BR112013030442B1 - Compostos de pirimidina e piridina com atividade inibidora de btk, seus usos, composição, e kit - Google Patents

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Reinaldo Jones
Donald Bankston
Theresa L. Johnson
Igor Mochalkin
Ngan Nguyen
Hui Qiu
Andreas Goutopoulos
Nadia Brugger
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Abstract

composições e métodos para a produção de compostos de pirimidina e piridina com atividade inibidora de btk. a presente invenção refere-se a novos compostos de pirimidina e piridina de acordo com as fórmula (i), fórmula (ii), fórmula (iii), fórmula (iv) e fórmula (v), sua fabricação e uso para o tratamento de doenças hiperproliferativas, incluindo, porém não limitadas a, câncer, lúpus, transtornos alérgicos, doença de sjogren e artrite reumatoide. em modalidades preferidas, a presente invenção descreve inibidores de cinase irreversíveis, incluindo, porém não limitados a, inibidores da tirosina cinase de bruton.

Description

Campo da Invenção
[001] A invenção se refere a uma série de compostos de pirimidina e piridina que são úteis como terapêuticos no tratamento de uma variedade de condições patológicas que incluem (porém não limitadas a) câncer, doença autoimune, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas em mamíferos. Mais particularmente, modalidades da presente invenção descrevem inibidores de cinase irreversíveis, incluindo, porém não limitados a, inibidores da tirosina cinase de Bruton (em seguida chamada: "BTK"). Métodos para a preparação dos compostos acima mencionados são descritos além da incorporação destes compostos em composições farmacêuticas, que incluem os mesmos. Métodos de usar estes inibidores de BTK são descritos, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente humanos, bem como composições farmacêuticas que contêm os referidos inibidores.
Sumário da Técnica Relacionada
[002] Proteína cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução notáveis dentro da célula (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I e II, Academic Press, San Diego, CA). As cinases podem ser categorizadas nas famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lipídios, etc.). Motivos de sequência foram identificados, os quais geralmente correspondem a cada uma destas famílias de cinase (por exemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
[003] Proteína cinases podem ser caracterizadas pelos seus mecanismos de regulação. Por exemplo, estes mecanismos incluem autofosforilação, transfosforilação por outras cinases, interações de proteína-proteína, interações de proteína-lipídio e interações de proteína-polinucleotídeo. Uma proteína cinase individual pode ser regulada por mais de um mecanismo.
[004] Cinases regulam muitos processos de célula diferentes incluindo, porém não limitados a, proliferação, diferenciação, apoptose, motilidade, transcrição, tradução e outros processos de sinalização, ao adicionarem grupos fosfato a proteínas alvo. Estes eventos de fosforilação agem como chaves liga/desliga moleculares que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. A fosforilação de proteínas-alvo ocorre com respeito a uma variedade de sinais extracelulares (hormônios, neurotransmissores, fatores de diferenciação e crescimento, etc.), eventos de ciclo celular, estresses ambientais ou nutricionais, etc. A proteína cinase apropriada funciona nas séries de reação de sinalização para ativar ou inativar (diretamente ou indiretamente), por exemplo, uma enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína do citoesqueleto, bomba ou canal de íon ou fator de transcrição. A sinalização descontrolada devido ao controle defeituoso de fosforilação de proteína foi implicada em várias doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, câncer, alergia/asma, doenças e condições do sistema imune, doenças e condições do sistema nervoso central e angiogênese.
[005] BTK, um membro da família Tec de tirosina cinases não receptor, é uma enzima de sinalização expressada em todos os tipos de células hematopoiéticas, exceto linfócitos T e células exterminadoras naturais. BTK desempenha um papel bem documentado na série de reação de sinalização de célula B que liga a estimulação de receptor de célula B de superfície celular a respostas intracelulares à jusante. BTK é da mesma forma um regulador de desenvolvimento de célula B, ativação, sinalização e sobrevivência (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Além disso, BTK mostra um efeito fisiológico por outras séries de reação de sinalização de célula hematopoiética, por exemplo, receptor semelhante à dobra de sino (TLR) e produção de TNF-a mediada por receptor de citocina em macrófagos, sinalização de receptor de IgE (FcepsilonRl) em mastócitos, inibição de sinalização apoptótica de Fas/APO-1 em células linfóides da linhagem B, e agregação plaquetária estimulada por colágeno. BTK tem uma bolsa de ligação de ATP com alta similaridade a cinases da família Src, tais como proteína tirosina cinase específica de linfócito (Lck) e Lyn. Comparando-se BTK a outras cinases, alguém constata um resíduo de cisteína conservado, Cis-481, em 11 de 491 cinases, especificamente os membros das famílias de cinase de Tec e EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico).
[006] BTK desempenha papéis importantes no desenvolvimento, diferenciação, ativação e proliferação de células B, bem como sua geração de anticorpo e citocina. Além disso, BTK desempenha um papel central em outros processos imunológicos, tal como produção de citocina por neutrófilos, mastócitos e monócitos, degranulação de neutrófilos e mastócitos, bem como diferenciação/ativação de osteoclastos. A ativação de célula B, quebra de tolerância e produção de autoanticorpo, por um lado, e o ambiente pró-inflamatório originado a partir da ativação exacerbada de monócitos, neutrófilos e mastócitos, por outro lado, são cruciais na etiologia de doenças autoimunes, incluindo (porém não limitados a) artrite reumatoide e lúpus sistêmico eritematoso.
[007] Os inibidores de cinase reversíveis foram desenvolvidos em compostos terapêuticos. Estes inibidores reversíveis, entretanto, têm desvantagens decisivas. Muitos inibidores reversíveis de cinases interagem com o sítio de ligação de ATP. Dada a estrutura dos sítios de ligação de ATP, que são altamente conservados entre as cinases, foi difícil de desenvolver um inibidor reversível que seletivamente inibe uma cinase desejada (isto é, alvo). Além disso, dado que muitos inibidores de cinase reversíveis facilmente dissociam-se de seus polipeptídeo(s) alvo, manter a inibição durante períodos prolongados de tempo pode ser difícil. Ao usar inibidores de cinase reversíveis como terapêuticos, portanto, frequentemente as vezes próximas a dosagens tóxicas e/ou dosagem frequente são requeridas para obter o efeito biológico pretendido.
[008] O que é necessário, portanto, são inibidores de cinase irreversíveis que covalentemente se ligam ao(s) polipeptídeo(s) alvo sem (substancialmente) se ligar a polipeptídeos off-target (fora do alvo) e, desse modo, exercendo efeitos off-target indesejáveis.
Descrição da Invenção
[009] A presente invenção fornece uma série de novos inibidores de pirimidina e piridina cinase. Em algumas modalidades, os referidos inibidores de cinase sãos inibidores irreversíveis de tirosina cinases. Em modalidades preferidas, os referidos inibidores de cinase irreversíveis inibem BTK. Ao mesmo tempo que não se pretende que os compostos descritos pela presente invenção sejam limitados a qualquer mecanismo específico de ação, em algumas modalidades, os referidos inibidores de cinase irreversíveis exercem um efeito fisiológico ao formarem uma ligação covalente com Cis 481 em BTK. Significativamente, este Cis 481 em BTK encontra homólogos em outras cinases. Modalidades da presente invenção da mesma forma descrevem métodos para sintetizar os referidos inibidores irreversíveis, métodos para usar os referidos inibidores irreversíveis no tratamento de doenças (incluindo, porém não limitados a, câncer, doenças autoimune / inflamatórias e doenças neurodegenerativas). Também são descritas formulações farmacêuticas que incluem um inibidor de cinase irreversível, inclusive sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que sãos inibidores de cinase e úteis no tratamento das doenças supracitadas.
[010] Os inibidores de pirimidina e piridina cinase da presente invenção são definidos pela Fórmula (I):
Figure img0001
[011] em que:
[012] X é CH ou N,
[013] R1é NH2, CONH2 ou H,
[014] R2 é Hal, Ar1 ou Het1,
[015] R3 é NR5 [C(R5)2]nHet2, NR5 [C(R5)2]nCic, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5 [C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 ou NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,
[016] R4é H, CH3 ou NH2,
[017] R5é H ou alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,
[018] R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, HCHCCO, CH3CHCCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, NπCCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3- diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil- CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH ou N(R5)CH2CH=CHCO,
[019] R7, R8são juntos alquileno, que tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de C,
[020] Ar1é fenila ou naftila, cada uma cada das quais é não substi tuída ou mono-, di- ou trissubstituída por R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCic, A, COHet3, OA e/ou OHet3 (CH2),
[021] Ar2é fenila, naftila ou piridila, cada uma cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA e/ou Het3,
[022] Ar3é fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por OH, OA, Hal, CN e/ou A,
[023] Het1é um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3,
[024] Het2é um heterociclo mono- ou bicíclico saturado que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, diou trissubstituído por R6, Het3, CicSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CicCO, SO2 e/ou =O,
[025] Het3é um heterociclo monocíclico insaturado, saturado ou aromático que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A e/ou =O,
[026] Het4é um heterociclo bi- ou tricíclico insaturado, saturado ou aromático que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por A, NO2, Hal e/ou =O,
[027] Cic é alquila cíclica que tem 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que é não substituída, monossubstituída ou dissubstituída por R6 e/ou OH e que pode compreender uma ligação dupla,
[028] A é alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1 - 10 átomos de C, nos quais 1 - 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e/ou em que um ou dois grupos CH2 e/ou CH não adjacentes pode(m) ser substituído(s) por O, NH e/ou por N,
[029] Hal é F, Cl, Br ou I,
[030] n é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[031] p é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
[032] e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[033] Em geral, todos os resíduos que ocorrem mais de uma vez, podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro. Em outras modalidades, os resíduos e parâmetros têm os significados indicados para a Fórmula (I), a menos que expressamente indicado de outra maneira.
[034] Também são preferidos compostos das Subfórmulas 1 a 7 da Fórmula (I), em que os resíduos não designados em maiores detalhes, têm o significado indicado para o grupo preferido de compostos acima, e sais, solvatos, solvatos de sais, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[035] Na Subfórmula 1, Het1é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, benzo-2,1,3- tiadiazolila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di-hidropirrolila, tetra-hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiri- dila, di-hidropiridila ou di-hidrobenzodioxinila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3.
[036] Na Subfórmula 2, Het1é pirazolila, piridila, pirimidinila, di- hidropiridila ou di-hidrobenzodioxinila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3.
[037] Na Subfórmula 3, Het2é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, 2,7- diazaespiro [3.5]nonila, 2,8-diazaespiro[4.5]decila, 2,7- diazaespiro[4.4]nonila, 3-azabicilo [3.1.0]hexila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 6-azaespiro[3.4]octila, 7-azaespiro [3.5] nonila, 5-azaespiro[3.5]nonila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra- hidrotienila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidropirazolila, tetra- hidropiridila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, Het3, CicSO2, OH, OA, COA, COHet3, CicCO, SO2 e/ou =O.
[038] Na Subfórmula 4, Het3é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di- hidropirrolila, tetra-hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra- hidropirazolila, tetra-hidropiridila ou di-hidropiridila, cada uma cada das quais pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A e/ou =O.
[039] Na Subfórmula 5, Het3é piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, di-hidro- pirrolila, di-hidropirazolila ou di-hidropiridila, cada uma cada das quais pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A e/ou =O.
[040] Na Subfórmula 6, Het4é hexaidrotieno[3,4-d]imidazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila ou 5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'- f][1,3,2]diazaborinin-4-ium-uidila, cada um dos quais pode ser não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por A, NO2, Hal e/ou =O.
[041] Na Subfórmula 7, substituintes selecionados da Fórmula I também são definidos tal que:
[042] X é CH ou N,
[043] R1é NH2, CONH2 ou H,
[044] R2é Hal, Ar1 ou Het1,
[045] R3é NR5 [C(R5)2]nHet2, NR5 [C(R5)2]nCic, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5 [C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 ou NR5(CH2)pCR7R8NR5R6,
[046] R4é H,
[047] R5é H ou alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,
[048] R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, HCHCCO, CH3CHCCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, NπCCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3- diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil- CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH ou N(R5)CH2CH=CHCO,
[049] R7, R8são juntos alquileno, que tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de C,
[050] Ar1é fenila ou naftila, cada uma cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCic, A, COHet3, OA e/ou OHet3 (CH2),
[051] Ar2é fenila ou naftila, cada uma cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA e/ou Het3,
[052] Ar3é fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por OH, OA, Hal, CN e/ou A,
[053] Het1é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, benzo- 2,1,3-tiadiazolila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di- hidropirrolila, tetra-hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra- hidropirazolila, tetra-hidropiridila, di-hidropiridila ou di-hidro- benzodioxinila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3,
[054] Het2é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[2.2.2]octila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonila, 2,8-diazaespiro[4.5]decila, 2,7- diazaespiro[4.4]nonila, 3-azabicilo[3.1.0]hexila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 6-azaespiro[3.4]octila, 7-azaespiro[3.5]nonila, 5-azaespiro[3.5]nonila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra- hidrotienila, tetra-hidroimidazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiridila cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, Het3, CicSO2, OH, OA, COA, COHet3, CicCO, SO2 e/ou =O,
[055] Het3é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, imidazolidinila, azetidinila, azepanila, tetra-hidrofurila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, di-hidropirrolila, tetra- hidroimidazolila, di-hidropirazolila, tetra-hidropirazolila, tetra-hidropiridila ou di-hidropiridila, cada uma cada das quais pode ser não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A e/ou =O,
[056] Het4é hexaidrotieno[3,4-d]imidazolila, benzo[c][1,2,5] oxadiazolila ou 5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-4-ium-uidila, cada um dos quais pode ser não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por A, NO2, Hal e/ou =O,
[057] Cic é alquila cíclica que tem 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que é não substituída ou monossubstituída por R6 e que pode compreender uma ligação dupla,
[058] A alquila é não ramificada ou ramificada, que tem 1 - 10 átomos de C, nos quais 1 - 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e/ou em que um ou dois grupos CH2 e/ou CH não adjacentes pode(m) ser substituído(s) por O, NH e/ou por N,
[059] Hal é F, Cl, Br ou I,
[060] n é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[061] p é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[062] Em algumas modalidades da presente invenção, os inibidores de pirimidina e piridina cinase da presente invenção são da mesma forma definidos pela Fórmula (II):
Figure img0002
[063] e sais, solvatos, solvatos de sais, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[064] em que:
[065] X é H ou CH3 ou NH2,
[066] Y é H, Hal ou está ausente,
[067] B é N ou CH,
[068] E é NH2 ou H,
[069] W é NR, O ou uma amina cíclica,
[070] Z é, independentemente, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH ou está ausente,
[071] "ligante"é (CH2)n, em que: n é 1, 2 ou 3 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de um anel de fenila, um anel de arila, anel de heteroarila, grupo alquila ramificado ou não ramificado, um anel de heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio, um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros que têm 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7-10 membros tendo 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7-10 membros tendo 1-5 heteroátomos ligados a um hetero anel saturado. Os ligantes pode ser da mesma forma cicloalcanos opcionalmente substituídos por heteroátomos (independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio), cicloalcanos opcionalmente substituídos com -NH ou OH, anéis fundidos ou ligados com ponte ou anéis espirocíclicos opcionalmente substituídos que opcionalmente contêm heteroátomos,
[072] A é um homo- ou heterociclo aromático mono- ou bicíclico que tem 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N e/ou O e 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C esqueléticos que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, OH ou OU,
[073] Hal é F, Cl, Br ou I,
[074] R é independentemente hidrogênio, oxigênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 benzila, fenila linear ou cíclica alifática, um grupo fenila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de O, um anel heterocíclico de 4-7 membros tendo 1- 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio ou um homo- ou heterociclo aromático mono- ou bicíclico que tem 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e 5, 6, 7 ou 8 átomos esqueléticos de C que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OH, NH2, nitrila, e/ou CH(Hal)3 ou é uma alquila linear não ramificada ou ramificada que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O e/ou por um grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- ou - CH=CH-, e em que 1 - 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal,
[075] Rqé selecionado a partir de --R, --A, halogênio, --OR, -- O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, ou --N(R)2,
[076] r é 1-4,
[077] n é 0-4, e
[078] Q é um grupo eletrofílico tais como aqueles listados na Tabela 1, em que os referidos grupos eletrofílicos também podem compreender uma warhead.
[079] Quando aqui usado, o termo "warhead" se refere a uma parte, grupo funcional ou substituinte dos compostos como reivindicado na presente invenção, em que, a referida parte, grupo funcional ou substituinte covalentemente se liga a um aminoácido (tais como cisteína, lisina ou qualquer outro aminoácido, nativo ou modificado, que pode formar a referida ligação covalente) que está presente, por exemplo, na região de ligação dentro de um determinado ligante, em que a referida warhead se liga com o referido ligante, em que a ligação covalente entre a referida warhead e a região de ligação da referida proteína alvo, ocorre sob condições em que uma função fisiológica da referida proteína é irreversivelmente inibida.
[080] Ao mesmo tempo que não é pretendido que a presente invenção seja limitada a um grupo específico para o substituinte Q, como estabelecido na Fórmula (II) acima, em certas modalidades, o substituinte Q é selecionado a partir do conjunto de grupos estabelecidos na Tabela 1. Todos os compostos, que aparecem dentro de uma caixa não são "warheads" como definido acima na Tabela 1. Tabela 1
Figure img0003
Figure img0004
[081] em que, ""éo" é o ponto de ligação de Q a Z na Fórmula (II).
[082] Em outras modalidades, os inibidores de pirimidina e piridina cinase da presente invenção são definidos pela Fórmula (III):
Figure img0005
[083] e sais, solvatos, solvatos de sais, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[084] em que:
[085] X é O ou NH,
[086] Y é N ou CH,
[087] W é H, NH2 ou CONH2,
[088] Q é H ou NH2,
[089] R1 é L1-R4-L2-R5,
[090] R2 é M1-S4-M2-S5
[091] L1 é uma ligação simples, metileno ou A cíclico, que pode ser mono- ou dissubstituído com N ou NH2,
[092] R4é Ar, A ou A cíclico, que pode ser mono- ou dissubstituído com N, -O- ou Hal,
[093] R5é Ar, A ou A cíclico, que pode ser mono- ou dissubstituído com N, -O- ou Hal ou está ausente. Em modalidades preferidas, R5é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-fluoropiridina, 1- metilpiridin-2(1H)-ona e 2-cloropiridina,
[094] L2é H, -O-, C1-C4 alquila substituída ou não substituída, C1-C4 heteroalquila substituída ou não substituída, C1-C6 alcoxialquila, C1-C8 alquilaminoalquila ou arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C1-C4 alquila (arila), C1-C4 alquila (heteroarila), C1-C4 alqui(C3-C8cicloalquila) ou C1-C4 alquila (C2-C8 heterocicloalquila). Em algumas modalidades, L2é --CH2--O--(C1-C3alquil), --CH2--N(C1-C3alquil)2, C1-C4alquila (fenila) ou C1-C4alquila (heteroarila de 5 ou 6 membros). Em algumas modalidades, L2é -A-. Em algumas modalidades, L2está ausente. Em modalidades preferidas da presente invenção, L2é selecionado a partir do grupo que consiste em but-3-en-2- ona, propan-2-ona, (E)-5-(dimetilamino)pent-3-en-2-ona, (E)-pent-3-en-2- ona, pent-3-in-2-ona, 1-cloropropan-2-ona, (metilsulfonil)etano, (E)-5-((2- metoxietil)(metil)amino)pent-3-en-2-ona ou (Z)-pent-3-en-2-ona,
[095] M1é uma ligação simples,
[096] S4é Ar, A ou A cíclico, que pode ser mono- ou dissubstituído com N, -O- ou Hal. Em modalidades preferidas da presente invenção, S4é um anel de 5 a 6 membros heteroaromático,
[097] M2 O, NH, CH2 ou está ausente,
[098] S5é H, Ar, A ou A cíclico, que pode ser mono- ou dissubstituído com N, -O-, Hal. Em certas modalidades da presente invenção, S5é selecionado a partir do grupo que consiste em but-3-en- 2-ona, benzeno, (E)-5-(dimetilamino)pent-3-en-2-ona, etilbenzeno, 1- etil-2-metoxibenzeno, anilina e (E)-5-morfolinopent-3-en-2-ona. Em algumas modalidades da presente invenção, S5está ausente,
[099] Ar é um homo- ou heterociclo aromático mono- ou bicíclico que tem 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N e/ou O e 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos esqueléticos, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH, CHO e/ou COA, e em que um átomo de N de anel pode ser substituído por um átomo de O para formar um grupo N-óxido, e em que no caso de um ciclo aromático bicíclico, um dos dois anéis pode ser parcialmente saturado,
[0100] A é alquila linear não ramificada ou ramificada ou cíclica que tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O e/ou por um grupo -NH-, - CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- ou -CH=CH-,
[0101] LA é alquila linear não ramificada ou ramificada, que tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, em que 1, 2 ou 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal,
[0102] Hal é F, Cl, Br ou I.
[0103] Em algumas modalidades, os inibidores de pirimidina e piridina cinase da presente invenção são da mesma forma definidos pela Fórmula (IV):
Figure img0006
[0104] Fórmula (IV)
[0105] e sais, solvatos, solvatos de sais, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0106] em que:
[0107] Z é N ou CH,
[0108] X é O ou NH, e
[0109] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste nas seguintes estruturas:
Figure img0007
[0110] em que, "R"é o ponto de ligação a Z na Fórmula IV.
[0111] Em algumas modalidades, os inibidores de pirimidina e piridina cinase da presente invenção são da mesma forma definidos pela Fórmula (V):
Figure img0008
[0112] e sais, solvatos, solvatos de sais, ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0113] em que:
[0114] X é CH ou N,
[0115] R1é NR5 [C(R5)2]nHet2,
[0116] R2é Hal, Ar1 ou Het1,
[0117] R3é NH2,
[0118] R4é H, CH3 ou NH2,
[0119] R5é H ou alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,
[0120] R6 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, HCHCCO, CH3CHCCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, NπCCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diil-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diil-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH ou N(R5)CH2CH=CHCO, \
[0121] R7, R8são juntos alquileno, que tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de C,
[0122] Ar1é fenila ou naftila, cada uma cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCic, A, COHet3, OA e/ou OHet3 (CH2),
[0123] Ar2é fenila, naftila ou piridila, cada uma cada das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA e/ou Het3,
[0124] Ar3é fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por OH, OA, Hal, CN e/ou A,
[0125] Het1é um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por R6, O(CH2)nAr3 e/ou (CH2)nAr3,
[0126] Het2é um heterociclo mono- ou bicíclico saturado que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, diou trissubstituído por R6, Het3, CicSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CicCO, SO2 e/ou =O,
[0127] Het3é um heterociclo monocíclico insaturado, saturado ou aromático que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A e/ou =O,
[0128] Het4é um heterociclo bi- ou tricíclico insaturado, saturado ou aromático que tem 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por A, NO2, Hal e/ou =O,
[0129] Cic é alquila cíclica que tem 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que é não substituída, monossubstituída ou dissubstituída por R6 e/ou OH e que pode compreender uma ligação dupla,
[0130] A alquila é não ramificada ou ramificada, que tem 1 - 10 átomos de C, nos quais 1 - 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e/ou em que um ou dois grupos CH2 e/ou CH não adjacentes pode(m) ser substituído(s) por O, NH e/ou por N,
[0131] Hal é F, Cl, Br ou I,
[0132] n é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[0133] p é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
[0134] e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações.
