BRPI0616799A2 - derivado de piridina e derivado de pirimidina (3), uso dos mesmos na preparação de composição farmacêutica, e composição farmacêutica, inibidor contra receptor de fator de crescimento de hepatócito, inibidor de angiogênese, agente antitumor e inibidor contra metástase de cáncer compreendendo os referidos compostos - Google Patents

derivado de piridina e derivado de pirimidina (3), uso dos mesmos na preparação de composição farmacêutica, e composição farmacêutica, inibidor contra receptor de fator de crescimento de hepatócito, inibidor de angiogênese, agente antitumor e inibidor contra metástase de cáncer compreendendo os referidos compostos Download PDF

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Tomohiro Matsushima
Keiko Takahashi
Setsuo Funasaka
Hiroshi Obaishi
Shuji Shirotori
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

DERIVADO DE PIRIDINA E DERIVADO DE PIRIMIDINA (3), USO DOS MESMOS NA PREPARAçãO DE COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E COMPOSIçãO FARMACêUTICA, INIBIDOR CONTRA RECEPTOR DE FATOR DE CRESCIMENTO DE HEPATOCITO, INIBIDOR DE ANGIOGêNESE, AGENTE ANTITUMOR E INIBIDOR CONTRA METáSTASE DE CáNCER COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS. A invenção refere-se a um composto representado pela fórmula que segue, um sal do mesmo ou um hidrato do acima tendo uma excelente atividade inibidora de receptor de fator de crescimento de hepatócito (HGFR) e exibe atividade antitumor, atividade inibidora de angiogênese e atividade inibidora de metástase de câncer. R^ 1^ representa um grupo heterociclico não-aromático de 3 a 10 membros ou similar; R^ 2^ e R^ 3^ representam hidrogênio; R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^ e R^ 7^ podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, halogênio, C~ 1-6~ alquila ou similar; R^ 8^ representa hidrogênio ou similar; R^ 9^ representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros ou similar; n representa um número inteiro de 1 ou 2; X representa -CH=, nitrogênio ou similar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE PIRI-DINA E DERIVADO DE PIRIMIDINA (3), USO DOS MESMOS NA PREPARAÇÃODE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBI-DOR CONTRA RECEPTOR DE FATOR DE CRESCIMENTO DE HEPATÓCITO,INIBIDOR DE ANGIOGÊNESE, AGENTE ANTITUMOR E INIBIDOR CONTRA ME-TÁSTASE DE CÂNCER COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS".
Campo da Técnica
A presente invenção refere-se a um derivado de piridina e um deriva-do de pirimidina, um sal ou um hidrato do mesmo acima, tendo atividade inibidoracontra receptor de fator de crescimento de hepatócito, atividade antitumor, ativida-de inibidora contra angiogênese, atividade inibidora contra metástase ou similar.Antecedente da Técnica
Superexpressão de receptor de fator de crescimento de hepatócito (da-qui em diante referido como "HGFR") é descrito em vários tipos de tumores tal comoum câncer pancreático, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de ma-ma, um câncer de próstata, um câncer de pulmão, um câncer renal, um tumor cere-bral ou um câncer ovariano (documento de não-patente 1). HGFR expresso nessascélulas de câncer é considerado estar envolvido em malignidade de câncer (cresci-mento aberrante, invasão ou metástase aumentada), porque HGFR causa autofosfori-lação de tirosina cinase intracelular constitutivamente ou quando da estimulação porfator de crescimento de hepatócito (daqui em diante referido como HGF).
É também descrito que HGFR é expresso em células endoteliaisvasculares e está envolvido em angiogênese de tumor, uma vez que HGFestimula HGFR para facilitar a proliferação e migração de células endoteliaisvasculares (documento de não-patente 2).
Ainda, NK4, um peptídeo antagonístico de HGF, é descrito blo-quear o sinal de HGF-HGFR para inibir a invasão de célula de câncer e an-giogênese de tumor (documentos de não-patente 3 e 4).
Deste modo, um composto tendo atividade inibidora contra HG-FR é esperado ser útil como um agente antitumor, um inibidor de angiogê-nese ou um inibidor para metástase de câncer.
Com relação a documentos descrito a um composto de pesomolecular baixo tendo atividade inibidora contra HGFR, os documentos depatente 1 a 11 são listados. No entanto, os documentos de patente 1 e 2descrevem derivados de indolinona; os documentos de patente 3 e 4 des-crevem derivados de quinolina e derivados de quinazolina; os documentosde patente 5 e 6 descrevem derivados de imidazol; o documento de patente7 descreve derivados de aminopiridina e derivados de aminopirazina; o do-cumento de patente 8 descreve derivados de triazolpirazina e derivados deimidazopirazina; o documento de patente 9 descreve derivados tetracíclicos;o documento de patente 10 descreve derivados de triazolotriazina; o docu-mento de patente 11 descreve derivados de pirrol; então os compostos des-critos nesses documentos são obviamente diferentes na estrutura de deriva-dos de piridina e derivados de pirimidina de acordo com a presente inven-ção.
Os documentos de patente 12 e 13 descrevem derivados de pi-ridina e derivados de pirimidina similares em estrutura aos compostos deacordo com a presente invenção. Os documentos de patente 12 e 13, noentanto, não descrevem atividade inibidora contra HGFR dos compostosdescritos nos documentos de patente 12 e 13 bem como os compostos deacordo com a presente invenção.[Documento de patente 1] WO 02/096361[Documento de patente 2] WO 2005/005378[Documento de patente 3] WO 03/000660[Documento de patente 4] WO 2005/030140[Documento de patente 5] WO 03/087026[Documento de patente 6] WO 2005/040154[Documento de patente 7] WO 2004/076412[Documento de patente 8] WO 2005/004607[Documento de patente 9] WO 2005/004808[Documento de patente 10] WO 2005/010005[Documento de patente 11] WO 2005/016920[Documento de patente 12] WO 02/032872[Documento de patente 13] WO 2005/005389[Documento de não-patente 1] Oncology fíeports, 5, 1013-1024 (1998)[Documento de não-patente 2] Advances in Câncer Research, 67, 257-279(1995)
<formula>formula see original document page 4</formula>
[Documento de não-patente 3] British Journal of Câncer, 84, 864-873 (2001)[Documento de não-patente 4] CancerSci., 94, 321-327 (2003)Descrição da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela presente invenção
Um objetivo da presente invenção é prover um composto mos-trando atividade antitumor, atividade inibidora contra angiogênese ou ativi-dade inibidora contra metástase de câncer através da inibição de crescimen-to aberrante, mudança morfológica e hipermobilidade celular por HGFR invivo.
Meios para Resolver os Problemas
Como um resultado de estudos diligentes em vista da situaçãoacima, os presentes inventores foram bem sucedidos na sintetização de no-vos derivados de piridina e derivados de pirimidina representados pela fór-mula (I), seus sais ou hidratos dos acima, constaram que os compostos,seus sais ou hidratos dos acima têm excelente atividade inibidora contraHGFR e também exibem atividade antitumor, atividade inibidora contra angi-ogênese ou atividade inibidora contra metástase de câncer e terminaram apresente invenção.
A saber, a presente invenção provê [1] a [35] abaixo:[1] Um composto representado pela fórmula que segue, um seusal ou hidrato do mesmo do acima:
onde R1 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 mem-bros onde o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como um átomoconstituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação, ou um gruporepresentado pela fórmula -NR11aR11b, onde R11a e R11b podem ser iguais oudiferentes e cada um representa hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-6 alquenila, C3-6Halquinila, C3-10 cicloalquila, C6-ioarila, heteroarila de 5 a 10 membros ou umgrupo heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros, e R11a e R11b podemser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ouGrupo B Substituinte e R1 pode ser substituído com um substituinte selecio-nado de um Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte.
R2 e R3 representam hidrogênio;
R41 R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um repre-senta hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, trifluormetila, C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, amina, mono-Ci-6 alquilamino, di-Ci-6 al-quilamino ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, onde R12 repre-senta hidrogênio, hidroxila, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, amina, mono-Ci-6 alquila-mino ou di-Ci-6- alquilamino;
R8 representa hidrogênio ou C1-6 alquila;
R9 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10membros, onde o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como umátomo constituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação, ou umgrupo representado pela fórmula -NR11aR11b, onde R11a e R11b representamo mesmo significado conforme acima descrito e R9 pode ser substituído comum substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituin-te;
η representa um inteiro de 1 ou 2; e
X representa um grupo representado pela fórmula -C(R10)= ounitrogênio, onde R10 representa hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12,onde R12 representa o mesmo significado que acima mencionado;
onde o Grupo A Substituinte consiste em halogênio, hidroxila,mercapto, nitro, ciano e oxo;
onde o Grupo B Substituinte consiste em C-i-6 alquila, C2-6 alque-nila, C2.6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 mem-bros, um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros, C1-6 alcóxi,C3-6 alquenilóxi, C3.6 alquinilóxi, C3-10 cicloalcóxi, C6-io arilóxi, heteroarilóxi de5 a 10 membros, heterociclicóxi não-aromático de 4 a 10 membros, Ci-6al-quiltio, C3-6 alqueniltio, C3.6 alquiniltio, C3-10 cicloalquiltio, C6-io ariltio, heteroa-riltio de 5 a 10 membros, heterocicliltio não-aromático de 4 a 10 membros eum grupo representado pela fórmula -T1-T2-T31 cada grupo no Grupo BSubstituinte pode ser substituído com um substituinte selecionado do GrupoC Substituinte, onde T1 representa uma ligação direta ou Ci-6 alquileno, T2representa carbonila, sulfinila, sulfonila, um grupo representado pela fórmula-C(=0)-0-, um grupo representado pela fórmula -0-C(=0)-, um grupo re-presentado pela fórmula -SO2-O-, um grupo representado pela fórmula -O-SO2-, um grupo representado pela fórmula -NRT1-, um grupo representadopela fórmula -C(=0)-NRT1-, um grupo representado pela fórmula -NRT1-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula -SO2-NRt1- ou um grupo re-presentado pela fórmula -NRti-SO2-, T3 representa hidrogênio, Ci-6 alquila,C3-6 alquenila, C3.6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10membros ou um grupo heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros, eRT1 representa hidrogênio ou Ci-6 alquila; e
onde o Grupo C Substituinte consiste em halogênio, hidroxila,mercapto, nitro, ciano, oxo, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquila, C3-10 ciclo-alquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo heterocícliconão-aromático de 3 a 10 membros, Ci-6alcóxí, Ci-6 alquiltio, mono-Ci-6alqui-lamino e di-Ci-6alquilamino.
[2] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa um grupo heterocíclico não-aromáticode 3 a 10 membros opcionamente substituído com um substituinte selecio-nado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1],onde o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como um átomo consti-tuinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação.
[3] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmulaonde a representa um inteiro de 1 a 4;
<formula>formula see original document page 6</formula>ou um grupo representado pela fórmula (III):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde b representa um inteiro de 1 a 3 e Z representa oxigênio, enxofre, car-bonila, sulfonila ou um grupo representado pela fórmula -NRz-, onde Rz re-presenta hidrogênio ou Ci-6 alquila, e os grupos representados pela fórmula(II) ou (III) podem ser substituídos com um substituinte selecionado do GrupoA Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1].
[4] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidra-to do acima, onde R1 representa azetidin-1-ila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado do Grupo D Substituinte, pirrolidin-1-ila op-cionalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo D Substi-tuinte, piperidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado de Grupo D Substituinte, azepan-1-ila opcionalmente substituída comum substituinte selecionado do Grupo D Substituinte, piperazin-1-ila opcio-nalmente substituída com um substituinte selecionado de Grupo D Substitu-inte, diazepan-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado de Grupo D Substituinte, morfolin-4-ila opcionalmente substituída comum substituinte selecionado do Grupo D Substituinte, tiomorfolin-4-ila opcio-nalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo D Substitu-inte, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila opcionalmente substituída com um substituinteselecionado do Grupo D Substituinte,
onde o Grupo D Substituinte consiste em halogênio, hidroxila,mercapto, ciano, formila, oxo, C-i-e alquila, C3-10 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, ami-no, mono-Ci-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, azetidinila, pirrolidinila, piperi-dinila, piperazinila, diazepanila e um grupo representado por -T4-T5, onde T4representa carbonila ou sulfonila e T5 representa Ci-6 alquila, C3-10 cicloalqui-la, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, hidroxila, Ci-6 alcóxi, amino, mono-Ci-6alquilamino ou di-Ci-6 alquilamino.
onde cada grupo incluído no Grupo D Substituinte pode sersubstituído com hidroxila, C1-6 alquila, di-Ci-6 alquilamino, azetidinila ou pirro-lidinila.
[5] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidra-to do acima, onde R1 representa azetidin-1-ila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado do Grupo E Substituinte, pirrolidin-1-ila op-cionalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo E substi-tuinte, piperidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado do Grupo E Substituinte, piperazin-1-ila opcionalmente substituída comum substituinte selecionado de Grupo E Substituinte, diazepan-1-ila opcio-nalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo E Substitu-inte ou morfolin-4-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado do Grupo E Substituinte,
onde o Grupo E Substituinte consiste em metila, etila, dimetila-mino, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila,
onde cada grupo incluído no Grupo E Substituinte pode sersubstituído com hidroxila,metila, dimetilamino, azetidinila, pirrolidinila ou pi-peridinila.
[6] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidra-to do acima, onde R1 representa azetidin-1-ila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado do Grupo G Substituinte, pirrolidin-1-ila op-cionalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo G Substi-tuinte, piperidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado do Grupo G Substituinte ou piperazin-1-ila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado do Grupo G Substituinte,
onde o Grupo G Substituinte consiste em dimetilamino, azetidini-Ia, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila,azetidin-1-ilmetila, pirrolidin-1 -ilmetila e piperidin-1-ilmetila,
onde cada grupo incluído no Grupo G Substituinte pode sersubstituído com metila ou dimetilamino.
[6-1] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa azetidin-1-ila opcionalmente substituí-da com um substituinte selecionado do Grupo G-1 Substituinte, pirrolidin-1 -ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo G-1Substituinte, piperidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinteselecionado do Grupo G-1 Substituinte ou piperazin-1-ila opcionalmentesubstituída com um substituinte selecionado do Grupo G1- Substituinte,
onde o Grupo G-1 Substituinte consiste em azetidinila, pirrolidini-Ia1 piperidinila, piperazinila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, azetidin-1-ilmetila, pirrolidin-1 -ilmetila e piperidin-1 -ilmetila,
onde cada grupo incluído no Grupo G-1 Substituinte pode sersubstituído com metila ou dimetilamino.
[6-2] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hi-drato do acima, onde R1 representa azetidin-1-ila tendo dimetilamino, pirroli-din-1-ila tendo dimetilamino ou piperidin-1-ila tendo dimetilamino.
Um composto de acordo com [1], um seu sal ou hidrato do aci-ma, onde R1 representa azetidin-1-ila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado do Grupo G-2 Substituinte, pirrolidin-1-ila substituídacom um substituinte selecionado do Grupo G-2 Substituinte ou piperidin-1-ilasubstituída com um substitituinte selecionado do Grupo G-2 substituinte,
onde o Grupo G-2 Substitiunte consiste em hidroxila, metóxi,hidroxilmetila e dimetilaminoacetóxi.
[6-4] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa [2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-ila, A-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -ila, 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1 -ila, 4-azetidin-1 -ilpiperidin-1 -ila, 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1 -il]piperidin-1 -ila, 4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -ila, 4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -ila, 4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -ila, 4-(dimetilamino)piperidin-1 -ila, 4-(azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1-ila, 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-ila, (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ila, (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila,1,3'-biazetidin-1 '-ila, 3-(hidroximetil)azetidin-1 -ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1 -ila, 3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 4-(hidroximetil)piperidin-l-ila, (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-ila, (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-ila, 3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-ila ou 3-(2-dimetilaminoacetóxi)azetidin-1-ila.[7] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmula -NR11a-R11b, onde R11a e R11b representam o mesmo significado conformemencionado em [1].
[8] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde Ri representa um grupo representado pela fórmula -NR11cR11d, onde R11c representa hidrogênio ou Ci-6alquila e R11d representaalquila ou um grupo representado pela fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde c representa um inteiro de 1 a 3 e Z1 representa oxigênio, enxofre, car-bonila, sulfonila ou um grupo representado pela fórmula -NRz1-, onde Rz1representa hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R11d pode ser substituído com umsubstituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituintemencionado em [1].
[9] Composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidrato doacima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmula -NR11eR11f,onde R11e represente hidrogênio ou Ci-6 alquila e R11f representa Ci-6 alquila,pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou tetraidropiran-4-ila e R11f podeser substituído com um substituinte selecionado do Grupo D Substituintemencionado em [4].
[10] Composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidratodo acima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmula -NR11gR11h, onde R11g representa hidrogênio ou metila e R11h representa n-propila, n-butila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou tetraidropi-ran-4-ila, e R11h pode ser substituído com um substituinte selecionado doGrupo F Substituinte,
onde o Grupo F Substituinte consiste em metila, etila, n-propila,acetila, dimetilamino, dietilamino, azetidinila, pirrolidinila e piperazinila,
onde cada grupo incluído no Grupo F Substituinte pode sersubstituído com metila ou dimetilamino.
[11] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmula -N(CH3)R11i, onde R11i representa n-propila, n-butila, pirrolidin-3-ila ou piperi-din-4-ila e R11i pode ser substituído com um substituinte selecionado de Gru-po H Substituinte,
onde o Grupo H Substituinte consiste em dimetilamino, dietilami-no, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila e 1-metilazetidin-3-ila.
[12] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hi-drato do acima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmula -N(CH3)R11', onde R11i representa 1 -metilpiperidin-4-ila ou 1-etilpiperidin-4-ila.
[12-1] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou umhidrato do acima, onde R1 representa um grupo representado pela fórmula -N(CH3)-R11k, onde R11k representa 3-(dimetilamino)propila ou 1-[2-[(dimetilamino)etil]piperidin-4-ila.
[12-2] Um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou um15 hidrato do acima, onde R1 representa metil(1-metilpiperidin-4-il)amino, (1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino, [3-(dimetilamino)propil](metil)amino ou {1-[2-(dimetilamino)etil]piperidin-4-il}(metil)amino.
[13] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [12-2], umsal do mesmo ou um hidrato do acima, onde R4, R51 R6 e R7 podem ser i-guais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, halogênio ou Ci-e al-quila.
[14] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [13], um saldo mesmo ou hidrato do acima, onde R8 representa hidrogênio.
[15] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [14], um saldo mesmo ou hidrato do acima, onde X representa um grupo representandopela fórmula -C(R10a)=, onde R10a representa hidrogênio, halogênio ou ciano.
[16] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [14], um saldo mesmo ou hidrato do acima, onde X representa nitrogênio.
[17] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [16], um saldo mesmo ou hidrato do acima, onde η representa 1.
[18] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [17], um saldo mesmo ou hidrato do acima, onde R9 representa mono-Ci-6 alquilaminoopcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo ASubstituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1], mono-C3-io cicloal-quilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado deGrupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1], mono-C6-10 arilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado doGrupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte em [1], monoheteroarilaminode 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecio-nado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1] oumonoamino heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros opcionalmentesubstituído com um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ouGrupo B Substituinte mencionado em [1].
[19] Composto de acordo com qualquer um de [1] a [17], um seusal ou um hidrato do acima, onde R9 representa mono-C3-io cicloalquilaminoopcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo ASubstituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1] ou mono-C6-io ari-lamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de GrupoA Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado em [1].
[19-1] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [17],um seu sal ou hidrato do acima, onde R9 representa mono-C3-io cicloalquila-mino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo ISubstituinte ou mono-C6-io arilamino opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado do Grupo I Substituinte,
onde o Grupo I Substituinte consiste em halogênio, trifluormetila,ciano, C-i-6 alquila e Ci-6alcóxi.
[19-2] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [17],um seu sal ou um hidrato do acima, onde R9 representa ciclopentilamino op-cionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo I Substi-tuinte mencionado em [19-1], cicloexilamino opcionalmente substituído comum substituinte selecionado de Grupo I Substituinte em [19-1], ciclopentila-mino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de Grupo ISubstituinte mencionado em [19-1] ou fenilamino opcionalmente substituídocom um substituinte selecionado do Grupo I Substituinte mencionado em[19-1].
[19-3] Composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato doacima, onde um composto representado pela fórmula (I) é
(1) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(2) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(3) N-(4-Fluorfenil)-N'-{2-flúor-4-[(2-{[(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(4) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(5) N-{4-[(2-{[(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(6) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2^dicarboxamida,
(7) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(8) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(9) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-i|]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(10) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(11) N-(4-{[2-({[4-(Azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(12) N-(4-Fluorfenil)-N'-(2-flúor-4-{[2-({[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(15) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(16) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il^
(17) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(18) N-(4-{[2-({[(1-EtiIpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(19) N-[4-({2-[(Azetidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(20) N-(4-Fluorfenil)-N'-[2-flúor-4-({2-[(pirrolidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(21) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-f luorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(22) N-[4-({2-[(1,3'-Biazetidin-1 '-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(23) N-(2-flúor-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(24) N-(4-{[2-({[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(25) N-[4-({2-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(26) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(27) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(28) N-(2-flúor-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(29) N-(2-flúor-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(30) N^4-({2-[(Azetidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2,5-difluorfe(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(31) N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(32) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-^dicarboxamida,
(33) N-[2,5-diflúor-4-({2-[({3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropandicarboxamida,
(34) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopro^dicarboxamida,
(35) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-1 -ilmetil)azetidin-1 -ilcarbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2,5-d ifluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(36) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(37) N-{2,5-diflúor-4-[(4-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}pirimidin-6-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(38) N-[4-({4-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]pirimidin-6-il}óxi)-2,5-difluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(39) N-(2,5-diflúor-4-{[4-({[3-(hidroximetil)azetidin-1 -il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(40) N-(2,5-diflúor-4-{[4-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(41) N-(2,5-diflúor-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropdicarboxamida,(42) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(43) N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}pindin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(44) N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(45) N-{4-[(2-{[(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]óxi}-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(46) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[3-(2-dimetilaminoacetóxi)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(47) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida ou
(48) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[20] Uma composição farmacêutica compreendendo um com-posto de acordo com [1], um sal do mesmo ou um hidrato do acima.
[21] Um inibidor contra receptor de fator de crescimento de he-patócito compreendendo um composto de acordo com [1], um sal do mesmoou um hidrato do acima.
[22] Um inibidor de angiogênese compreendendo um compostode acordo com [1], um sal do mesmo ou um hidrato do acima.
[23] Uma gente antitumor compreendendo um composto de a-cordo com [1], um sal do mesmo ou um hidrato do acima.
[24] Um agente antitumor de acordo com [23], onde o tumor éum câncer pancreático, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncerde mama, um câncer de próstata, um câncer de pulmão, um câncer renal,um tumor cerebral ou um câncer ovariano.
[25] Um inibidor contra metástase de câncer compreendendo umcomposto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidrato do acima.
[26] Um método profilático ou terapêutico para uma doença paraa qual inibição de fator de receptor de crescimento de hepatócito é eficaz,compreendendo administrar a um paciente uma dose farmacologicamenteeficaz de um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou um hidratodo acima.
[27] Um método profilático ou terapêutico para uma doença paraa qual inibição de angiogênese é eficaz compreendendo administrar a umpaciente uma dose farmacologicamente eficaz de um composto de acordocom [1], um sal do mesmo ou um hidrato do acima.
[28] Um método profilático ou terapêutico para um tumor com-preendendo administrar a um paciente uma dose farmacologicamente eficazde um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ou hidrato do acima.
[29] Um método terapêutico ou profilático para um tumor de a-cordo com [28], onde o tumor é um câncer pancreático, um câncer gástrico,um câncer colorretal, um câncer de mama, um câncer de próstata, um cân-cer de pulmão, um câncer renal, um tumor cerebral ou um câncer ovariano.
[30] Um método profilático ou terapêutico para uma metástasede câncer compreendendo administrar a um paciente uma dose farmacolo-gicamente eficaz de um composto de acordo com [1], um sal do mesmo ouum hidrato do acima.
[31] Uso de um composto de acordo com [1], um sal do mesmoou um hidrato do acima para a fabricação de um inibidor contra receptor defator de crescimento de hepatócito.
[32] Uso de um composto de acordo com [1], um sal do mesmoou hidrato do acima para a fabricação de um inibidor de angiogênese.
[33] Uso de um composto de acordo com [1], um sal do mesmoou um hidrato do acima para a fabricação de um agente antitumor.
[34] Uso de acordo com [33], onde o tumor é um câncer pancre-ático, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de mama, umcâncer de próstata, um câncer de pulmão, um câncer renal, um tumor cere-bral ou um câncer ovariano.
[35] Uso de um composto de acordo com [1], um sal do mesmoou um hidrato do acima para a fabricação de um inibidor contra metástasede câncer.Efeito da Invenção
O composto de acordo com a presente invenção tem uma ativi-dade inibidora contra HGFR tirosina cinase (Exemplos de Teste Farmacoló-gico 1 e 3), e então inibe a proliferação de células de câncer humanas cau-sada pela ativação de HGFR (Exemplo de Teste Farmacológico 2). O com-posto de acordo com a presente invenção também inibe migração de célulasde câncer humanas (Exemplo de Teste Farmacológico 4). Ainda, o compos-to de acordo com a presente invenção inibe a proliferação de células endote-liais vasculares através do sinal de HGF-HGFR (Exemplo de Teste Farmaco-lógico 7).
A superexpressão de HGFR é relatada envolver em malignidadede câncer (crescimento em excesso, invasão e metástase aumentada) emum câncer pancreático, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncerde mama, um câncer de próstata, um câncer de pulmão, um câncer renal umtumor cerebral, um câncer de ovário e um câncer de sangue (Câncer Rese-arch, 54, 5775-5778 (1994); Biochemical and Biophysical Research Commu-nication, 189, 227-232 (1992); Oncogene, 7, 181-185 (1992); Câncer, 82,1513-1520 (1998); J. Urology, 154, 293-298 (1995); Oncology, 53, 392-397(1996); Oncogene, 14, 2343-2350 (1999); Câncer Research, 57, 5391-5398(1997); Pathology Oncology Research, 5, 187-191 (1999); Clinicai CâncerResearch, 9, 181-187 (2003)).
Adicionalmente, ativação de HGFR em células endoteliais vas-culares é relatada facilitar angiogênese de tumor (Advances in Câncer Re-search, 67, 257-279 (1995)).
Deste modo, o composto de acordo com a presente invençãoque tem excelente atividade inibidora contra HGFR é útil como um agenteantitumor, um inibidor contra angiogênese ou um inibidor de metástase detumor contra vários tipos de cânceres tal como um câncer pancreático, umcâncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de mama, um câncer depróstata, um câncer de pulmão, um câncer renal, um tumor cerebral e umcâncer ovariano.
Melhor Modo para Realizar a InvençãoOs símbolos e termos conforme aqui usado serão definidos e apresente invenção será descrita em detalhes abaixo.
Várias das fórmulas estruturais para os compostos no presentepedido representam apenas uma forma isomérica para conveniência, mas ainvenção compreende qualquer e todos os isômeros geométricos bem comoisômeros ópticos baseados em carbonos assimétricos, estereoisômeros etautômeros, e misturas desses isômeros, que são implicados pelas estrutu-ras dos compostos, sem ser limitada a nenhuma das fórmulas mostradaspara conveniência. Os compostos da invenção então incluem todos aquelestendo carbonos assimétricos neles e existindo em forma opticamente ativaou racêmica, sem quaisquer restrições particulares na invenção. Não hátambém quaisquer restrições quando suas formas cristalinas polimórficasexistem, e os compostos podem estar em uma forma cristalina ou uma mis-tura de formas cristalinas diferentes, enquanto anidratos e hidratos dos com-postos da invenção estão também incluídos.
O chamado metabólito, um composto que de acordo com a in-venção é metabolizado em um corpo vivo através de oxidação, redução, hi-drólise, conjugação e os outros para prover, e o chamado pró-fármaco, umcomposto que é metabolizado em um corpo vivo através de oxidação, redu-ção, hidrólise, conjugação e os outros para prover um composto de acordocom a presente invenção estão também incluídos no composto reivindicadoda presente invenção.
O "sal" inclui um sal de um ácido inorgânico, um sal de um ácidoorgânico, um sal de uma base inorgânica, um sal de uma base orgânica eum sal de um aminoácido ácido ou básico, dentre eles, um sal farmaceuti-camente aceitável é preferível.
O sal preferível de um ácido inorgânico inclui, por exemplo, umsal de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácidofosfórico. O sal preferido de um ácido orgânico inclui, por exemplo, um sal deácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzóico, ácido metanos-sulfônico, ácido etanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.O sal preferido de uma base inorgânica inclui, por exemplo, úmsal de metal alcalino tal como sal de sódio e sal de potássio, um sal de metalalcalino-terroso tal como sal de cálcio e sal de magnésio, sal de alumínio esal de amônio. O sal preferido de uma base orgânica inclui, por exemplo, umsal de dietilamina, dietanolamina, meglumina e N,N-dibenziletilenodiamina.
O sal preferido de um aminoácido ácido inclui, por exemplo, umsal de ácido aspártico e ácido glutâmico. O sal preferível de um aminoácidobásico inclui, por exemplo, um sal de arginina, Iisina e ornitinina.
O "halogênio" representa flúor, cromo, bromo ou iodo.
A "C1-6 alquila" representa uma alquila de cadeia reta ou ramifi-cada tendo um número de carbono de 1 a 6 e inclui, para exemplo específi-co, metila, etila, 1-propil (n-propil), 2-propil (i-propila), 2-metil-1 -propil (i-butila), 2-metil-2-propil (t-butila), 1-butil (n-butila), 2-butil (s-butila), 1-pentila,2-pentila, 3-pentila, 2-metil-1 -butila, 3-metil-1 -butila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2-metil-3-pentila, 3-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-1 -butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2,2-dimetil-1 -butila, 2-etil-1-butila, 3,3-dimetil-2-butila e 2,3-dimetil-2-butila.
A "C2-6 alquenila" representa uma alquenila de cadeia reta ouramificada tendo uma ligação dupla e um número de carbono de 2 a 6, einclui, para exemplo específico, etenil (vinila), 1-propenila, 2-propenil (alila),1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila e hexenila.
A "C3-6 alquenila" representa uma alquenila de cadeia reta ouramificada tendo uma ligação dupla e um número de carbono de 3 a 6 e in-clui, para exemplo específico, 2-propenil (alila), 2-butenila, 3-butenila, pente-nila e hexenila.
A "C2-6 alquinila" representa uma alquinila de cadeia reta ou ra-mificada tendo uma ligação tripla e um número de carbono de 2 a 6, e inclui,para exemplo específico, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila,3-butinila, pentinila e hexinila.
A "C3-6 alquinila" representa uma alquinila de cadeia reta ou ra-mificada tendo uma ligação tripla e um número de carbono de 3 a 6 e inclui,para exemplo específico, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila e hexini-la.
O "C1-6 alquileno" representa um grupo divalente derivado atra-vés de eliminação adicional de qualquer um de hidrogênio da "C1-6 alquila"definida acima e inclui, para exemplo específico, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.
A "C3-10" cicloalquila representa um grupo hidrocarbono alifáticomono- ou dicíclico saturado tendo um número de carbono de 3 a 10, e inclui,para exemplo específico, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ci-cloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, biciclo[2.1.0]pentila, bici-clo[3.1.0]hexila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[4.1.0]heptila, biciclo[2.2.1]heptila(norbornila), biciclo[3.3.0]octila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octila, bici-clo[4.3.0]nonila, biciclo[3.3.1]nonicla, biciclo[4.4.0]decila (decalila) e bici-clo[3.3.2]decila.
A "C6-10 arila" representa um grupo de anel hidrocarbono aromá-tico tendo um número de carbono de 6 a 10 e inclui, para exemplo específi-co, fenila, 1-naftila, 2-naftila, indenila, azulenila e heptalenila.
O "heteroátomo" representa nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
A "heteroarila de 5 a 10 membros" representa um grupo de anelaromático tendo 5 a 10 átomos formando o anel e contendo 1 a 5 heteroá-tomos e inclui, para exemplo específico, furila, tienila, pirrolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, fu-razanila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila,triazinila, purinila, pteridinila, quinolila, isoquinolila, naftilidinila, quinoxalinila,cinolinila, quinazolinila, ftalazinila, imidazopiridila, imidazotiazolila, imidazo-xazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila,indazolila, pirrolpiridila, tienopiridila, furopiridila, benzotiadiazolila, benzoxadi-azolila, piridopirimidinila, benzofurila, benzotienila e tienofurila.
O exemplo preferido da "heteroarila de 5 a 10 membros" incluifurila, tienila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila,isotiazolila, piridila e pirimidinila.O "grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros" repre-senta
(1) um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicícli-co
(2) tendo 3 a 10 átomos no anel,
(3) contendo 1 a 2 heteroátomos dentre os átomos do anel,
(4) opcionalmente contendo 1 a 2 ligações duplas no anel,
(5) contendo opcionalmente 1 a 3 carbonila, sulfinila ou sulfonilano anel.
Se o grupo contiver nitrogênio no anel, o nitrogênio pode ter umaligação não participando na formação do anel. O grupo inclui, para exemplosespecíficos, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, azoca-nila, piperazinila, diazepanila, diazocanila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, morfoli-nila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofurila,tetraidropiranila, dioxanila, tetrahidrotienila, tetraidrotiopiranila, oxazolidinila etiazolidinila.
O exemplo preferido do "grupo heterocíclico não-aromático de 3a 10 membros" inclui aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepani-la, piperazinila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila,tetraidrofurila e tetraidropiranila.
O "grupo heterocíclico de 4 a 10 membros não-aromático" repre-senta
(1) um grupo heterocíclico não-aromático monocíclico ou bicícli-co
(2) tendo 4 a 10 átomos no anel,
(3) contendo 1 a 2 heteroátomos dentre os átomos do anel,
(4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel,
(5) contendo opcionalmente 1 a 3 carbonila, sulfinila ou sulfonilano anel.
Se o grupo contiver nitrogênio no anel, o nitrogênio pode ter umaligação não participando na formação do anel. O grupo inclui, para exemploespecífico, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, azocanila, pipera-zinila, diazepanila, diazocanila, diazabiciclo[2.2.1]heptila, morfolinila, tiomor-folinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, oxetanila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, dio-xanila, tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila, oxazolidinila e tiazolidinila.
O exemplo preferido do "grupo heterocíclico não-aromático de 4a 10 membros" inclui azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, piperazi-nila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, tetraidrofu-rila e tetraidropiranila.
A "C3-10 cicloalquil-C-i-6 alquila" representa um grupo obtido atra-vés da substituição de qualquer um hidrogênio da "Ci-6 alquila" definida coma "C3-10 cicloalquila" acima definida e inclui, para exemplo específico, ciclo-propilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, cicloeptilmetila,ciclooctilmetila, ciclononilmetila, ciclodecilmetila, biciclo[2.2.1]heptilmetil(norbornilmetila) e biciclo[4.4.0]decilmetil (decarilmetila).
A "C6-io aril-Ci-6 alquila" representa um grupo obtido através desubstituição de qualquer um hidrogênio da "C1-6 alquila" definida acima coma "C6-10 arila" definida acima e inclui, para exemplo específico, benzila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, fenetila, 1-naftiletila e 2-naftiletila.
A "heteroaril-Ci-6 alquila de 5 a 10 membros" representa um gru-po obtido através da substituição de qualquer um hidrogênio da "C1-6 alquila"acima definida com a "heteroarila de 5 a 10 membros" acima definida, e in-clui, para exemplo específico, furilmetila, tienilmetila, pirrolilmetila, imidazo-lilmetila, triazolilmetila, tetrazolilmetila, tiazolilmetila, pirazolilmetila, oxazolil-metila, isoxazolilmetila, isotiazolilmetila, furazanilmetila, tiadiazolilmetila, o-xadiazolilmetila, piridilmetila, pirazinilmetila, piridazinilmetila, pirimidinilmetila,triazinilmetila, furiletila, tieniletila, pirroliletila, imidazoliletila, triazoliletila, te-trazoliletila, tiazoliletila, pirazoliletila, oxazoliletila, isoxazoliletila, isotiazolileti-la, furazaniletila, tiadiazoliletila, oxadiazoliletila, piridiletila, piraziniletila, piri-daziniletila, pirimidiniletila e triaziniletila.
O exemplo preferido da "heteroaril Ci-6 alquila de 5 a 10 mem-bros" inclui furilmetila, tienilmetila, pirrolilmetila, imidazolilmetila, tiazolilmetila,pirazolilmetila, oxazolilmetila, isoxazolilmetila, isotiazolilmetila, piridilmetila,pirimidinilmetila, furiletila, tieniletila, pirroliletila, imidazoliletila, tiazoliletila,pirazoliletila, oxazoliletila, isoxazoliletila, isotiazoliletila, piridiletila e pirimidini-letila.
A "C1-6 alquila heterocíclica não-aromática de 3 a 10 membros"representa um grupo obtido através da substituição de qualquer um de hi-drogênio da "C1-6 alquila" acima definida com o "grupo heterocíclico de 3 a10 membros" acima definido e inclui, para exemplo específico, aziridinilmeti-la, azetidinilmetila, pirrolidinilmetila, piperidinilmetila, azepanilmetila, azoca-nilmetila, piperazinilmetila, diazepanilmetila, diazocanilmetila, morfolinilmeti-la, tiomorfolinilmetila, 1,1-dioxotiomorfolinilmetila, oxiranilmetila, oxetanilmeti-Ia, tetraidrofurilmetila, tetraidropiranilmetila, dioxanilmetila, tetraidrotienilmeti-la, tetraidrotiopiranilmetila, oxazolidinilmetila, tiazolidinilmetila, aziridiniletila,azetidiniletila, pirrolidiniletila, piperidiniletila, azepaniletila, azocaniletila, pipe-raziniletila, diazepaniletila, diazocaniletila, morfoliniletila, tiomorfoliniletila,1,1-dioxotiomorfoliniletila, oxiraniletila, oxetaniletila, tetraidrofuriletila, tetrai-dropiraniletila, dioxaniletila, tetraidrotieniletila, tetraidrotiopiraniletila, oxazoli-diniletila e tiazolidiniletila.
O exemplo preferível da "C1-6 alquila heterocíclica não-aromáticade 3 a 10 membros" inclui azetidinilmetila, pirrolidinilmetila, piperidinilmetila,azepanilmetila, piperazinilmetila, diazepanilmetila, morfolinilmetila, tiomorfoli-nilmetila, tetraidrofurilmetila, azetidiniletila, pirrolidiniletila, piperidiniletila, a-zepaniletila, piperaziniletila, diazepaniletila, morfoliniletila, tiomorfoliniletila etetraidrofuriletila.
A "C1-6 alcóxi" representa um grupo obtido através da adição deoxigênio ao terminal da "Ci-6 alquila" acima definida e inclui, para exemploespecífico, metóxi, etóxi, 1-propóxi (n-propóxi), 2-propóxi (i-propóxi), 2-metil-1-propóxi (i-butóxi), 2-metil-2-propóxi (t-butóxi), 1-butóxi (n-butóxi), 2-butóxi(s-butóxi), 1-pentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi, 2-metil-1-butóxi, 3-metil-1-butóxi, 2-metil-2-butóxi, 3-metil-2-butóxi, 2,2-dimetil-1-propóxi, 1-hexilóxi, 2-hexilóxi, 3-hexilóxi, 2-metil-1 -pentilóxi, 3-metil-1 -pentilóxi, 4-metil-1 -pentilóxi,2-metil-2-pentilóxi, 3-metil-2-pentilóxi, 4-metil-2-pentilóxi, 2-metil-3-pentilóxi,3-metil-3-pentilóxi, 2,3-dimetil-1-butóxi, 3,3-dimetil-1-butóxi, 2,2-dimetil-1-butóxi, 2-etil-1 -butóxi, 3,3-dimetil-2-butóxi e 2,3-dimetil-2-butóxi.O "C-i-e alquiltio" representa um grupo obtido através da adiçãode enxofre ao terminal da "Ci-6 alquila" acima definida e inclui, para exemploespecífico, metiltio, etiltio, 1 -propiltio (n-propiltio), 2-propiltio (i-propiltio), 2-metil-1-propiltio (i-butiltio), 2-metil-2-propiltio (t-butiltio), 1-butiltio (n-butiltio),2-butiltio (s-butiltio), 1-pentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, 2-metil-1 -butiltio, 3-metil-1-butiltio, 2-metil-2-butiltio, 3-metil-2-butiltio, 2,2-dimetil-1 -propiltio, 1-hexiltio, 2-hexiltio, 3-hexiltio, 2-metil-1 -pentiltio, 3-metil-1 -pentiltio, 4-metil-1-pentiltio, 2-metil-2-pentiltio, 3-metil-2-pentiltio, 4-metil-2-pentiltio, 2-metil-3-pentiltio, 3-metil-3-pentiltio, 2,3-dimetil-1 -butiltio, 3,3-dimetil-1-butiltio, 2,2-dimetil-1 -butiltio, 2-etil-1 -butiltio, 3,3-dimetil-2-butiltio e 2,3-dimetil-2-butiltio.
O "C3.6 alquenilóxi" representa um grupo obtido através da adi-ção de oxigênio ao terminal da "C3.6 alquenila" acima definida e inclui, paraexemplo específico, 2-propenilóxi(alilóxi), 2-butenilóxi, 3-butenilóxi, penteni-lóxi e hexenilóxi.
O "C3-6alqueniltio" representa um grupo obtido através da adiçãode enxofre ao terminal da "C3.6 alquenila" acima definida e inclui, para exem-plo específico, 2-propeniltio (aliltio), 2-buteniltio, 3-buteniltio, penteniltio ehexeniltio.
O "C3-6 alquinilóxi" representa um grupo obtido através da adiçãode oxigênio ao terminal da "C3.6 alquinila" acima definida e inclui, para exem-plo específico, 2-propinilóxi, 2-butinilóxi, 3-butinilóxi, pentinilóxi e hexinilóxi.
O "C3.6 alquiniltio" representa um grupo obtido através da adiçãode enxofre ao terminal da "C3.6 alquinila" acima definida e inclui, para exem-plo específico, 2-propiniltio, 2-butiniltio, 3-butiniltio, pentiniltio e hexiniltio.
O "C3-io cicloalcóxi" representa um grupo obtido através da adi-ção de oxigênio ao terminal da 11C3-I0 cicloalquila" acima definida e inclui, pa-ra exemplo específico, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi,cicloeptilóxi e ciclooctilóxi.
O "C3-I0 cicloalquiltio" represente um grupo obtido através da a-dição de enxofre ao terminal da "C3-10 cicloalquila" acima definida e inclui,para exemplo específico, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio,cicloeptiltio e ciclooctiltio.O "C6-io arilóxi" representa um grupo obtido através da adição deoxigênio ao terminal da "C6-ioarila" acima definida e inclui, para exemplo es-pecífico, fenóxi, 1-naftóxi, 2-naftóxi, indenilòxi, azulenilóxi e heptalenilóxi.
O "C6-io ariltio" representa um grupo obtido através da adição deenxofre ao terminal da "C6-i0 arila" acima definida e inclui, para exemplo es-pecífico, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, indeniltio, azuleniltio e heptaleniltio.
O "heteroarilóxi de 5 a 10 membros" representa um grupo obtidoatravés da adição de oxigênio ao terminal da "heteroarila de 5 a 10 membrosacima definida" e inclui, para exemplo específico, furilóxi, tienilóxi, pirrolilóxi,imidazolilóxi, triazolilóxi, tiazolilóxi, pirazolilóxi, oxazolilóxi, isoxazolilóxi, isoti-azolilóxi, furazanilóxi, tiadiazolilóxi, oxadiazolilóxi, piridilóxi, pirazinilóxi, piri-dazinilóxi, pirimidinilóxi e triazinilóxi.
O "heteroariltio de 5 a 10 membros" representa um grupo obtidoatravés da adição de enxofre ao terminal da "heteroarila de 5 a 10 membros"acima definida e inclui, para exemplo específico, furiltio, tieniltio, pirroliltio,imidazoliltio, triazoliltio, tiazoliltio, pirazoliltio, oxazoliltio, isoxazoliltio, isotiazo-liltio, furazaniltio, tiadiazoliltio, oxadiazoliltio, piridiltio, piraziniltio, piridaziniltio,pirimidiniltio e triaziniltio.
O "grupo heterociclicóxi não-aromático de 4 a 10 membros" re-presenta um grupo obtido através da adição de oxigênio ao terminal do "gru-po heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros" e inclui, para exemploespecífico, azetidinilóxi, pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, azepanilóxi, azocanilóxi,piperazinilóxi, diazepanilóxi, diazocanilóxi, morfolinilóxi, tiomorfolinilóxi, 1,1-dioxotiomorfolinilóxi, oxetanilóxi, tetraidrofurilóxi, tetraidropiranilóxi, tetraidro-tienilóxi e tetraidrotiopiranilóxi.
O "grupo heterocicliltio não-aromático de 4 a 10 membros" re-presenta um grupo obtido através da adição de enxofre ao terminal do grupoheterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros" e inclui, para exemplo es-pecífico, azetidiniltio, pirrolidiniltio, piperidiniltio, azepaniltio, azocaniltio, pipe-raziniltio, diazepaniltio, diazocaniltio, oxetaniltio, tetraidrofuriltio, tetraidropira-niltio, tetraidrotieniltio e tetraidrotiopiraniltio.
O termo "mono-Ci-6 alquilamino" representa um grupo obtidoatravés da substituição de um hidrogênio de amino com a "C-i-6 alquila" aci-ma definida e inclui, para exemplo específico, metilamino, etilamino, 1-propilamino (n-propilamino), 2-propilamino (i-propilamino), 2-metil-1-propilamino (i-butilamino), 2-metil-2-propilamino (t-butilamino), 1-butilamino(n-butilamino), 2-butilamino (s-butilamino), 1-pentilamino, 2-pentilamino, 3-pentilamino, 2-metil-1-butilamino, 3-metil-1-butilamino, 2-metil-2-butilamino,3-metil-2-butilamino, 2,2-dimetil-1-propilamino, 1-hexilamino, 2-hexilamino, 3-hexilamino, 2-metil-1-pentilamino, 3-metil-1-pentilamino, 4-metil-1-pentilamino, 2-metil-2-pentilamino, 3-metil-2-pentilamino, 4-metil-2-pentilamino, 2-metil-3-pentilamino, 3-metil-3-pentilamino, 2,3-dimetil-1-butilamino, 3,3-dimetil-1-butilamino, 2,2-dimetil-1-butilamino, 2-etil-1-butilamino, 3,3-dimetil-2-butilamino e 2,3-dimetil-2-butilamino.
O "mono-C3-io cicloalquilamino" representa um grupo obtido a-través da substituição de um hidrogênio de amino com a "C3-10 cicloalquila"definida acima e inclui, para exemplo específico, ciclopropilamino, ciclobuti-lamino, ciclopentilamino, cicloexilamino, cicloeptilamino e ciclooctilamino.
O "mono-C6-io arilamino" representa um grupo obtido através dasubstituição de um hidrogênio de amino com a "C6-io arila" acima definida einclui, por exemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, indenilamino,azulenilamino e heptalenilamino.
O "monoheteroarilamino de 5 a 10 membros" representa umgrupo obtido através da substituição de um hidrogênio de amino com a "he-teroarila de 5 a 10 membros" acima definida e inclui, para exemplo específi-co, furilamino, tienilamino, pirrolilamino, imidazolilamino, triazolilamino, tetra-zolilamino, tiazolilamino, pirazolilamino, oxazolilamino, isoxazolilamino, isoti-azolilamino, furazanilamino, tiadiazolilamino, oxadiazolilamino, piridilamino,pirazinilamino, piridazinilamino, pirimidinilamino e triazinilamino.
O exemplo preferido do "monoheteroarilamino de 5 a 10 mem-bros" inclui furilamino, tienilamino, pirrolilamino, imidazolilamino, tiazolilami-no, pirazolilamino, oxazolilamino, isoxazolilamino, isotiazolilamino, piridilami-no e pirimidinilamino.
O "monoamino heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros"representa um grupo obtido através da substituição de um hidrogênio de a -mino com o "grupo heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros" e inclui,para exemplo específico, azetidinilamino, pirrolidinilamino, piperidinilamino,azepanilamino, azocanilamino, piperazinilamino, diazepanilamino, diazocani-lamino, morfolinilamino, tiomorfolinilamino, 1,1-dioxotiomorfolinilamino, oxe-tanilamino, tetraidrofurilamino, tetraidropiranilamino, tetraidrotienilamino etetraidrotiopiranilamino.
