KR20060127125A - 피페리디닐카보닐-피롤리딘 및 멜라노코르틴 작용제로서의그의 용도 - Google Patents

피페리디닐카보닐-피롤리딘 및 멜라노코르틴 작용제로서의그의 용도 Download PDF

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데이비드 세바스챤 프라뎃
데이비드 헵워쓰
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 신규한 부류의 하기 화학식 I의 멜라노코르틴 MCR4 작용제, 특히 선택적 MCR4 작용제, 약제에서의 그들의 용도, 그들을 함유하는 조성물, 그들의 제조방법 및 그러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006056054606-PCT00180
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.

Description

피페리디닐카보닐-피롤리딘 및 멜라노코르틴 작용제로서의 그의 용도{PIPERIDINYLCARBONYL-PYRROLIDINES AND THEIR USE AS MELANOCORTIN AGONISTS}
본 발명은 신규한 부류의 멜라노코르틴 MCR4 작용제 화합물 및 특히 선택적 MCR4 작용제 화합물, 약제에서의 그들의 용도, 그들을 함유하는 조성물, 그들의 제조방법 및 그러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성기능장애 및/또는 비만증을 치료하는데 유용한 부류의 MCR4 작용제 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 성욕감소장애, 성적흥분장애, 극치감장애 및/또는 여성의 성교동통장애를 비롯한 남성 및 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 뿐만 아니라 비만증(식욕의 감소, 대사율(metabolic rate)의 증가, 지방 흡수의 감소 또는 탄수화물 욕구의 감소에 의해 치료) 및 당뇨병(글루코오즈 내성의 증가 및/또는 인슐린 내성의 감소에 의해 치료)을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 고지질혈증, 골관절염, 암, 담낭질환, 수면 무호흡증, 우울증, 불안증, 강박행위, 노이로제, 불면증/수면장애, 물질남용, 동통, 열(fever), 염증, 면역조 절, 류마티스 관절염, 피부 그을림, 여드름 및 다른 피부질환, 신경 보호능의 치료, 및 알쯔하이머 질환의 치료를 비롯한 인지 및 기억력 향상을 치료하는데 유용하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 비만증 및 당뇨병을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명의 MCR4 작용제 화합물에 대한 바람직한 성질은 다음과 같다: 이후에 상세히 설명되는 바와 같은 바람직한 MCR4 효능; 이후에 상세히 설명되는 바와 같은 MCR4 대 MCR1, 및/또는 MCR5, 및/또는 MCR3에 대한 선택도; MCR4 대 MCR1, 및/또는 MCR5, 및/또는 MCR3에 대한 선택도 및 바람직한 MCR4 효능; 및 물리적 안정성; 용해도; 및 적절한 대사 안정성과 같은 양호한 생물 약제학적 성질.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006056054606-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C5-C8)사이클로알케닐, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로 사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹으로서, 이들 각각의 R1 그룹은 -(C1-C4)알킬, -(CH2)m(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)mOR6, CN, -C(O)OR6, -(CH2)mNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R2는 H, OH 또는 OCH3이고;
R3은 H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C5-C8)사이클로알케닐, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹으로서, 이들 각각의 R3 그룹은 OH, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -(CH2)nOR6 또는 -(CH2)nNR7R8(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R4는 H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C2-C4)알키닐, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, -(CH2)p(C5)사이클로-알케닐, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되고;
R5는 -(C1-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C2-C4)알키닐, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, -(CH2)p(C5)사이클로-알케닐, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 함께 융합된 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CH2CH3중에서 선택되며;
R1 및 R3의 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 또는 S중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 고리 시스템중에서 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용하기에 적합한 헤테로사이클릭 그룹은 N, S 및 O, 및 이들의 조합중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며, 이때 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 함께 융합된 2개의 헤테로아릴 고리이거나 또는 아릴 고리에 융합된 헤테로아릴 고리일 수 있는 9- 또는 10-원 고리 시스템이다.
본원에서 사용하기에 적합한 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹에는, 예를 들면, 다음의 것들이 포함된다: 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐 및 피리도피리미디닐 그룹.
본원에서 사용하기에 바람직한 것은 N 및 O 및 이들의 조합중에서 선택되는 1개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다.
본원에서 사용하기에 적합한 5-원 고리 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 다음의 것들이 포함된다: 트라이아지닐, 옥사다이아지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 푸릴, 싸이에닐, 피롤릴 및 이미다졸릴 그룹.
본원에서 사용하기에 적합한 6-원 고리 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 다음의 것들이 포함된다: 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐 그룹.
바람직한 R1 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O 및 이들의 조합중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 보다 바람직한 R1 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 매우 바람직한 R1 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 헤테로아릴 고리, 예를 들면 피리디닐 및 피리미디닐이다.
본원에서 특히 바람직한 R1 헤테로아릴 그룹은 피리디닐 그룹이다.
바람직한 R3 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O 및 이들의 조합중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 예를 들면 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미디닐 그룹이다. 보다 바람직한 R3 헤테로사이클릭 고리는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. R3 헤테로사이클릭 고리로서 보다 더 바람직한 것은 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 헤테로아릴 고리, 예를 들면 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미디닐 그룹이다.
본원에서 사용하기에 특히 바람직한 R3 6-원 고리 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일 및 피리미딘-2-일 그룹이다. 본원에서 사용하기에 특히 바람직한 R3 6-원 고리 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리다진-3-일 그룹이 포함된다. 이들 그룹중에서 피리다진-3-일이 가장 바람직하다.
R4 및 R5에 의해 함께 형성된 적합한 융합 고리 시스템은 O, N 또는 S중에서 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 카보사이클릭 고리 시스템 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 그들이 부착되는 페닐 고리를 포함하는 경우, R4 및 R5가 형성할 수 있는 바람직한 고리 시스템은 다음의 것들이다: 인단, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인돌릴, 인다졸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔란, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조푸란, 2,3-다이하이드로벤조싸이오펜 및 1,3-다이하이드로아이소벤조푸란.
상기 정의에서, 별도의 언급이 없는 한, 3개 이상의 탄소원자를 가진 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹, 및 4개 이상의 탄소원자를 가진 알카노일 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, C4 알킬 치환체는 노르말-부틸(n-부틸), 아이소-부틸(i-부틸), 2급-부틸(sec-부틸) 또는 3급-부틸(t-부틸)의 형태일 수 있다. 의문을 피하기 위하여, R1 및/또는 R3이 임의 치환된 알킬 그룹인 경우, 상기 알킬 그룹(들)은 추가의 (비치환된) 알킬 그룹으로 더 치환되지 않을 수 있다. 또한, R3이 알케닐 또는 알키닐 그룹으로 치환된 경우, N 원자에 직접 결합되는 (상기 불포화 그룹의) 탄소원자는 그 자체로 불포화될 수 있다.
할로겐이란 용어는 Cl, Br, F 또는 I를 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 페닐 및 나프틸과 같은 6- 내지 10-원 카보사이클릭 방향족 그룹을 포함한다.
본 발명은 추가적으로 이하에서 상세히 설명되는 화학식 IA 내지 IF의 화합물 뿐만 아니라 그들의 혼합물을 제공한다. 의문을 피하기 위하여, 예를 들어 화 학식 I의 염, 다형체, 전구약물(pro-drug), 또는 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체와 같은 화학식 I의 화합물에 대한 모든 참조번호는, 구체적으로 규정되지 않는 한은, 화학식 IA 내지 IF를 갖는 화합물을 포함하는 것으로 간주한다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 그들의 산부가염 및 염기성 염을 포함한다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라서는, 화학식 I의 화합물의 용액 및 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 생성된 염을 용액으로부터 침전시킨 다음 여과하여 수거할 수 있거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
적합한 산부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 이러한 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세싸이오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 나이코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/수소 인산염/이수소 인산염, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 자이노포에이 트 염이 포함된다.
적합한 염기성 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 이러한 염의 예로는 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들면, 헤미설페이트 및 헤미칼슘염도 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대해서는 문헌[참고: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]에 나타나 있다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 아래의 세가지 방법중의 한가지 이상의 방법으로 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법,
(ii) 화학식 I 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호그룹을 제거하거나, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐을 개환(ring-opening)시키는 방법, 또는
(iii) 화학식 I 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 또는 적합한 이온교환 컬럼을 사용하여 다른 염으로 전환시키는 방법.
상기 세가지 반응은 모두 전형적으로는 용액중에서 실시한다. 생성되는 염을 침전시켜 여과에 의해 수거하거나 또는 용매를 증발시킴으로써 회수할 수 있다. 생성되는 염내에서의 이온화도는 완전히 이온화된 상태에서 거의 이온화되지 않은 상태까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 상태에서 완전히 결정성인 상태까지의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. "무정형(amorphous)"이란 용어는 물질이 분자 준위(molecular level)에서 장범위 차수(long range order)가 결여되어 있고, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물성을 나타내는 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 분명한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않으며, 고체의 성질을 나타내지만 보다 표면적으로는 액체로서 기술된다. 가열하면, 이들 물질은 상태의 변화, 전형적으로는 2차 상태('유리전이')의 변화를 특징으로하는 고체 성질에서 액체 성질로의 변화가 일어난다. "결정성(crystalline)"이란 용어는 물질이 분자 준위에서 규칙적인 순서의 내부 구조를 가지며, 명백한 피이크를 가진 분명한 X-선 회절 패턴을 나타내는 고상(solid phase)을 지칭한다. 이러한 물질은 또한 충분히 가열된 경우에 액체의 성질을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상변화, 전형적으로는 1차 상태('융점')를 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수도 있다. "용매화물(solvate)"이란 용어는 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체(molecular complex)를 기술하는데 사용된다. "수화물(hydrate)"이란 용어는 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
현재 허용되고 있는 부류의 유기 하이드레이트는 단리된 부위, 채널 또는 금 속-이온 배위 하이드레이트를 한정하는 것이다[참조 문헌: Polymorphism in Pharmaceutical Solids , K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]. 단리 부위 하이드레이트(isolated site hydrate)는 물 분자가 유기 분자의 방해로 인하여 서로 직접 접촉되는 것으로부터 단리된 것이다. 채널 하이드레이트(channel hydrate)에서, 물 분자는 그들이 다른 물 분자에 근접해 있는 격자 채널내에 놓인다. 금속-이온 배위 하이드레이트에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 타이트하게 결합되는 경우, 복합체는 잘 한정된 화학양론적 습도 독립성을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 유체정력학적(hygroscopic) 화합물에서와 같이 약하게 결합되는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우, 비-화학양론이 일반적일 것이다.
약물 및 적어도 하나의 다른 성분이 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 (염 및 용매화물와는 다른) 다성분 착화합물도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 타입의 착화합물에는 포접 화합물(clathrate)(약물-호스트 봉입 착화합물(drug-host inclusion complex)) 및 공-결정이 포함된다. 후자, 즉 공-결정은 전형적으로는 비-공유성 상호작용을 통하여 함께 결합된 중성분자 성분의 결정성 착화합물로서 정의되지만, 중성분자와 염과의 착화합물일 수도 있다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분들을 함께 물리적으로 연마하여 제조할 수 있다[참조: Chem Commun, 17, 1889-1896, O. Almarsson and M. J. Zaworotko(2004)]. 다성분 착화합물의 일반적 검토를 위해서는 문헌[참조 : J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, Haleblian(August 1975)]을 참고하라.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 조건으로 처리하였을 때 중간상태(mesomorphic state)(중간상 또는 액정)로 존재할 수도 있다. 중간상태는 진정한 결정상태와 진정한 액체상태(용융물 또는 용액)의 중간상태이다. 온도에 있어서의 변화로 인하여 유발되는 중간상은 "향열성(thermotropic)"으로 기술되며, 물 또는 다른 용매와 같은 제 2 성분의 첨가에 의해 나타나는 결과는 "이액성(lyotropic)"으로 기술된다. 이액성 중간상을 형성하는데 대한 잠재성을 가진 화합물은 "앰피필릭(amphiphilic)"으로서 기술되며, 이온성(예를 들면, -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예를 들면, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 그룹(polar head group)을 소유한 분자로 구성된다. 보다 많은 정보가 문헌[참조: Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition(Edward Arnold, 1970)]에 기술되어 있다.
이하에서, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 기준은 그의 염, 용매화물, 다성분 착화합물 및 액정, 및 그의 염의 용매화물, 다성분 착화합물 및 액정에 대한 기준을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 다형체 및 결정상(crystal habit), 전구약물, 및 이하에서 정의되고 동위원소적으로 분류된 화학식 I의 화합물과 같은 그의 이성체(광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체를 포함함)를 포함한다.
언급된 바와 같이, 소위 화학식 I 화합물의 "전구약물(prodrug)"도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 따라서, 그들 스스로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 못할 수 있는 화학식 I 화합물의 특정 유도체는, 신체내에 또는 신체상에 투여할 경우, 예를 들면 가수분해적 분열에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체가 "전구약물"이라 지칭된다. 전구약물의 용도에 대한 추가적인 정보를 문헌[참조: Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들면, 문헌[참조: Design of Prodrugs by H Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기술된 바와 같은 "예비-잔기(pro-moiety)"로서 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있는 특정의 잔기로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇가지 실례로는 다음의 것들이 포함된다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH) 또는 그의 에스터를 함유하는 경우, 예를 들면, 화학식 I 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 -(C1-C8)알킬로 치환된 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH) 또는 그의 에테르를 함유하는 경우, 예를 들면, 화학식 I 화합물의 알콜 작용기의 수소가 -(C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 화합물(예를 들어, R2가 OH 이거나 또는 R3 그룹이 -OH 그룹으로 치환된 경우, 본원에서 바람직한 전구약물은 에테르이다); 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR(여기서, R은 H가 아니다))를 함유하는 경우, 예를 들면, R3 = H인 경우 그의 바람직한 전구약물은 그의 아마이드, 예를 들면, 화학식 I 화합물의 아미노 작용기의 하나 또는 2개의 수소 모두가 -(C1-C10)알카노일, 바람직하게는 -(C1-C6)알카노일, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필알카노일로 치환된 화합물.
본원에서 특히 바람직한 전구약물은 화학식 I 화합물의 에테르, -(C1-C4)알킬 에테르 및 -(C1-C4)알킬 에스터로서, 이들중 에스터가 특히 바람직하다. 에스터 전구약물은 문헌[참조: "Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: Challenges to the discovery scientist", Current Drug Metabolism, (2003), 4(6), 461-485]에 상세하게 기술되어 있다.
전술한 실례 및 다른 전구약물 타입의 실례에 따른 치환기의 추가적인 실례를 상술된 참조 문헌에서 확인할 수 있다.
마지막으로, 특정의 화학식 I의 화합물은 그 자체로서 다른 화학식 I 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 대사 산물(metabolite), 즉, 약물의 투여시에 생체내에서 형성된 화합물도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명에 따른 대사 산물의 몇가지 실례로는 다음의 것들이 포함된다:
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸 그룹을 함유한 경우, 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시 그룹을 함유한 경우, 그의 하이드록시 유도체(-OR → -OH);
(iii) 화학식 I의 화합물이 3차 아미노 그룹을 함유한 경우, 그의 2차 아미노 유도체(-NR7R8 → -NHR7 또는 -NHR8(여기서, R7 및 R8은 서로 다른 그룹이다));
(iv) 화학식 I의 화합물이 2차 아미노 그룹을 함유한 경우, 그의 1차 유도체(-NHR7 → -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유한 경우, 그의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아마이드 그룹을 함유한 경우, 그의 카복실산 유도체(-CONH2 → -COOH).
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 그룹을 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성체일 수 있다. 구조이성체가 낮은 에너지 장벽(low energy barrier)을 경유하여 호환가능한 경우, 호변 이 성("tautomerism")이 발생할 수 있다. 이는, 예를 들면, 이미노, 케토 또는 옥심 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물에서는 양자 호변 이성의 형태를, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 평형 호변 이성의 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 한가지 타입 이상의 이성(isomerism)을 나타낼 수 있다는데 따른다.
한가지 타입 이상의 이성을 나타내는 화합물 및 한가지 이상의 그의 혼합물을 비롯한 모든 입체이성체, 기하이성체 및 호변이성체 형태의 화학식 I 화합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 반대 이온이 광학적으로 활성, 예를 들면, d-락테이트 또는 l-라이신인 경우, 또는 라세미성, 예를 들면, dl-타르트레이트 또는 dl-알기닌인 경우의 산부가염 또는 염기성 염도 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
구체적으로, 본 발명의 범주에 포함되는 것은 화학식 I을 갖는 화합물의 입체이성체 혼합물, 또는 화학식 I 화합물의 부분입체이성체가 풍부하거나 또는 부분입체이성체적으로 순수한 이성체, 또는 화학식 I 화합물의 거울상이성체가 풍부하거나 또는 거울상이성체적으로 순수한 이성체이다.
시스/트랜스 이성체는 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려져 있는 통상의 기법, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다.
개개의 거울상이성체를 제조/단리하는데 통상적인 기법에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성하거나, 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분해하는 방법이 포함된다.
다른 방법으로는, 라세미체(또는 라세미성 전구체)를 적합한 광학 활성 화합 물, 예를 들면, 알콜과 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에는, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 생성되는 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 하나 또는 2개의 부분입체이성체를 본 기술분야의 전문가들에세 잘 알려져 있는 수단을 이용하여 상응하는 순수한 거울상이성체(들)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(또는 그의 키랄 전구체)는 비대칭 수지상에서 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 0 내지 20 부피%의 아이소프로판올 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 크로마토그래피하여 거울상이성체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액을 농축하여 풍부화된 혼합물을 제공한다. 이동상의 절대 조성은 선택되는 키랄 고정상(chiral stationary phase)(비대칭 수지)에 좌우될 것이다. 이하에서 상세히 기술되는 제조예 2는 이러한 분리기법의 실례를 제공한다.
임의의 라세미체를 결정화하는 경우, 2가지 상이한 타입의 결정이 가능하다. 첫 번째 타입은 상기에서 지칭된 라세미 화합물(순수한 라세미체)로서, 이때에는 2가지 거울상이성체를 등몰량으로 함유하는 한가지 균질 형태의 결정이 생성된다. 두 번째 타입은 라세미 혼합물 또는 집성체로서, 이때에는 각각 단일의 거울상이성체를 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성된다.
라세미 혼합물내에 존재하는 2가지의 결정 형태 모두가 동일한 물성을 갖지만, 그들은 순수한 라세미체와 대비되는 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세미 혼 합물은 본 기술분야의 전문가들에게 알려진 통상의 기법, 예를 들면, 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, 1994)]에 알려진 통상의 기법으로 분리시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 부수적으로 하기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH의 화합물도 제공한다.
Figure 112006056054606-PCT00002
Figure 112006056054606-PCT00003
Figure 112006056054606-PCT00004
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Figure 112006056054606-PCT00008
Figure 112006056054606-PCT00009
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹의 입체화학이 서로에 대하여 시스 배열인 화학식 IB 및 ID를 갖는 화합물도 또한 포함된다.
본 발명은 바람직하게는 화학식 IA의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 IC의 화합물, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE의 화합물, 특히는 화학식 IF의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수는 일반적으로 천연상태에서 밝혀진 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 치환된 화학식 I의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소, 36Cl과 같은 염소의 동위원소, 18F와 같은 불소의 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드의 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소, 32P와 같은 인의 동위원소, 및 35S와 같은 황의 동위원소가 포함된다.
예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 특정의 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포도 연구에 유용하다. 그들의 혼입의 용이함 및 용이한 검출 수단의 관점에서 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 물질대사 안정성을 생성하는 특정의 치료학적 잇점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하면 기질 수용체 수용 능력을 시험하기 위한 양전자 방출 지형도(PET, Positron Emission Topography) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로는 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있는 통상의 기법 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약의 위치에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 첨부된 실시예 및 제조예에 기술된 것과 유사한 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물로는 결정화 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것이다.
바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 일군의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 IC의 화합물, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE의 화합물, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 화합물을 제공한다:
상기 식들에서,
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 페닐, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, R1은 -(C1-C4)알킬, -(CH2)mOR6, -(CH2)m(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 m은 1 또는 2이며;
R1은 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 또는 S 및 이들의 조합중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 독립적으로 선택된다.
보다 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 일군의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 IC의 화합물, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE의 화합물, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 화합물을 제공한다:
상기 식들에서,
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 페닐, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, R1은 -(C1-C4)알킬, 할로겐, -(CH2)mOR6, CN, CF3, 또는 OCF3 중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 m은 1 또는 2이고;
R2는 OH이고;
R3은 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, R3은 OH, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, CN, -(CH2)nOR6 또는 -(CH2)nNR7R8중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, -(C1-C4)알킬, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3,또는 -OCH2CF3중에서 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고;
R5는 -(C1-C4)알킬, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3,또는 -OCH2CF3(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CH2CH3이고;
R3의 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N 및 그의 조합중에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택되며;
R1의 헤테로사이클릭 그룹은 1개의 N을 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택된다.
본원에서 바람직한 것은 하기와 같은 상기 정의된 바와 같은 일군의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 IC의 화합물, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE의 화합물, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 화합물이다:
상기 식들에서,
R3은 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬아릴 또는 헤테로사이클릭이고, 후자의 5개의 각각의 R3그룹은 OH, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, CN 또는 -(CH2)nOR6중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 n은 0 또는 1이고;
R6은 H, CH3 또는 CH2CH3이며;
R3이 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N 및 그들의 조합중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택된다.
추가의 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 일군의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 IC의 화합물, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE의 화합물, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 화합물을 제공한다:
상기 식들에서,
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, 페닐, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, 상기 각각의 R1 그룹은 -(C1-C4)알킬, 할로겐, -OR6 또는 -CN중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R2는 OH이고;
R3은 H, -(C2-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, 후자의 각각의 4개의 R3그룹은 -OH, -(C1-C4) 알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OR6 또는 -(CH2)nNR7R8중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, F 또는 Cl중에서 선택되고;
R5는 F 또는 Cl중에서 선택되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CH2CH3중에서 선택되고;
R3의 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N 및 그의 조합중에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택되며;
R1의 헤테로사이클릭 그룹은 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택된다.
존재하는 경우, R1의 헤테로사이클릭 그룹이 1개 이하의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템인, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I, 바람직하게는 화학식 IA, 보다 바람직하게는 화학식 IC, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE, 특히 바람직하게는 화학식 IF를 갖는 일군의 화합물이 본 발명에서 바람직하다.
존재하는 경우, R3의 헤테로사이클릭 그룹이 2개 이하의 N 헤테로원자를 함 유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템인, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I, 바람직하게는 화학식 IA, 보다 바람직하게는 화학식 IC, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE, 특히 바람직하게는 화학식 IF를 갖는 일군의 화합물이 본 발명에서 바람직하다.
본원에서 사용하기에 바람직한 R1 그룹은 -(C1-C4)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐중에서 선택되며, 이때 R1은 CH3, CH2CH3, 할로겐, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3 또는 OCF3중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된다.
본원에서 사용하기에 보다 바람직한 R1 그룹은 n-프로필, i-프로필, n-부틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일 그룹중에서 선택된다.
본원에서 사용하기에 매우 바람직한 R1 그룹은 피리딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐 그룹중에서 선택된다.
본원에서 사용하기에 바람직한 R3 그룹은 -H, -(C2-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로 알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며; 이때 후자의 4개의 R3그룹은 각각 -OH, -(C1-C4)알킬 또는 -OR6중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, R6은 -H, CH3 또는 CH2CH3이며, R3이 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 2개 이하의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템이다.
본원에서 사용하기에 보다 바람직한 R3 그룹은 수소, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, t-부틸, I-부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸메틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택된다.
본원에서 사용하기에 보다 바람직한 R4 그룹은 H, F 또는 Cl중에서 선택되며, 본원에서 사용하기에 보다 바람직한 R5 그룹은 F 또는 Cl중에서 선택된다.
본원에서 사용하기에 바람직한, R4 및 R5 치환체를 갖는 페닐 그룹은, R4 및 R5 그룹이 각각 독립적으로 F 또는 Cl중에서 선택된 2,4-이치환된 페닐 그룹; 또는 R4가 H이고, R5가 F 또는 Cl인 4-일치환된 페닐 그룹이다.
R4 및 R5가 부착된 보다 바람직한 페닐 그룹은 4-클로로페닐 또는 2,4-다이 플루오로페닐 그룹이다.
R3이 H인 경우, 바람직하게는 화학식 IC, 보다 바람직하게는 화학식 IE, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 바람직한 화합물에서, R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일 그룹이고; R2는 OH이며; R4는 H 또는 F중에서 선택되고, R5는 F 또는 Cl중에서 선택된다.
R3이 H인 본원에서 바람직한 화합물은 실시예 12, 16, 24 및 48의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
R3이 이하에서 정의되는 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹 경우, 바람직하게는 화학식 IC, 보다 바람직하게는 화학식 IE, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 바람직한 화합물에서, R1은 페닐 또는 피리딘-2-일 그룹이고; R2는 OH이고; R3은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되며; R4 및 R5는 모두 F이다.
R3이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되는 본원에서 바람직한 화합물은 실시예 31, 34, 35, 42 및 47의 화합물 및 그들의 약 학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
R3이 Et, i-Pr 또는 t-Bu인 경우, 바람직하게는 화학식 IC, 보다 바람직하게는 화학식 IE, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 바람직한 화합물에서, R1은 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 34-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일 그룹이고; R2는 OH이며; R4 및 R5는 모두 F이다.
R3이 Et, i-Pr 또는 t-Bu인 본원에서 바람직한 화합물은 실시예 1, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 40, 50, 51, 52 및 53의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물에는 하기의 화합물들이 포함된다:
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐} -4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-클로로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(2,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리딘-3-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일] 카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-프로필피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-4-(4-클로로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드; 및
그들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된다:
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-클로로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드;
(3R,4R,5S)-4-(4-클로로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-올 하이드로클로라이드; 및
그들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
본원에서 매우 바람직한 화합물은 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(또한 [1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논(실시예 1의 화합물)으로도 알려짐) 및/또는 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐} -3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(또한 [1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 HCl 염(실시예 5의 화합물)으로도 알려짐)과 같은 그의 약학적으로 허용되는 산 염이다.
또 다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성체 혼합물, 또는 그의 부분입체이성체가 풍부하거나 부분입체이성체적으로 순수한 이성체, 또는 그의 거울상이성체가 풍부하거나 거울상이성체적으로 순수한 이성체, 또는 그의 그러한 화합물, 혼합물 또는 이성체의 전구약물, 그러한 화합물, 혼합물, 이성체 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006056054606-PCT00010
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알케닐, (C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, (C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 (C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며, 이들 각각의 R1 그룹은 (C1-C4)알킬, (CH2)m(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, (CH2)mOR6, (CH2)mNR7R8, CN, C(O)OR6, CON(R7)2, (CH2)mNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, SMe 또는 SEt(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R2는 H, OH 또는 OMe이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C8)사이클로알케닐, (C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, (C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 (C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며, 이들 후자의 10개의 R3 그룹은 각각 OH, (C1-C4)알킬, (CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, CN, (CH2)nOR6, (CH2)nNR7R8, SMe 또는 SEt(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, (CH2)p(C5)사이클로-알케닐, 할로겐, (CH2)pOR6, (CH2)pNR7R8, CN, C(O)R6, C(O)OR6, CON(R7)2, (CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, SMe 또는 SEt(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 함께 융합된 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me 또는 Et중에서 선택되며;
R1 및 R3 헤테로사이클릭 그룹은, 존재하는 경우, O, N 또는 S중에서 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 융합된 4- 내지 10-원 고리 시스템이다.
이러한 또 다른 추가의 바람직한 실시태양에 따른 바람직한 화합물은 R1이 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, (C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 (C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되며, R1 그룹은 (C1-C4)알킬, (CH2)m(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, OMe, OEt, CN, 할로겐, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, SMe 또는 SEt(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고; 상기 헤테로사이클릭 그룹이 피리디닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 옥사다이아지닐, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸로일, 벤조싸이아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 아이소퀴놀릴중에서 선택되고; R2가 H 또는 OH이고; R3이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C2)알킬아릴 그룹중에서 선택되며, 이들 후자의 4개의 R3 그룹은 각 각 OH, (C1-C4)알킬, (CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, CN, (CH2)nOR6, SMe 또는 SEt(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, 사이클로프로필, 할로겐, OR6, CN, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, SMe 또는 SEt중에서 선택되거나 또는 R4 및 R5는 함께 융합된 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며; R6이 상기에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
또 다른 실시태양에 따른 보다 바람직한 부류의 화합물에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C2)알킬(C3-C5)사이클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 그룹으로, Me, Et, 할로겐, OMe, OEt, CN, CF3, OCF3 및 SMe중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고; R2는 OH이고; R3은 그룹 OH, OR6, CF3중의 하나로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 그룹이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로겐, OR6, CN, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3이며; R6은 H 또는 Me이다.
또 다른 실시태양에 따른 특히 바람직한 부류의 화합물에서, R1은 n-부틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 페닐 그룹 또는 4-메틸 페닐 그룹이고; R2는 OH이고; R3은 에틸 그룹 또는 t-부틸 그룹이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 F이다.
이러한 추가의 실시태양에 따른 매우 바람직한 화합물은 하기 화학식 IG의 화합물이지만, 이러한 추가의 실시태양에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 IH의 화합물이다.
화학식 IG
Figure 112006056054606-PCT00011
화학식 IH
Figure 112006056054606-PCT00012
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
추가의 실시태양에 따른 보다 바람직한 화합물은 피롤리딘 고리의 3- 및 4- 위치에 있는 그룹의 입체화학이 서로에 대해 트랜스인 화학식 IG 또는 IH, 보다 바람직하게는 화학식 IH의 화합물이다.
하기의 경로는 화학식 I 화합물의 합성방법을 예시하는 것이다.
반응식 1은 경우에 따라 적합한 염기 및/또는 첨가제(예를 들면, 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 또는 4-다이메틸아미노피리딘)를 첨가하여 중간체 II 및 III을 펩타이드 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 1a는 중간체 II 및 IIIA의 펩타이드 커플링을 통한 화학식 IA의 화합물의 제조방법을 예시한다. 이와 유사하게, 반응식 1b 내지 1e는 각각 중간체 IIA 및 IIIA; IIB 및 III; IIB 및 IIIA; 및 IIB 및 IIIB의 펩타이드 커플링을 통한 화학식 IC, ID, IE 및 IF의 화합물의 제조방법을 예시한다. 화학식 IB, IG 및 IH의 화합물은 적절한 중간체로부터 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112006056054606-PCT00013
Figure 112006056054606-PCT00014
Figure 112006056054606-PCT00015
Figure 112006056054606-PCT00016
Figure 112006056054606-PCT00017
Figure 112006056054606-PCT00018
반응식 1 및 1a 내지 1e에서의 화합물 I, II 및 III과 관련하여, R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
사용된 다른 조건은 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 에틸 아세테이트중 실온에서 화학식 II의 피페리딘(아민) 및 화학식 III의 피롤리딘(산)의 용액을 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 트라이에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBt)와 함께 교반하는 단계를 포함한다. 다른 적합한 절차는 CH2Cl2 또는 EtOAc중에서 화학식 II 및 화학식 III의 중간체 화합물의 용액을 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트(HBTU) 또는 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물과 함께 교반하는 방법이다. 상기 언급된 화합물 대신에 특정의 적합한 불활성 용매가 사용될 수 있으며, 이때 불활성 용매는 카복실산 또는 1차 또는 2차 아민을 함유하지 않은 용매를 의미한다. 적어도 1당량의 각각의 커플링 시약이 사용되어야 하며, 경우에 따라서는 하나 또는 두가지 모두 과량으로 사용될 수 있다.
따라서, 추가의 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 II의 피페리딘(아민)과 화학식 III의 피롤리딘(산)과의 펩타이드 커플링을 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 II의 피페리딘(아민)과 화학식 IIIA의 피롤리딘(산)과의 펩타이드 커플링을 포함하여 화학식 IA의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 보다 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 IIB의 피페리딘(아민)과 화학식 III의 피롤리딘(산)과의 펩 타이드 커플링을 포함하여 화학식 ID의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 IIA의 피페리딘(아민)과 화학식 IIIA의 피롤리딘(산)과의 펩타이드 커플링을 포함하여 화학식 IC의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 보다 더 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 IIB의 피페리딘(아민)과 화학식 IIIA의 피롤리딘(산)과의 펩타이드 커플링을 포함하여 화학식 IE의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 IIB의 피페리딘(아민)과 화학식 IIIB의 피롤리딘(산)과의 펩타이드 커플링을 포함하여 화학식 IF의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 II, IIA 및 IIB의 중간체 화합물을 제공한다.
Figure 112006056054606-PCT00019
Figure 112006056054606-PCT00020
Figure 112006056054606-PCT00021
상기 식들에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 바람직한 것은 R2가 OH이고, R1이 일치환된 페닐, 또는 2,6- 또는 3,4- 또는 2,4-이치환된 페닐, 또는 피리디닐 그룹(여기서, 페닐 치환체 그룹은 F, Cl 및 OCH3중에서 선택된다)인 화학식 II, 보다 바람직하게는 화학식 IIA, 특히 바람직하게는 화학식 IIB의 중간체이다.
본원에서 매우 바람직한 부류의 중간체는 R2가 -OH이고, R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일인 화학식 II, 보다 바람직하게는 화학식 IIA, 특히 바람직하게는 화학식 IIB의 화합물이다.
따라서, 바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 R2가 -OH이고, R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일인 화학식 IIB의 중간체를 제공한다.
또 다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 III, IIIA 및 IIIB의 중간체 화합물을 제공한다:
Figure 112006056054606-PCT00022
Figure 112006056054606-PCT00023
Figure 112006056054606-PCT00024
상기 식들에서,
R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 바람직한 것은 R4가 H 또는 F 또는 Cl이고, R5가 F 또는 Cl이며, R3가 H 또는 -(C2-C4)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭인 화학식 III, 보다 바람직하게는 화학식 IIIA, 가장 바람직하게는 화학식 IIIB의 중간체이다. 본원에서 바람직한 부류의 중간체는 R3가 -H, i- Pr, Et, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되는 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 III, 보다 바람직하게는 화학식 IIIA, 특히 바람직하게는 화학식 IIIB의 화합물이다.
다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 중간체 II 및 III, 바람직하게는 IIA 및 IIIA, 보다 바람직하게는 IIB 및 IIIA, 특히 바람직하게는 IIB 및 IIIB의 펩타이드 커플링을 통하여 화학식 I, 보다 바람직하게는 화학식 IC, 보다 더 바람직하게는 화학식 IE, 특히 바람직하게는 화학식 IF의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이때, 상기 식들에서 R2는 -OH이고; R1은 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3는 -H, t-Bu, i-Pr, Et, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되는 헤테로사이클릭 그룹이고; R4는 H, Cl 또는 F이며; R5는 Cl 또는 F이다.
