KR20190017012A - 메닌-mll 상호 작용의 억제제 - Google Patents

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수레시 비 싱
샹카 벤카트라만
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Abstract

본 발명은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호 작용의 억제제, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 메닌-MLL 상호 작용에 의해 매개되는 암 및 다른 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

메닌-MLL 상호 작용의 억제제
본 발명은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호 작용의 억제제, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 메닌-MLL 상호 작용에 의해 매개되는 암 및 다른 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
혼합 계통 백혈병(MLL: mixed-lineage leukemia) 단백질은 임상적으로 및 생물학적으로 특유한 급성 백혈병의 아집단에서 돌연 변이된 히스톤 메틸전이효소이다. 재배열된 혼합 계통 백혈병(MLL-r)은 제한된 치료 옵션을 가진 공격적 형태의 급성 백혈병을 유도하는 11q23 염색체 위치의 반복 전좌를 포함한다. 이들 전좌는 60가지 초과의 상이한 융합 단백질 파트너와 프레임으로 융합된 MLL의 아미노 말단을 포함하는 종양발생 융합 단백질을 생성하는 MLL 유전자를 표적으로 한다. 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1: multiple endocrine neoplasia type 1) 종양 억제 유전자에 의해 코딩된 유비쿼터스 발현된 핵 단백질인 메닌은 MLL 융합 단백질과 고 친화성 결합 상호 작용을 가지며 종양발생 MLL-r 융합 단백질의 필수적인 보조인자이다(Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18; Cierpicki & Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462). 이러한 상호 작용의 방해는 시험관 내(Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284) 및 생체 내(Yokoyama et al., 2005, op. cit.; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602) 모두에서 MLL-r 백혈병 세포의 선택적 성장 억제 및 세포 자멸을 유도한다.
메닌-MLL 복합체는 거세 저항성/진행성 전립선 암에서 역할을 하며, 메닌-MLL 억제제는 생체 내에서 종양 성장을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352). 또한, 메닌-MLL 억제제는 인간 β 세포의 증식을 촉진시켜(Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101), 당뇨병 치료에서 메닌-MLL 상호 작용의 억제제 역할을 뒷받침한다(Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363). 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 간의 상호 작용은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이며, 백혈병, 다른 암 및 당뇨병을 비롯한 다양한 질환 및 상태의 치료를 위한 메닌-MLL 상호 작용을 억제하는 신규 약제에 대한 필요성이 존재한다.
개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 같은 메닌-MLL 상호 작용의 억제제를 제공하며, 여기서 구성 변수는 본원에 제공되어 있 다:
Figure pct00001
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태를 더 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형을 더 제공한다.
본 발명은 메닌 및 MLL을, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌과 MLL 사이의 상호 작용을 억제하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 암의 치료 방법을 더 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 인슐린 저항성, 당뇨병전기, 당뇨병, 당뇨병의 위험, 또는 고혈당증의 치료 방법을 더 제공한다.
도 1은 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2, 7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 2는 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 3은 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 4는 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-염산 염의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 5는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 6은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 7은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 8은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-염산 염의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 9는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C+결정형 A, 결정형 D, 결정형 E, 및 결정형 F의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 10은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 A의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 11은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 A의 DSC 열분석도 특성을 나타낸다.
도 12는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 A의 TGA 열분석도 특성을 나타낸다.
도 13은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 A의 DVS 패턴 특성을 나타낸다.
도 14는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 A의 가변 온도(VT)-XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 15는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 B의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 16은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 푸마르산 염, 결정형 B 및 슬러리로서 스케일업 제조로부터 단리된 결정형 D(상부 트레이스; 결정형 B), 진공 여과 후의 습윤 케이크(중간 트레이스; 결정형 B), 및 습윤 케이크를 45℃에서 밤새 건조 후(저부 트레이스; 결정형 D)의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
도 17은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 D의 DSC 열분석도 특성을 나타낸다.
도 18은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 D의 TGA 열분석도 특성을 나타낸다.
도 19는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 F의 DSC 열분석도 특성을 나타낸다.
도 20-21은 50% 확률 열 타원체를 갖는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 ORTEP 표현을 나타낸다.
도 22는 50% 확률 열 타원체를 갖는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 ORTEP 표현을 나타낸다.
도 23은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염, 결정형 D의 XRPD 패턴 특성을 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 같은 메닌-MLL 상호 작용의 억제제를 제공한다:
Figure pct00002
식 중,:
A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(=O)-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, 및 -N=C(NH2)-로부터 선택되며, 여기서 A, B, D, 및 E 중 하나 이하가 -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, -C(=O)-, 또는 -N=C(NH2)-이고;
U는 N 또는 CRU이며, 여기서 RU는 H, 할로, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노, 또는 C2-8 디알킬아미노이고;
W는 N 또는 CRW이며, 여기서 RW는 H, 할로, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노, 또는 C2-8 디알킬아미노이고;
X는 N 또는 CRX이며, 여기서 RX는 H, 할로, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노, 또는 C2-8 디알킬아미노이며, 여기서 X가 N일 때, X와 직접적으로 결합된 L의 원자는 N, O, 또는 S가 아니고;
L은 -C1-6 알킬렌- 및 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b-으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬렌기 및 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b- 기의 임의의 C1-4 알킬렌기는 독립적으로 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Q는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, 또는 -C(=NRq2)-NRq1-이며, 여기서 각각의 Rq1은 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 Rq2는 H, C1-6 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는 연결하는 C6-14 아릴, C3-18 시클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 또는 4-18원 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 RCy로부터 독립적 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 RCy는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2이며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Y는 O, S, CRY1RY2 또는 NRY3이며, 여기서 RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Z는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 및 P(O)Rc3Rd3이며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 독립적으로 Cy2, 할로, CN, NO2, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RA1은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, CN, NO2, 및 OH로부터 선택되며;
각각의 RA2는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, CN, NO2, 및 OH로부터 선택되고;
각각의 RA3은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C(O)Rz, 및 C(O)ORz로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-4 알킬은 페닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, CN, NO2, 또는 OH로 임의로 치환되고;
Rz는 H, C1-4 알킬, 또는 페닐이며;
각각의 Cy1은 독립적으로 C6-14 아릴, C3-18 시클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 RCy1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 Cy2는 독립적으로 C6-14 아릴, C3-18 시클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 RCy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 RCy1 및 RCy2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, 및 Rd5는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-6 알킬은 독립적으로 Rg로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re1, Re2, Re3, Re4, 및 Re5는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며;
각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르복시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, 및 C1-6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이며;
q는 0, 1, 또는 2이고;
a는 0 또는 1이며;
b는 0 또는 1이고,
여기서 임의의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 임의로 1 또는 2 개의 옥소기로 더 치환된다.
일부 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, Y는 NRY3이다. 일부 실시양태에서, Y는 NH이다.
일부 실시양태에서, U는 CRU이다. 일부 실시양태에서, U는 CH이다.
일부 실시양태에서, W는 N이다.
일부 실시양태에서, W는 CRW이다. 일부 실시양태에서, W는 CH이다.
일부 실시양태에서, X는 N이다.
일부 실시양태에서, X는 CRX이다. 일부 실시양태에서, X는 CH 또는 CNH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, 및 -C(=O)-로부터 선택되며, 여기서 A, B, D, 및 E 중 하나 이하가 -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, 및 -C(RA1)(RA2)-O-로부터 선택되며, 여기서 A, B, D, 및 E 중 하나 이하가 -C(RA1)(RA2)-O-이다.
일부 실시양태에서, A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -C(RA1)(RA2)- 또는 -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, OH, 및 NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH2-CH2-, 및 -CH2O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2-CH2-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식
Figure pct00003
(식 중, e 및 f는 분자의 나머지에의 결합 지점을 나타낸다.)
으로 표시되는 스피로 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 하기 화학식
Figure pct00006
(식 중, e 및 f는 분자의 나머지에의 결합 지점을 나타낸다.)
으로 표시되는 스피로 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 하기 화학식
Figure pct00008
(식 중, e 및 f는 분자의 나머지에의 결합 지점을 나타낸다.)
으로 표시되는 스피로 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00009
일부 실시양태에서, L은 독립적으로 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬렌-으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L은 메틸렌, 에틸렌, 및 -CH2-CH(OH)-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L은 메틸렌이다.
일부 실시양태에서, L은 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b-으로부터 선택되며, 여기서 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b- 기의 임의의 C1-4 알킬렌기는 독립적으로 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, a는 1이다.
일부 실시양태에서, a는 0이다.
일부 실시양태에서, b는 1이다.
일부 실시양태에서, b는 0이다.
일부 실시양태에서, a 및 b는 각각 1이다.
일부 실시양태에서, a 및 b는 각각 0이다.
일부 실시양태에서, a는 1이고 b는 0이다.
일부 실시양태에서, a는 0이고 b는 1이다.
일부 실시양태에서, L은 -C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, C(O), -NH-CH2-, NH, -C(O)-CH(NH2)-, -NH-CH(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-, N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-O-, 및 -C(O)-NH-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Cy는 연결하는 페닐, C3-18 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-9원 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Cy는 연결하는 페닐, C3-18 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-9원 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Cy는 하기 화학식을 갖는 연결기이며, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, Cy는 하기 화학식을 갖는 연결기이다:
Figure pct00012
일부 실시양태에서, Z는 Cy2 또는 C(O)NRc3Rd3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 RCy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 Cy2는 독립적으로 페닐, C3-10 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 RCy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, m은 0이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, p는 0이다.
일부 실시양태에서, p는 1이다.
일부 실시양태에서, q는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 IIa, IIb, IIIa, 또는 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, 또는 IVf의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 결정질이다. 본원에서 사용된 바의, "결정질(crystalline)" 또는 "결정형(crystalline form)"은 결정질 물질의 특정 격자 배열을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 상이한 결정형은 전형적으로 각각의 결정형의 특성인 상이한 물리적 성질에 기인하는 상이한 결정질 격자(예를 들어, 단위 셀)를 갖는다. 일부 경우에, 상이한 격자 배열은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다.
동일한 화합물 또는 염의 상이한 결정형은 예를 들어 흡습성, 용해성, 안정성 등과 관련하여 상이한 벌크 성질을 가질 수 있다. 높은 융점을 갖는 형태는 종종 고체 형태를 함유하는 약물 제형의 저장 수명연장에 유리한 양호한 열역학적 안정성을 갖는다. 낮은 융점을 갖는 형태는 종종 열역학적으로 덜 안정하지만, 증가된 약물 생체이용률로 해석되는 증가된 수용성을 갖는다는 점에서 유리하다. 약한 흡습성인 형태는 열 및 습도에 대한 안정성에 대하여 바람직하고 장기간 저장 동안 분해에 대한 내성이 있다.
상이한 결정형은 X-선 분말 회절(XRPD: X-ray powder diffraction)과 같은 고체 상태 특성화 방법에 의해 확인될 수 있다. 다른 특성화 방법 예컨대 시차 주사 열량법(DSC: differential scanning calorimetry), 열중량 분석(TGA: thermogravimetric analysis), 동적 증기 흡착(DVS: dynamic vapor sorption) 등은 그 형태를 확인하는데 더 도움이 될 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는데 도움이 된다.
반사의 XRPD 패턴(피크)는 전형적으로 특정 결정형의 핑거 프린트로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 조제 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 광범위하게 변화할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 일부 경우에, 기기의 유형 또는 설정에 따라 새로운 피크가 관측되거나 또는 기존 피크가 사라질 수 있다. 본원에서 사용된 바의 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 5 %의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 의미한다. 더욱이, 기기 변형 및 기타 요인이 2θ(2-theta) 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본원에 보고된 것들과 같은 피크 할당은 ± 약 0.2°(2θ)만큼 변할 수 있으며, 본원의 XRPD와 관련하여 사용된 바의 용어 "실질적으로" 및 "약"은 상술한 편차를 포함하는 것을 의미한다.
같은 방법으로, DSC, TGA 또는 기타 열 실험과 관련된 온도 판독 값은 기기, 특정 설정, 샘플 조제 등에 따라 약 ±3℃로 변할 수 있다. 따라서, "실질적으로" 도면 중 어느 것에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도 또는 용어 "약"을 갖는 본원에서 보고된 결정형은 이러한 편차를 수용하는 것으로 이해된다.
본 발명은 특정 화합물, 또는 이의 염의 결정형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어, 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일에 의해 특성화된 결정질 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 제공한다.
일부 실시양태에서, 결정질 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r, 4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 2θ의 관점에서 약 6.2°, 약 8.3°, 약 16.1°, 약 16.6°, 약 17.3°, 약 19.0°, 약 23.5°, 약 25.3°, 및 약 26.9°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r, 4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 2θ의 관점에서 약 6.2°, 약 8.3°, 약 16.1°, 약 16.6°, 및 약 19.0°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는, 결정질일 수 있는 비스-메탄설폰산 염으로서 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.6°, 약 8.8°, 약 10.2°, 약 12.6°, 약 13.8°, 약 15.3°, 약 16.2°, 약 16.8°, 약 17.6°, 약 18.6°, 약 20.3°, 약 20.9°, 약 21.2°, 약 22.7°, 및 약 24.6°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.6°, 약 8.8°, 약 10.2°, 약 12.6°, 약 13.8°, 약 15.3°, 약 16.2°, 약 16.8°, 약 17.6°, 약 18.6°, 약 20.3°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는, 결정질일 수 있는 비스-염산 염으로서 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 결정질일 수 있는 세스퀴푸마르산 염과 같은 푸마르산 염으로서 단리될 수 있다. 결정질 세스퀴푸마르산 염은 수화(예컨대, 일수화물), 용매화(예컨대, 물 이외의 용매 함유), 또는 무수 및 비용매화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 실질적으로 무수이거나 또는 실질적으로 비용매화된다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 수화 또는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 수화된다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 일수화물이다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 2.9°, 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2° 약 16.0°, 약 17.6°, 약 19.1°, 약 20.3°, 약 20.4°, 약 20.8°, 약 21.8°, 약 22.9°, 약 23.0°, 약 23.3°, 약 24.9°, 및 약 26.0°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 2.9°, 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2° 약 16.0°, 약 17.6°, 약 19.1°, 약 20.3°, 약 20.4°, 약 20.8°, 약 21.8°, 약 23.0°, 약 23.3°, 약 24.9°, 및 약 26.0°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 2.9°, 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2° 약 16.0°, 약 19.1°, 약 21.8°, 약 24.9°, 및 약 26.0°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 2.9°, 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2° 약 16.0°, 약 19.1°,및 약 21.8°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D, 결정형 E, 및 결정형 F로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염 일수화물의 결정형 A는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 A는 2θ의 관점에서 약 5.8°, 약 13.2°, 약 15.9°, 약 19.2°, 약 20.3°, 약 21.8°, 약 23.0°, 및 약 23.3°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염 일수화물의 결정형 A는 약 183℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 서머그램에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염 일수화물의 결정형 A는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 온도기록 분석(TGA: thermographic analysis)에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 일수화물의 결정형 A는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착 분석에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 B는 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 B는 2θ의 관점에서 약 6.2°, 약 7.8°, 약 8.5°, 약 10.9°, 약 12.6°, 약 13.2°, 약 13.5°, 약 16.1°, 약 19.0°, 약 19.3°, 약 21.2°, 약 21.4°, 및 약 21.6° 로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 D는 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 D는 2θ의 관점에서 약 7.2°, 약 8.5°, 약 11.8°, 약 14.5°, 약 16.0°, 약 17.4°, 약 19.3°, 약 19.7°, 및 약 21.8°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 D는 약 167℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 D는 실질적으로 도 18에서 나타낸 바와 같은 온도기록 분석(TGA)에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 E는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 F는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 F는 실질적으로 도 18에서 나타낸 바와 같은 온도기록 분석(TGA)에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 결정질일 수 있는 벤젠설폰산 염(베실레이트)이다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 결정질일 수 있는 나프탈렌디설폰산(나파디실레이트) 염이다. 일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 결정질일 수 있는 나프탈렌-1,5-디설폰산 염이다.
일부 실시양태에서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드는 결정질일 수 있는 톨루엔설폰산(토실레이트) 염이다.
본 발명은 화합물 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정형을 더 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드의 결정형을 제공한다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드의 결정형은 2θ의 관점에서 약 9.7°, 약 11.6°, 약 12.6°, 약 16.6°, 약 17.5°, 약 18.8°, 약 19.2°, 약 19.8°, 약 21.0°, 및 약 25.3°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드는 결정질일 수 있는 세스퀴푸마르산 염과 같은 푸마르산 염으로 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 실질적으로 무수이다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 수화 또는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 수화된다. 일부 실시양태에서, 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 일수화물이다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2°, 약 16.0°, 약 17.4°, 약 17.6°, 약 19.1°, 약 20.3°, 약 21.8°, 약 23.0°, 약 23.3°, 약 24.9°, 및 약 26.0°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2°, 약 16.0°, 약 17.4°, 약 17.6°, 약 19.1°, 약 20.3°, 약 21.8°, 및 약 23.0°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.8°, 약 8.7°, 약 13.2°, 약 16.0°, 약 17.4°, 약 17.6°, 및 약 19.1°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드는 예를 들어, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는, 결정질일 수 있는 비스-메탄설폰산 염이다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.6°, 약 11.0°, 약 13.3°, 약 16.7°, 약 20.1°, 약 20.9°, 약 22.1°, 약 23.6°, 약 24.9°, 및 약 29.6°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 5.6° 및 약 16.7°로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드는 예를 들어, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는, 결정질일 수 있는 비스-염산 염이다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-염산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 4.7°, 약 10.7°, 약 13.4°, 약 15.9°, 약 17.0°, 약 19.5°, 약 20.1°, 약 23.8°, 약 25.8°, 및 약 28.1°로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-염산 염의 결정형은 2θ의 관점에서 약 4.7°, 약 17.0°, 및 약 19.5°로부터 선택된 적어도 1개 또는 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다.
명확성을 위해 개별 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 특정 특징들은 또한 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수 있음을 알 수 있다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 실시양태의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 서브조합으로 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 바의, 문구 "임의로 치환된"은 비치환되거나 또는 치환된 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바의, 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 또한 2개의 수소 원자가 제거되고 옥소 또는 설피드 기와 같은 2가 치환기에 의해 대체된 것을 의미할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해하여야 한다.
본 명세서의 여러 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 모든 개별 서브조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것이다.
용어 "z 원"(Z는 정수이다.)은 전형적으로 고리 형성 원자의 수가 z 인 모이어티에서 고리를 형성하는 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로시클로알킬 고리의 예이며, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-나프탈렌은 10원 시클로알킬기의 예이다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 연결하는 치환기가 기재된다. 구체적으로 각각의 연결하는 치환기는 연결하는 치환기의 전방 및 후방 형태 모두를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, -NR(CR'R")n- 은 -NR(CR'R")n- 및 -(CR'R")nNR- 모두를 포함한다. 구조가 연결기를 명확하게 요구하는 경우, 해당 군에 대해 나열된 마쿠쉬(Markush) 변수는 연결기로 이해된다. 예를 들어, 그 구조가 연결기를 필요로 하고 그 변수에 대한 마쿠쉬 군 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 나열하면 "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결하는 알킬렌기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.
본 명세서의 다양한 위치에서 다양한 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 고리가 기재된다. 달리 명시되지 않는 다면, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 모든 고리 구성원에서 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리디닐"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일 고리를 의미할 수 있다.
변수가 1회 초과로 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 변수는 독립적으로 변수를 정의하는 군으로부터 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 2개의 R기는 독립적으로 R에 대해 정의된 군으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알킬"은 i 내지 j 개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지될 수 있는 포화 탄화수소 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 및 t-부틸과 같은 화학기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 연결기이며, 이것은 "Ci-j 알킬렌"으로 언급될 수 있다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알콕시"는 알킬기가 i 내지 j 개의 탄소를 갖는 화학식 -O-알킬의 기를 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "Ci-j 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 i 내지 j 개의 탄소를 갖는 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "Ci-j 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 i 내지 j 개의 탄소를 갖는 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알킬아미노"는 알킬기가 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NH(알킬)의 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "디-Ci-j-알킬아미노"는 각각의 두 알킬기가 독립적으로, i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -N(알킬)2의 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노기는 예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은 -N(C1-4 알킬)2이다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알킬티오"는 알킬기가 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -S-알킬의 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬티오기는 예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오와 같은 C1-4 알킬티오이다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "티올"은 -SH를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "Ci-j 할로알콕시"는 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 OCF3이다. 추가의 할로알콕시기의 예는 OCHF2이다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 오로지 플루오르화된 것이다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 C1-4 할로알콕시이다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다. 일부 실시양태에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로 치환기는 F이다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 할로알킬"은 1개의 할로겐 원자 내지 동일하거나 상이할 수 있는 2s+1 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 여기서 "s"는 알킬기 내의 탄소 원자의 수이며, 알킬기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 오로지 플루오르화된 것이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 2,2-디플루오로에틸이다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 "Ci-j 시아노알킬"은 화학식 CN-(Ci-j 알킬)-의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "아릴"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등과 같은 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-10 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 페닐이다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 시클로알킬"은 i 내기 j 개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 모이어티를 의미하며, 이것은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌기를 임의로 함유할 수 있다. 시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 폴리시클릭 고리계는 축합 고리계 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 또한 시클로알킬기의 정의에 시클로알킬 고리, 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 등의 벤조 또는 피리도 유도체에 축합된(즉, 공동의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티가 포함된다. 축합 방향족(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하는 헤테로시클로알킬기는 방향족 또는 비방향족 부분으로부터 원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 시클로알킬기의 하나 이상의 고리 형성 탄소 원자는 카르보닐 연결을 형성하도록 산화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-10 시클로알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C5-6 시클로알킬이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 등을 포함한다. 추가의 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬기가 축합 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티인 추가적인 시클로알킬기의 예는 테트라히드로나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일; 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-7-일; 2,6,7,8-테트라히드로벤조[cd]인다졸-4-일; 및 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로헵타[b]인돌-3-일을 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합 고리 가짐) 방향족 헤테로시클릭 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 또는 2 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5- 내지 10- 원 또는 5- 내지 6- 원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5- 원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6- 원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9- 또는 10- 원 비시클릭이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 9- 원 비시클릭이다. 헤테로아릴기가 하나 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 함유할 때, 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 고리(들)내의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티오페네일, 벤조푸라닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조[1,2-b]티아졸릴, 푸리닐, 트리아지닐, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 9H-카르바졸-2-일; 1H-벤조[d]이미다졸-6-일; 1H-인돌-6-일; 1H-인다졸-6-일; 2H-인다졸-4-일; 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일; 벤조[d]옥사졸-2-일; 퀴놀린-6-일; 또는 벤조[d]티아졸-2-일이다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 비방향족 헤테로시클릭 고리계를 의미하며, 이것은 고리 구조의 일부로서 임의로 하나 이상의 불포화를 함유할 수 있으며, 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 1 또는 2 개의 헤테로원자 고리 구성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 헤테로시클로알킬기가 고리 내에 하나 초과의 헤테로원자를 함유할 때, 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 고리 형성 구성원의 예는 CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), 및 S(O)2를 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 축합 고리 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 폴리시클릭 고리는 축합계 및 스피로사이클 모두를 포함할 수 있다. 또한 헤테로시클로알킬의 정의에서 비방향족 고리에 축합된(즉, 공동 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-퀴놀린, 디히드로벤조푸란 등이 포함된다. 축합 방향족 모이어티를 포함하는 헤테로시클로알킬기는 방향족 또는 비방향족 부분으로부터의 원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐, 설피닐, 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 연결)을 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 사차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 5- 내지 10- 원, 4- 내지 10- 원, 4- 내지 7- 원, 5- 원, 또는 6- 원이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 1, 2, 3, 4-테트라히드로-퀴놀리닐, 디히드로벤조푸라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피라닐을 포함한다. 하나 이상의 축합 방향족기(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴)를 포함하는 헤테로시클로알킬기의 예는 N-(2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-6'-일; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일; 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일; 1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-인돌린]-6'-일; 2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일; 1,2-디히드로퀴놀린-7-일; 인돌린-6-일; 스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌린]-6'-일; 스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-6'-일; 크로만-6-일; 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일; 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일을 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "헤테르시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알킬설피닐"은 화학식 -S(=O)-(Ci-j 알킬)의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알킬설피닐"은 화학식 -S(=O)2-(Ci-j 알킬)의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "카르복시"는 -C(=O)OH 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알킬카르보닐"은 화학식 -C(=O)-(Ci-j 알킬)의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "Ci-j 알콕시카르보닐"은 화학식 -C(=O)O-(Ci-j 알킬)의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로 사용된 용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)NH2의 기를 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체 중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 의도된다. 화합물 명칭 또는 구조가 입체 중심의 입체 화학과 관련하여 기재되어 있지 않은 경우, 입체 중심에서 모든 가능한 배열이 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의한 것으로 당업계에 공지되어있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 기하 이성질체도 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 임의의 가능한 입체 이성질체일 수 있다. 단일 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 키랄 중심의 입체 화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 키랄 중심의 입체 화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있으므로 키랄 중심의 배열은 (R) 및 (R), (R) 및 (S); (S) 및 (R), 또는 (S) 및 (S)일 수 있다. 3개의 키랄 중심을 갖는 화합물에서, 3개의 키랄 중심의 각각의 입체 화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있으므로 키랄 중심의 배열은 (R), (R) 및 (R); (R), (R) 및 (S); (R), (S) 및 (R); (R), (S) 및 (S); (S), (R) 및 (R); (S), (R) 및 (S); (S), (S) 및 (R); 또는 (S), (S) 및 (S)일 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 많은 방법 중 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학 활성, 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분할제는 예를 들어, 광학 활성 산, 예컨대 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포설폰산 예컨대 β-캄포설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 α-메틸벤질아민의 입체 이성질체적으로 순수한 형태(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1, 2-디아미노시클로헥산, 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제(예컨대, 디니트로벤조일페닐 글리신)가 충진된 컬럼에서 용리하여 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
개시된 화합물이 하나 이상의 입체 중심의 입체 화학을 나타내지 않고 명명되거나 도시될 때, 정의되지 않은 입체 중심(들)에서 가능한 입체화학으로부터 생성되는 각각의 입체 이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 입체 중심이 R 또는 S로 지정되지 않은 경우, 그 중 하나 또는 둘 모두가 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환으로부터 초래된다. 호변 이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로피 호변이성질체를 포함한다. 프로토트로피 호변 이성질체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드 산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드 산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로시클릭계의 2 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1, 2, 4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변 이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 평형 또는 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 본 발명의 화합물의 구성 원자의 동위 원소는 자연 또는 비자연적으로 풍부하게 존재할 수 있다. 수소 동위 원소의 예는 중수소 및 삼중 수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중수화되며, 이것은 적어도 하나의 중수소 원자가 수소 원자 대신에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 내의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 수소는 중수소로 대체된다. 분자에서 수소를 중수소로 대체하는 방법은 당업계에 공지되어있다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변 이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시하지 않는 한 다른 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다(예컨대, 푸린 고리의 경우, 달리 표시되지 않는 한, 화합물 명칭 또는 구조가 9H 호변 이성체를 가질 때, 7H 호변 이성질체도 또한 포함되는 것으로 이해된다.).
모든 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견되거나(예, 수화물 및 용매화물) 또는 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 또는 상술한 임의의 것의 결정형은 정제되거나 또는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 또는 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분 분리는 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 또는 상술한 임의의 것의 결정형은 약 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 순도로 제조될 수 있다.
문구 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 바의 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당해 기술 분야에서 이해되는 것이며, 일반적으로 온도, 예컨대, 반응이 수행되는 대략 실내 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에서 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바의, "약학적으로 허용되는 염"은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 모화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모화합물의 종래의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들 둘의 혼합물 중 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "대상" 및 "환자"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 치료가 필요한 포유동물, 예컨대, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이 등), 농장 동물(예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니 피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상 또는 환자는 치료가 필요한 인간이다.
합성
그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대 용매의 동결 온도에서 용매의 비등 온도까지 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈 보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈 보호의 필요성 및 적절한 보호기("Pg")의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기("Pg")의 화학은 예를 들어, 본원에서 그의 전체를 참고로 통합한 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(2006)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 구입 가능한 시약 및 출발 물질을 이용하는 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 중간체의 제조에 사용된 시약은 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 고체상 화학, 마이크로파 화학 또는 유동 화학 등과 같은 다양한 기술이 또한 중간체 또는 최종 화합물을 합성하기 위해 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응 및 도식 및 실시예에 비추어 당업자에게는 용이하게 자명할 것이다. 달리 표시되지 않는 한 모든 변수는 하기에 기재한다. 적합한 합성 방법은 하기 문헌에 기재되어 있다: March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985; Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd edition, John Wiley & Sons 1991; 및 Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989. 또한, 임의의 한 합성에서, 하나 이상의 시약, 중간체 또는 화학물질이 과량으로 사용되어 반응의 완결을 보장할 수 있다. 적합한 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 용매의 비등점 범위이다. 보다 전형적으로, 온도는 환류를 허용하도록 충분히 높으며, 예를 들어 테트라히드로푸란에 대하여 약 68℃이다. 마이크로파 조건과 같은 일부 경우에, 반응 온도는 용매의 비등점을 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 도식 1 내지 3에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 많은 합성 단계가 문헌[F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum publication in 1983 ]에 잘 기재되어 있다. 다양한 히드록실 치환 헤테로사이클의 합성은 문헌에 잘 기재되어 있으며, 공지된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다. 유용한 헤테로시클릭 고리의 일반 합성은 문헌[The Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky; Pergamon Press, NY, USA, 1st ed. 1986]에서 참조된다. 도시된 중간체는 또한 다수의 판매회사로부터 시판되는 시약으로서 구입 가능할 수 있다.
Figure pct00016
본 발명의 화합물은 최종 표적의 역 합성 분석에 기초하여 수많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 예시적인 방법을 경로 A, B 및 C에 나타낸다.
경로 A: 이 방법은 다양한 알데히드, 아민, 산, 아릴 할라이드, 등과 아민 중간체 I의 커플링을 포함한다. 알데히드 및 케톤은 환원적 아민화에 의해 중간체 I과 축합될 수 있다. 이 방법은 환원제(예컨대, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 소듐 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 아민과 알데히드 또는 케톤의 반응을 포함한다. 환원 조건하에서 알데히드 및 케톤과 아민의 반응에 대한 다양한 대안적인 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이들 반응은 다양한 양성자성 및 비양성자성 용매 중 -78℃ 내지 환류 조건의 온도에서 수행될 수 있다. 한 방법은 마이크로파 반응기의 존재 또는 부재하에 RT 및 환류 조건 사이에서 환원제(예컨대, 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드)의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 또는 이의 조합 중 알데히드 또는 케톤과 아민의 반응을 포함한다.
경로 B: 이 방법은 중간체 III과 중간체 II의 커플링을 포함한다. 중간체 II(W = NH)는 예를 들어 문헌에 기재된 바와 같은 공지된 합성 절차 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 다양한 스피로시클릭 아민으로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 중간체 III은 하기 기재된 임의의 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 이탈기(LVG)는 예를 들어, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 또는 염기에 의해 또는 금속 촉매 변위에 의해 촉매화된 친핵성 치환에 적합할 수 있는 임의의 다른 기(예컨대, 구리, 팔라듐, 등)와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다. 이들 방법은 문헌[Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Catalyst Components for Coupling Reactions; Gary Molander, 1st. edition, 2013; John Wiley & sons]에 잘 기재되어 있다. 한 방법은 고온에서 유기 또는 무기 염기의 존재하에 양성자성 또는 비양성자성 용매하에 아민과 중간체 III의 할로 유도체의 반응을 포함한다. 추가적인 예는 고온에서 유기 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 비양성자성 용매(예컨대, DMF 또는 DMSO) 중 아민을 사용한 중간체 III의 클로로 유도체의 처리를 포함한다. W가 탄소인 중간체 II의 화합물에 대하여 반응은 예를 들어, 중간체 III과 스피로아민의 비닐 보레이트와의 교차 커플링 반응에 이어, 수소화를 수행하여 탄소 유사체를 수득할 수 있다.
경로 C: 최종 화합물은 작용기 변형에 의해 중간체 IV로부터 합성될 수 있다. 작용기는 예를 들어, 산, 알콜, 아민, 아릴 할라이드, 등일 수 있다. 이 반응은 다양한 아실화제(예컨대, 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트 등)와 함께 아민을 이용한다. 대안적으로, 산과 같은 작용기는 아미드로 전환될 수 있다. 아릴 할라이드는 다른 작용기에 대하여 공지된 종래의 방법을 사용하여 목적 생성물로 전환될 수 있으며, 이들 작용기 전환의 많은 부분이 문헌에 공지되어 있고 문헌["Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Richard C. Larock, Edition 2, 1999, Wiley & Sons]에 기재되어 있다. 하나의 작용기 전환은 비양성자성 용매 및 염기의 존재하에 다양한 아실화제(예컨대 아실 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드)와 아민의 반응을 포함한다. 또 다른 예는 유기 염기(예를 들어, 피리딘, 트리메틸아민 등)의 존재하에 디클로로메탄 중 설포닐 클로라이드와 아민의 반응을 포함한다.
Figure pct00017
중간체 I은 도식 2에 도시된 바와 같이 수많은 방법으로 합성할 수 있다. 예시적인 방법을 경로 D, E 및 F에 나타낸다.
경로 D: 경로 D에서 사용된 방법은 경로 B(도식 1)에서 사용된 방법과 유사하다. 스피로디아민에 대하여, 아민 작용기들 중 하나가 위치 선택적 방식으로 반응을 수행하도록 선택적으로 보호될 수 있다. 보호기는 다른 작용기 및 그의 전환과 양립할 수 있고, 선택적으로 제거될 수 있도록 선택된다. 다양한 아민 보호기가 문헌에 공지되어 있으며 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene; 4th Edition,; 2006, Wiley-Interscience]에 잘 기록되어 있다. 통상적으로 사용되는 아민보호기는 예를 들어 비양성자성 용매 중에서 산성 조건하에 절단되는 tert-부톡시카르보닐을 포함한다. 일례의 방법은 RT에서 비양성자성 용매(예컨대, 1,4- 디옥산, 디클로로메탄 등) 중에서 트리플루오로아세트산 또는 히드로클로라이드 가스의 사용을 포함한다.
경로 E: 중간체 V의 작용기 Fg는 다양한 작용기 전환을 수행하여 중간체 I을 제조할 수 있다. 이러한 전환은 문헌, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, by Jerry March, Wiley-Interscience; 6 edition 2007]에 잘 기재되어 있다. 예시적인 반응은 다양한 보로네이트, 주석 시약 등과 중간체 V의 아릴 할라이드(예컨대, Fg가 할로겐 임)와의 교차 커플링을 포함한다. 이들 교차 커플링 반응은 RT 내지 고온의 다양한 온도에서 무기 또는 유기 염기의 존재하에 다양한 양성자성/비양성자성 용매 또는 이의 조합 중에서 다양한 금속 촉매(예컨대, 구리, 팔라듐, 로듐 등)로 수행될 수 있다. 선택적 마이크로파 반응기가 또한 사용될 수 있다. 예시적인 방법은 무기 염기(예컨대 탄산 세슘 또는 인산 칼륨)의 존재하에 고온에서 다양한 용매(예컨대, DMF, 톨루엔/물 등) 중 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴 스즈키 시약과 중간체 V의 클로로- 또는 브로모- 유도체의 반응을 포함한다. 특정 경우, 원하는 화합물에 도달하기 위해 추가의 작용화를 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간체 V의 Fg 할로 기는 산으로 전환될 수 있고, 추가로 아미드, 알콜, 에테르 등으로 전환될 수 있다. 유사하게, 중간체 V의 Fg 할로기는 시아노기로 전환될 수 있으며, 당업계에 공지된 바와 같이 추가로 다른 작용기로 전환될 수 있다.
경로 F: 이 방법은 금속 매개 반응을 사용하여 3-할로 피리딘 또는 5-할로 피리미딘과 페놀, 티올, 아닐린의 반응을 포함한다. 페놀, 아닐린 및 아릴 티올에 의한 3-할로피리딘 또는 5-할로피리미딘의 친핵성 변위는 예를 들어 문헌[Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions by Gwilherm Evano & Nicolas Blanchard by John Wiley & Sons, Edition 1, 2013]에 기재된 바와 같이 문헌에 공지되어 있다. 예를 들어, 중간체 VII은 경로 B에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 스피로아민과의 반응에 의해 3,4-디할로피리딘 또는 4,5-디할로피리미딘으로부터 합성될 수 있다. 추가로, 탄소 유사체는 예를 들어, 문헌["Applied Cross-Coupling Reactions" by Yasushi Nishihara Springer Science Edition 1, 2013]에 기재된 바와 같이 금속 촉매의 존재하에 다양한 알킬 아연 할라이드와 중간체 VII의 교차 커플링에 의해 합성될 수 있다. 예시적인 방법은 마이크로파 반응기의 존재 또는 부재하에 고온에서 비양자성 용매(예컨대, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 중의 팔라듐 촉매와 벤질 아연 브로마이드의 반응을 포함한다. 플루오로 치환 페놀, 아닐린, 및 티올은 문헌에 공지되어 있으며 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다.
다양한 방법이 피리미드-페놀 에테르를 함유하는 중간체 III의 합성에서 이용 가능하다. 방법 중 일부는 도식 3, 경로 A 및 B에 설명되어있다.
Figure pct00018
도식 3, 경로 A는 2-할로아세테이트와 페놀의 반응을 포함한다. 이 방법은 문헌에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry　(1980),　23(9),　1026-31]에 기재되어 있다. 이 반응은 비양성자성 용매(예컨대, DMF, THF 등) 중에서 금속 수소화물과의 반응에 의해 페놀을 상응하는 페놀레이트로 전환시킴으로써 달성된다. 일례는 비양성자성 용매(예컨대, DMF) 내에서 수소화나트륨과 페놀의 반응에 이어, -78℃ 내지 RT로 변화하는 온도에서 동일한 포트 내의 메틸클로로아세테이트의 첨가를 포함한다. 2-페녹시아세테이트 중간체는 제1 단계에서 기재된 바와 같이 비양성자성 용매 내에서 금속 수소화물(예컨대, NaH)의 존재하에 포름알데히드와 더 응축된다. 이 중간체는 그 후 고온 하에 양성자성 용매(예컨대, 알콜) 내에서 티오우레아와 반응하여 2-티오피리미딘 중간체를 수득한다. 티오피리미딘은 문헌에 공지된 다양한 합성 경로에 의해 피리미딘으로 환원되거나 또는 2-치환된 피리미딘으로 전환될 수 있다. 예시적인 방법은 금속 촉매화된 수소화 조건(예컨대, 에탄올, 등과 같은 양성자성 용매 내의 니켈)하에서 피리미딘으로의 티오피리미딘의 환원을 포함한다. 4-피리미돈 중간체는 고온에서 순수한 형태 또는 비양성자성 용매(예컨대, 톨루엔, THF 등) 중의 염소화 용매(예컨대, 티오닐 클로라이드, 포스포러스옥시 트리클로라이드 등)와의 반응에의해 4-할로피리미돈으로 전환될 수 있다. 대안적으로 4-피리미돈은 설포닐 클로라이드(예컨대, 메탄 설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄 설포닐 클로라이드)와 반응하여 친핵성 변위에 적합한 이탈기로서 설포네이트를 생성하며, 이는 도식 1 및 2에서 본원에서 기재된 바와 같은 목적하는 화합물의 제조에 더 이용될 수 있다.
