NO326515B1

NO326515B1 - Kinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat

Info

Publication number: NO326515B1
Application number: NO20030795A
Authority: NO
Inventors: Laurent Francois Andre Hennequin; Patrick Ple; Christine Marie Paul Lambert
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-08-21
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2008-12-22
Also published as: AU7860901A; IL154131A0; WO2002016352A1; PL360591A1; US20040034046A1; EE200300071A; AU2001278609B2; RU2267489C2; MXPA03001332A; NO20030795D0; PL202812B1; TWI280960B; CA2419301C; CN1471527A; JP2004506732A; NO20030795L; KR20080027400A; CZ2003486A3; US7115615B2; AR033560A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.

Oppfinnelsen angår følgelig visse nye kinazolinderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har anti-tumor aktivitet og er følgelig anvendelige i metoder for behandling av menneske- eller dyrekroppen. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av nevnte kinazolinderivater, til farmasøytiske preparater inneholdende dem og til anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for anvendelse i forebygging eller behandling av fast tumor sykdom i et varmblodig dyr så som mennesker.

Mange av de gjeldende behandlingsregimer for celleproliferasjons-sykdommer så som psoriasis og kreft anvender forbindelser som hemmer DNA syntesen. Slike forbindelser er toksiske for celler generelt, men deres toksiske effekt på raskt delende celler så som tumorceller kan være fordelaktig. Alternative tilnærminger til anti-tumor midler som virker ved mekanismer forskjellige fra hemning av DNA syntese har potensialet til å utvise forbedret virkningsselektivitet.

I de senere år har det vært oppdaget at en celle kan bli cancerøs i kraft av transformasjonen av en porsjon av dens DNA til et oncogen dvs. et gen som, ved aktivering, fører til dannelsen av ondartete tumorceller (Bradshaw, Muta<g>enese. 1986,1, 91). Mange slike onkogener gir opphav til fremstilling av peptider som er reseptorer for vekstfaktorer. Aktivering av vekstfaktor reseptor kompleks fører deretter til en økning i celleproliferasjonen. Det er kjent, for eksempel at mange onkogener koder for tyrosinkinase enzymer og at visse vekstfaktorreseptorer også er tyrosinkinase enzymer

(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem.. 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports i Med. Chem.. 1989, Chpt. 13). Den første gruppen av tyrosinkinaser identifisert oppsto fra slike virale onkogener, for eksempel pp60<v>'<Src> tyrosinkinase (ellers kjent som v-Src) og de tilsvarende tyrosinkinaser i normale celler, for eksempel pp60<c>'<Src >tyrosinkinase (på annen måte kjent som c-Src).

Reseptor tyrosinkinaser er viktige i transmisjonen av biokjemiske signaler som initierer cellereplikasjonen. De er store enzymer som dekker celle-membranen og har en ekstracellulær bindingsdomene for vekstfaktorer så som epidermal vekstfaktor (EGF) og en intracellulær porsjon som virker som en kinase for å fosforylere tyrosinaminosyrer i proteiner og således får innvirke på celleproliferasjonen. Forskjellige klasser av reseptor tyrosinkinaser er kjente

(Wilks, Advances in Cancer Research. 1993, 60, 43-73) basert på familier av vekstfaktorer som bindes til forskjellige reseptortyrosinkinaser. Klassifiseringen omfatter Klasse I reseptor tyrosinkinaser omfattende EGF familien av reseptor tyrosinkinaser så som EGF, TGFa, Neu og erbB reseptorer, Klasse II reseptor tyrosinkinaser omfattende insulinfamilien av reseptor tyrosinkinaser så som insulin og IGFI reseptorer og insulin-relatert reseptor (IRR) og Klasse III reseptor tyrosinkinaser omfattende blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) familie av reseptor tyrosinkinaser så som PDGFa, PDGFJ3 og koloni-stimulerende faktor 1 (CSF1) reseptorer.

Det er også kjent at visse tyrosinkinaser tilhører klassen av ikke-reseptor tyrosinkinaser som er lokalisert intracellulært og er involvert i transmisjonen av biokjemiske signaler så som de som innvirker på tumorcelle motilitet, disseminasjon og invasivitet og deretter metastasisk tumorvekst (Ullrich et al., Celle. 1990, 6_1, 203-212, Bolen et al., FASEB J.. 1992, 6, 3403-3409, Brickell er al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Onco<q>en. 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol.. 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Celle. 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssavs. 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Bioloav. 1997, 9,187-192, Brun et al., Biochimica et Biohvsica Acta. 1996, 1287. 121-149 og Schlaepfer et al., Progress in Biophvsics and Molecular Bioloav. 1999, 71, 435-478). Forskjellige klasser av ikke-reseptor tyrosinkinaser er kjent omfattende Src familien så som Src, Lyn og Yes tyrosinkinaser, Abl familien så som Abl og Arg og Jak familien så som Jak 1 og Tyk 2.

WO 98/13354 beskriver at visse kinazolinderivater tilveiebringer en anti-tumoreffekt gjennom en anti-angiogen og/eller vaskulær

permeabilitetsreduserende effekt basert på inhibisjon av vaskulær epipelialvekstfaktor (VEGF) reseptor tyrosin kinase. Det er ingen spesifikk beskrivelse deri av de 4-(2,3 metylendioksianilino)kinazolin derivater.

WO 97/38994 beskriver at visse kinazolinderivater inhiberer proliferasjonen av tumorvev ved en mekanisme antatt å involvere inhibisjon av epidermal vekstfaktor (EGF) reseptor tyrosin kinase. Det er ingen spesifikk beskrivelse deri av noen 4-(2,3-metylendioksianilino)kinazolin derivater.

WO 00/47212 beskriver at visse kinazolinderivater tilveiebringer en anti-tumor effekt gjennom en anti-angiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt basert på inhibisjon av vaskulær epitelialvekst faktor (VEGF) reseptor tyrosin kinaser. Det beskrives i eksempel 24 et 4-(3,4-metylendioksianilino)kinazolin derivat, men det er ingen spesifikk beskrivelse deri av 4-(2,3-metylendioksianilino)kinazolin derivater.

Det er kjent at Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser er sterkt regulert

i normale celler og blir i fravær av ekstracellulære stimuli holdt i en inaktiv konformasjon. Imidlertid, noen Src familiemedlemmer, for eksempel c-Src tyrosinkinase, er ofte betydelig aktivert (når sammenlignet med normale cellenivåer) i vanlig human kreft så som gastrointestinal kreft, for eksempel kolon, rektal og mage kreft (Cartwright et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 1990, 8Z, 558-562 og Mao et al., Oncoaen. 1997,15, 3083-3090) og bryst kreft (Muthuswamy et al., Onco<g>en. 1995, H, 1801 -1810). Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser har også vært lokalisert i andre vanlige humane kreftformer så som ikke-små celle lungekreft (NSCLCs) omfattende adenokarsinomer og platecelle kreft i lungen ( Mazurenko et al .. European Journal of Cancer. 1992, 28, 372-7), blærekreft (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52,1457-62), øsofageal kreft (Jankowski et al., Tarm. 1992, 33,1033-8), kreft i prostata, eggstokk- kreft (Wiener et al., Clin. Cancer Research. 1999, 5, 2164-70) og pankreatisk kreft (Lutz et al., Biochem. And Biohvs. Res. Comm.. 1998, 243. 503-8). Idet ytterligere humant tumorvev blir testet for Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser er det forventet at dens omfattende tilstedeværelse vil være etablert.

Det er videre kjent at den dominerende rolle til c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase er for å regulere oppstilling av focale adhesjons komplekser gjennom interaksjon med flere cytoplasmatiske proteiner omfattende for eksempel focal adhesjon kinase og paxillin. I tillegg blir c-Src koblet til signaliseringsbaner som regulerer actin cytoskjelett som letter cellemotiliteten. Likeledes, blir viktige roller spillet av c-Src, c-Yes og c-Fyn ikke-reseptor tyrosinkinaser i integrin mediert signalisering og ved avbrytende cadherin-avhengige celle-celle grenser(Owens et al., Molecular Bioloav of the Cell. 2000,11, 51-64 og Klinghoffer et al., EMBO Journal. 1999,18, 2459-2471). Cellulær motilitet er nødvendigvis nødvendig for at en lokalisert tumor går igjennom stadier med disseminering til blodstrømmen, invasjon av andre vev og initiering av metastasisk tumorvekst. For eksempel er kolon tumor progresjon fra lokalisert til disseminert, invasiv metastasisk sykdom blitt angitt å være samsvarende med c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase aktivitet

(Brunton et al., Oncoaen. 1997,14, 283-293, Fincham et al., EMBO J. 1998,17, 81-92 og Verbeek et al., Exp. Cell Research. 1999, 248, 531-537).

Følgelig er det blitt oppdaget at en inhibitor for slike ikke-reseptor tyrosinkinaser bør være verdifulle som en selektiv inhibitor for motiliteten av tumorceller og som en selektiv inhibitor for disseminering og invasivitet av pattedyr-kreftceller hvilket fører til hemning av metastasisk tumorvekst. Spesielt bør en inhibitor for slike ikke-reseptor tyrosinkinaser være verdifull som et anti-invasivt middel for anvendelse ved innbefatning og/eller behandling av fast tumor sykdom.

Vi har nå overraskende funnet at visse kinazolinderivater har kraftig anti-tumor aktivitet. Uten å ønske å angi at forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse har farmakologisk aktivitet bare i kraft av en effekt på en enkel biologisk prosess, er det antatt at forbindelsene gir en anti-tumor effekt ved måten for hemning av én eller flere av ikke-reseptor tyrosin-spesifikke proteinkinaser som er involvert i signaltranduksjonstrinn som fører til invasivitet og migrerende evnen til metastaserende tumorceller. Spesielt er det antatt at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir en anti-tumor effekt ved måte for hemning av Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel ved hemning av én eller flere av c-Src, c-Yes og c-Fyn.

Det er også kjent at c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase enzymet er involvert i kontrollen av osteoklast-drevet benresorpsjon (Soriano et al., Cell. 1991, 64, 693-702; Boyce et al., J. Clin. Invest.. 1992, 90, 1622-1627; Yoneda et al., J. Clin. Invest.. 1993, 91, 2791-2795 og Missbach et al., Ben, 1999, 24 , 437-49). En inhibitor for c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase er derfor verdifull ved forebygging og behandling av bensykdommer så som osteoporose, Pagef s sykdom, metastasisk sykdom i ben og tumor-fremkalt hypercalcaemia.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige for å hemme ukontrollert cellulær proliferasjon som oppstår fra forskjellige ikke-ondartet sykdommer så som inflammatoriske sykdommer (for eksempel revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom), fibrotiske sykdommer (for eksempel hepatisk cirrhose og lunge fibrose), glomerulonefritt, multippel sklerose, psoriasis, hypersensitivitet reaksjoner av huden, blodkar sykdommer (for eksempel aterosklerose og restenose), allergisk astma, insulin-avhengig diabetes, diabetisk retinopati og diabetisk nefropati.

Generelt har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftig hemmende aktivitet mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel ved hemning av c-Src og/eller c-Yes, men som har mindre kraftig hemmende aktivitet mot andre tyrosinkinase enzymer så som reseptor tyrosinkinaser, for eksempel EGF reseptor tyrosinkinase og/eller VEGF reseptor tyrosinkinase. Videre, har visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hovedsakelig bedre potens mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel c-Src og/eller c-Yes, enn mot VEGF reseptor tyrosinkinase. Slike forbindelser har tilstrekkelig potens mot Src familien av ikke-reseptor tyrosinkinaser, for eksempel c-Src og/eller c-Yes, at de kan anvendes i en mengde tilstrekkelig til å hemme, for eksempel c-Src og/eller c-Yes men som demonstrerer liten aktivitet mot VEGF reseptor tyrosinkinase.

I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolinderivat med Formel I

hvor m er 1 eller 2;

hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er beliggende i 6-og/eller 7-posisjonene og er valgt fra hydroksy, (1-6C)alkoksy og (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy eller fra en gruppe med formelen :

Q<1>X<1->

hvor X<1> er O og Q<1> er aryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl,

og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og N(R<5>) hvor R<5> er hydrogen eller (1-6C)alkyl eller, når innsatte gruppe er N(R<5>), kan R5 også være (2-6C)alkanoyl,

og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (1 - 6C)alkylsubstituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino og N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino eller fra en gruppe med formelen:

hvor X<3> er O og Q<3> er heteroaryl,

og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, karbamoyl, (1-6C)alkyl,

(2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, (1 -6C)alkoksykarbonyl, N-(1 -6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino og N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl eller fra en gruppe med formelen :

hvor X<4> er en direkte binding og R8 er hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl eller di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen:

hvor X<5> er en direkte binding eller CO og Q<4> er heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (1-6C)alkoksy,

og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter;

og hvori en hvilken som helst arylgruppe innenfor en R<1> gruppe er fenyl, en hvilken som helst hetereoarylgruppe innenfor en R<1> gruppe er valgt fra pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl og pyridyl og en hvilken som helst heterocyklylgruppe innenfor en R<1> gruppe er valgt fra oksiranyl, tetrehydrofuranyl, tetrahydropyranyl,

pyrrolidinyl, morfolinyl, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl og homopiperazinyl;

R2 er hydrogen;

n er 0,1 eller 2; og

R3 er halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy,

(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl eller (1-6C)alkoksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I denne beskrivelsen omfatter den generiske betegnelsen "alkyl" både rettkjedete og forgrenede alkylgrupper så som propyl, isopropyl og tert-butvl og også (3-7C)cykloalkylgrupper så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" spesifikke for kun den rettkjedete versjonen, referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som "isopropyl" er spesifikke for kun den forgrenede versjonen og referanser til individuelle cykloalkylgrupper så som "cyklopentyl" er spesifikke for kun den 5-leddete ringen. En analog konvensjon gjelder for andre generiske betegnelser, for eksempel (1-6C)alkoksy omfatter metoksy, etoksy, cyklopropyloksy og cyklopentyloksy, (1-6C)alkylamino omfatter metylamino, etylamino, cyklobutylamino og cykloheksylamino og di-[(1-6Calkyl]amino omfatter dimetylamino, dietylamino, N-cyklobutyl-N-metylamino og N-cykloheksyl-N-etylamino.

Det skal forstås at, idet visse av forbindelsene med formel I definert ovenfor kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former i kraft av ett eller flere asymmetriske karbonatomer omfatter oppfinnelsen i dens definisjon hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har ovennevnte aktivitet. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standardteknikker innen organisk kjemi velkjent på området, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form. Tilsvarende kan ovennevnte aktivitet evalueres ved anvendelse av standard laboratorieteknikker referert til nedenfor.

Egnete verdier for generiske rester referert til ovenfor omfatter de angitt nedenfor.

En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1> til Q<4>) når den er aryl eller for arylgruppen innenfor en 'Q' gruppe er for eksempel fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl.

En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1> eller Q<3>) når det er (3-7C)cykloalkyl eller for (3-7C)cykloalkylgruppe innen en 'Q' gruppe er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller bicyklo[2,2,1]heptyl og en egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1 >eller Q<3>) når den er (3-7C)cykloalkenyl eller for (3-7C)cykloalkenylgruppen innen en 'Q' gruppe er for eksempel cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl eller cykloheptenyl.