본원에서 바람직한 방법에 따르면, 화학식 IF의 화합물은 R2가 -OH이고; R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3가 -H, t-Bu, i-Pr, Et, 또는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되는 헤테로사이클릭 그룹이고; R4가 H, Cl 또는 F이며; R5가 Cl 또는 F인 중간체 IIA 및 IIIA의 펩타이드 커플링을 통하여 제조한다.
본원에서 바람직한 방법에 따르면, 화학식 IF의 화합물은 R2가 -OH이고; R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3가 t-Bu, i-Pr 또는 Et이고; R4 및 R5가 모두 F인 중간체 IIA 및 IIIA의 펩타이드 커플링을 통하여 제조한다.
반응식 2는 보호 그룹을 경유하는 R3 그룹을 가진 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 경로를 예시한다. 화학식 IA 내지 IF의 화합물은 또한 반응식 2에 예시된 경로에 따라 적절한 중간체 II, IIA 또는 IIB를 경우에 따라 화학식 IV, IVA 또는 IVB의 적절한 보호된 아민과 함께 사용하여 제조할 수도 있다.
Figure 112006056054606-PCT00025
반응식 2에서의 화합물 I, II, IV 및 V 또는 하기 화학식 IVA 또는 IVB와 관련하여, 이하에 예시되는 바와 같이, R1, R2, R3, R4 및 R5는 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. PG는 질소-보호그룹이다.
Figure 112006056054606-PCT00026
Figure 112006056054606-PCT00027
반응식 2에서, 화학식 II의 아민 중간체 및 화학식 IV의 보호된 피롤리딘 산 중간체는 반응식 1에서 이미 기술한 바와 같이 표준 펩타이드 커플링 방법을 이용하여 커플링시켜 화학식 V의 커플링되고 보호된 중간체를 제공하는데, 이때 질소 보호그룹은 표준 탈보호 기법을 사용하여 제거하여 R3 = H인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 문헌[참조: "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3rd edition T.W.Greene and P.G.Wuts, Wiley-Interscience, 1999]에 기술되 것과 같은 임의의 적합한 질소 보호그룹이 사용될 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 통상적인 질소 보호그룹(PG)은 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산과 같은 유기 용매중에서 트라이플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 산으로 처리하여 쉽게 제거되는 t-부톡시 카보닐이다.
통상의 알킬화 기법을 사용하여 R3에 (H에 대한) 다른 그룹을 도입할 수 있다. 2차 아민의 적합한 알킬화 방법은 아래와 같다:
(i) 임의로는 다이클로로메탄 또는 아세토나이트릴과 같은 불활성 용매중에서 아세트산의 존재하에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 알데하이드 및 하이드라이드 환원제와 반응시키는 방법, 및
(ii) 불활성 용매중에서 (트라이에틸아민과 같은) 염기의 존재하에 알킬 할라이드 또는 적절히 활성화된 알콜 유도체(예를 들면, 설포네이트 에스터)와 반응시키는 방법.
헤테로방향족 전구체로부터 적합한 이탈 그룹을 치환시킴으로써 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 R3로서 도입할 수 있다. 적합한 이탈 그룹은 할로겐이다. 특정의 경우, 요구되는 커플링 생성물을 달성하기 위해서는 전이금속 촉매반응(예를 들면, 팔라듐, 구리) 또는 임의적으로는 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스다이페닐포스핀과 같은 포스핀 리간드와의 조합이 요구될 수도 있다.
하기 반응식 3a는 화학식 VI의 불포화 에스터 중간체로부터 화학식 III의 산 피롤리딘 중간체를 제조하는 경로를 예시한 것이다.
Figure 112006056054606-PCT00028
반응식 3에서의 화합물 III, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII과 관련하여, R1, R2, R3, R4 및 R5는 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. PG2는 적합한 카복실산 보호그룹이다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 X의 알데하이드 중간체와 적합한 일리드, 예를 들면 메틸(트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트, 또는 예를 들면 트라이페닐포스포노아세테이트로부터 우세하게는 트랜스-이성체로서 유도되는 포스포네이트 음이온과의 위티그(Wittig) 올레핀화 또는 유사 올레핀화 반응으로 제조할 수 있다.
표준 에스터화 방법을 이용한 전구체 신남산 유도체 VII의 에스터화, 또는 팔라듐 촉매 및 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서의 방향족 할라이드 VIII와 t-부틸 아크릴레이트 IX와 같은 적합한 아크릴레이트 에스터와의 헤크(Heck) 반응을 비롯하여 화학식 VI의 불포화 에스터 중간체를 제조하기 위한 많은 다른 방법들이 문헌에 알려져 있다.
생성되는 화학식 VI의 E-올레핀 중간체는 화학식 XI의 화합물과의 반응에 의해 [3+2]-아조메틴 일리드 부가환화되어 거의 독점적으로 트랜스-입체화학을 가진 피롤리딘을 제공할 것이다. 이러한 반응은 다이클로로메탄 또는 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 및 (1) TFA와 같은 산 촉매; (2) 불화은과 같은 탈실릴화제; (3) 가열중의 하나 이상에 의한 활성화가 필요하다.
다른 방법으로, 거의 배타적으로 시스-입체화학을 가진 피롤리딘은 화학식 XI의 화합물과 Z-올레핀 배열의 불포화 에스터 또는 산과의 반응에 의해 제공된다. 이러한 Z-올레핀은 알킨의 린들라(Rindlar) 환원에 의해 또는 스틸-제나리(Still-Gennari) 올레핀화를 통하여 제조할 수 있다.
부가환화 반응에 의해 수득된 화학식 XII의 화합물은 라세미체이며, 이는 키랄 정지상을 이용한 예비 HPLC에 의해 달성될 수 있는 그의 구성 거울상이성체로의 분해를 필요로 한다. 이와 달리, 화학식 III의 산 중간체는, 예를 들면, 에난티오머적으로 순수한 시약과 반응시키고, 생성되는 부분입체이성체를 물리적인 방법으로 분리한 다음, 산 III으로 분할하여 부분입체이성체 유도체를 형성시키는 표준 방법으로 분해시킬 수 있다.
화학식 XII의 중간체 화합물은 에스터의 가수분해에 의해 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 변환을 달성하는데 많은 방법들이 이용될 수 있다[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechani는, and Structure, Fourth Edition.. March, Jerry, 1992, pp 378-383, published by Wiley, New York, N.Y. USA]. 특히, 화학식 XII의 화합물을 적합한 유기 용매중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 수용액으로 처리하면 화학식 III의 상응하는 화합물이 제공될 것이다. 바람직하게는, 이러한 반응에 수혼화성 유기 공용매(예를 들면, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란)도 또한 사용된다. 이러한 에스터 가수분해에 바람직한 방법은 에스터를 다이에틸 에테르와 같은 불활성 용매중 실온에서 칼륨 트라이메틸실라놀레이트로 처리하는 방법이다. 경우에 따라서는, 반응물을 가열하여 가수분해를 도울 수 있다. 또한, 산 조건을 이용하여, 예를 들면 에스터를 염산과 같은 수성 산중에서 가열하여 에스터를 가수분해시 킬 수도 있다. 특정 에스터, 예를 들면 t-부틸 또는 벤즈하이드릴 에스터는 산성 조건에서 보다 편리하게 가수분해된다. 이러한 에스터는 다이클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 트라이플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 무수 산으로 처리하여 분해시킬 수 있다.반응식 3b는 키랄 보조제로서 옥사졸리디논을 사용하여 화학식 VI의 불포화 에스터 중간체로부터 화학식 III의 산 피롤리딘 중간체의 단일 거울상이성체를 제조하는 다른 경로를 예시한 것이다. 화학식 XVIII의 산은 불포화 에스터 VI를 가수분해함으로써 수득될 수 있으며, 옥사졸리디논을 키랄 보조제(여기서, R은 바람직하게는 페닐, t-부틸 또는 아이소-프로필이다)로서 사용하여 XVIII의 중간체를 제공할 수 있다. 이와 달리, 화학식 VI의 화합물(R = COt-Bu인 경우)을 적합한 용매(예를 들면 THF)중에서 옥사졸리디논의 리튬염과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 제공할 수도 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XI의 화합물과 [3+2]-아조메틴 일리드 부가환화 반응을 일으켜 부분입체이성체 XX 및 XVIX를 제공할 것이며, 이를 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 다음 가수분해하여 화학식 III의 피롤리딘을 수득할 수 있다.
Figure 112006056054606-PCT00029
반응식 4는, 화학식 XIIA의 중간체가 합성 반응식에서 계속적으로 제거될 수 있는 질소 보호그룹을 함유한다는 것을 제외하고는, 화학식 III의 중간체에 대하여 상술한 공정과 유사한 방법을 이용하여 화학식 IV의 보호된 피롤리딘 산 중간체를 합성할 수 있음을 예시한 것이다. 보호그룹이 제거되면, 특정의 적합한 통상의 기법을 이용하여, 반응식 2에 기술된 방법에 의해 다른 R3 그룹을 도입시킬 수 있다.
질소 보호그룹을 함유한 화학식 IV의 피롤리딘은 또한 반응식 3b에 기술된 방법과 유사한 방식으로 옥사졸리디논 키랄 보조제를 사용하여 에난티오선택적으로 수득할 수도 있다.
Figure 112006056054606-PCT00030
반응식 4에서의 화합물 VI, XIA, XIIA, XII 및 IV와 관련하여, R1, R2, R3, R4 및 R5는 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 XIA, XIIA 및 IV에서, PG는 적합한 질소 보호그룹중에서 선택된다. 화학식 VI, XIIA, VII에서, PG2는 적합한 카복실산 보호그룹중에서 선택된다.
화학식 XI의 아조메틴 일리드 전구체 화합물은 반응식 5에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 따라서, 화학식 XIII의 1차 아민은, 임의적으로는 순 용매 또는 불활성 용매중에서, 경우에 따라 반응물을 가열하면서 클로로메틸트라이메틸실란으로 처리하여 알킬화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 중간체 XIV를 메탄올중에서 및 탄산칼륨 또는 t-부틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 포름알데하이드와 반응시켜 중간체 XI를 수득할 수 있다. 질소 보호그룹을 함유하는 유사한 중간체 XIA를 제조하기 위해서는, 유사한 반응 순서를 따를 수 있다.
Figure 112006056054606-PCT00031
반응식 5에서의 화합물 XIII, XIIIA, XIV, XIVA, XIA 및 XI에 대하여, R3는 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 XIIIA, XIVA, XIA에서, PG는 적합한 질소 보호그룹중에서 선택된다.
반응식 6에 예시된 바와 같이, R2 = OH인 화학식 II의 피페리딘 중간체는 적합한 질소 보호그룹을 함유하는 화학식 XV의 케톤에 유기금속성 친핵원자를 첨가하여 화학식 XVI의 중간체를 공급함으로써 제조할 수 있다. 이러한 친핵성 부가반응은 일반적으로는 무수 에테르성 또는 비극성 용매중 저온에서 그리나드 시약, 오가노리튬 또는 다른 적합한 유기금속성 시약을 사용하여 실시한다. 이러한 유기금속성 시약은 적합한 할라이드 전구체, Y-Br 또는 Y-I 및 n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬을 사용하여 할로겐-금속 교환에 의해 제조할 수 있다. 적합한 보호그룹으로는 화학식 II의 목적하는 피페리딘 중간체를 수득하기 위하여 수소화에 의해 제거할 수 있는 Bn 또는 TFA와 같은 산으로 처리하여 제거할 수 있는 Boc, 또는 DDQ, CAN 또는 클로로에틸클로로포르메이트로 처리하여 제거할 수 있는 PMB가 포함된다. 특 정의 보호그룹 및 특정 조건하에서, 보호그룹은 유기금속성 시약으로 처리하기에 불안정할 수 있으며, 따라서 이러한 두가지 변형은 모두 하나의 단계에서 달성될 수 있는데, 예를 들어 PG = Boc인 경우, 화학식 VII의 중간체를 유기금속성 시약으로 처리하는 경우에 보호그룹이 때로는 보호그룹이 절단될 수 있다.
Figure 112006056054606-PCT00032
반응식 6에서의 화합물 XV, XVI 및 II에 대하여, R1은 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 XV, XVI에서, PG는 적합한 질소 보호그룹중에서 선택된다.
반응식 7에 예시된 바와 같이, (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-피페리딘-4-온을 사용하는 경우, 첨가의 입체화학은 생성물내의 하이드록실 그룹이 2개의 메틸 그룹에 대해 시스 배위가 되도록 하는데 유리하다. 이와 같은 카보닐 시스템에 대한 제어된 첨가가 문헌[Journal of Medicinal Chemistry(1964),7(6), pp 726-8]에 기술되어 있다.
Figure 112006056054606-PCT00033
반응식 7에서의 화합물 XV, XXI 및 II에 대하여, R1은 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 XV, XXI에서, PG는 적합한 질소 보호그룹중에서 선택된다.
또한, 반응식 8은, 고압 및/또는 고온에서의 수소화, 또는 강산 + 트라이에틸실란과 같은 강제 환원조건하에서, R2 = OH인 화학식 II의 중간체 화합물을 R2 = H인 화학식 II의 다른 중간체 화합물로 전환시킬 수 있음을 예시한다. 특정의 경우, 이러한 변환을 촉진시키기 위하여 피페리딘 질소원자의 보호가 요구될 수 있다. 따라서, 화학식 XVI의 중간체를 R2 = H인 화학식 XXII의 다른 중간체 화합물로 전환시키고, 이어서 연속적으로 탈보호하여 R2 = H인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112006056054606-PCT00034
반응식 8에서의 화합물 XVI 및 II에 대하여, R1은 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 II 및 XXIII에서, PG는 적합한 질소 보호그룹중에서 선택된다.
또한, 반응식 8은 R2 = OH인 화학식 II의 중간체 화합물을 R2 = OMe인 화학식 II의 다른 중간체 화합물로 전환시킬 수 있음을 예시한다. 이러한 변환은 표준 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성에 의해 달성될 수 있다. 즉, R2 = OH인 화학식 II의 화합물내의 알콜 그룹을 테트라하이드로퓨란 또는 다이메틸포름아마이드와 같은 무수 용매중에서 수소화나트륨과 같은 강염기로 탈양자화시킨 다음, 생성되는 음이온을 요오도메탄과 반응시키고, 경우에 따라서는 반응물을 가열할 수 있다. 이러한 변환을 촉진시키기 위하여 피페리딘 질소원자의 보호가 요구될 수 있으며, 따라서, 반응식 9에 예시되어 있는 바와 같이, R2 = OH인 화학식 XVI의 중간체를 R2 = OMe인 화학식 XXV의 다른 중간체 화합물로 전환시킨 다음, 연속적으로 탈보호하여 R2 = OMe인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112006056054606-PCT00035
반응식 9에서의 화합물 XVI 및 II에 대하여, R1은 별도의 언급이 없는 한은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 II 및 XVI에서, PG는 적합한 질소 보호그룹중에서 선택된다.
본 기술분야의 전문가들은, 질소 그룹을 보호하는 이외에도, 상기에서 논의된 바와 같이, 화학식 I 화합물의 합성도중 다양한 시간에서, 예를 들면 하이드록시 그룹과 같은 다른 그룹을 적합한 보호그룹으로 보호하고, 이어서 보호그룹을 제거하는 것이 필요할 수도 있다. 임의의 특정 그룹을 탈보호하는 방법은 보호그룹에 좌우될 것이다. 보호/탈보호 방법론에 대해서는 문헌["Protective Groups in Organic systhesis", TW Greene and PGM Wutz]에 나타나 있다. 예를 들어, 하이드록시 그룹이 메틸 에테르로서 보호된 경우, 이들의 탈보호 조건은 48% 수성 HBr중에서 환류시키거나, 또는 다이클로로메탄중에서 보레인 트라이브로마이드와 함께 교반하는 것을 포함한다. 이와 달리, 하이드록시 그룹이 벤질 에테르로서 보호된 경우, 이들의 탈보호 조건은 수소대기하에서 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화시키는 것을 포함한다.
바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명은 제조예 1 내지 5 및 12 내지 16을 경유하여 실시예 1의 화합물을 제조하는 방법, 보다 바람직하게는 본원에서 정의된 입체화학을 갖는 제조예 1, 21, 22b, 4, 5 및 12 내지 16을 경유하여 실시예 5의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 독립적으로 하기 화합물들을 제공한다: 제조예 1의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 2의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 3의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 4의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 5의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 21의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 22b의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 12의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 13의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 14의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 15의 중간체 화합물; 및/또는 제조예 16의 중간체 화합물.
전술한 방법에서 사용된 신규의 출발물질을 제조하기 위하여 상술한 일반적인 반응 메카니즘은 통상적이며, 본 기술분야의 전문가들은 그들을 실행하거나 또는 제조하는데 적절한 시약 및 반응조건 뿐만 아니라 목적하는 생성물을 단리하는 절차를 선행 문헌 및 본원에 첨부된 실시예 및 제조예를 참고로 잘 알고 있을 것이다.
MCR4 활성
본 발명의 화합물은 다양한 질환 상태의 치료시에 MCR4 작용제로서의 효용을 갖는다.
상기 MCR4 작용제는 바람직하게는 약 1000nM 이하, 보다 바람직하게는 약 150nM 이하, 보다 더 바람직하게는 약 100nM 이하, 보다 더 바람직하게는 약 50nM 이하, 특히 바람직하게는 약 10nM 이하의 EC50으로서 표현된 MC4 수용체에서의 기능적 효능(functional potency)을 나타내며, 이때 MCR4 기능적 효능의 EC50은 이하에 기술된 바와 같은 프로토콜(Protocol) C 또는 E를 이용하여 측정할 수 있다. 실시예 12, 20, 16, 48, 1, 5, 6, 22, 13, 9, 10, 50, 14, 17, 19, 53, 40, 15, 52, 51, 8, 33, 31, 34, 35, 36, 42, 44 및 47의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 화합물을 시험한 결과, 이들은 MC4 수용체에서 약 150nM 미만의 기능적 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 추가의 다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 약 150nM 미만의 MC4R 수용체에서의 기능적 효능을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 실시예 1, 5, 6, 22, 13, 9, 17, 19, 53, 15, 52, 51, 8, 31, 34, 35, 42, 44 및 47의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 바람직한 화합물 군을 시험한 결과, 이들은 MC4 수용체에서 약 50nM 미만의 기능적 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 실시예 1, 5, 9, 19, 8, 31, 34, 35, 42, 44 및 47의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 추가의 더 바람직한 화합물 군을 시험한 결과, 이들은 MC4 수용체에서 약 10nM 미만의 기능적 효능을 나타내는 것으로 확인되었다.
본원에서 바람직한 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 MCR4 수용체에서의 기능적 효능을 나타내며, MCR1 보다는 MCR4에 선택적이다. 바람직하게, 상기 MCR4 작용제는 MCR1 보다는 MCR4에 선택적이며, 이때 상기 MCR4 수용체 작용제는 MCR1 수용체와 비교하였을 때 MCR4 수용체에 대해 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 20배, 보다 바람직하게는 적어도 약 30배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 300배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 500배, 특히 바람직하게는 적어도 약 1000배이상 기능적으로 더 선택적이며, 이러한 상대적 선택도 평가는 이하에 기술된 바와 같은 프로토콜 A 및 C, 또는 E를 이용하여 실시할 수 있는 MCR1 및 MCR4 기능적 효능의 측정치를 기본으로 한다. 실시예 1, 5, 6, 13, 10, 50, 14, 17, 33, 31 및 35의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 화합물은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR1에 비해 약 10배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 추가의 실시태양에 따르면, 본 발명은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내고 MCR1에 비해 약 10배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 실시예 1, 5, 13, 14, 17, 31 및 35의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 바람직한 화합물 군은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR1에 비해 약 30배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다. 실시예 13, 14, 31 및 35의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 바람직한 화합물 군은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR1에 비해 약 100배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다.
바람직하게, 상기 MCR4 작용제는 MCR3 보다는 MCR4에 선택적이며, 이때 상기 MCR4 수용체 작용제는 MCR3 수용체와 비교하였을 때 MCR4 수용체에 대해 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 30배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 300배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 500배, 특히 바람직하게는 적어도 약 1000배이상 기능적으로 더 선택적이며, 이러한 상대적 선택도 평가는 이하에 기술된 바와 같은 프로토콜 A 및 B, 또는 E를 이용하여 실시할 수 있는 MCR3 및 MCR4 기능적 효능의 측정치를 기본으로 한다. 실시예 1, 2 및 3의 화합물은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR3에 비해 약 30배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다.
본원에서 바람직한 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 MCR4 수용체에서의 기능적 효능을 나타내며, MCR5 보다는 MCR4에 선택적이다. 바람직하게, 상기 MCR4 작용제는 MCR5 보다는 MCR4에 선택적이며, 이때 상기 MCR4 수용체 작용제는 MCR5 수용체와 비교하였을 때 MCR4 수용체에 대해 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 30배, 보다 바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 300배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 500배, 특히 바람직하게는 적어도 약 1000배이상 기능적으로 더 선택적이며, 이러한 상대적 선택도 평가는 이하에 기술된 바와 같은 프로토콜 D 및 E를 이용하여 실시할 수 있는 MCR5 및 MCR4 기능적 효능의 측정치를 기본으로 한다. 실시예 1, 5, 6, 22, 13, 9, 10, 50, 14, 17, 19, 53, 15, 52, 51, 33, 31, 35, 42 및 44의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 화합물은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR5에 비해 약 10 배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 추가의 실시태양에 따르면, 본 발명은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내고 MCR5에 비해 약 10배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 실시예 1, 5, 22, 13, 9, 50, 17, 19, 53, 15, 52, 31, 33, 35, 42 및 44의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 바람직한 화합물 군은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR5에 비해 약 100배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다. 실시예 22, 13, 19, 15, 35, 42 및 44의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 바람직한 화합물 군은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR5에 비해 약 300배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다.
바람직하게, 상기 MCR4 작용제는 MCR1 및 MCR3 보다는 MCR4에 선택적이며, 이때 상기 MCR4 수용체 작용제는 MCR1 및 MCR3 수용체와 비교하였을 때 MCR4 수용체에 대해 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 30배, 보다 바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 300배, 특히 바람직하게는 적어도 약 1000배이상 기능적으로 더 선택적이다.
본원에서 바람직한 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 MCR4 수용체에서의 기능적 효능을 나타내며, MCR1 및 MCR5 보다는 MCR4에 선택적이다. 바람직하게, 상기 MCR4 작용제는 MCR1 및 MCR5 보다는 MCR4에 선택적이며, 이때 상기 MCR4 수용체 작용제는 MCR1 및 MCR5 수용체와 비교하였을 때 MCR4 수용체에 대해 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 30배, 보다 바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 300배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 500배, 특히 바람직하게는 적어도 약 1000배이상 기능적으로 더 선택적이다.
실시예 1, 5, 6, 13, 10, 50, 14, 17, 33, 31 및 35의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 화합물은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR1 및 MCR5 수용체와 비교하였을 때 약 10배 이상의 MCR4에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 추가의 실시태양에 따르면, 본 발명은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내고, MCR1 및 MCR5 수용체와 비교하였을 때 약 10배 이상의 MCR4 수용체에 대한 선택도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 실시예 1, 5, 13, 31 및 35의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 바람직한 화합물 군은 MCR4 수용체에서 기능적 효능을 나타내며, 이들을 시험한 결과 MCR1 및 MCR5 수용체와 비교하였을 때 약 100배 이상의 MCR4 수용체에 대한 선택도를 나타내는 것으로 확인되었다.
바람직하게, 상기 MCR4 작용제는 MCR3 및 MCR5 보다는 MCR4에 선택적이며, 이때 상기 MCR4 수용체 작용제는 MCR3 및 MCR5 수용체와 비교하였을 때 MCR4 수용체에 대해 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 30배, 보다 바람직하게는 적어도 약 100배, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 300배, 가장 바람직하게는 적어도 약 1000배이상 기능적으로 더 선택적이다.
성기능장애 치료에 있어서의 역할 이외에도, 본 발명의 화합물은 이하에서 기술하는 많은 추가적인 징후에서 효능이 있는 것으로 생각된다. 본원에서 사용되는 "치료"(treating, treat or treatment)란 용어는 나타난 상태의 예방 및 억제, 즉 예방, 및 완화치료 모두를 포함하는 것으로 간주한다.
본 발명의 화합물은 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예를 들면, 성욕감소장애, 성적흥분장애, 극치감장애 및/또는 여성의 성교동통장애를 비롯한 남성 및 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 비만증(식욕의 감소, 대사율(metabolic rate)의 증가, 지방 흡수의 감소 또는 탄수화물 욕구의 감소에 의해 치료), 당뇨병(글루코오즈 내성의 증가, 인슐린 내성의 감소에 의해 치료), 고혈압, 고지질혈증, 골관절염, 암, 담낭질환, 수면무호흡증, 우울증, 불안증, 강박행위, 노이로제, 불면증/수면장애, 물질남용, 동통, 열(fever), 염증, 면역조절, 류마티스관절염, 피부그을림, 여드름 및 다른 피부질환, 신경보호능의 치료, 및 알쯔하이머 질환의 치료를 비롯한 인지 및 기억력 향상의 치료시에 유용하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물중 몇가지 화합물은 특히 그들을 남성 및 여성의 성기능장애 뿐만 아니라 비만증의 치료시에 유용하게 만드는 멜라노코르틴-4 수용체에 대하여 매우 특이적인 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 남성 및 여성의 성기능장애, 특히 남성의 발기부전증의 치료에 유용하다.
여성의 성기능장애(FSD)(female sexual dysfunction)에는 여성성적흥분장애(FSAD), 성욕감소장애와 같은 욕구장애(성교에 대한 관심의 결여), 및 (오르가즘 달성이 불가능한) 성 불감증과 같은 극치감장애가 포함된다.
남성의 성기능장애에는 (오르가즘 달성이 불가능한) 성 불감증과 같은 남성 의 발기부전(MED)(male erectile dysfunction) 및 사정기능장애 또는 성욕감소장애(성교에 대한 관심의 결여)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 성욕감소장애, 성적흥분장애, 극치감장애, 성교동통장애를 비롯한 여성의 성기능장애 및 남성의 발기부전증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 비만증 및 당뇨를 치료하는데 특히 적합하다.
남성의 발기부전증(MED)
본 발명의 화합물은 남성의 성기능장애, 특히 남성의 발기부전증의 치료시에 유용하다. 달리 남성의 발기부전으로 알려져 있는 남성의 발기부전증(MED)은 아래와 같이 정의된다:
"만족스러운 성기능 수행을 위한 음경 발기의 달성 및/또는 유지의 불능[NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993]"
모든 정도(최소, 중간 및 완전 성교불능)의 발기부전증(ED)은 40 내지 70세 남성의 52%, 70세 이상에서는 더 높은 비율에 달하는 것으로 추정되었다[참조 문헌 : Melman et al, 1999, J. Urology, 161, p5-11]. 이러한 상태는 개개인과 그의 배우자의 삶의 질에 상당히 부정적인 영향을 미치며, 때로는 우울증 및 자긍심의 저하에 이르게 되는 불안 및 긴장을 증가시키는 결과를 초래하게 된다. 20년전, MED는 주로 심리적 장애로 여겨졌으나[참조 문헌 : Benet et al, 1994, Comp. Ther., 20 : 669-673], 오늘날에는 대다수의 개인의 경우에 근본적인 기질적 원인 이 있는 것으로 알려져 있다. 그 결과로서, 정상 음경 발기의 기작 및 MED의 병리생리학을 확인하는데 있어 많은 진전이 있었다.
음경 발기는 음경 해면체 평활근 및 음경의 맥관계의 수축 및 이완의 균형에 의존하는 혈역학적 사건이다[참조 문헌 : Lerner et al 1993, J. Urology, 149, 1256-1255]. 또한, 음경 해면체 평활근은 본원에서는 해면체 평활근 또는 복수의 의미로는 음경 해면체로도 지칭된다. 음경 해면체 평활근의 이완은 음경 해면체의 지주 공간(trabecular space)으로의 혈류량 증가를 유도하여 주변의 막에 대하여 팽창을 유발하여 배수 정맥(draining vein)을 압박한다. 이로 인하여 혈압이 크게 상승하여 발기가 일어난다(참조 문헌 : Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431].
발기과정중에 일어나는 변화는 복잡하고 말초 및 중추신경계 및 내분비계를 관여시키는 고도의 통합된 조절을 필요로 한다[참조 문헌 : Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431]. 해면체 평활근 수축은 시냅스후 α1-아드레노셉터의 활성화를 통하여 교감신경 노르아드레날린성 신경자극에 의해 조절된다. MED는 음경 해면체의 내인성 평활근 긴장의 증가와 관계될 수 있다. 그러나, 음경 평활근 이완의 과정은 비아드레날린성, 비콜린성(NANC) 신경전달에 의해 부분적으로 매개된다. NO(산화질소) 이외의 몇몇 다른 NANC 신경전달물질, 예를 들면, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 및 혈관활성 장 펩타이드(VIP)가 음경에서 발견된다. 이러한 이완을 매개하는 원인이 되는 주요한 이완인자는 산화질소(NO)이고, 이는 산화질소 생성효소(NOS)에 의해 L-아르기닌으로부터 합성된다[참조 : Taub et al 1993 Urology, 42, 698-704]. 해면체 평활근 긴장의 감소는 NO가 음경 해면체의 이완을 유도하는 것을 도울 수 있는 것으로 생각된다. 남성의 성적 흥분상태중, NO는 뉴론 및 내피로부터 방출되고 평활근 세포 및 내피에 위치하는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)에 결합하여 그것을 활성화시킴으로써, 세포내 환상 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)의 농도를 상승시킨다. 이러한 cGMP 농도의 상승은 단백질 키나아제 G 활성화가 관여한다고 생각되는 알려지지 않은 기작(Ca2+ 펌프 및 Ca2+-활성화된 K+ 채널의 활성화에 기인할 가능성이 있음)을 통하여 세포내 칼슘 농도([Ca2+]i)의 감소로 인한 음경 해면체의 이완을 유도한다.
성적 행동을 조정하기 위한 중추신경계내에서 다수의 잠재적인 부위가 확인되었다. 주요 신경전달물질은 세로토닌, 노르에피네프린, 옥시토신, 산화질소 및 도파민인 것으로 교시되어 있다. 이들 주요 신경전달물질중 하나의 행동을 모방함으로써 성기능을 조정할 수 있다.
멜라노코르틴은 멜라노코르틴 과(family)의 G-단백질 결합 수용체(GPCR's)에 결합되어 그를 활성화시키는 프로오피오멜라노코르틴(pro-opiomelanocortin)(POMC)으로부터 유도된 펩타이드이다. 멜라노코르틴은 성기능 및 성적행동, 음식물 흡수 및 대사를 비롯한 여러 가지 생리작용을 조절한다. 클론화된 MCR1, MCR2, MCR3, MCR4, MCR5를 갖고, 다양한 조직내에서 발현되는 5개의 멜라노코르틴 수용체가 있다. MCR1은 멜라닌세포 및 멜라닌종내에서 특이적으로 발현되고, MCR2는 ACTH 수 용체로서 부신조직내에서 발현되고, MCR3은 뇌 및 변연계(limbic system)내에서 주로 발현되고, MCR4는 뇌 및 척수내에서 광범위하게 발형되며, MCR5는 뇌 및 피부, 지방조직, 골격근 및 림프조직을 비롯한 많은 말초조직내에서 발현된다. MCR3은 성기능, 음식물 흡수 및 열발생(thermogenesis)의 억제에 연루될 수 있다. MCR4 활성화는 설치류에서 음경 발기를 유발하는 것으로 알려져 왔으며, MCR4 불활성화는 비만을 야기하는 것으로 알려져 왔다[참조: Hadley, 1999, Ann NY Acad Sci., 885:1-21, Wikberg et a 2000, Pharmacol Res., 42(5), 393-420].
합성 멜라노코르틴 수용체 작용제는 정신성발기(심인성발기)부전증을 가진 남성에 있어서 발기를 개시시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Wessells et al, Int J Impot Res. 2000 Oct; 12 Suppl 4:S74-9]. 상기 문헌에서, 베셀(Wessells) 등은 발기부전증(ED)(erection dysfunction)을 가진 인간 객체에서의 멜라노탄 II(MT II), 비선택적 멜라노코르틴 수용체 작용제의 효과를 기술하고 있다. MT II를 이중맹검 플라스보-제어(placebo-control) 교배 디자인을 이용하여 정신성 및 기질성(organic) ED를 가진 20명의 남성에게 투여하였다. 리지스캔(RigiScan)을 이용하여 6시간동안 음경 강성을 관찰하였다. 성적 욕구 및 부작용의 수준은 의문이라고 보고하였다. 성적 자극이 없는 경우, 멜라노탄 II는 남성 20명중 17명에게서 음경 발기가 유발된다. 객체들은 ＞80%의 41분 리지스캔 팁(tip) 강성을 경험하였다. 플라스보 투여(4/21, 19%)에 비해 MT 투여(13/19, 68%) 후의 증가된 성적 욕구가 보고되었다(P＜0.01). 구토 및 하품이 MT II로 인한 흔한 부작용으로 보고되었고, 0.025 mg/kg의 용량에서 객체의 12.9%가 심하게 구토하였다. MT II에서 관 찰된 부작용은 MC-1R, MC-2R, MC-3R 및/또는 MC-5R의 활성화의 결과일 수 있다.
본원에서는 선택적 MCR4 작용제를 (구강투여 또는 설하투여를 비롯하여) 경구적으로 투여할 수 있으며, 여성의 성기능장애 또는 남성의 발기부전증의 치료에는 효과적이지만 베셀 등에 의해 관찰되었던 바와 같은 심각한 부작용이 없을 것이라는 사실, 즉 선택적 제제가 보다 더 내성이 있을 것이라는 사실을 제안한다.
팔라틴 PT-141(Palatin's PT-141)은 알파-MSH의 또 다른 합성 펩타이드 유사체이다. 이는 MC3R 및 MC4R을 포함한 멜라노코르틴 수용체에서의 작용제이다. 몰리노프(Molinoff) 등은 문헌[참조: Ann N.Y. Acad. Sci.(2003), 994, 96-102]에서 아래와 같은 방법을 기술하고 있다: "래트 및 인간이 아닌 영장류에 PT-141을 투여하여 음경 발기를 유발시킨다." 래트에 PT-141을 전신 투여(systemic administration)하여 c-Fos 면역작용에서의 증가로 인하여 나타나는 바와 같이 시상하부(hypothalamus)내의 신경세포(neuron)을 활성화시킨다. 중추신경계의 동일한 영역내의 신경세포는 래트의 음경해면체내에 주입된 슈도레이비스(pseudorabies) 바이러스를 흡수한다. 정상적인 남성 및 발기부전증을 가진 환자에게 (비강내 또는 피하적으로) PT-141을 투여한 결과 발기 작용이 증가하였다."
