ES2318615T3 - N-(4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo(4,5-c)quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida, una composicion farmaceutica que la comprende y uso de la misma. - Google Patents

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Abstract

N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, una composición farmacéutica que la comprende y uso de la misma.
Los modificadores de la respuesta inmunitaria (MRI) incluyen compuestos que poseen una potente actividad inmunoestimulante, incluidas, entre otras, actividades antiviral y antitumoral. Ciertos MRI ejercen su actividad inmunoestimulante induciendo la producción y secreción de citocinas tales como, por ejemplo, IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1 y MCP-1. Ciertos MRI son pequeñas moléculas orgánicas tales como las descritas en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 4.689.338; 4.929.624; 5.266.575; 5.268.376; 5.352.784; 5.389.640; 5.482.936; 5.494.916; 6.110.929; 6.194.425; 4.985.815; 5.175.296; 5.367.076; 5.395.937; 5.693.811; 5.741.908; 5.238.944;
5.939.090; 6.245.776; 6.039.969; 6.083.969; 6.245.776; 6.331.539; y 6.376.669; y las publicaciones PCT WO 00/
76505; WO 00/76518; WO, 02/46188, WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193 WO 02/46194 y WO 00/76519.
Entre otros MRI de molécula pequeña se incluyen derivados de purinas (tales como los descritos en las patentes de EE.UU. Nº 6.376.50 y 6.028.076), compuestos heterocíclicos pequeños (tales como los descritos en la patente de EE.UU. 6.329.381) y derivados de amida (tales como los descritos en la patente de EE.UU. 6.069.149).
Entre otros MRI se incluyen moléculas biológicas grandes, tales como secuencias oligonucleotídicas. Algunas secuencias oligonucleotídicas MRI contienen dinucleótidos de citosina-guanina (CpG) y se describen en, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 6.1994.388; 6.207.646; 6.239.116; 6.339.068; y 6.406.705. Otras secuencias nucleotídicas MRI carecen de CpG y se describen en, por ejemplo, la solicitud de patente internacional Nº WO 00/75304.
Mediante la estimulación de ciertos aspectos del sistema inmunitario, así como la supresión de otros aspectos (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 6.039.969 y 6.200.592), los MRI se pueden usar para tratar muchas enfermedades. Por ejemplo, el MRI de pequeña molécula imiquimod es útil para el tratamiento de las verrugas externas genitales y perianales causadas por el papilomavirus humano [Tomai y col., Antiviral Research 28(3) 253-264 (1995)]. Ejemplos de otras enfermedades que se pueden tratar usando compuestos MRI incluyen, entre otros, el carcinoma de células basales, el eccema, la trombocitopenia esencial, la hepatitis B, la esclerosis múltiple, enfermedades neoplásicas, psoriasis, artritis reumatoide, herpes simple de tipo I y herpes simple de tipo II.
Los compuestos MRI pueden modular la inmunidad mediada por células a través de la inducción de la secreción de ciertas moléculas reguladoras del sistema inmunitario tales como las citocinas. Por ejemplo, entre las citocinas inducidas por imiquimod o resiquimod se incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1 y MCP-1 [véase, por ejemplo, Tomai y col., Antiviral Research 28 (3): 253-64 (1995); Megyeri y col., Molecular and Cellular Biology 15(4): 2207-18 (1995)].
Los compuestos MRI también pueden modular la inmunidad humoral mediante la estimulación de la producción de anticuerpos por las células B. Además, se ha demostrado que varios MRI son útiles como adyuvantes de vacunas (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 6.083.505 y 6.406.705).
Elucidar y diferenciar el mecanismo biológico y la vía de señalización subyacente a las actividades de varios compuestos MRIF ayudaría en gran medida en la identificación y desarrollo de nuevos compuestos MRI y procedimientos de tratamiento usando estos compuestos.
Se ha descubierto que muchos compuestos MRI actúan a través de vías del receptor similares a Toll (TLR), incluidas las vías mediadas por TLR6 y TLR7.
En el presente documento se desvelan procedimientos de identificar un compuesto MRI que activa una vía de señalización celular mediada por TLR. El procedimiento incluye (a) exponer un cultivo celular positivo a TLR a un compuesto problema y mediar una respuesta celular mediada por TLR; (b) exponer un cultivo celular negativo para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por TLR; y (c) identificar el compuesto problema como un MRI si la respuesta celular en el cultivo celular positivo para TLR es mayor que la respuesta celular del cultivo celular negativo para TLR. En ciertas formas de realización, los procedimientos pueden identificar agonistas de TLR6. En otras formas de realización, los procedimientos pueden identificar agonistas de TLR7.
En el presente documento también se desvelan procedimientos de identificar un antagonista de MRI que inhibe una vía de señalización celular mediada por TLR. El procedimiento incluye (a) exponer un primer cultivo celular respondedor a MRI a un compuesto MRI y medir una respuesta celular mediada por TLR; (b) exponer un exponer un segundo cultivo celular respondedor a MRI a un compuesto MRI y a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por TLR; y (c) identificar el compuesto problema como un antagonista de MRI si la respuesta celular en el primer cultivo celular es superior a la respuesta celular del segundo cultivo celular.
En el presente documento también se desvelan compuestos identificados como agonistas de TLR y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos identificados como agonistas de TLR o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se desvelan compuestos para usar en un procedimiento para provocar una respuesta celular mediada por TLR en una célula que expresa un TLR. El procedimiento incluye (a) seleccionar un compuesto identificado como agonista de TLR; y (2) administrar a la célula el compuesto en una cantidad que afecta a al menos una vía de señalización celular mediada por TLR. En ciertas formas de realización, los procedimientos incluyen seleccionar y administrar un agonista de TLR6. En otras formas de realización, los procedimientos incluyen seleccionar y administrar un agonista de TLR7.
En el presente documento también se desvelan compuestos para usar en un procedimiento para tratar un organismo que padece un trastorno tratable mediante modulación de una respuesta celular mediada por TLR. El procedimiento incluye (a) seleccionar un compuesto identificado como agonista de TLR; y (b) administrar al organismo el compuesto en una cantidad eficaz para modular una vía de señalización celular mediada por TLR. En ciertas formas de realización, los procedimientos incluyen seleccionar y administrar un agonista de TLR6. En otras formas de realización, los procedimientos incluyen seleccionar y administrar un agonista de TLR7.
Se hace referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, reivindicaciones y figuras adjuntas. En varios lugares de la especificación se proporciona orientación a través de una lista de ejemplos. En cada caso, la lista citada sirve como grupo representativo.
En el presente documento se desvelan procedimientos para detectar compuestos que actúan como agonistas de TLR. En el presente documento también se describen procedimientos para identificar compuestos que actúan como antagonistas de TLR Se puede emplear un compuesto identificado como agonista de TLR6 o como agonista de TLR7 para provocar una respuesta celular mediada por TLR6 o mediada por TLR7, respectivamente. Tales respuestas celulares incluyen, entre otras, alterar la producción de citocinas, activación de NF-\kappaB y expresión de marcadores co-estimuladores. De acuerdo con esto, en el presente documento también se describen compuestos para usar en procedimientos para tratar un organismo que padezca un trastorno tratable mediante la modulación de una respuesta celular mediada por TLR6 o mediada por TLR7. Entre estos trastornos se incluyen enfermedades neoplásicas, enfermedades mediadas por Th1, enfermedades mediadas por Th2 y enfermedades infecciosas (p. ej., enfermedades víricas, enfermedades bacterianas, enfermedades fúngicas, enfermedades parasitarias, enfermedades por protozoos, enfermedades mediadas por priones y similares).
Para los fines de esta invención, los términos siguientes tendrán los significados que se indican.
"Agonista" se refiere a un compuesto que puede combinarse con un receptor (p. ej., un TLR) para producir una respuesta celular. Un agonista puede ser un ligando que se une directamente al receptor. Como alternativa, un agonista se puede combinar con un receptor de forma indirecta mediante, por ejemplo, (a) la formación de un complejo con otra molécula que se una directamente al receptor, o (b) resultando, por otro lado, en la modificación de otro compuesto de modo que el otro compuesto se una directamente al receptor. Un agonista puede referirse a un agonista de un TLR concreto (p. ej., un agonista de TLR6).
"Vía de señalización celular" se refiere a una cascada de actividad bioquímica que liga bioquímicamente una interacción agonista-receptor con una respuesta celular a la unión agonista-receptor (p. ej., producción de citocinas).
"Negativo dominante" se refiere a una variante de una proteína natural en la que la variante se ha alterado para poseer al menos una actividad natural. Como ejemplo no limitante, una variante negativa dominante de una proteína receptora se puede unir a su pareja de unión normal (p. ej., un ligando) pero no pude estimular una segunda actividad que resulta normalmente de la unión receptor-ligando (p. ej., transmite una señal celular).
"Expresar/Expresión" se refiere a la capacidad de una célula para transcribir un gen estructural, que tiene como resultado un ARNm, y, a continuación, la traducción del ARNm para formar una proteína que proporciona a la célula una función biológica detectable.
"Inhibir" se refiere a cualquier reducción mensurable de la actividad biológica. Por tanto, como se usa en la presente memoria descriptiva, se puede hacer referencia a "inhibir" o "inhibición" como un porcentaje de un nivel normal de actividad.