O exemplo preferido do "monoamino heterocíclico não-aromáticode 4 a 10 membros" inclui pirrolidinilamino, piperidinilamino, azepanilamino,piperazinilamino, diazepanilamino, morfolinilamino, tiomorfolinilamino e te-traidrofurilamino.
O "di-Ci-e alquilamino" representa um grupo obtido através dasubstituição de dois hidrogênios de amino com os mesmos grupos ou gruposdiferentes da "Ci-6 alquila" acima definida e inclui, para exemplo específico,N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N,N-di-n-propilamino, N,N-di-i-propilamino, N,N-di-n-butilamino, N,N-di-i-butilamino, N,N-di-s-butilamino,N,N-di-t-butilamino, N-etil-N-metilamino, N-n-propil-N-metilamino, N-i-propil-N-metilamino, N-n-butil-N-metilamino, N-i-butil-N-metilamino, N-s-butil-N-metilamino e N-t-butil-N-metilamino.
Cada um dos substituintes no composto da presente invençãorepresentado pela fórmula (I) acima será descrito abaixo.(Significado de R1)
R1 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10membros onde o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como um á-tomo constituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação, ou umgrupo representado pela fórmula -NR11aR11b, onde R11a e R11b podem seriguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-6 al-quenila, C3.6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10membros ou um grupo heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros, eR11a e R11b podem ser substituídos com um substituinte selecionado de Gru-po A Substituinte ou Grupo B Substituinte.
R1 pode ser substituído com um substituinte selecionado doGrupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte.
O exemplo preferido de R1 inclui um grupo representado pelafórmula (II):
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde a representa um inteiro de 1 a 4;um grupo representado pela fórmula (III):
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde b representa um inteiro de 1 a 3 e Z representa oxigênio, enxofre, car-bonila, sulfonila ou um grupo representado pela fórmula -NRZ-, onde RZrepresenta hidrogênio ou Ci-6 alquila, e os grupos representados pela fórmu-la (I) ou (II) podem ser substituídos com um substituinte selecionado do Gru-po A Substituinte ou Grupo B Substituinte; ou
um grupo representado pela fórmula -NR11cR11d, onde R11c re-presenta hidrogênio ou Ci-6 alquila e R11d representa Ci-6 alquila ou um gruporepresentado pela fórmula (IV):
onde c representa um inteiro de 1 a 3 e Z1 representa oxigênio, enxofre, car-bonila, sulfonila ou um grupo representado pela fórmula ~NRZ1, onde RZ1representa hidrogênio ou Ci-6 alquila e R11d pode ser substituído com umsubstituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte.
O exemplo mais preferido de R1 inclui azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, piperazin-1-ila, diazepan-1-ila, morfolin-4-ila,tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila ou um grupo representado pelafórmula -NR11eR11f, onde R11e representa hidrogênio ou Ci-6 alquila, R11f re-presente Ci-6 alquila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou tetrai-dropiran-4-ila e R11f pode ser substituído com um substituinte selecionado doGrupo D Substituinte e cada um dos substituintes acima pode ser substituídocom um substituinte selecionado do Grupo D Substituinte.O exemplo ainda mais preferido de R1 inclui azetidin-1-ila, pirroli-din-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, diazepan-1-ila, morfolin-4-ila e cadaum dos substituintes acima pode ser substituído com um substituinte sele-cionado do Grupo E Substituinte ou um grupo representado pela fórmulaNR19R11h, onde R11g representa hidrogênio ou metila, R11h representa n-propila, n-butila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou tetraidropi-ran-4-ila e Rnh pode ser substituído com um substituinte selecionado doGrupo F Substituinte.
O exemplo especialmente preferido de R1 inclui azetidin-1-ila,pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila ou piperazin-1-ila, onde azetidin-1-ila pode sersubstituída com um substituinte selecionado do Grupo G Substituinte e pirro-lidin-1-ila, piperidin-1-ila e piperazin-1-ila são substituídas com um substituin-te selecionado do Grupo Substituinte G ou um grupo representado pela fór-mula -N(CH3)R11', onde R11' representa n-propila, n-butila, pirrolidin-3-ila oupiperidin-4-ila e R11' é substituído com um substituinte selecionado do GrupoH Substituinte.
O exemplo mais preferido de R1 inclui azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila ou piperazin-1-ila, onde azetidin-1-ila pode ser substituídacom um substituinte selecionado do Grupo G-1 Substituinte e pirrolidin-1-ila,piperidin-1-ila e piperazin-1-ila são substituídas com um substituinte selecio-nado do Grupo G-1 Substituinte ou azetidin-1-ila tendo dimetilamino, pirroli-din-1-ila tendo dimetilamino ou piperidin-1-ila tendo dimetilamino, um gruporepresentado pela fórmula -N(CH3)R11', onde R11i representa 1-metilpiperidin-4-ila ou 1-etilpiperidin-4-ila, azetidin-1-ila opcionalmente substi-tuída com um substituinte selecionado do Grupo G-2 Substituinte, pirrolidin-1-ila substituída com um substituinte selecionado do Grupo G-2 Substituinte,piperidin-1-ila substituída com um substituinte selecionado do Grupo G-2Substituinte ou um grupo representado pela fórmula -N(CH3)R11k, onde R11krepresenta 3-(dimetilamino)propila ou 1-[2-(dimetilamino)etil]piperidin-4-ila.
O exemplo mais preferidos de R1 também inclui [2-(dimetilamino)etil]piperazin-1 -ila, 4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -ila, 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-1 -ila, 4-azetidin-1 -ilpiperidin-1 -ila, 4-[3-(dimetilamino)azetidin-l -il]piperidin-1 -ila, 4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -ila, 4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -ila, 4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -ila, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ila, 4-(azetidin-1-ilmetil)piperidin-1-ila, 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -ila, (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -ila, (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ila, azetidin-1 -ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, 1,3'-biazetidin-1'-ila, 3-(hidroximetil)azetidin-l-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, 3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1 -ila, 4-hidroxipiperidin-1 -ila, 4-(hidroximetil)piperidin-1 -ila,(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -ila, (3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -ila, 3-(azetidin-1 -ilmetil)azetidin-1-ila, 3-(2-dimetilaminoacetóxj)azetidin-1-ila, metil(1-metilpiperidin-4-il)amino, (1 -etilpiperidin-4-il)(metil)amino, [3-(dimetilamino)propil](metil)amino ou {1 -[2-(dimetilamino)etil]piperidin-4-il}(metil)amino.(Significado do Grupo A Substituinte)
O Grupo A Substituinte representa um grupo consistindo em ha-logênio, hidroxila, mercapto, nitro, ciano e oxo.(Significado do Grupo B Substituinte)
O Grupo B Substituinte representa um grupo consistindo em Ci-6alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarilade 5 a 10 membros, um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 mem-bros, Ci-6 alcóxi, C3.6 alquenilóxi, C3-6 alquinilóxi, C3-10 cicloalcóxi, C6-io arilóxi,heteroarilóxi de 5 a 10 membros, heterociclicóxi não-aromático de 4 a 10membros, Ci-6 alquiltio, C3.6 alqueniltio, C3.6 alquiniltio, C3-10 cicloalquiltio, C6-10 ariltio, heteroariltio de 5 a 10 membros, heterocicliltio não-aromático de 4 a10 membros e um grupo representado pela fórmula -T1-T2-T3, onde T1 repre-senta uma ligação direta ou Ci-6 alquileno, T2 representa carbonila, sulfinila,sulfonila, um grupo representado pela fórmula -C(=0)-0-, um grupo repre-sentado pela fórmula -0-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula -SO2-O-, um grupo representado pela fórmula -O-SO2-, um grupo representadopela fórmula —NRT1-, um grupo representado pela fórmula -C(=0)-NRT1, umgrupo representado pela fórmula -NRT1-C(=0)-, um grupo representado pelafórmula -SO2-NRt1- ou um grupo representado pela fórmula -NRti-SO2-, T3representa hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.6 alquenila, C3.6 alquinila, C3--I0 cicloal-quila, Ce-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros ou um grupo heterocícliconão-aromático de 4 a 10 membros e RT1 representa hidrogênio ou Ci-6alqui-la.
Cada grupo incluído no Grupo B Substituinte pode ser substituí-do com um substituinte selecionado do Grupo C Substituinte.(Significado do Grupo C Substituinte)
O Grupo C Substituinte representa um grupo consistindo em ha-logênio, hidroxila, mercapto, nitro, ciano, oxo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, grupoheterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquiltio,mono-Ci-6 alquilamino e di-Ci-6 alquilamino.(Significado do Grupo D Substituinte)
O Grupo D Substituinte representa um grupo consistindo em ha-logênio, hidroxila, mercapto, ciano, formila, oxo, Ci-6 alquila, C3-10 cicloalquila,C-i-6 alcóxi, amino, mono-Ci-6 alquilamino, di-C-i-6 alquilamino, azetidinila, pir-rolidinila, piperidinila, piperazinila, diazepanila e um grupo representado por-T4-T5, onde T4 representa carbonila ou sulfonila e T5 representa Ci-6 alquila,C3-I0 cicloalquila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, hidroxila, C1-6 alcóxi,amino, mono-Ci-6 alquilamino ou di-Ci-6 alquilamino.
Cada grupo incluído no Grupo D Substituinte pode ser substituí-do com hidroxila, Ci-6 alquila, di-Ci-6-alquilamino, azetidinila ou pirrolidinila.(Significado do Grupo E Substituinte)
O Grupo E Substituinte representa um grupo consistindo em me-tila, etila, dimetilamino, azetidinila, pirrolidinila, piperidirila e piperazinila.
Cada grupo incluído no Grupo E Substituinte pode ser substituí-do com hidroxila, metila, dimetilamino, azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila.(Significa do Grupo F Substituinte)
O Grupo F Substituinte representa um grupo consistindo em me-tila, etila, n-propila, acetila, dimetilamino, dietilamino, azetidinila, pirrolidinila epiperazinila.
Cada grupo incluído no Grupo F Substituinte pode ser substituí-do com metila ou dimetilamino.(Significado do Grupo Substituinte G)
O Grupo G Substituinte representa um grupo consistindo em di-metilamino, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, dimetilaminome-tila, dimetilaminoetila, azetidin-1 -ilmetila, pirrolidin-1 -ilmetila e piperidin-1-ilmetila.
Cada grupo incluído no Grupo G Substituinte pode ser substituí-do com metila ou dimetilamino.(Significado do Grupo G-1 Substituinte)
O Grupo G-1 Substituinte representa um grupo consistindo emazetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, dimetilaminometila, dimeti-laminoetila, azetidin-1-ilmetila, pirrolidin-1-ilmetila e piperidin-1-ilmetila.
Cada grupo incluído no Grupo G-1 Substituinte pode ser substi-tuído com metila ou dimetilamino.(Significado do Grupo Substituinte G-2)
O Grupo Substituinte G2 representa um grupo consistindo emhidroxila, metóxi, hidroxilmetila e dimetilaminoacetóxi.(Significado do Grupo H Substituinte)
O Grupo H Substituinte representa um grupo consistindo em di-metilamino, dietilamino, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila e 1-metilazetidin-3-ila.
(Significado de R2 e R3)
R2 e R3 representam hidrogênio.(Significado de R4, R5, R6 e R7)
R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um repre-senta hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, trifluormetila, C-i-e alquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, amino, mono-Ci-6 alquilamino, di-Ci-6 al-quilamino ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, onde R12 repre-senta hidrogênio, hidroxila, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, amino, mono-C-i-6 alqui-lamino ou di-Ci-6 alquilamino.
O exemplo preferível de R4, R5, R6 e R7 inclui hidrogênio, halo-gênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e trifluormetila.
O exemplo mais preferido de R4, R5, R6 e R7 inclui hidrogênio,halogênio e Ci-6 alquila.
O exemplo ainda mais preferido de R4, R51 R6 e R7 inclui hidro-gênio, flúor, cloro e metila.
R4, R5, R6 e R7 podem estar em qualquer um dos casos que se-guem: (1) todos eles representam hidrogênio, (2) todos eles representamsubstituintes exceto hidrogênio e (3) alguns deles representam hidrogênio eos outros representam substituintes exceto hidrogênio. De preferência, 2 a 4de R4, R5, R6 e Representam hidrogênio.
Exemplo preferido para um grupo representado pela fórmula:
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inclui grupos representados pelas fórmulas:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um grupo representado pela fórmula:
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(Significado de R8)
R8 representa hidrogênio ou Ci-6 alquila.O exemplo preferido de R8 inclui hidrogênio.
(Significado de R9)
R9 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10membros, onde o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como umátomo constituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação, ou umgrupo representado pela fórmula -NR11aR11b, onde R11a e R11b representamo mesmo significado conforme acima descrito.
R9 pode ser substituído com um substituinte selecionado doGrupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte.
O exemplo preferido de R9 inclui mono-Ci-6 alquilamino, mono-C3--I0 cicloalquilamino, mono-C6-io arilamino, mono-heteroarilamino de 5 a 10membros ou monoamino heterocíclico de 4 a 10 membros não-aromático,onde R9 pode ser substituído com um substituinte selecionado do Grupo ASubstituinte ou Grupo B Substituinte.
O exemplo mais preferido de R9 inclui mono-C3-io cicloalquilami-no ou mono-C6-io arilamino, onde R9 pode ser substituído com um substituin-te selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte.
O exemplo ainda mais preferido de R9 inclui mono-C3-io cicloal-quilamino ou mono-C6-io arilamino, onde R9 pode ser substituído com umsubstituinte selecionado do Grupo I Substituinte.
O Grupo I Substituinte representa um grupo consistindo em ha-logênio, trifluormetila, ciano, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi.
O exemplo especialmente preferido de R9 inclui ciclopentilamino,cicloexilamino, cicloeptilamino e fenilamino, onde R9 pode ser substituídocom um substituinte selecionado do Grupo I Substituinte.
O exemplo mais preferidos de R9 inclui fenilamino opcionalmentesubstituído com um substituinte selecionado do Grupo I Substituinte acima.
(Significado de n)
η representa um inteiro de 1 ou 2.O exemplo preferível de η inclui 1.
(Significado de X)
X representa um grupo representado pela fórmula -C(R10)= ounitrogênio, onde R10 representa hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12,onde R12 tem o mesmo significado conforme acima descrito.
O exemplo preferido de X inclui um grupo representado pelafórmula -C(R10a)= ou nitrogênio, onde R10a representa hidrogênio, halogênioou ciano.
O exemplo mais preferido de X inclui um grupo representadopela fórmula -CH= ou nitrogênio.
O composto preferido da fórmula (I) inclui um composto obtidoatravés da seleção dos respectivos aspectos de R1, R21 R3, R4, R51 R6, R71R8, R91 X e η no composto e combinação deles arbitrariamente.
O composto preferido da fórmula (I) inclui, a não ser pelos com-postos descritos nos Exemplo, os compostos ilustrados abaixo; mas a pre-sente invenção não é limitada aos compostos descritos nos Exemplos e aoscompostos ilustrados abaixo.
(1) N-(4-{[2-({[(1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(2) N-(4-{[2-({[(1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(3) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(4) N-(4-fluorfenil)-N'-{2-flúor-4-[(2-{[(3-pirrolidin-1 -ilazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(5) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(6) N-[4-({2-[({4-[2-(dimetilamino)etil]-1,4-diazepan-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(7) N-(4-{[2-({[3-(dimetilamino)azetidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(8) N-(4-{[2-({[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(9) N-(4-{[2-({[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(10) N-[2-flúor-4-({2-[({metil[1-(1-metilazetidin-3-il)piperidin-4-il]amino}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,(11) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(12) N-(4-fluorfenil)-N'-(4-{[2-({[4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4Hl]óxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(13) N-(2-flúor-4-{[2-({[( 1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-f luorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(14) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-hidróxi-1,4'-bipiperidin-1 '-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(15) N-(4-{[2-({[{1-[3-(dimetilamino)propil]piperidin-4-il}(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(16) N-(4-{[2-({[(3-azetidin-1 -ilpropil)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(17) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(3-pirrolidin-1 -ilpropill)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(18) N-(4-{[2-({[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(19) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(4-pirrolidin-1 -ilbutil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(20) N-[2-flúor-4-({2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(21) N-[4-({2-[(azetidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(22) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(3-morfolin-4-ilpropil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(23) N-[2-flúor-4-({2-[({metil[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(24) N-(4-fluorfenil)-N'-[2-flúor-4-({2-[(pirrolidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(25) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-- 4-il]óxi}fenil)-N'-2-tienilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(26) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin- 4-il]óxi}fenil)-N'-1,3-tiazol-2-ilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(27) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-N^^- 4-il]óxi}fenil)-N'-(5-metilisoxazol-3-il)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(28) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin- 4-il]óxi}fenil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)cicÍopropano-1,1 -dicarboxamida,
(29) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(30) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-metoxipiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(31) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(32) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(33) N-(2-flúor-4-{[2-({[(2-metoxietil)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-f luorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(34) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(3-hidroxiazetidin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1^dicarboxamida,
(35) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(tetraidro-2H-piran-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopro^dicarboxamida,
(36) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-3-il)amino]carbonil}amino)piri^- 4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(37) N-[4-({2-[({3-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(38) N-[4-({2-[({3-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(39) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpirrolidin-3-il)amino]carbonil}amino)piridin--4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(40) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fíuorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(41) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-metoxipirrolidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(42) N-{4-[(2-{[(3,4-diidroxipirrolidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(43) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(44) N-{4-[(2-{[(3,4-dimetoxipirrolidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciciopropano-1,1 -dicarboxamida,
(45) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(46) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-metoxipiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(47) N-(4-{[2-({[3-(dimetilamino)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
O composto mais preferido da fórmula (I) inclui os compostosilustrados abaixo:
(1) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(2) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(3) N-(4-Fluorfenil)-N'-{2-flúor-4-[(2-{[(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(4) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(5) N-{4-[(2-{[(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(6) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1^dicarboxamida,
(7) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(8) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopro^dicarboxamida,
(9) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -
il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)çiclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(10) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(11) N-(4-{[2-({[4-(Azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(12) N-(4-Fluorfenil)-N'-(2-flúor-4-{[2-({[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenii)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(15) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(16) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,(17) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(18) N-(4-{[2-({[(1 -EtilpiperidÍn-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(19) N-[4-({2-[(Azetidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(20) N-(4-Fluorfenil)-N'-[2-flúor-4-({2-[(pirrolidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)feni!]ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(21) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(22) N-[4-({2-[(1,3'-Biazetidin-1 '-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(23) N-(2-flúor-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(24) N-(4-{[2-({[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(25) N-[4-({2-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(26) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(27) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(28) N-(2-flúor-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-f luorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(29) N-(2-flúor-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(30) N-[4-({2-[(Azetidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2,5-difluorfen^(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(31) N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(32) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropandicarboxamida,
(33) N-[2,5-diflúor-4-({2-[({3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(34) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(35) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-1 -ilmetil)azetidin-1 -ilcarbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciciopropano-1,1 -dicarboxamida,(36) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(37) N-{2,5-diflúor-4-[(4-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)cato^il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(38) N-[4-({4-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piil}óxi)-2,5-difluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(39) N-(2,5-diflúor-4-{[4-({[3-(hidroximetil)azetidin-1 -il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(40) N-(2,5-diflúor-4-{[4-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)cicb^1,1-dicarboxamida,
(41) N-(2,5-diflúor-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(42) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]cato^2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
(43) N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(44) N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(45) N-{4-[(2-{[(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]óxi}-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(46) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[3-(2-dimetilaminoacetóxi)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1^dicarboxamida,
(47) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,
(48) N-(2,5-diflúor-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida.
A expressão, "pode ser substituído com um substituinte selecio-nado do Grupo Substituinte" ou "opcionalmente substituído com um substitu-inte selecionado do Grupo Substituinte" significa "pode ser substituído com 1a 3 substituintes selecionados arbitrariamente dos substituintes descritos noGrupo Substituinte".
(Método de produção geral)
O composto da presente invenção pode ser produzido atravésde métodos descritos abaixo. Mas o método para produção do composto dapresente invenção não é limitado a esses métodos.
[Método de Produção 1] Um método para produção de intermediários (1m) e (1n)
[Método de Produção 1-A] Um método para produção de inter-mediários (1m) e (1n) através de acoplamento de um derivado de 2-aminopiridina ou 6-aminopiridina com fenol<formula>formula see original document page 44</formula>
No esquema, L1 representa um grupo de saída; R101 representaC1-6 alquila ou benzila; R102 representa Ci-6 alquila, benzila ou 2-(trimetilsilil)etila; R80 representa Ci-6 alquila; P representa um grupo de prote-ção para amino; e os outros símbolos têm o mesmo significado conformeacima definido.
O composto (1a) inclui, por exemplo, éster do ácido 4-nitropiconílico, éster do ácido 4-cloropiconílico, éster do ácido 6-cloropirimidino-4-carboxílico. Éster do ácido 4-nitropicolínico e éster do ácido4-cloropiconílico podem ser obtidos através da esterificação do ácido 4-nitropiconílico e ácido 4-cloropiconílico, ambos estão comercialmente dispo-níveis. Dentre o éster do ácido 6-cloropirimidino-4-carboxílico, 6-cloropirimidino-4-carboxilato de metila é descrito em Ukr. Kihm. Zh., 1982,Vol. 48, p. 67 (CAS No. 6627-22-1). Éster do ácido 6-cloropirimidino-4-carboxílico pode ser também produzido de acordo com o método descritoem J. Heterocyci Chem., 1, 130 (1964).
O composto (1d) inclui, por exemplo, compostos comercialmentedisponíveis tal como 2-amino-4-cloropiridina e 4-amino-6-cloropirimidina. Ocomposto (1d) também pode ser produzido através dos <Processo 1A-1>,<Processo 1A-2> e <Processo 1A-3> descritos abaixo usando o composto(1a) como um material de partida.
O composto (1f) inclui, por exemplo, compostos comercialmentedisponíveis tal como sulfato de p-metilaminofenol.
O composto (1e) pode ser obtido através de proteção de umgrupo representado pela fórmula R80NH- do composto (1f). A reação geralpara proteção de amino pode ser usada. Por exemplo, o composto (1e) podeser obtido através de uma reação do composto (1f) com cloroformiato deetila, cloroformiato de metila, cloroformiato de benzila, di-t-butil dicarbonatoou anidrido trifluoracético.
O composto (1g) inclui, por exemplo, compostos comercialmentedisponíveis tal como 4-acetoamidofenol, N-(4-hidroxifenil)formamida, 4-(N-t-butoxicarbonilamino)fenol e 4-trifluoracetoamidofenol.
O composto (1 h) inclui, por exemplo, compostos comercialmentedisponíveis tal como 4-nitrofenol, 2-cloro-4-anidrofenol, 2-flúor-4-nitrofenol,3-flúor-4-nitrofenol e 3-metil-4-nitrofenol.
O composto (1i) inclui, por exemplo, compostos comercialmentedisponíveis tal como 4-aminofenol, cloridrato de 4-amino-3-clorofenol , 4-amino-2,5-dimetilfenol, 4-amin0-2,6-diclorofenol e 5-amino-2-hidroxibenzonitrila.Os compostos acima podem ser também produzidos a partir decompostos comercialmente disponíveis através de um método conhecido.<Processo 1A-1>
O processo é um processo para produção do composto (1b) apartir do composto (1a). Por exemplo, hidrólise usando uma base pode serusada. Como a base, uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hi-dróxido de potássio e hidróxido de lítio pode ser usada. Como o solvente,metanol, etanol, água ou similar pode ser usado. A temperatura de reaçãoestá entre O0 C e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre10 minutos e 30 horas.
< Processo 1A-2>
O processo é um processo para rearranjo do composto (1b) parao composto (1c). O composto (1c) pode ser obtido através de uma reação docomposto (1b) com um álcool representado pela fórmula R102-OH na presen-ça de difenilfosforil azida e trietilamina. O exemplo preferido de R102 inclui t-butila, benzila e 2-(trimetilsilil)etila. Como o solvente, N,N-dimetilformamida,N-metilpirrolidona, tolueno ou similar pode ser usado, bem como t-butanol ouálcool benzílico. A temperatura de reação está entre a temperatura ambientee uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e30 horas.
<Processo 1A-3>
O processo é um processo para produção de um composto (1d)a partir do composto (1c) através de desproteção de carbamato. Para a rea-ção, desproteção geral para amino pode ser usada e exemplos específicossão desproteção usando um ácido tal como ácido clorídrico e ácido trifluora-cético, desproteção usando uma base inorgânica tal como hidróxido de sódioe hidróxido de potássio e desproteção usando fluoreto de tetrabutilamônio.Como o solvente, metanol, etanol, água, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida ou similar pode ser usado. A temperatura de reação estáentre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo dereação está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 1A-4> <Processo 1A-6> <Processo 1A-7> <Processo 1A-9><Processo 1A-10>
Esses processos são processos para acoplamento do composto(1d) com os compostos (1e), (1f), (1g), (1h) ou (1i) para produzir compostos(1j), (1n), (1 k), (11) ou (1m), respectivamente. Como o solvente, N-metilpirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 2-etoxietanol,clorobenzeno ou similar pode ser usado. Uma base ou um ácido pode seradicionado ao sistema de reação e especificamente uma base orgânica talcomo trietilamina e diisopropiletilamina, uma base inorgânica tal como car-bonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio, ou um ácido talcomo cloridrato de piridina e ácido clorídrico pode ser usado. A temperaturade reação está entre temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. Otempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 1A-5>
O processo é um processo para desproteção do composto (1j)para produzir o composto (1 n). Para a reação, desproteção geral para aminopode ser aplicada, para exemplo específico, desproteção usando um ácidotal como ácido clorídrico e ácido trifluoracético, desproteção usando umabase inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e des-proteção usando fluoreto de tetrabutilamônio. Quando um grupo de proteçãoé benziloxicarbonila e R4, R5, R6, R7 e R10 não são nenhum de cloro, bromoe iodo, desproteção através de hidrogenação cataiítica usando paládio-carbono ou hidróxido de paládio como um catalisador pode ser também usa-da. Como o solvente, metanol, etano, água, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou similar pode ser usado. A temperatura de reação estáentre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo dereação está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 1A-8>
O processo é um processo para desproteção do composto (1k)para produzir o composto (1m). As condições similares àquelas no <Proces-so 1A-5> podem ser usadas.
<Processo 1A-11>
O processo é um processo para redução de nitro do composto(11) para produzir o composto (1m). Condições geralmente usadas para re-dução a partir de nitro em amino podem ser aplicadas, para exemplo especí-fico, redução usando ferro-cloreto de amônio ou ferro-ácido acético. QuandoR41 R5, R6, R7 e R10 não são nenhum de cloro, bromo e iodo, hidrogenaçãocatalítica usando hidróxido de paládio ou paládio-carbono como um catalisa-dor pode ser também usada. Como o solvente, metanol, etanol, água, N1N-dimetilformamida, acetato de etila, tetrahidrofurano ou similar pode ser usa-do. A temperatura de reação está entre a temperatura ambiente e uma tem-peratura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 1A-12>
O processo é um processo para alquilação do composto (1m)para produzir o composto (1n). Aminação redutiva de aldeído ou cetona po-de converter hidrogênio em Ci-6 alquila. Como o agente de redução, ciano-boroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio podem ser usados. Comoo solvente, metanol, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano ou similarpode ser usado.
Um método para redução de um derivado de benzotriazol comoboroidreto de sódio pode ser também usado, conforme descrito em Tetrahe-dron, 47(16), 2683 (1991). Especificamente por exemplo, o composto (1n)onde R80 é metila pode ser obtido através de redução com boroidreto de só-dio, um derivado de benzotriazol-1-ilmetilanilina obtido através de uma rea-ção do composto (1m) com 1-(hidroximetil)-1H-benzotriazol. No processopara produção de um derivado de benzotriazol-1-ilmetilanilina, um álcool talcomo metanol ou etanol, ou um solvente misto de um álcool com N1N-dimetilformamida, ácido acético ou água pode ser usado para o solvente. Atemperatura de reação está entre -5°C e uma temperatura de refluxo. Otempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas. No processo de reduçãocom boroidreto de sódio, tetrahidrofurano, dioxano, um álcool tal como me-tanol ou etanol ou um solvente misto de um álcool com N,N-dimetilformamiaou similar pode ser usado como o solvente. A temperatura de reação estáentre -5°C e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10minutos e 30 horas.<Processo 1A-13>
O processo é um método alternativo para produção do composto(1j) através da alquilação do composto (1k) para produzir o composto (1j). Ocomposto (1j) pode ser obtido através de uma reação com haleto de alquilana presença de uma base tal como carbonato de potássio ou hidreto de só-dio. Como o solvente, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou similar po-de ser usado. A temperatura de reação está entre O0C e uma temperatura derefluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
[Método de Produção 1-B] Um método para produção de um in-termediário (1x) através de acoplamento de éster do ácido piridino-2-carboxílico ou éster do ácido pirimidino-6-carboxílico com um derivado defenol<formula>formula see original document page 50</formula>
No esquema, os símbolos têm o mesmo significado conformeacima definido.
<Processo 1B-1 > <Processo 1B-2> <Processo 1B-3> (Processo 1B-4><Processo 1 B-5>
Esses processos são processos para acoplamento do composto(1a) com o composto (1f), (1 g), (1e), (1i) ou (1h) para produzir o composto(1o), (1 p), (1s), (1r) ou (1 q), respectivamente. Os métodos similares a essesno <Processo 1A-4> podem ser usados.
<Processo 1B-6>
O processo é um processo para proteção de amino do composto(1o) para produzir o composto (1s). Uma reação geral para proteção de ami-no pode ser usada. Especificamente, por exemplo, uma reação com cloro-formiato de etila, cloroformiato de metila, cloroformiato de benzila, di-t-butildicarbonato e anidrido trifluoracético pode ser usada. Uma base pode seradicionada ao sistema de reação, e uma base orgânica tal como piridina,trietilamina e diisopropiletilamina e uma base inorgânica tal como carbonatode sódio, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio podem serusadas. Como o solvente, tetrahidrofurano, acetona, água, dioxano ou simi-lar pode ser usado. A temperatura de reação está entre a temperatura ambi-ente e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minu-tos e 30 horas.
<Processo 1B-7>
O processo é um processo para alquilação do composto (1p)para produzir o composto (1s). Os métodos similares àqueles no <Processo1 A-3> podem ser usados.<Processo 1B-8>
O processo é um processo para alquilação do composto (1r) pa-ra produzir o composto (1o). Os métodos similares àqueles no <Processo1A-12> podem ser usados.
<Processo 1 B-9>
O processo é um processo para proteção amino do composto(1r) para produzir o composto (1p). Os métodos similares àqueles no <Pro-cesso 1 B-6> podem ser usados.
<Processo 1B-10>
O processo é um processo para redução de nitro do composto(1q) para produzir o composto (1r). Os métodos similares àqueles no Pro-cesso 1A-11> podem ser usados.
<Processo 1B-11>
O processo é um processo para produção do composto (1t) apartir do composto (1ps) (o composto (1ps) representa o composto (1p) e ocomposto (1s) descrito em [Método de produção 1-B]). Os métodos similaresàqueles no <Processo 1a-1> podem ser usados.
<Processo 1B-12>
O processo é um processo para produção do composto (1u) apartir do composto (1t). Os métodos similares àqueles no <Processo 1A-2>podem ser usados.
<Processo 1B-13>
O processo é um processo para desproteção de dois grupos deproteção "R102-O-C(=O)-" e "P" do composto (1 u) para produzir o composto(1x). Dependendo do tipo dos grupos de proteção, desproteção usando umácido tal como ácido clorídrico e ácido trifluoracético, desproteção usandouma base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio,desproteção usando fluoreto de tetrabutilamônio e desproteção através dehidrogenação catalítica usando paládio-carbono ou hidróxido de paládio co-mo um catalisador podem ser apropriadamente combinadas para produzir ocomposto (1x).
<Produção 1B-14> <Produção 1B-16>
Esses processos são processos para desproteção apenas deum dos dois grupos de proteção "R102-O-C(=O)-" e "P" do composto (1 u) pa-ra produzir o composto (1b) ou o composto (1w), respectivamente. O pro-cesso é aplicável apenas quando os dois grupos de proteção "R102-O-C(=O)"e "P" são diferentes. Especificamente, por exemplo, quando um grupo repre-sentado pela fórmula R102-O-C(=O)- é 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila e P é ben-ziloxicarbonila, desproteção usando fluoreto de tetrabutilamônio ou despro-teção através de hidrogenação catalítica pode ser aplicada para desprotegerseletivamente apenas um dos grupos de proteção.
<Processo 1B-15>O processo é um processo para desproteção do composto (1v)para produzir o composto (1x). O método descrito em <Processo 1 A-5> podeser usado.
<Processo 1B-17>
O processo é um processo para desproteção do composto (1w)para produzir o composto (1x). O método descrito em <Processo 1A-5> podeser usado.
[Método de produção 2] Um método de proteção alternativo deintermediários (11), (1m), (1k), (1j) e (1n) a partir de um derivado de piridinaou pirimidina (2a) tendo grupos de saída L1 na posição 4 e L2 na posição 2ou posição 6
<formula>formula see original document page 53</formula>
No esquema, L2 representa um grupo de saída. Os outros sím-bolos têm os mesmos significados que acima definido.
O composto (2a) inclui, por exemplo, compostos comercialmentedisponíveis tal como 4,6-dicloropirimidina, 2-cloro-4-nitropiridina e 2,4-dicloropiridina. O composto (2a) pode ser também produzido a partir decompostos comercialmente disponíveis através de um método conhecido.
<Processo 2-1 > <Processo 2-2> <Processo 2-3> >Processo 2-4> <Processo 2-5)
Esses processos são processos para acoplamento do composto(2a) com o composto (1h), (1i), (1g), (1 e) ou (1f) para produzir o composto(2b), (2c), (2d), (2e) ou (2f), respectivamente. De preferência, em (2a), L1 éum grupo reativo tendo reatividade maior do que L2. Em uma combinaçãoespecífica, por exemplo, L1 é nitro e L2 é cloro. Métodos similares àquelesem <Processo 1 A-4> podem ser usados para esses processos.
<Processo 2-6>
O processo é um processo para redução de nitro do composto(2b) para produzir o composto (2c). Condições geralmente usadas de redu-ção de nitro para amino podem ser usadas. Especificamente, por exemplo,uma redução usando ferro-cloreto de amônio ou ferro-ácido acético pode serusada. Como o solvente, metanol, etanol, água, Ν,Ν-dimetilformamida, te-trahidrofurano ou similar pode ser usado. A temperatura da reação está en-tre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo de rea-ção está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 2-7>
O processo é um processo para proteção de amino do composto(2c) para produzir o composto (2d). Os métodos similares àqueles no Pro-cesso 1 B-6> podem ser usados.
<Processo 2-8>
O processo é um processo para alquilação do composto (2d)para produzir o composto (2e). Os métodos similares àqueles no <Processo1A-13> podem ser usados.
<Processo 2-9>
O processo é um processo para proteção de amino do composto(2f) para produzir o composto (2e). Os métodos similares àqueles no Pro-cesso 1 B-6> podem ser usados.
<Processo 2-10>
O Processo é um processo para alquilação do composto (2c)para produzir o composto (2f). Os métodos similares àqueles em <Processo1 a-12> podem ser usados.
<Processo 2-11> <Processo 2-12> <Processo 2-13> <Processo 2-14> (pro-cesso 2-15)Esses processos são processos para conversão do grupo desaída L2 do composto (2b), (2c), (2d), (2e) ou (2f) em amino para produzir ocomposto (11), (1m), (Ik)1 (1j) ou (1 n), respectivamente. O processo pode serrealizado usando, por exemplo, uma solução de amônia-etanol em um tubovedado. A temperatura de reação é temperatura de refluxo. O tempo de rea-ção está entre 10 minutos e 100 horas.
[Método de produção 3] Um método para produção de um inter-mediário representado pela fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Na fórmula, R9a representa um grupo heterocíclico não-aromáticode 3 a 10 membros onde o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogêniocomo um átomo constituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de liga-ção, ou um grupo representado pela fórmula -NR11aR11b, onde R11a e R11btêm o mesmo significado conforme acima descrito. R9a pode ser substituídocom um substituinte selecionado de Grupo A Substituinte ou Grupo B Substi-tuinte. Onde R9a for hidroxila, amino primário ou amino secundário como umgrupo substituinte, o grupo pode ser protegido com um grupo de proteçãoadequado. Os outros símbolos têm o mesmo significado que acima definido.<formula>formula see original document page 56</formula>
Na fórmula, R103 representa C1"6 alquila ou benzila. Os outrossímbolos representam os mesmos significados conforme acima definido.
O composto (3a) inclui, por exemplo, ácido 1-etoxicarbonilciclopropanocarboxílico, ácido 1 -metoxicarbonilciclopropano-carboxílico, ácido 1-benziloxicarbonilciclobutanocarboxílico e ácido 1-etoxicarbonilciclobutanocarboxílico.
O composto (3b) inclui, por exemplo, etil éster do ácido 1-clorocarbonilciclopropanocarboxílico e etil éster do ácido 1 -clorocarbonilciclo-butanocarboxílico.
Os compostos acima podem ser também produzidos a partir decompostos comercialmente disponíveis através de um método conhecido.
<Processo 3-1>
O processo é um processo para condensação do composto (3a)com uma amina representada pela fórmula R9a-H ou um seu sal para produ-zir o composto (3c). Para o processo, uma condensação geral de um ácidocarboxílico com uma amina pode ser usada. Para exemplo específico, comoo solvente, Ν,Ν-dimetilformamida e tetrahidrofurano podem ser usados, epara o agente de condensação, carbonildiimidazol, dicicloexilcarbodiimida,cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hexafluorfosfato de(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ilóxi)(tri(dimetilamino)fosfônio podem ser usados.Uma base orgânica tal como trietilamina pode ser também apropriadamenteusada. A temperatura de reação está entre 0°C e uma temperatura de reflu-xo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 3-2>
O processo é um processo para condensação do composto (3b)com uma amina representada pela fórmula R9a-H ou um seu sal para produ-zir o composto (3c). Como o solvente, Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrof ura-no, diclorometano ou similar pode ser usado. Uma base orgânica tal comotrietilamina pode ser também apropriadamente usada. A temperatura de rea-ção está entre 0°C e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre10 minutos e 30 horas.
<Processo 3-3>
O processo é um processo para condensação do composto (3d)a partir do composto (3c). Para o processo, hidrólise usando uma base podeser usada. Para a base, hidróxido de lítio ou similar pode ser usado. Se R103for benzila e R9a não tiver cloro, bromo e iodo como um grupo substituinte,hidrogenação catalítica usando paládio-carbono ou hidróxido de paládio co-mo um catalisador pode ser também usado. Como o solvente, metanol, eta-nol, água, Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etila ou similarpode ser usado. A temperatura de reação está entre O0C e uma temperaturade refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 30 horás.
<Processo 3-4>
O processo é um processo para condensação do composto(1mn) (o composto (1mn) representa os compostos (1m) e (1n) descritos em[Método de produção 1-A] com o composto (3d) para produzir o composto(XI). Para o agente de condensação, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorfosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tri(dimetilamino))fosfônio ou similar pode ser usado. Uma base orgâ-nica tal como trietilamina pode ser também apropriadamente usada. Como osolvente, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou similar pode ser usado.A temperatura de reação está entre O0C e uma temperatura de refluxo. Otempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 3-5> <Processo 3-6> <Processo 3-10>
Esses processos são processos para produção do composto(3e), (3f) ou (3h) a partir do composto (1w), (1or) (o composto (1or) repre-senta os compostos (1o) e (1r) descritos no [Método de produção 1-B], omesmo se aplica adiante), ou (2f), respectivamente. Os métodos similaresàqueles no <Processo 3-4> podem ser usados.
<Processo 3-7>
O processo é um processo para produção do composto (3g) apartir do composto (3f). Os métodos similares àqueles no <Processo 1A-1> podem ser usados.
<Processo 3-8>
O processo é um processo para rearranjo do composto (3g) parao composto (3e). Os métodos similares àqueles no <Processo 1A-2> podemser usados.
<Processo 3-9>
O processo é um processo para desproteção do composto (3e)para produzir o composto (XI). Os métodos similares àqueles no <Processo1A-5> podem ser usados.
<Processo 3-11>
O processo é um processo para conversão do grupo de saída L2do composto (3h) em amino para produzir o composto (XI). Os métodos si-milares àqueles no <Processo 2-11 > podem ser usados.
[Método de produção 4] Um método alternativo para sintetizaçãode vários intermediários no [Método de produção 3]<formula>formula see original document page 59</formula>
No esquema, os símbolos têm os mesmos significados conformeacima definido.
<Processo 4-1> <Processo 4-4> <Processo 4-7> <Processo 4-10>
Esses processos são processos para condensação do composto(1mn), (1w), (1or) ou (2f) com o composto (3a) para produzir o composto(4a), (4c), (4e) ou (4g), respectivamente. O método similar àqueles no Pro-cesso 3-4> pode ser usado.
<Processo 4-2> <Processo 4-5> <Processo 4-8> <Processo 4-11>
Esses processos são processos para produção do composto(4b), (4d), (4f) ou (4h) a partir do composto (4a), (4c), (4e) ou (4g), respecti-vamente. Os métodos similares àqueles no <Processo 1A-1> podem ser u-sados. Mas no <Processo 4-5> e no <Processo 4-8> desproteção é realiza-da sob uma condição que o grupo de proteção de amino ou carboxila na po-sição 2 de piridina ou posição 4 de pirimidina pode não ser desprotegido.
Especificamente, por exemplo, se R101 ou R102 for C1-6 alquila ou 2-(trimetilsilil)etila e R103 for benzila, então hidrogenação catalítica pode serrealizada para produzir o composto (4d) ou (4f).
<Processo 4-3> <Processo 4-6> <Processo 4-9> <Processo 4-12>
Esses processos são processos para condensação do composto(4b), (4d), (4f) ou (4h) com uma amina representada pela fórmula R9a-H ouum seu sal para produzir o composto (XI), (3e), (3f) ou (3h), respectivamen-te. O método similar àqueles no <Processo 3-1 > podem ser usados.
[Método de produção 5] Um método alternativo (2) para sinteti-zação de vários intermediários no [Método de produção 3]
<formula>formula see original document page 60</formula>
No esquema, os símbolos têm os mesmos significados conformeacima definido.
<Processo 5-1 >
O processo é um processo para condensação do composto (3d)com o composto (1fi) (o composto (1fi) representa os compostos (1f) e (1i)descritos no [Método de produção 1-A] ) para produzir o composto (5a). Ométodo similar àqueles no <Processo 3-4> pode ser usado.
<Processo 5-2> <Processo 5-3> <Processo 5-4> <Processo 5-5>
Esses processos são processos para acoplamento do composto(1), (1c), (1d) ou (2a) com o composto (5a) para produzir o composto (3f),(3e), (XI) ou (3h), respectivamente. Os métodos similares àqueles no Pro-cesso 1A-4> podem ser usados.
[Método de produção 6] Um método para produção de um inter-mediário representado pela fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Na fórmula, R1a representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros onde o grupo é limitado ao grupo tendo nitro-gênio como um átomo constituinte no anel e o nitrogênio tendo uma mão deligação, ou um grupo representado pela fórmula -NR11aR11b, onde R11a eR11b têm o mesmo significado que acima descrito. R1a pode ser substituídocom um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substi-tuinte. Onde R1a é hidroxila, amino primário ou amino secundário como umgrupo substituinte, o grupo pode ser protegido por um grupo de proteçãoadequado. Os outros símbolos têm o mesmo significado que acima definido.<formula>formula see original document page 62</formula>
No esquema, os símbolos têm o mesmo significado conformeacima definido.
<Processo 6-1 > <Processo 6-2> <Processo 6-3> <Processo 6-4> <Processo 6-5>
Esses processos são processos para produção do composto(6a), (6b), (6c), (6d) ou (6e) do composto (11), (1m), (1k), (1j) ou (1n), respec-tivamente. Por exemplo, um método onde o composto (11), (1m), (1k), (1j) ou(1 n) é convertido em um derivado de éster do ácido carbâmico usando umcomposto representado pela fórmula Ar-0C(=0)-CI, onde Ar representa umgrupo fenila opcionalmente substituído com um ou dois substituinte(s) sele-cionado(s) de halogênio, metila, metóxi e nitro, seguindo por reação comuma amina pode ser usado. Alternativamente, o composto (11), (1m), (1k),(1j) ou (1n) pode ser reagido com um derivado de carbamato, um derivadode isocianato para converter em um derivado uréia correspondente. Como osolvente, clorofórmio, tolueno, N-metilpirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, sul-fóxido de dimetila, clorobenzeno ou similar pode ser usado. Um solventemisto do solvente acima e água pode ser também usado. Uma base podeser também usada. Especificamente, uma base orgânica tal como piridina,trietilamina e diisopropiletilamina e uma base inorgânica tal como carbonatode potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e hidróxido de sódio podeser usada. A temperatura de reação está entre 0°C e uma temperatura derefluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
Após o processo, a fim de converter os grupos substituintes emR1a, reações geralmente usadas tal como oxidação, redução, esterificação,amidação, introdução de grupos de proteção, desproteção e hidrólise podemser também realizadas em um processo seguinte adequado. Especificamen-te, por exemplo, o método inclui um método onde o composto (11), (1k) ou(1j) é reagido com uma cetona ou amina contendo aldeído, seguido por ami-nação redutiva com uma amina para introduzir uma cadeia amina em R1a.
Como o agente de redução, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidretode sódio ou similar pode ser usado. Como o solvente, metanol, tetrahidrofu-rano, diclorometano, dicloroetano ou similar pode ser usado. Ainda, o com-posto (11), (1k) ou (1j) pode ser reagido com uma amina contendo éster paraproduzir um composto, uma porção éster do qual é então hidrolisada comuma base tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de po-tássio em etanol aquoso, seguido por conversão com um agente de conden-sação para um derivado de amida. Como o solvente, N,N-dimetilformamida,tetrahidrofurano ou similar pode ser usado. Como o agente de condensação,cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hexafluorfosfato de(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tri(dimetilamino)fosfônio podem ser usados. Atemperatura de reação está entre 0°C e uma temperatura de refluxo. O tem-po de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
<Processo 6-6>
O processo é um processo para redução do composto (6a) paraproduzir o composto (6b). Os métodos similares àqueles no <Processo 1A-11 :> podem ser usados.
<Processo 6-7>
O processo é um processo para proteção de amino do composto(6b) para produzir o composto (6c). Os métodos similares àqueles no <Pro-cesso 1 B-6> podem ser usados.
<Processo 6-8>
O processo é um processo para alquilação do composto (6c)para produzir o composto (6d). Os métodos similares àqueles no Proces-sos 1 A-13> podem ser usados.
<Processo 6-9>
O processo é um processo para desproteção do composto (6d)para produzir o composto (6e). Os métodos similares àqueles no <Processo1A-5> podem ser usados.
<Processo 6-10>
O processo é um processo para alquilação do composto (6b)para produzir o composto (6e). Os métodos similares àqueles no <Processo1A-12> podem ser usados.
[Método de produção 7] Um método para produção do compostoda presente invenção representado pela fórmula (I)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Na fórmula, os símbolos têm o mesmo significado que acimadefinido.
<formula>formula see original document page 64</formula>
No esquema, os símbolos têm o mesmo significado que acimadefinido.<Processo 7-1>
O processo é um processo para produção do composto (I) dapresente invenção a partir do composto (7a), isto é, o intermediário acima (XI).
(1) Quando R1a ou R9a não contém hidroxila, amino primário ouamino secundário:
Usando um composto representado pela fórmula Ar-0C(=0)-CI,onde Ar tem o mesmo significado que acima definido, o composto (7a) podeser convertido em derivado do éster de ácido carbâmico, que é então reagi-do com uma amina para produzir o composto (I) da presente invenção. Al-ternativamente, o composto (7a) pode ser reagido com um derivado carba-mato, um derivado isocianato para converter o composto (I) da presente in-venção. Como o solvente, clorofórmio, tolueno, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, clorobenzeno ou similar pode serusado. Um solvente misto do solvente acima e água pode ser também usa-do. Uma base pode ser também usada, e especificamente uma base orgâni-ca tal como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina e uma base inorgânicatal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e hi-dróxido de sódio podem ser usadas. A temperatura de reação está entre O0Ce uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e30 horas.
(2) Quando R1a ou R9a contém hidroxila, amino primário ou ami-no secundário:
Após esses substituintes serem adequadamente protegidos, areação acima pode ser realizada seguido por desproteção adequadamentepara produzir o composto (I) da presente invenção.
(3) Após o processo, a fim de converter grupos substituintes emR1a ou R9a, reações geralmente usadas tal como oxidação, redução, esterifi-cação, amidação, proteção, desproteção e hidrólise podem ser também rea-Iizadas em um processo seguinte adequado, conforme descrito no <Proces-so 6-1 > do [Método de produção 6] acima.
