TWI687410B - 化學化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種式(I)的化合物：
或其之藥學上可接受的鹽；一種製備此一化合物的方法；以及此一化合物於治療ENaC媒介的疾病狀態之用途(例如氣喘、CF或COPD)。
Description
本發明係有關於具有藥學活性之吡
衍生物、製備此等衍生物的方法、含有此等衍生物的藥學組成物，以及此等衍生物作為活性治療劑之用途。
肺臟氣道上皮的水合作用能確保有效的纖毛功能，以及黏膜纖毛清除率(mucociliary clearance)(MCC)為關鍵的第一線氣道先天防禦機制。無法適當的清除纖毛會造成黏液鬱積及氣道阻塞的風險，並且易受慢性細菌感染。囊腫纖維化(CF)及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)病理生理學二者之建立完善的特徵為黏液分泌過多、黏液增厚及黏膜纖毛清除率，以及其等對該等疾病的發病率和死亡率有顯著貢獻。不良的MCC會因鬱積的黏液而導致氣道阻塞，氣道阻塞會損傷肺臟功能且適合作為感染病灶，促進細菌定殖，並且導致疾病惡化的速率和嚴重性增加。
CF之病理生理學係特徵化良好的，並且起因於囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之基因突變導致氣道
脫水，以及仍然是全世界最致命性的遺傳障礙中之一者。縱然CF為一種複雜的多器官疾病，但是發病率和死亡率主要是由慢性阻塞性肺臟疾病來決定，慢性阻塞性肺臟疾病是由細小的氣道內早發型黏液阻塞、慢性嗜中性氣道發炎以及細菌感染而逐步形成。
COPD的病理生理學非常複雜且知之甚少。現在的臨床指導方針將COPD描述為一種疾病狀態，特徵在於不完全可逆的氣流限制。氣流限制通常為進行性以及與肺對有毒顆粒及氣體的異常發炎反應二者相關。此等顆粒及氣體最重要的貢獻來源為香煙。COPD病患具有多種症狀，包括咳嗽、呼吸短促及痰過量產生；此等症狀由一些細胞腔室的官能不良引起，包括嗜中性白血球、巨噬細胞及上皮細胞。
適當的氣道水合作用對於維持MCC及黏液恰當的含水量具有關鍵的重要性。氣道水合作用之調控與電解質和水在上皮細胞層上方的運動緊密連結。纖毛四周的氣道上皮表面上的纖周液體(PCL)使黏性的黏液層與上皮表面分隔開，並且促進纖毛搏動。PCL的體積/深度業已顯示為MCC速率之強大的決定因素。
ENaC(上皮鈉通道)為一種胺氯吡脒(amiloride)敏感性、非電壓閘控離子通道，其廣泛地表現在呼吸、泌尿、消化、生殖系統以及皮膚的上皮。ENaC藉由調控腎臟上皮之Na+運輸，而於全身電解質恆定和液體體積平衡上扮演關鍵的角色。經由控制鈉的運輸，ENaC能控制氣道上皮
的滲透梯度，以及藉此調控PCL的體積。封阻ENaC-媒介的鈉運輸會降低上皮之滲透梯度，會導致水分滯留於氣道表面(增加PCL的體積)，以及提升黏液的水合作用和MCC速率。
ENaC作為活體內氣道表面液體(ASL)體積和黏膜纖毛清除率(MCC)之重要的調節劑角色，於文獻中業已建立。對於α-、β-和γ-ENaC(-/-)小鼠之研究，各別顯示ENaC的功能於圍產期肺(perinatal lung)液體清除率之關鍵性的角色(Barker等人，J.Clin.Invest.,1998.102(8)：1634；Bonny and Hummler,Kidney Int.,2000.57(4)：1313；Pradervand等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,1999.96(4)：1732)。ENaC β-次單元過度表現的基因轉殖小鼠顯示出氣道Na+吸收作用增加、ASL體積空竭、黏液脫水，以及延遲的MCC。該等小鼠發展出嚴重的肺病以及與CF和COPD相似的臨床特徵，包括黏液阻塞、杯狀細胞化生、嗜中性發炎、細菌清除率不全以及肺氣腫(Mall等人，Nature Med.,2004.10：487；Mall等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2007.177：730)。基因轉殖物(transgenics)的死亡率於其等生命的前20天為大約50%，起因於氣道之大量的黏液阻塞導致窒息，但是在出生之後14天對小鼠的肺投藥胺氯吡脒(amiloride)會顯著降低死亡率(Mall等人，ATS Poster abstract #G55,2008)。
再者，帶有假性醛固酮缺乏1(PHA1)-由於編碼α-、β-和γ-ENaC的基因之功能喪失型突變所造成的疾
病-的人類顯示出ASL體積增加以及MCC之向上調控(Kerem等人，N.Engl.Med.,1999.341：156)。用ENaC通道阻斷化合物胺氯吡脒(amiloride)治療一般受試者，會使ASL體積和MCC速率增加(Sood等人，Am.J.Crit.Care Med.,2003.167：158)。
胺氯吡脒和苯紮米(benzamil)為已知能阻斷上皮鈉通道之藥學活性吡
衍生物。
簡言之，此說明書在某種程度上說明式(I)的化合物：
其中：R1係選自於氫或C1-4烷基；m為1或2；A係選自於苯基或雜環基；X係選自於-C(=O)-、-C(=O)-NR4-或-O-C(=O)-NR5-；n為2或3；R2係選自於氫或C1-8烷基；R3係C5-6烷基-OH，其中該C5-6烷基基團進一步被額外
的3或4-OH基團取代；以及R4和R5係選自於氫或C1-4烷基；或其之藥學上可接受的鹽類。
此說明書在某種程度上亦說明藥學組成物，其包含一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
此說明書在某種程度上亦說明一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於療法。
此說明書在某種程度上亦說明一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於治療或預防ENaC媒介的疾病狀態。
此說明書在某種程度上亦說明一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於製造用於治療或預防ENaC媒介的疾病狀態之藥物。
此說明書在某種程度上亦說明，一種於罹患ENaC媒介的疾病狀態，或是處於該疾病風險的哺乳動物體內，治療或預防ENaC媒介的疾病狀態的方法，其包含投藥治療有效量之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，至需要此治療之哺乳動物。
因為閱讀本說明書，本發明另外的態樣對於熟悉此藝者會是顯而易見的。
本發明的化合物可以可以以鹽類形式或是以非鹽類形式(亦即游離鹼)存在，以及本發明涵蓋鹽類形式或是以非鹽類形式二者。
本說明書中所述的化合物可以形成酸加成鹽類。一般而言，酸加成鹽類可以使用各種無機或是有機酸來製備。此等鹽類典型能使用本技藝已知的方法，藉由舉例而言，混合該化合物和一種酸類(諸如一化學計量的酸)來形成。此混合可以發生於水、有機溶劑(譬如乙醚、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇，或乙腈)，或是水性/有機的混合物。
於本發明的另一個態樣中，酸加成鹽類為舉例而言，三氟醋酸鹽、甲酸鹽、醋酸鹽，或氫氯化合物(hydrochloric)。
熟悉此藝者會知曉製備藥學鹽類的原理及技術，例如該等舉例而言，Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中所描述者。
本說明書中所述的化合物和鹽類可以包括一個或更多個手性(亦即，不對稱的)中心。在某種程度上，本說明書中的結構或名稱不指出手性，該結構或名稱係意欲包含對應於該結構或名稱之任何單一立體異構物(亦即，任何單一手性異構物)，以及立體異構物之任何混合物(諸如外消旋物)。於一些具體例中，一種單一立體異構物係藉由使用，舉例而言手性層析分離法，而從異構物的混合物(諸如外消旋物)來單離該單一立體異構物而獲得。於其他的具體例中，一種單一立體異構物係經由從舉例而言，一種手性起始材料直接合成而獲得。
當處於固體結晶形式時，式(I)的化合物可以為偕同另一個化學個體之共結晶體(co-crystal)的形式，以及本發
明包含全部此等共結晶體。
本發明的化合物可以存在為溶劑合物(例如水合物)以及未溶劑合的形式，並且本發明涵蓋全部此等溶劑合物。
本說明書中所述的化合物和鹽類可以存在為各種互變異構的形式，以及本發明包含全部此等互變異構的形式。「互變異構物」為結構異構物，其等係以氫原子的遷移所致的平衡存在。
本說明書中所述的化合物和鹽類可以予以同位素標誌(或“放射標誌”)。於那種情況中，一個或更多個原子被具有不同於自然界發現的典型原子質量或質量數之原子代替。可以併入之放射性核種的實例包括2H(氘亦寫為“D”)、3H(氚亦寫為“T”)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O，以及36Cl。所使用的放射性核種會取決於該放射標誌的衍生物之具體應用。舉例而言，供活體外標誌及競爭分析法，3H或14C通常為有用的。在放射影像應用方面，11C通常為有用的。於一些具體例中，放射性核種為3H。於一些具體例中，放射性核種為14C。於一些具體例中，放射性核種為11C。
烷基基團及部分(moieties)係直鏈或支鏈，例如C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基或是C5-6烷基。烷基基團的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚基，以及正辛基，例如甲基或正己基。
雜環基為一種非芳香族5或6員環，其含有獨立選自於氮、氧與硫之一個或二個雜原子；或其之N氧化物，或
是其之S氧化物或S二氧化物。一個雜環基之實例為一種含有一個或二個氮原子之非芳香族5或6員環；或其之N氧化物，或是其之S氧化物或S二氧化物，舉例而言吡咯啶基或哌啶基，譬如哌啶-4-基。為避免疑慮，雜環基環上的取代基可以經由一碳原子或雜原子而連結。
術語“藥學上可接受的”係用來特徵化一個部分(moiety)(諸如，鹽類、劑量形式或賦形劑)。
於一個特定態樣中，該苯基係於相對於其附接至該式(I)化合物的剩餘部分的位點之2-位置處被R1取代。
於進一步的態樣中，R1為C1-4烷基。
於進一步的態樣中，R1為甲基。
於進一步的態樣中，m為1。
於再進一步的態樣中，A係選自於苯基或是哌啶基。
於進一步的態樣中，A係苯基。
於進一步的態樣中，A係哌啶基。
於另一個態樣中，X為-C(=O)-NR4-。
於進一步的態樣中，X為-C(=O)-NH-。
於一個態樣中，當基團X為-C(=O)-NR4-的情況，則X的羰基係連接至A且X的胺基係連接至(CH2)n。於另一個態樣中，當基團X為-C(=O)-NR4-的情況，則X的胺基係連接至A且X的羰基係連接至(CH2)n。
於一個態樣中，當基團X為-O-C(=O)-NR5-的情況，則X的醚氧(ether oxygen)係連接至A且X的胺基係連接
至(CH2)n。於另一個態樣中，當基團X為-O-C(=O)-NR5-的情況，則X的胺基係連接至A且X的醚氧(ether oxygen)係連接至(CH2)n。
於另一個態樣中，該基團A係於相對於其附接至該式(I)化合物的剩餘部分的位點之4-位置處被基團X取代取代。
於另一個態樣中，n為2。
於進一步的態樣中，R2為C1-8烷基。
於再進一步的態樣中，R2為正己基。
於另一個態樣中，R3係C5烷基-OH，其中該C5烷基基團進一步被額外的3-OH基團取代。
於另一個態樣中，R3係C6烷基-OH，其中該C6烷基基團進一步被額外的4-OH基團取代。
於進一步的態樣中，R3係選自於下列：
於另一個態樣中，R3係選自於下列：
於進一步的態樣中，R3係選自於下列：
於另一個態樣中，R3係選自於(2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基、(2S,3R,4R 5R)-2,3,4,5,6-五羥己基、(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基或是(2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基。
於進一步的態樣中，R3係選自於(2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基、(2S,3R,4R 5R)-2,3,4,5,6-五羥己基或是(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基。
於另一個態樣中，R5為氫。
於進一步的態樣中，R1為C1-4烷基；m為1或2；A為苯基或哌啶基；X係選自於-C(=O)-、-C(=O)-NR4-或-O-C(=O)-NR5-；n為2或3；R2為氫或C1-8烷基；R3係C5-6烷基-OH，其中該C5-6烷基基團進一步被額外的3或4-OH基團取代；以及R4和R5二者均為氫。
於進一步的態樣中，R1為C1-4烷基；m為1；A為苯基或哌啶基；X為-C(=O)-NH-；n為2；R2為C1-8烷基；R3係選自於下列：
於進一步的態樣中，R1為C1-4烷基；m為1；A為苯基；X為-C(=O)-NH-；n為2；R2為C1-8烷基；以及R3係選自於下列：
於本發明進一步的態樣中，本發明的化合物於以下的式(Ia)中標示星號(*)的碳原子處，展現出R立體化學：
本發明的化合物之實例為：3,5-二胺基-6-氯-N-(2-(2-甲苄基)-3-(((1-(3-((2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基(2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-
甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(2-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(3-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(3-(己基(2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(4-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(2-(2-甲苄基)-3-(((1-(3-((2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(3-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-
甲醯胺；4-((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)苯基2-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲酸酯(4-((3-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carboxamido)-2-(2-methylbenzyl)propylamino)methyl)phenyl2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethylcarbamate)；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基(2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基(2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-(3-(2-(己基(2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)苯乙基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；或其之藥學上可接受的鹽類。
本發明的化合物之另外的實例為：3,5-二胺基-6-氯-N-(2-(2-甲苄基)-3-(((1-(3-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺；
3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(2-(2-甲苄基)-3-((1-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((1-(3-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；
3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；4-((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)苯基2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲酸酯；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-((4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-(3-(3-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)苯乙基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；或其之藥學上可接受的鹽類。
本發明的化合物之另外的實例為：3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-(((1-(3-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基
((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-((1-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基
((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；4-(((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)苯基2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲酸酯；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-(3-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)苯乙基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺；或其之藥學上可接受的鹽類。
本發明進一步的特徵為上述具體例之任一者，但有條件是特定實例之任一者可被單獨地放棄。舉例而言，一個進一步的特徵是上述具體例之任一者，但有條件是從
上述本發明的化合物之實例清單選擇之任一化合物可被單獨地放棄。
於一些具體例中，該化合物為除了以下的實施例中列舉的至少一個化合物以外的式(I)的化合物。舉例說明，於一些此等具體例中，該化合物為除了實施例X-其中X可以為1、2、3等等-中揭示的化合物以外的式(I)的化合物。於其他的具體例中，該化合物為除了實施例Y-其中Y可以為1、2、3等等之組合-中揭示的化合物以外的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以依據方案1而從式(II)的化合物製備，其中R1、R2、R3、A、X、m及n係如式(I)內所定義，以及其中p=m-1。
NaH(OAc)3、AcOH、THF或是NaBH4、MeOH
任擇地，式(I)的化合物可以以方案2內所描述的方式製備，其中R1、R2、R3、A、X、m及n係如式(I)內所定義，以及其中Y為鹵素，舉例而言氯、溴或碘且p=m-1。
a)NaH或K2CO3或Cs2CO3或是DIEA、DMF。
任擇地，式(I)的化合物之製備可以如方案3內所述，藉由於最終步驟經由還原烷化適合的多羥基化的烷醛類，諸如己醣或戊醣(R3-醛類)，來導入R3的方式進行，其中R1、R2、R3、A、X、m及n係如式(I)內所定義。R3內的多羥烷基鏈可以藉由任何適合的醇保護基團來保護，舉例而言如P.G.M.Wuts,Th.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,2006中描述者。再者，如同熟悉此藝者會知曉及如同本文的實施例內所述技術，式(II)的化合物內存在之額外的胺基可以藉由任何適合的胺保護基團來保護，舉例而言如Wuts and Greene(上述)中描述者，諸如二碳酸二(三級丁酯)(Boc)或茀基甲基氧羰基(FMoc)保護基團。
a)NaBH(OAc)3或NaBH3CN、AcOH、THF或是NaBH4、MeOH
可以用如同方案5內所述的方法(J.C.D.Müller-Hartwieg,L.La Vecchia,H.Meyer,A.K.Beck,D.Seebach,Org.Synth.85(2008),295.)，或是用如同方案4及6內所述的方法，鏡像對應異構選擇性地製備式(II)的化合物，其中R1係如式(I)內所定義。
a)i)L-脯胺酸，DMF，ii)NaBH4，MeOH；b)酞醯亞胺(Phtalimide)，PPh3，DEAD，THF；c)CH3NH2，EtOH，d)Boc2O，
DCM，EA；e)Pd(OH)2，H2，MeOH，70psi；f)(3-氯-5-(1H-咪唑-1-基羰基)吡
-2,6-二胺，DIPEA，NMP；g)TFA，DCM；h)NaOH，THF。
a)BuLi，THF；b)TiCl4，TEA，DCM；c)LiOH，H2O2，THF，H2O；d)(COCl)2，NH4OH，DCM；e)BH3*THF；f)NMP；g)TFA，DCM；h)NaOH，THF。
a)碳酸二烯丙酯，脂酶PS-C Amano II，MTBE；b)酸(例如D-酒石酸鹽)，再結晶；c)10M NaOH，MTBE；d)(BOC)2O，MTBE；e)LiBH4，Pd(PPh3)4，THF；f)CDI；iPrOAc；g)TFA，DCM；h)NaOH，THF。
方案4、5及6說明式(II)的化合物之(R)-鏡像異構物。此等方案中說明的反應同樣可以透過使用逆絕對構型的起始材料或是立體特異性不同的酵素，而應用來得到相關的(S)-鏡像異構物。
任擇地，具有(S)-構型之式(II)的化合物可以如同方案7中所示的方式來製備。
a)CDI；iPrOAc；b)LiBH4，Pd(PPh3)4，THF。
方案6的步驟(a)中所描述的方法包含使用碳酸二烯丙酯，媒介二胺(III)的去對稱化之酵素。
此反應適合的酵素包括脂酶，尤其是源自於南極念珠菌(Candida Antarctica)或洋蔥假單胞菌(Pseudomonas Cepacia)之脂酶。適合的酵素包括IMM CALB(南極念珠菌脂酶B)、IMM CALBY(南極念珠菌脂酶B)、Novozym 435(南極念珠菌脂酶B)、Amano Lipase PS-Cl(洋蔥假單胞菌脂酶)、Amano Lipase PS-IM(洋蔥假單胞菌脂酶)以及Amano Lipase PS-D(洋蔥假單胞菌脂酶)，例如Amano Lipase PS-Cl、Amano Lipase PS-D以及Amano Lipase PS-IM。該反應可以於一系列的極性和非極性溶劑以及其等之混合物內進行，包括三級丁基二甲醚(TBME)、四氫呋喃(THF)、甲基-THF(MeTHF，舉例而言2-甲基-THF)、庚烷、環己烷以及甲苯，例如MeTHF。該反應可以於一範圍的溫度下進行，舉例而言0℃至50℃，舉例而言15℃至35℃，舉例而言大約30℃。生成的粗產物之鏡像異構物超越值可以選擇性地藉由熟悉此藝者已知的離析方法，舉例而言藉由從酒石酸鹽類之結晶作用。
於本發明進一步的態樣中，提供一種製備式(IV)的化合物的方法，其中R1係如以上所定義(例如化合物(R)-烯丙基-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯：
該方法包含於碳酸二烯丙酯存在下，媒介二胺(III)的去對稱化之酵素，以及選擇性地之後進行鏡像異構物離析。於進一步的態樣中，該酵素係選自於源自於南極念珠菌(Candida Antarctica)或洋蔥假單胞菌(Pseudomonas Cepacia)之一者，例如IMM CALB(南極念珠菌脂酶B)、IMM CALBY(南極念珠菌脂酶B)、Novozym 435(南極念珠菌脂酶B)、Amano Lipase PS-Cl(洋蔥假單胞菌脂酶)、Amano Lipase PS-IM(洋蔥假單胞菌脂酶)以及Amano Lipase PS-D(洋蔥假單胞菌脂酶)。於另一個態樣中，該酵素係選自於Amano Lipase PS-Cl、Amano Lipase PS-D以及Amano Lipase PS-IM，例如Amino Lipase PS-IM。
於本發明另一個態樣中，提供了該化合物(R)-烯丙基-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯。
於進一步的態樣中，提供了該化合物(R)-烯丙基-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯作為藥學中間物之用途。於進一步的態樣中，提供了該化合物(R)-烯丙基-(3-胺
基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯作為中間物於製造式(I)的化合物之用途。
關於本發明的化合物之詳盡方法係進一步描述於以下的實施例內。
本說明書中所述的化合物和鹽類一般而言可以使用於動物的各種障礙之治療方法，特別是哺乳動物。哺乳動物包括舉例而言，人類。
本發明的化合物和其之藥學上可接受的鹽類，具有如藥物一般的活性，尤其是如ENaC之調節物，以及可使用於治療呼吸道疾病、骨骼和關節疾病，以及其他的自體免疫和過敏障礙。
本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，可以治療的疾病狀態包括但不限於，呼吸道疾病，例如：氣道的阻塞性疾病，包括：氣喘，含括：支氣管的、過敏的、內在性、外來性、運動-誘發的、藥物誘發的(包括阿斯匹靈與NSAID-誘發的)及粉塵-誘發的氣喘，間歇性的與持續性的二者和所有嚴重性，以及其他原因的氣道過度反應性；慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)；支氣管炎，包括：傳染性與嗜酸性球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫纖維化；類肉瘤病；農夫肺病及相關的疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括：隱發性纖維化肺泡炎，自發性間質性肺炎，自發性肺纖維化，纖維化併發抗贅瘤療法及慢性感染，包括：結核病與麴菌病和其他的真菌感染；肺臟移植之併發症；肺臟脈管系統之血管與血栓性障礙，和肺性高血壓；
止咳的活動，包括與氣道之發炎性與分泌性病況有關聯的慢性咳嗽之治療，和醫原性的咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎，和血管運動性鼻炎；常年性的和季節性的過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻瘜肉；急性病毒感染，包括感冒，以及由於呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒之感染；急性肺損傷；或是成人呼吸性窘迫症候群(ARDS)。
於本發明進一步的態樣中，本發明的化合物或其之藥學上的鹽類可以治療的呼吸道疾病包括，慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)；支氣管炎，包括：傳染性與嗜酸性球性支氣管炎；支氣管擴張症；囊腫纖維化；止咳的活動，包括與氣道之發炎性與分泌性病況有關聯的慢性咳嗽之治療，和醫原性的咳嗽；氣喘，含括：支氣管的、過敏的、內在性、外來性、運動-誘發的、藥物誘發的(包括阿斯匹靈與NSAID-誘發的)及粉塵-誘發的氣喘，間歇性的與持續性的二者和所有嚴重性，以及其他原因的氣道過度反應性。
於本發明再進一步的態樣中，本發明的化合物或其之藥學上的鹽類可以治療的疾病狀態包括，慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)，囊腫纖維化，氣喘，支氣管炎以及支氣管擴張症。
於本發明又進一步的態樣中，本發明的化合物或其之藥學上的鹽類可以治療的疾病狀態為慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)。
於一個態樣中，提供一種式(I)的化合物或其之藥
學上可接受的鹽類，其係供用於治療COPD。
於本發明進一步的態樣中，提供一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於製造用於治療COPD之藥物。
於本發明進一步的態樣中，提供一種於罹患COPD或是處於該疾病風險的哺乳動物體內，治療或預防COPD的方法，其包含投藥治療有效量之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，至需要此治療之哺乳動物。
於本發明又進一步的態樣中，本發明的化合物或其之藥學上的鹽類可以治療的疾病狀態為囊腫纖維化(CF)。
於本發明的一個態樣中，提供一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於治療CF。
於本發明進一步的態樣中，提供一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於製造用於治療CF之藥物。
於本發明進一步的態樣中，提供一種於罹患CF媒介的疾病狀態，或是處於該疾病風險的哺乳動物體內，治療或預防CF媒介的疾病狀態的方法，其包含投藥治療有效量之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，至需要此治療之哺乳動物。
當此說明書中描述一種化合物或鹽類被投藥來治療一種障礙時，「治療有效量」為係指一數量，足以減少或完全減輕該障礙的症狀，或是其他的有害作用；治癒該
障礙；逆轉、完全停止或減緩該障礙的進展；或者減少該障礙惡化的風險。
於使用一種組合療法的一些具體例中，此說明書中所述之一種化合物或鹽類的量，以及當組合時，其他的藥學活性製劑的量，為於該動物病患體內治療一標的障礙之治療有效量。於此上下文內，當組合時組合的量為「治療有效量」，設若其等足以減少或是完全減輕該障礙的症狀或是其他的有害作用；治癒該障礙；逆轉、完全停止或是減緩該障礙的進展；或者減少該障礙惡化的風險。典型地，此等量可以由熟悉此藝者判定，舉例而言透過此說明書中所述之化合物或鹽類的劑量範圍開始，以及其他藥學活性化合物被認可的或是用別的方法公開的劑量範圍來開始。
