WO2013097753A1 - 一类稠杂环衍生物及其应用 - Google Patents

一类稠杂环衍生物及其应用 Download PDF

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WO2013097753A1
WO2013097753A1 PCT/CN2012/087765 CN2012087765W WO2013097753A1 WO 2013097753 A1 WO2013097753 A1 WO 2013097753A1 CN 2012087765 W CN2012087765 W CN 2012087765W WO 2013097753 A1 WO2013097753 A1 WO 2013097753A1
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WO
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group
alkyl
amino
membered
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/087765
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English (en)
French (fr)
Inventor
黄伟
赵兴俄
蔡建锋
王佳
丛欣
叶军
Original Assignee
江苏先声药业有限公司
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Filing date
Publication date
Application filed by 江苏先声药业有限公司 filed Critical 江苏先声药业有限公司
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to the field of biomedicine, and in particular to a class of fused heterocyclic derivatives having the structure of formula (I) and their use in the preparation of tyrosine kinase inhibitors or serine-threonine kinase inhibitors.
  • the invention also relates to processes for the preparation of intermediates and intermediates of such compounds.
  • PKs Protein kinases
  • PKs can be divided into tyrosine kinases (PTKs) and serine/threonine kinases (STKs).
  • PTKs can phosphorylate tyrosine residues on proteins
  • STKs can make serine/threonine residues on proteins. They play an important role in the signal transduction mechanism of normal cells.
  • tyrosine kinases and serine-threonine kinases play an important role in the carcinogenic transformation of cells and are directly or indirectly related to tumor production and development, tyrosine kinase inhibitors or serine-sulphide Lysine kinase inhibitors are particularly suitable for the treatment of tumors.
  • Naphthyridine derivatives have a wide range of biological activities and have important applications in the field of medicine.
  • many naphthyridine small molecule compounds have been used as protein kinase inhibitors and are widely used to treat a variety of diseases associated with abnormal kinase activity, such as tumors, psoriasis, cirrhosis, diabetes, angiogenesis, ophthalmic diseases, rheumatoid Arthritis and other inflammatory diseases, immune diseases, cardiovascular diseases such as arteriosclerosis and various kidney diseases.
  • 2,7-naphthyridines WO0192256,
  • WO2010037249 WO2010088177 ) 2,6-naphthyridines (WO2008122614), heterocyclic fused naphthyridines (WO2009148887 WO2009148916) 2, 7-naphthyridones (WO2008109613) WO2009097287) 1, 8-naphthyridinone compounds (WO2010002779) and the like are all used for tyrosine kinases and/or serine-threonine kinase inhibitors.
  • a class of fused heterocyclic naphthyridine derivatives for the treatment of tyrosine kinases and/or serine-threonine kinase inhibitors has not been reported.
  • B is selected from -0-, -NR 7 -, -S -, -SO-, -S0 2 - or -CR 12 R 13 -;
  • X and W are independently selected from C or N;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the do alkoxy group may be further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy or halogen;
  • R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, d-do alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1() Heteroaryl, halogenated d-do alkyl, hydroxy, d-do alkoxy, halogenated dd. Alkoxy, C 6 -d.
  • R 5 is selected from hydrogen, Crdo alkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl, wherein d-doalkyl, C 6 -C 1() aryl, C 5 -C 1Q
  • the aryl group may be further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy, halogen, hydroxy, cyano or carboxylic acid;
  • R 6 is selected from the group consisting of fi, Cs-Cio aryl, C 5 -CK)heteroaryl, Ci-do, Cs-Cio aryl Ci-do or C5-C10 heteroaryl Ci-Cio; Wherein C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 10 heteroaryl, Ci-Cio 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 C 6 -C 10 aryl Ci-Cio; ⁇ , C 5 -C 1Q heteroaryl d-do alkyl optionally Further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy, halogen, haloCrdoalkyl, hydroxy, cyano or carboxylic acid;
  • R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, d-do alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -Cio heteroaryl, wherein the Crdo alkane a 3,8-membered all-carbon monocyclic cycloalkyl group, a C 6 -C 1Q aryl group, a C 5 -C 1Q heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of d-do alkyl, hydroxy, amino, Substituted by a substituent of a cyano group, a d-do alkoxy group or a carboxylic acid;
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 5- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, 0, S heteroatoms and 5 to 8 membered hetero Further optionally, one or more selected from the group consisting of C r C 1 () alkyl, halogen, C 6 -C 1 () aryl, C 5 -C 1 () heteroaryl, halogenated d-doal Base, hydroxyl, cyano, dd. Substituted by a substituent of an alkoxy group, an aminoCrdo alkyl group or a carboxylic acid;
  • R 9 is selected from the group consisting of d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl, wherein d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl Optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy, halogen, halo d-do alkyl, hydroxy, amino, cyano or carboxylic acid;
  • R 1Q is selected from the group consisting of d-do alkyl, halogenated d-do alkyl, C 6 -C 1 () aryl or C 5 -d. a heteroaryl group, wherein C r C 1() alkyl, halogenated d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of d- Substituted with a substituent of an alkyl group, a d-do alkoxy group, a halogen, a halogenated d-doalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • R 11 is selected from the group consisting of hydroxyl, d-do alkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl or -NR 7 R 8 , Wherein C do alkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl optionally further selected from one or more selected from the group consisting of Crdo alkyl, d-do alkane Substituted by a substituent of an oxy group, a halogen, a halogenated d-doalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • R 12 and R 13 are independently selected from hydrogen, d-do alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or C 5 -C 10 heteroaryl, wherein d-do Alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl optionally further selected from one or more selected from the group consisting of Crdo alkyl, d-do alkoxy Substituted by a substituent of a halogen, a halogenated d-doalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • a in the present invention may be selected from a C 5 -C 1Q heteroaryl group or a compound.
  • 3 ⁇ 4, Ci-Cio 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 5 to 8 membered heteroalicyclic, hydroxy, d-doalkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, cyano, nitro, -NR 7 R 8 , -NR 7 C( 0)R 8
  • A is further selected from a C 5 -C 1Q heteroaryl group.
  • A may be selected from a six-membered heteroaryl group, a five-membered six-membered heteroaryl group, a six-membered six-membered heteroaryl group, a six-membered aromatic ring or a six-membered six-membered aromatic ring group, wherein the six-membered heteroaryl group a base, a five-membered and six-membered heteroaryl group, a six-membered six-membered heteroaryl group, a six-membered aromatic ring or a six-membered and six-membered aromatic ring group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, and Substituted by a substituent of CONH 2 , cyano, CC 4 alkoxy or -C CH nR 11 ; Further, A may be selected from pyridyl, thienopyrimidinyl, quinazolinyl, quino
  • A may be selected from pyridyl, thienopyrimidinyl, quinazolinyl, quinolyl, naphthyl or phenyl, wherein the pyridyl, thienopyrimidinyl, quinazolinyl, quinolyl,
  • the naphthyl or phenyl group may be further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, -CONH 2 , cyano, 4 alkoxy or -C CH nR 11 ;
  • Ra and R b are independently selected from hydrogen, halogen, amino, -CONH 2 , cyano, dC 4 alkoxy or -OCCH nR ⁇ B in the invention is further selected from -0-, -S-, - NH- or -CH 2 - ; B is most preferably -0-.
  • W in the present invention is further selected from C.
  • X in the present invention is further selected from C or N.
  • n in the present invention is further 0 or 1.
  • RR 2 and R 3 in the present invention are further independently selected from hydrogen or halogen. Most preferably, when R 1 is a halogen, it is at the 3-position of the phenyl ring (in terms of the 1-position of the benzene ring to which the -NH- group is attached).
  • R 4 in the present invention is further selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, and dd.
  • Alkyl, C 6 -C 1 () aryl, C 5 -d. a heteroaryl group, a 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl group, a 5 to 8 membered heteroalicyclic group, -C( 0)R 9 or -S(0) 2 R 1Q , wherein a d-do alkyl group, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, 5 to 8 membered heteroalicyclic optionally further selected from one or more selected from C dones Base, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 1() aryl, C 5 -d.
  • R 4 is preferably hydrogen, C r C 4 alkyl, allyl, benzyl or -CH 2 COOEt.
  • R 5 in the present invention may further be selected from hydrogen.
  • R 6 in the present invention may further be selected from the group consisting of hydrogen, Crdo alkyl, phenyl, benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, wherein, phenyl, The thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl group may be further substituted with one or more substituents selected from halogen, trihalomethyl or d-doalkoxy;
  • R 6 may be further selected from the group consisting of hydrogen, Crdo alkyl, phenyl, benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, wherein, d-doalkyl, Phenyl, benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl optionally further selected from one or more selected from halogen, trihalomethyl or d-doalkoxy Substituted by a substituent;
  • R 6 may be hydrogen, phenyl or 2-thienyl, wherein the phenyl group may be further substituted by one or more halogen, trihalomethyl or dC 4 alkoxy;
  • R 6 is H, phenyl, p-fluorophenyl, m-fluorophenyl, o-fluorophenyl, p-methoxyphenyl, p-trifluoromethylphenyl.
  • R 7 and R 8 in the present invention may be further independently selected from hydrogen, Crdo alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, phenyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidine.
  • the imidazolyl group may be further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, hydroxy, amino, cyano, d-doalkoxy or carboxylic acid; and R 7 and R 8 together with them
  • the nitrogen atom to be bonded together forms a 5- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 5- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, 0, S heteroatoms, and the 5- to 8-membered heterocyclic ring is optionally further substituted by one or a plurality selected from the group consisting of Crdo alkyl, halogen, phenyl,
  • R 7 and R 8 may be independently selected from hydrogen, d-do alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, phenyl, a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, wherein the C do alkyl group, a 3- to 8-membered all-carbon monocyclic cycloalkyl group, a phenyl group, a thienyl group, a furyl group , pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl optionally further substituted by one or more selected from the group consisting of d-doalkyl, hydroxy, amino, cyano, d-doalkoxy or carboxylic acid Substituted; while R 7 and R
  • R 9 in the present invention may further be selected from d-doalkyl, C 6 -Cio aryl or C 5 -C 1() heteroaryl, wherein d-do alkyl, C 6 -C 1Q aryl or The C 5 -C 1Q heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of d-do alkyl, d-do alkoxy, halogen, halogenated d-do alkyl, hydroxy, amino, cyano or carboxylic acid Substituted by a substituent;
  • R 9 may further be selected from a Crdo alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group or an imidazolyl group.
  • R 1Q in the present invention may further be selected from a Crdo alkyl group, a halogenated d-do alkyl group, a C 6 -C 1Q aryl group or a C 5 -C 1 () heteroaryl group, wherein a d-do alkyl group, a halogen group
  • the d-doalkyl group, the C 6 -C 1 () aryl group or the C 5 -C 1 () heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of Crdo alkyl, d-do alkoxy, halogen, Substituted by a halogenated d-do alkyl, hydroxy, amino, cyano or carboxylic acid substituent.
  • R 11 in the present invention may further be selected from a hydroxyl group, a d-do alkoxy group, a C 6 -C 1Q aryloxy group, a C 6 -C 1Q aryl group, a C 5 -C 1Q heteroaryl group or -NR 7 R 8 wherein d-do alkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl optionally further selected from one or more selected from the group consisting of d-doalkyl Substituted by a substituent of d-doalkoxy, halogen, halogenated d-doalkyl, hydroxy, amino, cyano or carboxylic acid;
  • R 11 may be selected from the group consisting of Crdoalkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, hydroxy or -NR 7 R 8 ;
  • R 11 may preferably be dC 4 alkoxy, N-methylpiperazino, morpholino, piperidino, pyrrolidinyl or -N(C 2 H 5 ) 2 .
  • n in the present invention may further be 1, 2, 3 or 4.
  • n is preferably 2 or 3.
  • a more preferred combination of the compounds of the present invention having a structure represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is:
  • Ra and R b are independently selected from hydrogen, halogen, amino, -CONH 2 , cyano, dC 4 alkoxy or -OCCH nR ⁇
  • B is selected from -0-;
  • W is selected from C
  • X is selected from C or N;
  • n 0 or 1
  • RR 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or halogen
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, dC 4 alkyl, allyl, benzyl or -CH 2 COOEt;
  • R 5 is selected from hydrogen
  • R 6 is selected from hydrogen, phenyl or 2-thienyl, wherein the phenyl group is optionally further substituted by one or more halogen, trihalomethyl or C r C 4 alkoxy;
  • R 11 is selected from dC 4 alkoxy, N-methylpiperazino, morpholino, piperidino, pyrrolidinyl or -N(C 2 H 5 ) 2 ; n is 2 or 3.
  • the wavy lines in the groups of the invention represent the point of attachment to other groups (e.g., B).
  • Preferred compounds of the compounds of the formula (I) of the present invention include, but are not limited to:
  • the present invention includes a compound represented by the formula (A) which is an intermediate for synthesizing a compound of the formula (I):
  • R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, d-do alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1() Heteroaryl, halogenated d-do alkyl, hydroxy, d-do alkoxy, halogenated dd. Alkoxy, C 6 -d.
  • R 5 is selected from hydrogen, Crdo alkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl, wherein d-doalkyl, C 6 -C 1() aryl, C 5 -C 1Q
  • the aryl group may be further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy, halogen, hydroxy, cyano or carboxylic acid;
  • R 6 is selected from the group consisting of fi, Cs-Cio aryl, C 5 -CK)heteroaryl, Ci-do, Cs-Cio aryl Ci-do or C5-C10 heteroaryl Ci-Cio; Wherein C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 10 heteroaryl, Ci-Cio 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 C 6 -C 10 aryl Ci-Cio; ⁇ , C 5 -C 1Q heteroaryl d-do alkyl optionally Further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy, halogen, haloCrdoalkyl, hydroxy, cyano or carboxylic acid;
  • R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, d-do alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -Cio heteroaryl, wherein the Crdo alkane a 3,8-membered all-carbon monocyclic cycloalkyl group, a C 6 -C 1Q aryl group, a C 5 -C 1Q heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of d-do alkyl, hydroxy, amino, Substituted by a substituent of a cyano group, a d-do alkoxy group or a carboxylic acid;
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 5- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, 0, S heteroatoms and 5 to 8 membered hetero Further optionally, one or more selected from the group consisting of C r C 1 () alkyl, halogen, C 6 -C 1 () aryl, C 5 -C 1 () heteroaryl, halogenated d-doal Base, hydroxyl, cyano, dd. Substituted by a substituent of an alkoxy group, an aminoCrdo alkyl group or a carboxylic acid;
  • R 9 is selected from the group consisting of d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl, wherein d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or The C 5 -C 1() heteroaryl group may be further selected from one or more selected from dd.
  • Alkyl, dd. Substituted by a substituent of an alkoxy group, a halogen, a halogenated d-do alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • R 1Q is selected from the group consisting of d-do alkyl, halogenated d-do alkyl, C 6 -C 1 () aryl or C 5 -d. a heteroaryl group, wherein the d-do alkyl group, the halogenated d-do alkyl group, the C 6 -C 1Q aryl group or the C 5 -C 1Q heteroaryl group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of d-do alkyl groups Substituted with a substituent of a d-do alkoxy group, a halogen, a halogenated d-do alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • R 11 is selected from the group consisting of hydroxyl, C r C 1Q alkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl or -NR 7 R 8 , wherein C do alkane Oxyl, C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl optionally further selected from one or more selected from the group consisting of Crdo alkyl, d-do alkoxy, halogen Substituted with a substituent of a halogenated d-do alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or halogen
  • R 5 is selected from hydrogen
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, Crdo alkyl, phenyl, benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, wherein, phenyl, thienyl, furyl, pyridine
  • the base, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl group may be further substituted by one or more substituents selected from halogen, trihalomethyl or d-doalkoxy;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, d-do alkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, phenyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , imidazolyl, wherein the d-doalkyl, 3 to 8 membered all carbon monocyclic cycloalkyl, phenyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl Further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of Crdo alkyl, hydroxy, amino, cyano, d-do alkoxy or carboxylic acid;
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 8-membered heterocyclic group, wherein the 5- to 8-membered heterocyclic ring contains one or more N, 0, S heteroatoms and 5 to 8 membered hetero Optionally selected further on the ring by one or more selected from d-do Alkyl, halogen, phenyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, halo-Crdo alkyl, hydroxy, cyano, d-doalkoxy, amino d Substituted with a substituent of a -alkyl or carboxylic acid;
  • R 9 is selected from the group consisting of d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl, wherein d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl Optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d-doalkyl, d-doalkoxy, halogen, halo d-do alkyl, hydroxy, amino, cyano or carboxylic acid;
  • R 1Q is selected from the group consisting of d-do alkyl, halogenated d-do alkyl, C 6 -C 1 () aryl or C 5 -d. a heteroaryl group, wherein C r C 1() alkyl, halogenated d-doalkyl, C 6 -C 1Q aryl or C 5 -C 1Q heteroaryl is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of d- Substituted with a substituent of an alkyl group, a d-do alkoxy group, a halogen, a halogenated d-doalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • R 11 is selected from the group consisting of hydroxyl, d-do alkoxy, C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl or -NR 7 R 8 , wherein Crdo alkoxy , C 6 -C 1Q aryloxy, C 6 -C 1Q aryl, C 5 -C 1Q heteroaryl optionally further selected from one or more selected from C do alkyl, C do alkoxy, halogen, halogen Substituted by a substituent of a d-do alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group or a carboxylic acid;
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, Crdo alkyl, phenyl, benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, wherein, d-Cu)alkyl, phenyl, Benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen, trihalomethyl or d-doalkoxy Replaced
  • R 9 is selected from the group consisting of Crdoalkyl, phenyl, benzyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or imidazolyl.
  • R 2 and R 3 are preferably hydrogen or halogen
  • R 4 is preferably hydrogen, C r C 4 alkyl, allyl, benzyl or -CH 2 COOEt;
  • R 5 is preferably hydrogen
  • R 6 is preferably hydrogen, phenyl or 2-thienyl, wherein the phenyl group may be further substituted by one or more halogen, trihalomethyl or methoxy groups.
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula ( ⁇ ), characterized in that
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined in the formula (I).
  • the ethyl acetate compound a and the compound b are reacted at a temperature of from -15 ° C to 50 ° C under a action of a base, and the reaction time is from 2 hours to 48 hours to obtain a compound (c).
  • the reaction is carried out in the presence of an inorganic base, wherein the base comprises sodium hydroxide, sodium hydride, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide.
  • the base is preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature is usually from -15 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time of the reaction is from 2 hours to 48 hours, and the preferred time is from 5 hours to 24 hours.
  • Compound c and aminopyridine compound d are in a protic solvent, acid-catalyzed, a reaction temperature of 60 ° C to 100 ° C, and a reaction time of 2 hours to 20 hours to obtain a compound e.
  • the reaction is carried out in a protic solvent, including isopropanol, ethanol, methanol.
  • a protic solvent including isopropanol, ethanol, methanol.
  • the solvent is preferably ethanol.
  • the reaction is carried out under acid catalysis wherein the acid comprises hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid.
  • the acid is preferably concentrated hydrochloric acid.
  • the reaction temperature is usually from 60 ° C to 100 ° C, preferably from 60 ° C to 85 ° C.
  • the reaction time of the reaction is from 2 hours to 20 hours, and the preferred time is from 5 hours to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually from 90 ° C to 258 ° C, preferably from 160 ° C to 258 ° C.
  • the reaction time of the reaction is from 30 minutes to 10 hours, and the preferred time is from 30 minutes to 5 hours.
  • the compound ( ⁇ ) to which the present invention relates can be produced by referring to literature reports available in the art. For example, CN201110027560; Borzilleri, Robert M. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 1251; WO2008058229; Mannion, M. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19: 6552; WO2009127417; US20080004273; WO2007146824; , Ailing et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19: 3906 and the related literature cited by them.
  • the compound (II) to which the present invention relates can be produced by referring to methods reported in a similar literature in the art, such as WO2010083444 and the related literature cited by them.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form as the active ingredient; one or more pharmaceutically acceptable carrier materials and/or diluents.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent may also be included.
  • the invention further relates to a combined pharmaceutical composition
  • a combined pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form; one or more pharmaceutically acceptable carrier materials and/or diluents.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the formula (I) and the pharmaceutical composition of the invention can be used for preparing a therapeutic protein Kinase-mediated disease drug aspects. It is characterized in that the protein kinase comprises c-Met, KDR or c-kit.
  • the protein kinase-associated disease is selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase-associated disease, a non-receptor tyrosine kinase-related disease, or a serine-threonine kinase-related disease.
  • the protein kinase-related disease is selected from the group consisting of a hepatocyte growth factor, a vascular endothelial growth factor receptor-associated disease, a stem cell factor receptor-associated disease, an epidermal growth factor receptor-associated disease, and a platelet-derived growth factor receptor-associated disease.
  • Disease insulin-like growth factor receptor-associated disease or fetal liver kinase-associated disease.
  • the protein kinase-related disease is selected from the group consisting of diabetes, hyperproliferative diseases, angiogenesis, inflammatory diseases, immune diseases, or cardiovascular diseases.
  • the protein kinase-related disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, bladder cancer, breast cancer, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal cancer, leukemia, ovarian cancer, head and neck cancer, prostate cancer , kidney cancer, nasopharyngeal carcinoma, glioblastoma, squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, melanoma, glioma, genitourinary tract cancer or myeloproliferative disorder.
  • biochemical level enzyme activity assays were used to determine the activity of various compounds of the invention on one or more PKs. And the level of action. Similar experiments can be designed in the same manner for any kinase using methods well known in the art.
  • HTRF High-Resolved Fluorescence
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • TR time-resolved
  • the pure enzyme Met is incubated with the biotinylated substrate and ATP, and then the avidin-labeled XL-665 and the substrate-phosphorylated Eu-labeled antibody are added as a substrate.
  • the Eu-labeled antibody recognizes the phosphorylated product, forming a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (FRET) with avidin-labeled XL665, whereas the unphosphorylated substrate is unable to recognize the antibody by the antibody.
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • the FRET signal could not be formed, and the tyrosine kinases such as c-Met, Flt-3, VEGFR-2, PDGFR, and c-Kit were determined at different concentrations by measuring the difference in fluorescence signals at 665 nm and 620 nm. Inhibition activity.
  • the activity of the compounds of the invention against the biochemical levels of the above tyrosine kinases can be determined by this method, and similar assays can be used for other protein kinases using methods well known in the art.
  • an enzyme-linked immunosorbent assay ELISA
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • the ELISA can be carried out according to known methods, such as Voller et al., 1980, "Enzyme-Linkd Immunosorbent Assay", see “Manual of Clinical Immunology” by Rose and Friedman, 2nd edition, pp 359-371, published by the American Society for Microbiology, Washington, DC.
  • Tyrosine kinases such as c-Met, Flt-3, VEGFR-2, PDGFR-P, and c-Kit catalyze the phosphorylation of ATP with a biotin-labeled substrate peptide, and inhibition of enzyme activity will inhibit this reaction.
  • the anti-Met antibody is coated on a solid phase carrier to capture the total protein of Met in the cell lysate; then the phosphorylated portion of the Met protein is labeled with an anti-tyrosine phosphorylation antibody; Horseradish peroxidase (HRP)-labeled antibody was conjugated to an anti-tyrosine phosphorylated antibody; finally, HRP substrate TMB was added for color development.
  • HRP horseradish peroxidase
  • the level of Met receptor autophosphorylation in the cells was measured by measuring the absorbance at the absorption wavelength of 450 nM, thereby determining the analytes at different concentrations for c-Met, Flt-3, VEGFR-2, PDGFR- ⁇ , c-Kit
  • the inhibitory activity of tyrosine kinases can be determined by this method, and similar assays can be used for other protein kinases using methods well known in the art.
  • the assay was conventionally carried out using a tetrazolium bromide (MTT) method.
  • MTT tetrazolium bromide
  • Succinate dehydrogenase in living cell mitochondria reduces exogenous yellow 3-(4,5-dimethylthiazole-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) to poor solubility
  • the blue-violet crystal formazan (Formazan) is deposited in cells, and dead cells do not have this function.
  • Dimethyl sulfoxide (DMSO) can dissolve the purple crystal formamidine in cells, using an enzyme-linked immunosorbent assay.
  • the light absorption value is measured at a wavelength of 570 nm, which indirectly reflects the number of living cells.
  • the amount of formazan production is usually proportional to the number of living cells, and the number of living cells can be estimated based on the OD value to understand the ability of the drug to inhibit or kill cells.
  • This assay can be used to determine the ability of different compounds of the invention to inhibit proliferation of one or more cancer cells, and similar assays can be used for any cancer cell using methods well known in the art.
  • the compound prepared by the invention has the structure of the compound represented by the formula (I), which has a good inhibitory effect on various kinase activities, and the half-inhibitory concentration (IC 5 ) of the kinases such as c-Met, KDR and c-kit is generally 10- 7 mol / L or less.
  • the compound having the structure of formula I prepared in the embodiment of the present invention inhibit the proliferation of many tumor cells, wherein the compound inhibits tumor cell proliferation most remarkable effect, in which IC 5 o 10- 5 mol / L or less . It is presumed that the compound of the present invention having the structure of the formula (I) can be applied to the preparation of a medicament for treating a protein kinase-related disease in an organism.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group. A straight or branched chain group of 1 to 20 carbon atoms is preferred. A medium-sized alkyl group of up to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and the like. More preferred are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl groups and the like.
  • Cycloalkyl means a 3 to 8 membered all-carbon monocyclic, all-carbon 5/6 or 6/6 fused ring or a polycyclic fused ring
  • thick means each in the system The ring shares an adjacent pair of carbon atoms with the other rings in the system, one of which
  • cycloalkyl groups are cyclopropane, cyclobutane, ring
  • Cycloalkyl groups are substitutable and substituted.
  • Aryl means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic group of 6 to 14 carbon atoms having a fully conjugated ⁇ -electron system. “Aryl” includes:
  • a six-membered carbon aromatic ring such as benzene
  • the bicyclic ring wherein at least one of the rings is a carbon aromatic ring, such as naphthalene, anthracene and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline; and a tricyclic ring, at least one of which is a carbon aromatic ring, such as hydrazine.
  • an aryl group includes a six-membered carbon aromatic ring and a six-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, provided that the point of attachment is on the carbon aromatic ring.
  • the aryl group does not contain, nor does it overlap in any way with the heterocyclic aryl groups respectively defined below.
  • the resulting ring system is a heteroaryl group rather than an aryl group.
