KR101880966B1 - Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법 - Google Patents

Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법 Download PDF

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레슬리 리우-부잘스키
레이날도 존즈
도날드 밴크스톤
테레사 엘. 존슨
이고르 모칼린
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후이 퀴
안드레아스 구토폴로스
나디아 브루거
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Abstract

본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)에 다른 새로운 피리미딘 및 피리딘 화합물, 그들의 제조 및 이에 한정되지는 않지만, 암, 루푸스, 알레르기 질환, 쇼그렌질환(Sjogren's disease) 및 류마티스 관저염을 포함하는 과증식성 질환의 치료용 용도를 제공한다. 바람직한 실시예에서, 본 발명은, 이에 한정되지 않지만, 브루톤스 티로신 키나아제(Bruton's tyrosine kinase, BTK)를 포함하는 비가역적 키나아제 저해제를 설명한다.

Description

BTK 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법{Compositions and Methods for the Production of Pyrimidine and Pyridine Compounds with BTK Inhibitory Activity}
본 발명은 포유동물에 있어서 암, 자가 면역 질환, 염증성 질환 및 신경변성 질환(이에 한정되지는 않음)을 포함하는 다양한 병리학적 상태를 치료하는 치료법으로서 유용한 일련의 피리미딘 및 피리딘 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 실시예들은, 이에 한정되지는 않지만, 브루톤스 티로신 키나아제(이하 "BTK"라 함)의 저해제를 포함하는 비가역적 키나아제 저해제를 상술한다. 상기 언급된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물외에 이들 화합물의 제조를 위한 방법이 개시되어 있다. 이들 BTK 저해제를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 이들 BTK 저해제를 단독 또는 다른 치료제와 조합하여 포유동물, 특히 인간의 과증식성 질환(과증식성 질환)의 치료를 위해 사용하는 방법이 개시되어 있다.
단백질 키나아제는 세포 내에서 광범위한 신호 전달을 제어하는데 책임이 있는 구조적으로 관련된 커다란 집단의 효소들로 구성된다. (Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I 및 II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나아제들은 그들이 인산화하는 기질에 의해 몇 개의 과(family)들로 분류될 수 있다(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 시퀀스 모티프는 일반적으로 이들 키나아제 과들의 각각에 대응하는 것으로 확인되어 왔다(e.g., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., 세포, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). 단백질 키나아제는 그들의 조절 메커니즘에 의해 특징화될 수 있다. 이들 메커니즘은, 예를 들어, 다른 키나아제, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용에 의한 자기인산화(autophosphorylation), 인산기전이를 포함한다. 개별적인 단백질 키나아제는 하나 이상의 메커니즘에 의해 조절될 수 있다.
키나아제는, 이에 한정되지는 않지만, 인산염기를 목적 단백질에 추가하는 것에 의해, 증식, 분화(differentiation), 아포토시스, 운동성(motility), 전사, 번역 및 다른 신호 전달 과정을 포함하는 많은 다른 세포 과정을 조절한다. 이들 인산화반응 사건들은 목적 단백질의 생물학적 기능을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 목적 단백질의 인산화반응은 다양한 세포외 신호(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 사이클 이벤트, 환경 또는 영양상의 스트레스 등에 대한 반응으로 일어난다. 적당한 단백질 키나아제가, 예를 들어 물질 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포 골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는전사 인자를 활성 또는 비활성(직접적으로 또는 간접적으로)시키는 신호전달 경로에서 기능한다. 단백질 인산화 반응의 불완전 제어로 인한 조절불능의 신호전달은, 예를 들어, 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계 질환 및 병태, 중추 신경계 질환 및 병태, 및 혈관생성(angiogenesis)를 포함하는 수 많은 질환에 관련되어 왔다.
BTK는, 비-수용체 티로신 키나아제의 Tec과의 구성원이고 T 림프구 및 자연살상세포(natural killer)를 제외한 모든 조혈세포(hematopoietic cell) 타입으로 발현된 신호전달 효소이다. BTK는 하류 세포내 반응(downstream intracellular response)에 대한 B-세포 신호전달 경로 연관 세포 표면 B-세포 수용체에서 잘 기록된 역할을 한다. BTK는 또한 B-세포 발달, 활성화, 신호전달 및 생존의 조절인자이다(Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). 게다가, BTK는 다른 조혈모세포(hematopoetic cell) 신호전달 경로, 예를 들어 매크로파아지(macrophage)에서 톨 유사 수용체 및 사이토카인 수용체-중재 TNF-생성, 비만세포(Mast cell)에서 IgE 수용체(FcepsilonRi) 신호전달, B-계보 임파상 세포에서 Fas/APO-1 아포토틱 신호전달의 저해, 및 콜라겐-자극 혈소판 응집형(platelet aggregation)을 통해 생리학적 효과를 발휘한다. BTK는 림프구-특이성 단백질 티로신 키나아제(Lck) 및 Lyn과 같은 Src-과에 대하여 높은 유사성을 갖는 ATP-결합 포킷(ATP-binding pocket)을 갖는다. BTK를 다른 키나아제와 비교하여, 491 키나아제들 중 11에서, 특히 Tec 및 EGFR(표피생장인자 수용체, epidermal growth factor receptor) 키나아제 과들의 구성원에서 보존된 시스테인 잔기, Cys-481을 발견한다.
BTK는, B세포들의 항체 및 사이토카인 생성 뿐만아니라 B세포의 발달, 분화, 활성화 및 증식에 있어서 중요한 역할을 한다. 게다가, BTK는 파골세포(osteoclast)의 분화/활성화뿐만 아니라, 호중구(neutrophil), 비만 세포 및 단핵백혈구(monocyte)에 의한 사이토카인 생성, 호중구 및 비만세포의 탈과립(degranulation)과 같은 다른 면역 과정에서 중심적인 역할을 한다. 한편으로는 B-세포 활성화, 내성 파괴(break of tolerance) 및 자기 항체(auto-antibody) 생성 및 다른 한편으로 단핵백혈구, 호중구 및 비반 세포의 가속화된 활성화로부터 유래된 염증유발 환경(proinflammatory milieu)은, 이에 한정되지는 않지만, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루프스를 포함하는 자가면역 질환의 병인에서 결정적이다.
가역적 키나아제 저해제는 치료적 화합물들로 발달되어왔다. 이들 가역적 저해제들은 그러나, 약점이 있는 것으로 결정되었다. 키나아제들의 많은 가역적 저해제들은 ATP-결합 사이트와 상호작용한다. ATP-결합 사이트의 구조가 키나아제들 사이에서 매우 잘 보존된다면, 원하는(즉 목표의) 키나아제를 선택적으로 저해하는 가역적 저해제를 발달시키는 것이 어려웠다. 게다가, 많은 가역적 키나아제 저해제가 그들의 목적 폴리펩티드로부터 쉽게 분리한다면, 길어진 기간 동안 억제를 유지하는 것이 어려울 수 있다. 치료제로서 가역적 키나아제 저해제를 사용할 때, 그러므로, 의도한 생리학적 효과를 얻기 위하여 독성 근처의 복용량 및/또는 잦은 복용이 여러 번 요구된다.
필요한 것은, 그러므로 목표에서 벗어난 폴리펩티드에 (실질적으로)결합하지 않고 그들의 목표 폴리펩티드에 공유적으로 결합하는 비가역적 키나아제 저해제들이다.
본 발명은 일련의 새로운 피리미딘 및 피리딘 키나아제 저해제를 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 키나아제 저해제는 티로신 키나아제의 비가역적 저해제이다. 바람직한 실시예에서, 상기 비가역적 키나아제 저해제는 BTK를 저해한다. 본 발명에서 설명된 화합물은 어떤 특정 메커니즘의 작용에 한정되는 것이 아니며, 일부 실시예에서 상기 비가역적 키나아제 저해제는 BTK의 Cys 481과 공유 결합을 형성하여 생리학적 효과를 발휘한다. 중요하게,이 BTK의 Cys 481는 다른 키나아제에서 동족체(homolog)를 반견한다. 본 발명의 실시예는 또한 상기 비가역적 저해제를 합성하는 방법, 질환(이에 한정되지는 않지만, 암, 자가-면역/염증성 질환 및 신경변성 질환을 포함)의 치료에서 상기 비가역적 저해제를 사용하는 방법을 설명한다. 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 포함하는 비가역적 키나아제 저해제를 포함하는 약제학적 제제가 더 설명되고, 이들은 상기 언급된 질환의 치료에 유용한 키나아제 저해제이다.
본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)에 다른 새로운 피리미딘 및 피리딘 화합물, 그들의 제조 및 이에 한정되지는 않지만, 암, 루푸스, 알레르기 질환, 쇼그렌질환(Sjogren's disease) 및 류마티스 관저염을 포함하는 과증식성 질환의 치료용 용도를 제공한다.
도 1a 및 1b는 인터페론-알파 가속화된 전신 홍반선 루프스(SLE) 마우스 모델에서 본 발명에 따라 설명된 화합물[도면에서 "CPD. B"로 표지된, 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 평가한 데이터를 나타낸다.
도 2는 인터페론-알파 가속화된 전신 홍반선 루프스(SLE) 마우스 모델에서 본 발명에서 설명된 화합물[도면에서 "CPD.B"로 표지된, 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 평가한 추가적인 데이터를 나타낸다.
도 3은 랫 콜라겐-유도성 관절염 모델에서 본 발명에서 설명된 화합물[도면에서 "CPD.A"로 표시된, 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 평가하는 데이터를 나타낸다.
도 4는 인터페론-알파 가속화된 전신 홍반선 루프스(SLE) 마우스 모델에서 본 발명에서 설명된 화합물[도면에서 "CPD.A"로 표지된,1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 평가한 데이터를 나타낸다.
도 5는 수동 피부 아나필락시스 (passive cutaneous anaphylaxis, PCA)의 마우스 모델에서 본 발명에서 설명된 화합물[도면에서 "CPD.B"로 표지된, 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 평가한 데이터를 나타낸다.
도 6은 마우스 전체 혈액에서 엑소비보(ex vivo) 항-IgD-유도성 CD69 상향 조절과 관련하여 본 발명에서 설명된 화합물 [1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온]을 평가한 데이터를 나타낸다.
본 발명의 피리미딘 및 피리딘 키나아제 저해제는 화학식 (I) 및 그의 약제학적으로 사용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물에 의해 정의된다:
Figure 112017016200618-pat00001
여기서:
X는 CH 또는 N을 나타내고,
R1는 NH2, CONH2 또는 H을 나타내고,
R2는 Hal, Ar1 또는 Het1을 나타내고,
R3 는 NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 또는 NR5(CH2)pCR7R8NR5R6을 나타내고,
R4는 H, CH3 또는 NH2을 나타내고,
R5는 H 또는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
R6은 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-디일(diyl)-CH2CH=CHCONH, HC=CCO, CH3C=CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N=CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-디일-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-디일-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-디일-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH 또는 N(R5)CH2CH=CHCO이고,
R7, R8는 2, 3, 4, 또는 5 C 원자를 갖는 알킬렌을 함께 나타내고,
Ar1는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA 및/또는 OHet3 (CH2)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar2는 페닐, 나프틸 또는 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA 및/또는 Het3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar3는 페닐을 나타내고, 이는 비치환 또는 OH, OA, Hal, CN 및/또는 A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het1는 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 비포화 또는 아로마틱 헤테로사이클이고, 이는 치환 또는 R6, O(CH2)nAr3 및/또는 (CH2)nAr3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het2는 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화된 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het3는 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 불포화, 포화 또는 아로마틱 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het4는 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 비- 또는 트리시클릭 불포화, 포화 또는 아로마틱 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A, NO2, Hal 및/또는 =O에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된고,
Cyc는 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고, 이는 비치환 또는 R6 및/또는 OH에 의해 일치환 또는 이치환되고 이중 결합을 포함할 수도 있고,
A는 1-10 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 알킬을 나타내고, 여기서 1-7 H 원자는 F 및/또는 Cl으로 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 하나 또는 2 개의 비인접 CH2 및/또는 CH-기는 O, NH 및/또는 N에 의해 대체될 수 있고,
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
n는 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타내고,
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
일반적으로, 한번 이상 나타난 모든 잔기는 같거나 다르며, 즉 서로 독립적이다. 다른 실시예에서, 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 상기 잔기 및 파라미터는 화학식 (I)에 나타낸 의미를 갖는다. 화학식 (I)의 하부 화학식 1 내지 7의 화합물들, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그가 더욱 바람직하며, 여기서 보다 상세하게 나타내지 않은 잔기들은 상기 화합물의 바람직한 기들에 대해 나타낸 의미를 갖고, 여기서:
하부 화학식 1에서, Het1는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로-[2.2.2]옥틸, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 벤조-2,1,3-티아디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜 또는 디히드로벤조디옥시닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, O(CH2)nAr3 및/또는 (CH2)nAr3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
하부 화학식2에서, Het1는 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로피리딜 또는 디히드로벤조디옥시닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, O(CH2)nAr3 및/또는 (CH2)nAr3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
하부 화학식 3에서, Het2는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 7-아자스피로[3.5]노닐, 5-아자스피로[3.5]노닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Het3, CycSO2, OH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
하부 화학식 4에서, Het3는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리딜 또는 디히드로피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
하부 화학식 5에서, Het3는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴 또는 디히드로피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된다.
하부 화학식 6에서, Het4은 헥사히드로티에노[3,4-d]이미다졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴 또는 5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌(diazaborinin )-4-이움(ium)-우이딜(uidyl)을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, NO2, Hal 및/또는 =O에 의해 일-, 이-, 삼 또는 사치환된다.
하부 화학식 7에서, 화학식 I에서 선택된 치환기가 다음과 같이 보다 더 한정된다:
X은 CH 또는 N을 나타내고,
R1은 NH2, CONH2 또는 H을 나타내고,
R2은 Hal, Ar1 또는 Het1을 나타내고,
R3 은 NR5[C(R5)2]nHet2, NR5[C(R5)2]nCyc, Het2, O[C(R5)2]nAr2, NR5[C(R5)2]nAr2, O[C(R5)2]nHet2, NR5(CH2)pNR5R6, O(CH2)pNR5R6 또는 NR5(CH2)pCR7R8NR5R6을 나타내고,
R4는 H을 나타내고,
R5은 H 또는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
R6은 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, HC=CCO, CH3C=CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N=CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH 또는 N(R5)CH2CH=CHCO이고,
R7, R8은 2, 3, 4, 또는 5 C 원자를 갖는 알킬렌을 함께 나타내고,
Ar1은 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA 및/또는 OHet3 (CH2)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar2은 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA 및/또는 Het3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar3은 페닐을 나타내고, 이는 비치환 또는 OH, OA, Hal, CN 및/또는 A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het1은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로-[2.2.2]옥틸, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 벤조-2,1,3-티아디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로-피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜 또는 디히드로벤조디옥시닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, O(CH2)nAr3 및/또는 (CH2)nAr3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het2은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로-[2.2.2]옥틸, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 7-아자스피로[3.5]노닐, 5-아자스피로[3.5]노닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Het3, CycSO2, OH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het3은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로-피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피리딜 또는 디히드로피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het4은 헥사히드로티에노[3,4-d]이미다졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴 또는 5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-우이딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, NO2, Hal 및/또는 =O에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환되고,
Cyc은 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 시클릭알킬이고, 이는 비치환 또는 R6에 의해 일치환되고, 이중 결합을 포함할 수 있고,
A는 1-10 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 알킬이고, 여기서1-7 H 원자는 F 및/또는 Cl에 의해 대체될 수 있고 및/또는 여기서 하나 또는 두 개 비인접 CH2 및/또는 CH-기는O, NH 및/또는 N에 의해 대체될 수 있고,
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
n는 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타내고,
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시예에서, 본 발명의 피리미딘 및 피리딘 키나아제 저해제는 또한 화학식 (II), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그에 의해 정의되고,
Figure 112017016200618-pat00002
화학식(II)
여기서:
X는 H 또는 CH3 또는 NH2이고,
Y는 H, Hal 또는 없고,
B는 N 또는 CH이고,
E는 NH2 또는 H이고,
W는 NR, O 또는 시클릭 아민이고,
Z는 독립적으로, CH2, CH3, CH2-CH2, CH-CH2, H, NH 또는 없고,
"링커"는 (CH2)n이고, 여기서: n은 1, 2 또는 3, 또는 2가(divalent) 페닐 링, 2가 아릴 링, 2가 헤테로아릴 링, 분지 또는 비분지 2가 알킬기, 질소, 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 2가 헤테로아릴 링, 또는 질소, 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-5 헤테로원자를 갖는 7-10 원자 비시클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로시클릭 링, 또는 헤테로 포화된 링에 부착된 1-5의 헤테로원자를 갖는 7-10 원자 비시클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로시클릭 링으로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고, 링커는 또한 헤테로원자(독립적으로 질소 또는 산소로부터 선택됨)에 의해 선택적으로 치환된 2가 시클로알칸, -NH 또는 OH로 선택적으로 치환된 2가 시클로알칸, 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 융합 또는 브릿지된 링 또는 선택적으로 치환된 스피로시클릭링이고,
A는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, 및/또는 O 원자 및 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 탄소를 갖는 일- 또는 비시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로 사이클이고, 이는 비치환 또는, 서로 독립적으로, Hal, OH 또는 OR에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
R는 독립적으로 수소, 산소 또는 C1-6 선형 또는 시클릭 앨리패틱, 벤질, 페닐, 1, 2 또는 3의 O 원자로 선택적으로 치환된 페닐, 질소, 산소로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 4-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, O 원자 및 5, 6, 7, 또는 8 C 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로사이클로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고, 이는 비치환 또는, 서로 독립적으로 Hal, A, OH, NH2, 니트릴 및/또는 CH(Hal)3 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 원자 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고, 여기서 1-3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수 있고,
Rq 는 -R, --A, 할로겐, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, 또는 --N(R)2로부터 선택되고,
r은 1-4이고,
n은 0-4이고, 그리고
Q는 표 1에 나열된 것과 같은 친전자기이고, 여기서 상기 친전자기는 탄두(warhead)를 더 포함할 수 있다.
여기 사용된 용어 "탄두"는 본 발명에서 청구된 일부, 기능기 또는 치환기를 나타내며, 여기서 상기 일부, 기능기 또는 치환기는, 존재하는 아미노산, 예를 들어 주어진 리간드(여기서 상기 탄두는 리간드와 결합함)와의 결합 영역에 존재하는 아미노산(예를 들어, 시스테인, 리신, 또는 다른 어떤 아미노산, 천연 또는 변형된 것으로, 상기 공유결합을 할 수 있는 다른 어떤 아미노산)에 공유적으로 결합하고, 상기 탄두 및 목적 단백질의 결합 영역 사이의 공유 결합은 상기 단백질의 생리학적 기능이 비가역적으로 금지되는 조건하에서 일어난다.
본 발명이 치환기 Q에 대한 특정기로 한정하고자 의도한 것은 아니지만, 상기 화학식 (II)에 설명된 것처럼, 일부 실시예에서 치환기 Q는 표 1에 정의된 기로부터 선택된다. 박스 내에 나타나는 표 1의 모든 화합물은 상기 정의된 것과 같은 "탄두"는 아니다.
표 1
Figure 112017016200618-pat00003
Figure 112017016200618-pat00004
여기서, "
Figure 112017016200618-pat00005
"는 화학식 (II)의 Q 내지 Z의 결합 포인트를 나타낸다.
다른 실시예에서, 본 발명의 피리미딘 및 피리딘 키나아제 저해제는 화학식(III), 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그에 의해 정의된다:
Figure 112017016200618-pat00006
화학식(III)
여기서:
X은 O 또는 NH이고,
Y는 N 또는 CH이고,
W는 H, NH2 또는 CONH2이고,
Q는 H 또는 NH2이고,
R1은 L1-R4-L2-R5고,
R2은 M1-S4-M2-S5이고,
L1은 단일 결합, 메틸렌, 또는 N 또는 NH2에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 시클릭 A이고,
R4는 Ar, A 또는 N, -O- 또는 Hal에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 시클릭 A이고,
R5는 Ar, A 또는 N, -O- 또는 Hal에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 시클릭 A 또는 없고, 바람직한 실시예에서, R5은 2-플루오로피리딘, 1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 2-클로로피리딘로 이루어진 군으로부터 선택되고,
L2 은 H, -O-, 치환 또는 비치환 C1-C4알킬, 치환 또는 비치환 C1-C4 헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8시클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로시클로알킬)이다. 일부 실시예에서, L2은 -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬 (5- 또는 6-원자 헤테로아릴)이다. 일부 실시예에서 L2는 -A-이다. 일부 실시예에서 L2는 없다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 L2는 부트-3-엔-2-온, 프로판-2-온, (E)-5-(디메틸아미노)펜트-3-엔-2-온, (E)-펜트-3-엔-2-온, 펜트-3-인-2-온, 1-클로로프로판-2-온, (메틸술포닐)에탄, (E)-5-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)펜트-3-엔-2-온 또는 (Z)-펜트-3-엔-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
M1는 단일 결합이고,
S4는 Ar, A 또는 N, -O- 또는 Hal으로 일- 또는 이치환될 수 있는 시클릭 A이고, 본 발명의 바람직한 실시예에, S4는 헤테로아로마틱 5 내지 6 원자 링이고,
M2는 O, NH, CH2 또는 없고,
S5는 H, Ar, A 또는 N, -O-, Hal로 일- 또는 이치환될 수 있는 시클릭 A이고, 본 발명의 어떤 실시예에서, S5는 부트-3-엔-2-온, 벤젠, (E)-5-(디메틸아미노)펜트-3-엔-2-온, 에틸벤젠, 1-에틸-2-메톡시벤젠, 아닐린 및 (E)-5-모르폴리노펜트-3-엔-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 본 발명의 일부 실시예에서 S5는 없고,
Ar는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, 및/또는 O 원자 및 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환 또는, 서로 독립적으로, Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH, CHO 및/또는 COA에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 및 여기서 링 N-원자는 O-원자에 의해 치환되어 N-옥사이드기를 형성하고, 비시클릭 아로마틱 사이클의 경우에 2개 링의 위가 부분적으로 포화될 수 있고,
A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 원자 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고,
LA는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된, 선형 알킬이고, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수 있고,
Hal는 F, Cl, Br 또는 I이다.
일부 실시예에서, 본 발명의 피리미딘 및 피리딘 키나아제 저해제는 또한, 화학식 (IV), 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그에 의해 정의된다:
Figure 112017040990666-pat00452
화학식(IV)
여기서:
T는 N 또는 CH이고,
W는 O 또는 NH이고, 및
Q는 다음 구조로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112017016200618-pat00008
여기서, "R"은 화학식 IV에서 T에 대한 결합 포인트를 나타낸다.
일부 실시예에서, 본 발명의 피리미딘 및 피리딘 키나아제 저해제는 또한 화학식 (V) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그, 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물에 의해 정의된다:
Figure 112017016200618-pat00009
여기서:
X는 CH 또는 N을 나타내고,
R1은 NR5[C(R5)2]nHet2을 나타내고,
R2은 Hal, Ar1 또는 Het1을 나타내고,
R3은 NH2을 나타내고,
R4은 H, CH3 또는 NH2을 나타내고,
R5은 H 또는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
R6은 N(R5)2CH2CH=CHCONH, Het3CH2CH=CHCONH, CH2=CHCONH(CH2)n, Het4(CH2)nCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, HC=CCO, CH3C=CCO, CH2=CH-CO, CH2=C(CH3)CONH, CH3CH=CHCONH(CH2)n, N=CCR7R8CONH(CH2)n, Het4NH(CH2)pCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, CH2=CHSO2, ACH=CHCO, CH3CH=CHCO, Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-diyl-CH2CH=CHCONH, Ar3CH=CHSO2, CH2=CHSO2NH 또는 N(R5)CH2CH=CHCO이고,
R7, R8은 함께 2, 3, 4, 또는 5 C 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고,
Ar1은 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Hal, (CH2)nNH2, CONHAr3, (CH2)nNHCOA, O(CH2)nAr3, OCyc, A, COHet3, OA 및/또는 OHet3 (CH2)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar2은 페닐, 나프틸 또는 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 R6, Hal, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHCOA 및/또는 Het3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar3은 페닐을 나타내고, 이는 비치환 또는 OH, OA, Hal, CN 및/또는 A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het1은 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 비시클릭 포화된, 불포화된 또는 아로마틱 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 R6, O(CH2)nAr3 및/또는 (CH2)nAr3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het2는 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화된 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 R6, Het3, CycSO2, OH, Hal, COOH, OA, COA, COHet3, CycCO, SO2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het3은 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 불포화된, 포화된 또는 아로마틱 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het4은 1 내지 4 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 비- 또는 트리시클릭 불포화된, 포화된 또는 아로마틱 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A, NO2, Hal 및/또는 =O에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환되고,
Cyc는 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고, 이는 비치환, R6 및/또는 OH에 의해 일치환 또는 이치환되고 이중 결합을 포함할 수 있고,
A는 1-10 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 알킬을 나타내고, 여기서 1-7 H 원자는 F 및/또는 Cl에 의해 대체될 수 있고 및/또는 여기서 하나 또는 두 개의 비인접 CH2 및/또는 CH-기는 O, NH 및/또는 N에 의해 대체될 수 있고,
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
n는 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타내고,
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
일반적으로, 한번 이상 나타나는 모든 잔기는 같거나 또는 다르며, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 하기, 잔기 및 파라미터는, 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)에 대해 나타낸 의미를 갖는다. 따라서, 본 발명은, 특히 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 상기 잔기 중 적어도 하나는 하기 나타낸 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
용어 "치환"은, 바람직하게는, 상기 언급된 치환기에 의한 치환에 관한 것이고, 다르게 나타내지 않으면, 여기서 다수의 다른 정도의 치환이 가능하다.
이들 화합물의 모든 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매 화합물, 염의 용매화합물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물이 또한 본 발명에 따른다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은, 하나 이상의 키럴 센터를 가질 수 있다. 이들은 따라서 다양한 엔안티오머 형태 및 라세미체 또는 광학적으로 활성 형태로 나타날 수 있다 . 그러므로 본 발명은, 또한 이들 화합물의 광학적으로 활성 형태(스테레오아이소머), 엔안티오머, 라세미체, 디아스테레오머 및 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 스테레오아이소머의 약제학적 활성이 다를 수 있기 때문에, 엔안티오머를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 경우에, 최종 생성물 또는 중간물이 당해 기술분야의 전문가에게 알려지거나 또는 그 합성에서 사용되는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 엔안티오머 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹 아민의 경우에, 디아스테레오머는 광학적으로 활성 분리 시약(resolving agent)과의 반응으로 혼합물로부터 형성된다. 적당한 분리 시약의 예는 광학적으로 활성산, 예를 들어 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적당하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프로린 또는 N-벤젠술포닐프로린), 또는 다양하게 광학적으로 활성 캄포르술폰산(camphorsulfonic acid)의 R 및 S 형태와 같은 광학적으로 활성산이다. 광학적으로 활성 분리 시약 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카겔에 고정된 키럴적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로, 크로마토그래피 엔안티오머 분리가 또한 유리하다. 이 목적을 위해 적당한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴을, 예를 들어 82:15:3의 비로 혼합한 혼합물이다.
에스테르기(예를 들어 아세틸 에스테르)를 포함하는 라세미체의 분리를 위한 멋진 방법은 효소, 특히 에스테라제의 사용이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물은 그의 동위원소 표지된 형태를 포함하는 것이 또한 고려된다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 동위 원소 표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 자연 발생한 원자의 원자량 또는 원자수와 다른 원자량 또는 원자수를 갖는 원자로 대체된 점만 다른 화합물과 같은 것이다. 공지된 방법으로 화학식 I의 화합물로 통합될 수 있는 용이하게 상업적으로 이용가능한 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI이다. 하나 이상의 상기 언급된 동위 원소 및/또는 다른 동위 원소를 포함하는 화학식 I의 화합물, 그의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 실시예인 것으로 또한 고려된다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 수 많은 이로운 방법에 사용될 수 있고, 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예를 들어 3H 또는 14C가 통합되어 있는 화학식 I의 동위 원소-표지된 화합물이 약제 및/또는 기질 조직 분포 분석에 적당하다. 이들 방사성 동위 원소, 즉 삼중 수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)가 이들의 제조 용이성 및 우수한 검출 가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위 원소, 예를 들어 중수소(2H)를 화학식 I의 화합물로 통합하는 것은 이 동위 원소 표지된 화합물의 보다 높은 물질 대사 안정성으로 인하여 치료적으로 유리하다. 보다 높은 물질 대사 안정성은 생체내 반감기의 증가 또는 보다 낮은 복용량으로 직접적으로 해석되고, 이는 어떤 상황하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낼 것이다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은, 본 문헌의 실시예 부 및 제조부에서 , 용이하게 이용가능한 비동위원소 표지된 반응체를 동위 원소 표지된 반응체로 대체하여, 합성식 및 관련 설명에서 개시된 절차에 적용될 수 있다.
다른 실시예에서, 중수소 (2H)는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물로 통합될 수 있다는 것이 고려된다. 그러한 변성된 화합물은 1차 동력학적 동위 원소 효과(primary kinetic isotope effect) 수단으로 상기 변성된 화합물의 산화적 물질 대사를 수정할 수 있다. 1차 동력학적 동위 원소 효과는 동위 원소 핵의 교환의 결과로서, 이어지는 이 동위 원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지의 변화로 야기되는 화학 반응 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위 원소의 교환은 통상 화학 결합을 위한 바닥 상태 에너지를 낮추고, 따라서 속도 제한 결합 파괴의 속도를 줄이는 결과를 초래한다. 만약 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 코디네이트를 따라 안장점(saddle-point) 영역의 내 또는 근처에서 일어난다면, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위하여, 만약 중수소가 비교환가능한 위치에서의 탄소 원자와 결합된다면, kM/kD = 2-7의 속도 차이가 전형적이다. 만약이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 어떤 화합물에서 관찰된다면, 생체내에서 이 화합물의 프로파일은 매우 변경되어 개선된 약동학적 성질을 초래할 수 있다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 당해 기술분야의 전문가는, 생체외 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들이 산화적 물질 대사에 민감하다고 가정하는 것은 논리적이다. 당해 기술분야에 알려진 생체외에서 마이크로솜 분석(microsomal assay)은 이런 타입의 산화적 물질 대사의 과정에서 가치있는 정보를 제공할 수 있고, 결국 상기 산화적 물질 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 변성된 화합물을 합리적으로 디자인 할 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일에서 커다란 진보가 그로 인하여 얻어질 수 있고, 생체내 반감기(1/2)에서의 증가, 최대 치료 효과의 농도(Cmax), 복용 반응 커브(AUC)에서 면적, 및 , 및 줄어든 클리어런스(clearance), 복용량 및 재료 가격 형태로 양적으로 표현될 수 있다.
본 발명은, 어떤 변성된 모티프로 한정되는 것으로 의도된 것이 아니며, 다음은 예시이다. 산화적 물질 대사를 위해 공격할 다중 잠재적 사이트, 예를 들어 벤질 수소 원자 및 질소에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물은, 다양한 조합의 수소 원자들이 중수소 원자에 의해 대체되는 일련의 유사체로 제조되고, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모두 중수소 원자로 대체된다. 반감기 결정은 산화적 물질 대사에 대한 저항성의 개선의 정도가 어느 정도 개선되었는 지를 편리하고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이 방법으로, 모 화합물(parent compound)의 반감기는 이 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하까지 연장될 수 있다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물에서 중수소-수소 교환은 바람직하지 않은 독성 대사산물을 줄이거나 또는 제거하기 위하여 출발 물질의 대사산물 스펙트럼을 좋게 변형하는데 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사 산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 분열을 통해 일어난다면, 변성된 유사체는, 특히 산화가 속도 결정 단계가 아닌 경우에서 조차, 원하지 않는 대사 산물의 생성물을 크게 줄이거나 또는 제거할 수 있다. 게다가 중수소-수소 교환과 관련한 문헌의 정보는, 예를 들어 in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물의 형태일 수 있다. "프로드러그 화합물"은, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 또는 이와 유사한 것에 의해 생물체 내 생리학적 조건하에서 본 발명에 따라 생물학적으로 활성 화합물로 전환되는 유도체를 의미하며, 각각은 효소적으로, 또는 효소 관련 없이 수행된다. 프로그러그 실시예는 다음 화합물들이며, 여기서 본 발명의 화합물의 아미노 기는 아실화, 알킬화 또는 인산화되고, 예를 들어, 에이코사노일아미노(eicosanoylamino), 알라닐아미노, 피바로일(pivaloyl)옥시메틸아미노이거나 또는 여기서 상기 히드록실기는 아실화, 알킬화, 인산화되거나 또는 보레이트로 전환되고, 예를 들어, 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피바로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시이거나, 또는 여기서 상기 카복실기는 에스테르화 또는 아미드화되고, 또는 여기서 술피드릴(sulfhydryl)기는, 목표 및/또는 세포의 기질에 선택적으로 약물을 전달하는, 담체 분자, 예를 들어 펩티드와 디설파이드 브릿지를 형성한다. 이들 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 생성될 수 있다. 프로드러그의 다른 예는, 다음 화합물들이며, 여기서 본 발명의 화합물에서 카복실레이트는, 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일(linolenoyl)-에스테르로 전환된다.
본 발명의 화합물의 대사 산물은 본 발명의 범위에 또한 포함된다.
여기서, 본 발명의 화합물 또는 프로드러그의 토우토머로 이루이지는 것, 예를 들어 케토-엔올 토우토머로 이루어지는 경우에, 상기 케토 또는 엔올 형태는, 별도로, 그리고 혼합물로서 어떤 비로도 청구된다. 동일한 것이 스테레오아이소머, 예를 들어, 엔안티오머, 시스/트랜스 아이소머, 컨포머(conformer) 및 이와 유사한 것에 대해서 적용한다. 원한다면, 아이소머는 문헌에서 잘 알려진 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 동일한 것이 엔안티오머에, 예를 들어 키럴 고정상(chiral stationary phase)을 사용하여 적용한다. 추가적으로, 엔안티오머는 디아스테레오머로 그들을 전환시켜, 즉, 엔안티오머적으로 순수한 보조 화합물과 결합, 이어서 얻어진 디아스테레오머의 분리 및 보조 잔기의 분열에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 엔안티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체선택적(stereoselective) 합성으로 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 그들의 대응하는 약제학적으로 또는 독물학적으로 허용가능한 염, 특히 그들의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 예를 들어, 알카리 금속염, 알카린 토금속염 또는 암모늄염처럼 염 형태로 존재할 수 있다. 그러한 염의 보다 정확한 예는 소듐 염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성기, 즉 양자화될 수 있는 기를 포함하는, 본 발명의 화합물은, 염 형태로 존재할 수 있고, 무기 또는 유기산과의 부가염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적당한 산의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 기술분야의 전문가에게 알려진 다른 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성기를 동시에 포함하면, 본 발명은 또한, 언급된 염 형태 외에, 분자 내염(inner salt) 또는 베타인(양족성 이온)을 포함한다. 각각의 염은 당해 기술분야의 전문가에게 알려진 관례적인 방법, 예를 들어, 이들을 용매 내 또는 분산매 안에서 유기 또는 무기산과 접촉시키는 것에 의해, 또는 다른 염과 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 호환성으로 인하여, 약제학적으로 사용되는데 직접적으로 적당하지 않지만, 사용될 수 있는 모든 염, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 모든 염을 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 프로드러그 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
"약제학적 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분, 상기 성분들의 둘 이상의 조합, 복합체 형성 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 형태의 반응 또는 상호작용의 직접적 또는 간접적 결과로 생긴 생성물 어느 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 어떠한 조성물도 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 본 발명의 하나 이상의 추가적 화합물, 또는 프로드러그 화합물 또는 다른 BTK 저해제를 포함할 수도 있다. 주어진 경우에 대부분의 적당한 루트는 치료될 상태의 성질 및 심각성, 활성 성분의 성질에 달려있겠지만, 상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구(피하, 근육 내, 및 정맥 포함), 눈(안과), 폐 (코 또는 구강 흡입), 또는 코 투여에 적당한 조성물을 포함한다. 이것은 편리하게 단위 복용 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 방법 어느 것으로 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 암 치료, 예를 들어 뇌, 폐, 결장, 유표피낭(epidermoid), 편평상피 세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립선, 결장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선 암, 흑색종, 조혈기 종양(hematologic malignancies) 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 만성 골수성 백혈병, 골수 세포 백혈병(myeloid cell leukemia), 신경교종(glioma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 또는 고형 또는 액체형 종양 중 어떤 형태의 암의 치료를 위한 것이다. 바람직하게, 치료되는 암은 유방, 결장, 폐, 전립선 또는 췌장암 또는 악성 뇌교종(glioblastoma)로부터 선택된다.
본 발명은 또한 BTK의 과활성과 관련된 과증식성 질환(hyperproliferative disease)뿐만 아니라 포유류에서 BTK 케스케이드에 의해 조절된 질환, 또는 암 또는 염증성 상태에서 B 세포, 비만세포, 호중구 및 단핵 백혈구의 과다활성과 같은 비정상적 증식에 의해 중재되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서 맥관형성(vasculogenesis) 또는 혈관생성과 관련된 질환을 치료하기 위한, 화합물 또는 치료적으로 효과적인 합량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은, 종양 혈관생성, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 쇼그렌 증후군(Sjoren's Syndrome), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 피부 및 알레르기성질환, 예를 들어 건선성 관절염, 건선, 습진(eczema), 및 피부경화증(sclerodema), 천식 및 아토피 피부염 또는 질환, 예를 들어 당뇨병, 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아 및 노안 황반변성(macular degeneration)의 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
일 실시예에서, BTK 저해제로 류마티스 관절염을 치료하는 것이, 콜라겐 항체 유도성 관절염 및 콜라겐 유도성 관절염 치료에 있어서, BTK 저해제의 효능을 확인하는 실험적 비준으로 바람직하다. Pan, Z. et al., Discovery of Selective Irreversible inhibitors of Brunton's Tyrosine Kinase. ChemMedChem 2, 58-61 (2007). BTK 저해제로 보다 특이적으로 치료하는 것은 콜라겐 유도성 관절염 및 K/BxN 혈청 유도성 관절염의 발생빈도 및 심각도를 줄이는 것으로 나타났다.
본 발명은 포유류에서 비정상 세포 성장을 저해하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 다른 항암 치료제 함량과 함께 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그의 함량을 포함하고, 여기서 화합물, 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그, 및 화학 치료적 함량은 비정상 세포 성장을 저해하는 데 함께 효과적이다. 많은 항암 치료제는 당히 기술분야에 현재 공지되어 있다. 일 실시예에서, 상기 항암 치료제는, 유사분열(mitotic) 저해제, 알킬화제, 대사 길항 물질, 삽입성 항생물질(intercalating antibiotic), 성장 인자 저해제, 세포 사이클 저해제, 효소, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 변경자, 항호르몬, 혈관생성 저해제, 및 항안드로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학치료법이다. 다른 실시에서 항암 치료법은, 베바시주맙(bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙(denosumab), 자놀리무마브(zanolimumab), IGF1R-특이적 항체, 린투주맙(lintuzumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), WX G250, 리툭시맙(rituximab), 티실리무맙(ticilimumab), 트라스트주맙(trastuzumab) 및 세툭시맙(cetuximab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 또 다른 실시예에서, 항암 치료제는 다른 단백질 키나아제의 저해제, 예를 들어, Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (also known as Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk이다.
본 발명은 포유류에서 비정상 세포 성장을 저해하는 방법 또는 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로 상기 포유류에 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그의 일정량을, 방사선 치료와 함께, 여기서 상기 일정량의 화합물, 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그는 비정상 세포 성장의 저해 또는 포유류에서 과증성 질환을 치료에 효과적인 방사선 치료와 조합하는 양이다. 방사선 치료를 투여하는 기술은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 이들 기술은 여기 설명된 치료법과 조합하여 사용될 수 있다.이 조합 치료법에서 본 발명의 화합물의 투여는 여기 설명된 것으로 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 세포의 성장을 죽이거나 및/또는 저해할 목적으로 비정상 세포를 방사선 치료에 보다 민감하게 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 포유류에서 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법에 관한 것으로, 포유류에 일정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그를 투어하는 것을 포함하며, 여기서 효과적인 함량은 방사선 치료에 비정상 세포를 민감하게 한다.이 방법에서 화합물, 염 또는 용매 화합물의 함량은 여기 설명된 그러한 화합물의 효과적인 함량을 알아내는 수단에 따라 정해질 수 있다. 본 발명은 또한 포유류에서 비정상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것으로, 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 프로드러그, 또는 동위 원소적으로 표지된 유도체, 및 일정량의 항혈관생성제, 신호 전달 저해제, 및 증식 억제제로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다.
실제 사용에서, 본 발명의 화합물은 종래 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 친화적 혼합물에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제조 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥포함)의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 위할 수 있다. 경구 제형에 대한 조성물을 제조할 때, 유용한 약제학적 매체 어떤 것이라도 사용될 수 있으며, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 착색제 및 이와 같은 것이 사용될 수 있다. 경구용 액상 제제의 경우에, 유용한 약제학적 매체 어떤 것이라도 사용될 수 있으며, 예를 들어, 서스펜션, 엘릭시르 및 용액; 또는 담체, 예를 들어 전분, 설탕, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 희석액, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 이와 유사한 것이 있다. 경구형 고형 제제의 경우에, 상기 조성물은 예를 들어, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 형태를 취할 수 있고, 상기 고형 경구형 제제는 액상 제제보다 바람직하다.
이는 투약 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구성 단위 제형을 나타내며, 여기서 고형 약제학적 담체가 분명히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 활성 화합물의 적어도 0.1%를 포함하여야만 한다. 이들 조성물에서 상기 퍼센트의 활성화합물은, 물론 변화될 수 있고, 편리하게 단위 중량의 약 2% 내지 약 60% 사이 일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물의 활성 화합물의 함량은 효과적인 복용량이 얻어지도록 할 것이다. 활성 화합물은 또한 비강내로, 예를 들어 액상 방울 또는 스프레이로 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 및 이와 같은 것은 또한 결합제, 예를 들어 트라가칸스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 디칼슘포스페이트; 붕해제 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수도 있다. 단위 제형이 캡슐일 때,이 것은 상기 타입의 물질 외에 액상 담체, 예를 들어 지방유를 포함할 수도 있다.
다양한 다른 재료가 코팅으로 존재하거나 또는 복용 단위의 물리적 형태를 변형하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락(shellac), 설탕 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르 활성 성분 외에, 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 화합물의 용액 또는 서스펜션은, 계면활성제, 예를 들어 히드록시-프로필셀룰로오스와 적당하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위하여 방부제를 포함한다.
