KR20090083408A

KR20090083408A - 치환된 디히드로이미다졸 및 종양 치료에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20090083408A
Application number: KR1020097010729A
Authority: KR
Inventors: 실비에 샤몽; 한스-예르크 로쓰; 위르크 침머만; 토마스 촐러
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-11-27
Filing date: 2007-11-26
Publication date: 2009-08-03
Also published as: WO2008065068A3; AU2007327621A1; JP2010510974A; MX2009005622A; CN101541759A; CA2670105A1; BRPI0719345A2; WO2008065068A2; EP2097386A2; US20100075966A1

Abstract

본 발명은 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸; p53-유사 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용 억제제로서의 그의 용도, 상기 화합물을 포함하는 신규한 제약 제제, 온혈동물, 특히 인간의 치료적 처치에 사용하기 위한 상기 화합물, p53-유사 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용 조절에 반응하는 증식성 질환의 치료에서의 또는 상기 증식성 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조를 위한 그의 용도, 상기 화합물을 포함하는, 예컨대 p53-유사 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용 조절에 반응하는 증식성 질환의 치료에 유용한 제약 제제, 상기 화합물을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 및/또는 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 rac-(I)>

상기 식에서, 라디칼 및 기호는 본원에 정의한 바와 같다.

디히드로이미다졸, MDM2 길항제, 종양

Description

치환된 디히드로이미다졸 및 종양 치료에서의 그의 용도 {Substituted Dihydroimidazoles and their Use in the Treatment of Tumors}

본 발명은 치환된 디히드로이미다졸, p53-유사 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용 억제제로서의 그의 용도, 상기 화합물을 포함하는 신규한 제약 제제, 온혈동물, 특히 인간의 치료적 처치에 사용하기 위한 상기 화합물, p53-유사 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용 조절에 반응하는 증식성 질환의 치료에서의 또는 상기 증식성 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조를 위한 그의 용도, 상기 화합물을 포함하는, 예컨대 p53-유사 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용 조절에 반응하는 증식성 질환의 치료에 유용한 제약 제제, 상기 화합물을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 및/또는 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

p53은 암 발병에 대항하여 보호하는 데에 중요한 역할을 하는 종양 억제자 단백질이다. 이는 세포 완전성을 수호하고, 성장 정지 또는 아폽토시스(apoptosis)의 유도에 의해 세포의 영구적으로 손상된 클론의 증식을 막는다. 분자적 수준에서, p53은 세포 주기 및 아폽토시스의 조절에 연관된 유전자의 패널을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53은 세포 수준에서 MDM2에 의해 밀접하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53은 피드백 제어 루프를 형 성한다. MDM2는 p53에 결합하여, p53-조절 유전자의 전사를 활성화시키는 그의 능력을 억제할 수 있다. 또한, MDM2는 p53의 유비퀴틴-의존적 분해를 매개한다. p53은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시켜 MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 상기 lo 피드백 제어 루프는 MDM2 및 p53 둘 다가 정상 증식 세포에서 낮은 수준으로 유지되도록 보증해 준다. MDM2는 또한 세포 주기 조절에서 중요한 역할을 하는 E2F에 대한 보조인자이다. MDM2 대 p53 (E2F)의 비율은 다수의 암에서 조절되지 않는다. 예를 들면, pl6INK4/pl9ARF 유전자좌에서 빈번하게 발생하는 분자적 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 준다고 나타나 있다. 야생형 p53을 가진 종양 세포에서의 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 야기할 것이다.

그러므로, MDM2 길항제는 단일 약제로서 또는 광범위 스펙트럼의 기타 항종양 요법과 조합하여 암 치료에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 상기 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 여러가지 거대분자적 도구 (예를 들면 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드)의 사용에 의해 나타나 있다. MDM2는 또한 p53로서 보존된 결합 영역을 통해 E2F에 결합하고 시클린 A의 E2F-의존적 전사를 활성화시키는데, 이는 MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. MDM2 길항제인 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린은 선행 문헌, 예를 들면 WO 2003051359 A1에 기재되어 있다. 본 발명에 이르러, 본원에 기재된 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸이 그의 약물동력학적 프로파일 면에서 공지된 MDM2 길항제보다 우수하고, 이로 인해 본원에 기재된 화학식 rac-(I)의 디 히드로이미다졸이 증식성 질환의 치료를 위한 제약 제제의 개발에 더욱 적합함을 발견하였다.

본 발명은 특히 하기 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 및 그의 호변이성질체, 및 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염에 관한 것이다.

<화학식 rac-(I)>

상기 식에서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고, 여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

수소,

비치환 또는 치환된 C1-C10 알킬;

5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 부분 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계; 또는

2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 완전 불포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계

를 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 부분 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계를 나타내거나; 또는

R₁은 비치환 또는 치환된 C1-C8 알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C4-시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타냄);

(b) C1-C6 알킬 (이는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환되거나 비치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬, C3-C5 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 -OH, C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CH₂OCH₃, 및 -CH₂OCH₂CH₃로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂R₃, OCH₂CF₃, 및 -OR₄로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 S, N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

여기서 R₃은 F, -OCH₃, -N(CH₃)CH₃, Cl, Br, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되고,

R₄는 3- 내지 5-원 포화 고리이고;

Y₁은 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

Y₂는 수소 또는 할로를 나타내고;

Y₃은 수소 또는 히드록시를 나타내고;

A는 알킬; 알킬로 치환되거나 비치환된 시클로알킬; 또는 하기 화학식 (Ia)의 라디칼이고;

<화학식 Ia>

(상기 식에서, Y₄는 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타냄);

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는 히드록시, C1-C4 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타낸다.

본 발명은 특히

R은

(a) -C(O)R₁

수소,

비치환 또는 치환된 C1-C10 알킬;

를 나타내거나; 또는

(b) C1-C4 알킬 (이는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환되거나 비치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

R₄는 3- 내지 5-원 포화 고리이고;

Y₁은 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

여기서 Z는 히드록시, C1-C4 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타내는

화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸에 관한 것이다.

보다 구체적으로는, 본 발명은

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

- 시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 히드록시, 카르바모일, N-C1-C4 알킬 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노; 2 내지 10개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 할로, 아미노술포닐, 또는 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

- 수소,

- 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 부분 포화이고 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계; 또는

- 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 완전 불포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)

를 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 부분 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 히드록시, C2-C4 알카노일, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소; 페닐, 피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸릴로 일- 또는 이치환되거나 비치환됨)를 나타내거나; 또는

R₁은

- 아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;

- C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

- 모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 치환된 페닐; 또는

- 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 할로, 옥소, C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알킬, 할로페닐-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐 또는 페닐로 치환되거나 비치환됨)를 나타냄);

(b) C1-C4 알킬 (이는

- C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 일- 또는 이-치환된 페닐; 또는

- 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

- 디(C1-C4 알킬)-아미노, 또는 4 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환됨)로 치환된 C1-C4 알킬;

- C3-C5 알케닐;

- 나프틸; 또는

- 할로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

R₄는 3- 내지 5-원 포화 고리이고;

Y₁은 Cl, Br, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 Cl, Br, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

여기서 Z는

- 히드록시 또는 C1-C4 알콕시;

- 플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 할로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; C3-C5 알키닐; 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노; 또는

- 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소, 페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐, C1-C4 알콕시 카르보닐 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환됨)

를 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염을 제공한다.

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

- 수소,

를 나타내거나; 또는

R₁은

- C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

(b) C1-C4 알킬 (이는

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

- C3-C5 알케닐;

- 나프틸; 또는

- 할로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,

Y₁은 할로를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 할로를 나타내고;

여기서 Z는

- C1-C4 알콕시;

를 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸이 바람직하다.

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르바모일, N-C1-C4 알킬 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 피리딜, 피롤릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소크로마닐, 벤조티에닐; 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노술포닐 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐; C3-C6 시클로알킬; 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, C1-C4 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐 (C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); C1-C4 알킬-피라지닐, 또는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알카노일로 치환되거나 비치환된 피페리디닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 치환되거나 비치환된 C5-C6 시클로알킬;

수소,

인다닐, 2,3-디히드로-히드록시-인다닐, 2,3-디히드로-2-인다닐,

C1-C4 알킬-피라졸릴 또는

C1-C4 알킬로 치환된 피페리디닐을 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께

C2-C4 알카노일; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 피페라진;

히드록시 C1-C4 알킬로 치환된 피롤리딘,

페닐, 벤질, 피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸릴, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐, 히드록시 또는 히드록시 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘;

테트라히드로-피리미딘;

C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 페닐 C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 또는

모르폴린을 나타내거나; 또는

R₁은

아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 이미다졸릴, C1-C4 알킬-이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피리딜, 인돌릴, N-C1-C4 알킬-인돌릴; 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;

C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 치환된 페닐;

N-C1-C4 알킬-인돌릴; N-C1-C4 알킬-이미다졸릴; 퀴녹살리닐; C1-C4 알킬로 일- 또는 이치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐; [1,6]나프티리디닐; 페닐 또는 C1-C4 알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-C4 알킬 및 할로로 일-, 이- 또는 삼치환된 피라졸릴;

C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐;

옥소로 이치환된 테트라히드로피리미딜, 또는 C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알킬, 클로로페닐-C1-C4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼로 일- 또는 이치환된 피롤리디닐을 나타냄);

(b) C1-C4 알킬 (이는

C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 일- 또는 이-치환된 페닐;

피리딜; 또는

벤조[c]-1-옥사-2,5-디아졸릴로 치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이는 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 옥소로 추가로 치환됨)로 치환된 C1-C4 알킬;

C3-C5 알케닐;

나프틸; 또는

할로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

Y₁은 할로를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

여기서 Z는

C1-C4 알콕시;

플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, C1-C4 알킬 피리미딜, C1-C4 알킬 피라지닐, 푸릴, 디히드로-이소크로마닐, 테트라히드로-피라닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-C4 알킬 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬 카르보닐 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페라지닐; 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 할로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C3-C5 알키닐; 피리딜, 티아졸릴, C1-C4 알킬 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, C1-C4 알킬 피라졸릴, 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노;

피롤리디닐;

C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환된 피페라지닐;

페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐 또는 C1-C4 알콕시 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐;

모르폴리닐;

테트라히드로티아졸릴; 또는

C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄

을 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸이 보다 바람직하다.