  • Non-limiting examples of aryl groups are phenyl, naphthyl.
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl means a monocyclic or fused ring radical of 5 to 14 ring atoms containing one, two, three or four ring heteroatoms selected from N, 0 or S, the remaining ring atoms being C In addition, it has a fully conjugated ⁇ -electron system. Heteroaryl refers to:
  • a heteroaryl group includes a 5-6 membered heteroaromatic ring and a 5-6 membered cycloalkyl group.
  • a heterocyclic ring in which the bicyclic rings are combined only one of the rings contains one or more hetero atoms, and the linking site is on the heteroaromatic ring.
  • the total number of sulfur and oxygen atoms on the heteroaryl group exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent one another. In some embodiments, the total number of sulfur and oxygen atoms in the heteroaryl group does not exceed two. In some embodiments, the total number of sulfur atoms and oxygen atoms in the heteroaryl group does not exceed one.
  • heteroaryl groups including but not limited to, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyrimidine, pyridine, pyridone, pyridine, pyrazine, pyridazine, hydrazine, azapine , benzimidazole, porphyrin, fluorenone, quinoline, isoquinoline, quinazoline, thienopyridine, thienopyrimidine, and the like.
  • Preferred examples of such groups are thiophene, pyridine, quinoline, quinazoline, thienopyrimidine.
  • heteroalicyclic means a monocyclic or fused ring group having 5 to 9 ring atoms in the ring, wherein one or two ring atoms are selected from N, 0 or S(0) p (where p is A hetero atom of 0 to 2 integers, and the remaining ring atoms are C. These rings may have one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated pi-electron system.
  • unsubstituted heteroalicyclic groups are pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, homopiperazino and the like.
  • the heteroalicyclic group can be substituted or unsubstituted.
  • Piperazinolide refers to a group having the following chemical structure.
  • Morpholino group refers to a group having the following chemical structure ⁇
  • Piperidino refers to a group having the following chemical structure.
  • Pyrrolidinyl refers to a group having the following chemical structure ⁇
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon group having one or more double bonds. Typically it is a c 2 -c 6 alkenyl group such as a vinyl, allyl, butenyl, butadienyl, pentenyl or hexenyl group.
  • Block group means a straight or branched chain hydrocarbon group having one or more triple bonds. Typically it is a c 2 _c 6 block group, such as an ethyl group, a propyl group, or a butyl group.
  • Alkoxy means -0-(unsubstituted alkyl) and -0 (unsubstituted cycloalkyl). Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Aryloxy means -O-aryl and -0-heteroaryl. Representative examples include, but are not limited to, phenoxy, pyridyloxy, fur Anthranyloxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy and the like and derivatives thereof.
  • Alkyl means an alkyl group, preferably a lower alkyl group as defined above, which is substituted by an aryl group as described above, for example -CH 2 phenyl, -(CH 2 ) 2 phenyl, -(CH 2 ) 3 Phenyl, CH 3 CH (CH 3 ) CH 2 phenyl and its derivatives.
  • Heteroaralkyl means an alkyl group, preferably a lower alkyl group as defined above, which is substituted by a heteroaryl group as described above, for example -CH 2 pyridyl, -(CH 2 ) 2 pyrimidinyl, -(CH 2 3 imidazolyl and the like and derivatives thereof.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • Haloalkyl means an alkyl group, preferably a lower alkyl group as defined above, which is substituted by one or more of the same or different halogen atoms, for example -CH 2 C1, -CF 3 , -CC1 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 CC1 3, etc.
  • Trihalomethyl means a -CX 3 group wherein X is a halogen as defined above.
  • Cyano means a -CN group.
  • Amino means a -NH 2 group.
  • Niro means a -N0 2 group.
  • substituted with one or more groups means that one, two, three or four hydrogen atoms in a given atom or group are each selected from a specified range of groups. Replace the same or different groups.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means those salts which retain the biological effectiveness and properties of the parent compound. Such salts include:
  • salt formation with an acid obtained by the reaction of a free base of a parent compound with an inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, perchloric acid, etc.
  • an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, perchloric acid, etc.
  • organic acids including acetic acid, propionic acid, acrylic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxybenzoic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid, methoxybenzoic acid, phthalic acid
  • malic acid fumaric acid, maleic acid, hydroxybenzoic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid, methoxybenzoic acid, phthalic acid
  • an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, or the like.
  • “Pharmaceutical composition” means that one or more of the compounds of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug thereof, is mixed with another chemical component, such as a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the animal.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to an inactive ingredient in a pharmaceutical composition that does not cause significant irritation to the organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound, such as, but not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various Sugar (eg lactose, mannitol, etc.), starch, cyclodextrin, magnesium stearate, cellulose, magnesium carbonate, acrylic polymer or methacrylic acid polymer, gel, water, polyethylene glycol, propylene glycol, B Glycol, castor oil or hydrogenated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, and the like.
  • the aforementioned pharmaceutical composition may include, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, an adjuvant commonly used in medicine, for example: an antibacterial agent, an antifungal agent, an antimicrobial agent, a shelf life agent, a tone.
  • an adjuvant commonly used in medicine for example: an antibacterial agent, an antifungal agent, an antimicrobial agent, a shelf life agent, a tone.
  • the preparation method is the same as that in Example 2, 3-chloro-4-(2-fluoro-4-((4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino) Synthesis of phenoxy)-2-amidopyridine, except that 5-chloro-3-phenyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one is changed to 5-chloro-3-(4) -Fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, reaction time 5 hours.
  • the preparation method is the same as 3-chloro-4-(4-((1-ethyl 3-(4-fluorophenyl)-4-oxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine) in Example 6.
  • the preparation method is the same as that in Example 6 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-1-ethyl-3-(4- Synthesis of fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 3-chloro-4-(4-((1-ethyl 3-(4-fluorophenyl))) 4-Oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-fluorophenoxy)-2-amidepyridine was changed to 3-chloro-4-(2-fluoro -4- ((3-(4-fluorophenyl) small methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)phenoxy)-2-amide Pyridine, reaction time was 2 hours. MS
  • the preparation method is the same as 5-((4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino-3-phenyl-1 in Example 1.
  • Synthesis of 6-naphthyridin-4(1 ⁇ )-one, except that 5-chloro-3-phenyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one was changed to 5-chloro-3- ( 4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridine-4 (1H)-one MS: [ ⁇ + ⁇ ]+ 554.1.
  • the preparation method is the same as 3-chloro-4-(4-((1-ethyl3-(4-fluorophenyl)-4-oxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine) in Example 6.
  • Synthesis of -5-yl)amino)-2-fluorophenoxy)-2-amidepyridine except that 3-chloro-4-(2 good 4- (3-(4-) Fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)phenoxy)-2-amidepyridine was changed to 5-((4-(6) 7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one.
  • MS : [M+H] + 582.1.
  • the preparation method is the same as 3-chloro-4-(4-((1-ethyl3-(4-fluorophenyl)-4-oxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine) in Example 6.
  • the preparation method is the same as that in Example 6 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-1-ethyl Synthesis of -3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 3-chloro-4-(4-((1-ethyl3-) 4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-fluorophenoxy)-2-amidepyridine was changed to 4-(4) - (G-Benzyl-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-fluorophenoxy) - 3-Chloro-2-amide pyridine, reaction time was 2 hours
  • the preparation method is the same as 3-chloro-4-(4-((1-ethyl3-(4-fluorophenyl)-4-oxy-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine) in Example 6.
  • the preparation method is the same as that in Example 6 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-1-ethyl-3-(4- Synthesis of fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 3-chloro-4-(4-((1-ethyl3-(4-fluorophenyl))) 4-Oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino)-2-fluorophenoxy)-2-amidepyridine was changed to ethyl-2-(5-(( 4-((2-formyl-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,6-naphthyridine -1(4H
  • the preparation method is the same as that in Example 19, 5-((3-fluoro-4-((6-methoxy-7-(3-morpholinepropoxy)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)amino H4 Synthesis of -fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 3-fluoro-4- 6-methoxy-7-C3-morpholinepropoxy)quine
  • the morpholin-4-yl)oxy)aniline was changed to 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloro-2-amidepyridine, and the reaction time was 3.5 hours.
  • MS: [M+H] + 519.0.
  • the preparation method is the same as that in Example 4, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino was changed to 4-( ( 6-(3-Diethylamino)propoxy)-7-methoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline, reaction time 6 hours.
  • the preparation method is the same as that in Example 4, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino is changed to 3-fluoro- 4-((7-Methoxy-6-(3-morpholinepropoxy)quinazolin-4-yl)oxy)aniline, reaction time 2 hours.
  • MS: [M+H]+ 667.3.
  • the preparation method is the same as that in Example 4, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino was changed to 4-( ( 6, 7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)aniline, reaction time 4 hours.
  • the preparation method is the same as that in Example 4, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino was changed to 4-( ( 6, 7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline, reaction time 5 hours.
  • MS: [M+H] + 642.3.
  • the preparation method is the same as that in Example 36, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-methoxyphenyl) Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino is changed to 4- ( (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline, reaction time 4 hours.
  • MS: [M+H] + 566.3.
  • the preparation method is the same as that in Example 36, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4- Synthesis of methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridin-2-amino Change to 3-fluoro-4-(thiophene[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)aniline for 4 hours.
  • MS: [M-2H] + 511.0.
  • the preparation method is the same as that in Example 40, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(3-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino was changed to 4-( ( 6, 7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline, reaction time 5 hours.
  • the preparation method is the same as that in Example 2, 3-chloro-4-(2-fluoro-4-((3-phenyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)amino) Synthesis of phenoxy)-2-amidepyridine, except that 5-chloro-3-phenyl-1,6-naphthyridin-4(1H)-one is changed to 5-chloro-3- (2) -Fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, reaction time was 3 hours.
  • the preparation method is the same as that in Example 4, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino is changed to 3-fluoro- 4-((6-Methoxy-7-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-yl)oxy)aniline, reaction time was 7 hours.
  • the preparation method is the same as that in Example 36, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-methoxyphenyl) Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino is changed to 3-fluoro 4-((6-Methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-yl)oxy)aniline.
  • MS: [M+2H] + 680.4
  • the preparation method is the same as that in Example 40, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(3-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine 2-Amino group was changed to 3-fluoro-4-((7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-yl)oxy)aniline, the reaction time was
  • the preparation method is the same as that in Example 4, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)- Synthesis of 1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-chloropyridine-2-amino was changed to 5-( 6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-2-aminopyridine, reaction time 4 hours.
  • MS: [M+H]+ 537.2.
  • the preparation method is the same as the synthesis of (Z)-ethyl-3-hydroxy-2-benzene acrylate in Example 1, except that phenylacetic acid is used.
  • the ethyl ester was changed to ethyl thiophene, and the reaction time was 16 hours.
  • the preparation method was the same as the synthesis of (Z)-ethyl-3-hydroxy-2-acrylate in Example 1, except that ethyl phenylacetate was changed to ethyl thiophene, and the reaction temperature was 180 ° C. It is 2 hours.
  • the preparation method is the same as in Example 57, 5-((4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino-3-(thiophen-2-yl) Synthesis of -1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline Change to 3-fluoro-4-((7-methoxy-6-(3-morpholinepropoxy)quinazolin-4-yl)oxy)aniline for 3 hours.
  • MS: [M+ H] + 667.3.
  • the preparation method is the same as in Example 41, 5-((4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(2-fluorophenyl) Synthesis of -1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline Change to 3-fluoro-4-(thiophene[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)aniline for a reaction time of 45 minutes.
  • MS: [M+H] ten 500.1.
  • the preparation method is the same as in Example 61, 5-((4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-trifluoromethyl) Synthesis of -1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)-3-
  • the fluoroaniline was changed to 3-fluoro-4-(thiophene[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)aniline, and the reaction time was 45 minutes.
  • MS: [M+H] + 550.1.
  • the preparation method is the same as in Example 41, 5-((4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(2-fluorophenyl) Synthesis of -1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline Change to 4-((6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl)oxy)-3-fluoroaniline for 7 hours.
  • MS: [M+H] + 642.3.
  • the preparation method is the same as that in Example 11 5- 4- "2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-1-ethyl-3-(4-fluorobenzene Synthesis of -1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 5-((4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3- Fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one changed to 5-((4-(6,7-dimethoxyquinazoline) Phenyl-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, bromoethane to methyl iodide , the
  • the preparation method is the same as that in Example 11 5- 4- "2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-1-ethyl-3-(4-fluorobenzene Synthesis of -1,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 5-((4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3- Fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one changed to 5-((4-(6,7-dimethoxyquinazoline) Phenyl-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, bromoethane to 1- Chloro-2-methoxye
  • the preparation method is the same as that in Example 11 5- 4- "2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-1-ethyl-3-(4- Synthesis of fluorophenyl)-l,6-naphthyridin-4(1H)-one, except that 5-((4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)) 3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one changed to 5-((4-(6,7-dimethoxy) Quinazoline-4-yl)oxo-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one, changed bromoethane 2-Bromoacetophenone, reaction time was 3
  • the preparation method is the same as 5-((4-((6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorobenzene) in Example 18.
  • Example 74 In vitro biochemical level inhibition protein kinase (PK) activity assay
  • HTRF KinEASE HTRF KinEASE ; TK kit ( Cisbio); 384-well plate (Greiner); ATP (sigma),
  • BMS777607 the structure is as follows:
  • test compound was formulated into a mother liquor of 0.5-10 mmol/L in DMSO. Store at -20 °C after dispensing;
  • Formulation of the compound working solution The compound to be dispensed is taken out of the refrigerator before the test, diluted with pure DMSO to a desired concentration of 50x; then the compound is diluted to a desired concentration of 4x with deionized water;
  • Enzymatic buffer Dilute 5x Enzymatic buffer from HTRF kit to 1.33x with deionized water and add the corresponding concentration of 1.33x final concentration: 1.33 mmol/L DTT and B 1.33 mmol/L MgC12; Preparation: Dilute Met to 2x with a 1.33x Enzymatic buffer to a final concentration of 0.2 ⁇ .
  • substrate working solution Diluted substrate-biotin (derived from HTRF kit) and ATP (10 mM) to 4x with 1.33x Enzymatic buffer a final concentration of the mixture;
  • test solution Dilute 16.67 ⁇ /L of Streptavidin-XL665 to a desired final concentration of 4x using HTRF detection buffer, then mix with an equal volume of Antibody-Cryptate (both from the HTRF kit).
  • Enzyme reaction step 4 ⁇ L of ⁇ l of kinase working solution was added to each well of a low volume 384 microplate, and 4 ⁇ L of 1.33x Enzymatic buffer was added as a negative control; 2 ⁇ of the compound working solution was added to the well while Add 2 8% aqueous DMSO as a zero compound concentration control (ie positive control, Positive); incubate at 5 V for 10 -10 min at 25 V (or 30 °C); add 2 substrate working solution to the well to start the enzymatic reaction, at 25 Oscillating reaction at °C (or 30 °C) for 15-60 min.
  • HTRF reagent detection step adding 8 detection working fluid to the well to terminate the reaction; 25 ° C reaction 1 h;
  • Reading of HTRF signal Using PHERAstar FS reading detection signal, the instrument is set as follows:
  • the ratio 665 nm / 620 nm
  • Inhibition rate % ( 1- ) l 00 %
  • ⁇ represents a IC 50 ⁇ 500nM; represents the range of IC 50 of 500-5000nM; + represents the range of IC 50 of 5000 ⁇ -50 ⁇ ; - indicates not tested
  • Human gastric adenocarcinoma cell line MK-45 was obtained from Shanghai Cell Bank of Chinese Academy of Sciences; 1640 medium (GIBCO); fetal bovine serum (GIBCO); 24-well cell culture plate (Costar); 96 wells Color transparent high affinity microplate (Costar); HGF (R&D System); Cell lysate (Biyuntian); c-Met capture antibody (R&D System); Anti-phosphotyrosine antibody, clone 4G10 (Upstate) ; HRP labeled goat-anti-mouse antibody; TMB (Pierce); enzyme labeling detector (Tecan, Infinite M200); multi-function washing machine (Bio-Rad)
  • Met antibody coating The c-Met antibody was diluted to 2 g/mL, added to the plate in an amount of 100 per well, and coated at 4 ° overnight (16-18 h) o PBST (PBS I 0.05% Tween20, H 7.4) Wash 3 times; add blocking solution (5 % BSA / PBS) 200 ⁇ per well, block at 37 °C for 2 h; wash PBST 3 times; grab c-Met protein: inoculate 80-well in 24-well cell culture plate 90% confluency of MK-45 cells, 8-10 h cells adherent, replace serum-free 1640 medium, starved overnight; compound diluted with serum-free 1640 medium; aspirate 24 medium plate medium, fast Add 180 ⁇ 7-well compound concentration gradient dilution, and incubate the cells of the compound for 1 h in the incubator; configure the HGF into a 800 ng/mL solution in serum-free 1640 medium, and add 20 ⁇ l per well in a 24-well plate.
  • Detection of Phosphotyrosine Primary antibody incubation: 100 ⁇ of each mouse anti-phosphotyrosine antibody, Clone 4G10 (0.5% BSA/PBS (W/V) 1:2000 dilution), shaking at 37 °C 100 rpm 1-1.5 h Wash PBST 3 times; secondary antibody incubation: add 100 ⁇ HRP goat anti mouse IgG per well (0.5 % BSA/PBS (W/V) 1: 3000-fold dilution), shake at 37 °C 100 rpm for 1 h; PBST wash 6 TMB substrate color development: ⁇ TMB substrate per well, room temperature dark room reflected 2-10min ; after the substrate to the appropriate color, add 50 L2M H 2 S0 4 per well ; microplate reader 450 nm absorption wavelength The absorbance was measured.
  • RPMI 1640 medium (RPMI 1640 + 12% calf serum + HEPES 3.5 g / L + NaHC0 3 2.2 g / L + penicillin 0.13 g / L + streptomycin 0.15 g / L);
  • RPMI 1640 medium RPMI 1640 + 12% fetal bovine serum + HEPES 3.5g / L + NaHCOa 3 2.2g / L + penicillin 0.13g / L + streptomycin 0.15g / L;
  • High glucose DMEM medium (DMEM + 10% calf serum + HEPES 3.5g / L + NaHC0 3 2.2g / L + penicillin 0.13g / L + streptomycin 0.15g / L);
  • High glucose DMEM medium (DMEM + 12% fetal bovine serum + HEPES 3.5g / L + NaHC0 3 2.2g / L + penicillin 0.13g / L + streptomycin 0.15g / L);
  • MC COYS 5-A medium (DMEM + 12% fetal bovine serum + HEPES 3.5g / L + NaHC0 3 2.2g / L + penicillin 0.13g / L + streptomycin 0.15g / L);
  • Human pancreatic cancer cell line (BXPC-3); human bladder cancer cell line (T24); listed cancer cell line with 12% fetal bovine serum in RPMI 1640 medium, in 37 ° C, 5% CO 2 incubator to cultivate;
  • Human liver cancer cell line (HEPG2); human breast cancer cell line (MCF-7); listed cancer cell line with 12% calf serum in high glucose DMEM medium, in 37 ° C, 5% CO 2 incubator to cultivate;
  • CACO-2 Human colon adenocarcinoma cell line
  • Human colon cancer cell line (HT29); human colon cancer cell line (HCT116); human ovarian cancer cell line (SK-OV-3); listed cancer cell line with 12% fetal bovine serum MC COYS 5-A medium , Incubate in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator.
  • Inoculation Take a bottle of cells in good condition in the exponential growth phase, add appropriate trypsin digest, digest and let the adherent cells fall off, and mix with RPMI1640 (or DMEM or 5A) medium containing 12% calf serum. The solution was counted and diluted to 1.67 x 10 4 /mL. The cell suspension was inoculated into a 96-well plate at 180 ⁇ 7 well (containing tumor cells 3000/well). Culture: The plate was transferred to a constant temperature C0 2 incubator and incubated at 37 ° C, 5% CO 2 and saturated humidity for 24 hours.
  • test compound in DMSO to a concentration of 0.1M formulated, then make three dilutions for screening, followed by concentration of 10 mol / L, 10- 6 mol / L Wo B 10- 7 mol / L.
  • the test compound was added, 20 ⁇ M 7 well, and cultured for 72 hours. Three parallel holes were set in each group and repeated three times. The absorbance of each well of the 96-well plate was measured, and the cell growth inhibition rate was calculated by recording the results, and the average value was taken three times.
  • Staining Add sputum to a 96-well plate (adherent cells), 20 ⁇ 7 wells, incubate in an incubator for 4 hours, aspirate the supernatant in the well, add DMSO 100 ⁇ 7 wells, and shake on a plate shaker for 5 minutes. Add sputum to a 96-well plate (suspended cells), 20 ⁇ 7 wells, incubate for 4 hours in an incubator, add 20% SDS 50 L/well, and place in an incubator overnight.
  • the microplate reader was set at a wavelength of 570 nm and a reference wavelength of 630 nm. The absorbance of each well of a 96-well plate was measured, and the results were recorded and the cell growth inhibition rate was calculated to determine the antitumor activity of the test drug.
  • Screening The screening concentration of 10- 5 mol / L, the inhibition rate three times of ⁇ 50% for compound screening, the 0.1 mol / L for 10 further dilution, followed by concentration of 10 mol / L 0.5 xl 0 mol/L 10" 6 mol/L, 0.8xl (T 6 mol/L, 0.6X 10 6 mol/L 0.4x10" 6 mol/L, 0.2xlO- 6 mol/L 10" 7 mol/ L, 0.8xlO- 7 mol / L and 0.4xl0- 7 mol / L test compound was added, 20 ⁇ 7 well and cultured for 48 hours. The same 3 parallel holes each, and repeated three times, and in accordance with the method of screening, The absorbance of each well of a 96-well plate was measured, and the results were recorded and the cell growth inhibition rate was calculated.
  • the logarithm of the compound concentration was linearly regressed with Logit, and the concentration of the test compound, that is, the IC 5Q at which the growth inhibition rate was 50%, was determined, and the average value was taken three times.
  • Test Results The compounds having the structure of Formula I prepared in Examples 1 to 67 of the present invention have an inhibitory effect on the proliferation of various tumor cells, and the results were statistically significant (P ⁇ 0.05), and the IC 5Q thereof was 10 - 5 . Below mol/L.