為了使用本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，用於治療性治療哺乳動物，例如人類，該成分通常依據標準的藥學實務而調配成藥學組成物。因而，於另一個態樣中，本發明提供了一種藥學組成物，其包含一種式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類(活性成分)，及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
於進一步的態樣中，本發明提供了一種用於製備該組成物之方法，其包含混合活性成分與一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。取決於投藥的模式，該藥學組成物會包含，舉例而言自0.05至99%w(以重量百分比計)，例如自0.05至80%w，舉例而言自0.10至70%w，例如自0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比係以總組成物為基
準。
此發明之藥學組成物可以以想要治療的疾病病況之標準方式來投藥，舉例而言透過局部地投藥(例如至肺及/或氣道或是至皮膚)，吸入，口服、直腸或非經腸地投藥。為了此等目的，此發明之化合物可以藉著熟悉此藝者已知的手段予以調配。此發明之一種適宜的藥學組成物為一種適宜口服投藥的單位劑量形式之藥學組成物，舉例而言含有0.1mg到1g之間的活性成分之錠劑或膠囊。
各個病患可以接受例如每天1至4次，舉例而言0.0001mgkg-1至10mgkg-1的劑量，例如0.005mgkg-1至5mgkg-1的範圍內劑量之投藥的活性成分。
於本發明的一個具體例中，提供了一種藥學組成物，其包含一種式(I)的化合物，聯同一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑，該藥學組成物係調配成供吸入投藥(包括口服及鼻吸入)。
該式(I)的化合物可以使用合適的吸入器裝置，舉例而言從一種乾粉吸入器、定劑量吸入器、噴霧器或經鼻輸送裝置。該等裝置係眾所周知的。
可以使用乾粉吸入器來投藥該式(I)的化合物，單獨地或與一藥學上可接受的載劑合併，於後者的狀況下像是極細的粉末或者像是有序的混合物。乾粉吸入器可以為單一劑量或多劑量，以及可以使用乾粉或是含粉末的膠囊。
於是，於一具體例中，該式(I)的化合物或是含該
式(I)的化合物之藥學組成物，係藉由一乾粉吸入器(DPI)予以投藥。
DPI可以為「被動式」或呼吸引動式，或是「主動式」，主動式除了病人的吸入之外，粉末還藉由一些機制來分散，例如，內部供應之壓縮空氣。目前有三種類型的被動式乾粉吸入器可供使用：單一劑量、多單位劑量或多劑量(儲存器)吸入器。於單一劑量裝置中，個別劑量通常以明膠膠囊劑形式提供，以及必須在使用前裝填至吸入器中，其之實例包括：Spinhaler®(Aventis)、Rotahaler®(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、Inhalator®(Boehringer)以及Eclipse(Aventis)裝置。多單位劑量吸入器含有一些分別包裝的劑量，不論是作為多重的明膠膠囊或是於氣泡內，其之實例包括：Diskhaler®(GlaxoSmithKline)、Diskus®(GlaxoSmithKline)、Nexthaler®(Chiesi)及Aerohaler®(Boehringer)裝置。於多劑量裝置中，藥物係儲存於一種散裝粉末儲存器之內，個別的劑量係從該儲存器來計量供給，其之實例包括：Genuair®(AstraZeneca)、Turbuhaler®(AstraZeneca)、Easyhaler®(Orion)、Novolizer®(ASTA Medica)、Clickhaler®(Innovata Biomed)、Spiromax®(Teva)以及Pulvinal®(Chiesi)裝置。
一種供用於DPI內之可吸入性藥學組成物可以藉由將極細分割的活性成分(具有一般而言等於或少於10μm之空氣動力學直徑，例如等於或少於5μm，舉例而言由1至5μm)與一種載劑物質混合予以製備，該載劑物質舉例而
言為一種單醣、雙醣或多醣、糖醇，或是另一種多元醇。適宜的載劑為糖類，舉例而言：乳糖、葡萄糖、蜜三糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、繭蜜糖、蔗糖、甘露糖醇；以及澱粉。活性成分的顆粒適宜地黏附至載劑粒子以形成有序的(相互作用的)粉末混合物。載劑顆粒所具有的質量中位直徑可自20至1000μm，更常自50至500μm。
任擇地，可以藉由將極細分割的粉末(例如，由極細分割的活性成分與極細分割的載劑粒子所組成)加工成在吸入期間散裂之球體，而製備一種可吸入性藥學組成物。
粉末混合物接而可以視需要而分配至硬明膠膠囊內，各硬明膠膠囊含有所欲劑量的活性成分。任擇地，可以將粉末混合物裝填至多劑量吸入器的儲存器之內，舉例而言，Genuair®，或Turbuhaler®。
於一另外的具體例中，該式(I)的化合物係藉由一種定劑量吸入器予以投藥，特別是一種加壓定劑量吸入器(pMDI)。pMDI於一加壓容器內含有如同適當的溶液或懸浮液之活性物。該活性物係藉由引動pMDI裝置上之一閥予以遞送。引動可以為手動的或是呼吸引動的。於手動引動式pMDIs方面，該裝置係當使用者吸入時由其等引動，舉例而言藉由按壓該pMDI裝置上之適當的釋放機制。呼吸引動式pMDIs係當病人經由該pMDI之管口吸入時而被引動。此可為有利的，因裝置的引動係隨著該病人的吸入來定時以及可造成該活性物之更一致的給藥。pMDI裝置之實例包括，
舉例而言Rapihaler®(AstraZeneca)。
一種供用於pMDI中之可吸入性藥學組成物之製備，可以藉由將該式(I)的化合物溶於或分散於一適宜的推進劑中，該推進劑具有或不具有附加的賦形劑，諸如溶劑(例如乙醇)、界面活性劑、潤滑劑、防腐劑或安定劑。適宜的推進劑包括烴類、氟氯碳化物類及氫氟烷類(例如，七氟烷)推進劑，或是任何此等推進劑之混合物。較佳的推進劑為P134a和P227，其等之各個可以單獨使用或與其他的推進劑及/或界面活性劑及/或其他的賦形劑合併使用。
於一另外的具體例中，該式(I)的化合物係藉著與一間隔物(spacer)組合之一種定劑量吸入器予以投藥。適合的間隔物為眾所周知的，以及包括Nebuchamber®(AstraZeneca)或Volumatic®(GlaxoSmithKline)。
於一另外的具體例中，該式(I)的化合物係藉著一種噴霧器予以投藥。適合的噴霧器為眾所周知的，以及包括eFlow®(PARI GmbH)。
一種供用於一噴霧器之可吸入式藥學組成物可以藉由使該式(I)的化合物分散於適合的含水介質之內，或較佳地將該式(I)的化合物溶解於適合的含水介質之內來製備。該組成物亦可以包括，舉例而言，適當的pH及/或滲壓調整、界面活性劑以及防腐劑。舉例來說，一種適合從一噴霧器吸入之組成物含有式(I)的化合物分散於適合的含水介質之內(mg/g配於Mill-Q水)，含水介質包含氯化鈉(9mg/g)；乾燥的檸檬酸(0.0735mg/g)；檸檬酸鈉(0.19mg/g)；
氯化烷基二甲基苄基銨(0.1mg/g)，EDTA(乙二胺四乙酸，0.1mg/g)以及聚山梨糖醇酯80(0.3mg/g)。
於一另外的具體例中，該式(I)的化合物係以來自一適宜的鼻遞送裝置，例如噴霧泵或MDI之噴劑形式而以經鼻方式投藥。任擇地，該化合物能使用適宜的DPI裝置，例Rhinocort®，Turbuhaler®(AstraZeneca)，以粉末形式經鼻投藥。
一種供用於噴霧泵或MDI鼻遞送裝置之吸入性藥學組成物，可藉由將該式(I)的化合物分散或是溶於一適宜的含水介質中而製備。該組成物亦可包括例如，適當的pH及/或滲壓調整劑(tonicity adjustment)、界面活性劑、防腐劑、潤滑劑、調味劑或黏度調節劑。設若需要，可以含括添加劑來提升鼻空腔內的吸收作用，例如適宜的生物可黏性聚合物。用於鼻遞送之適宜的乾粉組成物，係如上文有關DPI遞送所述者。然而，於希望能限制該化合物擴散至肺且保持該化合物於該鼻空腔的情況中，可能必須使用顆粒尺寸較大之該化合物，例如具有大於約10μm之平均顆粒直徑，例如自10μm至50μm。
因此，本發明亦提供了一種吸入器裝置(舉例而言，一乾粉吸入器，特別為一個多單位劑量乾粉吸入器，或是pMDI吸入器)，其含有本發明之可吸入式藥學組成物。
本發明進一步有關於一種組合療法，其中本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，係與第二種活性成分同時、連續地或是以摻合物形式投藥，用於治療以上列
舉的一種或多種病況。此一種組合療法可以組合一種或多種另外的活性成分來使用。
於本發明進一步的態樣中，提供一種藥學組成物(舉例而言，供用作為治療本文所列出的疾病或病況中之一者，例如CF或COPD)，其包含本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，以及選自於以下的至少一種如以下所定義的額外活性成份：a)一種β腎上腺素受體促效劑；b)一種毒蕈鹼性受體拮抗劑；c)一種聯合的(joint)毒蕈鹼性受體拮抗劑及β腎上腺素受體促效劑；d)一種類鐸受體(toll-like receptor)促效劑(諸如TLR7或TLR9促效劑)e)一種腺核苷拮抗劑；f)一種糖皮質素受體促效劑(類固醇或非類固醇)；g)一種p38拮抗劑；h)一種IKK2拮抗劑；i)一種PDE4拮抗劑；j)一種趨化激素受體功能的調節劑(諸如CCR1、CCR2B、CCR5、CXCR2或CXCR3受體拮抗劑)；k)一種CRTh2拮抗劑；或是l)一種滲透劑(osmolyte)，舉例而言離子性滲透劑，例如高張鹽水。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之
藥學上可接受的鹽類，與一種β腎上腺素受體促效劑(包括β受體亞型1-4)一起的組合，諸如特布他林(terbutaline)(例如像硫酸鹽)，沙美特羅(salmeterol)(例如像昔萘酸鹽(xinafoate salt))，沙丁胺醇(salbutamol)(沙丁胺醇(albuterol))(例如像硫酸鹽)，丙卡特羅(procaterol)(例如像鹽酸鹽)，吡布特羅(pirbuterol)(例如像醋酸鹽)，奧西那林(orciprenaline)(異丙喘寧(metaproterenol))(例如像硫酸鹽)，(米伐特羅(milveterol)(例如像鹽酸鹽)，左沙丁胺醇(levosalbutamol)(左旋沙丁胺醇(levalbuterol))(例如像鹽酸鹽)，阿比地特羅(abediterol)，異丙腎上腺素(isoprenaline)(異丙腎上腺素(isoproterenol))(例如像鹽酸鹽)，茚達特羅(indacaterol)(例如像順丁烯二酸鹽)，維蘭特羅(vilanterol)(例如像三苯乙酸(trifenatate)(三苯乙酸(triphenylacetic acid)鹽)，福莫特羅(formoterol)(例如像反丁烯二酸鹽，舉例而言二水合反丁烯二酸鹽)，卡莫特羅(carmoterol)，比托特羅(bitolterol)(例如像甲磺醯酸鹽)，奧達特羅(olodaterol)，貝朵拉君(bedoradrine)(例如像硫酸鹽)，班布特羅(bambuterol)(例如像鹽酸鹽)，阿福莫特羅(arformoterol)(例如像酒石酸鹽)，PF-610355(2-[3-[2-[[(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(甲烷磺醯胺基)苯基]乙基]胺基]-2-甲基-丙基]苯基]-N-[[3-(4-羥基苯基)苯基]甲基]乙醯胺)，N-(2-二乙基胺基乙基)-N-[2-[2-(4-羥基-2-側氧-3H-1,3-苯并硫唑-7-基)乙基胺基]乙基]-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙醯胺，N-環己基-3-[2-(3-氟苯基)乙基胺基]-N-[2-[2-(4-羥基-2-側氧3H-1,3-苯并硫唑-7-基)乙基胺
基]乙基]丙醯胺，或是N-環己基-N-[2-[2-(5-羥基-3-側氧4H-1,4-苯并
唑-8-基)乙基胺基]乙基]-3-[2-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙氧基]丙醯胺。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種毒蕈鹼性受體拮抗劑(舉例而言，一種M1、M2或M3拮抗劑，例如一種選擇性M3拮抗劑)一起的組合，諸如噻托銨(tiotropium)(例如像溴化鹽類)，氧托銨(oxitropium)(例如像溴化鹽類)，異丙托銨(ipratropium)(例如像溴化鹽類)，格隆溴銨(glycopyrronium bromide)(例如像立體異構物之外消旋物混合物，或是像R,R-，R,S-，S,R-，或S,S-立體異構物，或是含有R,R-，R,S-，S,R-，或S,S-立體異構物中二者或更多者之混合物)，阿地銨(aclidinium)(例如像溴化鹽類)，GSK573719(3-[2-[3-(5-環己基氧羰基-噻吩-2-基)-脲基]-3-(4-羥基-苯基)-丙醯基胺基]-1-(3-羥基-苄基)-1-甲基-哌啶鎓(piperidinium))，BEA2180BR(羥基-二-噻吩-2-基-醋酸8-甲基-8-氮-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基酯)(例如像溴酸鹽)，[(3R)-1-[2-側氧2-(2-吡啶基胺基)乙基]奎寧環-1-鎓-3-基(quinuclidin-1-ium-3-yl)]1-苯基環庚烷甲酸酯(例如像溴化鹽類)，或是2-[(4-氯苯基)甲氧基]乙基-[[2-[(R)-環己基-羥基-苯基-甲基]
唑-5-基]甲基]-二甲基-銨(例如像萘二磺酸(napadisylate)鹽)。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種聯合的(joint)毒蕈鹼性受體拮
抗劑(舉例而言，一種M1、M2或M3拮抗劑，例如一種選擇性M3拮抗劑)及β腎上腺素受體促效劑一起的組合，諸如PF4348235([1-[9-[[(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(甲烷磺醯胺基)苯基]乙基]胺基]壬基]-4-六氫吡啶基]N-[2-(3-氯-4-羥基-苯基)苯基]胺甲酸酯)，3-[2-[2-氯-3-[[8-(2-乙基硫唑-4-羰基)-11-側氧-3,8-二氮螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙氧基]-N-環戊基-N-[2-[2-(5-羥基-3-側氧-4H-1,4-苯并
唑-8-基)乙基胺基]乙基]丙醯胺，N-丁基-N-[2-[2-(5-羥基-3-側氧-4H-1,4-苯并
唑-8-基)乙基胺基]乙基]-3-[2-[3-[2-[8-(2-異丙基硫唑-4-羰基)-11-側氧-3,8-二氮螺[5.5]十一烷-3-基]乙基]苯基]乙氧基]丙醯胺，或是7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-異丙基硫唑-4-羰基)-11-側氧-3,8-二氮螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基胺基]-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-1,3-苯并硫唑-2-酮。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種類鐸受體(toll-like receptor)促效劑(包括TLR7或TLR9促效劑)一起的組合，諸如洛索立賓(loxoribine)(7-烯丙基-2-胺基-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1H-嘌呤-6,8-二酮)，甲基2-[3-[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧-7H-嘌呤-9-基)丙基-(3-嗎福啉基丙基)胺基]甲基]苯基]醋酸鹽(例如像溴酸鹽、鹽酸鹽或二順丁烯二酸鹽)，4-(二甲基胺基)苯基2-[4-[[2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基)嘧啶-5-基]甲基]苯基]醋酸鹽(例如像二糖精、二反丁烯二酸、二-1-羥基-2-萘甲酸或單苯甲酸鹽)，
或是5’-TCG AAC GTT CGA AGA TGA TGA T(如WO2004/0158179內揭示為SEQ ID 171)。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種腺核苷拮抗劑一起的組合，諸如瑞加德松(Regadenoson)，ATL-313(甲基4-[3-[6-胺基-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(環丙基胺甲醯基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]嘌呤-2-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸酯)，或是阿帕德松(apadenoson)(甲基4-[3-[6-胺基-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(乙基胺甲醯基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]嘌呤-2-基]丙-2-炔基]環己烷甲酸酯)。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種糖皮質素受體促效劑(類固醇或非類固醇)一起的組合，諸如曲安奈德(triamcinolone)、曲安奈德縮丙酮(triamcinolone acetonide)、普賴松(prednisone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、醋酸地塞米松(dexamethasone cipecilate)、去異丁酸酯環索奈德(desisobutyryl ciclesonide)、丙酸倍氯松(clobetasol propionate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、阿氯米松雙丙酸酯(alclometasone dipropionate)、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰
基}-7-(4-氟苯基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基2-糠酸酯、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)磺醯基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羥基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫環戊[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基甲氧基醋酸鹽、2,2,2-三氟-N-[(1S,2R)-2-[1-(4-氟苯基吲唑-5-基]氧基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]乙醯胺、3-[5-[(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二
-7-基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]吲唑-1-基]-N-(3-吡啶基甲基)苯甲醯胺、3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)丙氧基]吲唑-1-基]-N-[(3R)-1,1-二氧硫雜環戊烷-3-基]苯甲醯胺(3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanoylamino)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propoxy]indazol-1-yl]-N-[(3R)-1,1-dioxothiolan-3-yl]benzamide)，或是3-[5-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)-1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)丙氧基]吲唑-1-基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種p38拮抗劑一起的組合，諸如PH797804(3-[3-溴-4-(2,4-二氟-苯甲氧基)-6-甲基-2-側氧-2H-吡啶-1-基]-4,N-二甲基-苯甲醯胺)、洛批莫德(losmapimod)、PF03715455(1-[5-三級丁基-2-(3-氯-4-羥基-苯基)吡唑-3-基]-3-[[2-[[3-[2-(2-羥基乙基磺醯基)苯
基]-[1,2,4]三氮呃并[4,3-a]吡啶-6-基]磺醯基]苯基]甲基脲)，N-環丙基1-4-甲基-3-[6-(4-甲基吡
-1-基)-4-側氧-喹唑啉-3-基]苯甲醯胺，或是N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]環丙基]胺基]-2-側氧-吡
-1-基]苯甲醯胺。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑一起的組合，諸如甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶鹼和胺茶鹼，或是一種選擇性PDE同功異構酶抑制劑(包括PDE4抑制劑或同功型PDE4D的抑制劑)，諸如替脫司特(tetomilast)、羅氟司特(roflumilast)、歐格雷米司特(oglemilast)、異丁司特(ibudilast)、GPD-1116(3-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-4-酮(3-苄基-5-phenyl-1H-pyrazolo[4,3-c][1,8]naphthyridin-4-one))、雷美司特(ronomilast)、NVP ABE 171(4-[8-(2,1,3-苯并
二唑-5-基)-1,7-萘啶-6-基]苯甲酸)、RPL554(2-[(2E)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基)亞胺基-6,7-二氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3-基]乙脲)、CHF5480([(Z)-2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基](2S)-2-(4-異丁基苯基)丙酸酯)，或是GSK256066(6-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]磺醯基-4-(3-甲氧基苯胺基)-8-甲基-喹啉-3-甲醯胺)。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種IKK2拮抗劑一起的組合，諸如5-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)-3-[1-(2-甲氧基乙基磺醯
基)-4-六氫吡啶基]-1H-吲哚-7-甲酸。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種趨化激素受體功能的調節劑一起的組合，諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CR9、CCR10或CCR11(C-C家族)，舉例而言CCR1、CCR2B或CCR5受體拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4或CXCR5(C-X-C家族)，舉例而言CXCR2或CXCR3受體拮抗劑；或是C-X3-C家族之CX3CR1。舉例而言，本發明係有關於本發明的化合物與以下的組合：PS-031291(吡咯啶-1,2-二甲酸2-[(4-氯-苯甲基)-甲基-醯胺]1-[(4-三氟甲基-苯基)-醯胺])，CCX-354(1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)哌
-1-基]-2-[3-(1H-咪唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]乙酮)，維克立維若(vicriviroc)，瑪拉維克(maraviroc)，限尼克立維若(cenicriviroc)，那維若克新(navarixin)(2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺基]-3,4-二氧-環丁烯-1-基]胺基]苯甲醯胺)，SB656933(1-(2-氯-3-氟-苯基)-3-(4-氯-2-羥基-3-哌
-1-基磺醯基-苯基)脲)，N-[1-[(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(1-甲基磺醯基-4-六氫吡啶基)丙基]-4-六氫吡啶基]-N-乙基-2-(4-甲基磺醯基苯基)乙醯胺，N-[2-[(2S)-3-[[1-[(4-氯苯基)甲基]-4-六氫吡啶基]胺基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基]-4-羥基-苯基]乙醯胺，2-[2-氯-5-[(2S)-3-(5-氯螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2-羥基-丙氧基]-4-(甲基胺甲醯基)丙氧基]-2-甲基-丙酸，N-[2-[(2,3-
二氟苯基)甲基磺醯基]-6-[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]四氫吖唉-1-磺醯胺，或是N-[2-[(2,3-二氟苯基)甲基磺醯基]-6-[[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基-丙基]胺基]嘧啶-4-基]四氫吖唉-1-磺醯胺。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑一起的組合，諸如TA270(4-羥基-1-甲基-3-辛基氧基-7-芥子鹼基胺基-2(1H)-喹啉酮(4-hydroxy-1-methyl-3-octyloxy-7-sinapinoylamino-2(1H)-quinolinone))，PF-4191834(2H-哌喃-4-甲醯胺，四氫-4-[3-[[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫代]苯基]-)，斯蒂洛頓(setileuton)，CMI977(1-[4-[(2S,5S)-5-[(4-氟苯氧基)甲基]四氫呋喃-2-基]丁炔-3-基]-1-羥基-脲)，非保夫拉朋(fiboflapon)(3-[3-三級丁基磺醯基-1-[[4-(6-乙氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-5-[(5-甲基-2-吡啶基)甲氧基]吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)，GSK2190915(1H-吲哚-2-丙酸，3-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-1-[[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-α,α-二甲基-5-[(2-吡啶基)甲氧基]-)，利克飛龍(licofelone)，喹夫拉朋(quiflapon)(3-[3-三級丁基磺醯基-1-[(4-氯苯基)甲基]-5-(2-喹啉基甲氧基)吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)，維夫拉朋(veliflapon)((2R)-2-環戊基-2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]醋酸)，ABT080(4,4-雙[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]戊酸)，齊留通(zileuton)，扎魯司特(zafirlukast)，或是孟魯司特
(montelukast)。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種CRTh2拮抗劑或是一種DP2拮抗劑一起的組合，諸如ACT129968(2-[2-[(5-乙醯基-2-甲氧基-苯基)甲基磺醯基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]醋酸)，AMG853(2-[4-[4-(三級丁基胺甲醯基)-2-[(2-氯-4-環丙基-苯基)磺醯基胺基]苯氧基]-5-氯-2-氟-苯基]醋酸)，AM211(2-[3-[2-[[苯甲基胺甲醯基(乙基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲氧基-苯基]醋酸)，2-[4-乙醯胺基-3-(4-氯苯基)磺醯基-2-甲基-吲哚-1-基]醋酸，(2S)-2-[4-氯-2-(2-氯-4-乙基磺醯基-苯氧基)苯氧基]丙酸，2-[4-氯-2-[2-氟-4-(4-氟苯基)磺醯基-苯基]苯氧基]醋酸，或是(2S)-2-[2-[3-氯-4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)苯基]-4-氟-苯氧基]丙酸。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種MK2(MAPKAP激酶2)拮抗劑一起的組合，諸如伐瑞拉比(varesplabid)，PF-3644022((10R)-10-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮呯[5',6'：4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮)，或是4-苯甲醯基-D-苯基丙胺醯基-D-絲胺醯基-D-色胺醯基-D-絲胺醯基-2,3,4,5,6-五氟-D-苯基丙胺醯基-3-環己基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-麩醯胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺酸。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種髓過氧化酶拮抗劑一起的組
合，諸如白藜蘆醇(resveratrol)，白皮杉醇(piceatannol)，3-[[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲基]-2-硫酮基-7H-嘌呤-6-酮，或是1-(2-異丙氧基乙基)-2-硫酮基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮。
