JP2006249102A - Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド、又はその医薬上許容される塩 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明はＴＬＲ作動薬として同定される化合物と、ＴＬＲ作動薬として同定される化合物または薬剤的に許容可能なそれらの塩を含む医薬品組成物とを提供する。
【解決手段】Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド、又はその医薬上許容される塩、医薬上許容されるキャリアと組み合わせた、上記化合物もしくはその塩を治療用に有効な量含む医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド、又はその医薬上許容される塩に関する。
免疫応答調節剤（「ＩＲＭ」）は、抗ウイルス性および抗腫瘍活性をはじめとするがこれに限定されるものではない、強力な免疫賦活活性を有する化合物を含む。特定のＩＲＭは、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、およびＭＣＰ−１などのサイトカインの生成および分泌を誘発することによって、それらの免疫賦活活性をもたらす。特定のＩＲＭは、例えば米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，９２９，６２４号、同第５，２６６，５７５号、同第５，２６８，３７６号、同第５，３５２，７８４号、同第５，３８９，６４０号、同第５，４８２，９３６号、同第５，４９４，９１６号、同第６，１１０，９２９号、同第６，１９４，４２５号、同第４，９８８，８１５号、同第５，１７５，２９６号、同第５，３６７，０７６号、同第５，３９５，９３７号、同第５，６９３，８１１号、同第５，７４１，９０８号、同第５，２３８，９４４号、同第５，９３９，０９０号、同第６，２４５，７７６号、同第６，０３９，９６９号、同第６，０８３，９６９号、同第６，２４５，７７６号、同第６，３３１，５３９号、および同第６，３７６，６６９号、およびＰＣＴ国際公開第００／７６５０５号、国際公開第００／７６５１８号、国際公開第０２／４６１８８号、国際公開第０２／４６１８９号、国際公開第０２／４６１９０号、国際公開第０２／４６１９１号、国際公開第０２／４６１９２号、国際公開第０２／４６１９３号、および国際公開第０２／４６１９４号で開示されているような小型有機分子である。
さらに別の小型分子ＩＲＭとしては、プリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０号および同第６，０２８，０７６号で記載されたものなど）、小型複素環式化合物（米国特許第６，３２９，３８１号で記載されたものなど）、およびアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号で記載されたものなど）が挙げられる。
その他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列などの大型生体分子が挙げられる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列はシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば米国特許第６，１９９４，３８８号、同第６，２０７，６４６号、同第６，２３９，１１６号、同第６，３３９，０６８号、および同第６，４０６，７０５号で記載されている。その他のＩＲＭヌクレオチド配列にはＣｐＧがなく、例えば国際公開第００／７５３０４号で記載されている。
免疫系の特定の側面を刺激し、ならびにその他の側面を抑制することで、ＩＲＭは多くの疾患を治療するのに使用できるかもしれない（例えば米国特許第６，０３９，９６９号および同第６，２００，５９２号を参照されたい）。例えば小型分子ＩＲＭイミキモドは、ヒト乳頭腫ウイルスによって引き起こされる外性器および肛門周囲いぼの治療に有用である［トマイ（Ｔｏｍａｉ）ら著、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２８（３）：２５３−２６４（１９９５）］。ＩＲＭ化合物を使用して治療できるかもしれないその他の疾患の例としては、基底細胞癌、湿疹、本態性血小板血症、肝炎Ｂ、多発性硬化症、新生物疾患、乾癬、関節リウマチ、１型単純疱疹、および２型単純疱疹が挙げられるが、これに限定されるものではない。
ＩＲＭ化合物は、サイトカインなどの特定の免疫系レギュレーター分子の分泌を誘発することで細胞−媒介免疫を調節できる。例えばイミキモドまたはレシキモドによって誘発されるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、およびＭＣＰ−１が挙げられるが、これに限定されるものではない［例えばトマイ（Ｔｏｍａｉ）ら著のＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２８（３）：２５３−６４（１９９５）、メゲリ（Ｍｅｇｙｅｒｉ）ら著のＭｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １５（４）：２２０７−１８（１９９５）を参照されたい］。
ＩＲＭ化合物はまた、Ｂ細胞によって抗体生成を刺激することで体液性免疫も調節できる。さらに種々のＩＲＭがワクチンアジュバントとして有用であることが示されている（例えば米国特許第６，０８３，５０５号および同第６，４０６，７０５号を参照されたい）。
種々のＩＲＭ化合物の活性の基礎を成す生物学的機序および信号伝達経路を解明し識別することは、新しいＩＲＭ化合物の同定および開発、そしてこれらの化合物を使用する治療法において大きな助けとなるであろう。
多くのＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ６およびＴＬＲ７によって媒介される経路をはじめとする、トール様受容体（ＴＬＲ）経路を通じて作用することが分かっている。
本発明は、本発明はＴＬＲ作動薬として同定される化合物と、ＴＬＲ作動薬として同定される化合物または薬剤的に許容可能なそれらの塩を含む医薬品組成物とを提供する。
以下の詳細な説明、実施例、請求項および添付の図面を参照して、本発明の種々のその他の特徴および利点は容易に明らかになるであろう。明細書全体を通じて数カ所で、実施例の一覧を通じて指針が提供される。どの場合にも列挙された一覧は、代表的グループとの役割のみを果たし、排他的な一覧として解釈されるべきでない。
本発明は、ＴＬＲのための作動薬として働く化合物を提供する。ＴＬＲ６−媒介またはＴＬＲ７−媒介細胞応答を誘発するために、ＴＬＲ６作動薬またはＴＬＲ７作動薬として同定される化合物をそれぞれ用いても良い。このような細胞応答としては、サイトカイン生成の変化、ＮＦ−κＢ活性化、および同時刺激マーカー発現が挙げられるが、これに限定されるものではない。したがって本発明は、ＴＬＲ６−媒介またはＴＬＲ７−媒介細胞応答を調節することによって治療可能な病状を有する生物を治療する方法も提供する。このような病状としては、新生物疾患、Ｔｈ１−媒介疾患、Ｔｈ２−媒介疾患、および感染疾患（例えばウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌疾患、寄生虫疾患、原生動物疾患、プリオン−媒介疾患など）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の目的で、以下の用語は下記に定義された意味を有するものとする。
「作動薬」とは、受容体（例えばＴＬＲ）と組み合わせて細胞応答を生じることができる化合物を指す。作動薬は受容体に直接結合するリガンドであることができる。あるいは、作動薬は、例えば（ａ）受容体と直接結合する別の分子と複合体を形成することによって、または（ｂ）別のやり方でその他の化合物が受容体に直接結合するように別の化合物の変化が帰結することによって、受容体と間接的に組み合わされても良い。作動薬は、特定のＴＬＲの作動薬（例えばＴＬＲ６作動薬）と称されても良い。
「細胞の信号伝達経路」は、作動薬−受容体の相互作用と、作動薬−受容体結合に対する細胞応答（例えばサイトカイン生成）とを生化学的に結びつける、生化学活性のカスケードを指す。
「ドミナントネガティブ」は、変異体が変化して少なくとも１つの自然の活性を有するが、少なくとも１つのその他の自然の活性を欠く、天然タンパク質の変異体を指す。制限を意図しない例として、受容体タンパク質のドミナントネガティブ変異体は、その通常の結合相手（例えばリガンド）と結合しても良いが、受容体−リガンド結合に通常起因する第２の活性（例えば細胞信号のリレー）を促進できない。
「発現する／発現」は、細胞が構造遺伝子を転写してｍＲＮＡが帰結し、次にｍＲＮＡを翻訳して、検出可能な生物学的機能を細胞に提供するタンパク質を形成する能力を指す。
「阻害する」は、生物活性の任意の測定可能な低下を指す。したがってここでの用法で「阻害する」または「阻害」とは、通常の活性レベルの百分率として見なされても良い。
「イミキモド」は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを指す。
「ＩＲＭ拮抗薬」は、ＩＲＭ−応答性細胞をＩＲＭ化合物に曝露することから通常帰結する生物活性を阻害する、任意の化合物を指す。
「ＩＲＭ化合物」は、ＩＲＭ−応答性細胞に投与した際に、例えばサイトカインまたは同時刺激マーカーなどの１つ以上の免疫調節分子のレベルを変化させる化合物を指す。代表的ＩＲＭ化合物としては、上述の小型有機分子、プリン誘導体、小型複素環式化合物、アミド誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列が挙げられる。
「ＩＲＭ−応答性細胞」は、ＩＲＭ化合物に曝露させた際に細胞応答を示す任意の細胞を指す。
「レシキモド」は、４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを指す。
「ＴＬＲ−媒介」は、ＴＬＲ機能から帰結する生物学的または生化学活性を指す。特定の生物学的または生化学的活性は、特定のＴＬＲによって媒介される（例えば「ＴＬＲ６−媒介」または「ＴＬＲ７−媒介」）と言うこともできる。
「ＴＬＲ−陽性」は、特定のＴＬＲ（例えば「ＴＬＲ６−陽性」または「ＴＬＲ７−陽性」）に、対応するＴＬＲ−陰性細胞培養（例えば「ＴＬＲ６−陰性」または「ＴＬＲ７−陰性」）よりも大きい検出可能な機能を提供するように選択された細胞培養を指す。ＡＴＬＲ−陽性細胞培養は、例えば概して通常のＴＬＲ機能を示すＴＬＲ−陰性細胞培養と比較して、ＴＬＲ機能の過剰発現などの通常よりも大きいＴＬＲ機能を示しても良い。あるいは、例えば阻害されたＴＬＲ機能を示すＴＬＲ−陰性細胞培養と比較して、細胞培養は概して通常のＴＬＲ機能を示すなど、ＴＬＲ−陽性細胞培養は概して通常のまたは通常未満のＴＬＲ機能を示しても良い。
「ＴＬＲ−陰性」は、特定のＴＬＲ（例えば「ＴＬＲ６−陰性」または「ＴＬＲ７−陰性」）に、対応するＴＬＲ−陽性細胞培養（例えば「ＴＬＲ６−陽性」または「ＴＬＲ７−陽性」）よりも低い検出可能な機能を提供するように選択された細胞培養を指す。ＴＬＲ−陰性細胞培養は、例えば概して通常のＴＬＲ機能を示すＴＬＲ−陽性細胞培養と比較して、阻害されたＴＬＲ機能などの通常よりも低いＴＬＲ機能を示しても良い。あるいは、例えば通常よりも大きいＴＬＲ機能を示すＴＬＲ−陽性細胞培養と比較して細胞培養は概して通常のＴＬＲ機能を示すなど、ＴＬＲ−陰性細胞培養は概して通常のまたは通常よりも大きいＴＬＲ機能を示しても良い。
免疫系の特定の細胞（例えば抗原呈示細胞または「ＡＰＣ」）は、いくつかはホストに潜在的に有害かもしれない外来性抗原を認識して、抗原に対する免疫応答をトリガーする。トール様受容体（ＴＬＲ）は、免疫系の細胞が外来性抗原によって呈示された特定の分子パターンを認識できるようにする、免疫系受容体のファミリーである。分子パターンは、一般に病原体会合分子パターン（「ＰＡＭＰ」）と称される。ＴＬＲは、ロイシンに富んだ領域を含有する細胞外領域と、インターロイキン−１受容体の細胞質領域に似ている細胞質領域とを含む。
種々のＴＬＲの活性化は、サイトカインおよび抗菌ペプチドの分泌をはじめとする様々な生物学的効果を誘発する。サイトカインは重要な免疫系調節分子であり、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、およびインターロイキンが挙げられるが、これに限定されるものではない。サイトカインは細胞の受容体に作用して、細胞増殖、細胞分化、細胞死、炎症過程、および細胞遊走などの多様な細胞活動を制御する。
異なるＴＬＲの発見は、受容体とそれらの活性化の生物学的効果とを結びつける信号伝達経路の同定につながった。種々のＴＬＲも含まれる細胞の信号伝達経路の一員として、細胞質タンパク質ＭｙＤ８８が同定されている。ＭｙＤ８８タンパク質は、ＴＬＲの細胞質領域のものと類似したＩＬ−１受容体領域を有する。ＭｙＤ８８のＩＬ−１受容体領域と細胞質ＴＬＲ領域は、ＴＬＲがリガンドに結合する際に相互作用し、次にその他の細胞質タンパク質（例えばＩＲＡＫおよびＴＲＡＦ６）の相互作用を引き起こす。ＴＬＲへの作動薬結合に始まり、ＩＲＡＫおよびＴＲＡＦ６を通じてリレーされる信号カスケードは、最終的にＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＬ−１２などのサイトカインをエンコードするものをはじめとする種々の遺伝子の転写を刺激するＮＦ−κＢを活性化する。