Figure pct00019
도식 3, 경로 B에서 제1 단계는 예를 들어, 문헌[Organic Letters, 14(1), 170-173; 2012] 또는 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 75(5), 1791-1794; 2010]에 기재된 바와 같이 5-할로피리미딘과 페놀의 커플링을 포함한다. 생성된 피리미딘을 그 후 비양성자성 용매 중 과산과 함께 RT에서 산화시켜 피리미딘 N-옥시드를 수득할 수 있다. 예시적인 방법은 문헌[J. Org. Chem., 1985, 50(17), pp 3073-3076]에서 기재된 바와 같이 할로겐화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 1,2- 디클로로에탄 등) 중에서 메타-퍼클로로 퍼벤조산과 피리미딘 에테르의 반응을 포함한다. 조 중간체를 포스포러스옥시트리클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드로 더 처리하여 특허 출원 제WO 2009/137733호에 기재된 바와 같이 중간체 III을 수득할 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 메닌과 MLL 및 MLL 융합 단백질의 상호 작용의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 메닌 및 MLL 또는 MLL 융합 단백질을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌과 MLL 또는 MLL 융합 단백질 간의 상호 작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 접촉은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메닌에 결합할 수 있고, 이로 인해 메닌에의 MLL의 결합을 방해할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 존재하에 메닌을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 메닌의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 존재하에 메닌을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌에의 MLL 또는 MLL 융합 단백질의 결합을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 메닌-MLL 상호 작용 또는 메닌-MLL 융합 단백질 상호 작용과 연관된 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 치료 가능한 질환 및 상태는 백혈병과 같은 암 및 당뇨병과 같은 메닌-MLL 상호 작용 또는 메닌-MLL 융합 단백질 상호 작용에 의해 매개되는 다른 질환 또는 장애를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 광범위한 암에 대하여 효과적인 것으로 여겨지며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 혈액암(예컨대, 백혈병 및 림프종), 방광암, 뇌암(예컨대, 교종, 산재성 내재성 뇌간 교종(DIPG: diffuse intrinsic pontine glioma)), 유방암(예컨대, 삼중 음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암(즉, ER+유방암)), 결장직장암, 자궁경부암, 위장암(예컨대, 결장직장 암종, 위암), 비뇨 생식기암, 두경부암, 간암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암(예컨대, 거세 저항성 전립선암), 신장암(예컨대, 신장 세포 암종), 피부암, 갑상선암(예컨대, 유두 갑상선 암종), 고환암, 육종(예컨대, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 및 AIDS 관련 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 재배열된 MLL 유전자와 관련된다. 일부 실시 양태에서, 암의 병태생리학은 MLL 유전자에 의존한다. 일부 실시양태에서, 암은 돌연변이 p53 기능 획득과 관련된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 특정 암은 예를 들어, 육종(예컨대, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 및 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종과 같은 심장암; 예를 들어, 기관지원성 암종(예컨대, 편평세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 및 선암종), 폐포 및 세기관지 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지 선종/카르시노이드, 및 흉막폐 모세포종을 포함하는 폐암; 예를 들어, 식도암(예컨대, 편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 및 림프종), 위암(예컨대, 암종, 림프종, 및 평활근육종), 췌장암(예컨대, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 및 비포마), 소장암(예컨대, 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종), 대장 또는 결장 암(예컨대, 선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 및 평활근종), 및 소화관의 다른 암(예컨대, 항문암, 항문직장암, 막창자꼬리암, 항문관 암, 설암(cancer of the tongue), 담낭암, 위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor), 결장암, 결장직장 암, 간외 담관암, 간내 담관암, 직장암, 및 소장암)을 포함하는 위장암; 예를 들어, 신장암(예컨대, 선암종, 빌름스 종양(신모세포종), 림프종, 및 백혈병), 방광 및 요도 암(예컨대, 편평세포 암종, 이행 세포 암종, 및 선암종), 전립선암(예컨대, 선암종 및 육종), 고환암(예컨대, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 및 지방종) 뿐만 아니라 이행 세포 암, 신우 및 요관 및 기타 비뇨 기관의 이행 세포암, 요도암, 및 비뇨 방광암을 포함하는 비뇨생식관암; 예를 들어, 간세포암(예컨대, 간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함하는 간암; 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함하는 골암(bone cancer); 예를 들어, 두개골 암(예컨대, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 및 변형성 골염)을 포함하는 신경계 암; 수막 암(예컨대, 수막종, 수막육종, 및 교종증); 뇌암(예컨대, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(송과체종), 다형성 아교모세포종, 핍돌기신경교종(oligodendroglioma), 슈반세포종(schwannoma), 망막모세포종, 및 선천성 종양); 척수 암(예컨대, 신경섬유종, 수막종, 교종, 및 육종), 및 기타 신경계 암(예컨대, 뇌간 교종, 산재성 내재성 뇌간 교종(DIPG), 뇌 종양, 중추 신경계 암, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 교종, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 시각 경로 및 시상하부 교종, 신경계 림프종, 천막위 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 송과체모세포종, 천막위 원시 신경외배엽 종양); 예를 들어, 자궁암(예컨대, 자궁내막 암종), 자궁경부암(예컨대, 자궁경부 암종, 및 전 종양 자궁경부 이형성증(pre tumor cervical dysplasia), 난소암(예컨대, 장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 분류되지 않은 암종, 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히(Sertoli Leydig) 세포 종양, 이상종자세포종, 및 악성 기형종을 포함하는 난소 암종), 외음부암(예컨대, 편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 및 흑색종), 질 암(예컨대, 투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종, 및 배아 횡문근육종), 및 나팔관 암(예컨대, 암종)을 포함하는 부인과 암; 예를 들어, 자궁내막 암, 자궁내막 자궁암, 생식 세포 종양, 임신 융모 종양, 임신 융모 종양 교종, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 낮은 악성 잠재성 난소 종양(ovarian low malignant potential tumor), 음경암, 질암, 외음부암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 자궁암, 자궁 체부암, 자궁 육종을 포함하는 다른 생식관 암; 예를 들어, 혈액의 암(예컨대, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 만성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 및 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종) 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia))을 포함하는 림프 및 혈액암, 및 예를 들어, 소아 백혈병, 골수증식성 장애(예컨대, 일차성 골수섬유증), 형질세포 신생물/다발성 골수종, 골수이형성증, 골수이형성 증후군, 피부 T-세포 림프종, 림프 신생물, AIDS 관련 림프종, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군을 포함하는 다른 림프 또는 혈액암; 예를 들어, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 몰 형성이상 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 흑색종, 및 카르시노이드 종양을 포함하는 피부암; 예를 들어, 신경모세포종을 포함하는 부신암; 예를 들어, 부신피질 암종, 다발성 내분비 신생물(예컨대, 다발성 내분비 신생물 I형), 다발성 내분비 신생물 증후군, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 크롬친화세포종, 도 세포 췌장암, 및 도 세포 종양)을 포함하는 내분비 계와 연관된 다른 암; 결합 조직 암(예컨대, 골암, 골관절 암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종); 머리, 목 및 입과 연관된 암(예컨대, 두경부암, 부비동 및 비강 암, 전이성 편평 경부 암, 구강암, 인후암, 식도암, 후두암, 인두암, 하인두암, 입술 및 구강 암, 비인두암, 경구암(oral cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 및 타액선 암); 및 눈과 연관된 암(예컨대, 안구암(ocular cancer), 안구내 흑색종)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 유잉 육종이다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종과 같은 혈액암이다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 백혈병 및 림프종은 혼합 계통 백혈병(MLL), MLL 관련 백혈병, MLL 연관 백혈병, MLL-양성 백혈병, MLL-유발 백혈병, 재배열된 혼합 계통 백혈병(MLL-r), MLL 재배열 또는 MLL 유전자의 재배열과 연관된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 무통 백혈병(indolent leukemia), 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 골수형성 백혈병(myelogenous leukemia), 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL)(또한 급성 림프모구성 백혈병 또는 급성 림프 백혈병으로도 지칭됨), 급성 골수성 백혈병(AML)(또한 급성 골수형성 백혈병 또는 급성 골수모구 백혈병으로도 지칭됨), 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)(또한 만성 림프모구성 백혈병으로도 지칭됨), 만성 골수형성 백혈병(CML)(또한 만성 골수성 백혈병으로도 지칭됨), 치료 관련 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 골수증식성 질환(MPD: myeloproliferative disease)(예컨대 일차성 골수섬유증(PMF)), 골수증식성 신생물(MPN: myeloproliferative neoplasia), 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성증, 피부 T-세포 림프종, 림프 신생물, AIDS 관련 림프종, 흉선종, 흉선 암종, 균상 식육종, 앨리버트-바진(Alibert-Bazin) 증후군, 균상 육아종(granuloma fungoides), 세자리 증후군, 털 세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 수막 백혈병, 백혈병 연수막염(leukemic leptomeningitis), 백혈병 수막염, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 추상적 핵포스민(NPM1) 돌연변이된 급성 골수성 백혈병(즉, NPM1mut 급성 골수성 백혈병)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MLL 재배열과 연관된 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프구성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프모구성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 림프 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 골수성 백혈병, MLL 재배열과 연관된 급성 골수형성 백혈병, 또는 MLL 재배열과 연관된 급성 골수모구 백혈병의 치료에 사용된다. 본원에서 사용된 바의, "MLL 재배열(rearrangement)"은 MLL 유전자의 재배열을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질환 및 상태는 인슐린 저항성, 당뇨병전기, 당뇨병(예컨대, 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병), 및 당뇨병의 위험을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질환 및 상태는 고혈당증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고혈당증은 2형 당뇨병과 같은 당뇨병과 연관된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자 또는 대상에서 다른 항당뇨병제 및/또는 감소된 베타 세포 기능에 대한 반응의 상실을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자 또는 대상에서 다른 항당뇨병제에 대한 반응을 회복시키고/시키거나 베타 세포 기능을 회복시키고/시키거나 인슐린에 대한 필요성을 감소시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성 감소, 당뇨병의 위험 감소, 또는 스타틴을 복용하는 대상에서 스타틴에 의해 야기된 혈당 상승을 감소시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴을 복용하는 대상에서 당뇨병을 치료하거나 또는 스타틴을 복용하는 대상에서 당뇨병을 예방하기 위해 사용된다. 본 발명의 방법은 환자의 상승된 혈당치를 경감, 감소, 억제, 저해, 제한 또는 제어하는 것을 포함한다. 추가의 양상에서, 본 발명의 방법은 대상에서 인슐린 감수성을 증가, 자극, 증진, 촉진, 유도 또는 활성화시키는 것을 포함한다. 스타틴은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로우수바스타틴 및 심바스타틴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 열거된 질환 및 상태 중 하나 이상을 치료 또는 개선하기에 충분한 양(예컨대, 치료 유효량)으로 본 발명의 화합물을 사용하여(예컨대, 투여) 치료된다. 본 발명의 화합물은 또한 여기서 열거된 하나 이상의 질환의 예방에 유용할 수 있다.
조합 요법
본 발명은 또한 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조합 요법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 메닌/MLL에 의해 매개되는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 약학적 활성제와 조합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 예컨대 암의 치료를 위해 하나 이상의 다른 약학적 활성제와 조합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 약학적 활성제는 단일 투약 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나 또는 치료제는 개별 투약 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 본원에서 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 세포 기반 요법, 항체 요법 및 사이토카인 요법을 포함하는 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 네이키드 단클론 항체 약물 및 접합된 단클론 항체 약물을 포함하는 하나 이상의 수동 면역요법과 조합하여 사용된다. 사용될 수 있는 네이키드 단클론 항체 약물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 리툭시맙(리툭산(Rituxan)®), CD20 항원에 대한 항체; 트라스트주맙(허셉틴(Herceptin)®), HER2 단백질에 대한 항체; 알렘투주맙(렙트라다(Lemtrada)®, 캠패스(Campath)®), CD52 항원에 대한 항체; 세툭시맙(얼비툭스(Erbitux)®), EGFR 단백질에 대한 항체; VEGF 단백질의 항 혈관형성 억제제인 베바시주맙(아바스틴(Avastin)®)을 포함한다.
사용될 수 있는 접합된 단클론 항체의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 방사성표지 항체 이브리투모맙 튜세탄(제바린(Zevalin)®); 방사성표지 항체 토시투모맙(벡사(Bexxar)®); 및 칼리키아미신을 함유하는 면역독소 젬투주맙 오조가미신(마일로타그(Mylotarg)®); BL22, 항-CD22 단클론 항체-면역독소 접합체; 온코신트(OncoScint)® 및 프로스타신트(ProstaScint)®와 같은 방사성 표지 항체; 브렌툭시맙 베도틴(애드세트리스(Adcetris)®); 아도-트라스투주맙 엠탄신(캐싸일라(Kadcyla)®, TDM-1로도 지칭됨)을 포함한다.
사용될 수 있는 치료 항체의 추가의 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 리오프로(REOPRO)®(압식시맙), 혈소판 상의 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대한 항체; 제나팍스(ZENAPAX)®(다클리주맙) 면역억제성, 인간화된 항-CD25 단클론 항체; 파노렉스(PANOREX)™, 뮤린(murine) 항-17-IA 세포 표면 항원 IgG2a 항체; BEC2, 뮤린 항-이디오타입(GD3 에피토프) IgG 항체; IMC-C225, 키메라 항-EGFR IgG 항체; 비탁신(VITAXIN)™ 인간화된 항-αVβ3 인테그린 항체; 캠패스 1H/LDP-03, 인간화된 항 CD52 IgG1 항체; 스마트 M195, 인간화된 항-CD33 IgG 항체; 림포사이드(LYMPHOCIDE)™, 인간화된 항-CD22 IgG 항체; 림포사이드™ Y-90; 림포스캔; 누비온(Nuvion)®(CD3에 대하여; CM3, 인간화된 항-ICAM3 항체; IDEC-114 영장류화된 항-CD80 항체; IDEC-131 인간화된 항-CD40L 항체; IDEC-151 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC-152 영장류화된 항-CD23 항체; 스마트 항-CD3, 인간화된 항-CD3 IgG; 5G1.1, 인간화된 항-보체 인자 5(C5) 항체; D2E7, 인간화된 항-TNF-α 항체; CDP870, 인간화된 항-TNF-α Fab 단편; IDEC-151, 영장류화된 항-CD4 IgG1 항체; MDX-CD4, 인간 항-CD4 IgG 항체; CD20-스트렙트다비딘(+비오틴-이트륨 90); CDP571, 인간화된 항-TNF-α IgG4 항체; LDP-02, 인간화된 항-α4β7 항체; 올소클론(OrthoClone) OKT4A, 인간화된 항-CD4 IgG 항체; 안토바(ANTOVA)TM, 인간화된 항-CD40L IgG 항체; 안테그렌(ANTEGREN)TM, 인간화된 항-VLA-4 IgG 항체; 및 CAT-152, 인간 항-TGF-β2 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 디프테리아 독소에 연결된 IL-2인 데닐류킨 디프티톡스(온탁(Ontak)®)를 포함 하는 항체는 아니지만 독소를 함유하는 하나 이상의 표적화된 면역 요법과 조합하여 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 본원에서 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 애주번트 면역 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 애주번트 면역요법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 사이토카인, 예컨대 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 과립구 집락 자극 인자(G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor), 대식세포 염증 단백질(MIP: macrophage inflammatory protein)-1-알파, 인터루킨(IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, 및 IL-27 포함), 종양 괴사 인자(TNF-알파 포함), 및 인터페론(IFN-알파, IFN-베타, 및 IFN-감마 포함); 수산화 알루미늄(alum); 바실 칼메뜨-게랭(BCG: Bacille Calmette-Gu
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rin); 키홀-림펫 헤모시아닌(KLH: Keyhole limpet hemocyanin); 불완전 프로인트 애주번트(IFA: Incomplete Freund's adjuvant); QS-21; DETOX; 레바미솔; 및 디니트로페닐(DNP: Dinitropheny), 및 예를 들어, IFN-알파와 같은 다른 사이토카인과 인터루킨, 예를 들어 IL-2의 조합과 같은 이의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 오토로고스 및 동종이계 종양 세포 백신, 항원 백신(다가 항원 백신 포함), 수지상 세포 백신, 및 바이러스 백신을 포함하는 백신 요법과 조합하여 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 하기에서 선택된 하나 이상의 추가의 항암 요법을 암이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함한다: 수술, 항암제/약물, 생물학적 요법, 방사선 요법, 항 혈관생성 요법, 면역요법, 이펙터 세포의 양자 전이(adoptive transfer), 유전자 요법 또는 호르몬 요법. 항암제/약물의 예는 하기에 기재한다.
일부 실시양태에서, 항암제/약물은 예를 들어, 아드리아마이신, 악티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루트아미드; 비스안트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드; 팔보시클립; 여보이(Yervoy)®(이필리무맙); 멕키니스트(Mekinist)TM(트라메티닙); 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b; 실라트론(Sylatron)TM(페그인터페론 알파-2b); 타핀라(Tafinlar)®(다브라페닙); 젤보라프(Zelboraf)®(베무라페닙); 또는 니볼루맙이다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 화학요법, 조사(irradiation), 또는 수술에 의해 암을 치료하는 기존 방법과 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 형태를 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 더 제공되며, 여기서 유효량의 하나 이상의 추가의 암 화학요법제를 대상에게 투여한다. 적합한 암 화학요법 제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엠탄신, 에피루비신, 에리불린, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 에버롤리무스, 엑스메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 프루퀸티닙, 풀베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 페르트주마, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 술파티닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 볼리티닙, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유방암의 치료를 위한 메토트렉세이트, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 에리불린, 독소루비신, 플루오로우라실, 에버롤리무스, 아나스트로졸, 파미드로네이트 디소듐, 엑스메스탄, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 에피루비신, 토레미펜, 풀베스트란트, 레트로졸, 젬시타빈, 젬시타빈 히드로클로라이드, 고세렐린 아세테이트, 트라스투주맙, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜 시트레이트, 파미드로네이트 디소듐, 팔보시클립, 및 페르트주맙으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용된다.
다른 항암제/약물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 안드로그라폴리드; 혈관생성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항 배화 형태형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸 유전자 모듈레이터; 세포자멸 조절제; 아푸린산; 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 액시나스타틴 1; 액시나스타틴 2; 액시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루트아미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나아제 억제제; 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클린 의존성 키나아제 억제제; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 닥클릭시맵; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장인자-1 수용체 억제제; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 야스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 플라티늄 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균 펩티드(lytic peptide); 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치형 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 모듈레이터; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 오단스테론; 오단스테론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산; 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화인자 억제제; 플라티늄 착물; 플라티늄 화합물; 플라티늄-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스 아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기재 면역 모듈레이터; 단백질 키나아제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴(retelliptine demethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 모듈레이터; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신(sulfinosine); 고활성의 혈관작용성 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전분화능 줄기 세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신; 자노테론; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머; 5-플루오로우라실; 및 류코보린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제/약물은 미세 소관을 안정화시키는 제제이다. 본원에서 사용된 바의, "미세 소관 안정화제(microtubulin stabilizer)"는 미세 소관의 안정화로 인해 G2-M 상에서 세포를 구속함으로써 작용하는 항암제/약물을 의미한다. 미세 소관 안정화제의 예는 아클리탁셀(ACLITAXEL)® 및 탁솔(Taxol)® 유사체를 포함한다. 미세 소관 안정화제의 추가적인 예는 제한함이 없이 하기의 시판되는 약물 및 개발 중인 약물을 포함한다: 디스코더몰라이드(또한 NVP-XX-A-296으로도 공지되어 있음); 에포틸론(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(또한 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 공지되어 있음); 에포틸론 D(또한 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B로도 지칭됨); 에포틸론 E; 에포틸론 F; 에포틸론 B N-옥시드; 에포틸론 A N-옥시드; 16-아자-에포틸론 B; 21-아미노에포틸론 B(또한 BMS-310705로도 공지되어 있음); 21-히드록시에포틸론 D(또한 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 공지되어 있음), 26-플루오로에포틸론); FR-182877(Fujisawa, 또한 WS-9885B로도 공지되어 있음), BSF-223651(BASF, 또한 ILX-651 및 LU-223651로도 공지되어 있음); AC-7739(Ajinomoto, 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCl로도 공지되어 있음); AC-7700(Ajinomoto, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A로도 공지되어 있음); 피지아놀라이드 B(Fijianolide B); 라울리말라이드(Laulimalide); 카리바에오시드(Caribaeoside); 카리바에올린(Caribaeolin); 타칼로놀라이드(Taccalonolide); 엘레우테로빈(Eleutherobin); 사르코딕티인(Sarco dictyin); 라울리말라이드; 딕토스타틴-1(Dictyostatin-1); 자트로판 에스테르(Jatrophane ester); 및 이의 유사체 및 유도체.
또 다른 실시양태에서, 항암제/약물은 미세 소관을 억제하는 제제이다. 본원에서 사용된 바의, "미세 소관 억제제"는 튜불린 중합 또는 미세 소관 어셈블리를 억제함으로써 작용하는 항암제를 의미한다. 미세 소관 억제제의 예는 제한함이 없이 하기의 시판되는 약물 및 개발 중인 약물을 포함한다: 에르불로졸(또한 R-55104로도 공지되어 있음); 돌라스타틴 10(또한 DLS-10 및 NSC-376128로도 공지되어 있음); 미보불린 이세티오네이트(또한 CI-980으로도 공지되어 있음); 빈크리스틴; NSC-639829; ABT-751(Abbott, 또한 E-7010으로도 공지되어 있음); 알토르히르틴(예컨대 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C); 스폰기스타틴(예컨대 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 및 스폰기스타틴 9); 세마도틴 히드로클로라이드(또한 LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 공지되어 있음); 오리스타틴 PE(또한 NSC-654663으로도 공지되어 있음); 소블리도틴(또한 TZT-1027로도 공지되어 있음), LS-4559-P(Pharmacia, 또한 LS-4577로도 공지되어 있음); LS-4578(Pharmacia, 또한 LS-477-P로도 공지되어 있음); LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia); RPR-112378(Aventis); 빈크리스틴 설페이트; DZ-3358(Daiichi); GS-164(Takeda); GS-198(Takeda); KAR-2(Hungarian Academy of Sciences); SAH-49960(Lilly/Novartis); SDZ-268970(Lilly/Novartis); AM-97(Armad/Kyowa Hakko); AM-132(Armad); AM-138(Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005(Indena); 크립토피신 52(또한 LY-355703으로도 공지되어 있음); 비틸레부아미드; 투불리신 A(Tubulysin A); 카나덴솔; 센타우레이딘(또한 NSC-106969로도 공지되어 있음); T-138067(툴라릭, 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 공지되어 있음); COBRA-1(Parker Hughes Institute, 또한 DDE-261 및 WHI-261로도 공지되어 있음); H10(Kansas State University); H16(Kansas State University); 온코시딘 A1(또한 BTO-956 및 DIME로도 공지되어 있음); DDE-313(Parker Hughes Institute); SPA-2(Parker Hughes Institute); SPA-1(Parker Hughes Institute, 또한 SPIKET-P로도 공지되어 있음); 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-569로도 공지되어 있음); 나르코신(또한 NSC-5366으로도 공지되어 있음); 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott); 헤미아스털린(Hemiasterlin); 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-191로도 공지되어 있음); TMPN(Arizona State University); 바나도센 아세틸아세토네이트; T-138026(Tularik); 몬사트롤; 이나노신(또한 NSC-698666으로도 공지되어 있음); 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197(Abbott); T-607(Tularik, 또한 T-900607로도 공지되어 있음); RPR-115781(Aventis); 엘레우테로빈(Eleutherobin)(예컨대 데스메틸엘레우테로빈, 데스아세틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈); 할리콘드린 B; D-64131(Asta Medica); D-68144(Asta Medica); 디아조나미드 A; A-293620(Abbott); NPI-2350(Nereus); TUB-245(Aventis); A-259754(Abbott); 디오조스타틴; (-)-페닐라히스틴(또한 NSCL-96F037로도 공지되어 있음); D-68838(Asta Medica); D-68836(Asta Medica); 미오세베린 B; D-43411(Zentaris, 또한 D-81862로도 공지되어 있음); A-289099(Abbott); A-318315(Abbott); HTI-286(또한 SPA-110으로도 공지되어 있음, 트리플루오로아세테이트 염)(Wyeth); D-82317(Zentaris); D-82318(Zentaris); SC-12983(NCI); 레스베라스타틴 포스페이트 소듐; BPR-0Y-007(National Health Research Institutes); SSR-250411(Sanofi); 콤브레타스타틴 A4; 에리불린(할라벤(Halaven)®); 및 이의 유사체 및 유도체.
추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬과 조합하여 사용된다.
본 발명의 방법에서 유용한 알킬화제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 등), 에릴렌이민 및 메틸멜라민(예컨대, 헥사메트릴멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 등), 또는 트리아젠(데카르바진(decarbazine), 등)을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 항대사물질의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 및 푸린 유사체(예컨대, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한 천연 생성물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 빈카 알카로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예컨대, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(예컨대, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신) 또는 효소(예컨대, L-아스파라기나제)를 포함한다.
암의 치료에 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아드레노코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손), 프로게스틴(예컨대, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예컨대, 디에트리스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜), 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예컨대, 플루타미드), 및 성선자극 호르몬 방출 호르몬 유사체(예컨대, 류프롤리드)를 포함한다.
암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 제제는 플라티늄 배위 착물(예컨대, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온(예컨대, 미톡산트론), 치환된 우레아(예컨대, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예컨대, 프로카르바진), 및 부신피질 억제제(예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제/약물은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, LXR 작용제 및 LXR 베타-선택적 작용제를 포함하는 간 X 수용체(LXR)모듈레이터; 아릴 탄화수소 수용체(AhR: aryl hydrocarbon receptor) 억제제; 올라파립, 이니파립, 루카파립, 벨리파립을 포함하는 효소 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP: poly ADP ribose polymerase)의 억제제; 세디라닙을 포함하는 혈관 내피 성장인자(VEGF: vascular endothelial growth factor) 수용체 티로신 키나아제의 억제제; 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb Co.) 및 펨브롤리주맙(Merck & Co., Inc.; MK-3475)을 포함하는 프로그램된 세포사 단백질 1(PD-1: programmed cell death protein 1) 억제제; 코비메티닙을 포함하는 MEK 억제제; 베무라페닙을 포함하는 B-Raf 효소 억제제; 트레멜리무맙을 포함하는 세포독성 T 림프구 항원(CTLA-4) 억제제; MEDI4736(AstraZeneca)을 포함하는 프로그램화된 사멸 리간드 1(PD-L1: programmed death-ligand 1) 억제제; Wnt 경로의 억제제; AZD9291(AstraZeneca), 엘로티닙, 제피티닙, 파니투무맙, 및 세툭시맙을 포함하는 표피 성장인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor)의 억제제; 아데노신 A2A 수용체 억제제; 아데노신 A2B 수용체 억제제; PLX3397(Plexxikon)을 포함하는 집락 자극 인자-1 수용체(CSF1R: colony-stimulating factor-1 receptor) 억제제, 및 CD73의 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4의 억제제를 포함하는 면역 체크 포인트 억제제를 포함하는 하나 이상의 치료 전략과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 MCL-1 억제제, 예컨대, 호모해링토닌(HHT) 및 오마세탁신; BCL-2 억제제, 예컨대, 베네토클락스(ABT-199), 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, 고시폴(AT-101), 아포고시폴론(ApoG2) 및 오바토클락스; 핵 배출의 선택적 억제제(SINEs: selective inhibitors of nuclear export), 예컨대, 셀리넥서(selinexor)(KPT-330)로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 백혈병의 치료를 위한 메토트렉세이트(아비트렉세이트(Abitrexate)®; 폴렉스(Folex)®; 폴렉스 피에프에스(Folex PFS)®; 멕세이트(Mexate)®; 멕세이트-에이큐(Mexate-AQ®); 넬라라빈(아라논(Arranon)®); 블리나투모맙(블린사이토(Blincyto)®); 루비도마이신 히드로클로라이드 또는 다우노루비신 히드로클로라이드(세루비딘(Cerubidine)®); 시클로포스파미드(클라펜(Clafen)®; 시톡산(Cytoxan)®; 네오사르(Neosar)®); 클로파라빈(클로파렉스(Clofarex)®; 클로라(Clolar)®); 시타라빈(사이토사-유(Cytosar-U)®; 타라빈 피에프에스(Tarabine PFS)®); 다사티닙(스프라이셀(Sprycel)®); 독소루비신 히드로클로라이드; 아스파라기나제 어위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi)(Erwinaze); 이마티닙 메실레이트(글리벡(Gleevec)®); 포나티닙 히드로클로라이드(아이클루시그(Iclusig)®); 메르캅토푸린(푸린톨; 푸릭산); 페가스파르가제(온캐스파(Oncaspar)®); 프레드니손; 빈크리스틴 설페이트(온코빈(Oncovin)®, 빈카사르 피에프에스(Vincasar PFS)®, 빈크렉스(Vincrex)®); 빈크리스틴 설페이트 리포좀(마르퀴보(Marqibo)®); 하이퍼-CVAD(분획화된 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 아드리아마이신, 및 덱사메타손); 삼산화 비소(트리세녹스(Trisenox)®); 이다루비신 히드로클로라이드(이다마이신(Idamycin)®); 미톡산트론 히드로클로라이드; 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)®); ADE(시타라빈, 다우노루비신, 및 에토포시드); 알렘투주맙(렘트라다®, 캠패스®); 클로람부실(암보클로린(Ambochlorin)®, 암보클로린(Amboclorin)®, 류케란(Leukeran)®, 린폴리진(Linfolizin)®); 오파투무맙(아르제라(Arzerra)®); 벤다무스틴 히드로클로라이드(트리안다(Treanda)®); 플루다라빈 포스페이트(플루다라(Fludara)®); 오비누투주맙(가싸이바(Gazyva)®); 이브루티닙(임브루비카(Imbruvica)®); 이델라리십(자이델렉(Zydelig)®); 메클로레타민 히드로클로라이드(무스타젠(Mustargen)®); 리툭시맙(리툭산(Rituxan)®); 클로람부실-프레드니손; CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손); 보수티닙(보수리프(Bosulif)®); 부설판(부설펙스(Busulfex)®; 마이레란(Myleran)®); 오마세탁신 메페숙시네이트(신리보(Synribo)®); 닐로티닙(타시그나(Tasigna)®); 인트론(Intron)® A(재조합 인터페론 알파-2b); EPZ-5676(Epizyme, Inc.)을 포함하는 DOT1L 억제제; 및 MS417, JQ1, I-BET 762, 및 I-BET 151을 포함하는 브로모도메인 및 엑스트라 말단 모티프(BET: bromodomain and extra-terminal motif) 단백질의 억제제(BET 억제제)로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용된다.
본 발명의 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 인슐린 및 인슐린 유사체, 예컨대 휴물린(Humulin)®(EIi Lilly), 란투스(Lantus)®(Sanofi Aventis), 노볼린(Novolin)®(Novo Nordisk), 및 엑주베라(Exubera)®(Pfizer); 아반다메트( Avandamet)®(메트포르민 HCI 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); 아반다릴(Avandaryl)®(글리메피리드 및 로시글리타존 말레에이트, GSK); 메타글립(Metaglip)®(글리피지드 및 메트포르민 HCI, Bristol Myers Squibb); 글루코반스(Glucovance)®(글리부리드 및 메트포르민 HCI, Bristol Myers Squibb); PPAR 감마 작용제, 예컨대 아반디아(Avandia)®(로시글리티존 말레에이트, GSK) 및 액토스( Actos)®(피오글리타존 히드로클로라이드, Takeda/Eli Lilly); 설포닐우레아, 예컨대 아마릴(Amaryl)®(글리메피리드, Sanofi Aventis), 디아베타(Diabeta)®(글리부리드, Sanofi Aventis), 미크로나제(Micronase)®/글리나제(Glynase)®(글리부리드, Pfizer), 및 글루코트롤(Glucotrol)®/글루코트롤 엑스엘(Glucotrol XL)®(글리피지드, Pfizer); 메글리티나이드, 예컨대 프라딘(Prandin)®/노보넘(NovoNorm)®(레파글리니드, Novo Nordisk), 스타릭스(Starlix)®(나테글리니드, Novartis), 및 글루패스트(Glufast)®(미티글리니드, Takeda); 비구아니드, 예컨대 글루코파지(Glucophase)®/글루코파지 엑스알(Glucophase XR)®(메트포르민 HCI, Bristol Myers Squibb) 및 글루메트자(Glumetza)®(메트포르민 HCI, Depomed); 티아졸리딘디온(thiazolidinedione); 아밀린 유사체; GLP-1 유사체; DPP-IV 억제제 예컨대 자누비아(Januvia)®(시타글립틴, Merck) 및 갈부스(Galvus)®(빌다글립틴, Novartis); PTB-1 B 억제제; 단백질 키나아제 억제제(AMP-활성화된 단백질 키나아제 억제제 포함); 글루카곤 길항제, 글리코겐 신타아제 키나아제-3 베타 억제제; 글루코스-6-포스파타아제 억제제; 글리코겐 포스포릴라제 억제제; 나트륨 글루코스 공동 수송체 억제제; 및 알파-글루코시다아제 억제제, 예컨대 글라이셋(Glycet)®(미글리톨, Pfizer); 스타틴, 피브레이트, 및 제티아(Zetia)®(에제티미브); 알파-차단제; 베타-차단제; 칼슘 채널 차단제; 이뇨제; 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제; 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP: neutral endopeptidase) 억제제; 안지오텐신-수용체 차단제(ARB: angiotensin-receptor blocker); 알도스테론 신타아제 억제제; 알도스테론-수용체 길항제; 엔도텔린 수용체 길항제; 오를리스타트; 펜터민; 시부트라민; 아콤플리아(Acomplia)®(리모나반트); 티아졸리딘디온(예컨대, 로시글리타존, 피오글리타존); SGLT 2 억제제(예컨대, 다파글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 세르글리플로진, 카나글리플로진, 및 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(('S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠); PPAR-감마-작용제(예컨대, Gl 262570) 및 길항제; PPAR-감마/알파 모듈레이터(예컨대, KRP 297); 알파-글루코시다아제 억제제(예컨대, 아카보스(acarbose), 보글리보스); DPPIV 억제제(예컨대, 자누비아(Januvia)®(시타글립틴), 갈부스®/조멜리스(Zomelis)®(빌다글립틴), 온글라이자(Onglyza)® (삭사글립틴), 네시나(Nesina)®/비피디아(Vipidia)®(알로글립틴), 및 트라드젠타(Tradjenta)®/트라젠타(Trajenta)®(리나글립틴)); 알파2-길항제; 글루카곤 유사 단백질-1(GLP-1) 수용체 작용제 및 유사체(예컨대, 엑센딘-4); 아밀린; 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제; 간에서 조절되지 않은 글루코스 생산에 영향을 미치는 물질, 예컨대, 글루코스-6-포스파타제, 또는 프룩토오스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나아제의 억제제; 글리코겐 신타아제 키나아제 및 글루코키나아제 활성화인자; 지질 강하제 예컨대 HMG-CoA-리덕타아제 억제제(예컨대, 심바스타틴, 아토르바스타틴); 피브레이트(예컨대, 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-알파 작용제, PPAR-델타 작용제; ACAT 억제제(예컨대, 아바시미브); 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브; 담즙산-결합 물질 예컨대 콜레스티라민; 회장 담즙산 수송 억제제; HDL-상승 화합물 예컨대 CETP 억제제 및 ABC1 조절제; 비만 치료용 활성 물질 예컨대 시부트라민 및 테트라히드로리포스타틴; SDRI; 액소카인(axokine); 렙틴; 렙틴 모방체; 카나비노이드 l 수용체의 길항제; 및 MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제; 베타3 아드레날린 작용제 예컨대 SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체의 작용제; GABA-수용체 길항제; Na-채널 차단제; 토피라메이트; 단백질-키나아제 C 억제제; 고급 당화 최종 생성물(advanced glycation end product) 억제제; 및 알도오스 리덕타아제 억제제를 포함하는 인슐린 저항성, 당뇨병전기, 당뇨병(예컨대, 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병), 및 당뇨병의 위험의 치료를 위한 하나 이상의 다른 제제 또는 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
약학적 제형, 투여, 및 투약 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체의 조합을 의미하는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 분야에서 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한 지의 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 안과 및 점막 포함), 폐(예컨대, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관 내, 비강내, 표피 및 경피), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 국소 투여(점안), 결막 하, 안구 주위 또는 유리체 내 주사 또는 결막낭에 외과적으로 놓인 벌룬 카테터(balloon catheter) 또는 안과 삽입물에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 또는 근육 내 주사 또는 주입; 또는 두개 내(intracranial), 예컨대, 수막공간 내(intrathecal) 또는 뇌실내(intraventricular) 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량(single bolus dose)의 형태일 수 있거나 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요할 수 있거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 상기 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사셰, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 질환 및 상태의 중증도를 치료 또는 완화하는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 질환 또는 장애, 특정 제제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다양할 것이다. 제공된 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 특정한 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제형화된다. 본원에서 사용된 바의 "단위 투약 형태"라는 표현은 치료될 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 제제의 단위를 의미한다.
본 발명의 화합물의 치료적 투약은, 예를 들어, 치료가 수행되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약, 화학적 특성(예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10 % w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 몇몇 전형적인 용량 범위는 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투약은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 범위, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유도된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 서술되는 바와 같이, 하기 일반 절차에 따라 본 발명의 화합물을 제조 및 단리하였다. 일반적인 방법으로 본 발명의 특정 화합물의 합성을 서술할 수 있지만, 하기의 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에서 기재된 바의 모든 화합물 및 이들 화합물의 하위부류 및 각각의 종에 적용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
마이크로파 반응은 탐색 SP 시스템을 사용하여 CEM 반응기에서 수행되었다. NMR 데이터가 제시되는 경우, Varian-400(400 MHz)에서 스펙트럼을 얻었다. 스펙트럼은 양성자의 수, 다중도 및 특정 경우 중수소화된 용매를 참고로 하여 괄호안에 나타낸 커플링 상수를 갖는 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 보고된다. 화합물은 또한 매뉴얼에 기재된 표준 방법을 이용하는 ISCO 플래시 크로마토그래피 시스템에 의해 정제되었다.
화합물을 HPLC 방법 A 내지 G에서 하기에 기재된 바와 같이 산성, 염기성 또는 중성 분취 HPLC 방법으로 정제하였다.
분취 RP-HPLC 방법 A:
RP-HPLC(C-18, 보스턴 그린 ODS 150*30 mm*5 μm; 용리액-구배: 물 + 0.1 % TFA/아세토니트릴 = 81:19 ~ 51:49)
이동상 A: 물 + 0.1 %TFA; 이동상 B: CH3CN; 유속: 30 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 컬럼: 보스턴 그린 ODS 150*30 mm*5 μm; 컬럼 온도: 30℃.
Figure pct00021
분취 RP-HPLC 방법 B:
RP-HPLC(C-18, 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 250*21.2 mm*4 μm; 용리액-구배: 물 + 0.1% TFA/아세토니트릴 = 75:25 ~ 45:55).
이동상 A: 물 + 0.1 % TFA; 이동상 B: CH3CN; 유속: 25 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 컬럼: 페노메넥스 시너지 C18 250*21.2 mm*4 μm; 컬럼 온도: 30℃.
Figure pct00022
분취 RP-HPLC 방법 C:
RP-HPLC(C-18, 페노메넥스 시너지 C18 250*21.2 mm*4 μm; 용리액-구배: 물 + 0.05% HCl/아세토니트릴 = 82:18 ~ 52:48).
이동상 A: 0.05% HCl이 있는 물; 이동상 B: CH3CN; 유속: 30 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 150*30 mm*4 μm; 컬럼 온도: 30℃.
Figure pct00023
분취 RP-HPLC 방법 D:
RP-HPLC(C-18, 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 μm; 용리액-구배: 물 + 0.05% 수산화암모니아/아세토니트릴 = 30:70 ~ 0:100).
이동상 A: 0.05% 수산화암모니아가 있는 물; 이동상 B: CH3CN; 유속: 25 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 컬럼: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 μm; 컬럼 온도: 30℃.
Figure pct00024
분취 RP- HPLC 방법 E:
이동상 A: 0.1% TFA가 있는 물; 이동상 B: 0.1% TFA가 있는 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min; 검출: UV 220 nm/254 nm; 컬럼: C-18 시너지 Max-RP 150*30 mm*4 μm; 컬럼 온도: 30℃.
Figure pct00025
중성 분취 HPLC 방법 F:
이동상 A: 물
이동상 B: CH3CN
유속: 120 mL/min
검출: UV 220 nm/254 nm
컬럼: 페노메넥스 시너지 Max-RP 250*50 mm*10 um
컬럼 온도: 30℃
Figure pct00026
분취 HPLC 방법 G:
이동상 A: 물(10mM NH4HCO3)
이동상 B: CH3CN
유속: 25 mL/min
검출: UV 220 nm/254 nm
컬럼: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um
컬럼 온도: 30℃
Figure pct00027
LCMS 데이터는 하기 크로마토그래피 조건을 이용하여 얻었다:
LCMS 방법 A:
HPLC 시스템: Waters ACQUITY; 컬럼: Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7 μM. 가드 컬럼: Waters Assy. 프릿, 0.2 μM, 2.1 mm; 컬럼 온도: 40℃.
이동상: A: TFA:물(1:1000, v:v); 이동상 B: TFA:ACN(1:1000, v:v); 유속: 0.65 mL/min; 주사 용량: 2 μL; 획득 시간: 대략 1.5 min.
구배 프로그램:
Figure pct00028
질량 분광계 : Waters SQD; 이온화: 포지티브 전자분무 이온화(ESI: Electrospray Ionization); 모드 스캔(0.2 초마다 100-1400 m/z); ES 모세관 전압 : 3.5 kV; ES 콘형 전압(Cone Voltage) : 25V.
소스 온도(Source Temperature) : 120℃; 탈용매 온도: 500℃; 탈 용매 가스 흐름: 질소 설정 650(L/h); 콘형 가스 흐름: 질소 설정 50(L/h).
LCMS 방법 B:
HPLC 시스템: Waters ACQUITY; 컬럼: Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7 μM. 가드 컬럼: Waters Assy. 프릿, 0.2 μM, 2.1 mm; 컬럼 온도: 40℃.
이동상: A: TFA:물(1:1000, v:v); 이동상 B: TFA:ACN(1:1000, v:v); 유속: 0.65 mL/min; 주사 용량: 2 μL; 획득 시간: 대략 1.5 min.