En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1> til Q<4>) når den er heteroaryl eller for heteroarylgruppen innen en 'Q' gruppe er for eksempel en aromatisk 5- eller 6-leddet monocyklisk ring eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring med opptil fem ring-heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel fu ryi, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl eller naftyridinyl.

En egnet verdi for hvilken som helst én av 'Q' grupper (Q<1> til Q<4>) når den er heterocyklyl eller for heterocyklylgruppen innen en 'Q' gruppe er for eksempel en ikke-aromatisk mettet eller delvis mettet 3 til 10 leddet monocyklisk eller bicyklisk ring med opptil fem heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-1,4-tiazinyl, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydro-pyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl eller tetrahydropyrimidinyl, fortrinnsvis tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, 1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazinyl, piperidinyl eller piperazinyl. En egnet verdi for en slik gruppe som bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter er for eksempel 2-oksopyrrolidinyl, 2-tioksopyrrolidinyl, 2-oksoimidazolidinyl, 2-tioksoimidazolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,5-dioksoimidazolidinyl eller 2,6-dioksopiperidinyl.

En egnet verdi for en 'Q' gruppe når den er heteroaryl-(1-6C)alkyl er for eksempel heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl og 3-heteroarylpropyl. Oppfinnelsen omfatter tilsvarende egnete verdier for 'Q' grupper når, for eksempel det er en heteroaryl-(1-6C)alkylgruppe, en aryl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkylgruppe til stede.

I strukturell Formel I er det et hydrogenatom ved hver av 2- og 5-stillinger på kinazolinringen. Det skal forstås at R<1> substituenter bare kan være lokalisert i 6-, 7- eller 8-stillinger på kinazolinringen dvs. at 2- og 5-stillinger forblir usubstituert. Det er ytterligere å forstå at R<3> gruppen som kan være til stede på 2,3-metylendioksyfenylgruppen innen strukturell Formel I kan være lokalisert på fenylringen eller på metylengruppe innen 2,3-metylendioksygruppen. Fortrinnsvis, er hvilken som helst R3 gruppe som er til stede på den 2,3-metylendioksyfenylgruppen innen strukturell Formel I lokalisert på fenylringen derav.

Egnete verdier for hvilken som helst av 'R' gruppene eller for forskjellige grupper innen en R<1> eller R<3> substituent omfatter: -

for halogen fluor, klor, brom og jod;

for (1-6C)alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl og tert-butvl: for (2-8C)alkenyl: vinyl, isopropenyl, allyl og but-2-enyl;

for (2-8C)alkynyl: etynyl, 2-propynyl og but-2-ynyl;

for (1-6C)alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og

butoksy;

for (2-6C)alkenyloksy: vinyloksy og allyloksy;

for (2-6C)alkynyloksy: ethynyloksy og 2-propynyloksy;

for (1 -6C)alkyltio: metyltio, etyltio og propyltio;

for (1 -6C)alkylsulfinyl: metylsulfinyl og etylsulfinyl;

for (1 -6C)alkylsulfonyl: metylsulfonyl og etylsulfonyl;

for (1-6C)alkylamino: metylamino, etylamino, propylamino,

isopropylamino og butylamino;

for di-[(1 -6C)alkyl]amino: dimetylamino, dietylamino, N-etyl-N-metylamino og diisopropylamino; for (1-6C)alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,

propoksykarbonyl og tert-butoksvkarbonvl; for N-(1 -6C)alkylkarbamoyl: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl og

N-propylkarbamoyl;

for JN,N.-di-[(1 -6C)alkyl]karbamoyl: N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl og N,N-dietylkarbamoyl;

for (2-6C)alkanoyl: acetyl og propionyl;

for (2-6C)alkanoyloksy: acetoksy og propionyloksy;

for (2-6C)alkanoylamino: acetamido og propionamido;

for N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino: N-metylacetamido og N-metylpropionamido;

for N-(1 -6C)alkylsulfamoyl: N-metylsulfamoyl og N-etylsulfamoyl;

for N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulfamoyl: N,N-dimetylsulfamoyl;

for (1 -6C)alkansulfonylamino: metansulfonylamino og etansulfonylamino; for N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkansulfonylamino: N-metylmetansulfonylamino og

N-metyletansulfonylamino;

for (3-6C)alkenoylamino: akrylamido, metakrylamido og krotonamido; for N-(1 -6C)alkyl-(3-6C)alkenoylamino: N-metylakrylamido og N-metylkrotonamido;

for (3-6C)alkynoylamino: propiolamido;

for N-(1 -6C)alkyl-(3-6C)alkynoylamino: N-metylpropiolamido;

for amino-(1 -6C)alkyl: aminometyl, 2-aminoetyl, 1 -aminoetyl og

3-aminopropyl;

for (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl: metylaminometyl, etylaminometyl,

1- metylaminoetyl, 2-metylaminoetyl,

2- etylaminoetyl og 3-metylaminopropyl;

for di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl: dimetylaminometyl, dietylaminometyl,

1- dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl og

3- dimetylaminopropyl;

for halogen-(1-6C)alkyl: klormetyl, 2-kloretyl, 1-kloretyl og

3-klorpropyl;

for hydroksy-(1-6C)alkyl: hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyetyl og

3-hydroksypropyl;

for (1 -6C)alkoksy-(1 -6C)alkyl: metoksymetyl, etoksymetyl, 1 -metoksyetyl,

2- metoksyetyl, 2-etoksyetyl og

3- metoksypropyl;

for cyano-(1 -6C)alkyl: cyanometyl, 2-cyanoetyl, 1 -cyanoetyl og 3-cyanopropyl;

for (2-6C)alkanoylamino-(1-6C)alkyl: acetamidometyl, propionamidometyl og

2-acetamidoetyl; og

for (1 -6C)alkoksykarbonylamino-(1 -6C)alkyl: metoksykarbonylaminometyl,

etoksykarbonylaminometyl, tert-butoksvkarbonvlaminometvl og 2-metoksykarbonylaminoetyl.

En egnet verdi for (R<1>)m når den er en (1-3C)alkylenedioksygruppe er for eksempel metylendioksy eller etylendioksy og oksygenatomene derav okkupere i nabostilling ringstillinger.

Når, som definert ovenfor, en R<1> gruppe danner en gruppe med formelen Q<1->X<1-> og, for eksempel X<1> er en OC(R<4>)2 bindingsgruppe, er den er karbonatomet, ikke oksygenatomet, av OC(R<4>)2 bindingsgruppen som er bundet til kinazolinringen og oksygenatomet er bundet til Q<1> gruppen. Tilsvarende, når, for eksempel en CH3 gruppe innen en R<1> substituent bærer en gruppe med formelen -X<3->Q<3> og, for eksempel X<3> er en C(R<7>)20 bindingsgruppe, er det karbonatomet, ikke oksygenatomet, av C(R<7>)20 bindingsgruppen som er bundet til CH3 gruppen og oksygenatomet er bundet til Q<3> gruppen. En lignende konvensjonen gjelder for binding av gruppene med formlene Q<2->X<2-> og -X<7->Q<5>.

Som definert ovenfor, nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylen kjede innen en R<1> substituent kan være eventuelt separert ved innskudd til kjeden av en gruppe så som O, CON(R<5>) eller C=C. For eksempel insersjon av en C=C gruppe til etylenkjeden innen en 2-morfolinoetoksygruppe gir opphav til en 4-morfolinobut-2-ynyloksygruppe og, for eksempel insersjon av en CONH gruppe til etylenkjeden innen en 3-metoksypropoksygruppe gir opphav til, for eksempel en 2-(2-metoksyacetamido)etoksygruppe.

Når, som definert ovenfor, hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 grupper én eller flere halogen eller (1-6C)alkylsubstituenter, er det hensiktsmessig 1 eller 2 halogen eller (1-6C)alkylsubstituenter til stede på hver nevnte CH2 gruppe og det er hensiktsmessig 1, 2 eller 3 slike substituenter til stede på hver nevnte CH3 gruppe.

Når, som definert ovenfor, hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt bærer på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent som definert ovenfor, omfatter egnete R<1> substituenter slik dannet omfatter, for

eksempel hydroksy-substituert heterocyklyl-(1-6C)alkoksygrupper så som 2-

hydroksy-3-piperidinopropoksy og 2-hydroksy-3-morfolinopropoksy, hydroksy-substituert amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-amino-2-hydroksypropoksy, hydroksy-substituert (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksygrupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropoksy, hydroksy-substituert di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksygrupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy, hydroksy-substituert heterocyklyl-(1-6C)alkylaminogrupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropylamino og 2-hydroksy-3-morfolinopropylamino, hydroksy-substituert amino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 3-amino-2-hydroksypropyl-amino, hydroksy-substituert (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropylamino, hydroksy-substituert di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylaminogrupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino, hydroksy-substituert (1-6C)alkoksygrupper så som 2-hydroksyetoksy, (1-6C)alkoksy-substituert (1-6C)alkoksygrupper så som 2-metoksyetoksy og 3-etoksypropoksy, (1-6C)alkylsulfonyl-substituert (1-6C)alkoksygrupper så som 2-metylsulfonyletoksy og heterocyklyl-substituert (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkylgrupper så som 2-morfolinoetylaminometyl, 2-piperazin-1-yletylaminometyl og 3-morfolinopropyl-aminometyl.

Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med Formel I er for eksempel et syre-addisjonssalt av en forbindelse med Formel I, for eksempel et syre-addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller, for eksempel et salt av en forbindelse med Formel I som er tilstrekkelig sur, for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallsalt så som et kalsium- eller magnesium-salt eller et ammonium-salt eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.

Spesielle nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter, for eksempel kinazolinderivater med Formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor, hver av R<2>, n og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1,

m er 1 eller 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er beliggende i 6- og/eller 7-posisjonene og er valgt fra hydroksy og (1-6C)alkoksy eller fra en gruppe med formelen :

Q<1->X<1->

hvor X<1> erO og Q<1> er aryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl,

og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og N(R<5>), hvor R<5> er hydrogen eller (1-6C)alkyl, eller, når innsatt gruppe er N(R<5>), kan R<5> også være (2-6C)alkanoyl,

og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino og l^-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino eller fra en gruppe med formelen :

hvor X<3> er 0 og Q<3> er heteroaryl

og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, karbamoyl, (1-6C)alkyl. (1-6C)alkoksy, N-(1-6C)alkylkarbamoyl og N,N-di-[(1-6C)alkyl]karbamoyl eller eventuelt bærer

1 substituent valgt fra en gruppe med formelen :

hvor X<4> er en direkte binding og R<8> er hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl eller di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl og fra en gruppe med formelen :

hvor X<5> er en direkte binding eller CO og Q<4> er heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy,

og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter.

En foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av R<2>, n og R3 har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1,

m er 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 6- og/eller 7-stillinger og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, benzyloksy, 2-pyrrol-1-yletoksy, 3-pyrrol-1-ylpropoksy, 2-imidazol-1-yletoksy, 3-imidazol-1-ylpropoksy, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy, 4-pyridylmetoksy, 2-tetrahydropyran-4-yletoksy, 3- tetrahydropyran-4-ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 4- pyrrolidin-1-ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 - dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-

4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2- piperidin-3-yletoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 3- piperidin-4-ylpropoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 - ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 4-piperazin-1-ylbutoksy, 2-homopiperazin-1-yletoksy eller 3-homopiperazin-1 -ylpropoksy,

og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og NH,

og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, N-etyl-N-metylamino, N-isopropyl-N-metylamino, N-isobutyl-N-metylamino, N-allyl-N-metylamino, acetoksy, acetamido, N-metylacetamido, 2-pyridyloksy, 3-pyridyloksy og 4-pyridyloksy,

og hvor hvilken som helst fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, karbamoyl, metyl, etyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, metoksy, metoksymetyl og morfolinometyl og en pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-ylgruppe innen en R<1> substituent eventuelt er N-substituert med metyl, etyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, cyanometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-

metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1 -yletyl, 3- pyrrolidin-1 -ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-yletyl eller 3-piperazin-1-ylpropyl, siste 8 av som substituenter hver eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy,

og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter.

En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1,

n er 1 eller 2 og R<3> grupper, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 5- og/eller 6-stillinger av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (1-6C)alkoksy.

En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og n er 0.

En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 1 eller 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 6- og/eller 7-stillinger og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 2-imidazol-1-yletoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 4-pyrrolidin-1 -ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4- yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1-ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 4-piperazin-1-ylbutoksy, 2-homopiperazin-1 -yletoksy og 3-homopiperazin-1 -ylpropoksy,

og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjeden innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og NH,

og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino, dimetylamino, dietylamino, N-etyl-N-metylamino, N-isopropyl-N-metylamino, N-metyl-jSI-propylamino og acetoksy;

og hvor hvilken som helst heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, karbamoyl, metyl, etyl, metoksy, N-metylkarbamoyl og N,N-dimetylkarbamoyl og en pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-ylgruppe innen en R<1> substituent eventuelt er N-substituert med 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, cyanometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-yletyl eller 3-piperazin-1-ylpropyl, idet siste 8 substituenter hver eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy,

R<2> er hydrogen;

n er 0 eller 1 og R<3> gruppe, hvis til stede, er lokalisert ved 5- eller 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, etynyl, metoksy og etoksy;

eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 6- og/eller 7-stillinger og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, benzyloksy, 2-pyrrol-1 -yletoksy, 3-pyrrol-1-ylpropoksy, 2-imidazol-1-yletoksy, 3-imidazol-1-ylpropoksy, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy, 4-pyridylmetoksy, 2-tetrahydropyran-4-yletoksy, 3- tetrahydropyran-4-ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 4- pyrrolidin-1-ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 - dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-

4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2- piperidin-3-yletoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 3- piperidin-4-ylpropoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 - ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 4-piperazin-1-ylbutoksy, 2-homopiperazin-1-yletoksy eller 3-homopiperazin-1-ylpropoksy,

og hvor hvilken som helst fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, karbamoyl, metyl, etyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, metoksy, metoksymetyl og morfolinometyl og en pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1 -ylgruppe hvor en R<1> substituent eventuelt er N-substituert med metyl, etyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, cyanometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-yletyl eller 3-piperazin-1-ylpropyl, idet siste 8 substituenter hver eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy,

R2 er hydrogen;

n er 0 eller 1 og R3 gruppe, hvis til stede, er lokalisert i 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppe og er valgt fra klor, brom og trifluormetyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er lokalisert i 6-stilling og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy og propoksy og den andre R<1> gruppen er lokalisert ved 7-stilling og er valgt fra 2-dimetylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 4-dimetylaminobutoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dietylaminopropoksy, 4-dietylaminobutoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-diisopropylaminopropoksy, 4-diisopropylaminobutoksy, 2-(N-isopropyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-isopropyl-N-metylamino)butoksy, 2-pyrrolidin-1 - yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 4-pyrrolidin-1-ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, N-metylpiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-3-yl)etoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-3-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 4-(4-metylpiperazin-1 -yl)butoksy, 2-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 - yl)propoksy, 4-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)butoksy, 2-[2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy]etoksy, 2-metylsulfonyletoksy og 3-metylsulfonylpropoksy,

og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen den andre R<1> gruppen er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe eller acetoksygruppe på nevnte CH2 gruppe,

og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen den andre R<1> gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter;