多くのＩＲＭ化合物は、例えば同時刺激マーカーのアップレギュレーション、単球／マクロファージ細胞中の炎症誘発性のサイトカインの誘発、そして転写レギュレーターＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化など、それらの多くは種を超えて保存されているいくつかの細胞活動を共有する。ＩＲＭ化合物をはじめとするがこれに限定されるものではないＴＬＲ作動薬を同定することにより、１つ以上のＴＬＲによって免疫応答を誘発することで治療可能な特定の病状について、予防的なまたは治療的な用途を有する化合物も同定されるかも知れない。
ＴＬＲのドミナントネガティブな変異体を用いて、ＴＬＲの作動薬を同定しても良い。表２は、ＴＬＲ６またはＴＬＲ７の作動薬をそれぞれ同定するために、ＴＬＲ６（ＴＬＲ６ＤＮ）またはＴＬＲ７（ＴＬＲ７ＤＮ）のドミナントネガティブ変異体がどのように使用されるかを示す。そのコンストラクトエンコード中にＴＬＲのドミナントネガティブな変異体（概してＴＬＲＤＮ）がクローンされているベクターで、２組のＴＨＰ−１細胞に形質移入した。１組の細胞はＴＬＲ６ＤＮコンストラクトを含むベクターで形質移入し、もう１つの組はＴＬＲ７ＤＮコンストラクトを含むベクターで形質移入した。ＴＨＰ−１細胞は急性単球性白血病組織に由来するヒト単球細胞であり、チモサン（既知のＴＬＲ６作動薬）またはＬＰＳ（既知のＴＬＲ４作動薬）などのＴＬＲ作動薬による刺激時に、増大したＴＮＦ−α生成を示すことが知られる。対照として、ＴＨＰ−１細胞をドミナントネガティブなＴＬＲコンストラクトを欠くベクターでも形質移入した。
形質移入体を培養し、ＬＰＳ、チモサン、およびＩＲＭ化合物であるレシキモドの種々の刺激に曝露させた。刺激への曝露時に、対照ベクターで形質移入された細胞と比較して、ＴＬＲＤＮで形質移入された細胞においてＴＮＦ−α生成が阻害される程度を測定して、ドミナントネガティブな変異体の効果を評価した。ＴＬＲ６ＤＮは、チモサン（既知のＴＬＲ６作動薬）およびレシキモドで刺激するとＴＮＦ−α生成を阻害したが、ＴＬＲ４作動薬ＬＰＳで刺激してもＴＮＦ−α生成を実質的に阻害しなかった。ＴＬＲ７ＤＮは、ＬＰＳおよびレシキモドで刺激するとＴＮＦ−α生成を阻害したが、チモサンで刺激してもＴＮＦ−α生成を実質的に阻害しなかった。
表３は、効果がホスト細胞タイプに特異的でないことを示す。チモサンまたはＬＰＳなどのＴＬＲ作動薬による刺激時にＴＮＦ−αを生じることが知られているマウスマクロファージ細胞系統である、ＲＡＷ ２６４．７細胞中に、ＴＬＲ６ＤＮコンストラクトを形質移入した。ＴＨＰ−１細胞と同様、ＴＬＲ６ＤＮ−形質移入ＲＡＷ ２６４．７細胞によるＴＮＦ−α生成は、チモサンまたはレシキモドによる刺激時よりもＴＬＲ７作動薬ＬＰＳによる刺激時に、はるかに高度に阻害された。
したがってＴＬＲのドミナントネガティブ変異体を使用して、ＴＬＲの作動薬を同定しても良い。ＴＬＲ６ＤＮを使用して、チモサンなどの既知のＴＬＲ６作動薬がＴＬＲ６を通じて作用することが確認できる。ＴＬＲ６ＤＮを使用して、レシキモドをはじめとするがこれに限定されるものではないＩＲＭ化合物などのさらに別のＴＬＲ６作動薬を同定することもできる。同様にＴＬＲ７ＤＮを使用して、既知のＴＬＲ７作動薬がＴＬＲ７を通じて作用することを確認しても良い。ＴＬＲ７ＤＮを使用して、レシキモドをはじめとするがこれに限定されるものではないＩＲＭ化合物などのさらに別のＴＬＲ７作動薬を同定することもできる。当業者は、このようなやり方で広範な潜在的ＩＲＭ化合物をスクリーニングして、それに対するＴＬＲＤＮがコンストラクトして発現できる、任意のＴＬＲの作動薬を同定しても良いことを認識するであろう。
ＴＬＲ作動薬は、ＴＬＲ機能を中和するＴＬＲ−特異的抗体を用いても同定できる。表４は、抗−ＴＬＲ６抗体を使用して、ＴＬＲ６−媒介ＴＮＦ−α生成を特異的に阻害できることを示す。ＲＡＷ ２６４．７細胞を抗−ＴＬＲ６抗体と共にプレインキュベートし、次に種々の刺激と共にインキュベートすると、既知のＴＬＲ６作動薬のペプチドグリカンおよびチモサンによって誘導されるＴＮＦ−α生成は、ＴＬＲ４作動薬ＬＰＳに応じたＴＮＦ−α生成よりも高度に抗体によって阻害される。さらに種々のＩＲＭ化合物によるＴＮＦ−α生成の刺激も抗−ＴＬＲ６抗体の存在によって強力に阻害されるので、これらのＩＲＭ化合物はＴＬＲ６作動薬として同定される。
ＴＬＲの過剰発現を使用して、ＴＬＲ作動薬を同定することもできる。表５は、ＴＬＲ６またはＴＬＲ７の過剰発現が、ＲＡＷ ２６４．７細胞をＴＮＦ−α生成のＩＲＭ誘発に対してより敏感にできることを示す。具体的にＲＡＷ ２６４．７細胞は、強力な真核生物プロモーターから発現するＴＬＲ（例えばＴＬＲ６またはＴＬＲ７）をエンコードするベクターで形質移入できる。種々の濃度のレシキモドと共にインキュベートすると、ＲＡＷ ２６４．７細胞は、レシキモドで刺激された形質移入されていないＲＡＷ ２６４．７細胞と比較して、増大したＴＮＦ−α生成の刺激を示すことができる。ＴＬＲ−過剰発現形質移入体の双方の培養で、ＴＮＦ−α生成が刺激される程度は、レシキモド濃度が増大するに連れて低下する（すなわち用量反応曲線は低い方へ移行する）。したがってレシキモドは、ＴＬＲ６およびＴＬＲ７それぞれの作動薬である。データは特定の細胞において、レシキモドによるＴＮＦ−α生成の誘発が、細胞がＴＬＲを発現する程度によって制限されることも示す。
表６は、広範囲のＩＲＭ化合物が、ＴＬＲ７を通じてＮＦ−κＢ活性化を誘発できることを示す。ヒト胚腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞は、（１）対照ベクターまたはヒトＴＬＲ７をはじめとするベクターコンストラクトのいずれかと、（２）ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼレポーターとで、同時形質移入しても良い。ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼレポーターは、形質移入された細胞におけるＮＦ−κＢ活性化時にルシフェラーゼ信号を提供する。したがってＴＬＲ７−媒介ＮＦ−κＢ活性は、ベクターで形質移入された細胞およびＴＬＲ７コンストラクトで形質移入された細胞をＩＲＭ化合物に曝露させて、次にベクターで形質移入された細胞のルシフェラーゼ信号と、ＴＬＲ７コンストラクトで形質移入された細胞のルシフェラーゼ信号とを比較することで検出できる。
表６は、種々のＩＲＭ化合物が、ベクターのみで形質移入された細胞と比べてＮＦ−κＢ活性化の１２倍を超える増大までの様々な程度に、形質移入された細胞中のＮＦ−κＢ活性を刺激することを示す。
アッセイ
本発明は、少なくとも１つのトール経路を活性化または阻害できる、新しいＩＲＭ化合物を発見するのに使用できるアッセイを提供する。下で記載するアッセイは本発明の代表的な実施態様であり、本発明の制限を意図するものではない。
本発明は、特定の化合物がＴＬＲ−媒介細胞応答を誘発するかどうかを判定するステップを含む、少なくとも１つのトール経路を活性化するＩＲＭ化合物を同定する方法を提供する。これを実施する一方法は、細胞中の少なくとも１つのＴＬＲの活性を排除し、または減少させて、少なくとも１つのＴＬＲ−媒介細胞応答に対してＴＬＲ排除がもたらす効果を測定することによる。
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、ＴＬＲのドミナントネガティブな変異体でＩＲＭ−応答性細胞に形質移入して、形質移入された細胞のＩＲＭ化合物への曝露時に、ＴＬＲ−媒介活性を排除または測定できるほどに減少させるステップを含む。
ドミナントネガティブな変異体（ＴＬＲＤＮ）は、種々のやり方で構築できる。いくつかの実施態様では、ＴＬＲＤＮは、タンパク質の細胞質領域を変化させることで、ＴＬＲとその細胞質結合パートナーとの間の結合を乱すことで作成できる。その他の実施態様では、ＴＬＲを変化させてＴＬＲ−作動薬結合を乱しても良い。ＴＬＲの特定の変化に関わらず、ドミナントネガティブな変異体はＴＬＲ作動薬への曝露時に、少なくとも１つのＴＬＲ−媒介細胞の信号をリレーできない。
ＴＬＲＤＮ中で帰結する変異は、点変異、欠失または挿入であっても良い。欠失または挿入は、任意のサイズであっても良い。これらの実施態様のいくつかでは、変異は非保存性であることができる。別の実施態様では、変異は保存性であることができる。さらに別の実施態様では、ＤＮＡレベルでの変異が終止コドンを形成して、短いタンパク質が帰結しても良い。あるいは、変異は、アミノ酸配列を枠移行変異から下流に変化させる読み枠の移行を引き起こしても良い。
本発明に従ってＴＬＲ−媒介細胞信号伝達経路を活性化するＩＲＭ化合物を同定する一方法は、ＴＬＲ−陽性細胞培養を試験化合物に曝露させてＴＬＲ−媒介細胞応答を測定するステップと、ＴＬＲ−陰性細胞培養を試験化合物に曝露させてＴＬＲ−媒介細胞応答を測定するステップと、ＴＬＲ−陽性細胞培養中の細胞応答が、ＴＬＲ−陰性細胞培養中の細胞応答よりも大きければ、化合物をＩＲＭ化合物として同定するステップと、を含む。
ＴＬＲ−陽性細胞培養を試験化合物に曝露させてＴＬＲ−媒介細胞応答を測定するステップは、対照ＩＲＭ−応答性細胞培養（例えばヌルベクターで形質移入される細胞）を試験化合物に曝露させて対照培養のＴＬＲ−媒介細胞応答を測定し、ＴＬＲ−陽性試験培養の細胞応答と対照培養の細胞応答とを比較するステップを含んでも良い。同様にＴＬＲ−陰性細胞培養を試験化合物に曝露させてＴＬＲ−媒介細胞応答を測定するステップは、対照ＩＲＭ−応答性細胞培養を試験化合物に曝露させて対照培養中のＴＬＲ−媒介細胞応答を測定し、ＴＬＲ−陰性試験培養の細胞応答を対照培養の細胞応答と比較するステップを含んでも良い。しかし経験と共に当業者は特定のアッセイを十分熟知して、本発明の方法を使用してＩＲＭ化合物を同定するのに、対照の明示的な使用は必ずしも必要でないかもしれない。
方法は、任意の特定のＴＬＲ活性化する化合物を同定するようにデザインされても良い。ルーチンの方法を用いて、特定のＴＬＲのためのＴＬＲ−陽性細胞培養、ＴＬＲ−陰性細胞培養、または双方を生成しても良い。いくつかの実施態様では、方法は、ＴＬＲ６−媒介細胞信号伝達経路を活性化する化合物を同定するためにデザインされても良い。その他の実施態様では、方法は、ＴＬＲ７−媒介細胞信号伝達経路を活性化する化合物を同定するためにデザインされても良い。
いくつかの実施態様では、ＴＬＲ−陽性細胞培養は、通常よりも大きいＩＲＭ−媒介細胞応答を提供する細胞を含んでも良い。例えばＴＬＲ−陽性細胞培養は、形質移入などによって遺伝的に改変されている細胞を含んで、ＩＲＭでの刺激時に通常よりも大きいＩＲＭ−媒介応答を提供しても良い。この様な遺伝子的改変は、形質移入された細胞がＴＬＲを過剰発現するように、ＴＬＲ構造遺伝子のさらに別のコピーを提供することを含んでも良い。さらにＴＬＲの過剰発現は、１つ以上の強力な転写調節配列の制御の下における、当該ＴＬＲ遺伝子のクローン作成の結果として生じても良い。
ＴＬＲ−陽性細胞培養は、ＴＬＲ６を過剰発現する形質移入された細胞を含んでも良い。あるいは、ＴＬＲ−陽性細胞培養は、ＴＬＲ７を過剰発現する形質移入された細胞を含んでも良い。ＴＬＲを発現または過剰発現する細胞は、種々の標準技術（例えば「分子生物学の現行のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００１）を参照されたい。）によって作製することができる。ＴＬＲ−陽性細胞培養が通常よりも大きいＴＬＲ−媒介細胞応答を提供する実施態様では、ＴＬＲ−陰性細胞培養は、概して通常レベルのＴＬＲ−媒介細胞応答を提供する細胞を含んでも良い。あるいは、ＴＬＲ−陰性細胞培養は、通常よりも低いＴＬＲ−媒介細胞応答を提供する細胞を含んでも良い。
別の実施態様では、ＴＬＲ−陽性細胞培養は、概して通常のＴＬＲ−媒介細胞応答を提供する細胞を含んでも良い。このような実施態様では、ＴＬＲ−陰性細胞培養は、通常よりも低いＴＬＲ−媒介細胞応答を提供する細胞を含む。このような実施態様では、ＴＬＲ−陰性細胞培養は、遺伝的に改変されてている細胞を含んで、ＩＲＭでの刺激時に通常よりも低いＴＬＲ−媒介応答を提供しても良い。例えばＴＬＲ−陰性細胞培養は、ＴＬＲ６ＤＮおよびＴＬＲ７ＤＮをはじめとするがこれに限定されるものではない、ドミナントネガティブなＴＬＲ変異体をエンコードするベクターで形質移入されている細胞を含んでも良い。別の実施態様では、ＴＬＲ−陰性細胞培養は、ＴＬＲのアンチセンスコンストラクトを含むベクターで形質移入されている細胞を含んで、ＴＬＲの発現を少なくとも部分的に阻害しても良い。例えば「分子生物学の現行のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００１）を参照されたい。