Figure pct00029
질량 분광계: Waters SQD; 이온화: 포지티브 전자분무 이온화(ESI); 모드 스캔(0.2초 마다 100-1400 m/z); ES 모세관 전압: 3.5 kV; ES 콘형 전압: 25 v.
소스 온도: 120℃; 탈용매 온도: 500℃; 탈용매 가스 흐름: 질소 설정 650(L/h); 콘형 가스 흐름: 질소 설정 50(L/h).
LCMS 방법 C:
Figure pct00030
LCMS 방법 D:
Figure pct00031
LCMS 방법 E:
Figure pct00032
LCMS 방법 F:
Figure pct00033
LCMS 방법 G:
HPLC 시스템: Waters ACQUITY; 컬럼: Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7 μM. 가드 컬럼: Waters Assy. 프릿, 0.2 μM, 2.1 mm; 컬럼 온도: 40℃.
이동상: A: TFA:물(1:1000, v:v); 이동상 B: TFA:ACN(1:1000, v:v); 유속: 1 mL/min; 주사 용량: 2 μL; 획득 시간: 대략 115 min.
Figure pct00034
질량 분광계: Waters SQD; 이온화: 포지티브 전자분무 이온화(ESI); 모드 스캔(0.2초 마다 100-1400 m/z); ES 모세관 전압: 3.5 kV; ES 콘형 전압: 25 v.
소스 온도: 120℃; 탈용매 온도: 500℃; 탈용매 가스 흐름: 질소 설정 650(L/h); 콘형 가스 흐름: 질소 설정 50(L/h).
하기는 라세미 화합물에 대한 초임계 유체 크로마토그래피(SFC: Supercritical Fluid Chromatography) 분리 방법이다.
방법 A
기기: Thar SFC 80; 컬럼:AD 250 mm*30 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% DEA), A:B = 60 mL/min에서 80:20; 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.
방법 B
기기: SFC MG2; 컬럼: OJ 250 mm*30 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(0.05% DEA), A:B = 70 mL/min에서 90:10; 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm.
하기는 최종 화합물을 특성화하기 위해 이용되는 SFC 분석(anal.) 방법이다.
SFC 분석 방법 A: 기기: Thar SFC 80; 컬럼: AD_H 4 mm*40mm, 5μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% DEA), 4 mL/min에서 A:B =80:20; 3 min 실행, 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.
SFC 분석 방법 B: 기기: Thar SFC 80; 컬럼: AD_H 4 mm*40mm, 5μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% DEA), 2.4 mL/min에서 A:B =80:20; 10 min 실행, 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.
SFC 분석 방법 C: 기기: Thar SFC 80; 컬럼: AD_H 4 mm*40 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% DEA), 2.8 mL/min에서 A:B =80:20; 13 min 실행, 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.
SFC 분석 방법 D: 기기: Thar SFC 80; 컬럼: AD-3, 5 mm*40 mm, 5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% DEA), 25 mL/min에서 A:B =80:20; 5 min 실행, 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm.
X-선 분말 회절(XRPD) 방법 A
고속 D/teX 검출기를 갖는 Rigaku MiniFlex 600 X-선 회절계를 하기 조건하에서 사용하였다: 40kV, 15mA, Cu K-알파 방사(파장 = 1.54Å). 2θ 주사 범위는 3-45°이었고 주사 속도는 10°/min 이었다.
X-선 분말 회절(XRPD) 방법 B
Figure pct00035
X-선 분말 회절(XRPD: X-ray Powder Diffraction) 방법 C
전송 기하학
XRPD 패턴은 옵틱스 긴, 미세 초점 소스(Optix long, fine-focus source)를 사용하여 생성된 Cu 방사의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집하였다. 타원형으로 등급화된 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X-선을 표본을 통해 검출기로 초점을 맞추었다. 분석에 앞서 규소 표본(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si-111 피크의 관측 위치가 NIST 인증 위치와 일치함을 확인하였다. 샘플 표본을 두께가 3 μm인 필름 사이에 배치하고 전송 지오메트리로 분석하였다. 빔 스톱(beam-stop), 짧은 산란방지 연장(short antiscatter extension), 산란방지 나이프 에지(knife edge)를 사용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화시켰다. 입사 및 회절된 빔에 대한 솔러 슬릿(Soller slit)을 사용하여 축방향 발산으로부터의 증대를 최소화시켰다. 표본으로부터 240 mm에 위치한 주사 위치 감응 검출기(엑스'셀러레이터(X'Celerator)) 및 데이터 컬렉터 소프트웨어 v.2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
반사 지오메트리
XRPD 패턴은 긴, 미세 초점 소스 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα방사의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집되었다. 회절계는 대칭 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 지오메트리를 사용하는 구성이었다. 분석에 앞서 규소 표본(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si-111 피크의 관측 위치가 NIST 인증 위치와 일치함을 확인하였다. 샘플의 표본은 규소 제로 백그라운드 기판상에 센터링된 얇은 원형 층으로서 준비하였다. 산란방지 슬릿(SS)을 사용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화시켰다. 입사 및 회절된 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로부터의 증대를 최소화시켰다. 샘플로부터 240 mm에 위치한 주사 위치 감응 검출기(엑스'셀러레이터) 및 데이터 컬렉터 소프트웨어 v.2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
시차 주사 열량법(DSC)
DSC 측정은 TA 기기 2920 시차 주사 열량법을 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 NIST 추적 가능한 인듐 금속을 사용하여 수행하였다.
동적 증기 흡착/탈착(DVS)
수분 흡착/탈착 데이터는 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기에서 수집하였다. NaCl 및 PVP를 보정 표준으로 사용하였다. 샘플을 분석하기 전에 건조시키지 않았다. 흡착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지 하에 10% RH 증분에서 5 % 내지 95 % RH 범위로 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 3시간의 최대 평형 시간으로 5분에서 중량 변화가 0.0100 중량% 미만이었다. 샘플의 초기 수분 함량에 대하여 데이터는 교정되지 않았다.
열 중량 분석(TGA: Thermal Gravimetric Analysis)
TG 분석은 TA 기기 Q5000 IR 열 중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 보정은 니켈 및 ALUMELTM을 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 플라티늄 팬에서 제조하고 노(furnace)를 질소 하에서 가열하였다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되며, 하기 약어가 사용될 수 있다:
Figure pct00036
Figure pct00037
중간체 1.
5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘
Figure pct00038
단계 1: 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)아세테이트
Figure pct00039
CH3CN(2 L) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(250 g, 1.31 mol)의 용액에 K2CO3(270 g, 1.97 mol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(219 g, 1.31 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 1.5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)아세테이트를 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 312 g; 1H NMR(CDCl3):δ 7.32(dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.95-6.97(m, 1H), 6.82(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.27(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H). 1F NMR(CDCl3):δ-120.06(s, 1F).
단계 2: 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00040
무수 THF(2 L) 중의 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)아세테이트(100 g)의 용액에 에틸 포르메이트(108 g) 및 NaH(20 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 35-45℃에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 무수 EtOH(2 L) 및 티오우레아(25 g, 324.8 mmol)를 첨가하며 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물(2 L)로 희석 및 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트(10:1; 500 mL Х 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl(1N, 200 mL)에 의해 pH = 4로 산성화하였고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 생성된 필터 케이크를 건조시켜 조 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온(62 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 62 g; LCMS 방법 C: Rt = 0.638 min; (M+H)+ = 316.9, 318.9(염소 동위원소).
단계 3: 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-올
Figure pct00041
무수 EtOH(1.5 L)중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온(62 g)의 용액에 라니 Ni(62 g)을 첨가하고 혼합물을 6 h 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 무수 EtOH(2 L)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액 스톡을 농축하여 조 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-올을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 55 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.619 min, (M+H)+ = 284.9 287.0(염소 동위원소).
단계 4: 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘
SOCl2(500 mL) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-올(55 g)의 용액에 무수 DMF(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 h 동안 가열하였다. 혼합물을 농축, DCM(500 mL)으로 용해, 그 후 포화 NaHCO3(수성)(500 mL)에 붓고 RT 에서 2h 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4, 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼(100% 페트롤륨 에테르에서 EtOAc:페트롤륨 에테르 = 9:1까지)으로 정제하여 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 32 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.858 min, (M+H)+ = 302.9, 304.9(염소 및 브롬 동위원소)를 수득하였다; 1H NMR(CDCl3):δ 8.77(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.45(dd, J = 7.6 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.12(m, 2H). 1F NMR(CDCl3):δ-113.64(s, 1F).
중간체 2-10a.
하기 중간체를 중간체 1에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
중간체 11.
tert -부틸7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00044
CH3CN(100 mL) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘(중간체 1, 4 g, 13.18 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(3.0 g, 13.18 mmol) 및 K2CO3(7.3 g, 52.72 mmol)의 용액을 95℃에서 8 h 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 3:2로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11) 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 9.5 g; HPLC 방법 C: Rt = 0.749 min; (M+H)+ = 493.0 495.1(브롬 동위원소); 1 H NMR(CD3OD):δ 8.29(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.54(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7-16(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.67-3.81(t, 4H), 3.37(s, 2H), 3.23-3.27(m, 2H), 1.87-1.96(t, 4H), 1.44(s, 9H). 19 F NMR(CD3OD):δ-119.01.
중간체 12-19.
하기 중간체를 중간체 11에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
중간체 20.
tert-부틸6-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00048
CH3CN(80 mL) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘(중간체 1, 5.55 g, 18.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(3.62 g, 18.4 mmol) 및 Na2CO3(3.89 g, 36.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90-95℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액은 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 tert-부틸 6-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.5 g; HPLC 방법 C: Rt = 0.742 min, (M+H)+ = 465.0, 467.0(브롬 동위원소).
중간체 20a-25.
하기 중간체를 중간체 20에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
중간체 26.
2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
Figure pct00052
단계 1: tert -부틸 7-(5-(4- 플루오로 -2-(4- 이소프로필피리미딘 -5-일) 페녹시 )피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00053
디옥산(6 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 200 mg, 0.40 mmol), (4-이소프로필피리미딘-5-일)보론산(130 mg, 0.80 mmol) 및 K3PO4(170 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 스포스 팔라다사이클(Sphos palladacycle)(14.4 mg, 0.02 mmol)을 N2 대기하에 첨가하고 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 세척 및 EtOAc(3 Х 50 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 분취 TLC(페트롤륨 에테르:EtOAc = 1:1, Rf = 0.25)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 110 mg; HPLC 방법 C:Rt = 0.759 min; (M+H)+ = 535.2.
단계 2:2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
CH2Cl2(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(100 mg, 1.87 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 NH3-H2O(pH = 8)로 중성화하고 물(80 mL)로 세척 및 CH2Cl2(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조 2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 90 mg; HPLC 방법 C: Rt = 0.575 min; (M+H)+ = 435.2.
중간체 27-32.
하기 중간체를 중간체 26에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
중간체 33.
2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00057
단계 1. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00058
tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 9.5 g, 19.31 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(7.1 g, 9.66 mmol)의 용액에 Et3N(13.4 mL) 및 MeOH(100 mL)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 65℃에서 CO(50 Psi)하에 약 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 9.0 g; LC-MS 방법 E: Rt = 0.914 min; (M+H)+ = 473.2.
단계 2. 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산
Figure pct00059
MeOH(30 mL), THF(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(3.3 g, 6.99 mmol)의 용액에 KOH(0.78 g, 13.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 13-23℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 수성 HCl(3 mol/L)를 사용하여 pH = 3-4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 Х 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4, 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산을 갈색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. 수율: 3.2 g; LCMS 방법 C:Rt = 0.702 min, (M+H)+ = 459.0. 1H NMR(DMSO-d6):δ 8.30(s, 1H), 7.39-7.69(m, 3H), 6.95-7.05(m, 1H), 3.60-3.72(m, 5H), 3.17(s, 3H), 1.77-1.88(m, 4H), 1.38(s, 9H). 19F NMR(DMSO-d6):δ-119.13.
단계 3. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00060
DCM(100 mL) 중의 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(2.9 g, 5.45 mmol) 및 N-메틸프로판-2-아민(0.6 g, 8.18 mmol)의 용액에 HATU(3.1 g, 8.18 mmol) 및 DIPEA(2.1 g, 16.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 13-21℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 중성 분취 HPLC로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 2.1 g; LCMS 방법 E: Rt = 0.731 min (M+H)+ = 514.1. 1H NMR(DMSO-d6):δ 8.30-8.33(m, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 6.87-6.97(m, 1H), 4.67(s, 1H), 3.56-3.78(m, 6H), 3.15-3.17(m, 2H), 2.67-2.83(m, 3H), 1.79-1.84(m, 4H), 1.38(s, 9H), 1.06-1.11(m, 6H). 19F NMR(DMSO-d6):δ-111.36.
단계 4. 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
무수 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(1 g, 1.95 mmol)의 용액에 HCl-MeOH(2 mL, MeOH 중 4 mol/L)를 0℃에서 N2하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 17-23℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaOH(1 mol/L)를 사용하여 pH = 11~12로 조정하고 그 후 EtOAc(50 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 조 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.8 g(95% 조질); LCMS 방법 C:Rt = 0.508 min, (M+H)+ = 414.0.
중간체 35-39.
하기 중간체를 중간체 33에 대하여 제공된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
중간체 40.
2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드
Figure pct00063
HCO2H(187 mL) 및 H2O(63 mL) 중의 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴(10 g, 57.75 mmol)의 현탁액에 Ni-Al 합금(6.19 g, 144.38 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 그 후 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 EtOH로 세척 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(150 mL)로 세척하고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드를 회백색(grey white) 고체로서 수득하였다. 수율: 9.1 g(97.2%); LCMS 방법 D: Rt = 1.404 min, (M+H)+ = 163.0. 1H NMR(CD3OD):δ 9.87(s, 1H), 7.65(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H).
중간체 41.
2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00064
단계 1. 메틸 5-플루오로-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00065
아세톤(1000 mL) 중의 5-플루오로-2-히드록시벤조산(100 g, 641 mmol)의 용액에 K2CO3(190 g, 1380 mmol) 및 MeI(268.3 g, 1890 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(500 mL)와 혼합하고 H2O(3 Х 300 mL)로 세척하였다. 유기층을 그 후 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-플루오로-2-메톡시벤조에이트를 수득하였다. 수율: 78 g(66%). 1H NMR(CDCl3):δ 7.50(dd, J = 3.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.18(m, 1H), 6.92(dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz 1H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H).
단계 2. 5-플루오로-2-메톡시벤조산
Figure pct00066
MeOH(250 mL) 및 H2O(50 mL) 중의 메틸 5-플루오로-2-메톡시벤조에이트(25 g, 135.9 mmol)의 용액에 KOH(25 g, 446.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 2N HCl 용액에 의해 pH 3-4로 조정하고 감압 하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(200 mL)와 혼합하고 H2O(2 Х 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 조 5-플루오로-2-메톡시벤조산을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 23 g.
단계 3. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00067
무수 CH2Cl2(300 mL) 중의 5-플루오로-2-메톡시벤조산(20 g, 117.6 mmol) 및 디이소프로필아민(23.8 g, 235.6mmol)의 용액에 DIEA(22.8 g, 176.7 mmol) 및 HATU(53.6 g, 141.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 H2O(3 Х 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-메톡시벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22 g. LCMS 방법 C: Rt 값: 0.785 min, (M+H)+ = 254.0.
단계 4. 5-플루오로-2-히드록시-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00068
무수 CH2Cl2(250 mL) 중의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(15 g, 59.3 mmol)의 용액에 BBr3(11 mL, 116.6 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(30 mL)로 서서히 켄칭시키고 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 7-8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(2 Х 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-히드록시-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 11 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.744 min; (M+H)+ = 240.0.
단계 5. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00069
무수 DMF(300 mL) 중의 5-플루오로-2-히드록시-N,N-디이소프로필벤즈아미드(11.0 g, 46.0 mmol) 및 5-브로모피리미딘(21.8 g, 138.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3(45.0 g, 138.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)에 첨가하고 H2O(3 Х 300 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 14 g(97%) LCMS 방법 C: Rt = 0.731 min; (M+H)+ = 317.9.
단계 6. 5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-1-옥시드
Figure pct00070
무수 CH2Cl2(400 mL) 중의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(14 g, 44.2 mmol)의 용액에 m-CPBA(27 g, 132.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 용액(200 mL)으로 켄칭하고 NaHCO3(2 Х 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2CO3 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 조 5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥시드를 담황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 16 g(109%). LCMS 방법 C: Rt = 0.705 min, (M+H)+ = 333.9.
단계 7. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
CHCl3(30 mL) 중의 Et3N(7.3 g, 72.3 mmol)의 용액에 POCl3(12.5 g, 81.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 CHCl3(270 mL) 중의 5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-1-옥시드(16.0 g, 48.0 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 포화 NaHCO3 용액(500 mL)에 서서히 첨가하고 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH는 7-8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 Х 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(6 g)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC 방법 C: Rt = 0.735 min, (M+H)+ = 351.9. 1H NMR(CDCl3):δ 8.71(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.02-7.12(m, 3H), 3.73-3.80(m, 1H), 3.46-3.53(m, 1H), 1.49(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14(d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3):δ-114.5.
중간체 41a.
2-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00071
표제 화합물을 중간체 20의 제조에 대하여 기재된 방법에 의해 중간체 41 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 합성하였다. LCMS-방법 C: 0.620 min, (M+H)+ = 413.2.
중간체 41b-41f.
하기 중간체를 중간체 41 및 41a에 대하여 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00072
Figure pct00073
중간체 42 및 42c. 1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드 및 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트
Figure pct00074
단계 1. 4-((2-히드록시에틸)아미노)-3-니트로벤조니트릴
Figure pct00075
무수 DMF(600 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴(15 g, 90.4 mmol) 및 2-아미노에탄올(11.0 g, 180.7 mmol)의 용액에 K2CO3(37.4 g, 271.2 mmol)를 N2하에 첨가한 후 반응 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 세척하고 혼합물을 EtOAc(3 Х 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 4-((2-히드록시에틸)아미노)-3-니트로벤조니트릴을 수득하였다. 잔류물은 황색 고체로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 17.3 g. LCMS 방법 E: Rt = 1.016 min; (M+H)+ = 207.9.
단계 2. 3-아미노-4-((2-히드록시에틸)아미노)벤조니트릴
Figure pct00076
EtOH(800 mL) 및 H2O(400 mL) 중의 4-((2-히드록시에틸)아미노)-3-니트로벤조니트릴(17.3 g, 83.6 mmol)의 용액에 Fe(23.4 g, 418.0 mmol) 및 NH4Cl(44.8 g, 836.0 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(500 mL)에 용해, H2O(2 Х 100 mL), 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 3-아미노-4-((2-히드록시에틸)아미노)벤조니트릴을 수득하였다. 잔류물은 적갈색(brown red) 고체로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 11.6 g. LCMS 방법 D:Rt = 0.941 min; (M+H)+ = 178.2.
단계 3. 3-아미노-4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)벤조니트릴
Figure pct00077
무수 DMF(300 mL) 중의 3-아미노-4-((2-히드록시에틸)아미노)벤조니트릴(11.6 g, 65.46 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(11.84 g, 78.55 mmol)의 용액에 이미다졸(11.14 g, 163.65 mmol)을 첨가한 후 반응물을 35℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 물(1000 mL)에 첨가하고 EtOAc(3 Х 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 3-아미노-4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)벤조니트릴을 흑색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 25 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.878 min; (M+H)+ = 292.1.
단계 4. 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴
Figure pct00078
무수 THF(400 mL) 중의 3-아미노-4-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)벤조니트릴(14 g, 48.1 mmol)의 용액에 BTC(28.5 g, 96.2 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 Et3N(33 mL)를 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 첨가 후 반응물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(500 mL)에 붓고, EtOAc(3 Х 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:EtOAc = 5:1 ~ 1:1로 용리함)로 정제하여 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴을 수득하였다. 수율: 4.8 g(31%). LCMS 방법 F: Rt = 1.378 min, (M+H)+ = 318.3 1H NMR(CDCl3):δ 10.06(brs, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94-3.96(m, 2H), 3.83-3.85(m, 2H), 0.67(s, 9H), -0.198(s, 6H).
단계 5. 1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드 및 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트
Figure pct00079
HCOOH(120 mL) 및 H2O(40 mL) 중의 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴(6.1 g, 19.2 mmol)의 용액에 Ni-Al(8.27 g, 96.2 mmol)를 N2하에 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1로 용리함)로 정제하여 백색 고체로서 1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드 및 황색 고체로서 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트를 수득하였다.
중간체 42. 2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 포르메이트: 수율: 1.7 g(27%). LCMS 방법 F:Rt = 0.858 min; (M+H)+ = 235.2 1H NMR(DMSO-d6):δ 11.27(brs, 1H), 9.87(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.38(m, 2H), 4.12-4.14(m, 2H).
중간체 42c. 1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸- 5-카르발데히드:수율: 1.5 g(27%). LCMS 방법 F:Rt = 0.788 min; (M+H)+ = 207.2 1H NMR(DMSO-d6):δ 11.20(brs, 1H), 9.86(s, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86(s, 1H), 3.85-3.86(m, 2H), 3.63-3.65(m, 2H).
중간체 42a.
1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드
Figure pct00080
표제 생성물을 2-메톡시에탄-1-아민으로 시작하여 중간체 41에 대하여 제공된 절차에 따라 제조하였다. LCMS 방법 F: Rt = 0.828 min; (M+H)+ = 221.2.
중간체 42b.
1-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드
Figure pct00081
표제 생성물을 에틸아민으로 시작하여 중간체 41에 대하여 제공된 절차에 따라 제조하였다. LCMS 방법 F: Rt = 0.868 min; (M+H)+ = 191.2.
중간체 43.
2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00082
단계 1. 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘
Figure pct00083
무수 DMF(60 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(6 g, 31.41 mmol) 및 5-브로모피리미딘(5.7 g, 36.12 mmol)의 용액에 Cs2CO3(30.7 g, 94.23 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 셀라이트를 통해 여과하고 H2O(60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 Х 100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 다음 단계에서 직접 사용하는 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 6.5 g. LCMS 방법 F: Rt = 0.969 min, (M+H)+ = 269.1.
단계 2. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00084
무수 DMF(60 mL) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(5.5 g, 조질, 20.45 mmol) 및 N-메틸프로판-2-아민(12 g, 163.60 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(3 g, 4.09 mmol) 및 Et3N(14 mL, 102.25 mmol, d = 0.726 g/mL)을 CO 대기하에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20 h 동안 50 psi로 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:EtOAc = 10:1 ~ 1:1로 용리함)로 정제하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.5 g. LCMS 방법 E: Rt = 0.700 min; (M+H)+ = 290.1.
단계 3. 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-1-옥시드
Figure pct00085
무수 CH2Cl2(80 mL) 중의 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드(1.8 g, 6.22 mmol)의 용액에 m-CPBA(2.6 g, 15.55 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 11-20℃에서 30 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHSO3 용액(100 mL)으로 켄칭, CH2Cl2(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액(3 Х 100 mL), 염수(3 Х 100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 5-(4-플루오로-2(이소프로필(메틸)카르바모일)-페녹시)피리미딘-1-옥시드를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.6 g; LCMS 방법 F:Rt =0.886 min; (M+H)+ = 306.1.
단계 4. 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00086
CHCl3(5 mL) 중의 Et3N(1.1 mL, 7.86 mmol, d = 0.726 g/mL) 및 POCl3(1.2 g, 7.86 mmol)의 용액에 CHCl3(15 mL) 중의 5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-1-옥시드(1.6 g, 5.24 mmol)을 N2 하에 서서히 첨가하였다. 혼합 반응물을 65℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 켄칭하고 CH2Cl2(3 Х 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 Х 80 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:EtOAc = 20:1 ~ 3:1로 용리함)로 정제하여 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 470 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.982 min; (M+H)+ = 324.2.
중간체 43a.
5-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘
Figure pct00087
표제 생성물을 2-(벤질옥시)-4-플루오로페놀로부터 시작하여 중간체 43에 대하여 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS 방법 B: Rt = 2.13 min; (M+H)+ = 313.3 1 H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.66(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.32 - 7.27(m, 3H), 7.19 - 7.15(m, 3H), 6.84 - 6.81(m, 1H), 6.76 - 6.71(m, 1H), 5.02(s, 2H).
중간체 43b.
tert -부틸 7-(5-(4-플루오로-2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00088
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00089
i PrOH(2 mL) 중의 5-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘 (0.80 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(218 mg, 0.96 mmol)의 용액을 휴니그 염기(Hunig's base)(285 μL, 1.60 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 90 min 동안 120℃에서 가열하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석 및 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 3% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 170 mg의 tert-부틸 7-(5-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.71 min; (M+H)+ = 521.7.
단계 2. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-히드록시페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(160 mg, 0.3 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(5% 건조 기준, 33 mg, 30 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 수소 벌룬(balloon) 대기하에 3 h 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 그 후 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.56 min; (M+H)+ = 431.
중간체 44.
N-(2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00090
단계 1. N-(2-((4-시아노-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드
Figure pct00091
무수 DMF(10 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴(200 mg, 1.2 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드(245 mg, 2.4 mmol)의 용액에 K2CO3(496 mg, 3.6 mmol)를 N2하에 첨가한 후 반응 혼합물을 14-20℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 그 후 H2O(10 mL) 및 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 N-(2-((4-시아노-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드를 수득하였다. 잔류물은 황색 고체로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 250 mg. LCMS 방법 D: Rt = 1.256 min, (M+H)+ = 249.1.
단계 2. N-(2-((2-아미노-4-시아노페닐)아미노)에틸)아세트아미드
Figure pct00092
EtOH(10 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 N-(2-((4-시아노-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드(250 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Fe(280 mg, 5.0 mmol) 및 NH4Cl(530 mg, 10 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 N-(2-((2-아미노-4-시아노페닐)아미노)에틸)아세트아미드를 수득하였다. 잔류물은 갈색 고체로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 200 mg. LCMS 방법 F: Rt = 0.992 min, (M+H)+ = 219.1.
단계 3. N-(2-(5-시아노-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00093
무수 THF(4 mL) 중의 N-(2-((2-아미노-4-시아노페닐)아미노)에틸)아세트아미드(10 mg, 0.046 mmol)의 용액에 Et3N(0.5 mL)을 첨가한 후, 무수 THF(2 mL) 중의 BTC(27 mg, 0.092 mmol)용액을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3-14℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL) 및 EtOAc(20 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 N-(2-(5-시아노-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 20 mg. LCMS 방법 F:Rt = 1.175 min; (M+H)+ = 245.2.
단계 4. N-(2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드
HCOOH(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 N-(2-(5-시아노-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드(20 mg, 0.082 mmol)의 용액에 Ni-Al(35 mg, 0.41 mmol)을 첨가한 후 반응물을 90℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 N-(2-(5-포르밀-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드(15 mg, 92% 순도, 75%)를 수득하였다. 잔류물은 갈색 고체로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 15 mg. LCMS 방법 F: Rt = Rt 값: 0.773 min; (M+H)+ = 248.1.
중간체 44a.
1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드
Figure pct00094
표제 생성물을 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 및 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴로 시작하여 중간체 44에 대하여 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS 방법 F:Rt = 0.773 min; (M+H)+ = 233.1.
중간체 45.
3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르발데히드
Figure pct00095
DMF(10 mL) 중의 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온(502 mg, 2.09 mmol)의 용액에 N2 대기하에 Pd(OAc)2(14 mg, 0.063 mmol), N-포르밀 사카린(662 mg, 3.14 mmol), dppb(39 mg, 0.094 mmol), Na2CO3(315 mg, 3.16 mmol) 및 Et3SiH(316 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, H2O, 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 그 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르발데히드를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.63 min; (M+H)+ = 190.
중간체 46.
6-포르밀-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴
Figure pct00096
단계 1. 메틸 4-(2-시아노-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-니트로벤조에이트
Figure pct00097
무수 DMF(50 mL) 중의 수소화 나트륨(2.0 g, 50 mmol)의 60% 현탁액에 0℃에서 에틸 2-시아노아세테이트(5.33 mL, 50 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 추가로 30 min 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 회색 현탁액에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(7.97 g, 40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 진한 적색 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고 RT로 2 h에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, MeI(7.8 mL)를 첨가한 후, 이어서 KOtBu(8.4 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2일 동안 RT에서 교반하며 후속하여 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 그 후 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하며, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(2-시아노-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-니트로벤조에이트를 수득하였다. 수율 6.04 g. LCMS 방법 B:Rt = 1.63 min.
단계 2. 메틸 3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
Figure pct00098
EtOH(60 mL) 중의 메틸 4-(2-시아노-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-니트로벤조에이트(6.039 g, 19.72 mmol)의 용액에 포화 NH4Cl 수용액(15 mL) 및 철 분말(5.803 g, 98.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 혼합물을 그 후 RT로 냉각하고 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하며 후속하여 EtOAc로 세척하였다. 여액을 H2O, 염수로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 4.404 g. LCMS 방법 B: Rt = 1.07 min; (M+H)+ = 231.
단계 3. 6-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴
Figure pct00099
무수 THF(40 mL) 중의 메틸 3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트(2.101 g, 9.12 mmol)의 용액에 N2 대기 하에 LiBH4(9.1 mL, 18.2 mmol)의 용액에 이어 MeOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 가열 환류하고 후속하여 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 그 후 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고 H2O 및 염수로 연속적으로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴을 수득하였다. 수율 1.42 g. LCMS 방법 B: Rt = 0.79 min; (M+H)+ = 203.1.
단계 4. 6-포르밀-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴
DCM 중의 6-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴(0.597 g, 2.95 mmol)의 용액에 활성 MnO2(2.57 g, 29.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 그 후 짧은 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6-포르밀-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴을 수득하였다. 수율 0.347 g. LCMS 방법 B: Rt = 1.25 min, (M+H)+ = 201.1.
중간체 47.
N-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메탄설폰아미드
Figure pct00100
단계 1. 메틸(1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00101
무수 CH2Cl2(2000 mL) 중의 메틸(1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(50 g, 0.259 mol) 및 Et3N(130.8 g, 1.295 mol)의 혼합물을 RT에서 20 min 동안 교반하였다. MsCl(29.8 g, 0.259 mol)을 0℃에서 N2 하에 적가하고 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. DCM 반응 혼합물을 H2O(3 X 800 mL) 및 염수(800 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 페트롤륨 에테르:EtOAc = 2:1에서 1:1(용리액으로서 1 L의 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트중의 CH2Cl2 25 mL 첨가함)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸(1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트(58 g, 89.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):δ 4.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.29-3.23(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.24-2.13(m, 1H), 2.11-2.09(m, 2H), 2.05-2.02(m, 2H), 1.55-1.51(m, 2H), 1.29-1.26(m, 2H).
단계 2. N-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메탄설폰아미드
Figure pct00102
무수 톨루엔(500 mL) 중의 메틸(1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트(20 g, 85.11 mmol)를 40℃에서 30 min 동안 N2하에 교반하였다. 생성된 용액을 -70℃(내부 온도)로 냉각하였다. DIBAL-H(톨루엔 중 1M, 180 mL, 180 mmol)의 용액을 110 min 내에 N2 하에(내부 온도을 -70℃ 미만으로 유지함) 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -70℃에서 4 h 동안 격렬하게 교반하였다. MeOH(30 mL)를 그 후 30 min의 기간에 걸쳐(내부 온도을 -70℃ 미만으로 유지함) 조심스럽게 적가하였다. 10 min 동안 교반 후, 포화 로첼(Rochelle) 염 용액(600 mL)을 -70℃에서 첨가하고 혼합물을 RT로 가온하였다. EtOAc(300 mL)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3 X 400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 X 500 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조 N-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메탄설폰아미드(19 g)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):δ 9.65(s, 0.035H), 9.62(s, 1H), 4.40-4.39(m, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.18-2.03(m, 5H), 1.38-1.28(m, 4H).
단계 3. 소듐(R)-히드록시((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메탄설포네이트
Figure pct00103
THF(200 mL) 중의 조 N-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메탄설폰아미드(19 g)의 용액에 수성 NaHSO3 용액(4 M, 110 mL)을 10 min의 기간에 걸쳐 45℃에서 첨가하였다. 45℃에서 30 min 동안 교반 후, 혼합물을 RT로 냉각하고 1 h 더 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 필터 케이크를 THF(3 X 50 mL)로 세척 및 고 진공하에 건조시켜 소듐(R)-히드록시((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메탄설포네이트(16.5 g, 단계 2-3에 걸쳐 55%)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 ):δ 9.90(s, 0.17H), 6.91(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98(d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65(t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.97-2.95(m, 1H), 2.89(d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.86-1.81(m, 3H), 1.61(brs, 1H), 1.23-1.06(m, 4H).
단계 4. N-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메탄설폰아미드
CH2Cl2(160 mL) 중의 소듐(R)-히드록시((1r,4R)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메탄설포네이트(16.5 g, 53.4 mmol)의 용액에 수성 Na2CO3 용액(1M, 160 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(3 X 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 조 N-((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)메탄설폰아미드(7.5 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(CDCl3):δ 9.66(s, 0.021H), 9.62(s, 1H), 4.38(brs, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.18-2.14(m, 3H), 2.05-2.01(m, 2H), 1.42-1.30(m, 4H).
중간체 48.
메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00104
단계 1: 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)아세테이트
Figure pct00105
MeCN(2 L) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(250 g, 1.31 mol)의 용액에 K2CO3(270 g, 1.97 mol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(219 g, 1.31 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 1.5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)아세테이트를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계(312 g)에서 직접 사용하였다; 1H NMR(CDCl3):δ 7.32(dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.95-6.97(m, 1H), 6.82(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.27(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H); 1F NMR(CDCl3):δ-120.06(s, 1F).
단계 2: 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00106
무수 THF(2 L) 중의 에틸 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)아세테이트(100 g)의 용액에 에틸 포르메이트(108 g) 및 NaH(20 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 35-45℃에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 무수 EtOH(2 L) 및 티오우레아(25 g, 324.8 mmol)를 첨가하였으며 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 및 물(2 L)로 희석하고 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트(10:1; 500 mL Х 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl(1N, 200 mL)에 의해 pH = 4로 산성화하고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 생성된 필터 케이크를 건조시켜 조 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온(62 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다; LCMS 방법 C: Rt = 0.638 min; (M+H)+ = 316.9, 318.9(염소 동위원소).
단계 3: 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-올
Figure pct00107
무수 EtOH(1.5 L) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온(62 g)의 용액에 라니 Ni(62 g)을 첨가하고, 혼합물을 6 h 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 무수 EtOH(2 L)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-올을 회색 고체(55 g)로서 수득하였다; LCMS 방법 C: Rt = 0.62 min, (M+H)+ = 284.9, 287.0(브롬 동위원소).
단계 4: 메틸 5-플루오로-2-((4-히드록시피리미딘-5-일)옥시)벤조에이트
Figure pct00108
DMF(100 mL) 및 MeOH(150 mL) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-올(60 g, 0.17 mol)의 용액에 TEA(25.5 g, 0.252 mol) 및 Pd(dppf)Cl2(12.4 g, 0.017 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50 PSI의 CO 하에 80℃에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 농축, H2O(300 mL)로 희석, 및 DCM/MeOH(10:1)(200 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 조 메틸 5-플루오로-2-((4-히드록시피리미딘-5-일)옥시)벤조에이트를 갈색 고체(20 g, 45%)로서 수득하였다; LCMS 방법 C: Rt = 0.56 min; (M+H)+ = 264.9.
단계 5: 메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트
SOCl2(5 mL) 중의 조 메틸 5-플루오로-2-((4-히드록시피리미딘-5-일)옥시)벤조에이트(11 g, 42 mmol)의 용액에 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여 DCM(100 mL) 및 H2O(100 mL)에 용해된 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 중성화하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1-1:1)로 정제하여 메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트를 갈색 고체(8.3 g, 57%)로서 수득하였다; LCMS 방법 C: Rt = 0.74 min; (M+H)+ = 283.5.
중간체 49.
5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산
Figure pct00109
단계 1: 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘
Figure pct00110
100-L 재킷 반응기에 2-브로모-4-플루오로페놀(11.00 kg, 57.59 몰), 5-브로모피리미딘(9.43 kg, 59.32 몰), 탄산세슘(24.39 kg, 74.87 몰), 및 DMA(66.00 L)를 충전하고 혼합물을 115-125℃로 2.5 h에 걸쳐 가열하였다. 배치를 그 후 120℃에서 4일에 걸쳐 교반하였다. 배치의 내부 온도를 그 후 20-30℃로 조정하였다. 일단 배치가 냉각되면, 250 L 쇼트(Schott) 반응기에서 탈 이온수(132.00 L)와 MTBE(44.00 L) 사이에서 분배시켰다. 반응기 내용물을 RT에서 30 min 동안 진탕하였다. 이 시간 후, 진탕을 정지하고 층 분리를 발생시켰다. 상부 유기층을 제거하고 별개의 용기에 넣었다. 총 4 회의 MTBE 추출을 수행하였다. MTBE 추출물을 조합하고 2N 수산화나트륨(22.00 L), 그 후 0.5 M 시트르산 용액(11.00 L) 및 최종적으로 5 중량% 중탄산나트륨 용액(11.00 L)으로 세척하였다. MTBE 용액을 회전 증발기(25 in. Hg 진공, 40℃ 수조(water bath))를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 와이핑된 필름 증발기(WFE:wiped film evaporator) 시스템을 통과시켜 휘발성분(MTBE) 및 잔류하는 5-브로모피리미딘의 일부를 제거하였다. WFE 증류 조건은 하기와 같다:제1 통과 - 진공 10-15 in. Hg, 와이퍼 속도 600 rpm, 재킷 온도 150-160℃, 첨가 속도 4 mL/min; 제2 통과 - 진공 0.7 Torr, 와이퍼 속도 600 rpm, 재킷 온도 160-170℃, 첨가 속도 4 mL/min. 생성물 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-피리미딘을 HPLC 순도 95.3%(AUC)를 갖는 45% 수율(7.15 kg)로 단리하였다.
단계 2: 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트
Figure pct00111
80-L 재킷 스테인리스 강 반응기에 팔라듐 촉매(Pd(dppf)Cl2 DCM 착물)(1.00 kg, 1.22 몰), 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘(8.54 kg, 31.59 몰), TEA(6.38 kg, 63.18 몰), 및 메탄올(42.50 L)을 충전하였다. 반응기를 질소(최대 50 psig의 질소 압력으로 3회) 및 그 후 일산화탄소 가스(최대 50 psig의 일산화탄소로 3회)로 퍼징하였다. 반응기 내부 온도를 75 min에 걸쳐 65-75℃로 조정하였다. 일단 온도가 되면, 용기 내부 압력을 일산화탄소 가스를 사용하여 50 psig로 조정하였다. 반응기 내용물을 특정 온도 및 압력에서 적어도 34 h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각하고 50 psig 압력으로 질소를 사용하여 3회 퍼징하여 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트를 함유하는 메탄올성 용액을 수득하였다. 배치를 셀라이트TM 패드 상에서 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하였다.
단계 3: 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산
단계 2로부터의 화합물 메틸 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조에이트를 함유하는 메탄올성 용액을 100-L 재킷 유리 반응기에 넣고 물(17.00 L)로 희석하였다. 그 후, 배치 내부 온도를 35-45℃로 유지하면서 50 중량% 수산화나트륨 수용액(10.11 kg, 126.36 몰)을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 온도를 35-45℃로 조정하고, 배치는 적어도 14 h 동안 교반하였다. 반응 부피는 진공 증류에 의해 87에서 33 리터(27 in. Hg 진공을 달성하였다; 종료시 배치 온도는 32.4℃이었다.)로 감소시켰다. 배치를 그 후 물(42.5 L)로 희석, 20-30℃로 냉각, 및 셀라이트TM 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 수성 층을 MTBE(17 L)로 2회 추출하였다. 배치는 10-20℃로 내부 배치 온도를 유지하면서 6 M 염산 염(약 17 L)을 사용하여 pH = 2로 조정하였다. 산 첨가가 완료되면, 배치를 0-10℃로 냉각하고 필터/건조기를 사용하여 폴리프로필렌 천 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 물(17.00 L)로 세척하고 물 레벨이 KF 분석에 의해 0.3 중량%가 될 때까지 수 일에 걸쳐 40-45℃에서 질소 기류하에 건조시켰다. 생성물을 97.5 %의 HPLC 순도(AUC) 및 NMR 분석에 의한 94 중량% 순도를 갖는 102 % 수율(7.57kg)로 단리하였다.
중간체 50.
((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00112
단계 1: 메틸(1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00113
무수 DCM(2.5 L) 중의 메틸(1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(120 g, 0.62 mol) 및 Et3N(346 mL, 2.48 mol)의 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 에탄설포닐 클로라이드(80.6 g, 0.63 mol)를 30 min에 걸쳐 반응 혼합물에 0-5℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(250 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 분배 후, 유기층을 H2O(600 mL, 5 부피) 및 1 N HCl(2 Х 600 mL, 2 Х 5 부피), H2O(600 mL, 5 부피) 및 염수(600 mL, 5 부피)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 조 메틸(1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트(117.6 g, 76%)를 연황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(CDCl3 400 MHz):δ 4.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.29-3.22(m, 1H), 3.04(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.21(m, 1H), 2.15-2.09(m, 2H), 2.08-2.01(m, 2H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.39-1.25(m, 5H).