"Imiquimod" se refiere a 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
"Antagonista de MRI" se refiere a cualquier compuesto que inhibe la actividad biológica que normalmente resulta de la exposición de una célula respondedora a MRI a un compuesto MRI.
"Compuesto MRI" se refiere a un compuesto que altera el nivel de una o más moléculas inmunitarias reguladoras, por ejemplo citocinas o marcadores co-estimuladores, cuando se administran a una célula respondedora a MRI. Entre los compuestos MRI representativos se incluyen moléculas orgánicas pequeñas, derivados de purina, compuestos heterocíclicos pequeños, derivados de amida y secuencias oligonucleotídicas que se han descrito en lo que antecede.
"Célula respondedora a MRI" se refiere a cualquier célula que exhibe una respuesta celular cuando se expone a un compuesto MRI.
"Resiquimod" se refiere a 4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5 c] quinolina-1-etanol.
"Mediada por TLR" se refiere a una actividad biológica o bioquímica que es el resultado de la función del TLR. Se puede hacer referencia a una actividad biológica o bioquímica concreta como mediada por un TLR concreto (p. ej., "mediada por TLR6" o "mediada por TLR7").
"Positivo para TLR" se refiere a un cultivo celular seleccionado para proporcionar una función detectable mayor de un TLR concreto (p. ej., "positivo para TLR6" o "positivo para TLR7") que un correspondiente cultivo celular negativo para TLR (p. ej., "negativo para TLR6" o "negativo para TLR7"). Un cultivo celular positivo para TLR puede exhibir una función TLR mayor de lo normal, por ejemplo sobre expresión de la función TLR en comparación con un cultivo celular negativo para TLR que exhibe una función TLR generalmente normal. Como alternativa, un cultivo celular positivo para TLR puede exhibir una función TLR generalmente normal o menor a lo normal, por ejemplo un cultivo celular que exhibe una función TLR generalmente normal en comparación con un cultivo celular negativo para TLR que exhibe una función TLR inhibida.
"Negativo para TLR" se refiere a un cultivo celular seleccionado para proporcionar una función menos detectable de un TLR concreto (p. ej., "negativo para TLR6" o "negativo para TLR7") que un correspondiente cultivo celular positivo para TLR (p. ej., "positivo para TLR6" o "positivo para TLR7"). Un cultivo celular negativo para TLR puede exhibir una función TLR menor de lo normal, por ejemplo una función TLR inhibida en comparación con un cultivo celular positivo para TLR que exhibe una función TLR generalmente normal. Como alternativa, un cultivo celular negativo para TLR puede exhibir una función TLR generalmente normal o mayor a lo normal, por ejemplo un cultivo celular que exhibe una función TLR generalmente normal en comparación con un cultivo celular positivo para TLR que exhibe una función TLR mayor a lo normal.
Ciertas células del sistema inmunitario (p. ej., células presentadoras de antígeno o "CPA") reconocen antígenos extraños, algunos de los cuales pueden ser potencialmente dañinos para el huésped y desencadenar una respuesta inmunitaria contra los antígenos. Los receptores similares a Toll (TLR) son una familia de receptores del sistema inmunitario que permite a las células del sistema inmunitario reconocer patrones moleculares específicos presentados por antígenos extraños. Los patrones moleculares normalmente se denominan patrones moleculares asociados con patógenos ("PMAP"). Los TLR incluyen un dominio extracelular que contiene un dominio rico en leucina y un dominio citoplasmático que se asemeja al dominio citoplasmático del receptor de la interleucina 1.
La activación de los diversos TLR induce una serie de efectos biológicos, que incluyen la secreción de citocinas y de péptidos antimicrobianos. Las citocinas son importantes moléculas reguladoras del sistema inmunitario e incluyen, entre otras, TNF-\alpha, IFN-\alpha y las interleucinas. Las citocinas actúan sobre los receptores celulares y regulan actividades celulares tan diversas como el crecimiento celular, la diferenciación celular, la muerte celular, el proceso inflamatorio y la migración celular.
El descubrimiento de diferentes TLR ha conducido a la identificación de vías de señalización que conectan los receptores con los efectos biológicos de su activación. La proteína citoplásmica MyD88 se ha identificado como un miembro de las vías de señalización celular que también incluyen varios TLR. La proteína MyD88 tiene un dominio receptor de IL-1 similar al del dominio citoplásmico de los TLR. El dominio receptor de IL-1 de MyD88 y el dominio citoplásmico de TLR interaccionan cuando el TLR se une a un ligando y, a su vez, hacen que otras proteínas citoplásmicas (p. ej., IRAK y TRAF6) interaccionen. La cascada de señales que comienza con la unión de un agonista a un TLR y su transmisión a través de IRAK y TRAF6 activa, en último término, la NF-kB, que estimula la transcripción de varios genes, incluidos los que codifican citocinas tales como TNF-\alpha, IL-6 e IL-12.
Muchos compuestos MRI comparten una serie de actividades celulares, muchas de las cuales se conservan en todas las especies, por ejemplo la regulación por incremento de los marcadores co-estimuladores, la inducción de citocinas pro-inflamatorias en células monolitos/macrófagos y la activación de los reguladores de la transcripción NF-\kappaB y AP-1. Al identificar los agonistas de TLR, incluidos, entre otros, compuestos MRI, también se pueden identificar compuestos que tienen utilidad profiláctica o terapéutica para ciertas afecciones que son tratables mediante la inducción de una respuesta inmunitaria a través de uno o más TLR.
Una variante dominante negativa de un TLR puede emplearse para identificar agonistas de los TLR. En la Tabla 2 se muestra cómo el uso de una variante dominante negativa de TLR6 (TLR6DN) o TLR7 (TLR7DN) puede usarse para identificar un agonista de TLR6 o TLR7, respectivamente. Dos grupos de células THP-1 se transfeccionaron con un vector en el que se había clonado un constructo codificador de una variante dominante negativa de un TLR (generalmente TLRDN). Un grupo de células se transfeccionó con un vector que incluía un constructo TLR6DN, el otro grupo se transfeccionó con un vector que incluía un constructo TLR7DN. Las células THP-1 son células monolitos humanas derivadas de tejido de leucemia monolítica aguda y se sabe que exhiben una mayor producción de TNF-\alpha tras la estimulación con agonistas de TLR tales como zimosán (un agonista conocido del TLR6) o LPS (un agonista conocido de TLR4). Como control, las células THP-1 también se transfeccionaron con un vector que carece de un constructo de TLR dominante negativo.
Los transfeccionados se cultivaron y expusieron a varios estímulos. LPS, zimosán y resiquimod, un compuesto MRI. El efecto de las variantes dominantes negativas se evaluó midiendo la medida hasta la que la producción de TNF-\alpha, tras la exposición a un estímulo, se inhibió en células transfeccionadas con un TLRDN en comparación con las células transfeccionadas con un vector control. TLR6DN inhibió la producción de TNF-\alpha tras la estimulación con zimosán, un agonista conocido de TLR6, y requisimod, pero no inhibió materialmente la producción de TNF-\alpha cuando se estimuló con el agonista de TLR4 LPS. TLR7DN inhibió la producción de TNF-\alpha tras la estimulación con LPS y requisimod, pero no inhibió materialmente la producción de TNF-\alpha cuando se estimuló con zimosán.
La tabla 3 ilustra que el efecto no es específico del tipo de célula huésped. El constructo TLR6DN se transfeccionó a células RAW 264.7, una línea de células macrófagos de ratón conocida porque produce TNF-\alpha tras estimulación con un agonista de TLR. Como en las células THP-1, la producción de TNF-\alpha por las células RAW 264.7 transfeccionadas con TLR6DN se inhibió hasta una extensión mucho mayor cuando se estimuló con zimosán o requisimod que cuando se estimuló con el agonista de TLR7 LPS.
Por tanto, una variante dominante negativa de un TLR puede emplearse para identificar un agonista del TLR. El uso de TLR6DN se puede utilizar para confirmar que un agonista conocido de TLR6, como el zimosán, actúa a través de TLR6. TLR6DN también se puede usar para identificar agonistas adicionales de TLR6, tales como compuestos MRI, incluido, entre otros, requisimod. De igual forma, TLR7DN se puede usar para confirmar que un agonista conocido de TLR7 actúa a través de TLR7. TLR7DN también se puede usar para identificar agonistas adicionales de TLR7, tales como compuestos MRI, incluido, entre otros, requisimod. Un experto en la técnica reconocerá que una amplia gama de potenciales compuestos MRI pueden seleccionarse de este modo para identificar agonistas de cualquier TLR para el que se puede construir y expresar un TLRDN.
Un agonista de TLR también se puede identificar empleando anticuerpos específicos de TLR que neutralizan la función TLR. La tabla 4 muestra que se pueden usar anticuerpos anti-TLR6 para inhibir específicamente la producción de TNF-\alpha mediada por TLR6. Cuando se preincuban células RAW 264.7 con anticuerpos anti-TLR6 y después se incuban con varios estímulos, la producción de TNF-\alpha inducida por agonistas conocidos de TLR6 peptidoglucano y zimosán, es inhibida por los anticuerpos en mayor medida que la producción de TNF-\alpha en respuesta a los agonistas de TLR4 LPS. Además, la estimulación de la producción de TNF-\alpha por varios compuestos MRI también es fuertemente inhibida por la presencia de los anticuerpos anti-TLR6, de modo que estos compuestos MRI se identifican como agonistas de TLR6.
