 (5H，m) ，7.59 ( 1H，sy ，J=8.8Hz) ，8.38(lH，s) ，8.46(1 (1H，s ) 〇 ESI— MS(m/z) :609[M+H]+。 (產製實例 197— 1) 1—〔1— (2— 二甲 —4 —基〕一；1 一甲基—3—〔6- (4 -硝 —4 —基〕脲 俟於室溫下，將三乙胺（0.1 12 ml ) φ 〇·089 ml)加至6-（4—硝基苯氧基）R 75·0 mg )之四氫呋喃（4.〇 ml )溶液內後 此混合物3 0分鐘。濃縮反應混合物，將] 醯胺（3.0 mi)及 n—〔1— (2— 二甲胺: —基〕一 N —甲基胺（341 mg)加至殘渣 拌此混合物46小時。將乙酸乙酯（30 m] 液（20 ml )加至反應混合物內，於室溫-小時。使反應混合物分佈於二相間，取出 酸乙醋’於有機層合倂後，置於無水硫酸 2.4 mg)，白色 .86 ( 2H，m )， 62 ( 4H，m )， (2H，s ) ，4·22 ，d，J = 8·8Ηζ ) > ，7·71 ( 2H，d Η ， brs) ， 12.27 胺基乙基）哌啶 基苯氧基）峰Π定 及氯甲酸苯酯（ f啶一 4 一基胺（ ，於室溫下攪拌 ί，N —二甲基甲 £乙基）哌啶一 4 內，於室溫下攪 )及IN NaOH水 7攪拌此混合物1 水相，萃取以乙 鈉上乾燥，濃縮 -450- 200538097 (447) 之。使獲得之固體懸浮於乙醚：己烷=1 : 3內，移除浮面 之澄清液，將剩餘之部份（固體）乾燥，以得標題化合物 (131 mg，91.4%)黃色粉末。 光譜（CDC13 ) 〇 ( ppm ) ·· 1 .66 ( 2H，m )， 1.80(2H，m) ，2.12(2H，m) ，2.26(6H，s) > 2.47 (4H，m) ，2.90 ( 3H，s) ，3.04 ( 2H，m) ，4·17 ( 1H ，m) ，7.31(2H，d，J=9.0Hz) ，7.42( lH，brs)，
7.70 ( 1H，s) ，8.30 ( 2H，d，J = 9·0Ηζ ) ，8·39 ( 1H， s )。 ESI - MS ( m/z ) : 444[M+H]+。 (產製實例197— 2) 3—〔6— (4 —胺基苯氧基）嘧啶—4 —基〕一1 一〔1一（2—二甲胺基乙基）定一4 —基〕一 1 一甲基脲 俟將20%氫氧化鈀一碳（51.8 mg)加至1—〔1— (2 φ —二甲胺基乙基）哌啶一4 —基〕一1 一甲基一3—〔6—（ 4一硝基苯氧基）喃D定—4 —基〕脲（131 mg)之四氫D夫喃 (10.0 ml )溶液後，將混合物於室溫及氫氣氛下攪拌10.5 小時，濾除觸媒，清洗以甲醇。濃縮濾液，以得標題化合 物之一粗製產物（122 mg)，黃色油。 ESI-MS(m/z) :414[M+H]+。 (實例1 98 ) 4 —.〔 2 —(吡咯烷一 1 一基）乙基〕哌嗪—i 一甲酸{6 -〔2-氟基—4一（3-苯乙醯基硫代脲基）苯 -451 - 200538097 (448) 氧基〕嘧啶一 4 一基}醯胺 俟於氮氣氛下，將4 —〔 2 -（吡咯烷一 1 一基）乙基 〕哌嗪一 1 一甲酸〔6 —（ 4 一胺基一 2 —氟苯氧基）嘧啶一 4 —基〕醯胺（49 mg)溶於乙醇（2 ml)內後’加入D —
1 0 -樟腦磺酸（5 3 mg )，並將反應混合物攪拌5分鐘。將 0.25 Μ 2 -苯乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（〇·684 ml )加至反應混合物內後，攪拌1小時。使反應混合物分佈 於乙酸乙酯（50 ml )及飽和之碳酸氫鈉水液（30 ml )間 。取出有機層，經依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液（3 0 ml )，水（30 ml )及鹽水（30 ml )後，置於無水硫酸鈉 上乾燥。於減壓下蒸移溶劑，然後，藉矽土凝膠柱型層離 法純化殘渣（Fuji Silysia NH，洗提劑；庚烷：乙酸乙酯 = 1:8)。於減壓下，濃縮含有標題化合物之分級洗提部 份。 將乙醚（1.0 ml)及己烷（1.5 ml)加至殘渣上，使 φ 固體懸浮。濾集固體，使之受充氣式乾燥，得標題化合物 (5.8 mg » 8.4% )，白色粉末。 】H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) :1.81(4H，m)， 2.40 - 2.65 ( 1 OH » m ) ，2.66(2H，m) ，3.55(4H，m )，3.74(2H，s) ，7·00— 7.45 (8H，m) ，7.64(1H， brs ) ，7.86 ( 1H，dd，J=2.0» 11.6Hz) ，8.33 ( 1H， brs ) ，8.44 ( 1H，m) ，12.42 ( 1H，brs ) 〇 ESI - MS ( m/z ) : 607[M+H]+。 -452- 200538097 (449) (產製實例198 — 1 ) 4—〔 2—(吡咯烷—！—基）乙基〕 哌嗪一 1 一甲酸〔6 —（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯基 俟於氮氣氛下，將6— (2—氟基一 4一硝基苯氧基） 嘧Π定—4 一基胺（1 0 0 m g )溶於四氫咲喃（3 m 1 )後，加 入三乙胺（〇.1671111)及氯苯甲酸苯酯（0.151111)，隨加 隨於一冰水浴內攪拌。令反應混合物自行暖和至室溫，然 ^ 後攪拌3 0分鐘。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（5 0 m 1 ) 及飽和之碳酸氫鈉水液（3 0 ml )間。分離出有機層，經 依序清洗以飽和之碳酸氫鈉水液（30 ml )，水（30 ml ) 及鹽水（3 0 ml )清洗後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減 壓下蒸移溶劑，將N，N —二甲基甲醯胺（3 ml )加至生 成之殘渣內，然後加入1—〔2—（吡咯烷一 1 一基）乙基 〕哌嗪（295 mg) — N，N —二甲基甲醯胺（0.5 mlx3)， 攪拌混合物1 8小時。使反應混合物分佈於乙酸乙酯（50 φ ml )及飽和之氯化銨水液（3 0 ml )。分離出有機層，經 依序清洗以飽和之氯化銨水液（30 ml)，水（30 ml)及 鹽水（3 0 m 1 )後，置於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下蒸 移有機溶劑。然後，藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提劑；庚烷：乙酸乙酯=1 : 1，乙酸 乙酯，然後乙酸乙酯：乙醇=19:1)。濃縮含有標的化 合物之分級洗提部份，得標題化合物之一粗製產物（1 3 0 mg > 7 0.7%)，淡褐色油。 iH-NMR 光譜（CDC13) (ppm) :1.80(4H，m)， -453- 200538097 (450) 2·40— 2.80 ( 12H，m) ，3·56(4Η，ηι) 5 7.3 4 - 7.50 ( 2H，m) ，7.73(lH，s) ，8.11(2H，m) ，8.32(lH， m )。 (產製實例1 9 8 — 2 ) 4 -〔 2 (吡略院一1 —基）乙基〕哌 嗪一 1—甲酸〔6—（4 一胺基一 2—氟苯氧基）喷π定一 4一 基〕醯胺
俟於氮氣氛下，將四氫咲喃（3 ml )及甲醇（3 ml ) 加至4 一〔 2 —(吡咯烷一1 一基）乙基〕哌嗪一 1 一甲酸〔 6 —（2 —氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺（ 129 ml)後，加入10%鈀—碳（60 mg)，將反應容器內 之氣氛（氮）置換以氫氣’將混合物攪拌4 · 5小時。將反 應容器內之氣氛換回氮氣’濾除觸媒，清洗以甲醇。於減 壓下濃縮濾液。藉矽土凝膠柱型層離法純化殘渣（Fuj i SilysiaNH，洗提劑；乙酸乙酯··甲醇=19: 1)，然後， 將減壓下濃縮含有的化合物的分級洗提部份，得標題化合 物之一粗製產物（98.4 mg)，淡黃色無定形物質。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 1.79(4H，m)， 2.45— 2.60 ( 10H，m) ，2.60—2.69 (2H，m) ，3.54(
4H，m) ，3.73(2H，brs) ，6.44(lH，m) ，6.50(1H ，dd，J=2.8，12.0Hz) ，6.98 ( 1H，m) ，7.3 2 ( 1H，m )，7.55 ( 1H，m ) ，8.36 ( 1H，m )。 (實例 199) 1—〔6— (2 —氟基—4— {3 -〔2— (4 -氟 -454· 200538097 (451) 苯基）乙醯基〕硫代脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基〕一 3 -(1 一甲基哌啶基一 4 一基）胺 標題化合物（50.2 mg，44.1 % )係以淡黃色粉末之 形式，由1—〔6—（4一胺基一 2—氟苯氧基）嘧π定一 4一 基〕一 3— (1 —甲基哌啶基一 4 —基）脲，（73.9 mg)及 0.2 Μ 2—（ 4 一氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液 (1 · 6 m 1 )獲得。
W-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1.41 ( 2H，m)， I. 80(2H，m) ，2.03(2H，m) ，2.15(3H，m) j 2.52 —2.72(2H，m) ，3.49(lH，m) ，3.83(2H，s)， 7·18 (3H，m) ，7.26 (2H，m) ，7.30— 7.50 (4H，m) ，7.88 ( 1H，m) ，8.37 ( 1H，s) ，9 · 4 8 ( 1Ή，brs )， II. 78(lH，m)。 ESI - MS ( m/z ) :556[M+H]+〇 (產製實例199— 1) 1 一〔6— (4-胺基—2-氟苯氧基） 喃B定—4 —基〕一3 _( 1 —甲基_ D定—4 一基）脈 標題產物之粗製產物（73.9 mg )係以黃色油之形式 ，由1 一〔6- （2—氯基—4 —硝基苯氧基）喃B定一 4 一基 〕—3 — ( 1 —甲基哌啶—4 —基）脲（80 mg )獲得。 ESI - MS ( m/z ) : 361[M+H]+。 (實例200 ) 4 — （吡咯烷—1 —基）哌啶—1 —甲酸〔4 — (4一 {3 —〔2—（4 一氟苯基）乙硫基〕硫代脲基}苯氧 -455- 200538097 (452) 基）吡啶一 2 -基〕醯胺 標題化合物（1 5 · 3 m g，1 5 · 5 % )係以白色粉式之形 式，由4 一 （吡咯烷一1 —基）哌啶一1 —甲酸〔4 — ( 4 — 胺基苯氧基）吡啶—2—基〕醯胺之粗製產物（65.3 mg) ，D— 10-樟腦磺酸（79.4 mg)及0·2 Μ 2-（4 —氟苯基 )乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（〇 . 2 ml )獲得。 ]H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1 · 1 8 — 1 · 3 6 ( 4 Η，
m ) ，1.65(4H，m) ，1.78(2H，m) ，2.12(lH，m) ，2.38-2.60(2H，m) ，2.86(2H，m) ，3.82(2H，s )，3.96(2H，m) ，6.56(lH，dd，J=2.0，5.6Hz)，
7.10— 7.29(4H，m) ，7.30-7.56(3H，m) ，7.71(2H
，d，J=8.8Hz) ，8.12(lH，d，J=5.6Hz) ，9.19(1H ，brs) ，11.72(lH，m) ，12.37(lH，m) 。 ESI - MS ( m/z ) :577[M+H]+。 (產製實例200 — 1 ) 4 —(吡咯烷—1 —基）哌啶一 1 —甲 酸〔4 一（ 4 —胺苯氧基）吡啶一 2 -基〕醯胺 標題化合物之粗製產物（65.3 mg)係以黃色油之形 式，由4— (D比略院—1 一基）定一1 一甲酸〔4— (4 — 硝基苯氧基）吡啶—2 —基〕醯胺（87.6 mg)獲得者，該 甲酸醯胺則合成自〔4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶—2 -基 〕胺甲酸苯酯（75 mg) ，N，N —二甲基甲醯胺（3 ml) 及4 —(吡咯烷—1 一基）哌啶（9 8 · 6 mg )。 ESI— MS (m/z) :382[M+H]+。 -456· 200538097 (453) (實例 201) 3—〔6— (2 —氟基—4— {3—〔2— (4 —氟 苯基）乙醯基〕硫代脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 一 甲基一 1 — 〔（ 3 S )·— 1 —甲基吡咯烷一 3 —基〕脲 標題化合物（2 3 · 0 m g，1 7 % )係以白色晶體之方式 ，由3— 〔6- （4 一胺基—2 —氟苯氧基）嘧啶一 4 —基〕 —1 —甲基一1 — 〔 （ 3 S ) — 1 —甲基吡啶一3 —〕基脲（90
mg ) ，（ + ) — 10—樟腦磺酸（53.3 mg)及 2— ( 4 —氟 苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶液（0.1 Μ，3 ml ) 獲得。 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 ( ppm ) : 1.99( lH，m)， 2.13 (lH，m) ，2.30-2.40 (2H，m) ，2.44(3H，s) ，3·05 ( 1H，m) ，3.08 ( 3H，s) ，3.24 ( 1H，m)， 3.71 (2H，s) ，4.12(lH，m) ，7.10-7.40(7H，m) ，7·71 ( 1H，d，J 二 0·8Ηζ) ，7·84 ( 1H，dd，J = 2.4 ^ 11.2Hz) ，8.34(lH，d，J=0.8Hz) ，8.42(lH，brs) ，12.36 ( 1H，brs ) ° (產製實例201— 1) 3—〔6— (2 —集基一 4 —硝基苯氧基 )嘧啶一 4一基〕一 1—甲基一1 一〔 （3S) — 1—甲基吡咯 院—3 —基〕脲 標題化合物（93 mg，60% )係以白色晶體方式，由4 一胺基—6- (2 —氟基—4一硝基苯氧基）嘧啶（100 mg )，三乙胺（0·140 ml )，氯甲酸苯酯（0.125 ml )，（ -457- (454) (454)
200538097 3 S ) — 1 一甲基一3 —甲胺基吡咯烷二鹽酸鹽 N，N —二甲基甲醯胺（2.5 ml )溶液，以；ί m 1 )獲得。 iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) : 2.00 2.14( lH，m) ，2.35— 2.45 (2H，m) ，2 ，3.07 ( 1H，m ) ，3.09 ( 3H，s ) ，3.27 4·10(1Η，ηι) ，7.39(lH，m) ，7.81(
0.8Hz ) ，8.07-8.14 (2H，m) ，8.33(1H o (產製實例201— 2) 3—〔6— (4 —胺基—2 嘧啶一4 —基〕一1—甲基一1—〔 （3S) — 1 一 3 —基〕脲 標題化合物（90 mg，定量）係以白色| 一〔6-（2-氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶 φ —甲一基1 一 〔 （3S) — 1—甲基吡咯烷一3 m g )獲得。 ESI - MS ( m/z ) : 361[M+H]+。 (實例 202) (lS，4S)-5 —甲基一2，5 — 2.2.1〕庚烷一2 —甲酸〔6— (2 —氟基一 4 (4 一氟基基）乙醯基〕硫代脲基}苯氧基） 〕醯胺 標題化合物（4 8 · 2 m g，7 3 % )係以白 (486 mg)之 乏三乙胺（〇 · 7 (1Η，m )， • 46 ( 3H，s ) (1Η，m )， :1 Η，d，J = ，J = 0 · 8 Η z ) 一氟苯氧基） 一甲基吡咯烷 }末形式，由3 —4 —基〕一1 —基〕脲（93 二氮雜雙環〔 -{ 3 -〔 2 - 嘧啶一 4 —基 色粉末之形式 -458- 200538097 (455) ，由（IS，4S) — 5 —甲基一2，5 —二氮雜雙環〔2.2.1〕 庚烷—2 —甲酸〔6-（4 —胺基一 2 —氟苯氧基）嘧啶一 4 —基〕醯胺（42.7 mg ) ， （ + ) — 10 -樟腦磺酸（27.6 mg )及2 - （ 4 一氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲苯溶 液（0· 1 Μ，1 .5 ml )獲得。
iH-NMR 光譜（CDC13) o (ppm) :1.77(lH，m)， 1.97 ( 1H，m) ，2.44 ( 3H，s) ，2·73 ( 1H，m) ，2.93 (lH，m) ，3.33(lH，dd，J=2.4，8.8Hz) ，3·53(1Η ，brs) ，3.62(lH，m) ，3.71(2H，s) ，4.54(lH，m )，7.00— 7.40 (7H，m) ，7.69(lH，d，J=0.8Hz)， 7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.2Hz ) ，8.33 ( 1H，d，J 二 0.8Hz ) ，8.43(lH，brs) ，12.38 (lH，brs)。 (產製實例 202— 1) (IS，4S)— 5 -甲基—2，5 —二氮 雜雙環〔2.2.1〕庚烷—2 —甲酸〔6— (2 —氟基—4 —硝 φ 基苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺 標題化合物（95 mg，61% )係以淡黃色粉末之型式 ，由4 —胺基一 6 - （2—氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶（ 100 mg)，三乙胺（0.139 ml)，氯甲酸苯酯（0.125 ml )以及（IS，4S) — 2 —甲基一 2，5 —二氮雜雙環〔2·2·1 〕庚烷（359 mg)之Ν，Ν —二甲基甲醯胺（3.2 ml)之溶 液獲得。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1·78 ( 1H，m)， 1.98(lH，m) ，2.45(3H，s) ，2.76(lH，m) > 2.92 -459- 200538097 (456) (lH，m) ，3.35(lH，dd，J=2.4，8_8Hz) ，3·54 ，s) ，3.63(lH，m) ，4.56(lH，br) ，7.14( brs ) ，7.4 1 ( 1H，m) ，7.79 ( 1H，s) ，8.08 - 8. 2H，m ) ，8.32 ( 1 H，s )。 (產製實例 202— 2) (IS，4S)— 5 -甲基一2，5 — 雜雙環〔2.2.1〕庚烷一 2—甲酸〔6— （ 4 —胺基一 2 φ 苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺 標題化合物（42.7 mg，49% )係以白色粉末式 式，由（IS，4S) — 5 —甲基一2，5 —二氮雜雙環〔 〕庚烷一2—甲酸〔6-（2-氟基—4一硝基苯氧基） —4—基〕醯胺（95 mg)。 ESI - MS ( m/z ) :359[M+H]+。 (實例 203) 3—〔6— (2 —氟基—4 一 {3—〔2— (2 φ 苯基）乙醯基〕硫代脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕-甲基一 1 — ( 1 —甲基哌啶一 4 一基）脲 標題化合物（15.3 mg，17.7% )係以白色粉末 式，由3 — 〔6_ (4 —胺基—2-氟苯氧基）嘧啶一 4 〕一1 一甲基—1 一 （1 一甲基哌啶—4 —基）脲（57· )，D — 10 —樟腦磺酸（35.3 mg)以及2— ( 2 —氟苯 )乙醯基異硫代氰酸酯之粗製產物獲得。 iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ： 1.50 - 1.76 ( m ) ，1.81(2H，m) ，2.12(2H，m) ，2·31(3Η (1H 1H， 15 ( 二氮 —氟 之形 2.2.1 嘧啶 :一氟 -1 — 之形 -基 0 mg 氧基 2H， ，s ) -460- 200538097 (457) ，2·86— 3.04 (5H，m) ，3.77(2H，s) ，4.20(lH，m )，7·08— 7.50(7H，m) ，7.68(lH，s) ，7.87(1H， dd，J=2.4，11.6Hz) ，8.34(lH，s) ，8.63(lH，brs )，12.36 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 92 [M+ Na]+。 (實例 204) 3—〔6— (2 —氟基—4— {3—〔2— (3 —氟
苯基）乙醯基〕硫代脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 一 甲基一 1 一（ 1 —甲基哌啶一 4 一基）脲 標題化合物（15.3 mg，17.4% )係以白色粉末形式 ，由3 —〔6— （4一胺基一 2-氟苯氧基）嘧啶一 4一基〕 —1 一甲基—1— (1—甲基哌啶—4 —基〕脲（57.5 mg) ，D — 10 —棒腦礦酸（35.8 mg)以及2-（3 —氣苯基）乙 醯基異氰酸酯之粗製產物獲得。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1 · 6 2 - 1 · 7 5 ( 2 Η， m ) ，1.82(2H，m) ，2.12(2H，m) ，2.31(3H，s) ，2.85-3.02(5H，m) ，3.77(2H，s) ，4.20(lH，m )，7.10-7.50 (7H，m) ，7.68(lH，d，J=1.2Hz)， 7.87 ( 1H，dd，J = 2.8，1 1.6Hz ) ，8.34 ( 1H，d，J = 1.2Hz) ，8.59(lH，brs) ，12.35(lH，brs)。 ESI — MS(m/z) :592[M+Na]+。 (實例205 ) 4 —甲基哌嗉—1 —甲酸〔6— ( 2—氟基一4 — {3 —〔2-（4 一氟苯基）乙醯基〕硫代脲基}苯氧基） -461 - 200538097 (458) 嘧啶一 4 一基〕醯胺 標題化合物（65 mg，35% )係以白色粉末形式，由4 —甲基哌嗪一 1 —甲酸〔6 —（ 4 一胺基—2 —氟苯氧基）嘧 B定—4 —基〕醯胺（1 1 9 m g )，（ + )— 1 0 —樟腦磺酸（ 7 9.9 mg )及2 — （ 4 —氟苯基）乙醯基異硫代氰酸酯之甲 苯溶液（〇 · 1 Μ，4 · 5 m 1 )。 iH-NMR光譜（CDC13) 5 (ppm) :2.34(3H，.s)，
2.42 — 2.50 (4H，m) ，3.52— 3.5 8 (4H，m) ，3·71(2Η ，s) ，7.10-7.40 (7H，m) ，7.63(lH，d，J=0.8Hz
)，7.86(lH，dd，J=2.4，11.2Hz) ，8.33(lH，d，J -0.8Hz ) ，8.45(lH，brs) ，12.38(lH，brs)。 (產製實例20 5 — 1) 4 —甲基哌嗪基一1—甲酸〔6— (2 — 氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4 一基〕醯胺 標題化合物（135.5 mg，72% )係以白色粉末型式， φ 由4 —胺基一 6— (2 —氟基—4一硝基苯氧基）嘧啶（125 mg)，三乙胺（0.180ml)，氯甲酸苯酯（0.160ml)及1 —甲基呢嗦（0.424 ml)獲得。 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 2.35 ( 3H，s)， 2.45— 2.49 (4H，m) ，3.55-3.59 (4H，m) ，7.39 — 7.44 (2H，m) ，7.73(lH，s) ，8.08-8.15 (2H，m) ，8.32(lH，s) 〇 (產製實例205 — 2 ) 4 —甲基哌嗪一1 一甲酸〔6 — ( 4 —胺 -462- (459) 200538097 基一 2-氟苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺 標題化合物（1 1 9 m g，9 6 % )係以白色粉式型式，由 4 一甲基哌嗪一 1—甲酸〔6— （2 —氟基—4一硝基苯氧基 )嘧啶一 4一基〕醯胺（135 mg)獲得。 ESI-MS (m/z) : 369[M+Na]+。 (實例206 ) 1 — ( 3 —二甲胺基丙基）—3—〔 6— ( 2—氟 φ 基一 4 一 {3—〔2-（4 —氟苯基）乙醯基〕硫代脲基}苯 氧基）嘧啶一 4一基〕—1 一甲基脲 標題化合物（3 5 · 4 mg，2 1 % )係以白色粉末型式， 由3—〔6—（4一胺基一 2 —氟苯氧基）峰卩定一 4 一基〕一 1 一 （3 —二甲胺基丙基0— 1 —甲基脲（111 mg) ， （ + ) 〜10—樟腦磺酸（72.5 mg)及2—（4 —氟苯基〕乙醯基 異硫代氰酸酯之甲苯溶液（0.1 Μ，4.0 ml )獲得。 j-NMR 光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1 · 72 — 1 · 8 2 ( 2Η，
m ) ，2.30(6H，s) ，2·34 - 2.42 (2H，m) ，2.92(3H ，s) ，3·36— 3.44 (2H，m) ，3.71(2H，s) ，7·10- 7.40(7H，m) ，7.52(lH，s) ，7.83(lH，dd，J=2.4 ，11·2Ηζ) ，8.32(lH，s) ，8.44(lH，brs) ，12.36( 1 H，brs ) o (產製實例206 — 1 ) 1 — ( 3 -二甲胺基丙基）—3-〔 6 — (2—氟基一4一硝基苯氧基）嘧啶一 4 —基〕一 1 一甲基脲 標題化合物（1 2 8 mg，6 8 % )係以白色晶體形式’由 -463 - (460) 200538097 4 一胺基—6—（ 2 -氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶（120 mg )，三.乙胺（0.167 ml)，氯甲酸苯酯（0.150 ml)及N， N，Nf —三甲基一1，3 —丙烷二胺（0.45 ml )獲得。 1H-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 1 · 7 5 - 1 · 8 5 ( 2 Η，
m ) ，2.31(6H，s) ，2.35—2.41 (2H，m) ，2.94(3H ，s) ，3.40— 3.44(2H，m) ，7.40(lH，m) ，7.60( lH，d，J=0.8Hz) ，8·06— 8.13(2H，m) ，8.31(1H，
d，J = 0·8Ηζ )。 (產製實例206 — 2) 3—〔6— (4 —胺基—2-氟苯氧基） 嘧啶—4 一基〕一 1 一（ 3 —二甲胺基丙基）一 1 一甲基脲 標題化合物（1 1 1 m g )係以無色油之形式，由1 一（ 3 一二甲胺基丙基）—3—〔6— (2 -氟基一 4一硝基苯氧基 )嘧啶-4一基〕一1 -甲基脲（128 mg)獲得。 ESI - MS ( m/z ) :363[M+H]+。 (實例207 ) 3 —(吡咯烷一1 —基）吖丁啶一1 —甲酸〔6 一 （2 —氟基一 4— {3—〔2- （4一氟苯氧基）乙醯基〕 硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 -基〕醯胺 標題化合物（8.3 mg，6.53% )係以白色粉末形式， 由3 — （吡咯烷一 1 一基）吖丁啶一1 —甲酸〔6 — （ 4 一胺 基—2 —氟苯氧基）嚼Η定—4 一基〕酿胺（ESI— MS (m/z ):3 95〔 M + Na〕+ )獲得，該甲酸醯胺則合成自3 - （ 吡咯烷一1 —基）吖丁啶一1 —甲酸〔6 — ( 2 —氟基一4 — - 464- (461) (461)
200538097
硝基苯氧基）嘧啶一 4—基〕醯胺（90 · 3 mg)， (+ ) — 10—t草腦磺酸（8·5 mg)，及 2— (4-： 乙醯基異硫代氰酸酯（0.2 Μ甲苯溶液，1.12 ml iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.84 ( 4H 2.52(4 H，m) ，3.39(lH，m) ，3.71(2H，s (2H，m) ，4.13(2H，m) ，6.89(lH，s) ，7 ，m ) ，7.2 1 ( 2 H，m ) ，7.2 9 ( 1 H，m ) ，7 · 3 6
)，7.65(lH，d，J=0.8Hz) ，7.86(lH，dd，J
11.6Hz) ，8.33(lH，d，J=0.8Hz) ，8.47(1H 12.38 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： (neg.) :566[M— H]-。 (產製實例207 — 1 ) 3 —(吡咯烷—1 —基）吖丁 甲酸〔6-（2 —氟基一4一硝基苯氧基）嘧啶一 4-胺 由6— (2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）嚼D定一 4-150 mg)、三乙胺（0.209 ml)、氯基甲酸苯酯 ml )、二三氟醋酸3 —（吡咯烷—1 一基）吖丁啶 )及三乙胺（1 . 0 ml )製造淡黃色非晶形之標題41 9.03 mg，37.4% )。
iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.68 ( 4H 2.53(4H，m) ，3.39(lH，m) ，4.03(2H，m: (2H，m) ，7.06(lH，s) ，7.41(lH，m) ，7 ，d，J二 0.8Hz) ，8·08— 8.14(2H，m) ^ 8.32 ：is )- l苯基） ) ，m )， 丨，4.01 .12 ( 2H (1 H，m [二 2.4， ，s )， U定—1 — -基〕醯 -基胺（ (0.150 (1.06 g :合物（ ，m )， 丨，16 • 55 ( 1Η (1H，d -465- 200538097 (462) ，J= 0·8Ηζ )。 ESI - MS ( m/z ) :425[M+Na]+。 (產製實例208 ) 3—二甲基胺基吖丁啶一 1 —甲酸〔6—( 2 —氯基一4一 {3—〔2—（4 一氟基苯基）乙酸〕硫脲基 }苯氧基）嘧陡一 4 一基〕醯胺
由3 —二甲基胺基吖丁啶一 1 一甲酸〔6— (2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）嘧啶一 4 —基〕醯胺（8 8 mg )、（ 1 S ) —(+ ) — 1 0 —樟腦磺酸（2 5.8 mg )、異硫氰酸2 -（ 4 一氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0.2M，0.556 ml)所合 成之粗製的3 —二甲基胺基吖丁啶一 1 —甲酸〔6 -（ 4 一胺 基一 2 —氟基苯氧基）嘧啶—4 —基〕醯胺（ESI— MS (m /z) :369〔M+Na〕+)之1/2份量製造白色粉體狀標 題化合物（2 2 m g )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 2.20 ( 6H，s)， 3.16(lH，m) ，3.71(2H，s) ，3.95(2H，m) » 4.09 (2H，m) ，6.97 ( 1H，s) ，7.09 ( 2H，m) ，7.21 ( 2H ，m) ，7.26-7.37(2H，m) ，7.66(lH，s) ，7.86(
lH，dd，J=2.4，11·2Ηζ) ，8.33(lH，s) ^ 8.74 ( 1H ，brs ) ，12.41 ( 1H，s )。 ESI— MS(m/z) :564[M+Na]+。 (製造例208 — 1 ) 3 —二甲基胺基吖丁啶一1 一甲酸〔6 — (2-氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺 -466- (463) 200538097 由6—（2 -氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基胺（ 150 mg )、氯基甲酸苯酯（0.150 ml )、粗製的二三氟醋 酸3 —（吡咯烷一 1 一基）吖丁啶（1 .28 g )及三乙胺製造 淡黃色非晶形物之標題化合物（88.0 mg，39.0% )。 W-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) ： 2.21 (6H，s )， 3.18(lH，m) ，3.97(2H，m) ，4.12(2H，m) » 7.00
(lH，s) ，7.41(lH，m) ，7.76(lH，s) ，8.11(2H
，m ) ，8.32 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 398[M+Na]+。 (實例209 ) 4 — { 〔 （ 3R ) — 3 — （二甲基胺基甲基）吡 略院一 1 一基〕鑛基胺基} 一6-（2 —氟基—4一 {3-〔2 一（4 一氟基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶 由4— (4 —胺基—2-氟^基苯氧基）一 6— { 〔 （3R) 一 3 -（二甲基胺基甲基）吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基}嘧 • 啶（95.3 mg) 、（ + ) — 10 —樟腦磺酸（57.5 mg)及異 硫氰酸2—（4 一氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0.1 Μ， 3.3 ml)製造白色粉體狀標題化合物（41.4 mg，29% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1·72 ( 1H，m)， 2.10 (lH，m) ，2.25(6H，s) ，2.29— 2.32 (2H，m) ，2.50(lH，m) ，3.20(lH，m) ，3·40— 3.70(3H，m )，3.71(2H，s) ，7·10— 7.40(7H，m) ，7·70(1Η， s ) ，7.86(lH，dd，J=2.4，11.2Hz) ，8.32(lH，s) ，8.44 ( 1H，brs ) ，1 2 · 3 8 ( 1 H，b r s )。 -467- (464) 200538097 (產製實例 209— 1) 4— {〔 （3R) — 3—(二甲基 基）吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基} 一 6 -（ 2 —氟基-基苯氧基）嚼Π定 由4一胺基一6-（2 -氟基一 4一硝基苯氧基） 125 mg)、氯基甲酸苯酯（0.150 ml) 、 （ 3R)- 二甲基胺基甲基）吡咯烷二鹽酸鹽（603 mg )之: φ 二甲基甲醯胺（3.5 ml )溶液及三乙胺製造無色油 題化合物（1 12 mg，55% )。 W-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 2.05 - 2.25 m ) ，2.26(6H，s) ，2.30 - 2.32(2H，m) ，2. ，m) ，3·22 ( 1H，dd，J=3.2，9.6Hz) ，3.48 ( )，3.60— 3.70(2H，m) ，7.23(lH，brs) ，7· ，m) ，7.79(lH，d，J=0.8Hz) » 8.07-8.14( )，8.31 ( 1H，d，J二 0.8Hz)。
(產製實例209— 2) 4— (4-胺基_2 —氟基苯氧3 —{ 〔 （ 3 R ) — 3 —(二甲基胺基甲基）吡咯烷一 1 羰基胺基}嘧啶 由4一 { 〔 （3R) — 3—(二甲基胺基甲基）批 1—基〕羰基胺基} 一 6-（2 -氟基一 4 —硝基苯氧 啶（112 mg)製造淡黃色油體狀標題化合物（95· 92% ) 〇 ESI- MS ( m/z ) :375[M+H]+。 胺基甲 -4 一硝 嘧啶（ - 3 - ( N，N — 體狀標 (2H， 52 ( 1H 1H，m 41 ( 1H 2H，m i ) - 6 —基〕 咯烷一 基）嘧 3 mg， -468- 200538097 (465) (實例 210) 3—〔6— (2 —戴基—4— {3—〔2— (4 —氟 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 一甲 基—1 一〔 （3S) —（1—甲基吡咯烷一 3 —基）甲基〕脲 由3 - 〔6— (4 —胺基一2-氟基苯氧基）嘧啶一 4一 基〕一1 一甲基一1—〔 （3S) — (1—甲基吡咯烷_3—基 )甲基〕脲（162 mg )、（ + )— 10 —樟腦磺酸（97.1 φ mg)及異硫氰酸2- （4 一氟基苯基）乙醯之甲苯溶液（ 0.1 M，5.6 ml)製造白色粉體狀標題化合物（76.8 mg， 32% )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1.48 ( 1H，m)， 2.01(lH，m) ，2.21(lH，m) ，2.32(lH，m) ^ 2.38
(3H，s) ，2.48(lH，m) ，2.66(lH，m) ，2.98(3H ，s) ，3.02-3.20 (2H，m) ，3.49(lH，dd，J=11.2 ，14.8Hz ) ，3.71 (2H，s ) ，7.10-7.40 (7H，m )，
7.61 (lH，s) ，7.85(lH，dd，J=2.4，11.2Hz) » 8.33 (lH，s) ，8.48(lH，brs) ，12.37(lH，brs)。 (產製實例210 - 1) 3-〔6-（2-氟基—4 —硝基苯氧基 )嘧啶一4_基〕一 1—甲基一 1— 〔 （3S) — (1 —甲基吡 咯烷一 3 -基）甲基〕脲 由4一胺基—6 -（2-氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶（ 125 mg)、三乙胺（0.167 ml)、氯基甲酸苯酯（0.150 ml )及（3R ) — 1 —甲基一3 —(甲基胺基甲基）吡咯烷 -469- 200538097 (466) ( 44 9 mg)之N，N—二甲基甲醯胺（3.5 ml)溶液製造無 色油體狀標題化合物（174 mg，86% )。 ESI - MS ( m/z ) :427[M+Na]+。 (產製實例210 — 2) 3-〔6— (4 —胺基—2 —集基苯氧基 )嘧啶一4 —基〕一1—甲基一1— 〔 （3S) — (1—甲基吡 咯烷一 3 -基）甲基〕脲
由3 -〔6— (2 —氟基—4一硝基苯氧基）嚼U定一 4一 基〕一1 一甲基一1—〔 （3S) —（1—甲基批略院—3-基 )甲基〕脲（1 74 mg )製造淡黃色油體狀標題化合物（ 16 3 mg) 〇 ESI - MS ( m/z ) ： 375[M+H]+。 (實例2 1 1 ) 4 —（吡咯烷—1 _基）哌啶—1 _甲酸〔6 _ (2 — 基一 4 一 {3 -〔2— (4 —氟基苯基）乙醯〕脲基 }苯氧基）喃啶一 4 —基〕醯胺 在氮氣氛下由4一 （吡咯烷一 1 一基）哌啶一1 一甲酸 〔6- （4 —胺基一 2-氟基苯氧基）嘧啶4 —基〕醯胺（ 22 6 mg)及異氰酸2— (4-氟基苯基）乙醯酯之N，N — 二甲基甲醯胺溶液（1.0 Μ，1.7 ml)製造白色粉體狀標題 化合物（98.9 mg，30.3% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1 · 5 0 — 1 . 6 8 ( 2 Η， m ) ，1.80(4H，m) ，1.97(2H，m) ，2.24(lH，m) ，2.58 ( 4H，m) ，3.04 ( 2H，m) ，3.72 ( 2H，s)， -470- 200538097 (467) 4.02(2H，m) ，7.10(2H，m) ，7·14— 7.21(2H，m) ，7.24 - 7.34 ( 2H ^ m ) ，7.38 ( 1H，brs ) ，7.56 - 7.66 (2H，m ) ，7.96 ( 1H，brs ) ，8.34 ( 1H，brs ) ，10.53 (1H，brs ) o ESI — MS (m/z) : 602[M+Na]'。 (實例2 1 2 ) 4 —二甲基胺基哌啶一1 —甲酸〔4 — ( 3 —氟 φ 基—4— {3 -〔2-（4 —氟基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧 基）吡啶一 2 —基〕醯胺 由（4 一 { 2 —〔（ 4 —二甲基胺基哌啶一1 一羰基〕胺 基〕吡咯一 4 一基氧基} 一 2 -氟基苯基）胺基甲酸苄酯（ 122 mg) 、（ IS) -—樟腦磺酸（55.8 mg)及異 硫氰酸2-（4 一氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0.2 Μ， 1 . 1 2 ml )所合成之粗製的4 一二甲基胺基哌啶一1 —甲酸 〔4一（4 一胺基一 3—氟基苯氧基）吡啶一 2 —基〕醯胺（ • ESI - MS ( m/ z ) :374〔M+H〕+)之 1/2 份量製造白 色粉體狀標題化合物（18.5 mg)。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ·· 1 · 4 2 — 1 · 5 3 ( 2 Η， m ) ，1.88(2H，m) ，2.30(6H，s) ，2.40(lH，m) ，2.91 ( 2H，m) ，3.72 ( 2H，s) ，4.12 ( 2H，m)， 6.57 ( 1H，dd，J 二 2.0，6.0Hz ) ，6.9 1 ( 2H，d，J = 8.4Hz) ，6·93— 7.14(2H，m) ，7.25-7.31 (2H，m) ，7.37(lH，brs) ，7.68(lH，d，J=2.0Hz) ，8.08( lH，d，J=6.0Hz) ，8.32(lH，m) ，8.79(lH，brs) -471 - 200538097 (468) ，：12.3 1 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 569[M+H]+。 (實例2 1 3 ) 4 - （吡咯烷一 1 一基）哌啶一 1 一甲酸〔4 一 (3 —氯基—4一 {3 - 〔2- （4一氟基苯基）乙釀〕脈基 }苯氧基）吡咯一 2 -基〕醯胺 由〔2 —氟基—4— (2— { 〔4—(吡咯烷一 1 一基）
哌啶- 1 一羰基〕胺基}吡咯一 4 一基氧基）苯基〕胺基甲 酸苄酯（155 mg)與異氰酸2- (4 —氟基苯基）乙醯酯之 甲苯溶液（1.0 Μ，0.63 5 ml )所合成之4—(吡咯烷—1 — 基）哌啶—1 一甲酸〔4 — ( 4 —胺基一 3 —氟基苯氧基）吡 啶—2 —基〕醯胺（ESI— MS(m/z) : 400〔M+H〕+ ) 之1/2份量製造淡黃色粉體狀標題化合物（2.6 mg)。 1H-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ： 1·55 ( 2H，m)， 1.82(4H，m) ，1.95(2H，m) ，2.30(lH，m) » 2.64 (4H，m) ，2.96 ( 2H，m) ，3.73 ( 2H，s) ，4.04 ( 2H ，m) ，6.52(lH，dd，J=2.0，5.6Hz) ，6.87— 6.92 ( 2H，m) ，7.07-7.12 (2H，m) ，7.26— 7.32 (2H，m) ，7.62 (2H，d，J - 2.0Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.15(lH，m) ，8.23(lH，s) ，10.66(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) :579[M+H]+。 (實例214) 4—二甲基胺基哌啶一1—甲酸〔4— (3 —氟 基一 4 一 {3 -〔2-（4 一氟基基苯基）乙酸〕脲基}苯氧 -472- 200538097 (469) 基）吡啶一 2 -基〕醯胺 由（4 一 { 2 —〔（ 4 一二甲基胺基哌啶一 1 —羰基）胺 基〕吡啶一 4 一基氧基}_ 2 -氟基苯基）胺基甲酸苄酯（ 122 mg)及異氰酸2—（4 —氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液 (1 .0 Μ，0.3 60 ml )所合成之4 —二甲基胺基哌啶一1 —甲 〔4 一（ 4 一胺基一 3 —氟基苯氧基）吡啶一 2 -基〕醯胺（ ESI - MS ( m/ z ) : 374〔M+H〕+)之 1/2 份量製造標 φ 題化合物（〇·5 5 mg，0.83% )。 1H-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 1.42- 1.55 (2Η， m ) ，1.90(2H，m) ，2.33(6 H，s) ，2.43(lH，m) ，2.90(2H，m) ，3.73(2H，s) ，4.13(2H，m)， 6.53 ( 1H ^ dd，J=2.0，5.6Hz ) ，6·85— 6·92 (2H，m) ，7.11(2H，m) ，7.29(2H，m) ，7.45-7.69 (3H，m )，8.05(lH，d，J=5.6Hz) ，8.16(lH，m) ，10.13 (1 H，s )。
ESI - MS ( m/z ) :553[M+H]+，575[M+Na]+。 (實例 215) 1—〔4— (3 —氟基—4— {3—〔2— (4 —氟 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2-基〕一 3_ ( 1 一甲基哌啶一 4 —基）脲 由粗製的（2 —氟基一4— {2 — 〔3— (1—甲基哌啶 一 4 一基）脲基〕吡啶一 4一基氧基}苯基）胺基甲酸苄酯 (97.0 mg ) 、（IS) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸（51.6 mg )、異硫氰酸2 — （4 一氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（ -473-
200538097 (470) 0·2 M，0.833 ml)所合成之 1—〔4— (4 —胺基—3 — 苯氧基）吼啶一2 —基〕一 3 — （ 1 一甲基哌啶一 4 —基 之1/ 2份量製造白色粉體狀標題化合物（18.5 mg)。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 1.5 8 - 1.70 ( m) ，1.98—2.06 (2H，m) ，2.18(lH，m) ，2·30 ，s) ，2.75(2H，m) ，3.76(3H，s) ，3.81 (1] )，6.18(lH，d，J=2.0Hz) ，6.55(lH，dd，J=: 6.0Hz ) ，6.90 ( 2H，m) ，7.10 ( 2H，m) ，7.28 - (2H，m) ，8.08(lH，d，J=6.0Hz) ，8·30(1Η， ，9.43 ( 1H，brs ) ，12.38 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) : 5 5 5 [M+ H]+。 (產製實例 215— 1) (2 -氟基—4— {2—〔3— (1 基哌啶一 4 一基）脲基〕吡啶一 4 一基氧基}苯基）胺 酸苄酯 從使用〔4 一（ 2 —胺基吡啶一 4 一基氧基）一 2 -苯基〕胺基甲酸苄酯（2.1 g)、三乙胺（2.49 ml) 基甲酸苯酯（1.64 ml )及4 —胺基—1 —甲基哌啶 mg )得到的反應中間物的1 / 6份量製造淡黃色油體 題化合物之粗產物（97 mg ) ESI - MS ( m/z ) :494[M+H]+。 (實例2 1 6 ) 4 — {〔 （ 3 R ) — 3 —二甲基胺基吡咯烷 基〕羰基胺基} 一 6-（2-氟基—4— {3—〔2—（ 氟基 )脲 2H， (3H ί , m 2.0， 7.33 m ) 一甲 基甲 氟基 及氯 (566 狀標 1 - -氟 -474- 200538097 (471) 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯基）嘧啶 從4一（4 —胺基一 2-氟基苯氧基）—6- {〔 （3R) 一 3 — 一*甲基胺基吼D定院一 1 一基〕擬基胺基}嘧Π定（1 3 0 mg ) 、（ + ) — 10-樟腦磺酸（78.5 mg )與異硫氰酸2- (4 一氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0·2 Μ，2.75 ml )製 造白色粉體狀標題化合物（88·9 mg，47% )。
iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) :1.92(lH，m)， 2.21 (lH，m) ，2.30(6H，s) ，2.78(lH，m) ^ 3.26 (lH，m) ，3.40— 3.52 ( lH，m) ，3·64— 3.84 (2H，m )，3.72(2H，s) ，7·10— 7.40(7H，m) ，7·70(1Η， d，J=0.8Hz) ，7.87 (1H，dd，J = 2.4 ^ 1 1.2Hz ) ，8.34 (1H，d，J=0.8Hz) ，8·44(1Η，brs ) ，12.39(1H， brs ) o (產製實例216— 1) 4— {〔 （3R) —3 —二甲基胺基吡咯 院—1 一基〕鑛基胺基} 一 6— (2 -氟基一 4一硝基苯氧基 )嘧啶 從4 —胺基一 6— (2 -氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶（ 125 mg)、三乙胺（0.167 ml)、氯基甲酸苯酯（0.150 ml )及（3R ) - 3 —二甲基胺基吡咯烷（0.3 3 0 ml )製造 標題化合物（132 mg，68% )。 (產製實例216— 2) 4— (4 -胺基一 2 —氟基苯氧基）—6 一 {〔 （3R) - 3—二甲基胺基Π比咯院一 1—基〕鑛基胺基 -475- 200538097 (472) }嘧啶 從4— { 〔 （3R) — 3 — —*甲基胺基吼略院一 1—基〕 鑛基胺基} 一6-（2-氟基一 4一硝基苯氧基）Π密Π定（132 mg)製造標題化合物（130 mg)。 ESI - MS ( m/z ) :383[M+Na]+。 (實例 217) — 3—〔6— (2 —氟基—4— {3—〔2— (4 —
氟基苯氧基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 —甲基一 1 一〔 3 —（吡咯烷一 1 一基）丙基〕脲 從3 -〔6-（2 —氟基—4 —硝基苯氧基）嘧啶—4 一 基〕—1—甲基一 1—〔3—(吡咯烷一 1 一基）丙基〕脲（ 135 mg) 、（ 1S) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸（142 mg)、 異硫氰酸2 — （ 4 一氟基苯基）乙醯酯（其之甲苯溶液0.2 Μ，3.42 ml)合成的3-〔6-（4一胺基—2 —氟基苯氧基 )喃II定一 4 一基〕一1—甲基一 1 一〔3— (D比略院—1—基 )丙基〕脲（ESI—MS(m/z) :389[M+H]+)製造白色 粉體狀標題化合物（43.8 mg，23.3% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1.78 ( 2H，m)， 1.96(4H，m) ，2.50(2H，m) ，2.57(4H，m) ^ 2.93
(3H，s) ，3.43(2H，m) ，3.71(2H，s) ，7.12(2H ，m) ，7.21(lH，m) ，7.25—7.35 (3H，m) ，7.51(
lH，s) ，7.84(lH，dd，J=2.4，11.6Hz) ，8.28(1H ，s) ，8.51(lH，s) ，11.54(lH，brs) ，12.36(1H，
o -476- 200538097 (473) ESI— MS(m/z) :584[M+H]+。 (產製實例217 — 1) 3—〔6— (2 —氟基—4 —硝基苯氧基 )嘧啶—4 一基〕—1 —甲基—1 —〔 3 —(吡咯烷一 1 —基 )丙基〕脲
由6 —（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）嘧啶一 4 一基胺（ 120 mg)、三乙胺（0.3 34 ml)、氯基甲酸苯酯（0.181 ml )及甲基一（3 —吡咯烷—1 —基丙基）胺（3 4 1 mg )製 造淡黃色結晶狀標題化合物（135 mg，67.2% )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 1.80 ( 2H，m)， 1.96(4H，m) ，2.52(2H，t，J=6.0Hz) ，2·58(4Η， m ) ，2.94(3H，s) ，3.45(2H，t，J=6.0Hz) ，7.40( lH，m) ，7.60(lH，s) ，8·07— 8.13(2H，m) » 8.26 (1H，s ) ，1 1.64 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :419[M+H]+。 (實例 218) 3—〔6— (2 —氟基—4— {3—〔2— (4 —氟 基苯氧基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 — 甲基一 1 一〔4一（吖丁啶一 1—基）丙基〕脲 從3—〔6— (2 —氟基—4 —硝基苯氧基）嘧啶—4 — 基〕—1 一甲基一1 一〔3—(吖丁啶一 1—基）丙基〕脲（ 104mg) 、（1S) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸（142mg)、 〇·2 Μ異硫氰酸（4 —氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（2.73 ml)合成的3—〔6— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基）嘧啶一 -477- 200538097 (474) 4 —基〕_ 1 一 甲基 一 1 — 〔3 — （口丫丁|]疋一1 一 基）丙基〕 脲（ESI— MS(m/z) :375[M+H]+，397[M+Na]+)製 造白色粉體狀標題化合物（12.9 mg，8·81% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.63 ( 2H，m)， 2.26 ( 2H，m) ，2.46 ( 2H，m) ，2.89 ( 3H，s) ，3.29 (4H，m) ，3.37(2H，m) ，3.71(2H，s) ，7·12(2Η ，m) ，7.29-7.35(4H，m) ，7.52(lH，s) ，7.85(
lH，dd，J=2.4，11.6Hz) ，8.35(lH，s) ，8.48(1H ，s ) ，12.36 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 570[M+H]+。 (產製實例218— 1) (3 —吖丁啶—1 一基_3—合氧基丙 基）胺基甲酸第三丁酯 把吖丁啶鹽酸鹽（2.96 g)加入三乙胺（4.42 ml)之 N，N —二甲基甲醯胺溶液中，在室溫下攪拌10分鐘。加 入 Boc— beta— ALA— OH ( 5.00 g ) 、1-乙基一3— (3 — 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（7.59 g )及1 一羥 基苯並三唑（5.3 5 g )，在室溫下攪拌3日。使反應混合 物分配於醋酸乙酯及鹽水之間。以鹽水沖洗有機層，在無 水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮。以矽膠管柱層離提純殘 渣（洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10:1)。在 減壓下濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃色油體狀標 題化合物（5.99 g，99.4% )。 h-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 1.43 ( 9H，s)， -478- 200538097 (475) 2.28(4H，m) ，3.37(2H，m) ，4.03(2H，m) » 4.12 (2H，m ) ，5.27 ( 1H，brs )。 ESI— MS (m/z) : 251[M+Na]f。 (產製實例2 1 8 — 2 )甲基一（3 —吖丁啶—1 —基丙基）胺 在冰浴中攪拌時把氫化鋁鋰（2.9 8 g )逐步地加入（
3 —吖丁啶一 1 一基一 3 -合氧基丙基）胺基甲酸第三丁酯 (5.99 g)之四氫呋喃（150 ml)溶液中。在氮氣氛下， 在冰浴中攪拌15分鐘，在室溫下攪拌45分鐘。在氮氣氛及 8 〇°C下加熱及攪拌8小時。在氮氣氛及100 °C下加熱至回流 達3 4小時。在冰浴中冷卻。在攪拌期間先後加入水（2.98 ml ) 、5 N氫氧化鈉水溶液（2.98 ml )及水（8.94 ml ) ’ 在室溫下攪拌3日。過濾出不溶物。在減壓下濃縮濾液， 得到標色油體狀標題化合物（2.78 g，82.8%)。 1H-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 1.52 ( 2H，m)， 2·05 ( 2H，m) ，2·41 ( 3H，s) ，2·43 ( 2H，m) ，2.59 (2H，m) ，3.15 ( 4H，m)。 ESI - MS ( m/z ) : 129[M+H]+。 (產製實例218— 3) 3—〔6— (2 —氟基—4 —硝基苯氧基 )嘧啶一 4一基〕一 1 一甲基—1 一〔3—(吖丁啶一 1—基 )丙基〕脲 由6—（2—氟基—4一硝基苯氧基）嘧啶—4一基胺（ 120 mg)、三乙胺（0.334 ml)、氯基甲酸苯酯（0.181 -479- 200538097 (476) ml)及甲基一（3—吖丁啶一1—基丙基）胺（341 mg)製 造標題化合物（104mg，53·6%)。 W-NMR光譜（CDC13 ) (5 ( ppm ) : 1·65 ( 2H，m)， 2.27 (2H，m) ，2.47(2H，t，J=6.0Hz) ，2.91(3H， s ) ，3.30(4H，m) ，3.38(2H，t，J=5.6Hz) ，7.41( lH，dd，J=7.〇，9.0Hz) ，7.61(lH，s) ，8.07—8.13 (2H，m) ，8.34(lH，s) ，12.56(lH，brs)。
ESI — MS ( m/z ) : 40 5 [M + H] +。 (實例2 1 9 ) ( 3 S ) — 3 —二甲基胺基甲基吡咯烷一1 一甲 酸〔4— (3 —氟基一 4— {3—〔2—（4 —氟基苯基）乙醯 〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 -基〕醯胺 由（3S) — 3—二甲基胺基甲基吡咯烷一 1 一甲酸〔4 一（4 一胺基一 3-氟基苯氧基）吡啶一 2-基〕醯胺，其 是由（4— {2 —〔 （3S) — 3 —二甲基胺基甲基吡咯烷一 1 φ 一羰基〕胺基}吡咯一 4一基氧基）一 2-氟基苯基）胺基 甲酸苄酯之粗產物（128 mg) 、（1S) - ( + ) — 10 —樟 腦磺酸（58.5 mg)、異硫氰酸2-（ 4一氟基苯基）乙醯 酯其之甲苯溶液，0.2 Μ，1.89 ml)合成，製造白色粉體 狀標題化合物（17.5 mg)。 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.70 ( 1H，m)， 2.08(lH，m) ，2.24(6H，s) ，2.2 8(2H，m) » 2.47 (lH，m) ，3.17(lH，m) ，3.43(lH，m) > 3.54- 3.68 (2H，m) ，3.72(2H，s) ，6.55(lH，dd，J=2.0 -480- 200538097 (477) > 6.0Hz ) ，6.92(2H，d，J=8.8Hz) ，7.11(3H，m) ，7.26—7.31 (2H，m) ，7.76( lH，d，J 二 2.0Hz)， 8.07(lH，d，J=6.0Hz) ，8.3 2(lH，m) ，8·67(1Η， s ) ，12.29 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 569[M+H]+。 (產製實例 219— 1) 〔 （4— {2— 〔 （3S) — 3 —二甲基 φ 胺基甲基吡咯烷一 1 一羰基〕胺基}吡啶一 4 一基氧基）一 2 —氟基苯基〕胺基甲酸苄酯 由〔4— (2 —胺基吡啶—4 一基氧基）一 2—氟基苯基 〕胺基甲酸苄酯（3 00 mg )、氯基甲酸苯酯（0.266 ml ) 、（3 S ) — 3 - （二甲基胺基甲基）吡咯烷二鹽酸鹽其之 N，N—二甲基甲醯胺溶液1.0 Μ，4.25 ml)及三乙胺製造 標題化合物之粗產物（1 2 8 mg )。
