TWI756305B - 化合物 - Google Patents
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Abstract
一種通式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5與X係如本文中定義，其為上皮鈉離子通道(ENaC)之抑制劑，適用於治療或預防呼吸疾病與病症、皮膚病症與眼睛病症。
Description
本發明係有關一種新穎化合物，其具有作為上皮鈉離子通道(ENaC)抑制劑之活性。本發明亦有關一種以此等化合物於治療ENaC所調控之疾病與病症(特別是呼吸疾病與病症)之用途、製備此等化合物之方法、及含其等化合物之醫藥組成物。
人類每天可吸入高達12,000L的空氣，也可能跟隨吸入空氣中的病原菌(細菌、病毒、真菌孢子)。為了保護而對抗此等空氣中的病原菌，肺部已發展出先天防禦機轉，儘可能降低呼吸道感染與定殖的可能性。其中一種機轉為黏液清除系統，藉由纖毛的協調擺動及咳嗽的清除力，將所分泌黏液上推排出呼吸道。肺部這種持續「清除作用」可持續排除吸入的粒子與微生物，藉以降低感染風險。
近年來，已了解黏液膠體的水合作用對黏液清除能力很重要(Boucher 2007；Matsui等人，1998)。正常的健康呼吸道中，黏液膠體通常為97%水與3%固形物，在此等條件下，可藉由黏膜纖毛作用來清除黏液。呼吸道黏膜的水合作用係受到許多離子通道與轉運子的協調活性所調節。經由囊腫纖維化跨膜傳導調節因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR))與鈣激活氯離子傳導(Calcium Activated Chloride Conductance)(CaCC；TMEM16A，亦稱為Anol)及透過上皮Na+通道(ENaC)之Na+吸收所媒介之陰離子平衡(Cl-/HCO3 -)分泌作用，來決定呼吸道黏膜的水合狀態。當離子轉運通過上皮時，水隨滲透性被迫跟隨轉運，因此流體會分泌或被吸收。當離子轉運通過上皮時，水隨滲透性被迫跟隨轉運，因此流體會分泌或被吸收。
在呼吸疾病中，如：慢性支氣管炎與囊腫纖維化，當水合作用下降時，黏液膠體中的固形物%增加，黏液清除性下降(Boucher,2007)。在囊腫纖維化中，當出現CFTR之功能缺失突變時，會降低呼吸道分泌流體的能力，固形物%會上升到15%，咸信會造成小呼吸道阻塞及缺失黏液清除性。此外，已在幾個群體中報告囊腫纖維化中的ENaC活性提高(Knowles等人，1983；Middleton等人，1993)，這種ENaC功能提高已顯示與疾病嚴重性呈相關性(Fajac等人，2004；Leal等人，2008)。提高呼吸道黏液水合作用之策略包括刺激陰離子，藉以分泌流體或抑制Na+吸收。因此，阻斷ENaC之活性將會抑制Na+吸收，並因此增加呼吸道黏膜中的流體累積、與黏液水合、及加強黏液清除機轉。
ENaC表現在腎、直腸、角膜、汗腺與呼吸上皮，其中形成低傳導通道(~4pS)，針對Na+之選擇性比K+高約10倍(Kellenberger 2002)。在通道上的功能突變之缺失與獲得會造成人類疾病，包括假性I型低醛固酮血症(PHA1)，係一種耗鹽症(Chang等人，1996)，及李德爾氏症候群(Liddles’s syndrome)，係一種與鹽滯留及高血壓有關之疾病(Botero-Velez等人，1994)。特別注意在肺生理學上，在ENaC出現功能缺失突變之PHA1患者中觀察到呼吸道黏膜纖毛清除性(MCC)速率高於正常健康族群，通常快了3-4倍(Kerem等人，1999)。此外，此等患者之上呼吸道似乎是「濕的」，比正常者額外含水。此等觀察進一步支持ENaC在人類呼吸道中調節水合作用的顯著角色，即可藉由加強MCC與先天防禦力來傳遞在呼吸道中阻斷ENaC之醫療效力。
阿米洛利(Amiloride)為ENaC之小型阻斷劑，已證實可在健康對照組與CF患者中提高MCC，進一步支持此機轉之生理重要性(App等人，1990)。然而，由於此化合物在肺中的作用效期短(Noone等人，1997)，使得吸入式阿米洛利對臨床療效終點缺少可靠效應(Bowler等人，1995；Graham等人，1993；Knowles等人，1990；Pons等人，2000)。因此特定設計用於長效作用在呼吸道之新穎ENaC阻斷劑預期可即時提供擴大加強MCC，產生長期臨床效益。
用於治療呼吸疾病之吸入式ENaC阻斷劑之設計需挑戰高血鉀症之腎臟副作用可能性(Perazela等人，2000)。ENaC表現在腎臟上皮之 皮質部集合管，且阻斷可造成全身K+累積之通道。因此，需要吸入式ENaC阻斷劑來避免肺部吸入後接觸到腎臟。此點可透過ENaC阻斷劑於肺部之高滯留性來達成，因此僅需投與低劑量，或透過設計可以在到達腎臟之前即快速轉化成活性代謝物之化合物來達成。
ENaC亦已涉及皮膚與眼睛表面之水合作用(Frateschi等人，2010；Thelin等人，2012)。已知有數種ENaC阻斷劑。例如：WO 2011/113894係有關適用於治療發炎或呼吸道阻塞性疾病或促進黏膜水合性之化合物。該化合物係如下式：
其中A為N或CR4a，及R2為鹵烷基。此文獻沒有例舉出任何包含苯并咪唑部份基團之化合物。
WO 2011/079087係有關如下式化合物：
WO 2015/007516、WO 2015/007517與WO 2015/007519均有關如下式化合物：
WO 2016/113168、WO 2016/113167與WO 2016/113169係有關如下式化合物：
WO 2016/113170係有關如下式化合物：
此等文獻中說明之化合物均包含6-鹵基-3,5-二胺基吡
基，且此基團亦為許多其他文獻所說明ENaC抑制劑之結構特色，此等文獻包括WO2013/0664450、WO2013/092674、WO2014/044849、WO2014/177469、WO 2015/003958、WO2015/018754、WO 2011/028740、WO 2007/071396、WO 2007/071400、WO 2008/135557、WO 2009/074575、WO 2009/138378、WO 2009/150137與WO 2012/035158。其他與具有ENaC抑制劑活性之吡
衍生物有關之文獻包括WO 2015/003083、WO 2004/073629、WO 03/070184、WO 03/070182、WO 2006/022935、WO 2007/018640、WO 2008/124491、WO 2009/139948、WO 2005/044180、WO 2005/016879、WO 2005/018644、WO 2005/025496、WO 2005/034847與WO 2013/181232。然而，此等文獻所例舉之每一種化合物均包含6-鹵基-3,5-二胺基吡
基，因此在3-與5-位置具有胺基取代基及6-鹵基取代基之吡
環顯然直到最近仍為ENaC阻斷活性之必要條件。
有些最近文獻係有關ENaC阻斷化合物，其中沒有5-胺基。例如：WO 2017/028926係有關如下式之ENaC抑制性化合物：
及WO 2017/028927係有關如下式之ENaC抑制性化合物：
吾等之早期申請案PCT/GB2017/051815亦有關包含吡
基之化合物，其在3-位置具有一個胺基取代基，其中大多數化合物亦在吡
6-位置具有取代基。
本發明者已驚人地發現，具有6-鹵基-3,5-二胺基吡
或6-經取代-3-胺基吡
之替代結構之化合物亦具有ENaC阻斷活性，且比已知化合物更具有有利性質，特別是與ADME(吸收、排泄、分佈與代謝)相關之性質。
本發明提供一種通式(I)化合物，包括其所有互變異構體、所有鏡像異構物與同位素變異體與鹽類：
其中X-為陰離子；R1為：i. H或鹵基；或 ii. -L1R10，其中L1為：-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-；-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-；-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-、-Z1N(R7)Z2Q1-、-Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-；-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-；-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；-Z1C(O)N(R7)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Z2Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-；-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-；-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-；-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2-或C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-；其中 各Z1、Z2與Z3分別獨立為C1-12伸烷基、C2-12伸烯基、C2-12伸炔基，其中任一者可視需要經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15與NR15R16；各R15與R16分別獨立為H或C1-6烷基或R15與R16可與其所附接的氮原子共同形成5-或6-員雜環，其可視需要再包含一或多個選自N、O與S之其他雜原子；各Q1、Q2與Q3分別獨立為碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中任一者可視需要經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C(O)NR15R16、C(O)OR15與NR15R16，且若在環烷基或雜環基的情況下，則為側氧基，其中R15與R16係如上述定義；n為1至6；各R7與R8分別獨立選自：H與可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代之C1-12烷基，或當一個R7與一個R8或兩個R8基團附接在一個氮原子上時，其等可與該氮原子共同組合形成5-或6-員雜環，其可視需要再包含一或多個選自N、O與S之其他雜原子；R9為H或C1-6烷基；R10為H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)-C(O)OR8、OR7或-C(O)OR7；或選自下列之陽離子：-N(R7)-C(O)-(C1-3伸烷基)-N+(R8)3與-N+(R8)3，此例中，將再需要一個陰離子X-；及R7、R8與R9係如上述定義；或iii. -R12、-OR12-SO2R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(=NR9)NR12R13、-Q1R12-、-Q1OR12-Q1SO2R12、-Q1C(O)OR12、-Q1C(O)NR12R13、-Q1C(=NR7)NR12R13、-Q1Q2OR12、-Q1SO2R12、-Q1Q2C(O)OR12、-Q1Q2C(O)NR12R13或-Q1Q2C(=NR9)NR12R13；其中Q1與Q2係如上述定義；及各R12與R13分別獨立為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或C3-8雜環基，其中任一者可視需要經一或多個選自下 列之取代基取代：鹵基、OR7、C(O)OR7、-N(R7)R8與C(O)N(R7)R8，且若在環烷基或雜環基的情況下，則為側氧基；其中R7、R8與R9係如上述定義；各R2與R3分別獨立為C1-10烷基，其中一或多個-CH2-基團可視需要被-O-、-S-或-NR7-置換，前提是不可置換相鄰之-CH2-基團且其可視需要經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、OH、SH、N(R7)R8、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、OR7與-N(R7)R8，其中R7與R8係如上述定義；R4為H、鹵基、氰基、C1-6烷基、C(O)OR16或C(O)N(R16)R17；其中烷基可視需要經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、-OR7與-N(R7)R8，其中R7與R8係如上述定義；各R16與R17分別獨立為H或C1-6烷基或R16與R17可與其所附接的氮原子共同形成5-或6-員雜環，其可視需要再包含一或多個選自O、N與S之其他雜原子；及R5為H或甲基。
通式(I)化合物具有ENaC阻斷活性，且進一步預期具有下列一種或兩種有利性質。
˙有效之活體內黏膜纖毛清除性。
˙延長的肺滯留性，以減少所需劑量，配合b.i.d.或q.d.投藥下，產生適當抑制ENaC，不會造成高血鉀症。
本說明書中，除非內文中有語言或必要的暗示，否則用語「包含」或其變化，如：「包括」或「涵括」係全包的意義，亦即指明存在所陳述的特徵，但不排除在本發明不同實施例中出現或增加的其他特徵。
本說明書中，提及之「醫藥用途」係指用於投與人類或動物，特別是人類或哺乳動物，例如：馴養或畜養的哺乳動物，用於治療或預防疾病或醫學病症。術語「醫藥組成物」係指適合醫藥用途之組成物，且「醫藥上可接受」係指該製劑適合用於醫藥組成物。其他類似術語可因此同樣解讀。
本說明書內容中，術語「複數個」係指兩個或更多個。
陰離子X-可具有任何負電荷，且將被適當數量的陽離子平衡。因 此，例如：通式(I)化合物中，具有單一負電荷的陰離子的X-將具有1：1比例的陽離子：陰離子，而若陰離子X-具有-2的電荷時，通式(I)化合物中的陽離子：陰離子比例將為2：1。陰離子X-宜為藥理上可接受之陰離子，但其他陰離子亦可能適用，特別是用為合成通式(I)化合物之前體。合適之陰離子X-包括鹵離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、與對甲苯磺酸根。若R1取代基包含呈陽離子之部份基團R10時，將需要其他陰離子X-或具有外加負電荷之陰離子，例如：-2電荷，以平衡通式(I)化合物之電荷。
所有通式(I)化合物均為鹽類。本說明書中，提及式(I)化合物之鹽類時，可指其他鹼性氮原子(例如：附接R7與R8部份基團之氮原子)之鹽類。此等鹽類之抗衡離子係如X-之定義。
或者，當R1、R2或R3包含羧基C(O)OH時，可能形成鹽類。適合此等鹽類之抗衡離子包括鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂與其他金屬離子，及氯、二乙醇胺、乙醇胺、乙基二胺、甲基葡糖胺及綜合說明於Paulekuhn等人(2007)J.Med.Chem. 50：6665-6672與/或彼等習此相關技藝之人士習知之其他習知鹼性加成鹽。有些例子中，R2或R3可包含陰離子性基團，例如：C(O)O-，其可作為苯并咪唑鎓環中N+部份基團之抗衡離子。
本說明書中，術語「C1-6」烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支之完全飽和烴基團。該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、與第三丁基。其他烷基，例如：C1-12烷基與C1-4烷基，係如上述定義，但包含不同碳原子數量。
術語「C2-6烯基」係指具有2至6個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支之烴基團。其實例包括乙烯基、丙-1-烯基、己-2-烯基，等等。其他烯基，例如：C1-12烯基，除了包含指定碳原子數(例如：(例如：1至12個)外，其他均如上述定義。
術語「C2-6炔基」係指具有2至6個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支之烴基團。其實例包括乙炔基、丙-1-炔基、己-2-炔基，等等。其他炔基，例如：C2-12炔基，除了包含指定碳原子數(例如：(例 如：2至12個)外，其他均如上述定義。
術語「C1-6伸烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支之完全飽和烴鏈。伸烷基實例包括-CH2-、-CH2CH2-、CH(CH3)-CH2-、CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-與-CH2CH(CH2CH3)CH2-。其他伸烷基，例如：C1-12伸烷基，除了包含指定碳原子數(例如：(例如：1至12個)外，其他均如上述定義。
術語「C2-6伸烯基」係指包含2至6個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支之烴鏈。伸烯基實例包括-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、CH2CH2CH=CH-、CH2CH=C(CH3)-與-CH2CH=C(CH2CH3)-。其他伸烯基，例如：C2-12伸烯基，除了包含指定碳原子數(例如：(例如：2至12個)外，其他均如上述定義。
術語「C2-6伸炔基」係指包含2至6個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支之烴鏈。伸烯基實例包括-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、CH2CH2C≡C-、CH2C≡CCH2-與-CH2CH≡C-CH2CH2-.)-。其他伸炔基，例如：C2-12伸炔基，除了包含指定碳原子數(例如：(例如：2至12個)外，其他均如上述定義。
術語「碳環」與「碳環基」係指包含3至10個環碳原子之非芳香烴環系，除非另有其他說明，且可視需要包含一或多個雙鍵。碳環基團可為單環或可包含可以稠合或橋連之兩個或三個環。其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基與環己烯基。
本說明書內容中，術語「雜環」與「雜環基」係指包含3至10個環原子且包括至少一個選自N、O與S中雜原子之非芳香環系。該雜環基團可為單環或可包含可以稠合或橋連之兩個或三個環。其實例包括四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶、哌啶基、嗎啉基、哌
基與硫嗎啉基。
本說明書內容中，術語「芳基」與「芳香系」係指具有芳香系特性之含有5至14個環碳原子且包含至多三個環之環系。若芳基包含超過一個環時，並非所有環必需為完全芳香系特性。芳香系部份基團實例為苯、萘、茀、茚滿與茚。
本說明書內容中，術語「雜芳基」與「雜芳香系」係指具有芳香 系特性之含有5至14個環原子，其中至少一個環原子為選自N、O與S之雜原子且包含至多三個環之環系。若雜芳基包含超過一個環時，並非所有環必需為完全芳香系特性。雜芳基實例包括吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑與吲哚啉。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，術語「鹵基」係指氟、氯、溴或碘基團，及「鹵化物」係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
術語「C1-6鹵烷基」用於本文中係指如上述定義之C1-6烷基，其中一或多個氫原子被鹵基置換。任何數量之氫原子均可被置換，至多可達全鹵取代s。其實例包括三氟甲基、氯乙基與1,1-二氟乙基。其他鹵烷基，例如：C1-12鹵烷基，除了包含指定碳原子數(例如：(例如：1至12個)外，其他均如上述定義。
術語「同位素變異體」係指標記同位素之化合物，其與彼等式(I)所示者相同，但其中一或多個原子被具有與天然界中最常見的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子置換，或其中具有天然界中較不常見的原子質量或質量數的原子之比例已增加(後者的觀念稱為「富集同位素」)。可納入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘與氯之同位素，如：2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I(例如：3H、11C、14C、18F、123I或125I)，其等可為天然或非天然同位素。
正規典型(canonical form)的概念係習此相關技藝之人士習知者。因此通式(I)化合物可具有如下正規典型：
這兩種正規典型均包括在本發明範圍內。
R1取代基宜在5-或6-位置，因此通式(I)化合物可為通式(IA)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5與X-係如通式(I)之定義；或通式(IB)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5與X-係如通式(I)之定義。
應注意，由於通式(I)化合物如上述會具有不同典型，因此若R2與R3相同時，則5-與6-位置相等。
有些合適之通式(I)化合物中，R1為：H、鹵基、-R12、-C(O)OR12或-OR12；特別是H、鹵基、或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O(C1-6烷基)、-O(C2-6烯基)或-O(C2-6炔基)，其任一者可視需要經一或多個鹵基取代基取代。
此等化合物中，更宜係R1為H、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷氧基。
此等R1基團實例包括H、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基與三氟甲氧基。
其他合適之通式(I)化合物中，R1為-L1R10。
此等化合物中，L1宜為：-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-；-OZ1-、-OZ1Q1-、-OZ1Q1Z2-；-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-； -C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；-C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1-、C(O)OZ1Q1Z2-；-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-或Q1C(O)Q2Q3Z1-。
有些更合適化合物中，L1為：-Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-；-OZ1-；-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-；-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；或-Q1C(O)Q2-。
其他更合適化合物中，L1為：-Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-；-OZ1-；-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-；-C(O)N(R7)Z1-、C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-或-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-。
有些合適化合物中，其中R1為-LR10，環狀基團Q1、Q2與Q3分別獨立選自：5-與6-員芳基與雜芳基及4至8-員碳環基與雜環基。
更適宜時，Q1、Q2與Q3係選自：苯基、5-與6-員雜芳基及4-至7-員雜環基，亦更宜為苯基、5-與6-員含氮雜芳基及4-至7-員含氮雜環基。
此等雜芳基Q1、Q2與Q3基團實例包括吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基與
唑基，以5-員環，如：咪唑基與
唑基，及尤指吡唑基特別適合。當Q1、Q2或Q3為吡唑基時，其可具有下列立體化學選擇性：
其中a與b表示連接其餘分子。
雜環基Q1、Q2與Q3基團實例包括氮雜環丁烷基、哌啶基、哌
基、與氮雜環丙烷基，以6-員環，如：哌
基與哌啶基更合適。哌啶基為特別合適之雜環基，尤指1,4-哌啶基。
其他更合適之Q1、Q2與Q3基團包括環己基與四氫哌喃基，其中一者可經一或多個選自OH、或NR15R16，尤指OH、NH2或NHCH3之取代基取代。
當L1包含連接Q部份基團之C(O)部份基團時，該Q部份基團可為含氮雜環基環，其中C(O)連接氮原子。
例如：-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-中，Q1宜為利用環氮原子連接-C(O)部份基團之5-或6-員雜環基環。適宜時，Q1為5-或6-員含氮雜環基環，如：哌啶-1-基或吡咯啶-1-基，更宜為哌啶-1-基。適宜時，當Q1為哌啶-1-基時，其餘分子連接哌啶環之4-位置。當Q1為吡咯啶-1-基時，其餘分子可連接吡咯啶環之3-位置。
當L1為-Q1C(O)Q2-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Q2Q3Z1-時，Q2宜為5-或6-員雜環基環，其利用環氮原子連接-C(O)部份基團。適宜時，Q2為哌啶-1-基或吡咯啶-1-基，更宜為哌啶-1-基。適宜時，當Q1為哌啶-1-基時，其餘分子連接哌啶環之4-位置。當Q1為吡咯啶 -1-基時，其餘分子可連接吡咯啶環之3-位置。
然而其他例子中，當L1包含連接Q部份基團之C(O)部份基團時，該Q部份基團可為利用環碳原子連接C(O)部份基團之雜環基。雜環基實例包括5-與6-員環，宜為含氮環，如：哌啶基或吡咯啶基。此時，當Q1為哌啶環時，適宜為哌啶-4-基，因此哌啶之4-位置係連接C(O)部份基團。適宜時，該哌啶氮原子連接其餘分子。這種L1部份基團實例包括C(O)Q1Z1，其中Q1可為哌啶環，其中4-位置連接C(O)，及1-位置連接Z1。
當L1包含連接Q部份基團之-C(O)N(R7)-部份基團時，該Q部份基團宜為雜環基環，例如：5-或6-員含氮雜環基環，其利用環碳原子連接-C(O)N(R7)-部份基團。
例如：當L1為-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-或-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-時，Q1宜為5-或6-員雜環基環，其利用環碳原子連接-C(O)N(R7)-部份基團，及利用環氮原子連接其餘分子。適宜時，Q1為哌啶-4-基或吡咯啶基。當Q1為哌啶-4-基時，其餘分子宜連接哌啶環之1-位置。
其他L1基團中，Q1與/或Q2與/或Q2為哌啶基，其等宜為哌啶-1-基或哌啶-4-基。
當L1包含-Q1Q2-或-Q2Q3-部份基團時，其可能為例如：
其中a與b表示連接其餘分子。
其他-Q1Q2-與-Q2Q3-部份基團實例包括聯苯基，宜為1,1’-聯苯-4-基部份基團。這種-Q1Q2-或-Q2Q3-部份基團宜在每一側各連接一個Z部份基團，例如：-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-。
有些合適化合物中，其中R1為-L1R10，及L1包含Z1，及可視需要包含Z2與Z3，各Z1、Z2與Z3分別獨立為C1-12伸烷基、可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代，有些本發明化合物中，R1為L1R10，及L1包含Z1，及可視需要包含Z2，及可視需要包含Z3部份基團。
化合物中，其中L1為：-Z1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-；-OZ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-；-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-、-Z1N(R7)Z2Q1-、-Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-；-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-；-C(O)Z1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；-Z1C(O)N(R7)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Z2Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-；-C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-；-Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、-Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)O2Q3Z1-；-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1-、 -C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2-、C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-；基團Z1與若存在之Z2與Z3宜包含C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基，其任一者可視需要經一或多個鹵基、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15或NR15R16取代；其中R15與R16係如上述定義。
有些更合適之化合物中，基團Z1與若存在之Z2與Z3包含可視需要經一或多個鹵基、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15或NR15R16取代之C1-6伸烷基；其中R15與R16係如上述定義。
亦更適宜時，基團Z1與若存在之Z2與Z3包含未經取代或經一或多個鹵基、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15或NR15R16取代之C1-4伸烷基，其中各R15與R16為H。通常，Z1與若存在之Z2與Z3包含未經取代或經一或多個OH、鹵基、C(O)NH2或C(O)OH取代之C1-4伸烷基。
有些特別合適之化合物中，Z1與若存在之Z2與Z3係未經取代之C1-4伸烷基。
其他特別合適之化合物中，Z1為經一或多個鹵基、C(O)NH2或C(O)OH取代之C1-4伸烷基。
當L1為：-Z1-、-Q1Z1-(其中Q1係利用環碳原子連接Z1)、-Q1Q2Z1-(其中Q2係利用環碳原子連接Z1)；-OZ1-；-C(O)Q1Z1-，其中Q1係利用環氮原子連接C(O)且利用環碳原子連接Z1；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-時，此等Z1、Z2與Z3部份基團特別合適。
有些通式(I)化合物中，Z1、Z2或Z3可利用環氮原子直接連接環狀基團。此點可能出現在化合物中當R1為L1R10，及L1為：-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、 -C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-；Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-時。
有些此等化合物中，Z1或Z2或Z3基團亦連接R10。在此例中，Z1或Z2或Z3基團可為經一或多個OH基團，宜為經複數個OH基團，例如：2-11個OH基團取代之C1-12伸烷基。通常，OH基團之數量會比伸烷基中碳原子數少一個。
此例中，更適宜為Z1為經2-7個OH基團，例如：5-7個OH基團取代之C1-8伸烷基。
此類合適之Z1或Z2或Z3基團實例包括-CH2[CH(OH)]n-，其中n宜為3-7。最適宜時，Z1或Z2或Z3，其中適當為-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-。
此等化合物中，R10宜為H，因此Z1R10、Z2R10或Z3R10部份基團為-CH2[CH(OH)]n-H，其中n宜為3-7，例如：-CH2-[CH(OH)]4-CH2OH。
其中R1為-L1R10之化合物中，合適之R10基團包括H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)-C(O)-(C1-3伸烷基)-N+(R8)3、-N+(R8)3、OR7或-C(O)OR7。
更適宜時，R10為H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8或-C(O)OR7。
當R10為H時，L1宜為-Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-；-OZ1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-；-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-、 Z1C(O)N(R7)Q1Z2-；-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-；-C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-；-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-；Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-、-C(=NR9)N(R7)Z1-、C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-。
有些更合適之化合物中，當R10為H時，L1為-OZ1，其中Z1係如上述定義，但宜為可視需要如上述經取代之C1-8伸烷基。此等化合物中，Z1更宜為C1-4伸烷基，因此基團-OZ1R10為-O(C1-4烷基)，例如：甲氧基、乙氧基、異丙氧基或第三丁基氧。一項實施例中(例如：用於實例4、7-14與19)，R1為甲氧基。
其他更合適之化合物中，當R10為H時，L1為-Q1-、-Q1Q2-或-C(O)N(R7)Q1-，其中Q1基團，或-Q1Q2-之Q2基團為利用環氮原子連接R10基團之含氮雜環基。此等基團Q1R10或Q2R10基團實例包括：
其中*代表基團與其餘分子之連接點。
一項實施例中(例如，如：用於實例30)，R1為-Q1-H。
一項實施例中(例如，如：用於實例31)，R1為-Q1Q2-H。
-項實施例中(例如，如：用於實例40)，R1為-C(O)N(R7)Q1-H。
其他亦更合適之化合物中，當R10為H時，L1為：-Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-；-OZ1-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2Z1-；-C(O)Z1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-；-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-；-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-或C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-。
其他亦更合適之化合物中，當R10為H，且其包含連接Z1或Z2 或Z3之環狀基團Q1、Q2或Q3時，該環狀基團可為利用環氮原子連接Z1或Z2或Z3之含氮雜環基。此可出現在化合物中，R1為L1R10，及L1為：-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-；-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-；-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-；-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-；-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)7Q1Q2Z2-；-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-；Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-；-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-或-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-時。
此類特別合適之化合物為彼等其中R10為H，及L1為-Q1Z1-、-Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、或-C(O)Q1Z1-；或亦更適宜時，-Q1Z1-、-Q1Q2Z1-或-C(O)N(R7)Q1Z1-。
其中R10為H且其中L1包含直接連接R10之部份基團Z1、Z2或Z3之化合物中，該Z1、Z2或Z3部份基團宜為經複數個OH基團，例如：2至11個OH基團取代之C1-12伸烷基。通常，OH基團數量會比伸烷基中碳原子數少一個； 更適宜在此例中，Z1為經2-7個OH基團，例如：5-7個OH基團取代之C1-8伸烷基。
此類合適Z1基團實例包括-CH2[CH(OH)]n-，其中n宜為3-7。最適宜時，n為5，此時，Z1為-CH2[CH(OH)]4-CH(OH)-，因此基團Z1R10、Z2R10或Z3R10為部份基團-CH2[CH(OH)]4-CH2OH。
其中Z1R10為部份基團-CH2[CH(OH)]4-CH2OH之化合物實例包括彼等其中R1為： -哌啶基-4-基-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)。
-吡唑-4-基-哌啶-4-基-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)。
-C(O)NH-哌啶-4-基-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)。
一項實施例中(例如，如：用於實例46)，R1為-Q1Z1-H。
一項實施例中(例如，如：用於實例47)，R1為-Q1Q2Z1-H。
一項實施例中(例如，如：用於實例49)，R1為C(O)N(R7)Q1Z1-H。
其他其中R10為H之合適化合物包括彼等其中R10附接在部份基團Q1、Q2或Q3之環氮原子或L1基團上之化合物。
當R10不為H時，其中存在之Z1、Z2與Z3可為-(CH2)n-，其中n為1至6或-O(CH2)m-，其中m為1至5。
化合物中，當R10為-C(O)OR7時，L1宜為：-Q1-或-Q1Q2-，其中Q1，或-Q1Q2-中之Q2為碳環基或雜環基，且係利用環碳原子連接R10；或C(O)N(R7)Q1，其中Q1為碳環基或雜環基，且係利用環碳原子連接R10。
此等化合物中，R7宜為C1-6烷基，亦更宜為C1-4烷基，例如：第三丁基。
一項實施例中(例如，如：用於實例25)，R1為-Q1C(O)OR7，其中Q1為哌啶-4-基與R7為第三丁基。
一項實施例中(例如，如：用於實例26)，R1為-Q1Q2C(O)OR7，其中Q1為吡唑-4-基，Q2為哌啶-4-基，及R7為第三丁基。
一項實施例中(例如，如：用於實例36)，R1為C(O)NHQ1C(O)OR7，其中Q1為哌啶-1-基，及R7為當R10為-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2或-N(R7)C(O)OR8-時，L1宜為：-Z1-、-OZ1-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2； -C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-或-C(O)Q1-，其中Q1為碳環基或雜環基，且利用一個環碳原子連接R10；或C(O)Q1Z1-。
化合物中，R10特別適合為-N(R7)R8。
通常，當R10為-N(R7)R8時，各R7與R8分別獨立為H或可視需要經一或多個OH基團取代之C1-8烷基。有些例子中，R7與R8均為H。若R7與R8其中一個或兩個為C1-8烷基時，其可能經複數個OH基團，例如：2-7個OH基團取代。通常，OH基團之數目會比烷基中碳原子數少一個。此類化合物中更適宜為R7與R8其中一個或較佳為兩個均為-CH2[CH(OH)]mCH2OH，其中m宜為2-6。最適宜時，m為4，及此時，R7與/或R8基團為部份基團-CH2[CH(OH)]4-CH2OH。
特別合適之化合物中，R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例29)，L1為-Z1-，及R10為NH2。
一項實施例中(例如，如：用於實例27與28)，L1為-OZ1-，及R10為NH2。
一項實施例中(例如，如：用於實例39)，L1為-C(O)N(R7)Z1-，及R10為NH2。
一項實施例中(例如，如：用於實例41)，L1為-C(O)Q1，及R10為NH2。
一項實施例中(例如，如：用於實例42)，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1，及R10為NH2。
一項實施例中(例如，如：用於實例43與44)，L1為-OZ1-，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例45)，L1為-Z1-，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例48、57、58與61)，L1為-C(O)N(R7)Z1-，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例50、53、54、65與66)，L1為-C(O)Q1，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例51)，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1， 及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例55與56)，L1為-C(O)N(R7)Q1，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例59)，L1為-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例60)，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
一項實施例中(例如，如：用於實例62)，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-，及R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
當R10為-N(R7)C(=NR9)N(R8)2時，各R7與R9宜為H或C1-4烷基，特別是H或甲基，及尤指H；及各R8分別獨立為H或可視需要經一或多個OH基團取代之C1-8烷基。若其中一個或二個R8基團為C1-8烷基時，則其可經複數個OH基團，例如：2-7個OH基團取代。通常，OH基團之數目會比烷基中碳原子數少一個。此類化合物中更適宜為有一個或較佳為兩個R8基團可為-CH2[CH(OH)]mCH2OH，其中m宜為2-6。最適宜時，m為4，且此時，其中一個或較佳為兩個R8基團為部份基團-CH2[CH(OH)]4-CH2OH。
特別合適之化合物中，-N(R7)C(=NR9)N(R8)2為：-NHC(=NH)-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2。
當R10為-N(R7)C(O)OR8時，各R7與R8宜為H或C1-6烷基。更適宜時，R7為H，及R8為C1-6烷基，亦更適宜為C1-4烷基，例如：第三丁基。
亦在其他通式(I)化合物中，R1為-OR12、-SO2R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(=NR9)NR12R13、-Q1OR12-Q1SO2R12、-Q1C(O)OR12、-Q1C(O)NR12R13、-Q1C(=NR7)NR12R14、-Q1Q2OR12、-Q1SO2R12、-Q1Q2C(O)OR12、-Q1Q2C(O)NR12R13或-Q1Q2C(=NR9)NR12R13；合適之基團Q1與Q2係如上所示。
合適之R12與R13基團包括H與可視需要經一或多個選自鹵基與OR7之取代基取代之C1-6烷基。
如上述，各R2與R3分別獨立為C1-10烷基，其中一或多個-CH2- 基團可視需要被-O-、-S-或-NR7-置換，且其可視需要如上述定義經取代。其中可能例如沒有此等取代基或有單一取代基。
適宜時，各R2與R3分別獨立為C1-10烷基，其中一或多個-CH2-基團可視需要被-O-或-S-置換，且其可視需要如上述定義經取代。
R2與R3基團實例包括-(CH2)sCH3或(CH2CH2O)t-H，其均可視需要如上述定義經取代；及其中s為0-9，更宜為0-6，及亦更宜為0-3；及t為1-3，尤指2或3。
特別合適之通式(I)化合物為彼等其中R2與R3相同或相異且均為未經取代之C1-4烷基，例如：甲基或乙基。有些此等化合物中，R2與R3相同且均為甲基或均為乙基。其他此等化合物中，R2與R3其中之一為甲基，及R2與R3中另一個為乙基。
R2與R3之合適取代基包括OH、SH、鹵基、N(R7)R8、C(O)OR7、C(O)N(R7)R8、苯基或吡啶基，其中R7與R8係如上述定義。R2之特別合適取代基包括OH、SH、苯基或吡啶基，特別是OH、苯基、吡啶基、C(O)O-C1-6烷基、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)N(R7)R8，其中各R7與R8為C1-3烷基，或R7與R8與其等附接之氮原子共同形成吡咯啶、哌啶、哌
或嗎啉環。
有些通式(I)化合物中，R2與R3中至少一者為-(CH2)sCH3，其中s係如上述定義，且可視需要經如上述定義的單一取代基取代。
有些此等通式(I)化合物中，R2與R3中至少一者為甲基、乙基、苯甲基、吡啶基甲基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2OH或CH2CH2NH2。
其他特別合適之化合物中，R2與R3中至少一者為-CH2CH2OCH2CH2OH或-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH。
合適之通式(I)化合物中，R4為H、鹵基、氰基或C1-3烷基。更合適之通式(I)化合物中，R4為H、氯、溴、氰基或甲基。特別合適之通式(I)化合物中，R4為H、氯或甲基，及尤指H。
如上所示，R5為H或甲基，更宜為H。
有些通式(I)化合物中，R4與R5均為H。
其他通式(I)化合物中，R4為H，及R5為甲基。
其他通式(I)化合物中，R4為甲基，及R5為H。
其他通式(I)化合物中，R4為鹵基(例如：氯或溴)，及R5為H。
其他通式(I)化合物中，R4為氰基，及R5為H。
有些特別合適之本發明化合物包括彼等具有選自下列之陽離子者：1. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；2. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-氟-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；3. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-氯-1-乙基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；4. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；5. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；6. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；7. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；8. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；9. 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；10.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-(羧酸根基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓11.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-(胺甲醯基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；12.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；13.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓； 14.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；15.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-苯甲基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；16.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-6-氯-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；17.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；18.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-1-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；19.2-[({3-胺基-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；20.2-[({3-胺基-7-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-氯-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；21.2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-氯-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；22.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；23.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；24.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；25.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；26.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(1-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；27.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-胺基乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；28.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-胺基丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；29.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-胺基丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；30.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-(哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；31.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；32.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-甲脒基乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；33.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-甲脒基丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；34.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；35.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲酸；36.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-({1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}胺甲醯基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；37.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；38.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
39.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-胺基丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；40.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-[(哌啶-4-基)胺甲醯基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；41.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-胺基哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；42.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-胺基哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；43.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(2-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；44.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；45.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；46.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；47.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-(1-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；48.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；49.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-({1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；
50.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；51.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；52.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-[4-({雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；53.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}吡咯啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；54.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}吡咯啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；55.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}環己基]胺甲醯基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；56.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}環己基]胺甲醯基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；57.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)(甲基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；58.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(2-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}乙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；59.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-5-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-五羥基-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-3,6,9-三氧雜-12-氮雜
十八碳烷-1-基]胺甲醯基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；60.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-({2-[4'-(2-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]乙基}胺甲醯基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；61.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[(3S)-3-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺基]-3-胺甲醯基丙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；62.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[4-(4-{3-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺基]-3-胺甲醯基丙基}苯基)丁基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；63.2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；64.2-[({3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；65.2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；66.2-[({3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；67.2-[({3-胺基-7-氰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；與如通式(I)定義之陰離子X-。
通式(I)化合物之製法可由通式(II)化合物或其鹽或活化衍生物：
其中R4與R5係如通式(I)之定義；與通式(III)之鹽反應：
其中R1、R2與R3係如通式(I)之定義；及X-係如通式(I)之定義，且可與通式(I)產物之X-相同或相異。
該反應宜於鹼性條件下，於偶合試劑之存在下進行，其可能產生活化酸作為中間物。鹼性條件可由非親核性鹼提供，如：N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三甲基胺。合適之偶合試劑包括O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)或羥基苯并三唑(HOBt)之組合。
有些例子中，可用羰基二咪唑(CDI)作為偶合劑。
其他例子中，可使用咪唑或其鹽(例如：咪唑鹽酸鹽)。
該反應可在約10至50℃之溫度下，更常在15至30℃或室溫下，及於有機溶劑中，如：N,N-二甲基甲醯胺中進行。
當使用CDI偶合劑時，通式(I)化合物之製法可由如上述定義之通式(III)化合物與通式(IV)之活化化合物反應：
其中R4與R5係如通式(I)之定義。
如上討論，該反應宜在約10至50℃之溫度下，更常在15至30℃、或室溫下，及於有機溶劑中，如：N,N-二甲基甲醯胺中進行。
通式(IV)之活化化合物製法可由如上述定義之通式(II)化合物或其鹽與羰基二咪唑(CDI)反應。該反應適宜在有機溶劑中，如：N,N-二甲基甲醯胺中，及於約10至30℃之溫度，更常在15至25℃、或室溫下進行。
若目標之通式(I)化合物所具有R1、R2、R3、R4與/或R5取代基對所採用條件敏感時，當通式(III)化合物與通式(II)化合物或其活化衍生物(例如：通式(IV)化合物)反應時，該通式(III)化合物可包含受保護之R1、R2與/或R3取代基，及/或通式(II)與(IV)化合物可包含受保護之R4與/或R5取代基。此例說明於實例46中，其中由通式(IV)化合物與通式(III)化合物之受保護之衍生物(其中R1為基團LR10，其中L為基團-Q1-Z1-，其中Z1為-CH2[CH(OH)]5-，及R10為H(中間物98))反應，產生通式(I)之受保護之衍生物(中間物99)。中間物98與99中，兩個OH基團藉由形成經取代之1,3-二氧雜環己烷基而受保護。此保護基可經過酸水溶液(例如：鹽酸水溶液)處理而脫除(參見實例46)。同樣地，中間物89與93(其等係通式(III)化合物)係分別由中間物88與92脫除保護基而製成。
通式(II)化合物可由通式(V)化合物水解而製成：
其中R4與R5係如通式(I)之定義，及R21為C1-6烷基或苯甲基。
適宜時，該水解作用為鹼水解作用，因此由通式(V)化合物與鹼反應，宜為強鹼水溶液，如：氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