La sobreexpresión de un TLR también se puede usar para identificar un agonista de TLR. La Tabla 5 muestra que la sobreexpresión de TLR6 o de TLR7 puede convertir a las células RAW 264.7 en más sensibles a la inducción MRI de la producción de TNF-\alpha. Específicamente, las células RAW 264.7 se pueden transfeccionar con un vector que codifica un TLR (p. ej., TLR6 o TLR7) expresado a partir de un fuerte promotor eucariótico. Cuando se incuban con varias concentraciones de resiquimod, las células RAW 264.7 pueden exhibir una mayor estimulación de la producción de TNF-\alpha en comparación con las células RAW 264.7 no transfeccionadas estimuladas con resiquimod. Para ambos cultivos de transfectantes con sobreexpresión de TLR, la extensión hasta la cual se estimula la producción de TNF-\alpha disminuye a medida que la concentración de resiquimod aumenta (Es decir, la curva dosis-respuesta se desplazó hacia abajo). Por tanto, resiquimod es un agonista de cada TLR6 y TLR7: Los datos también muestran que, en una célula dada, la inducción de la producción de TNF-\alpha por resiquimod está limitada por la extensión hasta la cual la célula expresa TLR.
La tabla 6 muestra que un amplio espectro de compuestos MRI puede inducir activación de NF-\kappaB a través de TLR7. Las células HEK293, derivadas de células renales embrionarias humanas, pueden co-transfeccionarse con (1) un vector control o un vector constructo que incluya TLR7, y (2) un indicador de NF-\kappaB-luciferasa. El indicador de NF-\kappaB-luciferasa proporciona una señal de luciferasa tras la activación de NF-\kappaB en una célula transfeccionada. Por tanto, la actividad de NF-kB mediada por TLR7 se puede detectar mediante la exposición de las células transfeccionadas con el vector y las células transfeccionadas con el constructo de TLR7 a un compuesto MRI y, después, comparando la señal de luciferasa de las células transfeccionadas con el vector con la señal luciferasa de las células transfeccionadas con el constructo de TLR7.
La tabla 6 muestra que varios compuestos MRI estimulan la actividad de NF-\kappaB en células transfeccionadas en diversos grados, que varía desde más de un incremento por 12 veces en la activación de NF-\kappaB sobre las células transfeccionadas con sólo el vector.
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Ensayos
La presente invención proporciona ensayos que se pueden usar para descubrir nuevos compuestos MRI que pueden activar o inhibir al menos una vía Toll. Los ensayos descritos a continuación son formas de realización candentes de la invención.
En el presente documento se desvelan procedimientos para identificar un compuesto MRI que activa al menos una vía Toll, en el que los procedimientos incluyen determinar si un compuesto concreto provoca una respuesta celular mediada por TLR. Un modo por el que se puede realizar esto es mediante la eliminación o reducción de la actividad de al menos un TLR en una célula y la medición del efecto resultante de la eliminación del TLR en al menos una respuesta celular mediada por TLR.
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Los procedimientos incluyen la transfección de una célula respondedora a MRI con una variante dominante negativa de un TLR para eliminar o reducir de forma cuantificable la actividad mediada por TLR tras la exposición de la célula transfeccionada a un compuesto MRI.
Una variante dominante negativa (TLRDN) se puede construir de diversas formas. En algunas formas de realización se puede efectuar un TLRDN mediante la alteración del dominio citoplasmático de la proteína, de modo que se altere la unión entre el TLR y sus parejas de unión citoplásmica. En otras formas de realización, el TLR se puede alterar para romper la unión entre TLR-agonista. Con independencia del cambio específico realizado en el TLR, una variante dominante negativa no podrá transmitir al menos una señal celular mediada por TLR cuando se expone a un agonista de TLR.
Una mutación resultante en un TLRDN puede ser una mutación puntual, una deleción o una inserción. Una deleción o inserción puede ser de cualquier tamaño. En algunas de estas formas de realización, la mutación puede ser no conservadora. En otras formas de realización, la mutación puede ser conservadora. En otras formas de realización más, la mutación a nivel de ADN puede formar un codón de terminación, que tiene como resultado una proteína truncada. Como alternativa, la mutación puede causar un desplazamiento en el marco de lectura que cambia la secuencia de aminoácidos en dirección 3' desde la mutación de desplazamiento de marco.
Un procedimiento para identificar un compuesto MRI que activa una vía de señalización celular mediada por TLR incluye exponer un cultivo celular positivo para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por TLR; exponer un cultivo celular negativo para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por TLR; e identificar el compuesto como compuesto MRI si la respuesta celular en el cultivo celular positivo para TLR es mayor que la respuesta celular del cultivo celular negativo para TLR.
La etapa de exponer un cultivo celular positivo para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por TLR puede incluir exponer un cultivo celular respondedor a un MRI control (p. ej., células transfeccionadas con un vector nulo) al compuesto problema, medir la respuesta celular mediada por TLR del cultivo control y comparar la respuesta celular del cultivo problema positivo para TLR a la respuesta celular del cultivo control. De igual forma, la etapa de exponer un cultivo celular negativo para TLR a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por TLR puede incluir exponer un cultivo celular respondedor a un MRI control al compuesto problema, medir la respuesta celular mediada por TLR en el cultivo control y comparar la respuesta celular del cultivo problema negativo para TLR a la respuesta celular del cultivo control. No obstante, con experiencia, un experto en la técnica puede desarrollar suficiente familiaridad con un ensayo concreto de modo que es posible que el uso explícito de controles no sea siempre necesario para identificar un compuesto MRI usando los procedimientos de la presente invención.
El procedimiento puede estar diseñado para identificar compuestos que activen cualquier TLR concreto. Para producir un cultivo celular positivo para TLR, un cultivo celular negativo para TLR o ambos para cualquier TLR concreto pueden emplearse procedimientos de rutina. El procedimiento puede diseñarse para identificar un compuesto que activa una vía de señalización celular mediada por TLR6. El procedimiento puede diseñarse para identificar un compuesto que activa una vía de señalización celular mediada por TLR7.
El cultivo celular positivo para TLR puede incluir células que proporcionan una respuesta celular mediada por MRI superior a lo normal. Por ejemplo, el cultivo celular positivo para TLR puede incluir células que han sido modificadas genéticamente, tal como mediante transfección, para proporcionar una respuesta mediada por MRI superior a lo normal cuando se estimula con un MRI. Tales modificaciones genéticas pueden incluir proporcionar copias adicionales de los genes estructurales de TLR de modo que las células transfeccionadas sobreexpresan el TLR. Adicionalmente, la sobreexpresión de un TLR puede resultar de la clonación del gen de TLR relevante bajo el control de una o más secuencias reguladoras transcripcionales.
El cultivo celular positivo para TLR puede incluir células transfeccionadas que sobreexpresan TLR6. Como alternativa, el cultivo celular positivo para TLR puede incluir células transfeccionadas para sobreexpresar TLR7. Las células que expresan o sobreexpresan un TLR pueden prepararse mediante varias técnicas estándar (véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2001)). En formas de realización en las que el cultivo celular positivo para TLR proporciona una respuesta celular mediada por TLR mayor de lo normal, el cultivo celular negativo para TLR puede incluir células que proporcionan un nivel generalmente normal de respuesta celular mediada por TLR. Como alternativa, loas cultivos celulares negativos para TLR pueden incluir células que proporcionan una respuesta celular mediada por TLR menor de lo normal.
Como alternativa, el cultivo celular positivo para TLR puede incluir células que proporcionan una respuesta celular general. El cultivo celular negativo para TLR puede incluir células que proporcionan una respuesta celular mediada por TLR menor de lo normal. El cultivo celular negativo para TLR puede incluir células que se han modificado genéticamente para proporcionar la respuesta celular mediada por TLR menor de lo normal cuando se estimulan con un MRI. Por ejemplo, el cultivo celular negativo para TLR puede incluir células que se han transfeccionado con un vector que codifica una variante de TLR dominante negativa, incluidos, entre otros, TLR6DN y TLR7DN. Como alternativa, el cultivo celular negativo para TLR puede incluir células que se han transfeccionado con vectores que incluyen constructos antisentido de un TLR para inhibir, al menos parcialmente, la expresión del TLR. Véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2001).
Como alternativa, el cultivo celular negativo para TLR puede incluir uno o más componentes inhibidores que interfieren en (1) la unión del compuesto problema con el TLR o (2) la capacidad del TLR para transmitir una señal celular tras su unión a un agonista (es decir, el compuesto problema. Por ejemplo, el cultivo celular negativo para TLR puede incluir un anticuerpo que se une específicamente al TLR (en general, un anticuerpo anti-TLR), de modo que inhibe, al menos parcialmente, la respuesta celular mediada por TLR. La generación de un anticuerpo que se une específicamente a una diana concreta se considera rutinaria para un experto en la técnica. Por tanto, un anticuerpo anti-TLR puede usarse para proporcionar un cultivo celular negativo para TLR de acuerdo con los procedimientos de la presente invención. Como alternativa, se puede usar un anticuerpo anti-TLR6 para proporcionar un cultivo celular negativo para TLR6. El anticuerpo anti-TLR puede añadirse al cultivo celular antes del compuesto problema o puede añadirse con el compuesto problema. El anticuerpo anti-TLR puede ser policlonal o monoclonal. La concentración final del anticuerpo en el cultivo celular puede variar de aproximadamente 0,01 \mug/ml a aproximadamente 100 \mug/ml. Las células del cultivo celular pueden pre-incubarse con el anticuerpo anti-TLR de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 48 horas antes de la adición del compuesto de ensayo.