[0135] Em geral, todos os resíduos que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é são independentes um do outro. Acima e abaixo, os resíduos e parâmetros têm os significados indicados para as Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V), a menos que expressamente indicado de outra maneira. Consequentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) em que pelo menos um dos referidos resíduos tem um dos significados preferidos indicados abaixo.
[0136] O termo "substituído"preferivelmente se refere à substituição pelos substituintes supracitados, onde uma pluralidade de graus diferentes de substituição é possível, a menos que indicado de outra maneira.
[0137] Todos os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, solvatos de sais, e estereoisômeros destes compostos, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações, são da mesma forma conforme a invenção.
[0138] Os compostos da Fórmula (I), (II), (III), (IV) e (V) podem ter um ou mais centros de quiralidade. Eles podem ocorrer consequentemente em várias formas enantioméricas e podem estar na forma racêmica ou opticamente ativas. A invenção portanto também se refere a formas opticamente ativas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereômeros e hidratos e solvatos destes compostos.
[0139] Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou até mesmo os intermediários, podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou até mesmo empregados como tais na síntese.
[0140] No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução opticamente ativo. Exemplos de agente de resolução adequados são ácidos opticamente ativos, tais como as formas de R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático, aminoácidos adequadamente protegidos por N (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. Da mesma forma vantajosa, é a resolução de enantiômero cromatográfica com a ajuda de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivados imobilizados em sílica-gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas de solventes aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexano/iso- propanol/acetonitrila, por exemplo, na relação 82:15:3.
[0141] Um método elegante para a resolução de racematos que contém grupos éster (por exemplo, acetil ésteres) é o uso de enzimas, em particular esterases.
[0142] Considera-se da mesma forma que compostos das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) incluem formas rotuladas por isótopo dos mesmos. Uma forma rotulada por isótopo de um composto das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) é idêntica a este composto, com exceção do fato que um ou mais átomos do composto foi(ram) substituído(s) por um átomo ou átomos que têm uma massa atômica ou número de massa que diferem a partir da massa atômica ou número de massa do átomo que normalmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão facilmente comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um composto da Fórmula I por métodos bem conhecido incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente,. Considera-se da mesma forma que um composto da Fórmula I, um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um, que contém um ou mais dos isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos, são modalidades da presente invenção. Um composto rotulado por isótopo da Fórmula I pode ser usado de vários modos benéficos. Por exemplo, um composto rotulado por isótopo da Fórmula I, em que, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou medicamento. Estes radioisótopos, isto é trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferido devido a sua facilidade de preparação e excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da Fórmula I, pode ter vantagens terapêuticas devido à estabilidade metabólica superior deste composto rotulado por isótopo. A estabilidade metabólica superior se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou dosagens mais baixas, que sob algumas circunstâncias representariam uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto rotulado por isótopo da Fórmula I pode ser adaptado aos procedimentos descritos nos esquemas de síntese, e na descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo-se um reagente não rotulado por isótopo por um reagente rotulado por isótopo facilmente disponível.
[0143] Em outras modalidades considera-se que deutério (2H) pode ser incorporado em um composto das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V). Tais compostos deuterados podem modificar o metabolismo oxidativo do referido composto deuterado por meios do efeito de isótopo cinético primário. O efeito de isótopo cinético primário é uma alteração da taxa para uma reação química, que é o resultado da permuta de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela alteração em energias em estado fundamental necessárias para formação de ligação covalente depois desta permuta isotópica. A permuta de um isótopo mais pesado normalmente resulta em uma redução da energia em estado fundamental por uma ligação química e desse modo causa uma redução na taxa na quebra de ligação limitante da taxa. Se a quebra de ligação ocorre dentro ou na redondeza de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição de produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se deutério é ligado a um átomo de carbono a uma posição não permutável, diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa é observada em quaisquer compostos das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) suscetíveis a oxidação, o perfil deste composto, in vivo, pode ser drasticamente modificado e resulta em propriedades farmacocinética melhoradas.
[0144] Ao constatar e desenvolver os agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica, tenta aperfeiçoar parâmetros farmacocinéticos ao mesmo tempo que retendo propriedades desejáveis in vitro. É razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos pobres são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Ensaios microssômicos do fígado in vitro conhecidos na técnica, podem fornecer informação valiosa sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o projeto racional de compostos deuterados das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) com estabilidade melhorada por resistência ao referido metabolismo oxidativo. Melhorias significantes nos perfis farmacocinéticos de compostos da Fórmula I podem ser desse modo obtidas, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva dose resposta (AUC) e F; e em termos de liberação reduzida, dose e custos de materiais.
[0145] Ao mesmo tempo que, não é pretendido que a presente invenção seja limitada a qualquer motivo deuterado, o seguinte é um exemplo. Um composto das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) que tem sítios potenciais múltiplos de ataque para metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos, em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de forma que alguns, a maioria ou todos estes átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. Determinações de meia-vida permitem determinação favorável e precisa da extensão em que, a melhoria na resistência para metabolismo oxidativo melhorou. Deste modo, pode ser determinado que a meia-vida do composto de origem pode ser estendida por até 100% como o resultado de permuta de deutério-hidrogênio deste tipo.
[0146] A permuta de deutério-hidrogênio em um composto das Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V) pode ser da mesma forma usada para obter uma modificação favorável do espectro de metabólito do composto de partida a fim de diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabólito tóxico surge por clivagem de ligação carbono-hidrogênio oxidativa (C-H), pode ser razoavelmente assumido que o análogo deuterado grandemente diminuirá ou eliminará a produção do metabólito indesejado, até mesmo se a oxidação particular não é uma etapa de determinação de taxa. Outra informação sobre o estado da técnica com respeito a permuta de deutério-hidrogênio pode ser constatada, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 39923997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 29272937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0147] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um composto de profármaco. "Composto de profármaco"significa um derivado que é convertido em um composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção sob condições fisiológicas no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise ou similares, cada uma das quais é realizada enzimaticamente, ou sem envolvimento com enzima. Exemplos de profármacos são compostos, em que o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo, acetilóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi, ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado, ou em que um grupo sulfidrila forma uma ponte de dissulfeto com uma molécula veículo, por exemplo, um peptídeo, que libera o fármaco seletivamente a um alvo e/ou ao citosol de uma célula. Estes compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos de profármacos são compostos, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é convertido por exemplo, em um alquil-, aril-, colina-, amino, aciloximetil éster, linolenoil- éster.
[0148] Metabólitos de compostos da presente invenção estão da mesma forma dentro do escopo da presente invenção.
[0149] Onde tautomerismo, por exemplo, tautomerismo de ceto- enol, de compostos da presente invenção ou seus profármacos podem ocorrer, as formas individuais, por exemplo, o ceto ou a forma de enol, são reivindicadas separadamente e juntamente como misturas em qualquer relação. O mesmo aplica-se para estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros, cis/trans isômeros, configuradores, e similares. Se desejou, os isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida. O mesmo aplica-se para enantiômeros, por exemplo, usando-se fases estacionárias quirais. Adicionalmente, os enantiômeros podem ser isolados convertendo-os em diastereômeros, isto é, acoplamento com um composto auxiliar enantiomericamente puro, separação subsequente dos diastereômeros resultantes e clivagem do resíduo auxiliar. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir da síntese estereoseletiva usando materiais de partida opticamente puros
[0150] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos ou bases inorgânicas e ácidos ou bases orgânicas. Em casos onde os compostos da presente invenção contêm um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Desse modo, os compostos da presente invenção que contém grupos ácidos podem estar presentes na forma de sal, e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais metal de álcali, sais de metal alcalino terroso ou como sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Compostos da presente invenção que contém um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes na forma de sal, e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissul- fônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido sucínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção contiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitterions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos habituais que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica, por exemplo, contatando estes com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por permuta de ânion ou permuta de cátion com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido a baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em farmacêuticos, porém que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0151] Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um composto de profármaco do mesmo, ou um sal farmacêuticamenteaceitável ou solvato do mesmo como um ingrediente ativo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0152] "Composição farmacêutica"significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita ao se misturar um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0153] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos, tais como um ou mais compostos adicionais da presente invenção, ou um composto de profármaco ou outros inibidores de BTK.
[0154] As composições farmacêuticas incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou administração nasal, embora a rotina mais adequada em qualquer determinado caso dependerá da natureza e severidade das condições a ser tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[0155] Em uma modalidade, os referidos compostos e composição farmacêutica são para o tratamento de câncer tais como câncer de cérebro, de pulmão, de cólon, epidermoide, de célula escamosa, de bexiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeça, de pescoço, renal(renal), renal(kidney), de fígado, ovariano, de próstata, colorretal, uterino, retal, oesofágico, testicular, ginecológico, da tiroide, melanoma, malignidades hematológicas tais como leucemia mielogenosa aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa crônica, leucemia de célula mieloide, glioma, sarcoma de Kaposi, ou qualquer outro tipo de tumores sólidos ou líquidos. Preferivelmente, o câncer a ser tratado é selecionado a partir de câncer de mama, colorretal, de pulmão, de próstata ou pancreático ou glioblastoma.
[0156] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças hiperproliferativas relacionadas à hiperatividade de BTK, bem como doenças moduladas pela cascata de BTK em mamíferos, ou transtornos mediados por proliferação aberrante, tal como câncer ou hiperatividade de células B, mastócitos, neutrófilos e monócitos em tais condições inflamatórias.
Descrição das Figuras:
[0157] As Figuras 1 A e B apresentam dados que avaliam um composto descrito pela presente invenção, [1-(4-(((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. B" na figura] em um modelo de camundongo com lúpus eritematoso sistêmico (SLE) acelerado por interferona-alfa.
[0158] A Figura 2 apresenta dados adicionais que avaliam um composto descrito pela presente invenção, [1-(4-(((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. B" na figura] em um modelo de camundongo com lúpus eritematoso sistêmico (SLE) acelerado por interferon-alfa.
[0159] A Figura 3 apresenta dados que avaliam um composto descrito pela presente invenção, [1-(4-(((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. A" na figura] em um modelo de artrite induzida por colágeno em rato.
[0160] A Figura 4 apresenta dados que avaliam um composto descrito pela presente invenção, [1-(4-(((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. A" na figura] em um modelo de camundongo com lúpus eritematoso sistêmico (SLE) acelerado por interferon-alfa.
[0161] A Figura 5 apresenta dados que avaliam um composto descrito pela presente invenção, [1-(4-(((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. B" na figura] em um modelo de camundongo com anafilaxia cutânea passiva (PCA).
[0162] A Figura 6 apresenta dados que avaliam um composto descrito pela presente invenção [1-(4-(((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona] com respeito à super-regulação de CD69 induzida por anti-IgD ex vivo no sangue total do camundongo.
[0163] A invenção também se refere a um composto ou composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0164] Em uma modalidade, o referido composto ou composição farmacêutica é para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em angiogênese de tumor, doenças inflamatórias crônicas tais como artrite reumatoide, lúpus sistêmico eritematoso, doença intestinal inflamatória, Síndrome de Sjogren, aterosclerose, doenças de pele e alérgicas tais como artrite psoriática, psoríase, eczema e esclerodema, asma e dermatite atópica ou doenças tais como diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade e degeneração macular relacionada à idade.
[0165] Em uma modalidade, o tratamento da artrite reumatoide com inibidores de BTK é preferido dada a validação experimental que confirma a eficácia de inibidores de BTK no tratamento de artrite induzida por anticorpo de colágeno e artrite induzida por colágeno. Pan, Z. et al., Discovery of Selective Irreversible Inhibitors of Brunton’s Tyrosine Kinase. ChemMedChem 2, 58-61 (2007). Mais especificamente, o tratamento com inibidores de BTK tem mostrado reduzir a incidência e severidade de artrite induzida por colágeno e artrite induzida por soro de K/BxN.
[0166] Esta invenção da mesma forma se refere a um composto ou composição farmacêutica para inibir o crescimento de célula anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato ou profármaco farmacêuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com uma quantidade de outro terapêutico anticâncer, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou profármaco e do quimioterapêutico são juntamente eficazes na inibição do crescimento de célula anormal. Muitos terapêuticos anticâncer são presentemente conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o terapêutico anticâncer é um quimioterapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercaladores, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese e antiandrógeno. Em outra modalidade, o terapêutico anti- câncer é um anticorpo selecionado a partir do grupo que consiste em bevacizumabe, anticorpos específicos de CD40, chTNT-1/B, denosu- mabe, zanolimumabe, anticorpos específicos de IGF1R, lintuzumabe, edrecolomabe, WX G250, rituximabe, ticilimumabe, trastuzumabe e cetuximabe. Em ainda outra modalidade, o terapêutico anticâncer é um inibidor de outra proteína cinase, tais como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, efa2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (da mesma forma conhecidos como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 e Erk.
[0167] Esta invenção se refere também a um método para inibir o crescimento de célula anormal em um mamífero ou tratar um distúrbio hiperproliferativo que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou profármaco dos mesmos, em combinação com radioterapia, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou profármaco, estão em combinação com a radioterapia eficaz na inibição do crescimento de célula anormal ou tratar o transtorno hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para administrar radioterapia são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração de um composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito. Acredita-se que os compostos da presente invenção podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para propósitos de matar e/ou inibir o crescimento de tais células.
[0168] Consequentemente, esta invenção se refere também a um método para sensibilizar as células anormais em um mamífero ao tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou profármaco do mesmo, em que a quantidade é eficaz na sensibilização das células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal, ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para averiguar as quantidades eficazes de tais compostos descritos aqui. A invenção também se refere a um método para inibir o crescimento de célula anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal ou solvato do mesmo, um profármaco do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado isotopicamente rotulado do mesmo, e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionados a partir de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.
[0169] Em uso prático, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para forma de dosagem oral, quaisquer dentre os meios farmacêuticos habituais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e similares. No caso das preparações líquidas orais, quaisquer dentre os meios farmacêuticas habituais podem ser empregados, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluente, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, e similares. No caso das preparações sólidas orais, a composição pode tomar formas tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo preferidas sobre as preparações líquidas.
[0170] Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais composições e preparações deveriam conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A porcentagem do composto ativo nestas composições pode, claro, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos podem da mesma forma ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.
[0171] Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares podem da mesma forma conter um aglutinante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato de dicálcio; agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e agente adoçante tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de unidade de dosagem for uma cápsula, pode conter, além de materiais do tipo anterior, veículo líquido tal como um óleo graxo.
[0172] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma- lacaverniz, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, uma tintura e um flavorizante tal como sabor cereja ou laranja.
[0173] Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água apropriadamente misturada com um tensoativo tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem da mesma forma ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, estas preparações contêm um preservativo para prevenir o crescimento de microorganismos.
[0174] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluido à medida que a fácil seringabilidade existe. Deve ser estável sob as condições de fabricação e o armazenamento deve ser preservado contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
[0175] Qualquer rotina adequada de administração pode ser empregada para fornecer um mamífero, especialmente um humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares podem ser empregadas. Formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis, e similares. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados oralmente.
[0176] A dosagem eficaz de ingrediente ativo empregado pode variar, dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, da condição a ser tratada, e da severidade da condição a ser tratada. Tal dosagem pode ser averiguada facilmente por uma pessoa versada na técnica.
[0177] Ao tratar ou prevenir câncer, inflamação ou outras doenças proliferativas para as quais, compostos da presente invenção são indicados, são obtidos resultados geralmente satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem diária a partir de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, preferivelmente dada como uma dose diária única. Para mamíferos maiores, a dosagem diária total é a partir de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 1000 miligramas, preferivelmente a partir de cerca de 0,2 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente a partir de cerca de 0,2 miligrama a cerca de 200 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal.
[0178] A invenção também se refere a um conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato ou profármaco dos mesmos, e b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento.
[0179] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. Por exemplo, o conjunto pode compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivado, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento na forma dissolvida ou liofilizada.
Seção experimental
[0180] Algumas abreviações que podem aparecer neste pedido são como segue: Abreviações
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[0181] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos Esquemas e Exemplos seguintes, usando materiais apropriados e também são exemplificados pelos exemplos específicos seguintes. Além disso, ao se utilizar os procedimentos aqui descritos, juntamente com experiências ordinárias na técnica, compostos adicionais da presente invenção aqui reivindicados, podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem ser, entretanto, interpretados como formando-se apenas o gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos também ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica entenderão facilmente que, variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes podem ser usados para preparar estes compostos.
[0182] Os presentes compostos são geralmente isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos acima. As bases livres de amina que correspondem aos sais isolados podem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tais como hidrogenocarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e extração da base livre de amina liberada em um solvente orgânico, seguida por evaporação. A base livre de amina, isolada desta maneira, também pode ser convertida também em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição do ácido apropriado e evaporação, precipitação ou cristalização subsequente.
[0183] A invenção será ilustrada, porém não limitada, por referência a modalidades específicas descritas nos esquemas e exemplos seguintes. A menos que de outra maneira indicado nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado como descrito acima.
[0184] A menos que de outra maneira especificado, todos os materiais de partida são obtidos comercialmente a partir de fornecedores e usados sem outras purificações. A menos que de outra maneira especificado, todas as temperaturas são expressas em °C, e todas as reações são conduzidas em temperatura ambiente. Os compostos foram purificados por cromatografia em sílica ou HPLC preparativa.