<Processo 7-2>O processo é um processo para produção do composto (I) dapresente invenção a partir do composto (7b), isto é, o intermediário acima(XII).
(1) Quando R1a ou R9a não contém hidroxila, amino primário ouamino secundário:
(Método 1)
O composto (7b) pode ser condensado com o composto (3d)para produzir o composto (I) da presente invenção. Como um agente decondensação, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexa-fluorfosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tri(dimetilamino))fosfônio ousimilar pode ser usado. Uma base orgânica tal como trietilamina pode sertambém usada. Como o solvente, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ousimilar pode ser também usado. A temperatura de reação está entre 0°C euma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 30horas.
(Método 2) Quando R1a, R9a ou R10 não contém alcoxicarbonila:
O composto (7b) pode ser condensado com o composto (3a),R103 do composto resultante é então desprotegido, seguido pela condensa-ção com uma amina ou um seu sal para produzir o composto (I) da presenteinvenção.
Na condensação do composto (7b) com o composto (3a), comoo agente de condensação, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorfosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tri(dimetilamino))fosfônio ou similar pode ser usado. Uma base talcomo trietilamina pode ser também adequadamente usada. Como o solven-te, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou similar pode ser usado. A tem-peratura de reação está entre 0°C e uma temperatura de refluxo. O tempode reação está entre 10 minutos e 30 horas.
Para a desproteção de R103, hidrólise usando uma base ou simi-lar pode ser usada.
Em condensação com uma amina ou um seu sal, condensaçãogeral de um ácido carboxílico com uma amina pode ser usada. Especifica-mente, por exemplo, como o solvente, Ν,Ν-dimetilformamida e tetrahidrofu-rano podem ser usados, como o agente de condensação, carbonil diimida-zol, dicicloexil carbodiimida, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hexafluorfosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(tri(dimetilamino))fosfônio podem ser usados. Uma base tal como trie-tilamina pode ser também adequadamente usada. A temperatura de reaçãoestá entre 0°C e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entreminutos e 30 horas.
(2) Quando R1a ou R9a contém hidroxila, amino primário ou ami-no secundário:
Após o substituinte ser protegido se necessário, a reação acimapode ser realizada, seguido por desproteção adequadamente para produziro composto (I) da presente invenção.
(3) Após o processo, a fim de converter grupos substituintes emR1a Ou R9a, reações geralmente usadas tal como oxidação, redução, esterifi-cação, amidação, proteção, desproteção e hidrólise pode ser também reali-zadas, conforme descrito em <Processo 6-1 > do [Método de produção 6]acima.
<Processo 7-3>
O processo é um processo para produção do composto (7c) apartir do composto (1d). Os métodos similares àqueles no <Processo 6-1 >podem ser também usados, por exemplo, um método onde o composto (1d)é convertido em um derivado de éster de ácido carbâmico usando um com-posto representado pela fórmula Ar-0C(=0)-CI, onde Ar tem o mesmo signi-ficado que acima definido, seguido por reação com uma amina pode ser u-sado. Alternativamente, o composto (1d) pode ser reagido com um derivadocarbamato, um derivado isocianato para converter em um derivado uréiacorrespondente. Como o solvente, clorofórmio, tolueno, N-metilpirrolidona,Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, clorobenzeno ou similar podeser usado. Um solvente misto do solvente acima e água pode ser tambémusado. Uma base pode ser também usada. Especificamente, uma base or-gânica tal como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina e uma base inor-gânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódioe hidróxido de sódio podem ser usadas. A temperatura de reação está entre0°Ç e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutose 30 horas.
<Processo 7-4>
O Processo é um processo para produção do composto (I) dapresente invenção a partir do composto (7c).
(1) Quando R1aOu R9a não contém hidroxila, amino primário ouamino secundário:
O composto (I) da presente invenção pode ser obtido através deuma reação de acoplamento do composto (7c) e do composto (5a). Os mé-todos similares àqueles no <Processo 1A-4> podem ser usados. Como osolvente, N-metilpirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 2-etoxietanol, clorobenzeno ou similar pode ser usado. Uma base ou um ácidopode ser adicionado ao sistema de reação, e, especificamente, uma baseorgânica tal como trietilamina e diisopropiletilamina, uma base inorgânica talcomo carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio ou umácido tal como cloridrato de piridina e ácido clorídrico podem ser usados. Atemperatura de reação está entre a temperatura ambiente e uma temperatu-ra de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 30 horas.
(2) Quando R1a ou R9a contém hidroxila, amino primário ou ami-no secundário:
Após esses substituintes serem adequadamente protegidos, areação acima pode ser realizada seguido por desproteção adequadamentepara produzir o composto (I) da presente invenção.
(3) Após o processo, a fim de converter grupos substituintes emR1a ou R9a, reações geralmente usadas tal como oxidação, redução, esterifi-cação, amidação, proteção, desproteção e hidrólise podem ser também rea-lizadas em um processo seguinte adequado, conforme descrito em <Proces-so 6-1 > do [Método de produção 6] acima.
[Método de produção 8] Um método para produção de um inter-mediário (1 d), onde X é um grupo representado pela fórmula -C(R10b)=<formula>formula see original document page 69</formula>
No esquema, L3 representa cloro ou bromo. X101 representa clo-ro, bromo ou iodo; R10b representa halogênio, ciano, Ci-6alquila, C2-6alqueni-la, C2-6 alquinila ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, onde R12tem o mesmo significado que acima definido; R10d representa C-i-6 alquila;
R10e representa hidrogênio ou C1-4 alquila; R10f, R10g e R10h podem ser iguaisou diferentes e cada um representa hidrogênio ou C1-4 alquila, contanto queo número de carbono total de R10f, R109 e R10h seja O ou mais a 4 ou menos;R10k representa C1-6 alquila; e os outros símbolos representam os mesmossignificados conforme acima definido.
<Processo 8-1 >
O processo é um processo para cloração, brominação ou ioda-ção na posição 5 do composto (8a) para produzir o composto (8b). Por e-xemplo, um agente de halogenação tal como iodo, N-iodossuccinimida, bro-mo, N-bromossuccinimida e N-clorossuccinimida pode ser usado. Como osolvente, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, dicloro-metano e acetonitrila pode ser usado. A temperatura de reação está entreO'C e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação está entre 10 minutose 48 horas.
<Processo 8-2>
O processo é um processo para conversão de X101 do composto(8b) em ciano para produzir o composto (8c). Com relação à combinação deL3 e X101 quando da cianação, X101 é de preferência iodo ou bromo quandoL3 é cloro, e X101 é de preferência iodo quando L3 é bromo. Por exemplo, napresença de um catalisador de paládio tal como tetra-cis(trifenilfosfino)paládio(0) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll), 0,5-0,6 e-quivalente de cianida de zinco é usado com relação ao composto (8b), ou1,0-1,2 equivalente de cianida de potássio ou cianida de trimetilsilila é usadocom relação ao composto (8b). Como o solvente, por exemplo, N1N-dimetilformamida, dioxano ou tetrahidrofurano pode ser usado. A temperatu-ra de reação está entre a temperatura ambiente e uma temperatura de reflu-xo. O tempo de reação está entre 10 minutos e 10 horas.
<Processo 8-3>
O processo é um processo para produção do composto (8d) apartir do composto (8c). Hidrólise usando uma base inorgânica tal como car-bonato de potássio e um peróxido de hidrogênio pode ser usada. Como osolvente, sulfóxido de dimetila ou similar pode ser usado. A temperatura dereação está entre 0°C e uma temperatura de refluxo. O tempo de reaçãoestá entre 10 minutos e 10 horas. Um método de aquecimento sob refluxoem um solvente tal como tolueno e tetrahidrofurano na presença de trimetil-silanolato de potássio, conforme descrito em Tetrahedron Lett., 41, 3747(2000), também pode ser usado. O tempo de reação está entre 10 minutos e60 horas.
<Processo 8-4>
O processo é um processo para produção do composto (8e) apartir do composto (8b). Um método de reação com (1-etoxivinil)tributilestanho na presença de um catalisador de paládio tal comodiclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) pode serusado. No sistema de reação, um sal tal como cloreto de lítio pode ser usa-do. Como o solvente, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou similar pode ser usado. A temperatura da reação estáentre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo dereação está entre 10 minutos e 60 horas.
Como um documento que complementa o método acima, Tetra-hedrort, 53 (14), 5159 (1997) pode ser mencionado.
<Processo 8-5>
O processo é um processo para produção do composto (8f) apartir do composto (8b). Um método de reação de um álcool representadospela fórmula R10d-OH com monóxido de carbono na presença de um catali-sador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll) pode ser usado.No sistema de reação, uma base tal como trietilamina e diisopropiletilaminapode ser usada. Como o solvente, um álcool representado pela fórmula R10d-OH, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido dedimetila ou similar pode ser usado. A temperatura de reação está entre atemperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo de reaçãoestá entre 10 minutos e 60 horas.
Como um documento que complementa o método acima, Tetra-hedron, 25 (51), 5939 (1984) pode ser mencionado.
<Processo 8-6>
O processo é um processo para a produção do composto (8g) apartir do composto (8b). O composto (8b) pode ser reagido com um derivadoacetileno na presença de um catalisador de paládio tal como dicloro-bis(trifenilfosfino)paládio(ll) para produzir o composto (8g). No sistema dereação, uma base orgânica tal como trietilamina ou uma base inorgânica talcomo carbonato de potássio e hidróxido de sódio pode ser adicionada. Umhaleto de cobre monovalente pode coexistir. Como o solvente, tetrahidrofu-rano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, 1,2-dimetoxietano,tolueno, benzeno, acetonitrila ou similar pode ser usado. A temperatura dereação está entre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. Otempo de reação está entre 10 minutos e 60 horas.
<Processo 8-7>
O processo é um processo para produção do composto (8h) apartir do composto (8b). O composto (8b) pode ser reagido com um derivadode trialquilvinilestanho na presença de um catalisador de paládio tal comodiclorobis(trifenilfosfino)paládio(11) para produzir o composto (8h). No sistemade reação, hexametilfosforamida ou ismilar pode ser adicionada. Como osolvente tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxidode dimetila ou similar pode ser usado. A temperatura de reação está entre atemperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo de reaçãoestá entre 10 minutos e 60 horas.
Como um documento que complemente o método acima, Tetra-hedron, 53 (14), 5159 (1997) pode ser mencionado.<Processo 8-8>
O processo é um processo para produção do composto (8k) apartir do composto (8b). Um método de reação com monóxido de carbono napresença de um catalisador de paládio tal como dicloro-bis(trifenilfosfino)paládio(ll) e formato de sódio, conforme descrito em Buli.Chem. Soe. Jpn., 67 (8), 2329 (1994), pode ser usado. Como o solvente,tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de di-metila ou similar pode ser usado. A temperatura de reação está entre a tem-peratura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo de reação estáentre 10 minutos e 60 horas.
<Processo 8-9>
O Processo é um processo para produção do composto (8m) apartir do composto (8b). Um método de reação com um reagente preparadoa partir de haleto de alquil magnésio e cloreto de zinco(ll) na presença deum catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll), con-forme descrito em J. Org. Chem., 2001, 66 (20), 605, pode ser usado. Comoo solvente, tetrahidrof urano ou similar pode ser usado. A temperatura de re-ação está entre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. Otempo de reação está entre 10 minutos e 60 horas. Alternativamente, ummétodo para reação com tetraalquilestanho na presença de um catalisadorde paládio tal como diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll), conforme descrito emTetrahedron Lett., 1996, 37 (14), 2409-2412, pode ser usado. Como o sol-vente, tolueno ou similar pode ser usado. A temperatura de reação está en-tre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo. O tempo de rea-ção está entre 10 minutos e 60 horas.
As reações similares às descritas nos processos de <Processo8-1 > a <Processo 8-9> podem ser aplicadas para a conversão do substituin-te na posição 5 (R10) do anel piridina de vários intermediários descritos em[Método de Produção 1] a [Método de Produção 7].
O "grupo de saída" pode ser qualquer grupo geralmente conhe-cido como um grupo de saída em síntese orgânica, e não é particularmentelimitado. Especificamente, por exemplo, ele inclui halogênio tal como cloro,bromo e iodo; nitro; alquilsulfonilóxi tal como metilsulfonilóxi, trifluormetanos-sulfonilóxi e etanossulfonilóxi; arilsulfonilóxi tal como benzenossulfonilóxi e p-toluenossulfonilóxi; e alcanoilóxi tal como acetóxi e trifluoracetóxi.
O grupo de proteção amino pode ser qualquer grupo geralmenteconhecido como um grupo de proteção amino em síntese orgânica, e não éparticularmente limitado. Especificamente por exemplo, ele inclui acila subs-tituída ou não-substituída tal como formila, acetila, cloroacetila, dicloroaceti-la, propionila, fenilacetila, fenoxiacetila e tienilacetila; alcoxicarbonila, tal co-mo t-butoxicarbonila; benziloxicarbonila substituída ou não-substituída talcomo benziloxicarbonila e 4-nitrobenziloxicarbonila; alquila substituída ounão-substituída tal como metila, t-butila e 2,2,2-tricloroetila; benzila substituí-da tal como tritila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila e difenilmetila; alquilcarbo-niloxialquila tal como pivaloiloximetila; alquilsilila tal como trimetilsilila e t-butildimetilsilila; e alquilsililalcoxialquila tal como trimetilsililmetoximetila, tri-metilsililetoximetila, t-butildimetilsililmetoximetila, t-butildimetilsililetoximetila.
Esses grupos de proteção podem ser desprotegidos através deum método convencional tal como hidrólise e redução dependendo do tipodo grupo de proteção usado.
O grupo de proteção hidroxila pode ser qualquer grupo geral-mente conhecido como um grupo de proteção hidroxila em síntese orgânica,e não é particularmente limitado. Especificamente, por exemplo, ele incluialquilsilila tal como trimetilsilila e t-butildimetilsilila; alcoximetila tal como me-toximetila e 2-metoxietoximetila; tetraidropiranila; benzila substituída ou não-substituída tal como benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila e tritila; alquenila tal como alila; e acila tal comoformila e acetila.
Esses grupos de proteção podem ser desprotegidos através deum método convencional tal como hidrólise e redução dependendo do tipodo grupo de proteção usado.
O grupo de proteção carboxila pode ser qualquer grupo geral-mente conhecido como um grupo de proteção carboxila em síntese orgânica,e não é particularmente limitado. Por exemplo, ele inclui alquila substituídaou não-substituída tal como metila, etila, i-propila, t-butila, 2-iodoetila e 2,2,2-tricloroetila; alcoximetila tal como metoximetila, etoximetila e i-butoximetila;aciloximetila tal como butililoximetila e pivaloiloximetila; alcoxicarboniloxietilatal como 1 -metoxicarboniloxietila e 1 -etoxicarboniloxietila; e benzila substitu-ída ou não-substituída tal como benzila, 4-metoxibenzila, 2-nitrobenzila e 4-nitrobenzila.
Esses grupos de proteção podem ser desprotegidos através deum método convencional tal como hidrólise e redução dependendo do tipodo grupo de proteção usado.
Em adição aos grupos de proteção acima, os grupos descritosem Greene e outros, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3- Edição,JOHN WILEY & SONS, INC, podem ser usados.
Foram descritos acima os exemplos típicos de um método paraprodução do composto (I) de acordo com a presente invenção. Cada um dosmateriais de partida e vários reagentes podem ser um sal, um hidrato ou umsolvato, varia dependendo do material de partida, um solvente ou similar po-de ser usado, e não é limitado a um particular contanto que ele não inibauma reação. Um solvente a ser usado varia dependendo do material de par-tida, um reagente e similar, e não é limitado a um particular contanto que elenão iniba a reação e possa dissolver o material de partida até certo ponto.
O composto (I) de acordo com a presente invenção, se providocomo uma forma livre, pode ser convertido em uma forma de um sal ou hi-drato que o acima pode formar através de um método convencional.
O composto (I) de acordo com a presente invenção, se providocomo a forma de um sal ou um hidrato do composto (I), pode ser convertidoem uma forma livre do composto (I) através de um método convencional.
O composto (I) de acordo com a presente invenção e os váriosisômeros (tal como isômeros geométricos e isômeros ópticos) do composto(I) de acordo com a presente invenção podem ser purificados e isolados a-través de um meio de separação convencional, incluindo recristalização, mé-todo de sal de diastereômero, método de separação de enzima e váriascromatografias tal como cromatografia de camada fina, cromatografia decoluna e cromatografia de gás.
O composto (I) da presente invenção é geralmente misturadocom um aditivo apropriado e formulado para uso como um medicamento.
Mas o composto da presente invenção pode ser usado sozinho sem qual-quer aditivo.
Os aditivos acima incluem excipientes, ligantes, lubrificantes,desintegradores, agentes de coloração, corretivos de gosto, emulsificantes,tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes deisotonização, agentes de tamponamento, anti-sépticos, antioxidantes, estabi-lizadores, aceleradores de absorção e similar. Esses podem ser tambémapropriadamente combinados para uso se necessário.
Os excipientes incluem, por exemplo, lactose, açúcar maciobranco, glicose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, anidrido silícico macio, silicato dealumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio e hidrogeno-fosfato de cálcio.
Os ligantes incluem, por exemplo, álcool de polivinila, metilcelu-lose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipro-pilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivi-nilpirrolidona e macrogol.
Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato decálcio, estearil fumarato de sódio, talco, polietileno glicol e sílica coloidal.
Os desintegradores incluem, por exemplo, celulose cristalina,ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato decálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose substituída inferior, carboxime-tilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, carboxi-metil amido e carboximetil amido de sódio.
Os agentes de coloração incluem, por exemplo, aqueles aprova-dos para adição a agentes farmacêuticos, tal como sesquióxido de ferro,sesquióxido de ferro amarelo, carmin, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio,talco, riboflavina fosfato de sódio, aluminum Iake amarelo e similar.Os corretivos de gosto incluem pó de cacau, mentol, pós aromá-ticos, óleo de menta, borneol, casca de canela em pó e similar.
Os emulsificantes ou tensoativos incluem, por exemplo, esteariltrietanolamina, Iauril sulfato de sódio, ácido Iauril aminopropiônico, lecitina,monoestearato de glicerina, ésteres do ácido graxo de sacarose e ésteres doácido graxo de glicerina.
Os auxiliares de dissolução incluem, por exemplo, polietilenoglicol, propileno glicol, benzoato de benzila, etanol, colesterol, trietanolamina,carbonato de sódio, citrato de sódio, polisorbato 80 e nicotinamida.
Os agentes de suspensão incluem, por exemplo, polímeros hi-drofílicos tal como álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hi-droximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose, em adição aostensoativos acima.
Os agentes de isotonização incluem, por exemplo, glicose, clore-to de sódio, manitol e sorbitol.
Os agentes de tamponamento incluem, por exemplo, soluçõestampão de fosfato, acetato, carbonato e citrato.
Os anti-sépticos incluem, por exemplo, metilparabeno, propilpa-rabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcool de fenetila, ácido desidroacéticoe ácido sórbico.
Os antioxidantes incluem, por exemplo, sulfeto, ácido ascórbicoe a-tocoferol.
Os estabilizadores incluem aqueles geralmente usados em a-gentes farmacêuticos.
Os aceleradores de absorção incluem aqueles geralmente usa-dos em agentes farmacêuticos.
As formulações podem estar em uma forma oral tal como com-primidos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, pastilhas e inalantes; e forma deaplicação externa tal como supositórios, ungüento, pasta para o olho, fita,gotas para o olho, gotas para o nariz, gotas para o ouvido, papa e loção; euma injeção.
Uma formulação oral pode ser formulada combinando apropria-damente os aditivos acima e pode ser revestida sobre a superfície se necessário.
Uma aplicação externa pode ser formulada combinando apropri-adamente os aditivos acima, particularmente excipientes, ligantes, corretivosde gosto, emulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes desuspensão, agentes de isotonização, anti-sépticos, antioxidantes, estabiliza-dores e aceleradores de absorção.
Uma injeção pode ser formulada combinando apropriadamenteos aditivos acima, particularmente emulsificantes, tensoativos, auxiliares dedissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes detamponamento, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizadores e aceleradoresde absorção.
A dose do composto de acordo com a presente invenção para ouso farmacêutico varia dependendo dos sintomas e da idade dos pacientes,mas será geralmente 0,1 mg a 10 g (de preferência 1 mg a 2 g) para umaformulação oral, 0,01 mg a 10 g (de preferência 0,1 mg a 2 g) para uma apli-cação externa e 0,01 mg a 10 g (de preferência 0,1 mg a 2 g) para uma inje-ção, que é administrada uma vez ou divida duas a quatro vezes por dia.
Exemplos
O composto de acordo com a presente invenção pode ser pro-duzido, por exemplo, através dos métodos descritos nos Exemplos de Pro-dução e Exemplos abaixo. Mas esses Exemplos são para propósitos ilustra-tivos, e o composto de acordo com a presente invenção não é limitado aosExemplos específicos que seguem em nenhum caso.
Nos Exemplos de Produção e Exemplos, YMC SIL-60-400/230Wfoi usado como sílica-gel para purificação a menos que de outro modo des-crito.
Para condições de purificação através de LC-MS, as duas con-dições descritas abaixo (Condição de Gradiente 1 ou Condição de Gradiente2) foram usadas a menos que de outro modo descrito.
Coluna ODS: CAPCELL PAK C-18SolventeSolução A: ÁguaSolução B: AcetonitrilaSolução C: Ácido trifluoracético a 1% em águaTaxa de fluxo: 30 ml/min5 Tempo de parada: 10 minCondição de Gradiente 10,00 min A: 80%, B: 10%, C: 10%7,80 min A: 30%, B: 60%, C: 10%8,00 min A: 0%, B: 100%, C: 0%Condição de Gradiente 20,00 min A: 80%, B: 10%, C: 10%2,00 min A: 70%, B: 20%, C: 10%7,50 min A: 40%, B: 50%, C: 10%8,00 min A: 0%, B: 100%, C: 0%
(Exemplo de produção 1) terc-£>L/f/73-dimetilaminoazetidino-1-carboxilato
A uma solução de 1-Boc-azetidin-3-ona (3,45 g) em metanol(175 ml) foram adicionados uma solução de dimetilamina a 2M em tetrahi-drofurano (21,9 ml), ácido acético (1,73 ml), paládio sobre carbono a 10%(2,15 g) seguido por agitação em temperatura ambiente sob uma atmosferade hidrogênio por 14 hr. O catalisador foi removido através de filtragem e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entreacetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro,que foi concentrado para prover o composto do título como um óleo incolor(4,07 g, 101 %).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,43 (9H, m), 2,17 (6H, s), 3,01 (1H,m), 3,79 (2H, m), 3,91 (2H, m).
(Exemplo de produção 2) Tricloridrato de N-n-(1-benzilpiperidin-4-il)azetidin-3-ill-N,N-dimetilamina
terc-butil 3-dimetilaminoazetidino-1-carboxilato (7,00 g) foi agita-do em um banho de gelo e ácido trifluoracético (21,6 ml) foi adicionado a ele,seguido por agitação em um banho de gelo por 30 minutos, então em umatemperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada pa-ra prover um produto bruto de ditrifluoracetato de 3-(dimetilamino)azetidinacomo um óleo marrom (ESI-EM (m/z): 101 [M+H]+). Este foi dissolvido emdiclorometano (350 ml) e 1-benzil-4-piperidona (6,49 ml) foi adicionada a ele,seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. Este foi res-friado em um banho de gelo e triacetoxiboroidreto de sódio (11,1 g) foi adi-cionado a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Amistura de reação foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados acetato deetila (300 ml), salmoura e carbonato de potássio, seguido por agitação emtemperatura ambiente por 20 minutos e separação líquido-líquido foi realiza-da. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila:tetrahidrofurano =1:1. A camada orgânica foi combinada e seca, seguido pela adição de umasolução de ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (26,3 ml). Esta foi con-centrada para prover um produto bruto do composto do título como cristaisincolores (14,1 g).
ESI-EM (m/z): 274 [M+H]+.
(Exemplo de produção 3) Tricloridrato de N,N-dimetil-N-[1-(piperidin-4-il)azetidin-3-il]amina
A uma solução de produto bruto de tricloridrato de N-[1-(1-benzilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilamina (14,1 g) em 2-propanol(380 ml)-água (380 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (5,0 g),seguido por agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hi-drogênio por 12 horas. O catalisador foi removido através de filtragem. Con-centração do filtrado proveu um produto bruto do composto do título comocristais incolores (10,7 g).
ESI-EM (m/z): 184 [M+H]+.
(Exemplo de produção 4) Tricloridrato de 1-(1-metilazetidin-3-il)piperazina
A uma solução de 1-benzilpiperazina (0,500 ml) em metanol (25ml) foram adicionados 1-Boc-azetidin-3-ona (495 mg), ácido acético (0,182ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 5 minutos. Paládiosobre carbono a 10% (308 mg) foi adicionado a ela, seguido por agitação emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 15 horas. O ca-talisador foi removido através de filtragem. O resíduo foi dividido entre aceta-to de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio ani-dro. Esta foi concentrada para prover um produto bruto de 4-benzil-1-(1-Boc-azetidin-3-il)piperazina (ESI-EM (m/z): 332 [M+H]+). Esta foi dissolvida emtetrahidrofurano (10 ml). Hidreto de alumínio lítio (219 mg) foi adicionado aela enquanto agitando em um banho de gelo. A mistura foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio em um banho de gelo por 15 minutos, em tempera-tura ambiente por 15 minutos e foi aquecida para refluxo a 100°C por 3,5horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo. Água (0,22ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N (0,22 ml) e água (1,1ml) foram adicionadas a ela, seguido por agitação em um banho de gelo por1 hora. Matéria insolúvel foi removida através de filtragem. Ao filtrado foi adi-cionada uma solução de ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (2,17 ml),que foi concentrada para prover um produto bruto de tricloridrato de 4-benzil-1-(1-metilazetidin-3-il)piperazina (ESI-EM (m/z): 246[M+H]+). Este foi dissol-vido em água (25 ml) e 2-propanol (25 ml). Paládio sobre carbono a 10%(615 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação sob uma atmosfera dehidrogênio em temperatura ambiente por 12 horas. O catalisador foi removi-do através de filtragem. Concentração do filtrado proveu um produto bruto docomposto do título como um sólido branco (382 mg).
ESI-EM (m/z): 156 [M+H]+.
(Exemplo de produção 5) terc-butil H-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-illcarbamato
A uma solução de 4-(íerc-butoxicarbonilamino)piperidina (5,0 g)em N,N-dimetilformamida (70 ml) foram adicionados N,N-dimetilglicina (2,97g), 1-hidroxibenzotriazol (3,89 g) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,27 g), seguido por agitação sob uma at-mosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 46 horas. À mistura dereação foram adicionados acetato de etila (400 ml), salmoura (200 ml) e umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (50 ml), seguido por agitação emtemperatura ambiente por 30 minutos e separação líquido-líquido foi realiza-da. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi coletada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. A camada orgâni-ca foi concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo cristais incolores (8,03 g, quantitativo).
ESI-EM (m/z): 286 [M+H]+.
(Exemplo de produção 6) N-H-(2-Dimetilaminoetil)piperidin-4-il1-N-metilamina
Uma solução de carbamato de terc-butil [1-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-il] (7,07 g) em tetrahidrofurano (100 ml) foi agi-tada sob uma atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo. Hidreto de a-lumínio lítio (280 mg) foi adicionado a ela, seguido por agitação em um ba-nho de gelo por 15 minutos, então em temperatura ambiente por 15 minutos.A mistura de reação foi aquecida para refluxo a 100°C sob uma atmosferade nitrogênio por 11 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banhode gelo. Água (2,8 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N (2,8ml) e água (14,0 ml) foram adicionadas a ela nesta ordem, seguido por agi-tação por 2 horas. Matéria insolúvel foi removida através de filtragem. O fil-trado foi concentrado para prover o composto do título como um óleo amare-lo (4,65 g, quantitativo).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,34-1,43 (2H, m), 1,87-1,90 (2H, m),2,02-2,08 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,31-2,50 (7H, m), 2,90 (2H, m), 3,14-3,27(1H, m).
ESI-EM (m/z): 186 [M+H]+.
(Exemplo de produção 7) N.N-Dietil-N'-metilpropano-1.3-diamina
A uma solução de N,N-dietil-1,3-propanodiamina (10,0 ml) e trie-tilamina (10,0 ml) em tetrahidrofurano (150 ml) foi adicionado em gotas decloroformiato de metila (5,15 ml) enquanto agitando em um banho de gelo.Após agitar em temperatura ambiente por 30 minutos, uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml) foi adicionada à mistura dereação e separação líquido-líquido foi realizada. A camada orgânica foi secaem sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido novamente em acetato de etila (200 ml), seco em carbonato depotássio e concentrado sob pressão reduzida para prover um óleo amarelopálido (8,90 g, ESI-EM (m/z): 189). O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofu-rano (200 ml) e hidreto de alumínio lítio (2,00 g) foi gradualmente adicionadoa ele enquanto agitando em um banho de gelo. A mistura de reação foi agi-tada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 15 mi-nutos, então a 655 C por 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada em umbanho de gelo, água (2,0 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a5N (2,0 ml) e água (10,0 ml) foram adicionadas a ela nesta ordem, seguidopor agitação em um banho de gelo por 1 hora. Matéria insolúvel foi removidaatravés de filtragem e lavada com tetrahidrofurano e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida para prover o composto do título como um óleoamarelo pálido (9,2 g, 72%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,01 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,65 (2H, m),2,42 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (4H, q, J = 7,0 Hz), 2,62 (2H, t, J =7,0 Hz).
ESI-EM (m/z): 145 [M+H]+.
(Exemplo de produção 8) Etil éster do ácido (4-benzoilpiperazin-1-il)acético1-(Etoxicarbonilmetil)piperazina (5,1 g) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (300 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (8,25 ml) ecloreto de benzoíla (3,44 ml) foram adicionados a ela enquanto agitando emum banho de água fria. A mistura de reação foi deixada aquecer para tempe-ratura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila (200 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio (100 ml). A camada orgânica separada foi lavada com umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml), água(100 ml) e salmoura (100 ml), e seca em sulfato de sódio. Os solventes fo-ram removidos sob pressão reduzida para prover o composto do título comoum óleo incolor (8,19 g, quantitativo).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20-2,85(4H, m), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,85 (2H, m), 4,19 (2H, m), 7,41 (5H, m).
(Exemplo de produção 9) 1-(Azetidin-1-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanonaA etil éster do ácido (4-benzoilpiperazin-1-il)acético (8,19 g) fo-ram adicionados metanol (300 ml) e água (50 ml), e hidróxido de lítio (1,34 g)foi adicionado a ele em um banho de água gelada, seguido por agitação por10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura am- biente e agitada por 24 horas. Após adição de ácido clorídrico a 1N (55,9ml), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e etanol (200ml) foi adicionado ao resíduo resultante. Matéria insolúvel precipitada foi fil-trada em celite. O filtrado foi concentrado para prover um produto bruto deácido (4-benzoilpiperazin-1-il)acético como um sólido branco (8,6 g). A ácido(4-benzoilpiperazin-1-il)acético (2 g) foi adicionada N,N-dimetilformamida (80ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, e cloridratode azetidina (1,51 g), trietilamina (4,49 ml), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,09 g) e 1-hidroxibenzotriazol (2,18 g) fo-ram adicionados a eles nesta ordem, seguido por agitação em temperaturaambiente por 66 horas. Separação líquida-líquida foi realizada após adiçãode acetato de etila (100 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (50 ml) à mistura de reação. A camada orgânica foi lava-da com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml),água (50 ml) e salmoura (50 ml) nesta ordem, e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji SilysiaNH, eluente; acetato de etila). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi suspenso emdietil éter (10 ml). O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aera-ção para prover o composto do título como pó branco (731,5 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,40-2,80 (6H, m), 3,03 (2H, s), 3,47(2H, m), 3,83 (2H, m), 4,06 (2H, m), 4,22 (2H, m), 7,30-7,50 (5H, m).(Exemplo de produção 10) 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-4-benzilpiperazina
Hidreto de alumínio lítio (405 mg) foi suspenso em tetrahidrofu-rano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio enquanto agitando em um ba-nho de água gelada e 1-(azetidin-1-il)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (730mg) e tetrahidrofurano (5 ml χ 3) foram adicionados a ele. A mistura de rea-ção foi agitada a 60°C por 3 horas. Após a mistura de reação ter sido deixa-da resfriar para temperatura ambiente, água (0,4 ml), uma solução aquosade hidróxido de sódio a 5N (0,4 ml) e água (1,2 ml) foram adicionadas a ela,seguido por agitação por 13 horas. Matéria insolúvel na mistura de reação foifiltrada em celite e lavada com acetato de etila (100 ml). O solvente foi remo-vido sob pressão reduzida para prover um produto bruto do composto dotítulo como um óleo amarelo pálido (687 mg).ESI-EM (m/z): 260 [M+H]+.
(Exemplo de produção 11) Tricloridrato de 1-[2-(azetidin-1-il)etinpiperazina
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-4-benzilpiperazina (687 mg) foi dissolvidaem metanol (30 ml) e hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (372 mg) foiadicionado a ela, seguido por agitação sob atmosfera de hidrogênio pressu-rizada (0,4 MPa) por 10 horas. O catalisador foi removido através de filtra-gem e lavado com metanol. Ao filtrado foi adicionada uma solução de ácidoclorídrico a 4N em acetato de etila (1,33 ml), seguido por agitação. Ácidoclorídrico em excesso foi removido sob pressão reduzida enquanto agitando.
O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto dotítulo como um óleo marrom pálido (736 mg, quantitativo).ESI-EM (m/z): 170 [M+H]+.
(Exemplo de produção 12) 2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridina
2-Amino-4-cloropiridina (8,00 g) foi dissolvida em N-metilpirrolidona (65 ml) e 2-flúor-4-nitrofenol (19,55 g) e N1N-diisopropiletilamina (43,36 ml) foram adicionados a ela, seguido por agitaçãoa 160°C por 41 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para tempera-tura ambiente e foi dividida entre acetato de etila-tetrahidrofurano (1:1) euma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N. A camada orgânica foi la-vada com água e salmoura nesta ordem. A camada aquosa foi reextraídacom acetato de etila e a camada orgânica combinada foi seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hexa-no:acetato de etila = 1:2, então acetato de etila). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas e cristais foram precipitados através da adi-ção de acetato de etila ao resíduo. Os cristais foram coletados através defiltragem e secos sob aeração para prover o composto do título como cristaisopalescentes (3,02 g, 20%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,52 (2H, s amplo), 6,05 (1H, d, J =1,6 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 1,6, 5,6 Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,05-8,15 (2H, m).
(Exemplo de produção 13) 3-[4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridin-2-il1-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)uréia
2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridina (200 mg) foi dissolvidaem tetrahidrofurano (8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina(0,336 ml) e cloroformiato de fenila (0,302 ml) foram adicionados em gotas aela, seguido por agitação ém temperatura ambiente por 30 minutos. A mistu-ra de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foidissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) e N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amina (0,467 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, seguido poragitação por 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila euma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato deetila). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e seco sob pressãoreduzida para prover o composto do título como um sólido amarelo (245 mg, 75,5%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,70 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,04-2,13 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,88-2,98 (5H, m), 4,09-4,22 (1H, m), 6,66 (1H,dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,26-7,35 (1H, m), 7,74-7,78 (1H, m), 8,06-8,13 (2H, m),8,13-8,19 (2H, m).
(Exemplo de produção 14) 3-í4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-in-1-metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)uréia
3-[4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridin-2-il]-1 -metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)uréia (243 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (6 ml)-metanol (6 ml) epaládio sobre carbono a 10% (128 mg) foi adicionado a ela, seguido por agi-tação sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A atmosfera no recipi-ente de reação foi substituída com nitrogênio e o catalisador foi removidoatravés de filtragem e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente: acetato de etila) e con-centrada sob pressão reduzida para prover o composto do título como um póamarelo pálido (175 mg, 78,0%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,70 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,98-2,18 (2H, m), 2,20-2,38 (3H, m), 2,82-3,02 (5H, m), 3,75 (2H, m), 4,08-4,26(1H, m), 6,45 (1H, dd, J = 3,2, 8,4 Hz), 6,47-6,66 (2H, m), 6,97 (1H, m), 7,17(1H, s amplo), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Exemplo de produção 15) Etil 4-cloropiridino-2-carboxilato
Uma mistura de ácido 4-cloropiridino-2-carboxílico (39,4 g) e clo-reto de tionila (64 ml) foi aquecida e agitada a 100°C sob uma atmosfera denitrogênio por 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para tempe-ratura ambiente. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e destilada aze-otropicamente com tolueno. O resíduo resultante foi gradualmente adiciona-do a etanol enquanto agitando em um banho de gelo. A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 25,5 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódioanidro e concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo um óleo marrom (38,8 g, 83,6%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J= 7,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,67 (1H, d,J = 5,2 Hz).
(Exemplo de produção 16) 4-(3-flúor-4-nitrofenóxi)piridino-2-carboxilato deetila
A 4-cloropiridino-2-carboxilato de etila (19,4 g) foram adiciona-dos 3-flúor-4-nitrofenol (24,7 g) e clorobenzeno (7,0 ml), seguido por aque-cimento e agitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 120°C por 4 horas. Amistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Acetato deetila (400 ml) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio(400 ml) foram adicionados a ela, seguido por agitação em temperatura am-biente por 27 horas. Agitação foi parada e a camada aquosa foi separada. Àcamada orgânica foi adicionada novamente uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio, seguido por agitação em temperatura am-biente por 2 dias. Agitação foi parada e a camada aquosa foi separada. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml). As camadas or-gânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A camada orgânica foiseca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente;heptano:acetato de etila = 2:1, 1:1, então acetato de etila). Frações contendoo composto alvo foram concentradas para prover o composto do título comoum óleo marrom (12,9 g, 40,2%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,49 (2H, q, J= 7,2 Hz), 6,97-7,01 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,79 (1H, d, J =2,4 Hz), 8,20 (1H, m), 8,76 (1H, d, J = 5,6 Hz).
ESI-EM (m/z): 329 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 17) Ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico
A uma solução de 4-(3-flúor-4-nitrofenóxi)piridino-2-carboxilatode etila (8,56 g) em etanol (150 ml) foi adicionado hidróxido de paládio sobrecarbono a 20% (1,0 g), seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogê-nio em temperatura ambiente por 9,5 horas. O catalisador foi removido atra-vés de filtragem. Ao filtrado foi adicionada uma solução de ácido clorídricoem acetato de etila a 4N (14 ml) e concentrada. Concentração foi paradaantes da secagem. Água (75 ml), acetona (150 ml) e hidrogenocarbonato desódio (11,8 g) foram adicionados a ele. Este foi resfriado em um banho degelo e cloreto de benziloxicarbonila (6,00 ml) foi adicionado. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato desódio anidro. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:1, 1:2, então acetato de etila). Frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, o sólido resultantefoi suspenso em hexano e deixado descansar um pouco, então o sobrena-dante foi removido usando uma pipeta. Este resíduo foi seco para prover 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenóxi)piridino-2-carboxilato como um sólidoamarelo pálido (7,51 g, 65,4 %).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,43 (3H, m), 4,45-4,52 (2H, m), 5,24(2H, s), 6,87-6,92 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,35-7,45 (6H, m),7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 5,6 Hz).
4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenil)piridino-2-carboxilato deetila (7,95g) foi dissolvido em etanol (120 ml) e água (25 ml) foi adicionada aele. Hidróxido de lítio (783 mg) foi adicionado a ele enquanto agitando emtemperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1hora. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico a 1N (60 ml) e con-centrado sob pressão reduzida. Após concentração, cristais precipitados namistura de reação foram coletados através de filtragem e lavados com água.Os cristais foram dissolvidos em acetato de etila-tetrahidrofurano e secos emsulfato de sódio anidro. A solução após secagem foi concentrada sob pres-são reduzida. Os cristais resultantes foram suspensos em hexano e coleta-dos através de filtragem. Os cristais foram secos para prover o compostoalvo como cristais amarelo pálido (5,04 g, 72,0%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-Cl6) δ (ppm): 5,18 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,23(1H, m), 7,24-7,46 (8H, m), 7,75 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,59 (1H,s).
(Exemplo de produção 18) [4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma suspensão de ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico (5,04 g) em terc-butanol (50 ml) foi adicio-nada trietilamina (4,6 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação.Difenilfosforil azida (3,13 ml) foi adicionada a ela em temperatura ambiente,seguido por agitação sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambientepor 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida e agitada a 90°C por 30minutos e 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar paratemperatura ambiente. Acetato de etila (25 ml) foi adicionado a ela e a mistu-ra de reação foi agitada em um banho de gelo por 30 minutos. Cristais preci-pitados foram coletados através de filtragem e lavados com dietil éter. Essescristais foram secos sob aeração em temperatura ambiente por 1 hora paraprover o composto do título como cristais incolores (3,92 g, 65,5%).Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,42 (9H, s), 5,17 (2H, s), 6,62(1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,2,11,2 Hz), 7,35-7,42 (6H, m), 7,70 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,53 (1H,s), 9,83(1 H, s).
(Exemplo de produção 19) f4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenillcarbamatode benzila
Uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila a 4N (120ml) foi resfriada em um banho de gelo. [4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]carbamato de ferc-butila (3,92 g) foi adicionada a elaenquanto agitando, seguido por agitação em um banho de gelo por 10 minu-tos. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 3,5horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetatode etila (150 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (70 ml) foram adicionados a ela, e separação líquido-líquido foi reali-zada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódioanidro. A camada orgânica após secagem foi concentrada sob pressão re-duzida. Os cristais resultantes foram suspensos em um solvente misto dehexano-acetato de etila (5:1). Os cristais foram coletados através de filtra-gem e lavados com um solvente misto de hexano-acetato de etila (5:1). Oscristais foram absorvidos até secagem em temperatura ambiente para provero composto do título como cristais amarelo pálido (2,93 g, 95,9%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,49 (2H, m), 5,23 (2H, s), 5,95 (1H,d, J = 2,0 Hz), 6,26 (1H1 dd, J = 2,0, 6,0 Hz), 6,84-6,90 (2H, m), 7,00 (1H, m),7,34-7,42 (5H, m), 7,94 (1H1 d, J = 6,0 Hz), 8,10 (1H, m).ESI-EM (m/z): 354 [M+H]+.
(Exemplo de produção 20) [4-(3-flúor-4-([1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropa-nocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenila
A uma solução de [4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil]carbamato de benzila (1,25 g) em tetrahidrofurano (100 ml) foramadicionados trietilamina (1,48 ml) e cloroformiato de fenila (1,11 ml), seguidopor agitação em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido para prover um produto bruto de fenil N-[4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenila como um óleo marrom (ESI-EM (m/z): 616[M+Na]+). Este foi dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml), hidróxido de palá-dio a 20% (497 mg) foi adicionado a ele e a mistura foi agitada sob uma at-mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 4 horas. O catalisadorfoi removido através de filtragem e lavado com tetrahidrofurano. O filtrado foiconcentrado para 20 ml para prover uma solução de N-[4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenila (ESI-EM (m/z):482 [M+Na]+, 941 [2M+Na]+) em tetrahidrofurano. Esta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (50 ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (1,58 g), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (3,13 g) e trietilamina (0,987 ml) foram adicio-nados a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente por 13,5 horas.
A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Esta foi concen-trada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (heptano:acetato de etila = 3:2, 1:1 então 1:2) para prover o composto dotítulo como espuma incolor (940 mg, 40,0%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,68-1,76 (4H, m), 6,90 (1H, dd, J =2,4, 5,6 Hz), 6,95 (1Η, m), 6,98 (1 Η, m), 7,03-7,07 (3Η, m), 7,18 (4Η, d, J =8,4 Hz), 7,25 (2Η, m), 7,38 (4H, m), 7,48 (2H, m), 8,27 (1H, m), 8,46 (1H, d, J= 5,6 Hz), 8,75 (1H, s), 9,40 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 687 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 21) 4-cloropiridino-2-carboxilato de metila
A cloreto de tionila (500 ml) agitado em temperatura ambiente foigradualmente adicionado ácido picolínico (200 g). A mistura de reação foiagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 85°C por 20 minutos e mais a100°C por 157 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para tempera-tura ambiente, então cloreto de tionila foi removido sob pressão reduzida.
Metanol (500 ml) foi gradualmente adicionado ao resíduo enquanto agitandoem um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada em um banho de gelopor 1 hora, então em temperatura ambiente por 17,5 horas. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entreacetato de etila:tetrahidrofurano = 2:1 (1,0 I) e uma solução aquosa de hidró-xido de sódio a 1N (500 ml). A camada aquosa foi extraída duas vezes comacetato de etila (500 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com sal-moura (500 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido ehexano (200 ml) e dietil éter (40 ml) foram adicionados ao resíduo resultantee agitados em temperatura ambiente por 13 horas. O sólido precipitado foicoletado através de filtragem, lavado duas vezes com um solvente misto dehexano (100 ml)-dietil éter (20 ml) e seco sob aeração para prover o com-posto do título como um sólido amarelo pálido (182 g, 65,2%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 3,99 (3H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,0,5,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2 Hz).
(Exemplo de produção 22) dicloridrato de metil éster do ácido 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico
Metil éster do ácido 4-cloropiridino-2-carboxílico (30 g) e 2-flúor-4-nitrofenol (41,2 g) foram dissolvidos em clorobenzeno (24 ml), seguido poragitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 120- C por 4 horas. A misturade reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, metanol (100 ml)foi adicionado, e agitada por 30 minutos. O solvente foi removido sob pres-são reduzida, então o resíduo resultante foi dividido entre acetato de etila(300 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (150 ml). A ca-mada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 1N (100 ml) e salmoura (150 ml) e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, etanol (200 ml) foi adi-cionado ao resíduo resultante, seguido por agitação por 30 minutos. O sólidofoi coletado através de filtragem e o filtrado foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (YMC, SIL-60-400/230W, eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:1). Frações contendo o composto alvo foram concen-tradas sob pressão reduzida, o sólido resultante foi combinado com o sólidoacima para prover metil éster do ácido 4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridino-2-carboxílico como um sólido marrom pálido (20,0 g, 40,0%).
O produto purificado acima (9,90 g) foi dissolvido em metanol(340 ml) e tetrahidrofurano (340 ml), hidróxido de paládio sobre carbono (2,4g) foi adicionado a ele, seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogê-nio por 16 horas. A atmosfera no recipiente de reação foi substituída comnitrogênio e o catalisador foi removido através de filtragem e lavado com me-tanol. Uma solução de ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (4,18 ml) foiadicionada ao filtrado e concentração sob pressão reduzida proveu um pro-duto bruto do composto do título como um sólido amarelo pálido (11,5 g).ESI-EM (m/z): 263 [M+H]+
(Exemplo de produção 23) Metil éster do ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico
Metil éster do ácido 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico (11,5 g) foi dissolvido em acetona (340 ml) e água (170 ml). Àmistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio (17,3 g), en-tão cloroformiato de benzila (9,79 ml) enquanto agitando em um banho deágua gelada, seguido por agitação por 15 minutos. A mistura de reação foideixada aquecer para temperatura ambiente, então agitada por 2 horas. Àmistura de reação resfriada em um banho de água gelada foi adicionadomais cloroformiato de benzila (2,45 ml), seguido por agitação por 18 horas. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo resul-tante foram adicionados acetato de etila (500 ml) e salmoura (200 ml), e se-paração líquida-líquida foi realizada. A camada orgânica separada foi lavadacom água (100 ml) e salmoura (200 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, o sólido resultante foi suspensoem acetato de etila (50 ml) e hexano (30 ml). O sólido foi coletado através defiltragem e seco sob aeração para prover o composto do título como um sóli-do amarelo pálido (9,6 g, 70,6%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,95-4,10 (3H, m), 5,23 (2H, m), 6,84(1H, m), 7,00 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,34-7,50 (5H, m), 7,56 (1H, m), 7,62(1H, m), 8,59 (1H, m).