La respuesta celular mediada por TLR puede incluir la producción de al menos una citocina, incluidas TNF-\alpha, IFN-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, MCP-1, o cualquier combinación de las mismas. La respuesta celular mediada por TLR puede incluir la activación de NF-\kappaB. La respuesta celular mediada por TLR puede incluir la producción de uno o más marcadores co-estimuladores, incluidos CD40, CD80, CD86, y CCR7.
En el presente documento también se desvelan procedimientos para identificar compuestos MRI que activan al menos una vía de señalización celular mediada por TLR, en los que los procedimientos comprenden el uso de ratones con deficiencia de TLR (ratones defectivos). Con ratones defectivos, los compuestos MRI pueden identificarse por sus efectos a nivel de todo el organismo. Técnicas para generar tales ratones están bien establecidas en la técnica y un experto en la técnica podría crear fácilmente tales ratones. Véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2001). Como alternativa, se pueden solicitar ratones defectivos específicos a medida en varios servicios comerciales tales como en Genious Targeting Laboratory, Inc. (Stony Brook, NY).
Al usar ratones defectivos en TLR6 y/o TLR7, el compuesto puede administrarse al ratón y, después de un periodo de incubación adecuado, se pueden analizar los efectos sobre el ratón. Los efectos se pueden analizar, en ciertas de estas formas de realización, midiendo los niveles de citocinas en la sangre de los ratones tratados. Se pueden aislar ciertos tipos celulares en los ratones tratados y la producción de citocinas o la activación de NF-\kappaB pueden determinarse mediante procedimientos conocidos.
Normalmente, las células en las que se ha inhibido, al menos parcialmente, la expresión de TLR6 y/o TLR7 exhiben una reducción de al menos un 20% en la medida en la que la administración del compuesto MRI estimula la actividad mediada por MRI (p. ej., la producción de citocinas o la activación de NF-\kappaB) en comparación con las células no transfeccionadas estimuladas con la misma concentración del compuesto de ensayo. Las células pueden exhibir una reducción de al menos un 50% en la medida en la que la administración de un MRI estimula la actividad mediada por MRI. En otras formas de realización se observa una reducción de al menos un 80%.
Como se ha indicado en lo que antecede, los procedimientos desvelados en la presente memoria descriptiva pueden emplearse para identificar agonistas de cualquier TLR deseado. Un experto en la técnica puede crear un cultivo celular positivo para TLR o un cultivo celular negativo para TLR para cualquier TLR concreto usando los procedimientos descritos en lo que antecede.
El procedimiento puede diseñarse para identificar un agonista de TLR6 empleando un cultivo celular con sobreexpresión de TLR6 como cultivo celular positivo para TLR6, un cultivo celular no modificado como cultivo celular negativo para TLR6 y medir la respuesta celular mediada por TLR6 en cada cultivo celular tras la estimulación con un compuesto problema. En una forma de realización alternativa de identificación de un agonista de TLR-6, el procedimiento puede emplear un cultivo celular sin modificar como cultivo celular positivo para TLR-6 y bien un cultivo celular TLR6DN o un cultivo celular que incluya anticuerpos anti-TLR6 como cultivo celular negativo para
TLR6.
El procedimiento puede diseñarse para identificar un agonista de TLR76 empleando un cultivo celular con sobreexpresión de TLR7 como cultivo celular positivo para TLR7, un cultivo celular no modificado como cultivo celular negativo para TLR7 y medir la respuesta celular mediada por TLR7 en cada cultivo celular tras la estimulación con un compuesto problema. En una forma de realización alternativa de identificación de un agonista de TLR-7, el procedimiento puede emplear un cultivo celular sin modificar como cultivo celular positivo para TLR-7 y bien un cultivo celular TLR7DN o un cultivo celular que incluya anticuerpos anti-TLR6 como cultivo celular negativo para TLR7.
La presente invención también desvela compuestos identificados como compuestos MRI sobre la base del carácter del compuesto como agonista de un TLR. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son agonistas de TLR6 o agonistas de TLR7. La presente invención también describe composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto que es un agonista de TLR, o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos agonistas de TLR. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más componentes adicionales, incluido un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más adyuvantes, uno o más compuestos farmacéuticamente activos (es decir, los agonistas de TLR pueden servir como adyuvante).
También se desvelan procedimientos de identificar un antagonista de MRI que inhibe una vía de señalización celular mediada por TLR. Tales procedimientos incluyen exponer un primer cultivo celular respondedor a MRI a un compuesto MRI y medir una respuesta celular mediada por MRI; exponer un exponer un segundo cultivo celular respondedor a MRI a un compuesto MRI y a un compuesto problema y medir una respuesta celular mediada por MRI; e identificar el compuesto problema como un antagonista de MRI si la respuesta celular en el primer cultivo celular es superior a la respuesta celular del segundo cultivo celular.
El cultivo celular respondedor a MRI puede incluir células que expresan de forma natural uno o más TLR. Como alternativa, el cultivo celular respondedor a MRI puede incluir células de cualquiera de los cultivos positivos a MRI descritos en lo que antecede. Un antagonista de MRI que sea un agonista de un TLR concreto puede identificarse empleando un cultivo celular positivo para TLR concreto en el presente procedimiento. Por ejemplo, un antagonista de un MRI agonista de TLR7 se puede identificar usando un cultivo celular positivo para TLR7 tal como un cultivo celular que incluya células diseñadas para sobreexpresar TLR7 cuando se exponen a un compuesto MRI.
Como con los procedimientos de identificación descritos en lo que antecede, la identificación de compuestos antagonistas MRI puede incluir el uso de un cultivo celular control contra el que se comparan la respuesta celular mediada por TLR del primer cultivo celular respondedor a MRI y del segundo cultivo celular respondedor a MRI. No obstante, de nuevo de un modo similar a los procedimientos descritos en lo que antecede, un experto en la técnica puede desarrollar suficiente familiaridad con el ensayo que realizar un control para cada ensayo puede convertirse en algo innecesario.
La concentración del compuesto problema que se analiza mediante los procedimientos anteriores puede variar de aproximadamente 0,001 \muM a aproximadamente 100 \muM. El cultivo celular puede incubarse con el compuesto problema de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas. La densidad de las células incubadas con el compuesto que se va a analizar puede ser de 1 x 10^{4} a 1 x 10^{7} células/ml.
Los niveles de citocinas se determinan usando un ensayo ELISA comercialmente disponible. Como alternativa, los niveles de citocinas se determinan usando técnicas tales como detección y cuantificación de anticuerpos (p. ej., citometría de flujo, transferencia de tipo western, inmunohisto/citoquímica) y bioensayos (p. ej., ensayo de citotoxicidad L929 en el que la cantidad de muerte celular es directamente proporcional a la cantidad de TNF-\alpha en la muestra). Véase, por ejemplo, Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons, Inc. (2001).
La citocina que se analiza puede ser el TNF-\alpha. Los niveles de TNF-\alpha se pueden determinar mediante ensayo ELISA. Dado que el nivel mínimo de detección para este ensayo es de 40-80 pg/ml, el análisis se considera sospechoso si el nivel de TNF-\alpha tras estimulación es inferior a 100 pg/ml y el experimento se debe repetir.
Las células respondedoras a MRI usadas en los procedimientos descritos en lo que antecede pueden proceder de plantas o de animales, en particular de organismos vegetales. Las células respondedoras a MRI pueden proceder de mamíferos tales como, entre otros, seres humanos, roedores, perros, gatos, ovejas, vacas o conejos. Estas células respondedoras a MRI pueden incluir, entre otras, monolitos, macrófagos, células de Langerhans, células dendríticas y células B. Las células respondedoras a MRI pueden proceder de líneas celulares establecidas tales como RAW 264.7, THP-1 o HEK293.
Los genes de TLR utilizados en los procedimientos pueden derivar de una variedad de fuentes vegetales y animales, incluidos mamíferos tales como, entre otros, seres humanos, roedores, perros, gatos, ovejas, vacas o conejos.
La expresión de un TLR concreto en células empleadas en los procedimientos de la presente invención puede ser el resultado de la expresión génica natural en las células. Las células que expresan de forma natural TLR incluyen células RAW 264.7, células THP-1, células HEK293, monolitos, células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Como alternativa, la expresión de un TLR concreto puede ser el resultado de la modificación genética de las células. Las células modificadas de este modo pueden expresar de forma natural o pueden carecer de la expresión natural del TLR concreto. La expresión de un TLR concreto en células empleadas en los procedimientos de la presente invención puede estar a un nivel superior, inferior, similar o igual al nivel de expresión normal del TLR en concreto en la línea celular concreta.
En los procedimientos descritos en lo que antecede se pueden analizar muchas citocinas y/o marcadores co-estimuladores diferentes. Entre las citocinas mensurables se incluyen TNP-\alpha, IFN-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1 y MCP 1 y MCP 1. Entre los marcadores mensurablemente co-estimuladores adecuados se incluyen CD40, CD80, CD86 y CCR7.