通式(V)中，R4與R5為H及R21為C1-6烷基或苯甲基之化合物可由通式(XX)環化製成：
其中各R21分別獨立為C1-6烷基或苯甲基。
適宜時，該環化作用係由酸媒介，合宜之酸為乙酸，於加溫下，如：80℃下進行。
通式(XX)化合物可由鈀媒介乙烯基二羥硼酸酯與式(XXI)化合物偶合而製成：
其中R21係如上述定義，及R22為鹵基，特別是Cl、Br或I。
通式(XXI)化合物係習知者，且可自商品取得，或可採用彼等習此相關技藝者習知之方法製得。
有些通式(V)化合物可轉化成其他通式(V)化合物。例如：通式(V)中R4為鹵基之化合物可由通式(V)中R4為H之化合物與鹵化劑(如：N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺)反應而製得。合適之反應條件說明於中間物10、14與161之製法中。有些例子中，例如，如：中間物161之合成法所示，吡咯并吡
環之5-位置之氮可使用三甲基矽烷基乙氧基甲基保護基保護。
通式(V)中R4為鹵基之化合物可轉化成通式(V)中R4為烷基或氰 基之化合物。其中R4為烷基之化合物可由其中R4為鹵基之化合物與有機金屬試劑(例如：二烷基鋅)反應而製得，其說明於下文中間物11之製法中。
通式(V)中R4為氰基之化合物可由通式(V)中R4為鹵基之化合物與亞鐵氰化鉀反應而製得，其說明於中間物166之製法中。因此，應保護吡咯并吡
環之5-位置之氮，例如：使用三甲基矽烷基乙氧基甲基保護基保護。
通式(V)中R4為C1-6烷基及R5為H之化合物可由過渡金屬媒介適當二烷基鋅與通式(V)中R4為鹵基之化合物之偶合作用而製得。適宜時，該過渡金屬為鈀(0)錯化物。
通式(V)中R4為H及R5為甲基之化合物可由過渡金屬媒介通式(XXII)化合物之環化反應製得。
適宜時，該過渡金屬為鈀(0)錯合物。該環化反應宜在碘化亞銅(I)與鹼之存在下進行。
通式(XXII)化合物可由過渡金屬媒介通式(XXI)化合物與炔丙基矽烷之偶合反應製得。
通式(III)化合物可由通式(VII)化合物製備
有些例子中，可與酸反應而脫除保護基R23。此舉適用於烷基氧羰基保護基，例如：當R23為第三丁氧基時。與酸之反應會改變陰離子X-。此外，與酸反應後，式(III)化合物通常呈其酸加成鹽型。
其他保護基，例如：Fmoc(亦即當R23為茀基甲基氧時)，可經過鹼(例如：哌啶或嗎啉)處理而脫除。
有些合適之通式(VII)化合物中，R23為苯甲基氧或茀-9-基甲基氧，及R1包含另一個保護基，例如：第三丁基氧羰基(Boc)，因此兩個保護基在不同條件下均安定。
環狀N(R24)C(O)R23基團實例包括1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基。
個別R23基團實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁基氧、第二丁基氧、第三丁基氧、苯甲基氧、茀基甲基氧與苯基，其可視需要經C(O)OH取代。
當R23與R24與其等所附接之碳與氮原子一起形成此類雜環時，通式(IIIA)化合物可由通式(VII)化合物與肼水合物反應而製得。此反應適宜在醇類溶劑(如：甲醇)及加溫(例如：約60-90℃，通常約75℃)下進行。
有些通式(VII)化合物係已知者。例如：中間物58可依據US 2015/0018313說明之製程合成。
其他通式(VII)化合物之製法可由通式(VIII)化合物：
其中R1與R3係如通式(I)之定義，及R23與R24係如通式(VII)之定義；與通式(IX)化合物反應：R2-X1 (IX)
其中R2係如通式(I)之定義，及X1為脫離基，如：鹵基；或與通式(IXA)化合物反應：R2a-X1 (IXA)
其中X1係如通式(IX)之定義，及R2a為受保護之R2基團。例如：當所需R2基團包含一或多個OH部份基團時，其等可使用標準保護基保護，例如：矽烷基保護基，如：三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)，等等。
當採用經由通式(IXA)化合物之途徑時，通式(VIII)化合物宜為其中R23為可視需要經芳基取代之-O(C1-6)烷基，或R23為可視需要經C(O)OH取代之芳基；及R24為H之化合物；因為此時即可使用酸(如：鹽酸溶液)脫除矽烷基與羰基氧保護基。
有些例子中，當通式(IX)化合物與通式(VIII)中N(R24)C(O)R23為環狀基團(如：1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)之化合物反應時，該反應可伴隨開環反應。因此通式(VIII)中N(R24)C(O)R23為1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基之化合物即可產生通式(VII)中N(R24)C(O)R23為如下式之產物：
有些通式(VIII)化合物為已知者。例如：中間物23(參見下列實例)可採用US 2015/0018314 A1說明之途徑合成。
有些通式(VII)與(VIII)化合物可由其他通式(VII)與(VIII)化合物合成。例如：通式(VIII)中R1為C(O)OR5，其中R5不為H之化合物可經過水解，例如：使用鹼，宜為鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰，轉化成通式(VIII)中R1為C(O)OH之化合物。其中R1為C(O)OH之化合物可與通式(X)化合物反應：
其中R12係如通式(I)之定義，但其不為H，及R25為C1-4烷基之化合物，再轉化成其中R1為C(O)OR12，其中R12不為H之化合物。
這種轉化法舉例說明於下文之中間物81合成法中。
通式(VIII)化合物亦可轉換成具有不同R23與/或R24基團之其他通式(VIII)化合物。例如：當R23為可視需要經芳基取代之O(C1-6)烷基，或R23為可視需要經C(O)OH取代之芳基；及R24為H時，通式(VIII)化合物可藉由例如：與HCl於溶劑(如：二
烷)中反應，水解產生通式(XI)化合物：
其中R1與R3係如通式(I)之定義。此舉例說於由中間物78形成中間物79之合成法中。
可再度保護通式(XI)化合物，以得到新穎之通式(VIII)化合物，例如：與通式(XII)化合物反應：
其中R23係如通式(VII)之定義。該反應可在鹼(如：三甲基胺)之存在下，於極性有機溶劑(例如：二氯甲烷)中，於10至30℃之溫度下，更常在15至25℃下，通常在室溫下進行。此類製程實例為由中間物79形成中間物80之合成法。
通式(VII)與(VIII)化合物亦可由其他通式(VII)與(VIII)，採用下文之中間物66、67、70、71、74、81、86、87、90、91、96、97、157與159說明之製法合成。
因此例如：通式(VII)或(VIII)中R1為鹵基(特別是溴)之化合物可與炔反應，產生通式(VII)中R1為-L1R10之化合物，其中L1包含伸炔基。該反應可使用亞銅(I)鹽，例如：碘化亞銅(I)催化。此點說明於中間物66之合成法中。
通式(VII)或(VIII)中R1為鹵基(特別是溴)之化合物亦可與通式(XX)化合物反應：R1a-X2 (XX)其中R1a係如R1之定義，但其不為鹵基，及X2為有機硼烷基團，例如：4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基。可採用此類反應製備中間物70與74。
通式(VII)與(VIII)中R1為-L1R10，其中L1包含伸烯基、伸炔基或部份飽和碳環基或雜環基部份基團之化合物可經過催化性氫化反應還原，產生式(VII)中L1包含伸烷基或飽和碳環基或雜環基部份基團之化合物。此實例出示於下文中間物67與71之合成法中。
通式(VII)與(VIII)中R1為C(O)OH之化合物可經酯化，產生通式(VII)與(VIII)中R1為C(O)OR12之化合物，其中R12係如上述定義， 但不為H。此實例為中間物81之製法，其中由羧酸衍生物中間物80與1,1-二-第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺反應。
通式(VII)與(VIII)中R1或R3之化合物(通式(VIII)化合物)包含-C(O)OR12或-C(O)OR7基團，其中R12或R7不為H；或-C(O)N(R7)R8基團可經水解轉化成其中R1或R3包含-C(O)OH基團之化合物。有些例子中，可採用鹼水解作用，例如：使用鹼，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。或者，該水解作用可為使用酸(如：鹽酸)之酸水解作用。此例特別適合當R12或R7基團為烷基，如：第三丁基時。
通式(VII)與(VIII)中R1為C(O)OH之化合物可與適當胺或銨鹽反應，轉化成其中R1為-C(O)NR12R13之化合物，其中R12與R13係如上述定義，或其中R1為-L1R10，其中L1為-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-或-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；尤指-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-或-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-；式(VII)與(VIII)中R1為L1R10，其中R10為-N(R7)-C(O)OR8之化合物可經例如：酸水解作用，使用鹽酸，於溶劑(如：二
烷)中水解，轉化成通式(VII)與(VIII)中R1為L1R10之化合物，其中R10為-NH2。此實例為中間物86之合成法。
此等化合物可進一步轉化成通式(VII)與(VIII)中R10為N(H)R7或N(R7)R8之化合物，其中R7為CH2-R7a，及R8為CH2-R8a，及各R7a與R8a分別獨立選自：H與可視需要經一或多個鹵基或OH基團或受保護OH基團取代之C1-11烷基。該轉化反應可使用還原劑(如：氫化物，例如：氰基氫硼化鈉)，與醛或縮醛進行如下所示還原性胺化反應達成：
其中L1係如通式(I)之定義；R7為-CH2R7a，其中R7a為H或可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代之C1-11烷基；及R19為C1-12烷基；及A為通式(VII)或(VIII)化合物之片段，但不包括如下R1：
其他例子中，可改用環狀半縮醛替代醛或縮醛。下列反應圖出示使用6-員半縮醛之實例，產生其中R1為L1-NHR7之化合物，其中R7為(CH2)4CH2OH：
其中A與L1係如上述定義。
若使用大量過量醛、縮醛或環狀半縮醛時，兩個胺氫原子均會被 置換。有些例子中，其可能連續與不同醛、縮醛或半縮醛反應，產生其中R7與R8相異之化合物。
更適宜為此等通式(VII)或(VIII)化合物中，R7a與R8a二者均為可視需要經一或多個鹵基或OH或受保護之OH基團取代之C1-11烷基；最宜為各R7與R8為CH2[CH(OH)]4CH2OH，其中OH基團可視需要保護，例如：形成縮醛，如：亞苯甲基縮醛。
此類反應實例包括中間物86形成中間物87之轉化反應及中間物90形成中間物91之轉化反應。
同樣地，通式(VII)與(VIII)中R1為L1R10之化合物，其中：同樣地，通式(VII)與(VIII)中L1包含利用環氮原子連接R10之部份基團Q1、Q2或Q3且其中R10為C(O)OR7之化合物；可經過水解反應，例如：使用鹽酸，於溶劑，如：二
烷中之酸水解反應，轉化成其中R10為H之化合物。此類反應之實例為由中間物95形成中間物96之製法。
通式(VII)與(VIII)中L1包含利用環氮原子連接R10之部份基團Q1、Q2或Q3及其中R10為H之化合物可轉化成通式(I)中Q1、Q2或Q3部份基團連接Z1、Z2或Z3部份基團之化合物，其中Z1、Z2或Z3為：CH2-C1-11伸烷基、CH2-C2-11伸烯基、CH2-C2-11伸炔基，其中任一者可視需要經一或多個鹵基、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15或NR15R16取代；及各R15與R16分別獨立為H或C1-6烷基；及R10為H；其係類似上述通式(VII)與(VIII)中R1為L1NH2之化合物轉化成通式(VII)與(VIII)中R1為L1N(R7)R8，其中R7為CH2-R7a，及R8為CH2-R8a且各R7a與R8a分別獨立選自：H與可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代之C1-11烷基之化化合物之方法，使用醛、縮醛或環狀半縮醛等效化合物進行還原性胺化反應達成。
更適宜為此等通式(VII)或(VIII)化合物產物中，Z1、Z2或Z3為可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代之CH2-C1-11烷基；及最宜為CH2[CH(OH)]4CH2OH，其中可視需要保護OH基團，例如：形成縮醛，如：亞苯甲基縮醛。
此製程實例示於中間物97之製法中。
通式(VII)與(VIII)中R1為L1R10，及R10為NH2之化合物可與甲脒或其鹽，例如：1,2,4-三唑甲脒鹽酸鹽反應，轉化成其中R10為-NHC(=NR9)N(R8)2之化合物。
通式(VIII)化合物之製法亦可由通式(XIII)化合物：
其中R1與R3係如通式(I)之定義；與通式(XIV)化合物反應：
其中R23係如上述通式(VII)之定義。
該反應宜在鹼(通常為非親核性鹼，例如：胺，如：N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙基胺)與肽偶合劑(例如：HATU、TBTU、HBTU或EDC與HOAt或HOBt之組合)之存在下進行。該反應宜在約10至30℃之溫度下，通常為15至25℃，例如：室溫下進行。合適之反應溶劑包括有機溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
通式(XIII)與(XIV)化合物為已知者，且很容易取得，或可採用彼等習此相關技藝之人士習知之方法製備。
或者，通式(XIII)化合物可由通式(XV)化合物：
其中R1與R3係如通式(I)之定義；採用催化性氫化反應(宜使用鈀觸媒)製得。
該氫化反應宜在1大氣壓及約10至30℃之溫度下，通常為15至25℃，例如：室溫下進行。
通式(XIII)產物可如上述，不需進一步單離或純化步驟，即可直接與通式(XIV)化合物反應。
通式(XV)化合物之製法可由通式(XVI)化合物：
其中R1係如通式(I)之定義，及X2為脫離基，特別是鹵基，如：氯或氟；與通式(XVII)化合物反應：R3-NH2 (XVII)其中R3係如通式(I)之定義。
該反應宜在加壓下，於約30-70℃之溫度下，更常在約40-60℃，通常約50℃下，及於有機溶劑，如：四氫呋喃中進行。
通式(XVI)與(XVII)化合物為已知者，且很容易取得或可採用彼等習此相關技藝之人士習知之方法製備。
另一種製備通式(I)化合物之方法為由通式(XVIII)化合物：
其中R1、R3、R4與R5係如通式(I)之定義；與如上述定義之通式(IX)或(IXA)化合物反應，其係於類似上述彼等說明通式(VIII)化合物與通式(IX)或(IXA)化合物反應之條件下進行。
通式(I)化合物亦可由其他通式(I)化合物合成，例如：採用下文實例10、27-33、35-42與47-62說明之方法。通常，由通式(VI)與(VIII)化合物轉化成其他通式(VI)與(VIII)化合物之方法亦適用於通式(I)化合物，反之亦然。
因此例如：通式(I)中R3包含-C(O)OR7基團，其中R7不為H或-C(O)N(R7)R8基團之化合物可經由水解反應轉化成其中R3包含-C(O)OH或C(O)O-基團之化合物。有些例子中，該水解作用可為鹼水解反應，例如：使用鹼，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，如實例10所示。或者，可採用酸水解反應，例如：使用鹽酸。
通式(I)中R1為L1R10，其中R10為-N(R7)-C(O)OR8之化合物可經由水解反應，例如：使用鹽酸，於溶劑(如：二
烷)中之酸水解，轉化成通式(I)中R1為L1R10，其中R10為-NHR7之化合物。R7宜為H，因此產生通式(I)中R10為NH2之化合物。此製程說明於實例27-29、39、41與42。
通式(I)中R1為LR10，其中L1包含利用環氮原子連接連接R10之部份基團Q1、Q2或Q3，且其中R10為C(O)OR7之化合物可採用類似方法轉化成式(I)中R10為H之化合物，亦即使用鹽酸，於溶劑(如：二
烷)中進行酸水解之方法。此方法說明於實例30、31與40。
式(I)中R1為LR10，及R10為NH2之化合物可進一步轉化成通式(I)中R10為N(R7)R8之化合物，其中R7為CH2-R7a，及R8為CH2-R8a，R7a與R8a其中之一為可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代之C1-11烷基；及另一個R7a與R8a為H或可視需要經一或多個鹵基或OH基 團取代之C1-11烷基。同樣地，通式(I)中R1為LR10，及L1包含利用環氮原子連接R10之部份基團Q1、Q2或Q3及其中R10為H之化合物可轉化成通式(I)中Q1、Q2或Q3利用環氮原子連接Z1、Z2或Z3部份基團之化合物，其中Z1、Z2或Z3為可視需要經一或多個鹵基或OH基團取代之CH2-C1-11烷基；及R10為H。此等轉化反應可採用類似上述通式(VII)與(VIII)化合物說明之方法，使用醛、縮醛或環狀半縮醛等效化合物進行還原性胺化反應來達成。此類反應之化合物實例包括以下方法：實例45，其中由實例29化合物，其中L1為部份基團-Z1-，及R10為NH2，與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖反應，產生產物，其中R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2；及實例47，其中由實例31化合物，其中L1為部份基團-Q1Q2-，其中Q2利用環氮原子連接R10，及R10為H，與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖反應，產生產物，其中L1為Q1Q2Z1，其中Z1為CH2[CH(OH)]4CH2O-；與R10為H。
其中R1為L1R10及R10為NH2之化合物可與甲脒或其鹽，例如：1,2,4-三唑甲脒鹽酸鹽反應，轉化成其中R10為-NHC(=NR9)N(R8)2之化合物。此製程示於實例32與33。
其中R1為C(O)OH之化合物可與適當胺或銨鹽反應，轉化成其中R1為-C(O)NR12R13之化合物，其中R12與R13係如上述定義，或其中R1為-L1R10之化合物，其中L1為-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2--C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；或L1為-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、 -C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-或-C(O)Q1NR(R7)C(O)Z1Q2Z2-，其中Q1為利用環氮原子連接-C(O)部份基團之雜環基環。
該反應宜於鹼性條件下，於偶合試劑之存在下進行。鹼性條件可由非親核性鹼(如：N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或三甲基胺)提供。合適之偶合試劑包括O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)或羥基苯并三唑(HOBt)之組合。
此類反應說明於實例35至38、48-60、65與66。
有些本發明化合物，如：實例35，L1為-C(O)N(R7)Z1-，其中R7為H，及Z1係如上述定義；R10為-N(R7)-C(O)OR8；R7為H，及R8係如上述定義。
有些本發明化合物，如：實例36，L1為-C(O)N(R7)Q1-，其中R7為H，及Q1為利用環氮原子連接R10之雜環基；R10為-C(O)OR7，其中R7係如上述定義。
有些本發明化合物，如：實例37，L1為-C(O)Q1-，其中Q1為利用環氮原子連接C(O)及利用環碳原子連接R10之雜環基；R10為-N(R7)-C(O)OR8；R7為H，及R8係如上述定義。
有些本發明化合物，如：實例38，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1-，其中R7為H，Z1係如上述定義，Q1為利用環碳原子連接R10之雜環基；R10為-N(R7)-C(O)OR8；R7為H，及R8係如上述定義。
有些本發明化合物，如：實例48、57與58，L1為C(O)N(R7)Z1，其中R7為H或甲基，及Z1係如上述定義；R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者均為經一或多個OH基團取代之C1-12烷基。
有些本發明化合物，如：實例49，L1為C(O)N(R7)Q1Z1，其中R7為H，Q1利用環碳原子連接-C(O)N(R7)-及利用環連接Z1，Z1為經一或多個OH取代之C1-12伸烷基；R10為H。
有些本發明化合物，如：實例50、53、54、65與66，L1為C(O)Q1，其中Q1利用環氮原子連接C(O)；R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者 均為經一或多個OH基團取代之C1-12烷基。
有些本發明化合物，如：實例51，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1-，其中R7為H；Z1係如上述定義，Q1利用環碳原子連接R10，R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者均為經一或多個OH基團取代之C1-12烷基。
有些本發明化合物，如：實例52，L1為-C(O)Q1Z1-，其中Q1利用環氮原子連接C(O)部份基團，及Z1如上述定義；R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者均為經一或多個OH基團取代之C1-12烷基。
有些本發明化合物，如：實例55與56，L1為-C(O)N(R7)Q1-，其中R7為H，Q1利用環碳原子連接-C(O)N(R7)-及利用環氮原子連接R10；R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者均為經一或多個OH基團取代之C1-12-烷基。
有些本發明化合物，如：實例59，L1為-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2，其中R7為H，Z1、n與Z2係如上述定義；R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者均為經一或多個OH基團取代之C1-12烷基。
有些本發明化合物，如：實例60，L1為-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-，其中R7為H，Z1、Q1、Q2與Z2係如上述定義；R10為N(R7)R8，其中R7與R8二者均為經一或多個OH基團取代之C1-12烷基。
與通式(I)、(VII)或(VIII)中R1為C(O)OH之化合物反應之胺或銨鹽說明如下。例如：通式(XXX)之胺：
其中R7與R8係如通式(I)之定義；L1係如通式(I)之定義，且利用Z1部份基團之胺或Q1部份基團之環氮原子與H連接；可由受保護之通式(XXXI)化合物製備：
其中R7與R8係如通式(I)之定義，L1係如通式(XXX)之定義，及R30為胺保護基，如：茀基甲基氧羰基(Fmoc)、丁基氧羰基(Boc)或苯甲基氧羰基(Cbz)。脫除化合物之保護基時，若其中R30為Cbz時，可利用氫化反應，或若R30為如：Boc或Cbz之保護基時，則與酸，如：鹽酸或氫溴酸反應，或若R30為如：Fmoc之保護基時，則與弱鹼，如：嗎啉或哌啶反應。
當R7與/或R8為基團-CH2[CH(OH)]4CH2OH時，其可如通式(XXXI)化合物中受保護，例如：呈亞苯甲基縮醛。
通式(XXXI)中R7與/或R8為基團-CH2[CH(OH)]4CH2OH(可呈受保護之亞苯甲基縮醛)之胺可與通式(VII)或(VIII)化合物反應。所得產物中，當保護基R23為對酸敏感之基團，如：Boc時，可使用酸同時脫除保護基R23與亞苯甲基縮醛保護基。然而有些例子中，可能需要兩個步驟脫除保護基，其中R23基團以氫化反應脫除，隨後再使用酸處理來脫除亞苯甲基縮醛。當保護基R23為如：Fmoc之基團時，其可能如上述採用鹼處理來脫除。隨後需使用酸處理來脫除亞苯甲基縮醛之保護。
可用於與通式(I)、(VII)或(VIII)化合物反應以轉化成其他通式(I)、(VII)或(VIII)化合物之其他中間物製法說明於下文中。
通式(I)化合物為ENaC阻斷劑，因此適用於治療或預防呼吸疾病與病症。
因此，本發明另一態樣係提供一種用於醫學之通式(I)化合物。
適宜時，通式(I)化合物可用於治療或預防由ENaC媒介之疾病或病症。
亦提供：
˙一種用於治療或預防呼吸疾病與病症之通式(I)化合物。
˙一種用於治療或預防皮膚病症或眼睛病症之通式(I)化合物。
本發明進一步提供：
˙一種以通式(I)化合物於製備治療或預防呼吸疾病與病症之醫藥上之用途。
˙一種以通式(I)化合物於製備治療或預防皮膚病症或眼睛病症之醫藥上之用途。
亦提供：
˙一種治療或預防呼吸疾病與病症之方法，該方法包括對需要此等治療之患者投與有效量之通式(I)化合物。
˙一種治療或預防皮膚病症與眼睛病症之方法，該方法包括對需要此等治療之患者投與有效量之通式(I)化合物。
可以使用通式(I)化合物治療之呼吸疾病與病症包括囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張症(包括非囊腫纖維化支氣管擴張症)、氣喘與原發性纖毛運動障礙。
可以使用本發明化合物治療之皮膚病症包括乾癬、異位性皮膚炎與魚鱗癬症。
可以使用本發明化合物治療之眼睛病症包括乾眼症。
本發明化合物具有良好ENaC阻斷活性。其等特別適合治療呼吸疾病，因為其等於肺中具有延長的滯留時間。此外，活體內實驗已顯示，使用本發明化合物治療時，可顯著提高黏膜纖毛清除性。
接受治療之患者宜為哺乳動物，更宜為人類。
通式(I)化合物可呈醫藥組成物投藥，因此在本發明另一態樣中提供一種包含通式(I)化合物與醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物。其他醫藥活性物質若視為適當或建議用於所治療或預防的疾病或病症時，亦可包含在內。
載劑(或若存在超過一種時的各載劑)必需為可接受者，其意義為可與調配物中其他成份相容且對接受者無害。
調配物包括彼等適合經口、直腸、鼻、支氣管(吸入)、局部(包括皮膚、穿皮式、滴眼液、經頰與舌下)、陰道或非經腸式(包括皮下、肌內、靜脈內與皮內)投藥者，且可採用習此藥學技藝之人士習知之任何方法製備。
投藥途徑將隨所治療的病症而定，但較佳組成物係調配成供經口、鼻、支氣管或局部投藥。
該組成物之製法可由上文所定義之活性劑與載劑共同組合。通常，調配物之製法可由活性劑與液態載劑或細碎固態載劑或二者共同均勻組合，然後若需要時，可使產物塑成型。本發明延伸至製備醫藥組成物之方法，其包括由通式(I)化合物與醫藥上可接受載劑或媒劑結合或組合。
本發明之經口投藥調配物可呈分離單位，如：膠囊、藥包或錠劑，其分別包含預定量之活性劑；呈粉劑或粒劑；活性劑於水性液體或非水性液體中形成之溶液或懸浮液；或呈水包油性液態乳液或油包水性液態乳液；或呈團藥(bolus)，等等。
經口投藥之組成物(例如：錠劑與膠囊)中，術語「可接受之載劑」包括媒劑，如：常見之賦形劑，例如：結合劑，例如：糖漿、金合歡膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯啶酮(Povidone)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基鈉纖維素、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖與澱粉；填料與載劑，例如：玉米澱粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉與藻酸；及潤滑劑，如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈉與其他金屬硬脂酸鹽、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、矽油、滑石、蠟類、油類與膠體矽石。亦可使用調味劑，如：薄荷、冬青油、櫻桃香料與類似物。可能需要添加著色劑，使劑型容易辨識。亦可採用相關技藝上習知之方法包覆錠劑。
錠劑可視需要使用一或多種附屬成份，藉由壓錠或模塑製成。壓錠製法可由呈自由流動型式之活性劑，如：粉末或顆粒，可視需要與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或勻散劑混合，於合適之機器中壓製。模塑之錠劑可由粉狀化合物使用惰性液態稀釋劑濕化後之混合物，於合適之機器中模塑。錠劑可視需要包覆包衣或畫線，且可調配成緩慢或控制釋放活性劑。
其他適合經口投藥之調配物包括在調味之基質(通常指蔗糖與金合歡膠或黃蓍膠)中包含活性劑之口含錠；在惰性基質(如：明膠與甘油)、或蔗糖與金合歡膠中包含活性劑之軟糖；及在合適液態載劑中包 含活性劑之漱口水。
式(I)化合物更適宜局部投藥至肺部、眼睛或皮膚。因此根據本發明提供一種醫藥組成物，其包含通式(I)化合物，可視需要與一或多種局部用可接受之稀釋劑或載劑組合。
局部施用至皮膚時，通式(I)化合物可製成乳霜、油膏、凝膠、溶液或懸浮液，等等。可用為藥物之乳霜或油膏調配物係習此相關技藝習知之常見調配物，例如：說明於標準藥學教科書者，如：British Pharmacopoeia。
可利用氣霧劑調配物局部投藥至肺部。氣霧劑調配物通常包含懸浮或溶解於合適之氣霧劑推進劑，如：氯氟碳(CFC)或氫氟碳(HFC)中之活性成份。合適之CFC推進劑包括三氯單氟甲烷(推進劑11)、二氯四氟甲烷(推進劑114)、與二氯二氟甲烷(推進劑12)。合適之HFC推進劑包括四氟乙烷(HFC-134a)與七氟丙烷(HFC-227)。推進劑通常佔總吸入式組成物重量之40%-99.5%，例如：40%-90%。調配物可包含賦形劑，包括共溶劑(例如：乙醇)與界面活性劑(例如：卵磷脂、三油酸山梨糖醇酐酯與類似物)。其他可能之賦形劑包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甘油與類似物。氣霧劑調配物係包裝在罐子中，並利用計量閥傳送合適劑量(例如：由Bespak、Valois或3M供應者或由Aptar、Coster或Vari供應者)。
亦可利用非加壓式調配物，如：水溶液或懸浮液達到局部投藥至肺部。此等可利用霧化器投藥，例如：其可為手持式及可攜帶式或可家庭用或醫院用(亦非可攜帶式)。調配物可包含賦形劑，如：水、緩衝劑、張力調整劑、pH調整劑、界面活性劑與共溶劑。懸浮液體與氣霧劑調配物(不論加壓或不加壓)通常均包含細粉型本發明化合物，例如：D50為0.5-10μm，例如：約1-5μm。粒度分佈可採用D10、D50與D90值代表。粒度分佈之D50中間值之定義為將分佈切成一半時的微米粒度。來自雷射粒徑分析儀的測定值將以體積分佈更精確說明，因此採用此過程得到之D50值更有意義地以Dv50值表示(體積分佈之中間值)。本文所採用Dv值係指採用雷射粒徑分析儀測定之粒度分佈。同樣地，雷射粒徑分析儀所採用之D10與D90值係取平均Dv10與Dv90值， 且分別指在D10值以下之10%分佈粒度，及在D90值以下之90%分佈粒度。
亦可利用乾粉調配物局部投藥至肺部。乾粉調配物將包含細粉型之本揭露之化合物，通常質量平均直徑(MMAD)為1-10μm或D50為0.5-10μm，例如：約1-5μm。呈細粉型之本發明化合物粉末可由微粉化製程或類似之細磨法製備。可採用噴射氣流磨粉機進行微粉化，如：彼等由Hosokawa Alpine製造者。可使用雷射粒徑分析儀(例如：Malvern Mastersizer 2000S儀器)測量所得粒度分佈。調配物通常包含局部用可接受之稀釋劑，如：乳糖、葡萄糖或甘露糖醇(較佳為乳糖)，通常粒度相當大，例如：質量平均直徑(MMAD)為50μm或以上，例如：100μm或以上或D50為40-150μm。本文所採用術語「乳糖」係指含乳糖之組份，包括α-乳糖單水合物、β-乳糖單水合物、α-乳糖無水物、β-乳糖無水物與非晶型乳糖。乳糖組份可採用微粉化、過篩、研磨、壓縮、凝集或噴霧乾燥來加工。亦包括可自商品取得之各種不同乳糖型式，例如：Lactohale®(吸藥級乳糖；DFE Pharma)、InhaLac®70(用於乾粉吸藥器之過篩乳糖；Meggle)、Pharmatose®(DFE Pharma)與Respitose®(過篩之吸藥級乳糖；DFE Pharma)等產品。一項實施例中，乳糖組份係選自下列各物組成之群中：α-乳糖單水合物、α-乳糖無水物與非晶型乳糖。較佳係乳糖為α-乳糖單水合物。
乾粉調配物亦可包含其他賦形劑。因此在一項實施例中，根據本揭露之乾粉調配物包含硬脂酸鎂或鈣。此等調配物可具有優異之化學與/或物理安定性，尤其當此等調配物亦包含乳糖時。
乾粉調配物通常採用乾粉吸藥(DPI)裝置傳送。乾粉傳送系統實例包括SPINHALER®、DISKHALER®、TURBOHALER®、DISKUS®、SKYEHALER®、ACCUHALER®與CLICKHALER®。其他乾粉傳送系統實例包括ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL乾粉吸藥器、MICRODOSE、PULVINAL、 EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR與PROHALER。
一項實施例中，通式(I)化合物係呈微粉化乾粉調配物提供，例如：包含合適等級之乳糖。
因此，本發明一項態樣提供一種醫藥組成物，其包含呈粒狀之通式(I)化合物與粒狀乳糖組合，該組成物可視需要包含硬脂酸鎂。
一項實施例中，通式(I)化合物係呈微粉化乾粉調配物提供，其包含合適等級之乳糖與硬脂酸鎂，填入如：DISKUS之裝置中。適宜時，此等裝置為多劑量裝置，例如：該調配物係填入泡殼包，用於多劑量裝置，如：DISKUS。
另一項實施例中，通式(I)化合物係呈微粉化乾粉調配物提供，例如：包含合適等級之乳糖，填入硬殼膠囊中，用於單劑量裝置，如：AEROLISER。
另一項實施例中，通式(I)化合物係呈微粉化乾粉調配物提供，包含合適等級之乳糖與硬脂酸鎂，填入硬殼膠囊中，用於單劑量裝置，如：AEROLISER。
另一項實施例中，提供呈細粉狀之通式(I)化合物，用於吸藥劑型，其中粉末係呈D50為0.5-10μm之細粒，例如：約1-5μm，其等係改由細磨法替代噴射氣流磨粉機微粉化製得，例如：噴霧乾燥、噴霧冷凍、微粉化、高壓均質化、超臨界流體結晶法、超音波結晶法或此等方法之組合，或可採用相關技藝用於產生空氣動力粒度為0.5-10μm之細粒之其他合適之粒子形成法。所得粒度分佈可採用雷射粒徑分析儀(例如：Malvern Mastersizer 2000S儀器)測定。該等粒子可僅包含化合物或與有助於加工之其他合適賦形劑組合。所得細粒可形成最終調配物，供傳送給人類或可視需要進一步使用其他合適賦形劑調配，促進呈可接受之劑型傳送。
本發明化合物亦可經直腸投藥，例如：呈栓劑或灌腸藥，其包括水性或油性溶液及懸浮液與乳液及泡沫狀物。此等組成物係依彼等習此相關技藝之人士已知之標準製程製備。例如：栓劑之製法可由活性成份與常用之栓劑基質(如：可可奶油或其他甘油酯)混合。此時，由 藥物與合適無刺激性賦形劑混合，該等賦形劑在常溫下呈固體，但在直腸溫度下則呈液體，因此會於直腸中熔化而釋出藥物。此等物質為可可奶油與聚乙二醇。
通常，計畫用於局部投藥至眼睛之組成物係呈滴眼劑或眼藥膏，通式(I)化合物之總量將為約0.0001至低於4.0%(w/w)。
投與根據通式(I)之供局部眼睛投藥之組成物將調配成溶液、懸浮液、乳液與其他劑型。通常以水溶液較佳，因為調配容易，且患者有能力藉由將一至兩滴溶液滴至眼睛患部，很容易投與此等組成物。然而，組成物亦可為懸浮液、黏性或半黏性凝膠、或其他型態之固體或半固體組成物。對難溶於水之化合物而言，可能以懸浮液較佳。
眼睛之另一種投藥法為在眼球玻璃體內注射通式(I)化合物之溶液或懸浮液。此外，亦可利用眼睛植入物或插入物傳送通式(I)化合物。
投與根據通式(I)之組成物亦可包括各種不同其他成份，包括(但不限於)：張力劑、緩衝劑、界面活性劑、安定聚合物、防腐劑、共溶劑與黏度形成劑。通式(I)之合適醫藥組成物包括使用張力劑與緩衝劑調配之本發明化合物。通式(I)之醫藥組成物可進一步視需要包括界面活性劑與/或緩和劑與/或安定聚合物。
可使用各種不同張力劑來調整組成物之張力，較佳係將眼用組成物調至天然淚液之張力。可添加例如：氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、簡單糖類，如：右旋糖、果糖、半乳糖、與/或簡單多元醇，如：糖醇類，甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、與氫化澱粉水解物至組成物中，達到接近生理張力。此等張力劑用量將隨所添加之特定製劑而定。然而通常組成物之張力劑含量將足以使最終組成物具有眼科可接受之滲透壓(通常約150-450mOsm，較佳為250-350mOsm，及最佳為約290mOsm)。通常，本發明張力劑之含量佔2至4%w/w之範圍內。本發明較佳張力劑包括簡單糖類或糖醇類，如：D-甘露糖醇。
可添加適當緩衝劑系統(例如：磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)至組成物中，以防止在pH在儲存條件下偏移。特定之濃度將隨所採用之製劑而定。然而較佳係選擇可使目標pH維持在pH 5至 8範圍內之緩衝劑，更佳之目標pH為pH 5至7。
可視需要使用界面活性劑來傳送較高濃度之通式(I)化合物。界面活性劑功能在於溶解化合物及安定膠體勻散液，如：膠束溶液、微乳液、乳液與懸浮液。可視需要使用之界面活性劑實例包括聚山梨酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、polyosyl 40硬脂酸酯、聚氧基蓖麻油、四丁酚醇(tyloxapol)、Triton、與單月桂酸山梨糖醇酐酯。本發明使用之較佳界面活性劑為親水性/親脂性/平衡「HLB」在12.4至13.2範圍者，且可接受用於眼睛用途，如：TritonX114與四丁酚醇(tyloxapol)。
可加至通式(I)化合物之眼用組成物中之其他製劑為鎮痛劑，其功能為作為安定聚合物。安定聚合物應為優先局部用於眼睛之離子性/帶電荷實例，更明確言之，在其表面上帶有負電荷之聚合物，因此可具有ζ電位(--)10-50mV之物理安定性，可以於水中形成勻散液(亦即水可溶)。本發明之較佳安定聚合物為來自交聯聚丙烯酸酯家族之聚電解質或(若超過一種時)聚電解質群，如：卡波姆(carbomer)與Pemulen(R)，明確言之Carbomer 974p(聚丙烯酸)，0.1-0.5%w/w。
亦可在通式(I)化合物之眼用組成物中添加其他化合物，以提高載劑之黏度。黏度增效劑實例包括(但不限於)：多醣類，如：玻尿酸與其鹽類、硫酸軟骨素與其鹽類、葡聚醣、纖維素家族之各種不同聚合物；乙烯基聚合物；及丙烯酸聚合物。
局部眼用產品通常呈多劑量型包裝。因此需要防腐劑來預防使用期間之微生物汙染。合適之防腐劑包括：苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、十二烷基二甲基苄基溴化銨(benzododecinium bromide)、對羥基苯甲酸甲基酯、對羥基苯甲酸丙基酯、苯基乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、聚季銨鹽(polyquaternium)-1、或彼等習此相關技藝者已知之其他製劑。此等防腐劑之用量通常為0.001至1.0%w/v。單位劑量之通式(I)組成物係無菌，但通常不防腐。因此此等組成物通常不含防腐劑。
醫學操作員或其他習此相關技藝者即可決定通式(I)化合物之合適劑量，因此即指任何特定醫藥調配物中應該包括之本發明化合物用量(不論是否呈單位劑型)。
通式(I)化合物可與一或多種其他適用於治療或預防呼吸疾病與病症之活性劑組合。
此類其他活性劑可包括在上述醫藥組成物中，但亦可分開投藥，不論與通式(I)化合物同時或提早或延後均可。
因此，本發明另一態樣係提供一種包含通式(I)化合物與其他適用於治療或預防呼吸病症之產品，其係呈組合製劑，供同時、依序或分開用於治療ENaC媒介之疾病或病症，尤指呼吸疾病或病症，例如：上述一種疾病與病症。
亦提供通式(I)化合物與其他適用於治療或預防呼吸病症之組合，其係呈組合製劑，供同時、依序或分開用於治療ENaC媒介之疾病或病症，尤指呼吸疾病或病症，例如：上述一種疾病與病症。
可包括在醫藥組成物或與通式(I)化合物形成組合製劑之其他合適活性劑包括：β2腎上腺素受體促效劑，如：間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、舒喘靈(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)與吡布特羅(pirbuterol)；抗組織胺，例如：組織胺H1受體拮抗劑，如：氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)與氯苯那敏(chlorpheniramine)或H4受體拮抗劑；阿法鏈道酶(dornase alpha)；皮質類固醇，如：波尼松(prednisone)、波尼松隆(prednisolone)、去氟膚輕松(flunisolide)、丙酮曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)與糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)； 白三烯拮抗劑，如：孟魯司特(montelukast)與扎魯司特(zafirlukast)；CFTR修復療法，例如：CFTR增效劑，如：伊維卡托(Ivacaftor)與CFTR矯正劑，如：鲁瑪卡托(Lumacaftor)與特賽卡托(Tezacaftor)；TMEM16A調控劑，特別是TMEM16A增效劑；抗生素。
現在將參考無限制性之實例與圖示，更詳細說明本發明，其中：圖1為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例14化合物處理之綿羊肺部，在劑量107μg/kg(▲)與250μg/kg(˙)與水(■)下之99mTc-SC之清除性。
圖2為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例4化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量158μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖3為連續兩個圖出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例50化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性：A-化合物50，劑量6μg/kg(˙)、3μg/kg(▲)與24μg/kg(◆)與水(■)；B-重覆劑量之化合物50，3μg/kg BiD(˙)與13μg/kg(▲)與水(■)。
圖4為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例47化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量28μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖5為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例48化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量26μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖6為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例49化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量31μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖7為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例45化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量26μg/kg(˙) 與水(■)比較。
圖8為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例46化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量25μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖9為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例51化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量25μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖10為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例31化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量25μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖11為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例41化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量25μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖12為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例52化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量15μg/kg(˙)與水(■)比較。
圖13為出示實例70之綿羊MCC實驗結果之圖示，其顯示經過實例44化合物處理之綿羊肺部之99mTc-SC之清除性，由劑量19μg/kg(˙)與水(■)比較。
所有涉及對濕度敏感之試劑之反應均在氮蒙氣下，採用標準真空管線技術與烘乾之玻璃器皿進行。反應使用來自商品之無水溶劑，且操作法及層析法中使用HPLC級溶劑。水係採用Elix UV-5系統純化。所有其他試劑均由供應商直接提供，未先經純化即使用。所報告之產率已經過LC/MS純度(由UV(215nm)或ELS檢測法測定)校正，除非另有說明。密封管反應係在厚壁Ace加壓管中進行。微波實驗係採用Biotage Initiator+鉗口密封Biotage微波瓶進行。快速管柱層析法係採用Biotage Isolera 4，使用Biotage SNAP KP或SNAP Ultra管柱進行。NMR光譜係於Bruker Avance III HD 500MHz或Bruker Avance III HD 250MHz，使用溶劑作為內部氘鎖定物進行。除非另有說明，否則係在室溫下記錄光譜。
分析性LC/MS係於下列系統上進行：系統A：固定相：Kinetex Core-Shell C18 2.1 x 50mm，5μm，40℃；檢測UV 215nm-ELS-MS；移動相：A，水+0.1%甲酸；B，MeCN+0.1%甲酸；梯度(A：B比例，時間)：95：5-0：100，1.20min；100：0，0.10min；100：0-5：95，0.01min；流速：1.2ml/min；系統B：固定相：Phenomenex Gemini-NX C18 2.0 x 50mm，3μm，60℃；檢測UV 215nm-ELS-MS；移動相：A，2mM碳酸氫銨pH 10；B，MeCN；梯度(A：B比例，時間)：99：1-0：100，1.80min；100：0，0.30min；100：0-1：99，0.20min；1：99，1.20min；流速：1.0ml/min；系統C：固定相：Phenomenex Kinetex-XB C18 2.1 x 100mm，1.7μm，40℃；檢測UV 215nm-ELS-MS；移動相：A，水+0.1%甲酸；B，MeCN+0.1%甲酸；梯度(A：B比例，時間)：95：5-0：100，5.30min；100：0，0.50min；100：0-5：95，0.02min；5：95，1.18min；流速：0.6ml/min；系統D：固定相：Waters CSH C18 2.1 x 100mm，1.7μm，40℃；檢測UV 215nm-ELS-MS；移動相：A，5mM乙酸銨pH 7；B，MeCN；梯度(A：B比例，時間)：95：5-0：100，5.30min；100：0，0.50min；100：0-5：95，0.02min；5：95，1.18min；流速：0.6ml/min。
製備性HPLC純化法係依下列條件進行：方法A：固定相：Waters Sunfire 30 x 100mm，10μm；檢測UV 215與254nm；移動相A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸；梯度：5-95%溶劑B，歷經14min；流速：40ml/min；方法B：固定相：Waters Sunfire 30 x 100mm，5μm；檢測UV 215與254nm；移動相A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸；梯度：2-12%溶劑B，歷經12min；流速：40ml/min；方法C：固定相：XSelect CSH C18 30 x 100mm，5μm；檢測UV 220nm；移動相A：水+0.1%TFA；B：MeCN+0.1%TFA；梯度：5-15%溶劑B，歷經21min；流速：42ml/min； 方法D：固定相：XSelect CSH C18 30 x 100mm，5μm；檢測UV 220nm；移動相A：水+0.1%TFA；B：MeCN+0.1%TFA；梯度：2-15%溶劑B，歷經12min；流速：42ml/min；方法E：固定相：XSelect CSH C18 30x 100mm，5μm；檢測UV 220nm；移動相A：水+0.1%TFA；B：MeCN+0.1%TFA；梯度：10-35%溶劑B，歷經10min；流速：42ml/min。
全文中之下列縮寫與術語具有指定定義：
AcOH 冰醋酸
br 寬
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CV 管柱體積
dd 雙重雙峰
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDC.HCl N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ELS 揮發性光散射
ESI 電噴灑電離化
EtOAc 乙酸乙酯
FMOC 茀基甲基氧羰基
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-氧化物六氟磷酸鹽
HBTU 3-[雙(二甲基胺基)甲基鎓]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽
HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HPLC 高效液相層析法
LC/MS 液相層析法-質譜
m 多峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NMR 核磁共振
Ph 苯基
q 四裂峰
RT 室溫
Rt 滯留時間
s 單峰
SCX 強陽離子交換
SPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
t 三裂峰
t-Bu 第三丁基
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
XPhos-Pd-G2 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
取含3,5-二胺基-6-氯吡
-2-羧酸甲基酯(40.0g,197mmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(84ml,400mmol)、SPhos(8.11g,19.7mmol)、乙酸鈀(II)(2.22g,9.87mmol)與K3PO4(83.8g,395mmol)之水：MeCN(2：3,350ml)混合物於80℃下攪拌2h後，讓其冷卻至RT。過濾收集之固體隨後使用EtOAc(100ml)與水(100ml)洗滌後，真空乾燥，產生產物，呈褐色固體(36.7g,76%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.15(d,J=12.2Hz,1H),6.79(s,4H), 5.97(d,J=12.2Hz,1H),3.91(q,J=7.0Hz,2H),3.72(s,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=239[MH+],Rt=0.88min,UV純度=98%。
取含3,5-二胺基-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物1(98%，36.6g,151mmol)之AcOH(360ml)溶液於80℃下加熱16h。讓反應冷卻至RT後，真空濃縮。殘質與甲苯(2 x 100ml)共沸。所得殘質溶於CH2Cl2：MeOH(4：1,600ml)後，於50℃下加溫。添加活性碳(5g)後，所得混合物於50℃下攪拌0.5h。讓混合物冷卻後，通過寅氏鹽(Celite)墊片過濾。濾液真空濃縮，產生產物，呈褐色固體(20.2g,68%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),7.50(d,J=3.8Hz,1H),7.05(s,2H),6.42(d,J=3.7Hz,1H),3.84(s,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=193[MH+],Rt=0.76min,UV純度=98%。
取LiOH水溶液(1.0M,210ml,210mmol)加至含3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物2(20.2g,105mmol)之MeOH(300ml)混合物中。所得混合物於50℃下加熱16h後，讓其冷卻至RT。過濾收集固體，然後使用水與MeOH洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(15.6g,79%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),8.62-6.43(m,3H),6.18 (d,J=3.6Hz,1H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=179[MH+],Rt=0.96min,UV純度=97%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(5.00g,27.2mmol)、CDI(6.61g,40.7mmol)與1H-咪唑鹽酸鹽(1：1)(3.12g,29.9mmol)之DMF(80ml)混合物於RT下攪拌16h。再加CDI(2.00g,12.3mmol)，該反應再於RT下攪拌1h。反應混合物使用水(350ml)稀釋後，於RT下再攪拌5min，然後於RT下靜置0.5h。所得混合物過濾後，收集之固體使用水洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈黃/橙色固體(3.30g,52%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.69(s,1H),8.74(t,J=0.9Hz,1H),7.94(t,J=1.4Hz,1H),7.63(dd,J=3.8,2.3Hz,1H),7.44(s,2H),7.08(dd,J=1.5,0.8Hz,1H),6.52(dd,J=3.8,1.3Hz,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=229[MH+],Rt=0.65min,UV純度=97%。
取三甲基(丙-2-炔-1-基)矽烷(332mg,2.96mmol)加至加壓管中含3,5-二胺基-6-氯吡
-2-羧酸甲基酯(500mg,2.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(170mg,0.25mmol)、CuI(47mg,0.25mmol)與三乙基胺(520μl,3.7mmol)之DMSO(5ml)溶液中。管子密封後，於60℃下加熱2h。讓反應冷卻至RT，然後於RT下攪拌16h，再於60℃下攪拌2h。反應混合物 使用EtOAc(20ml)與水(20ml)稀釋後，通過寅氏鹽墊片過濾。濾液分相後，有機相使用水(2 x 50ml)與鹽水(100ml)萃取，然後經Na2SO4脫水，及真空濃縮成黏稠橙/褐色油狀物。粗產物經矽石管柱(50g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1CV；0-46%，6CV；46-67%，2CV；67%，1CV；67-100%，3CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(330mg,44%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.12(s,4H),3.72(s,3H),1.84(s,2H),0.13(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=279[MH+],Rt=1.11min,UV純度=92%。
取第三丁醇鉀(141mg,1.26mmol)加至含3,5-二胺基-6-[3-(三甲基矽烷基)丙-1-炔-1-基]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物7(92%，318mg,1.05mmol)之THF(25ml)溶液中。反應混合物於回流下攪拌1h，添加第三丁醇鉀(141mg,1.26mmol)後，該反應再於回流下加熱1h。反應混合物使用EtOAc(100ml)稀釋後，使用飽和NH4Cl水溶液(50ml)、水(50ml)與鹽水(50ml)萃取。有機相經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，1CV；0-7%，2CV；7-9%，1CV；9-41%，4CV；41-83%，3CV；100%1CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(105mg,40%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 11.35(s,1H),6.97(s,2H),6.22-6.02(m,1H),3.81(s,3H),2.35(d,J=1.0Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=207[MH+],Rt=0.82min,UV純度= 82%。
取LiOH水溶液(1.0M,1.0ml,1.0mmol)加至含3-胺基-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物8(82%，100mg,0.40mmol)之MeOH(4ml)溶液中。反應混合物於50℃下攪拌1h。然後添加LiOH水溶液(1.0M,1.0ml,1.0mmol)，反應混合物再於65℃下攪拌1h。讓反應混合物冷卻後，真空濃縮。所得殘質溶於水(5ml)中後，使用稀HCl水溶液酸化至pH 3。混合物靜置於RT下64h後，過濾。所得固體使用水(2ml)洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈褐色固體(85mg,>99%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),6.91(br.s,2H),6.14(s,1H),2.36(s,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=193[MH+],Rt=0.64min,UV純度=90%。
取含3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物2(98%，1.50g,7.65mmol)與NIS(1.84g,8.16mmol)之丙酮(30ml)混合物於RT下攪拌2h。再加NIS(350mg,1.56mmol)，該反應再於RT下攪拌0.5h。反應混合物真空濃縮成黑色固體。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，採用下列梯度溶離(%MeOH，管柱體積)：0%，1CV；0-3.5%，4CV；3.5%，2CV；3.5-4.4%，1CV。合併所需溶出份，與真空濃縮。所得物質再經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃/橙色固體(591mg, 24%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),7.72(s,1H),7.21(s,2H),3.88(s,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=319[MH+],Rt=0.94min,UV純度=100%。
以2分鐘時間滴加含二甲基鋅之甲苯溶液(2.0M,0.88ml,1.8mmol)至冷卻(0℃)之含3-胺基-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物10(280mg,0.88mmol)與Pd(Pt-Bu3)2(45mg,0.09mmol)之THF(5ml)懸浮液中。反應混合物於0℃下攪拌30min後，讓其回升至RT。再加二甲基鋅之甲苯溶液(2.0M,0.88ml,1.8mmol)與含Pd(Pt-Bu3)2(45mg,0.09mmol)之THF(2ml)溶液，所得混合物於RT下攪拌10min。添加飽和NaHCO3水溶液(10ml)後，添加EtOAc(30ml)。混合物通過寅氏鹽墊片過濾後，分相。有機相經水(3 x 80ml)與鹽水(80ml)萃取後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10CV，依線性梯度從0上升至100%EtOAc溶離。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(85mg,46%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),7.25(dd,J=2.3,1.2Hz,1H),7.03(s,2H),3.85(s,3H),2.17(d,J=1.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=207[MH+],Rt=0.85min,UV純度=99%。
取LiOH水溶液(1.0M,1.0ml,1.0mmol)加至含3-胺基-7-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物11(110mg,0.53mmol)之MeOH(1ml)混合物中。反應於50℃下加熱1h後，讓其冷卻至RT。所得混合物過濾後，固體使用水洗滌，及真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(91mg,84%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.80(s,1H),8.68-6.32(m,3H),2.12(s,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=193[MH+],Rt=0.77min,UV純度=98%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物12(90mg,0.45mmol)、CDI(110mg,0.67mmol)與1H-咪唑鹽酸鹽(1：1)(56mg,0.53mmol)之DMF(2ml)混合物於RT下攪拌1h。再加CDI(50mg,0.31mmol)。讓反應再繼續1h。反應混合物使用水(4ml)稀釋後，過濾。固體使用水洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(83mg,75%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),8.84(s,1H),8.00(t,J=1.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.41-7.37(m,1H),7.12-7.08(m,1H),2.22(d,J=1.1Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=243[MH+],Rt=0.78min,UV純度=98%。