주사제 용도로 적당한 약제학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액, 또는 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액의 임기 제제(extemporaneous preparation)를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되고 및 용이하게 주사 능력이 존재할 정도로 유동적이어야만 한다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정하고 미생물, 예를 들어 박테리아 및 균류의 오염 작용에 대하여 보존되어야만 한다. 담체는, 용매 또는 분산액, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (e.g., 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리 에틸렌글리콜), 그의 적당한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 및 분산액 매체일 수 있다.
포유류, 특히 인간에게, 효과적인 복용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 적당한 투여 경로가 채용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 코, 및 이와 같은 것이 채용될 수 있다. 제형은 정제, 트로키(troche), 분산액, 서스펜션, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 경구적으로 투여된다.
사용된 활성성분의 효과적인 복용량은 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 심각성에 따라 변화할 수 있다. 그러한 복용량은 당해 기술분야의 전문가에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물이 작용하는 암, 염증 또는 다른 증식성 질환을 치료 또는 예방할 때, 본 발명의 화합물이 매일 복용량으로, 바람직하게는 단일 매일 복용량으로, 동물 체중의 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg으로 투여될 때 일반적으로 만족스러운 결과가 얻어진다. 대부분의 커다란 포유류에 대해서, 총 매일 복용량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.2 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 성인 인간의 경우에, 총 매일 복용량은 일반적으로 약 0.2 mg 내지 약 200 mg이다. 이 복용량 요법은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 다음 별도 팩으로 이루어진 세트(키트)에 관한 것이다:
a) 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그, 및
b) 효과적인 함량의 추가적인 제약 활성 성분.
이 세트는 적당한 용기, 예를 들어 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함하고, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 유용한 유도체, 그의 용매 화합물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가적인 약제 활성 성분을 용해 또는 동결 건조 형태로 포함할 수 있다.
실험 섹션
본 출원에 나타난 일부 약어는 다음과 같다:
약어
Figure 112017016200618-pat00010
본 발명의 화합물은 다음 반응식 및 실시예에 따라 제조될 수 있고, 적당한 물질을 사용하여 다음 구체적인 실시예를 보다 더 예시화된다. 게다가, 여기 설명된 절차를 사용하는 것에 의해, 여기 청구된 본 발명의 추가적인 화합물이, 당해 기술분야의 전문가와 함께 용이하게 제조될 수 있다. 본 실시예에 설명된 화합물들은, 그러나, 본 발명으로 생각되는 단하나의 종류를 형성하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 보다 상세하게 설명한다. 당해 기술분야의 전문가들은, 다음 제조 과정의 다양한 조건 및 공정의 알려진 변화들을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것이 용이하게 이해될 것이다.
본 화합물은 일반적으로, 상술한 것과 같이 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리된다. 상기 분리된 염에 대응하는 아민-유리 염기는 적당한 염기, 예를 들어 수성 소듐 히드로겐카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 히드록시드 및 포타슘히드록시드로 중성화하고, 및 유리된 아민-유리 염기를 유기 용매로 추출, 이어서 증발에 의해 생성될 수 있다. 이 방법으로 유리된 아민-유리 염기는 유기 용매 내에 용해, 이어서 적당한 산의 첨가 및 이어지는 증발, 침전 및 결정화에 의해 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 더 전환될 수 있다.
본 발명은, 이에 한정되지 않지만, 다음 반응식 및 실시예에 설명된 특정 실시예를 참조로 설명될 것이다. 반응식에서 다르게 나타내지 않는 한, 변수는 상술한 것과 같은 의미를 갖는다. 다르게 특정하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 얻어지고 추가 정제 없이 사용된다. 다르게 특정하지 않는 한, 모든 온도는 ℃로 표시되고 모든 반응은 실온에서 수행된다. 화합물은 실리카 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC으로 정제되었다.
본 발명은 또한, 이후 설명된 반응식 및 작동 실시예에 따라, 상술한 것처럼 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
합성 절차
반응식1
Figure 112017016200618-pat00011
반응식 2
Figure 112017016200618-pat00012
반응식 1 및 반응식 2에서 반응 단계와 관련된 방법들.
방법 A: 산소 친핵체를 사용하는 친핵성 아로마틱 치환
Figure 112017016200618-pat00013
6-(3- 아미노페녹시 )-5- 클로로피리미딘 -4- 아민
20-mL 마이크로파 바이알에 5,6-디클로로피리미딘-4-아민 (500.00 mg; 3.05 mmol), 세슘 카보네이트 (1.49 g: 4.57 mmol), 및 3-아미노페놀 (499.08 mg; 4.57 mmol)가 현탁된 DMF (12.00 ml)을 넣는다. 반응혼합물을 마이크로파 내에서 160℃에서 2 시간 동안 돌린다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 실리카겔의 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 감압하에서 농축하고 밤새 동결 건조하여 6-(3-아미노페녹시)-5-클로로피리미딘-4-아민을 검은색 고체 조 생성물로 얻었다.
방법 B: 질소 친핵체을 사용하는 친핵성 아로마틱 치환
Figure 112017016200618-pat00014
tert -부틸 4-{[(6-아미노-5- 클로로피리미딘 -4-일)아미노] 메틸 }피페리딘-1- 카복실레 이트
10-mL 바이알 내로 5,6-디클로로피리미딘-4-아민 (250.00 mg; 1.52 mmol), tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (653.40 mg; 3.05 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.01 ml; 6.10 mmol)가 현탁된 NMP (2.50 ml)을 넣었다. 반응혼합물을 마이크로파 내에서 150℃에서 2 시간 동안 운전하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 혼합물을, 50-100 % EtOAc/헥산으로 용리하는 Biotage 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 조합하고 감압하에서 농축하여, tert-부틸 4-{[(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트를 노란색 점성 오일로 얻었다.
방법 C: 스즈기결합(Suzuki coupling)
Figure 112017016200618-pat00015
6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민
20-mL 마이크로파 바이알 내로 6-(3-아미노페녹시)-5-클로로피리미딘-4-아민 (400.00 mg; 1.69 mmol.), (4-페녹시페닐)보론산 (542.62 mg; 2.54 mmol), 팔라듐 아세테이트 (18.97 mg; 0.08 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (69.39 mg; 0.17 mmol), 포타슘카보네이트 (700.77 mg; 5.07 mmol)가 현탁된 디옥산 (8.00 ml) 및 물 (0.80 ml)을 넣었다. 반응혼합물을 마이크로파 내에서 20분 동안 140℃에서 운전하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하였다. Na2SO4를 상기 혼합물에 추가하고, 이어서 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 상기 조 혼합물을 80-100 % EtOAc/헥산, 이어서 0-100 % MeOH/EtOAc으로 용리하는 Biotage 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 조합하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 밤새 냉동 건조하여 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민를 노란색 고체로 얻었다(177.00 mg, 74 % 수율).
방법 D: tert -부틸옥시카보닐 (BOC)-보호된 아민의 탈보호
Figure 112017016200618-pat00016
5-(4-페녹시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민
20-mL 바이알 내로 tert-부틸 4-({[6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (534.60 mg; 1.12 mmol)가 용해된 메탄올 (4.00 ml)을 넣었다. 염산 (2.0 M 용액, 디에틸 에테르 내임) (5.62 ml)을 상기 혼합물에 추가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 밤새 동결 건조하여 5-(4-페녹시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민을 노란색 고체 조생성물로 얻었다.
방법 E: 카복실산으로부터 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00017
N-(3-{[6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일]옥시}페닐)아크릴아미드
20 mL 반응바이알 내로 아크릴산 (0.01 ml; 0.12 mmol), 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리니디닐)포스피닉 클로라이드 (42.04 mg; 0.17 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml; 0.41 mmol)가 현탁된 디옥산 (3.00 ml)을 넣었다. 반응혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 (40.00 mg; 0.08 mmol)를 이후 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 50-100 % EtOAc/헥산, 이어서 0-40 % MeOH/EtOAc으로 용리하는 Biotage 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 조합하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 H2O 내 0.1%TFA 내 35-45 % CH3CN으로 용리하는 제조용 HPLC을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 조합하고 밤새 동결 건조하여 N-(3-{[6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일]옥시}페닐)아크릴아미드를 흰색 고체로 얻었다(29.00 mg, 25 % 수율). HPLC 순도: 97%, RT= 4.264 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT=2.14 min. 1H-NMR (DMSO-d6)δ10.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03-7.01 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
방법 F: 무기 염기의 존재 하에서 산염화물로부터 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00018
N-[(1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸]-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민
20 mL 반응바이알 내로 5-(4-페녹시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민 (70.00 mg; 0.19 mmol), 소듐 비카보네이트 (23.49 mg; 0.28 mmol)가 현탁된 THF (3.00 ml) 및 물 (0.30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드 (0.02 ml; 0.22 mmol)을 첨가하였다. 얼음 욕조를 녹을 때까지 놓아 두었다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 0-50 % MeOH/EtOAc으로 용리하는 Biotage 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 밤새 동결 건조하여, N-[(1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸]-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민를 흰색 고체로 얻었다 (30.00 mg, 37 % 수율). HPLC 순도: 97 %, RT= 3.665 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT=1.53 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.21-7.08 (m, 8H), 6.76 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.95 (t, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.92 (m, 2H).
방법 G: 유기 염기의 존재 하에서 산염화물로부터 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00019
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드
20 mL 바이알 내로 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 (30.00 mg, 0.08 mmol), N, N-디에틸에탄아민 (0.02 mL, 0.17 mmol)가 현탁된 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.35 mL) 및 디클로로메탄 (2.00 mL)을 넣었다. 결과 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드 (0.02 mL, 0.25 mmol)를 추가하였다. 얼음 욕조를 녹을 때까지 두고 반응혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 EtOAc 내의 0-40 % MeOH으로 용리하는 Biotage 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 농축하였다. H2O 내 0.1%TFA 내의 25-55 % CH3CN으로 용리하는 제조용-HPLC를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 밤새 동결 건조하여 N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드를 흰색 고체로 얻었다 (12.00 mg, 35 % 수율). HPLC 순도: 100 %, RT = 4.235 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 3.38 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
방법 H: 아로마틱 아민을 사용하는 친핵성 아로마틱 치환
Figure 112017016200618-pat00020
N4-(3-아미노페닐)-5-클로로피리미딘-4,6-디아민
20 ml 내로 5,6-디클로로피리미딘-4-아민 (500 mg, 3.05 mmol), 벤젠-1,3-디아민 (329.72 mg, 3.05 mmol) 및 사전 혼합물인 TFA:TEA (1:1 mol) (347.64 mg: 308.52 mg)가 용해된 DMSO (6 mL)을 넣었다. 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 rt까지 냉각하고 상기 조 혼합물을 EtOAc 내의 0-40 % MeOH으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 농축하고 밤새 동결 건조하여 원하는 생성물 N4-(3-아미노페닐)-5-클로로피리미딘-4,6-디아민 (82 % 수율)을 갈색 시럽으로 얻었다.
방법 I: 질소 친핵체를 사용하는 친핵성 아로마틱 치환
Figure 112017016200618-pat00021
4-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-2-온
20 mL 바이알 내로 5,6-디클로로피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.61 mmol), 4-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-2-온 (117.24 mg, 0.91 mmol), 및 DBU (0.18 mL1.22 mmol)가 용해된 DMF (2 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후 rt까지 냉각하였다. 조 혼합물을 EtOAc 내의 0-100 % MeOH으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 조합하고 농축하고 밤새 동결 건조하여 원하는 생성물 4-(((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-2-온 (90 % 수율)을 노란색 고체로 얻었다.
반응식 3
Figure 112017016200618-pat00022
반응식 3에서 반응 단계와 관련된 방법들
방법 S1: 친핵성 아로마틱 치환
Figure 112017016200618-pat00023
tert -부틸 6-((6-아미노-5- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3] 헵탄-2-카복실레이트
NMP (1.00 ml) 내의 5, 6-디클로로-피리미딘-4-일아민 (300.00 mg; 1.83 mmol; 1.00 eq.) 및 6-아미노-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (466.02 mg; 2.20 mmol; 1.20 eq.)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 DIPEA(0.91 ml; 5.49 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 반응혼합물을 155℃에서 4h 동안 교반하고 농축하였다.
방법 S2: 스즈기결합
Figure 112017016200618-pat00024
tert -부틸 6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피 로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
디옥산(4.00 ml; 46.94 mmol; 19.27 eq.) 및 물 (0.40 ml; 22.20 mmol; 9.11 eq.) 내의 6-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (828.00 mg; 2.44 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 마이크로파 바이알에 세슘 카보네이트 (1190.86 mg; 3.65 mmol; 1.50 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트 (27.35 mg; 0.12 mmol; 0.05 eq.), 4-페녹시페닐보론산 (651.87 mg; 3.05 mmol; 1.25 eq.) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (100.03 mg; 0.24 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 반응혼합물을 140℃에서 16 h 동안 교반하고 농축하고, 그래디언트 EtOAc/헥산 (0-100%)로 50g 실리카겔 컬럼으로 분리하였다. 분획물을 농축하고 다음 단계로 이송하였다.
방법 S3: tert- 부틸옥시카보닐-보호된 아민의 탈보호
Figure 112017016200618-pat00025
5-(4-페녹시페닐)- N 4 -(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4,6-디아민
메탄올(5.00 ml) 내의 6-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (167.23 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 염산(1.80 ml; 3.53 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고 농축한 후 다음 단계로 이송하였다.
방법 S3A: tert -부틸옥시카보닐-보호된 아민의 탈보호
Figure 112017016200618-pat00026
5-(4-페녹시페닐)- N 4 -(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4,6-디아민
메탄올 (5.00 ml) 내의 6-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (167.23 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 염산(1.80 ml; 3.53 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 교반하고 농축하고 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 동결 건조하여, 목적 화합물을 흰색 고체 (50.3mg, 34%)로 얻었다. HPLC 순도: 95%. MS: m/z = 374[M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.44 (m, 8H), 4.60 (m, 1H), 4.20(s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.32 (m, 2H).
방법 S4A: T3P을 사용하여 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00027
1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-인-1-온
DCM (1.00 ml) 내의 N-(2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4,6-디아민 히드로클로라이드 (80.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 마이크로파 바이알에 DIPEA (0.16 ml; 0.98 mmol; 5.00 eq.) 및 프로피올산 (24.20㎕; 0.39 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하고, 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.12 ml; 0.29 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반하고 농축한 후 제조용 HPLC (0.1% TFA-H2O/ACN)로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 조합하고 밤새 동결건조하여, 1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-인-1-온을 흰색 고체(27.8mg, 26.1 %)로 얻었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.18-7.49 (m, 9H), 4.32 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.89 (d, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
방법 S4B: 피리딘 내 산 염화물을 사용하여 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00028
1-(( 1R,5S )-6-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로프-2-엔-1-온
피리딘 (1.00 ml; 12.36 mmol; 19.52 eq.) 내의 N1S,5R)-1-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸]-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4,6-디아민 히드로클로라이드 (259.68 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3.00 ml; 46.80 mmol; 73.88 eq.) 내의 아크릴로일 클로라이드 (0.05 ml; 0.63 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하고, 1h 동안 0℃에서 방치하였다. 반응혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 이것을 농축하고 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 밤새 동결건조하여 1-((1R,5S)-6-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)프로프-2-엔-1-온을 흰색 고체 (2.1mg, 0.6%)로 얻었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 428[M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.21-7.46 (m, 9H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.93 (m, 2H).
방법 S4C: THF 내의 산 염화물을 사용하여 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00029
1-(( 3S,4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
THF (30.00 ml) 내의(3S,4S)-4-{[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (591.95 mg; 1.38 mmol; 1.00 eq.) 및 DIPEA (0.69 ml; 4.15 mmol; 5.00 eq.)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 1mL THF 내의 아크릴로일 클로라이드 (0.11 ml; 1.38 mmol; 1.00 eq.)를 느리게 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응혼합물을 농축하고 제조용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 밤새 동결 건조하여 1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 흰색 고체 (21.5mg, 2.7%)로 얻었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 446 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 9H), 6.73 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).
방법 S4D: BOP-Cl을 사용하여 아미드 형성
Figure 112017016200618-pat00030
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온
20 mL 반응바이알에 프로피올산 (0.02 ml; 0.37 mmol; 1.10 eq.), 비스(2-옥소-3-옥사졸리니디닐)포스피닉 클로라이드 (171.33 mg; 0.67 mmol; 2.00 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.28 ml; 1.68 mmol; 5.00 eq.) 및 1.0mL DMF을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 이후, 1.0mL DMF 내의 (3S,4S)-4-{[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (144.00 mg; 0.34 mmol; 1.00 eq.)을 상기 반응혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고 농축하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 밤새 동결건조하여 1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온을 흰색 고체 (35.2mg, 18.6 %)로 얻었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 4.36 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
반응식 4
Figure 112017016200618-pat00031
반응식 4에서 반응 단계들과 관련된 방법들
방법 AA: 친핵성 아로마틱 치환
Figure 112017016200618-pat00032
(4-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
교반 막대기가 장착된 바이알에 n-부탄올(100 ml) 내에 용해된, 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민 (1.4 g, 8.537 mmol, 1.0 eq), (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (4.3 g, 23.993 mmol, 2.8 eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.5 ml, 25.611 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 반응 서스펜션을 질소로 채우고 8일 동안 115℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축하고 EtOAc에서 용해시키고, 물 (2x) 및 브라인(brine)(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 조 혼합물을 30-70 % EtOAc/헥산으로 용리하는 Biotage 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물 조합하고 감압하에서 농축하여 (4-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (1.71 g, 49 % 수율)를 흰색 결정으로 얻었다. MS: m/z = 307 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.76 (bs, 2H), 4.11 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
방법 BB: 스즈기결합
Figure 112017016200618-pat00033
(4-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
마이크로파 바이알 안으로 [4-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(1.4 g; 3.423 mmol; 1.0 eq.), (4-페녹시페닐)보론산(1598.9 mg; 7.470 mmol; 2.18 eq.), 팔라듐 아세테이트 (38.4 mg; 0.171 mmol; 0.1 eq.), 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시-비페닐-2-일)-포스판(140.5 mg; 0.342 mmol; 0.1 eq.), 포타슘 카보네이트 (1419.2 mg; 10.269 mmol; 3.0 eq.)가 현탁된 디옥산(15.0 ml) 및 물(1.5 ml)을 넣었다. 상기 바이알을 질소로 채웠다. 상기 반응바이알을 마이크로파로 3 시간 동안 150℃에서 운전하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 물로 급냉하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 진공하에서 농축하였다. 상기 조 화합물을 Biotage 컬럼 크로마토그래피 (50/50% 헥산/ EtOAc 내지 100% EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고 농축하여 (4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (1.43 g, 90 % 수율)을 노란색 거품으로 얻었다. MS: m/z = 441 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.45 ( t, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (dd, 8H), 5.77 (bs, 2H), 4.10 (q, 2H ), 3.56 (s, 2H), 1.20 (t, 3H).
방법 CC: 에스테르 가수분해
Figure 112017016200618-pat00034
(4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산
교반 막대기를 구비한 바이알에 {4-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르 (1430.0 mg; 3.084 mmol; 1.0 eq.)이 용해된 디옥산 (15.0 ml; 176.040 mmol; 57.1 eq.), 및 수성 소듐 히드록시드 (2 N, 9.3 ml; 18.504 mmol; 6.0 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응을 물을 첨가하여 종결시키고 EtOAc으로 한번 세척하였다. 수성상을 1N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 진공하에서 건조하여 (4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산 ( 1.11 g, 85 % 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 여과액을 EtOAc (2x)으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 진공하에서 농축하여 (4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산 (265 mg, 19 % 수율)을 흰색 고체로 얻었다. MS: m/z= 413 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.41-7-39 (m, 4H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.16-7.11 (m, 8H).
방법 DD: 웨인레브(Weinreb) 아미드 합성
Figure 112017016200618-pat00035
(4-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )-페닐)-N- 메톡시 -N- 메 틸-아세트아미드
교반 막대기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 {4-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-아세트산 (1375 mg; 3.2 mmol; 1 eq.), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (344.2 mg; 3.529 mmol; 1.1 eq.), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (922.5 mg; 0.005 mol; 1.5 eq.), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 히드레이트 (225.4 mg; 1.668 mmol; 0.5 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.8 ml; 4.812 mmol; 1.5 eq.)가 용해된 DMF (20.0 ml)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc으로 희석하고, 물 (2x) 및 브라인(1x)으로 세척하였다. 유기상 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 진공 속에서 농축하였다. 조 화합물을 Biotage 컬럼 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/ 헥산)로 정제하였다. 수집된 원하는 생성물을 포함하는 분획물을 농축하였다. 상기 고체를 DCM에 용해시키고 물 (3x)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 진공 속에서 농축하여(4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (751 mg, 51 % 수율)을 흰색 결정으로 얻었다. MS: m/z = 456 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (t, 5H), 6.11 (t, 1H), 5.50 (bs, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
방법 EE: 1-프로페닐마그네슘 브로마이드을 사용하는 웨인레브 케톤 합성
Figure 112017016200618-pat00036
1-(4-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )-페닐)- 펜트 -3-엔-2- 온
교반 막대를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-{4-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(275.0 mg; 0.604 mmol; 1.0 eq.)가 현탁된, THF (2.5 ml; 12.343 mmol; 20.4 eq.)를 첨가하였다. 상기 서스펜션을 0℃까지 냉각하였다. 이 온도에서 1-프로페닐마그네슘 브로마이드 (12.1 ml; 6.037 mmol; 10.0 eq.)를 일정 온도를 유지하면서 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 상기 반응혼합물을 30 min 간 실온에서 교반하였다. 상기 반응서스펜션을 암모늄 클로라이드의 수성 용액으로 급냉하고, EtOAc (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트으로 건조, 여과 및 진공 속에서 농축하였다. 상기 조 생성물을 DMSO에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여 1-(4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-펜트-3-엔-2-온 (78 mg, 19 %)을 얻었다. MS: m/z = 437 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) 8.50 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (m, 6H), 7.09 (bs, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.20 (ss, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (d, 3H).
방법 FF: 1-프로피닐마그네슘 브로마이드을 사용하는 웨인레브 케톤 합성
Figure 112017016200618-pat00037
1-(4-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )-페닐)- 펜트 -3-인-2- 온
교반 막대를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 2-{4-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (275.0 mg; 0.604 mmol; 1.0 eq.)가 현탁된, THF (2.5 ml; 30.857 mmol; 51.1 eq.)를 첨가하였다. 상기 서스펜션을 0℃으로 냉각하였다. 이 온도에서 1-프로피닐마그네슘 브로마이드(12.1 ml; 6.037 mmol; 10.0 eq.)를 일정 온도로 유지하면서 적가하여 붉은색 용액을 얻었다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 서스펜션을 암모늄 클로라이드의 수성 용액으로 급냉하고, EtOAc (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 진공 속에서 농축하였다. 상기 조 화합물을 DMSO에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여 1-(4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-펜트-3-인-2-온 (68 mg, 17 % 수율)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 435 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.43 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.42 (d, 2h), 7.37 (d, 2H), 7.31-7.13 (m, 7H), 6.99 (bs, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.04 (s, 3H).
방법 GG: 비닐마그네슘 브로마이드를 사용하는 웨인레브 케톤 합성
Figure 112017016200618-pat00038
1-(3-((아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )-페닐)- 프로페 논
교반 막대를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 3-{[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (140.0 mg; 0.307 mmol; 1.0 eq.)가 용해된, THF (2.0 ml; 24.686 mmol; 80.3 eq.)를 첨가하였다. 상기 서스펜션을 0℃까지 냉각하였다. 이 온도에서 THF (3.1 ml; 3.073 mmol; 10.0 eq.) 내의 비닐마그네슘 브로마이드 1.0M 용액을 일정 온도 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응혼합물을 30min 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 서스펜션을 암모늄 클로라이드의 수성 용액으로 급냉하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 진공 속에서 농축하였다. 조 화합물을 DMSO에 용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여 1-(3-((아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-페닐)-프로페논 (20 mg, 10% 수율)을 흰색 비결정질 고체로 얻었다. MS: m/z = 484 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ8.34 (s, 1H), 7.86 (t, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (dd, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (bs, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.96 (t, 2H).
분석적 방법론
다음 세 가지 방법을 사용하여 분석 LC/MS가 수행되었다:
방법 1: Discovery C18, 5㎛, 3 x 30 mm 컬럼을 흐름 속도 400㎕/min, 샘플 루프 5㎕, 유동상: (A) 0.1% 포름산을 갖는 물, 유동상, (B) 0.1% 포름산을 갖는 메탄올; 보유 시간은 분 단위로 주어진다. 방법 상세: (I) Quaternary Pump G1311A (Agilent)로 운전, UV/VIS 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 검출기, ESI + modus, 254 및 280nm에서 UV-검출, 3.2 min 선형그래디언트로 15-95% (B)의 그래디언트 (II) 95% (B)에서 1.4min 동안 정지 (III) 0.1 min 선형 그래디언트로 95-15% (B) 감소 (IV) 15% (B)에서 2.3min 정지.
방법 2: Waters Symmetry C18, 3.5㎛, 4.6 x 75 mm 컬럼, 1 mL /min의 흐름 속도, 샘플 루프 10㎕, 유동상(A)은 0.05% TFA을 갖는 물, 유동상(B)는 0.05% TFA을 갖는 ACN; 보유 시간은 분단위로 주어진다. 방법 상세: (I) Binary Pump G1312A (Agilent)에서 운전, UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 검출기, ESI + 모드, 254 및 280 nm에서 US-검출, 20-85% (B)의 그래디언트 , 10 min 선형그래디언트 (II) 85% (B)에서 1min 동안 정지 (III) 0.2 min 선형그래디언트에서 20-85%(B) 감소 (IV) 3.8 min at 20% (B)에서 3.8min 동안 정지.
방법 3: 그래디언트: 4.2 min/ Flow: 2 ml/min 99:01 - 0:100 물 + 0.1%(Vol.) TFA; 아세토니트릴 + 0.1%(Vol.) TFA; 0.0 내지 0.2 min: 99:01; 0.2 내지 3.8min: 00:01 0:100; 3.8 내지 4.2 min: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이, 3 mm 직경; 파장: 220nm.
순도 결정을 위한 HPLC 방법
순도는 Agilent HPLC로 결정되며, 254 nm에서 UV 검출, Waters Xbridge C8 컬럼 (5㎛, 4.6 X 50 mm). 유동상 A: 물 내의 0.1% TFA. 유동상B: 아세토 니트릴 내의 0.1% TFA. 상기 방법은 98% 유동상 A/2% 유동상 B으로부터 100% 유동상 B까지 8 분에 걸쳐 2 mL/min의 흐름 속도로 그래디언트한다.
제조용 HPLC를 위한 일반 방법
제조용 HPLC은 Waters 제조용 HPLC 시스템으로 수행되며, Waters Sunfire C18 컬럼 (5 또는 10㎛)을 사용한다. 유동상A: 0.1% TFA을 갖는 물. 유동상B: 아세토니트릴. 조 화합물을 최소 부피의 메탄올 또는 DMSO을 사용하여 컬럼 위에 부하하였다. 분리를 위해 사용된 전형적인 그래디언트는 0-50% 유동상B으로 20-25 분에 걸쳐 수행되고, 선택적으로 세척 단계를 거친다(100% 유동상 B).
실시예
이하 제시된 작동 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며, 명세서의 범위 및 청구범위를 어떤 방법이로든 제한하려는 것은 아니다.이 실험부분에서 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)에 따른 수 많은 화합물들이 제공된다.
Figure 112017016200618-pat00039
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A1)
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 B, C, D 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 402 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00040
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A2)
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00041
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드
(A3)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 벤젠-1,3-디아민, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 H, C, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 424 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6), δ10.11 (s, 1H), 8.47 (broad s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-6.97 (m, 14H), 6.37 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00042
( R )-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A4)
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00043
N-((1-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 피롤리딘 -3-일) 메틸 )아크릴아미드 (A5)
N-((1-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)메틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (피롤리딘-3-일메틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도 97 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00044
1-(4-(((5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A6)
1-(4-(((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온가5-브로모-4-클로로피리미딘 , tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 92 %. MS: m/z = 416
[M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00045
N-((1-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)피페리딘-4-일) 메틸 )아크릴아미드 (A7)
N-((1-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00046
4-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-카보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (A8)
4-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카복실산로부터 제조되었으며, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 511 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ8.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.14-6.90 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 1.28 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.48 (d, 1H), 1.04-0.92 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00047
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온 (A9)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온가5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 부트-2-이노산(ynoic acid)으로부터 제조되었으며, 방법 A, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 443 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00048
5-(4- 페녹시페닐 )-N4-((1-( 비닐술포닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피리미딘-4,6- 디아민 ( A10)
5-(4-페녹시페닐)-N4-((1-(비닐술포닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4,6-디아민이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드로부터 제조되었으며, 방법 B, C, D 및 G이 사용되었다. HPLC 순도: 89 %. MS: m/z = 466 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00049
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (A11)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산 및 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-에노산(enoic acid)으로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E이 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 531 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00050
(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)(2-플루오로피리딘-3-일)메타논 (A12)
(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(2-플루오로피리딘-3-일)메타논이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 2-플루오로니코틴산으로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 499 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.20-6.90 (m, 10H), 4.39 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.49 (d, 1H), 1.05-0.92 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00051
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A13)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온은 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-부트-2-에노산으로부터 제조되고 방법 B, C, D, 및 E이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.27 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.21-6.88 (m, 10H), 6.60-6.52 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.75 (d, 4H), 1.53 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00052
N4-((1-( 시클로프로필술포닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6-디아민 (A14)
N4-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 시클로프로판술포닐 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 G이 사용되었다. HPLC 순도: 96 %. MS: m/z = 480 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00053
(Z)-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A15)
(Z)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 부트-2-이노산으로부터 제조되고, 방법 B, C, D, E, 및 수소화로부터 제조되고, Lindlar의 촉매가 사용되었다. HPLC 순도: 81 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.28-6.95 (m, 10H), 6.06 (d, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.61 (d, 2H), 0.96 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00054
1-(4-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A16)
1-(4-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F이 사용되었다. HPLC 순도: 98 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00055
1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A17)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00056
N-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)에틸)아크릴아미드 (A18)
N-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 376 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00057
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 피롤리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A19)
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 403 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00058
N-(1-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 시클로펜틸 )아크릴아미드 (A20)
N-(1-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (1-(아미노메틸)시클로펜틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00059
1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)로프-2-엔-1-온 (A21)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00060
1-(4-(((5- 플루오로 -3-(4- 페녹시페닐 )피리딘-2-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A22)
1-(4-(((5-플루오로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F이 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 432 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.01 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.82 (broad s, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.18 (d, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00061
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)에타논 (A23)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아세트산으로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.36 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.29-7.01 (m, 10H), 4.32 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.58 (t, 2H), 1.07-0.87 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00062
(E)-7-(3-(4-(4-((3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-5-우이드 (A24)
(E)-7-(3-(4-(4-((3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-5-우이드(uide)가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, (4-페녹시페닐)보론산, (E)-4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)부트-2-에노산, 및 7-(2-카복시에틸)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-5-우이드로부터 제조되고, 방법 A, B, E, D, 및 E이 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 797 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00063
1-(4-(((2-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A25)
1-(4-(((2-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-브로모-4-클로로피리미딘-2-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00064
(S)-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A26)
(S)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, 4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00065
N-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )에틸)아크릴아미드 (A27)
N-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)에틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (2-히드록시에틸)카바메이트, 4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 377 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ8.28 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.71 (broads, 1.5H), 6.16 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.42 (q, 2H).
Figure 112017016200618-pat00066
(S)-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A28)
(S)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, 4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 98 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00067
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-온 (A29)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 메타크릴산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00068
(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)(시클로헥스-1-엔-1-일)메타논 (A30)
(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(시클로헥스-1-엔-1-일)메타논이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 시클로헥스-1-엔카복실산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 484 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00069
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온 (A31)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00070