Un compuesto identificado como agonista de TIR o antagonista de TLR mediante cualquiera de los procedimientos descrito en lo que antecede, o identificados mediante cualquier otro procedimiento, puede emplearse para provocar respuestas celulares mediadas por TLR. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "provocar" incluye la regulación por incremento o regulación por disminución de una respuesta celular concreta. Un compuesto identificado como agonista de TIR o antagonista de TLR mediante cualquiera de los procedimientos descrito en lo que antecede, o identificado mediante cualquier otro procedimiento, también puede usarse para tratar un organismo que tiene una afección tratable mediante modulación de una respuesta celular mediada por TLR.
Procedimientos para provocar respuestas celulares mediadas por TLR
En la presente memoria descriptiva se describen procedimientos para provocar una respuesta celular mediada por TLR mediante manipulación de una vía de señalización mediada por TLR. Ciertas respuestas celulares mediadas por TLR provocadas por los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen inducción de la producción de citocinas; otras respuestas celulares incluyen inhibir la producción de ciertas citocinas.
También se describe un procedimiento para provocar al menos una respuesta celular mediada por TLR en una célula respondedora a MRI mediante la administración a las células respondedoras a MRI de un compuesto MRI que afecta a al menos una vía de señalización celular mediada por TLR.
El compuesto MRI puede ser cualquier compuesto MRI adecuado. En ciertas formas de realización, compuestos MRI adecuados incluyen imidazopiridina aminas; imidazonaftiridina aminas; aminas imidazotetrahidronaftiridina; tiazoloquinolina aminas; tiazolonaftiridina aminas; imidazotienopiridinas; oxazoloquinolina aminas; o imidazoquinolina aminas, incluidas, entre otras, imidazoquinolina aminas con puentes en 1,2, imidazoquinolina aminas sustituidas con sulfonamido; imidazoquinolina aminas sustituidas con urea; o imidazoquinolina aminas sustituidas con heteroariléter. Entre los compuestos MRI específicamente adecuados se incluyen N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5 c]piridin-1-il)butil]metanosulfonamida; N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida; 1-{2-[3-(3-piridil)propoxi] etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; 4-amino-2-butil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-etanol; 2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina; N [4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida (el compuesto de la reivindicación 1); o 4-amino-2-(etoximetil)-\alpha,\alpha-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5 c]quinolin-1-etanol hidrato.
Entre los compuestos MRI adecuados también se incluyen los derivados de purina, compuestos heterocíclicos pequeños, derivados de amida y secuencias oligonucleotídicas que se han descrito en lo que antecede.
La respuesta celular mediada por TLR puede incluir la producción de al menos una citocina, incluidas TNF-\alpha, IFN-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, MCP-1, o cualquier combinación de las mismas. La respuesta celular mediada por TLR puede incluir la activación de NF-\kappaB. Como alternativa, la respuesta celular mediada por TLR puede incluir la producción de uno o más marcadores co-estimuladores entre los que se incluyen CD40, CD80, CD86 y CCR7. Entre las células respondedoras a MRI adecuadas se incluyen monolitos, macrófagos, células de Langerhans, células dendríticas y linfocitos B.
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Tratamientos
La activación de una vía de TLR de un organismo puede tener como resultado un incremento o una disminución de la producción de al menos una citocina. Dado que la capacidad para controlar los niveles de citocinas puede ser útil en el tratamiento de trastornos relacionados con citocinas, la presente invención también proporciona el compuesto de la reivindicación 1 para tratar estos trastornos. Es posible que en ciertas formas de realización se induzca la producción de una o más citocinas, mientras que se inhiba la producción de una o más citocinas distintas.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto para tratar un organismo que padece un trastorno tratable mediante la modulación de una respuesta celular mediada por TLR. El compuesto MRI puede ser un agonista de cualquier TLR adecuado (p. ej., TLR6 o TLR7).
La activación de una vía de TLR puede ser útil en el tratamiento de una variedad de trastornos que son respondedores a las citocinas. La activación de una vía de TLR puede tener un efecto sobre la respuesta inmunológica adquirida. Por ejemplo, la producción de las citocinas por las células T colaboradoras de tipo 2 (Th2) IL-4, IL-5 e IL-13 se inhibe tras la activación de la vía del TLR. Esta actividad indica que los procedimientos de la presente invención pueden proporcionar tratamiento de trastornos en las que se desea la regulación por incremento de la respuesta Th1 y/o la regulación por disminución de la respuesta Th2. Tales trastornos incluyen enfermedades atópicas (p. ej., dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica) y lupus eritematoso sistémico. Los compuestos que se describen en la presente memoria descriptiva pueden proporcionar adyuvantes de vacunas para la inmunidad mediada por células y tratamientos para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.
Cabe esperar que agentes que activan la vía de TLR sean particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. Su actividad inmunomoduladora sugiere que dichos agentes son útiles en el tratamiento de enfermedades, incluidas, entre otras, enfermedades virales incluidas verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, virus del herpes simple de tipo I y de tipo II, rinovirus, adenovirus, influenza, parainfluenza, molusco contagioso, viruela, VIH, VMC, VZV; neoplasias intraepiteliales tales como neoplasia intraepitelial cervical, papilomavirus humano (HPV), y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo candida, aspergillus, onicomicosis, tiña del pie y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo carcinoma de células basales, leucemia de células peludas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T y otros tipos de cáncer; enfermedades parasitarias, por ejemplo pneumocystis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma y leismaniosis; e infecciones bacterianas, por ejemplo tuberculosos y mycobacterium avium. Enfermedades o trastornos que se pueden tratar usando agentes que activan la queratosis actínica, eccema, eosinofilia, trombocitopenia esencial, lepra, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, lupus discoide, enfermedad de Bowen, papulosis bowenoide y alopecia areata. Además, dichos agentes podrían inhibir la formación de queloides y de otros tipos de cicatrices posquirúrgicas y potenciar o estimular la cicatrización de heridas, incluidas las heridas crónicas. Los agentes pueden ser útiles para tratar las infecciones oportunistas y los tumores que se producen tras la supresión de la inmunidad mediada por células en, por ejemplo, pacientes con trasplantes, pacientes de cáncer y pacientes de VIH.
Un compuesto MRI adecuado puede ser un compuesto MRI conocido, incluida la pequeña molécula orgánica MRI que se describe con detalle más adelante, o los derivados de purina, compuestos heterocíclicos pequeños, derivados de amida y secuencias oligonucleotídicas que se describen en lo que antecede.
Una cantidad de un compuesto MRI u otro agente eficaz para activar la vía de Toll e inducir la biosíntesis de citocinas es una cantidad suficiente para hacer que uno o más tipos celulares, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citocinas, tales como, por ejemplo, IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, superior al nivel básico de dichas citocinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero cabe esperar que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Los compuestos MRI son los agentes preferidos para la activación de la vía de TLR.
El organismo tratado por el trastorno puede ser una planta o un animal, particularmente un vertebrado. Preferentemente, el organismo tratado por el trastorno es un mamífero tal como, entre otros, un ser humano, roedor, perro, gato, cerdo, oveja, cabra o vaca.
