CN110117254A - 卡博替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种更加高效的合成卡博替尼的方法，该方法以6‑硝基藜芦醛为起始物，一锅法完成还原、环合、水解反应得到6,7‑二甲氧基‑2‑羧基‑喹啉，然后经氯化亚砜处理得到为6,7‑二甲氧基‑2‑羧基‑4‑氯‑喹啉，最后在铜催化体系条件下再次一锅法完成缩合和脱羧反应得到目标产物卡博替尼。

Description

卡博替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备方法技术领域,具体涉及药物卡博替尼的制备。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)，由美国Exelixis生物制药公司研发，是一款多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2012年获得FDA批准上市。相比其他靶向药物，卡博替尼针对的靶点更多，主要包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。因此，卡博替尼是一种广谱的抗癌药物，除了获批的适应症(甲状腺髓样癌和晚期肾癌)，在多种实体瘤中都有应用，比如肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。
卡博替尼(式I)化学名称为N-4[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺。该化合物不含有手性中心，结构中含有两个芳胺基团和一个喹啉环，通过酰胺键和醚键连接，其具体化学结构式如下：
关于卡博替尼的合成，已有诸多文献或专利报道，Exelixis公司最早在WO2005030140中公开了一种合成卡博替尼的方法，反应式如下：
该方法以3,4-二甲氧基苯乙酮为起始物，经硝化、硝基还原、环合反应得到6,7-二甲氧基-4-羟基-喹啉(式II)，式II再在DMAP催化下，2,6-二甲基吡啶作碱，与三氟甲磺酰氯反应得到关键中间体式III。另外，以1,1-环丙基二羧酸为起始物，先后与对氟苯胺和对羟基苯胺酰胺化，得到另一中间体式IV。最后，式III与式IV在2,6-二甲基吡啶存在下，165℃高温下缩合反应得到卡博替尼。
在专利WO2010083414中，公开了另一合成卡博替尼的路线，其采用了不同的对接顺序。该路线同样需先合成6,7-二甲氧基-4-羟基-喹啉(式II)，然后经三氯氧磷氯代处理，所得氯代物与对硝基苯酚高温下缩合、钯催化还原硝基得到中间体式V。另一方面，1,1-环丙基二羧酸与对氟苯胺缩合后，用草酰氯处理，得到酰氯中间体式VI，芳胺式V与酰氯式VI在碱性下缩合反应得卡博替尼，具体反应式如下：
CN103664776、CN107556238也报道了类似的合成策略，采用了对氟苯胺、对羟基苯胺、喹啉环(式II)三者按不同的先后顺序对接在一起。而CN106632028则使用丙二酸二乙酯替代1,1-环丙基二羧酸的方法来进行，在最后步骤使用1,2-二溴乙烷形成环丙基以得到卡博替尼，反应式如下：
这些方法都使用6,7-二甲氧基-4-羟基-喹啉(式II)作为关键物料，整个路线较长，不利于废弃物的排放控制，效率低下。同时，涉及到硝化、高温、三氯氧磷氯代等危险反应，不符合工业化生产需求。因此，很有必要对卡博替尼的合成进行新的探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更加高效的合成卡博替尼的方法，其具体合成路线如下所示：
该方法以商业化容易获得的6-硝基藜芦醛为起始物，一锅法完成还原、环合、水解反应得到6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉(式VII)，式VII经氯化亚砜处理转化为6,7-二甲氧基-2-羧基-4-氯-喹啉(式VIII)，最后式VIII和式IV在铜催化体系条件下再次一锅法完成缩合和脱羧反应得到目标产物卡博替尼(式I)。其中，对于化合物式IV，可用文献(Eur.J.Med.Chem.,2017,140,212-228)或专利WO2005030140中提供的方法制得。
本发明第一步涉及硝基还原，再环合为喹啉环，在钯碳作催化剂情况下，还原硝基为氨基，然后直接加入丙酮酸酯，在碱作用下，环合生成喹啉羧酸酯，最后水解后得到式VII。其中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们与水的混合物；催化氢化的氢源为甲酸、甲酸盐、氢气等，环合反应的碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明第二步涉及式VII的4位的氯代反应，氯代试剂和溶剂为氯化亚砜，加入DMF作为催化剂。
本发明第三步涉及铜催化的偶联反应和脱羧反应，喹啉同时作为反应溶剂、碱和配体。令人满意的是，由于喹啉环上羧基的拉电子作用使得4位氯更活泼，加之引入了铜催化，式VII与式IV的偶联反应变得更加容易，而同样的反应体系也同时实现了脱羧反应而得到产品。
综上所述，本发明选用6-硝基藜芦醛为起始物，利用两次一锅法反应，将多个反应在一锅反应中完成，仅三个步骤即获得卡博替尼，大大提升了反应效率，减少废弃物的排放，所使用的物料也常规易得，利于工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1