미국 특허 제 5,576,290 호, 제 6,579,968 호 및 미국 특허출원 제 2002/0107,182 A1호에는 성기능장애에 대한 PT-141의 용도가 기술되어 있다. 또한, MT-II 또는 PT-141과 같은 펩타이드는 소화관(gut)내에서 과도하게 신진대사되며, 따라서 비경구적으로, 예를 들면 피하, 정맥내, 비강내 또는 근육내 경로에 의해 투여하는 것이 가장 효과적인데, 그 이유는 그것이 구강 경로에 의해 제공될 경 우에는 전신 순환에서 흡수되지 않기 때문이다.
따라서, (구강투여 또는 설하투여를 비롯하여) 경구적 전달에 적합한 남성 및 여성의 성기능장애 치료용의 MCR4 작용제 화합물을 개발하고, 구토와 같은 바람직하지 못한 부작용을 감소시키거나 극복하는 것이 바람직하다.
본원에서는 본 발명에 따른 선택적 MCR4 작용제가 경구적 생체이용률을 나타낼 것이며, 따라서 또한 부수적으로 (구강투여 또는 설하투여를 비롯하여) 경구적으로도 투여할 수 있다는 사실을 제안한다.
선택적 MCR4 작용제가 래트에 있어서 발기 작용을 증가시킨다는 사실을 설명한 많은 보고가 있었다[참조: Martin et al, 2002, Eur J Pharmacol., 454(1), 71-79; Van Der Ploeg et al, 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 99(17), 11381-11386]. 이러한 연구에서 사용된 MCR4 작용제의 실례는 잠재적이고 선택적인 멜라노코르틴 서브타입-4 수용체 작용제인 N-[(3R)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리늄-3-일카보닐]-(1R)-1-(4-클로로벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸아민(1)이다[참조: Sebhat et al, 2002, J. Med. Chem., 45(21), 4589-4593].
크레이그놀리니(Cragnoloni) 등은 문헌[Neuropeptides, 34(3-4), 211-5]에서 알파-MSH가 자성 래트에서 뇌의 시상하부핵내로 주사함에 따라 척추전만(lordosis) 성적 행동을 상당히 증가시킨다고 제시하였다. 또한, 그들은 HS014(추정 MCR4 길항제, Vergoni 1998, Eur. J. Pharmacol, 362(2-3), 95-101)를 복용하면 자성 래트에서의 척추전만상에서 알파-MSH의 예비성욕 효과(prosexual effect)를 의존적으로 차단한다고 제시하였다. 미국 특허 제 6,051,555 호에는 (MT II와 유사한) 다양한 멜라닌친화성 펩타이드를 사용하여 여성의 성적 반응을 자극하는 방법이 개시되어 있다.
필수적으로, MCR4는 남성 및 여성의 성적 행동의 개시자(initiator)이다.
따라서, 본 발명은 남성 및 여성 성기능 장애 및 특히 발기부전증의 치료용 약제 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
가벼운 수준의 MED 내지 심각한 수준의 MED를 갖는 환자는 본 발명에 따른 화합물로 치료하는 것이 유익해야만 한다. 그러나, 초기의 연구에서는 가벼운 수준, 보통 수준 및 심각한 수준의 MED를 갖는 환자의 반응자 비율이 선택적 MCR4 작용제/PDE5 억제제 복합물을 이용할 때에 더 커지는 것으로 제안하였다. 가벼운 수준, 보통 수준 및 심각한 수준의 MED는 본 기술분야의 전문가들에게는 잘 알려진 용어이지만, 그에 대한 안내를 문헌[The Journal of Urology, vol. 151, 54-61(Jan 1994)]에서 확인할 수 있다.
초기의 연구에서는 후술하는 MED 환자군이 선택적 MCR4 작용제 및/또는 PDE5i(또는 후술하는 다른 복합물)를 이용하여 치료할 시에 유익한 것으로 제안하였다. 이들 환자군은 문헌[Clinical Andrology vol. 23, no. 4, p773-783 및 I. Eardley and Sethia, "Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management", Chapter 3, published by Mosby-Wolfe]에 더 상세하게 기술되어 있으며, 아래와 같다: 심인성, 기질성, 혈관성, 내분비성, 신경성, 동맥성, 약물-유도 성기능장애(젖분비촉진제), 및 해면체 요인, 특히 정맥성 원인에 관련된 성기능장애.
따라서, 본 발명은 발기부전증 치료용의 PDE5 억제제와 함께 약제를 제조할 경우의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
적합한 PDE5 억제제는 본원에 기술되어 있다.
여성의 성기능장애(FSD)
본 발명의 화합물은 여성의 성기능장애(FSD, female sexual dysfunction), 특히 FSAD의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따르면, FSD는 여성이 성적 표현에 있어서의 만족을 나타내는데 대한 어려움 또는 불능으로서 정의될 수 있다. FSD는 몇 가지의 다양한 여성의 성적장애에 대한 포괄적인 용어이다[참조 문헌 : Leiblum, S.R.(1998) - Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999) - Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391]. 여성은 성욕의 결핍, 흥분 또는 오르가즘의 곤란, 성교시의 통증 또는 이러한 문제등을 복합적으로 가질 수 있다. 몇가지 유형의 질환, 약물치료, 상해 또는 심리학적 문제로 인하여 FSD가 야기될 수 있다. 개발중인 치료제는 특정 아형의 FSD, 주로 성욕 및 흥분장애를 치료하는 것을 목표로 하고 있다.
FSD의 범주는 이들을 정상적인 여성의 성적반응: 성욕, 흥분 및 오르가즘의 현상과 비교함으로써 가장 잘 정의된다[참조 문헌 : Leiblum, S.R.(1998) - Definition and Classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence., 10, S104-S106]. 성욕 또는 성적 충동은 성 표현에 대한 본능적 욕구이며, 이러한 표현에는 종종 관심이 있는 상대자와의 동행시에 또는 다른 색정적인 자극에 노출되었을 때의 성적인 생각이 포함된다. 성적 흥분은 성적 자극에 대한 혈관반응으로, 그의 중요한 요소는 생식기 충혈이며, 증가된 질 윤활, 질의 신장 및 증가된 생식기 흥분/민감화가 포함된다. 오르가즘은 흥분도중에 절정에 달한 성적 긴장의 해방이다.
따라서, FSD는 여성이 이들 시기들중의 어느 한 시기, 보통 성욕, 흥분 또는 오르가즘 상태에서 부적절한 또는 만족스럽지 못한 반응을 나타낼 때에 발생한다. FSD 범주에는 성욕감소장애, 성적 흥분장애, 오르가즘장애 및 성교동통장애가 포함된다. 본 발명의 화합물이 (여성의 성적 흥분장애에서와 같이) 성적 자극에 대한 생식기 반응을 개선시키지만, 그러면서도 또한 관련된 동통, 고통 및 성교와 관련된 불편을 개선시키며, 따라서 기타의 여성의 성적장애를 치료할 수도 있다.
여성이 성적 욕구를 전혀 또는 거의 갖지 못하는 경우, 및 성적 생각 또는 환상을 거의 또는 전혀 갖지 못하는 경우에 성욕감소장애가 존재한다. 이러한 유형의 FSD는 자연적인 폐경 또는 수술에 의한 폐경에 기인하는, 낮은 수준의 테스토스테론에 의해 야기될 수 있다. 다른 원인으로는 질병, 약물치료, 피로, 우울증 및 불안증이 있다.
여성의 성적 흥분장애(FSAD)는 성적 자극에 대한 부적절한 생식기 반응을 특징으로 한다. 생식기에서 보통의 성적 흥분의 특징인 충혈이 진행되지 않는다. 질벽의 윤활이 부족하여 성교가 고통스러워 진다. 오르가즘이 저해될 수 있다. 흥분장애는 폐경기에, 또는 출산후 및 수유기간중에 에스트로겐의 감소로 인하여, 또한 당뇨병 및 동맥경화증과 같은 혈관적 요인에 의한 질병에 의해 야기될 수 있다. 다른 원인으로는 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제(예를 들면, SSRI) 또는 고혈압치료제에 의한 치료시에 발생된다.
성교동통장애(예를 들면, 성교통증 및 질경련)는 삽입으로 인하여 발생하는 통증을 특징으로 하며, 윤활성을 감소시키는 약물치료, 자궁내막증, 골반 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 요도 문제로 인하여 야기될 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, MCR4는 성적 행동의 개시자인 것으로 간주된다. 음핵(clitoris)은 음경과 상동기관인 것으로 간주되며[참조 문헌 : Levin, R.J.(1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69]; 남성에 있어서의 발기반응이 FSD와 관련된 효과를 가진 여성에서의 생식기 혈류의 증가를 유발시키는 동일한 메카니즘을 제공한다. 또한, 전진운동성(proceptivity) 및 감수성(척추전만)에서도 변화가 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 여성의 성기능장애, 보다 특히는 성욕감소장애, 성적흥분장애, 오르가즘장애 및 성교동통장애의 치료 및 예방용의 약제 제조시의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 성적흥분장애, 오르가즘장애 및 성욕감소장애의 치료 또는 예방에, 가장 바람직하게는 성적흥분장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 여성의 성적흥분장애 및 그에 수반되는 성욕감소장애를 가진 객체를 치료하는데 유용하다.
미국정신의학협회(American Psychiatric Association)의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM) IV[The Diagnostic and Statistical Manual(DSM) IV of American Psychiatric Association]에서는 여성의 성적흥분장애(FSAD)를 아래와 같이 정의하고 있다:
"... 성행위가 끝날 때까지 성적 흥분의 적절한 윤활-팽화 반응을 달성하고 유지하는데 대한 지속성 또는 재발성 불능 .... 이러한 장애는 두드러진 고통 또는 대인관계에 있어서의 곤란을 야기시킴. ..."
흥분반응(arousal response)은 골반에서의 혈관충혈, 질 윤활 및 팽창, 및 외부생식기의 팽화로 이루어진다. 이러한 장애는 두드러진 고통 및/또는 대인관계에 있어서 곤란을 야기시킨다.
FSAD는 폐경전, 도중 및 후(± 호르몬 대체요법(HRT, hormone replacement therapy)) 여성에게 발병하는 매우 두드러진 성적장애이다. 이는 수반되는 질병, 예를 들면, 우울증, 심혈관계 질환, 당뇨병 및 비뇨생식기(UG, urogenital) 장애와 관련이 있다.
FSAD의 일차적인 결과는 충혈/팽화의 결여, 윤활성의 결여 및 만족스러운 생식기 감각의 결여이다. FSAD의 이차적인 결과는 성욕감소, 성교중의 통증 및 오르가즘 도달의 곤란이다.
최근에 이르러, FSAD 증상을 가진 환자의 적어도 일부의 경우에 혈관적인 원인이 있으며[참조 문헌 : Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998], 이러한 사실은 이러한 관점을 지지하는 동물 데이터[참조 문헌 : Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997]와 함께 가정되었다.
알. 제이. 레빈(R. J. Levin)은 그의 문헌[Levin, R.J.(1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69]에서 " ... 남성 및 여성의 생식기는 공통조직 기원으로부터 발생학적으로 발달되고, 남성 및 여성의 생식기구조는 서로 상동인 것으로 입증되었다. 따라서, 음핵은 음경과 상동체이고, 음순은 음낭과 상동체이다..."라고 교시하고 있다.
효능에 대하여 연구중인 FSAD 치료용의 약물 후보물질은 주로 남성 음경로의 순환을 촉진시키는 발기부전 치료제이다.
본 발명의 화합물은 정상적인 성적흥분반응, 즉, 질, 음핵 및 음순 충혈을 유발하는 생식기 혈류량의 증가를 회복시키는 수단을 제공하므로 유리하다. 이는 혈장 누출, 질 순응도 증가 및 생식기 민감도 증가를 통하여 질 윤활성을 증가시키는 결과를 초래할 것이다. 따라서, 본 발명은 정상적인 성적흥분반응을 회복시켜주거나 증대시키는 수단을 제공한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 여성의 성적흥분장애의 치료 또는 예방용 약제 제조시의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본원에서, 여성 생식기는 문헌[Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13th American Edition]에 따르면 다음을 의미한다: "생식기관은 내부기관과 외부기관으로 이루어진다. 내부기관은 골반내에 위치하며, 난소, 난관, 자궁 및 질로 이루어진다. 외부기관은 비뇨생식기 격막의 표면 및 골반궁 아래에 있다. 이들은 음부, 대음순 및 소음순, 음핵, 전정, 전정구 및 대정전선을 포함한다".
본 발명의 화합물은 FSD를 가진 환자의 아집단인, 호르몬 대체요법을 받거나 받지 않은 젊은 여성, 중년 여성, 폐경전 여성, 폐경기중 여성 또는 폐경후 여성에서 그 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 아래의 원인으로부터 발생하는 FSD를 가진 환자에서 그 용도를 갖는다:
(i) 혈관성 병인, 예를 들면, 심혈관 또는 아테롬성 동맥경화 질환, 고콜레스테롤혈증, 흡연, 당뇨, 고혈압, 방사선 및 회음 외상, 또는 엉덩이하복부의 외음부 혈관계에 대한 외상성 상해;
(ii) 다중 경화성, 당뇨, 파킨슨씨병, 뇌혈관 사고, 말초신경장애, 외상 또는 근치 골반수술을 비롯한 척수손상 또는 중추신경계 질환과 같은 신경성 병인;
(iii) 호르몬/내분비 병인, 예를 들면 시상하부/뇌하수체/생식선 축의 기능장애, 또는 난소의 기능장애, 췌장의 기능장애, 외과적 또는 내과적 거세, 안드로겐 결핍, 프롤락틴의 고순환 수준, 예를 들면 고프롤락틴혈증, 자연 폐경, 미성숙 난소기능부전, 또는 갑상선 기능항진 및 갑상선 기능저하;
(iv) 심인성 병인, 예를 들면 우울증, 강박장애, 불안장애, 산후 우울증/"출산후 우울증(Baby Blues)", 감정적 및 관계적 문제, 행동불안, 결혼 불일치, 기능장애적 태도, 성적 공포증, 종교적 억압 또는 외상성 과거 경험; 또는
(v) 선택적 세로토닌 재흡수억제제(SSRi) 및 다른 항우울제 요법(트라이사이클릭 화합물 및 주요 정신안정제), 항고혈압 요법, 교감신경차단 약물, 또는 만성 경구 피임약 요법을 이용한 치료에 기인한 약물-유도 성기능장애.
본 발명의 화합물은 성기능장애, 비반증 또는 당뇨병 치료용의 보조 활성제와 함께 전달될 수 있다. 본 발명의 배합물과 함께 사용하기에 적합한 보조 활성제로는 다음의 것들이 있다:
1) 나트륨배설촉진인자(natriuretic factor), 특히 억제제 또는 중성 엔도펩티다아제와 같은 심방나트륨이뇨인자(심방나트륨이뇨펩타이드로도 알려짐), B 타입 및 C 타입 나트륨배설촉진인자의 작용을 조절하는 화합물, 특히 WO 02/02513호, WO 02/03995호, WO 02/079143호 및 EP-A-1258474호에 기술되고 특허청구된 화합물, 특히 WO 02/079143호의 실시예 22의 화합물인 (2S)-2{[1-{3-4(-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)-사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부탄산;
2) 에나프릴(enapril)과 같은 안지오텐신-전환효소를 억제하는 화합물, 및 안지오텐신-전환효소와 오마파트릴라(omapatrilat)와 같은 중성 엔도펩티다아제와의 복합 억제제;
3) L-알기닌과 같은 NO-합성효소용 기질;
4) 스타틴(statin)(예를 들면 아토르바스타틴(atorvastatin)/Lipitor-상표명) 및 피브레이트(fibrate)와 같은 콜레스테롤 저하제;
5) 에스트로겐 수용체 조정자 및/또는 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제, 바람직하게는 라록시펜(raloxifene) 또는 라소폭시펜(lasofoxifene), (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 그의 약학적으로 허용되는 염(그의 제조방법이 WO 96/21656호에 상세히 나타나 있음);
6) PDE 억제제, 보다 특히는 PDE2, 3, 4, 5, 7 또는 8 억제제, 바람직하게는 PDE5 억제제, 가장 바람직하게는 바람직하게는 개개의 효소에 대하여 100nM 미만의 IC50을 갖는 (이후에 설명되는) PDE5 억제제(단, PDE3 및 4 억제제는 단지 음경에 국소적으로 또는 주사하여 투여한다);
7) 혈관작용성장단백질(VIP), VIP 유사작용제, 보다 특히는 하나 이상의 VIP 수용체 아형 VPAC1, VPAC 또는 PACAP(뇌하수체성 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩타이드), 하나 이상의 VIP 수용체 작용제 또는 VIP 유사체(예를 들면 깨-125-1553) 또는 VIP 단편, 하나 이상의 α-아드레날린수용체 길항제와 VIP와의 복합체(예를 들면, Invicorp, Aviptadil)로 매개된 VIP 유사체;
8) 세로토닌 수용체 작용제, 길항제 또는 조정자, 보다 특히는 (VML 670[WO02/074288] 및 플리반세린[US2003/0104980]을 비롯한) 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 및/또는 5HT6 수용체를 위한, WO-09902159, WO-00002550 및/또는 WO-00028993에 기술되어 있는 바와 같은 작용제, 길항제 또는 조정자;
9) (데하이드로안드로스텐디온을 비롯한) 테스토스테론 대체제, 테스토스테론(예를 들면, Tostrelle, LibiGel), 다이하이드로테스토스테론 또는 테스토스테론 이식물(implant);
10) 선택적 안드로겐 수용체 조정자, 예를 들면 LGD-2226;
11) 에스토로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)(즉, 조합물로서), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대치 치료제(예를 들면, HRT, 특히 프리마린(Premarin), 세네스틴(Cenestin), 오에스트로페미날(Oestrofeminal), 에퀸(Equin), 에스트레이스(Estrace), 에스트로펨(Estrofem), 엘레스테 솔로(Elleste Solo), 에스트링(Estring), 이스트라데름(Eastraderm) TTS, 이스트라데름 메트릭스(Eastraderm Matrix), 티볼론(Tibolone));
12) 부프로피온, GW-320659와 같은, 노르아드레날린, 도파민 및/또는 세로토닌용 전달체의 조정자;
13) 옥시토닌/바소프레신 수용체용 작용제 또는 조정자, 바람직하게는 선택적 옥시토닌 작용제 또는 조정자; 및
14) 도파민 수용체용 작용제 또는 조정자, 바람직하게는 D3 또는 D4 선택적 작용제 또는 조정자, 예를 들면 아포모르핀.
본원에서 바람직한 것은 본 발명의 화합물과 PDE5 억제제; NEP 억제제; D3 또는 D4 선택적 작용제 또는 조정자; 에스트로겐 수용체 조정자 및/또는 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제; 테스토스테론 대체제, 테스토스테론 또는 테스토스테론 이식물; 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 치료제중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제와의 조합이다.
MED 치료용으로 바람직한 조합은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 PDE5 억제제 및/또는 NEP 억제제와의 조합이다.
FSD 치료용으로 바람직한 조합은 본 발명의 화합물과 PDE5 억제제, 및/또는 NEP 억제제, 및/또는 D3 또는 D4 선택적 작용제 또는 조정자, 및/또는 에스트로겐 수용체 조정자, 에스트로겐 작용제, 에스트로겐 길항제, 및/또는 테스토스테론 대체제, 테스토스테론, 테스토스테론 이식물, 및/또는 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA), 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 치료제와의 조합이다.
이러한 MED 또는 FSD 치료용의 조합 생성물에 특히 바람직한 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 바데나필(vardenafil) 및 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이다.
이러한 MED 또는 FSD 치료용의 조합 생성물에 특히 바람직한 NEP 억제제는 WO 02/079143호에 예시된 화합물이다.
MED 또는 FSD의 치료에 바람직한 조합 생성물은 실데나필, 타달라필, 바데나필 또는 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온과 본원에서의 실시예 1의 화합물과의 조합; 및/또는 WO 02/079143호에 예시된 화합물과 본원에서의 실시예 1의 화합물과의 조합이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 특허 및 특허출원에 포함된 화합물과 상호 참조함으로써, 본 발명자들은 특허청구의 범위(특히 청구항 1)에 정의된 치료학적 활성 화합물과 (본원에서 모두 참고로 인용된) 특정 실시예를 언급할 것이다.
활성제의 조합을 투여하는 경우, 그들은 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
보조제-PDE5 억제제
본원에서 보조 활성제로서 특히 바람직한 것은 PDE5 억제제이다.
임의의 특정 cGMP PDE5 억제제의 적합성은 문헌의 방법을 이용하여 그의 효능 및 선택도를 평가한 다음 표준 약학적 기준에 따라 그의 독성, 흡수율, 대사, 약동학 등을 평가함으로써 쉽게 측정할 수 있다.
cGMP PDE5 억제제의 IC50 값은 (하기에서 확인할 수 있는) PDE5 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조합에 사용되는 cGMP PDE5 억제제는 PDE5 효소에 대해 선택적이다. (경구적으로 사용된 경우), 그들은 바람직하게는 PDE3, 보다 바람직하게는 PDE3 및 PDE4 이상으로 선택적이다.
(경구 투여의 경우), 본 발명의 cGMP PDE5 억제제는 바람직하게는 PDE3, 보다 바람직하게는 PDE3 및 PDE4보다 100 이상, 보다 바람직하게는 300 이상의 선택도비(selectivity ratio)를 갖는다.
선택도비는 본 기술분야의 전문가들에 의해 쉽게 측정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50 값은 문헌[참조: S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171]에 확립된 문헌적 방법론을 이용하여 이하에서 상세히 설명되어 있는 바와 같이 측정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 cGMP PDE5 억제제는 다음과 같다:
(i) 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(또한 1-[[3-(6,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로도 알려짐)[EP-A-0463756 참조];
(ii) 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[EP-A-0526004 참조];
(iii) 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[WO98/49166 참조];
(iv) 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]메틸-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[WO99/54333 참조];
(v) (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(또한, 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 알려짐[WO99/54333 참조];
(vi) 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(또한, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-다이하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐}-4-에틸피페라진[WO 01/27113, 실시예 8 참조];
(vii) 5-[2-아이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[WO 01/27113, 실시예 15 참조];
(viii) 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[WO 01/27113, 실시예 66 참조];
(ix) 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-아이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[WO 01/27112, 실시예 124 참조];
(x) 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온[WO 01/27112, 실시예 132 참조];
(xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-d]인돌-1,4-다이온(타달라필, IC-351, 시알리스R), 즉 국제 공개번호 제 WO95/19978호의 실시예 78 및 95의 화합물, 뿐만 아니라 실시예 1,3,7 및 8의 화합물;
(xii) 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(바데나필)(이는 또한 1-[[3-(3,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트라이아진-2-일)4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 알려짐), 즉 국제 공개번호 제 WO99/24433호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물;
(xiii) WO00/27848에 개시되어 있는 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온, 특히 N-[[3-(4,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-프로폭시페닐]설포닐]-1-메틸-2-피롤리딘프로판아마이드[DA-8159(WO00/27848의 실시예 68)];
(xiv) 국제 공개번호 제 WO93/07214호의 실시예 11의 화합물;
(xv) 4-(4-클로로벤질)아미노-6,7,8-트라이메톡시퀴나졸린;
(xvi) 7,8-다이하이드로-8-옥소-6-[2-프로폭시페닐]-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린;
(xvii) 1-[3-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,8-다이하이드로-8-옥소-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-6-일]-4-프로폭시페닐]카복스아마이드;
(xviii) 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및
(xix) 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-다이하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐}-4-에틸피페라진; 및 그들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
임의의 특정 PDE5 억제제의 적합성은 문헌의 방법을 이용하여 그의 효능 및 선택도를 평가한 다음 표준 약학적 기준에 따라 그의 독성, 흡수율, 대사, 약동학 등을 평가함으로써 쉽게 측정할 수 있다.
PDE5 억제제는 바람직하게는 100nM 미만, 보다 바람직하게는 50nM 미만, 보다 더 바람직하게는 10nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조합에 사용되는 PDE5 억제제는 PDE5 효소에 대해 선택적이다. 바람직하게, 그들은 PDE3에 비해 100 보다 더 크고, 보다 바람직하게는 300 보다 더 큰 PDE5 선택도를 갖는다. 보다 바람직하게, PDE5 억제제는 PDE3 및 PDE4 모두에 비해 100 보다 더 크고, 보다 바람직하게는 300 보다 더 큰 선택도비를 갖는다. 선택도비는 관련된 IC50 값으로부터 본 기술분야의 전문가들에 의해 쉽게 측정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50 값은 문헌[참조: S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171]에 기술되어 있는 방법과 같은, 확립된 문헌적 방법론을 이용하여 측정할 수 있다. PDE5 효소에 대한 IC50 값은 확립된 문헌적 방법론을 이용하여 WO 01/27113에 기술되어 있는 바와 같이 측정할 수 있다.
예비 성욕 생체내 데이터
의식이 있는 래트에서 자발적인 음경 발기를 평가하는 방법을 이용하여 멜라노코르틴 MCR4 수용체의 선택적 활성화를 평가함으로써 실시예 1의 화합물에 대한 MCR4 생체내 데이터를 평가하였다.
외과적으로 이식된 원격계측기 장치(TA11PA-C40, 8mm 카테터, 변형된 3mm 팁, Data Sciences International Inc.에서 구입)를 사용하여 음경해면체내압을 측정함으로써 발기 반응을 측정하였다. 음경해면체내압에 있어서의 증가가 음경 발기를 나타내는 것으로, 음경해면체내압에 있어서의 증가는 음경 발기의 개시되어 유지되는 동안의 필수적인 혈류역학적 결과이다. 해면체내압에 있어서의 증가를 측정하기 위하여 본원에서 사용된 상세한 외과적 절차, 데이터 획득 및 분석 방법은 문헌[참조: Bernabe J., Rampin O., Sachs B. D., Giulino F., "Intracavernous pressure during erection in rats: an integrative approach based on telemetric recording", Am. J. Physiol. 1999 Feb; 276(2 Pt 2):R441-9]에서 상세하게 확인할 수 있다.
발기능의 기준선 평가전에 시험 동물(래트)을 (암주기 도중) 18시간동안 습성화시켰다. 시험 제제를 투여하기 이전에, 음경해면체내압의 원격계측기 기록을 이용하여 10분동안 비히클에 대한 기준선 발기 활성(B)을 평가하였다. (동일한 비히클중의) 실시예 1의 화합물을 피하투여함에 따라, 복용후 30분, 60분 및 90분 간격으로 10분간에 걸쳐 (음경해면체내압의 원격계측기 기록을 이용하여) 음경 발기를 평가하였다.
실시예 1의 화합물은 1-100㎍/kg의 수준으로 피하투여(s.c.)하였을 때 많은 음경 발기에서 용량 의존성 증가를 유발하였다(도 1 및 2 참조). 기준선/비히클 처리된 동물은 최소의 음경 발기를 나타내었다(도 1 참조).
도 1은 일차적인 연구 결과를 예시하고 기준선 발기 활성(B)을 가진 실시예 1의 화합물을 1, 10 및 100㎍/kg(s.c.)을 동물에 투여한 60분후에 시작하여 10분간에 걸쳐 관찰한 발기의 횟수를 비교한 것이다. 도 1에서의 데이터는 모든 시험 용량에서 실시예 1의 화합물이 기준선 발기 활성(B)에 대한 발기 활성을 증기시킴을 예시한 것이다. 또한, 도 1은 실시예 1의 화합물이 지각이 있는 래트에서 자발적인 발기의 횟수를 용량 의존적으로 증가시킴을 예시한 것이다. 본 일차적인 연구에서 관찰된 최대 유효 용량은 1㎍/kg(s.c.)였다.
도 2는 부가적인 보다 상세한 연구의 결과를 예시하고 기준선 발기 활성(처리 비히클)을 가진 실시예 1의 화합물을 1, 10 및 100㎍/kg(s.c.)을 동물에 투여한 30분후에 시작하여 10분간에 걸쳐 관찰한 발기의 횟수를 비교한 것이다. 도 2에서의 데이터는 모든 시험 용량에서 실시예 1의 화합물이 기준선 발기 활성(처리 비히클)에 대한 발기 활성을 증기시킴을 예시한 것이다. 또한, 도 2는 실시예 1의 화합물이 지각이 있는 래트에서 자발적인 발기의 횟수를 용량 의존적으로 증가시킴을 예시한 것이다. 본 부가적인 보다 상세한 연구에서 관찰된 최대 유효 용량은 10㎍/kg(s.c.)였다.
실시예 1의 화합물의 경우, 일차적인 연구에서 관찰된 최대 유효 용량은 1㎍/kg(s.c.)였으며, 부가적인 보다 상세한 연구에서 관찰된 최대 유효 용량은 10㎍/kg(s.c.)였다. 관찰된 발기의 횟수는 이들 2회의 연구 및 용량 수준에서 상당한 차이가 없었다. 실시예 1의 화합물이 지각이 있는 래트에서 발기의 횟수를 용량 의존적으로 증가시킨다는 동일한 결론을 상기 연구 모두에서 독립적으로 유추할 수 있다. 본원에서는 최대 효과가 관찰된 용량과 관련한 일차적인 연구와 보다 상세한 연구사이에서 관찰된 차이를 이러한 타입의 동물 모델과 연관된 예측된 생물학적 편차로 반영하는 것을 제안한다.
도 1 및 도 2에 예시된 데이터는 MCR4 수용체가 음경 발기의 유도 및 유지에 관여되는 것을 강하게 암시하고 있으며, 본원에서는 본 발명에 따른 선택적 MCR4 작용제가 남성의 발기부전증을 치료하는 기회를 제공할 수 있다고 제안하고 있다.
분석
많은 수용체 시스템의 기능적 활성을 측정하는데 널리 사용되는 측정방법은 수용체 활성화에 따라 아데닐레이트 사이클라제를 자극하는 방법이다. 사이클릭 AMP(cAMP)를 측정하기 위한 기능적 분석에서는 인간 멜라노코르틴 MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체를 안정적으로 발현하는 인간 태생신(HEK)(human embryonic kidney) 세포를 사용한다. 알파스크린(AlphaScreen)(상표명)(PerkinElmer) 분석 키트를 사용하여 측정하였을 때, MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체가 활성화되면 아데닐레이트 사이클라제가 자극되어 cAMP가 생성한다.
알파스크린(상표명) cAMP 분석 키트는 '공여체 구슬(donor bead)', '수용체 구슬', 및 상이한 구슬을 함께 연결하는 바이오티닐화된 cAMP로 구성된다. 퓨젼(Fusion)(상표명)-α 마이크로플레이트 분석기중 680nM에서 상기 연결된 복합체(complex)를 여기시키면 520-620nM사이에서 발광이 야기된다.
분석시에 생성된 cAMP는 수용체 구슬상의 부위들을 결합시키기 위한 바이오티닐화된 cAMP와 경쟁하여 '공여체' 및 '수용체' 구슬의 연결을 방해함으로써 발광을 감소시킨다.
(i) MCR1, MCR3 및 MCR4 표준 기능적 분석방법(각각 분석 프로토콜 A, B 및 C)
분석 개념
인간 멜라노코르틴 MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체 아형(subtype)을 발현시키기 위하여 생물학적으로 처리한 3개의 무한증식된 인간태생신(HEK) 세포주를 사용하여 본 발명에 따른 화합물에 대한 인간 MCR1, MCR3 및 MCR4 수용체 아형에 대한 활성을 측정하였다. 이들 세포주를 구아데레스(Gouarderes) 등이 문헌[Gouarderes, C., (2002) Neuroscience, 115(2); 349-361]에서 개설한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 처리하였다.
이러한 MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체의 화합물-유도 활성화는 세포성 효소 아데닐레이트 사이클라제를 자극하여 실제로는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 세포 생성 및 세포내 축적을 유발시킨다. 세포내 cAMP에 있어서의 이러한 증가의 크기는 시험 화합물이 이들 세포주내에 존재하는 MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체를 활성화시키는 정도에 비례하는 것으로 확인되었다. cAMP의 세포내 수준은 퍼킨엘머사에서 시판하고 있는 알파스크린(상표명) 분석 키트를 사용하여 정량화하였다. 이들 키트의 근간을 이루는 컨셉의 상세한 분석 프로토콜 및 설명은 퍼킨엘머사의 웹사이트(www.perkinelmer.com)를 통하여 입수할 수 있다. 하기에 열거된 프로토콜은 이들 정보의 개요를 제공한 것이다.
이들 3개의 세포주내의 MCR1, MCR3 및 MCR4 수용체의 화합물-유도 활성화에 의해 생성된 세포내 cAMP의 양은 680nM의 파장에서 자극하고 520-620nM 사이의 파장에서 방출된 에너지를 측정하도록 설정된 퓨젼(상표명)-α 마이크로플레이트 분석기를 사용하여 측정하였다. 이어서, MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체 활성화에서의 화합물-유도 증가를 520-620nM 사이의 파장에서 방출된 광선의 양을 감소시키면서 정량화하였다. 이어서, 곡선-적응 프로그램을 이용하여 데이터 분석을 실시한 다음, 적응 곡선으로부터 (EC50으로서 표현되고, 최대 화합물-유도 반응의 50%를 도출시키는데 효과적인 화합물 농도로서 정의된) 시험 화합물의 겉보기 효능을 외삽법에 의해 추정하였다.
물질
퍼킨엘머사로부터: 알파스크린(상표명) cAMP 분석 키트, Cat N°6760600M, (680nM의 파장에서 자극하고 520-620nM 사이의 파장에서 방출된 광선을 기록하도록 설정된) 퓨젼(상표명)-α 마이크로플레이트 분석기.
인비트로겐(Invitrogen)사로부터: 인산염 완충된 염수(PBS)(w/o Ca2+ 및 Mg2+), Cat N°14190-094; 둘베코사의 변성 이글 배지(DMEM)(Dulbecco's modified Eagle media) 고급 글루코오스, Cat N°21969-035; 행크사의 평형화된 염 용액(HBSS)(Hank's balanced salt solusion), Cat N°14065-049; 제네티신, Cat N°10131-027.
시그마(Sigma)사로부터: 소혈청알부민(BSA), Cat N°A7030; L-글루타민, Cat N°G7513; (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), Cat N°H0887; 세포 해리용액 유체, Cat N°C5914; 다이메틸 설폭사이드(DMSO), Cat N°D8418; 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP), Cat N°A9501; 3-아이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX), Cat N°15879; 염화마그네슘(MgCl2) 1M 용액, Cat N°M1028; 트립판 블루(Trypan blue), Cat N°T-8154, 세포-계수용 챔버(Bright-line 35,962-9).