R2 er hydrogen; og

n er 0 eller n er 1 og R3 gruppen er lokalisert ved 5- eller 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, etynyl, metoksy og etoksy;

eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

En spesiell foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er en 6-metoksygruppe og den andre R<1 >gruppen er lokalisert i 7-stillingen og er valgt fra 2-dimetylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 4-dimetylaminobutoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dietylaminopropoksy, 4-dietylaminobutoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-diisopropylaminopropoksy, 4-diisopropylaminobutoksy, 2-(N-isopropyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-isopropyl-N-metylamino)butoksy, 2-(N-isobutyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-isobutyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-isobutyl-N-metylamino)butoksy, 2-(N-allyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-allyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-allyl-N-metylamino)butoksy, 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 4-pyrrolidin-1- ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2- pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3- morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4- yl)etoksy, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4IH-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, N-metylpiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy,

N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, N-cyanometylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, N-cyanometylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-3-yl)etoksy, 3- piperidin-3-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-3-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-4- yl)propoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 -ylpropoksy, 4-homopiperidin-1 -ylbutoksy, 2-piperazin-1 -yletoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 4-piperazin-1 -ylbutoksy, 4-(4-metylpiperazin-1 -yl)butoksy, 2-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)propoksy, 4-(4-cyanometylpiperazin-1 - yl)butoksy, 2-(2-piperazin-1 -yletoksy)etoksy, 2-[2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy]etoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, 2-tetrahydropyran-4-yletoksy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoksy, 2-pyrrol-1-yletoksy, 3-pyrrol-1 -ylpropoksy, 2-(2-pyridyloksy)etoksy, 3-(2-pyridyloksy)propoksy, 2-(3-pyridyloksy)etoksy, 3-(3-pyridyloksy)propoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 3-(4-pyridyloksy)propoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy og 4-pyridylmetoksy,

og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen den andre R<1> gruppen som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe,

og hvor hvilken som helst heteroarylgruppe innen den andre R<1> gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, cyano, hydroksy og metyl og hvilken som helst heterocyklylgruppe innen den andre R<1> gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, metyl og okso;

R2 er hydrogen; og

n er 0 eller n er 1 og R<3> gruppe er lokalisert i 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra klor og brom;

eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

En ytterligere spesiell foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er en 6-metoksygruppe og den andre R<1 >gruppen er lokalisert ved 7-stilling og er valgt fra 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(1,1 - dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-3-yl)etoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-3-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3- metylsulfonylpropoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 3-pyridylmetoksy og 2-cyanopyrid-4-ylmetoksy;

R<2> er hydrogen; og

n er 0 eller n er 1 og R<3> gruppen er lokalisert i 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra klor og brom;

eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

En ytterligere spesielt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 valgt fra: 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]kinazolin,

6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]kinazolin,

6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin,

6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 6- metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 7- (2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-kinazolin,

7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksy-4- (2,3-metylendioksyanilino)kinazolin,

7-[3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)-2-hydroksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin,

6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy}kinazolin,

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin,

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin,

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 4-(6-brom-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy]kinazolin,

6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-pyridyloksy)etoksy]kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-pyridylmetoksy)kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-cyanopyrid-4-ylmetoksy)-6-metoksykinazolin og

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin;

eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1 som omfatter :-

(a) reaksjonen av en kinazolin med Formel II

hvor L er en utskiftbar-gruppe og m og R<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en anilin med Formel III hvor R<2>, n og R3 har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (b) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor minst én R<1> gruppe er en gruppe med formelen hvor Q<1> er en aryl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkylgruppe eller en eventuelt substituert alkylgruppe og X<1> er et oksygenatom, koblingen av en kinazolin av Formel V hvor m, R<1>, R<2>, n og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra ved hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en passende alkohol hvor hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (c) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en amino-substituert (1-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse med Formel I hvor R<1> er en halogen-substituert (1 -6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin; (d) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en hydroksygruppe, spaltningen av et kinazolinderivat med Formel I hvor R<1> er en (1-6C)alkoksy eller arylmetoksygruppe; (e) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksygruppe eller en (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylaminogruppe, alkyleringen av et kinazolinderivat med formel I hvor R<1> gruppen inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe som passende; (f) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en amino-hydroksy-disubstituert (1-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse med

Formel I hvor R<1> gruppen inneholder en epoksy-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin; eller (g) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en hydroksygruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse med Formel I hvor R<1> gruppen inneholder en beskyttet hydroksygruppe;

og når et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolinderivat med Formel I er nødvendig kan den oppnås ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.

Et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan for øvrig fremstilles ved hvilken som helst prosess kjent å være anvendbar til fremstilling av kjemisk-relaterte forbindelser. Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard prosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet sammen med de følgende representative fremgangsmåtevarianter og innen ledsagende Eksempler. Alternative nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved analoge prosedyrer som de illustrert og som er kjente for en organisk kjemiker.

(a) Reaksjonen av en kinazolin med Formel II

hvor L er en utskiftbar gruppe og m og R<1> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra ved hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en anilin med Formel III

hvor R<2>, n og R3 har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra ved hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder.

Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en egnet syre eller i nærvær av en egnet base. En egnet syre er for eksempel en uorganisk syre så som for eksempel hydrogenklorid eller hydrogenbromid. En egnet base er for eksempel en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller, for eksempel en alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller, for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid.

En egnet forflyttbar gruppe L er for eksempel en halogen, alkoksy, aryloksy eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor, brom, metoksy, fenoksy, pentafluorfenoksy, metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksygruppe. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkohol eller ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, en halogenen" løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som toluen eller et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som

N,N-dimetylformamid, N.N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 250°C, fortrinnsvis i området 40 til 120°C.

Typisk, kinazolin med Formel II kan omsettes med en anilin med Formel III i nærvær av et protisk løsningsmiddel så som isopropanol, hensiktsmessig i nærvær av en syre, for eksempel hydrogenkloridgass i dietyleter og ved en temperatur i området, for eksempel 25 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløpstemperaturen på reaksjonsløsningsmidlet.

Kinazolinderivat med Formel I kan oppnås fra denne prosessen i form av den frie basen eller alternativt kan den oppnås i form av et salt med syren med formelen H-L hvor L har betydningen definert ovenfor. Når det er ønsket for å oppnå den frie basen fra saltet, kan saltet behandles med en egnet base, for eksempel en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, eller, for eksempel en alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller hydroksyd, for eksempel natrium karbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.

Beskyttelsesgrupper kan generelt bli valgt fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller kjent for kjemikere som passer for beskyttelsen av gjeldende gruppe og kan innføres ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgrupper kan fjernes med hvilken som helst hensiktsmessig metode som beskrevet i litteraturen eller kjent for kjemikere som passer for fjerning av gjeldende beskyttelsesgruppe, slike metoder er valgt for å bevirke fjerning av beskyttelsesgrupper! med minimum forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.

Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor, hvor "lavere", som i, for eksempel lavere alkyl, betyr den gruppen som den gjelder for har fortrinnsvis 1 -4 karbonatomer. Det vil forstås at disse eksempler er ikke uttømmende. Hvor spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor er disse tilsvarende ikke uttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og metoder for avbeskyttelse er ikke spesifikt nevnt, selvfølgelig, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

En karboksy beskyttelsesgruppe kan være residuet av en ester-dannende alifatisk eller arylalifatisk alkohol eller av en ester-dannende silanol ( nevnte alkohol eller silanol inneholder fortrinnsvis 1-20 karbonatomer). Eksempler på karboksy beskyttelsesgrupper omfatter lineær eller forgrenet (1-12C)alkylgrupper (for eksempel isopropyl og tert-butyl);

lavere alkoksy- lavere alkylgrupper (for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl og isobutoksymetyl); lavere acyloksy-lavere alkylgrupper, (for eksempel acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl og pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkylgrupper (for eksempel 1 -metoksykarbonyloksyetyl og 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl-lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere alkyl)silylgrupper (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); tri(lavere alkyl)silyl-lavere alkylgrupper (for eksempel trimetylsilyletyl); og (2-6C)alkenylgrupper (for eksempel allyl). Metoder som spesielt passer for fjerning av karboksyl beskyttelsesgrupper omfatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert spaltning.

Eksempler på hydroksy beskyttelsesgrupper omfatter lavere alkylgrupper (for eksempel

tert-butyl), lavere alkenylgrupper (for eksempel allyl); lavere alkanoylgrupper (for eksempel acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel tert-butoksykarbonyl);

lavere alkenyloksykarbonylgrupper (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl-lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl,

4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og

4-nitrobenzyloksykarbonyl); tri(lavere alkyl)silyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl) og aryl-lavere alkyl (for eksempel benzyl) grupper.

Eksempler på amino beskyttelsesgrupper omfatter formyl, aryl-lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl og substituert benzyl, 4-metoksybenzyl, 2-nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-4-anisylmetyl og furylmetylgrupper; lavere alkoksykarbonyl (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonyl (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl-lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl); trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); alkyliden (for eksempel metyliden) og benzyliden og substituert benzylidengrupper.

Metoder som passer for fjerning av hydroksy og amino beskyttelsesgrupper omfatter, for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymically-katalysert hydrolyse for grupper så som 2-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering for grupper så som benzyl og fotolytisk for grupper så som 2-nitrobenzyloksykarbonyl.

Leseren henvises til Advanced organic chemistry, 4th Edition, by J. mars, publisert av John Wiley & Sons 1992, for generell rettledning ang. reaksjonsbetingelser og reagenser og til Protective groups in organic synthesis, 2. Ed., by T. Greene et al. også publisert av John Wiley & Son, for generell rettledning om beskyttelsesgrupper.

Kinazolintgangsmaterialer med Formel II kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer. For eksempel en 3,4-dihydrokinazolin-4-on med formel IV

hvor m og R<1> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra ved hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, kan omsettes med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, fosforylklorid eller en blanding av karbontetraklorid og trifenylfosfin hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder. 4-klorkinazolin slik oppnådd kan omdannes, hvis nødvendig, til en 4-pentafluorfenoksykinazolin ved omsetning med pentafluorfenol i nærvær av en egnet base så som kaliumkarbonat og i nærvær av et egnet løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid. 2,3-metylendioksyanilin utgangsmaterialer med Formel III kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer som illustrert i eksemplene. (b) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor minst én R<1> gruppe er en gruppe med formelen hvor Q1 er en aryl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkylgruppe eller en eventuelt substituert alkylgruppe og X<1> er et oksygenatom, koblingen, hensiktsmessig i nærvær av et egnet dehydratisreingsmiddel, av en kinazolin av Formel V

hvor m, R<1>, R<2>, n og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert ovenfor bortsett fra ved hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en passende alkohol hvor hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder.

Et egnet dehydratisreingsmiddel er for eksempel et karbodiimidreagens så som dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid eller en blanding av en azo forbindelse så som dietyl eller di-tert-butvl-azodikarboksylat og et fosfin så som trifenylfosfin. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel et halogenen" løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur.

Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. (c) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en amino-substituert (1-6C)alkoksygruppe (så som 2-homopiperidin-1 -yletoksy eller 3-dimetylaminopropoksy), reaksjonen av en forbindelse med Formel I hvor R<1> er en halogen-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin.

Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. (d) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en hydroksygruppe, spaltningen av et kinazolinderivat med Formel I hvor R<1> er en (1-6C)alkoksy eller arylmetoksygruppe.

Spaltningsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved hvilken som helst av mange prosedyrer kjent for slik en transformasjon. Spaltningsreaksjonen av en forbindelse med Formel I hvor R<1> er en (1-6C)alkoksygruppe kan utføres, for eksempel ved behandling av kinazolinderivat med et alkalimetall (1-6C)alkylsulfid så som natriumetantiolat eller, for eksempel ved behandling med et alkalimetalldiarylfosfid så som litiumdifenylfosfid. Alternativt kan spaltningsreaksjon hensiktsmessig utføres, for eksempel ved behandling av kinazolinderivat med et bor eller aluminium trihalogenid så som bortribromid. Spaltnings- reaksjon av en forbindelse med Formel I hvor R<1> er en arylmetoksygruppe kan utføres, for eksempel ved hydrogenering av kinazolinderivat i nærvær av en egnet metallisk katalysator så som palladium eller ved omsetning med en organisk eller uorganisk syre, for eksempel trifluoreddiksyre. Slike reaksjoner blir fortrinnsvis utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. (e) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en primær eller sekundær aminogruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse med Formel I hvor R<1> gruppe inneholder en beskyttet primær eller sekundær aminogruppe.

Egnede beskyttelsesgrupper for en aminogruppe er for eksempel hvilken som helst av beskyttelsesgruppene beskrevet ovenfor for en aminogruppe. Egnede metoder for spaltningen av slike aminobeskyttelsesgrupper er også beskrevet ovenfor. Spesielt, er en egnet beskyttelsesgruppe en lavere alkoksykarbonylgruppe så som en tert-butoksykarbonylgruppe som kan spaltes under konvensjonelle reaksjonsbetingelser så som under syre-katalysert hydrolyse, for eksempel i nærvær av trifluoreddiksyre. (f) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksygruppe eller en (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylaminogruppe, alkyleringen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av et kinazolinderivat med formel I hvor R<1> gruppen inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe som passende.

Et egnet alkyleringsmiddel er for eksempel hvilket som helst middel kjent på området for alkyleringen av hydroksy til alkoksy eller substituert alkoksy eller for alkyleringen av amino til alkylamino eller substituert alkylamino, for eksempel en alkyl eller substituert alkylhalogenid, for eksempel et (1-6C)alkylklorid, bromid eller jodid eller en substituert (1-6C)alkylklorid, bromid eller jodid, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 140°C, hensiktsmessig ved eller nær omgivelsestemperatur.

Hensiktsmessig for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1 >inneholderen (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylaminogruppe, kan en reduktiv amineringsreaksjon anvendes. For eksempel for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> inneholder en N-metylgruppe, kan den tilsvarende forbindelse inneholdende en N-H gruppe omsettes med formaldehyd i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. Et egnet reduksjonsmiddel er for eksempel et hydrid reduksjonsmiddel, for eksempel et alkalimetall aluminiumhydrid så som litium-aluminiumhydrid eller, fortrinnsvis, et alkalimetall borhydrid så som natrium-borhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumtrietylborhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid og natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran og dietyleter for kraftigere reduksjonsmidler så som litium-aluminiumhydrid og, for eksempel metylenklorid eller et protisk løsningsmiddel så som metanol og etanol for mindre kraftig reduksjonsmidler så som natrium triacetoksyborhydrid og natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 80°C, hensiktsmessig ved eller nær omgivelsestemperatur.