(Exemplo de produção 24) Ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico
Metil éster do ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico (10,7 g) foi dissolvido em metanol (450 ml) eN,N-dimetilformamida (150 ml), e água (75 ml) e hidróxido de lítio (1,36 g)foram adicionados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente por1 hora. Ácido clorídrico a 1N (100 ml) foi adicionado a ele, então a misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida e separação líquido-líquidofoi realizada após adição de acetato de etila (500 ml) e o sólido precipitadofoi coletado através de filtragem. O sólido resultante foi lavado com água ehexano e seco sob aeração. A camada orgânica do filtrado obtido acima foilavada com água (100 ml χ 2) e salmoura (200 ml) e seca em sulfato de só-dio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultan-te foi lavado com água e hexano e seco sob aeração. Este sólido foi combi-nado com o sólido obtido acima e seco a 60°C da noite para o dia para pro-ver o composto do título como pó branco (9,53 g, 92,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,32 (1H, s amplo), 5,19 (2H, s), 7,21(1H, m), 7,25-7,58 (8H, m), 7,64 (1H, d, J = 12,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 5,6 Hz),
(Exemplo de produção 25) terc-butil éster do ácido í4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il1carbâmico
Ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxílico (500 mg) foi dissolvido em álcool de t-butila (5 ml) e trietilamina(0,457 ml) e difenilfosforil azida (0,310 ml) foram adicionadas a ela sob umaatmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, seguido por agitação por1,5 hora. A mistura de reação foi aquecida até 30°C e agitada por 1 hora e40°C por 45 minutos. A mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitadapor 30 minutos, então aquecida até 60°C e agitada por 30 minutos. A misturade reação foi aquecida até 70Q C e agitada por 30 minutos e a 80°C por 30minutos. A mistura de reação foi aquecida até 90e C e agitada por 1,5 hora,então deixada resfriar para temperatura ambiente e agitada por 15 horas. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml). A camada orgâni-ca foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente: heptano:acetato de etila = 3:2). Frações con-tendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para darum resíduo, que foi suspenso em éter dietil (3 ml) e hexano (3 ml). O sólidofoi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover o compostodo título como um sólido amarelo pálido (277 mg, 46,4%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,49 (9H, s), 5,22 (2H, s), 6,46 (1H,dd, J = 2,0, 6,0 Hz), 6,77 (1H, s amplo), 6,99-7,14 (2H, m), 7,28-7,48 (7H,m), 7,52 (1H1 m), 8,06 (1H, d, J = 6,0 Hz).ESI-EM (m/z): 476 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 26) Benzil éster do ácido í4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)-3-fluorfenillcarbâmico
A uma solução de ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (30ml) foi adicionado terc-butil éster do ácido [4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il]carbâmico (510 mg) enquanto agitando em um banhode água gelada. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperaturaambiente, seguido por agitação por 16 horas. À mistura de reação foram a-dicionados dietil éter (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a5N (1 ml), seguido por agitação por 30 minutos. A camada orgânica separa-da foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato desódio (20 ml), água (20 ml) e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purifica-do através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente;
heptano:acetato de etila = 1:2) e frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adiciona-dos dietil éter (4 ml) e hexano (6 ml) para suspender o sólido precipitado. Osólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover ocomposto do título como um pó amarelo pálido (46,6 mg, 11,7%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,35 (2H, s amplo), 5,19 (2H, m), 6,14(1H, s amplo), 6,69 (1H, m), 7,30-7,52 (6H, m), 7,66 (1H, m), 7,83 (1H, m),7,97 (1H, m), 10,24 (1H, s amplo).
(Exemplo de produção 27) Fenil éster do ácido |4-[4-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorfenóxnpiridin-2-il)-N-(fenoxicarbonil)carbãmico
A uma solução de benzil éster do ácido [4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)-3-fluorfenil]carbâmico (1,0 g) em tetrahidrofurano (25 ml) foram adicio-nados trietilamina (0,983 ml) e cloroformiato de fenila (0,884 ml) nesta ordemenquanto agitando em um banho de água gelada. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após a mistura de reaçãoter sido diluída com acetato de etila, uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio foi adicionada a ela e a mistura de reação foi agita-da. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e oresíduo foi seco sob pressão reduzida para prover um produto bruto docomposto do título como um óleo marrom (1,945 g).
ESI-EM (m/z): 616[M+Na]+.
(Exemplo de produção 28) Fenil éster do ácido r4-(4-amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il1-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
A uma solução de um produto bruto de fenil éster do ácido {4-[4-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorfenóxi]piridin-2-il}-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (1,945 g) em tetrahidrofurano (100 ml) foi adicio-nado hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (792 mg), seguido por agita-ção sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas.
O catalisador foi removido através de filtragem e lavado com tetrahidrofura-no. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sobpressão reduzida para prover um produto bruto do composto do título comoum óleo marrom (1,617 g).
ESI-MS (m/z): 482 [M + Na]+, 941 [2M +Na]+.
(Exemplo de produção 29) Fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{H-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino)fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(4-amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (1,617 g) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (25 ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopro-panocarboxílico (1,26 g), trietilamina (0,786 ml) e hexafluorfosfato de benzo-triazol-1-ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (2,49 g) foram adicionados a ele sobuma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, seguido por agita-ção da noite para o dia. Separação líquido-líquido foi realizada após adiçãode acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foi Iava-da com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3vezes) e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solven-te foi removido para dar resíduo, que foi purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:1) para prover ocomposto do título como um pó branco (1,007 g).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,80 (4H, m), 6,89 (1H, dd, J =2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (17H, m), 7,75 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,14 (1H, samplo), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 10,05 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 687 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 30) 2-([(4-(Dimetilaminometil)piperidin-1-il)carbonilamino]-4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridina
<formula>formula see original document page 96</formula>
2-Amino-4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridina (125 mg) foi dissolvidaem tetrahidrofurano (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Enquanto agi-tando em um banho de água fria, trietilamina (0,210 ml) e cloroformiato defenila (0,189 ml) foram adicionados em gotas. Após agitar em temperaturaambiente por 20 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Aoresíduo resultante foram adicionados uma solução de dicloridrato de 4-(dimetilaminometil)piperidina (648 mg) em N,N-dimetilformamida (5,0 ml) etrietilamina (0,985 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura am-biente, seguido por agitação por 2,5 horas. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 1N e salmoura e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluen-te; acetato de etila:heptano = 2:1, então acetato de etila) para prover o com-posto do título como um pó amarelo pálido (183 mg, 87%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,30 (2H, m), 1,60-1,90 (3H, m),2,10-2,20 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 4,00-4,20 (2H, m), 6,64(1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,26-7,40 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,00-8,20 (3H, m).
(Exemplo de produção 31) 4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)-2-([4-(dimetilaminometil)piperidin-1-il1carbonilamino)piridina
2-{[4-(Dimetilaminometil)piperidin-1-il]carbonilamino}-4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridina (183 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (20 ml). Hi-dróxido de paládio sobre carbono a 20% (123 mg) foi adicionado a ela, se-guido por agitação sob uma atmosfera de hidrogênio da noite para o dia. Ocatalisador foi removido através de filtragem e lavado com tetrahidrofurano.
O filtrado e a lavagem foram combinados e concentrados sob pressão redu-zida e o resíduo resultante foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como um pó amarelo pálio (167 mg, 98%).
ESI-EM (m/z): 388 [M+H]+.
(Exemplo de produção 32) 2-Propil 4-cloropiridino-2-carboxilato
A ácido 4-cloropiridino-2-carboxílico (5,0 g) foi adicionado cloretode tionila (10 ml), seguido por agitação a 100°C por 3 horas. A mistura dereação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi adicionado a 2-propanol (50 ml) resfriado emum banho de água gelada e a mistura de reação foi agitada da noite para odia em temperatura ambiente. Uma solução saturada aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e extraída com aceta-to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e destilado azeo-tropicamente com tolueno e o resíduo resultante foi seco sob pressão redu-zida para prover o composto do título como um óleo marrom (6,1 g, 96%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,43 (6H, d, J = 7,2 Hz), 5,35 (1H, m),7,48 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,6Hz).
(Exemplo de produção 33) 2-Propil 4-(4-nitrofenóxi)piridino-2-carboxilato
2-Propil 4-cloropiridino-2-carboxilato (3,13 g) foi dissolvido emclorobenzeno (9,5 ml). 4-Nitrofenol (3,28 g) foi adicionado a ele, seguido poragitação a 120°C por 23 horas. 4-Nitrofenol (1,09 g) foi adicionado a ele, se-guido por agitação a 120°C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada res-friar para temperatura ambiente. Acetato de etila (50 ml) e uma solução a-quosa de hidróxido de sódio a 1N (50 ml) foram adicionados à mistura dereação e agitados. Matéria insolúvel foi precipitada, a qual dissolveu atravésda adição de THF (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (50 ml χ 3) e salmoura (50 ml)nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 2:1 a1:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida e secas sob pressão reduzida para prover o composto do título co-mo cristais marrom pálido (2,147 g, 45%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,43 (6H, d, J = 7,2 Hz), 5,34 (1H1 m),7,10 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz),8,31 -8,36 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Exemplo de produção 34) Ácido 4-f4-(benziloxicarbonilamino)fenóxilpiridino-2-carboxílico2-Propil 4-(4-nitrofenóxi)piridino-2-carboxilato (4,5 g) foi dissolvi-do em 2-propanol (100 ml)-tetrahidrofurano (50 ml). Hidróxido de paládiosobre carbono a 20% (1,05 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação danoite para o dia sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removidoatravés de filtragem e lavado com tetrahidrofurano e metanol nesta ordem.
Ao filtrado foi adicionado ácido clorídrico a 5N (7 ml) e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetona (100 ml)-água (50 ml). Hidrogeno carbonato de sódio (8,4 g) foi adicionado em gotasà mistura de reação enquanto agitando em um banho de água gelada. Entãocloroformiato de benzila (3,5 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de rea-ção foi deixada aquecer gradualmente para a temperatura ambiente e agita-da por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo contendo cristais foi diluído com água (100 ml). Cristais cinzentosforam coletados através de filtragem, lavados com água (50 ml, 3 vezes) ehexano (50 ml, 4 vezes) nesta ordem e secos sob aeração. Cristais brutos(8,17 g) foram suspensos em etanol (100 ml)-água (20 ml). Hidróxido de lítio(718 mg) foi adicionado em temperatura ambiente, seguido por agitação danoite para o dia. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico a 1N (30ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O compostoalvo que é insolúvel foi coletado através de filtragem, lavado com água, te-trahidrofurano e acetato de etila nesta ordem. A camada orgânica do filtradofoi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultan-te e o sólido coletado através de filtragem anterior foram combinados e sus-pensos em acetato de etila:hexano = 1:1 (50 ml). O sólido foi coletado atra-vés de filtragem, lavado com água e dietil éter:hexano = 1:1. Secagem sobaeração por 1 hora e secagem com ar quente a 60°C por 48 horas proveramo composto do título como um pó marrom pálido (5,062 g, 93%).
ESI-EM (neg.) (m/z): 363 [M-H]".
(Exemplo de produção 35) terc-butil éster do ácido Ι4-Γ(4-benziloxicarbonilamino)fenóxilpiridin-2-il)carbâmico
Ácido 4-[4-(benziloxicarbonilamino)fenóxi]piridino-2-carbòxílico(5,03 g) foi suspenso em ferc-butanol (50 ml) e trietilamina (4,81 ml) foi adi-cionada a ele em temperatura ambiente. Difenilfosforil azida (3,5 ml) foi adi-cionada a ele em temperatura ambiente enquanto agitando. A mistura dereação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambien-te por 30 minutos. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera denitrogênio a 909C por 30 minutos e a 100-C por 4 horas. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar para temperatura ambiente enquanto agitando. À misturade reação onde cristais foram suspensos foi adicionado íerc-butil metil éter(100 ml), seguido por agitação da noite para o dia em temperatura ambiente.
Os cristais foram coletados através de filtragem e lavados com dietil éter pa-ra prover o composto do título como cristais brancos (4,609 g, 77%). O filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida e o óleo marrom resultante foi dis-solvido em acetato de etila (100 ml), lavado com solução aquosa de hidróxi-do de sódio a 1N (50 ml, duas vezes) e salmoura (50 ml) e seco em sulfatode sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Cristais(impurezas) foram precipitados através da adição de acetato de etila (15 ml)ao resíduo resultante (3,13 g). Os cristais (impurezas) foram removidos atra-vés de filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e cristaisforam precipitados através da adição de acetato de etila (5 ml) ao resíduoresultante. Os cristais foram coletados através de filtragem e lavados compequena quantidade de dietil éter para prover o composto do título comocristais brancos (493 mg, 8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,49 (9H, s), 5,22 (2H, s), 6,45 (1H,dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,70 (1H, s amplo), 7,02-7,07 (2H, m), 7,30-7,45 (8H,m), 7,52 (1 Hf s amplo), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Exemplo de Produção 36) Benzil éster do ácido [4-(2-Aminopiridin-4-ilóxi)fenil1carbâmico
O íerc-butil éster do ácido {4-[(4-benziloxicarbonilamino)fenóxi]piridin-2-il}carbâmico (5,087 g) foi adicionada uma solução de ácido clorídri-co a 4N em acetato de etila (75 ml) em um banho de água gelada, seguidopor agitação em um banho de água gelada por 10 minutos, então em tempe-ratura ambiente por 24 horas. Ácido clorídrico foi removido da mistura dereação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila eresfriado em um banho de água gelada e uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 2N (100 ml) foi adicionada e ele. A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. Cristais foram precipitados através da adi-ção de íerc-butil metil éter (20 ml)-heptano (40 ml) ao resíduo. Os cristaisforam coletados através de filtragem e secos sob aeração para prover ocomposto do título como cristais brancos (3,159 g, 81%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,38 (2H, s amplo), 5,22 (2H, s), 5,92(1H, d, J = 2,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,72 (1H, s amplo), 7,02-7,06 (2H, m), 7,30-7,50 (7H, m), 7,92 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Exemplo de produção 37) Fenil éster do ácido {4-[4-(benziloxicarbonilamino)fenóxi1piridin-2-il)-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
A uma solução de benzil éster do ácido [4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)fenil]carbâmico (500 mg) em tetrahidrofurano (15 ml) foram adicionadostrietilamina (0,519 ml) e cloroformiato de fenila (0,467 ml) enquanto agitandoem um banho de água gelada. A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (50 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução a-quosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml), água (20 ml) esalmoura (20 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi concentrado sob pressão reduzida para prover um produto bruto do com-posto do título como espuma marrom (935,6 mg).ESI-EM (m/z): 598 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 38) Fenil éster do ácido í4-(4-aminofenóxi)piridin-2-il1-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
A um produto bruto de fenil éster do ácido {4-[4-(benziloxicarbonilamino)fenóxi]piridin-2-il}-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (936mg) dissolvido em tetrahidrofurano (60 ml) foi adicionado hidróxido de palá-dio sobre carbono a 20% (209 mg), seguido por agitação sob uma atmosferade hidrogênio em temperatura ambiente por 5 horas. O catalisador foi remo-vido através de filtragem e lavado com tetrahidrofurano. O solvente foi remo-vido sob pressão reduzida para prover um produto bruto do composto dotítulo como um óleo marrom (820 mg).
ESI-EM (m/z): 442 [M+Na]+, 905 [2M+Na]+
(Exemplo de produção 39) Fenil éster do ácido Γ4-(4-(Γ1 -(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboninamino)fenóxi)piridin-2-il1-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(4-aminofenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (820 mg) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (15 ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (830 mg), trietilamina (0,519 ml) ehexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (1,65 g) fo-ram adicionados nesta ordem sob uma atmosfera de nitrogênio em tempera-tura ambiente, seguido por agitação por 15,5 horas. Separação líquido-líquido foi realizada após adição de acetato de etila e uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura de reação. A camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar resíduo, que foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 2:3 a 1:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida para prover o composto do título comoespuma branca (845,8 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,90 (4H, m), 6,89 (1H, dd, J =2,0, 5,6 Hz), 7,00-7,32 (11H, m), 7,32-7,42 (4H, m), 7,42-7,54 (2H, m), 7,61(2H, m), 8,43 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,61 (1H1 s amplo), 9,39 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 669 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 40) 6-(2-flúor-4-nitrofenóxi)pirimidin-4-ilamina
2-flúor-4-nitrofenol (1,736 g) foi dissolvido em sulfóxido de dime-tila (10 ml) e hidreto de sódio (400 mg) foi adicionado a ele, seguido por agi-tação por 20 minutos. Então 4-amino-6-cloropirimidina (648 mg) foi adiciona-da a ele e agitada a 10Os C por 45 minutos. A mistura de reação foi aquecidaaté 120Q C e agitada por 1 hora e 25 minutos. A mistura de reação foi entãoaquecida para até 140- C e agitada da noite para o dia. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar para temperatura ambiente, uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio a 1N (10 ml) foi adicionada a ela e agitada, então extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquo-sa de hidróxido de sódio a 1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sul-fato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida paradar resíduo, que foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hexano:acetato de etila = 1:2). O solvente foi concentrado sobpressão reduzida, o resíduo resultante foi suspenso em dietil éter (7 ml)-hexano (3,5 ml). O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aera-ção para prover o composto do título como pó marrom pálido (201 mg, 16,0%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 6,02 (1H, m), 7,06 (2H, s amplo),7,60 (1H, dd, J = 8,0, 8,8 Hz), 8,04 (1H, m), 8,10-8,19 (1H, m), 8,30 (1H, dd,J = 2,0, 10,0 Hz).
(Exemplo de produção 41) Fenil éster do ácido [6-(2-flúor-4-nitrofenóxi)pirimidin-4-il]carbâmico
6-(2-flúor-4-nitrofenóxi)pirimidin-4-ilamina (1 g) foi dissolvida emtetrahidrofurano (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (1,67ml) e cloroformiato de fenila (1,51 ml) foram adicionados a ela em um banhode água gelada. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperaturaambiente e agitada por 1 hora.
A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (200 ml) euma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml). Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml) nesta or-dem, e seca em sulfato de sódio anidro. Ao resíduo resultante foi adicionadotetrahidrofurano (40 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (4ml) foi adicionada enquanto agitando em um banho de água gelada, seguidopor agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitada por 1 hora. Após adição de ácido clorídricoa 1N (4 ml), a mistura de reação foi dividida entre tetrahidrofurano (100 ml) euma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml). Acamada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (100 ml) nesta or-dem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressãoreduzida para dar resíduo (4,3 g), ao qual foi adicionado acetato de etila (20ml) e deixado descansar por 4 dias. O sólido precipitado foi coletado atravésde filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título como umpó amarelo pálido (399 mg, 26,9%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,16-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (1H, m),7,36-7,50 (3H, m), 7,72 (1H, m), 8,04-8,18 (2H, m), 8,50 (1H, m), 9,18 (1H, s amplo).
ESI-EM (neg.) (m/z): 369 [M-H]"
(Exemplo de produção 42) Fenil éster do ácido í6-(4-amino-2-fluorfenóxi)pirimidin-4-incarbâmico
A uma solução de fenil éster do ácido 6-(2-flúor-4-nitrofenóxi)pirimidin-4-il]carbâmico (394 mg) em tetrahidrofurano (20 ml) foiadicionado hidróxido de paládio sob carbono a 20% (149 mg), seguido poragitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 15horas. O catalisador foi removido através de filtragem e lavado com tetrahi-drofurano. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover umproduto bruto do composto do título como um sólido branco (303 mg).
ESI-EM (m/z): 341 [M+H]+, 363 [M+Na]+
(Exemplo de produção 43) Fenil éster do ácido r6-(2-flúor-4-([1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil1amino)fenóxi)pirimidin-4-il1carbâmico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [6-(4-amino-2-fluorfenóxi)pirimidin-4-il]carbâmico (303 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (497 mg), trietilamina ((0,310 ml)e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (984 mg)foram adicionados nesta ordem sob uma atmosfera de nitrogênio em tempe-ratura ambiente, seguido por agitação por 5 horas. Separação líquido-líquidofoi realizada após adição de acetato de etila e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbono de sódio à mistura de reação. A camada orgânica re-sultante foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida para dar resíduo, que foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente, heptano:acetatode etila = 2:3 a 1:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado novamente atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente, heptano:acetato de etila =2:3 a 1:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pres-são reduzida para prover o composto do título como pó branco (100,4 mg).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,30-1,80 (4H, m), 7,00-7,10 (2H, m),7,10-7,35 (5H, m), 7,35-7,52 (4H, m), 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J = 1,6, 12,0Hz), 8,38 (1H, s amplo), 8,49 (1H, s), 8,69 (1H, s amplo), 9,57 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 568 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 44) Ácido 1 -(benziloxicarbonil)ciclopropanocarboxílico
Ácido 1,1-ciclopropanocarboxílico (5,02 g) foi dissolvido em te-trahidrofurano (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (5,38ml) foi adicionada em gotas a ele enquanto agitando em um banho de águagelada. Após agitação na mesma temperatura por 30 minutos, cloreto detionila (2,82 ml) foi adicionado em gotas enquanto agitando em um banho deágua gelada. Após agitar na mesma temperatura por 30 minutos, uma solu-ção de álcool benzílico (4,39 ml) em tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionadaenquanto agitando em um banho de água gelada, e a mistura de reação foideixada gradualmente aquecer para temperatura ambiente, seguido por agi-tação da noite para o dia. À mistura de reação foi adicionada uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 2N (100 ml) e tetrahidrofurano foi removidosob pressão reduzida. À solução aquosa resultante foi adicionado ferc-butilmetil éter (25 ml) e agitado. A camada orgânica e a camada aquosa foramseparadas. A camada aquosa foi resfriada em um banho de água gelada eajustada para pH 4 com ácido clorídrico a 2N (50 ml). Acetato de etila (150ml) foi adicionado a ela e agitado um pouco. A camada orgânica foi separa-da, lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiremovido para dar resíduo, que foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como um óleo amarelo pálido (6,29 g, 74%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,30-1,40 (4H, m), 5,15 (2H, s),7,30-7,38 (5Η, m).
ESI-EM (m/z): 243 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 45) Fenil éster do ácido [4-(4-([1-(benziloxicarbonil)ciclopropanocarboninamino)fenóxi)-3-fluorpiridin-2-in-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (678 mg) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (25 ml). Ácido 1-(benziloxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (815 mg), trietilamina (0,516 ml) ehexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (1,64 g) fo-ram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente,seguido por agitação da noite para o dia. Separação líquido-líquido foi reali-zada após adição de acetato de etila e água à mistura de reação. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio (3 vezes) e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila =2:1) para prover o composto do título como um óleo incolor (928 mg).ESI-EM (m/z): 684 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 46) 1-(Benziloxicarbonil)-N-(2-flúor-4-(2-r3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído1piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropanocarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(benziloxicarbonil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)-3-fluorpiridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (928 mg) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adi-cionada 1-metil-4-metilaminopiperidina (0,814 ml) em temperatura ambiente,seguido por agitação por 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre ace-tato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 98:2).
Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Um sólido foi precipitado através da adição de terc-butil metil é-ter:heptano = 1:5 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o com-posto do título como pó branco (516 mg, 64%).
ESI-EM (m/z): 576 [M+H]+.
(Exemplo de produção 47) Ácido 1-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi)fenil)carbamoilciclopropanocarboxílico
A uma solução de 1-(benziloxicarbonil)-N-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)ciclopropanocarboxamida (510mg) em tetrahidrofurano (20 ml)-metanol (20 ml) foi adicionado hidróxido depaládio sobre carbono a 20% (377 mg), seguido por agitação sob uma at-mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 24 horas. O catalisadorfoi removido através de filtragem e lavado com tetrahidrofurano:metanol(1:1). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi secosob pressão reduzida para prover o composto do título como cristais brancos(358,7 mg, 83%).
ESI-EM (neg.) (m/z): 484 [M-H]".
(Exemplo de produção 48) Fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-(n-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboninamino)fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (219 mg) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (5 ml). Ácido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (196 mg), trietilamina (0,133 ml) e hexafluorfosfato de benzotria-zol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (422 mg) foram adicionados sob uma at-mosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, seguido por agitação danoite para o dia. Separação líquido-líquido foi realizada após adição de ace-tato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi re-movido e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 3:2) para prover ocomposto do título como pó branco (271 mg).
ESI-EM (m/z): 669 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 49) Ácido 1-(2.4-difluorfenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico
Ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico (2,5 g) foi dissolvido em te-trahidrofurano (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (2,68ml) foi adicionada em gotas a ele enquanto agitando em um banho de águagelada. Após agitar na mesma temperatura por 30 minutos, cloreto de tionila(1,4 ml) foi adicionado em gotas enquanto agitando em um banho de águagelada. Após agitar na mesma temperatura por 30 minutos, uma solução de2,4-difluoranilina (2,15 ml) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionada en-quanto agitando em um banho de água gelada e a mistura de reação foi dei-xada gradualmente aquecer para temperatura ambiente e agitada da noitepara o dia. Após adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N(75 ml) à mistura de reação, tetrahidrofurano foi removido sob pressão redu-zida. À solução resultante foi adicionado terc-butil metil éter (25 ml), seguidopor agitação. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. Acamada aquosa foi resfriada em um banho de água fria, ácido clorídrico a 5N(30 ml) foi adicionado e agitado. O sólido precipitado foi coletado através defiltragem e lavado com água. Secagem sob aeração e secagem com arquente a 609 C por 8 horas proveram o composto do título como um póbranco (2,918 g, 63%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) õ.(ppm): 1,80-1,95 (4H, m), 6,80-6,95 (2H, m),8,20 (1H, m), 10,69 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 264 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 50) Ácido 1-(2-fluorfenilcarbamoil)ciclopropa-nocarboxílico
Ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico (2,5 g) foi dissolvido em te-trahidrofurano (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (2,68 ml)foi adicionada em gotas a ele enquanto agitando em um banho de água ge-lada. Após agitar na mesma temperatura por 30 minutos, cloreto de tionila(1,4 ml) foi adicionado em gotas enquanto agitando em um banho de águagelada. Após agitar na mesma temperatura por 30 minutos, uma solução de2-fluoranilina (2,04 ml) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionada enquantoagitando em um banho de água gelada e a mistura de reação foi deixadagradualmente aquecer para temperatura ambiente e agitada da noite para odia. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido desódio a 2N (75 ml) e tetrahidrofurano foi removido sob pressão reduzida. Àsolução resultante foi adicionado íerc-butil metil éter (25 ml), seguido poragitação. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A ca-mada aquosa foi resfriada em um banho de água fria, ácido clorídrico a 5N(30 ml) foi adicionado e agitado. O sólido precipitado foi coletado através defiltragem e lavado com água. Secagem sob aeração e secagem com arquente a 60- C por 8 horas proveram o composto do título como um póbranco (2,294 g, 54%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,80-1,94 (4H, m), 7,00-7,15 (3H, m),8,26 (1H, m), 10,74 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 246[M+Na]+.
(Exemplo de produção 51) Fenil éster do ácido [4-(4-(Γ1-(2,4-difluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil1amino)-3-fluorfenóxi)piridin-2-il1-N-(fenoxicarboniOcarbámico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (400 mg) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (5 ml). Ácido 1-(2,4-difluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (241 mg), trietilamina (0,139 ml) e hexafIuorfosfatode benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (442 mg) foram adicionadossob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e agitados danoite para o dia. Separação líquido-líquido foi realizada após adição de ace-tato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada comsolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e sal-moura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 3:2 a 1:1) para prover o composto dotítulo como pó branco (116,2 mg).ESI-EM (m/z): 705 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 52) Fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-(f1-(2-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboninamino)fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (410 mg) foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (5 ml). Ácido 1-(2-fluorfenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (223 mg), trietilamina (0,139 ml) e hexafluorfosfato de benzotria-zol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (442 mg) foram adicionados sob uma at-mosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e agitados da noite para odia. Separação líquido-líquido foi realizada após adição de acetato e etila eágua à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e salmoura nes-ta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 3:2 a 1:1) para prover o composto dotítulo como pó branco (90,6 mg).
ESI-EM (m/z): 687 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 53) 2-Amino-4-(4-nitrofenóxi)piridina
2-Amino-4-cloropiridina (2,00 g) foi dissolvida em N-metilpirrolidona (31,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e 4-nitrofenol(6,51 g) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (15,9 ml) foram adicionados, seguido poragitação a 150°C por 3 dias. A mistura de reação foi deixada resfriar paratemperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e uma solução aquosade hidróxido de sódio a 1N (32 ml). A camada orgânica foi lavada com águae salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hexano:acetato deetila = 1:2 a 1:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para provero composto do título como um sólido marrom (764 mg, 21,2%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,54 (2H, s amplo), 6,11 (1H, s), 6,35(1 Η, m), 7,17 (2Η, m), 8,05 (1 Η, d, J = 5,6 Hz), 8,27 (2Η, m).
(Exemplo de produção 54) r4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-il1amida do ácido 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidino-1 -carboxílico
Após 2-amino-4-(4-nitrofenóxi)piridina (160 mg) ser dissolvidaem tetrahidrofurano (7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina(0,289 ml) e cloroformiato de fenila (0,260 ml) foram adicionados enquantoagitando em um banho de água gelada. A mistura de reação foi deixada a-quecer para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reaçãofoi dividida entre acetato de etila (200 ml) e uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio (50 ml). A camada orgânica separada foi lava-da com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50ml), água (50 ml) e salmoura (100 ml) nesta ordem e seca em sulfato de só-dio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e ao resíduo resul-tante foi adicionada N,N-dimetilformamida (8 ml). Dicloridrato de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (668 mg) e trietilamina (0,772 ml) foram adicionados eagitados por 4 horas. A misturá de reação foi dividida entre acetato de etila(100 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml). Acamada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de amônio (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml) nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão redu-zida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:1, entãoacetato de etila). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sobpressão reduzida para prover um produto bruto de [4-(4-nitrofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-piperidino-1-carboxílico (295 mg) co-mo um óleo amarelo pálido. [4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-piperidino-1 -carboxílico foi dissolvida em tetrahidrof urano(7 ml) e metanol (7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, paládio sobre car-bono a 10% (147 mg) foi adicionado e agitado sob uma atmosfera de hidro-gênio por 10 horas. A atmosfera no recipiente de reação foi substituída comnitrogênio, e o catalisador foi removido através de filtragem e lavado commetanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji SilysiaNH, eluente; acetato de etila) e frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida para prover o composto do título comouma espuma branca (233,7 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,35 (2H, m), 1,60-1,90 (7Η, m),2,31 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,40-2,50 (4H, m), 2,86 (2H, m), 3,64 (2H, s amplo),4,00-4,10 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz),6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, s amplo), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98(1H, d, J = 5,6 Hz).
(Exemplo de produção 55) 1-f4-(4-Amino-3-clorofenóxi)piridin-2-in-3-(3-dietilaminopropiDuréia
4-(4-Amino-3-clorofenóxi)piridin-2-ilamina (750 mg) foi dissolvidaem tetrahidrofurano (30 ml) e trietilamina (0,444 ml) foi adicionada a ela. Istofoi resfriado em um banho de gelo, cloroformiato de fenila (0,399 ml) foi adi-cionado em gotas e agitado em temperatura ambiente por 5 horas. Trietila-mina (0,222 ml) e cloroformiato de metila (0,200 ml) foram adicionados maise agitados por 40 minutos. Trietilamina (0,111 ml) e cloroformiato de fenila(0,100 ml) foram adicionados mais e agitados por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foram adiciona-das N,N-dimetilformamida (10 ml) e 3-(dietilamino)propilamina (2,49 ml), se-guido por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. Separação líquido-líquido foi realizada após adição de acetato de etila (50 ml), água (20 ml) euma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura dereação. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sob sulfato desódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi seco sobpressão reduzida para prover o composto do título como um sólido amarelopálido (645 mg, 51,8%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H,m), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,14 (2H, m), 5,39 (2H,s), 6,47 (1H, dd, J = 2,2, 6,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,84-6,89 (2H, m),7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,19 (1H, s amplo), 9,07(1H, s amplo).(Exemplo de produção 56) 1-(3-Dietilaminopropil)-3-[4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridin-2-in-1-metiluréia
A uma solução de 4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridin-2-ilamina (300mg) e trietilamina (0,335 ml) em tetrahidrofurano (30 ml) foi adicionado emgotas cloforomato de fenila (0,226 ml) enquanto agitando em um banho degelo, seguido por agitação por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionadas Ν,Ν-dimetilformamida(6,0 ml) e N,N-dietil-N'-metil-1,3-propanodiamina (606 mg), seguido por agi-tação em temperatura ambiente por 4 horas e 45 minutos. À mistura de rea-ção foi adicionado acetato de etila (150 ml), lavada com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca sob sulfato de sódio anidro.
O solvente foi removido e o resíduo resultante foi filtrado com sílica-gel (FujiSilysia NH, hexano:acetato de etila = 3:1 a 1:1) para prover o composto dotítulo como um óleo amarelo (503 mg, 100%).
ESI-EM (m/z): 420 [M+H]+.
(Exemplo de produção 57) 1-(3-Dietilaminopropil)-3-[4-(4-amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-in-1-metiluréia
A uma solução de 1-(3-dietilaminopropil)-3-[4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)piridin-2-il]-1 -metiluréia (503 mg) em metanol (40 ml)-tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (200mg), seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente por 12 horas. O catalisador foi removido através de filtragem e la-vado com metanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Sily-sia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol 10:1) para prover ocomposto do título como um óleo amarelo (467 mg, 85,6%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 0,97 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,68 (2H,m), 2,36 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,29 (2H, m), 5,43 (2H, m), 6,40(1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,47-6,51 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz),7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,33 (1H, s).
(Exemplo de produção 58) 4-(2-Metil-4-nitrofenóxi)piridin-2-ilamina
2-Amino-4-cloropiridina (5,0 g), N-metilpirrolidona (40 ml), 2-hidróxi-5-nitrotolueno (11, 9g) e diisopropiletilamina (20,1 g) foram postos emum recipiente de reação seguido por agitação sob uma atmosfera de nitro-gênio a 150g C por 5 dias. A mistura de reação foi deixada resfriar para tem-peratura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adi-cionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, se-guido por agitação da noite para o dia em temperatura ambiente. Separaçãolíquido-líquido foi realizada após adição de tetrahidrofurano (200 ml) à mistu-ra de reação. A camada aquosa foi extraída com dietil éter (100 ml). A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro econcentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi suspenso emdietil éter e coletado através de filtragem. O sólido foi lavado com dietil é-ter:acetato de etila = 1:1 e seco sob aeração para prover o composto do títu-lo como um sólido amarelo (4,36 g, 45,7%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (3H, s), 5,89 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,04 (2H, s amplo), 6,19 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J =2,8 Hz).
ESI-EM (m/z): 246 [M+H]+.
(Exemplo de produção 59) 1-(3-Dietilaminopropil)-3-r4-(2-metil-4-nitrofenóxi)piridin-2-il]uréia
A uma solução de 4-(2-metil-4-nitrofenóxi)piridin-2-ilamina (500mg) e trietilamina (0,569 ml) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado emgotas cloroformiato de fenila (0,384 ml) enquanto resfriando em um banhode gelo, seguido por agitação por 0,5 hora. A mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionadas N,N-dimetilformamida (20 ml) e N,N-dietil-1,3-propanodiamina (1,28 ml), seguidopor agitação em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente: hexano:acetato de etila = 1:1, então acetato deetila) para prover o composto do título como um óleo amarelo pálido (794mg, 96,9%).
ESI-EM (m/z): 402 [M+H]+.
(Exemplo de produção 60) 1-[4-(4-Amino-2-metilfenóxi)piridin-2-il1-3-(3-dietilaminopropiQuréia
A uma solução de 1-(3-dietilaminopropil)-3-[4-(2-metil-4-nitrofenóxi)piridin-2-il]uréia (794 mg) em etanol (50 ml) foram adicionados póde ferro eletrolítico (442 mg), cloreto de amônio (847 mg) e água (10 ml),seguido por agitação a 909 C por 1 hora. A mistura de reação foi deixadaesfriar para temperatura ambiente, matéria insolúvel foi removida através defiltragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foiadicionado acetato de etila (100 ml), lavado com uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio e seco em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuiji Silysia NH, eluente; hexano:acetato deetila = 1:1 a 1:2, acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1 a10:1) para prover o composto do título (110 mg, 15%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 0,93 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H,m), 1,93 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,43 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,12 (2H, m), 5,03(2H, m), 6,39 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,49(1H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,22 (1H, s amplo),9,04 (1H,s).
ESI-EM (m/z): 372 [M+H]+.
(Exemplo de produção 61) N-(1-Etilpiperidin-4-il)-N-metilamina
A uma solução de metilamina a 40% em metanol (1,26 g) foramadicionados acetonitrila (150 ml), 1-etil-4-piperidona (2,0 ml) e ácido acético(0,932 ml), seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (6,59 g) eagitação por 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) e a mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso emmetanol (20 ml), o sólido foi removido através de filtragem e lavado com me-tanol (20 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo re-sultante foi suspenso em tetrahidrofurano (50 ml). O sólido foi removido atra-vés de filtragem e lavado com tetrahidrofurano (100 ml). O filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida para prover um produto bruto do compostodo título como um óleo amarelo pálido (3,33 g).ESI-EM (m/z): 143 [M+H]+.
(Exemplo 1) N-(3-flúor-4-([2-((fmetil( 1-metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)ami-no)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
3-[4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il]-1 -metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)uréia (40,8 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,0 ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (73 mg), trietilamina (0,0456ml) e hexafIuorfosfato de benzotriazol-1-ilóxitris(dimetilamino)fosfônio (145mg) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio em temperaturaambiente e agitados por 3,5 horas. Separação líquido-líquido foi realizadaapós adição de acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgâ-nica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidoe o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 97:3) para prover o composto do título como pó branco (26,3mg, 42%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,80 (8H, m), 1,90-2,10 (2H, m),2,26 (3H, s), 2,80-2,94 (5H, m), 4,11 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd,J = 2,4, 12,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,65 (1H, m), 9,59 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 579 [M+H]+.
(Exemplo 2) N-[4-((2-[((4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-1-il)carbonil)ami-nolpiridin-4-il)óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato(50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adicionada 1-(2-dimetilaminoetil)piperazina (59,0 mg), seguido por agitação em temperaturaambiente por 25 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etilae uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada orgânica foilavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi re-movido, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila, entãoacetato de etila:metanol - 20:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o pre-cipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com dietil é-ter:hexano = 1:3 e seco sob aeração para prover o composto do título comopó branco (31,7 mg, 69,6%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,68 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,26 (6H,m), 2,43-2,54 (8H, m), 3,45-3,53 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,91(2H, m), 7,04 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,63 (1H,d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, m), 8,86 (1H, s), 9,20 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 608 [M+H]+.
(Exemplo 3) N-(2-flúor-4-|[2-(([metil(1 -metilpiperidin-4-il)aminolcarbonil)ami-no)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,0436 ml), seguido por agitaçãonesta temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre aceta-to de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada or-gânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solven-te foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila,então acetato de etila:metanol = 50:1). Frações contendo o composto alvoforam concentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 eo precipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com dietil é-ter:hexano = 1:3 e seco através de aeração para prover o composto do títulocomo um pó branco (26,1 mg, 60,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,62-1,84 (8H, m), 2,07 (2H, m), 2,29(3H, s), 2,89 (3H, s), 2,92 (2H, m), 4,15 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 2,4, 5,6Ηζ), 6,91 (2Η, m), 7,03 (2Η, m), 7,21 (1 Η, s), 7,49 (2Η, dd, J = 4,8, 9,2 Hz),7,68 (1Η, d, J = 2,4 Ηζ), 8,07 (1 Η, d, J = 5,6 Ηζ), 8,18 (1 Η, m), 8,98 (1Η, s),9,19 (1H,s).
ESI-EM (m/z): 579 [M+H]+, 601 [M+Na]+.
(Exemplo 4) N-(4-Fluorfenil)-N'-(2-flúor-4-f(2-(r(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxilfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (46,3 mg) seguido por agitação em tem-peratura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre aceta-to de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada or-gânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solven-te foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila,então acetato de etila:metanol = 20:1). Frações contendo o composto alvoforam concentradas. Ao resíduo foi adicionado dietil éter:hexano = 1:3 e oprecipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com dietil é-ter:hexano = 1:3 e seco sob aeração para prover o composto do título comopó branco (36,9 mg, 81,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,57 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,75 (2H,m), 1,85 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,67 (2H, m), 2,96 (2H, m), 4,04(2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 6,92 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,25 (1H,m), 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J =5,6 Hz), 8,20 (1H, m), 8,78 (1H, s), 9,25 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 605 [M+H]+.
(Exemplo 5) N-í4-({2-r((4-r(Dimetilamino)metil1piperidin-1 -illcarboniPaminolpiridin-4-il)óxi)-3-fluorfenill-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(dimetilaminometil)piperidino-l-carboxílico a (88 mg) foi dissolvida em N1N-dimetilformamida (2, 5ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (101 mg), triletilamina (0,0633 ml)e hexafIuorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (201 mg)foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambi-ente, seguido por agitação da noite para o dia. Separação líquido-líquido foirealizada após adição de acetato de etila e água à mistura de reação. A ca-mada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido eo resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 98:2), frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de hepta-no ao resíduo resultante. O sólido foi coletado através de filtragem e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (39,8 mg, 30%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,15-1,30 (2H, m), 1,60-1,85 (7H, m),2,10-2,15 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,87 (2H, m), 4,04 (2H, m), 6,56(1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,73 (1H,s amplo), 9,57 (1H, s amplo).
ESI-EM (neg.) (m/z): 591 [M-H]'.
(Exemplo 6) N-[4-((2-[((4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1-il)carbonil)aminolpi-ridin-4-il)óxi)-3-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclobutano-1.1-dicarboxamida
4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(dimetilaminometil)piperidino-l-carboxílico (114 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (4,0 ml). Ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclobutano-carboxílico (279 mg), trietilamina (0,164 ml) e hexafluorfosfato de benzotria-zol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (520 mg) foram adicionados sob uma at-mosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e agitados da noite para odia. Separação líquido-líquido foi realizada após adição de acetato de etila eágua à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídricoa 0,5N (4 vezes), água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbona-to de sódio (3 vezes) e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 98:2). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitadoatravés da adição de uma mistura de dietil éter e heptano (1:3) ao resíduoresultante. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração pa-ra prover o composto do título como pó branco (19,1 mg, 11%),Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,25 (2H, m), 1,50-1,85 (3H, m),2,00-2,15 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,70-2,90 (6H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,54(1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,20 (5H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 7,78 (1H, s amplo), 8,03 (1H, d, J= 5,6 Hz), 8,08 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 607 [M+H]+.
(Exemplo 7) N-r4-((2-í((4-í2-(Dimetilamino)etillpiperazin-1 -il)carbonil)amino1piridin-4-il)óxi)-3-fluorfenill-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Ao fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (130 mg) foi adicionada uma solução de 1-[2-(dimetilamino)etil]piperazina (123 mg) em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) emtemperatura ambiente, seguido por agitação por 3,5 horas. A mistura de rea-ção foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, entãoacetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através daadição de uma mistura de dietil éter:heptano 1:3 ao resíduo resultante. Osólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (42,3 mg, 36%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,78 (4H, m), 2,25 (6H, s), 2,40-2,56 (8H, m), 3,46-3,54 (4H, m), 6,55(1 H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H,m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 12,0Ηζ), 8,04 (1 Η, d, J = 5,6 Hz), 8,49 (1 Η, s amplo), 9,53 (1 Η, s amplo).
ESI-EM (m/z): 608 [M+H]+.
(Exemplo 8) N-r4-((2-r((4-r(Dimetilamino)metil|piperidin-1 -ilIcarboniDami-nolpiridin-4-il)óxi)-2-fluorfenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionados dicloridrato de 4-(dimetilamÍnometil)piperidina (67,0 mg), trieti-Iamina (0,0523 ml) e água (0,050 ml), seguido por agitação em temperaturaambiente por 10 horas. À mistura de reação foi adicionada trietilamina(0,0523 ml_) e água (0,050 mL), seguida também de agitação à temperaturaambiente por 24 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etilae uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foilavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi re-* * 15 movido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol =20:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foiadicionado hexano e o precipitado foi coletado através de filtragem. Este foilavado com hexano e seco sob aeração para prover o composto do títulocomo pó branco (22,4 mg, 50,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,20 (2H, m), 1,65-1,99 (7H, m),2,13 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,21 (6H, s), 2,87 (2H, m), 4,06 (2H, m), 6,55 (1H,m), 6,90 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,32 (1H, s amplo), 7,49 (2H, dd, J = 5,0, 9,0Hz), 7,62 (1H, s), 8,06 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,99 (1H, s), 9,27 (1H, s).ESI-EM (m/z): 593 [M+H]+.
(Exemplo 9) N-(4-f(2-(í(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxi1-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionados bicloridrato de 4-(azetidin-1-il)piperidina (79,9 mg), trietilamina(0,105 ml) e água (0,050 ml), seguido por agitação em temperatura ambientepor 24 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionadodietil éter:hexano = 1:3, e o precipitado foi coletado através de filtragem. Es-te foi lavado com hexano e seco sob aeração para prover o composto dotítulo como pó branco (22,9 mg, 51,7%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,22-1,33 (2H, m), 1,64-1,83 (6H, m),2,06 (2H, m), 2,20 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,89 (2H, m), 6,54(1H, dd, J = 2,0, 6,0 Hz), 6,91 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,50 (2H,dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,17(1H, m), 8,85 (1H, s), 9,28 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 591 [M+H]+.
(Exemplo 10) N-(4-Fluorfenil)-N'-(3-flúor-4-r(2-{f(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil1amino|piridin-4-il)óxi1fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (61,3 mg) em temperatura ambiente, se-guido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução a-quosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O sólido foi coletado através de filtragem e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (48,0 mg,80%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-2,00 (12H, m), 2,20 (1H, m),2,50-2,64 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,92-4,04 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H,dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,70 (1H, s amplo), 9,48 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 605 [M+H]+.
(Exemplo 11) N-(4-[(2-([(4-Azetidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]amino)piridin-4-il)óxil-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionados dicloridrato de 4-(azetidin-1-il)piperidino (85 mg) e trietilamina(0,112 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 24 horas. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgâ-nica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitadoatravés da adição de dietil éter:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O sólidofoi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover o compostodo título como pó branco (34,6 mg, 59%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,16-1,34 (4H, m), 1,50-1,72 (4H, m),2,00-2,10 (2H, m), 2,19 (1H, m), 3,02 (2H, m), 3,10-3,24 (4H, m), 3,80-3,90(2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m),7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,67 (1H, s amplo), 9,47 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 591 [M+H]+.
(Exemplo 12) N-(4-Fluorfenil)-N'-(4-U2-(([metil(1 -metilpiperidin-4-il)aminolcarbonil)amino)piridin-4-il]óxi)fenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
Fenil ester do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciciopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida(1,0 ml) e metil(1-metilpiperidin-4-il)amina (0,045 ml) foi adicionada a ele,seguido por agitação por 62 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio (20 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml), água (20 ml) e salmou-ra (20 ml), nesta ordem, e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atravésde cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foisuspenso em dietil éter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletado atravésde filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (37,6 mg, 86,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,90 (8H, m), 2,08 (2H, m), 2,30(3H, s), 2,88 (3H, s), 2,93 (2H, m), 4,15 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 5,6Hz), 6,90-7,14 (4H, m), 7,18 (1H, s amplo), 7,40-7,60 (4H, m), 7,64 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,95 (1H, s amplo), 9,09 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 583 [M+Na]+.
(Exemplo 13) N-l4-r(2-(f(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-f luorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida(1,0 ml) e dicloridrato de 4-(azetidin-1-il)piperidina (82,9 mg), trietilamina(0,0782 ml) e água (0,100 ml) foram adicionados a ele nesta ordem, seguidopor agitação por 62 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila (50 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de só-dio (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml), água (20 ml) e salmou-ra (20 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NHj eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foisuspenso em dietil éter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletado atravésde filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (28,8 mg, 65,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,80 (8H, m), 2,06 (2H, m), 2,21(1H, m), 3,02 (2H, m), 3,19 (4H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,0,5,6 Hz), 6,94-7,14 (5H, m), 7,40-7,66 (5H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,83(1H, s amplo), 9,15 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 595 [M+Na]+.
(Exemplo 14) N-í4-((2-r((4-í3-(dimetilamino)azetidin-1 -illpiperidin-1 -il)carbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)-2-fluorfenin-NW4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foramadicionados tricloridrato de N,N-dimetil-N-[1-(piperidin-4-il)azetidin-3-il]amina(79,9 mg), trietilamina (0,015 ml) e água (0,050 ml), seguido através de agi-tação em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi dividi-da entre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, então acetatode etila:metanol = 20:1). Frações contendo o composto alvo foram concen-tradas. Ao resíduo foi adicionado dietil éter.hexano = 1:3 e o precipitado foicoletado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e seco sob aera-ção para prover o composto do título como pó branco (30,8 mg, 64,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,31 (2H, m), 1,50-1,80 (6H, m), 2,14(6H, s), 2,32 (1H, m), 2,90 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,89 (2H, m),6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,92 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,50(2Η, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,61 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz),8,19 (1 Η, m), 8,77 (1H, s), 9,25 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 634 [M+H]+, 656 [M+Na]+.
(Exemplo_15}_N-(2-flúor-4-(r2-((í4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenN)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Método A
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adi-cionado 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (68,7 mg) seguido por agitaçãoem temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi dividida en-tre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro.