(實例 220) 3—〔6— (2 —氟基-4— { 3 -〔2— (4 —氟 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 一甲 基一 1 —〔 4 一（吡咯烷一 1 一基）丁基〕脲 由3 —〔6— (4—胺基—2—氟基—苯氧基）嘧啶一 4 —基〕一 1一甲基一 1 一〔4一（吡咯烷一 1—基）丁基〕脲 (ESI— MS(m/z) ： 403 [ Μ + Η ] + )，其是由 3— 〔6 —(2 -氟基-4—硝’基苯氧基）嘧啶一 4 —基〕—1-甲基 —1 一〔 4—(吡咯烷—1 —基）丁基〕脲（76 mg) 、（IS )—(+ ) — 10 —樟腦磺酸（30.8 mg)及異硫氰酸2-（ -481 - 200538097 (478) 4-氟基苯基）乙醯酯合成，製造淡黃色粉體狀標題化合 物（1 3 · 4 m g，1 2 · 7 % )。 ]H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.59 ( 4H，m)， 1.81 (4H，m) ，2.56(6H，m) ，3.04(3H，s) ，3·39 (2H，m) ，3.71(2H，s) ，7.12(3H，m) ，7·19 — 7·31 ( 3H，m) ，7.35 ( 1H，m) ，7.5 7 ( 1H，br s )， 7.68 ( 1 H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，7 · 8 5 ( 1H，d d，J = 2.4，
11·2Ηζ) ，8.33 ( 1H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，12.38 ( 1H，s) ESI - MS ( m/z ) :598[M+H]+。 (產製實例22 0 - 1) 3—〔6— (2—氟基—4一硝基苯氧基 )嘧H定—4 —基〕—1 —甲基—1 —〔 4 — ( D比略院一 1 —基 )丁基〕脲 由6— (2 -氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基胺（ 80 m g)、三乙胺（0.166 ml)、氯基甲酸苯酯（0.124ml )及甲基一〔4—(吡咯烷—1 一基）丁基〕胺（25 0 mg) 製造淡黃色結晶狀標題化合物（76 mg，54.9% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1 . 5 4 — 1 · 7 2 ( 4 Η， m ) ，1.80(4H，m) ，2.52(6H，m) ，3.04(3H，m) ，3.40 ( 2H，m) ，7.41 ( 1H，m) ，7.74 ( 1H，brs )， 7.78(lH，s) ，8.11(2H，m) ，8.32(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) :433[M+H]+。 -482- 200538097 (479) (實例2 2 1 ) — 1 — 〔 1 一 （ 3 —二甲基胺基丙基）哌啶—4 一基〕一 3-〔6-（2- 氯基—4 一 { 3 —〔2— (4- 氣基 苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 一甲基 脲 由1—〔1一（3—二甲基胺基丙基）哌D定一4 一基〕— 3 -〔6— (2 -氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶—4 一基〕一 1 —甲基脲（135 mg ) 、20%氫氧化鈀—活性碳（50 mg )
、（IS) —（ + ) - 10 —樟腦磺酸（99 mg)及異硫氰酸2 一（4-氟基苯基）乙醯酯製造白色粉體狀標題化合物（ 41.3 mg » 22.7% )。 】H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 5 8 - 1 · 84 ( 6Η， m ) ，2.07(2H，m) ，2.23(6H，s) ，2.29(2H，m) ，：2.37(2H，m) ，2.92(3H，s) ，3.03(2H，m)， 3.7 1 (2H，s) ，4.18(lH，s) ，7.12(2H，m) > 7.22 (lH，m) ，7.26—7.31 (3H，m) ，7.36(2H，m)， 7.68 ( 1H，s ) ，7.86 ( 1H，dd，J 二 2.4，11.4Hz) ，8.34 (1H，s ) ，12.38 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :641[M+H]+。 (產製實例22 1 — 1 ) 〔 1 — ( 3 —二甲基胺基丙醯）哌啶一 4 一基〕胺基甲酸第三丁酯 把N，N-二甲基胺基丙酸鹽酸鹽（1.46 g)、三乙胺 (1.45 ml ) 、1—羥基苯並三唑（1·93 g)及1 一乙基一3 一 （3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（2.19 g) -483- 200538097 (480) 加至4一（％二丁氧基鑛基胺基）哌u定（1.9 g)之N，N — 二甲基甲醯胺（30 ml)溶液中，在氮氣氛及室溫下攪拌 2 7 · 5小時。加入醋酸乙酯（2 0 0 m 1 )、鹽水（5 0 m 1 ) 、1 N氫氧化鈉水溶液（5 0 ml )，在室溫下攪拌3 0分鐘，待混 合物分層。以醋酸乙酯萃取含水層。使有機層複合，以1 N氫氧化鈉水溶液及鹽水沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥。在 減壓下濃縮經乾燥的有機層，得到淡黃色結晶狀狀標題化 φ 合物（2.96 g，定量）。 ESI— MS(m/z) :300[M+H]+。 (產製實例22 1 — 2) N—〔1 一（3 —二甲基胺基丙基）哌 啶一4 —基〕一N —甲胺 在冰浴中攪拌〔1 一（ 3 —二甲基胺基丙醯）哌啶一 4 一基〕胺基甲酸第三丁酯（2.73 g)之四氫呋喃（30 ml) 溶液，逐步加入氫化鋁鋰（1.04 g )。在氮氣氛下攪拌， φ 在冰浴中攪拌15分鐘，在室溫下攪拌15分鐘。在氮氣氛下 加熱至回流達7小時。在冰浴中冷卻，先後加入水（1 · 0 ml) 、5 N氫氧化鈉水溶液（1.0 ml)及水（5.0 ml)，在 冰上攪拌。過濾不溶物。濃縮濾液，得到淡黃色油體狀標 題化合物（1 · 5 1 g，8 3 · 2 % )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 1 · 3 2 — 1 · 4 2 ( 2 Η， m) ，1.67(2H，m) ，1.89(2H，m) ，1.98(2H，m) ，2.22 ( 6H，s) ，2.28 ( 2H，m) ，2.3 2 — 2 · 3 8 ( 2 H，m )，2.43(3H，s) ，2.90(2H，m) ，3.16— 3·24(1Η， -484-
200538097 (481) m ) 〇 ESI - MS ( m/z ) :200[M+H]+。 (產製實例22 1 — 3) 1 -〔1— (3 —二甲基胺基丙基 啶一 4一基〕—3—〔6-（2-氟基—4 —硝基苯氧基 B定一4 —基〕一 1 --甲月尿 由6—（2—氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基 120 mg)、三乙胺（0.191 ml)、氯基甲酸苯酯 ml)及N—〔 1_ (3 —二甲基胺基丙基）呢B定一4 — 一 N—甲胺（478 mg)製造淡黃色粉體狀標題化合 135 mg > 59.1% )。 W-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1.63 — 1.86 ( m) ，2_08(2H，m) ，2.23(6H，s) ，2·29(2Η， =7.0 Hz ) ，2.38(2H，t，J=7.8Hz) ，2.94(3H，s 3.03 (2H，m) ，4.18(lH，m) ，7.40 — 7.43 (2H， ，7.78 ( 1 H，d，J = 1 ·2Ηζ ) ，8 · 0 3 - 8 · 1 4 ( 2 H，m 8.33 ( 1H，d，J= 1.2Hz)。 ESI - MS ( m/z ) :476[M+H]+。 (實例222 ) 1 —〔 1 — ( 3 —二甲基胺基丙基）哌啶-基〕—3-〔4— (3 —氣基—4 一 { 3 —〔2— (4 —氟 基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 —基〕一 1 一甲 由〔4— (2— {3—〔1— (3 —二甲基胺基丙基 陡一 4 —基〕一 3 —甲脲基} _D定一 4 一基〕一 3 —甲脲 )哌 )嘧 胺（ 3.150 基〕 物（ 6H， t，J 丨）， m) )， -4 — 基苯 脲 )哌 基} -485-
200538097 (482) 吡啶一 4 一基氧基）一 2 —氟基苯基〕胺基甲酸 mg) 、20%氫氧化鈀—活性碳（50 mg)、（ )—10—彳草腦擴酸（116 mg)及異硫氰酸2 — 基）乙醯酯（其之甲苯溶液，0.2 Μ，2.67 ml 粉體狀標題化合物（51.3 mg，22.5% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.62- m ) ，2.07(2H，m) ，2.27(6H，s) ，2.33 ，m) ，2.90(3H，s) ，3.01(2H，m) ，3 )，4.17(lH，m) ，6.57(lH，dd，J=2.0: 6.92(2H，d，J=8.8Hz) ，7.12(2H，m)， (4H，m) ，7.74(lH，d，J=2.0Hz) ^ 8.09 =5·6Ηζ) ，8.33(lH，m) ，12.30(lH，s) ESI - MS ( m/z ) : 640[M+ H]+。 (產製實例 222— 1) 〔4— (2— {3—〔1—( φ 胺基丙基）哌啶一 4 一基〕一 3 -甲基脲基} 〇tl 氧基）一 2—氟基苯基〕胺基甲酸苄酯 由〔4— (2 —胺基吡啶—4 一基氧基）一 2 〕胺基甲酸苄酯（150 mg)、三乙胺（0.169 甲酸苯酯（0.133 ml)及N— 〔1— (3 —二甲 )哌啶一4 一基〕一N —甲胺（424 mg )製造 狀標題化合物（206 mg，83·8% )。 hi-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.62- m) ，2.02 ( 2H，m) ，2.22 ( 6H，s) ，2.26
^苄酯（206 IS ) — ( + (4一氟基苯 )製造白色 1 .85 ( 6H， -2.40 ( 4H .72 ( 2H，s 5.6Hz )， 7.14-7.31 (1H，d，J
:3 —二甲基 :啶—4 一基 -氟基苯基 ml)、氯基 基胺基丙基 淡黃色油體 1.74 ( 6H， 一 2.38 ( 4H -486 -
200538097 (483) ，m) ，2.89(3H，s) ，3.00(2H，m) ，4· )，5.23(2H，s) ，6.52(lH，dd，J=2.4, 6.85— 6.90 (3H，m) ，7.21(lH，brs) ，7. 5H，m) ，7.68(lH，d，J=2.4Hz) ，8.05( 5.6 H z ) ，8.12(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) : 579[M+H]+。 (實例223 ) 1 — 〔 1 — ( 2 —二甲基胺基乙基） 基〕一3 — {4— 〔2 —氟基一 4— (3 —苯基乙 苯氧基〕D比陡一 2—基} 一1 一甲脈 由3 一〔4一 （4 —胺基—2 —氟基苯氧基） 基〕一1 一〔 1 — ( 2 —二甲基胺基乙基）哌啶-1—甲脲（1〇〇 mg) 、 （IS) — ( + ) — 10 — 116 mg)及異硫氰酸2 —苯基乙醯酯（其之N， 甲醯胺溶液，0.2 Μ，1.74 ml)製造白色粉體 物（19.4 mg，13.8% )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.64(
1.78 (2H，m) ，2.11(2H，m) ，2.28(6H (4H，m) ，2.88(3H，s) ，3.01(2H，m) ，s) ，4.16(lH，m) ，6.55(lH，dd，J = )，7.17(2H，m) ，7.30—7.45 (6H，m) ，d，J= 2.4Hz) ，7.89 ( 1H，dd，J 二 2.4， 8.06(lH，d，J二 6.0Hz) ，8.69(lH，brs)， 16 ( 1H，m 5.6Hz )， 3 4 - 7.42 ( 1H，d，J二
哌啶一 4 一 醯硫脲基） 口比咯一2 — 4 -基〕-樟腦磺酸（ N —二甲基 狀標題化合 2H，m )， ，s) ， 2.48 ，3.74 ( 2H 2.4，6.0Hz ，7.67 ( 1H 1 1 .6Hz )， 12.45 ( 1H
o -487- 200538097 (484) ESI - MS ( m/z ) ： 608[M+H]+。 (產製實例223 — 1 ) 3 —〔 4 一（ 2 -氟基一 4 一硝基苯氧基 )哦啶一 2 —基〕一 1 — 〔 1 一 （ 2 —二甲基胺基乙基）哌啶 —4 一基〕一1 —甲脲
由4 一（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基胺（ 200 mg)、三乙胺（0.252 ml)、氯基甲酸苯酯（0.252 ml)及N— 〔1— (2 —二甲基胺基乙基）哌啶一4 —基〕 一 N —甲胺（595 mg)製造標題化合物（296 mg，80.0% )° iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 1.63 ( 2H，m)， 1.79(2H，m) ，2·10(2Η，ηι) ，2·26(6Η，. s) ，2·47 (4H，m) ，2.88(3H，s) ，3.01(2H，m) ，4·14(1Η ，m) ，6.65 ( 1H，dd，J = 2·4，5·6Ηζ ) ，7.23 ( 1H， brs ) ，7.30 ( 1H，m) ，7 · 7 5 ( 1H，d，J = 2 · 4 H z )， 8.11 (2H，m) ，8.16(lH，d，J=5.6Hz)。 ESI - MS ( m/z ) :461[M+H]+。 (產製實例223 - 2) 3-〔4— (4 —胺基—2—氟基苯氧基 )吡啶一2 —基〕一 1 一〔 1 — ( 2 —二甲基胺基乙基）哌啶 —4—基〕—1 一甲脲 由3 — 〔4一 （2—氟基一 4 —硝基苯氧基）D比啶一2 — 基〕一1—〔1— (2 —二甲基胺基乙基）哌啶一4 一基〕一 1—甲脲（296 mg)及20%氫氧化鈀一活性碳（70 mg)製 -488-
200538097 (485) 造黃色油體狀標題化合物（260 mg，93.9% !H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.63 1.72— 1.82(2H，m) ，2.10(2H，m) ，2 ，2·27 — 2·50(4Η，. m) ，2.85(3H，s)， )，3.75 ( 2H，brs ) ，4·15 ( 1H，m ) ，6· ，m) ，6·48— 6·53(2Η，ηι) ，6·95(1Η， lH，m) ，7.64(lH，d，J=2.4Hz) ^ 8.02 6.0Hz )。 ESI - MS ( m/z ) :431[M+H]+。 (實例224 ) 1 — 〔 1 — ( 2 —二甲基胺基乙_ 基〕—3—〔4— (2 —氟基—4— { 3-〔2 — 基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶—2 -基〕 由3 —〔4一 （4 —胺基一 2—氟基苯氧3 基〕一1—〔1— (2—二甲基胺基乙基〕哌取 φ 1—甲脲（10〇11^)、（13) — ( + )—10 116 mg)及異硫氰酸2- (4 —氟基苯基）乙 粉體狀標題化合物（19.2 mg，13.2% )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ： 1.65 1.72-1.90(2H，m) ，2.14(2H，m) ，2 ，2.54 ( 4H，m ) ，2.88 ( 3H，s ) ，3.03
3.72(2H，s) ，4.18(lH，m) » 6.55 ( IK ，6.0Hz) ，7.10-7.36 (7H，m) ^ 7.67 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J=2.4，11.6Hz) (2H，m )， .26 ( 6H，s ) 3 · 0 0 ( 2 H，m 42 - 6.45 ( 1 H m ) ，7 · 2 1 ( (1H，d，J = i )哌啶—4 一 -(4 一氟基苯 —1 —甲脲 ;)批U定一2 — 巨-4—基〕— -樟腦磺酸（ 醯酯製造白色 (2H，m )， • 36 ( 6H，s ) (2H，m )， [，dd，J = 2.4 (1H，d，J = ，8.06 ( 1H， -489- 200538097 (486) d ^ J - 6.0Hz ) ，8.57(lH，brs) ，12.40(lH，s)。 ESI— MS (m/z) ： 626[M+H]H 。 (實例225 ) 1 —〔 1 - ( 3 —二甲基胺基丙基）哌啶—4 — 基〕—3—〔4— (2 —氯基一 4— {3—〔2— (4 —赢基苯 基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 —基〕—1 一甲脲
由3—〔4— (4 —胺基一 2 —氟基苯氧基）吡啶—2 — 基〕一 1 一〔1 一（3 —二甲基胺基丙基）哌啶—4 一基）一 1 —甲脲之粗產物（102 mg )、（ 1S ) — ( + )— 10 —樟 腦磺酸（90.4 mg)及異硫氰酸2— (4 —氟基苯基）乙醯 酯（其之甲苯溶液，0.25 Μ，1.83 ml)製造白色粉體狀標 題化合物（12.8mg)。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.67 ( 2H，m)， 1 ·83 — 1 ·93 ( 4H，m ) ，2.14 ( 2Η，m) ，2.43 ( 6Η，s) ，2.46 ( 2H，m) ，2.57 ( 2H，m) ，2.89 ( 3H，s)， 3.05 (2H，m) ，3.73(2H，s) ，4.19(lH，m) » 6.55 (1H，dd，J=2.4，6·0Ηζ) ，7·10— 7·20 (4H，m) ’ 7·27— 7.35 (4H，m) ，7.64(lH，d，J=2.4Hz) » 7.90 (1H，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8 · 0 6 ( 1H，d，J = 6 · 0 H z )，12.41 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :640[M+H]+。 (產製實例22 5 — 1) 3-〔4一（2-氟基一 4一硝基苯氧基 )吡啶一 2 —基〕—1 一〔 1 一（ 3 -二甲基胺基丙基）哌啶 -490- 200538097 (487) 一 4 一基〕一 1 —甲脲 由4一（2 —氟基一 4一硝基苯氧基）吡啶一 2-基胺（ 200 mg)、三乙胺（0.252 ml)、氯基甲酸苯酯（0.2 5 2 ml)及N— 〔1— (3 —二甲基胺基丙基）哌啶—4一基〕 一 N—甲胺（5 9 5 mg )製造白色粉體狀標題化合物（226 m g，5 9 · 3 % )。
1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 1 · 6 0 — 1 · 8 4 ( 6 Η， m ) ，2.05(2H，m) ，2.26(6H，s) ，2.35(4H，m) ，2.90(3H，s) ，3.01(2H，m) ，4.15(lH，m)， 6.65 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.25 ( 1H，brs )， 7.30 (lH，m) ，7.75(lH，d，J=2.4Hz) ，8·11(2Η， m ) ，8.16 ( 1H，d，5·6Ηζ) 〇 ESI - MS ( m/z ) :475[M+H]+。 (產製實例225— 2) 3—〔4— (4_胺基一 2 —氟基苯氧基 φ )吡啶一 2 —基〕一 1 一〔 1 一（ 3 —二甲基胺基丙基）哌啶 —4 —基〕—1— 甲脈 由3— 〔4— (2 —氟基一4 —硝基苯氧基）D比啶一2 — 基〕—1 一〔1 一（3 —二甲基胺基丙基）哌啶一 4一基〕一 1 —甲脲（226 mg )及20%氫氧化鈀—活化碳（70 mg )製 造淡黃色油體狀標題化合物（205 mg，96.8% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1 · 6 4 — 1 · 7 8 ( 4 Η，
m ) ，2.05(2H，m) ，2.25(6H，s) ^ 2.31-2.38 (4H ，m ) ，2.88 ( 3H，s) ，3.00 ( 2H，m) ，3.75 ( 2H，m -491 - 200538097 (488) )，4·16(1Η，ηι) ，6.49— 6.52(3H，m) ，6·95(1Η ，m) ，7.27(lH，m) ，7.64(lH，d，J=2.0Hz)， 8·01 ( 1H，d，J 二 5.6Hz )。 ESI - MS ( m/z ) :445[M+H]+。 (實例22 6 ) 4- (2 —二甲基胺基乙基）—〔1，4〕二氮 雑箪院一 1—甲酸〔6— (2 —氟基—4— {3—〔2-（4 — φ 氟基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶- 4 一基〕醯胺 由4一（2—二甲基胺基乙基）一〔1，4〕二氮雜箪院 一 1 —甲酸〔6 — ( 4 —胺基一 2 —氟基苯氧基）嘧啶—4 一 基〕醯胺之粗產物（68.6 mg )，其是由4 一（ 2 —二甲基 胺基乙基）—〔1，4〕二氮雜箪烷—1—甲酸〔6— (2 — 氟基-4 —硝基苯氧基）嘧啶-4 —基〕醯胺（144 mg)、 D — 10 —樟腦磺酸（76·4 mg)及0·25 Μ異硫氰酸2— (4 — 氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（1.31 ml)合成，製造白 φ 色粉體狀標題化合物（20.5 mg，20.4% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.95 ( 2H，m)， 2·25 ( 6H，s) ，2·42 ( 2Η，m) ，2·64 ( 2Η，m) ，2.71 (2Η，m) ，2·80 ( 2H，m) ，3·59 ( 2H，m) ，3·64 ( 2H，m) ，3.71(2H，s) ，7.12(2H，m) ，7.16— 7.38 (5H，m) ，7.68(lH，m) ，7.86(lH，dd，J=2.4， 11.6Hz) ，8.33 ( 1H，m) ，8.49 ( 1H，brs ) ，12.38 ( 1 H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ·· 613[M+H]+。 -492- 200538097 (489) (產製實例226 — 1 ) ( 2 —〔 1，4〕二氮雜箪烷—1 一基乙 基）二甲胺三鹽酸鹽
在氮氣氛下把N，N—二甲基甲醯胺（20 ml)加至〔 1，4〕二氮雜箪烷一1 一甲酸苄酯（2 ml)中，在室溫下 加入碳酸鉀（6.67 g )及2—二甲基胺基乙基氯（1.67 g ) 。加熱至70 °C，攪拌2小時。加熱至80 °C，攪拌1小時。加 入2—二甲基胺基乙基氯（420 ml )，攪拌2小時。冷卻至 室溫。使混合物分配於醋酸乙酯（1 〇〇 ml )及飽和氯化銨 水溶液（5 0 ml )之中。先後以飽和氯化銨水溶液（5 0 ml )、水（5 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )沖洗有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘 渣（FUJI SILYSIA NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=4 : 1 )。在減壓下濃縮含有標題化合物的級份，製造淡黃色油 體狀4_ (2-二甲基胺基乙基）一〔1，4〕二氮雜箪烷一 1 —甲酸苄酯（724 mg，24.5% )。 把甲醇（72 ml )加至粗產物（724 mg )中，在氮氣 氛下加入20%氫氧化鈀（1.07 g)，以加壓的氫化裝置攪 拌4小時。以氮氣替換，過濾觸媒。以甲醇沖洗，濃縮濾 液。加入4 N鹽酸一醋酸乙酯溶液（4.15 ml )，攪拌。在 減壓下攪拌蒸發過多的鹽酸。在減壓下蒸發溶劑，在減壓 下乾燥殘渣，製造棕色固體狀標題化合物（660 mg，99.2 % )。 ESI-MS(m/z) : 172[M+H]+。 -493- 200538097 (490) (產製實例226 — 2 ) 4 — ( 2 —二甲基胺基乙基）—〔1，4 〕二氮雜罩烷一 1 一甲酸〔6—（2 —氟基—4一硝基苯氧基 )嘧啶一 4 一基〕醯胺 由6—（2 —氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶一 4一基胺（ 100 mg)、四氫咲喃（4 ml)、氯基甲酸苯酯（0.151 ml )、（2—〔1，4〕二氮雜箪烷一1 一基乙基）二甲胺三鹽 φ 酸鹽（3 3 7 mg )及三乙胺（0.167 ml )製造淡黃色油體狀 標題化合物（144 mg，80.3% )。 ESI - MS ( m/z ) :448[M+H]+。 (實例227) 1- 〔1— (3 —二甲基胺基丙基）哌啶一4 — 基〕—3—〔4— ( 4- { 3-〔2— (4 —氟基苯基）乙醯〕 硫脲基}苯氧基）吼陡一 2 —基〕一 1 一甲脲
由3—〔4一 （4 —胺基苯氧基）D比D定—2-基〕—1一 〔1 一（3 —二甲基胺基丙基）哌啶一 4 —基〕一 1 一甲脲（ 104 mg) 、（IS) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸（96.4 mg) 及異硫氰酸2—（4-氟基苯基）乙醯酯（其之甲苯溶液， 0.25 M，1.95 ml)製造白色粉體狀標題化合物（26.4 mg ，17.4% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 6 2 — 1 . 9 4 ( 6 Η， m ) ，2.05(2H，m) ，2.26(6H，s) ，2.35(4H，m) ，2.89 ( 3H，s) ，3.00 ( 2H，m) ，3.71 ( 2H，s)， 4.15 (lH，m) ，6.55(lH，dd，J=2.0，5.6Hz) ，7·09 -494- 200538097 (491) —7.13(4H，m) ，7.18(lH，s) ，7_26— 7.31(3H，m )，7·67— 7.69 (3H，m) ，8.06(lH，d，J=5.6Hz)， 12.28 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 622[M+H]+。 (產製實例227— 1) 1 — 〔1一 （3 ——甲基胺基丙基）口辰 啶一 4 —基〕一 1—甲基一3— 〔4— (4 —硝基苯氧基）吡
Π定一 2 -基〕脲 由4— (4 一硝基苯氧基）吼!1定—2—基胺（92.5 mg) 、三乙胺（0.167 ml)、氯基甲酸苯酯（0.157 ml)及N — 〔1 — ( 3 —二甲基胺基丙基）哌啶一 4 一基〕一N —甲胺 (3 19 mg)製造淡黃色油體狀標題化合物（140 mg，76.7 % )。 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 62 - 1 · 8 0 ( 6Η，
m ) ，2.04(2H，m) ，2.22(6H，s) ，2.26—2.31 (2H ，m) ，2.34-2.39(2H，m) ，2.90(3H，s) ，3.00( 2H，m) ，4.15(lH，m) ，6.65(lH，dd，J=2.4， 6.0Hz ) ，7.19(2H，d，J=9.0Hz) ，7.25(lH，brs)， 7.81(lH，d，J=2.4Hz) ，8.17(lH，d，J=6.0Hz)， 8.27 ( 2H，d，J- 9.0Hz )。 ESI - MS ( m/z ) :457[M+H]+。 (產製實例227 — 2 ) 3 —〔 4— ( 4—胺基苯氧基）吡啶—2 一基〕一 1 一〔1 一（3—二甲基胺基丙基）哌啶一 4 —基〕 -495- 200538097 (492) —1 一甲脲 由1 一 〔1 一（3—二甲基胺基丙基）定一 4 一基〕一 1 一甲基一 3 — 〔 4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基〕脲 (140 mg)及10%鈀—活性碳（100 mg)製造淡黃色油體 狀標題化合物（104 mg，79.4% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 6 4 — 1 . 8 2 ( 6 Η，
m ) ，2.06(2H，m) ，2.62(6H，s) » 2.3 2 - 2.40 ( 4H
，m) ，2.71(2H，brs) ，2.88(3H，s) ，3.01(2H，m )，4.17(lH，m) ，6.48(lH，dd，J=2.0，6.0Hz)， 6.70 ( 2H，d，J = 8·8Ηζ ) ，6 · 9 0 ( 2 H，d，J = 8 · 8 H z )， 7.25(lH，brs) ，7.62(lH，d，J=2.0Hz) ，7·98(1Η ，d，J 二 6.0Hz )。 ESI - MS ( m/z ) :427[M+H]+。 (實例 228) 3 -〔6— (4— {3—〔2— (4 —氟基苯基） φ 乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 —基〕一 1 一甲基一 1 — (1 一甲基哌啶一 4 一基）脲 由3 -〔6— (4 —胺基苯氧基）嘧啶—4 —基〕一 1一 甲基—1 一 （ 1 —甲基哌啶一4一基）脲（131 mg) 、 ( + )—10 —棒腦礦酸（81 mg)及異硫氰酸2 -（4 —氟基苯 基）乙醯酯之甲苯溶液（〇·25 Μ，3·0 ml)製造白色結晶 狀標題化合物（46.3 mg，23% )。 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.60— 2.00 (4H， m ) ，2·10— 2.20(2H，m) ，2.33(3H，s) ，2·90- -496- 200538097 (493) 3.05(5H，m) ，3.71(2H，s) ，4.21(lH，m) ^ 7.10 —7.35 (7H，m) ，7.59( 1H’ d’ J=0.8Hz) ’ 7.69 — 7.74 (2H，m) ，8.37(lH，d，J=0.8Hz) ，8·44(1Η， brs ) ，12.27 ( 1H，brs ) ° ESI-MS(m/z) : 552[M+H]+。
(產製實例22 8 — 1 ) 1 -甲基—1 — ( 1 —甲基哌啶一4 一基 )一 3 —〔 6 —（ 4 一硝基苯氧基）嘧啶一 4 一基〕脲 由1 一甲基_ 4 —(甲基胺基）哌啶（33 1 mg )、4 — 胺基一 6— ( 4-硝基苯氧基）嘧啶（1〇〇 mg)、三乙胺（ 0.150 ml )及氯基甲酸苯酯（0· 135 ml )製造無色油體狀 標題化合物（160 mg，96% )。 j-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 1 · 6 0 — 2 · 0 0 ( 4H， m ) ，2.09—2.16 (2H，m) ，2.32(3H，s) > 2.80- 3.00(5H，m) ，4.20(lH，m) ，7.29—7.38 (3H，m) ，7.70(lH，d，J=0.8Hz) ，8.14-8.33 (2H，m)， 8·39 ( 1H，d，J= 0.8Hz )。 (產製實例22 8 — 2 ) 3 _〔 6-（ 4一胺基苯氧基）嘧啶一 4 —基〕一 1—甲基一1 一（1—甲基哌B定一 4 一基）脲 由1—甲基一1— (1 一甲基哌啶一4 —基）一 3—〔6 — (4 —硝基苯氧基）哺定—4 —基〕脲（160 mg)及20%氫 氧化鈀-活性碳（120 mg)製造白色粉體狀標題化合物（ 132 mg，90% )。 -497- 200538097 (494) ESI - MS ( m/z ) :357[M+H]+。 (實例229 ) 4 - {〔 4 —(二甲基胺基甲基）哌啶一1 —基 〕鑛基胺基} — 6— (4— {3 -〔2-（4 一氟基苯基）乙 醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶 由4一（4一胺基苯氧基）一 6- { 〔4一（二甲基胺基 甲基）哌啶—1 —基〕羰基胺基}嘧啶（120 mg ) 、 ( +
)—10 —樟腦磺酸（71 ·5 mg )及異硫氰酸2 — ( 4 —氟基 苯基）乙醯酯之甲苯溶液（〇·25 Μ，2.6 ml )製造白色粉 體狀標題化合物（46 mg，25% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 1 0 - 1 · 3 0 ( 2 Η， m ) ，1·75(1Η，ιη) ，1.80— 2.00(2H，m) > 2.10- 2.45( 8H，m) ，2.85— 3.00 (2H，m) ，3.71(2H，s) ，4.0 0- 4.20 (2H，m) ，7.10— 7.35(7H，m) ，7.54( lH，d，J=0.8Hz) ，7.69-7.73 (2H，m) ，8.36(1H， d，J=0.8Hz) ，8.44(lH，brs) ，12.27(lH，brs)。 ESI— MS (m/z) :566[M+H]+。 (產製實例229 — 1 ) 4 — {〔 4 一（二甲基胺基甲基）哌啶 一 1 一基〕羰基胺基} 一 6-（4 一硝基苯氧基）嘧啶 由4一胺基—6— (4-硝基苯氧基）嘧啶（100 mg) 、氯基甲酸苯酯（0.135 ml) 、4一 （二甲基胺基甲基） 哌啶二鹽酸鹽（464 mg )及三乙胺（1.06 ml )製造淡黃 色結晶狀標題化合物（137 mg，79% )。 -498- 200538097 (495) W-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 1 · 1 0 — 1 · 3 0 ( 2 Η， m ) ，1.73(lH，m) ，：l.80-1.90 (2H，m) ，2·10 — 2.20(2H，m) ，2.24(6H，s) ，2·80— 3.00(2H，m) ，4.00-4.20 (2H，m) ，7.29-7.33 (2H，m) ，7.39(
lH，brs) ，7.67(lH，d，J=0.8Hz) ，8.28— 8.33 (2H ，m) ，8.38(lH，d，J=0.8Hz)。
(產製實例229— 2) 4— (4—胺基苯氧基）—6— { 〔4 — (二甲基胺基甲基）哌啶一 1 一基〕羰基胺基}嘧啶 由4— { 〔4一 （二甲基胺基甲基）哌啶一 1 一基〕羰 基胺基} — 6— (4 —硝基苯氧基）嘧啶（137 mg)及20% 氫氧化鈀-活性碳（1〇〇 mg )製造白色粉體狀標題化合物 (120 mg，95%) 〇 ESI — MS(m/z) : 371[M+H]+。 (實例230) 4 -（4 一 {3—〔2-（4 —氟基苯基）乙醯〕 硫脲基}苯氧基）一 6— { 〔4一（1—甲基哌嗪一 4 —基） 哌啶一 1 -基〕羰基胺基}嘧啶 由4— (4 —胺基苯氧基）一6— { 〔4— (1—甲基口辰 嗪一 4一基）定一 1一基〕鑛基胺基丨①密陡（133 mg)、 (+ ) _10 —樟腦磺酸（135 mg)及異硫氰酸2-（4 —氟 基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0.25 M，2·6 ml)製造白色 粉體狀標題化合物（45_3mg，23%)。 1H-NMR光譜（CDCh ) δ (ppm) : 1 · 4 0 — 2.0 0 ( 5 Η， -499-
200538097 (496) m ) ，2.33(3H，s) ，2·40— 3.00( 10H，m) ，s) ，4.05— 4.20 (2H，m) ，7.10— 7.40( 7.54(lH，d，J=0.8Hz) ，7·69— 7.73 (2H， (lH，d，J=0.8Hz) ，8.45(lH，brs) ，1 b r s ) o ESI - MS ( m/z ) : 6 0 7 [ M + H ] +。 (產製實例23 0 — 1 ) 4 — {〔 4 — ( 1 —甲基哌d! 哌啶一 1 一基〕羰基胺基} 一 6 —（ 4 一硝基苯牵 由4 一胺基一 6 -（ 4 —硝基苯氧基）嘧啶 、三乙胺（0.150 ml )、氯基甲酸苯酯（0.135 (1 一甲基哌嗪一 4 —基）哌啶（4 0 0 mg )製造 狀標題化合物（148 mg，78% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 1.40- m ) ，2.31(3H，s) ，2.40-3.00 ( 10H，m 4·20 ( 2H，m) ，7.2 7 — 7 · 3 3 ( 2 H，m ) ，7.4 )，7.65(lH，d，J=0.8Hz) ，8.29— 8.32 ( 8.38 ( 1H，d，J= 0.8Hz )。 (產製實例23 0— 2) 4— (4 —胺基苯氧基）— (1 一甲基哌嗪一 4 一基）哌啶一 1 一基〕羰基® 由4 — {〔 4 — ( 1 —甲基哌嗉一4 —基）口ϋ 〕羰基胺基} 一 6 —（ 4 一硝基苯氧基）嘧啶（ 20%氫氧化鈀一活性碳（100 mg)製造淡黃色 ，3.71 ( 2H 7H，m )， m ) ，8.37 2.27 ( 1H， 待—4-基） ί基）嘧啶 (100 mg) ml )及 4 - 淡黃色油體 2.00 ( 5H， )^ 4.00 -1 ( 1H，brs 2H ， m)， 6 — { 〔4 — ^基}嘧啶 $啶一1—基 1 4 8 m g )與 粉體狀標題 -500- 200538097 (497) 化合物（133mg，97%)。 ESI - MS ( m/z ) :412[M+H]+。 (實例231) 4— (4 — {3—〔2— (4 —氟基苯基）乙醯〕 硫脲基}苯氧基）一 6 — { 〔 4 一（ 1 一甲基_啶一 4 一基） 哌嗪一 1 -基〕羰基胺基}嘧啶 由4— (4一胺基苯氧基）一6— { 〔4一 （1 一甲基哌
啶—4 —基）哌嗪一1 一基〕羰基胺基}嘧啶（1 3 1 mg )、 (+ ) — 10 —樟腦磺酸（133 mg)及異硫氰酸2-（ 4 —氟 基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0.25 Μ，2.6 ml)製造白色 粉體狀標題化合物（44.3 mg，23% )。 W-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 1 · 5 0 — 2 · 0 〇 ( 6 Η， m) ，2.26—2.36 (4H，m) ，2·54 — 2.64 (4H，m)， 2·90 — 3·04(2Η，ιη) ，3·48 - 3.56 (4H，m) ，3.71(2Η ，s) ，7.10—7.35 (7H，m) ，7.54(lH，d，J=〇.8Hz )，7.69—7.73 (2H，m) ，8.37(lH，d，J=〇.8Hz)， 8.44 ( 1H，brs ) ，12.27 ( 1H，brs )。 ESI- MS ( m/z ) :607[M+H]+。 (產製實例23 1— 1) 4— { 〔4一（1—甲基哌啶一 4 —基） 哌嗪一 1 —基〕羰基胺基} 一 6 -（ 4 一硝基苯氧基）嘧啶 由4 —胺基一 6— (4-硝基苯氧基）嘧啶（1〇〇 mg) 、三乙胺（0.150 ml)、氯基甲酸苯酯（0.135 ml)及4一 (1 一甲基哌啶一4 —基）哌嗪（452 mg)製造淡黃色油體 -501 - 200538097 (498)
狀 標題化合物 ( 14 2 mg， 75% )0 ]H-NMR光譜 (CDC13 ) δ ( ppm ) :1.60 -2.00 ( 6H m )5 2.20 — 2. 40 ( 4H ， m ) ，2_ .50 -2.70 (4H， m ) 2. 8 0 - 3.00 ( 2H ， m)， 3.40 3 .60 (4H， m )， 7. 29 7. 34 ( 2H ， m ) ，7.37 ( 1H， b r s ) ，7.66 (1H， d ，J 0. 8Hz ) ， 8.28 —8.33 ( 2H， m ) ， 8.38 ( 1H， d ， J 0·8Ηζ)。 (產製實例231 - 2) 4— (4 —胺基苯氧基）—6— { 〔4一 (1 —苧基哌啶一 4 —基）哌嗪一 1 一基〕羰基胺基}嘧啶 由4 — {〔 4 一 （ 1 _甲基哌啶一4 —基）哌嗪一1 一基 〕羰基胺基} — 6- ( 4 -硝基苯基）嘧啶（142 mg)及20 %氫氧化鈀-活性碳（1〇〇 mg)製造淡黃色粉體狀標題化 合物（131 mg，99%)。 ESI - MS ( m/z ) : 412[M+H]+。
(實例 232) N— (3 —氟基一4— {2—〔3— (1—甲基哌 啶—4 一基）脲基〕吡啶—4 -基氧基}苯基）—Ν’—（4 -氟基苯基）丙二醯胺 1H-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 1.50-2.07 (4H， m ) ，2.24(4H，m) ，2.32(3H，s) ，2.76(2H，m) ，3.63(2H，s) ，3.81(lH，m) ，6.27(lH，m)， 6.66 (lH，dd，J二 1.2，6.0Hz) ，7.01(2H，m) » 7.14 (1H，m) ，7.28 ( 1H，m) ，7.54 ( 2H，m) ，7.67 ( -502· 200538097 (499)
lH，m) ，8.05(lH，d，J=6.0Hz) ，8.35(1H ，9.35 ( 1 H，brs ) ，9.72 ( 2H，m )。 ESI - MS ( m/z ) :539[M+H]+。 (實例2 3 3 ) N — ( 4 — { 2 — 〔 4 —二甲基胺基哌D; 鑛基）胺基〕定一 4 一基氧基} 一氧基苯基）一] 一氟基苯基）丙二醯胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) : 1.45 ( 2H， 1.86 ( 2H，m) ，2·28 ( 6H，s) ，2.34 ( 1H，m) (2H，m) ，3.49(2H，s) ，4.07(2H，m) ，6. ，dd，J= 2.4，6.0Hz) ，7.03 ( 2H，m) ，7.13 ( )，7.16-7.40 (2H，m) ，7.45— 7.6 0 (3H，m) (1H，dd，J = 2.4 ^ 12.0Hz ) ，8.06( 1H，d，J: )，8.68 ( 1H，brs ) ，9.24 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :553[M+H]+。 (實例234) 4— {2 —氟基—4—〔3— (2 —苯基乙 基〕苯氧基} _2 -〔 （4 —合氧基哌啶一 1 一基） 基〕吡啶 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 ( ppm ) ： 2.40 - 2.60 m ) ，3.76(2H，s) ，3.76—3.83 (4H，m) ，6. ，m) ，7.00-7.65(lH，m) ，8.04(lH，m) (1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :528[M+Na]+。 ，brs )
E ~ 1 — 一 （ 4 m )， ，2.90 59 ( 1H 1H，m ，7.70 =6.0Hz 醯）脲 羰基胺 (4H， 54 ( 1H » 10.58 -503- 200538097 (500) (產製實例234 — 1) 4— (2 —氟基—4一硝基苯氧基）一2 一〔（4 一合氧基哌啶一 1 一基）羰基胺基〕吡啶
Al-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2.40—2.70 (4H， m ) ，3·70— 3.90 (4H，m) ，6.67(lH，dd，J=2.4，
5·6Ηζ) ，7.33 ( 1H，m) ，7.48 ( 1H，brs ) ，7.73 ( 1H ，d，J=2.4Hz) ，8·10— 8.30(3H，m)。
(產製實例234 - 2) 4 -（4 —胺基—2 —氟基苯氧基）—2 一〔（4 一合氧基哌啶一 1 一基）羰基胺基〕吡啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 2 · 5 0 - 2 · 6 0 ( 4 Η， m ) ，3.76(2H，brs) ，3.79—3.83 (4H，m) ，6.45( lH，dd，J=2.4，5.6Hz) ，6.50— 6.52 ( lH，m) ，6·90 —7.00(lH，m) ，7.43(lH，brs) ，7.61 (1H，brs) ，8.03 ( 1 H，m )。
(實例235) 2— { 〔4—(二甲基胺基）哌啶—1—基〕羰 基胺基} 一 4一 {2-氟基—4一〔3— (2-苯基乙醯）脲 基〕苯氧基}吡啶 iH-NMR光譜 ( CDC13 ) ( ppm ) ：1.40-1.60 (2H m )» 1.80-2. 00 (2H ，m ) 2.28 ( 6H ， s)， 2. 35 ( 1H » m ) ，2 · 8 0 — 3. 00 ( 2H， m) ，3.75 (2H ， s) 4.00 — 4. 20 ( 2H，m ) j 6.53 (1H ，m ) ，7 • 10—7.69 ( 10H， m ) ，7·70 ( 1H， 1 s )，i 5.04 ( 1H ，d，J =5.6Hz ) > 10.57 ( -504- 200538097 (501) 1 Η，s )。 ESI - MS ( m/z ) :535[M+H]+。 (實例2 3 6 ) 2 — {〔 4 一 （吖丁啶—1 一基）哌啶—1 —基 〕鑛基胺基} — 4一 {2—氟基—4—〔3 -（2 —苯基乙· )脲基〕苯氧基}吡啶 1H-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1·20— 1.35 (2H，
m ) ，1.60-1.80 (2H，m) ，2.00-2.10 (2H，m)，
2.20 (lH，m) ，2.95—3.05 (2H，m) > 3.10- 3.20 ( 4H ，m) ，3.75(2H，s) ，3.80-3.95(2H，m) ，6.52( lH，m) ，7.05-7.45 (8H，m) ，7.55—7.65 (2H，m) ，8·02(1Η，d，J=5.6Hz) ，8.11 (1H，s ) ，10.60 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) :547[M+H]+。 (實例23 7 ) 4 —二甲基胺基哌啶—1 —甲酸{ 6 —〔 2 —氟 基一 4 一 （3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基〕嘧啶一 4 —基} 醯胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1.50 ( 2H，m)， 1.91 (2H，m) ，2.30(6H，s) ，2.39(lH，m) ，2.96
(2H，m) ，3.74(2H，s) ，4.12(2H，m) ^ 7.21 ( 1H ，m) ，7.28-7.32 (2H，m) ，7.32—7.48 (5H，m)， 7.63 ( 1H，m) ，7 · 8 6 ( 1H，d d，J = 2.4，1 1 · 6 H z )， 8.33 (lH，m) ，8.40(lH，brs) ，12.42(lH，brs)。 -505- 200538097 (502) ESI - MS ( m/z ) ： 552[M+H]+。 (產製實例23 7 — 1 ) 4 一二甲基胺基哌啶一 1 一甲酸〔6 — (4 一胺基一 2—氟基苯氧基）嘧啶一 4一基〕醯胺 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.49 ( 2H，m)， 1.90(2H，m) ，2.30(6H，m) ，2.37(lH，m) » 2.95 (2H，m) ，3.73(2H，brs) ，4.11(2H，m) ，6.45(
1H，m) ，6.50 ( 1H，m) ，6.97 ( 1H，m) ，7.32 ( 1H ，brs ) ，7.56 ( 1H，s ) ，8.37 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 375[M+H]+。 (實例 238) N— (2 —赢基一4— { 2 — [ 3 — (1 一甲基口辰 啶—4 一基）脲基〕吡啶—4 —基氧基}苯基）—Ν’—（4 一氟基苯基）丙二醯胺 iH-NMR光譜（DMSO — d6 ) 5 (ppm) : 1.34 — 1.44 ( 2H，m) ，1·78 ( 2H，m) ，2·03 ( 2H，m) ，2·15 ( 3H ，s) ，2.58(2H，m) ，3.48(lH，m) ，3.58(2H，m )，6.57(lH，dd，J=2.4，6.0Hz) ，7.01(2H，m)， 7.17 (2H，m) ，7.25(lH，dd，J=2.4，7.6Hz) » 7.63
(2H，dd，J=5.0，8.6Hz) ，7.91(lH，m) ，8.04( 1H ，m) ，8.09(lH，.d，J=6.0Hz) ，9.03(lH，s)， 10·11 ( 1 H，s) ，1 1.26 ( 1 H，s)。 ESI - MS ( m/z ) :539[M+H]+。 -506- 200538097 (503) (實例 239) N - 〔4— (2— { 〔4—(吖 丁啶一 1—基） 哌Π定一 1 一鑛基〕胺基}吼Π定一 4 一基氧基）一 2 -氟基苯 基〕—Ν’一（4 一氯基苯基）丙釀胺 iH-NMR 光譜（DMSO— d6) (5 (ppm) : 1.06(2H，m )，：l.55(2H，m) ，：l.90(2H，m) ，2.12(lH，m)，
2.98 ( 2H，m) ，3.05 ( 4H，m) ，3.58 ( 2H，s) ，3.79 (2H，m) ，6.60(lH，dd，J=2.0，5.6Hz) ，7.00(1H
，m) ，7.17(2H，m) ，7.24(lH，dd，J=2.6，7.4Hz )，7.40(lH，d，J=2.0Hz) ，7.63(2H，dd，J=5.4， 9.2Hz ) ，8.03(lH，m) ，8.12(lH，d，J=5.2Hz)， 9.17(lH，s) ，10.10(lH，s) ，10.25(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 565[M+H]+。 (實例240 ) N— ( 4— { 2— 〔 （ 4 -二甲基胺基哌啶—1 一鑛基）胺基〕批陡一 4 一基氧基} 一 2-氟基苯基）一 φ Ν’—（4 一氟基苯基）丙二醯胺 iH-NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ： 1.18-1.31 ( 2H，m) ，1.72(2H，m) ，2.15(6H，s) ，2·23(1Η， m ) ，2.75(2H，m) ，3.58(2H，s) ，4.09(2H，m) ，6.60 ( 1H，dd，J = 2.0，5.2Hz ) ，7.01 ( 1H，m)， 7.17 (2H，m) ，7.24(lH，dd，J=2.8，7.6Hz) » 7.40 (1H，d，J 二 2·0Ηζ) ，7·63 (2H，dd，J=5.0，9.0Hz )
，8.03(lH，m) ，8.13(lH，d，J=5.2Hz) ，9.21(1H ，s ) ，10.10 ( 1H，s ) ，10.25 ( 1H，s )。 •507- 200538097 (504) ESI - MS ( m/z ) ： 553[M+H]+。 (實例24 1 ) 4 —二甲基胺基哌啶一 1 —甲酸{ 6 —〔 2 —氟 基一 4 一 （3 —苯基乙醯脲基）苯氧基〕嘧啶一 4一基〕} 醯胺 1H-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 1.40— 1.78 (2H， m ) ，1.92(2H，m) ，2.33(6H，brs) ，2.30— 2.52 (
lH，m) ，2.96(2H，m) ，3.75(2H，s) ，4.13(2H， m ) ，7.10 — 7.20 ( 2H，m ) ，7.29 ( 2H，m) ，7.32 — 7.46 (4H，m) ，7·55— 7.66 (3H，m) ，8.34(lH，s) ，10.55 ( 1H，brs ) 〇 ESI - MS ( m/z ) : 536[M+H]+。 (實例242 ) 4 — （吖丁啶一1 一基）哌啶一1 —甲酸{ 6 — 〔2 —氟基一 4 一（3-苯基乙醯脲基）苯氧基〕嘧啶一 4 — φ 基〕}醯胺 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 1.32(2H，m)， 1.73(2H，m) ，2.07(2H，m) ，2.24(lH，m) >3.11
(2H，m) ，3.19(4H，m) ，3.75(2H，s) ，3.89(2H ，m) ，7.15(2H，m) ，7.22-7.46 (6H，m) » 7.58- 7.65 ( 2H，m) ，7 · 8 0 ( 1H，b r s ) ，8.33 ( 1H，m)， 10.57 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) : 548[M+H]+。 -508- 200538097 (505)
4 一 2 - • 90 2H ，m 6H
氟 醯 ， • 87 1H dd 1H (實例2 4 3 ) 4 — ( π丫丁 u定一1 —基）派B定一1 —甲酸{ 〔3—氟基一4 一（3 —苯基乙醯脲基）苯氧基〕吡啶— 基〕}醯胺 iH-NMR光譜（CD3OD ) 5 ( ppm ) : 1·15 ( 2H，m) 1.78(2H，m) ，2.09(2H，m) ，2.34(lH，m) ，2 (2H，m) ，3.31(4H，m) ，3.72(2H，s) ，4.08( ，m) ，6.60(lH，dd，J=2.0，5.8Hz) ，6·95(1Η
)，7.04(lH，dd，J=2.8，11.6Hz) ，7.26-7.36( ，m) ，8.08(lH，d，J=5.8Hz) ，8.20(lH，m)。 ESI - MS ( m/z ) ： 547 [M + H] +。 (實例244 ) 4 —二甲基胺基哌啶一1 —甲酸{ 4 一〔 3 — 基一 4 一 （3 —苯基乙醯脲基）苯氧基〕D比D定一 2-基} 胺 iH-NMR光譜（CD3OD ) 5 ( ppm ) : 1.40 ( 2H，m) 1.92(2H，m) ，2.30(6H，s) ，2.43(lH，m) ，2 (2H，m) ，3.72(2H，s) ，4.18(2H，m) ，6.61( ，dd，J=2.4，5.8Hz) ，6.95(lH，m) ，7.04(1H， ，J=2.4，11.2Hz) ，7·26-7·36(6Η，m) ，8.09( ，d，J= 5.8Hz) ，8.21 ( 1H，m)。 ESI - MS ( m/z ) ： 535[M+H]+。 (實例245 ) 2 — { 〔 （ 3R) — 3—二甲基胺基吡咯烷— 基〕羰基胺基} — 4— {2-氟基—4—〔3— (2 —苯g -509- 200538097 (506) 醯）硫脲基〕苯氧基}吡啶 1H-NMR 光譜（CDC13) ο (ppm) :1.86(lH，m)， 2.17(lH，m) ，2.27(6H，s) ，2.74(lH，m) ，3.21 (lH，m) ，3.41(lH，m) ，3.65(lH，m) ，3.70 — 3.80(lH，m) ，3.74(2H，s) ，6.56(lH，dd，J=2.4 ，5·6Ηζ) ，7.00(lH，s) ，7.18(lH，m) ，7.30 — 7.47 (6H，m) ，7.69(lH，d，J=2.4Hz) ，7·89(1Η，
dd，J=2.4，12.0Hz ) ，8.05 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.49 (1 H，brs) ，12.44 ( 1 H，s)。 ESI - MS ( m/z ) :537[M+H]+。 (產製實例245 — 1 ) 2——{ 〔 （ 3R) — 3 —二甲基胺基吡 咯烷—1-基〕羰基胺基} 一 4- (2 -氟基一 4 -硝基苯氧 基）吡啶 1H-NMR光譜（CDC13 ) ό ( ppm ) : 1.91 ( 1H，m)， 2.19(lH，m) ，2.28(6H，s) ，2.76(lH，m) ^ 3.23 (lH，m) ，3.41(lH，m) ，3·60— 3.80(2H，m)， 6.67(lH，dd，J=2.4，5.6Hz) ，6.83(lH，m) ^ 7.10 (1H » brs ) ，7.78(lH，d，J=2.4Hz) ，8.09— 8.17( 3H，m)。 (產製實例24 5 — 2) 4 —（4 —胺基—2 —氟基苯氧基）—2 一 {〔 （3R) — 3—二甲基胺基D比略院一 1 一基〕鑛基胺基 } 口比陡 -510-
200538097 (507) iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1·86 ( 1H，m 2.17(lH，m) ，2.27(6H，s) ，2.73(lH，m)， (lH，m) ，3.40(lH，m) ，3.65(lH，m) ，3· 3.80 (3H，m) ，6.42-6.55 (3H，m) ，6.90—7.0 0 ，m) ，7.65(lH，d，J=2.4Hz) ，8.01(lH，d， 5.6Hz )。 (實例246 ) 2 — { 〔 （ 3R) — 3 —二甲基胺基吡咯烷- 基〕羰基胺基} 一 4一 {2 —氟基—4一〔3 -（2 —苯 醯）硫脲基〕苯氧基}吡啶 (產製實例246 — 1 ) 2 — { 〔 （ 3S ) — 3 —二甲基胺基 院一 1—基〕緩基胺基} 一 4— (2 —氟基一 4一硝基苯 )批U定 ESI - MS ( m/z ) (neg.) :388〔M-H〕—。 (產製實例24 6 — 2) 4 -（4 一胺基一 2 —氟基苯氧基） —{ 〔 （3S) - 3 —二甲基胺基D比略院一 1—基〕鑛基 }吡啶 (實例247) N— (4 -氟基苯基）—Ν’—〔3 —氟基-(2— { 〔 （3R) —3 —二甲基胺基吡咯烷—1—基〕 胺基}吡咯一 4 一基氧基）苯基〕丙二醯胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ·· 1.84 ( 1H，m 2.14(lH，m) ，2.24(6H，s) ，2.74(lH，m)，
3.2 1 70 -(2H -1 -基乙 吡咯 氧基 -2 胺基 -4 - )， 3.19 -511 - 200538097 (508)
(lH，m) ，3.38(lH，m) ，3.48(2H，s) ^ 3.61 ( 1H ，m) ，3.67(lH，m) ，6.66(lH，dd，J=2.4，5.6Hz
)，6.95— 7.05(3H，m) ，7.11(lH，m) ，7.22(1H ，m) ，7.49— 7.54 (2H，m) ，7.59(lH，d，J=2.4Hz
)，7.66(lH，dd，J=2.4，12.0Hz) ，8.08(lH，d，J -8.8Hz ) ，8.93 ( 1H，brs ) ，9.47 ( 1H，brs )。
(實例248) N— (4 —氟基苯基）— Ν’—〔3 —氟基—4 — (2— { 〔 （3S) — 3 —二甲基胺基吡咯烷一1—基〕羰基 胺基}吡啶一 4 一基氧基）苯基〕丙二醯胺 (實例249 ) 2 — { 〔 （ 3R ) — 3 —二甲基胺基吡咯烷—1 — 基〕鑛基胺基} — 4— {2-氟基—4—〔3-（2 -苯基乙 醯）脲基〕苯氧基}吡啶 1H-NMR光譜（CDC13 ) <5 ( ppm ) : 1.86 ( 1H，m)， 2.17(lH，m) ，2.27(6H，s) ，2.73(lH，m) ^ 3.20 (lH，m) ，3.40(lH，m) ，3.65(lH，m) ，3.73( 1H，m) ，3.75 ( 2H，s) ，6 · 5 4 ( 1H，d d，J = 2 · 4， 5.6Hz ) ，7.01(lH，s) ，7.10-720 (2H，m) ^ 7.29 - 7.45 ( 5H，m ) ，7.64 ( 1H，d d，J = 2 · 4，12.0Hz )，