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Compuestos MRI
Compuestos MRI conocidos que no forman parte de la presente invención incluyen 1H-imidazo[4,5 c]quinolin-4-aminas definidas por una de las Fórmulas I-V que se exponen a continuación:
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1
en la que
R_{11} se selecciona del grupo constituído por alquilo de uno a diez átomos de carbono, hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono, aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo, dicho bencilo, sustituyentes de (fenil)etilo o fenilo siendo opcionalmente sustituidos en el anillo benceno con una o dos fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que si dicho anillo de benceno está sustituido por dos de dichas fracciones, dichas fracciones juntas no contienen más de seis átomos de carbono;
R_{21} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de uno a ocho átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando los sustituyentes bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando el anillo de benceno está sustituido por dos de dichas fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de carbono; y
cada R_{1} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono y n es un número entero de 0 a 2, con la condición de que si n es 2, dichos grupos R_{1} juntos no contienen más de seis átomos de carbono;
2
en la que
R_{12} se selecciona del grupo constituido por alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituida que contiene de dos a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono; y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono; y
R_{22} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a ocho átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando los sustituyentes bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando el anillo de benceno está sustituido por dos de dichas fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de carbono; y
cada R_{2} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono y n es un número entero de 0 a 2, con la condición de que si n es 2, dichos grupos R_{2} juntos no contienen más de seis átomos de carbono;
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3
en la que
R_{23} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a ocho átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando los sustituyentes bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando el anillo de benceno está sustituido por dos de dichas fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de carbono; y
cada R_{3} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono y n es un número entero de 0 a 2, con la condición de que si n es 2, dichos grupos R_{3} juntos no contienen más de seis átomos de carbono;
4
en la que
R_{14} es -CHR_{x}R_{y}, en la que R_{y} es hidrógeno o un enlace carbono-carbono, con la condición de que cuando R_{y} es hidrógeno R_{x} es alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, 1-alquinilo de dos a diez átomos de carbono, tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3- o 4-piridilo y con la condición adicional de que cuando Ry es un enlace carbono-carbono R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido de hidroxi e hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono;
R_{24} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno; y
R_{4} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono;
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5
en la que
R_{15} se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituida que contiene de uno a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituidos por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituida que contiene de dos a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituidos por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, u la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono; bencilo; (fenil)etilo y fenilo; estando dicho sustituyente bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo de benceno con una o dos fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando dicho anillo de benceno está sustituido con dos de dichas fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de carbono;
\newpage
R_{25} es
6
en la que
R_{S} y R_{T} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno;
X se selecciona del grupo constituido por alcoxi que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que el grupo alquilo contiene uno, dos cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino, alquiltio de uno a cuatro átomos de carbono; y
R_{5} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Compuestos MRI de cicloalquilimidazopiridina 6,7 condensados que no forman parte de la presente invención se definen a través de la Fórmula VI que se expone a continuación:
7
en la que
m es 1, 2 ó 3;
R_{16} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; alquilo cíclico de tres, cuatro o cinco átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituida que contiene de uno a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono; fluoro o cloroalquilo que contiene de uno a diez átomos de carbono y uno o más átomos de flúor o de cloro; alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituidos por alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en el que la fracción aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono, con la condición de que cualquiera de tales grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aciloxialquilo no tienen un átomo de carbono completamente sustituido unido directamente al átomo de nitrógeno; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo; estando dicho sustituyente fenilo; dicho bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por una o dos fracciones seleccionadas de forma independiente del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando dicho anillo de benceno está sustituido con dos de dichas fracciones, las fracciones juntas no contienen más de seis átomos de carbono;
y -CHR_{x}R_{y}
en la que
R_{y} es hidrógeno o un enlace carbono-carbono, con la condición de que cuando R_{y} es hidrógeno R_{x} es alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, 1-alquinilo de dos a diez átomos de carbono, tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3- o 4-piridilo y con la condición adicional de que cuando Ry es un enlace carbono-carbono R_{y} y R_{x} juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido de hidroxi e hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
R_{26} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a ocho átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono, morfolinoalquilo, bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando el sustituyente bencilo, (fenil)Etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por una fracción seleccionada del grupo constituido por metilo, metoxi y halógeno; y
-C(R_{S})(R_{T})(X), en el que R_{S} y R_{T} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido en el que el sustituyente se selecciona del grupo constituido por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno;
X se selecciona del grupo constituido por alcoxi que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en el que el grupo alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, alquiltio de uno a cuatro átomos de carbono y morfolinoalquilo en el que la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono; y
R_{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono y flúor o coloroalquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono
y al menos un átomo de flúor o cloro;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos MRI de imidazopiridina amina que no forman parte de la presente invención se definen mediante la fórmula VII que se indica a continuación:
8
en la que
R_{17} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno; -CH_{2}R_{W}, en la que R_{W} se selecciona del grupo compuesto por alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono; y feniletilo; y CH=CR_{Z}R_{Z}, en el que cada R_{Z} es, de forma independiente, alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico de uno a seis átomos de carbono;
R_{27} se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a ocho átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono, alcoxialquilo en el que la fracción alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y la fracción alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando el sustituyente bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por una fracción seleccionada del grupo compuesto por metilo, metoxi y halógeno; y morfolinoalquilo en el que la fracción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono;
R_{67} y R_{77} se seleccionan de forma independiente del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo de uno a cinco átomos de carbono, con la condición de que R_{67} y R_{77} tomados juntos no contienen más de seis átomos de carbono y con la condición adicional de que cuando R_{77} es hidrógeno, R_{67} es distinto a hidrógeno y R_{27} es distinto a hidrógeno o morfolinoalquilo, y con la condición adicional de que cuando R_{67} es hidrógeno, R_{77} y R_{27} son distintos a hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos MRI de imidazoquinolina amina con puentes en 1,2, que no forman parte de la presente invención se definen mediante la fórmula VIII que se indica a continuación:
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9
en la que
Z se selecciona del grupo constituido por:
-(CH_{2})_{p}- en el que p es de 1 a 4;
-(CH_{2})_{a}-C(R_{D}R_{E})(CH_{2})_{b}-, en el que a y b son números enteros y a+b es de 0 a 3, R_{D} es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y R_{E} se selecciona del grupo compuesto por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxi, -OR_{F} en el que R_{F} es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono y -NR_{G}R'_{G} en el que R_{G} and R'_{G} son, de forma independiente hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono; y
-(CH_{2})_{a}-(Y)-(CH_{2})_{b}- en el que a y b son números enteros y a+b es de 0 a 3, e Y es O, S o -NR_{J}-, en el que R_{J} es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono; y en el que q es 0 ó 1 y R_{8} se selecciona del grupo compuesto por alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de tiazol- y oxazol-quinolinamina y piridinamina que no forman parte de la presente invención se incluyen compuestos de Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que:
R_{19} se selecciona del grupo constituido por oxígeno, azufre y selenio;
R_{29} se selecciona del grupo constituido por
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquil-OH;
- haloalquilo;
- alquenilo;
- alquil-X-alquilo;
- alquil-X-alquenilo;
- alquenil-X-alquilo;
- alquenil-X-alquenilo;
-alquil-N-(R_{59})_{2};
- alquil-N_{3};
-alquil-O-C(O)-N(R_{59})_{2};
- heterociclilo;
- alquil-X-heterociclilo;
- alquenil-X-heterociclilo;
- arilo;
-alquil-C-arilo;
-alquenil-X-arilo;
- heteroarilo;
- alquil-X-heteroarilo; y
- alquenil-X-heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{39} y R_{49} son, cada uno, de forma independiente:
- hidrógeno;
- X-alquilo;
-halo;
- haloalquilo;
-N(R_{59})_{2};
o, cuando se toman juntos, R_{39} y R_{49} forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico condensado, aromático, heteroaromático;
X se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -NR_{59}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, y un enlace; y cada R_{59} es, de forma independiente, H o alquilo C_{1-8};
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Los compuestos MRI de imidazonaftiridina y tetrahidroimidazonaftiridina que no forman parte de la presente invención son aquéllos de Fórmulas X y XI que se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es=N-CR=CR-CR=; =CR-N==CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; o =CR-CR=CR-N=;
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R_{110} se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20})_{0-1}arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R_{310})_{2};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; y
\newpage
- alquilo C_{1-20}-NR_{310}-Q-X-R_{410} o alquenilo -C_{2-20}-NR_{310}-Q-X-R_{410}, en el que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o -NR_{310}- y R410 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o alquilo -C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
- S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}arilo;
- S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
- S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R_{310})_{2};
- NR_{310}-CO-O-alquilo C_{1-20};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; o R_{410} es
12
en la que Y es N- o -CR-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{210} se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-10};
- alquenilo C_{2-10};
- arilo;
- alquilo C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
- alquilo C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
- alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R_{310})_{2};
-CO-N(R_{310})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- CO-arilo; y
- CO-heteroarilo;
Cada R_{310} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13
en la que
B es -NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-; -C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}-C(R)_{2}-;
-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-C(R)_{2}- o -C(R)_{2}-C(R)_{2}-C(R)_{2}-NR-;
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R_{111} se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20};
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