또한,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르바모일, N-메틸 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 피리딜, 1-피롤릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, 푸릴, 3-인돌릴, 이소크로마닐, 벤조티에닐; 클로로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노술포닐 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐; C3-C6 시클로알킬; 모르폴린-4-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, C1-C4 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐 (C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); C1-C4 알킬-피라지닐, 또는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알카노일로 치환되거나 비치환된 피페리디닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

수소,

인다닐, 2,3-디히드로-2-히드록시-인다닐, 2,3-디히드로-2-인다닐,

1-C1-C4 알킬-피라졸릴 또는

C1-C4 알킬로 치환된 4-피페리디닐을 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께

C2-C4 알카노일; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 1-피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 2-피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 피페라진;

히드록시 C1-C4 알킬로 치환된 피롤리딘,

페닐, 벤질, 1-피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐, 히드록시 또는 히드록시 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘;

테트라히드로-피리미딘;

4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 4-벤질-1,4-디아자-시클로헵탄, 또는

모르폴린을 나타내거나; 또는

R₁은

C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

N-C1-C4 알킬-인돌릴; N-C1-C4 알킬-이미다졸릴; 퀴녹살리닐; C1-C4 알킬로 이치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐; [1,6]나프티리디닐; 페닐 또는 C1-C4 알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-C4 알킬 및 클로로로 이- 또는 삼치환된 피라졸릴;

(b) C1-C4 알킬 (이는

피리딜; 또는

벤조[c]-1-옥사-2,5-디아졸릴로 치환됨);

(c) C3-C4 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

C3-C4 알케닐;

나프틸; 또는

플루오로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

Y₁은 할로를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

여기서 Z는

C1-C4 알콕시; C1-C4 알킬;

플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, C1-C4 알킬 피리미딜, C1-C4 알킬 피라지닐, 푸릴, 디히드로-이소크로마닐, 테트라히드로-피라닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-C4 알킬 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬 카르보닐 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페라지닐; 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 플루오로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C3-C5 알키닐; 피리딜, 티아졸릴, C1-C4 알킬 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, C1-C4 알킬 피라졸릴, 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노;

피롤리디닐;

모르폴리닐;

테트라히드로티아졸릴; 또는

4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄

을 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염이 매우 바람직하다.

하기 실시예에 기재된 화합물이 특히 바람직하다.

상기 이외에, 화학식 rac-(I)에서는, 하기의 의미들이 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로 바람직하다:

1. 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸의 디히드로이미다졸 고리에서의 C-5의 절대 배위가 "R"인 것,

2. E가 C(O)Z를 나타내고, 여기서 Z가 본원에 정의한 바와 같은 의미를 갖는 것,

3. Z가

C1-C4 알콕시;

피롤리디닐;

모르폴리닐;

테트라히드로티아졸릴; 또는

4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄을 나타내는 것.

상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 바람직하게는 달리 나타내지 않는 한 본 개시의 내용에서 하기 의미를 갖는다:

접두어 "저급"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내고, 해당되는 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지로 분지형이다.

화합물, 염 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 단일 화합물, 염 등도 의미한다고 받아들여진다.

임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.

할로 또는 할로겐은 달리 정의되지 않는다면 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.

알킬은 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 10개 이하, 바람직하게는 1 내지 8개 이하의 알킬이며, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸, 1,1-디메틸-에틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 1,5-디메틸-헥실이다.

비치환 또는 치환된 알킬은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 아릴, 시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르바모일, N-메틸 카르바모일, 아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 피리딜, 1-피롤릴, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 인돌릴, N-C1-C4 알킬-인돌릴, 이소크로마닐, 벤조티에닐; 클로로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노술포닐 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐; C3-C6 시클로알킬; 모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, C1-C4 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐 (C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); C1-C4 알킬-피라지닐; C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알카노일로 치환되거나 비치환된 피페리디닐; 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다.

알콕시는 바람직하게는 C1-C6 알콕시, 특히 메톡시 및 이소프로폭시이다.

히드록시알킬은 특히 히드록시-C1-C4 알킬, 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-프로필이다.

알케닐은 바람직하게는 C2-C5 알케닐, 보다 바람직하게는 C3-C5 알케닐이고, 특히 2-프로페닐 또는 2-부테닐을 의미한다.

알카노일은 바람직하게는 포르밀 또는 C1-C4 알킬 카르보닐, 특히 아세틸이다.

비치환 또는 치환된 C3-C4-시클로알킬은 특히 시클로프로필 또는 시클로부틸 (이는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)을 의미한다.

아릴은 비치환 또는 치환될 수 있고, 특히 C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 일- 또는 이-치환되거나 비치환된 페닐을 의미한다.

5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계는 특히, 바람직하게는 비치환되거나 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 치환된 모노시클릭 C5-C6 시클로알킬; 인다닐, 2,3-디히드로-2-히드록시-인다닐, 또는 2,3-디히드로-2-인다닐을 의미한다.

2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 또는 부분 포화 또는 완전 불포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계는 특히 피페라진 (C2-C4 알카노일; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 1-피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 2-피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소로 일- 또는 이치환되거나 비치환됨); 히드록시 C1-C4 알킬로 치환된 피롤리딘, 페닐, 벤질, 1-피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐, 히드록시 또는 히드록시 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘; 테트라히드로-피리미딘; 4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 4-벤질-1,4-디아자-시클로헵탄, 모르폴린 또는 1-C1-C4 알킬-피라졸릴을 의미한다.

2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계는 특히 N-C1-C4 알킬-인돌릴; N-C1-C4 알킬-이미다졸릴; 퀴녹살리닐; C1-C4 알킬로 이치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐; [1,6]나프티리디닐; 페닐 또는 C1-C4 알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-C4 알킬 및 클로로로 이- 또는 삼치환된 피라졸릴; C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, 페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐 또는 C1-C4 알콕시 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐; 4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵타닐; 테트라히드로티아졸릴; 옥소로 이치환된 테트라히드로피리미딜, C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알킬, 클로로페닐-C1-C4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 피롤리디닐; 모르폴리닐; C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 의미한다.

2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계는 특히 벤조[c]-1-옥사-2,5-디아졸릴을 의미한다.

예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 유리 형태의 신규 화합물과 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯하여 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에 비추어 볼 때, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 적당하다면 상응하는 염도 또한 언급하는 것으로서 이해해야 한다.

이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자와 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸로부터의 산 부가 염, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다.

단리 또는 정제 목적을 위해서, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (허용되는 경우 제약 제제의 형태로), 따라서 이들이 바람직하다.

화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸은 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.

본 발명에 따른 화합물은 다양한 종양 세포주에 대한 강한 항종양 활성을 나타낸다. 상기 항종양 활성은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 항종양제일 수 있음을 나타낸다.

p53과 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸의 능력은 예를 들면 재조합 GST-태그된 MDM2가 p53의 MDM2-상호작용 영역과 유사한 펩티드에 결합하는 ELISA (효소-결합 면역흡수 분석법)에 의해 측정할 수 있다 (Bottger et al., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pas. 744-756). 상기 펩티드는 스트렙타비딘-코팅된 웰에 결합하는 N-말단 비오틴(biotin)을 통해 96 웰 플레이트의 표면에 고정된다. MDM2는 항-MDM2 마우스 모노클로날 항체 (SMP-14, 산타 크루즈 바이오테크(Santa Cruz Biotech))의 존재하에 각 웰로 첨가된다. 미결합 MDM2 단백질의 제거 후, 퍼옥시다제-결합된 2차 항체 (항-마우스 IgG, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals)) 및 펩티드-결합된 MDM2의 양을 퍼옥시다제 기질 (MTB 마이크로웰 퍼옥시다제 서브스트레이트 시스템(MTB Microwell Peroxydase Substrate System), 커크가아드 앤드 페리 랩스(Kirkegaard & Perry Labs))의 첨가에 의해 열량측정법으로 결정한다.