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Abstract

提供一种1，6-萘啶-4-酮类稠杂环衍生物、其中间体与制备方法。该衍生物对多种激酶具有抑制活性，例如c-Met、KDR、c-kit，此外，对多种肿瘤细胞的增殖也具有抑制活性。

Description

一类稠杂环衍生物及其应用 技术领域
本发明涉及生物医药领域， 特别涉及一类具有式 （I) 结构的稠杂环衍生物及其在制 备酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂中的应用。 本发明还涉及该类化合物的 中间体及中间体的制备方法。
背景技术 说 信号传导作为细胞的一种集成调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做 出应答， 实现诸如增殖、 分化、 凋亡等过程。 蛋白激酶 （PKs) 在这一过程中有着重要作 书
用。 PKs可分为酪氨酸激酶（PTKs)和丝氨酸 /苏氨酸激酶（STKs), PTKs可使蛋白质上 的酪氨酸残基磷酸化， STKs可使蛋白质上的丝氨酸 /苏氨酸残基磷酸化， 它们在正常细胞 的信号转导机制中具有重要作用。
随着分子生物学的研究深入， 在分子水平上针对细胞信号转导， 调节生长因子的功能 和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道 的效应， 阻止肿瘤的生长， 同时也可促使肿瘤细胞死亡。 迄今发现有一半原癌基因在蛋白 编码上都具有酪氨酸结构， 它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导， 同时在肿瘤发 生过程中， 变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞， 同时促进肿瘤细 胞的生长和有丝分裂。 由于酪氨酸激酶和丝氨酸 -苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中 具有重要的作用， 并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系， 因此将酪氨酸激酶抑制剂 或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
萘啶衍生物具有广泛的生物活性， 在医药领域具有重要的应用。 近年来， 许多萘啶类 小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂， 广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病， 如肿瘤、 牛皮癣、 肝硬化、 糖尿病、 血管发生、 眼科疾病、 类风湿关节炎和其它的炎症疾 病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中， 2， 7-萘啶类化合物（WO0192256、
WO0242264)、 1， 5-萘啶类化合物（WO2006106046)、 1， 6-萘啶类化合物（ WO2007060028、
WO2010037249 WO2010088177 ) 2， 6-萘啶类化合物 （ WO2008122614)、 杂环稠合萘啶 类化合物 (WO2009148887 WO2009148916) 2, 7-萘啶酮类化合物 (WO2008109613 WO2009097287) 1, 8-萘啶酮类化合物 （WO2010002779)等均用于酪氨酸激酶和 /或丝氨 酸-苏氨酸激酶抑制剂。但一类稠杂环萘啶衍生物用于治疗酪氨酸激酶和 /或丝氨酸-苏氨酸 激酶抑制剂还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种 （I) 所示的稠杂环衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000003_0001
其中，
A选自 C5-C1Q杂芳基或 C6-C1Q芳基， 其中所述杂芳基、 芳基可选进一步被一个或多 个选自氢、 Crdo烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 C6-C10芳 基 d-do烷基、 C5-C1()杂芳基 d-do烷基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 5至 8元杂脂环基、 羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 氰基、 硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8 -C(=0)R9 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10 -S(O)2R10 -S(0)2NR7R8、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9 的取代基所取代；
B选自 -0-、 -NR7-、 -S -、 -SO-、 -S02-或 -CR12R13-;
X和 W独立地选自 C或 N;
m是 0、 1、 2、 3或 4;
R1选自氢、 卤素、 CrC1()烷基、 卤代 CrC1()烷基、 C6-C1()芳基、 C5-d。杂芳基、羟基、 C do烷氧基、 -OC(=0)R9、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8， 其中 Crdo烷基、 卤代 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 d-do烷氧基可选进一 步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基或卤素的取代基所取代；
R2和 R3独立地选自氢、 卤素、 d-do烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1()杂芳基、 卤代 d-do烷基、 羟基、 d-do烷氧基、 卤代 d-d。烷氧基、 C6-d。芳氧 基、氰基、硝基、 -OC(=0)R9、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10 -S(0)2R10或 -S(0)2NR7R8， 其中 d-do烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C10 芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤代 d-do烷基、 d-do烷氧基、 卤代 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧 基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基或卤素的取代基所取代；
R4选自氢、 羟基、 Crdo烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷 基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10杂 芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9 羟基、 d-do烷 氧基、 C6-C1()芳氧基、 -C CH nR11 -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取 代；
R5选自氢、 Crdo烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d-do烷基、 C6-C1()芳 基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、 卤素、羟基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R6选自 fi、 Cs-Cio芳基、 C5-CK)杂芳基、 Ci-do院基、 Cs-Cio芳基 Ci-do院基或 C5-C10 杂芳 Ci-Cio ;^基， 其中 C6-C10芳基、 C5-C10杂芳基、 Ci-Cio ¾¾¾ C6-C10芳基 Ci-Cio ;^基、 C5-C1Q杂芳 d-do烷基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 Crdo烷基、 羟基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R7和 R8独立地选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-Cio 杂芳基， 其中所述 Crdo烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可 选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 羟基、氨基、 氰基、 d-do烷氧基或羧酸的取代 基所取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 CrC1() 烷基、 卤素、 C6-C1()芳基、 C5-C1()杂芳基、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氰基、 d-d。烷氧基、 氨基 Crdo烷基或羧酸的取代基所取代；
R9选自 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、卤素、卤代 d-do 烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R1Q选自 d-do烷基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1()芳基或 C5-d。杂芳基， 其中 CrC1()烷 基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、羟基、氨基、氰基或羧酸的取代基所取代;
R11选自羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 C do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个 选自 Crdo烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取 代基所取代；
R12和 R13独立地选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C10芳基或 C5-C10 杂芳基， 其中 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进 一步被一个或多个选自 Crdo烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、羟基、氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
n是 1、 2、 3或 4。
进一步， 本发明提供的结构如式 （I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐中， 本发明中的 A可选自 C5-C1Q杂芳基或^-^。芳基， 其中所述杂芳基、 芳基可选进一 步被一个或多个选自氢、 d-do烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳 基、 C6-C10芳基 Ci-Cio ;^基、 C5-C10杂芳基 Ci-CKj ;^基、 |¾素、 Ci-Cio ¾¾¾ 5至 8 元杂脂环基、 羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 氰基、 硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10、 -S(O)2R10、 -S(0)2NR7R8、 -0(CH2)nRn 或 -OC(=0)R9的取代基所取代；
A进一步地选自 C5-C1Q杂芳基或 ^。芳基， 其中所述杂芳基、 芳基可选进一步被 一个或多个选自氢、 卤素、 -C(=0)NH2、 -C(=0)NHR8、 -C(=0)R9 -C(=0)OR9 氰基、 氨 基、 -NHC(=0)R8、 Ci-Cio烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 CrC1()烷基、 羟基、 -OCCH nR11或 -OC(=0)R9的取代基所取代；
A再进一步地可选自六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环 或六元并六元芳环基， 其中六元杂芳基、 五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳 环或六元并六元芳环基可选进一步被一个或多个选自氢、卤素、 -C(=0)NH2, -C(=0)NHR8, -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、氰基、氨基、 -NHC(=0)R8、 d-C10烷氧基、 C6-C10芳氧基、 d-C10 烷基、 羟基、 -C CH nR11或 -OC(=0)R9的取代基所取代；
A再进一步地可选自六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环 或六元并六元芳环基， 其中六元杂芳基、 五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳 环或六元并六元芳环基可选进一步被一个或多个选自氢、 卤素、 氨基、 -CONH2、 氰基、 C C4烷氧基或 -C CH nR11的取代基所取代； A更进一步地可选自吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基， 其中 所述吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基可选进一步被一个或多个选 自氢、卤素、 -C(=0)NH2、 -C(=0)NHR8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、氰基、氨基、 -NHC(=0)R8、 -CK)烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 d-do烷基、 羟基、 -C CH nR11或 -OC(=0)R9的取代基所 取代；
A更进一步地可选自吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基， 其中 所述吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基可选进一步被一个或多个选 自氢、 卤素、 氨基、 -CONH2、 氰基、 4烷氧基或 -C CH nR11的取代基所取代；
Figure imgf000006_0001
中， Ra和 Rb独立地选自氢、 卤素、 -C(=0)NH2、 -C(=0)NHR8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 氰基、氨基、 -NHC(=0)R8、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 d-do烷基、羟基、 -0(CH2 iR: 或 -OC(=0)R9的取代基所取代；
Figure imgf000006_0002
中， Ra和 Rb独立地选自氢、 卤素、 氨基、 -CONH2、 氰基、 d-C4烷氧基或 -OCCH nR^ 本发明中的 B进一步选自 -0-、 -S -、 -NH-或 -CH2-; B最优选为 -0-。
本发明中的 W进一步选自 C。
本发明中的 X进一步选自 C或N。
本发明中的 m进一步是 0或 1。
本发明中的 R R2和 R3进一步地独立地选自氢或卤素。 当 R1为卤素时最优选在苯 环的 3位上 （以与 -NH-基团相连的苯环位点为 1位计）。
本发明中的 R4进一步选自氢、 羟基、 d-d。烷基、 C6-C1()芳基、 C5-d。杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q，其中 d-do烷基、 C6-C10 芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或 多个选自 C do烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1()芳基、 C5-d。杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 羟基、 Crd。烷氧基、 C6-d。芳氧基、 -0(CH2)nRu、 -OC(=0)R1Q、 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8 的取代基所取代；
R4再进一步地可选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基， 其中 C do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 C2-C6烯基、 C6-C10 芳基、 C5-C1()杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9的取代基所取代；
R4更优选的优选为氢、 CrC4烷基、 烯丙基、 苄基或 -CH2COOEt。
本发明中的 R5进一步地可选自氢。
本发明中的 R6进一步地可选自氢、 Crdo烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡 啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯 基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进一步被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-do烷 氧基的取代基所取代；
R6再进一步地可选自氢、 Crdo烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯 基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， d-do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶 基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进一步被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-do烷氧基的取代基所取代；
R6更进一步地可为氢、 苯基或 2-噻吩基， 其中， 苯基可选进一步被一个或多个卤素、 三卤甲基或 d-C4烷氧基取代；
R6最优选地为 H、 苯基、 对氟苯基、 间氟苯基、 邻氟苯基、 对甲氧基苯基、 对三氟 甲基苯基。
本发明中的 R7和 R8进一步地可独立地选自氢、 Crdo烷基、 3至 8元全碳单环环烷 基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基， 其中所述 d-do 烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡 嗪基、 咪唑基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基、 d-do烷氧 基或羧酸的取代基所取代；同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基， 其中 5至 8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子， 并且 5至 8元杂环上可选进一步 被一个或多个选自 Crdo烷基、 卤素、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶 基、 吡嗪基、 咪唑基、 卤代 C do烷基、 羟基、 氰基、 d-do烷氧基、 氨基 d-do烷基或 羧酸的取代基所取代；
R7和 R8再进一步地可独立地选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中所述 C do烷基、 3 至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪 唑基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 羟基、 氨基、氰基、 d-do烷氧基或羧酸 的取代基所取代； 同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基， 其中 5 至 8元杂环内含有一个或多个 N、 0、 S杂原子， 并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个 或多个选自 Crdo烷基、 卤素、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡 嗪基、 咪唑基、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氰基、 d-d。烷氧基、 氨基 d-do烷基或羧酸的 取代基所取代。
本发明中的 R9进一步地可选自 d-do烷基、 C6-Cio芳基或 C5-C1()杂芳基，其中 d-do 烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧 基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R9更进一步地可选自 Crdo烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基或咪唑基。
本发明中的 R1Q进一步地可选自 Crdo烷基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1() 杂芳基， 其中 d-do烷基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1()芳基或 C5-C1()杂芳基可选进一步被 一个或多个选自 Crdo烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基 或羧酸的取代基所取代。
本发明中的 R11进一步地可选自羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基 可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、卤素、卤代 d-do烷基、羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R11再进一步地可选自 Crdo烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 羟基或 -NR7R8;
R11更进一步地可优选为 d-C4烷氧基、 N-甲基哌嗪子基、 吗啉代基、 哌啶子基、 吡 咯烷基或 -N(C2H5)2。
本发明中的 n进一步地可以是 1、 2、 3或 4。
n优选为 2或 3。 本发明提供的结构如式 （I ) 所示的化合物或其药学上可接受的盐中所具有的更优选 的组合为：
Figure imgf000009_0001
中， Ra和 Rb独立地选自氢、 卤素、 氨基、 -CONH2、 氰基、 d-C4烷氧基或 -OCCH nR^
B选自 -0-；
W选自 C;
X选自 C或 N;
m是 0或 1 ;
R R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 d-C4烷基、 烯丙基、 苄基或 -CH2COOEt;
R5选自氢；
R6选自氢、 苯基或 2-噻吩基， 其中， 苯基可选进一步被一个或多个卤素、 三卤甲基 或 CrC4烷氧基取代；
R11选自 d-C4烷氧基、 N-甲基哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基或 -N(C2H5)2; n是 2或 3。 本发明基团中的波浪线表示与其他基团 （如 B) 的连接点。
本发明中的"可选进一步被 ......基团所取代"是指前面所指的各基团可以 "被 团所取代"， 也可以不 "被 ......基团所取代"。
本发明通式 （I) 所示的化合物优选化合物包括， 但不限于：
Figure imgf000010_0001
S9..80/ZT0ZN3/X3d £SLL60/£10Z OAV
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
或其药学上可接受的盐。
进一步地， 本发明包括通式 （Π)所示的化合物， 所述化合物为合成通式 （I)化合物 的中间体：
Figure imgf000014_0002
其中，
R2和 R3独立地选自氢、 卤素、 d-do烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1()杂芳基、 卤代 d-do烷基、 羟基、 d-do烷氧基、 卤代 d-d。烷氧基、 C6-d。芳氧 基、氰基、硝基、 -OC(=0)R9、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10 -S(0)2R10或 -S(0)2NR7R8， 其中 d-do烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C10 芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤代 d-do烷基、 d-do烷氧基、 卤代 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧 基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基或卤素的取代基所取代；
R4选自氢、 羟基、 Crdo烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷 基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10杂 芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9 羟基、 d-do烷 氧基、 C6-C1()芳氧基、 -C CH nR11 -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取 代；
R5选自氢、 Crdo烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d-do烷基、 C6-C1()芳 基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、 卤素、羟基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R6选自 fi、 Cs-Cio芳基、 C5-CK)杂芳基、 Ci-do院基、 Cs-Cio芳基 Ci-do院基或 C5-C10 杂芳 Ci-Cio ;^基， 其中 C6-C10芳基、 C5-C10杂芳基、 Ci-Cio ¾¾¾ C6-C10芳基 Ci-Cio ;^基、 C5-C1Q杂芳 d-do烷基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 Crdo烷基、 羟基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R7和 R8独立地选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-Cio 杂芳基， 其中所述 Crdo烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可 选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 羟基、氨基、 氰基、 d-do烷氧基或羧酸的取代 基所取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 CrC1() 烷基、 卤素、 C6-C1()芳基、 C5-C1()杂芳基、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氰基、 d-d。烷氧基、 氨基 Crdo烷基或羧酸的取代基所取代；
R9选自 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1()杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-d。烷基、 d-d。烷氧基、卤素、卤代 d-do 烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R1Q选自 d-do烷基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1()芳基或 C5-d。杂芳基， 其中 d-do烷 基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、羟基、氨基、氰基或羧酸的取代基所取代;
R11选自羟基、 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 C do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个 选自 Crdo烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取 代基所取代；
n是 1、 2、 3或 4。
进一步地， 本发明提供的结构如式 （Π) 所示的化合物中， 其中，
R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 羟基、 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷 基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10杂 芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9 羟基、 CrC1()烷 氧基、 C6-C1()芳氧基、 -C CH nR11 -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取 代；
R5选自氢；
R6选自氢、 Crdo烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪 唑基可选进一步被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-do烷氧基的取代基所取代；
R7和 R8独立地选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋 喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中所述 d-do烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进 一步被一个或多个选自 Crdo烷基、 羟基、 氨基、氰基、 d-do烷氧基或羧酸的取代基所 取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 卤素、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 卤代 Crdo烷基、 羟基、 氰基、 d-do烷氧基、 氨基 d-do烷基或羧酸的取代基所取代；
R9选自 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、卤素、卤代 d-do 烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R1Q选自 d-do烷基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1()芳基或 C5-d。杂芳基， 其中 CrC1()烷 基、 卤代 d-do烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、羟基、氨基、氰基或羧酸的取代基所取代;
R11选自羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 Crdo烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个 选自 C do烷基、 C do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取 代基所取代；
n是 1、 2、 3或 4。
作为一种优选， 其中，
R4选自氢、 d-do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基， 其中 C do烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基可选进一步被一个或多个选自 CrC1Q烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10 杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9的取代基所取代；
R6选自氢、 Crdo烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， d-Cu)烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进一步被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-do烷氧基 的取代基所取代；
R9选自 Crdo烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡 嗪基或咪唑基。
更进一步， 本发明提供的结构如式 （Π) 所示的化合物中，
R2和 R3优选为氢或卤素；
R4优选为氢、 CrC4烷基、 烯丙基、 苄基或 -CH2COOEt;
R5优选为氢；
R6优选为氢、 苯基或 2-噻吩基， 其中， 苯基可选进一步被一个或多个卤素、 三卤甲 基或甲氧基取代。
Figure imgf000018_0001
在本发明的另一个方面是涉及制备中间体（Π)所示化合物的方法， 其特征在于该方
Figure imgf000018_0002
( 1 ) 化合物 a与化合物 b在碱作用下反应得到化合物 c;
(2) 化合物 c与氨基吡啶类化合物 d在质子性溶剂中， 酸催化下， 反应得到化合物 e;
(3 ) 化合物 e在二苯醚作用下反应得到通式化合物 （II);
其中， R2、 R3、 R4、 R5和 R6的定义如通式 （I) 所定义。
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
( 1 ) 乙酸乙酯类化合物 a与化合物 b在碱的作用下， 反应温度为 -15 °C至 50 °C， 反 应时间为 2 小时至 48小时， 得到化合物 （c)。 该反应在无机碱存在下进行， 其中碱包括氢氧化钠、 氢化钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾， 在本发明优选的实施方案中， 所述碱优选为氢化钠。
该反应温度一般为 -15 °C至 50 °C， 优选为 0 °C至 30 °C。
所述反应的反应时间为 2 小时至 48小时， 优选的时间是 5 小时至 24小时。
( 2 )化合物 c与氨基吡啶类化合物 d在质子性溶剂中， 酸催化下， 反应温度为 60 °C 至 100 °C， 反应时间为 2 小时至 20小时， 得到化合物 e。
该反应在质子性溶剂中进行，包括异丙醇、乙醇、甲醇，在本发明优选的实施方案中， 所述溶剂优选为乙醇。
该反应在酸催化下进行， 其中酸包括盐酸、硫酸、 磷酸、 对甲苯磺酸或乙酸， 在本发 明优选的实施方案中， 所述酸优选为浓盐酸。
该反应温度一般为 60 °C至 100 °C， 优选为 60 °C至 85 °C。
所述反应的反应时间为 2 小时至 20小时， 优选的时间是 5 小时至 10小时。
( 3 ) 化合物 e在二苯醚中， 反应温度为 90 °〔至258 °C， 反应时间为 30分钟至 10 小时， 反应得到通式化合物 （Π)。
该反应温度一般为 90 °C至 258 °C， 优选为 160 °C至 258 °C，
所述反应的反应时间为 30分钟至 10小时， 优选的时间是 30分钟至 5小时。
此外， 本发明涉及的化合物 （ΠΙ ) 可以参照本领域已有的文献报道制备。 如 CN201110027560; Borzilleri, Robert M. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2009， 52: 1251 ; WO2008058229; Mannion, M. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009， 19: 6552; WO2009127417; US20080004273; WO2007146824; Zhao, Ailing et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19: 3906以及他们所引用的相关文献。 本发明所涉及的化合物 ( II )可以参照本领域相似文献报道的方法进行制备， 如 WO2010083444以及他们所引用 的相关文献。
本发明还涉及一种药用组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化 合物 （I ) 作为活性成分； 一种或多种药用载体物质和 /或稀释剂。 也可以包括本发明提供 的通式化合物 （I) 和药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种组合的药用组合物，包含有效量的游离形式或可药用盐形式的通式 化合物 （I) ; 一种或多种药用载体物质和 /或稀释剂。
本发明涉及的通式 （I) 所示的稠杂环衍生物、 药物组合物可应用于制备治疗经蛋白 激酶中介的疾病药物方面。 其特征在于所述蛋白激酶包括 c-Met、 KDR或 c-kit。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自受体酪氨酸激酶相关的疾病、非受体酪氨酸激 酶相关的疾病或丝氨酸 -苏氨酸激酶相关的疾病。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自肝细胞生长因子、血管内皮生长因子受体相关 的疾病、干细胞因子受体相关的疾病、表皮生长因子受体相关的疾病、血小板衍生生长因 子受体相关的疾病、 胰岛素样生长因子受体相关的疾病或胎肝激酶相关的疾病。
作为优选， 所述蛋白激酶相关疾病选自糖尿病、 过度增殖性疾病、血管发生、 炎性疾 病、 免疫性疾病或心血管疾病。
作为优选， 所述蛋白激酶相关疾病（或增殖性疾病）选自结肠直肠癌、 膀胱癌、 乳腺 癌、 肝癌、 肺癌、 胰腺癌、 胃肠癌、 白血病、 卵巢癌、 头和颈癌、 前列腺癌、 肾癌、 鼻咽 癌、 成胶质细胞瘤、 鳞状细胞癌、 星形细胞癌、 卡波济氏肉瘤、 黑素瘤、 神经胶质瘤、 泌 尿生殖道癌或骨髓增殖性疾患。
为了检验本发明提供的化合物对于蛋白激酶的作用水平， 采用生化水平酶活性测试、 细胞水平酶活性测试、抑制肿瘤细胞增殖活性测试来确定本发明的各种化合物对一种或多 种 PK的活性和作用水平。使用工艺中熟知的方法， 对于任何激酶均可按照同样的方式设 计类似的实验。
在生化水平酶活性测试中， 利用 HTRF技术检测酪氨酸激酶的活性， HTRF是一种时 间分辨荧光共振能力转移技术， 可以按照已知的说明书或文献方法进行， 参看 Kolb等， "Tyrosine kinase assays adapted to homogenous time -resolved fluorescence". Drug Discovery Today杂志. 3卷: pp 333-342。 HTRF (均相时间分辨荧光)是用来检测均相体系中待测物的 一种最常用的方法， 这种技术结合了荧光共振能量转移 (FRET) 和时间分辨技术 (TR)， 已 经被广泛应用于基于细胞实验和生化实验的药物研发的不同阶段。 根据 HTRF法的测定 原理，将纯酶 Met与生物素化的底物以及 ATP—起孵育反应后，加入亲和素标记的 XL-665 和识别底物磷酸化的 Eu标记的抗体， 当底物被 Met磷酸化后， Eu标记的抗体即可以识 别该磷酸化产物， 与亲和素标记的 XL665形成时间分辨的荧光共振能量转移 （FRET), 而未被磷酸化的底物由于不能倍抗体识别而无法形成 FRET信号，通过测定 665 nm和 620 nm的荧光信号差值测定待测物在不同浓度下对 c-Met、 Flt-3、 VEGFR-2、 PDGFR 、 c-Kit 等酪氨酸激酶的抑制活性。因而，采用此法可测定本发明化合物对上述酪氨酸激酶的生化 水平的活性作用，同时利用本领域熟知的方法，可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。 在细胞水平酶活性测试中， 酶联免疫吸附测定（ELISA)可以用来检验和测定酪氨酸 激酶活性的存在。 ELISA可以按照已知的方法进行， 例如 Voller等， 1980， "酶联免疫吸 附测定" (Enzyme-Linkd Immunosorbent Assay ) , 见 Rose和 Friedman编著的《临床免疫学 手册》 （Manual of Clinical Immunology), 第 2版， pp 359-371， 美国微生物学会出版， 华 盛顿特区。 c-Met、 Flt-3、 VEGFR-2、 PDGFR-P、 c-Kit等酪氨酸激酶催化 ATP与生物素 标标记的底物肽的磷酸化反应， 抑制酶活性将抑制这一反应。 根据 ELISA法测定原理， 将抗 Met抗体包被在固相载体上， 来抓取细胞裂解液中的 Met总蛋白； 然后用抗酪氨酸 磷酸化抗体标记 Met蛋白中发生磷酸化的部分； 加入辣根过氧化物酶 （HRP) 标记的抗 体，使之与抗酪氨酸磷酸化抗体结合；最后加入 HRP的底物 TMB显色。通过测定 450 nM 吸收波长处的吸光度而检测细胞中 Met受体自磷酸化水平， 从而测定待测物在不同浓度 下对 c-Met、 Flt-3、 VEGFR-2, PDGFR-β, c-Kit等酪氨酸激酶的抑制活性。 因而， 采用 此法可测定本发明化合物对上述酪氨酸激酶细胞水平的活性作用，同时利用本领域熟知的 方法， 可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。
在抑制肿瘤细胞增殖活性测试中， 测定按常规采用溴化四氮唑蓝 （MTT) 法。 活细 胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性黄色的溴化 3-(4，5-二甲基噻唑 -2)-2，5-二苯基四氮 唑 （MTT) 还原为难溶性的蓝紫色结晶物甲臢 （Formazan), 并沉积在细胞中， 而死细胞 无此功能， 二甲基亚砜（DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物甲臢， 用酶联免疫检测仪在 570nm波长处测定其光吸收值， 可间接反映活细胞数量。 因而甲臢生成量在通常情况下 与活细胞数成正比，可根据 OD值推测出活细胞的数目，了解药物抑制或杀伤细胞的能力。 该测定方法可以用于测定不同的本发明化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑制能力，利用 本领域熟知的方法， 可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
本发明制备的结构如式 （I) 所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用， 其 对 c-Met、 KDR、 c-kit等激酶的半数抑制浓度 （IC5。） 普遍在 10—7 mol/L以下。 同时， 本 发明实施例中制备的具有式 I结构的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，其中大 部分化合物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著， 其 IC5o在 10—5 mol/L以下。有此推知， 本发明 具有式 （I) 结构的化合物可应用于制备治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。
发明的详细说明
除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
烷基"指饱和的脂族烃基团。 包括 1 至 20个碳原子的直链或支链基团。 优选含有 1 至 10个碳原子的中等大小烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔 丁基、 戊基等。 更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2- 丙基、 正丁基、 异丁基或叔丁基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 优选的 基团为： 卤素、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤代 d-do烷基、 5至 8元杂脂 环基、羟基、 d-do烷氧基、 C6-C 1()芳氧基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)OR9或 -OC(=0)R9。
"环烷基"指 3至 8元全碳单环、 全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠和环或多环稠和环 （"稠 和"环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子） 基团， 其中一个
或多个环具有完全连接的 7Γ电子系统， 环烷基的实例 （不局限于） 为环丙烷、 环丁烷、 环
戊烷、 环戊烯、 环己烷、 金刚烷、 环己二烯、 环庚烷和环庚三烯。 环烷基为可取代的和为 取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括： d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤素、 5至 8元杂脂环基、羟基、巯基、 CrC1Q烷氧基、 C6-C10 芳氧基、 d-do烷巯基、 C6-C1Q芳巯基、氰基、硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8 -C(=0)NR7R8 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -S(O)R10、 -S(O)2R10、 -S(0)2NR7R8或 -OC(=0)R9。