(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)(시클로펜트-1-엔-1-일)메타논 (A32)
(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(시클로펜트-1-엔-1-일)메타논이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 시클로펜트-1-엔카복실산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 470 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00071
1-(4-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A33)
1-(4-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00072
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(3- 플루오로페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A34)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(3-플루오로페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 448 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00073
(E)-7-(3-((2-(4-(4-((3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-5-우이드 (A35)
(E)-7-(3-((2-(4-(4-((3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-5-우이드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, (4-(3-플루오로페녹시)페닐)보론산, (E)-4-(4-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노산, 및 7-(2-카복시에틸)-5,5-디플루오로-1,3-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-이움-5-우이드로부터 제조되고, 방법 A, C, E, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 840 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00074
1-(4-(((6-아미노-2- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A36)
1-(4-(((6-아미노-2-메틸-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로-2-메틸피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00075
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-4- 히드록시피페리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A37)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 446 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00076
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A38)
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 96 %. MS: m/z = 417 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00077
1-(4-(((6-아미노-5-(4-( 페닐아미노 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A39)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(페닐아미노)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 98 %. MS: m/z = 429 [M+H]+.
*
Figure 112017016200618-pat00078
1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (A40)
1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, (4-페녹시페닐)보론산, 및 2,5-디메톡시-2,5-디히드로푸란으로부터 제조되고, 방법 A, C가 사용되었다. HPLC 순도: 93 %. MS: m/z = 437 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00079
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 벤질페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A41)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-벤질페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, 2-(4-벤질페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00080
(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)(시클로부트-1-엔-1-일)메타논 (A42)
(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(시클로부트-1-엔-1-일)메타논이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 시클로부트-1-엔카복실산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00081
(Z)-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A43)
(Z)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 부트-2-이노산로부터 제조되고, 방법 A, C, D, E가 사용되었고, Lindlar 촉매를 사용하여 수소화가 되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 445 [M+H]+.
1-(4-(((6-아미노-2- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)( 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A44)
1-(4-(((6-아미노-2-메틸-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로-2-메틸피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00083
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-2-클로로에타논 (A45)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-클로로에타논이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 2-클로로아세틸 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 G가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 452 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00084
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (A46)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 프로피올산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 98 %. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00085
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)( 메틸 )아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A47)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (t, 4H), 6.95 (broad s, 1.5H), 6.77 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (t, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.50 (d, 2H), 0.97 (t, 2H).
Figure 112017016200618-pat00086
1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-일)프로프-2-엔-1-온 (A48)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00087
N -(( 1S,3S )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로펜 틸)아크릴아미드 (A49)
N-((1S,3S)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로펜틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸-트랜스-3-아미노시클로펜틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.28-7.15 (m, 7H), 6.92 (broad s, 1.5H), 6.81 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.21 (q, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00088
N-(4-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)부틸)아크릴아미드 (A50)
N-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (4-아미노부틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 404 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00089
N-( cis -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A51)
N-(cis-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (트랜스-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00090
1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 아제판 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A52)
1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)아제판-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-아미노아제판-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00091
N-(트랜스-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A53)
N-(트랜스-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (cis-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00092
(E)-5-(4- 페녹시페닐 )-N4-((1-( 스티릴술포닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )피리미딘-4,6-디아민 (A54)
(E)-5-(4-페녹시페닐)-N4-((1-(스티릴술포닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4,6-디아민이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-2-페닐에텐술포닐 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, G가 사용되었다. HPLC 순도: 98 %. MS: m/z = 542 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00093
N4-((1-( 메틸술포닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6- 디아민 (A55)
N4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 G가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00094
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 (A56)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, F가 사용되었으며, 오스뮴 테트라옥사이드를 사용하여 디히드록실화를 하였다. HPLC 순도: 96 %. MS: m/z = 464 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00095
4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-2-온 (A57)
4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-2-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-(아미노메틸)피페리딘-2-온, (4-페녹시페닐)보론산로부터 제조되고, 방법 I, 및 C가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 390 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00096
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐) 에텐술폰아미드 (A58)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)에텐술폰아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, (4-페녹시페닐)보론산, 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 G가 사용되었다. HPLC 순도: 77 %. MS: m/z = 461 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00097
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)프로필)아크릴아미드 (A59)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)프로필)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 390 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00098
N-(5-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )피리딘-3-일)아크릴아미드 (A60)
N-(5-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아크릴아미드가 6-디클로로피리미딘-4-아민, 5-아미노피리딘-3-올, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 97 %. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.64 (broad s, 1.2H), 6.43 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.83 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00099
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-인-1-온 (A61)
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온이 6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 프로피올산로부터 제조되고, 방법 B, C, D 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 414 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00100
( R,E )-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A62)
(R,E)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00101
(E)-N-( cis -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A63)
(E)-N-(cis-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (cis-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 487 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00102
N-( cis -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 ) 프로피올아미드 (A64)
N-(cis-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)프로피올아미드가 6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (cis-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 프로피올산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00103
(S)-1-(2-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 ) 모르폴리노 )프로프-2-엔-1-온 (A65)
(S)-1-(2-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온이 6-디클로로피리미딘-4-아민, (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 433 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00104
(R)-1-(2-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 ) 모르폴리노 )프로프-2-엔-1-온 (A66)
(R)-1-(2-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온이 6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 433 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00105
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A67)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(3-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42.7.30 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 3H), 7.03-6.61 (m, 2.5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00106
1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-일)프로프-2-인-1-온 (A68)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 프로피올산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 96 %. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00107
N-(3-((6-아미노-5-(1-(4- 시아노벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A69)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 97 %. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.89-6.67 (m, 2.5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00108
N-(3-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (A70)
N-(3-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 벤젠-1,3-디아민, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 H, C, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 412 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.03 (m, 10H), 6.45 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00109
(E)-1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A71)
(E)-1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 513 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00110
N-(3-((6-아미노-5-(1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 ) 페닐)아크릴아미드 (A72)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 443 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.83-6.58 (m, 2.5H), 6.40 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00111
( R,E )-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 피롤리딘 -1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A73)
(R,E)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 B, C, D 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 99 %. MS: m/z = 459 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00112
( R,E )-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A74)
(R,E)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 B, C, D 및 E가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00113
1-(트랜스-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-4- 히드록시피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A75)
1-(트랜스-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 트랜스-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 418 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00114
1-(4-(((2-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )피리딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A76)
1-(4-(((2-아미노-3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 3,4-디클로로피리딘-2-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC 순도: 100 %. MS: m/z = 429 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00115
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 플루오로페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A77)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-플루오로페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4 단계로 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 356 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.61 (d, 2H), 0.98 (d, 2H).
Figure 112017016200618-pat00116
1-(4-(((6-아미노-5-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A78)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4 단계로 제조되고, 방법 I, C, D, 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 422 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.97 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00117
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A79)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4 단계로 제조되고, 방법 I, C, D, 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 498 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.10 (bs, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 0.99 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00118
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(4-( 플루오로페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A80)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(4-(플루오로페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(4-플루오로페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 448 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (bs, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.00 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.97 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00119
1-(4-(((6-아미노-5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A81)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 406 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (m, H), 1.62 (d, 2H), 1.09-0.86 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00120
1-(4-(((6-아미노-5-(3,4- 디메톡시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A82)
1-(4-(((6-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (3,4-디메톡시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 398 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.90 (dd, Hz, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (bs, 2H), 3.10 (t, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.13 (bs, 2H).
Figure 112017016200618-pat00121
1-(4-(((6-아미노-5-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A83)
1-(4-(((6-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (3,4,5-트리메톡시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 428 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (bs, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.85 (bs, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.09-0.90 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00122
1-(4-(((6-아미노-5-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A84)
1-(4-(((6-아미노-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 396 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (t, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.10-0.83 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00123
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A85)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-메톡시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 368 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.17 (dd, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.82 (bs, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.07 - 0.86 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00124
4-(4-(4-(((1- 아크릴로일피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-6- 아미노피리미딘 -5-일)페녹시)벤조니트릴 (A86)
4-(4-(4-(((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-시아노페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 455 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.48 ? 7.20 (m, 5H), 6.76 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.96 (bs, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.51 (d, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00125
1-(4-(((6-아미노-5-(2,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A87)
1-(4-(((6-아미노-5-(2,5-디플루오로-4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (2,5-디플루오로-4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 466 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.44 (dt, 4H), 7.36 - 7.12 (m, 5H), 6.79 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.31 (bs, 1H), 3.21 (bs, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.84 (bs, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.00 (bs, 2H).
Figure 112017016200618-pat00126
1-(4-(((6-아미노-5-(2,3- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A88)
1-(4-(((6-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 466 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (bs, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 5H), 6.79 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.84 (bs, 1H), 1.61 (bs, 2H), 1.00 (bs, 2H).
Figure 112017016200618-pat00127
1-(4-(((6-아미노-5-(4-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A89)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 451 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.93 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.19 (d, 5H), 2.98 (t, 1H), 2.85 (d, 4H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.06 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 1.06-0.82 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00128
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A90)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 498 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.65 - 2.54 (t, 1H), 1.78 (bs, 1H), 1.58 (bs, 2H), 0.97 (bs, 2H).
Figure 112017016200618-pat00129
1-(2-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7-일)프로프-2-엔-1-온 (A91)
1-(2-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 442 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 4H), 7.04 (bs, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.10 - 3.90 (m, 8H), 1.59 (s, 4H).
Figure 112017016200618-pat00130
1-(8-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A92)
1-(8-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸e-2-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 456 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.10 (d, 3H), 6.91 (bs, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H), 3.70 - 3.10 (m, 11H), 1.85 (t, 1H), 1.76 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00131
1-(7-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)-2,7- 디아자스피로[4.4]노난 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A93)
1-(7-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 442 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (bs, 2H), 6.54 (ddd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 3.70-3.10 (m, 6H), 1.77 (t, 1H), 1.68 (t, 1H), 1.39 (bs, 4H).
Figure 112017016200618-pat00132
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(4- 히드록시페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A94)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(4-히드록시페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 446 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.72 (bs, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.01 (d, J 1H), 3.21 (d, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 1.81 (bs, 1H), 1.58 (d, 2H), 0.96 (bs, 2H).
Figure 112017016200618-pat00133
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A95)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 498 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, 4H), 7.08 (bs, 1H), 6.93 (bs, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.83 (bs, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.98 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00134
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(피리딘-3- 일옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A96)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(피리딘-3-일옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 431 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.78 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.59 (t, 1H), 1.84 (bs, 2H), 1.64 (d, 2H), 0.99 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00135
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A97)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(피리딘-4-일옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 431 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 7.03 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.85 (t, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 1.84 (bs, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.00 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00136
1-(4-(((6-아미노-5-(4-( p - 톨릴옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A98)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(p-톨릴옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D, G가 사용되었다. MS: m/z = 444 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (bs, 1H), 7.04 (t, 2H), 6.93 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.83 (bs, 1H), 1.62 (d, 2H), 0.98 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00137
1-(4-(((6-아미노-5-(4-( 시클로헥실옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A99)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(시클로헥실옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-(시클로헥실옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 2에 따라 4단계로, 제조되고, 방법 I, C, D 및 G가 사용되었다. MS: m/z = 436 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.34 (s, 1H), 7.13 (dd, 4H), 7.00 (t, 1H), 6.95 - 6.83 (bs, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.38 (bs, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.97 (bs, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67-1.21 (m, 8H), 1.07-0.86 (m, 2H).
반응식 3 및 방법 S1 - S4D을 사용하여 합성된 화학식(I)에 따른 실시예 화 합물들
Figure 112017016200618-pat00138
N 4 -(( 1 R ,5 S ,6r )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -6- 일메틸 )-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6-디아민 히드로클로라이드 (A100)
N 4 -((1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일메틸)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민 히드로클로라이드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 엑소-3-Boc-6-아미노메틸-3-아자비시클로[3,1,0]헥산, 및 (4-페녹시페닐) 보론산으로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, 및 S3가 사용되었다.
Figure 112017016200618-pat00139
( 3 S ,4 S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (A101)
(3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-3-올 히드로클로라이드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, 및 (4-페녹시페닐) 보론산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, 및 S3가 사용되었다.
Figure 112017016200618-pat00140
( E )-1-(6-((6-아미노-5- 클로로피리미딘 -4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A102)
(E)-1-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 3단계로 제조되고, 방법 S1, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 352 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.91 (m, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00141
1-(3-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)에틸) 아제티딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A103)
1-(3-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.12-7.45 (m, 9H), 6.25 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.12 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.88 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00142
1-(3-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)에틸) 아제티딘 -1-일)프로프-2-인-1-온 (A104)
1-(3-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)아제티딘-1-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 프로피올산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z=414[M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.14-7.45 (m, 9H), 4.33 (t, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.87 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00143
( E )-1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A105)
(E)-1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-히드록실-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.18-7.45 (m, 9H), 6.63 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.92 (t, 2H), 3.81 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00144
1-(6-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A106)
1-(6-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-히드록실-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 95%. MS: m/z = 417 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.29 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.34 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00145
1-(6-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A107)
1-(6-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 98%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 6.29 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00146
1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3] 헵탄-2-일)부트-2-인-1-온 (A108)
1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)부트-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 부트-2-이노산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.16 - 7.45 (m, 9H), 4.57 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.00 (m, 3H).
Figure 112017016200618-pat00147
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A109)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 434 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.76 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.01 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00148
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (A110)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산, (3S,4S)- tert -부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 프로피올산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 4.43 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00149
1-(6-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-인-1-온 (A111)
1-(6-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 프로피올산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 95%. MS: m/z = 414 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.30 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00150
1-(6-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-인-1-온 (A112)
1-(6-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산, tert-부틸 6-히드록실-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 프로피올산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 95%. MS: m/z = 415 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.39 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00151
1-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일)프로프-2-엔-1-온 (A113)
1-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.16-7.47 (m, 9H), 6.50 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.97 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00152
1-(6-((6-아미노-5-(4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A114)
1-(6-((6-아미노-5-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-히드록실-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (4-(피리딘-4-일옥시)페닐)보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 430 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00153
1-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일)프로프-2-인-1-온 (A115)
1-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로프-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 프로피올산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 440 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.12-7.48 (m, 9H), 4.52 (t, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00154
1-(6-((6-아미노-5-(1-(피리딘-4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 (A116)
1-(6-((6-아미노-5-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.77 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.75 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.26 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00155
N -(1,3- 트랜스 -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로부틸 )아크릴아미드 (A117)
N-(1,3-트랜스-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 cis-3-아미노시클로부틸 카바메이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴산으로부터 반응식 3에 따라, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 402 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.26 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00156
N -((1,3- cis -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로부틸 )아크릴아미드 (A118)
N-((1,3-cis-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 트랜스-3-아미노시클로부틸 카바메이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴산로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4A가 사용되었다. HPLC 순도 99%. MS: m/ = 402 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.26 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00157
N 4 -(2-((2- 클로로에틸 )술포닐)-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6-디아민 (A119)
N 4-(2-((2-클로로에틸)술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민 (10.5 mg, 11.2%)이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 6-아이노-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르, (4-페녹시페닐)보론산 및 2-클로로-에탄술포닐 클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도 95%. MS: m/z = 501 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.70 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.81 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00158
1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일) 프로프-2-엔-1-온 (A120)
1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 6-히드록실-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.09-7.45 (m, 9H), 6.25 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.32 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00159
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-4- 메톡시피페리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A121)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-아미노메틸-4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반l 반응식 3에 따라 제조되었고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.13-7.43 (m, 9H), 6.77 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.75(d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00160
N -(6- ((6-아미노-5-(4-페녹시페닐) 피리미딘-4-일)아미노) 스피로[3.3]헵탄 -2-일)아크릴아미드 (A122)
N-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도: 95%. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.23 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 6H).
Figure 112017016200618-pat00161
1-(1-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)프로프-2-엔-1-온 (A123)
1-(1-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 1-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.11-7.50 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.37 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00162
1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A124)
1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.13-7.50 (m, 9H), 6.25 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00163
1-(8-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-5- 아자스피로[3.5]노난 -5-일)프로프-2-엔-1-온 (A125)
1-(8-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert -부틸 8-아미노-5-아자스피로[3.5]노난-5-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4C가 사용되었다. HPLC 순도: 95%. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.15-7.43 (m, 9H), 6.61 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.30 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00164
( E )-1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A126)
(E)-1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3S,4S)- tert -부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4D가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 9H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.76 (m,2H), 1.23 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00165
( E )-1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A127)
(E)-1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, (4-페녹시페닐) 보론산 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 일반 반응식 3에 따라 제조되고, 방법 S1, S2, S3, 및 S4D가 사용되었다. HPLC 순도: 99%. MS: m/z = 485 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.13-7.50 (m, 9H), 6.75 (m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.82 (d, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
반응식 4 및 방법 AA - GG를 사용하여 합성된 화학식(I)에 따른 실시예 화합 물들
Figure 112017016200618-pat00166
3-((6-아미노-5- 클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )-벤조산 메틸 에스테르 (A128)
3-((6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-벤조산 메틸 에스테르가 3-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 AA (59% 수율)가 사용되었다, MS: m/z = 293 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.52 (bs, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00167
트랜스- 3-(6-아미노-5- 클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 메틸 에스테르 (A129)
트랜스-3-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르가 트랜스-메틸-3-아미노시클로헥산카복실레이트 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 AA가 사용되었다(53% 수율). MS: m/z = 285 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 6.46 (bs, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.07-3.98 (s, 3H), 2.00-1.43 (bm, 9H).
Figure 112017016200618-pat00168
( 1 R ,3 S )-3-(6-아미노-5- 클로로 -피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 메틸 에스테르 (A130)