2시간 동안 스트렙타비딘 (PBS 중의 5 mg/ml)으로 코팅한 후 PBS (인산염-완충화된 염수)로 세척하고 4℃에서 PBS 중 2 mg/ml 소 혈청 알부민 (시그마(Sigma)) 및 0.05％ 트윈 20 (시그마)을 함유하는 블로킹 완충액 150 mL을 이용하여 밤새 블로킹시켜 시험 플레이트를 제조한다. 비오틴-부착된 펩티드 (1 mM)를 50 mL의 블로킹 완충액 중의 각각의 웰로 첨가하고, 1시간 인큐베이션 후 격렬하게 세척한다. 시험 화합물을 별도의 96 웰 플레이트에서 희석하고, MDM2 단백질 및 항-MDM2 항체의 믹스를 함유하는 화합물 인큐베이션 플레이트로 3벌로 첨가한다. 20분 인큐베이션 후, 플레이트의 내용물을 시험 플레이트로 옮기고, 추가의 1시간 동안 인큐베이션한다. 2차 항-마우스 IgG 항체를 진행중인 시험 플레이트에 첨가한 후, PBS 중의 0.05％ 트윈 20으로 삼중 세척한다. 최종적으로, 퍼옥시다제 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트 판독기 (MR7000, 다이나테크(Dynatech))를 이용하여 450nm에서 흡광도를 판독한다. 미처리 웰에 대한 처리 웰 중 결합된 MDM2의 백분율로서 시험 화합물의 억제 활성을 측정하고, IC50을 계산한다.

상기 기재한 것과 같은 분석법으로, 예시된 본 발명의 화합물은 약 70 nM 내지 약 2 mM의 IC₅₀을 나타내었다.

상기 연구를 바탕으로 할 때, 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸은 특히 증식성 질환에 대한 치료학적 효능을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 증식성 장애는 암이고, 가장 바람직하게는 상기 암은 유방, 결장, 폐 또는 전립선 암이다.

하기 기재한 시험으로 약물동력학적 데이타를 수득할 수 있다:

시험할 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸을 이파크레도(IFACREDO) (프랑스)로부터 얻은 암컷 OF1 마우스로의 투여를 위해 제제화하는데, 이는 먼저 N-메틸-피롤리돈 (NMP)을 용해시킨 후, PEG300을 이용하여 10％ v/v NMP 대 90％ v/v PEG300의 최종 농도로 희석하여 화합물의 투명 용액을 제조함으로써 수행한다. 체중 1 kg 당 10 mL의 일정한 부피를 전달하기 위하여 농도를 조정한다. 화합물은 사용 직전에 제조한다. 제제화된 화합물은 50 mg/kg의 투여량을 제공하는 위관영양법으로 경구 투여한다. 할당된 시점에서, 마우스 (각 시간에서 4마리)를 의료용 산소 중 3％ 이소플루란으로 마취시키고, 헤파린 처리한 튜브로의 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 수득한다 (약 30 IU/mL). 그 후, 동물을 마취에서 회복시키지 않고 사망시킨다. 원심분리 (10,000 g, 5분)에 의해 혈액으로부터 혈장을 준비하고, 즉시 분석하거나 -70℃에서 동결 저장한다.

혈장 샘플 (10 - 250 μL)에 예를 들면 내부 표준 5 μL를 가하고(spike), 1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에서 200 μL 0.1 M NaOH 및 500 μL 클로로포름과 혼합하고, 10분 동안 에펜도르프 혼합기에서 격렬히 진탕시킨다. 그 후, 혼합물을 원심분리하고 (10,000xg에서 3분), 유기상을 제2 에펜도르프 튜브로 옮기고, 진공 원심분리기 (스피드백(Speedvac) 5301)에서 증발에 의해 건조시킨다. 건조 잔류물을 예를 들면 0.1％ 포름산을 함유하는 물 중 10％ v/v 아세토니트릴 250 μL에 용해시킨다. 그 후, 예를 들면 진공 탈기장치, 2원 펌프, 및 냉각 오토샘플러 시스템 (HTS PAL, CTC 애널리스틱스(Analytics), 스위스 쯔빙겐)과 결합된 항온 컬럼 구획이 장착된 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 (아질런트, 미국 캘리포니아주 팔로 알토) HPLC 시스템을 이용하여 고압 액체 크로마토그래피/탠덤(tandem) 질량 분석법 (HPLC/MS-MS)에 의해 분석을 수행한다. 샘플 (5-15 μL)을 예를 들면 동일한 물질의 가드 컬럼 (4 x 2 mm) (페노메넥스(Phenomenex), 미국 토랜스)이 있는 울트라 페닐(Ultra Phenyl) 컬럼 (입도 3 μm, 50 x1 mm; 레스테크(Restek), 미국 벨레폰트)으로 주입한다. 예를 들면 물과의 평형 및 1분의 잠복기 후, 샘플을 예를 들면 11분의 기간에 걸쳐 유속 60 μL/분으로 0.2％ v/v 포름산을 함유하는 물 중 0 - 100％ 아세토니트릴의 직선 구배에 의해 용출시킨다. 예를 들면 3분 동안 100％ 물을 이용하여 출발 조건으로 재평형화시킴으로써 다음 샘플을 위해 컬럼을 준비한다. 예를 들면 40℃의 컬럼 온도에서 분리를 수행한다. 컬럼 방출물을 예를 들면 이온화 기술로서 전자분무 이온화 양성 모드 (ESI +)를 이용하여 매스링스(Masslynx) (상표명) 3.5 소프트웨어 (마이크로매스(Micromass), 영국 맨체스터)에 의해 제어되는 3단계 4극 질량 분석계 (콰트로 울티마(Quattro Ultima) (상표명), 마이크로매스, 영국 맨체스터)의 이온 공급원에 직접 도입시킨다. 화합물을 모 이온의 분열 후의 MS/MS에 의해 검출한다. 정량 한계는 예를 들면 0.002 nmol/L에서 결정된다. 보정 곡선은 상기 기재한 바와 같이 진행되는 혈장 내 고정된 양의 내부 표준을 포함하는 공지된 양의 화합물로 구축한다. 미지의 샘플의 농도는 공칭 농도 (가로좌표)에 대하여 분석물의 내부 표준의 생성물에 대한 분석물의 선택된 딸 이온의 피크 면적 비율 (세로좌표)의 플로팅으로부터 계산한다. 회귀 분석을 콴링스(Quanlynx) (상표명), 매스링스 (상표명) 소프트웨어 3.5 (마이크로매스, 영국 맨체스터)를 이용하여 수행한다.

화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸은 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정(fixed) 조합물의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 시차를 두어 투여하거나 서로 독립적으로 투여하는 형태를 취하거나, 또는 고정 조합물과 1종 이상의 다른 치료제를 조합 투여하는 형태를 취한다. 그 밖에 또는 추가로, 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과수술적 개입, 또는 이들의 조합과 병용된 종양 요법을 위해 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 설명된 바와 같은 다른 치료 전략의 관점에서 보조 요법인 것과 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양 퇴화 후, 또는 심지어 화학예방 요법 후 (예를 들어, 위험성이 있는 환자에서) 환자의 상태를 유지시키는 요법이다.

가능한 조합물을 위한 치료제는 특히 하나 이상의 항증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 화합물, 예를 들어 이에 제한되지 않지만, 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제, 예컨대 단백질 키나제 C의 억제제, 또는 타이로신 단백질 키나제의 억제제, 예컨대 EGF 수용체 타이로신 키나제의 억제제, VEGF 수용체 타이로신 키나제의 억제제, 예를 들어 PTK787 또는 아바스틴(Avastin) (등록상표), 또는 PDGF 수용체 타이로신 키나제, 예를 들어 STI571, 사이토킨, 음성 성장 조절제, 예컨대 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸 또는 아나스트로졸, SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용 억제제, 항에스트로겐제, 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포아이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 예를 들어 파크리탁셀 또는 에포틸론, 알킬화제, 항증식성 항대사물질, 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈, 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴, 항혈관형성 화합물, 고나도렐린 효능제, 항-안드로겐, 비스포스포네이트, 예를 들어 아레디아(AREDIA) (등록상표) 또는 조메타(ZOMETA) (등록상표), 및 트라스투주마브를 포함하는 군으로부터 선택된 몇몇 작용제 또는 화학요법제이다. 코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 제제의 구조는 표준 일람인 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 이의 상응하는 내용은 거명에 의해 본원에 포함된다.

본 발명에 따르면, 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염은 증식성 질환을 앓는 동물, 바람직하게는 온혈동물, 특히 인간의 치료에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 증식성 질환의 치료용 의약의 제조에서의 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드의 상호작용의 조절에 반응하는 질환의 치료가 필요한 온혈동물에게 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 상기 질환에 대한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드의 상호작용의 조절에 반응하는 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 (신규한 본 발명의 화합물에 대해 적용되지는 않으나) 그 자체로 공지된 방법, 특히 m이 0이고, 다른 기호 및 라디칼이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는 화학식 rac-(I)의 화합물의 합성을 위해, 하기 화학식 rac-(II)의 화합물을 제1 단계에서 적합한 시약과 반응시켜 고리 질소상의 수소를 보호기 PG로 대체시키고, 제2 단계에서 이산화탄소와 강염기로의 탈양성자화 후 하기 화학식 rac-(III)의 카르복실산을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

<화학식 rac-(II)>

<화학식 rac-(III)>

상기 식에서, 기호 및 라디칼은 화학식 rac-(I)의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는다.