(g) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en amino-hydroksy-disubstituert (1-6C)alkoksygruppe (så som 2-hydroksy-3-pyrrolidin-

1-ylpropoksy eller 3-[N-allyl-N-metylamino]-2-hydroksypropoksy), reaksjonen av en forbindelse med Formel I hvor R<1> gruppe inneholder en epoksy-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin.

Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området 10 til 150°C, fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. (h) For fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en hydroksygruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse med Formel I hvor R<1> gruppe inneholder en beskyttet hydroksygruppe.

Egnede beskyttelsesgrupper for en hydroksygruppe er for eksempel hvilken som helst av beskyttelsesgruppene beskrevet ovenfor. Egnede metoder for spaltningen av slike hydroksy beskyttelsesgrupper er også beskrevet ovenfor. Spesielt, en egnet beskyttelsesgruppe er en lavere alkanoylgruppe så som en acetylgruppe som kan spaltes under konvensjonelle reaksjonsbetingelser så som under base-katalyserte betingelser, for eksempel i nærvær av ammoniakk.

Når et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolinderivat med Formel I er nødvendig, for eksempel et syre-addisjonssalt, kan den oppnås ved, for eksempel omsetning av nevnte kinazolinderivat med en egnet syre ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.

Biologisk Forsøk

De følgende forsøk kan anvendes for å måle virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som c-Src tyrosinkinase inhibitorer, som inhibitorer in vitro av proliferasjonen av c-Src transfekterte fibroblastceller, som inhibitorer in vitro av migreringen av A549 humane lunge tumorceller og som inhibitorer in vivo av veksten i nakne mus av xenografter av A549 vev.

(a) In vitro Enzym Forsøk

Evnen som testforbindelser har til å hemme fosforyleringen av et tyrosin inneholdende polypeptidsubstrat av enzymet c-Src kinase ble bedømt ved anvendelse av et konvensjonelt Elisa forsøk.

En substratløsning [100uJ av en 20u.g/ml løsning av polyaminosyre Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma Catalogue No. P0275) i fosfatbufret saltvann (PBS) inneholdende 0,2 mg/ml natriumazid] ble satt til hver brønn av flere Nunc 96-brønn immunoplater (Catalogue No. 439454) og platene ble forseglet og lagret ved 4°C i 16 timer. Overskudd av substratløsning ble kastet og aliquoter av Bovint serumalbumin (BSA; 150uJ av en 5% løsning i PBS) ble overført til hver substrat-belagte forsøksbrønn og inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur for å blokkere ikke-spesifikk binding. Forsøksplate brønner ble vasket med PBS inneholdende 0,05% volum/volum Tween 20 (PBST) og med Hepes pH7,4 buffer (50mM, 300u1/brønn) før den ble blottet tørr.

Hver testforbindelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd og fortynnet med destillert vann, hvilket gir en serie av fortynninger (fra 100u.M til 0,001 (iM). Porsjoner (25uJ) av hver fortynning av testforbindelse ble overført til brønner i vaskete forsøksplater. "Totale" kontrollbrønner inneholdt fortynnet DMSO istedenfor forbindelse. Aliquoter (25u.l) av en vandig magnesiumklorid-løsning (80mM) inneholdende adenosin-5'-trifosfat (ATP; 40u.M) ble satt til alle testbrønner bortsett fra "blanke" kontrollbrønner som inneholdt magnesiumklorid uten ATP.

Aktiv human c-Src kinase (rekombinant enzym uttrykt i Sf9 insektceller; oppnådd fra Upstat Bioteknologi Inc. produkt 14-117) ble fortynnet umiddelbart før anvendelse med en faktor på 1:10,000 med et enzym fortynningsmiddel som omfattet 100mM Hepes pH7,4 buffer, 0,2mM natriumortovanadat, 2mM ditiothreitol og 0,02% BSA. For å starte reaksjonene ble aliquoter (50uJ) av frisky fortynnet enzym satt til hver brønn og platene ble inkubert ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Supernatantvæske i hver brønn ble kastet og brønnene ble vasket to ganger med PBST. Muse IgG anti-fosfotyrosin antistoff (Upstat Bioteknologi Inc. produkt 05-321; lOOpJ) ble fortynnet med en faktor på 1:6000 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum BSA og satt til hver brønn. Platene ble inkubert i 1 time ved omgivelsestemperatur. Supernatantvæsken ble kastet og hver brønn ble vasket med PBST (x4). Heste pepperrotperoksydase (HRP)-bundet saue anti-muse

lg antistoff (Amersham Catalogue No. NXA 931; 10Ojxl) ble fortynnet med en faktor av 1:500 med PBST inneholdende 0,5% vekt/volum BSA og satt til hver brønn. Platene ble inkubert for 1 time ved omgivelsestemperatur. Supernatantvæske ble kastet og brønnene ble vasket med PBST (x4).

En PCSB kapsel (Sigma Catalogue No. P4922) ble oppløst i destillert vann (100 ml) for å gi fosfat-citrat pH5 buffer (50mM) inneholdende 0,03% natriumperborat. En aliquot (50 ml) av denne buffer ble blandet med en 50 mg

tablett av

2,2'-azinobis(3-etylbenzotiazolin-6-sulfonsyre) (ABTS; Boehringer Catalogue No. 1204 521). Aliquoter (100uJ) av den resulterende løsning ble satt til hver brønn. Platene ble inkubert i 20 til 60 minutter ved omgivelsestemperatur inntil den optiske tetthetsverdi på "totale" kontrollbrønner, målt ved 405nm ved anvendelse av et plate avlesningsspektrofotometer, var omtrent 1,0. "Blank" ( uten ATP) og "total" (uten forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynning smråde av testforbindelse som ga 50% hemning av enzym aktiviteten, (b) In vitro c- Src transfektert NIH 3T3 ( c- src 3T3) Fibroblast Proliferasions Forsøk

Dette forsøket bestemte evnen som en testforbindelse har til å hemme proliferasjonen av National Institute of Health (NIH) mus 3T3 fibroblastceller som hadde vært stabilt-transfektert med en aktiverende mutant (Y530F) av human c-Src.

Ved anvendelse av en lignende prosedyre som den beskrevet av Shalloway et al., Celle. 1987, 49, 65-73, NIH 3T3 celler ble transfektert med en aktiverende mutant (Y530F) av human c-Src. De resulterende c-Src 3T3 celler ble typisk podet ved 1,5 x 104 celler pr. brønn til 96-brønn vev-kultur-behandlet klare forsøksplater (Costar) hver inneholdende et forsøksmedium omfattende Dulbecco's modifisert Eagle's medium (DMEM; Sigma) pluss 0,5% føtalt kalveserum (FCS), 2mM glutamin, 100 enheter/ml penicillin og 0,1 mg/ml streptomycin i 0,9% vandig natriumklorid-løsning. Platene ble inkubert natten over

ved 37°C i en fuktet

(7,5% C02 : 95% luft) inkubator.

Testforbindelser ble solubilisert i DMSO for å danne en 10mM lagerløsning. Aliquoter av lagerløsningen ble fortynnet med DMEM medium beskrevet ovenfor og satt til passende brønner. Serie-fortynninger ble utført, hvilket gir et område av test konsentrasjoner. Kontrollbrønner hvor testforbindelse ikke ble tilsatt ble applisert på hver plate. Platene ble inkubert natten over ved 37°C i en fuktet (7,5% C02 : 95% luft) inkubator.

BrdU merkereagens (Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229) ble fortynnet med en faktor på 1:100 i DMEM medium inneholdende 0,5% FCS og aliquoter ( 20\ l\) ble satt til hver brønn, hvilket gir en endelig konsentrasjon på 10U.M). Platene ble inkubert ved 37°C i 2 timer. Mediet ble dekantert. En denatureringsløsning (FixDenat løsning, Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 50|il) ble satt til hver brønn og platene ble plassert på en platerister ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Supernatanten ble dekantert og brønnene ble vasket med PBS (200jllI pr. brønn). Anti-BrdU-Peroksydase løsning (Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229) ble fortynnet med en faktor på 1:100 i PBS inneholdende 1% BSA og 0,025% tørket skummet melk (Marvel (registrert varemerke), Premier Beverages, Stafford, GB) og en aliquot (100uJ) av den resulterende løsning ble satt til hver brønn. Platene ble plassert på en platerister ved omgivelsestemperatur i 90 minutter. Brønnene ble vasket med PBS (x5) for å sikre fjerning av ikke bundet antistoff konjugat. Platene ble blottet tørre og tetrametylbenzidin substratløsning (Boehringer Mannheim Catalogue No. 647 229; 100uJ) ble satt til hver brønn. Platene ble forsiktig om rørt på en platerister mens farge ble utviklet under en 10 til 20 minutt periode. Absorbansen av brønnene ble målt ved 690nm. Grad av hemning av cellulær proliferasjon ved et område av konsentrasjoner av hver testforbindelse ble bestemt og en anti-proliferative IC50 verdi ble avledet.

(c) In vitro Mikrodroplet Miarerinasforsøk

Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme migreringen av adherente pattedyrcellelinjer, for eksempel den humane tumorcellelinjen A549.

RPMI medium(Sigma) inneholdende 10% FCS, 1% L-glutamin og 0,3% agarose (Difco Catalogue No. 0142-01) ble oppvarmet til 37°C i et vannbad. En lager 2% vandig agarløsning ble autoklavert og lagret ved 42°C. En aliquot (1,5 ml) av agarløsning ble satt til RPMI medium (10 ml) umiddelbart før dens anvendelse. A549 celler (Accession No. ATCC CCL185) ble suspendert i en konsentrasjon på 2 x 10<7> celler/ml i mediet og holdt ved en temperatur på 37°C.

En dråpe (2|il) av celle/agarose blanding ble overført med pipette til senteret av hver brønn av flere 96-brønn, flat bundet ikke-vevs-kultur-behandlet mikrotiter-plate (Bibby Sterilin Catalogue No. 642000). Platene ble plassert kort på is for å øke hastigheten av gelleringen av agarose-inneholdende små dråper. Aliquoter (90uJ) av medium som hadde vært avkjølt til 4°C ble overført til hver brønn, ved at man ikke forstyrret mikrodråpene. Testforbindelser ble fortynnet fra en 10mM lagerløsning i DMSO ved anvendelse av RPMI medium som beskrevet ovenfor. Aliquoter (10uJ) av fortynnet testforbindelser ble overført til brønnene, igjen ved ikke å forstyrre mikrodråpene. Platene ble inkubert ved 37°C i en fuktet (7,5% C02: 95% luft) inkubator i ca. 48 timer.

Migreringen ble bedømt visuelt og avstand av migrering ble målt tilbake til kanten av agardråpene. En migrerende hemmende IC5oble avledet ved plotting av gjennomsnittlig måling mot testforbindelse konsentrasjon,

(d) In vivo A549 Xenoaraft Vekst Forsøk

Denne testen måler evnen som forbindelser har til å hemme veksten av A549 humane karsinom dyrket som en tumor i atymiske nakne mus (Alderley Park nu/nu stamme). Totalt ble ca. 5 x 10<6>A549 celler i matrigel (Beckton Dickinson Catalogue No. 40234) injisert subkutant til venstre flanke av hver testmus og de resulterende tumorer fikk vokse i ca. 14 dager. Tumor størrelse ble målt to ganger ukentlig ved anvendelse av kalliperer og et teoretisk volum ble beregnet. Dyr ble valgt for å gi kontroll og behandlingsgrupper av omtrent lik gjennomsnittlig tumorvolum. Testforbindelser ble fremstilt som en ball-malt suspensjon i 1% polysorbat konstituent og dosert oralt én gang daglig i en periode på ca. 28 dager. Effekten på tumorveksten ble bedømt.

Selv om de farmakologiske egenskapene av forbindelsene med Formel I varierer med strukturell forandring som forventet, kan generelt aktiviteten til forbindelser med Formel I, demonstreres ved de følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av ovenfor tester (a), (b), (c) og (d):-

Test (a):- IC5o i området, for eksempel 0,001 -10 uM;

Test (b):- IC5o i området, for eksempel 0,01 - 20 uM;

Test (c):- aktivitet i området, for eksempel 0,01 -25 uM;

Test (d):- aktivitet i området, for eksempel 1 -200 mg/kg/dag;.

Ingen fysiologisk-uakseptabel toksisitet ble observert i Test (d) ved den effektive dosen for forbindelser testet ifølge foreliggende oppfinnelse. Følgelig er ingen uheldige toksikologiske effekter forventet når en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor blir administrert ved dose områder definert nedenfor.

I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i en form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, pastiller, harde eller myke kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et findelt pulver eller til dens salt aerosol), for administrering ved insufflasjon (for eksempel som et findelt pulver) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oijeaktig løsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intramuskulær dosering eller som et suppositorium for rektal dosering).

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler, velkjent på området. Således, kan preparater ment for oral anvendelse inneholde, for eksempel ett eller flere fargemidler, søtning, smaksmidier og/eller konserveringsmidler.

Mengden av aktiv bestanddel som blir kombinert med én eller flere tilsetningsmidler for å produsere en enkel doseform vil nødvendigvis variere avhengig av verten behandlet og den spesielle administreringsvei. For eksempel vil et preparat ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde, for eksempel fra 0,5 mg til 0,5 g aktiv middel (mer hensiktsmessig fra 0,5 til 100 mg, for eksempel fra 1 til 30 mg) forbindelse med en passende og hensiktsmessig mengde av tilsetningsmidler som kan variere fra ca. 5 til ca. 98 prosent etter vekt av totalt preparat.

Størrelsen av dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse med Formel I vil naturlig variere i henhold til naturen og alvorlighetsgraden av lidelsens, alderen og kjønn av dyret eller pasient og administreringsveien, i henhold til velkjente prinsipper innen medisin.

Ved anvendelse av en forbindelse med Formel I for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt administreres i en daglig dose i området, for eksempel 0,1 mg/kg til 75 mg/kg kroppsvekt blir mottatt, gitt hvis nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser administreres når en parenteral vei blir anvendt. Således, for eksempel for intravenøs administrering, vil en dose i området, for eksempel 0,1 mg/kg til 30 mg/kg kroppsvekt generelt anvendes. Tilsvarende, for administrering ved inhalering, vil en dose i området, for eksempel 0,05 mg/kg til 25 mg/kg kroppsvekt anvendes. Oral administrering er imidlertid foretrukket, spesielt i tablettform. Typisk, vil enhetsdoseformer inneholde ca. 0,5 mg til 0,5 g av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor for anvendelse i en metode for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.

Som angitt ovenfor, er det kjent at den dominerende rollen til c-Src ikke-reseptor tyrosinkinase er å regulere celle motilitet som er nødvendigvis nødvendig for at en lokalisert tumor går gjennom stadier av disseminering til blodstrømmen, invasjon av andre vev og initiering av metastasisk tumorvekst. Vi har funnet at kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse har kraftig anti-tumor aktivitet som det er antatt blir oppnådd ved måte for hemning av én eller flere av ikke-reseptor tyrosin-spesifikk proteinkinaser så som c-Src kinase som er involvert i signaltranduksjonstrinn som fører til invasivitet og migrerende evne av metastaserende tumorceller.