[0185] A presente invenção também se refere a processos para fabricar os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V), como descrito acima, de acordo com os esquemas em seguida descritos e exemplos de trabalho. Procedimentos Sintéticos
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Métodos Associados Com Etapas de Reação nos Esquema 1 e Esquema 2 Método A: substituição aromática nucleofílica usando um nucleófilo de oxigênio
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6-(3-aminofenóxi)-5-cloropirimidin-4-amina
[0186] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL foram colocados 5,6- dicloropirimidin-4-amina (500,00 mg; 3,05 mmol), carbonato de césio (1,49 g: 4,57 mmol) e 3-aminofenol (499,08 mg; 4,57 mmol) suspenso em DMF (12,00 mL). A mistura reacional foi conduzida no micro-ondas a 160 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em TA. A mistura foi em seguida filtrada por um tampão de sílica-gel. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida liofilizada durante a noite para proporcionar 6-(3-aminofenóxi)-5-cloropirimidin-4- amina como um sólido preto cru. Método B: substituição aromática nucleofílica usando um nucleófilo de nitrogênio
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4-{[(6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino]metil}piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[0187] Em um frasco de 10 mL foram colocados 5,6-dicloropirimidin- 4-amina (250,00 mg; 1,52 mmol), terc-butil 4-(aminometil) piperidina-1- carboxilato (653,40 mg; 3,05 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,01 mL; 6,10 mmol) suspenso em NMP (2,50 mL). A mistura reacional foi conduzida no micro-ondas a 150 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em TA. A mistura foi purificada usando cromatografia de coluna Biotage eluindo a partir de 50-100% de EtOAc/Hexanos. Frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 4- {[(6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo viscoso amarelo. Método C: Acoplamento de Suzuki
Figure img0015
6-(3-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina
[0188] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL foram colocados 6- (3-aminofenóxi)-5-cloropirimidin-4-amina (400,00 mg; 1,69 mmol.), ácido (4-fenoxifenil)borônico (542,62 mg; 2,54 mmol), acetato de paládio (18,97 mg; 0,08 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenila (69,39 mg; 0,17 mmol), carbonato de potássio (700,77 mg; 5,07 mmol) suspenso em dioxano (8,00 mL) e água (0,80 mL). A mistura reacional foi conduzida no micro-ondas durante 20 minutos a 140°C. A mistura reacional foi permitida resfriar em TA. Na2SO4 foi adicionado à mistura, que foi subsequentemente filtrada através de um tampão de sílica gel e concentrada sob pressão reduzida. A mistura crua foi purificada usando cromatografia de coluna Biotage eluindo a partir de 80-100% de EtOAc/hexanos, em seguida 0-100% de MeOH/EtOAc. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado durante a noite para proporcionar 6-(3-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- amina como um sólido amarelo (177,00 mg, 74% de rendimento). Método D: Desproteção de amina protegida por terc- butiloxicarbonila (BOC
Figure img0016
5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina
[0189] Em um frasco de 20 mL foi colocado 4-({[6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il]amino}metil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (534,60 mg; 1,12 mmol) dissolvido em metanol (4,00 mL). Cloreto de hidrogênio (solução a 2,0 M em dietil éter) (5,62 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e subsequentemente liofilizada durante a noite para proporcionar 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-4- ilmetil)pirimidina-4,6-diamina como um sólido amarelo cru. Método E: Formação de amida a partir de ácido carboxílico
Figure img0017
N-(3-{[6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il]óxi}fenil)acrilamida
[0190] Em um frasco de reação de 20 mL foram adicionados ácido acrílico (0,01 mL; 0,12 mmol) e cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (42,04 mg; 0,17 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,07 mL; 0,41 mmol) suspenso em dioxano (3,00 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante 1 h. 6-(3-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina (40,00 mg; 0,08 mmol) foi em seguida adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura crua foi purificada usando cromatografia de coluna Biotage eluindo a partir de 50-100% de EtOAc/Hexanos, em seguida 0-40% de MeOH/EtOAc. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida purificado usando HPLC preparativa eluindo a partir de 35-45% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. Frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para proporcionar N-(3-{[6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il]óxi}fenil)acrilamida como um sólido branco (29,00 mg, 25% de rendimento). Pureza de HPLC: 97%, Tr = 4,264 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 2,14 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (amplo s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H). Método F: Formação de amida a partir de cloreto ácido na presença de base inorgânica
Figure img0018
N-[(1-acriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoxifenil)pirimidina-4,6- diamina
[0191] Em um frasco de reação de 20 mL foram adicionados 5-(4- fenoxifenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina (70,00 mg; 0,19 mmol), bicarbonato de sódio (23,49 mg; 0,28 mmol) suspenso em THF (3,00 mL) e água (0,30 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C. Cloreto de acriloíla (0,02 mL; 0,22 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi deixado derreter. A mistura reacional foi em seguida agitada durante a noite em TA. A mistura crua foi purificada usando cromatografia de coluna Biotage eluindo 0-50% de MeOH/EtOAc. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado durante a noite para proporcionar N-[(1- acriloilpiperidin-4-il)metil]-5-(4-fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina como um sólido branco (30,00 mg, 37% de rendimento). Pureza de HPLC: 97%, Tr = 3,665 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,53 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,21-7,08 (m, 8H), 6,76 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,95 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,92 (m, 2H). Método G: Formação de amida a partir de cloreto ácido na presença de base orgânica
Figure img0019
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida
[0192] Em um frasco de 20 mL, foram colocados 3-(4-(4- fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina (30,00 mg, 0,08 mmol), N,N- dietiletanamina (0,02 mL, 0,17 mmol) suspenso em 1-metilpirrolidin-2- ona (0,35 mL) e diclorometano (2,00 mL). A mistura resultante foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se cloreto de acriloíla (0,02 mL, 0,25 mmol). O banho de gelo foi deixado derreter, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi purificada usando cromatografia de coluna Biotage eluindo 0-40% de MeOH em EtOAc. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas. Purificadas usando HPLC prep. eluindo 25-55% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para proporcionar N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida como um sólido branco (12,00 mg, 35% de rendimento). Pureza de HPLC: 100%, Tr = 4,235 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, Tr = 3,38 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,75 (d, 1H). Método H: substituição aromática nucleofílica usando uma amina aromática
Figure img0020
N4-(3-aminofenil)-5-cloropirimidina-4,6-diamina
[0193] Em um frasco de 20 mL foram colocados 5,6-dicloropirimidin- 4-amina (500 mg, 3,05 mmol), benzeno-1,3-diamina (329,72 mg, 3,05 mmol) e um mistura pré-fabricada de TFA:TEA (1:1 mol) (347,64 mg: 308,52 mg) dissolvida em DMSO (6 mL). A mistura foi aquecida durante a noite a 90 °C. A mistura reacional foi em seguida resfriada em TA, e a mistura crua foi purificada usando cromatografia de coluna eluindo 040% de MeOH em EtOAc. As frações que contêm o produto desejado foram concentradas e liofilizadas durante a noite para proporcionar o produto desejado N4-(3-aminofenil)-5-cloropirimidina-4,6-diamina (82% de rendimento) como um xarope marrom. Método I: substituição aromática nucleofílica usando um nucleófilo de nitrogênio
Figure img0021
4-(((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2-ona
[0194] Em um frasco de 20 mL foram colocados 5,6-dicloropirimidin- 4-amina (100 mg, 0,61 mmol), 4-(((6-amino-5-cloropirimidin-4-il) amino)metil)piperidin-2-ona (117,24 mg, 0,91 mmol) e DBU (0,18 mmol de mL1,22) dissolvido em DMF (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura foi em seguida resfriada em TA. A mistura crua foi purificada usando cromatografia de coluna eluindo 0100% de MeOH em EtOAc. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas e liofilizadas durante a noite para proporcionar o produto 4-(((6-amino-5-cloropirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-2-ona desejado (90% de rendimento) como um sólido amarelo. Esquema 3
Figure img0022
Métodos Associados Com Etapas de Reação no Esquema 3 Método S1: substituição aromática nucleofílica
Figure img0023
6-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila
[0195] Em um frasco com base arredondada que contém 5,6- dicloro-pirimidin-4-ilamina (300,00 mg; 1,83 mmol; 1,00 eq.) e terc- butil éster de ácido 6-amino-2-aza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (466,02 mg; 2,20 mmol; 1,20 eq.) em NMP (1,00 mL) foi adicionado DIPEA (0,91 mL; 5,49 mmol; 3,00 eq.). A mistura reacional foi agitada a 155°C durante 4 h antes que fosse concentrada. Método S2: Acoplamento de Suzuki
Figure img0024
6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro [3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
[0196] Em um frasco de micro-ondas que contém terc-butil éster de ácido 6-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-aza-espiro[3.3]heptano- 2-carboxílico (828,00 mg; 2,44 mmol; 1,00 eq.) em dioxano (4,00 mL; 46,94 mmol; 19,27 eq.) e água (0,40 mL; 22,20 mmol; 9,11 eq.) foram adicionados carbonato de césio (1190,86 mg; 3,65 mmol; 1,50 eq.), acetato de paládio(II) (27,35 mg; 0,12 mmol; 0,05 eq.), ácido 4- fenoxifenilborônico (651,87 mg; 3,05 mmol; 1,25 eq.) e 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (100,03 mg; 0,24 mmol; 0,10 eq.). A mistura reacional foi agitada a 140°C durante 16 h antes que fosse concentrada e separada em uma coluna em sílica gel de 50 g com gradiente EtOAc/Hexano (0-100%). As frações foram concentradas e levadas para a próxima etapa. Método S3: desproteção de amina protegida por terc- Butiloxicarbonila
Figure img0025
5-(4-fenoxifenil)-N4-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimidina-4,6- diamina
[0197] Em um frasco com base arredondada que contém terc-butil éster de ácido 6-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza- espiro[3.3] heptano-2-carboxílico (167,23 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.) em metanol (5,00 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1,80 mL; 3,53 mmol; 10,00 eq.). A reação foi agitada durante 16 h antes que fosse concentrada e levada para a próxima etapa. Método S3A: desproteção de amina protegida por terc- butiloxicarbonila
Figure img0026
5-(4-fenoxifenil)-N4-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimidina-4,6- diamina
[0198] Em um frasco com base arredondada que contém terc-butil éster de ácido 6-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2- aza-espiro[3.3] heptano-2-carboxílico (167,23 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.) em metanol (5,00 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1,80 mL; 3,53 mmol; 10,00 eq.). A reação foi agitada durante 16 h antes que fosse concentrada e purificada por HPLC. As frações que contêm o produto desejado foram liofilizadas para proporcionar o composto título como um sólido branco (50,3 mg, 34%). Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 374 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,44 (m, 8H), 4,60 (m, 1H), 4,20(s, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,32 (m, 2H). Método S4A: formação de amida usando T3P
Figure img0027
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro[3.3] heptan-2-il)prop-2-in-1 -ona
[0199] Em um frasco de micro-ondas que contém cloridrato de N- (2-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidina-4,6-diamina (80,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) em DCM (1,00 mL) foram adicionados DIPEA (0,16 mL; 0,98 mmol; 5,00 eq.) e ácido propiólico (24,20 μL; 0,39 mmol; 2,00 eq.) seguido por 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,12 mL; 0,29 mmol; 1,50 eq.). A reação foi agitada em TA durante 1 h, antes que fosse concentrada e purificada por HPLC preparativa (0,1% de TFA-H2O/ACN). As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para proporcionar 1 -(6-((6-amino-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2- in-1-ona como um sólido branco (27,8 mg, 26,1%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,187,49 (m, 9H), 4,32 (d, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,89 (d, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H). Método S4B: formação de amida usando um cloreto ácido em piridina
Figure img0028
1-((1R,5S)-6-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)prop-2-en-1 -ona
[0200] Em um frasco com base arredondada que contém cloridrato de N-[(1S,5R)-1-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)metil]-5-(4-fenóxi-fenil)- pirimidina-4,6-diamina (259,68 mg; 0,63 mmol; 1,00 eq.) em piridina (1,00 mL; 12,36 mmol; 19,52 eq.) foi adicionado cloreto de acriloíla (0,05 mL; 0,63 mmol; 1,00 eq.) em DCM (3,00 mL; 46,80 mmol; 73,88 eq.) durante 1 h a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi concentrada, e o produto cru foi submetido à HPLC preparativa. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para proporcionar 1-((1R,5S)-6-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil) pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)prop-2-en-1-ona como um sólido branco (2,1 mg, 0,6%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,21-7,46 (m, 9H), 6,53 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,93 (m, 2H). Método S4C: formação de amida usando um cloreto ácido em THF
Figure img0029
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-hidroxipiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
[0201] Em um frasco com base arredondada que contém cloridrato de (3S,4S)-4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4- ilamino]-metil}-piperidin-3-ol (591,95 mg; 1,38 mmol; 1,00 eq.) e DIPEA (0,69 mL; 4,15 mmol; 5,00 eq.) em THF (30,00 mL) foi adicionado cloreto de acriloíla lentamente (0,11 mL; 1,38 mmol; 1,00 eq.) em 1 mL THF durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada com HPLC preparativa. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para proporcionar 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona como um sólido branco (21,5 mg, 2,7%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 446 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 9H), 6,73 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,19 (m, 1H). Método S4D: formação de amida usando BOP-Cl
Figure img0030
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-hidroxipiperidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona
[0202] Em um frasco de reação de 20 mL foram adicionados ácido propiólico (0,02 mL; 0,37 mmol; 1,10 eq.), cloreto bis(2-oxo-3- oxazolidinil) fosfínico (171,33 mg; 0,67 mmol; 2,00 eq.) e etil-di- isopropil-amina (0,28 mL; 1,68 mmol; 5,00 eq.) e 1,0 mL de DMF. A reação foi agitada em TA durante 1 h. Em seguida, cloridrato de (3S,4S)-4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}- piperidin-3-ol (144,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.) em 1,0 mL de DMF foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA, e em seguida concentrada. O produto cru foi submetido à HPLC preparativa. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para proporcionar 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-in-1-ona como um sólido branco (35,2 mg, 18,6%). Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 4,36 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,30 (m, 1H). Esquema 4
Figure img0031
Legenda da Figura: - Método - n-butanol - dioxano Métodos Associados Com Etapas de Reação no Esquema 4 Método AA: substituição aromática nucleofílica
Figure img0032
Etil éster de ácido (4-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil)- acético
[0203] Em um frasco com barra agitadora foram adicionados 5,6- dicloro-pirimidin-4-ilamina (1,4 g, 8,537 mmol, 1,0 eq), etil éster de ácido (4-amino-fenil)-acético (4,3 g, 23,993 mmol, 2,8 eq), N,N-di- isopropiletilamina (4,5 mL, 25,611 mmol, 3,0 eq), dissolvido em n-butanol (100 mL). A suspensão de reação foi estimulada com nitrogênio e aquecida a 115°C durante 8 dias. A mistura foi concentrada em vácuo, dissolvida em EtOAc, lavada com água (2x) e salmoura (1x), secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A mistura crua foi purificada usando cromatografia de coluna Biotage eluindo a partir de 30-70% de EtOAc/hexanos. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar etil éster de ácido (4-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético (1,71 g, 49% de rendimento) como cristais brancos. MS: m/z = 307 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,76 (bs, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,21 (t, 3H). Método BB: acoplamento de Suzuki
Figure img0033
Etil éster de ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4- ilamino)-fenil)-acético
[0204] Em um frasco de micro-ondas foram colocados etil éster de ácido [4-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acético (1,4 g; 3,423 mmol; 1,0 eq.), ácido (4-fenoxifenil)borônico (1598,9 mg; 7,470 mmol; 2,18 eq.), acetato de paládio (38,4 mg; 0,171 mmol; 0,1 eq.), diciclo-hexil- (2',6'-dimetóxi-bifenil-2-il)-fosfano (140,5 mg; 0,342 mmol; 0,1 eq.), carbonato de potássio (1419,2 mg; 10,269 mmol; 3,0 eq.) suspenso em dioxano (15,0 mL) e água (1,5 mL). O frasconete foi estimulado com nitrogênio. O frasconete de reação foi conduzido em um micro-ondas durante 3 horas a 150 °C. A mistura foi filtrada, extinguida em água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O composto cru foi purificado usando cromatografia de coluna Biotage (50/50% de Hexanos / EtOAc para 100% de EtOAc). As frações que contêm o produto desejado foram coletadas e concentradas para proporcionar etil éster de ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético (1,43 g, 90% de rendimento) como uma espuma amarela. MS: m/z = 441 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,45 (t, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (dd, 8H), 5,77 (bs, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,20 (t, 3H). Método CC: hidrólise de éster
Figure img0034
Ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético
[0205] Em [0205] Em um frasco com barra agitadora foram adicionados etil éster de ácido {4-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}- acético (1430,0 mg; 3,084 mmol; 1,0 eq.) dissolvido em dioxano (15,0 mL; 176,040 mmol; 57,1 eq.), e hidróxido de sódio aquoso (2 N, 9,3 mL; 18,504 mmol; 6,0 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi extinguida pela adição de água e lavada uma vez com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1N. O precipitado foi filtrado e secado em vácuo para proporcionar ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- fenil)-acético (1,11 g, 85% de rendimento) como sólido branco.
[0206] O filtrado foi extraído com EtOAc (2x). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar ácido (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- fenil)-acético (265 mg, 19% de rendimento) como sólido branco. MS: m/z = 413 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 12,20 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,41-7-39 (m, 4H), 7,34-7,32 (d, 2H), 7,16-7,11 (m, 8H). Método DD: síntese de amida de Weinreb
Figure img0035
(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N-metóxi-N- metil-acetamida
[0207] Em um frasco com base arredondada com barra agitadora foi adicionado ácido {4-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]- fenil}-acético (1375 mg; 3,2 mmol; 1 eq.), cloridrato de N,O- dimetilidroxilamina (344,2 mg; 3,529 mmol; 1,1 eq.), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (922,5 mg; 0,005 mol; 1,5 eq.), hidrato fr 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (225,4 mg; 1,668 mmol; 0,5 eq.), N,N-di-isopropiletilamina (0,8 mL; 4,812 mmol; 1,5 eq.), dissolvido em DMF (20,0 mL).
[0208] A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
[0209] A reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água (2x) e salmoura (1x). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O composto cru foi purificado usando cromatografia de coluna Biotage (30-100% de EtOAc / hexano). As frações coletadas que contêm o produto desejado foram concentradas. O sólido foi dissolvido em DCM e lavado com água (3x). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N- metóxi-N-metil-acetamida (751 mg, 51% de rendimento) como cristais brancos. MS: m/z = 456 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 5H), 6,11 (t, 1H), 5,50 (bs, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,23 (s, 3H). Método EE: síntese de cetona de Weinreb usando brometo de 1- propenilmagnésio
Figure img0036
1-(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-en- 2-ona
[0210] Em um frasco com base arredondada com barra agitadora foi adicionado 2-{4-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]- fenil}-N-metóxi-N-metil-acetamida (275,0 mg; 0,604 mmol; 1,0 eq.), suspenso em THF (2,5 mL; 12,343 mmol; 20,4 eq.). A suspensão foi resfriada a 0°C. A esta temperatura foi adicionado brometo de 1 - propenilmagnésio (12,1 mL; 6,037 mmol; 10,0 eq.) gota a gota em temperatura constante. Depois da adição completa, a mistura reacional foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente.
[0211] A suspensão de reação foi extinguida com solução aquosa de cloreto de amônio, e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O cru foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para proporcionar 1-(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)- pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-en-2-ona (78 mg, 19%). MS: m/z = 437 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) 8,50 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,09 (bs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,20 (ss, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,89 (d, 3H). Método FF: síntese de cetona de Weinreb usando brometo de 1 – propinilmagnésio
Figure img0037
1-(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-in- 2-ona
[0212] Em um frasco com base arredondada com barra agitadora foi adicionado 2-{4-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]- fenil}-N-metóxi-N-metil-acetamida (275,0 mg; 0,604 mmol; 1,0 eq.), suspenso em THF (2,5 mL; 30,857 mmol; 51,1 eq.). A suspensão foi resfriada a 0°C. A esta temperatura foi adicionado brometo de 1- propinilmagnésio (12,1 mL; 6,037 mmol; 10,0 eq.) gota a gota em temperatura constante para proporcionar uma solução vermelha. Depois da adição completa, a mistura reacional foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A suspensão de reação foi extinguida com solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O composto cru foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para proporcionar 1-(4-(6-amino-5- (4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-pent-3-in-2-ona (68 mg, 17% de rendimento) como sólido amarelo claro. MS: m/z = 435 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 8,43 (bs, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (d, 2h), 7,37 (d, 2H), 7,31-7,13 (m, 7H), 6,99 (bs, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). Método GG: síntese de cetona de Weinreb usando brometo de vinilmagnésio
Figure img0038
1-(3-((Amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)- propenona
[0213] Em um frasco com base arredondada com barra agitadora foi adicionado 3-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}- N-metóxi-N-metil-benzamida (140,0 mg; 0,307 mmol; 1,0 eq.), dissolvido em THF (2,0 mL; 24,686 mmol; 80,3 eq.). A suspensão foi resfriada a 0°C. A esta temperatura, foi adicionado solução a 1,0M de brometo de vinilmagnésio em THF (3,1 mL; 3,073 mmol; 10,0 eq.) gota a gota em temperatura constante. Depois da adição completa, a mistura reacional foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente.
[0214] A suspensão de reação foi extinguida com solução aquosa de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O composto cru foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para proporcionar 1-(3-((amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4- ilamino)-metil)-fenil)-propenona (20 mg, 10% de rendimento) como sólido amorfo branco. MS: m/z = 484 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (dd, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (bs, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,96 (t, 2H). Metodologia analítica LC/MS analítica foi realizado usando os três métodos seguintes: Método 1: Uma C18 Discovery, 5 μm, coluna de 3 x 30 mm foi usada a uma taxa de fluxo de 400 μL/min, alça de amostra 5 μL, fase móvel: (A) água com 0,1% de ácido fórmico, fase móvel, (B) metanol com 0,1% de ácido fórmico; tempos de retenção são determinados em minutos. Detalhes do Método: (I) conduzir em uma Bomba Quaternária G1311A (Agilent) com detector de disposição de diodo de UV/VIS G1315B (Agilent) e detector de MS Finnigan LCQ Duo em ESI + modo com detecção de UV a 254 e 280 nm com um gradiente de 15-95% de (B) em um gradiente linear de 3,2 min (II) manter durante 1,4 min a 95% de (B) (III) diminuir a partir de 95-15% de (B) em um gradiente linear de 0,1 min (IV) manter durante 2,3 min a 15% de (B). Método 2: Uma C18 Waters Symmetry, 3,5 μm, coluna de 4,6 x 75 mm a uma taxa de fluxo de 1 mL de / min, alça de amostra 10 μL, fase móvel (A) é água com 0,05% de TFA, fase móvel (B) é ACN com 0,05% de TFA; tempos de retenção são determinados em minutos. Detalhes dos métodos: (I) conduzir em uma Bomba Binária G1312A (Agilent) com detector de disposição de diodo de UV/Vis G1315B (Agilent) e detector de MS Agilent G1956B (SL) em ESI + modo com detecção de UV a 254 e 280 nm com um gradiente de 20-85% de (B) em um gradiente linear de 10 min (II) manter durante 1 min a 85% de (B) (III) diminuir a partir de 20-85% de (B) em um gradiente linear de 0,2 min (IV) manter durante 3,8 min a 20% de (B). Método 3:Gradiente: 4,2 min / Fluxo: 2 mL/min 99:01-0:100 Água + 0,1%(Vol.) TFA; Acetonitrila + 0,1%(Vol.) TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:01 (0:100; 3,8 a 4,2 min: 0:100; Coluna: Chromolith Performance RP18e; comprimento 100 mm, diâmetro de 3 mm; Comprimento de onda: 220 nm.
Método de HPLC para determinação de pureza
[0215] A pureza foi determinada em um HPLC Agilent usando detecção de UV a 254 nm com uma coluna Waters Xbridge C8 (5 μm, 4,6 X 50 mm). Fase móvel A: 0,1% de TFA em água. Fase móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila. O método envolveu um gradiente a partir de 98% de fase móvel A/2% de fase móvel B para 100% de fase móvel B durante 8 minutos a uma taxa de fluxo de 2 mL/min.
Método geral para HPLC preparativa
[0216] HPLC preparativa foi realizada em um sistema de HPLC preparativa Waters usando uma coluna Waters Sunfire C18 (5 ou 10 μm). Fase móvel A: água com 0,1% de TFA. Fase móvel B: acetonitrila. Os compostos crus foram carregados na coluna usando um volume mínimo de metanol ou DMSO. Um gradiente típico usado para separação foi 0-50% de Fase Móvel B durante 20-25 minutos com uma etapa de lavagem opcional (100% de Fase Móvel B).
Exemplos
[0217] Os exemplos de trabalho apresentados abaixo são pretendidos para ilustrar modalidades particulares da invenção, e não são pretendidos para limitar o escopo da especificação ou das reivindicações de qualquer forma. Nesta seção, são fornecidos detalhes experimentais para vários compostos de Exemplo de acordo com as Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e Fórmula (V).
Figure img0039
Legenda da Figura: - Quiral (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A1)
[0218] (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 402 [M+H]+. Legenda da Figura:
Figure img0040
- Quiral (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A2)
[0219] (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure img0041
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida A3
[0220] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, benzeno-1,3-diamina, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos H, C e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 424 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,47 (amplo s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31-6,97 (m, 14H), 6,37 (dd, 1H), 6,19 (d, Legenda da Figura:
Figure img0042
- Quiral (R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A4)
[0221] (R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-(aminometil)pirrolidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 416 [M+H]+. N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)metil)acrilamida (A5)
Figure img0043
[0222] N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)metil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC 97%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure img0044
1-(4-(((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil)piperidin-1-il)prop-2- en-1-ona (A6)
[0223] 1-(4-(((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-bromo-4-cloropirimidina, terc-butil 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 92%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure img0045
N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-4- il)metil)acrilamida (A7)
[0224] N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-4- il)metil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil (piperidin-4-ilmetil)carbamato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0046
4-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidina-1 -carbonil)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona (A8)
[0225] 4-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidina-1-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4- carboxílico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 511 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,14-6,90 (m, 8H), 6,19 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 1,28 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,90 (t, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,48 (d, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H).
Figure img0047
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil)piperidin-1- il)but-2-in-1-ona (A9)
[0226] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido but-2-inoico usando os métodos A, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 443 [M+H]+.
Figure img0048
5-(4-fenoxifenil)-N4-((1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirimidina- 4,6-diamina (A10)
[0227] 5-(4-fenoxifenil)-N4-((1-(vinilsulfonil)piperidin-4- il)metil)pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de 2-cloroetanossulfonila usando os métodos B, C, D e G. pureza de HPLC: 89%. MS: m/z = 466 [M+H]+.
Figure img0049
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en- 1-ona (A11)
[0228] (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1- ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido (E)-4-((2-metoxietil) (metil)amino)but-2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 531 [M+H]+.