制备6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉(式VII)
1000mL氢化釜氮气置换后投入6-硝基藜芦醛(63.4g，0.3mol)和THF(380mL)，搅拌溶解后，加入5％的Pd/C(6.34g，含水率63.5％)，氮气置换后再通入氢气压力至0.1～0.2MPa，保温25-30℃反应4小时。放空至常压，过滤滤除催化剂。滤液转入1000mL四口瓶，加入丙酮酸乙酯(38.3g，0.33mol)，升温至60℃，分次加入乙醇钠固体(30.6g,0.45mol)，加完后，60-65℃保温反应4小时，补加入水(200mL)，继续60-65℃保温反应2小时。降温后，旋蒸浓缩除去大部分的THF，残留物加入水(300mL)和甲叔醚(200mL)萃取分层，收集水层，用10％盐酸调节pH值至6-7，大量固体析出。过滤，滤饼用水(100mL)淋洗抽滤，滤饼70℃鼓风干燥过夜得6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉(式VII，黄色固体，57.8g，82.6％)
实施例2
制备6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉(式VII)
500mL四口瓶，氮气置换后投入水(100mL)、乙醇(100mL)、甲酸钾(42.1g，0.5mol)和甲酸(27.6g，0.6mol)，搅拌溶解后加入6-硝基藜芦醛(21.1g，0.1mol)，氮气充分置换后，加入5％的Pd/C(3.15g，含水率63.5％)，缓慢升温至60℃反应6h，至基本无气体放出。加入丙酮酸甲酯(11.23g，0.1mol)，升温至80-85℃搅拌30min后，缓慢滴加氢氧化钠溶液(22gNaOH,100mL水)，滴加完成后继续80-85℃反应2小时。降温后过滤滤除催化剂，滤液用10％盐酸调节pH值至6-7，大量固体析出。过滤，滤饼用水(50mL)淋洗抽滤，滤饼70℃鼓风干燥过夜得6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉(式VII，黄色固体，18.3g，78.5％)
实施例3
制备6,7-二甲氧基-2-羧基-4-氯-喹啉(式VIII)
500mL四口瓶加入SOCl2(150mL)，搅拌下缓慢加入DMF(3mL)，然后加入6,7-二甲氧基-2-羧基-喹啉固体(式VII，46.6g，0.2mol)，缓慢升温至75-80℃反应18小时，有酸性气体放出。降温后加入甲苯(200mL)稀释反应物，减压浓缩至搅拌困难，重新加入甲苯(100mL)再次减压浓缩至搅拌困难，向残余物中加入甲苯(100mL)分散固体，降温至5℃，滴加水(10mL)，所得固液混合物搅拌1小时。过滤，滤饼投入醋酸钠水溶液(醋酸钠24.6g，水300mL)中打浆洗涤2小时，过滤，滤饼用水(150mL)充分淋洗后过滤，滤饼55℃鼓风干燥过夜得6,7-二甲氧基-2-羧基-4-氯-喹啉(式VIII，黄色固体，19.5g，72.8％)
实施例4
制备卡博替尼(式I)
500mL四口瓶，加入喹啉(200g)，铜粉(0.96g，0.015mol)和式IV化合物(47.3g，0.15mol)，升温至60℃，投入6,7-二甲氧基-2-羧基-4-氯-喹啉(式VIII，40.2g，0.15mol)以后，继续升温至135-140℃保温反应8小时。降温后加入甲苯(200mL)稀释反应液，转入1000mL四口瓶，加入3％的盐酸溶液(36％盐酸22.8g，250.8g水)，搅拌后萃取分层，收集水层再用甲苯(100mL*2)洗涤分层两次。收集水层，加活性炭脱色过滤。滤液加入THF(125mL)稀释后，用碳酸钠溶液调pH大于9，析出固体，过滤。滤饼取出用THF(90mL)和水(180mL)混合溶剂打浆洗涤、过滤，滤饼再用THF(20mL)和水(40mL)混合溶剂淋洗后过滤。滤饼55℃鼓风干燥过夜得卡博替尼(式I，淡黄色固体，48.9g，65.0％)。

Claims (11)

1.制备卡博替尼的方法，反应式如下:
2.具有如权利要求1所示的6,7-二甲氧基-2-羰基-喹啉(式VII)的制备方法。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于以6-硝基藜芦醛为起始物，经氢化还原后，碱性下与丙酮酸酯反应得到式VII。
4.权利要求2所述的制备方法，其反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们与水的混合物。
5.权利要求2所述的制备方法，其还原反应的氢源选自甲酸、甲酸盐或氢气。
6.权利要求2所述的制备方法，反应所需的碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
7.具有如权利要求1所示的6,7-二甲氧基-2-羰基-4-氯喹啉(式VIII)的制备方法。
8.权利要求7所述的制备方法，反应选用氯化亚砜作为氯化试剂，DMF作催化剂。
9.具有如权利要求1所示的卡博替尼(式I)的制备方法。
10.权利要求9所述的制备方法，反应选用喹啉作为溶剂、碱和配体。
11.权利要求9所述的制备方法，反应选用铜作为催化剂进行偶联和脱羧。
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