"芳基 "表示 6至 14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的 π电子系 统。 "芳基"包括：
六元的碳芳香环， 如， 苯；
双环， 其中至少有一个环是碳芳香环， 如， 萘， 茚和 1， 2， 3， 4-四氢喹啉； 以及 三环， 其中至少有一个环是碳芳香环， 如， 芴。
例如，芳基包括含六元的碳芳香环并一个六元杂环，这个杂环包含一个或多个选自氮、 氧和硫的杂原子， 条件是连接点在碳芳香环上。但是， 芳基不包含、 也不通过任何方式与 下面分别定义的杂环芳基重叠。 因此， 在此定义， 如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香 环并环， 由此产生的环系统是杂芳基， 而不是芳基。 芳基的非限制性实例有苯基、 萘基。 芳基可以是取代的或未取代的。 当被取代时， 优选的基团为： 氢、 Crdo烷基、 ¾ 6烯 基、 C2-C6块基、 C6-Cio芳基、 C5-Cio杂芳基、 C6-Cio芳基 Ci-Cio院基、 C5-Cio杂芳基 Ci-Cio 烷基、 卤素、 卤代 Crdo烷基、 5至 8元杂脂环基、 羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 氰基、 硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10 -S(O)2R10 -S(0)2NR7R8、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9。 "杂芳基"表示 5至 14个环原子的单环或稠合环基团， 含有一个、 两个、 三个或四个 选自 N、 0或 S的环杂原子， 其余环原子是 C， 另外具有完全共轭的 π电子系统。 杂芳基 指的是：
5-8元的单环芳烃， 含一个或多个选自 Ν、 0和 S的杂原子， 如 1-4个杂原子， 在一 些实施方案中， 1-3个杂原子， 环上其他原子是碳原子；
8-12元的双环芳烃， 含一个或多个选自 Ν、 0和 S的杂原子， 如 1-4个杂原子， 在一 些实施方案中， 1-3个杂原子， 环上其他原子是碳原子； 其中至少有一个环是芳香环； 以 及
11-14元的三环芳烃， 含一个或多个选自 Ν、 0和 S的杂原子， 如 1-4个杂原子， 在 一些实施方案中， 1-3个杂原子， 环上其他原子是碳原子； 其中至少有一个环是芳香环。
例如， 杂芳基包括一个 5-6元的杂芳香环并一个 5-6元的环烷基。 对于这样的双环并 起来的杂芳基， 其中只有一个环含有一个或多个杂原子， 连接位点在杂芳香环上。
当杂芳基上的硫原子和氧原子总数超过 1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些实施 方案中， 硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过 2。 在一些实施方案中， 硫原子和氧原 子在杂芳基中的总数不超过 1。
杂芳基的例子， 包括但不限于， 吡咯、 呋喃、 噻吩、 咪唑、 噁唑、 噻唑、 吡唑、 嘧啶、 吡啶、 吡啶酮、 咪啶、 吡嗪、 哒嗪、 吲哚、氮杂吲哚、 苯并咪唑、 吲哚啉、 吲哚酮、 喹啉、 异喹啉、 喹唑啉、 噻吩并吡啶、 噻吩并嘧啶等。 此类基团的优选实施例为噻吩、 吡啶、 喹 啉、喹唑啉、噻吩并嘧啶。杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代： d-do烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C5-C10杂芳基、 C6-C10芳基 Ci-Cio院基、 C5-C10杂 芳基 d-do烷基、卤素、卤代 d-do烷基、 5至 8元杂脂环基、羟基、 d-do烷氧基、 C6-C10 芳氧基、氰基、硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10、 -S(O)2R10 -S(0)2NR7R8、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9。
"杂脂环基"表示单环或稠和环基团， 在环中具有 5到 9个环原子，其中一个或两个环 原子是选自 N、 0或 S(0)p (其中 p是 0至 2的整数） 的杂原子， 其余环原子是 C。 这些 环可以具有一条或多条双键， 但这些环不具有完全共轭的 π 电子系统。 未取代的杂脂环 基的非限制性实例有吡咯烷基、 哌啶子基、 哌嗪子基、 吗啉代基、硫代吗啉代基、 高哌嗪 子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 更 为优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括： 氢、 羟基、 C do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂 环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全 碳单环环烷基、5至 8元杂脂环基进一步被一个或多个选自 d-Cu)烷基、 C2-C6烯基、 C6-C10 芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9 羟基、 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 -0(CH2)nRn -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取代。
哌嗪子基指的是具有以下化学结构的基团。
Figure imgf000024_0001
吗啉代基指的是具有以下化学结构的基团 <
八
哌啶子基指的是具有以下化学结构的基 <
Figure imgf000024_0002
吡咯烷基指的是具有以下化学结构的基团 <
Figure imgf000024_0003
"烯基 "表示具有 1个或多个双键的直链或支链烃基。 典型地为 c2_c6烯基， 例如乙烯 基、 烯丙基、 丁烯基、 丁二烯基、 戊烯基或己烯基。
"块基 "表示具有 1个或多个三键的直链或支链烃基。 典型地为 c2_c6块基， 例如乙块 基、 丙块基、 丁块基。
"烷氧基"表示 -0- (未取代的烷基）和 -0 (未取代的环烷基）。 代表性的实例包括但不 限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。
"芳氧基"表示 -0-芳基和 -0-杂芳基。 代表性实例包括但不限于苯氧基、 吡啶氧基、 呋 喃氧基、 噻吩氧基、 嘧啶氧基、 吡嗪氧基等及其衍生物。
"芳烷基"表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所述的芳基取代，例如 -CH2 苯基、 -(CH2)2苯基、 -(CH2)3苯基、 CH3 CH (CH3) CH2苯基及其衍生物。
"杂芳烷基"表示烷基， 优选如上所定义的低级烷基， 它被如上所述的杂芳基取代， 例 如 -CH2吡啶基、 -(CH2)2嘧啶基、 -(CH2)3咪唑基等及其衍生物。
"羟基 "表示 -OH基团。
"巯基 "表示 -SH基团。
"卤素 "表示氟、 氯、 溴或碘， 优选为氟或氯。
"卤代烷基"表示烷基， 优选如上所定义的低级烷基， 它被一个或多个相同或不同的卤 原子取代， 例如 -CH2C1、 -CF3、 -CC13、 -CH2CF3、 -CH2CC13等。
"三卤甲基"表示 -CX3基团， 其中 X是如上所定义的卤素。
"氰基 "表示 -CN基团。
"氨基 "表示 -NH2基团。
"硝基 "表示 -N02基团。
所谓"任选地 "的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述 包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情 况。
在一些实施方案中， "被一个或多个基团取代"是指在指定的原子或基团中的一个、两 个、 三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
"药学上可接受的盐 "表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。 这类盐包 括：
( 1 ) 与酸成盐， 通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得， 无机酸包 括盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 磷酸、 偏磷酸、 硫酸、 亚硫酸和高氯酸等， 有机酸包括乙酸、 丙 酸、 丙烯酸、 草酸、 （D) 或 （L) 苹果酸、 富马酸、 马来酸、 羟基苯甲酸、 γ-羟基丁酸、 甲氧基苯甲酸、 邻苯二甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 萘 -1-磺酸、 萘 -2-磺酸、 对甲苯磺酸、 水 杨酸、 酒石酸、 柠檬酸、 乳酸、 扁桃酸、 琥珀酸或丙二酸等。
(2) 存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成 的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、 氨丁三醇、 Ν-甲基葡糖胺等。 "药物组合物 "指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、水合物或前药与别的化学成分， 例如药学上可接受的载体， 混合。 药物组合物的目的 是促进给药给动物的过程。
"药用载体"指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性 和性质的药物组合物中的非活性成分， 例如但不限于： 碳酸钙、 磷酸钙、 各种糖（例如乳 糖、 甘露醇等）、 淀粉、 环糊精、 硬脂酸镁、 纤维素、 碳酸镁、 丙烯酸聚合物或甲基丙烯 酸聚合物、 凝胶、 水、 聚乙二醇、 丙二醇、 乙二醇、 蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化 蓖麻油、 芝麻油、 玉米油、 花生油等。
前述的药物组合物中， 除了包括药学上可接受的载体外， 还可以包括在药（剂）学上 常用的辅剂， 例如： 抗细菌剂、 抗真菌剂、 抗微生物剂、 保质剂、 调色剂、 增溶剂、 增稠 剂、 表面活性剂、 络合剂、 蛋白质、 氨基酸、 脂肪、 糖类、 维生素、 矿物质、 微量元素、 甜味剂、 色素、 香精或它们的结合等。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的范围。 实施例 1: 化合物 1的制备
Figure imgf000026_0001
(Z) -乙基 -3-羟基 -2-苯丙烯酸酯的制备
将 28 g苯乙酸乙酯和 230 mL甲酸乙酯置于 1L三颈瓶中，冰浴。称量 20 g NaH，缓慢加入 到三颈瓶中， 有大量气体冒出， 加入时间约 30分钟。加完后常温搅拌 5h后停止反应， 将 反应液加入到适量水中， 调节 PH为酸性， 用适量乙酸乙酯萃取有机层， 合并， 干燥， 旋 去有机溶剂， 得油状产物 32 g。 (Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基） 氨基） -2-苯丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入乙基 -3-羟基 -2-苯丙烯酸酯 （19 g， 1 eq)， 2-氯 -4-氨基吡啶 （12.7 g， 1 eq)， 乙醇 （300mL)， 浓盐酸 （0.5mL)， 混合均匀并升温至 85 °C反应 5小时， 停止反应， 减 压除去乙醇，残余物柱层析分离得到乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2-苯丙烯酸酯（19.3 g)。
5-氯 -3-苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2-苯丙烯酸酯（10g， 1 eq)， 二苯醚（80 mL) 混合均与后升温至 258 °C反应半小时， 停止反应， 冷却至 50-60 °C下倒入 500 mL 石油醚中， 过滤析出的固体， 固体层析柱分离后得到 5 -氯 -3-苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 (2.0 g)。
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -3-苯基 -1, 6-萘啶 -4(1Η)-酮的 制备
向反应瓶中加入 5-氯 -3-苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （50mg，leq)， 4- ((6， 7-二甲氧基喹 唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺 （61.5 mg， 1 eq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 （65 mL) 混合后电 磁搅拌， 升温至 50°C反应 3小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥后得到 5- ((4- ((6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -3-苯基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮（38 mg)。
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.59 (s， 1Η), 12.88 (s， 1H), 8.57 (s， 1H), 8.32-8.35 (m， 1H), 8.15 (s, 1H)， 8.07-8.08 (d, 1H)， 7.68-7.70 (d, 2H),7.58 (s, 1H)， 7.44-7.46 (m， 1H)， 7.35-7.41 (m， 1H), 7.28-7.30 (m， 1H), 3.99 (s， 6H)ppm。
实施例 2: 化合物 2的制备
Figure imgf000027_0001
3-氯 -4- (2-氟 -4- ((4-氧 -3-苯基 -1, 4-二氢 -1, 6-萘淀 -5-基） 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶的 制备
向反应瓶中加入 5-氯 -3-苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮（150mg，leq)， 4- (4-氨基 -2-氟苯氧 基） -3-氯 -2-酰胺吡啶 （162mg，l eq)， 浓盐酸 （3滴）， 异丙醇 （130mL) 混合后电磁搅 拌， 升温至 50 °C反应 3小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥后得到 3- 氯—4-(2-氟 -4-((4-氧 -3-苯基 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基）氨基）苯氧基）-2-酰胺吡啶（68 mg)。 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3-苯基 -1, 6-萘啶 -4 (1H) -酮的 制备
室温下向 3-氯 -4- (2善 4- ((4-氧 -3-苯基 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2-酰 胺吡啶 （65mg，leq)， 乙腈 （35mL)， 乙酸乙酯 （35mL)， 水 （7mL) 的溶液中加入三 氟醋酸碘苯 （98mg，2eq)， 抽充氮气， 氮气保护下反应 2小时， 点板反应完全， 停止反 应， 加水 （20mL)， 饱和碳酸氢钠 （15mL)， 乙酸乙酯 （20mL*5) 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析得到 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3-苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （31mg)。 MS: [M-H]+ = 472.4.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.61 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.34-8.37 (d， 1H), 8.16 (d， 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74-7.75 (d， 1H), 7.68-7.69 (d, 2H), 7.38-7.44 (m， 2H), 7.23-7.30 (m， 2H)， 6.34 (s, 2H), 5.94-6.03 (m， 3H) ppm。
实施例 3: 化合物 3的制备
Figure imgf000028_0001
4- (4-氨基 -2-氟苯氧） -3-碘 -2-吡啶酰胺的制备
向反应瓶中加入 3-碘 -4-氯 -2-吡啶酰胺（281 mg， 1.0 eq)， 2-氟 -4-胺基苯酚（ 127 mg， 1.0 eq)， 叔丁醇钾 （145.6mg， 1.3 eq)， 无水 DMF (25 mL)， 加热至 90 °C反应 4小时， 点板反应 完全， 停止反应， 减压回收溶剂， 残余物粗品硅胶柱层析得到 4- (4-氨基 -2-氟苯） -3-碘 -2-吡啶酰胺 （300mg)。
4- (2-氟 -4-((4-氧 -3-苯基 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基)氨基)苯氧基 )-3-碘 -2-酰胺吡啶的制备 向 100 mL的圆底烧瓶中加入加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧） -3-碘 -2-吡啶酰胺 (；580 mg， 1.0 eq),
5-氯 -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮 (426 mg, 1 eq), 异丙醇 100 mL， 浓盐酸 O.lmL, 加热至加热至 50 °C反应 6小时， 停止反应， 过滤出固体， 固体用 30 mL的异丙醇洗涤后 真空干燥称重得 4-P-氟 -4 4-氧 -3-苯基 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基)氨基)苯氧基 )-3-碘 -2-酰 胺吡啶 200 mg。
5- ((4- ((2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3-苯基 -1,6-萘啶 -4(1H)酮的制备 室温下向 100ml的圆底烧瓶中加入 氟 -4-《4-氧 -3-苯基 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基)氨基) 苯氧基 )-3-碘 -2-酰胺吡啶（lOO mg, leq)， 乙腈（18 mL)， 乙酸乙酯（18 mL)， 水（9 mL)， 搅拌 5 min后向反应中加入醋酸碘苯（125 mg，2 eq)， 抽充氮气，氮气保护下反应 1小时， 点板反应完全， 停止反应， 加水 （20 mL)， 乙酸乙酯 （20 mL*5 ) 萃取， 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 抽滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析得到 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基） 氧）
-3-氟苯基） 氨基） -3-苯基 -1,6-萘啶 -4(1H)酮 （61.5 mg)。 MS: [M+H]+ = 566丄
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.2 (s， 1Η), 12.4(s, 1H), 8.34-8.25 (d， 1H), 8.20-8.10 (m， 2H), 7.70-7.60 (m， 2H), 7.40-7.50 (m， 4H)， 7.30-7.41 (t， 1H), 7.20-7.29 (t， 1H), 6.80-6.91 (d， 2H), 6.15-6.20 (s， 2H), 5.74-5.85 (d， H) ppm。
实施例 4: 化合物 4的制备
Figure imgf000029_0001
(Z) -乙基 -2- (4-氟苯基） -3-羟基丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 2- (4-氟苯基)醋酸乙酯 ( 17.2 g, 1 eq)， 甲酸乙酯 （84 mL， 15 eq)， 冰浴 条件下， 缓慢加入氢化钠 （22.6 g，6 eq)， 反应 16小时， 点板反应结束， 停止反应， 加入 适量水， 调节 pH至酸性， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏得 到油状物 (Z) -乙基 -2- (4-氟苯基) -3-羟基丙烯酸酯 ( 10.0 g) o
(Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 - 4-基）氨基） -2- (4-氟苯基）丙烯酸酯的制备 向反应瓶中加入 (Z) -乙基 -2- (4-氟苯基) -3-羟基丙烯酸酯 (10.0 g, 1 eq)， 2-氯 -4-氨基 吡啶 （7.3 g， 1.2 eq)， 乙醇 （lOOmL), 浓盐酸 （0.3 mL)， 混合均匀并升温至 60 °C反应 10小时， 停止反应， 减压除去乙醇， 残余物柱层析分离得到（Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4- 基） 氨基） -2- (4-氟苯基) 丙烯酸酯 （5.9 g)。
5—氯 -3— (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入（Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2- (4-氟苯基）丙烯酸酯 （5.9 g， leq)， 二苯醚 （40 mL) 混合均与后升温至 160 °C反应 5小时， 停止反应， 冷却至 50-60 °C下倒入 400mL石油醚中， 过滤析出固体， 固体层析柱分离后得到 5 -氯 -3- (4-氟苯基) -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 (700 mg)o
3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (4-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2-酰 胺吡啶的制备
制备方法同实施例 2中 3-氯 -4- (2-氟 -4- ( (4-氧 -3-苯基 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基） 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶的合成， 不同之处在于将 5-氯 -3-苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮改为 5 - 氯—3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮， 反应时间为 5小时。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
制备方法同实施例 2中 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3-苯基 -1，6-萘啶 -4 (1H) -酮的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (2-氟 -4- ( (4-氧 -3-苯基 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶改为 3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (4-氟苯基) -4- 氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基）氨基）苯氧基） -2-酰胺吡啶，反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 493.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.14 (s， 1H), 12.41 (s， 1H), 8.31-8.35 (d, 1H), 8.17-8.18 (d， 2H), 7.70-7.76 (m， 3H), 7.45-7.47 (m， 1H), 7.23-7.29 (m， 3H), 6.85-6.87 (d， 1H), 6.35 (s， 2H), 5.94-5.95 (d， 1H) ppm。
实施例 5: 化合物 5的制备
Figure imgf000031_0001
4- (2-氟 -4- ((3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基） 氨基） 苯氧基） -3-碘 -2-酰胺 吡啶的制备
向 100 mL的圆底烧瓶中加入加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧） -3-碘 -2-吡啶酰胺 (；373 mg， 1.0 eq),
5-氯 -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮 (275 mg, 1 eq), 异丙醇 65 mL， 浓盐酸 O.l mL, 加 热至加热至 50 °C反应 7小时， 停止反应， 过滤出固体， 固体用 30 mL的异丙醇洗涤后真 空干燥称重得 4- (2-氟 -4- ( (3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基）氨基）苯氧基） -3-碘 -2-酰胺吡啶 213 mg。
5- ((4- ((2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
室温下向 100 mL的圆底烧瓶中加入 4- (2-氟 -4- ( (3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基)氨基）苯氧基） -3-碘 -2-酰胺吡啶 ( 100 mg, leq)， 乙腈 ( 18 mL), 乙酸乙酯 ( 18 mL), 水 （9 mL)， 搅拌 5 min后向反应中加入醋酸碘苯 （128 mg，2 eq)， 抽充氮气， 氮气保护 下反应 1小时， 点板反应完全， 停止反应， 加水 （20 mL)， 乙酸乙酯 （20 mL*5 ) 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析得到 5- ( (4- ( (2-氨基 -3- 碘吡啶—4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮 （57.1 mg)。 MS: [M+H]+ = 583.03.
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.15 (s， 1H), 12.42 (s， 1H), 8.32-8.34 (m， 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.80-6.91 (d, 1H), 6.15-6.20 (s， 2H), 5.74-5.85 (d， 1H) ppm。
实施例 6: 化合物 6的制备
Figure imgf000032_0001
3-氯 -4- (4- ((1-乙基 3- (4-氟苯基) -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基) 氨基） -2-氟苯氧基) -2-酰胺吡啶的制备
向反应瓶中加入 3-氯 -4- (2善 4- ((3- (4-氟苯基) -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶 (50mg，l eq)， 溴乙烷 （ 15 mg， 1.5 eq)， 碳酸钾 （ 19 mg， 1.5 eq)， DMF (30 mL) 混合后电磁搅拌， 升温至 90°C反应 3小时， 柱层析分离得到 3-氯 -4- (4- ((1-乙基 3- (4-氟苯基) -4-氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基) 氨基） -2-氟苯氧基) -2-酰胺吡 啶 （45mg)。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基) 氧） -3-氟苯基) 氨基） 小乙基 -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘 啶 -4 (1H) -酮的制备
制备方法同实施例 2中 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3-苯基 -1，6-萘啶 -4 (1H) -酮的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (2-氟 -4- ( (4-氧 -3-苯基 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基）氨基）苯氧基） -2-酰胺吡啶改为 3-氯 -4- (4- ((1-乙基 3- (4-氟苯基) -4- 氧 -1， 4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基） 氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 520.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.49 (s, 1H), 8.34-8.37 (d, 2H), 8.29-8.30 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 3H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 1H), 7.26-7.32 (m， 3H), 7.06-7.08 (d， 1H)， 6.43 (s, 2H), 5.94-5.96 (d, 1H) ppm。
实施例 7: 化合物 7的制备
Figure imgf000032_0002
5- ((3-氟 -4- ((7-甲氧基喹啉 -4-基) 氧） 苯基） 氨基） -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
向反应瓶中加入 5 -氯 -4-氟苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （50mg，leq)， 4- ((7-甲氧基喹啉 —4-基）氧） -3-氟苯胺 （52mg， 1 eq)， 浓盐酸（1滴）， 异丙醇 （25 mL)混合后电磁搅拌， 升温至 40 °C反应 4小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥后得到 5- ((3- 氟 -4- ((7-甲氧基喹啉 -4-基）氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4C1H)-酮（18 mg)。
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.30 (s, 1Η)， 13.06 (s, 1Η)， 9.02-9.04 (d, 1Η)， 8.53-8.55 (d， 1Η)， 8.32.-8.36 (d, 1Η), 8.27-8.29 (d， 1H), 8.11-8.13 (d, 1H), 7.71-7.76 (m， 3H), 7.59-7.67 (m， 3H), 7.27-7.32 (m， 2H), 7.20-7.26 (d， 1H), 7.02-7.04 (d， 1H), 4.05 (s， 3H) ppm。
Figure imgf000033_0001
3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (4-氟苯基） -1-甲基 -4-氧 -1,4-二氣 -1,6-萘啶 -5-基） 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶的制备
制备方法同实施例 6中的 3-氯 -4- (4- ((1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5- 基） 氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶的合成， 不同之处在于将溴乙烷改为碘甲烷， 反应 时间为 2小时。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基) 氧） -3-氟苯基) 氨基） -3- (4-氟苯基) 小甲基 -1, 6-萘 啶 -4 (1H) -酮的制备
制备方法同实施例 6中 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -1-乙基 -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 (1H) -酮的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (4- ((1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基）氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶改为 3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (4-氟苯基) 小甲基 -4-氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2-酰 胺吡啶， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 506.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.27 (s， 1H), 8.21-8.25 (m， 2H), 7.67 (s， 1H), 7.54 (s， 1H): 7.45-7.46 (m， 2H), 7.35-7.37 (d, 1H), 7.04-7.11 (m， 3H), 6.54-6.56 (d， 1H), 6.09-6.11 (d, 1H)， 5.74 (s, 2H), 5.27-5.29 (d, 2H) ppm。
实施例 9: 化合物 9的制备
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
Figure imgf000034_0001
制备方法同实施例 1中的 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -3- 苯基 -1，6-萘啶 -4(1Η)-酮的合成， 不同之处在于将 5 -氯 -3-苯基 -1, 6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮改为 5 -氯 -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮。 MS: [Μ+Η]+ = 554.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.37 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29-8.31 (d, 1H), 8.10-8.13 (d, 1H), 8.04-8.06 (d， 1H), 7.73-7.76 (m， 2H), 7.61 (s， 1H), 7.49-7.58 (m， 2H), 7.45 (s, 1H)， 7.27-7.31 (m， 2H), 7.00-7.01(m, 2H), 4.01 (s, 6H) ppm。
实施例 10: 化合物 10的制备
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧） -3-氟苯基)氨基 -1-乙基 -3- (4-氟苯基) -1, 6- 萘啶 -4(m)-酮的制备
Figure imgf000034_0002
制备方法同实施例 6中的 3-氯 -4- (4- ( ( 1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5- 基）氨基） -2-氟苯氧基) -2-酰胺吡啶的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (2善 4- ( (3- (4- 氟苯基） —4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基） 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶改为 5- ( (4- ( (6, 7- 二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -3- ( 4-氟苯基） - 1， 6-萘啶 -4(1H)-酮。 MS： [M+H]+ = 582.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.47(s, 1Η)， 8.58(s， 1Η)， 8.37 (s， 1Η)， 8.29-8.35 (m， 3Η), 7.74-7.78 (m， 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.51 (d, 1H), 7.39-7.44 (m， 2H), 7.27-7.31 (m， 2H), 7.06-7.07 (d， 1H), 4.35 (m， 2H), 4.00 (s, 6H)， 1.38-1.41 (d， 3H) ppm。
实施例 11: 化合物 11的制备
5-((4-((2-氨基 -3-碘代吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基)小乙基 -3-(4-氟苯基 )-1,6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制
Figure imgf000035_0001
室温下向 50 mL的圆底烧瓶中加入 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨 基） -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 ( 1H) -酮 （58 mg，l eq)， N，N-二甲基甲酰胺 （15 mL)， 溴乙烷 （214 mg， 2 eq)， 碳酸钾 （414 mg， 3 eqL)， 搅拌 5 min后升温 90 °C氮气保护下 反应 2小时， 点板反应完全， 停止反应， 减压去除 DMF，加水 （20 mL)， 搅拌析出固体， 抽滤， 干燥， 粗品硅胶柱层析得到 5-((4-((2-氨基 -3-碘代吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1- 乙基 -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮 （51 mg)。 MS: [M+H]+ = 512.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.1 (s， 1H)， 12.4(s, 1H)， 8.34 (d， 1H)， 8.20-8.10 (m， 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.40-7.50(m, 4H), 7.30-7.41 (t, 1H), 7.22-7.27(t, 2H),6.80-6.91 (d, 2H), 6.15-6.20 (ds， 2H), 5.74-5.85 (d， H) ppm, 4.31-4.37 (dd， 2H), 1.31-1.47 (t，2H)。
实施例 12: 化合物 12的制备
1-乙基 -5-((3-氟 -4-((7-甲氧基喹啉 -4-基)氧)苯基)氨基) -3-(4-氟苯基 )-1,6-萘啶 -4(1H)-酮的制 备
Figure imgf000036_0001
室温下向 50 mL的圆底烧瓶中加入 5-((3-氟 -4-((7-甲氧基喹啉 -4-基)氧)苯基)氨基) -3-(4-氟 苯基) -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 （52.2 mg， leq)， N，N-二甲基甲酰胺 （25 mL)， 溴乙烷 （214 mg， 2 eq)， 碳酸钾 （414 mg，3 eqL)， 搅拌 5 min后升温 90°C氮气保护下反应 2小时， 点板反 应完全， 停止反应， 减压去除 DMF，加水 （20 mL)， 搅拌析出固体， 抽滤， 干燥， 粗品硅 胶柱层析得到 1-乙基 -5-((3-氟 -4-((7-甲氧基喹啉 -4-基)氧)苯基)氨基) -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮 (43 mg MS: [M+H]+ = 550.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.5 (s, 1H),， 8.62-8.64 (d, 1H), 8.31-8.44 (m， 2H), 8.30-8.32 (d, 1H), 8.25-8.27 (d,lH), 7.74-7.78 (m， 2H), 7.55-7.56 (d, 1Η),7.42-7.46 (m， 2H), 7.27-7.33 (m 3H), 7.08-7.09 (d， 1H)， 6.51-6.52(d, 1H), 4.31-4.37 (dd， 2H), 1.31-1.47 (t，2H)。 实施例 13: 化合物 13的制备
1-烯丙基 -5-((4-((2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基)氧 -3-氟苯基)氨基) -3-(4-氟苯基) - 1,6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
Figure imgf000036_0002
室温下向 50 mLl的圆底烧瓶中加入 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨 基） -3- (4-氟苯基) -1,6-萘啶 -4 ( 1H) -酮 (58.2 mg, 1 eq), N，N-二甲基甲酰胺 (25 mL), 烯丙基溴 （238 mg, 2 eq), 碳酸钾 （414 mg, 3 eqL)， 搅拌 5 min后升温 90 °C氮气保护 下反应 2小时， 点板反应完全， 停止反应， 减压去除 DMF， 加水 （20 mL)， 搅拌析出固 体， 抽滤， 干燥， 粗品硅胶柱层析得到 1-烯丙基 -5-((4-((2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基)氧 -3-氟苯 基)氨基) -3-(4-氟苯基 )- 1,6-萘啶 -4(1H)-酮 （57.0 mg)。 MS: [M+H]+ = 623.0. Ή-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.42 (s, 1H), 8.32-8.36 (m， 2H), 7.71-7.74 (m， 3H), 7.45-7.48 (d, 1H)， 7.25-7.31 (m， 3H), 6.95-6.97 (d, 2H), 6.24 (s， 2H), 6.00-6.11 (m， 1H)， 5.80-5.82 (d， 2H), 5.17-5.32 (m， 2H), 4.95-4.97 (d， 2H)。
实施例 14: 化合物 14的制备
5-((4-((2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1-苄基 -3-(4-氟苯基 )-1,6-萘啶 -4(1H)-酮 的制
Figure imgf000037_0001
室温下向 50ml的圆底烧瓶中加入 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 ( 1H) -酮 （58.2 mg， leq)， N，N-二甲基甲酰胺 （25 mL)， 苄 溴 （338 mg， 2 eq)， 碳酸钾 （414 mg， 3 eq)， 搅拌 5 min后升温 90 °C氮气保护下反应 2 小时， 点板反应完全， 停止反应， 减压去除 DMF， 加水（20 mL)， 搅拌析出固体， 抽滤， 干燥， 粗品硅胶柱层析得到 5-((4-((2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1-苄基 -3-(4- 氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮 （78.3 mg)。 MS: [M+H]+ = 673.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.42 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.30-8.34 (d, 1H), 8.18-8.20 (d, 1H), 7.76-7.79 (m， 3H), 7.74-7.79 (d, 1H), 7.27-7.49 (m， 8H)， 6.89-6.90 (d， 1H), 6.38 (s， 2H), 5.91-5.92 (d， 1H), 5.59 (s, 2H), 4.95-4.97 (d， 2H)。
实施例 15: 化合物 15的制备
乙基 -2-(5-((4-((2-胺基 -3-碘吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基） -3-(4-氟苯基） 4-氧 -1,6-萘啶 -1(4H)-基） 乙酸乙酯的制备
Figure imgf000038_0001
制备方法同实施例 11 中 5- 4-《2-氨基 -3-碘代吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1-乙基 -3-(4- 氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将溴乙烷改为氯乙酸乙酯， 反应时间为 3小时。 MS: [M+H]+ = 669.0.