적합한 반응 조건하에서 보호기 PG를 분리시켜, 화학식 rac-(I)의 화합물을 수득하고,

(여기서, 상기 화학식 rac-(II) 및 rac-(III)의 출발 화합물은 또한 필요하다면 보호된 형태인 추가의 관능기와 함께 존재하고/거나, 염-형성 기가 존재하고 염 형태로서의 반응이 가능하다면 염 형태인 추가의 관능기와 함께 존재할 수 있음);

화학식 rac-(I)의 화합물의 보호된 유도체에서의 부가적인 보호기를 제거하고;

바람직하다면, 수득가능한 화학식 rac-(I)의 화합물을 또다른 화학식 rac-(I)의 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 rac-(I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키고/거나, 화학식 rac-(I)의 화합물의 수득가능한 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 rac-(I)의 이성질체 화합물의 혼합물을 개별 이성질체로 분리한다.

수득한 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸로부터 당업계에 공지된 알킬화 또는 아실화 반응을 통해 다른 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸을 제조할 수 있다.

화학식 rac-(II)의 출발 물질은 선행 기술, 특히 US 2004/0259867, US 2004/0259884, WO03/051360A1, WO03/051359A1 및 WO2005/110996A1에 공지되어 있거나, 또는 거기에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

보호기가 이미 전구체에 존재할 수 있으며, 이는 관능기가 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 관여하는 것으로부터 보호할 것이다. 보호기가 그 자신이 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응 없이), 전형적으로는 가용매분해, 환원, 광분해, 또는 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건하에 효소 활성에 의해 제거되게 하는 것과 이들이 최종-생성물에 존재하지 않는 것은 보호기의 특징이다. 전문가는 상기 및 하기에 언급된 반응에 적합한 보호기를 알거나, 또는 쉽게 확인할 수 있다.

이러한 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거 반응은, 예를 들어 상기 인용된 펩티드 합성을 위한 표준 참고 서적 및 보호기에 대한 특수 서적, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974] 및 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York]에 기재되어 있다.

염은 통상적으로, 적합한 염기성 작용제, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물 (전형적으로는, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨)로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.

입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분할될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은, 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포 및 그와 유사한 과정에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분할될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 수행되거나, 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 (예를 들면, 거울상이성질체-순수 키랄 산에 의한 염 형성에 의해) 또는 크로마토그래피에 의해 (예를 들면, 크로마토그래피 기질을 키랄 리간드와 함께 사용하는 HPLC에 의해) 분할될 수 있다.

본원에 기재된 모든 방법 단계는 공지된 반응 조건하에, 바람직하게는 상세하게 언급된 조건하에, 용매 또는 희석제 (바람직하게는, 사용되는 시약에 비활성이며 시약을 용해시킬 수 있는 것)의 존재 (통상적) 또는 부재하에, 촉매, 축합제 또는 중성화제, 예를 들면 이온 교환제 (전형적으로는, H⁺ 형태인 양이온 교환제)의 존재 또는 부재하에, 반응 및/또는 반응물의 유형에 따라 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들면 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들면 -80 내지 -60℃의 범위에서, 실온에서, -20 내지 40℃에서 또는 사용되는 용매의 끓는점에서, 대기압하에 또는 폐쇄된 용기에서, 적절한 경우 압력하에 및/또는 비활성 분위기하에, 예를 들면 아르곤 또는 질소하에 수행될 수 있다.

염은 모든 출발 화합물 및 중간물질(transient) (이들이 염-형성 기를 함유하는 경우)에 존재할 수 있다. 또한, 염은 그의 존재로 인해 반응을 방해하지 않는 한, 상기 화합물의 반응 동안에 존재할 수 있다.

모든 반응 단계에서, 이성질체 혼합물은 개별 이성질체 (예를 들면, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체) 또는 이성질체의 임의의 혼합물 (예를 들면, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물)로 분할될 수 있다.

중간물질로서 임의의 단계에서 수득가능한 화합물로부터 출발하여 나머지 단계를 수행하는 방법, 임의의 단계에서의 공정을 중지시키는 방법, 반응 조건하에 출발 물질을 형성하는 방법, 반응성 유도체 또는 염 형태의 상기 출발 물질을 사용하는 방법, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물을 생성하고 동일계에서 상기 화합물을 가공하는 방법의 형태들에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는, 바람직한 것으로, 특히 바람직한 것으로, 매우 바람직한 것으로 및/또는 무엇보다 바람직한 것으로 상기 기재된 화합물을 생성하는 출발 물질로부터 출발하는 방법이다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸은 실시예에 기재된 방법 및 방법 단계에 따르거나, 또는 그와 유사하게 제조한다.

또한, 본 발명은, 활성 성분으로서 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸을 포함하고, 특히 서두에 언급된 질환의 치료에 사용할 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 온혈동물, 특히 인간에 대한 장내 투여 (예컨대, 비내(nasal), 구강, 직장 또는 특히 경구 투여) 및 비경구 투여 (예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여)를 위한 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로 포함하거나, 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질환, 종, 그의 연령, 체중, 개별 상태, 개별 약동학적 데이터 및 투여 방식에 따라 달라진다.

본 발명은 특히 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 예방적 또는 특히 치료적 관리 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물, 그의 제조 방법 (특히, 종양 치료용 조성물의 형태로) 및 상기 언급된 것과 같은 종양 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸을 포함하는 제약 제제의 제조 방법 및 상기 제조를 위한 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸의 용도에 관한 것이다.

제약 조성물은 대략 1％ 내지 대략 95％의 활성 성분을 포함하며, 단일-투여량 투여 형태 (바람직한 실시양태에서, 대략 20％ 내지 대략 90％의 활성 성분을 포함함) 및 단일-투여량 유형이 아닌 형태 (바람직한 실시양태에서, 대략 5％ 내지 대략 20％의 활성 성분을 포함함)이다. 단위 투여량 형태는, 예를 들면 코팅 및 비코팅 정제, 앰풀, 바이알, 좌제 또는 캡슐이다. 추가 투여 형태는, 예를 들면 연고, 크림, 페이스트, 발포체, 팅크제, 립스틱, 드롭스, 분무제, 분산제 등이다. 예로는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 포함하는 캡슐이 있다.

본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다.

경구 투여를 위한 제약 조성물은, 예를 들면 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 혼합함으로써, 원한다면 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 원한다면 또는 필요한 경우, 추가 부형제를 포함시켜 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득될 수 있다.

예를 들어, 비경구 투여를 위해 사용되는 용액은 또한 주입(infusion) 용액으로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 언급된 병리학적 상태, 특히 상응하는 신생물성 질환 중 어느 것의 치료를 위한 과정 또는 방법에 관한 것이다. 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 치료를 필요로 하는 온혈동물, 예를 들면 인간에게 예방적 또는 치료적으로, 바람직하게는 상기 질환에 대한 유효량으로 그 자체로 투여되거나, 또는 특히 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 개체의 경우, 투여되는 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 대략 0.05 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.25 g 내지 대략 1.5 g이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 그 범위로 본 발명을 제한하지는 않는다.

약어:

AcOH 아세트산

BEMP 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린

BOC 벤질옥시 카르보닐

DMSO 디메틸술폭사이드

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법

m.p. 융점

MPLC 중압 액체 크로마토그래피

MS 질량 스펙트럼

MW 분자량

PTFA 폴리테트라플루오로에틸렌

TFA 트리플루오로 아세트산

TLC 박층 크로마토그램

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 그 범위로 본 발명을 제한하지는 않는다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 측정하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 수행되었다.

하기 분석 시스템을 사용하였다.

분취용 MPLC (시스템 1): 래보매틱(Labomatic) MPLC 시스템 - 직선 구배 : 헥산 / tert-부틸 메틸 에테르 90:10 → 50:50 (50 분)에 이어 헥산 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 (40 분)으로 용출, 컬럼 : 200 g 실리카겔 순상(normal phase).

분석용 LC-MS 시스템 (시스템 2): 워터스(Waters) 2795 HPLC 시스템, 마이크로매스(Micromass) ZQ MS 검출기 장착 - 구배 : 물 (0.05％ TFA 포함) / 아세토니트릴 (0.05％ TFA 포함) 95:5 → 5:95 (8 분, 직선 구배, 유속 : 1.4 mL/분), 컬럼 : 마쉐레이-나겔(Macherey-Nagel) 70/4.6 뉴클레오실 100-3 C18, 프리(Pre)-컬럼 : CC 8/3 뉴클레오실 100-3 C18.