Figure img0050
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)(2-fluoropiridin-3-il)metanona (A12)
[0229] (4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)(2-fluoropiridin-3-il)metanona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido 2-fluorônicotínico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 499 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,20-6,90 (m, 10H), 4,39 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,63 (d, 1H), 1,49 (d, 1H), 1,05-0,92 (m, 2H).
Figure img0051
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (A13)
[0230] (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido (E)-but-2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,21-6,88 (m, 10H), 6,60-6,52 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,16 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,75 (d, 4H), 1,53 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
Figure img0052
N4-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4- fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina (A14)
[0231] N4-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de ciclopropanossulfonila usando os métodos B, C, D, e G. pureza de HPLC: 96%. MS: m/z = 480 [M+H]+.
Figure img0053
(Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (A15)
[0232] (Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil) borônico e ácido but-2-inoico usando os métodos B, C, D, E, e hidrogenação usando o catalisador de Lindlar. Pureza de HPLC: 81%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,28-6,95 (m, 10H), 6,06 (d, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,61 (d, 2H), 0,96 (m, 2H).
Figure img0054
1-(4-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A16)
[0233] 1-(4-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(2-aminoetil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 98%. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure img0055
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A17)
[0234] 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure img0056
N-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)acrilamida (A18)
[0235] N-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)etil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, terc-butil (2-aminoetil) carbamato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 376 [M+H]+.
Figure img0057
Legenda da Figura: - Quiral (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A19)
[0236] (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (R)-terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 403 [M+H]+.
Figure img0058
N-(1-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)ciclopentil) acrilamida (A20)
[0237] N-(1-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) ciclopentil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, terc-butil (1-(aminometil)ciclopentil)carbamato, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0059
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A21)
[0238] 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 3-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure img0060
1-(4-(((5-fluoro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona (A22)
[0239] 1-(4-(((5-fluoro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2- il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 3- bromo-2-cloro-5-fluoropiridina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 432 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,12-7,09 (m, 4H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,82 (amplo s, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
Figure img0061
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)etanona (A23)
[0240] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)etanona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4- fenoxifenil)borônico e ácido acético usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 418 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,29-7,01 (m, 10H), 4,32 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (t, 1H), 2,46 (t, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,58 (t, 2H), 1,07-0,87 (m, 2H).
Figure img0062
(E)-7-(3-(4-(4-((3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)- 5,5-difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'- f][1,3,2]diazaborinin-4-ium-5-uida (A24)
[0241] ) amino)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5,5- difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-4-ium-5- uida foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, ácido (4-fenoxifenil) borônico, ácido (E)-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin- 1-il)but-2-enoico e 7-(2-carboxietil)-5,5-difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2- c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-4-io-5-uida usando os métodos A, B, E, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 797 [M+H]+. (E)-7-(3-(4-(4-((3-((6- amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil
Figure img0063
1-(4-(((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A25)
[0242] 1-(4-(((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-bromo-4- cloropirimidin-2-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0064
Legenda da Figura: - Quiral (S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A26)
[0243] (S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (S)-terc-butil 3-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure img0065
N-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)etil)acrilamida ÍA271
[0244] N-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)etil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil (2- hidroxietil) carbamato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 377 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,71 (amplo s, 1,5H), 6,16 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,42 (q, 2H).
Figure img0066
Legenda da Figura: - Quiral (S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A28)
[0245] (S)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 98%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure img0067
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1 -il)-2-metilprop-2-en-1 -ona (A29)
[0246] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)-2-metilprop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido metacrílico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure img0068
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)(ciclo-hex-1 -en-1 -il)metanona (A30)
[0247] (4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciclo-hex-1-en-1-il)metanona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido ciclo-hex- 1-enocarboxílico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 484 [M+H]+.
Figure img0069
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1 -il)-3-metilbut-2-en-1 -ona (A31)
[0248] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)-3-metilbut-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de 3-metilbut-2-enoíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure img0070
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)(ciclopent-1 -en-1 -il)metanona (A32)
[0249] (4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciclopent-1-en-1-il)metanona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido ciclopent- 1-enocarboxílico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 470 [M+H]+.
Figure img0071
1 -(4-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A33)
[0250] 1-(4-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-diclo- ropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (1-benzil-1H-pirazol-4-il)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 418 [M+H]+.
Figure img0072
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-fluorofenóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A34)
[0251] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-fluorofenóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-(3-fluorofenóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 448 [M+H]+.
Figure img0073
(E)-7-(3-((2-(4-(4-((3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil) amino)-4-oxobut-2-en-1 -il)piperazin-1 -il)etil)amino)-3- oxopropil)-5,5-difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'- f][1,3,2]diazaborinin-4-io-5-uida (A35)
[0252] (E)-7-(3-((2-(4-(4-((3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)etil)amino)-3-oxopropil)- 5,5-difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-4-io-5- uida foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, ácido (4-(3-fluorofenóxi)fenil)borônico, ácido (E)-4-(4-(2-((terc- butoxicarbonil)amino) etil)piperazin-1-il)but-2-enoico e 7-(2-carboxietil)-5,5- difluoro-1,3-dimetil-5H-dipirrolo[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]diazaborinin-4-io-5-uida usando os métodos A, C, E, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 840 [M+H]+.
Figure img0074
1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A36)
[0253] 1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloro-2-metilpirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure img0075
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- hidroxipiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A37)
[0254] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- hidroxipiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-diclo- ropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 446 [M+H]+.
Figure img0076
Legenda da Figura: - Quiral (R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A38)
[0255] (R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil) pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 96%. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure img0077
1-(4-(((6-amino-5-(4-(fenilamino)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A39)
[0256] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(fenilamino)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 98%. MS: m/z = 429 [M+H]+.
Figure img0078
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-1H-pirrol- 2(5H)-ona (A40)
[0257] 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-1H- pirrol-2(5H)-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, ácido (4-fenoxifenil)borônico e 2,5-dimetóxi-2,5-di- hidrofurano usando os métodos A, C. pureza de HPLC: 93%. MS: m/z = 437 [M+H]+.
Figure img0079
1-(4-(((6-amino-5-(4-benzilfenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A41)
[0258] 1-(4-(((6-amino-5-(4-benzilfenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2-(4-benzilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure img0080
(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il) (ciclobut-1-en-1-il)metanona (A42)
[0259] (4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)(ciclobut-1-en-1-il)metanona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido ciclobut- 1-enocarboxílico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure img0081
(Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (A43)
[0260] (Z)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil) piperidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e ácido but-2-inoico usando os métodos A, C, D, E, e hidrogenação usando o catalisador de Lindlar. Pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 445 [M+H]+.
Figure img0082
1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino) metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A44)
[0261] 1-(4-(((6-amino-2-metil-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)(metil)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloro-2-metilpirimidin-4-amina, 4-((metilamino)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure img0083
Cl 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)-2-cloroetanona (A45)
[0262] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)-2-cloroetanona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de 2-cloroacetila usando os métodos B, C, D e G. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 452 [M+H]+.
Figure img0084
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)prop-2-in-1-ona (A46)
[0263] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e ácido propiólico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 98%. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure img0085
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A47)
[0264] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)(metil)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-((metilamino)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (t, 4H), 6,95 (amplo s, 1,5H), 6,77 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (t, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,50 (d, 2H), 0,97 (t, 2H).
Figure img0086
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8- azabiciclo [3.2.11octan-8-il)prop-2-en-1-ona (A48)
[0265] 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure img0087
Legenda da Figura: - Quiral N -((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclopentil)acrilamida (A49)
[0266] N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) ciclopentil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, terc-butil-trans-3-aminociclopentil)carbamato, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,28-7,15 (m, 7H), 6,92 (amplo s, 1,5H), 6,81 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,21 (q, 1H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,55-1,34 (m, 2H).
Figure img0088
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)butil)acrilamida (A50)
[0267] N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)butil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (4- aminobutil) carbamato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 404 [M+H]+.
Figure img0089
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)acrilamida (A51)
[0268] N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (trans-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure img0090
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)azepan-1- il)prop-2-en-1-ona (A52)
[0269] 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)azepan- 1-il) prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminoazepane-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0091
N-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil) acrilamida (A53)
[0270] N-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0092
(E)-5-(4-fenoxifenil)-N4-((1-(estirilsulfonil)piperidin-4- il)metil)pirimidina-4,6-diamina (A54)
[0271] (E)-5-(4-fenoxifenil)-N4-((1-(estirilsulfonil)piperidin-4- il)metil)pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de (E)-2- feniletenossulfonila usando os métodos B, C, D, G. pureza de HPLC: 98%. MS: m/z = 542 [M+H]+.
Figure img0093
N4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidina- 4,6-diamina (A55)
[0272] N4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-5-(4-fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil) borônico e cloreto de metanossulfonila usando os métodos B, C, D e G. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure img0094
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1 -il)-2,3-di-hidroxipropan-1 -ona (A56)
[0273] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)-2,3-di-hidroxipropan-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico, cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D, F, e di-hidroxilação usando tetraóxido de ósmio. Pureza de HPLC: 96%. MS: m/z = 464 [M+H]+.
Figure img0095
4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-2- ona (A57)
[0274] 4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-2-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil) piperidin-2-ona, ácido (4- fenoxifenil)borônico usando os métodos I e C. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 390 [M+H]+.
Figure img0096
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)etenossulfonamida (A58)
[0275] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) etenossulfonamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de 2- cloroetanossulfonila usando os métodos A, C e G. pureza de HPLC: 77%. MS: m/z = 461 [M+H]+.
Figure img0097
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)propil)acrilamida (A59)
[0276] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)propil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, (3- aminopropil) carbamato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 390 [M+H]+.
Figure img0098
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)piridin-3- il)acrilamida (A60)
[0277] N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)piridin-3-il) acrilamida foi preparada a partir de 6-dicloropirimidin-4-amina, 5- aminopiridin-3-ol, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. pureza de HPLC: 97%. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,12-7,09 (m, 4H), 6,64 (amplo s, 1,2H), 6,43 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,83 (d, 1H).
Figure img0099
Legenda da Figura: - Quiral (R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (A61)
[0278] (R)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido propiólico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 414 [M+H]+.
Figure img0100
C Legenda da Figura: - Quiral (R,E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A62)
[0279] (R,E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 6-dicloropirimidin-4-amina, 3- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure img0101
(E)-N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (A63)
[0280] (E)-N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 6-dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 487 [M+H]+.
Figure img0102
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)propiolamida (A64)
[0281] N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)propiolamida foi preparada a partir de 6-dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e ácido propiólico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure img0103
Legenda da Figura: - Quiral (S)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)morfolino) prop-2-en-1-ona (A65)
[0282] (S)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil) morfolino) prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 6-dicloropirimidin- 4-amina, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 433 [M+H]+.
Figure img0104
Legenda da Figura: - Quiral (R)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)morfolino) prop-2-en-1-ona (A66)
[0283] (R)-1-(2-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil) morfolino) prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 6-dicloropirimidin- 4-amina, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 433 [M+H]+.
Figure img0105
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) fenil) acrilamida (A67)
[0284] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 1-(3-fluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO- d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42,7,30 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 3H), 7,03-6,61 (m, 2,5H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
Figure img0106
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8- azabiciclo [3.2.1] octan-8-il)prop-2-in-1-ona (A68)
[0285] 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido propiólico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 96%. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure img0107
N-(3-((6-amino-5-(1-(4-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A69)
[0286] N-(3-((6-amino-5-(1-(4-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il) metil)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. pureza de HPLC: 97%. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,896,67 (m, 2,5H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,49 (s, 2H).
Figure img0108
N-(3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino)fenil) acrilamida (A70)
[0287] N-(3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino) fenil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, benzeno-1,3-diamina, 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos H, C e F. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 412 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44-7,03 (m, 10H), 6,45 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,39 (s, 2H).
Figure img0109
(E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (A71)
[0288] (E)-1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 513 [M+H]+.
Figure img0110
N-(3-((6-amino-5-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) fenil)acrilamida (A72)
[0289] N-(3-((6-amino-5-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 1-(4-metoxibenzil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 443 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,83-6,58 (m, 2,5H), 6,40 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Figure img0111
Legenda da Figura: - Quiral (R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin- 1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A73)
[0290] (R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 459 [M+H]+.
Figure img0112
(R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A74)
[0291] (R,E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enoico usando os métodos B, C, D e E. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure img0113
1-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-4- hidroxipirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A75)
[0292] 1-(trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-4- hidroxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de trans-terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 418 [M+H]+.
Figure img0114
1-(4-(((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A76)
[0293] 1-(4-(((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 3,4-dicloropiridin-2-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. pureza de HPLC: 100%. MS: m/z = 429 [M+H]+.
Figure img0115
1-(4-(((6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A77)
[0294] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fluorofenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 356 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,67-2,53 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 0,98 (d, 2H).
Figure img0116
1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A78)
[0295] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(trifluorometóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 422 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,97 (s, 2H).
Figure img0117
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A79)
[0296] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4- il) amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 498 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,10 (bs, 1H), 7,01 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,09-2,90 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
Figure img0118
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(fluorofenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A80)
[0297] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-(fluorofenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(4-fluorofenóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,37-7,24 (m, 4H), 7,22-7,11 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (bs, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,00 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,97 (m, 2H).
Figure img0119
1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A81)
[0298] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(trifluorometil)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 406 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,26-3,16 (m, 3H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 1,83 (m, H), 1,62 (d, 2H), 1,09-0,86 (m, 2H).
Figure img0120
1-(4-(((6-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A82)
[0299] 1-(4-(((6-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 398 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,90 (dd, Hz, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (bs, 2H), 3,10 (t, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,75 (bs, 2H), 1,29 (s, 1H), 1,13 (bs, 2H).
Figure img0121
1-(4-(((6-amino-5-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (A83)
[0300] 1-(4-(((6-amino-5-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (3,4,5-trimetoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,57 (s, 2H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (bs, 2H), 2,99 (t, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,85 (bs, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,090,90 (m, 2H).
Figure img0122
1-(4-(((6-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirimidin-4-il) amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A84)
[0301] 1-(4-(((6-amino-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 396 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,83-6,73 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,01 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,66-2,53 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,10-0,83 (m, 2H).
Figure img0123
1-(4-(((6-amino-5-(4-metoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A85)
[0302] 1-(4-(((6-amino-5-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-metoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 368 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,17 (dd, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,82 (bs, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,070,86 (m, 2H).
Figure img0124
4-(4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5- il)fenóxi)benzonitrila (A86)
[0303] 4-(4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-cianofenil) borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 455 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,48-7,20 (m, 5H), 6,76 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,73 (dd, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,40 (d, 2H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,792,63 (m, 1H), 1,96 (bs, 2H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,51 (d, 2H), 1,25-1,04 (m, 2H).
Figure img0125
1-(4-(((6-amino-5-(2,5-difluoro-4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A87)
[0304] 1-(4-(((6-amino-5-(2,5-difluoro-4-fenoxifenil)pirimidin-4-il) amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (2,5-difluoro-4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 466 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,44 (dt, 4H), 7,36-7,12 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,31 (bs, 1H), 3,21 (bs, 1H), 2,99 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,84 (bs, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,00 (bs, 2H).
Figure img0126
1-(4-(((6-amino-5-(2,3-difluoro-4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A88)
[0305] 1-(4-(((6-amino-5-(2,3-difluoro-4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloro pirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (2,3-difluoro-4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 466 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (bs, 1H), 7,277,05 (m, 5H), 6,79 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,05-2,92 (t, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,84 (bs, 1H), 1,61 (bs, 2H), 1,00 (bs, 2H).
Figure img0127
1-(4-(((6-amino-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)pirimidin-4- il)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A89)
[0306] 1-(4-(((6-amino-5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)pirimidin-4- il) amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 451 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 6,93 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,19 (d, 5H), 2,98 (t, 1H), 2,85 (d, 4H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,29 (d, 1H), 2,06 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,59 (s, 2H), 1,33-1,16 (m, 1H), 1,06-0,82 (m, 2H).
Figure img0128
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenóxi-2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il) amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A90)
[0307] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenóxi-2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4- il) amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenóxi-2-(trifluorometil)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 498 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16-7,07 (m, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,65-2,54 (t, 1H), 1,78 (bs, 1H), 1,58 (bs, 2H), 0,97 (bs, 2H).
Figure img0129
1-(2-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)prop-2-en-1 -ona (A91)
[0308] 1-(2-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)-2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 4H), 7,04 (bs, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,10-3,90 (m, 8H), 1,59 (s, 4H).
Figure img0130
1-(8-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decan-2-il)prop-2-en-1 -ona (A92)
[0309] 1-(8-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)-2,8- diazaespiro[4.5]decan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,10 (d, 3H), 6,91 (bs, 2H), 6,53 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,72-5,60 (m, 1H), 3,70-3,10 (m, 11H), 1,85 (t, 1H), 1,76 (m, 2H).
Figure img0131
1-(7-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)-2,7- diazaespiro[4.4]nonan-2-il)prop-2-en-1 -ona (A93)
[0310] 1-(7-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)-2,7- diazaespiro[4.4]nonan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (bs, 2H), 6,54 (ddd, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,71-5,60 (m, 1H), 3,70-3,10 (m, 6H), 1,77 (t, 1H), 1,68 (t, 1H), 1,39 (bs, 4H).
Figure img0132
1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-hidroxifenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A94)
[0311] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(4-hidroxifenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(4-hidroxifenóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 446 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,39 (bs, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,06 (dd, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (bs, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,72 (bs, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,66 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,01 (d, J 1H), 3,21 (d, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 1,81 (bs, 1H), 1,58 (d, 2H), 0,96 (bs, 2H).
Figure img0133
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A95)
[0312] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4- il) amino) metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 498 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,29 (dd, 4H), 7,08 (bs, 1H), 6,93 (bs, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,06-2,91 (m, 1H), 2,60 (t, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
Figure img0134
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-3-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A96)
[0313] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-3-ilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(piridin-3-ilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,78 (dd, J = 16,6, 10,5 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,7, 2,3 Hz, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,59 (t, 1H), 1,84 (bs, 2H), 1,64 (d, 2H), 0,99 (m, 2H).
Figure img0135
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A97)
[0314] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(piridin-4-ilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,55-7,36 (m, 4H), 7,03 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,85 (t, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 1,84 (bs, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,00 (m, 2H).
Figure img0136
1-(4-(((6-amino-5-(4-(p-tolilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A98)
[0315] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(p-tolilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, ácido (4-(p-tolilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D, G. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,07 (bs, 1H), 7,04 (t, 2H), 6,93 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,83 (bs, 1H), 1,62 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
Figure img0137
1-(4-(((6-amino-5-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A99)
[0316] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(ciclo-hexilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(ciclo-hexilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o esquema geral 2, usando os métodos I, C, D e G. MS: m/z = 436 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,13 (dd, 4H), 7,00 (t, 1H), 6,95-6,83 (bs, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,38 (bs, 2H), 4,01 (d, 1H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,97 (bs, 2H), 1,91-1,67 (m, 3H), 1,67-1,21 (m, 8H), 1,07-0,86 (m, 2H).
Figure img0138
Compostos de Exemplo de acordo com a Fórmula (I) Sintetizados Usando o Esquema 3 e Métodos S1-S4D Cloridrato de N4-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilmetil)-5-(4- fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina (A100)
[0317] Cloridrato de N4-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6- ilmetil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, exo-3-Boc-6-aminometil-3- azabiciclo[3.1.0]hexano e ácido (4-fenoxifenil)borônico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2 e S3.
Figure img0139
cloridrato de (3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino) metil)piperidin-3-ol (A101)
[0318] cloridrato de (3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin- 4-il)amino)metil)piperidin-3-ol foi preparado a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (3S,4S)-terc-butila e ácido (4-fenoxifenil)borônico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2 e S3.
Figure img0140
(E)-1-(6-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A102)
[0319] (E)-1-(6-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il)óxi)-2-azaespiro[3.3] heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico em três etapas de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 352 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,96 (m, 2H), 2,91 (m, 6H), 2,81 (m, 2H), 2,42 (m, 2H).
Figure img0141
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A103)
[0320] 1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(2-aminoetil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,12-7,45 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,12 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,88 (m, 2H).
Figure img0142
1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)azetidin- 1-il)prop-2-in-1-ona (A104)
[0321] 1-(3-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)etil)azetidin-1-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(2-aminoetil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido propiólico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 414 [M+H]+. H RMN (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,14-7,45 (m, 9H), 4,33 (t, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,87 (m, 2H).
Figure img0143
(E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3] heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A105)
[0322] (E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-hidroxil-2-azaespiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 486 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,18-7,45 (m, 9H), 6,63 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,92 (t, 2H), 3,81 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
Figure img0144
[0323] 1-(6-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi)- 2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-hidroxil-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila, ácido (1-benzil-1H-pirazol-4-il)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 417 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,29 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,34 (m, 2H).
Figure img0145
1 -(6-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1 -ona (A107)
[0324] 1-(6-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, ácido (1-benzil-1H- pirazol-4-il)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 98%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (m, 5H), 6,29 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,27 (m, 2H).
Figure img0146
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro[3.3] heptan-2-il)but-2-in-1-ona (A108)
[0325] 1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro [3.3]heptan-2-il)but-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido but-2- inoico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,16-7,45 (m, 9H), 4,57 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,05 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 3H).
Figure img0147
Legenda da Figura: - Quiral 1 -((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino) metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A109)
[0326] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, ácido (1-benzil- 1H-pirazol-4-il)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 434 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,76 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 1,01 (m, 1H).
Figure img0148
Legenda da Figura: - Quiral 1 -((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino) metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-in-1-ona (A110)
[0327] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (1-benzil-1H-pirazol-4- il)borônico, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)- terc-butila e ácido propiólico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 432 [M+H]+. H RMN (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 4,43 (m, 2H), 4,01 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,21 (m, 1H).
Figure img0149
[0328] 1-(6-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (1-benzil-1H-pirazol-4- il)borônico, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc- butila e ácido propiólico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 414 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (m, 5H), 5,42 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,08 (d, 2H), 3,88 (d, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
Figure img0150
1 -(6-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro [3.3]heptan-2-il)prop-2-in-1-ona (A112)
[0329] 1-(6-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido (1-benzil-1H-pirazol-4-il)borônico, 6- hidroxil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e ácido propiólico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 415 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,42 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,08 (d, 2H), 3,88 (d, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,39 (m, 2H).
Figure img0151
Legenda da Figura: - Quiral 1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6- azaespiro[3.4]octan-6-il)prop-2-en-1 -ona (A113)
[0330] 1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6- azaespiro [3.4] octan-6-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2-amino-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,16-7,47 (m, 9H), 6,50 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,97 (m, 1H).