取含3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物2(98%，1.00g,5.10mmol)與NCS(0.561g,4.20mmol)之DMF(15ml)混合物於40℃下攪拌2h。再加NCS(50mg,0.37mmol)，該反應再於40℃下攪拌2h。反應混合物分溶於水(100ml)與EtOAc(100ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 100ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，以8份管柱體積，依線性梯度從100：0上升至90：10，然後以5份管柱體積保持90：10等濃度溶離。合併所需溶出份，及蒸發。所得殘質懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,20ml)後，過濾。濾液再經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-20%，8CV；20-37%，8CV；37-100%，5CV；100%，1CV。取過濾的固體溶於DMSO：MeCN(2：1)後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併來自兩支管柱之所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黃色固體(222mg,19%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(s,1H),7.68(s,1H),7.24(s,2H),3.87(s,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=227[MH+],Rt=0.88min,UV純度=100%。
取LiOH水溶液(1.0M,1.9ml,1.9mmol)加至含3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物14(220mg,0.97mmol)之 MeOH(3ml)混合物中。反應混合物加熱至50℃ 2h後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液過濾後，收集之固體使用最少量之MeOH與水洗滌。所得固體真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(191mg,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.37(s,1H),8.39-7.10(m,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=213[MH+],Rt=0.81min,UV純度=97%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物15(190mg,0.869mmol)、CDI(211g,1.30mmol)與1H-咪唑鹽酸鹽(1：1)(100mg,0.956mmol)之DMF(4ml)混合物於RT下攪拌0.5h。再加CDI(50mg,0.31mmol)，讓反應於RT下再攪拌0.5h。反應混合物使用水(6ml)稀釋，然後於RT下攪拌20min。所得懸浮液過濾後，收集之固體使用水洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈黃/橙色固體(164mg,72%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.98(s,1H),8.80(s,1H),7.99(t,J=1.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(s,2H),7.12(dd,J=1.5,0.8Hz,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=263[MH+],Rt=0.82min,ELS純度=100%。
取含2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙酸(1.70g,9.73mmol)、HATU(4.07g,10.7mmol)與DIPEA(3.39ml,19.5mmol)之DMF(20ml)溶液於RT 下攪拌20min。添加含1-N-乙基-5-氟苯-1,2-二胺(1.05g,9.73mmol)之THF(10ml)溶液，所得混合物於RT下攪拌16h。反應混合物倒至飽和NaHCO3水溶液(80ml)上。添加EtOAc(100ml)與水(50ml)後，分相。水相使用EtOAc萃取(2 x 50ml)後，合併之有機相使用水(4 x 50ml)與鹽水(50ml)洗滌，然後經Na2SO4脫水，過濾及蒸發，產生中間物，呈黑色油狀物(4g)。取中間物溶於乙酸(30ml)後，於60℃下加熱4h。讓反應混合物冷卻至RT後，於RT下攪拌16h。所得混合物蒸發，然後取所得殘質分溶於EtOAc(150ml)與水(100ml)之間。水相使用EtOAc萃取(50ml)後，合併之有機相使用水(4 x 50ml)與鹽水(50ml)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發成黑色固體(4g)。固體溶於最少量之CH2Cl2/MeOH中後，於矽石(9g)上蒸發。粗產物經矽石管柱(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，以10份管柱體積，從100：0依線性梯度上升至95：5溶離。合併所需溶出份，及蒸發成黑色固體(2.9g)。所得固體溶於EtOAc(100ml)，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 x 50ml)與水(50ml)萃取後，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發成黑色固體(2.5g)。固體溶於最少量之CH2Cl2/MeOH後，於矽石(10g)上蒸發。物質進一步經矽石管柱(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10份管柱體積，從0：100依線性梯度上升至100：0溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈粉紅色固體(1.78g,62%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.01(ddd,J=9.9,8.9,2.5Hz,1H),4.42(d,J=5.9Hz,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.45-1.20(m,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=294[MH+],Rt=0.92min,UV純度=100%。
取碘甲烷(497μl,7.98mmol)加至加壓管中含N-[(1-乙基-6-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺甲酸第三丁基酯，中間物17(780mg,2.66mmol)之MeCN(12ml)懸浮液中。管子密封後，於75℃下加熱4h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮，產生產物，呈淺黃色固體(1.16g,99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.14-8.04(m,2H),7.94(t,J=5.2Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),4.73(d,J=5.4Hz,2H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),4.08(s,3H),1.38(d,J=11.2Hz,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=308[M+],Rt=0.87min,UV純度=99%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,3.3ml,13.2mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-6-氟-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物18(1.16g,2.66mmol)之MeCN(5ml)溶液中。反應於RT下攪拌0.5h後，真空濃縮。固體與MeCN(10ml)共沸，然後真空乾燥，產生產物，呈黃/綠色固體(870mg,88%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.21(s,3H),8.25-8.14(m,2H),7.69(td,J=9.3,2.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.70(q,J=7.2Hz,2H),4.19(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=208[M+],Rt=0.14min,ELS純度=100%。
取含N-酞醯基甘胺酸(2.15g,10.5mmol)、TBTU(3.52g,11.0mmol)與三乙基胺(2.31ml,13.0mmol)之DMF(30ml)混合物於RT下攪拌45min。添加含5-氯-1-N-乙基苯-1,2-二胺(1.70g,9.96mmol)之THF(20ml)溶液，所得混合物於RT下攪拌18h。添加混合物至飽和NaHCO3水溶液(100ml)中，造成淺褐色固體從溶液中沉澱。濾出固體，使用水洗滌，及真空乾燥。所得固體於MeCN中磨製後，過濾，及真空乾燥，產生中間物，呈淺粉紅色固體(5.4g)。所得固體分批加至乙酸(30ml)中。所得懸浮液於100℃下加熱45min後，讓其經過16h冷卻至RT。所得懸浮液過濾，使用EtOAc洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈淺粉紅色固體(585mg)。固體懸浮於MeCN(5ml)中後，添加MeCN：水(1：1,1ml)。所得懸浮液過濾後，固體真空乾燥，產生產物，呈淺粉紅色固體(430mg,13%)。濾液再過濾一次後，固體使用EtOAc洗滌，及真空乾燥，產生第二批產物，呈淺粉紅色固體(2.00g)。固體懸浮於MeCN(20ml)後，添加MeCN：水(1：1，5ml)。所得懸浮液過濾後，固體真空乾燥，產生第二批產物，呈淺粉紅色固體(1.33g,38%)。兩批產物懸浮於MeCN中後，真空濃縮，及真空乾燥，產生產物，呈淺粉紅色固體(1.76g,51%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 8.02-7.85(m,4H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.39(q,J=7.1.Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=340[M(35Cl)H+],342[M(37Cl)H+],Rt=1.12min,UV純度=99%。
取含2-[(6-氯-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物20(600mg,1.77mmol)與碘甲烷(330μl,5.30mmol)之MeCN(6ml)混合物於75℃下，於密封管中加熱1.5h後，讓其冷卻至RT。添加碘甲烷(165μl,2.65mmol)後，反應於80℃下加熱5h。讓反應冷卻至RT後，過濾，產生之固體使用MeCN洗滌，及真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(644mg,73%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=8.9Hz,1H),7.91(ddt,J=18.3,5.8,3.1Hz,4H),7.79(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),5.40(s,2H),4.74(q,J=7.2Hz,2H),4.14(s,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=354[M(35Cl)+],356[M(37Cl)+],Rt=0.90min,UV純度=97%。
取肼水合物(446μl,9.17mmol)加至加壓管中含6-氯-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物21(640mg,1.33mmol)之MeOH(8ml)懸浮液中。管子密封，於75℃下加熱3h後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液過濾，固體使用MeOH(10ml)洗滌。濾液真空濃縮，產生橙色固體，其懸浮於CH2Cl2(10ml)中後，過濾，使用CH2Cl2徹底清洗。所得固體懸浮於CH2Cl2(10ml)。添加幾滴MeOH，懸浮液進行音波處理。所得懸浮 液過濾後，固體真空乾燥，產生產物，呈灰白色固體(360mg,77%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),4.60(q,J=7.2Hz,2H),4.25(s,2H),4.06(s,3H),2.52-2.10(s,2H+DMSO),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=224[M(35Cl)+],226[M(37Cl)+],Rt=0.16min,ELS純度=100%。
中間物23係依據文獻中之製程合成(US 2015/0018314 A1)。
取碘甲烷(590μl,9.47mmol)加至加壓管中含2-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物23(1.59g,4.74mmol)之MeCN(13ml)之懸浮液中。混合物於80℃下加熱4h後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液於氮氣流下縮減至接近其原來的一半體積。過濾收集固體後，再使用MeCN(3ml)洗滌，產生產物，呈白色固體(1.99g,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01-7.84(m,5H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),5.37(s,2H),4.71(q,J=7.1Hz,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=350[M+],Rt=0.87min,UV純度= 99%。
取肼水合物(1.17ml,24.0mmol)加至含2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物24(2.29g,4.80mmol)之MeOH(25ml)懸浮液中。混合物於75℃下加熱1h。反應真空濃縮，所得固體懸浮於CH2Cl2：MeOH(10：1)。過濾收集固體，及使用CH2Cl2洗滌。濾液真空濃縮，產生產物，呈淺褐色固體(1.60g,96%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(d,J=9.1Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.58(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,2H),4.03(s,3H),3.91(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=220[M+],Rt=0.14min,ELS純度=100%。
中間物26係依據文獻中之製程合成(WO 2009019506 A1).
取碘甲烷(381μl,6.12mmol)加至加壓管中含N-{[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺甲酸第三丁基酯，中間物26(700mg,2.04mmol)之MeCN(10ml)之懸浮液中。管子密封，於75℃下加熱8h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈淺黃色固體(1.01g,>99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H),8.29(d,J=8.7Hz,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.98(t,J=5.2Hz,1H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),4.73(q,J=7.2Hz,2H),4.14(s,3H),1.40(m,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=358[M+],Rt=0.91min,UV純度=98%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,2.8ml,11mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物27(1.07g,2.21mmol)之MeCN(5ml)溶液中。反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮，產生產物，呈灰白色固體(875mg,94%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(s,3H),8.74(s,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),8.14(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),4.84(d,J=5.5Hz,4H),4.24(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=258[M+],Rt=0.17min,ELS純度=100%。
依下文說明平行進行兩次相同反應，然後合併操作。取含乙基胺之THF溶液(2.0M,4.1ml,8.2mmol)加至加壓管中含2-氯-1-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(1.00g,4.14mmol)與K2CO3(1.71g,6.21mmol)之THF(12ml)懸浮液中。管子密封後，於50℃下加熱16h後，讓其冷卻至RT。再加乙基胺之THF溶液(2.0M,2.1ml,4.2mmol)，然後該反應於50℃下加熱24h。合併之反應過濾後，所得固體使用EtOAc(100ml)潤洗。合併之濾液使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 100ml)、水(50ml)與鹽水(50ml)萃取後，經Na2SO4脫水後，過濾，及蒸發成橙色油狀物。粗產物經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-100%，20CV；100%，2CV。合併所需溶出份，及真空濃縮排除大部份MeCN。殘留之水性混合物使用EtOAc(100ml)萃取。分離有機相，經Na2SO4脫水及蒸發，產生產物，呈鮮橙色油狀物(1.42g,69%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=9.4Hz,1H),8.04(s,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.48(ddd,J=9.4,2.4,1.2Hz,1H),3.33(qd,J=7.2,5.1Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=251[MH+],Rt=1.32min,UV純度=100%。
取羰載鈀(10wt%，0.3g)與含N-乙基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯胺，中間物29(1.42g,5.68mmol)之EtOH溶液(40ml)之懸浮液於氫蒙氣及RT下攪拌16h。反應混合物通過玻璃纖維濾紙過濾，使用EtOAc徹底洗滌。濾液真空濃縮後，使用THF(10ml)稀釋。所得溶液加至預先混合之2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙酸(994mg,5.68mmol)、HATU(2.37g,6.24mmol)與DIPEA(1.98ml,11.4mmol)之DMF(20ml)溶液 中。反應混合物於RT下攪拌68h後，倒至飽和NaHCO3水溶液(80ml)中。添加EtOAc(50ml)與水(50ml)，分相。水相使用EtOAc萃取(2 x 50ml)後，合併之有機相使用水(4 x 50ml)與鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發成黑色油狀物。所得油狀物溶於乙酸(10ml)，所得溶液於70℃下加熱1.5h。反應溶液真空濃縮後，殘質分溶於EtOAc(50ml)與飽和NaHCO3水溶液(50ml)之間。有機相經飽和NaHCO3水溶液(4 x 50ml)、水(50ml)與鹽水(10ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發成褐色固體(1.95g)。粗產物溶於CH2Cl2/MeOH後，於矽石(10g)上蒸發，及經矽石管柱(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10份管柱體積，從0：100依線性梯度上升至100：0溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈粉紅色固體(1.04g,47%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.70-7.61(m,2H),7.49(d,J=5.1Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),4.44(d,J=5.9Hz,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.45-1.23(m,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=360[MH+],Rt=1.11min,UV純度=92%。
取碘甲烷(208μl,3.34mmol)加至加壓管中含N-{[1-乙基-6-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺甲酸第三丁基酯，中間物30(92%，400mg,1.02mmol)之MeCN(5ml)懸浮液中。管子密封後，於75℃下加熱5h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈深綠色固體(552mg,>99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(s,1H),8.18(d,J=9.1Hz,1H),7.95(t,J=5.2Hz,1H),7.76(d,J=9.1Hz,1H),4.75(d,J=5.4Hz,2H), 4.64(q,J=7.1Hz,2H),4.10(s,3H),1.44-1.25(m 12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=374[M+],Rt=0.96min,UV純度=93%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,1.4ml,5.6mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物31(93%，550mg,1.02mmol)之MeCN(5ml)溶液中。讓反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮。固體與MeCN共沸(10ml)，然後真空乾燥，產生產物，呈褐色固體(480mg,94%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(s,3H),8.40(d,J=1.6Hz,1H),8.28(d,J=9.1Hz,1H),7.83(dd,J=9.1,1.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.75(q,J=7.2Hz,2H),4.21(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=274[M+],Rt=0.37min,ELS純度=87%。
取含2-[(6-氯-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物20(850mg,2.50mmol)與碘甲烷(2.0ml,25mmol)之MeCN(12ml)混合物於120℃微波照射下加熱3h。所得溶液靜置於RT下64h，產生沉澱固體。過濾收集之固體使用MeCN洗滌，及 真空乾燥，產生產物，呈淺黃色固體(850mg,67%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=8.9Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.93-7.89(m,2H),7.79(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.74-4.66(m,4H),1.46-1.38(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=368[M(35Cl)+],370[M(37Cl)+],Rt=0.93min,UV純度=98%。
取肼水合物(787μl,16.2mmol)加至加壓管中含6-氯-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物33(845mg,1.62mmol)之MeOH(6ml)懸浮液中。管子密封，於80℃下加熱4h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮。所得殘質懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,20ml)後，過濾。濾液真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(301mg,49%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.11(d,J=8.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),4.65-4.56(m,4H),4.29(s,2H),1.46-1.40(m,6H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=238[M(35Cl)+],240[M(37Cl)+],Rt=2.00min,UV純度=97%。
取碘乙烷(715μl,8.95mmol)加至含2-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物23(3.00g,8.95mmol)之MeCN(20ml)懸浮液中。混合物於80℃下加熱4h。添加碘乙烷(715μl,8.95mmol)，混合物於80℃下攪拌16h。添加碘乙烷(715μl,8.95mmol)，混合物再於80℃下攪拌24h，讓其冷卻至RT。混合物真空濃縮至原來的約三分之一體積。過濾收集之沉澱物使用MeCN洗滌，產生灰色固體(2.6g)。濾液濃縮，產生深灰色固體。合併兩批所得固體，懸浮於MeCN(20ml)。添加碘乙烷(715μl,8.95mmol)後，反應混合物於80℃下攪拌18h，然後於100℃下4h。反應混合物分成兩等份加至加壓管中。在兩份反應混合物中均添加碘乙烷(300μl,3.75mmol)後，密封加壓管，於100℃下加熱16h。讓反應混合物冷卻至RT後，合併。所得混合物真空濃縮至~5ml後，過濾。收集之固體使用最少量MeCN(0.5ml)洗滌，產生產物，呈灰色固體(2.37g)。濾液減壓濃縮，產生深褐色固體，使用EtOAc(~10ml)磨製及過濾。濾液靜置16h後，再過濾一次。合併來自EtOAc過濾之固體及乾燥，再產生一批產物，呈灰色固體(1.24g)。合併兩批所得產物，呈EtOAc懸浮液蒸發，及真空乾燥，產生產物，呈灰色固體(3.61g,81%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.98-7.86(m,4H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.31(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),5.40(s,2H),4.74-4.60(m,4H),3.92(s,3H),1.49-1.33(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=364[M+],Rt=0.93min,UV純度=99%。
取肼水合物(1.18ml,24.1mmol)加至含2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物， 中間物35(2.37g,4.82mmol)之MeOH(25ml)懸浮液中。混合物隨後於75℃下加熱2.5h後，讓其經過16h冷卻至RT。反應混合物真空濃縮，所得固體懸浮於CH2Cl2：MeOH(10：1)後，過濾。收集之固體使用CH2Cl2洗滌。濾液真空濃縮，產生產物，呈灰色固體(1.89g,>99%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.25(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.65-4.50(m,4H),4.25(s,2H),3.91(s,3H),1.50-1.39(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=234[M+],Rt=0.16min,ELS純度=92%。
取含2-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物23(500mg,1.49mmol)與(溴甲基)苯(531μl,4.47mmol)之MeCN(5ml)混合物於80℃下，於密封管中加熱16h。讓反應混合物冷卻至RT後，過濾。固體使用MeCN洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(665mg,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.84-7.79(m,3H),7.78-7.74(m,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.09(t,J=7.7Hz,2H),7.00-6.94(m,3H),5.85(s,2H),5.50(s,2H),4.79(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.51(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=426[M+],Rt=1.02min,UV純度=99%。
取含3-苯甲基-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物37(665mg,1.31mmol)與肼水合物(638μl,13.1mmol)之MeOH(5ml)混合物於密封管中，於80℃下攪拌2h。讓反應混合物冷卻後，真空濃縮成黃色固體。殘質經音波處理懸浮於CH2Cl2(20ml)。所得懸浮液過濾後，固體再次經音波處理懸浮於CH2Cl2：MeOH(1：1,30ml)。所得懸浮液過濾後，合併之濾液真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(526mg,60%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.71(d,J=9.1Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.41-7.31(m,5H),7.20(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),5.86(s,2H),4.63(q,J=7.2Hz,2H),4.34(s,2H),3.90(s,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=296[M+],Rt=0.76min,UV純度=56%。
取HATU(8.53g,22.3mmol)與DIPEA(7.1ml,41mmol)加至含N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸(3.93g,22.4mmol)之DMF(40ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌0.5h後，添加含1-N-乙基-5-甲氧基苯-1,2-二胺(3.39g,20.4mmol)之THF(20ml)溶液。讓反應於RT下攪拌80min後，反應混合物使用EtOAc(200ml)與水(150ml)稀釋。分相後，有機相使用水(3 x 150ml)與鹽水(150ml)洗滌。合併之有機相經Na2SO4脫水後， 真空濃縮，產生粗製中間物，呈深紅色黏性油狀物。中間物溶於AcOH(40ml)，所得溶液於60℃下攪拌18h。讓反應混合物冷卻後，真空濃縮。殘質隨後溶於EtOAc(200ml)，添加飽和NaHCO3水溶液調整pH至9。分相，有機相使用水(2 x 150ml)與鹽水(150ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生粗產物，呈深紅色油狀物。粗產物經矽石管柱(340g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，以10份管柱體積，依線性梯度從100：0上升至92：8溶離。合併所需溶出份，及蒸發成黏性深紅色油狀物，其在靜置時固化，產生產物，呈深紅色固體(5.02g,77%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.39(m,2H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.39(d,J=5.9Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.39(s,9H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=306[MH+],Rt=0.88min,UV純度=96%。
取溴乙酸甲酯(395μl,4.18mmol)加至加壓管中含N-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺甲酸第三丁基酯，中間物39(85%，500mg,1.39mmol)之MeCN(4ml)懸浮液中。管子密封，所得混合物於75℃下攪拌4h後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液過濾後，固體使用冷的MeCN洗滌，及真空乾燥，產生產物，呈白色固體(454mg,71%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,J=9.2Hz,1H),7.86(t,J=5.3Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),5.58(s,2H),4.75(d,J=5.4Hz,2H),4.65(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.75 (s,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),1.35(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=378[M+],Rt=0.88min,UV純度=100%。
取含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物40(454mg,0.990mmol)與HCl之二
烷溶液(4.0M,2.5ml,10mmol)之混合物於RT下攪拌0.5h。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈淺橙色泡沫狀物(580mg,96%-該產率經過NMR所觀察到殘留35wt%二
烷之校正)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(s,3H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.35(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),5.77(s,2H),4.79(s,2H),4.72(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=278[M+],Rt=0.14min,ELS純度=95%。
取2-溴乙醯胺(691mg,5.01mmol)加至加壓管中含N-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺甲酸第三丁基酯，中間物39(85%，600mg,1.67mmol)之MeCN(6ml)懸浮液中。管子密封後，反應混合物於80℃下攪拌5h。讓反應冷卻至RT後，於RT下攪拌64h。反應混合物再於80℃下加熱2h後，讓其冷卻至RT。所得混合物真空濃縮成黏性紅色油狀物。粗產物經矽石管柱(50g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，採用下列梯度溶離(%MeOH，管柱體積)：0%，1CV；0-9%，8CV；9%，3CV；9-14%，2CV；14%，1CV；14-20%，2CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈淺紫紅色泡沫狀物(638mg,84%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.86-7.77(m,2H),7.63(s,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.70(d,J=5.4Hz,2H),4.62(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.36(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=363[M+],Rt=0.83min,UV純度=98%。
取含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-3-(胺甲醯基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物42(98%，638mg,1.41mmol)與HCl之二
烷溶液(4.0M,3.5ml,14mmol)之混合物於RT下攪拌0.5h。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈紫色固體(719mg,97%-該產率經過NMR所觀察到28wt%殘留之二
烷校正)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,3H),8.35(s,1H),7.98-7.89 (m,2H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),5.45(s,2H),4.77(s,2H),4.71(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.46(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=263[M+],Rt=0.15min,ELS純度=100%。
取含2-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物23(500mg,1.49mmol)、1-氯-2-(甲基硫烷基)乙烷(730μl,7.45mmol)與NaI(1.12g,7.45mmol)之MeCN(8ml)混合物加熱至100℃，於密封管中加熱5h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮成褐色固體。所得固體經音波處理懸浮於MeOH(8ml)中。所得懸浮液過濾後，固體使用MeOH洗滌，及真空乾燥，產生產物，呈褐色固體(1.13g,50%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.99-7.88(m,4H),7.64(t,J=2.6Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),5.47-5.37(m,2H),4.90-4.68(m,4H),4.11(s,1H),3.92(d,J=1.4Hz,3H),3.03(t,J=7.1Hz,2H),2.15(s,2H),1.42(q,J=6.9Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=410[M+],Rt=0.99min,UV純度=66%。
取含2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物44(66%，1.00g,1.62mmol)與肼水合物(226μl,4.65mmol)之MeOH(5ml)混合物加熱至80℃，於密封管中加熱80min。反應混合物真空濃縮成橙色固體。所得固體經音波處理懸浮於CH2Cl2(50ml)中。懸浮液過濾後，濾液真空濃縮，產生產物，呈淺橙色固體(395mg,48%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(d,J=9.1Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.27(dt,J=9.1,2.1Hz,1H),4.76(t,J=6.9Hz,2H),4.6l(q,J=6.1,4.9Hz,2H),4.30(s,2H),3.92(d,J=1.4Hz,3H),3.01(t,J=6.9Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.13(s,3H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=280[M+],Rt=0.65min,UV純度=80%。
取(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.66g,6.96mmol)加至加壓管中含N-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺甲酸第三丁基酯，中間物39(85%，500mg,1.39mmol)之MeCN(5ml)懸浮液中。管子密封後，反應混合物於80℃下攪拌0.5h，再於100℃下16h。讓反應冷卻至RT後，再加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.00g,4.18mmol)。管子密封後，該反應再於100℃下攪拌24h。讓反應混 合物冷卻後，真空濃縮成紅色油狀物。粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，以10份管柱體積，依線性梯度從100：0上升至90：10溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生黏性深紅色油狀物(615mg)。物質再經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-36%；36%，2CV；36-50%，4CV；50-100%，3CV；100%，3CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黏性深紅色油狀物(278mg,43%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),7.99-7.84(m,2H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.28(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.76(d,J=5.5Hz,2H),4.71-4.65(m,2H),4.59(q,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.77(t,J=4.7Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.38(d,J=2.8Hz,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=350[MH+],Rt=0.88min,UV純度=92%。
取鹽酸之二
烷溶液(4.0M,1.2ml,4.8mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-3-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物46(92%，227mg,0.49mmol)之MeCN(3ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌1h。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈深紫色固體(174mg,97%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(s,3H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.35(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),4.82-4.73(m,4H),4.69(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.80(t,J=4.6Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=250[MH+],Rt=1.58min,UV純度=99%。
與含2-[(1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物23(2.00g,5.96mmol)與2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙烷-1-醇(90%，8.62g,29.8mmol)之MeCN(15ml)混合物於130℃下，於密封管中加熱16h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-14%，2CV；14-18%，1CV；18-27%，2CV；27-31%，0.5CV；31-60%，0.5CV；60-100%，1CV；100%，1CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黃色非晶型固體(1.72g,47%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.97-12.91(m,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.72(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.60(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.37(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),5.04(d,J=5.0Hz,2H),4.91(t,J=4.8Hz,2H),4.77-4.62(m,3H),3.91(s,3H),3.83(t,J=4.9Hz,2H),3.51-3.46(m,2H),3.43-3.39(m,4H),3.36-3.28(m,2H+HDO),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=486[M+],Rt=0.80min,UV純度=100%。
取肼水合物(639μl,13.2mmol)加至加壓管中含2-{[(2-羧基苯基)甲醯胺基]甲基}-1-乙基-3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物48(1.52g,2.48mmol)之MeOH(12ml)溶液中。管子密封，反應溶液於75℃下加熱3.5h。讓反應冷卻至RT後，於RT下攪拌64h。再加肼水合物(639μl,13.2mmol)，該反應再於75℃下加熱18h，然後再於80℃下加熱24h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮成橙色固體。所得固體懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,30ml)後，過濾。濾液真空濃縮，產生產物，呈黏性橙色油狀物(1.21g,88%)。
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=338[M+],Rt=1.41min,UV純度=84%。
取苯甲基溴(88μl,0.74mmol)加至加壓管中含2-[(6-氯-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物20(0.25g,0.74mmol)之MeCN(5ml)懸浮液中。管子密封後，該反應於80℃下攪拌16h後，讓其冷卻至RT。添加苯甲基溴(88μl,0.74mmol)後，該反應再於80℃下攪拌6h。讓反應冷卻至RT，然後於RT下靜置64h。添加苯甲基溴(88μl,0.74mmol)後，該反應再於80℃下攪拌24h。讓反應冷卻至RT後，過濾。固體使用MeCN洗滌，然後真空乾燥，產 生產物，呈白色固體(370mg,97%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.85-7.68(m,5H),7.14-7.05(m,2H),6.99(t,J=6.5Hz,3H),5.89(s,2H),5.52(s,2H),4.82(q,J=7.2Hz,2H),1.51(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=430[M+],Rt=0.98min,UV純度=99%。
取肼水合物(0.18ml,3.62mmol)加至加壓管中含3-苯甲基-6-氯-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物50(370mg,0.724mmol)之MeOH(4ml)懸浮液中。管子密封後，該反應於75℃下攪拌3h。讓反應混合物冷卻至RT後，過濾。濾液真空濃縮，產生橙色固體。所得固體懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,10ml)後，過濾。固體真空乾燥後，懸浮於MeOH中。懸浮液過濾後，濾液真空濃縮。所得殘質經音波處理懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,10ml)中。所得懸浮液過濾後，濾液真空濃縮，產生產物，呈淺黃色固體(107mg,33%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),5.89(s,2H),4.63(q,J=7.2Hz,2H),4.35(s,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=300[M+],Rt=0.81min,UV純度=85%。
取苯甲基溴(173μl,1.46mmol)加至加壓管中含N-{[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺甲酸第三丁基酯，中間物26(250mg,0.73mmol)之MeCN(3ml)懸浮液中。管子密封，於80℃下加熱16h後，反應混合物真空濃縮，產生橙色油狀物，於靜置時固化。所得固體懸浮於MeCN(2ml)。過濾收集固體，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(160mg)。濾液真空濃縮。殘質懸浮於最少量MeCN後，過濾。所得固體真空乾燥，產生第二批產物，呈灰白色固體(90mg)。合併含2批產物之MeCN後，蒸發，產生產物，呈灰白色固體(250mg,64%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(s,1H),8.03-7.87(m,3H),7.43-7.36(m,3H),7.31-7.23(m,2H),5.92(s,2H),4.97-4.85(m,2H),4.78(q,J=7.1Hz,2H),1.49(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=435[M+],Rt=1.05min,UV純度=96%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,0.61ml,2.4mmol)加至含3-苯甲基-2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物52(250mg,0.49mmol)之MeCN(2.5ml)溶液中。反應於RT下攪拌18h後，真空濃縮。殘質與MeCN共沸，然後真空乾燥，產生產物，呈淺黃色固體(209mg,95%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.18(s,3H),8.77(s,1H),8.10-7.99(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.34(m,3H),6.05(s,2H),4.94-4.79(m,4H),1.53(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=334[M+],Rt=0.86min,UV純度=100%。
取苯甲基溴(1.29ml,10.8mmol)加至含N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基甲基)胺甲酸第三丁基酯(85%，3.15g,10.8mmol)與K2CO3(2.25g,16.3mmol)之DMF(25ml)混合物中。所得混合物於RT下攪拌16h。反應混合物分溶於水(150ml)與EtOAc(150ml)之間。分相後，水相使用EtOAc萃取(5 x 150ml)。合併之有機相經Na2SO4脫水後，真空濃縮至約50ml。所得漿液自最小體積之回流EtOAc中再結晶，產生產物，呈白色固體(2.22g,61%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.64-7.58(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.34-7.24(m,3H),7.20-7.11(m,4H),5.51(s,2H),4.44(d,J=5.8Hz,2H),1.32(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=338[MH+],Rt=1.02min,UV純度=100%。
取含N-[(1-苯甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]胺甲酸第三丁基酯，中間物54(500mg,1.48mmol)與溴乙酸甲酯(421μl,4.45mmol)之MeCN(5ml)混合物於密封管中，於70℃下攪拌16h。讓反應混合物冷卻後，真空濃縮，產生產物，呈白色固體(717mg,96%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.89(t,J=5.4Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.73-7.60(m,2H),7.42-7.32(m,3H),7.28(d,J=6.8Hz,2H),5.97(s,2H),5.69(s,2H),4.89(d,J=5.4Hz,2H),3.77(s,3H),1.32(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=410[M+],Rt=0.94min,UV純度=97%。
取含1-苯甲基-2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物55(350mg,0.71mmol)之LiOH水溶液(1.0M,1.4ml,1.4mmol)與MeOH(1.5ml)之混合物於 RT下攪拌16h。反應混合物藉由滴加HCl水溶液(1M)而酸化至pH 3後，真空濃縮，產生粗製中間物，呈米白色固體(469mg)。所得粗製中間物溶於DMF(4ml)後，添加HATU(340mg,0.89mmol)與DIPEA(206μl,1.18mmol)。取哌啶(88μl,0.89mmol)加至反應溶液中後，所得混合物於RT下攪拌45min。再加哌啶(150μl,1.52mmol)與HATU(300mg,0.89mmol)，該反應再於RT下攪拌64h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10-45%，12CV；45%，2CV；45-53%，3CV；53-100%，3CV；100%，1CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，為淺橙色泡沫狀物(209mg,53%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.70-7.58(m,2H),7.43-7.32(m,3H),7.25(d,J=6.8Hz,2H),5.97(s,2H),5.76(s,2H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),3.58-3.51(m,2H),3.47-3.42(m,2H),1.76-1.62(m,4H),1.51(s(br),2H),1.32(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=463[M+],Rt=1.00min,UV純度=99%。
取含1-苯甲基-2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-3-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物56(205mg,0.377mmol)與HCl之二
烷溶液(4.0M,1.1ml,4.4mmol)之混合物於RT下攪拌0.5h。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈黏性橙色油狀物(219 mg,92%-該產率經過NMR所觀察到之殘留24wt%二
烷校正)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.15-8.09(m,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),7.32(d,J=7.0Hz,2H),6.05(s,2H),5.97(s,2H),4.74(s,2H),3.63-3.58(m,2H),3.48-3.45(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.57-1.46(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=363[M+],Rt=0.82min,UV純度=93%。
中間物58係依據文獻之製程合成(US 2015/0018313 A1)。
取嗎啉(3.46ml,40.0mmol)加至含6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-2-({[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物58(95%，3.00g,4.00mmol)之THF(50ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌25min後，使用乙醚(150ml)稀釋。所得混合物攪拌後，傾析排出上清液。殘留之膠質物再使用醚洗滌(2 x 60ml)，然後真空乾燥。殘質溶於THF後，真空濃縮產生產物，呈淺 橙色固體(1.99g,83%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.25(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.61-4.53(m,4H),4.25(s,2H),4.11(t,J=5.9Hz,2H),3.36(q,J=5.9Hz,2H),1.45-1.41(m,6H),1.39(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=363[M+],Rt=0.76min,UV純度=82%。
取含3-氟-4-硝基酚(2.50g,15.9mmol)、(3-溴丙基)胺甲酸第三丁基酯(3.98g,16.7mmol)與K2CO3(2.64g,19.1mmol)之丙酮(15ml)懸浮液於60℃下攪拌18h。反應混合物真空濃縮後，殘質分溶於EtOAc(50ml)與水(50ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 50ml)與鹽水(50ml)萃取後，經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生產物，呈黏性橙色油狀物(4.65g,84%)。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ 8.14(t,J=9.2Hz,1H),7.16(dd,J=13.7,2.5Hz,1H),6.96(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),6.92(t,J=5.5Hz,1H),4.13(t,J=6.2Hz,2H),3.07(q,J=6.6Hz,2H),1.84(p,J=6.5Hz,2H),1.37(s,9H).