- S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}arilo;
- S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R_{311})_{2};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; y
- alquilo C_{1-20}-NR_{311}-Q-X-R_{411} o alquenilo C_{2-20}-NR_{311}-Q-X-R_{411}, en el que Q es -CO- o -SO_{2}-; X es un enlace, -O- o -NR_{311}- y R_{411} es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o alquilo C_{1-20} o alquenilo C_{2-20} que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
-O-alquilo C_{1-20},
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-arilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heteroarilo;
-O-(alquilo C_{1-20})_{0-1}-heterociclilo;
- alcoxicarbonilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20};
-S(O)_{0-2}-alquilo C_{1-20})_{0-1}arilo
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo C_{1-20})_{0-1}heterociclilo;
-N(R311)_{2};
- NR_{311}-CO-O-alquilo C_{1-20};
- N_{3};
oxo;
- halógeno;
- NO_{2};
-OH; y
- SH; o R_{411} es
14
en la que Y es -N- o -CR-;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{211} se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1-10};
- alquenilo C_{2-10};
- arilo
- arilo C_{1-10}-O-alquilo C_{1-10};
- alquilo C_{1-10}-O-alquenilo C_{2-10}; y
- alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10} insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R311)_{2};
- CO-N(R311)_{2};
- CO-alquilo C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- CO-arilo; y
- CO-heteroarilo;
cada R_{311} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
cada R se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula XI no forman parte de la presente invención. Entre las 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas se incluyen compuestos definidos por las fórmulas XII, XIII y XIV que se exponen a continuación y que no forman parte de la presente invención
15
en la que
R_{112} es -alquil-NR_{312}-CO-R_{412} o -alquenilo-NR_{312}-CO-R_{412} en la que R_{412} es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- alquilo;
- alquenilo;
- alquenilo;
- (alquilo)_{0-1}-arilo;
- (alquilo)_{0-1}-(arilo sustituido);
- (alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
- (alquilo)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);
- O-alquilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-arilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-(arilo sustituido);
- O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);
- CO-arilo;
- CO-(arilo sustituido);
- CO-heteroarilo;
- CO-(heteroarilo sustituido);
-COOH;
- CO-O-alquilo;
- CO-alquilo;
-S(O)_{0-2}-alquilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo;
- S-(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1}-(arilo sustituido);
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo;
- S-(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1}-(heteroarilo sustituido);
-P(O)(OR_{312})_{2};
-NR_{312}-CO-O-alquilo;
- N_{3};
- halógeno;
- NO2;
- CN;
- haloalquilo;
- O-haloalquilo;
- CO-haloalquilo;
- OH;
- SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
O R_{412} es
16
en la que R_{512} es un grupo arilo, (arilo sustituido), heteroarilo, (heteroarilo sustituido), heterociclilo o (heterociclilo sustituido);
\vskip1.000000\baselineskip
R_{212} se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- (arilo sustituido);
- heteroarilo;
- (heteroarilo sustituido);
- heterociclilo;
- (heterociclilo sustituido);
- alquil-O-alquilo;
- alquil-O-alquenilo; y
- alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
- N(R_{312})_{2};
- CO-N(R_{312})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- (arilo sustituido);
- heteroarilo;
- (heteroarilo sustituido);
- heterociclilo;
- (heterociclilo sustituido);
- CO-arilo; y
- CO-heteroarilo;
cada R_{312} se selecciona de forma independiente del grupo compuesto por hidrógeno; alquilo C_{1-10}-heteroarilo; alquilo C_{1-10}-(heteroarilo sustituido); alquilo C_{1-10}-arilo; alquilo C_{1-10}-(arilo sustituido) y alquilo C_{1-10};
v es 0 a 4;
y cada R_{12} presente se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo;
17
en la que
R_{113} es -alquilo-NR_{313}-SO_{2}-X-R_{413} o -alquenilo-NR_{313}-SO_{2}-X-R_{413};
X es un enlace o -NR_{513}-
R_{413} es acrilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- cicloalquilo sustituido;
- arilo sustituido;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo sustituido;
- O-alquilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-arilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-arilo sustituido;
- O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
-COOH;
- CO-O-alquilo;
- CO-alquilo;
-S(O)_{0-2}-alquilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo sustituido;
-(alquilo)_{0-1}-NR_{313}R_{313};
- (alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-O-alquilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-alquilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-arilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-arilo sustituido;
- (alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-heteroarilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{313}-CO-heteroarilo sustituido;
- N_{3};
- halógeno;
- haloalquilo;
- haloalcoxi;
- CO-haloalquilo;
- CO-haloalcoxi;
- NO_{2};
- CN;
- OH;
- SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
R213 se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
- alquil-O-alquilo;
- alquil-O-alquenilo; y
- alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R313)_{2};
- CO-N(R313)_{2};
- CO-alquilo C_{1-10};
- CO-O-alquilo C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo;
- heterociclilo sustituido;
- CO-arilo;
- CO-(arilo sustituido);
- CO-heteroarilo; y
- CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{313} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-10};
R_{513} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R_{413} y R_{513} se pueden combinar para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;
v es 0 a 4 y cada R_{13} presente se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo;
18
en la que
R_{114} es -alquilo-NR_{314}-CY-NR_{514}-X-R_{414} o
- alquenil-NR_{314}-CY-NR_{514}-X-R_{414}
en la que
Y es =O o =S;
X es un enlace -CO- o -SO2-;
R_{414} es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- heteroarilo;
- heterociclilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo sustituido;
- O-alquilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-arilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-arilo sustituido;
- O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo;
- O-(alquilo)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
-COOH;
- CO-O-alquilo;
- CO-alquilo;
-S(O)_{0-2}-alquilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}arilo sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heteroarilo sustituido;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo;
-S(O)_{0-2}-(alquilo)_{0-1-}heterociclilo sustituido;
-(alquilo)_{0-1}-NR_{314}R_{314};
- (alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-O-alquilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-alquilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-arilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-arilo sustituido;
- (alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-heteroarilo;
- (alquilo)_{0-1}NR_{314}-CO-heteroarilo sustituido;
- N_{3};
- halógeno;
- haloalquilo;
- haloalcoxi;
- CO-haloalcoxi;
- NO_{2};
- CN;
- OH;
- SH; y, en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxi; con la condición de que cuando x es un enlace, R_{414} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{214} se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo;
- alquenilo;
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
- alquil-O-alquenilo;
- alquil-O-alquenilo; y
- alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
- OH;
- halógeno;
-N(R314)_{2};
- CO-N(R314)_{2};
- CO-alquilo C_{1-10};
- CO-O-alquilo C_{1-10};
- N_{3};
- arilo;
- arilo sustituido;
- heteroarilo;
- heteroarilo sustituido;
- heterociclilo;
- heterociclilo sustituido;
- CO-arilo;
- CO-(arilo sustituido);
- CO-heteroarilo; y
- CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{314} se selecciona de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-10}; y
R514 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R414 y R514 se pueden combinar para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;
v es 0 a 4 y cada R_{14} presente se selecciona de forma independiente del grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los compuestos MRI conocidos también se incluyen los derivados de purina, compuestos heterocíclicos pequeños, derivados de amida y secuencias oligonucleotídicas que se han descrito en lo que antecede.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se han seleccionado simplemente para ilustrar adicionalmente características, ventajas y otros detalles de la invención. Todos los compuestos no incluidos en la reivindicación 1 no forman parte de la presente invención y se han de considerar como ejemplos de referencia.
Compuestos
Los compuestos usados en los ejemplos y citas siguientes para procedimientos para sintetizar cada compuesto se proporcionan en la tabla 1.
TABLA 1
19
20
Células
Células HEK293 - Células renales embrionarias humanas inmortalizadas disponibles en la Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA, ATCC No. CRL-1573.
Células RAW 264.7 - Células macrófago de ratón disponibles en la Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA, ATCC Nº TIB-71.
Células THP-1 - Células monocitos humanos derivados de tejido de leucemia monolítica aguda disponible en la Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA, ATCC Nº TIB-202.
\vskip1.000000\baselineskip
Medios de cultivo celular
Se preparó medio RPMI completo mezclando RPMI 1640 con HEPES 25 mM, piruvato sódico 1 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM y L-glutamina 1 mM (Celox Laboratories, Inc., Minneapolis, MN) suplementado con 10% de suero bovino fetal (FCS) inactivado con calor (Hyclone Laboratories, Inc., Logan, UT) y 1% de penicilina/estreptomicina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Para la transfección de constructos dominantes negativos en células THP-1, el cRPMI se modificó mediante la adición de 3,5 g/l de glucosa y 5x10^{-5} M2-mercaptoetanol (tRPMI). Para la transfección de constructos dominantes negativos en células RAW 264.7, el cRPMI se modificó mediante la adición de 5x10^{-5} M2-mercaptoetanol (tRPMI).
Ejemplo 1 El efecto de TLR6 Y TLR7 dominantes negativos
Se generó un constructo dominante negativo de TLR6 murino mediante mutación por PCR durante la amplificación del ADNc de células RAW 264.7. Las regiones 5' y 3' que flanquean un codón que codifica la prolina 691 se amplificaron con cebadores (5'sentido: SEC ID Nº 1; 5' antisentido: Sec ID Nº 2; 3' sentido: SEC ID Nº 3; 3' antisentido: SEC ID Nº 4) que cambió el codón de prolina 691 a un codón codificador de histidina al tiempo que introducía un único sitio para la enzima de restricción Apa LI en la posición de la mutación. Las secciones 5' y 3' del TLR6 se amplificaron con el kit Pfu turbo ADN polimerasa (Stratagene, La Jolla, CA). Las secciones de la PCR se insertaron en pCR-Blunt II-TOPO para la verificación de la secuencia. Las dos secciones se unieron cuando se subclonaron en pIRES (Clontech, Palo Alto, CA) para su expresión en células de mamíferos.
El constructo dominante negativo de TLR6 humano se generó a partir de ADNc de PBMC humana usando a misma estrategia que el dominante negativo de TLR6 murino. La mutación de prolina a histidina para el TLR6 humano se introdujo en el aminoácido 680 junto con un sitio para la enzima de restricción Apa LI (5' sentido: SEC ID Nº 5; 5' antisentido: Sec ID Nº 6; 3' sentido: SEC ID Nº 7; 3' antisentido: SEC ID Nº 8).
El constructo dominante negativo de TLR7 humano se generó de un modo similar al usado para generar el constructo dominante negativo de TLR6 humano. La mutación de prolina a histidina para el TLR6 humano se introdujo en el aminoácido 932 junto con un sitio para la enzima de restricción Bam HII (5' sentido: SEC ID Nº 9; 5' antisentido: Sec ID Nº 10; 3' sentido: SEC ID Nº 11; 3' antisentido: SEC ID Nº 12).
Las secciones 5' y 3' amplificadas de cada TLR dominante negativo humano se insertó en pCR Blunt II-TOPO para la verificación de la secuencia. Las secciones 5' y 3' se unieron cuando se subclonaron en pIRES (Clontech, Palo Alto, CA) para su expresión en células de mamíferos.
Las células THP-1 (mantenidas a un número celular inferior a 1 a 10^{6} células/ml) se co-transfeccionaron con el vector plasmídico que contiene el constructo TLR6DN o el TLR7DN y con un plásmido H_{2}K^{k} murino (Miltenyi Biotec Inc., Auburn, CA) en una proporción de 4:1 entre el plásmido TLR y el plásmido H_{2}K^{k}. La transfección de las células THP-1 se llevó a cabo usando el reactivo de transfección FuGENE 6 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. A las 18 horas de la transfección, las células transfeccionadas se seleccionaron sobre la base de H_{2}K^{k} murino (Miltenyi Biotec Inc., Auburn, CA) de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Las células RAW 264.7 se co-transfeccionaron con un CD4 humano truncado para células RAW 264.7 en una proporción de 4:1 entre el plásmido TLR y el plásmido CD4. La transfección de las células RAW 264.7 se llevó a cabo usando el reactivo de transfección DoTaP (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. A las 18 horas de la transfección, las células transfeccionadas se seleccionaron sobre la base de a expresión de CD4 (Miltenyi Biotec Inc., Auburn, CA) para las células RAW 264.7 de acuerdo con las especificaciones del fabricante.