本發明更進一步有關於本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種滲透劑(osmolyte)一起的組合。當使用於本文中，「滲透劑」為一種滲透活性的小分子，以及意欲涵蓋離子性和非離子性滲透劑二者。於本發明進一步的態樣中，提供一種本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與一種離子性滲透劑，例如高張鹽水一起的組合。
於本發明再進一步的態樣中，提供一種藥學組成物(舉例而言，供用作為治療本文所列出的疾病或病況中之一者，例如CF或COPD)，其包含本發明的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，以及選自於以下的至少一種如以上所定義之額外的活性成份：a)一種β腎上腺素受體促效劑；b)一種毒蕈鹼性受體拮抗劑；c)一種聯合的(joint)毒蕈鹼性受體拮抗劑及β腎上腺素受體促效劑；或是d)一種糖皮質素受體促效劑(類固醇或非類固醇)；或是e)一種滲透劑(osmolyte)，舉例而言離子性滲透劑，例如高張鹽水。如上所界定。
於本發明再進一步的態樣中，該至少一種額外的活性成份為一種β腎上腺素受體促效劑。於另一個態樣中，該至少一種額外的活性成份為一種毒蕈鹼性受體拮抗劑。於進一步的態樣中，該至少一種額外的活性成份為一種糖皮質素受體促效劑(類固醇或非類固醇)。於本發明再進一步的態樣中，該至少一種額外的活性成份為一種聯合的(joint)毒蕈鹼性受體拮抗劑及β腎上腺素受體促效劑。於本發明再進一步的態樣中，該至少一種額外的活性成份為一種滲透劑(osmolyte)。
於下列實施例內進一步闡釋此說明書中所述之化合物。此等實施例僅提供作為說明且非限制。
縮寫：
NMR光譜係記錄在以400、500或600MHz之質子頻率操作的Bruker Avance、Avance II或是Avance III光譜儀上。設若報告270MHz之質子頻率，則使用一種JEOL EX-270光譜儀。使用氯仿-d(H 7.26ppm)，丙酮(H 2.04ppm)，二氯甲烷-d 2 (H 5.32ppm)，CH3OD(H 3.30ppm)或者DMSO-d 6 (H 2.49ppm)之中央峰作為內部標準物。如在技藝中熟知，由於在樣品製備上的變化，諸如分析物濃度變化及含括或省略添加劑(例如NMR分析標準物或三氟醋酸)，化學位移可能會發生稍微的變化。
LC/MS實驗係使用Waters Acquity UPLC系統組合以Waters Xevo Q-ToF Mass Spectrometer，以ESI模式來執行。LC係於二種裝置內進行：1)BEH C18管柱(1.7μm 2.1x50 mm)，組合以pH 10之46mM碳酸銨/氨緩衝液及MeCN(B)之梯度(2-95% B於5min)，流速為1.0mL/min。2)HSS C18管柱(1.8μm 2.1x50mm)，具有pH 3之含水10mM FA/1mM甲酸銨緩衝液(A)及MeCN(B)之梯度(2-95% B於5min)，流速為1.0ml/min。
光學純度，表示為鏡像異構物超越值(% ee)，係使用Agilent 1100系列層析儀，透過手性HPLC來決定。方法A：裝備有Chiralpak IC 250x4.6mm；5μm之系統。使用流速為1mL/min之庚烷/iPrOH/乙醇胺(60：40：0.1)作為移動相。注射體積為10μL以及於UV 268nm進行化合物偵測。方法B：裝備有Chiralpak IC 150x4.6mm，3μm之系統。使
用流速為4mL/min，CO2，120巴(A)及MeOH(0.5% DEA)(B)，A/B比率為80/20作為移動相。注射體積為5μL。
製備式HPLC係使用一種Waters FractionLynx系統來執行，其具有整合式MS偵測且裝備有來自X-Bridge或Sunfire之Prep C18 OBD 5μm 19 x 150mm管柱。任擇地，使用具有整合式UV偵測之Gilson GX-281，裝備有Kromasil C8 10μm，20x250 ID或50x250 ID mm。應用水/MeCN/AcOH(95/5/0.1)或水/0.05% TFA或水/0.1% NH4HCO3(A)以及MeCN(B)梯度，作為沖提液。
製備式SCF係用一種Waters Prep100 SCF系統來執行，其具有整合式MS偵測，裝備有Waters Viridis 2-EP或Phenomenex Luna HilicM，30 x 250mm，5μm。應用CO2(100g/min，120巴，40℃)(A)，以及MeOH/NH3(20mM)或MeOH(5% FA)或MeOH(B)作為沖提液梯度。
除非另外聲明，起始材料為商業上可得的，或者文獻中先前所述者。除非另外聲明，全部的溶劑和商業上的試劑為屬於實驗室等級且依收取時之原樣使用。
以下的實施例中所述的化學名稱係使用ChemDraw(Ultra 11)命名套裝軟體產生。熟悉此藝者知曉不同的命名套裝軟體對於相同的化合物可能會產生不同的化學名稱。不過舉例來說，以下的實施例1至16中產生之化學名稱，使用ACD/Name 2012命名套裝軟體分別為：3,5-二胺基-6-氯-N-[(2R)-2-(2-甲苄基)-3-({[1-(3-{[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基]胺基}丙醯基)
哌啶-4-基]甲基}胺基)丙基]吡
-2-甲醯胺；1-去氧-1-[(2-{[4-(2-{[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-木糖醇；1-去氧-1-{[2-({[4-({[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)哌啶-1-基]羰基}胺基)乙基](己基)胺基}-D-葡萄糖醇；3,5-二胺基-6-氯-N-[(2R)-3-({[1-(3-{己基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基]胺基}丙醯基)哌啶-4-基]甲基}胺基)-2-(2-甲苄基)丙基]吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-[(2R)-3-({[1-(3-{己基[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基]胺基}丙醯基)哌啶-4-基]甲基}胺基)-2-(2-甲苄基)丙基]吡
-2-甲醯胺；1-去氧-1-[{4-[4-({[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)哌啶-1-基]-4-酮丁基}(己基)胺基}-D-葡萄糖醇；3,5-二胺基-6-氯-N-[(2R)-2-(2-甲苄基)-3-({[1-(3-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基]胺基}丙醯基)哌啶-4-基]甲基}胺基)丙基]吡
-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-[(2R)-3-({[1-(3-{己基[(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基]胺基}丙醯基)哌啶-4-基]甲基}胺基)-2-(2-甲苄基)丙基]吡
-2-甲醯胺；1-去氧-1-[(2-{[4-({[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)苯甲醯基]胺
基}乙基)(己基)胺基]-D-甘露醇；1-去氧-1-[(2-{[4-({[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-葡萄糖醇；1-去氧-1-{[2-({[4-({[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)苯氧基]羰基}胺基)乙基](己基)胺基}-D-葡萄糖醇；1-去氧-1-[(2-{[4-({[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}乙基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-葡萄糖醇；1-去氧-1-[(2-{[4-(2-{[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}乙基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-木糖醇；1-去氧-1-[(2-{[4-({[(2S)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-木糖醇；5-去氧-5-[(2-{[4-({[(2S)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-木糖醇；1-去氧-1-[(2-{[3-(2-{[(2R)-3-{[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)羰基]胺基}-2-(2-甲苄基)丙基]胺基}乙基)苯甲醯基]胺基}乙基)(己基)胺基]-D-葡萄糖醇。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄
基)-3-(((1-(3-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1
(R)-(9H-茀-9-基)甲基(3-(4-(((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)胺甲酸酯
配於乾THF(6mL)內之(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(318mg，0.91mmol)(中間物(Intemediate)A)，(9H-茀-9-基)甲基3-(4-甲醯基哌啶-1-基)-3-氧丙基)胺甲酸酯(440mg，1.08mmol)(中間物F)以及醋酸(80μL，1.40mmol)的混合物在環境溫度下攪拌歷時30min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(340mg，1.60mmol)，以及反應混合物係在40℃下攪拌額外的1.5h。添加水且混合物攪拌歷時5min，以及蒸發移除溶劑。使殘餘材料分配於EtOAc和水之間。水相添加10% NaHCO3(aq.)直到達到pH 8-9為止。使相分離，以及用EtOAc來反萃取水相。
組合的黃色有機相係於MgSO4上乾燥、過濾及蒸發移除溶劑。粗製產物係藉由製備式HPLC(Kromasil C8；H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2)來純化。將相關的餾分組合且於真空中濃縮。添加10% NaHCO3(aq.)，以及水相係用EtOAc來萃取。有機相係於MgSO4上乾燥、過濾以及蒸發。將殘餘的黏稠油溶解於DCM/庚烷內，於蒸發後提供如固體之標題化合物，196mg(29%，純度87%)。
LC/MS：m/z 739[M+H]+
步驟2
(R)-3,5-二胺基-N-(3-(((1-(3-胺基丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺
(R)-(9H-茀-9-基)甲基3-(4-((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基胺甲酸酯(196mg，0.27mmol)(來自步驟1)溶解於DCM(5mL)內，以及用哌啶(0.5mL)來處理。溶液係於環境溫度下攪拌歷時3h，然後蒸發以留下黃色固體。
將該粗物料溶解於THF(5mL)及DIPEA(280μL，1.60mmol)內，以及用(BOC)2O(0.141mL，0.61mmol)於THF(1mL)內予以處理。混合物係在環境溫度下攪拌。3h之後，LC/MS顯示出僅有少量轉化成單-BOC保護的產物，
多數仍然為未反應的胺。添加大量過量的DIPEA和BOC2(O)，以及混合物係於環境溫度下攪拌歷時1h。添加MeCN(2-3ml)來增加溶解度，以及混合物係於50℃下加熱歷時2h繼而於整個週末期間在環境溫度下。
於真空中蒸發揮發物，以及使殘餘物分配於EtOAc和水之間。藉由添加0.5M檸檬酸而使水相變成酸性。添加鹽水來幫助相分離。有機相係用水以及鹽水予以清洗。
蒸發移除溶劑，以及使殘餘物溶解於DCM內，且藉由急速層析法(EtOAc/庚烷，梯度30-100% EtOAc)予以純化。蒸發移除溶劑以提供二-BOC保護的標題化合物(96mg)。
將得到的二-BOC保護的物料(96mg)溶解於DCM(2mL)內，以及用TFA(0.5mL)來處理，溶液係於環境溫度下攪拌歷時2.5h。將混合物蒸發，使殘餘物溶解於水內，以及藉由製備式HPLC(Kromasil C8；H2O/MeCN/HCO2H 95/5/0.2至60/40/0.2於16min期間)來純化。冷凍乾燥以提供如固體之標題化合物(64mg，45%)
LC/MS：m/z 517[M+H]+
1H NMR(500MHz，MeOD)δ 1.13-1.34(m，2H)，1.83-2.06(m，3H)，2.29-2.39(m，1H)，2.35(s，3H)，2.59-2.93(m，9H)，3.08-3.23(m，3H)，3.32-3.37(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.87-3.96(m，1H)，4.52-4.6(m，1H)，7.11-7.22(m，4H)，8.51(s，0.4H)，蟻酸殘餘物)。
步驟3
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-(((1-(3-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將(R)-3,5-二胺基-N-(3-(((1-(3-胺基丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(900mg，1.74mmol)溶解於甲醇(10mL)內。添加(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羥戊醛((2R,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal)(261mg，1.74mmol)，接著五滴水。繼而添加氰基硼氫化鈉(328mg，5.22mmol)，以及藉由添加醋酸來將pH調整至~7.0。生成的溶液係在室溫下攪拌歷時18h。移除揮發物，以及生成的粗製產物係藉由製備式HPLC(H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2至60/40/0.2於20min期間)來純化。將相關的餾分組合且冷凍乾燥。將標題化合物溶解於2M HCl(4ml)內，以及冷凍乾燥，程序重複三次，提供標題化合物之HCl鹽類(144mg，11%)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ 1.30(ddd，2H)，1.84-2.13(m，3H)，2.32-2.45(m，4H)，2.62-2.77(m，2H)，2.81-2.98
(m，7H)，3.15(dd，1H)，3.26(d，2H)，3.32-3.42(m，2H)，3.58-3.83(m，6H)，3.95(t，1H)，4.06(dd，1H)，4.55(s，1H)，7.05-7.33(m，4H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
方法A
步驟1
三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(中間物E，1.23g，1.73mmol)、(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羥戊醛(0.521g，3.47mmol)以及DIPEA(0.303mL，1.73mmol)溶解於MeOH(10mL)內，以及在室溫下攪拌歷時1h。添加氰基硼氫化鈉(0.327g，5.20mmol)以及醋酸(0.099mL，1.73mmol)，以及繼續於50℃下攪拌歷時3天。使反應冷卻至室溫，藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷，攪拌歷時15min，以及接而於真空中濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc(100mL)和8% NaHCO3(aq)(50mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(100mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x50 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之20-60%乙腈梯度於20分鐘期間，且流量為100mL/min。化合物係藉由268nm之UV予以偵測。收集化合物，以及冷凍乾燥以產出如白色固體之三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(1.21g，83%)。
LC/MS：m/z 843.5[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.74-0.85(m，3H)，1.12-1.27(m，6H)，1.27-1.45(m，11H)，2.20(s，3H)，
2.25-2.35(m，1H)，2.39-2.66(m，6H)，2.9-3.06(m，1H)，3.06-3.51(m，12H)，3.53-3.6(m，1H)，3.6-3.72(m，1H)，4.2-4.68(m，5H)，6.97(bs，2H)，7.03-7.19(m，6H)，7.72(d，2H)，7.78-7.99(m，1H)，8.21-8.36(m，1H)。
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
逐滴地添加乙醯氯(5.69mL，80.0mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(20mL)燒瓶內。混合物攪拌歷時5min，以及添加三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(1.21g，1.43mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時1.5h，以及接而於真空中蒸發。使殘餘物溶解於水內，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體的3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽(1.17g，
100%)。
LC/MS：m/z 743.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.8-0.9(m，3H)，1.2-1.33(m，6H)，1.62-1.74(m，2H)，2.26(s，3H)，2.3-2.41(m，1H)，2.59-2.74(m，2H)，2.74-2.85(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.09-3.51(m，11H)，3.56-3.62(m，1H)，3.62-3.75(m，2H)，3.99-4.09(m，1H)，4.14-4.29(m，2H)，4.58(s，4H)，7-7.21(m，6H)，7.62(d，2H)，7.92(d，2H)，8.27(t，1H)，8.91-9(m，1H)，9.16(d，2H)，9.52(d，1H)。
步驟3
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽(1.17g，1.43mmol)溶解於水(15ml)中，以及藉由添加10% Na2CO3(aq)來將pH鹼化至~11。產物係用EtOAc(5x70mL)來萃取。組
合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發以產出半固體/油。使殘餘物溶解於乙腈/水內，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體的3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺(1.02g，96%)。
LC/MS：m/z 743.5[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.75-0.85(m，3H)，1.12-1.26(m，6H)，1.31-1.43(m，2H)，1.94-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，2.35-2.49(m，5H)，2.54-2.65(m，4H)，3.14-3.23(m，1H)，3.25-3.4(m，5H)，3.4-3.49(m，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.62-3.78(m，3H)，4.26(d，1H)，4.38(d，1H)，4.45(t，1H)，4.51(d，1H)，6.96(bs，2H)，7.03-7.14(m，4H)，7.40(d，2H)，7.74(d，2H)，8.24-8.37(m，2H)。
方法B
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將配於EtOH(1500mL)內之4-甲醯基-N-(2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)苯甲醯胺(中間物I，133g，108.5g活性的，0.26mol)、(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(中間物A，108.8g，0.31mol)、EtOH(230mL)以及DIPEA(64.4mL，0.37mol)之溶液裝入5L凸緣燒瓶內。將混合物加熱至40℃歷時1h。將AcOH(45.4mL，0.79mol)裝入澄清的溶液內。溶液係在40℃下攪拌歷時20min。在10min期間分批地添加NaCNBH3(23.2g，0.37mol)至此溶液內，注意氣體散展。混合物係在40℃下攪拌過夜。使反應冷卻至室溫、小心地添加sat.aq.NaHCO3(3100mL)來驟冷，以及在室溫下攪拌歷時1h。混合物係用10% MeOH/EtOAc(2 x 5000mL)及10% MeOH/DCM(5000mL)來萃取。將有機相組合，以及於真空中濃縮，以提供271g的粗物料。NMR分析指示ca.80%純度，加上存在NaCNBH3信號。使殘餘物溶解於DCM(12L)及IPA(770ml)內。混合物係用sat.aq.NaHCO3(2700ml)及水(770ml)的混合物予以清洗。水相係用DCM(1200ml)來萃取。將有機物組合以及於真空中濃縮，以提供298g(191g活性的，97%)如黃色固體。HPLC-MS指示88.0%純度。1H NMR指示ca.60%純度，加上ca.27wt-% IPA以及ca.8wt-%中間物A。
如此獲得的粗料(290g，235mmol)係以溫的MeOH(750mL)予以稀釋，以及繼續添加乙腈(15L)，同時由混合物蒸餾共沸物蒸餾以移除任何殘餘的水。在大概10
L溶劑蒸餾之後，剩餘的混合物含有膠狀的沈澱物，係在室溫下攪拌歷時額外的4d。
從膠狀的殘餘物傾析出液相。添加2.5L乙腈且之後攪拌歷時1h，以及傾析出乙腈。如此獲得的粗料(大約175g)經歷HPLC層析法之最終的純化[CelluCoat 250x100mm，10μm；移動相：MeOH/MeCN/TEA=95：5：0.1；注射量：1.0g/週期；週期時間：3.5min]。標題化合物之產率：148g(77%)。
LC/MS：m/z 743.5[M+H]+
1H NMR(600MHz，DMSO；於構型異構峰的情況中，只報導主要的構型異構物之位移)δ 0.80(t，3H)，1.34-1.4(m，2H)，1.09-1.24(m，6H)，1.34-1.4(m，2H)，2.00(s，1H)，2.00(s，1H)，2.24(s，3H)，2.36-2.42(m，1H)，2.43-2.49(m，4H)，2.51-2.54(m，1H)，2.56-2.64(m，4H)，3.15-3.22(m，1H)，3.23-3.3(m，3H)，3.35-3.4(m，1H)，3.42(s，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，3.62-3.7(m，2H)，3.74(d，1H)，4.27(s，1H)，4.39(s，1H)，4.46(t，1H)，4.52(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.40(d，2H)，7.74(d，2H)，8.26-8.31(m，1H)，8.31-8.35(m，1H)。
13C NMR(151MHz，DMSO)δ 13.91，19.04，22.08，26.48，26.61，31.27，34.23，37.42，38.60，41.55，50.84，53.06，53.44，54.55，57.43，62.65，69.23，71.12，72.61，112.95，117.12，125.54，125.83，126.89，127.72，129.63，
130.03，132.85，135.82，138.74，144.02，152.69，154.14，165.55，166.01。
手性HPLC(方法A；庚烷/IPA/TEA 75：25：0.1)：98.9% ee，Rt=14.75min(R)，18.63min(S)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1：
(9H-茀-9-基)甲基2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙基胺甲酸酯((9H-fluoren-9-yl)methyl 2-(((2S,3R)-2,3-dihydroxy-3-((4R,5R)-5-hydroxy-2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl)propyl)(hexyl)amino)ethylcarbamate)
將9H-茀-9-基甲基N-(2-胺基乙基)胺甲酸鹽酸鹽(1.50g，4.71mmol，1.0equiv)，(2R,4aR,7R,8R,8aS)-2-苯基-六氫-2H-哌喃[3,2-d][1,3]二
-6,7,8-三醇(1.51g，5.63mmol，1.20equiv)，甲醇(30mL)放置於100-mL圓底燒瓶內。在攪拌以上的混合物歷時30min之後，添加NaBH3CN(590mg，9.39mmol，2.00equiv)，AcOH(570mg，9.49mmol，2.0equiv)。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。然後添加己醛(530mg，5.29mmol，1.50equiv)，接著更多的NaBH3CN(450mg，7.16mmol，2.00equiv)。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時5h。然後於真空中濃縮。生成的混合物係用水清洗、用醋酸乙酯萃取，以及將有機相組合且於Na2SO4上乾燥。將固體濾出。此產生如淺黃色油之1.6g(73%)標題化合物。
LC/MS：m/z 619[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.80-1.92(m，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.41-1.72(m，2H)，2.88-3.15(m，5H)，3.33-3.43(m，2H)，3.55-3.61(m，1H)，3.67-3.83(m，1H)，3.85-4.12(m，3H)，4.22-4.40(m，4H)，5.57(s，1H)，7.33-7.65(9H，m)，7.67(d，2H)，7.83(d，2H)。
步驟2：
(1R,2S)-3-((2-胺基乙基)(己基)胺基)-1-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙-1,2-二醇
將9H-茀-9-基甲基N-(2-[[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙基](己基)胺基]乙基)胺甲酸酯(1.6g，2.59mmol，1.0equiv)，甲醇(10mL)，二乙胺(5mL)放置於50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。將殘餘物施加至矽膠管柱之上，以及用氨/MeOH(1：100)來沖提。此會產生600mg(59%)如黃色固體之標題化合物。
LC/MS：m/z 397[M+H]+
步驟3：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將配於DCM(5mL)之(S)-(9H-茀-9-基)甲基
-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯(中間物B，400mg，0.60mmol，1.0equiv)，三乙胺(177mg，1.75mmol，3.0equiv)，三光氣(triphosgen)(173mg，0.58mmol，1.0equiv)放置於50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時0.5h。生成的混合物係用3x10mL的水予以清洗。生成的混合物係於真空中濃縮，以提供中間物甲醯胺氯，將甲醯胺氯(溶解於DCM內)逐滴地添加至配於DCM(5mL)之三乙胺(177mg，1.75mmol，3.0equiv)和(1R,2S)-3-[(2-胺基乙基)(己基)胺基]-1-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙-1,2-二醇(347mg，0.88mmol，1.50equiv)的溶液內於室溫下攪拌歷時2h。生成的混合物係於真空中濃縮。殘餘物係藉由製備式TLC，用DCM/MeOH(10：1)來純化。此會產生145mg(22%)如黃色固體之標題化合物。
LC/MS：m/z 1090[M+H]+
步驟4：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(9H-茀-9-基)甲基(s)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(144mg，0.13mmol，1.0equiv)，乙醇(0.5mL)，4M HCl(3mL)放置至一個8-mL小瓶內。生成的溶液於室溫下攪拌。生成的混合物係於真空中濃縮。此會產生120mg(粗料)如黃色油之標題化合物。