LC/MS(系統A)：Rt=1.22min,UV純度=90%。
取乙基胺之THF溶液(2.0M,10ml,20mmol)加至含N-[3-(3-氟-4-硝基苯氧基)丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物60(90%，4.65g,13.3mmol)與K2CO3(2.20g,16.0mmol)之THF(30ml)混合物中。反應混合物於RT下攪拌16h後，再加乙基胺之THF溶液(2.0M,3.0ml,6.0mmol)。反應混合物置於RT下再攪拌70h後，過濾。濾片使用EtOAc潤洗後，合併之濾液使用水(2 x 150ml)與鹽水(150ml)萃取，然後經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生產物，呈黏性黃/橙色油狀物(4.69g,93%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(t,J=5.0Hz,1H),8.02(d,J=10.0Hz,1H),6.92-6.86(m,1H),6.30-6.27(m,2H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),3.40-3.35(m,2H),3.08(q,J=6.7Hz,2H),1.84(p,J=6.5Hz,2H),1.37(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=340[MH+],Rt=1.30min,UV純度=90%。
取碳載鈀(10wt%，662mg)加至含N-{3-[3-(乙基胺基)-4-硝基苯氧基]丙基}胺甲酸第三丁基酯，中間物61(90%，4.69g,12.4mmol)之EtOH(60ml)溶液中。所得混合物於氫蒙氣下攪拌20h。反應混合物通過寅氏鹽墊片過濾後，濾液真空濃縮。殘質溶於DMF(10ml)，產生含苯二胺中間物之溶液。取含FMOC-甘胺酸(3.88g,13.1mmol)、HATU(5.20g,13.7mmol)與DIPEA(4.3ml,25mmol)之DMF(20ml)溶液於RT下攪拌0.5h。然後添加苯二胺之DMF溶液，所得溶液於RT下攪拌1h。再加FMOC-甘胺酸(2.00g,6.73mmol與HATU(2.50g,6.57mmol)後，讓反應於RT下再攪拌45min。反應混合物分溶於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 100ml)與鹽水(100ml)洗 滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生紅色固體。所得固體溶於AcOH(20ml)後，於60℃下加熱16h。讓反應冷卻至RT後，真空濃縮。所得殘質使用飽和NaHCO3水溶液處理至pH 9後，分溶於EtOAc(250ml)與水(250ml)之間。分相後，有機相經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(340g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，採用下列梯度溶離(%MeOH，管柱體積)：0%，1CV；0-3.3%，7CV；3.3%，1CV；3.3-4.5%，2CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈淺橙色固體(4.73g,53%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=571[MH+],Rt=1.18min,UV純度=80%。
取含N-{[6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}胺甲酸9H-茀-9-基甲基酯，中間物62(80%，1.50g,2.10mmol)與碘乙烷(1.69ml,21.0mmol)之THF(15ml)混合物於120℃微波照射下加熱1.5h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，採用下列梯度溶離(%MeOH，管柱體積)：0%，1CV；0-3.4%，7CV；3.4-4.3%，2CV；4.3-6.0%，2CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，為淺橙色泡沫狀物(1.03g,61%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(t,J=5.1Hz,1H),7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.62(d,J=7.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.30-7.22(m,3H),6.93-6.88(m,1H),4.74(d,J=5.1Hz,2H),4.55-4.47(m,6H),4.22(t,J=5.8Hz,1H),4.13(t,J= 6.0Hz,2H),3.12(q,J=6.4Hz,2H),1.94-1.85(m,2H),1.37-1.31(m,15H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=599[M+],Rt=1.15min,UV純度=90%。
取嗎啉(1.10ml,12.7mmol)加至含6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-2-({[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物63(90%，1.03g,1.27mmol)之THF(10ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌2h後，使用乙醚(40ml)稀釋。混合物攪拌後，傾析排出上清液。再使用乙醚重覆洗滌(2 x 20ml)。所得殘質真空乾燥，產生產物，為淺橙色泡沫狀物(700mg,99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.25(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),6.99-6.83(m,1H),4.56(q,J=7.2Hz,4H),4.24(s,2H),4.12(t,J=6.2Hz,2H),3.12(q,J=6.6Hz,2H),1.94-1.84(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,6H),1.37(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=377[M+],Rt=0.82min,UV純度=91%。
取含N-酞醯基甘胺酸(13.1g,63.8mmol)、TBTU(21.5g,67.0mmol)與三乙基胺(14.1ml,79.1mmol)之DMF(150ml)混合物於RT下攪拌45 min。添加含5-溴-1-N-乙基苯-1,2-二胺(13.1g,60.9mmol)之THF(50ml)溶液，所得混合物於RT下攪拌18h。添加反應混合物至飽和NaHCO3水溶液(400ml)上。過濾收集所得沉澱，然後使用水洗滌，及真空乾燥，產生中間物，為淺灰色固體。所得固體分批加至乙酸(150ml)。所得懸浮液於100℃下加熱2.5h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮後，殘質分溶於EtOAc(300ml)與水(300ml)之間。過濾收集所得沉澱，及使用EtOAc(200ml)與水(200ml)洗滌，然後真空乾燥，產生產物，為粉紅色固體(17.9g,76%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(dd,J=5.6,3.0Hz,2H),7.93-7.88(m,3H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),5.12(s,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=384[M(79Br)H+],386[M(81Br)H+],Rt=1.12min,UV純度=100%。
取CuI(0.25g,1.29mmol)加至含2-[(6-溴-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物65(5.00g,13.0mmol)與N-(丙-2-炔-1-基)胺甲酸第三丁基酯(2.40g,15.5mmol)之DMF(60ml)溶液中。讓氮氣鼓泡通過反應混合物5min後，依序添加Pd(PPh3)4(0.74g,0.64mmol)與三乙基胺(2.92ml,19.3mmol)。反應混合物於65℃下加熱24h後，真空濃縮。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10份管柱體積，依線性梯度從0：100上升至50：50溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，為黃色泡沫狀物(2.45g,39%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 7.99-7.88(m,4H),7.71(s,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.35(s,1H),7.16(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),5.13(s, 2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.02-3.97(m,2H),1.41(s,9H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=459[MH+],Rt=1.17min,UV純度=95%。
取碳載鈀(10wt%，557mg)加至含N-(3-{2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基}丙-2-炔-1-基)胺甲酸第三丁基酯，中間物66(2.4g,5.23mmol)之EtOH(120ml)溶液中。反應混合物於RT與氫蒙氣下攪拌48h。再於反應中添加碳載鈀(10wt%，278mg)，再於RT與氫蒙氣下攪拌24h。再於反應中添加碳載鈀(10wt%，278mg)，再於RT與氫蒙氣下攪拌24h。反應混合物通過寅氏鹽墊片過濾。寅氏鹽墊片使用EtOH(100ml)、MeOH(100ml)、EtOAc(100ml)、與DMF(5ml)潤洗。合併之濾液真空濃縮後，粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10份管柱體積，依線性梯度從0：100至75：25溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈淡黃色固體(1.20g,43%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.98-7.93(m,2H),7.92-7.88(m,2H),7.37-7.34(m,2H),6.97(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),6.84(t,J=5.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.96-2.90(m,2H),2.69-2.63(m,2H),1.71(p,J=7.3Hz,2H),1.40-1.35(m,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=463[MH+],Rt=1.07min,UV純度=86%。
取碘乙烷(1.04ml,13.0mmol)加至加壓管中含N-(3-{2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基}丙基)胺甲酸第三丁基酯，中間物67(86%，1.20g,2.23mmol)之MeCN(18ml)溶液中。管子密封，於110℃下加熱4h。讓反應冷卻至RT後，添加碘乙烷(1.04ml,13.0mmol)，反應再於110℃下加熱4h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮，產生產物，呈褐色固體(1.52g,>99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.97-7.93(m,3H),7.92-7.88(m,2H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),6.89(s,1H),5.42(s,2H),4.70-4.66(m,4H),2.93(q,J=6.2Hz,2H),2.79(t,J=7.4Hz,2H),1.81-1.72(m,2H),1.44-1.40(m,6H),1.37(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=491[M+],Rt=1.08min,UV純度=91%。
取肼水合物(609μl,12.5mmol)加至加壓管中含6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物68(91%，1.52g,2.23mmol)之MeOH(20ml)溶液中。管子密封後，於75℃下加熱3h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮。殘質懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,20ml)後，過濾。濾液真空濃縮，產生產物，為黃色泡沫狀物(1.21g,89%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.88(s,1H), 7.51(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),6.91(t,J=5.5Hz,1H),4.60-4.52(m,4H),4.26(s,2H),2.93(app.q,J=6.6Hz,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.46-1.40(m,6H),1.37(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=361[M+],Rt=0.81min,UV純度=80%。
取4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁基酯(966mg,3.12mmol)加至含2-[(6-溴-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物65(1.00g,2.60mmol)之二
烷(10ml)與水(2ml)溶液中。添加K2CO3(1.08g,7.81mmol)後，讓氮氣鼓泡通過所得懸浮液10min。添加Pd(dppf)2Cl2(190mg,0.26mmol)後，反應混合物於85℃微波照射下加熱2h。反應混合物分溶於EtOAc(100ml)與水(50ml)之間。分相後，有機相使用鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(50g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1CV；0-50%，7CV；50-79%，3CV；79%，2CV；79-92%，2CV；100%，2CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(670mg,50%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 7.99-7.87(m,4H),7.60(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.25(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.16(s,1H),5.11(s,2H),4.49-4.31(m,2H),4.05-3.97(m,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),2.54(s,2H),1.43(s,9H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=487[MH+],Rt=1.18min,UV純度=95%。
取碳載鈀(10wt%，142mg)加至含4-{2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基}-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物70(95%，660mg,1.29mmol)之EtOH(40ml)溶液中。反應混合物於RT與氫蒙氣下攪拌16h。在反應中再添加碳載鈀(10wt%，140mg)，於RT與氫蒙氣下再攪拌48h。反應混合物通過寅氏鹽墊片過濾後，真空濃縮，產生產物，呈無色油狀物(635mg,94%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(dd,J=5.6,2.9Hz,2H),7.91(dd,J=5.6,3.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),4.33(t,J=5.1Hz,1H),4.10(d,J=10.4Hz,2H),2.84-2.75(m,2H),1.78(d,J=12.8Hz,2H),1.58(qd,J=12.7,4.3Hz,2H),1.42(s,9H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=489[MH+],Rt=1.13min,UV純度=93%。
取碘乙烷(486μl,6.04mmol)加至含4-{2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基}哌啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物71(93%，635mg,1.21mmol)之MeCN(10ml)溶液中。反應混合物於120℃微波照射下加熱3h。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈褐色固體(765mg,84%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 8.07-8.01(m,2H),7.98-7.88(m,4H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.69(q,J=7.0Hz,4H),4.20-4.04(m,2H),3.05-2.71(m,3H),1.85-1.75(m,2H),1.67(td,J=12.3,3.5Hz,2H),1.46-1.37(m,15H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=517[M+],Rt=1.06min,UV純度=86%。
取肼水合物(284μl,5.82mmol)加至加壓管中含6-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物72(86%，750mg,1.00mmol)之MeOH(10ml)溶液中。管子密封後，反應混合物於75℃下加熱5h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮。殘質懸浮於CH2Cl2：MeOH(9：1,20ml)後，過濾。濾液真空濃縮，產生產物，為黃色泡沫狀物(605mg,85%)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),4.65-4.51(m,4H),4.27(s,2H),4.13(d,J=13.3 Hz,2H),3.02-2.77(m,3H),1.89-1.76(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.47-1.39(m,15H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=387[M+],Rt=0.89min,UV純度=72%。
取4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯(540mg,1.43mmol)加至加壓管中含2-[(6-溴-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮，中間物65(500mg,1.30mmol)之二
烷(10ml)與水(0.5ml)溶液中。添加Cs2CO3(848mg,2.60mmol)後，所得懸浮液利用氮氣流鼓泡通過反應混合物脫氣10min。添加XPhos-Pd-G2(61mg,0.078mmol)後，繼續氮氣流鼓泡5min。管子密封後，於100℃下加熱16h。反應混合物真空濃縮後，分溶於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。分相後，有機相使用水(50ml)與鹽水(2 x 50ml)洗滌後，經MgSO4脫水，過濾與蒸發。粗產物經矽石管柱(50g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10份管柱體積，從0：100依線性梯度上升至100：0溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈淡黃色泡沫狀物(226mg,31%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.94-7.89(m,3H),7.81-7.76(m,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),5.11(s,2H),4.43-4.34(m,3H),4.04(dd,J=15.8,8.8Hz,2H),2.93(s,2H),2.09-2.02(m,2H),1.81(qd,J=12.4,4.3Hz,2H),1.43(s,9H),1.42-1.39(m,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=555[MH+],Rt=1.13min,UV純度=100%。
取碘乙烷(159μl,1.98mmol)加至含4-(4-{2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物74(220mg,0.397mmol)之MeCN(5ml)溶液中。反應混合物於120℃微波照射下加熱2h。添加碘乙烷(130μl,1.62mmol)後，反應混合物於120℃微波照射下加熱1h。反應混合物真空濃縮後，與乙醚共沸。殘質真空乾燥，產生產物，呈淡黃色固體(280mg,80%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.98-7.94(m,3H),7.94-7.89(m,2H),5.42(s,2H),4.74-4.65(m,4H),4.48-4.35(m,1H),4.06(d,2H),2.95(br.s,2H),2.08(d,J=6.7Hz,2H),1.81(qd,J=12.7,4.7Hz,2H),1.49-1.40(m,15H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=583[M+],Rt=1.13min,UV純度=81%。
取肼水合物(96μl,2.0mmol)加至加壓管中含6-(1-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2- 基)甲基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物75(81%，280mg,0.32mmol)之MeOH(5ml)溶液中。管子密封後，於75℃下加熱1h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮。殘質懸浮於CH2Cl2(9：1,20ml)後，過濾。所得固體再經CH2Cl2(20ml)洗滌。合併濾液及蒸發至乾，產生產物，呈淡黃色固體(224mg,>99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),4.62-4.56(m,4H),4.44-4.36(m,1H),4.28(s,2H),4.07(d,J=10.4Hz,2H),2.94(br.s,2H),2.08(d,J=10.4Hz,2H),1.82(tt,J=12.2,6.2Hz,2H),1.46-1.40(m,15H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=453[M+],Rt=0.91min,UV純度=83%。
取含2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙酸(8.57g,48.9mmol)、HATU(20.5g,53.8mmol)與DIPEA(17.0ml,97.8mmol)之DMF(200ml)混合物於RT下攪拌1h。分批添加4-胺基-3-(乙基胺基)苯甲酸甲基酯(9.59g,48.9mmol)後，使用THF(20ml)潤洗至反應中。反應混合物於RT下攪拌18h。取含2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙酸(0.857g,4.89mmol)、HATU(1.86g,4.89mmol)與DIPEA(1.70ml,9.78mmol)之DMF(3ml)溶液於RT下攪拌15min後，加至主反應中。所得溶液於RT下攪拌3h。取含2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙酸(0.857g,4.89mmol)、HATU(1.86g,4.89mmol)與DIPEA(1.70ml,9.78mmol)之DMF(3ml)溶液於RT下攪拌15min後，加至主反應中。所得溶液於RT下攪拌64h。反應混合物加至飽和NaHCO3水溶液(200ml)中。添加EtOAc(150ml)與水(100ml)後，分相。水相使用EtOAc萃取(2 x 150ml)後，合併之 有機相使用水(4 x 100ml)與鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發，產生粗製中間物，呈黑色油狀物(18g)。所得油狀物溶於乙酸(80ml)，及於70℃下攪拌1h。讓反應冷卻至RT後，蒸發，產生褐色固體。固體懸浮於EtOAc(200ml)後，過濾，使用EtOAc洗滌，然後真空乾燥，產生淺粉紅色固體(6.5g)。所得固體懸浮於EtOAc(200ml)。所得懸浮液於50℃下加熱15min後，讓其冷卻至RT。過濾收集之固體，產生產物，呈白色固體(2.43g)。濾液再過濾一次，過濾收集固體，使用EtOAc：庚烷洗滌，然後真空乾燥，產生第二批產物，呈白色固體(1.34g)。濾液移至分液漏斗後，使用飽和NaHCO3水溶液(3 x 100ml)、水(100ml)與鹽水(50ml)萃取後，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發成黃色固體，其懸浮於最少量EtOAc：庚烷(1：4)及過濾，然後真空乾燥，產生第三批產物，呈白色固體(1.77g)。取第一次過濾之濾液移至分液漏斗後，使用飽和NaHCO3水溶液(3 x 100ml)、水(100ml)與鹽水(50ml)萃取後，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發成深褐色固體。固體懸浮於EtOAc(50ml)後，過濾。固體真空乾燥，產生第四批產物，呈白色固體(3.4g)。濾液蒸發，產生深色固體(8g)。所得固體溶於CH2Cl2後，於矽石(16g)上蒸發。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，以10份管柱體積，從0：100依線性梯度上升至100：0溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生褐色固體。所得固體懸浮於EtOAc：庚烷(1：4,20ml)後，過濾。固體使用EtOAc：庚烷洗滌，然後真空乾燥，產生第五批產物，呈白色固體(1.45g)。濾液真空濃縮後，殘質懸浮於EtOAc，過濾，及真空乾燥，產生第六批產物，呈灰白色固體(0.32g)。合併含6批固體形成EtOAc懸浮液後，蒸發，及真空乾燥，產生產物，呈灰白色固體(10.7g,66%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=1.1Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=5.3Hz,1H),4.47(d,J=5.8Hz,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.46-1.22(m,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=334[MH+],Rt=0.98min,UV純度=100%。
取LiOH水溶液(2.0M,16ml,32mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸甲基酯，中間物77(6.91g,20.7mmol)之THF(100ml)懸浮液中。反應混合物於50℃下攪拌16h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮後，所得固體懸浮於水(50ml)。滴加HCl水溶液(2M)直到pH 4。所得懸浮液過濾後，使用最少量之水與MeCN洗滌固體，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(6.05g,90%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(s,1H),8.18-8.07(m,1H),7.80(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),4.47(d,J=5.8Hz,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),1.46-1.21(m,12H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=320[MH+],Rt=0.84min,UV純度=99%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,14ml,56mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸，中間物78(3.55g,11.1mmol)之MeCN(60ml)懸浮液中。反應混合物於RT下攪拌4h後，過濾。固體真空乾燥，產生固體，呈白色固體(3.39g,98%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.78(s,3H),8.25(s,1H),7.88(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),4.50(d,J=4.4Hz,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=220[MH+],Rt=0.16min,ELS純度=94%。
取NaHCO3(4.83g,57.5mmol)分批加至冷卻(0℃)之含2-(胺基甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸二鹽酸鹽，中間物79(4.20g,14.4mmol)之水(40ml)懸浮液中。讓反應混合物回升至RT後，以15分鐘時間滴加含碳酸苯甲基酯2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(3.94g,15.8mmol)之THF(40ml)溶液。反應混合物置於RT下攪拌16h。所得混合物使用EtOAc萃取(50ml)之間。分相後，有機相使用水(3 x 10ml)洗滌。合併之水相經過添加HCl水溶液(2M)而酸化至pH 5，得到沉澱固體。所得懸浮液過濾後，固體真空乾燥，產生產物，呈白色固體(3.5g,69%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,lH),7197(t,J=5.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.09(m,5H),5.06(s,2H),4.54(d,J=5.9Hz,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=354[MH+],Rt=0.89min,UV純度=100%。
取1,1-二-第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺(6.77ml,28.3mmol)加至含 2-({[(苯甲基氧)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸，中間物80(2.50g,7.08mmol)之α,α,α-三氟甲苯(50ml)懸浮液中。反應混合物於100℃下加熱1h。讓反應混合物冷卻至RT後，以15分鐘時間滴加1,1-二-第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺(6.77ml,28.3mmol)。所得混合物於100℃下加熱45min。反應混合物冷卻至50℃後，以5分鐘時間滴加1,1-二-第三丁氧基-N,N-二甲基甲胺(3.38ml,14.15mmol)。所得混合物於100℃下加熱0.5h後，讓其冷卻至RT。反應混合物分溶於EtOAc(50ml)與水(50ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 30ml)、飽和NaHCO3水溶液(20ml)與鹽水(10ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮，產生米白色固體(2.5g)。所得固體懸浮於MeCN(10ml)。過濾收集固體，然後真空乾燥，產生產物，呈灰白色固體(2.30g,79%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.07(s,1H),7.97(m,1H),7.76(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.34(m,5H),5.07(s,2H),4.55(d,J=6.0Hz,2H),4.38-4.25(m,2H),1.57(s,9H),1.29(m,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=410[MH+],Rt=1.17min,UV純度=99%。
如下進行三個獨立反應後，合併進行操作。反應1：取含2-({[(苯甲基氧)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸第三丁基酯，中間物81(800mg,1.95mmol)與碘乙烷(629μl,7.82mmol)之MeCN(10ml)懸浮液於120℃微波照射下加熱2h。反應再經碘乙烷(629μl,7.82mmol)處理後，反應混合物於120℃微波照射下再加熱2h。反應2：取含2-({[(苯甲基氧)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸第三丁基酯，中間物81(800mg,1.95mmol)與碘乙烷(629μl,7.82mmol)之MeCN(10ml)懸浮液於120℃微波照射下加熱1h 45min。反 應再使用碘乙烷(629μl,7.82mmol)處理後，反應混合物於120℃微波照射下再加熱1.5h。反應3：取含2-({[(苯甲基氧)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸第三丁基酯，中間物81(700mg,1.71mmol)與碘乙烷(591μl,6.84mmol)之MeCN(10ml)懸浮液於120℃微波照射下加熱1.5h。反應再使用碘乙烷(629μl,7.82mmol)處理後，反應混合物於120℃微波照射下再加熱1.5h。合併三份反應，及真空濃縮。粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2CV；5-31%，5CV；31%，4CV；31-59%，6CV；59-100%，3CV；100%1CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色泡沫狀物(2.13g,67%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),8.43(t,J=5.1Hz,1H),8.22-8.12(m,2H),7.42-7.27(m,5H),5.06(s,2H),4.90(d,J=5.3Hz,2H),4.79-4.59(m,4H),1.61(s,9H),1.47-1.36(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=438[M+],Rt=1.07min,UV純度=100%。
取HBr之AcOH溶液(33wt%，4.28ml,18.8mmol)加至含2-({[(苯甲基氧)羰基]胺基}甲基)-6-[(第三丁氧基)羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物82(2.13g,3.77mmol)之AcOH(10ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌0.5h。所得懸浮液真空濃縮後，與MeCN共沸。所得固體懸浮於最小體積MeCN中後，過濾，及真空乾燥，產生產物，呈白色固體(1.52g,99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(s,1H),8.31-8.20(m,2H),4.85-4.63(m,6H),1.53-1.40(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=248[M+],Rt=0.15min,ELS純度=100%。
取(1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲銨氯化物(380mg,1.79mmol)加至含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(300mg,1.63mmol)、HBTU(927mg,2.44mmol)與DIPEA(852μl,4.89mmol)之DMF(4ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌20h。再加HBTU(450mg,1.18mmol)，讓反應於RT下再攪拌5h。反應混合物分溶於水(100ml)與EtOAc(80ml)之間。分相後，水相使用EtOAc萃取(2 x 80ml)。合併之有機相經Na2SO4脫水後，真空濃縮。粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%NH4OH，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-45%，15CV；45-90%，4CV；90%，2CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(78mg,11%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(s,1H),9.08(t,J=5.6Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=3.7Hz,1H),7.38-7.10(m,4H),6.44(d,J=3.7Hz,1H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=336[MH+],Rt=0.87min,UV純度=79%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(50mg,0.27mmol)、HBTU(113mg,0.272mmol)與DIPEA(142μl,0.815mmol)之DMF(1ml)混合物於RT下攪拌1h。添加(1-苯甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲銨氯化物(82mg,0.30mmol)後，所得混合物於RT下攪拌4h。再加HBTU(60mg,0.16mmol)，該反應於RT下再攪拌16h。反應混合物分溶於水(10ml)與EtOAc(10ml)之間。分相後，水相使用EtOAc萃取(2 x 10ml)。合併之有機相經Na2SO4脫水後，真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%NH4OH，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-33%，11CV；33-58%，6CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(39mg,35%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),9.06(t,J=5.6Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.31-7.12(m,9H),6.43(d,J=3.7Hz,1H),5.60(s,2H),4.77(d,J=5.6Hz,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=398[MH+],Rt=0.97min,UV純度=96%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,14ml,56mmol)加至含6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-2-({[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基} 甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物58(4.28g,6.01mmol)之MeCN(50ml)混合物中。所得混合物於RT下攪拌20min後，真空濃縮，產生產物，呈褐/橙色泡沫狀物(3.87g,98%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(t,J=5.3Hz,1H),8.15(s(br),3H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.69-7.60(m,3H),7.38-7.30(m,3H),7.25(t,J=7.3Hz,2H),4.75(d,J=5.2Hz,2H),4.58-4.45(m,6H),4.34(t,J=4.9Hz,2H),4.22(t,J=6.0Hz,1H),1.37-1.30(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=485[M+],Rt=0.84min,UV純度=85%。
取含4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(95%，6.67g,23.6mmol)、5-(2-胺基乙氧基)-1,3-二乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，中間物86(85%，3.87g,5.91mmol)與AcOH(1.35ml,23.6mmol)之MeOH(100ml)混合物於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(1.48g,23.6mmol)後，所得混合物於RT下攪拌20h。再加MeOH(40ml)後，讓反應於RT下再攪拌24h。再加MeOH(80ml)後，該反應再使用4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(95%，1.60g,5.67mmol)、AcOH(0.34ml,5.94mmol)與NaCNBH3(0.38g,6.05mmol)處理。讓反應於RT下再攪拌92h後，加至飽和NaHCO3 水溶液(250ml)中。所得懸浮液於RT下攪拌20min。過濾收集固體，然後使用水洗滌，及真空乾燥，產生產物，呈淺粉紅色固體(6.43g,89%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=990[M+],496[(M+)+H+],Rt=0.93min,UV純度=84%。
取嗎啉(4.77ml,55.1mmol)加至含5-(2-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氯化物，中間物87(84%6.42g,5.26mmol)之THF(60ml)攪拌混合物中。所得混合物於RT下攪拌4h。反應混合物使用乙醚(150ml)稀釋。所得懸浮液攪拌後，傾析懸浮液，留下黏性油狀物。再加乙醚(80ml)至油狀物殘質中後，混合物進行音波處理。所得懸浮液再度傾析，留下黏性油狀物。再使用乙醚(80ml)重覆一次製程後，所得黏性油狀物真空乾燥，產生產物，呈淺紫色泡沫狀物(4.39g,85%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=767[M+],384[(M+)+H+],Rt=0.75min,UV純度=82%。
取含2-(胺基甲基)-5-(2-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氯化物，中間物88(82%，1.50g,1.53mmol)與HCl水溶液(2.0M,25ml,50mmol)之混合物於RT下攪拌1h。反應混合物真空濃縮後，殘質溶於水(10ml)及冷凍乾燥，產生產物，呈淺紫色泡沫狀物(1.53g,>99%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=591[M+],296[(M+)+H+],Rt=0.13min,UV純度=70%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,3.3ml,13mmol)加至含6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-2-({[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物63(95%，1.00g,1.31mmol)之MeCN(15ml)混合物中。反應混合物於RT下攪拌0.5h後，真空濃縮，產生產物，呈黏性黃色油狀物(875mg,>99%-該產率羥過NMR所觀察到之殘留15wt%二
烷校正)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(t,J=5.3Hz,1H),8.00-7.85(m,6H),7.65-7.59(m,3H),7.37(t,J=7.4Hz,2H),7.31(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),7.27(t,J=7.4Hz,2H),4.76(d,J=5.4Hz,2H),4.58-4.46(m,6H),4.27-4.19(m,3H),3.05-2.95(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=499[M+],Rt=0.89min,UV純度= 98%。
取含4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.43g,5.32mmol)、5-(3-胺基丙氧基)-1,3-二乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，中間物90(85%，875mg,1.30mmol)與AcOH(305μl,5.32mmol)之MeOH(25ml)混合物於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(334mg,5.32mmol)後，所得混合物於RT下攪拌64h。再加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(500mg,1.86mmol)與AcOH(110μl,1.92mmol)。混合物攪拌0.5h後，添加NaCNBH3(115mg,1.83mmol)。所得混合物於RT下再攪拌16h。以5分鐘時間添加飽和NaHCO3水溶液(40ml)，此時有白色沉澱形成。所得懸浮液過濾，收集之固體使用水洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(1.39g,60%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=503[(M+)+H+],Rt=1.00min,UV純度=60%。
取嗎啉(659μl,7.62mmol)加至含5-(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-2-({[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氯化物鹽酸鹽，中間物91(60%，1.32g,0.762mmol)之THF(10ml)混合物中。混合物於RT下攪拌2.5h。反應混合物使用乙醚(20ml)稀釋。所得懸浮液進行音波處理後，懸浮液傾析，留下黏性油狀物。再加乙醚(20ml)至油狀物殘質中後，混合物進行音波處理。所得懸浮液再度傾析，留下黏性油狀物。再使用乙醚(20ml)重覆一次製程後，所得黏性油狀物真空乾燥，產生產物，呈淺橙色固體(639mg,79%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=781[M+],391[(M+)+H+],Rt=0.78min,UV純度=80%。
取含2-(胺基甲基)-5-(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并 二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，中間物92(80%，375mg,0.367mmol)與HCl水溶液(2.0M,8.0ml,16mmol)之混合物於RT下攪拌40min。反應混合物真空濃縮後，使用水稀釋及冷凍乾燥，產生產物，呈淺橙色固體(305mg,98%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=605[M+],303[(M+)+H+],Rt=0.13min,UV純度=80%。
步驟1：取含肼水合物(1.27ml,1.31mmol)與4-{2-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基}哌啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物71(2.56g,5.24mmol)之MeOH(30ml)懸浮液於回流下加熱2.5h後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液靜置於RT下16h後，過濾。收集之固體使用CH2Cl2洗滌後，濾液真空濃縮，及與MeCN共沸，產生中間物，呈白色固體(1.24g)。步驟2：取含碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯9H-茀-9-基甲基酯(1.16g,3.43mmol)之MeCN(20ml)溶液以10分鐘時間滴加至含步驟1中間物與NaHCO3(576mg,6.86mmol)之MeCN(40ml)與水(30ml)之混合物中。反應混合物於RT下攪拌21h後，分溶於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 50ml)、鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮。所得固體使用音波依在不同時間間隔處理而懸浮於回流之MeCN(150ml)中。讓所得懸浮液冷卻至RT後，過濾。收集之固體真空乾燥，產生產物，呈白色固體(1.52g，兩個步驟50%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.88(d,J=7.5Hz,2H),7.72(d,J=7.4Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),7.31(t,J=7.4Hz,2H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),4.32(d,J=7.1Hz,2H),4.23(t,J=6.9Hz,3H),4.15-4.05(m,2H), 2.95-2.75(m,3H),1.80(d,J=12.0Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),1.42(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=581[MH+],Rt=1.12min,UV純度=100%。
取含4-{1-乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-6-基}哌啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物94(1.55g,2.67mmol)與碘乙烷(1.07ml,13.4mmol)之MeCN(20ml)懸浮液於120℃微波照射下加熱2.5h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，採用下列梯度溶離(%MeOH，管柱體積)：0%，1CV；0-2.3%，5CV；2.3%，2CV；2.3-10%，7CV；10%，7CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈淡粉紅色泡沫狀物(1.60g,75%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(t,J=5.2Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,2H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.62(d,J=7.7Hz,3H),7.35(t,J=7.4Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,2H),4.76(d,J=5.2Hz,2H),4.59-4.44(m,6H),4.22(t,J=5.6Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.00-2.80(m,3H),1.83(d,J=12.1Hz,2H),1.66(qd,J=12.5,4.0Hz,2H),1.44(s,9H),1.34(t,J=7.0Hz,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=609[M+],Rt=1.11min,UV純度=92%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,2.0ml,8.0mmol)加至含6-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物95(1.59g,1.99mmol)之MeCN(50ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌2h後，真空濃縮，與MeCN共沸(3 x 25ml)，產生產物，呈黃色固體(1.34g,>99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(br.s,1H),8.87(br.s,1H),8.35(t,J=5.1Hz,1H),8.04(d,J=8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,2H),7.62(d,J=7.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,2H),7.24(t,J=7.4Hz,2H),4.77(d,J=5.1Hz,2H),4.61-4.50(m,4H),4.48(d,J=5.9Hz,2H),4.21(t,J=5.8Hz,1H),3.42(d,1H),3.15-2.96(m,4H),2.04-1.91(m,4H),1.34(t,J=7.1Hz,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=509[M+],Rt=0.85min,UV純度=100%。
取含1,3-二乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-6-(哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽碘化物，中間物96(1.33g,1.98mmol)、4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.06g,3.95mmol)與AcOH(226μl,3.95mmol)之MeOH(50ml)溶液於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(248mg, 3.95mmol)後，所得溶液於RT下攪拌24h。在反應混合物中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.06g,3.95mmol)與AcOH(226μl,3.95mmol)，然後於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(150mg,2.37mmol)後，所得溶液於RT下再攪拌16h。以5分鐘時間添加飽和NaHCO3水溶液(50ml)後，讓所得懸浮液於RT下靜置0.5h，然後過濾。所收集固體使用水(100ml)洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈米白色固體(1.24g,57%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=381[(M+)+H+],Rt=0.94min,UV純度=81%。
取嗎啉(370μl,11.3mmol)加至含6-{1-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-2-[({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物97(81%1.00g,0.90mmol)之THF(10ml)懸浮液中。所得懸浮液進行音波處理10min，然後於RT下攪拌2.5h。反應混合物使用乙醚(25ml)稀釋。所得白色沉澱過濾，使用乙醚(25ml)洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(615mg,92%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=539[M+],Rt=0.73min,UV純度=90%。
取咪唑鹽酸鹽(55mg,0.53mmol)加至含2-(胺基甲基)-6-{1-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物98(352mg,0.475mmol)與2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(181mg,0.790mmol)之DMF(10ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌20h後，真空濃縮。所得粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2CV；0-6%，4CV；6-20%，7CV；20-24%，1CV；24-33%，1CV；33%，1CV；33-43%，1CV；43-100%，2CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(401mg,99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),9.16(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.52(dd,J=3.7,2.6Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.42-7.35(m,3H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.57(s,1H),5.06(d,J=5.2Hz,2H),4.77-4.63(m,4H),4.23-4.10(m,3H),3.87(d,J=5.9Hz,1H),3.85-3.64(m,4H),3.59(dt,J=20.8,10.7Hz,4H),3.38(d,J=12.5Hz,1H),3.25(d,J=10.2Hz,2H),3.07(t,J=11.4Hz,2H),2.19-1.85(m,4H),1.41(td,J=7.2,2.4Hz,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=350[(M+)+H+],Rt=0.81min,UV純度=97%。
取含碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯9H-茀-9-基甲基酯(3.87g,11.5mmol)之MeCN(30ml)溶液，以20min時間滴加至NaHCO3(1.93g,23.0mmol)與N-(3-胺基丙基)胺甲酸第三丁基酯(2.00g,11.5mmol)之MeCN(40ml)與水(40ml)混合物中。所得混合物於RT下攪拌1h後，過濾。收集之固體依序使用水(2 x 20ml)與MeCN(2 x 20ml)洗滌，然後真空乾燥，產生白色固體(1.28g)。所得固體懸浮於EtOAc(10ml)後，過濾。收集之固體真空乾燥，先產生第一批產物，呈白色固體(1.24g)。MeCN/水濾液真空濃縮後，所得殘質分溶於EtOAc(100ml)與水(50ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 50ml)、鹽水(20ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮，產生白色固體(2.30g)。所得固體與來自EtOAc磨製之濾液合併後，合併之物質經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用庚烷：EtOAc：MeOH，採用下列梯度溶離：100：0：0，3CV；100：0：0-81：19：0，3CV；81：19：0%，2CV；81：19：0-61：39：0，3CV；61：39：0，5CV；61：39：0-12：88：0，8CV；12：88：0-0：100：0，2CV；0：100：0，1CV；0：100：0-0：93：7，4CV；0：93：7，3CV；0：93：7-0：91：9，1CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生第二批產物，呈白色固體(2.60g)，其在分析上與第一批一致。總產量=3.84g(84%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.73-7.59(m,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.22(t,J=5.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.29(d,J=6.9Hz,2H),4.21(t,J=6.8Hz,1H),3.04-2.78(m,4H),1.56-1.43(m,2H),1.37(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=419[(M+Na)+],Rt=1.25min,UV純度=99%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,8.0ml,32mmol)加至含N-(3-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲酸第三丁基酯，中間物100(2.60g,6.56mmol)之MeCN(40ml)懸浮液中。反應混合物於RT下攪拌1h後，過濾。收集之固體使用MeCN潤洗，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(1.89g,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95-7.77(m,5H),7.68(d,J=7.4Hz,2H),7.48-7.38(m,3H),7.37-7.29(m,2H),4.33(d,J=6.8Hz,2H),4.26-4.17(m,1H),3.10-2.99(m,2H),2.81-2.71(m,2H),1.76-1.64(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=297[MH+],Rt=0.91min,UV純度=100%。