7.66 ( 1H，d，J= 2.4Hz ) ，7·93 ( 1H，brs ) ，8.04 ( 1H ，d，J= 5.6Hz ) ，10.59 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 521[M+H]+。 -512- 200538097 (509) (實例2 5 0 ) 2 — {〔 （ 3 S ) — 3——二甲基胺基吡咯烷—1 一基〕鑛基胺基} 一 4一 {2 —氟基—4—〔3 -（2 —苯基 乙醯）脲基〕苯氧基}吡啶 (實例251) 4— {2 —氣基—4—〔3— (2 —苯基乙酿）硫 脈基〕苯氧基} 一2— { 〔 （2S) — 2—經基甲基D比略院一 1 一基〕羰基胺基}吡啶
1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 6 0 — 1 · 7 0 ( 1 Η， m ) ，1·90-2·10(3Η，ιη) ，3·40— 3.80 (4H，m)， 3.75(2H，s) ，4.15(lH，m) ，6.52(lH，m) » 7.10 —7.50(8H，m) ，7.89(lH，m) ，8.06(lH，m)， 8.45 ( 1H，brs ) ，12.45 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :524[M+H]+。 (產製實例251— 1) 4 -（2 —氟基—4 —硝基苯氧基）一 2 φ 一 { 〔 （2S) — 2 —羥基甲基吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基} 批啶 j-NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 .6 9 ( 1 Η，m )，
1.90— 2.00 (2H，m) ，2.06(lH，m) ，3.40-3.80 (4H ，m) ，4.14(lH，m) ，6.62(lH，dd，J=2.4，5.6Hz )，7.30(lH，m) ，7.75(lH，d，J=2.4Hz) ^ 8.08- 8.16 ( 3H，m)。 (產製實例251— 2) 4- (4-（胺基一 2 —氟基苯氧基） -513- 200538097 (510) 一 2— {〔 （2S) — 2—羥基甲基吡略烷—1 一基〕羰基胺 基}吡啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1.66 ( 1H，m)， 1.90-2.20 (3H，m) ，3·40— 3.80 (6H，m) ，4·15(1Η ，m) ，6_45(lH，m) ，6·47— 6.53(2H，m) ，6.95( lH，m) ，7.63(lH，brs) ，8.01(lH，d，J=5.6Hz)
(實例252) 4— {2 —氟基—4—〔3— (2 —苯基乙酿）硫 脲基〕苯氧基— 2— { 〔 （ 2R) - 2 -羥基甲基吡咯烷— 1 一基〕羰基胺基}吡啶 (產製實例252— 1) 4 -（2-氟基—4 —硝基苯氧基）—2 一 { 〔 （ 2R ) — 2 —羥基甲基吡咯烷—1 一基〕羰基胺基} 口比D定
ESI - MS ( m/z ) :399[M+Na]+。 (產製實例252 - 2) 4— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基）—2 一 { 〔 （ 2R ) - 2 —羥基甲基吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基} 吡啶 (實例25 3 ) N— ( 4— { 2—〔 （ 3 —二甲基胺基吖丁啶一 1 一羰基）胺基〕吡啶一 4一苯氧基} 一 2 —氟基苯基）一 Ν'-（4 —氟基苯氧基）丙二醯胺 -514- 200538097 (511) iH-NMR光譜（CDC13 ) ο ( ppm ) ： 2.18 ( 6H，s) 04 1 Η ， 78 氟 26 m 5 34 咯 基 3.13 (lH，m) ，3.55(2H，s) ，3.90(2H，m) ，4· (2H，m) ，6.55(lH，dd，J=2.4，5.6Hz) ，6.81( ，s ) ，6.9 1 ( 2H，d，J = 9.6Hz ) ，7.04 ( 2H，m)
7.53 (2H，m) ，7_65(lH，d，J=2.4Hz) ，8.06(1H d，J=5.6Hz) ，8.27(lH，m) ，8.67(lH，s) ，8. (1 H，s )。
ESI - MS ( m/z ) : 525[M+H]+，547[M+Na]+。 (實例254 ) 4 — { 〔 （ 3S ) — 3 —二甲基胺基吡咯烷—1 基〕鑛基胺基} — 6— (2 —氟基—4— {3 -〔2— (4 — 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.92 ( 1H，m) 2.21(lH，m) ，2.30(6H，s) ，2.78(lH，m) ，3·
(lH，m) ，3.40— 3.52 ( lH，m) ，3.64-3.84 (2H， )，3.72(2H，s) ，7.10-7.40(7H，m) ，7.70(1H d，J=0.8Hz) ，7.87 (1H，dd，J=2.4，1 1 .2Hz ) ，8. (1H，d，J = 0.8Hz ) ，8.44 ( 1H，brs ) ，12.39 ( 1H brs ) o ESI - MS ( m/z ) (neg.) :554〔M— H〕—。 (產製實例254— 1) 4— {〔 （3S) — 3 —二甲基胺基吡 院一 1 一基〕鑛基胺基} 一 6-（2 -氟基一 4一硝基苯氧 )嘧啶 -515- 200538097 (512) 1H-NMR 光譜（CDC13) ά (ppm) : 1.92 (lH，m)， 2.21 (lH，m) ，2.30(6H，s) ，：Z.80(lH，m) ^ 3.28 (lH，m) ，3.47(lH，m) ，3·60— 3.85(2H，m)， 7.19 ( 1H，s) ，7.42 ( 1H，m) ，7 · 8 0 ( 1H，d，J = 1 .2Hz ) ，8.08 - 8.15 ( 2H，m ) ，8 · 3 3 ( 1H，d，J = 1.2Hz )。
(產製實例254— 2) 4 -（4 —胺基一 2 —氟基苯氧基）—6 一 {〔 （3S) — 3-二甲基胺基吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基 }嘧啶 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.89 ( 1H，m)， 2.20(lH，m) ，2.30(6H，s) ，2.77(lH，m) ^ 3.25 (lH，m) ，3.44(lH，s) ，3.60— 3.90(4H，m)， 6.30-6.55(2H，m) ，6.97(lH，m) ，7.12(lH，s) ，7.61 ( 1H，s ) ，8.37 ( 1H，s )。 (實例 255) 3— (4— {2 —氟基—4— 〔3— (2 —苯基乙 醯）硫脲基〕苯氧基}吼陡—2-基）一1—〔 （2R) — 2 —羥基一 3 —（吡咯烷一 1 一基）丙基〕一 1 一甲脲 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 1 · 7 6 - 1 · 8 4 ( 4 Η， m ) 5 2.3 7 ( 1H dd， J = 4.0， 12.0Hz ) ，2 • 46 - 2.56 ( 2H， m ) ，2.64 — 2.74 (3H，m ) ，3.00 ( 3H ，s ) ，3.32 -3. 44 ( 2H，m ) ，3. 74 ( 2H， s ) ，3 · 93 ( 1H， m )， 6.49 ( 1H ，d d， J -2.4 ，5.6Hz ) ，7.16 ( 1H ，m ) » 7.30 -516- 200538097 (513) -7.46 (7H，m)，7.57( lH，d，J二 2.4Hz)，7.88( 1H ，dd，J=2.4，12.0Hz) ，8.08(lH，d，J=5.6Hz)， 12.42 ( 1H，s )。 ESI- MS ( m/z ) :581[M+H]+。 (產製實例255— 1) N —苄基一N —甲基一 N_ (2S) —環 氧乙烷基甲胺
在氮氣氛及室溫下使氫化鈉（60% ’ 88 mg)懸浮於 四氫呋喃（5 ml)中，在攪拌期間滴入N-甲基苄胺（ 0.284 ml)。俟1小時後，加入（2R) —甲苯磺酸甘油酯 ( 45 7 mg)，在室溫下攪拌一整夜，在50°C下攪拌7·5小 時。使反應混合物分配於醋酸乙酯及水之中。以鹽水沖洗 有機層，在無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離 提純殘渣（洗提液；醋酸乙酯），得到無色油體狀標題化 合物（255 mg，64%)。 j-NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 2.33 ( 3H，s)， 2.36(lH，m) ，2.49(lH，m) ，2.72 - 2.79(2H，m) ，3.12 ( 1H，m) ，3.52 ( 2H，d，J = 13.2Hz ) » 3.67 ( lH，d，J=13.2Hz) ，7·20— 7.40(5H，m)。 (產製實例25 5 — 2 ) ( 2R) - 1—(苄基甲基胺基）—3 — (口比咯院—1 一基）一 2 —丙醇 在氮氣氛及室溫下使N-苄基一 N-甲基一 N —（2S) —環氧乙院基甲胺（318 mg)溶於四氫咲喃（3.5 ml)中 -517-
200538097 (514) ，在攪拌期間滴入吡咯烷（1 . 5 ml )。在室溫下擾泮 夜，在70 °C下攪拌一整夜。蒸發’以矽膠管柱層離提 渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯）’得到無 體狀標題化合物（420 mg，95% ) ° j-NMR 光譜（CDC13) 5 ( PPm) : 1.74 — 1.80 ( m )，2.25(3H，s)，2·37 - 2.65(8H，m)，3·52 ，d，J=13.2Hz) ，3.63(lH，d，J=13.2Hz) ，3 1H，m ) ，7.20 - 7.40 ( 5H，m ) 0 (產製實例255 - 3) (2S) — 1 一（甲基胺基）—3 — 咯烷一 1—基）—2—丙醇 使（2R ) — 1 _ (苄基甲基胺基）—3 —（吡咯| 一基）一2 —丙醇（420 mg)溶於甲醇（1〇 ml)中。 10%氫氧化鈀一活性碳（460 mg)，在氫氣氛下攪; 小時。過濾去除觸媒，以甲醇沖洗觸媒。使濾液及洗 φ 合，在減壓下濃縮，在減壓下乾燥殘渣，得到無色油 標題化合物（232 mg，87% )。 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 1.75 - 1.8 5 ( m ) ，2.34( lH，m) ，2.40-2.60(3H，m) ，2.46 ，s) ，2.60-2.75(4H，m) ，3.82(lH，m)。 (產製實例255—4) 3-〔4一（4 —胺基一 2 —氟基苯 )吡啶一 2—基〕—1—〔 （2R) —2-羥基—3—(吡 —1 一基）丙基〕一1 一甲脲 一整 純殘 色油 4H， (1H .87 ( (吡 完一 1 加入 阵4.5 液複 體狀 4H， (3H 氧基 咯烷 -518- 200538097 (515) iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 1 . 7 0 — 1 · 9 0 ( 4 H， m ) ，2.37 ( 1H，dd，J = 4.0 ^ 1 2.0Hz ) ，2.40 - 2.60 ( 2H，m) ，2.60-2.80 (3H，m) ，3.01(3H，s) ，3.30 —3.50(2H，m) ，3.72(2H，brs) ，3_93(lH，m)，
6.40— 6.60(3H，m) ，6.95(lH，m) ，7.53(lH，d，J 二 1.6Hz) ，8.04(lH，d，J=6.0Hz)。
(實例 256) 3— (4 — {2_ 氣基—4— 〔3— (2 —苯基乙 釀）硫脈基〕苯氧基}哦[1 定一 2 —基）一 1一〔 （2S) - 2 —經基—3—（吼11各院—1—基）丙基〕一 1 一甲脲 (產製實例256 - 1) N —苄基—N -甲基一N— (2R)—環 氧乙烷基甲胺 在氮氣氛下由氫化鈉（60%，220 mg) 、N -甲基苄 胺（0.710 ml)及（2S)—甲苯磺酸甘油酯（1.14 g)製 φ 造無色油體狀標題化合物（5 3 4 mg，60% )。 (產製實例25 6 — 2 ) ( 2S) — 1—(苄基甲基胺基）—3 — (D比略院一 1 —基）一 2 -丙醇 在氮氣氛下由N —苄基一 N—甲基一N— (2R) —環氧 乙烷基甲胺（5 3 3 mg)製造無色油體狀標題化合物（718 m g » 9 6%)。 (產製實例25 6 — 3 ) ( 2R ) — 1 —（甲基胺基）—3 —(吡 -519- 200538097 (516) 略烷—1 一基）一 2 -丙醇 由（2 S ) — 1 — （苄基甲基胺基）一 3 — （吡咯烷—1 一基）—2—丙醇（718 mg)製造無色油體狀標題化合物 (41 8 mg，91 % )。 ESI - MS ( m/z ) :159[M+H]+。
(產製實例256— 4) 3—〔4一（4 —胺基—2 —氟基苯氧基 )批啶一2 —基〕一1 - 〔 （ 2 S ) — 2 —羥基一3 — ( D比咯烷 一 1—基）丙基〕一 1 一甲脲 ESI— MS (m/z) :404[M+H]+。 (實例 257) N— (3 —氟基—4— {2—〔3 —甲基—3—( 1 —甲基哌啶一 4 一基）脲基〕吡啶一 4 一基氧基}苯基） 一 N’—苯基丙二醯胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 . 5 0 — 1 · 8 0 ( 4 Η， m ) ，2.01(2H，m) ，2.25(3H，s) ，2.87(3H，s) ，2.90(2H，m) ，3.51(2H，s) ，4.10(lH，m)， 6.60 ( 1H，dd，J=2.4，6.0Hz ) ，7.08-7.20 (2H，m ) ，7.20-7.30 (2H，m) ，7.34(2H，m) ，7.56(2H，m )，7.62(lH，d，J=2.4Hz) ，7.71(lH，dd，J=2.4， 12.0Hz ) ，8.07(lH，d，J=6.0Hz) ，8.75(lH，brs) ，9.48 ( 1H，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 535[M+H]+。 -520-
200538097 (517) (實例258) 4— {2 —氟基—4—〔3— (2 —苯基乙醯 脈基〕苯氧基} 一 2 - { 〔 4 一嗎琳—4 —基）卩尼昵一 1 〕羰基胺基}吡啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 1.40 - 1.5 5 ( m ) ，1·85— 1.95(2H，m) ，2.38(lH，m) ，2· 2.60 (4H，m) ，2.85—2.95 (2H，m) » 3.70-3.73 ，m) ，3.74(2H，s) ，4.05-4.15(2H，m) ，6_ lH，dd，J=2.4，5.6Hz) ，7.16(lH，m) ^ 7.30 - (7H，m) ，7.61(lH，s) ，7.89(lH，dd，J=: 11.2Hz) ，8.05(lH，d，J=5.6Hz) ，8·71(1Η，1 ，12.46 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ( neg. ) :591〔M-H〕—。 (產製實例258— 1) 4— (2 —氟基—4 —硝基苯氧基： 一 {〔 4 一（嗎啉_ 4 一基）哌啶—1 一基〕羰基胺基 φ D定 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 1.43 - 1.60 ( m ) ，1·85— 1.95(2H，m) ，2.39(lH，m) ，2· 2.60(4H，m) ，2·85— 2.97 (2H，m) ，3.65—3.80 ，m) ，4·00-4·15(2Η，ηι) ，6.64(lH，dd，J=: 5.6Hz ) ，7·20 — 7.3 6 ( 2H，m ) ，7.69 ( 1H，d， 2.0Hz ) ，8.06 — 8· 1 8 ( 3H，m )。 (產製實例25 8— 2) 4— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基 )硫 -基 2H， 50 -(4H 54 ( 7.45 14， brs ) )-2 }吡 2H， 50 -(4H 2.4， J = )-2 -521 -
200538097 (518) —{ [4 一 （嗎琳一 4 一基）呢D定一 1 一 啶 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm)： m ) ，1 ·80 — 1 ·95 ( 2H，m ) ，2_39 ( 2·60(4Η，ιη) ，2·85 — 2.95 (2H，m) ，m) ，4.05—4.15 (2H，m) ，6·46 6.56(2H，m) ，6.96(lH，m) ，7 7.58 ( 1H，d，J= 1.6Hz) ，8.01 ( 1H ， (實 例 2 5 9 ) 4 - { 2 —氟 ，基— 4 -〔3- 基〕 苯氧基 } — 2 - -{[ 4 — ( 嗎琳一4 〕羰 基胺基 } ,n定 1H-NMR光譜 (CDC13 ) δ ( ppm ): m ) ，1.65 — 1 · 80 (2H ， m ) ，2.31 ( 2.50 (4H， m ) 2.70 - 2 • 80 ( 2H，m ) ，m )，3.74 ( 2H ，s ) 4 j 05 -4.15 ( 1H， m )， 7 .20 — 7.50 ( 8H y m )， 12.0Hz )， 8. 11 ( 1H，1 d， J : = 5.6Hz ) 10.6 1 ( 1H， s ) y 11.05 ( 1 H brs ) ° ESI - MS ( m/z ) : 577[M+H]+。 (實例260) N— (4 —氟基苯基）—N { 2 —〔 （ 3 —吡啶一1 一基吖丁啶—1 — 基〕羰基胺基}吡 1 .45 — 1.60 ( 2H， 1Η 9 m ) » 2.50 — ，3.65 - 3.80 ( 6H (lH，m) ^ 6.48 -• 2 1 ( 1H，brs )， ，d，J=5.6Hz)。 (2—苯基乙釀）脈 一基）_陡一 1 一基 1 .3 0 — 1.45 ( 2H， 1H，m ) ，2.40 - ，3.50- 3.60 ( 4H :2H，m) ，6.58( 7·76 ( 1 Η，d，J = ，9.21 ( 1H，s )， （2 —氟基—4 — 羰基）胺基〕吡啶 -522- 200538097 (519) 一 4 一基氧基}苯基）丙二醯胺
iH-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) :1.83(4H，m)， 2. 50 ( 4H ， m ) ，3.35 ( 1H， m ) ，3.55 ( 2H，s ) 3.96 ( 2H，m ) ，4. 10 ( 2H ’ m ) 6. 55 ( 1H ，dd，J = 二 2.4， 5. 8Hz )， 6.8 1 (1 H，s ) ，6 • 9 1( 2 H，m ) ，7.04 ( 2H， m )，7·53 (2H ，m )， 7.65 ( 1H ，d，J = 2.4Hz ) '8.05 ( 1Η，d， J = 5 • 8Hz)， 8.26 ( 1H ，m )， 8.72 ( 1 H ，b r s ESI— MS: 551[M+H]+，5 73 [M+Na]+。 (實例26 1 ) 3 -(吡咯烷一1 -基）吖丁啶一1 —甲酸{ 4 一〔2—氟基一 4一（3 -苯基乙醯硫脲基）苯氧基〕吡啶 一 2 -基}醯胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.83 ( 4H，m)， 2.51 (4H，m) ，3.36(lH，m) ，3.74(2H，s) » 3.96
(2H，m) ，4.08(2H，m) ，6.55(lH，dd，J=2.0， 6.0Hz ) ，6_83(lH，s) ，7.17(lH，m) ，7.30-7.46 (5H，m) ，7.66(lH，d，J=2.0Hz) ，7.89(lH，dd ，J 二 2.8，11.8Hz) ，8.04(1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.59 ( 1H，s ) ，12.44 ( 1H，s )。 ESI — MS : 549 [M + H] +。 (產製實例2 6 1 — 1 ) 3 —(吡咯烷—1 —基）吖丁啶—1 — 甲酸〔4一（2—氟基—4一硝基苯氧基）吡啶一 2 —基〕醯 -523-
200538097 (520) 胺 iH-NMR 光譜（CD3OD) ά ( ppm) :1.84( 2.56 (4H，m) ，3.36(lH，m) ，3.93(2H， (2H，m) ，6.71(lH，dd，J=2.4，5.6Hz) ，dd，8.0，8.8Hz ) ，7.57 ( 1H，d，J 二 8.15— 8.19(2H，m) ，8.25(lH，dd，J=2 o (產製實例2 6 1 — 2 ) 3 —(吼略院一 1 —基）D) 甲酸〔4一（4 一胺基一 2—氟基苯氧基）吡啶-胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) :1.83( 2.50(4H，m) ，3.36(lH，m) ，3·73(2Η (2H，m) ，4·07 ( 2H，m) ，6·44 ( 1H，m 1H，dd，J 二 2.8，11.6Hz) ，6.53 ( 1H，dd 6.0Hz ) ，6.75 ( 1H，brs) ，6.95 ( 1H，m) ，d，J=2.4Hz) ，8.00(lH，d，J=6.0Hz) < (實例 262 ) N — ( 2 —氟基—4 — { 2 —〔 ( 3 啶一 1 一羰基）胺基〕吡啶一 4 一基氧基}苯基 4 一氟基苯基）丙二醯胺 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 3.60 ( 3.91— 3.94 (2H，m) ，4.24(2H，m) ，4·60 ，5.09(lH，m) ，6.52(lH，d，J二 5·6Ηζ)
4 Η，m )， m) » 4.13 ，7.49 ( 1H 2·4Ηζ )， :·8，10·2Ηζ r 丁 Β定—1 — _ 2 -基〕醯 4Η，m )， ，s) ， 3.96 )，6.49 ( ，J = 2 · 4， ，7·61 ( 1H -羥基吖丁 )一 N，-( 2H ， s)， (1H，m ) ，6.89 ( 2H -524-
200538097 (521) ，m ) ，7·01 ( 2H，m ) ，7·19 ( 1H，s )， ，J=4.0，7.6Hz) ，7.67(lH，s) ，8.05 5.6Hz ) ，8.23(lH，m) ，9.91(lH，s) )〇
ESI - MS ( m/z ) : 498 [M + H]+，520〔M (實例 263) 3—〔4— (2 —氟基—4— {3 — 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 -基一1— (1 一甲基呢D定—4_基）脈 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.40 m ) ，：2.08(2H，m) ，2.28(3H，s) ，2 ，2.92 ( 2H，m) ，3.77 ( 2H，s) ，4.17 6.54 (lH，m) ，7.10-7.26 (4H，m) ，7. ，m) ，7.69(lH，m) ，7.90(lH，m)， ，J=5.6Hz) ，8.65(lH，brs) ，12.37(1 ESI - MS ( m/z ) :569[M+H]+。 (實例 264) 3—〔4— (2 —氣基一 4— {3 — 氧基苯基）乙釀〕硫脈基}苯氧基）D比D定-甲基一1 — ( 1 一甲基哌啶一 4 —基）脲 h-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 1.57 m) ，1.76(2H，m) ，2.08(2H，m) ，2 ，2.88 ( 3H，s ) ，2.92 ( 2H，m ) ，3.69
3.84(3H，s) ，4.17(lH，m) ，6.54(1E 7.59 ( 2H，dd (1H，d，J = ，9·97 ( 1H，s + Na } +。 〔2 — ( 2 —氟 -基〕—1 — 甲 —1.88 ( 4H， .88 ( 3H，s ) (1H，m )， 27 - 7.47 ( 3 H 8·06 ( 1H，d H，brs )。 〔2 — （ 4 一 甲 2 —基〕-1 — -1.70 ( 2H， • 29 ( 3H，s ) (2H ， s)， [，dd，J - 2.8 -525- 200538097 (522) ，6.96 ( 1H，dd，J = 2.8，8.8Hz ) m ) ，7.35 ( 1H，m ) ，7.69 ( 1H，
dd，J = 2.8，1 1 .6Hz ) ，8.06 ( 1H brs ) ，12.46 ( 1H，brs ) ° (m/z ) : 581[M+ H]+。 (實例 265) 3—〔4— (2 —氟基—4— {3—〔2— (2 —甲
氧基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2-基〕一 1 一 甲基一1 一 （ 1 一甲基哌啶一4 —基）脲 1H-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1·66 ( 2H，m)， 1.77(2H，m) ，2.08(2H，m) ，2.29(3H，s) ，2_88
(3H，s) ，2.92(2H，m) ，3.72(2H，s) ，4.01(3H ，s) ，4.17(lH，m) ，6.53(lH，dd，J=2.4，5.6Hz )，7.01(3H，m) ，7·13— 7.20(2H，m) ，7.31-7.40 (2H，m) ，7.69(lH，d，J=2.4Hz) ，7.89(lH，dd
，5·6Ηζ ) 7.3 1 ( 4Η， 7·89 ( 1Η， 8.44 ( 1Η ^ ESI - MS ，7.10 — brs )， ，m )， ，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.05 ( 1H，brs ) ，9.4 1 ( 1H，brs )，12.36 ( 1H，brs ) 〇 ESI - MS ( m/z ) : 581[M+H]+。 (實例 266) 3—〔4- (2 —氟基—4— { 3-〔2— (3 —氟 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶—2 —基〕一 1 一甲 基—i 一（ 1 一甲基哌啶一 4 一基）脲 iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) : 1 . 5 7 — 1 · 7 0 ( 2 Η， m ) ，1.77(2H，m) ，2.07(2H，m) ，2.28(3H，s) -526- 200538097 (523) ，2.88 ( 3H，s) ，2.92 ( 2H，m) ，3.73 ( 2H，s ) 4.16(lH，m) ，6.55(lH，m) ，7.00— 7.13(3H，m 7.30(2H，m) ，7·32— 7.46 (2H，m 7.88 ( 1H，m • 06 ( 1 H，m ) ，7.68 ( 1H，m • 60 ( 1H，brs ) 12.38 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 69 [M+ H] +
(實例 267 ) 4— (2 -氟基—4— {3—〔2-（4_ 氟基苯 基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）一 6— { 〔 （3S) — 3—(吡 咯烷一 1 一基）吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基}嘧啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 7 8 - 1.9 0 ( 4 Η，
m ) ，1.99(lH，m) ，2.17(lH，m) » 2.50- 2.63 ( 4H ，m) ，2.83(lH，m) ，3.34(lH，m) ，3.47(lH，m )，3.62—3.78(2H，m) ，3.71(2H，s) ，7.10— 7.40 (7H，m) ，7.70(lH，d，J=0.8Hz) ，7.86(lH，dd ，J=2.4，11.2Hz) ，8.33 ( 1H，d，J二 0·8Ηζ) ，8.47 ( 1H，brs ) ，12.38 ( 1H，brs )。 (產製實例2 67 - 1) 4 一（2—氟基—4一硝基苯氧基）一6 一 { 〔 （ 3 S ) — 3 —(吡咯烷一 1 —基）批咯烷一1 —基〕 羰基胺基}嘧啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1 . 8 0 - 1 · 8 5 ( 4 Η，
m ) ，2.01(lH，m) ，2.19(lH，m) ，2.50-2.65(4H ，m) ，2.85(lH，m) ，3.37(lH，m) ，3.47(lH，m -527- 200538097 (524)
)，3.71(lH，m) ，6.92(lH，m) ，7.42(lH，dd，J = 7·6，8.8Ηζ) ，8.02(lH，s) ，8_08— 8.15(2H，m) ，8.33 ( 1H，s )。 (產製實例267 — 2) 4 -（4 —胺基一2-氟基苯氧基）—6 -{ 〔 （ 3 S ) — 3 — （吡咯烷一1 一基）吼咯烷一 1 —基〕 羰基胺基}嘧啶
ESI - MS ( m/z ) :387[M+H]+。 (實例 268) 3—〔6— (2 —氟基—4— {3 -〔2— (4 —氟 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 —基〕一 1 一甲 基一 1 一〔 （3R) — 1—甲基D比略垸一3 —基〕脲 (產製實例268 - 1) 3-〔6-（2 —氟基一 4一硝基苯氧基 )嘧啶一4 —基〕一1—甲基一1— 〔 （3R) —1—甲基吡咯 φ 烷—3 -基〕脲 (產製實例268— 2) 3-〔6— (4 -胺基一 2-氟基苯氧基 )嘧啶一4 —基〕一1 一甲基—1一〔 （3R) _1 —甲基吡咯 烷一 3 -基〕脲 (實例 269) 3— 〔4— (2 —氟基一4— {3—〔2— (3 —甲 氧基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶一 2-基〕一 1 一 甲基一1 一（ 1 —甲基哌啶一 4 一基）脲 -528-
200538097 (525) 1H-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ： 1.50- m ) ，：K79(2H，m) ，2·00— 2.16(2H，m: ，s) ，2·82— 3.00 (5H，m) ，3.72(2H， 3H，s) ，4.17(lH，m) ，6.55(lH，m) (3H，m) ，7.05 — 7.42 ( 4H，m ) ，7.69 7.90 ( 1 H，dd，J = 2_4，11.6Hz) ，8.07 ( 6.0Hz ) ，8.55(lH，m) ，：12.44(lH，brs) ESI - MS ( m/z ) ： 581[M+H]+。 (實例 270) 3— (4— {2 —氟基—4—〔3 — 苯基乙醯）硫脲基〕苯氧基}吡啶一 2 —基） 1 一（ 1 一甲基哌啶一4 一基）脲 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 1.50-m ) ，1.77(2H，m) ，2.08(2H，m) ，2· ，2.36(3H，s) ，2·80— 2.98 (5H，m)， )，4.17(lH，m) ，6.54(lH，dd，J=2" 7.02— 7.40(7H，m) ，7.69(lH，d，J=2 (1H，dd，J= 2.4，12.0Hz ) ，8.60 ( 1H， )，8.39 ( 1H，m ) ，12.47 ( 1H，brs )。 ESI— MS (m/z) ： 565[M+H]+。 (實例 271) 3 - (4 一 {2 -氟基-4 一〔3- 苯基乙醯）硫脲基〕苯氧基}吡啶一 2 -基） 1 一（ 1 一甲基哌啶一 4 一基）脲 -1 .72 ( 2H， )，2.30 ( 3H s) ， 3.85 ( ，6.75 — 7.88 (1 Η，m )， 1H ， d ， J 二 (2 —鄰一甲 —1 — 甲基一 -1.72 ( 2H， 29 ( 3H，s ) 3·77 ( 2H，s l·，6.0Hz )， • 4Hz ) ，7.80 d ， J = 6·0Ηζ (2 —間一甲 一 1 —甲基一 529- 200538097 (526) iH-NMR光譜（CDC13 ) δ (ppm) : 1 · 5 0 — 1 · 9 0 ( 4 Η， m ) ，2.08(2H，m) ，2.29(3H，s) ，2.39(3H，s) ，2.80— 3.10(5H，m) ，3.70(2H，m) ，4.17(lH，m )，6.55 ( 1H，dd，J=2.4，5.6Hz) ，7.00— 7.50 (7H， m) ，7.69(lH，d，J=2.4Hz) ，7.89(lH，dd，J=2.4 ，：ll.6Hz) ，8.06(lH，d，J=5.6Hz) ，8.59(lH，brs )，12.47 ( 1 H，brs)。
ESI - MS ( m/z ) :565[M+H]+。 (實例 272) 4— (2 —氟基—4— {3—〔2— (4 —氟基苯 基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）一6 - {〔 （ 2R ) — 2 —（吡 咯烷一 1 一基甲基）吡咯烷一 1 一基〕羰基胺基}嘧啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) 5 (ppm) : 1.63 ( 1H，m)，
1.75-2.18 (7H，m) ，2.49(lH，m) ，2.55-2.65 (2H ，m) ，2.70-2.95(3H，m) ，3.37(lH，m) ，3.70( 2H，s) ，3.79(lH，m) ，3.93(lH，m) ，7.00—7.40 (7H，m) ，7.58 ( 1H，d，J = 0.8Hz ) ，7.83 ( 1H，dd ，J = 2.4 ^ 11.2Hz) ，8.28 ( 1H，d，J=0.8Hz) ，8.44 ( 1H，brs ) ，12.35 ( 1H，brs )。 (產製實例2 72 — 1) 4 -（4 —胺基—2—氟基苯氧基）一 6 —{ 〔 （ 2R ) — 2 —（吡咯烷一1 一基甲基）吡咯烷一 1 — 基〕羰基胺基}嘧啶 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1·63 ( 1H，m)， -530- 200538097 (527) 1.77— 2·16(7Η，ηι) ，2·49(1Η，ηι) ，2·55 — ，m) ，2·70— 2.95(3H，m) ，3.37(lH，m) 2H，brs) ，3.78(lH，m) ，3.93(lH，m)，丨 ，m) ，6.45 (lH，dd，J=2.8，11.6Hz) ，6.97 )，7.50(lH，d，J=0.8Hz) ，8.31(lH，d， )，12.87 ( 1H，brs )。 ESI— MS(m/z) :401[M+H]+。 .65 ( 2H ，3.70 ( • 4 2 ( 1 H (1H，m =0 · 8 H z
(實例273 ) 3 —甲基咪唑烷一1 —甲酸〔6— ( 2 — 一 {3—〔2— （4 一氟基苯基）乙醯〕硫脲基} _ 嘧啶一 4 一基〕醯胺
1H-NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) ·· 2.44 ( 3H 2.90-3.02 (2H，m) ，3·52— 3.61(2H，m) ，3 ，s) ，4.14(2H，s) ，7·00— 7.40(7H，m) lH，d，J=8.0Hz) ，7.86(lH，dd，J=2.4，l ，8.34(lH，d，J=0.8Hz) ，8.57(lH，brs)， 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :550[M+Na]+。
(產製實例273 — 1 ) 1 —〔 6— ( 2—氟基—4 —硝3 )嘧啶一 4一基〕一3—（2 —甲基胺基乙基）脲 iH-NMR光譜（CDC13 ) (5 (ppm) ： 2.49 ( 3H 2·83 ( 2H，m) ，3·50 ( 2H，m) ，6.63 ( 1H， 7.41 (lH，m) ，8.09-8.15(2H，m) ，8.37( 氧基—4 奪氧基） ，s )， .71 ( 2H ，7.61 ( 1 ·2Ηζ ) 12.39 ( g苯氧基 ，s )， brs )， 1H，s ) -531 - 200538097 (528) ，8·85 ( 1H，br )。 (產製實例273— 2) 1—〔6— (4 -胺基—2 —氟基苯氧基 )嘧啶一 4一基〕一 3—（2—甲基胺基乙基）脲 ESI - MS ( m/z ) :321[M+H]+。 (產製實例273— 3) 3 —甲基咪唑烷一 1—甲酸〔6—（4 一 胺基一 2 —氣基苯氧基）嚼B定一 4 一基〕釀胺 把對甲醛（59 mg)加入1—〔6-（4 —胺基—2 —氟 基苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 3 -（2—甲基胺基乙基）脲 (56.8 mg)之四氫呋喃（5 ml)溶液中，在80 °C下攪拌1 小時。冷卻至室溫，使反應混合物分配於醋酸乙酯及2 N 氫氧化鈉水溶液之中。以水及鹽水沖洗有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuj i SilysiaNH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇= 95: 5 φ )，得到白色粉體狀標題化合物（22.4 mg，38% ) ° W-NMR光譜（CDC13 )占（ppm ) ： 2.44 ( 3 Η，d，J = 2.8Hz ) ，2·98 ( 2H，m) ，3_57 ( 2H，m) ，3.73 ( 2H ’ brs ) ，4.13(2H，d，J=2.8Hz) ，6·46(1Η，πι) ’ 6·5 1 ( 1H，dd，J = 2·4，12·0Ηζ ) ，6·96 ( 1H，ni) ’ 7.05(lH，brs) ，7.61(lH，d，J=〇.8Hz) ，8·37(1Η ，d，J=0.8Hz) 〇 (實例 274 ) 3 — ( 4 — { 2 —氟基一4一〔 3— ( 2— 對一甲 -532- 200538097 (529) 苯基乙醯）硫脲基〕苯氧基}吡啶一 2 -基）一 1 一甲基一 1 一 （ 1 一甲基哌啶一 4 一基）脲 1H-NMR光譜（CDC13 ) 〇 (ppm) : 1.65 ( 2H，m)， 1.72(2H，m) ，2.07(2H，m) ，2.28(3H，s) ，2.38
(3H，s) ，2.88(3H，s) ，2.92(2H，m) ，3.71(2H ，s) ，4.16(lH，m) ，6.54(lH，dd，J=2.0，6.0Hz
)，7.15-7.30(6H，m) ，7.34(lH，m) ，7.69(1H
，d，J=2.0Hz) ，7.89(lH，dd，J=2.8，11.6Hz)， 8.06(lH，d，J=6.0Hz) ，8.44(lH，brs) ^ 12.45 ( 1H ，brs ) o ESI - MS ( m/z ) : 565[M+H]+。 (實例275) 1— (2 —二甲基胺基乙基）一3—〔6— (2-氣基—4 一 {3 -〔2-（4 —氟基苯基）乙釀〕硫脈基}苯 氧基）嘧啶一 4一基〕一 1 一甲脲 1H-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 2.41 ( 6H，s )，
2.58— 2.64 (2H，m) ，3.00(3H，s) ，3.32-3.40 (2H ，m) ，3.71(2H，s) ，7.10-7.40(7H，m) ，7.48(
lH，s) ，7.84(lH，dd，J=2.4，11.2Hz) ，8.33(1H ，s) ，8.44(lH，brs) ，12.36(lH，brs)。 (產製實例275— 1) 1—（2 —二甲基胺基乙基）一3—〔6 一（2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1—甲脲 h-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 2.42 ( 6H，s)， -533- 200538097 (530)
2·60— 2.63 (2H，m) ，3.01(3H，s) ^ 3.3 6 - 3.3 9 ( 2H ，m) ，7.40(lH，m) ，7.57(lH，d，J=0.8Hz)， 8·07— 8.13(2H，m) ，8.31(lH，d，J=0.8Hz)。 (產製實例275— 2) 3—〔6— (4 —胺基一 2 —氟基苯氧基 )嘧啶一 4一基〕—1 一（2—二甲基胺基乙基）—1 一甲脲 ESI - MS ( m/z ) :371[M+Na]+。
(實例 276 ) 1 —〔4— (2—氟基-4— { 3 -〔2— (4—氟 基苯基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）吡啶—2 -基〕—3 -（ 4 一甲基哌啶一 1 一基）脲 iH-NMR光譜 (CDC13 ) δ ( ppm ): 2.32 ( 3H， s )， 2.36 ( 2H， m ) ，2.65 ( 2H，m ) ，2.77 (2H， m) ，3.05 (2H，m ) ，3 • 71 ( 2H，s ) ，6.60 ( 1H，dd ，J = =2.4， 5.6Hz )， 7.00 - -7.38 ( 7H，m ) ，7.73 (1H， m ) ，7.88 (1H，dd ，J 二 2.8，11.6Hz) > 8.11 ( 1H，d ，J = :5.6Hz )^ 8.50- 8.80 (2H，m ) ，：12.40 ( 1H ，brs ) 0 ESI - MS ( m/z ) :556[M+H]+。
(產製實例276 — 1 ) 1 -〔 4一（ 2—氟基一 4—硝基苯氧基 )吼啶一 2 —基〕一3 — ( 4 —甲基哌嗪一 1 一基）脲 iH-NMR光譜（CDC13) 5 (ppm) : 2.20-2.46 (5H， m ) ，2·50— 3.60 (6H，m) ，6.65(lH，dd，J=2.4， 5.6Hz ) ，7.10— 7.40(2H，m) ，7.81(lH，m) » 8.10 -534- 200538097 (531)
(lH，m) ，8.14(lH，d，J=2.4Hz) ，8.21(lH，d，J =5.6Hz ) ，8.71(lH，m)。 ESI- MS ( m / z ) :413[M+Na]+。 (產製實例276 - 2) 1 -〔4— (4 一胺基一 2-氟基苯氧基 )吡啶一 2 —基〕一 3 —（ 4 —甲基哌嗪一 1 一基）脲 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) :2.32(3H，s)，
2.36(2H，m) ，2.64(2H，m) ，2.77(2H，m) » 3.04 (2H，m) ，3.75(2H，m) ，5.44(lH，m) » 6.3 8-
6.47 (lH，m) ，6.48— 6.60 (2H，m) ，6.91—6.99 (1H ，m)7.70(lH，m) ，8.07(lH，d，J=12.0Hz) > 8.60 (1 H，m )。 ESI - MS ( m/z ) :383[M+Na]+。 (實例 277) 3—〔6— (2 —氟基-4— {3—〔2- (4 —氟 φ 基苯氧基）乙醯〕硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基〕一 1一 甲基一 1一〔 （1 一甲基吖丁啶一 3—基）甲基〕脲 iH-NMR光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 2·35 ( 3H，s)， 2.75(lH，m) ，3.04(3H，s) ，3.07(2H，m) ^ 3.39
(2H，m) ，3.63(2H，m) ，3.71(2H，s) ，7.12(2H ，s) ，7.21(lH，m) ，7.28(2H，m) ，7.35(lH，s )，7.68(lH，s) ，7.84(2H，m) ，8.34(lH，s)， 8.54 ( 1H，brs ) ，12.38 ( 1H，s )。 ESI— MS (m/z) :556[M+H]+。 -535- 200538097 (532) (產製實例277 — 1 ) 1 —二苯甲基吖丁啶—3 —甲酸 甲醯胺 把1 —二苯甲基吖丁啶一3 —甲酸（654mg )之N，N 一二甲基甲醯胺（4.0ml)加入三乙胺（i.Omi)，六氟基 磷酸苯並二唑一 1 一基氧基三（二甲基胺基）鳞（1.63 g) 及甲胺鹽酸鹽（2 4 8 m g )，在室溫下攪拌6 1 · 5小時。使反 φ 應混合物分配於醋酸乙酯與水之中。以鹽水沖洗有機層， 在無水硫酸鎂上乾燥。濃縮有機層，以矽膠管柱層離提純 .殘渣（洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之級份 ，得到黃色結晶狀標題化合物（509mg，74.1% )。 NMR 光譜（CDC13) δ( ppm ) : 2·85 ( 3H，d，
J = 4.8Hz ) ，3.11(lH，m) ，3.35(2H，m) ，3.45(2H ，m) ，4.51(lH，s) ，6.10(lH，br) ，7.21(2H，m
)，7.29 ( 4H，m) ，7·39 ( 4H，d，J = 7.6Hz)。 ESI - MS ( m/z ) ： 281[M + H]+，3 03 [M + Na]+。 (產製實例277 — 2) 3 —甲基胺基甲醯吖丁啶—1 一 甲酸第三丁酯 把鹽酸（3.0ml )及20%氫氧化鈀—活性碳（1 .Og ) 加入1—二苯甲基吖丁啶一3—甲酸甲醯胺（2.72g )之甲 醇（20 0ml)溶液中，在氫氣氛下攪拌5小時。過濾去除 觸媒，以甲醇沖洗，濃縮濾液。加入己烷，靜置一段時間 ’使用移液吸管移去上層清液。蒸發殘留物，得到吖丁啶 -536- 200538097 (533) 一3—甲酸甲醯胺鹽酸鹽（£31—1^(111/2):：115[1^ + ：9] + )。加入水（2 0 m 1 )，在冰水浴中攪拌，加入四氫呋喃（ 10ml)、重碳酸二第三丁酯（2.34g)及碳酸氫鈉（2.25g )，在室溫下攪拌1 2 · 5小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯（200ml )及鹽水（50ml )之間。在無水硫酸鈉上乾 燥有機層，在減壓下濃縮。以矽膠管柱層離提純殘渣（洗 提液；庚烷：醋酸乙酯=1: 1至1: 2，醋酸乙酯，醋酸乙 φ 酯：甲醇=1 0 : 1至5 : 1 )，得到無色結晶狀標題化合物 (6 9 6 m g ) 〇 NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1·43(9Η，s) ，2·85 ( 3H，d，J = 4.8Hz ) ，3.15 ( 1H，m) ，4·01 — 4.14 ( 4H，m) ，5.53 ( 1H，br )。 ESI— MS ( m/z) : 237[M + Na]+。 (產製實例277 — 3) N —甲基一N — [(1 一甲基吖丁 φ 啶一 3—基）甲基]胺鹽酸鹽 在冰浴中攪拌期間，逐步把氫化鋁鋰（296mg )加入 3 —甲基胺基甲醯吖丁啶—1—甲酸第三丁酯（696mg )。 在氮氣氛下在冰浴中攪拌5分鐘，在室溫下攪拌5分鐘。 在氮氣氛下，在651下攪拌1小時，在回流狀態下攪拌3 小時。冷卻至室溫，加入四氫呋喃（1 0ml )。在冰浴中攪 拌，逐步地加入氫化鋁鋰（296mg )。在氮氣氛下，在冰 浴中攪拌5分鐘，在室溫下攪拌5分鐘，在回流下攪拌7 小時。在冰浴中攪拌，先後加入水（0.60ml ) ，5N氫氧 -537- 200538097 (534) 化鈉溶液（〇 . 6 0 m 1 )、水（1 · 8 m 1 )。在冰浴中攪拌1小 時。過濾去除不溶物，在濾液中加入4N鹽酸-醋酸乙酯 (1.6ml)，蒸發溶劑。乾燥，得到無色結晶狀標題化合 物（5 5 2 m g，9 0.8%)。 iH— NMR 光譜（CD3OD) δ(ρριη) ： 2.71 (3Η，s ) ，2.94 ( 3H，s) ，3.30 ( 2H，m) ，3.38 ( 2H，m)， 4· 1 1 ( 2H，m ) ，4.30 ( 2H，m )。
ESI - MS ( m/z ) ： 115[M + H]+。 (產製實例277— 4) 3 — [6— (2 —氟基一 4 —硝基苯 氧基）嘧啶一4 —基]—1 一甲基一 1— [(1 一甲基吖丁啶一 3 —基）甲基]脲 NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 2·34(3Η，s) ，2·72 ( 1H，m) ，3.05 ( 5H，m) ，3.35 ( 2H，m)， 3.65(2H，m) ，7.41(lH，m) ，7.77(lH，s) > 8.08 —8.14(3H，m) ，8.33(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) :391[M + H]+。 (實例 27 8 ) 3 — [6- ( 2—氟基-4— {3— [2— (4 — 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基]一 1 一甲 基一 1 一（1 一甲基吖丁啶一 3—基）脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 2.50 (3Η，s ) ，2.85 ( 2H，m ) ，2.93 ( 3H，s) ，3.71 ( 3H，m)， 3.93 (lH，m) ，4.13(lH，m) ，7.10(2H，m) » 7.22 -538-
200538097 (535) (lH，m) ，7·2 6 — 7.36(3H，m)， 7.52— 7.87 (2H，m) ，8.42(lH，s) )，12·38 ( 1H，s )。 ESI- MS ( m/z ) ： 542[M + H]+。 (產製實例2 7 8 — 1 ) 3 —甲基胺基 第三丁酯 把甲胺鹽酸鹽（1.42g )與10%鈀 加入1 一 丁氧羰基一吖丁啶一 3 -酮（ 2 0ml )溶液中，在室溫及氫氣氛下攪拌 除觸媒。在濾液中加入1 0%鈀-活性碳 及氫氣氛（〇.40MPa)下攪拌9小時。 減壓下濃縮濾液。加入飽和碳酸氫鈉水 碳酸鉀，使混合物分層。在無水硫酸鈉 減壓下濃縮，得到淡黃色油體狀標題<· 2 1 6 m g ) 〇 NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ，2·38 ( 3Η，s ) ，3·50 ( 1H，m )， 4.07 ( 2H，m )。 (產製實例278— 2)甲基—（1 — 基）胺二鹽酸鹽 在冰浴中攪拌期間，逐步把氫化鋁 3—甲基胺基吖丁啶一 1 一甲酸第三丁酯 7.54 ( 1Η，m )， ，8·55 ( 1H，brs 吖丁啶一1 一甲酸 —活性碳（l.〇g ) 240mg)之甲醇（ 6 0小時。過濾去 (l.Og)，在室溫 過濾去除觸媒，在 溶液、醋酸乙酯及 上乾燥有機層，在 匕合物之粗產物（ :1.44 ( 9H，S ) 3.64 ( 2H，m )， 甲基吖丁啶一 3 — 鋰（2 5 6 m g )加入 (627mg )之四氫 -539- 200538097 (536) 呋喃（2 0 m 1 )溶液中。在氮氣氛下，在冰浴中攪拌5分鐘 ，在室溫下攪拌5分鐘，在8 0 °C下攪拌5小時。在冰浴 中攪拌期間，加入水（〇 · 2 5 6 m 1 ) 、5 N氫氧化鈉水溶液（ 0.2 5 6ml )及水（0.76 8ml )，接著在冰浴中攪拌2小時。 過濾去除不溶物，在濾液中加入4N鹽酸-醋酸乙酯（ 1.6ml)。蒸發溶劑，得到淡黃色油體狀標題化合物之粗
產物（ 395mg)。 ESI - MS ( m/z ) 101[M + H]+。 (產製實例278 - 3) 3— [6— (2—氟基—4 —硝基苯 氧基）嘧啶一4 —基]—1—甲基一1— (1_甲基吖啶一 3 — 基）脲 !Η— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) :2.49(3H，s) 2·84 ( 2H，m) ，2.95 ( 3H，s) ，3.73 ( 1H，m) » 3.94 (lH，m) ，4.14(lH，m) ，7.41(lH，m) ，7.96(
lH，s) ，8.08— 8.14(3H，m) ，8.41(lH，s)。 ESI— NS ( m/z) ： 3 77 [M + H]+，3 99 [M + Na]+。 (實例279) 4— {[(2R) — 2—(二甲基胺基甲基） 口比略院一 1 一基]幾基胺基}— 6-（2 —氣基一 4 一 {3 — [2— (4一氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶 1H— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) :1.55 — 1.65 ( 1H ，m) ，1·75 — 1.90(2H，m) ，2.09(lH，m) ，2·30 — 2.50(7H，m) ，2.63(lH，m) ，3.37(lH，m) ，3.71 -540- 200538097 (537) (2H，s) ，3.79(lH，m) ，3.93(lH，m) ，7.00 — 7.40(6H，m) ，7.56(1 H，s) ，7.84(lH，m) ^ 8.33 (lH，s) ，8.70(lH，brs) ，12.38(lH，brs) ^ 13.12 (1 H，b r s ) o (產製實例279- 1 ) 4 — { 〔 （ 2R) — 2—(二曱基胺 基甲基）吡咯烷一 1 —基〕羰基胺基} 一 6 —（ 2 -氟基一 4 φ -硝基苯氧基）嘧啶 】H— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 1·64(1Η，ιη )，1.80-1.90 (2H，m) ，2.14(lH，m) » 2.40-2.48 (7H，m) ，2.65 ( 1H，dd，J = 1 0 · 0，1 3 · 2 H z ) ，3 · 3 9 ( lH，m) ，3.82(lH，m) ，3.96(lH，m) ，7·41(1Η ，m) ，7.69(lH，d，J = 0.8Hz) ，8·07— 8.13(2H，m) ，8.32 ( 1H，d，J = 0.8Hz ) ，13.32 ( 1H，brs )。
(產製實例279— 2) 4— (4 —胺基—2 —氣基苯氧基 )一 6— {[(3R) — 2—(二甲基胺基甲基）吡咯烷一1-基]羰基胺基}嘧啶 ESI - MS ( m/z ) ： 3 75 [M + H]+。 (實例 2 80 ) 3 — [6— ( 2—氟基—4— {3 - [2— ( 4 — 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基]一 1 一甲 基一1 一 [(2R) —（ 1 一甲基吡咯烷一 2—基）甲基]脲 iHNMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·68(1Η，m)， -541 -
200538097 (538) 1.76— 1.88(2H，m) ，1.97(lH，m) ，2.41(1H， ，2.49(3H，s) ，2.77(lH，m) ，3.02(3H，s
3·16— 3.28(2H，m) ，3.50(lH，m) ，3.71(2H
，7.10— 7.40 (7H，m) ，7.49 ( 1H，dd，J = 2.4，11 )，8.33 ( 1H，s) ，8.42 ( 1H，brs ) ，12.36 ( 1H 、° (產製實例280 — 1) 3 — [6— (2-氟基—4 —硝 氧基）嘧啶一 4 —基]—1—甲基一 1— [(2R) — (1 — 吼咯烷一 2 -基）甲基]脲 1H— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.64— 2.08 ，m) ，2·38— 2.46(2H，m) ，2.50(3H，s) ，2· lH，m) ，3.03(3H，s) ，3.25(lH，m) ，3.53( m ) ，7.40(lH，m) ，7.59(lH，s) ，8.06-8.14 ，m) ，8.32(lH，s)。
(產製實例280—2) 3 - [6— (4-胺基—2 —氟 氧基）嘧啶—4 一基]—1 一甲基—1— [(2R) -（1 一 吡咯烷一 2 —基）甲基]脲 ESI - MS ( m/z ) ： 3 97 [M + H]+。 (實例 281) 3— [6— ( 3—氟基—4— {3- [2 — 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基]一 1 基一1 — [( 3 S ) — 1 —甲基吡咯烷一 3 —基]脲 m) )， ，s ) .2Hz 5 brs 基苯 甲基 (4H 80 ( 1H， (2H 基苯 甲基 (4-一甲 -542- 200538097 (539) iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·99(1Η，m) ，2.13(lH，m) ，2.32—2.45 (2H，m) ，2.45(3H，s )，3.05(lH，m) ，3.07(3H，s) ，3.25(lH，m)， 3.72 (2H，s) ，4.10(lH，m) ，6.97-7.04 (2H，m) ，7.09—7.14 (2H，m) ，7.20—7.35 (3H，m) ，7.67( 1H，s) ，8_3 4 - 8.3 9 ( 2H，m ) ，8·50 ( 1H，brs )， 12.30 ( 1H，brs ) °
(產製實例 281—1) N— [2 —氟基二 4— (6 —（3 — 甲基一 3 — [ ( 3 S ) — 1 —甲基吡咯烷一 3 —基]脲基）嘧啶1 一 4 一基氧基）苯基]胺基甲酸苄酯 NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ·· 1.99( 1Η，m) ，2.13(lH，m) ，2.30-2.40 (2H，m) ，2.44(3H，s )，3.05(lH，m) ，3.07(3H，s) ，3.24(lH，m)， 4.13(lH，m) ，5.23(2H，s) ，6.86(lH，m) » 6.90
—6.95(2H，m) ，7.20-7.45 (6H，m) ，7.62(lH，d ，J = 0.8Hz) ，8.14(lH，m) ，8.38(lH，d，J = 0.8Hz) (實例282) 4— {[(3S)—二甲基胺基吡咯烷—1 — 基]羧基胺基}— 6— (3-氟基一 4 一 {3— [2— (4-氟基苯 基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶 iH— NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1·91 (1H，m )，2·20 ( 1H，m) ，2.29 ( 6H，s) ，2_78 ( 1H，m)， -543- 200538097 (540) 3.26(lH，m) ，3.45(lH，m) ，3·60— 3.80(4H，m) ，6·90— 7.05 (2H，m) ，7.09—7.15 (2H，m) ^ 7.20 - 7.40 (3H，m ) ，7.64 ( 1H，d，J = 0.8Hz) ，8.36—8.42 (2H，m) ，8.50(lH，brs) ，：l2.32(lH，brs)。 (產製實例 282—1) N— (4 - {6— [(3S) — (3 — 二甲基胺基吡咯烷一 1 一基羰基）胺基]嘧啶一 4 一基氧基} φ 一 2 -氟基苯基）胺基甲酸苄酯 iH-NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) : 1.90( 1Η，m) ，2.20 ( 1H，m) ，2.29 ( 6H，s) ，2.78 ( 1H，m)， 3.25(lH，m) ，3.46(lH，m) ，3.60-3.90(2H，m) ，5.23(2H，s) ，6.88(lH，m) ，6·92— 6.96(2H，m