분취용 LC-MS (시스템 3): 워터스 2525 HPLC 시스템, 마이크로매스 ZQ MS 검출기 장착. 5％ 수성 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유) (1 분간 용출)에 이어, 5％ 수성 아세토니트릴 → 95％ 수성 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)로 7 분간 직선 구배, 워터스 선파이어(Sunfire) (상표명) 프렙(prep) C-18 컬럼 19 x 100 mm, 5 μm 상에서 30 mL/분의 유속으로 이용함. 질량 검출기에 기초하여 한 분획에서 원하는 생성물을 수집함.

분석용 LC-MS (시스템 4): 워터스 2795 HPLC 시스템, 마이크로매스 ZQ MS 검출기 장착 - 구배 : 물 (0.05％ TFA 포함) / 아세토니트릴 (0.05％ TFA 포함) 95:5 → 5:95 (4 분, 직선 구배, 유속 : 1.8 mL/분), 컬럼 : 마쉐레이-나겔 70/4.6 뉴클레오실 100-3 C18, 프리-컬럼 : CC 8/3 뉴클레오실 100-3 C18.

분취용 LC-MS 시스템 (시스템 5): 워터스 2525 HPLC 시스템, 마이크로매스 ZQ MS 검출기 장착. 20％ 수성 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유) (2 분간 용출)에 이어, 20％ 수성 아세토니트릴 → 75％ 수성 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)로 8 분간 직선 구배, 워터스 선파이어 (상표명) 프렙 C-18 컬럼 19 x 100 mm, 5 μm 상에서 30 mL/분의 유속으로 이용함. 원하는 생성물은 혼합 분획 촉발 질량 및 UV (220 nm)에 기초하여 수집함.

분취용 LC-MS 시스템 (시스템 6): 워터스 2525 HPLC 시스템, 마이크로매스 ZQ MS 검출기 장착. 5％ 수성 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유)로 1 분간 용출한 다음, 20％ 수성 아세토니트릴 → 80％ 수성 아세토니트릴 (둘 모두 0.1％ TFA 함유)로 7 분간 직선 구배, 워터스 선파이어 (상표명) 프렙 C-18 컬럼 19 x 100 mm, 5 μm 상에서 30 mL/분의 유속으로 이용함. 원하는 생성물을 질량 검출에 기초하여 한 분획에서 수집함.

분석용 LC-MS 시스템 (시스템 7) : 워터스 2795 HPLC 시스템, 마이크로매스 ZQ MS 검출기 장착 - 구배 : 물 (0.05％ TFA 포함) / 아세토니트릴 (0.05％ TFA 포함) 95:5 → 5:95 (8 분, 직선 구배, 유속 : 1.4 mL/분)에 이어 95％ 물 (0.05％ TFA 포함)로 2 분간 용출, 컬럼 : 마쉐레이-나겔 70/4.6 뉴클레오실 100-3 C18, 프리-컬럼 : CC 8/3 뉴클레오실 100-3 C18.

분취용 LC-MS 시스템 (시스템 8): 워터스 2525 HPLC 시스템, 마이크로매스 ZQ MS 검출기 장착. 하기 조성물의 수성 아세토니트릴 (0.1％ 트리플루오로아세트산 함유)을 워터스 선파이어 (상표명) C-18 컬럼 19 x 100 mm, 5 μm 상에서 30 mL/분의 유속으로 이동상으로 사용함 : 5％ 수성 아세토니트릴 → 50％ 수성 아세토니트릴로 1.5 분간 직선 구배에 이어, 50％ 수성 아세토니트릴 → 95％ 수성 아세토니트릴로 7.5 분간 직선 구배에 이어, 95％ 수성 아세토니트릴 → 100％ 아세토니트릴로 1.0 분간 직선 구배. 생성물의 수집은 MS 신호에 의해 촉발됨.

분석용 LC-MS 시스템 (시스템 9) : 아질런트 1100 LC HPLC 시스템, 마이크로매스 ZMD MS 검출기 장착. A (물 (5％ 아세토니트릴 및 0.2％ 포름산 함유)) 및 B (아세토니트릴 (0.2％ 포름산 함유))로 구성된 2원 구배를 워터스 X 테라(Terra) (상표명) C-18 컬럼 3 x 30 mm, 2.5 μm 상에서 0.7 mL/분의 유속으로 이동상으로 사용함 : A 95％로 0.5 분간 등용매 용출에 이어, A 95％ → 5％로 3.0 분간 직선 구배에 이어, A 5％로 1.0 분간 등용매 용출.

실시예 1: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염

500 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서, 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1,5-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테르 (단계 1.9, 14 g, 22.3 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중 10％ v/v 트리플루오로아세트산의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 1.1: 2-히드록시-4-메톡시-벤즈아미드

500 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서, 4-메톡시 살리실산 (20 g, 118.9 mmol), 옥살릴 클로라이드 (20.5 mL, 237.88 mmol) 및 디클로로메탄 (100 mL)을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 40 내지 50℃에서 2시간 동안 가온하였다. 용매 및 잉여량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 다시 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 이 용액에 암모니아 기체를 1시간 동안 퍼징한 다음, 이를 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질의 덩어리를 고온의 에틸 아세테이트에 재-용해시키고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.

단계 1.2: 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴

1L 둥근 바닥 플라스크 중에서, 2-히드록시-4-메톡시-벤즈아미드 (단계 1.1, 19.5 g, 116.76 mmol), 트리에틸아민 (33 mL, 234.12 mmol), 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (23.3 mL, 140.48 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (500 mL)을 혼합하고, 반응 혼합물을 빙-냉 조건하에 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수 (2 x 100 mL)로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 조 물질을 컬럼 크로마토 그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.

단계 1.3: 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴

250 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서, 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (단계 1.2, 9.11 g, 61.07 mmol), 탄산칼륨 (17 g, 122.3 mmol), 2-요오도프로판 (12 mL, 122.28 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL)를 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (500 mL)로 희석하고, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 최종적으로, 순수한 표제 화합물을을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 미황색 고체로서 수득하였다.

단계 1.4: 4-클로로-N-[(S)-2-[(4-클로로-벤질리덴)-아미노]-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드

1L 둥근 바닥 플라스크 중에서, 4-클로로벤즈알데히드 (100 g, 711.4 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (200 g)를 200℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 수득한 고체를 소결 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 여러 시간 동안 공기 중에서 건조시켰다. 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 로 세척하여 반응하지 않은 4-클로로벤즈알데히드를 제거하고, 최종적으로 원하는 표제 화합물을 결정성 백색 고체로서 수득하였다.

단계 1.5: (1S,2R)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민

1L 둥근 바닥 플라스크 중에서, 4-클로로-N-[(S)-2-[(4-클로로-벤질리덴)-아미노]-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드 (단계 1.4, 80 g, 156 mmol) 및 70％ 황산 (350 mL)을 160℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 부순 얼음 (500 g)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수성층의 pH를 4M 수산화나트륨 수용액으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.

단계 1.6: 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미드산 에틸 에스테르 염산염

250 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서, 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조니트릴 (단계 1.3, 16 g, 83.66 mmol) 및 무수 에탄올 (70 mL)을 합하고, 이 용액에 무수 염화수소 기체를 1시간 동안 통과시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물 덩어리를 감압하에 농축시켜 점성 액체를 수득하고, 이를 최종적으로 메틸 t-부틸 에테르로부터 결정화하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 수득하였다.

단계 1.7: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸

250 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서, 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미드산 에틸 에스테르 염산염 (단계 1.6, 14 g, 51.13 mmol), (1S,2R)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-에탄-1,2-디아민 (단계 1.5, 14.4 g, 51.23 mol) 및 무수 에탄올 (170 mL)을 90℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 원하는 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 미황색 고체로서 수득하였다.

단계 1.8: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

500 mL 둥근 바닥 플라스크 중에서, 4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (단계 1.7, 15.5 g, 34 mmol), 디메틸 아미노 피리딘 (6.2 g, 51 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (15.6 mL, 68 mmol) 및 테트라히드로푸란 (150 mL)을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카겔, 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 미황색 고체로서 수득하였다.

단계 1.9: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1,5-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테 르

500 mL의 2구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸리튬 (테트라히드로푸란 중 1.7 M) (25.42 mL, 43.21 mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 차가운 (-78℃) 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1.8, 16 g, 28.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시킨 에틸 클로로포르메이트 (3.75 g, 34.56 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (중성 알루미나, 헥산 중 3％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.

실시예 2: 1-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 1-클로로카보닐-트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.051 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시킨 1-아세틸피페라진 (10.2 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (28.4 μL, 0.203 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 3)을 이용하여 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. LC-MS (시스템 4) ([M+H]⁺ = 681.25, 체류 시간 = 3.22 분).

단계 2.1: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 1, 1.746 g, 2.722 mmol)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 수용액으로 4회 (4 x 50 mL) 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 유리 염기를 미황색 분말로서 수득하였다. 단리한 생성물을 LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺ = 527.08, 체류 시간 = 3.28 분).

단계 2.2: 1-클로로카보닐-트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (200 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에 틸 에스테르 (단계 2.1, 2.5 g, 4.74 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.33 mL, 9.54 mmol) 및 포스겐 (7.0 mL, 14.2 mmol, 톨루엔 중 20％)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 30 분 동안 교반하였다. 용매 및 잉여량의 시약을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MPLC 분취용 시스템 (시스템 1)에서 정제하여 원하는 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (시스템 2) ([M+H]⁺ = 589.01, 체류 시간 = 7.47 분).