取含N-(3-胺基丙基)胺甲酸9H-茀-9-基甲基酯鹽酸鹽，中間物101(900mg,2.70mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.45g,5.41mmol)之MeOH(40ml)混合物於RT下攪拌1.5h。添加AcOH(0.31ml,5.4mmol)與NaCNBH3(340mg,5.41mmol)後，該反應於RT下攪拌18h。在反應中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.45g,5.41mmol)後，該反 應於RT下攪拌1h。添加NaCNBH3(340mg,5.41mmol)後，讓反應於RT下再攪拌114h。以10分鐘時間滴加飽和NaHCO3水溶液(50ml)後，所得混合物分溶於EtOAc(50ml)與水(50ml)之間。分相後，有機相使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 50ml)、水(50ml)與鹽水(20ml)洗滌後，使用Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮，產生白色固體(2.25g)。所得粗產物經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2CV；10-29%，4CV；29-39%，2CV；39%，2CV；39-47%，1CV；47-73%，1CV；73-100%，1CV；100%1CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(1.12g,49%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(m,1H),7.88(d,J=7.5Hz,2H),7.67(d,J=7.4Hz,2H),7.45-7.37(m,6H),7.36-7.25(m,8H),7.24-7.16(m,1H),5.49-5.39(m,2H),5.27-5.01(m,2H),4.32-4.25(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.16-4.09(m,2H),3.84-3.74(m,4H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.56(部份遮蔽之m,2H),3.53-3.45(遮蔽之m,2H),2.99-2.89(遮蔽之m,2H),2.68-2.54(遮蔽之m,6H),1.60-1.48(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=801[MH+],Rt=1.01min,UV純度=100%。
取二乙基胺(1.44ml,14.0mmol)加至含N-(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙基)胺甲酸9H-茀-9-基甲基酯；甲酸，中間物102(1.32g,1.40mmol)之THF(20ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌16h後，真空濃縮。所得粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2CV；5-18%，3CV；18%，2CV；18-26%，2CV；26-100%，2CV；100%1CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(710mg,80%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.36-8.24(m,2H),7.44-7.38(m,4H),7.38-7.29(m,6H),5.44(s,2H),4.18-4.08(遮蔽之m,2H),3.87-3.75(遮蔽之m,4H),3.73-3.65(遮蔽之m,2H),3.63-3.56(遮蔽之m,2H),3.53-3.44(遮蔽之m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.75-2.55(遮蔽之m,6H),1.78-1.65(m,1H),1.55(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=579[MH+],Rt=0.74min,UV純度=100%。
取含(1R,2S)-3-[(3-胺基丙基)[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基]-1-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙烷-1,2二醇；雙(甲酸)，中間物103(335mg,0.50mmol)與HCl水溶液(2M,5ml,10mmol)之混合物於RT下攪拌3h。反應混合物真空濃縮後，殘質與MeCN共沸(3 x 10ml)，產生產物，呈無色黏性油狀物(235mg,99%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 4.25-4.18(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.81-3.76(m,2H),3.74-3.64(m,6H),3.62-3.51(m,2H),3.50-3.39 (m,4H),3.10-3.03(m,2H),2.22-2.13(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=403[MH+],Rt=0.12min,ELS純度=100%。
取含碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯9H-茀-9-基甲基酯(5.05g,15.0mmol)之MeCN(50ml)溶液，以20分鐘時間滴加至含4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(3.00g,15.0mmol)與NaHCO3(2.52g,30.0mmol)之MeCN(50ml)與水(50ml)混合物中。所得混合物置於RT下攪拌16h後，分溶於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。分相後，有機相使用水(100ml)與鹽水(100ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生產物，呈白色泡沫狀物(6.20g,95%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.69(d,J=7.4Hz,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.33(td,J=7.4,0.9Hz,2H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),4.31(d,J=6.7Hz,2H),4.21(t,J=6.6Hz,1H),3.84(br.d,J=11.7Hz,2H),3.52-3.40(m,1H),2.80(br.s,2H),1.70(d,J=10.8Hz,2H),1.39(s,9H),1.20-1.29(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=445[(M+Na)+],Rt=1.38min,UV純度=97%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,11ml,44mmol)加至含4-({[(9H-茀-9-基) 甲氧基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物105(6.20g,14.7mmol)之MeCN(100ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌2h。再於反應中添加HCl之二
烷溶液(4.0M,2.0ml,8.0mmol)後，反應混合物置於RT下再攪拌1h。反應混合物過濾後，收集之固體使用MeCN洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(4.60g,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.69(d,J=7.4Hz,2H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),4.33(d,J=6.6Hz,2H),4.22(t,J=6.4Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.21(d,J=12.0Hz,2H),2.96-2.88(m,2H),1.88(d,J=12.1Hz,2H),1.67-1.50(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=323[MH+],Rt=0.89min,UV純度=100%。
取4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(2.99g,11.2mmol)加至含N-(哌啶-4-基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽，中間物106(2.00g,5.57mmol)之MeOH(75ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌20min後，添加AcOH(670μl,11.7mmol)與NaCNBH3(700mg,11.2mmol)。反應混合物於RT下攪拌22h。以10分鐘時間滴加飽和NaHCO3水溶液(50ml)。所得混合物分溶於EtOAc(200ml)與水(100ml)之間。分相後，有機相使用飽和NaHCO3水溶液(100ml)、水(2 x 100ml)與鹽水(2 x 100ml)洗滌。合併之有機相經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(3.13g,92%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.78(d,J=7.4Hz,2H),7.63(d,J=7.1 Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.39-7.27(m,7H),5.55(s,1H),4.34(d,J=6.4Hz,2H),4.25(dd,J=10.7,5.4Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.90-3.87(d,J=6.4Hz,1H),3.82(d,J=9.3Hz,1H),3.61(t,J=10.5Hz,1H),3.39-3.32(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.47(dd,J=11.8,6.7Hz,1H),2.14(t,J=10.5Hz,1H),2.06-2.02(m,1H),1.75(dd,J=59.2,11.6Hz,2H),1.53-1.36(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=575[MH+],Rt=0.96min,UV純度=94%。
取二乙基胺(2.64ml,25.6mmol)加至含N-{1-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]哌啶-4-基}胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯，中間物107(94%，3.13g,5.12mmol)之THF(40ml)溶液中。反應混合物置於RT下攪拌1h。再於反應混合物中添加二乙基胺(2.64ml,25.6mmol)後，讓反應於RT下再攪拌20h。反應混合物真空濃縮後，所得殘質懸浮於EtOAc(10ml)與水(10ml)。然後添加乙醚(50ml)，混合物進行音波處理。所得懸浮液過濾後，收集之固體使用乙醚(20ml)潤洗，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(1.98g,>99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.41(dd,J=6.5,3.1Hz,2H),7.38-7.31(m,3H),5.49(s,1H),4.11(dd,J=10.5,4.9Hz,1H),3.81(q,J=6.2Hz,1H),3.79-3.69(m,3H),3.52-3.48(m,1H),2.83(d,J=11.3Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.45 2.45(m,2H+DMSO),2.24(dd,J=12.4,6.1Hz,1H),1.93-1.73(m,2H),1.61(d,J=12.5Hz,1H),1.49(d,J=12.1 Hz,1H),1.17-1.14(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=353[MH+],Rt=0.13min,ELS純度=100%。
取HCl水溶液(2.0M,11ml,22mmol)加至含(1R,2S)-3-(4-胺基哌啶-1-基)-1-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙烷-1,2二醇，中間物108(400mg,1.13mmol)之水(5ml)懸浮液中。反應混合物置於RT下攪拌2h後，真空濃縮。所得殘質溶於水(20ml)後，使用EtOAc(20ml)萃取。水相真空濃縮，產生產物，呈灰白色泡沫狀物(279mg,73%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 4.26-4.18(m,1H),3.87-3.74(m,4H),3.74-3.62(m,4H),3.61-3.42(m,2H),3.29-3.12(m,2H),2.28(t,J=13.2Hz,2H),2.15-1.92(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=265[MH+],Rt=0.13min,ELS純度=100%。
取含4-胺基哌啶-1-羧酸苯甲基酯(1.50g,6.40mmol)與4,6-O-亞苯甲基 -D-哌喃葡萄糖(3.44g,12.8mmol)之MeOH(40ml)混合物於RT下攪拌2h。添加AcOH(733μl,12.8mmol)後，分批添加NaCNBH3(805mg,12.8mmol)。反應於RT下攪拌16h。在反應中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(3.44g,12.8mmol)後，該反應於RT下再攪拌1h。添加NaCNBH3(805mg,12.8mmol)後，反應混合物於RT下再攪拌64h。在反應中再添加AcOH(733μl,12.8mmol)後，該反應於RT下再攪拌4h。添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(3.44g,12.8mmol)後，該反應於RT下攪拌0.5h。添加AcOH(733μl,12.8mmol)與NaCNBH3(805mg,12.8mmol)後，讓反應於RT下再攪拌16h。以5分鐘時間滴加飽和NaHCO3水溶液(20ml)。所得混合物分溶於EtOAc(60ml)與飽和NaHCO3水溶液(50ml)之間。分相後，有機相使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 50ml)、水(2 x 50ml)、鹽水(20ml)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾及蒸發，產生白色固體(4.8g)。所得固體溶於MeOH：MeCN(1：1,10ml)後，取一半該溶液保留粗產物，供稍後純化，另一半則經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%NH4OH，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-23%，4 CV；23%，3 CV；23-49%，5 CV；49%，2 CV；49-100%，10 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生白色固體(1.39g)。所得物質再經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-32%，5 CV；32%，2 CV；32-59%，6 CV；59-81%，1 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生白色固體(1.12g)。所得固體溶於EtOAc(50ml)，使用飽和NaHCO3水溶液(2 x 20ml)與水(10ml)萃取後，經MgSO4脫水，過濾及蒸發，產生產物，呈白色固體(0.95g,20%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.44-7.24(m,15H),5.49-5.41(m,2H),5.15-5.09(m,2H),5.08-4.99(m,2H),4.47-4.43(m,2H),4.41-4.35(m,2H),4.17-4.08(m,2H),4.01-3.90(m,2H),3.83-3.74(m,2H),3.75-3.66(m,4H),3.64-3.56(m,2H),3.54-3.42(m,2H),2.70-2.33(m,7H+DMSO),1.72-1.59(m,2H),1.39-1.27(m,1H),1.16-1.08(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=739[MH+],Rt=0.94min,UV純度=100%。
取含4-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}哌啶-1-羧酸苯甲基酯，中間物110(950mg,1.29mmol)與碳載鈀(10wt% 137mg)之EtOH(15ml)與AcOH(1.5ml)混合物於氫蒙氣與RT下攪拌18h。反應混合物通過寅氏鹽墊片過濾後，真空濃縮。所得殘質經音波處理懸浮於MeCN(20ml)中後，真空濃縮。再使用MeCN(20ml)重覆製程一次。所得殘質再次經音波處理懸浮於MeCN(20ml)中後，讓其沉降。使用吸管傾析排出上清液。再使用MeCN(2 x 20ml)重覆磨製製程後，殘質真空乾燥，產生白色固體(770mg)。所得固體溶於MeOH後，加至預先平衡之SCX卡管(10g)。SCX卡管使用MeOH溶離後，使用氨之MeOH溶液(7M)溶離釋出鹼性組份。取鹼性溶出液真空濃縮後，所得油狀物懸浮於MeCN(15ml)，及真空濃縮。殘質再與MeCN共沸(2 x 15ml)，然後真空乾燥，產生產物，呈白色固體(595mg,77%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.48-7.22(m,11H),5.49-5.45(m,2H),5.17-5.06(m,2H),4.52-4.30(m,4H),4.18-4.06(m,2H),3.86-3.76(m,2H),3.73-3.66(m,4H),3.64-3.55(m,2H),3.54-3.44(m,2H),2.96-2.77(m,2H),2.69-2.60(m,2H+DMSO),2.58-2.44(m,1H+DMSO),2.44-2.35(m,2H),2.34-2.26(m,1H),2.21-2.13(m, 1H),1.65-1.50(m,2H),1.40-1.27(m,1H),1.22-1.06(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=605[MH+],Rt=0.75min,UV純度=100%。
取含(1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基](哌啶-4-基)胺基}-1-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙烷-1,2二醇，中間物111(315mg,0.520mmol)與HCl水溶液(2M,5ml,10mmol)混合物於RT下攪拌2h。反應混合物真空濃縮後，與MeCN共沸，產生產物，呈白色固體(259mg,99%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.35-4.26(m,2H),4.13-3.98(m,1H),3.96-3.41(m,16H),3.30-3.14(m,2H),2.56-2.35(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.10-2.04(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=429[MH+],Rt=0.75min,ELS純度=100%。
取三乙基胺(515μl,3.69mmol)加至加壓管中含N-(4-哌啶基)胺甲酸苯甲基酯鹽酸鹽(500mg,1.85mmol)與N-(2-溴乙基)胺甲酸第三丁基酯(500mg,2.22mmol)之MeCN(4ml)溶液中。管子密封後，反應混合物於85℃下加熱16h。再加N-(2-溴乙基)胺甲酸第三丁基酯(150mg,0.67mmol)，該反應再於85℃下加熱1h。反應混合物真空濃縮後，所得 固體溶於最少量之回流MeCN中後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液過濾後，濾液真空濃縮。粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，以10份管柱體積，依線性梯度從0上升至15%MeOH溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生黏性紅色油狀物(254mg)。所得物質分溶於EtOAc(15ml)與飽和NaHCO3水溶液(15ml)之間。分相後，有機相使用水(2 x 15ml)與鹽水(15ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮，產生產物，呈淺紅色固體(140mg,20%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.28(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),6.59(t,J=5.3Hz,1H),5.00(s,2H),3.29-3.22(m,1H),3.00(q,J=6.4Hz,2H),2.76(d,J=11.5Hz,2H),2.28(t,J=6.9Hz,2H),1.95(t,J=11.0Hz,2H),1.69(d,J=10.5Hz,2H),1.43-1.32(m,11H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=378[MH+],Rt=0.85min,UV純度=100%。
取含N-[1-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)哌啶-4-基]胺甲酸苯甲基酯，中間物113(140mg,0.370mmol)與碳載鈀(10wt%，20mg)之EtOH(5ml)混合物於氫蒙氣及RT下攪拌2h。反應混合物通過寅氏鹽墊片過濾後，濾液真空濃縮，產生產物，呈無色油狀物(124mg,96%-該產率經過NMR所測得70%純度之校正)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.61-6.53(m,1H),4.37(s,2H),3.00(q,J=6.5Hz,2H),2.76-2.71(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.27(t,J=7.0Hz,2H),1.91(t,J=10.6Hz,2H),1.67-1.60(m,2H),1.37(s,9H),1.22-1.15(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=244[MH+],Rt=0.14min,ELS純度=100%。
取含N-[2-(4-胺基哌啶-1-基)乙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物114(70%，725mg,2.08mmol)、4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(3.57g,12.7mmol)與AcOH(725uL,12.7mmol)之MeOH(20ml)之混合物於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(795mg,12.7mmol)後，所得混合物於RT下攪拌5天。反應再使用4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.80g,6.29mmol)與AcOH(362uL,6.32mmol)處理後，讓反應於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(396mg,6.30mmol)後，讓反應於RT下再攪拌18h。反應再使用4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.80g,6.29mmol)與AcOH(362uL,6.32mmol)處理後，讓反應於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(396mg,6.30mmol)後，讓反應於RT下再攪拌18h。反應混合物於氮氣流下濃縮後，滴加飽和NaHCO3水溶液直到停止起泡為止。所得混合物分溶於飽和NaHCO3水溶液(150ml)與EtOAc(150ml)之間。分相後，有機相使用NaHCO3(150ml)、水(2 x 150ml)與鹽水(150ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，與真空濃縮，產生淺黃色固體。粗產物經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-16%，11 CV；16%-100%，4 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈無色油狀物(383mg,18%)。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=375[(M+)+H+],748[MH+],Rt=0.82min,UV純度=83%。
取含N-[2-[4-[雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基]-1-哌啶基]乙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物115(83%，360mg,0.356mmol)與HCl水溶液(4.0M,3.6ml,14.4mmol)混合物於RT下攪拌0.5h後，真空濃縮。殘質溶於水：MeCN(9：1,12ml)後，冷凍乾燥，產生產物，呈白色泡沫狀物(220mg,94%)。
1H NMR(500MHz，氧化氘)δ 4.34-4.26(m,2H),4.16-4.05(m,1H),3.95-3.88(m,4H),3.87(d,J=2.9Hz,1H),3.84(d,J=3.0Hz,1H),3.83-3.78(m,2H),3.73-3.67(m,4H),3.64-3.46(m,8H),3.40-3.31(m,2H),2.58(d,J=14.0Hz,1H),2.51(d,J=13.7Hz,1H),2.35-2.24(m,1H),2.23-2.12(m,1H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=472[MH+],Rt=0.29min,ELS純度=88%。
以1分鐘時間分批添加NaHCO3(2.35g,28.0mmol)至含N-(4-哌啶基甲基)胺甲酸第三丁基酯(3.00g,14.0mmol)之MeCN(50ml)與水(50ml) 攪拌溶液中。以1小時時間滴加含碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯9H-茀-9-基甲基酯(4.72g,14.0mmol)之MeCN(50ml)溶液後，讓反應於RT下攪拌18h。反應混合物分溶於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。添加鹽水以促進分相。分相後，水相使用EtOAc萃取(50ml)。合併之有機萃液使用鹽水(70ml)洗滌，經MgSO4脫水，過濾與真空濃縮，產生產物，呈灰白色固體(7.02g,96%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.62(d,J=7.4Hz,2H),7.41(t,J=7.3Hz,2H),7.33(td,J=7.4,0.9Hz,2H),6.85(t,J=5.8Hz,1H),4.53-4.29(m,2H),4.26(t,J=6.3Hz,1H),3.97-3.67(m,2H),2.78(t,J=6.1Hz,2H),2.75-2.61(m,2H),1.60-1.44(m,3H),1.38(s,9H),0.93-0.73(m,2H).5wt%殘留之溶劑.
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=459[M+Na+],Rt=1.40min,UV純度=89%。
估測總純度=84%。
以8分鐘時間滴加HCl之二
烷溶液(4.0M,12ml,48mmol)至含4-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)哌啶-1-羧酸(9H-茀-9-基)甲基酯，中間物117(7.00g,16.0mmol)之MeCN(100ml)攪拌溶液中。所得溶液於RT下攪拌17h後，真空濃縮，產生產物，呈白色固體(5.56g,82%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04-7.82(m,5H),7.62(d,J=7.4Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.34(td,J=7.4,0.9Hz,2H),4.42-4.32(m,2H),4.27(t,J=6.3Hz,1H),4.04-3.71(m,2H),2.84-2.69(m,2H),2.67(d,J=6.8Hz,2H),1.80-1.70(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.04-0.87(m,2H)。殘留7wt%二
烷。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=337[MH+],Rt=0.86min,UV純度= 95%。
估測總純度=88%。
取AcOH(3.11ml,54.3mmol)加至含4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽，中間物118(5.56g,14.9mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(14.6g,54.3mmol)之MeOH(100ml)溶液中。反應於RT下攪拌40min後，以50分鐘時間分批添加NaCNBH3(3.41g,54.3mmol)。所得溶液於RT下攪拌17h。反應混合物再使用4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(7.29g,27.2mmol)與AcOH(1.56ml,27.2mmol)處理後，於RT下攪拌30min。以1小時時間分批添加NaCNBH3(1.71g,27.2mmol)。所得溶液於RT下再攪拌70h後，以30分鐘時間分批加至飽和NaHCO3水溶液(200ml)中。所得懸浮液於RT下攪拌1h後，過濾。固體使用水(100ml)洗滌後，真空乾燥，產生白色固體(13.8g)。取一份(5.55g)所得粗產物經C18(400g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%NH4OH，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-57%，16 CV；57%，9 CV；59-63%，2 CV；100%，3 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈米白色固體(2.99g,23%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d 4)δ 7.86-7.75(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.53-7.44(m,4H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.27(m,8H),5.51(m,2H),4.64-4.36(m,5H),4.27-4.20(m,3H),4.04-3.92(m,4H),3.86(m,2H),3.71(m,2H),3.64-3.57(m,2H),2.73-2.58(m,3H),2.54 -2.44(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.81-1.42(m,3H),0.89-0.58(m,2H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=841[MH+],Rt=4.78min,UV純度=95%。
取哌啶(3.30ml,33.4mmol)加至含4-({雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}甲基)哌啶-1-羧酸(9H-茀-9-基)甲基酯，中間物119(2.81g,3.34mmol)之THF(40ml)攪拌溶液中。反應混合物於RT下攪拌18h後，真空濃縮。殘質經音波處理懸浮於Et2O(30ml)中後，所得懸浮液過濾。收集之固體使用Et2O(20ml)潤洗，然後真空乾燥，產生白色固體(3.07g)。取粗製固體樣本(1.78g)經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-16%，1.5 CV；16%，2.5 CV；16-39%，6 CV；39-100%，1.5 CV；100%2 CV。殘留之粗製固體物質經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-14%，2 CV；14%，2 CV；14-17%，1 CV；17-55%，7 CV；55-100%，1 CV；100%4 CV。合併來自兩支管柱之所需溶出份，及真空濃縮，產生產物，呈灰白色固體(1.58g,67%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.33(s,2H),7.53-7.45(m,4H),7.41-7.31(m,6H),5.53(m,2H),4.25(m,2H),4.02(m,2H),3.96(m,2H), 3.89(m,2H),3.74(m,2H),3.62(m,2H),3.30-3.20(m,2H),2.96-2.80(m,4H),2.78-2.68(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.92-1.68(m,2H),1.33-1.18(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=619[MH+],Rt=0.73min,UV純度=100%。
取含(1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基][(哌啶-4-基)甲基]胺基}-1-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙烷-1,2二醇；雙(甲酸)，中間物120(1.52g,2.14mmol)之HCl水溶液(2M,23ml,46mmol)之溶液於RT下攪拌4.5h。反應真空濃縮，產生黏性黃色膠質物(1.18g，依據估測之93%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.32-4.21(m,2H),3.89-3.81(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.72-3.59(m,4H),3.56-3.48(m,6H),3.39(m,2H),3.09(m,2H),2.40-2.27(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.66-1.53(m,2H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=443[MH+],Rt=0.32min,ELS純度=100%。
取2-皮考啉甲硼烷錯合物(0.86g,8.05mmol)加至含(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(500mg,2.68mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(2.88g,10.7mmol)之MeOH(5ml)懸浮液中。混合物於60℃下加熱17h。讓反應混合物冷卻至RT後，真空濃縮。殘質分溶於EtOAc(15ml)與水(15ml)之間。分相後，有機相使用水(15ml)與鹽水(15ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經C18(60g,Ultra)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-40%，10 CV；40-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，殘留之水溶液冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(1.39g,70%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD-d 4)δ 8.27(s,1H),7.47(dd,J=7.2,2.3Hz,4H),7.34(qd,J=4.7,1.8Hz,6H),5.51(s,2H),4.24(dd,J=10.6,5.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.95(td,J=9.9,5.4Hz,2H),3.89(dd,J=5.3,2.2Hz,2H),3.75(dd,J=9.4,2.2Hz,2H),3.69(d,J=6.2Hz,1H),3.59(q,J=11.4,11.0Hz,3H),3.34-3.29(m,1H+CD3OD),3.24-3.15(m,1H),2.92(d,J=48.5Hz,5H),1.96(d,J=31.5Hz,1H),1.75(s,1H),1.45(s,9H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=691[MH+],Rt=0.93min,UV純度=100%。
取含甲酸；(3R)-3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物122(1.39g,1.89mmol)之HCl水溶液(2M,30ml,60mmol)之懸浮液於RT下攪拌18h。反應混合物真空濃縮後，再溶於水(20ml)及冷凍乾燥，產生產物，呈乳霜泡沫狀物(1.11g，依據估測之83%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.67(p,J=8.4Hz,1H),4.33-4.28(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.88(dd,J=5.0,2.3Hz,2H),3.83(dd,J=11.8,3.0Hz,2H),3.81-3.76(m,2H),3.75-3.64(m,6H),3.63-3.58(m,2H),3.52-3.46(m,2H),3.47-3.39(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.37-2.28(m,1H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=415[MH+],Rt=0.13min,ELS純度=100%。
取2-皮考啉甲硼烷錯合物(861mg,8.05mmol)加至含(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(500mg,2.68mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡 萄糖(2.88g,10.7mmol)之MeOH(5ml)懸浮液中。所得混合物於60℃下加熱16h。讓反應混合物冷卻至RT，分溶於EtOAc(20ml)與水(20ml)之間。分相後，水相使用EtOAc萃取(20ml)。合併之有機相使用水(20ml)與1：1水：鹽水(20ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-40%，10 CV；40-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈淺黃色泡沫狀物(1.73g,87%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),7.54-7.46(m,4H),7.41-7.30(m,6H),5.54(s,2H),4.30-4.22(m,2H),4.14-4.07(m,2H),4.01-3.92(m,2H),3.91(dd,J=5.3,2.2Hz,2H),3.82-3.72(m,3H),3.68-3.53(m,3H),3.41-3.33(m,1H),3.25-3.04(m,4H),3.04-2.89(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.99-1.83(m,1H),1.56-1.36(m,9H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=691[MH+],Rt=0.93min,ELS純度=100%。
取含甲酸；(3S)-3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯，中間物124(1.72g,2.33mmol)之HCl水溶液(2M,30ml,60mmol)與MeOH(1ml)之懸浮液於RT下攪拌4h。反應混合物真空濃縮後，再溶於水，及冷凍乾燥，產生產物，呈乳霜泡沫狀物(1.05g,92%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 4.72(p,J=8.2Hz,1H),4.30(s,2H),3.98-3.36(m,18H),2.76-2.66(m,1H),2.48-2.36(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=415[MH+],Rt=0.13min,ELS純度= 100%。
取2-皮考啉甲硼烷錯合物(939mg,8.78mmol)加至含N-(4-胺基環己基)胺甲酸第三丁基酯(627mg,2.93mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(3.14g,11.7mmol)之MeOH(6ml)懸浮液中。混合物於60℃下加熱16h後，真空濃縮。殘質分溶於EtOAc(15ml)與水(15ml)之間。分相後，有機相使用水(10ml)與鹽水(10ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，與真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-40%，10 CV；40-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮後，殘留之水溶液冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(914mg,41%產率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.44-7.32(m,6H),5.56(s,2H),4.31-4.23(m,2H),4.18-4.06(m,2H),4.02-3.92(m,4H),3.82-3.75(m,2H),3.64(t,J=10.5Hz,2H),3.30-3.01(m,6H),2.00-1.76(m,4H),1.56-1.39(m,10H),1.36-1.15(m,2H),1.09-0.97(m,1H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=719[MH+],Rt=2.29min,ELS純度=100%。
取含甲酸；N-[(1r,4r)-4-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}環己基]胺甲酸第三丁基酯，中間物126(910mg,1.19mmol)之HCl水溶液(2M,20ml,40mmol)之懸浮液於RT下攪拌18h。
該反應混合物真空濃縮後，殘質溶於水(20ml)，及冷凍乾燥，產生產物，呈乳霜泡沫狀物(718mg，依據估測之85%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.19-4.09(m,2H),3.81-3.66(m,6H),3.63-3.51(m,6H),3.39-3.14(m,4H),2.24-2.13(m,3H),2.11-2.04(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.69-1.45(m,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=443[MH+],Rt=0.13min,ELS純度=100%。
取含氯甲酸9H-茀-9-基甲酯(4.04g,15.6mmol)之THF(30ml)溶液，以5分鐘時間滴加至冷卻(0℃)之含N-[(1s,4s)-4-胺基環己基]胺甲酸第三丁基酯(3.35g,15.6mmol)與碳酸鈉水溶液(1M,30ml,30mmol)之THF(60ml)混合物中。讓反應回升至RT，然後於RT下攪拌16h。反應混合物使用水(100ml)稀釋後，使用EtOAc(100ml)萃取。有機相經 使用水(100ml)與鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，與真空濃縮，產生產物，呈淺米色泡沫狀物(6.71g,91%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.92-7.83(m,2H),7.74-7.56(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.17(d,J=5.4Hz,1H),6.70-6.58(m,1H),4.44-4.19(m,3H),3.43-3.33(m,2H),1.65-1.21(m,17H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=459[M+Na+],Rt=1.35min,UV純度=93%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,77ml,310mmol)加至含N-[(1s,4s)-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己基]胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯，中間物128(6.71g,15.4mmol)之二
烷(80ml)懸浮液中。讓反應於RT下攪拌20h。
該反應混合物真空濃縮，產生產物，呈白色固體(6.04g,92%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95-7.81(m,5H),7.78-7.62(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.36-4.16(m,3H),3.54-3.44(m,1H),3.12-2.99(m,1H),1.86-1.41(m,8H)。估測之殘留溶劑：6.8wt%
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=337[MH+],Rt=0.90min,UV純度=94%。
取含N-[(1s,4s)-4-胺基環己基]胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽，中間物129(4.70g,12.6mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(10.1g,37.8mmol)之MeOH(100ml)溶液於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(3.17g,50.4mmol)後，反應混合物置於60℃下加熱4.5h。再加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(10.1g,37.8mmol)後，該反應置於60℃下加熱20h。再加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(10.1g,37.8mmol)後，該反應置於60℃下加熱19h。讓反應冷卻至RT後，加至飽和NaHCO3水溶液(100ml)與EtOAc(100ml)中。所得懸浮液置於RT下攪拌2h後，通過寅氏鹽墊片過濾。使用EtOAc(50ml)徹底洗滌濾片後，濾液移至分液漏斗。添加飽和NaHCO3水溶液(50ml)後，分相。添加水(150ml)至有機相中，所得混合物置於RT下再攪拌1h。所得混合物移至分液漏斗後，分相。有機相使用水(150ml)與鹽水(100ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，與真空濃縮，產生金黃色黏性油狀物(19.1g)。粗產物溶於回流之異丙醇(200ml)中。混合物於回流下攪拌0.5h後，讓其冷卻至RT。過濾收集固體後，使用IPA潤洗，及真空乾燥，產生產物，呈乳霜固體(7.68g)。取所得固體樣本(3.0g)經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：20%，2 CV；20-50%，10 CV；50-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(1.46g,13%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),7.85-7.77(m,2H),7.67-7.58(m,2H),7.53-7.43(m,4H),7.41-7.26(m,10H),5.52(s,2H),4.58-4.35(m,2H),4.31-4.23(m,2H),4.23-4.13(m,3H),4.00-3.89(m,4H),3.75(m,2H),3.71-3.65(m,1H),3.62(m,2H),3.44-3.32(m,4H),1.89-1.26(m,8H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=841[MH+],Rt=1.09min,UV純度=99%。
取哌啶(615uL,6.23mmol)加至含N-[(1s,4s)-4-{[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基][(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}環己基]胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯，中間物130(1.46g,1.74mmol)之THF(10ml)溶液中。讓反應於RT下攪拌21h後，真空濃縮。殘質懸浮於MeOH(10ml)後，過濾。濾液真空濃縮，然後懸浮於MeOH(5ml)中，及過濾。濾液經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-32%，7 CV；32-40%，1 CV；12 CV；40-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份後，真空濃縮。殘留之水溶液冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(388mg,31%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.40(s,2H),7.51-7.43(m,4H),7.40-7.28(m,6H),5.51(s,2H),4.29-4.20(m,2H),4.08-4.02(m,2H),4.00-3.92(m,2H),3.88(dd,J=5.0,2.5Hz,2H),3.72(dd,J=9.3,2.5Hz,2H),3.61(t,J=10.5Hz,2H),3.39-3.34(m,1H),3.07-2.89(m,5H),1.97-1.62(m,8H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=619[MH+],Rt=0.76min,UV純度=100%。
取含(1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基][(1s,4s)-4-胺基環己基]胺基}-1-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙烷-1,2二醇；雙(甲酸)，中間物131(385mg,0.622mmol)之HCl水溶液(2M,6ml,12mmol)之溶液於RT下攪拌4h後，真空濃縮。所得油狀物溶於水(10ml)中後，冷凍乾燥，產生白色泡沫狀物(323mg)。所得物質溶於水/MeOH，然後加至預先潤濕之SCX卡管(5g)。卡管使用MeOH溶離後，使用7M氨之MeOH溶液強力溶離而釋出產物。取氨溶出液真空濃縮。殘質溶於水/MeCN中後，冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(212mg,77%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.30-4.20(m,2H),3.90-3.62(m,12H),3.57-3.49(m,1H),3.43-3.31(m,2H),2.21-2.09(m,3H),2.06-1.90(m,4H),1.85-1.70(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=443[MH+],Rt=0.14min,ELS純度=100%。
取α-皮考啉甲硼烷(0.861g,8.05mmol)加至含N-(3-胺基丙基)-N-甲基胺甲酸第三丁基酯(0.505g,2.68mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(2.88g,10.7mmol)之MeOH(5ml)懸浮液中。混合物於60℃下加熱16h。讓反應混合物冷卻至RT後，分溶於EtOAc(20ml)與水(20ml)之間。分相後，水相使用EtOAc(20ml)萃取。合併之有機相使用水(20ml)與1：1水：鹽水(20ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-40%，10 CV；40-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈淺黃色泡沫狀物(1.19g,60%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.57-7.44(m,4H),7.44-7.32(m,6H),5.55(s,2H),4.31-4.23(m,2H),4.24-4.15(m,2H),4.00-3.90(m,4H),3.79(dd,J=9.4,2.2Hz,2H),3.64(t,J=10.5Hz,2H),3.41-3.31(m,3H),3.25-3.08(m,4H),2.76-2.64(m,3H),1.88-1.75(m,2H),1.50-1.39(m,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=693[MH+],Rt=0.94min,ELS純度=100%。
取含甲酸；N-(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙基)-N-甲基胺甲酸第三丁基酯，中間物133(1.18g,1.60mmol)之HCl水溶液(2M,30ml,60mmol)與MeOH(1ml)之懸浮液於RT下攪拌4h後，真空濃縮。殘質溶於水(30ml)後，冷凍乾燥，產生產物，呈乳霜泡沫狀物(770mg,99%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 4.29-4.20(m,2H),3.96-3.86(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.77-3.65(m,6H),3.63-3.39(m,6H),3.18-3.10(m,2H),2.77(s,3H),2.28-2.18(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=417[MH+],Rt=0.13min,ELS純度=100%。
取4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(10.05g,37.45mmol)加至含N-(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁基酯(1.50g,9.36mmol)之MeOH(50ml)溶液中。反應於RT下攪拌15min後，再加AcOH(2.14ml,37.5mmol)。反應 於RT下再攪拌15min後，以5分鐘時間分批添加NaCNBH3(2.35g,37.5mmol)。反應於RT下攪拌16h後，以15分鐘時間滴加飽和NaHCO3水溶液(50ml)。再添加飽和NaHCO3水溶液(50ml)後，添加EtOAc(50ml)。反應於RT下攪拌15min後，移至分液漏斗。再添加EtOAc(100ml)後，分相。水相使用EtOAc(150ml)萃取後，合併之有機相使用飽和NaHCO3水溶液(4×200ml)與鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮。粗產物經C18(400g,Ultra)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-49%，8 CV；49-54%，0.5 CV；54-100%，1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，殘留之水性溶液冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(2.77g,42%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.34(s,1H),7.53-7.43(m,4H),7.40-7.26(m,6H),5.52(s,2H),4.25(dd,J=10.7,5.4Hz,2H),4.14(q,J=5.7Hz,2H),3.94(td,J=10.0,5.4Hz,2H),3.89(dd,J=5.0,2.3Hz,2H),3.75(dd,J=9.4,2.2Hz,2H),3.61(t,J=10.5Hz,2H),3.26-2.99(m,8H),1.42(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=665[MH+],Rt=0.94min,UV純度=100%。
取含甲酸；N-(2-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}乙基)胺甲酸第三丁基酯，中間物135(1.50g,2.11mmol)之HCl水溶液(2M,21ml,42mmol)之懸浮液於RT下攪拌68h。反應真空濃縮，然後再溶於MeCN/水，及真空濃縮。殘質再溶於MeCN/水中後，冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(1.03g，依 據預估94%純度計為99%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.30(dt,J=8.9,4.7Hz,2H),3.88(dd,J=4.9,2.2Hz,2H),3.86-3.71(m,6H),3.71-3.66(m,4H),3.61-3.50(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=389[MH+],Rt=0.14min,ELS純度=100%。
以2分鐘時間分批添加NaHCO3(0.574g,6.84mmol)至RT之含N-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺甲酸第三丁基酯(1.00g,3.42mmol)之MeCN(15ml)與水(15ml)之攪拌溶液中。以30分鐘時間滴加含碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯9H-茀-9-基甲基酯(1.15g,3.42mmol)之MeCN(15ml)溶液。所得溶液於RT下攪拌18h。添加EtOAc(30ml)與鹽水(10ml)後，分相。水相使用EtOAc萃取(20ml)。合併之有機萃液使用鹽水(45ml)洗滌，經MgSO4脫水後，真空濃縮，產生產物，呈黃色膠質物(1.61g,76%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.72-7.61(m,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.37-7.27(m,3H),6.74(t,J=5.4Hz,1H),4.29(d,J=6.9Hz,2H),4.21(t,J=6.9Hz,1H),3.55-3.44(m,8H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),3.36(t,J=6.1Hz,2H),3.13(q,J=5.9Hz,2H),3.05(q,J=6.0Hz,2H),1.36(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=537[M+Na+],Rt=1.28min,UV純度=83%。
取HCl之二
烷溶液(4M,2ml,8mmol)加至含N-[2-(2-{2-[2-({[(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物137(83%，1.61g,2.61mmol)之MeCN(16ml)攪拌溶液中。所得溶液置於RT下攪拌22h後，真空濃縮，產生產物，呈黃色膠質物(1.57g，依據預估之75%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.83(s,3H),7.69(d,J=7.4Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.37-7.29(m,3H),4.30(d,J=6.9Hz,2H),4.21(t,J=6.8Hz,1H),3.60-3.57(m,2H),3.56-3.48(m,8H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),3.13(q,J=5.9Hz,2H),2.98-2.92(m,2H).20wt%殘留之溶劑.