)，7.13(lH，brs) ，7.33— 7.45(5H，m) ，7.60(1H ，d，J = 0.8Hz ) ，8.17 ( 1H，m ) ，8.37 ( 1H，d， J = 0.8Hz )。
(實例 283) 3— (6— {2 —氟基—4— [3- (2- 鄰— 甲苯基乙醯）硫脲基]苯氧基}喃[]定一 4 一基）一 1 一甲基一 1 一（ 1 一甲基哌啶一 4 —基）脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1.20 - 3.00 ( 17H，m) ，3.76(2H，m) ，4.19(lH，m) ，7·18- 7·50 ( 7H，m) ，7·68 ( 1H，m) ，7 · 8 7 ( 1H，dd，J = 2.4 ，11·6Ηζ) ，8.34(2H，m) ，12.45(lH，m)。 .ESI - MS ( m/z ) :566[M + H]+。 -544 -
200538097 (541) (實例 284) 3 — [6 -（2 —氟基一 ‘ 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶 基一 i 一（ i 一甲基哌啶一 4 —苯甲基）脲 4 — NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm) ，m) ，1.99(2H，m) ，2.20— 2.36( 3.00 (2H，m) ，3.02-3.14 (3H，m) ，m) ，3.68— 3.80 (2H，m) » 7.03 - 7.68-7.80 ( 1H，m) ，7.82-7.96 ( 1 8.43 (lH，m) ，8.46— 8.66 ( lH，m) 1 H，m )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 84 [M + H]+。 (產製實例 284 - 1 ) 3 - [6— ( 4-氧基）嘧啶—4_基]—1—甲基一1—(] φ 基甲基）脲 ESI - MS ( m/z ) : 389[M + H]+。 (實例2 8 5 ) 1 — ( 1 —乙基哌啶一‘ (2 —氟基一 4 一 {3 — [2 -（4 一 氟基苯 3 苯氧基）嘧啶一 4一基]一 1 一甲脲
NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) J = 7.2Hz ) ，1.70 ( 2H，m) ，1 .78 ( 2H ，m ) ，2.43 ( 2H，m ) ，2.8 8 — 2.96 ( i- {3 - [2 - ( 4 - —4 —基]—1 —甲 ：1 .20 - 1 .8 0 ( 5 H 3H，m ) ，2.84 — ，3.22 - 3.3 4 ( 2H 7.54 ( 7H，m )， H，m ) » 8.30 - » 1 2.3 4 - 1 2.5 6 ( 胺基一 2 -氧基苯 一甲基哌啶一4 一 \ 一 基)—3 — [6 — 6 )乙醯]硫脲基} ：1 · 1 0 ( 3H，t， ，m ) ，2.05 ( 2H 3H，m ) » 3.05 ( -545- 200538097 (542) 2H，m) ，3.68-3.78 (2 H，m) ，4.19( lH，n〇 » 7.02 —7.16 ( 2H，m) ，7.17— 7.50 ( 5H，m) ，7·6〇 — 7.75 ( 1H’ m) ’ 7.86(1H’ dd，J = 2.8，11.6Hz) ，8.2 9 — 8.40 (lH，m) ，8.48(lH，m) ，12.30-12.50(lH，m)。 ESI — MS ( m/z) ： 584[M + H] o (產製實例2 8 5 — 1 ) N— ( 1 —乙基呃啶—4一基）一 0 N —甲胺 把乙腈（150ml) 、1—乙基—4 — 定酮（2.〇ml)及 醋酸（0.932ml)加入40%甲胺之甲醇溶液（Lug)中， 加入三醋酸硼氫化鈉（6 · 5 9 ( g )，攪拌1小時。加入飽 和碳酸氫鈉水溶液（20ml )，在減壓下濃縮。加入甲醇（ 2 0ml )使殘渣懸浮，過濾去除固體，以甲醇（2〇nil )沖洗 該固體。在減壓下濃縮濾液，加入四氫呋喃（5 0 m 1 )使殘 渣懸浮。過濾去除固體，以四氫呋喃（1 〇〇ml )沖洗該固 φ 體。在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色油體狀標題化合物之 粗產物（3.33mg)。 ESI - MS ( m/z ) ： 143[M + H]+。 (產製貫例285 - 2) 3 - [6— (4-胺基—2 —氣基苯 氧基）密B定一 4 —基]一 1_ (1—乙基哌卩定一 4 —基）一1 — 甲服 ESI - MS ( m/z ) ： 3 8 9[M + H]+。 -546- 200538097 (543) (實例2 8 6 ) 1 -環丙基—3 — [6 — ( 2 —氟基一 4 一 {3 一 [2 —（ 4 一氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一 基]一 1一 （1—甲基喊D定一4 一基）脈 iH — NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 0·89(1Η，m) ，0.98(2H，m) ，1.08(2H，m) ，1.02— 1.90(2H，m )，2.12(4H，m) ，2.34(3H，s) ，2.99(2H，m)， 3.72(2H，s) ，4.】0(lH，m) ，7·00— 7.42(6H，m)
，7.71(lH，s) ，7.86(lH，m) ，8.26(lH，s)， 8.36(lH，m) ，8.51(lH，brs) ，12.39(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) :596[M + H]+。 (產製實例286— 1) 3— [6 -（4 —胺基—2 -氟基苯 氧基）嘧啶一 4 —基]—1—環丙基一 1— (1 一甲基哌啶—4 一基）脲 ESI - MS ( m/z ) :401[M + H]+。 (實例 287 ) 1 —乙基一 3 — [6 — 2 —氟基—4 — {3 - [2 一（4 一氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基]嘧啶一 4一基]一 1 — ( 1 —甲基哌啶一 4 一基）脲 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·28(3Η，m) ，1·60 - 1·88 (4H，m) ，1.98-2.20 (2Η，m) > 2.24-2.48 (3H，m) ，2.95(2H，m) ，3.32(2H，m) > 3.64 —3.76(2H，m) ，4.16(lH，m) ，7.00-7.16 (2H，m )，7·16— 7.46(5H，m) ，7.70(lH，m) ，7.86(1H， -547- 200538097 (544) dd，J = 2.4，11.2Hz) ，8.34(lH，m) ，8.46(lH，m) ，1 2 · 3 7 ( 1 H，m )。 ESI - MS ( m/z ) ： 606 [M + Na]+。 (實例 288) 3— [6— (2 —氟基一 4 — {3— [2— (4 — 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一甲 基一 1 一（四氫呋喃一 4 一基）脲
1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ·· 1.64(2H，m) ，1.80 ( 2H，ddd，J = 4.4，12.0，12.8Hz ) ，2.94 ( 3H，s )，3.5 1 ( 2H，m) ，3.7 1 ( 2H，s) ，4.06 ( 2H，dd， J = 4.4，11·6Ηζ) ，4.47 ( 1H，m) ，7.12 ( 2H，m)， 7.18— 7.40 (5H，m) ，7.68(lH，s) ，7.87(lH，dd， J = 2.8，11.6Hz) ，8.35 ( 1H，m) ，8.47 ( 1H，brs )， 12.38 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 79 [M + Na]。
(產製實例288— 1) 3 - [6— (2 —氟基—4 —硝基苯 氧基）嘧啶—4 —基]一 1—甲基一 1一 （四氫吡喃一 4 一基 )脲 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·61 (2Η，m) ，1.8 1 ( 2H，m) ，2.95 ( 3H，s) ，3.52 ( 2H，m)， 4.07 ( 2H，dd，J = 4.8，12.0Hz ) ，4.47 ( 1H，m) ，7.20 -7.52(2H，m) ，7.78(lH，s) ，8.12(2H，m)， 8.34 ( 1H，s )。 -548-
200538097 (545) (實例 2 8 9 ) 3 — [4 -（ 3 -氟基—4 — {3 — [2 -氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 -基]一] 基一 j 一（ 1 一甲基哌啶一 4 —基）脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1 .66 ( 2Η ^ ，1.80(2H，m) ，2.10(2H，m) ，2.30(3H，s 2·89 ( 3H，s) ，2.93 ( 2H，m) ，3.72 ( 2H，s)， (1H，m) ，6.58 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.92 ，d，J = 8.8Hz) ，7.09 - 7.14 ( 2H，m ) ，7.24- 7 3H，m ) ，7.74 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，8.09 ( 1H， J = 6.0Hz ) ，8.32 ( 1H，m) ，8.80 ( 1H，brs ) ，12 lH，s) °ESI-MS(m/z) :569[M + H]+。 (實例 290 ) 3 - [4- ( 3—氟基—4— {3— [2 — 氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧基）吡啶一 2-基]一 1 一 φ _ 1 — ( 1 —甲基哌啶一4 —基）脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·83(4Η， ，2.15 ( 2Η，m) ，2.34 ( 3H，s) ，2.89 ( 3H，s (4-[一甲 ，m ) 丨）， 4.18 (2H .32 ( d， • 31 ( (4 — 甲基 m ) )， 6.54 )， (1H 2H， 2.99 ( 2H，m ) ’ -3.73 (2H， s ) ，4 . 20 (1H ，m )， (1H ，dd ， J=2 .2，5. 8Hz ) ，6.87 - -6 .92 ( 2H，m 7.06 - 7.12 ( 2H : ，m ) ，7.22 - -7.28 ( 3H ，m ) ，7.69 ，d， J = 2.2Hz ) ，8.56 (1H， d，J = 5 • 8Hz)， 8.15 ( m )， 10.66 ( 1H ，s ) o ESI - MS ( m/z ) ： 5 5 3 [M + H]+，5 7 5 [M + Na]+。 -549- 200538097 (546) (實例 291 ) 1 -（ 3 —二甲基胺基丙基）—3 — [4— (3 —氟基一 4 一 {3 — [2 —（4 一氟基苯基）乙醯]硫脲基} 苯氧基）吡啶一 2 —基]一 1 一甲脲 iH-NMR 光譜（CDC13) ο ( ppm ) : 1·83(2Η，m )，2.37-2.63 (8H，m) ，2.93(3H，s) ，3.42(3H， t，J = 6.0Hz ) ，3.72 ( 2H，s) ，6.5 1 ( 1H，dd，J = 2.4，
5.6Hz ) ，6.89(2H，m) ，7.11(2H，m) ，7·29(3Η， m ) ，7.65(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.27(lH，m) ，8.71( 1H，brs ) ，12.27 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 5 7[M + H]+。 (產製實例291 — 1) (4— {2— [3- (3-二甲基胺基 丙基）一 3 -甲基脲基]批H定一 4 一基氧基}一 2-氟基苯基 )胺基甲酸苄酯 1H-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1·74(2Η，m )，2_28 ( 6H，s) ，2.35 ( 2H，t，J = 6.0Hz ) ，2.88 ( 3H，s) ，3.40 ( 3H，t，J = 6.0Hz ) ，5.23 ( 2H，s)， 6·43 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，6.8 3 — 6.8 9 ( 3 H，m ) ，7.3 5 — 7.42 ( 5H，m ) ，7.61 ( 1H，J = 2.4Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.10 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 496[M + H]+，518[M + Na] +。 (實例 292 ) 1 - [4- ( 3—氟基—4— {3— [2— (4 — -550- 200538097 (547) 氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧基）D比π定一 2—基]一 3 -（1 一 甲基哌啶一 4 一基）脲 iH— NMR 光譜（DMSO— d6) δ(ρρΐΉ) ： 1.38 (2Η， m ) ，：l.78(2H，m) ，2.02(2H，m) ，2.15(3H，s) ，2.58(2H，m) ，3.47(lH，m) ，3.75(2H，s)， 6.55 ( 1H，dd，J = 2.4，5.8Hz ) ，7.00 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，7.03 ( ]H，m) ，7.17 ( 2H，m) ，7.29 ( 1H，dd，
J = 2.4，11.6Hz) ，7.3 5 - 7.3 8 ( 2H，m ) ，7.86 ( 1H，brs )，8.08 ( 1H，d，J = 5.8Hz ) ，8.17 ( 1H，m) ，9.02 ( lH，s) ，10.73 (1H，brs) ，11.16(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) :539[M + H]+。 (實例293 ) 1 — ( 3 —二甲基胺基丙基）一3 — [4 - (3 -氟基一 4 一 {3 — [2 -（4一氟基苯基）乙醯]脲基}苯 氧基）吡啶一2 —基]—1 一甲脲 iH - NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) : 1·77(2Η，m) ，2.32 ( 6H，brs ) ，2·37 ( 2H，m) ，2·89 ( 3H，s)， 3·40 ( 2H，m) ，3.73 ( 2H，s ) ，6.46 ( 1H，dd，J = 2.4 ，5.8Hz) ，6.8 5 — 6.90 ( 2H，m ) ，7.10 ( 2H，m)， 7.27 - 7.3 5 ( 3 Hm ) ，7.61 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.99 ( 1H，m) ，8.06 ( 1H，d，J = 5.8Hz) ，8.12 ( 1H，m)， 10.62 ( 1H，s )。 ESI— MS (m/z) :541[M + H]+。 -551 - 200538097 (548) (實例 294 ) 3 — [6— ( 2 —氟基—4 — {3 — [2 — (4 — 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 —基]一 1 一異 丙基一 1 一（ 1 一甲基哌啶一 4 一基）脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) ： 0.60 - 5.5 0 ( 21H，m) ，6.90-7.75(8H，m) ，7.85(lH，m)， 8.33 (lH，m) ，8.49(lH，m) ，12.38(lH，m)。 ESI - MS ( m/z ) ： 598 [N + H]+。 (實例 295) N— {3 —氟基一4— [2— (3 —甲基—3 — 苯基脲基）吡啶一 4—苯氧基]苯基}一 N1— ( 4-氟基苯基 )丙二醯胺 1H— NMR 光譜（CDCl3)3(ppm) :3.27(3H，s) ，3.51 ( 2H，s) ，6.59 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，6.96 -7.08 (3H，m) ，7.14(lH，m) ，7.19—7.33 (3H，m )，7.34-7.42 (lH，m) ，7.43-7.58 (4H，m) > 7.66
(1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.71 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，7.98 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.90 ( 1H，brs ) ，9.40 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 5 4 [M + Na]+。 (產製實例295— 1) 3 - [4— (2-氟基一 4一硝基苯 氧基）吡啶一 2—基]一 1 一甲基一 1 一苯脲 1H— NMR 光譜（0Dd3)5(ppm) :3.31(3H，s)， 6·61 ( 1H，dd，J = 2.0，5·6Ηζ ) ，7·10 ( 1H，m) ，7.25 -552-
200538097 (549) —7·36 ( 3H，m) ，7·40 ( 1Η，m) ，7.49 ( 2H 7.82 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 5. 8· 1 3 ( 2H，m )。 (產製實例295 - 2 ) 3 - [4 一（ 4—胺基一 2 氧基）吡啶一 2 —基]—1 一甲基一 1—苯脲 iH - NMR 光譜（CDC13 ) 5 (ppm) ： 3.31 )，3.75(2H，brs) ，6.42-6.57 (3H，m)，（ ，m) ，7.00(lH，m) ，7.27—7.33 (2H，m) 1H，m) ，7.47 ( 2H，m) ，7 · 7 0 ( 1H，d，J = 2 · 7.91 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。 ESI— MS ( m/z) ： 3 75 [M + Na]+。 (實例 296) N— [4 -（2 —氟基—4— {3 —[: 氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧基）吡啶一 2—基]一： 甲基哌啶一 4 一基）乙醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.30- ，m) ，1.70-1.80(2H，m) ，1.87(lH，m) 2.06(2H，m) ，2.22— 2.32(5H，m) » 2.82 -： ，m ) ，3·73 ( 2H，s) ，6.59 ( 1H，dd，J = 2.4， ，7.10—7.30 (6H，m) ，7.64(lH，dd，J = 2.0 )，7.79 ( 1H，m) ，7.90 ( 1H，m) ，7.94 ( 1] ，8·09(1Η，d，J = 5.6Hz ) ，10.56 ( 1H ^ brs )。 ，m )， 6Hz )， -氟基苯 (3H，s ).96 ( 1H ，7.36 ( 4Hz )， :—(4 — —(1 — .50 ( 2H » 1.96-1.92 ( 2H 5.6Hz ) ，12.0Hz I，brs ) -553- 200538097 (550) (產製實例296 — 1) 4— {[4 一（2 —氟基一 4 —硝基苯 氧基）吡啶一 2 —基胺基甲醯]甲基}哌啶一 1 一甲酸第三丁 酯
在氮氣氛下使2—胺基一 4 一（2 —氟基一 4一硝基苯 氧基）吡啶（400mg)溶於二甲基甲醯胺（4.0 ml)中。在 室溫下加2 — [ 1 一（第三丁氧羰基）哌啶一 4 一基]醋酸（ 487mg )，三乙胺（0.335ml)及 BOP 試劑（1.06g)，在 6〇°C下攪拌3小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯及水之 中。以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提 液：醋酸乙酯：庚烷=1 : 2至1 : 1 )，得到淡黃色粉體狀 標題化合物（3 2 8 m g，4 3 % )。 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.2 0 — 1 . 5 0 ( 2 Η ，m) ，1.45(9H，s) ，1.55-1.75(2H，m) ，2.02( lH，m) ，2.28—2.30 (2H，m) ，2.60—2.80 (2H，m) ，4.00 — 4.20 ( 2H，m ) ，6.71 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz )，7.32 ( 1H，m) ，7 · 8 8 ( 1H，d，J = 2 · 0Hz ) ，8.01 ( 1H，brs ) ，8.10 — 8.16 ( 2H，m ) ，8.20 ( 1H，d， J=5.6Hz) o (產製實例296—2) 4— {[4 _ (4 —胺基—2 -氟基苯 氧基）吡啶—2 —基胺基甲醯]甲基}哌啶一 1 一甲酸第三丁 酯 ESI - MS ( m/z ) ： 467[M + Na]+。 -554-
200538097 (551) (產製實例 296— 3) 4 — {[4— (2—氟基—4 一 一 （4 一氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧基）吡啶一 2 — 甲醯]甲基}哌啶一 1 一甲酸第三丁酯 ESI - MS ( m/z ) : 646 [M+ Na]+。 (實例 297) N— [4— (2 —氟基一 4— {3 — [2-氟基苯基）乙醒]硫脈基}苯氧基）DftH定一 2-基]-嗎啉一4 一基）乙醯胺 iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 2.56-2. ，m) ，3.13(2H，s) ，3.72(2H，s) » 3.76 - 4H，m) ，6·63 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.1(
(6H，m) ，7.86 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.91 ( 1H J = 2.4，12.0Hz ) ，8.17 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.48 brs ) ，9.52(lH，brs) ，12.41 (lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 64 [M + Na]+ 〇 (產製實例297 — 1) N — [4— (2 —氟基—4 — 氧基）吡啶一 2 —基]一 2 -（嗎啉一 4 一基）乙醯胺 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 2.60 -4H，m) ，3.14(2H，s) ，3.78-3.82 (4H，m) (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.32 ( 1H，m) ，7. ，d，J = 2.4Hz) ，8.10-8.16 (2H，m) ，8.26(1 J = 5.6Hz ) ，9·6 1 ( 1 H，brs )。 {3 - [2 基胺基 -(4- -2-( 64 ( 4H 3.82 ( )-7.40 ，dd， (1H， 硝基苯 2.65 ( ，6.72 92 ( 1H H，d， 555-
200538097 (552) (產製實例297— 2) N— [4— (4 —胺基— 氧基）吼啶一2 —基]一 2 —(嗎啉一 4 一基）乙醯 ESI - MS ( m/z ) ： 3 69 [M + Na]+。 (實例 298) N— [4 -（2 - 氟基一 4— {3— I 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 -基] 一甲基哌啶一 1 一基）乙醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ： 2.32 ，2.44-2.70 ( 8H，m) ，3.12(2H，s) ，3·72 )-6.62 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) ，7.10-7. m ) ，7.87 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.91 ( 1H，dd 12.0Hz ) ，8.17 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.48 ( 1 ，9.57 ( 1H，brs ) ，1 2 · 4 1 ( 1 H，b r s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 5 5 [M + Na]+。 (產製實例298 — 1) N — [4— (2 —氟基—4 氧基）口比口定一 2 —基]—2— (4 —甲基派嗦一1一 胺 iH— NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) ： 2.33 ，2.40-2.80 (8H，m) ，3.14(2H，s) > 6.72 ，J = 2.4，5.6Hz) ，7·32 ( 1H，m) ，7.93 ( J = 2.4Hz ) ，8.19 — 8.17 ( 2H，m ) ，8.27 ( J = 5.6Hz ) ，9.66 ( 1H，brs )。 氟基苯 胺 [2— ( 4 — 1-2- ( 4 (3H，s ) (2H，s 40 ( 6H ， ，J=2.4 ， H ， brs ) 硝基苯 基）乙醯 (3H，s ) (1H，dd 1H，d， 1H ， d ， -556 - 200538097 (553) (產製實例298 — 2 ) N — [4 — ( 4 —胺基一2 —氟基苯 氧基）吼啶一 2 —基]—2 — （ 4 —甲基哌啶一 1 一基）乙醯 胺 ESI - MS ( m/z ) ·· 3 82 [M + H]+。 (實例 299) 4—甲基哌嗪一1 一甲酸[4 一 （3 —氟基 — 4 — {3 — [2— (4 一氟基苯基）乙釀]硫脈基}苯氧基）口比 啶一 2 -基]醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ： 2·32(3Η，s ) ，2.44 ( 4H，m) ，3.52 ( 4H，m) ，3.72 ( 2H，s)， 6.57 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，6.92 ( 2H，d，J = 9.2Hz )，7.10 ( 2H，m) ，7.28 ( 2H，m) ，7.31 ( 1H，d， J = 2.0Hz ) ，7.69 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.08 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.33 ( 1H，m) ，8.65 ( 1H，brs ) ，12.29 (
ESI— Ms: 541[M + H]+，5 63 [M + Na]+。 (產製實例299—1) (2 —氟基—4— {2— [(4 —甲基 哌嗪一 1 一羰基）胺基]Dtt啶一 4 一苯氧基}苯基）胺基甲酸 苄酯 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 2.31 (3Η，s ) ，2·42 ( 4H，m) ，3.5 1 ( 4Η，m) ，5.23 ( 2H，s)， 6.52 ( 1H，dd，J = 2.0，5.8Hz ) ，6 · 8 5 - 6 · 9 5 ( 3 H，m ) -557- 200538097 (554) ，7.3 4 - 7.44 ( 6H，m ) ，7.63 ( 1H，d，J = 2.0Hz)， 8.04(lH，d，J = 2.0Hz) ^ 8 . i 3 ( 1 H > b r s )。 ESI— Ms : 480 [M + H] +，5 02 [M + Na] +。 (實例 3 00 ) 3 - [4 一 [2—氟基-4一 {3— [2—（ 4—氟 基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基]批!5定一 2-基]一 1 一甲基一 1 一苯脲
!Η— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 3.31 (3Η，s) ，3.72 ( 2H，s) ，6·52 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.03 (lH，brs) ，7.10—7.33 (7H，m) ，7.38(2H，m)， 7.48 ( 2H，m) ，7.75 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.91 ( 1H， dd，J = 2.4，11.6Hz) ，7.97 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.57 ( 1H，brs ) ，12.41 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) ： 548 [M + H]+。 (實例 301 ) 1 — ( 1 —乙醯哌啶一4 一基）—3 — [4 — (2 —氟基一 4 一 {3 - [2 - （4一氟基苯基）乙釀]硫脈基} 苯氧基）吡啶一 2 —基]一 1 一甲脲 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 1 0 — 1 · 9 0 ( 4 Η ，2.12 ( 3Η，s) ，2·59 ( 1H，m) ，2.87 ( 3H，m)， 3.16 ( 1H， m) ，3.72 ( 2H ，s ) ，3.89 ( 1H ，m ) ，4.46 (1H，m ) ，4 .76 ( 1H，m )，丨 6.57 ( 1H， dd，J = 2.4， 5.6Hz ) ，7 .08 - -7.40 ( 7H， m ) ，7.67 ( 1H ，d， J = 2.4Hz )，7.91 ( 1H，dd，J = 2.4， 11.2Hz) ，8.07 ( 1H，d， -558- 200538097 (555) J = 5.6Hz) ，8.60(lH，brs) ，12.42(lH，brs)。 ESI- MS ( m/z ) ： 619[M + Na]+。 (產製實例3 0 1 - 1 ) 1 —（ 1 —乙醯哌啶—4 —基）一 3 - [4 - ( 2 —氟基—4 —硝基苯氧基）吡啶—2 -基]一 1 — 甲脲
NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm) : 1 · 4 4 — 1 · 8 2 ( 4 Η ，m) ，2.12(3H，s) ，2.59(lH，m) ，2.89(3H，s )，3.16(lH，m) ，3.89(lH，m) ，4.44(lH，m)， 4·76 ( 1H，m) ，6.67 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.16 -7.44 ( 2H，m) ，7.75 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.02- 8.2 6 ( 3 H，m )。 (產製實例 301-2) 1— (1—乙醯哌啶—4 —基）一 3 — [4— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基）卩比卩定—2-基]一 1 — φ 甲月尿 1H— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) : 1.30— 1.90 (4H ，m) ，2.11(3H，s) ，2.59(lH，m) ，2.86(3H，m )，3.16(lH，m) ，3.76(2H，brs) ，3.89(lH，m) ，4.46(lH，m) ，4.75(lH，m) ，6.50-6.60(3H，m )，6.96(lH，m) ，7.23(lH，m) ，7.62(lH，m)， 8.02 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。 ESI - MS ( m/z ) : 424[M + Na]+。 -559- 200538097 (556) (實例 3 02 ) 3 — [6 - [2-氟基—4— {3- [2— (4—氟 基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基]嘧啶一 4 一基]一 1 — ( 4 一 甲氧基苯基）一1一甲脲 士― NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) :3.31(3H，s) ，3.71(2H，s) ，3.85(3H，s) ，6.99(2H，m)， 7.12 (2H，m) ，7·18— 7.40(7H，m) ，7.74(lH，s) ，7.85 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.2Hz ) ，8.24 ( 1H，s)，
8.51 ( 1H，brs) ，12.38 ( 1H，brs)。 ESI - MS ( m/z ) : 601[M + Na]+。 (產製實例302— 1) 3— [6 -（2 —氟基一 4 —硝基苯 氧基）嘧啶—4 一基]—1 一（4 —甲氧基苯基）—1 一甲脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 3·33(3Η，s) ，3.8 6(3H，s) ，7.01(2H，m) ，7.19(lH，brs)， 7.20 - 7.3 7 ( 2H » m ) ，7.41(lH，m) ，7.84(lH，s) ，8. 1 1 ( 2H，m ) ，8.23 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 43 6 [M + Na]+。 (產製實例302— 2) 3 — [6— (4 —胺基一 2 —氟基苯 氧基）嘧啶一 4_基]—1 一（4 —甲氧基苯基）_1—甲脲 1H—NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) : 3·30(3Η，s) ，3·73 ( 2H，brs ) ，3·85 ( 3Η，s) ，6.48 ( 2Η，m)，
6·90-7·02(3Η，ιη) ，7.09(lH，m) » 7.18-7.30 (2H ，m) ，7.66(lH，m) ，8.27(lH，m)。 -560 - 200538097 (557) ESI - MS ( m/z ) ： 406 [M + Na]+。 (實例3 03 ) 1 — ( 4 —二甲基胺基苯基）一3 — [6 — (2 —氣基一 4 — {3 — [2 — （4 一氯基苯基）乙酿]硫脈基} 苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一甲脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 3·00(6Η，s) ，3.29 ( 3H，s ) ，3.71 ( 2H，s ) ，6.74 ( 2H，d，
J = 8.8Hz ) ，7·00— 7」8(4H，m) ，7.19—7.36 (5H，m )，7.75 ( 1H，m) ，7.85 ( 1H，dd，J = 2.4，11.2Hz)， 8.23(lH，m) ，8.54(lH，brs) ，12.38(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 614[M + Na]+。 (產製實例303— 1) 3 - [6— (2 —氟基—4 —硝基苯 氧基）嘧啶一 4 —基]一 1 一（4 —二甲基胺基苯基）一 1 一 甲脲 iH— NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) :3.01(6H，s) ，3.31 ( 3H，s) ，6.75 ( 2H，m) ，7.14 ( 2H，m)， 7.28(lH，m) ，7.41(lH，m) ，7.85(lH，s) > 8.10 (2H，m ) ，8.22 ( 1H，s )。 (產製實例303 — 2) 3 — [6— (4 —胺基一 2 -氟基苯 氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一（4 —二甲基胺基苯基）一 1 一 甲脲 iH-NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 3.00(6H，s -561 - 200538097 (558) )，3.29(3H，s) ，3.73(2H，brs) ，6.45(lH，m) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.8，12.0Hz ) ，6.74 ( 2H，m)， 6.97 ( 1H，m) ，7.13 ( 2H，m) ，7 · 1 9 ( 1 H，b r s )， 7.67 ( 1H，m ) ，8.27 ( 1H，m )。 ESI - MS ( m/z ) :419[M + Na]+。 (實例3 04 ) 1— (2 —氰基乙基）—3— {4— [2 —氟基 — 4— (3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基]口比11 定一 2 —基}一1 一 甲脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 2·67(2Η，t， J = 6.4Hz ) ，3.20 ( 3H，s) ，3·66 ( 2H，t，J = 6.4Hz )， 3.75 (2H，s) ，6.56(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7·10 — 7.58 ( 8H，m) ，7.65 ( 1H，m) ，7 · 91 ( 1H，dd，J = 2 · 4 ，12.0Hz ) ，8.08 ( 1H，J = 5.6Hz ) ，8.54 ( 1H，brs )，
12.46 ( 1H，m )。 ESI - MS ( m/z ) 5 07 [M + H]+。 (產製實例3 04 — 1) 3 - [4— (2-氟基—4 —硝基苯 氧基）卩比卩定—2-基]—1 一（2 —氰基乙基）—1—甲脲 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 2.67(2H，t， J = 6.4Hz ) ，3.22 ( 3H，s) ，3.66 ( 2H，t，J = 6.4Hz )， 6.66 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，7 · 2 0 — 7 · 4 0 ( 2 H，m ) ，7.72(lH，d，J = 2.0Hz) ，8.07— 8.19(3H，m)。 -562- 200538097 (559) (產製實例 3 04 — 2 ) 3 - [4- ( 4 一胺基一 2 -氟基苯 氧基）吡啶一 2—基]一 1 一（2 —氰基乙基）—1—甲脲 iH — NMR 光譜（CDC13) 〇 (ppm) :2.67(2H，t， J = 6.4Hz ) ，3.19 ( 3H，s) ，3·66 ( 2H，t，J = 6.4Hz )， 3.76(2H，brs) ，6.46(lH，m) ，6.52(2H，m)， 6.96 ( 1H，m) ，7.26 ( 1H，m) ，7 · 6 0 ( 1H，br s )， 8.03 ( 1H，d，J = 6.0Hz )。
(實例3 05 ) 4 —乙醯哌嗪一1 —甲酸{4 — [2 —氟基一 4 一（3 -苯基乙醯硫脲基）苯氧基]Dfc啶一 2 —基}醯胺 !!!— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 2·13 (3Η，s) ，3·44 — 3.65 ( 6H，m ) ，3.69 ( 2Η，m) ，3.75 ( 2H，s )，6.56(lH，m) ，7.10-7.50(8H，m) ，7·61(1Η ，brs ) ，7.90 ( 1H，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8.06 ( 1H，d ，J = 5.6Hz) ，8.54(lH，brs) ，12.45(lH，brs)。 ESI— MS ( m/z) ： 5 73 [M + Na]+。 (產製實例 3 0 5 — 1 ) 4 —乙醯哌嗪一 1 _甲酸[4— ( 4 一胺基一 2-氟基苯氧基）吼11定一 2—基]釀胺 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ·· 2.13 (3Η，s) ，3.43-3.60(6H，m) ，3.68(2H，m) ，3·76(2Η，
brs ) ，6.45 ( 1H，dd，J = 2.4，8.8Hz ) ，6.4 8 - 6.54 ( 2H ，m) ，6.98(lH，m) ，7.34(lH，brs) ，7.57(1H， brs ) ，8.02 ( 1H，d，J = 6.0Hz )。 -563-
5 78 [M + Na]+。 200538097 (560) (實例 3 06 ) N— [4— (2 —氟基― 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶 一羥基哌啶一 1 一基）乙醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) ，m) ，1·90— 2.00 (2H，m) ，2.35 — 2.80-2.90 (2H，m) ，3.11(2H，s) ，3.78 ( 1H，m ) ，6.62 ( 1H，dd， 7.10— 7.40 (6H，m) ，7.86(lH，d (1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.17 ( ，8.4 7 ( 1H，brs ) ，9.62 ( 1H，brs ) o ESI - MS ( m/z ) (產製實例 3 06 — 1 ) N— [4-（ 2-φ 氧基）吡啶—2 —基]一 2 — ( 4 —羥基呢 胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ，m) ，1.90-2.10 (2H，m) » 2.30- 2.80-2.90 (2H，m) ，3.12(2H，s) ，6.72 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )， 7.92 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.09 - 8.16 (lH，d，J = 5.6Hz) ，9.70 (1H，brs) 4 - {3 - [2 - (4-—2 —基]-2— (4 ：1.60 - 1 .75 ( 2H 2.45 ( 2H，m )， ，3.72 ( 2H，s ) J = 2.4，5.6Hz )， ，J = 2.4Hz ) ，7.91 1H，d，J = 5.6Hz ) ，12.41 ( 1H，brs 氟基一 4一硝基苯 D定一 1 一基）乙酿 ：1 .6 5 - 1 .8 0 ( 2H 2.45 ( 2H，m )， ，3.79 ( 2H，s ) 7·32 ( 1H，m )， (2H，m ) ，8.26 -564- 200538097 (561) (產製實例306 - 2) N - [4 一（4 一胺基一 2 —氟基苯 氧基）吡啶一 2 —基]一 2 — ( 4 —羥基哌啶一 1 —基）乙醯 胺 ESI - MS ( m/z ) ·· 3 8 3 [M + Na]+。 (實例 307) N— [4— (2 —氟基一 4— {3 — [2— ( 4- 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶一 2-基]一 2-（1 φ 一甲基哌啶一 4 一基）乙醯胺 iH — NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.28 — 1.40 ( 2H，m) ，1.70-1.80(2H，m) ，1.86(lH，m) » 1.90 —2.00(2H，m) ，2.20-2.30 (5H，m) ，2.78— 2.88 ( 2H，m) ，3.72 ( 2H，s) ，6.61 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )，7.10 — 7.40 ( 6H，m ) ，7.83 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，
7.91 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，7.94 ( 1H，brs )， 8.11 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.52 ( 1H，brs ) ，12.42 ( 1H
ESI— MS ( m/z) ： 5 54 [M + H]+。 (產製實例 307—1) 4— {[4— (2 —氟基—4— {3 - [2 一（4 一氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶一 2 —基胺 基甲醯]甲基}哌啶一 1 一甲酸第三丁酯 1H— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm) ： 1 . 1 0 - 1.30 ( 2H ，m) ，1.45 ( 9H，s) ，1 · 7 0 — 1 · 8 0 ( 2 H，m ) ，2.02 ( lH，m) ，2.25— 2.30(2H，m) ，2.60-2.80(2H，m) -565- 200538097 (562) ，3.72(2H，s) ，4.00—4.20 (2H，m) ，6.61(lH，dd ，J = 2.4，5.6Hz) ，7.10— 7.40(6H，m) ，7.82(lH，d ，J = 2.4Hz ) ，7.9 1 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.02 ( 1H，brs ) ，8.11 ( 1H，d，J = 5 · 6Hz ) ，8.49 ( 1H，brs ) ，12.42 ( 1H > brs)。
(實例3 0 8 ) 2 — { [4 — ( 2 —羥基乙基）哌嗪—1 一基] 羰基胺基}— 4 一（2 —氟基一 4 一 {3 — [2—(苯基）乙醯] 硫脈基}苯氧基）吼陡 iH— NMR 光譜（CDCl3)3(ppm) ： 2.5 0 - 2.60 ( 6H ，m) ，3.50-3.56 (4H，m) ，3.62-3.68 (2H，m)， 3·75 ( 2H，s) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.16- 7.50 ( 8H，m) ，7.63 ( 1H，d，J = 2 · 4Hz ) ，7.90 ( 1H， dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.5 1 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) ： 5 75 [M + Na]+。 (產製實例3 08 — 1 ) 2 — {[4 —（ 2—羥基乙基）哌嗪 —1 一基]羰基胺基}— 4— (2 -氟基一 4一硝基苯氧基）吡 D定 】H— NMR 光譜（CDCl3)3(ppm) : 2.40—2.70 (6H ，m) ，3.40-3.60 (4H，m) ，3.66(2H，t，J = 5.6Hz) ，6.65 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 2 6 — 7 · 3 5 ( 2 H，m )，7.70(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.00-8.16 (3H，m)。 -566- 200538097 (563) (產製實例308— 2) 4 -（4 一胺基—2—氟基苯氧基 )一 2 — { [4 一（ 2 —羥基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}吡 D定 ESI - MS ( m/z ) ： 398[M + Na]+。
(實例3 09 ) 2 — { [4 —（ 2 —二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}— 4— (2-氟基一 4— {3— [2—(苯基） 乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 2·26(6Η，s ) ，2.40-2.56 ( 8H，m) ，3.48—3.56 (4H，m) ，3.75( 2H，s) ，6.54(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.10-7.50( 8H，m) ，7.64 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd， J = 2.4，11.6Hz) ，8.05 ( 1 H，d，J = 5 · 6 H z ) ，8.48 ( 1H， brs ) ，12.44 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 80 [M + H]+。 (產製實例309 — 1) 2— {[4 -（2—二甲基胺基乙基 )哌嗪一 1—基]羰基胺基}一 4— (2-氟基一 4一硝基苯氧 基）吡啶 iH— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 2.25 (6H，s )，2.40—2.55 (8H，m) ，3.45-3.55 (4H，m) ，6·64 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 2 6 - 7 · 4 0 ( 2 H，m )， 7.71(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.05-8.16 (3H，m)。 -567-
200538097 (564) (產製實例309— 2) 4 -（4 —胺基—2 -氟基苯 )—2 — { [4 — （ 2 —二甲基胺基乙基）嗪一 1 一基] 胺基}吡啶 ESI - MS ( m/z ) : 403[M + H]+。 (實例 310) N— [4— (2 —氟基—4— {3— [2—( 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）吡啶一 2-基]一 2-一二甲基胺基D成H定一 1 一基）乙醯胺 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.50-1.70 ，m) ，1.78-1.86(2H，m) ，2.10-2.28(3H，m 2.29 ( 6H，s) ，2.90 - 2.98 ( 2H，m ) ，3.09 ( 2H， ，3.72 ( 2H，s) ，6.62 ( 1H ^ dd，J = 2.4，5.6Hz )， -7.40 ( 6H，m) ，7.86 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.90 ，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.16 ( 1H，d，J = 5.6Hz )， (lH，m) ，9.60(lH，brs) ，12.40(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) : 5 8 3 [M + H]。 (產製實例310— 1)N — [4— (2 —氟基—4 —硝 氧基）吼陡一 2 —基]—2— (4 —二甲基胺基哌Π定—1 )乙醯胺 iH— NMR 光譜（CDCl3)6(ppm) ： 1.50-1.90 ，2·10— 2.28(3H，m) ，2.30(6H，s) ^ 2.90 - 3 . 2H，m) ，3.11(2H，s) ，6.72(lH，dd，J = 2.4，5 氧基 Y〇J 甘 4 - (4 (2H )， s ) 7.10 (1H 8.48 基苯 —基 (4H 00 ( • 6Hz -568- 200538097 (565) )，7.30(lH，m) ，7.93(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.10 — 8.14(2H，m) ，8.26(lH，d，J = 5.6Hz) ，9.70(1H， brs ) o (產製實例310— 2) N - [4— (4 一胺基—2 -氟基苯 氧基）哦^定—2-基]—2- （4 一二甲基胺基暖B定一 1 一基 )乙醯胺
ESI - MS ( m/z ) :388[M + H]+。 (實例3 1 1 ) 2 — {[4 —(二甲基胺基甲基）哌啶一 1 — 基]簾基胺基}— 4 一（2 —氟基—4— {3— [2—(苯基）乙 醯]硫脲基}苯氧基）D比陡 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 1 0 — 1 · 2 0 ( 2 Η ，m) ，1.65(lH，m) ，1.75-1.85(2H，m) ^ 2.10- 2.15 (2H，m) ，2.20(6H，s) ，2.80-2.95 (2H，m) ，3.74(2H，s) ，4.00— 4.10(2H，m) ，6.53(lH，dd ，J = 2.4，5.6Hz) ，7.17(lH，m) ，7.20— 7.50(7H，m )，7.64 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4， 12.0Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.53 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H，brs ) ° ESI — MS (m/z) :565[M + H]+。 (產製實例3 1 1 — 1 ) 2 — { [4 一（二甲基胺基甲基）哌 Π定一 1 一基]鑛基胺基}一4一（ 2-氟基一 4一硝基苯氧基） -569- 200538097 (566) 吼π定 iH— NMR 光譜（CDC ，m) ，1·60— 1.90 (3H， 2.21 ( 6H，s ) ，2.80 — 3. ，m) ，6.64(lH，dd， 2H，m ) ，7.72 ( 1 H，d， 1 3 ) δ ( ppm ) m ) » 2.10- 0 0 ( 2 H，m ) J = 2.4，5.6 Hz J = 2.4Hz )， ：1 . 1 0 - 1 .30 ( 2H 2.20 ( 2H，m )， ，4.00 - 4.20 ( 2H )，7.26 - 7.40 ( 8.00— 8.20 ( 3H， m ) o
(產製實例311 — 2) 4 -（4 一胺基一 2-氟基苯氧基 )一 2— {[4一（二甲基胺基甲基）哌啶一 1 一基]羰基胺基 }吼啶 ESI— MS ( m/z) ： 3 8 8 [M + H]。
(實例 312) 3— [6— ( 2-氟基—4— {3— [2- (4 — 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 —基]一 1 一甲 基一 1 一 [ ( 3 R ) — 1 —甲基哌啶一 3 —基]脲 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1.50— 1.85 (4Η ，m) ，2.00(lH，m) ，2.16(lH，m) ，2.31(3H，s )，2.74(lH，m) ，2.82(lH，m) ，2.96(3H，s)， 3.72(2H，s) ，4.10(lH，m) ，7.06-7.16 (3H，m) ，7·17— 7.32(3H，m) ，7.35(lH，m) ，7.69(lH，s )，7.85 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.2Hz ) ，8.33 ( 1H，s)， 8.62 ( 1H，brs ) ，1 2 · 3 9 ( 1 H，b r s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 92 [M + Na]+。 -570- 200538097 (567) (產製實例3 1 2 - 1 ) 3 - [6 — ( 4 —胺基—2 —氟基苯 氧基）嘧啶—4 一基]—1 一甲基一 1 一 [( 3 R ) — 1 —甲基哌 啶一 3 -基]脲 iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) : 1.43—1.84 (4H ，m) ，1.97(lH，m) ，2.11(lH，m) ，2.30(3H，s )，2.74 ( 1H，m ) ，2.8 1 ( 1H，dd，J = 3.6，1 0.8Hz )，
2.94 (3H，s) ，3.73(2H，brs) ，4.00-4.10 (lH，m )，6.45 ( 1H，dd，J = 2.8，8.4Hz ) ，6.50 ( 1H，m)， 6.97(lH，m) ，7.22-7.27(lH，m) ，7.61(lH，s) ，8.36 ( 1H，s )。
(實 例 3 13)3 -[6- (4 — {3 ί - [2 - -(4- 氯基苯 基 ) 乙 醯]硫脲基} -2 - 氟基苯 ι 氧基 ) 嘧啶— -4 -基 ]-1 - 甲 基 — 1-(1 甲 基呢Π定一 4 一 基） 脲 NMR光譜 (CDC 1 3 )( δ ( ppm ) :1.69 (2H， m ) ， 1.83 ( 2H 5 m ) > 2.14 (2H 5 m )， 2.32 ( 3H，s ) 9 2. 85 — 3 . 04 ( 5H，m ) ，3 • 71 ( 2Η，s ) ，4.21 (1H， m ) 7.18- 7.3 1 (3H， m )， 7.36 ( 2H，m ) ，7· 37-7. 44 ( 2H，m ) 7 • 68 ( 1 H，m )， 7 • 86 ( 1H ， dd ， J=2 .8 11 .6Hz ) 8. 34 ( 1H，m ) ，8 • 55 (1H ，m )， 12.36 ( 1 H ，b r s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 86 [M + H]+。 -571 -