(1R,3S)-3-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르가 (1R,3S)-3-아미노-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 AA가 사용되었다(42 % 수율). MS: m/z = 285 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 6.45 (bs, 2H), 6.24 (d, 1H), 4.05-3.92 (bm, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.47-2.41 (bm, 1H), 2.01-2.00 (bm, 1H), 1.83-1.77 (bm, 3H), 1.45-1.17 (bm, 4H).
Figure 112017016200618-pat00169
3-((6-아미노-5-(4- 페녹시 -페닐)-피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )-벤조산 메틸 에스테르 (A131)
3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-벤조산 메틸 에스테르가 3-((6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 BB (63% 수율). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.19-7.11 (m, 5H), 6.17 (t, 1H), 5.52 (bs, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00170
트랜스 -3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 메틸 에스테르 (A132)
트랜스-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르가 트랜스-3-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 BB가 사용되었다 (63 % 수율). MS: m/z = 419 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 5.54 (bs, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.11 (bd, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.77-1.39 (bm, 9H).
Figure 112017016200618-pat00171
( 1 R ,3 S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 메틸 에스테르 (A133)
(1R,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르가 (1R,3S)-3-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 BB가 사용되었다 (85 % 수율). MS: m/z = 419 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00172
3-((6-아미노-5-(4- 페녹시 -페닐)-피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )-벤조산 (134)
3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-벤조산이 3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 CC가 사용되었다(104% 수율). MS: m/z = 413 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.35 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.15 (t, 3H), 5.51 (bs, 2H), 4.53 (d, 2H).
Figure 112017016200618-pat00173
( 1 S ,3 S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 (A135)
(1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산이 (1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 CC가 사용되었다(83 % 수율). MS: m/z = 405 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.06 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 5.54 (bs, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.12 (bs, 1H), 2.40 (bs, 1H), 1.77-1.30 (bm, 8H).
Figure 112017016200618-pat00174
( 1 R ,3 S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 (A136)
(1R,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산이 (1R,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메틸 에스테르로부터 제조되고, 방법 CC가 사용되었다(71 % 수율). MS: m/z = 405 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.99 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.26-7.13 (bm, 6H), 6.48 (bs, 2H), 6.10 (bs, 1H), 4.07-4.01 (bm, 1H), 2.32-2.26 (bm, 1H), 1.84-1.71 (bm, 3H), 1.40-1.10 (bm, 5H).
Figure 112017016200618-pat00175
(4-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )-페닐)- N - 메톡시 - N - 메틸 -아세트아미드 (A137)
(4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드가 (4-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아세트산로부터 제조되고, 방법 DD가 사용되었다(51% 수율). MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.45 (t, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, 5H), 7.09 (d, 2H), 5.76 (bs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00176
3-((6-아미노-5-(4- 페녹시 -페닐)-피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )- N - 메톡시 - N - 메틸 -벤즈아미드 (A138)
3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드가 3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-벤조산로부터 제조되고, 방법 DD (50% 수율). MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.14 (m, 5H), 6.11 (t, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00177
( 1S,3S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 메톡시 -메틸-아미드 (A139)
(1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드가 (1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산로부터 제조되고, 방법 DD가 사용되었다(43 % 수율). MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (t, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.61 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.74-1.19 (bm, 10H).
Figure 112017016200618-pat00178
( 1R,3S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드 (A140)
(1R,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드가 (1R,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 로부터 제조되고, 방법 DD가 사용되었다(84 % 수율). MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.22-7.09 (m, 5H), 5.46 (bs, 2H), 3.99 (bs, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.80-1.64 (bm, 3H), 1.61 (bd, 1H), 1.38-1.09 (bm, 4H).
Figure 112017016200618-pat00179
1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )-페닐)- 부트 -2-인-1-온 (A141)
1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-페닐)-부트-2-인-1-온이 3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 사용하여 제조되고, 방법 FF가 사용되었다(13 % 수율). MS: m/z = 435 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.97 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.00 (bs, 2H), 4.46 (d, 2H), 2.20 (s, 3H). ccc
Figure 112017016200618-pat00180
1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 메틸 )-페닐)- 부트 -2-엔-1-온 (A142)
1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-페닐)-부트-2-엔-1-온이 3-((6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일아미노)-메틸)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드로부터 제조되고, 방법 EE가 사용되었다 (20 % 수율). MS: m/z = 437 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.86 (bt, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 7.22-7.08 (m, 6H), 7.01 (m, 3H), 4.65 (d, 2H), 1.98 (d, 3H).
Figure 112017016200618-pat00181
1-(( 1 S ,3 S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 )-프로페논 (A143)
*1-((1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실)-프로페논이 (1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드로부터 제조되고, 방법 GG가 사용되었다 (24 % 수율). MS: m/z = 415 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.91 (bs, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.00 (t, 1H), 1.85-1.38 (bm, 9H).
Figure 112017016200618-pat00182
1-(( 1 S ,3 S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥 실)-부트-2-엔-1-온 (A144)
1-((1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실)-부트-2-엔-1-온이 (1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드로부터 제조되고, 방법 EE가 사용되었다(35 % 수율). MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.23-7.13 (m, 5H), 6.94 (bs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.28/6.32 (s, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 2.90 (t, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.49-1.35 (m, 8H).
Figure 112017016200618-pat00183
1-(( 1 S ,3 S )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 )-부트-2-인-1-온 (A145)
1-((1S,3S)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실)-부트-2-인-1-온이 (1S,3S)-3-(6-A=아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드로부터 제조되고, 방법 FF가 사용되었다 (44 % 수율). MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.23-7.13 (bm, 5H), 6.91 (bs, 2H), 6.36 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.08-1.25 (bm, 12H).
Figure 112017016200618-pat00184
1-(( 1 S ,3 R )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 )-부트-2-엔-1-온 (A146)
1-((1S,3R)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실)-부트-2-엔-1-온이 (1S,3R)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드로부터 제조되고, 방법 EE가 사용되었다 (23 % 수율). MS: m/z = 429 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.47-7.13 (m, 6H), 6.90-6.85 (bm, 3H), 6,68 (bd, 1H), 6.22 (ss, 1H), 4.11 (bs, 1H), 2.79 (bm, 1H), 1.88 (d, 3H), 1.74 (bs, 4H), 1.46-1.00 (bm, 5H).
Figure 112017016200618-pat00185
1-(( 1 S ,3 R )-3-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )-피리미딘-4- 일아미노 )- 시클로헥실 )-부트-2-인-1-온 (A147)
1-((1S,3R)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실)-부트-2-인-1-온이 (1S,3R)-3-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드로부터 제조되고, 방법 FF가 사용되었다 (31 % 수율). MS: m/ z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (t, 3H), 7.17 (m, 4H), 6.92 (bs, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.09 (bs, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (bm, 2H), 1.79-1.70 (bm, 2H), 1.44-1.25 (bm, 3H), 1.08-1.14 (bm, 1H).
Figure 112017016200618-pat00186
(S)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A148)
(S)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 402 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00187
N-(3-((2-아미노-3-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A149)
N-(3-((2-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 4-클로로-3-요오도피리딘-2-아민, 3-아미노페놀, (4-(벤질옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.36 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 11H), 7.16 (d, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.13 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00188
1-(3-((2-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A150)
1-(3-((2-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-브로모-4-클로로피리미딘-2-아민, tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D 및 F가 사용되었다. HPLC: 97 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00189
(E)-N-(3-((2-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )피리딘-4-일) 옥시 )페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A151)
(E)-N-(3-((2-아미노-3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 4-클로로-3-요오도피리딘-2-아민, 3-아미노페놀, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 E가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 9.88 (broad s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 8H), 7.17 (t, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.79 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00190
(E)-N-(3-((2-아미노-3-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리딘-4-일) 옥시 )페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A152)
(E)-N-(3-((2-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 4-클로로-3-요오도피리딘-2-아민, 3-아미노페놀, (4-(벤질옥시)페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 E가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 495 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 9.90 (broad s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.27 (m, 11H), 7.16 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.79 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00191
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A153)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 487 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00192
N- cis -4-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A154)
N-cis-4-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸-(cis-4-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-(벤질옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (s, 4H), 6.81 (broad s, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.79 (broad s, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 1.56 (s, 8H).
Figure 112017016200618-pat00193
4-(4-(((1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일) 메틸 )아미노)-6- 아미노피리미딘 -5-일)-N-페닐벤즈아미드 (A155)
4-(4-(((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 443 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00194
1-(3-(((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A156)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, (4-(벤질옥시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 97 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00195
4-(4-(((1- 아크릴로일피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-6- 아미노피리미딘 -5-일)-N-페닐벤즈아미드 (A157)
4-(4-(((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 및 아크릴로일클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 457 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00196
N-(3-((2-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )피리딘-4-일) 옥시 )-4- 플루오로페닐 )아크릴아미드 (A158)
N-(3-((2-아미노-3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드가 4-클로로-3-요오도피리딘-2-아민, 5-아미노-2-플루오로페놀, (4-페녹시페닐)보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 442 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.35 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 6H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.41-6.36 (m, 2H), 6.26 (d, 1H), 5.79 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00197
4-(4-(( cis -4- 아크릴아미도시클로헥실 )아미노)-6- 아미노피리미딘 -5-일)-N- 페닐벤즈아미드 (A159)
4-(4-((cis-4-아크릴아미도시클로헥실)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸-(cis-4-아미노시클로헥실)카바메이트, N-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 457 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00198
(E)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A160)
(E)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 473 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00199
N-(3-((6-아미노-5-(6- 페녹시피리딘 -3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )-4- 플루오로페닐 )아크릴아미드 (A161)
N-(3-((6-아미노-5-(6-페녹시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 5-아미노-2-플루오로페놀, 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.21-6.91 (m, 5H), 6.70 (broad s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00200
N-(3-((6-아미노-5-(4-(피리딘-2- 일옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A162)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)피리딘, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 426 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.58 (broad s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00201
N-(3-((6-아미노-5-(3- 술파모일페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A163)
N-(3-((6-아미노-5-(3-술파모일페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤젠술폰아미드, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 412 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 6.77-6.52 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00202
N-(3-((6-아미노-5-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A164)
N-(3-((6-아미노-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, (3-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 417 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 6.95-6.55 (m, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00203
N-(3-((6-아미노-5-(6-(2- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A165)
N-(3-((6-아미노-5-(6-(2-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 2-(2-플루오로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 7H), 6.86-6.60 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00204
N-(3-((6-아미노-5-(6-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A166)
N-(3-((6-아미노-5-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 2-(4-플루오로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 6H), 7.07 (d, 1H), 6.92-6.58 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00205
N-(6-((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드
MSC2375022 (A167)
N-(6-((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드가 5-브로모-4-클로로피리미딘, 피리딘-2,6-디아민, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 H, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 97 %. MS: m/z = 410 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (broad s, 1H), 7.85-7.73 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00206
1-(4-(((6-아미노-5-(6- 페녹시피리딘 -3-일)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A168)
1-(4-(((6-아미노-5-(6-페녹시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00207
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A169)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, (4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99%. MS: m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 7.88 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.71 (dd, 10.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 3H), 5.15 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.96 (t, 1H), 1.40-1.20 (m, 5H), 0.79 (t, 1H).
Figure 112017016200618-pat00208
1-(( 3S,4S )-4-(((6-아미노-5-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A170)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트, (4-(3-트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100%. MS: m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.86 (dt, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.34 (t, 1H), 1.60 (bs, 2H), 1.13-0.96 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00209
1-(4-(((6-아미노-2'- 페녹시 -[5,5'- bi피리미딘 ]-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A171)
1-(4-(((6-아미노-2'-페녹시-[5,5'-bi피리미딘]-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. MS: m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.62 (dd, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.02 - 0.83 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00210
N-(3-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A172)
N-(3-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 413 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 10.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.29-7.20 (m, 6H), 6.99-6.64 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.30 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00211
N-(( 1S,3R )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A173)
N-((1S,3R)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (cis-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, F 및 키랄 분리가 사용되었다. HPLC: 95 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00212
N-(( 1R,3S )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A174)
N-((1R,3S)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (cis-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, F 및 키랄 분리. HPLC: 98 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00213
N-(( 1R,3R )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A175)
N-((1R,3R)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (트랜스-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, F 및 키랄 분리가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00214
N-(( 1S,3S )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A176)
N-((1S,3S)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (트랜스-3-아미노시클로헥실)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, F 및 키랄 분리가 사용되었다. HPLC: 97 %. MS: m/z = 430 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00215
N-(4- ( (6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) bi시클로[2.1.1]헥산 -1-일)아크릴아미드 (A177)
N-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 벤질 (4-아미노bi시클로[2.1.1]헥산-1-일)카바메이트 히드로클로라이드, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, 수소화, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 428 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.27-7.12 (m, 8H), 6.85 (broad s, 2H), 6.18 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 4H).
Figure 112017016200618-pat00216
(R)-N4-(1-(( 퍼플루오로페닐 )술포닐) 피롤리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6-디아민 (A178)
(R)-N4-(1-((퍼플루오로페닐)술포닐)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 방법 B, C, D을 사용하고, 최종 단계에서 피리딘을 사용하여 첨가하여 제조되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 578 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00217
(R)-N4-(1-(( 퍼플루오로페닐 )술포닐)피페리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6-디아민 (A179)
(R)-N4-(1-((퍼플루오로페닐)술포닐)피페리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 최종 단계에서 피리딘 첨가를 사용하여 제조되었다. HPLC: 96 %. MS: m/z = 592 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00218
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A180)
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 404 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00219
N-( cis -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로펜틸 )아크릴아미드 (A181)
N-(cis-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로펜틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (cis-3-아미노시클로펜틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 416 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.28-7.12 (m, 7H), 7.07-6.82 (m, 3H), 6.15 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.43 (broad s, 1H), 3.96 (sextet, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 3H).
Figure 112017016200618-pat00220
N-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 시클로부틸 )아크릴아미드 (A182)
N-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)시클로부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로부틸)카바메이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 416 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00221
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A183)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(3,5-디플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 449 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.14-6.78 (m, 5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00222
N-(3-((6-아미노-5-(1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A184)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(2-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 6.82-6.65 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.43 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00223
1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A185)
1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 388 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 8H), 6.83 (broad s, 1.5H), 6.28 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.44 (t, 1H), 1.12 (q, 2H), 3.87 (m, 1H).
Figure 112017016200618-pat00224
N-(5-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드 (A186)
N-(5-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 피리딘-3,5-디아민, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 J, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 425 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00225
N-(3-((6-아미노-5-(1-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A187)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(4-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 431 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.17 (t, 2H), 6.95-6.68 (m, 2.5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.36 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00226
N-(( 1R,3S,5R )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-5- 히드록시시클로헥실 )아크릴아미드 (라세믹) (A188)
N-((1R,3S,5R)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-5-히드록시시클로헥실)아크릴아미드(라세믹)가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (1R,3S,5r)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산-1,3-디아민 디히드로클로라이드 (라세믹), (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, TBAF으로 탈보호, 및 F가 사용되었다. HPLC: 97 %. MS: m/z = 446 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00227
N-(5-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )피리딘-3-일)아크릴아미드 (A189)
N-(5-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 5-아미노피리딘-3-올 디히드로클로라이드, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 77 %. MS: m/z = 414 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00228
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3- 메틸벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A190)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-메틸벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(3-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 427 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.82-6.63 (m, 2.7H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00229
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3- 클로로벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A191)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(3-클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 447 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 6.96-6.65 (m, 2.6H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00230
(R)-1-(2-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴리노)프로프-2-엔-1-온 (A192)
(R)-1-(2-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 421 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00231
(S)-1-(2-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴리노)프로프-2-엔-1-온 (A193)
(S)-1-(2-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)메틸)모르폴리노)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 421 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00232
N-(3-((6-아미노-5-(1-(2- 시아노벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A194)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(2-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 96 %. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.59 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00233
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A195)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.29 (m, 8H), 6.93-6.58 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00234
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A196)
(R)-1-(3-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 405 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00235
N-(5-((6-아미노-5-(4-(4- 시아노페녹시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )피리딘-3-일)아크릴아미드 (A197)
N-(5-((6-아미노-5-(4-(4-시아노페녹시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 5-아미노피리딘-3-올 디히드로클로라이드, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 452 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.23 (t, 4H), 6.43 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.83 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00236
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A198)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(3-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 443 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 4H), 6.63 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00237
4- (4-(4-((((3S,4S) -1-아크릴로일-3- 히드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴 (A199)
4-(4-(4-((((3S,4S)-1-아크릴로일-3-히드록시피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴 (라세믹)이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (라세믹), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 471 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00238
(R)-4-(4-(4-((4- 아크릴로일모르폴린 -2-일) 메톡시 )-6- 아미노피리미딘 -5-일)페녹시)벤조니트릴 (A200)
(R)-4-(4-(4-((4-아크릴로일모르폴린-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 458 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00239
(R)-4-(4-(4-((1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일) 메톡시 )-6- 아미노피리미딘 -5-일)페녹시)벤조니트릴 (A201)
(R)-4-(4-(4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 442 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00240
4-(4-(4-((2-아크릴로일-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 옥시 )-6- 아미노피리미딘 -5-일)페녹시)벤조니트릴 (A202)
4-(4-(4-((2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 454 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00241
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3- 시아노벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A203)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 438 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.69 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.44 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00242
1-(( 3S,5S )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-5- 플루오 로피페리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A204)
1-((3S,5S)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3S,5S)-5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-3-아민, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, 수소화, 및 F가 사용되었다. HPLC: 97 %. MS: m/z = 434 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00243
1-(( 3R,5R )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-5- 플루오로피페리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A205)
1-((3R,5R)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3R,5R)-5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-3-아민, (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, 수소화, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 434 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00244
메틸 3-((4-(4-(3- 아크릴아미도페녹시 )-6- 아미노피리미딘 -5-일)-1H- 피라졸 -1-일)메틸)벤조에이트 (A206)
메틸 3-((4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-6-아미노피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조에이트가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 메틸 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조에이트, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 94 %. MS: m/z = 471 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00245
4-(4-(4-((2-아크릴로일-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)아미노)-6- 아미노피리미딘 -5-일)페녹시)벤조니트릴 (A207)
4-(4-(4-((2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 E가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 453 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.29-7.23 (m, 6H), 6.31-6.22 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.67-5.46 (m, 4H), 4.40 (q, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00246
4-(4-(4-(((8-아크릴로일-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일) 메틸 )아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴 (A208)
4-(4-(4-(((8-아크릴로일-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 481 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00247
1-(3-(((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온 (A209)
1-(3-(((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로프-2-엔-1-온이 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 3-(아미노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 99 %. MS: m/z = 444 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00248
1-(( 3R,4R )-3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-4- 히드록시피페리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (라세믹) (A210)
1-((3R,4R)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (라세믹)이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (3R,4R)-벤질 3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (라세믹), (4-페녹시페닐)보론산, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, 수소화, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 432 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00249
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-( 메틸술포닐 ) 벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A211)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-(메틸술포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 1-(3-(메틸술포닐)벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 83 %. MS: m/z = 456 [M+H]+.
Figure 112017016200618-pat00250
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-(디메틸아미노) 벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A212)
N-(3-((6-아미노-5-(1-(3-(디메틸아미노)벤질)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, N,N-디메틸-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아닐린, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 456 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.64-6.56 (m, 5H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.83 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00251
N-(3-((6-아미노-5-(4-(3- 시아노페녹시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A213)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(3-시아노페녹시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 3-아미노페놀, 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 A, C, 및 F가 사용되었다. HPLC: 98 %. MS: m/z = 450 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.07 (s, 0.5H), 7.61-7.57 (m, 3.5H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.57 (broad s, 1.5H), 6.41 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00252
3-(4-(4-(((1- 아크릴로일피페리딘 -4-일) 메틸 )아미노)-6- 아미노피리미딘 -5-일)페녹시)벤조니트릴 (A214)
3-(4-(4-(((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-아미노피리미딘-5-일)페녹시)벤조니트릴이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴, 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조되고, 방법 B, C, D, 및 F가 사용되었다. HPLC: 100 %. MS: m/z = 455 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.58-5.42 (m, 3H), 4.36 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00253
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온 (A215)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 부트-2-이노산을 사용하여 제조되었고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 41.3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.28-4.48(m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.0 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=458[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00254
1-아크릴로일-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-4-카복실산 (A216)
1-아크릴로일-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실산이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, 4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 카복실레이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되었고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 35.9%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.08 (t, 2H), 1.45 (m, 2H). HPLC 순도: 94%, MS: m/z=474[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00255
( E )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-카복실산 (A217)
(E)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-카복실산이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산 ,4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 카복실레이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 15.6%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.94 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.08 (t, 2H), 1.49 (m, 2H). HPLC 순도:94%, MS: m/z=531[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00256
( E )-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A218)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (E)-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 6.0%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.47 (m, 9H), 6.57 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.15 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=517[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00257
( E )-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A219)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산 ,tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (E)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 19.3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.19-7.47 (m, 9H), 6.78 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (t, 3H), 4.09 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.28 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=535[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00258