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=415[MH+],Rt=0.89min,UV純度=92%。
取AcOH(737μL,12.9mmol)加至含N-(2-{2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽，中間物138(75%，1.57g,3.22mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(3.46g,12.9mmol) 之MeOH(30ml)溶液中。反應於RT下攪拌45min。以50分鐘時間分批添加NaCNBH3(809mg,12.9mmol)。所得溶液於RT下攪拌40h。反應混合物使用4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.73g,6.45mmol)、AcOH(368μL,6.43mmol)與MeOH(10ml)處理。反應於RT下攪拌1h後，以20分鐘時間分批添加NaCNBH3(403mg,6.41mmol)。添加MeOH(10ml)後，反應混合物於RT下攪拌70h。以5分鐘時間分批添加飽和NaHCO3水溶液(100ml)後，添加EtOAc(100ml)。分相後，水相使用EtOAc萃取(3×30ml)。合併之有機相使用飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌後，經MgSO4脫水，過濾與真空濃縮，產生褐色膠質物(3.86g)。取一份(2g)粗產物經C18(120g,Ultra)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-31%，8 CV；31%，4.5 CV；31-35%，1.5 CV；35-47%，1 CV；47-61%，1.5 CV；100%2 CV。殘留之粗產物經C18(120g,Ultra)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-27%，4 CV；27%，0.5 CV；27-68%，9 CV；68%，0.5 CV；68-78%，2 CV；78-100%，1.5 CV；100%1 CV。合併來自兩支管柱之所需溶出份，及真空濃縮，產生產物，呈淡褐色樹脂狀物(1.30g,48%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),7.81(d,J=7.5Hz,2H),7.68-7.59(m,2H),7.52-7.44(m,4H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,8H),5.52(s,2H),4.36(d,J=6.8Hz,2H),4.28-4.15(m,5H),3.98-3.88(m,4H),3.75(dd,J=9.4,2.3Hz,2H),3.67-3.44(m,14H),3.40-3.33(m,4H),3.31-3.21(m,4H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=919[MH+],Rt=1.02min,UV純度=93%。
取哌啶(1.34ml,13.6mmol)加至含N-[(14S,15R)-12-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]-14,15-二羥基-15-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五碳烷-1-基]胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯；甲酸，中間物139(93%，1.25g,1.20mmol)之THF(15ml)攪拌溶液中。所得溶液於RT下攪拌6h後，真空濃縮。所得殘質經音波處理懸浮於Et2O(10ml)。傾析排出上清液後，再使用Et2O(10ml)重覆一次製程。所得殘質經C18(120g,Ultra)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-13%，1.5 CV；13%，2.5 CV；13-22%，5.5 CV；22-60%，5.5 CV；60-83%，2 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(849mg,89%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.40(s,2H),7.54-7.43(m,4H),7.41-7.28(m,6H),5.53(s,2H),4.26(dd,J=10.7,5.4Hz,2H),4.20-4.12(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.74(dd,J=9.4,2.6Hz,2H),3.70-3.54(m,14H),3.29-3.19(m,3H),3.16-3.08(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.98-2.86(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=697[MH+],Rt=0.74min,UV純度=100%。
取含(14S,15R)-1-胺基-12-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]-15-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五碳烷-14,15-二醇；雙(甲酸)，中間物140(845mg,1.07mmol)之HCl水溶液(2M,10ml,20mmol)之溶液於RT下攪拌5.5h後，真空濃縮。所得殘質再溶於水(15ml)中後，冷凍乾燥，產生淺黃色膠質物(660mg，依據預估之96%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.30-4.22(m,2H),3.96-3.91(m,2H),3.88-3.82(m,4H),3.81-3.63(m,17H),3.59-3.48(m,5H),3.26-3.20(m,2H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=521[MH+],Rt=0.33min,ELS純度=100%。
取二碳酸二-第三丁基酯(3.93g,18.0mmol)加至冷卻(0℃)之含2-(4-溴苯基)乙胺(3.00g,15.0mmol)之THF(20ml)攪拌溶液中。所得溶液回升至RT後，於RT下攪拌18h。反應混合物分溶於EtOAc(30ml)與飽和NaHCO3水溶液(50ml)之間。分相後，水相使用EtOAc(15ml)萃取。合併之有機相使用鹽水(50ml)洗滌，經MgSO4脫水後，真空濃縮。粗產物溶於最少量CH2Cl2中，預先吸附在矽石上，然後經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離 (%EtOAc，管柱體積)：0%，1 CV；0-8%，2.5 CV；8-12%，1 CV；12%，3.5 CV；12-27%，5.5 CV；27-30%，0.5 CV；30%，2 CV；30-90%，4 CV；100%1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(3.99g,88%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.50-7.42(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.86(t,J=5.3Hz,1H),3.12(q,J=6.6Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),1.41-1.26(m,9H).
LC/MS(系統A)：Rt=1.27min,UV純度=99%。
取含N-[2-(4-溴苯基)乙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物142(4.09g,13.6mmol)、[4-氰基甲基)苯基]二羥硼酸(2.63g,16.4mmol)與K2CO3(5.65g,40.9mmol)之1,4-二
烷(105ml)混合物，使用氮氣流鼓泡通過混合物脫氣5min。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(445mg,0.545mmol)，再繼續脫氣5min。反應混合物於80℃下加熱15h後，於100℃下7h。讓反應冷卻至RT後，再使用K2CO3(3.76g,27.2mmol)處理及脫氣5min。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(445mg,0.545mmol)後，混合物再脫氣5min。所得混合物於100℃下加熱24h後，讓其冷卻至RT。該反應再使用K2CO3(1.88g,13.6mmol)與[4-氰基甲基)苯基]二羥硼酸(0.88g,5.5mmol)處理，然後脫氣10min。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(445mg,0.545mmol)後，混合物再脫氣5min。反應於100℃下加熱18h後，讓其冷卻至RT。反應混合物過濾後，收集之固體使用EtOAc(50ml)洗滌。合併之濾液真空濃縮。殘質再溶於EtOAc：庚烷(1：1)後，通過矽石墊片過濾。濾片使用EtOAc：庚烷(1：1,200ml)潤洗。濾液真空濃縮，產生灰白色固體(3.94g)。再使用EtOAc(200ml)潤洗矽石墊片，產生褐色固體(1.68g)。取來自EtOAc濾液之褐色固體預先吸附在矽石上， 然後經矽石管柱(50g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1 CV；0-30%，11 CV；30%，20 CV；30-45%，4.5 CV；45%，7.5 CV；45-50%，1 CV；50%，15 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生灰白色固體(1.00g,21%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),6.90(t,J=5.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.17(q,J=6.5Hz,2H),2.73(t,J=7.4Hz,2H),1.44-1.29(m,9H).
LC/MS(系統A)：Rt=1.27min,UV純度=97%。
取含N-{2-[4'-(氰基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]乙基}胺甲酸第三丁基酯，中間物143(570mg,1.69mmol)、氨水溶液(35%，0.5ml)與阮來鎳(Raney nickel)之含水漿物(50%，2ml)之EtOH(15ml)與DMF(5ml)之混合物於氫蒙氣下攪拌18h。反應混合物通過寅氏鹽墊片過濾。濾片使用EtOH(50ml)與MeOH(100ml)潤洗後，合併之濾液真空濃縮。殘質與庚烷共沸(3×100ml)後，真空乾燥，產生產物，呈灰白色固體(515mg,84%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.60-7.50(m,4H),7.31-7.22(m,4H),6.89(t,J=5.3Hz,1H),3.19-3.13(m,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.72(t,J=7.4Hz,2H),2.66(t,J=7.2Hz,2H),1.43-1.29(m,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=341[MH+],Rt=0.93min,UV純度=94%。
取AcOH(0.33ml,5.8mmol)加至含N-{2-[4'-(2-胺基乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]乙基}胺甲酸第三丁基酯，中間物144(94%，515mg,1.42mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.58g,5.89mmol)之MeOH(50ml)溶液中。讓反應於RT下攪拌50min後，以25分鐘時間分批添加NaCNBH3(370mg,5.89mmol)。所得溶液於RT下攪拌24h。再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(790mg,2.94mmol)、AcOH(0.17ml,3.0mmol)與MeOH(50ml)後，讓反應於RT下攪拌40min。以20分鐘時間分批添加NaCNBH3(185mg,2.94mmol)後，讓反應於RT下攪拌68h。再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(790mg,2.94mmol)、AcOH(0.17ml,3.0mmol)與MeOH(50ml)後，讓反應於RT下攪拌30min。以20分鐘時間分批添加NaCNBH3(185mg,2.94mmol)後，讓反應於RT下攪拌18h。再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(790mg,2.94mmol)與MeOH(25ml)後，該反應於40℃下加熱18h。讓反應混合物冷卻至RT後，以15分鐘時間分批添加飽和NaHCO3水溶液(40ml)。所得混合物於RT下攪拌30min後，過濾收集固體，使用水(10ml)潤洗後，真空乾燥。粗製固體所得物質經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%NH4OH，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-59%，10 CV；59%，2 CV；59-100%，8 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(932mg,78%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.49(m,2H),7.46-7.37(m,6H),7.34-7.29(m,6H),7.28-7.23(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.90(t,J=5.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.14(d,J=5.8Hz,2H),4.50-4.40(m,4H), 4.12(dd,J=10.5,5.3Hz,2H),3.87-3.75(m,4H),3.75-3.69(m,2H),3.67-3.60(m,2H),3.50(t,J=10.4Hz,2H),3.21-3.10(m,2H),2.82-2.65(m,8H),2.57(dd,J=12.9,8.9Hz,2H),1.43-1.29(m,9H).
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=845[MH+],Rt=4.80min,UV純度=100%。
取含N-{2-[4'-(2-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]乙基}胺甲酸第三丁基酯，中間物145(932mg,1.10mmol)之HCl水溶液(2M,8.5ml,17mmol)懸浮液於RT下攪拌24h後，再添加HCl水溶液(2M,8.5ml,17mmol)。讓反應於RT下再攪拌24h。反應混合物再於40℃下加熱4h後，真空濃縮。所得殘質溶於水(15ml)，然後冷凍乾燥，產生產物，呈白色樹脂狀物(753mg，依據估測之94%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 7.77-7.70(m,4H),7.53-7.48(m,2H),7.48-7.43(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.87-3.61(m,12H),3.61-3.45(m,4H),3.33(t,J=7.4Hz,2H),3.29-3.16(m,2H),3.07(t,J=7.4Hz,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=569[MH+],Rt=0.15min,ELS純度=100%。
取NaHCO3(3.13g,37.3mmol)加至含(2S)-4-胺基-2-{[(苯甲基氧)羰基]胺基}丁酸(4.70g,18.6mmol)之THF(50ml)與水(50ml)溶液中。反應於RT下攪拌5min後，以10分鐘時間滴加含二碳酸二-第三丁基酯(4.88g,22.4mmol)之THF(50ml)溶液。反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮排除大部分THF。殘留之水溶液藉由添加2M HCl水溶液酸化至pH 2後，使用EtOAc(依序使用100ml與50ml)萃取。合併之有機相使用水(50ml)與鹽水(50ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮，產生產物，呈無色油狀物(6.65g,98%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.60(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.24(m,5H),6.87-6.76(m,1H),5.03(s,2H),4.00-3.92(m,1H),3.06-2.90(m,2H),1.92-1.77(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.37(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=375[M+Na+],Rt=1.06min,UV純度=97%。
滴加氯甲酸異丁酯(2.94ml,22.7mmol)至冷卻(0°)之含(2S)-2-{[(苯甲基氧)羰基]胺基}-4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁酸，中間物147(6.15g,17.5mmol)與N-甲基嗎啉(2.88ml,26.2mmol)之THF(100ml)溶液中。讓反應回升至RT後，於RT下攪拌17h。溶液冷卻至0℃後，以5分鐘時間滴加氨之MeOH溶液(7M,12ml,84mmol)。讓反應混合物回升至RT後，於RT下攪拌3h。所得懸浮液過濾後，濾液真空濃縮。殘質分溶於EtOAc(200ml)與飽和NaHCO3水溶液(100ml)之間。分相 後，有機層使用水(50ml)洗滌。有機相經真空濃縮，產生灰白色固體。所得固體懸浮於MeCN(50ml)後，過濾。固體真空乾燥，產生產物，呈白色固體(2.56g,40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.42-7.24(m,7H),7.08-6.97(m,1H),6.80-6.68(m,1H),5.09-4.92(m,2H),3.98-3.86(m,1H),3.03-2.88(m,2H),1.82-1.68(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.44-1.30(m,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=374[M+Na+],Rt=1.52min,UV純度=97%。
取含N-[(3S)-3-{[(苯甲基氧)羰基]胺基}-3-胺甲醯基丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物148(2.06g,5.85mmol)與10%Pd/C(50%wet,0.31g)(50%wet)之THF(12ml)與EtOH(12ml)混合物於氫蒙氣與RT下攪拌18h。反應通過玻璃纖維濾紙過濾後，真空濃縮，產生產物，呈白色固體(1.27g，全收量)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.26(s,1H),6.91(s,1H),6.83-6.69(m,1H),3.11-2.92(m,3H),1.80-1.59(m,3H),1.46-1.32(m,10H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=218[MH+].
以5分鐘時間分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.37g,11.2mmol)至含N-[(3S)-3-胺基-3-胺甲醯基丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物149(1.62 g,7.46mmol)與N-(3-側氧基丙基)胺甲酸苯甲基酯(1.55g,7.46mmol)之THF(40ml)溶液中。反應於RT下攪拌16h後，添加水(50ml)。混合物使用EtOAc萃取(4×50ml)。合併之有機相使用飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)與鹽水(10ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮，產生產物，呈無色油狀物(2.89g,85%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.39-7.22(m,5H),5.06(s,2H),3.25-3.06(m,5H),2.69-2.45(m,2H),1.85-1.61(m,4H),1.42(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=409[MH+],Rt=0.87min,UV純度=90%。
以5分鐘時間滴加含二碳酸二-第三丁基酯(1.85g,8.49mmol)之THF(10ml)溶液至含N-[(3S)-3-[(3-{[(苯甲基氧)羰基]胺基}丙基)胺基]-3-胺甲醯基丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物150(2.89g,7.07mmol))與三乙基胺(1.47ml,10.6mmol)之THF(30ml)溶液中。反應混合物置於RT下攪拌16h後，真空濃縮。所得油狀物分溶於EtOAc(50ml)與水(50ml)之間。分相後，有機相使用飽和NaHCO3水溶液(50ml)與鹽水(20ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮。所得粗產物經矽石管柱(50g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，以15 CV，依線性梯度從100：0上升至92：8溶離。合併所需溶出份，與真空濃縮。所得物質再經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-100%，20 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈橙色油狀物(0.42g,12%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.42-7.28(m,5H),7.27-6.96(m, 3H),6.92-6.61(m,1H),5.08-4.93(m,2H),4.43-3.93(m,1H),3.21-2.78(m,6H),2.03-1.52(m,4H),1.46-1.30(m,18H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=509[MH+],Rt=1.16min,UV純度=95%。
取含N-(3-{[(苯甲基氧)羰基]胺基}丙基)-N-[(1S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-胺甲醯基丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物151(780mg,1.47mmol)與10%Pd/C(50%wet,80mg)之EtOH(20ml)混合物於氫蒙氣與RT下攪拌40h。反應混合物通過玻璃纖維濾紙過濾後，真空濃縮，產生產物，呈白色泡沫狀物(580mg，依據估測之95%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.19(s,1H),7.01(s,1H),6.89-6.66(m,1H),4.40-3.85(m,1H),3.18-2.83(m,5H),2.49-2.37(m,2H+溶劑)，2.05-1.82(m,1H),1.74-1.30(m,22H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=375[MH+],Rt=0.80min,UV純度=100%。
取4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.60g,5.96mmol)加至含N-(3-胺基丙基)-N-[(1S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-胺甲醯基丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物152(0.558g,1.49mmol)之MeOH(25ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌15min後，添加AcOH(0.341ml,5.96mmol)。反應混合物於RT下再攪拌15min後，以5分鐘時間分批添加NaCNBH3(0.375g,5.96mmol)。反應混合物於RT下攪拌64h。反應再使用4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(1.6g,5.96mmol)處理，及再於RT下攪拌24h。以5分鐘時間滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)。添加EtOAc(20ml)後，所得混合物置於RT下攪拌15min。分相後，有機相使用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×50ml)與鹽水(25ml)洗滌。有機相經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮。粗產物經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-46%，8 CV；46-52%，1 CV；52%，2 CV；52-97，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈白色固體(690mg,50%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.54-7.42(m,4H),7.41-7.26(m,6H),5.59-5.47(m,2H),4.33-4.13(m,4H),4.02-3.87(m,5H),3.81-3.70(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.42-3.34(m,6H+溶劑)，3.20-2.99(m,4H),1.98-1.78(m,4H),1.52-1.33(m,18H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=879[MH+],Rt=0.95min,UV純度=100%。
取含甲酸；N-(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙基)-N-[(1S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-胺甲醯基丙基]胺甲酸第三丁基酯，中間物153(690mg,0.746mmol)之HCl水溶液(2.0M,7.5ml,15mmol)之懸浮液於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮。殘質溶於MeCN/水後，冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(500mg，依據估測之91%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.31-4.21(m,2H),4.15-4.08(m,1H),3.91-3.74(m,6H),3.73-3.61(m,4H),3.58-3.42(m,6H),3.29-3.10(m,4H),2.43-2.20(m,4H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=503[MH+],Rt=0.13min,ELS純度=100%。
中間物155係依據文獻中之製程合成(WO2014/099673 A1)。
取含4-[4-(4-胺基丁基)苯基]-2-[(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙基)胺基]丁醯胺；肆(乙酸)，中間物155(96%，140mg,0.13mmol)之HCl水溶液(2M,5ml,10mmol)之溶液於RT下攪拌2h。反應混合物真空濃縮後，冷凍乾燥，產生產物，呈米白色固體(107mg，依據估測之88%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.22-7.14(m,4H),4.27-4.18(m,2H),4.06-3.99(m,1H),3.91-3.85(m,2H),3.83-3.75(m,2H),3.75-3.63(m,6H),3.63-3.39(m,6H),3.23-3.08(m,2H),2.96-2.88(m,2H),2.76-2.60(m,4H),2.39-2.13(m,4H),1.75-1.62(m,4H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=635[MH+],Rt=0.16min,ELS純度=100%。
取N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(3.00ml,12.5mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸，中間物78(1.00g,3.13mmol)之甲苯(10ml)懸浮液中。反應置於80℃下加熱2h後，讓其冷卻至RT。添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基 縮醛(3.00ml,12.5mmol)後，該反應置於80℃下加熱16h。添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(3.00ml,12.5mmol)後，該反應置於100℃下加熱6h後，讓其冷卻至RT。反應混合物使用EtOAc(50ml)稀釋後，使用水(2×20ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×20ml)與鹽水(10ml)洗滌後，經Na2SO4脫水，與真空濃縮，產生橙色固體(1.6g)。粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，3 CV；0-53%，10.5 CV；53%，4.5 CV；53-100%，9.5 CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈灰白色固體(460mg,37%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.08-8.05(m,1H),7.76(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=5.4Hz,1H),4.46(d,J=5.8Hz,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),1.57(s,9H),1.45-1.23(m,12H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=376[MH+],Rt=1.14min,UV純度=94%。
取碘乙烷(219μl,2.67mmol)加至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸第三丁基酯，中間物157(250mg,0.670mmol)之MeCN(2.5ml)懸浮液中。反應於120℃微波照射下加熱2h。在另一個瓶子中，添加碘乙烷(175μl,2.14mmol)至含2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸第三丁基酯，中間物157(200mg,0.532mmol)之MeCN(2ml)懸浮液中。所得混合物於120℃微波照射下加熱2h。合併兩個反應後，真空濃縮。粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeOH：CH2Cl2，以12 CV，依線性梯度從0：100上升至8：92溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生粉紅色泡沫狀物(550mg)。所得物質再經矽石管柱(25g) 快速管柱層析法純化。管柱使用MeOH：CH2Cl2，以14 CV，依線性梯度從0：100上升至5：95溶離。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈粉紅色泡沫狀物(240mg,38%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),8.18(s,2H),8.01(t,J=5.2Hz,1H),4.81(d,J=5.3Hz,2H),4.71(q,J=7.2Hz,2H),4.64(q,J=7.2Hz,2H),1.61(s,9H),1.51-1.18(m,15H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=404[M+],Rt=2.56min,UV純度=100%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,1.1ml,4.4mmol)加至含6-[(第三丁氧基)羰基]-2-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物158(465mg,0.870mmol)之MeCN(5ml)溶液中。讓反應於RT下攪拌16h。添加HCl之二
烷溶液(4.0M,0.20ml,0.80mmol)後，讓反應於RT下攪拌24h。反應混合物真空濃縮後，與MeCN共沸(2×10ml)。殘質懸浮於MeCN(5ml)後，過濾，與真空乾燥，產生產物，呈深褐色固體(335mg，依據估測之84%純度計為全收量)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.24-8.50(m,4H),8.32-8.21(m,2H),4.88-4.66(m,6H),1.56-1.41(m,6H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=248[M+],Rt=0.14min,ELS純度=100%。
以10分鐘時間分批添加含NaH之礦物油勻散液(60%，458mg,11.5mmol)至冷卻(0℃)之含3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物2(2.00g,10.4mmol)之DMF(30ml)混合物中。所得混合物於0℃下攪拌20min後，以3分鐘時間滴加含2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(2.21ml,12.5mmol)之DMF(5ml)溶液。所得混合物於0℃下攪拌15min後，添加水(100ml)。混合物使用EtOAc萃取(100ml)後，有機相使用水(2×100ml)與鹽水(100ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1 CV；0-60%，10 CV；60-100%，1.5 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黃色固體(1.87g,56%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(d,J=3.9Hz,1H),7.24(s,2H),6.53(d,J=3.9Hz,1H),5.42(s,2H),3.85(s,3H),3.52-3.47(m,2H),0.85-0.79(m,2H)、-0.07- -0.11(m,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=323[MH+],Rt=1.21min,UV純度=100%。
以5分鐘時間分批添加NBS(0.773g,4.34mmol)至冷卻(0℃)之含3- 胺基-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物160(1.56g,4.82mmol)之MeCN(30ml)溶液中。所得混合物於0℃下攪拌50min。再加NBS(0.100g,0.562mmol)後，該反應置於0℃下再攪拌90min。反應混合物分溶於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。分相後，有機相使用水(100ml)與鹽水(100ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1 CV；0-44%，7 CV。合併所需溶出份，與蒸發。所得物質再經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-76%，18 CV；76-96%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(584mg,30%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.42(s,2H),5.40(s,2H),3.88(s,3H),3.54-3.48(m,2H),0.86-0.80(m,2H)、-0.08(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=401[M(79Br)H+],403[M(81Br)H+],Rt=1.33min,UV純度=100%。
取TFA(2.97ml,38.9mmol)加至含3-胺基-7-溴-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物161(520mg,1.30mmol)之CH2Cl2(5ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌2.5h後，真空濃縮。所得殘質溶於CH2Cl2：MeOH：NH4OH(2：1：0.5,5ml)，然後於RT下攪拌2h。反應混合物真空濃縮。
粗產物經矽石管柱(100g)快速管柱層析法純化。管柱使用CH2Cl2：MeOH，採用下列梯度溶離(%MeOH，管柱體積)：0%，1 CV；0-7.5%，9 CV；7.5-100%0.5 CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黃/ 橙色固體(309mg,83%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),7.72(s,1H),7.24(s,2H),3.87(s,3H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=271[M(79Br)H+],273[M(81Br)H+],Rt=0.89min,UV純度=94%。
取LiOH水溶液(1.0M,2.7ml,2.7mmol)加至含3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物162(361mg,1.33mmol)之MeOH(5ml)懸浮液中。反應混合物於50℃下攪拌2.5h後，讓其冷卻至RT。所得懸浮液過濾。收集之固體使用水潤洗後，抽吸乾燥，產生黃色固體(195mg)。濾液真空濃縮後，殘質懸浮於水(3ml)中。過濾收集固體，與第一批固體合併後，真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(243mg,67%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),8.35-6.86(m,3H).LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=257[M(79Br)H+],259[M(81Br)H+],Rt=0.82min,UV純度=96%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物163(243mg,0.924mmol)、CDI(300mg,1.85mmol)與咪唑鹽酸鹽(116mg,1.11mmol)之DMF(3ml)混合物於RT下攪拌1h 15min。再加CDI(100mg,0.617mmol)後，讓反應於RT下再攪拌1h。反應混合物使用 水(5ml)稀釋後，於RT下攪拌10min。所得懸浮液過濾後，收集之固體使用水(2×5ml)洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(218mg,77%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.05(s,1H),8.89-8.82(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.86(s,1H),7.58(s,2H),7.13-7.09(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=307[M(79Br)H+],309[M(81Br)H+],Rt=0.81min,ELS純度=100%。
以5分鐘時間分批添加含NaH之礦物油勻散液(60%，240mg,6.00mmol)至冷卻(0℃)之含3-胺基-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物10(95%，1.82g,5.44mmol)之DMF(25ml)溶液中。所得混合物於0℃下攪拌20min後，以5分鐘時間滴加含2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(1.01ml,5.72mmol)之DMF(8ml)溶液。反應混合物於0℃下攪拌5min後，添加水(1ml)。反應混合物真空濃縮。粗產物經矽石管柱(340g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1 CV；0-40%，6.5 CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黃色固體(1.85g,75%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.47(s,2H),5.48(s,2H),3.97(s,3H),3.62-3.56(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.00(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=449[MH+],Rt=1.37min,UV純度=99%。
取脫氣之二
烷(3ml)與水(3ml)加至含3-胺基-7-碘-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸甲基酯，中間物165(316mg,0.705mmol)、亞鐵氰化鉀(149mg,0.353mmol)、Xphos(17mg,0.035mmol)、XPhos Pd G3(30mg,0.035mmol)與KOAc(14mg,0.14mmol)之燒瓶中。所得混合物於100℃下加熱2h 20min後，讓其冷卻至RT。反應混合物分溶於水(20ml)與EtOAc(20ml)後，分相。有機相使用水(2×20ml)與鹽水(20ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。粗產物經矽石管柱(25g)快速管柱層析法純化。管柱使用EtOAc：庚烷，採用下列梯度溶離(%EtOAc，管柱體積)：0%，1 CV；0-60%，10 CV；60-100%，1.5 CV。合併所需溶出份，及蒸發，產生產物，呈黃色固體(183mg,72%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(s,1H),7.56(s,2H),5.47(s,2H),3.90(s,3H),3.57-3.52(m,2H),0.88-0.79(m,2H)、-0.08(s,9H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=348[MH+],Rt=1.25min,UV純度=97%。
取α-皮考啉甲硼烷錯合物(0.801g,7.49mmol)加至含4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.500g,2.50mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(2.68g,9.99mmol)之MeOH(5mL)懸浮液中。混合物於60℃下加熱18h後，讓其冷卻至RT。反應混合物真空濃縮後，殘質分溶於EtOAc(15ml)與水(15ml)之間。分相後，有機相使用水(10ml)與鹽水(10ml)洗滌後，經Na2SO4脫水與真空濃縮。
粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-40%，10 CV；40-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，殘留之水溶液冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(1.07g,57%)。
LC/MS(系統B)：m/z(ESI+)=705[MH+],Rt=2.28min,ELS純度=100%
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s,1H),7.54-7.43(m,4H),7.40-7.29(m,6H),5.53(m,2H),4.25(m,2H),4.14-3.89(m,8H),3.76(m,2H),3.61(m,2H),3.27-2.96(m,5H),2.74-2.34(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.60-1.40(m,10H),1.37-1.26(m,1H).
取含4-[雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯；甲酸(290mg,0.38mmol)之HCl水溶液(2M,10mL,20mmol)之懸浮液於RT下攪拌3h。反應混合物真空濃縮，產生產物，呈黃色吸濕性固體(225mg)。因為有殘留的水，因此產率>100%。依據殘留的水而調整純度為85%。
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=429[MH+],Rt=0.14min,ELS純度=100%
1H NMR(500MHz，氧化氘)δ 4.31-4.20(m,2H),4.09-3.97(m,1H),3.92-3.74(m,6H),3.74-3.38(m,10H),3.25-3.13(m,2H),2.53-2.33(m,2H),2.24-1.97(m,2H).
取含4-胺基哌啶-1-羧酸9H-茀-9-基甲基酯鹽酸鹽(7.80g,21.7mmol)與4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(23.3g,86.9mmol)之MeOH(110ml) 混合物於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(5.46g,86.9mmol)後，該反應於60℃下加熱。反應於60℃下攪拌18h。在反應中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(23.3g,86.9mmol)後，置於60℃下再攪拌6h。讓反應冷卻至RT後，加至飽和NaHCO3水溶液(200ml)與EtOAc(200ml)中。所得混合物通過寅氏鹽墊片過濾後，濾液移至分液漏斗。分相後，有機相使用鹽水：水(1：1,2×200ml)、鹽水(100ml)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾與真空濃縮。殘質懸浮於MeCN(200ml)與tBME(250ml)中，過濾。所得固體懸浮於MeOH後，過濾。合併之濾液真空濃縮。所得粗產物經C18(400g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：20%，1 CV；20-50%，10 CV；50-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮排除大部份MeCN及一些水後，殘留之水溶液冷凍乾燥，產生產物，呈灰白色固體(12.6g,66%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.16(s,1H),7.90(d,J=7.4Hz,2H),7.64-7.54(m,2H),7.45-7.27(m,14H),5.46(s,2H),5.23-5.07(m,2H),4.88-4.21(m,6H),4.13(dd,J=10.5,5.3Hz,2H),4.02-3.67(m,9H),3.61(d,J=9.2Hz,2H),3.50(t,J=10.5Hz,2H),2.64-2.56(m,3H),2.42-2.31(m,2H),1.69-1.51(m,2H),1.31-0.90(m,2H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=827[MH+],Rt=1.08min,UV純度=100%。
取哌啶(9.01ml,91.2mmol)加至含4-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}哌啶-1-羧酸(9H-茀-9-基)甲基酯；甲酸，中間物112(12.6g,14.4mmol)之THF(150ml)溶液中。讓反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮。粗製固體物質懸浮於MeOH(100ml)後，加熱至溶解。讓溶液冷卻後，真空濃縮直到觀察到固體為止。所得懸浮液於RT下攪拌15min後，過濾。濾液真空濃縮直到觀察到固體為止。所得懸浮液於RT下攪拌15min後，過濾。濾液經C18(400g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，1 CV；10-25%，6 CV；25%，2 CV；25-50%，1 CV；50-100%，1 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，及真空濃縮排除大部份溶劑。所得殘留溶液冷凍乾燥，產生淺黃色固體(6.35g)。所得固體分溶於EtOAc(100ml)與飽和NaHCO3水溶液(100ml)之間。分相後，水相使用CHCl3：IPA(2：1,100ml)與n-BuOH(2×100ml)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水後，真空濃縮。殘質溶於1：2 MeCN：水後，冷凍乾燥，產生產物，呈白色固體(5.81g,67%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.48(dd,J=7.5,2.0Hz,4H),7.38-7.28(m,6H),5.50(s,2H),4.23(dd,J=10.6,5.4Hz,2H),4.00-3.88(m,4H),3.85(dd,J=5.5,2.4Hz,2H),3.70(dd,J=9.3,2.4Hz,2H),3.60(t,J=10.5Hz,2H),3.09-3.02(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.78(dd,J=13.4,3.7Hz,2H),2.75-2.65(m,1H),2.59(dd,J=13.4,8.8Hz,2H),2.54-2.47(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.55-1.49(m,1H),1.42-1.35(m,1H).