200538097 (568) (實例 3 1 4 ) 1 —（ 1 —乙醯哌啶—4 一 (2 —氟基—4 一 {3— [2 - （4 一氟基苯基） 苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一甲脲 ]Η— NMR 光譜（CDC13 ) 〇 (ppm) 2H，m) ，1.69— 1.85 (2H，m) ，2·13 ( (lH，m) ，2.90(3H，m) ，3·19(1Η 2H，s) ，3.92(lH，m) ，4.48(lH，m)
m ) ，7.12(2H，m) ^ 7.18-7.32 (3H 7.40 ( 2H，m) ，7.70 ( 1H，m) ，7.87 ( ，1 1.6Hz ) ，8.35 ( 1H，s ) ，8.60 ( 1H， 1 H，brs ) o ESI - MS ( m/z) ： 620[M + Na]+。 (實例315) 4 — （2—二甲基胺基乙 甲酸{4 — [2 —氟基一4 一 （ 3 —苯基乙醯硫 φ 吡啶一 2 -基}醯胺 1H— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm)： ，3.13(2H，s) ，3.44-3.60 (4H，m) 4H，m) ，3.75(2H，s) ，6.56(lH，m
(8H，m ) ，7.62 ( 1H，s ) ，7.90 ( 1H 11.6Hz) ，8.06(lH，m) ，8.59(lH，m ，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 594 [M + H]+。 基）-3— [6 — 乙醯]硫脲基} ：1.5 0 - 1.68 ( 3H，s ) ，2.62 ，m ) ，3.7 2 ( ，4.79 ( 1H， ，m) ， 7.34— 1H，dd，J = 2.4 brs) ， 12.40 (
醯）哌13秦—1 — 脲基）苯氧基] 2.28 ( 6H，s ) ，3.62 - 3.70 ( )^ 7.00 - 7.52 ，dd，J = 2.4， )，12.46 ( 1H -572-
200538097 (569) (產製實例3 1 5 — 1 ) 4 — ( 2 —二甲 嗪—1 一甲酸[4 一 （ 2 —氟基—4 一硝基苯1 基]醯胺 NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ，3 · 1 3 ( 2 Η，s ) ，3 . 5 9 ( 4 Η，m ) ，3 · 6.65 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz) ，7.28- ，7.38 ( 1H，m ) ，7.7 0 ( 1H，d，J = 8. 19 ( 3H，m )。 (實例 316) 3 - [6- ( 4一 {3— [2 — 乙醯]硫脲基}一 2-氟基苯氧基）嘧啶一 < —1 — ( 1 —甲基哌啶一4 —基）脲 1H— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm )： ，m ) ，1 .8 1 ( 2H，m ) ，2.1 1 ( 2H，m : )，2.86-3.00 (5H，m) ，3·88(2Η，ί m ) ，7.21(lH，m) ，7.30— 7.42(5H， ，m ) ，7.68 ( 1H，m ) ，7.92 ( 1H，dd )，8.34 ( 1H，s ) ，8.60 ( 1H，brs )， )° ESI- MS ( m/z ) ： 608 [M + Na]+。 (實例 317 ) 3— [6— ( 4- {3— [2-乙醯]硫脲基}一2-氟基苯氧基）密D定一 一 1 一（ 1 一甲基哌啶一4 一基）脲 基胺基乙醯）哌 良基）吼Π定—2 — ：2.28 ( 6H，s ) 6 8 ( 4 Η，m )， 7 · 3 5 ( 1 Η，m ) • 0Hz ) ，8.06 — (3—氯基苯基） 一基]—1 —甲基 1 .5 8 - 1.74 ( 2H ，2.30 ( 3H，s )，4· 1 9 ( 1 Η， m ) » 7.49 ( 1Η ，J = 2.4，1 1 ·6Ηζ 12.37 ( 1H，brs (2-氯基苯基） •一基]—1 一甲基 -573- 200538097 (570) !Η— NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) ： 1 . 1 0 - 2.25 ( 6H ，m) ，2.34(3H，brs) ，2.93(3H，s) ，3.00(2H，m )，3.71(2H，s) ，4.23(lH，m) ，7.08— 7.49 (7H， m ) ，7.69(lH，m) ，7.86(lH，dd，J = 2.4，11.2Hz) ，8.35(lH，m) ，8.56(lH，brs) ，12.36(lH，brs) ESI - MS ( m/z ) ： 60 8 [M + Na]+。 (實例318) 4-{2_氟基—4— [3_ (2 —苯基乙醯） 硫脈基]苯氧基}— 2 - （{4— [(2 —經基乙基）—甲基一 胺基]哌啶一 1 一基}羰基胺基）吡啶 iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) : 1.40— 1.85 (4H ，m) ，2.26(3H，s) ，2·55— 2.70(3H，m) ，2.85( 2H，m) ，3.56(2H，m) ，3.75(2H，s) ，4.10-4.20 (2H，m ) ，6.54 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) » 7.10-
7.50 ( 8H，m) ，7.63 ( 1H ^ d，J = 2.4Hz ) ，7.90 ( 1H， dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.50 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :581[M + H]+。 (產製實例318— 1) 4— (2 —氟基—4 —硝基苯氧基 )一 2—（{4— [(2 —羥基乙基）—甲基一胺基]哌啶一1 一基}羰基胺基）吡啶
iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.40 - 1 .60 ( 2H -574- 200538097 (571) ，m) ，1·70— 1.90(2H，m) ，2.27(3H，s) ，2·60-
2.70(3H，m) ，2·80-2·90(2Η，η〇 » 3.5 5 - 3.5 9 ( 2H ，m ) ，4.00 — 4.20 ( 2H，m ) ，6.64 ( 1H，dd，J = 2.4， 5.6Hz ) ，7.20 — 7.40 ( 2H，m ) ，7.71 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，8·05— 8.16(3H，m)。 (產製實例318-2) 4— (4 —胺基—2 —氟基苯氧基 φ ) — 2— {{4— [(2 —羥基乙基）一甲基—胺基]哌啶一 1 — 基}羰基胺基}吡啶 ESI - MS ( m/z ) ： 404[M + H]+。 (實例319) 4— {2 —氟基—4— [3— (2 —苯基乙醯） 硫脲基]苯氧基} 一 2 -{4 - [ ( 3 R ) - 3 -羥基吡咯烷一 1 一基]哌啶一 1 一基}羰基胺基）吡啶
iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.40-2.00 ( 5H
，m) ，2·10— 2.40(3H，m) ，2.60(lH，m) ，2.76( lH，m) ，2.90— 3.05 (3H，m) ，3.74(2H，s) ^ 3.90 -4.10 ( 2H，m) ，4.34 ( 1H，m) ，6.54 ( 1H，dd， J = 2.4，5.6Hz) ，7.10— 7.50(8H，m) ，7.62(lH，d，
J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4，1 2.0Hz ) ，8.05 ( 1H ，d，J = 5.6Hz) ，8.53 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 593 [M + H]+。 -575- 200538097 (572) (產製實例319— 1) 2— ({4— [(3R) - 3 —羥基吡 略院一 1 一基]哌Π定一 1 —基}碳基胺基）一 4 一（ 2 —氟基一 4 -硝基苯氧基）吡啶 NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 1.3 5 - 1.5 5 ( 2H，m) ，1.70-1.95 (3H，m) ，2·10— 2.40(3H，m) ，2.60(lH，m) ，2.76(lH，m) ，2·90— 3.10(3H，m )，3.99(lH，m) ，4.20(lH，m) ，4.36(lH，m)，
6.64 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.2 0 - 7 · 4 0 ( 2 H，m ) ，7.70(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.05-8.15 (3H，m)。 (產製實例319— 2) 4— (4 —胺基一 2-氟基苯氧基 )—2— ({4 — [(3R) — 3 —淫基 D比略院—1—基]_11 定—1 -基}羰基胺基）吡啶 ESI - MS ( m/z ) ： 416[M + H]+。 (實例320) 4— (2 —甲氧基乙醯）哌嗪一 1 一甲酸 {4— [2 —戴基一 4— (3 —苯基乙釀硫脈基）苯氧基]D比Π定 —2 —基}醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 3.43 (3Η，s) ，3.44-3.62 (6H，m) ，3.68(2H，m) ，3.75(2H，s )，4.13(2H，s) ，6.56(lH，m) ，7.18(lH，m)， 7.22 - 7.52 ( 7H，m ) ，7 · 61 ( 1H，br s ) ，7.90 ( 1H，m )，8.06 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.55 ( 1H，brs ) ，12.46 (1H，brs )。 -576- 200538097 (573) ESI - MS ( m/z ) ： 603 [M + Na]+。 (產製實例3 2 0 — 1 ) 4 — （ 2 —甲氧基乙醯）哌嗪一1 一甲酸[4 一（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯 胺 iH— NMR 光譜（CDC13) 8(ppm) : 3.43 (3H，s) ，3.46-3.75(8H，m) ，4.13(2H，s) ，6.66(lH，dd
，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.3 1 ( 1H，m) ，7.39 ( 1H，brs )， 7.69(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.05— 8.24 (3H，m)。 (實例321) 4— {2—氟基—4— [3— (2 —苯基乙醯） 硫脈基]苯氧基}一 2— {[4 一（3 -經基πγ 丁 U定一 1 一基）暖 啶一 1 一基]羰基胺基}吡啶 iH - NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.20 - 1.40 ( 2H，m) ，1.65-1.80(2H，m) ，2.25(lH，m) ^ 2.85 -2.90 (2H，m) ，3.00— 3.10(2H，m) ^ 3.60 - 3.70 ( 2H，m) ，3.74(2H，s) ，3.80—3.95 (2H，m) ，4.45 (1H，m) ，6.53 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) » 7.10- 7.50 ( 8H，m) ，7.62 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H， dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8.04 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.50 ( 1 H，m) ，12.43 ( 1 H，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 79 [M + H]+。 (產製實例321— 1) 4— (2-氟基—4_硝基苯氧基 -577- 200538097 (574) )一 2 — { [4 一（ 3 —羥基吖丁啶一 1 一基）哌啶一 1 一基]羰 基胺基}吡啶 iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.20-1.40 (2 Η ，m) ，1.60-1.80(2H，m) ，2.26(lH，m) ，2·80 —
3.00(2H，m) ，3.00-3-15 (2 H，ni) ^ 3.60 - 3.70 ( 2H ，m) ，3.80-3.90(2H，m) ，4.46(lH，m) ，6.64( lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.20— 7.40 (2H，m) ，7.69
(1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.00 — 8.20 ( 3 H，m )。 (產製實例321— 2) 4— (4-胺基—2-氟基苯氧基 )一 2 — {[4— (3 —淫基D丫丁 D定一 1 一基）卩展U定一 1—基]簾 基胺基}吡啶 ESI - MS ( m/z ) ： 402[M + H]+。 (實例 3 22 ) 3 — [6— ( 2—氟基 一 4— {3— [2— (4 — φ 氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基]一 1 一甲 基一1 一 [ ( 3 S ) — 1 —甲基哌啶一3 —基]脲 iH - NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.47 - 1.8 0 (
4H，m) ，2.01(lH，m) ，2.16(lH，m) ，2.31(3H ，s) ，2.72(lH，m) ，2.81(lH，m) ，2.96(3H，m )，3.71(2H，s) ，4.09(lH，m) ，7·00— 7·42 (7H， m ) ，7.69 ( 1H，m) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1 .6Hz ) ，8.33(lH，m) ，8.49(lH，brs) ，12.38(lH，brs) o -578- 200538097 (575) ESI - MS ( m/z ) ： 5 70 [M + H]+。 (實例3 2 3 ) 3 — {4 — [2 —氟基一 4一（ 3 —苯基乙醯硫 脲基）苯氧基]批啶一 2—基}一1 一 （2—羥基乙基）-1 一 甲脲 iH-NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 3·02(3Η，s) ，3.44— 3.60 ( 3H，m) ，3.74(2H，s) ，3.85(2H，t
，J = 4.8Hz ) ，6.52 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.16 ( 1H ，m ) ，7.27 - 7.48 ( 8H，m) ，7.57 ( 1H，brs ) ，7.89 (1H，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.61 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) : 498 [M + H]+。 (產製實例323— 1) 3 — [4— (2 —氟基一 4 —硝基苯 氧基）吡啶_2 —基]一 1— (2—羥基乙基）一1 一甲脲
iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 3·03 (3Η，s) ，3.35(lH，brs) ，3.52(2H，t，J = 4.8Hz) ，3.87(2H ，t，J = 4.8Hz ) ，6.6 1 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.3 1 (lH，m) ，7.65(lH，m) ，8.05-8.16(4H，m)。 ESI - MS ( m/z ) ： 3 73 [M + Na]+。 (實例324) 3— {6 - [2 —氟基—4— (3 —苯基乙醯硫 脲基）苯氧基]嘧啶—4 一基}— 1 一（2—甲氧基乙基）—1 一甲脲 -579- (576) (576)
200538097 JH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 3.04 ，3.48 ( 3H，s) ，3.52 ( 2H，t，J = 4.4Hz )， ，t，J = 4.4Hz) ，3.74(2H，s) ，7.18-7.49
，7.53 ( 1H，s) ，7.85 ( 1H，dd，J = 2.4，1 8.35(lH，m) ，8.43(lH，brs) ，：12.41(1 H ESI - MS ( m/z ) : 5 3 5 [M+Na]+。 (實例 325) 4— {2 —氟基—4— [3— (2—奇 硫脲基]苯氧基} — 2— ( {4- [ ( 3S ) — 3 -羥基 一基]哌啶一 1 一基}羰基胺基）吡啶 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.40- ，m) ，2·10 — 2.40(3H，m) ，2·60(1Η，η〇 lH，m) ，2.90-3.05 (3H，m) ，3·74(2Η， —4.10 ( 2H，m) ，4·34 ( 1H，m) ，6.54 ( J = 2.4，5.6Hz ) ，7.10— 7.50( 8H，m) ，7.62 J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz )，
，d，J = 5.6Hz ) ，8.53 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H (產製實例 325-1) 2— ({4— [(3S) — 咯院—1 一基]卩辰D定一 1—基}鑛基胺基）一 4一（ 4 一硝基苯氧基）D比H定 ESI - MS ( m/z ) :446[M + H]+。 (產製實例325— 2) 4 -（4 —胺基—2— 乂 (3H，s ) 3.62 ( 2H (8H，m ) 1.6Hz )， ，brs ) 〇 ε基乙醯） 吡咯烷一 1 -2.00 ( 5H 丨，2.76 ( s) ， 3,90 1H ， dd ， (1H ， d ， 8.05 ( 1H ，brs ) 〇 3 -羥基吡 2 —氟基一 基苯氧基 -580- 200538097 (577) )一 2— ({4 - [(3S) — 3 -經基D比咯院—1—基]哌H定一 1 -基}羰基胺基）吡啶 ESI - MS ( m/z ) :416[M + H]+。 (實例326) 4— {2—氟基—4— [3— (2 —苯基乙醯） 硫脲基]苯氧基} 一 2 — {[4 一（ 1 一甲基哌啶—4 一基）哌嗪 一 1 一基]羰基胺基}吡啶
iH- NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.50 - 2.00 ( 6H ，m) ，2.20—2.45 (4H，m) ，2.50—2.65 (4H，m)，
2.85- 2.95 (2H，m) ，3.45—3.55 (4H，m) ，3.74(2H
，s) ，6.54(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.10-7.50 (8H ，m ) ，7.63 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4 ，11·6Ηζ) ，8.04 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.50 ( 1H，m) ，12.44 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 606[M + H]+。 (產製實例326— 1) 4— (2 —氟基一 4一硝基苯氧基 )—2 — {[4— （1 一甲基哌H定一4 —基）[I底嗪—1 一基]鑛基 胺基}吡啶 iH - NMR 光譜（CDC13 ) δ (ppm) ： 1.70 - 2.00 ( 5H，m) ，2·20— 2.30(lH，m) ，2.26(3H，s) ^ 2.55 —2.60(4H，m) ，2.80-3.00(3H，m) ，3.40-3.60( 4H，m) ，6.64 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.20 - 7.4 0
(2H，m) ，7.70 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，8.08 - 8.16 ( 3H -581 - 200538097 (578) ο ，m ) (產製實例3 26 - 2) 4 -（4 一胺基—2 —氟基苯氧基 )—2— {[4— (1—甲基哌啶一4 —基）哌嗪一1 一基]羰基 胺基}吡啶 ESI - MS ( m/z ) ： 429[M + H]+。
(實例327 ) 2 — {[4— ( 2 —二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羧基胺基}— 4— (4 一 {3 - [2— (4—氟基苯基）乙 醯]硫脲基}苯氧基）吡啶 1H— NMR 光譜（CDC13)5(ppm) :2.25(6H，s) ，2.40-2.56 ( 8H，m) ，3.48-3.56 (4H，m) ，3.71( 2H，s) ，6.54 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.10- 7.40 ( 7H，m ) ，7.60 - 7.75 ( 3H，m ) ，8.04 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.56 ( 1H，brs ) ，12.26 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :580[M + H]+。 (產製實例327 - 1) 4— (4 一胺基—3 —氯基苯氧基 )—2— {[4 — （2 —二甲基胺基乙基）哌嗪一 1—基]羰基 胺基}吡啶 ESI - MS ( m/z ) :419[M + H]+。 (產製實例327— 2) 4— (4 —胺基苯氧基）—2 — {[4 —(2 —二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}吡啶 -582- 200538097 (579) ESI - MS ( m/z ) :385[M + H]+。 (實例3 2 8 ) 4 — [3 —（二甲基胺基）吖丁啶一 1 一基] 哌U定一 1 一甲酸[6— (2 —讓基一 4 一 {3 — [2— (4 — 基苯 基）乙醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶- 4 一基]醯胺 ESI - MS ( m/z ) ： 625 [M + H]+。
(產製實例3 2 8 — 1 ) 4 一 [3 —(二甲基胺基）吖丁啶 一 1 一基]哌啶一 1 一甲酸[6— （2—氟基一 4一硝基苯氧基 )嘧啶一 4 一基]醯胺 iH — NMR 光譜（CDC 13 ) δ ( ppm ) ： 1.31-1.39( 2H，m) ，1.76(2H，m) ，2.13(6H，s) ，2·31(1Η， m ) ，2.86(3H，m) ，3.14(2H，m) ，3.50(2H，m) ，3.90(2H，m) ，7.41(lH，m) ，7.50(lH，m)， 7.72(lH，s) ，8.11(2H，m) ，8.31(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 460[M + H]+。
(實例 329 ) 4- — (4- {3 - -[2- ( 4- 氟基 苯基 ;) 乙 醯 ]硫脲 基}苯氧基）- -2 —{[4 — (1 一甲基哌啶- 4 - 基 ) 哌 嗪 -1 一基]鑛基胺基}1 批啶 1 Η - NMR光譜 (' CDCls ) δ ( ppm ): 1.50 -2. .05 ( 6H y m) ，2.20 - 2.40 ( 4H，m ) ，2.50 - 2 .65 ( 4 Η， (m ) ， 2. 85 - -3.00 ( 2Η，m ) ，3.40- 3.60 ( 4Η， m ) ，3. .7 1 ( 2H s ) ，6·54 ( 1H， dd ，J=2.4 ，5.6Hz )， 7.10 -7. .40 ( 7H -583- 200538097 (580) ，m) ，7·60— 7.75 (3H，m) ，8.04(lH，d，J = 5.6Hz) ，8·50 ( 1H，brs ) ，12.26 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 606 [M + H]+。
(產製實例3 2 9 — 1 ) 2 — { [4 — ( 1 —甲基哌啶一4 一基 )哌嗪一 1 一基]羰基胺基} 一 4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶 !H— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm) ： 1.70 - 2.00 ( 6H ，m) ，2.20-2.30(lH，m) ，2.28(3H，s) » 2.55-
2.65 (4H，m) ，2.80-3.00 (2H，m) ，3.40—3.60 (4H ，m) ，6.64 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.15- 7.40 ( 3H，m ) ，7.75 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.15 ( 1H，d， J = 5.6Hz) ，8.25— 8.30 (2H，m)。 (產製實例329—2) 4— (4-胺基苯氧基）—2 - {[4 一（1 一甲基哌啶一 4 —基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}吡啶 ESI - MS ( m/z ) :411[M + H]+。 (實例330) 3— {4 — [2 —氟基一 4 一（3—苯基乙醯硫 脈基）苯氧基]11比B定一 2—基}— 1—甲基一 1— [1— (1 一甲 基吖丁啶一 3 —基）哌啶一 4 一基]脲 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 6 4 - 1 . 7 7 ( 4 Η ，m) ，1.91(2H，m) ，2.39(3H，s) ，2.81(2H，m )，2.88(3H，s) ，2.93(3H，m) ，3.57(2H，m)， 3.74 ( 2H，s) ，4.17 ( 1H，m) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4 -584- 200538097 (581) ’ 5.6 Η z ) ，7.14— 7.50( 9H，m) ，7.67 ( 1H，d，
J = 2.4Hz ) ，7.90 ( 1H，dd，J = 2 ·4，1 1 . 6Hz ) ，8 · 06 ( 1 H ，d，J = 5.6Hz ) ，1 1.46 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) ·· 606[M + H]+，628 [M + Na] +。 (產製實例330— 1) 3 —（4 —第三-丁氧基羰基胺 基哌啶一 1 一基）吖丁啶一 1 一甲酸第三丁酯
把醋酸（〇.368ml )及10%鈀—活性碳（l.〇g)加入1 一丁氧羰基一π丫丁 B定一3 —酮（l.OOg)及4一（第三丁氧 基鑛基胺基）_陡（1.17g)之甲醇（50ml)溶液中，在 氫氣氛及室溫下攪拌12小時。在氫氣氛（〇.4MPa)及室 溫下攪拌4小時。過濾去除觸媒。在減壓下濃縮濾液。加 入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，使反應混合物分層。 以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽水沖洗經複合的有機層，在 無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層。使結晶在乙醚-己烷中 懸浮，過濾收集結晶，以己烷沖洗。充氣乾燥，得到無色 結晶狀標題化合物（1.21 g)。 ESI- MS ( m/z ) :356[M + H]+。 (產製實例330-2)甲基一[1— (1 一甲基吖丁啶一 3 —基）哌啶一 4 一基]胺之鹽酸鹽 在冰浴中把氫化鋁鋰（216mg)加入3 -（ 4—第三一 丁氧基鑛基胺基喊陡一 1—基）π丫 丁陡一 1—甲酸（ 675mg )之四氫呋喃（25ml )溶液中，在冰浴中攪拌0.5小時。 -585- 200538097 (582) 在8 Ot下攪拌4小時。在冰浴中冷卻。在攪拌期間加入 水（0.2 16ml ) ，5N氫氧化鈉水溶液（0.216ml )、水（ 1.08ml)，在冰浴中攪拌3小時。過濾去除不溶物，在濾 液中加入4N鹽酸一醋酸乙酯溶液（1.43ml )。濃縮，得 到淡黃色固體狀標題化合物之粗產物（5 5 5mg)。 ESI - MS ( m/z ) ： 184[M + H]+。
(產製實例330— 3) 3 — [4— (2 —氟基—4 —硝基苯 氧基）批U定一2 —基]—1 —甲基一1— [1 一 （1 _甲基口丫丁 Π定一 3 —基）_ B定—4 —基]脲 ESI - MS ( m/z ) :459[M + H]+。 (產製貫例330 — 4) 3— [4 -（4 —胺基一 2 -氣基本 氧基）吼啶一 2 —基]—1—甲基一 1— [1 一 （1—甲基吖丁 Π定—3 —基）卩底Π定一 4 一基]脲 ESI - MS ( m/z ) ： 429[M + H]+，45 1 [M + Na] +。 (實例331) 3— (4— {4— [3 -（4 —氟基苯基）乙醯 硫脲基]苯氧基}吡啶一 2-基）一1 一甲基—1一[1 一（1一 甲基吖丁啶一 3 —基）哌啶一 4 一基]脲 iH-NMR 光譜（CDCl3)6(ppm) ： 1.62 - 1 .78 ( 4H ，m) ，1.92(2H，m) ，2.44(3H，s) ，2.81(2H，m )，2.89(3H，s) ，3.00(3H，m) ，3.65(2H，m)， 3.71 ( 2H，s) ，4.18 ( 1H，m) ，6.55 ( 1H，dd，J = 2.4 -586- 200538097 (583) ，5·8Ηζ) ，7·04— 7.18 (4Η，m) ，7.25 - 7.3 1 (3Η，m )，7·66— 7.70 (3H，m) ，8.06(lH，d，J = 5.8Hz)， 8.64 ( 1H，brs ) ，12.27 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 606 [M + H]+，62 8 [M + Na] +。
(產製實例3 3 1 — 1 ) 1 —甲基一1 — [ 1 — ( 1 —甲基吖 丁啶一 3 -基）哌啶一 4 一基]一 3 - [4 一（ 4 —硝基苯氧基 )吡啶一 2 —基]脲 iH-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.64 - 1.98 ( 6H ，m) ，2.34(3H，s) ，2·79— 2.93(8H，m) » 3.51 ( 2Η，m ) ，4·17 ( 1H，m) ，6.6 5 ( 1H，dd，J = 2 · 0， 5.6Hz ) ，7.18 ( 2H，d，J = 9.0Hz ) ，7.26 ( 1H，brs )， 7.80 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.17 ( 1H，d，J = 5.6Hz )， 8.27(2H，d，J = 9.0Hz)。 ESI - MS ( m/z ) :441[M + H]+。 (產製實例331 — 2 ) 3 — [4— ( 4—胺基苯氧基）吡 啶一2—基]一 1—甲基一1— [1— (1—甲基吖丁啶一3 —基 )哌啶—4 一基]脲 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 . 6 4 — 1 · 7 7 ( 4 Η ，m) ，1.92(2H，m) ，2.39(3H，s) ，2.81(2H，m )，2.95(3H，s) ，3.18(5H，m) ，3.60(2H，m)， 4.18 ( 1H，m) ，6.48 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，6.70 (2H，d，J = 8.8Hz ) ，6.90 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.30 ( -587- 200538097 (584) 1H，brs ) ，7.61 ( 1H，d，J = 2.0Hz) ，7.98 ( 1H，d， J = 5.6Hz)。 ESI- MS ( m/z ) ： 411[M + H]+，433[M + Na] +。 (實例3 3 2 ) ( 3 S ) — 3 —二甲基胺基甲基哌啶一 1 — 甲酸[6— (2 —氟基一4— {3 — [2— (4 —氣基苯基）乙薩] 硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基]醯胺
】H— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.43-1.74 (3H ，m) ，1.80(lH，m) ，：l.92-2.08(2H，m) ，2.31( 6H，s) ，2.61(lH，m) ，2.82(lH，m) ，3.14(1H， m ) ，3.71(2H，s) ，3.89(lH，m) ，4.30(lH，m) ，7.12(2H，m) ，7.21(lH，m) ，7.25-7.31 (2H，m )，7.34(lH，m) ，7.46(lH，s) ，7.84(lH，dd， J = 2.4，11.6Hz) ，8.33(lH，s) ，8.51 (1H，brs)， 10.80 ( 1H » brs ) ，12.37(lH，brs)。 ESI — MS ( m/z) ： 584[M + H]+。 (產製實例332—1) (3S) - 3—二甲基胺基甲基哌 啶一 1—甲酸[6— (4 -胺基一 2-氟基苯氧基）嘧啶一 4一 基]醯胺 NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ： 1.44 — 1.88 (4Η ，m) ，1.90-2.09 (2H，m) ，2·23— 2.35 (6H，m)， 2.60(lH，m) ，2.84(lH，m) ，3.16(lH，m) ^ 3.71 (2H，m) ，3.87 ( 1H，m) ，4.27 ( 1H，m) ，6.43 ( -588-
200538097 (585) 1H，dd，J=1.2，2.8Hz ) ，6.50 ( 1H，dd，J = )，6.97(lH，m) ，7.39(lH，m) ，8.36( 1 0 · 6 4 ( 1 H，m )。 (實例333) (3R) — 3 —二甲基胺基甲_ 甲酸[6—（2—氟基—4— {3— [2— (4—氟基驾 硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基]醯胺 】Η— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.46 ，m) ，1.80(lH，m) ，1·94 一 2.10(2H，m 6H，s) ，2.61(lH，m) ，2.82(lH，m)， m ) ，3.71(2H，s) ，3.89(lH，m) ，4.30 ，7.12(2H，m) ，7.21(lH，m) ，7.24— 7. )，7.46 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4， 8.32 ( 1H，s) ，8.5 1 ( 1H，brs ) ，10.79 ( 1] 12.34 ( 1H，brs ) 〇 ESI - MS ( m/z ) :584[M + H]+。 (產製實例333— 1) (3R) —3 —二甲基 啶一 1 一甲酸[6 —（4 一胺基一 2—氟基苯氧基） 基]醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1.43 ，m) ，1.95—2.08 (2H，m) ，2.30(6H，m lH，m) ，2.83(lH，m) ，3.15(lH，m) ，m) ，3·83 — 3.79(2H，m) ，4.27(lH，m 丨.8，1 1 ·6Ηζ 1 Η，m )， s哌陡一 1 — £基）乙醯] -1 .72 ( 3H )，2.31 ( 3·15 ( 1H， (1 Η，m ) 40 ( 3H，m 11.6Hz)， H，brs )， 胺基甲基哌 嘧啶一 4 — —1 .86 ( 4H )，2.60 ( ，3.7 1 ( 2H )，6.40 - -589- 200538097 (586) 6.55(2H，m) ，6·97(1Η，ηι) ，7.38(lH，m)， 1 0·64 ( 1 Η，m )。 (實例334) 4 —（2 —二甲基胺基乙基）一 [1，4]二 氮雜罩烷一 1 一甲酸{4 — [2—氟基一4 一 （ 3 —苯基乙醯硫 脲基）苯氧基]吼啶一 2 —基}醯胺 kl— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρΐϋ) : 1.93 (2Η，m)
，2.24 ( 6H，m) ，2.41 ( 2H，t，J = 7.2Hz ) ，2.63 ( 2H ，t，J = 7.2Hz) ，2.70(2H，m) ，2.77(2H，m) ，3.57
(2H，m) ，3.62(2H，m) ，3.75(2H，s) ^ 6.53 ( 1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 0 0 — 7 · 5 3 ( 8 H，m ) ，7.70 ( lH，m) ，7.90(lH，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8.06(1H， d，J = 5.6Hz) ，8.53(lH，brs) ，12.45(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 94[M + H]+。 (產製實例334— 1) 4— (2 —二甲基胺基乙基）一 [1，4]二氮雜罩烷一 1 一甲酸[4— (4 一胺基一氟基苯氧基 )吡啶一 2 -基]醯胺 JH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1.93 (2Η，m)
，2.25 ( 6H，s) ，2.41 ( 2H，t，J = 7.2Hz ) ，2.63 ( 2H ，t，J = 7.2Hz ) ，2.69 ( 2H，m) ，2.77 ( 2H，m) ，3.56 (2H，m) ，3.60 ( 2H，m) ，3.74 ( 2H，brs ) ，6.44 ( 1H，dd，J = 2.8，8.4Hz ) ，6.49 ( 1H，d，J = 2.8Hz )， 6.52(lH，m) ，6.96(lH，m) ，7.19(lH，m) ^ 7.64 -590- 200538097 (587) (lH，m) ，8.01(lH，m) o (實例3 3 5 ) ( 3 S ) — 3 —二甲基胺基甲基哌啶—1 — 甲酸{4— [2—氟基一4— (3 —苯基乙驢硫脲基）苯氧基] 吡啶一 2 -基}醯胺 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·26(1Η，m) ，1_36— 1.56 (2H，m) ，1.78(lH，m) ，1.95(2H，m
)，2.28(6H，s) ，2.55(lH，m) ，2.95(lH，m)， 3.23 (lH，m) ，3.70(lH，m) ，3.74(2H，s) » 4.05
(1H，m) ，6.48 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.15 ( 1H ，m) ，7.31(3H，m) ，7.42(3H，m) ，7.55(lH，d ，J = 2.0Hz ) ，7.87 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1 .6Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.56 ( 1H，brs ) ，9.72 ( 1H，brs ) ，12.42 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) : 5 6 5 [M + H]+。 (產製實例335—1) (3S) — 3 —二甲基胺基甲基哌 啶—1 一甲酸[4 一（ 4 —胺基—2 —氟基苯氧基）吡啶一 2 — 基]醯胺 1H-NMR 光譜（CDCl3)6(ppm) ： 1.25 - 1.50 (3H ，m) ，1.76(lH，m) ，1.94(2H，m) ，2.27(6H，s )，2.53(lH，m) ，2.99(lH，m) ，3.26(lH，m)，
3.50— 3.82 (3H，m) ，4.01(lH，m) » 6.25 - 6.60 ( 3 H ，m) ，6.93(lH，m) ，7.51(lH，m) ，8.01(lH，d -591 - 200538097 (588) ，J = 5.6Hz ) ，9.53 ( 1H，brs )。 (實例3 3 6 ) ( 3 R ) — 3 —二甲基胺基甲基哌啶一 1 — 甲酸{4 — [2 —氧基—4— ( 3 —苯基乙酸硫脈基]苯氧基}〇比 啶一 2 _基}醯胺 】H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1.27( 1Η，m) ，1·36— 1.60(2H，m) ，1.78(lH，m) ，：l.95(2H，m
)，2.28(6H，s) ，2.55(lH，m) ，2.95(lH，m)， 3.24(lH，m) ，3.70(lH，m) ，3.74(2H，s) » 4.05
(1H，m ) ，6.48 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.15 ( 1H ，m) ，7.32(3H，m) ，7.41(3H，m) ，7.54(lH，d ，J = 2.4Hz ) ，7.87 ( 1H，dd，J = 2.4，12.0Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.61 ( 1H，brs ) ，9.73 ( 1H，brs ) ，12.42 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 6 5 [M + H]+。 (產製實例3 3 6 — 1 ) ( 3 R ) — 3 —二甲基胺基甲基哌 啶—1 一甲酸[4 一（4 —胺基—2—氟基苯氧基）吡啶一 2 — 基]醯胺 NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 1.2 8 - 2.08 ( 6H ，2.32 ( 6H，s) ，2·57 ( 1H，m) ，3·08 ( 1H，m)， 3.37(lH，m) ，3.59(lH，m) ，3.72(2H，m) » 3.91 (lH，m) ，6.38— 6.58(4H，m) ，6.95(lH，m)， 7.52 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.0 1 ( 1H，d，J = 5.6Hz )。 -592- 200538097 (589) (貫例 3 3 7 ) 4 — ( 1 —甲基口丫 ] Π定一3 —基）喊嗦一 1 一 [4 一 （ 4 一 {3 — [2 —（ 4 一氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧 基）吡啶一 2 -基]醯胺 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 2.33 (4Η，m) ，2.40(3H，s) ，2.98(3H，m) ，3.51(4H，m)， 3.57(2H，m) ，3.71(2H，s) ，6.55(lH，m) ，7.12
(4H，m) ，7.20— 7.38 (3H，m) ，7.63(lH，s)， 7.69 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J=1 .6Hz )， 8.60 ( 1H，brs ) ，12.27 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) ： 5 78 [M + H]+。 (產製實例337— 1) 4 —（1 一甲基吖丁啶一3 —基） 哌嗪一 1 —甲酸[4 _( 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 2.3 2 - 2.3 8 ( 7H，m) ，2·93 ( 3H，m) ，3.52 ( 6H，m) ，6.65 ( 1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.19 ( 2H，d，J = 9.2Hz ) ，7.36 (1H，m) ，7.75 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.16 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.28 ( 2H，d，J = 9.2Hz)。 ESI— MS (m/z) :413[M + H]+。 (產製實例337— 2) 4— ( 1—甲基π丫丁 u定一3 —基） 哌嗪一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺 ESI - MS ( m/z ) ： 383[M + H] +，405[M + Na]+。 -593- 200538097 (590) (實例 3 3 8 ) 4 — （ d丫丁 n定一 1 一基）喊B定—1 一甲酸 [4— (4一 {3 - [2—（4一氟基苯基）乙醯]硫脲基}苯氧基 )吡啶一 2 -基]醯胺
4 — NMR 光譜（CDC 13 ) δ ( ppm ) : 1.24 - 1 .27 ( 2H ，m) ，1.72(2H，m) ，2.06(2H，m) ，2.21(lH，m )，3.04(2H，m) ，3.19(4H，m) ，3.71(2H，s)，
3.90 ( 2H，m) ，6.53 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，7.08 —7.13(4H，m) ，7.24-7.31 (3H，m) ，7.63(lH，d ，J = 2.0Hz ) ，7.68 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，8.04 ( 1H，d， J = 6.0Hz ) ，8.62 ( 1H，brs ) ，12.26 ( 1H，s)。 ESI - MS ( m/z ) : 5 63 [M + H]+。 (產製實例3 3 8 — 1 ) 4 _ (吖丁啶—1 一基）哌啶—1 一甲酸[4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺 iH— NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 1.31(2H，m )，1.72(2H，m) ，2.07(2H，m) ，2.22(lH，m)， 3.06(2H，m) ，3.19(4H，m) ，3.89(2H，m) » 6.64 (1H，dd，J = 2.0，5.6Hz) ，7.19 ( 2H，d，J = 9.2Hz )，
7.29 ( 1H，brs ) ，7.74 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.15 ( 1H ，d，J = 5.6Hz) ，8.28 ( 2H，d，J = 9.2Hz)。 ESI - MS ( m/z ) : 3 98 [M + H] +。 (產製實例3 3 8 — 2 ) 4 —(吖丁啶—1 —基）哌啶—1 -594-
200538097 (591) 一甲酸[4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 ESI - MS ( m/z ) :368[M + H]+。 (實例3 3 9 ) 4 — ( 2 —吡咯烷—1 . 一甲酸[6— (2 — 氟基一 4 一 {3-[2—( 酉孟]硫脈基}本氧基）喃卩定一 4 一基]釀胺 1H — NMR 光譜（CDC13) 3(ppm〕 ，2.45—2.67 (l〇H，m) ，2·68(2Η， ，J = 4.8Hz) ，3·71 ( 2Η，s) ，7.00 -7.64 ( 1Η，m) ，7 · 8 6 ( 1H，dd，J = 2 · (lH，brs) ，8.49(lH，m) ，12.38 ESI— MS ( m/z) ： 625 [M + H]+。 貫例 340. 4 — { 2 —氣基—4 — [3 — 基]苯氧基} — 2 — {[4 — ( 1 —甲基哌啶 φ 一基]羰基胺基}吡啶 在室溫下把異氰酸 2 -苯基乙酉 0·25Μ，1.5ml)加入 4— (4—胺基—： 2_{[4— (1 —甲基秦一4 一基）哌D定 }吡啶（66.2mg)之四氫呋喃（4.0ml) 夜。在減壓下濃縮。以矽膠管柱層； Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯：甲醇 色粉體狀標題化合物（49.5mg，55%) NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη)
一基]醯胺 -基乙基）哌嗪一 1 4一氟基苯基）乙 :1 ·8 1 ( 4Η，m ) m ) ，3.55 ( 4H，t 7·52 ( 7H，m )， 4，1 1.6Hz ) > 8.33 (1H，brs )。 (2 —苯基乙醯）脲 —4 一基）哌啶一 1 薛酯之己烷溶液（ ί一氟基苯氧基）一 一 1 一基]羰基胺基 溶液中，攪拌一整 離提純殘渣（Fuji =97 ： 3)，得到白 〇 :1.40 — 1.95 (5H -595- 200538097 (592) ，m) ，2.32(3H，s) ，2·40— 2.80(8H，m) ，2.88( 2H，m) ，3.75(2H，s) ，4.04— 4.15(2H，m) » 6.52 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7. 1 0 — 7 · 4 5 ( 8 H，m )， 7.5 8 - 7.6 5 ( 2H，m ) ，7.68 ( 1H，brs ) ，8·03 ( 1H，d ，J = 5.6Hz ) ，1 0.57 ( 1 H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 90 [M + H]+。
實例341: 4 - {2 —氟基—4— [3— (2 —苯基乙醯）脲 基]苯氧基} 一 2 — { [4 — （ 1 一甲基哌啶一 4 —基）哌嗉一 1 一基]羰基胺基}吡啶 在室溫下把異氰酸 2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M，17ml)加入4 一（4—胺基一 2—氟基苯氧基）—2 一 { [4 一（ 1 一甲基哌啶一 4 一基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基} 吡啶（81 lmg )之四氫呋喃（50ml )溶液中，攪拌5小時 。使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之 中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=97 : 3 )。濃縮含有標的化合 物之級份，加入醋酸乙酯（8ml )及己烷（16ml )使殘渣 懸浮。過濾結晶，充氣乾燥，得到白色結晶狀標題化合物 (6 2 9 m g 5 6 1%) 〇 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm) ： 1.50- 2.10 ( 6H ，m) ，2.20-2.40(4H，m) ，2·50— 2.60(4H，m)，
2.90-3.00 (2H，m) ，3.45— 3.55 (4H，m) ，3.75(2H -596- 200538097 (593)
，s) ，6.52(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.10—7.45 (8H ，m) ，7.55—7.70 (3H，m) ，8.03(lH，d，J = 5.6Hz) ，10.57 ( 1H，brs ) 〇 ESI - MS ( m/z ) ： 5 90 [M + H]+。 實例3 4 2 : 2 — { [4 一（二甲基胺基甲基）哌啶—1 —基 ]鑛基胺基}一 4一 {2 - 基一 4一 [3 - （2-苯基乙醯）脲
基]苯氧基}哦B定 在室溫下把異氰酸 2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M，1 6ml )加入4 — ( 4 一胺基—2 —氟基苯氧基）—2 —{[4—(二甲基胺基甲基）哌U定一 1 一基]鑛基胺基}11比陡 (62· 7 mg)之四氫呋喃（4_0ml)溶液中，攪拌一整夜。 在減壓下濃縮。以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯）。得到白色結晶狀標題化合物 (4 8 · 0 m g，5 4 % ) 〇 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 1 0 — 1 · 2 0 ( 2 Η ，m) ，1.65(lH，m) ，1·75— 1.85(2H，m) ^ 2.10- 2.15 (2H，m) ，2.23(6H，s) ，2.80-2.90(2H，m) ，3.75(2H，s) ，4.00-4.10 (2H，m) ，6.52(lH，dd ，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.1 0 — 7.45 ( 8H，m ) ，7.60 — 7.65 ( 2H，m) ，8.03 ( 1H，brs ) ，8.30 ( 1H，d，J = 5.6Hz )， 10.58 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 549 [M + H]+。 -597- 200538097 (594) 實例 343: 4— (2—氟基—4— {3— [2— (4 —氟基苯基） 乙醯]脲基}苯氧基）一 2— {[4 一（1 一甲基哌嗪—4 一基） 喊B定一 1 一基]鑛基胺基}吼Π定 在室溫下把異氰酸2 —（4 一氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃（0.25Μ，1.65ml)溶液加入4— (4—胺基—2 — 氟基苯氧基）一 2—{[4 一（1—甲基_嗪一 4 一基）定―
1 一基]羰基胺基}吡啶（71mg)之四氫呋喃（2.0ml)溶液 中，攪拌3日。在減壓下濃縮。以矽膠管柱層離提純殘渣 (Fuji Silysia ΝΗ，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=97 : 3 )。 得到白色結晶狀標題化合物（7 · 1 m g，7 · 1 % )。 iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.40 - 1.95 ( 5H ，m) ，2.36(3H，s) ，2·40— 2.80(8H，m) ，2·88( 2H，m) ，3.73(2H，s) ，4·04 — 4.15(2H，m) > 6.52 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 0 0 — 7 · 3 0 ( 7 H，m )， 7.57— 7.62 (2H，m) ，7.86(lH，m) ，8.03(lH，d， j-5.6Hz ) ，10.53 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) ： 608 [M + H]+。 實例344 :4—（4— {3 — [2 -（4 —氟基苯基）乙醯] 脲基}苯氧基）一 2 — {[4— (1 —甲基_嚷一 4 —基）定 一 1 一基]羰基胺基}吡啶 在室溫下把異氰酸2-（4-氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃溶液（0.25Μ，2.12ml )加入4- ( 4—胺基苯氧基 )—2— {[4一（1 一甲基哌嗪一 4一基）哌啶一 1 一基]羰基 -598- 200538097 (595) 胺基}吡啶（86.9mg )之四氫呋喃（2.5ml )溶液中，攪拌 3曰。在減壓下濃縮。以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuj i Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=97 : 3 )，得到白 色粉體狀標題化合物（22.5mg，18%)。 NMR 光譜（CDCl3)6(ppm) ： 1.40-1.95 ( 5H ，m) ，2‘34(3H，s) ，2·40— 2.80(8H，m) ，2·88( 2H，m) ，3.72(2H，s) ，4·05— 4·15(2Η，ηι) ，6.51
(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) ，7 · 0 0 — 7.3 5 ( 7 Η，m ) ’ 7·5 0 - 7.54 ( 2Η，m ) ，7 · 5 8 ( 1Η，d，J = 2.4Hz ) ，7.78 (1H，brs ) ，8.02 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，10.43 ( 1H， brs ) o ESI - MS ( m/z ) : 5 90 [M + H]+。 實例345: 4 — ( 2 —氣基—4 一 { 3 — [ 2 — ( 4 —截基本 基）乙醯]脲基}苯氧基）一2— {[4 -（1 一甲基哌啶一 4 — Φ 基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}吡啶 在室溫下把異氰酸2 -（4 一氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃溶液（0.25M，1.9ml )加入4— ( 4—胺基—2—氰 基苯氧基）—2— {[4 一（1—甲基呢嗦—4 一基）呢卩疋一 1 一基]羰基胺基}吡啶（81.2mg)之四氫呋喃（2.0ml)溶 液中，攪拌3日。在減壓下濃縮。以矽膠管柱層離提純殘 渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=97 ·· 3至 95 ： 5 )，得到白色粉體狀標題化合物（9.7mg，8.5%)。 NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ： 1.50-2.10 (6Η -599- 200538097 (596) ，m) ，2·20— 2.40 (4H，m) ，2.50-2.60 (4H，m)， 2.90-3.10(2H，m) ，3.45-3.55 (4H，m) ，3·73(2Η
，s) ，6.52(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ^ 7.00 - 7.3 0 ( 7H ，m) ，7.59— 7.70(2H，m) ，7.77(lH，m) ，8.03( 1H，d，J = 5.6Hz) ，10.53 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) ： 608 [M + H]+。