Figure img0152
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro [3.3] heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (A114)
[0331] 1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro [3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 6-hidroxil-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila, ácido (4-(piridin-4-ilóxi)fenil)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 430 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,75 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
Figure img0153
1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6- azaespiro[3.4] octan-6-il)prop-2-in-1-ona (A115)
[0332] 1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6- azaespiro [3.4]octan-6-il)prop-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2-amino-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e ácido propiólico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,12-7,48 (m, 9H), 4,52 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,47 (s, 2H).
Figure img0154
1-(6-((6-amino-5-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1 -ona (A116)
[0333] 1-(6-((6-amino-5-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) amino)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila, ácido (1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4- il)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,77 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,26 (m, 2H), 5,75 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,26 (m, 2H).
Figure img0155
N -(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) ciclobutil)acrilamida (A117)
[0334] N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) ciclobutil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, carbamato de terc-butil cis-3-aminociclobutila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 402 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,26 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,27 (m, 2H).
Figure img0156
N—((1,3 -cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclobutil) acrilamida (A118)
[0335] N-((1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) ciclobutil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, carbamato de terc-butil trans-3-aminociclobutila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e ácido acrílico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4A. Pureza de HPLC 99%. MS: m / = 402 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,26 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Figure img0157
N4-(2-((2-cloroetil)sulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-5-(4- fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina (A119)
[0336] N4-(2-((2-cloroetil)sulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)-5-(4- fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina (10,5 mg, 11,2%) foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil éster de ácido 6-aino-2- aza-espiro [3.3]heptano-2-carboxílico, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de 2-cloro-etanossulfonila de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC 95%. MS: m/z = 501 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,70 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Figure img0158
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1 -ona (A120)
[0337] 1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3] heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, terc-butil éster de ácido 6-hidroxil-2-aza- espiro[3.3]heptano-2-carboxílico, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,09-7,45 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Figure img0159
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A121)
[0338] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 4-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil éster de ácido 4-aminometil-4- metóxi-piperidina-1-carboxílico, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 460 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,13-7,43 (m, 9H), 6,77 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,75(d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Figure img0160
il)amino)espiro [3.3]heptan-2-il)acrilamida (A122)
[0339] N-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)espiro[3.3] heptan-2-il)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (6-aminospiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,10-7,46 (m, 9H), 6,23 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 6H).
Figure img0161
1-(1-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-7- azaespiro[3.5] nonan-7-il)prop-2-en-1-ona (A123)
[0340] 1-(1-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-7- azaespiro [3.5] nonan-7-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 1-amino-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,11-7,50 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,37 (m, 1H).
Figure img0162
1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro[3.3] heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (A124)
[0341] 1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro [3.3] heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 9H), 6,25 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H).
Figure img0163
1-(8-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5- azaespiro[3.5] nonan-5-il)prop-2-en-1-ona (A125)
[0342] 1-(8-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5- azaespiro [3.5]nonan-5-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 8-amino-5-azaespiro[3.5]nonano-5-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4C. Pureza de HPLC: 95%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,15-7,43 (m, 9H), 6,61 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 1H).
Figure img0164
(E)-1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona (A126)
[0343] (E)-1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino) metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4D. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 503 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 9H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,76 (m,2H), 1,23 (m, 1H).
Figure img0165
[0344] (E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro [3.3] heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A127) [0344] (E)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico de acordo com o esquema geral 3 usando os métodos S1, S2, S3 e S4D. Pureza de HPLC: 99%. MS: m/z = 485 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 9H), 6,75 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,11 (d, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,82 (d, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H). Compostos de Exemplo de acordo com a Fórmula (I) Sintetizados Usando o Esquema 4 e Métodos AA-GG
Figure img0166
Metil éster de ácido 3-((6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil)- benzoico (A128)
[0345] Metil éster de ácido 3-((6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)- metil)-benzoico foi preparado a partir de metil éster de ácido 3- aminometil-benzoico usando o Método AA (59% de rendimento), MS: m/z = 293 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 6,52 (bs, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,85 (s, 3H).
Figure img0167
Metil éster de ácido trans-3-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanocarboxílico (A129)
[0346] Metil éster de ácido trans-3-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de cloridrato de trans-metil-3-aminociclo-hexanocarboxilato usando o Método AA (53% de rendimento). MS: m/z = 285 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,46 (bs, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,07-3,98 (s, 3H), 2,00-1,43 (bm, 9H).
Figure img0168
Metil éster de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico (A130)
[0347] Metil éster de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de cloridrato de metil éster de ácido (1R,3S)-3-amino-ciclo-hexanocarboxílico usando o Método AA (42% de rendimento). MS: m/z = 285 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,45 (bs, 2H), 6,24 (d, 1H), 4,05-3,92 (bm, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,47-2,41 (bm, 1H), 2,01-2,00 (bm, 1H), 1,83-1,77 (bm, 3H), 1,45-1,17 (bm, 4H).
Figure img0169
Metil éster de ácido 3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)- pirimidin-4-ilamino)-metil)-benzoico (A131)
[0348] Metil éster de ácido 3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin- 4-ilamino)-metil)-benzoico foi preparado a partir de metil éster de ácido 3-((6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil)-benzoico usando o Método BB (63% de rendimento). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,457,40 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 5H), 6,17 (t, 1H), 5,52 (bs, 2H), 4,54 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
Figure img0170
Metil éster de ácido trans-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico (A132)
[0349] Metil éster de ácido trans-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin- 4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de metil éster de ácido trans-3-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico usando o Método BB (63% de rendimento). MS: m/z = 419 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,26 (m, 5H), 5,54 (bs, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,11 (bd, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,77-1,39 (bm, 9H).
Figure img0171
Metil éster de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin- 4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico (A133)
[0350] Metil éster de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)- pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de metil éster de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-cloro-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanocarboxílico usando o Método BB (85% de rendimento), MS: m/z = 419 [M+H]+.
Figure img0172
Ácido 3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)- benzoico (134)
[0351] Ácido 3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)- benzoico foi preparado a partir de metil éster de ácido 3-((6-amino-5-(4- fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-benzoico usando o Método CC (104% de rendimento). MS: m/z = 413 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,44 (dd, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,18 (m, 5H), 6,15 (t, 3H), 5,51 (bs, 2H), 4,53 (d, 2H).
Figure img0173
Ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanocarboxílico (A135)
[0352] Ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de metil éster de ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método CC (83% de rendimento). MS: m/z = 405 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 12,06 (bs, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 5H), 5,54 (bs, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,12 (bs, 1H), 2,40 (bs, 1H), 1,77-1,30 (bm, 8H).
Figure img0174
Ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanocarboxílico (A136)
[0353] Ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4- ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de metil éster de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método CC (71% de rendimento). MS: m/z = 405 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 11,99 (bs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,26-7,13 (bm, 6H), 6,48 (bs, 2H), 6,10 (bs, 1H), 4,07-4,01 (bm, 1H), 2,32-2,26 (bm, 1H), 1,84-1,71 (bm, 3H), 1,40-1,10 (bm, 5H).
Figure img0175
(4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N-metóxi-N- metil-acetamida (A137)
[0354] (4-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-N- metóxi-N-metil-acetamida foi preparada a partir de ácido (4-(6-amino-5- (4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-acético usando o Método DD (51% de rendimento). MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,45 (t, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, 5H), 7,09 (d, 2H), 5,76 (bs, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
Figure img0176
3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-N-metóxi- N-metil-benzamida (A138)
[0355] 3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-N- metóxi-N-metil-benzamida foi preparada a partir de ácido 3-((6-amino- 5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-benzoico usando o Método DD (50% de rendimento). MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (m, 5H), 6,11 (t, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
Figure img0177
metóxi-metil-amida de ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)- pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico (A139)
[0356] metóxi-metil-amida de ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxi- fenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método DD (43% de rendimento). MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,20 (t, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,61 (bs, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,74-1,19 (bm, 10H).
Figure img0178
metóxi-metil-amida de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)- pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico (A140)
[0357] metóxi-metil-amida de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4- fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado a partir de ácido (1R,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanocarboxílico usando o Método DD (84% de rendimento). MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,96 (s, 4H), 7,45 (t, 2H), 7,227,09 (m, 5H), 5,46 (bs, 2H), 3,99 (bs, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,80-1,64 (bm, 3H), 1,61 (bd, 1H), 1,38-1,09 (bm, 4H).
Figure img0179
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)- but-2-in-1-ona (A141)
[0358] 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)- fenil)-but-2-in-1-ona foi preparada a partir de 3-((6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)- pirimidin-4-ilamino)-metil)-N-metóxi-N-metil-benzamida usando o Método FF (13% de rendimento). MS: m/z = 435 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,97 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (t, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,00 (bs, 2H), 4,46 (d, 2H), 2,20 (s, 3H). Ccc
Figure img0180
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-fenil)- but-2-en-1-ona (A142)
[0359] 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)- fenil)-but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 3-((6-amino-5-(4-fenóxi- fenil)-pirimidin-4-ilamino)-metil)-N-metóxi-N-metil-benzamida usando o Método EE (20% de rendimento). MS: m/z = 437 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,86 (bt, 2H), 7,56-7,43 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 7,22-7,08 (m, 6H), 7,01 (m, 3H), 4,65 (d, 2H), 1,98 (d, 3H).
Figure img0181
1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexil)-propenona (A143)
[0360] 1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexil)-propenona foi preparada a partir de metóxi-metil-amida de ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método GG (24% de rendimento). MS: m/z = 415 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,21-7,13 (m, 5H), 6,91 (bs, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 3,00 (t, 1H), 1,85-1,38 (bm, 9H).
Figure img0182
1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexil)-but-2-en-1-ona (A144)
[0361] 1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexil)-but-2-en-1-ona foi preparada a partir de metóxi-metil-amida de ácido (1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método EE (35% de rendimento). MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,23-7,13 (m, 5H), 6,94 (bs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,28/6,32 (s, 1H), 6,24 (bs, 1H), 4,29 (bs, 1H), 2,90 (t, 1H), 1,87 (d, 3H), 1,49-1,35 (m, 8H).
Figure img0183
1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexil)-but-2-in-1-ona (A145)
[0362] 1-((1S,3S)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexil)-but-2-in-1-ona foi preparada a partir de metóxi-metil-amida de ácido (1S,3S)-3-(6-A=amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexanocarboxílico usando o Método FF (44% de rendimento). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,23-7,13 (bm, 5H), 6,91 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,08-1,25 (bm, 12H).
Figure img0184
1-((1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexil)-but-2-en-1-ona (A146)
[0363] 1-((1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexil)-but-2-en-1-ona foi preparada a partir de metóxi-metil-amida de ácido (1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método EE (23% de rendimento). MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,47-7,13 (m, 6H), 6,90-6,85 (bm, 3H), 6,68 (bd, 1H), 6,22 (ss, 1H), 4,11 (bs, 1H), 2,79 (bm, 1H), 1,88 (d, 3H), 1,74 (bs, 4H), 1,46-1,00 (bm, 5H).
Figure img0185
1-((1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexil)-but-2-in-1-ona (A147)
[0364] 1-((1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)- ciclo-hexil)-but-2-in-1-ona foi preparada a partir de metóxi-metil-amida de ácido (1S,3R)-3-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)-pirimidin-4-ilamino)-ciclo- hexanocarboxílico usando o Método FF (31% de rendimento). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,22 (t, 3H), 7,17 (m, 4H), 6,92 (bs, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,09 (bs, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,95 (bm, 2H), 1,79-1,70 (bm, 2H), 1,44-1,25 (bm, 3H), 1,08-1,14 (bm, 1H).
Figure img0186
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A148)
[0365] (S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 402 [M+H]+.
Figure img0187
N-(3-((2-amino-3-(4-(benzilóxi)fenil)piridin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A149)
[0366] N-(3-((2-amino-3-(4-(benzilóxi)fenil)piridin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 4-cloro-3-iodopiridin-2- amina, 3-aminofenol, ácido (4-(benzilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,36 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 11H), 7,16 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,13 (s, 2H).
Figure img0188
1-(3-((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A150)
[0367] 1-(3-((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-bromo-4-cloropirimidin- 2-amina, 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fe- noxifenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 97%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure img0189
(E)-N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida (A151)
[0368] (E)-N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 4-cloro-3- iodopiridin-2-amina, 3-aminofenol, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando os métodos A, C e E. HPLC: 100%. MS: m/z = 481 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,51 (s, 1H), 9,88 (amplo s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 8H), 7,17 (t, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 2,79 (s, 6H).
Figure img0190
(E)-N-(3-((2-amino-3-(4-(benzilóxi)fenil)piridin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida (A152)
[0369] (E)-N-(3-((2-amino-3-(4-(benzilóxi)fenil)piridin-4-il)óxi)fenil)- 4-(dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 4-cloro-3- iodopiridin-2-amina, 3-aminofenol, ácido (4-(benzilóxi)fenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando os métodos A, C e E. HPLC: 100%. MS: m/z = 495 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,51 (s, 1H), 9,90 (amplo s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47-7,27 (m, 11H), 7,16 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,79 (s, 6H).
Figure img0191
(E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (A153)
[0370] (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico usando os métodos B, C, D e E. HPLC: 100%. MS: m/z = 487 [M+H]+.
Figure img0192
N-cis-4-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)acrilamida (A154)
[0371] N-cis-4-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil-(cis-4-aminociclo-hexil)carbamato, ácido (4-(benzilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 8,33 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,25 (s, 4H), 6,81 (amplo s, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,79 (amplo s, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 1,56 (s, 8H).
Figure img0193
4-(4-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N- fenilbenzamida (A155)
[0372] 4-(4-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5- il)-N-fenilbenzamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, N-fenil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 443 [M+H]+.
Figure img0194
1-(3-(((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A156)
[0373] 1-(3-(((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino) metil) pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila, ácido (4-(benzilóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 97%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0195
4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N- fenilbenzamida (A157)
[0374] 4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5- il)-N-fenilbenzamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, N-fenil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 457 [M+H]+.
Figure img0196
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)-4- fluorofenil)acrilamida (A158)
[0375] N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)-4- fluorofenil)acrilamida foi preparada a partir de 4-cloro-3-iodopiridin-2-amina, 5-amino-2-fluorofenol, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,35 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,45-7,38 (m, 6H), 7,21-7,10 (m, 6H), 6,41-6,36 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 5,79 (d, 1H).
Figure img0197
4-(4-((cis-4-acrilamidociclo-hexil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)-N- fenilbenzamida (A159)
[0376] 4-(4-((cis-4-acrilamidociclo-hexil)amino)-6-aminopirimidin-5- il)-N-fenilbenzamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, terc-butil-(cis-4-aminociclo-hexil)carbamato, N-fenil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e E. HPLC: 100%. MS: m/z = 457 [M+H]+.
Figure img0198
(E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona (A160)
[0377] (E)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloridrato de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico usando os métodos B, C, D e E. HPLC: 100%. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure img0199
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi)-4- fluorofenil)acrilamida (A161)
[0378] N-(3-((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi)-4- fluorofenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 5-amino-2-fluorofenol, 2-fenóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) piridina e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,21-6,91 (m, 5H), 6,70 (amplo s, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure img0200
N-(3-((6-amino-5-(4-(piridin-2-ilóxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A162)
[0379] N-(3-((6-amino-5-(4-(piridin-2-ilóxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)piridina e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,22 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,58 (amplo s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure img0201
N-(3-((6-amino-5-(3-sulfamoilfenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A163)
[0380] N-(3-((6-amino-5-(3-sulfamoilfenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3- aminofenol, 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzenossulfonamida e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 98%. MS: m/z = 412 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 6,77-6,52 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0202
N-(3-((6-amino-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A164)
[0381] N-(3-((6-amino-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi) fenil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3- aminofenol, ácido (3-(trifluorometóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 417 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-D6) δ 10,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 6,95-6,55 (m, 3H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Figure img0203
N-(3-((6-amino-5-(6-(2-fluorofenóxi)piridin-3-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A165)
[0382] N-(3-((6-amino-5-(6-(2-fluorofenóxi)piridin-3-il)pirimidin-4- il)óxi) fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 2-(2-fluorofenóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) piridina e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,15 (m, 7H), 6,86-6,60 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure img0204
N-(3-((6-amino-5-(6-(4-fluorofenóxi)piridin-3-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A166)
[0383] N-(3-((6-amino-5-(6-(4-fluorofenóxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3- aminofenol, 2-(4-fluorofenóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,17 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,15 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,92-6,58 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0205
N-(6-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida MSC2375022 (A167)
[0384] N-(6-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-2- il)acrilamida foi preparada a partir de 5-bromo-4-cloropirimidina, piridina-2,6-diamina, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos H, C e F. HPLC: 97%. MS: m/z = 410 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (amplo s, 1H), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0206
1-(4-(((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A168)
[0385] 1-(4-(((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino) metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2-fenóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS:
Figure img0207
1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino) metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A169)
[0386] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin- 4-il) amino)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 514 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, dmso) δ 7,88 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,71 (dd, 10,5 Hz, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,63-5,52 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 2,96 (t, 1H), 1,40-1,20 (m, 5H), 0,79 (t, 1H).
Figure img0208
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin- 4-il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A170)
[0387] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi) fenil) pirimidin-4-il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, ácido (4-(3- trifluorometil) fenóxi)fenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 514 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,79-6,69 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,69-5,57 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,39 (bs, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,493,35 (m, 2H), 3,16-2,99 (m, 1H), 2,86 (dt, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,34 (t, 1H), 1,60 (bs, 2H), 1,13-0,96 (m, 1H).
Figure img0209
1-(4-(((6-amino-2'-fenóxi-[5,5'-bipirimidin]-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A171)
[0388] 1-(4-(((6-amino-2'-fenóxi-[5,5'-bipirimidin]-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2-fenóxi-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. MS: m/z = 432 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,10-5,97 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,62 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,02-0,83 (m, 2H).
Figure img0210
N-(3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A172)
[0389] N-(3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 413 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,29-7,20 (m, 6H), 6,99-6,64 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,30 (s, 2H).
Figure img0211
N-((1S,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil) acrilamida (A173)
[0390] N-((1S,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, (cis-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D, F e separação quiral. HPLC: 95%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0212
N-((1R,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)acrilamida (A174)
[0391] N-((1R,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, terc-butil (cis-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D, F e separação quiral. HPLC: 98%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0213
N-((1R,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil) acrilamida (A175)
[0392] N-((1R,3R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (trans-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D, F e separação quiral. HPLC: 98%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0214
N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil)acrilamida (A176)
[0393] N-((1S,3S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (trans-3-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D, F e separação quiral. HPLC: 97%. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure img0215
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)biciclo[2.1.1]hexan-1-il)acrilamida (A177)
[0394] N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)biciclo [2.1.1] hexan-1-il)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, cloridrato de benzil (4- aminobiciclo[2.1.1]hexan-1-il)carbamato, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, hidrogenação e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,27-7,12 (m, 8H), 6,85 (amplo s, 2H), 6,18 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 1,99-1,94 (m, 4H), 1,85-1,81 (m, 4H).
Figure img0216
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina (A178)
[0395] (R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)-5-(4- fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de 2,3,4,5,6- pentafluorobenzeno-1-sulfonila usando os métodos B, C, D, e adição usando piridina na etapa final. HPLC: 99%. MS: m/z = 578 [M+H]+.
Figure img0217
(R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina (A179)
[0396] (R)-N4-(1-((perfluorofenil)sulfonil)piperidin-3-il)-5-(4- fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de 2,3,4,5,6- pentafluorobenzeno-1-sulfonila usando os métodos B, C, D, e adição usando piridina na etapa final. HPLC: 96%. MS: m/z = 592 [M+H]+.
Figure img0218
(R)-1 -(3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)amino) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A180)
[0397] (R)-1-(3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila, 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS:
Figure img0219
N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclopentil)acrilamida (A181)
[0398] N-(cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclopentil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (cis-3-aminociclopentil)carbamato de terc- butila, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 98%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,28-7,12 (m, 7H), 7,07-6,82 (m, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,43 (amplo s, 1H), 3,96 (sexteto, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 3H).
Figure img0220
N-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)ciclobutil) acrilamida (A182)
[0399] N-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) ciclobutil) acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, (3-(aminometil)ciclobutil)carbamato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure img0221
N-(3-((6-amino-5-(1-(3,5-difluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) fenil)acrilamida (A183)
[0400] N-(3-((6-amino-5-(1-(3,5-difluorobenzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 1-(3,5-difluorobenzil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 449 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,14-6,78 (m, 5H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,42 (s, 2H).
Figure img0222
N-(3-((6-amino-5-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) fenil) acrilamida (A184)
[0401] N-(3-((6-amino-5-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 1-(2-fluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 7,17 (m, 6H), 6,82-6,65 (m, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,43 (s, 2H).
Figure img0223
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)azetidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A185)
[0402] 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)azetidin- 1-il) prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 388 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,30-7,13 (m, 8H), 6,83 (amplo s, 1,5H), 6,28 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (t, 1H), 1,12 (q, 2H), 3,87 (m, 1H).
Figure img0224
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il) acrilamida (A186)
[0403] N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3- il)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, piridina-3,5-diamina, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos J, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 425 [M+H]+.
Figure img0225
N-(3-((6-amino-5-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) fenil) acrilamida (A187)
[0404] N-(3-((6-amino-5-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 1-(4-fluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,397,32 (m, 4H), 7,17 (t, 2H), 6,95-6,68 (m, 2,5H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,36 (s, 2H).
Figure img0226
N-((1R,3S,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5- hidroxiciclo-hexil)acrilamida (racêmico) (A188)
[0405] N-((1R,3S,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)-5-hidroxiciclo-hexil)acrilamida (racêmico) foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, dicloridrato de (1R,3S,5r)-5-((terc- butildimetilsilil) óxi)ciclo-hexano-1,3-diamina (racêmico), ácido (4- fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, desproteção com TBAF e F. HPLC: 97%. MS: m/z = 446 [M+H]+.
Figure img0227
N-(5-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi)piridin- 3-il)acrilamida (A189)
[0406] N-(5-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)piridin-3-il)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, dicloridrato de 5-aminopiridin-3-ol, 1-benzil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 77%. MS: m/z = 414 [M+H]+.
Figure img0228
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-metilbenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A190)
[0407] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-metilbenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 1-(3-metilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,82-6,63 (m, 2,7H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Figure img0229
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-clorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi) fenil) acrilamida (A191)
[0408] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-clorobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 1-(3-clorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 447 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,427,26 (m, 6H), 6,96-6,65 (m, 2,6H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,39 (s, 2H).