Følgelig er kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle som anti-tumor midler, spesielt som selektive inhibitorer av motilitet, disseminering og invasivitet av pattedyr-kreftceller hvilket fører til hemning av metastasisk tumorvekst. Spesielt er kinazolinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle som anti-invasive midler ved overvåking og/eller behandling av fast tumor sykdom. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige i forebygging eller behandling av de tumorer som er sensitive for hemning av én eller flere av multippel ikke-reseptor tyrosinkinaser så som c-Src kinase som er involvert i signaltranduksjons trinn som fører til invasivitet og migrerende evne til metastaserende tumorceller. Ytterligere er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige i forebygging eller behandling av de tumorer som blir mediert alene eller i delvis ved hemning av enzymet c-Src, dvs. forbindelsene kan anvendes for å produsere en c-Src enzym hemmende effekt i et varmblodig dyr med behov for slik behandling. Spesifikt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventet å være anvendelige i forebygging eller behandling av fast tumor sykdom.

Således i henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 for anvendelse i en metode for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.

Et ytterligre trekk av foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som et anti-invasivt middel ved å behandle og/eller behandling av fast tumor sykdom.

Anti-invasiv behandling definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til kinazolinderivat ifølge foreliggende oppfinnelse, konvensjonell kirurgi eller radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av anti-tumor midler :-

(i) andre anti-invasjons midler (for eksempel metalloproteinase inhibitorer som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen activator reseptor funksjon); (ii) antiproliferative/antineoplastisk medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, karboplatin, cyklofosfamid, nitrogen sennep, melphalan, chlorambucil, busulfan og nitrosoureas); antimetabolitter (for eksempel antifolater så som fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil og tegafur, raltitrexed, methotrexat, cytosin arabinosid og hydroksyurea, eller, for eksempel én av de foretrukne antimetabolitter beskrevet i europeisk patentsøknad No. 562734 så som (2S)-2-{o-fluor-rj-[N-{2,7-dimetyl-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-ylmetyl)-N-(prop-2-ynyl)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-yl)smørsyre); antitumor antibiotika (for eksempel antracycliner som adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin og mithramycin); antimitotic midler (for eksempel vinca alkaloider som vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin og taxoider som taxol og taxotere); og topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoxiner som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan og camptothecin); (iii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen og jodxyfen), antiandrogener (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid og cyproteron acetat), LHRH antagonister eller LHRH agonister (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogener (for eksempel megestrolacetat), aromatase inhibitorer (for eksempel som anastrozol, letrazol, vorazol og exemestan) og inhibitorer av 5oc-reduktase så som finasterid; (iv) inhibitorer av vekstfaktor funksjon, for eksempel omfatter slike inhibitorer vekstfaktor antistoffer, vekstfaktor reseptor antistoffer, tyrosinkinase inhibitorer og serin/treonin kinase inhibitorer, for eksempel inhibitorer av epidermal vekstfaktor familie (for eksempel EGFR tyrosinkinase inhibitorer N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (ZD1839), N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (CP 358774) og 6-akrylamido-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (Cl 1033)), foreksempel inhibitorer av blodetplate-avledet vekstfaktorfamilie og for eksempel inhibitorer av hepatocyte vekstfaktorfamilie; og (v) antiangiogene midler så som de som hemmer vaskulære endotel-vekstfaktor så som forbindelsene beskrevet i internasjonal patentsøknader WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 og WO 98/13354 og de som virker ved andre mekanismer (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin ocv(33 funksjon og angiostatin).

Slik samlet behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponenter av behandlingen. Slike kombinasjonsprodukter anvender forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innen doseområdet beskrevet ovenfor og det andre farmasøytisk-aktive middel innen dens godkjente doseområde.

Selv om forbindelsene med Formel I er primært verdifulle som terapeutiske midler for anvendelse hos varmblodige dyr (omfattende mennesker), er de også anvendelige når det er nødvendig å hemme virkningene av c-Src. Således, er de anvendelige som farmakologiske standarder for anvendelse i utviklingen av nye biologiske tester og i søking etter nye farmakologiske midler.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler hvor, generelt:

(i) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon hvis ikke annet er angitt; (ii) avdampninger ble utført ved rotasjonsinndampning /' vakuum og opparbeidelses prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland eller høytrykks-væskekromatografi (HPLC) ble utført på C18 revers fase silika, for eksempel på en Dynamaks C-18 60Å preparativ reversert-fase kolonne; (iv) utbytter, hvor til stede, er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåbare; (v) generelt, har slutt-produkter med Formel I tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonans (NMR) og/eller massespektral teknikker; fast-atom bombardment (FAB) massespektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et Platform spektrometer og, hvor passende, enten positive ione data eller negative ione data ble oppsamlet; NMR kjemisk shift verdier ble målt på delenta skala [proton magnetisk resonansspektra ble bestemt ved anvendelse av et Jeol JNM EX 400 spektrometer drevet ved en feltstyrke av 400MHz, Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke av 300MHz eller et Bruker AM300 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300MHz]; de følgende forkortelser har vært anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multippelt; br, bred; (vi) mellomprodukter ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynn sjikts kromatografi, HPLC, infra-rød (IR) og/eller NMR analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparat eller et olje-bad apparat; smeltepunkter for slutt-produkter med Formel I ble bestemt etter krystallisasjon fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding;

(viii) de følgende forkortelser har vært anvendt: -

DMF N,N-dimetylformamid

DMSO dimetylsulfoksyd

TH F tetrahyd raf uran

Eksempel 1

6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin

En blanding av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (0,1 g), 2,3-metylendioksyanilin (0,048 g), pentan-2-ol (5 ml) og en løsning av hydrogenklorid i isopropanol (6M, 4 dråper) ble om rørt og oppvarmet til 100°C i 5 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fellingen ble isolert ved filtrering, vasket med pentan-2-ol og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,138 g) som et dihydrokloridsalt; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>439; Element- analvse: Funnet C, 52,8; H, 5,56; N, 10,68;

C23H26N4O5 2HCI 0,5H2O krever C, 53,08; H, 5,62; N, 10,77%.

4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid ( J. Med. Chem.. 1977, 20, 146-149; 10 g),

(3-dimetylamino-2-azaprop-2-en-1 -yliden)dimetylammoniumklorid (Gull's reagens, 7,4 g) og dioksan (100 ml) ble om rørt og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g) og eddiksyre (1,65 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Blandingen ble inndampet og vann ble satt til

residuet. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Materialet ble om krystallisert fra eddiksyre, hvilket ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,7 g).

Etter gjentakelse av reaksjonen slik beskrevet, ble en blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-

3,4-dihydrokinazolin-4-on (35 g), tionylklorid (440 ml) og DMF (1,75 ml) oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Tionylklorid ble inndampet under vakuum og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen tre ganger. Residuet ble oppløst i N-metylpyrrolidin-2-on (250 ml), hvilket ga en løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin.

Fenol (29,05 g) ble oppløst i N-metylpyrrolidin-2-on (210 ml) og natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje; 11,025 g) ble tilsatt i porsjoner med avkjøling. Den resulterende blanding ble om rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Den resulterende viskøse suspensjonen ble fortynnet med N-metylpyrrolidin-2-on (180 ml) og omrørt natten over. Ovennevnte løsning av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin ble tilsatt og den resulterende suspensjon ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 2,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og hellet i vann (1,5 L) med kraftig omrøring. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum. Det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid og løsningen ble vasket med saltvann og filtrert gjennom fase separerende papir. Løsningen ble inndampet under vakuum og den resulterende residue ble utgnidd under dietyleter. Der ble således oppnådd

7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (87,8 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 4,09 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 12H), 7,63 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (36,95 g) av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (420 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og inndampet under vakuum. Residuet ble omrørt mekanisk under vann, gjort basisk ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og omrørt natten over. Vannet ble dekantert og det gjenværende faste stoff ble suspendert i aceton. Etter omrøring, det hvite, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket, hvilket ga 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (26,61 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,47 (t, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).

En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksykinazolin (25,27 g), 3- morfolinopropylklorid (18,48 g), kaliumkarbonat (39,1 g) og DMF (750 ml) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 3 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under etylacetat. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4- fenoksykinazolin (31,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H), 2,39 (t, 4H), 2,47 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale og 6N vandig saltsyreløsning

(800 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble dekantert og konsentrert til et volum på 250 ml. Blandingen ble gjort basisk til pH9 ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med metylenklorid

(4x400 ml). De samlede ekstrakter ble filtrert gjennom fase separerende papir og filtratet ble inndampet. Det resulterende faste stoffet ble utgnidd under etylacetat, hvilket ga

6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (23,9 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H), 2,34 (t, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale, tionylklorid (210 ml) og DMF (1,8 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Tionylklorid ble fjernet ved inndampning under vakuum og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen tre ganger. Residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk til pH8 ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det resulterende vandig lag ble ekstrahert med metylenklorid (4x400 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble utgnidd under etylacetat, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (17,39 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,1-2,16 (m, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).

3-morfolinopropylklorid anvendt som et reagens ble oppnådd som følger:-

En blanding av morfolin (52,2 ml), 1 -brom-3-klorpropan (30 ml) og toluen (180 ml) ble oppvarmet til 70°C i 3 timer. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet under vakuum. Den resulterende olje ble dekantert fra ytterligere fast stoff som ble deposited og oljen ble renset ved vakuum destillering, hvilket ga 3-morfolinopropylklorid (37,91 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H).

2,3-metylendioksyanilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 2,3-dihydroksybenzosyre (5 g), metanol (50 ml) og konsentrert svovelsyre (10 dråper) ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga metyl 2,3-dihydroksybenzoat (2,19 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 3,95 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,15 (d, H), 7,35 (d,

H).

Etter repetisjon fra forrige reaksjon, en blanding av metyl 2,3-dihydroksybenzoat (2,8 g), kaliumfluorid (4,8 g) og DMF (45 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Dibrommetan (1,28 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 120°Cfor 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en 9:1 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd metyl 2,3-metylendioksybenzoat (2,3 g) som et fast stoff; NMR Spektrum: (CDCI3) 3,95 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale, en 2N vandig kaliumhydroksyd-løsning (15,5 ml) og metanol (40 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert til omtrent én kvart av det opprinnelige volum og avkjølt i et isbad. Blandingen ble surgjort til pH 3,5 ved tilsetning av en 2N vandig saltsyreløsning. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann og dietyleter. Der ble således oppnådd 2,3-metylendioksybenzosyre (1,87 g); NMR Spektrum:

(DMSOde) 6,1 (s, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 13,0 (br s, 1H).

Det således oppnådde materiale ble suspendert i vannfri dioksan (30 ml) og vannfri difenylfosforylazid (2,45 ml), trietylamin (1,6 ml) og tert-butanol (9 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert ved inndampning og fortynnet med etylacetat. Den organiske fasen ble deretter vasket med en 5% vandig sitronsyreløsning, vann, en vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tert-butyl 2,3-metylendioksyfenylkarbamat (1,98 g) som et fast stoff; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,55 (s, 9H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (br s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).

En 5N vandig saltsyreløsning (30 ml) ble satt til en løsning av tert-but<y>l 2,3-metylendioksyfenylkarbamat (1,9 g) i etanol (38 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Etanolen ble inndampet og den gjenværende vandig fase ble vasket med dietyleter og nøytralisert til pH7 ved tilsetning av fast stoff kaliumhydroksyd. Den resulterende blanding ble filtrert og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 2,3-metylendioksyanilin (1,0 g) som en olje; NMR Spektrum: (CDCI3) 3,0 (br s, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,3 (m, 2H), 7,25 (t, 1H).

Eksempel 2

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1, det passende

4-klorkinazolin ble omsatt med det passende 2,3-metylendioksyanilin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell I. Hvis ikke annet er angitt, hver forbindelse beskrevet i

Tabell I ble oppnådd som et dihydrokloridsalt.

Tabell I

Anmerkninger

[1] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,75 (br s, 4H), 3,85 (br s, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 487. 4-klor-7-[3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (20,3 g), tionylklorid (440 ml) og DMF (1,75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Tionylklorid ble inndampet under vakuum og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen tre ganger, hvilket ga 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin. En blanding av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin slik oppnådd, kaliumkarbonat (50 g) og 4-klor-2-fluorfenol (8,8 ml) og DMF (500 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 5 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, hellet i vann (2 L) og omrørt ved omgivelsestemperatur i noen få minutter. Det resulterende faste stoffet ble isolert og vasket med vann. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid og løsningen ble filtrert og behandlet med avfargende trekull. Den resulterende løsning ble filtrert og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble utgnidd under dietyleter. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksykinazolin (23,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 9H), 7,69 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). En blanding av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (15 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, toluen ble tilsatt og blandingen ble inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og deretter under aceton. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert og tørket, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin trifluoracetatsalt (21,8 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning. 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propan-1-ol (4,2 g) og 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (11,7 g) ble tilsatt deretter til en blanding av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (5,0 g), tributylfosfin (11,1 ml) og metylenklorid (150 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (300 ml) og fellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under etylacetat og tørket, hvilket ga 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-[3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (5,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,54 (s, 1H). En blanding av en porsjon (3,5 g) av det således oppnådde materiale og en 2N vandig saltsyreløsning (56 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og behandlet med fast natriumbikarbonat, hvilket ga en tykk paste som ble fortynnet med vann og filtrert. Det faste stoffet ble overført til en kolbe og azeotrop-behandlet med toluen to ganger, hvilket ga en tørr fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-[3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,26 g) som et hvitt, fast stoff; Massespektrum: M+H<+> 368. Etter repetisjon fra forrige reaksjon, ble en blanding av 7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,2 g), tionylklorid (45 ml) og DMF (0,1 ml) oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Residuet ble fortynnet med toluen og ble inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i vann og gjort basisk til pH8 med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og det organiske laget ble vasket deretter med vann og saltvann. Den organiske løsningen ble filtrert gjennom fase separatings papir og inndampet, hvilket ga et oransje, fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det resulterende faste stoffet ble utgnidd under dietyleter og tørket, hvilket ga 4-klor-7-[3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin (2,27 g); Massesektrum: M+H<+> 386.

3- (1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propan-1-ol anvendt som et mellomprodukt ble oppnådd som følger :-

En blanding av 3-aminopropan-1-ol (0,65 ml) og divinylsulfon (1 g) ble oppvarmet til 110°C i 45 minutter. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propan-1-ol (0,8 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); Massespektrum: M+H<+> 194.

[2] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,8 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 423.

4- klor-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 4-hydroksy-3-metoksybenzosyre (8,4 g), 3-(pyrrolidin-1-yl)propylklorid ( J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 2272; 14,75 g), kaliumkarbonat (13,8 g), kaliumjodid (1,66 g) og DMF (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 3 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (75 ml), 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 90°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert ved inndampning og surgjort ved tilsetning av konsentrert vandig saltsyre. Den resulterende blanding ble vasket med dietyleter og deretter renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av et diaion (varemerke til Mitsubishi) HP20SS harpiks kolonne, under eluering med vann og deretter med en gradient av metanol (0 til 25%) i fortynnet saltsyre (pH2,2). Metanolen ble fjernet ved inndampning og det vandige residuet ble fryse tørket, hvilket ga 3-metoksy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)benzosyre hydroklorid (12,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,2 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,5

(d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).