실시예 3 : 우레아 유도체

1,2-디클로로에탄 (0.5 mL) 중 1-클로로카보닐-트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 2.2, 15 mg, 0.025 mmol)의 용액을 5℃에서 냉각시킨 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 상이한 아민 (1.5 eq.) 및 트리에틸아민 (4 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 니들(needle) 공기 흐름 증발기로 증발시켰다. 잔류물을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 5)을 이용하여 정제하고, LC-MS (시스템 4)로 제어하였다.

실시예 4: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 염

N,N-디메틸포름아미드 250 μL 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 4.1; 50 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (76 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 250μL 중 4-아미노메틸피리딘 (21 μL, 0.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.2 mmol)과의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 3)을 이용하여 직접 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. LC-MS (시스템 2) ([M+H]⁺ = 598.09, 체류 시간 = 2.63 분).

단계 4.1: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산

물 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 1, 1 g, 1.56 mmol)의 용액에 1 N 수산화칼륨 용액 (7.8 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator) (상표명) (예비-교반: 15초, 흡수 정도: 높음)를 이용하여 밀봉-용기 중 마이크로파 가열하에 120℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 희석시킨 다음, 고체 시트르산으로 pH 7이 될 때까지 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 원하는 화합물을 미백색 고체로 수득하였다. 단리된 생성물을 LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다. ([M+H]⁺ = 499.01, 체류 시간 = 3.03 분).

실시예 5: 아미드 유도체

N,N-디메틸포름아미드 22 mL 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산 (실시예 1, 1.68 g, 3.36 mmol)의 교반 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.55 g, 6.73 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.35 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 서, 이 용액을 96 웰 선반의 튜브 각각에 분배하였다 (250 μL, 0.04 mmol). 각각의 튜브에 N,N-디이소프로필에틸아민 (14 μL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 이어서 85가지 아민 중 하나 (0.08 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 상기 선반을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 조 생성물을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 3)을 이용하여 정제하였다.

실시예 6: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1-(3-메톡시-벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 1, 25 mg, 0.047 mmol)의 용액에 탄산세슘 (31.2 mg, 0.0948 mmol) 및 1-브로모메틸-3-메톡시-벤젠 (15.3 mg, 1.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 유리 프리터(fritter) 상에서 여과한 후에, 용액을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 5)을 이용하여 직접 정제하여 원하는 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다. LC-MS (시스템 4) ([M+H]⁺ = 647.23, 체류 시간 = 3.60 분).

실시예 7: N-알킬화 유도체

실시예 6에 기재된 과정에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 8: 1-아실-트랜스-4,5-디히드로 이미다졸

유리 튜브 어레이(array) 중 각각의 튜브에 55가지 카르복실산 RCOOH 중 하나씩 (0.08 mmol) 첨가하였다. 각각의 튜브에 N,N-디메틸포름아미드 19.2 mL 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.44 g, 2.73 mmol)의 용액 200 μL를 첨가하고, 이어서 각각의 튜브에 트리에틸아민 (11.8 μL, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 프로필포스폰산 무수물 (54 μL, 0.085 mmol) 중 N,N-디메틸포름아미드 50％ 용액을 실온에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 모든 튜브를 알루미늄 캡으로 봉하고, 300 rpm에서 연속 궤도 진탕 조건하에 실온에서 80 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 상기 어레이를 50℃에서 17 시간 동안 인큐베이션시키고, 추가로 65℃에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 메탄올 (0.8 mL)을 각 튜브에 첨가하고, 반응 혼합물을 개 별적으로 0.45 μm PTFA 막을 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 분취용 LC-MS 과정 (시스템 8)에 의해 정제하였다.

(a) 합성을 위해 상응하는 N-BOC 보호된 카르복실산이 사용됨.

N-BOC 탈보호 과정: 원하는 N-BOC 보호된 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 이에 트리플루오로아세트산 (400 μL), 디클로로메탄 (500 μL) 및 물 (100 μL)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 정치시킨 후, 용매를 제거하였다.

실시예 9: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-에텐술포닐-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

트리에틸아민 (712.5 μL, 5.12 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (549 μL, 5.12 mmol)를 디클로로메탄 (13 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 2.1, 450 mg, 0.853 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발 후 얻은 잔류물을 순상 이스코 콤비플래쉬(Isco Combiflash) (등록상표) 컴패니언(Companion) (상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (40 g SiO₂, 유속 40 mL/분)에 의해 정제 [직선 구배: 헥산 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 (2 분)에 이어 헥산 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 → 100％ tert-부틸 메틸 에테르 (16 분)로 용출]하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리하고, LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺= 617.06, 체류 시간 = 3.84 분).

실시예 10: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1-(2-모르폴린-4-일-에탄술포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (700 μL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-에텐술포닐-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11, 18 mg, 0.029 mmol)의 용액에 모르폴린 (9 μL, 0.1 mmol)을 첨가 하였다. 바이오티지 이니시에이터 (상표명) (예비-교반: 15초, 흡수 정도: 보통, 마이크로파 바이알 크기 0.5 - 2 mL)를 이용하여 밀봉-용기 중 마이크로파 가열하에 120℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 증발 후 얻은 잔류물을 순상 이스코 콤비플래쉬 (등록상표) 컴패니언 (상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (4 g SiO₂, 유속 18 mL/분)에 의해 정제 [직선 구배: 디클로로메탄 100％ (2 분)에 이어, 디클로로메탄 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 (13 분간 용출)에 이어, 디클로로메탄 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 (5 분)으로 용출]하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리하고, LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺ = 704.22, 체류 시간 = 3.30 분).

실시예 11: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-{2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에탄술포닐}-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (700 μL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-에텐술포닐-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11, 30 mg, 0.049 mmol)의 용액에 히드록시에틸피페라진 (20.9 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이오티지 이니시에이터 (상표명) (예비-교반: 15초, 흡수 정도: 보통, 마이크로파 바이알 크기 0.5-2 mL)를 이용하여 밀봉-용기 중 마이크로파 가열하에 120℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 증발 후 얻은 잔류물을 순상 이스코 콤비플래쉬 (등록상표) 컴패니언 (상표명) 플래쉬 크로마토그래 피 시스템 (4 g SiO₂, 유속 18 mL/분)에 의해 정제 [직선 구배: 디클로로메탄 100％ (2 분)에 이어, 디클로로메탄 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 (13 분간 용출)에 이어, 디클로로메탄 / tert-부틸 메틸 에테르 50:50 (5 분)으로 용출]하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리하고, LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺ = 747.30, 체류 시간 = 3.17 분).

실시예 12: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에탄술포닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (700 μL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-에텐술포닐-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11, 30 mg, 0.049 mmol)의 용액에 2-옥소-피페라진 (17 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이오티지 이니시에이터 (상표명) (예비-교반: 15초, 흡수 정도: 보통, 마이크로파 바이알 크기 0.5-2 mL)를 이용하여 밀봉-용기 중 마이크로파 가열하에 120℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 증발 후 얻은 잔류물을 순상 이스코 콤비플래쉬 (등록상표) 컴패니언 (상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (4 g SiO₂, 유속 18 mL/분)에 의해 정제 [직선 구배: 디클로로메탄 100％ (2 분)에 이어, 디클로로메탄 / 메탄올 90:10 (20 분)으로 용출]하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리하고, LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺ = 717.21, 체류 시간 = 3.40 분).

실시예 13: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄술포닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (700 μL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-에텐술포닐-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11, 30 mg, 0.049 mmol)의 용액에 N-메틸-피페라진 (18.9 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이오티지 이니시에이터 (상표명) (예비-교반: 15초, 흡수 정도: 보통, 마이크로파 바이알 크기 0.5-2 mL)를 이용하여 밀봉-용기 중 마이크로파 가열하에 120℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 증발 후 얻은 잔류물을 순상 이스코 콤비플래쉬 (등록상표) 컴패니언 (상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (4 g SiO₂, 유속 18 mL/분)에 의해 정제 [직선 구배: 디클로로메탄 100％ (2 분)에 이어, 디클로로메탄 / 메탄올 80:20 (18 분)으로 용출]하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리하고, LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺ = 717.25, 체류 시간 = 3.22 분).

실시예 14: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-디에틸아미노-에탄술포닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르

톨루엔 (700 μL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-에텐술포닐-2-(2- 이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 11, 30 mg, 0.049 mmol)의 용액에 N,N-디에틸아민 (17.7 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이오티지 이니시에이터 (상표명) (예비-교반: 15초, 흡수 정도: 보통, 마이크로파 바이알 크기 0.5-2 mL)를 이용하여 밀봉-용기 중 마이크로파 가열하에 120℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 증발 후 얻은 잔류물을 순상 이스코 콤비플래쉬 (등록상표) 컴패니언 (상표명) 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (4 g SiO₂, 유속 18 mL/분)에 의해 정제 [직선 구배: 디클로로메탄 100％ (2 분)에 이어, 디클로로메탄 / tert-부틸 메틸 에테르 45:55 (20 분)로 용출]하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리하고, LC-MS (시스템 4)에 의해 확인하였다 ([M+H]⁺ = 690.24, 체류 시간 = 3.35 분).