貫例346: 4— (4— {3— [2— (4 —氣基苯基）乙釀] 脲基}苯氧基）一 2 — { [4 — ( 1 —甲基哌啶—4 一基）哌嗪 一 1 一基]簾基胺基}11比π定 在室溫下把異氰酸2-（4-氟基苯基）乙醯酯之醋 酸乙酯溶液（0.25M，15ml)加入4— ( 4—胺基苯氧基） 一 2 — {[4—（1 一甲基_嗪一4 一基）P底嗪一1—基]鑛基胺 基}吡啶（8 3 4mg )之四氫呋喃（45ml )溶液中，攪拌3.5 小時。使混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之 中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯··甲醇=97 : 3 )。濃縮含有標的化合物的級份’ 使殘渣懸浮於醋酸乙酯（8ml )及己烷（16ml )之中。過 濾出結晶，充氣乾燥，得到白色結晶狀標題化合物（ 546mg，4 9%)。 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 5 0 — 2 · 〇 2 ( 6 Η ，m) ，2.22— 2.34 (4H，m) ，2·54— 2.62 (4H，m) ’ 2.88 — 2.96 (2H，m) ，3.44-3.54 (4H，m) ，3·72(2Η -600- 200538097 (597)
，s) ，6.51(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ^ 7.00 - 7.3 0 ( 7H ，m) ，7.50— 7.54 (2H，m) ，7.60(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.02(lH，d，J=5.6Hz) ，8.27(lH，brs) ，10.47( 1 H，b r s ) o ESI— MS ( m/z) ： 590 [M + H]+ 〇 實例347 : 2 — {[4—(二甲基胺基甲基）哌啶—1 —基 φ ]羧基胺基}— 4 一（ 2 —氟基一 4 一 {3 - [2 -（ 4 一氟基苯基 )乙醯]脲基}苯氧基）吡啶 在室溫下把異氰酸2—（4-氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃溶液（0.25M，1.6ml )加入4 一（ 4 —胺基一 2 —氰 基苯氧基）一 2— {[4—(二甲基胺基甲基）卩辰Π定一 1 一基] 羰基胺基}吡啶（61.1mg)之四氫呋喃（2.0ml)溶液中， 攪拌3日。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉 水溶液之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。 φ 蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH， 洗提液；醋酸乙酯），得到白色粉體狀標題化合物（ 1 3 · 3 m g，1 5 % )。 NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) ： 1 .1 0 - 1 .25 ( 2H ，1·65 ( 1H，m) ，1·75— 1.90 (2H，m) » 2.10-2.30 ( 8H，m) ，2.80-2.90 (2H，m) ，3.72(2H，s) ，4.00
—4.10 ( 2H，m) ，6·52 ( 1 H，dd，J = 2.4，5 ·6Ηζ )， 7.10-7.30 (7H，m) ，7·59— 7.64 (2H，m) ，7.95(1H ，brs) ，8.03 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，10.54 ( 1H，brs)。 -601 - 200538097 (598) ESI - MS ( m/z ) ·· 5 67 [M + H]、 實例3 4 8 : 2 — {[4 —(二甲基胺基甲基）瞻啶一 1 —基 ]羰基胺基}— 4 一（4 一 {3 - [2— (4—氟基苯基）乙醯]脲 基}苯氧基）D比B定
在室溫下把異氰酸2 - （4 一氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃溶液（0.25M，1.7ml)加入 4— (4-胺基苯氧基 )一 2— {[4一 （二甲基胺基甲基）定一 1 一基]鑛基胺基 } 口比啶（61 .8mg )之四氫呋喃（2.0ml )溶液中，攪拌3日 。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之 中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯），得到白色粉體狀標題化合物（32.6mg ’ 86% !Η— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1 . 1 5 - 1 .25 ( 2H ，1.65(1H，m) ，1.70-1.80(2H，m) ，2.10— 2.30( 8H，m) ，2.80— 2.90 (2H，m) ，3.72(2H，s) ，4·00
—4.10 ( 2H，m) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )， 7.00-7.30(7H，m) ，7.50-7.54(2H，m) ，7.60(1H ，d，J = 2.4Hz ) ，7.94 ( 1H，m ) ，8.02 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，10.44 ( 1H，brs ) o ESI - MS ( m/z ) ： 549[M + H]+。 實例 3 49 : 4 — （吡咯烷一1 一基甲基）哌啶一 1 一甲 -602- 200538097 (599) 酸[6 -（2 —氟基一 4— {3 - [2 -（4 —氟基苯基）乙醯]硫 脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基]醯胺 在氮氣氛下使6—（2-氟基一 4一硝基苯氧基）嚼n定 一 4 —基胺（20 0mg )溶於四氫呋喃（8ml )中，在冰水浴 中冷卻期間加入三乙胺（0.3 34ml )及氯基甲酸苯酯（ 〇.301ml )，加溫至室溫，攪拌1.5小時。使反應混合物 分配於醋酸乙酯（200ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml φ )之中。先後以飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml)、水（50ml )、鹽水（l〇〇ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。 蒸發溶劑，加入N，N —二甲基甲醯胺（8ml )。加入4 一 (吡咯烷一1 一基甲基）哌啶二鹽酸鹽（771 mg )及三乙 胺（0.8 96ml )，攪拌4小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯（100ml )及飽和氯化銨水溶液（50ml )之中。先後 以飽和氯化銨水溶液（50ml)、水（50ml)及鹽水（50ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠 φ 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯 =1 : 1，醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之級份，得到 淡黃色油狀體4 一（吡咯烷一 1 —基甲基）哌啶一 1 一甲酸 [6 - （2 -氰基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶一 4 一基]醯胺（ 3 5 0 m g )。 使4 —(吡咯烷一 1 —基甲基）哌啶一 1 一甲酸[6 —（ 2 —氟基一 4一硝基苯氧基）嘧啶—4 —基]醯胺（350mg) 溶於四氫呋喃（8ml )及甲醇（8ml )中，加入10%鈀—活 性碳（1 62mg )，在氫氣氛下攪拌6小時。過濾去除觸媒 - 603- 200538097 (600) 。在減壓下濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣（洗提液 ;醋酸乙酯：甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份 ，得到黃色油狀體4 一（吡咯烷一 1 一基甲基）哌啶一 1 一 甲酸[6 —（4一胺基一 2-氟基苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺 (2 0 1.4 m g )。
在氮氣氛下使4 一（ D比略院一 1 一基甲基）哌Π定一 1 一 甲酸[6 — （4 一胺基一 2—氟基苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺 (100mg )溶於乙醇（1.0ml )中，加入（S ) — ( + )— 10 —樟腦磺酸（56m g)，攪拌5分鐘。加入0·25Μ異硫 氰酸—2 —（4 —氟基苯基）乙醯酯之甲苯（1.45 ml)溶液 ，攪拌1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（3 0ml )及 飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml )之中。先後以飽和碳酸氫鈉 水溶液（20ml )、水（20ml )、鹽水（20ml )沖洗有機層 ，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 3 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（1 .5 m 1 )及 己烷（2.0ml )使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得 到淡黃色粉體狀標題化合物（32.7mg)。 NMR 光譜（CDCl3)8(ppm) ： 1.10- 1.40 ( 1H ，m) ，1·50— 1.75(2H，m) ，1.78(4H，m) ，1.89( 2H，m) ，2.35 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.49 ( 4H，m)， 2.92 ( 2H，m) ，3.71 ( 2H，s) ，4.09 ( 2H，m) ，7.00 —7.45 ( 7H，m) ，7.64 ( 1H，m) ，7.86 ( 1H，dd， J = 2.4，11.2Hz) ，8.33 ( 1H，m) ，8.53 ( 1H，brs )， -604- 200538097 (601) 12.38 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :610[M + H]+。 實例 3 5 0 : 4 —(吡咯烷一1 一基甲基）哌啶一 1 一甲 酸{6 — [2 —氟基一 4 一（3 -苯基乙醯硫脲基）苯氧基]嘧 啶一 4 一基}醯胺 在氮氣氛下使4一（□比略院—1—基甲基）卩辰11 定一 1 — φ 甲酸[6 —（4 一胺基一 2—氟基苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺 (100mg )溶於乙醇（1.0ml )中，加入（S ) — （ + )— 10 —樟腦磺酸（56mg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫 氰酸苯基乙醯酯之甲苯（1.4 5 ml )溶液，攪拌1小時。使 反應混合物分配於醋酸乙酯（3 0ml )與飽和碳酸氫鈉水溶 液（20ml)之中。先後以飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)、 水（20ml )、鹽水（20ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia φ ΝΗ，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 3 )。濃縮含有標的化 合物之級份，先後加入乙醚（1 . 5 m 1 )與己院（2 · 0 m 1 )使 殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標 題化合物（37.6mg，26.4% )。 !Η— NMR 光譜（CDCI3) δ ( ppm) : l.l〇 — 1.40( 1H ’ m) ，1·40— 1·72(2Η，m) » 1.78 ( 4 Η » m ) ，1.89( 2Η，m) ，2.34 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.48 ( 4H，m)， 2.92 ( 2H，m) ，3 · 74 ( 2H，brs ) ，4.09 ( 2H，m)， 7.00— 7.53(8H，m) ，7.64(lH’m) ，7.86(lH，dd -605- 200538097 (602) ，J = 2.4，11·2Ηζ) ，8.33 ( 1H，m) ，8.48 ( 1H，brs ) ，12.42 ( 1 H，brs ) 〇 ESI - MS ( m/z ) ： 5 92 [M + H]+。 實例3 5 1 : 4 — ( 4 —甲基哌嗪一 1 —基）哌啶一 1 —甲 酸{6 - [2 —氟基一4 一 （3 -苯基乙醯硫脲基）苯氧基]嘧 啶一 4 一基}醯胺
使4 — ( 4 —甲基哌嗪—1 —基）哌啶一1 一甲酸[6 — (4 —胺基—2—氟基苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺（81 mg) 溶於乙醇（1 ml )中，加入（S ) — ( + ) — 1 0 —樟腦磺酸 (44mg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰酸2 -苯基乙 醯酯之甲苯溶液（1 · 1 4ml )，攪拌1小時。使反應混合物 分配於醋酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml) 之中。先後以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 m 1 )、水（2 0 m 1 ) 、鹽水（20ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提 液；庚烷··醋酸乙酯=1:5至1:10，醋酸乙酯）。在減 壓下濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（1.5ml )與 己烷（3.0ml )使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得 到白色粉體狀標題化合物（61.1 mg，53.3% )。
NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1.21— 1·40(1Η ，m) ，1.53(2H，m) ，1.93(2H，m) ，2.30(3H，S )，2.47 ( 4H，m) ，2.61 ( 4H，m) ，2.95 ( 2H，m)， 3.74(2H，s) ，4.12(2H，m) ，7.10-7.50(8H，m) -606- 200538097 (603) ，7.62 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1 .2Hz )， 8.33(lH，s) ，8.45(lH，brs) ，12.42(lH，brs) 〇 ESI - MS ( m/z ) : 607[M + H]+。 實例 3 5 2 : 4 — ( 1 —甲基哌啶一4 一基）哌嗪一1 一甲 酸{6 — [2—氟基—4— (3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基]嘧 U定一 4 _基}醯胺
使 4一 （4 一甲基呢Π定一 1 一基）呢嚷一 1—甲酸[6 — (4 —胺基一 2 —氟基苯氧基）嘧啶—4 —基]醯胺（l〇mg) 溶於乙醇（1 ml )中，加入（s ) -（ + ) - 1 0 —樟腦磺酸 (60mg )，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰酸2 —苯基乙 醯酯之甲苯（1.14ml )溶液，攪拌1小時。使反應混合物 分配於醋酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml) 之中。先後以飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml )、水（20ml ) 、鹽水（2 0ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提 液；庚烷··醋酸乙酯=1:5至1:10，醋酸乙酯）。濃縮 含有標的化合物之級份，加入乙醚（1 .5ml )與己烷（ 3 · 0ml )使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色 粉體狀標題化合物（2 4 · 3 m g，1 5 · 6 % )。 NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.21 - 1 .35 ( 1H ，1·50— 1.72 (2H，m) ，1.78(2H，m) ，1.96(2H，m )，2.27(3H，s) ，2.61(4H，m) ，2.92(2H，m)， 3.53 (4H，m) ，3.74(2H，m) ，7·10— 7.50(8H，m) -607- 200538097 (604) ，7.63 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.2Hz )， 8.33(lH，s) ，8.46(lH，bi:s) ，12.42(lH，brs)。 ESI- MS ( m/z) ： 607 [M + H]+。 實例3 5 3 : 1 — [ 1 一（ 2 -二甲基胺基乙基）哌啶一4 一基]一 3 — {4 — [2 -氟基一 4 一（3 —苯基乙醯脲基）苯氧 基]口比啶一 2 —基} 一 1 一甲脲
在室溫下把異氰酸2-苯基乙醯酯之己烷溶液（0.2Μ ，1.70ml)加入3— [4— (4-胺基一2—氟基苯氧基）吡 D定—2 —基]一 1— [1— (2 —二甲基胺基乙基）B成B定一 4一 基]一 1—甲脲（61mg)之四氫呋喃（3.0ml)溶液中，在 室溫下攪拌9.5小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯及飽 和碳酸氫鈉水溶液之中。以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽水 沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，濃縮有機層 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=10:1)。濃縮含有標的化合 物之級份，加入乙醚（1 ml )與己烷（1 ml )得到沈澱物。 過濾出沈澱物，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（ 17.8mg，21%)。 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1.66(2H，m) ，1.79 ( 2H，m) ，2·12 ( 2H，m) ，2·28 ( 6H，s)， 2·49 ( 4H，m) ，2.88 ( 3H，s) ，3.01 ( 2H，m) ，3.76 (2H，s ) ，4.16 ( 1H，m) ，6.52 ( 1H，dd，J = 2.0， 5.6Hz ) ，7.10— 7.44(8H，m) ，7.60-7.65 (2H，m) •608· 200538097 (605) ，s ) 。7.79 ( 1H，brs ) ，8.04 ( 1H， 1 0.57 ( 1H，s )。 ES] - MS ( m/z ) : 5 92M + H]+。 實例3 54 : 1 — [1 — ( 2 —二甲基胺基 —基]一 3— [4 —（4 一 {3— [2— (4 —氧基 3 }苯氧基）吡啶一2 —基]—1 一甲脲 在室溫下把異氰酸2 -（4 一氟基本 氫呋喃溶液（0.25M，3.73ml )加入 3 —[ 氧基）吡啶一2—基]一 1— [1一（2—二甲 B定一4 —基]—1—甲脈（154mg)之四氯1¾ 液中，在室溫下攪拌10.5小時。使反應 酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之中。以鹽 在無水硫酸鈉上乾燥，濃縮有機層，以矽 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙 甲醇=1 0 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級 1ml)與己烷（lml)得到沈澱物。過濾出 燥，得到白色粉體狀標題化合物（29.8 mg !H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη)： ，1 ·79 ( 2Η，m ) ，2· 1 1 ( 2Η，m ) ，2· 2.48(4H，m) ，2.87(3H，s) ，3.01(
(2H，s ) ，4.16 ( 1H，m ) ，6.51 ( 1H ，7.05—7.11 (5H，m) ，7.29(2H，m)
，J = 8.8Hz ) ，7.66 ( 1H，s) ，8.03 ( 1 H ，J = 5.6Hz )，
乙基）卩底0定一 4 基）乙醯]脲基 基）乙醯酯之四 4 一（ 4 —胺基苯 基胺基乙基）哌 6 喃（5.0ml )溶 混合物分配於醋 水沖洗有機層， 膠管柱層離提純 酯，醋酸乙酯： 份，加入乙醚（ 沈澱物，充氣乾 ，1 3 · 5 % )。 1.66 ( 2H，m ) 27 ( 6H ， s)， 2H，m ) > 3.72 ，d，J = 5.6Hz ) ，7.53 ( 2H，d ，d，J = 5.6Hz ) -609- 200538097 (606) ，8·33 ( 1H，brs ) ，10.47 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 5 92 [M + H]+。 實例3 5 5 ·· 3 — {6 — [2—氟基一4— ( 3 —苯基乙醯硫脲 基）苯氧基]嘧啶一 4一基}一1一甲基一 1— [1 一（1 一甲基 口丫丁 H定一 3 -基）_ B定一 4 一基]脲
把（is) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸（70.2mg)加入3 一 [6— (4-胺基—2 —氟基苯氧基）嘧啶—4 一基]一 1一 甲基一 1_[1— (1 一甲基吖丁啶一3 —基）哌啶一 4一基] 脲（68.0mg )之乙醇（2.0ml )溶液中，在室溫下攪拌10 分鐘。加入異硫氰酸2 —苯基乙醯酯（0.25M，1.91ml) ，在室溫下攪拌3 0分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯 (5 0ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml )之中。以鹽水沖 洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層，以矽膠管 柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯， 醋酸乙酯：甲醇=25 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份， 加入乙醚（2ml )得到沈澱物。過濾出沈澱物，以乙醚沖 洗，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（12.9mg， 1 3 · 4 % )。 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 1 · 6 8 — 1 . 9 8 ( 6 Η ，m) ，2.40(3H，s) ，2.85(2H，m) ，2.92-3.00( 6H，m) ，3.59(2H，m) ，3.74(2H，s) ，4.20(1H， m) ，7.21(lH，m) ，7·29— 7.46(7H，m) ，7·67(1Η ，s) ，7.86(lH，dd，J = 2.4，11.6Hz) ，8.34(lH，s) -610- 200538097 (607) ，8.50 ( 1H，br ) ，12·43 ( 1H，s )。 ESI— MS (m/z) ： 607 [M + H]+。 產製實例 3 5 5 — 1 :甲基一[1 — ( 1 —曱基吖丁啶一3 一基）哌啶一 4 一基]胺
在冰浴中攪拌期間，把氫化鋁鋰（93 0mg)加入3 -[4 一 （第三丁氧羰基胺基）哌啶一 1 一基]吖丁啶一 1 一甲 酸第三丁酯（2.49g)之四氫呋喃（100 ml)溶液中，在氮 氣氛下及冰浴中攪拌10分鐘，在室溫下攪拌10分鐘。在 氮氣氛下使反應混合物回流1 .5小時。在冰浴中冷卻，先 後加入水（〇.93ml ) ，5N氫氧化鈉水溶液（0.93ml )， 水（4.65ml )，在室溫下攪拌24小時。過濾出不溶物， 以醋酸乙酯沖洗，濃縮濾液，得到淡黃色油體狀標題化合 物之粗產物（1 . 〇 7 g，8 3 · 4 % )。 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) : 1.35(2H，m) ，1.82 — 1 ·90 ( 4H，m ) ，2.35 ( 3Η，s) ，2.43 ( 3H，s )，2.71(2H，m) ，2.88(3H，m) ，3.52(2H，m)， 3.68 ( 1H，m )。 ESI- MS ( m/z) ： 184[M + H]+。 產製實例355 — 2: 3 - [6- (2 -氟基一 4 —硝基苯氧 基）嘧啶—4 —基]一 1—甲基一 1— [1_ (1—甲基吖丁啶 一 3 -基）_ B定一 4 一基]脲 先後把三乙胺（ 0.3 07ml)及氯基甲酸苯酯（ 0.264ml -611 -
200538097 (608) )加入6-（2-氟基一 4一硝基苯氧基）喃U定一 4一 (25 0mg )之四氫呋喃（l〇ml)溶液中，在室溫下攪 分鐘。濃縮。加入N，N—二甲基甲醯胺（5.0ml) ’ 一 [1 一（1 一甲基π丫丁 π定一 3 —基）哌U定一4_基]胺（1 )，在室溫下攪拌3 6分鐘。使反應混合物分配於醋 酯與1N氫氧化鈉水溶液之中。以醋酸乙酯萃取含水 以鹽水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。 有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH 提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1 )。濃縮含 的化合物之級份’得到粉體，使粉體在己烷（5ml ) 浮。過濾，充氣乾燥，得到黃色粉體狀標題化合 1 9 3 m g » 4 2.0%)。 4一 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.68- 1.83 ，m) ，1.95(2H，m) ，2.36(3H，s) ，2.85 - 2· 8H，m ) ’ 3.53 ( 2H，m) ’ 4.20 ( 1H，m) ，7.34 ，brs ) ，7.42 ( 1H ’ m) ’ 7.77 ( 1H，m) » 8.08 — (2H，m) ，8.33(lH，m)。 ESI- MS ( m/z ) : 460[M + H]+。 產製實例355 - 3: 3 — [6— (4—胺基—2—氟基 基）嘧啶一 4 —基]—1 一甲基—1— [1— (1 一甲基吖 一 3 —基）_卩定一 4 一基]脲 把2 0 %氫氧化鈀—活性碳（5 9 0 m g )加入3 - [ 6 -—氟基一 4一硝基苯氧基）喃陡一 4一基]一 1 一甲基- 基胺 ^ 30 甲基 • 〇7g 酸乙 層。 濃縮 ，洗 有標 中懸 物（ (4H 97 ( (1H 8.14 苯氧 丁啶 -(2 -612- -1 - 200538097 (609) [1 一 （ 1 一甲基吖丁卩定一 3 —基）哌B定一 4 )之四氫呋喃（l〇〇ml)溶液中，在氫氣 6 · 5小時。過濾去除觸媒，以甲醇沖洗觸 得到淡黃色固狀標題化合物（136mg，75. ESI - MS ( m/z ) ： 43 0 [M + H]+。 實例3 5 6 : 4 — ( 3 —二甲基胺基吖] • 啶一1—甲酸[4 一 （4— {3 — [2— (4—氟 ^ 基}苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺 在室溫下把異氰酸2 —（4 一氟基苯 氫呋喃溶液（0.25M，1.75ml)加入4 — 吖丁啶一 1 一基）哌啶一 1 一甲酸[4 一（ 4 吡啶—2—基]醯胺（60mg )之四氫呋喃 ，在室溫下攪拌〇 · 5小時。加入飽和碳酸 室溫下攪拌0.5小時。以醋酸乙酯萃取反 # 水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃 膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH， 酯，醋酸乙酯：甲醇=10:1)。濃縮含有 份，使固體在乙醚（lml )及己烷（2ml ) 固體，以乙醚：己烷=1 : 2沖洗，充氣乾 體狀標題化合物（23.2mg，27%)。 iH— NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm )： ，m ) ，1.73 ( 2H，m ) ，2.14 ( 6H，s ) )，2.90(3H，m) ，3.04(2H，m) ，3 —基]脲（1 9 3 m g 氛及室溫下攪拌 媒。濃縮濾液， 4% )。 ^啶一 1 一基）哌 塞苯基）乙醯]脲 基）乙醯酯之四 (3 —二甲基胺基 -胺基苯氧基） (5 · 0 m 1 )溶液中 氫鈉水溶液，在 應混合物。以鹽 縮有機層，以矽 洗提液；醋酸乙 標的化合物之級 中懸浮。過濾出 燥，得到白色粉 1.27 - 1 .3 5 ( 2H ，2.3 1 ( 1H，m • 52 ( 2H，m )， •613- 200538097 (610) 3.72 ( 2H，s) ，3.89 ( 2H，m ) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.0 ^ 6.0Hz ) ，7·05— 7.12(4H，m) ，7.23(lH，m)， 7.29 ( 2H，m) ，7.53 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.59 ( 1H，d ，J = 2.0Hz ) ，8.02 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.09 ( 1H，brs )，10.45(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) : 590 [M + H]+，612[M + Na] +。
實例3 5 7 : 2 — { [4 —(吖丁啶—1 —基）哌啶—1 —基] 羰基胺基}一 4一（4一 {3 — [2— (4-氟基苯基）乙醯]脲 基}苯氧基）吼D定 在室溫下把異氰酸2 -（4-氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃溶液（0.25M，2.2ml)加入4- (4 一胺基苯氧基 )—2— {[4 一（π丫丁 B定一 1 一基）卩联π定一 1 一基]鑛基胺基} 吡啶（67· 8mg )之四氫呋喃（2.5ml )溶液中，攪拌2小 時。在室溫下加入異氰酸2-（4 一氟基苯基）乙醯酯之 四氫呋喃溶液（〇 . 2 5 Μ，1 . 5 ml )。俟6小時之後，在室溫 下加入異氰酸2 —（4 一氟基苯基）乙醯酯之四氫呋喃溶 液（0.25M，1.85ml)及二異丙基乙胺（0.322 ml)，攪拌 2日。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶 液之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發 溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH ’洗提 液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=97 : 3 )。濃縮含有標的 化合物之級份，使殘渣在醋酸乙醚（1 ml )中懸浮。過濾 固體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（17. Omg， •614- 200538097 (611) 17%)。 !H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) ： 1 .2 0 - 1 .3 5 ( 2 H ，m) ，1·60— 1·75(2Η，η〇 ，2·00— 2.10(2H，m)， 2.19 (lH，m) ，3.03(2H，m) ，3.16—3.20 (4H，m) ，3.72(2H，s) ，3.85 - 3.95(2H，m) ，6.50(lH，dd ，J = 2.4，5.6Hz) ，7.00 - 7·35 (7H，m) ，7.50-7.55 ( 2H，m ) ，7.59 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.02 ( 1H，d，
J = 5.6Hz) ，8·33 ( 1H，brs) ，10.47 ( 1H，brs)。 ESI— MS ( m/z) : 547 [M + H]+。 實例3 5 8 : 2 — {[ 4 —（ 1 —甲基_嗪一 4 —基）哌啶一 1 一基]鑛基胺基} — 4 — {4 一 [3 — ( 2 一本基乙釀）脈基]本 氧基}吡Π定 在室溫下把異氰酸2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0·25Μ，1.83ml)加入 4一（4 —胺基苯氧基）—2 — {[4 — (1 一甲基呢嗦—4 一基）派Π定一 1 一基]簾基胺基}批陡（ 75.2mg)之四氫呋喃（4.0ml)溶液中，攪拌一整夜。使 反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。 以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸 乙酯，醋酸乙酯：甲醇=98: 2)，得到白色粉體狀標題化 合物（48.5mg，46%)。 】Η— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) ： 1.40 - 1.95 (5Η ，m) ，2.32(3H，s) ，2·40— 2.75(8H，m) ，2.88( -615- 200538097 (612) 2H，m) ，3.75(2H，s) ，4.06— 4.16(2H，m) ，6·50 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 0 0 — 7 · 1 0 ( 2 H，m)， 7.21 ( 1H，brs) ，7·25— 7.45 (5H，m) ，7.50— 7.55 ( 2H，m) ，7.59 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7·67 ( 1H，brs )， 8.02 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，10.47 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) ： 572 [M + H]。 φ 實例3 5 9 : 2 — { [4 —（ 1 —甲基哌啶—4 —基）哌嗪—1 —基 ]羰基胺基}— 4— {4 — [3— (2 —苯基乙醯）脲基]苯氧基} 批啶 在室溫下把異氰酸2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M’ 1.96ml)力卩入 4一 （4一胺基苯氧基）一2 — {[4 — (1 一甲基哌嗪一 4 —基）哌啶一 1 一基]羰基胺基}吡啶（ 80.7mg)之四氫呋喃（4.0ml)溶液中，攪拌一整夜。使 反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。 ^ 以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸 乙酯，醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )，得到白色粉體狀標題化 合物（73.7mg，66% )。
NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.50-2.10 (6H ，m) » 2.20—2.36 ( 4HJ m) ，2.50— 2·60 (4H，m) ’ 2.90 -3.00 ( 2H 5 m) ，3.44-3.54 (4H，m) ，3.75 ( 2H ’ s ) ，6.50 (1H，dd，J = 2.4，5.6 H z ) ’ 7.00 — 7.10 ( 2H ，m) ，7.17(lH，brs) ，7·26— 7.45(5H，m) » 7.50 -616- 200538097 (613)
—7.55 ( 2H，m) ，7·60 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.75 ( 1H ，m) ，8.02(lH，d，J = 5.6Hz) ，10.47(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 72 [M + H]+。 實例3 6 0 : 2 — {[4 —(二甲基胺基甲基）哌啶一1 一基 ]羰基胺基}一 4— {4— [3— (2 —苯基乙醯）脲基]苯氧基} 吡啶
在室溫下把異氰酸 2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M，1.64ml)力D 入 4— (4—胺基苯氧基）一2— {[4 — (二甲基胺基甲基）哌啶一 1 一基]羰基胺基}吡啶（ 60 · 6mg )之四氫呋喃（4.0ml )溶液中，攪拌一整夜。使 反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。 以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸 乙酯），得到白色粉體狀標題化合物（59.5mg，68%)。 NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) ： 1.10-1.25( 2H，m) ，1.65(lH，m) ，1.75-1.85(2H，m) ^ 2.10 -2.20 ( 2H，m) ，2.22 ( 6H，s) ，2.87 ( 2H，m)， 3.75 (2H，s) ，4.00-4.10 (2H，m) ，6.49(lH，dd， J = 2.4，5.6Hz ) ，7.00 — 7· 1 0 ( 2H，m ) ，7.21 ( 1H，brs )，7.25—7.45 (5H，m) ，7.50-7.55 (2H，m) » 7.61 (1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.94 ( 1H，brs ) ，8.02 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，10.49 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :531[M + H]+。 -617- 200538097 (614) 實例3 6 1 : 2 — { [4 —（吖丁啶一1 一基）哌啶一 1 —基] 幾基胺基}一 4一 {4— [3— (2-苯基乙釀）脈基]苯氧基} 吡啶
在室溫下把異氰酸 2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M，1.71ml)加入 4— (4—胺基苯氧基）—2— {[4 — (吖丁啶一 1 一基）一哌啶一 1 一基]羰基胺基}吡啶（ 62.8mg)之四氫呋喃（4.0ml)溶液中，攪拌一整夜。使 反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。 以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸 乙酯，醋酸乙酯··甲醇=9 8 : 2 )，得到白色粉體狀標題化 合物（50.0mg，55% )。
!!!— NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 1.20 - 1.45 ( 2H ，m) ，1·65 — 1.75 (2H，m) > 2.0 0 - 2.1 0 ( 2 Η > m )， 2.20(lH，m) ，3.03(2H，m) ，3.14—3.24 (4H，m) ，3.75(2H，s) ，3.85—3.95 (2H，m) ，6.49(lH，dd ，J = 2.4，5_6Hz) ，7.00— 7·10 (2H，m) ，7·17 ( 1H， brs ) ，7·25— 7.45 (5H，m) ，7.50—7.55 (2H，m)， 7.60 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.69 ( 1H，m) ，8.01 ( 1H，d ，J = 5.6Hz ) ，10.46 ( 1H，brs)。 ESI— MS ( m/z) : 529[M + H]+。 實例3 6 2 ·· 2 — { [4 _ ( 2 —二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 -618- 200538097 (615) 一基]簾基胺基}一 4一（2—氧基—4 — {3 — [2— (4 —氟基 苯基）乙醯]脲基}苯氧基）吡啶 在室溫下把異氰酸2- （4-氟基苯基）乙醯酯之四 氫呋喃溶液（0.25M，5.02ml)加入 4— (4—胺基—2 — 氟基苯氧基）一 2— {[4一（2—二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羯基胺基}卩比卩定（84.3mg)之四氫D夫喃（2.5ml)溶 液中，攪拌一整夜。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和 ^ 碳酸氫鈉水溶液之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉 上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuj i Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )，得到白色粉體狀標題化合物（34.0mg，28%)。 h—NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) :2.29(6H，s) ，2.40— 2.58(8H，m) ，3·44 — 3.54(4H，m) » 3.73 ( 2Η，s) ，6.54 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.00 - 7.3 5 ( 7H，m) ，7.59-7.63 (2H，m) ，8.00-8.10 (2H，m)
，10.56 ( 1 H，brs) ° ESI - MS ( m/z ) : 604[M + H]+。 實例 3 63 : 2 — {[4一（ 2—二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 -基]羰基胺基}一 4一 （4— {3 - [2 -（4 —氟基苯基）乙 醯]脲基}苯氧基）吡啶 在室溫下把異氰酸2 -（4-氟基苯基）乙醯酯之四 氫咲喃溶液（0.25M，5.4ml)加入4— (4 —胺基苯氧基 )一 2— {[4 一 （2—二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基 -619- 200538097 (616) 胺基}吡啶（86.7mg )之四氫呋喃（2.5 ml )溶液中，攪拌 一整夜。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水 溶液之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸 發溶劑，以砂膠管柱層離提純殘澄（Fuji Silysia NH，洗 提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=95 ·· 5 )，得到白色粉 體狀標題化合物（36.2mg，29%)。 NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) :2.30(6H,s)
，2.40-2.58 (8H，m) ，3.44-3.54 (4H，m) ，3.72( 2H，s) ，6.52(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.00— 7.30 ( 7H，m ) ，7.5 0 — 7.5 5 ( 2H，m ) ，7.60 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.91 ( 1H，m) ，8.02 ( 1H，d，J = 5.6Hz )， 10.44 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 86 [M + Na]+。 貫例364: 2— {[4 一（2_二甲基胺基乙基）呢嗪一1 —基]鑛基胺基}— 4 一 {2-氣基—4 — [3— (2 —苯基乙釀 )脲基]苯氧基}吡啶 在室溫下把異氰酸2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M，2.2ml)力[]入4一（4 —胺基一 2 —氣基苯氧基）一 2 — {[4 一（2—二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基} 吡啶（87.4mg )之四氫呋喃（4.5ml )溶液中，攪拌一整 夜。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液 之中。以鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶 劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液 -620- 200538097 (617) ;醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=95 : 5 )，得到白色粉體狀 標題化合物（82mg，67% )。 NMR 光譜（CDC13) (5 (ppm) :2.27(6H，s) ，2.40— 2.54(8H，m) ，3.46-3.56(4H，m) ，3.75( 2H，s) ，6.52 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7.00 - 7.45 ( 8H，m) ，7.5 5 — 7.65 ( 2H，m ) ，7 · 8 7 ( 1H，br s )， 8.03(lH，d，J = 5.6Hz) ，10.58(lH，brs)。
ESI - MS ( m/z ) ： 564[M + H]+。 實例 3 6 5 : 2 — { [4 — ( 2 —二甲基胺基乙基）哌嗪一1 —基]羰基胺基}— 4— {4 — [3— (2-苯基乙醯）脲基]苯 氧基} D比陡 在室溫下把異氰酸 2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ 0.25M，2.6ml)加入 4一（4 一胺基苯氧基）—2— {[4—( 2 -二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}吡啶（ φ 97.2mg )之四氫呋喃（5ml )溶液中，攪拌一整夜。使反 應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。以 鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽 膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙 酯，醋酸乙酯：甲醇=9 5 ·· 5 )，得到白色粉體狀標題化合 物（1 0 0 m g，7 2%) 〇 NMR 光譜（CDCls) δ(ρρπι) ·· 2.28 (6Η，s ) ，2.42-2.56 ( 8H，m) ，3·46— 3.54 (4H，m) ，3.75( 2H，s) ，6·50 ( 1H，dd，J = 2.4，5 · 6 Hz ) ，7 · 0 0 — 7 · 1 0 ( -621 - 200538097 (618) 2H，m) ，7.18(lH，brs) ，7.25— 7.45 (5H，m)， 7.50— 7.55 (2H，m) ，7.60 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，7.77 (1H，brs) ，8 · 02 ( 1H，d，J = 5 · 6Hz ) ，10.48 ( 1H， brs )。 ESI— MS ( m/z) ： 546 [M + H]+。 實例3 6 6 : 2 — {[ 4 — ( 1 —甲基哌嗪—4 一基）哌啶—1 ^ —基]幾基胺基}— 4 一 {4— [3— (2-苯基乙醯）硫脲基] 苯氧基}吡U定 在室溫下把異硫氰酸2-苯基乙醯酯之甲苯溶液（ 0.25M，2.5ml)力口入 4一 （4—胺基苯氧基）—2— {[4—( 1 一甲基_嗪一 4 —基）_ Π定一 1 一基]羯基胺基} H定（ 13 0mg )及（+ ) — 10 —樟腦磺酸（138mg )之乙醇（ 3.0ml )溶液中，攪拌3小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先後以飽和碳酸氫鈉水 φ 溶液與鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=98 : 2 )，得到白色粉體狀標 題化合物（48.5mg，26% )。 NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 1.40- 2.00 ( 5H，m) ，2.30(3H，s) ，2·40— 2.94(10H，m) > 3.74 (2H，s ) ，4.05 — 4· 1 6 ( 2H，m ) ，6.53 ( 1H，dd， J = 2.4，5.6Hz) ，7.09— 7.15 ( 2H，m) ，7.22 ( 1H，brs )，7·3 0 — 7.45 ( 5H，m ) ，7.67 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， -622- 200538097 (619) 7.69 — 7.70 ( 2H ’ m) ，8·04 ( 1H，d，J = 5.6Hz) 5 8.46 (1H，brs ) ，1 2·30 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) ： 5 8 8 [M + H]+。 實例3 6 7 : 2 — {[ 4 — ( 1 _甲基哌u定一4 —基）哌嗪一 1 一基]鑛基胺基}— 4 — {4 — [3— (2 —苯基乙酸）硫脲基] 苯氧基}吼u定
在室溫下把異硫氰酸2 -苯基乙醯酯之甲苯溶液（ 0.25M，2.93ml)力卩入 4— (4一胺基苯氧基）一2— {[4 一 (1 一甲基哌啶一 4 一基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}吡啶（ 15 3mg )及（+ ) - 10 —樟腦磺酸（162mg )之乙醇（ 4.0ml )溶液中，攪拌3小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。先後以飽和碳酸氫鈉水 溶液與鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=98 : 2 )，得到白色粉體狀標 題化合物（71.8mg，33%)。 NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) ： 1.5 0 - 2.05 ( 6H ，m) ，2·20— 2.40 (4H，m) ，2.50—2.65(4H，m)， 2.85-3.00(2H，m) ，3.44— 3.54(4H，m) ，3·75(2Η
，s) ，6.53(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7·09— 7.15(2H ，m) ，7.19(lH，brs) ，7.30— 7.46(5H，m) » 7.65
(1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.67 - 7.70 ( 2H，m ) ，8.04 ( 1H ，d，J = 5.6Hz) ，8.45(lH，brs) ，12.30(lH，brs)。 -623- 200538097 (620) ESI - MS ( m/z ) :588[M + H]+。 實例3 68 : 2 — {[4— ( 2—二甲基胺基乙基）哌嗪一 1 一基]羰基胺基}一 4一 {4— [3 - （2-苯基乙醯）硫脲基] 苯氧基}吼H定 在室溫下把異硫氰酸2-苯基乙醯酯之甲苯溶液（ 0.25M，2.73ml)力口入 4— (4 一胺基苯氧基）一2— {[4 —
(2 —二甲基胺基乙基）哌嗪—1 一基]羰基胺基}吡啶（ 137mg)與（+) — 1〇 一樟腦磺酸（i51mg)之乙醇（ 3.5ml )溶液中，攪拌3小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。依序以飽和碳酸氫鈉水 溶液與鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液； 醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=98 : 2 )，得到白色粉體狀標 題化合物（86.5mg，45% )。 NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 2·27(6Η，s) ，2·40— 2.56 (8H，m) ，3·48— 3.56(4H，m) ，3·74( 2H，s) ，6.53(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz) ，7.08— 7.13( 2H，m ) ，7· 1 9 ( 1 H，brs ) ，7 · 3 0 — 7 · 4 6 ( 5 H，m )， 7·65 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7 · 6 6 - 7.7 0 ( 2 H，m ) ，8.04 (1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.48 ( 1H，brs ) ，12.30 ( 1H， brs ) o ESI - MS ( m/z ) : 5 62 [M + H]+。 -624· 200538097 (621) 實例3 6 9 : 2 — { [4 — ( 4 一羥基哌啶—1 —基）哌啶—1 一基]幾基胺基} 一 4 一 {4 一 [3 -（2-苯基乙釀）硫脈基] 苯氧基}吡啶 在室溫下把異硫氰酸2 -苯基乙醯酯之甲苯溶液（ 0.25M，2.54ml)力口入 4— (4 —胺基苯氧基）一2 — {[4 — (4 一羥基哌啶一 1 一基）哌啶一 1 一基]羰基胺基}吡啶（ 131mg)與（+) — 10—樟腦磺酸（70mg)之乙醇（3.0ml
)溶液中，攪拌2日。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽 和碳酸氫鈉水溶液之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽 水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=97 : 3 )，濃縮含有標的化合物之級份 ，使殘渣在醋酸乙酯（lml )與己烷（3ml )中懸浮。過濾 固體，充氣乾燥，得到色色粉體狀標題化合物（46.5 mg， 2 5%)。
NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm ) : 1.40 — 2.00 ( 8H ，m) ，2·25— 2.45(2H，m) ，2.51(lH，m) ，2·75- 2·95 ( 4H，m) ，3·70 ( 1Η，m) ，3·74 ( 2H，s) ，4.05 —4.20 ( 2H，m) ，6.5 3 ( 1H，d，J = 2 · 4，5 · 6Hz ) > 7.09 —7.13(2H，m) ，7·26— 7.50 (6H，m) ，7.64(lH，d ，J = 2.4Hz ) ，7.66 - 7.71 ( 2H，m ) ，8.04 ( 1H，d， J = 5.6Hz ) ，8.51(lH，brs) ，12.31 (lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 8 9 [M + H]+。 -625- 200538097 (622) 實例 3 70 : 4 — （吡咯烷一 1 一基甲基）_啶一1 一甲 酸{ 4 — [2 —氟基一 4 一（ 3 —苯基乙醯脲基）苯氧基]吡啶 一 2 -基}醯胺