( E )-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A220)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산 , tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 9.1%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (m, 2H), 7.19-7.47 (m, 9H), 6.92 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.11 (t, 2H). HPLC 순도: 91%, MS: m/z=513[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00259
1-(6-((6-아미노-5-(4-(피리딘-3- 일옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)프로프-2-엔-1-온 (A221)
1-(6-((6-아미노-5-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (4-(피리딘-3-일옥시)페닐)보론산, tert -부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 21.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.25 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.25 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=430[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00260
( E )-1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A222)
(E)-1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert -부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 (E)-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 1.7%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.62 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.04 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=516[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00261
( E )-1-(6-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (A223)
(E)-1-(6-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert -부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 (E)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 2.7%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.54 (qt, 4H), 4.27 (d, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.00 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). HPLC 순도: 95%, MS: m/z=534[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00262
( E )- N -(1,3- cis -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로부틸 )-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A224)
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert -부틸(1,3-cis-3-아미노시클로부틸)카바메이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 19.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.54 (qt, 4H), 4.27 (d, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.00 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) HPLC. 순도: 99%, MS: m/z=459[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00263
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-4- 플루오로피페리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A225)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 16.1%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.02 (t, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). HPLC 순도: 94%, MS: m/z=448[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00264
( E )-1-(2-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A226)
(E)-1-(2-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드를 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 5.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.75 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.92 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.0 (t, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). HPLC 순도: 98%, MS: m/z=499[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00265
( E )-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-4- 플루오로피페리딘 -1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (A227)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드를 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 15.9%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.75 (d, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.97 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=505[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00266
( E )- N -(1,3- 트랜스 -3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로부틸 )-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A228)
(E)-N-((1,3-트랜스)-3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert -부틸(1,3-트랜스-3-아미노시클로부틸)카바메이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드를 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 23.6%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 6.73 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H) HPLC 순도: 99%, MS: m/z=459[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00267
N -(1,3- cis -3-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드 (A229)
N-(1,3-cis-3-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산, tert-부틸(1,3-cis-3-아미노시클로부틸) 카바메이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 8.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.24 (m, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). HPLC 순도: 95%, MS: m/z=390[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00268
( E )- N -(1,3- cis -3-((6-아미노-5-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A230)
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-아미노-5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (1-벤질-1H-피라졸-4-일)보론산, tert-부틸(1,3-cis-3-아미노시클로부틸) 카바메이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드를 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 31.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.09 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 2H). HPLC 순도: 91%, MS: m/z=447[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00269
( E )-1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (A231)
(E)-1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 신남산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 45.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.47 (m, 14H), 4.55 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.14 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (t, 2H), 1.15 (m, 2H). HPLC 순도: 98%, MS: m/z=506[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00270
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (A232)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 3-(디메틸아미노)프로피온산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 17.3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.48(dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.61 (m, 4H), 2.44 (t, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC 순도: 92%, MS: m/z=491[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00271
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 (A233)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 3-(피페리딘-1-일)프로피온산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 24.2%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.48(dd, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.31-2.61 (m, 8H), 1.75 (m, 5H), 1.49 (s, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=530[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00272
1-(( 3S , 4S )-4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-3-히드록시피페리딘-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온 (A234)
1-((3S,4S)-4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)-3-모르폴리노프로판-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, (3S,4S)-tert-부틸 4-(아미노메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 및 3-모르폴리노프로피온산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 30.5%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.48(dd, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.28 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.33-2.61 (m, 9H), 1.49 (s, 2H), 1.20 (m, 1H). HPLC 순도:99%, MS: m/z=533[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00273
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )-4- 플루오로피페리딘 -1-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 (A235)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, 4-페녹시페닐보론산, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 및 3-(피페리딘-1-일)프로피온산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 23.4%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.14-7.40 (m, 9H), 4.29 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 7H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 5H), 1.52 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=533[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00274
( E )- N -(1,3- cis -3-((6-아미노-5-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A236)
(E)-N-(1,3-cis-3-((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, tert-부틸(1,3-cis-3-아미노시클로부틸)카바메이트 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드를 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 17.1%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 6.74 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.69 (m, 6H), 1.74 (m, 2H). HPLC 순도:99%, MS: m/z=527[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00275
N -(1,3- 트랜스 -3-((6-아미노-5-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드 (A237)
N-(1,3-트랜스-3-((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, tert-부틸 (1,3-트랜스-3-아미노시클로부틸)카바메이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 22.8%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 6.74 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.28 (m, 2H). HPLC 순도: 99%, MS: m/z=470[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00276
N - (1,3- cis -3-((6-아미노-5-(4- (3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드 (A238)
N-(1,3-cis-3-((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)아크릴아미드가 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, tert-부틸(1,3-cis-3-아미노시클로부틸)카바메이트 및 아크릴산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 22.1%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.18-7.53 (m, 8H), 6.25 (d, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). HPLC 순도: 98%, MS: m/z=470[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00277
1-아크릴로일-4-(((6-아미노-5-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실산 (A239)
1-아크릴로일-4-(((6-아미노-5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-4-카복실산이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, (4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)보론산, 4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 및 아크릴산을 사용하여 제조되고, 방법 S1, S2, S3, S4A가 사용되었다. 수율 11.2%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.25-7.75 (m, 8H), 7.03 (br., 2H), 6.77 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.28 (m, 2H). HPLC 순도: 98%, MS: m/z=542[M+H]+
Figure 112017016200618-pat00278
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-2- 플루오로페닐 )아크릴아미드(A240)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노-2-플루오로페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (82 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.434 min. MS: m/z = 433 [M+H]+, RT = 2.36 min. 1H-NMR (DMSO - d6) δ 0.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.15 (q, 2H), 7.15 (q, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.69 (broad s, 1.5H), 6.57 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00279
N-(3-(4-아미노-6-((4- 페녹시페닐 )아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드
(A241)
N-(3-(4-아미노-6-((4-페녹시페닐)아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드가 5-(3-아미노페닐)-N4-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (21 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.975 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, RT = 2.51 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 )s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92-6.88 (m, 5H), 6.40 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.71 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00280
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드
(A242)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (20 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 4.264 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 4.22 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 0.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03-7.01 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00281
N-(3-(2-아미노-4-(4- 페녹시페녹시 )피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드 (A243)
N-(3-(2-아미노-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드가 3-(3-아미노페닐)-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (56 % 수율). ). HPLC: 99 %, RT = 4.196 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, RT = 2.09 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.15-7.08 (m, 6H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.71 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00282
N-(3-((2-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )피리딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드
(A244)
N-(3-((2-아미노-3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 4-(3-아미노페녹시)-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (52 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.182 min. MS: m/z = 424 [M+H]+, RT = 2.08 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.35 (s,1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 6H), 7.28 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00283
N-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드
(A245)
N-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드가 5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (24 % 수율). HPLC: 94 %, RT = 4.298 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 2.16 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.13-6.97 (m, 8H), 6.53 (broad s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00284
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-4- 플루오로페닐 )아크릴아미드(A246)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드가 6-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (6 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.470 min. MS: m/z = 443 [M+H]+, RT = 2.38 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.05-7.03 (m, 4H), 6.51 (broad s, 2H), 6.32 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00285
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(A247)
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 (R)-5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (42 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.713 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.76 min.
Figure 112017016200618-pat00286
(E)-N-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A248)
(E)-N-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (26 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.608 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, RT = 3.57 min. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.11-6.92 (m, 8H), 6.68 (m, 1H), 6.41 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 2.73 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00287
N-(3-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A249)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (16 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.251 min. MS: m/z = 439 [M+H]+, RT = 2.12 min. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.47-7.25 (m, 10H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.49 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.11 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00288
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A250)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5,6-디클로로피리미딘-4-아민, tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트, (4-페녹시페닐)보론산 및 아크릴로일 클로라이드로부터 반응식 2에 따라 4 단계로 제조되었다(방법 B/I, 방법 C, 방법 D, 및 방법 F 사용). HPLC 순도 97 %, RT = 3.665 min; MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.53 min. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.21-7.08 (m, 8H), 6.76 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.95 (t, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.92 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00289
N-(5-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )-2,4- 디플루오로페닐 )아크릴아미드 (A251)
N-(5-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)아크릴아미드가 6-(5-아미노-2,4-디플루오로페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (10 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.569 min. MS: m/z = 461 [M+H]+, RT = 2.42 min. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.10-7.07 (m, 4H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (broad s, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00290
(E)-N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A252)
(E)-N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 히드로클로라이드로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (22 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.556 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, RT = 3.53 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.34 (s,1H), 9.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.41 (d, 1H), 3.93-3.92 (m, 2H), 2.78 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00291
1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A253)
1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (27 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.737 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.88 min.
Figure 112017016200618-pat00292
N-(3-((6-아미노-5-(4-((2-메톡시벤질) 옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A254)
N-(3-((6-아미노-5-(4-((2-메톡시벤질)옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-((2-메톡시벤질)옥시)페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (58 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.290 min. MS: m/z = 469 [M+H]+, RT = 2.32 min. 1H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 6H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00293
N-(3-((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A255)
N-(3-((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 3-((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)아닐린로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (86 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 5.029 min. MS: m/z = 410 [M+H]+, RT = 2.57 min. 1H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00294
N-(3-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A256)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (53 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.133 min. MS: m/z = 469 [M+H]+, RT = 2.19 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41-7.20 (m, 8H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00295
N-(3-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )-2,3- 디플루오로페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A257)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)-2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-(벤질옥시)-2,3-디플루오로페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (37 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.611 min. MS: m/z = 475 [M+H]+, RT = 2.39 min. 1H-NMR (DMSO- d6 1H), δ 10.14 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 7H), 7.22 (t, 1H), 7.12 (quintet, 2H), 6.68 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.18 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00296
4-(4-(3- 아크릴아미도페녹시 )-6- 아미노피리미딘 -5-일)-N- 페닐벤즈아미드 (A258)
4-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-6-아미노피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드가 4-(4-아미노-6-(3-아미노페녹시)피리미딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (29 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.775 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, RT = 1.96 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00297
N-(3-((6-아미노-5-(6-( 벤질옥시 )피리딘-3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A259)
N-(3-((6-아미노-5-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (38 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.138 min. MS: m/z = 440 [M+H]+, RT = 2.20 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46-7.26 (m, 8H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.36 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00298
N-(3-((6-아미노-5-(4-((3- 플루오로벤질 ) 옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A260)
N-(3-((6-아미노-5-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (13 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.334 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, RT = 2.17 min. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.14 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00299
N-(3-((6-아미노-2'-( 벤질옥시 )-[5,5'- bi피리미딘 ]-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드(A261)
N-(3-((6-아미노-2'-(벤질옥시)-[5,5'-비피리미딘]-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-2'-(벤질옥시)-[5,5'-비피리미딘]-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (46 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.953 min. MS: m/z = 441 [M+H]+, RT = 2.04 min. 1H-NMR (DMSO- d6) 1H), 8.64 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 8H), 6.88 (broad s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.42 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00300
1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)프로프-2-엔-1-온 (A262)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (26 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.570 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.77 min.
Figure 112017016200618-pat00301
1-(4-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (A263)
1-(4-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온이 6-(4-페녹시페녹시)-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (41 % 수율). HPLC: 91 %, RT = 3.997 min. MS: m/z = 415 [M+H]+, RT = 2.00 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.08-6.93 (m, 7H), 6.82-6.68 (m, 3H), 6.07 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00302
N-(3-((6-아미노-5-(4-((4-메톡시벤질) 옥시 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A264)
N-(3-((6-아미노-5-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (35 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.188 min. MS: m/z = 469 [M+H]+, RT = 2.25 min. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.21(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 6H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (s,, 3H).
Figure 112017016200618-pat00303
(E)-N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)-4- 모르폴리노부트 -2-엔아미드 (A265)
(E)-N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 및 (E)-4-모르폴리노부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (19 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.605 min. MS: m/z = 524 [M+H]+, RT = 3.59 min.
Figure 112017016200618-pat00304
N-(( 1s,4s )-4-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A266)
N-((1s,4s)-4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 N4-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (20 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.712 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.80 min.
Figure 112017016200618-pat00305
N-(3-(4-((4-페녹시페닐)아미노)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드 (A267)
N-(3-(4-((4-페녹시페닐)아미노)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드가 3-(3-아미노페닐)-N-(4-페녹시페닐)피리딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (13 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 4.075 min. MS: m/z = 408 [M+H]+, RT = 2.04 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.32 (s,1H), 9.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (dd, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00306
N-(3-((6-아미노-5-(6- 페녹시피리딘 -3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드(A268)
N-(3-((6-아미노-5-(6-페녹시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(6-페녹시피리딘-3-일)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (70 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.880 min. MS: m/z = 426 [M+H]+, RT = 2.03 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (broad s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00307
1-(3-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A269)
1-(3-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-(벤질옥시)페닐)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (26 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.701 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.63 min.
Figure 112017016200618-pat00308
N-(3-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A270)
N-(3-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 3-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)아닐린로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (36 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.161 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 4.15 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (dd, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77(d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00309
N-(3-((2-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A271)
N-(3-((2-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 4-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (11 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.256 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 2.16 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.20 (broad s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (t, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00310
3-(3-아크릴아미도페닐)-4-(4-페녹시페녹시)피콜린아미드 (A272)
*3-(3-아크릴아미도페닐)-4-(4-페녹시페녹시)피콜린아미드가 3-(3-아미노페닐)-4-(4-페녹시페녹시)피콜린아미드로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (29 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.218 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, RT = 2.15 min.
Figure 112017016200618-pat00311
1-(3-(4-아미노-6-((4- 페녹시페닐 )아미노)피리미딘-5-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (A273)
1-(3-(4-아미노-6-((4-페녹시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온이 N4-(4-페녹시페닐)-5-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (20 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.813 min. MS: m/z = 414 [M+H]+, RT = 1.94 min.
Figure 112017016200618-pat00312
(E)-N-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)페닐)-4- 모르폴리노부트 -2-엔아미드 (A274)
(E)-N-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드가 5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민 및 (E)-4-모르폴리노부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (15 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.662 min. MS: m/z = 524 [M+H]+, RT = 3.66 min.
Figure 112017016200618-pat00313
(S)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A275)
(S)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 (S)-5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (42 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.701 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.75 min.
Figure 112017016200618-pat00314
N-(( 1r,4r )-4-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실 )아크릴아미드 (A276)
N-((1r,4r)-4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드가 N4-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (13 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.690 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.58 min.
Figure 112017016200618-pat00315
N-(3-((6-아미노-5-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드(A277)
N-(3-((6-아미노-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (13 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.519 min. MS: m/z = 381 [M+H]+, RT = 1.77 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s,1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00316
N-(3-((6-아미노-5-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A278)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 2-(4-(4-아미노-6-(3-아미노페녹시)피리미딘-5-일)페닐)프로판-2-올로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (22 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.038 min. MS: m/z = 391 [M+H]+, RT = 1.53 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (broad s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 1.44 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00317
1-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (A279)
1-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온이 6-(4-페녹시페녹시)-5-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (17 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.065 min. MS: m/z = 415 [M+H]+, RT = 2.07 min. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.00 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.00 (d, 4H), 6.88-6.70 (m, 3H), 6.09 (dd, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.68 (d, 0.5H), 5.58 (d, 0.5H), 8.16 (d, 2H), 3.73 (dt, 2H), 2.25 (d, 2H).
Figure 112017016200618-pat00318
N-(4-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A280)
N-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(4-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (23 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 4.191 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 4.12 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.14 (s,1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (t, 4H), 7.02 (d, 2H), 6.54 (broad s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.74 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00319
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드 (A281)
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드가 4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (17 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.216 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 3.29 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.89 (s,1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (t, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.17 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00320
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(4-(4- 페녹시페녹시 )피리딘-3-일)페닐) 부트 -2- 엔아미드 (A282)
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)부트-2-엔아미드가 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (35 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.399 min. MS: m/z = 466 [M+H]+, RT = 3.37 min. 1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.29-7.26 (d, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.94 (d, 2H), 2.79 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00321
N-(3-(4-((4-페녹시페닐)아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드 (A283)
N-(3-(4-((4-페녹시페닐)아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드가 5-(3-아미노페닐)-N-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (19 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.938 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 1.93 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.31 (s,1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.01-6.99 (m, 4H), 6.45 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00322
1-(3-((5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A284)
1-(3-((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (19 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.632 min. MS: m/z = 401 [M+H]+, RT = 1.52 min.
Figure 112017016200618-pat00323
N-(3-((6-아미노-5-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A285)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 (4-(4-아미노-6-(3-아미노페녹시)피리미딘-5-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (86 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.121 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.62 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (broad s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.77 (doublet of quintet, 4H).
Figure 112017016200618-pat00324
1-(3-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A286)
1-(3-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-3-일메틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (40 % 수율). ). HPLC: 99 %, RT = 3.733 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.72 min.
Figure 112017016200618-pat00325
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)아크릴아미드 (A287)
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)아크릴아미드가 (4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민, N, N-디에틸에탄아민 대신에 트리에틸아민, 메틸피롤리딘-2-온 대신에 THF 및 디클로로메탄로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (23 % 수율). HPLC: 93 %, RT = 4.014 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, RT = 3.16 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.89-7.83 (m, 4H), 7.65-7.48 (m, 7H), 7.25 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.98 (d, 2H).
Figure 112017016200618-pat00326
1-(4'-(4- 페녹시페녹시 )-5,6- 디히드로 -[3,3'- bi피리딘 ]-1(2H)-일) 프로프 -2-엔-1-온(A288)
1-(4'-(4-페녹시페녹시)-5,6-디히드로-[3,3'-bi피리딘]-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온이 4'-(4-페녹시페녹시)-1,2,5,6-테트라히드로-3,3'-비피리딘로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (24 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.872 min. MS: m/z = 399 [M+H]+, RT = 1.97 min.
Figure 112017016200618-pat00327
N-(3-((6-아미노-5-(4- 이소프로폭시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A289)
N-(3-((6-아미노-5-(4-이소프로폭시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-이소프로폭시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (79 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.826 min. MS: m/z = 391 [M+H]+, RT = 2.03 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.76 (m,, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.63 (septet, 1H), 1.28 (d, 6H).
Figure 112017016200618-pat00328
(E)-N-(4-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 (A290)
(E)-N-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드가 6-(4-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (29 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.448 min. MS: m/z = 482 [M+H]+, RT = 3.40 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.15 (tt, 1H), 7.10-7.01 (m, 6H), 6.73 (m, 1H), 6.49 (broad s, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.80 (s, 6H).
Figure 112017016200618-pat00329
N-(3-((6-아미노-5-(5- 메톡시피리딘 -3-일)피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드(A291)
N-(3-((6-아미노-5-(5-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (13 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 2.429 min. MS: m/z = 364 [M+H]+, RT = 1.17 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.15 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.74 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00330
1-(4-(((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A292)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-(벤질옥시)페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (36 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.678 min. MS: m/z = 444 [M+H]+, RT = 1.65 min.