1H-NMR (400M, DMSO- 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.22-8.28 (m， 2H), 7.78-7.80 (d, 1H)， 7.55-7.99 (m,3H), 7.40-7.42 (d,lH), 7.11-7.19 (m， 3H), 6.38-6.40 (d, 1H), 5.95-5.97 (d, 1H)， 5.22 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.31-4.36 (dd， 2H), 3.47-3.53 (m， 1H), 1.33-1.36 (t， 3H)。
Figure imgf000038_0002
4- (4- ( ( 1-苄基 -3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基） 氨基） -2-氟苯氧基） -3-氯 -2-酰胺吡啶的制备
制备方法同实施例 6中的 3-氯 -4- (4- ( ( 1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5- 基） 氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶的合成， 不同之处在于将溴乙烷改为苄氯， 反应时 间为 2小时。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基) 氧） -3-氟苯基) 氨基） 小苄基 -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘 啶 -4 ( 1H) -酮
制备方法同实施例 6中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -1-乙基 -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (4- ( ( 1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基）氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶改为 4- (4- ( G—苄基—3- (4-氟苯基） -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基）氨基） -2-氟苯氧基） -3-氯 -2-酰胺 吡啶， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 583.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.42 (s， 1H), 8.61(s， 1H), 8.30-8.34 (d， 1H), 8.18-8.20 (d， 1H)， 7.76-7.79 (m， 3H), 7.74-7.79 (d, 1H), 7.27-7.49 (m， 8H)， 6.89-6.90 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.91-5.92 (d， 1H), 5.59 (s， 2H), 4.95-4.97 (d， 2H) ppm。
实施
Figure imgf000039_0001
乙基 -2- (5- ((4- ( (2-甲酰基 -3-氯吡啶 -4-基) 氧） -3-氟苯基) 氨基） -3- (4-氟苯基) -4- 氧 -1, 6-萘啶 -1(4H)-基） 乙酸乙酯的制备
制备方法同实施例 6中的 3-氯 -4- (4- ( ( 1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5- 基） 氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶的合成， 不同之处在于将溴乙烷改为氯乙酸乙酯， 反应时间为 2小时。
乙基 -2- (5- ((4- ( (2-胺基 -3-氯吡啶 -4-基) 氧基） -3-氟苯基) 氨基） -3- (4-氟苯基) -4- 氧 -1, 6-萘啶 -1(4H)-基） 乙酸乙酯的制备
制备方法同实施例 6中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -1-乙基 -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (4- ( ( 1-乙基 3- (4-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基）氨基） -2-氟苯氧基） -2-酰胺吡啶改为乙基 -2- (5- ( (4- ( (2-甲酰基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基) 氨基） -3- (4-氟苯基) -4-氧 -1， 6- 萘啶 -1(4H)-基） 乙酸乙酯， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 578.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.32 (s， 1H), 8.36(s, 1H), 8.32-8.36 (d， 1H), 8.26-8.27 (d， 1H)， 7.70-7.76 (m, 3H), 7.47-7.50 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.84-6.86 (d, 1H), 6.44(s, 2H), 5.94-5.96 (d， 1H), 5.27(s, 2H), 4.19-4.24 (m， 2H), 1.23-1.26 (m， 6H) ppm。 实施例 18: 化合物 18的制备
5-((4- -二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -3-(4-氟苯基 )- 1,6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
Figure imgf000040_0001
向 100 mL的圆底烧瓶中加入加入 4-( 6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯胺 （314 mg， 1.0 eq)， 5-氯 -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮（274mg， 1 eq)，异丙醇 100 mL，浓盐酸 0.1 mL， 加热至加热至 70 °C反应 4小时， 停止反应， 过滤出固体， 固体用 30 mL的异丙醇洗涤后 真空干燥称重得 5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基 3-(4-氟苯基) - 1，6-萘啶 -4(1H)-酮 300 mg。 MS: [M+H]+ = 552.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.51 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 8.26-8.27 (d, 1H), 8.20-8.21 (d， 1H)， 7.60-7.76 (m， 4H)， 7.68-7.70 (d， 1H), 7.26-7.31 (t， 2H), 7.02-7.03 (d， 1H), 6.76-6.77 (d， 1H), 6.56 (s， 2H), 3.94 (s， 3H), 3.73 (s， 3H)。
实施例 19: 化合物 19的制备
Figure imgf000040_0002
7- (苄氧基） -4- (2-氟 -4-硝基苯氧基） -6- 甲氧基喹啉的制备
向反应瓶中加入 7-苄氧基 -6-甲氧基喹啉 -4-醇（0.84 g， 1 eq)、 碳酸铯（6.5 g， 10 eq)、 DMF (50 mL),乙腈（50 mL)，室温下反应 1小时，然后向体系中加入 1，2-二氟 -4-硝基苯（0.48 g， 1.5 eq)， 加热至 40 °C反应 6小时， 停止反应， 减压去除溶剂后， 干法过柱， 得到 7- (苄氧基） -4- (2-氟 -4-硝基苯氧基） -6- 甲氧基喹啉 0.75 g。
4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹啉 -7-醇的制备
向反应瓶中加入 7- (苄氧基） -4- (2-氟 -4-硝基苯氧基） -6- 甲氧基喹啉 （0.75 g， 1 eq)、 甲醇 （50 mL)、 Pd-C (0.1 g)， 在氢气作用下于室温反应 2小时， 停止反应， 过滤除去不 溶物， 浓縮后得到 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹啉 -7-醇 0.5 g。
3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹啉 -7-醇 （500 mg，l eq)、 4- (3-氯丙 基） 吗啉 （817 mg，3 eq)、 碳酸钾 （690 mg，3 eq)、 DMF (75 mL), 加热至 80 °C反应 2 小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4-((6-甲氧基 -7- 3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧） 苯胺 213.5 mg。
5- ((3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯基)氨基) -3-(4-氟苯基 )-1,6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
向 lOO mL的圆底烧瓶中加入加入 3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯胺 (213.5 mg， 1.0 eq)， 5-氯 -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮（ 137 mg， 1 eq)，异丙醇 50 mL, 浓盐酸 0.05 mL，加热至加热至 90 °C反应 3小时， 停止反应， 过滤出固体， 固体用 15 mL 的异丙醇洗涤后真空干燥称重得 5-((3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯 基)氨基) -3-(4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮 189 mg。 MS: [M+H]+ = 665.2.
1H-NMR (400M, CDCI3) δ 13.33 (s, 1Η), 12.18 (s, 1H), 8.50-8.54 (d， 1H), 8.21-8.22 (d， 1H), 7.84-7.85 (d, 1H)， 7.82 (s， 1H)， 7.57-7.63 (m， 4H)， 7.31-7.35 (t， 1H)， 7.14-7.18(t, 2H), 6.90-6.92(d, 1H), 6.39-6.44 (t， 2H), 3.94-3.97 (m， 6H)， 3.71 (s, 3H), 2.50-2.56 (m， 6H)， 2.02-2.05 (m， 2H)。
实施例 20: 化合物 20的制备
3-氯 -4-(2-氟 -4-((3-(4-氟苯基 )-4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基)氨基)苯氧基 )-2-酰胺吡啶的制 备
Figure imgf000042_0001
制备方法同实施例 19 中 5-((3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯基)氨 基 H4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 3-氟 -4- 6-甲氧基 -7-C3-吗啉 丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯胺改为 4-(4-氨基 -2-氟苯氧基) -3-氯 -2-酰胺吡啶， 反应时间为 3.5 小时。 MS: [M+H]+ =519.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 13.22 (s, 1Η), 12.47 (s, 1H), 8.40-8.44 (dd， 1H), 8.34-8.35 (d， 1H)， 8.19-8.20 (d， 2H), 8.07 (s， 2H), 7.71-7.76 (m， 3H), 7.52-7.54 (d， 1H), 7.36-7.40 (t， 1H)， 7.25-7.29 (t， 2H), 36.85-6.89 (dd， 2H)。
21: 化合物 21的制备
Figure imgf000042_0002
(4- (7-苄氧基 -6-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧基） -3-氟苯胺的制备
向反应瓶中加入 7-苄氧基 -4-氯 -6-甲氧基喹唑啉（11.5 g， 1 eq)、 4-氨基 -2-氟苯酚（5.3 g， 1.1 eq)、 叔丁醇钾 （5.1 g， 1.2 eq)、 DMF (250 mL)， 加热至 80 °C反应 2小时， 停止反应， 减压去除溶剂后， 干法过柱， 得到 （4- ( 7-苄氧基 -6-甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧基） -3-氟苯 l¾ 8.1 go 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -7-醇的制备
向反应瓶中加入（4- (7- (苄氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧基） -3-氟苯胺（3.91 g， 1 eq)、 甲醇 （240 mL)、 Pd-C (0.4 g)， 在氢气作用下于 0 °C反应 6小时， 停止反应， 过滤除去 不溶物， 浓縮后过柱得到 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 2.3 g。
3—氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3- (吡咯 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 （50 mg， 1 eq)、 1- (3-氯 丙基） 吡咯烷 （73.5 mg， 3 eq)、 碳酸钾 （68 mg， 3 eq)、 DMF ( lO mL), 加热至 80 °C反 应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4-((6-甲氧基 -7- H吡咯 -1-基)丙氧基)喹 唑啉 -4-基)氧)苯胺 38 mg。
5- ((3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3- (吡咯 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯)胺) -3-(4-氟苯基 )-1,6-萘 啶 -4(1Η)-酮的制备
制备方法同实施例 19中 5-((3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3-吗啉丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯基)氨 基 Η4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1Η)-酮的合成， 不同之处在于将 3-氟 -4- 6-甲氧基 -7- 3-吗啉 丙氧基)喹啉 -4-基)氧)苯胺改为 3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-(3- (吡咯 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧） 苯胺， 反应时间为 5小时。 MS: [Μ+Η]+ =650.3.
1H-NMR(400M, DMS0- 6) δ 13.30 (s， 1Η)， 8.39-8.42 (d, 1Η)， 8.28 (s， 1Η)， 8.20-8.23 (t， 2Η), 7.72-7.75 (t， 2H), 7.54-7.55 (t， 3H), 7.25-7.29 (t， 3H), 6.96-6.97 (d， 1H), 4.26-4.29 (t， 2H), 3.92 (s， 3H), 3.17-3.22 (t， 6H)， 2.21-2.25 (t， 2H), 1.93 (s， 4H)。
Figure imgf000043_0001
(4- (6-苄氧基 -7-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧基） -3-氟苯胺的制备 向反应瓶中加入 6-苄氧基 -4-氯 -7-甲氧基喹唑啉（10.0 g， 1 eq)、4-氨基 -2-氟苯酚（4.65 g， 1.1 eq)、 叔丁醇钾 （4.5 g， 1.2 eq)、 DMF (500 mL), 加热至 55 °C反应 3小时， 停止反应， 减压去除溶剂后， 干法过柱， 得到 （4- ( 6-苄氧基 -7-甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧基） -3-氟苯 胺 7 g。
4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇的制备
向反应瓶中加入 (4- (6-苄氧基 -7-甲氧基喹唑啉 -4-基)氧基） -3-氟苯胺 (3.0 g，l eq)、 甲 醇 （150 mL)、 Pd-C (0.6 g)， 在氢气作用下于 0 °C反应 6小时， 停止反应， 过滤除去不 溶物， 浓縮后过柱得到 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 1.6 g。
3-氟 -4-((7-甲氧基 -6-(3- (吡咯 -1-基)丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 （200 mg，l eq)、 1- (3- 氯丙基） 吡咯烷 （294 mg，3 eq)、 碳酸钾 （275 mg，3 eq)、 DMF (30 mL), 加热至 80 °C 反应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4-((7-甲氧基 -6-(3- (吡咯 -1-基)丙氧基） 喹唑啉 -4-基)氧)苯胺 123 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (2-甲氧乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (2-甲氧乙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 6小时 （1753-23-15 )。 MS: [M-H]+ = 596.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.43 (s， 1H), 13.26 (s， 1H), 8.69 (s， 1H), 8.31-8.32 (d， 1H), 8.01-8.07 (m， 2H), 7.74-7.77 (m， 2H), 7.65 (s， 1H), 7.56-7.60 (m， 2H), 7.48-7.52 (m， 2H), 7.28-7.32 (t, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.03-4.05 (m, 5H)， 3.35 (s, 3H) ppm。 实施例 23: 化合物 23的制备
Figure imgf000045_0001
5- ((3-氟 -4- ((7-甲氧基 -6- (3- (吡咯垸 -1-基) 丙氧基）喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H ) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (吡咯烷 -1-基） 丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺， 反应时间为 5小时。 MS: [M+H]+ = 651.2 , [M-H]+ = 649.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.36 (s， 1H), 13.16 (s， 1H), 10.79 (s， 1H), 8.66 (s， 1H)， 8.27-8.29 (m， 1H)， 8.11-8.14 (m， 1H)， 8.06-8.08 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.64 (s, 1H)， 7.48-7.53 (m， 2H), 7.27-7.31 (t， 2H), 7.03-7.04 (d, 1H), 4.32-4.35 (m， 2H), 4.03 (s, 3H), 3.01-3.30 (m， 6H)， 1.89-2.27 (m， 6H) ppm。
Figure imgf000045_0002
4- ((6- (3-二乙氨基） 丙氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇（200 mg， 1 eq)、 3-氯 -N，N- 二乙基丙烷基 -1-胺 （298 mg，3 eq)、 碳酸钾 （275 mg， 3 eq)、 DMF (30 mL), 加热至 80 °C反应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 4- ( (6- (3-二乙氨基） 丙氧基） -7-甲 氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺 128 mg。
5- ( (4- ( (6- ( 3-二乙氨基) 丙氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -4-基)氧） -3-氟苯基) 氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 4- ( (6- (3-二乙氨基）丙氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺， 反应 时间为 6小时。 MS: [M+H]+ = 653.3, [M-H]+ = 651.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.31 (s, 1H), 12.94 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)， 8.26-8.27 (m， 1H)， 8.18-8.21 (d, 1H)， 8.10-8.12 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.65 (s, 1H)， 7.47-7.53 (m， 2H), 7.27-7.33 (m， 2H), 6.98-6.99 (d, 1H), 4.34-4.35 (m， 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 6H)， 2.23-2.27 (m, 2H), 1.26-1.27 (m, 6H) ppm。
实施例 25: 化合物 25的制备
Figure imgf000046_0001
3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (哌啶 -1基） 丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺的制备 向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 （200 mg，l eq)、 1- (3- 氯丙基） 哌啶 （322 mg，3 eq)、 碳酸钾 （275 mg，3 eq)、 DMF (30 mL)， 加热至 80 °C反 应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (哌啶 -1基） 丙氧 基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺 220 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (哌啶 -1基)丙氧基）喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (哌啶 -1基）丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反 应时间为 5小时。 MS: [M+H]+ = 665.3, [M-H]+ = 663.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.18 (s， 1H), 12.84 (s， 1H), 10.86 (s， 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32-8.36 (m， 1H)， 8.18-8.20 (d, 1H)， 7.72-7.76 (m， 2H), 7.62 (s, 1H)， 7.49-7.52 (m， 1H)， 7.38-7.43 (m， 2H), 7.25-7.29 (t, 2H), 6.95-6.97 (d, 1H)， 4.27-4.30 (m， 2H), 4.02 (s, 3H), 2.82-2.97 (m， 6H)， 2.21-2.24 (m, 2H), 1.71-1.73 (m， 4H)， 1.49-1.51 (m， 2H) ppm。
实施例 26: 化合物 26的制备
Figure imgf000047_0001
3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (4-甲基哌嗪 -1基） 丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺的制备 向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 （200 mg，l eq)、 1- (3- 氯丙基） —4-甲基哌嗪 (352 mg, 3 eq)、 碳酸钾 （275 mg，3 eq)、 DMF (30 mL), 加热至 80°C反应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓缩得到粗品 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- ( 3- (4-甲基哌 嗪 -1基） 丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺 140 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3- (4-甲基哌嗪 -1-基） 丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯基）氨 基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1, 6-萘啶 -4(1H 酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- ( 3- (4-甲基哌嗪小基） 丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯 胺， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 680.3， [M-H]+ = 678.3.
1H-NMR (400 M， DMSO-i/e) δ 13.29 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24-8.25 (m， 2H), 8.11-8.12 (d, 1H)， 7.73-7.76 (m， 2H), 7.64 (s, 1H)， 7.47-7.50 (m， 2H), 7.27-7.31 (m， 2H), 6.99-7.00 (d, 1H)， 4.33-4.36 (m， 2H), 4.04 (s, 3H), 3.36-3.48 (m， 10H), 2.85 (s， 3H), 2.09-2.11 (m， 2H) ppm。
实施例 27: 化合物 27的制备
Figure imgf000048_0001
3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 （200 mg，l eq)、 4- (3- 氯丙基） 吗啉 （326 mg，3 eq)、 碳酸钾 （275 mg，3 eq)、 DMF (30 mL)， 加热至 80 °C反 应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基） 喹唑 啉—4-基） 氧基） 苯胺 136 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 667.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.31 (s, 1H), 12.93 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)， 8.26-8.27 (d, 1H)， 8.18-8.21 (d, 1H)， 8.10-8.12 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.65 (s, 1H)， 7.48-7.51 (m， 2H), 7.27-7.31 (t， 2H), 6.98-7.00 (d, 1H), 4.34-4.35 (m， 2H), 4.21 (s, 3H), 3.79-3.85 (m， 2H), 3.50-3.53 (m， 2H), 3.14-3.16 (m， 2H), 3.09-3.11 (m， 2H), 2.31-2.34 (m， 2H), 1.04-1.06 (m, 2H) ppm。
实施例 28: 化合物 28的制备
Figure imgf000049_0001
5- ((3-氟 -4- ((6-甲氧基 -7- (3- (B比咯浣 -1-基） 丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯基） 氨基） -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ((6-甲氧基 -7- (3- (吡咯烷 -1-基） 丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺， 反应时间为 5小时 （1753-28-13)。 MS: [M-H]+ = 649.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.30 (s， 1H), 13.16 (s， 1H), 10.79 (s， 1H), 8.63 (s， 1H)， 8.19-8.26 (m， 2H), 8.11-8.12 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.63 (s, 1H)， 7.47-7.51 (m， 2H), 7.27-7.31 (t， 2H), 7.00-7.01 (d, 1H), 4.34-4.37 (m， 2H), 4.02-4.05 (m， 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59-3.61 (m， 2H), 3.31-3.33 (m， 2H), 2.28-2.32 (m， 2H), 1.90-1.93 (m， 4H) ppm。
实施例 29: 化合物 29的制备
Figure imgf000049_0002
3-氟 -4- ((6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 （200mg，leq)、 4- (3- 氯丙基） 吗啉 （326mg，3eq)、 碳酸钾 （275mg，3eq)、 DMF (30mL)， 加热至 80 °C反 应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4- ((6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基） 喹唑 啉—4-基） 氧） 苯胺 125mg。
5- ((3-氟 -4- ((6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯 基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备 制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 6小时。 MS: [M-H]+ = 665.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.30 (s, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)， 8.25-8.27 (d, 1H)， 8.18-8.22 (d, 1H)， 8.10-8.12 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.63 (s, 1H)， 7.48-7.53 (m， 2H), 7.27-7.31 (m， 2H), 6.97-7.00 (d, 1H), 4.34-4.37 (m， 2H), 3.98-4.02 (m， 7H), 3.11-3.33 (m， 6H)， 2.30-2.32 (m， 2H) ppm。
实施例 30:
Figure imgf000050_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 4小时。 MS: [M+H]+ = 536.2, [M-H]+ = 534.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.22 (s， 1H), 12.58 (s， 1H), 8.27 (s， 1H), 8.15-8.18 (m， 2H), 8.03-8.05 (d， 2H), 7.73-7.76 (m， 2H), 7.53 (s， 1H), 7.45-7.47 (d， 2H), 7.23-7.29 (m， 3H), 6.88-6.90 (d， 1H)， 3.93 (s, 6H) ppm。
实施例 31: 化合物 31的制备
Figure imgf000051_0001
3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧）苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 （200 mg， 1 eq)、 1-氯 -2- 甲氧基乙烷 （188 mg，3 eq)、 碳酸钾 （183 mg，3 eq)、 DMF (30 mL)， 加热至 80°C反应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺 134 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-甲氧乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-甲氧乙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 4.5小时。 MS: [M+H]+ = 598.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.17 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32-8.36 (dd， 1H), 8.19-8.20 (m， 2H), 7.72-7.76 (m， 2H), 7.60 (s， 1H), 7.49-7.51 (m， 1H), 7.39-7.44 (m， 2H), 7.25-7.30 (m， 2H), 6.89-6.91 (d， 1H), 4.34-4.36 (m， 2H), 4.11 (s， 3H), 4.01-4.02 (m， 2H), 3.18 (s, 3H) ppm。
实施例 32: 化合物 32的制备
Figure imgf000051_0002
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧）苯基）氨基） -3-苯基 -1, 6-萘啶 -4 ( 1H ) -酮的 制备 制备方法同实施例 1中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- 苯基 -1， 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧）苯胺，反应时间为 4小时。 MS: [M+H]+ = 518.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.51 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.33-8.35 (d, 1H), 7.89-7.90 (d, 1H), 7.70-7.75 (m， 4H)， 7.62 (s， 1H), 7.45-7.52 (m， 5H)， 7.40-7.42 (m， 1H), 7.06-7.08 (d， 1H)， 4.02 (s, 6H) ppm。
实施例 33: 化合物 33的制备
Figure imgf000052_0001
4- ((6, 7-二（2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺的制备
向 4-氨基 -2-氟苯酚 (200 mg, 2 eq)的 DMF ( 10 mL)溶液中加入 60%的氢化钠 (94.5 mg, 3 eq),室温下搅拌 10分钟， 向体系中慢慢加入 4-氯 -6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（492 mg, 1 eq) 的 DMF ( 15 mL) 溶液， 滴加完后在室温下反应 2小时， 停止反应， 浓縮、 过 柱得到 4- ( (6， 7-二 （2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺 200 mg。
5- ((4- ((6, 7-二（2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H ) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 4- ( (6， 7-二 （2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺， 反应时间为 5小 时。 MS: [M+H]+ = 642.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.40 (s， 1H), 13.16 (s， 1H), 8.67 (s， 1H), 8.30-8.31 (d， 1H), 8.03-8.10 (m， 2H), 7.74-7.77 (m， 2H), 7.66 (s， 1H), 7.49-7.52 (m， 3H), 7.28-7.32 (t， 2H), 7.03-7.04 (d， 1H), 4.37 (s， 6H)， 3.77-3.80 (m， 8H) ppm。
实施例 34: 化合物 34的制备
Figure imgf000053_0001
4- ((6-苄氧基 -7-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺的制备
向反应瓶中加入 6-苄氧基 -4-氯 -7-甲氧基喹唑啉 （5 g， 1 eq)、 4-氨基苯酚 （2.0 g， 1.1 eq)、 叔丁醇钾 （2.2 g， 1.2 eq)、 DMF (250 mL), 加热至 55 °C反应 3小时， 停止反应， 减压去 除溶剂后， 干法过柱， 得到 4- ( (6-苄氧基 -7-甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧基） 苯胺 3.7 g。 4- (4-氨基苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇的制备
向反应瓶中加入 4- ( (6-苄氧基 -7-甲氧基喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺（3.0 g， 1 eq)、甲醇（ 160 mL)、 Pd-C (0.7 g)， 在氢气作用下于 0 °C反应 6小时， 停止反应， 过滤除去不溶物， 浓 縮后过柱得到 4- (4-氨基苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 1.5 g。
4-((7-甲氧基 -6-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇（200 mg， 1 eq)、 1-氯 -2-甲氧基 乙烷（200 mg，3 eq)、 碳酸钾 （293 mg， 3 eq)、 DMF (30 mL), 加热至 80 °C反应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 4-((7-甲氧基 -6-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯胺 120 mg。
3- (4-氟苯基) -5- ((4- ((7-甲氧基 -6- (甲氧乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 4- ( (7-甲氧基 -6- (2-甲氧乙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺， 反应时间为 5.5 小时。 MS: [M-H]+ = 577.9.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.56 (s， 1H), 13.46 (s， 1H), 8.74 (s， 1H), 8.34-8.35 (d， 1H), 7.90-7.91 (d， 1H), 7.73-7.77 (m， 4H)， 7.66 (s， 1H), 7.49-7.52 (m， 3H), 7.28-7.33 (m， 2H), 7.09-7.10 (d， 1H), 4.34-4.36 (m， 2H), 3.76-3.79 (m， 8H) ppm。