PAA 라보래토리즈 GmbH사로부터: 소태아혈청(FCS), Cat N°A15-043.
길슨(Gilson)사로부터: 10㎕ 내지 1000㎕ 범위의 피펫.
헤레우스(Hereaus)사로부터: 헤라 셀(Hera Cell) CO2 세포 배양기.
메디칼 에어 테크날러지(Medical Air Technology)사로부터: 바이오매트(BioMat)2 클래스 II 미생물 안전 캐비넷.
바켐(Bachem)사로부터: α-멜라노사이트 자극 호르몬 α-MSH, Cat N° H1075, 양성 조절제(positive control)로서 사용.
완충액
자극 완충액(알파스크린(상표명) 프로토콜에 따름): 0.5mM IBMX, 5mM HEPES, 0.1%(w/v) BSA 및 10mM MgCl2가 보충된 HBBS.
용해 완충액(lysis buffer)(알파스크린(상표명) 프로토콜에 따름): 0.1%(w/v) BSA 및 0.3%(v/v) 트윈-20(Tween-20)이 보충된 5mM HEPES 용액.
검출 혼합물(알파스크린(상표명) 프로토콜에 따름): 알파스크린(상표명) 프로토콜 cAMP 분석 키트에서 공급된 바와 같은), 바이오티닐화된 cAMP(10nM) 및 공여체 구슬(10㎍/ml)이 보충된 용해 완충액.
소비재
피셔(Fisher)사로부터: 비결합 표면 384-웰 분석판, Cat N° DPS-172-020Q.
코스타(Costar)로부터: 2 내지 50ml 부피의 멸균 피펫, P10 내지 P1000 이하의 멸균 팁, 멸균 저장고, Cat N° 4878; T225 플라스크 벤트 캡, Cat N° 3001.
화합물 제조
MCR1, MCR3 및 MCR4 표준 기능적 분석방법을 위하여, 화합물을 초기에 DMSO중에 용해시켜 4mM의 화합물 농도로 만든 다음, 분석을 위하여 자극 완충액중에서 더 희석하여 최종 분석 농도로서 바람직한 농도의 2배의 실제 농도로 만들었다.
일일 세포배양(Day-to-Day cell culture)
인간 MCR1, MCR3 또는 MCR4 수용체 아형을 발현하는, 상술된 바와 같은 3개의 HEK 세포주를 50ml의 성장 배지(10%(v/v) FCS, 2mM L-글루타민, 25mM HEPES 및 1.0mg/ml 제네티신(Geneticin)이 보충된 DMEM)를 함유하는 T225 벤트 캡 플라스크내에서 성장시킨 다음, 세포 배양기중 37℃의 온도에서 및 5% CO2를 함유하는 환경에서 유지하였다. 그들이 80-90% 융합되었을 때 존재하는 성장 배지를 제거한 다음 37℃의 온도로 미리 가온한 PBS로 세척함으로써 세포를 수확하였다. 이어서, 상기 PBS를 제거하고, 플라스크에 5ml의 세포 해리 유체를 첨가하였다. 플라스크를 세포 배양기중 37℃의 온도에서 및 5% CO2를 함유하는 환경에서 5분동안 배양하여 세포를 분리하였다. 이어서, 플라스크에 예리한 탭을 투입하여 플라스크의 바닥부로부터 세포를 흡출하였다. 세포가 흡출되었을 때, 37℃의 온도로 미리 가온한 성장 배지를 첨가하고, 세포를 재현탁시킨 다음 부드럽게 혼합하고 피펫으로 계량하여 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 이어서, 수득된 세포 현탁액을 세포 계수 챔버내에서 계수한 다음, 실험에 사용하거나 또는 새로운 T225 플라스크로 옮겨 영구적으로 세포를 배양하였다.
분석 절차
사용된 분석 절차는 알파스크린 키트 방법(www.perkinelmer.com)과 필수적으로 동일하였지만, 액체를 용이하게 취급하기 위하여 모든 분석 부피를 2배로 하였다.
일차적으로, 10㎕의 시험 화합물 용액을 비-결합 표면 384-웰 분석판으로 옮겼다.
두 번째로, 분석용 세포를 상술한 바와 같이 수확하였다.
(i) MCR1 표준 기능적 분석방법의 경우, (알파스크린(상표명) cAMP 분석 키트에 공급된 10㎕/ml의 안티-cAMP 수용체 구슬 용액이 보충된) 자극 완충액중의 3x105 세포/ml의 세포 현탁액을 제조하였다;
(ii) MCR3 표준 기능적 분석방법의 경우, (알파스크린(상표명) cAMP 분석 키트에 공급된 10㎕/ml의 안티-cAMP 수용체 구슬 용액이 보충된) 자극 완충액중의 5x104 세포/ml의 세포 현탁액을 제조하였다;
(iii) MCR4 표준 기능적 분석방법의 경우, (알파스크린(상표명) cAMP 분석 키트에 공급된 10㎕/ml의 안티-cAMP 수용체 구슬 용액이 보충된) 자극 완충액중의 1x105 세포/ml의 세포 현탁액을 제조하였다.
이어서, 10㎕의 세포 현탁액을 비-결합 표면 384-웰 분석판의 각각의 웰로 옮겼다. 이어서, 분석판을 암실중 실온에서 30분동안 배양하였다.
세 번째로, 검출 혼합물의 웰당 30㎕를 첨가하여 분석 반응을 종결하였다. 플레이트를 암실중 실온에서 밤새 배양한 다음 퓨젼(상표명)-α 마이크로플레이트 분석기로 옮겨 정량하였다.
(ii) MCR5 표준 기능적 분석방법 및 MCR4 개선된 기능적 분석방법(각각 분석 프로토콜 D 및 E)
분석 개념
재조합 인간 멜라노코르틴 MCR5 수용체 및 β-락타메이스 정보제공 유전자(CHO-K1-MC5R-CRE-β-락타메이스) 모두를 안전하게 발현시키도록 처리한 무한증식된 중국 비단털쥐 난소 세포주(CHO-K1)를 사용하여 인간 MCR5 수용체 아형에 대한 화합물 활성을 측정하였다. 이와 유사하게, 또한 재조합 인간 멜라노코르틴 MCR4 수용체 및 β-락타메이스 정보제공 유전자(CHO-K1-MC4R-CRE-β-락타메이스) 모두를 안전하게 발현시키도록 처리한 무한증식된 CHO-K1 세포주를 사용하여 인간 MCR4 수용체 아형에 대한 화합물 활성을 측정하였다. 이들 세포주를 자콜로(Zaccolo) 등이 문헌[Zaccolo, M.,(2000) Nature, 2(1); 25-29]에서 개설한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 처리하였다.
이들 2가지의 세포주에서 이러한 MCR5 또는 MCR4 수용체의 화합물-유도 활성화는 효소 β-락타메이스의 생산 및 세포내 축적을 자극하였다. 생산된 β-락타메이스 효소의 양은 시험 화합물이 이들 세포상에 존재하는 MCR5 또는 MCR4 수용체를 활성화시키는 정도에 직접 비례하였으며, 이를 인비트로겐 라이프 테크놀러지스(Invitrogen Life Technologies)사에서 시판하고 있는 β-락타메이스 정보제공 유전자 분석 키트를 사용하여 정량화하였다. 이러한 기술 및 분석 프로토콜에 대한 보다 상세한 설명은 인비트로겐사의 웹사이트(www.invitrogen.com)를 통하여 입수할 수 있다. 하기에 열거된 프로토콜은 이러한 분석방법의 개요를 제공한 것이다.
이들 세포주내에서 발현된 MCR5 및 MCR4 수용체의 화합물-유도 활성화에 의해 생성된 β-락타메이스 효소의 양은 405nm의 파장에서 여기되고 450nm 및 530nm의 파장에서 방출된 에너지를 측정하도록 설정된 Ljl 바이오시스템즈 어낼리스트(상표명) HT 96.384 플레이트 판독기를 사용하여 정량화하였다. 450nm의 파장에서 방출된 측정 에너지를 530nm의 파장에서 방출된 측정 에너지로 나누어 세포 반응을 정량화하였다. 이어서, 곡선-적응 프로그램을 이용하여 데이터 분석을 실시한 다음, 적응 곡선으로부터 (EC50으로서 표현되고, 최대 화합물-유도 반응의 50%를 도출시키는데 효과적인 화합물 농도로서 정의된) 시험 화합물의 겉보기 효능을 외삽법에 의해 추정하였다.
물질
인비트로겐사로부터: 글루타맥스-1을 가진 둘베코사의 변성 이글 배지(DMEM), Cat N°32430-027; 비필수 아미노산, Cat N°1140-0.35; 제네티신(G418), Cat N°10131-014; 세포 해리 완충액(효소가 없는 PBS-계), Cat N°13151-014; 인산염 완충된 염수(PBS)(w/o Ca2+ 및 Mg2+), Cat N°14190-094; CCF4-AM, Cat N°K 1028; 플루로닉 F 127 용액(용액 B), Cat N°K1026N; 24% PEG 및 18% TR40 용액(용액 C), Cat N°K1026N; 제오신, Cat N°R250-05.
시그마사로부터: 소태아혈청(FCS), Cat N°F7524; 나트륨 피루베이트, Cat N°S8636; N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), Cat N°H0887; 다이메틸 설폭사이드(DMSO), Cat N°D8418; 사이클로헥스아마이드, Cat N°C-7698; 트립판 블루 용액, Cat N°T-4424; 프로베네시드, Cat N°P8761; 소혈청알부민(BSA), Cat N°A2153; 플루로닉 F-127, Cat N°9003-11-6.
길슨사로부터: 10㎕ 내지 1000㎕ 범위의 피펫.
헤레우스사로부터: 헤라 셀 CO2 세포 배양기.
메디칼 에어 테크날러지사로부터: 바이오매트2 클래스 II 미생물 안전 캐비넷.
Ljl 바이오시스템즈사로부터: 405nm의 파장에서 여기시키고 450nm 및 530nm의 파장에서 방출된 에너지를 측정하도록 설정된 어낼리스트(상표명) HT 96.384 플레이트 판독기.
바켐사로부터: α-멜라노사이트 자극 호르몬 α-MSH, Cat N° H1075, 양성 조절제 화합물로서 사용.
완충액
CCF4-AM을 100% DMSO에 용해시켜 최종 용액 농도를 1mM로 만들었다. 이 용액을 용액 A라 지칭하였다.
프로베네시드를 200mM NaOH에 용해시켜 최종 용액 농도를 200mM로 만들었다. 이 용액을 용액 D라 지칭하였다.
β-락타메이스 분석 염료 용액의 조성: 1072㎕의 분석 염료 용액의 경우, 12㎕의 용액 A, 60㎕의 용액 B, 925㎕의 용액 C 및 75㎕의 용액 D를 조합한다.
소비재
그레이너(Greiner)사로부터: 384-웰 블랙 μ클리어 바닥 마이크로플레이트 분석판, Cat N°781091.
코스타사로부터: 2 내지 50ml 부피의 멸균 피펫, P10 내지 P1000 이하의 멸균 팁, 멸균 저장고, Cat N° 4878; T225 플라스크 벤트 캡, Cat N° 3001.
화합물 제조
MCR5 표준 기능적 분석방법을 위하여, 모든 시험 화합물을 초기에 DMSO중에 용해시켜 4mM의 화합물 농도로 만든 다음, 분석을 위하여 1.25% v/v DMSO 및 0.1% w/v BSA를 함유하는 PBS중에서 더 희석하여 최종 분석 농도로서 바람직한 농도의 5배의 실제 농도로 만들었다.
MCR4 개선된 기능적 분석방법을 위하여, 모든 시험 화합물을 초기에 DMSO중에 용해시켜 4mM의 화합물 농도로 만든 다음, 분석을 위하여 2.5% v/v DMSO 및 0.05% w/v 플루로닉 F-127을 함유하는 PBS중에서 더 희석하여 최종 분석 농도로서 바람직한 농도의 5배의 실제 농도로 만들었다.
일일 세포배양
세포를 50ml의 성장 배지를 함유하는 T225 벤트 캡 플라스크내에서 성장시킨 다음, 세포 배양기중 37℃의 온도에서 및 5% CO2를 함유하는 환경에서 유지하였다. CHO-K1-MC5R-CRE-β-락타메이스를 위한 성장 배지의 조성은 아래의 성분들이 보충된 90% v/v DMEM이었다: 글루타맥스-1, 25mM HEPES, 10% v/v 소태아혈청(FCS), 1mM 나트륨 피루베이트, 0.1mM 비필수 아미노산 및 800㎍/ml 제네틱. CHO-K1-MC4R-CRE-β-락타메이스의 경우, 이러한 성장 배지는 200㎍/ml의 제오신이 더 보충되었다. 그들이 80-90% 융합되었을 때 존재하는 성장 배지를 제거한 다음 37℃의 온도로 미리 가온한 PBS로 세척함으로써 세포를 수확하였다. 이어서, 상기 PBS를 제거하고, 플라스크에 5ml의 세포 해리 유체를 첨가하였다. 이들 세포를 세포 배양기중 37℃의 온도에서 및 5% CO2를 함유하는 환경에서 5분동안 배양하여 세포를 분리하였다. 세포가 흡출되었을 때, 미리 가온한 성장 배지를 첨가하고, 세포를 재현탁시킨 다음 부드럽게 혼합하고 피펫으로 계량하여 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 이어서, 수득된 세포 현탁액을 실험에 사용하거나 또는 새로운 T225 플라스크로 옮겨 영구적으로 세포를 배양하였다.
분석 절차
1일째에, 분석 세포를 상술한 바와 같이 수확하였다. MCR5 표준 기능적 분석방법의 경우, 10% FCS 대신에 1% FCS를 함유하는 변성 성장 배지중의 3.33x105 세포/ml 농도의 세포 현탁액을 제조한 다음, 생성된 30㎕의 세포 현탁액을 그레이너사의 384-웰 블랙 μ클리어 바닥 마이크로플레이트 분석판의 각각의 웰내에 첨가하였다.
MCR4 개선된 기능적 분석방법의 경우, 10% FCS 대신에 5% FCS를 함유하는 변성 성장 배지중의 2x105 세포/ml 농도의 세포 현탁액을 제조한 다음, 생성된 40㎕의 세포 현탁액을 그레이너사의 384-웰 블랙 μ클리어 바닥 마이크로플레이트 분석판의 각각의 웰내에 첨가하였다.
각각의 분석을 위하여, 이어서 세포 플레이트를 37℃의 온도에서 및 5% CO2를 함유하는 환경에서 밤새 유지된 세포 배양기로 순환시킨 다음 분석 2일째에 분석을 실시하였다.
분석 2일째에, MCR5 표준 기능적 분석방법의 경우, 세포 플레이트를 세포 배양기로부터 제거하고, 분석판의 각각의 웰에 10㎕의 (5% v/v DMSO를 사용하여 PBS중에서 제조한) 5μM 사이클로헥스아민 용액을 첨가하였다. MCR4 개선된 기능적 분석방법의 경우에는 사이클로헥스아마이드의 용액을 첨가하지 않았다. 이어서, 10㎕의 시험 화합물 용액을 분석판으로 옮겼다. 이어서, 분석판을 37℃ 및 5% CO2를 함유하는 환경으로 설정된 세포 배양기로 옮긴 다음, MCR4 개선된 분석방법의 경우에는 4시간동안, MCR5 표준 분석방법의 경우에는 5시간동안 유지하였다. 이러한 배양기간이 경과한 후, 플레이트를 배양기로부터 제거하고, 각각의 웰에 β-락타메이스 염료 용액을 첨가한 다음, 다시 배양기로 순환시켰다. MCR4 개선된 분석방법의 경우에는 60분, MCR5 표준 분석방법의 경우에는 90분간의 추가의 배양기간이 지난 후, 플레이트를 배양기로부터 제거하여 Ljl 바이오시스템즈 어낼리스트(상표명) HT 96.384 플레이트 판독기로 옮겨 정량하였다.
비만증
본 발명의 화합물은 또한 비만과 관련된 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하기 위한 약학 제제와 함께 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 비만 치료제와 함께 포함하는, 비만증의 치료에 사용되는 조성물(또는 약제)도 또한 제공된다. 적합한 비만 치료제로는 칸나비노이드 1(CB-1) 수용체 길항제(예를 들면, 리모나반트), 아포리포단백질-B 분비/미소체 트라이글리세라이드 전달 단백질(apo-B/MTP) 억제제(특히, 장관-선택적 MTP 억제제, 예를 들면 에디파타피드 또는 딜로타피드), 11β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제(11β-HSD 타입 1) 억제제, 펩타이드 YY3-36 및 그의 유사체, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린 수용체 작용제, 도파민 수용체 작용제(예를 들면 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 수용체 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제(예를 들면 테트라하이드로립스타틴, 즉, 올리스타트), 식욕감퇴제(예를 들면 봄베신 작용제), 뉴로펩타이드-Y 수용체 길항제(특히, NPY-5 수용체 길항제), 타이로미메틱제(thyromimrtic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 섬모 향신경성 인자(ciliary neurotrophic factor)(예를 들면 미국 뉴욕주 테리타운에 소재한 리제네론 파마슈티칼스, 인코포레이티드사 및 미국 오하이오주 신시네티에 소재한 더 프록터 앤드 갬블 캄파니사에서 입수할 수 있는 Axokine(상표명)), 인간 기니아픽(agouti)-관련 단백질(AGRP) 억제제, 그렐린(ghrelin) 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제 등이 포함된다. 이하에서 설명하는 바람직한 제제를 비롯한 다른 비만 치료제는 잘 알려져 있거나, 또는 본 발명의 개시내용에 비추어 본 기술분야의 전문가들이 쉽게 인지할 수 있을 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 플라즈마 콜레스테롤 수준을 저하시키는 작용을 하는 자연 발생성 화합물과 함께 투여할 수도 있다. 이러한 자연 발생성 화합물은 통상 기능식품이라 불리며, 예를 들면, 마늘 추출물, 후디아(Hoodia) 식물 추출물 및 니코틴산이 포함된다.
CB-1 길항제, 장관-선택적 MTP 억제제, 올리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴, 펩타이드 YY3-36 및 그의 유사체 및 슈도에페드린으로 이루어진 군중에서 선택된 비만 치료제가 특히 바람직하다. 바람직하게, 비만증 및 관련 상태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 조합 치료제는 운동 및 현명한 다이어트와 함께 투여한다.
바람직한 CB-1 길항제로는 미국 특허 제 5,624,941 호에 기술되어 있는 라이모나반트(사노피-신쎄라보사에서 시판하는 상품명 Acomplia(상표명) 으로도 알려진 SR141716A); 및 미국 특허 제 5,747,524 호, 제 6,432,984 호 및 제 6,518,264 호; 미국 특허공개 제 US2004/0092520 호, 제 US2004/0157839 호, 제 US2004/0214855 호 및 제 US2004/0214838 호; 2004년 10월 22일자 출원된 미국 특허출원 제 10/971599 호; 및 PCT 특허공개 제 WO 02/076949 호, 제 WO 03/075660 호, 제 WO 04/048317 호, 제 WO 04/013120 호 및 제 WO 04/012671 호에 기술되어 있는 화합물이 포함된다.
바람직한 장관-선택적 MTP 억제제에는 미국 특허 제 6,720,351 호에 기술되어 있는 다일로타피드; 미국 특허 제 5,521,186 호 및 제 5,929,075 호에 기술되어 있는 4-(4-(4-(4-((2-((4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일싸이오)메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-sec-부틸-2H-1,2,4-트라이아졸-3(4H)-온(R103757); 및 미국 특허 제 6,265,431 호에 기술되어 있는 임플리타피드(BAY 13-9952)가 포함된다.
본 발명의 조합물, 약학 조성물 및 방법에 사용되는 다른 대표적인 비만 치료제는 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 시부트라민은 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있고; 브로모크립틴은 미국 특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있고; 올리스타트는 미국 특허 제 5,274,143호, 제 5,420,305호, 제 5,540,917호 및 제 5,643,874호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있으며; (유사체를 비롯한) PYY3-36은 미국 특허공개 제 US2002/0141985호 및 WO 03/027637호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
음식물 섭취
하기 검사를 이용하여 밤새 단식한 후 스프라그-돌리 래트에서의 음식물 섭취를 억제하는 시험 화합물의 효능을 평가할 수 있다.
웅성 스프라그-돌리 래트는 챨스 리버 라보래토리즈, 인코포레이티드(Wilmington, MA, USA)에서 입수할 수 있다. 래트는 개별적으로 집안에 가두고 분말화된 먹이를 급식한다. 그들을 12시간 주/야 사이클에서 유지시키고, 원하는 양의 음식과 물을 공급한다. 시험을 실시하기 전에 동물을 1주일동안 동물 사육장 환경에 순화시킨다. 위 사이클중 주간에 시험을 완결한다.
음식물 섭취 효능 시험을 실시하기 위하여, 래트를 시험전 오후내내 급이없이 개별적인 시험 우리로 이동시킨 다음, 래트를 밤새 단식시켰다. 밤새 단식시킨 후, 다음날 아침 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 복용시킨다. 기지의 길항제를 양성 조절제로서 복용(3 mg/kg)시키고, 대조군에는 비히클을 단독(화합물이 전혀없음)으로 공급한다. 시험 화합물을 화합물에 따라 0.1 내지 100mg/kg 범위로 복용시킨다. 표준 비히클은 물중 0.5% (w/v) 메틸세룰로오즈이며, 표준 투여경로는 경구투여이다. 그러나, 경우에 따라서는, 다른 비히클 및 투여 경로를 이용하여 다양한 화합물에 적용할 수도 있다. 복용후 래트에게 30분동안 급식하고, 옥시맥스 자동화 급이 섭취 시스템(Columbus Instruments, Columbus, Ohio)을 가동한다. 2시간의 기간동안 매 10분 간격으로 개개의 래트 음식 섭취량을 연속적으로 기록한다. 필요한 경우에는, 전자 저울을 사용하여 음식물 섭취량을 수동으로 기록하고; 급식을 시작한 후 매 30분마다 급식한 후 4시간이 될 때까지 급이량을 칭량한다. 비히클 및 표준 양성 조절제에 대한 화합물-처리된 래트의 음식물 섭취 패턴을 비교함으로써 화합물 효능을 측정한다.
투여 및 복용 범위
화학식 I의 화합물은 목적하는 징후를 치료하는데 가장 적당한 용량형 및 투여 경로를 선택하기 위하여, 예를 들면 가용성, (pH 범위에 걸친) 용액 안정성, 적당한 용량 수준 및 침투성과 같은 그들의 생물 약제학적 성질에 대해 평가해야만 한다. 일차적인 생물 약제학적 평가에서는 본 발명에 따른 몇가지 화합물이 (볼 및 설하를 비롯한) 경구적 경로 또는 비강 경로를 통하여 투여하는데 특히 적합할 수 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 경구 설하 또는 비강 경로는 실시예 1 및 5의 화합물에 적합할 수 있으며, 그중 경구 설하 경로가 바람직하다. 예를 들어, 실시예 9의 화합물과 같은 다른 화합물은 다른 형태의 경구 투여에 보다 적합할 수 있다.
따라서, 추가의 실시태양에 따르면, 본 발명은 설하 전달용으로 제형화된, 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 실시예 1 및 5의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
약학적 용도로 계획된 본 발명의 화합물은 결정성 또는 무정형 생성물로서 투여할 수 있다. 그들은, 예를 들면, 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조 또는 증발건조와 같은 방법을 이용하여 고체 마개, 분말 또는 필름으로서 수둑할 수 있다. 이러한 목적에 마이크로파 또는 무선주파수 건조가 이용될 수도 있다.
이들은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 또는 하나 이상의 다른 약제와 함께(또는 그들의 임의의 조합으로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. '부형제'란 용어는 본원에서 본 발명의 화합물이외의 특정 성분을 기술하는데 사용된다. 이러한 부형제의 선택은 특정 투여 양식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 용량형의 특성과 같은 팩터에 광범위하게 좌우될 것이다.
본 기술분야의 전문가들은 본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학 조성물 및 그들의 제조방법을 쉽게 인지할 것이다. 이러한 조성물 및 그들의 제조방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 확인할 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로를 이용하여 효과적인 용량의 본 발명의 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 제공할 수 있다. 예를 들면, (볼밑 투여 및 설하 투여를 비롯한) 경구투여, 장관투여, 국소투여, 부모투여, 안구투여, 폐투여, 비강투여 등이 이용될 수 있다. 용량형에는 정제, 알약, 분산액, 현탁액, 액제, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 경구적으로 또는 비강내 투여한다.
사용된 성분의 유효 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 본 기술분야의 전문가들은 이러한 용량을 쉽게 확인할 수 있다.
성기능장애를 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 체중 kg당 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 100mg, 보다 더 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 50mg, 특히 바람직하게는 약 0.002mg 내지 약 25mg 범위의 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 경구적으로 또는 비강내 분무한다. 예를 들어, 경구 투여는 약 0.1mg 내지 약 1000mg 이하의 1일 총량을 필요로 하는 반면, 비강내 투여는 단지 약 0.001mg 내지 약 100mg 이하의 용량을 필요로 할 수 있다. 1일 총 용량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여할 수 있으며, 이는 의사의 판단에 따라 주어진 범위를 벗어날 수도 있다.
비만증을 당뇨병 및/또는 고혈당증과 함께 또는 단독으로 치료하는 경우, 일반적으로는 본 발명의 화합물을 동물 체중 kg당 약 0.0001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 0.005mg 내지 약 100mg, 특히 바람직하게는 약 0.005mg 내지 약 50mg 범위의 1일 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로, 또는 서방형으로 투여하는 경우에 만족스러운 결과가 얻어진다. 70kg 성인의 경우, 1일 총 용량은 일반적으로 약 0.7mg 내지 약 3500mg 이하일 것이다. 이러한 처방 용량을 조정하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다.
당뇨병 및/또는 고혈당증 뿐만 아니라 본 발명의 화합물이 유용한 다른 질환 또는 장애를 치료하는 경우, 일반적으로는 본 발명의 화합물을 동물 체중 kg당 약 0.001mg 내지 약 100mg 범위의 1일 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로, 또는 서방형으로 투여하는 경우에 만족스러운 결과가 얻어진다. 70kg 성인의 경우, 1일 총 용량은 일반적으로 약 0.07mg 내지 약 350mg 이하일 것이다. 이러한 처방 용량을 조정하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다.
이러한 용량은 약 65kg 내지 70kg의 평균 체중을 갖는 인간 객체를 기준한 것이다. 의사는 유아 및 노인들과 같이 체중이 상기 범위를 벗어나는 경우에 객체의 용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
경구투여
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여할 수 있다. 경구투여는 삼키는(swallowing) 것을 포함할 수 있으므로, 따라서 화합물이 위장관, 및/또는 볼밑, 혀밑 또는 설하 투여로 유입되어 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 유입될 수 있다.
경구투여에 적합한 제형으로는 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예를 들면 정제; 다중미립자 또는 나노미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; (액체-충전을 비롯한) 로젠지; 저작물; 젤; 급분산성 용량형; 필름; 소란; 분무제; 또는 볼/점액성 패치가 포함된다.
액체 제형으로는 분산액, 액제, 시럽 및 엘릭서가 있다. 이러한 제형은 (예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈로부터 제조된) 연질 또는 경질 캡슐내의 충진물로서 사용될 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한, 예를 들면 향낭으로부터 고체를 재구성하여 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌[참조: Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen(2001)]에 기술되어 있는 바와 같은 급-용해성, 급-붕해성 용량형에 사용될 수도 있다.
정제 용량형의 경우, 용량에 따라, 약제를 1중량% 내지 80중량% 용량형, 보다 전형적으로는 5중량% 내지 60중량% 용량형으로 제조할 수 있다. 약제 이외에도, 정제는 일반적으로는 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오즈, 크로스카멜로오즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 일반적으로, 붕해제는 1중량% 내지 25중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량% 용량형을 포함할 것이다.
일반적으로는, 정제 제형에 점착성을 부여하기 위하여 결합제가 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정성 셀룰로오즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈가 포함된다. 정제는 또한 락토오즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로오즈, 수크로오즈, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로오즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물과 같은 희석제를 함유할 수도 있다.
정제는 또한 임의적으로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활제를 포함할 수도 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 0.2중량% 내지 5중량%를 차지할 수 있으며, 활제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%를 차지할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 포함할 수도 있다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 정제의 0.5중량% 내지 3중량%를 차지한다.
포함될 수 있는 다른 가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 방향제, 방부제 및 냄새-차단제가 있다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약제, 약 10중량% 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0중량% 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2중량% 내지 약 10중량%의 붕해제, 및 약 0.25중량% 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접 압착하거나 또는 롤러로 압착하여 정제를 형성시킬 수 있다. 이와 달리, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를 습윤-, 건조-, 또는 용융-과립화, 용융 동결 또는 압출한 다음 정제화할 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있거나, 또는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며; 캡슐화할 수 있다.
정제의 제형화는 문헌[참조: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman(Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
인간 또는 가축에 사용되는 소모성 경구 필름은 전형적으로는 신속하게 용해되거나 점착되고 전형적으로는 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 방향제, 가소제, 안정제 또는 유화제, 점도-개선제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수-팽윤성 박막 용량형이다. 제형의 몇몇 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로는 1중량% 내지 약 80중량%, 보다 전형적으로는 20중량% 내지 약 50중량%의 용질을 포함한다. 덜 가용성인 화합물은 조성물의 더 많은 비율을 차지할 수 있으며, 전형적으로는 88중량%의 용질을 포함할 수 있다. 이와 달리, 화학식 I의 화합물은 다중미립자 비이드의 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드중에서 선택될 수 있으며, 전형적으로는 0.01 내지 99중량%의 범위, 보다 전형적으로는 30중량% 내지 80중량%의 범위의 양으로 존재한다.
다른 가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향미 향상제, 방부제, 타액 자극제, 냉각제, (오일을 비롯한) 공용매, 완화제, 벌크화제, 발포방지제, 계면활성제 및 냄새-차단제가 포함된다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로는 박리성 배면 지지체 또는 배면지상에 코팅된 얇은 수성 팔름을 증발건조시켜 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 터널내에서, 전형적으로는 복합 코팅기 건조기내에서 실시하거나, 또는 동결건조 또는 진공에 의해 실시할 수 있다.
경구투여용의 고체 제형은 즉시 방출되고/되거나 변성 방출되도록 제형화할 수 있다. 변성 방출 제형은 지연방출-, 지속방출-, 파동방출-, 제어방출-, 표적방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
본 발명에 적합한 변성 방출 제형이 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산액, 및 삼투성 입자 및 코팅 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술에 대한 상세한 내용은 문헌[참조: Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 by Verma et al(2001)]에서 확인할 수 있다. 제어된 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 WO 00/35298호에 기술되어 있다.
비경구투여
본 발명의 화합물은 혈류내, 근육내, 또는 내부 기관내로 직접 투여할 수도 있다. 비경구투여에 적합한 수단은 정맥내투여, 동맥내투여, 복막내투여, 경막내투여, 심실내투여, 요관내투여, 복장내투여, 두개내투여, 근육내투여, 활액내투여 및 피하투여를 포함한다. 피하투여에 적합한 장치는 (현미침을 비롯한) 바늘 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로는 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH가 3내지 9가 되도록 하는 양)과 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도의 경우에, 그들은 발열원-부재 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 멸균 비수성 용액으로서 또는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화할 수 있다.
멸균 조건, 예를 들면, 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려져 있는 표준 약학적 기법을 사용하여 달성할 수 있다.
비경구 용액의 제조시에 사용된 화학식 I 화합물의 용해도는 용해도-향상제의 혼입과 같은 적절한 제형 기법을 사용함으로써 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출되고/되거나 변성 방출되도록 제형화할 수 있다. 변성 방출 제형은 지연방출-, 지속방출-, 파동방출-, 제어방출-, 표적방출 및 프로그램 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변성 방출을 제공하는 이식 저장소로서 투여하기 위한 현탁제로서 또는 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체(thixotropic liquid)로서 제형화할 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약제-코팅된 스텐트(stent) 및 반고체 및 약제-적재된 폴리(dl-래틱-코글라이콜)산(PGLA) 미소구체를 포함하는 현탁제가 포함된다.
국소투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막층에 국소투여, 진피(내)투여, 또는 경피투여할 수도 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형에는 겔, 하이드로겔, 로션, 액제, 크림, 연고, 분제, 드레싱제, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 직물, 밴드 및 미세유화액이 포함된다. 리포좀도 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜이 포함된다. 침투 향상제를 혼입시킬 수 있다[참조: J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)].
다른 국소투여 수단은 전기영동법, 이온삼투요법, 음성영동법, 초음파영동법 및 현미침 또는 바늘-부재(예를 들면 Powderject(상표명), Bioject(상표명), 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소투여용 제형은 즉시 방출되고/되거나 변성 방출되도록 제형화할 수 있다. 변성 방출 제형은 지연방출-, 지속방출-, 파동방출-, 제어방출-, 표적방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
흡입/비강내투여
본 발명의 화합물은 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말(단독, 또는 예를 들면, 락토오즈와의 건조 블렌드내의 혼합물로서, 또는 예를 들면 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세 분진을 생산하기 위한 전기유체역학을 이용하는 분무기), 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 함께 또는 이들 없이 사용하는 호흡 보조기로부터의 에어로졸 분무제로서, 또는 점비제로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 생접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 호흡 보조기는, 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성의 방출을 분산, 가용화 또는 연장하는데 적합한 대체제, 용매로서의 추진제(들) 및 소르비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 임의의 계면활성제를 포함하는 본 발명 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁제 제형을 사용하기 이전에, 약제 생성물을 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로는 5 미크론 미만)로 미세화한다. 이는 나선형 제트 밀링, 유동상 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 특정의 적절한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 (예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈로부터 제조된) 캡슐, 수포제 및 카트리지는 본 발명 화합물의 분말 혼합물, 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재 및 1-류이신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개선제를 함유하도록 제형화한다. 락토오즈는 무수물 또는 일수화물, 바람직하게는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코오즈, 말토오즈, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토오즈, 수크로오즈 및 트레할로오즈이다.
미세 분진을 생성하기 위하여 전기영동법을 이용하는 분무기에 사용하기에 적합한 액제 제형은 분무시마다 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 분무 부피는 1㎕ 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜이다.
흡입/비강내 투여용으로 계획된 본 발명의 이러한 제형에 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 방향제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은, 예를 들면, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변성 방출되도록 제형화할 수 있다. 변성 방출 제형은 지연방출-, 지속방출-, 파동방출-, 제어방출-, 표적방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 복용 도구(unit)는 칭량된 양을 전달하는 밸브 수단에 의해 결정한다. 본 발명에 따른 도구는 전형적으로는 0.001mg 내지 10mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 칭량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 단일 용량 또는, 보다 일반적으로는, 하루에 걸친 분할 용량으로 투여할 수 있는 일일 총 용량은 전형적으로는 0.001mg 내지 40mg의 범위일 것이다.