Figure 112017016200618-pat00331
(E)-4- 모르폴리노 -N-(3-(4-(4- 페녹시페녹시 )피리딘-3-일)페닐) 부트 -2- 엔아미드 (A293)
(E)-4-모르폴리노-N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)부트-2-엔아미드가 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 (E)-4-모르폴리노부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (34 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.493 min. MS: m/z = 508 [M+H]+, RT = 2.27 min.
Figure 112017016200618-pat00332
N-(3-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )-2,6- 디플루오로페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A294)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (14 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.662 min. MS: m/z = 475 [M+H]+, RT = 2.40 min. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 0.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 7H), 7.28 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.81 (broad s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.14 (s, 2H).
*
Figure 112017016200618-pat00333
(E)-N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)-4-(4-(5-((4S)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)피페라진-1-일)부트-2-엔아미드 (A295)
((E)-N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-(4-(5-((4S)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)피페라진-1-일)부트-2-엔아미드가 (E)-N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔아미드 및 퍼플루오로페닐 5-((4S)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노에이트로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (45 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.635 min. MS: m/z = 750 [M+H]+, RT = 1.84 min.
Figure 112017016200618-pat00334
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)부트-2-인아미드 (A296)
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)부트-2-인아미드가 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 부트-2-이노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (63 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.097 min. MS: m/z = 421 [M+H]+, RT = 4.22 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.75 (s,1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 3H), 2.04 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00335
N-(4-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 (A297)
N-(4-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 4-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)아닐린로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (41 % 수율). HPLC: 87 %, RT = 4.063 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 4.05 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00336
N-(1-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드
(A298)
N-(1-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드가 6-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (14 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.670 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.55 min.
Figure 112017016200618-pat00337
1-(4-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A299)
1-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (52 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.574 min. MS: m/z = 416 [M+H]+, RT = 1.74 min.
Figure 112017016200618-pat00338
3-(3-아미노페닐)-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-2-아민 (A300)
3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린이 3-요오도-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (37 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.369 min. MS: m/z = 370 [M+H]+, RT = 3.37 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 7.88 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.67-6.65 (m, 2H), 6.29 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00339
(E)-N-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)페닐)-4-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)부트-2-엔아미드 (A301)
(E)-N-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드가 5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민 및 (E)-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (48 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.809 min. MS: m/z = 558 [M+H]+, RT = 1.92 min.
Figure 112017016200618-pat00340
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)아크릴아미드 (A302)
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)아크릴아미드가 (3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민, 트리에틸아민 및 테트라히드로푸란로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (6 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.127 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, RT = 3.22 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.14 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.87-7.84 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.51-7.50 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.02 (d, 2H).
Figure 112017016200618-pat00341
6-(4-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 (A303)
6-(4-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민이 6-(4-아미노페녹시)-5-브로모피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (78 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.259 min. MS: m/z = 371 [M+H]+, RT = 3.24 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 7.17-7.06 (m, 8H), 6.64 (broad s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00342
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)부트-2-인아미드 (A304)
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)부트-2-인(yn)아미드가 (3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민 및 부트-2-이노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (64 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.069 min. MS: m/z = 435 [M+H]+, RT = 4.07 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.01 (t, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13 (tt, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 1.93 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00343
6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 (A305)
6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민이 6-(3-아미노페녹시)-5-브로모피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (74 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 3.417 min. MS: m/z = 371 [M+H]+, RT = 3.42 min. 1H-NMR (DMSO- d6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.64-6.63 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00344
N-(3-(2-아미노-4-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드 (A306)
N-(3-(2-아미노-4-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드가 5-(3-아미노페닐)-4-(4-페녹시페녹시)피리미딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (27 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.208 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 2.13 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42-7.02 (m, 13H), 6.44 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00345
(E)-N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)부트-2-엔아미드 (A307)
(E)-N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)부트-2-엔아미드가 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 (E)-부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (56 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.292 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, RT = 4.28 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 1.86 (d, 3H).
Figure 112017016200618-pat00346
N-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아미드
(A308)
N-(4-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(4-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 및 프로피온산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (51 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.165 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, RT = 4.11 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 6.39 (broad s, 2H), 2.24 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
Figure 112017016200618-pat00347
N-((1-(6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)피페리딘-3-일) 메틸 )아크릴아미드 (A309)
N-((1-(6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)메틸)아크릴아미드가 6-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (43 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.716 min. MS: m/z = 430 [M+H]+, RT = 1.53 min.
Figure 112017016200618-pat00348
N-(3-(2-아미노-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)프로피온아미드
(A310)
N-(3-(2-아미노-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)프로피온아미드가 3-요오도-4-(4-페녹시페녹시)피리딘-2-아민 및 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로피온아미드로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (49 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.186 min. MS: m/z = 426 [M+H]+, RT = 4.18 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.16-7.01 (m, 8H), 6.35 (d, 1H), 2.32 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
Figure 112017016200618-pat00349
(R)-N-(3-(4-아미노-6-((1- 페닐에틸 )아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드 (A311)
(R)-N-(3-(4-아미노-6-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아미드가 (R)-5-(3-아미노페닐)-N4-(1-페닐에틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (16 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.515 min. MS: m/z = 360 [M+H]+, RT = 1.73 min. 1H-NMR (DMSO- d6), δ 10.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.29-6.85 (m, 9H), 6.47 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 1.39 (d, 3H).
Figure 112017016200618-pat00350
3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 (A312)
3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린이 3-브로모-4-(4-페녹시페녹시)피리딘로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (55 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.396 min. MS: m/z = 355 [M+H]+, RT = 2.88 min.
Figure 112017016200618-pat00351
4-(3-아미노페녹시)-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (A313)
4-(3-아미노페녹시)-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민이 4-(3-아미노페녹시)-3-요오도피리딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (84 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 3.490 min. MS: m/z = 370 [M+H]+, RT = 3.44 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.00 (d, 1H), 7.45-7.41 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 7.13-7.07 (m, 5H), 6.51 (d, 1H), 6.32-6.26 (m, 3H).
Figure 112017016200618-pat00352
4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 (A314)
4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린이 3-브로모-4-(4-페녹시페녹시)피리딘로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (74 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 3.456 min. MS: m/z = 355 [M+H]+, RT = 2.75 min.
Figure 112017016200618-pat00353
(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민 (A315)
(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민이 3-브로모-4-(4-페녹시페녹시)피리딘로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (62 % 수율). HPLC: 95 %, RT = 3.286 min. MS: m/z = 369 [M+H]+, RT = 2.19 min.
Figure 112017016200618-pat00354
(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민 (A316)
(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민이 3-브로모-4-(4-페녹시페녹시)피리딘로부터 제조되고, 방법 C (71 % 수율). HPLC: 95 %, RT = 3.376 min. MS: m/z = 369 [M+H]+, RT = 2.29 min.
Figure 112017016200618-pat00355
5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민 (A317)
5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민이 5-브로모-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (76 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 3.433 min. MS: m/z = 371 [M+H]+, RT = 3.48 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.01 (s,1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 7.01-6.87 (m, 9H), 6.41 (broad s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00356
N-(3-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아미드 (A318)
N-(3-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아미드가 3-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)아닐린로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (100 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.161 min. MS: m/z = 409 [M+H]+, RT = 4.15 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.77 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00357
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)프로피온아미드 (A319)
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)프로피온아미드가 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 N, N-디에틸에탄아민 대신에 피리딘, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디클로로메탄로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (65 % 수율). HPLC: 92 %, RT = 4.234 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, RT = 3.35 min.
Figure 112017016200618-pat00358
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)프로피온아미드 (A320)
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)프로피온아미드가 4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 N, N-디에틸에탄아민 대신에 피리딘, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디클로로메탄로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (77 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.157 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, RT = 3.39 min.
Figure 112017016200618-pat00359
N-(4-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아미드 (A321)
N-(4-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아미드가 4-((3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)아닐린로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (98 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.061 min. MS: m/z = 411 [M+H]+, RT = 4.01 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.41 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.12-7.06 (m, 6H), 6.69 (d, 1H), 2.31 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
Figure 112017016200618-pat00360
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메타크릴아미드 (A322)
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메타크릴아미드가 3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)아닐린 및 메타크릴산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (56 % 수율). HPLC: 98 %, RT = 4.345 min. MS: m/z = 423 [M+H]+, RT = 4.33 min. 1H-NMR (DMSO- d6), 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 1.94 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00361
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)프로피온아미드 (A323)
N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)프로피온아미드가 (3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민 및 N, N-디에틸에탄아민 대신에 피리딘, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디클로로메탄로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (58 % 수율). HPLC: 97 %, RT = 4.034 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 3.34 min.
Figure 112017016200618-pat00362
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)프로피온아미드 (A324)
N-(4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)프로피온아미드가 (4-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민 및 N, N-디에틸에탄아민 대신에 피리딘, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디클로로메탄로부터 제조되고, 방법 G가 사용되었다 (43 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.032 min. MS: m/z = 425 [M+H]+, RT = 3.22 min.
Figure 112017016200618-pat00363
N-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)페닐) 프로피온아미드 (A325)
N-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)프로피온아미드가 5-브로모-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민 및 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로피온아미드로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (82 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.286 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, RT = 4.25 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.38 (t, 3H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.99 (d, 4H), 6.60 (broad s, 2H), 2.32 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
Figure 112017016200618-pat00364
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐) 프로피온아미드 (A326)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피온아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (61 % 수율). HPLC: 94 %, RT = 4.262 min. MS: m/z = 427 [M+H]+, RT = 4.22 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (t, 4H), 6.70 (d, 1H), 6.49 (broad s, 2H), 2.28 (q, 2H), 1.04 (t, 3H).
Figure 112017016200618-pat00365
(E)-N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)부트-2-엔아미드 (A327)
(E)-N-(3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)벤질)부트-2-엔아미드가 (3-(4-(4-페녹시페녹시)피리딘-3-일)페닐)메탄아민 및 (E)-부트-2-에노산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (72 % 수율). HPLC: 95 %, RT = 4.079 min. MS: m/z = 437 [M+H]+, RT = 4.07 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (qd, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 1.76 (d, 3H).
Figure 112017016200618-pat00366
3-(4-페녹시페닐)-4-(3-프로피온아미도페녹시)피콜린아미드 (A328)
3-(4-페녹시페닐)-4-(3-프로피온아미도페녹시)피콜린아미드가 4-(3-아미노페녹시)-3-(4-페녹시페닐)피콜린아미드로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (24 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.113 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, RT = 2.05 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.70 (d, 1H).
Figure 112017016200618-pat00367
N-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)-1- 시아노시클로프로판카복사미드 (A329)
N-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)-1-시아노시클로프로판카복사미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-아민 및 1-시아노시클로프로판카복실산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (42 % 수율). HPLC: 96 %, RT = 4.467 min. MS: m/z = 464 [M+H]+, RT = 2.24 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.22-8.08 (m, 7H), 7.96 (t, 1H), 7.90-7.87 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (broad s, 2H), 3.30 (s, 4H).
Figure 112017016200618-pat00368
N-(3-(4-아미노-6-(4- 페녹시페녹시 )피리미딘-5-일)페닐)-1- 시아노시클로프로판카복사미드 (A330)
N-(3-(4-아미노-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-5-일)페닐)-1-시아노시클로프로판카복사미드가 5-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페녹시)피리미딘-4-아민 및 1-시아노시클로프로판카복실산로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (66 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.485 min. MS: m/z = 465 [M+H]+, RT = 2.26 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.00-6.97 (m, 4H), 6.58 (broad s, 2H), 1.65 (s, 4H).
Figure 112017016200618-pat00369
(E)-3-(7-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )나프탈렌-2-일)-N,N-디메틸아크릴아미드 (A331)
(E)-3-(7-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-2-일)-N,N-디메틸아크릴아미드가 (E)-3-(7-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)옥시)나프탈렌-2-일)-N,N-디메틸아크릴아미드로부터 제조되고, 방법 C가 사용되었다 (16 % 수율). HPLC: 93 %, RT = 4.680 min. MS: m/z = 503 [M+H]+, RT = 2.54 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ 8.09 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12-7.10 (m, 5H), 6.70 (broad s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00370
1-(4-(1-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A332)
1-(4-(1-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(1-(피페리딘-4-일)에틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (30 % 수율). HPLC: 100 %, RT = 4.388 min. MS: m/z = 444 [M+H]+, RT = 1.66 min. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.19-7.06 (m, 7H), 6.85 (broad s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00371
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로판-1-온 (A333)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (43 % 수율). HPLC: 99 %, RT: 4.412 min. MS: m/z = 432 [M+H]+, RT = 1.49 min. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15-6.94 (m, 8H), 4.27 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.83 (t, 1H), 2.39 (t, 1H), 2.21 (q, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (t, 2H), 0.96-0.79 (m, 5H).
Figure 112017016200618-pat00372
1-(4-(((5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (A334)
1-(4-(((5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (6 % 수율). HPLC: 99 %, RT = 4.533 min. MS: m/z = 415 [M+H]+, RT = 1.67 min.
Figure 112017016200618-pat00373
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(피리딘-2- 일옥시 )페닐)피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A335)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 N4-(피페리딘-4-일메틸)-5-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (28 % 수율). HPLC: 100 %, RT: 4.401 min. MS: m/z = 431 [M+H]+, RT = 1.32 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.23 (s, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.82 (broad s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.91 (t, 1H), 2.51 (t, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00374
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 메틸 )피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온 (A336)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (48 % 수율). HPLC: 99 %, RT: 4.553 min. MS: m/z = 442 [M+H]+, RT = 1.62 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.10-7.05 (dd, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (broad s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.16 (m, 2H)m 2.97 (t, 1H), 2.53 (t, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.60-1.51 (dd, 2H), 0.98-0.80 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00375
N4-((1-(6- 클로로피리딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4,6-디아민 (A337)
N4-((1-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4,6-디아민이 5-(4-페녹시페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-4,6-디아민 및 2,6-디클로로피리딘로부터 제조되고, 방법 B가 사용되었다 (25 % 수율). HPLC: 99 %, RT: 5.214 min. MS: m/z = 487 [M+H]+, RT = 2.11 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 8H), 6.69 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (d, 2H), 0.98 (m, 2H).
Figure 112017016200618-pat00376
1-(4-(((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (A338)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온이 5-(4-페녹시페닐)-6-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (10 % 수율). HPLC: 100 %, RT: 4.366 min. MS: m/z = 431 [M+H]+, RT = 2.04 min. 1H-NMR (DMSO- d6) (s, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.02-6.97 (dd, 4H), 6.69 (dd, 1H), 6.40 (broad s, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.93 (d, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.51 (t, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 0.97 (m, 2H). min.
Figure 112017016200618-pat00377
N-(3-((6-아미노-5-(4-( 벤질옥시 )-2,5- 디플루오로페닐 )피리미딘-4-일) 옥시 )페닐)아크릴아미드 (A339)
N-(3-((6-아미노-5-(4-(벤질옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드가 6-(3-아미노페녹시)-5-(4-(벤질옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-아민로부터 제조되고, 방법 F가 사용되었다 (69 % 수율). HPLC: 89 %, RT: 5.442 min. MS: m/z = 475 [M+H]+, RT = 2.38 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 11H), 6.67 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.15 (d, 2H).
Figure 112017016200618-pat00378
N-(3-((2-아미노-3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)부트-2-인아미드
(A340)
N-(3-((2-아미노-3-(4-페녹시페닐)피리딘-4-일)옥시)페닐)부트-2-인아미드가 4-(3-아미노페녹시)-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (13 % 수율). HPLC: 98 %, RT: 4.676 min. MS: m/z = 436 [M+H]+, RT = 1.95 min. 1H-NMR (DMSO- d6) δ (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 6H), 7.28 (broad s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (t, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 2.03 (s, 3H).
Figure 112017016200618-pat00379
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-4-일)아미노) 피롤리딘 -1-일)부트-2-인-1-온 (A341)
(R)-1-(3-((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온이 (R)-5-(4-페녹시페닐)-N4-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민로부터 제조되고, 방법 E가 사용되었다 (32 % 수율). HPLC: 99 %, RT: 4.106 min. MS: m/z = 414 [M+H]+, RT = 1.56 min.
Figure 112017016200618-pat00380
N-{3-[6-아미노-5-(4- 페녹시 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 ]-페닐}-2- 클로로아세트아미드 (A342)
N-{3-[6-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-2-클로로아세트아미드가 방법 E을 사용하여 제조되었다(41.5 % 수율).HPLC: 97 %, RT: 4.26 min. MS: m/z = 447 [M+H]+, RT = 4.24 min.1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 5H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00381
N-(3-{6-아미노-5-[4-(2- 플루오로 - 벤질옥시 )-페닐]-피리미딘-4- 일옥시 }-페닐)-아크릴아미드 (A343)
N-(3-{6-아미노-5-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-아크릴아미드가 방법 E를 사용하여 제조되었다 (56.5% 수율) HPLC: 94 %, RT: 4.22 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.22 min.1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 6H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 18.00, 12.00 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00382
N-(3-{6-아미노-5-[4-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-페닐]-피리미딘-4- 일옥시 }-페닐)-아크릴아미드 (A344)
N-(3-{6-아미노-5-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-아크릴아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (5.1% 수율) HPLC: 92 %, RT: 4.22 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.22 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.60 (brs, 2H), 6.39 (dd, J = 18.00, 12.00 Hz, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00383
N-(3-{6-아미노-5-[4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 )-페닐]-피리미딘-4- 일옥시 }-페닐)-2-클로로-아세트아미드 (A345)
N-(3-{6-아미노-5-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-2-클로로-아세트아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (14.3% 수율). HPLC: 98 %, RT: 4.35 min. MS: m/z = 479 [M+H]+, RT = 4.41 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 7H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.43 (brs, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00384
N-{3-[6-아미노-5-(4- 벤질옥시 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 ]-페닐}- 프로피온아미드 (A346)
N-{3-[6-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-프로피온아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (6.8 % 수율). HPLC: 91 %, RT: 4.18 min. MS: m/z = 441 [M+H]+, RT = 4.23 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 9.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 7H), 7.22 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.45 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.28 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 4.00 Hz, 3H).
Figure 112017016200618-pat00385
N-{3-[6-아미노-5-(4- 벤질옥시 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 ]-페닐}-2- 클로로 -아세트아미드 (A347)
N-{3-[6-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-2-클로로-아세트아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (27.6 % 수율) HPLC: 95 %, RT: 4.31 min. MS: m/z = 461 [M+H]+, RT = 4.29 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.22 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00386
N-{3-[6-아미노-5-(4- 벤질옥시 -3- 플루오로 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 ]-페닐}-아크릴아미드 (A348)
N-{3-[6-아미노-5-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-아크릴아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (23.2 % 수율) HPLC: 98 %, RT: 4.30 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.35 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.40 (dd, J = 16.00, 12.00 Hz, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00387
N-{3-[6-아미노-5-(4- 벤질옥시 -2- 플루오로 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 ]-페닐}-아크릴아미드 (A349)
N-{3-[6-아미노-5-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-아크릴아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (11.8 % 수율). HPLC: 97 %, RT: 4.35 min. MS: m/z = 457 [M+H]+, RT = 4.39 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 9H), 7.02 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.60 (brs, 2H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00388
N-{3-(6-아미노-5-(4- 벤질옥시 -2- 플루오로 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 } - 페닐)-2-클로로-아세트아미드 (A350)
N-{3-(6-아미노-5-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일옥시} - 페닐)-2-클로로-아세트아미드가 방법 E에 따라 생성되었다. HPLC: 95 %, RT: 4.52 min. MS: m/z = 479 [M+H]+, RT = 4.41 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 9H), 7.03 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.59 (brs, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00389
N-{3-[6-아미노-5-(4- 벤질옥시 -3- 플루오로 -페닐)-피리미딘-4- 일옥시 ]-페닐}-2-클로로-아세트아미드 (A351)
N-{3-[6-아미노-5-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-2-클로로-아세트아미드가 방법에 따라 생성되었다 (27.6 % 수율). HPLC: 98 %, RT: 4.39 min. MS: m/z = 479 [M+H]+, RT = 4.37 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.51 (brs, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
Figure 112017016200618-pat00390
N-{4-[4-(3- 아크릴로일아미노 - 페녹시 )-6-아미노-피리미딘-5-일]-페닐}-벤즈아미드(A352)
N-{4-[4-(3-아크릴로일아미노-페녹시)-6-아미노-피리미딘-5-일]-페닐}-벤즈아미드가 방법 E에 따라 생성되었다 (8.8 % 수율). HPLC: 92 %, RT: 3.48 min. MS: m/z = 452 [M+H]+, RT = 3.53 min. 1H-NMR: 400 MHz, DMSO- d6: δ 10.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 6.40 (dd, J = 16.00, 12.00 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
생물학적 활성
체외 분석의 설명
BTK IC50 효소 분석
다음은 BTK 효소에 대한 화합물들의 내재하는 잠재력을 측정하기 위해 사용된 마이크로유체(microfluidic), 오프칩 이동성 변화(mobility shift) 키나아제 분석을 설명한다. 본 발명의 실시예에 의해 설명된 화합물들은 표 2에 기재된 것과 동일한 테이터 및 프로토콜을 사용하여 분석되었으며, 다음으로 표지된 컬럼 내에서 분석되었다: "시간 의존적 BTK 효소 분석 IC50". 이 IC50 값은 다음 범위로 보고되었고, 여기서: A < 100nM, B < 1uM, 및 C > 1uM이다.
2.5X 스탁의 완전한 길이의 인간 BTK (08-080)이고, CarnaBio USA, Inc., Natick, MA에서 구입, 1.6X ATP 및 적당한 kinKDR 펩티드 기질(FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2)이 25 mM MgCl2, 0.015% Brij-35 (30%), 100 mM Hepes, pH 7.5, 및 10 mM DTT로 이루어진 키나아제 반응용 완충액에서 제조되었다.
5㎕의 효소 완충액 및 7.5 uL의 ATP/kinKDR 펩티드 기질 믹스를 Matrix (#115304) 384-웰, 멸균, 폴리프로필렌 플레이트(Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH)에 100% DMSO에서 제조된 125 nL의 연속으로 희석된 화합물과 함께 첨가되고, 90 min 동안 27℃에서 배양되었다. 배양 기간 후에, 반응은 60 uL 종결 완충액으로 종결되었으며, 상기 완충액은, 100 mM 헤르페스, pH 7.5, 0.015% Brij-35 (30%), 0.277% Coating Reagent #3 (캘리퍼Life Sciences, Mountain View, CA), 5% DMSO로 이루어진다. 종결된 반응은 -2 PSI, -3000 V/-700 V in a LabChip 3000 플레이터 해독기, 캘리퍼 Life Sciences, a PerkinElmer Company (Hopkinton, MA)에서 모니터링되고, 활성은 기질과, 펩티드 인산화 반응(phosphorilation)의 결과로 얻어진 펩티드 생성물 사이의 전하/질량을 측정하는 오프칩 이동성 변화 분석에 의해 측정되었다. IC50 및 효능은 GeneData Screener (Basel, Switzerland)로 log [저해제] vs. % 활성을 플롯팅하여 결정되었다. 본 발명의 실시예에 의해 설명된 화합무은 표 2에 기재된 것과 동일한 데이터 및 프로토콜을 사용하여 분석되었고, 다음 표지된 컬럼 내에서 분석되었다: " 시간 종속적 PBMC BTK 효소 분석 IC50." 이들 IC50 값은 다음 범위로 보고되었고, 여기서: A < 100nM, B < 1uM, 및 C > 1uM. I < 1uM 및 II > 1uM이다.
시간 종속적 인간 전체 혈액 IC50 분석
본 발명의 실시예에 따른 화합물들은 인간 전체 혈액 분석을 사용하여 분석되었다. 표 2에 기재된 것과 동일한 데이터가 사용되고, 다음 표지된 컬럼 내에서 수행되었다: "시간 종속적 인간 전체 혈액 BTK 효소 분석 IC50". 이들 IC50 값은 다음 범위를 갖는 것으로 보고되고, 여기서: I < 1uM 및 II > 1uM이다.
시간 종속적 PMBC IC50 분석
본 발명의 실시예에 의해 설명된 화합물들은 시간 종속적 PMBC 분석을 사용하여 분석되었다. 표 2에 기재된 것과 동일한 데이터가 사용되고, 다음 표지된 컬럼 내에서 진행되었다: "시간 종속적 PBMC 분석 IC50." 이들 IC50 값은 다음 범위로 보고되고, 여기서: I < 1uM 및 II > 1uM이다.
표 2는 IC50 값을 나타내고, 상술한 체외 분석로부터 유래하며, 본 발명의 실시예에 의해 설명된 화합물들이 선택되었다.
표 2
Figure 112017016200618-pat00391
Figure 112017016200618-pat00392
Figure 112017016200618-pat00393
Figure 112017016200618-pat00394
Figure 112017016200618-pat00395
Figure 112017016200618-pat00396
Figure 112017016200618-pat00397
Figure 112017016200618-pat00398
Figure 112017016200618-pat00399
Figure 112017016200618-pat00400
Figure 112017016200618-pat00401
Figure 112017016200618-pat00402
체내 데이터 설명
전신 홍반성 루프스 마우스 모델 (SLE)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, "CPD.B"로 표시되고, 인터페론-알파 촉진된 SLE 마우스 모델로 평가되었다. NZB/W F1 마우스는 0일 및 1일에 108 감염 단위(infectious unit)의 아데노바이러스 (ADV-IFN-α)의 정맥주사를 맞아 인터페론 알파에 일시적인 과발현을 일으켰다. 다른 집단 치료의 경구 복용은 14일째에 시작하고 매일 24시간 간격을 두고 연구가 끝날 때까지 계속하였다.치료 집단들은 Na-시트레이트 완충액 (비이클) 내의 20% Kleptose HPB 또는 0.1, 0.3, 1, 또는 3 mg/kg의 Cpd로 구성되었다. 패널 1A는 각 개별 동물의 질환 활성을 나타내며, 이는 다음 식으로 계산된다: 질환 활성 = (0.5 * (개별 동물의 단백뇨를 갖는 날짜/비이클 집단의 단백뇨를 갖는 평균 날짜) + 0.5 *(개별 동물의 AUC/비이클 집단의 평균 AUC))*100. 패널 1B에서 보여준 바와 같이, Cpd.B는 기록된 각 실험 조건에 대하여 질환 활성이 퍼센트 축소되는 복용량-의존적 방법으로 질환 활성을 줄인다. 도 2는 마우스에서 다른 인터페론-알파 촉진된 SLE 실험으로부터의 데이터를 제시한다. NZB/W F1 마우스는 0일 및 1일째 108 감염 단위의 아데노바이러스 (ADV-IFN-α)를 정맥 주사 받아 인터페론 알파에서 일시적인 과발현을 일으킨다. 다른 집단 치료(n=10) 의 경구 복용은 14일째 시작하고 매일 24시간 간격으로 연구 종료까지 계속되었다. 치료 집단은 Na-시트레이트 완충액 (비이클)내의 20% Kleptose HPB, 0.1, 0.3, 1, 또는 3 mg/kg의 Cpd. B 또는 세포 Cept®구성된다. 도2는 표시된 시간 포인트에서, 소변에서 평균 단백질 크레아티닌 비 +-SEM을 나타내며, 콩팥 손상의 표지로서 보여진다. 통계적 분석은 Two way ANOVA을 사용하여 수행하고, 비이클 치료된 집단에 비교된 모든 집단에 대해 본페로니 포스트 테스트(Bonferroni post test)를 수행하였다(*=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001).
랫 콜라겐-유도성 관절염 모델
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, "CPD.A"로표시되고, 랫의 콜라겐-유도성 관절염 모델로 평가되었다. 마취된 암컷 루이스 랫은 4 mg/ml 우형(bovine type) II 콜라겐을 포함하는 300㎕의 불완전 프로인드 애쥬번트(Freund's Incomplete Adjuvant)를 0일 및 6일째 꼬리 밑과 등의 2곳에 피하/피내 주사로 받았다. 도 3은 다른 집단 치료의 경구 복용의 데이터를 나타내며, 이 치료는 6일째 시작되었고 매일 24시간 간격으로 11일 내지 16일 동안 계속되었다. 치료 집단은, H2O (비이클) 내의 20% 히드록시-프로필-베타 시클로덱스트린 또는 0.3, 1, 3, 또는 10 mg/kg의 Cpd. A, 또는 0.1 mg/kg의 메토트렉세이트 (methotrexate , MTX)로 구성되어 있다. 발목의 캘리퍼 측정은 매일 9일째(또는 관절염은 0일째) 시작하였다. 동물들은 17일째 희생되었다.
마우스 콜라겐-유도성 관절염 모델
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, "CPD.A"로 나타내고, 마우스의 콜라겐-유도성 관절염 모델로 평가되었다. 수컷 DBA/1OlaHsd 마우스는 피부 내로 우형 II 콜라겐을 포함하는 150㎕의 불완전 프로인드 애쥬번트를 0일 및 21일째 주사받았다. 도 4는 이 실험의 데이터를 나타낸다. 18일째, 마우스는 체중별로 랜덤하게 치료 집단으로 분류했다. 경구 투여는 18일째 등록 후에 시작하고 매일 24시간 간격으로 최대 33일까지 계속하였다. 마우스는 H2O (비이클) 내의 20% 히드록시-프로필-베타 시클로덱스트린, 또는 1, 3, 10, 또는 30 mg/kg 의 Cpd. A 또는 0.5 mg/kg의 메토트렉세이트 (MTX)로 처리되었다. 연구 22-34일째에 관절염 발생이 일어났다. 마우스는 34일째 희생되었다. 임상적 스코어는 관절염 발생 18-34일째 각 동물 발(오른족 앞발, 왼족 앞발, 오른쪽 뒷발, 왼쪽 뒷발)에 대해 주어졌다.
마우스 수동 피부 아나필락시스 (PCA)
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, "CPD.B"로 표시하고, 마우스의 PCA 모델로 평가하였다. FcεRI 수용체를 통해 조절된 체내 아나필락시스는 알레르겐(allergen)에 대한 국부적 또는 시스테믹 노출에 대한 비반-세포-종속적 알레르기 반응이고, 비만 세포 표면에서 FcεRI에 결합된 항원-특이적 IgE를 가교 및 활성화시켜 비만 세포 활성화 및 이탈과립(degranulation)을 일으킨다. 뮤린 PCA 모델은 체내에서 이러한 사건을 모방하고 티로신 키나아제를 목표로 삼은 새롭게 개발된 화합물의 효능을 시험하기 위하여 사용될 수 있고, 상기 티로신 키나아제는 BTK와 같은 FcεRI의 하류(downstream)이다. 도 5는 10주된 암컷 BALB/c 마우스가 햅탄 2,4-디니트로페닐(DNP)에 대해 유도된 면역 글로블린 E(IgE)로 주사되었다. 감작(sensitization) 후 24시간 후에, 마우스는 인간 혈정 알부민(HAS)에 결합된 DNP을 에반스 블루 염료와 함께 전신 투여(system administration)로 접종되었다. 마우스는 면역 대항 1시간 전에 Cpd.B를 세번 경구적으로 세번 복용되었다. 에반스 블루 혈관외 유출(extravasation)이 접종 후 30분에 등에서 측정되었다.
마우스 전체 혈액에서 항-IgD-유도성 CD69 상향 조절
1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은, "CPD.B"로 표시되고, 마우스 전체 혈액에서 항-IgD-유도성 CD69 상향 조절로 평가되고 이들 데이터는 도 6에 제시되었다. BCR 활성화는 분화 69 (CD69)의 표면 클러스터의 발현을 유도하고, 이는 림프성 활성화 동안 얻어진 초기 유도성 세포 표면 글루코단백질이고, 체외 및 탈체(ex vivo) 모두에서 B 세포 활성화에 대한 표지로서 현재 사용된다. 암컷 C57Bl/6 마우스에 시클로덱스트린 또는 1.19, 3.96 또는 11.9 mg/kg의 Cpd. A가 혈액 수집 전에 경구 투여되었다. 헤파린의 복강 주사 후 30분에, 혈액을 헤파린 처리된 튜브에 수집하고, B 세포를 10 ml의 PBS 또는 폴리클로날 염소 항-마우스 IgD 항혈청으로 4h 동안 자극하였다. 개별 세포에서 CD69 상향 조절은 면역 염색을 위해 랫 항-마우스 B220-PerCP-Cy5.5 및 햄스터-마우스 CD69-PE 모노크로날 항체를 사용하여 흐름 혈구 분석(flow cytometric analysis)로 결정되었다.