Tras la selección, las células se resuspendieron en tRPMI a una concentración de 10^{6} células/ml. A continuación se añadieron 100 \mul de células (10^{5} células) a pocillos individuales de una placa de 96 pocillos de fondo en U (BD Biosciences Discovery Labware, Bedford, MA). El compuesto MRI se diluyó hasta 6 \muM, LPS (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 200 ng/ml; y zimosán (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 6 x 10^{5} partículas/ml. Tras la adición de la solución del compuesto, las células se incubaron durante 18 horas a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire. Los sobrenadantes se recogieron y se congelaron a -20ºC para el análisis de las citocinas.
Los niveles de TNF-\alpha se midieron con un kit de ELISA de TNF-\alpha humano (Biosource International, Inc., Camarillo, CA) de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Los resultados se presentan en % de inhibición sobre el vector control.
Los datos de la Tabla 1 representan los resultados de células THP-1 transfeccionadas con TLR6DN o TLR7DN, estimuladas durante 18 horas con resiquimod 3 \muM, 100 ng de LPS o 3 x 10^{5} partículas de zimosán. Los resultados se presentan en % de inhibición con respecto al vector control. Los datos mostrados son representativos de seis experimentos independientes.
TABLA 2 Producción de TNF-\alpha por células THP-1 transfeccionadas con TLR6DN o TLR7DN
21 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Producción de TNF-\alpha por células RAW 264.7 transfeccionadas con TLR6DN
22
Ejemplo 2 Bloqueo de anticuerpos de la estimulación celular mediada por MRI
Quality Controlled Biochemicals, Inc., (Hopkinton, MA) generó anticuerpos policlonales de conejo. La especificidad de los anticuerpos se verificó mediante citometría de flujo y transferencia de tipo western.
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) con el gradiente de densidades Histopaque HybriMax -1077 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) de voluntarios humanos sanos tras obtener el consentimiento informado.
Las PBMC se resuspendieron en cRPMI a una concentración de 10^{6} células/ml. A continuación se añadieron 100 \mul de células (105 células) a pocillos individuales de una placa de 96 pocillos de fondo en U (BD Biosciences Discovery Labware, Bedford, MA). Se prepararon soluciones que contenían cRPMI con 40 \mug/ml del anticuerpo policlonal anti-TLR6 purificado por afinidad. A las células se añadieron 50 \mul de la solución con anticuerpos y se incubaron durante 30 minutos. Los compuestos MRI se diluyeron hasta 12 \muM, LPS (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 400 ng/ml; y zimosán (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 12 x 10^{5} partículas/ml el peptidoglucano (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) se diluyó hasta 40 \mug/ml en cRPMI. A las células se añadieron 50 \mul de la solución del compuesto de modo que la concentración final del anticuerpo fuera 10 \mug/ml, la concentración final de resiquimod fue de 3 \muM, de LPS fue de 100 mg/ml y de peptidoglucano fue de 10 \mug/ml. Las células se incubaron durante 18 horas a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire. Los sobrenadantes se recogieron y se congelaron a -20ºC para el análisis de las citocinas. Los datos se presentan en forma de % de inhibición con respecto al control.
%Inhibición = \frac{100 \ x \ (valor \ control-valor \ tratado)}{Valor \ control}
Los compuestos MRI usados en esta sección se sintetizaron a 3M, St. Paul, MN. La síntesis de estos compuestos se describe en las patentes de EE.UU. Nº 5.389.640: Ejemplo 99 (resiquimod); 4.689.338: Ejemplo 99 (imiquimod); 5.266.575: Ejemplo C1 (Compuesto 1); 6.194.425: Ejemplo 48 (Compuesto 3); 6.110.929: Ejemplo 12 (Compuesto 2); 6.194.425: Ejemplo 12 (Compuesto 5), Ejemplo 27 (Compuesto 6), Ejemplo 39 (compuesto 7) y Ejemplo 40 (Compuesto 8).
Los datos en la Tabla 3 representan los resultados de estudios con anticuerpos neutralizantes de TLR6 en PBMC humanos. Los PBMC se estimularon durante 18 horas con 100 ng/ml de LPS, 10 \mug/ml de peptidoglucano, partículas de zimosán o la concentración indicada del compuesto MRI. Los resultados se presentan en % de inhibición con respecto al medio control. Los datos mostrados son representativos de seis experimentos independientes.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Inhibición de anticuerpos anti-TLR6 de la producción de TNF-\alpha por células PBMC humanas
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Sobreexpresión de TLR6 o TLR7 salvaje
Los vectores con TLR murino salvaje se generaron mediante amplificación por PCR del ADNc de células RAW 264.7 con cebadores específicos de TLR6 (cebador sentido: SEC ID Nº 13; cebador antisentido: SEC ID Nº 14) o cebadores específicos de TLR7 (cebador sentido: SEC ID Nº 15; cebador antisentido: SEC ID Nº 16) mediante el kit Pfu Turbo de ADN polimerasas (Stratagene, La Jolla, CA). Los productos de la PCR se insertaron en pCR-Blunt II-TOPO para la verificación de la secuencia y después se subclonaron en pIRES (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA) para la expresión en células de mamífero.
Las células THP-1 o las células RAW 264.7 se cultivaron y transfeccionaron con los plásmidos con TLR6 salvaje o con TLR7 salvaje que se han descrito en lo que antecede. Las transfecciones se realizaron como en el Ejemplo 1 con una proporción de 4:1 de plásmido de TLR salvaje H2K (células THP-1) o CD4 (células RAW 264.7).
Las células RAW 264.7 se estimularon con varias concentraciones de resiquimod y se analizaron tal como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4 y se expresan en forma del incremento en la producción de TNF-\alpha en comparación con las células RAW 264.7 control transfeccionadas.
TABLA 5 Producción de TNF-\alpha estimulada por MRI por las células RAW 264.7 que sobreexpresan TLR6 o TLR7
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Sobreexpresión de TLR7 en células HEK293
Las células HEK 293 se cultivaron en medio esencial mínimo (MEM) con L-glutamina 2 mM y solución salina equilibrada de Earle (Invitrogen Corp., Rockville, MD) ajustado para contener 1,5 g/l de bicarbonato sódico, aminoácidos no esenciales 0,1 mM y piruvato sódico 1,0 mM, 90% de suero bovino fetal inactivado con calor. Las células se incubaron a 371C, 8% de CO2.
Veinticuatro horas antes de la transfección, las células HEK 293 se adhirieron a una placa de 10 cm (Coming 430167, Coming Inc., Coming, NY) a 37ºC, 8% de CO2. Las células se co-transfeccionaron con TLR7 o vector vacío control Pires (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA) junto con el indicador NFkB-luc (Stratagene, La Jolla, CA) en una proporción de 10:1 con reactivo de transfección Fugene 6 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las placas se incubaron durante 24 horas tras la transfección y después se seleccionaron en G-418 (400 \mug/ml) durante 2 semanas. Las células G-418 resistentes que contenían TLR7 o el vector vacío se expandieron en medio HEK 293 suplementado con G-418 para los experimentos de estimulación.
Las células con TLR7 o con vector vacío se sembraron en placas opacas de 96 pocillos (Costar 3917, Corning Inc., Coming, NY) a una concentración de 5 x 10^{4} células por pocillo en 100 \mul de medio HEK 293 y se incubaron a 37ºC, 85 de CO2 durante 4 horas. Las células se estimularon con 1 \mul de compuestos MRI a 1 mM en DMSO (concentración final de 10 \muM) o 1 \mul de DMSO como control. A continuación, las placas se incubaron 16 horas adicionales a 37ºC, 5% de CO2. La señal de luciferasa se leyó usando el kit LucLite (Packard Instrument Co., Meriden, CT). La luminiscencia se midió en el Topcount NXT (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
TABLA 6
25
<110> Lindstrom, Kyle J.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, una composición farmacéutica que lo comprende y el uso de la misma
\vskip1.000000\baselineskip
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<130> K 1722 EP/1
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LISTADO DE SECUENCIAS 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Gorden, Keith
\hskip1cm Qiu, Xiaohon
\hskip1cm Tornai, Mark
\hskip1cm Vasilakos, John
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> N-[4-[4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, una composición farmacéutica que lo comprende y uso de la misma
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<130> 7074US010
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<141> [2002-11-14]
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LISTADO DE SECUENCIAS 
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<110> Gorden, Keith
\hskip1cm Qiu. Xiaohong
\hskip1cm Tomai, Mark
\hskip1cm Vasilakos, John
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<120> Procedimientos y composiciones relacionados con compuestos MRI y vías del receptor similar a Toll
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<130> 7074US010
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Claims (5)

1. N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida, o su sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la reivindicación 1 en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 para usar para inducir la biosíntesis de citocinas en un animal.
4. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 para usar para tratar una enfermedad vírica en un animal.
5. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 para usar para tratar una enfermedad neoplásica en un animal.
ES06010882T 2001-11-16 2002-11-14 N-(4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo(4,5-c)quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida, una composicion farmaceutica que la comprende y uso de la misma. Expired - Lifetime ES2318615T3 (es)

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US332412P 2001-11-16

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