장관내/혈종내 투여
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 좌약, 페서리(pessary) 또는 관장약의 형태로 장관내 또는 혈종내 투여할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 기재이지만, 경우에 따라 다양한 다른 기재가 사용될 수 있다.
장관내/혈종내 투여용 제형은 즉시 및/또는 변성 방출되도록 제형화할 수 있다. 변성 방출 제형은 지연방출-, 지속방출-, 파동방출-, 제어방출-, 표적방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
안구/귓속 투여
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로는 등장성의 pH-조절된 멸균 염수중의 미세 현탁액 또는 용액의 점적제의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여할 수 있다. 안구 및 귓속 투여에 적합한 다른 제형으로는 연고, 젤, 생분해성(예를 들면 흡수가능한 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성(예를 들면 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 니오좀 또는 리포좀과 같은 미립상 또는 소포 시스템가 포함된다. 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리바이닐알콜, 히알루론산, 샐룰로즈성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈 또는 메틸 셀룰로오즈, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들면, 젤라틴 검과 같은 중합체를 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 혼입시킬 수 있다. 이러한 제형도 또한 이온삼투요법으로 전달할 수 있다.
안구/귓속 투여용 제형은 즉시 및/또는 변성 방출되도록 제형화할 수 있다. 변성 방출 제형은 지연방출-, 지속방출-, 파동방출-, 제어방출-, 표적방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 상기 언급된 특정의 투여 양식에 사용하여 그들의 용해도, 분해속도, 냄새-차단능, 생체이용률 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 같은 가용성 매크로분자 물질과 배합할 수 있다.
약제-사이클로덱스트린 착체는, 예를 들면, 일반적으로는 대부분의 용량형 및 투여 양식에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함되거나 포함되지 않은 착체가 사용될 수 있다. 약제와 직접 착화시키기 위한 대체물로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린으로서, 그 예를 국제특허 공개 제 WO 91/11172 호, WO 94/02518 호 및 WO 98/55148 호에서 확인할 수 있다.
키트-오브-파트(Kit-of-parts)
예를 들어, 특정 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 한은, 2가지 이상의 약학 조성물(이들중의 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)을 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합할 수 있다는 사실도 본 발명의 범주에 속한다.
따라서, 본 발명의 키트는 2가지 이상의 별개의 약학 조성물(이들중의 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유한다), 및 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용되는 것과 유사한 수포 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 용량형, 예를 들면, 별개의 조성물을 상이한 복용 간격으로 투여하거나, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위한 상이한 용량형을 투여하는데, 예를 들면, 경구 및 비경구적으로 투여하는데 특히 적합하다. 컴플라이언스를 돕기 위하여, 이러한 키트는 전형적으로 투여 방위를 포함하며, 소위 기억 보조장치와 함께 제공될 수 있다.
의문을 피하기 위하여, 본원에서 "치료(treatment)"에 대한 기준은 의약 치료, 경감 치료 및 예방 치료에 대한 기준을 포함한다.
본 발명은 하기의 약어 및 정의가 사용된 하기의 실시예에 의해 예시된다:
약어
APCl: 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼
[α]D: 587nm에서의 특이 회전
아르보셀R: 여과제
δ: 화학이동
d: 이중선(doublet)
dd: 이중 이중선(double doublet)
GC-MS: 개스 크로마토그래피-질량 분광분석
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS: 고해상도 질량 스펙트럼
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광분석
LRMS: 저해상도 질량 스펙트럼
m: 다중선
min: 분
m/z: 질량 스펙트럼 피이크
NMR: 핵자기공명
psi: lb/in2
q: 사중선
s: 단일선
t: 삼중선
합성 편의를 위하여, 많은 경우에 화합물을 그들의 3가지 유리-염기 형태로 초기에 단리하였지만, 때로 그들은 분석적 확인 목적을 위하여 그들의 상응하는 염산염으로 전환시킨다. 의문을 피하기 위하여, 유리-염기 및 HCl 염 형태 모두 본원에서 제공되는 것으로 간주한다.
X-선 결정 데이터
다음과 같은 방법으로 4가지 화합물의 결정성 물질을 수득하였다: (1) 실시예 5의 화합물을 90:5:5 i-PrOH/MeCN/AcOH중에 환류하에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 실온으로 냉각시켜 추가의 분석을 위하여 단리시킬 수 있는 결정성 물질을 수득하였다; (2) 제조예 16의 화합물을 95:5 MeCN/THF중에 환류하에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 실온으로 냉각시켜 추가의 분석을 위하여 단리시킬 수 있는 결정성 물질을 수득하였다; (3) 제조예 22b의 화합물을 뜨거운 EtOAc중에 용해시키고, 이어서 펜탄을 흐림점에서 첨가한 다음, 생성된 용액을 실온으로 냉각시켜 추가의 분석을 위하여 단리시킬 수 있는 결정성 물질을 수득하였다; (4) (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 경우, 증기 확산방법을 통하여 EtOH/i-Pr2O로부터 결정성 물질을 수득하였다.
X-선 결정학을 이용하여 이들 4가지 화합물에 대하여 수득된 결정성 물질의 입체화학을 측정하였다. 이들 화합물의 대표적인 3D 구조가 하기의 도 3, 4, 5 및 6에 예시되어 있다.
도 3은 실시예 5의 화합물의 결정 구조의 비대칭 단위에 대한 50% 신뢰수준에서 취한 열적 타원체에 대한 ORTEP 도면이다.
도 4는 제조예 16의 화합물의 결정 구조의 비대칭 단위에 대한 50% 신뢰수준에서 취한 열적 타원체에 대한 ORTEP 도면이다.
도 5는 제조예 22b의 화합물의 결정 구조의 비대칭 단위에 대한 50% 신뢰수준에서 취한 열적 타원체에 대한 ORTEP 도면이다.
도 6은 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 결정 구조의 비대칭 단위에 대한 50% 신뢰수준에서 취한 열적 타원체에 대한 ORTEP 도면이다. 다이플루오로페닐 고리 및 페닐 고리의 무질서는 명확성을 기하기 위하여 생략하였다.
실시예 5의 화합물(여기서, R1 = 페닐, R2 = OH, R3 = But이고 R4 및 R5 = F이다)에 대한 X-선 결정 데이터를 설명하면 아래와 같다: 피페리딘 고리상의 메틸 치환체의 상대적 시스 관계; 피페리딘 고리상의 메틸 치환체에 대한 R2의 시스 배열; 피페리딘 고리의 C3 및 C4 위치에 있는 그룹에 대한 상대적 트랜스 배열; 및 피페리딘 고리의 C3 및 C4 위치에 있는 그룹에서의 절대적 배위.
제조예 16의 화합물(여기서, R1 = 페닐이고 R2 = OH이다)에 대한 X-선 결정 데이터를 설명하면 아래와 같다: 피페리딘 고리상의 메틸 치환체의 상대적 시스 관계 및 피페리딘 고리상의 메틸 치환체에 대한 R2의 시스 배열. 제조예 16의 화합물은 실시예 5의 화합물에 대한 직접적인 전구체이다. X-선 데이터는 제조예 16의 화합물 및 제조예 1의 화합물을 계속 반응시켜 실시예 5의 화합물을 제공하는 경우에 피페리딘 고리에서의 입체 화학적 상호전환이 전혀 없었음을 확인해준다.
제조예 22b의 중간체 화합물(여기서, R3 = But이고 R4 및 R5 = F이다)에 대한 X-선 결정 데이터를 설명하면 아래와 같다: 피페리딘 고리의 C3 및 C4 위치에 있는 그룹에 대한 상대적 트랜스 배열; 및 (벤질옥사졸리디논 잔기의 공지된 절대적 배위에 의한) 피페리딘 고리의 C3 및 C4 위치에 있는 그룹에서의 절대적 배위. 제조예 22b의 중간체 화합물을 가수분해하여 실시예 5의 최종 화합물에 대한 직접적인 전구체인 제조예 1의 중간체 화합물을 제공한다. X-선 데이터는 제조예 22b의 중간체로부터 제조예 16의 중간체로 전환시킨 다음, 제조예 1의 중간체와 계속 반응시켜 실시예 5의 최종 화합물을 제공하는 합성 공정에서 피페리딘 고리에서의 입체 화학적 상호전환이 전혀 없었음을 확인해준다.
제조예 53의 화합물을 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드로 전환시킴으로써 상기 제조예 53의 화합물의 상대적 및 절대적 배위를 측정하였다. 이러한 전환은 아래와 같이 실시하였다:
(1) 테트라하이드로퓨란중 실온에서 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 1-하이드록시벤조트라이아졸의 존재하에 제조예 53의 화합물과 (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 반응시켜 t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트를 형성시킨다;
(2) 실온에서 다이클로로메탄중의 t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 용액을 다이옥산중의 4M 염화수소의 용액으로 처리함으로써 Boc-탈보호하여 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드를 형성시킨다. (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드에 대한 X-선 결정 데이터는 피롤리딘 고리의 C3 및 C4 위치에 있는 치환체의 상대적 트랜스 관계 및 또한 피롤리딘 고리의 C3 및 C4 위치에서의 절대적 배위를 모두 나타내었다. 이러한 대표적인 3D 구조가 아래의 도 6에 예시되어 있다.
실시예 및 제조예의 나머지 화합물에 대해 예시된 입체화학은 전술한 바와 같은 실시예 5, 제조예 22b, 제조예 16 및 제조예 53의 화합물 합성시에 확립된 입체화학적 선례에 기초하여 설정하였다. 여기에서 예외적인 것은 피롤리딘 고리의 3- 및 4-위치에서 시스-배열을 갖는 실시예 7의 화합물이다.
브루커(Bruker)사의 AXS SMART-APEX CCD 면적-검출기 회절분석기(Mo Kα 방사선)를 사용하여 실온에서 실시예 5 및 제조예 16 및 22b의 화합물의 단결정에 대한 X-선 회절 데이터를 기록하였다. 문헌[참조: SMART v5.622(control) and SAINT v6.02(integration) software, Bruker AXS Inc., Madison, WI 1994]에 기술된 방법을 이용하여 일련의 노출로부터 얻은 강도를 적분하였다. 각각의 노출은 ω 0.3°, 노출시간 60초(실시예 5), 10초(제조예 16) 또는 120초(제조예 22b)였으며, 전체 데이터 세트는 구형(실시예 5); 반구형(제조예 16 및 22b)의 데이터 값 이상이었다. 문헌[참조: SADABS, 면적 검출기 데이터의 등급화 및 보정용 프로그램, G. M. Sheldrick, University of Gottinggen, 1997(based on the method of R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995, A51, 33-38)]에 기술되어 있는 바와 같은 멀티스캔(multiscan) 방법을 이용하여 흡수에 대한 데이터 세트를 보정하였다.
옥스퍼드 냉동시스템 시리즈 700 액체 질소 냉동류(Oxford Cryosystems Series 700 Liquid Nitrogen Cryostream)를 구비한 브루커사의 AXS SMART-APEX CCD 면적-검출기 회절분석기(Mo Kα 방사선)를 사용하여 100 K에서 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 결정에 대한 X-선 회절 데이터를 기록하였다. (상술된 바와 같이) 일련의 노출로부터 얻은 강도를 적분하였다. 각각의 노출은 ω 0.3°, 노출시간 60초였으며, 전체 데이터 세트는 구형의 데이터 값 이상이었다. (상기에 상세히 기술된 바와 같이) 멀티스캔 방법을 이용하여 흡수에 대한 데이터 세트를 보정하였다.
(문헌[참조: SHELXS-97, 결정구조 해석용 프로그램, G. M. Sheldrick, University of Gottinggen, Germany, 1997, release 97-2]에 기술되어 있는 바와 같이) SHELXS-97을 이용하여 스페이스 그룹(Space Group) P21(실시예 5); 스페이스 그룹 Pna21(제조예 16); 스페이스 그룹 P212121(제조예 22b 및 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드)에서의 결정 구조를 성공적으로 해석하였으며, 생성된 전자밀도 지도(electron map)로부터 비대칭 유닛에서의 모든 비-수소 원자의 위치를 확인하였다. 이러한 지도 및 수반되는 구조 개량치로부터 아래와 같은 사실을 확인하였다: (도 3에 도시된 바와 같이) 실시예 5의 화합물에 대한 비대칭 유닛내에 하나의 양이온과 하나의 클로라이드가 존재하였다; (도 4에 도시된 바와 같이) 비대칭 유닛내에 하나의 제조예 16의 화합물 분자가 존재하였다; (도 5에 도시된 바와 같이) 비대칭 유닛내에 하나의 제조예 22b의 화합물 분자가 존재하였다; (도 6에 도시된 바와 같이) 비대칭 유닛내에 하나의 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 양이온 및 하나의 클로라이드 음이온이 존재하였다.
평가된 4개의 모든 결정의 경우, (문헌[참조: SHELXS-97, 결정구조 해석용 프로그램, G. M. Sheldrick, University of Gottinggen, Germany, 1997, release 97-2]에 기술되어 있는 바와 같이) SHELXS-97을 이용하여 리스트-스퀘어(least-square) 방법에 의해 각각 이방성 치환 파라미터를 갖는 비-수소원자의 배위결합을 회절 데이터에 대비하여 리파인하였다.
실시예 5의 결정의 경우, 푸리에 시차지도(Fourier difference map)로부터 하이드록실 및 N-H+ 수소원자의 위치를 확인하였으며, 이러한 그룹들이 이상적 기하를 유지하도록 그들의 배위결합을 개개의 O-H 및 N-H 결합 거리 및 각도로 위치되도록 리파인하였다. 나머지 수소원자는 계산된 위치에 위치하였고 라이딩 모델(riding model)로 리파인하였으며, 모든 수소원자를 등방성 치환 파라미터로 리파인하였다. 실시예 5의 화합물에 대한 양이온 입체화학의 절대 배열(absolute configuration)은 (문헌[참조: H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 876-881]에 상세히 설명되어 있는 바와 같이) 플랙(Flack)의 방법에 의해 X-선 회절 데이터로부터 직접 측정하였다. 도 3에 도시된 거울상이성체의 경우 최종 리파인된 플랙 파라미터는 0.00(5)였다.
제조예 16의 결정의 경우, 푸리에 시차지도(Fourier difference map)로부터 아민 및 하이드록실 수소원자의 위치를 확인하였으며, 이러한 그룹들이 이상적 기하를 유지하도록 그들의 배위결합을 개개의 N-H 및 O-H 결합 거리 및 각도로 위치되도록 리파인하였다. 나머지 수소원자는 계산된 위치에 위치하였고 라이딩 모델로 리파인하였으며, 모두 등방성 치환 파라미터로 리파인하였다.
제조예 22b의 결정의 경우, 수소원자는 계산된 위치에 위치하였고 라이딩 모델로 리파인하였으며, 모두 등방성 치환 파라미터로 리파인하였다. 제조예 22b 화합물의 절대 배열은 회절 데이터로부터 직접 측정할 수 없었다. 그러나, 이러한 결정 구조는 배열이 (도 5 또는 모든 키랄 중심이 역전된 그의 거울상에서 나타나는) 단지 하나의 거울상이성체 쌍일 수 있도록 설정하였다. 옥사졸리디논 고리의 C4 위치에서의 중심의 배열이 추론에 의해 출발 물질에서와 동일한 배열, 즉 'S' 배열이라 가정할 경우, 다른 2개의 중심은 도 5에서와 같이 정할 수 있다.
(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 결정의 경우, 2개의 그룹이 무질서한, 2개의 페닐 고리와 회합된 큰 열적 타원체가 강하게 제안되었다. 다이플루오로페닐 고리는 80:20의 상대적 점유율을 가진 C14.....C17 축 주변에서 2배 회전시킴으로써 관련된 2개의 배향 이상으로 모델링하였다. 마지막으로, 불포화 페닐 고리는 동등한 점유율을 가진 2개의 중첩 배향 이상으로 모델링하였다. 수소원자는 계산된 위치에 위치하였고 라이딩 모델로 리파인하였으며, 모든 수소원자를 등방성 치환 파라미터로 리파인하였다. 등방성 치환 파라미터로 리파인된 푸리에 시차지도로부터 아마이드 및 아민 N-H 수소원자의 위치를 확인하였다. 나머지 수소원자는 계산된 위치에 위치하였고 라이딩 모델로 리파인하였으며, 모두 등방성 치환 파라미터로 리파인하였다. (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드 양이온 입체화학의 절대 배열은 (상기에서 상세히 설명한 바와 같이) 플랙의 방법에 의해 X-선 회절 데이터로부터 직접 측정하였다. 도 6에 도시된 부분입체이성체에 대한 최종 리파인된 플랙 파라미터는 -0.01(7)였다.
최종 리파인된 R-인자%[데이터 l＞2σl의 경우]는 다음과 같다: 실시예 5의 경우에는 4.15%이고; 제조예 16의 경우에는 4.07%이고; 제조예 22b의 경우에는 4.62%이며; (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 경우에는 5.00%이다.
가상 분말 X-선 회절 데이터
(i) 실시예 5의 화합물
액셀리스 머티어리얼(Accelrys Materials)사의 스튜디오(Studio)(상표명)[version 3.0]의 "리플렉스 분말 회절" 모듈을 이용하여 실시예 5의 단결정 구조로부터 2-세타각, d 간극 및 상대강도를 계산하였다. 각 경우에 가상 파라미터는 아래와 같았다: 파장 = 1.540562Å(Cu Kα); 극성인자 = 0.5; 가성-포이트 프로파일(Pseudo-Voigt Prifile)(U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002).
상술된 방법에 의해 유도된 단결정 구조 데이터를 이러한 계산에 이용하였다. 표 1은 (도 7에 도시된 바와 같은) 단결정 수집 데이터로부터 실시예 5의 가상 분말 패턴의 최고 강도 피이크를 도표화한 것이다.
Figure 112006056054606-PCT00036
따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 가상 PXRD 패턴을 상술된 방법으로 생성시켰을 때 상기 표 1에 도시된 바와 같은 가장 강한 피이크를 가진, 도 7에 도시된 가상 PXRD 패턴을 갖는 실시예 5의 화합물을 제공한다.
(ii) 제조예 16의 화합물
액셀리스 머티어리얼사의 스튜디오(상표명)[version 3.0]의 "리플렉스 분말 회절" 모듈을 이용하여 제조예 16의 단결정 구조로부터 2-세타각, d 간극 및 상대강도를 계산하였다. 각 경우에 가상 파라미터는 아래와 같았다: 파장 = 1.540562Å(Cu Kα); 극성인자 = 0.5; 가성-포이트 프로파일(U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002).
상술된 방법에 의해 유도된 단결정 구조 데이터를 이러한 계산에 이용하였다. 표 2는 (도 8에 도시된 바와 같은) 단결정 수집 데이터로부터 제조예 16의 가상 분말 패턴의 최장 강한 피이크를 도표화한 것이다.
Figure 112006056054606-PCT00037
따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 가상 PXRD 패턴을 상술된 방법으로 생성시켰을 때 상기 표 2에 도시된 바와 같은 가장 강한 피이크를 가진, 도 8에 도시된 가상 PXRD 패턴을 갖는 제조예 16의 화합물을 제공한다.
(iii) 제조예 22b의 화합물
액셀리스 머티어리얼사의 스튜디오(상표명)[version 3.0]의 "리플렉스 분말 회절" 모듈을 이용하여 실시예 22b의 단결정 구조로부터 2-세타각, d 간극 및 상대강도를 계산하였다. 각 경우에 가상 파라미터는 아래와 같았다: 파장 = 1.540562Å(Cu Kα); 극성인자 = 0.5; 가성-포이트 프로파일(U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002).
상술된 방법에 의해 유도된 단결정 구조 데이터를 이러한 계산에 이용하였다. 표 3은 (도 9에 도시된 바와 같은) 단결정 수집 데이터로부터 제조예 22b의 가상 분말 패턴의 가장 강한 피이크를 도표화한 것이다.
Figure 112006056054606-PCT00038
따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 가상 PXRD 패턴을 상술된 방법으로 생성시켰을 때 상기 표 3에 도시된 바와 같은 가장 강한 피이크를 가진, 도 9에 도시된 가상 PXRD 패턴을 갖는 제조예 22b의 화합물을 제공한다.
(iv) (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
액셀리스 머티어리얼사의 스튜디오(상표명)[version 3.0]의 "리플렉스 분말 회절" 모듈을 이용하여 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 단결정 구조로부터 2-세타각, d 간극 및 상대강도를 계산하였다. 각 경우에 가상 파라미터는 아래와 같았다: 파장 = 1.540562Å(Cu Kα); 극성인자 = 0.5; 가성-포이트 프로파일(Pseudo-Voigt Prifile)(U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002).
상술된 방법에 의해 유도된 단결정 구조 데이터를 이러한 계산에 이용하였다. 표 4은 (도 10에 도시된 바와 같은) 단결정 수집 데이터로부터 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 가상 분말 패턴의 가장 강한 피이크를 도표화한 것이다.
Figure 112006056054606-PCT00039
실시예 1
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐} -3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00040
실온에서 무수 질소하에, 다이클로로메탄(1ml)중의 제조예 1로부터의 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(57mg, 0.2mmol)의 교반된 현탁액에 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(76mg, 0.2mmol)에 이어 N-메틸모르폴린(132㎕, 0.4mmol)을 첨가한 다음, 이어서 제조예 16으로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(45mg, 0.2mmol)을 모두 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 18시간동안 교반하고, 물(10mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음, 다이클로로메탄(2 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 다이클로로메탄중 10% 메탄올로 용출하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 포움(72mg, 77%)으로서 수득하였다. LRMS (APCl) 471(100%)[MH+], 298(40%), 220(20%); HRMS C28H37F2O2[MH+] 이론치 471.2818, 실측치 471.2815.
실시예 2
(3R,4R,5S)-4-사이클로헥실-1-{[(3S * ,4R * )-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리 딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00041
실온에서 무수 질소하에, N,N-다이메틸포름아마이드(10mL)중의 제조예 17로부터의 (3S*,4R*)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(161mg, 0.6mmol)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(0.2mL, 1.4mmol)에 이어서 1-하이드록시벤조트라이아졸(77mg, 0.6mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(109mg, 0.6mmol) 및 (3R,4s,5S)-4-사이클로헥실-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(제조예 7)(100mg, 0.5mmol)을 모두 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 무수 질소하에 25시간동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액(75mL)을 첨가하여 반응을 정지시킨 다음 다이에틸 에테르(80mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 등명한 오일(209mg, 99%)로서 수득하였다. LRMS (APCl) 449(100%)[MH+], 298(40%), 220(20%); HRMS C26H39F2O2[MH+] 이론치 449.2974, 실측치 449.2970.
실시예 3
(3R,4R,5S)-4-부틸-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일] 카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00042
실온에서 무수 질소하에, N,N-다이메틸포름아마이드(10mL)중의 제조예 1로부터의 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(71mg, 0.3mmol)의 교반된 현탁액에 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(95mg, 0.3mmol), N-메틸모르폴린(83㎕, 0.8mmol) 및 이어서 (3R,4s,5S)-4-부틸-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(제조예 9)(50mg, 0.3mmol)을 모두 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 2.5일 동안 교반하고, 물(5mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음 다이에틸 에테르(10mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼(Phenomenex Luna C18(2) column) 150 x 15mm(입경 10 마이크론, 다공도 100Å)을 사용하고 아세토나이트릴:물:트라이플루오로아세트산(5:95:0.1)[용매 A] 및 아세토나이트릴[용매 B]의 2-용매 용출제를 사용하여 HPLC로 정제하였다. 용매 구배는 20ml/min의 유량에서 아래와 같이 실시하였다: 시간 0분 - 5%B; 0.6분 - 5%B; 9.5분 - 95%B; 10.5분 - 95%B. 이렇게 하여 표제 화합물(보유시간 6.05분)을 오일(18mg, 13%)로서 수득하였다. LRMS (APCl) 451(100%)[MH+]; HRMS C26H40F2O2 이론치 451.3131, 실측치 451.3114.
실시예 4
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-(4-메틸페닐)피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00043
실온에서 무수 질소하에, N,N-다이메틸포름아마이드(10mL)중의 제조예 1로부터의 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 염(172mg, 0.6mmol)의 교반된 현탁액에 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(231mg, 0.6mmol), N-메틸모르폴린(201㎕, 1.8mmol) 및 이어서 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-메틸페닐)피페리딘-4-올(제조예 10)(136mg, 0.6mmol)을 모두 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 2.5일 동안 교반하고, 물(5mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음, 다이에틸 에테르(10mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 이어서 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 페노메넥스 루나 C18(1) 컬럼 150 x 15mm(입경 10 마이크론, 다공도 100Å)을 사용하고 아세토나이트릴:물:트라이플루오로아세트산(5:95:0.1)[용매 A] 및 아세토나이트릴[용매 B]의 2-용매 용출제를 사용하여 HPLC로 정제하였다. 용매 구배는 20ml/min의 유량에서 아래와 같이 실시하였다: 시간 0분 - 5%B; 0.6분 - 5%B; 9.5분 - 95%B; 10.5분 - 95%B. 이렇게 하여 표제 화합물(보유시간 6.15분)을 오일(24mg, 9%)로서 수득하 였다. LRMS (APCl) 485(100%)[MH+]; HRMS C29H39F2O2 이론치 485.2974, 실측치 485.2959.
실시예 5
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00044
제조예 1로부터의 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 (26.0g, 92mmol) 및 제조예 16으로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(17.4g, 85mmol)을 다이클로로메탄(1000mL)중에 현탁하였다. 트라이에틸아민(14.2mL, 102mmol)을 첨가한 다음, 질소하에 교반하면서 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(54.5mL, 92mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 계속 교반하면서 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 아세트산(5mL)을 첨가하여 마지막 남은 미량의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 시간동안 교반하였다. 10% 탄산칼륨 용액(500mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 유 기층을 분리한 다음, 10% 탄산칼륨 용액(500mL)과 함께 1시간동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메탄 층을 분리하고, 물(3 x 300mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 여과하였다. 이어서, 다이클로로메탄 용액에 다이옥산(50mL)중의 4M 염화수소의 용액을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 조 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. 조 하이드로클로라이드에 아세톤(500mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 비등시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 하이드로클로라이드 염을 여과하여 아세톤(5 x 100mL)으로 세척하였다. 생성물을 아이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 하이드로클로라이드(39.5g)을 수득하였다.
MS(APCl+) 471(M+H)
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ(회전체), 0.35(d,2H), 0.50(m,3.60H), 0.95(m,0.6H), 1.22(s,9H), 1.65(m,0.75H), 1.97(m,0.48H), 2.70(m,1.02H), 2.87(m,0.54H), 3.2(m,0.66H), 3.70(m,0.8H), 3.20-3.40(m,H), 3.57(m,0.66H), 3.65(m,0.24H), 3.80(m,1.5H), 4.30(m,1H), 7.05(m,0.5H), 7.20(m,1.5H), 7.25(m,3.5H), 7.45(m,0.5H), 7.60(m,1H).
[α]25 D = -51.9(c=0.3, MeOH).
실시예 6
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00045
에틸 아세테이트(2mL)중의 제조예 33으로부터의 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-카복실산 (160mg, 0.58mmol) 및 제조예 16으로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(100mg, 0.48mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(140㎕, 0.97mmol) 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(290㎕, 0.48mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 실온으로 가온한 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20mL)과 탄산칼륨 포화용액(2 x 20mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(10mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(99:1:0.1-98:2:0.2-97:3:0.3)를 사용하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 170mg을 무색 오일로서 수득하였다. 생성된 오일을 1,4-다이옥산(3mL)중에 용애시킨 다음, 다이옥산(6mL)중의 4M 염화수소를 서서히 첨가하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 아세톤으로부터 재결정화하여 목적 생성물 110.8mg을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.27-0.56(m,6H), 1.45(m,7H), 1.69- 2.02(m,1H), 2.75(m,2H), 3.14(m,2H), 3.40(m,1H), 3.61(m,1H), 3.77(m,1H), 3.92(m,2H), 4.01-4.17(m,1H), 4.32(dd,1H), 7.05-7.24(m,4H), 7.34(m,3H), 7.62-7.72(m,1H).
LRMS(APCl)457[MH+].
[α]25 D = -53.5(c=0.26, MeOH).
실시예 7
(3R,4S,5S)-1-{[(3R * ,4R * )-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00046
다이클로로메탄(20mL)중의 제조예 36으로부터의 (R*,R*)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(500mg, 1.76mmol)의 냉각된 용액에 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드에 이어 옥살릴 클로라이드(309㎕, 3.53mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류하는 백색 분말을 다이클로로메탄(2 x 10mL)을 사용하여 공비증류하였다. 백색 분말을 다이클로로메탄(10mL)중에 재용해시킨 다음, 실온에서 10분간에 걸쳐 다 이클로로메탄(10mL)중의 [제조예 16에서 제조된] (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(362mg, 1.76mmol) 및 트라이에틸아민(246㎕, 1.76mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 24시간동안 교반하고, 다이클로로메탄(10mL)으로 희석한 다음, 탄산수소나트륨 포화용액(2 x 30mL)으로 분류하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 이를 실리카겔상에서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(99:1:0.1-98:2:0.2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 497mg을 백색 포움으로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.43-0.55(m,6H), 0.75-0.79(m,1H), 1.25(s,9H), 1.87-1.97(m,1H), 2.16-2.66(m,2H), 3.09(t,2H), 3.18-3.30(m,2H), 3.41-3.61(m,2H), 3.80-4.17(m,3H), 6.91-7.09(m,3H), 7.28-7.35(m,3H), 7.47(q,1H).
LCMS(APCl)=471[MH+].
실시예 8
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00047
다이클로로메탄(2.5mL)중의 제조예 1로부터의 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(159mg, 0.49mmol), 제조예 39로부터의 (3R,4s,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(100mg, 0.41mmol), 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(244㎕, 0.41mmol) 및 트라이에틸아민(120㎕, 0.41mmol)의 용액을 3일동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 다이클로로메탄(20mL)으로 희석한 다음, 10% 탄산칼륨 용액(20mL)으로 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(99:1:0.1-96:4:0.4)를 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기 117mg을 무색 오일로서 수득하였다. 생성된 오일을 다이클로로메탄(1mL)중에 용해시킨 다음, 다이에틸에테르(3mL)중의 2M 염화수소로 처리하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 다이에틸 에테르와 공비증류하여 표제 화합물108mg을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.30-0.56(m,6H), 1.48(s,9H), 1.62-1.94(m,1H), 2.64-2.75(m,1H), 3.12(t,2H), 3.40-3.54(m,2H), 3.70-3.96(m,2H), 4.00(m,1H), 4.2(dd,1H), 7.02-7.21(m,1H), 7.65(m,1H).
LRMS(APCl)507[MH+].
[α]25 D = -34.89(c=0.23, MeOH).
실시예 9
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00048
1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50중량% 용액)(0.67mL, 2.0mmol)을 0℃에서 질소하에 다이클로로메탄(25mL)중의 제조예 41로부터의 (3R,4s,5S)-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(267mg, 1.2mmol), 제조예 1로부터의 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(450mg, 1.4mmol), 및 트라이에틸아민(0.48mL, 3.6mmol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완결되자마자, 생성된 균질 용액을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 탄산칼륨 10% 수용액(3 x 20mL)으로 세척하고, 황상나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 ISCO CompanionR 자동정제 시스템을 이용하여 컬럼 크로마토그래피(역상 C-18, 40g RedisepR 카트리지) 하여 정제하였다. MeCN/H2O/TFA(5%/95%/0.1%) 5%:MeCN(100%) 95%로 용출하면서 20분간에 걸쳐 이동상을 구배용출하였다. 정제된 생성물을 1,4-다이옥산(100mL)중에 용해시킨 다음, 다이옥산(20mL)중의 염화수소의 4M 용액을 첨가하였다. 이어서, 용액을 증발 건고시키고, 다이옥산(100mL)중의 염화수소의 4M 용액중에 재용해시킨 다음, 다시 한번 증발 건고시켰다. 이어서, 잔사를 진공중 50℃에서 건조시켜 생성물 클로라이드(391mg)를 백색의 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CD3OD 400 MHz):(회전체), 0.31-0.57(3xd,6H), 0.83-2.08(3xm,2H), 1.55(s,9H), 1.60-2.07(3xm,2H), 2.68-3.20(2xm,2H), 3.20-4.12(m,5H), 4.29(m,1H), 6.95-7.19(m,5H), 7.38-7.85(m,2H).
LRMS(APCl)489[MH+].
[α]25 D = -42.7(c=0.31, MeOH).
실시예 10
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00049
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 33 및 41의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.31-0.57(m,6H), 0.83-2.08(m,2H), 1.42(m,6H), 1.64-2.35(m,2H), 2.65(m,1H), 3.11-4.18(m,7H), 4.35(m,1H), 6.95-7.19(m,5H), 7.38-7.85(m,2H).
LRMS(APCl)475[MH+].
[α]25 D = -39.6(c=0.3, MeOH).
실시예 11
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00050
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 62 및 41의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.23-0.60(m,6H), 1.03-1.98(m,2H), 2.65(m,1H), 3.11-4.18(m,11H), 4.35(m,1H), 6.95-7.19(m,5H), 7.38-7.85(m,2H).
LRMS(APCl)448[MH+].
[α]25 D = +49.7(c=0.3, MeOH).
실시예 12
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00051
1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50중량% 용액)(0.67mL, 2.0mmol)을 0℃에서 질소하에 다이클로로메탄(25mL)중의 제조예 41로부터의 (3R,4s,5S)-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(265mg, 1.2mmol), 제조예 53으로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(0.75mg, 1.4mol) 및 트라이에틸아민(0.48mL, 3.6mmol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완결되자 마자, 생성된 균질 용액을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 용액을 탄산칼륨 10% 수용액(3 x 20mL) 및 3% 수성 시트르산(3 x 50mL)으로 세척하고, 이어서 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트:펜탄(1:9 내지 4:6 구배)으로 용출하면서 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 생성물을 백 색 고체(529mg)로서 수득하였다. 생성물의 일부(300mg, 5.6mmol)를 1,4-다이옥산(20mL)중에 용해시키고, 이어서 다이옥산(80mL)중의 4M 염화수소의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 8시간동안 교반한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 이어서, 잔사를 진공중 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(311mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.36-0.66(m,6H), 0.81-1.97(m,2H), 2.70(m,1H), 3.19-4.05(m,8H), 4.31(m,1H), 6.85-7.31(m,6H), 7.28-7.80(m,2H).
LRMS(APCl)433[MH+].