단계 2. N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)에탄설폰아미드
Figure pct00114
무수 THF(1 L) 중의 조 메틸(1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트(100 g, 402 mmol)의 용액에 LiAlH4(403 mL, 403 mmol, THF 중 1 M)를 0-5℃에서 N2 하에 약 1 h에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 그 후 0℃에서 2 h 동안 N2 하에 교반하였다. 추가의 LiAlH4(40 mL, 40 mmol, THF 중 1 M)를 그 후 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 20% NaCl 용액(20 mL)을 사용하여 서서히 0℃에서 켄칭하고 THF(500 mL, 5 부피)로 희석하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고 15 min 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 THF(2 X 200 mL)로 세정(rinse)하였다. 필터 케이크를 THF(1 L, 10 부피) 내에서 30 min 동안 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 THF(2 Х 200 mL)로 세정하였다. 필터 케이크 현탁 및 여과를 THF(1 L, 10 부피) 내에서 2회 반복하고, 그 후 THF(2 Х 200 mL)로 세정하였다. 조합된 여액을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 감압 하에 농축하여 조 N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)에탄설폰아미드(72 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; 1H NMR(CDCl3 400 MHz):δ 4.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.18(m, 1H), 3.04(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.46-1.35(m, 4H), 1.29-1.24(m, 2H), 1.09-1.00(m, 2H).
단계 3: (( 1r,4r )-4-( 에틸설폰아미도 ) 시클로헥실 ) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
무수 DCM(300 mL) 중의 조 N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)에탄설폰아미드(30 g, 136 mmol)의 용액에 TsCl(25.84 g, 136 mmol), DMAP(1.66 g, 13.6 mmol) 및 Et3N(41.2 g, 408 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 6 h 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 후 H2O(200 mL)로 켄칭하였다. 분배 후, 유기층을 H2O(2 Х 150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 2/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(37 g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(CDCl3 400 MHz):δ 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.01(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.09-2.03(m, 2H), 1.79-1.74(m, 2H), 1.66-1.56(m, 1H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28-1.18(m, 2H), 1.09-1.01(m, 2H).
실시예 1.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(라세미 혼합물)
Figure pct00115
단계 1. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00116
tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 900 mg, 1.82 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(134 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Et3N(3 mL) 및 MeOH(20 mL)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 65℃에서 CO(50 psi)하에 약 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이것은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 1:0 ~ 0:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 850 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.739 min; (M+H)+ = 473.2.
단계 2. 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산
Figure pct00117
tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(850 mg, 1.79 mmol) 및 NaOH(143 mg, 3.58 mmol)의 혼합물에 MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 21-27℃에서 12 h 동안 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 그 후, 1N HCl를 첨가하여 용액을 pH 5 ~ 6로 조정하고 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산을 수득하였다. 수율: 700 mg(85%). LCMS 방법 C:Rt = 0.705 min (M+H)+ = 459.2.
단계 3. tert-부틸 7-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00118
무수 CH2Cl2(15 mL) 중의 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(800 mg, 1.746 mmol)의 용액에 HATU(553 mg, 1.455 mmol) 및 DIEA(677 mg, 5.238 mmol)를 N2 하에 첨가하고 반응 혼합물을 9-20℃에서 30 min 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필아민(265 mg, 2.619 mmol)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물은 9-20℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용매를 그 후 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 900 mg. LCMS 방법 F:Rt = 1.238 min; (M+H)+ = 542.4.
단계 4. 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00119
무수 CH2Cl2(25 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(900 mg, 1.67 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10-22℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 그 후 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 10% NaOH를 사용하여 pH 9 ~ 10으로 조정하였다. 그 후 혼합물을 CH2Cl2(20 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 수득하였다. 갈색 오일로서의 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 730 mg. LCMS 방법 F: Rt = 0.888 min; (M+H)+ = 442.4.
단계 5. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(730 mg, 1.654 mmol), 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 536 mg, 3.308 mmol) 및 4Å 분자 체(100 mg)의 혼합물에 무수 MeOH(20 mL)를 첨가하고, 그 후 반응물을 60℃에서 30 min 동안 N2 하에 교반하였다. 그 후 NaBH3CN(513 mg, 8.270 mmol)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 여과 및 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH(15 mL)로 희석하고 혼합물은 분취 RP-HPLC 방법 C(HCl)로 정제하여 화합물 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 540 mg(55%). LCMS 방법 C: Rt = 0.931;(M+H)+ = 588.5. 1H NMR(CD3OD):δ 8.30-8.38(m, 1H), 7.62-7.84(m, 1H), 6.86-7.15(m, 6H), 4.22-4.30(m, 3H), 3.20-4.03(m, 9H), 1.87-2.04(m, 5H), 0.81-1.30(m, 11H). 19F NMR(CD3OD):δ-117.14.
실시예 1A 및 1B.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(이성질체 1 및 2)
Figure pct00120
실시예 1의 라세미 화합물을 SFC 방법 A로 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1( 실시예 1A): LCMS 방법 C:Rt = 0.931;(M+H)+ = 588.5. 1H NMR(CD3OD):δ 8.54-8.61(m, 1H), 7.86-8.09(m, 1H), 7.20-7.31(m, 5H), 7.15(d, J = 36.4 Hz, 1H), 4.41-4.51(m, 3H), 3.40-4.02(m, 9H), 2.15-2.25(m, 4H), 1.06-1.48(m, 12H).19F NMR(CD3OD):δ-117.11. SFC 분석 방법 A: tR = 0.569 min, ee = 100%.
이성질체 2( 실시예 1B): LCMS 방법 C:Rt = 0.930;(M+H)+ = 588.5. 1H NMR(CD3OD):δ 8.58-8.65(m, 1H), 7.90-8.14(m, 1H), 7.25-7.35(m, 5H), 7.18(d, J = 44.8 Hz, 1H), 4.45-4.54(m, 3H), 3.43-4.06(m, 9H), 2.18-2.30(m, 4H), 1.10-1.52(m, 12H). 19F NMR(CD3OD 400 MHz):δ-117.10. SFC 분석 방법 A: tR = 0.809 min, ee = 98.87%.
실시예 2.
N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(라세미 혼합물)
Figure pct00121
표제 생성물을 실시예 1에서 기재된 방법에 의해 합성하였다. 단계 3에서, N-이소프로필-N-에틸 아민을 이용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.164; (M+H)+ = 574.1.
실시예 2A 및 2B.
N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(이성질체 1-2)
Figure pct00122
실시예 2의 라세미 화합물을 SFC 방법 A로 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1(실시예 2A):수율: 92.5 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.132 min; (M+H)+ = 574.3 1H NMR(CD3OD):δ 8.20-8.29(m, 1H), 7.72-7.80(m, 1H), 6.85-7.16(m, 6H), 4.35-4.41(m, 1H), 3.45-3.89(m, 8H), 3.12-3.23(m, 1H), 2.50-2.71(m, 4H), 1.76-1.96(m, 4H), 1.05-1.27(m, 8H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.380. SFC 분석 방법 A: tR = 0.722 min, ee = 100%.
이성질체 2(실시예 2B): 수율: 115.8 mg. LCMS 방법 E:Rt = 1.121 min; (M+H)+ = 574.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.21-8.29(m, 1H), 7.71-7.80(m, 1H), 6.85-7.16(m, 6H), 4.35-4.42(m, 1H), 3.45-3.90(m, 8H), 3.15-3.23(m, 1H), 2.48-2.71(m, 4H), 1.76-1.96(m, 4H), 1.05-1.27(m, 8H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.390. SFC 분석 방법 A: tR = 1.455 min, ee = 99.65%.
실시예 3A 및 3B.
5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
Figure pct00123
무수 MeOH(3 mL) 중의 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(70 mg, 0.16 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 42c, 33 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaBH3CN(50 mg, 0.80 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 정제하고, 추가로 분취 SFC 방법 B 및 RP-HPLC 방법 E로 정제하여 2가지 이성질체로서 화합물을 수득하였다.
이성질체 1(실시예 3A): 백색 고체. LCMS 방법 E:Rt = 0.736 min(M+H)+ = 632.4. 1H NMR(CD3OD):δ 8.28(s, 1H), 7.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.15(m, 5H), 6.89-6.90(m, 1H), 3.99(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.85(m, 10H), 2.52-2.72(m, 4H), 1.84-1.96(m, 4H), 1.54(dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.43(t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19(d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.32(t, J = 4.8 Hz, 3H).19F NMR(CD3OD):δ-120.25 - 120.33. SFC 분석 방법 B: tR = 7.26 min, ee = 100%.
이성질체 2(실시예 3B): 백색 고체. LCMS 방법 E:Rt = 0.738 min.(M+H)+ = 632.4. 1H NMR(CD3OD):δ 8.28(s, 1H), 7.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.15(m, 5H), 6.89-6.90(m, 1H), 3.99(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.85(m, 10H), 2.52-2.72(m, 4H), 1.84-1.96(m, 4H), 1.54(dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.43(t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19(d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.32(t, J = 4.8 Hz, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.27 - 120.35. SFC 분석 방법 B: tR = 7.92 min, ee = 97.04%.
실시예 4.
N-에틸-5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00124
무수 MeOH(10 mL) 중의 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(실시예 2의 합성 동안 중간체로서 제조됨, 100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 42c, 72 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고 N2 하에 5 min 동안 교반하였다. 그 후 NaBH3CN(71 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고 혼합물을 65℃에서 2 h 동안 교반하였다. 추가의 20 mg의 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드와의 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 N-에틸-5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 70 mg. LCMS 방법 C:Rt = 0.583 min; (M+H)+ = 618.1.
실시예 4A 및 4B.
N-에틸-5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
Figure pct00125
70 mg 양의 N-에틸-5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드(실시예 4)를 SFC 방법 A로 분리하여 이성질체 1 및 2를 백색 고체로서 수득하엿다.
이성질체 1(실시예 4A): 수율: 8.70 mg. Rt = 1.14 min; (M+H)+ = 618.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.27-8.29(m, 1H), 7.78-7.82(m, 1H), 6.89-7.18(m, 6H), 3.33-4.01(m, 13H), 2.48-2.75(m, 4H), 1.75-1.96(m, 4H), 1.05-1.26(m, 9H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.390. SFC 분석 방법 C: tR = 1.870 min, ee = 98.60%.
이성질체 2(실시예 4B): 수율: 9.2 mg. LCMS 방법 E:Rt = Rt 값:1.140 min; (M+H)+ = 618.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.25-8.31(m, 1H), 7.76-7.25(m, 1H), 6.85-7.20(m, 6H), 3.48-4.00(m, 13H), 2.48-2.75(m, 4H), 1.75-1.96(m, 4H), 1.05-1.33(m, 9H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.398. SFC 분석 방법 C: tR = 2.922 min, ee = 99.43%.
실시예 5.
5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00126
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00127
무수 DMF(3 mL) 중의 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(중간체 33, 단계 2, 50 mg, 0.1092 mmol)의 용액에 N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)프로판-2-아민(36 mg, 0.1637 mmol), HATU(83 mg, 0.2183 mmol) 및 DIEA(28 mg, 0.2183 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16℃에서 6 h 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 후 EtOAc(20 mL)로 희석하고 염수(3 Х 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc를 사용한 분취 TLC로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 50 mg. LCMS 방법 C:Rt = 0.851 min, (M+H)+ = 658.1.
단계 2. 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00128
CH2Cl2(4 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(50 mg, 0.0761 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고 혼합물은 16℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8-9로 조정하고 물(15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl:iPrOH(3:1, 3 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 조 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 34 mg.
단계 3. 5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
무수 MeOH(3 mL) 중의 2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드(34 mg, 0.0761 mmol)의 용액에 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 25 mg, 0.1522 mmol) 및 NaBH3CN(24 mg, 0.3805 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 h 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 RP- HPLC 방법 D로 직접 정제하여 5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.00 mg. LCMS 방법 C:Rt = 0.560 min, (M+H)+ = 590.2 1H NMR(CDCl3):δ 10.35-10.15(m, 0.5H), 9.75-9.60(m, 0.5H), 9.01-8.77(m, 1H), 8.36(s, 1H), 7.81-7.70(m, 1H), 7.35-7.25(m, 0.5H), 7.18-7.08(m, 0.5H), 7.05-6.90(m, 2H), 6.89-6.75(m, 2H), 6.65-6.50(m, 1H), 4.05-3.25(m, 12H), 2.97-2.25(m, 4H), 2.12-1.85(m, 4H), 1.30-1.07(m, 6H). 19F NMR(CDCl3):δ-119.3.
실시예 6A.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00129
단계 1. tert-부틸 2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00130
i PrOH(20 mL) 중의 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(중간체 41, 1.8 g, 5.13 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.35 g, 5.13 mmol) 및 DIEA(1.32 g, 10.26 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16 h 동안 교반하였다. 농축 후, 혼합물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 3:7로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.9 g. LCMS 방법 E:Rt = 0.767 min; (M+H)+ = 542.2
단계 2: 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00131
무수 CH2Cl2(30 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.9 g, 5.35 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물에 30% NaOH 수용액을 pH = 11-12로 첨가하였다. 수성 층을 그 후 CH2Cl2/ i PrOH(4/1, 3 Х 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 조 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 2.3 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.584 min, (M+H)+ = 442.1.
단계 3: tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트(실시예 99A)
Figure pct00132
무수 MeOH(50 mL) 중의 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(2.3 g, 5.20 mmol)의 용액에 AcOH를 사용하여 pH 6-7로 조정하였다. 그 후 tert-부틸((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(1.3 g, 5.72 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 5 min 동안 교반 후, NaBH3CN(656 mg, 10.41 mmol)를 첨가하고 혼합물은 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 용해하고 H2O(2 Х 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 3:7로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.929 min; (M+H)+ = 653.3.
단계 4: 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로 [3.5] 노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00133
무수 에틸 CH2Cl2(30 mL) 중의 tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트(3 g, 4.60 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하여 조 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 4.0 g. LCMS 방법 C:Rt = 0.513 min; (M+H)+ = 553.2.
단계 5: (5- 플루오로 - N,N - 디이소프로필 -2-((4-(7-((( 1r,4r )-4-( 메틸설폰아미도 )시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드)
Figure pct00134
무수 CH2Cl2(50 mL) 중의 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(3.6 g, 조질, 약 4.14 mmol) 및 Et3N(2.47 g, 24.0 mmol)의 용액에 MsCl(844 mg, 7.34 mmol)을 0℃에서 N2 하에 적가하고 혼합물은 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 H2O(3 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH = 19:1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.59 g. LCMS 방법 C: Rt = 0.565 min; (M+H)+ = 631.1. 1H NMR(CDCl3):δ 8.27(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 7.03-6.99(m, 1H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.96-3.89(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.34-3.32(m, 1H), 3.20-3.15(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.55-2.51(m, 3H), 2.33-2.30(m, 2H), 2.06-2.04(m, 2H), 1.89-1.87(m, 6H), 1.56(d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.48(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08-1.07(m, 2H). 19F NMR(CDCl3):δ-119.7.
실시예 6A-6B.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(실시예 6A) 및 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1s,4s)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(실시예 6B)의 대안적인 합성
Figure pct00135
무수 CH2Cl2(170 mL) 중의 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(실시예 6A, 단계 2, 11 g, 24.9 mmol)의 용액에 중간체 47(7.5 g, 36.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15 min 동안 교반하고 NaBH(OAc)3(7.2 g, 33.9 mmol)를 5 min에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 더 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 X 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 /CH3OH = 24/1에서 10/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 97:3의 trans : cis 비율을 갖는 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. LC-MS 방법 D tR = 0.555 min, MS(m/z 631.3 [M+H]+ trans 및 cis 이성질체를 SFC 방법 A로 분리하였다.
Trans-이성질체(실시예 6A): LC-MS 방법 E: tR = 3.881 min, m/z 631.3 [M+H]+. 이성질체 SFC tR = 10 min 크로마토그래피(컬럼:OD-3; 방법 명칭:OD-3_EtOH/디에틸아민_5_40_25mL, trans = 100%)에서 4.430 min. 1H NMR(CD3OD):δ 8.22(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.23-7.10(m, 2H), 7.01-6.95(m, 1H), 4.08-3.80(m, 5H), 3.68-3.56(m, 1H), 3.20-3.07(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.48-2.25(m, 4H), 2.13(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.91-1.76(m, 6H), 1.53(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51-1.45(m, 1H), 1.45(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.24(m, 2H), 1.17(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06-0.98(m, 2H). 19F NMR(CDCl3):δ-119.711.
Cis-이성질체(실시예 6B): LC-MS 방법 D: tR = 0.582 min m/z 631.1 [M+H]+. 이성질체 SFC tR = 10 min 크로마토그래피(컬럼:OD-3; 방법 명칭:OD-3_EtOH/디에틸아민_5_40_25mL, trans/ cis = 2.1%/97.9%)에서 4.461 min. 1H NMR(CDCl3):δ 8.36(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.05-6.96(m, 2H), 6.80-6.71(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.05-3.75(m, 5H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.45-2.09(m, 6H), 1.85-1.65(m, 10H), 1.60-1.45(m, 7H), 1.44-1.19(m, 2H), 1.13(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3):δ-118.583.
실시예 7.
5-((7-(5-(2-(아미노(시클로펜틸)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00136
단계 1: tert-부틸 7-(5-(2-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00137
무수 THF(6 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 407 mg, 0.83 mmol) 및 (E)-N-(시클로펜틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(249 mg, 1.24 mmol)의 용액에 헥산(0.78 mL, 1.24 mmol) 중의 1.6 M BuLi 용액을 N2 대기하에 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하기 전 30 min 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 조합된 유기 상을 H2O로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 461 mg의 원하는 생성물 tert-부틸 7-(5-(2-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.32 min, (M+H)+ = 616.3.
단계 2: N-((2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)(시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00138
DCM(6 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)에틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(61 mg, 0.099 mmol)의 용액에 TFA(0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 감압 하에 증발시켜 37 mg of의 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(시클로펜틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00139
MeOH(2 mL) 중의 N-((2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)(시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(37 mg, 0.072 mmol)의 용액에 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 14 mg, 0.086 mmol) 및 NaBH3CN(9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 24 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 5-((7-(5-(2-(아미노(시클로펜틸)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
상기 조 생성물을 MeOH(1 mL) 및 4 M HCl/디옥산(3 ml) 내에서 용해시켰다. 용액을 용매가 감압 하에 제거되기 전에 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 잔류물을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 5-((7-(5-(2-(아미노(시클로펜틸)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.15 min, (M+H)+ = 558.3. 1H NMR(CD3OD) d:8.57(s, 1H), 7.83(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.26-7.17(m, 4H), 7.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42(m, 2H), 4.07(m, 4H), 3.64-3.34(m,4H), 2.48(m, 1H), 2.22-2.03(m, 5H), 1.78-1.48(m, 6H), 1.39(d, J = 6.4 Hz, 1H).
실시예 8.
5-((7-(5-(2-(시클로펜틸(디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00140
DCM(2 mL) 중의 5-((7-(5-(2-(아미노(시클로펜틸)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 트리-TFA 염(실시예 7, 8.7 mg, 0.01 mmol)의 용액에 TEA(1 방울), 파라포름알데히드(4 mg), 이어서 NaBH3(OAc)3(9 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 용매를 감압 하에 제거하기 전에 밤새 RT에서 교반하였다. 잔류물을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.53 min, (M+H)+ = 586.3. 1H NMR(CD3OD) δ:δ: 8.57(s, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.62-3.45(m, 3H), 2.84(s, 6H), 2.20-2.06(m, 5H), 1.76(m, 2H), 1.62-1.47(m, 4H), 0.99(m, 1H).
실시예 9.
N-(시클로펜틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)메틸)아세트아미드
Figure pct00141
표제 생성물을 피리딘 중의 아세트산 무수물과 실시예 7의 화합물을 아실화시켜 합성하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC 방법 A로 정제하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.53 min, (M+H)+ = 600.3.
실시예 10.
6-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00142
단계 1:1-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00143
무수 THF(6 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 526 mg, 1.065 mmol) 및 N-메톡시-N-메틸이소부티르아미드(268 mg, 2.04 mmol)의 용액에 N2 대기하에 -78℃에서 1.6 M BuLi(0.7 mL, 1.067 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하기 전에 10 min 동안 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출, H2O, 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 249 mg의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소부티릴페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 41b)를 수득하였다. LCMS 방법 B: tR:1.76 min, (M+H)+ = 485.3
0℃에서 THF/MeOH(2/0.5 mL) 중의 중간체 41b(83 mg, 0.17 mmol)의 냉각된 용액에 NaBH4(20 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 min 동안 더 교반하고 아세톤으로 켄칭하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 그 후 MeOH(1 mL) 중에 용해하고 4M HCl/디옥산(0.5 mL)을 첨가하며 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 비스 HCl 염으로서 수득하였다.
단계 2: 6-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
단계 1 로부터의 조 생성물을 TEA(0.1 mL)를 함유하는 DCM(1 mL) 중에 용해시켰다. 용매를 그 후 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM(2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 중간체 45(32 mg, 0.17 mmol) 및 NaBH(OAc)3(72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물은 분취 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS 방법 A: Rt = 075 min, (M+H)+ = 560.3. 1H NMR(CD3OD) d: 8.53(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.36-7.10(m, 6H), 4.53-3.78(m, 11H), 2.22(m, 4H), 1.96(m, 1H), 1.34(s, 6H), 1.00(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 11.
6-((7-(5-(4-플루오로-2-이소부티릴페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 10의 합성에서 단계 2 및 3에 대하여 기재된 방법에 의해 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소부티릴페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 41b)로부터 합성하였다. 단계 3에서, 6-포르밀-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴을 이용하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.57 min, (M+H)+ = 569.3.
실시예 12.
5-플루오로-2-((4-(6-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00145
DMF(2 mL) 중의 중간체 41b(10 mg, 0.02 mmol), 3-(4-플루오로페닐)프로판 산(10 mg, 0.06 mmol) 및 iPr2NEt(0.02 mL, 0.11 mmol)의 용액에 HATU(12 mg, 0.03 mmol)를 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. EtOAc(5 mL) 및 H2O(2 mL)를 워크업을 위해 첨가하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 을 사용하여 건조 및 증발시켰다. 조 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH로 용리함)로 정제하여 5-플루오로-2-((4-(6-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 유리 염기로서 수득하였다. LCMS 방법 G: tR = 6.728 min, MS(ESI) m/z 578.56 [M+H]+. 1H NMR(CD3OD):δ 8.45(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.25-7.17(m, 5H), 6.93(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.20(m, 4H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.60-3.56(m, 3H), 3.44-3.40(m, 2H), 2.85(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.10(m, 2H), 1.46(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37)d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 13.
5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘 -4-일)-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온
Figure pct00147
무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 tert-부틸 8-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(1 g, 4.2 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(5 mL)을 첨가하고 16-34℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(HCl 염, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 900 mg(HCl 염).
단계 2: 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온
Figure pct00148
CH3CN(20 mL) 중의 2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(900 mg, 4.1 mmol, HCl 염, 조질)의 용액에 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘(중간체 1, 1.3 g, 4.05mmol) 및 K2CO3(1.1 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 후 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼 크로마토그래피(100% DCM에서 DCM 중 5% MeOH 까지)로 정제하여 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.2 g(73%); LCMS 방법 C: Rt = 0.659 min. (M+H)+ = 407.0, 409.0(브로모 동위원소).
단계 3: 7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온
Figure pct00149
디옥산:H2O (15 mL, 1:1) 중의 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(850 mg, 2.09 mmmol)의 용액에 (1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)보론산(385 mg, 2.51 mmol), 스포스 팔라사이클-젠 2(75 mg, 0.105 mmol) 및 K3PO4(1.34 g, 6.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 30 min 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 그 후 농축, EtOAc(30 mL)로 희석 및 염수(50 mL Х 2)로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼 크로마토그래피(100% DCM에서 DCM 중의 10% MeOH 까지)로 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 염기성 분취 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 350 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.629 min; (M+H)+ = 437.2. 1H NMR(CDCl3):δ 8.40(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 6.81(dd, J = 9.2 4.4 Hz, 1H), 6.17(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 4.30-4.41(m, 1H), 3.80-3.85(m, 1H), 3.71(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.30-3.43(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 143(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47(d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR(CDCl3): δ-119.08.
단계 4:7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-니트로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온
Figure pct00150
무수 THF(3 mL) 중의 7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(50 mg, 0.11 mmmol)의 용액에 NaH(7 mg, 0.17 mmol) 및 n-Bu4I(4 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 그 후 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-니트로벤젠(33 mg, 0.14 mmol, 1 mL THF에 용해시킴)을 혼합물에 적가하고 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 16-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(5 mL, 수성)로 켄칭하고 EtOAc(5 mL Х 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 생성된 잔류물을 산성 분취 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-니트로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온을 TFA 염의 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21 mg(32%); LCMS 방법 C:Rt = 0.740 min; (M+H)+ = 589.9. 1H NMR(MeOD):δ 8.54(s, 1H), 8.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60-7.70(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 3.65-3.80(m, 1H), 3.35-3.50(m, 2H), 2.00-2.25(m, 4H), 1.30-1.45(m, 6H). 19F NMR(MeOD):δ-77.21, -117.66, -122.07.
단계 5: 2-(4-아미노-3-니트로벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온
Figure pct00151
NH3 -MeOH(5 mL) 중의 7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-3-니트로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(80 mg, 0.14 mmmol)의 용액을 오토클레이브에서 36 h 동안 70℃까지 가열하였다. 혼합물을 그 후 농축하고 실리카 겔 상의 분취 TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 2-(4-아미노-3-니트로벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 65 mg(80%); LCMS 방법 C: Rt = 0.713 min; (M+H)+ = 587.2. 1H NMR(MeOD):δ 8.29(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.19(dd, J = 8.0 2.8 Hz, 1H), 6.96-6.99(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.38-4.43(m, 3H), 3.65-3.73(m, 1H), 3.59-3.71(m, 2H), 3.51(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35(s, 1H), 3.27-3.29(m, 1H), 2.11-2.16(m, 1H), 1.84-2.06(m, 3H), 1.33-1.44(m, 6H).19F NMR(MeOD):δ-120.79.
단계 6: 2-(3,4-디아미노벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온
Figure pct00152
무수 EtOH(10 mL) 중의 2-(4-아미노-3-니트로벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(50 mg, 0.85 mmol)의 용액에 라니 Ni(10 mg, 습식)을 첨가하고 17-26℃에서 18 h 동안 H2(15 psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액은 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 분취 TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 2-(3,4-디아미노벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 20 mg(42%); LCMS 방법 C: Rt = 0.624 min. (M+H)+ = 557.3.
단계 7: 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
무수 THF(5 mL) 중의 2-(3,4-디아미노벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(13 mg, 0.023 mmol)의 용액에 Et3N(10 μL) 및 비스(트리클로르메틸)카르보네이트(7 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 18-26℃에서 16 h 동안 교반하였다. TLC(DCM:MeOH = 10:1, Rf = 0.7)는 새로운 반점을 나타내었고 2-(3,4-디아미노벤질)-7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온은 완전히 소비되지 않았다. 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 EA(10 mL Х 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL Х 2)로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜 염기성 분취 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.9 mg(22%); LCMS 방법 C: Rt =:1.596 min, (M+H)+ = 583.2. 1H NMR(MeOD):δ 8.30(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 6.95-7.00(m, 3H), 6.16(s, 1H), 4.35-4.55(m, 3H), 3.80-3.90(m, 1H), 3.55-3.70(m, 2H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.20-3.30(m, 2H), 1.85-2.20(m, 4H), 1.35-1.45(m, 6H). 19F NMR(MeOD):δ-120.78.
실시예 14A-14B.
N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민(실시예 14A) 및 4-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸(실시예 14B)
Figure pct00153
단계 1. 5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸 및 3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸
Figure pct00154
EtOH 중의 5-메틸헥산-2,4-디온(300 mg, 2.34 mmol) 및 히드록실아민 HCl(194 mg, 2.82 mmol)의 현탁액을 3 min 동안 130℃ 마이크로파에서 가열하였다. EtOH를 증발시키고 조 생성물을 Et2O(5 mL)와 물(3 mL) 사이에서 분배하였다. Et2O 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 후속하여 증발시켜 이소옥사졸 레지오이성질체의 4:1 혼합물로서 조 생성물을 수득하였다. 주 이성질체는 5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸로 지정되었고 부 이성질체는 3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸로 지정되었다. 이러한 조 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.485; [M + H]+ = 126.28.
단계 2. 4-브로모-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸 및 4-브로모-3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸
Figure pct00155
DMF(3 mL) 중의 조 5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸(단계 1로부터의 4:1 조 혼합물, 2.34 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(625 mg, 3.51 mmol)를 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 15 h 동안 RT에서 교반하였다. EtOAc(10 mL) 및 H2O(10 mL)를 그 후 워크업을 위해 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고 포화 Na2S2O5 수용액에 이어 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 그 후 Na2SO4를 사용하여 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리함)로 정제하여 200 mg(2 단계에 걸쳐 42%)의 생성물을 레지오이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다. 주 이성질체는 4-브로모-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸로 지정되었고 부 이성질체는 4-브로모-3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸로 지정되었다. LCMS 방법 A: tR = 1.787; [M]+ = 204.25 및 206.26. 1H NMR(CDCl3): 주 이소옥사졸 레지오이성질체(4-브로모-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸) δ 3.21-3.14(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.32(d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 3. 5-이소프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸 및 3-이소프로필-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸
Figure pct00156
디옥산(2 mL) 중의 4-브로모-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸(단계 2로부터의 레지오이성질체의 4:1 혼합물, 100 mg, 0.49 mmol), 피나콜 보란(0.11 mL, 0.78 mmol), PdCl2(MeCN)2(3 mg, 2 mol%), 스포스 리간드(10 mg, 5 mol%) 및 Et3N(0.24 mL, 1.72 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 N2 블랭킷 하의 밀봉된 바이알 내에서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각, 셀라이트의 플러그를 통해 여과 및 증발시켰다. 조 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리함)로 정제하여 100 mg의 5-이소프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸 및 3-이소프로필-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸을 레지오이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. tert-부틸 6-(5-브로모피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00157
iPrOH(10 mL) 중의 5-브로모-4-클로로피리미딘(1.67 g, 8.65 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 헤미옥살레이트 염(2 g, 4.12 mmol) 및 iPr2NEt(1.80 mL, 10.3 mmol)의 현탁액을 15 h 동안 가열 환류하였다. 포화 NH4Cl 수용액(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 워크업을 위해 반응물에 첨가하였다. EtOAc 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. EtOAc 층을 조합하고, 물, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. EtOAc를 증발시켜 LCMS 분석에 의해 거의 순수하였으며 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되는 tert-부틸 6-(5-브로모피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 황백색(off-white) 발포성 고체(2 g, 70%)로서 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.330 min; [M + H]+ = 355.41 및 357.
단계 5. tert-부틸 6-(5-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00158
톨루엔(2 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-브로모피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 mg, 0.28 mmol), 2-클로로-4-플루오로아닐린(39 mg, 0.27 mmol), Pd2(dba)3(5 mg, 0.005 mmol), Xphos(11 mg, 0.023 mmol) 및 NaOtBu(60 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 160℃에서 30 min 동안 CEM 마이크로파에서 가열하였다. 냉각 시, 반응물을 5 mL의 EtOAc로 희석하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 고체를 수득하였으며 이것을 밤새 헥산을 사용하여 분쇄하였다. 고체 물질을 여과하여 LCMS 분석에 의해 거의 순수하였으며 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되는 92 mg(79%)의 tert-부틸 6-(5-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.411; [M + H]+ = 420.54 및 422.55.
단계 6. tert-부틸 6-(5-((4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-(5-((4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00159
디옥산/H2O(1 mL/0.40 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(35 mg, 0.083 mmol) 및 이성질체의 4:1 혼합물(단계 3, 21 mg, 0.083 mmol)로서 5-이소프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸 및 3-이소프로필-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소옥사졸, K3PO4(53 mg, 0.25 mmol) 및 스포스-팔라다사이클(CAS#:1375325-64-6, 3 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 CEM 마이크로파에서 15 min 동안 120℃로 가열하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 및 증발시켰다. ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc로 용리함)로 정제하여 출발 물질의 이성질체 혼합물로부터 주 이소옥사졸 이성질체(4:1 혼합물)로서 tert-부틸 6-(5-((4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. 생성물의 이러한 이성질체 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.367; [M + H]+ = 509.70.
단계 7. N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민 및 N-(4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00160
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-((4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-(5-((4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(단계 6으로부터 이소옥사졸 레지오이성질체의 4:1 혼합물, 40 mg, 0.079 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 RT에서 교반하고 용매는 그 후 제거하였다. DCM(2 mL) 및 Et3N(0.05 mL)을 첨가하여 TFA 염으로부터 유리 염기 아민을 형성하였다. 용매를 증발 및 고 진공 하에서 건조시켜 N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민 및 N-(4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민을 유리 염기(이소옥사졸 레지오이성질체의 4:1 혼합물)로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8. N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민 및 N-(4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민
디클로로에탄(2 mL, 1% AcOH 함유) 중의 조 N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민 및 N-(4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민(단계 7로부터 이소옥사졸 레지오이성질체의 4:1 혼합물, 0.079 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드(27 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(50 mg, 0.24 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 LCMS 분석으로 완료하였다. 용매의 증발에 이어 HPLC 방법 A를 사용한 정제는 N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6 -디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민 TFA 염 및 N-(4-플루오로-2-(3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민 TFA 염을 이소옥사졸 레지오이성질체의 4:1 혼합물(15 mg)로서 수득하였다. LCMS 방법 B: tR = 1.124; [M + H]+ = 507.70.
실시예 14A: 주 이소옥사졸 레지오이성질체 LCMS 방법 B: tR = 1.013; [M + H]+ = 507.70 1H NMR(CD3OD). δ 8.55(bs, 1H), 7.79(bs, 1H), 7.17-7.12(m, 1H), 7.00(dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.60-4.35(m, 8H), 3.93(dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 2H), 3.40(t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.93-1.87(m, 1H), 1.60(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.37-1.20(m, 1H), 1.27(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21-1.16(1H, m).
실시예 14B: 부 이소옥사졸 레지오이성질체 LCMS 방법 B tR = 1.124; [M + H]+ = 507.70.
실시예 15.
N-(5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00161
표제 생성물을 실시예 14A-14B에서 기재된 방법에 의해 합성하였다. 단계 3에서, 2-이소프로필 페닐 보론산을 사용하였다. LCMS 방법 G: Rt = 4.88 min; M+H+ = 502.85. 1H NMR(d4-MeOH) 8.45(s, 1H), 7.72, (s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.07(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.81(m, 1H), 4.32 - 4.56(m, 8H), 3.94(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.11(d, 2H), 2.82(m, 2H), 1.86(m, 1H), 1.59(d, 2H), 1.33(m, 2H), 1.20(d, 3H), 1.13(d, 3H) ppm.
실시예 16.
5-플루오로-2-((4-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00162
단계 1. 2-((4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-5-플루오로벤조산
Figure pct00163
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 7-(5-요오도피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(실시예 71, 단계 1, 500 mg, 1 eq.), 2-아미노-5-플루오로벤조산(216 mg, 1.2 eq), Pd2(dba)3(21 mg, 0.02 eq.), 잔트포스(Xantphos)(54 mg, 0.08 eq.) 및 Cs2CO3(1.33 g, 3.5 eq.)를 첨가하였다. 이 고체 혼합물에 디옥산(8 mL, tert-부틸 7-(5-요오도피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트에 대하여 0.15 M)을 첨가하였다. 불균일 용액을 질소 기류를 사용하여 1 min 동안 퍼지하였다. 플라스크를 덮고 반응물을 밤새 100℃에서 가열하였다. Cs2CO3를 그 후 여과 제거하고 여액을 EtOAc로 희석하고 0.5 M HCl을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다. 수율: 400 mg.
단계 2. tert-부틸 7-(5-((2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00164
둥근 바닥 플라스크에 2-((4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-5-플루오로벤조산(500 mg) 및 HOBt(184 mg)을 첨가하였다. 이 고체 혼합물에 DMF(3.65 mL), 디이소프로필아민(1 mL) 및 디이소프로필에틸아민(209 μL)에 이어, BOP 시약(532 mg, 1.1 eq.)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 그 후 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 수성 상은 EtOAc로 2회 역 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조 및 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(40 g SiO2, 용리액으로서 MeOH/DCM)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(300 mg)를 수득하였다.
단계 3. 5-플루오로-2-((4-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-N,N-디이소프로필벤즈아미드
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 7-(5-((2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(300 mg), DCM(5 mL), 및 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 30 min 동안 RT에서 교반하였다. 휘발성분을 그 후 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DCM과 2회 동시증발시켜 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드 비스 TFA 염을 수득하였다. 둥근 바닥 플라스크에 비스 TFA 염(20 mg), 2,2-디메틸옥시란(11 mg), 트리에틸아민(21 μL) 및 THF:에탄올(2 mL, 1:1 비율)을 첨가하였다. 플라스크를 덮고 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 휘발성분을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 5-플루오로-2-((4-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(3.7 mg)를 수득하였다. LCMS 방법 G Rt = 3.65 min; (M+H)+ = 513.61. 1H NMR(d4-MeOH) 8.52(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.07 - 7.15(m, 2H), 6.93(m, 1H), 4.23(d, 2H), 4.04(d, 2H), 3.82 - 3.89(m, 6H), 1.93 - 1.99(m, 4H), 1.26 - 1.34(m, 18H).
실시예 17.
5-((7-(5-(2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00165
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00166
무수 DMF(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 200 mg, 0.41 mmol), (CH3)2PO(35 mg, 0.45 mmol), K3PO4(104 mg, 0.49 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(1.0 mg, 0.004 mmol) 및 잔트포스(4.0 mg, 0.006 mmol)를 첨가하고 반응물을 150℃에서 마이크로파 하에 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 120 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.836 min. (M+H)+ = 491.2.
단계 2-3. 5-((7-(5-(2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 2-3을 실시예 1의 단계 4-5의 절차에 따라 수행하였다. LCMS 방법 E:Rt =1.344 min; (M+H)+ = 537.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.34(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.22-7.60(m, 1H), 6.96-7.00(m, 3H), 6.73-6.77(m, 1H), 3.59(s, 6H), 2.43-2.67(m, 4H), 1.90(d, J = 14 Hz, 8H), 1.78(t, J = 6.4 Hz, 2H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.92.
실시예 18.
2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민
Figure pct00167
단계 1. 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00168
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 7-옥소-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(300 mg, 1.32 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 제거하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되는 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온 TFA 염을 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 0.269 min; [M+H]+ = 128.28.
단계 2. 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온
Figure pct00169
iPrOH(3 mL) 중의 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온 TFA 염(168 mg, 1.32 mmol), 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘(중간체 1, 481 mg, 1.58 mmol) 및 iPr2NEt(0.92 mL,5.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12 h 동안 가열하였다. ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH로 용리함)을 사용한 정제로 406 mg의 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 0.961 min; [M+H]+ = 394.35 및 396.37.
단계 3. 2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온
Figure pct00170
디옥산(2.5 mL) 및 물(0.25 mL) 중의 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온(147 mg, 0.37 mmol), (4-이소프로필피리미딘-5-일)보론산(93 mg, 0.56 mmol), PdCl2(PPh3)2(26 mg, 0.037 mmol) 및 K3PO4(237 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 h 동안 CEM 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH로 용리함)을 사용한 정제로 151 mg의 2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 0.926 min; [M+H]+ = 436.48.
단계 4. 2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민
MeOH(2 mL) 중의 2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-온(14 mg, 0.03 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민(0.006 mL, 0.047 mmol)의 용액에 NaBH3CN(8 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 6 h 동안 교반하였다. 용매의 증발 및 길슨(Gilson) HPLC를 사용한 정제로 4.6 mg의 2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민 TFA 염을 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 0.572 min; [M+H]+ = 545.60. 1H NMR(CD3OD):δ 9.10(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.10-7.03(m, 3H), 4.19(bs, 1H), 4.14-4.03(m, 3H), 3.91(dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 3.75(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.46-3.41(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.35-2.30(m, 1H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 19.
4-(((2-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)아미노)메틸)벤조니트릴
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 18에서 기재된 방법에 따라 합성하였다. 단계 3에서, 2-이소프로필페닐 보론산을 사용하였다. 단계 4에서, 4-시아노벤즈알데히드를 사용하였다. LCMS 방법 A: Rt = 1.125 min; (M+H)+ = 550.68. 1H NMR(CD3OD):δ 8.12(s, 1H), 7.70(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.21-7.05(m, 5H), 4.19-4.09(m, 2H), 4.03-3.97(m, 2H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.87-3.82(m, 2H), 3.67(dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.40(bs, 1H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.29-2.22(m, 1H), 2.05-2.01(m, 2H), 1.11-1.08(m, 6H).
실시예 20.
