CN105949133A - 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰氨基嘧啶的合成方法，通过将2,5‑二氨基‑4,6‑二羟基嘧啶和N,N‑二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，然后向得到反应液中加入缓冲盐溶液，并选择特定的pH值水解，反应得到2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰氨基嘧啶，其中，通过使所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，并且在两次水解中选择特定的pH值范围，使得本发明提供的制备方法制备得到的产品的产率和纯度都比较高，且反应全程在一个反应体系进行，不需要对各步的反应产物进行分离，大大简化了操作，且反应条件易于控制，适合工业化生产。

Description

一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法。
背景技术
阿巴卡韦(abacavir)是一种核苷类逆转录酶抑制剂类药物，具有体外抗HIV活性强、生物利用度高、易渗入中枢神经系统等特点，其化学名为(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，其结构式如式(I)所示，其是由英国GlaxoSmith Kline公司研发，1999年阿巴卡韦硫酸盐片剂和口服液以Ziagen为商品名在美国上市。经临床验证具有良好的抗HIV病毒活性，其交叉耐药性较小，不但可以单独用药，而且也可以联合用药，且联合用药效果更加显著,如：与拉米夫定(lamivudine，3TC)、齐多夫定(zidovuding，AZT)联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病“鸡尾酒疗法”的重要成分之一。
2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(FADCP)是阿巴卡韦的关键合成中间体，具有式(II)结构，
目前，国内外合成2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的方法主要为经过氯化、水解两步制备而成，但是工艺条件不易控制，如专利CN101003511，WO2004103979提供的合成方法在分步水解时难以掌握，收率和产品纯度较低。而在专利CN103936681中没有详细介绍氯化和水解条件。而且，以上专利公开的技术方案还均停留在实验室研究阶段，难以实现工业化应用。因此，提供一种能够提高收率和纯度的合成方法，且可用于工业化生产是目前需要解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿巴卡韦关键中间体2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，本发明提供的方法得到的产品的收率和纯度高，且反应条件温和，易于实现工业化。
本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
1)将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，
2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，
3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。
优选的，所述含磷氯化物为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种。
优选的，所述含磷氯化物与二氯亚砜的摩尔比为1：(1～5)。
优选的，所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述氯化试剂的摩尔比为1：(3～10)。
优选的，所述步骤1)反应的温度为60～90℃。
优选的，所述步骤2)的缓冲盐溶液为pH值为7的缓冲盐溶液。
优选的，所述步骤2)的缓冲盐溶液为醋酸铵、醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵中的一种或几种。
优选的，所述步骤2)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液；
所述步骤3)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液。
优选的，所述步骤2)中调节pH值至1～2。
优选的，所述步骤3)中调节pH值至4.0～4.5。
与现有技术相比，本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，通过将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，然后向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，本发明中通过使所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，并且在两次水解中选择特定的pH值范围，使得本发明提供的制备方法制备得到的产品的产率和纯度都比较高，且反应全程在一个反应体系进行，不需要对各步的反应产物进行分离，大大简化了操作，且反应条件易于控制，适合工业化生产，实验结果表明，本发明提供的制备方法得到的产物的收率在78％以上，纯度均大于99％。
具体实施方式
本发明提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
1)将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，
2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，
3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。
按照本发明，本发明将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，其中，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，所述含磷氯化物优选为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种，更优选为三氯氧磷；所述氯化试剂中，所述含磷氯化物与所述二氯亚砜的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.5～4)，最优选为1：(2～3)；所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述氯化试剂的摩尔比优选为1：(3～10)，更优选为1：(4～8)，更优选为1：(5～6)；所述所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比优选为1：(2～10)，更优选为1：(2.5～8)，最优选为1：(2.8～6)，最优选为1：(3～5)，最优选为1：(3.2～4)。
本发明中，所述步骤1)的加料方式优选为首先将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和氯化试剂混合，然后再加入N,N-二甲基甲酰胺混合反应；所述反应的温度优选为60～90℃，更优选为70～80℃；所述反应的时间优选为2.5～5小时，更优选为3～4小时。
按照本发明，本发明向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，其中，所述缓冲盐溶液优选为为pH值为7的缓冲盐溶液，更优选为醋酸铵、醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵中的一种或几种，最优选为磷酸铵；所述调节pH值用碱优选为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液，更优选为氨水；所述pH值优选为1～2，更优选为1.2～1.5；所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述缓冲溶液的用量比优选为1mol：(1.5～2.5)L，更优选为1mol：2L；所述反应的温度优选为30～60℃，更优选为40～50℃，最优选为45～48℃；所述反应的时间优选为2.5～5小时，更优选为3～4小时。
按照本发明，本发明还向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，所述调节pH值用碱优选为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液，更优选为氨水；所述pH值优选为1～2，更优选为4～4.5；所述反应的温度优选为60～90℃，更优选为80～85℃；所述反应的时间优选为6～12小时，更优选为8～10小时。
本发明提供的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，其中，通过在步骤1)的反应中选择所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，不仅使得反应温度降低了，反应时间缩短了，而且还使得得到的反应液不需要后处理可直接用于后续反应；然后，通过在两次水解中选择特定的pH值范围，使得两步水解可连续进行，不需要进行中间体的分离，且得到的产品的收率和纯度都很高；即，本发明提供的方法中，不需要对各步的反应产物进行分离，大大简化了操作，且反应条件易于控制，可重复性高，适合工业化生产，且生产成本低。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(306.6g，2mol)和氯化亚砜(356.9g，3mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(204.7g，2.8mol)，升温至70℃，保温3小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，醋酸铵30g)，将反应液用液碱(20％氢氧化钠水溶液)调节至pH＝1.2，升温至40℃，保温3小时，再用液碱调节pH＝4.0，升温至85℃反应10小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶162g，收率78.2％，HPLC检测纯度为99.4％。
实施例2
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(306.6g，2mol)和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(233.9g，3.2mol)，升温至72℃，保温3小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸铵50g)，将反应液用氨水调节至pH＝1.5，升温至45℃，保温3小时，再用氨水调节pH＝4.0，升温至85℃反应10小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶168g，收率81.2％，HPLC检测纯度为99.5％。
实施例3
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(153.3g，1mol)和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(204.7g，2.8mol)，升温至80℃，保温2.5小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸铵50g)，将反应液用氨水调节至pH＝1.0，升温至50℃，保温3小时，再用氨水调节pH＝4.5，升温至85℃反应8小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶171g，收率82.6％，HPLC检测纯度为99.5％。
对比例1
将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(178.6g，1mol)、三氯氧磷(153.3g，1mol)和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(204.7g，2.8mol)，升温至80℃，保温2.5小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸铵50g)，将反应液用氨水调节至pH＝0.3，升温至50℃，保温2.5小时，再用氨水调节pH＝5.5，升温至85℃反应7.5小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶158g，收率76.3％，HPLC检测纯度为98.2％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
1)将2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到含有式(III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，
2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5～3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，
3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3～5，反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述含磷氯化物为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述含磷氯化物与二氯亚砜的摩尔比为1：(1～5)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述氯化试剂的摩尔比为1：(3～10)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度为60～90℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的缓冲盐溶液为pH值为7的缓冲盐溶液。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的缓冲盐溶液为醋酸铵、醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液；
所述步骤3)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中调节pH值至1～2。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中调节pH值至4.0～4.5。
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