[α]25 D = -62.2(c=0.3, MeOH).
실시예 13
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-클로로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00052
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 43의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.31-0.57(m,6H), 0.79-1.99(m,2H), 1.45(s,9H), 1.60-2.07(m,2H), 2.68-3.20(m,2H), 3.20-4.12(m,5H), 4.29(m,1H), 7.05-7.29(m,5H), 7.40-7.75(m,2H).
LRMS(APCl)505[MH+].
[α]25 D = -37.6(c=0.3, MeOH).
실시예 14
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(4-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00053
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 48 및 75의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.20-0.57(m,6H), 1.05(t,3H), 1.81(q,2H), 0.79-1.99(m,4H), 1.60-2.07(m,3H), 2.68-3.20(m,2H), 3.20-4.12(m,5H), 4.29(m,1H), 6.81-7.29(m,5H), 7.60-7.74(m,2H).
LRMS(APCl)472[MH+].
[α]25 D = -42.7(c=0.3, MeOH).
실시예 15
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(2,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00054
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 49의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.31-0.55(m,6H), 0.83-1.95(m,2H), 1.50(s,2H), 1.50(s,9H), 1.57-2.01(m,2H), 2.68-3.20(m,2H), 3.12-4.17(m,5H), 4.29(m,1H), 7.04-7.28(m,4H), 7.55-7.72(m,2H).
LRMS(APCl)507[MH+].
[α]25 D = -79.7(c=0.3, MeOH).
실시예 16
(3R,4R,5S)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00055
실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 49 및 53의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.36-0.66(m,6H), 0.81-1.97(m,2H), 2.70(m,1H), 3.19-4.05(m,8H), 4.31(m,1H), 7.05-7.35(m,4H), 7.45-7.65(m,2H).
LRMS(APCl)451[MH+].
[α]25 D = -42.7(c=0.3, MeOH).
실시예 17
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(2,6-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00056
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 44의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.31-0.59(m,6H), 0.83-2.08(m,2H), 1.55(s,9H), 1.60-2.07(m,2H), 2.68-3.20(m,2H), 3.20-4.12(m,5H), 4.29(m,1H), 7.05-7.15(m,4H), 7.45-7.65(m,2H).
LRMS(APCl)507[MH+].
[α]25 D = -77.7(c=0.3, MeOH).
실시예 18
(3R,4R,5S)-4-(2,6-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00057
실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 44 및 53의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.36-0.57(m,6H), 0.81-1.97(m,2H), 2.70(m,1H), 3.15-4.05(m,8H), 4.31(m,1H), 7.05-7.35(m,4H), 7.50-7.63(m,2H).
LRMS(APCl)451[MH+].
[α]25 D = -22.7(c=0.3, MeOH).
실시예 19
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00058
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 46의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ (회전체), 0.31-0.54(m,6H), 0.83-2.08(m,2H), 1.55(s,9H), 1.58-2.09(m,2H), 2.68-3.20(m,2H), 3.25-4.15(m,5H), 4.29(m,1H), 6.95-7.19(m,4H), 7.33(m,1H), 7.38-7.85(m,2H).
LRMS(APCl)489[MH+].
[α]25 D = -81.3(c=0.3, MeOH).
실시예 20
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00059
실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 46 및 53의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)(회전체), 0.36-0.60(m,6H), 0.81-2.01(m,2H), 2.70(m,1H), 3.19-4.05(m,8H), 4.31(m,1H), 6.95-7.15(m,4H), 7.32(m,1H), 7.28-7.80(m,2H).
LRMS(APCl)433[MH+].
[α]25 D = -72.7(c=0.3, MeOH).
실시예 21
(3R,4R,5S)-4-(4-클로로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리 딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00060
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 43 및 62의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD,400 MHz)(회전체), 0.20-0.62(m,6H), 1.03-1.98(m,2H), 2.67(m,1H), 3.09-4.16(m,10H), 4.31(m,1H), 6.95-7.19(m,5H), 7.38-7.85(m,2H).
LRMS(APCl)463[MH+].
[α]25 D = -39.3(c=0.3, MeOH).
실시예 22
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00061
테트라하이드로퓨란(5mL)중의 제조예 74로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸- 4-피리딘-2-일피페리딘-4-올(260mg, 1.26mmol), 제조예 1로부터의 (3R,4S)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(267mg, 0.94mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(181mg, 0.95mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(9mg, 0.07mmol)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, 잔사를 물(5mL)과 에틸 아세테이트(5mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 이 조 잔사를 다이클로로메탄:메탄올(100:0-99:1-97:3-94:6-92:8)에 이어서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용출하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일(11mg)으로서 수득하였다. 이것을 다이옥산중 4M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.32-0.64(m,6H), 0.69-2.42(m,5H), 2.60-3.22(m,5H), 3.47-4.17(m,10H), 4.46(m,1H), 7.00-7.26(m,2H), 7.97(m,1H), 7.53-8.66(m,3H), 8.71(d,1H).
LRMS(APCl)472[MH+].
[α]25 D = -42.46(c=0.35, MeOH).
실시예 23
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00062
다이클로로메탄(2mL)중의 제조예 54로부터의 (3R,4R,5S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트(250mg, 0.48mmol)의 용액에 다이옥산(3.9mL)중의 4M 염산 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27시간동안 교반한 다음, 진공에서 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이어서 이를 다이에틸 에테르로 분쇄하여 목적 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.36-0.66(m,6H), 1.08-2.41(m,2H), 2.66-3.23(m,2H), 3.45-4.10(m,7H), 4.47(m,1H), 7.01-7.24(m,2H), 7.53-7.72(2xq,1H), 7.74-8.22(m,2H), 8.63(m,1H), 8.72(d,1H).
LRMS(APCl)472[MH+].
[α]25 D = -44.00(c=0.37, MeOH).
실시예 24
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00063
실시예 23에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 55의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.27-0.56(m,6H), 0.77-2.06(m,2H), 2.68-3.19(m,2H), 3.40-4.08(m,7H), 4.30(m,1H), 6.98-7.39(m,7H), 7.46-7.64(2xq,1H).
LRMS(APCl)415[MH+].
[α]25 D = -51.81(c=0.47, MeOH).
실시예 25
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00064
다이클로로메탄(2mL)중의 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-올 하이드로클로라이드(135mg, 0.3mmol)의 용액에 트라이에틸아민(85㎕, 0.61mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 교반하고, 부틸알데하이드(54㎕, 0.61mmol)를 첨가한 다음, 생성된 용액을 추가로 20분동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(95mg, 0.45mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 2mL)으로 희석한 다음, 탄산수소나트륨 포화용액(6mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 다이클로로메탄(3 x 2mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 생성된 조 잔사를 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올(100:0-97:3)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(45mg)을 수득하였다. 이어서 이를 다이클로로메탄중에 용해시키고, 다이에틸 에테르중의 2M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.20-0.58(m,6H), 0.65-2.06(m,2H), 1.02(t,3H), 1.47(m,2H), 1.77(m,2H), 2.67-3.20(m,2H), 3.32-4.22(m,9H), 4.32(m,1H), 7.00-7.40(m,7H), 7.54-7.74(m,1H).
LRMS(APCl)471[MH+].
[α]25 D = -60.39(c=0.32, MeOH).
실시예 26
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00065
실시예 25에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 아이소부틸알데하이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.19-0.79(m,6H), 1.10(t,6H), 0.93-2.07(m,2H), 2.16(m,1H), 2.68-4.22(m,11H), 4.32(m,1H), 6.60-7.43(m,7H), 7.56-7.76(m,1H).
LRMS(APCl)471[MH+].
[α]25 D = -71.94(c=0.31, MeOH).
실시예 27
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00066
아세토나이트릴(3mL)중의 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(250mg, 0.55mmol)의 용액에 트라이에틸아민(115㎕, 0.83mmol), 탄산칼륨(151mg, 1.11mmol) 및 1-브로모프로판(55㎕, 0.61mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 물(40mL)과 에틸 아세테이트(40mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 다이클로로메탄:메탄올(100:0-99:1-98:2-97:3-96:4)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(193mg)(70%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 이를 다이옥산중의 4M 하이드로클로라이드로 처리한 다음 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득함으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.20-0.57(m,6H), 1.05(t,3H), 1.81(q,2H), 0.83-2.04(m,2H), 2.69-3.18(2xm,2H), 3.20-4.18(m,9H), 4.31(m,1H), 6.94-7.38(m,7H), 7.51-7.70(m,1H).
LRMS(APCl)457[MH+].
[α]25 D = -62.57(c=0.33, MeOH).
실시예 28
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-3-일피페리딘-4-올 트라이플루오로아세테이트
Figure 112006056054606-PCT00067
에틸 아세테이트(5mL)중의 제조예 62로부터의 (3R,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-카복실산(323mg, 1.16mmol) 및 제조예 51로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-피리딘-3-일피페리딘-4-올(200mg, 0.96mmol)의 용액에 트라이에틸아민(400㎕, 2.88mmol)에 이어 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(570㎕, 0.96mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하고, 탄산칼륨 포화용액(10mL)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이 트(5mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 탄산칼륨 포화용액(2 x 30mL) 및 염수(1 x 30mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 용출제로서 아세토나이트릴:물:트라이플루오로아세트산(5:95:0.1-100:0:0)을 사용하여 역상 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하고, 이를 톨루엔과 공비증류하고, 다이에틸 에테르로 분쇄한 다음, 마지막으로 증발 건고시켜 백색 고체 44mg을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.23-0.60(m,6H), 1.03-2.13(m,2H), 3.06(s,3H), 2.67-3.18(m,2H), 3.30-4.15(m,7H), 4.38(m,1H), 7.10(m,2H), 7.48-7.67(m,1H), 7.89(m,1H), 8.05-8.81(m,3H).
LRMS(APCl)430[MH+].
실시예 29
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리미딘-2-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00068
에탄올(5mL)중의 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클 로라이드(250mg, 0.55mmol), 2-브로모피리미딘(123mg, 0.79mmol) 및 트라이에틸아민(230㎕, 1.65mmol)의 용액을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(5mL)와 물(5mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 다이클로로메탄:메탄올(100:0-99:1-98:2-97:3)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 포움(220mg)(74%)으로서 수득하였다. 이것을 다이옥산중 4M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.36-0.60(m,6H), 0.76-2.10(m,2H), 2.70-3.25(m,2H), 3.63-4.37(m,9H), 6.98-7.44(m,8H), 7.46-7.68(m,1H), 8.64(d,2H).
LRMS(ESI+) = 493[MH+].
[α]25 D = -52.10(c=0.44, MeOH).
실시예 30
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-사이클로부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00069
에탄올을 용매로서 사용하였다는 것을 제외하고는, 실시예 25에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 사이클로부타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.15-0.51(3 x m,6H), 0.58-2.01(m,4H), 2.15-3.13(m,6H), 3.25-4.17(m,8H), 4.25(m,1H), 6.93-7.35(m,7H), 7.47-7.66(m,1H).
LRMS(APCl)469[MH+].
[α]25 D = -61.50(c=0.45, MeOH).
실시예 31
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리딘-2-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00070
톨루엔(4mL)중의 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(200mg, 0.44mmol)의 용액에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(97mg, 1.31mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 2-브로모피리딘(63㎕, 0.66mmol)에 이어 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(40mg, 0.04mmol), (±)1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스핀)(55mg, 0.09mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(4mL)와 물(4mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 생성된 조 잔사를 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올(100:0-96:4)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(160mg)(67%)을 포움으로서 수득하였다. 이어서 이를 다이옥산중의 4M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.38-0.62(m,6H), 0.87-2.14(m,2H), 2.70-3.24(m,2H), 3.51-4.20(m,7H), 4.33(m,1H), 6.58-6.68(m,2H), 6.93-7.62(m,9H), 8.02(m,1H).
LRMS(APCl)471[MH+].
[α]25 D = -44.46(c=0.37, MeOH).
실시예 32
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00071
실시예 27에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.20-0.58(m,6H), 0.77-2.05(m,2H), 2.68-3.19(m,2H), 3.43(s,3H), 3.30-4.20(m,11H), 4.31(m,1H), 6.98-7.38(m,7H), 7.50-7.71(m,1H).
LRMS(APCl)473[MH+].
[α]25 D = -62.03(c=0.32, MeOH).
실시예 33
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피라진-2-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00072
N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중의 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(200mg, 0.44mmol), 2-클로로피라진(75mg, 0.84mmol) 및 트라이에틸아민(122㎕, 0.88mmol)의 용액을 100℃에서 24시간동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 조 잔사를 물(4mL)과 에틸 아세테이트(4mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 생성된 조 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:펜탄(10:90-100:0)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(121mg)(55%)을 포움으로서 수득하였다. 이어서 이를 다이옥산중의 4M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.37-0.60(m,6H), 0.82-2.10(m,2H), 2.70-3.26(m,2H), 3.64-4.21(m,7H), 4.34(m,1H), 6.94-7.43(m,7H), 7.43-7.64(m,1H), 7.90(d,1H), 8.26(m,2H).
LRMS(APCl)493[MH+].
[α]25 D = -46.98(c=0.31, MeOH).
실시예 34
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00073
실시예 31에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 3-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.36-0.57(m,6H), 0.83-2.08(m,2H), 2.69-3.24(m,2H), 3.56-4.23(m,7H), 4.33(m,1H), 6.94-7.62(m,8H), 7.70-7.83(m,2H), 7.98-8.10(m,2H).
LRMS(APCl)492[MH+].
[α]25 D = -33.26(c=0.36, MeOH).
실시예 35
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00074
실시예 31에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 3-클로로피리다진(J. Med. Chem. 30(2), 239, 1987)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.35-0.58(m,6H), 0.73-2.08(m,2H), 2.68-3.24(m,2H), 3.60-4.27(m,7H), 4.30(m,1H), 6.97-8.11(m,10H), 8.50-9.30(2 x d,1H).
LRMS(APCl)493[MH+].
[α]25 D = -36.61(c=0.31, MeOH).
실시예 36
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리미딘-5-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00075
실시예 31에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 5-브로모피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.37-0.60(m,6H), 0.85-2.12(m,2H), 2.70-3.26(m,2H), 3.60-4.22(m,7H), 4.35(m,1H), 6.93-7.43(m,7H), 7.43-7.64(m,1H), 8.52(m,2H), 8.71-9.26(m,1H).
LRMS(APCl)493[MH+].
[α]25 D = -37.45(c=0.25, MeOH).
실시예 37
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-아이소프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00076
실시예 8에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 57의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.37-0.97(m,12H), 1.46(s,9H), 1.33-2.07(m,3H), 2.55-3.05(m,2H), 3.07-4.06(m,8H), 7.05(m,2H), 7.60(m,1H).
LRMS(APCl)437[MH+].
[α]25 D = -26.07(c=0.60, MeOH).
실시예 38
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-(사이클로프로필메틸)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00077
실시예 27에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.20-0.80(m,10H), 0.83-2.02(m,2H), 2.68-3.18(m,2H), 3.19-4.18(m,9H), 4.31(m,1H), 7.00-7.38(m,7H), 7.52-7.71(m,1H).
LRMS(APCl+)=469[MH+].
[α]25 D = -66.40(c=0.28, MeOH).
실시예 39
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00078
에탄올을 용매로서 사용하였다는 것을 제외하고는, 실시예 25에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 24의 화합물 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.18-0.55(m,6H), 0.78-2.20(m,6H), 2.67-3.18(m,2H), 3.30-4.18(m,12H), 4.30(m,1H), 7.00-7.35(m,7H), 7.53-7.71(m,1H).
LRMS(APCl)499[MH+].
[α]25 D = -51.40(c=0.37, MeOH).
실시예 40
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-프로필피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00079
실시예 8에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 59의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 1.45(s,9H), 0.19-1.66(m,15H), 2.49-3.04(m,2H), 3.17-4.05(m,7H), 4.11(m,2H), 7.05(m,2H), 7.59(m,1H).
LRMS(APCl)437[MH+].
[α]25 D = -28.03(c=0.38, MeOH).
실시예 41
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-사이클로프로필-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00080
1M 수산화나트륨 용액(15mL)을 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(200mg, 0.48mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 교반한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류 오일을 메탄올(5mL) 및 아세트산(275㎕, 4.8mmol)중에 용해시킨 다음, [(1-에톡시사이클로프로필)옥시](트라이메틸)실란(580㎕, 2.88mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(90mg, 0.96mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각한 다음, 메탄올(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과한 다음, 여액을 진공에서 농축하였다. 회수된 고체를 1M 수산화나트륨 용액(10mL)과 에틸 아세테이트(10mL)사이에 분배하였다. 상을 분리한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 수득된 조 잔사를 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올(100:0-97:3)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(131mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 다이옥산중의 4M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.20-0.55(m,6H), 1.03(m,4H), 0.76-2.05(m,2H), 2.67-3.18(m,2H), 3.29-4.24(m,8H), 4.30(m,1H), 6.99-7.37(m,7H), 7.54-7.71(m,1H).
LRMS(ESI+)=455[MH+].
[α]25 D = -64.04(c=0.26, MeOH).
실시예 42
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00081
N,N-다이메틸포름아마이드(3mL)중의 실시예 24로부터의 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(200mg, 0.44mmol), 4-클로로피리미딘(Biorg. Chem. 30(3), 188, 2002)(140mg, 0.88mmol) 및 트라이에틸아민(250㎕, 1.80mmol)의 용액을 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 잔사를 에틸 아세테이트(5mL)와 물(5mL)사이에 분 배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 1M 수산화나트륨 용액(2 x 20mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 목적하는 화합물을 황색 포움(192mg)(81%)으로서 수득하였다. 이를 다이옥산중의 4M 염화수소로 처리한 다음 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 다이에틸 에테르로 분쇄하여 고화된 생성물을 생성시킨 다음, 이어서 이를 여과하여 단리시켰다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.32-0.58(m,6H), 0.75-2.08(m,2H), 2.67-3.23(m,2H), 3.60-4.47(m,9H), 6.84-7.40(m,8H), 8.19(t,1H), 8.71(m,1H).
LRMS(ESI+)=493[MH+].
[α]25 D = -54.71(c=0.35, MeOH).
실시예 43
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-사이클로프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00082
실시예 8에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 61의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.19-0.53(m,4H), 0.65-0.99(m,6H), 1.27-1.74(m,2H), 1.47(s,9H), 2.50-3.01(m,2H), 3.15-4.04(m,8H), 7.08(m,2H), 7.49-7.64(m,1H).
LRMS(ESI+)=435[MH+].
[α]25 D = -21.74(c=0.33, MeOH).
실시예 44
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리미딘-4-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00083
실시예 42에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 23의 화합물 및 4-클로로피리미딘(Biorg. Chem. 30(3), 188, 2002)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.45-0.65(m,6H), 1.07-2.50(m,2H), 2.66-3.28(m,2H), 3.79-4.52(m,8H), 6.90-8.26(m,7H), 7.96(m,1H), 8.56(m,1H), 8.73(m,2H).
LRMS(APCl+)=494[MH+].
[α]25 D = -30.35(c=0.30, MeOH).
실시예 45
(3R,4R,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00084
다이클로로메탄(2mL)중의 제조예 63으로부터의 t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-3,5-다이메틸피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트의 용액에 다이옥산(2mL)중의 4M 염화수소의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 다이에틸 에테르(10mL)로 분쇄하고, 여과한 다음, 진공 오븐내에서 건조시켜 표제 화합물(116mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.31-0.76(m,7H), 1.81-2.00(m,1H), 2.65-2.81(m,1.5H), 3.14(t,0.5H), 3.48(m,2H), 3.66-3.81(m,3H), 3.89(m,1H), 4.03(m,1H), 4.34(d,1H), 7.04-7.27(m,4H), 7.46-7.60(m,2H).
LRMS(APCl)451[MH+].
[α]25 D = -65.29(c=0.17, MeOH).
실시예 46
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00085
실시예 45에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 66의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD):(회전체) δH 0.31-0.56(4xd,7H), 0.83-2.06(4xbm,2H), 2.69-2.90(m,1.5H), 3.16(t,0.5H), 3.50(m,2H), 3.56-3.82(m,3H), 3.91(m,1H), 4.05(m,1H), 4.34(d,1H), 7.02-7.23(m,3H), 7.51-7.69(m,3H).
LRMS(APCl)=483[MH+].
[α]25 D = -55.67(c=0.26, MeOH).
실시예 47
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-피리다진-3-일피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00086
실시예 31에 기술된 방법과 유사한 방법으로 실시예 23의 화합물 및 3-클로로피리다진(J. Med. Chem. 30(2), 239, 1987)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.46-0.66(m,6H), 1.02-2.49(m,2H), 2.65-3.28(3xm,2H), 3.78-4.27(m,7H), 4.48(m,1H), 6.98-7.22(m,2H), 7.49-8.29(m,5H), 8.55(d,1H), 8.65(t,1H), 8.73(d,1H).
LRMS(APCl)494[MH+].
[α]25 D = -21.45(c=0.27, MeOH).
실시예 48
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00087
실시예 45에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 69의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.14-0.46(m,6H), 0.42-1.93(m,2H), 2.57-3.03(m,2H), 3.25-3.72(m,6H), 3.76-3.91(m,1H), 4.20(m,1H), 7.07-7.42(m,9H).
LRMS(APCl)413[MH+].
[α]25 D = -122.15(c=0.36, MeOH).
실시예 49
4-((3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-4-하이드록시-3,5-다이메틸피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure 112006056054606-PCT00088
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 1 및 72의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)(회전체) δ 0.31-0.59(m,6H), 0.83-2.08(m,2H), 1.55(s,9H), 1.60-2.07(m,2H), 2.68-3.20(m,2H), 3.20-4.12(m,5H), 4.29(m,1H), 7.05-7.15(m,3H), 7.62-7.73(m,2H), 8.10-8.20(m,2H).
LRMS(APCl)=496[MH+].
[α]25 D = -97.7(c=0.30, MeOH).
실시예 50
(3R,4R,5S)-4-(클로로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00089
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 33 및 43의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD,400 MHz):(회전체), 0.30-0.54(3xd,6H), 0.81-2.18(3xd, 2H), 1.37(m,6H), 1.55-2.28(3xm,2H), 2.65(m,1H), 3.11-4.18(m,7H), 4.31(m,1H), 6.80-7.05(m,5H), 7.30-7.65(m,2H).
LRMS(APCl)=492[MH+].
[α]25 D = -43.8(c=0.35, MeOH).
실시예 51
(3R,4R,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00090
실시예 8에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 39 및 33의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz,CD3OD):(회전체)δ=0.30-0.59(4xd,6H), 1.36-1.41(m, 6H), 1.66-1.98(m,1H), 2.66-2.81(m,2H), 3.12(t,1H), 3.38-3.49(m,3H), 3.61-3.70(m,1H), 3.71-3.83(m,2H), 3.90-4.05(m,2H), 4.35(dd,1H), 7.02-7.31(m,5H), 7.57-7.68(m,1H).
LRMS(APCl)=493[MH+].
[α]25 D = -49.77(c=0.21, MeOH).
실시예 52
(3R,4R,5S)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00091
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 33 및 49의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD,400 MHz):(회전체), 0.34-0.52(3xd,6H), 0.79-1.20(3xm, 2H), 1.39(m,6H), 1.49-2.30(3xm,2H), 2.65(m,1H), 3.19-4.21(m,7H), 4.35(m,1H), 6.80-7.18(m,4H), 7.28-7.75(m,2H).
LRMS(APCl)=493[MH+].
[α]25 D = -49.8(c=0.33, MeOH).
실시예 53
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-일]카보닐}-4-(3-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00092
실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조예 46 및 75의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CD3OD,400 MHz):(회전체), 0.28-0.56(3xd,6H), 0.85-1.98(3xm, 2H), 1.47(m,4H), 1.55-2.05(3xm,2H), 2.55(m,1H), 3.11-4.20(m,7H), 4.31(m,1H), 6.85-7.20(m,5H), 7.35(m,1H), 7.55-7.95(m,1H).
LRMS(APCl)=461[MH+].
[α]25 D = -57.3(c=0.35, MeOH).
제조예 1
(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00093
다이에틸 에테르(60mL)중의 제조예 2로부터의 메틸 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(6.1g, 20.5mmol)의 교반된 용액에 실온에서 무수 질소하에 칼륨 트라이메틸실라놀레이트(3.5g, 24.6mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 24시간동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(60mL)중의 4M 염화수소를 첨가하고, 생성된 혼합물을 무수 질소하에 실온에서 30분동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 염화칼륨을 함유하는 백색 고체(8.4g, 약 100%)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 1.40(9H,s), 3.45(2H,m), 3.90(4H,m), 7.00(2H,m), 7.60(1H,m); LRMS(APCl)284[MH+].
다른 방법(쯔비터이온으로서의 단리)
물(15mL)중의 수산화리튬(0.93g, 39mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란(50mL)중의 제조예 22b로부터의 (4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온(8.63g, 19.5mmol)의 교 반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 물(50mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(4 x 150mL)로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 염화수소 2M 수용액(19.5mL)으로 처리하고, 농축건고시킨 다음, 톨루엔(5 x 50mL)과 공비증류하였다. 잔류하는 백색 고체를 다이클로로메탄(40mL)중에서 분쇄한 다음, 불용성 염화리튬을 여과하여 제거하였다. 이어서, 여액을 증발시켜 생성물(5.05g)을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS m/z(APCl+):284[MH+]; 1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 1.44(s,9H), 3.36(m,2H), 3.64(t,1H), 3.25(dd,1H), 3.88(m,3H), 6.98(t,2H), 7.55(q,1H).
제조예 2
메틸 (3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00094
다이클로로메탄(200mL)중의 제조예 3으로부터의 메틸 (2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴레이트(10g, 50.5mmol) 및 N-(메톡시메틸)-2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민(제조예 4)(10.3g, 50.5mmol)의 교반된 용액에 실온에서 무수 질소하에 트라이플루오로아세트산(0.39mL, 5.1mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 17시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 N-(메톡시메틸)-2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민(제조예 4)(3.9g, 19.2mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.39mL, 5.1mmol)의 추가 분획을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 18시간동안 교반하고, 이어서 중탄산나트륨 포화용액(200mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 75mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 1시간에 걸쳐 100% 에틸 아세테이트 이하까지 선형 구배로 극성을 증가시키면서 펜탄중의 5% 에틸 아세테이트로 용출하면서 예비-충전된 컬럼(이스코(Isco)사의 플래시 크로마토그래피용의 레디셉(Redisep)(상표명) 일회용 컬럼, 40g 컬럼)을 사용하여 자동화된 플래시 컬럼 크로마토그래피 시스템(이스코사의 콤비플래시(CombiFlash)R 분리 시스템 Sg 100c)으로 정제하였다. 잔사를 키랄 HPLC(키랄팩(Chirapak) AD500*80mm 컬럼상에서 주변온도에서 80mL/min의 속도로 95:5 헥산:아이소프로필 알콜을 사용하여 용출)하여 표제 화합물의 목적하는 거울상이성체를 수득하였으며, 이를 본원에서는 거울상이성체 1이라 명명하며, 라세미 표준물을 참고로 키랄 HPLC에 의해 측정하였을 때 ＞99% 거울상이성체 과량의 등명한 오일(6.1g, 80%)로서 가장 빠른 런닝 거울상이성체(running enantiomer)(보유시간 8분)으로 수득되었다. 바람직하지 못한 거울상이성체는 더 느린 용출 성분(거울상이성체 2, 보유시간 8.7분)으로서 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 1.10(9H,s), 2.80(1H,m), 3.00(1H,m), 3.15(3H,m), 3.60(3H,s), 3.80(1H,m), 6.80(2H,m), 7.40(1H,m); LRMS(APCl)298(100%)[MH+].
제조예 3
메틸 (2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴레이트
Figure 112006056054606-PCT00095
N,N-다이메틸포름아마이드(500mL)중의 2,4-다이플루오로신남산(20g, 135mmol)의 용액에 탄산칼륨(90g, 675mmol)에 이어 요오도메탄(21mL, 337.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 7시간동안 교반하고, 물(1L)을 첨가하여 급냉시킨 다음, 다이에틸 에테르(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 1시간에 걸쳐 10% 에틸 아세테이트까지 선형 구배로 극성을 증가시키면서 펜탄중의 2% 에틸 아세테이트로 용출하면서 예비-충전된 컬럼(이스코(Isco)사의 플래시 크로마토그래피용의 레디셉(상표명) 일회용 컬럼, 120g 컬럼)을 사용하여 자동화된 플래시 컬럼 크로마토그래피 시스템(이스코사의 콤비플래시R 분리 시스템 Sg 100c)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20.5g, 77%)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 3.80(3H,s), 6.50(1H,d), 6.85(1H,m), 7.50(1H,m), 7.75(1H,d); LRMS(APCl)216[MNH4 +], 199[MH+].
제조예 4
N-(메톡시메틸)-2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민
Figure 112006056054606-PCT00096
2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민(제조예 5)(4.31g, 27mmol)을 45분간에 걸쳐 메탄올(1.29mL, 31.8mmol) 및 수성 포름알데하이드(37% w/v 2.49mL, 33mmol)의 빙냉된 혼합물에 첨가하였다. 불균질 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음, 고체 탄산칼륨(325메쉬)(1.08g, 13mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 표제 화합물과 미반응 t-부틸[(트라이메틸실릴)메틸]아민의 80:20 혼합물을 무색 오일(5.09g)로서 수득하였다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 제조예 2에 직접 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δH 0.04(s,9H), 1.11(s,9H), 2.27(s,2H), 3.34(s,3H), 4.17(s,2H).
제조예 5
2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민
Figure 112006056054606-PCT00097
본 중간체를 제조하는 절차가 문헌[참조: J. Org. Chem. 53(1), 194, 1988]에 나타나 있다. 다른 절차는 아래와 같다:
무수 질소하에서의 클로로메틸트라이메틸 실란(50g, 408mmol) 및 t-부틸아민(130mL)의 용액을 밀봉관내에서 200℃에서 18시간동안 가열한 다음, 2M 수산화나트륨 용액(700mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 다이에틸 에테르(3 x 100mL)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 질소하에 1기압에서 증류하여 표제 화합물을 등명한 오일(62g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 0.05(9H,s), 1.05(9H,s), 1.95(2H,s).
다른 제조방법
클로로메틸트라이메틸실란(100mL, 730mmol) 및 t-부틸아민(250mL, 2400mmol)을 밀봉된 봄베(bomb)내에 넣은 다음, 18시간동안 격렬히 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 생성된 하이드로클로라이드 염 및 잔류하는 과량의 t-부틸아민의 슬러리를 4M 수산화나트륨 용액(500mL)내에 쏟아 부은 다음, 1시간동안 격렬히 교반하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 물(3 x 500mL)과 함께 결렬히 교반하였다(과량의 t-부틸아민은 매우 수용성이지만, 생성물인 t-부틸-트라이메틸실라닐메틸-아민은 단지 약하게 가용성이다). 잔류 유기층을 황산나트륨상에서 건조하여 필수적으로 순수한 t-부틸-트라이메틸실라닐메틸아민(105.4g)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제없이 제조예 23에 직접 사용되었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 0.05(s,9H), 1.05(s,9H), 1.95(s,2H).
제조예 6
(3R,4s,5S)-1-벤질-4-사이클로헥실-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00098
[제조예 14에 따라 제조하고, 또한 문헌(J. Med. Chem.)에도 기술되어 있는] (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온을 무수 질소 대기하에서 불꽃-건조시킨 플라스크중에서 무수 테트라하이드로퓨란(331mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 2M 용액)(2.42mL, 4.84mmol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 서서히 실온에 도달하게 하였다. 물(1L)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 정지시킨 다음, 에틸 아세테이트(1L)로 희석하였다. 유기층을 분리하여 물(2 x 1L)에 이어 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 여과한 다음, 용액을 증발시켜 황색 오일상 잔사(약 50g)를 수득하였다. 이 물질을 헥산중 10% 아세톤으로 용출하면서 2개의 배치내에서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 1H NMR에 의해 평가하였을 때 약 8%의 잔류 1-벤질-3,5-다이메틸-피페리딘-4-온을 함유하는 목적하는 N-벤질 피페리디놀 중간체가 수득되었다.
제조예 7
(3R,4s,5S)-1-사이클로헥실-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00099
메탄올(762mL)중의 제조예 6으로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-4-사이클로헥실-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(23g, 76mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(24.07g, 381mmol) 및 수산화팔라듐(35%, 40.25g)에 이어 메탄올(20mL)중의 5M 염화수소를 첨가하였다. 반응 플라스크에 콘덴서를 장착한 다음, 오일욕중 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(Celite)R를 통하여 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축한 다음, 5M 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트(약 600mL)로 추출하였다. 유기층을 5M 수산화나트륨 용액으로 4회 세척하고, (생성된 유기층을) 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 여과후, 수성층을 증발시켜 표제 화합물을 백색 분말(11g, 68%)로서 수득하였다. LC-MS 212[MH+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.84(1H,m), 0.83- 0.85[1H,m(불분명)], 1.16(6H,m), 1.63-1.83(6H,m), 2.62-2.29(4H,m).
생성물의 상대 입체화학은 X-선 결정학에 의해 설정하였으며, (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올[J. Med. Chem. 1964, 7, 726]에 대하여 문헌에 보고되어 있는 입체화학에 따른다.
제조예 8
(3R,4s,5S)-1-벤질-4-부틸-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00100
[제조예 14로부터 제조하고, 또한 문헌(J. Med. Chem. 1964,7,726)에도 기술되어 있는] (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(500mg, 2.3mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(15mL)중에 용해시킨 다음, 질소대기하에서 불꽃-건조시킨 환저 플라스크내에 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각하고, 시린지를 통하여 n-부틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 2M 용액)(2.42mL, 4.84mmol)를 첨가한 다음, 실온에 도달하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 물을 첨가하여 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하여 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음 증발시켰다. 생성된 잔사를 다이클로로메탄중 30% 아세톤 이하의 구배로 용매 극성을 증가시키면서 다이클로로메탄중 15% 아세톤으로 용출하면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화 합물(300mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 0.78(6H,d), 0.91(3H,t), 1.00-1.20(2H,m), 1.26-1.33(2H,m), 1.47-1.52(2H,m), 1.80-1.85(2H,m), 1.98-2.03(2H,m), 2.48-2.51(2H,m) 3.43(2H,s), 7.21-7.30(5H,m).
제조예 9
(3R,4s,5S)-4-부틸-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00101
(제조예 8로부터의) (3R,4s,5S)-1-벤질-4-부틸-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(300mg, 1.1mmol)을 메탄올(10mL)중에 용해시켰다. 탄소상 수산화팔라듐(525mg)에 이어 암모늄 포르메이트(237mg, 5.5mmol) 및 2M 염산 용액(1.1mL, 2.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 케이크를 메탄올(500mL)로 세척하면서 셀라이트R를 통하여 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 물로 희석한 다음, 탄산나트륨 포화용액을 사용하여 pH를 약 12로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 증발시켜 표제 화합물(75mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 0.77(6H,d), 0.79-0.81(2H,m), 0.91(3H,t), 1.11-1.96(8H,m), 2.51-2.64(2H,m).