O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, acetato de eti-la:metanol = 20:1, então 10:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo foi adicionado dietil éter:hexano = 1:3 e o precipi-tado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (34,6 mg, 72,8%).
O composto do título poderia ser sintetizado através do métodoque segue.
Método B
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-f luorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (1,137 g) e hidrogenocarbonato de sódio (1,35 g) foram dis-solvidos em acetato de etila (20 ml) e água (10 ml) e cloroformiato de fenila(0,841 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, seguido por agitação por30 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (duas vezes) e salmoura nesta ordem e seca em sul-fato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 ml) e 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (1,23 g) foi adicionada em temperatura ambiente, seguido poragitação da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa sa-turada de cloreto de amônio, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfa-to de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:4, acetato de etila, acetato de etila:metanol = 95:5).Frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultan-te (836 mg) foram adicionados acetato de etila: ferc-butil metil éter = 1:2 parasuspender um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e lavado comíerc-butil metil éter. Este foi seco sob aeração para prover o composto dotítulo como um pó branco (584 mg, 34,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,44 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,39-2,71 (9H, m), 2,90 (2H, m), 4,11 (2H, m),6,55 (1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 6,92 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,26 (1H, revestidopor CDCI3), 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H,d, J = 5,6 Hz), 8,20 (1H, m), 8,84 (1H, s), 9,20 (1H, s).ESI-EM (m/z): 634 [M+H]+, 656 [M+Na]+.
(Exemplo 16) N-(2-flúor-4-lí2-((f4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -incarbonil)amino)piridin-4-illóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adi-cionada 1-(N-metilpiperidin-4-il)piperazina (68,7 mg), seguido por agitaçãoem temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi dividida en-tre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro.O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 acetato de etila, acetato de eti-la:metanol = 20:1 então 10:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o pre-cipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (30,1 mg,63,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,59-1,76 (8H, m), 1,96 (2H, m), 2,28(4H, m), 2,57 (4H, m), 2,92 (2H, m), 3,50 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,0, 5,6Hz), 6,91 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz),7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, m), 8,88 (1H, s),9,20 (1H,s).
ESI-EM (m/z): 634 [M+H]+, 656 [M+Na]+.
(Exemplo 17) N-(2-flúor-4-({2-(([4-( 1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -incarbonil)amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foramadicionados tricloridrato de 1-(1-metilazetidin-3-il)piperazina (79,4 mg), trieti-lamina (0,125 ml) e água (0,10 ml), seguido por agitação em temperaturaambiente por 6 horas. À mistura de reação foram adicionados tricloridrato de1-(1-metilazetidin-3-il)piperazina (19,9 mg) e trietilamina (0,032 ml), seguidopor agitação em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N. A camada aquosa foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 acetato de etila, acetato deetila:metanol = 20:1 então 10:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o pre-cipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (19,7 mg, 43,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,67 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,06 (3H,s), 2,31-2,36 (6H, m), 2,93 (3H, m), 3,51 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,0, 5,6Ηζ), 6,88-6,93 (2Η, m), 7,03 (2Η, m), 7,25 (IH1 s), 7,49 (2Η, dd, J = 4,8, 9,2Hz), 7,62 (1 Η, d, J = 2,0 Ηζ), 8,06 (1 Hf d, J = 5,6 Ηζ), 8,19 (1Η, m), 8,93 (1Η,s), 9,19(1 Η, s).
ESI-EM (m/z): 606 [M+H]+, 628 [M+Na]+.
(Exemplo 18) N-(4-([2-((í4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foramadicionados dicloridrato de N,N-dimetil-N-(piperidin-4-il)amina (79,4 mg), trie-tilamina (0,157 ml) e água (0,10 ml), seguido por agitação em temperaturaambiente por 10 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etilae uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada aquosa foi la-vada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, acetato de etila:metanol = 20:1 então10:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduoforam adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o precipitado foi coletado atra-vés de filtragem. Este foi lavado com hexano e seco sob aeração para pro-ver o composto do título como pó branco (30,6 mg, 70,5%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,43-1,53 (2H, m), 1,66-1,77 (4H, m),1,89 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,37 (1H, m), 2,91 (2H, m), 4,11 (2H, m), 6,56(1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,51(2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,6 Hz),8,19 (1H, m), 8,89 (1H, s), 9,24 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 579 [M+H]+, 601 [M+Na]+.
(Exemplo 19) N-(3-flúor-4-!f2-(([4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (73,3 mg) em temperatura ambien-te, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e secaem sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol =95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através de adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O sólido foi coletado através de filtragem e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (56,4 mg, 89%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,80 (8H, m), 1,93 (2H, m), 2,20-2,34 (4H, m), 2,50-2,60 (4H, m), 2,84-2,96 (2H, m), 3,40-3,56 (4H, m), 6,56(1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,56 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,60 (1H,s amplo), 9,54 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 634 [M+H]+.
(Exemplo 20)_N-(3-flúor-4-(r2-(([4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -illcarbonil)amino)piridin-4-illóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (73,3 mg) em temperatura ambi-ente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi divi-dida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietiléter:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pres-são reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (60,1 mg, 95%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-2,00 (9H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,70 (8H, m), 2,88 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd,J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,63 (1H, s amplo), 9,54 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 656 [M+Na]+.
(Exemplo 21) N-r4-((2-r(l4-r3-(Dimetilamino)azetidin-1-illpiperidin-1-il)carbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)-3-flurofenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionadas 4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)piperidina (116 mg) e trietilamina(0,168 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação da noite para odia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônioe salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; aceta-to de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipi-tado através da adição de dietil éter:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sobpressão reduzida para prover o composto do título como pó branco (57,5 mg, 91%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,20-1,80 (8H, m), 2,11 (6H, s), 2,25(1H, m), 2,74-2,90 (3H, m), 3,04 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,80-3,90 (2H,m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,55(1 Η, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1 Η, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,04 (1Η, d, J = 5,6 Hz),8,66 (1 Η, s amplo), 9,48 (1 Η, s amplo).ESI-EM (m/z): 634 [M+H]+.
(Exemplo 22) N-(3-flúor-4-(r2-((f4-( 1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionados tricloridrato de 1 -(1 -metilazetidin-3-il)piperazino (106 mg) e trieti-lamina (0,167 mg) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 25horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A ca-mada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O sol-vente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluen-te; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendoo composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foiprecipitado através da adição de dietil éter:heptano = 1:3 ao resíduo resul-tante. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração paraprover o composto do título como pó branco (20,2 mg, 33%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,25-2,34 (4H, m),2,35 (3H, s), 2,85-3,00 (3H, m), 3,45-3,55 (6H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H,dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,57 (1H, s amplo), 9,57 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 606 [M+H]+.
(Exemplo 23) N-(4-(í2-((r4-(Dimetilamino)piperidin-1 -incarbonil)amino)piridin-4-inóxi)-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionados dicloridrato de 4-dimetilaminopiperidina (80,5 mg) e trietilamina(0,112 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação da noite para odia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônioe salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silyla NH, eluente; acetatode etila, então acetato de etila:metanol = 98:2). Frações contendo o compos-to alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitadoatravés da adição de dietil éter:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pres-são reduzida para prover o composto do título como pó branco (52,1 mg, 90%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,76 (6H, m), 1,80-1,90 (2H, m),2,28 (6H, s), 2,35 (1H, m), 2,89 (2H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J =2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz),7,69 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,54 (1H, s amplo),9,52 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 579 [M+H]+.
(Exemplo 24) N-(4-(r2-((r(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -NIcarboniDamino)piridin-4-illóxi)-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3S)-3-dimetilaminopirrolidina (0,0508 ml) em temperatura ambiente,seguido por agitação por 6 horas. A mistura de reação foi dividida entre ace-tato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilyla NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 98:2).Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano = 1:3ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí-duo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo pó branco (45,6 mg, 81%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,75 (4H, m), 1,87 (1H, m), 2,16(1H, m), 2,27 (6H, s), 2,75 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,64 (1H, m),3,71 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50(2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d,J = 5,6 Hz), 8,61 (1H, s amplo), 9,50 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 587 [M+Na]+.
(Exemplo 25) Ν-(4-(Γ2-(([(1 -í2-(Dimetilamino)eti)1piperidin-4-il)(metil)amino1carbonil)amino)piridin-4-inóxi)-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adi-cionada N-[1-(2-dimetilaminoetil)piperidin-4-il]-N-metilamina (69,5 mg), se-guido por agitação em temperatura ambiente por 22 horas. A mistura de rea-ção foi dividida entre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido desódio a 1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, entãoacetato de etila:metanol = 20:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o pre-cipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (31,4 mg, 65,9%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,83 (8H, m), 2,05-2,11 (2H, m),2,24 (6H, s), 2,39-2,49 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,00 (2H, m), 4,13 (1H, m), 6,55(1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,91 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,49 (2H,dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,18(1H, m), 8,97 (1H, s), 9,21 (1H, s).ESI-EM (m/z): 636 [M+H]+.
(Exemplo 26) N-(4-ir2-((í4-(Azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -illcarboniDamino)piridin-4-illóxi)-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionadas dicloridrato de 4-(azetidin-1-ilmetil)piperidina (69 mg) e trietila-mina (0,085 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 horas.
A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada or-gânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 98:2). Frações contendo o compostodo título foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitadoatravés da adição de dietil éter:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pres-são reduzida para prover o composto do título como pó branco (42,0 mg, 92%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,05-1,20 (2H, m), 1,45-1,80 (7H, m),2,07 (2H, m), 2,28 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,84 (2H, m), 3,10-3,25 (4H, m), 4,02(2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m),7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,55 (1H, s amplo), 9,49 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 605 [M+H]+.
(Exemplo 27) N-(4-([2-((f4-(Azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -illcarbonillamino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
Fenil éster do ácido [4-(4-{[1 -(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropano-carbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foidissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) e dicloridrato de 4-(azetidin-1-ilmetil)-piperidina (70,2 mg), trietilamina (0,0862 ml) e água (0,100 ml) foramadicionados a ele nesta ordem, seguido por agitação por 62 horas. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (20 ml). A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml), água (20 ml) esalmoura (20 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; aceta-to de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o com-posto do título foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resul-tante foi suspenso em dietil éter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletadoatravés de filtragem e seco sob aeração para prover o composto do títulocomo pó branco (35,8 mg, 78,9%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,06-1,30 (2H, m), 1,43-1,73 (5H, m),1,75 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,20 (4H, m), 4,03(2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,95-7,12 (4H, m), 7,43-7,65 (6H, m),8,03 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,87 (1H, s amplo), 9,14 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 587 [M+H]+.
(Exemplo 28) N-(4-(í2-((í4-(2-Azetidin-1 -iletil)piperazin-1 -NIcarboniUamino)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
Fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropano-carbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foidissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) e tricloridrato de 1-[2-(azetidin-1-il)etil]piperazina (64,6 mg), trietilamina (0,129 ml) e água (0,100 ml) foramadicionados a ele nesta ordem, seguido por agitação por 20 horas. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (20 ml). A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml), água (20 ml) esalmoura (20 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; aceta-to de etila, então acetato de etila:metanol = 9:1). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi suspenso em dietil éter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletado atra-vés de filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título comopó branco (23,8 mg, 51,2%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,90 (4H, m), 2,05-2,17 (2H, m),2,33-2,42 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,25 (4H, m), 3,49 (4H,m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,94-7,16 (4H, m), 7,42-7,68 (6H, m), 8,03(1H, d, J = 6,0 Hz), 8,90 (1H, s amplo), 9,08 (1H1 s amplo).ESI-EM (m/z): 602 [M+H]+.
(Exemplo 29) N-(4-Fluorfenil)-N'-(4-(r2-(ir4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-inóxi)fenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
[4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidino-1-carboxílico (125 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 ml) e ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (176 mg), trietilamina (0,11 ml) ehexafluorfosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)[tri(dimetilamino)]fosfônio(349 mg) foram adicionados a ela nesta ordem em temperatura ambiente,seguido por agitação por 1 hora. Separação líquido-líquido foi realizada apósadição de acetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio à mistura de reação. A camada orgânicá foi lavada comsalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila= 1:5, então acetato de etila). O solvente foi concentrado sob pressão redu-zida e o resíduo resultante foi suspenso em dietil éter (4 ml) e hexano (4 ml).O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (121,2 mg, 63,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10-1,35 (2H, m), 1,50-1,75 (5H, m),1,75-1,90 (6H, m), 2,35 (2H, m), 2,45-2,58 (4H, m), 2,86 (2H, m), 4,05 (2H,m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,90-7,14 (4H, m), 7,44-7,62 (6H, m), 8,03(1H, d, J = 5,6 Hz), 8,87 (1H, s amplo), 9,18 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 601 [M+H]+.
(Exemplo 30) N-r4-((2-í((4-r2-(Dimetilamino)etinpiperazin-1 -il)carbonil)amino1piridin-4-il)óxi)fenin-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaA fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopro-panocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg)foi adicionada uma solução de 1-[2-(dimetilamino)etil]piperazina (48,6 mg)em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) em temperatura ambiente, seguido poragitação por 5 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji SilysiaNH1 eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Umsólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano = 1:3 ao resí-duo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo só-lido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do título como póbranco (34,7 mg, 76%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,74 (4H, m), 2,27 (6H, s), 2,40-2,56 (8H, m), 3,46-3,56 (4H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,10(4H, m), 7,17 (1H, s amplo), 7,44-7,62 (5H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,85(1H, s amplo), 9,01 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 590 [M+H]+.
(Exemplo 31) N-(4-Fluorfenil)-N'-(4-(r2-((r4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 1 -(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina (56,7 mg) em temperatura ambien-te, seguido por agitação por 5 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução a-quosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títu-lo como pó branco (40,1 mg, 84%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,82 (8H, m), 1,95 (2H, m), 2,24-2,34 (4H, m), 2,54-2,60 (4H, m), 2,92 (2H, m), 3,44-3,54 (4H, m), 6,53 (1H,dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,10 (4H, m), 7,17 (1H, s amplo), 7,44-7,62 (5H,m), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,85 (1H, s amplo), 9,01 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 616 [M+H]+.
(Exemplo 32) N-(4-Fluorfenil)-N'-(4-{f2-((r4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (56,7 mg) em temperatura ambi-ente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi divi-dida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição dedietil éter:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sobpressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para pro-ver o composto do título como pó branco (37,7 mg, 79%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,94 (9H, m), 2,28 (3H, s), 2,30-2,70 (8H, m), 2,88 (2H, m), 4,02-4,14 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),7,00-7,10 (4H, m), 7,23 (1H, s amplo), 7,45-7,60 (5H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,89 (1H, s amplo), 9,12 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 616[M+H]+.(Exemplo 33) N-(3-flúor-4-{í6-((fmetil(1 -metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)pirimidin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Fenil éster do ácido [6-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)pirimidin-4-il]carbâmico (40 mg) foi dissol-vido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) e 1-metil-4-(metilamino)piperidina(0,045 ml) foi adicionada a ele, seguido por agitação por 3 horas. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (20 ml). A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml), água (20 ml) esalmoura (20 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; aceta-to de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi suspenso em dietil éter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletado atra-vés de filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título comopó branco (33,7 mg, 79,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,75 (6H, m), 1,75-1,90 (2H, m),2,06-2,17 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,96 (2H, m), 4,10-4,25 (1H, m),7,05 (2H, m), 7,12-7,24 (2H, m), 7,31 (1H, s amplo), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65(1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 8,34 (1H, m), 8,49 (1H, s amplo),9,48 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 602 [M+Na]+.
(Exemplo 34) N-(4-[(6-{r(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil1amino)pirimidin-4-il)óxi1-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
Fenil éster do ácido [6-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)pirimidin-4-il]carbâmico (35,5 mg) foi dis-solvido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) e bicloridrato de 4-(azetidin-1-il)piperidina (21 mg), trietilamina (0,0198 ml) e água (0,10 ml) foram adicio-nadas a ele nesta ordem, seguido por agitação por 21 horas. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa satu-rada de cloreto de amônio (20 ml). A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml), água (20 ml) e sal-moura (20 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foisuspenso em dietil éter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletado atravésde filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (26,5 mg, 68,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,15-1,42 (4H, m), 1,45-1,90 (4H, m),2,09 (2H, m), 2,28 (1H, m), 3,11 (2H, m), 3,16-3,35 (4H, m), 3,80-3,90 (2H,m), 7,00-7,12 (2H, m), 7,12-7,26 (2H, m), 7,37 (1H, s amplo), 7,41-7,52 (2H,m), 7,59 (1H, s), 7,63-7,76 (1H, m), 8,34 (1H, m), 8,53 (1H, s amplo), 9,42(1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 614 [M+Na]+.
(Exemplo 35) N-[3-flúor-4-((6-((morfolin-4-ilcarbonil)amino)pirimidin-4-il)óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Fenil éster do ácido [6-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)pirimidin-4-il]carbâmico (40 mg) foi dissol-vido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) e morfolina (0,045 ml) foi adicionadaa ele, seguido por agitação por 26 horas. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio (20 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa sa-turada de cloreto de amônio (20 ml), água (20 ml) e salmoura (20 ml) nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pres-são reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila =1:5, então acetato de etila). Frações contendo o composto alvo foram con-centradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em dietiléter (2 ml) e hexano (4 ml). O sólido foi coletado através de filtragem e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (18,3 mg, 82,9%).141Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,54-1,67 (2H, m), 1,68-1,78 (2H, m),3,52 (4H, m), 3,75 (4H, m), 7,06 (2H, m), 7,12-7,25 (2H, m), 7,31-7,38 (1H,m), 7,45 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 2,0, 11,2 Hz), 8,35 (1H, s),8,42 (1H, s amplo), 9,52 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 561 [M+Na]+.
(Exemplo 36) N-(4-(r2-((r(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il1óxi)-3-f luorfenil)-N'-(4-f Iuorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solucao de fenil ester do acido [4-(2-fluor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbamico(50mg)e N,N-dimetilformamida(1,0ml) foi adi-cionada(3R)-3-dimetilaminopirrolidina(0,050ml)em temperatura ambiante,segido por agitacao por 4 horas.A mistura de reacao foi dividida entre ace-tato de etila e agua.A camada organica foi lavada com uma solucao aquosasaturada de cloreto de amonio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desodio anido. O solvente foi concentrado sob pressao reduzida. O residuoresultante foi purificado atraves de cromatografia de coluna em silica-gel(fuji Silysia NH, eluente; acetato o composto alvoe foarm concentradassob pressao reduzida.Um solido foi precipitado atraves da adicao de dietileter: heptano=1:3) ao residuo resultante.O solido foi coletado atraves defiltragem e seco sob aeracao para prover o composto do titulo como pobranco(21,8mg,51%)
espectro de 1^H-RMN(CDCl3) (ppm):1,50-1,75(4H,m),1,87(1H,m),2,16(1H,m)2,27(6H,s),2,75(1Hm),3,21(1H,m),3,39(1H,m),3,64(1H,m),3,71(1H,m)6,58(1H,dd,J=2,4,5,6 Hz),7,00-7,30(5H,m),7,40-7,50(2H,m),7,63(1H,s amplo),9,50(1(H,dd,J=2,412,0Hz),8,05(1H,d,J=5,6Hz)8,61(1H,s amplo,9,50(1H, s amplo).ESI-EM(m/z): 587[M+Na]+
(Exemplo 37) N-(4-(í2-((í4-(Azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -ilIcarboniDamipiridin-4-illóxi)-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adi-cionado bicloridrato de 4-(azetidin-1-ilmetil)piperidina (85,2 mg), seguido poragitação em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila = 1:5, entãoacetato de etila:metanol = 20:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o pre-cipitado foi coletado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (21,9 mg,48,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,16 (2H, m), 1,66 (3H, m), 1,75 (4H,m), 2,08 (2H, m), 2,31 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, m), 3,20 (4H, m), 4,04(2H, m), 6,54 (1H1 dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,91 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,24 (1H,s amplo), 7,50 (2H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d,J = 6,0 Hz), 8,19 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,23 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 605 [M+H]+.
(Exemplo 38) N-í4-((2-r((4-r3-(Dimetilamino)azetidin-1 -illpiperidin-1 -il)carbonil)amino1piridin-4-il)óxi)fenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopro-panocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg)em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foram adicionados tricloridrato de N,N-dimetil-N-[1-(piperidin-4-il)azetidin-3-il]amina (90,5 mg), trietilamina (0,129ml) e água (0,10 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 12horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavada com sal-moura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Sily-sia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Frações con-tendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foram adicionadosdietil éter:hexano = 1:3 e o precipitado foi coletado através de filtragem. Estefoi lavado com hexano e seco sob aeração para prover o composto do títulocomo pó branco (11,8 mg, 24,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,31 (2H, m), 1,64-1,76 (6H, m), 2,14(6H, s), 2,30 (1H, m), 2,90 (3H, m), 3,03 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,88 (2H, m),6,53 (1H, dd, J = 2,2, 6,0 Hz), 7,06 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24(1H, m), 7,49 (2H, dd, J = 4,6, 9,0 Hz), 7,55 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 6,0 Hz),8,81 (1H, m), 9,10 (1H, m).
ESI-EM (m/z): 638 [M+Na]+.
(Exemplo 39) Ν-(4-ίί2-((Π1 -f2-(Dimetilamino)etinpiperidin-4-il)(metil)amino1carbonil)amino)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato(50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adicionada N-[1-(2-dimetilaminoetil)piperidin-4-il]-N-metilamina (69,5 mg), seguido por agitaçãoem temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi dividida en-tre acetato de etila e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 20:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas.
Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano = 1:3 e o precipitado foi co-letado através de filtragem. Este foi lavado com hexano e seco sob aeraçãopara prover o composto do título como pó branco (15,8 mg, 33,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,57-1,83 (8H, m), 2,00 (2H, m), 2,23(6H, s), 2,36-2,45 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,92 (2H, m), 4,08 (1H, m), 6,57 (1H,dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,02 (2H, m), 7,06 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (1H, s am-plo), 7,49 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J =2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,06 (1H, s), 9,32 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 640 [M+Na]+.
(Exemplo 40) N-(4-Fluorfenin-N'-(2-flúor-4-(í2-((r4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-1-il}carbonil)amino)piridin-4-il]óxi)fenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato(41,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foram adicionados bicloridratode 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (74,2 mg), trietilamina (0,0857 ml) e água(0,20 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 13 horas. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila e uma solução aquosade hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, hep-tano.acetato de etila = 1:2, então acetato de etila:metanol = 20:1). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foram adiciona-dos dietil éter:hexano e o precipitado foi coletado através de filtragem. Estefoi lavado com hexano e seco sob aeração para prover o composto do títulocomo pó branco (10,5 mg, 28%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,21 (2H, m), 1,65-1,92 (11H, m),2,46 (2H, m), 2,66 (4H, m), 2,88 (2H, m), 4,08 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,4,5,6 Hz), 6,91 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,29 (1H, s amplo), 7,50 (2H, dd, J = 4,6,9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,18(1 H, m), 8,85(1H, s), 9,25 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 619 [M+H]+.
(Exemplo 41) N-(4-([2-(([(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonillamino)piridin-4-il]óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3S)-3-dimetilaminopirrolidina (0,050 ml) em temperatura ambiente,seguido por agitação por 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre ace-tato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 98:2).Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano = 1:3ao resíduo resultante. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sobaeração para prover o composto do título como pó branco (23,0 mg, 54%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,75 (4H, m), 1,89 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,29 (6H, s), 2,75 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,65 (1H, m),3,73 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,99-7,14 (5H, m), 7,44-7,58(4H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,81 (1H, s amplo),9,01 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 547 [M+H]+.
(Exemplo 42) N-(4-{r2-({r(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -illcarbonillamino)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3R)-3-dimetilaminopirrolidina (0,050 ml) em temperatura ambiente,seguido por agitação por 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre ace-tato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 98:2).Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Um sólido foi precipitado através da adição de acetato de etila:heptano =1:5 ao resíduo resultante. O sólido foi coletado através de filtragem e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (16,3 mg, 39%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,75 (4H, m), 1,89 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,29 (6H, s), 2,75 (1Η, m), 3,23 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,65 (TH, m),3,73 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,99-7,14 (5H, m), 7,44-7,58(4Η, m), 7,66 (1H1 d, J = 2,4 Hz), 8,03 (1 Η, d, J = 5,6 Ηζ), 8,81 (1 Η, s amplo),9,01 (1Η, s amplo).
ESI-EM (m/z): 547 [M+H]V
(Exemplo 43) N-r2-Cloro-4-(l2-[((r3-(dietilamino)propil1amino)carbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)fenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de 1-[(4-amino-3-clorofenóxi)piridin-2-il]-3-(3-dimetilaminopropil)uréia (67,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foramadicionados ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (115 mg),hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iltris(dimetilamíno)fosfônio (227 mg) e trie-tilamina (0,0681 ml), seguindo por agitação em temperatura ambiente por 2dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavada com sal-moura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (Fuji Sily-sia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Frações con-tendo o composto alvo foram concentradas. O resíduo foi purificado atravésde LC-MS. Frações contendo o composto alvo foram concentradas, o resí-duo foi dividido entre acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio satura-do. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido para prover o composto do título como póincolor (9,0 mg, 8,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,68-1,83 (6H,m), 2,70 (6H, m), 3,36 (2H, m), 6,31 (1H, m), 6,49 (1H, m), 7,04 (3H, m), 7,17(1H, m), 7,52 (2H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 7,90 (1H, m), 8,02 (1H1 d, J = 6,0 Hz),8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,32 (3H, m).ESI-EM (neg.) (m/z): 595 [M-H]".
(Exemplo 44) N-(4-(í2-((rí3-(Dietilamino)propil1(metil)amino1carbonil)amino)piridin-4-illóxi)-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de 1-[(4-amino-2-fluorfenóxi)piridin-2-il]-3-(3-dimetilaminopropil)-3-metiluréia (50,0 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (2,0 ml)foram adicionados ácido 1 -(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico(85,7 mg), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-tris(dimetilamino)fosfônio(170 mg) e trietilamina (0,0510 ml), seguido por agitação em temperaturaambiente por 2 dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila euma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi Ia-vada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, hexano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila, entãoacetato de etila:metanol = 20:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas para prover o composto do título como pó incolor (30,0 mg, 39,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (4H, m),2,45 (2H, m), 2,64 (6H, m), 2,80 (3H, s), 3,37 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J = 2,4,5,6 Hz), 6,98 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,44-7,51 (3H, m), 7,63(1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,46 (1H, s), 9,62 (1H1 s).
ESI-EM (neg.) (m/z): 593 [M-H].
(Exemplo 45) N-f4-((2-í((r3-(Dietilamino)propinaminolcarbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)-3-metilfenin-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de 1-[(4-amino-2-metilfenóxi)piridin-2-il]-3-(3-dimetilaminopropil)uréia (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foramadicionados ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (90,4 mg),hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iltris(dimetilamino)fosfônio (179 mg) e trie-tilamina (0,0538 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 2dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada orgânica foi lavada com sal-moura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Sily-sia NH, hexano:acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Fra-ções contendo o composto alvo foram concentradas. O resíduo foi purificadoatravés de LC-MS. Frações contendo o composto alvo foram concentradas eo resíduo foi dividido entre acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódiosaturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi removido para prover o composto do título comopó incolor (22,6 mg, 29,0%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,05 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,79(6H, m), 2,13 (3H, s), 2,56-2,63 (6H, m), 3,33 (2H, m), 6,14 (1H, m), 6,43(1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, m), 7,40 (1H, dd,J = 2,4, 8,8 Hz), 7,47-7,51 (3H, m), 7,81 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 6,0 Hz),9,12 (1H, s amplo), 9,25 (1H, s amplo), 9,28 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 577 [M+H]+.
(Exemplo 46) N-(4-(r2-((í(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -illcarbonillamino)piridin-4-il1óxi)-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenil-carbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (60,8 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3S)-(-)-3-dimetilaminopirrolidina (41,7 mg), seguido por agitação emtemperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi dividida entre a-cetato de etila e hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca e sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Sily-sia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Frações con-tendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foram adicionadosdietil éter.hexano = 1:2 e o sólido precipitado foi coletado através de filtra-gem. Este foi seco sob aeração para prover o composto do títuloi como póbranco (18,5 mg, 35,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 1,86 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,27 (6H, s), 2,74 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,65 (1H, m),3,72 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,03(2H, m), 7,07 (1H, s amplo), 7,50 (2H, m), 7,68 (1H1 d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H,d, J = 5,6 Hz), 8,18 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,27 (1H, s).ESI-EM (m/z): 587 [M+Na]+.
(Exemplo 47) N-(4-(í2-(lí(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -iHcarboniDamino)piridin-4-il1óxi)-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcar-bamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (60,8 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3R)-(+)-3-dimetilaminopirrolidina (41,7 mg), seguido por agitaçãoem temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foram adiciona-dos dietil éter:hexano = 1:2 e o sólido precipitado foi coletado através de fil-tragem. Este foi seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (18,3 mg). Este foi purificado novamente através de cromatografia decoluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, hexano:acetato de etila = 1:2, acetatode etila, então acetato de etila:metanol = 20:1). Frações contendo o compos-to alvo foram concentradas. Ao resíduo foram adicionados dietil éter:hexano= 1:2 e o sólido precipitado foi coletado através de filtragem. Este foi secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (12,3 mg,23,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 1,87 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,27 (6H, s), 2,74 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,65 (1H, m),3,72 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,91 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,09(1H, s amplo), 7,50 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz),8,18 (1H, m), 8,87 (1H, m), 9,26 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 587 [M+Na]+.
(Exemplo 48) N-(2-flúor-4-([2-((fmetil(1-metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-illóxi)fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxílico(40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionados anilina (0,015ml), trietilamina (0,023 ml) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (72,9 mg) em temperatura ambiente, seguidopor agitação por 5 horas. Separação líquido-líquido foi realizada após adiçãode acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foi lava-da com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio esalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 98:2). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títu-lo como pó branco (24,5 mg, 53%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,85 (8H, m), 2,00-2,15 (2H, m),2,30 (3H, s), 2,85-3,00 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),6,90-6,93 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,21 (1H, s amplo), 7,33-7,38 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,22 (1H, m),8,91 (1H, s amplo), 9,16 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 583 [M+Na]+.
(Exemplo 49) N-Benzil-N'-(2-flúor-4-(r2-((ímetil(1-metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-inóxi)fenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxílico(40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionados benzilamina(0,018 ml), trietilamina (0,023 ml) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (72,9 mg) em temperatura ambiente, seguidopor agitação por 32 horas. Separação líquido-líquido foi realizada após adi-ção de acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio esalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 97:3).
Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano = 1:3ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí-duo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo pó branco (27,1 mg, 57%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,85 (8H, m), 2,00-2,15 (2H, m),2,29 (3H, s), 2,80-3,00 (5H, m), 4,18 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,22(1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,17 (1H, s amplo),7,20-7,40 (5H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,27(1H, m), 10,72 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 575 [M+H]+.
(Exemplo 50) N-(2-flúor-4-(r2-((ímetil(1 -metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-iHóxi)fenil)-N'-(1 -metilpiperidin-4-il)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxíl^(40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionados 4-amino-1-metilpiperidina (18,8 mg), trietilamina (0,023 ml) e hexafluorfosfato de benzo-triazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (72,9 mg) em temperatura ambiente,seguido por agitação por 8 horas. Separação líquido-líquido foi realizada a-pós adição de acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgâ-nica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidoe o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietiléter.heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pres-são reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (20,0 mg, 42%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-2,20 (16H, m), 2,29 (6H, s),2,70-3,00 (7H, m), 3,83 (1H, m), 4,17 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J =2,4, 5,6 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,20 (1H, s amplo), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz),8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,27 (1H, m), 10,68 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 582 [M+H]+.
(Exemplo 51) N-(2-flúor-4-(r2-(([metil(1 -metilpiperidin-4-il)aminolcarbonil)amino)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-piridin-3-ilciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de ácido 1 -(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1 -metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxí(40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionados 3-aminopiridin(15,5 mg), trietilamina (0,023 ml) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (72,9 mg) em temperatura ambiente, seguidopor agitação por 30 horas. Separação Iíquido-líquido foi realizada após adi-ção de acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio esalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel ((Fuji Sllysia, NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títu-lo como pó branco (14,7 mg, 32%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,85 (8H, m), 2,00-2,15 (2H, m),2,30 (3H, s), 2,85-3,00 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),6,90-6,95 (2H, m), 7,10-7,30 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J= 5,6 Hz), 8,13 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,30 (1H, s amplo), 8,38 (1H, dd, J =1,6, 4,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,87 (1H, s amplo).
ESI-EM (neg.) (m/z): 560 [M-H]".
(Exemplo 52) N-Ciclopentil-N'-(2-flúor-4-{r2-((ímetil( 1 -metilpiperidin-4-il)aminolcarbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxílico(40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionados ciclopentilami-na (0,0163 ml), trietilamina (0,023 ml) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (72,9 mg) em temperatura ambiente, seguidopor agitação por 25 horas. Separação Iíquido-líquido foi realizada após adi-ção de acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio esalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia, NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 97:3). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títu-lo como pó branco (23,3 mg, 51%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,25-1,90 (15H, m), 2,00-2,20 (4H,m), 2,30 (3H, s), 2,85-3,00 (5H, m), 4,18 (1H, m), 5,82 (1H, m), 6,52 (1H, dd,J = 2,4, 5,6 Hz), 6,85-6,92 (2H, m), 7,16 (1H, s amplo), 7,69 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,27 (1H, m), 10,74 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 553 [M+H]+.
(Exemplo 53) N-(2.2-Dimetilpropil)-N'-(2-flúor-4-(f2-((rmetil( 1 -metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-inóxi)fenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(2-flúor-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureído]piridin-4-ilóxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxílico(40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionados neopentilamina(0,0194 ml), trietilamina (0,023 ml) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (72,9 mg) em temperatura ambiente, seguidopor agitação por 22 horas. Separação líquido-líquido foi realizada após adi-ção de acetato de etila e água à mistura de reação. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio esalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia, NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 97:3). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietil éter:heptano =1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títu-lo como pó branco (23,2 mg, 51%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 0,93 (9H, s), 1,50-1,90 (8H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,85-3,00 (5H, m), 3,13 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18(1H, m), 6,07 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,17(1H, s amplo), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1H, m),10,60 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 577 [M+Na]+.
(Exemplo 54) N-(2-flúor-4-(r2-((r4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -illcarbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-{[1 -(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (100 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foiadicionada 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (114 mg) em temperatura am-biente, seguido por agitação por 5 horas. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem e secaem sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição de dietiléter ao resíduo resultante. O sólido foi coletado através de filtragem. O sóli-do foi seco sob aeração para prover o composto do título como pó branco(28,3 mg, 30%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-2,00 (9H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,70 (8H, m), 2,89 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),6,90-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,24 (1H, s amplo), 7,33-7,40 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,22 (1H, m),8,94 (1H, s amplo), 9,09 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 638 [M+Na]+.
(Exemplo 55) N-r4-((2-f((4-í3-(Dimetilamino)azetidin-1 -illpiperidin-1 -iDcar-bonil)amino1piridin-4-il)óxi)-2-fluorfenil1-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamidaA uma solução de fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-{[1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (100 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foramadicionados tricloridrato de 4-(3-dimetilaminoazetidin-1-il)piperidina (181 mg)e trietilamina (0,259 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação por5 dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A ca-mada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O sol-vente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluen-te; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendoo composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foiprecipitado através da adição de dietil éter ao resíduo resultante. O sólido foicoletado através de filtragem. O sólido foi seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (24,0 mg, 25%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,20-1,80 (8H, m), 2,12 (6H, s), 2,27(1H, m), 2,74-2,90 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,44-3,54 (2H, m), 3,80-3,94 (2H,m), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,86-6,96 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,22 (1H,s amplo), 7,32-7,40 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05(1H, d, J = 5,6 Hz), 8,21 (1H, m), 8,99 (1H, s amplo), 9,03 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 616 [M+H]+.
(Exemplo 56) N-(2.4-Difluorfenil)-N'-(2-flúor-4-{í2-armetil(1 -metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)cicloDropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(4-{[1-(2,4-difluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-3-fluorfenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (116 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foiadicionada 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,150 ml) em temperatura am-biente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi di-vidida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-Iuna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 98:2). Frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição deéter de dietil éter:heptano = 1:1 ao resíduo resultante. O sólido foi coletadoatravés de filtragem. O sólido foi seco sob aeração para prover o compostodo título como pó branco (14,0 mg, 14%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,85 (8H, m), 2,00-2,15 (2H, m),2,30 (3H, s), 2,85-3,00 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),6,80-7,30 (5H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,18(1H, m), 8,24 (1H, m), 9,02 (1H, s amplo), 9,18 (1H, s amplo).
ESI-EM (neg.) (m/z): 595 [M-H]".
(Exemplo 57) N-(2-flúor-4-(í2-((fmetil(1-metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(2-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-{[1-(2-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (90,6 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) foiadicionada 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,120 ml) em temperatura am-biente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi di-vidida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 98:2). Frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado através da adição deéter de dietil éter:heptano = 1:1 ao resíduo resultante. O sólido foi coletadoatravés de filtragem. O sólido foi seco sob aeração para prover o compostodo título como pó branco (30,2 mg, 38%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,85 (8H, m), 2,00-2,15 (2H, m),2,29 (3H, s), 2,85-3,00 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4,5,6 Hz),6,80-7,30 (6H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20-8,30 (2H, m), 8,97 (1H, s amplo), 9,35 (1H, s amplo).ESI-EM (neg.) (m/z): 577 [M-H]-.
(Exemplo 58) N-(4-(f2-((f(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -illcarbonillamino)piridin-4-il1óxi)-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3S)-(-)-3-dimetilaminopirrolidina (44 mg), seguido por agitação emtemperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, acetato de etila:metanol = 98:2). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas. Um sólido foi precipitado através da adição de die-til éter:hexano = 1:2 ao resíduo. O solvente foi removido e o resíduo foi secosob pressão reduzida para prover o composto do título como pó branco (36,1mg, 85%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 1,87 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,27 (6H, s), 2,75 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,66 (1H, m),3,73 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,88-6,96 (2H, m), 7,03 (1H, samplo), 7,14 (1H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, d, J =2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,23 (1H, m), 8,98 (1H, s amplo), 9,04 (1H,s amplo).
ESI-EM (m/z): 569 [M+Na]+.
(Exemplo 59) N-(4-(í2-(ir(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -NIcarboniUamino)piridin-4-inóxi)-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada (3R)-(+)-3-dimetilaminopirrolidina (44 mg), seguido por agitação emtemperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e hidróxido de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH1 acetato de etila:metanol = 98:2). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas. Um sólido foi precipitado através da adição de die-til éter:hexano = 1:2 ao resíduo. O solvente foi removido e o resíduo foi secosob pressão reduzida para prover o composto do título como pó branco (33,2mg, 79%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 1,87 (1H, m), 2,17(1H, m), 2,27 (6H, s), 2,75 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,66 (1H, m),3,73 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,88-6,96 (2H, m), 7,03 (1H, samplo), 7,14 (1H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, d, J =2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,23 (1H, m), 8,98 (1H, s amplo), 9,04 (1H,s amplo).
ESI-EM (m/z): 569 [M+Na]+.
(Exemplo 60) N-(4-(f2-((í( 1 -Etilpiperidin-4-il)(metil)amino1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A fenil N-[4-(3-flúor-4-{[1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato (50,0 mg) foi adicionadauma solução de N-(1-etilpiperidin-4-il)-N-metilamina (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml), seguido por agitação em temperatura ambientepor 9 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e hidróxi-do de sódio a 1N. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificdo a-través de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 98:2). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas. Um sólido foi precipitado através da adição de die-til éter:hexano = 1:2 ao resíduo. O sólido foi coletado através de filtragem eseco sob aeração para prover o composto do título como pó branco (25,8mg, 58%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-1,85(8H, m), 2,03 (2H, m), 2,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,89 (3H, s), 3,02 (2H, m),4,17 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,86-6,94 (2H, m), 7,15 (1H, m),7,17 (1H, s amplo), 7,30-7,38 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,4Ηζ), 8,06 (1Η, d, J = 5,6 Hz), 8,22 (1Η, m), 8,92 (1H, s amplo), 9,13 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 575 [M+H]+.
(Exemplo de produção 62) 4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxamida
4-Amino-2-fluorfenol (9,63 g) foi dissolvido em sulfóxido de dime-tila (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. terc-Butóxido de potássio(9,07 g) foi adicionado em temperatura ambiente, seguido por agitação por15 minutos. 4-Cloropiridino-2-carboxamida (7,9 g) foi adicionada a ele, se-guido por agitação a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora. Amistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. À misturade reação foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N(100 ml), então água (100 ml), seguido por agitação por 5 horas. O sólidoprecipitado foi coletado através de filtragem com sucção e lavado com água(50 ml, 4 vezes). O sólido resultante foi seco ao ar quente a 60°C por 2 diaspara prover o composto do título como pó marrom claro (10,39 g, 83%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 5,51 (2H, m), 6,44 (1H, dd, J =2,4, 8,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 13,2 Hz), 7,03 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J =2,8, 5,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1H, s amplo), 8,11 (1H, s amplo),8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz).
(Exemplo de produção 63) 4-(2-flúor-4-([1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil1amino|fenóxi)piridino-2-carboxamida
A uma solução de ácido 1-(4-fluorfenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (5,58 g) em tetrahidrofurano (60 ml) foi adicionadaem gotas trietilamina (4,18 ml) enquanto resfriando em um banho de águagelada sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação por 15 minu-tos. À mistura de reação foi adicionado então cloreto de tionila (2,0 ml), se-guido por agitação na mesma temperatura por 60 minutos. À mistura de rea-ção foi adicionada uma suspensão de 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)piridino-2-carboxamida (4,945 g) e trietilamina (4,18 ml) em tetrahidrofurano (50 ml)enquanto resfriando em um banho de água gelada sob uma atmosfera denitrogênio, seguido por agitação por 2 horas. A reação foi deixada aquecerpara temperatura ambiente, seguido por agitação da noite para o dia. A mis-tura de reação foi dividida após adição de acetato de etila (100 ml) e umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (100 ml). A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N (100 ml, 3 ve-zes), ácido clorídrico a 1N (100 ml, duas vezes) e salmoura (100 ml) nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante (8,3 g)foram adicionados acetato de etila (20 ml) e heptano (5 ml) para precipitarum sólido. Após diluição com adição de acetato de etila (20 ml), o sólido foicoletado através de filtragem com sucção, lavado com acetato de etila-heptano (16 ml-2ml). Secagem sob aeração com sucção em um filtro de pa-pel proveu o composto do título como pó marrom pálido (3,73 g, 41%). Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida e acetato de etila (20 ml) eheptano (4 ml) foram novamente adicionados ao resíduo (3,6 g) para precipi-tar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem com sucção. Seca-gem sob aeração com sucção em um filtro de papel proveu o composto dotítulo como um pó marrom pálido (216 mg, 2,4%). O filtrado foi concentradomais sob pressão reduzida e o resíduo (3,06 g) foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato deetila). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida para prover o composto do título como pó marrom pálido (885 mg, 9,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,90 (4H, m), 5,78 (1H, m), 6,95-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J =2,4, 12,0 Hz), 7,88 (1H, m), 8,33 (1H, s amplo), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz),9,87(1 H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 475 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 64) N-(4-í(2-Aminopiridin-4-il)óxi1-3-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridino-2-carboxamida (4,81 g) foi dissolvida em N1N-dimetilformamida (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e água (0,5 ml),[bis(trifluoracetóxi)iodo]benzeno (5,17 g) e piridina (2,57 ml) foram adiciona-dos nesta ordem em temperatura ambiente, seguido por agitação da noitepara o dia. Água (0,5 ml), [bis(trifluoracetóxi)iodo]benzeno (5,17 g) e piridina(2,57 ml) foram adicionados nesta ordem em temperatura ambiente, seguidopor agitação adicional por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre ace-tato de etila (200 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi separada, la-vada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila).Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títu-lo como espuma marrom pálido (2,878 g, 64%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 4,84 (2H, s amplo),5,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (6H, m),7,69 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20 (1H, s amplo),9,92 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 425 [M+H]+.
(Exemplo de produção 65) N-(4-Fluorfenil)-N'-(2-flúor-4-hidroxifenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (1,02 g) em N,N-dimetilformamida (5,0 ml) foramadicionados trietilamina (1,28 ml) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (2,03 g), seguido por agitação em temperaturaambiente por 5 minutos. A isto foi adicionado cloridrato de 4-amino-3-fluorfenol (500 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 3dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 1N. À camada aquosa foi adicionadoácido clorídrico a 5N para torná-la ácida, este foi extraído com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de só-dio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cro-matografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 2:3 a1:2). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida para prover o composto do título como um sólido vermelho pálido(395 mg, 39%),
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,80 (4H, m), 4,99 (1H, s amplo),6,60-6,70 (2H, m), 6,90-7,10 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,98 (1H, m), 8,23(1H, s amplo), 9,58 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 355 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 66) 4-(4-Amino-3-fluorfenóxi)piridino-2-carboxamida
4-Amino-3-fluorfenol (5,7 g) foi dissolvido em sulfóxido de dimeti-Ia (57 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e ferc-butóxido de potássio (5,6g) foi adicionado em temperatura ambiente, seguido por agitação por 15 mi-nutos. À mistura de reação foi adicionada 4-cloropicolilamida (5,0 g), seguidopor agitação em um banho de óleo em uma temperatura externa de 80õ Csob uma atmosfera de nitrogênio por 50 minutos. A mistura de reação foideixada resfriar para temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicio-nada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (85,5 ml), seguido poragitação. O sólido precipitado foi coletado através de filtragem e lavado comágua. O sólido foi seco sob aeração, então seco ao ar quente a 100°C paraprover o composto do título como pó marrom pálido (5,88 g, 74,3%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 5,18-5,30 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J= 2,4, 8,4 Hz), 6,81-6,90 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 6,99-7,14(1H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,69 (1H, s amplo), 8,10 (1H, s amplo), 8,48(1 H, m).
(Exemplo de produção 67) 4-(3-flúor-4-(H-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil1amino)fenóxi)piridino-2-carboxamida
N-(4-Fluorfenil)-N'-(2-flúor-4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (665 mg) foi dissolvida em N-metilpirrolidona (10 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio e terc-butóxido de potássio (247 mg) foi adicionadoem temperatura ambiente, seguido por agitação por 1,5 hora. Após 4-cloropicolilamida (313 mg) ter sido adicionada, a mistura de reação foi agita-da sob uma atmosfera de nitrogênio a 110°C da noite para o dia, então a120Q C por 8 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatu-ra ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (duas vezes) e salmoura e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente, hepta-no:acetato de etila = 1:2, 1:3, então 1:4). Frações contendo o composto alvoforam concentradas sob pressão reduzida. Após acetato de etila (3 ml)-heptano (6 ml) terem sido adicionados, cristais foram deixados precipitar sobsonificação. O solvente foi removido e os cristais foram secos sob pressãoreduzida para prover o composto do título como cristais marrom pálido (261mg, 29%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,80 (4H, m), 5,54 (1H, s amplo),6,90-7,30 (7H, m), 7,71 (1H, m), 7,86 (1H, s amplo), 8,28 (1H, m), 8,45 (1H,d, J = 5,6 Hz), 8,94 (1H, s amplo), 9,14 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 475 [M+Na]\
Método Alternativo para Síntese de 4-(3-flúor-4-(í1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil1amino)fenóxi)piridino-2-carboxamida
A uma solução de ácido 1-(4-fluorfenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (1,45 g) em tetrahidrofurano (14,5 ml) foi adicionadaem gotas trietilamina (1,13 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio enquantoresfriando em um banho de água gelada, seguido por agitação por 15 minu-tos. À mesma mistura de reação foi adicionado cloreto de tionila (0,473 ml),seguido por agitação na mesma temperatura por 1,5 hora. À mistura de rea-ção foi adicionada uma solução de 4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridino-2-carboxamida (1,0 g) em tetrahidrofurano (10,5 ml) e trietilamina (1,13 ml)nesta ordem na mesma temperatura sob uma atmosfera de nitrogênio, se-guido por agitação. A mistura de reação foi deixada aquecer para a tempera-tura ambiente e agitada da noite para o dia. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a2N (10 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio a 2N (10 ml, duas vezes), ácido clorídrico a 1N (10 ml, trêsvezes) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30ml) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pres-são reduzida e o resíduo foi filtrado (eluente; acetato de etila) através de co-luna de sílica-gel (Fuji Silysia, NH). O filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida e ao resíduo resultante (1,28 g) foram adicionados acetato de etila(4 ml) e heptano (4 ml) para suspender. O sólido foi coletado através de fil-tragem e seco sob aeração para prover o composto do título como um sólidorosa pálido (991,1 mg, 54,1%). O resíduo obtido através de concentração dofiltrado sob pressão reduzida foi purificado através de cromatografia de colu-na de sílica-gel (Fuji Silysia, eluente; acetato de etila:heptano = 3:1). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida paraprover o composto do título como um sólido branco (24,3 mg, 1,33%).