Claims (13)

  1. 화학식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매
    화합물(solvates), 또는 염의 용매 화합물:
    Figure 112017040990666-pat00403
    화학식(II)
    여기서:
    X는 H이고,
    Y는 없고,
    B는 N이고,
    E는 NH2이고,
    W는 NR, O 또는 4, 5, 또는 6-원자 시클릭 아민이고,
    Z는, 독립적으로, CH2, CH2-CH2, NH이거나 또는 없고,
    "링커"는 (CH2)n이고, 여기서: n은 1, 2 또는 3이거나; 치환 또는 비치환된 기로서, 2가(divalent) 페닐링, 5-6 원자 2가 카보시클릭 링, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 2가 헤테로아릴링, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 4-7 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로사이클, 또는 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-5 헤테로원자를 갖는 7-10 원자 비시클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로시클릭링, 또는 헤테로 포화된 링에 부착된 1-5 헤테로원자를 갖는 7-10 원자 비시클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로시클릭링으로부터 선택된 기이고,
    A는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, O, 또는 N 및 O 원자를 갖고 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 C 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환 또는, 서로 독립적으로, Hal, OH 또는 OR에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Hal는 F, Cl, Br 또는 I이고,
    R는 독립적으로 수소, 산소, 또는 비치환 또는 치환된 기로서 C1-6 선형 또는 시클릭 앨리패틱, 벤질, 페닐, 1, 2 또는 3의 O 원자로 치환된 페닐기, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 4-7 원자 헤테로시클릭링, 또는 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴링 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, O 원자 및 5, 6, 7, 또는 8 C 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환 또는, 서로 독립적으로, Hal, A, OH, NH2, 니트릴 및 C(Hal)3 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 원자, -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나에 의해 대체될 수 있고, 여기서 1-3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수 있는, 기로부터 선택되고,
    Rq 는 -R, -A, 할로겐, --OR, --O(CH2)rOR, --R(NH), --NO2, --C(O)R, --CO2R, --C(O)N(R)2, --NRC(O)R, --NRC(O)NR2, --NRSO2R, 또는 --N(R)2로부터 선택되고,
    r는 1-4이고,
    n는 0-4이고, 그리고
    Q는
    Figure 112017040990666-pat00404
    Figure 112017040990666-pat00453