LC/MS(系統A)：m/z(ESI+)=605[MH+],Rt=0.77min,UV純度=100%。
取碘甲烷(26μl,0.42mmol)加至含3-胺基-N-[(1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧醯胺，中間物84(79%，35mg,0.082mmol)之DMSO(1ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌48h。再加碘甲烷(30μl,0.48mmol)，該反應於RT下再攪拌48h。再加碘甲烷(40μl,0.64mmol)，該反應於RT下再攪拌72h。反應混合物使用MeCN稀釋至最終體積1.5ml後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(12mg,36%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.59(s,1H),9.68(t,J=5.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.10-7.98(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.51(d,J=3.6Hz,1H),7.19(s,2H),6.41(d,J=3.7Hz,1H),5.05(d,J=5.4Hz,2H),4.69(q,J=7.2Hz,2H),4.16(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=350[M+],Rt=1.46min,UV純度=98%。
取含2-(胺基甲基)-1-乙基-6-氟-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽碘化物，中間物19(182mg,0.489mmol)與DIPEA(170μl,0.98mmol))之DMF(1.5ml)溶液加至含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(90mg,0.49mmol)、HBTU(204mg,0.538mmol)與DIPEA(170μl,0.98mmol)之DMF(0.5ml)溶液中。反應於RT下攪拌72h後，真空濃縮。所得粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-69%，13 CV；69-100%，2 CV；100%，1 CV。合 併所需溶出份，與真空濃縮，產生綠/褐色固體(30mg)。所得固體溶於2：1 DMSO：MeCN後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(11mg,6%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),9.66(t,J=5.3Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),7.62(td,J=9.3,2.4Hz,1H),7.51(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),7.20(s,2H),6.41(d,J=3.6Hz,1H),5.02(d,J=5.4Hz,2H),4.65(q,J=7.2Hz,2H),4.16(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=368[M+],Rt=1.48min,UV純度=99%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(90mg,0.49mmol)、2-(胺基甲基)-6-氯-1-乙基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物22(172g,0.489mmol)、EDC.HCl(187mg,0.978mmol)與HOAt(66mg,0.49mmol)之DMF(2ml)懸浮液於RT下攪拌16h後，真空濃縮。粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，6 CV；10-100%，20 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(38mg,18%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.65(s,1H),9.67(t,J=5.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.08(d,J=8.9Hz,1H),7.76(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.51(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.19(s,2H),6.40(d,J=3.5Hz,1H),5.03(d,J=5.3Hz,2H),4.68(q,J=7.2Hz,2H),4.15(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=384[M(35Cl)+],386[M(37Cl)+],Rt=1.69min,UV純度=100%。
取2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(230mg,1.01mmol)與2-(胺基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物25(350mg,1.01mmol)之DMF(3ml)懸浮液於RT下攪拌16h。所得懸浮液抽真空過濾。所得固體使用MeCN洗滌。合併之濾液真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-20%，5 CV；20%1 CV；20-25%，2 CV；25-39%，1 CV；39-100%，1 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色粉末(173mg,40%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1H),9.65(t,J=5.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.56(d,J=2.2Hz,1H),7.50(dd,J=3.7,2.4Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.20(s,2H),6.44-6.36(m,1H),5.00(d,J=5.4Hz,2H),4.64(q,J=7.1Hz,2H),4.12(s,3H),3.90(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=380[M+],Rt=1.61min,UV純度=100%。
取2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(64mg,0.28mmol)與2-(胺基甲基)-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二 唑-3-鎓鹽酸鹽碘化物，中間物28(94%，120mg,0.27mmol)之DMF(1ml)溶液於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮，經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-24%，4 CV；24%，3 CV；24-52%，6 CV；52-100%，4 CV；100%3 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈橙色固體(60mg,48%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.65(s,1H),9.68(t,J=5.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.06(dd,J=8.8,1.1Hz,1H),7.51(dd,J=3.7,1.8Hz,1H),7.19(s,2H),6.40(d,J=3.6Hz,1H),5.08(d,J=5.3Hz,2H),4.79(q,J=7.1Hz,2H),4.20(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=418[M+],Rt=1.84min,UV純度=100%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(55mg,0.24mmol)與2-(胺基甲基)-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽碘化物，中間物32(87%，105mg,0.209mmol)之DMF(1ml)溶液於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-28%，5 CV；28%，2 CV；28-43%3 CV；43-92%，2 CV；100%3 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮。殘質懸浮於MeCN(5ml)後，過濾。濾液真空濃縮後，經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-9%，1 CV；9%1 CV；9-23%，3 CV；23%，4 CV；23-32%1 CV；32-100%，2 CV；100%2 CV。 合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈褐色固體(38mg,38%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(s,1H),9.69(t,J=5.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.51(d,J=3.8Hz,1H),7.20(s,2H),6.40(d,J=3.8Hz,1H),5.05(d,J=5.3Hz,2H),4.72(q,J=7.2Hz,2H),4.18(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=434[M+],Rt=1.97min,UV純度=100%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(40mg,0.22mmol)、2-(胺基甲基)-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物36(92%，78mg,0.20mmol)、EDC.HCl(83mg,0.43mmol)與HOAt(30mg,0.22mmol)之DMF(1ml)懸浮液於RT下攪拌72h後，真空濃縮。粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，6 CV；10-100%，20 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈綠色固體(52mg,58%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.65(s,1H),9.69(t,J=5.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.99-7.90(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.32-7.12(m,3H),6.40(d,J=3.2Hz,1H),5.08-4.98(m,2H),4.65(q,J=7.1Hz,4H),3.90(s,3H),1.39(td,J=7.1,1.6Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=394[M+],Rt=1.75min,UV純度=98%。
取含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(90mg,0.49mmol)、2-(胺基甲基)-3-苯甲基-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物38(56%，260mg,0.39mmol)、EDC.HCl(190mg,0.98mmol)與HOAt(67mg,0.49mmol)之DMF(2ml)懸浮液於RT下攪拌5h。添加DMF(2ml)後，該反應再攪拌16h後，真空濃縮。粗產物溶於2：1 DMSO：MeCN後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(91mg,47%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.59(t,J=5.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.49(dd,J=3.7,2.3Hz,1H),7.30-7.04(m,8H),6.36(dd,J=3.7,1.3Hz,1H),5.91(s,2H),5.13(d,J=5.4Hz,2H),4.72(q,J=7.2Hz,2H),3.90(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=456[M+],Rt=2.13min,UV純度=100%。
取2-(胺基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽溴化物，中間物41(65%，165mg,0.272mmol)加至含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(50 mg,0.27mmol)、DIPEA(189μl,1.09mmol)與HBTU(134mg,0.353mmol)之DMF(1ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌1.5h後，真空濃縮。粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-21%，7 CV；21%，1 CV；21-31%，7 CV；31-100%，6 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生褐色固體(16mg)。所得固體溶於2：1 CH2Cl2/MeOH(5ml)中後，與Dowex 1X2氯化物型攪拌5min。過濾排出樹脂狀物後，使用2：1 CH2Cl2：MeOH潤洗。濾液真空濃縮，產生產物，呈黃/橙色固體(10mg,7%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.52(s,1H),9.56(t,J=5.5Hz,1H),7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.51(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.27(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.17(s,2H),6.41(dd,J=3.7,1.6Hz,1H),5.65(s,2H),5.03(d,J=5.5Hz,2H),4.77(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.37(s,3H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=438[M+],Rt=1.69min,UV純度=98%。
取1.0M LiOH水溶液(86μl,0.086mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例9(32mg,0.062mmol)之MeOH(0.5ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌15min。反應混合物於氮氣流下濃縮。殘質懸浮於1：1 DMSO：MeCN後，通過針筒濾器過濾。然後使用MeOH徹底洗滌濾器。合併之MeOH洗液濃縮成橙色油狀物。所得粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用 MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-23%，6 CV；23%，1 CV；23-29%，3 CV；29-100%，5 CV；100%，3 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈淺黃色固體(3mg,12%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(s,1H),9.53(t,J=5.7Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.48(dd,J=3.8,2.1Hz,1H),7.32-7.16(m,3H),6.36(dd,J=3.8,1.5Hz,1H),4.97-4.91(m,4H),4.60(d,J=7.4Hz,2H),3.89(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=424[MH+],Rt=1.56min,UV純度=100%。
取2-(胺基甲基)-3-(胺甲醯基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽溴化物，中間物43(78%，265mg,0.544mmol)加至含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(60mg,0.33mmol)、DIPEA(230μl,1.3mmol)與HBTU(160mg,0.42mmol)之DMF(2ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌16h後，真空濃縮成濃稠紅色油狀物。所得粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-34%，13 CV；34-100%，6 CV；100%，3 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈淺褐色固體(36mg,21%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.50(s,1H),9.56(t,J=5.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.50(dd,J=3.7,2.4Hz,1H),7.29(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.21(s,2H),6.39(dd,J=3.7,1.5Hz,1H),5.40(s,2H),4.99(d,J=5.5Hz,2H),4.71(q,J=7.1Hz, 2H),3.91(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=423[M+],Rt=1.39min,UV純度=94%。
取含2-(胺基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-3-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物45(80%，370mg,0.73mmol)之DMF(1ml)溶液加至含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(100mg,0.54mmol)、DIPEA(380μl,2.2mmol)與HBTU(270mg,0.71mmol)之DMF(1ml)溶液。所得混合物於RT下攪拌21h後，真空濃縮成黏性紅色油狀物。粗產物溶於2：1 DMSO：MeCN至最終體積1.5ml後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，及真空濃縮成米白色固體(47mg)。所得物質懸浮於CH2Cl2(2ml)。利用吸管，從固體上傾析排出上清液。再重覆磨製過程三次後，固體真空乾燥，產生產物，呈褐色固體(23mg,7%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.52(s,1H),9.68(t,J=5.4Hz,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.51(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.38-7.11(m,3H),6.40(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.07(d,J=5.4Hz,2H),4.84(t,J=7.2Hz,2H),4.67(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=440[M+],Rt=1.96min,UV純度=96%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(92%，70mg,0.28mmol)與2-(胺基甲基)-1-乙基-3-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽溴化物，中間物47(125mg,0.341mmol)之DMF(2ml)混合物於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，所得固體經音波處理懸浮於MeCN(5ml)。過濾收集固體後，使用MeCN(15ml)洗滌，及真空乾燥，產生黃色固體(85mg)。所得固體溶於DMSO後，經製備性HPLC純化(方法A，分4次注射)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(43mg,33%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.70(s,1H),9.63(t,J=5.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.50(d,J=3.8Hz,1H),7.34-7.04(m,3H),6.39(d,J=3.8Hz,1H),5.07(d,J=5.4Hz,2H),4.79(t,J=4.9Hz,2H),4.65(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.80(t,J=4.9Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=410[M+],Rt=1.51min,UV純度=99%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(92%，200mg,0.806mmol)與2-(胺基甲基)-1-乙基-3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物49(84%，554mg,1.00mmol)之DMF(5ml)之混合物於RT下攪拌1.5h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-36%，17 CV；36-100%，1 CV；100%，3 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生褐/黃色油狀物。所得物質再經製備性HPLC，採用下列方法純化：溶劑A：水+0.1%甲酸；溶劑B：MeCN+0.1%甲酸；管柱：Waters Sunfire 30mm x 100mm，5μm；流速=40ml/min；梯度(時間，溶劑B)：0min，2%；2.5min，2%；20.5min，15%；21min，100%；23min，100%；23.5min，5%。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃/橙色固體(79mg,18%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1H),9.61(t,J=5.4Hz,1H),8.53(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.51(d,J=3.8Hz,1H),7.32-7.13(m,3H),6.40(d,J=3.7Hz,1H),5.06(d,J=5.5Hz,2H),4.90(t,J=5.0Hz,2H),4.66(q,J=7.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.82(d,J=4.9Hz,2H),3.53-3.46(m,2H),3.41-3.38(m,4H),3.38-3.20(m,2H+HDO),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=498[M+],Rt=1.63min,UV純度=98%。
取碘甲烷(22μl,0.35mmol)加至含3-胺基-N-[(1-苯甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧醯胺，中間物85(35mg,0.088mmol)之DMSO(1ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌5h。再加碘甲烷(40μl,0.64mmol)，該反應混合物再於RT下攪拌16h。反應混合物使用MeCN稀釋至最終體積1.5ml後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(9.1mg,22%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.59(t,J=5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.49(dd,J=3.6,2.4Hz,1H),7.27-7.11(m,7H),6.36(dd,J=3.7,1.3Hz,1H),5.96(s,2H),5.14(d,J=5.4Hz,2H),4.23(s,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=412[M+],Rt=1.82min,UV純度=98%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(60mg,0.26mmol)與2-(胺基甲基)-3-苯甲基-6-氯-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，中間物51(85%，110mg,0.25mmol)之DMF(2ml)溶液於 RT下攪拌72h。所得懸浮液過濾後，收集之固體真空乾燥。固體再懸浮於MeCN(5ml)中後，過濾收集，及真空乾燥，產生固體(70mg)。固體再次懸浮於MeOH/MeCN/水(1：1：1,3ml)後，過濾。所得固體真空乾燥，產生橙色固體(40mg)。所得固體懸浮於DMSO：MeCN(2：1,0.5ml)中後，添加MeOH(0.5ml)。過濾收集固體，及真空乾燥，產生橙色固體(11mg)。所得固體溶於MeCN：水(1：1,1ml)中後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(9mg,7%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(s,1H),9.57(t,J=5.3Hz,1H),8.38(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.68(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.48(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.26-7.08(m,7H),6.35(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.95(s,2H),5.15(d,J=5.3Hz,2H),4.74(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=460[M(35Cl)+],462[M(37Cl)+],Rt=2.23min,UV純度=98%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(50mg,0.22mmol)與2-(胺基甲基)-3-苯甲基-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽溴化物，中間物53(110mg,0.24mmol)之DMF(1ml)溶液於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，溶於MeCN：水(1：1,2ml)。過濾收集所形成之沉澱，使用MeCN：水(1：1)洗滌，然後真空乾燥，產生產物，呈橙色固體(45mg,39%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(s,1H),9.58(t,J=5.3Hz,1H),8.69(s,1H),7.98(s,2H),7.48(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.28-7.02(m,7H),6.35(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.20(d,J=5.3Hz,2H), 4.86(d,J=7.3Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=494[M+],Rt=2.34min,UV純度=100%。
取含2-(胺基甲基)-1-苯甲基-3-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽溴化物，中間物57(76%，191mg,0.303mmol)之DMF(1ml)溶液加至含鋰(1+)離子3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物3(60mg,0.33mmol)、DIPEA(230μl,1.3mmol)與HBTU(160mg,0.42mmol)之DMF(2ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌16h後，真空濃縮成黏性紅色油狀物。粗產物溶於2：1 DMSO：MeCN至最終體積1.5ml後，經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈淺米白色固體(48mg,26%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(s,1H),9.45(t,J=5.6Hz,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.70-7.58(m,2H),7.49(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.39-7.00(m,7H),6.36(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),6.07(s,2H),5.79(s,2H),5.11(d,J=5.6Hz,2H),3.55-3.49(m,2H),3.17-3.12(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.25-1.17(m,2H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=523[M+],Rt=2.21min,UV純度=99%。
取CDI(61mg,0.37mmol)加至含3-胺基-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸，中間物9(90%，60mg,0.28mmol)之DMF(2ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌1h。添加2-(胺基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物25(108mg,0.312mmol)後，該反應再攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，3 CV；0-20%，14 CV；20-60%3 CV；60-100%，1 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(35mg,28%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),9.57(t,J=5.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.28(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.10(s,2H),6.11(s,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),4.64(q,J=7.2Hz,2H),4.11(s,3H),3.90(s,3H),2.37-2.34(m,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=394[M+],Rt=1.80min,UV純度=100%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-7-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物13(95%，83mg,0.33mmol)與2-(胺基甲基)-6-氯-1,3-二乙基-1H-1,3- 苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物34(97%，140mg,0.37mmol)之DMF(3ml)混合物於RT下攪拌64h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-34%，16 CV；34-65%，4 CV；65-100%，2 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，真空濃縮排除大部份MeCN後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(44mg,25%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.21-11.16(m,1H),9.49(t,J=5.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.12(d,J=8.9Hz,1H),7.75(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.26(dd,J=2.2,1.2Hz,1H),7.13(s,2H),5.11(d,J=5.4Hz,2H),4.75-4.67(m,4H),2.24(d,J=1.1Hz,3H),1.43-1.38(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=412[M(35Cl)+],414[M(37Cl)+],Rt=2.07min,UV純度=96%。
取含7-氯-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物16(95%，160mg,0.58mmol)與2-(胺基甲基)-6-氯-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物34(97%，220mg,0.58mmol)之DMF(4ml)混合物於RT下攪拌64h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-33%，13 CV；33-41%，2 CV；41-70%，5 CV；70%，3 CV。合併所需溶出份，及真空濃縮排除大部份MeCN後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃/橙色固體(161mg,48%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1H),9.51(t,J=5.3Hz,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.12(d,J=8.9Hz,1H),7.75(dd,J=8.9,1.9Hz, 1H),7.69(s,1H),7.37(s,2H),5.12(d,J=5.4Hz,2H),4.77-4.61(m,4H),1.44-1.37(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=432[M(35Cl2)+],434[M(35Cl37Cl)+],436[M(37Cl2)+],Rt=2.14min,UV純度=97%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(98%，369mg,1.59mmol)與2-(胺基甲基)-6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物59(82%，819mg,1.37mmol)之DMF(8ml)混合物於RT下攪拌90h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(120g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-32%，11 CV；32-100%，3 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮排除大部份MeCN後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(382mg,47%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.57(s,1H),9.70(t,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.31-7.13(m,3H),7.08(t,J=5.4Hz,1H),6.42(d,J=3.5Hz,1H),5.04(d,J=5.3Hz,2H),4.66(q,J=7.0Hz,4H),4.12(t,J=5.8Hz,2H),3.36(m,2H+HDO),1.41-1.37(m,15H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=523[M+],Rt=2.26min,UV純度=95%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(98%，295mg,1.27mmol)與2-(胺基甲基)-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物64(91%，710mg,1.28mmol)之DMF(5ml)混合物於RT下攪拌16h。再加DMF(3ml)後，再攪拌該反應72h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-34%，16 CV；34-100%，3 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黏性橙色油狀物(345mg,46%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.69(t,J=5.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=3.6,1.9Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.20(s,2H),6.93-6.88(m,1H),6.41(d,J=3.2Hz,1H),5.03(d,J=5.4Hz,2H),4.72-4.58(m,4H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),3.11(q,J=6.6Hz,2H),1.89(p,J=6.4Hz,2H),1.41-1.35(m,15H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=537[M+],Rt=2.39min,UV純度=100%。
取2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(252mg, 1.11mmol)加至含2-(胺基甲基)-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物69(80%，540mg,0.884mmol)之DMF(12ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌16h後，於30℃下2h。所得溶液真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-34%，16 CV；34-100%，3 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈淡褐色固體(235mg,40%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.70(t,J=5.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.19(s,2H),6.89(t,J=5.3Hz,1H),6.41(d,J=3.6Hz,1H),5.05(d,J=5.2Hz,2H),4.66(dd,J=7.1,2.5Hz,4H),2.94(q,J=6.6Hz,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),1.79-1.71(m,2H),1.40(dt,J=7.1,3.7Hz,6H),1.38(s,9H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=521[M+],Rt=2.34min,UV純度=97%。
取2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(251mg,1.10mmol)加至含2-(胺基甲基)-6-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物73(72%，605mg,0.847mmol)之DMF(15ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌24h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-17%，5 CV；17-39%，6 CV；39%，2 CV；39-100%， 4 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(315mg,52%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1H),9.70(t,J=5.2Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.51(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),7.19(s,2H),6.41(d,J=3.5Hz,1H),5.05(d,J=5.3Hz,2H),4.73-4.62(m,4H),4.19-4.09(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.85(br.s,2H),1.81(d,J=12.2Hz,2H),1.65(qd,J=12.8,4.3Hz,2H),1.47-1.36(m,15H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=547[M+],Rt=2.66min,UV純度=95%。
取2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(312mg,1.33mmol)加至含2-(胺基甲基)-6-(1-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物76(83%，880mg,1.26mmol)之DMF(10ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌64h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-11%，5 CV；11-40%，9 CV；40%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(525mg,60%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz, 1H),7.95-7.89(m,1H),7.52(dd,J=3.6,2.3Hz,1H),7.23(s,2H),6.41(d,J=2.7Hz,1H),5.06(d,J=5.2Hz,2H),4.68(q,J=7.0Hz,4H),4.39(ddt,J=11.4,7.8,3.9Hz,1H),4.06(br.s,2H),2.94(br.s,2H),2.11-2.03(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.47-1.38(m,15H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=613[M+],Rt=2.59min,UV純度=94%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,140μl,0.56mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲酸鹽，實例22(95%，39mg,0.065mmol)之MeCN(1ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌50min後，於氮氣流下濃縮。所得殘質懸浮於MeCN(1ml)。過濾收集固體後，使用MeCN洗滌，及真空乾燥，產生產物，呈橙色固體(20mg,64%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.71(d,J=5.6Hz,1H),8.13(s,3H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.53(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.32(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.21(s,2H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.05(d,J=5.4Hz,2H),4.72-4.56(m,5H),4.40-4.31(m,3H),1.42-1.38(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=423[M+],Rt=0.94min,ELS純度=100%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,1.6ml,6.4mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲酸鹽，實例23(382mg,0.656mmol)之MeCN(10ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌45min後，真空濃縮，產生產物，呈橙色固體(292mg,84%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.70(t,J=5.3Hz,1H),8.07(s,3H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.51(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.29(m,3H),6.41(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.04(d,J=5.3Hz,2H),4.70-4.63(m,4H),4.24(t,J=6.2Hz,2H),3.03-2.92(m,2H),2.09(p,J=6.4Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=437[M+],Rt=1.02min,UV純度=96%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,31μl,0.12mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，實例24(40mg,0.06mmol)之MeCN(1ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌30min後，再加HCl之二
烷溶液(4.0M,15μl,0.060mmol)。反應混合物於RT下再攪拌20min後，於氮氣流下濃縮。所得殘質真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(27mg,84%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.92(d,J=8.6Hz,1H),7.88(s,1H), 7.61(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),7.40(d,J=3.8Hz,1H),6.45(d,J=3.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.82-4.75(m,4H),3.04-2.96(m,4H),2.08(p,J=7.8Hz,2H),1.60-1.52(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=421[M+],Rt=1.03min,UV純度=95%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,0.27ml,1.1mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，實例25(95%，300mg,0.42mmol)之MeCN(15ml)溶液中。所得溶液於RT下攪拌16h後，添加HCl之二
烷溶液(4.0M,0.27ml,1.1mmol)。反應於RT下再攪拌4h後，真空濃縮後，殘質與MeCN共沸(2 x 30ml)。所得固體懸浮於MeCN(30ml)後，過濾，使用MeCN潤洗，及真空乾燥，產生產物，呈褐色固體(90mg)。殘留在濾紙上之物質溶於MeOH，與濾液合併後，真空濃縮，產生褐色黏性油狀物(125mg)。所得油狀物再經製備性HPLC純化(方法B)。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生褐色固體(35mg)。所得物質與過濾所得固體(90mg)合併後，合併之物質溶於MeCN：水(1：9,3ml)及冷凍乾燥，產生褐色固體(125mg)。物質再溶於MeCN：水(1：9,3ml)，再冷凍乾燥一次，產生褐色固體(110mg)。所得物質再經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-5%，2 CV；5-15%，3 CV；15-25%，3 CV；25-51%，3 CV；51-100%，2 CV； 100%，1 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生黃色固體(70mg)。所得物質再經HPLC純化(方法C)。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生橙色固體(63mg)。所得物質再經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，3 CV；5-14%，7 CV；14%，4 CV；14-20%，5 CV；20-26%，1 CV；26-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(27mg,9%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),8.73(d,J=9.5Hz,1H),8.46(d,J=10.4Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(dd,J=8.7,1.2Hz,1H),7.53(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.22(s,2H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.07(d,J=5.3Hz,2H),4.75-4.65(m,4H),3.49-3.40(m,2H+HDO),3.16-2.99(m,3H),2.10-2.01(m,2H),1.90(qd,J=13.4,3.8Hz,2H),1.40(t,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=447[M+],Rt=0.98min,UV純度=100%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,420μl,1.7mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(1-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲酸鹽，實例26(94%，500mg,0.71mmol)之MeCN溶液中。反應混合物於RT下攪拌40h後，再添加HCl之二
烷溶液(4.0M,200μl,0.80mmol)。反應混合物於RT下再攪拌2h後，真空濃縮。殘質與MeCN共沸，然後真空乾燥。所得殘質再懸浮於MeCN(20ml)中後，添加HCl之二
烷溶液(4.0M,420μl,1.7mmol)。反應於RT下攪拌88h。所得懸浮 液過濾後，固體真空乾燥，再溶於1：1 MeCN：水(4ml)後，冷凍乾燥，產生產物，呈褐色固體(450mg,90%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.57(s,1H),9.71(t,J=5.3Hz,1H),9.40-9.31(m,1H),9.30-9.20(m,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.51(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),6.41(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),5.07(d,J=5.2Hz,2H),4.73-4.66(m,4H),4.57-4.50(m,1H),3.38(d,J=12.3Hz,2H),3.10(dd,J=10.7Hz,2H),2.31-2.18(m,4H),1.43(dt,J=12.1,7.2Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=513[M+],Rt=1.20min,UV純度=97%。
取DIPEA(18μl,0.10mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-胺基乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，實例27(18mg,0.036mmol)與1H-1,2,4-三唑-1-甲脒鹽酸鹽(1：1)(5.5mg,0.037mmol)之DMF(1ml)混合物中。所得混合物於RT下攪拌3.5h。再加1H-1,2,4-三唑-1-甲脒鹽酸鹽(1：1)(5.5mg,0.037mmol)，該反應繼續攪拌18h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-1%，1 CV；1-70%，6 CV；70%，1 CV；70-100%3 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生橙色固體(17mg)。所得物質再經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(1.7mg,9%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.70(t,J=5.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.44(s,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.75-7.62(m,4H), 7.51(d,J=3.8Hz,1H),7.35-7.09(m,3H),6.41(d,J=3.8Hz,1H),5.04(d,J=5.1Hz,2H),4.70-4.62(m,4H),4.21(t,J=5.1Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),1.43-1.35(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=465[M+],Rt=1.07min,UV純度=100%。
取1H-1,2,4-三唑-1-甲脒鹽酸鹽(1：1)(13mg,0.090mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-胺基丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，實例29(50mg,0.10mmol)之CH2Cl2(4ml)懸浮液中。添加DIPEA(22μl,0.13mmol)後，所得懸浮液於RT下攪拌1h。反應於氮氣流下濃縮後，添加DMF(4ml)。所得溶液於RT下攪拌3h。再加一份1H-1,2,4-三唑-1-甲脒鹽酸鹽(1：1)(13mg,0.090mmol)，添加DIPEA(22μl,0.13mmol)後，反應混合物再攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，5 CV；0-42%，17 CV；42-65%，3 CV；65-100%1 CV；100%1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮。所得物質再經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(10mg,19%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1H),9.73(t,J=5.3Hz,1H),8.82(s,1H),8.42(s,1H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.52(dd,J=3.7,2.4Hz,1H),7.21(s,2H),6.44-6.39(m,1H),5.05(d,J=5.2Hz,2H),4.68(q,J=6.9Hz,4H),3.10(d,J=5.8Hz,2H),2.87-2.81(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.40(td,J=7.2,4.0Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=463[M+],Rt=1.16min,UV純度= 98%。
取含2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(1.26g,5.52mmol)與2-(胺基甲基)-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氫溴酸鹽溴化物，中間物83(2.26g,5.52mmol)之DMF(11ml)懸浮液於RT下攪拌16h。反應混合物過濾後，所得固體使用MeCN洗滌，及真空乾燥，產生黃色固體(0.89g)。濾液過濾後，所得固體真空乾燥，產生黃色固體(0.42g)。濾液真空濃縮後，殘質懸浮於MeCN/水(4：1,5ml)後，過濾，所得固體真空乾燥，產生黃色固體(1.15g)。合併所得固體，懸浮於MeCN中後，真空濃縮，及真空乾燥，產生產物，呈黃色固體(2.46g,91%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.50(s,1H),11.52(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.22(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=3.8,2.5Hz,1H),7.20(s,2H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.10(d,J=5.3Hz,2H),4.80(q,J=7.2Hz,2H),4.73(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=408[M+],Rt=1.39min,UV純度=100%。
取N-(3-胺基丙基)胺甲酸第三丁基酯(89mg,0.51mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(250mg,0.51mmol)、HBTU(210mg,0.56mmol)、與4-甲基嗎啉(0.13ml,1.0mmol)之DMF(2.5ml)溶液中。反應於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-21%，3 CV；21%，1 CV；21-29%，2 CV；29%，3 CV；29-100%，14 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(205mg,60%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),8.73(t,J=5.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.23(s,2H),8.19-8.09(m,2H),7.57-7.47(m,1H),7.20(s,2H),6.84(t,J=5.6Hz,1H),6.47-6.38(m,1H),5.09(d,J=5.3Hz,2H),4.81-4.61(m,4H),3.37-3.21(m,2H+HDO),3.09-2.96(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.51-1.31(m,15H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=564[M+],Rt=2.35min,UV純度=98%。
取4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(82mg,0.41mmol)加至含2-[[(3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羰基)胺基]甲基]-1,3-二乙基-苯并咪唑-1-鎓-5-羧酸溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)、HBTU(171mg,0.450mmol)與4-甲基嗎啉(104μl,0.820mmol)之DMF(2ml)溶液中。反應於RT下攪拌64h後，真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，3 CV；5-20%，3 CV；20%，4 CV；20-46%，5 CV；46%，3 CV；46-56%，2 CV；56-94%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈橙色固體(240mg,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.55-7.48(m,1H),7.32-7.07(m,2H),6.45-6.39(m,1H),5.10(d,J=5.3Hz,2H),4.80-4.65(m,4H),4.13-3.86(m,3H),2.97-2.78(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.52-1.36(m,17H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=590[M+],Rt=2.75min,UV純度=100%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)、HBTU(171mg,0.451mmol)、與4-甲基嗎啉(104μl,0.819mmol)之DMF(2ml)溶液於RT下攪拌5min。添加N-(哌啶-4-基)胺甲酸第三 丁基酯(82mg,0.41mmol)後，反應混合物於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-25%，4 CV；25%，1 CV；25-48%，5 CV；48%，1 CV；48-57%，2 CV；57-100%，2 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(135mg,48%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.78-9.65(m,1H),8.52(d,J=7.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(s,2H),7.57-7.46(m,1H),7.20(s,2H),6.46-6.36(m,1H),5.16-5.01(m,2H),4.80-4.65(m,4H),4.13-3.86(m,3H),2.89(s,2H),1.90-1.78(m,2H),1.52-1.34(m,17H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=590[M+],Rt=2.20min,UV純度=98%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(220mg,0.45mmol)、與CDI(100mg,0.68mmol)之DMF(5ml)溶液於RT下攪拌0.5h。再加CDI(40mg,0.25mmol)，該反應於RT下再攪拌0.5h。添加含N-[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶基]胺甲酸第三丁基酯(139mg,0.57mmol)之DMF(5ml)溶液後，所得混合物於RT下攪拌10min。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-27%，13 CV；27-34%，3 CV；34-59%，4 CV；59-100%，1 CV； 100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生產物，呈黃色固體(261mg,85%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),8.84(t,J=5.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.24(s,2H),8.14(s,2H),7.51(dd,J=3.7,2.2Hz,1H),7.20(s,2H),6.45-6.38(m,1H),5.09(d,J=5.3Hz,2H),4.79-4.65(m,4H),3.82(d,J=12.4Hz,2H),3.48-3.41(m,2H+HDO),2.84-2.74(m,4H),2.68-2.64(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.47-1.40(m,6H),1.37(s,9H),1.18-1.08(m,2H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=633[M+],Rt=1.43min,UV純度=99%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,0.35ml,1.4mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲酸甲酸鹽，實例35(180mg,0.275mmol)之MeCN(3ml)溶液中。反應於RT下攪拌1h後，真空濃縮。殘質與MeCN共沸(x2)，產生橙色固體。所得固體溶於1：1 MeCN：水中後，冷凍乾燥，產生黃色固體。冷凍乾燥之固體經音波處理懸浮於MeCN(1ml)中。所得懸浮液靜置沉降後，使用吸管傾析排出上清液。再重覆一次磨製過程後，固體真空乾燥，產生產物，呈橙色固體(110mg,75%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.73(t,J=5.3Hz,1H),9.18-9.08(m,1H),8.63(s,1H),8.23-8.12(m,2H),8.05-7.81(m,3H),7.59-7.46(m,1H),7.46-6.95(m,1H),6.48-6.38(m,1H),5.21- 5.02(m,2H),4.87-4.62(m,4H),3.47-3.27(m,2H+HDO),2.98-2.81(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.54-1.36(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=464[M+],Rt=1.17min,UV純度=100%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,0.37ml,1.5mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-({1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}胺甲醯基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例36(210mg,0.313mmol)之MeCN(3ml)溶液中。反應於RT下攪拌1h。反應混合物真空濃縮後，與MeCN共沸(x2)。殘質再溶於MeCN：水後，冷凍乾燥。所得物質經音波處理懸浮於MeCN(1ml)。傾析排出上清液後，再使用MeCN(1ml)重覆一次製程。所得固體真空乾燥，產生產物，呈橙色固體(85mg,48%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.73(t,J=5.3Hz,1H),9.00-8.80(m,3H),8.63(s,1H),8.24-8.09(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.47-6.91(m,1H),6.46-6.37(m,1H),5.16-5.04(m,2H),4.82-4.66(m,4H),4.20-4.04(m,1H),3.56-3.19(m,2H+HDO),3.11-2.94(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.52-1.36(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=490[M+],Rt=1.34min,UV純度=100%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,0.25ml,1.0mmol)加至含f 2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例37(135mg,0.201mmol)之MeCN(3ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌20min後，真空濃縮。殘質與MeCN共沸(x2)後，再溶於水，及冷凍乾燥，產生產物，呈橙色固體(123mg,99%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.73(t,J=5.3Hz,1H),8.99-8.76(m,3H),8.62(s,1H),8.25-8.10(m,2H),7.52(dd,J=3.8,2.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.47-6.37(m,1H),5.10(d,J=5.3Hz,2H),4.74(m,4H),4.12(m,1H),3.40-3.25(m,2H+HDO),3.14-2.94(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.43(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=490[M+],Rt=0.98min,UV純度=97%。
取HCl之二
烷溶液(4.0M,1.6ml,6.4mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲 酸鹽，實例38(99%，250mg,0.36mmol)之二
烷(4ml)懸浮液中。所得混合物於RT下攪拌30min後，加熱至40℃ 45min。添加MeCN(10ml)後，該反應於40℃下加熱45min後，真空濃縮。殘質懸浮於二
烷(4ml)，然後添加HCl之二
烷溶液(4.0M,1.6ml,6.4mmol)。滴加MeOH直到懸浮液轉呈均勻溶液為止。所得溶液於RT下攪拌1h後，真空濃縮。殘質經音波處理懸浮於MeCN(15ml)後，固體靜置沉降。使用吸管傾析排出上清液後，再重覆磨製過程(x3)。殘留之固體真空乾燥後，經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-20%，20 CV；20-30%，2 CV；30-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮。殘質再溶於水：MeCN(9：1)後，冷凍乾燥，產生產物，呈橙色固體(190mg,68%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.73(t,J=5.3Hz,1H),9.25-9.11(m,3H),8.95(d,J=10.0Hz,1H),8.79-8.65(m,1H),8.54(s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.80-6.80(m,2H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.11(d,J=5.3Hz,2H),4.77-4.68(m,4H),3.65(q,J=6.2Hz,2H),3.41(d,J=12.5Hz,3H),3.25-3.15(m,2H),2.94(q,J=12.4Hz,2H),2.20(d,J=12.5Hz,2H),1.81-1.68(m,2H),1.49-1.38(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=533[M+],Rt=1.31min,UV純度=99%。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.89(d,J=9.1Hz,1H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.43(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),7.39(d,J=3.8Hz,1H),6.44(d,J=3.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.76(q,J=7.2Hz,4H),4.57(s(br),2H),4.22(s(br),2H),4.01-3.41(m,16H),1.58-1.51(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=751[M+],Rt=1.42min,UV純度=98%。
取含2-(胺基甲基)-5-(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，中間物93(80%，200mg,0.24mmol)、2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物4(95%，120mg,0.50mmol)與1H-咪唑鹽酸鹽(1：1)(52mg,0.50mmol)之DMF(2.5ml)混合物於RT下攪拌64h。反應混合物使用水(5ml)稀釋後，過濾收集固體，及使用水(2 x 5ml)洗滌。合併之濾液真空濃縮，產生粗製產物，呈黃/褐色油狀物。粗產物經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，2 CV；10-19%，11 CV；19-25%，3 CV；25-100%，2 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(40mg,15%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),6.46(d,J=3.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.78(q,J=7.3Hz,4H),4.38-4.30(m,2H),4.25(s(br),2H),3.86(s,2H),3.81-3.75(m,2H),3.74-3.51(m,10H),3.50-3.40(m,2H),2.38(s(br),2H),1.56(t,J=7.1Hz,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=765[M+],Rt=1.36min,UV純度=95%。
步驟1：取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-胺基丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，實例29(350mg,0.55mmol)、4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(571mg,2.13mmol)與AcOH(122μl,2.13mmol)之MeOH(30ml)混合物於RT下攪拌0.5h。添加NaCNBH3(134mg,2.13mmol)。所得混合物於RT下攪拌16h。在反應混合物中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(591mg,2.20mmol)與NaCNBH3(138mg,2.20mmol)，然後於RT下再攪拌24h。在反應混合物中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(295mg,1.10mmol)與NaCNBH3(69mg,1.1mmol)，然後於RT下再攪拌96h。以5分鐘時間滴加飽和NaHCO3水溶液(30ml)後，所得懸浮液進行音波處理及過濾。收集之固體使用水(20ml)洗滌後，真空乾燥。所得粗製固體經C18(60g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-100%，12 CV；100-5%，2 CV。管柱再使用MeCN：水，+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-50%，8 CV；50%，3 CV；50-100%，5 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生受保護之產物，呈黃色油狀物(85mg)。步驟2：取2.0M HCl水溶液(0.53ml)加至含步驟1中間物：2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(3-{雙[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物(80%，70mg,0.053mmol)之EtOH：水(1：1,2ml)溶液中。反應混合物於RT下攪拌4h。反應混合物真空濃縮。粗產物經製備性 HPLC純化(方法E)。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(20mg,2個步驟38%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.65(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),7.41(d,J=3.8Hz,1H),6.46(d,J=3.8Hz,1H),5.17-5.09(m,2H),4.82-4.76(m,4H),4.21-4.10(m,2H),3.84(dd,J=4.5,1.6Hz,2H),3.79(dd,J=11.0,3.4Hz,2H),3.75-3.62(m,6H),3.52-3.37(m,4H),3.10-2.92(m,2H),2.22(s,2H),1.57(q,J=7.1Hz,6H),1.32(d,J=7.3Hz,2H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=749[M+],Rt=1.43min,UV純度=98%。
取2.0M HCl水溶液(4.7ml,9.4mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{1-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物99(390mg,0.470mmol)之水(3ml)溶液中。所得溶液進行音波處理5min後，於RT下攪拌1.5h。反應混合物真空濃縮後，經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-6%，4 CV；6-13%，4 CV；13-25%，8 CV；25-42%，2 CV；42-52%，1 CV；52-100%，1 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(120mg,30%)。
1H NMR(250MHz,353 K,5%D2O in DMSO-d 6)δ 7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=3.8Hz,1H),6.40(d,J=3.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.75-4.60(m,4H),4.18-4.10(m,1H),3.77-3.41(m,8H),3.36-3.00(m,4H+HDO),2.11(s,4H),1.44(dt,J=7.1,3.5Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=611[M+],Rt=0.91min,UV純度=100%。
步驟1：取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽碘化物，實例31(360mg,0.53mmol)之MeOH(20ml)、4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(417mg,1.55mmol)與AcOH(89μl,1.56mmol)溶液於RT下攪拌20min。添加NaCNBH3(98mg,1.56mmol)後，所得混合物於RT下攪拌48h。在反應中再添加4,6-O-亞苯甲基-D-哌喃葡萄糖(142mg,0.53mmol)與AcOH(81μl,0.53mmol)後，該反應於RT下再攪拌4h。以5分鐘時間滴加飽和NaHCO3水溶液(40ml)後，所得懸浮液過濾。收集之固體使用水(40ml)洗滌，然後真空乾燥，產生受保護之中間物，呈黃色固體。步驟2：取HCl水溶液(2.0M,10ml,20mmol)加至含步驟1中間物：2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(1-{1-[(2S,3R)-2,3-二羥基-3-[(4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二氧雜環己烷-4-基]丙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1,3-二 乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氯化物(70%，275mg,0.251mmol)之水(5ml)溶液中。反應於RT下攪拌5min後，添加THF(5ml)。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，3 CV；2-10%，2 CV；10-21%，3 CV；21-42%，1 CV；42-50%，1 CV。管柱隨後使用經MeCN：水+0.1%甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-10%，4 CV；10-29%，1 CV；29-57%，1 CV；29-57%，1 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生黑色膠質物(280mg)。所得物質再經製備性HPLC純化(方法E)。合併所需溶出份後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(18mg,8%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.53(s,1H),9.72(t,J=5.3Hz,1H),9.23(s,1H),8.57-8.43(m,1H),8.45(s,0.75H),8.25(s,1H),8.18(d,J=12.1Hz,1H),8.06(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),7.94(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),7.52(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.22(s,2H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.50(s,1H),5.07(d,J=5.2Hz,2H),4.81(d,J=45.4Hz,1H),4.69(q,J=6.8Hz,4H),4.61(s,2H),4.54-4.38(m,2H),4.09-3.95(m,1H),3.73-3.57(m,4H),3.56-3.39(m,4H),3.28-3.13(m,5H),2.34-2.20(m,2H),1.43(dt,J=10.8,7.2Hz,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=677[M+],Rt=1.20min,UV純度=100%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)與CDI(100mg,0.614mmol)之DMF(2ml)溶液於RT下攪拌4h。所得溶液加至(2R,3R,4R,5S)-6-[(3-胺基丙基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物104(234mg,0.490mmol)中，使用DMF(2 x 1ml)潤洗加至反應燒瓶中。所得溶液於RT下攪拌18h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-25%，11 CV；25%，2 CV；25-34%，1 CV；34-100%，2 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(160mg,38%)。
δ(ppm)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.18(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=3.8Hz,1H),6.44(d,J=3.8Hz,1H),5.19-5.10(m,2H),4.94-4.74(m,4H+HDO),4.26-4.15(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.73-3.38(m,14H),2.24-2.10(m,2H),1.67-1.51(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=792[M+],Rt=1.24min,UV純度=100%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(150mg,0.31mmol)與CDI(75mg,0.46mmol)之DMF(8ml)混合物於RT下攪拌1h後， 添加(2R,3R,4R,5S)-6-(4-胺基哌啶-1-基)己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物109(140mg,0.42mmol)。讓反應於RT下攪拌64h後，真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-8%，6 CV；8-9%，1 CV；9-20%，5 CV；20-25%，2 CV；25-44%，3 CV；44-51%，1 CV；51-100%，1 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(46mg,17%)。
1H NMR(500MHz,5%D2O in DMSO-d 6)δ 8.37(s,1H),8.08(s,2H),7.46(d,J=3.8Hz,1H),6.43(d,J=3.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.75-4.61(m,4H),4.19-3.97(m,2H),3.68- -3.30(m,8H),3.20-2.99(m,3H)(m,3H),2.19-1.74(m,4H),1.40(dt,J=15.9,7.4Hz,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=654[M+],Rt=1.38min,UV純度=100%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(210mg,0.43mmol)與CDI(105mg,0.65mmol)之DMF(2ml)溶液於RT下攪拌1.5h。反應混合物加至(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基](哌啶-4-基)胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物112(260mg,0.52mmol)中。反應混合物置於RT下攪拌16h後，真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA， 採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-12%，6 CV；12%，3 CV；12-20%，6 CV；20-51%，3 CV；25-93%，2 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(114mg,25%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.74(t,J=5.3Hz,1H),8.34-8.07(m,3H),7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.32-7.06(m,2H),6.46-6.38(m,1H),5.64-5.44(m,2H),5.14-5.02(m,2H),4.94-4.33(m,12H),4.12-3.93(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.33(15H+HDO),2.95-2.74(m,1H),2.27-1.55(m,4H),1.49-1.36(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=818[M+],Rt=1.33min,UV純度=100%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(210mg,0.43mmol)與CDI(98mg,0.60mmol)之DMF(5ml)溶液於RT下攪拌45min。所得溶液加至(2R,3R,4R,5S)-6-{[1-(2-胺基乙基)哌啶-4-基][(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇三鹽酸鹽，中間物116(88%，500mg,0.76mmol)中，使用DMF(0.5ml)潤洗加至燒瓶中。所得反應混合物於RT下攪拌64h。反應混合物真 空濃縮後，經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：水+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，2 CV；0-20%，20 CV；20%，2 CV；20-100%，2 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(216mg,46%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=3.8Hz,1H),6.48(d,J=3.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.93-4.84(m,4H+HDO),4.22(s,2H),4.10-3.63(m,16H),3.55-3.38(m,5H),3.22-3.05(m,2H),2.50-2.09(m,4H),1.68-1.56(m,6H)..