あるいは、ＴＬＲ−陰性細胞培養は、（１）試験化合物とＴＬＲとの結合、または（２）ＴＬＲが作動薬（すなわち試験化合物）との結合後に細胞の信号をリレーする能力のいずれかを妨げる、１つ以上の阻害性構成要素を含んでも良い。例えばＴＬＲ−陰性細胞培養は、ＴＬＲに特異的に結合する抗体（概して抗−ＴＬＲ抗体）を含むことによって、ＴＬＲ−媒介細胞応答を少なくとも部分的に阻害しても良い。特定のターゲットに特異的に結合する抗体の生成は、当業者にはルーチンと見なされる。したがって抗−ＴＬＲ抗体を使用して、本発明の方法に従ったＴＬＲ−陰性細胞培養を提供できる。しかし特定の実施態様では、抗−ＴＬＲ６抗体を使用して、ＴＬＲ６−陰性細胞培養を提供しても良い。試験化合物の前に、あるいは試験化合物と共に抗−ＴＬＲ抗体を細胞培養に添加しても良い。抗−ＴＬＲ抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであっても良い。細胞培養中の抗体の最終濃度は、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌの範囲であっても良い。細胞培養の細胞は、試験化合物添加の約０分〜約４８時間前に、抗−ＴＬＲ抗体と共にプレインキュベートしても良い。
いくつかの実施態様では、ＴＬＲ−媒介細胞応答は、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、あるいはそれらの任意の組み合わせをはじめとするが、これに限定されるものではない少なくとも１つのサイトカインの生成を含んでも良い。別の実施態様では、ＴＬＲ−媒介細胞応答は、ＮＦ−κＢの活性化を含んでも良い。さらに別のその他の実施態様では、ＴＬＲ−媒介細胞応答は、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＣＲ７をはじめとするが、これに限定されるものではない１つ以上の同時刺激マーカーの生成を含んでも良い。
本発明のなおさらに別の実施態様は、少なくとも１つのＴＬＲ−媒介細胞の信号伝達経路を活性化する、ＩＲＭ化合物を同定する方法を提供し、方法はＴＬＲ欠損マウス（ノックアウトマウス）の使用を含む。ＩＲＭ化合物はノックアウトマウスを用いて、それらの生物全体レベルでの効果によって同定できる。このようなマウスを生成する技術は、技術分野で確立されており、当業者はこのようなマウスを容易に作り出せる。例えば「分子生物学の現行のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００１）を参照されたい。あるいは、特定のノックアウトマウスをニューヨーク州ストーニーブルックのインジニアス・ターゲティング・ラボラトリー（ｉｎＧｅｎｉｏｕｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ，ＮＹ））などの種々の商業サービスから特注できる。
ＴＬＲ６および／またはＴＬＲ７ノックアウトマウスの使用に向けた特定の実施態様では、化合物をマウスに投与しても良く、適切なインキュベート期間後、マウスに対する効果を分析しても良い。これらの実施態様のいくつかでは、処理済みマウス血液からのサイトカインレベルを測定することで、効果を分析しても良い。別の実施態様では、特定の細胞タイプを処理済みマウスから分離しても良く、サイトカイン生成またはＮＦ−κＢ活性化は既知の方法で判定される。
典型的に、その中でＴＬＲ６および／またはＴＬＲ７発現が少なくとも部分的に阻害されている細胞は、同一濃度の試験化合物によって刺激される形質移入されていない細胞と比較して、ＩＲＭ化合物の投与がＩＲＭ−媒介活性（例えばサイトカイン生成またはＮＦ−κＢ活性化）を刺激する程度に少なくとも２０％の低下を示す。特定の実施態様では、細胞は、ＩＲＭの投与がＩＲＭ−媒介活性を刺激する程度に少なくとも５０％の低下を示すかもしれない。別の実施態様では、少なくとも８０％の低下が観察される。
上述のように、本発明の方法を用いて、任意の所望のＴＬＲの作動薬を同定しても良い。当業者は上述の方法を使用して、任意の特定のＴＬＲについて、ＴＬＲ−陽性細胞培養またはＴＬＲ−陰性細胞培養を作り出すことができる。
一実施態様では、方法は、ＴＬＲ６−陽性細胞培養としてＴＬＲ６過剰発現細胞培養、ＴＬＲ６−陰性細胞培養として改変されていない細胞培養を用いて、試験化合物での刺激後に、各細胞培養中でＴＬＲ６−媒介細胞応答を測定することで、ＴＬＲ６作動薬を同定するためにデザインされても良い。ＴＬＲ６作動薬を同定する代案の実施態様では、方法は、ＴＬＲ６−陽性細胞培養として改変されていない細胞培養、ＴＬＲ６−陰性細胞培養としてＴＬＲ６ＤＮ細胞培養、または抗−ＴＬＲ６抗体を含む細胞培養のいずれかを用いても良い。
別の実施態様では、方法は、ＴＬＲ７−陽性細胞培養としてＴＬＲ７過剰発現細胞培養、ＴＬＲ７−陰性細胞培養として改変されていない細胞培養を用いて、試験化合物での刺激後に、細胞培養中でＴＬＲ７−媒介細胞応答を測定することで、ＴＬＲ７作動薬を同定するためにデザインされても良い。ＴＬＲ７作動薬を同定する代案の実施態様では、方法はＴＬＲ７−陽性細胞培養として改変されていない細胞培養、ＴＬＲ７−陰性細胞培養としてＴＬＲ７ＤＮ細胞培養、または抗−ＴＬＲ７抗体を含む細胞培養のいずれかを用いても良い。
本発明は、ＴＬＲ作動薬としての化合物の特徴に基づいて、ＩＲＭ化合物として同定される化合物も提供する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物はＴＬＲ６の作動薬である。その他の実施態様では、化合物はＴＬＲ７の作動薬である。本発明は、ＴＬＲ作動薬である化合物、または薬剤的に許容可能なＴＬＲ作動薬化合物の塩を含む医薬品組成物も提供する。医薬品組成物は、薬剤的に許容可能なビヒクル、１つ以上のアジュバント、１つ以上の薬剤的に活性の化合物（すなわちＴＬＲ作動薬がアジュバントの役割りをするかもしれない）などをはじめとするが、これに限定されるものではない１つ以上のさらに別の構成要素を含んでも良い。
本発明は、ＴＬＲ−媒介細胞の信号伝達経路を阻害するＩＲＭ拮抗薬を同定する方法も提供する。このような方法は、第１のＩＲＭ−応答性細胞培養をＩＲＭ化合物に曝露してＩＲＭ−媒介細胞応答を測定するステップと、第２のＩＲＭ−応答性細胞培養をＩＲＭ化合物および試験化合物に曝露してＩＲＭ−媒介細胞応答を測定するステップと、第１の細胞培養中の細胞応答が第２の細胞培養中の細胞応答よりも大きければ、試験化合物をＩＲＭ拮抗薬として同定するステップと、を含む。
ＩＲＭ−応答性細胞培養は、１つ以上のＴＬＲを自然に発現する細胞を含んでも良い。
あるいは、ＩＲＭ−応答性細胞培養は、上述のＩＲＭ−陽性細胞培養のいずれかの細胞を含んでも良い。特定のＴＬＲの作動薬であるＩＲＭの拮抗薬は、本方法で特定のＴＬＲ−陽性細胞培養を用いることで同定されても良い。例えばＴＬＲ７作動薬ＩＲＭの拮抗薬は、ＩＲＭ化合物への曝露時にＴＬＲ７を過剰発現するようにデザインされた細胞を含む細胞培養などのＴＬＲ７−陽性細胞培養を使用して、同定されても良い。
上述の同定方法と同じく、ＩＲＭ拮抗薬化合物の同定は、それに対して第１のＩＲＭ−応答性細胞培養および第２のＩＲＭ−応答性細胞培養のＴＬＲ−媒介細胞応答が比較される、対照細胞培養の使用を含んでも良い。しかしこの場合も上述の方法と同様に、しかし当業者は特定のアッセイを十分熟知して、各アッセイのために対照を実施することは不必要になるかも知れない。
上の方法によってアッセイされる試験化合物の濃度は、約０．００１μＭ〜約１００μＭの範囲でも良い。細胞培養は試験化合物と共に、約１０分〜約２４時間インキュベートされる。試験する化合物と共にインキュベートされる細胞の密度は、１×１０4〜１×１０7細胞／ｍｌであることができる。
いくつかの実施態様では、市販のＥＬＩＳＡアッセイを使用してサイトカインレベルが判定される。別の実施態様では、抗体検出および定量化（例えばフローサイトメトリー，ウエスタンブロット法，免疫組織／細胞化学）およびバイオアッセイ（例えば細胞死の量がサンプル中のＴＮＦ−α量に直接比例するＬ９２９細胞毒性アッセイ）をはじめとするが、これに限定されるものではない技術を使用して、サイトカインレベルが判定される。例えば「現行の免疫学のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００１）を参照されたい。
アッセイされるサイトカインは、ＴＮＦ−αであることができる。ＴＮＦ−αレベルはＥＬＩＳＡアッセイによって判定できる。このアッセイの最小検出レベルは、４０〜８０ｐｇ／ｍｌであり、刺激に続くＴＮＦ−αのレベルが１００ｐｇ／ｍｌ未満であれば試験は疑わしいと見なされ、実験はやり直すべきである。
上述の方法で使用されるＩＲＭ−応答性細胞は、植物または動物、特に脊椎生物に由来しても良い。ＩＲＭ−応答性細胞は、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、またはウサギをはじめとするがこれに限定されるものではない哺乳類由来でも良い。これらのＩＲＭ−応答性細胞としては、単球、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞、およびＢ細胞が挙げられるが、これに限定されるものではない。ＩＲＭ−応答性細胞は、ＲＡＷ ２６４．７、ＴＨＰ−１、またはＨＥＫ２９３などの確立した細胞系統に由来しても良い。
方法で使用されるＴＬＲ遺伝子は、種々の植物原料、およびヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ウサギなどをはじめとするがこれに限定されるものではない哺乳類を含む動物原料に由来しても良い。
本発明の方法で用いられる細胞中の特定のＴＬＲの発現は、細胞中の自然の遺伝子発現によってもたらされても良い。ＴＬＲを自然に発現する細胞としては、ＲＡＷ ２６４．７細胞、ＴＨＰ−１細胞、ＨＥＫ２９３細胞、単球、樹状細胞、マクロファージ、およびＢリンパ球が挙げられるが、これに限定されるものではない。あるいは、特定のＴＬＲの発現は、遺伝子改変細胞によってもたらされても良い。このようにして改変された細胞は、特定のＴＬＲを自然に発現し、あるいはそれらは自然の発現を欠いているかも知れない。本発明の方法で用いられる細胞中の特定のＴＬＲの発現は、特定の細胞系中の特定のＴＬＲ発現の通常のレベルよりも高い、低い、同程度、または等しいレベルであっても良い。
多くの異なるサイトカインおよび／または同時刺激マーカーは、上述の方法でアッセイできる。適切な測定可能なサイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、およびＭＣＰ−１が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切な測定可能な同時刺激マーカーとしては、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＣＲ７が挙げられるが、これに限定されるものではない。
ＴＬＲ作動薬またはＴＬＲ拮抗薬として、上述のいずれかの方法によって同定される、またはその他の方法によって同定される化合物を用いて、ＴＬＲ−媒介細胞応答を誘発しても良い。本明細書中での用法で「誘発する」という用語は、特定の細胞応答のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションを含む。ＴＬＲ作動薬またはＴＬＲ拮抗薬として、上述の方法のいずれかによって同定される、またはその他のいずれかの方法によって同定される化合物を使用して、ＴＬＲ−媒介細胞応答を調節することによって治療可能な病状を有する生物を治療しても良い。
ＴＬＲ−媒介細胞応答を誘発する方法
本発明は、ＴＬＲ−媒介信号伝達経路を操作することにより、ＴＬＲ−媒介細胞応答を誘発する方法も提供する。本発明の方法によって誘発される特定のＴＬＲ−媒介細胞応答としては、サイトカイン生成の誘発が挙げられる。その他の細胞応答としては、特定のサイトカイン生成の阻害が挙げられる。
本発明は、少なくとも１つのＴＬＲ−媒介細胞の信号伝達経路に影響を及ぼすＩＲＭ化合物をＩＲＭ−応答性細胞に投与することで、ＩＲＭ−応答性細胞において少なくとも１つのＴＬＲ−媒介細胞応答を誘発する方法を提供する。
ＩＲＭ化合物は任意の適切なＩＲＭ化合物であっても良い。特定の実施態様では、適切なＩＲＭ化合物としては、イミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、イミダゾチエノピリジンと、オキサゾロキノリンアミンと、あるいは１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド−置換イミダゾキノリンアミン、尿素−置換イミダゾキノリンアミン、またはヘテロアリールエーテル−置換イミダゾキノリンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾキノリンアミンとが挙げられるが、これに限定されるものではない。特に適切なＩＲＭ化合物としては、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、１−｛２−［３−（３−ピリジル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−ブチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−エタノール、２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、または４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール水和物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