LC/MS：m/z 1002[M+H]+
步驟5：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將配於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)之9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(120mg，0.12mmol，1.0equiv)，二乙胺(2mL)放置於50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。生成的混合物係於真空
中濃縮。粗製產物(100mg)係藉由使用下列條件的Prep-HPLC(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))來純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm，；移動相，水加上0.05%TFA及ACN(23.0% ACN於15min內高至33.0%)；偵測器，MS，UV 254nm。此會產生8mg(7%)如黃色固體之標題化合物。
LC/MS：m/z 780[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：0.91-0.95(m，3H)，1.27-1.38(m，8H)，1.81-1.97(m，5H)，2.36(s，4H)，2.62-2.69(m，1H)，2.86-2.96(m，7H)，3.31-3.55(m，3H)，3.63-3.68(m，6H)，3.70-3.83(m，6H)，4.05-4.17(m，3H)，7.13-7.20(m，4H)
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1：
苄基3-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基胺基)丙酸酯
將4-甲苯-1-磺酸苄基3-胺基丙酸酯(2.00g，5.69mmol，1.0equiv)，(2R,4aR,7R,8R,8aS)-2-苯基-六氫-2H-哌喃[3,2-d][1,3]二
-6,7,8-三醇(2.29g，8.54mmol，1.5equiv)，甲醇(30mL)放置於100-mL圓底燒瓶內。在30min之後，添加NaBH3CN(720mg，11.46mmol，2.00equiv)，AcOH(680mg，11.32mmol，2.0equiv)。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。生成的混合物係予以濃縮，用醋酸乙酯稀釋，以及用水清洗。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥。將固體濾出。於真空中移除溶劑會產生1.9g(77%)如無色油之標題化合物，其係直接使用於下個步驟中。
LC/MS：m/z 967[M+H]+
步驟2：
苄基3-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基(己基)胺基)丙酸酯
將苄基3-[[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙基]胺基]丙酸酯(1.90g，
粗料)，己醛(660mg，6.59mmol，1.5equiv)，甲醇(30mL)放置於100-mL圓底燒瓶內。在30min之後，添加NaBH3CN(550mg，8.75mmol，2.0equiv)及AcOH(530mg，8.83mmol，2.0equiv)。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。生成的混合物係予以濃縮，用醋酸乙酯稀釋，以及用水清洗，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥。將固體濾出。將殘餘物施加至矽膠管柱之上，以及用醋酸乙酯/石油醚(1：2)來沖提。此會產生1.3g(57%)如淺黃色油之苄基3-[[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙基](己基)胺基]丙酸酯。
LC/MS：m/z 516[M+H]+
步驟3：
3-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丙酸
將苄基3-[[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙基](己基)胺基]丙酸酯(1.3g，2.52mmol，1.0equiv)，Pd/C(5wt%，700mg)，乙醇(20mL)放置於100-mL圓底燒瓶內。至以上的混合物，H2(g)(To the above mixture,H2(g))。生成的溶液係於室溫下、
於H2氛圍下攪拌過夜。將固體濾出。濾液係於真空中濃縮。此會產生0.5g(47%)如無色油之3-[[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙基](己基)胺基]丙酸。
LC/MS：m/z 426[M+H]+
步驟4：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將3-[[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]丙基](己基)胺基]丙酸(381.49mg，0.90mmol，3.00equiv)，(S)-(9H-茀-9-基)甲基-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯(中間物B，200.0mg，0.30mmol，1.0equiv)，HATU(170.5mg，0.45mmol，1.5equiv)，DIEA(57.9mg，0.45mmol，1.5equiv)，N,N-二甲基甲醯胺(5mL)放置於50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係在室溫下攪拌歷時2h。將水添加至以上的混合物，以及用醋酸乙酯萃取懸浮液。
將有機層組合以及用鹽水清洗。混合物係於無水硫酸鈉上乾燥。將固體濾出，以及使濾液於真空中蒸發。殘餘物係藉由製備式TLC(DCM：MeOH=10：1)來純化。收集相關的餾分且於移除揮發物之後，產生如黃色固體之200mg(62%)標題化合物。
LC/MS：m/z 1076[M+H]+
步驟5：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟4，200mg，0.19mmol，1.0equiv)以及以及HCl溶液(4M配於乙醇，2mL)放置於50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係在室溫下攪拌過夜。使揮發物蒸發產生200mg如黃色固體之粗製標題化合物。
LC/MS：m/z 987[M+H]+
步驟6：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟5200mg，0.20mmol，1.00equiv)，甲醇(6mL)，二乙胺(3mL)放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。生成的混合物係於真空中濃縮。粗製產物(100mg)係藉由具有下列條件的Prep-HPLC來純化(Prep-HPLC-019)：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水加上0.05%TFA及MeCN(22.0% MeCN於8min內高至30.0%，於1min內高至100%，於1min內保持100%，於2min內減少至22%)；偵測器，UV 254/220nm。此會產生38mg(21%)如黃色固體之3,5-二胺基-6-氯-N-[(2R)-3-([[1-(3-[己基[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基]胺基]丙醯基)哌啶-4-基]甲基]胺基)-2-[(2-甲基苯基)甲基]丙基]吡
-2-甲醯胺；三氟醋酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.95-0.97(m，3H)，
1.22-1.50(m，8H)，1.70-2.10(m，5H)，2.30-2.51(m，4H)，2.63-2.81(m，2H)，2.88-3.16(m，7H)，3.16-3.20(m，2H)，3.34-3.78(m，5H)，3.51-3.87(m，7H)，3.95-4.10(m，1H)，4.10-4.25(m，1H)，4.54(d，1H)，7.14-7.22(m，4H)。
LC/MS：m/z 765[M+H]+
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1：
(S)-(9H-茀-9-基)甲基(1-(3-三級丁氧基羰基胺基丙醯基)哌啶-4-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將3-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(100mg，0.53
mmol)，DIPEA(145mg，1.13mmol)，HATU(342mg，0.9mmol)以及DMF(10mL)添加至裝有(S)-(9H-茀-9-基)甲基-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯(中間物B，300mg，0.45mmol)之燒瓶(25mL)內。反應係在室溫下攪拌歷時6h。混合物係用25mL的醋酸乙酯稀釋，以及用水清洗(3 x 25mL)。有機層係於無水Na2SO4上乾燥。將沈澱濾出，以及使濾液於真空中濃縮。獲得的粗製產物係藉由用二氯甲烷/甲醇(20：1，v/v)來沖提之矽膠管柱來純化，以提供如淺黃色固體之標題化合物(280mg，67%)。
LC/MS：m/z 839[M+H]+
步驟2：
(S)-(9H-茀-9-基)甲基(1-(3-胺基丙醯基)哌啶-4-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(S)-(9H-茀-9-基)甲基(1-(3-三級丁氧基羰基胺基丙醯基)哌啶-4-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(步驟1，216mg，0.26mmol，1.0equiv)及氯化氫(4M配於甲醇，5mL)放置於
50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係在室溫下攪拌歷時1h。蒸發揮發物產生190mg如黃色固體之粗製標題化合物。
LC/MS：m/z 739[M+H]+
步驟3：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(S)-(9H-茀-9-基)甲基(1-(3-胺基丙醯基)哌啶-4-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(步驟2，190mg，0.26mmol，1.0equiv)，(3R,4S,5R)-惡烷-2,3,4,5-四醇((3R,4S,5R)-oxane-2,3,4,5-tetrol)(39mg，0.26mmol，1.0equiv)，甲醇(6mL)放置於50-mL圓底燒瓶內。在30min之後，於0℃下緩慢地添加NaBH3CN(66mg，1.05mmol，4.0equiv)。生成的溶液係在室溫下攪拌過夜。繼而添加己醛(39mg，0.39mmol，1.0equiv)，接著更多的NaBH3CN(66mg，1.05mmol，4.0equiv)。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時5h。移除溶劑以提供粗製產物，其係直接使用於下個步驟中不
需進一步純化。
LC/MS：m/z 957[M+H]+
步驟4：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將(9H-茀-9-基)甲基(s)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟3，230mg，0.24mmol，1.00equiv)，甲醇(5mL)，二乙胺(0.5mL)放置於50-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係在室溫下攪拌歷時3h。粗製產物係藉由具有下列條件的Prep-HPLC來純化(Prep-HPLC-019)：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm，；移動相，水加上0.05%TFA及MeCN(18.0% MeCN於8min內高至35.0%，於1min內高至100.0%，於1min內保持100.0%，於2min內減少至18.0%)；偵測器，UV 254/220nm。此會產生36.9mg(16%)如黃色固體之標題化合物。
LC/MS：m/z 735[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.96(d，3H)，1.26-1.40(m，8H)，1.81-2.01(m，5H)，2.37(s，4H)，2.62-2.94(m，9H)，3.17-3.47(m，7H)，3.55-3.78(m，6H)，3.98(d，1H)，4.15(s，1H)，4.56(d，1H)，7.14-7.21(m，4H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1：
(S)-(9H-茀-9-基)甲基((1-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(S)-(9H-茀-9-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯
(中間物B，900mg，1.35mmol)，4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸(821mg，4.04mmol),HATU(2305mg，6.06mmol)，以及配於DMF(10mL)之DIEA(1.06mL，6.06mmol)放置於50-mL圓底燒瓶內，以提供黃色溶液。生成的溶液係在25℃下攪拌歷時16h。反應混合物溶液係用EtOAc(50mL)稀釋，以及相繼地用水清洗(50mL)。有機層係於Na2SO4上乾燥、過濾及於真空中蒸發以提供粗產物。粗產物之純化係藉由矽膠上之急速層析法，其係透過配於石油醚的20至70% EtOAc梯度來沖提。使純餾份蒸發至乾燥以提供如黃色固體之標題化合物(834mg，73%)。
LC/MS：m/z 853[M+H]+
步驟2：
(S)-(9H-茀-9-基)甲基(1-(4-胺基丁醯基)哌啶-4-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(S)-(9H-茀-9-基)甲基((1-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(步驟1，834mg，
0.98mmol)溶解於HCl(4M)的甲醇溶液(methanolic solution)內，以及於室溫下攪拌歷時1h。溶劑係於真空中蒸發，以提供如黃色固體之標題化合物。
LC/MS：m/z 753[M+H]+
步驟3：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(4-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(S)-(9H-茀-9-基)甲基(1-(4-胺基丁醯基)哌啶-4-基)甲基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(步驟2，250mg，0.33mmol，1.0equiv)，縮醛保護的D-葡萄糖(2R,4aR,7R,8R,8aS)-2-苯基-六氫-2H-哌喃[3,2-d][1,3]二
-6,7,8-三醇(133mg，0.50mmol，1.5equiv)以及甲醇(5mL)放置於25-mL圓底燒瓶內。混合物係攪拌歷時30min，接而添加NaBH3CN(41mg，0.65mmol，2.0equiv)及AcOH(40mg，0.67mmol，2.00equiv)。生成的溶液係在室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，以提供210mg(粗料)如黃色固體之(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基
((1-(4-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯。
LC/MS：m/z 1005[M+H]+
步驟4：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(4-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(4-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(210mg，粗料)溶解於MeOH(5mL)內，添加己醛(42mg，0.42mmol，2.00equiv)，接著NaBH3CN(26mg，0.41mmol，2.00equiv)及AcOH(25mg，0.42mmol，2.00equiv)。生成的混合物溶液係在室溫下攪拌歷時2h，以及接而於真空中濃縮。將殘餘物溶解在水中並且用3x20mL的醋酸乙酯萃取。組合的有機層係於真空中濃縮，以及產出152mg(67%)如粗製黃色油之標題化合
物。
LC/MS：m/z 1089[M+H]+
步驟5：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(4-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟4，152mg，0.14mmol，1.00equiv)，HCl(4M配於乙醇，5mL)以及乙醇(1mL)放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。蒸發揮發物產生138mg如黃色油之粗製標題化合物。
LC/MS：m/z 1002[M+H]+
步驟6：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟4，138mg，0.14mmol，1.0equiv)，二乙胺(2mL)，N,N-二甲基甲醯胺(2mL)放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜。生成的混合物係於真空中濃縮。粗製產物(110mg)係藉由具有下列條件的製備式HPLC來純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm，；移動相，水加上0.05%TFA及MeCN(23% MeCN於8min內高至30%，於1min內高至100%，於1min內保持100%，於2min內減少至23.0%)；偵測器，uv 254/220nm。獲得15.7mg(13%)如黃色固體之標題化合物的三氟醋酸鹽。
LC/MS：m/z 779.5[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：0.92-0.96(m，3H)，1.21-1.39(m,8H),1.78-2.03(m，7H)，2.36(s，4H)，2.61-2.69(m，4H)，2.87-2.93(m，5H)，3.13-3.31(m，5H)，3.32-3.36(m，1H)，3.63-3.77(s，6H)，3.78-3.96(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)，4.84-4.86(m，1H)，7.13-7.20(m，4H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-((1-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺(實施例5/步驟2，20mg，0.27mmol，1.0equiv,)以及配於甲醇(5mL)內之縮醛
保護的D-葡萄糖(2R,4aR,7R,8R,8aS)-2-苯基六氫哌喃[3,2-d][1,3]二
-6,7,8-三醇(218mg，0.81mmol，3.0equiv)放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時0.5h。添加NaBH3CN(34mg，0.54mmol，2.0equiv)，AcOH(30mg，0.50mmol，2.0equiv)。生成的混合物係於室溫下攪拌過夜。用水予以驟冷以及萃取完成程序(work up)移除溶劑後產生220mg如黃色固體之粗製標題化合物。
LC/MS：m/z 992[M+H]+
步驟2：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟1，200mg，0.20mmol，1.0equiv)，乙醇(1.5mL)以及HCl(4M配於乙醇，5mL)放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌過夜，以及接而於真空中濃縮。獲得180mg如黃色固體之粗製標題化合物。
LC/MS：m/z 904[M+H]+
步驟3：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-((1-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將9H-茀-9-基甲基N-[(2S)-3-[(3,5-二胺基-6-氯-3,4-二氫吡
-2-基)甲醯胺基]-2-[(2-甲基苯基)甲基]丙基]-N-[[1-(3-[[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基]胺基]丙醯基)哌啶-4-基]甲基]胺甲酸酯(步驟2，180mg，0.20mmol，1.0equiv)，二乙胺(2mL)以及N,N-二甲基甲醯胺(4mL)放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係在室溫下攪拌歷時4h，然後於真空中濃縮。粗製產物(150mg)係藉由使用下列條件的製備式HPLC來純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm，；移動相，水加上0.05%TFA及ACN(16.0% ACN於15min內高至26.0%)；偵測器，MS，UV 254/220nm。此會產生15.5mg(10%)如黃色固體之標題化合物的三氟醋酸鹽。
LC/MS：m/z 681.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.12-1.43(m，2H)，
1.87-2.12(m，3H)，2.14(s，4H)，2.62-2.75(m，2H)，2.87-2.93(m，7H)，3.01-3.19(m，3H)，3.31-3.37(m，1H)，3.77-3.80(m，5H)，3.87-3.95(m，2H)，4.07-4.58(s，1H)，4.80-4.96(d，1H)，7.13-7.20(m，4H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(((2R,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
分批地添加氰基硼氫化鈉(57.0mg，0.91mmol)至己醛(45.5mg，0.45mmol)以及(9H-茀-9-基)甲基((S)-3-
(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)((1-(3-(((2R,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯[藉由實施例7/步驟1內所述類似的程序來製備；用配於MeOH(20mL)之縮醛保護的D-甘露醇(2R,4aR,7R,8R,8aS)-2-苯基六氫哌喃[3,2-d][1,3]二
-6,7,8-三醇](300mg，0.30mmol)來開始作為替代。生成的溶液係於25℃下攪拌歷時4h。於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由製備式TLC(DCM：MeOH=25：1)來純化，以提供如黃色膠之(9H-茀-9-基)甲基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)((1-(3-(((2R,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(270mg，83%)。
LC/MS：m/z 1076[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.89-1.19(m，8H)，1.23-1.37(m，11H)，1.59-1.65(m，4H)，2.16-2.21(m，6H)，2.62-3.04(m，14H)，3.34-3.68(m，2H)，3.87-3.96(m，4H)，4.11-4.27(m，4H)，4.70-4.80(m，2H)，5.57(s，1H)，7.07-7.29(m，4H)，7.31-7.50(m，7H)，7.50-7.53(m，4H)，7.78(d，2H)。
步驟2：
(9H-茀-9-基)甲基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基((1-(3-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯
將(9H-茀-9-基)甲基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)((1-(3-(((2R,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(270mg，0.25mmol)添加至配於乙醇(5mL)之HCl(4M，aq.，15mL)內。在25℃攪拌歷時2h之後，混合物係於減壓下濃縮，以提供如黃色油之標題化合物(200mg，81%)。
LC/MS：m/z 987[M+H]+
步驟3：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將二乙胺(3mL)添加至配於DMF(6mL)之(9H-茀-9-基)甲基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)((1-(3-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己
基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸酯(步驟2，200mg，0.20mmol)內。生成的混合物係於25℃下攪拌歷時2h。於減壓下移除溶劑。粗製產物係藉由製備式HPLC管柱來純化：X Bridge C18，19*150mm，5um；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於10min內，30% B至70% B；254nm，作為沖提液。使含有所欲化合物之餾份蒸發至乾燥以提供如黃色膠之3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-(((1-(3-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺(23.5mg)。
LC/MS：m/z 765.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.94(t，3H)，1.29-1.40(m，8H)，1.80-2.04(m，5H)，2.35(s，3H)，2.35(m，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.85-2.97(m，7H)，3.15-3.30(m，4H)，3.31-3.69(m，4H)，3.71-3.83(m，6H)，4.03-4.06(m，2H)，4.86-4.87(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟1
三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(中間物E，500mg，0.70mmol)、(3S,4S,5S,6R)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四醇(254mg，1.41mmol)及DIPEA(0.123mL，0.70mmol)溶解於MeOH(10mL)內，以及在室溫下攪拌歷時1h。添加氰基硼氫化鈉(133mg，2.11mmol)及醋酸(0.040mL，0.70mmol)，以及繼續攪拌歷時18h，然後於50℃下歷時30h。使反應
冷卻至室溫，藉由添加3M HCl(aq)來使反應驟冷，攪拌歷時15min，以及接而於真空中濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc(50mL)和8% NaHCO3(aq)(50mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(3x50mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x50 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之20-60%乙腈梯度於20分鐘期間，且流量為100mL/min。化合物係藉由268nm之UV予以偵測。收集化合物，以及冷凍乾燥以產出如無色固體之標題化合物(195mg，32%)。
LC/MS：m/z 873.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.76-0.85(m，3H)，1.13-1.27(m，6H)，1.3-1.44(m，11H)，2.21(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.39-2.53(m，4H)，2.57-2.66(m，2H)，2.77(d，1H)，2.91-3.06(m，1H)，3.06-3.41(m，8H)，3.43-3.49(m，1H)，3.51(d，1H)，3.55-3.65(m，3H)，4.23-4.55(m，5H)，6.97(bs，2H)，7.04-7.18(m，6H)，7.72(d，2H)，7.78-7.99(m，1H)，8.27-8.37(m，1H)。