7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-3-아민
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 18에서 기재된 방법에 따라 tert-부틸 3-옥소-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르복실레이트로 출발하여 합성하였다. LCMS 방법 A: tR =0.585; [M+H]+ = 559.61.1H NMR(CD3OD):δ 9.10(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.41-7.35(m, 2H), 7.28-7.20(m, 2H), 7.09-6.95(m, 3H), 4.42(bs, 1H), 3.97-3.47(m, 8H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.27-2.23(m, 1H), 2.18-2.10(m, 1H), 1.99-1.81(m, 2H), 1.24-1.19(m, 6H).
실시예 21.
5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00173
단계 1. 메틸(1r,4r)-4-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 18, 단계 4에서 기재된 방법에 의해 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드(0.18 mmol)와 메틸(1r,4r)-4-포르밀시클로헥산-1-카르복실레이트(100 μL) 간의 환원적 아민화에 의해 합성하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.73 min, (M+H)+ = 568.5.
단계 2.(1r,4r)-4-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00175
MeOH(1 mL) 중의 메틸(1r,4r)-4-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(30 mg, 0.053 mmol)의 용액에 2 N LiOH 용액(0.2 mL)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 밤새 교반하고, 용매를 건조시켜 제거하고, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LCMS 방법 B:Rt = 0.63 min, (M+H)+ = 554.6.
단계 3. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
DMF(0.5 mL) 중의 단계 2로부터의 조 생성물의 용액에 MeNH2HCl(15 mg) 및 Et3N(200 μL)에 이어 HATU(20 mg)를 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 생성물을 분취 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 TFA 염(7 mg)으로서 수득하였다; LCMS 방법 B:Rt = 0.60 min, (M+H)+ = 567.6; 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.38, 8.37(s, 1H), 7.73, 7.61(br.s, 1H), 7.24-7.12(m, 3H), 4.65(m, 1H), 4.52-3.96(m, 4H), 3.45(m, 2H), 2.88(m, 4H), 2.82, 2.68(2 s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.16(m, 2H), 2.08-1.88(m, 3H), 1.74(m, 5H), 1.41(m, 2H), 1.12-0.92(m, 8H).
실시예 22A 및 22B.
2-((4-(7-아미노-7-(4-시아노벤질)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
Figure pct00176
단계 1. tert-부틸 7-(4-브로모벤질)-7-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00177
THF(15 mL) 중의 tert-부틸-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(실시예 250A-250B, 단계 1, 0.73 g, 2.13 mmol)의 용액에 0℃에서, 4-브로모-벤질마그네슘 브로마이드(Et2O 중 0.25M, 20 mL)를 첨가하고, 용액을 RT로 가온하였다. 2 h 후, 또 다른 20 mL의 그리냐르(Grignard) 시약을 첨가하고 혼합물을 2 h 동안 더 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl과의 반응으로 켄칭하고 유기층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x5 mL)로 추출하고, 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조, 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 7-(4-브로모벤질)-7-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(174.4 mg, 16%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 2.22 min; (M+H)+ = 513.6.
단계 2. tert-부틸 7-((tert-부틸설피닐)아미노)-7-(4-시아노벤질)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00178
무수 DMF(0.5 mL) 중의 tert-부틸 7-(4-브로모벤질)-7-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(88.4 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(20 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 탈기하고, 110℃에서 N2 하에 밤새 오일 조에서 가열하였다. 반응물을 냉각, EtOAc로 희석, 1N HCl(5 mL), 염수로 세척, 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(0-9% MeOH/DCM)으로 정제하여 tert-부틸 7-((tert-부틸설피닐)아미노)-7-(4-시아노벤질)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(56 mg, 72%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.67 min; (M+H)+ = 460.6.
단계 3: 4-((7-아미노-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00179
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 7-((tert-부틸설피닐)아미노)-7-(4-시아노벤질)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(56 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(50 μL)를 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하여 4-((7-아미노-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)메틸)벤조니트릴을 수득하였다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물은 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.32 min; (M+H)+ = 256.6.
단계 4. 2-((4-(7-아미노-7-(4-시아노벤질)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
이소프로판올(0.5 mL) 중의 단계 3으로부터의 조 생성물의 용액에 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(중간체 41, 30 mg) 및 Et3N(200 μL)을 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 1 h 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 분취 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 하기를 수득하였다:
TFA 염으로서 이성질체 1(1.22 mg); LCMS 방법 B: Rt = 0.83 min; (M+H)+ = 571.4. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.49(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.47(d, J =6.8 Hz , 2H), 7.19(m, 2H), 7.07(br, 1H), 4.04-3.66(m, 4H), 3.61(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.08(s, 2H), 2.28-1.76(m, 8H), 1.49(m, 3H), 1.40(m, 3H), 1.17(d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10(m, 3H); 및
TFA 염으로서 이성질체 2(1.36 mg); LCMS 방법 B: Rt = 0.89 min; (M+H)+ = 571.4. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.36(s, 1H), 7.86(br, 1H), 7.57(d, J = 8 Hz, 2H), 7.32(d, J =7.6 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96(br, 1H), 3.80-3.48(m, 5H), 3.18(m, 1H), 2.94(s, 2H), 2.05(m, 2H), 1.86-1.58(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 23A-23C.
5-플루오로-2-((4-(7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-3)
Figure pct00180
단계 1. tert-부틸-7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸렌)-2-아자스피로 [4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00181
DMSO(3 mL) 중의 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(0.28 g, 1.17 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 0.23 g, 1.29 mmol)의 용액에 L-프롤린(40 mg), 3-에틸-1-메틸-1H-이미다졸-3-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트([EMIm][CF3COO])(79 mg, 0.35 mmol) 및 H2O(0.32 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4일 동안 가열, RT로 냉각, H2O(5 mL)로 희석, 및 EtOAc(4 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(0-4% MeOH/DCM)으로 정제하여 tert-부틸 -7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸렌)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(~190 mg, ~42%, 알데히드 출발 물질이 여전히 존재함)를 수득하였다; LCMS 방법 B: Rt = 1.16 min; (M-55)+ = 328.3; 1H NMR(MeOH-d4):δ 9.62(br 1H), 9.46(br, 1H), 7.40(s, 1H), 7.18(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.24(s, 1H), 3.40(m, 2H), 3.28, 3.20(2 s, 2H), 2.88(s, 2H), 2.40(s, 2H), 1.80(m, 2H), 1.4, 1.40(2 s, 9H).
단계 2. tert-부틸 7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00182
MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸-7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸렌)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(130 mg)의 용액에 Pd-C(10 mg)를 첨가하고 용액을 RT에서 H2 벌룬과 함께 밤새 교반하였다. LC-MS는 tert-부틸 7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 혼합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(3-7% MeOH/DCM)으로 정제하여 tert-부틸 7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로 [4.4]노난-2-카르복실레이트(~50 mg)를 수득하였다; LCMS 방법 B: Rt = 1.17 min; (M-55)+ = 330.3; 및 tert-부틸 7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(~80 mg); LCMS 방법 B: Rt = 1.17 min; (M-55)+ = 332.3.
단계 3. 5-((8-히드록시-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00183
DCM(0.5 mL) 중의 tert-부틸 7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 TFA(0.2 mL)를 첨가하고 용액을 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 용매를 그 후 건조로 제거하여 5-((8-히드록시-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 TFA 염을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LCMS 방법 B: Rt = 0.47 min; (M+H)+ = 288.3.
단계 4. 5-플루오로-2-((4-(7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-3)
이소프로판올(0.3 mL) 중의 단계 3으로부터의 조 생성물의 용액에 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(중간체 41, 20 mg) 및 Et3N(150 μL)을 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 1 h 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 가열하였다. LC-MS는 1:1:5의 비율로 tR = 0.88, 0.90 및 0.95에서 세개의 생성물을 나타내었다. 생성물을 분취 RP-HPLC 방법 A로 단리하여 하기를 수득하였다:
TFA 염으로서 이성질체 1(1.4 mg), LCMS 방법 B: Rt = 0.88 min; (M+H)+ = 603.5. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.37(s, 1H), 7.68, 7.54(2 br, 1H), 7.10(m, 3H), 6.84-6.72(m, 3H), 4.08-3.94(m, 2H), 3.94-3.50(m, 5H), 3.00-2.74(m, 1H), 2.52-2.26(m, 1H), 2.14-1.78(m, 5H), 1.68-1.30(m, 6H), 1.24-1.02(m, 6H), 1.02-0.82(m, 2H);
TFA 염으로서 이성질체 2(0.82 mg), LCMS 방법 B: Rt = 0.90 min; (M+H)+ = 603.5. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.33(s, 1H), 7.62, 7.50(2 br, 1H), 7.10(m, 3H), 6.84-6.70(m, 3H), 3.98-3.54(m, 6H), 3.52-3.34(m, 1H), 3.02-2.92(m, 1H), 2.78, 2.48(2 br, 1H), 2.28(m, 1H), 2.08-1.92(m, 2H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.68-1.46(m, 2H), 1.34(m, 3H), 1.28-0.84(m, 7H); 및
TFA 염으로서 이성질체 3(5 mg), LCMS 방법 B: Rt = 0.95 min; (M+H)+ = 603.5. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.35(s, 1H), 7.68-7.50(m, 1H), 7.22-7.04(m, 3H), 6.77(m, 3H), 4.08-3.90(m, 2H), 3.90-3.56(m, 4H), 3.56-3.32(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.88-1.58(m, 4H), 1.55-1.24(m, 6H), 1.22-0.98(m, 6H), 0.92(br, 1H), 0.84(br, 1H).
실시예 24A-24B.
2-((4-(7-아미노-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
Figure pct00184
단계 1. tert-부틸-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00185
표제 생성물을 tert-부틸 7-옥소-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(실시예 23A-23C, 단계 2 참조)에서 출발하여 실시예 23A-23C, 단계 1에 이어 실시예 250A-250B의 단계 1에 기재된 절차에 따라 다중 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 합성하였다. 표제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.29-1.32 min, 다중 피크;(M+H)+ = 489.4.
단계 2. tert-부틸 7-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00186
THF(5 mL) 중의 단계 1로부터의 잔류물의 용액에 NaBH4(10 mg, 0.26 mmol), 및 1 방울의 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에 농축하고 잔류물을 분취 RF HPLC 방법 A로 정제하여 2개 분획의 부분 입체 이성질체를 수득하였다: 분획 1(5.8 mg, TFA 염): LC-MS 방법 B: Rt = 1.26 min, (M+H)+ = 491.4; 분획 2(18.8 mg, TFA 염): LC-MS 방법 B: Rt = 1.32 min, (M+H)+ = 491.4.
단계 3. 2-메틸-N-(8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)프로판-2-설핀아미드
Figure pct00187
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 7-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(18.8 mg, 0.038 mmol, 분획 2, 단계 2)의 용액에 TFA(50 μL)를 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. Et3N을 그 후 용액에 첨가하여 산을 중성화하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 2-((4-(7-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00188
이소프로판올(0.3 mL) 중의 단계 3으로부터의 조 생성물의 용액에 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(중간체 41, 20 mg) 및 Et3N(100 μL)을 첨가하고 생성된 용액을 110℃에서 1 h 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LCMS 방법 B: Rt = 1.06 min, (M+H)+ = 706.6.
단계 5. 2-((4-(7-아미노-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
MeOH(2 mL) 중의 단계 4로부터의 조 생성물에 6N HCl(2 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 1:6의 비율로 tr = 0.65, 0.69에서 2가지 생성물을 나타냈다; 생성물을 분취 RP-HPLC 방법 A로 단리하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
TFA 염으로서 이성질체 1(0.67 mg); LCMS 방법 B: Rt = 0.65 min, (M+H)+ = 602.5; 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.33, 8.31 (2 s, 1H), 7.78, 7.71(2 br, 1H), 7.06(m, 2H), 6.96(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.76(m, 2H), 3.78-3.62(m, 3H), 3.56-3.40(m, 2H), 3.38-3.28(m, 1H), 3.08-2.82(m, 1H), 2.58-2.12(m, 2H), 1.92-1.54(m, 4H), 1.36(m, 6H), 1.22(m, 1H), 1.06(m, 6H), 1.02-0.88(m, 2H).
TFA 염으로서 이성질체 2(4.24 mg); LCMS 방법 B: Rt = 0.69 min, (M+H)+ = 602.5. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.34(s, 1H), 7.80(br, 1H), 7.09(m, 2H), 6.99(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.76(m, 2H), 3.84-3.62(m, 3H), 3.58-3.42(m, 2H), 3.36-3.26(m, 1H), 3.08-2.98(m, 1H), 2.45-2.12(m, 2H), 1.88-1.54(m, 4H), 1.37(m, 6H), 1.22(m, 1H), 1.05(m, 6H), 0.95(m, 2H).
실시예 25.
2-((4-(7-아미노-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 3)
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 24A-24B의 단계 2에서 제조된 분획 1(5.8 mg)을 사용하여 실시예 24A-24B의 절차에 따라 합성하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.69 min, (M+H)+ = 602.5.
실시예 26A-26B.
5-플루오로-2-((4-(8-(4-플루오로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
Figure pct00190
단계 1. Tert-부틸 7-벤질-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00191
DCM(15 mL) 중의 7-벤질-2,7-디아자스피로[4.4]노난-3-온(500 mg, 2.17 mmol)의 용액에 RT에서 Boc2O(1.04 g, 4.8 mmol)를 첨가하고 이어서 소량씩 DMAP(662 mg, 5.4 mmol)를 첨가하며 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 반응물은 H2O(20 mL)의 첨가로 켄칭하고 수성 상을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합, Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 70% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 400 mg의 tert-부틸 7-벤질-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일(56% 수율)로서 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 0.73 min, [M+H]+ = 331.4.
단계 2. Tert-부틸((1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00192
0℃에서, 무수 THF(2 mL) 중의 tert-부틸 7-벤질-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(280 mg, 0.85 mmol)의 용액에 Et2O(5.0 mL, 1.25 mmol) 중의 0.25 M(4-플루오로벤질)마그네슘 클로라이드를 N2 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반한 후 H2O(10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 그 후 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 240 mg의 tert-부틸((1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 무색 오일(65% 수율)로서 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.10 min, [M+H]+ = 441.4.
단계 3. tert-부틸 7-벤질-3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00193
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸((1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필)피롤리딘-3-일)메틸) 카르바메이트(240 mg, 0.55 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하며 그 후 감압 하에 농축하였다.
생성된 조 생성물을 DCM(3 mL)에서 용해하고 TEA로 중성화하며, 이어서 NaCNBH3(39 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. Boc2O(135 mg, 0.65 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합, 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 184 mg의 tert-부틸 7-벤질-3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일(80% 수율)로서 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.17 min, [M+H]+ = 425.5.
단계 4. Tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00194
MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 7-벤질-3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(184 mg, 0.43 mmol)의 용액에 탄소 상의 Pd(OH)2(5% 건조 기준, 123 mg, 43 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 수소 벌룬 하에 40 h 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 잔류물을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 사용하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.01 min, [M+H]+ = 335.5.
단계 5. Tert-부틸 7-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00195
iPrOH(2 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(94 mg, 0.28 mmol) 및 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드(중간체 41, 100 mg, 0.31 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2 h 동안 가열하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하였다. 조 생성물을 70% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 127 mg의 tert-부틸 7-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일(70% 수율)로서 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.48 min, [M+H]+ = 650.4.
단계 6. 5-플루오로-2-((4-(8-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00196
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-3-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하고 수성 NaHCO3 용액으로 중성화하였다. 혼합물을 그 후 DCM(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 10% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 65 mg의 5-플루오로-2-((4-(8-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드를 무색 오일(80% 수율)로서 수득하였다. LCMS 방법 A: tR = 0.92 min, [M+H]+ = 550.5.
단계 6. 2-((4-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드
Figure pct00197
DMF(0.5 mL) 중의 5-플루오로-2-((4-(8-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(10 mg, 18 μmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸) 디메틸실란(7 mg, 27 μmol)의 용액에 K2CO3(7 mg, 45 μmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 h 동안 교반하고 EtOAc(4 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에서 직접 사용하였다. LCMS 방법 A: tR = 1.34 min, [M+H]+ = 708.5.
단계 7. 5-플루오로-2-((4-(8-(4-플루오로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드(이성질체 1-2)
THF(0.5 mL) 중의 조 2-((4-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-(4-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드의 용액에 THF 용액 중의 TBAF(1 M, 0.1 mL, 0.1 μmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 길슨-HPLC 상에서 정제하여 2가지 라세미체의 혼합물로서 표제 생성물을 수득하였다.
이성질체 1: LCMS 방법 A: tR = 0.93 min, [M+H]+ = 594.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.58(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.33 - 7.25(m, 5H), 7.27 - 7.09(m, 2H), 3.97 - 3.88(m, 8H), 3.68 - 3.61(m, 2H), 3.48 - 3.41(m, 2H), 3.26 - 3.21(m, 1H), 3.15 - 3.05(m, 1H), 2.90 -2.85(m, 1H), 2.15 -2.04(m, 4H), 1.55 - 1.52(m, 3H), 1.39 - 1.37(m, 3H), 1.23 - 1.21(m, 3H), 1.11 - 1.07(m, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-76.90, -77.38, -117.20.
이성질체 2: LCMS 방법 A: tR = 0.92 min, [M+H]+ = 594.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.56(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.33 - 7.31(m, 2H), 7.28 - 7.25(m, 1H), 7.24 - 7.20(m, 2H), 7.10 - 7.08(m, 2H), 3.90 - 3.81(m, 8H), 3.62 - 3.53(m, 2H), 3.48 - 3.41(m, 2H), 3.24 - 3.13(m, 2H), 2.90 -2.81(m, 1H), 2.16 -2.10(m, 2H), 1.94 - 1.91(m, 2H), 1.53 - 1.51(m, 3H), 1.29 - 1.27(m, 3H), 1.21 - 1.19(m, 3H), 1.11 - 1.07(m, 3H).
실시예 27.
6-((7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00198
단계 1. tert-부틸 7-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트
Figure pct00199
THF(10 mL, 무수) 중의 LiHMDS(4 mL, 4 mmol, THF 중 1M)의 용액에 THF(4 mL, 무수) 중의 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(500 mg, 2 mmol)을 -78℃에서 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 N2 하에 교반하였다. THF(6 mL, 무수) 중의 PhNTf2(1.1 g, 3 mmol)를 첨가하고 반응물은 12-21℃로 가온하며 16 h 동안 N2 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 1%~50% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 7-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트(불순함)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 950 mg. 1H NMR(MeOD-d4):δ 5.69(s, 1H), 3.38-3.50(m, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 2.65-2.80(m, 2H), 1.90-2.10(m, 3H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.46(s, 9H).
단계 2. tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트
Figure pct00200
디옥산(10 mL, 무수) 중의 tert-부틸 7-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트(950 mg, 2 mmol, 55% 순도), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(760 mg, 3 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.11 mmol) 및 KOAc(390 mg, 4 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 N2 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 페트롤륨 에테르 중 1%~100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트(불순한 조질)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 800 mg. 1H NMR(MeOD-d4):δ 6.27(s, 1H), 3.38-3.50(m, 2H), 3.15-3.30(m, 2H), 2.40-2.60(m, 2H), 1.65-1.90(m, 2H), 1.40-1.50(m, 9H), 1.26(s, 12H), 0.80-0.95(m, 2H).
단계 3. tert-부틸 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트
Figure pct00201
디옥산(2.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 4-클로로-5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘(중간체 10A, 50 mg, 0.2 mmol), tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트(140 mg, 0.4 mmol, 50% 순도)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3(42 mg, 0.4 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 N2 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석 및 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-TLC(EtOAc:페트롤륨 에테르 = 2:1)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 50 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.914 min; (M+H)+ = 446.0, 448.0(염소 동위원소).
단계 4: tert -부틸 7-(5-(2- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )피리미딘-4-일)-2- 아자스피로[4.4]노난 -2-카르복실레이트
Figure pct00202
MeOH(5 mL, 무수) 및 THF(5 mL, 무수) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔-2-카르복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 PtO2(5 mg, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 약 16 h 동안 H2(20 psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축 및 실리카 겔 상의 분취 TLC(EtOAc:페트롤륨 에테르 = 1:5)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 30 mg(61%). LCMS 방법 C: Rt = 0.923 min, (M+H)+ = 448.0, 450.0(염소 동위원소).
단계 5. 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난
Figure pct00203
TFA-CH2Cl2(3 mL, V:V = 1:4) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(30 mg, 0.07 mmol)의 용액을 10-21℃에서 약 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 농축하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 를 사용하여 pH 8로 조정하고 CH2Cl2(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 30 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.642 min; (M+H)+ = 348.0, 350.0(염소 동위원소).
단계 6: 6-((7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeOH(3 mL, 무수) 중의 7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난(30 mg, 0.07 mmol, 조질) 및 1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(12 mg, 0.07 mmol,)의 용액에 NaBH3CN(22 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10-21℃에서 약 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 산성 분취 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 6-((7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 15 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.902 min; (M+H)+ = 508.3, 510.3(염소 동위원소). 1H NMR(MeOD-d4):δ 8.70-8.85(m, 1H), 7.99(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35-7.50(m, 1H), 7.10-7.35(m, 5H), 4.35-4.50(m, 2H), 3.80-3.95(m, 1H), 3.35-3.70(m, 6H), 3.20-3.30(m, 1H), 1.75-2.40(m, 8H). 19F NMR(MeOD-d4):δ-77.02, -116.39.
실시예 28.
5-((7-(3-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00204
단계 1. 4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페놀
Figure pct00205
디옥산(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀(650 mg, 3.40 mmol)의 용액에 (4-이소프로필피리미딘-5-일)보론산(622 mg, 3.74 mmol), Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0.17 mmol) 및 Na2CO3(720 mg, 6.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 탈기하고 90℃ 오일 조에서 N2 하에 약 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 디옥산을 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 현탁액을 짧은 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리, 염수(2 Х 30 mL)로 세척 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:EtOAc = 10:1 ~ 1:1)로 정제하여 4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페놀을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 300 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.705 min; (M+H)+ = 233.1.
단계 2. tert-부틸 7-(3-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리딘-4-일)-2, 7- 디아자스피로 [4.4] 노난-2-카르복실레이트
Figure pct00206
DMSO(25 mL) 중의 4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페놀(250 mg, 1.08 mmol)의 용액에 tert-부틸 7-(3-브로모피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(412 mg, 1.08 mmol), CuI(206 mg, 1.08 mmol), 2-피콜린산(266 mg, 2.16 mmol) 및 K3PO4(916 mg, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 min 동안 N2로 퍼지하고 110℃ 오일 조에서 N2 하에 약 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 Х 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(3 Х 40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC(EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 7-(3-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 25 mg. LCMS 방법 C:Rt = 0.747 min; (M+H)+ = 534.1.
단계 3-4. 5-((7-(3-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
단계 3 및 4를 실시예 1, 단계 4-5에서 기재된 바와 같이 수행하였다. LCMS 방법 C: Rt = 1.190 min; (M+H)+ = 580.3. 1H NMR(MeOD-d4):δ 9.12(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.91-8.10(m, 2H), 7.10-7.38(m, 6H), 6.89(s, 1H), 4.40-4.48(m, 2H), 3.37-3.87(m, 8H), 3.00-3.14(m, 1H), 1.99-2.25(m, 4H), 1.11-1.29(m, 6H). 19F NMR(MeOD-d4):δ-118.50, -76.93.
실시예 29.
5-((7-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(라세미 혼합물)
Figure pct00207
단계 1. 2-클로로-3-시클로프로필-6-메톡시피리딘
Figure pct00208
둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-클로로-6-메톡시피리딘(10.57 g), 시클로프로필 보론산(4.28 g), 팔라듐 아세테이트(533 mg), 트리시클로헥실포스핀(1.33 g) 및 인산칼륨(35.2 g)을 첨가하였다. 이 고체 혼합물에 톨루엔:H2O(158 mL; 9:1 비율)를 첨가하였다. 불균일 혼합물을 질소 기류로 1 min 동안 퍼지하고 그 후 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상은 에틸 아세테이트(각각 100 mL)로 2회 역추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 8.6 g의 2-클로로-3-시클로프로필-6-메톡시피리딘을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.61 min; (M+H)+ = 222.2, 224.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.45(s, 1H), 8.33(s, 1H), 3.90-4.00(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.20-3.55(m, 4H), 1.80-2.0(m, 4H), 1.27(s, 9H).
단계 2. 6-클로로-5-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00209
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3-시클로프로필-6-메톡시피리딘(15.6 g) 및 아세토니트릴(170 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 클로로트리메틸실란(21.6 mL)에 이어 요오드화 나트륨(25.6 g)을 첨가하였다. 불균일 용액을 50℃에서 3 h 동안 가열하였다. 메탄올(40 mL)을 그 후 첨가하여 반응물을 켄칭하고 휘발성분을 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄을 첨가(250 mL)하고 용액을 30 min 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고, 여과제거하며, 여액은 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(120 g SiO2, 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 연 갈색 오일(14 g)을 수득하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.0.54 min; (M+H)+ = 222.2, 224.2 1H NMR(CDCl3):δ 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.95-2.10(m, 1H), 0.90-1.05(m, 2H), 0.55-0.65(m, 4H).
단계 3. 6-클로로-5-시클로프로필-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00210
둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-5-시클로프로필피리딘-2(1H)-온(7.9 g), 탄산칼륨(12.9 g), 브롬화 리튬(8.12 g) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(1.5 g)을 첨가하였다. 이 고체 혼합물에 톨루엔:H2O(156 mL, 100:1 비율)에 이어 요오드화 메틸(14.6 mL)을 첨가하고 불균일 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M HCl로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조 및 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(120 g SiO2, 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4.5 g의 6-클로로-5-시클로프로필-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.0.63 min; (M+H)+ = 222.2, 224.2
단계 4. 5-시클로프로필-6-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00211
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (5-플루오로-2-히드록시페닐)보론산(852 mg), 스포스 팔라다사일 젠 2(39 mg), 플루오르화 칼륨(951 mg), 및 6-클로로-5-시클로프로필-1-메틸피리딘-2(1H)-온(500 mg)을 첨가하였다. 이 고체 혼합물에 디옥산(8 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 용액을 N2로 1 min 동안 퍼지하고 그 후 2 h 동안 가열 환류하였다. 톨루엔:EtOAc(30 mL, 1:1 비율)에 이어 물(30 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고 15 mL의 톨루엔:EtOAc(1:1)로 세정하여, 581 mg의 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS(16 min 방법) - Rt = 5.40 min.; M+H = 260.56 1H NMR(d4-MeOH) - 7.27(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.99-6.3(m, 2H), 6.55(d, 1H), 3.32(s, 3H), 1.40(m, 1H), 0.71 - 0.66(m, 1H), 0.49 - 0.60(m, 3H) ppm.
단계 5-7. 5-((7-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
표제 생성물을 실시예 28의 단계 2-4에서 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS 방법 G Rt = 3.15 min.; M+H = 608.64. 1H NMR(d4-MeOH) 8.21(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.30 - 7.34(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.97 - 7.06(m, 4H), 6.54(d, 1H), 3.57 - 3.69(m, 4H), 3.42 - 3.52(m, 2H), 3.31(d, 3H), 2.72(bm, 2H), 2.55(bm, 2H), 1.89(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.28(m, 1H), 0.75(m, 1H), 0.66(m, 1H), 0.55(m, 1H), 0.48(m, 1H) ppm.
실시예 29A-29B.
5-((7-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(이성질체 1-2)
Figure pct00212
실시예 29의 화합물을 SFC 방법 A로 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
실시예 29A(이성질체 1): 1H NMR(CD3OD):δ 8.24(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.10-7.20(m, 1H), 6.95-7.07(m, 4H), 6.50-6.60(m, 1H), 3.40-3.70(m, 6H), 3.30-3.40(m, 3H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 1.75-1.95(m, 4H), 1.20-1.35(m, 1H), 0.40-0.85(m, 4H). 19F NMR: (CD3OD 400 MHz):δ-119.20 ~ -119.12. SFC: tR =17.556 min, EE = 98.93%. 회전: 또는 °Arc = 0.389.
실시예 29B(이성질체 2): 1H NMR(CD3OD):δ 8.24(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.00-7.07(m, 4H), 6.50-6.60(m, 1H), 3.50-3.70(m, 6H), 3.30-3.40(m, 3H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 1.75-1.95(m, 4H), 1.20-1.35(m, 1H), 0.45-0.85(m, 4H). 19F NMR: (CD3OD):δ-119.21 ~ -119.13. SFC: tR =14.363 min, EE = 98.46%.
실시예 30.
N-(5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00213
표제 생성물을 실시예 28에서 기재된 방법에 의해 합성하였다. 단계 1에서, 2-브로모-4-플루오로아닐린 및 2-이소프로필 페닐 보론산을 이용하였다. 단계 2에서, tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 이용하였다. 단계 5에서, 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드를 이용하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.96 min; (M+H)+ = 500. 1H NMR(CD3OD) d:8.00(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.31-7.23(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.88(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.57(m, 2H).
실시예 31.
2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00214
단계 1. 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00215
MeOH(120 mL, 무수) 중의 2-브로모-5-플루오로벤조산(4.00 g, 18.26 mmol)의 용액에 SOCl2(3.26 g, 27.40 mmol)를 0℃에서 적가하고 혼합물을 68℃에서 18 h 동안 가열하였다. TLC(페트롤륨 에테르:EtOAc = 5:1)는 원하는 생성물을 확인하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물은 EtOAc(200 mL)와 혼합, NaHCO3(150 mL), 염수(150 mL)로 세척, 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하여 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.7 g LCMS 방법 C: Rt = 0.77 min.
단계 2: 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판-2-올
Figure pct00216
THF(85 mL, 무수) 중의 2-브로모-5-플루오로벤조에이트(2.70 g, 11.59 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 MeMgBr(9.66 mL, 28.97 mmol, Et2O 중 3.0 M)을 적가하고, 혼합물을 23-28℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl(80 mL)로 켄칭하고 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 중 13% EtOAc)로 정제하여 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.5 g(94%). 1H NMR(CDCl3):δ 7.42-7.57(m, 2H), 6.77-6.88(m, 1H), 1.75(s, 6H).
단계 3. 1-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로프로판-2-일)벤젠
Figure pct00217
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판-2-올(2.54 g, 10.90 mmol)의 용액에 -78℃에서 DAST(2.28 g, 14.17 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 21-27℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭, EtOAc(50 mL)로 추출, 염수(50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 생성된 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르 중 5% EtOAc)로 정제하여 1-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로프로판-2-일)벤젠을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.2 g. 1H NMR(CDCl3):δ 7.49-7.56(m, 1H), 7.40(dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 6.81-6.90(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1.82(s, 3H).
단계 4. 4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-올
Figure pct00218
디옥산(9 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-(2-플루오로프로판-2-일)벤젠(400 mg, 1.70 mmol), (5-플루오로-2-히드록시페닐)보론산(316 mg, 2.04 mmol) 및 K3PO4(720 mg, 3.40 mmol)의 용액을 N2를 사용하여 1 min 동안 버블링시키고 스포스 팔라다사이클(62 mg, 0.086 mmol)을 그 후 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 하에 115℃에서 0.5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 분취 TLC(페트롤륨 에테르:EtOAc = 5:1)로 정제하여 4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-올을 연황색 겔로서 수득하였다. 수율: 380 mg. LCMS 방법 A:Rt = 1.070 min; (M+H)+ = 247.1.
단계 5. tert-부틸 6-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00219
DMSO(6 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-요오도피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(231 mg, 0.58 mmol)의 용액에 1 min 동안 N2를 버블링시키고 DMSO(2 mL) 중의 4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-올(183 mg, 0.69 mmol)의 용액을 그 후 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 22 h 동안 가열하였다. 혼합물을 그 후 EtOAc(25 mL) 및 H2O(25 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 염기성 prep-HPLC로 정제하여 tert-부틸 6-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 무색 겔로서 수득하였다. 수율: 90 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.808 min; (M+H)+ = 541.2.
단계 6. 2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00220
0℃로 냉각된 DCM(2 mL, 무수) 중의 tert-부틸 6-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(5 mL)로 켄칭하였다. 그 후 DCM(20 mL)을 첨가, 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄의 조 생성물을 연황색 겔로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 44 mg
단계 7. 2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
MeOH(2 mL, 무수) 중의 2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(44 mg, 0.10 mmol, 조질) 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드(15 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaBH3CN(12 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20-25℃에서 17 h 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 ~30% 수율로 제조되었고, 부산물도 또한 ~32% 수율로 제조되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 염기성 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 무색 겔로서 수득하였다. 수율: 6.7 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.88 min; (M+H)+ = 539.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.15(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04-7.20(m, 4H), 7.00(dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.22(m, 4H), 3.93(dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.35-3.45(m, 6H), 2.38(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.66(m, 8H), 1.19-1.33(m, 2H). 19F NMR(CD3OD):δ-115.50, -121.33, -132.73.
실시예 32.
5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤젠설폰아미드
Figure pct00221
단계 1. tert-부틸 6-(5-(2-(벤질티오)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00222
디옥산 중의 tert-부틸 6-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(중간체 20, 200 mg, 0.43 mmol), 벤질 메르캅탄(0.06 mL, 0.52 mmol), Pd2(dba)3(39 mg, 10 mol%), 잔트포스(50 mg, 20 mol%) 및 iPrNEt(0.15 mL, 0.86 mmol)의 혼합물을 110℃로 CEM 마이크로파에서 2.5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그 후 셀라이트를 통해 여과하고 용매는 증발시켰다. 조 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc로 용리함)를 사용하여 정제하여 210 mg의 tert-부틸 6-(5-(2-(벤질티오)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 고체(96%)로서 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.544 min; (M+H)+ = 509.6.
단계 2. tert-부틸 6-(5-(2-(클로로설포닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00223
MeCN(2 mL), H2O(0.10 mL) 및 AcOH(0.10 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-(2-(벤질티오)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(39 mg, 0.20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온하고 2 h 동안 교반하였다. EtOAc(5 mL) 및 H2O(5 mL)를 그 후 워크업을 위해 첨가하였다. EtOAc 층을 분리, Na2SO4를 사용하여 건조, 및 증발시켰다. 조 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% MeOH로 용리함)을 사용하여 정제하여 21 mg의 tert-부틸 6-(5-(2-(클로로설포닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.492 min; (M+H)+ = 485.47 및 487.50
단계 3. tert-부틸 6-(5-(4-플루오로-2-(N-이소프로필설파모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00224
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-(2-(클로로설포닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 프로판-2-아민(0.20 mL)을 RT에서 첨가하였다. 1 h 후, 용매를 제거하고 조 생성물을 헥산 중의 50% EtOAc로 분쇄하여 15 mg의 tert-부틸 6-(5-(4-플루오로-2-(N-이소프로필설파모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(75%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.374 min; (M+H)+ = 508.64
단계 4. 2-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤젠설폰아미드
Figure pct00225
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-(4-플루오로-2-(N-이소프로필설파모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(15 mg)의 용액에 TFA(1 mL)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 30 min 동안 RT에서 교반하고 용매를 그 후 제거하여 2-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤젠설폰아미드 TFA 염을 수득하였다. 상기 물질을 DCM과 혼합하고 Et3N(0.10 mL)을 첨가하였다. 상기 물질의 용해 완료 시, 용매를 제거하여 유리 염기로서 생성물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5. 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤젠설폰아미드
디클로로에탄(2 mL, 1% AcOH 함유) 중의 조 2-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤젠설폰아미드 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드(14 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(25 mg, 0.12 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고 반응은 LCMS 분석으로 완료를 확인하였다. 용매의 증발에 이어 길슨 HPLC를 사용한 정제로 5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤젠설폰아미드 TFA 염을 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.293 min; (M+H)+ = 506.57. 1H NMR(CD3OD):δ 8.55(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.75(m, 2H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 4.60-4.40(m, 8H), 3.96(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.57-3.54(m, 1H), 3.44(t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.84(m, 1H), 1.63(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40-1.32(m, 2H), 1.17(d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 33.
5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00226
단계 1. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-히드록시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00227
THF(2 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 53 mg, 0.11 mmol) 및 부탄-2-온(5 당량)의 용액에 헥산(0.08 mL)중 n-BuLi의 1.6 M 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h에 걸쳐 RT로 가온하고 RT에 도달하였을 때, 포화 NH4Cl 수용액(1 mL)을 워크업을 위해 EtOAc(5 mL)에 더하여 첨가하였다. 조 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% MeOH로 용리함)를 사용하여 정제하여 20 mg의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-히드록시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(38%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.589 min; (M+H)+ = 487.62. 1H NMR(CDCl3):δ 8.42(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.36(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90-6.86(m, 1H), 6.58-6.50(m, 1H), 3.80-3.25(m, 8H), 2.53-2.42(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95-1.82(m, 5H), 1.65(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.84(t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 2. 2-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)부탄-2-올
Figure pct00228
디옥산(2 mL) 중 HCl의 4 N 용액을 tert-부틸-7-(5-(4-플루오로-2-(2-히드록시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(10 mg)에 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 HCl 염으로서 생성물을 수득하였다. DCM(2 mL) 및 Et3N(0.10 mL)을 생성물에 첨가하고 용매를 제거하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조 2-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)부탄-2-올을 유리 염기로서 수득하였다.
단계 3. 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
MeOH(3 mL) 중의 조 2-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)부탄-2-올 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 7 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NaBH3CN(8 mg, 0.13 mmol)을 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 15 h 동안 교반하였다. 용매의 증발에 이어 RP-HPLC 방법 A에 의한 정제로 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 TFA 염을 수득하였다. LCMS 방법 G: Rt = 4.01 min; (M+H)+ = 547.62. 1H NMR(CD3OD):δ 8.52(bs, 1H), 7.65(m, 1H), 7.34(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.13-7.10(m, 3H), 4.43(s, 2H), 4.20-3.95(m, 4H), 3.70-3.50(m, 2H), 3.47-3.36(m, 2H), 3.15(s, 3H), 2.34-2.05(m, 4H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.58(s, 3H), 0.76(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 34.
5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00229
단계 1. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00230
THF(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 106 mg, 0.22 mmol) 및 펜탄-3-온(0.10 mL, 1.07 mmol)의 용액에 헥산(0.66 mL) 중 n-BuLi의 1.6 M 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 1 h에 걸쳐 RT로 가온하였다. RT에 도달하였을 때, 포화 NH4Cl 수용액(2 mL)을 워크업을 위해 EtOAc(8 mL)에 더하여 첨가하였다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% MeOH로 용리함)를 사용하여 정제하여 32 mg의 tert-부틸-7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. 3-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-3-올
Figure pct00231
디옥산(2 mL) 중 HCl의 4 N 용액을 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(32 mg)에 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 HCl 염으로서 생성물을 수득하였다. DCM(2 mL) 및 Et3N(0.10 mL)을 생성물에 첨가하고 용매를 제거하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조 3-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-3-올을 유리 염기로서 수득하였다.
단계 3. 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
MeOH(3 mL) 중의 상기로부터의 조 3-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-3-올 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 20 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NaBH3CN(10 mg, 0.16 mmol)을 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 용매의 증발에 이어 RP-HPLC 방법 A에 의해 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다. LCMS 방법 G: Rt = 3.197 min; (M+H)+ = 547.61. 1H NMR(CD3OD):δ 8.52(bs, 1H), 7.60(m, 1H), 7.45(dd, J = 2.8, 10.6 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.96(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.20-3.90(m, 4H), 3.70-3.50(m, 2H), 3.48-3.33(m, 2H), 2.34-1.90(m, 6H), 1.89-1.80(m, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 35-36.
2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸시클로프로판 카르복사미드(실시예 35) 및 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 36)
Figure pct00232
단계 1. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00233
무수 MeOH(25 mL) 중의 (E)-tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(실시예 37, 단계 1, 450 mg, 0.9 mmmol)의 용액에 Pd/C(45 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(30 psi)하에 14-25℃에서 18 h 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과 및 농축하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 연황색 겔로서 수득하였다. 수율: 402 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.749 min; (M+H)+ = 501.2.
단계 2. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00234
무수 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.53 mL, 1.6 mmol)를 0℃에서 10 min 동안 적가하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 mL Х 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL Х 3)로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼(100% DCM ~ DCM 중의 2% MeOH)으로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 180 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.744 min; (M+H)+ = 501.3.
단계 3. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00235
무수 CH2Cl2(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로 [4.4] 노난-2-카르복실레이트(180 mg, 0.16 mmmol)의 용액에 DAST(70 mg, 0.43 mmol)를 0℃에서 5 min에 걸쳐 적가하고 혼합물을 그 후 17-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물을 나타내었으며 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트는 완전하게 소비되었다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)에 붓고 DCM(10 mL Х 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 농축, 및 산성 분취 HPLC로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 84 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.790 min; (M+H)+ = 503.3.
단계 4. 2-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
Figure pct00236
무수 CH2Cl2(4 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(80 mg, 0.16 mmmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 16-25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 포화 NaHCO3(수성)(10 mL)에 붓고 DCM(10 mL Х 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 2-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 50 mg.