실시예 15: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-3H-이미다졸-4-카르복실산

N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 2.1, 50 mg, 0.095 mmol)의 용액에 탄산세슘 (62.4 mg, 0.190 mmol), 이소부틸 브롬화물 (15.5 μL, 0.142 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물 (3.50 mg, 0.00948 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 밀봉-용기 중 가열하에 80℃에서 밤새 수행하였다. 유리 프리터 상에서 여과하여 얻은 용액을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 5)을 이용하여 직접 여과하여 원하는 화합물을 수득하였다. LC-MS (시스템 4) ([M+H]⁺ = 555.12, 체류 시간 = 3.46 분).

실시예 16: 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-5-에톡시카르보닐-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1,3-디메틸-4,5-디히드로-3H-이미다졸-1-윰

니트로메탄 (0.4 mL) 중 트랜스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.095 mmol)의 용액에 바륨 옥사이드 (18.9 mg, 0.123 mmol) 및 요오도메탄 (29.5 μL, 0.474 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 아르곤하에, 밀봉-용기 중 가열하에 80℃에서 4시간 동안 수행하였다. 유리 프리터 상에서 여과하여 얻은 용액을 분취용 LC-MS 시스템 (시스템 5)을 이용하여 직접 여과하여 원하는 화합물을 수득하였다. LC-MS (시스템 4) ([M+H]⁺ = 555.07, 체류 시간 = 3.50 분).

실시예 17: 연질 캡슐

각각 활성 성분으로서 상기 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 것을 0.05 g 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.

조성

활성 성분 250 g

라우로글리콜 2 리터

제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol) (등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세(Gattefosse) S.A., 프랑스 쌩 쁘리에)에 현탁시키고, 습윤 분쇄기로 분쇄하여 입도가 약 1 내지 3 μm가 되게 하였다. 이어서, 캡슐-충진기를 이용하여 혼합물 중 0.419 g의 부분을 연질 젤라틴 캡슐로 도입하였다.

Claims

하기 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염:

<화학식 rac-(I)>

상기 식에서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고, 여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

수소,

비치환 또는 치환된 C1-C10 알킬;

5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 부분 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계; 또는

2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 완전 불포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계

를 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 부분 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계를 나타내거나; 또는

R₁은 비치환 또는 치환된 C1-C8 알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C4-시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타냄);

(b) C1-C6 알킬 (이는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환되거나 비치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬, C3-C5 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 -OH, C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CH₂OCH₃, 및 -CH₂OCH₂CH₃로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂R₃, OCH₂CF₃, 및 -OR₄로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 S, N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

여기서 R₃은 F, -OCH₃, -N(CH₃)CH₃, Cl, Br, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되고,

R₄는 C3-C5 시클로알킬이고;

Y₁은 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

Y₂는 수소 또는 할로를 나타내고;

Y₃은 수소 또는 히드록시를 나타내고;

A는 알킬; 알킬로 치환되거나 비치환된 시클로알킬; 또는 하기 화학식 (Ia)의 라디칼이고;

<화학식 Ia>

(상기 식에서, Y₄는 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타냄);

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는 히드록시, C1-C4 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타낸다.
제1항에 있어서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고, 여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

수소,

비치환 또는 치환된 C1-C10 알킬;

5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 부분 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계; 또는

2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 완전 불포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계

를 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 부분 포화인 비치환 또는 치환된 모노시클릭 고리계를 나타내거나; 또는

R₁은 비치환 또는 치환된 C1-C8 알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C4-시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타냄);

(b) C1-C4 알킬 (이는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환되거나 비치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬, C3-C5 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전 되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 -OH, C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CH₂OCH₃, 및 -CH₂OCH₂CH₃로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂R₃, OCH₂CF₃, 및 -OR₄로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 S, N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

여기서 R₃은 F, -OCH₃, -N(CH₃)CH₃, Cl, Br, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되고,

R₄는 C3-C5 시클로알킬이고;

Y₁은 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 할로, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는 히드록시, C1-C4 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 나타내는

화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염.
제1항에 있어서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

- 시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 히드록시, 카르바모일, N-C1-C4 알킬 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노; 2 내지 10개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고 리계는 C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 할로, 아미노술포닐, 또는 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

- 수소,

- 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 부분 포화이고 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계; 또는

- 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 완전 불포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)

를 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 부분 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 히드록시, C2-C4 알카노일, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소; 페닐, 피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸릴로 일- 또는 이치환되거나 비치환됨)를 나타내거나; 또는

R₁은

- 아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;

- C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

- 모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 치환된 페닐; 또는

- 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 할로, 옥소, C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알킬, 할로페닐-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐 또는 페닐로 치환되거나 비치환됨)를 나타냄);

(b) C1-C4 알킬 (이는

- C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 일- 또는 이-치환된 페닐; 또는

- 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

- 디(C1-C4 알킬)-아미노, 또는 4 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환됨)로 치환된 C1-C4 알킬;

- C3-C5 알케닐;

- 나프틸; 또는

- 할로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 -OH, C1-C2 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, -CH₂OCH₃, 및 -CH₂OCH₂CH₃로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하나는 H이고 다른 2개는 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, Cl, Br, F, CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂R₃, OCH₂CF₃, 및 -OR₄로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 X₁, X₂ 및 X₃ 중 하 나는 H이고 다른 2개는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 S, N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

여기서 R₃은 F, -OCH₃, -N(CH₃)CH₃, Cl, Br, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되고,

R₄는 C3-C5 시클로알킬이고;

Y₁은 Cl, Br, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 Cl, Br, NO₂, CN, 또는 -CCH를 나타내고;

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는

- 히드록시 또는 C1-C4 알콕시;

- 플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시 아노, C3-C6 시클로알킬, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 할로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; C3-C5 알키닐; 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노; 또는

- 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소, 페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐, C1-C4 알콕시 카르보닐 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환됨)

를 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염.
제1항에 있어서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

- 시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 히드록시, 카르바모일, N-C1-C4 알킬 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노; 2 내지 10개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 할로, 아미노술포닐, 또는 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

- 수소,

- 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며 부분 포화 또는 완전 부분 포화이고 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계; 또는

- 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 완전 불포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환됨)

를 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화 또는 부분 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 히드록시, C2-C4 알카노일, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소; 페닐, 피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸릴로 일- 또는 이치환되거나 비치환됨)를 나타내거나; 또는

R₁은

- 아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;

- C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

- 모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 치환된 페닐; 또는

- 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 할로, 옥소, C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알킬, 할로페닐-C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐 또는 페닐로 치환되거나 비치환됨)를 나타냄 );

(b) C1-C4 알킬 (이는

- C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 일- 또는 이-치환된 페닐; 또는

- 2 내지 6개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계로 치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

- 디(C1-C4 알킬)-아미노, 또는 4 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 포화인 모노시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환됨)로 치환된 C1-C4 알킬;

- C3-C5 알케닐;

- 나프틸; 또는

- 할로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,

Y₁은 할로를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 할로를 나타내고;

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는

- C1-C4 알콕시;

- 플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 할로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; C3-C5 알키닐; 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또 는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노; 또는

- 2 내지 8개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하며 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화인 모노- 또는 바이시클릭 고리계 (상기 고리계는 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소, 페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐, C1-C4 알콕시 카르보닐 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환됨)

를 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염.
제1항에 있어서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르바모일, N-C1-C4 알킬 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 피리딜, 피롤릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소크로마닐, 벤조티에닐; 할로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노술포닐 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐; C3-C6 시클로알킬; 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, C1-C4 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐 (C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); C1-C4 알킬-피라지닐, 또는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알카노일로 치환되거나 비치환된 피페리디닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 치환되거나 비치환된 C5-C6 시클로알킬;

수소,

인다닐, 2,3-디히드로-히드록시-인다닐, 2,3-디히드로-2-인다닐,

C1-C4 알킬-피라졸릴 또는

C1-C4 알킬로 치환된 피페리디닐을 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께

C2-C4 알카노일; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 피페라진;

히드록시 C1-C4 알킬로 치환된 피롤리딘,

페닐, 벤질, 피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸릴, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐, 히드록시 또는 히드록시 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘;

테트라히드로-피리미딘;

C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 페닐 C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 또는

모르폴린을 나타내거나; 또는

R₁은

아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 이미다졸릴, C1-C4 알킬-이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피리딜, 인돌릴, N-C1-C4 알킬-인돌릴; 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;

C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 치환된 페닐;

N-C1-C4 알킬-인돌릴; N-C1-C4 알킬-이미다졸릴; 퀴녹살리닐; C1-C4 알킬로 일- 또는 이치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐; [1,6]나프티리디닐; 페닐 또는 C1-C4 알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-C4 알킬 및 할로로 일-, 이- 또는 삼치환된 피라졸릴;

C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐;

옥소로 이치환된 테트라히드로피리미딜, 또는 C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알 킬, 클로로페닐-C1-C4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼로 일- 또는 이치환된 피롤리디닐을 나타냄);