適切なＩＲＭ化合物としては、上述のプリン誘導体、小型複素環式化合物、アミド誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列も挙げられる。あるいは、本発明に従ったいくつかの方法で用いられるＩＲＭ分子が、引き続いてＴＬＲ作動薬として同定される化合物を含んでも良い。
いくつかの実施態様では、ＴＬＲ−媒介細胞応答が、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、あるいはそれらの任意の組み合わせをはじめとするが、これに限定されるものではない少なくとも１つのサイトカインの生成を含んでも良い。別の実施態様では、ＴＬＲ−媒介細胞応答は、ＮＦ−κＢの活性化を含んでも良い。さらに別の実施態様では、ＴＬＲ−媒介細胞応答は、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＣＣＲ７をはじめとするが、これに限定されるものではない１つ以上の同時刺激マーカーの生成を含んでも良い。適切なＩＲＭ−応答性細胞としては、単球、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞、およびＢリンパ球が挙げられるこれに限定されるものではない。
治療
生物のＴＬＲ経路の活性化は、少なくとも１つのサイトカイン生成の増大または減少をもたらすかも知れない。サイトカイン関連病状の治療において、サイトカインレベルを制御する能力が有用であることができるので、本発明はこれらの病状を治療する方法も提供する。特定の実施態様において１つ以上のその他のサイトカインの生成を阻害しながら、１つ以上のサイトカインの生成を誘発することが可能である。
したがって本発明は、ＴＬＲ−媒介細胞応答を調節することによって、治療可能な病状を有する生物を治療する方法を提供する。この方法は、ＴＬＲ−媒介細胞の信号伝達経路を活性化するＩＲＭ化合物を生物に投与するステップを含む。ＩＲＭ化合物は、任意の適切なＴＬＲ（例えばＴＬＲ６またはＴＬＲ７）の作動薬であっても良い。
ＴＬＲ経路の活性化は、サイトカイン応答性の種々の疾患の治療において有用であるかもしれない。本発明の方法に従ったＴＬＲ経路の活性化は、獲得免疫応答に対する効果を有するかも知れない。例えばＴヘルパータイプ２（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生成は、ＴＬＲ経路の活性化に際して阻害される。この活性は本発明の方法が、Ｔｈ１応答のアップレギュレーション、および／またはＴｈ２応答のダウンレギュレーションが所望される病状の治療を提供するかも知れないことを示す。このような病状としては、アトピー性疾患（例えばアトピー性皮膚炎、喘息、過敏症、アレルギー性鼻炎）および全身性紅斑性狼瘡が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法は、細胞媒介免疫のためのワクチンアジュバント、および再発性真菌疾患およびクラミジアの治療も提供するかもしれない。
ＴＬＲ経路を活性化する作用因子は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において特に有用であると期待される。それらの免疫調節活性は、このような作用因子が、性器いぼ、尋常性肬贅、足底いぼ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、単純疱疹ウイルスタイプＩおよびタイプＩＩ、ライノウイルス、アデノウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ、伝染性軟属腫、ヴァリオラ・メージャー、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶをはじめとするウイルス性疾患と、頚部上皮内新生物形成、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および関連新生物形成などの上皮内新生物形成と、例えばカンジダ、アスペルギルス、爪真菌症、足部白癬、およびクリプトコックス髄膜炎などの真菌疾患と、例えば基底細胞癌、毛様細胞性白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、およびその他の癌などの新生物疾患と、例えばカリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染症、およびレーシュマニア症などの寄生虫疾患と、例えば結核およびトリ型結核菌などの細菌性感染症をはじめとするが、これに限定されるものではない疾病を治療するのに有用であることを示唆する。ＴＬＲ経路を活性化する作用因子を使用して治療できるさらに別の疾患または病状としては、光線性角化症、湿疹、好酸球増加症、本態性血小板血症、らい病、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状紅斑性狼瘡、ボーエン病、ボウエノイド丘疹症、および円形脱毛症が挙げられる。さらにこのような作用因子は、ケロイドおよびその他のタイプの手術後の瘢痕の形成を阻害して、慢性創傷をはじめとする創傷の治癒を増進または刺激できる。作用因子は、例えば移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者において細胞媒介免疫抑制後に発生する、日和見感染症および腫瘍を治療するのに有用かもしれない。
いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、下で詳細に説明する小型有機ＩＲＭ分子をはじめとする既知のＩＲＭ化合物、またはプリン誘導体、小型複素環式化合物、アミド誘導体、および上述のオリゴヌクレオチド配列であることができる。あるいは、いくつかの治療法で用いられるＩＲＭ分子は、引き続いてＴＬＲ作動薬として同定される化合物を含んでも良い。
トール経路を活性化してサイトカイン生合成を誘発するのに有効なＩＲＭ化合物またはその他の作用因子の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞などの１つ以上の細胞タイプに、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインの一定量を生じさせるのに十分な量であり、それはこのようなサイトカインのバックグラウンドレベルと共に増大する。正確な量は技術分野で既知の要因に従って変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量が予期される。ＩＲＭ化合物が、ＴＬＲ経路の活性化のための好ましい作用因子である。
疾患について治療される生物は、植物または動物、特に脊椎動物である。好ましくは疾患について治療される生物は、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシをはじめとするが、これに限定されるものではない哺乳類である。
ＩＲＭ化合物
本発明の既知のＩＲＭ化合物としては、下の式Ｉ〜Ｖの１つで定義される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが挙げられる。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ11は炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル（アシルオキシ部分が炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が炭素原子１〜６個のベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル（前記ベンジル（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は任意に、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で置換されているが、ただし前記ベンゼン環が前記の２つの部分によって置換される場合、前記部分を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。）を含有する。）からなる群より選択され、
Ｒ21は水素、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル、（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換されるが、ただし前記ベンゼン環が前記の２つの部分によって置換される場合、前記部分を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。）からなる群より選択され、
各Ｒ1は炭素原子１〜４個のアルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個のアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは０〜２の整数であるが、ただしｎが２の場合、前記Ｒ1を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ12は２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル、および２〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、および３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群より選択される。）、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換されている３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ22は水素、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル、（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換されるが、ただしベンゼン環が２つのこのような部分によって置換される場合、部分を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。）からなる群より選択され、
各Ｒ2は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただしｎが２の場合、前記Ｒ2を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ23は水素、炭素原子１〜８個の直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換されるが、ただしベンゼン環が２つのこのような部分によって置換される場合、部分を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。）からなる群より選択され、
各Ｒ3は炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より独立して選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただしｎが２の場合、前記Ｒ3を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ14は−ＣＨＲxＲy（式中、Ｒyは水素または炭素−炭素結合であるが、ただしＲyが水素である場合、Ｒxは炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のヒドロキシアルコキシ、炭素原子２〜１０個の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキルであり、アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子、２−、３−、または４−ピリジルを含有するが、ただしＲyが炭素−炭素結合である場合、ＲyとＲxは一緒になって炭素原子１〜４個のヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるテトラヒドロフラニル基を形成する。）であり、