Figure img0230
Legenda da Figura: - Quiral (R)-1 -(2-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)metil) morfolino)prop-2-en-1-ona (A192)
[0409] (R)-1-(2-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) metil) morfolino)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (R)- terc-butila, 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 421 [M+H]+.
Figure img0231
Legenda da Figura: - Quiral (S)-1 -(2-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)metil) morfolino)prop-2-en-1-ona (A193)
[0410] (S)-1-(2-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) metil) morfolino)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)- terc-butila, 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 421 [M+H]+.
Figure img0232
N-(3-((6-amino-5-(1-(2-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A194)
[0411] N-(3-((6-amino-5-(1-(2-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 96%. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO- d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54-7,29 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,66 (amplo s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,59 (s, 2H).
Figure img0233
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A195)
[0412] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 98%. MS: m/z = 481 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75-7,29 (m, 8H), 6,93-6,58 (m, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,49 (s, 2H).
Figure img0234
(R)-1 -(3-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)metil) pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (A196)
[0413] (R)-1-(3-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi) metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5- bromo-6-cloropirimidin-4-amina, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila, 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 405 [M+H]+.
Figure img0235
N-(5-((6-amino-5-(4-(4-cianofenóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)piridin-3- il)acrilamida (A197)
[0414] N-(5-((6-amino-5-(4-(4-cianofenóxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)piridin-3-il)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, dicloridrato de 5-aminopiridin-3-ol, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 98%. MS: m/z = 452 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,97 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,23 (t, 4H), 6,43 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,83 (d, 1H).
Figure img0236
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A198)
[0415] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 1-(3-metoxibenzil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 443 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 6,87-6,79 (m, 4H), 6,63 (amplo s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Figure img0237
4-(4-(4-((((3S,4S)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-il)metil)amino)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila (A199)
[0416] 4-(4-(4-((((3S,4S)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4- il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila (racêmico) foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 4-(aminometil)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila (racêmico), 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 471 [M+H]+.
Figure img0238
(R)-4-(4-(4-((4-acriloilmorfolin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-5-il) fenóxi) benzonitrila (A200)
[0417] (R)-4-(4-(4-((4-acriloilmorfolin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin- 5-il)fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila, 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure img0239
(R)-4-(4-(4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)metóxi)-6-aminopirimidin-5- il)fenóxi)benzonitrila (A201)
[0418] (R)-4-(4-(4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)metóxi)-6-aminopirimidin- 5-il) fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila, 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 442 [M+H]+.
Figure img0240
4-(4-(4-((2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)óxi)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila (A202)
[0419] 4-(4-(4-((2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)óxi)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato, 4-(4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure img0241
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)óxi) fenil) acrilamida (A203)
[0420] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-cianobenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 3H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,69 (amplo s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,44 (s, 2H).
Figure img0242
1-((3S,5S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5- fluoropiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A204)
[0421] 1-((3S,5S)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)- 5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (3S,5S)-5-fluoro-1-(4-metoxibenzil)piperidin-3- amina, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, hidrogenação e F. HPLC: 97%. MS: m/z = 434 [M+H]+.
Figure img0243
1-((3R,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-5- fluoropiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A205)
[0422] 1-((3R,5R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)- 5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, (3R,5R)-5-fluoro-1-(4-metoxibenzil)piperidin- 3-amina, ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, hidrogenação e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 434 [M+H]+.
Figure img0244
metil 3-((4-(4-(3-acrilamidofenóxi)-6-aminopirimidin-5-il)-1H- pirazol-1 -il)metil)benzoato (A206)
[0423] metil 3-((4-(4-(3-acrilamidofenóxi)-6-aminopirimidin-5-il)-1H- pirazol-1-il)metil)benzoato foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin- 4-amina, 3-aminofenol, 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il)metil)benzoato de metila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 94%. MS: m/z = 471 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO- d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (amplo s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Figure img0245
4-(4-(4-((2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)amino)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila (A207)
[0424] 4-(4-(4-((2-acriloil-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)amino)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila, 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e E. HPLC: 98%. MS: m/z = 453 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,29-7,23 (m, 6H), 6,31-6,22 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,67-5,46 (m, 4H), 4,40 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H).
Figure img0246
4-(4-(4-(((8-acriloil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)amino)-6- aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila (A208)
[0425] 4-(4-(4-(((8-acriloil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5-il)fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5-bromo-6-cloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila, 4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi) benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 98%. MS: m/z = 481 [M+H]+.
Figure img0247
1 -(3-(((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona (A209)
[0426] il)amino) preparada a partir de 5-bromo-6-cloropirimidin-4-amina, 3-(aminometil)- 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila, (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure img0248
1-((3R,4R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-4- hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (racêmico) (A210)
[0427] 1-((3R,4R)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)- 4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (racêmico) foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, 3-amino-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (3R, 4R)-benzila (racêmico), ácido (4-fenoxifenil)borônico e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, hidrogenação e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 432 [M+H]+.
Figure img0249
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-(metilsulfonil)benzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A211)
[0428] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-(metilsulfonil)benzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, 1-(3-(metilsulfonil)benzil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 83%. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure img0250
N-(3-((6-amino-5-(1-(3-(dimetilamino)benzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A212)
[0429] N-(3-((6-amino-5-(1-(3-(dimetilamino)benzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, 3-aminofenol, N,N-dimetil-3-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)anilina e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,64-6,56 (m, 5H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,83 (s, 6H).
Figure img0251
N-(3-((6-amino-5-(4-(3-cianofenóxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A213)
[0430] N-(3-((6-amino-5-(4-(3-cianofenóxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 3-aminofenol, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos A, C e F. HPLC: 98%. MS: m/z = 450 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 7,61-7,57 (m, 3,5H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (amplo s, 1,5H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure img0252
3-(4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin-5- il)fenóxi)benzonitrila (A214)
[0431] 3-(4-(4-(((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)amino)-6-aminopirimidin- 5-il)fenóxi)benzonitrila foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4- amina, 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, 3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)benzonitrila e cloreto de acriloíla usando os métodos B, C, D e F. HPLC: 100%. MS: m/z = 455 [M+H]+. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,297,19 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,58-5,42 (m, 3H), 4,36 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,96 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,04-0,87 (m, 2H).
Figure img0253
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-hidroxipiperidin-1-il)but-2-in-1-ona (A215)
[0432] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)but-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 4-(aminometil)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila e ácido but-2- inoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 41,3%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,28-4,48 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 458 [M+H]+
Figure img0254
ácido 1-acriloil-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidina-4-carboxílico (A216)
[0433] ácido 1-acriloil-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino) metil)piperidina-4-carboxílico foi preparado a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, carboxilato de ácido 4-(aminometil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 35,9%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,02 (t, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,45 (m, 2H). Pureza de HPLC: 94%, MS: m/z = 474 [M+H]+
Figure img0255
ácido (£)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-1- (4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidina-4-carboxílico (A217)
[0434] ácido (£)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)-1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidina-4-carboxílico foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, carboxilato de ácido 4-(aminometil)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico e cloridrato de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 15,6%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (t, 1H), 2,08 (t, 2H), 1,49 (m, 2H). Pureza de HPLC: 94%, MS: m/z = 531 [M+H]+
Figure img0256
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)-4-(3-fluoroazetidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (A218)
[0435] (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato e ácido (E)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 6,0%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,57 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,15 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 517 [M+H]+
Figure img0257
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)but-2-en-1 - ona (A219)
[0436] (E)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, 4-(aminometil) piperidina-1-carboxilato de terc- butila e ácido (E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 19,3%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,78 (d, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (t, 3H), 4,09 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,72 (t, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,28 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 535 [M+H]+
Figure img0258
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (A220)
[0437] (£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, 4-(aminometil) piperidina-1-carboxilato de terc- butila e ácido (£)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 9,1%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (m, 2H), 7,19-7,47 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,75 (t, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,75 (t, 2H), 1,11 (t, 2H). Pureza de HPLC: 91%, MS: m/z = 513 [M+H]+
Figure img0259
1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-3-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro [3.3] heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (A221)
[0438] 1-(6-((6-amino-5-(4-(piridin-3-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(piridin-3-ilóxi)fenil)borônico, terc-butil 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 21,2%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,03 (d, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,25 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 430 [M+H]+
Figure img0260
(£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona (A222)
[0439] (£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e ácido (£)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 1,7%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,62 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 516 [M+H]+
Figure img0261
(£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3] heptan-2-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)but-2-en-1 - ona (A223)
[0440] (£)-1-(6-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila e ácido (£)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 2,7%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,54 (qt, 4H), 4,27 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). Pureza de HPLC: 95%, MS: m/z = 534 [M+H]+
Figure img0262
(£)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (A224)
[0441] (£)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, (1,3-cis-3- aminociclobutil) carbamato de terc-butila e cloridrato de ácido (£)-4- (dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 19,4%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,54 (qt, 4H), 4,27 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H) HPLC. Pureza: 99%, MS: m/z = 459 [M+H]+
Figure img0263
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4-fluoro- piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A225)
[0442] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 4-(aminometil)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 16,1%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,02 (t, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). Pureza de HPLC: 94%, MS: m/z = 448 [M+H]+
Figure img0264
(£)-1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6-azaespiro [3.4]octan-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A226)
[0443] (£)-1-(2-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)-6- azaespiro[3.4]octan-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 2- amino-6-azaespiro [3.4]octano-6-carboxilato de terc-butila e cloridrato de ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 5,4%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,75 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,92 (m, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Pureza de HPLC: 98%, MS: m/z = 499 [M+H]+
Figure img0265
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- fluoropiperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona (A227)
[0444] (£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, 4-(aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e cloridrato de ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 15,9%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 6,93 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,41 (t, 1H), 3,03 (t, 1H), 2,97 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 505 [M+H]+
Figure img0266
(£)-N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (A228)
[0445] (£)-N-((1,3-trans)-3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il) amino) ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, (1,3-trans- 3-aminociclobutil) carbamato de terc-butila e cloridrato de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 23,6%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 9H), 6,73 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) de de Pureza HPLC: 99%, MS: m/z = 459 [M+H]+
Figure img0267
N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino)ciclobutil)acrilamida (A229)
[0446] N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il) amino)ciclobutil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, ácido (1-benzil-1H-pirazol-4-il)borônico, (1,3- cis-3-aminociclobutil) carbamato de terc-butila e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 8,2%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,24 (m, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). Pureza de HPLC: 95%, MS: m/z = 390 [M+H]+
Figure img0268
(£)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(1 -benzil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4- il)amino) ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (A230)
[0447] (£)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (1-benzil-1H- pirazol-4-il)borônico, (1,3-cis-3-aminociclobutil)carbamato de terc-butila e cloridrato de ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 31,2%. 1H RMN (CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,74 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,09 (d, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,27 (m, 2H). Pureza de HPLC: 91%, MS: m/z = 447 [M+H]+
Figure img0269
(£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona (A231)
[0448] (£)-1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido cinâmico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 45,4%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,19-7,47 (m, 14H), 4,55 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,14 (t, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,76 (t, 2H), 1,15 (m, 2H). Pureza de HPLC: 98%, MS: m/z = 506 [M+H]+
Figure img0270
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-hidroxipiperidin-1 -il)-3-(dimetilamino)propan-1 -ona (A232)
[0449] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4- fenoxifenilborônico, 4-(aminometil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila e ácido 3-(dimetilamino) propanoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 17,3%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,48 (dd, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,61 (m, 4H), 2,44 (t, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). Pureza de HPLC: 92%, MS: m/z = 491 [M+H]+
Figure img0271
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)- 3-hidroxipiperidin-1 -il)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona (A233)
[0450] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino) metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 4- (aminometil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila e ácido 3-(piperidin-1-il)propanoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 24,2%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,48 (dd, 1H), 3,89 (t, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,31-2,61 (m, 8H), 1,75 (m, 5H), 1,49 (s, 2H), 1,20 (m, 1H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 530 [M+H]+
Figure img0272
1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-3- hidroxipiperidin-1 -il)-3-morfolinopropan-1 -ona (A234)
[0451] 1-((3S,4S)-4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il) amino) metil)-3-hidroxipiperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 4- (aminometil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila e ácido 3-morfolinopropanoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 30,5%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,48 (dd, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,66 (m, 5H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,33-2,61 (m, 9H), 1,49 (s, 2H), 1,20 (m, 1H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 533 [M+H]+
Figure img0273
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- fluoropiperidin-1 -il)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona (A235)
[0452] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)-4- fluoropiperidin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido 4-fenoxifenilborônico, 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido 3- (piperidin-1-il)propanoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 23,4%. 1H RMN (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 9H), 4,29 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,62 (dd, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,60-2,77 (m, 7H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 5H), 1,52 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 533 [M+H]+
Figure img0274
(£)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida (A236)
[0453] (£)-N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil) pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(3- (trifluorometil)fenóxi) fenil)borônico, (1,3-cis-3- aminociclobutil)carbamato de terc-butila e cloridrato de ácido (£)-4- (dimetilamino)but-2-enoico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 17,1%. 1H RMN (CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,74 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,69 (m, 6H), 1,74 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 527 [M+H]+
Figure img0275
N -(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)ciclobutil)acrilamida (A237)
[0454] N-(1,3-trans-3-((6-amino-5-(4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(3- (trifluorometil) fenóxi)fenil)borônico, (1,3-trans-3- aminociclobutil)carbamato de terc-butila e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 22,8%. 1H RMN (CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,74 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,28 (m, 2H). Pureza de HPLC: 99%, MS: m/z = 470 [M+H]+
Figure img0276
N -(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin- 4-il)amino)ciclobutil)acrilamida (A238)
[0455] N-(1,3-cis-3-((6-amino-5-(4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)acrilamida foi preparada a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)borônico, (1,3-cis-3-aminociclobutil) carbamato de terc-butila e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 22,1%. 1H RMN (CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 6,25 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). Pureza de HPLC: 98%, MS: m/z = 470 [M+H]+
Figure img0277
ácido 1-acriloil-4-(((6-amino-5-(4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-4- carboxílico (A239)
[0456] ácido 1-acriloil-4-(((6-amino-5-(4-(3- (trifluorometil)fenóxi)fenil) pirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-4- carboxílico foi preparado a partir de 5,6-dicloropirimidin-4-amina, ácido (4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)borônico, ácido 4-(aminometil)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico e ácido acrílico com os métodos S1, S2, S3, S4A. Rendimento 11,2%. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,25-7,75 (m, 8H), 7,03 (br., 2H), 6,77 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). Pureza de HPLC: 98%, MS: m/z = 542 [M+H]+
Figure img0278
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- fluorofenil)acrilamida (A240)
[0457] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2- fluorofenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-amino-2- fluorofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (82% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,434 min. MS: m/z = 433 [M+H]+, Tr = 2,36 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15 (q, 2H), 7,15 (q, 2H), 7,09 (d, 4H), 7,03 (t, 1H), 6,69 (amplo s, 1,5H), 6,57 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure img0279
N-(3-(4-amino-6-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida (A241)
[0458] N-(3-(4-amino-6-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-N4-(4- fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método E (21% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,975 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, Tr = 2,51 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60)s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,92-6,88 (m, 5H), 6,40 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,71 (d, 1H).
Figure img0280
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A242)
[0459] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (20% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 4,264 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 4,22 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (amplo s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H).
Figure img0281
N-(3-(2-amino-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida (A243)
[0460] N-(3-(2-amino-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 3-(3-aminofenil)-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-2- amina usando o Método F (56% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,196 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, Tr = 2,09 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,15-7,08 (m, 6H), 7,02 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,71 (d, 1H).
Figure img0282
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A244)
[0461] N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 4-(3-aminofenóxi)-3-(4- fenoxifenil)piridin-2-amina usando o Método F (52% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,182 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, Tr = 2,08 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,35 (s,1H), 7,93 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure img0283
N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida (A245)
[0462] N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5- il)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-6-(4- fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina usando o Método E (24% de rendimento). HPLC: 94%, Tr = 4,298 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 2,16 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,13-6,97 (m, 8H), 6,53 (amplo s, 2H), 6,44 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Figure img0284
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-4- fluorofenil)acrilamida (A246)
[0463] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-4- fluorofenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(5-amino-2- fluorofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (6% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,470 min. MS: m/z = 443 [M+H]+, Tr = 2,38 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36-7,32 (m, 5H), 7,20 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,05-7,03 (m, 4H), 6,51 (amplo s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0285
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A247)
[0464] (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de (R)-5-(4- fenoxifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (42% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,713 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, Tr = 1,76 min.
Figure img0286
(E)-N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-4- (dimetilamino) but-2-enamida (A248)
[0465] (E)-N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 5-(3-aminofenil)- 6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina e cloridrato de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico usando o Método E (26% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,608 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, Tr = 3,57 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,11-6,92 (m, 8H), 6,68 (m, 1H), 6,41 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,73 (s, 6H).
Figure img0287
N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A249)
[0466] N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4-(benzilóxi) fenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (16% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,251 min. MS: m/z = 439 [M+H]+, Tr = 2,12 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,47-7,25 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,49 (amplo s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,11 (s, 2H).
Figure img0288
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A250)
[0467] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5,6- dicloropirimidin-4-amina, terc-butil 4-(aminometil)piperidina-1- carboxilato, ácido (4-fenoxifenil) borônico e cloreto de acriloíla em quatro etapas de acordo com o Esquema 2 (usando o Método B/I, Método C, Método D e Método F). Pureza de HPLC 97%, Tr = 3,665 min; MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,53 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,21-7,08 (m, 8H), 6,76 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,95 (t, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
Figure img0289
N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2,4-difluorofenil) acrilamida (A251)
[0468] N-(5-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)-2,4- difluorofenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(5-amino-2,4- difluorofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (10% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,569 min. MS: m/z = 461 [M+H]+, Tr = 2,42 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,10-7,07 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H), 6,55 (amplo s, 2H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure img0290
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino) but-2-enamida (A252)
[0469] (E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 6-(3- aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina e cloridrato de ácido (E)- 4-(dimetilamino)but-2-enoico usando o Método E (22% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,556 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, Tr = 3,53 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,34 (s,1H), 9,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 5H), 7,29 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,09-7,06 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,50 (amplo s, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,93-3,92 (m, 2H), 2,78 (s, 6H).
Figure img0291
1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A253)
[0470] 1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)-N4- (piperidin-3-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (27% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,737 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, Tr = 1,88 min.
Figure img0292
N-(3-((6-amino-5-(4-((2-metoxibenzil)óxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A254) \
[0471] N-(3-((6-amino-5-(4-((2-metoxibenzil)óxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi) fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- ((2-metoxibenzil)óxi)fenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (58% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,290 min. MS: m/z = 469 [M+H]+, Tr = 2,32 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 1H), 8,14 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44-7,30 (m, 6H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Figure img0293
N-(3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A255)
[0472] N-(3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)anilina usando o Método F (86% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 5,029 min. MS: m/z = 410 [M+H]+, Tr = 2,57 min. 1H-RMN (DMSO-d6) 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,137,08 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure img0294
N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-3-metoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A256)
[0473] N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-3-metoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- (benzilóxi)-3-metoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (53% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,133 min. MS: m/z = 469 [M+H]+, Tr = 2,19 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,41-7,20 (m, 8H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,50 (amplo s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Figure img0295
N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-2,3-difluorofenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A257)
[0474] N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-2,3-difluorofenil)pirimidin-4- il)óxi) fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- (benzilóxi)-2,3-difluorofenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (37% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,611 min. MS: m/z = 475 [M+H]+, Tr = 2,39 min. 1H-RMN (DMSO-d6 1H), δ 10,14 (s, 1 H), 8,02 (s, 1H), 7,437,28 (m, 7H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (quinteto, 2H), 6,68 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,18 (s, 2H).
Figure img0296
4-(4-(3-acrilamidofenóxi)-6-aminopirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida (A258)
[0475] 4-(4-(3-acrilamidofenóxi)-6-aminopirimidin-5-il)-N- fenilbenzamida foi preparada a partir de 4-(4-amino-6-(3- aminofenóxi)pirimidin-5-il)-N-fenilbenzamida usando o Método F (29% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,775 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, Tr = 1,96 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,63 (amplo s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0297
N-(3-((6-amino-5-(6-(benzilóxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A259)
[0476] N-(3-((6-amino-5-(6-(benzilóxi)piridin-3-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(6- (benzilóxi)piridin-3-il)pirimidin-4-amina usando o Método F (38% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,138 min. MS: m/z = 440 [M+H]+, Tr = 2,20 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46-7,26 (m, 8H), 6,97 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (amplo s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,36 (s, 2H).
Figure img0298
N-(3-((6-amino-5-(4-((3-fluorobenzil)óxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A260)
[0477] N-(3-((6-amino-5-(4-((3-fluorobenzil)óxi)fenil)pirimidin-4- il)óxi) fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- ((3-fluorobenzil)óxi)fenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (13% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,334 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, Tr = 2,17 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 6H), 7,15 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (amplo s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,14 (s, 2H).
Figure img0299
N-(3-((6-amino-2'-(benzilóxi)-[5,5'-bipirimidin]-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A261)
[0478] N-(3-((6-amino-2'-(benzilóxi)-[5,5'-bipirimidin]-4-il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-2'-(benzilóxi)- [5,5'-bipirimidin]-4-amina usando o Método F (46% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,953 min. MS: m/z = 441 [M+H]+, Tr = 2,04 min. 1H- RMN (DMSO-d6) 1H), 8,64 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,48-7,26 (m, 8H), 6,88 (amplo s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,42 (s, 2H).
Figure img0300
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A262)
[0479] 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)metil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5- (4-fenoxifenil)-N4-(pirrolidin-3-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (26% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,570 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, Tr = 1,77 min.
Figure img0301
1-(4-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)prop-2-en-1-ona (A263)
[0480] 1-(4-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 6-(4- fenoxifenóxi)-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin-4-amina usando o Método F (41% de rendimento). HPLC: 91%, Tr = 3,997 min. MS: m/z = 415 [M+H]+, Tr = 2,00 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,08-6,93 (m, 7H), 6,82-6,68 (m, 3H), 6,07 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
Figure img0302
N-(3-((6-amino-5-(4-((4-metoxibenzil)óxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A264)
[0481] N-(3-((6-amino-5-(4-((4-metoxibenzil)óxi)fenil)pirimidin-4-il)óxi) fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4-((4-meto- xibenzil)óxi)fenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (35% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,188 min. MS: m/z = 469 [M+H]+, Tr = 2,25 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,21(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,427,28 (m, 6H), 7,12 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,50 (amplo s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Figure img0303
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- morfolinobut-2-enamida (A265)
[0482] (E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- morfolinobut-2-enamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5- (4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina e ácido (E)-4-morfolinobut-2-enoico usando o Método E (19% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,605 min. MS: m/z = 524 [M+H]+, Tr = 3,59 min.