(b) C1-C4 알킬 (이는

C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 일- 또는 이-치환된 페닐;

피리딜; 또는

벤조[c]-1-옥사-2,5-디아졸릴로 치환됨);

(c) C3-C5 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이는 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 옥소로 추가로 치환됨)로 치환된 C1-C4 알킬;

C3-C5 알케닐;

나프틸; 또는

할로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,

Y₁은 할로를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 할로를 나타내고;

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는

C1-C4 알콕시;

플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, C1-C4 알킬 피리미딜, C1-C4 알킬 피라지닐, 푸릴, 디히드로-이소크로마닐, 테트라히드로-피라닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-C4 알킬 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬 카르보닐 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페라지닐; 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 할로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C3-C5 알키닐; 피리딜, 티아졸릴, C1-C4 알킬 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, C1-C4 알킬 피라졸릴, 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노;

피롤리디닐;

C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환된 피페라지닐;

페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐 또는 C1-C4 알콕시 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐;

모르폴리닐;

테트라히드로티아졸릴; 또는

C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄

을 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R은

(a) -C(O)R₁

(여기서, R₁은 NRaRb를 나타내고,

여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로

시아노, 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 히드록시, 카르바모일, N-메틸 카르바모일, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 피리딜, 1-피롤릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, 푸릴, 3-인돌릴, 이소크로마닐, 벤조티에닐; 클로로, 모르폴리닐, 피페리디닐, 아미노술포닐 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐; C3-C6 시클로알킬; 모르폴린-4-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, C1-C4 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐 (C1-C4 알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환됨); C1-C4 알킬-피라지닐, 또는 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알카노일로 치환되거나 비치환된 피페리디닐로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬;

히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 카르바모일로 치환되거나 비치환된 C5-C6 시클로알킬;

수소,

인다닐, 2,3-디히드로-2-히드록시-인다닐, 2,3-디히드로-2-인다닐,

1-C1-C4 알킬-피라졸릴 또는

C1-C4 알킬로 치환된 4-피페리디닐을 나타내거나; 또는

Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께

C2-C4 알카노일; 히드록시, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 카르보닐, 피페리디닐 카르보닐 또는 1-피롤리디닐 카르보닐로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬; 2-피리미디닐, 페닐, C1-C4 알킬 피페리디닐 또는 옥소로 일- 또는 이치환되거 나 비치환된 피페라진;

히드록시 C1-C4 알킬로 치환된 피롤리딘,

페닐, 벤질, 1-피롤리디닐, (1H)-2,3-디히드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일, 카르바모일, C1-C4 알콕시 카르보닐, 히드록시 또는 히드록시 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리딘;

테트라히드로-피리미딘;

4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄, 4-벤질-1,4-디아자-시클로헵탄, 또는

모르폴린을 나타내거나; 또는

R₁은

아미노, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알킬-페닐 카르보닐 아미노, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 이미다졸릴, C1-C4 알킬-이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피리딜, 인돌릴, N-C1-C4 알킬-인돌릴; 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬;

C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C4-시클로알킬;

모르폴리닐, 디(C1-C4 알킬)-아미노 또는 디(C1-C4 알킬)-아미노-술포닐로 치환된 페닐;

N-C1-C4 알킬-인돌릴; N-C1-C4 알킬-이미다졸릴; 퀴녹살리닐; C1-C4 알킬로 이치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐; [1,6]나프티리디닐; 페닐 또는 C1-C4 알킬로 치환된 옥사졸릴; C1-C4 알킬 및 클로로로 이- 또는 삼치환된 피라졸릴;

C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐;

옥소로 이치환된 테트라히드로피리미딜, 또는 C1-C4 알킬, 티에닐-C1-C4 알킬, 클로로페닐-C1-C4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼로 일- 또는 이치환된 피롤리디닐을 나타냄);

(b) C1-C4 알킬 (이는

C1-C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 일- 또는 이-치환된 페닐;

피리딜; 또는

벤조[c]-1-옥사-2,5-디아졸릴로 치환됨);

(c) C3-C4 알케닐;

(d) -SO₂-R₆ (여기서 R₆은

디(C1-C4 알킬)-아미노, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 (이는 C1-C4 알킬, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 옥소로 추가로 치환됨)로 치환된 C1-C4 알킬;

C3-C4 알케닐;

나프틸; 또는

플루오로로 치환된 페닐을 나타냄); 또는

(e) 수소이고;

R'는 C1-C6 알킬을 나타내고,

m은 0 또는 1이되, 단 m이 1인 경우, R'가 부착된 질소 원자는 양으로 하전되고,

X^-는 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이고,

X₁, X₂ 및 X₃은 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,

Y₁은 할로를 나타내고;

Y₂ 및 Y₃은 수소를 나타내고;

A는 화학식 (Ia)의 라디칼이고; 여기서, Y₄는 할로를 나타내고;

E는 할로, 시아노, 히드록시, 머캅토, 알킬티오, 페닐티오, B(OH)₂, 포르밀, 카르복시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알카노일, 히드록시 C1-C4 알킬, 디-C1-C4 알킬 아미노 알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 아미노, C1-C4 알킬 아미노, 디-C1-C4 알킬 아미노, 아릴 아미노, 아릴 (C1-C4 알킬) 아미노, C(O)C(O) C1-C4 알콕시, C(S)N(H) 아릴; 또는 C(O)Z를 나타내고,

여기서 Z는

C1-C4 알콕시; C1-C4 알킬;

플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, C1-C4 알킬 피리미딜, C1-C4 알킬 피라지닐, 푸릴, 디히드로-이소크로마닐, 테트라히 드로-피라닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-C4 알킬 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬 카르보닐 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페라지닐; 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 플루오로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C3-C5 알키닐; 피리딜, 티아졸릴, C1-C4 알킬 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, C1-C4 알킬 피라졸릴, 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노;

피롤리디닐;

C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환된 피페라지닐;

페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐 또는 C1-C4 알콕시 카르보닐로 치환되거나 비치환된 피페리디닐;

모르폴리닐;

테트라히드로티아졸릴; 또는

4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄

을 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 디히드로이미다졸 고리에서 C-5의 절대 배위가 "R"인 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

E는 C(O)Z를 나타내고,

Z는

C1-C4 알콕시;

플루오로, 디(C1-C4 알킬)-아미노, 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 아미노 카르보닐, C1-C4 알킬 카르보닐 아미노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 카르보닐, 시아노, C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, C1-C4 알킬 이미다졸릴, C1-C4 알킬 피리미딜, C1-C4 알킬 피라지닐, 푸릴, 디히드로-이소크로마닐, 테트라히드로-피라닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, C1-C4 알킬 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬 카르보닐 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, C1-C4 알킬 피페라지닐; 또는 C1-C4 알킬 피페라지닐, 플루오로 또는 아미노 술포닐로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 C3-C5 알키닐; 피리딜, 티아졸릴, C1-C4 알킬 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, C1-C4 알킬 피라졸릴, 1,2-디히드로-인다닐, 페닐 또는 C4-C6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 일- 또는 이치환된 아미노;

피롤리디닐;

C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)-아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 카르보닐, C1-C4 알킬 피페리디닐, 옥소 또는 피리미딜로 치환되거나 비치환된 피페라지닐;

페닐, 피롤리디닐, 아미노 카르보닐 또는 C1-C4 알콕시 카르보닐로 치환되거 나 비치환된 피페리디닐;

모르폴리닐;

테트라히드로티아졸릴; 또는

4-C1-C4 알킬-1,4-디아자-시클로헵탄을 나타내는 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
증식성 질환을 앓는 동물, 바람직하게는 온혈동물, 특히 인간의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
증식성 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 디히드로이미다졸 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기 화학식 rac-(II)의 화합물을 제1 단계에서 적합한 시약과 반응시켜 고 리 질소상의 수소를 보호기 PG로 대체시키고, 제2 단계에서 이산화탄소와 강염기로의 탈양성자화 후 하기 화학식 rac-(III)의 카르복실산을 수득하고, 적합한 반응 조건하에서 보호기 PG를 분리시키고,

(여기서, 상기 화학식 rac-(II) 및 rac-(III)의 출발 화합물은 또한 필요하다면 보호된 형태인 추가의 관능기와 함께 존재하고/거나, 염-형성 기가 존재하고 염 형태로서의 반응이 가능하다면 염 형태인 추가의 관능기와 함께 존재할 수 있음);

화학식 rac-(I)의 화합물의 보호된 유도체에서의 부가적인 보호기를 제거하고;

바람직하다면, 수득가능한 화학식 rac-(I)의 화합물을 또다른 화학식 rac-(I)의 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 rac-(I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키고/거나, 화학식 rac-(I)의 화합물의 수득가능한 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 rac-(I)의 이성질체 화합물의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것인,

m이 0이고, 다른 기호 및 라디칼은 제1항에서의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 갖는 제1항에 따른 화학식 rac-(I)의 디히드로이미다졸의 제조 방법.

<화학식 rac-(II)>

<화학식 rac-(III)>

상기 식에서, 기호 및 라디칼은 제1항에서 화학식 rac-(I)의 화합물에 대해 정의한 의미를 갖는다.