(Exemplo de produção 68) N-(4-í(2-Aminopiridin-4-il)óxi1-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]ami-no}fenóxi)piridino-2-carboxamida (101 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e água (0,01 ml),[bis(trifluoracetóxi)iodo]benzeno (109 mg) e piridina (0,0541 ml) foram adi-cionados em temperatura ambiente nesta ordem, seguido por agitação adi-cional por 24horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila euma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 Ν. A camada orgânica foi se-parada, lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato deetila). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover o compostodo título como uma espuma branca (62,2 mg, 66%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,90 (4H, m), 4,90 (2H, s amplo),5,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,85-7,55 (6H, m),7,90 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20 (1H, m), 8,84 (1H, s amplo), 9,26 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 447 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 69) Monocloridrato de N-(4-r(2-aminopiridin-4-il)óxfl-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]ami-no}fenóxi)piridino-2-carboxamida (1,0 g) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e água (0,199ml), [bis(trifluoracetóxi)iodo]benzeno (1,96 g) e piridina (1,07 ml) foram adi-cionados em temperatura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por33 horas. A mistura de reação foi dividida após adição de acetato de etila (30ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (10 ml). A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (10ml, duas vezes) e salmoura (30 ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi dissolvido em acetato de etila (10 ml), ácido clorídrico a 5N (0,486 ml, 1,1equivalente) foi adicionado sob sonificação. O sólido precipitado foi coletadoatravés de filtragem, lavado com acetato de etila e seco sob aeração por 1hora. O sólido foi seco a ar quente a 80-C da noite para o dia para prover ocomposto do título como pó marrom pálido (559,3 mg, 54,9%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,45-1,80 (4H, m), 6,14 (1H, d, J =2,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 7,10-7,23 (3H, m), 7,42 (1H, dd, J =2,4, 11,6 Hz), 7,55-7,64 (2H, m), 7,77 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,99-8,10 (1H, m), 9,88 (1H, s amplo), 10,79 (1H, s amplo).
(Exemplo de produção 70) [4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido morfo-lino-4-carboxílico
4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-ilamina (100 mg) foi dissolvida em te-trahidrofurano (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,181ml) e cloroformiato de fenija (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitandoe resfriando em um banho de água gelada. A mistura de reação foi deixadaaquecer para temperatura ambiente, seguido por agitação por 30 minutos. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml). A camada orgâni-ca separada foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão redu-zida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 ml), então morfolina(0,189 ml) foi adicionada, seguido por agitação por 3 horas. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi divi-dido após adição de acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa saturadade cloreto de amônio (30 ml). A camada orgânica separada foi lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml), água (30 ml) esalmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:3, então acetato deetila). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida para prover composto do título mais ou menos purificado como umsólido amarelo pálido (128,8 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,52 (4H, m), 3,74 (4H, m), 6,68 (1H,dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 7,17-7,26 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,79 (1H, s amplo),8,15 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20-8,40(2H, m).
(Exemplo de produção 71) [4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-il1amida do ácido mor-folino-4-carboxílico
[4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido morfolino-4-carboxílico (128 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (3 ml) e hidróxido depaládio sobre carbono a 20% (26,3 mg) foi adicionado em temperatura am-biente sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação sob uma at-mosfera de hidrogênio por 7 horas. A atmosfera no recipiente de reação foisubstituída com nitrogênio e o catalisador foi removido através de filtragem elavado com tetrahidrofurano. O solvente foi removido sob pressão reduzidapara prover o composto do título como um sólido amarelo pálido (121 mg).
ESI-EM (m/z): 337 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 72) í4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-il1amida do ácido pirroli-dino-1-carboxílico
4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-ilamina (100 mg) foi dissolvida em te-trahidrofurano (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,181 ml)e cloformato de fenila (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitando e res-friando em um banho de água gelada. A mistura de reação foi deixada aque-cer para temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura de rea-ção foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio (30 ml). A camada orgânica separada foilavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) nesta ordem e seca em sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduofoi adicionada N,N-dimetilformamida (5 ml), e pirrolidina (0,181 ml) foi adicio-nada, seguido por agitação por 2 horas. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dividido após adição de ace-tato de etila (50 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio(30 ml). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml) eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão redu-zida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:3, então acetato de etila). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida paraprover o composto do título mais ou menos purificado como um sólido ama-relo pálido (116,8 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,98 (4H, m), 3,48 (4H, m), 6,67 (1H,dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 7,18-7,34 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 2,4Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,25-8,35 (2H, m).
(Exemplo de produção 73) f4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-inamida do ácido pir-rolidino-1 -carboxílico
[4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido pirrolidino-1-carboxílico (116,8 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (3 ml), hidróxido depaládio sobre carbono a 20% (25,0 mg) foi adicionado sob uma atmosfera denitrogênio em temperatura ambiente enquanto agitando, seguido por agita-ção sob uma atmosfera de hidrogênio por 7 horas. A atmosfera no recipientede reação foi substituída com nitrogênio e o catalisador foi removido atravésde filtragem e lavado com tetrahidrofurano. O solvente foi removido sobpressão reduzida para prover o composto do título como um sólido amarelopálido (112 mg).
ESI-EM (m/z): 321 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 74) í4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-iriamida do ácido azeti-dinol-carboxílico4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-ilamina (100 mg) foi dissolvida em te-trahidrofurano (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,181 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitando eesfriamento em um banho de água gelada. A mistura de reação foi deixadaaquecer para temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml). A camada orgânica separadafoi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) nesta ordem e seca em sul-fato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resí-duo foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 ml) e monocloridrato de azetidi-na (203 mg) e trietilamina (0,483 ml) foram adicionados seguido por agitaçãoda noite para o dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi-da, o resíduo resultante foi dividido após adição de acetato de etila (50 ml) euma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml). A camada or-gânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio (30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:3, então acetato de etila). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para prover o compos-to do título mais ou menos purificado como um sólido amarelo pálido (118,7mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,33 (2H, m), 4,11 (4H, m), 6,66 (1H,dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (1H, d,J = 6,0 Hz), 8,25-8,34 (2H, m).
(Exemplo de produção 75) [4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-illamida do ácido aze-tidino-1-carboxílico
[4-(4-Nitrofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido azetidinol-carboxílico(118,7 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (6 ml) e hidróxido de paládiosobre carbono a 20% (26,6, mg) foi adicionado sob uma atmosfera de nitro-gênio em temperatura ambiente enquanto agitando, seguido por agitaçãosob uma atmosfera de nitrogênio por 7 horas. A atmosfera no recipiente dereação foi substituída com nitrogênio e o catalisador foi removido através defiltragem e lavado com tetrahidrofurano. O solvente foi removido sob pressãoreduzida para prover o composto do título como um sólido amarelo pálido(110 mg).
ESI-EM (m/z): 307 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 76) 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazino-1-carboxilato de benzila
1-piperazinocarboxilato de benzila (5,00 g) e 4-oxopiperidino-1-carboxilato íerc-butila (4,52 g) foram dissolvidos em metanol (100 ml) e ácidoacético (2,34 ml) e paládio sobre carbono a 10% (1,55 g) foram adicionadosa eles, seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 dias. Ocatalisador foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado. Aoresíduo foram adicionadas acetona (50 ml) e água (50 ml) para dissolver ehidrogenocarbonato de sódio (6,67 g) foi adicionado e agitado enquanto es-friamento em um banho de gelo. Cloroformiato de benzila (3,89 ml) foi adi-cionado eles, seguido por agitação e um banho de gelo por 3,5 horas. Parteda mistura de reação foi concentradae acetato de etila:tetrahidrofurano = 1:1(200 ml) e água (100 ml) foram adicionados a ela, seguido por agitação emtemperatura ambiente por 10 minutos. A camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio ani-dro. Isto foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 50:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradaspara prover o composto do título como um óleo amarelo pálido (2,71 g, 29,6%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,77 (2H,m), 2,40 (TH, m), 2,52 (4H, m), 2,69 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,13 (2H, m), 5,13(2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
ESI-EM (m/z): 426 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 77) 4-(piperidin-4-il)piperazíno-1-carboxilato de benziIa
A 4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazino-1 -carboxilato debenzila (2,31 g) foi adicionado ácido trifluoracético (10 ml) enquanto resfrian-do em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambientepor 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 5N (26 ml) foi adicionada a ela. Isto foi extra-ido com acetato de etila:tetrahidrofurano = 1:1. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidopara prover o produto bruto do composto do título como um óleo amarelopálido (1,93 g).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,57-1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,00-3,62 (14H, m), 5,14 (2H, m), 7,27-7,40 (5H, m).
ESI-EM (m/z): 304 [M+H]+.
(Exemplo de produção 78) 1-Benzidrilazetidin-3-ona
A uma mistura de cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (5,52 g) etrietilamina (27,9 ml) foi adicionada em gotas uma solução de complexo depiridina trióxido de enxofre (19,7 mg) em sulfóxido de dimetila (80 ml) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 30 minu-tos. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Esta foi vertidaem água gelada. Esta foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânicafoi lavada com salmoura. Carbono ativado (5 g) foi adicionado à camada or-gânica, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 dias. Carbonoativado foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado. O resí-duo foi dissolvido em metanol (200 ml) e carbono ativado (10 g) foi adiciona-do a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 dias. Carbonoativado foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado. O resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente;heptano:acetato de etila = 4:1, então 2:1). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas para prover o composto alvo como um óleo amare-lo pálido (3,21 g). Hexano foi adicionado a ele para precipitar cristais, queforam coletados através de filtragem. Secagem sob aeração proveu o com-posto do título (1,11 g, 23,4%). Ao resíduo obtido através de concentraçãodo filtrado foi adicionado hexano e deixado descansar em temperatura ambi-ente. Após cristais precipitarem, sobrenadante foi removido através de umapipeta. Este foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo cristais amarelo pálido (940 mg, 19,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,01 (4H, s), 4,60 (1H, s), 7,22 (2H,m), 7,30 (4H, m), 7,48 (4H, m).
(Exemplo de produção 79) 3-(Azetidin-1-il)-1-benzidrilazetidina
A uma solução de 1-benzidrilazetidin-3-ona (750 mg) em diclo-rometano (12 ml) foi adicionado cloridrato de azetidina (326 mg), seguido poragitação em temperatura ambiente. Triacetóxi boroidreto de sódio (1,01 g)foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente por 25horas. À mistura de reação foram adicionados carbonato de sódio (até bor-bulhamento ter parado), água (50 ml) e acetato de etila (100 ml). A camadaorgânica foi separada. Esta foi lavada com salmoura e seca em sulfato desódio anidro. A camada orgânica após secagem foi concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de síli-ca-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:1, 1:2, entãoacetato de etila) para prover o composto do título como um sólido amarelopálido (643 mg, 73,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,06(2H, m), 2,91 (2H, m), 3,16-3,24(7H, m), 4,35 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,25 (4H, m), 7,40 (4H, d, J = 7,6 Hz).ESI-EM (m/z): 279 [M+H]+.
(Exemplo de produção 80) Bicloridrato de 3-(azetidin-1-il)azetidina
A uma solução de 3-(azetidin-1-il)-1-benzidrilazetidina (643 mg)em acetato de etila foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 4N emacetato de etila (1,16 ml), seguido por concentração. O resíduo resultante foidissolvido em metanol (65 ml) e hidróxido de paládio a 20% (811 mg) foi adi-cionado a ele. Isto foi agitado em temperatura ambiente sob uma atmosferade hidrogênio pressurizada (0,3 a 0,4 MPa) por 4 horas. O catalisador foiremovido através de filtragem e o filtrado foi concentrado. Hexano foi adicio-nado ao resíduo para suspender um sólido. O resíduo após remoção de umsobrenadante por uma pipeta foi concentrado sob pressão reduzida paraprover um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo pálido(471,2 mg).ESI-EM (m/z): 113 [M+H]+.
(Exemplo de produção 81) 1-Benzidril-3-(metanossulfonilóxi)azetidina
Uma suspensão de 1-benzidrilazetidin-3-ol (15,0 g) em piridina(100 ml) foi resfriada para -20°C sob uma atmosfera de nitrogênio e cloretode metanossulfonila (6,33 ml) foi adicionado em gotas a ela. A mistura dereação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a -20°C por 1 hora, en-tão em um banho de água por 2,5 dias. A mistura de reação foi dividida apósadição de água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonto de sódio, água e salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. Ao resíduo foram adicionados etanol (10 ml) e hexano (50 ml) parasuspender cristais precipitados. Os cristais foram coletados através de filtra-gem e lavados com hexano. Isto foi seco sob aeração em temperatura ambi-ente para prover o composto do título como cristais amarelo pálido (5,943 g,44,8%). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cro-matografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 2:1,1:1, então heptano:acetato de etila:metanol = 50:50:1, 40:60:1, então acetatode etila:metanol = 100:1). Frações contendo o composto alvo foram concen-tradas para prover o composto do título como cristais amarelo pálido (1,58 g, 11,9%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,99 (3H, s), 3,18-3,21 (2H, m), 3,62-3,66 (2H, m), 4,40 (1H, s), 5,11 (1H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,26-7,31 (4H,m), 7,39 (4H, d, J = 7,2 Hz).
(Exemplo de produção 82) 1 -Benzidril-3-cianoazetidina
A uma solução de 1-benzidril-3-(metanossulfonilóxi)azetidina(7,52 g) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foram adicionados água (7,2 ml) ecianida de sódio (3,48 g), seguido por agitação a 65°C por 9 horas. À misturade reação foram adicionados água, carbonato de sódio e acetato de etila eesta foi dividida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi combinada, lavada com salmoura e seca em sulfato desódio anidro. Isto foi concentrado sob pressão reduzida e os cristais resul-tantes foram suspensos através da adição de dietil éter (10 ml). Os cristaisforam coletados através de filtragem e lavados com dietil éter. Isto foi secosob aeração para prover o composto do título como cristais amarelo pálido.
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,20-3,31 (3H, m), 3,47 (2H, m), 4,36(1H, s), 7,19-7,23 (2H, m), 7,26-7,30 (4H, m), 7,39 (4H, m).
(Exemplo de produção 83) Ácido 1-benzidrilazetidino-3-carboxílico
A uma solução de 1 -benzidril-3-cianoazetidina (5,43 g) em meto-xietanol (54 ml) foram adicionados hidróxido de potássio (6,48 g) e água(3,25 ml), seguido por agitação a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foideixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertidaem gelo. Após ajustar esta para pH 5 com ácido clorídrico a 1N, cloreto desódio foi adicionado a ela. Isto foi extraído com um solvente misto de acetatode etila e tetrahidrofurano. A camada orgânica foi lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica após secagem foi con-centrada sob pressão reduzida para prover um produto bruto do compostodo título como cristais amarelo pálido. Os cristais foram suspensos atravésda adição de dietil éter (15 ml). Os cristais foram coletados através de filtra-gem e lavados com dietil éter. Isto foi seco sob aeração para prover o com-posto do título como cristais amarelo pálido (4,20 g, 71,7%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,00-3,90 (5H, m), 4,95 (1H, s), 7,25-7,28 (2H, m), 7,33 (4H, m), 7,53 (4H, m).
(Exemplo de produção 84) 1-benzidrilazetidino-3-carboxilato de metila
A uma solução de ácido 1 -benzidrilazetidino-3-carboxílico (4,20g) em N,N-dimetilformamida (45 ml) foram adicionados carbonato de potás-sio (6,53 g) e iodometano (0,976 ml), seguido por agitação em temperaturaambiente por 20,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada eextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 5:1, então 3:1). Frações contendo o composto alvo fo-ram concentradas para prover o composto do título como cristais amarelos(3,57 g, 80,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,26 (2H, m), 3,31 (1H, m), 3,44 (2H,m), 3,69 (3Η, s), 4,38 (1 Hf s), 7,16-7,20 (2Η, m), 7,25-7,28 (4Η, m), 7,39-7,41 (4Η, m).
ESI-EM (m/z): 282 [M+H]+.
(Exemplo de produção 85) Cloridrato de metil azetidino-3-carboxilato
A uma solução de 1-benzidrilazetidino-3-carboxilato de metila(3,57 g) em metanol (360 ml) foram adicionados uma solução de ácido clorí-drico a 4N em acetato de etila (12,7 ml) e hidróxido de paládio a 20% (3,57g), seguido por agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera dehidrogênio pressurizada (0,4 MPa) por 11 horas. O catalisador foi removidoatravés de filtragem e lavado com metanol e água. O filtrado foi concentradopara prover um produto bruto do composto alvo como um óleo amarelo páli-do. A reação foi avaliada como quantitativa e o produto obtido foi avaliadocomo 1,93 g, que foi usado para a reação subseqüente.
ESI-EM (m/z): 116 [M+H]+.
(Exemplo de produção 86) 1-terc-butoxicarbonilazetidino-3-carboxilato demetila
Um produto bruto de cloridrato de azetidino-3-carboxilato de me-tila (avaliado como 1,93 g de produto puro) foi dissolvido em água (26 ml) ehidrogenocarbonato de sódio (3,2 g) e uma solução de dicarbonato de dit-butila (2,91 g) em tetrahidrofurano (13 ml) foram adicionados enquanto agi-tando e resfriando em um banho de gelo, seguido por agitação na mesmatemperatura por 0,5 hora. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente por 19,5 horas. Tetrahidrofurano na mistura de reação foi removidoe extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura(70 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica concentrada ea camada aquosa foram combinadas e tetrahidrof urano (50 ml) foi adiciona-do. Isto foi agitado enquanto resfriando em um banho de gelo e hidrogeno-carbonato de sódio (3,2 g) e dicarbonato de dit-butila (2,91 g) foram adicio-nados novamente a ela. Após agitar na mesma temperatura por 0,5 hora,agitação foi realizada em temperatura ambiente por 2,5 dias. A mistura dereação foi dividida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi combinada e seca em sulfato de sódio anidro. O solven-te foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 2:1, 1:1, acetato de etila,então acetato de etila:metanol = 10:1). Frações contendo o composto alvoforam concentradas para prover o composto do título como um óleo incolor(370 mg, 13,5%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,44(91-1, s), 3,35 (1H, m), 3,75 (3H,s), 4,10 (4H, d, J = 7,6 Hz).
(Exemplo de produção 87) 3-(hidroximetil)azetidino1-carboxilato de terc-butila
Hidreto de alumínio lítio (128 ml) foi posto em um frasco de fun-do redondo e suspenso em tetrahidrofurano (30 ml). Este foi resfriado em umbanho de gelo e uma solução de metil 1-terc-butoxicarbonilazetidino-3-carboxilato de metila (970 mg) em tetrahidrofurano (10 ml) foi gradualmenteadicionada a ele, seguido por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio namesma temperatura por 1 hora. À mistura de reação foram adicionadas água(0,13 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5N (0,13 ml) e água(0,39 ml) enquanto resfriando em um banho de gelo, seguido por agitaçãona mesma temperatura por 1 hora. Matéria insolúvel na mistura de reação foiremovida através de filtragem. O filtrado foi concentrado para prover o com-posto do título como um óleo incolor (805 mg, 95,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 2,71 (1H, m), 3,69 (2H,dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 3,79 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,00 (2H, m).
(Exemplo de produção 88) Trifluoracetato de 3-(hidroximetil)azetidina
A 3-(hidroximetil)azetidino1-carboxilato de terc-butila (125 mg)foi adicionado ácido trifluoracético (0,413 ml) enquanto resfriando em umbanho de gelo, seguido por agitação na mesma temperatura por 30 minutos.Então, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 ho-ra. A mistura de reação foi concentrada para prover um produto bruto docomposto do título como um óleo amarelo (209,8 mg).
ESI-EM (m/z): 88 [M+H]+.
(Exemplo de produção 89) 3-f(metanossulfonilóxi)metil1azetidino1-carboxilatoterc-butilaA uma solução de 3-(hidroximetil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (806 mg) em tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionada trietilamina (1,80ml). Esta foi resfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogê-nio e cloreto de metanossulfonila (0,499 ml) foi adicionado em gotas, segui-do por agitação na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi dividida após adição de acetato de etila (100 ml) e água (70 ml). A cama-da aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinadafoi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiremovido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (eluente; acetato de etila). Frações contendo o composto alvo fo-ram concentradas para prover o composto do título como um óleo incolor.Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 2,93 (1H, m), 3,05 (3H,s), 3,72 (2H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz), 4,06 (2H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,8 Hz).ESI-EM (m/z): 288 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 90) 3-(dimetilaminometil)azetidino1-carboxilato deterc-butila
A uma solução de 3-[(metanossulfonilóxi)metil]azetidino-carboxilato de ferc-butila (1,05 g) em metanol (20 ml) foi adicionada uma so-lução de dimetilamina a 2M em tetrahidrofurano (20 ml), seguido por aque-cimento em um tubo vedado a 70°C por 40 horas. A mistura de reação foideixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen-trada e dividida entre acetato de etila e uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para prover o com-posto do título como um óleo amarelo (678 mg, 70,9%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,43 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,50 (2H, d,J = 7,6 Hz), 2,69 (1H, m), 3,59 (2H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 4,16 (2H, m).ESI-EM (m/z): 215 [M+H]+, 269 [M+Na+MeOH]+.
(Exemplo de produção 91) Difluoracetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina
A 3-(dimetilaminometil)azetidino-1-carboxilato de ferc-butila (678mg) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,95 ml) enquanto resfriando emum banho de gelo, seguido por agitação na mesma temperatura por 30 mi-nutos. Então, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada, então azeotropicamente des-tilada após adição de tolueno para prover um produto bruto do composto dotítulo como um óleo amarelo (1,79 g).
ESI-EM (m/z): 115 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 92) 3-metoxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila
Uma suspensão de hidreto de sódio (2,89 g) em tetrahidrofurano(50 ml) foi agitada enquanto resfriando em um banho de gelo. Uma soluçãode 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g) em tetrahidrofurano(50 ml) foi gradualmente adicionada a ela, seguido por agitação na mesmatemperatura por 30 minutos. Então, a mistura de reação foi agitada em tem-peratura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi novamente agita-da enquanto resfriando em um banho de gelo por 15 minutos. À mistura dereação foi adicionado em gotas iodometano (3,09 ml), seguido por agitaçãopor 2 horas. Água foi gradualmente adicionada à mistura de reação. Quandoborbulhamento parou, a camada orgânica foi separada. A camada aquosafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada, lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluen-te; heptano:acetato de etila = 3:1, 2:1, 1:1, então acetato de etila). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas para prover o composto dotítulo como um óleo incolor (1,80 g, 33,3%). Frações contendo o material departida foram concentradas para recuperação (2,10 g, 42,0%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,82 (2H,m), 4,06 (2H,m), 4,14 (1H,m).
(Exemplo de produção 93) Trifluoracetato de 3-metoxiazetidina
3-metoxiazetidino1-carboxilato de terc-butila (125 mg) foi dissol-vido em diclorometano (0,618 ml) e ácido trifluoracético (0,618 ml) foi adicio-nado a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3,5 horas. Amistura de reação foi concentrada para prover um produto bruto do compos-to alvo como um óleo amarelo (232 mg).
ESI-EM (m/z): 88 [M+H]+.(Exemplo de produção 94) 1-(Benzilóxi)-2,5-diflúor-4-nitrobenzeno
A uma solução de 2,4,5-trifluoronitrobenzeno (9,48 g) e álcoolbenzílico (5,54 ml) em Ν,Ν-dimetilformamida (40 ml) foi adicionado carbona-to de potássio (11,1 g), seguido por agitação em temperatura ambiente por60 horas. À mistura de reação foi adicionada água (120 ml) a 0°C , seguidopor agitação a 4°C por 24 horas. Os cristais precipitados foram coletadosatravés de filtragem e lavados com água. Esses cristais foram secos sobpressão reduzida para prover o composto do título como cristais amarelopálido (11,5 g, 81%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 5,35 (2H, s), 7,40-7,50 (5H, m),7,64 (1H, dd, J = 7,2, 13,2 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,2, 10,8 Hz).
(Exemplo de produção 95) 4-Amino-2.5-difluorfenol
A uma solução de 1-(benzilóxi)-2,5-diflúor-4-nitrobenzeno (9,21g) em metanol (300 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (921mg), seguido por agitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperaturaambiente por 24 horas e 20 minutos. A atmosfera no recipiente de reação foisubstituída com nitrogênio para parar a reação e o catalisador foi filtrado emCelite. O filtrado foi removido sob pressão reduzida para prover o compostodo título como um sólido marrom (4,96 g, 99%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 4,67 (1H, s), 6,53-6,64 (1H, m),9,03 (1H,s).
(Exemplo de produção 96) 4-(4-Amino-2,5-difluorfenóxi)piridino-2-carboxamida
4-Amino-2,5-difluorfenol (4,95 g) foi dissolvido em sulfóxido dedimetila (50 ml) sub um fluxo de nitrogênio e terc-butóxido de potássio (4,05g) foi adicionado em temperatura ambiente, seguido por agitação por 25 mi-nutos. 4-Cloropiridino-2-carboxamida (2,70 g) foi adicionada a ele, seguidopor agitação a 80-C por 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriarpara temperatura ambiente e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N (74,25 ml) foi adicionada, seguido por agitação por 10 horas. O sólidoprecipitado foi coletado através de filtragem e o sólido resultante foi lavadocom água. Este sólido foi seco sob ar quente a 100-C por 24 horas paraprover o composto do título como pó púrpura (3,38 g, 34%).
ESI-EM (m/z): 288 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 97) N-(4-(r2-(Aminocarbonil)piridin-4-illóxi)-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenihciclopropano-1.1-dicarboxamida
Ácido 1-(4-fluorfenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (1,35g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (25,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogê-nio e trietilamina (1,06 ml) foi adicionada em gotas enquanto resfriando emum banho de água gelada, seguido por agitação por 15 minutos. Então clo-reto de tionila (0,439 ml) foi adicionado na mesma temperatura, seguido poragitação por 1,5 hora. À mistura de reação foi adicionada em gotas na mes-ma temperatura uma mistura de 4-(4-amino-2,5-difluorfenóxi)piridino-2-carboxamida (1,0 g), tetrahidrofurano (12 ml) e trietilamina (1,06 m), seguidopor agitação a 0°C por 24 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi dividi-da entre acetato de etila (70 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódioa 2N (15 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa dehidróxido de sódio a 2N (15 ml) duas vezes, ácido clorídrico a 1N (15 ml) trêsvezes e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10ml) nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato deetila = 1:1, 1:2, então acetato de etila) e frações contendo o composto alvoforam concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob pressãoreduzida para prover o composto do título como um sólido branco (372,8 g, 21%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,28-1,33 (4H, m), 7,12-7,22 (2H,m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59-7,67 (3H, m), 7,75 (1H,m), 8,10-8,17 (2H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,80 (1H, m), 11,02 (1H, m).
(Exemplo de produção 98) N-(4-(r2-(Aminopiridin-4-inóxil-2.5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-(4-{[2-(Aminocarbonil)piridin-4-il]óxi}-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (372,8 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (5,0 ml). Água (0,0713 ml), [bis(trifluoracetóxi)iodo]benzeno(679 mg) e piridina (0,384 ml) foram adicionados a ela em temperatura am-biente nesta ordem, seguido por agitação por 3 horas. A mistura de reaçãofoi dividida entre acetato de etila (30 ml) e uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 1N (9 ml). A camada orgânica foi separa, lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:3, então ace-tato de etila). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sobpressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (301,0 mg, 86%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,54-1,68 (4H, m), 5,83 (1H, d, J =2,4 Hz), 5,99 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,17 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,16-7,20(2H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,02-8,10 (1H, m), 9,77 (1H, m), 10,99 (1H, m).ESI-EM (m/z): 443 [M+H]+.
(Exemplo de produção 99) 3-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-benzidrilazetidina
Ácido 1-Benzidrilazetidino-3-carboxílico (1,52 g) foi dissolvido emΝ,Ν-dimetilformamida (30 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio. Trietilamina (3,17 ml), reagente BOP (5,03 g) e cloridrato deazetidina (1,06 g) foram adicionados nesta ordem, seguido por agitação por24 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de hidró-xido de sódio a 1N (50 ml), seguido por agitação. A separação líquido-líquidofoi realizada após adição de acetato de etila (100 ml). A camada orgânicaseparada foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N,água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Ao resíduo(1,83 g) obtido através de remoção do solvente foram adicionados acetatode etila (2 ml) e terc-butil metil éter (10 ml) para precipitar cristais. Os cristaisforam coletados através de filtragem e secos sob aeração para prover ocomposto do título como cristais amarelo pálidos (1,14 g, 65%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,15-2,30 (2H, m), 3,20-3,50 (5H, m),3,90-4,10 (4H, m), 4,45 (1H, s), 7,15-7,45 (10H, m).
ESI-EM (m/z): 307 [M+H]+.(Exemplo de produção 100) 3-(Azetidin-1-ilmetil)-1-benzidrilazetidina
Hidreto de alumínio lítio (300 mg) foi suspenso em tetrahidrofu-rano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente euma solução de 3-(azetidin-1-ilcarbonil0-1-benzidrilazetidina (1,14 g) em te-trahidrofurano (30 ml) foi adicionada em gotas. Após a adição em gotas, amistura de reação foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foiresfriada em um banho de água gelada e água (0,3 ml), uma solução aquosade hidróxido de sódio a 5N (0,3 ml) e água (0,9 ml) foram adicionadas, se-guido por agitação da noite para o dia. Matéria insolúvel foi removida atravésde filtragem e lavada com acetato de etila (100 ml). O filtrado foi concentradosob pressão reduzida para prover o composto do título como um óleo mar-rom pálido (1,115 g, quantitativo).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,07 (2H, m), 2,40-2,60 (3H, m), 2,74(2H, m), 3,11-3,15 (4H, m), 3,32 (2H, m), 4,29 (1H, s), 7,14-7,40 (10H, m).
ESI-EM (m/z): 293 [M+H]+.
(Exemplo de produção 101) Dicloridrato de 3-(azetidin-1-ilmetil)azetidina
3-(Azetidin-1-ilmetil)-1-benzidrilazetidina (1,115 g) foi dissolvidaem metanol (25 ml). Então paládio sobre carbono a 10% (1,1 g) foi adiciona-do sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação sob uma atmosfe-ra de hidrogênio pressurizada (0,4 MPa) por 12 horas. A atmosfera no reci-piente de reação foi substituída com nitrogênio e o catalisador foi removidoatravés de filtragem e lavado com metanol. Ao filtrado foi adicionada umasolução de ácido clorídrico a 4N em acetato de etila (4 ml), seguido por con-centração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado heptano (25 ml) eo sobrenadante foi removido. Esta operação foi repetida mais uma vez. Oresíduo resultante foi seco sob pressão reduzida por 2 dias para prover ocomposto do título como um óleo amarelo pálido (680 mg, 90%).
ESI-EM (m/z): 127 [M+H]+.
(Exemplo de produção 102) 1-Benzidril-3-(hidroximetil)azetidina
Ácido 1-benzidril-3-azetidinocarboxílico (3,12 g) foi suspenso emtetrahidrofurano (60 ml) e resfriado sob uma atmosfera de nitrogênio em umbanho de etanol gelado. Trietilamina (1,96 ml) foi adicionada em gotas euma solução de clorocarbonato de etila (1,34 ml) em tetrahidrofurano (5 ml)foi adicionada em gotas durante 20 minutos. Após a adição em gotas, agita-ção foi realizada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de rea-ção foi filtrada e lavada com tetrahidrofurano (30 ml). O filtrado foi adicionadoem gotas durante 15 minutos a uma solução aquosa (15 ml) de boroidreto desódio (1,33 g) resfriada em um banho de água gelada. Quando do términoda adição em gotas, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambien-te. À mistura de reação foi gradualmente adicionado ácido clorídrico a 1N(35 ml) para decompor boroidreto de sódio em excesso, e uma solução a-quosa de hidróxido de sódio a 1N (35 ml) foi adicionada. Esta foi extraídacom acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado e o resíduo foiseco sob pressão reduzida para prover o composto do título como um sólidomarrom pálido (1,59 g, 54%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,57 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (2H,m), 3,80 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,33 (1H, s), 7,15-7,45 (10H, m).
ESI-EM (m/z):254[M+H]+.
(Exemplo de produção 103) Cloridrato de 3-(hidroximetil)azetidina
1-Benzidril-3-(hidroximetil)azetidina (1,59 g) foi dissolvido emmetanol (30 ml) e hidróxido de paládio sobre carbono (1,0 g) foi adicionadosob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação sob uma atmosferade hidrogênio pressurizada (0,4 MPa). A atmosfera no recipiente de reaçãofoi substituída com nitrogênio e o catalisador foi filtrado e lavado com meta-nol. Após adição de uma solução de ácido clorídrico a 4N em acetato de etila(2 ml), concentração sob pressão reduzida foi realizada. Ao resíduo foi adi-cionado heptano (15 ml) e o sobrenadante foi removido. Esta operação foirepetida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida da noite para o dia paraprover um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo pálido(832 mg).
ESI-EM (m/z): 88 [M+H]+.
(Exemplo de produção 104) (2,5-diflúor-4-hidroxifenil)carbamato de benzila1-(Benzilóxi)-2,5-diflúor-4-nitrobenzeno (5,3 g) foi dissolvido emmetanol (100 ml) - tetrahidrofurano (100 ml). Hidróxido de paládio sobre car-bono a 20% (2,81 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação sob uma at-mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 8 horas. O catalisadorfoi removido através de filtragem e lavado com metanol. O filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante (3,06 g) foi dissolvidoem acetona (100 ml) - água (50 ml). Carbonato de sódio (2,02 g) e clorofor-miato de benzila (3,43 ml) foram adicionados a ele enquanto agitando e res-inando em um banho de água gelada, seguido por agitação em temperaturaambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e salmoura. A camada or-gânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente;heptano:acetato de etila = 2:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzi-da para prover o composto do título como um sólido marrom (4,90 g, 88%).
ESI-EM (neg.) (m/z): 278 [M-H]".
(Exemplo de produção 105) f4-(4-cloropirimidin-6-ilóxi)-2.5-difluorfenillcarbamato de benzila
(2,5-diflúor-4-hidroxifenil)carbamato de benzila (4,90 g) foi dis-solvido em em N,N-dimetilformamida (30 ml), então 4,6-dicloropirimidina(2,61 g) e carbonato de potássio (3,63 g) foram adicionados a ele em tempe-ratura ambiente, seguido por agitação por 2 horas. Água (90 ml) foi adicio-nada à mistura de reação para precipitar cristais. Os cristais foram coletadosatravés de filtragem e lavados com água (30 ml, 6 vezes). Os cristais foramsecos com ar quente a 609C por 2 dias para prover o composto do título co-mo cristais marrom claro (6,108 g, 89%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 5,25 (2H, s), 6,95 (1H, s amplo), 7,01(1H, m), 7,04 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 8,16 (1H, m), 8,56 (1H,d, J = 0,8 Hz).
ESI-EM (neg.) (m/z): 390 [M-H]".
(Exemplo de produção 106) r4-(4-aminopirimidin-6-ilóxi)-2.5-difluorfenillcarbamato de benzilaUma mistura de [4-(4-cloropirimidin-6-ilóxi)-2,5-difluorfenil]carbamato de benzila (3,92 g) e amônia a 2M - isopropanol (50ml) foi aquecida a 120°C por 2 dias em um tubo vedado. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar para temperatura ambiente, então concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante foi dividido entre acetato de etila e umasolução aquosa a 10% de bissulfato de potássio. A camada orgânica foi la-vada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel, (Fuji Silysia NH, eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:2). Frações contendo o composto alvo foram concen-tradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida paraprover o composto do título como cristais amarelo pálido (561 mg, 15%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,94 (2H, br), 5,23 (2H, s), 5,97 (1H,d, J = 0,8 Hz), 6,91 (1H, s amplo), 6,99 (1H, m), 7,30-7,50 (5H, m), 8,10 (1H,m), 8,24(1 H, d, J = 0,8 Hz).
ESI-EM (m/z): 395 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 107) í4-(4-azidopirimidin-6-ilóxi)-2.5-difluorfenillcarbamato de benzila
[4-(4-cloropirimidin-6-ilóxi)-2,5-difluorfenil]carbamato de benzila(1,96 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml). Azida de sódio (650mg) foi adicionada a ele, seguido por agitação a 60°C por 2 horas. A misturade reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, então dividida en-tre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se-ca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão redu-zida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 3:1). Frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi se-co sob pressão reduzida para prover o composto do título como cristaisbrancos (685 mg, 34%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 5,24 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 0,8 Hz),6,93 (1H, s amplo), 6,99 (1H, dd, J = 7,2, 10,0 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 8,13(1H, m), 8,51 (1H, d, J = 0,8 Hz).(Exemplo de produção 108) 4-Amino-6-(4-amino-2.5-difluorfenóxi)pirimidina
Método de produção 1
4-Amino-2,5-difluorfenol (2,15 g) foi dissolvido em sulfóxido dedimetila (12,5 ml) em temperatura ambiente sob um fluxo de nitrogênio, terc-Butóxido de potássio (1,66 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação emtemperatura ambiente por 5 minutos. 4-Amino-6-cloropirimidina (1,55 g) foiadicionada e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 18,5 horas sob umfluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperaturaambiente, então dividida entre acetato de etila (100 ml) e uma solução dehidróxido de sódio aquosa a 1N (50 ml). A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N (50 ml, 3 vezes) e salmoura(50 ml). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resul-tante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSalysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:3). Frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi se-co sob pressão reduzida para prover o composto do título como pó amarelopálido (271 mg, 9,5%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,76 (2H, amplo), 4,97 (2H, amplo),5,94 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,60(1 H, dd, J = 8,0, 11,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,2,11,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,8 Hz).
ESI-EM (m/z): 239 [M+H]+.
Método de produção - 2
[4-(4-aminopirimidin-6-ilóxi)-2,5-difluorfenil]carbamato de benzila(561 mg) foi dissolvido em metanol (30 ml). Paládio sobre carbono a 10%(321 mg) foi adicionado, seguido por agitação sob uma atmosfera de hidro-gênio por 4 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sobre pressãoreduzida para prover o composto do título como pó amarelo pálido (360 mg,quantitativo).
Método de produção - 3
[4-(4-azidopirimidin-6-ilóxi)-2,5-difluorfenil]carbamato de benzila(684 mg) foi dissolvido em metanol (20 ml) - tetrahidrofurano (20 ml). Palá-dio sobre carbono a 10% (366 mg) foi adicionado, seguido por agitação sobuma atmosfera de hidrogênio por 5 horas. O catalisador foi filtrado e lavadocom metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foiseco sobre pressão reduzida para prover o composto do título como pó ama-relo pálido (373 mg, 91 %).
Exemplo de produção 109) N-l4-f(4-Aminopirimidin-6-il)óxi1-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(4-fluorfenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (378 mg) em N1N-dimetilformamida (3 ml) foram adicionados trietilamina (0,236 ml) e HATU(644 mg) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, segui-do por agitação por 30 minutos. À mistura resultante foi adicionada 4-amino-6-(4-amino-2,5-difluorfenóxi)pirimidina (270 mg) em N,N-dimetilformamida (3ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 6 horas. Trietilamina(0,079 ml) e HATU (215 mg) foram adicionados novamente e a mistura re-sultante foi agitada da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila (20 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (10 ml).A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de só-dio a 1N (10 ml, duas vezes) e salmoura (10 ml), seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resul-tante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:2 a 1:4). Frações contendoo composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foiseco sob pressão reduzida para prover o composto do título como um pómarrom claro (199 mg, 40%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 4,99 (2H, br), 6,00(1H, s), 7,00-7,50 (5H, m), 8,24 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,59 (1H, s amplo),9,54 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 466 [M+Na]+.
(Exemplo de produção 110) 1-(Benzilóxi)-2,3-diflúor-4-nitrobenzeno
A uma solução de 1,2,3-triflúor-4-nitrobenzeno (5,0 g) e álcoolbenzílico (2,92 ml) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado carbona-to de potássio (5,85 g), seguido por agitação em temperatura ambiente por62 horas e 45 minutos. À mistura de reação foi adicionada água (80 ml) a0°C, seguido por agitação a 4Q C por 28 horas. Os cristais precipitados foramcoletados através de filtragem e lavados com água. Esses cristais foram se-cos sob pressão reduzida para prover o composto do título como cristaisamarelo pálido (6,54 g) que era uma mistura de 2-(benzilóxi)-3,4-diflúor-1-nitrobenzeno.
(Exemplo de Produção 11) 4-Amino-2,3-difluorfenol
A uma solução de uma mistura de 1-(benzilóxi)-2,3-diflúor-4-nitrobenzeno e 2-(benzilóxi)-3,4-diflúor-1-nitrobenzeno (6,54 g) em metanol(200 ml) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (654 mg), seguido poragitação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 26horas e 50 minutos. A atmosfera no recipiente de reação foi substituída comnitrogênio para parar a reação e o catalisador foi filtrado em Celite. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título comoum sólido preto (3,52 g) que era uma mistura de 6-amino-2,3-difluorfenol.
ESI-EM (m/z): 144 [M-H]".
(Exemplo de Produção 112) 4-(4-Amino-2,3-difluorfenóxi)piridino-2-carboxamida
A mistura de 4-amino-2,3-difluorfenol e 6-amino-2,3-difluorfenol(3,52 g) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (30 ml) sob um fluxo de nitro-gênio e terc-butóxido de potássio (1,49 g) foi adicionado em temperaturaambiente, seguido por agitação por 30 minutos. 4-Cloropiridino-2-carboxamida (947 mg) foi adicionada a ela, seguido por agitação a 80°C por6 horas. Então a mistura de reação foi agitada a 1008 C por 14 horas. A mis-tura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 1N (52,8 ml) foi adicionada, seguido por agi-tação por 9 horas e 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre aceta-to de etila (30 ml) e água (300 ml). A camada aquosa foi extraída com aceta-to de etila (200 ml, duas vezes), então a camada orgânica combinada foiseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão redu-zida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de colunade sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:3) e fra-ções contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo um sólido amarelo pálido (532 mg) que era uma mistura de 4-(6-amino-2,3-difluorfenóxi)piridino-2-carboxamida.
ESI-EM (m/z): 264 [M-H]-.
(Exemplo de produção 113) N-(4-(í2-(Aminocarbonil)piridin-4-il1óxi)-2,3-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxiamida
1-(4-Fluorfenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (1,12 g) foidissolvido em tetrahidrofurano (11 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e N-metilmorfolina (1,21 ml) foi adicionada em gotas enquanto resfriando em umbanho de água gelada, seguido por agitação por 15 minutos. Então cloretode tionila (0,803 ml) foi adicionado na mesma temperatura, seguido por agi-tação por 35 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resí-duo foi azeotropado com tolueno e seco sob pressão reduzida. O resíduoresultante e a mistura de 4-(4-amino-2,3-difluorfenil)piridino-2-carboxamida e4-(6-amino-2,3-difluorfenóxi)piridino-2-carboxamida (532 mg) foram dissolvi-dos em tetrahidrofurano (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Então N-metilmorfolina (1,21 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, seguidopor agitação por 28 horas e 20 minutos. A reação foi parada através da adi-ção de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (10 ml) e a misturade reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (20 ml). A cama-da orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml), seca em sulfa-to de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:1, 1:2, então acetato de eti-la) e frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover o compostodo título como um sólido marrom pálido (294,7 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,63-1,82 (4H, m), 5,53-5,56 (2H, m),7,03-7,08 (3H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,80-7,88 (1H,m), 8,03-8,08 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, s amplo), 9,78-9,81(1Η, m).
ESI-EM (m/z): 493 [M+Na]+
(Exemplo de produção 114) N-(4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,3-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-(4-{[2-(Aminocarbonil)piridin-4-il]óxi}-2)3-difluorfenil)-N,-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (295 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (4 ml). Água (0,0563 ml), [bis(trifluoracetóxi)iodo]benzeno(536 mg) e piridina (0,303 ml) foram adicionados a ele em temperatura am-biente nesta ordem, seguido por agitação por 25 horas e 10 minutos. A rea-ção foi parada através da adição de uma solução aquosa de hidróxido desódio a 1N (9 ml) e a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (30ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (30 ml) duasvezes, salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia, NH, eluente; heptano:acetato deetila = 1:3) e frações contendo o composto alvo foram concentradas sobpressão reduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como um sólido amarelo pálido (168,4 mg, 61%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,67-1,80 (4H, m), 3,74 (2H, m), 4,54(2H, s amplo), 5,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,92-7,02 (1H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 5,6 Hz),8,42 (1H, s amplo), 9,75 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 443[M+H]+.
(Exemplo 61) N-[4-((2-[(Azetidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-4-il)óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (1,5 g) foi dissolvida em tetrahidro-furano (15 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,987 ml) ecloroformiato de fenila (0,978 ml) foram adicionados em gotas em temperatu-ra ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 30 minutos. A mistura dereação foi agitada após adição de acetato de etila e uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (7,5 ml). Trietilamina (4,92 ml) e cloridrato de azetidina(1,33 g) foram adicionados em temperatura ambiente, seguido por agitaçãopor 7,5 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgâ-nica foi lavada com água (três vezes) e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Aoresíduo resultante foram adicionados acetato de etila (5 ml) e heptano (5 ml)para precipitar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e secosob aeração para prover o composto do título como pó branco (1,29 g, 72%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,31 (2H, m), 4,11(4H, m), 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,91 -7,52 (7H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,24 (1H, m), 8,96 (1H, s amplo), 9,12 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 530 [M+Na]+.
(Exemplo 62) N-(4-Fluorfenil)-N'-í2-flúor-4-((2-í(pirrolidin-1 -ilcarboniDaminolpiridin-4-il)óxi)fenillciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico mais ou menos purificado (150 mg) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) foi adicionada pirrolidina (0,100 ml) em temperatu-ra ambiente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reaçãofoi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmouranesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados dietiléter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (17,4 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,04 (4H, m),3,44-3,60 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,90-7,55 (7H, m), 7,88(1H, m), 8,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1H, m), 9,00-9,10 (2H, m).ESI-EM (m/z): 544 [M+Na]+.
(Exemplo 63) N-í2-flúor-4-(l2-r(morfolin-4-ilcarbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)fenin-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução mais ou menos purificada de fenil éster do ácido[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fénóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (150 mg) em N,N-dimetilformamida(1,5 ml) foi adicionada morfolina (0,100 ml) em temperatura ambiente, segui-do por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução a-quosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol =95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados dietil éter:heptano = 1:2para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida eo resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover o composto do títulocomo pó branco (12,2 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 3,60-3,80 (8H, m),6,78 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,90-7,55 (7H, m), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz),8,06 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,51 (1H, s amplo), 9,70 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 64) N-(2-flúor-4-f(2-ir(1 -metilpiperazin-4-il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico mais ou menos purificado (200 mg) em N1N-dimetilformamida (2,0 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (0,170 ml) emtemperatura ambiente, seguido por agitação da noite para o dia. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio esalmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através decromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato deetila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foramadicionados dietil éter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzidapara prover o composto do título como pó branco (27,0 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,65 (3H, s amplo),2,80-3,00 (4H, m), 3,80-4,00 (4H, m), 6,65 (1H, m), 6,90-7,55 (7H, m), 7,68(1H, m), 8,00 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,79 (1H, s amplo), 9,35 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 573 [M+Na]+.
(Exemplo 65) N-r4-((2-í(Azetidin-1 -ilcarbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)-3-fluorfenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (80 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foramadicionados trietilamina (0,130 ml) e cloridrato de azetidina (60 mg) em tem-peratura ambiente, seguido por agitação por 3 horas. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmouranesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila). Frações contendoo composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo re-sultante foram adicionados dietil éter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido.
O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sobpressão reduzida para prover o composto do título como pó branco (41,7mg, 69%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,30 (2H, m), 4,10(4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m), 7,67 (1 Hi m), 7,70(1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,60 (1H, s amplo),9,64(1 H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 530 [M+Na]+.
(Exemplo 66) N-(4-Fluorfenil)-N43-flúor-4-({2-r(pirrolidin-1 -ilcarboniDaminolpiridin-4-il)óxi)feninciclopropano-1,1 -dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (80 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada trietilamina (0,050 ml) em temperatura ambiente, seguido por agita-ção por 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e á-gua. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (e-luente; acetato de etila). Frações contendo o composto alvo foram concen-tradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados dietiléter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (45,9 mg, 73%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 1,86-2,04 (4H, m),3,40-3,52 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,68 (1H, s amplo), 9,62 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 544 [M+Na]+.