단계 5: 5 -((7-(5-(4- 플루오로 -2-(3- 플루오로 -3- 메틸부틸 ) 페녹시 )피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]200미다졸-2(3H)-온 및 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
무수 MeOH(2 mL) 중의 2-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난(50 mg, 0.12 mmmol)의 용액에 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 22 mg, 0.14 mmol) 및 NaBH3CN(23 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고 용액을 50℃에서 16 h 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 화합물을 나타내었으며 2-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난은 소비되었다. 혼합물을 염기성 분취 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-플루오로-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 두 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 35. LCMS 방법 E: Rt = 0.618 min; (M+H)+ = 610.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.23(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.95-7.01(m, 2H), 6.85-6.95(m, 1H), 6.70-6.75(m, 1H), 3.63-3.83(m, 4H), 3.61(s, 2H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.48-2.59(m, 2H), 1.78-1.98(m, 6H), 1.33(d, J = 21.6 Hz, 6H).19F NMR(CD3OD):δ-120.97, -140.72.
실시예 36. LCMS 방법 C: Rt = 0.586 min; (M+H)+ = 547.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.23(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.09(dd, J = 9.2 2.8 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 6.85-6.95(m, 1H), 6.72(dd, J = 8.8 4.8 Hz, 1H), 3.69-3.83(m, 4H), 3.65(s, 2H), 2.49-2.75(m, 6H), 1.90-2.00(m, 2H), 1.84(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67-1.76(m, 2H), 1.20(s, 6H). 19F NMR(MeOD):δ-121.18.
실시예 37.
메틸 2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00237
단계 1.(E)-tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00238
THF(24 mL, 무수) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 1.20 g, 2.44 mmol), 메틸 아크릴레이트(838 mg, 9.74 mmol) 및 Et3N(246 mg, 2.44 mmol)의 용액에 P(o-Tol)3(292 mg, 0.96 mmol)에 이어 Pd2(dba)3(448 mg, 0.48 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 80℃에서 17 h 동안 가열하였다. 혼합물을 그 후 EtOAc(300 mL) 및 H2O(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 여과하고 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 (E)-tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2, 7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 겔로서 수득하였다. 수율: 482 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.005 min; (M+H)+ = 499.3.
단계 2. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-(메톡시카르보닐)시클로프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00239
DMSO(3 mL) 중의 NaH(43 mg, 1.07 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 현탁액에 Me3SOI(383 mg, 1.74 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 그 후 DMSO(3 mL) 및 THF(3 mL) 중의 (E)-tert-부틸7-(5-(4-플루오로-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(383 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 18-23℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 1N HCl(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-(메톡시카르보닐)시클로프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 겔로서 수득하였다. 수율: 300 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.014 min; (M+H)+ = 513.3.
단계 3: 메틸 2-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00240
DCM(8 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-(메톡시카르보닐)시클로프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(1.6 mL, 4 N)을 첨가하였다. 혼합물을 11-16℃에서 4 h 동안 교반하였고, 이때 TLC(DCM:메탄올 = 10:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축, DCM(20 mL)과 혼합, 포화 수성 NaHCO 3(20 mL), 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 메틸 2-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트를 무색 겔로서 수득하였다. 수율: 220 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.846 min; (M+H)+ = 413.3.
단계 4. 메틸 2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로프로판카르복실레이트
MeOH(2 mL) 중의 메틸 2-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트(110 mg, 0.27 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 53 mg, 0.33 mmol)의 용액에 NaBH3CN(34 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 11-16℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 메틸 2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로프로판카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 80 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.898 min; (M+H)+ = 599.3. 1H NMR(CDCl3): δ 9.95-10.20(s, 2H), 8.32-8.39(m, 1H), 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.97(m, 2H), 6.77-6.86(m, 1H), 6.58-6.72(m, 2H), 3.51-3.79(m, 9H), 2.41-2.81(m, 5H), 1.75-1.98(m, 5H), 1.55-1.60(m, 1H), 1.25-1.38(m, 1H). 19F NMR(CDCl3): δ-119.00.
실시예 38.
2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸시클로프로판 카르복사미드
Figure pct00241
THF(0.5 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로프로판카르복실레이트(실시예 37, 36 mg, 0.064 mmol)의 용액에 MeNH2(1 mL, 수용액)를 첨가하고 혼합물을 14-18℃에서 72 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 농축하고 잔류물을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸시클로프로판카르복사미드(TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.892 min; (M+H)+ = 558.1. 1H NMR(CD3OD):δ 8.49(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.17-7.28(m, 3H), 7.05-7.15(m, 2H), 6.98(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 4.05-4.20(m, 4H), 3.35-3.78(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.45-2.50(m, 1H), 2.02-2.40(m, 4H), 1.65(s, 1H), 1.27-1.47(m, 2H). 19F NMR(CD3OD):δ-77.03, -116.71.
실시예 39.
6-((2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00242
MeOH(5 mL) 중의 산 탈보호에 의해 중간체 24A로부터 합성된 2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄(80 mg, 0.19 mmol, 81% 순도), 중간체 45(54 mg, 0.29 mmol) 및 NaBH3CN(60 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 70℃에서(오일 조) 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 염기성 분취 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 6-((2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 17 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.584 min; (M+H)+ = 508.0, 510.0(염소 동위원소). 1H NMR(CD3OD): δ 8.24(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.41-7.42(m, 1H), 7.20(m, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 6.95(s, 1H), 4.21-4.26(m, 4H), 3.62(s, 2H), 2.81(s, 2H), 2.66(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34(s, 6H). 19F NMR(CD3OD):δ-118.54 ~ -117.89.
실시예 40.
2-(6-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-설폰아미드
Figure pct00243
단계 1. 메틸 2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00244
MeOH(220 mL, 무수) 중의 2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(8.40 g, 51.85 mmol)의 용액에 H2SO4(4.4 mL)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 70℃에서 17 h 동안 가열하였다. 혼합물을 농축, EtOAc(80 mL)로 희석, H2O(80 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 메틸 2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트(8.70 g, 95%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 8.7 g. LCMS 방법 E: Rt = 1.045 min; (M+H)+ = 177.2.
단계 2. 메틸 5-(클로로설포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00245
메틸 2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트(1.00 g, 5.68 mmol)를 20 min에 걸쳐 ClSO3H(5 mL)의 예냉된 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 13-21℃에서 3 h 동안 교반하고, 그 후, 이것을 빙냉된 물에 붓고, 이어서 EtOAc(30 mL)에 부었다. 유기층을 분리, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 메틸 5-(클로로설포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.4 g. 1H NMR(CDCl3):δ 7.82-7.89(m, 2H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.77(m, 3H), 3.28-3.50(m, 5H).
단계 3. 메틸 5-설파모일-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
Figure pct00246
THF(2 mL) 중의 메틸 5-(클로로설포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트(100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 NH3·H2O(100 μL)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 농축, EtOAc(15 mL)로 희석, 포화 수성 NH4Cl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 메틸 5-설파모일-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트를 무색 겔로서 수득하였다. 수율: 80 mg. 1H NMR(CDCl3): δ 7.65-7.75(m, 2H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.37-3.46(m, 1H), 3.21-3.27(m, 4H).
단계 4. 5-설파모일-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산
Figure pct00247
MeOH(1 mL) 중의 5-설파모일-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트(80 mg, 0.31 mmol)의 용액에 H2O(1 mL)를 첨가하고, 이어서 LiOH(96 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18-23℃에서 4 h 동안 교반하였다. 수성 HCl을 사용하여 pH를 2-3으로 조정하고, 혼합물은 농축하여 조 5-설파모일-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 131 mg.
단계 5. 2-(6-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3] 헵탄-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-설폰아미드
DMF(4 mL, 무수) 중의 5-설파모일-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(131 mg, 0.31 mmol) 및 산 탈보호에 의해 중간체 20A로부터 합성된 2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 HATU(177 mg, 0.47 mmol) 및 DIEA(120 mg, 154 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 13-20℃에서 17 h 동안 교반하였고 이때 LCMS는 원하는 생성물이 약 17% 수율로 생성되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석, H2O(20 mL), 염수(20 mL) 로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 산성 분취 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 2-(6-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-설폰아미드(TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 9 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.843 min; (M+H)+ = 544.2. 1H NMR(CD3OD): δ 8.48(s, 1H), 7.67-7.76(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.50(dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.21-7.29(m, 1H), 4.71-4.86(m, 4H), 4.57(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.36-3.45(m, 1H), 3.17-3.24(m, 4H). 19F NMR(CD3OD):δ-77.02, -115.29.
실시예 41.
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00248
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00249
CH3CN(300 mL) 중의 5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-4-클로로피리미딘(중간체 1, 15 g, 49.4 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(14.7 g, 54.3 mmol) 및 Na2CO3(20.9 g, 197.6 mmol)의 혼합물을 환류에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(즉, 중간체 11)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 23 g. LCMS 방법 A: Rt = 0.759 min; (M+H)+ = 492.8, 494.9(브로모 동위원소). 1H NMR(CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.31-7.33(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 1H), 6.68-6.70(m, 1H), 3.50-3.85(m, 4H), 3.10-3.45(m, 4H), 1.80-1.95(m, 4H), 1.39(s, 9H).
단계 2. tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00250
디옥산(360 mL) 및 H2O(90 mL) 중의 중간체 11(15 g, 30.4 mmol), (2-이소프로필페닐)보론산(7.8 g, 45.6 mmol) 및 K3PO4(19.4 g, 91.2 mmol)의 탈기된 혼합물에 스포스 팔라다사이클(2.2 g, 3.04 mmol)을 N2 하에 첨가하고 혼합물을 90℃에서18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 디옥산을 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 1:2 ~ 1:3으로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.6 g. LCMS 방법 A: Rt = 0.785 min; (M+H)+ = 533.1. 1H NMR(CDCl3):δ 8.33(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.3-7.38(m, 2H), 7.10-7.20(m, 1H), 6.90-7.05(m, 3H), 6.70-6.80(m, 1H), 3.30-3.70(m, 6H), 3.10-3.30(m, 2H), 2.80-2.90(m, 1H), 1.70-1.85(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.11-1.16(m, 6H).
단계 3. 2-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
Figure pct00251
CH2Cl2(150 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(8.6 g, 16.1 mmol)의 혼합물에 빙냉된 물 중에서 HCl-디옥산(30 mL, 4 N)을 첨가하고 혼합물을 14-18℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물은 10% NaOH 수용액을 사용하여 pH 12-13으로 염기성화하며, EtOAc(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 2-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 수율: 6.8 g. LCMS 방법 C: Rt = 0.649 min; (M+H)+ = 433.1.
단계 4. 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeOH(130 mL) 중의 2-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난(6.8 g, 15.7 mmol), 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 3.05 g, 18.8 mmol), NaBH3CN(3.9 g, 62.8 mmol) 및 HOAc(3.4 mL)의 혼합물을 70℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8로 조정하고 에틸 아세테이트(3 Х 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 분취 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.2 g. LCMS 방법 C: Rt = 0.663 min; (M+H)+ = 579.1. 1H NMR(CD3OD): δ 8.13(s, 1H), 7.58(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-7.35(m, 10H), 3.62(s, 2H), 3.40-3.55(m, 3H), 2.55-2.85(m, 4H), 2.30-2.45(m, 2H), 1.65-1.85(m, 4H), 1.00-1.10(m, 6H).
실시예 41A-41B.
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(이성질체 1-2)
Figure pct00252
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(실시예 40, 1 g, 1.7 mmol)을 SFC 분리 방법 A로 정제하여 HCl 염으로서 단리되는 2가지 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1: LCMS 방법 C: Rt = 0.660 min; (M+H)+ = 579.1.
1H NMR(CD3OD): δ 8.28(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.10-7.37(m, 10H), 4.45(s, 2H), 3.71-3.34(m, 8H), 2.77-2.85(m, 1H), 2.03-2.11(m, 4H), 1.06-1.14(m, 6H). 19F NMR(CD3OD):δ-119.18. SFC 분석 방법 D: 8.122 min, ee = 91.32%
이성질체 2: LCMS 방법 C: Rt = 0.659 min; (M+H)+ = 579.1.
1H NMR(CD3OD 400 MHz): δ 8.27(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.10-7.37(m, 10H), 4.44(s, 2H), 3.33-3.70(m, 8H), 2.77-2.83(m, 1H), 2.03-2.11(m, 4H), 1.06-1.14(m, 6H).
19F NMR(CD3OD 400 MHz): δ-119.30. SFC 분석 방법 D:8.122 min, ee = 93.84%
실시예 42.
2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(라세미 혼합물)
Figure pct00253
표제 생성물을 실시예 41에서 기재된 방법에 따라 합성하였다. 단계 2에서, 4-시아노-2-시클로프로필 페닐 보론산을 사용하였다. LCMS 방법 A: Rt = 1.42 min, 602(M+H)+. 1H NMR CD3OD) δ: 8.15(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(m,1H), 7.29(m, 1H), 7.23-7.14(m, 3H), 7.07-7.01(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.58-3.41(m, 4H), 2.68(m, 2H), 2.47(m, 2H),1.85(m, 2H), 1.72(m, 3H), 0.87(m, 2H), 0.65(m, 2H).
실시예 42A-42B.
2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(이성질체 1-2)
Figure pct00254
실시예 42의 화합물을 SFC 방법 A로 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다.
이성질체 1: LCMS 방법 D: Rt 값: 1.435 min, M+H)+ = 602.2; 1H NMR(CD3OD)
:δ 8.15(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.43(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10-7.20(m, 3H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.01(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.35-3.60(m, 4H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.35-2.50(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.60-1.75(m, 3H), 0.87(s, 2H), 0.66(s, 2H). 19 F NMR(CD3OD):δ-120.38. SFC 분석 방법 D: tR = 5.306 min, ee = 99.70%.
이성질체 2: LCMS 방법 D: Rt 값: 1.435 min, M+H)+ = 602.2; 1H NMR(CD3OD 400 MHz):δ 8.15(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.25(m, 3H), 6.95-7.10(m, 4H), 3.60-3.70(m, 2H), 3.35-3.60(m, 4H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.35-2.50(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.60-1.75(m, 3H), 0.87(s, 2H), 0.65(s, 2H).19F NMR(CD3OD 400 MHz) :δ-120.383. SFC 분석 방법 D: tR = 7.188 min, ee = 99.32%.
실시예 43-44.
2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드(실시예 43) 및 2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(실시예 44)
Figure pct00255
2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴 비스 HCl 염(실시예 42, 41 mg, 0.06 mmol), THF(3 mL) 및 2 M LiOH(1 mL)의 혼합물을 10 mL CEM 마이크로파 시험관에 충전하고 120℃로 4.5 h 동안 CEM 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. LC/MS는 약 1:1의 비율로 2가지의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 중성화하고, 증발 건조하며 생성된 잔류물은 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드 TFA 염 및 2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 43: LCMS 방법 A: Rt = 0.68 min, (M+H)+ = 620.3. 1H NMR(CD3OD) δ:8.38(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.63(m, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.25-7.20(m, 4H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 3.91-3.34(m, 8H), 2.05(m, 4H), 1.62(s, 1H), 0.91-0.70(m, 4H).
실시예 44: LCMS 방법 A: Rt = 0.75 min, (M+H)+ = 621.3. 1H NMR(CD3OD) δ:8.38(s, 1H), 7.78(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.33(td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 3H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.82-3.46(m, 8H), 2.07(m, 4H), 1.63(s, 1H), 0.92(m, 2H), 0.65(m, 2H).
실시예 45.
2-시클로프로필-5'-플루오로-N,N-디메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드
Figure pct00256
DCM(1 mL) 중의 2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(실시예 44, 10 mg, 0.012 mmol)의 용액에 THF(0.2 mL) 중의 TEA(0.05 mL), HATU(5 mg, 0.013 mmol) 및 2.0 M Me2NH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고 그 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 그 후 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 2-시클로프로필-5'-플루오로-N,N-디메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드를 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 8.5 mg. LCMS 방법 A: Rt = 0.74 min, (M+H)+ = 648.3. 1H NMR(CD3OD) δ: 8.40(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.26-7.22(m, 5H), 7.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.85-3.42(m, 8H), 3.06(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.09(m, 4H), 1.62(s, 1H), 0.91(m, 2H), 0.62(m, 2H).
실시예 46.
5-((7-(2-클로로-5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00257
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-브로모 피리미딘에서 출발하여 실시예 41에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.45 min, (M+H)+ = 603.6; 1H NMR(MeOH-d4): δ 7.90(s, 1H), 7.45(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30(d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.18(d, J = 8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.37(m, 1H), 3.90-3.65(m, 3H), 3.64- 3.34(m, 4H), 3.26(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.32-1.92(m, 3H), 1.36(m, 6H).
실시예 47-52.
실시예 47-52는 실시예 41에서 제공된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00258
Figure pct00260
실시예 53.
5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00261
단계 1. 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸
Figure pct00262
무수 DCM(150 mL) 중의 (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산(12.0 g, 70.59 mmol), 2-이소프로필-1H-이미다졸(7.0 g, 64.17 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(1.73 g, 9.62 mmol) 및 피리딘(15 mL, 192.51 mmol)을 O2(30 psi)하에 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 물(2 Х 100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 셀라이트를 통해 여과, 및 감압 하에 농축하여 조 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸을 흑색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 15.0 g. LCMS 방법 E: Rt = 0.948 min, (M+H)+ = 253.3.
단계 2. 4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀
Figure pct00263
HCl-Py(150 g) 중의 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸(15.0 g, 64.17 mmol)의 용액을 195℃에서 2 h 동안 N2 하에 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응물에 물(500 mL)을 첨가하고, 1N NaOH 용액으로 pH ~ 10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 Х 200 mL)로 추출, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 셀라이트를 통해 여과, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프(DCM/MeOH = 10:1로 용리함)로 정제하여 4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀을 백색 고체로서 수득하였다. 약 760 mg of 4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프(디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 용리함)로 더 정제하여 화합물 4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀(541.40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.41 g. LCMS 방법 E: Rt = 0.980 min, (M+H)+ = 221.2. 1H NMR(CD3OD): δ 10.06(s, 1H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.00-7.03(m, 2H), 6.88(s, 1H), 2.73-2.76(m, 1H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR(CD3OD):δ-124.63.
단계 3. 에틸 2-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)아세테이트
Figure pct00264
CH3CN(15 mL) 중의 4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페놀(0.65 g, 2.95 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(492 mg, 2.95 mmol)의 용액에 K2CO3(610 mg, 4.42 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 80℃에서 16 h 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:EtOAc = 1:1 ~ 1:2로 용리함)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 720 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.619 min, (M+H)+ = 307.0
단계 4. 5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00265
무수 THF(15 mL) 중의 에틸 2-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)아세테이트(720 mg, 2.35 mmol) 및 에틸 포르메이트(782 mg, 10.58 mmol)의 용액에 NaH(141 mg, 3.52 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 N2 하에 첨가하고 반응 혼합물을 35℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 (Z)-2-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)-3-히드록시아크릴레이트를 연갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 중간체를 무수 EtOH(15 mL)에 용해시키고, 티오우레아(179 mg, 2.35 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 90℃에서 약 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프(디클로로메탄:메탄올 = 20:1 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온을 황색 오일로서 수득하였고, 약 300 mg의 에틸 2-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)아세테이트는 재순환시켰다. 수율: 280 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.945 min, (M+H)+ = 347.1
단계 5. 5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-올
Figure pct00266
EtOH(10 mL) 중의 5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)-2-티옥소-2,3-디히드로피리미딘-4(1H)-온(280 mg, 0.813 mmol)의 용액에 습식 라니 니켈(1 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-올(256 mg, 98% 순도, 조질 100%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 256 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.958 min, (M+H)+ = 315.1
단계 6. 4-클로로-5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘
Figure pct00267
무수 SOCl2(5 mL) 중의 5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-올(256 mg, 0.813 mmol)의 용액에 무수 DMF(0.5 mL)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 CH2Cl2(100 mL)와 혼합하고 포화 수성 NaHCO3(30 mL), 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 4-클로로-5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 210 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.958 min, (M+H)+ = 333.1.
단계 7. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00268
프로판-2-올(3 mL) 중의 4-클로로-5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘(100 mg, 0.301 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(82 mg, 0.301 mmol) 및 DIEA(116 mg, 0.903 mmol)의 용액을 90℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 157 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.675 min, (M+H)+ = 523.1.
단계 8. 2-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
Figure pct00269
무수 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(157 mg, 0.301 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 N2하에 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 4-10℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물(30 mL)에 용해하고 pH 10으로 NaOH(물 중 10%)를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 수성 층을 CH2Cl2/ i PrOH(10:1, 3 Х 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 2-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 9. 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
무수 MeOH(2 mL) 중의 2-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난(10 mg, 0.024 mmol)의 용액에 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 6 mg, 0.036 mmol)를 첨가하고 혼합물을 5 min 동안 N2하에 교반하였다. 그 후 NaBH3CN(70 mg, 0.118 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 65℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 분취 RP-HPLC 방법 G로 정제하여 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.7 mg(20%) LCMS 방법 D: Rt = 1.675 min, (M+H)+ = 569.1. 1H NMR(CD3OD):δ 8.27(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 6.98-7.11(m, 6H), 3.41-3.65(m, 6H), 2.81-2.96(m, 1H), 2.62-2.70(m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 1.71-1.96(m, 4H), 1.22(d, J = 5.2 Hz, 6H). 19F NMR(CD3OD):δ-119.023.
실시예 54.
5-((7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00270
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00271
DMF(0.5 mL) 중의 중간체 43b(40 mg, 90 μmol)의 용액에 (브로모메틸)시클로프로판(11 μL, 110 μmol)을 첨가하고 이어서 K2CO3(20 mg, 135 μmol)을 첨가하며 생성된 혼합물을 50℃에서 15 h 동안 교반하였다. RT로 냉각 후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 42 mg의 tert-부틸 7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(90% 수율). LCMS 방법 B: Rt = 1.69 min; (M+H)+ = 485.6. 1H NMR(CD3OD): δ 8.50(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 7.00 - 6.97(m, 1H), 6.80 - 6.75(m, 1H), 3.84 - 3.82(m, 3H), 3.48 - 3.35(m, 4H), 2.12 -2.02(m, 5H), 1.46(s, 11H), 1.10 - 1.09(m, 1H), 0.54 - 0.52(m, 2H), 0.20 - 0.19(m, 2H).
단계 2. 5-((7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(42 mg, 87 μmol)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 후 NaHCO3 수용액으로 중성화하였다. 혼합물을 DCM(5 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
MeOH(1 mL) 중의 조 생성물(12 mg, 30 μmol), 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 5 mg, 30 μmol)의 용액에 NaCNBH3(10 mg, 45 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 15 h 동안 교반하고 HPLC 방법 A로 정제하여 5-((7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 방법 G: Rt = 3.83 min; (M+H)+ = 531.7. 1H NMR(CD3OD):δ 8.51(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.30 - 7.28(m, 1H), 7.22 - 7.18(m, 2H), 7.12 - 7.10(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.43 - 4.41(m, 2H), 4.12 - 4.09(m, 2H), 3.80 - 3.78(m, 2H), 2.30 -2.15(m, 5H), 1.29 -1.20(m, 5H), 0.90 - 0.88(m, 1H), 0.51 - 0.48(m, 2H), 0.15 - 0.13(m, 2H).
실시예 55.
에틸 2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00272
DMF(5 mL) 중의 2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(220 mg, 0.48 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로티아졸-4-카르복실레이트(111 mg, 0.58 mmol), CuI(9.2 mg, 0.048 mmol) 및 K2CO3(132 mg, 0.96mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파에서 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 그 후 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 2회 세척하였다. 여액을 조합하고 H2O(100 mL)로 희석, EtOAc(50 mL Х 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 생성물을 수득하였으며 이것을 분취 TLC(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 에틸 2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 100 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.783 min, (M+H)+ = 610.9. 1H NMR(CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 6.95-7.10(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.30-4.45(m, 2H), 3.60-3.75(m, 2H), 3.40-3.60(m, 6H), 1.85-2.05(m, 4H), 1.55-1.80(m, 1H), 1.20-1.50(m, 3H), 0.85-0.95(m, 2H), 0.60-0.75(s, 2H). 19F NMR(CDCl):δ-118.94.
실시예 56.
2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00273
THF(2 mL) 중의 에틸 2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실레이트(20 mg, 0.033 mmol)의 용액에 수성 LiOH(1 mL, 4 N)를 첨가하고 반응 혼합물을 18-26℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실산을 고체로서 수득하였다. 수율: 6 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.726 min, (M+H)+ = 582.9. 1H NMR(CD3OD): δ 8.46(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.50-7.55(m, 2H), 7.20-7.45(m, 5H), 3.70-4.05(m, 4H), 3.45-3.65(m, 4H), 2.00-2.20(m, 4H), 1.70-1.75(m, 1H), 0.60-1.00(m, 4H). 19F NMR(CD3OD): δ-117.77.
실시예 57.
2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00274
DMF(2 mL) 중의 (2'-((4-(7-(4-아미노-3-플루오로벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(25 mg, 0.03mmol)의 용액에 DIEA(12 mg, 0.06mmol), HATU(17 mg, 0.045 mmol) 및 THF의 메탄아민 용액(30 μL, 0.06mmol, 2 N)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 16-25℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.7 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.744 min, (M+H)+ = 596.1. 1H NMR(CD3OD): δ 8.47(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.25-7.48(m, 7H), 3.49-3.92(m, 8H), 2.92(s, 3H), 1.95-2.20(m, 4H), 1.70(s, 1H), 0.89-0.90(m, 2H), 0.67(s, 2H). 19F NMR: (CD3OD 400 MHz):δ-117.725(s 1 F).
실시예 58.
2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00275
메틸 아민을 디메틸 아민으로 대체하여 실시예 57에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS 방법 D: Rt = 1.191 min, (M+H)+ = 610.3. 1H NMR (CD3OD):δ 8.45(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.06(s, 1H), 3.70-4.10(m, 4H), 3.35-3.65(m, 4H), 3.21(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.00-2.20(m, 4H), 1.65-1.75(m, 1H), 0.60-0.95(m, 4H). 19F NMR(CD3OD):δ-119.19.
실시예 59.
7-벤질-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난
Figure pct00276
단계 1. (E)-tert-부틸 7-벤질리덴-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00277
THF(8 mL, 무수) 중의 NaH(160 mg, 4 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 교반된 현탁액에 THF(6 mL, 무수) 중의 디에틸 벤질포스포네이트(920 mg, 4 mmol)를 0℃에서 N2하에 적가하고 혼합물을 20 min 동안 0℃에서 교반하였다. THF(6 mL, 무수) 중의 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(200 mg, 0.8 mmol) 및 15-크라운-5(880 mg, 4 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고 혼합물은 그 후 14-17℃로 가온하고, 16 h 동안 N2하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10%~100% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 (E)-tert-부틸 7-벤질리덴-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 230 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.911 min, (M+H)+ = 258.0.
단계 2. tert-부틸 7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00278
MeOH(20 mL, 무수) 중의 (E)-tert-부틸 7-벤질리덴-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(230 mg, 0.73 mmol)의 용액에 Pd-C(100 mg, 탄소 상 10%, 무수)를 첨가하고 생성된 혼합물을 30℃에서 약 16 h 동안 H2(40 psi)하에 교반하였다. 현탁액을 프릿화된 펀넬(fritted funnel)을 통해 여과하고 여액은 농축 및 플래시 크로마토그래피(10%~100%의 페트롤륨 에테르 중의 EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 120 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.965 min, (M+H)+ = 338.0.
단계 3. 7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난
Figure pct00279
TFA-CH2Cl2(5 mL, v:v = 1:4) 중의 tert-부틸 7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(120 mg, 0.38 mmol)의 용액을 12-18℃에서 약 2 h 동안 교반하였고 이때 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH = 8로 조정하고, CH2Cl2(3 Х 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난을 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 120 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.627 min, (M+H)+ = 216.1.
단계 4. 7-벤질-2-(5-(2-클로로-4- 플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난
Figure pct00280
MeCN(10 mL) 중의 7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난(120 mg, 0.38 mmol, 조질) 및 4-클로로-5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘(98 mg, 0.38 mmol)의 용액을 K2CO3(158 mg, 1.14 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 약 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(2 Х 30 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 7-벤질-2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 80 mg. LCMS 방법 D: Rt = 1.144 min, (M+H)+ = 483.8.
1H NMR(CD3OD): δ 8.43-8.59(m, 1H), 7.60-7.79(m, 1H), 7.40-7.55(m, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.10-7.30(m, 6H), 3.65-4.30(m, 4H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.20-2.45(m, 1H), 1.55-2.10(m, 6H), 1.25-1.50(m, 2H). 19F NMR(MeOD):δ-77.26, -115.69.
단계 5. 7-벤질-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난
디옥산(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 7-벤질-2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난(70 mg, 0.16 mmol), (4-이소프로필피리미딘-5-일)보론산(40 mg, 0.24 mmol)의 용액에 스포스 팔로다사일(Sphos Pallodacyle)(6 mg, 0.008 mmol) 및 K3PO4(85 mg, 0.4 mmol)를 N2하에 첨가하고 생성된 혼합물을 115℃에서 45 min 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석 및 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 7-벤질-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 45 mg. LCMS 방법 D: Rt = 1.135 min, (M+H)+ = 524.4. 1H NMR(CD3OD): δ 9.03-9.20(m, 1H), 8.55-8.67(m, 1H), 8.48(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.21-7.40(m, 5H), 7.10-7.20(m, 3H), 3.35-3.93(m, 4H), 2.95-3.12(m, 1H), 2.55-2.70(m, 2H), 2.20-2.40(m, 1H), 1.49-1.96(m, 6H), 1.10-1.30 (m, 8H) 19F NMR(MeOD): δ-77.23, -117.91.
실시예 60.
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(혼합물)
Figure pct00281
단계 1. tert-부틸 7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00282
디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 600 mg, 1.2 mmol), (2-아세틸페닐)보론산(390 mg, 2.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(87 mg, 0.12 mmol) 및 Na2CO3(320 mg, 3 mmol)를 N2하에 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 N2하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석 및 EtOAc(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10%~100% EtOAc/페트롤륨 에테르)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 400 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.761 min, (M+H)+ = 533.2.
단계 2. tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00283
MeOH(20 mL, 무수) 및 THF(10 mL, 무수) 중의 tert-부틸 7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(350 mg, 0.66 mmol)의 용액에 NaBH4(98 mg, 2.65 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 약 2 h 동안 N2하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 그 후 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 흑색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 380 mg.
단계 3. 1-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에탄올
Figure pct00284
TFA-CH2Cl2(9 mL, v:v = 1:8) 중의 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(380 mg, 0.66 mmol, 조질)의 용액을 17-24℃에서 약 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 8로 조정하며 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 1-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에탄올을 황색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 330 mg. LCMS 방법 C:Rt = 0.581 min, (M+H)+ = 435.2.
단계 4. 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3 H)-온
MeOH(10 mL, 무수) 중의 1-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에탄올(330 mg, 0.66 mmol, 조질) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 106 mg, 0.66 mmol)의 용액에 AcOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 17-25℃에서 약 30 min동안 교반한 후, NaBH3CN(82 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 17-25℃에서 약 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하고 이것을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 290 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.593 min, (M+H)+ = 581.2 1H NMR(CD3OD):δ 8.00-8.15(m, 1H), 7.50-7.70(m, 2H), 6.90-7.40(m, 9H), 4.67(s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.35-3.95(m, 8H), 1.90-2.25(m, 4H), 1.20-1.35(m, 3H).19F NMR(CD3OD):δ-76.92, -117.29 ~ -118.17.
실시예 60A-60D.
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(이성질체 1-4)
Figure pct00285
실시예 60의 표제 화합물을 SFC 방법 A에 의해 부분입체이성질체로 분리하고 각각의 부분입체이성질체는 SFC 방법 2에 의해 거울상 이성질체로 더 분리하였다.
이성질체 1: LCMS 방법 C: Rt = 0.606 min, (M+H)+ = 581.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.30-8.45(m, 1H), 7.52-7.79(m, 2H), 7.10-7.40(m, 8H), 6.95-7.10(m, 1H), 4.66(s, 1H), 4.35-4.50(m, 2H), 3.55-3.95(m, 5H), 3.35-3.50(m, 3H), 1.82-2.26(m, 4H), 1.20-1.35(m, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-76.99, -117.37 ~ -118.33. SFC: tR = 3.036 min (ee = 100%).
이성질체 2: LCMS 방법 C: Rt = 0.608 min, (M+H)+ = 581.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.30-8.45(m, 1H), 7.50-7.75(m, 2H), 7.25-7.40(m, 3H), 7.10-7.25(m, 5H), 6.95-7.10(m, 1H), 4.66(s, 1H), 4.35-4.45(m, 2H), 3.55-4.00(m, 8H), 1.95-2.30(m, 4H), 1.20-1.35(m, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-76.98 8, -117.39 ~ -118.17. SFC: tR = 3.353 min(ee = 100%).
이성질체 3: LCMS 방법 C: Rt = 0.606 min, (M+H)+ = 581.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.15(s, 1H), 7.57-7.66(m, 2H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.10-7.25(m, 3H), 6.83-7.10(m, 5H), 4.72-4.82(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.35-3.60(m, 4H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.35-2.50(m, 2H), 1.65-1.90(m, 4H), 1.20-1.30(m, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.89 ~ -121.17. SFC: tR = 7.926 min(ee = 100%).
이성질체 4: LCMS 방법 C: Rt = 0.609 min, (M+H)+ = 581.2. 1H NMR(CD3OD):δ 8.15(s, 1H), 7.55-7.68(m, 2H), 7.30-7.40(m, 1H), 6.81-7.27(m, 8H), 4.71-4.82(m, 1H), 3.40-3.72(m, 6H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 1.65-1.90(m, 4H), 1.28(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-120.79 ~ -121.27(m, 1 F). SFC: tR = 9.407 min(ee = 100%).
실시예 61.
5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00286
단계 1. 3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴
Figure pct00287
무수 디옥산(15 mL) 중의 옥사졸리딘-2-온(240 mg, 2.75 mmol), K2CO3(760 mg, 5.5 mmol), CuI(16 mg, 0.083 mmol) 및 trans-시클로헥산디아민(32 mg, 0.275 mmol)의 용액에 3-브로모벤조니트릴(500 mg, 2.75 mmol)을 질소 대기 하에서 첨가하고 혼합물을 110℃에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)에 첨가하고 규조토로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 75 mg. 1H NMR(CDCl3): δ 7.80-7.90(m, 2H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 4.45-4.55(m, 2H), 4.00-4.10(m, 2H).
단계 2. 3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤즈알데히드
Figure pct00288
HCO2H(11 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴(75 mg, 0.4 mmol)의 용액에 Ni-Al 합금(86 mg, 1 mmol)을 20-24℃에서 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 h 동안 더 교반하고 그 후 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 물(50 mL)에 붓고 CH2Cl2(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압하에 농축하여 조 생성물 3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 60 mg. LCMS 방법 D: Rt = 0.911 min, (M+H)+ = 192.2.
단계 3. 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
표제 생성물을 실시예 41의 단계 4에서 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 방법 E: Rt = 1.230 min, (M+H)+ = 589.2. 1H NMR(CD3OD): δ 8.20-8.30(m, 1H), 7.70-7.85(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.05-7.20(m, 3H), 6.75 - 6.95(m, 1H), 4.40-4.55(m, 2H), 4.00-4.15(m, 2H), 3.55-3.80(m, 6H), 2.94(d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 2.40-2.60(m, 2H), 1.85-2.00(m, 2H), 1.70-1.85(m, 2H), 1.05-1.25(m, 6H).19F NMR(MeOD) :δ-120.09 ~ -120.54.
실시예 62.
5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00289
표제 생성물을 4-브로모 시아노벤젠으로부터 시작하는 실시예 61에 기재된 절차와 유사한 방법으로 합성하였다. LCMS 방법 C: Rt = 0.607 min, (M+H)+ = 589.2. 1H NMR(CD3OD): δ 8.29-8.33(m, 1H), 7.80-7.88(m, 1H),7.60-7.62(m, 2H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.18-7.20(m, 2H), 6.83-6.97(m, 1H), 4.50-4.52(m, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.93-3.96(m, 3H), 3.55-3.76(m, 4H), 2.95-3.05(m, 2H), 2.75-2.90(m,3H), 1.93-2.05(m, 5H), 1.18-1.35(m, 7H). 19F NMR(CD3OD): δ-120.17 ~ -120.58
실시예 63.
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(2-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-온
Figure pct00290
단계 1. 1-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'- 플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에탄온
Figure pct00291
TFA-CH2Cl2(5 mL, V:V = 1:5) 중의 tert-부틸 7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(200 mg, 0.37 mmol)의 용액을 16-24℃에서 약 2 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 포화 수성 Na2CO3를 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 혼합물을 그 후 CH2Cl2(3 Х 20 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 1-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에탄온을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 5-((7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00292
MeOH(5 mL, 무수) 중의 1-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)에탄온(200 mg, 0.37 mmol, 조질) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 60 mg, 0.37 mmol)의 용액에 AcOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 약 2 h 동안 N2 하에 교반한 후 NaBH3CN(156 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 약 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하고 CH2Cl2(5 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 MeOH 10%~100%)로 정제하여 5-((7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 100 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.606 min, (M+H)+ = 579.2.
단계 3. 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(2-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF(5 mL, 무수) 중의 5-((7-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 MeMgBr(0.6 mL, 1.7 mmol, 에테르 중 3 M)을 -78℃에서 N2 하에 적가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 약 4 h 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 그 후 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 염기성 분취 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(2-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.614 min, (M+H)+ = 595.2. 1H NMR(CD3OD): δ 8.10-8.31(m, 1H), 7.58-7.86(m, 2H), 7.24-7.40(m, 1H), 6.81-7.22(m, 8H), 4.04(s, 2H), 3.45-3.63(m, 4H), 2.69-3.20(m, 4H), 1.80-2.03(m, 4H), 1.23-1.55(m, 6H). 19F NMR(CD3OD): δ-76.92, -121.82.
실시예 64.
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필 피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00293
표제 화합물을 실시예 11의 단계 4에서 기재된 바와 같이 환원적 아민화에 의해 중간체 27(200 mg, 0.49 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르발데히드(101 mg, 0.59 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3] 헵탄을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 50 mg. LCMS 방법 D: Rt = 0.803 min, (M+H)+ = 561.4 1H NMR(CD3OD):δ 9.09(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.61-7.68(m, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.03-7.10(m, 1H), 4.17(s, 4H), 3.90(s, 4H), 3.36(s, 4H), 3.01-3.11(m, 1H), 2.30-2.35(m, 2H), 1.68-1.78(m, 4H), 1.43-1.51(m, 2H), 1.32-1.39(m, 1H), 1.15-1.26(m, 8H). 19F NMR(CD3OD):δ-119.88.
실시예 65.
4-((6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산올
Figure pct00294
(2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필 피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(1.0 mmol)을 4 N 수성 HCl(10 ml)로 RT에서 6 h 동안 처리하였다. 용매를 회전 증발기를 통해 제거하고, 조 생성물을 MeOH(5 mL)와 혼합하며, NaBH4(3.0 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기를 통해 제거하고 생성된 잔류물을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 4-((6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산올(TFA 염)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 6.3 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.854 min, (M+H)+ = 519.4 1H NMR(CD3OD): δ 9.12(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.25-7.41(m, 3H), 4.22-4.65(m, 8H), 3.43-3.53(m, 1H), 3.00-3.14(m, 3H), 1.94-1.99(m, 2H), 1.72-1.79(m, 2H), 1.50-1.59(m, 1H), 1.03-1.33(m, 10H). 19F NMR(CD3OD):δ-117.71, -77.02.
실시예 66.
2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(6-((4-히드록시시클로헥실)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
Figure pct00295
표제 생성물을 2'-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(중간체 32)로부터 시작하여 실시예 65에 기재된 방법에 따라 합성하였다. LCMS 방법 D: Rt = 1.154 min, (M+H)+ = 540.4.
실시예 67.
2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00296
단계 1. tert-부틸 6-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00297
디옥산/H2O(2 mL/0.5 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(중간체 20, 150 mg, 0.322 mmol), (2-아세틸페닐)보론산(63 mg, 0.387 mmol) 및 K3PO4(205 mg, 0.97 mmol)의 용액에 스포스 팔라드사이클(23 mg, 0.032 mmol)을 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 115℃에서 0.5 h 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 그 후 H2O(20 mL)로 희석, 여과 및 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 조합하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 2:3으로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 180 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.755 min, (M+H)+ = 505.2
단계 2. 6-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00298
무수 THF(10 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-((2'-아세틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(180 mg, 0.36 mmol)의 용액에 NaBH4(40 mg, 1.07 mmol)를 -30℃에서 N2하에 첨가하고 반응 혼합물은 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭 및 감압 하에 농축하여 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL Х 3)로 추출하고 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 감압 하에 농축하여 tert-부틸 6-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 181 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.745 min, (M+H)+ = 507.2
단계 3. tert-부틸 6-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일) 옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00299
무수 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 NaH(40 mg, 1.00 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 0℃에서 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. MeI(2.19 g, 15.43 mmol)를 그 후 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(0.1 mL)로 켄칭 및 감압 하에 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 ~ 2:3으로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 43 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.748 min, (M+H)+ = 521.2
단계 4. 2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄
Figure pct00300
무수 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 6-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(43 mg, 0.082 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 19-26℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3] 헵탄
무수 MeOH(10 mL) 중의 2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(35 mg, 0.083 mmol, 조질), 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드(19 mg, 0.17 mmol), 및 HOAc(20 μL)의 용액을 19-25℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. NaBH3CN(21 mg, 0.33 mmol)을 그 후 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4 h 동안 교반하였으며, 이때 LCMS는 원하는 생성물이 생성되었음을 나타내었다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 HPLC 방법 A로 정제하여 2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.735 min, (M+H)+ = 519.2 1H NMR(CD3OD): δ 8.38(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.55-7.60(m, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.30-7.34(m, 3H), 7.13-7.28(m, 2H), 4.4.25-4.60(m, 9H), 3.94(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.05-3.15(m, 5H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.62(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27-1.37(m, 5H).19F NMR(MeOD):δ-76.83, 117.75.