实施例 35: 化合物 35的制备
Figure imgf000054_0001
5- ((3-氟 -4- (噻吩 [3, 2-d]嘧啶 -4-基氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1Η)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d] 嘧啶 -4-基氧） 苯胺， 反应时间为 4小时。 MS: [M-H]+ = 497.8.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.32 (s， 1Η), 12.88 (s， 1H), 8.76 (s， 1H), 8.54-8.55 (d， 1H), 8.27-8.28 (d, 1H), 8.18-8.21 (d, 1H), 8.09-8.10 (d， 1H), 7.73-7.77 (m， 3H), 7.49-7.58 (m， 2H), 7.27-7.32 (t， 2H), 6.97-6.98 (d， 1H) ppm。
Figure imgf000054_0002
(Z) -乙基 -3-羟基 -2- (4-甲氧基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 2- (4-甲氧基苯基）醋酸乙酯 (28.3 g， 1 eq)， 甲酸乙酯（ 129.9 mL， 15 eq)， 冰浴条件下， 缓慢加入氢化钠 （34.9 g，6 eq)， 反应 8小时， 点板反应结束， 停止反应， 加入适量水， 调节 pH至酸性， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸 馏得到油状物 (Z) -乙基 -3-羟基 -2- (4-甲氧基) 丙烯酸酯 （29.5 g)。
(Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基） 氨基） -2- (4-甲氧基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 (Z) -乙基 -3-羟基 -2- (4-甲氧基) 丙烯酸酯 (29.5 g， 1 eq)， 2-氯 -4-氨基 吡啶 （11 g， 1 eq)， 乙醇 （260 mL)， 浓盐酸 （0.4 mL)， 混合均匀并升温至 70 °C反应 5 小时， 停止反应， 减压除去乙醇， 残余物柱层析分离得到 （Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶- 4- 基） 氨基） -2- (4-甲氧基） 丙烯酸酯 （19.3 g)。
5-氯 -3- (4-甲氧基苯基） -1,6-萘淀 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入 (Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2- (4-甲氧基) 丙烯酸酯 (10g, leq)， 二苯醚 （80mL) 混合均与后升温至 200 °C反应半小时， 停止反应， 冷却至 50-60 °C下倒入 500 mL石油醚中， 过滤析出的固体， 固体层析柱分离后得到 5 -氯 -3- (4-甲氧 基苯基） -1，6-萘啶 -4 (1H) -酮 (1.0 g)o
3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (4-甲氧苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2- 酰胺吡啶的制备
向反应瓶中加入 5 -氯 -3- (4-甲氧基苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （50 mg， 1 eq)， 4- (4- 氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯 -2-酰胺吡啶 （78mg，leq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 (65 mL) 混 合后电磁搅拌， 升温至 60°C反应 3小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥 后得到 3-氯 -4- (2善 4- ((3- (4-甲氧苯基) -4-氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧 基） -2-酰胺吡啶 （76mg)。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基) 氧） -3-氟苯基) 氨基） -3- (4-甲氧苯基) -1, 6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
室温下向 3-氯 -4- (2善 4- ((3- (4-甲氧苯基) -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯 氧基） -2-酰胺吡啶 (85mg，leq)， 乙腈 (35 mL), 乙酸乙酯 (35 mL), 水 (7mL) 的溶 液中加入三氟醋酸碘苯（137mg，2eq)， 抽充氮气， 氮气保护下反应 2小时， 点板反应完 全， 停止反应， 加水 （20mL)， 饱和碳酸氢钠 （15mL)， 乙酸乙酯 （20mL*5) 萃取， 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析得到 5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡 啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-甲氧苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （31 mg)。 MS: [M-H]+ = 502.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.25 (s， 1H)， 12.38 (s， 1H)， 8.35-8.39 (dd， 1H)， 8.17-8.18 (d， 1H)， 8.13 (s, 1H), Ί..Ί6-Ί.ΊΊ (d, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.46-7.48 (d， 1H), 7.27-7.32 (dd: 1H), 7.00-7.02 (d， 2H), 6.86-6.88 (d， 1H), 6.40 (s， 2H), 5.95-5.97 (d， 1H), 3.81 (s， 3H) ppm。 实施例 37: 化合物 37的制备
Figure imgf000056_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -3- (4-甲氧苯基） -1, 6-萘啶 -4(1H)- 酮的制备
制备方法同实施例 36中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4- 甲氧苯基） —1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡 啶 -2-氨基改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺， 反应时间为 4小时。 MS: [M+H]+ = 566.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.21 (s, 1H)， 12.58 (s, 1H)， 8.66-8.68 (d, 1H)， 8.26-8.27 (d， 1H)， 7.98-8.00 (m， 2H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.60-7.62 (m， 2H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.46-7.47 (m， 2H), 7.02-7.06 (m， 2H), 4.01 (s， 6H)， 3.82 (s， 3H) ppm。
实施例 38: 化合物 38的制备
Figure imgf000056_0002
5- ((3-氟 -4- (噻吩 [3, 2-d]嘧啶 -4-基氧）苯基）氨基） -3- (4-甲氧基苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 36中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4- 甲氧苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡 啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d] 嘧啶 -4-基氧）苯胺， 反应时间为 4小时。 MS: [M-2H]+ = 511.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.47 (s， 1H), 12.96 (s， 1H), 8.77 (s， 1H), 8.54-8.56 (d， 1H), 8.22-8.24 (d， 1H), 8.11-8.12 (d, 1H), 8.02-8.04 (d， 1H), 7.73-7.75 (d， 1H), 7.64-7.67 (d， 2H), 7.51-7.53 (m， 1H), 7.49-7.50 (m， 1H), 6.99-7.04 (m， 3H), 3.82 (s， 3H) ppm。
实施例 39: 化合物 39的制备
Figure imgf000057_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4-甲氧苯基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
制备方法同实施例 36中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4- 甲氧苯基） —1， 6-萘啶 -4(1Η)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡 啶 -2-氨基改为 4-( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺，反应时间为 4小时。 MS: [M-H]+ = 563.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.61 (s, 1H), 12.82 (s, 1H), 8.46-8.49 (d, 1H), 8.38-8.40 (d， 1H)， 8.17-8.22 (dd， 2H), 7.64-7.75 (m， 5H)， 7.01-7.03 (m， 3H), 6.78-6.80 (d， 1H), 6.59 (s， 1H)， 3.95 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 3.75 (s， 3H) ppm。
实施例 40: 化合物 40的制备
Figure imgf000058_0001
(Z) -乙基 -2- (3-氟苯基） -3-羟基丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 2- (3-氟苯基）醋酸乙酯（14.3g，leq)， 甲酸乙酯 （70mL，15eq)， 冰浴 条件下， 缓慢加入氢化钠 （18.8g，6eq)， 反应 16小时， 点板反应结束， 停止反应， 加入 适量水， 调节 pH至酸性， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏得 到油状物 -乙基 -2- (3-氟苯基) -3-羟基丙烯酸酯 (10.0g
(Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基） 氨基） -2- (3-氟苯基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 （Z) -乙基 -2- (3-氟苯基） -3-羟基丙烯酸酯 （10.0 g， 1 eq)， 2-氯 -4-氨基 吡啶 （7.3 g， 1.2 eq)， 乙醇 （lOOmL), 浓盐酸 （0.3 mL)， 混合均匀并升温至 60 °C反应 10小时， 停止反应， 减压除去乙醇， 残余物柱层析分离得到（Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4- 基） 氨基） -2- (3-氟苯基) 丙烯酸酯 (7.1 g)。
5 - -3- (3-氟苯基) -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入（Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2- (3-氟苯基）丙烯酸酯 （7.1 g， leq)， 二苯醚 （50mL) 混合均与后升温至 160 °C反应 5小时， 停止反应， 冷却至 50-60 °C下倒入 500mL石油醚中， 过滤析出固体， 固体层析柱分离后得到 5-氯 -3- (3-氟苯基) -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 (900 mg
3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (3-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基） 氨基） 苯氧基） -2-酰 胺吡啶的制备
向反应瓶中加入 5-氯 -3- (3-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮（74mg， 1 eq)， 4- (4-氨基 -2- 氟苯氧基） -3-氯 -2-酰胺吡啶 （72mg， leq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 （30 mL) 混合后电 磁搅拌， 升温至 65 °C反应 4小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥后得到 3-氯 -4- (2善 4- ((3- (3-氟苯基) -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基）氨基）苯氧基） -2-酰胺 吡啶 （50mg)。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基)氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (3-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
室温下向 3-氯 -4- (2善 4- ((3- (3-氟苯基) -4-氧 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧 基） -2-酰胺吡啶 (50 mg, leq), 乙腈 （5mL)， 乙酸乙酯 （5mL)， 水 （1.25 mL) 的溶液 中加入三氟醋酸碘苯 （75mg，2eq)， 抽充氮气， 氮气保护下反应 2小时， 点板反应完全， 停止反应， 加水 （20mL)， 饱和碳酸氢钠 （15mL)， 乙酸乙酯 （20mL*5)萃取， 合并有 机相， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析得到 5- ((4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4- 基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (3-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （40mg)。 MS: [M+H]+ = 492.1, [M-H]+ = 490.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.11 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 8.29-8.36 (m， 3H), 8.04-8.06 (m， 2H), 7.76 (s， 1H), 7.49-7.57 (m， 5H)， 7.37-7.42 (t， 1H), 7.21-7.23 (m， 1H), 6.85-6.86 (d， 1H) ppm。
实
Figure imgf000059_0001
(Z) -乙基 -3-羟基 -2- (2-氟苯基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 2- (2-氟苯基） 醋酸乙酯 （20.0g，leq)， 甲酸乙酯 （ 140 mL， 15 eq)， 冰 浴条件下， 缓慢加入氢化钠 （16.0 g，6 eq)， 反应 8小时， 点板反应结束， 停止反应， 加 入适量水， 调节 pH至酸性， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏 得到油状物 -乙基 -3-羟基 -2- (2-氟苯基) 丙烯酸酯 (10.0g
(Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基） 氨基） -2- (2-氟苯基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 （Z) -乙基 -3-羟基 -2- (2-氟苯基） 丙烯酸酯 （10.0 g， 1 eq)， 2-氯 -4-氨基 吡啶 （7.3 g， 1.2 eq)， 乙醇 （lOOmL), 浓盐酸 （0.3 mL)， 混合均匀并升温至 70 °C反应 10小时， 停止反应， 减压除去乙醇， 残余物柱层析分离得到（Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4- 基） 氨基） -2- (2-氟苯基） 丙烯酸酯 （7.1 g)。
5-氯 -3- (2-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入（Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2- (2-氟苯基）丙烯酸酯 （7.1 g， l eq)， 二苯醚 （50 mL) 混合均与后升温至 200 °C反应 1小时， 停止反应， 冷却至 50-60 °C下倒入 500mL石油醚中， 过滤析出固体， 固体层析柱分离后得到 5 -氯 -3- (2-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 (900 mg
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基) 氧） 3-氟苯基) 氨基） -3- (2-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入 5 -氯 -3- (2-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （30mg，l eq)， 4- ((6， 7-二 甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺 （35mg，l eq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 （20 mL) 混 合后电磁搅拌， 升温至 60°C反应 4小时， 析出淡黄色固体， 过滤， 滤饼用异丙醇洗涤后 真空干燥后得到 5- ((4- ((6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） 3-氟苯基）氨基） -3- (2-氟苯 基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （25mg)。 MS: [M+H]+ = 554.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.13 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.13-8.15 (m， 1H), 7.59 (s, 1Η),7.42-7.49 (m， 5H)， 7.26-7.31 (m， 2H), 6.92-6.93 (d, 1H)， 4.01 (s, 6H)ppm。
实施
Figure imgf000060_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基) 氧） 3-氟苯基) 氨基） -3- (3-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 40中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (3- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 4-( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺，反应时间为 5小时。 MS: [M+H]+ = 554.2, [M-H]+ = 552.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.29 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35-8.36 (m， 1H), 8.09-8.14 (m， 2H), 7.60-7.63 (m， 2H), 7.56 (s, 1H)， 7.51-7.52 (m， 3H), 7.45 (s, 1H)， 7.19-7.24 (m， 1H), 7.00-7.01 (d， 1H), 4.01 (s， 6H) ppm。
实施例 43: 化合物 43的制备
Figure imgf000061_0001
5- ((3-氟 -4- (噻吩 [3, 2-d]嘧啶 -4-基氧）苯基）氨基） -3- (3-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H ) -酮的制备
制备方法同实施例 40 中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -3- (3- 氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡 啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d] 嘧啶 -4-基氧） 苯胺。 MS: [M+H]+ = 500.2, [M-H]+ = 498.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.30 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53-8.54 (d, 1H), 8.34-8.35 (d, 1H), 8.13-8.16 (d, 1H), 8.07-8.08 (m， 1H), 7.72-7.74 (d, 1H), 7.46-7.61 (m， 5H)， 7.19-7.23 (m， 1H)， 7.00-7.02 (d， 1H) ppm。
实施例 44: 化合物 44的制备
Figure imgf000062_0001
HO. N〜0W、N
、0 MeO' J j〜0
MeO
3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (2-吗啉乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-醇 （200 mg，l eq)、 4- (2- 氯乙基） 吗啉 （298 mg，3 eq)、 碳酸钾 （275 mg，3 eq)、 DMF (30 mL)， 加热至 80 °C反 应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (2-吗啉乙氧基） 喹唑 啉—4-基） 氧基） 苯胺 136 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (2-吗啉乙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (2-吗啉乙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 6小时。 MS: [M-H]+ = 650.8.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.35 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)， 8.27-8.29 (d， 1H), 8.14-8.17 (d, 1H), 8.08-8.09 (d， 1H), 7.74-7.77 (m， 3H), 7.50-7.53 (m， 2H), 7.27-7.32 (t， 2H), 7.01-7.03 (d, 1H)， 4.71-4.73 (m， 2H), 4.39 (s, 3H), 3.89-3.99 (m， 4H)， 3.26-3.31 (m， 6H) ppm。
实施例 45: 化合物 45的制备
Figure imgf000062_0002
3-氯 -4- (2-氟 -4- ((3- (2-氟苯基） -4-氧 -1, 4-二氢 -1, 6-萘啶 -5-基)氨基）苯氧基） -2-酰 胺吡啶的制备
制备方法同实施例 2中 3-氯 -4- (2-氟 -4- ( (3-苯基 -4-氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基） 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶的合成， 不同之处在于将 5 -氯 -3-苯基 -1, 6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮改为 5 - 氯 -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮， 反应时间为 3小时。
5- ((4- ((2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基) 氨基） -8-氯 -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 2中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3-苯基 -1，6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 3-氯 -4- (2-氟 -4- ( (3-苯基 -4-氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基) 氨基） 苯氧基） -2-酰胺吡啶改为 3-氯 -4- (2-氟 -4- ( (3- (2-氟苯基) -4- 氧 -1， 4-二氢 -1， 6-萘啶 -5-基）氨基）苯氧基） -2-酰胺吡啶，反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 526.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.02 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23-8.27 (dd， 1H), 8.01 (s, 1Η),7.75-7.76 (d, 1H)， 7.45-7.53 (m， 3H), 7.27-7.32 (m， 3H), 6.39 (s, 2H), 5.94-5.95 (d， lH) ppm。
实施 46: 化合物 46的制备
Figure imgf000063_0001
5- ((2-氯吡啶 -4-基） 氨基） 甲基） -2, 2-二甲基 -1, 3-二氧六环 -4, 6-二酮的制备
向反应瓶中加入 2-氯 -4-氨基吡啶（5.0 g， 1 eq)， 2, 2-二甲基 -1， 3-二氧六环 -4， 6-二酮（5.6 g， l eq)， 原甲酸三乙酯（50 mL) 电磁搅拌， 混合后升温至 150 °C反应 3小时， 此时反应液 呈暗红色， 冷却至室温下过滤出固体， 固体用石油醚洗涤， 真空干燥得 5- ( (2-氯吡啶 -4- 基） 氨基） 甲基） -2， 2-二甲基 -1, 3-二氧六环 -4， 6-二酮 (6.7 g) o
5-氯 -1, 6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
向反应瓶中加入 5- ( (2-氯吡啶 -4-基） 氨基） 甲基） -2， 2-二甲基 -1， 3-二氧六环 -4， 6-二酮 (5.0 g， 1 eq)， 二苯醚（40 mL) 电磁搅拌， 混合后升温至 220 °C反应 30分钟， 此时反应 液呈暗黑色， 反应液冷却至室温下倒入 300 mL石油醚中， 搅拌析出固体， 过滤出固体， 固体硅胶柱层析得到 5-氯 -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮 （0.4 g)。
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -1, 6-萘啶 -4(1H)-酮的制备 向反应瓶中加入 5-氯 -1, 6-萘啶 -4(1H)-酮（50 mg， 1 eq)， 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺 （44 mg，l eq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 （35 mL) 混合后电磁搅拌， 升温至 50 °C反应 4小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥后得到 5- ( (4- ( (6， 7-二甲 氧基喹啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮 （15 mg)。 MS: [M+H]+ = 459.1, [M-H]+ = 457.0.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.43 (s， 1H), 12.78 (s， 1H), 8.50-8.52 (d, 1H), 8.41-8.44 (d， 1H)， 8.14-8.16 (d， 1H), 8.03-8.06 (m， 1H), 7.76-7.81 (t， 1H), 7.64-7.67 (d, 2H), 6.97-7.03 (m， 2H), 6.65 (s, 1H), 6.34-6.36 (d， 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm。
实施例 47: 化合物 47
Figure imgf000064_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -1, 6-萘啶 -4(1H)-酮的制备 制备方法同实施例 46中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -1， 6- 萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺。 MS: [M-H]+ = 458丄
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.21 (s, 1Η)， 12.58-12.59 (m， 1Η)， 8.61-8.63 (d, 1Η)， 8.15-8.17 (d, 1Η)， 8.04-8.08 (m， 2Η), 7.61 (s, 1H)， 7.45-7.52 (m， 3H), 6.91-6.93 (d, 1H)， 6.35-6.36 (d， 1H), 4.01 (s， 6H) ppm。
实施例 48: 化合物 48的制备
Figure imgf000064_0002
3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-吗啉乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺的制备
向反应瓶中加入 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 （200 mg，l eq)、 4- (2- 氯乙基） 吗啉 （298 mg，3 eq)、 碳酸钾 （275 mg，3 eq)、 DMF (30 mL)， 加热至 80 °C反 应 2小时， 停止反应， 过滤、 浓縮得到粗品 3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-吗啉乙氧基） 喹唑 啉—4-基） 氧基） 苯胺 120 mg。
5- ( (3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-吗啉乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (2-吗啉乙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 7小时。 MS: [M+H]+ = 653.3, [M-H]+ = 650.8.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.35 (s, 1H)， 13.09 (s, 1H)， 11.56 (s, 1H)， 8.66 (s, 1H)， 8.27-8.28 (d, 1H)， 8.18-8.22 (d, 1H)， 8.07-8.09 (d, 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.66 (s, 1H)， 7.52-7.56 (m， 2H), 7.27-7.31 (t， 2H), 7.02-7.03 (d, 1H), 4.73-4.76 (m， 2H), 4.00 (m， 5H)， 3.59-3.71 (m， 6H)， 3.27-3.30 (m， 2H) ppm。
实 49: 化合物 49的制备
Figure imgf000065_0001
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯基）氨基） -3- (4-甲氧 苯基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
制备方法同实施例 36中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4- 甲氧苯基） —1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡 啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( ( 7-甲氧基 -6- ( 3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺。 MS： [M+H]+ = 679.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.38 (s， 1Η), 12.79 (s， 1H), 10.66 (s， 1H), 8.62 (s， 1H)， 8.18-8.19 (d， 2H), 8.07-8.08 (d, 1H), 7.63-7.65 (m， 3H), 7.46-7.50 (m， 2H), 7.00-7.02 (d， 2H), 6.94-6.96 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.31-4.33 (s, 6H)， 3.49-3.52 (m， 3H), 3.28-3.33 (m， 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 2H), 1.03-1.05 (m, 2H) ppm。
实施例 50: 化合物 50的制备
Figure imgf000066_0001
5- ( (3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (4-甲氧 苯基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
制备方法同实施例 36中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4- 甲氧苯基） —1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡 啶 -2-氨基改为 3-氟 -4-( ( 6-甲氧基 -7-( 3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧基）苯胺。 MS: [M+2H]+ = 680.4
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.38 (s， 1H), 12.79 (s， 1H), 8.57 (s， 1H), 8.31-8.35(m, 1H), 8.16-8.17 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.50 (d, 1H)， 7.38-7.42 (m, 2H), 6.99-7.01 (d, 2H), 6.89-6.90 (d, 1H), 4.26-4.27 (m, 2H), 3.99-4.00 (m, 3H), 3.80-3.81 (m， 3H), 3.60-3.61 (m， 4H)， 2.50 (s, 6H)， 1.08-1.23 (m， 2H) ppm。
实施例 51: 化合物 51的制备
5-((3-氟 -4-((7-甲氧基 -6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯基)氨基) - 1,6-萘啶 -4(1Η)-酮的 制备
Figure imgf000066_0002
向 100 mL的圆底烧瓶中加入加入 3-氟 -4-((6-甲氧基 -7-P-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯 胺 (427 mg, 1.0 eq), 5-氯 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 （186mg，l eq)， 异丙醇 lOO mL, 浓盐酸 0.1 mL， 加热至加热至 60 °C反应 6小时， 停止反应， 过滤出固体， 固体用 30 mL的异丙醇 洗涤后真空干燥称重得 5-((3-氟 -4-((7-甲氧基 -6- 3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧)苯基)氨 基)- 1，6-萘啶 -4(1H)-酮 318 mgo MS: [M+H]+ =572.2.
1H-NMR (400M, DMSO- 6) δ 13.17 (s, 1Η), 12.60 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)， 8.16-8.19 (d, 1H)， 8.08 (s, 1H)， 8.01-8.03 (d, 1H)， 7.46-7.48 (d, 1H)， 6.89-6.91 (d, 1H)， 6.31-6.33 (s, 1H), 4.30-4.34 (t， 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-4.01 (m， 3H), 3.75-3.78 (t， 2H), 3.20-3.33 (m， 3H), 3.09-3.02 (m， 2H), 2.28-2.32 (m， 2H)。
实施 52: 化合物 52的制备
Figure imgf000067_0001
5-氯 -3-(4-氟苯基 H-甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮的制备
室温下向 50 mL的圆底烧瓶中加入 5-氯 -3-C4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4C1H)-酮 （274 mg， 1 eq), N，N-二甲基甲酰胺（25 mL)， 碘甲烷（284 mg，2 eq)， 碳酸钾（414 mg，3 eq)， 搅拌 5 min 后升温 70 °〔氮气保护下反应 2小时， 点板反应完全， 停止反应， 减压去除 DMF, 加水 (20 mL),搅拌析出固体，抽滤，干燥，粗品硅胶柱层析得到 5-氯 -3-(4-氟苯基 )-1-甲基 -1,6- 萘啶 -4(1H)-酮 （ 178.3 mg)。
5-((5-((6,7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧)吡啶 -2-基)氨基) -3-(4-氟苯基 H-甲基 -1,6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
向反应瓶中加入 5-氯 -3-(4-氟苯基 )-1-甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 （144 mg， 1.0 eq), 5-((6，7-二 甲氧基喹唑啉 -4-基)氧)吡啶 -2-胺 （150 mg, 1.0 eq), 三 (二亚苄基丙酮)二钯 （57.9 mg, 0.2 eq), 1,2-双 （二苯基膦） 丙烷 （91.5 mg， 0.2 eq)， 叔丁醇钠 （ 12.74 mg， 1.3 eq) 和 1, 4-二 氧六环 （lOO mL), 抽充氮气三次， 于 90 °C反应 8小时， 点板反应完全， 冷至室温， 抽 滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析 （PE / EA 6/1 to 3.5/1 ) 得到 5-((5-((6，7-二甲氧基喹唑啉 -4-基) 氧)吡啶 -2-基)氨基) -3-(4-氟苯基 )小甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 84 mg。 MS: [M+H]+ =550.1.