(Exemplo 67) N-í3-flúor-4-({2-r(morfolin-4-ilcarbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)fenil1-N'-(4-fluorfenil)-ciclopropano-1.1-dicarboxamida
A uma solução de fenil éster do ácido [4-(2-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (80 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adi-cionada trietilamina (0,055 ml) em temperatura ambiente, seguido por agita-ção à noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente;acetato de etila). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sobpressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados dietil é-ter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (52,3 mg, 81 %).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 3,44-3,54 (4H, m),3,66-3,76 (4H, m), 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m), 7,58(1H, m), 7,69 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,51 (1H, s amplo), 9,64 (1H,s amplo).
ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 68) N-(4-Fluorfenil)-N'-r4-((2-r(morfolin-4-ilcarbonil)amino1piridin-4-il)óxi)feninciclopropano-1.1 -dicarboxamida
[4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido morfolino-4-carboxílico (121 mg) e ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico(92,0 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (4 ml) e diisopropileti-Iamina (0,358 ml) e HBTU hexafIuorfosfato de (O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio; 213 mg) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogê-nio em temperatura ambiente, seguido por agitação por 4 horas. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A camada orgânica sepa-rada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio (30 ml) e salmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purifi-cado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:7, então acetato de etila). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e ao resíduo (131,9mg) foram adicionados de terc-butil metil éter (4 ml) e heptano (4 ml) parasuspender um sólido. 0 sólido foi coletado através de filtragem e seco sobaeração para prover um composto do título como pó amarelo pálido (107,1mg, 55,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,44-2,04 (4H, m), 3,53 (4H, m), 3,72(4H, m), 6,63 (1H, m), 7,00-7,15 (5H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,53-7,62 (3H,m), 7,99 (1H, m), 8,94 (1H, s amplo), 9,07 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 542 [M+Na]+.
(Exemplo 69) N-(4-Fluorfenil)-N'-r4-((2-í(pirrolidin-1 -ilcarbonil)amino1piridin-4-il)óxi)feninciclopropano-1.1 -dicarboxamida
[4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido pirrolidino-1-carboxílico (112 mg) e ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico(87,4 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (4 ml) e diisopropileti-Iamina (0,341 ml) e HBTU (203 mg) foram adicionados sob uma atmosferade nitrogênio em temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 horas. Amistura de reação foi dividida após adição de acetato de etila (50 ml) e umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A camadaorgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (30 ml) e salmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hep-tano:acetato de etila = 1:7, então acetato de etila). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e ao resíduo (133,0mg) foram adicionados terc-butil metil éter (4 ml) e heptano (4 ml) para sus-pender um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aera-ção para prover o composto do título como pó amarelo pálido (111,1 mg,62,0%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,78-1,84 (4H, m), 1,95 (4H, m), 3,47(4H, m), 6,63 (1H, m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,57 (2H, m),7,66 (1H, s amplo), 7,98 (1H, m), 8,98 (1H, s amplo), 9,11 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 526 [M+Na]+.
(Exemplo 70) N-í4-(l2-í(Azetidin-1 -ilcarbonil)amino1piridin-4-il)óxi)fenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida[4-(4-Aminofenóxi)piridin-2-il]amida do ácido azetidino-1-carboxílico (108 mg) e ácido 1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico(93,1 mg) foram dissovidos em N,N-dimetilformamida (4 ml) e diisopropileti-Iamina (0,363 ml) e HBTU (216 mg) foram adicionados sob uma atmosferade nitrogênio em temperatura ambiente, seguido por 3 horas. A mistura dereação foi dividida após adição de acetato de etila (50 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A camada orgâni-ca separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio (30 ml) e salmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:7, então acetato de etila). Frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e ao resíduo (106,2mg) foram adicionados ferc-butil metil éter (4 ml) e heptano (4 ml) para sus-pender um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aera-ção para prover o composto mais ou menos purificado como um pó amarelopálido (87,5 mg). Este foi purificado através de cromatografia de coluna desílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:7, então acetato de etila).
Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da e ao resíduo foram adicionados ferc-butil metil éter (4 ml) e heptano (2ml) para suspender um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem eseco sob aeração para prover pó branco. O pó obtido através de filtragem eo filtrado foram combinados e purificados através de LC-MS. A solução con-tendo TFA, acetonitrila e água foi concentrada sob pressão reduzida e aoresíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio (50 ml), seguido por agitação. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi dividido após adição de acetato de etila (100 ml). Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml) nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e aoresíduo foram adicionados ferc-butil metil éter e heptano para suspender umsólido. O sólido foi coletado através de filtragem e derivado sob aeração pa-ra prover o composto do título como um pó branco (16,3 mg, 8,79%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,30-1,80 (4H, m), 2,30 (2H, m), 4,12(4H, m), 6,62 (1H, m), 6,95-7,14 (5H, m), 7,48 (2H, m), 7,59 (2H, m), 7,73(1H, s amplo), 7,96 (1H, m), 8,98 (1H, s amplo), 9,07 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 512 [M+Na]+.
(Exemplo 71) N-(4-Fluorfenil)-N'-{2-flúor-4-[(2-([(4-piperazin-1 -ilpiperidin-1 -il)carboninamino)piridin-4-il)óxi]fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de um produto bruto de fenil éster do ácido [4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (300 mg) em N,N-dimetilformamida (4,5 ml)foram adicionados 4-(piperidin-4-il)piperazino-1-carboxilato de benzila (684mg) e trietilamina (0,629 ml), seguido por agitação em temperatura ambientepor 20,5 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido para prover um produto bruto de 4-{1-[4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-ilcarbamoil]piperidin-4-il}piperazino-1-carboxilato de benzila como um óleoamarelo pálido (501 mg). Este foi dissolvido em etanol (10 ml) e N,N-dimetilformamida (5,0 ml). 1,4-Cicloexadieno (0,633 ml) e paládio sobre car-bono a 10% (144 mg) foram adicionados a ele, seguido por agitação a 659 Cpor 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura am-biente. O catalisador foi removido através de filtragem e o filtrado foi concen-trado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, acetato de etila:metanol = 10:1,então 5:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas para daro resíduo (56,3 mg). O resíduo foi purificado através de LC-MS. Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas, as quais foram divididas en-tre acetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido e ao resíduo foi adicionado dietil éter para suspender um sólido.
Este foi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó amarelo pálido (12,7 mg).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,48 (2H, m), 1,66-1,75 (4H, m), 1,85(2H, m), 2,47-3,16 (12H, m), 4,13 (2H, m), 6,56 (1H, m), 6,91 (2H, m), 7,04(2H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,06 (1H,d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, m), 8,98 (1H, s), 9,16(1H, s).
ESI-EM (m/z): 620 [M+H]+.
(Exemplo 72) N-l2-flúor-4-f(2-(f(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (250 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (6,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,247 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados em gotas em tempera-tura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 1 hora. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lava-da com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N, água e salmouranesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (6,0ml). Esta solução foi adicionada a uma mistura de cloridrato de 3-hidroxiazetidina (259 mg) e trietilamina (0,822 ml), seguido por agitação emtemperatura ambiente por 14,25 horas. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução a-quosa de hidróxido de sódio a 1N, água e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente;heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila, acetato de etila:metanol =30:1, então 10:1). Frações contendo o composto alvo foram concentradas.
Ao resíduo resultante foi adicionado dietil éter:heptano = 1:2 para suspenderum sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e lavado com heptano.
Este foi seco sob aeração para prover pó branco (198 mg). Este foi suspen-so em 2-propanol (2 ml). Matéria insolúvel foi removida através de filtrageme lavada com 2-propanol. Esta foi seca sob aeração para prover pó branco(178 mg). Este foi novamente suspenso em 2-propanol (2 ml). Este foi cole-tado através de filtragem, lavado com 2-propanol e seco sob aeração paraprover o composto do título como pó branco (144,2 mg, 46,7%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 2,27 (1H, m), 3,92(2H, dd, J = 4,2, 9,8 Hz), 4,28 (2H, dd, J = 6,6, 9,8 Hz), 4,69 (1H, m), 6,57(1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 6,79 (1H, s), 6,91 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,50 (2H,dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19(1H, m), 8,82 (1H, s), 9,26 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 524 [M+H]+, 546 [M+Na]+.
(Exemplo 73) Ν-ί4-((2-Γ(1.3'-Biazetidin-1'-ilcarbonil)aminolpiridin-4-il)óxi)-2-fluorfenill-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
A uma suspensão de dicloridrato de 3-(azetidin-1-il)azetidina(111 mg) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) foi adicionada trietilamina (0,167ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 15 minutos. Um pro-duto bruto de éster fenílico do ácido [4-(3-flúor-4-{[1-(4-fluorfenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenóxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (100 mg) foi adicionado a ele, seguido por agita-ção em temperatura ambiente por 25 horas. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura eseca em sulfato de sódio anidro. Isto foi concentrado e o resíduo foi purifica-do através de LC-MS. Frações contendo o composto alvo foram concentra-das e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e uma solução aquosa sa-turada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e aosólido resultante (31,5 mg) foi adicionado dietil éter (2 ml) para suspender.
Isto foi coletado através de filtragem e lavado com dietil éter. Isto foi secosob aeração para prover o composto do título como pó incolor (5,0 mg).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,65-1,75 (4H, m), 2,17 (2H, m), 3,33(4H, m), 3,48 (1H, m), 3,88 (2H, m), 4,06 (2H, m), 6,58 (1H, m), 6,92 (2H, m),7,04 (2H, m), 7,11 (1H, m), 7,51 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,66 (1H, s), 8,05(1H, d, J = 6,0 Hz), 8,22 (1H, m), 8,84 (1H, s), 9,22 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 585 [M+Na]+.
(Exemplo 75) N-(2-flúor-4-(í2-(íí3-(hidroximetil)azetidin-1 -NIcarboniDamino)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamidaN-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,074 ml)e cloroformiato de fenila (0,0488 ml) foram adicionados em gotas nesta or-dem em temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmouranesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,8ml). Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto bruto de triflu-oracetato de 3-(hidroximetil)azetidina (209,8 mg, corresponde a 0,671 mmol)e trietilamina (0,658 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por12 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosaa 1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila, acetato de etila:metanol =50:1, 20:1, então 10:1). Frações contendo o composto alvo foram concentra-das. Ao resíduo resultante (36,9 mg) foram adicionados dietil éter:heptano =1:2 para suspender um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem elavado com heptano. Isto foi seco sob aeração para prover o composto dotítulo como pó branco (22,0 mg, 23,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,75 (4H, m), 2,82 (1H, m), 3,80(2H, d, J = 6,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,6, 8,0 Hz), 4,11 (2H, m), 6,57 (1H, dd,J = 2,4, 6,0 Hz), 6,89-7,00 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,12 (1H, m), 7,47-7,52(2H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,17 (1H, m), 8,91(1H, s), 9,27 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 76) N-(4-{[2-({[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -illcarbonil)amino)piridin-4-illóxi)-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0987 ml)e cloroformiato de fenila (0,0651 ml) foram adicionados em gotas em tempe-ratura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 1 hora. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi Iava-da com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,4 ml).
Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto bruto de ditrifluo-racetato de 3-(dimetilamino)azetidina (592 mg, corresponde a 0,944 mmol) etrietilamina (0,658 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por12 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosaa 1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila = 1:2, acetatode etila, então acetato de etila:metanol = 30:1). Frações contendo o compos-to alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante (71,3 mg) foram adiciona-dos dietil éter:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi coletadoatravés de filtragem e lavado com heptano. Isto foi seco sob aeração paraprover o composto do título como pó branco (52,4 mg, 40,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 2,18 (6H, s), 3,13(1H, m), 3,90 (2H, m), 4,04 (2H, m), 6,56 (1H, m), 6,86 (1H, s amplo), 6,91(2H, m), 7,04 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20 (1H, m), 8,81 (1H, s), 9,26 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 573 [M+Na]+.
(Exemplo 77) N-í4-((2-í({3-f(Dimetilamino)metinazetidin-1 -ilIcarboniDaminolpiridin-4-il)óxi)-2-fluorfenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (2,4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0987 ml)e cloroformiato de fenila (0,0651 ml) foram adicionados em gotas em tempe-ratura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 1 hora. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lava-da com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,4 ml).
Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto bruto de ditrifluo-racetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (469 mg, corresponde a 0,826mmol) e trietilamina (0,658 ml), seguido por agitação em temperatura ambi-ente por 17,5 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódioaquosa a 1N1 água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato deetila = 1:2, acetato de etila, acetato de etila:metanol = 30:1, então 10:1). Fra-ções contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante(77,9 mg) foram adicionados dietil éter:heptano = 1:2 para suspender umsólido. O sólido foi coletado através de filtragem e lavado com heptano. Istofoi seco sob aeração para prover o composto do título como pó branco (70,9mg, 53,2%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,75 (4H, m), 2,22 (6H, s), 2,53(2H, d, J = 7,2 Hz), 2,80 (1H, m), 3,71 (2H, m), 4,13 (2H, m), 6,56 (1H, m),6,79 (1H, s), 6,91 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,65(1H, m), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20 (1H, m), 8,82 (1H, s), 9,25 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 565 [M+H]+.
(Exemplo 78) N-(2-flúor-4-f(2-(r(3-metoxiazetidin-1 -il)carboninamino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,074 ml)e cloroformiato de fenila (0,0488 ml) foram adicionados em gotas nesta or-dem em temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmouranesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1,8ml). Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto bruto de triflu-oracetato de 3-metoxiazetidina (209,8 mg, corresponde a 0,671 mmol) e trie-tilamina (0,450 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 13horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A ca-mada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O sol-vente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de co-Iuna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila,acetato de etila:metanol = 50:1, então 20:1). Frações contendo o compostoalvo foram concentradas. Ao resíduo resultante foram adicionados dietil é-ter:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi coletado através defiltragem e lavado com heptano. Isto foi seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (46,5 mg, 48,9%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,64-1,76 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,94(2H, m), 4,20 (3H, m), 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,91 (3H, m), 7,03 (2H,m), 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H,m), 8,90 (1H, s), 9,25 (1H, s).ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 79) N-!3-flúor-4-r(2-{f(3-metoxiazetidin-1 -il)carbonillamino)piridin-4-il)óxilfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,074 ml)e cloroformiato de fenila (0,0488 ml) foram adicionados em gotas em tempe-ratura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 1 hora. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lava-da com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1,8 ml).Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto bruto de trifluora-cetato de 3-metoxiazetidina (corresponde a 0,671 mmol) e trietilamina (0,247ml), seguido por agitação em temperatura ambiente da noite para o dia (por11 horas). A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosaa 1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila,então acetato de etila:metanol = 50:1). Frações contendo o composto alvoforam concentradas. Ao resíduo resultante (64,2 mg) foram adicionados dietiléter:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi coletado atravésde filtragem e lavado com heptano. Isto foi seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (54,6 mg, 57,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,63-1,73 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,92(2H, m), 4,20 (3H, m), 6,59 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,86 (1H, s amplo), 7,04(2H, m), 7,11 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,47 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,59 (1H1d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,8, 8,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,62(1H, s), 9,53(1 H,s).
ESI-EM (m/z): 560 [M+H]+.
(Exemplo 80) N-(3-flúor-4-í(2-(r(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N,-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (250 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (6,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,247 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados em gotas nesta ordemem temperatura ambiente, seguido por agitação por 30 minutos. A misturade reação foi agitada após adição de acetato de etila e água. A camada or-gânica foi separada, lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosaa 1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. Osolvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emN,N-dimetilformamida (6,0 ml). Trietilamina (0,822 ml) e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (259 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, se-guido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução de hidró-xido de sódio aquosa a 1N1 água e salmoura nesta ordem e seca em sulfatode sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (e-luente; acetato de etila, acetato de etila:metanol = 95:5, 9:1). Frações con-tendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resí-duo resultante foram adicionados íerc-butil metil éter:heptano = 1:2 para pre-cipitar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aera-ção para prover o composto do título como pó branco (173,7 mg, 56%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 3,96 (2H, dd, J =4,0, 9,2 Hz), 4,30 (2H, dd, J = 6,8, 9,2 Hz), 4,67 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J =2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m), 7,66 (1H, s amplo), 7,71 (1H, dd, J = 2,4,12,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,61 (1H, s amplo), 9,66 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 546 [M+Na]+.
(Exemplo 81) N-(3-flúor-4-(r2-((í3-(hidroximetil)azetidin-1 -NlcarboniDamino)piridin-4-íllóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (297 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (8,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,293 ml)e cloroformiato de fenila (0,193 ml) foram adicionados em gotas em tempera-tura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 1 hora. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lava-da com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8,0 ml).
Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto bruto de trifluora-cetato de 3-(hidroximetil)azetidina (corresponde a 2,58 mmols) e trietilamina(2,0 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente por 11 horas. A mis-tura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânicafoi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e sal-moura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:2, acetato de etila, acetato de eti-la:metanol = 50:1, então 20:1). Frações contendo o composto alvo foramconcentradas. Ao resíduo resultante (159,4 mg) foram adicionados dietil é-ter:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi coletado através defiltragem e lavado com heptano. Isto foi seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (143,2 mg, 38,1%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,59-1,67 (4H, m), 2,77 (1H, m), 3,74(2H, d, J = 5,6 Hz), 3,84 (2H, dd, J = 5,2, 8,0 Hz), 4,05 (2H, m), 6,70 (1H, dd,J = 2,0, 5,6 Hz), 6,98-7,06 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,46-7,94 (2H, m), 7,55(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz),9,21 (1H, s), 9,65 (1H, s).
ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 82) N-(2-flúor-4-f(2-U(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil1amino)piridin-4-il)óxilfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0658 ml) ecloroformiato de fenila (0,0652 ml) foram adicionados enquanto agitando eresfriando em um banho de água gelada, seguido por agitação na mesmatemperatura por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila (30 ml) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa satura-da (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml) eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão redu-zida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,5 ml) e 4-hidroxipiperidina (95,5 mg) e trietilamina (0,132 ml) foram adicionadas a ela,seguido por agitação em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistu-ra de reação foi dividida após adição de acetato de etila (30 ml) e uma solu-ção de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml). A camadaorgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH,eluente; heptano:acetato de etila = 1:5, acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 95:5). Frações brutas contendo o composto alvo foram con-centradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (eluente; heptano:acetato de etila = 1:5, ace-tato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e ao resíduo foramadicionados íerc-butil metil éter (2 ml) e heptano (4 ml) para suspender umsólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração paraprover o composto do título como pó branco (113,6 mg, 87,3%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,35-1,82 (7H, m), 1,82-2,00 (2H, m),3,28 (2H, m), 3,76-3,90 (2H, m), 3,94 (1H, m), 6,59 (1H, m), 6,93 (2H, m),7,04 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,40-7,60 (2H, m), 7,70 (1H, s amplo), 8,03 (1H,d, J = 6,0 Hz), 8,23 (1H, m), 9,01 (1H, s amplo), 9,09 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 574 [M+Na]+.
(Exemplo 83) N-(2-flúor-4-([2-(([4-(hidroximetil)piperidin-1 -il]carbonillamino)piridin-4-il]óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclo-propano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (1ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0724 ml) e cloroformia-to de fenila (0,0652 ml) foram adicionados enquanto agitando e resfriandoem um banho de água gelada, seguido por agitação na mesma temperaturapor 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (30 ml) euma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml). Acamada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em sulfa-to de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduofoi adicionada N,N-dimetilformamida (2,5 ml) e 4-piperidinometanol (109 mg)e trietilamina (0,132 ml) foram adicionados, seguido por agitação em tempe-ratura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida apósadição de acetato de etila (30 ml) e uma solução de hidrogenocarbonato desódio aquosa saturada (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada comsalmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etila = 1:5,acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações brutas con-tendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente;heptano:acetato de etila = 1:5, acetato de etila, então acetato de eti-Ia:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados íerc-butil metil éter (2ml) e heptano (4 ml) para suspender um sólido. O sólido foi coletado atravésde filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (98,1 mg, 73,5%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-1,77 (8H, m), 1,82 (2H, m), 2,90(2H, m), 3,52 (2H, m), 4,19 (2H, m), 6,59 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,93 (2H,m), 7,04 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,73 (1H, s amplo), 8,02 (1H, d,J = 6,0 Hz), 8,23 (1H, m), 9,01 (1H, s amplo), 9,09 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 588 [M+Na]+.
(Exemplo 84) N-(3-flúor-4-r(2-(í(4-hidroxipiperidin-1 -iDcarbonillaminolpiridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetrahidrofurano (4,0 ml)sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,148 ml) e cloroformiato defenila (0,098 ml) foram adicionados em gotas nesta ordem em temperaturaambiente, seguido por agitação por 10 minutos. A mistura de reação foi agi-tada após adição de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separa-da, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N, água esalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,0 ml).4-Hidroxipiperidina (146 mg) foi adicionada em temperatura ambiente, se-guido por agitação por 2 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxidode sódio aquosa a 1N, água e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (e-luente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Frações con-tendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resí-duo resultante foram adicionados terc-butil metil éter:heptano = 1:2 para pre-cipitar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aera-ção para prover o composto do título como pó branco (138,0 mg, 71%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-2,00 (8H, m), 3,25 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m), 7,64 (1H, samplo), 7,71 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,01 (1H, s amplo), 8,53 (1H, m),9,65 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 552 [M+H]+.
(Exemplo 85) N-(3-flúor-4-(í2-((r4-(hidroximetil)piperidin-1 -illcarbonillamino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (4,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,148 ml)e cloroformiato de fenila (0,098 ml) foram adicionados em gotas nesta ordemem temperatura ambiente, seguido por agitação por 10 minutos. A misturade reação foi agitada após adição de acetato de etila e água. A camada or-gânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódioa 1N, água e salmoura, e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,0 ml). 4-Piperidinometanol (163 mg) foi adicionado emtemperatura ambiente, seguido por agitação por 2 horas. A mistura de rea-ção foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavadacom uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura nes-ta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados terc-butil me-til éter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi coletado atravésde filtragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (143,7 mg, 72%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-2,00 (9H, m), 2,89 (2H, m), 3,51(2H, m), 4,18 (2H, m), 6,62 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,49 (1H, s amplo), 9,69 (1H, s am-plo).
ESI-EM (m/z): 566 [M+H]+.
(Exemplo 86) N-(3-flúor-4-{r2-((r(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il1carbonil)amino)pi-ridin-4-il1óxilfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,181 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitando eresfriando em um banho de água gelada, seguido por agitação na mesmatemperatura por 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (30 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml)e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e cloridratode (R)-(-)-3-pirrolidinol (175 mg) e trietilamina (0,198 ml) foram adicionados,seguido por agitação em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura dereação foi dividida após adição de acetato de etila (30 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A camada orgâni-ca separada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódio a-nidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica-do através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:5, acetato de etila, então acetato de etila:metanol =95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida, e ao resíduo (130 mg) foram adicionados terc-butil metil éter (2 ml)e heptano (2 ml) para suspender um sólido. O sólido foi coletado através defiltragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (123,6 mg, 65,0%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,30-2,00 (7H, m), 3,45-3,80 (4H, m),4,50 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,90-7,15 (4H, m), 7,20 (1H, m),7,40-7,60 (2Η, m), 7,60-7,80 (2Η, m), 8,04 (1Η, d, J = 6,0 Hz), 8,95 (1H, samplo), 9,66 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 538[M+H]+,560[M+Na]+.
(Exemplo 87) N-(2-flúor-4-{[2-(([(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil)amino)piridin-4-il]óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,181 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitando eresfriando em um banho de água gelada, seguido por agitação na mesmatemperatura por 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (30 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml)e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida. Ao resíduo foi adicionada Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 ml) e cloridratode (R)-(-)-3-pirrolidinol (175 mg) e trietilamina (0,198 ml) foram adicionados,seguido por agitação em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura dereação foi dividida após adição de acetato de etila (30 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A camada orgâni-ca separada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca em sulfato de sódio a-nidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica-do através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; hepta-no:acetato de etila = 1:5, acetato de etila, então acetato de etila:metanol =95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressãoreduzida e ao resíduo (150 mg) foram adicionados terc-butil metil éter (2 ml)e heptano (2 ml) para suspender um sólido. O sólido foi coletado através defiltragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (141,6 mg, 74,4%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,40-2,00 (7H, m), 3,50-3,70 (4H, m),4,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,92 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,26(1H, m), 7,50 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,21 (TH, m),8,96 (1H, s amplo), 9,19 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 538 [M+H]+, 560 [M+Na]+.
(Exemplo 88) N-(3-flúor-4-(f2-(lí(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -illcarbonillamino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-3-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,181 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitando eresfriando em um banho de água gelada, seguido por agitação na mesmatemperatura por 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (30 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml)e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida. Ao resíduo foram adicionados N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e (S)-3-pirrolidinol (123 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 3horas. A mistura de reação foi dividida após adição de acetato de etila (30ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml).A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluen-te; heptano:acetato de etila = 1:5, acetato de etila, então acetato de eti-la: metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida e ao resíduo (158 mg) foram adicionados terc-butilmetil éter (2 ml) e heptano (4 ml) para suspender um sólido. O sólido foi co-letado através de filtragem e seco sob aeração para prover o composto dotítulo como pó branco (146,1 mg, 76,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,30-2,00 (7H, m), 3,40-3,80 (4H, m),4,50 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 7,03 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,20(1H, m), 7,40-7,60 (2H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,95(1H, s amplo), 9,66 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 89) N-(2-flúor-4-(f2-((r(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -NIcarboniDamino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,181 ml)e cloroformiato de fenila (0,163 ml) foram adicionados enquanto agitando eresfriando em um banho de água gelada, seguido por agitação na mesmatemperatura por 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (30 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (20 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml)e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão re-duzida. Ao resíduo foram adicionados Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 ml) e (S)-3-pirrolidinol (123 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 3horas. A mistura de reação foi dividida após adição de acetato de etila (30ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml).A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml) e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluen-te; heptano:acetato de etila = 1:5, acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 95:5). Frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida e ao resíduo (169 mg) foram adicionados terc-butilmetil éter (2 ml) e heptano (2 ml) para suspender um sólido. O sólido foi co-letado através de filtragem e seco sob aeração para prover o composto dotítulo como pó branco (151,9 mg, 79,8%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,30-2,00 (7H, m), 3,45-3,80 (4H, m),4,55 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,92 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,26(1H, m), 7,50 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,21 (1H, m),8,96 (1H, s amplo), 9,19 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 560 [M+Na]+.
(Exemplo 90) N-T4-((2-f(Azetidin-1 -ilcarbonil)amino1piridin-4-il)óxi)-2.5-difluorfenil1-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0630 ml)e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C nes-ta ordem, seguido por agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi agi-tada após adição de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (1,0 ml). Trietilamina (0,315 ml) e cloridrato de azetidina(84,6 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, seguido por agita-ção por 16,5 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml).
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adi-cionados acetato de etila (3 ml) e heptano (3 ml) para precipitar um sólido. Osólido foi coletado através de filtragem. O sólido resultante foi lavado comheptano:acetato de etila = 1:1, seco sób ar quente a 60°C por 4 horas paraprover o composto do título como pó branco (94,0 mg, 79%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,56-1,66 (4H, m), 2,09-2,16 (2H,m), 3,92-3,95 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,51(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 6,8, 11,2 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 8,06-8,13 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,13 (1H, s), 9,81 (1H, d, J = 4,4 Hz),11,0(1 H, m).
ESI-EM (m/z): 526 [M+H]+.
(Exemplo 91) N-(2,5-diflúor-4-[(2-([(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonillamino)piridin-4-il)óxi]fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0630 ml)e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C nes-ta ordem, seguido por agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi agi-tada após adição de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml). Cloridrato de 3-hidroxiazetidina (99,0 mg) e trieti-Iamina (0,315 ml) foram adicionados em temperatura ambiente, seguido poragitação por 22 horas e 5 minutos. A mistura de reação foi dividida entre a-cetato de etila (10 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbona-to de sódio (5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Aoresíduo resultante foram adicionados acetato de etila (1 ml) e heptano (1 ml)para precipitar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem. O sólidoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol =10:1) efrações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzidapara prover o composto do título como pó branco (71,1 mg, 58%).Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,55-1,68 (4H, m), 3,68 (2H, dd, J=4,4, 8,4 Hz), 4,10-4,14 (2H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 6,4 Hz),6,64 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz),7,52-7,62 (3H, m), 8,05-8,14 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,20 (1H, s),9,81 (1H, m), 10,99 (1H, m).
ESI-EM (neg.) (m/z): 540 [M-H]-.
(Exemplo 92) N-(2.5-diflúor-4-(f2-({r4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (104,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0653 ml)e cloroformiato de fenila (0,0646 ml) foram adicionados em gotas a 0°C nes-ta ordem, seguido por agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi agi-tada após adição de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (1,0 ml). 1-Metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (172,0 mg) foiadicionada em temperatura ambiente, seguido por agitação por 20 horas e40 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) euma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro.
O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante fo-ram adicionados acetato de etila (5 ml) e heptano (5 ml) para precipitar umsólido. O sólido foi coletado através de filtragem. O sólido resultante foi lava-do com heptano:acetato de etila = 1:1 e seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (89,2 mg, 59%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,12-1,32 (2H, m), 1,55-1,67 (4H,m), 1,67-1,74 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,20-2,65 (7H, m), 2,65-2,80 (4H, m),4,05-4,15 (2H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,18 (2H, m), 7,39 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,52-7,62 (3H, m), 8,05-8,15 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz),9,24 (1 H,s), 9,80(1 H1 m), 10,99 (1H,m).
ESI-EM (m/z): 652 [M+H]+.
(Exemplo 93) N-[2,5-diflúor-4-((2-[({3-[(dimetilamino)metinazetidin-1 -il)carbonil)amino]piridin-4-il)óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (93,9 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0592 ml) ecloroformiato de fenila (0,0586 ml) foram adicionados em gotas a 0°C nestaordem, seguido por agitação por 25 minutos. A mistura de reação foi agitadaapós adição de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0ml). Ditrifluoracetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (363,0 mg) e trietila-mina (0,591 ml) foram adicionados em temperatura ambiente, seguido poragitação por 19 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila (10 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml) duasvezes e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente;acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 10:1) e frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (92,3 mg, 73%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,55-1,68 (4H, m), 2,10 (6H, s),2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,62-2,73 (1H, m), 3,54-3,62 (2H, m), 3,96-4,05 (2H,m), 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz),7,50-7,61 (3H, m), 8,05-8,13 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,16 (1H, s),9,82 (1H, m), 10,99 (1H, m).
ESI-EM (m/z): 583 [M+H]+.
(Exemplo 94) N-(2.5-diflúor-4-(r2-({ímetil(1 -metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfeni0ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (94,0 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,0593 ml) ecloroformiato de fenila (0,0587 ml) foram adicionados em gotas a 0°C nestaordem, seguido por agitação por 25 minutos. A mistura de reação foi agitadaapós adição de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0ml). 1-Metil-4-(metilamino)piperidina (0,123 ml) foi adicionada em temperatu-ra ambiente, seguido por agitação por 18 horas e 35 minutos. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi lavadacom água (10 ml) duas vezes e salmoura nesta ordem e seca em sulfato desódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 10:1) efrações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzidapara prover o composto do título como pó branco (96,8 mg, 75%).Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,61-1,83 (8H, m), 2,03-2,10 (2H, m),2,28 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,90-2,94 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 6,55 (1H, dd,J = 2,4, 5,6 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 7,15 (1H, s), 7,46-7,50 (2H, m), 7,67 (1H,d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,57(1H, s), 9,59(1 H, s).ESI-EM (m/z): 597 [M+H]+.
(Exemplo 95) N-(4-í(2-(r3-(Azetidin-1 -ilmetil)azetidin-1 -ilcarbonillamino)pirídin-4-il)óxi1-2.5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (94,7 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,100 ml)e cloroformiato de fenila (0,070 ml) foram adicionados em gotas em tempera-tura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 15 minutos. A misturade reação foi agitada após adição de acetato de etila e água. A camada or-gânica foi separada, lavada com solução de hidrogênio de sódio aquosa a1N, água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Trietilamina (0,315 ml) e dicloridrato de 3-(azetidin-l-ilmetil)azetidina (180 mg) foram adicionados em temperatura am-biente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi di-vidida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solu-ção de hidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura e seca em sulfatode sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (FujiSilysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5).Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Ao resíduo resultante foram adicionados íerc-butil metil éter:heptano =1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e se-co para prover o composto do título como pó branco (50,0 mg, 39%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,55-1,80 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,55-2,70 (3Η, m), 3,10-3,30 (4Η, m), 3,71 (2Η, m), 4,10 (2Η, m), 6,57 (1Η, dd, J =2,4, 5,6 Hz), 6,78 (1 Η, s amplo), 6,95-7,10 (3Η, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,62(1 Η, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1 Η, d, J = 5,6 Hz), 8,29 (1H1 m), 8,66 (1H, s amplo),9,51 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 595 [M+H]+.
(Exemplo 96) N-(2,5-diflúor-4-!f2-((í3-(hidroximetil)azetidin-1 -illcarbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfeniÍ}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (108,2 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (0,100ml) e cloroformiato de fenila (0,080 ml) foram adicionados em gotas em tem-peratura ambiente nesta ordem, seguido por agitação por 15 minutos. A mis-tura de reação foi agitada após adição de acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com solução de hidrogênio de sódio aquosa a1N, água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Trietilamina (0,256 ml) e cloridrato de 3-(hidroximetil)azetidina (182 mg) foram adicionados em temperatura ambien-te, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução dehidróxido de sódio aquosa a 1N, água e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5). Fraçõescontendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Aoresíduo resultante foram adicionados terc-butil metil éter:heptano = 1:2 paraprecipitar um sólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco paraprover o composto do título como pó branco (38,1 mg, 28%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,50-1,80 (4H, m), 2,83 (1H, m), 3,80(2H, d, J = 6,0 Hz), 3,93 (2H, m), 4,18 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz),6,95-7,10 (4H, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,99 (1H, d, J= 5,6 Hz), 8,33 (1H, m), 8,48 (1H, s amplo), 9,79 (1H, s amplo).ESI-EM (m/z): 578 [M+Na]+.
(Exemplo 97) N-(2.5-diflúor-4-[(4-([(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino)pirimidin-6-il)óxi]fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,080 ml) ecloroformiato de fenila (0,070 ml) foram adicionados em gotas em temperatu-ra ambiente, seguido por agitação por 10 minutos. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, Iava-da com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N e salmoura, secaem sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). À soluçãoforam adicionados cloridrato de 3-hidroxiazetidina (150 mg) e trietilamina(0,250 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 63 horas. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgâ-nica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a1N e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma-tografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, en-tão acetato de etila:metanol = 95:5) e frações contendo o composto alvo fo-ram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicio-nados dietil éter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi coleta-do através de filtragem e seco sob aeração para prover o composto do títulocomo pó branco (57,3 mg, 47%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,27 (1H, m), 4,00(2H, m), 4,37 (2H, m), 4,75 (1H, m), 6,90-7,10 (4H, m), 7,40-7,55 (2H, m),7,66 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,34 (1H, s), 8,66 (1H, s amplo),9,50 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 565 [M+Na]+.
(Exemplo 98) N-[4-((4-[((3-[(Dimetilamino)metil1azetidin-1 -il)carbonil)amino]pirimidin-6-il)óxi)-2,5-difluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamidaN-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (99,0 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0622 ml) ecloroformiato de fenila (0,0615 ml) foram adicionados em gotas a 0°C, se-guido por agitação por 40 minutos, então agitada por 20 minutos em tempe-ratura ambiente. Trietilamina (0,0622 ml) e cloroformiato de fenila (0,0615ml) foram adicionados novamente em temperatura ambiente, seguido poragitação por 1 hora. A mistura de reação foi agitada após adição de acetatode etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secaem sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). Isto foiadicionado a ditrifluoracetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (227 mg) emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, então trietilamina(0,623 ml) foi adicionada a ele, seguido por agitação por 13 horas e 30 minu-tos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e uma so-lução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camadaorgânica foi separada, lavada duas vezes em água (10 ml) e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de eti-la:heptano = 1:4 para precipitar o sólido. O sólido foi coletado através de fil-tragem. Este foi dissolvido em etanol (4 ml) e uma solução de hidróxido desódio aquosa a 1N (0,233 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, se-guido por agitação por 1,5 hora. Após a reação ter sido extinta através daadição de ácido clorídrico a 1N (0,223 ml) em temperatura ambiente, acetatode etila (30 ml) e água (20 ml) foram adicionados à mistura de reação. Acamada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de só-dio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O re-síduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 10:1) e frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pres-são reduzida para prover o composto do título como pó branco (60,8 mg,47%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,66-1,71 (4H, m), 2,24 (6H, s), 2,55(2H, d, J = 7,6 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 3,77 (2H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz), 4,19(2H, t, J = 8,4 Hz), 6,93 (1 Hj s amplo), 7,01-7,10 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m),7,66 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 7,2, 11,6 Hz), 8,33-8,35 (1H, m), 8,68 (1H, samplo), 9,45-9,49 (1H, m).
ESI-EM (m/z): 584 [M+H]+.
(Exemplo 99) N-(2,5-diflúor-4-(r4-((f3-(hidroximetil)azetidin-1 -NIcarboniI)amino)pirimidin-6-illóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (7,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,180 ml) ecloroformiato de fenila (0,150 ml) foram adicionados em gotas em temperatu-ra ambiente, seguido por agitação por 50 minutos. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lava-da com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N e salmoura e secaem sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). À soluçãoforam adicionados trietilamina (0,400 ml) e cloridrato de 3-(hidroximetil)azetidina (280 mg) em temperatura ambiente, seguido por agi-tação da noite para o dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução a-quosa de hidróxido de sódio a 1N e salmoura, seca em sulfato de sódio ani-dro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; ace-tato de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5) e frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resul-tante foram adicionados terc-butil metil éter:heptano = 1:2 para precipitar umsólido. O sólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração paraprover o composto do título como pó branco (15,6 mg, 12%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,83 (1H, m), 3,82(2H, d, J = 6,0 Hz), 3,93 (2H, m), 4,16 (2H, m), 6,90-7,15 (4H, m), 7,40-7,55(2Η, m), 7,66 (1H1 s), 8,22 (1Η, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,33 (IH1 s), 8,73 (1 Η,s amplo), 9,60 (1Η, s amplo).
ESI-EM (m/z): 579 [M+Na]+.
(Exemplo 100) N-(2,5-diflúor-4-(r4-((fmetil( 1 -metilpiperidin-4-il)amino1carbonil)amino)pirimidin-6-il1óxi)fe^dicarboxamida
N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (7,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,180 ml) ecloroformiato de fenila (0,150 ml) foram adicionados em gotas em temperatu-ra ambiente, seguido por agitação por 50 minutos. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lava-da com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N e salmoura e secaem sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzi-da. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). À solução foiadicionada 1-metil-(4-metilamino)piperidina (0,330 ml) em temperatura am-biente, seguido por agitação da noite para o dia. A mistura de reação foi di-vidida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavadacom uma solução aquosa de hidróxido a 1N de sódio e salmoura, seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 95:5) e frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pres-são reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados íerc-butil metil é-ter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi coletado através defiltragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (19,5 mg, 14%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (8H, m), 2,20-2,60 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,00-3,30 (2H, m), 3,22 (3H, s), 4,33 (1H, m),6,90-7,15 (4H, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,66 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 7,2, 12,0Hz), 8,35 (1H, s), 8,62 (1H, s amplo), 9,53 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 620 [M+Na]+.(Exemplo 101) N-(2.5-diflúor-4-(í4-((r4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il1carbonil)amino)pirimidin-6-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)cicbdicarboxamida
N-{4-[(4-AminopiNrnidin-6-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. N,N-diisopropiletilamina(0,100 ml) e cloroformiato de fenila (0,070 ml) foram adicionados em gotasem temperatura ambiente, seguido por agitação por 15 minutos. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). À solução foi adicionada 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (250 mg) em temperatura ambiente, seguido por agitação por25 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxi-do de sódio a 1N e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna em sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; aceta-to de etila, então acetato de etila:metanol = 95:5) e frações contendo o com-posto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultanteforam adicionados dietil éter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sóli-do foi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover o com-posto do título como pó branco (93,4 mg, 63%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,45-1,60 (2H, m), 1,66-1,76 (4H, m),1,90-1,98 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,42-2,72 (9H, m), 2,95 (2H, m), 4,12 (2H,m), 7,00-7,10 (3H, m), 7,38 (1H, s amplo), 7,44-7,55 (2H, m), 7,62 (1H, s),8,27 (1H, dd, J = 6,8, 12,0 Hz), 8,33 (1H, s), 8,67 (1H, s amplo), 9,47 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 653 [M+H]+.
(Exemplo 102) N-(4-(f4-((f4-(Dimetilamino)piperidin-1 -incarboniDamino)pirimidin-6-inóxi)-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, N,N-diisopropiletilamina(0,100 ml) e cloroformiato de fenila (0,070 ml) foram adicionados em gotasem temperatura ambiente, seguido por agitação por 15 minutos. A misturade reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). À solução foram adicionados bicloridrato de 4-dimetilaminopiperidina (250 mg) e trietilamina (0,400 ml) em temperaturaambiente, seguido por agitação por 25 horas. A mistura de reação foi dividi-da entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavadacom uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N e salmoura, seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em síli-ca-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de eti-la:metanol = 95:5) e frações contendo o composto alvo foram concentradassob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados dietil é-ter:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi coletado através defiltragem e seco sob aeração para prover o composto do título como póbranco (100,3 mg, 74%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,46-1,56 (2H, m), 1,66-1,76 (4H, m),1,86-1,96 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,38 (1H, m), 2,97 (2H, m), 4,06-4,16 (2H,m), 7,00-7,10 (3H, m), 7,39 (1H, s amplo), 7,44-7,54 (2H, m), 7,63 (1H, s),8,27 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,34 (1H, s), 8,68 (1H, s amplo), 9,47 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 598 [M+H]+.
(Exemplo 103) N-(4-([2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il]carbonil)amino)piridin-4-il]óxi)-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamidaN-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0631 ml)e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C, se-guido por agitação por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada após adi-ção de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (3,0 ml). Bicloridrato de 4-dimetilaminopiperidina 227 mg) etrietilamina (0,631 ml) foram adicionados em temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio, seguido por agitação por 18 horas e 30 minutos. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânicafoi separada, lavada com água (10 ml, duas vezes) e salmoura nesta ordeme seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 10:1), e frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida para prover o composto do título como pó branco(107,5 mg, 78%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,20-1,30 (4H, m), 1,55-1,74 (6H,m), 2,15 (6H, s), 2,71-2,80 (1H, s), 4,06-4,12 (2H, m), 6,63 (1H, dd, J = 2,4,5,6 Hz), 7,15-7,2 (2H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,51-7,63 (3H, m), 8,05-8,1 (1H,m), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,23-9,26 (1H, m), 9,78-9,85 (1H, m), 10,98-11,01 (1H, m).
ESI-EM (m/z): 597 [M+H]+.
(Exemplo 104) N-(2,5-diflúor-4-r(2-fí(4-metilpiperazin-1 -iPcarboninamino)piridin-4-illóxi)fenin-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0631 ml)e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C, se-guido por agitação por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada após adi-ção de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). 1-MetiIpiperazina (0,100 ml) foi adicionada emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agita-ção por 18 horas e 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (10 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (10 ml, duasvezes) e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solven-te foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente;acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 10:1) e frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para prover ocomposto do título como pó branco (113,1 mg, 87%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,56-1,67 (4H, m), 2,17 (3H, m),2,24-2,28 (4H, m), 3,38-3,43 (4H, m), 6,62-6,65 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m),7,39-7,40 (1H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 6,4Hz), 9,27-9,28 (1H, m), 9,79-9,81 (1H, m), 10,98-11,00(1 H, m).
ESI-EM (m/z): 591 [M+Na]+.
(Exemplo 105) N-(2.5-diflúor-4-r(2-(í(4-hidroxipiperidin-1 -iDcarbonillamino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (129,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0812 ml)e cloroformiato de fenila (0,0803 ml) foram adicionados em gotas a 0°C, se-guido por agitação por 25 minutos. A mistura de reação foi agitada após adi-ção de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (2,0 ml). Uma solução de 4-hidroxipiperidina (118 mg) emN,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada em temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação por 17 horas e 15 minu-tos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e uma so-lução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camadaorgânica foi separada, lavada com água (10 ml) e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-Iuna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 10:1) e frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida para prover o composto do título como pó branco(158,4 mg, 92%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1,22-1,33 (2H, m), 1,55-1,73 (6H,m), 3,00-3,07 (2H, m), 3,59-3,67 (1H, m), 3,74-3,82 (2H, m), 4,67 (1H, d, J =4,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,2, 10,4 Hz), 7,57-7,63 (2H, m), 8,05-8,15 (1H, m),8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,23 (1H, s amplo), 9,80-9,83 (1H, m), 10,97-11,01(1H, m).
ESI-EM (m/z): 592 [M+Na]+.
(Exemplo 106) N-l2,3-diflúor-4-r(2-(í(3-hidroxiazetidin-1 -iDcarbonillamino)piridin-4-il)óxi1fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,3-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (84,0 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0530 ml) ecloroformiato de fenila (0,0524 ml) foram adicionados em gotas a 0°C, se-guido por agitação por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada após adi-ção de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). Cloridrato de 3-hidroxiazetidina (83,3 mg) e trieti-lamina (0,265 ml) foram adicionados em temperatura ambiente sob uma at-mosfera de nitrogênio, seguido por agitação por 12 horas e 25 minutos. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânicafoi separada, lavada duas vezes em água (10 ml) e salmoura nesta ordem eseca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de co-luna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato deetila:metanol = 10:1) e frações contendo o composto alvo foram concentra-das sob pressão reduzida para prover o composto do título como pó branco(80,3 mg, 78%).
Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,53-1,62 (4H, m), 3,66-3,72 (2H,m), 4,10-4,15 (2H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,66 (1H,dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60-7,65(2H, m), 7,70-7,78 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,22 (1H, s amplo),9,95-9,99 (1H, m), 10,68-10,71 (1H,m).
ESI-EM (m/z): 564 [M+Na]+.
(Exemplo 107) N-[4-({2-[((3-[(Dimetilamino)metinazetidino-1-il)carbonil)ami-no]piridin-4-il)óxi)-2,3-difluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,3-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (79,2 mg) foi dissolvida em tetrahi-drofurano (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0500 ml) ecloroformiato de fenila (0,0494 ml) foram adicionados em gotas a 0°C, se-guido por agitação por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada após adi-ção de acetato de etila (5 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, seca em sulfato de sódio anidro. Após filtrar o dessecante, o filtra-do foi movido para um frasco com bitrifluoracetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (434 mg). O solvente foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5,0 ml).Trietilamina (0,750 ml) foi adicionada em temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio, seguido por agitação por 13 horas. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio (5 ml). A camada orgânica foi separa-da, lavada duas vezes em água (10 ml) e salmoura nesta ordem e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, então acetato de etila:metanol= 10:1), e frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pres-são reduzida para prover o composto do título como pó branco (83,0 mg, 80%).
Espectro de 1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,53-1,62 (4H, m), 2,10 (6H, s),2,39 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,65-2,68 (1 Hf m), 3,53-3,60 (2H, m), 3,95-4,04 (2H,m), 6,95-6,98 (1H, m), 7,14-7,25 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60-7,66(2H, m), 7,70-7,78 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,17 (1H, s amplo),9,95-9,98 (1H, m), 10,66-10,71 (1H, m).
ESI-EM (m/z): 583 [M+H]+.
(Exemplo 108) N-(4-í(2-(r(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carboninamino)piridin-4-il)óxilóxi)-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0631ml) e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C,seguido por agitação por 1 hora. Então trietilamina (0,0631 ml) e cloroformia-to de fenila (0,0624 ml) foram adicionadas em gotas a 0°C, seguido por agi-tação por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada após adição de aceta-to de etila (5 ml) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 ml). A camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio ani-dro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. G resíduo foidissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). Bicloridrato de 4-(azetidin-1-il)piperidina (227,0 mg) e trietilamina (0,631 ml) foram adicionados em tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitaçãopor 16 horas e 30 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila (10 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de só-dio (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes em água (10ml) e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH1 eluente;acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 10:1) e frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão. Ao resíduo resultante foramadicionados heptano:acetato de etila = 10:1 para suspender um sólido. Osólido foi coletado através de filtragem. Este sólido foi purificado através deTLC preparativa (Fuji Silysia NH placa TLC, eluente; acetato de etila) e se-guindo cromatografia de coluna curta (Fuji Silysia, eluente; acetato de etila).Frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzi-da. Ao resíduo resultante foram adicionados heptano:acetato de etila = 10:1para suspender um sólido. O sólido foi concentrado através de filtragem paraprover o composto do título como pó branco (24,0 mg, 17%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm) : 1,20-1,33 (4H, m), 1,67-1,75 (4H, m),2,01-2,09 (2H, m), 2,13-2,23 (1H, m), 2,99-3,08 (2H, m), 3,15-3,20 (4H, m),3,85-3,92 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,98-7,07 (3H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H1 d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1H, dd,J = 7,2, 11,6 Hz), 8,66 (1H, s amplo), 9,49 (1H, s amplo).