실시예 68.
5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민
Figure pct00301
단계 1. 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00302
CH2Cl2(3 mL) 중의 중간체 20(120 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 빙냉된 물 하에 첨가하고 생성된 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 10% NaOH 용액을 사용하여 pH 10-12로 조정하고 CH2Cl2(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 황색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00303
MeOH(5 mL) 중의 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(90 mg, 0.24 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드(41mg, 0.36 mmol), NaBH3CN(60 mg, 0.96 mmol) 및 HOAc(0.05 mL)의 혼합물을 70℃에서 5 h 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 그 후 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(20 mL)을 잔류물에 첨가하고 후속하여 EtOAc(2 Х 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 용리함)로 정제하여 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 90 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.539 min, (M+H)+ = 463.0, 465.0(브롬 동위원소).
단계 3. tert-부틸(5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바메이트
Figure pct00304
디옥산(2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 2-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(50 mg, 0.13 mmol), tert-부틸(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바메이트(59 mg, 0.17 mmol) 및 K3PO4(70 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 스포스 팔라다사이클(8 mg, 0.011 mmol)을 N2하에 첨가하고 혼합물을 115℃에서 30 min 동안 마이크로파에서 교반하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 H2O(20 mL)에 첨가하고 EtOAc(2 Х 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸(5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 35 mg.
단계 4. 5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민
CH2Cl2(3 mL) 중의 tert-부틸(5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바메이트(35 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 빙냉된 물 하에 첨가하고 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.516 min, (M+H)+ = 516.2 1H NMR(CD3OD): δ 8.10(s, 1H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.10-7.23(m, 3H), 4.31(s 4H), 3.90-4.05(m, 3H), 3.35-3.40(m, 8H), 2.85-2.95(m, 2H), 2.37-2.39(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.62-1.64(d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.20-1.35(m, 2H). 19F NMR(CD3OD): δ-76.93, -119.56.
실시예 69.
5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-온
Figure pct00305
단계 1. tert-부틸 7-(5-((2'-브로모-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-카르복실레이트
Figure pct00306
질소 벌룬 및 응축기가 장착된 100 mL 둥근 플라스크를 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 1.0 g, 2.0 mmol), EtOH(20 mL), 톨루엔(8 mL) 및 H2O(8 mL)로 각각 충전하였다. 생성된 혼합물에 (2-브로모페닐)보론산(0.41 g, 2.0 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol), PPh3(26 mg, 0.1 mmol) 및 Na2CO3(636 mg, 6.0 mmol)를 각각 N2 하에 교반하면서 첨가하였다. 첨가 후, 최종 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 그 후 75-80℃에서 N2하에 16 h 동안 가열하였다. 혼합물을 그 후 감압 하에 농축하여 유기 용매를 제거하고 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)를 잔류물에 첨가한 후, EtOAc(20 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL Х 2)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 RP-HPLC 방법 D로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((2'-브로모-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.26 g. LCMS 방법 D: Rt = 1.074 min, (M+H)+ = 569.2.
단계 2. tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(프로프-1-엔-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00307
디옥산(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-((2'-브로모-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(0.26 g, 0.37 mmol)의 현탁액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.12 g, 0.74 mmol) 및 K3PO4(0.16 g, 0.74 mmol), 스포스 팔라다사이클(13 mg, 0.019 mmol)을 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기, N2로 3회 퍼지, 및 후속하여 N2하에 24 h 동안 70-75℃에서 가열하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(70 mg, 0.42 mmol) 및 스포스 팔라다사이클(7 mg, 0.0097 mmol)의 추가의 배치를 N2하에 첨가하고 생성된 혼합물을 70-75℃에서 N2하에 18 h 동안 더 가열하였으며, 이때 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 냉각 후, H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)를 혼합물에 첨가하고, 그 후 EtOAc(20 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL Х 2)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에테르:EtOAc = 1:1 ~ 1:2)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(프로프-1-엔-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2, 7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.20 g. LCMS 방법 D: Rt = 1.108 min, (M+H)+ = 531.2. 1H NMR(CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.20-7.35(m, 3H), 7.10-7.15(m, 1H), 6.90-7.10(m, 2H), 6.65-6.75(m 1H), 5.03(s, 1H), 4.80(s, 1H), 3.50-3.65(m 2H), 3.35-3.50(m, 3H), 3.20-3.35(m, 1H), 3.10-3.20(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.47(s, 9H). 19F NMR(CDCl3):δ-120.31.
단계 3. tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00308
질소 벌룬이 장착된 500 mL 둥근 플라스크를 질소 대기하에 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(프로프-1-엔-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7 -디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(140 mg, 0.23 mmol) 및 THF(5 mL, 무수)를 충전하고 생성된 혼합물을 0-3℃로 N2하에 냉각하였다. BH3-THF(1 mL, 1.0 mmol, THF 중 1.0 M)를 그 후 0-3℃에서 교반하면서 N2 하에 적가하고, 반응 혼합물을 0-3℃에서 N2하에 1 h 동안 교반한 후, RT로 밤새 가온하였다. H2O(0.5 mL) 및 NaBO3.4H2O(50 mg, 0.32 mmol)를 순차적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물은 H2O(30 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 염수(30 mL)를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(15 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL Х 2)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물은 실리카 겔 상의 분취 TLC(페트롤륨 에테르:EtOAc = 1:4)를 사용한 정제로 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 71 mg. LCMS 방법 D: Rt = 1.019 min, (M+H)+ = 549.2.
단계 4. 2-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판-1-올
Figure pct00309
CH2Cl2(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 HCl-MeOH(0.5 mL, 2 mmol, MeOH 중 4 M)를 0-3℃에서 교반하면서 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물은 H2O(5 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 10% 수성 NaOH를 사용하여 pH = 12로 조정하였다. 염수(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(10 mL Х 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL Х 2)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 조 2-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-2-일)프로판-1-올 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
단계 5. 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00310
무수 MeOH(3 mL) 중의 2-(2'-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)프로판-1-올(20 mg, 0.45 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 7.3mg, 0.045 mmol)의 현탁액에 NaBH3CN(5.8 mg, 0.09 mmol)을 질소 대기하에 첨가하고 혼합물을 60-65℃에서 16 h 동안 교반하였다. 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(10 mg, 0.062 mmol) 및 NaBH3CN(7 mg, 0.11 mmol)의 추가의 배치를 첨가하고, 반응 혼합물을 60-65℃에서 18 h 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 RP-HPLC-방법 A로 정제하여 5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 13 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.752 min, (M+H)+ = 595.2 1H NMR(CD3OD): δ 8.45(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.07-7.44(m, 10 H), 4.35-4.50(m, 2H), 3.40-3.95(m, 9H), 3.10-3.25(m, 1H), 2.75-2.85(m, 1H), 1.95-2.20(m, 4H), 1.00-1.25(m, 3H). 19F NMR(C MeOD): δ-117.47, -76.69 ~ -77.90.
실시예 70.
5-((7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00311
단계 1. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00312
무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(중간체 33, 단계 2, 60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 HATU(61 mg, 0.16 mmol), DIEA(168 mg, 1.3 mmol) 및 모르폴린(113 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 7℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 조 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 60 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.700 min, (M+H)+ = 528.2.
단계 2. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00313
무수 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 BH3-Me2S(0.2 mL, Me2S 중 10.0 M)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4 h 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 mL)로 0℃에서 켄칭하고 60℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 35 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.642 min, (M+H)+ = 514.2.
단계 3. 4-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤질)모르폴린
Figure pct00314
무수 CH2Cl2(3 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(35mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고 혼합물을 10℃에서 0.5 h 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이것을 10% NaOH 용액을 사용하여 pH 9-10으로 조정하고 EtOAc(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 다음 단계에서 사용되는 4-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤질)모르폴린을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
무수 MeOH(3 mL) 중의 4-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤질)모르폴린(20 mg, 조질, 0.05 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 16 mg, 0.10 mmol)의 용액에 NaBH3CN(17 mg, 0.25 mmol)을 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이것을 RP-HPLC 방법 F로 정제하여 화합물 5-((7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3 H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.10 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.635 min, (M+H)+ = 560.2. 1H NMR(CD3OD): δ 8.23(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.00-7.05(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 4H), 3.74-3.81(m, 3H), 3.57-3.68(m, 9H), 2.59-2.74(m, 3H), 2.45-2.51(m, 5H), 1.93-1.99(s, 2H), 1.84(t, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR(CD3OD):δ-121.05.
실시예 71.
1-(7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00315
단계 1. tert-부틸 7-(5-요오도피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00316
MeCN(30 mL) 중의 4-클로로-5-요오도피리미딘(2 g, 8.3 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.9 g, 8.3 mmol) 및 K2CO3(2.3 g, 16.6 mmol)를 첨가하고 생성된 현탁액을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 후 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼(페트롤륨 에테르:EtOAc = 10:1 ~ 3:1)으로 정제하여 tert-부틸 7-(5-요오도피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.4 g. LCMS 방법 C: Rt = 0.718 min, (M+H)+ = 431.1.
단계 2. tert-부틸 7-(5-((2-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00317
무수 톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-요오도피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(350 mg, 0.813 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로아닐린(186 mg, 0.976 mmol) 및 NaO t Bu(234 mg, 2.44 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(37 mg, 0.041 mmol)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉하며 120℃에서 1 h 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 그 후 H2O(20 mL)로 희석, 여과 및 에틸 아세테이트(50 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조, 여과하고여액을 감압 하에 농축하며 페트롤륨 에테르:EtOAc(100:0 ~ 1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((2-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 485 mg. LCMS 방법 E: Rt = 2.229 min, (M+H)+ = 492.1, 494.1(브롬 동위원소).
단계 3. tert-부틸 7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00318
디옥산/H2O(20 mL/5 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-((2-브로모-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(350 mg, 0.711 mmol), (2-에틸페닐)보론산(128 mg, 0.853 mmol) 및 Na2CO3(226 mg, 2.133 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0.071 mmol)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 H2O(20 mL)로 희석, 여과 및 EtOAc(20 mL Х 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 여액을 감압 하에 농축하며 페트롤륨 에테르:EtOAc(10:1 ~ 3:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. 수율: 300 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.803 min, (M+H)+ = 518.3.
단계 4. N-(2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00319
무수 DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(250 mg, 0.483 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(5 mL, 디옥산 중 4M)을 0℃에서 첨가하고 혼합물은 20-24℃에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 감압 및 고 진공하에 농축하여 N-(2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-아민 HCl 염을 회색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 1-(7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸프로판-2-올
무수 EtOH(3 mL) 중의 N-(2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-아민(20 mg, 0.05 mmol), 2,2-디메틸옥시란(5 mg, 0.07 mmol) 및 Et3N(24 mg, 0.4 mL, 0.24 mmol)의 용액을 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 1-(7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸프로판-2-올(TFA 염)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 15.8 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.616 min, (M+H)+ = 490.1. 1H NMR(CD3OD): δ 8.39(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.15-7.25(m, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.95(m, 1H), 4.15-4.25(m, 2H), 3.95-4.05(m, 2H), 3.65-3.85(m, 4H), 3.25-3.35(m, 2H), 2.40-2.55(m, 2H), 1.70-2.00(m, 4H), 1.27(s, 1H), 1.08(t, J = 7.6 Hz, 3H). 19F NMR(CD3OD):δ-76.88, -122.09.
실시예 72.
1-((6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산-1-올
Figure pct00320
단계 1. tert-부틸 6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00321
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 6-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(중간체 20, 1 g, 1 eq.), (1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산(598 mg, 1.25 eq.), 스포스 팔라다사이클 2 세대(47 mg, 0.03 eq.; CAS #1375325-64-6) 및 인산칼륨 삼염기(1.37 g, 3 eq.)를 첨가하였다. 이러한 고체 혼합물에 디옥산(5.6 mL) 및 물(1.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 기류로 1 min 동안 퍼지하고 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 2회 역 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여액은 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(80 g SiO2, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(중간체 101)
Figure pct00322
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 1 eq.), DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 30 min 동안 RT에서 교반하였다. 휘발성분을 그 후 진공 하에 제거하고 조 잔류물을 디클로로메탄과 2회 동시 증발시켜 2-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 비스 TFA 염(즉, 중간체 101)을 수득하였다.
단계 3. 1-((6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산-1-올
둥근 바닥 플라스크에 2-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 비스 TFA 염(20 mg, 1 eq.), 1-옥사스피로[2.5]옥탄(16 mg, 5 eq.), 트리에틸아민(21 μL, 5 eq.) 및 이소프로판올(2 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 덮고 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성분을 그 후 진공 하에 제거하고 생성된 조 물질을 RP-HPLC 방법 A로 정제하여 1-((6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산-1-올(2.42 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 방법 G: Rt = 5.58 min.; M+H = 575.68. 1H NMR(d4-MeOH) 8.41(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.25 - 7.38(m, 3H), 6.67(s, 1H), 4.58(bs, 2H), 4.20 - 4.49(m, 6H), 3.12 - 3.32(m, 7H), 1.39(m, 5H), 1.24 - 1.30(m, 6H).
실시예 73.
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드
Figure pct00323
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-(N-(시아노메틸)이소부티르아미도)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00324
무수 THF(4 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소부티르아미도페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(100mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaH(24 mg, 1.0 mmol)를 N2하에 첨가한 후 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 2-브로모아세토니트릴(48 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(10 mL) 및 H2O(5 mL)로 분배하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 tert-부틸 7-(5-(2-(N-(시아노메틸)이소부티르아미도)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 100 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.190 min, (M+H)+ = 539.3.
단계 2. N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)이소부티르아미드
Figure pct00325
무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-(N-(시아노메틸)이소부티르아미도)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.185 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하고 10% NaOH를 사용하여 pH는 9-10으로 조정하였다. 그 후 혼합물을 CH2Cl2(10 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)이소부티르아미드를 갈색 오일로서 수득하였고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 80 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.714 min, (M+H)+ = 457.2.
단계 3. N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드
무수 MeOH(4 mL) 중의 N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)이소부티르아미드(40 mg, 조질) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 29 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4Å-분자 체(50 mg)를 첨가하고, 그 후 반응물을 50℃에서 2 h 동안 N2하에 교반하였다. 2 h 후, NaBH3CN(28 mg, 0.45 mmol)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 여과, 감압 하에 농축, 및 RP-HPLC 방법 G로 정제하여 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.00 mg. LCMS 방법 E: Rt = 1.498 min, (M+H)+ = 603.3. 1H NMR(CD3OD):δ 8.30(s, 1H), 7.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-7.03(m, 4H), 4.73(dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1H), 3.82(dd, J =16.0, 4.8 Hz, 1H), 3.56-3.85(m, 5H), 2.45-2.69(m, 5H), 1.81-1.94(m, 5H), 1.05(dd, J = 36.8, 6.8 Hz, 6H).19F NMR(CD3OD): δ-119.24.
실시예 74.
N-(5-플루오로-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-설폰아미드
Figure pct00326
단계 1. tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(1-메틸에틸설폰아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00327
플라스크를 tert-부틸 7-(5-브로모피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(1.264 g, 3.3 mmol), N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)프로판-2-설폰아미드(0.727 g, 3.16 mmol), CuI(30 mg, 0.16 mmol), K3PO4(1.34 g, 6.3 mmol) 및 피콜린산(20 mg, 0.16 mmol)으로 충전 및 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. 무수 DMSO(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 탈기 N2로 재충전하고 반응 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, H2O, 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축 건조하고 생성된 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.33 g의 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(1-메틸에틸설폰아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.35 min, (M+H)+ = 536.3.
단계 2. N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)프로판-2-설폰아미드
4 M HCl/디옥산(4 mL)을 함유하는 MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(1-메틸에틸설폰아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(526 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)프로판-2-설폰아미드를 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.56 min, (M+H)+ = 436.1.
단계 3-5. N-(5-플루오로-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-설폰아미드
단계 3-5를 실시예 6A의 단계 3-5에서 기재된 바와 같이 수행하였다. LCMS 방법 A: Rt = 0.68 min, (M+H)+ = 625.1. 1H NMR(CD3OD) δ: 8.50(s, 1H), 7.62(brs, 1H), 7.35(dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24(dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03(m, 1H), 4.64(m, 2H), 4.22(m, 2H), 3.58(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.03-2.94(m, 7H), 2.28(d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.13(d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.06(d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.87(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.81(m, 1H), 1.41(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36(m, 2H), 1.17(m, 2H).
실시예 75.
tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(N-메틸이소부티르아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00328
단계 1: tert-부틸 7-(5-(2-아미노-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 102)
Figure pct00329
EtOH(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 2.0 g, 4.0 mmol) 및 NaN3(1.63 g, 25 mmol)의 혼합물에 CuI(1.0 g, 5.0 mmol) 및 아스코르브산 나트륨(0.5 g, 2.5 mmol)을 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(2-아미노-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.4 g. LCMS 방법 C: Rt = 0.724 min, (M+H)+ = 430.1.
단계 2. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소부티르아미도페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 103)
Figure pct00330
피리딘(20 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(2-아미노-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(700 mg, 1.63 mmol)의 혼합물에 이소부티릴 클로라이드(1.73 g, 16.3 mmol)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 19-21℃에서 12 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였고 이것을 EtOAc(20 mL) 및 H2O(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소부티르아미도페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 700 mg. LCMS 방법 C: Rt = 0.732 min, (M+H)+ = 500.1.
단계 3. tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(N-메틸이소부티르아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-이소부티르아미도페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(400 mg, 0.80 mmol) 및 CH3I(500 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 NaH(96 mg, 4.00 mmol)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 12-21℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였고 이것을 EtOAc(10 mL) 및 H2O(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(N-메틸이소부티르아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 201 mg. LCMS 방법 D: Rt = 0.995 min, (M+H)+ = 514.1. 1H NMR(CD3OD):δ 8.29-8.34(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 6.85-7.05(m, 1H), 3.35-3.81(m, 8H), 2.57-2.62(m, 1H), 1.88-1.97(m, 5H), 1.45(s, 11H), 1.05(dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 6H). 19F NMR(CD3OD):δ-119.09.
실시예 76.
N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸이소부티르아미드
Figure pct00331
단계 1. N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-메틸이소부티르아미드
Figure pct00332
무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(N-메틸이소부티르아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(실시예 75, 70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 19-25℃에서 5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 잔류물은 10% NaOH 용액을 사용하여 pH 9-10으로 조정하였다. 조 잔류물을 그 후 CH2Cl2(3Х15 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-메틸이소부티르아미드를 갈색 오일로서 수득하였으며 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸이소부티르아미드
무수 MeOH(2 mL) 및 HOAc(0.1 mL) 중의 N-(2-((4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-메틸이소부티르아미드(55mg, 0.15 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데히드(중간체 40, 45 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(43.4 mg, 0.7 mmol)을 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 2 h 동안 교반하였으며, 이때 LCMS은 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과 및 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 MeOH(5 mL)로 희석하고 분취 HPLC 방법 G로 정제하여 N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸이소부티르아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.8 mg. LCMS 방법 E: Rt = 0.936 min, (M+H)+ = 560.1. 1H NMR(CD3OD):δ 8.29(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14(brs, 1H), 6.87-6.91(m, 4H), 3.60-3.73(m, 2H), 3.61(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 2.45-2.67(m, 6H), 1.79-1.95(m, 5H), 1.06(d, J = 6.8 Hz, 6H). 19F NMR(CD3OD):δ-119.16.
실시예 77.
5-((7-(5-(4-플루오로-2-이소부틸페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
Figure pct00333
단계 1. tert-부틸 7-(5-(2-벤질-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00334
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 7-(5-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(중간체 11, 50 mg, 1 eq.) 및 THF(1 mL)를 첨가하고 용액을 질소 기류로 1 min 동안 퍼지하였다. 벤질아연 브로마이드(610 μL, THF 중 0.5 M, 3 eq.)를 첨가하고 용액을 질소 기류로 퍼지하였다. Pd(PtBu3)2(3 mg, 0.05 eq.)를 첨가하고 용액을 1 min 동안 질소 기류로 퍼지하며 용액은 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 그 후 RT로 냉각하였다. 셀라이트를 용매에 첨가하고 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 건식 로딩 기술을 사용하는 플래시 크로마토그래피(12 g SiO2, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 상응하는 분획을 조합 및 농축하여 tert-부틸 7-(5-(2-벤질-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(70 mg)를 수득하였다.
단계 2-4. 5-((7-(5-(2-벤질-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온
표제 생성물을 실시예 41의 단계 3-4에서 기재된 방법에 따라 tert-부틸 7-(5-(2-벤질-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트로부터 합성하였다. LCMS 방법 G: Rt = 4.07 min.; M+H = 551.59.
실시예 78.
2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00335
단계 1. tert-부틸 6-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00336
무수 THF(4 mL) 중의 tert-부틸 6-(3-브로모피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(63 mg, 0.178 mmol)의 용액에 N2 대기하에 THF(0.7 mL, 0.35 mmol, 0.5 M) 중의 (2-클로로-4-플루오로페닐)아연(II) 브로마이드 용액, 이어서 Pd(PBu3)2(6 mg, 7 mol%)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 1.5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, 수성 NH4Cl, 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 이어서 분취 HPLC 방법 A로 정제하여 29 mg의 tert-부틸 6-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.17 min.; M+H = 418.1.
단계 2. tert-부틸 6-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00337
tert-부틸 6-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 TFA 염(29 mg, 0.055 mmol), (2-에틸페닐)보론산(9.8 mg, 0.065 mmol), K3PO4(80 mg, 0.38 mmol), 스포스-Pd-G2(8 mg), 및 디옥산(2 mL)과 H2O(1 mL)를 N2 대기하에 혼합하고 110℃에서 15 min 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, H2O, 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고, 여액은 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 16 mg의 tert-부틸 6-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.34 min.; M+H = 488.1.
단계 3: 2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00338
tert-부틸 6-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 20% TFA/DCM(1 mL)에 용해하고 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 TFA 염으로서 수득하였으며 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 MeOH(2 mL)에 용해하고, K2CO3(40 mg)를 첨가하며 생성된 혼합물을 10 min 동안 교반하고 HPLC 마이크로 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 유리 아민을 수득하였다. 아민의 1/3을 DCM(1 mL)에 용해하고, 이 용액에 1 방울의 HOAc 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르발데히드(1 방울), 이어서 NaBH(OAc)3(18 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반 및 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC 방법 A로 정제하여 1.93 mg의 2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.89 min.; M+H = 496.1. 1H NMR(CD3OD) δ: 7.99(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.44(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43(m, 4H), 3.95(m, 2H), 3.84(d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.71(d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.41(m, 2H), 3.12(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.34(m, 2H), 1.06(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 79-240.
실시예 79-240은 적당한 출발 물질을 사용하여 표 9에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 79-240에 대한 특성화 데이터를 표 10에 나타낸다.
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
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Figure pct00356
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Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
실시예 241-249.
실시예 241-249는 적절한 출발 물질을 사용하여 표 11에서 기재된 절차에 따라 제조하였다. 실시예 241-249에 대한 특성화 데이터를 표 12에 나타낸다.
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
실시예 250A-250B.
2'-((4-(7-아미노-7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(이성질체 1-2)
Figure pct00414
단계 1. tert-부틸-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00415
THF(6 mL) 중의 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(175 mg, 0.73 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(106.2 mg, 1.2 eq)의 용액에 테트라에톡시티타늄(283 mg, 260 μL, 1.7 eq)을 첨가하고 생성된 용액을 N2 하에 5 h 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 염수(10 방울)를 용액에 첨가하며, 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 조합된 유기층을 제거하여 tert-부틸-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(0.16 g, 64%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.48 min; (M+H)+ = 343.1.
단계 2. tert-부틸 7-벤질-7-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00416
THF(0.5 mL) 중의 tert-부틸-7-((tert-부틸설피닐)이미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(0.16 g, 0.47 mmol)의 용액에 0℃에서, 벤질마그네슘 브로마이드(THF 중 1N, 1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT로 가온, 밤새 교반, 및 그 후 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. EtOAc로 추출하여 tert-부틸 7-벤질-7-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(112 mg)를 수득하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. N-(7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00417
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 7-벤질-7-((tert-부틸설피닐)아미노)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(112 mg)의 용액에 TFA(200 μL)를 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.27 min; (M+H)+ = 335.2.
단계 4. N-(7-벤질-2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00418
iPrOH(1 mL) 중의 N-(7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.18 mmol)의 TFA 염에 트리메틸아민(100 μL) 및 4-클로로-5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘(중간체 10a)(40 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 1 hr 동안 CEM 마이크로파에서 가열하였다. 냉각 후, 용액을 EtOAc로 희석, 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상의 ISCO 컬럼으로 정제하여 N-(7-벤질-2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(31 mg, 31%)를 수득하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.72 min; (M+H)+ = 558.1.
단계 5. N-(7-벤질-2-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00419
1,4-디옥산(0.6 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 N-(7-벤질-2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(31 mg, 0.056 mmol), 3-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(18 mg, 0.067 mmol), K3PO4(24 mg, 0.112 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(2 mg, 5mol%)을 첨가하였다. 생성된 용액을 탈기, N2로 플러시 및 110℃에서 1 h 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 1.79 min; (M+H)+ = 664.7.
단계 5. 2'-((4-(7-아미노-7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(이성질체1-2)
MeOH(1 mL) 중의 N-(7-벤질-2-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드에 6 N HCl 수용액(1 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물은 분취 RP-HPLC 방법 E로 정제하여 원하는 생성물을 2가지 이성질체로서 수득하였다.
TFA 염으로서 이성질체 1(1.81 mg): LCMS 방법 B: Rt = 1.41 min; (M+H)+ = 560.6. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.34(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45-7.21(m, 11H), 3.72(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.96(s, 2H), 2.14(m, 2H), 1.88(m, 8H), 1.84(m, 1H), 0.78(m, 2H), 0.60(m, 2H).
TFA 염으로서 이성질체 2(1.76 mg): LCMS 방법 B: Rt = 1.45 min; (M+H)+ = 560.6. 1H NMR(MeOH-d4):δ 8.24(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.38(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.18(m, 8H), 7.13(m, 2H), 3.70-3.40(m, 3H), 3.28(m, 1H), 2.92(s, 2H), 2.08(m, 2H), 1.86-1.50(m, 6H), 1.49(m, 1H), 0.78(m, 2H), 0.60(m, 4H).
실시예 251.
2-((4-(3-(4-아세트아미도벤질)-2-아미노-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-7-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00420
단계 1: tert-부틸 4-아세트아미도벤질카르바메이트
Figure pct00421
피리딘(5 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트(510 mg, 2.29 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(216 mg, 2.75 mmol)로 처리하고 18 h 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO)(페트롤륨 에테르:EtOAc =10:1 ~ 1:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 4-아세트아미도벤질카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 방법 C: Rt = 0.894 min; (M+Na)+ = 287.2.
단계 2: N-(4-(아미노메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00422
무수 DCM(12 mL) 중의 tert-부틸 4-아세트아미도벤질카르바메이트(550 mg, 2.08 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 서서히 0℃에서 N2하에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 N-(4-(아미노메틸)페닐)아세트아미드를 수득하였으며, 이것은 백색 고체의 TFA 염으로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 342 mg(100% 조질). LCMS 방법 D: Rt = 0.1.338 min; (2M+H)+ = 329.1.
단계 3: N-(4-((3-tert-부톡시카르보닐티오우레이도)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00423
N,N'-비스 tert-부톡시카르보닐티오우레아(500 mg, 1.81 mmol) 및 무수 THF(20 mL)의 혼합물에 60% NaH(87 mg, 2.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14-17℃에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 TFAA(193 mg/0.129 mL, 1.99 mmol)를 첨가하였으며 추가로 1 h 동안 계속 교반하였다. 그 후, 무수 THF(10 mL) 중의 N-(4-(아미노메틸)페닐)아세트아미드(249 mg, 1.99 mmol) 및 Et3N(1 mL)을 첨가하고 생성된 반응물을 14-17℃에서 18 h 동안 교반하였다. H2O(50 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 Х 40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO)(페트롤륨 에테르:EtOAc =1:0 ~ 10:1로 용리함)로 정제하여 N-(4-((3-tert-부톡시카르보닐 티오우레이도)메틸)페닐)아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 방법 C:Rt = 0.998 min; (M+Na)+ = 346.2.
단계 4: tert-부틸 3-(4-아세트아미도벤질)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-7-카르복실레이트
Figure pct00424
5 mL의 DMF 중의 1-tert-부틸 3-메틸 3-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(100 mg, 0.409 mmol)의 용액에 N-(4-((3-tert-부톡시카르보닐티오우레이도)메틸)페닐)아세트아미드(159 mg, 0.491 mmol), EDCI(127 mg, 0.819 mmol) 및 DIEA(106 mg, 0.819 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 48 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO)(페트롤륨 에테르:EtOAc = 10:1 ~ 1:1로 용리함)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-아세트아미도벤질)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-7-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 114 mg (55% 두 단계). LCMS 방법 D:Rt = 1.090 min; (M+H)+ = 502.4.
단계 5: N-(4-((2-아미노-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00425
무수 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-아세트아미도벤질)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-7-카르복실레이트(114 mg, 0.227 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 N2하에 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조 N-(4-((2-아미노-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)페닐)아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 68 mg(100% 조질).
단계 6: 2-((4-(3-(4-아세트아미도벤질)-2-아미노-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-7-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드
i-PrOH(5 mL) 중의 N-(4-((2-아미노-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸)페닐)아세트아미드(25 mg, 0.077 mmol) 및 중간체 43(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DIEA(60 mg, 0.462 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 18 h 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이것을 prep HPLC 방법 A로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.20 mg(22%). LCMS 방법 D: Rt = 0.995 min; (M+H)+ = 589.1. 1H NMR(CD3OD):δ 8.55-8.79(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.46(m, 5H), 4.16-4.88(m, 6H), 3.91(brs, 1H), 2.72-3.03(m, 3H), 2.43-2.70(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.02-1.30(m, 6H). 19F NMR(CD3OD):δ-116.87, 117.22.
실시예 252.
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00426
단계 1: tert -부틸 2-(5-(4- 플루오로 -2-( 메톡시카르보닐 ) 페녹시 )피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00427
iPrOH(3 mL) 중의 메틸 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조에이트(중간체 48, 0.30 g, 0.11 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드(CAS#:1023301-84-9)(0.28 g, 1.06 mmol) 및 TEA(0.32 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1 h 동안 CEM 마이크로파 반응기로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고 백색 고체가 형성될 때 까지 교반하였으며, 그 후 셀라이트TM 패드를 통해 여과, 및 후속하여 EtOAc(~10 mL)로 세척하였다. 조합된 여액을 진공 하에 농축하여 조 생성물 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트을 암색(dark)의 고체(0.59 g, 100 % 전환율)로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LCMS 방법 B: Rt = 1.13 min; (M+H)+ = 473.5.
단계 2: 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산
Figure pct00428
MeOH(3 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-(4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시)-피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.59 g, ~1.06 mmol)의 용액에 2N LiOH 수용액(1.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 4 h 동안 교반하고, 용매를 제거하였으며, 잔류물은 EtOAc(10 mL)로 세척, pH=3으로 산성화, 및 건조시켜 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산을 고체(0.47 g, 97%)로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; LCMS 방법 B: Rt = 1.02 min; (M+H)+ = 458.6.
단계 3: tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00429
DMF(1 mL) 중의 2-((4-(7-(tert-부톡시카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조산(0.2 g, 0.44 mmol), N-에틸프로판-2-아민(114 mg, 1.32 mmol), 및 TEA(200 μL)의 혼합물에 0℃에서 BOP 시약(233 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 서서히 RT로 가온하고, 4 h 동안 교반하였다. 물을 첨가, 혼합물을 DCM(4x, 5 mL)으로 추출, 및 조합된 유기층은 염수로 세척, 농축 건조하고 ISCO 플래시 컬럼(10% MeOH/DCM)으로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(160 mg, 70%)를 발포체로서 수득하였다; LCMS 방법 B: Rt = 1.16 min; (M+H)+ = 528.6.
단계 4: 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00430
무수 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(160 mg, 0.30 mmol)의 용액에 TFA(0.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고 조 TFA 염으로서 다음 단계에서 사용하였다; LCMS 방법 B: Rt = 0.57 min, (M+H)+ = 427.6.
단계 5: tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00431
무수 MeOH(5 mL) 중의 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(0.30 mmol)의 용액에 NaOAc(140 mg)를 첨가하여 pH를 6-7로 조정하였다. 그 후 tert-부틸((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(CAS#:181308-57-6)(105 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. RT에서 10 min 동안 교반한 후, NaBH3CN(28 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼(8% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트를 백색 고체(156.5 mg, 두 단계 동안 82%)로서 수득하였다; LCMS 방법 B: Rt = 0.87 min; (M+H)+ = 639.5.
단계 6: 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로 [3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00432
1.25 N HCl/MeOH(3 mL) 중의 tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트(156.5 mg, 0.25 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 그 후 제거하여 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 100 % 전환율을 갖는 HCl 염으로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 방법 B: Rt = 0.52 min; (M+H)+ = 539.6.
단계 7: N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2, 7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
무수 DCM(2 mL) 중의 2-((4-(7-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 히드로클로라이드(0.25 mmol) 및 Et3N(75 mg, 0.75 mmol)의 용액에 0℃에서 에탄설포닐 클로라이드(33 mg, 0.26 mmol)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, DCM(3x 5 mL)으로 추출하며, 조합된 유기층은 염수(5 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 8-10% MeOH/DCM으로 용리하는 ISCO 플래시 컬럼으로 정제하여 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)-시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-벤즈아미드를 백색 고체(41 mg, 26%)로서 수득하였다; LCMS 방법 B: Rt = 0.73 min; (M+H)+ = 631.6; 1H NMR(MeOD-d4):δ 8.23, 8.22(2 s, 1H), 7.74, 7.70(2 s, 1H), 7.22-7.15(m, 2H), 7.03-6.96(m, 1H), 4.45, 3.51(2 m, 1H), 4.08-3.82(m, 4H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.12-2.94(m, 3H), 2.32(m, 4H), 2.10(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96(m, 2H), 1.88-1.76(m, 6H), 1.48(m, 1H), 1.20-1.04(m, 14H), 1.02(m, 2H); 19F NMR(MeOD-d4):δ-119.7.
실시예 253.
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드의 스케일 업 합성
Figure pct00433
단계 1: N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00434
무수 DCM(60 mL) 중의 5-플루오로-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조산(중간체 49, 5 g, 21.4 mmol)의 용액에 0℃에서, 옥살릴 클로라이드(2.2 mL, 25.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고 용액은 탁하게 변하였다. 트리에틸아민(3.6 mL, 25.6 mmol)을 그 후 반응기에 30 min 마다 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 수조를 주위 온도로 가온하고 반응 혼합물을 약 3 h 동안 교반하였다.　 그 후 이소프로필 에틸아민(6.5 mL, 53.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 혼합물을 RT에서 10 h 동안 교반하였다. 반응기 내용물을 순차적으로 1 N HCl 수용액 및 1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 농축 및 고 진공하에 건조시켜 조 생성물 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드를 갈색 오일(6.2 g)로서 수득하였다; LCMS 방법 B: tR = 1.18 min; [M+H]+ = 304.2
단계 2: 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥시드
Figure pct00435
RT에서, 둥근 바닥 플라스크에 THF(60 mL) 중의 단계 1로부터의 조 N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-(피리미딘-5-일옥시)벤즈아미드 및 요소 과산화수소 분말(15-17% 활성산소 기준, 14.1 g, 150 mmol)를 충전하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(6 mL, 42.8 mmol)을 그 후 서서히 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 RT에서 45 min 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1M Na2S2O3로 처리하였다. 2상 혼합물을 KI- 전분 시험지에 의해 시험하였으며 음성 결과를 나타냈다. 그 후 상을 분리하고, 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 감압 하에 농축하였다. 조 생성물 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-피리미딘 1-옥시드를 그 후 고 진공에서 건조시켜 오렌지색 오일(5.8 g)을 수득하였다; LC-MS 방법 B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 320.3.
단계 3: 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00436
EtOAc(70 mL) 중의 단계 2로부터의 조 5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘 1-옥시드(5.8 g, ~90% 순도) 및 DIEA(16.2 mL, 90.9 mmol)의 현탁액에 POCl3(2.0 mL, 21.8 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 H2O(30 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 그 후 감압 하에 농축 및 진공 하에 건조시켜 조 생성물 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 암색의 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC-MS 방법 B: tR = 1.40 min; [M + H]+ = 338.2
단계 4: tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00437
iPrOH(35 mL) 중의 단계 3으로부터의 조 2-((4-클로로피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드, tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드(CAS#:1023301-84-9)(5.0 g, 19.1 mmol) 및 DIEA(9.8 mL, 54.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각 및 EtOAc(60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 그 후 H2O(60 mL)로 세척하고; 유기층을 분리하며 수성 층은 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수, Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 그 후 감압 하에 농축 및 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 ISCO 플래시 컬럼(3% MeOH/DCM)으로 정제하여 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)-카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로-[3.5]노난-7-카르복실레이트를 갈색 고체(4.95 g, 4 단계에 걸쳐 44%)로서 수득하였다; LC-MS 방법 B: tR = 1.17 min; [M + H]+ = 528.4; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz):δ 8.24(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.21- 7.15(m, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.95-3.90(m, 3H), 3.31-3.27(m, 2H), 1.75-1.70(m, 5H), 1.45(s, 9H), 1.31 - 1.10(m, 12H).
단계 5: 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00438
무수 DCM(300 mL) 중의 단계 4로부터의 tert-부틸 2-(5-(2-(에틸(이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(69 g, 130.9 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(110 mL, 디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5-9℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 DCM(3 Х 400 m)으로 추출하였다. 수성 층을 10% NaOH 용액을 사용하여 pH = 12-14로 조정하고 DCM(3 Х 800 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하여 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-벤즈아미드(46 g, 100%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다; LC-MS 방법 C: Rt = 0.416 min; [M+H]+ = 428.2.
단계 6: N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
N-메틸-2-피롤리돈(400 mL) 중의 단계 5로부터의 2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 (39.0 g, 91.3 mmol)의 혼합물에 ((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 50, 41 g, 109.56 mmol), KI(16 g, 95.9 mmol) 및 K2CO3(63 g, 456.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 70-75℃에서 6 h 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각하고 추가의 ((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 50, 4.0 g, 10.9 mmol)를 첨가하며 반응 혼합물은 N2 대기 하에 70-75℃에서 12 h 동안 더 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각, 물(500 mL)로 희석, 및 DCM(3 Х 800 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(3 Х 1.5 L)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 중성 prep-HPLC 방법 A로 정제하여 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(20.9 g, 36.8%)를 백색 고체로서 수득하였다; LCMS 방법 A: Rt = 1.82 min; [M+H]+ = 631.3; 1H NMR(CDCl3 400 MHz):δ ppm 8.36-8.37(m, 1H), 7.76(s, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 6.74-6.80(m, 1H), 4.59-4.66(m, 0.2H), 4.04-4.06(m, 1H), 3.83-3.93(m, 4H), 3.48-3.53(m, 0.8H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.17-3.21(m, 1H), 3.02-3.06(m, 2H), 2.25(s, 4H), 2.03-2.05(s, 4H), 1.73-1.84(m, 7H), 1.12-1.36(m, 14H), 0.89-0.98(m, 2H); 19F NMR(CDCl3 400 MHz):δ ppm -118.57; SFC 방법 A: tR = 1.357 min; HPLC 방법 A: tR = 6.84 min.
실시예 254.