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
逐滴地添加乙醯氯(1.42mL，20mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(5mL，124mmol)小瓶內。混合物係攪拌歷時5min，以及接而添加三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(190mg，0.22mmol)。反應係在室溫下攪拌歷時1.5h，以及接而於真空中蒸發。使殘餘物溶解於水內，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體的標題化合物(184mg，100%)。
LC/MS：m/z 773.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.81-0.89(m，3H)，1.2-1.33(m，6H)，1.62-1.77(m，2H)，2.26(s，3H)，2.3-2.41(m，1H)，2.6-2.73(m，2H)，2.75-2.84(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.11-3.27(m，3H)，3.27-3.45(m，5H)，3.45-3.52(m，2H)，3.52-3.76(m，5H)，3.89-3.99(m，1H)，4.03-4.48(m，7H)，6.88-7.23(m，6H)，7.63(d，2H)，7.93(d，2H)，8.26(t，1H)，8.93-9.02(m，1H)，9.13-9.34(m，2H)，9.55(bs，1H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1
三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(中間物E，1.25g，1.76mmol)、(3R,4S,5S,6R)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四醇
(0.635g，3.52mmol)及DIPEA(0.308mL，1.76mmol)溶解於MeOH(10mL)內，以及在室溫下攪拌歷時1h。添加氰基硼氫化鈉(0.332g，5.29mmol)及醋酸(0.101mL，1.76mmol)，以及繼續於50℃下攪拌歷時40h。使反應冷卻至室溫，藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷，攪拌歷時30min，以及於真空中濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc(100mL)和8% NaHCO3(aq)(100mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(2x100mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x50 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之20-60%乙腈梯度於20分鐘期間，且流量為100mL/min。化合物係藉由268nm之UV予以偵測。收集化合物，以及冷凍乾燥以產出如白色固體之三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(1.26g，82%)。
LC/MS：m/z 873.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.73-0.86(m，3H)，1.1-1.27(m，6H)，1.27-1.46(m，11H)，2.20(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.38-2.49(m，3H)，2.53-2.69(m，3H)，2.9-3.06(m，1H)，3.06-3.47(m，10H)，3.47-3.54(m，1H)，3.54-3.76(m，3H)，4.18-4.65(m，6H)，6.97(bs，2H)，7.03-7.19(m，6H)，7.72(d，2H)，7.78-8(m，1H)，8.24-8.37(m，1H)。
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
逐滴地添加乙醯氯(5.69mL，80.0mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(20mL)燒瓶內。混合物攪拌歷時5min，以及接而添加三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(1.26g，1.44mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時1.5h，以及接而於真空中蒸發。使殘餘物溶解於水內，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體的3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽(1.29g，106%)。
LC/MS：m/z 773.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.78-0.89(m，3H)，1.18-1.32(m，6H)，1.62-1.76(m，2H)，2.26(s，3H)，2.33-2.44
(m，1H)，2.67(d，2H)，2.73-2.84(m，1H)，2.84-2.96(m，1H)，3.1-3.44(m，9H)，3.44-3.54(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，3.62-3.75(m，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.12-4.3(m，2H)，5.58(bs，5H)，6.91-7.21(m，6H)，7.64(d，2H)，7.94(d，2H)，8.25(t，1H)，8.97-9.06(m，1H)，9.28(bs，1H)，9.41(bs，1H)，9.70(d，1H)。
步驟3
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
將3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽(1.23g，1.45mmol)溶解於水中(15mL)，以及藉由添加10% Na2CO3(aq)來鹼化至pH~11。產物係用EtOAc(6x70mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發以產出半固體/油。使殘餘物溶解於乙腈/水內，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體的3,5-二胺基-6-氯
-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺(1.08g，96%)。
LC/MS：m/z 773.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.75-0.84(m，3H)，1.13-1.26(m，6H)，1.32-1.42(m，2H)，1.94-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，2.34-2.49(m，6H)，2.54-2.66(m，4H)，3.14-3.23(m，1H)，3.25-3.35(m，4H)，3.35-3.42(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，3.61-3.77(m，4H)，4.26-4.33(m，2H)，4.47(d，1H)，4.51(d，2H)，6.96(bs，2H)，7.04-7.14(m，4H)，7.40(d，2H)，7.74(d，2H)，8.26-8.37(m，2H)。
4-(((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)苯基2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲酸酯
步驟1：
(R)-4-((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)
丙基胺基)甲基)苯基醋酸鹽
於50mL梨形燒瓶內，(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(中間物A，1.6g，4.59mol)，和4-甲醯基醋酸苯酯(0.753g，4.59mmol)添加至DCM(30mL)，以提供黃色溶液。在攪拌歷時1h之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.89g，18.4mmol)，以及繼續攪拌過夜。混合物係用DCM稀釋，以及用水和鹽水清洗。有機層係於Na2SO4上乾燥、過濾及於真空中蒸發以提供如黃色固體之粗製(R)-4-(((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯基醋酸鹽(1.70g,75%)。該產物係直接使用於下個步驟中不需進一步純化。
LC/MS：m/z 467[M+H]+
步驟2：
(S)-4-((三級丁氧基羰基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯基醋酸鹽
(BOC)2O(1.07mL，4.59mmol)係於0℃下，添
加至配於混合溶劑二噁烷(dioxane)(25mL)/水(8mL)內之(R)-4-(((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯基醋酸鹽(1.9g，3.82mmol)和Na2CO3(0.81g，7.65mmol)的混合物中。允許混合物達到室溫且攪拌過夜。反應混合物係用EtOAc稀釋，以及用飽和的鹽水清洗。有機層係於Na2SO4上乾燥、過濾及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著急速層析法，於使用配於石油醚的10至40% EtOAc梯度之矽膠上進行。使純餾份蒸發至乾燥以提供如黃色固體之標題化合物(1.30g，57%)。
LC/MS：m/z 597[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 1.47(s，9H)，2.25-2.2.51(m，7H)，2.54-2.65(m，2H)，3.05-3.22(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，4.13-4.45(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.06-7.10(m，6H)。
步驟3：
(S)-三級丁基3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(4-羥基苄基)胺甲酸酯
將配於水(8mL)之NaOH(0.174g，4.35mmol)，逐滴地添加至配於MeOH(20mL)之(S)-4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)
胺基)甲基)苯基醋酸鹽(1.3g，2.18mmol)的冷卻溶液內。反應溶液係於室溫下攪拌歷時3h。反應混合物溶液係用2M aq.HCl予以酸化。反應混合物係用EtOAc來萃取，以及有機相係用水及鹽水予以清洗，於Na2SO4上乾燥、過濾及蒸發以提供如黃色固體之粗製的標題化合物(compund)(1.20g，99%)。
LC/MS：m/z 555[M+H]+
步驟4：
(S)-4-((三級丁氧基羰基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯基氯碳酸酯
於50-mL圓底燒瓶內，將(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-羥基苄基)胺甲酸酯(250mg，0.45mmol)，DIEA(0.354mL，2.03mmol)添加至THF(10mL)以提供黃色溶液。用冰浴(ise bath)使混合物冷卻，以及添加三光氣(200mg，0.68mmol)。在攪拌歷時1h之後，將反應混合物傾注至水內，以及用EtOAc(3 x 20mL)予以萃取。有機層係於Na2SO4上乾燥、過濾及蒸發以提供如黃色油之標題化合物(250mg，90%)。
LC/MS：m/z 617[M+H]+
步驟5：
三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-(((2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)氧基)苄基)胺甲酸酯
於50-mL圓底燒瓶內，將(1R,2S)-3-((2-胺基乙基)(己基)胺基)-1-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙-1,2-二醇(實施例3/步驟2，96mg，0.24mmol)及DIEA(0.064mL，0.36mmol)溶解於THF(10mL)內，產生無色的溶液。於0℃下添加(S)-4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯基氯碳酸酯(步驟4，150mg，0.24mmol)。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時3h。將反應混合物傾注至水(20mL)內，以及用EtOAc(3 x 20mL)予以萃取。有機相係於Na2SO4上乾燥、過濾及於真空中蒸發。殘餘物係藉由製備式TLC(DCM：MeOH=10：1)來純化，以提供如黃色固體之標題化合物(200mg，84%)。
LC/MS：m/z 977[M+H]+
步驟6：
4-(((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)
丙基胺基)甲基)苯基2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲酸酯
於25mL圓底燒瓶內，將三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-(((2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((2R,4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)氧基)苄基)胺甲酸酯(步驟5，200mg，0.20mmol)添加至EtOH(1mL)，以提供黃色溶液。添加Aq.HCl(4M，3mL)且生成的溶液係於室溫下攪拌歷時12h。粗製產物係藉由製備式HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μ矽石，直徑50mm，長度150mm)來純化，使用漸減極性(decreasingly plolarity)梯度的水(含有0.05% TFA)及MeCN作為沖提液。使含有所欲化合物的餾份蒸發至乾燥以提供如黃色固體之標題化合物(28.0mg，13%)。
LC/MS：m/z 789.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 0.79-0.99(m，3H)，1.25-1.55(m，6H)，1.69-1.91(m，2H)，2.25-2.45(m，4H)，2.51-2.84(m，1H)，2.81-3.01(m，3H，)，3.28-3.31(m，4H)，3.34-3.82(m，12H)，3.86-3.92(m，1H)，4.09-4.37(m，
3H)，7.03-7.35(m，6H)，7.453(d，2H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟1
EN06927-61
三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(hexyl((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(中間物D，500mg，0.69mmol)，(3R,4S,5S,6R)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四醇(249
mg，1.38mmol)以及DIPEA(0.121mL，0.69mmol)溶解於MeOH(5mL)內，以及於50℃下攪拌歷時40min，然後添加氰基硼氫化鈉(130mg，2.07mmol)及醋酸(0.044mL，0.76mmol)。於50℃下繼續攪拌歷時21h，以及接而允許反應混合物冷卻至室溫。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷。使混合物稀釋於EtOAc(50mL)和8%NaHCO3(aq)(50mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(4x50mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x50 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之20-60%乙腈梯度於20分鐘期間，且流量為100mL/min。化合物係藉由265nm之UV予以偵測。收集化合物，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體之標題化合物(385mg，63%)。
LC/MS：m/z 887.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.80(t，3H)，1.12-1.26(m，6H)，1.29-1.43(m，11H)，2.16-2.29(m，4H)，2.41-2.48(m，2H)，2.56-2.67(m，2H)，2.71(t，2H)，2.96(dd，1H)，3.02-3.42(m，12H)，3.44(dd，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.55-3.74(m，3H)，4.18-4.79(m，4H)，6.96(bs，2H)，7.06-7.19(m，6H)，7.72(d，2H)，7.8-7.97(m，1H)，8.24-8.34(m，1H)。
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基
((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
逐滴地添加乙醯氯(1.42mL，20mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(5mL，124mmol)溶液內。溶液係攪拌歷時5min，以及接而添加三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(步驟1，385mg，0.43mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時2.5h，以及接而於真空中濃縮。使殘餘物溶解於水內，以及冷凍乾燥以產出如黃色固體的標題化合物(369mg，99%)。
LC/MS：m/z 787.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.78-0.88(m，3H)，1.17-1.31(m，6H)，1.6-1.74(m，2H)，2.23-2.39(m，4H)，2.64-2.75(m，2H)，2.75-2.87(m，1H)，2.87-2.99(m，1H)，3.05(t，2H)，3.09-3.44(m，11H)，3.44-3.54(m，2H)，3.55-3.75(m，4H)，4-4.1(m，1H)，4.69(bs，7H)，6.88-7.2(m，5H)，7.23-7.3(m，1H)，7.36(d，2H)，7.88(d，2H)，8.24(t，1H)，8.85-9.16(m，3H)，9.63(d，1H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟1：
三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(中間物D，500mg，0.69mmol)、(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羥戊醛(208mg，1.38mmol)以及DIPEA(0.121mL，0.69mmol)溶解於MeOH(5mL)內，以及在50℃下攪拌歷時40min，然後添加氰基硼氫化鈉(130mg，
2.07mmol)以及醋酸(0.044mL，0.76mmol)。於50℃下繼續攪拌歷時21h，以及接而允許冷卻至室溫。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷。於EtOAc(50mL)和8% NaHCO3(aq)(50mL)內稀釋混合物，振動且使相分離。水相係用EtOAc(4x50mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x50 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之20-60%乙腈梯度於20分鐘期間，且流量為100mL/min。化合物係藉由265nm之UV予以偵測。收集化合物，以及冷凍乾燥以產出如灰白固體之三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(374mg，63%)。
LC/MS：m/z 857.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.74-0.85(m，3H)，1.11-1.28(m，6H)，1.28-1.44(m，11H)，2.14-2.29(m，4H)，2.46(dd，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.71(t，2H)，2.96(dd，1H)，3.02-3.51(m，14H)，3.52-3.6(m，1H)，3.6-3.71(m，1H)，4.17-4.77(m，3H)，6.96(bs，2H)，7.05-7.2(m，6H)，7.72(d，2H)，7.8-7.97(m，1H)，8.23-8.34(m，1H)。
步驟2：
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)
丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽
逐滴地添加乙醯氯(1.42mL，20mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(5mL，123.59mmol)溶液內。溶液攪拌歷時5min，以及接而添加三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(374mg，0.44mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時2.5h，以及接而於真空中濃縮。使殘餘物溶解於水內，以及冷凍乾燥以產出如黃色固體的3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺二鹽酸鹽(361mg，100%)。
LC/MS：m/z 757.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1-1.09(m，3H)，1.39-1.53(m，6H)，1.84-1.95(m，2H)，2.50(s，3H)，2.53-2.62(m，1H)，2.86-2.97(m，2H)，2.97-3.07(m，1H)，3.09-3.2(m，1H)，3.22-3.73(m，15H),3.77-3.96(m，3H)，4.23-4.32(m，1H)，4.84(bs，6H)，7.15-7.42(m，5H)，7.45-7.52(m，1H)，7.58(d，2H)，8.11(d，2H)，8.46(t，1H)，9.13-9.2(m，
1H)，9.30(d，2H)，9.92(d，1H)。
3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺醋酸
步驟1
三級丁基((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯、(中間物H)(163mg，0.23mmol)、(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羥戊醛(69.0mg，0.46mmol)以及DIPEA(0.040mL，0.23mmol)溶解於MeOH(4mL)內，以及
於室溫下攪拌歷時1h。添加氰基硼氫化鈉(14.44mg，0.23mmol)及醋酸(0.039mL，0.69mmol)，以及將反應加熱至50℃歷時20h，以及接而允許冷卻至室溫。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷以及攪拌歷時30min。於真空中濃縮溶劑。使殘餘物溶解於EtOAc(25mL)和8% NaHCO3(aq)(25mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(2x25mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x20 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/ACN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之30-70%乙腈梯度，於20分鐘期間，且流量為19mL/min。化合物係藉由265nm之UV予以偵測。收集產物餾分，以及冷凍乾燥以產出如固體之三級丁基((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(127mg，65.5%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.75-0.84(m，3H)，1.13-1.26(m，6H)，1.29-1.42(m，11H)，2.20(s，3H)，2.25-2.35(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.56-2.62(m，2H)，2.89-3.05(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.2-3.49(m,13H),3.52-3.59(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，4.21-4.35(m，2H)，4.35-4.55(m，3H)，6.96(bs，1H)，7.04-7.19(m，6H)，7.71(d，2H)，7.77-7.98(m，1H)，8.24-8.32(m，1H)。
MS ES+：m/z 843.4[M+H]+
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺醋酸
逐滴地添加乙醯氯(0.711mL，10mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(2.5mL，61.79mmol)小瓶內，以及攪拌歷時5min，接而添加三級丁基((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(127mg，0.15mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時1h，以及接而於真空中濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc(25mL)和5% Na2CO3(aq)(25mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(5x25mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x20 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/ACN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之5-45%乙腈梯度，於20分鐘期間，且流量為19mL/min。化合物係藉由268nm之UV予以偵測。將產物冷凍乾燥以產出如灰白固體之3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙
基)吡
-2-甲醯胺(100mg，82%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.77-0.83(m，3H)，1.13-1.25(m，6H)，1.32-1.41(m，2H)，1.90(s，4H)，1.96-2.05(m，1H)，2.24(s，3H)，2.35-2.55(m，6H)，2.55-2.63(m，4H)，3.14-3.23(m，2H)，3.24-3.4(m，9H)，3.4-3.49(m，4H)，3.56(q，1H)，3.62-3.71(m，2H)，3.74(d，1H)，6.96(bs，2H)，7.04-7.14(m，4H)，7.40(d，2H)，7.74(d，2H)，8.28(t，1H)，8.33(t，1H)。
MS ES+：m/z 743.5[M+H]+
3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺醋酸
步驟1
三級丁基((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯、(中間物G)(163mg，0.23mmol)、(2S,3R,4S)-2,3,4,5-四羥戊醛(69.0mg，0.46mmol)及DIPEA(40.1μL，0.23mmol)溶解於MeOH內，以及在室溫下攪拌歷時1h。添加氰基硼氫化鈉(14.44mg，0.23mmol)及醋酸(39.5μL，0.69mmol)，以及將反應加熱至50℃歷時20h，以及接而允許冷卻至室溫。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷以及攪拌歷時30min。於真空中濃縮溶劑。使殘餘物溶解於EtOAc(25mL)和8% NaHCO3(aq)(25mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(5x25mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x20 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/ACN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之30-70%乙腈梯度，於20分鐘期間，且流量為19mL/min。化合物係藉由265nm之UV予以偵測。收集產物餾分，以及冷凍乾燥以產出如固體之三級丁基((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺
甲醯基)苄基)胺甲酸酯(135mg，69.7%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.79(d，3H)，1.16(d，6H)，1.36(s，11H)，2.20(s，3H)，2.31(s，1H)，2.50(dt，5H)，2.58(s，3H)，2.92-3.05(m，1H)，3.06-3.15(m，1H)，3.31(s，6H)，3.39-3.5(m，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，4.22-4.34(m，2H)，4.34-4.55(m，3H)，6.97(bs，2H)，7.04-7.18(m，6H)，7.71(d，2H)，7.78-7.97(m，1H)，8.25-8.32(m，1H)。
MS ES+：m/z 843.5[M+H]+
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺醋酸
逐滴地添加乙醯氯(0.711mL，10mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(2.5mL，61.79mmol)小瓶內，以及攪拌歷時5min，然後添加三級丁基((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(135mg，0.16mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時1h，以及接而
於真空中蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc(25mL)和5% Na2CO3(aq)(25mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(5x25mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x20 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/ACN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之5-45%乙腈梯度，於20分鐘期間，且流量為19mL/min。化合物係藉由268nm之UV予以偵測。將產物冷凍乾燥以產出如灰白固體之3,5-二胺基-6-氯-N-((S)-3-((4-((2-(己基((2R,3S,4S)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺(93mg，70.2%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.76-0.83(m，3H)，1.14-1.25(m，6H)，1.31-1.42(m，2H)，1.91(s，3H)，1.95-2.06(m，1H)，2.24(s，3H)，2.35-2.54(m，6H)，2.60(dd，4H)，3.14-3.5(m，11H)，3.56(q，1H)，3.66(dd，2H)，3.74(d，1H)，6.96(s，2H)，7.04-7.14(m，4H)，7.40(d，2H)，7.74(d，2H)，8.28(t，1H)，8.33(t，1H)。
MS ES+：m/z 743.4[M+H]+
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-(3-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)苯乙基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
步驟1
三級丁基(S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(3-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯
50mL圓底燒瓶內為(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(3-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(中間物D，370mg，0.51mmol)及配於MeOH(15mL)之(3R,4S,5S,6R)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四醇(138mg，0.77mmol)，以提供黃色溶液。在攪拌以上的混合物歷時30min之後，添加NaCNBH3(32.1mg，0.51mmol)。生成的溶液係於在50℃下攪拌歷時16h。於減壓下移除溶劑，以提供如黃色固體之粗製產物三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(3-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-
2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(500mg，110%)。該產物係直接使用於下個步驟中不需進一步純化。
LC/MS：m/z 887[M+H]+
步驟2
3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-(3-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)苯乙基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺
於50mL圓底燒瓶內為配於HCl/MeOH(20mL，0,56mmol)之三級丁基((S)-3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(3-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(500mg，0.56mmol)，以提供黃色溶液。生成的溶液係於rt下攪拌歷時2h。於減壓下移除溶劑。粗製物係藉由製備式HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5μ矽石，直徑50mm，長度150mm)來純化，使用水(含有0.1% NH4HCO3)及MeCN之漸減極性混合物(decreasingly polar mixtures)作為沖提液。使含有所欲化合物的餾份蒸發至乾燥，以提供如黃色固體之3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((3-((2-(己基
((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)吡
-2-甲醯胺(87mg，20%)。
LC/MS：m/z 788[M+H]+
1H NMR(300MHz，CD3OD，25℃)：δ 0.85-0.91(m，3H)，1.15-1.35(m，6H)，1.39-1.59(m，2H)，2.12-2.25(m，1H)，2.31(s，3H)，2.57-2.89(m，13H，3.29-3.33(m，2H)，3.38-3.64(m，3H)，3.66-3.84(m，6H)，7.09-7.16(m，4H)，7.38(d，2H)，7.70-7.73(m，2H)。
(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺
步驟1：
二甲基2-(2-甲苄基)丙二酸酯
將丙二酸二甲酯(6.00kg，45.4mol)以及甲醇(21.3L)裝入一種反應器內。在10分鐘期間添加25% NaOMe/MeOH(10.37L,45.2mol)然後在1.5h期間添加2-甲基苯甲基氯(4.26kg，30.3mol)，使反應溫度維持於30℃
以下。將Sat.NH4Cl(53.1L)添加至反應，導致pH 8.5。產物係用乙酸異丙酯(3 x 25L)萃取且組合的有機層係用10%的鹽水(10L)清洗，以及於減壓下濃縮以提供如油之標題化合物(8.63kg，68wt%，83%)。如此獲得的標題化合物含有二烷基化的丙二酸酯。純度根據HPLC為：86%。
LC/MS：m/z 237[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d 6 ，270MHz)δ 7.17-7.05(4H，m)，3.60(6h，s)，3.82(1H，t)，3.12(2H，s)，2.21(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d 6 ，270MHz)δ 169.5，136.6，136.3，130.8，129.5，127.3，126.4，52.8，52.0，31.8，19.4。
步驟2
2-(2-甲苄基)丙二醯胺
將二甲基2-(2-甲苄基)丙二酸酯(步驟1，5.9kg，68% wt，17.0mol)以及甲醇(14.8L)裝入一種反應器內。添加34%氫氧化銨(24L，36equiv.)至，以及反應係在25℃下攪拌直到HPLC分析認為完成為止。將固體濾出，以及接而添加MTBE(15.3L)。30min之後，使固體濾出，用MTBE(2 x 15.3L)予以清洗，以及在60℃下、於減壓下乾燥以提供如白色固體之標題化合物(3.2kg，91%)。
LC/MS：m/z 206.9[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d 6 ，270MHz)δ 7.32-7.21(2H，br s)，
7.15-7.00(6H，m)，3.33(1H，t)，2.96(2H，d)，2.28(3H，s)；13C-NMR(DMSO-d 6 ，270MHz)δ 171.0，137.5，136.0，129.9，128.9，126.1，125.6，53.2，32.5，19.1。
步驟3
2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺
將2-(2-甲苄基)丙二醯胺(1.32kg，6.40mol)及THF(5.4L)裝入一種反應器內。使黏性的混合物冷卻至0℃，以及在2h期間添加1M硼烷-THF(25.6L，25.6mol)，使反應溫度維持於2℃以下。使反應回溫至15℃，以及接而在50℃下攪拌過夜。當HPLC分析指示剩餘小於8%的起始材料時，反應混合物用4M KOH(8L)來驟冷，維持溫度低於30℃。有機層係於減壓下濃縮，以及用MTBE(2 x 10L)來萃取水層二次。將組合的MTBE萃取物添加至濃縮的有機層，以及然後將組合的有機層裝入6M HCl(10L)溶液，使溫度維持於30℃以下。用MTBE(10L)來清洗水相，以及接而用6M KOH(12L)來鹼化。水相係用THF來萃取二次(10L然後5L)，以及組合的有機相係於減壓下濃縮。添加甲苯(5L)，以及接而共沸蒸餾以移除任何殘餘的水。用甲苯(5L)來研磨混合物且使固體濾出，以及用甲苯(3L)予以清洗。濾液於減壓下濃縮以提供如游離胺之標題化合物(1.13kg，70%產率)。純度根據HPLC為：91%。
LC/MS：m/z 179.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.12-7.00(4H，m)，2.72-2.59(4H，m)，2.52(2H,d),2.27(3H，s)，1.64(1H，m)，1.48-1.25(4H，br s)；13C-NMR(CDCl3，270MHz)δ 139.0，136.3，130.5，129.9，126.2，125.9，44.7，43.8，34.3，19.6。
步驟4
2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺L-酒石酸
將乙醇(4L)添加至粗製二胺(來自步驟3)(1.62kg，9.1mol)。添加溶解於乙醇(11L)內的L-酒石酸(1.62kg，10.8mol)溶液，溫度保持在低於40℃。混合物溶液係於在25℃下攪拌歷時3d，以及接而將固體濾出，用乙醇(2 x 2L)予以清洗，以及在50℃下、於減壓下乾燥以提供如標題化合物之單L-酒石酸鹽類(3.21kg，定量產率)。純度根據HPLC為：92.2%。
LC/MS：m/z 179.0[M+H]+
1H-NMR(D2O，270MHz)δ 7.30-7.15(4H，m)，4.27(2H，s)，3.20-3.07(2H，dd)，3.04-2.94(2H，dd)，2.79(2H，d)，2.41(1H，m)，2.27(3H，s)；13C-NMR(D2O，270MHz)δ 178.4，137.2，135.7，131.0，130.0，127.6，126.7，73.9，40.5，35.9，32.8，18.7。
步驟5
(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(1-(R))
將2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺L-酒石酸鹽類(3.57kg，10.9mol)及水(17L)裝入一種反應器內。添加10M NaOH(17L，170mol)，使反應溫度維持於25℃以下。混合物係於在25℃下攪拌歷時30min歷時3d(for 3d)，以及接而添加2-MeTHF(14L)。將層予以分離，以及用2-MeTHF(14L)來萃取水相。將組合的有機相乾燥(硫酸鈉)，過濾且於減壓下濃縮，以提供游離二胺。將游離二胺、2-MeTHF(37.4L)及碳酸二烯丙酯(1.80kg，12.6mol)裝入一種反應器內。在30分鐘期間分批地添加固定脂酶Amano PS IM(5.61kg，3wt當量)，以及將溫度設定於30℃。在4天之後，1H NMR指示剩下小於5%的起始材料且反應混合物通過矽藻土完全過濾，以及於減壓下濃縮，以提供標題化合物(2.68kg，82% ee，100%產率)。純度根據HPLC為：84.7%。
LC/MS：m/z 263.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.15-7.05(4H，m)，5.99-5.81(1H，m)，5.80-5.60(1H，br s)，5.35-5.15(2H，m)，4.54(2H，d)，3.40-3.14(2H，m)，2.85-2.52(4H，m)，2.29(3H，s)，1.90-1.77(1H，m)，1.50-1.10(2H，br s)；13C-NMR(CDCl3，270MHz)δ 156.6，138.1，136.1，133.0，130.5，129.7，126.3，125.9，117.5，65.4，44.0，43.4，41.6，
34.2，19.5。
步驟6
(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(1-(R))D-酒石酸鹽類。
將粗製(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(2.68kg，10.2mol)添加至EtOH(7.1L)。添加配於EtOH(8L)之D-酒石酸(1.53kg，10.2mol)的溶液，溫度保持在低於25℃。在大概1h之後，開始形成沈澱，以及讓混合物攪拌過夜。於25℃下添加MeCN(5L)，以及將固體濾出，用MeCN(2 x 5L)予以清洗，以及在40℃下、於減壓下乾燥以提供鹼/二酸化學計量比=2：1之2.94kg的標題化合物((R)D-酒石酸鹽類，100%產率)。純度根據HPLC為：91.6%。
LC/MS：m/z 263.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d 6 ，270MHz)δ 7.50(1H，t)，7.22-7.05(4H，m)，5.98-5.85(1H，m)，5.35-5.12(2H，m)，4.48(2H，d)，3.95(2H，s)，3.13-2.99(2H，m)，2.90-2.79(1H，m)，2.75-2.58(2H，m)，2.26(3H，s)，2.08(1H，m)；13C-NMR(DMSO-d 6 ，270MHz)δ 174.6，156.6，137.4，136.1，133.7，130.3，129.7，126.3，125.8，117.0，71.8，64.4，65.5，37.6，32.7，19.1，18.9。
手性HPLC(方法A)：88.3% ee；r.t.=11.14min(S)，14.57min(R)。
步驟7
(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
於氮氣下、將水(14.7L)及MTBE(14.7L)添加至50L容器內，此接著添加(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(1-(R))D-酒石酸鹽類(步驟6，2940g)。將10M NaOH(14.7L)添加至混合物內，以及使反應溫度維持於30℃以下。混合物攪拌歷時30min，將有機物分離，以及水相(aqueous)用MTBE(14.7L)予以再萃取。於真空中濃縮一部份的有機物(1L)，以提供外推的產率1779g，95%。
LC/MS：m/z 263.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.05-7.15(4H，m)，5.80-5.99(1H，m)，5.32-5.14(m，2H)，4.52(d，2H)，3.15-3.38(m，2H)，2.55-2.81(m，2H)，2.54(d，2H)，2.29(s，3H)，1.76-1.87(m，1H)。
步驟8
(S)-烯丙基 三級丁基(2-(2-甲苄基)丙-1,3-二基)二胺甲酸酯
於氮氣下、將溶解於MTBE(29.4L)內之(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(1740g)添加至50L容器內。此接著添加三乙胺(922mL)。使混合物冷卻至0℃，以及用溶解於MTBE(3.48L)內的BOC-酐(1600mL，1518g)來處理。使反應回溫至20℃，以及攪拌歷時2h。根據1H NMR來判斷反應完成。反應裝入水(8.7L)，以及攪拌歷時15min。將有機物分離，以及用5%檸檬酸(8.7L)和鹽水(8.7L)予以清洗，然後於硫酸鎂上乾燥、過濾，以及於真空中濃縮以提供標題化合物(2320g，94%)。1H NMR指示純度>90%。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.02-7.10(m，4H)，5.82-5.99(m，1H)，5.55(t，1H)，5.32-5.15(m，2H)，5.02(t，1H)，4.52(d，2H)，3.17-3.30(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，2.51(d，2H)，2.28(s，3H0，1.87-1.95(m，1H)，1.43(s，9H)。
步驟9
(S)-三級丁基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
於氮氣下、將溶解於DCM(12.9L)及MeOH(10.3L)之(S)-烯丙基三級丁基(2-(2-甲苄基)丙-1,3-二基)二胺甲酸酯(2330g)添加至50L容器內，此接著添加Pd(PPh3)4(148.4g)。使反應混合物冷卻至5℃，以及在2h期間分批地裝入NaBH4(729g)。使反應回溫至20℃且攪拌歷時2h，反應混合物小心地添加水(46.6L)來驟冷，以及接而攪拌歷時20min。將有機物分離，以及水相(aqueous)用DCM(23.6L)予以再萃取。組合的有機物係於硫酸鎂上乾燥、過濾及於真空中濃縮以提供標題化合物(1679g，100%產率(根據1H NMR為~80%純的)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.02-7.15(m，4H)，5.22(br s，1H)，3.10-3.28(m，2H)，2.62-2.80(m，2H)，2.52(d，2H)，2.29(s，3H)，1.75-1.82(m，1H)，1.92(s，9H)，1.30(br s，2H)。
步驟10
(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
於氮氣下、將3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲酸(100g)，HBTU(202.8g)，THF(1200mL)及DIPEA(111mL)添加至5L容器內。允許反應於室溫下攪拌歷時24h。將溶解於THF(1.49L)內之(S)-三級丁基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(步驟9，148.6g)添加至反應。應該注意到，於添加期間反應放熱達10℃。允許反應於室溫下攪拌歷時24h，LCMS指示剩餘5%加成物。將混合物加熱至35℃歷時4h。LC/MS指示剩餘2%的加成物。反應攪拌歷時再1h，然後冷卻至室溫，以及於真空中濃縮。將殘餘物溶解在醋酸乙酯(1.5L)和MTBE(1.5L)中，並且用飽和的NaHCO3(1L)、5%檸檬酸(700mL)及鹽水(700ml)予以清洗。有機物係於硫酸鎂上乾燥、過濾及於真空中濃縮。將殘餘物溶解在MTBE(1L)中且再濃縮，然後溶解在MTBE(500mL)和二乙基醚(500mL)中並且過濾以移除DIPEA鹽類。將濾液濃縮並且分析指示出剩餘一些DIPEA鹽類。殘餘物係用MTBE(750mL)及二乙基醚(750mL)予以再研磨，以及再次過濾。將濾液濃縮以提供標題化合物(225g，94%(溶劑和TMU導致)。
LC/MS：m/z 349.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.46(t，1H)，7.13(m，4H)，5.52(t，1H)，5.22(br s，2H)，3.62-3.75(m，1H)，
3.00-3.40(m，5H)，2.80(s，3H)，2.49-2.75(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，1.42(s，9H)。
步驟11
3,5-二胺基-N-[(2R)-3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基]-6-氯吡
-2-甲醯胺
於氮氣下、將配於二噁烷(6L)內之(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(步驟10，2215g)添加至20L凸緣燒瓶內。混合物攪拌歷時20min直到完全溶解為止。接著添加配於二噁烷(10L)內之4M HCl至反應。反應散出相當大量的氣體且溫度升高至35℃然後實施冷卻。反應中觀察到黏性油狀沈澱。反應混合物之LC/MS在1h之後，指示為完全反應。將上清液傾析去除及於真空中濃縮。將油狀黏性固體溶解於水(6L)中，並且和溶解於水(2L)中的濃縮上清液組合。用MTBE(5L)來清洗水相(aqueous)。接而用10M NaOH(2L)來鹼化水相(aqueous)，以及用2-Me-THF(4 x 10L)來萃取。有機物(organics)係予以乾燥、過濾及於真空中濃縮。接而由MTBE(2 x 4L)濃縮殘餘物以移除殘餘的2-MeTHF。固體係用MTBE：庚烷(9L：1.8L)來研磨，以及於整個週末期間允許攪拌。將固體過濾且於40℃烘箱中乾燥，以提供標題化合物(1657g，96%)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 7.60(t，1H)，7.08-7.15(m，4H)，5.75(br s，2H)，5.12(b s，2H)，3.38-3.45(m，2H)，2.52-2.82(m，4H)，2.30(s，3H)，1.80-1.98(m，2H)，1.20-1.28(m，2H)。
步驟12
(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(2R,3S)-2-苯甲醯基-3-(苯甲醯基氧)琥珀酸
於氮氣下、將3,5-二胺基-N-[(2R)-3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基]-6-氯吡
-2-甲醯胺(127.4g)以及甲醇(892mL)添加至5L容器內。將混合物溫和地加熱至30℃，直到固體全部溶解為止。使反應冷卻至室溫，以及添加配於甲醇(458mL)內之(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸(65.5g)。允許該反應攪拌，在~2h之後，固體開始形成沈澱。允許該反應攪拌整個週末期間。添加乙酸異丙酯(1.5L)至混合物，以及以及(and and)繼續攪拌歷時4h。繼而將沈澱固體濾出，以及用乙酸異丙酯(2 x 1L)清洗。固體接而於40℃烘箱中乾燥3 d。合計獲得鹼/二酸化學計量比=2：1之147.5g(74%)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)：δ 7.60(t，1H)，7.08-7.15(m，4H)，5.75(br s，2H)，5.12(b s，2H)，3.38-3.45(m，2H)，2.52-2.82(m，4H)，2.30(s，3H)，1.80-1.98(m，2H)，1.20-1.28(m，2H)。
手性HPLC(方法A)：98.7% ee，Rt=11.93min(R)，14.24min(S)。
步驟13
(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺
使(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(2R,3S)-2-苯甲醯基-3-(苯甲醯基氧)琥珀酸(20g，38.46mmol)懸浮於2-甲基-THF(200mL)及水(200mL)內，以及用冰浴冷卻。緩慢地添加氫氧化鈉1M(42.3mL，42.31mmol)，以及接著混合物係在40℃下攪拌直到所有的材料已經溶解為止。使混合物冷卻至室溫，以及使相分離。水相係用2-甲基-THF(2x200mL)予以萃取。組合的有機相係用鹽水(200mL)來清洗，用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發，以產出為灰白固體之(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(13.3g，99%)。
LC/MS：m/z：349.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.50(bs，2H)，1.76-1.87(m，1H)，2.26(s，3H)，2.4-2.49(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，6.95(bs，2H)，7.04-7.17(m，4H)，8.14(t，1H)。
手性HPLC(方法B)：99.3% ee，Rt=11.55min(S)，13.28min(R)。
(S)-(9H-茀-9-基)甲基3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯
步驟1：
(R)-三級丁基4-((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
將三級丁基4-甲醯基哌啶-1-甲酸酯(122mg，0.57mmol，1.00equiv)，以及配於二氯甲烷(5mL)之3,5-二胺基-N-[(2R)-3-胺基-2-[(2-甲基苯基)甲基]丙基]]-6-氯吡
-2-甲醯胺(中間物A，200mg，0.57mmol，1.0equiv)，
放置於50-mL圓底燒瓶內，混合物溶液係攪拌歷時1h。接而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(486mg，2.29mmol，4.00equiv)。生成的溶液係在室溫下攪拌過夜。生成的混合物係用3x10mL的水予以清洗，於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空中濃縮。此會產生如黃色固體之標題化合物250mg(80%)。
LC/MS：m/z：546[M+H]+。
步驟2：
(S)-三級丁基4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
將配於二噁烷(2.0mL)內之FMOC-氯化物(19mg，0.07mmol，1.00equiv)逐滴地添加至配於水/二噁烷(1：2，3mL)內之(R)-三級丁基4-((3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(步驟1，40mg，0.07mmol，1.0equiv)和Na2CO3(12mg，0.11mmol，1.5equiv)的混合物中。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時2h，用3x5mL的醋酸乙酯來萃取。組合的有機相係於無水硫酸鈉上乾燥。於真空中移除溶劑之後，獲得如黃色固體之42
mg(75%)標題化合物。
LC/MS：m/z：768[M+H]+
步驟3：
(S)-(9H-茀-9-基)甲基3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯
將配於HCl/MeOH(4M，3mL)之(S)-三級丁基4-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(步驟2，20mg，0.03mmol，1.0equiv)的溶液放置於25-mL圓底燒瓶內。生成的溶液係於室溫下攪拌歷時1h。生成的混合物係於真空中濃縮。此會產生15mg(86%)如黃色固體之9H-茀-9-基甲基N-[(2S)-3-[(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)甲醯胺基]-2-[(2-甲基苯基)甲基]丙基]-N-(哌啶-4-基甲基)胺甲酸酯。
LC/MS：m/z：668[M+H]+
(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基乙基)(己基)胺甲酸鹽酸鹽
步驟1
三級丁基(2-(苄基)(己基)胺基)乙基)胺甲酸酯