Det således oppnådde materiale ble oppløst i trifluoreddiksyre (40 ml) og løsningen ble avkjølt til 0°C. Rykende salpetersyre (2,4 ml) ble tilsatt langsomt. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og en blanding av is og vann ble satt til residuet. Blandingen ble inndampet. Det faste residuet ble oppløst i fortynnet saltsyre (pH2,2) og renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en diaion HP20SS harpiks kolonne ved anvendelse av en gradient av metanol (0 til 50%) i vann. Konsentrasjon på fraksjonene ved inndampning ga et presipitat som ble oppsamlet og tørket under vakuum over fosforpentoksyd. Der ble således oppnådd 5-metoksy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)benzosyre hydroklorid (12,1 g, 90%); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (9,63 g) av det således oppnådde materiale, tionylklorid (20 ml) og DMF (0,05 ml) ble oppvarmet til 45°C i 1,5 timer. Overskudd av tionylklorid ble inndampet ved anvendelse av inndampning av tilsatt toluen (x2) for å fjerne siste spor. Det resulterende faste stoffet ble suspendert i en blanding av THF (250 ml) og metylenklorid (100 ml) og ammoniakk ble boblet gjennom blandingen i 30 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet ble oppløst i vann og renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en diaion HP20SS harpiks kolonne under eluering med en gradient av metanol (0 til 5%) i vann. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning fra fraksjonene inneholdende produkt. Residuet ble oppløst i et minimum av metanol og løsningen ble fortynnet med dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket ga 5-metoksy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)benzamid (7,23 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,85-1,95 (m, 2H), 2-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,16 (s, 1H),7,6 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (1,5 g) av det således oppnådde materiale, konsentrert vandig saltsyre (5 ml) og metanol (20 ml) ble oppvarmet til 50°C, hvilket ga en løsning. Jernpulver (1,3 g) ble tilsatt i porsjoner og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en diaion HP20SS harpiks kolonne, under eluering med vann og deretter med fortynnet vandig saltsyre (pH2). Fraksjonene inneholdende produkt ble konsentrert ved inndampning og det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum over fosforpentoksyd. Der ble således oppnådd 2-amino-5-metoksy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-benzamidhydroklorid (1,44 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9 (br s, 2H), 2,05 (br s, 2H), 2,2 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,61 (br s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).

Etter repetisjon fra forrige reaksjon, en blanding av 2-amino-5-metoksy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)benzamidhydroklorid (5,92 g), Gull's reagens (3,5 g) og dioksan (50 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Eddiksyre (0,7 mi) og natriumacetat (1,33 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 5 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og inndampet. Residuet ble oppløst i vann, regulert til pH8 med 2N vandig natriumhydroksyd-løsning og renset på en diaion HP20SS harpiks kolonne under eluering med metanol (gradient 0-50 %) i vann. Fraksjonene inneholdende produkt ble konsentrert ved inndampning og deretter fryse tørket, hvilket ga 6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,55 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,6-3,7 (br s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (1,7 g) av det således oppnådde materiale, tionylklorid (25 ml) og DMF (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning og ved azeotrop-behandling med toluen (x2). Residuet ble suspendert i dietyleter og vasket med en 10% vandig løsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin (1,94 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,8 (brs, 4H), 2,17 (m, 2H), 2.6 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).

[3] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,3-4,0 (br s, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 452.

4-klor-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 3-brompropanol (20 ml), N-metylpiperazin (29 ml), kaliumkarbonat (83 g) og etanol (200 ml)ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved destillering ved ca. 60-70°C under omtrent 0,2 mm Hg, hvilket ga 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (17 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (brs, 1H).

4-Toluensulfonylklorid (3,2 g) ble satt til en omrørt blanding av 1-(3-hydroksypropyl)-4-metylpiperazin (2,4 g), trietylamin (4,6 ml) og metylenklorid (60 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble vasket deretter med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og med vann og filtrert gjennom fase separerende papir. Organisk filtrat ble inndampet, hvilket ga 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl 4-toluensulfonat som en olje som krystallisert ved henstand (3,7 g); Massesektrum: M+H<+> 313.

En blanding av trifluoreddiksyresalt av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (3,2 g), 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl 4-toluensulfonat (3,0 g), kaliumkarbonat (6,1 g) og DMF (60 ml) ble omrørt ved 90°C i 5 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i vann (700 ml) og ekstrahert med etylacetat (5 ganger). De samlede ekstrakter ble vasket deretter med vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, vann og saltvann. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 100: 8:1 blanding av metylenklorid, metanol og en konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-løsning (0,88 g/ml) som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter. Der ble således oppnådd 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin (1,64 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44

(t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).

Etter repetisjon fra forrige reaksjon, en blanding av 4-(4-klor-2-fluorfenoksy)-6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin (2,6 g) og 2N vandig saltsyreløsning (45 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og gjort basisk ved tilsetning av fast natriumbikarbonat Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 50: 8:1 blanding av metylenklorid, metanol og en konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-løsning (0,88 g/ml) som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,8 g,); Massespektrum: M+H<+> 333.

Etter repetisjon fra forrige reaksjon, en blanding av 6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy]-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,15 g), tionylklorid (25 ml) og DMF (0,18 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Tionylklorid ble inndampet under vakuum og residuet azeotrop-behandlet to ganger med toluen. Residuet ble tatt opp i vann, gjort basisk ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med metylenklorid (4 ganger). De samlede ekstrakter ble vasket deretter med vann og saltvann og filtrert gjennom fase separerende papir. Filtratet ble inndampet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 100: 8:1 blanding av metylenklorid, metanol og en konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-løsning (0,88 g/ml) som elueringsmiddel. Det faste stoffet slik oppnådd ble utgnidd under aceton, filtrert og tørket, hvilket ga 4-klor-6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin (1,2 g); Massesektrum: M+H+ 351.

[4] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 5H), 2,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 437.

4-klor-7-(3-piperidinopropoksy)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 1,44 g) ble tilsatt porsjonsvis under 20 minutter til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (internasjonal patentsøknad WO 97/22596, Eksempel 1 derav; 8,46 g) i DMF (70 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Klormetylpivalat (5,65 g) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og hellet i en blanding (400 ml) av is og vann inneholdende 2N vandig saltsyre (4 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av dietyleter og petroleter (k.p. 60-80°C) og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-6-metoksy-

3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (7 g) av det således oppnådde materiale, 10% palladium-på-trekull katalysator (0,7 g), DMF (50 ml), metanol (50 ml), eddiksyre (0,7 ml) og etylacetat (250 ml) ble omrørt under en atmosfære trykk på hydrogen i 40 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,36 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

Dietyl-azodikarboksylat (3,9 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5 g), 3-brompropanol (2,21 ml), trifenylfosfin (6,42 g) og metylenklorid (50 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(3-brompropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (2,89 g) av det således oppnådde materiale og piperidin (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale og en 7N løsning av ammoniakk i metanol (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket deretter med dietyleter og en 1:1 blanding av dietyleter og metylenklorid og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,65 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale, tionylklorid (15 ml) og DMF (1,5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble inndampet. Toluen ble tilsatt og blandingen ble igjen inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ( basisiteten ble regulert til pH10 ved tilsetning av 6N vandig natriumhydroksyd). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)-kinazolin (1,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[5] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 1,6 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 423.

4-klor-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-

En løsning av di-tert-butvl dikarbonat (41,7 g) i etylacetat (75 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av etyl piperidin-4-karboksylat (30 g) i etylacetat (150 ml) som hadde vært avkjølt til 0 til 5°C i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble hellet i vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, vasket deretter med vann (200 ml), 0,1 N vandig saltsyreløsning (200 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (200 ml) og saltvann (200 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd etyl N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylat (48 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (brs, 2H), 4,15 (q, 2H).

En løsning av det således oppnådde materiale i THF (180 ml) ble avkjølt ved 0°C og litium-aluminiumhydrid (1M løsning i THF; 133 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Vann (30 ml) og 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (10 ml) ble tilsatt deretter og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom diatoméjord og de faste stoffene ble vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket deretter med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksymetylpiperidin (36,3 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).

1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g) ble satt til en løsning av

N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksymetylpiperidin (52,5 g) i tert-butvlmetvleter (525 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt i et isbad til 5°C og en løsning av 4-toluensulfonylklorid (62,8 g) i tert-butyl metyleter (525 ml) ble tilsatt dråpevis over 2 timer mens det opprettholdes reaksjonstemperaturen ved omtrent 0°C. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Petroleter (k.p. 60-80°C, 1L) ble tilsatt og fellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvilket ga en fast stoff residue som ble oppløst i dietyleter. Den organiske løsningen ble vasket deretter med 0,5N vandig saltsyreløsning, vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd N-tert-butoksvkarbonvl-4-(4-toluensulfonyloksymetyl)piperidin (76,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,0-1,2

(m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

En porsjon (40 g) av det således oppnådde materiale ble satt til en suspensjon av etyl 4-hydroksy-3-metoksybenzoat (19,6 g) og kaliumkarbonat (28

g) i DMF (200 ml) og den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom vann

og en blanding av etylacetat og dietyleter. Det organiske laget ble vasket deretter med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C) og suspensjonen ble lagret natten over ved 5°C. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med petroleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd etyl 4-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-3-metoksybenzoat (35 g), sm.p. 81-83°C; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,25 (brs, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).

Det således oppnådde materiale ble oppløst i maursyre (35 ml), formaldehyd (12M, 37% i vann, 35 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 3 timer. Den resulterende blanding ble inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid og hydrogenklorid (3M løsning i dietyleter; 40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og blandingen ble utgnidd inntil et fast stoff ble dannet. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket under vakuum natten over ved 50°C. Der ble således oppnådd etyl 3-metoksy-4-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,6 g);

NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,0-2,15 (br s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,5 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,9-4,05 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).

Det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid (75 ml) og løsningen ble avkjølt i et isbad til 0-5°C. Trifluoreddiksyre (37,5 ml) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning over 15 minutter av en løsning av rykende salpetersyre (24M; 7,42 ml) i metylenklorid (15 ml). Den resulterende løsning fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Flyktig materialer ble inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og løsningen ble avkjølt i et isbad til 0-5°C. Dietyleter ble tilsatt og det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet og tørket under vakuum ved 50°C. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og hydrogenklorid (3M løsning i dietyleter; 30 ml) ble tilsatt fulgt av dietyleter (500 ml). Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet og tørket under vakuum ved 50°C. Der ble således oppnådd etyl 5-metoksy-4-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-2-nitrobenzoat (28,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,75-2,1 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (3,89 g) av det således oppnådde materiale, 10% platina-på-aktivert karbon (50% våt, 0,389 g) og metanol (80 ml) ble omrørt under 1,8 atmosfærer trykk på hydrogen inntil opptak av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i vann (30 ml) og gjort basisk til pH10 ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Blandingen ble fortynnet med en 1:1 blanding av etylacetat og dietyleter og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble videre ekstrahert med en 1:1 blanding av etylacetat og dietyleter og de organiske ekstrakter ble samlet, vasket deretter med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av petroleter (k.p. 60-80°C) og dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble isolert, vasket med petroleter og tørket under vakuum ved 60°C. Der ble således oppnådd etyl 2-amino-5-metoksy-4-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (2,58 g), sm.p. 111-112°C; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,35 (t, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,55 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).

En blanding av etyl 2-amino-5-metoksy-4-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (16,1 g), formamidin eddiksyresalt (5,2 g) og 2-metoksyetanol (160 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 115°C i 2 timer. Ytterligere formamidin eddiksyresalt (10,4 g) ble tilsatt i porsjoner hver 30 minutter under 4 timer og oppvarmning ble fortsatt i 30 minutter etter siste tilsetning. Den resulterende blanding ble inndampet. Det faste residuet ble omrørt under en blanding av metylenklorid (50 ml) og etanol (100 ml). Fellingen ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et endelig volum på 100 ml. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 5°C. Det faste stoffet slik oppnådd ble oppsamlet, vasket med kald etanol og med dietyleter og tørket under vakuum ved 60°C. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (12,7 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,75

(d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (2,8 g) av det således oppnådde materiale, tionylklorid (28 ml) og DMF (0,28 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet og fellingen ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert og vasket med dietyleter. Det faste stoffet ble deretter oppløst i metylenklorid og løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble vasket deretter med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 4-klor-6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (2,9 g);

NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s,

3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[6] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3COOD) 2,9 (s, 3H), 3,5-3,95 (br s, 14H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >482. 4-klor-6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy}kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-Diisopropyl-azodikarboksylat (5,78 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6,0 g), 2-(2-kloretoksy)etanol (2,5 ml), trifenylfosfin (7,7 g) og metylenklorid (150 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-[2-(2-kloretoksy)etoksy]-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6,32 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,15 (s, 9H), 3,8 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), Massespektrum: M+H<+> 413. En blanding av en porsjon (4,0 g) av det således oppnådde materiale og N-metylpiperazin (60 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy}-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,91 g); Massespektrum: M+H<+> 477. En blanding av det således oppnådde materiale, en 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (7,95 ml) og metanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Basisiteten til løsningen ble regulert til pH10 ved tilsetning av 2N vandig saltsyreløsning. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under metylenklorid. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Den resulterende residue ble utgnidd under en blanding av dietyleter og metanol. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy}-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,24 g); Massesektrum: M+H<+> 363. En blanding av det således oppnådde materiale, tionylklorid (22 ml) og DMF (0,2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet, toluen ble tilsatt og blandingen ble igjen inndampet. Metylenklorid og vann ble satt til residuet og den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C og regulert til pH12 ved suksessiv tilsetning av fast natriumbikarbonat og 2N vandig natriumhydroksyd-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende, gule, faste stoff ble utgnidd under en blanding av pentan og dietyleter. Der ble således oppnådd 4-klor-6-metoksy-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy}kinazolin (1,19 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2-2,45 (br s, 8H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), Massespektrum: M+H+ 381. [7] 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, anvendt som et utgangsmateriale, er beskrevet i europeisk patentsøknad No. 0566226 (Eksempel 1 derav). Produktet ble oppnådd som et monohydrokloridsalt og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 326. [8] Isopropanol ble anvendt istedenfor pentan-2-ol som reaksjonsløsningsmidlet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>402.

[9] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M-H" 455 og 457.

6-klor-2,3-metylendioksyanilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Sulfurylklorid (72,5 ml) ble tilsatt dråpevis under 1,7 timer til en omrørt blanding av benzodioksole (100 g), aluminiumtriklorid (0,43 g) og difenylsulfid (0,55 ml). Med en gang reaksjonen startet med utviklingen av svoveldioksyd, ble reaksjonsblandingen avkjølt i et vannbad til en temperatur på omtrent 22°C. Etter fullføring av tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avgasset under vakuum og filtrert og filtratet ble destillert ved atmosfærisk trykk ved anvendelse av en Vigreux destilleringskolonne. Der ble således oppnådd 5-klor-1,3-benzodioksole; k.p. 185-187°C; NMR Spektrum: (CDCI3) 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75-6,9 (m, 2H).