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 유리 아민 결정화
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드(0.50 g)의 유리 아민을 EtOAc(6 mL) 및 헥산(9 mL)의 혼합물에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였으며, 이것을 < 1 mg의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((( 1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 유리 아민 결정(실시예 6A)을 사용하여 시딩하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2일 동안 교반하고, 여과, 및 고 진공하에 밤새 건조시켜 백색 고체를 수집하였다(0.39 g, 76%); 1H NMR(MeOD-d4):δ 8.23, 8.22(2 s, 1H), 7.74, 7.70(2 s, 1H), 7.22-7.15(m, 2H), 7.03-6.96(m, 1H), 4.45, 3.51(2 m, 1H), 4.08-3.82(m, 4H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.12-2.94(m, 3H), 2.32(m, 4H), 2.10(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96(m, 2H), 1.88-1.76(m, 6H), 1.48(m, 1H), 1.20-1.04(m, 14H), 1.02(m, 2H); 19F NMR(MeOD-d4):δ-119.7; 융점 = 156.6-157.6℃. pH = 7을 달성하기 위한 수중 농도: 7.6 mg/mL.
유리 아민 결정질 화합물에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였고(XRPD 방법 A) 도 1에 나타내었다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 13에 제공한다.
Figure pct00439
Figure pct00440
실시예 255.
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염(세스퀴푸마레이트) 결정화
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 유리 아민(497.2 mg, 0.79 mmol) 및 푸마르산(137.2 mg, 1.5 eq)을 EtOH(5 mL)에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였으며; EtOH을 진공 하에 제거하고, 염을 고 진공에서 밤새 건조시켰다.
염(0.54 g)을 EtOH/MeCN(21.8 mL, ~4 % EtOH)에 용해하고 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였으며, 그 동안 백색 고체가 서서히 침전되었다. 백색 고체를 여과로 수집하고 고 진공에서 24 h 동안 건조시켰다(0.41 g, 76%). 1H-NMR(DMSO-d6, 25 s 이완 지연(relax delay)):δ 8.26, 8.25(2 s, 1H), 7.72, 7.66(2 s, 1H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.06(m, 1H), 7.00(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59(s, 3H), 4.39, 3.72(2 m, 1H), 3.98-3.76(m, 4H), 3.38(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.98(m, 3H), 2.42(m, 4H), 2.20(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84(m, 2H), 1.74(m, 6H), 1.43(m, 1H), 1.28-0.82(m, 16H); 19F NMR(DMSO-d6):δ-118.43; 융점 = 176.1-177.8℃. pH = 7을 달성하기 위한 수중 농도: 224.7 mg/mL.
세스퀴푸마르산 결정질 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였고(XRPD 방법 B) 도 2에 나타내었다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 14에 제공한다. N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드:푸마르산의 비율 = 1:1.5).
Figure pct00441
실시예 256.
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스 - 메탄설폰 산 염(비스 메실레이트) 결정화
iPrOH(2.5 mL) 및 EtOAc(3 mL) 중의 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 유리 아민(419.7 mg)의 투명한 용액에 MeSO3H(>99.5%, Sigma-Aldrich)(0.13 g, 88.6 μL, 2.05 eq)를 적가하였다. 추가의 3 mL의 EtOAc를 생성된 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 백색 고체를 그 후 여과로 수집하고, 모든 고체를 모액으로 2회 옮기고, 고 진공에서 2일 동안 건조하였다(535.1 g, 97%); 1H-NMR(MeOD-d4):δ 8.53, 8.52(2 s, 1H), 7.92, 7.82, 7.71(3 s, 1H), 7.38-7.22(m, 3H), 4.69-4.16(br, m, 4H), 3.90(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.03(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98(m, 4H), 2.68(s, 6H), 2.22-2.02(m, 6H), 1.92-1.74(m, 3H), 1.44-1.06(m, 16H); 19F NMR(MeOD-d4):δ-116.53, -116.79, -117.27; 융점 = 207.6-209.7℃. pH = 7을 달성하기 위한 수중 농도: 261 mg/mL.
비스-메탄설폰산 결정질 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였고(XRPD 방법 A) 도 3에 나타내었다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 15에 제공한다. N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로 [3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드:메탄설폰산의 비율 = 1:2).
Figure pct00442
실시예 257.
N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 비스-염산 염(비스 히드로클로라이드) 결정화
EtOH(3 mL) 중의 N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 유리 아민(0.71 g)의 투명한 용액에 1 N HCl 수용액(2.25 mL, 2 eq)을 적가하였다. 생성된 용액을 혼합하고 고 진공하에 증발 건조시켰다.
생성된 염(0.71 g)을 iPrOH(4 mL) 및 EtOAc(7 mL)에 용해하여 투명한 용액을 수득하였다. EtOH(100 μL) 중에 실시예 252(~5 mg)를 용해하고, 이어서 iPrOH(~5 mL)를 함유하는 챔버에서 서서히 증발시켜 시드 결정을 생성하였다. 비스-염산 염 용액에 시드 결정을 사용하여 시딩하고 용액을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고 고 진공에서 2일 동안 건조시켰다(0.54 g, 76%); 1H NMR(MeOD-d4):δ 8.54, 8.52(2 s, 1H), 7.92, 7.82, 7.71(3 s, 1H), 7.38-7.24(m, 3H), 4.68-4.12(br, m, 4H), 3.88(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.03(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99(m, 4H), 2.34-2.02(m, 6H), 1.94-1.76(m, 3H), 1.44-1.06(m, 16H); 19F NMR(MeOD-d4):δ-116.48, -116.77, -117.26; 융점 = 219-220℃. pH = 7을 달성하기 위한 수중 농도: 317.6 mg/mL.
비스-염산 염 결정질 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였고(XRPD 방법 A) 도 4에 나타낸다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 16에 제공한다. N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드:염산 염의 비율 = 1:2).
Figure pct00443
Figure pct00444
실시예 258.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 유리 아민 결정화
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드의 유리 아민(실시예 6A, 0.79 g)을 EtOAc 및 헥산(28 mL, ~38% 부피의 EtOAc)의 혼합물에 용해하였다. 일단 모든 물질이 용액에 들어가면 투명한 용액은 점차로 혼탁해졌다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 백색 고체를 그 후 여과로 수집하고 밤새 고 진공에서 건조시켰다(0.58 g, 73%); 1H-NMR은 미량의 EtOAc를 갖는 순수한 화합물을 나타냈다; 융점 = 177-178℃.
유리 아민 결정질 화합물에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였고(XRPD 방법 B) 도 5에 나타낸다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 17에 제공한다.
Figure pct00445
실시예 259.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰 산 염(비스 메실레이트) 결정화
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(실시예 6A) 유리 아민(1.02 g)을 iPrOH(25 mL)에 용해하고 MeSO3H(>99.5%, Sigma-Aldrich)(0.31 g, 207.5 μL, 2.05 eq)를 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염(실시예 264)의 단결정을 사용하여 시딩하고 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고 4일 동안 고 진공에서 건조시켰다(0.94 g, 73%); 1HNMR은 용매 피크가 없는 비스 메실레이트를 확인하였다; 융점 = 217.6-219.6℃.
비스-메탄설폰산 결정질 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하여 (XRPD 방법 B), 결정질임을 확인하였고, 도 6에 나타낸다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 18에 제공한다.
Figure pct00446
실시예 260.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염(세스퀴푸마레이트) 결정화
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드(실시예 6A) 유리 아민(0.34 g)을 MeCN(2 mL)에 용해시켰다. 푸마르산(82.3 mg, 1.3 eq)을 EtOH(1.5 mL, 용해될때까지 가온)에 용해시켰다. 푸마르산 용액을 그 후 아민 용액으로 옮기고, 잘 혼합한 다음 용매를 진공 하에 건조시켜 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeCN(10 mL) 및 EtOH(0.2 mL)의 혼합물 내에서 재용해하여 투명한 용액을 수득하였다. 세스퀴푸마르산 염의 단결정(실시예 265)을 사용하여 시딩 후, 용액을 30℃에서 밤새 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 고 진공하에 24 hr 동안 건조시켰다(0.35 g, 83%). 융점 = 176-178℃.
세스퀴푸마르산 결정질 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였고 (XRPD 방법 B), 도 7에 나타낸다. 2θ 피크의 리스트를 하기 표 19에 제공한다.
Figure pct00447
실시예 261.
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-염산 염(비스 히드로클로라이드)
조 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드의 유리 염기(~86 g, ~92% 순도)에, EtOH(13 부피)를 RT에서 첨가하였다. 이 용액에 RT에서 EtOH 중의 HCl의 1-2M 용액 3 당량을 첨가하였다. 용액을 약 15분 동안 교반하고 디이소프로필 에테르(iPr2O, 7 부피)를 그 후 RT에서 교반하는 EtOH 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 교반하고 약 1일에 걸쳐 백색 침전물이 형성되었다. 백색 침전물을 여과하고 EtOH 및 iPr2O의 1:1 혼합물로 세척하여 HPLC 분석에 의해 ~96%의 순도를 갖는 67 g의 비스 HCl 염을 수득하였다. 생성된 물질은 비정질 및 결정형의 혼합물인 것으로 나타났다. 잔류 EtOH(~4.5 중량 %)를 ~8 부피의 물로 동결 건조시켜 제거하였다. 동결 건조 후 물질은 ~210-215℃의 융점을 가지며 융점 분석 동안 이들 온도에서 분해되는 것으로 나타났다.
비스-염산 염에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 결정하였으며(XRPD 방법 B), 도 86에 나타낸다. 도 8에 나타낸 분말 패턴은 비결정질 물질의 본질적으로 평활하고 연속적인 프로파일 특징을 나타냈다.
실시예 262. 결정질 응답 분석
디지털 필터 방법
실시예 258 내지 261에 대하여 퍼센트 결정질 응답을 결정하였다. X-선 분말 회절 데이터에서, 결정질 물질의 존재는 뾰족하고 뚜렷한 회절 피크(sharp well defined diffraction peak)의 존재에 의해 표시된다. 퍼센트 결정질 응답은 본질적으로 샘플로부터의 총 회절 신호에 대한 백분율로서 표현된 모든 결정질 피크에 함유된 총 회절 신호이다. 샘플로부터의 회절 응답을 결정하기 위해, 측정된 데이터는 기기 백그라운드를 제거하여 먼저 전 처리되고 그 후 공통 영역으로 정규화된다. 전 처리된 데이터는 그 후 두 개의 디지털 필터를 통과하여, 하나는 콤프턴(Compton) 및 열 확산 산란을 제거하고 다른 하나는 패턴에서 비결정질 샘플 응답을 제거한다. 디지털 필터를 통해 데이터를 통과한 후에 남은 총 정규화된 강도의 백분율은 샘플에서의 완벽한 결정질 물질의 백분율을 나타낸다. 디지털 필터를 사용하여 결정된 퍼센트 결정질 응답 값을 표 20에 요약한다. 이들 수치는 결함이있는 결정질 물질을 포함하지 않으며, 결과적으로 샘플에 대한 절대 퍼센트 결정화도 값(absolute percent crystallinity value) 이 아니다. 표 20에 제공된 바와 같은 퍼센트 결정화도 값은 동일한 결정질 다형체를 함유하는 샘플 사이의 퍼센트 결정화도의 상대 비교를 가능하게 한다.
Figure pct00448
베이지안 모델(Bayesian model)
실시예 261에서 관측된 본질적으로 비결정질 응답을 모든 샘플에 대한 대표적인 비결정질 패턴으로 취함으로써, 관측된 데이터에 의해 허용되는 최대 비결정질 성분을 추정하는데 사용될 수 있는 베이지안 모델의 정의를 허용한다. 베이지안 모델을 사용하여 조합된 퍼센트 결정질 결과를 표 21에 나타낸다. 베이지안 모델은 데이터 세트 실시예 259에 대하여 관측된 확산 X 선 산란에 대해 양호한 근사치를 제공하였으며, 이것은 71 %에서 75 % 사이의 퍼센트 결정질 값이 타당하다는 것을 암시한다. 베이지안 모델은 실시예 258 및 260에 대하여 잘 맞지 않았다. 두 데이터 세트는 본질적으로 결정질 성질이 있는 것으로 나타난다.
Figure pct00449
실시예 263. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 결정형 스크린
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 제조
고체 형태의 스크린 어세이에 사용된 푸마르산 염은 하기 절차에 따라 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸) -2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 유리 아민 염기로부터 제조되었다:
유리 아민 염기는 물에 첨가하고 밤새 교반하여 정제하였다. 생성된 고체는 그 후 질소 하에 건조시켰다. 그 후 1.6 몰 당량의 푸마르산을 EtOH(35 mL) 중 4.4 g의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 유리 염기에 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 추가 분량의 EtOH(5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물은 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 그 후 여과하고 디에틸 에테르(150 mL)를 첨가하며 슬러리는 밤새 교반하였다. 슬러리 고체의 샘플은 결정형 B로서 확인되었다(하기 참조). 생성된 고체를 그 후 진공 여과를 통해 수집하였다. 생성된 습윤 케이크의 샘플도 또한 결정형 B로서 확인되었다. 습윤 케이크를 그 후 진공 하에 45℃에서 1일 동안 건조시키고 생성된 건조 샘플은 결정형 D로서 확인되었다(하기 참조).
고체 형태의 확인
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 7가지의 상이한 고체 형태가 관측되었고 하기에 기재된다. 확인된 세스퀴푸마르산 염 형태에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(XRPD 방법 C)을 도 9에 나타낸다.
비정질: 신속한 증발을 통해 EtOH로부터 형성됨.
결정형 A: 세스퀴푸마르산 일수화물; 비율: 2:3:2 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드:푸마르산:물.
· XRPD: 도 10에서 나타낸 바와 같이 세스퀴 푸마르산 수화물과 일치함(XRPD 방법 C). 2θ 피크의 리스트는 하기 표 22에 제공되어 있다.
· DSC/TG: TG 70 내지 130℃에서 중량 손실과 동시에 발생하는 광범위한 흡열. 도 11에서 나타낸 바와 같이 179℃에서 개시하는 최종 흡열 발생(endothermic event). 도 12에서 나타낸 바와 같이 최대 90℃에서 1.7 % 중량 손실이 관측되었다.
· 5 내지 95 % RH에서 0.92 % 중량 증가. 탈착시 중량 손실을 도 13에 나타낸다.
· 가변 온도(VT)-XRPD : 형태 변화가 관측되지 않았다. 도 14에서 나타낸 바와 같이, 피크 이동은 가열시 열 팽창과 일치한다. 165℃에서의 XRPD 패턴은 결정형 A와 일치한다.
· 진공 건조 또는 가열 시 변화없음.
· 결정형 B 및 결정형 D는 0.22 aw 이상에서의 수분 활성 슬러리에서 결정형 A로 전환된다.
Figure pct00450
결정형 B - MeOH 또는 EtOH와 등구조의 용매화물(Isostructural solvate)
· 결정형 B는 MeOH 및 EtOH 실험에서 관측되었다. XRPD 패턴(XRPD 방법 C)은 도 15에 나타낸 바와 같이 용매화물과 일치하고 색인되었다. 2θ 피크의 리스트는 하기 표 23에 제공된다.
· 1H-NMR은 분석된 샘플에서 MeOH의 제한된 양을 나타낸다.
· 스케일 업 실험 동안 두 개의 하위 샘플이 단리되었으며(슬러리 및 습윤 케이크) 결정형 B로 관측되었다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 45℃ 진공 오븐에서 벌크 물질의 건조는 결정형 D로 전환된다(XRPD 방법 C).
· 안정성: 0.22 aw의 수분 활성 슬러리에서 결정형 A로 전환됨.
Figure pct00451
결정형 C: 생성된 결정형 A EtOH와의 혼합물로서 관측됨. 결정형 C는 오로지 에탄올로부터 관측된다.
결정형 D: "건조" 조건 및 MeOH/헵탄의 느린 증발을 사용하는 스케일 업으로부터 형성된다.
· XRPD: 도 16 및 도 23에서 나타낸 바의(XRPD 방법 C), 더 낮은 결정화도. 2θ 피크의 리스트가 하기 표 24에 제공된다.
· 1H NMR은 세스퀴푸라레이트 염과 일치하며, 유기 용매는 관측되지 않았다.
· DSC/TG: DSC에서 관측된 157℃에서의 개시로 광범위한 흡열 발생(도 17) 및 도 18에서 나타낸 바와 같이, 최대 90℃로 가열시 0.4 % 중량 손실
· 안정성: 0.22 aw의 수분 활성 슬러리에서 결정형 A로 전환됨.
Figure pct00452
결정형 E: THF 용매화물
· 1일 동안 45℃ 진공 오븐 후에 XRPD에서 변화가 관측되지 않음(XRPD 방법 C).
· 1H-NMR은 THF 용매화물을 나타낸다. 진공 건조 후, 여전히 0.6몰의 THF가 명백하다.
결정형 F:
· DSC: 최대 65℃ 부근의 광범위한 저온 흡열은 최대 109℃ 부근에서 명백한 발열 발생을 유도함. 도 19에서 나타낸 바와 같이 143℃ 부근 개시의 최종 흡열.
· 결정형 A로의 전환은 ACN/물 혼합물 내에서 슬러리일 때 관측되었다.
수분 활성 분석
표 25는 다양한 수성 및 유기 용매계에서 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 수분 활성 분석의 결과를 나타낸다.
Figure pct00453
물리적 안정성 분석
표 26은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 물리적 안정성 분석 결과를 나타낸다.
Figure pct00454
Figure pct00455
실시예 264. 단결정 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰 산 염(비스 메실레이트)의 제조
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-메탄설폰산 염의 단결정을 iPrOH 용액으로의 EtOAc의 느린 확산에 의해 수득하였으며 X-선 구조 분석에 의해 확인하였다. 단결정 X-선 구조 분석의 요약을 하기 표 27에 나타낸다. 표시되는 50 % 확률 열 타원체를 갖는 비스-메탄설폰산 염의 ORTEP 표현을 도 20 내지 도 21에 나타낸다.
Figure pct00456
실시예 265. 단결정 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염(세스퀴푸마레이트)의 제조
5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 단결정을 MeCN 용액 중의 느린 증발에 의해 수득하였다. 단결정의 X-선 분석은 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드과 푸마르산 간의 비율이 1:1.5로 나타났다. 단결정 X-선 구조 분석의 요약을 하기 표 28에 나타낸다. 50 % 열 타원체를 갖는 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 세스퀴푸마르산 염의 ORTEP 표현을 도 22에 나타낸다.
Figure pct00457
실시예 266. 단결정 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-염산 염의 제조
iPrOH(2 mL) 중의 5N HCl 용액을 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 유리 염기(140 mg)에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반 후, 용매를 제거하여 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드의 비스-염산 염을 수득하였다. 이 백색 비정질 물질의 일부(~ 25 mg)를 취하고 실온에서 MeCN(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 물질이 완전히 용해될 때까지 2분 동안 온화하게 가열하였다. 용액을 그 후 방치로 밤새 RT로 서서히 냉각시켜 결정질 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 비스-염산 염을 수득하였다. 융점: ~210-215℃.
실시예 267. 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드의 결정질 염 스크린
약학적으로 허용되는 반대 이온은 공지의 pKa 값을 근거로 선택되었으며 염 결정화 실험은 대략 1 또는 2 몰 당량의 반대 이온을 용액 또는 현탁액 중의 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드 유리 염기(실시예 6A)에 직접 첨가하는 일반 절차에 따라 수행하였다. 충분한 양의 침전이 발생하였을 때 고체 물질을 수확하였다. 냉각, 항 용매 첨가, 및/또는 슬러리 화와 같은 부가적인 단계를 수행하여 필요에 따라 결정화를 유도하거나 수율을 증가시켰다. 생성물은 편광 현미경 관찰법(PLM) 및/또는 XRPD에 의해 결정화도에 대하여 정성적으로 평가되었다. 진공 건조를 잠재적 염의 비용매화된 결정 형태를 확인하기 위하여 사용하였다. 용액 1H-NMR 분광법을 사용하여 조성 및 화학양론을 확인하였고, 화학적 분해는 일어나지 않았으며, 존재하는 용매의 양을 평가하였다. 염산 염에 대하여, 에너지 분산형 X-선(EDX) 분광법을 사용하여 화학양론을 확인하였다. 표 29는 염 스크리닝 실험에서 확인된 약학적으로 허용되는 염의 리스트를 나타낸다. "n/a"는 이용할 수 없는 데이터를 의미한다(예컨대, 염은 결정형로 단리될 수 없었고; 염은 75 % 상대 습도에서 조해되었으며; 염은 다른 형태로 전환되거나; 또는 무질서한 XRPD 패턴이 관측되었다.).
Figure pct00458
생물학적 어세이
어세이 1 (결합 어세이)
메닌/MLL 결합에 대한 억제제 화합물의 효능은 비오티닐화된 (1) 야생형 메닌또는 (2) 돌연변이된 메닌(문헌[Huang et al, 2012, Nature, 482, 542-546]에 기재되어 있음) 및 그의 C-말단에 FLAG 에피토프를 갖는 MLL-AF9 융합 단백질을 사용하는 알파리사(AlphaLISA) 어세이에 의해 평가하였다. 메닌 단백질을 대장균(E.coli)에서 발현시키고 제조자의 프로토콜에 따라 EZ-Link™ 설포(Sulfo)-NHS-비오틴(ThermoFisher Cat.No. 21217)을 사용하여 비오틴으로 공유결합 변형시켰다. AF91-92에 융합된 MLL1-1,396 및 C 말단 FLAG 펩티드는 HEK293 세포에서 발현되었고, 21,000 x g에서 10 min 동안 투명한 용해물로서 사용되었다.
화합물(DMSO 중의 용액 2 μL)을 백색 96 웰 하프 영역 플레이트(Corning Cat.No.3693)에 분배하고, 5 %(v/v) DMSO, 50 mM NaCl, 0.01 %(w/v) 소 혈청 알부민(BSA: bovine serum albumin) 및 1 mM DTT를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 40 μL 중의 5 nM 비오티닐화된 메닌 및 적절한 양의 MLL-AF9-FLAG 용해물로 RT에서 30 min 동안 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 혼합물에 알파리사 항-FLAG 수용체(PerkinElmer Cat.No.AL112C) 및 스트렙타비딘 공여체(PerkinElmer Cat.No.6760002) 비드(각각 10 μg/mL) 40 μL를 첨가하고 RT에서 60 min 동안 계속 인큐베이션하였다. 알파(증폭된 발광 근접 균질 어세이(amplified luminescent proximity homogeneous assay)) 신호는 엔비젼 멀티-라벨 플레이트 판독기(Envision multi-label plate reader)에서 인큐베이션 종료시 측정하였다. 모든 단계는 흐릿한 형광등 아래에서 수행되었다.
퍼센트 억제 값은 억제되지 않은(DMSO) 및 완전히 억제된(10μM MI-2-2, EMD Millipore Cat.No.444825) 대조를 근거로 계산하였다. 4가지 파라미터 로짓 비선형 곡선 맞춤(XLFit, IDBS)을 사용하는 어세이에서 화합물 농도에 대해 이러한 퍼센트 억제 값을 회귀시켰다. IC50 값은 용량 반응 곡선상의 변곡점으로서 곡선 맞춤으로부터 도출하였으며 하기 표 30에서 제시한다.
어세이 2: (세포 증식 어세이)
세포 증식에 대한 억제제 화합물의 효능은 ATP 정량화를 근거로 인간 급성 단핵구 백혈병 세포주 MV-4-11(ATCC® CRL-9591TM)에 대하여 평가하였다. MV-4-11 세포 또는 독성 대조 HL-60 세포(ATCC® CCL-240TM)를 96 웰 조직 배양 플레이트(웰당 10 % FBS를 함유하는 배지 200 μL 내에 1.67 x 104 세포)에서 5% CO2, 37℃, 72 h 동안 시험화합물과 함께 또는 없이 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 각각의 웰을 피펫팅(pipetting)으로 혼합하고 각 웰로부터 95 μL를 96 웰 블랙 옵티플레이트®(96-well black OptiPlate®) 플레이트(PerkinElmer) 내의 웰로 옮겼다. 동등한 부피의 셀타이터-글로®(CellTiter-Glo®) 발광 세포 생존력 어세이 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고, 이어서 오비탈 플레이트 쉐이커에서 5 min 동안 혼합하였다. ATP를 정량화하기 위해 월락 엔비전 2104 멀티라벨 판독기(PerkinElmer) 상에서 발광을 측정하였다. 시험 화합물에 의한 세포 증식의 퍼센트 억제는 적어도 100x LD50을 산출하는 농도에서 강력한 메닌 억제제로 처리된 세포에 대한 억제되지 않은 세포 성장(DMSO)을 근거로 계산하였다. EC50 값은 화합물 농도에 대한 퍼센트 억제의 용량 반응 곡선을 근거로 계산하였고 하기 표 30에서 제시한다.
어세이 1 및 2에 대한 데이터는 하기의 표 27에 제공된다("n/a"는 이용할 수 없는 데이터를 의미하고; "+++"는 <100 nM을 의미하며; "++"는 ≥100 nm 및 <1000 nM을 의미하고; "+"는 1000 ≥nM을 의미한다.).
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
본 발명의 다수의 실시양태를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 본 발명의 기본 실시예가 변경될 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로서 나타낸 특정 실시양태가 아니라 첨부된 청구항에 의해 정의되는 것임은 인식될 것이다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 문헌(참고 문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 계류중인 특허 출원 포함)의 내용은 이에 의해 그의 전체를 참고로 본원에 명백히 통합한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 의미와 일치한다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00470

    식 중,
    A, B, D, 및 E는 각각 독립적으로 -C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(=O)-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, 및 -N=C(NH2)-로부터 선택되며, 여기서 A, B, D, 및 E 중 하나 이하가 -C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, -C(=O)-, 또는 -N=C(NH2)-이고;
    U는 N 또는 CRU이며, 여기서 RU는 H, 할로, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노, 또는 C2-8 디알킬아미노이고;
    W는 N 또는 CRW이며, 여기서 RW는 H, 할로, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노, 또는 C2-8 디알킬아미노이고;
    X는 N 또는 CRX이며, 여기서 RX는 H, 할로, CN, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬 아미노, 또는 C2-8 디알킬아미노이고, 여기서 X는 N이며, X와 직접적으로 결합된 L의 원자는 N, O, 또는 S가 아니고;
    L은 -C1-6 알킬렌- 및 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b-로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬렌기 및 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b- 기의 임의의 C1-4 알킬렌기는 독립적으로 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Q는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, 또는 -C(=NRq2)-NRq1-이며, 여기서 각각의 Rq1은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서 각각의 Rq2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 및 CN으로부터 선택되고;
    Cy는 연결하는 C6-14 아릴, C3-18 시클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 또는 4-18원 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 RCy는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R1은 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2이며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Y는 O, S, CRY1RY2 또는 NRY3이며, 여기서 RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Z는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 및 P(O)Rc3Rd3이며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 독립적으로 Cy2, 할로, CN, NO2, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RA1은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, CN, NO2, 및 OH로부터 선택되며;
    각각의 RA2는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, CN, NO2, 및 OH로부터 선택되고;
    각각의 RA3은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C(O)Rz, 및 C(O)ORz로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-4 알킬은 페닐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, CN, NO2, 또는 OH로 임의로 치환되고;
    Rz는 H, C1-4 알킬, 또는 페닐이며;
    각각의 Cy1은 독립적으로 C6-14 아릴, C3-18 시클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 RCy1로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 Cy2는 독립적으로 C6-14 아릴, C3-18 시클로알킬, 5-16원 헤테로아릴, 및 4-18원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 RCy2로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
    각각의 RCy1 및 RCy2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-7원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, 및 Rd5는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-6 알킬은 독립적으로 Rg로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re1, Re2, Re3, Re4, 및 Re5는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 선택되며;
    각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티올, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르복시, 아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, 및 C1-6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이며;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이며;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    a는 0 또는 1이며;
    b는 0 또는 1이고,
    여기서 임의의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 임의로 1 또는 2 개의 옥소기로 더 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 O인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y가 NRY3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, U가 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CRU인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CRW인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CRX인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A, B, D, 및 E가 각각 독립적으로 -C(RA1)(RA2)- 또는 -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A, B, D, 및 E가 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2-CH2-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식
    Figure pct00471

    (식 중, e 및 f는 분자의 나머지에의 결합 지점을 나타낸다.)
    으로 표시되는 스피로 모이어티가 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00472

    Figure pct00473
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식
    Figure pct00474

    (식 중, e 및 f는 분자의 나머지에의 결합 지점을 나타낸다.)
    으로 표시되는 스피로 모이어티가 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00475
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 독립적으로 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6 알킬렌-으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 메틸렌, 에틸렌, 및 -CH2-CH(OH)-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 메틸렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b-로부터 선택되며, 여기서 -(C1-4 알킬렌)a-Q-(C1-4 알킬렌)b- 기의 임의의 C1-4 알킬렌기는 독립적으로 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, C(O), -NH-CH2-, NH, -C(O)-CH(NH2)-, -NH-CH(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-, N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-O-, 및 -C(O)-NH-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가, 연결하는 페닐, C3-18 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-9원 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가, 연결하는 페닐, C3-18 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-9원 헤테로시클로알킬기이며, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 하기 화학식을 갖는 연결기이고, 이들 각각은 독립적으로 RCy로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00476

    Figure pct00477
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 하기 화학식을 갖는 연결기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00478
    .
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 Cy2 또는 C(O)NRc3Rd3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 및 제6항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIa, IIb, IIIa, 또는 IIIb를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00479
    .
  33. 제1항, 제4항, 제5항 및 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, 또는 IVf를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00480
  34. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    N-에틸-5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1s,4s)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-((7-(5-(2-(아미노(시클로펜틸)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(2-(시클로펜틸(디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    N-(시클로펜틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)메틸)아세트아미드;
    6-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로필)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-((7-(5-(4-플루오로-2-이소부티릴페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르보니트릴;
    5-플루오로-2-((4-(6-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-3-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    N-(4-플루오로-2-(5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민;
    4-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸;
    N-(5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민;
    5-플루오로-2-((4-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-((7-(5-(2-(디메틸포스포릴)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민;
    4-(((2-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
    7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-3-아민;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    2-((4-(7-아미노-7-(4-시아노벤질)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-2-((4-(7-히드록시-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    2-((4-(7-아미노-8-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-2-((4-(8-(4-플루오로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    6-((7-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-((7-(3-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    N-(5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-아민;
    2-(5-((4',5-디플루오로-2'-(2-플루오로프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤젠설폰아미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시부탄-2-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시펜탄-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸시클로프로판 카르복사미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    메틸 2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)시클로프로판카르복실레이트;
    2-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸시클로프로판 카르복사미드;
    6-((2-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    2-(6-(5-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-설폰아미드;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-N,N-디메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르복사미드;
    5-((7-(2-클로로-5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-((4,5-디플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5'-플루오로-2-메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    5-((7-(5-((2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5'-플루오로-2,6-디메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-시클로프로필-3',5'-디플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-((7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    에틸 2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실레이트;
    2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)티아졸-4-카르복실산;
    2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드;
    2-(7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복사미드;
    7-벤질-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.4]노난;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(2-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-온;
    2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)-6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필 피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    4-((6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산올;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(6-((4-히드록시시클로헥실)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-(5-((5-플루오로-2'-(1-메톡시에틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    5-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(1-히드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴리노메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-(7-(5-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-((6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산-1-올;
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    N-(5-플루오로-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)프로판-2-설폰아미드;
    tert-부틸 7-(5-(4-플루오로-2-(N-메틸이소부티르아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트;
    N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-메틸이소부티르아미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-이소부틸페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-(3-((2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피리딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    N-((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-(4-((2-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)메탄설폰아미드;
    5-((7-(5-(2-(3-시클로프로필-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥산-1-아민;
    tert-부틸((1r,4r)-4-(((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-에틸이소부티르아미도)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    메틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-에틸이소부티르아미도)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-(3,3-디메틸 부탄아미도)시클로헥실)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥실)카르바메이트;
    5-플루오로-2-((4-(7-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    2-((4-(7-((3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    메틸 에틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)카르바메이트;
    5-플루오로-2-((4-(7-((1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    메틸((1r,4r)-4-((2-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    N-(tert-부틸)-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-아민;
    2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(3,3-디메틸우레이도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-2-((4-(7-((4-히드록시시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-2-((4-(6-((4-히드록시시클로헥실)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    2-((4-(7-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(6-네오펜틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    2-((4-(6-(시클로프로필메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    2-((4-(6-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-피발아미도시클로헥실)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    N-(2-((4-(6-(시클로헥실메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로 페닐)-N-에틸이소부티르아미드;
    N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-((1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H -벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    2-(5-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(2-시클로프로폭시-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    2-((4-(6-(2-(4-시아노페닐)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    5-플루오로-2-((4-(6-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥실)카르바메이트;
    2-((4-(6-(2-(4-시아노페닐)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(6-(5-(메틸설포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    3-(((2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(6-(2-(4-(메틸설포닐)페닐)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    N-(2-((4-(6-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로 [3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-에틸이소부티르아미드;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    2-((4-(7-((1-(2-아세트아미도에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-((4-(7-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-((4-(7-((3-시아노-3-메틸-2-옥소인돌린-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-((4-(2-(2-(4-시아노페닐)아세틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-((4-(7-((1-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-((1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-메틸 벤즈아미드;
    4-(2-(6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    1-(6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온;
    6-(2-(6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    tert-부틸((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(4-플루오로-2-(이소프로필(메틸)카르바모일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥실)카르바메이트;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    N-(2-((4-(6-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-에틸이소부티르아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(4-플루오로-2-(N-메틸이소부티르아미도)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥실)카르바메이트;
    2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-7-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    4-(((2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-1-메틸시클로헥산-1-카르보니트릴;
    4-(1-((2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)에틸)벤조니트릴;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    N-((1r,4r)-4-(2-(6-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥실)아세트아미드;
    메틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)(이소프로필)카르바메이트;
    2-((4-(7-((1H-인다졸-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-((4-(7-((3-시아노-1H-인다졸-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-((7-(5-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    4-((2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르보니트릴;
    4-(2-(2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(6-((4-히드록시시클로헥실)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    4-(((2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
    5-((7-(5-(2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-3-아민;
    N-(2-((4-(6-(시클로헥실메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-에틸이소부티르아미드;
    N-벤질-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-(프로프-1-엔-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)페녹시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-((1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    에틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)(메틸)카르바메이트;
    N-시클로프로필-5-플루오로-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-N-페닐벤즈아미드;
    2-((4-(6-(시클로헥실메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-(5-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    메틸(3-((7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)페닐)카르바메이트;
    2'-((4-(7-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    N-(2-클로로-4-((7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)페닐)아세트아미드;
    N,N-디에틸-5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    N-(tert-부틸)-5-플루오로-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    1-(7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-메틸프로판-2-올;
    2-(5-(2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    6-((7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-((7-(5-(2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    5-((7-(5-(2-(2-시클로프로필피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    4-(((2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)(메틸)아미노)메틸)벤조니트릴;
    6-((7-(5-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-2-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민;
    N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-(2-히드록시에틸)이소부티르아미드;
    N-에틸-N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)이소부티르아미드;
    N-(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소부티르아미드;
    N-((1r,4r)-4-((7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)시클로헥실)아세트아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-(2-(6-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)시클로헥실)카르바메이트;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(5-이소프로필티아졸-4-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    N-((1s,4s)-4-((7-(5-((4'-시아노-2'-시클로프로필-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)시클로헥실)아세트아미드;
    2-시클로프로필-2'-((4-(7-((1-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    3-((7-(5-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    6-((7-(5-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    2-((4-(7-((6-시아노-1H-인돌-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소인돌린-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    6-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸;
    2-시클로프로필-3',5'-디플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    3-((7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-인돌-6-카르복사미드;
    3-((7-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    2-((4-(7-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드;
    2'-((4-(6-(4-시아노펜에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소인돌린-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-시클로프로필-2'-((4-(7-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-아미노-2-시클로헥실-1-(7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)에탄온;
    메틸(5-플루오로-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)페닐)(메틸)카르바메이트;
    5-((7-(5-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로 [4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-((3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(2-((1s,4s)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르보닐)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-((2'-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(6-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    2-시클로프로필-5'-플루오로-2'-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(2-이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    (1r,4r)-4-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)시클로헥산-1-아민;
    tert-부틸((1r,4r)-4-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    N-(4-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)페닐)아세트아미드;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤젠설폰아미드;
    에틸 5'-플루오로-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필티아졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5'-플루오로-2-메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    4-(2-(6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
    4-(2-(6-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
    1-(6-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄-1-온;
    5'-플루오로-2-메틸-2'-((4-(7-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴;
    2-((3,3-디플루오로시클로헥실)메틸)-6-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    2-((3,3-디플루오로시클로헥실)메틸)-6-(5-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    4-(((2-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
    5-((7-(5-(2-(2-에틸피리딘-3-일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-이소펜틸페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-이소부틸페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    5-((7-(5-(4-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리미딘-4-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄;
    N-에틸-5-플루오로-N-이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(6-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드;
    tert-부틸((1r,4r)-4-((7-(5-((2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    1-((6-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)시클로헥산-1-올;
    5-((7-(5-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    N-(4-플루오로-2-(4-이소프로필피리미딘-5-일)페닐)-4-(6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-아민;
    N-(5-플루오로-2'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2-이소부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-아민;
    N-(5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2-이소부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-아민;
    N-(2'-에틸-5-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2-이소부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-아민;
    5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(2-(4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리미딘-5-일)아미노)벤즈아미드;
    5-((7-(3-((5-플루오로-2'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)옥시)피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)메틸)-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온;
    2'-((4-(7-아미노-7-벤질-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-2-시클로프로필-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
    tert-부틸((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(디이소프로필카르바모일)-4-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트;
    2-((4-(3-(4-아세트아미도벤질)-2-아미노-4-옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-1-엔-7-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드; 및
    N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드.
  35. 제1항에 있어서, 5-플루오로-N,N-디이소프로필-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(메틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, 비스-메탄설폰산 염인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제35항에 있어서, 비스-염산 염인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제35항에 있어서, 세스퀴푸마르산 염인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 염의 결정형.
  40. 제39항에 있어서, 실질적으로 무수인 결정형.
  41. 제39항에 있어서, 수화 또는 용매화된 결정형.
  42. 제39항에 있어서, 수화된 결정형.
  43. 제39항에 있어서, 일수화물인 결정형.
  44. 제1항에 있어서, N-에틸-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(에틸설폰아미도)시클로헥실)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서, 비스-메탄설폰산 염인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제44항에 있어서, 비스-염산 염인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제44항에 있어서, 세스퀴푸마르산 염인 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항의 염의 결정형.
  49. 제48항에 있어서, 실질적으로 무수인 결정형.
  50. 제48항에 있어서, 수화 또는 용매화된 결정형.
  51. 제48항에 있어서, 수화된 결정형.
  52. 제48항에 있어서, 일수화물인 결정형.
  53. 제1항 내지 제35항 및 제44항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  54. 제36항 내지 제43항 및 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항의 염 또는 결정형, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  55. 메닌 및 MLL을, 제1항 내지 제35항 및 제44항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌과 MLL 사이의 상호 작용을 억제하는 방법.
  56. 메닌 및 MLL을, 제36항 내지 제43항 및 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항의 염 또는 결정형과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌과 MLL 사이의 상호 작용을 억제하는 방법.
  57. 제1항 내지 제35항 및 제44항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  58. 제36항 내지 제43항 및 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항의 염 또는 결정형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 암이 혈액암인 치료 방법.
  60. 제57항 또는 제58항에 있어서, 암이 백혈병인 치료 방법.
  61. 제57항 또는 제58항에 있어서, 암이 림프종인 치료 방법.
  62. 제57항 또는 제58항에 있어서, 암이 혼합 계통 백혈병(MLL: mixed lineage leukemia), MLL 관련 백혈병(MLL-related leukemia), MLL 연관 백혈병(MLL-associated leukemia), MLL-양성 백혈병, MLL-유발 백혈병, 재배열된 혼합 계통 백혈병(MLL-r), MLL 재배열 또는 MLL 유전자의 재배열과 연관된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 무통 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 골수형성 백혈병(myelogenous leukemia), 소아 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 급성 과립구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수형성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 치료 관련 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 골수증식성 질환(MPD: myeloproliferative disease), 골수증식성 신생물(MPN: myeloproliferative neoplasia), 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성증, 피부 T-세포 림프종, 림프 신생물(lymphoid neoplasm), AIDS 관련 림프종, 흉선종, 흉선 암종, 균상 식육종, 앨리버트-바진(Alibert-Bazin) 증후군, 균상 육아종(granuloma fungoides), 세자리 증후군, 털 세포 백혈병(hairy cell leukemia), T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL: T-cell prolymphocytic leukemia), 거대 과립 림프구성 백혈병, 수막 백혈병, 백혈병 연수막염(leukemic leptomeningitis), 백혈병 수막염(leukemic meningitis), 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(악성 림프종), 또는 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)인 치료 방법.
  63. 제1항 내지 제35항 및 제44항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인슐린 저항성, 당뇨병전기, 당뇨병 또는 당뇨병의 위험을 치료하는 방법.
  64. 제36항 내지 제43항 및 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항의 염 또는 결정형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인슐린 저항성, 당뇨병전기, 당뇨병, 또는 당뇨병의 위험을 치료하는 방법.
  65. 제1항 내지 제35항 및 제44항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고혈당증을 치료하는 방법.
  66. 제36항 내지 제43항 및 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항의 염 또는 결정형의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고혈당증을 치료하는 방법.
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