將N-苄基己-1-胺(N-benzylhexan-1-amine)(2.69g，14.1mmol)，三級丁基(2-氧乙基)胺甲酸酯(4.48g，28.1mmol)及DIPEA(2.46mL，14.1mmol)溶解於MeOH(20mL)內，以及於室溫下攪拌45min。添加氰基硼氫化鈉(1.77g，28.1mmol)及醋酸(0.806mL，14.1mmol)，以及繼續攪拌歷時18h。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷，以及於室溫下攪拌歷時1h。於真空中濃縮溶劑。用水來稀釋殘餘物且用EtOAc(2x100mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於二個Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用12 CV之配於庚烷的5至50% EtOAc梯度作為移動相。收集產物及於真空下蒸發以產出如無色油之三級丁基(2-(苄基)(己基)胺基)乙基)胺甲酸酯(3.19g，68%)。
LC/MS：m/z：335.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.84-0.92(m，3H)，1.19-1.35(m，6H)，1.38-1.66(m，11H)，2.43(t，2H)，2.52(t，2H)，3.09-3.21(m，2H)，3.56(s，2H)，4.83-4.93(m，1H)，7.22-7.37(m，5H)。
步驟2
三級丁基(2-(己基胺基)乙基)胺甲酸酯
將三級丁基(2-(苄基)(己基)胺基)乙基)胺甲酸酯(3.19g，9.54mmol)溶解於MeOH(25mL)內，以及添加20% Pd(OH)2/C(0.201g，0.29mmol)。反應係在室溫下、於4巴下，在(Buchi)氫化器內氫化歷時18h。使反應停止。添加更多的20% Pd(OH)2/C(200mg，0.28mmol)，以及繼續氫化歷時6h，停止氫化。將催化劑濾出，用MeOH予以清洗，以及濾液於真空下濃縮。使殘餘物溶解於MeOH(15mL)內，且添加20% Pd(OH)2/C(250mg，0.36mmol)，以及在室溫下、於4巴下，繼續氫化歷時16h。將催化劑濾出，用MeOH予以清洗，以及濾液於真空下濃縮。使反應再次溶解於MeOH內，添加20% Pd(OH)2/C(250mg，0.36)，以及繼續氫化歷時3天。將催化劑濾出，用MeOH予以清洗，以及濾液於真空下蒸發以產出如無色油之三級丁基(2-(己基胺基)乙基)胺甲酸酯(2.38g，102%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.89(t，3H)，1.22-1.36(m，6H)，1.41-1.53(m，11H)，2.61(t，2H)，2.75(t，2H)，3.19-3.28(m，2H)，4.97(bs，1H)。
步驟3
(9H-茀-9-基)甲基(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基(己基)胺甲酸酯
將DIPEA(1.79mL，10.2mmol)及(9H-茀-9-基)甲基氯碳酸酯(2.65g，10.2mmol)，添加至配於DCM(40mL)之三級丁基(2-(己基胺基)乙基)胺甲酸酯(2.38g，9.74mmol)之冰浴冷卻的溶液內。反應攪拌伴隨冷卻歷時10min，以及接而於室溫下攪拌歷時1h。添加水(20mL)，振動且使相分離。水相係用DCM(2x20mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的5至30% EtOAc梯度，接著3 CV之配於庚烷的30% EtOAc作為移動相。使用波長264nm來收集產物。收集的餾份係於真空下蒸發以產出如無色油之(9H-茀-9-基)甲基(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基(己基)胺甲酸酯(3.70g，81%)。
LC/MS：m/z：467.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.89(t，3H)，1.06-1.36(m，8H)，1.43(s，9H)，2.78-2.87(m，1H)，2.95-3.08(m，2H)，3.11-3.36(m，3H)，4.18-4.26(m，1H)，4.49-4.63(m，2H)，4.89(bs，1H)，7.3-7.36(m，2H)，7.41(t，2H)，7.59(d，2H)，7.77(d，2H)。
步驟4
(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基乙基)(己基)胺甲酸鹽酸鹽
逐滴地添加乙醯氯(2.84mL，40.0mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(10mL，247mmol)小瓶內，以及攪拌歷時5min。此溶液接著添加至(9H-茀-9-基)甲基(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基(己基)胺甲酸酯(3.7g，7.93mmol)，以及反應係於室溫下攪拌歷時2.5h。於真空中濃縮溶劑以產出如白色固體之(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基乙基)(己基)胺甲酸鹽酸鹽(2.92g，91%)。
LC/MS：m/z：367.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.82-0.97(m，4H)，0.99-1.51(m，7H)，2.68-2.88(m，3H)，3.23-3.39(m，3H)，4.23-4.4(m，2H)，4.52(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.64(d，2H)，7.83-8.09(m，5H)。
(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯
步驟1
甲基4-(2-羥基乙基)苯甲酸酯
將4-(2-羥基乙基)苯甲酸(2.41g，14.5mmol)溶解於MeOH(5mL)內，以及添加H2SO4(0.06mL，1.13mmol)。反應係於120℃微波加熱歷時1h，以及接而於真空中蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc(150mL)內，用8% NaHCO3(aq)(150mL)，鹽水(50mL)予以清洗，用一種相分離器來乾燥，以及於真空中蒸發以產出為灰白的油之甲基4-(2-羥基乙基)苯甲酸酯(2.41g，92%)。
LC/MS：m/z：181.0[M+H]+
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 2.94(t，2H)，3.88-3.94(m，5H)，7.32(d，2H)，7.97-8.02(m，2H)。
步驟2
甲基4-(2-氧乙基)苯甲酸酯
將甲基4-(2-羥基乙基)苯甲酸酯(2.41g，13.37mmol)溶解於DCM(50mL)內，以及添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(6.24g，14.7mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時2h，以及接而藉由添加15% Na2S2O3/NaHCO3 3：2(aq)(50mL)來使反應驟冷，以及強有力地攪拌歷時30min。使相分離，以及水相係用DCM(2x50mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的5至40% EtOAc梯度，接著3 CV之配於庚烷的50% EtOAc作為移動相。使用波長245nm來收集產物。收集產物以及於真空下蒸發以產出如黃色固體之甲基4-(2-氧乙基)苯甲酸酯(0.880g，36.9%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.78(d，2H)，3.93(s，3H)，7.29-7.34(m，2H)，8.03-8.09(m，2H)，9.79(t，1H)。
步驟3
(S)-甲基4-(2-((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)乙基)苯甲酸酯
將(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(中間物A，2.00g，5.56mol)，甲基4-(2-氧乙基)苯甲酸酯(1.09g，6.12mmol)及DIPEA(0.971mL，5.56mmol)溶解於MeOH(4mL)內，以及於室溫下攪拌歷時30min。然後添加氰基硼氫化鈉(1.05g，16.7mmol)及醋酸(0.318mL，5.56mmol)，以及反應係在室溫下攪拌歷時3h。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷。反應用EtOAc(100mL)予以稀釋，攪拌歷時30min，以及使相分離。水相係用EtOAc(100mL)予以萃取。組合的有機相係用鹽水(50mL)來清洗，用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。使殘餘物溶解於DCM(20mL)內，且添加BOC2O(1.290mL，5.56mmol)。混合物係於室溫下攪拌歷時5.5h，以及接而於真空中濃縮。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用10 CV之配於庚烷的10至80% EtOAc梯度作為移動相。使用波長270nm來收集產物。收集產物峰以及於真空下蒸發以產出如灰白固體之(S)-甲基4-(2-((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)乙基)苯甲酸酯(1.84g，54%)。
LC/MS：m/z：611.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.36(d，9H)，2.15-2.26(m，4H)，2.45-2.49(m，2H)，2.75(t，2H)，2.93(dd，1H)，3.01-3.4(m，5H)，3.84(s，3H)，6.97(bs，2H)，7.05-7.17(m，4H)，7.21(d，2H)，7.82(d，2H)，7.85-7.94(m，1H)。
步驟4
(S)-4-(2-((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)乙基)苯甲酸
將(S)-甲基4-(2-((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)乙基)苯甲酸酯(1.84g，2.56mmol)溶解於MeOH(20mL)內，以及添加氫氧化鈉(3.37mL，12.8mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時3天。溶劑(MeOH)接而於真空中濃縮。添加水(50mL)及MeTHF(50mL)，以及用3M HCl(aq)來將pH調整至~2。使相分離，以及水相係用L-MeTHF(50mL)予以萃取。組合的有機相係於Na2SO4(s)上乾燥、過濾以及於真空中蒸發，以產出如灰白固體之S)-4-(2-((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)乙基)苯甲酸(1.53g，100%)。
LC/MS：m/z：597.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.33(s，9H)，2.21(d，4H)，2.38-2.49(m，2H)，2.73(t，2H)，2.83-3.43(m，6H)，6.84-7.26(m，8H)，7.78-7.98(m，3H)，12.80(bs，1H)。
步驟5
(S)-三級丁基4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(S)-4-(2-((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)乙基)苯甲酸(1.24g，1.77mmol)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲四氟硼酸(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate)(0.623g，1.94mmol)及DIPEA(1.54mL，8.83mmol)溶解於DCM(30mL)內，以及於室溫下攪拌歷時5min，接而添加(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基乙基)(己基)胺甲酸鹽酸鹽(中間物C，0.95g，2.12mmol)。反應攪拌歷時2.5h。反應係用8% NaHCO3(aq)(150mL)予以清洗。水相係用DCM(150mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的20至80% EtOAc梯度，接著3 CV之配於庚烷的80% EtOAc作為移動相。收集產物以及於真空下蒸發，以產出如灰白
固體之(S)-三級丁基4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(1.56g，93%)。
LC/MS：m/z：945.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.82(t，3H)，0.87-0.97(m，2H)，1-1.27(m，5H)，1.33(s，9H)，1.38-1.47(m，1H)，2.15-2.27(m，4H)，2.45(dd，1H)，2.69(s，2H)，2.81-2.89(m，1H)，2.9-3(m，1H)，3.01-3.41(m，11H)，4.15-4.27(m，2H)，4.48(d，1H)，6.96(bs，2H)，7.05-7.18(m，6H)，7.30(t，2H)，7.39(t，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.71(dd，2H)，7.8-7.97(m，3H)，8.37-8.51(m，1H)。
步驟6
(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(1.59g，1.68mmol)溶解於THF(15mL)內，以及添加哌啶(1.67mL，16.8mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時3h，以及接而於真空中
濃縮。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用5 CV之配於DCM的4至8%(配於MeOH之2M氨)梯度，接著10 CV之配於DCM的8%(配於MeOH之2M氨)作為移動相。收集產物以及於真空下蒸發，以產出如灰白固體之(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺甲酸酯(1.03g，85%)。
LC/MS：m/z：723.6[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.84(t，3H)，1.19-1.44(m,17H),2.15-2.29(m，4H)，2.45(dd，1H)，2.54(t，2H)，2.65-2.75(m，4H)，2.94(dd，1H)，3.02-3.18(m，2H)，3.18-3.3(m，3H)，3.3-3.4(m，4H)，6.97(bs，2H)，7.05-7.2(m，7H)，7.73(d，2H)，7.79-7.97(m，1H)，8.32(t，1H)。
(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
步驟1
(S)-甲基4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸酯
將(R)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(中間物A，2.17g，6.22mol)，4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.12g，6.84mmol)及DIPEA(1.09mL，6.22mmol)溶解於MeOH(15mL)內，以及於室溫下攪拌歷時1h。然後添加氰基硼氫化鈉(0.782g，12.4mmol)及醋酸(0.392mL，6.84mmol)，以及反應係於室溫下攪拌歷時3h。當用LCMS分析監測顯示轉化未完全時，添加4-甲醯基苯甲酸甲酯(200mg，1.22mmol)以及繼續攪拌歷時3h。接而再次添加4-甲醯基苯甲酸甲酯(200mg，1.22mmol)及氰基硼氫化鈉(200mg，3.18mmol)，以及繼續攪拌歷時18h。藉由添加8% NaHCO3(aq)來使反應驟冷。於真空中濃縮溶劑。使殘餘物溶解於EtOAc(250mL)和8% NaHCO3(aq)250mL)內，振動且使相分離。水相係用EtOAc(250mL)來萃取。組合的有機相係用Na2SO4(s)予以乾燥、過濾以及於真空中蒸發。使殘餘物溶解於DCM(50mL)內，且添加BOC2O(1.63g，7.46mmol)，以及反應係在室溫下攪拌歷時2h。混合物係於真
空中濃縮，然後純化係藉著急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用12 CV之配於庚烷的20至80% EtOAc梯度作為移動相。使用波長265nm來收集產物。產物峰係真空下蒸發以產出如固體之(S)-甲基4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸酯(2.85g，77%)。
LC/MS：m/z：597.5[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.36(d，9H)，2.21(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.95-3.3(m，4H)，3.83(s，3H)，4.33-4.51(m，2H)，6.97(bs，2H)，7.04-7.17(m，4H)，7.22(d，2H)，7.76-7.96(m，3H)。
步驟2
(S)-4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸
將(S)-甲基4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸酯(2.85g，4.77mmol)溶解於MeOH(40mL)內，以及添加氫氧化鈉，3.8M(6.28mL，23.9mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時24h，以及接而於真空中濃縮溶劑(MeOH)。添加
水(75mL)及MeTHF(75mL)，以及用3M HCl(aq)來將pH調整至~2。使相分離，以及水相係用MeTHF(75mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發，以產出如固體之(S)-4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸(2.75g，99%)。
LC/MS：m/z：583.4[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.32-1.42(m，9H)，2.20(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.5-2.55(m，2H)，2.92-3.36(m，4H)，4.27-4.54(m，2H)，6.97(bs，2H)，7.03-7.17(m，4H)，7.19(d，2H)，7.78-8(m，3H)，12.85(bs，1H)。
步驟3
(S)-三級丁基4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(S)-4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苯甲酸
(1.61g，2.76mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲四氟硼酸(0.975g，3.04mmol)及DIPEA(2.41mL，13.8mmol)溶解於DCM(150mL)內，以及於室溫下攪拌歷時5min，然後添加(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基乙基)(己基)胺甲酸鹽酸鹽(中間物C，1.48g，3.31mmol)。反應攪拌歷時1.5h。反應係用8% NaHCO3(aq)(100mL)予以清洗。水相係用DCM(100mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用12 CV之配於庚烷的20至80% EtOAc梯度，接著3 CV之配於庚烷的80% EtOAc作為移動相。收集產物以及於真空下蒸發，以產出如灰白固體之(S)-三級丁基4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(2.38g，93%)。
LC/MS：m/z：931.5[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.82(t，3H)，0.86-0.96(m，1H)，0.99-1.27(m，6H)，1.27-1.48(m，10H)，2.19(s，3H)，2.23-2.35(m，1H)，2.45-2.54(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，2.9-3.05(m，1H)，3.05-3.38(m，8H)，4.16-4.32(m，3H)，4.39-4.56(m，2H)，6.97(bs，2H)，7.02-7.18(m，6H)，7.30(t，2H)，7.39(t，2H)，7.60(t，2H)，7.64-7.76(m，2H)，7.78-7.99(m，3H)，8.37-8.52(m，1H)。
步驟4
(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(S)-三級丁基4-((2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(2.38g，2.55mmol)溶解於THF(25mL)內，以及添加哌啶(2.53mL，25.6mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時20h。溶劑於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於DCM的2.5至8%(配於MeOH之2M氨)梯度，接著3 CV之配於DCM的8%(配於MeOH之2M氨)作為移動相。收集產物以及於真空下蒸發，以產出如灰白固體之(S)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(1.60g，88%)。
LC/MS：m/z：709.5[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 0.84(t，3H)，1.17-1.31
(m，6H)，1.31-1.45(m，11H)，2.20(s，3H)，2.24-2.37(m，1H)，2.51-2.57(m，3H)，2.68(t，2H)，2.91-3.06(m，1H)，3.06-3.4(m，6H)，4.23-4.36(m，1H)，4.4-4.53(m，1H)，6.97(bs，2H)，7.04-7.19(m，6H)，7.72(d，2H)，7.79-7.98(m，1H)，8.28-8.35(m，1H)。
9H-茀-9-基)甲基(3-(4-甲醯基哌啶-1-基)-3-氧丙基)胺甲酸酯
步驟1：
(9H-茀-9-基)甲基3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基胺甲酸酯
將DIPEA(0.910mL，5.21mmol)添加至配於乾DMF(5mL)內哌啶-4-基甲醇(200mg，1.74mmol)、3-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基胺基)丙酸(541mg，1.74mmol)及HATU(660mg，1.74mmol)之經攪拌的溶液內。黃色混合物
係於環境溫度下攪拌過夜。反應混合物係用EtOAc(50mL)稀釋，以及用15% aq NaCl的溶液(50mL)和30% aq NaCl的溶液(50mL)來清洗。使溶劑於真空中蒸發，以及殘餘物係藉由製備式HPLC來純化。在冷凍乾燥之後，將殘餘物再溶解於DCM內，以及添加庚烷。蒸發作用提供如無色固體之標題化合物(378mg，53%)。
LC/MS：m/z：409[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO)d 0.88-1.09(m，2H)，1.51-1.73(m，3H)，2.44(t，2H)，2.47-2.52(m,1H+DMSO peak),2.93(t，1H)，3.18(dd，2H)，3.23(d，2H)，3.80(d，1H)，4.20(t，1H)，4.29(d，2H)，4.37(d，1H)，7.21(t，1H)，7.33(dt，2H)，7.41(t，2H)，7.68(d，2H)，7.89(d，2H)。
步驟2
(9H-茀-9-基)甲基(3-(4-甲醯基哌啶-1-基)-3-氧丙基)胺甲酸酯
將固體戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(413mg，0.97mmol)添加至配於DCM(5mL)內之(9H-茀-9-基)甲基3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙
基胺甲酸酯(362mg，0.89mmol)的溶液內。生成的懸浮液係於環境溫度下攪拌歷時2.5h。將10% Na2S2O3(3mL)、10% NaHCO3(3mL)及DCM(2mL)添加至反應混合物內，混合物強有力地攪拌歷時10min，以及讓其平靜。將層予以分離，以及含有不溶解的鹽類之水相係用DCM予以重複萃取。組合的有機相係於MgSO4上乾燥、過濾及蒸發溶劑以留下之粗製產物(440mg)，粗製產物之使用不需進一步純化。
LC/MS：m/z：407[M+H]+
(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
步驟1
(R)-烯丙基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮、(858mg，3.59mmol)及(R)-烯丙基(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(中間物A，步驟5)(990mg，3.77mmol)
懸浮於NMP(15mL)內，以及加熱至100℃歷時4h。允許反應混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(50mL)和水(50mL)，振動且使相分離。水相係用EtOAc(2x50mL)予以萃取。組合的有機相係用0.1M HCl(aq)(50mL)、水(2x50mL)、鹽水(50mL)來清洗，用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的20至80% EtOAc梯度作為移動相。使用波長270nm來收集產物。將收集的餾份匯合以及於真空下蒸發以產出如灰白固體之(R)-烯丙基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(714mg，45.9%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.9-2.02(m，1H)，2.23(s，3H)，2.41-2.55(m，2H)，2.91-3.09(m，2H)，3.12-3.23(m，2H)，4.48(d，2H)，5.17(d，1H)，5.24-5.32(m，1H)，5.85-5.96(m，1H)，6.97(bs，2H)，7.04-7.15(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.28(t，1H)，8.00(t，1H)。
LC/MS：m/z 433.3[M+H]+
步驟2
(S)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺
將(R)-烯丙基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯
胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(694mg，1.60mmol)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(688mg，4.41mmol)、醋酸鈀(II)(14.4mg，0.06mmol)及三苯膦(50.5mg，0.19mmol)溶解於DCM(7mL)內，以及加熱至35℃歷時1.5h。形成一種懸浮液。添加DCM(50mL)及5% Na2CO3(aq)(50ml)，以及混合物係攪拌歷時15min。使相分離，以及水相係用DCM(50mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。化合物係藉由製備式HPLC於Kromasil C8管柱(10μm 250x50 ID mm)上予以純化，其係使用配於H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2緩衝液之5-45%乙腈梯度於20分鐘期間，且流量為100mL/min。化合物係藉由270nm之UV予以偵測。收集產物餾分，以及冷凍乾燥以產出。586mg的醋酸鹽類。該鹽類係以EtOAc(50mL)與5% Na2CO3(aq)予以攪拌歷時15min，以及接而使相分離。水相係用EtOAc(3x50mL)予以萃取。組合的有機相係於Na2SO4(s)上乾燥、過濾以及於真空中蒸發，以產出如淺黃色固體之(S)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(411mg，73.5%)。手性純度：60% ee，用手性SFC管柱決定：ChiralPak IC(150x4.6mm)，3μm顆粒尺寸，移動相：20% MeOH/DEA 100：0.5配於CO2，120巴，流速4mL/min。
1H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )δ 1.73(bs，2H)，2.01-2.12(m，1H)，2.50(s，3H)，2.64-2.73(m，2H)，2.76-2.86(m，2H)，3.4-3.53(m，2H)，7.19(bs，2H)，7.28-7.41(m，4H)，
8.39(t，1H)。
LC/MS：m/z 349.2[M+H]+
步驟3
(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯
將(S)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(1.19g，3.41mmol)、BOC2O(0.871mL，3.75mmol)及DIPEA(0.596mL，3.41mmol)溶解於DCM(100mL)內，以及於室溫下攪拌歷時18h。反應混合物係用0.1M HCl(aq)來清洗，用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的30至70% EtOAc梯度，接著3 CV之配於庚烷的70% EtOAc作為移動相。使用波長268nm來收集產物。產物係於真空下蒸發以產出如淺灰白固體(1.150g，75%)。
鏡像異構物係使用手性製備式HPLC來純化(管柱：ChiralPak AY(250x20mm)，20μm顆粒尺寸，移動相：庚烷/EtOH/TEA 20/80：0.1，流速120m/min)。收集第一沖提化合物以產出866mg，手性純度：98.6% ee。旋光度
=-6(乙腈，c=1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )δ 1.38(d，9H)，1.88-2(m，1H)，2.23(s，3H)，2.39-2.49(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.09-3.23(m，2H)，6.89(t，1H)，6.97(bs，2H)，7.04-7.15(m，3H)，7.22(d，1H)，8.01(t，1H)。
LC/MS：m/z 449.2[M+H]+
步驟4
(S)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺
逐滴地添加乙醯氯(1.422mL，20mmol)至一冰浴冷卻的MeOH(5mL，123.59mmol)燒瓶內。混合物係攪拌歷時5min，以及接而添加於(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺甲酸酯(866mg，1.93mmol)燒瓶內。反應係於室溫下攪拌歷時45min，以及接而於真空中蒸發。殘餘物係於EtOAc(125mL)與8% NaHCO3(aq)(125mL)內攪拌歷時15min。使相分離，以及水相係用EtOAc(3x125mL)予以萃取。組合的有機相係於Na2SO4(s)上乾燥、過濾以及於真空中蒸發，以產出如灰白固體之(S)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(459mg，68.2%)。手性純度：99% ee，用手性SFC管柱決定：Lux C4(150x4.6mm)，3μm顆粒尺寸，移
動相：35% EtOH/NH3 100：0.5配於CO2，120巴，流速4mL/min。旋光度
=-45.9(CHCl3，c=1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )δ 1.57(bs，2H)，1.78-1.88(m，1H)，2.26(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，6.95(bs，2H)，7.04-7.17(m，4H)，8.14(t，1H)。
LC/MS：m/z 349.2[M+H]+
步驟5
(R)-(9H-茀-9-基)甲基(2-(4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苄醯胺基)乙基)(己基)胺甲酸酯
將(S)-3,5-二胺基-N-(3-胺基-2-(2-甲苄基)丙基)-6-氯吡
-2-甲醯胺(215mg，0.62mmol)、(9H-茀-9-基)甲基(2-(4-甲醯基苄醯胺基)乙基)(己基)胺甲酸酯(中間物H)(293mg，0.59mmol)及DIPEA(0.103mL，0.59mmol)溶解於MeOH(5mL)內，以及於室溫下攪拌歷時1.5h。接而添加氰基硼氫化鈉(38.8mg，0.62mmol)及醋酸(0.101mL，1.76mmol)，以及繼續攪拌歷時3h。藉由添加8%
NaHCO3(aq)來使反應驟冷。添加DCM(25mL)和8% NaHCO3(aq)(25mL)，振動且使相分離。水相係用DCM(25mL)予以萃取。組合的有機相係用一種相分離器來乾燥以及於真空中蒸發。
將殘餘物和BOC2O(0.150mL，0.65mmol)溶解於DCM(5mL)內，以及於室溫下攪拌歷時18h。反應混合物係於真空中濃縮。產物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 50g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的50至100% EtOAc梯度作為移動相。使用波長265nm來收集產物。產物餾份係於真空下蒸發以產出如無色膜之(R)-(9H-茀-9-基)甲基(2-(4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苄醯胺基)乙基)(己基)胺甲酸酯(511mg，93%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )δ 0.82(t，3H)，0.87-0.96(m，1H)，0.99-1.26(m，6H)，1.27-1.5(m,10H),2.19(s，3H)，2.23-2.35(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，2.9-3.04(m，1H)，3.05-3.39(m,10H),4.16-4.32(m，3H)，4.39-4.57(m，2H)，6.88-7.18(m，8H)，7.30(t，2H)，7.39(t，2H)，7.55-7.76(m，4H)，7.77-7.99(m，3H)，8.37-8.52(m，1H)。
LC/MS：m/z 931.4[M+H]+
步驟6
(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯
將(R)-(9H-茀-9-基)甲基(2-(4-(((三級丁氧基羰基)(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)胺基)甲基)苄醯胺基)乙基)(己基)胺甲酸酯(511mg，0.55mmol)溶解於THF(5mL)內，以及添加哌啶(0.543mL，5.49mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時18h。使溶劑於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 50g管柱上進行。使用9 CV之配於DCM的2.5至8%(配於MeOH之2M氨)梯度，接著3 CV之配於DCM的8%(配於MeOH之2M氨)作為移動相。收集產物以及於真空下蒸發以產出如灰白固體之(R)-三級丁基(3-(3,5-二胺基-6-氯吡
-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)(4-((2-(己基胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺甲酸酯(326mg，84%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d 6 )δ 0.84(t，3H)，1.12-1.45(m,17H),2.20(s，3H)，2.24-2.36(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，2.69(t，2H)，2.92-3.05(m，1H)，3.05-3.4(m，7H)，4.22-4.37(m，1H)，4.38-4.54(m，1H)，6.97(bs，2H)，7.03-7.18(m，6H)，7.72(d，2H)，7.79-7.98(m，1H)，8.28-8.35(m，1H)。
LC/MS：m/z 709.4[M+H]+
(9H-茀-9-基)甲基(2-(4-甲醯基苄醯胺基)乙基)(己基)胺甲酸酯
將4-甲醯基苯甲酸(0.81g，5.40mmol)及4-甲基嗎福林(1.424mL，12.95mmol)溶解於THF(10mL)內，以及用冰浴冷卻。逐滴地添加氯碳酸異丁酯(0.700mL，5.40mmol)，混合物攪拌歷時30min，以及添加(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基乙基)(己基)胺甲酸鹽酸鹽(中間物C)(1.739g，4.32mmol)。反應係於室溫下攪拌歷時2.5h。生成的懸浮液係用EtOAc(50mL)及水(50mL)萃取。有機相之清洗係用5%檸檬酸(2x50mL)、10% Na2CO3(aq)(50mL)、鹽水(50mL)，於Na2SO4(s)上乾燥、過濾以及於真空中蒸發。殘餘物之純化係藉著自動化急速層析法，於Biotage® KP-SIL 100g管柱上進行。使用9 CV之配於庚烷的20至80% EtOAc梯度，接著3 CV之配於庚烷的80% EtOAc作為移動相。使用波長260nm來收集產物。產物峰係於真空下蒸發以產出如白色固體之(9H-茀-9-基)甲基(2-(4-甲醯基苄醯胺基)乙基)(己基)胺甲酸酯(1.690g，79%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.82-0.95(m，3H)，1.08-1.46(m，8H)，3.02-3.21(m，3H)，3.48-3.64(m，3H)，
4.16-4.25(m，1H)，4.51-4.74(m，2H)，7.2-7.42(m，5H)，7.5-7.67(m，3H)，7.75(d，2H)，7.93(q，3H)，10.06(s，1H)。
LC/MS：m/z 499.5[M+H]+
4-甲醯基-N-(2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)苯甲醯胺
步驟1
三級丁基2-(己基胺基)乙基胺甲酸酯
將己胺(1020mL，7.76mol)、Na2CO3(206g，1.94mol)及MeCN(2560mL)裝入至10L凸緣燒瓶內。混合物於1h期間加熱至70℃。將配於MeCN(740ml)之三級丁基2-溴乙基胺甲酸酯(371.3g，289.6g活性的，1.29mol)的溶液於1 ½ h期間內，緩緩裝入至混合物內。反應係於70℃下攪拌過夜。使反應冷卻至50℃，以及於真空中濃縮。將水(2100mL)及EtOAc(4200ml)裝入經攪拌的殘餘物內。將層
予以分離，以及有機相係用水(3 x 2100ml)予以清洗。有機相係於真空中濃縮，以及相繼地用水(3 x 870ml)及EtO(3 x 870ml)予以共沸以提供368.6g(315.8g活性的，定量產率)如澄清油的第1階段。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，)δ许4.95(1H，br s)，3.29-3.19(m，2H)，2.71(t，2H)，2.58(t，2H)，1.50-1.40(br.m，11H)，1.35-1.23(m，6H)，0.89(t，3H)。
LC/MS：m/z 245[M+H]+
步驟2
三級丁基2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基胺甲酸酯
將D-木糖(124.3g，0.83mol)、三級丁基2-(己基胺基)乙基胺甲酸酯(步驟1，181.8g，155.8g活性的，0.49mol)、EtOH(5000ml)及DIPEA(110.8mL，0.64mol)裝入10L凸緣燒瓶內。將混合物加熱至35℃歷時1h，直到溶解為止。將AcOH(36.5mL，0.64mol)裝入該溶液內，以及生成的混合物係於在35℃下攪拌歷時15min。於35℃下、在5min期間分批地裝入NaCNBH3(56.1g，0.89mol)至此溶液內。注意到無放熱或氣體散展。反應係在35℃下攪拌過夜。將NaCNBH3(8.0g，0.13mol)裝入至此溶液內，以及於35℃
下攪拌歷時3h。讓反應冷卻至室溫過夜。在10min期間將sat.aq.NaHCO3(1600mL)裝入至混合物內，觀察到輕微的放熱反應。混合物溶液係於室溫下攪拌整個週末期間。於真空中移除EtOH並且和相同量級的第二批(181.8g第1階段)組合用於完成程序(work-up)。將NaCl(311g)裝入至混合物內。有機相係用10% MeOH/DCM(3 x 3000ml)來萃取，以及組合的有機相係於真空中予以蒸發。生成的殘餘物之純化係經由層析法(SiO2，7kg)，填塞，裝載，以及沖提係用5% MeOH/DCM+0.2% 7 N NH3配於MeOH(35L)，50% MeOH/DCM+0.2% 7 N NH3配於MeOH(75L)，接著用65% MeOH/DCM+0.2% 7 N NH3配於MeOH(20L)進行沖洗。將含有餾份的產物組合，於真空中蒸發，以及用MeOH(2 x 500mL)共沸以提供387g(366g活性的，76%)如黃色膠之次標題化合物。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)许6.80(br.s，1H)，4.80-4.30(br.m，3H)，4.22-4.05(br.m，1H)，3.74-3.60(br.m，1H)，3.59-3.48(m，1H)，3.47-3.20(m，6H)，3.08-2.87(br.m，2H)，2.70-2.45(br.m，3H)，1.51-1.35(m，10H)，1.32-1.16(m，7H)，0.85(t，3H)。
LC/MS：m/z 401[M+H]+
步驟3
(2R,3R,4S)-5-((2-胺基乙基)(己基)胺基)戊-1,2,3,4-四醇
將配於二噁烷(1710mL，6.84mol)內之4M HCl在30min期間，於室溫下裝入至配於MeOH(520mL)之三級丁基2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基胺甲酸酯(步驟2，365g，345g活性的，0.91mol)的溶液內，使溫度維持於<31℃。反應係於室溫下攪拌歷時1.5h。反應混合物係於真空中濃縮，以提供485.1g(306g活性的，95%)如紫黑色焦油之次標題化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)许8.41(br.s，3H)，4.20-3.00(br.m，16H)，1.77-1.62(br.m，2H)，1.37-1.17(br.m，6H)，0.87(br.t，3H)。
MS ES：m/z 279[M+H]+
步驟4
4-甲醯基-N-(2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)苯甲醯胺
於室溫下將4-甲醯基苯甲酸(107.6g，0.72mol)及DMF(1400ml)裝入5L凸緣燒瓶內。將4-甲基嗎福林(255.5mL，2.3mol)裝入至此燒瓶內。使混合物在5min期間內冷卻至-15℃。在15min期間將氯甲酸異丁酯(93.4mL，0.71mol)裝入至此，使反應溫度維持於<-10℃。反應係在-10℃至-15℃下攪拌歷時1h。於一個不同的燒瓶內，(2R,3R,4S)-5-((2-胺基乙基)(己基)胺基)戊-1,2,3,4-四醇(步驟3，383.9g，245.7g活性的，0.71mol)在1h期間內，於45℃下，溶解於DMF(1400ml)以及4-甲基嗎福林(123mL，1.1mol)內。在15min期間將含有混合物之步驟3，裝入至該混合的酐混合物內，使反應溫度維持於<-5℃。讓生成的混合物回溫至室溫過夜。在30min期間緩慢地將sat.aq.NaHCO3(2500ml)裝入至反應混合物內。生成的沈澱物係於真空中濃縮。將sat.aq.NaHCO3(1200ml)裝入至殘餘物內，以及於RT下、以DCM(4900ml)攪拌歷時10min。使層分離，以及水相係用13% MeOH/DCM(2870ml)予以萃取。組合的有機相係用sat.aq.NaHCO3(1200ml)予以清洗，以及於真空中濃縮以提供395.3g。將殘餘物與從中間物規模反應回收的10g的粗物料組合，以及純化係經由層析法[SiO2，3kg；裝載及填塞5% MeOH/DCM；沖提係用5% MeOH/DCM(30L)，10% MeOH/DCM(20L)，20% MeOH/DCM(10L)，30% MeOH/DCM(30L)，40% MeOH/DCM(20L)及100% MeOH(80L)]。將含有餾份的產物組合(100L)，以及於真空中濃縮以提供138.4g(112g活性的，39%產率)的次標題化
合物。1H NMR指示81.4 w/w%活性，加上ca.5.5%剩餘的甲醯基苯甲醯胺雜質。HPLC-MS分析指示97.4%純度。將混合的餾分(20L)組合，以及於真空中濃縮以提供46g的物料，根據HPLC具有74.5%純度。此係經由層析法(SiO2，600g)再次純化，用10%-30% MeOH/DCM(18L)來沖提。將產物餾份組合，以及於真空中濃縮，以提供額外的21.0g(20.3g活性的，44%)之次標題化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)：许10.08(s，1H)，8.60(t，1H)，8.02(d，2H)，7.97(d，2H)，4.70-4.20(br.m，4H)，3.66-3.52(m，2H)，3.46-3.34(m，8H)，2.65-2.58(m，2H)，2.51-2.44(m，2H)，1.40-1.28(br.m，2H)，1.19-1.08(m，6H)，0.79(t，3H)。
LC/MS：m/z 411[M+H]+
2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺之酵素性去對稱化.
2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺之酵素性去對稱化係使用碳酸二烯丙酯和一系列的固定脂酶來研究。
固定脂酶篩選：將碳酸二烯丙酯(0.507mL，3.53mmol)添加至配於1,4-二噁烷(30mL)內之2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺(0.60g，3.37mmol)裝入至溶液內。將1.0mL整分部分的此溶液添加至含有表1所述的酵素(0.02g)之10mL的螺旋蓋試管內。該等管子係以500rpm/30℃予以振動歷時3天。各個管子進行取樣，以及透過逆相HPLC(4.6 x 50mm Thermoquest Hypercarb，於260nm之UV偵測)以及手性HPLC(4.6 x 250mm Chiralpak IC3，於260nm之UV偵測)來
分析。
六個篩選的脂酶顯示出在3天之後，超過20%的轉化(表1)。
利用Amano Lipase PS-IM之溶劑篩選：一種利用Amano Lipase PS-IM之溶劑篩選之進行係使用20相對體積的溶劑加上1.1當量的碳酸二烯丙酯，1質量當量的Amano PS-IM，以及0.1g的2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺。在30℃、6天之後，實驗係使用如脂酶篩選(表2)所說明的相同方法來進行取樣。2-(2-甲苄基)丙-1,3-二胺不是非常可溶於非極性溶劑，例如甲基三級丁基醚、庚烷，以及環己烷。然而，
各個溶劑添加THF會使二胺類溶解，以及測試以上1：1溶劑混合物。該結果暗示2-MeTHF提供最佳的鏡像對映選擇性，儘管有一些背景反應。為了使背景2-MeTHF內之羧化作用減到最少，用過量的Amano lipase PS-IM(3質量當量固定脂酶，1.2當量碳酸二烯丙酯，20 vol 2-MeTHF)、於30℃下進行克量級實驗。該反應於3天內進行到完成，以及在完成程序(workup)之後，單離具有85% ee之粗製(R)-單烯丙基胺甲酸酯1-(R)。將粗製產物轉化成對應的D-酒石酸鹽鹽類於乙醇內，使鏡像異構物超越值增高到91.0%(由二胺類為58%整體的產率)。
鈉通道ENaC尤斯室測試(Sodium channel ENaC Ussing chamber test)
於snapwell可滲透性支架(MatTek Corporation,MA,USA,cat no AIR-100-SNP)之空氣-液體界面(ALI)上分化之人類初級支氣管上皮細胞維持於37℃及5% CO2的潮濕孵化器內。每二天更換底側培養基(Basolateral medium)(MatTek Corporation,MA,USA cat no AIR-100-MM-ASY)。每隔一天輕輕地吸出頂面(apical side)上形成的黏液或液體以維持細胞的生存力和性能。
於尤斯室(ussing chamber)內測量管腔/頂部及底側膜之間的跨上皮電壓，該尤斯室係由垂直、自力設計製造的尤斯室、具有前置放大器之DVC-1000 V/C夾鉗(World Precision Instruments)、電極套組(EK1，World Precision Instruments)、Power Lab加上Chart5軟體、水浴加上外部循環，以及碳合氣(carbogen)氣體分配及調控系統所構成。裝置中使用的電極係根據製造商的推薦、使用配於0.9%無菌的NaCl之4%瓊脂糖，而手工地鑄造。
尤斯室(ussing chamber)係用空的snapwell膜(Costar 3407)及電極裝配成，電極係於95%氧和5%二氧化碳存在下、於37℃下、在克裏勃(Kreb)緩衝劑(SIGMA-ALDRICH cat no K3753)內歷時一小時。在此平衡步驟之後，補償該系統的流體阻力和輸入補償。
在實驗之前，用EndOhm裝置(World Precision Instruments)來評估ALI培養物之跨上皮電阻(Trans Epithelial Electric Resistance)(TEER)，使用展現介於400-600歐姆之間的電阻的細胞。
經平衡的室係用一種含有ALI細胞之snapwell予以重裝配，以及在20分鐘之後，將穩定累積劑量的化合物添加至該膜的頂面(apical side)。在最終劑量之後，添加10μM苯紮米(Benzamil)以達最大量。
所有的測試化合物，包括參考化合物，係從配於100% DMSO之10mM的儲備液來進行稀釋，以及添加至不透明的96井平盤(Greiner,Cat No.651201)。以DMSO來製備12個劑量的連續稀釋，開始為3μM，接著為10倍稀釋的步驟。
使用Windows軟體之Chart5來測量添加化合物之後，各短路電流的數值。將資料轉移至Excel，以及使用IDBS XLfit® 5.2(ID Business Solutions Ltd)來分析。測試化合物或參考化合物產生50%抑制作用(曲線IC50)之莫耳濃度係藉著將資料與以下形式的4-參數對數方程式進行配適而衍生：
y=(A+((B-A)/(1+(((10^C)/x)^D))))
A曲線之底部平線區，亦即最終最小的y值
B曲線之頂部平線區，亦即最終最大的y值
C於50%之y值處的log10x的數值。
D斜坡斜率因子(Hill slope factor)。
x已知的x數值。
表1顯示實施例1至14之pIC50數值。
使用Caco-2細胞單層來估計腸的黏膜滲透
Caco-2細胞係生長於96井transwell聚碳酸酯膜插入物內的杜爾貝科改良之伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中歷時15天，直到達到匯聚(confluence)及分化為止。在測量橫越單層之電阻以評估完整性之後，細胞係用HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)清洗二次，以及於37℃下孵育歷時30min。
配於DMSO之測試化合物的儲備液溶液係用HBSS(含有100μM Lucifer Yellow)來稀釋，以達最終濃度10μM；以二重複來執行所有的孵育。為了判定頂部至底側方向(A至B)之藥物運輸的速率，將100μL的測試化合物溶液添加至Transwell插入物之頂部腔室。用300μL的HBSS填滿底側腔室。
為了判定底側至頂部的運輸(B至A)，用300μL的測試化合物溶液填滿底側腔室，以及將100μL的HBSS添
加至頂部腔室。
在平盤於37℃下孵育歷時2h之後，從各腔室移除50μL，以及轉移至96井平盤內以用於在一種合適的平盤讀數器內、測量485nm激發及530nm發射之螢光，以監測單層之完整性。在測試化合物之滲透性分析方面，將3倍體積的冷甲醇添加至各個緩衝劑樣本，以及樣本係於4C離心歷時15分鐘。5μL整分部分的上清液係用於LC/MS/MS分析。
可以使用下列方程式來計算視滲透性(apparent permeability)(Papp，以cm/s之單位計)
該處VA為受體井之體積(以mL計)(頂部(apical)至底側為0.3mL)，面積為該膜的表面積(HTS Transwell-96井可滲透性支架為0.143cm2)，以及時間為以s計之總運輸時間。
測量實施例1至16中各者之頂部至底側方向之視滲透性(中位數A至B Papp，1E-6.cm/s)。任一個實施例沒有偵測到頂部至底側方向之視滲透性。對於經由吸入投藥來遞送ENaC抑制劑而言，展現低滲透性之化合物會是更令人滿意的。
以上作例證的具體例之說明僅意欲使其他熟悉此藝者了解本申請人的發明、其原理，以及其之實施應用，以便其他熟悉此藝者可以容易地修改及應用本發明的許多形式，因其等可以最適合特定用途的必要條件。此說明及
其之具體實施例，雖然表明為本揭示的具體例，但是僅欲為了例示說明之目的。因而，此發明不限於本說明書描述的例示具體例，以及可以不同方式修飾。此外，要瞭解到為了清楚之故，描述於單獨具體例的上下文內之本發明的各種特徵，亦可以予以組合而形成一個單一具體例。相反地，為了簡潔之故，描述於一個單一具體例的上下文內之本發明的各種特徵，亦可以予以組合而形成其之次組合(sub-combinations)。
Claims (13)
- 一種式(I)的化合物：
- 如請求項1之化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中R1為C1-4烷基以及R4和R5二者均為氫。
- 如請求項1或2之化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中A為苯基。
- 如請求項1或2之化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其 中X為-C(=O)-NR4-。
- 如請求項1或2之化合物，其中：R1為C1-4烷基；m為1；A為苯基；X為-C(=O)-NH-；n為2；R2為C1-8烷基；以及R3係選自於下列：
- 如請求項1或2之化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其中R2為正己基。
- 如請求項1之化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係選自於：3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-(((1-(3-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)酜啶-4-基)甲基)胺基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺； 3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲醯基)酜啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)酜啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)丙醯基)酜啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(4-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丁醯基)酜啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-2-(2-甲苄基)-3-((1-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基胺基)丙醯基)酜啶-4-基)甲基胺基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((1-(3-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)丙醯基)酜啶-4-基)甲基胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基) 苄基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；4-(((R)-3-(3,5-二胺基-6-氯4.7.-2-甲醯胺基)-2-(2-甲苄基)丙基胺基)甲基)苯基2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基胺甲酸酯；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥己基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；3,5-二胺基-6-氯-N-((R)-3-((4-((2-(己基((2S,3R,4R)-2,3,4,5-四羥戊基)胺基)乙基)胺甲醯基)苯乙基)胺基)-2-(2-甲苄基)丙基)4.7.-2-甲醯胺；或是其之藥學上可接受的鹽類。
- 一種藥學組成物，其包含如請求項1-7中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
- 如請求項1、2及7中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於療法。
- 如請求項1、2及7中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於治療ENaC(Epithelial Sodium Channel)(上皮鈉通道)媒介的疾病狀態。
- 如請求項1、2及7中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，其係供用於製造供用於治療ENaC媒介的疾病狀態之藥物。
- 一種如請求項1-7中任一項之式(I)的化合物或其之藥學 上可接受的鹽類之用途，其係用於製造於哺乳動物體內治療或預防ENaC媒介的疾病狀態之醫藥品，該哺乳動物係罹患ENaC媒介的疾病狀態或是處於該疾病風險。
- 一種如請求項1-7中任一項之式(I)的化合物或其之藥學上可接受的鹽類，與選自於列表之一個或更多個製劑之組合，該列表包含：‧β腎上腺素受體促效劑；‧毒蕈鹼性受體拮抗劑；‧聯合的(joint)毒蕈鹼性受體拮抗劑及β腎上腺素受體促效劑；‧類鐸受體(toll-like receptor)促效劑；‧腺核苷拮抗劑；‧糖皮質素受體促效劑；‧p38拮抗劑；‧IKK2拮抗劑；‧PDE4拮抗劑；‧趨化激素(chemokine)受體功能的調節劑；‧CRTh2拮抗劑；或是‧滲透劑(osmolyte)。
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