Ｒ24は水素、炭素原子１〜４個のアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群より選択され、置換基は炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ4は水素、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より選択される。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ15は水素、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルおよび１〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルキル（置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群より選択される。）、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルおよび２〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群より選択される。）、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する。）、アシルオキシアルキル（アシルオキシ部分は炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分は１〜６個の炭素原子、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルを含有し、前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意に置換されるが、ただし前記ベンゼン環が前記の２つの部分によって置換される場合、部分を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。）からなる群より選択され、
Ｒ25は
Figure 2006249102
 （式中、ＲSおよびＲTは水素、炭素原子１〜４個のアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群より独立して選択され、置換基は炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される。）であり、
Ｘは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシアルキル（アルコキシ部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有する。）、炭素原子１〜４個のヒドロキシアルキル、炭素原子１〜４個のハロアルキル、アルキルアミド（アルキル基は１〜４個の炭素原子、アミノ、置換アミノを含有し、置換基は炭素原子１〜４個のアルキルまたはヒドロキシアルキル、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、炭素原子１〜４個のアルキルチオである。）からなる群より選択され、
Ｒ5は水素、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、そして前出のいずれかの薬剤的に許容可能な塩からなる群より選択される。
好ましい６，７融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンＩＲＭ化合物は以下の式ＶＩによって定義される。
Figure 2006249102
 （式中、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ16は水素、炭素原子３、４、５個の環式アルキル、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、および１〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルキル（置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群より選択される。）、１〜１０個の炭素原子と１つ以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロ−またはクロロアルキル、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル、および２〜１０個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基は、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキルからなる群より選択される。）、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する。）、アシルオキシアルキル（アシルオキシ部分が炭素原子２〜４個のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する。）（ただしこのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基のいずれも窒素原子に直接結合した完全に炭素置換された炭素原子を有さない。）、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル（前記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によって任意にベンゼン環上で置換されるが、ただ前記ベンゼン環が２つの前記部分で置換される場合、部分を合わせて６個以下の炭素原子を含有する。）、および−ＣＨＲxＲy（式中、Ｒyは水素または炭素−炭素結合であるが、ただしＲyが水素である場合、Ｒxは炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のヒドロキシアルコキシ、炭素原子２〜１０個の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子、２−、３−、または４−ピリジルを含有する。）からなる群より選択されるが、ただしＲyが炭素−炭素結合である場合、ＲyとＲxは一緒になって炭素原子１〜４個のヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるテトラヒドロフラニル基を形成する。）からなる群より選択され、
Ｒ26は水素、炭素原子１〜８個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、炭素原子１〜６個を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、モルホリノアルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、メチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より選択される部分によって任意にベンゼン環上で置換される。）、および−Ｃ（ＲS）（ＲT）（Ｘ）（式中、ＲSおよびＲTは、水素、炭素原子１〜４個のアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群より独立して選択され、置換基は、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される。）からなる群より選択され、
Ｘは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する。）、炭素原子１〜４個のハロアルキル、アルキルアミド（アルキル基が炭素原子１〜４個を含有する。）、アミノ、置換アミノ（置換基が炭素原子１〜４個のアルキルまたはヒドロキシアルキルである。）、アジド、炭素原子１〜４個のアルキルチオ、およびモルホリノアルキル（アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する。）からなる群より選択され、
Ｒ6は水素、１〜４個の炭素原子を含有するフルオロ、クロロ、直鎖または分枝鎖アルキル、および１〜４個の炭素原子および少なくとも１つのフッ素または塩素原子を含有する直鎖または分枝鎖フルオロ−またはクロロアルキル、そして薬剤的に許容可能なそれらの塩からなる群より選択される。
好ましいイミダゾピリジンアミンＩＲＭ化合物は、下の式ＶＩＩによって定義される。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ17は水素、−ＣＨ2ＲW（式中、ＲWは、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖、または環式アルキル、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する。）、およびフェニルエチルからなる群より選択される。）、および−ＣＨ＝ＣＲZＲZ（式中、各ＲZは、独立して炭素原子１〜６個の直鎖、分枝鎖、または環式アルキルである。）からなる群より選択され、
Ｒ27は水素、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有する。）、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニル（ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、メチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より選択される部分によってベンゼン環上で任意に置換される。）、およびモルホリノアルキル（アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する。）からなる群より選択され、
Ｒ67およびＲ77は水素および炭素原子１〜５個のアルキルおよび薬剤的に許容可能なそれらの塩からなる群より独立して選択されるが、ただしＲ67およびＲ77を合わせて６個以下の炭素原子を含有し、またさらにＲ77が水素である場合、Ｒ67は水素以外であり、Ｒ27は水素またはモルホリノアルキル以外であり、またさらにＲ67が水素である場合、Ｒ77およびＲ27は水素以外である。
好ましい１，２−架橋イミダゾキノリンアミンＩＲＭ化合物は、下の式ＶＩＩＩによって定義される。
Figure 2006249102
 式中、
Ｚは−（ＣＨ2）p−（式中、ｐは１〜４である。）、−（ＣＨ2）a−Ｃ（ＲDＲE）（ＣＨ2）b−（式中、ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂは０〜３であり、ＲDは水素または炭素原子１〜４個のアルキルであり、ＲEは炭素原子１〜４個のアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲF（式中、ＲFは炭素原子１〜４個のアルキルである。）、および−ＮＲGＲ’G（式中、ＲGおよびＲ’Gは独立して水素または炭素原子１〜４個のアルキルである。）からなる群より選択される。）、−（ＣＨ2）a−（Ｙ）−（ＣＨ2）b−（式中、ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂは０〜３であり、ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲJ−（式中、ＲJは水素または炭素原子１〜４個のアルキルである。）である。）からなる群より選択され、
ｑは０または１であり、Ｒ8は、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、およびハロゲン、そして薬剤的に許容可能なそれらの塩からなる群より選択される。
適切なチアゾロ−およびオキサゾロ−キノリンアミンおよびピリジンアミン化合物としては、式ＩＸの化合物が挙げられる。
Figure 2006249102
 （式中、
Ｒ19は、酸素、イオウ、およびセレンからなる群より選択され、
Ｒ29は、
−水素、
−アルキル、
−アルキル−ＯＨ、
−ハロアルキル、
−アルケニル、
−アルキル−Ｘ−アルキル、
−アルキル−Ｘ−アルケニル、
−アルケニル−Ｘ−アルキル、
−アルケニル−Ｘ−アルケニル、
−アルキル−Ｎ（Ｒ59）2、
−アルキル−Ｎ3、
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ59）2、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル、
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル、
−アリール、
−アルキル−Ｘ−アリール、
−アルケニル−Ｘ−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール、および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ39およびＲ49はそれぞれ独立して、
−水素、
−Ｘ−アルキル、
−ハロ、
−ハロアルキル、
−Ｎ（Ｒ59）2であり、
あるいはＲ39およびＲ49は一緒になって、縮合芳香族、芳香族複素環、シクロアルキルまたは複素環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ59−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および結合からなる群より選択され、
各Ｒ59は、独立してＨまたはＣ1~8アルキル、および薬剤的に許容可能なそれらの塩である。
適切なイミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジンＩＲＭ化合物は、下の式ＸおよびＸＩを有するものである。
Figure 2006249102
 （式中、
Ａは、＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝であり、
Ｒ110は、
−水素と、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｃ1-20アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ1~20アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ310）2、
−Ｎ3、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ2、
−ＯＨ、および
−ＳＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていないまたは置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルと、
−Ｃ1~20アルキル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410または−Ｃ2~20アルケニル−ＮＲ310−Ｑ−Ｘ−Ｒ410（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、Ｘは結合、−Ｏ−または−ＮＲ310−であり、Ｒ410はアリールと、ヘテロアリールと、ヘテロシクリルと、
または
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｃ1~20アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ310）2、
−ＮＲ310−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル、
−Ｎ3、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ2、
−ＯＨ、および
−ＳＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていないまたは置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルとであり、
あるいはＲ410は、
Figure 2006249102
 （式中、Ｙは−Ｎ−または−ＣＲ−である。）である。）と
からなる群より選択され、
Ｒ210は
−水素と、
−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ2~10アルケニルと、
−アリールと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ1~10−アルキルと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ2~10アルケニルと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ310）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ310）2、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
（式中、各Ｒ310は水素およびＣ1~10アルキルからなる群より独立して選択され、各Ｒは水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチル、そして薬剤的に許容可能なそれらの塩からなる群より独立して選択される。）
からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルと
からなる群より選択される。
Figure 2006249102
 （式中、
Ｂは−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−、−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−、−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）2−、または−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−Ｃ（Ｒ）2−ＮＲ−であり、
Ｒ111は
−水素と、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｃ1~20アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ311）2、
−Ｎ3、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ2、
−ＯＨ、および
−ＳＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていないまたは置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルと、
−Ｃ1-20アルキル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411または−Ｃ2-20アルケニル−ＮＲ311−Ｑ−Ｘ−Ｒ411（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、Ｘは結合、−Ｏ−または−ＮＲ311−であり、Ｒ411はアリールと、ヘテロアリールと、ヘテロシクリルと、
または
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｏ−Ｃ1~20アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｃ1~20アルコキシカルボニル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−Ｃ1~20アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（Ｃ1~20アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｎ（Ｒ311）2、
−ＮＲ311−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~20アルキル、
−Ｎ3、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ2、
−ＯＨ、または
−ＳＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていないまたは置換された−Ｃ1~20アルキルまたはＣ2~20アルケニルとであり、
あるいはＲ411は、
Figure 2006249102
 （式中、Ｙは−Ｎ−または−ＣＲ−である。）である。）と
からなる群より選択され、
Ｒ211は
−水素と、
−Ｃ1~10アルキルと、
−Ｃ2~10アルケニルと、
−アリールと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ1~10−アルキルと、
−Ｃ1~10アルキル−Ｏ−Ｃ2~10アルケニルと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ311）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ311）2、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
（各Ｒ311は、水素およびＣ1~10アルキルからなるより独立して選択され、各Ｒは、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチル、そして薬剤的に許容可能なそれらの塩からなる群より独立して選択される。）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ1~10アルキルまたはＣ2~10アルケニルと
からなる群より選択される。
さらに別の好ましい１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとしては、下の式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶで定義される化合物が挙げられる。
Figure 2006249102
 式中、
Ｒ112は−アルキル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412または−アルケニル−ＮＲ312−ＣＯ−Ｒ412（式中、Ｒ412は、そのそれぞれが
−アルキル、
−アルケニル、
−アルキニル、
−（アルキル）0~1−アリール、
−（アルキル）0~1−（置換アリール）、
−（アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換アリール）、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0-1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換アリール）、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−（置換ヘテロアリール）；
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ312）2、
−ＮＲ312−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−Ｎ3、
−ハロゲン、
−ＮＯ2、
−ＣＮ、
−ハロアルキル、
−Ｏ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＯＨ、
−ＳＨ、そしてアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合、オキソ
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていなくても置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ412は、
Figure 2006249102
 （式中、
Ｒ512はアリール、（置換アリール）、ヘテロアリール、（置換ヘテロアリール）、ヘテロシクリルまたは（置換ヘテロシクリル）基である。）である。）である。
Ｒ212は
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−（置換アリール）と、
−ヘテロアリールと、
−（置換ヘテロアリール）と、
−ヘテロシクリルと、
−（置換ヘテロシクリル）と、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ312）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ312）2、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−（置換アリール）、
−ヘテロアリール、
−（置換ヘテロアリール）、
−ヘテロシクリル、
−（置換ヘテロシクリル）、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
（各Ｒ312は、水素、Ｃ1~10アルキル−ヘテロアリール、Ｃ1~10アルキル−（置換ヘテロアリール）、Ｃ1~10アルキル−アリール、Ｃ1~10アルキル−（置換アリール）、およびＣ1~10アルキルからなる群より独立して選択され、ｖは０〜４である。）
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルと
からなる群より選択され、
存在する各Ｒ12は、Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、
Figure 2006249102
 （式中、
Ｒ113は−アルキル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413または−アルケニル−ＮＲ313−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ413であり、
Ｘは結合または−ＮＲ513−であり、
Ｒ413はそのそれぞれが、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換シクロアルキル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換アリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313Ｒ313、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−置換アリール、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）0~1−ＮＲ313−ＣＯ−置換ヘテロアリール、