在氮氣氛下使4 一（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶 —2 —基胺（160mg )溶於四氫呋喃（7ml )中，在冰水浴 中冷卻期間加入三乙胺（〇.268ml )與氯基甲酸苯酯（ 0.242ml)，加溫至室溫，攪拌1小時。使反應混合物分 配於醋酸乙酯（ 200ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml) 中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml)、水（50ml)與 鹽水（1 0 0 m 1 )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發 溶劑，加入N，N —二甲基甲醯胺（7ml )。加入4 一（吡 咯烷—1 —基甲基）吡啶二鹽酸鹽（619mg )與三乙胺（ 0.716ml)，攪拌4小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯 (100ml )及飽和氯化銨水溶液（50ml )之中。依序以飽 和氯化銨水溶液（5 0 m 1 )、水（5 0 m 1 )與鹽水（5 0 m 1 )沖 洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱 層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙 酯=1 : 1，醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之級份，得 到淡黃色油體狀4 一（吡咯烷一 1 一基甲基）哌啶一 1 一甲 酸[4 _ (2 -氟基一 4—硝基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺之 粗產物（2 9 0 m g )。 在氮氣氛下使4 一（吡咯烷一 1 一基甲基）哌啶一 1 一 甲酸[4 一（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺 (290mg )溶於四氫呋喃（7ml )與甲醇（7ml )中，加入 -626- 200538097 (623) 10%鈀—活性碳（139mg)，在氫氣氛下攪拌10小時。過 濾出觸媒，以甲醇沖洗觸媒。濃縮濾液，以矽膠管柱層離 提純殘澄（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯）。濃縮 含有標的化合物之級份，得到白色泡沬體狀4 -（吡咯烷 一 1—基甲基）哌B定一 1—甲酸[4— (4 一胺基一 2 —氟基苯 氧基）吡啶—2—基]醯胺（ 2 70mg)。 在氮氣氛下使4一（D比咯院—1 一基甲基）卩尼11定一 1 一 φ 甲酸[4一 （4 一胺基一 2—氟基苯氧基）吡啶一 2-基]醯胺 (50mg )溶於N，N —二甲基甲醯胺（1.5ml)中，加入 0.25M異氰酸苯基乙醯酯之己烷溶液（1.45ml)，攪拌 6 4.5小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（l〇〇ml )及飽 和碳酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉水 溶液（5 0 m 1 )、水（5 0 m 1 )與鹽水（5 0 m 1 )沖洗有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘 渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有標 φ 的化合物之級份，使殘渣懸浮於乙醚（3 ml )與己烷（3 ml )中。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合 物（49.6mg)。 1H— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.10- 1.35 ( 2H ，m) ，1.55—1.75 (lH，m) ，1.77(4H，m) ，1.84( 2H，m) ，2.32 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.47 ( 4H，m)， 2.86 ( 2H，m) ，3_75 ( 2H，s) ，4_06 ( 2H，m) ，6.5 1 (1H，dd，J = 2.4，5.6Hz ) ，7 · 0 7 - 7 · 2 0 ( 2 H，m )， 7·20 — 7.50 ( 6H，m ) ，7 · 5 7 - 7 · 6 8 ( 2 H，m ) ，7.94 ( 200538097 (624) lHbrs ) ，8.03 ( 1H，d，J-5.6Hz ) ，1 0 _ 5 8 ( 1 H，b r s ) o ESI - MS ( m/z ) :575[M + H]+。 實例 3 7 1 : 4 —(吡咯烷一1 一基甲基）哌啶一 1 一甲 酸{4— [4— (3 —苯基乙醯脲基）苯氧基]批啶—2—基}醯 胺
在氮氣氛下使4一（4 一硝基苯氧基）吡啶一 2-基胺 (1 6 0 m g )溶於四氫咲喃（7 m 1 )中，在冰水浴中冷卻期 間加入三乙胺（ 0.289ml)與氯基甲酸苯酯（ 0.260ml)， 加溫至室溫，攪拌1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯 (200ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml )中。依序以飽 和碳酸氫鈉水溶液（50ml )、水（50ml )與鹽水（50ml ) 沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，加入N， N —二甲基甲醯胺（8ml )。加入4 —(吡咯烷一1 —基甲 基）哌啶二鹽酸鹽（668mg )與三乙胺（0.772ml )，攪拌 4小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（100ml )與飽和 氯化銨水溶液（5 0ml )之中。依序以飽和氯化銨水溶液（ 50ml)、水（50ml)與鹽水（50ml)沖洗有機層，在無水 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸 乙酯）。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃色油體狀 4 一（吡咯烷一 1 一基甲基）哌啶一 1 —甲酸[4 一（ 4 -硝基 苯氟基）吡啶一 2-基]醯胺之粗產物（ 295mg)。 -628- 200538097 (625) 在氮氣氛下使4 一（吼咯院一 1 一基甲基）哌D定一 1 一 甲酸[4— (4 —硝基苯氧基）D比π定一 2-基]醯胺（ 295mg) 溶於四氫呋喃（7ml )與甲醇（7ml )中，加入10%鈀一活 性碳（147mg)，在氫氣氛下攪拌1〇小時。過濾出觸媒 ，以甲醇沖洗觸媒。濃縮濾液，以矽膠管柱層離提純殘渣 (Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有標的 化合物之級份，得到白色泡沬體狀4 -（吡咯烷- 1 -基 φ 甲基）哌啶一1 —甲酸[4 一 （ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 — 基]醯胺（23 3.7mg)。 在氮氣氛下使4 一（吡咯烷—1 一基甲基）哌啶一 1 一 甲酸[4一（4 一胺基一 2—氟基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺 (5 Omg )溶於N，N —二甲基甲醯胺（1.5ml)中，加入 0.25M異氰酸2 —苯基乙醯酯之己烷溶液（1.45 ml)，攪 拌64.5小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（100ml)與 飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉 φ 水溶液（50ml)、水（50ml)與鹽水（50ml)沖洗有機層 ，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有 標的化合物之級份，使殘渣懸浮於乙醚（3ml )與己烷（ 3 ml )中。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題 化合物（4 9 · 1 m g )。 iH— NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.08 - 1.3 3 ( 2H ，1.55— 1.73 (lH，m) ，1.77(4H，m) ，1.84(2H，m )，2.3 1 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.46 ( 4H，m) ，2.86 ( -629-
200538097 (626) 2H，m) ，3.75(2H，s) ，4.06(2H，m) ，6. dd，J 二 2.4，6.0Hz ) ，7.0 0 — 7 . 1 0 ( 2 H，m ) ，7 (6H，m) ，7.52(2H，m) ，7.62(lH，d， ，7.99 ( 1H，brs ) ，8.02 ( 1H，J = 6.0Hz ) ，1 ，brs )。 ESI - MS ( m/z ) : 557[M + H]+。 實例3 72 ·· 1 — [1 — ( 2 —二甲基胺基乙基） 一基]一 3 - [6— [2—氟基一 4_ (3—苯基乙醯硫 氧基]嘧啶一 4一基]一 1 一甲脲 把（1S) — (+) — 10 —棒腦磺酸（lOlmg) [6_ (4_胺基—2-氯基苯氧基）嚼D定一 4 一基 一 （2 —二甲基胺基乙基）哌啶一 4 —基]一 1 1 10mg )之乙醇（2.0ml )溶液中，在室溫下攪拌 。加入異硫氰酸2 —苯基乙醯酯之甲苯溶液（ 3.06ml)，在室溫下攪拌2小時。使反應混合物 酸乙酯（30ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（l〇ml ) 鹽水沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提 甲醇，醋酸乙酯··甲醇=20 : 1，10 : 1 )。濃縮 化合物之級份，使殘渣懸浮於乙醚：己烷=1 : 1 出固體，以乙醚沖洗，得到淡黃色粉體狀標題 2 5 · 3 m g，1 6.3 % )。 NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.64-
49 ( 1H， • 16—7.48 = 2.4Hz ) 0.49 ( 1H
1哌Π定一 4 脲基）苯 加入3 -]-!-[! 一甲脲（ 15分鐘 :0.25M， 分配於醋 之中。以 機層，以 液；醋酸 含有標的 中。過濾 化合物（ 1.90 ( 4H -630- 200538097 (627) ，m) ，2·15(2Η，πι) ，2.30(6H，s) ，2.52(4H，m )，2.92(3H，s) ，3.05(2H，m) ，3.74(2H，s)， 4.19 ( 1H，m) ，7.19— 7.46 ( 8H，m) ，7.68 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd ’ J = 2.0 ’ 11.6Hz) ’ 8.34 ( 1H ’ s) ’ 851 ( 1H，brs ) ，12.43 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) : 609 [M + H]+。
實例3 7 3 : 4 —（ 3 —二甲基胺基11 丫丁陡—1 一基）_ 啶一 1 一甲酸{4 一 [2—氟基—4 一 （3—苯基乙醯硫脲基） 苯氧基]口比啶一 2 —基}醯胺 把（1S) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸（152mg)加入4一 (3 —二甲基胺基吖丁啶一 1 一基）哌啶一1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基—2-氟基苯氧基）吡啶一 2-基]醯胺（156mg)之 乙醇（5.0ml )溶液中，在室溫下攪拌15分鐘。加入異硫 氰酸 2—苯基乙醯酯之甲苯溶液（0.25M，4.37ml)，在 室溫下攪拌2小時。加入醋酸乙酯（50ml )與飽和碳酸氫 鈉水溶液（20ml)，分離有機層。以醋酸乙酯萃取含水層 。以鹽水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃 縮有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH， 洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 ·· 1 )。濃縮含有 粗製產物之級份，加入乙醚（5ml )及己烷（5ml )。使沈 ®物在溶劑中懸浮。過濾出沈澱物，以乙醚沖洗，充氣乾 燥，得到淡黃色粉體狀標題化合物（56.6 mg，25 ·7% )。
iH— NMR 光譜（CDC13) δ( ppm) : 1.25 — 1.35 (4H 631 - 200538097 (628) ，m) ，1.72(2H，m) ，2.13(6H，s) ，2.27(lH，m )，2.85(3H，m) ，3.05(2H，m) ，3.74(2H，s)， 3.88 ( 2H，m) ，6.5 3 ( 1 H，dd，J = 2 · 4，5 · 6Hz ) ，7.18 (lH，m) ，7.24(lH，m) ，7.30— 7.46(6H，m)， 7.62 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.6Hz )，8.05(lH，d，J = 5.6Hz) ，8.51(lH，s) ，12.43( 1 H，s )。
ESI - MS ( m/z ) ： 606[M + H]+，628 [M + Na] +。 產製實例373— 1:4一（3—二甲基胺基吖丁啶一 1 一 基）卩浪Π定—1 一甲酸[4 一（2 —氟基一 4一硝基苯氧基）D比 D定一 2 -基]醯胺 在室溫下依序把三乙胺（0.172ml )與氯基甲酸苯酯 (0.141ml)加入4— (2 —氟基一 4一硝基苯氧基）吡啶― 2 —基胺（140mg)之四氫呋喃（7.0ml)溶液中，在室溫 φ 下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物。加入N，N-二甲基甲 醯胺（5.0ml)、三乙胺（0.940ml) 、N，N —二甲基一N 一 Π - （哌啶—4 -基）吖丁啶一 3 -基]胺三鹽酸鹽（ 6 5 8mg)與水（〇.〇50ml)，在室溫下攪拌2日。加入1N 氫氧化鈉水溶液（30ml )，在室溫下攪拌5小時。以醋酸 乙酯（100ml )萃取反應混合物。以醋酸乙酯萃取含水層 。以鹽水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃 縮有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH， 洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1 )。濃縮含有 632- 200538097 (629) 標的化合物之級份，得到淡黃色油體狀標題化合物（2 5 8 mg，100%)。 】H— NMR 光譜（CDC13) 6(pPm) ： 1.2 5 - 1.3 5 ( 4H ，m) ，1.73(2H，m) ，2.13(6H，s) ，2.27(lH，m
)，2.83— 2.89 (3H，m) ，3.04(2H，m) ，3.87(2H ，m) ，6.64 ( 1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) ，7·30 ( 1H，m) ，7.43 ( 1H，brs ) ，7.69 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.08-
8.1 6 ( 3H，m )。 ESI— MS ( m/z) ： 459 [M + H]+，481[M + Na] +。 產製實例373— 2:4— (3 —二甲基胺基吖丁啶一 1 — 基）哌啶一 1 —甲酸[4 — ( 4 一胺基一 2 —氟基苯氧基）吡 陡一 2 -基]釀胺 把2 0%氫氧化鈀一活性碳（198mg )加入4 — ( 3 -二 甲基胺基吖丁啶一 1 一基）哌啶一 1 一甲酸[4 一（ 2 —氟基 φ — 4—硝基苯氧基）吡啶—2—基]醯胺（25 8mg )之四氫呋 喃（50ml )溶液中，在氫氣氛及室溫下攪拌12小時。過 濾出觸媒，以四氫呋喃：甲醇=1 : 1沖洗觸媒。濃縮濾液 ，得到黃色非晶型物之標題化合物（23 6mg，97.8%)。 ESI - MS ( m/z ) ： 429[M + H]+，45 1 [M + Na]+。 實例 3 74 : 4 — ( 1 —曱基吖丁啶一3 —基）哌嗪—1 — 甲酸{4— [4 一 （3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基]吡啶一 2-基}醯胺 -633- 200538097 (630) 把（IS) -（+) — 10 —樟腦磺酸（150mg)加入4 —
(1 一甲基吖丁啶一 3 —基）哌嗪一 1 一甲酸[4 一 （ 4 一胺基 —2 —氯基苯氧基）D比B定一2 —基]釀胺（130mg)之乙醇（ 6.0ml )—四氫呋喃（6.0ml )溶液中，在室溫下攪拌 15 分鐘。加入異硫氰酸2 —苯基乙醯酯之甲苯溶液（〇 . 2 5 Μ ，4.08ml )，在室溫下攪拌2小時。加入醋酸乙酯（50ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 m 1 )，分離有機層。以醋酸 乙酯萃取含水層。以鹽水沖洗經複合的有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥。濃縮有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯··甲醇 =20 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（5ml )及己烷（1 〇ml )。使沈澱物在溶劑中懸浮。過濾出沈澱 物，以己烷沖洗，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標題化合 物（4 4 · 3 m g，2 3 · 3 % )。 NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 2.32 - 2.38 ( 7H ，m) ，2.93(3H，m) ，3.50(6H，m) ，3.75(2H，s )，6.55 ( 1H，dd，J = 2 · 4，5.6 H z ) ，7 · 12 ( 2 H，d， J = 8.8 H z ) ’ 7 · 2 3 — 7 · 4 6 ( 7 H，m ) ，7.65 — 7.71 ( 3H，m )，8 · 0 6 ( 1H，d，J = 5 · 6Hz ) ，12.32 ( 1H，s)。 ESI - MS ( m/z ) :560[M + H]+。 實例375 : 4 —（ 3—二甲基胺基吖丁啶一 1 —基）哌 啶—1—甲酸{4 — [2 —氟基-4— (3 —苯基乙醯脲基）苯 氧基]口比Π定一 2 —基}醯胺 -634- 200538097 (631) 把異氰酸 2 —苯基乙醯酯之己烷溶液（〇 · 2 5 Μ ’
1.82ml )加入4—( 3—二甲基胺基吖丁啶一1 —基）哌啶 —；! 一甲酸[4 一（4 一胺基一 2-氟基苯氧基）吡啶一 2-基 ]醯胺（78mg )之四氫呋喃（6.0ml )溶液中，在室溫下攪 拌1 1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫 鈉水溶液之中。以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽水沖洗經複 合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層，以矽膠 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=1 〇〇 : 7 )。濃縮含有標的化合物之級 份，加入乙醚（2ml )及己烷（2ml )。使沈澱物在溶劑中 懸浮。過濾出沈澱物，以己醚沖洗，充氣乾燥，得到淡黃 色粉體狀標題化合物（34.9mg，33%)。 !H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1·29(4Η，m) ，1.72 ( 2H，m) ，2·12 ( 6H，s) ，2·26 ( 1H，m)， 2.85(3H，m) ，3.04(2H，m) ，3.75(2H，s) » 3.87 (2H，m ) ，6.51 ( 1H，dd，J = 2.4，6·0Ηζ ) ，7.10 — 7.17(2H，m) ，7.25(lH，brs) ，7，30(2H，m)， 7·3 5 — 7.44 ( 3 H，m ) ，7.5 9 ( 1 H，d，J = 2 · 4 H z ) > 7.62
(1H，dd，J = 2.0，12.0Hz ) ，7.89 ( 1H，m) ，8.03 ( 1H ，d，J = 6.0Hz ) ，10.58 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 590[M + H]+，612[M + Na]+。 實例3 76 : 4 — ( 1 —甲基吖丁啶一 3 —基）哌嗪一 1 — 甲酸[4— (4 一 {3—[2— (4-氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧 -635- 200538097 (632) 基）吡啶一 2 -基]醯胺
在室溫下把異気酸2— （4 一氯基苯基）乙驢酯之醋 酸乙酯溶液（0.25M，2.61ml )加入4一（ 1 一甲基吖丁 B定 一 3 —基）哌嗪一 1 一甲酸[4 — ( 4 一胺基苯氧基）吡啶〜2 一基]醯胺（l〇〇mg )之四氫呋喃（5.0ml )溶液中，在$ 溫下攪拌4· 5小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和 碳酸氫鈉水溶液之中。以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽水、冲 洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層， 以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋 酸乙酯：甲醇=1 〇〇 : 7 )。濃縮含有標的化合物之級份， 加入乙醚得到沈澱物。使沈澱物在溶劑中懸浮。過濾出沈 澱物，以乙醚沖洗，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標題化 合物（7 0 · 4 m g，4 8 · 0 % )。 iH— NMR 光譜（CDCl3)6(ppm) :2.32(4H，m) ，2·36 ( 3H，s) ，2·93 ( 3Η，m) ，3·50 ( 6Η，m)， 3.72 ( 2Η，s) ，6·52 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，7.05 - 7.11 (4H，m) ，7.26—7.31 (3H，m) ，7.53(2H，d， J = 8.4Hz ) ，7.59 ( 1H，m) ，8.03 ( 1H，d，J = 5.6Hz )， 8.58(lH，m) ，10.50(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 62 [M + H]+。 實例3 77 : 4 —（ 1 一甲基吖丁啶一3 —基）哌嗪一1 一 甲酸{4 — [2 —氟基一 4 一（3 —苯基乙醯脲基）苯氧基]吡 啶一 2 -基}醯胺 -636- 200538097 (633) 把異氰酸 2 —苯基乙醯酯之己烷溶液（〇.25M ’ 0.849ml )力口入 4 — ( 1 一甲基吖丁啶一3 —基）哌嗪一1 —
甲酸[4一 （4一胺基一 2—氟基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺 (37 mg)之四氫n夫喃（5.0ml)溶液中，在室溫下攪拌11 小時。加入異氰酸2 —苯基乙醯酯之己烷溶液（0 · 2 5 M ’ 0.300ml)與四氫呋喃（10ml)，在室溫下攪拌3小時。 使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中 。以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽水沖洗經複合的有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層，以矽膠管柱層離提純 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=1〇 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（2ml )及己 烷（2ml )。使沈澱物在溶劑中懸浮。過濾出沈澱物，以 乙醚沖洗，充氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標題化合物（ 1 1 . 9 m g，2 3 % )。 NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) :2.32(4H，m) ，2.40(3H，s) ，2.98(3H，m) ，3·46— 3.52(6H，m )，3.76 ( 2H，s) ，6.52 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz )， 7.10— 7.14 (2H，m) ,7.26— 7.31 (3H，m) » 7.35- 7.44 ( 3H，m) ，7.59 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.63 ( 1H， dd，J = 2.0，12.0Hz ) ，7.88 ( 1H，brs ) ，8.03 ( 1H，d， J = 5.6 H z ) ，10.58 (1H，s ) o ESI— MS ( m/z) ： 562 [M + H]+。 產製實例377— 1:4— (1—甲基吖丁啶一3 —基）哌 -637- 200538097 (634) 嗪一 1 —甲酸[4 — ( 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺 在室溫下依序把三乙胺（〇.〇8 62ml)及氯基甲酸苯酯 (0.070 5ml)加入4一（ 2-氟基—4—硝基苯氧基）吡啶 —2 —基胺（70. Omg)之四氫呋喃（3.5ml)溶液中，在室 溫下攪拌3 0分鐘。濃縮，加入N，N -二甲基甲醯胺（ 2.5ml )、三乙胺（0.470ml) 、1— (1—甲基吖丁啶—3
—基）哌嗪三鹽酸鹽（329mg )與水（0.025ml )，在室溫 下攪拌2日。加入1N氫氧化鈉水溶液（30ml)，在室溫 下攪拌5小時。以醋酸乙酯（100ml )萃取。以醋酸乙酯 萃取含水層。以鹽水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉 上乾燥。濃縮有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃色粉體狀標題 化合物（1 2 1 m g，9 2 · 6 °/〇 )。 iH-NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 2.32-2.37 ( 7H，m) ，2，89-3.00 (3H，m) ，3·48— 3.52 (6H，m )，6·64 ( 1H，dd，J = 2 · 4，6 · 0 H z ) ，7 · 2 8 - 7 · 3 8 ( 2 H， m ) ，7.70(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.08-8.15 (3H，m) 0 ESI - MS ( m/z ) : 431[M + H]+，45 3 [M + Na]+。 產製實例 3 7 7 — 2 : 4 — ( 1 —甲基吖丁啶一3 —基）_ 嗪一1 一甲酸[4— (4一胺基—2—氟基苯氧基）吡啶一 2-基]醯胺 -638- 200538097 (635) 把2 0 %氫氧化IE -活性碳（9 1 · 3 m g )加入4 一（ 1 — 甲基一吖丁啶一 3 —基）哌嗪一 1 一甲酸[4 一（ 2 —氟基一4 一硝基苯氧基）吡啶—2 -基]醯胺（1 2 1 mg )之四氫呋喃 (5 0ml)溶液中，在氫氣氛及室溫下攪拌12小時。過濾 出觸媒，以四氫呋喃：甲醇=1 : 1沖洗觸媒。濃縮濾液， 得到黃色非晶晶形物之狀標題化合物（]1 3 mg，1 0 0 % )。 ESI - MS ( m/z ) : 401[M + H]+，423 [M + Na]+。
實例 378: 4—（1 一甲基d丫丁 u定_3 —基）喊嗦一1 — 甲酸{4 一（3 —苯基乙醯脲基）苯氧基}吡啶—2 —基}醯胺 把異氰酸 2 —苯基乙醯酯之己烷溶液（0.25M， 2.61ml)加入4— (1 一甲基吖丁基）一3—基）哌嗪一1 — 甲酸[4_ (4一胺基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺（100 mg) 之四氫呋喃（5.0ml )溶液中，在室溫下攪拌1 1小時。加 入異氰酸2—苯基乙醯酯之己烷溶液（0.25M，1.00ml ) ，在室溫下攪拌3小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯與 飽和碳酸氫鈉水溶液之中。以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽 水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機 層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液 ;醋酸乙酯：甲醇=1 0 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份 ’加入乙醚（1 〇ml )得到沈澱物。使沈澱物懸浮於溶劑中 。過濾出沈澱物，以乙醚沖洗，充氣乾燥，得到淡黃色粉 體狀標題化合物（62.3mg，43.9%)。 iH— NMR 光譜（CDC13) δ( ppm ) : 2·3 2 ( 4H，m) -639-
200538097 (636) ，2.37(3H，s) ，2.94(3H，m) ，3.50(6H，m 3.75 ( 2H，s) ’ 6.52 ( 1H，dd，J = 2.0，6.0Hz ) ，7. 2H，d，J = 8.8Hz ) ’ 7.22 ( 1H，brs ) ，7.3 1 ( 2H， J = 8.8Hz ) ，7.3 7 — 7.44 ( 3H，m ) ，7.53 ( 2H， J = 8.8Hz) ，7.60 ( 1H，d，J = 2.0Hz ) ，7.92 ( 1H，t ，8.02(lH，d，J = 6.0Hz) ，10.49(lH，s)。 ESI - MS ( m/z ) : 544 [M + H]、 實例3 79 : 1 — [ 1 — ( 2 —二甲基胺基乙基）哌歧 —基]一 1 一甲基一 3— {4— [4_ ( 3—苯基乙醯硫脲基 氧基]吡啶一 2 —基}脲 把（1S) -- 10 —樟腦磺酸（i〇3mg)加入 [4— (4 -胺基苯氧基）哦啶一 2—基]—1 一 [1— (2 甲基胺基乙基）哌啶一4 —基]一 1 一甲脲（96mg )之 (5.0ml)溶液中，在室溫下攪拌15分鐘。加入異硫 2 —苯基乙醯酯之甲苯溶液（0.25 Μ，2.80ml )，在室 攪拌4小時。加入醋酸乙酯（5 0ml )及飽和碳酸氫鈉 液（20ml )，分離有機層。以醋酸乙酯萃取含水層。 水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮 層，以砂膠管柱層離提純殘濱（Fuji Silysia NH，洗 ;醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=20 : 1 )。濃縮含有標 合物之級份，加入乙醚（5ml )與己烷（25ml )得到 物。使沈澱物懸浮於溶劑中。過濾出沈澱物，以乙醚 ，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（57.4mg， 06 ( d ， ! - 4 )苯 3 - 乙醇 氰酸 溫下 水溶 以鹽 有機 提液 的化 沈澱 沖洗 4 2% -640-
200538097 (637) NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) )，：l . 7 8 ( 2 H，m ) ，2 · 1 1 ( 2 H，m ) ，2 2.46(4H，m) ，2.88(3H，s) ，3.01( (2H，s) ，4.17(lH，m) ，6.54(11 6.0Hz ) ，7.11 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7. 7.3 1 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.3 6 - 7.45 ( (3H，m) ，8·05 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，{ ，12.30 ( 1H，s )。 ESI— MS ( m/z) ： 5 90 [M + H]+。 實例380: 1— [1— （2—二甲基胺基 —基]—1 一甲基—3 — {4 — [4— (3 —苯基 基]批啶一 2 -基}脲 把異氰酸 2 -苯基乙醯酯之己烷 φ 2.33ml)加入3- [4— ( 4—胺基苯氧基） 1 - [1 - ( 2 —二甲基胺基乙基）哌啶一 4 96mg )之四氫呋喃（10ml)溶液中，在室 時。加入異氰酸2 -苯基乙醯酯之己烷 0.800ml)，在室溫下攪拌30分鐘。使反 醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之中。以 水層°以鹽水沖洗經複合的有機層，在無 ° M SI有機層，以矽膠管柱層離提純殘； ΝΗ，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=1〇(^ :1 · 6 4 ( 2 Η，m • 26 ( 6H，s )， 2H，m ) ，3.74 ί，d d，J = 2.0， 1 7 ( 1H，m )， 3H，m ) ，7.69 52 ( 1 H，brs ) ;乙基）卩辰卩定一 4 乙醯脲基）苯氧 溶液（0.25M， 口比B定—2 —基]一 基]一 1 一甲脲（ 溫下攪拌2.5小 溶液（0 · 2 5 Μ， 應混合物分配於 醋酸乙酯萃取含 水硫酸鈉上乾燥 f ( Fuji Silysia 。濃縮含有標的 -641 - 200538097 (638) 化合物之級份，得到淡黃色粉體狀標題化合物（64.5 mg， 4 8%)。 4 — NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 1.62— 1·82(4Η ，m) ，2.10(2H，m) ，2.25(6H，s) ，2.45(4H，m )，2.87(3H，s) ，3.00(2H，m) ，3.75(2H，s)， 4.16 ( 1H，m) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.0，5·6Ηζ ) ，7·06
(2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.17 ( 1H，s ) ，7·30 - 7·43 ( 5H
，m ) ，7.53 ( 2H，d，J = 8.8Hz ) ，7.66 ( 1H，d， J = 2.0Hz ) ，8.03 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.21 ( 1H，brs ) ，10.51 (lH，s)。 ESI- MS ( m/z ) ： 5 74 [M + H]+。 貫例381:4_(1 —甲基卩丫丁 B定一 3 —基）呢嗦一1 — 甲酸{4 一 [2—氟基-4— (3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基] 吡啶一 2 —基}醯胺 把（1S) -（+) — 10 —棒腦擴酸（83.9mg)加入4 一 （1 —甲基吖丁啶一3 —基）哌嗪一1 —甲酸[4 — ( 4 一胺 基—2 —氣基苯氧基）卩比D定一 2 —基]醯胺（76mg)之乙醇 (2.0ml)溶液中，在室溫下攪拌15分鐘。加入異硫氰酸 2 —苯基乙醯酯之甲苯溶液（0.25M，2.28ml)，在室溫下 攪拌2小時。加入醋酸乙酯（50ml )及飽和碳酸氫鈉水溶 液（20ml)，分離有機層。以醋酸乙酯萃取含水層。以鹽 水沖洗經複合的有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮有機 層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液 -642- 200538097 (639) ;醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=2 0 : 1 )。濃縮含有標的化 合物之級份得到結晶，使結晶懸浮於乙醚（5 m 1 )中。過 濾出結晶’以己烷沖洗，充氣乾燥，得到無色結晶狀標題 化合物（3 2 · 1 m g，2 9 % )。 H— NMR 光譜（CDCI3) δ ( ppm) · 2.33 ( 4 Η » m )，2.37(3H，s) ，2.94(3H，m) ，3·45— 3·52(6Η，
m) ，3·75 ( 2H，s) ，6.54 ( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz )， 7.18(lH，m) ，7.22(lH，m) ，7.30— 7.46(6H，m) ，7.63 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2.4， 12.0Hz ) ’ 8.05 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8.50 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 5 78 [M + H]+。 實例382: 2 — {[4—(二甲基胺基甲基）哌啶一1—基 ]羰基胺基}一 4一 {4 一 [3 -（2-苯基乙醯）硫脲基]苯氧 φ 基”比啶 在室溫下把異硫氰酸2-苯基乙醯酯之甲苯溶液（ 0.25M，2.5ml)力口入 4— (4 —胺基苯氧基）一2 — {[4 —（ 二甲基胺基甲基）哌啶一 1 —基]羰基胺基}吡啶（1〇5 Jmg )與（+) — 10—樟腦磺酸（62mg)之乙醇（2.5ml)溶液 中，攪拌1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯與飽和碳 酸氫鈉水溶液中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水沖洗 有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑’以矽膠管柱層 離提純殘渣（F u j i s i 1 y s ia N Η ’洗提液；醋酸乙酯：庚院 -643- 200538097 (640) =1 : 1至4 : 1 )。得到白色粉體狀標題化合物（70.2mg， 4 6%) 〇 NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1 . 1 0 - 1.25 ( 2H ，m) ，1.69(lH，m) ，1·75— 1.90(2H，m) ，2·10 — 2.20 (2H，m) ，2.23(6H，s) ，2.80—2.95 (2H，m) ，3.74(2H，s) ，4.00—4.15 (2H，m) ，6.53(lH，d ，J = 2.4，5.6Hz) ，7.08—7.13 (2H，m) ，7.20— 7.50 (
6H，m) ，7·65 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7 · 6 7 — 7 · 7 1 ( 2 H， m ) ，8.04 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，8·46 ( 1H，brs )， 12.30 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ·· 547 [M + H]+。 實例 3 8 3 : 4 —（ 1 一甲基吖丁啶一 3 —基）哌嗪一1 一 甲酸[4 一（2 -氣基一 4 一 {3 — [2 —（4 —氛基苯基）乙酸] 脲基}苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺 把異氰酸2 -（4 一氟基苯基）乙醯酯之醋酸乙酯溶 液（0.25M，1.60ml)力[]入 4— (1—甲基吖丁啶一3 —基 )哌嗪一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基一 2 -氟基苯氧基）吡啶 —2 —基]醯胺（40.0mg)之四氫呋喃（15ml)溶液中，在 室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下 攪拌1 5分鐘。分離有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。濃縮 有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗 提液·，醋酸乙酯，醋酸乙酯··甲醇=2 0 : 1至1 0 : 1 )。濃 縮含有標的化合物之級份得到固體，加入乙醚（1 ml )與 -644- 200538097 (641) 己烷（1 ml )使固體懸浮。過濾出固體，以乙醚沖洗，充 氣乾燥，得到淡黃色粉體狀標題化合物（18.5 mg，31.9% ；° NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) : 2·32(4Η，m) ，2.41(3H，s) ，2.98(3H，m) ，3.45-3.51 (4H，m )，3·58 (2H，m ) ，3.73 ( 2 H » s ) ，6·55 ( 1H，dd，
J = 2.0，5.6Hz) ，7.07— 7·17(4Η，m) ，7.26-7.31 ( 3H
，m) ，7.58— 7.66 (2H，m) ，8.05(lH，d，J = 5.6Hz) ，8.56 ( 1H，brs ) ，10.61 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) : 5 80 [M + H]+。 實例 3 8 4 : 4 — （吖丁啶一1 一基甲基）哌啶一1 —甲 酸{4 — [2 —氟基—4 一（3 —苯基乙醯脲基）苯氧基]吡啶 一 2 -基}醯胺 使4 一 （吖丁啶—1 一基甲基）哌啶一 1 —甲酸[4 —( # 2—氟基—4—硝基苯氧基）吡啶—2—基]醯胺（33mg)溶 於四氫呋喃（lml)與甲醇（lml)中，加入10%鈀—活性 碳（’17mg)，在氫氣氛下攪拌5小時。過濃出觸媒，以 甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色油體狀4 -（ D丫丁 Π定一 1 一基甲基）呢卩定—1 一甲酸[4— (4 —胺基一 2 — 氟基苯氧基）吡啶-2—基]醯胺之粗產物（30mg)。 在氮氣氛下把異氰酸 2 —苯基乙醯酯（〇·2 5M ’ 0.901ml )加入4—(吖丁啶一1 —基甲基）哌啶一1 —甲酸 [4 一 （ 4 一胺基一 2 —氟基苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺（ -645- 200538097 (642) 30mg)之N，N—二甲基甲醯胺（Inil)溶液中，攪拌1 小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（1 )與飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 5 0ml )、水（50ml )、鹽水（50ml )沖洗有機層，在無水 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（
Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=9 :1 )。濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（1.5ml ) 及己烷（3 ml )使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得 到白色粉體狀標題化合物（14.0mg)。
NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) ： 1.05 - 1 .3 5 ( 2H ，m) ，1.51 (1H，m) ，1.75(2H，m) ，2.07(2H’ m )，2.29 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.84 ( 2H，m) ，3.17 ( 4H，m) ，3.75 ( 2 H 5 s ) ，4.03 (2H，m) ，6.51 ( 1H， dd，J = 2.0，5.6Hz) ，7.05-7.20 (2H，m) ，7.20 — 7.50 (6H，m) ，7·54— 7.69 (2H，m) ，7.91(lH，brs)， 8.03 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ，1 0 · 5 8 ( 1 H，b r s )。 ESI - MS ( m/z ) :561[M + H]+〇 產製實例384— 1: 4-（卩丫 丁卩定—1—基甲基）峨H定 一 1 一甲酸一 [4 一（2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）D比n定一 2 — 基]醯胺 在氮氣氛下使4一（2 —氟基一 4一硝基苯氧基）D比π定 一 2 —基胺（60mg )溶於四氫呋喃（3ml )中，在冰水浴 中冷卻期間加入三乙胺（0.101ml )及氯基甲酸苯酯（ -646- 200538097 (643)
〇.〇908ml )，加溫至室溫，攪拌1.5小時。使溶液分配於 醋酸乙酯（50ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )之中。 依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )、水（30ml )、鹽水 (3 0ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑， 加入N，N —二甲基甲醯胺（3 ml )。加入4 一 （吖丁啶一 1—基甲基）哌啶二鹽酸鹽（192mg)及三乙胺（0.235ml )，攪拌8小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（1 00ml )與飽和氯化銨水溶液（50ml )之中。以飽和氯化銨水溶 液（50ml)、水（50ml)、鹽水（50ml)沖洗有機層，在 無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣 (Fuji Silysia NH，庚烷：醋酸乙酯=1 : 1，醋酸乙酯） 。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃色油體狀標題化 合物（3 4 m g )。 NMR 光譜（CDCl3)S(ppm) ： 1.05 - 1.48 (2H ，m) ，1·48 — 1.65 ( 1H，m) ，1.70— 1·85 (2H，m)， 2.08 ( 2H，m) ，2.30 ( 2H，d，J = 6.8Hz ) ，2.86 ( 2H， m ) ，3.19(4H，m) ，4.04(2H，m) ，6.63(lH，dd，
J = 2.0，5.6Hz) ，7.22— 7.40 ( lH，m) » 7.49 - 7.5 8 ( 1 H ，m) ，7·68— 7.74 (lH，m) ，8.06—8.18 (3H，m)。 實例 3 8 5 : 4 - （吖丁啶一 1 一基甲基）哌啶一1 一甲 酸{4 — [4— ( 3 -苯基乙醯脲基）苯氧基]D比啶一 2 —基}醯 胺 使4 一（吖丁啶一 1 一基甲基）哌啶一 1 一甲酸[4 一（ -647- 200538097 (644) 4 —硝基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺（3 3 mg )溶於四氫呋 喃（lml )與甲醇（lml )中，力□入 10 %鈀一活性碳（ 1 7mg )，在氫氣氛下攪拌5小時。過濾出觸媒，以甲醇 沖洗觸媒。在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色油體狀4 -（ 吖丁啶一1 一基甲基）哌啶一 1 一甲酸[4 一（ 4 —胺基苯氧 基）吡啶一2-基]醯胺之粗產物（31mg)。 在氮氣氛下把異氰酸2 -苯基乙醯酯之己烷溶液（ φ 0.25M，0.982ml )加入4 —(吖丁啶一1 —基甲基）哌啶 一 1 一甲酸[4 一 （4 —胺基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺（ 3 1mg )之N，N —二甲基甲醯胺（lml )溶液中，攪拌1 小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（1 00ml )與飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 50ml)、水（50ml)、鹽水（50ml)沖洗有機層，在無水 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液，·醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=9 φ : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣在乙醚（ 1.5ml)及己烷（3ml)中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥， 得到白色粉體狀標題化合物（2 8 · 0 m g，6 3 . 1 % )。 iH— NMR 光譜（CDCl3)3(ppm) ： 1.08-1.38 ( 2H ，m) ，：l.52(lH，m) ，1.75(2H，m) ，2.07(2H，m )，2.29 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.84 ( 2H，m) ，3.18 ( 4H，m) ，3.75(2H，s) ，4.05(2H，m) ，6.49(1H， dd，J = 2.0，6.0Hz) ，7.00— 7.10(2H，m) ，7.15—7.48 (6H，m ) ，7.48 — 7.5 8 ( 2H，m ) ，7.61 ( 1H，d， -648 - 200538097 (645) J = 2.0Hz ) ，7·90 ( 1H，brs ) ，8.02 ( 1H，d，J = 6.0Hz ) ，10.48 ( 1H，brs ) o ESI - MS ( m/z ) :543[M + H]+〇 產製實例 3 8 5 — 1 ·· 4 — （吖丁啶一 1 —基甲基）哌啶 一】—甲酸[4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2-基]醯胺
在氮氣氛下使4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基胺 (6 0mg )溶於四氫呋喃（3ml )中，在冰水浴中冷卻期間 加入三乙胺（〇.l〇9ml )與氯基甲酸苯酯（0.0975ml ) ’ 在室溫下加溫，攪拌1 .5小時。使溶液分配於醋酸乙酯（ 2 0 0ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml )之中。依序以飽 和碳酸氫鈉水溶液（50ml )、水（50ml )、鹽水（l〇〇ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，加入N ，N—二甲基甲醯胺（3ml)。加入4一（吖丁啶一1—基 甲基）哌啶二鹽酸鹽（207mg)及三乙胺（〇.25 4ml)，攪 拌7小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（l〇〇ml )與飽 和氯化銨水溶液（5 0ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 5 0ml )、水（50ml )、鹽水（50ml )沖洗有機層，在無水 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，庚烷：醋酸乙酯=1: 1，醋酸乙酯）。 濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃色固體狀標題化合 物之粗產物（70.40mg )。 4 — NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1 . 0 8 - 1.29 (
2H，m) ，1·53 ( 1H，m) ，1·78 ( 2H，m) ，2.07 ( 2H -649- 200538097 (646) ，m) ，2.30(2H，d，J = 6.8Hz) ，2·87(2Η，ηι) ，3·1! (4H，m) ，4.05(2H，ni) ，6.64(lH，dd，J = 2.0, 5·6Ηζ) ，7·14— 7.22(2H，m) ，7.29(lH，m) ，7·7< (1H，d，J = 2.0Hz ) ，8.15 ( 1H，d，J = 5.6Hz ) ’ 8.27 ( 2H，m)。
實例3 8 6 : 4 — （吖丁啶一 1 一基甲基）哌啶—1 一甲 酸[4 一（4 一 {3 — [2 —（4 一氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧基 )吼U定一 2 -基]醯胺 在氮氣氛下把異氰酸2-（4一氟基苯基）乙醯酯之 醋酸乙酯溶液（0.25M，1.14ml)加入 4—(吖丁啶—1 一 基甲基）哌啶一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基苯氧基）D比啶一 2 —基]醯胺（36.2mg)之N，N -二甲基甲醯胺（lml)溶 液中，攪拌1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（ 10 0ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml )之中。以飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 0 m 1 )、水（5 0 m 1 )、鹽水（5 0 m 1 )沖洗 有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層 離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；依序是醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份 ，使殘渣在乙醚（1.5ml )與己烷（3ml )中懸浮。過濾出 固體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（.2 3.4mg， 4 4.0%)。 W-NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.08-1.40 (2H ，m) ，1.45-1.62 (lH，m) ，1_68— 1.78 (2H，m)， -650- 200538097 (647) 2·10 ( 2H，m ) ，2·30 ( 2Η，d，J = 6.8Hz ) ，2·89 ( 2H， m ) ，3.19(4 H，m) ，3.73(2H，s) ，3·96—4·12(2Η ，m ) ，6.51 ( 1H，dd，J = 2.4，6.0Hz ) ，7.00 - 7.18 ( 4H，m) ，7.20-7.48 (3H，m) ，7.48—7.56 (2H，m) ，7.6 1 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.03 ( 1H，d，J = 6.〇Hz ) ’ 8.18 ( 1H，brs ) ，1 0 · 4 7 ( 1 H，b r s )。 ESI - MS ( m/z ) :561[M + H]+。
實例 3 8 7 : 4 — [2 —(吖丁啶—1 一基）乙基]哌嗪一 1 —甲酸{4 — [2 —氟基一 4— (3 —苯基乙醯脲基）苯氧基] 吼陡一 2 -基}釀胺 在氮氣氛下把異氰酸 2 —苯基乙醯酯（0.25M ’ 2.0 5ml )加入4一 [2_ (吖丁啶一1 —基）乙基]哌嗪一 1 一 甲酸[4 一（4 一胺基一 2—氟基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺 (71mg )之N，N —二甲基甲醯胺（2 ml)溶液中，攪拌1 φ 小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（100ml )與飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 5 0ml )、水（50ml )、鹽水（50ml )沖洗有機層，在無水 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；依序是醋酸乙酯，醋酸乙酯： 甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣在乙 醚（1 .5ml )與己烷（3ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾 燥’得到白色粉體狀標題化合物（63.0mg，64.0% )。
4 — NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 2.00^ 2.14 ( 2H -651 - 200538097 (648) ，m) ，2.35(2H，m) ，2.40—2.62 (6H，m) ，3.21( 4H，m) ，3·30— 3.60 (4H，m) ，3.75(2H，s) ^ 6.46 —6.60( lH，m) ，7.00-7.20 (3H，m) ，7.20— 7.50 ( 5H，m) ，7.52 — 7'70(2H，m) ，7.95(lH，m) ，8,03 (lH，d，卜5·6Ηζ) ，10.59(lH，brs)。 ESI - MS ( m/z ) ： 5 76 [M + H]+。
產製實例3 8 7 - 1 : ( 4 一苯甲醯哌嗪一 1 —基）醋酸 乙酯 在氮氣氛下使1 一（乙氧基羰基甲基）哌嗪（5.1g) 溶於四氫呋喃（3 0 0ml )中，在冰水浴中冷卻期間加入三 乙胺（8.2 5ml )及苯甲醯氯（3.44ml )，加溫至室溫，攪 拌4小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（200ml )及飽 和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶 液（100ml)、水（100ml)、鹽水（100ml)沖洗有機層 ，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，得到無色油體狀標題 化合物（8 · 1 9 g，定量）。 1H— NMR 光譜（CDC13) δ(ρρπι) : 1·28(3Η，t， J = 7.2Hz ) ，2.20 - 2.85 ( 4H，m) ，3.26 ( 2H，m)， 3.48 (2H，m) ，3.85(2H，m) ，4.19(2H，m) > 7.41 (5H，m)。 產製實例 387— 2: 1—(吖丁啶一1—基）—2— (4 一苯甲醯哌嗪一 1 一基）乙酮 -652- 200538097 (649) 使（4 —苯甲醯哌嗪一1 一基）醋酸乙酯（8 . 1 9g )溶 於甲醇（3 00ml )及水（50ml )中，在冰水浴中冷卻期間 加入氫氧化鋰（1.34g)，攪拌1〇分鐘。加溫至室溫，攪 拌24小時。加入1N鹽酸55.9ml)，在減壓下濃縮。加 入乙醇（200ml )。通過矽藻土去除沈澱的不溶物。在減 壓下濃縮濾液，得到白色固體狀（4 一苯甲醯哌嗪一 1 一基 )醋酸之粗產物（8.6g)。
在室溫下把N，N —二甲基甲醯胺（80ml )加入（4 — 苯甲醯哌嗪一 1 一基）醋酸（2 g )中，依序加入吖丁啶鹽 酸鹽（1.51g)、三乙胺（4.49ml) 、1—乙基一 3— (3 — 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3.09g)及1—羥基 苯並三唑（2.1 8g )，在室溫下攪拌66小時。使反應混合 物分配於醋酸乙酯（l〇〇ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（ 5 0ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml )、水（ 5 0ml)、鹽水（50ml)沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH ，洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之級份，使 殘渣在乙醚（1 〇ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得 到白色粉體狀標題化合物（731 .5mg)。