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=431.5[(M+)+H+],Rt=1.31min,UV純度=100%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(196mg,0.402mmol)與CDI(98mg,0.60mmol)之DMF(1.5ml)溶液於RT下攪拌3.5h。添加(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基][(哌啶-4-基)甲基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物121(93%，248mg,0.448mmol)後，讓反應於RT下攪拌16h。反應混合物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，1.5 CV；5-25%，10.5 CV；25%，2 CV；25-34%，1 CV；34-100%，2 CV；100%2 CV。合併所需溶出 份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(72mg,17%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.75(t,J=5.3Hz,1H),8.20-8.09(m,2H),7.83(s,1H),7.73-7.62(m,1H),7.58-7.48(m,1H),7.21(s,2H),6.48-6.38(m,1H),5.73-5.48(m,2H),5.18-5.01(m,2H),4.97-4.40(m,13H),4.09-3.87(m,2H),3.77-3.66(m,2H),3.65-3.06(m,16H),2.97-2.73(m,1H),2.27-2.08(m,1H),2.04-1.52(m,2H),1.52-1.36(m,6H),1.35-1.13(m,2H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=832[M+],Rt=1.33min,UV純度=99%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)與CDI(100mg,0.61mmol)之DMF(2ml)懸浮液於RT下攪拌1h。添加(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基][(3R)-吡咯啶-3-基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物123(83%，289mg,0.492mmol)後，讓反應於RT下攪拌64h。反應混合物於氮氣流下濃縮後，粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-25%，15 CV；25-100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生黃色固體(140mg)。所得物質再經C18(12g)快速管柱層析法純化。 管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，1 CV；2-20%，10 CV；20-100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生黃色固體(65mg,15%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.54(s,1H),9.74(t,J=4.7Hz,1H),9.33-8.80(m,1H),8.29-8.21(m,1H),8.20-8.11(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.53(dd,J=3.7,2.6Hz,1H),7.39-7.05(m,2H),6.42(dd,J=3.8,1.8Hz,1H),5.62-5.21(m,2H),5.09(d,J=4.9Hz,2H),4.94-3.45(m,33H),2.34-2.04(m,2H),1.46-1.35(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=804[M+],Rt=1.27min,UV純度=98%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)與CDI(100mg,0.61mmol)之DMF(2ml)懸浮液於RT下攪拌1h。添加(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基][(3S)-吡咯啶-3-基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物125(240mg,0.492mmol)後，讓反應於RT下攪拌16h。反應混合物於氮氣流下濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-20%，10 CV；20-100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生黃 色固體(140mg)。所得物質再經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，1 CV；2-20%，10 CV；20-100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生黃色固體(232mg,54%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6+D2O)δ 9.79-9.68(m,1H),8.18-8.11(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=3.8Hz,1H),6.43(d,J=3.8Hz,1H),5.12-4.97(m,2H),4.77-4.59(m,4H),4.41-4.19(m,1H),4.13-3.95(m,2H),3.79-3.20(m,17H),2.47-2.34(m,2H),2.29-2.12(m,1H),1.45-1.32(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=804[M+],Rt=1.27min,UV純度=99%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(400mg,0.819mmol)與CDI(199mg,1.23mmol)之DMF(4ml)懸浮液於RT下攪拌1h。添加(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基][(1r,4r)-4-胺基環己基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物127(90%，550mg,0.960mmol)後，讓反應於RT下攪拌16h。反應混合物於氮氣流下濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-25%，15 CV；25-100%，2 CV。合併所需溶出份，與真空濃縮，產生黃/橙色固體(292mg)。所得物質溶於水(3ml)後，取一 份(1ml)經C4(12g)管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-22%，10 CV；22-100%，2 CV；100%，2 CV。取第二份(1ml)經氰基管柱(13g)之管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-4%，2 CV；4-8%，2 CV；8-100%，2 CV；100%，2 CV。再取一份(1ml)經C18(12g)管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-15%，11 CV；15-20%，1 CV；20-100%，2 CV；100%，2 CV。合併來自三個管柱之所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生兩批黃色固體(77mg與163mg)。所得兩批固體再經C18(12g)管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-15%，10 CV；15-100%，2 CV；100%，2 CV。合併來自兩個管柱之所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生黃色固體(53mg)。所得物質再依下列條件，經HPLC純化：固定相：XSelect CSH C18 30 x 100mm，5μm；檢測UV 220nm；移動相A：水+0.1%TFA；B：MeCN+0.1%TFA；梯度：1-15%溶劑B，歷經18min；流速：42ml/min。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(26mg,3.0%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6+D2O)δ 9.73(t,J=5.4Hz,1H),8.65-8.54(m,1H),8.40(s,1H),8.10(s,2H),7.49(d,J=3.8Hz,1H),6.42(d,J=3.8Hz,1H),5.07(d,J=4.5Hz,2H),4.79-4.62(m,4H),4.29-3.76(m,6H),3.56-3.10(m,11H),2.23-1.56(m,7H),1.50-1.32(m,8H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=832[M+],Rt=1.38min,UV純度=99%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(185mg,0.379mmol)與CDI(92mg,0.57mmol)之DMF(1.5ml)懸浮液於RT下攪拌2h。反應混合物加至(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基][(1s,4s)-4-胺基環己基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇，中間物132(210mg,0.475mmol)中，及使用DMF(1ml)潤洗後加入。讓反應於RT下攪拌16h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-20%，15 CV；20-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生黃色固體(42mg)。取所得物質之樣本(31mg)再經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-20%，10 CV；20-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(30mg,7.4%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.59-11.50(m,1H),9.74(t,J=5.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.53(dd,J=3.7,2.6Hz,1H),7.35-7.02(m,2H),6.45-6.40(m,1H),5.77-5.47(m,2H),5.19-5.07(m,2H),5.01-3.68(m,25H),3.26-3.12(m,4H),2.14-1.36(m,16H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=832[M+],Rt=1.38min,UV純度=99%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)與CDI(100mg,0.61mmol)之DMF(2ml)懸浮液於RT下攪拌1h。添加(2R,3R,4R,5S)-6-{[3-(甲基胺基)丙基][(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物134(241mg,0.492mmol)後，讓反應於RT下攪拌16h。反應混合物於氮氣流下濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-20%，10 CV；20-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(35mg,8.0%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6+D2O)δ 9.79-9.71(m,1H),8.13-8.05(m,2H),7.74-7.59(m,1H),7.49(d,J=3.8Hz,1H),6.43(d,J=3.8Hz,1H),5.13-4.98(m,2H),4.80-4.63(m,4H),4.09-3.81(m,2H),3.66-3.14(m,17H),3.05-2.85(m,3H),2.58-2.54(m,1H),2.13-1.83(m,2H),1.47-1.33(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=806[M+],Rt=1.30min,UV純度=97%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)與CDI(100mg,0.61mmol)之DMF(3ml)懸浮液於RT下攪拌1.5h。所得溶液加至(2R,3R,4R,5S)-6-[(2-胺基乙基)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物136(94%，227mg,0.462mmol)，並使用DMF(1.5ml)潤洗加至燒瓶中。反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-25%，10.5 CV；25%，2 CV；25-34%，1 CV；34-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(101mg,24%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.51-8.43(m,1H),8.19(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=3.8Hz,1H),6.45(d,J=3.8Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.86-4.75(m,4H),4.29-4.19(m,2H),3.99-3.47(m,18H),1.67-1.49(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=778[M+],Rt=1.32min,UV純度=98%。
取CDI(99mg,0.61mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(217mg,0.444mmol)之DMF(1.5ml)懸浮液中。讓反應於RT下攪拌4h後，加至(14S,15R,16R,17R)-1-胺基-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十八碳烷-14,15,16,17,18-五醇二鹽酸鹽，中間物141(96%，289mg,0.467mmol)中，及使用DMF(1ml)潤洗後加入。反應於RT下攪拌16h。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-6%，3 CV；6%，1 CV；6-13%，6 CV；13%，5 CV；13-20%，5 CV；20%，2 CV；20-100%，2 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生黃色固體(101mg)。所得物質再經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，1.5 CV；2-10%，3 CV；10-12%，1 CV；12%，6 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(77mg,15%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.58-11.46(m,1H),9.73(t,J=5.2Hz,1H),8.85(t,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.29-8.03(m,3H),7.52(dd,J=3.7,2.6Hz,1H),7.33-7.12(m,2H),6.42(dd,J=3.8,1.7Hz,1H),5.50-5.28(m,1H),5.10(d,J=5.2Hz,2H),4.90-4.62(m,5H),4.61-4.34(m,5H),4.03-3.90(m,2H),3.81-3.33(m,33H),1.50-1.34(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=910[M+],Rt=1.50min,UV純度=99%。
取CDI(93mg,0.57mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(187mg,0.38mmol)之DMF(1.5ml)懸浮液中。讓反應於RT下攪拌5h後，添加(2R,3R,4R,5S)-6-({2-[4'-(2-胺基乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]乙基}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物146(94%，459mg,0.672mmol)與DMF(0.5ml)。讓反應於RT下再攪拌17h。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-9%，6 CV；9%，3 CV；9-16%，6 CV；16-17%，1 CV；17%，16 CV。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(156mg,33%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.61-11.47(m,1H),9.73(t,J=5.4Hz,1H),8.92(t,J=5.4Hz,1H),8.82-8.65(m,1H),8.49(s,1H),8.22-8.09(m,2H),7.66-7.58(m,4H),7.52(dd,J=3.7,2.5Hz,1H),7.41-7.03(m,6H),6.42(dd,J=3.8,1.8Hz,1H),5.70-5.30(m,2H),5.17-5.00(m,3H),4.77-4.67(m,5H),4.14-4.00(m,4H),3.75-3.25(m,22H+HDO),3.10-3.01(m,2H),2.94(t,J=7.3Hz,2H),1.49-1.38(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=480[(M+H)2+],Rt=1.50min,UV純度=99%。
取含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(200mg,0.410mmol)與CDI(100mg,0.614mmol)之DMF(2ml)懸浮液於RT下攪拌1.5h後，加至(2S)-4-胺基-2-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺基]丁醯胺三鹽酸鹽，中間物154(91%，323mg,0.480mmol)中，及使用DMF(1ml)潤洗後加入。反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮。粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，2 CV；5-25%，10.5 CV；25%，2 CV；25-34%，1 CV；34-100%，1 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份，真空濃縮後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(95mg,18%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.53-8.45(m,1H),8.21(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=3.8Hz,1H),6.45(d,J=3.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.86-4.77(m,4H),4.26-4.17(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.89-3.84(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.73-3.38(m,14H),3.24-3.11(m,2H),2.33-2.21(m,4H),1.65-1.53(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=447[(M+H)2+],Rt=1.32min,UV純度=95%。
取CDI(30mg,0.19mmol)加至含2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例34(61mg,0.12mmol)之DMF(1ml)懸浮液中。讓反應於RT下攪拌1.5h後，再加CDI(4mg,0.02mmol)。讓反應於RT下再攪拌1h後，加至含4-[4-(4-胺基丁基)苯基]-2-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺基]丁醯胺三鹽酸鹽，中間物156(88%，106mg,0.125mmol)之DMF(1ml)懸浮液中。再使用DMF(1ml)潤洗反應混合物加至燒瓶中。讓反應於RT下攪拌16h後，真空濃縮。粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，4 CV；2-20%，30 CV；20-100%，4 CV；100%，4 CV。合併所需溶出份後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(11mg,6.2%)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ 8.28-8.24(m,1H),8.04-7.96(m,2H),7.54(d,J=3.9Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),6.56(d,J=3.9Hz,1H),5.23(s,2H),4.77-4.71(m,4H),4.29-4.22(m,2H),4.04-3.97(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.71-3.63(m,4H),3.54-3.28(m,8H),3.24-3.09(m,2H),2.78-2.63(m,4H),2.33-2.14(m,4H),1.77-1.64(m,4H),1.57-1.48(m,6H).
LC/MS(系統D)：m/z(ESI+)=513[(M+H)2+],Rt=1.32min,UV純度=95%。
取含2-(胺基甲基)-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，中間物159(84%，257mg,0.674mmol)與7-氯-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物16(85%，248mg,0.803mmol)之DMF(2.5ml)懸浮液於RT下攪拌20h。再加2-(胺基甲基)-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓鹽酸鹽氯化物，中間物159(84%，60mg,0.16mmol)後，讓反應於RT下攪拌6h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：10%，1.5 CV；10-26%，15 CV；26-100%，6 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份後，冷凍乾燥，產生產物，呈黃/綠色固體(98mg,25%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),9.54(t,J=5.4Hz,1H),8.40-8.36(m,1H),8.22-8.16(m,1H),7.92(d,J=8.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.39(s,2H),5.13(d,J=5.4Hz,2H),4.77-4.62(m,4H),1.46-1.35(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=442[M(35Cl)+],444[M(37Cl)+],Rt=1.61min,UV純度=99%。
取2-(胺基甲基)-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氫溴酸鹽溴化物，中間物83(388mg,0.950mmol)加至含7-溴-2-(1H-咪唑-1-羰 基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-3-胺，中間物164(243mg,0.791mmol)之DMF(2.5ml)混合物中。所得混合物於RT下攪拌19h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+甲酸，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，1.5 CV；5-27%，12 CV；27-50%，3 CV；50-83%，1.5 CV；83-100%，0.5 CV；100%，1 CV。合併所需溶出份後，真空濃縮，產生產物，呈黃/橙色固體(391mg,87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(s,1H),9.49(t,J=5.4Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),8.20(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.37(s,2H),5.15(d,J=5.4Hz,2H),4.76(q,J=7.2Hz,2H),4.70(q,J=7.1Hz,2H),1.45-1.40(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=486[M(79Br)+],488[M(81Br)+],Rt=1.67min,UV純度=100%。
取2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓氯化物，實例63(92mg,0.19mmol)與CDI(47mg,0.29mmol)之DMF(2ml)混合物於RT下攪拌1.5h。再加CDI(40mg,0.25mmol)與DMF(1ml)後，該反應於RT下攪拌15min。反應混合物加至(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基](哌啶-4-基)胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物112 (145mg,0.289mmol)中，使用DMF(0.5ml)潤洗後加入。所得混合物於RT下攪拌18h。反應混合物真空濃縮後，粗產物經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：5%，1.5 CV；5-32%，28 CV；52-100%，2 CV；100%，2 CV。合併所需溶出份後，冷凍乾燥，產生黃/褐色固體(29mg)。所得物質再經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：0%，1.5 CV；0-23%，13 CV；23-40%，5 CV。合併所需溶出份後，冷凍乾燥，產生黃/橙色固體(16mg,7.6%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.18-8.15(m,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.43(s,1H),5.20(s,2H),4.86-4.81(m,4H+HDO),4.37-3.36(m,20H),3.08-2.92(m,1H),2.40-1.66(m,4H),1.64-1.55(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=852[M(35Cl)+],854[M(37Cl)+],Rt=0.99min,UV純度=99%。
取含2-[({3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓溴化物，實例64(190mg,0.335mmol)與CDI(81mg,0.50mmol)之DMF(2ml)混合物於RT下攪拌2h。再加CDI(60mg,0.37mmol)後，讓反應於RT下攪拌0.5h。 反應混合物加至(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基](哌啶-4-基)胺基}己烷-1,2,3,4,5-五醇二鹽酸鹽，中間物112(90%，224mg,0.402mmol)中，及使用DMF(1ml)潤洗後加入。所得混合物置於RT下攪拌18h。反應混合物真空濃縮後，粗產物分兩批經C18(30g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，1.5 CV；2-22%，15 CV；22-45%，6 CV；45-100%，2 CV。來自兩支管柱之所需溶出份合併後冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(36mg,10%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(d,J=2.4Hz,1H),9.51(t,J=5.3Hz,1H),8.31-8.09(m,3H),7.76-7.71(m,2H),7.37(s,2H),5.69-5.43(m,2H),5.16(d,J=5.3Hz,2H),4.93-4.37(m,14H),4.10-3.91(m,2H),3.87-3.76(m,1H),3.75-3.56(m,6H),3.53-3.40(m,8H),3.20-3.14(m,1H),2.91-2.76(m,1H),2.26-1.55(m,4H),1.47-1.41(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=896[M(79Br)+],898[M(81Br)+],Rt=1.02min,UV純度=100%。
取TFA(991μl,13.0mmol)加至含3-胺基-7-氰基-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-羧酸鹽，中間物166(150mg,0.43mmol)之CH2Cl2(2ml)溶液中。所得混合物於RT下攪拌4.5h。反應混合物真空濃縮，與甲苯共沸(2×5ml)後，真空乾燥，產生紅/橙色固體(114mg)。取一份(83mg)所得固體溶於MeOH(3ml)。添加NaOH水溶液(5.0M,0.67ml,3.4mmol)後，所得混合物於60℃下加熱1h後，於80℃下1.5h。讓反應混合物冷卻至RT後，過濾。收集之固 體使用水洗滌後，真空乾燥，產生褐色固體(60mg)。所得固體溶於DMF(1ml)後，添加CDI(78mg,0.48mmol)與咪唑鹽酸鹽(25mg,0.24mmol)。反應於RT下攪拌10min。添加水(3ml)後，該反應於RT下攪拌5min。過濾收集固體，使用水洗滌後，真空乾燥，產生褐色固體(39mg)。所得固體溶於DMF(1ml)後，添加2-(胺基甲基)-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓碘化物，中間物36(45mg,0.13mmol)。所得混合物於RT下攪拌2.5h後，真空濃縮。粗產物經C18(12g)快速管柱層析法純化。管柱使用MeCN：H2O+0.1%TFA，採用下列梯度溶離(%MeCN，管柱體積)：2%，2 CV；2-37%，18 CV；37-48%，1 CV；48-89%，3 CV；89-100%，1 CV；100%2 CV。合併所需溶出份，與冷凍乾燥。所得物質再經製備性HPLC純化(方法A)。合併所需溶出份，及冷凍乾燥，產生產物，呈黃色固體(3.5mg,1.7%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.41(t,J=5.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J=9.1Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.21(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.09(s,2H),5.01(d,J=5.4Hz,2H),4.66-4.56(m,4H),3.84(s,3H),1.38-1.28(m,6H).
LC/MS(系統C)：m/z(ESI+)=419[M+],Rt=1.85min,UV純度=99%。
取人類支氣管上皮細胞(HBEC)(Lonza,UK)採用Coote等人，(2008)說明之修改方法培養。取細胞接種在塑膠T-75燒瓶中，於補充牛垂體抽出物(52ng/mL)、氫可體松(hydrocortisone)(0.5μg/mL)、人類重組表皮生長因子(0.5ng/mL)、腎上腺素(0.5ng/mL)、運鐵蛋白(10ng/mL)、胰島素(5ng/mL)、視黃酸(0.1ng/mL)、三碘甲狀腺原胺酸(6.5ng/mL)、慶大黴素(gentamycin)(50μg/mL)與兩性黴素B(amphotericin-B)(50ng/mL)之支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM)(Lonza,UK)中生長。每48小時更換培養基，直到細胞達90%融合度 為止。然後細胞進行傳代與接種(8.25x105個細胞/小杯)至聚碳酸酯SnapwellTM杯(Costar,UK)之分化培養基中，其中包含含有50%DMEM之BGEM及如上之相同補充物，但沒有三碘甲狀腺原胺酸，且最終視黃酸為50nM(全反式視黃酸；Sigma-Aldrich,UK)。培養開始7天的細胞維持底部培養，之後的其餘培養期即曝露頂部空氣界面。從建立ALI的第一天開始，即在HBEC中添加包含已補充慶大黴素(50μg/mL)與兩性黴素B(50ng/mL)之2%Ultroser G(Pall BioSepra,France)之DMEM：HAMS F-12(1：1)培養基。在建立ALI後14-21天之間，採用該等細胞進行短路電流分析。所有培養階段的細胞均維持在空氣培養箱之37℃與5%CO2下。
取Snapwell小杯架在Costar垂直擴散箱(Costar Vertical Diffusion Chambers)(Costar,UK)上並浸入維持37℃之連續通氣之林格氏溶液中(含5%CO2之O2；pH 7.4)，其中包含(mM)：120 NaCl，25 NaHCO3，3.3 KH2PO4，0.8 K2HPO4，1.2 CaCl2，1.2 MgCl2與10葡萄糖。所有使用之生理鹽溶液之溶液滲透壓均在280-300mOsm/kg H2O之間。細胞之箝制電壓為0mV(EVC4000型，WPI)。依30秒間隔施加2mV脈衝，測定跨上皮電阻(RT)，採用歐姆定律計算RT。採用PowerLab工作站(ADInstruments,UK)記錄數據。
從1000-倍母液(於DMSO中製備)添加ENaC阻斷劑化合物至頂室中，使針對基礎ISC之抑制性達到累積濃度反應。濃度反應完成時，添加超過最大濃度之阿米洛利(Amiloride)(10μM)。採用GraphPad Prism v6.05計算可誘發50%抑制總阿米洛利敏感性ISC時之試驗化合物濃度(IC50)。結果示於表2，從其中可見本發明化合物具有ENaC抑制活性。
對體重225-250g的大鼠經氣管內投與含在5%右旋糖中之0.1mg/mL ENaC抑制劑溶液。採用體積1mL/Kg。6小時後，使用3 x 4mL無菌生理鹽水灌洗肺部。隨後取1mL急速冷凍。切下肺部，稱重及急速冷凍。隨後使用LC/MS/MS生物分析法測定BAL與肺部組織之化合物濃度。
結果示於表3並證實在投藥後6小時仍有顯著量之本發明化合物存在於肺部。
如上述，於有意識的綿羊中測定MCC(Coote等人，2009；Hirsh等人，2008)。簡言之，在經過修改的推車上，使用特製安全帶將成年綿羊(25-45kg)固定在垂直向上位置。動物的頭部固定，經過鼻孔使用2%利多卡因(lidocaine)誘發局部麻醉後，在動物鼻部插入標準氣管內插管(直徑7.5mm，Mallinckrodt,St.Louis,MO)。試驗化合物與媒劑係呈氣霧化化溶液，利用氣管內插管傳送體積3mL。所有氣霧劑均採用Raindrop霧化器(Nellcor Puritan Bennett,Carlsbad,CA)產生，其產生質量中間空氣動力粒徑(MMAD)約1.1μm之液滴。霧化器的出口連接T型接頭，一端附接呼吸器(Harvard Apparatus Inc.,Holliston,MA)。在呼吸器之吸器循環開始時啟動系統1秒，然後設定吸氣/呼氣比例1：1，呼吸速率每分鐘20次。採用標記鎝之氣霧化硫膠體(99mTc-SC)測定各種不同劑量之試驗化合物或對照物對MCC之效力。取含約20毫居里之99mTc-SC之總體積2mL無菌生理鹽水置入霧化器中。採用潮氣量500mL來傳送99mTc-SC歷時3分鐘。由伽馬相機(Dyna Cam,Picker Corp.,Nothford,CT)連接電腦來記錄及分析99mTc-SC之清除性，歷時2小時。在99mTc-SC霧化後，立即抽出動物的插管，依其自然垂直向上位置放置在伽馬相機下方，以便讓影像視野與動物脊柱垂直。取得基線影像後，在2小時期間，第一小時每間隔5分鐘，然後下一個小時每間隔15分鐘，取得一系列影像。所有取得影像均存放在電腦中分析。對應於動物右肺影像追蹤「熱點區(area of interest)」，並記錄計 數。分析中不包括左肺，因為其對應影像與胃部重疊，吞下的標記放射性黏液可能影響計數。校正衰退的計數，以相對於基線影像清除之放射活性百分比表示(清除%)。比較投與放射性氣霧劑後60分鐘與120分鐘時的99mTc-SC清除性之差異。
結果示於圖1-13，其均顯示，所有試驗化合物均在投與試驗化合物後4小時，在120分鐘期間之99mTc-SC清除量顯著高於接受水處理的綿羊的清除量。重覆投與實例50化合物。此時，投與之化合物係依12小時間隔，一天兩次劑量3μg/kg(BiD)，共7劑(亦即經過3.5天)。在投與最後一劑試驗化合物後4小時，開始測定120分鐘期間之99mTc-SC清除量。結果示於圖3B，其與單劑13μg/kg、3μg/kg BiD劑量及單劑水比較。
上述綿羊黏膜纖毛清除性模式係研究黏液清除性之模式，因此為一種探討試驗化合物在特徵為在肺部產生黏液之疾病與病症(例如：囊腫纖維化、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、嚴重氣喘與原發性纖毛運動障礙)上之效力之模式。因此，圖1-13所示之結果顯示試驗化合物可能用於治療此類病症及其他ENaC媒介之疾病與病症。
本發明者亦於此模式中比較某些本發明化合物與其中吡咯并吡
部份基團被常見之6-氯-3,5-二胺基吡
部份基團(其出現在如上述討論之大多數先前技藝化合物)置換，但其他結構均相同之化合物。其等亦在綿羊MCC模式中顯示，試驗之通式(I)化合物之黏膜纖毛清除性高於對應之6-氯-3,5-二胺基吡
化合物。此表示本發明化合物具有優於先前技藝化合物之活體內活性。
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Claims (22)
- 一種通式(I)化合物，包括其所有互變異構體、所有鏡像異構物與同位素變異體與鹽類：
- 如請求項1之化合物，其為通式(IA)化合物：
- 如請求項1或請求項2之化合物，其中R1為：H、鹵基、-R12、-C(O)OR12或-OR12。
- 如請求項1或請求項2之化合物，其中R1為-L1R10。
- 如請求項4之化合物，其中L1為：-Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-；-OZ1-；-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-；-C(O)N(R7)Z1-、C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-或-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-。
- 如請求項1或請求項2之化合物，其中R1為-L1R10及R10為H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8或-C(O)OR7。
- 如請求項4之化合物，其中R10為H，且：a)L1為-OZ1，其中Z1為C1-4伸烷基；或b)L1為-Q1-、-Q1Q2-或-C(O)N(R7)Q1-，其中Q1基團或(針對-Q1Q2-)Q2基團為利用環氮原子連接R10基團之含氮雜環基；或c)L1為：-Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-；-OZ1-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2Z1-； -C(O)Z1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-；-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-；-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-或C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-；或d)L1為：-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-；-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-；-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-；-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-；-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-；Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)7Q1Q2Z2-；-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-；Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-；-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-或-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-；及環狀基團Q1、Q2或Q3為利用環氮原子連接Z1或Z2或Z3之含氮雜環基；或e)L1包含部份基團Z1、Z2或Z3，其直接連接R10且為-CH2[CH(OH)]4-CH(OH)-，因此基團Z1R10、Z2R10或Z3R10為部份基團-CH2[CH(OH)]4-CH2OH。
- 如請求項4之化合物，其中：a)R10為-C(O)OR7；及L1為：-Q1-或-Q1Q2-，其中Q1或(針對-Q1Q2-)Q2為碳環基或雜環基，且利用環碳原子連接R10；或C(O)N(R7)Q1，其中Q1為碳環基或雜環基，且利用環氮原 子連接R10；或b)R10為-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2或-N(R7)C(O)OR8-；及L1為：-Z1-、-OZ1-；-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2；-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-或-C(O)Q1-，其中Q1為碳環基或雜環基且利用環碳原子連接R10；或C(O)Q1Z1。
- 如請求項8之化合物，其中R10為-N(R7)R8；及R7與R8中之一者為部份基團-CH2[CH(OH)]4-CH2OH且R7與R8中之另一者為H或視情況經一或多個OH基取代之C1-C8烷基；或R10為-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2；或R10為-N(R7)C(=NR9)N(R8)2；其中各R7與R9為H或C1-4烷基；及一個或兩個R8基團為-CH2[CH(OH)]4-CH2OH。
- 如請求項1或2之化合物，其中各R2與R3分別獨立為C1-10烷基，其中一或多個-CH2-基團可視需要被-O-或-S-置換且可如請求項1之定義視需要經取代；與/或R4與/或R5為H。
- 如請求項1之化合物，其具有選自下列之陽離子：1.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；2.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-氟-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；3.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-氯-1-乙基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；4.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓； 5.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；6.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；7.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；8.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；9.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；10.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-(羧酸根基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓11.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-(胺甲醯基甲基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；12.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-3-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；13.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；14.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-乙基-3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；15.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1-苯甲基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；16.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-6-氯-1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；17.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；18.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-3-苯甲基-1-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；19.2-[({3-胺基-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲 基]-1-乙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；20.2-[({3-胺基-7-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-氯-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；21.2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-氯-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；22.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；23.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；24.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；25.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；26.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(1-{1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；27.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-胺基乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；28.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-胺基丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；29.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-胺基丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；30.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-(哌啶-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；31.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓； 32.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(2-甲脒基乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；33.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(3-甲脒基丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；34.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；35.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓甲酸；36.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-({1-[(第三丁氧基)羰基]哌啶-4-基}胺甲醯基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；37.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；38.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}哌哌-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；39.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-胺基丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；40.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-[(哌啶-4-基)胺甲醯基]-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；41.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-胺基哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；42.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-胺基哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；43.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(2-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}乙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓； 44.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙氧基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；45.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；46.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；47.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-(1-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；48.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；49.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-({1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]哌啶-4-基}胺甲醯基)-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；50.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；51.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[2-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；52.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-[4-({雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；53.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}吡咯啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓； 54.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}吡咯啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；55.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}環己基]胺甲醯基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；56.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}環己基]胺甲醯基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；57.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)(甲基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；58.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-[(2-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}乙基)胺甲醯基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；59.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-5-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-五羥基-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十八碳烷-1-基]胺甲醯基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；60.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-({2-[4'-(2-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基]乙基}胺甲醯基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；61.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[(3S)-3-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺基]-3-胺甲醯基丙基]胺甲醯基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；62.2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-{[4-(4-{3-[(3-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}丙基)胺基]-3-胺甲醯基丙基}苯基)丁基]胺甲醯基}-1,3-二乙基 -1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；63.2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；64.2-[({3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-羧基-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；65.2-[({3-胺基-7-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；66.2-[({3-胺基-7-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；67.2-[({3-胺基-7-氰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；及如請求項1所定義之陰離子X-。
- 如請求項1之化合物，其具有2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基}甲醯胺基)甲基]-6-(4-{雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓之陽離子；以及如請求項1所定義之陰離子X-。
- 如請求項1之化合物，其具有2-[({3-胺基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基}甲醯胺基)甲基]-5-[4-({雙[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓之陽離子；以及如請求項1所定義之陰離子X-。
- 如請求項1之化合物，其中X-係氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、或對甲苯磺酸根。
- 一種製備如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物之方法，其包括：A.由通式(II)化合物或其鹽或活化衍生物：
- 如請求項1或請求項2之化合物，其係用於治療呼吸疾病與病症、皮膚病症或眼睛病症。
- 一種以如請求項1至13中任一項之化合物於製備用於治療呼吸疾病與病症、皮膚病症或眼睛病症之藥物之用途。
- 如請求項16之化合物，其中：該呼吸疾病與病症係選自：囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張症、氣喘與原發性纖毛運動障礙；該皮膚病症係選自：乾癬、異位性皮膚炎與魚鱗癬症；及該眼睛病症為乾眼症。
- 如請求項17之用途，其中：該呼吸疾病與病症係選自：囊腫纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張症、氣喘與原發性纖毛運動障礙；該皮膚病症係選自：乾癬、異位性皮膚炎與魚鱗癬症；及該眼睛病症為乾眼症。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物與醫藥上可接受賦形劑。
- 如請求項20之醫藥組成物，其進一步包括選自下列之另一種活性劑：β2腎上腺素受體促效劑；抗組織胺；阿法鏈道酶(dornase alpha)；皮質類固醇；白三烯拮抗劑； CFTR修復療法；TMEM16A調控劑；及抗生素。
- 如請求項20之醫藥組成物，其中：該β2腎上腺素受體促效劑係選自間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、舒喘靈(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)與吡布特羅(pirbuterol)；該抗組織胺係選自氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)與氯苯那敏(chlorpheniramine)；或該抗組織胺係H4受體拮抗劑；該皮質類固醇係選自波尼松(prednisone)、波尼松隆(prednisolone)、去氟膚輕松(flunisolide)、丙酮曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)與糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)；該白三烯拮抗劑係選自孟魯司特(montelukast)與扎魯司特(zafirlukast)；該CFTR修復療法係選自伊維特(Ivacaftor)、鲁瑪卡托(Lumacaftor)與特賽卡托(Tezacaftor)。
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