1H-NMR(400M, DMSO- 6) δ 13.62 (s, 1H), 8.79-8.81 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33-8.35 (m， 3H), 7.83-7.86 (dd， 1H)， 7.73-7.76 (t， 2H), 7.60 (s, 1H)， 7.40 (s, 1H)， 7.25-7.30 (t， 2H)
7.02-7.03 (d, 1H)。
实施 53: 化合物 53的制备
Figure imgf000068_0001
5- ( (4- ((6, 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） 3-氟苯基）氨基） -3- (3-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 40中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (3- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺，反应时间为 4小时。 MS: [M+H]+ = 553.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.47 (s， 1H)， 12.98 (s， 1H)， 8.46-8.50 (m， 2H), 8.33-8.35 (d， 1H)， 8.20-8.22 (d， 1H), 7.71-7.77 (m， 2H), 7.69 (s， 1H), 7.63-7.66 (m， 1H), 7.55-7.57 (m， 1H), 7.46-7.52 (m， 1H), 7.17-7.22 (m， 1H), 7.04-7.05 (d, 1H), 6.89-6.91 (d， 1H), 6.60 (s， 1H)， 3.75 (s, 6H) ppm。
实施例 54: 化合物 54的制备
Figure imgf000068_0002
5- ( (3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (3-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 40中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (3- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为
7小时。 MS: [M+H]+ = 667.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.29 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)， 8.35-8.36 (d， 1H), 8.18-8.22 (d， 1H), 8.12-8.14 (d， 1H), 7.63-7.67 (m， 6H)， 7.22-7.24 (m， 1H): 7.02-7.03 (m， 1H), 4.36-4.38 (m， 2H), 4.00-4.05 (m， 6H)， 3.52-3.55 (m， 2H), 3.32 (s， 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H) ppm。
实施例 55: 化合物 55的制备
Figure imgf000069_0001
5- ( (3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (3-氟苯 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 40中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (3- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 3-氟 -4- ( (6-甲氧基 -7- (3-吗啉丙氧基）喹唑啉 -4-基）氧）苯胺， 反应时间为 7小时。 MS: [M+H]+ = 667.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.27 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)， 8.33-8.34 (d， 1H), 8.14-8.18 (d， 1H), 8.09-8.10 (d， 1H), 7.46-7.63 (m， 6H)， 7.18-7.23 (m， 1H): 7.00-7.02 (d， 1H), 4.35-4.36 (m， 2H), 3.98-4.02 (m， 6H)， 3.81 (s, 3H), 3.28-3.32 (m， 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H) ppm。
实施例 56: 化合物 56的制备
Figure imgf000070_0001
5- ( (5- ((6,7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧）吡啶 -2-基）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4(1H)- 酮的制备
制备方法同实施例 4中 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-氯吡啶 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4- 氟苯基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- (4-氨基 -2-氟苯氧基） -3-氯吡啶 -2-氨基改为 5- ( (6，7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -2-氨基吡啶， 反应时间为 4小时。 MS: [M+H]+ = 537.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.37 (s, 1H), 12.91 (s, 1H), 8..80-8.01 (d, 1H), 8.58 (s， 1H), 8.32-8.33 (m， 1H)， 8.21-8.23 (d， 1H)， 8.18-8.19 (m， 1H)， 7.83-7.85 (m， 1H)， 7.73-7.77 (m， 2H), 7.61 (s, 1H)， 7.41 (s, 1H)， 7.24-7.28 (m， 2H), 7.02-7.04 (d, 1H)， 3.99 (s, 6H) ppm。
实施例 57: 化合物 57的制备
Figure imgf000070_0002
(E) -乙基 -3-羟基 -2-噻吩丙烯酸酯的制备
制备方法同实施例 1 中 （Z) -乙基 -3-羟基 -2-苯丙烯酸酯的合成， 不同之处在于将苯乙酸 乙酯改为噻吩乙酸乙酯， 反应时间为 16小时。
(E) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 - 4-基）氨基） -2-噻吩丙烯酸酯的制备
制备方法同实施例 1 中 （Z) -乙基 -3-羟基 -2-丙烯酸酯的合成， 不同之处在于将苯乙酸乙 酯改为噻吩乙酸乙酯， 反应时间为 9小时。
5 -氯 -3- (噻吩 -2-基） -1, 6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 1 中 （Z) -乙基 -3-羟基 -2-丙烯酸酯的合成， 不同之处在于将苯乙酸乙 酯改为噻吩乙酸乙酯， 反应温度为 180 °C， 反应时间为 2小时。
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基 -3- (噻吩 -2-基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
制备方法同实施例 1中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -3-苯 基 -1， 6-萘啶 -4(1Η)-酮的合成， 不同之处在于将 5 -氯 -3-苯基 -1， 6-萘啶- 4 ( 1H) -酮改为 5 - 氯—3- (噻吩—2-基） -1，6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮， 反应时间为 4小时。 MS: [Μ+Η]+ = 542.9.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.28 (s， 1H), 13.10 (s， 1H), 8.81-8.82 (d, 1H), 8.67 (s， 1H), 8.11-8.14 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 7.79-7.80 (m， 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.60 (m， 3H), 7.45 (s， 1H)， 7.16-7.18 (m， 1H)， 7.05-7.06 (d， 1H)， 4.02 (s， 6H) ppm。
实施例 58: 化合物 58的制备
Figure imgf000071_0001
5- ((3-氟 -4- ((7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉 -4-基)氧）苯基）氨基） -3- (噻吩 -2- 基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 57 中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基 -3- (噻吩 -2-基） -1， 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4- 基） 氧） -3-氟苯胺改为 3-氟 -4- ( (7-甲氧基 -6- (3-吗啉丙氧基） 喹唑啉 -4-基） 氧） 苯胺， 反应时间为 3小时。 MS: [M+H]+ = 667.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.26 (s， 1H), 13.14 (s， 1H), 10.83 (s， 1H), 8.80 (s， 1H)， 8.79 (s, 1H), 8.17-8.20 (d， 1H), 8.07-8.09 (d， 1H), 7.78-7.79 (d， 1H), 7.54-7.57 (m， 3H), 7.48 (s， 1H), 7.16-7.17 (t， 1H), 7.05-7.06 (d, 1H), 4.34 (m， 2H), 4.03 (s， 3H), 3.98 (m， 2H), 3.79-3.85 (m， 2H), 3.14-3.16 (m， 2H), 2.12-2.14 (m， 2H)， 3.09-3.11 (m， 2H)， 2.33 (m， 2H) ppm。
实施
Figure imgf000072_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4(1Η)- 酮的制备
制备方法同实施例 41中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） 3-氟苯基） 氨基） -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4- 基）氧） -3-氟苯胺改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺， 反应时间为 5小时。 MS: [M+H]+ = 553.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.31 (s, 1H)， 12.54 (s, 1H)， 8.46-8.50 (dd， 1H)， 8.25-8.27 (d， 1H)， 8.19 (s, 1H), 7.86-7.88 (d， 1H), 7.58-7.63 (m， 3H),7.47-7.49 (m， 2H), 7.26-7.31 (m， 2H), 6.94-6.95(d, 1H), 6.33 (s， 1H), 6.11-6.12 (d， 1H), 3.86 (s， 3H), 3.63 (s， 3H) ppm。
实施例 60: 化合物 60的制备
Figure imgf000072_0002
5- ((3-氟 -4- (噻吩 [3, 2-d]嘧啶 -4-基氧）苯基）氨基） -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H ) -酮的制备
制备方法同实施例 41中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） 3-氟苯基） 氨基） -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4- 基） 氧） -3-氟苯胺改为 3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d] 嘧啶 -4-基氧） 苯胺， 反应时间为 45分钟。 MS: [M+H]十 = 500.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.13 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.52-8.53 (d， 1H) 8.19-8.25 (m， 2H), 8.14-8.16 (d, 1H), 7.71-7.72 (d, 1H), 7.44-7.51 (m， 4H)， 7.27-7.31 (m， 2H), 6.92-6.93 (d， 1H) ppm。
实施例 61: 化合物 61的制备
Figure imgf000073_0001
(Z) -乙基 -3-羟基 -2- (4-三氟甲基苯基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 2- (4-三氟甲基苯基）醋酸乙酯（10.0g， 1 eq)， 甲酸乙酯（35mL， 10 eq)， 冰浴条件下， 缓慢加入氢化钠 （12.8g， 10eq)， 反应 18小时， 点板反应结束， 停止反应， 加入适量水， 调节 pH至酸性， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸 馏得到油状物 (Z) -乙基 -3-羟基 -2- (4-三氟甲基苯基) 丙烯酸酯 (ll.Og)o
(Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2- (4-三氟甲基苯基） 丙烯酸酯的制备 向反应瓶中加入 (Z) -乙基 -3-羟基 -2- (4-三氟甲基苯基)丙烯酸酯 (ll.Og, 1 eq), 2-氯 -4- 氨基吡啶 （5.5g， l eq)， 乙醇 （200 mL)， 浓盐酸 （0.3 mL)， 混合均匀并升温至 70 °C反 应 5小时， 停止反应， 减压除去乙醇， 残余物柱层析分离得到 （Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶-
4-基) 氨基） -2- (4-三氟甲基苯基) 丙烯酸酯 （6.5 g)。
5-氯 -3- (4-三氟甲基苯基) -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入 (Z) -乙基 -3- ((2-氯吡啶 -4-基）氨基） -2- (4-三氟甲基苯基)丙烯酸酯 (6.5 g, 1 eq), 二苯醚 （50 mL) 混合均与后升温至 220 °C反应半小时， 停止反应， 冷却 至 50-60 °C下倒入 500 mL石油醚中， 过滤析出固体， 固体层析柱分离后得到 5 -氯 -3- (4- 三氟甲基苯基） -1，6-萘啶 -4 (1H) -酮 (1.0 g)o 5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹啉 -4-基）氧） -3-氟苯基）氨基） -3- (4-三氟甲基苯基） -1, 6- 萘啶 -4(m)-酮的制备
向反应瓶中加入 5 -氯 -3- (4-三氟甲基苯基) -1, 6-萘啶 - 4 ( 1H) -酮（68 mg，l eq)， 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺 （40 mg，l eq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 （20 mL) 混合后电磁搅拌， 升温至 60 °C反应 3小时， 析出淡黄色固体， 过滤， 滤饼用异丙醇洗涤 后真空干燥后得到 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-三 氟甲基苯基） -1，6-萘啶-4(1 -酮 (25 mg) o MS:[M-H]+=603.3.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.37 (s， 1H), 12.73-12.75 (d, 1H), 8.50-8.53 (d, 1H)， 8.35-8.36 (d, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H), 8.11-8.13(d, 1Η),7.93--7.95 (dd， 2H), 7.79-7.81(dd, 2H),7.65-7.66 (m， 2H), 7.61 (s, 1H)， 6.98-6.99 (s, 1H)， 6.40-6.43 (m， 2H),3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) ppm。
实施例 62: 化合物 62的制备
Figure imgf000074_0001
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧） -3-氟苯基)氨基 -3- (4-三氟甲基苯基) -1, 6- 萘啶 -4(m)-酮的制备
制备方法同实施例 61中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） 3-氟苯基） 氨基） -3- (2-氟苯基） -1， 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4- 基） 氧） -3-氟苯胺改为 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺， 反应时间为 4 小时。 MS: [M+H]+ = 604.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.18 (s， 1H), 12.84 (s， 1H), 8.18 (s， 1H), 8.35-8.37 (d， 1H), 8.21-8.24 (d, 1H), 8.14-8.16 (d， 1H), 7.94-7.96 (dd， 2H), 7.80-7.82 (dd， 2H), 7.60 (s， 1H)， 7.45-7.51 (m， 2H), 7.429 (s， 1H), 6.94-6.96 (s， 1H), 3.99 (s， 3H), 4.01 (s， 3H) ppm。
实施例 63: 化合物 63的制备
Figure imgf000075_0001
5- ((3-氟 -4- (噻吩 [2, 3-d]嘧啶 -4-基氧) 苯基） 氨基） -3- (4-三氟甲基苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 61 中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 -4-基） 氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-三氟甲基苯基） -1, 6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹啉 —4-基） 氧） -3-氟苯胺改为改为 3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d] 嘧啶 -4-基氧） 苯胺， 反应时间为 45 分钟。 MS: [M+H]+ = 550.1.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.16 (s， 1H), 12.71 (s, 1H), 8.76 (s， 1H), 8.53-8.54 (d， 1H), 8.35-8.36 (d, 1H), 8.28-8.3 l(m, 2H), 8.19-8.20 (d, 1H), 7.95-7.97 (dd， 2H), 7.80-7.82 (dd， 2H), 7.50-7.51 (m， 2H), 6.93-6.94 (d， 1H) ppm。
实施例 64: 化合物 64的制备
Figure imgf000075_0002
5-((3-氟 -4- (噻吩 [3,2-d]嘧啶 -4-氧)苯基)氨基 )-1,6-萘啶 -4(1H)-酮的制备
向 lOO mL的圆底烧瓶中加入加入 3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d] 嘧啶 -4-基氧）苯胺 (261 mg， 1.0 eq),
5-氯 -1,6-萘啶 -4C1H)-酮 （186 mg， l eq)， 异丙醇 100 mL， 浓盐酸 O.l mL, 加热至加热至
60 °C反应 4小时， 停止反应， 过滤出固体， 固体用 30 mL的异丙醇洗涤后真空干燥称重 得 5-((3-氟 -4- (噻吩 [3，2-d]嘧啶 -4-氧)苯基)氨基) -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 221 mg。 MS: [M+H]+ =
406.1.
1H-NMR (400M, DMSO- 6) δ 13.27 (s， 1Η), 12.76 (s， 1H), 8.76 (s， 1H), 8.54-8.55 (d， 1H), 8.02-8.12 (m， 3H), 7.73-7.74 (d， 1H), 7.57-7.61 (t， 1H), 7.45-7.48 (dd， 1H), 6.95-6.96 (d， 1H), 6.37-6.39 (d， 1H) ppm。
实施例 65: 化合 65的制备
Figure imgf000076_0001
5- ((3-氟 -4- ((7-甲氧基喹啉 -4-基）氧）苯基）氨基 -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4(1H)-酮 的制备
向反应瓶中加入 5-氯 -2-氟苯基 -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （36.2mg， 1 eq)， 4- ((7-甲氧基喹 啉 -4-基） 氧） -3-氟苯胺 （37.5 mg， 1 eq)， 浓盐酸 （1滴）， 异丙醇 （20 mL) 混合后电磁 搅拌， 升温至 60°C反应 3小时， 过滤掉不溶物， 滤饼用异丙醇洗涤后真空干燥后得到 5- ((3-氟 -4- ((7-甲氧基喹啉 -4-基）氧）苯基）氨基 -3- (2-氟苯基) -1，6-萘啶-4(1 -酮 (21 mg)。 MS: [M+H]+ = 523.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.21 (s, 1H), 12.73 (s, 1H), 8.98-9.00 (d, 1H), 8.52-8.55 (d， 1H)， 8.42-8.46 (d， 1H), 8.19-8.21 (d, 1Η),7.58-7.64 (m， 4H)， 7.47-7.49 (m， 2H), 7.27-7.31 (m， 2H), 7.06-7.08 (d， 1H), 6.96-6.97 (d， 1H), 7.02-7.04 (d， 1H), 4.04 (s, 3H) ppm。
实施例 66: 66的制备
Figure imgf000076_0002
5- ((4- ((6, 7-二 (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4-基)氧） 3-氟苯基)氨基） -3- (2-氟苯基) -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
制备方法同实施例 41中 5- ((4- ((6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） 3-氟苯基） 氨基） -3- (2-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4- 基）氧） -3-氟苯胺改为 4- ((6， 7-二 （2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉 -4-基）氧） -3-氟苯胺， 反 应时间为 7小时。 MS: [M+H]+ = 642.3. Ή-NMR (400 M， DMSO- 6) δ 1311 (s, 1H), 12.65 (s， 1H), 8.59 (s， 1H), 8.19-8.20 (m 2H), 8.15-8.16 (m， 1H)， 7.63 (d, 1H)， 7.45-7.49 (m， 5H)， 7.26-7.30 (m， 2H), 6.91-6.93 (d， 1H)， 4.32-4.38 (m， 4H)， 3.76-3.77 (m， 4H)， 3.23 (s， 6H) ppm。
实施例 67: 化合物 67的制备
Figure imgf000077_0001
(Z) -乙基 -3- ((2, 6-二氯吡啶 -4-基） 氨基） -2- (4-氟苯基） 丙烯酸酯的制备
向反应瓶中加入 （Z) -乙基 -2- (4-氟苯基） -3-羟基丙烯酸酯 （15 g， 1 eq)， 2, 6 -二氯 -4- 氨基吡啶 （11.6g，leq)， 乙醇 （250mL)， 浓盐酸（0.5mL)， 混合均匀并升温至 80 °C反 应 5小时， 停止反应， 减压除去乙醇， 残余物柱层析分离得到 （Z) -乙基 -3- ((2,6 -二 氯吡啶 -4-基） 氨基） -2- (4-氟苯基） 丙烯酸酯 （22.8 g)。
5, 7-二氯 -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮的制备
向反应瓶中加入 （Z) -乙基 -3- ((2， 6 -二氯吡啶- 4-基） 氨基） -2- (4-氟苯基） 丙烯酸 酯 （10g， l eq)， 二苯醚 （80 mL) 混合均与后升温至 250 °C反应半小时， 停止反应， 冷 却至 50-60 °C下倒入 500 mL石油醚中，过滤析出的固体， 固体层析柱分离后得到 5， 7 - 二氯—3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 (1H) -酮 （2.35 g)。
5,7-二氯 -3-(4-氟苯基 H-甲基 -1,6-萘啶 -4(1Η)-酮的制备
室温下向 50 mL的圆底烧瓶中加入 5，7-二氯 -3-C4-氟苯基 )-1，6-萘啶 -4C1H)-酮 （307 mg， 1 eq)， N，N-二甲基甲酰胺 （25 mL)， 碘甲烷 （284mg，2eq)， 碳酸钾 （414 mg， 3 eqL)， 搅 拌 5 min后升温 70 °C氮气保护下反应 2小时，点板反应完全，停止反应，减压去除 DMF, 加水（20 mL)，搅拌析出固体，抽滤，干燥，粗品硅胶柱层析得到 5，7-二氯 -3-(4-氟苯基 )-1- 甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 （330 mg)。
7-氯 -5-((4-((6,7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧) -3-氟苯胺 )-3-(4-氟苯基)- 1-甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)- 酮
向反应瓶中加入 5，7-二氯 -3-(4-氟苯基 )小甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮（322 mg， 1.0 eq)， 4-((6,7- 二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧) -3-氟苯胺（315 mg， 1.0 eq)，三 (二亚苄基丙酮)二钯（57.9 mg， 0.2 eq)， 1,2-双 （二苯基膦） 丙烷 （91.5 mg， 0.2 eq)， 叔丁醇钠 （ 12.74 mg， 1.3 eq) 和 1, 4-二 氧六环 （lOO mL), 抽充氮气三次， 于 80 °C反应 8小时， 点板反应完全， 冷至室温， 抽 滤， 浓縮， 粗品硅胶柱层析（PE / EA 6/l to 3.5/l )得到 7-氯 -5-( 4-( 6，7-二甲氧基喹唑啉 -4- 基)氧) -3-氟苯胺 )-3-(4-氟苯基)- 1-甲基 -1,6-萘啶 -4(1H)-酮 221 mg。 MS: [M+H]+ =602.2.
1H-NMR (400M, DMSO- 6) δ 13.54 (s, 1Η), 8.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.17 (d， 1H)， 7.72-7.75 (m， 2H), 7.60 (s， 1H), 7.42-7.52 (m， 3H), 7.27-7.31 (t， 2H), 7.06 (s， 6H)， 3.87 (s， 3H) ppm。
实施例 68: 化合物 68的制备
5- ((4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (4-氟苯基) -1-甲基 -1, 6- 萘 -4 ( 1H) -酮的制备
Figure imgf000078_0001
制备方法同实施例 11 中 5- 4-《2-氨基 -3-碘代吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1-乙基 -3-(4- 氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 ( 1H) -酮改为 5- ( (4- ( (6, 7-二甲氧基喹 唑啉—4-基）氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮， 将溴乙烷改为 碘甲烷， 反应时间为 1.5小时。 MS: [M+H]+ = 568.2。
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.44 (s， 1H), 8.57 (s， 1H), 8.30-8.36 (m， 3H), 7.73-7.75 (m， 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d 1Η),7.39-7.44 (m， 2H), 7.29 (t, 2H), 6.97(d, 1H), 4.00 (s, 6H)， 3.86 (s， 3H)ppm。
实施例 69: 化合物 69的制备
5- ( (4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (4-氟苯基) -1- (2-甲氧 -乙 -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
Figure imgf000079_0001
制备方法同实施例 11 中 5- 4-《2-氨基 -3-碘代吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1-乙基 -3-(4- 氟苯基 )-1，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基）氧) -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 ( 1H) -酮改为 5- ( (4- ( (6, 7-二甲氧基喹 唑啉—4-基）氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮， 将溴乙烷改为 1-氯 -2-甲氧基乙烷， 反应时间为 2小时。 MS: [M+H]+ = 612.2。
1H-NMR (400 M， DMSO-de) δ 13.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d， 1H), 8.29 (d， 1H), 8.23 (s, 1H)， 7.70-7.74 (m， 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.38-7.43 (m， 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.07 (d， 1H), 4.49 (s， 2H), 4.00 (s， 6H)， 3.72 (m， 2H), 3.35 (s， 3H) ppm。
实施例 70: 化合物 70的制备
5- ( (4- ((6, 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基)氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (4-氟苯基) -1- (2-氧代 -苯 -乙基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
Figure imgf000079_0002
制备方法同实施例 11 中 5- 4-《2-氨基 -3-碘代吡啶 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -1-乙基 -3-(4- 氟苯基 )-l，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成， 不同之处在于将 5- ( (4- ( (2-氨基 -3-碘吡啶 -4-基）氧） -3-氟苯基） 氨基） -3- (4-氟苯基） -1,6-萘啶 -4 ( 1H) -酮改为 5- ( (4- ( (6, 7-二甲氧基喹 唑啉—4-基）氧） -3-氟苯基)氨基） -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮， 将溴乙烷改为 2-溴苯乙酮， 反应时间为 3小时。 MS: [M+H]+ = 501.1。
1H-NMR (400 M， DMSO-de) δ 13.46(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.26 (d， 1H)， 8.19 (d, 2H), 7.79-7.86 (m， 3H), 7.70-7.74 (m， 2H), 7.66 (s, 1H)， 7.58 (d, 1H)， 7.47-7.51 (m， 2H), 7.36 (m， 2H), 6.92 (d， 1H), 6.17(s, 2H), 4.07 (s， 6H) ppm。
实施例 71: 化合
Figure imgf000080_0001
5- ((3-氟 -4- (噻吩 [3,2-b]吡啶 -4-基氧）苯基）氨基） -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备制备方法同实施例 41中 5- ( (4- ( (6， 7-二甲氧基喹唑啉 -4-基） 氧） 3-氟苯基） 氨基） -3- (2-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的合成， 不同之处在于将 4- ( (6， 7-二甲氧基 喹唑啉—4-基） 氧） -3-氟苯胺改为 3-氟 -4- ( (噻吩 [3，2-b]吡啶 -7-基） 氧） -苯胺， 反应时间 为 3小时。 MS: [M+H]+ = 553.2.
1H-NMR (400 M， DMSO- e) δ 13.11 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 8.52 (d， 1H), 8.39 (d, 1H)， 8.21 (d, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 7.60 (d， 1H), 7.43-7.53 (m， 4H)， 7.25-7.30 (m， 2H), 6.89 (d,lH) 6.68 (d， 1H)， ppmo
实施例 72: 化合物 72的制备
Figure imgf000080_0002
5- ( (3-氟 -4-萘氧基苯）氨基） -3- (4-氟苯基） -1, 6-萘啶 -4 ( 1H ) -酮的制备制备方法同 实施例 18 中的 5- 4- 6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基 H4-氟苯基) - 1，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成，不同之处在于将 4-((6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯胺改为 3-氟 -4-(萘 基 -1-氧） 苯胺。 MS: [M+H]+ =492.1.