W—NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 2.40 - 2.80 ( 6H ，m ) ，3·03 ( 2H，s) ，3.47 ( 2Η，m) ，3·83 ( 2H，m )，4.06 ( 2H，m) ，4.22 ( 2H，m) ，7 · 3 0 — 7 · 5 0 ( 5 H -653- 200538097 (650) 產製實例 3 8 7 — 3 : 1 — [2 —(吖丁啶一1 —基）乙基] 一 4 一；基呢嗪 在氮氣氛下在冰水浴中冷卻時攪拌氫化鋁鋰（4 0 5 m g )之四氫呋喃（1 0ml )懸浮液。加入1 —(吖丁啶一 1 — 基）一2— (4—苯甲酸哌嗪一1 一基）乙_ (730mg)及 四氫呋喃（5mlx3 )。在60°C下攪拌3小時。冷卻至室溫 。加入水（0·40ηι1 ) 、5Ν氫氧化鈉水溶液（0.40ml )及 φ 水（1.2ml )，攪拌13小時。通過矽藻土過濾出不溶物。 以醋酸乙酯（1 00ml )沖洗該不溶物。蒸發溶劑，得到淡 黃色油體狀標題化合物之粗產物（ 6 87mg)。 ESI - MS ( m/z ) :260[M + H]+。 產製實例387— 4: 1— [2—（吖丁啶一1—基）乙基] 哌嗪三鹽酸鹽 使1 一 [2 —（吖丁啶一1 一基）乙基]一 4 一苄基哌嗪（ ^ 6 8 7 m g )溶於甲醇（3 0 m 1 )中。加入2 0 %氫氧化鈀—活性 碳（372mg)。在氫氣氛（0.4MPa)下攪拌10小時。過 濾出觸媒，以甲醇沖洗，把4N鹽酸—醋酸乙酯（1 · 3 3 ml )加入濾液中，在減壓下攪拌除去過多的鹽酸。在減壓下 蒸餾溶劑，得到淙色油體狀標題化合物（73 6mg，定量） 〇 ESI - MS ( m/z ) ： 170[M + H]+。 產製實例3 87 — 5 : 4 - [2 —(吖丁啶一1 -基）乙基] -654- 200538097 (651) 哌嗪一 1 一甲酸[4 一（ 2 —氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 一基]酿胺
在氮氣氛下使4 一（ 2 -氟基一 4 一硝基苯氧基）吡啶 —1 —基胺（6 0 m g )溶於四氫咲喃（3 m 1 )中。在冰水浴 中冷卻時加入三乙胺（0.101ml )及氯基甲酸苯酯（ 0.0908ml)，加溫至室溫，且攪拌25分鐘。使反應混合 物分配於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )、水（30ml)、 鹽水（3 0ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶 劑，加入N，N —二甲基甲醯胺（3ml )。加入1 — [2—( 吖丁啶一1 —基）乙基]哌嗪三鹽酸鹽之甲醇（〇.819ml ) 及三乙胺（0.3 43ml )溶液，攪拌4小時。使反應混合物 分配於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml) 之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )、水（30ml )及鹽 水（3 0ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑 ，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，醋酸乙酯 ，醋酸乙酯：甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份 ，得到淡黃色油體狀標題化合物（1 1 4 m g )。 NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) ： 2.00 - 2.1 5 ( 2H ，m) ，2·30— 2.42 (2H，m) ，2.43-2.65 (6H，m)，
3.13— 3.28(4H，m) ，3.40-3.5 6 (4H，m) ，6.64(1H ，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，7·06 - 7.42 ( 2H，m ) > 7.66 - 7.75( lH，m) ，8.04— 8.20 (3H，m)。 -655- 200538097 (652) 產製實例387 — 6:4 — [2—(吖丁啶—1—基）乙基；I 哌嗪一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基一 2 —氟基苯氧基）吡啶一 2 一基]醯胺 使4 一 [2—（吖丁啶一1 一基）乙基]哌嗪一 1 一甲酸μ —(2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）〇比啶一2 —基]醯胺（ 1 14mg )溶於四氫呋喃（3ml )及甲醇（3ml )中。加入 1 0 %鈀—活性碳（5 5 m g )，在氫氣氛下攪拌2 2小時。過 φ 濾出觸媒，以甲醇沖洗觸媒。在減壓下濃縮濾液，以矽膠 管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯 :甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃 色油體狀標題化合物之粗產物（7 1 m g )。 4 一 NMR 光譜（CDC13) δ (ppm) : 2.08 (2H，m) ，2.35(2H，m) ，2·38— 2.62 (6H，m) ，3.21(4H，m )，3.40-3.58 (4H，m) ，3.74(2H，m) ，6.36 — 6.59 (3H，m) ，6.95(lH，m) ，7.06-7.42(lH，m)
7.50 - 7.65 ( 1 H » m) ，8.01(lH，d，J = 5.6Hz)。 實例3 8 8 : 4 — [2 —(吖丁啶—1 _基）乙基]哌嗪一1 一甲酸{4 — [4— (3 —苯基乙醯脲基）苯氧基]吡啶一 2 — 基}醯胺 在氮氣氛下把0.25M異氰酸2-苯基乙醯酯之己烷溶 液（1 · 1 ml )加入4 — [2 —(吖丁啶—1 一基乙基）哌嗪一 1 一甲酸[2 — （ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺（ 36.3mg)之N，N —二甲基甲醯胺（1ml)溶液中，攪拌1 -656- 200538097 (653)
小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（1 00ml )及飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 50ml)、水（50ml)、鹽水（5 0 m 1 )沖洗有機層，在無水 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（ Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯，醋酸乙酯：甲醇=9 :1 )。濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣在乙醚（ 3.0ml )與己烷（1.5ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥 ，得到白色粉體狀標題化合物（28· 6mg，56.0% )。 h-NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 2.00 - 2.14 ( 2Η ，m) ，2.35(2H，m) ，2.46(4H，m) ，2.56(2H，m
)，3.21(4H，m) ，3.30— 3.60 (4H，m) ，3.75(2H ，s) ，6.50(lH，m) ，7.06(2H，m) ，7.15 — 7.50( 7H，m) ，7.53(lH，m) ，7.60(lH，m) ，7.90-8.10 (2H，m ) ，10.49 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :558[M + H]+。 產製實例3 8 8 — 1 : 4 — [2—(吖丁啶一 1 一基）乙基] 哌嗪—1 一甲酸[4 一（ 4 —硝基苯氧基）吡啶—2 —基]醯胺 在氮氣氛下使4 一（ 4 一硝基苯氧基）吡啶一 2 -基胺 (6 0mg )溶於四氫呋喃（3ml )中。在冰浴中冷卻時加入 三乙胺（0.109ml)與氯基甲酸苯酯（ 0.0975ml)，加溫 至室溫，攪拌3 0分鐘。使反應混合物分配於醋酸乙酯（ 50ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )之中。依序以飽和 碳酸氫鈉水溶液（30ml )、水（30ml )、鹽水（30ml )沖 -657- 200538097 (654) 洗有機層’在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，加入N，N _二甲基甲醯胺（3ml )。加入1 ·0Μ 1 — [2 —(吖丁啶一 1 —基）乙基]哌嗪三鹽酸鹽之甲醇（0.8 84ml )及三乙胺（ 0.26 1ml)溶液，攪拌4小時。使反應混合物分配於醋酸 乙酯（50ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )之中。以飽 和碳酸氫鈉水溶液（3 0 m 1 )、水（3 0 m 1 )及鹽水（3 0 m 1 ) 沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管 φ 柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，醋酸乙酯；醋酸乙酯 :甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡黃 色固體狀標題化合物之粗產物（122mg )。 W-NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1.95- 2.15 ( 2H ，m) ，2·27 — 2.75 (8H，m) ，3.05—3.30 (4H，m)， 3 · 4 0 — 3 · 6 0 ( 4 H，m ) ，6 · 64 ( 1 H，dd，J= 1 · 6，5 · 6Hz ) ，7 · 0 0 — 7 · 4 0 ( 3 H，m ) ，7 · 7 5 ( 1 H，d ’ J= 1 · 6 Hz )， 8.16 ( 1H，d，J = 5.6Hz) ，8·20— 8.32 (2H，m)。
產製實例388— 2:4 — [2—(吖丁啶一1 一基）乙基] 哌嗪一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 -基]醯胺 使4— (2 —（〇丫 丁 π定一1 一基）乙基）_嗪一1—甲 酸[4 一（4 —硝基苯氧基）€啶-2—基]醯胺（122mg)溶 於四氫呋喃（3ml )及甲醇（3ml )中。加入10%鈀一活性 碳（61mg )，在氫氣氛下攪拌22小時。過濾出觸媒，以 甲醇沖洗觸媒。在減壓下濃縮濾液’以矽膠管柱層離提純 殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯：甲醇=9 : 1 -658- 200538097 (655) )。濃縮含有標的化合物之級份’得到淡黃色固體狀標題 化合物之粗產物（70mg) ° NMR 光譜（CDCl3) δ(ΡΡηι) : 2·08(2Η，m) ，2.35(2H，m) ，2.40—2.62(6H，m) ，3.20(4H，m ),3.40— 3.56 ( 4Η» m) 5 3.65 (2Η» m) ，6.48 ( 1H ，dd，J= 1 · 6，5 · 6Hz ) ，6 · 6 6 - 6.7 5 ( 2 H，m ) ，6.85 - 6.96(2H，m) ，7·17(1Η，η〇 ，7.57(lH，m) ，7.99
(1H，d，J = 5.6Hz )。 實例 3 89 : 4 — [2 —(吖丁啶一 1 —基）乙基]哌嗪一1 一甲酸[4— (4— {3 — [2— (4—氟基苯基）乙醯]脲基}苯 氧基）吡啶一 2 —基]醯胺 在氮氣氛下把0.25M異氰酸2 —（4 一氟基苯基）乙 醯酯之醋酸乙酯溶液（〇.98ml )加入4 — [2 -（吖丁啶—1 一基）乙基]哌嗪一 1 —甲酸[4 一（ 4 —胺基苯氧基）吡啶 —2 —基]醯胺（32.4mg)之N，N —二甲基甲醯胺（lml) 溶液中，攪拌1小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（ l〇〇ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100ml)之中。以飽和碳 酸氫鈉水溶液（50ml)、水（50ml)及鹽水（50ml)沖洗 有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層 離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯；醋酸 乙酯，醋酸乙酯··甲醇=9 : 1 )。濃縮含有標的化合物之 級份，使殘渣在乙醚（1.5ml)及己烷（1.5ml)中懸浮。 過濾出固體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（ -659- 200538097 (656) 9.2 m g，1 9 · 6 % )。 NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 2.00- 2.14 ( 2H ，m) ，2.32—2.41 (2H，m) ，2.42—2.52 (4H，m)，
2.52— 2.64 (2H，m) ，3.22(4H，m) ，3.34— 3.60 (4H ，m ) ，3.72 ( 2H，s) ，6.5 1 ( 1H，dd，J = 2.0，5.6Hz ) ，6·95— 7.16(5H，m) ，7.16— 7.40(2H，m) ，7.45 — 7.57 ( 2H，m) ，7.60 ( 1H，d/ J = 2.0Hz ) ，8.02 ( 1H，d
，J = 5.6Hz ) ，8.06 ( 1H，m ) ，1 0 · 4 5 ( 1 H，b r s ) o ESI - MS ( m/z ) ： 5 76 [M + H]+。 實例 3 90 : 4 — （吡咯烷一 1 一基甲基）哌啶一1 —甲 酸[4 一（4 一 {3— [2 —（4 一氟基苯基）乙醯]脲基}苯氧基 )吡啶一 2 —基]醯胺 在氮氣氛下把0.25M異氰酸2 —（4 一氟基苯基）乙 醯酯之醋酸乙酯溶液（1.5 ml )加入4一（吡咯烷一 1 一基 φ 甲基）哌啶一 1 一甲酸[4 一（ 4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 — 基]醯胺（5 Omg)之N，N —二甲基甲醯胺（1.5ml)溶液 中，攪拌17小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯（100ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0ml )之中。以飽和碳酸氫鈉 水溶液（50ml )、水（50ml )及鹽水（50ml )沖洗有機層 ，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純 殘渣（F u j i S i 1 y s i a N Η，洗提液；醋酸乙酯）。濃縮含有 標的化合物之級份，使殘渣在醋酸乙酯（1.5ml )及己烷 (1.5ml )中懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色粉 -660- 200538097 (657) 體狀標題化合物（4 5 · 7 m g，6 3 · 1 % )。 - NMR 光譜（CDCl3)5(ppm) ： 1.08 - 1 .3 5 ( 2H ，m) ，1.50— 1.70(lH，m) ，1.77(4H，m) ，1.84( 2H，m) ，2.32 ( 2H，m) ，2.47 ( 4H，m) ，2.86 ( 2H ，m) ，3.72(2H，s) ，4.06(2H，m) ，6.50(lH，dd ，J=1.6，5.6Hz) ，7·04— 7.20 (5H，m) ，7.20— 7.38 ( 2H，m) ，7.40— 7.58 (2H，m) ，7.61(lH，d，
J=1.6Hz ) ，8·02(1Η，d，J = 5.6Hz) ，8.21 (1H，m)， 10.46 ( 1H，brs ) ° ESI - MS ( m/z ) ： 5 7 5 [M + H]+。 實例 391:3— 6 - {2-氟基—4 一 [3— (4 —氟基苯基 )乙醯硫脲基]苯氧基}嚼卩定一 4 一基）—1 一甲基一 1 一 [1 一（1 一甲基吖丁啶一 3 —基）哌啶一 4 一基]脲 把（1S) — (+) — 10 -樟腦磺酸（70.2mg)加入 3 φ 一 [6 -（4 一胺基一 2 —氟基苯氧基）嘧啶—4 一基]一 1 一 甲基一 1— [1— (1—甲基吖丁啶一3 —基）哌啶—4 一基] 脲（68.0mg )之乙醇（2.0ml )溶液中，在室溫下攪拌1〇 分鐘。加入異硫氰酸2 -（4 一氟基苯基）乙醯酯之甲苯 溶液（0.25M，1.91ml)，在室溫下攪拌30分鐘。使反應 混合物分配於醋酸乙酯（5 0ml )與飽和碳酸氫鈉水溶液（ 2 0ml )之中。以鹽水沖洗有機層’在無水硫酸鈉上乾燥。 濃縮有機層，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH ，洗提液；醋酸乙酯’醋酸乙酯：甲醇=25 : 1 )。濃縮含 -661 - 200538097 (658) 有標的化合物之級份，加以乙醚（2ml )及己烷（2ml )使 殘渣沈澱。過濾出沈澱物，以乙醚沖洗，充氣乾燥，得到 白色泡沬體狀標題化合物（l〇.9mg，11.0%)。 iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) ： 1.67 - 1.99 (6Η ，m) ，2.50(3H，s) ，2.84(2H，m) ，2.93(3H，s )，3.03(3H，m) ，3·67(2Η，ιη) ，3.72(2H，s)， 4.20(lH，m) ，7.12(2H，m) ，7.22(lH，m) 5 7.26
—7.30 ( 3H，m) ，7.36 ( 1H，m) ，7.67 ( 1H，s)， 8.24 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1 .6Hz ) ，8.34 ( 1H，s) ，8.50 (1H，br ) ，12.39 ( 1H，s )。 ESI - MS ( m/z ) ： 625 [M + H]+。 實例 3 92 : 4 —(吖丁啶一 1 —基甲基）哌啶一 1 一甲 酸[6— (2 -氟基一 4 一 {3 — [2 -（4 一氟基苯基）乙醯]硫 脲基}苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺 在氮氣氛下使4 —(吖丁啶—1 一基甲基）哌啶—1 — 甲酸[6-（4 一胺基—2-氟基苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺 (1 1 lmg )溶於乙醇（3ml )中，加入（S ) - ( + ) — 10 —樟腦磺酸（65mg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰 酸2— (4-氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（1.6 6ml)，攪 拌1小時。使反應混合物分佈於醋酸乙酯（50ml )及飽和 碳酸氫鈉水溶液（3 0ml )之中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶 液（30ml )、水（30ml )及鹽水（30ml )沖洗有機層，在 無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣 -662- 200538097 (659) (Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 8，醋 酸乙酯）。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份，使殘渣 在乙醚（4ml)及己烷（4ml)中懸浮。過濾出固體，充氣 乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（81.5mg)。 】H—NMR 光譜（CDC13) 5(ppm) : 1.10— 1.38 (2H ，m) ，1·40— 1.75(lH，m) ，1.82(2H，m) ，2.11(
2H，m) ，2.36(2H，m) ，2.91(2H，m) ，3.24(4H
，m) ，3.71(2H，s) ，4.07(2H，m) ，7·12(2Η，ιη )，7.12-7.42(5H，m) ，7.63(lH，s) ，7.86(1H， dd，J = 2.4，1 1.6Hz ) ，8.33 ( 1H，s) ，8.46 ( 1H，brs ) ，12.38 ( 1H，brs )。 ESI - MS ( m/z ) :596[M + H]+〇 產製實例392 — 1 : 4 一（吖丁啶一 1 —基甲基）哌啶 —1 一甲酸[6—（2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶一 4一基 φ ]醯胺 在氮氣氛下使6-（2-氟基—4—硝基苯氧基）密π定 —4 —基胺（200mg )溶於四氫呋喃（8ml )中，在冰水浴 中冷卻期間加入三乙胺（0.3 3 5ml )及氯基甲酸苯酯（ 0.3 00ml)，加溫至室溫，攪拌30分鐘。使反應混合物分 配於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml)之 中。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml )、水（30ml )、 鹽水（3 0ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶 劑，加入N，N —二甲基甲醯胺（3 ml )。加入4 _ (吖丁 -663- 200538097 (660) 啶—1 —基甲基）哌啶二鹽酸鹽（600mg )與三乙胺（ 0.781ml )，攪拌7小時。使反應混合物分配於醋酸乙酯 (100ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液（50ml )間。依序以飽 和碳酸氫鈉水溶液（50ml )、水（50ml )及鹽水（50ml ) 沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管 柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；醋酸乙酯=1 :8，醋酸乙酯）。濃縮含有標的化合物之級份，得到淡 φ 黃色油體狀標題化合物之粗產物（340mg)。 ESI - MS ( m/z ) :431[M + H]+。 產製實例 392 — 2 : 4 —(吖丁啶一 1 —基甲基）哌啶 一 1—甲酸[6— (4-胺基—2—氟基苯氧基）嘧啶一 4—] 醯胺 使4 一（吖丁啶一 1 一基甲基）哌啶一 1 —甲酸[6 —( 2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶—4 一基]醯胺（34 Omg) φ 溶於四氫呋喃（8ml )及甲醇（8ml )及甲醇（8ml )中， 加入10%鈀—活性碳（170mg )，在氫氣氛下攪拌13小 時。過濾出觸媒，以甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液及洗液 ，得到淡黃色固體狀標題化合物（221 mg )。 — NMR 光譜（CDCI3) δ(ρριη) · 1.05 — 1.40 ( 2Η ，m) ，1·45— 1.70 ( lH，m) ，1·70— 1.95 (2H，m)， 2.08 ( 2H，m) ，2.59 ( 2H，d，J = 6.4Hz ) ，2.89 ( 2H，
m) ，3.20(4H，m) ，3.60—3.85 (2H，m) ，4.06(2H ，m) ，6.44 ( 1H，m) ，6 · 5 0 ( 1H，dd，J = 2 · 8，1 1 · 6Hz -664 - 200538097 (661) )，6.97(lH，m) ，7.31(lH，brs) ，7.55(lH，m) ，8.36(lH，m)。 ESI - MS ( m/z ) :401[M + H]+。 實例 3 9 3 : 4 —(吖丁啶一1 —基甲基）哌啶一1 —甲 酸{6 - [2 —氟基一 4— (3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基]嘧 啶一 4 一基}醯胺
在氮氣氛下使4 一（吖丁啶一 1 一基甲基）哌啶—1 一 曱酸[6 — （4一胺基一 2—氟基苯氧基）嘧啶一 4一基]醯胺 (1 10mg )溶於乙醇（3ml )中，加入（S ) — ( + ) — 10 一樟腦磺酸（64mg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰 酸苯基乙醯酯之甲苯溶液（1.65ml)，攪拌1小時。使反 應混合物分佈於醋酸乙酯（5 0ml )及飽和碳酸氫鈉水溶液 (30ml)間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml)、水（ 3 0 m 1 )、鹽水（3 0 m 1 )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH ，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1:8，醋酸乙酯）。在減壓 下濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（4ml )及己烷 (4ml )使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色 粉體狀標題化合物（76.1mg)。
NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 1.10- 1.40 ( 2H ，m) ，1.59(lH，m) ，1.81(2H，m) ，2.11(2H，m )，2.35 ( 2H，m) ，2.90 ( 2H，m) ，3.24 ( 4H，m)， 3.74(2H，s) ，4.07(2H，m) ，7.10-7.50(8H，m) -665- 200538097 (662) ，7.63 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.2Hz )， 8.33 ( 1H，s) ，8.44 ( 1H，brs ) ，12.42 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) : 5 78 [M + H]+。 實例 3 94 : 4 — （吖丁啶一1 —基甲基）啶一 1 —甲 酸[4 一（4 — {3 — [2— (4—氣基苯基）乙釀]硫脈基}本氧 基）吡啶一 2 -基]醯胺
在氮氣氛下使4 一（吖丁啶—1 一基甲基）哌啶一1 — 甲酸[4— (4 —胺基苯氧基）吡啶一2 —基]醯胺（143 mg) 溶於乙醇（4ml )中，加入（S ) — ( + ) — 10 —樟腦磺酸 (131mg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰酸2— (4 — 氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（2.25ml )，攪拌1小時。 使反應混合物分佈於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水 溶液（30ml)間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml)、 水（30ml )、鹽水（30ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1:8，醋酸乙酯）。在減 壓下濃縮含有標的化合物之級份，加入乙醚（4ml )及己 烷（4ml )使殘渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到白 色粉體狀標題化合物（74.0mg，34.2%)。 !H — NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm) ： 1.05 - 1.3 5 ( 2H ，m) ，1.40-1.70 (lH，m) ，1.70—1.90 (2H，m)， 2.11 ( 2 H » m ) ，2.34(2H，m) ，2.85(2H，m) » 3.23 (4H，m) ，3.71(2H，s) ，3.95—4.15 (2H，m)， -666- 200538097 (663) 6·53 ( 1H，dd，J = 2.4，6·〇Ηζ) ，7.00— 7·16 (4H，m) ，7.18(lH，m) ，7·19 - 7·40(2Η’ιώ) ，7.55-7.75 ( 3H，m) ^ 8.05 (1Η^ d» J = 6.0Hz) ，8.50(lH，brs)， 12.26 ( 1 H，brs) 〇 ESI - MS ( m/z ) : 5 7 7 [M + H]+。
實例3 9 5 : 4 — ( d、/ 丁 Π定一 1 —基甲基）呢B定一1 一甲 酸{4 一 [2—氟基一4— (3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基]11比 啶一 2 —基}醯胺 在氮氣氛下使4 — ( π丫丁 U定一 1 一基甲基）_ H定一 1 一 甲酸[4一（4 一胺基一2—氟基苯氧基）吡啶一 2—基]醯胺 (127mg )溶於乙醇（3ml)中，加入（S) — (+) — 10 —樟腦磺酸（148mg )，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰 酸苯基乙酯之甲苯溶液（1.91ml )，攪拌12小時。使反 應混合物分佈於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 0ml)間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml)、水（ 3 0ml)、鹽水（30ml)沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥 。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH ，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1: 8，醋酸乙酯，醋酸乙酯 :乙醇=95:5)。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份， 加入乙醚（3ml )及己烷（3ml )使殘渣懸浮。過濾出固體 ，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（1〇4.1mg， 5 6.8%)。 NMR 光譜（CDC13) δ(ρρηι) ： 1.08 - 1.45 (2Η -667- 200538097 (664) ，m ) ，1 ·55 ( 1H，m ) ，1 ·76 ( 2H，m : )，2.32(2H，m) ，2.84(2H，m)，： 3.74 ( 2H，s ) ，4·04 ( 2H，m ) ，6.53 ，6·0Ηζ) ，7· 10 — 7.50 ( 8H，m ) ，7. 7.89 ( 1H，dd，J = 2.4，11·2Ηζ) ，8.05 ( )，8.52 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H，brs ) ESI-MS(m/z) :577[M + H]+。 ，2.09 ( 2H，m • 22 ( 4H，m )， (1H，dd，J = 2.4 6 3 ( 1H，m )， 1H，d，J = 6.0 H z
實例 396: 4—[2—(吖 丁啶一 1— _ —甲酸[6— (2 — 氟基一 4 一 {3— [2- (4 醯]硫脲基}苯氧基）嘧啶一 4 一基]醯胺 在氮氣氛下使4 一 [2—（吖丁啶—1 一 1 _甲酸[6 — (4 -胺基一 2 —氣/基本氧; ]醯胺（31mg )溶於乙醇（lml )中，加 —10 —樟腦磺酸（47mg)，攪拌5分鐘 硫氨酸2 —（4 一氯基苯基）乙釀醋之甲 )，攪拌1 5小時。使反應混合物分佈於 )及飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0ml )間。依 鈉水溶液（3 0 m 1 )、水（3 0 m 1 )、鹽水（ 層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以 純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚侯 8，醋酸乙酯，醋酸乙酯：乙醇=95 : 5 ) 含有標的化合物之級份，以LC 一 MS提斜 化合物之級份，使殘渣分佈於醋酸乙酯（ B )乙基]哌嗪一1 •—氟基苯基）乙 一基）乙基]哌嗪 基）口比啶一2 —基 入（S ) — ( + ) 。加入0.2 5 Μ異 苯溶液（〇.448ml ‘醋酸乙酯（50ml i序以飽和碳酸氫 30ml )沖洗有機 、矽膠管柱層離提 ::醋酸乙酯=1 : 。在減壓下濃縮 ί。濃縮含有標的 5〇ml )及飽和碳 -668- 200538097 (665) 酸氫鈉水溶液（3 0 m 1 )間。以鹽水（3 0 m 1 )沖洗有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，得到無色油體狀標題化 合物（0.9mg)。 ESI - MS ( m/z ) :611[M + H]+。 實例396— 1:4— [2—（卩丫丁 D定_1—基）乙基]卩辰嗪 一 1 一甲酸[6 —（2 —氟基一 4 —硝基苯氧基）嘧啶—4 —基 φ ]醯胺 在氮氣氛下使6-（2 -氟基一 4一硝基苯氧基）喃陡 —4 —基胺960mg )溶於四氫呋喃（3ml )中，在冰水浴中 冷卻期間加入三乙胺（0.10ml )及氯基甲酸苯酯（ 〇.〇903 ml )，加溫至室溫，攪拌20分鐘。使反應混合物 分佈於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml) 間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0 m 1 )、水（3 0 m 1 )、 鹽水（3 0ml )沖洗有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶 φ 劑，加入N，N—二甲基甲醯胺（3ml)。加入1— [2—( 吖丁啶一 1 —基）乙基]_嗪三鹽酸鹽（214mg )及三乙胺 (〇.234ml )，攪拌6小時。使反應混合物分佈於醋酸乙 酯（50ml )及飽和氯化銨水溶液（30ml )間。依序以飽和 氯化銨水溶液（30ml )、水（30ml )、鹽水（30ml )沖洗 有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層 離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯 = 1:1，醋酸乙酯，醋酸乙酯：乙醇=9:1)。在減壓下濃 縮含有標的化合物之級份，得到淡黃色油體狀標題化合物 -669 - 200538097 (666) 之粗產物（ll〇mg)。 ESI - MS ( m/z ) ： 446[M + H]+。 產製實例3 9 6 — 2 : 4 — [2 —(吖丁啶一 1 一基）乙基] 哌嗪一 1 一甲酸[6 — ( 4 —胺基一 2 —氟基苯氧基）嘧啶一 4 一基]醯胺
使4 一 [2 —（吖丁啶一 1 一基）乙基]哌嗪一 1 —甲酸[6 -(2 -氟基一 4 一硝基苯氧基）嘧啶一 4 —基]醯胺（ 1 10mg )溶於四氫呋喃（3ml )與甲醇（3ml )中，加入 10%鈀—活性碳（53mg )，在氫氣氛下攪拌16.5小時。 過濾出觸媒，以甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液及洗液，以 矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷 :醋酸乙酯：乙醇=95.5至90 : 10)。濃縮含有標的化合 物之級份，得到黃色油體狀標題化合物之粗產物（32.4mg ；° iH— NMR 光譜（CDC13) δ(ρριη) : 2·14(2Η，m) ，2.43(2H，m) ，2.51(4H，m) ，2·55— 2.80 (2H，m )，3.32(4H，m) ，3.53(4H，m) ，3.73(2H，s)， 6.45 ( 1H，m) ，6.50 ( 1H，dd，J = 2.4，1 1.6Hz ) ，6.90 —7.02(lH，m) ，7.36(lH，m) ，7.55(lH，m)， 8.36 ( 1H，m)。 ESI - MS ( m/z ) ： 43 8 [M + Na]+。 實例 3 97 : 4 — [2— （吖丁啶—1 —基）乙基]哌嗪—1 -670- 200538097 (667) 一甲酸{4 一 [2 —氟基一4 一（3 —苯基乙醯硫脲基）苯氧基 ]口比U定一 2 —基}驢胺
在氮氣氛下使4 一 [2 —（吖丁啶一 1 一基）乙基]哌嗪 —1 一甲酸[4 一（4 —胺基一 2—氧基苯氧基）吡啶一 2 —基 ]醯胺（60mg )溶於乙醇（1 .5ml )，加入（S ) — ( + )— 10 —樟腦磺酸（lOlmg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫 氰酸苯基乙醯胺之甲苯溶液（0.87ml )，攪拌15小時。 使反應混合物分佈於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水 溶液（30ml)間。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml)、 水（30ml)、鹽水（30ml)沖洗有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 8，醋酸乙酯，醋酸乙 酯：乙醇=95 : 5 )。在減壓下濃縮含有標的化合物之級份 ，加入乙醚（2ml )與己烷（2ml )使殘渣懸浮。過濾出固 體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化合物（37.2mg， 4 3.3%)。 iH — NMR 光譜（CDC13) δ ( ppm) : 2.14 ( 2H，m) ，2.41 ( 2H，m) ，2.48 ( 4H，m) ，2.62 ( 2H，m)， 3.31 ( 4H，m) ，3·50 ( 4H，m) ，3.74 ( 2H，s) » 6.54 (1H，dd，J = 2.4，6·0Ηζ ) ，7 · 10 — 7 · 5 0 ( 8 H，m )， 7.62 ( 1H，m) ，7.89 ( 1H，dd，J = 2 _ 4，1 1 . 6Hz ) ，8 · 0 5 (1H，d，J = 6.0Hz ) ，8.48 ( 1H，brs ) ，12.44 ( 1H， brs ) o ESI— MS ( m/z) ： 592[M + H]+ 〇 •671 - 200538097 (668) 實例3 9 8 : 4 — [2 —（吖丁啶一1 —基）乙基]哌嗪一1 —甲酸{4 一（ 4一 {3 — [2— ( 4—氟基苯基）乙醯]硫脲基} 苯氧基）批陡一 2 -基}醯胺
在氮氣氛下使4 一 [ 2 —（ D丫丁 B定一 1 一基）乙基]|派嗪 一 1 一甲酸[4 一 （4 一胺基苯氧基）吡啶一 2 —基]醯胺（ 63 mg)溶於乙醇（1.5ml)中，加入（S) — (+) — 10 — 樟腦磺酸（lllmg)，攪拌5分鐘。加入0.25M異硫氰酸 2 —（4 —氟基苯基）乙醯酯之甲苯溶液（0.954ml)，攪 拌1 3 · 5小時。使反應混合物分佈於醋酸乙酯（5 0ml )及 飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0ml )間。依序以飽和碳酸氫鈉水 溶液（30ml)、水（30ml)、鹽水（30ml)沖洗有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑，以矽膠管柱層離提純殘 渣（Fuji Silysia NH，洗提液；庚烷：醋酸乙酯=1 : 8， 醋酸乙酯，醋酸乙酯：乙醇=95 : 5 )。在減壓下濃縮含有 標的化合物之級份，加入乙醚（2ml )與己烷（2ml )使殘 渣懸浮。過濾出固體，充氣乾燥，得到白色粉體狀標題化 合物（3 4 · 1 m g，3 6.2 % )。 iH — NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) : 2·15 ( 2H，m) ，2.42 ( 2H，m) ，2.48 ( 4H，m) ，2.63 ( 2H，m)， 3.33 (4H，m) ，3.50(4H，m) ，3.71(2H，s) ^ 6.54 (1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ ) ，7 · 〇 5 — 7 · 1 5 ( 4 H，m )， 7.19(lH，brs) ，7.23-7.40(2H，m) ，7.64(lH，m )，7.65 - 7.75 ( 2H，m ) ，8 · 0 5 ( 1 H，d，J = 5.6Hz )， -672- 200538097 (669) 8.52 ( 1H，brs ) ，12.26 ( 1H，brs )。 ESI— MS ( m/z) : 5 92 [M + H]+。 在上面所描述的實例及產製實例中所提供之化合物之 化學式被展示於下面的表8至表4 5。
-673- 200538097 (670) m 8]
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ΗτΛχ Merf0iF 產製實例1 產製實例2 產製實例3 產製實例4 h〇/sXlf β〇^Ν〜0 產製實例5 產製實例6 產製實例7 產製實例8 彳 ε10Λ^ί〇 ηο/β^〇 產製實例9 產製實例10 產製實例11 產製實例12
產製實例15 產製實例16 產製實例14 產製實例13
νη2 a )V， 產製實例18 Λ
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XX又 產製實例29 產製實例30 產製實例27
nh2 Λ 產製實例31 產製實例28XrN〇2 產製實例32 674 200538097 (671) [表9]
產製實例36 產製實例37 產製實例38 產製實例39
產製實例44 產製實例45 產製實例I46 產製實例47
產製實例48
0 » 產製實例49
產製實例50
產製實例52 產製實例53 產製實例54 產製實例51
產製實例56 產製實例57 產製實例58 產製實例59 -675- 200538097 (672) [表 10]
乂人· Η Η 產製實例(61
ΝΗ, Η Η ΛΝΗ3
產製實例63 產製實例62
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-676- 200538097 (673) [表 11] HNΛν ,j〇r! nh2 產製實例88
產製實例100 產製實例101 產製實例102 產製實例103
產製實例108 產製實例109 產製實例110 產製實例111
產製實例112 產製實例II13 產製實例114 產製實例115 -677 200538097 (674) m i2]
產製實例121 產製實例122 產製實例123 產製實例124
產製實例125 產製實例126 產製實例127 產製實例128
產製實例129 產製實例130 產製實例131 產製實例132
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產製實例137 產製實例138 產製實例139 產製實例140 -678- 200538097 (675) m 13] )j〇
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實例1 實例2 實例3 實例4
實例13 實例14 實例15 實例16
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-680- 200538097 (677) m ΐ5]
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XrV/xx XrV/iiF jaV/ό ：xxV40
οΛ^1 實例56 實例57 實例58 實例59
實例60 實例61 實例62 實例63
實例64 實例65 實例66 實例67
實例68 實例69 實例70 實例71
實例75 實例76 實例77 實例78 -682- 200538097 (679)
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684 - 200538097 (681) m i9]
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實例160 實例161
實例162
-686 - 200538097 (683) [表 21]
產製實例29·1 產製實例29·2 產製實例29-3 產製實例29-4
產製實例29-5 產製實例29-6 m 22]
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產製實例2164 產製實例216_2 產製實例217-1 產製實例218-1
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產製實例387-2
產製賁例384-1 產製實例387-3
705 200538097 (702) [表 41]
實例349 實例350 實例251
實例355 實例356 實例257 -706- 200538097 (703) mm
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實例1370 實例371 實例272 Η Η
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ΥΓΟ -707- 200538097 (704) [表 43]
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實例389 實仿!1287
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實例395 實例396 實例397 Η Η
-709- (706) (706)200538097 一種如本發明之化合物，其具有優異的HGFR抑制活 性，且可用作抗各種癌之抗癌藥劑，癌之實例如下：胰癌 、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦 癌及卵巢癌，本發明之化合物亦可用作抗血管生成作用之 抑制劑或癌轉移作用抑制劑。
-710-

Claims (1)

  1. 200538097 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種下式之化合物，其鹽或水合物
    其中R1代表6烷基、c2_6烯基、c2—6炔基、c3-1G環烷 基、C6-1G芳基、c!— 6烷氧基、5〜1〇員的雜芳基、3一1〇 員的非芳族雜環基或式一 NR1 ^R1 lb之基團，且Ri可爲選 自取代基族群A或取代基族群B之取代基所取代，其中R 1】a 及R1 lb可以是相同的或不同的，各代表氫、Cl - 6烷基、 C3-6燦基、C3-6炔基、C3-10環院基、C6-1G芳基、Ci-6院 氧基、5— 10員的雜芳基或4— 10員的非芳族雜環基，且 Rn a及Rllb可爲選自取代基族群A或取代基族群B之取代基 所取代； R2及R3代表氫； R4、R5、R6及R7可以是相同的或不同的，各代表氫、鹵素 、羥基、氰基、三氟甲基、Ci-6烷基、C2i烯基、c2— 6 炔基、C〗—6烷氧基、胺基、單h _ 6烷基胺基、二（：丨-6烷 基胺基或式一 CO — R1 2所示之基團，其中R12代表氫、羥基 、Ci-6院基、Ci-6院氧基、胺基、單Cl-6院基胺基或二 C!- 6烷基胺基； R8代表氫或Ci- 6烷基； R9代表烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、c3— 1()環烷基、 -711 - 200538097 (2) C6- 10芳基、C3-1()環烷基—Cl— 6烷基、c6— 1G芳基—Cn 火元基、Ci— 6院氧基、5 — 10員的雜芳基、3一 員的非芳族 雜環基、5 — 1 0員的雜芳基—c丨—6烷基、3 - 1 〇員的非芳族 雑5我基一 Ci-6^71：基或式—NRIlaRllb所示之基團，且r9可 爲選自取代基族群A或取代基族群B之取代基所取代，其 中Rlla及Rllb定義如上； V1及V2可以是相同的或不同的，各代表氧或硫；
    W代表式一 N ( RW3 )—所示之基團，其中Rw3代表氫或 C 1 - 6院基； X代表式一 c ( r1g)=所示之基團或氮，其中Rio代表氫、 鹵素、氰基、Ci-6烷基、（：2—6烯基、（：2—6炔基或式 一 CO〜R12所示之基團，其中Ri2定義如上； γ代表氧、硫、亞磺醯、磺醯、或式—N ( RY ) 一所示之 ^團’其中RY代表氫或山—6烷基， 其中取代基族群A是由下列組成：鹵素、羥基、氫硫基、 硝基、氰基及合氧基； 其中取代基族群B是由下列組成：（^― 6烷基、C2- 6烯基、 C2-6块基、C3-1G環院基、C6 - ίο芳基、5 — 10員的雜芳基 、3— 1〇員的非芳族雜環基、Cl_6烷氧基、C3_6烯氧基、 C3-6炔氧基、C3-1。環院氧基、C6-1G芳氧基、5 — 10員的 雜芳氧基、4— 10員的非芳族雜環氧基、C! - 6烷硫基、 C 3 - 6烯硫基、C 3 - 6炔硫基、C 3 - i 〇環烷硫基、C 6 - ! 〇芳硫基 、5〜10員的雜芳硫基、4一 10員的非芳族雜環硫基、式― T1 — Τ2— τ3所示之基團，且在取代基族群b中的各基團可 -712- 200538097 (3) 所取代，其中T1代表直接鍵 亞磺醯、磺醯、式一c(= 0〜c(=0)—所示之基團 式〜0 — S〇2 —所不之基團 爲:®自取代基族群c的取代基 或Cl— 6伸烷基、T2代袠羰基、 〇)—0 —所示之基團、式一 、式一 s〇2〜〇一所示之基團
    、式-取T1 —所示之基團、式〜c(=0) _ NRT1 —所示 之基團、式一 NRT1 —。（.= 〇)—所示之基團、式一 s〇2_ NRT1—所示之基團或式1^^一 s〇2〜所示之基團、T1 2代表 氫、Cl-6烷基、C3- 6烯基、C3— 6炔基、C3-!。環烷基、 C6_1G方基、5一10員的雜芳基或4一1〇員的非芳族雜環基 ’且RT1代表氫或匕^烷基；及 其中取代基c是由下列組成：鹵素、羥基、氫硫基、硝基 、氨基、合氧基、Cl— 6烷基、c2— 6烯基、c2_6炔基、 c3-i。環烷基、c6— 1G芳基、5 — 10員的雜芳基、3 — 10員的 非方族雜環基、Ci-6院氧基及Ci— 6院硫基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物， 其中R1代表C!- 6烷基，其可隨意地爲選自申請專利範圍第 1項中所述之取代基族群A或取代基族群B之取代基所取代 -713- 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物’ 其中R1代表Ci-6烷基，其可隨意地爲選自取代基族群0之 取代基所取代， 其中取代基D是由下列組成：胺基、單 - 6烷基胺基及二Ci- 6烷基胺基。 2 ·如申請專利範圔第1項之化合物，其鹽或水合物’ 200538097 (4) 其中R1代表3至10員的非芳族雜環基團，其可隨意地爲選 自申請專利範圍第1項中所述之取代基族群A或取代基族 群B之取代基所取代。 5 .如申邮專利車E S弟1項之化合物，其鹽或水合物， 其中R1代表式（II)所示之基團： 广N〆、 (丨丨）
    其中a代表由1至4的整數； 或代表式（III )所示之基團：
    其中b代表由1至3的整數，Z代表氧、硫、羰基、磺醯或式 一 NRZ—所示之基團，其中Rz代表氫或^—^烷基， 且式（II )或（III )之基團可爲選自申請專利範圍第1項 Φ所述之取代基族群A或取代基族群B之取代基所取代。
    6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物， 其中R1代表吖丁啶一 1 —基、吡咯烷—1 —基、哌啶—1 一 基、吖庚因烷一1 一基、哌嗪—1 —基、二吖庚因烷一 1 一 基、嗎啉一 4 一基、硫代嗎啉—4 一基或1，1 —二合氧基硫 代嗎啉- 4 一基，這些基團可隨意地爲選自取代基族群E之 取代基所取代， 其中取代基族群E是由下列組成：鹵素、羥基、氫硫基、 氰基、甲醯、合氧基、Ci-6院基、C3-1Q環院基、Cl- 6院 氧基、胺基、單c 1 - 6烷基胺基、二C 1 - 6烷基胺基、吖丁啶 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二吖庚因烷基、及式一 -714- 200538097
    T4 - T5所示之基團，其中T4代表羰基或磺醯，且T5代表 Ci- 6烷基、c3- 1G環烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基 、羥基、c i - 6烷氧基、胺基、單C i - 6烷基胺基或二C ! - 6 烷基胺基， 其中在取代基族群E中所包括的各基團可被下列基團取代 :羥基、C】-6烷基、二Ch 6烷基胺基、吖丁啶基或吡咯烷
    7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物， 其中R1代表吖丁啶—1 —基、吡咯烷一 1 —基、哌啶—1 — 基、吖庚因烷一 1 一基、哌嗪一1 —基、二吖庚因烷—1 一 基或嗎啉- 4一基，這些基團可隨意地爲選自取代基族群 E /之取代基所取代， 其中取代基族群E /是由下列組成：甲基、乙基、二甲基 胺基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基， 其中在取代基族群E -中所包括的各基團可被下列基團取 ^ 代··經基、甲基、二甲基胺基、吖丁啶基或吡咯烷基。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物， 其中R1代表式一NRllaRllb所示之基團，其中Riu&Rlll^ 義如申請專利範圍第1項中所述。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物， 其中Rl代表式一NRlleRlld所示之基團，其中Riu代表氫或 C!-6院基’ RUd代表Ci 0烷基或式（IV)所示之基團··
    -715- 200538097 (6) 其中C代表由1至3的整數，Z1代表氧、硫、羰基、磺醯或 式一 NRZ1 —所示之基團，其中RZ1代表氫或（^-6烷基，且 R I 1 d可爲選自申請專利範圍第1項中所述之取代基族群A或 取代基族群B之取代基所取代。
    10.如申請專利範圔第1項之化合物，其鹽或水合物 ，其中R1代表式一NRlleRllf所示之基團，其中Rlle代表氫 或C! — 6烷基，且R1 lf代表C! — 6烷基、吡咯烷—3 —基、哌 B定一 3 —基、哌卩定—4 —基、_嗪—4 一基或四氨卩比喃一 4 — 基，且Rllf可爲選自申請專利範圍第6項中所述之取代基 族群E之取代基所取代。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ，其中R1代表式—NRllgRllh所示之基團，其中Rllg代表氫 或甲基，且Rllh代表正丙基、正丁基、吡咯烷一 3 —基、 哌卩定—3 -基、哌π定一 4 一基或四氫卩比喃_ 4 —基；R 1 1 h可 爲選自取代基族群E〃之取代基所取代， 其中取代基族群E 〃是由下列組成：甲基、乙基、正丙基 、乙醯、二甲基胺基、二乙基胺基、吖丁啶基、吡咯烷基 及哌嗪基， 其中在取代基族群E〃中所包括的各基團可被甲基或二乙 基胺基所取代。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合％ ，其中R4、R5、R6及R7可以是相同的或不同的，並且各代 表氫、鹵素或C!- 6烷基。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 -716- 200538097 (7) ’其中R8代表氫。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ’其中V1代表氧。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ’其中X代表式—C(R1〇a)=所示之基團，其中RlQa代表 氫、鹵素或氰基。
    1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ’其中X代表氮。 1 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ’其中Y代表氧。 18·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ’其中V2代表硫。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ’其中W代表式—NH—所示之基團，且V2代表硫。 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ，其中V2代表氧。 21·如申請專利範圍第丨項之化合物，其鹽或水合物 ，其中W代表式一 NH-所示之基團，且V2代表氧。 22·如申請專利範圍第丨項之化合物，其鹽或水合字勿 ，其中R9代表Ci_6垸基、C3-1G環院基、c3-1Q環院基— Cl-6垸基、C6-10芳基—Cl— 6院基、5 — 10員的雜芳基 Cl-6烷基或3— 1 -員的非芳族雜環基— Ci-6烷基，且R9可 爲選自申請專利範圍第1項中所述之取代基族群A或$ Θ 基族群Β之取代基所取代。 -717- 200538097 (8) 2 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物 ，其中R9代表C3- 1()環烷基_ d — 6烷基或c6 — 1G芳基一 一 f 烷基，且R9可爲選自申請專利範圍第丨項中所述之取代基 族群A或取代基族群B之取代基所取代。 2 4· —種樂學組成物，其包含一種如申請專利範圍第 1項之化合物，其鹽或水合物。 2 5· —種肝細胞生長因子受體的抑制劑，其包含一種 φ 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物。 2 6· —種血管生成作用抑制劑，其包含一種如申請專 利範圍第1項之化合物，其鹽或水合物。 2 7. —種抗腫瘤劑，其包含一種如申請專利範圍第1 項之化合物，其鹽或水合物。 2 8.如申請專利範圍第2 7項之抗腫瘤劑，其中腫瘤是 胰腺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎 癌、腦癌或卵巢癌。
    2 9 · —種癌轉移作用抑制劑，其包含一種如申請專利 範圍第1項之化合物，其鹽或水合物。 30· —種將申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水 合物用於製造肝細胞生長因子受體抑制劑之用途。 3 1 · —種將申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水 合物用於製造血管生成作用抑制劑之用途。 3 2 · —種將申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水 合物用於製造抗腫瘤劑之用途。 33.如申請專利範圍第32項之用途，其中腫瘤是胰腺 •718- 200538097 (9) 癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、 腦癌或卵巢癌。 、 3 4. —種將申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或水 合物用於製造癌轉移作用抑制劑之用途。
    -719- 200538097 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 代 定一二 b 曰 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： R5 R8
    (I) vr9 -4-
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