    Figure 112017040990666-pat00454
    또는
    Figure 112017040990666-pat00455

    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 비치환 또는 서로 독립적으로, Hal, OH 또는 OR에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 모노-아로마틱인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물(solvates), 또는 염의 용매 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 링커는 비치환 또는 치환된 기로서, 2가 페닐링, 5-6 원자 2가 카보시클릭 링, 질소, 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 2가 헤테로아릴링, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 4-7 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로사이클, 또는 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1-5 헤테로원자를 갖는 7-10 원자 비시클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로시클릭링, 또는 헤테로 포화된 링에 부착된 1-5 헤테로원자를 갖는 7-10 원자 비시클릭 포화된 또는 부분적으로 불포화된 2가 헤테로시클릭링으로부터 선택된 기인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물(solvates), 또는 염의 용매 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 Q가 다음으로부터 선택된 어느 하나인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물(solvates), 또는 염의 용매 화합물:
    Figure 112017016200618-pat00406
  5. 제4항에 있어서,
    상기 Q가,
    Figure 112017112313193-pat00407
    ,
    Figure 112017112313193-pat00408
    ,
    Figure 112017112313193-pat00409
    ,
    Figure 112017112313193-pat00410
    ,
    Figure 112017112313193-pat00411
    ,
    Figure 112017112313193-pat00412
    ,
    Figure 112017112313193-pat00413
    ,
    Figure 112017112313193-pat00414
    ,
    Figure 112017112313193-pat00415
    ,
    Figure 112017112313193-pat00416
    ,
    Figure 112017112313193-pat00417
    , 또는
    Figure 112017112313193-pat00418
    인 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 (IV)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물:
    Figure 112017112313193-pat00456

    화학식(IV)
    여기서:
    T는 N 또는 CH이고,
    W는 O 또는 NH이고, 및
    Q는 다음 구조로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
    Figure 112017112313193-pat00457

    여기서, "R"은 화학식 IV에서 T에 대한 결합 포인트를 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서,
    다음 군으로부터 선택되는, 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물.
    Figure 112017112313193-pat00421

    Figure 112017112313193-pat00422

    Figure 112017112313193-pat00423

    Figure 112017112313193-pat00424

    Figure 112017112313193-pat00425

    Figure 112017112313193-pat00426

    Figure 112017112313193-pat00427

    Figure 112017112313193-pat00428

    Figure 112017112313193-pat00429

    Figure 112017112313193-pat00430

    Figure 112017112313193-pat00431

    Figure 112017112313193-pat00432

    Figure 112017112313193-pat00433

    Figure 112017112313193-pat00434

    Figure 112017112313193-pat00435

    Figure 112017112313193-pat00436

    Figure 112017112313193-pat00437

    Figure 112017112313193-pat00438

    Figure 112017112313193-pat00439

    Figure 112017112313193-pat00440

    Figure 112017112313193-pat00441

    Figure 112017112313193-pat00442

    Figure 112017112313193-pat00443

    Figure 112017112313193-pat00444

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