−Ｎ3、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ2、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、そしてアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合、オキソ、
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていなくても置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ213は
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ313）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ313）2、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−C1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）
（各Ｒ313は水素およびＣ1~10アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ513は水素およびＣ1~10アルキルからなる群より選択され、あるいはＲ413とＲ513は一緒になって３〜７員環の複素環または置換複素環を形成でき、
ｖは０〜４であり、存在する各Ｒ13は
Ｃ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される。）
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルと
からなる群より選択され、
Figure 2006249102
 （式中、
Ｒ114は、−アルキル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514−Ｘ−Ｒ414または
−アルケニル−ＮＲ314−ＣＹ−ＮＲ514−Ｘ−Ｒ414であり、
（式中、
Ｙは＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｘは結合、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり、
Ｒ414は
そのそれぞれが
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換ヘテロシクリル、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）0~1−アリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換アリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｏ−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換アリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）0-~2−（アルキル）0~1−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）0~2−（アルキル）0~1−置換ヘテロシクリル、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314Ｒ314、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−置換アリール、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）0~1−ＮＲ314−ＣＯ−置換ヘテロアリール、
−Ｎ3、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ2、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、そしてアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合は、オキソ
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていなくても置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、ただしＸが結合である場合、Ｒ414も水素であることができる。）
Ｒ214は
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−置換アリールと、
−ヘテロアリールと、
−置換ヘテロアリールと、
−アルキル−Ｏ−アルキルと、
−アルキル−Ｏ−アルケニルと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ314）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ314）2、
−ＣＯ−Ｃ1~10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−置換ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、および
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）
（各Ｒ314は水素およびＣ1~10アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ514は水素およびＣ1~10アルキルからなる群より選択され、あるいはＲ414とＲ514は一緒になって３〜７員環複素環または置換複素環を形成でき、
ｖは０〜４であり、存在する各Ｒ14はＣ1~10アルキル、Ｃ1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチル、そして薬剤的に許容可能なそれらの塩からなる群より独立して選択される。）からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルと
からなる群より選択される。
既知のＩＲＭ化合物としては、上述のプリン誘導体、小型複素環式化合物、アミド誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列も挙げられる。
以下の例は、単に本発明の特徴、利点、その他の詳細ををさらに例証するため選択された。しかし実施例はこの目的を果たすが、特定の材料および使用量ならびにその他の条件と詳細は、本発明の範囲を不当に制限するものではないものと明確に理解される。
化合物
以下の実施例で使用した化合物および各化合物を合成する方法の引用を表１に示す。
Figure 2006249102
細胞
ＨＥＫ ２９３細胞−バージニア州マナッサスのアメリカン・タイプカルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））から入手できる不死化ヒト胚腎臓細胞、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３。
ＲＡＷ ２６４．７細胞−バージニア州マナッサスのアメリカン・タイプカルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））から入手できるマウスマクロファージ細胞、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＴＩＢ−７１。
ＴＨＰ−１細胞−バージニア州マナッサスのアメリカン・タイプカルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））から入手できるヒト単球細胞、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＴＩＢ−２０２。
細胞培地
ＲＰＭＩ １６４０を２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭの可欠アミノ酸、および１ｍＭのＬ−グルタミン（ミネソタ州ミネアポリスのセロックス・ラボラトリーズ（Ｃｅｌｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））と混合し、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（ユタ州ローガンのハイクローン・ラボラトリーズ（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ））および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を補足して、完全ＲＰＭＩを調製した。ＴＨＰ−１細胞へのドミナントネガティブコンストラクトの形質移入のためには、３．５ｇ／Ｌグルコースおよび５×１０-5Ｍ２−メルカプトエタノール（ｔＲＰＭＩ）の添加によってｃＲＰＭＩを改変した。ＲＡＷ ２６４．７細胞へのドミナントネガティブコンストラクトの形質移入のためには、ｃＲＰＭＩを５×１０-5Ｍ２−メルカプトエタノール（ｒＲＰＭＩ）の添加によって改変した。
実施例１−ドミナントネガティブＴＬＲ６およびＴＬＲ７の効果
ＲＡＷ ２６４．７細胞ｃＤＮＡからの増幅中にＰＣＲ変異によって、マウスのＴＬＲ６ドミナントネガティブコンストラクトを作り出した。ユニークなＡｐａ ＬＩ制限酵素部位を変異の位置に導入しながら、プロリン６９１のためのコドンをヒスチジンをエンコードするコドンに変化させるプライマー（５’センス：配列番号１；５’アンチセンス：配列番号２；３’センス：配列番号３；３’アンチセンス：配列番号４）で、プロリン６９１をエンコードするコドンに隣接する５’および３’領域を増幅した。ＴＬＲ６の５’および３’区画をカリフォルニア州ラ・ホーヤのストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）からのＰｆｕターボ（Ｔｕｒｂｏ）ＤＮＡポリメラーゼキットによって増幅した。配列検証のために、ＰＣＲ区画をｐＣＲ−ＢｌｕｎｔＩＩ−ＴＯＰＯ仲に挿入した。哺乳類細胞中での発現のために、カリフォルニア州パロアルトのクローンテックからの（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ））ｐＩＲＥＳへのサブクローニング時に、２つの区画を結合させた。
マウスのＴＬＲ６ドミナントネガティブと同じ方法を使用して、ヒトＰＢＭＣｃＤＮＡから、ヒトＴＬＲ６ドミナントネガティブコンストラクトを作り出した。ヒトＴＬＲ６のプロリンからヒスチジンへの変異は、Ａｐａ ＬＩ制限酵素部位（５’センス：配列番号５；５’アンチセンス：配列番号６；３’センス：配列番号７；３’アンチセンス：配列番号８）と共に、アミノ酸６８０に導入した。
ヒトＴＬＲ６ドミナントネガティブコンストラクトを作り出すのに使用されるやり方と同様にして、ヒトＴＬＲ７ドミナントネガティブコンストラクトを作り出した。ヒトのプロリンからヒスチジンへの変異は、Ｂａｍ ＨＩ制限酵素部位（５’センス：配列番号９；５’アンチセンス：配列番号１０；３’センス：配列番号１１；３’アンチセンス：配列番号１２）と共に、アミノ酸９３２に導入した。
配列検証のために、、各ヒトドミナントネガティブＴＬＲの増幅された５’および３’区画をｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ ＩＩ−ＴＯＰＯに挿入した。哺乳類細胞中での発現のために、カリフォルニア州パロアルトのクローンテックからの（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，（ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ））ｐＩＲＥＳへのサブクローニング時に、５’および３’区画を結合させた。
ＴＨＰ−１細胞（細胞数１×１０6個の細胞／ｍｌ未満に維持される）をＴＬＲ６ＤＮまたはＴＬＲ７ＤＮコンストラクトのいずれかを含有するプラスミドベクター、およびカリフォルニア州オーバンのミルテニイ・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ．（Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ））からのマウスのＨ2Ｋkプラスミドで、４：１のＴＬＲプラスミド−対−Ｈ2Ｋkプラスミド比で同時形質移入した。製造者の仕様書に従ってインディアナ州インディアナポリスのロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．，（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））からの形質移入試薬ＦｕＧＥＮＥ ６を使用して、ＴＨＰ−１細胞の形質移入を実施した。形質移入後１８時間目に、カリフォルニア州オーバンのミルテニイ・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ．，（Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ））からの製造者の仕様書に従って、マウスのＨ2Ｋkに基づいて形質移入された細胞を選択した。