Figure img0304
N-((1s,4s)-4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil) acrilamida (A266)
[0483] N-((1s,4s)-4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de N4-((1s,4s)-4- aminociclo-hexil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (20% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,712 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,80 min.
Figure img0305
N-(3-(4-((4-fenoxifenil)amino)piridin-3-il)fenil)acrilamida (A267)
[0484] N-(3-(4-((4-fenoxifenil)amino)piridin-3-il)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 3-(3-aminofenil)-N-(4-fenoxifenil)piridin-4-amina usando o Método E (13% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 4,075 min. MS: m/z = 408 [M+H]+, Tr = 2,04 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,32 (s,1H), 9,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (dd, 4H), 6,98 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure img0306
N-(3-((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida(A268)
[0485] N-(3-((6-amino-5-(6-fenoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(6-fenoxipiridin-3- il) pirimidin-4-amina usando o Método F (70% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,880 min. MS: m/z = 426 [M+H]+, Tr = 2,03 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (amplo s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Figure img0307
1-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A269)
[0486] 1-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4- (benzilóxi)fenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (26% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,701 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,63 min.
Figure img0308
N-(3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A270)
[0487] N-(3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)anilina usando o Método E (36% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,161 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, Tr = 4,15 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,10 (dd, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77(d, 1H).
Figure img0309
N-(3-((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A271)
[0488] N-(3-((2-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 4-(3-aminofenóxi)-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-2-amina usando o Método E (11% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,256 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 2,16 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 7,457,35 (m, 4H), 7,20 (amplo s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (t, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H).
Figure img0310
3-(3-acrilamidofenil)-4-(4-fenoxifenóxi)picolinamida (A272)
[0489] 3-(3-acrilamidofenil)-4-(4-fenoxifenóxi)picolinamida foi preparada a partir de 3-(3-aminofenil)-4-(4-fenoxifenóxi)picolinamida usando o Método E (29% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,218 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, Tr = 2,15 min.
Figure img0311
1-(3-(4-amino-6-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1 -ona (A273)
[0490] 1-(3-(4-amino-6-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de N4-(4- fenoxifenil)-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método E (20% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,813 min. MS: m/z = 414 [M+H]+, Tr = 1,94 min.
Figure img0312
(E)-N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-4- morfolinobut-2-enamida (A274)
[0491] (E)-N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-4- morfolinobut-2-enamida foi preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-6-(4- fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina e ácido (E)-4-morfolinobut-2-enoico usando o Método E (15% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,662 min. MS: m/z = 524 [M+H]+, Tr = 3,66 min.
Figure img0313
(S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona (A275)
[0492] (S)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de (S)-5-(4- fenoxifenil)-N4-(piperidin-3-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (42% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,701 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, Tr = 1,75 min.
Figure img0314
N-((1r,4r)-4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)ciclo- hexil) acrilamida (A276)
[0493] N-((1r,4r)-4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)ciclo-hexil)acrilamida foi preparada a partir de N4-((1r,4r)-4- aminociclo-hexil)-5-(4-fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (13% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,690 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,58 min.
Figure img0315
N-(3-((6-amino-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A277)
[0494] N-(3-((6-amino-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida foi preparadaa a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- fluoro-3-metoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (13% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,519 min. MS: m/z = 381 [M+H]+, Tr = 1,77 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,19 (s,1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,61 (amplo s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
Figure img0316
N-(3-((6-amino-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida (A278)
[0495] N-(3-((6-amino-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)pirimidin-4- il)óxi) fenil)acrilamida foi preparada a partir de 2-(4-(4-amino-6-(3-amino- fenóxi)pirimidin-5-il)fenil)propan-2-ol usando o Método E (22% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,038 min. MS: m/z = 391 [M+H]+, Tr = 1,53 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (amplo s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 1,44 (s, 6H).
Figure img0317
1-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-il)prop-2-en-1-ona (A279)
[0496] 1-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)-5,6-di- hidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 6-(4- fenoxifenóxi)-5-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)pirimidin-4-amina usando o Método E (17% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,065 min. MS: m/z = 415 [M+H]+, Tr = 2,07 min. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 8,00 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 7,00 (d, 4H), 6,88-6,70 (m, 3H), 6,09 (dd, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,68 (d, 0,5H), 5,58 (d, 0,5H), 8,16 (d, 2H), 3,73 (dt, 2H), 2,25 (d, 2H).
Figure img0318
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A280)
[0497] N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(4-aminofenóxi)-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (23% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 4,191 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 4,12 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,14 (s,1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (t, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,54 (amplo s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,74 (d, 1H).
Figure img0319
N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida (A281)
[0498] N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina usando o Método G (17% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,216 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, Tr = 3,29 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,89 (s,1H), 9,01 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 7,84 (t, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,17 (d, 1H).
Figure img0320
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but-2- enamida (A282)
[0499] (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3- il)fenil)but-2-enamida foi preparada a partir de 3-(4-(4- fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina e ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico usando o Método E (35% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,399 min. MS: m/z = 466 [M+H]+, Tr = 3,37 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,29-7,26 (d, 2H), 7,17-7,12 (m, 3H), 7,05-6,99 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,94 (d, 2H), 2,79 (s, 6H).
Figure img0321
N-(3-(4-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida (A283)
[0500] N-(3-(4-((4-fenoxifenil)amino)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-N-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (19% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,938 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, Tr = 1,93 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,31 (s,1H), 9,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,51-7,49 (m, 3H), 7,38 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,01-6,99 (m, 4H), 6,45 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,77 (d, 1H).
Figure img0322
1-(3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona (A284)
[0501] 1-(3-((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop- 2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin-3- il)pirimidin-4-amina usando o Método F (19% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,632 min. MS: m/z = 401 [M+H]+, Tr = 1,52 min.
Figure img0323
N-(3-((6-amino-5-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A285)
[0502] N-(3-((6-amino-5-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirimidin-4- il)óxi) fenil)acrilamida foi preparada a partir de (4-(4-amino-6-(3-amino- fenóxi) pirimidin-5-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona usando o Método F (86% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,121 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,62 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (amplo s, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 3,42-3,37 (m, 4H), 1,77 (dubleto de quinteto, 4H).
Figure img0324
1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A286)
[0503] 1-(3-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)-N4- (piperidin-3-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (40% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,733 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,72 min.
Figure img0325
N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)acrilamida (A287)
[0504] N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)acrilamida foi preparada a partir de (4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina, trietilamina em vez de N,N-dietiletanamina, THF em vez de metilpirrolidin-2-ona e diclorometano usando o Método G (23% de rendimento). HPLC: 93%, Tr = 4,014 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, Tr = 3,16 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,89-7,83 (m, 4H), 7,65-7,48 (m, 7H), 7,25 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,98 (d, 2H).
Figure img0326
1-(4'-(4-fenoxifenóxi)-5,6-di-hidro-[3,3'-bipiridin]-1(2H)-il)prop-2-en- 1-ona (A288)
[0505] 1-(4'-(4-fenoxifenóxi)-5,6-di-hidro-[3,3'-bipiridin]-1(2H)- il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 4'-(4-fenoxifenóxi)-1,2,5,6- tetra-hidro-3,3'-bipiridina usando o Método E (24% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,872 min. MS: m/z = 399 [M+H]+, Tr = 1,97 min.
Figure img0327
N-(3-((6-amino-5-(4-isopropoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A289)
[0506] N-(3-((6-amino-5-(4-isopropoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- isopropoxifenil) pirimidin-4-amina usando o Método F (79% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,826 min. MS: m/z = 391 [M+H]+, Tr = 2,03 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,22 (s,1H), 8,11 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 4H), 6,76 (m, 3H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,63 (septeto, 1H), 1,28 (d, 6H).
Figure img0328
(E)-N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida (A290)
[0507] (E)-N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- (dimetilamino)but-2-enamida foi preparada a partir de 6-(4- aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina e ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico usando o Método E (29% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,448 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, Tr = 3,40 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15 (tt, 1H), 7,10-7,01 (m, 6H), 6,73 (m, 1H), 6,49 (amplo s, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,80 (s, 6H).
Figure img0329
N-(3-((6-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida (A291)
[0508] N-(3-((6-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il)óxi)fenil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(5-metoxipiridin- 3-il) pirimidin-4-amina usando o Método E (13% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 2,429 min. MS: m/z = 364 [M+H]+, Tr = 1,17 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,15 (s,1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,74 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).
Figure img0330
1-(4-(((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A292)
[0509] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(benzilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5- (4-(benzilóxi)fenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (36% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,678 min. MS: m/z = 444 [M+H]+, Tr = 1,65 min.
Figure img0331
(E)-4-morfolino-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but-2- enamida (A293)
[0510] (E)-4-morfolino-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but- 2-enamida foi preparada a partir de 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3- il)anilina e ácido (E)-4-morfolinobut-2-enoico usando o Método E (34% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,493 min. MS: m/z = 508 [M+H]+, Tr = 2,27 min.
Figure img0332
N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-2,6-difluorofenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A294)
[0511] N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-2,6-difluorofenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-(4- (benzilóxi)-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (14% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,662 min. MS: m/z = 475 [M+H]+, Tr = 2,40 min. 1H-RMN (DMSO-D6) δ 10,19 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,47-7,33 (m, 7H), 7,28 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,81 (amplo s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,14 (s, 2H).
Figure img0333
(E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4-(4-(5- ((4S)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4- il)pentanoil)piperazin-1 -il)but-2-enamida (A295)
[0512] ((E)-N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4- (4-(5-((4S)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4- il)pentanoil)piperazin-1-il) but-2-enamida foi preparada a partir de (E)-N- (3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil) pirimidin-4-il)óxi)fenil)-4-(piperazin-1- il)but-2-enamida e perfluorofenil 5-((4S)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4- d]imidazol-4-il)pentanoato usando o Método F (45% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,635 min. MS: m/z = 750 [M+H]+, Tr = 1,84 min.
Figure img0334
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but-2-inamida (A296)
[0513] N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but-2-inamida foi preparada a partir de 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina e ácido but- 2-inoico usando o Método E (63% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,097 min. MS: m/z = 421 [M+H]+, Tr = 4,22 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,75 (s,1H), 8,71 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 3H), 2,04 (s, 3H).
Figure img0335
N-(4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)acrilamida (A297)
[0514] N-(4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)anilina usando o Método E (41% de rendimento). HPLC: 87%, Tr = 4,063 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, Tr = 4,05 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,12-7,08 (m, 3H), 7,03-7,00 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0336
N-(1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)acrilamida (A298)
[0515] N-(1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(4- fenoxifenil) pirimidin-4-amina usando o Método F (14% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,670 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, Tr = 1,55 min.
Figure img0337
1-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A299)
[0516] 1-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)-N4- (piperidin-4-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (52% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,574 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, Tr = 1,74 min.
Figure img0338
3-(3-aminofenil)-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-2-amina (A300)
[0517] 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina foi preparada a partir de 3-iodo-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-2-amina usando o Método C (37% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,369 min. MS: m/z = 370 [M+H]+, Tr = 3,37 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,88 (d, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,13-7,08 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,67-6,65 (m, 2H), 6,29 (d, 1H).
Figure img0339
(E)-N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-4-(3,3- difluoropiperidin-1-il)but-2-enamida (A301)
[0518] (E)-N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-4-(3,3- difluoropiperidin-1-il)but-2-enamida foi preparada a partir de 5-(3- aminofenil)-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina e ácido (E)-4-(3,3- difluoropiperidin-1-il)but-2-enoico usando o Método E (48% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,809 min. MS: m/z = 558 [M+H]+, Tr = 1,92 min.
Figure img0340
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)acrilamida (A302)
[0519] N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)acrilamida foi preparada a partir de (3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina, trietilamina e tetra-hidrofurano usando o Método G (6% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,127 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, Tr = 3,22 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,87-7,84 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,517,50 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,02 (d, 2H).
Figure img0341
6-(4-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina (A303)
[0520] 6-(4-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina foi preparada a partir de 6-(4-aminofenóxi)-5-bromopirimidin-4-amina usando o Método C (78% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,259 min. MS: m/z = 371 [M+H]+, Tr = 3,24 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 7,17-7,06 (m, 8H), 6,64 (amplo s, 2H).
Figure img0342
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)but-2-inamida (A304)
[0521] N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)but-2-inamida foi preparada a partir de (3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina e ácido but-2-inoico usando o Método E (64% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,069 min. MS: m/z = 435 [M+H]+, Tr = 4,07 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,01 (t, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,13 (tt, 1H), 7,107,07 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 1,93 (s, 3H).
Figure img0343
6-(3-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina (A305)
[0522] 6-(3-aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5-bromopirimidin-4-amina usando o Método C (74% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 3,417 min. MS: m/z = 371 [M+H]+, Tr = 3,42 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,09-7,06 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,64-6,63 (m, 2H).
Figure img0344
N-(3-(2-amino-4-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida (A306)
[0523] N-(3-(2-amino-4-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 5-(3-aminofenil)-4-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-2- amina usando o Método E (27% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,208 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 2,13 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42-7,02 (m, 13H), 6,44 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Figure img0345
(E)-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but-2-enamida (A307)
[0524] (E)-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)but-2-enamida foi preparada a partir de 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina e ácido (E)- but-2-enoico usando o Método E (56% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,292 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, Tr = 4,28 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,407,37 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,83-6,76 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 1,86 (d, 3H).
Figure img0346
N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)propionamida (A308)
[0525] N-(4-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(4-aminofenóxi)-5-(4- fenoxifenil)pirimidin-4-amina e ácido propiônico usando o Método E (51% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,165 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, Tr = 4,11 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,02 (t, 4H), 6,91 (d, 2H), 6,39 (amplo s, 2H), 2,24 (q, 2H), 1,01 (t, 3H).
Figure img0347
N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)metil)acrilamida (A309)
[0526] N-((1-(6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)piperidin-3- il)metil) acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-(aminometil)piperidin-1- il)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (43% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,716 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, Tr = 1,53 min.
Figure img0348
N-(3-(2-amino-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)propionamida (A310)
[0527] N-(3-(2-amino-4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3- il)fenil)propionamida foi preparada a partir de 3-iodo-4-(4- fenoxifenóxi)piridin-2-amina e N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propionamida usando o Método C (49% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,186 min. MS: m/z = 426 [M+H]+, Tr = 4,18 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,16-7,01 (m, 8H), 6,35 (d, 1H), 2,32 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).
Figure img0349
(R)-N-(3-(4-amino-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-5- il)fenil)acrilamida (A311)
[0528] (R)-N-(3-(4-amino-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-5-il)fenil) acrilamida foi preparada a partir de (R)-5-(3-aminofenil)-N4-(1- feniletil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (16% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,515 min. MS: m/z = 360 [M+H]+, Tr = 1,73 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,29-6,85 (m, 9H), 6,47 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 1,39 (d, 3H).
Figure img0350
3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina (A312)
[0529] 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina foi preparada a partir de 3-bromo-4-(4-fenoxifenóxi)piridina usando o Método C (55% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,396 min. MS: m/z = 355 [M+H]+, Tr = 2,88 min.
Figure img0351
4-(3-aminofenóxi)-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (A313)
[0530] 4-(3-aminofenóxi)-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina foi preparada a partir de 4-(3-aminofenóxi)-3-iodopiridin-2-amina usando o Método C (84% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 3,490 min. MS: m/z = 370 [M+H]+, Tr = 3,44 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,00 (d, 1H), 7,45-7,41 (m, 6H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,07 (m, 5H), 6,51 (d, 1H), 6,32-6,26 (m, 3H).
Figure img0352
4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina (A314)
[0531] 4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina foi preparada a partir de 3-bromo-4-(4-fenoxifenóxi)piridina usando o Método C (74% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 3,456 min. MS: m/z = 355 [M+H]+, Tr = 2,75 min.
Figure img0353
(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina (A315)
[0532] (4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina foi preparada a partir de 3-bromo-4-(4-fenoxifenóxi)piridina usando o Método C (62% de rendimento). HPLC: 95%, Tr = 3,286 min. MS: m/z = 369 [M+H]+, Tr = 2,19 min.
Figure img0354
(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina (A316)
[0533] (3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina foi preparada a partir de 3-bromo-4-(4-fenoxifenóxi)piridina usando o Método C (71% de rendimento). HPLC: 95%, Tr = 3,376 min. MS: m/z = 369 [M+H]+, Tr = 2,29 min.
Figure img0355
5-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina (A317)
[0534] 5-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina foi preparada a partir de 5-bromo-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina usando o Método C (76% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 3,433 min. MS: m/z = 371 [M+H]+, Tr = 3,48 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,01 (s,1H), 7,34-7,26 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,01-6,87 (m, 9H), 6,41 (amplo s, 2H).
Figure img0356
N-(3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)propionamida (A318)
[0535] N-(3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)propionamida foi preparada a partir de 3-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)anilina usando o Método E (100% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,161 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, Tr = 4,15 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H)
Figure img0357
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)propionamida (A319)
[0536] N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)propionamida foi preparada a partir de 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina e piridina em vez de N,N-dietiletanamina, 1-metilpirrolidin-2-ona, diclorometano usando o Método G (65% de rendimento). HPLC: 92%, Tr = 4,234 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, Tr = 3,35 min.
Figure img0358
N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)propionamida (A320)
[0537] N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)propionamida foi preparada a partir de 4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina e piridina em vez de N, N-dietiletanamina, 1-metilpirrolidin-2-ona, diclorometano usando o Método G (77% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,157 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, Tr = 3,39 min.
Figure img0359
N-(4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)propionamida (A321)
[0538] N-(4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)propionamida foi preparada a partir de 4-((3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)anilina usando o Método E (98% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,061 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, Tr = 4,01 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67-7,65 (m, 4H), 7,41 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,12-7,06 (m, 6H), 6,69 (d, 1H), 2,31 (q, 2H), 1,08 (t, 3H).
Figure img0360
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metacrilamida (A322)
[0539] N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metacrilamida foi preparada a partir de 3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)anilina e ácido metacrílico usando o Método E (56% de rendimento). HPLC: 98%, Tr = 4,345 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, Tr = 4,33 min. 1H-RMN (DMSO-d6), 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 1,94 (s, 3H).
Figure img0361
N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)propionamida (A323)
[0540] N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)propionamida foi preparada a partir de (3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina e piridina em vez de N, N-dietiletanamina, 1-metilpirrolidin-2-ona, diclorometano usando o Método G (58% de rendimento). HPLC: 97%, Tr = 4,034 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 3,34 min.
Figure img0362
N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)propionamida (A324)
[0541] N-(4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)propionamida foi preparada a partir de (4-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)fenil)metanamina e piridina em vez de N, N-dietiletanamina, 1-metilpirrolidin-2-ona, diclorometano usando o Método G (43% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,032 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, Tr = 3,22 min.
Figure img0363
N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)propionamida (A325)
[0542] N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5- il)fenil)propionamida foi preparada a partir de 5-bromo-6-(4- fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina e N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propionamida usando o Método C (82% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,286 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, Tr = 4,25 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64-7,63 (m, 2H), 7,38 (t, 3H), 7,12 (t, 1H), 7,08-7,05 (m, 3H), 6,99 (d, 4H), 6,60 (amplo s, 2H), 2,32 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).
Figure img0364
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)propionamida (A326)
[0543] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil)propionamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5- (4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina usando o Método E (61% de rendimento). HPLC: 94%, Tr = 4,262 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, Tr = 4,22 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (t, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,49 (amplo s, 2H), 2,28 (q, 2H), 1,04 (t, 3H).
Figure img0365
(E)-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)but-2-enamida (A327)
[0544] (E)-N-(3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3-il)benzil)but-2-enamida foi preparada a partir de (3-(4-(4-fenoxifenóxi)piridin-3- il)fenil)metanamina e ácido (E)-but-2-enoico usando o Método E (72% de rendimento). HPLC: 95%, Tr = 4,079 min. MS: m/z = 437 [M+H]+, Tr = 4,07 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,42-8,39 (m, 2H), 7,537,52 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (qd, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 1,76 (d, 3H).
Figure img0366
3-(4-fenoxifenil)-4-(3-propionamidofenóxi)picolinamida (A328)
[0545] 3-(4-fenoxifenil)-4-(3-propionamidofenóxi)picolinamida foi preparada a partir de 4-(3-aminofenóxi)-3-(4-fenoxifenil)picolinamida usando o Método F (24% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,113 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, Tr = 2,05 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 7H), 7,09 (t, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,70 (d, 1H).
Figure img0367
N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-1- cianociclopropanocarboxamida (A329)
[0546] N-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)fenil)-1- cianociclopropanocarboxamida foi preparada a partir de 6-(3- aminofenóxi)-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-amina e ácido 1- cianociclopropanocarboxílico usando o Método E (42% de rendimento). HPLC: 96%, Tr = 4,467 min. MS: m/z = 464 [M+H]+, Tr = 2,24 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,22-8,08 (m, 7H), 7,96 (t, 1H), 7,90-7,87 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (amplo s, 2H), 3,30 (s, 4H).
Figure img0368
N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-1- cianociclopropanocarboxamida (A330)
[0547] N-(3-(4-amino-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-5-il)fenil)-1- cianociclopropanocarboxamida foi preparada a partir de 5-(3- aminofenil)-6-(4-fenoxifenóxi)pirimidin-4-amina e ácido 1- cianociclopropanocarboxílico usando o Método E (66% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,485 min. MS: m/z = 465 [M+H]+, Tr = 2,26 min. 1H- RMN (DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,437,36 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,00-6,97 (m, 4H), 6,58 (amplo s, 2H), 1,65 (s, 4H).
Figure img0369
(E)-3-(7-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)naftalen-2-il)- N,N-dimetilacrilamida (A331)
[0548] (E)-3-(7-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)naftalen- 2-il)-N,N-dimetilacrilamida foi preparada a partir de (E)-3-(7-((6-amino- 5-cloropirimidin-4-il)óxi)naftalen-2-il)-N,N-dimetilacrilamida usando o Método C (16% de rendimento). HPLC: 93%, Tr = 4,680 min. MS: m/z = 503 [M+H]+, Tr = 2,54 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,09 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,10 (m, 5H), 6,70 (amplo s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Figure img0370
1-(4-(1-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (A332)
[0549] 1-(4-(1-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)etil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4- fenoxifenil)-N4-(1-(piperidin-4-il)etil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (30% de rendimento). HPLC: 100%, Tr = 4,388 min. MS: m/z = 444 [M+H]+, Tr = 1,66 min. 1H-RMN (DMSO-d6) (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,19-7,06 (m, 7H), 6,85 (amplo s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,96 (t, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,95-0,84 (m, 2H).