ESI-EM (m/z): 609 [M+H]+.
(Exemplo 109) N-(2.5-diflúor-4-(f2-((f3-(2-dimetilaminoacetóxi)azetidin-1 -il1carbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{2,5-diflúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (38,9 mg) foidissolvida em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogê-nio e cloridrato de N,N-dimetilglicina (20 mg), trietilamina (0,050 ml) e rea-gente BOP (63,5 mg) foram adicionados em temperatura ambiente, seguidopor agitação da noite para o dia. Cloridrato de N,N-dimetilglicina (20 mg),trietilamina (0,050 ml) e reagente BOP (63,5 mg) foram adicionados nova-mente em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 5 ho-ras. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio (duas vezes) e salmoura, seca em sulfato de sódioanidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji SilysiaNH, eluente; acetato de etila) e frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adiciona-dos terc-buXW metil éter (1 ml)-heptano (2 ml) para precipitar um sólido. Osólido foi coletado através de filtragem e seco sob aeração para prover ocomposto do título como pó branco (21,1 mg, 47%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (4H, m), 2,38 (6H, s), 3,24(2H, s), 4,05 (2H, m), 4,39 (2H, m), 5,28 (1H, m), 6,59 (1H, dd, J = 2,4, 5,6Hz), 6,90-7,15 (4H, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H,d, J = 5,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,56 (1H, s amplo), 9,65 (1H, samplo).
ESI-EM (m/z): 649 [M+Na]+.
(Exemplo 110) N-(2,5-diflúor-4-(r2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-incarbonil)amino)piridin-4-il1óxi)fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0630ml) e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C,seguido por agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi agitada apósadição de acetato de etila (5 ml) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfatode sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida.O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). (S)-3-Hidroxipirrolidina foi adicionada em temperatura ambiente sob uma atmosfe-ra de nitrogênio, seguido por agitação por 22 horas. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila (10 ml) e hidrogenocarbonato de sódio satura-do (5 ml). A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes em água (10ml) e salmoura nesta ordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solventefoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente;acetato de etila, então acetato de etila:metanol = 10:1) e frações contendo ocomposto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resul-tante foram adicionados heptano:acetato de etila = 10:1 para suspender umsólido. O sólido foi coletado através de filtragem para prover o composto dotítulo como pó branco (63,7 mg, 51%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,60-1,80 (5H, m), 2,00-2,14 (2H, m),3,47-3,67 (4H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,98-7,12 (3H, m), 7,45-7,52 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,25-8,30 (1H, m), 8,68 (1H, s amplo), 9,50-9,57 (1H1 m).
ESI-EM (neg.)(m/z): 554[M-H]+.
(Exemplo 111) N-(2.5-diflúor-4-(r2-((r(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-incarbonil)ami-no)piridin-4-inóxi)fenil)-N'-(4-fluorfeníl)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,0630ml) e cloroformiato de fenila (0,0624 ml) foram adicionados em gotas a 0°C,seguido por agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi agitada apósadição de acetato de etila (5 ml) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfatode sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). Cloridrato de (R)-(-)-3-pirrolidinol (112,0 mg) e trietilamina (0,315 ml) foram adicionados emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agita-ção por 22 horas e 15 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetatode etila (10 ml) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 ml). A camadaorgânica foi separada, lavada duas vezes em água (10 ml) e salmoura nestaordem e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etila, entãoacetato de etila:metanol = 10:1) e frações contendo o composto alvo foramconcentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adiciona-dos heptano:acetato de etila = 10:1 para suspender um sólido. O sólido foicoletado através de filtragem para prover o composto do título como póbranco (76,4 mg, 61%).
Espectro de 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm) : 1,65-1,70 (5H, m), 2,00-2,17 (2H, m),3,46-3,68 (4H, m), 4,52-4,59 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,97-7,11 (3H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,27 (1H, dd, J = 7,2, 11,6 Hz), 8,68 (1H, s amplo), 9,54 (1H, s amplo).ESI-EM (neg.)(m/z): 554[M-H]".
Exemplos de Teste Farmacológico
A atividade biológica e efeito farmacêutico (atividade inibidorapara receptor de fator de crescimento de hepatócito, atividade antitumor,atividade inibidora para angiogênese e atividade inibidora para metástase decâncer) do composto de acordo com a presente invenção foram avaliadosatravés de métodos descritos abaixo.
Abreviações e termos usados nos Exemplos de Teste Farmaco-lógico que seguem são listados como segue:
(Lista de Abreviação)
HGFR - (Receptor de fator de crescimento de hepatócito)
DNA (Ácido desoxirribonucléico)
Placenta humana
PCR (Reação de cadeia de polimerase)
VEGFR2 (Receptor de fator de crescimento endothelial vascular 2)
FGFR1 (Receptor de fator de crescimento de fibroblasto 1)
PDGFRP (Receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta β)
EGFR (Receptor de fator de crescimento epidermal)
FBS (Soro bovino fetal)
PBS (Solução salina tamponada com fosfato)
Tris (Tris(hidroximetil)aminometano, Tris(tampão))
PMSF (Fluoreto de fenilmetilsulfonila)NP-40 (Nonidet Ρ-40)
EGTA (Ácido 0,0-Bis(2-aminoetilenoglicol)-N,N,N,,Nl-tetraacético)
SDS (Dodecil sulfato de sódio)BSA (Albumina de soro bovino)
Hepes (N-[2-hidroxietil]piperazino-N'-[ácido 2-etanossulfônico],Hepes(tampão))
ATP (Adenosina 5'-trifosfato)EDTA (Ácido etilenodiamino tetraacético)HTRF (Homogenous Time-Resolved Fluorescence)HRP (Peroxidase de rábano silvestre)ELISA (Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima)HGF (Fator de crescimento de hepatócito)HBSS (Solução Salina Balanciada de Hank)MTT Brometo de (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio;Azul de Tiazolil)
EGM-2 (Meio de Crescimento de Célula Endotelial 2)Exemplo de Teste Farmacológico 1: Atividade inibidora contra atividade dereceptor tirosina cinase
1. Clonagem de receptor tirosina-cinases e preparação das soluções de ba-culovírus recombinantes
O domínio citoplásmico de HGFR (No. de Acesso no GenbankJ02958) é um fragmento de DNA de 1,3 kb começando com Lys974 e inclu-indo um códon de parada e descrito por Park e outros (Proc. Natl. Acad. Sei.U.S.A. 84(18), 6379-6383, 1987). O fragmento de DNA foi isolado de biblio-teca de cDNA de placenta humana (comprada da Clontech) através de PCR(TaKaRa Ex Taq® Kit, comprado da TaKaRa) usando dois tipos de iniciado-res (SEQ ID NO: 1, CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3' eSEQ ID NO: 2, 5'-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3',comprado da Invitrogen). O fragmento de DNA foi clonado em um vetor detransplace de baculovírus (pFastBac®-HT) (comprado da GIBCO BRL)) paraproduzir um constructo recombinante. O constructo foi transfectado em célu-Ias de inseto (Spodoptera frugiperda 9(Sf9)) para produzir uma solução debaculovírus transfectado com HGFR (preparação de um baculovírus recom-binante pode ser encontrada no texto padrão (Bac-to-Bac Baculovírus Ex-pression System (GIBCO BRL)). A clonagem de outras receptor tirosina ci-nases e preparação das soluções de baculovírus recombinante foram feitasusando um fragmento citoplásmico começando de Lys791 (VEGFR2, No. deAcesso no GenBank L04947), um fragmento citoplásmico começando deLys398 (FGFR1, N9 de Acesso no GenBank X52833) e um fragmento cito-plásmico começando de Lys558 (PDGFRp, N9 de Acesso no GenBankM21616) ao invés de HGFR no método acima. EGFR foi comprado da Sig-ma (No. de produção E-2645).
2. Expressão e purificação de receptor tirosina cinases
A uma suspensão de célula Sf9 (3x108 células) em meio SF-900II (comprado da Invitrogen) contendo FBS a 2% foi adicionada uma solu-ção do baculovírus transfectado com HGFR acima (4 ml), seguido por agita-ção da cultura a 27°C por 48 horas. As células infectadas com o baculovírustransfectado com HGFR foram centrifugadas a 1.000 rpm, 4°C por 5 minutospara remover o sobrenadante. As células infectadas precipitadas foram sus-pensas em 80 ml de PBS gelado e centrifugadas a 1.000 rpm, 4°C por 5 mi-nutos para remover o sobrenadante. As células infectadas precipitadas fo-ram suspensas em 40 ml de Tampão de Lise gelado (Tris-HCI a 50 mM (pH8,5), 2-mercaptoetanol a 5 mM, KCI a 100 mM, PMSF a 1 mM e 1% (v/v)NP-40). A suspensão foi centrifugada a 12.000 rpm, 49 C por 30 minutos pa-ra prover um sobrenadante.
O sobrenadante foi carregado em uma coluna de agarose Ni-NTA (3 ml, comparada da Qiagen) equilibrada com 30 ml de Tampão A (Tris-HCI a 20 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol a 5 mM, KCI a 500 mM, imidazol a20 mM e 10% (v/v) de glicerol). A coluna foi lavada com 30 ml de Tampão A,6 ml de Tampão B (Tris-HCI a 20 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol a 5 mM,KCI a 1M e 10% (v/v) de glicerol) e 6 ml de Tampão A nesta ordem. Então, acoluna foi eluída com 6 ml de Tampão C (Tris-HCI a 20 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol a 5 mM, KCI a 100 mM, imidazol a 100 mM e 10% (v/v) deglicerol) para prover uma fração. A fração foi aprisionada em uma membranade diálise (comprada da Spectrum Laboratories), dialisada a 4°C da noitepara o dia com 1 L de tampão de diálise (Tris-HCI a 20 mM (pH 7,5), 10%(v/v) de glicerol, ditiotreitol a 1 mM, Na3VO4 a 0,1 mM e EGTA a 0,1 mM) earmazenada a -80°C até ser usada. Uma alíquota da fração dialisada foisubmetida à eletroforese SDS e então uma proteína recombinante (His6-HGFR, o domínio citoplásmico de HGFR fundido com seis histidinas no ter-minal N), detectada em um peso molecular de cerca de 60 kDa quando tin-gida com Coomassie Brilliant Blue, foi determinada com relação ao teor deproteína usando BSA (comprado da Sigma) como um padrão. O domíniocitoplásmico VEGFR2, o domínio citoplásmico FGFR1 e o domínio citoplás-mico PDGFRp foram fundidos com seis histidinas no terminal N através dométodo similar para produzir respectivas proteínas recombinantes (His6-VEGFR2, His6-FGFR1 e His6- PDGFRP).
3. Ensaio para a atividade inibidora contra atividade de tirosina cinase HGFR
A cada cavidade de uma placa redonda de 96 cavidades (com-prada da NUNC, Production No. 163320) foram adicionados 10 μl de umasolução de reação de cinase (Hepes a 200 mM (pH 7,4), MgCI2 a 80 mM,MnCI2 a 16 mM e Na3VO4 a 2 mM), 250 ng de poli(Glu4:Tyr1) (biotin-poly(GT) biotinilada, comprada da Japan Schering) (6 μl, 15 vezes diluídacom água destilada), 30 ng de His6-HGFR (10 μl, 60 vezes diluída com BSAa 0,4%) e uma substância de teste dissolvida em sulfóxido de dimetila (4 μl,100 vezes diluído com BSA a 0,1%) para dar 30 μl. À cavidade foram adicio-nados 10 μl de 4 μΜ de ATP (comprada da Sigma) diluída com água destila-da para incubar a 309 C por 10 minutos, seguido pela adição de 10 μl deEDTA a 500 mM (pH 8,0) (comprado da Wako Pure Chemicals) para proveruma solução de reação de cinase.
A biotina-poly(GT) fosforilada com tirosina foi detectada usandoo método Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTFR) (AnalyticalBiochemistry, 269, 94-104, 1999). Isto é, a cada cavidade de uma placa pre-ta de metade de área de 96 cavidades (comprada da COSTAR, No. de Pro-dução 3694) foram adicionados 20 μl da solução de reação de cinase acimae 30 μΙ de uma solução de diluição (Hepes a 50 mM (pH 7,4), MgCI2 a 20mM, MnCI2 a 4 mM, Na3VO4 a 0,5 mM, BSA a 0,1% e EDTA a 100 mM). Àcavidade foram adicionados 7,5 ng de um anticorpo antifosfotirosina marca-do com európio criptato (Eu(K)-PY20, comprado da Japan Schering) (25 μΙ,250 vezes diluído com Hepes a 20 mM (pH 7,0), KF a 0,5M e BSA a 0,1%) e250 ng de estreptavidina marcada com XL665 (XK665-SA, comprado da Ja-pan Schering (25 μΙ, 62,5 vezes diluído com Hepes a 20 mM (pH 7,0), KF a0,5M e BSA a 0,1%) e usando um analisador de microplaca discovery HTRF(Packard) a cavidade foi instantaneamente irradiada em um comprimento deonda de excitação de 337 nm para determinar as intensidades de fluores-cência a 665 e 620 nm. A taxa de fosforilação de tirosina de uma biotina-poli(GT) foi calculada usando um valor delta F% descrito no texto de um mé-todo de experimento padrão de HTRF da Japan Schering. Enquanto definin-do o valor delta F% de uma cavidade adicionada com His6-HGFR e nenhu-ma substância de teste como 100% o valor delta F% de uma cavidade semnenhum His6-HGFR e nenhuma substância de teste como 0%, razão (%) dovalor delta F% de cada cavidade adicionada com a substância de teste foicalculada. A razão (%) foi usada para calcular a concentração (IC5o) dasubstância de teste necessária para inibir a atividade de HGFR cinase em50%. Os resultados são mostrados a Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table>
4. Ensaio para a atividade inibidora contra atividades de receptor tirosinacinase outros que não HGFR
A atividade inibidora contra atividades de tirosina cinase deVEGFR2, FGFR1 e EGFR foi determinada de maneira similar ao ensaio paraa atividade inibidora contra atividade de tirosina cinase HGFR descrita aci-ma, usando 15 ng de His6-VEGFR2, 15 ng de His6-FGFR1 ou 23 ng de EG-FR1 respectivamente ao invés de HGFR.
A atividade inibidora contra atividade de tirosina cinase PDGFRpfoi avaliada através da obtenção de uma solução de reação de cinase atra-vés do método acima usando 50 ng de His5-PDGFRp, seguido por detecçãoda biotina-poli(GT) fosforilada por tirosina através de um método descritoabaixo.
A cada cavidade de uma placa revestida com estreptavidina de96 cavidades (comprada da PIERCE, No. de Produção 15129) foram adicio-nados 34 μΙ de solução de reação de cinase e 16 μΙ de uma solução de dilui-ção, seguido por incubação em temperatura ambiente por 30 minutos. Entãoa cavidade foi lavada três vezes com 150 μΙ de uma solução de lavagem(Tris-HCI a 20 mM (pH 7,6), NaCI a 137 mM, Tween-O a 0,05% e BSA a0,1%) e a cada cavidade foram adicionados 70 μΙ de conjugado de antifosfo-tirosina (PY20)-HPR (comprado da Transduction Laboratories, N9 de Produ-ção P-11625) (2.000 vezes diluído com Tris-HCI a 20 mM (pH 7,6), NaCI a137 mM, Tween-20 a 0,05% e BSA a 1%), seguido por incubação em tempe-ratura ambiente por 1 hora. Então, cada cavidade foi lavada três vezes com150 μΙ da solução de lavagem e fornecida com 100 μΙ de Substrato de Pero-xidase de Membrana TMB (comprado da Funakoshi, N- de produção 50-5077-03). Após incubação na mesma temperatura ambiente por 10 minutos,100 μΙ de ácido fosfórico a 1M foram adicionados a cada cavidade e usandouma Leitora de Placa MTP-500 (Corona Eletric), a absorbância da cavidadefoi instantaneamente determinada em 450 nm. Enquanto definindo a absor-bância de uma cavidade fornecida com His6-PDGFRp e nenhuma substân-cia de teste como 100% e a absorbância de uma cavidade fornecida comnenhum His6-PDGFR3 e nenhuma substância de teste como 0%, a razão deabsorbância (%) de cada cavidade fornecida com a substância de teste foicalculada. A razão (%) de absorbância foi usada para calcular a concentra-ção (IC50) da substância de teste necessária para inibir a atividade de PDG-FR β cinase em 50%.
Exemplo de Teste Farmacolóqico 2: Atividade inibidora contra a proliferaçãode células de câncer gástrico humanas (MKN-45)
Células de câncer gástrico humanas (MKN-45) foram suspensasem um meio RPMI1640 contendo FBS a 1% (comprado da Sigma). A sus-pensão celular (1x104 células/ml) foi adicionada a uma placa de 96 cavida-des para cultura celular (comprada da NUNC, No. de Produção 167008) a0,1 ml/cavidade e então culturada em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C)da noite para o dia. Após a cultura, cada cavidade foi fornecida com 0,1 mlde uma substância de teste diluída com um meio RPMI1640 contendo FBS a1 %, seguido por cultura em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C) por 3 dias.Após a cultura, cada cavidade foi fornecida com 10 μΙ de Cell Counting Kit-8(comprado da DOJINDO, No. de Produção 343-07623), seguido por incuba-ção em uma incubadora de CO2 (37- C) por cerca de 1,5 hora. Após a incu-bação, usando a Leitora de Placa MTP-500 (Corona Eletric), a absorbânciade cada cavidade foi determinada em um comprimento de onda de mediçãode 450 nm e um comprimento de onda de referência de 660 nm. A razão (%)de absorbância de cada cavidade fornecida com uma substância de testepara absorbância da cavidade não fornecida com nenhuma substância deteste foi calculada, e a razão foi usada para calcular a concentração (IC5o)da substância de teste necessária para inibir a proliferação celular em 50%.Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table>
Exemplo de Teste Farmacolóaico 3: Atividade inibidora contra a autofosfori-lacão de HGFR usando ELISA
1. Preparação de extrato celular
Células de câncer gástrico humanas (MKN-45) foram suspensasem um meio RPM11640 contendo FBS a 1% (comprado da Sigma). A sus-pensão celular (1x105 células/ml) foi posta em uma placa de 96 cavidadespara cultura celular (comprada da NUNC, No. de Produção 167008) a 0,1ml/cavidade e então culturada em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C) danoite para o dia. Após a cultura, de cada cavidade foi removido o sobrena-dante, seguido pela adição de 0,05 ml de um meio RPM11640 contendo FBSa 1%. Então, a cavidade foi fornecida com 0,05 ml da substância de testedissolvida em sulfóxido de dimetila (diluída com meio RPMI1640 contendoFBS a 1%), seguido por cultura em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C) por1 hora. A partir de cada cavidade foi removido o sobrenadante, e cada cavi-dade foi lavada com 150 μΙ de PBS, seguido pela adição de 100 μΙ de umtampão de Iise (Hepes a 50 mM (pH 7,4), NaCI a 150 mM, (v/v) glicerol a10%, Triton X-100 a 1%, MgCI2 a 1,5 mM, EDTA a 1 mM (pH 8,0), NaF a 100mM, PMSF a 1 mM, 10 μg/ml de Aprotinina, 50 μg/ml de Leupeptina, 1 μg/mlde Pepstatina A e Na3VO4 a 1 mM). A placa foi agitada a 4- C por 1 horapara preparar o extrato celular.
2. Preparação de uma placa imobilizada com anticorpo antifosfotirosina
A uma placa de 96 cavidades para ELISA (comprada da COS-TAR, No. de Produção 3369) foram adicionados 50 μl de tampão de bicar-bonato a 60 mM (pH 9,6) contendo 50 pg/ml de um anticorpo antifosfotirosi-na (PY20, comprado da Transduction Laboratory, No. de Produção P-11120). A placa foi incubada a 4°C da noite para o dia.
3. Ensaio para atividade inibidora contra autofosforilacão de HGFR
Cada cavidade da placa preparada em 2 foi lavada três vezes com 200 μI dePBS e fornecida com 150 μl de BSA /PBS a 3%, seguido por incubação emtemperatura ambiente por 2 horas. Cada cavidade foi lavada três vezes com200 μl de PBS e fornecida com 50 μl do extrato celular acima, seguido porincubação a 4°C da noite para o dia. Após a incubação, cada cavidade foilavada três vezes com 25 μl de uma solução de lavagem (BSA a 0,1%, Tris-HCI a 20 mM (pH 7,6), NaCI a 137 mM e Tween-20 a 0,05%) e fornecidacom 70 μl de anticorpo anti-HGFR (h-Met(C-12), comprado da Santa Cruz,No. de Produção sc-10) 2.000 vezes diluído com uma solução de reação(BSA a 1%, Tris-HCI a 20 mM (pH 7,6), NaCI a 137 mM e Tween-20 a0,05%), seguido por incubação em temperatura ambiente por 1 hora. A cavi-dade foi lavada três vezes com 250 μΙ da solução de lavagem e fornecidacom 70 μl de anticorpo IgG anticoelho marcado com peroxidase (compradoda Cell Signaling, No. de Produção 7074), 2.000 vezes diluído com a solu-ção de reação, seguido por incubação em temperatura ambiente por 1 hora.Cada cavidade foi lavada três vezes com 250 μl da solução de lavagem efornecida com 70 μl de Substrato de Peroxidase de Membrana TMB (com-prado da Funakoshi, No. de Produção 50-5077-03), seguido por incubaçãoem temperatura ambiente por 10 minutos. Cada cavidade foi fornecida com70 μl de ácido fosfórico a 1M e usando a Leitora de Placa MTP-500 (CoronaEletric) a absorbância da cavidade foi instantaneamente determinada em umcomprimento de onda de medição de 450 nm. Enquanto definindo a absor-bância de uma cavidade fornecida com o extrato celular não tendo nenhumasubstância de teste como 100% de atividade de autofosforilação de HGFR ea absorbância de uma cavidade fornecida com 50 μΙ do tampão de Iise como0% de atividade de autofosforilação de HGFR1 a atividade de autofosforila-ção de HGFR (%) foi calculada para cada cavidade. A concentração dasubstância de teste foi mudada para vários níveis para calcular as atividadesde autofosforilação de HGFR (%) em respectivos casos, e para calcular aconcentração (IC50) da substância de teste necessária para inibir a atividadede autofosforilação de HGFR em 50%. Os resultados são mostrados na Ta-bela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table>
Exemplo de Teste Farmacolóqico 4: Atividade inibidora contra migração decélulas de câncer pancreáticas humanas (SUIT-2)
Células de câncer pancreáticas humanas (SUIT-2) foram sus-pensas em um meio RPM11640 (adquirido da Sigma) contendo FBS a 1%para preparar uma suspensão de células contendo (8 χ 105 células/ml). Aocompartimento inferior de Transwell (comprada da COSTAR, No. de Produ-ção 3422) foram adicionados 600 μΙ de um meio RPMI1640 contendo FBS a1 %. Ao compartimento superior foram adicionados 50 μΙ da suspensão celu-lar acima e 25 μΙ da substância de teste dissolvida em sulfóxido de dimetila(diluída com o meio RPM11640 contendo FBS a 1%), seguido por cultura emuma incubadora de CO2 a 5% (37°C) por 1 hora. Após a cultura, ao compar-timento superior de cada Transwell foram adicionados 25 μΙ do fator de cres-cimento de hepatócito recombinante humano (HGF, comprado da Wako Pu-rê Chemicals Industry, No. de Produção 22949) diluído para 280 ng/ml comum meio RPMI1640 contendo FBS a 1%, seguido por cultura em uma incu-badora de CO2 a 5% (37°C) por 24 horas. As células aderindo ao comparti-mento inferior de cada cavidade foram contadas em cinco campos atravésde um microscópio de contraste de fase (200X) para calcular um número decélula aderente médio. Enquanto definindo o número de célula aderente mé-dio de uma cavidade fornecida com HGF e nenhuma substância de testecomo 100% de atividade de migração celular e o número de célula aderentemédio de uma cavidade fornecida com nenhum HGF e nenhuma substânciade teste como 0% de atividade de migração celular, a porcentagem de ativi-dade de migração celular (%) foi calculada para cada cavidade. A concen-tração da substância de teste foi variada em vários níveis para calcular aporcentagem de atividade de migração celular (%) para respectivos casos epara calcular a concentração da substância de teste necessária para inibir aatividade de migração celular em 50% (IC5o)·
Exemplo de Teste Farmacolóaico 5: Atividade inibidora contra o crescimentode tumor de células de câncer gástrico humanas (MKN-45)
Células de câncer gástrico humanas (MNK-45) foram suspensasem HBSS (comprado da GIBCO BRL). A suspensão celular (5 χ 107 célu-Ias/ml) foi transplantada sob a pele do flanco direito de sete camundongosBALB/c fêmeas de sete semanas de vida (nu/nu) em um volume de 0,1 ml.
Quando o volume do tumor do local transplantado com células MNK-45cresceu para 100-200 mm3, os camundongos foram agrupados de modo queos grupos poderiam ser equalizados em volume de tumor médio. A substân-cia de teste foi suspensa em metilcelulose a 0,5%, uma solução mista deácido clorídrico e glicose (ácido clorídrico a 0,1N:glicose a 5% = 1:9) ou so-lução mista de sulfóxido de dimetila-Tween-glicose (sulfóxido de dimeti-la:Tween 80:glicose a 5% (contendo ácido clorídrico equimolar à substânciade teste) = 7:13:80) foi administrada oralmente aos camundongos duas ve-zes todos os dias. Os volumes do tumor foram determinados no quinto diasapós o início da administração das substâncias de teste. O eixo maior e oeixo menor do tumor foram medidos por um compasso de calibre para calcu-lar 1/2x (eixo maior χ eixo menor χ eixo menor) para o volume do tumor. Oexperimento foi conduzido usando 10 camundongos no grupo de controle(grupo administrado com solvente) e 5 camundongos no grupo administradocom substância de teste. A razão no volume de tumor do grupo para admi-nistração da substância de teste com relação àquela do grupo de controle foidefinida como uma taxa de proliferação de tumor (%). Os resultados sãomostrados na Tabela 4.Tabela 4
<table>table see original document page 248</column></row><table>
Exemplo de Teste Farmacolóqico 6: Atividade inibidora contra formação detubo sanduíche por células endoteliais vasculares estimuladas com fator decrescimento de hepatócito
Células endoteliais da veia umbilical humanas (HUVECs) foramisoladas de acordo com o método relatado (Shin Seikagaku Jikken Koza,"Cell culturing techniques", ρ 197-202) e então culturadas em uma incubado-ra de CO2 a 5% (37°C) usando meio EGM-2 (comprado da Clonetics) atéque as células atingiram confluência.
A cada cavidade de uma placa de 24 cavidades foi adicionado0,4 ml de uma mistura gelada de colágeno:5xRPMI1640:tampão de reconsti-tuição (todos comprados da Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1, seguido por incuba-ção em uma incubadora de CO2 a 5% (379 C) por 40 minutos para permitirque a solução geleificasse. Então, cada cavidade foi fornecida com 1 ml dasuspensão celular de HUVEC (1 -1,2 χ 105 célula foi usada, embora o núme-ro celular tenha variado levemente dependendo do lote de HUVEC a ser u-sado) diluída com um meio livre de soro para cultura de célula endotelial(SFM, comprado da GIBCO RBL) suplementado com 10 ng/ml de EGF, se-guido por cultura em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C da noite para odia. O sobrenadante foi removido de cada cavidade e então 0,4 ml de umamistura gelada de colágeno:5xRPMI1640:tampão de reconstituição (todoscomprados da Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1 foi posto em camada em cada cavi-dade, seguido por incubação em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C) por 4horas para permitir que a solução geleifique. Ao compartimento superior foiadicionado 1,5 ml de uma solução SFM contendo 30 ng/ml de HGF (com-prado da R&D), e fator angiogênico, e uma substância de teste diluída, se-guido por cultura em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C). No quarto diaapós a adição da substância de teste, o sobrenadante foi removido de cadacavidade e 0,4 ml de uma solução a 3,3 mg/ml de MTT (comprado da Sig-ma) em PBS foi adicionado a cada cavidade, seguido por cultura em umaincubadora de CO2 a 5% (37°C) por cerca de 2 horas. O tubo formado no gelde colágeno de cada cavidade foi tingido com MTT, e então a imagem dotubo foi carregada em um computador (Macintosh) para determinar o com-primento total do tubo através de um software de análise de imagem "Angio-genesis quantification software" (comprado da Kurabo). A razão do compri-mento total de um tubo formado em uma cavidade fornecida com a substân-cia de teste com relação ao tubo formado em uma cavidade fornecida comnenhuma substância de teste foi expressa como uma porcentagem. O valorda razão foi usado para prover a concentração (IC50) da substância de testenecessária para inibir a formação de tubo em 50%.
Exemplo de Teste Farmacolóqico 7: Atividade inibidora contra o crescimentode células endoteliais vasculares estimuladas com fator de crescimento dehepatócito
Células endoteliais da veia umbilical humanas (HUVECs) foramisoladas de acordo com o método relatado (Shin Seikagaku Jikken Koza,"Cell culturing techniques", ρ 197-202) e então culturadas em uma incubado-ra de CO2 a 5% (37°C) usando meio EGM-2 (comprado da Clonetics) atéque as células atingiram confluência.
HUVECs foram suspensas em um meio livre de soro para cultu-ra de célula endotelial (SFM, comprado da GIBCO RBL) contendo FBS a2%. A suspensão celular (2 χ 104 células/ml) foi posta em um placa de 96cavidades de cultura celular (comprada da NUNC, No. de Produção 167008)a 0,1 ml/cavidade e então culturada em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C)da noite para o dia. Após a cultura, cada cavidade foi fornecida com 50 μΙ dasubstância de teste diluída com um meio livre de soro contendo FBS a 2%para cultura de célula endotelial e 50 μΙ de HGF (comprado da R&D) diluídoem uma concentração de 120 ng/ml com um meio livre de soro contendoFBS a 2% para cultura de célula endotelial, seguido por cultura em uma in-cubadora de CO2 a 5% (37°C). No terceiro dia após a adição da substânciade teste, cada cavidade foi fornecida com 10 μΙ de Cell Counting Kit-8 (com-prado da DOJINDO, No. de Produção 343-07623), e então a placa foi incu-bada em uma incubadora de CO2 a 5% (37°C) por cerca de 2 horas. Após aincubação, usando uma Leitora de Placa MTP-500 (Corona Eletric), a absor-bância de cada cavidade foi determinada em um comprimento de onda demedição de 450 nm e um comprimento de onda de referência de 660 nm.Enquanto definido a absorbância de uma cavidade fornecida com HGF enenhuma substância de teste como 100% de atividade de proliferação celu-lar e a absorbância da cavidade fornecida com nenhuma substância de testee nenhum HGF como 0% de atividade de proliferação celular, a razão deatividade de proliferação celular (%) foi calculada para cada célula. A con-centração da substância de teste foi mudada em vários níveis para calcular arazão de atividade de proliferação celular (%) em respectivos casos e paracalcular a concentração (IC50) da substância de teste necessária para inibir aatividade de proliferação celular em 50%. Os resultados são mostrados naTabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 250</column></row><table>
Fórmulas químicas dos compostos providos nos exemplos deProdução e exemplos descritos acima e exemplos Ilustrativos são mostradasna Tabela 6 até a tabela 18 abaixo.
Tabela 6
<table>table see original document page 251</column></row><table><formula>formula see original document page 252</formula><formula>formula see original document page 253</formula><formula>formula see original document page 254</formula><formula>formula see original document page 255</formula><formula>formula see original document page 256</formula><formula>formula see original document page 257</formula><formula>formula see original document page 258</formula>Tabela 14
<formula>formula see original document page 259</formula>Tabela 15
<table>table see original document page 260</column></row><table><formula>formula see original document page 261</formula><formula>formula see original document page 262</formula>
Tabela 18
<formula>formula see original document page 262</formula><formula>formula see original document page 263</formula>
Aplicabilidade Industrial
Um composto de acordo com a presente invenção tem excelenteatividade inibidora de HGFR e é útil como um agente antitumor contra váriostipos de tumores tal como um câncer pancreático, um câncer gástrico, umcâncer colorretal, um câncer de mama, um câncer de próstata, um câncer depulmão, um câncer renal, um tumor cerebral e um câncer ovariano, um inibi-dor contra angiogênese ou um inibidor de metástase de câncer.Listagem de Seqüência
<110> Efsaj RSD Manamgernefit Co., Ltd
<520> "DERIVADO DE PIRIDINA E DERIVADO DE PIRIMIDINA (3)".
<130> FPÜ5-03ÜÔ-01
<150> US 60/710, 671
<151> 2005-08-24
<160> 2
<170> f^t«rtIn verei«i 3.1
<2Í0> 1
<211> 33
<21» DfJA
<213> ArtSficiaS
<220>
<223> uma seqüência iniciadora sintetizada artificialmente
<400> 1
oçggccEgat ecaaaaagag aaagcaaatt aaa 33
<210> 2
<211> 33
<212> DNA
<213> ArtifioUΓ
<220>
<223> uma seqüência iniciadora sintetizada artificialmente
<400> 2
ttaattctgc egctatgatg tctcccagaa gga 33

Claims (32)

1. Composto, um sal do mesmo ou um hidrato do mesmo, carac-terizado pelo fato de que é representado pela fórmula que segue:<formula>formula see original document page 265</formula>em que R1 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 mem-bros em que o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como um átomoconstituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação, ou um gruporepresentado pela fórmula -NR11aR11b, em que R11a e R11b podem ser iguaisou diferentes e cada um representa hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 alquenila,C3-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-ioarila, heteroarila de 5 a 10 membros ouum grupo heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros, e R11a e R11b po-dem ser substituídos com um substituinte selecionado do Grupo A Substitu-inte ou Grupo B Substituinte e R1 pode ser substituído com um substituinteselecionado de um Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte;R2 e R3 representam hidrogênio;R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um repre-senta hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, trifluormetila, C1-6 alquila, C2salquenila, C2-e alquinila, C1-6 alcóxi, amino, mono-C1-6alquilamino, di-C1-6 al-quilamino ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 re-presenta hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, mono-C1-6 al-quilamino ou di-C1-6- alquilamino;R8 representa hidrogênio ou C1-6 alquila;R9 representa um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10membros, em que o grupo é limitado a um grupo tendo nitrogênio como umátomo constituinte do anel e o nitrogênio tendo uma mão de ligação, ou umgrupo representado pela fórmula -NR11aR11b, em que R11a e R11b represen-tam o mesmo significado conforme acima descrito e R9 pode ser substituídocom um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substi-tuinte;η representa um número inteiro de 1 ou 2; eX representa um grupo representado pela fórmula -C(R10)= ounitrogênio, em que R10 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila,C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12,em que R12 representa o mesmo significado que acima mencionado;em que o Grupo A Substituinte consiste em halogênio, hidroxila,mercapto, nitro, ciano e oxo;em que o Grupo B Substituinte consiste em C1-6 alquila, C2-6 al-quenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10membros, um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros, C1-6alcóxi, C3-6alquenilóxi, C3-6 alquinilóxi, C3-10cicloalcóxi, C6-10 arilóxi, heteroari-lóxi de 5 a 10 membros, heterociclicóxi não-aromático de 4 a 10 membros,C1-6 alquiltio, C3.6 alqueniltio, C3-6 alquiniltio, C3-10 cicloalquiltio, C6-10 ariltio,heteroariltio de 5 a 10 membros, heterocicliltio não-aromático de 4 a 10membros e um grupo representado pela fórmula -T1-T2-T3, e cada grupo noGrupo B Substituinte pode ser substituído com um substituinte selecionadodo Grupo C Substituinte, em que T1 representa uma ligação direta ou C1-6alquileno, T2 representa carbonila, sulfinila, sulfonila, um grupo representadopela fórmula -C(=0)-0-, um grupo representado pela fórmula -0-C(=0)-, umgrupo representado pela fórmula -SO2-O-, um grupo representado pela fór-mula -O-SO2-, um grupo representado pela fórmula —NRT1-, um grupo re-presentado pela fórmula -C(=0)-NRT1-, um grupo representado pela fórmula-NRT1-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula -SO2-NRt1- ou um gru-po representado pela fórmula -NRti-SO2-, T3 representa hidrogênio, C-6alquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, C3.10 cicloalquila, C6-io arila, heteroarilade 5 a 10 membros ou um grupo heterocíclico não-aromático de 4 a 10membros, e RT1 representa hidrogênio ou C1-6 alquila; eonde o Grupo C Substituinte consiste em halogênio, hidroxila, mercapto, ni-tro, ciano, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-- 10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, um grupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros, Ci.6 alcóxi, Ci.6 alquiltio, mono-Ci-6 alquilami-no e di-Ci-6alquilamino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa umgrupo heterocíclico não-aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substi-tuído com um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo BSubstituinte mencionado na reivindicação 1, em que o grupo é limitado a umgrupo tendo nitrogênio como um átomo constituinte do anel e o nitrogêniotendo uma mão de ligação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa umgrupo representado pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 267</formula>em que a representa um número inteiro de 1 a 4;ou um grupo representado pela fórmula (III):<formula>formula see original document page 267</formula>em que b representa um número inteiro de 1 a 3 e Z representa oxigênio,enxofre, carbonila, sulfonila ou um grupo representado pela fórmula -NRz-,em que Rz representa hidrogênio ou Ci.6 alquila e os grupos representadospela fórmula (II) ou (III) podem ser substituídos com um substituinte selecio-nado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado na rei-vindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa aze-tidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado doGrupo D Substituinte, pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado do Grupo D Substituinte, piperidin-1-ila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado de Grupo D Substituinte,azepan-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado doGrupo D Substituinte, piperazin-1-ila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado de Grupo D Substituinte, diazepan-1-ila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado de Grupo D Substituinte,morfolin-4-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado doGrupo D Substituinte, tiomorfolin-4-ila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado do Grupo D Substituinte, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilaopcionalmente substituída com um substituinte selecionado do Grupo DSubstituinte.em que o Grupo D Substituinte consiste em halogênio, hidroxila,mercapto, ciano, formila, oxo, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6 alcóxi, ami-no, mono-C1-6 alquilamino, di-C1-6 alquilamino, azetidinila, pirrolidinila, piperi-dinila, piperazinila, diazepanila e um grupo representado por -T4-T5, em queT4 representa carbonila ou sulfonila e T5 representa C1-6 alquila, C3-I0 cicloal-quila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, hidroxila, C1-6 alcóxi, amino, mono-C1-6 alquilamino ou di-C1-6 alquilamino.em que cada grupo incluído no Grupo D Substituinte pode sersubstituído com hidroxila, Ci.6 alquila, di-C1-6 alquilamino, azetidinila ou pirro-lidinila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa aze-tidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado doGrupo E Substituinte, pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída com um subs-tituinte selecionado do Grupo E Substituinte, piperidin-1-ila opcionalmentesubstituída com um substituinte selecionado do Grupo E Substituinte, pipe-razin-1-ila opcionamente substituída com um substituinte selecionado doGrupo E Substituinte, diazepan-1-ila opcionalmente substitiuda com umsubstituinte selecionado do Grupo E Substituinte ou morfolin-4-ila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado do Grupo E Substituinte.em que o Grupo E Substituinte consiste em metila, etila, dimeti-lamino, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila,em que cada grupo incluído no Grupo E Substituinte pode sersubstituído com hidroxila, metila, dimetilamino, azetidinila, pirrolidinila ou pi-peridinila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mos ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representaazetidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado doGrupo G Substituinte, pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado do Grupo G Substituinte, piperidin-1-ila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado do Grupo G Substituinteou piperazin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte seleciona-do do Grupo G Substituinte,em que o Grupo G Substituinte consiste em dimetilamino, azeti-dinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, dimetilaminometila, dimetilamino-etila, azetidin-1-ilmetila, pirrolidin-1 -ilmetila e piperidin-1 -ilmetila,em que cada grupo incluído no Grupo G Substituinte pode sersubstituído com metila ou dimetilamino.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa umgrupo representado pela fórmula -NR11a-R11b, em que R11a e R11b têm omesmo significado conforme mencionado na reivindicação 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ri representa umgrupo representado pela fórmula -NR11cR11d, em que R11c representa hidro-gênio ou Ci.6alquila e R11d representa alquila ou um grupo representado pelafórmula (IV):<formula>formula see original document page 269</formula>em que c representa um número inteiro de 1 a 3 e Z1 representa oxigênio,enxofre, carbonila, sulfonila ou um grupo representado pela fórmula -NRz1-,em que Rz1 representa hidrogênio ou Ci.6 alquila e R11d pode ser substituídocom um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substi-tuinte mencionado na reivindicação 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representa umgrupo representado pela fórmula -NR11eR11f, em que R11e represente hidro-gênio ou C1-6alquila e R11f representa C1-6alquila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou tetraidropiran-4-ila e R11f pode ser substituído com umsubstituinte selecionado do Grupo D Substituinte mencionado na reivindica-ção 4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representaum grupo representado pela fórmula -NR119R11h, em que R11g representahidrogênio ou metila e R11h representa n-propila, n-butila, pirrolidin-3-ila, pipe-ridin-3-ila, piperidin-4-ila ou tetaidropiran-4-ila, e R11h pode ser substituídocom um substituinte selecionado do Grupo F Substituinte,em que o Grupo F Substituinte consiste em metila, etila, n-propila, acetila, dimetilamino, dietilamino, azetidinila, pirrolidinila e piperazinila.em que cada grupo incluído no Grupo F Substituinte pode sersubstituído com metila ou dimetilamino.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representaum grupo representado pela fórmula -N(CH3)R11i, em que R11' representa n-propila, n-butila, pirrolidin-3-ila ou piperidin-4-ila, e R11' pode ser substituídocom um substituinte selecionado de Grupo H Substituinte,em que o Grupo H Substituinte consiste em dimetilamino, dieti-lamino, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila e 1-metilazetidin-3-ila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 representaum grupo representado pela fórmula -N(CH3)R11j, em que R11j representa 1-metilpiperidin-4-ila ou 1-etilpiperidin-4-ila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4, R5, R6 e R7podem ser iguais ou diferentes e cada um representa hidrogênio, halogênioou C1-6alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 representahidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X representaum grupo representando pela fórmula -C(R10a)=, em que R10a representahidrogênio, halogênio ou ciano.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X representanitrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que η representa 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 representamono-Ci-6 alquilamino opcionalmente substituído com um substituinte sele-cionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado nareivindicação 1, mono-C3.i0 cicloalquilamino opcionalmente substituído comum substituinte selecionado de Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituintemencionado na reivindicação 1, mono-C6-io arilamino opcionalmente substi-tuído com um substituinte selecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo BSubstituinte mencionado na reivindicação 1, mono-heteroarilamino de 5 a 10membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado doGrupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado na reivindicação 1ou mono-amino heterocíclico não-aromático de 4 a 10 membros opcional-mente substituído com um substituinte selecionado do Grupo A Substituinteou Grupo B Substituinte mencionado na reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 representamono-C3.io cicloalquilamino opcionalmente substituído com um substituinteselecionado do Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituinte mencionado nareivindicação 1 ou mono-C6-io arilamino opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado de Grupo A Substituinte ou Grupo B Substituintemencionado na reivindicação 1.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto re-presentado pela fórmula (I) é(1) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorf , 1 -dicarboxamida,(2) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(3) N-(4-Fluorfenil)-N'-{2-flúor-4-[(2-{[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxami^(4) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropan , 1 -dicarboxamida,(5) N-{4-[(2-{[(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(6) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropandicarboxamida,(7) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(8) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropandicarboxamida,(9) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(1 -metilazetidin-3-il)piperazin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(10) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano , 1 -dicarboxamida,(11) N-(4-{[2-({[4-(Azetidin-1 -ilmetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropandicarboxamida,(12) N-(4-Fluorfenil)-N'-(2-flúor-4-{[2-({[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin^-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopdicarboxamida,(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropanodicarboxamida,(15) N-(2-flúor-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1 Jdicarboxamida,(16) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(17) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-1 -il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,(18) N-(4-{[2-({[(1-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(19) N-[4-({2-[(Azetidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(20) N-(4-Fluorfenil)-N'-[2-flúor-4-({2-[(pirrolidin-1 -ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(21) N-{2-flúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(22) N-[4-({2-[(1,3'-Biazetidin-1 '-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(23) N-(2-flúor-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(24) N-(4-{[2-({[3-(Dimetilamino)azetidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2-fluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)cidicarboxamida,(25) N-[4-({2-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)cic , 1 -dicarboxamida,(26) N-{2-flúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropadicarboxamida,(27) N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(hidroximetil)piperidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(28) N-(2-flúor-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(29) N-(2-flúor-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(30) N-[4-({2-[(Azetidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2,5-difluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(31) N-{2,5-Diflúor-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(32) N-(2,5-Diflúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(33) N-[2,5-Diflúor-4-({2-[({3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)fenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(34) N-(2,5-Diflúor-4-{[2-({Emetil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1^dicarboxamida,(35) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-ilcarbonil]amino}piridin^-il)óxi]-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)cicloprop-1,1-dicarboxamida,(36) N-(2,5-Diflúor-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(37) N-{2,5-Diflúor-4-[(4-{[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]amino}pirimidin-6-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1Jdicarboxamida,(38) N-[4-({4-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1 -il}carbonil)amino]pirimidin-6-il}óxi)-2,5-difluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(39) N-(2,5-Diflúor-4-{[4-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(40) N-(2,5-Diflúor-4-{[4-({[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida,(41) N-(2,5-Diflúor-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(42) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}-2,5-difluorfenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclo-1,1-dicarboxamida,(43) N-{2,5-Diflúor-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida,(44) N-{2,5-Diflúor-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin^-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropan , 1 -dicarboxamida,(45) N-{4-[(2-{[(4-Azetidin-1 -ilpiperidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-4-il)óxi]óxi}-2,5-difluorfenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,(46) N-(2,5-Diflúor-4-{[2-({[3-(2-dimetilaminoacetóxi)azetidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano ,1-dicarboxamida,(47) N-(2,5-Diflúor-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida ou(48) N-(2,5-Diflúor-4-{[2-({[(3R)-3 hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende o composto como definido na reivindicação 1, um sal do mes-mo ou um hidrato do mesmo.
22. Inibidor contra receptor de fator de crescimento de hepatóci-to, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido nareivindicação 1, um sal do mesmo ou um hidrato do mesmo.
23. Inibidor de angiogênese, caracterizado pelo fato de que com-preende o composto como definido na reivindicação 1, um sal do mesmo ouum hidrato do mesmo.
24. Agente antitumor, caracterizado pelo fato de que compreen-de o composto como definido na reivindicação 1, um sal do mesmo ou umhidrato do mesmo.
25. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 24, caracte-rizado pelo fato de que o tumor é um câncer pancreático, um câncer gástri-co, um câncer colorretal, um câncer de mama, um câncer de próstata, umcâncer de pulmão, um câncer renal, um tumor cerebral ou um câncer ovariano.
26. Inibidor contra metástase de câncer, caracterizado pelo fatode que compreende o composto como definido na reivindicação 1, um sal domesmo ou um hidrato do mesmo.
27. Composto, caracterizado pelo fato de que é o N-[4-({2-[({4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}óxi)-2-fluorfenil]-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo:<formula>formula see original document page 277</formula>
28. Composto, caracterizado pelo fato de que é o N-(2-flúor-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óN'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um sal do mesmo ou umhidrato do mesmo:<formula>formula see original document page 277</formula>
29. Composto, caracterizado pelo fato de que é o N-{2,5-diflúor--4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]amino}piridin-3-il)óxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um sal do mesmo ou um hidratodo mesmo:<formula>formula see original document page 277</formula>
30. Composto, caracterizado pelo fato de que é o N-(2,5-diflúor--4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]óxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida, um sal do mesmoou um hidrato do mesmo:<formula>formula see original document page 278</formula>
31. Composto, caracterizado pelo fato de que é o N-(2,5-diflúor-- 4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin^-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-iN'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um sal do mesmo ou umhidrato do mesmo:<formula>formula see original document page 278</formula>
32. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 20 e 27 a 31, caracterizado pelo fato de que é na prepara-ção de uma composição farmacêutica.
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