1H-NMR (400 M， DMSO-de) δ 13.46 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (d， 1H)， 7.95-8.02 (m， 3H), 7.72-7.76 (m， 3H), 7.60-7.65 (m， 2H), 7.46 (t， 1H), 7.28 (d， 1H), 7.26-7.31 (m， 3H) 7.07 (d， 1H), 6.96 (d， lH)ppm。
实施例 73: 化合物 73的制备
Figure imgf000081_0001
5- ((3-氟 -4-苯氧基苯)氨基） -3- (4-氟苯基) -1, 6-萘啶 -4 ( 1H) -酮的制备
制备方法同实施例 18 中的 5-((4-((6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯基)氨基) -3-(4-氟苯 基) - 1，6-萘啶 -4(1H)-酮的合成，不同之处在于将 4-((6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧) -3-氟苯胺改 为 3-氟 -4-苯氧-苯胺。 MS: [M+H]+ =442丄
1H-NMR (400 M， DMSO-de) δ 13.44 (s, 1Η), 12.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.95 (d， 2H),
7.75 (t, 2H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.05-7.08 (m, 3H)ppm。
实施例 74: 体外生化水平抑制蛋白激酶（PK)活性实验
材料与方法： c-Met、 Flt-3、 VEGFR-2、 PDGFR-β禾 B c-Kit激酶， 来源于 Invitrogen;
HTRF KinEASE ； TK kit ( Cisbio公司）； 384孔板 ( Greiner公司）； ATP ( sigma公司），
MgCl2 ( sigma)公司； PHERAstar FS多功能酶标仪（BMG公司）；低速离心机（StaiteXiangyi 公司）； 恒温箱 （Binder公司）。 BMS777607, 结构如下：
Figure imgf000081_0002
化合物溶解及保存： 视溶解性用 DMSO将受试化合物配置成 0.5-10 mmol/L的母液， 分装后 -20°C保存；
化合物工作液的配制： 测试前将分装的化合物从冰箱取出， 用纯 DMSO稀释到 50x 所需浓度； 然后用去离子水将化合物稀释至 4x所需浓度；
1.33 Enzymatic buffer的配制：将 5xEnzymatic buffer来源于 HTRF kit)用去离子水稀 释到 1.33x， 并且加入 1.33x终浓度的相应成分： 1.33 mmol/L DTT禾 B 1.33 mmol/L MgC12; 激酶工作液的配制： 用 1.33xEnzymatic buffer将 Met稀释到 2x所需终浓度 0.2 ^ 底物工作液的配制： 用 1.33xEnzymatic buffer将 sub strate-biotin (来源于 HTRF kit) 和 ATP ( lO mM) 稀释为 4x所需终浓度的混合液；
检测工作液的配制： 用 HTRF detection buffer将 16.67 μηιοΙ/L的 Streptavidin-XL665 稀释到 4x所需终浓度， 然后与等体积的 Antibody-Cryptate混合 （均来源于 HTRF kit)。
酶反应步骤： 向低体积 384微孔板的每个孔中加入 4 μLμl的激酶工作液， 同时加入 4 μL的 1.33xEnzymatic buffer作为阴性对照 （Negative); 向孔加入 2 μΐ的化合物工作液， 同时加入 2 的 8 % DMSO水溶液作为零化合物浓度对照 （即阳性对照， Positive); 于 25 V (或 30 °C )孵育 5 -lO min; 向孔中加入 2 底物工作液启动酶反应， 于 25 °C (或 30 °C ) 振荡反应 15-60 min。
HTRF试剂检测步骤： 向孔加入 8 的检测工作液终止反应； 25 °C反应 1 h;
HTRF信号的读取： 采用 PHERAstar FS读数检测信号， 仪器相应设置如下：
Optic module HTRF®
Integration delay (lag time) 50
Integration time 400
Number of flashes 200
对于每孔读出的原始数据， 比值 =665 nm/620 nm;
抑制率的计算： 试验组比值 一 阴性对照组比值
抑制率 ％ = ( 1- ) l 00 %
^阳性对照组比值 一阴性对照组比值 ~
IC5o值的计算： 以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在 GraphPad PriSm 5 中， 拟合非线性曲线： log (inhibitor) vs. response - Variable slope, 求出酶活抑制率为 50 % 时的待测化合物浓度即 IC5o。
实验结果： c-Met激酶活性半数抑制浓度 （IC5Q nM) 本发明提供结构如式 I所示化合物对 c-Met激酶活性的半数抑制浓度（IC5Q)见表 1: 表 1 化合物对 c-Met激酶活性的半数抑制浓度 （IC5())
Figure imgf000083_0001
表示 IC50< 500nM; ++^ IC50范围为 500-5000nM; +表示 IC50范围为 5000ηΜ-50μΜ; -表示未
表 2化合物对 KDR激酶活性的半数抑制浓度 aC5o)
化合物 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 活性强度 +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ - +++ ++ 化合物 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 活性强度 - - - - - - ++ - - - 化合物 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 活性强度 - +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 化合物 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 活性强度 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ + +++ 化合物 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 活性强度 +++ +++ +++ +++ +++ +++ + +++ +++ +++ 化合物 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 活性强度 +++ ++ + +++ + +++ +++ +++ +++ +++ 化合物 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 活性强度 + +++ +++ ++ +++ ++ - +++ + + 化合物 71 72 73 BMS777607
活性强度 + + + +++
表示 IC50< 500nM; ++^ IC50范围为 500-5000nM; +表示 IC50范围为 5000ηΜ-50μΜ; -表示未
表 3 化合物对 c-Kit激酶活性的半数抑制浓度 （IC5())
化合物 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 活性强度 +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ - +++ - 化合物 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 活性强度 - - - - - - - - - - 化合物 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 活性强度 - +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 化合物 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 活性强度 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ 化合物 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 活性强度 +++ +++ +++ +++ +++ +++ + +++ +++ +++ 化合物 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 活性强度 ++ +++ + +++ + +++ +++ +++ +++ +++ 化合物 61 62 63 64 65 66 67 BMS777607 活性强度 + ++
^表示 IC50< 500nM; 表示 IC50范围为 500-5000nM; +表示 IC50范围为 5000ηΜ-50μΜ; -表示未 测试
实验结果：本发明部分化合物对 c-Met激酶生化水平的抑制活性与阳性药 BMS777607 相当， 对 VEGR-2激酶和 c-kit激酶的生化水平的抑制活性显著优于阳性药 BMS777607。 实施例 :75: 体外细胞水平抑制蛋白激酶（PK )活性实验
材料与方法： 人胃腺癌细胞株 MK -45等均来源于中科院上海细胞库； 1640培养基 ( GIBCO公司）； 胎牛血清 （GIBCO公司）； 24孔细胞培养板 （Costar公司）； 96孔无色 透明高亲和力酶标板 （Costar公司）； HGF (R&D System公司）； 细胞裂解液 （碧云天公 司 )； c-Met capture antibody (R&D System公司)； Anti-phosphotyrosine antibody, clone 4G10 (Upstate公司）； HRP labeled goat-anti-mouse antibody (中杉金桥公司）； TMB (Pierce公 司）； 酶标检测仪 （Tecan公司， Infinite M200 )； 多功能洗板机 （Bio-Rad公司）
化合物配置： 阳性药以及各受试化合物用 DMSO配置成 10mM的母液， -20°C保存。
Met抗体包被： 将 c-Met抗体稀释到 2 g/mL， 以每孔 100 的量加入酶标板中， 4 °〇包被过夜 （ 16-18 h) o PBST (PBS I 0.05 % Tween20, H 7.4) 洗涤 3次； 每孔加封闭液 ( 5 % BSA / PBS ) 200 μΐ, 37°C封闭 2 h; PBST洗涤 3次； 抓取 c-Met蛋白： 24孔细胞培 养板中接种 80〜90 %融合度的 MK -45细胞， 8-10 h细胞贴壁后， 更换无血清 1640培养 基， 饥饿过夜； 用无血清 1640培养基梯度稀释的化合物； 吸去 24孔板中培养基， 快速加 入 180 μΙ7孔化合物浓度梯度稀释液， 并将化合物作用的细胞在培养箱孵育 l h; 用无血清 1640培养基将 HGF配置成 800 ng/mL的溶液， 在 24孔板中每孔加 20 μ1， 轻微混匀后在 37 °C刺激 5-8 min; 快速吸去 24孔板中培养基上清， 每孔加 240 μΐ RIPA裂解液； 在封闭 后的酶标板中每孔加 100 μΐ细胞裂解液， 37°C lOO rpm振摇 2 h; PBST洗涤 3次；
Phosphotyrosine的检测： 一抗孵育： 每孔力 B 100μ鼠源 Anti-phosphotyrosine antibody, Clone 4G10 ( 0.5 % BSA/ PBS (W/V) 1 :2000稀释）， 37 °C 100 rpm振摇 1-1.5 h; PBST 洗涤 3次；二抗孵育：每孔加 100 μΐ HRP goat anti mouse IgG( 0.5 % BSA/ PBS (W/V ) 1 :3000 倍稀释）， 37 °C 100 rpm振摇 l h; PBST洗涤 6次； TMB底物显色： 每孔加 ΙΟΟμΙ^ TMB substrate, 室温暗室反映 2-10min; 待底物到适当的颜色后， 每孔加入 50 L2M H2S04 ; 酶 标仪 450 nm吸收波长处测定吸光值。
实验设两个对照组， 阴性对照组： 加入 10-5mol/L高浓度的 SCR-1 , 不加 HGF刺激； 阳性对照组： 不加任何药物， 只加 HGF刺激；
计算所有给药组和对照组的平均值， 按以下公式计算抑制率:
样品酶活的 化合物 OD值 一 无酶对照孔 OD值
) l 00 % 抑制率 ％ = ( 1- 阴性对照 0D值 一 无酶对照孔 OD值
IC5o值的计算： 以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在 GraphPad PriSm 5 中， 拟合非线性曲线： log (inhibitor) vs. response - Variable slope, 求出酶活抑制率为 50 % 时的待测化合物浓度即 IC5Q。
实验结果：本发明部分化合物对 c-Met激酶细胞水平活性与阳性药 BMS777607相当， 部分化合物的半数抑制浓度范围 （IC5Q) 见表 2，
表 2化合物对 c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围 （IC5())
Figure imgf000086_0001
-表示 IC5。< ΙμΜ; 表示 IC5。范围为 1-10μΜ; +表示 IC5。范围为 10μΜ-100μΜ; -表示未测试 实施例 76: 本发明提供的化合物抑制肿瘤细胞增殖的测定方法（MTT法） 试剂和仪器：
RPMI 1640培养基 （RPMI 1640+12%小牛血清 +HEPES 3.5g/L +NaHC03 2.2g/L +青霉 素 0.13g/L +链霉素 0.15g/L);
RPMI 1640培养基（RPMI 1640+12%胎牛血清 +HEPES 3.5g/L +NaHCOa3 2.2g/L +青霉 素 0.13g/L+链霉素 0.15g/L);
高糖 DMEM培养基 （DMEM +10%小牛血清 +HEPES 3.5g/L +NaHC03 2.2g/L+青霉素 0.13g/L+链霉素 0.15g/L);
高糖 DMEM培养基 （DMEM +12%胎牛血清 +HEPES 3.5g/L +NaHC03 2.2g/L +青霉 素 0.13g/L +链霉素 0.15g/L);
MC COYS 5-A培养基 （DMEM +12%胎牛血清 +HEPES 3.5g/L +NaHC03 2.2g/L +青 霉素 0.13g/L+链霉素 0.15g/L);
胰蛋白酶； MTT (美国 Amresco公司产品）； 酶标仪 （ TECAN infinite M200 ) 人胃腺癌细胞株 （BGC ); 人非小细胞肺癌 （A549); 人白血病细胞株 （K562); 人胰 腺癌细胞株 （PANC-1 ); 人小细胞肺癌 （NCI-H446); 所列癌细胞株用含 12%小牛血清的 RPMI 1640培养基， 于 37°C， 5%C02的培养箱中培养；
人胰腺癌细胞株（BXPC-3 ); 人膀胱癌细胞株（T24); 所列癌细胞株用 12%胎牛血清 的 RPMI 1640培养基， 于 37°C， 5%C02的培养箱中培养；
人肝癌细胞株（HEPG2); 人乳腺癌细胞株（MCF-7); 所列癌细胞株用 12%小牛血清 的高糖 DMEM培养基， 于 37°C， 5%C02的培养箱中培养；
人结肠腺癌细胞株 ( CACO-2),用 12%胎牛血清的高糖 DMEM培养基，于 37°C， 5%C02 的培养箱中培养；
人结肠癌细胞株（HT29); 人结肠癌细胞株（HCT116); 人卵巢癌细胞株（SK-OV-3 ); 所列癌细胞株用 12%胎牛血清的 MC COYS 5-A培养基， 于 37°C， 5%C02的培养箱中培 养。
接种： 取处于指数生长期， 状态良好的细胞一瓶， 加入适量胰蛋白酶消化液， 消化使 贴壁细胞脱落，用含 12%小牛血清的 RPMI1640 (或 DMEM或 5A)培养液配成细胞悬液， 计数，并将细胞密度调整稀释至 1.67x l04 /mL取细胞悬液接种于 96孔板上， 180μΙ7孔（含 肿瘤细胞 3000/孔）。 培养： 将培养板转入恒温 C02培养箱中， 在 37°C， 5%C02及饱和湿度条件下培养 24 小时。
初筛： 待测化合物先用 DMSO配制成 0.1M浓度， 再作 3个稀释度， 用于初筛， 浓度 依次为 10 mol/L、 10—6 mol/L禾 B 10—7 mol/L。 加入待测化合物， 20 μΙ7孔， 培养 72小时。 每组设 3个平行孔， 并重复 3次， 测定 96孔板每孔吸光值， 记录结果计算细胞生长抑制 率， 取三次平均值。
染色： 将 ΜΤΤ加入 96孔板 （贴壁细胞） 中， 20 μΙ7孔， 置于培养箱中孵育 4小时， 吸弃孔内上清液， 加入 DMSO 100 μΙ7孔， 置平板摇床上震荡 5分钟。 将 ΜΤΤ加入 96孔 板中 （悬浮细胞）， 20 μΙ7孔， 置于培养箱中孵育 4小时， 再加入 20%SDS 50 L/孔， 置于 培养箱中过夜。
测定： 酶标仪设定波长为 570nm， 参考波长为 630nm， 测定 96孔板每孔吸光值， 记 录结果并计算细胞生长抑制率， 以判断受试药物的抗肿瘤活性。
复筛： 在初筛浓度为 10—5 mol/L时， 3次细胞抑制率≥50%的化合物用于复筛， 将 0.1 mol/L再作 10个稀释度，浓度依次为 10 mol/L、0.5 xl 0 mol/L 10"6 mol/L、0.8xl(T6 mol/L、 0.6X 10 6 mol/L 0.4x10"6 mol/L、0.2xlO—6 mol/L 10"7 mol/L、0.8xlO—7 mol/L和 0.4xl0—7 mol/L 加入受试化合物， 20 μΙ7孔， 培养 48小时。 同样每组设 3个平行孔， 并重复 3次， 并按照 初筛方法， 测定 96孔板每孔吸光值， 记录结果并计算细胞生长抑制率。
细胞生长抑制率以及 IC5。的计算： 对照组平均 OD值 -给药组平均 OD值
生长抑制率 = l 00%
对照组平均 OD值
同时根据各浓度的生长抑制率， 采用以化合物浓度的对数同 Logit线性回归， 求出 抑制生长率为 50%时的待测化合物浓度即 IC5Q， 取三次平均值。
试验结果： 本发明实施例 1至 67中制备的具有式 I结构的化合物对多种肿瘤细胞的 增殖具有抑制作用， 经统计分析， 效果显著 （P<0.05 )， 其 IC5Q均在 10—5 mol/L以下。
以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员来 说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视 为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求 书
1、 结构如式 （I) 所示的化合
Figure imgf000089_0001
其中，
A选自 C5-C1Q杂芳基或 C6-C1Q芳基， 其中所述杂芳基、 芳基可选进一步被一个或多 个选自氢、 CrC1Q烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 C6-C1()芳 基 d-do烷基、 C5-C1()杂芳基 d-do烷基、 卤素、 卤代 d- o烷基、 5至 8元杂脂环基、 羟基、 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 氰基、 硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10、 -S(O)2R10、 -S(0)2NR7R8、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9 的取代基所取代；
B选自 -0-、 -NR7-、 -S -、 -SO-、 -S02-或 -CR12R13-;
X和 W独立地选自 C或 N;
m是 0、 1、 2、 3或 4;
R1选自氢、 卤素、 CrC1Q烷基、 卤代 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、羟基、 -CK)烷氧基、 -OC(=0)R9、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8， 其中 CrC1Q烷基、 卤代 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 CrC1Q烷氧基可选进一 步被一个或多个选自 - o烷基、 -CK)烷氧基或卤素的取代基所取代；
R2和 R3独立地选自氢、 卤素、 CrC1Q烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤代 d- o烷基、 羟基、 d-do烷氧基、 卤代 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧 基、氰基、硝基、 -OC(=0)R9、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10、 -S(0)2R1Q或 -S(0)2NR7R8， 其中 d- o烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C10 芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤代 CrC1Q烷基、 CrC1Q烷氧基、 卤代 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧 基可选进一步被一个或多个选自 - o烷基、 -CK)烷氧基或卤素的取代基所取代；
R4选自氢、 羟基、 CrC1()烷基、 C6-C1()芳基、 C5-C1()杂芳基、 3至 8元全碳单环环浣 基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10杂 芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自 CrC1() 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 羟基、 -do烷 氧基、 C6-C1()芳氧基、 -0(CH2)nRu、 -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取 代；
R5选自氢、 Crdo烷基、 C6-d。芳基或 C5-d。杂芳基， 其中 CrC1()烷基、 C6-C1()芳 基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d- o烷基、 Crdo烷氧基、 卤素、羟基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R6选白氢、 C6-Cio芳基、 C5-Cio杂芳基、 Ci-Cio院基、 C6-Cio芳基 Ci-Cio院基或 C5-C10 杂芳 Ci-Cio院基， 其中 C6-C10芳基、 C5-C10杂芳基、 Ci-Cio院基、 C6-C10芳基 Ci-Cio院基、 C5-C1Q杂芳 Crdo烷基可选进一步被一个或多个选自 Crdo烷基、 -do烷氧基、 卤素、 卤代 CrC1Q烷基、 羟基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R7和 R8独立地选自氢、 -do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10 杂芳基， 其中所述 CrC1Q烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可 选进一步被一个或多个选自 - o烷基、 羟基、氨基、 氰基、 - o烷氧基或羧酸的取代 基所取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 卤素、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 卤代 -CK)烷基、 羟基、 氰基、 Crdo烷氧基、 氨基 CrC1Q烷基或羧酸的取代基所取代；
R9选自 d- o烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d- o烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 CrC1Q烷基、 CrC1Q烷氧基、卤素、卤代 d-do 烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R1Q选自 CrC1Q烷基、 卤代 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 CrC1()烷 基、 卤代 d- o烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、羟基、氨基、氰基或羧酸的取代基所取代;
R11选自羟基、 d- o烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个 选自 Crdo烷基、 -CK)烷氧基、 卤素、 卤代 d- o烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取 代基所取代；
R12禾 B R13独立地选自氢、 CrC1Q烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C10 杂芳基， 其中 Crdo烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进 一步被一个或多个选自 CrC1Q烷基、 CrC1Q烷氧基、 卤素、 卤代 CrC1Q烷基、羟基、氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
n是 1、 2、 3或 4。
2、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自 C5-C1Q杂芳基或 C6-C1Q芳基， 其中所述杂芳基、 芳基可选进一步被一个或多 个选自氢、 CrC1Q烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 C6-C1()芳 基 d-do烷基、 C5-C1()杂芳基 d-do烷基、 卤素、 卤代 d- o烷基、 5至 8元杂脂环基、 羟基、 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 氰基、 硝基、 -NR7R8、 -NR7C(=0)R8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 -C(=0)NR7R8、 -S(O)R10 -S(O)2R10 -S(0)2NR7R8、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9 的取代基所取代；
B选自 -0-、 -S -、 -顧-或 -CH2-;
W选自 C;
X选自 C或 N;
m是 0或 1 ;
R R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 羟基、 CrC1()烷基、 C6-C1()芳基、 C5-C1()杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷 基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10杂 芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自 CrC1() 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 羟基、 -do烷 氧基、 C6-C1()芳氧基、 -0(CH2)nRu、 -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取 代；
R5选自氢；
R6选自氢、 -do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪 唑基可选进一步地被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-do烷氧基的取代基所取代； R7和 R8独立地选自氢、 - o烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋 喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中所述 d-do烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进 一步被一个或多个选自 Crdo烷基、 羟基、 氨基、氰基、 d-do烷氧基或羧酸的取代基所 取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 卤素、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 卤代 d-Cu)烷基、 羟基、 氰基、 d- o烷氧基、 氨基 -CK)烷基或羧酸的取代基所取代；
R9选自 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、卤素、卤代 -do 烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R1Q选自 d-do烷基、 卤代 -CK)烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d- o烷 基、 卤代 CrC1Q烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 CrC1() 烷基、 - o烷氧基、 卤素、 卤代 - o烷基、羟基、氨基、氰基或羧酸的取代基所取代;
R11选自羟基、 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 -do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个 选自 CrC1Q烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取 代基所取代；
n是 1、 2、 3或 4。
3、 根据权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自 C5-C1Q杂芳基或 C6-C1Q芳基， 其中所述杂芳基、 芳基可选进一步被一个或多 个选自氢、 卤素、 -C(=0)NH2、 -C(=0)NHR8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 氰基、 氨基、 -NHC(=0)R8、 -do烷氧基、 C6-C1()芳氧基、 d- o烷基、羟基、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9 的取代基所取代；
B选自 -0-、 -S -、 -顧-或 -CH2-;
W选自 C;
X选自 C或 N; m是 0或 1 ;
R R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 -do烷基、 3至 8元全碳单环环烷基， 其中 -CK)烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基可选进一步被一个或多个选自 CrC1Q烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10 杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9的取代基所取代；
R5选自氢；
R6选自氢、 -do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， d-do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进一步被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 -CK)烷氧基 的取代基所取代；
R9选自 d- o烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡 嗪基或咪唑基；
R11选自 d-do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 羟基或 -NR7R8;
R7和 R8独立地选自氢、 CrC1Q烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋 喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中所述 d- o烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进 一步被一个或多个选自 - o烷基、 羟基、 氨基、氰基、 - o烷氧基或羧酸的取代基所 取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 卤素、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 卤代 Crdo烷基、 羟基、 氰基、 d-do烷氧基、 氨基 C do烷基或羧酸的取代基所取代； n是 1、 2、 3或 4。
4、 根据权利要求 3所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于：
A选自六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环或六元并六元 芳环基， 其中六元杂芳基、 五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环或六元并六 元芳环基可选进一步被一个或多个选自氢、 卤素、 -C(=0)NH2、 -C(=0)NHR8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 氰基、 氨基、 -NHC(=0)R8、 CrC1Q烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 CrC1Q烷基、 羟 基、 -C CH^nR11或 -OC(=0)R9的取代基所取代； B选自 -0-。
5、 根据权利要求 4所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于：
A选自吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基， 其中所述吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基可选进一步被一个或多个选自氢、 卤素、 -C(=0)NH2、 -C(=0)NHR8、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 氰基、 氨基、 -NHC(=0)R8、 Ci-Cio 烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 CrC1Q烷基、 羟基、 -0(CH2)nRu或 -OC(=0)R9的取代基所取代；
B选自 -0-。
6、 根据权利要求 5所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于：
A
Figure imgf000094_0001
其中， Ra和 Rb独立地选自氢、卤素、 -C(=0)NH2、-C(=0)NHR8、-C(=0)R9、-C(=0)OR9、 氰基、氨基、 -NHC(=0)R8 d- o烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 d- o烷基、羟基、 -0(CH2)nRn 或 -OC(=0)R9取代基；
B选自 -0-。
7、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自六元杂芳基、五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环或六元并六元 芳环基， 其中六元杂芳基、 五元并六元杂芳基、六元并六元杂芳基、六元芳环或六元并六 元芳环基可选进一步被一个或多个选自氢、 卤素、 氨基、 -CONH2、 氰基、 -C4烷氧基或 -0(CH2)nRn的取代基所取代；
B选自 -0-；
W选自 C;
X选自 C或 N;
m是 0或 1 ;
R R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 d-C4烷基、 烯丙基、 苄基或 -CH2COOEt;
R5选自氢； R6选自氢、 苯基或 2-噻吩基， 其中， 苯基可选进一步被一个或多个卤素、 三卤甲基 或 CrC4烷氧基取代；
R11选自 -C4烷氧基、 N-甲基哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基或 -N(C2H5)2; n是 2或 3。
8、 根据权利要求 7所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于：
A选自吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基， 其中所述吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 萘基或苯基可选进一步被一个或多个选自氢、 卤素、 氨基、 -C(=0)NH2、 氰基、 CrC4烷氧基或 -0(CH2)nRu的取代基所取代。
9、 根据权利要求 7所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于：
A
Figure imgf000095_0001
其中， Ra和 Rb独立地选自氢、卤素、氨基、 -CONH2、氰基、 Ci-C4烷氧基或 -0(CH2)nRu。
10、 化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述的化合物选自：
Figure imgf000096_0001
S9..80/ZT0ZN3/X3d £SLL60/£10Z OAV
S6
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
11、 通式（II)所示的化合物， 所述化合物为合成如权利要求 1所述的通式（I)化合物的 中间体： 其中， R2、 R3、 R4、 R5和 R6的定义如权利要求 1所定义。
12、 根据权利要求 11所述的化合物， 其中，
R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 羟基、 Crdo烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 3至 8元全碳单环环烷 基、 5至 8元杂脂环基、 -C(=0)R9或 -S(0)2R1Q， 其中 d-do烷基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10杂 芳基、 3至 8元全碳单环环烷基、 5至 8元杂脂环基可选进一步被一个或多个选自 -do 烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9、 羟基、 -do烷 氧基、 C6-C10芳氧基、 -0(CH2)nRu、 -OC(=O)R10 -NR7R8或 -NR7C(=0)R8的取代基所取 代；
R5选自氢；
R6选自氢、 -do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪 唑基选择性地被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-do烷氧基的取代基所取代；
R7和 R8独立地选自氢、 - o烷基、 3至 8元全碳单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋 喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中所述 d- o烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基可选进 一步被一个或多个选自 - o烷基、 羟基、 氨基、氰基、 - o烷氧基或羧酸的取代基所 取代；
同时 R7和 R8与它们所连接的氮原子一起形成 5至 8元杂环基，其中 5至 8元杂环内 含有一个或多个 N、0、S杂原子，并且 5至 8元杂环上可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 卤素、 苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 卤代 d-Cu)烷基、 羟基、 氰基、 d- o烷氧基、 氨基 -CK)烷基或羧酸的取代基所取代；
R9选自 d- o烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d- o烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do烷基、 d-do烷氧基、卤素、卤代 -do 烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取代基所取代；
R1Q选自 d-do烷基、 卤代 -CK)烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基， 其中 d- o烷 基、 卤代 d- o烷基、 C6-C1Q芳基或 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个选自 d-do 烷基、 - o烷氧基、 卤素、 卤代 - o烷基、羟基、氨基、氰基或羧酸的取代基所取代;
R11选自羟基、 d- o烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基或 -NR7R8， 其中 -do烷氧基、 C6-C1Q芳氧基、 C6-C1Q芳基、 C5-C1Q杂芳基可选进一步被一个或多个 选自 CrC1Q烷基、 d-do烷氧基、 卤素、 卤代 d-do烷基、 羟基、 氨基、 氰基或羧酸的取 代基所取代；
n是 1、 2、 3或 4。
13、 根据权利要求 12所述的化合物， 其特征在于：
R4选自氢、 CrC1Q烷基、 3至 8元全碳单环环烷基， 其中 CrC1Q烷基、 3至 8元全碳 单环环烷基可选进一步被一个或多个选自 d- o烷基、 C2-C6烯基、 C6-C1Q芳基、 C5-C10 杂芳基、 -C(=0)R9、 -C(=0)OR9的取代基所取代；
R6选自氢、 -do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基， 其中， d-do烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基选择性地被一个或多个选自卤素、 三卤甲基或 d-Cu)烷氧基的 取代基所取代；
R9选自 d- o烷基、 苯基、 苄基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吡咯基、 嘧啶基、 吡 嗪基或咪唑基。
14、 根据权利要求 11所述的化合物， 其中，
R2和 R3独立地选自氢或卤素；
R4选自氢、 d-C4烷基、 烯丙基、 苄基或 -CH2COOEt;
R5选自氢；
R6选自氢、 苯基或 2-噻吩基， 其中， 苯基选择性地被一个或多个卤素、 三卤甲基或 甲氧基取代。
15、 根据权利要求 11所述的化合物， 其中所述的化合物选自：
16、 制备根据权利要求 11 所述的通式 （II) 化合物的方法， 其特征在于该方法包括下列
Figure imgf000103_0001
( 1 ) 化合物 a与化合物 b在碱作用下反应得到化合物 c;
(2) 化合物 c与氨基吡啶类化合物 d在质子性溶剂中， 酸催化下， 反应得到化合物 e;
(3) 化合物 e在二苯醚作用下反应得到通式化合物 （II);
其中， R2、 R3、 R4、 R5和 R6的定义如权利要求 1所定义。
17、 根据权利要求 16所述的合成方法， 其中，
步骤 （1 ) 中所述碱为无机碱， 选自氢氧化钠、 氢化钠、 叔丁醇钠或叔丁醇钾， 反应 温度为 -15 °C至 50 °C， 反应时间为 2 小时至 48小时；
步骤 （2) 中所述质子性溶剂为异丙醇、 乙醇或甲醇， 所述酸为盐酸、 硫酸、 磷酸、 对甲苯磺酸或乙酸， 反应温度为 60 °C至 100 °C， 反应时间为 2 小时至 20小时； 步骤（3) 中反应溶剂为二苯醚， 反应温度为 90 °C至 258 °C; 反应时间为 30分钟至 10小时。
18、 根据权利要求 17所述的合成方法， 其中，
步骤 （1 ) 中所述碱为氢化钠， 反应温度为 0 °C至 30 °C， 反应时间为 5小时至 24小 时；
步骤 （2) 中所述溶剂为乙醇， 所述酸为浓盐酸， 反应温度为 60 °C至 85 °C， 反应时 间为 5小时至 10小时；
步骤 （3) 中反应溶剂为二苯醚， 反应温度为 160 °C至 258 °C; 反应时间为 30分钟 至 5小时。
19、一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要 求 1至 10中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和 /或稀释 剂。
20、一种化合物在制备治疗经蛋白激酶中介的疾病药物方面的应用，所述化合物为给予病 人治疗有效剂量的权利要求 1至 10中任何一项的化合物、 权利要求 19中的药物组合物。
21、 根据权利要求 20所述的应用， 其特征在于所述蛋白激酶有关的疾病选自与 c-Met、 KDR或 c-kit相关的疾病。
22、 根据权利要求 21所述的应用， 其特征在于所述疾病选自结肠直肠癌、 膀胱癌、 乳腺 癌、 肝癌、 肺癌、 胰腺癌、 胃肠癌、 白血病、 卵巢癌、 头和颈癌、 前列腺癌、 肾癌、 鼻咽 癌、 成胶质细胞瘤、 鳞状细胞癌、 星形细胞癌、 卡波济氏肉瘤、 黑素瘤、 神经胶质瘤、 泌 尿生殖道癌或骨髓增殖性疾患。
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