Figure img0371
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)propan-1-ona (A333)
[0550] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)propan-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)-N4- (piperidin-4-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método E (43% de rendimento). HPLC: 99%, Tr : 4,412 min. MS: m/z = 432 [M+H]+, Tr = 1,49 min. 1H-RMN (DMSO-d6) (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,156,94 (m, 8H), 4,27 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,39 (t, 1H), 2,21 (q, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (t, 2H), 0,96-0,79 (m, 5H).
Figure img0372
1-(4-(((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (A334)
[0551] 1-(4-(((5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)-N-(piperidin- 4-ilmetil)pirimidin-4-amina usando o Método F (6% de rendimento). HPLC: 99%, Tr = 4,533 min. MS: m/z = 415 [M+H]+, Tr = 1,67 min.
Figure img0373
1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-2-ilóxi)fenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (A335)
[0552] 1-(4-(((6-amino-5-(4-(piridin-2-ilóxi)fenil)pirimidin-4- il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de N4- (piperidin-4-ilmetil)-5-(4-(piridin-2-ilóxi)fenil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método F (28% de rendimento). HPLC: 100%, Tr : 4,401 min. MS: m/z = 431 [M+H]+, Tr = 1,32 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,23 (s, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,82 (amplo s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,91 (t, 1H), 2,51 (t, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
Figure img0374
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin- 1-il)but-2-in-1-ona (A336)
[0553] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)but-2-in-1-ona foi preparada a partir de 5-(4-fenoxifenil)- N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina usando o Método E (48% de rendimento). HPLC: 99%, Tr : 4,553 min. MS: m/z = 442 [M+H]+, Tr = 1,62 min. 1H-RMN (DMSO-d6) δ (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,10-7,05 (dd, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (amplo s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,16 (m, 2H)m 2,97 (t, 1H), 2,53 (t, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,601,51 (dd, 2H), 0,98-0,80 (m, 2H).
Figure img0375
N4-((1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)metil)-5-(4- fenoxifenil)pirimidina-4,6-diamina (A337)
[0554] N4-((1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)metil)-5-(4- fenoxifenil) pirimidina-4,6-diamina foi preparada a partir de 5-(4- fenoxifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidina-4,6-diamina e 2,6- dicloropiridina usando o Método B (25% de rendimento). HPLC: 99%, Tr : 5,214 min. MS: m/z = 487 [M+H]+, Tr = 2,11 min. 1H-RMN (DMSO-d6) (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,15-6,95 (m, 8H), 6,69 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
Figure img0376
1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)óxi)metil)piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona (A338)
[0555] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)óxi)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foi preparada a partir de 5- (4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-4-amina usando o Método F (10% de rendimento). HPLC: 100%, Tr : 4,366 min. MS: m/z = 431 [M+H]+, Tr = 2,04 min. 1H-RMN (DMSO-d6) (s, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02-6,97 (dd, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,40 (amplo s, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,93 (d, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,51 (t, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
Figure img0377
N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-2,5-difluorofenil)pirimidin-4- il)óxi)fenil) acrilamida (A339)
[0556] N-(3-((6-amino-5-(4-(benzilóxi)-2,5-difluorofenil)pirimidin- 4-il)óxi)fenil)acrilamida foi preparada a partir de 6-(3-aminofenóxi)-5- (4-(benzilóxi)-2,5-difluorofenil)pirimidin-4-amina usando o Método F (69% de rendimento). HPLC: 89%, Tr : 5,442 min. MS: m/z = 475 [M+H]+, Tr = 2,38 min. 1H-RMN (DMSO-d6) (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,427,20 (m, 11H), 6,67 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,15 (d, 2H).
Figure img0378
N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)but-2-inamida (A340)
[0557] N-(3-((2-amino-3-(4-fenoxifenil)piridin-4-il)óxi)fenil)but-2- inamida foi preparada a partir de 4-(3-aminofenóxi)-3-(4- fenoxifenil)piridin-2-amina usando o Método E (13% de rendimento). HPLC: 98%, Tr : 4,676 min. MS: m/z = 436 [M+H]+, Tr = 1,95 min. 1H- RMN (DMSO-d6) (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 6H), 7,28 (amplo s, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 2,03 (s, 3H).
Figure img0379
(R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1- il)but-2-in-1-ona (A341)
[0558] (R)-1-(3-((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona foi preparada a partir de (R)-5-(4- fenoxifenil)-N4-(pirrolidin-3-il)pirimidina-4,6-diamina usando o Método E (32% de rendimento). HPLC: 99%, Tr : 4,106 min. MS: m/z = 414 [M+H]+, Tr = 1,56 min.
Figure img0380
N-{3-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-2- cloroacetamida (A342)
[0559] N-{3-[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-2- cloroacetamida foi preparada usando o Método E (41,5% de rendimento). HPLC: 97%, Tr : 4,26 min. MS: m/z = 447 [M+H]+, Tr = 4,24 min,1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,407,36 (m, 5H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,50 (brs, 2H), 4,23 (s, 2H).
Figure img0381
N-(3-{6-amino-5-[4-(2-fluoro-benzilóxi)-fenil]-pirimidin-4-ilóxi}- fenil)-acrilamida (A343)
[0560] N-(3-{6-amino-5-[4-(2-fluoro-benzilóxi)-fenil]-pirimidin-4- ilóxi}-fenil)-acrilamida foi preparada usando o Método E (56,5% de rendimento) HPLC: 94%, Tr : 4,22 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, Tr = 4,22 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,19 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 6H), 7,21-7,10 (m, 6H), 6,84 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 16,00 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 18,00, 12,00 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H).
Figure img0382
N-(3-{6-amino-5-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-pirimidin-4-ilóxi}- fenil)-acrilamida (A344)
[0561] N-(3-{6-amino-5-[4-(4-fluoro-benzilóxi)-fenil]-pirimidin-4- ilóxi}-fenil)-acrilamida foi produzida de acordo com o Método E (5,1% de rendimento) HPLC: 92%, Tr : 4,22 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, Tr = 4,22 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,537,49 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,37-7,20 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,76-6,74 (m, 1H), 6,60 (brs, 2H), 6,39 (dd, J = 18,00, 12,00 Hz, 1H), 6,25-6,21 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H).
Figure img0383
N-(3-{6-amino-5-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-pirimidin-4-ilóxi}- fenil)-2-cloro-acetamida (A345)
[0562] N-(3-{6-amino-5-[4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]-pirimidin-4- ilóxi}-fenil)-2-cloro-acetamida foi produzida de acordo com o Método E (14,3% de Rendimento). HPLo: 98%, Tr : 4,35 min. MS: m/z = 479 [M+H]+, Tr = 4,41 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,35 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 7H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,43 (brs, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).
Figure img0384
N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- propionamida (A346)
[0563] N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- propionamida foi produzida de acordo com o Método E (6,8% de Rendimento). HPLo: 91%, Tr : 4,18 min. MS: m/z = 441 [M+H]+, Tr = 4,23 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,90 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,41-7,27 (m, 7H), 7,22 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,45 (brs, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,28 (q, J = 8,00 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 4,00 Hz, 3H).
Figure img0385
N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-2-cloro- acetamida (A347)
[0564] N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-2- cloro-acetamida foi produzida de acordo com o Método E (27,6% de rendimento) HPLC: 95%, Tr : 4,31 min. MS: m/z = 461 [M+H]+, Tr = 4,29 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,35 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 4,00 Hz, 2H), 7,35-7,26 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,48 (brs, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,22 (s, 2H).
Figure img0386
N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- acrilamida (A348)
[0565] N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-acrilamida foi produzida de acordo com o Método E (23,2% de Rendimento) HPLC: 98%, Tr : 4,30 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, Tr = 4,35 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,487,45 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,56 (brs, 2H), 6,40 (dd, J = 16,00, 12,00 Hz, 1H), 6,26-6,21 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H).
Figure img0387
N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- acrilamida (A349)
[0566] N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-acrilamida foi produzida de acordo com o Método E (11,8% de rendimento). HPLC: 97%, Tr : 4,35 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, Tr = 4,39 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,477,25 (m, 9H), 7,02 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,736,70 (m, 1H), 6,60 (brs, 2H), 6,38-6,36 (m, 1H), 6,26-6,21 (m, 1H), 5,75 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H).
Figure img0388
N-{3-(6-amino-5-(4-benzilóxi-2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi}-fenil)- 2-cloro-acetamida (A350)
[0567] N-{3-(6-amino-5-(4-benzilóxi-2-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi}- fenil)-2-cloro-acetamida foi produzida de acordo com o Método E. HPLC: 95%, Tr : 4,52 min. MS: m/z = 479 [M+H]+, Tr = 4,41 min. 1H- RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48-7,27 (m, 9H), 7,03 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 6,59 (brs, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).
Figure img0389
N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- 2-cloro-acetamida (A351)
[0568] N-{3-[6-amino-5-(4-benzilóxi-3-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-2-cloro-acetamida foi produzida de acordo com o Método (27,6% de rendimento). HPLC: 98%, Tr : 4,39 min. MS: m/z = 479 [M+H]+, Tr = 4,37 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,35 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,48-7,47 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,36-7,25 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,51 (brs, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).
Figure img0390
N-{4-[4-(3-Acriloilamino-fenóxi)-6-amino-pirimidin-5-il]-fenil}- benzamida (A352)
[0569] N-{4-[4-(3-Acriloilamino-fenóxi)-6-amino-pirimidin-5-il]-fenil}- benzamida foi produzida de acordo com o Método E (8,8% de rendimento). HPLC: 92%, Tr : 3,48 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, Tr = 3,53 min. 1H-RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 10,36 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,50 (brs, 2H), 6,40 (dd, J = 16,00, 12,00 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,00 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Atividade biológica Descrição em Ensaios In Vitro Ensaio de Enzima BTK IC50
[0570] O seguinte descreve um ensaio de cinase de desvio de mobilidade off-chip microfluídico usado para medir a potência inerente de compostos contra enzima BTK. Os compostos descritos por modalidades da presente invenção foram analisados usando este protocolo, e os dados dos mesmos são registrados na Tabela 2 dentro da coluna rotulada: Ensaio de Enzima BTK Dependente de Tempo IC50". Estes valores de IC50 estão relatados em faixas em que: A < 100 nM, B < 1 uM e C > 1 uM.
[0571] Matérias-primas 2,5X de BTK humano de tamanho natural (08-080) de CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, ATP 1,6X e substrato de peptídeo de kinKDR apropriado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2) foram preparados em tampão de reação de cinase que consiste em MgCl2 a 25 mM, Brij-35 a 0,015% (30%), Hepes a 100 mM, pH 7,5 e DTT a 10 mM.
[0572] 5 uL de tampão de enzima e 7,5 uL de mistura ATP/substrato de peptídeo de kinKDR foram adicionados a placas de polipropileno estéril de 384 cavidades Matriz (#115304) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) com 125 nL de compostos serialmente diluídos preparados em DMSO a 100%, e incubados durante 90 minutos a 27C. Depois do período de incubação, as reações foram interrompidas adicionando-se 60 uL de tampão de interrupção que consiste em Hepes a 100 mM, pH 7,5, Brij-35 a 0,015% (30%), Reagente de Revestimento #3 a 0,277% (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), DMSO a 5%. As reações interrompidas foram monitoradas a -2 PSI, -3000 V/-700 V em uma leitora de placa LabChip 3000 de Caliper Life Sciences, PerkinElmer Company (Hopkinton, MA), e a atividade foi medida por ensaio de desvio de mobilidade off-chip medindo a diferença de carga/massa entre o substrato e o produto que são o resultado da fosforilação de peptídeo. IC50 e eficácia foram determinados por log de plotagem [Inibidor] vs. % de Atividade em GeneData Screener (Basel, Suíça). Os compostos descritos por modalidades da presente invenção foram analisados usando este protocolo, e os dados dos mesmos estão registrados na Tabela 2 dentro da coluna rotulada: "Ensaio de Enzima PBMC BTK IC50 Dependente de Tempo."
[0573] Estes valores de IC50 estão relatados em faixas em que: A < 100 nM, B < 1 uM e C > 1 uM. I < 1 uM e II > 1 uM.
Ensaio de IC50 de Sangue Total Humano de Dependente de Tempo
[0574] Os compostos descritos por modalidades da presente invenção foram analisados usando um ensaio de sangue total humano. Os dados dos mesmos estão registrados na Tabela 2 dentro da coluna rotulada: "Ensaio de Enzima BTK de Sangue Total Humano Dependente de Tempo IC50". Estes valores de IC50 estão relatados nas faixas em que: I < 1 uM e II > 1 uM.
Ensaio de IC50 de PMBC Dependente de Tempo
[0575] Os compostos descritos por modalidades da presente invenção foram analisados usando um ensaio de PMBC dependente de tempo. Os dados dos mesmos estão registrados na Tabela 2 dentro da coluna rotulada: "Ensaio de PBMC Dependente de Tempo IC50". Estes valores de IC50 estão relatados nas faixas em que: I < 1 uM e II > 1 uM.
[0576] A Tabela 2 apresenta valores de IC50, derivados dos ensaios in vitro detalhados acima, para compostos selecionados descritos por modalidades da presente invenção. Tabela 2
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Descrição de Dados In Vivo Modelo de Camundongo com Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE)
[0577] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. B", foi avaliado em um modelo de camundongo com SLE acelerado com interferona- alfa. Camundongos NZB/W F1 receberam injeção i.v. no dia 0 e dia 1 de 108 unidades infecciosas de adenovírus (ADV-IFN-a) para liberar uma superexpressão passageira em interferona alfa. A dosagem oral dos tratamentos de grupo diferente foi iniciada no dia 14 e continuada diariamente em intervalos de 24 horas até o fim do estudo. Grupos de tratamento consistiram em 20% de Kleptose HPB em tampão de citrato de Na (veículo) ou 0,1, 0,3, 1, ou 3 mg/kg de Cpd. B. O painel 1A mostra a atividade de doença de cada animal individual, calculada pela seguinte Fórmula: Atividade de doença = (0,5 * (dias com proteinúria de animal individual/média de dias com proteinúria de grupo veículo) + 0,5 * (AUC de animal individual/AUC média do grupo veículo)) *100. Como mostrado no Painel 1B, o Comp. B reduz a atividade de doença de uma maneira dependente de dose com o percentual de redução da atividade de doença para cada condição experimental documentada. A Figura 2 apresenta os dados a partir de outro experimento de SLE acelerado por interferona-alfa em camundongos. Camundongos NZB/W F1 receberam injeções i.v. no dia 0 e dia 1 de 108 unidades infecciosas de adenovirus (ADV-IFN-a) para liberar uma superexpressão transitória em interferona alfa. A dosagem oral dos tratamentos de grupo diferente (n=10) foi iniciada no dia 14 e continuado diariamente em intervalos de 24 hora até o fim do estudo. Grupos de tratamento consistiram em 20% de Kleptose HPB em tampão de citrato de Na (veículo), 0,1, 0,3, 1, ou 3 mg/kg de Cpd. B ou Cell Cept®. Figura 2 mostra a relação de cretinina de proteína média +- SEM na urina, nos pontos de tempo indicados, como um marcador de dano renal. A análise estatística foi realizada usando ANOVA bidirecional com pós-teste de Bonferroni com todos os grupos em compação ao grupo tratado com veículo (* = p < 0,05, * * = p < 0,01, * * * = p < 0,001).
Modelo de Artrite Induzida por Colágeno em Rato
[0578] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. A", foi avaliado em um modelo de artrite induzido por colágeno em ratos. Ratos Lewis fêmeas anestesiados receberam injeções subcutâneas/intradérmicas de 300 μL do Adjuvante Incompleto de Freund contendo 4 mg/mL de colágeno tipo II bovino, na base da calda e 2 sítios na parte de trás nos dias 0 e 6. Figura 3 apresenta dados da dosagem oral dos tratamentos de grupo diferente que foi iniciada no dia 6 e continuada diariamente em intervalos de 24 horas, durante 11 dias até o dia 16. Grupos de tratamento consistiram em 20% de Hidróxi-Propil-Beta Ciclodextrina em H2O (veículo) ou 0,3, 1, 3 ou 10 mg/kg de Comp. A, ou metotrexato (MTX) a 0,1 mg/kg. Medições com calibrador dos tornozelos foram tiradas diariamente começando no dia 9 (ou dia 0 de artrite). Os animais foram sacrificados no dia 17.
Modelo de Artrite Induzido por Colágeno em Camundongo
[0579] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. A", foi avaliado em um modelo de artrite induzida por colágeno em camundongos. Camundongos DBA/1 OlaHsd machos foram intradermicamente injetados na base do rabo com 150 μL do Adjuvante Completo de Freund contendo colágeno tipo II bovino no dia 0 e no dia 21. Figura 4 apresenta dados desta experiência. No dia 18, os camundongos foram randomizados por peso corporal em grupos de tratamento. O tratamento oral foi iniciado depois da matrícula no dia 18 e continuado diariamente em intervalos de 24 h até o dia 33. Os camundongos foram tratados com 20% de Hidróxi-Propil-Beta Ciclodextrina em H2O (veículo) ou Cpd. A em 1, 3, 10, ou 30 mg/kg ou com metotrexato (MTX) em 0,5 mg/kg. Nos dias de estudo 22-34, o início da artrite ocorreu. Os camundongos foram sacrificados no dia 34. Escores clínicos foram determinados para cada pata (frente direita, frente esquerda, traseira direita, traseira esquerda) nos dias 18-34 de artrite.
Anafilaxia Cutânea Passiva em Camundongo (PCA)
[0580] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. B", foi avaliado em um modelo de PCA em camundongos. Anafilaxia in vivo mediada pelo receptor FceRI é uma resposta alérgica dependente de mastócito à exposição local ou sistêmica aos alergênios, que ligam-se de forma cruzada e ativam a IgE específica de antígeno ligada ao FceRI na superfície do mastócito que leva à ativação e desgranulação de mastócito. O modelo de PCA de murino imita estes eventos in vivo e pode ser usado para testar a eficácia dos compostos recentemente desenvolvidos alvejando as tirosina cinases que estão a jusantes de FceRI como BTK. A Figura 5 apresenta dados do experimento onde camundongos BALB/c fêmeas com 10 semanas de idade foram intradermicamente injetados com imunoglubulina E (IgE) direcionados ao hapteno 2,4-dinitrofenila (PDN). 24h após a sensibilização, os camundongos foram desafiados por administração sistêmica de PDN acoplado à albumina de soro humana (HSA), juntamente com a tintura azul de Evan. Os camundongos foram oralmente dosados com três doses de Cpd B. 1 h antes do desafio. O extravasamento do azul de Evan foi medido na parte posterior 30 minutos após o desafio.
Super-regulação de CD69 induzida por Anti-IgD no Sangue Total do Camundongo
[0581] 1-(4-(((6-amino-5-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, designado como "CPD. B", foi avaliado a partir da super-regulação de CD69 induzida por anti-IgD no sangue total do camundongo e estes dados são apresentados na Figura 6. A ativação de BCR induz a expressão do agrupamento de superfície da diferenciação 69 (CD69) que é a glicoproteína da superfície celular induzível mais cedo adquirida durante a ativação de linfoide e atualmente usada como um marcador para ativação de célula B tanto in vitro quanto ex vivo. Os camundongos C57Bl/6 fêmeas foram administrados oralmente com Ciclodextrina ou 1,19, 3,96 ou 11,9 mg/kg de Comp. A 1 h antes da coleta de sangue. Meia hora após a injeção intraperitoneal de heparina, o sangue foi coletado em tubos heparinizados e as células B foram estimuladas com 10 μL de PBS ou antissoro de IgD anticamundongo de cabra policlonal durante 4h. A super-regulação de CD69 em células individuais foi determinada por análise citométrica de fluxo usando anticorpos monoclonais B220- PerCP-Cy5.5 anticamundongo de rato e CD69-PE anticamundongo de hamster para imunomanchamento.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula II,
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ou sais farmaceuticamente utilizável desses, na qual X é H ou CH3 ou NH2, Y está ausente, B é N ou CH, E é NH2 ou H, W é NR, ou O, Z é, independentemente, CH2, CH2-CH2, NH ou está ausente, "ligante"é um grupo selecionado a partir de um anel de arila, anel de heteroarila, um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado de 4-7 membros, que apresenta 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7-10 membros, que apresenta 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7-10 membros, que apresenta 1-5 heteroátomos ligados a um hetero anel saturado, cicloalcanos opcionalmente substituídos por OH, A é um homo- ou heterociclo aromático monocíclico que apresenta 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N e/ou O e 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de esqueleto de C, Hal é F, Cl, Br ou I, R é independentemente hidrogênio, oxigênio ou um grupo selecionado a partir de C1-6 alifático linear um anel heterocíclico de 4-7 membros que apresenta 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou um homo- ou heterociclo aromático mono- ou bicíclico que apresenta 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e 5, 6, 7 ou 8 átomos de esqueleto de C, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, diou tri-substituídos por Hal, A, OH, NH2, nitrila e/ou C(Hal)3 ou é uma alquila linear não ramificada ou ramificada que apresenta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de esqueleto de C, no qual um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O e/ou por um grupo - NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- ou -CH=CH-, e no qual 1 - 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, Rqé selecionado a partir de --R, --A, halogênio, --OR, -- O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, -- NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, ou --N(R)2, r é 1-4, n é 0-4, e Q é
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2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é:
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3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV),
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ou sal farmaceuticamente aceitável desses, na qual Z é N ou CH, X é O ou NH, e R3é selecionado a partir de um grupo que consiste das seguintes estruturas:
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4. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo:
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e sal farmaceuticamente utilizável desses.
5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de Fórmula II ou IV, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e/ou sal farmaceuticamente utilizável desse, e, opcionalmente, excipientes e/ou adjuvantes.
6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um tumor sólido, ou um tumor do sistema imune e do sangue.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido se origina a partir do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, da cérvice, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, da laringe e/ou do pulmão, ou adenocarcinoma pulmonar, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pâncreas, glioblastomas, câncer de mama ou câncer de cólon.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tumor do sangue e do sistema imune se origina a partir do grupo de leucemia monocítica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
9. Composição, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um composto da Fórmula II ou IV, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, /ou sal farmaceuticamente utilizável deste, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.
10. Conjunto (kit), caracterizado pelo fato de que consiste em pacotes separados de: (a) um composto de Fórmula II ou IV, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e/ou sal farmaceuticamente utilizável, e (b) um outro ingrediente ativo de medicamento.
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