제조예 10
(3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-메틸페닐)피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00102
사이클로헥산(2mL)중의 4-브로모톨루엔(0.80mL, 6.5mmol)의 용액에 무수 질소하에 0℃에서 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(2.5mL, 6.25mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 무수 질소하에 2시간동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(4.5mL)중의 (제조예 11로부터의) t-부틸 (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(300mg, 1.3mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 무수 질소하에 2.5시간동안 교반한 다음, 물(10mL)을 사용하여 0℃로 급냉시켰다. 2M 염산 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출한 다음, 유기층을 딸아 버렸다. 2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성층을 pH 11로 염기화한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 15mL)로 추출하였다. (단지 염기성 수성상의 추출로부터의) 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(136mg, 47%)으로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 0.55(6H,m), 2.00(3H,m), 2.35(3H,s), 5.80(5H,m), 7.10(4H,m); LRMS(APCl) 220(100%)[MH+]; HRMS C14H22O[MH+] 이론치 220.1695 실측치 220.1693.
제조예 11
t-부틸 (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00103
(제조예 14로부터의) (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-피페리딘-4-온을 에탄올(200mL)중에 용해시키고, 이어서 다이-t-부틸 다이카보네이트(5.08g, 23mmol)에 이어 탄소상 수산화팔라듐(탄소상 20%, 200mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40기압 수소하에 위치시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트R 및 아르보셀(Arbocel)R의 패드를 통하여 여과한 다음, 진공에서 농축하여황색 오일을 수득하고, 이를 방치하여 결정화하여 다음 단계(제조예 10)에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가진 표제 화합물(5.2g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.03(6H,d), 1.49 및 1.52[9H, 2 x s(회전체)], 2.48-2.76(4H,m), 4.24-4.53(2H,m).
제조예 12
다이메틸 2,4-다이메틸-3-옥소펜탄다이오에이트
Figure 112006056054606-PCT00104
테트라하이드로퓨란(1.33L)중의 다이메틸 3-옥소펜탄다이오에이트(150.62g, 865mmol)의 용액에 탄산칼륨(325메쉬)(298.8g, 2160mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 45℃로 가열하였다. 온도를 60℃ 이하로 유지하는 속도로 요오도메탄(107.7mL, 1.73mol)을 서서히 첨가하였다. 슬러리를 50-60℃ 사이에서 1시간동안 교반하고, 20℃로 냉각한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란(500mL)으로 세척하고, 합한 여액을 진공에서 농축건고하였다. 조 다이메틸 2,4-다이메틸-3-옥소펜탄디오에이트(179g)을 담황색의 점성 오일로서 정량적으로 수득하였다. 1H NMR은 수득된 물질이 엔올 및 케토 호변이성체 혼합물임을 나타내었으며, 이는 추가의 정제없이 제조예 13에 사용하였다.
MS(APCl-): 201(M+H); 1H NMR(400MHz, CDOD) 1.25(s,6H), 3.65(s,6H).
제조예 13
다이메틸 1-벤질-3,5-다이메틸-4-옥소피페리딘-3,5-다이카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00105
메탄올(1.8L)중의 [제조예 12로부터의] 다이메틸 2,4-다이메틸-3-옥소펜탄다이오에이트(69.9g, 344mmol) 및 벤질아민(37.6mL, 344mmol)의 냉각된(9℃)용액에 1M 염산 용액(69mL, 68.8mmol)을 첨가하였다. 포름 알데하이드(물중 37% 용액)(56.8mL, 760mmol)를 첨가하고, 용액을 3일동안 실온에서 교반한 다음, 농축 건고하였다. 조 다이메틸 1-벤질-3,5-다이메틸-4-옥소피페리딘-3,5-다이카복실레이트(125.7g)를 담갈색 오일로서 수득하였다. GC-MS는 생성된 물질이 91% 순도를 가짐을 나타내었으며, 이를 추가의 정제없이 제조예 14에 사용하였다.
GC-MS:333(M+); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.38(m,5H), 3.64(s,6H), 3.62(s,2H), 3.48(d,2H), 2.21(d,2H), 1.26(s,6H).
제조예 14
(3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온
Figure 112006056054606-PCT00106
조 다이메틸 1-벤질-3,5-다이메틸-4-옥소피페리딘-3,5-다이카복실레이 트(786.0g, dir 2.3mol) 및 1M 염산 용액(11.5L)의 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 25중량% 수산화나트륨 수용액(1.92Kg)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(4 x 4L)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축 건고하여 조 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(475g)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 생성된 물질이 6:1의 목적하는 부분입체이성체:목적하지 않는 부분입체이성체 혼합물임을 나타내었다. 상기 조 물질 205g을 헥산/에틸 아세테이트(20:1 내지 7:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 94.8g의 순수한 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(＞19:1의 부분입체이성체 비) 및 44.8g의 덜 순수한 물질(~8:1 부분입체이성체 비)을 수득하였다. 이들 두가지 물질 모두 무색 오일이었다.
(3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온에 대한 분석 데이터: GC-MS: 217(M+); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.38(m,5H), 3.60(s,2H), 3.15(m,2H), 2.70(m,2H), 2.04(t,J=11.6Hz,2H), 0.93(d,J=6.6Hz,6H).
다른 방법
실시예 13으로부터의 조 1-벤질-3,5-다이메틸-4-옥소-피페리딘 다이카복실산 메틸 에스터(786.0g, dir 2300mmol) 및 1M 수성 염산(11.5L)의 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 25중량% 수성 수산화나트륨(1.92Kg)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(4 x 4L)로 추출하였 다. 합한 유기 추출물을 농축 건고하여 1-벤질-3,5-다이메틸-피페리딘-4-온(475g)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 생성된 물질이 6:1 시스/트랜스 부분입체이성체 혼합물임을 나타내었다.
상기 조 부분입체이성체 혼합물의 일부(15g)를 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용출(25분간에 걸쳐 2-3% 에틸 아세테이트 선형 구배로, 10분간에 걸쳐 3-14% 에틸 아세테이트 선형 구배로, 그리고 14% 에틸 아세테이트에서 용출 완결)하면서 100mL/min의 용매 유량에서 노르말상(normal phase) 레디셉 실리카 카트리지 컬럼(330g)를 사용하는 자동화된 크로마토그래피 정제 시스템을 사용하여 정제하였다. 그 결과 순수한 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(102g, LC-MS에 의하면 99% 이상)이 생성되었다.
LC-MS(ESI+): 218(M+H);
이와 달리, 조 시스/트랜스 혼합물은 목적하는 시스-성분이 풍부하였으며, 이는 다음 절차에 의해 정제하였다:
1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온의 조 시스/트랜스 혼합물(전형적으로는 6:1 시스:트랜스)(45g)을 메탄올(500mL)중의 나트륨 메톡사이드의 5% 용액에 첨가한 다음, 실온에서 6시간동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(30mL)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 추가로 30분동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고한 다음, 다이클로로메탄(500mL)중에 재용해하였다. 불용성 고체를 여과하여 제거한 다음 용매를 증발시켜 1H NMR(정량적 질량 회수)에 의해 확인하였을 때 시스 화 합물이 풍부한 혼합물(96:4 시스/트랜스)을 수득하였다. 반응시간을 더 길게 하여도 추가적으로 더 풍부해지지 않았다. 경우에 따라서는, 상술된 바와 같이 크로마토그래피 정제하여 순수한 시스-생성물을 수득할 수도 있었다.
제조예 15
(3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00107
(제조예 14에서와 같이 제조하였고, 또한 문헌[참조: J. Med. Chem. 7, 726, 1964]에도 보고되어 있는) (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(5g, 23mmol)을 무수 질소 대기하에 불꽃-건조시킨 플라스크내에서 무수 테트라하이드로퓨란(77mL)중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고, 페닐리튬(사이클로헥산-에테르중 2M 용액)(34.6mL, 69mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 서서히 실온에 도달하도록 한 다음, 물(50mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 유기층을 분리한 다음, 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조(황산나트륨)시키고 여과한 다음 증발시켰다. 생성된 잔사를 헥산(1L)중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 ＞90% 순도의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올을 수득하였다.
LRMS: 256(MH+); 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 0.52(6H,d), 2.09-2.24(4H,m), 2.67-2.71(2H,m), 3.54(2H,s), 7.22-7.38.
다른 방법
다이아이소프로필 에테르중의 페닐리튬(2M, 34.5mL, 690mmol)을 무수 다이에틸 에테르(150mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(10.g, 46mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 수용액(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 물(3 x 200mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 여과하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 조 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(12.8g)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성된 조 화합물의 순도는 1H NMR로 확인한 결과 ＞95% 였으며, 이는 제조예 21에 직접 사용하였다.
LC-MS(ESI+): 296(M+H); 11H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.51(d,6H), 2.18(m,2H), 2.30(m,2H), 2.42(m,2H), 3.6(s,2H), 7.15(m,1H), 7.35(m,9H).
제조예 16
(3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00108
제조예 15로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올을 메탄올(156mL)중에 용해시키고, 이어서 암모늄 포르메이트(4.9g, 78mmol) 및 탄소상 수산화팔라듐(8g)에 이어서 다이에틸 에테르중의 2M 염산 용액(11mL, 22mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 수냉각기를 장착한 다음, 반응물을 60℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트R를 통하여 케이크를 1L의 추가의 에탄올로 세척하면서 여과하였다. 합한 여액을 증발시키고, 잔사를 최소량의 물에 용해시킨 다음, 탄산나트륨 포화 용액을 첨가하여 염기성(pH 11)으로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음 농축하여 표제 화합물(3.23g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 0.52(6H,d), 2.03-2.10(2H,m), 2.71-2.77(2H,m), 2.83-2.88(2H,dd), 7.22-7.38(5H,m).
다른 방법
제조예 15로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4- 올(15g, 51mmol)을 메탄올중에 용해시키고, 이어서 Pd(OH)2/(C) 20중량% 물(1.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃/50psi에서 18시간동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 아르보셀 여과제를 통하여 여과하고, 메탄올을 증발시켜 조 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올을 백색 침상결정(9.6g)으로서 수득하였다.
제조예 17
(3S * ,4R * )-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00109
다이에틸 에테르(59mL)중의 제조예 18로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트(5.9g, 22mmol)의 교반된 용액에 실온에서 무수 질소하에 칼륨 트라이메틸실라놀레이트(2.36g, 26mmol)를 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2하에 3시간동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(20mL)중의 4M 염화수소의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 무수 질소하에 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 염화칼륨 잔 사를 함유하는 백색 고체(7.0g)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 1.25(3H,m), 3.25(5H,m), 3.8(2H,m), 4.10(1H,m), 7.20(2H,m), 7.80(1H,m); LRMS (APCl) 256(100%)[MH+]; HRMS C13H15F2O2 [MH+] 이론치 256.1144 실측치 256.1142.
제조예 18
메틸 (3S * ,4R * )-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00110
테트라하이드로퓨란(215mL)중의 제조예 19로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(10.5g, 43mmol)의 교반된 용액에 실온에서 무수 질소하에 요오도에탄(3.8mL, 48mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(8.3mL, 48mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 무수 질소하에 72시간동안 교반하고, 이어서 물(200mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(황산마그네슘)하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 극성을 1:1로 증가시키면서 2:1 펜탄:에틸 아세테이트 혼합물로 용출하면서 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과 표제 화합물을 등명한 오일(7.9g, 68%)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 1.15(3H,m), 2.45(1H,m), 2.55(1H,m), 2.65(1H,m), 2.95(3H,m), 3.15(1H,m), 3.65(3H,s), 3.85(1H,m), 6.80(2H,m), 7.40(1H,m); LRMS (APCl) 270(100%)[MH+].
제조예 19
메틸 (3S * ,4R * )-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00111
에탄올(225mL)중의 제조예 20으로부터의 메틸 (3S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(15g, 45mmol)의 현탁액에 실온에서 무수 질소하에 탄소상 10% 팔라듐(데구사 타입)(1.5g)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50psi의 수소압하에 놓고 밤새 40℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트R를 통하여 여과한 다음 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(10.8g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 2.85(1H,m), 3.15(1H,m), 3.30(2H,m), 3.45(1H,m), 3.65(4H,m), 6.80(2H,m), 7.20(1H,m); LRMS (APCl) 242(100%)[MH+]; HRMS C12H14F2O2 [MH+] 이론치 242.0987 실측치 242.0986.
제조예 20
메틸 (3S * ,4R * )-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00112
다이클로로메탄(5mL)중의 트라이플루오로아세트산(2.42mL, 31.5mmol)의 용액을 0-5℃에서 다이클로로메탄(100mL)중의 N-벤질-N-(메톡시메틸)트라이메틸실릴아민(45.1g, 190mmol) 및 메틸 (2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴레이트(제조예 3)(25.1g, 126mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 유기 용액을 중탄산나트륨 포화용액에 이어서 염수로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔사를 톨루엔:테트라하이드로퓨란 혼합물(11:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(31.6mL, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH 2.80(1H,m), 3.05(3H,m), 3.25(1H,m), 3.62(3H,s), 3.85(1H,m), 4.20(2H,s), 6.55(5H,m), 6.80(2H,m), 7.40(1H,m); LRMS (APCl) 332(100%)[MH+].
제조예 21
(4S)-4-벤질-3-[(2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006056054606-PCT00113
다이클로로메탄(50mL)중의 옥살릴 클로라이드(19mL, 216mmol)를 다이클로로메탄(400mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.4mL)중의 2,4-다이플루오로신남산(20.0g, 108mmol)의 빙냉되고 교반된 현탁액에 0.5시간에 걸쳐 적가하였다(반응으로부터의 개스는 진한 수산화나트륨의 용액으로 제거하였다). 첨가가 완결되자 마자, 반응 혼합물을 실온 이하의 온도로 가온하고, 실온에서 질소하에 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축한 다음, 다이클로로메탄(2 x 50mL)과 함께 공비증류하였다. 생성된 산 클로라이드를 다이클로로메탄(50mL)중에 재용해한 다음, 이 용액을 질소하에서 다이클로로메탄(400mL)중의 염화리튬(23.0g, 540mmol), 트라이에틸아민(76mL, 540mol) 및 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(18.3g, 103mmol)의 격렬히 교반된 용액에 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결되자 마자, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200mL)으로 희석한 다음, 5% 시트르산 용액(500mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조하였다. 다이클로로메탄을 여과하고 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 다이클로로메탄(100mL)중에 재용해한 다음, 생성된 용액을 다이클로로메탄으로 용출하면서 실리카의 플러그(plug)에 통과시켰다. 최종적으로, 여액(1L)을 농축하여 생성물 30.8g을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z(APCl+): 344[MH+]; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.85(dd,1H), 3.36(dd,1H), 4.22(m,2H), 4.80(m,1H), 6.90(m,2H), 7.68(m,5H), 7.68(dd,1H), 7.91(d,1H), 8.01(dd,1H).
제조예 22a
(4S)-4-벤질-3-{[(3R,4S)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온, 및
제조예 22b
(4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006056054606-PCT00114
다이클로로메탄(15mL)중의 제조예 21로부터의 (S)-4-벤질-3-[3-(2,4-다이플 루오로-페닐)-아크릴로일]-옥사졸리딘-2-온(1.70g, 4.95mmol) 및 제조예 4로부터의 N-(메톡시메틸)-2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민(1.60g, 5.94mmol)의 교반된 용액을 트라이플루오로아세트산(0.075mL, 1mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소하에 4.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50mL)으로 희석한 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액(50mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하였다. 다이클로로메탄을 여과 및 증발시켜 부분입체이성체의 조 혼합물을 수득하였다. 펜탄:에틸 아세테이트 80/20 내지 10/90 v/v를 사용하여 구배용출하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 일차적으로 0.74g(1.67mmol)의 (4S)-4-벤질-3-{[(3R,4S)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온을 무색 오일로서, 이어서 0.82g(1.85mmol)의 (4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
(4S)-4-벤질-3-{[(3R,4S)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 - MS m/z(APCl+): 443[MH+]; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.12(s,9H), 2.77(dd,1H), 2.85(m,1H), 3.25(dd,1H), 3.17-3.47(m,1H), 4.15(m,3H), 4.65(m,1H), 6.74(t,1H), 6.82(t,1H), 7.17-7.42(m,6H).
(4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일] 카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 - MS m/z(APCl+): 443[MH+]; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.12(s,9H), 2.72(dd,1H), 2.83(m,2H), 3.20(m,2H), 3.36(t,1H), 4.14(m,3H), 4.29(m,1H), 4.67(m,1H), 6.77(t,1H), 6.85(t,1H), 7.08(m,2H), 7.24(m,3H), 7.43(m,1H).
(4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온의 전체적인 상대 및 절대 입체화학은 에틸 아세테이트/펜탄으로부터 수득된 결정을 X-선 분석하여 측정하였다.
제조예 23
(4S)-4-벤질-3-[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006056054606-PCT00115
다이클로로메탄(50mL)중의 옥살릴 클로라이드(10.82mL, 124mmol)의 용액을 다이클로로메탄(110mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.4㎕, 0.01mmol)중의 (2E)-3-(4-클로로페닐)아크릴산(11.33g, 62.0mmol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반한 후, 용액을 다이클로로메탄(110mL)중의 (4S)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온(9.49g, 53.6mmol), 트라이에틸아민(39.2mL, 282mmol) 및 염화리튬(11.95g, 282mmol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서 서히 가온하고, 2시간동안 교반한 다음, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석한 다음, 5% 시트르산 용액(2 x 150mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 용출제로서 다이클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(14.6g(74%))로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.86(dd,1H), 3.37(dd,1H), 4.23(dd,1H), 4.81(m,1H), 7.21-7.41(m,7H), 7.57(d,2H), 7.87(2xd,2H).
LRMS (APCl) 342[MH+].
제조예 24
(4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006056054606-PCT00116
다이클로로메탄(50mL)중의 제조예 23으로부터의 (4S)-4-벤질-3-[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(5g, 14.62mmol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-[(트라이메틸실릴)메틸]메탄아민(5.24mL, 20.47mmol)의 냉각된 용액에 트라이플루오로아세트산(60㎕, 0.73mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온한 다음, 24시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 용액(80mL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 10분동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트:펜탄(10:50-50:50)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2차 용출 부분입체이성체인) 목적 생성물을 백색의 결정성 고체(733mg(11%))로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.82(m,3H), 3.09-3.25(m,3H), 3.67(dd,2H), 3.98-4.28(m,4H), 4.65(m,1H), 7.03(m,2H), 7.17-7.39(m,12H).
LRMS (APCl) 475[MH+].
제조예 25
메틸 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00117
다이클로로메탄(40mL)중의 제조예 24로부터의 (4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온(2.51g, 5.28mmol) 및 다이메틸 카보네이트(2.22mL, 26.4mmol)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이 드(1.42g, 26.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반한 다음, 다이클로로메탄(50mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물(2 x 40mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하였다. 조 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:펜탄(5:95-20:80)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일(1.61g(79%))로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.67-3.17(m,5H), 3.65(s,3H), 3.53-3.75(m,3H), 7.20-7.40(m,9H).
LRMS (APCl) 330[MH+].
제조예 26
메틸 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00118
빙욕을 사용하여 냉각시킨, 다이클로로메탄(9mL)중의 제조예 25로부터의 메틸 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(0.93g, 2.8mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.46mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 48시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각 한 다음, 트라이에틸아민(0.43mL, 3.1mmol)에 이어 추가의 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.31mL, 2.8mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 다음, 다이클로로메탄으로 희석하고, 물(20mL) 및 5% 수성 시트르산(20mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류 오일을 메탄올(20mL)중에서 1시간동안 환류하였다. 이어서, 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 다이에틸 에테르로 분쇄한 다음 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(0.874g)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 3.64(s,3H), 3.31-3.83(m,6H), 7.36(s,4H).
LRMS (APCl) 240[MH+].
제조예 27
t-부틸 (2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-에노일 카보네이트
Figure 112006056054606-PCT00119
무수 테트라하이드로퓨란(400mL)중의 (2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴산(42.0g, 230mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(37.5mL, 270mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하였다. 트라이메틸 아세틸 클로라이드(30mL, 250mmol)를 20분간에 걸쳐 적가한 다음, 생성된 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 박층 크로마토그래피 분석치는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었으 며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 28
(4S)-4-벤질-3-[(2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006056054606-PCT00120
n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(100mL, 250mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(350mL)중의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(43.55g, 250mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 30분동안 -78℃로 냉각하고, -78℃에서 캐뉼러를 통하여 제조예 27로부터의 t-부틸 (2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-에노일 카보네이트의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 가온하고, 염화암모늄 포화용액(75mL)에 이어 물(50mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 슬러리를 수득하였다. 이 슬러리에 사이클로헥산(178.5mL) 및 t-부틸 메틸 에테르(126mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 수거하고, 진공 오븐중 40℃에서 건조하여 목적 생성물(45.48g, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.82(dd,1H), 3.34(dd,1H), 4.20(m,2H), 4.77(m,1H), 6.84(m,1H), 6.91(t,1H), 7.20-7.33(m,3H), 7.65(m,2H), 7.96(m,3H).
제조예 29
(4S)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006056054606-PCT00121
다이클로로메탄(300mL)중의 제조예 28로부터의 (4S)-4-벤질-3-[(2E)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(46.83g, 140mmol)의 교반된 용액에 실온에서 N-메톡시메틸-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(50.2mL, 210mmol)을 첨가하였다. 용액을 -12℃로 냉각하고, 다이클로로메탄(10mL)중의 트라이플루오로아세트산(1.05mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 포화용액(180mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 다이클로로메탄(180mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 용출제로서 톨루엔:메틸 t-부틸 에테르(12:1)에 이어 다이클로로메탄:메틸 t-부틸 에테르(19:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2차 용출 부분입체이성체인) 표제 화합물(63.0g, 49%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.75(m,3H), 3.12(t,1H), 3.24(m,2H), 3.70(q,2H), 4.13(m,2H), 4.27(q,1H), 4.33(m,1H), 4.67(m,1H), 6.57(m,1H), 6.84(t,1H), 7.13(m,2H), 7.16(m,1H), 7.24-7.41(m,8H).
제조예 30
메틸 (3S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00122
사마리움 트라이플레이트(6.32g, 10mmol)를 실온에서 메탄올(350mL)중의 제조예 29로부터의 (4R)-4-벤질-3-{[(3S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온(63g, 130mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 다이클로로메탄(290mL)에 이어 탄산수소나트륨 포화용액(140mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 15분동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 다이클로로메탄(250mL) 및 물(25mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄(2 x 40mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 온화한 사이클로헥산(300mL)중에 현탁시킨 다 음, 고체의 형성이 나타날 때까지 진탕하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치하였다. 고체를 여과하여 차가운 사이클로헥산(150mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 화합물(38g,87%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.67(t,1H), 2.86(m,1H), 2.93(t,1H), 3.04(m,2H), 3.64(s,3H), 3.65(t,1H), 3.84(m,1H), 6.72(m,1H), 6.80(t,1H), 7.23(m,2H), 7.29-7.38(m,5H).
[α]25 D = -38(c=0.5, MeOH).
제조예 31
메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00123
수산화팔라듐(탄소상 20%, 1g)을 실온에서 에탄올(50mL)중의 제조예 30으로부터의 메틸 (3S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(10g, 30mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50psi에서 24시간동안 수소화시킨 다음, 아르보셀R을 통하여 에탄올(50mL)로 세척하면서 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 목적 화합물을 무색 오일(7.19g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 2.60(s,1H), 2.91(t,1H), 3.08(q,1H), 3.31-3.44(m,1H), 3.50(t,1H), 3.63(m,1H), 3.66(s,3H), 6.76(m,1H), 6.84(m,1H), 7.20(m,1H).
LRMS (EI) 242[MH+].
제조예 32
메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00124
나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.32g, 6.22mmol) 및 아세트산(235㎕, 4.14mmol)을 실온에서 다이클로로메탄(20mL)중의 아세톤(304㎕, 4.14mmol) 및 제조예 31로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(1g, 4.14mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 다이클로로메탄(10mL)으로 희석하였다. 탄산수소나트륨 수용액(2 x 20mL)에 이어 염수(20mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올(99:1-98:2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(1.01g)(86%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10-1.13(m,6H), 2.48(m,1H), 2.72(t,1H), 3.00(q,1H), 3.05-3.12(m,3H), 3.65(s,3H), 3.83(q,1H), 6.73(m,1H), 6.82(t,1H), 7.37(q,1H).
LRMS (APCl) 284[MH+].
제조예 33
(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00125
수산화리튬(171mg, 7.14mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10mL)중의 제조예 32로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-아이소프로필피롤리딘-3-카복실레이트(1.01g, 3.59mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 물(20mL)에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2M 염산 수용액(3.59mL)으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 화합물(686mg)(71%)을 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.42(m,6H), 3.31(m,3H), 3.32(m,1H), 3.57(m,2H), 3.91(m,1H), 7.03(t,2H), 7.55(m,1H).
LRMS (EI) 270[MH+].
제조예 34
메틸 (2Z)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴레이트
Figure 112006056054606-PCT00126
테트라하이드로퓨란중의 18-크라운-6(30g, 110mmol), 비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)(메톡시카보닐메틸)포스포네이트(6mL, 28mmol)의 -78℃ 용액에 칼륨 헥사메틸다이실라지드(톨루엔중 0.5M)(50mL, 25mmol)에 이어 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(4g, 28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 8시간동안 교반한 다음, 24시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화용액(200mL)에 쏟아 부었다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다, 잔사를 용출제로서 펜탄:에틸 아세테이트(99:1-98:2)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(5.1g)(91%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.70(s,3H), 6.05(d,1H), 6.80(m,1H), 6.97(d,1H), 7.69(q,1H).
LRMS (APCl) 199[MH+].
제조예 35
(2Z)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴산
Figure 112006056054606-PCT00127
테트라하이드로퓨란(51mL)중의 제조예 34로부터의 메틸 (2Z)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴레이트(1.3g, 6.56mmol) 및 1M 수산화리튬(314mg, 13.1mmol)의 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 물(10mL)에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(20mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2M 염산 용액(3mL)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수성상을 다이에틸 에테르(2 x 30mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물(1.03g)(86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.09(d,1H), 6.93(m,2H), 6.97(d,1H), 7.66(q,1H).
제조예 36
(3R * ,4R * )-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112006056054606-PCT00128
다이클로로메탄(1mL)중의 제조예 35로부터의 (2Z)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아크릴산(400mg, 2.17mmol) 및 트라이플루오로아세트산(17㎕, 0.02mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 30분간에 걸쳐 제조예 23으로부터의 N-(메톡시메틸)-2-메틸-N-[(트라이메틸실릴)메틸]프로판-2-아민(882mg, 4.35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 24시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 형성된 백색 잔사를 다이에틸 에테르(5mL)로 분쇄한 다음, 고체를 여과하여 목적 생성물(400mg)(65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.46(s,9H), 3.31(s,1H), 3.59(m,1H), 3.69(m,1H), 3.78(d,1H), 3.89(t,1H), 3.97(m,1H), 6.93(m,2H), 7.41(m,1H).
LRMS (APCl) = 284[MH+].
제조예 37
메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00129
다이클로로메탄(20mL)중의 제조예 31로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(500mg, 2.07mmol) 및 포름알데하이드(155㎕, 2.07mmol)의 용액에 실온에서 아세트산(188㎕, 2.07mmol)에 이어 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(659mg, 3.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 다이클로로메탄(10mL)으로 희석한 다음, 탄산수소나트륨 포화용액(40mL)을 사용하여 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물(288mg)(54%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.41(s,3H), 2.68(t,1H), 3.00(m,2H), 3.01(q,1H), 3.11(m,1H), 3.65(s,3H), 3.88(m,1H), 6.78(m,1H), 6.82(t,1H), 7.37(m,1H).
LRMS: m/z APCl+ 256[MH+].
제조예 38
t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-플루오로페닐)-4- 하이드록시-3,5-다이메틸피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00130
제조예 41로부터의 (3R,4s,5S)-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(265mg, 1.2mmol), 제조예 53으로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피폴리딘-3-카복실산(0.75mg, 1.4mmol) 및 트라이에틸아민(0.48mL, 3.6mmol)을 다이클로로메탄(25mL)에 첨가하였다. 교반된 현탁액을 질소하에 냉각한 다음, 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(0.67mL, 2mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 생성된 균질 용액을 실온에서 추가로 6시간동안 교반하였다. 용액을 10% 탄산칼륨 수용액(3 x 20mL) 및 시트르산 3%(3 x 50mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 여과하였다. 이어서, 진공에서 다이클로로메탄을 제거하고, 조 화합물을 에틸 아세테이트:펜탄(10:90)에서 에틸 아세테이트:펜탄(40:80)으로 구배용출하면서 컬럼 크로마토그래피(실리카)에 의해 정제하여 목적 생성물(529mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CD3OD,10mg/mL,400 MHz)(회전체), 0.21-0.58(m,6H), 1.46(s,9H), 0.81-1.97(m,2H), 2.68(m,1H), 4.35(m,1H), 2.93-3.91(m,7H), 4.31(m,1H), 6.90-7.29(m,5H), 7.38-7.85(m,2H).
[α]25 D = -82.7(c=0.3, MeOH).
제조예 39
(3R,4s,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00131
다이에틸에테르(25mL)중의 3,4-다이플루오로브로모벤젠(4.45g, 21mmol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(8.10mL, 20mmol)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 다이에틸에테르(25mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(5.90g, 20mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 포화용액(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하여 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 증발 건고시켰다. 조 생성물을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 용액을 50psi 및 50℃에서 20% 탄소상 팔라듐상에서 18시간동안 수소화하였다. 셀라이트R를 통하여 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건고시켰다. 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 생성물 1.58g(24%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.60(d,6H), 2.21(m,2H), 3.10(m,4H), 7.38(d,2H), 7.05-7.20(m,1H), 7.25(m,1H), 7.30-7.50(m,1H).
LRMS: m/z APCl+ 242[MH+].
제조예 40
(3R,4s,5S)-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00132
다이에틸에테르(20mL)중의 4-플루오로브로모벤젠(4.51g, 0.024mol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(8.40mL, 21mmol)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서, 생성된 4-플루오로페닐리튬 용액을 -78℃에서 다이에틸에테르(20mL)중의 [제조예 14로부터의] (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(6g, 19mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 포화용액(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다 음, 증발 건고시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.51(d,6H), 2.18(m,2H), 2.39(m,2H), 2.71(m,1H), 3.58(s,1H), 3.65(s,2H), 7.12(m,2H), 7.35(m,7H).
LRMS(APCl) 314[MH+].
제조예 41
(3R,4s,5S)-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00133
메탄올(100mL)중의 제조예 40으로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(5.0g, 16mmol)의 용액을 50psi 및 50℃에서 18시간동안 20% 탄소상팔라듐(1.1g)상에서 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트R를 통하여 여과한 다음, 여액을 증발건고하였다. 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 생성물(3.81g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.54(d,6H), 2.18(m,2H), 2.85(m,4H), 7.05(m,2H), 7.20-7.45(m,2H).
LRMS(APCl) 224[MH+].
제조예 42
(3R,5S)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-온
Figure 112006056054606-PCT00134
1M 염산 용액(69mL)을 메탄올(1.8L)중의 제조예 12로부터의 다이메틸 2,4-다이메틸-3-옥소펜탄디오에이트(69.6g, 344mmol) 및 4-메톡시벤질아민(44.81mL, 344mmol)의 용액에 첨가하였다. 포름알데하이드 37% 수용액(56.8mL, 760mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 72시간동안 교반한 다음 증발 건고시켰다. 조 1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸-4-옥소-피페리딘다이카복실산, 다이메틸 에스터(126.2g)를 1M 염산 용액(1735mL)에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 20중량% 수산화나트륨 수용액(400mL, 2.0mol)을 서서히 첨가하였다. 다이클로로메탄(4 x 400mL)으로 혼합물을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발 건고시켜 조 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였으며, 이때 조 물질의 1H NMR은 6:1 시스:트랜스 혼합물임을 나타내었다. 조 부분입체이성체 혼합물의 일부(15g)를 노르말상 레디셉(Redisep)R 실리카 카트리지 컬럼(330g)(용매 유량 100mL/min)을 사용하는 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 35분간에 걸쳐 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2 - 3% 에틸 아세테이트 선형 구배로 용출하고, 10분간에 걸쳐 3 - 14% 에틸 아세테이트 선형 구배 로 용출하고, 14% 에틸 아세테이트로 용출을 완결하면서 정제하였다. 이러한 방법으로 순수한 시스-이성체(10.2g, 99%+ by LCMS)를 담황색 오일로 수득하였으며, 이때 오일은 방치하면 고화되었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.91(d,6H), 2.02(m,2H), 2.75(m,2H), 3.18(m,2H), 3.58(s,2H), 3.95(s,3H), 6.85(d,2H), 7.25(d,2H).
LRMS(APCl) 248[MH+].
제조예 43
(3R,4s,5S)-4-(4-클로로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00135
무수 다이에틸 에테르(200mL)중의 4-클로로요오도벤젠(4.6g, 25mmol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(15.2mL, 20mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이어서, 4-클로로페닐 리튬 용액을 -78℃에서 다이에틸 에테르(25mL)중의 제조예 42로부터의 (3R,5S)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(5.0g, 20mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(50mL)으로 급냉시켰다. 유기상을 분리하여 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트 륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 증발 건고시켜 조 중간체를 수득하였다. 생성된 조 중간체를 무수 다이클로로메탄(150mL)중에 용해하고, 트라이에틸아민(4.0mL, 29mmol)을 첨가한 다음, 용액을 질소하에 0℃로 냉각하였다. 1-클로로에틸클로로포르메이트(3.21mL, 30mmol)를 교반된 용액에 첨가하고, 첨가가 완결되었을 때 혼합물을 추가로 3시간동안 실온에서 교반하였다.
이어서, 혼합물을 10% 탄산칼륨 수용액(3 x 25mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 증발 건고시켰다. 조 잔사를 메탄올(150mL)중에서 환류하에 3시간동안 가열하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(100mL)중에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(5g)을 첨가한 다음, 불균질 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 고체 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건고시켰다. 이어서, 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 생성물(3.90g)을 미세한 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.60(d,6H), 2.25(m,2H), 3.10(m,4H), 7.38(d,2H), 7.55(m,4H).
LRMS(APCl) 240[MH+].