En blanding av diisopropylamin (4,92 ml) og THF (100 ml) ble avkjølt til - 78°C og n-butyllitium (2,5 M i heksan, 14 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. 5-klor-1,3-benzodioksole (3,73 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Tørr karbondioksydgass ble boblet inn i reaksjonsblandingen i 30 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere en time. Vann ble tilsatt og det organiske løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble surgjort til pH2 ved tilsetning av 2N vandig saltsyreløsning. Det resulterende faste stoffet ble isolert og vasket deretter med vann og dietyleter. Der ble således oppnådd 5-klor-1,3-benzodioksole-4-karboksylsyre (5,4 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 13,7 (brs, 1H).

En porsjon (1 g) av det således oppnådde materiale ble oppløst i 1,4-dioksan (15 ml) og vannfri tert-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) og trietylamin (0,73 ml) ble tilsatt deretter. Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 4 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en 5% vandig sitronsyreløsning. Den organiske fasen ble vasket deretter med vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tert-butyl 5-klor-1,3-benzodioksol-4-ylkarbamat (1,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale (1,1 g), trifluoreddiksyre (6 ml) og metylenklorid (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 6-klor-2,3-metylendioksyanilin (0,642 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 5,15 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).

[10] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 473 og 475. [11 ] Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol og en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Dihydrokloridsalt slik oppnådd ble isolert og tørket og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,65 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,35-3,55 (br m, 6H), 3,7-3,9 (br m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 486 og 488.

[12] Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:8:2 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol og en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Dihydrokloridsalt slik oppnådd ble isolert og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og K2CO3) 1,55 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,5 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,55 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 455 og 457.

[13] Den følgende variasjonen av standard reaksjons prosedyre ble anvendt:-

En blanding av 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksykinazolin (3 g), 5-klor-2,3-metylendioksyanilin (1,88 g), en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,166 ml) og isopropanol (60 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjølt til omgivelsestemperatur og det faste stoffet ble isolert, vasket med isopropanol og med dietyleter. Der ble således oppnådd nødvendig produkt som en dihydrokloridsalt (4,18 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).

[14] Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polar blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Produktet ble oppnådd som den frie basen og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>517 og 519. 6-brom-2,3-metylendioksyanilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt fra 5-brom-1,3-benzodioksole (Aldrich Kjemisk Company) ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [9] ovenfor for fremstilling av 6-klor-2,3-metylendioksyanilin. Der ble således oppnådd deretter :-5- brom-1,3-benzodioksole-4-karboksylsyre; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H); Massespektrum: [M-HV 243; tert-butyl 5-brom-1,3-benzodioksol-4-ylkarbamat; NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 8,70 (s, 1H); og 6- brom-2,3-metylendioksyanilin; NMR Spektrum: (DMSOd6) 5,05 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H): Massespektrum: M+H<+>216 og 218.

[15] Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polar blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Produktet ble oppnådd som den frie basen og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 510 og 512; Element- analvse: Funnet C, 47,44; H, 4,24; N, 7,92; C2oH2oBrN306S krever C, 47,07; H, 3,95; N, 8,23%. 4- klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 00/47212 (eksempel 50 derav).

[16] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (brs, 5H), 4,35 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 469; Element- analvse: Funnet C, 51,59; H, 6,01;

N, 9,46; C24H28N406 2,1 HCI 0,8H2O krever C, 51,52; H, 5,71; N, 10,01%.

5- metoksy-2,3-metylendioksyanilin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt fra 4-brom-6-metoksy-1,3-benzodioksole ( J Org. Chem.. 1985, 50, 5077) ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [9] ovenfor for fremstilling av 6-klor-2,3-metylendioksyanilin. Der ble således oppnådd deretter :-

6-metoksy-1,3-benzodioksole-4-karboksylsyre; NMR Spektrum: (DMSOde) 3,75 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 13,0 (brs, 1H);

tert-butyl 6-metoksy-1,3-benzodioksol-4-ylkarbamat; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,45 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,55 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H); Massesektrum: M+Na<+> 290; og 5-metoksy-2,3-metylendioksyanilin; NMR Spektrum: (DMSOde) 3,6 (s, 3H), 4,95 (br s, 2H), 5,85 (s, 2H), 5,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 168.

[17] Produktet ga de følgende karakteriserende data; Massesektrum: M+H<+ >497.

7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (40 g), 2,3-epoksypropylbromid (16,8 ml), kaliumkarbonat (36 g) og DMF (400 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 1,5 timer. Blandingen ble hellet i en is-vann blanding (1,5 L) og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket deretter med vann og dietyleter og tørket under vakuum over fosforpentoksyd. Der ble således oppnådd 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (46,7 g).

En blanding av en porsjon (8 g) av det således oppnådde materiale, morfolin (5,8 ml) og kloroform (120 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et skum (8,2 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,2 (s, 9H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,5 (br s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale og en mettet metanolisk ammoniakk løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble inndampet og det resulterende faste stoffet ble vasket med dietyleter og en 19:1 blanding av dietyleter og metylenklorid. Der ble således oppnådd 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6,34 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,95 (brs, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (5,2 g) av det således oppnådde materiale, eddiksyreanhydrid (20 ml) og pyridin (1 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding ble hellet i en is-vann blanding og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt i et isbad og en mettet løsning av natriumbikarbonat ble langsomt satt for å regulere pH til 9. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 93:7 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et fast stoff (5 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 2,05 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 378.

En blanding av det således oppnådde materiale, tionylklorid (60 ml) og DMF (0,5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet, toluen ble tilsatt og blandingen ble inndampet. En blanding av is og vann ble satt til residuet og blandingen ble gjort basisk til pH8,5 ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin som et skum (4,56 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,1 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,85 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 396 og 398.

[18] Produktet ga de følgende karakteriserende data; Massesektrum: M+H<+ >481.

7-(2-acetoksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on ble omsatt med pyrrolidin ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i det andre avsnitt av porsjonen av Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-(2-hydroksy-3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on.

Det således oppnådde materiale ble tatt gjennom en analoge sekvens av reaksjoner til de beskrevet i de tredje til femte paragrafene av delen av Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-(2-acetoksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin; NMR Spektrum: (CDCI3 og CD3C02D) 2,05 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,45 (br s, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,65 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[19] Produktet ga de følgende karakteriserende data; Massesektrum: M+H<+ >495.

7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on ble omsatt med piperidin ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i det andre avsnitt av delen av Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on.

Det således oppnådde materiale ble tatt gjennom en analoge sekvens av reaksjoner til de beskrevet i de tredje til femte paragrafene av delen av

Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av

utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-(2-acetoksy-3-piperidinopropoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin; NMR Spektrum: (CDCI3 og CD3C02D) 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (br s, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 7,4 (s, 1H),7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[20] Produktet ga de følgende karakteriserende data; Massesektrum: M+H<+ >535.

7-[2-acetoksy-3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on ble omsatt med 1-cyanometylpiperazin ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i det andre avsnitt av delen av Anmerkning

[17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-[3-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)-2-hydroksypropoksy]-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on.

Det således oppnådde materiale ble tatt gjennom en analog sekvens av reaksjoner til de beskrevet i de tredje til femte paragrafene av delen av Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-[2-acetoksy-3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin; NMR Spektrum: (CDCI3) 2,1 (s, 3H), 2,65 (br s, 10H), 3,5 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 434 og 436.

1-cyanometylpiperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 1-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (5 g), 2-kloracetonitril (1,9 ml), kaliumkarbonat (4 g) og DMF (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. En mettet vandig ammoniumklorid-løsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-cyanometylpiperazin som et fast stoff (5,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 2,5 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H).

En blanding av det således oppnådde materiale, trifluoreddiksyre (20 ml) og metylenklorid (25 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble inndampet, toluen ble tilsatt og blandingen ble inndampet igjen. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1-cyanometylpiperazintrifluoracetatsalt som ble behandlet med fast natriumbikarbonat i en blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol, hvilket ga den frie baseform (2,9 g); NMR Spektrum: (CDCI3 og DMSOde) 2,7 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,2 (br s, 1H).

[21] Produktet ga de følgende karakteriserende data; Massesektrum: M+H<+ >483.

7-[2-acetoksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-7-(2,3-Epoksypropoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on ble omsatt med N-isopropyl-N-metylamin ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i det andre avsnitt av delen av Anmerkning

[17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on.

Det således oppnådde materiale ble tatt gjennom en analoge sekvens av reaksjoner til de beskrevet i de tredje til femte paragrafene av delen av Anmerkning [17] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 7-[2-acetoksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,0 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

[22] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

[23] Isopropanol ble anvendt istedenfor pentan-2-ol som reaksjonsløsnings-midlet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet. En blanding av residuet og metylenklorid (5 ml) ble fortynnet med 1N vandig natriumhydroksyd-løsning (2 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:10:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i dietyleter og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Dihydrokloridsalt slik oppnådd ble isolert og tørket og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,4-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 437. 4-klor-6-metoksy-7-[2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy]kinazolin anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 00/47212 (innen Eksempel 241 derav).

[24] 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin ble anvendt som det passende 4-klorkinazolin, isopropanol ble anvendt istedenfor pentan-2-ol som reaksjonsløsningsmidlet, en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,02 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Produktet ble oppnådd som monohydrokloridsaltet og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (m, 1H); Massespektrum: M+H<+> 409.

7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 1,44 g) ble tilsatt porsjonsvis under 20 minutter til en løsning av 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (internasjonal patentsøknad WO 97/22596, Eksempel 1 derav; 8,46 g) i DMF (70 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Klormetylpivalat (5,65 g) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og hellet i en blanding (400 ml) av is og vann inneholdende 2N vandig saltsyre (4 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av dietyleter og petroleter (k.p. 60-80°C) og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-benzyloksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

En blanding av en porsjon (7 g) av det således oppnådde materiale, 10% palladium-på-trekull katalysator (0,7 g), DMF (50 ml), metanol (50 ml), eddiksyre (0,7 ml) og etylacetat (250 ml) ble omrørt under en atmosfære trykk på hydrogen i 40 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,36 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4 g), N-tert-butoksykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloksymetyl)piperidin (10 g), kaliumkarbonat (7 g) i DMF (50 ml) og den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom vann og en blanding av etylacetat og dietyleter. Det organiske laget ble vasket deretter med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C) og suspensjonen ble lagret natten over ved 5°C. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med petroleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on som ble anvendt uten ytterligere rensning.

En blanding av 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6 g) og en mettet metanolisk

ammoniakk løsning (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble isolert, vasket med en 49:1 blanding av dietyleter og metylenklorid og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,3 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,12-1,3 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s,

1H).

En blanding av en porsjon (0,2 g) av det således oppnådde materiale, karbontetraklorid (0,15 ml), trifenylfosfin (0,25 g) og 1,2-dikloretan (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 5:4:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(N-tert-butoksvkarbonvlieridin-4-vlmetoksv)-4-klor-6-metoksykinazolin (0,07 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,02 (m, 5H), 4,12 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 408.

N-tert-butoksykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloksymetyl)piperidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En løsning av det således oppnådde materiale i THF (180 ml) ble avkjølt ved 0°C og litium-aluminiumhydrid (1M løsning i THF; 133 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Vann (30 ml) og 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (10 ml) ble tilsatt deretter og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom diatoméjord og de faste stoffene ble vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket deretter med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksymetylpiperidin

(36,3 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).

1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g) ble satt til en løsning av N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksymetylpiperidin (52,5 g) i tert-butyl metyleter (525 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Blandingen ble

deretter avkjølt i et isbad til 5°C og en løsning av 4-toluensulfonylklorid (62,8 g) i tert-butyl metyleter (525 ml) ble tilsatt dråpevis over 2 timer som opprettholder reaksjonstemperaturen ved omtrent 0°C. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 1 time. Petroleter (k.p. 60-80°C, 1L) ble tilsatt og fellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvilket ga et fast stoff residue som ble oppløst i dietyleter. Den organiske løsningen ble vasket deretter med 0,5N vandig saltsyreløsning, vann, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd N-tert-butoksykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloksymetyl)piperidin (76,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

[25] 7-[2-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin ble anvendt som det passende 4-klorkinazolin, isopropanol ble anvendt istedenfor pentan-2-ol som reaksjonsløsningsmidlet, en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,02 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Produktet ble oppnådd som monohydrokloridsaltet og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (br s, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 423.

7-[2-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-

En blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2 g), N-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(4-toluensulfonyloksy)-etyl]piperidin (2,84 g), kaliumkarbonat (1,8 g) og DMF (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 2,5 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur og hellet i en blanding av is og vann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd

7-[2-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,0-1,15 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).

En blanding av 7-[2-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2 g) og en mettet metanolisk ammoniakk løsning (30 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble isolert, vasket med en 49:1 blanding av dietyleter og metylenklorid og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 7-[2-(N-tetr-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,0-1,15 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,0 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>404.

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av delen av Anmerkning [24] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-klor-6-metoksykinazolin, 7-f2-(N-tetr-butoksvkarbonvlieridin-4-vl)etoksv1-6-metoksv-3.4-dihvdrokinazolin-4-on (0,2 g) ble omsatt med karbontetraklorid og trifenylfosfin, hvilket ga 7-[2-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)etoksy]-4-klor-6-metoksykinazolin (0,03 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

N-tert-butoksykarbonyl-4-[2-(4-toluensulfonyloksy)etyl]piperidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved reaksjonen av 4-toluensulfonylklorid med N-tert-butoksykarbonyl-4-(2-hydroksyetyl)piperidin (internasjonal patentsøknad WO 00/47212, i eksempel 126 derav) ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i siste avsnitt av delen av Anmerkning [24] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av N-tert-butoksykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloksymetyl)-piperidin.

[26] Isopropanol ble anvendt istedenfor pentan-2-ol som

reaksjonsløsningsmidlet, en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i

3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polar blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i dietyleter og en 3M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Fellingen ble isolert og tørket. Det resulterende produkt ble oppnådd som monohydrokloridsaltet og ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,7-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,1-3,35 (m, 6H), 3,6-3,7 (m, 6H), 3,8 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 522.

4-klor-6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy]kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-metoksy-3- pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (12 g), trifluoreddiksyre (25 ml) og metylenklorid (100 ml)ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en fortynnet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under en blanding av dietyleter og pentan. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-piperidin-4-ylmetoksy-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (9,1 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 404.

En blanding av en porsjon (1 g) av det således oppnådde materiale, 2-morfolinoetylklorid hydrokloridsalt (0,55 g), kaliumjodid (0,21 g), natriumbikarbonat (0,625 g) og metanol (23 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Residuet ble utgnidd under en blanding av dietyleter og pentan. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetyl)piperidin-4- ylmetoksy]-3-pivaloyloksymetyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,42 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,15 (s, 9H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 8H), 2,95 (br s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,38 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>517.

En blanding av det således oppnådde materiale og en mettet metanolisk ammoniakk løsning (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under en 4:1 blanding av dietyleter og metylenklorid . Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy]-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,29 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (d, 8H), 2,92 (br s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 403.

En blanding av det således oppnådde materiale, tionylklorid (5 ml) og DMF (0,05 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet, toluen ble tilsatt og blandingen ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en avkjølt 2N vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 4-klor-6-metoksy-7-[N-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoksy]kinazolin (0,115 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,4 (d, 8H), 2,92 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 421 og 423.