ＲＡＷ ２６４．７細胞をＲＡＷ ２６４．７細胞のためのトランケートされたヒトＣＤ４で、４：１のＴＬＲプラスミド−対−ＣＤ４プラスミド比率で同時形質移入した。ＲＡＷ ２６４．７細胞の形質移入は、製造者の仕様書に従ってインディアナ州インディアナポリスのロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））からの形質移入試薬ＤｏＴａＰを使用して実施した。形質移入後１８時間目にカリフォルニア州オーバンのミルテニイ・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ．，（Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ））からの製造者の仕様書に従って、ＲＡＷ ２６４．７細胞のためのＣＤ４発現に基づいて形質移入された細胞を選択した。
選択後、細胞をｔＲＰＭＩ中に１０6個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。次にマサチューセッツ州ベッドフォードのＢＤバイオサイエンシズ・ディスカバリー・ラブウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｗａｒｅ，（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ））からの９６ウェルＵ底プレートの個々のウェルに、１００μｌの細胞（１０5個の細胞）を入れた。ＩＲＭ化合物を６μＭに希釈し、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からのＬＰＳを２００ｎｇ／ｍｌに希釈し、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からのチモサンを６×１０5粒子／ｍｌに希釈した。化合物溶液の添加後、細胞を５％ＣＯ2／９５％空気の雰囲気内で１８時間３７℃でインキュベートした。サイトカイン分析のために上清を収集して−２０℃で凍結した。
製造者の仕様書に従って、カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））から市販されるヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキットで、ＴＮＦ−αレベルを測定した。結果をベクター対照に対する％阻害で示す。
表１のデータは、ＴＬＲ６ＤＮまたはＴＬＲ７ＤＮのいずれかで形質移入されて、３μＭのレシキモド、１００ｎｇのＬＰＳ、または３×１０5粒子のチモサンで１８時間刺激されたＴＨＰ−１細胞の結果を示す。結果をベクター対照に対する％阻害で示す。示したデータは、６つの独立した実験の代表である。
Figure 2006249102
Figure 2006249102
実施例２−ＩＲＭ−媒介細胞刺激の抗体阻止
ウサギポリクローナル抗体は、マサチューセッツ州ホピキントンのクロリティ・コントロールド・バイオケミカルズ（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓ，Ｉｎｃ．，（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ））によって作り出された。抗体特異性は、フローサイトメトリーとウエスタンブロット法によって検証した。
ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカルカルズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からのヒストパク・ハイブリマックス（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ ＨｙｂｒｉＭａｘ）−１０７７密度勾配を使用して、健康なヒトボランティアから説明と同意を得た後に、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を分離した。
ＰＢＭＣを１０6細胞／ｍｌの濃度でｃＲＰＭＩ中に再懸濁した。次にマサチューセッツ州ベッドフォードのＢＤバイオサイエンシズ・ディスカバリー・ラブウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｗａｒｅ，（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ））からの９６ウェルＵ底プレートの個々のウェルに、１００μｌの細胞（１０5個の細胞）を入れた。４０μｇ／ｍｌのアフィニティ精製した抗−ＴＬＲ６ポリクローナル抗体と共にｃＲＰＭＩを含有する溶液を調製した。５０μｌの抗体溶液を細胞に添加して３０分間インキュベートした。ＩＲＭ化合物を１２μＭに希釈し、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からのＬＰＳを４００ｎｇ／ｍｌに希釈し、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からのチモサンを１２×１０5粒子／ｍｌに希釈し、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））からのペプチドグリカンをｃＲＰＭＩ中で４０μｇ／ｍｌに希釈した。抗体の最終濃度が１０μｇ／ｍｌ、レシキモドの最終濃度が３μＭ、ＬＰＳが１００ｎｇ／ｍｌ、そしてペプチドグリカンが１０μｇ／ｍｌになるように、５０μｌの化合物溶液を細胞に添加した。細胞を５％ＣＯ2／９５％空気の雰囲気内で１８時間３７℃でインキュベートした。サイトカイン分析のために上清を収集して−２０℃で凍結した。データを対照に対する％阻害で示す。
Figure 2006249102
 このセクションで使用したＩＲＭ化合物はミネソタ州セントルイスの３Ｍ（３Ｍ，（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））で合成した。これらの化合物の合成については、米国特許第５，３８９，６４０号の実施例９９（レシキモド）、同第４，６８９，３３８号の実施例９９（イミキモド）、同第５，２６６，５７５号の実施例Ｃ１（化合物１）、同第６，１９４，４２５号の実施例４８（化合物３）、同第６，１１０，９２９号の実施例１２（化合物２）、同第６，１９４，４２５号の実施例１２（化合物５）、実施例２７（化合物６）、実施例３９（化合物７）、および実施例４０（化合物８）で記載されている。
表３のデータは、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ６中和抗体試験の結果を示す。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ、１０μｇ／ｍｌのペプチドグリカン、チモサン粒子、または表示濃度のＩＲＭ化合物で、ＰＢＭＣを１８時間刺激した。結果を培地対照に対する％阻害で示す。示したデータは６つの独立した実験の代表である。
Figure 2006249102
実施例３−野生型ＴＬＲ６またはＴＬＲ７の過剰発現
カリフォルニア州ラ・ホーヤのストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ））からのＰｆｕ Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡポリメラーゼキットによって、ＴＬＲ６特定のプライマー（センスプライマー：配列番号１３；アンチセンスプライマー：配列番号１４）またはＴＬＲ７特定のプライマー（センスプライマー：配列番号１５；アンチセンスプライマー：配列番号１６）で、ＰＣＲ増幅によってＲＡＷ ２６４．７細胞ｃＤＮＡからマウスのＴＬＲ野生型ベクターを作り出した。配列検証のためにＰＣＲ生成物をｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ ＩＩ−ＴＯＰＯに挿入し、次に哺乳類細胞中での発現のためにカリフォルニア州パロ・アルトのＢＤバイオサイエンシス・クローンテック（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ））からのｐＩＲＥＳ中にサブクローニングした。
ＴＨＰ−１細胞またはＲＡＷ ２６４．７細胞を培養し、上述の野生型ＴＬＲ６または野生型ＴＬＲ７プラスミドで形質移入した。形質移入を４：１の野生型ＴＬＲ−対−Ｈ２Ｋプラスミド（ＴＨＰ−１細胞）またはＣＤ４（ＲＡＷ ２６４．７細胞）比率で、実施例１と同様に実施した。
ＲＡＷ ２６４．７細胞を種々の濃度のレシキモドで刺激し、実施例１に記載したようにして分析した。結果を表４に示し、対照の形質移入ＲＡＷ ２６４．７細胞との比較でＴＮＦ−α生成が何倍増えたかで表す。
Figure 2006249102
実施例４−ＨＥＫ２９３細胞中のＴＬＲ７過剰発現
２ｍＭＬ−グルタミン、およびメリ−ランド州ロックビルのインビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））からのアールの平衡塩類溶液を添加して、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、０．１ｍＭの可欠アミノ酸、および１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するように調節した最小必須培地（ＭＥＭ）９０％と熱−不活性化ウシ胎児血清１０％の中で、ＨＥＫ ２９３細胞を培養した。細胞を３７℃、８％ＣＯ2でインキュベートした。
形質移入２４時間前に、ＨＥＫ ２９３細胞をニューヨーク州コーニングのコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ））からの１０ｃｍシャーレ（コーニング４３０１６７）に３７℃、８％ＣＯ2で付着させた。製造者の仕様書に従って、インディアナ州インディアナポリスのロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からのＦｕＧｅｎｅ６形質移入試薬によって、１０：１の比率のヒトＴＬＲ７またはカリフォルニア州パロ・アルトのＢＤバイオサイエンシス・クローンテック（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ））からの空のベクター対照ｐＩＲＥＳ、ならびにカリフォルニア州ラ・ホーヤのストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ））からのＮＦｋＢ−ｌｕｃレポーターで、細胞を同時形質移入した。形質移入に続いてプレートを２４時間インキュベートし、次にＧ−４１８（４００ｕｇ／ｍＬ）中で２週間選択した。刺激実験のために、Ｇ−４１８を補足したＨＥＫ ２９３培地内で、ＴＬＲ７または空のベクターのいずれかを含有するＧ−４１８抵抗性細胞を拡大した。
ＴＬＲ７または空のベクター細胞をニューヨーク州コーニングのコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ））からの白色不透明９６ウェルプレート（コスター３９１７）に１００μＬのＨＥＫ２９３培地中ウェルあたり５×１０4細胞の濃度でプレーティングして、３７℃、８％ＣＯ2で４時間インキュベートした。細胞をＤＭＳＯ中１ｍＭ（最終濃度１０μＭ）のＩＲＭ化合物１μＬ、または対照として１μＬのＤＭＳＯで刺激した。次にプレートを３７℃、５％ＣＯ2でさらに１６時間インキュベートした。コネチカット州メリデンのパッカード・インストルメント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ））からのラックライト（ＬｕｃＬｉｔｅ）キットを使用して、ルシフェラーゼ信号を読み取った。コネチカット州メリデンのパッカード・インストルメント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ））からのトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）ＮＸＴ上でルミネセンスを測定した。
Figure 2006249102
本発明の範囲と精神を逸脱することなく本発明に種々の修正および変更ができることは、当業者には明らかである。例示的実施態様および実施例は例としてのみ提供され、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の範囲は記載する請求項によってのみ制限される。

Claims (5)

  1. Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド、又はその医薬上許容される塩。
  2. 医薬上許容されるキャリアと組み合わせた、請求項１記載の化合物もしくはその塩を治療用に有効な量含む医薬組成物。
  3. 動物のサイトカイン生合成を誘発する医薬組成物を製造するための、請求項１記載の化合物もしくは塩の使用。
  4. 動物のウイルス性疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１記載の化合物もしくは塩の使用。
  5. 動物の腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１記載の化合物もしくは塩の使用。
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