제조예 44
(3R,4s,5S)-4-(2,6-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00136
t-부틸리튬(펜탄중 1.7M)(9.62mL, 16.4mmol)을 -78℃에서 2,6-다이플루오로브로모벤젠(3.0g, 15.5mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 추가로 3시간동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 다이에틸에테르(30mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(2.16g, 12mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이어서 밤새 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 메탄올(100mL)중에 용해한 다음, 용액을 18시간동안 수소화(20% 탄소상 팔라듐상에서 50psi 및 50℃)하였다. 혼합물을 셀라이트R를 통하여 여과하고, 여액을 증발 건고시켰다. 이어서, 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 생성물(1.78g)을 미세한 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.60(d,6H), 2.21(m,2H), 3.10(m,4H), 7.38(d,2H), 7.05-7.20(m,1H), 7.25(m,1H), 7.31-7.50(m,1.20H).
LRMS(APCl) 242[MH+].
제조예 45
(3R,4s,5S)-4-(3-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00137
n-BuLi(헥산중 2.5M)(7.2mL, 18mmol)을 -78℃에서 무수 다이에틸에테르(10mL)중의 3-플루오로요오도벤젠(1.91g, 8.0mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반하고, 이어서, 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 다이에틸에테르(10mL)중의 제조예 42로부터의 (3R,5S)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(1.85g, 7.5mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(25mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 유기상을 분리하였다. 유기상을 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트:사이클로헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물(2.88g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.51(d,6H), 2.18(m,2H), 2.35(m,2H), 2.71(m,2H), 3.58(s,2H), 3.65(s,3H), 7.12(m,3H), 7.35(m,5H).
LRMS(APCl) 344[MH+].
제조예 46
(3R,4s,5S)-4-(3-플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00138
메탄올(25mL)중의 제조예 45로부터의 (3R,4s,5S)-4-(3-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(2.5g, 7.3mmol)의 용액을 50psi 및 50℃에서 18시간동안 20% 탄소상 팔라듐상에서 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트R를 통하여 여과한 다음, 여액을 증발 건고하였다. 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.52g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.59(d,6H), 2.10(m,2H), 2.85(m,5H), 6.95(m,1H), 7.35(m,2H).
LRMS(APCl) 224[MH+].
제조예 47
(3R,4s,5S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00139
t-부틸리튬(펜탄중 1.7M)(33.0mL, 56mmol)을 질소하에서 무수 다이에틸에테르(20mL)에 첨가한 다음, -78℃로 냉각하였다. 온도를 -78℃ 내지 -60℃ 사이의 온도로 유지하면서 무수 다이에틸에테르(25mL)중의 4-메톡시-요오도벤젠(6.89g, 29mmol)의 용액을 t-부틸리튬 용액에 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 이어서, 생성된 4-메톡시페닐리튬 용액을 -78℃에서 무수 다이에틸 에테르(70mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(4.0g, 18mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 적가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 물(3 x 100mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 증발 건고시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 생성물(7.1g)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.51(d,6H), 2.12(m,2H), 2.25(m,2H), 2.61(m,2H), 3.58(s,2H), 3.78(s,3H), 6.85(m,3H), 7.25(m,6H).
LRMS(APCl) 326[MH+].
제조예 48
(3R,4s,5S)-4-(4-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00140
메탄올(100mL)중의 제조예 47로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-4-(4-메톡시페닐)- 3,5-다이메틸피페리딘-4-올(7.1g, 21mmol)의 용액을 18시간동안 탄소상 팔라듐(1.0g)(50psi 및 50℃)상에서 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트R를 통하여 여과한 다음, 여액을 증발건고시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 화합물(3.1g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.52(d,6H), 2.00(m,2H), 2.68(m,4H), 3.78(s,3H), 6.82(d,2H), 7.20-7.60(m,2H).
LRMS(APCl) 235[MH+].
제조예 49
(3R,4s,5S)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00141
다이에틸에테르(20mL)중의 2,4-다이플루오로브로모벤젠(4.51g, 22mmol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(8.40mL, 21mmol)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 다이에틸에테르(25mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4- 온(6.00g, 19mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 포화용액(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하여 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 증발 건고시켰다. 생성물을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 용액을 18시간동안 수소화(20% 탄소상 팔라듐상에서 50psi 및 50℃)하였다. 셀라이트R를 통하여 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건고시켰다. 조 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 생성물 1.78g을 미세한 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.60(d,6H), 2.21(m,2H), 3.10(m,4H), 7.38(d,2H), 7.05-7.20(br,1.00H), 7.25(m,1H), 7.31-7.50(m,1.20H).
LRMS(APCl) 242[MH+].
제조예 50
(3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-피리딘-3-일피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00142
무수 다이에틸 에테르(2mL)중의 3-브로모피리딘(2.4mL, 25mmol)의 냉각된 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)(10mL, 25mmol)의 용액에 첨가하였다. 반 응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(2mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(5.42g, 25mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 반응물을 -20℃로 가온하고, 염화암모늄 포화용액(10mL)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 다이에틸 에테르(4 x 50mL)로 세척하였다. 고체를 다이클로로메탄:메탄올(90:10)중에 재용해시킨 다음, 용액을 염수로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물 4.35g(61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ= 0.56(d,6H), 2.07-2.43(br,4H), 2.79(br,2H), 3.63(br,2H), 7.25-7.46(m,5H), 7.65(br,1H), 7.84(br,1H), 8.47(d,1H), 8.68(br,1H).
LRMS(APCl+)= 297[MH+].
제조예 51
(3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-피리딘-3-일피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00143
에탄올(50mL)중의 제조예 50으로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-피리딘-3-일피페리딘-4-올(3.0g, 10.12mmol) 및 20중량% 탄소상 수산화팔라 듐(0.45g)의 혼합물을 14시간동안 40℃ 및 40psi에서 수소화하였다. 이어서, 아르보셀R을 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 목적 생성물(2.05g)을 회백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ= 0.57(d,6H), 2.12(m,2H), 2.81(t,2H), 2.94(m,2H), 7.27(m,1H), 7.51-7.99(br,1H), 8.48(d,1H), 8.67(br,1H).
LRMS(APCl+)= 207[MH+].
제조예 52
1-t-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00144
에탄올(10mL)중의 제조예 30으로부터의 메틸 (3S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(1.0g, 3.01mmol), 1-메틸사이클로헥사-1,4-다이엔(1.25mL, 11.12mmol) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(0.72g, 3.31mmol)의 용액에 실온에서 탄소상 수산화팔라듐(0.1g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 아르보셀R을 통하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(80mL)와 10% 시트르산 용액(5mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 염수(60mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물 940mg을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.40(s,9H), 3.14-3.25(m,1H), 3.25-3.40(m,1H), 3.48-3.59(m,4H), 3.68-3.89(m,3H), 6.71-6.82(m,2H), 7.15(m,1H).
LRMS(APCl)242[MH+ - BOC+1].
제조예 53
(3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112006056054606-PCT00145
수산화리튬(130mg, 23.5mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10mL)중의 제조예 52로부터의 1-t-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(930mg, 2.72mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 교반하고, 진공에서 농축한 다음, 물(15mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(1 x 25mL)로 추출하였다. 수성층을 2M 염산 용 액(2.7mL)을 사용하여 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 40mL)로 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한 다음, 다이클로로메탄과 공비증류하여 목적 생성물 775mg(87%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(s,9H), 3.23-3.46(m,2H), 3.56-3.65(m,1H), 3.74-3.93(m,3H), 6.75-6.87(m,2H), 7.20(m,1H).
LRMS(APCl)228[MH+ - BOC+1].
LRMS(APCl-) = 326[M-1].
제조예 54
t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00146
테트라하이드로퓨란(20mL)중의 제조예 74로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올(835mg, 4mmol), 제조예 53으로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(1.32mg, 4mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(776mg, 4mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(62mg, 0.4mmol)의 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 조 잔사를 물(15mL)과 에틸 아세테이트(15mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액(15mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:펜탄(10:90-40:60)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 380mg(43%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)(회전체) δ 0.27-0.52(m,6H), 1.46(s,9H), 0.81-1.97(m,2H), 2.68(m,1H), 2.93-3.24(m,2H), 3.38-4.14(m,7H), 4.41(m,1H), 5.50(m,1H), 6.82(m,1H), 6.87-7.36(m,3H), 7.71(m,1H), 8.47(m,1H).
LRMS(APCl)516[MH+].
제조예 55
t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00147
에틸 아세테이트(10mL)중의 제조예 53으로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(1000mg, 3mmol), 제조예 16으로 부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(522mg, 2.54mmol) 및 트라이에틸아민(706㎕, 0.73mmol)의 용액에 0℃에서 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(1.5mL, 2.54mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70mL)로 희석하고, 탄산칼륨 포화용액(2 x 50mL)에 이어 10% 시트르산 용액(1 x 50mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(1 x 50mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:펜탄(10:90-40:60)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 560mg(43%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)(회전체) δ 0.41-0.62(m,6H), 0.94-1.24(m,1H), 1.47(s,9H), 1.65-2.07(m,1H), 2.59-3.02(m,1H), 3.15(m,1H), 3.40-4.15(m,7H), 4.42(d,1H), 6.76-6.85(m,2H), 7.16-7.41(m,6H).
LRMS(APCl)515[MH+].
제조예 56
(3R,4s,5S)-1-벤질-4-아이소프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00148
제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(500mg, 2.3mmol)의 용액에 아이소프로필 리튬(펜탄중 0.7M)(3.6mL, 2.53mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이어서 0℃로 서서히 가온한 다음, 그 온도에서 추가로 30분동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 포화용액(6mL)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(6mL)와 물(6mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(6mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(100:0-99:1-96:4:0.4)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 244mg(41%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.82(d,6H), 0.99(d,6H), 1.88-2.03(m,4H), 2.08(m,1H), 2.48(m,2H), 3.45(m,2H), 7.19-7.34(m,5H).
LRMS(APCl)262[MH+], 244[MH+-H2O].
제조예 57
(3R,4s,5S)-4-아이소프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00149
에탄올(25mL)중의 제조예 56으로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-4-아이소프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(1.42g, 5.44mmol) 및 탄소상 수산화팔라듐(210mg)의 용액을 24시간동안 40℃ 및 40psi에서 수소화하였다. 이어서, 아르보셀R을 통하여 반응 혼합물을 여과한 다음, 에탄올(25mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 목적 생성물 390mg(42%)을 갈색 침상 결정으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ= 0.83(d,6H), 0.99(d,6H), 2.08(m,1H), 2.64(m,4H).
LRMS(APCl) 172[MH+].
제조예 58
(3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-프로필피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00150
테트라하이드로퓨란(7mL)중의 제조예 19로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(500mg, 2.3mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 프로필마그네슘 클로라이드(다이에틸 에테르중 2M)(7.5mL, 15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 염화암모늄 포화용액(6mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 서 서히 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 희석한 다음, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(1 x 40mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0-95:5:0.5)를 사용하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 790mg(66%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(d,6H), 0.90(t,3H), 1.20(m,2H), 1.51(m,2H), 1.87(m,2H), 2.04(m,2H), 2.54(m,2H), 3.47(m,2H), 7.19-7.36(m,5H).
LRMS(APCl)262[MH+], 244[MH+-H2O].
제조예 59
(3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-프로필피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00151
에탄올(10mL)중의 제조예 58로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-프로필피페리딘-4-올(780mg, 3mmol) 및 수산화팔라듐(탄소상 20%, 130mg)의 용액을 24시간동안 40℃ 및 40psi에서 수소화하였다. 이어서, 아르보셀R을 통하여 반응 혼합물을 여과한 다음, 에탄올(10mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 생성물 504mg(98%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.80(d,6H), 0.91(t,3H), 1.21(m,2H), 1.50(m,2H), 1.70(m,2H), 2.70(m,5H).
LRMS(APCl) 172[MH+].
제조예 60
(3R,4s,5S)-1-벤질-4-사이클로프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00152
테트라하이드로퓨란(8mL)중의 제조예 19로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(1.0g, 4.6mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 브로모(사이클로프로필)마그네슘(테트라하이드로퓨란중 0.5M)(28mL, 14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 염화암모늄 포화용액(40mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 물(40mL)로 희석한 다음, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 60mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올(100:0-96:4)을 사용하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 780mg(65%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.35(m,4H), 0.52(m,1H), 0.90(d,6H), 1.95(m,4H), 2.56(d,2H), 3.50(s,2H), 7.20-7.37(m,5H).
LRMS(APCl+)=260[MH+], 242[MH+-H2O].
제조예 61
(3R,4s,5S)-4-사이클로프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00153
에탄올(10mL)중의 제조예 60으로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-4-사이클로프로필-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(780mg, 3mmol) 및 수산화팔라듐(탄소상 20%)(140mg)의 용액을 24시간동안 40℃ 및 40psi에서 수소화하였다. 이어서, 아르보셀R을 통하여 반응 혼합물을 여과한 다음, 에탄올(10mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 목적 생성물 480mg(94%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.35(m,4H), 0.55(m,1H), 0.92(d,6H), 1.72(m,2H), 1.84(m,1H), 2.65(m,4H).
LRMS(APCl+)=170[MH+], 152[MH+-H2O].
제조예 62
(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-카복실산
Figure 112006056054606-PCT00154
테트라하이드로퓨란(10mL)중의 제조예 37로부터의 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-카복실레이트(800mg, 3.13mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬(150mg, 6.27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 진공에서 용매를 농축하였다. 조 잔사를 물(20mL)중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2M 염산 용액(3.13mL)을 사용하여 산성화하였다. 수성상을 증발시키고, 잔사를 톨루엔(6 x 20mL)과 공비증류하여 오일상 잔사(1000mg)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.05(s,3H), 3.41(m,1H), 3.50-3.81(m,3H), 3.91(m,3H), 7.06(m,2H), 7.62(m,1H).
LRMS(APCl+): 242[MH+].
LRMS(APCl-): 240[M-1].
제조예 63
t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-3,5-다이메틸피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00155
다이클로로메탄(2mL)중의 제조예 53으로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산(160mg, 0.49mmol), 제조예 39로부터의 (3R,4s,5S)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(100mg, 0.42mmol), 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(244㎕, 0.41mmol) 및 트라이에틸아민(120㎕, 0.82mmol)의 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20mL)으로 희석한 다음, 탄산칼륨 포화용액(2 x 20mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물 257mg(77%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)(회전체) δ 0.44-0.61(4 x d,6H), 1.47(s,9H), 2.59(t,2H), 3.10(m,2H), 3.51-3.91(m,6H), 4.44(d,2H), 6.82(m,2H), 6.90(m,1H), 7.07-7.15(m,3H).
LRMS(APCl+):551[MH+].
제조예 64
(3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00156
용출제로서 펜탄:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다는 것을 제외하고는, 제조예 40에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리딘-4-온(제조예 14) 및 4-브로모-트라이플루오로메틸벤젠으로부터 33%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.54(d,6H), 1.58(s,1H), 2.12(t,2H), 2.24(m,2H), 2.71(dd,2H), 3.55(s,2H), 7.27-7.36(m,7H), 7.59(d,2H).
LRMS(APCl)364[MH+].
제조예 65
(3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00157
에탄올(10mL)중의 제조예 64로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올(527mg, 1.45mmol), 20% 탄소상 팔라 듐(65mg) 및 다이하이드로톨루엔(570㎕, 5.4mmol)의 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 아르보셀R을 통하여 반응 혼합물을 여과한 다음, 에탄올(100mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 목적 화합물 501mg(87%)을 갈색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.53(d,6H), 1.74(s,2H), 2.07(m,2H), 2.73(t,2H), 2.91(dd,2H), 7.26-7.70(m,4H).
LRMS(APCl)274[MH+].
제조예 66
t-부틸 (3R,4S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-4-({[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00158
제조예 38에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라, 제조예 53으로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 및 제조예 65로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올로부터 94%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)(회전체) δ 0.43-0.60(m,6H), 1.46(s,9H), 2.63(m,2H), 3.14(m,2H), 3.45-3.90(m,6H), 4.44(d,2H), 6.82(m,2H), 6.86(m,1H), 7.16-7.32(m,2H), 7.58(m,2H).
LRMS(EI)583[MH+].
제조예 67
1-t-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00159
다이클로로메탄(5mL)중의 제조예 26으로부터의 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(870mg, 2.8mmol) 및 트라이에틸아민(780㎕, 5.6mmol)의 용액에 다이클로로메탄(5mL)중의 다이-t-부틸 다이카보네이트(610mg, 2.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 5% 시트르산 용액(3 x 20mL) 및 염수(1 x 20mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 정량적 수율로 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(s,9H), 3.07-3.25(m,2H), 3.36(m,1H), 3.58(m,1H), 3.63(s,3H), 3.85(m,2H), 7.17(d,2H), 7.29(d,1H).
LRMS(APCl)340[MH+], 240[MH+-BOC+1].
제조예 68
(3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산
Figure 112006056054606-PCT00160
테트라하이드로퓨란(8mL)중의 제조예 67로부터의 1-t-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(0.98g, 2.88mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬(0.21g, 8.64mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 잔사를 물(8mL)중에 용해시킨 다음, 1M 염산 용액(8.65mL)을 첨가하였다. 현탁액을 다이클로로메탄(2 x 40mL)으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물 705mg(75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(s,9H), 3.17(m,1H), 3.36(m,1H), 3.61(m,2H), 3.88(m,2H), 7.18(d,2H), 7.29(d,2H).
LRMS(APCl)226[MH+-BOC+1].
LRMS(APCl-): 324[M-1].
제조예 69
t-부틸 (3R,4S)-3-(4-클로로페닐)-4-{[(3R,4R,5S)-4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-1-일]카보닐}피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00161
에틸 아세테이트(5mL)중의 제조예 68로부터의 (3S,4R)-1-(t-부톡시카보닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산(250mg, 0.76mmol), 제조예 16으로부터의 (3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올(190mg, 0.91mmol) 및 트라이에틸아민(320㎕, 2.28mmol)의 용액에 실온에서 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%)(540㎕, 1.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하고, 1M 염산 용액(20mL)을 첨가한 다음, 용액을 10분동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 에틸 아세테이트(3mL)로 희석한 다음, 1M 수산화나트륨 용액(6mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 잔사를 용출제로서 펜탄:에틸 아세테이트(90:10-50:50)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 370mg(95%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)(회전체) δ 0.32-0.59(m,6H), 0.64-2.05(m,2H), 2.63(m,1H), 2.79-3.15(2xq,1H), 3.30-4.01(m,7H), 4.42(m,1H), 7.16-7.40(m,9H).
LRMS(APCl)513[MH+], 457[MH+-t-Bu+1], 413[MH+-BOC+1].
제조예 70
(3R,4s,5S)-4-(4-브로모페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00162
n-BuLi(헥산중 2.5M)(7.89mL, 195mmol)을 -78℃에서 다이에틸에테르(150mL)중의 1,4-다이브로모벤젠(4.9g, 20mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이어서, 다이에틸 에테르(25mL)중의 1-(4-메톡시-벤질)-트랜스-3,5-다이메틸-피페리딘-4-온(5.0g, 20mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(50mL)으로 혼합물을 급냉시키고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하여 조 (3R,4s,5S)-4-(4-브로모페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(7.9g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.51(d,6H), 2.18(m,2H), 2.35(m,2H), 2.71(m,2H), 3.58(s,2H), 3.65(s,3H), 7.12(m,3H), 7.35(m,5H).
LRMS(APCl)=404[MH+].
제조예 71
4-[(3R,4s,5S)-4-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-일]벤조나이트릴
Figure 112006056054606-PCT00163
아세토나이트릴(30mL)중의 제조예 70으로부터의 (3R,4s,5S)-4-(4-브로모페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(3.50g, 8mmol), 시안화칼륨(1.05g, 16mmol), 트리스(트라이페닐포스포니오)팔라데이트(1-)(0.462g, 0.4mmol) 및 요오드화구리(1.52g, 8mmol)의 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 셀라이트R를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 여과하였다. 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하고, 이를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(3:97-15:85)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.51g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.51(d,6H), 2.25(m,2H), 2.42(m,2H), 2.79(m,2H), 3.58(s,2H), 3.65(s,3H), 7.12(m,4H), 7.52(d,2H), 8.10(m,2H).
LRMS(APCl)351[MH+].
제조예 72
4-[(3R,4s,5S)-4-하이드록시-3,5-다이메틸피페리딘-4-일]벤조나이트릴
Figure 112006056054606-PCT00164
다이클로로메탄(50mL)중의 제조예 71로부터의 [(3R,4s,5S)-4-(4-아이소시아노페닐)-1-(4-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페리딘-4-올(2.50g, 7.1mmol)의 용액에 -15℃에서 트라이에틸아민(2.0mL, 14mmol)을 첨가하였다. 온도를 -15℃로 유지하면서 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.50mL, 14mmol)를 교반된 용액에 적가한 다음, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여 조 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(150mL)중에서 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 용매를 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(100mL)중에 용해하였다. 탄산칼륨(5g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 이어서 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 잔사를 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 순수한 화합물(1.23g)을 미세한 백색의 침상 결정으로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 0.60(d,6H), 2.25(m,2H), 3.1(m,4H), 7.62(d,2H), 8.15(d,2H).
LRMS(APCl)=232[MH+].
제조예 73
(3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00165
다이에틸에테르(50mL)중의 2-브로모피리딘(4.10mL, 0.024mol)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서, n-BuLi(2.5M/헥산)(10.10mL, 25.3mmol)를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서, 다이에틸에테르(50mL)중의 제조예 14로부터의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페리디논(6.10g, 28.0mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 포화용액(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 물(3 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 7.31g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ= 0.43(d,6H), 2.09-2.30(m,4H), 2.71(d,2H), 3.59(s,2H), 5.48(s,1H), 7.19(m,1H), 7.22-7.42(m,6H), 7.71(t,1H), 8.48(d,1H).
LRMS(APCl+)=297[MH+].
제조예 74
(3R,4s,5S)-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올
Figure 112006056054606-PCT00166
에탄올(50mL)중의 제조예 73로부터의 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸-4-피리딘-2-일피페리딘-4-올(3.0g, 10.12mmol) 및 수산화팔라듐(탄소상 20%)(0.45g)의 혼합물을 14시간동안 40℃ 및 40psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 40psi하에 5시간동안 교반하였다. 아르보셀R을 통해 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 조 잔사를 수득하였다. 용출제로서 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97.5:2.5:0.25-90:10:1)를 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2.05g(99%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.43(d,6H), 2.00(m,2H), 2.84(m,4H), 5.50(br,2H), 7.20(m,1H), 7.33(d,1H), 7.72(t,1H), 8.49(d,1H).
LRMS(ESI+)=207[MH+], 413[2MH+].
제조예 75
(3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112006056054606-PCT00167
진한 수성 염산(10mL)을 제조예 76으로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트(500mg, 1.85mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발 건고시킨 다음, 생성된 잔사를 톨루엔(2 x 50mL)과 공비증류하였다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물 500mg을 회백색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δH 1.10(t,3H), 2.51-2.62(m,2H), 2.69(t,1H), 2.86(t,1H), 3.05(t,1H), 3.10-3.13(m,2H), 3.92(q,1H), 6.80-6.86(m,2H), 7.45(q,1H).
LRMS(APCl)=256[MH+].
제조예 76
메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-1-에틸피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112006056054606-PCT00168
제조예 31로부터의 메틸 (3S,4R)-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트(500mg, 2.07mmol), 에틸 토실레이트(519mg, 2.59mmol) 및 탄산칼륨(573mg, 4.15mmol)의 혼합물을 아세토나이트릴중 70℃에서 16시간동안 질소하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(30mL)중에 용해시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(30mL)을 사용하여 분배하였다. 이어서, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 상기 절차를 2회 실시하였다. 이어서, 2회 반응으로부터의 조 생성물을 합하여 다이클로로메탄:메탄올(99:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 968mg을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δH 1.14(t,3H), 2.55-2.62(m,1H), 2.63-2.68(m,1H), 2.70-2.73(m,1H), 2.95-3.05(m,2H), 3.11(t,1H), 3.69(s,3H), 3.89(q,1H), 6.76(t,1H), 6.83(t,1H), 7.37(q,1H).
LRMS(EI)=270[MH+].
바람직한 실시태양에 따르면, 본 발명의 화합물 및 중간체 화합물, 특히 앞에서 예시된 화합물 및 중간체는 순수한 단리된 형태(pure isolated form)로 입수할 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같이, 순수한 단리된 형태는 그러한 화합물 및/또는 중간체가 다른 입체-특이적 특징을 가진 화합물이 실질적으로 없는 것을 의미한다. 본원에서 정의된 바와 같이, "실질적으로 없는(substantially free)"이란 화합물의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 92%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 보다 더 바람직하게는 적어도 98%, 특히 바람직하게는 적어도 99%가 목적하는 입체-특이적 형태로 존재하는 것을 의미한다.
데이터
실시예 12, 20, 16, 48, 1, 5, 6, 22, 13, 9, 10, 50, 14, 17, 19, 53, 40, 15, 52, 51, 8, 33, 31, 34, 35, 36, 42, 44 및 47의 화합물을 포함한 본 발명에 따른 화합물을 시험하였으며, 프로토콜 E(Protocol E)에 기술된 분석법을 이용하여 시험하였을 때 MC4 수용체에서 약 150nM 미만의 기능성 역가(functional potency)를 나타내는 것으로 확인되었다.
프로토콜 A, B, C 및 D에 기술된 분석법을 이용하여 얻은 본 발명의 화합물에 대한 MCR1, MCR3, MCR4 및 MCR5 EC50 데이터 뿐만 아니라 MCR4 대 MCR3, MCR1 및 MCR5에 대한 그들의 상대적 선택도가 하기 표 5에 예시되어 있다.
Figure 112006056054606-PCT00169
프로토콜 A, B, D 및 E에 기술된 분석법을 이용하여 얻은 본 발명의 화합물에 대한 MCR1, MCR3, MCR4 및 MCR5 EC50 데이터 뿐만 아니라 MCR4 대 MCR3, MCR1 및 MCR5에 대한 그들의 상대적 선택도가 하기 표 6에 예시되어 있다.
Figure 112006056054606-PCT00170

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성체 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112006056054606-PCT00171
    상기 식에서,
    R1은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C5-C8)사이클로알케닐, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹으로서, 이들 각각의 R1 그룹은 -(C1-C4)알킬, -(CH2)m(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)mOR6, -CN, -C(O)OR6, -(CH2)mNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
    R2는 H, OH 또는 OCH3이고;
    R3은 H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C5-C8)사이클로알케닐, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹으로서, 이들중 후자의 10개의 각각의 R3 그룹은 -OH, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -(CH2)nOR6 또는 -(CH2)nNR7R8(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
    R4는 -H, -(C1-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C2-C4)알키닐, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, -(CH2)p(C5)사이클로-알케닐, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되고;
    R5는 -(C1-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C2-C4)알키닐, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, -(CH2)p(C5)사이클로-알케닐, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 융합된 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CH2CH3중에서 선택되며;
    R1 및 R3의 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 또는 S중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 고리 시스템중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 페닐, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, R1은 -(C1-C4)알킬, -(CH2)mOR6, -(CH2)m(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3, CH2CF3, OCF3 또는 OCH2CF3중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 m은 1 또는 2이며;
    R1이 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기 헤테로사이클릭 그룹이 O, N 또는 S 및 이들의 조합중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 페닐, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, R1은 -(C1-C4)알킬, 할로겐, -(CH2)mOR6, CN, CF3, 또는 OCF3 중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 m은 1 또는 2이고;
    R2가 OH이고;
    R3이 H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 -(C1-C2)알킬헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, 이들중 후자의 7개의 각각의 R3 그룹은 OH, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, CN, -(CH2)nOR6 또는 -(CH2)nNR7R8중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
    R4가 H, -(C1-C4)알킬, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3,또는 -OCH2CF3중에서 선택되고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고;
    R5가 -(C1-C4)알킬, -(CH2)p(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, C(O)R6, C(O)OR6, -CONR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3,또는 -OCH2CF3(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)중에서 선택되고;
    R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CH2CH3중에서 선택되고;
    R3의 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N 및 그의 조합중에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택되며;
    R1의 헤테로사이클릭 그룹은 1개의 N을 함유하는 모노사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로서, 이들중 후자의 5개의 각각의 R3 그룹은 OH, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, CN 또는 -(CH2)nOR6중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 n은 0 또는 1이고;
    R6이 H, CH3 또는 CH2CH3이며;
    R3이 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N 및 그들의 조합중에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 5- 내지 6-원 고리 시스템중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, 페닐, -(C1-C2)알킬아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, 상기 각각의 R1 그룹은 -(C1-C4)알킬, 할로겐, -OR6 또는 -CN중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고;
    R2가 OH이고;
    R3이 H, -(C2-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, 후자의 각각의 4개의 R3그룹은 -OH, -(C1-C4) 알킬, -(CH2)n(C3-C5)사이클로알킬, 할로겐, -CN, -OR6 또는 -(CH2)nNR7R8중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고;
    R4가 H, F 또는 Cl중에서 선택되고;
    R5가 F 또는 Cl중에서 선택되고;
    R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CH2CH3중에서 선택되고;
    R3의 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N 및 그의 조합중에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템중에서 선택되며;
    R1의 헤테로사이클릭 그룹은 O 또는 N에서 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템중에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1의 헤테로사이클릭 그룹이 존재하는 경우, 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3의 헤테로사이클릭 그룹이 존재하는 경우, 2개 이하의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112006056054606-PCT00172
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 트랜스 배열이다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    Figure 112006056054606-PCT00173
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 시스 배열이다.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹들의 입체화학이 서로에 대해 트랜스 배열인 화학식 IB의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물:
    화학식 IC
    Figure 112006056054606-PCT00174
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 트랜스 배열이며,
    피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 시스 배열이다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물:
    화학식 ID
    Figure 112006056054606-PCT00175
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 시스 배열이고,
    4 위치에 있는 R1 그룹은 피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들에 대해 트랜스 배열이며,
    R2 그룹은 메틸 그룹들에 대해 시스 배열이다.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹들의 입체화학이 서로에 대해 트랜스 배열인 화학식 ID의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IE의 화합물:
    화학식 IE
    Figure 112006056054606-PCT00176
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹들의 입체화학이 서로에 대해 트랜스 배열이고,
    피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 시스 배열이고,
    4 위치에 있는 R1 그룹은 피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들에 대해 트랜스 배열이며,
    R2 그룹은 메틸 그룹들에 대해 시스 배열이다.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IF의 화합물:
    화학식 IF
    Figure 112006056054606-PCT00177
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    피롤리딘 고리의 3 및 4 위치에 있는 그룹들의 입체화학이 서로에 대해 트랜스 배열이고,
    피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들의 입체화학은 서로에 대해 시스 배열이고,
    4 위치에 있는 R1 그룹은 피페리딘 고리의 3 및 5 위치에 있는 메틸 그룹들에 대해 트랜스 배열이고,
    R2 그룹은 메틸 그룹들에 대해 시스 배열이며,
    R4 및 R5는 페닐 고리의 2 및 4 위치에 있다.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(C1-C4)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜중에서 선택되며, 이때 R1이 CH3, CH2CH3, 할로겐, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3 또는 OCF3중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 n-프로필, i-프로필, n-부틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일 그룹중에서 선택되는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 피리딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐 그룹중에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -H, -(C2-C6)알킬, -(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬(C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭으로서, 후자의 4개의 각각의 R3그룹이 -OH, -(C1-C4)알킬 또는 -OR6 중에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, R6은 -H, CH3 또는 CH2CH3이며, R3이 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기 헤테로사이클릭 그룹이 2개 이하의 N 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 6-원 고리 시스템인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸메틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, F 또는 Cl중에서 선택되며, R5가 F 또는 Cl중에서 선택되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 치환체를 갖는 페닐 그룹이, R4 및 R5 그룹이 각각 독립적으로 F 또는 Cl중에서 선택되는 2,4-치환된 페닐 그룹; 또는 R4가 H이고 R5가 F 또는 Cl인 4-일치환된 페닐 그룹인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 치환체를 갖는 페닐 그룹이 4-클로로페닐 또는 2,4-다이플루오로페닐 그룹중에서 선택되는 화합물.
  24. 제 16 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 IF를 갖는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일 그룹이고;
    R2가 OH이고;
    R3이 H이고;
    R4가 H 또는 F중에서 선택되며;
    R5가 F 또는 Cl중에서 선택되는 화학식 IC의 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    실시예 12, 16, 24 및 48의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물중에서 선택되는 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 피리딘-2-일 그룹이고;
    R2가 OH이고;
    R3이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피라지닐, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 그룹중에서 선택되는 헤테로사이클릭 그룹이며;
    R4 및 R5가 모두 F인 화학식 IC의 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    실시예 31, 34, 35, 42 및 47의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물중에서 선택되는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 또는 피리딘-2-일이고;
    R2가 OH이고;
    R3이 t-Bu, i-Pr 또는 Et이며;
    R4 및 R5가 모두 F인 화학식 IC의 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    실시예 1, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 40, 50, 51, 52 및 53의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물중에서 선택되는 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    실시예 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 22, 24, 31, 34, 35, 40, 42, 47, 48, 50, 51, 52 및 53의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물중에서 선택되는 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    실시예 1, 5, 9, 12 및 13의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물중에서 선택되는 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    [1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(4-하이드록시-3,5-다이메틸 -4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논으로도 알려져 있는 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 및 그의 약학적으로 허용되는 산염, 수화물 또는 용매화물중에서 선택되는 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서,
    [1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(4-하이드록시-3,5-다이메틸-4-페닐-피페리딘-1-일)-메타논 HCl 염으로도 알려져 있는 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-t-부틸-4-(2,4-다이플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3,5-다이메틸-4-페닐피페리딘-4-올 하이드로클로라이드인 화합물.
  35. 하기 화학식 II 및 III을 커플링 반응시켜 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    Figure 112006056054606-PCT00178
    화학식 III
    Figure 112006056054606-PCT00179
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  36. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 치료제를 더 포함하는 약학 조성물.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 부가적인 치료제가 PDE5 억제제; NEP 억제제; 선택적 D3 또는 D4 작용제 또는 조정자; 에스트로겐 수용체 조정자 및/또는 에스트로겐 작용제 및/또는 에스트로겐 길항제; 테스토스테론 대체제, 테스토스테론 또는 테스토스테론 임플란트; 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 치료제중에서 선택되는 하나 이상의 치료제인 약학 조성물.
  39. 제 36 항에 있어서,
    상기 부가적인 치료제가 PDE5 억제제 또는 NEP 억제제인 약학 조성물.
  40. 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 또는 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  41. 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 비만 및 당뇨를 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체, 또는 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  42. 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 비만 및 당뇨를 치료하는데 사용되는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 또는 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  43. 효과량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 또는 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여함을 포함하여 여성의 성기능장애, 남성의 발기부전증, 비만 및 당뇨를 치료하는 방법.
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