Eksempel 3

7-hydroksy-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin

En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2,3-etylendioksyanilino)kinazolin hydroklorid (21 g), ammoniumformiat (30,2 g), 10% palladium-på-trekull katalysator (4,8 g), vann (26 ml) og DMF (350 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet bie inndampet. Den gjenværende oljen ble utgnidd under dietyleter. Det faste stoffet slik oppnådd ble utgnidd under vann, oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og med dietyleter og tørket under vakuum over fosforpentoksyd. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (15 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 3,95 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 312.

Eksempel 4

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin

En blanding av 7-benzyloksy-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin dihydroklorid (3,3 g) og trifluoreddiksyre (60 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble fortynnet med vann og metanol og blandingen ble gjort basisk til pH 7,5 ved tilsetning av en mettet vandig natriumkarbonat-løsning. Metanolen ble inndampet og det resulterende faste stoffet ble isolert og vasket med vann. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (2,5 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 3,95 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 10,7 (br s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 346 og 348.

Eksempel 5

6- metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin monohydrokloridsalt

Dietyl-azodikarboksylat (0,101 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 7- hydroksy-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin (0,1 g), 3-metylsulfonylpropan-1-ol (0,057 g), trifenylfosfin (0,168 g) og metylenklorid (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter noen få minutter ble ytterligere porsjoner av trifenylfosfin (0,084 g) og 3-metylsulfonylpropan-1-ol (0,022 g) tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning av dietyl-azodikarboksylat (0,050 ml). Etter ytterligere få minutter ble tredje porsjoner av samme mengder av disse reagenser tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:6:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,108 g) som et hvitt, fast stoff; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 432.

3-metylsulfonylpropan-1-ol anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-

3-klorperoksybenzosyre (67%, 25 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 3-metyltiopropan-1-ol (5 ml) og metylenklorid og den resulterende

blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på alumina ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, hvilket ga nødvendig utgangsmateriale som en olje (4,18 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,1 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,8 (t, 2H); Massespektrum: M+H<+> 139.

Eksempel 6

6,7-di-(2-metoksyetoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin monohydrokloridsalt

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble 4-klor-6,7-di-(2-metoksyetoksy)kinazolin (US-patent nr. 5,747,498; 0,1 g) omsatt med 2,3-metylendioksyanilin (0,048 g), hvilket ga tittelforbindelsen (0,121 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 3,5 (s, 6H), 3,8 (m, 4H), 4,35 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >414.

Eksempel 7

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(2-pyrrolidin-1 -yletoksy)kinazolin

Dietyl-azodikarboksylat (0,182 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (0,2 g), N-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,086 g), trifenylfosfin (0,303 g) og metylenklorid (3 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 45:4:1 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,033 g) som et hvitt, fast stoff; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M-K441 og 443.

Eksempel 8

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 7, det passende

7-hydroksykinazolin ble omsatt med det passende alkohol, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell II. Hvis ikke annet er angitt, hver forbindelse beskrevet i Tabell II ble oppnådd som den frie basen.

Anmerkninger

[1] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,3 (m, 12H), 2,25 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 453. 3-diisopropylaminopropan-1-ol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som beskrevet i Tet. Lett.. 1994, 35, 761.

[2] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 521 og 523.

[3] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>471 og 473.

[4] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 466 og 468.

[5] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 0,95 (d, 12H), 1,85 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massesektrum: M-H- 485 og 487.

[6] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,9 (s, 3H), 3,3-3,9 (br s, 8H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 438; Element- analvse: Funnet C, 61,75; H, 6,24; N, 15,6; C23H27N5O4 0,5H2O krever C, 61,87; H, 6,32; N, 15,68%.

1 -(2-hydroksyetyl)-4-metylpiperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 2-brometanol (2,36 g), N-metylpiperazin (1,26 g), kaliumkarbonat (5,0 g) og etanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under en blanding av metylenklorid og aceton. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga nødvendig utgangsmateriale som en olje (0,87 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).

[7] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,7

(m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H): Massesektrum: M+H<+>455 og 457.

[8] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,9 (s, 3H), 3,3-3,9 (br s, 8H), 3,75 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 472 og 474.

[9] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 6,05 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 439 og 441. 2-pyrrol-1-yletanol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i J. C. S. Chem. Comm.. 1974, 931.

[10] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,95 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 457 og 459. [11 ] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >467 og 469. 4-(2-hydroksyetoksy)pyridin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin II. 1987, 1867.

[12] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,3 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,45 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 481 og 483.

4-(3-hydroksypropoksy)pyridin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Natriumhydroksyd (6,66 g) ble satt til en blanding av 4-klorpyridin hydroklorid (10 g), 1,3-propandiol (24 ml) og DMSO (100 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 20 timer. Blandingen ble konsentrert ved inndampning under vakuum av DMSO (omtrent 80 ml) og den gjenværende blanding ble fortynnet med is-vann og ekstrahert med etylacetat (4x). De organiske fasene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 12:7:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 4-(3-hydroksypropoksy)pyridin (3,13 g) som en olje; NMR Spektrum: (CDCI3) 2,05 (m, 2H), 3,0 (brs, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,35 (d, 2H); Massespektrum: M+H<+> 154.

[13] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 445.

[14] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 461.

2-(3-hydroksypropoksy)-6-metylpyridin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Natriumhydroksyd (3 g) ble satt til en blanding av 6-klor-2-metylpyridin (3,3 ml), 1,3-propandiol (11 ml) og DMSO (35 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med is-vann og ekstrahert med etylacetat (3x). De organiske fasene ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 4:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 2-(3-hydroksypropoksy)-6-metylpyridin (3,5 g) som en olje; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,95 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (br s, 1H), 4,5 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (t, 1H).

[15] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,25 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 495 og 497.

[16] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,2

(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,2 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 447.

2-(3-hydroksypropoksy)pyridin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved reaksjonen av 2-klorpyridin og 1,3-propandiol ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Anmerkning [14] umiddelbart ovenfor.

[17] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,2 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 481 og 483.

[18] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet. Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (Isolute SCX kolonne) ved anvendelse av en 18:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Produktet slik oppnådd ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 467 og 469.

6-klor-2-(2-hydroksyetoksy)pyridin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje; 0,48 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt blanding av 2-tetrahydropyran-2-yloksyetanol (1,36 ml) og DMF (5 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og deretter oppvarmet til 80°C for 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. 2,6-diklorpyridin (1,48 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 2-klor-6-(2-tetrahydropyran-2-yloksyetoksy)pyridin (2 g) som en olje; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,4-1,9 (m, 6H), 3,5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (t, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale, eddiksyre (20 ml), vann (4 ml) og THF (8 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 3:2 blanding av petroleter (k.p. 40-60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 6-klor-2-(2-hydroksyetoksy)pyridin (0,98 g) som en olje; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,5 (br s, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (t, 1H); Massespektrum: M+H<+ >174 og 176.

[19] Reaksjonsproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (Isolute SCX kolonne) ved anvendelse av en 18:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Produktet slik oppnådd ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,9 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >501 og 503.

[20] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 4,05 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 462 og 464.

2-cyano-4-hydroksymetylpyridin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i J. Het. Chem.. 1993, 30, 631, 4-hydroksymetylpyridin ble omdannet til 4-( tert-butvldimetvlsilvl-oksymetyl)pyridin-2-karbonitril.

En blanding av det således oppnådde materiale (3,37 g) tert-butylammoniumfluorid (1M løsning i THF; 24 ml) og THF (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av petroleter (k.p. 40-60°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 2-cyano-4-hydroksymetylpyridin som et fast stoff (1,37 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,25 (br s, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,7 (d, 1H).

[21] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 4,0 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,85-7,0 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (d, 1H); Massespektrum: M+H<+ >428.

[22] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 1,6 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 3,2 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 539.

N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)piperidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av tert-butyl 4-oksopiperidin-1-karboksylat (5 g), etylbromacetat (4,17 ml), sinkpulver (2,46 g) og THF (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for å initiere reaksjonen. Når reaksjonen hadde startet, ble temperaturen på reaksjonsblandingen kontrollert ved leilighetsvis immersjon av blandingen i et isbad. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 6:1 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tert-butyl 4-etoksykarbonylmetyl-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat som en olje (6,5 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,3 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,5 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 1H), 3,85 (br s, 2H), 4,2 (m, 2H).

En løsning av det således oppnådde materiale i THF (30 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (0,86 g) i THF (45 ml) som ble avkjølt i et isbad til 0°C. Etter fullføring av tilsetningen, reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp for 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en konsentrert (40%) vandig natriumhydroksyd-løsning ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert ved partiell inndampning. Residuet ble ekstrahert med metylenklorid og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)piperidin som en olje; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,2 (brs, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H).

[23] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,5 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 440.

4-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)tetrahydropyran anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [22]

umiddelbart ovenfor for omdannelsen av tert-butyl 4-oksopiperidin-1-karboksylat til N-tert-butoksvkarbonvl-4-hvdroksv-4-(2-hvdroksvetyl)piperidin, tetrahydropyran-4-on ble omsatt med etylbromacetat, hvilket ga etyl 2-(4-hydroksytetrahydropyran-4-yl)acetat; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,3 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,5 (s, 2H), 4,6 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,2 (q, 2H); som, deretter, ble redusert, hvilket ga 4-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)tetrahydropyran; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (br s, 1H), 2,9 (br s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,95 (m, 2H).

[24] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,5 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (m, 5H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 474 og 476.

[25] Kloroform ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsnings-midlet. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,45 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H): Massespektrum: M+H<T>340.

[26] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,4 (s, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 572 og 574. 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(3-hydroksypropyl)piperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i europeisk patentsøknad No. 0388309 :-

En blanding av 3-brompropanol (25 ml), 1-(tert-butoksykarbonyl)piperazin (29 ml), kaliumkarbonat (83 g) og etanol (200 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved destillering, hvilket ga nødvendig utgangsmateriale som en olje.

[27] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,4 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45-2,6 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), \ 6,8-7,0 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 538.

[28] Den frie baseform av reaksjonsproduktet ble behandlet med en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter, hvilket ga dihydrokloridsalt som ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 4,0 (s, 3H), 4,68 (br s, 2H), 4,9 (br s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (2s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 433.

[29] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet. Produktet ga de følgende karakteriserende data; Massesektrum: M+H<+> 543 og 545.

[30] DMF ble anvendt istedenfor metylenklorid som reaksjonsløsningsmidlet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,12 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 505.

cjs-3,5-dimetyl-4-cyanometyl-1-(3-hydroksypropyl)piperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av cjs-2,6-dimetylpiperazin (4,3 g), 3-brompropanol (5,2 g), kaliumkarbonat (15,6 g) og acetonitril (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C for 2,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 21:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd cis-3,5-dimetyl-1-(3-hydroksypropyl)piperazin (5,84 g).

En blanding av en porsjon (2,5 g) av det således oppnådde materiale, tritylklorid (4,25 g),

4-dimetylaminopyridin (0,018 g), trietylamin (2,2 ml) og DMF (40 ml) ble omrørt og oppvarmet til 40°C i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med

saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga cis-3.5-dimetvl-1-(3-trityloksypropyl)piperazin som et skum (5 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CD3CO2D) 1,18 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 15H).

En blanding av det således oppnådde materiale, 2-bromacetonitril (0,925 ml), kaliumkarbonat (5 g), tri-n-butylammoniumjodid (0,44 g) og DMF (12 ml) ble omrørt og oppvarmet til 40°C i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi på silika en 17:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd cis-3,5-dimetyl-4-cyanometyl-1-(3-trityloksypropyl)piperazin (2,7 g) som en gummi.

En blanding av cis-3,5-dimetyl-4-cyanometyl-1-(3-trityloksypropyl)piperazin (3 g), en 1N vandig saltsyreløsning (20 ml) og metanol (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende vandige løsningen ble gjort basisk til pH 11 ved tilsetning av en mettet vandig natriumkarbonat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket og inndampet. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd cis-3.5-dimetvl-4-cvanometvl-1-(3-hydroksypropyl)piperazin som en gummi (0,4 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,8 (t, 2H).

[31] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,28 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 466.

[32] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4 (t, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s,

1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum:

M+H<+> 550.

1-(3-hydroksypropyl)-4-mesylpiperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Mesylklorid (0,966 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 1-benzylpiperazin (2 g), trietylamin (1,74 ml) og metylenklorid (30 ml) som ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 7:3 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1-benzyl-4-mesylpiperazin (2,5 g) som et fast stoff; NMR Spektrum: (CDCI3) 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (m, 5H); Massespektrum: M+H<+> 255.

En blanding av det således oppnådde materiale, cykloheksen (30 ml), palladiumoksyd på trekull katalysator (20%; 0,5 g) og etanol (70 ml) ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 1 -mesylpiperazin (1,58 g) som et fast stoff; NMR Spektrum: (CDCI3) 2,8 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,2 (m, 4H); Massespektrum: M+H<+> 165.

En blanding av det således oppnådde materiale, 3-brompropanol (1,13 ml), kaliumkarbonat (1,73 g) og acetonitril (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til 40°C i 4 timer og deretter til 70°C i 2 timer. Overskudd av kaliumkarbonat ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polar løsningsmiddelblandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1-(3-hydroksypropyl)-4-mesylpiperazin (1,95 g) som et fast stoff; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,8 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 4,5 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 223.

[33] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,9-3,7 (br m, 8H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 525.

3-[4-(3-hydroksypropyl)piperazin-1 -yl]propionitril anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Akrylonitril (0,827 ml) ble satt til en blanding av 1 -benzylpiperazin (2 g), metylenklorid (20 ml) og metanol (20 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 97:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propionitril (2,63 g) som til dens salt; NMR Spektrum: (CDCI3) 2,5 (m, 10H), 2,7 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (m, 5H); Massespektrum: M+H<+> 230.

Det således oppnådde materiale ble behandlet i henhold til metodene beskrevet i de siste to paragrafene av delen av Anmerkning [32] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 3-[4-(3-hydroksypropyl)piperazin-1-yl]propionitril som til dens salt (1,36 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7 (m, 2H), 2,3-2,7 (m, 14H), 3,8 (t, 2H); Massespektrum: M+H+ 198.

[34] Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 0,95 (d, 6H), 2,05 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 542 og 544.

1 -(3-hydroksypropyl)-4-isobutyrylpiperazin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Isobutyrylklorid (1,3 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 1-benzylpiperazin (2 g), trietylamin (1,74 ml) og metylenklorid (30 ml) som ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 3:2 blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1-benzyl-4-isobutyrylpiperazin (2,6 g) som en olje; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,15 (d, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,8 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,3 (m, 5H); Massespektrum: M+H<+> 247.

Det således oppnådde materiale ble behandlet i henhold til metodene beskrevet i siste to paragrafene av delen av Anmerkning [32] umiddelbart ovenfor som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Der ble således oppnådd 1-(3-hydroksypropyl)-4-isobutyrylpiperazin som tii dens salt (1,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,1 (d, 6H), 1,7 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,7 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 215.

Eksempel 9

7-(2-homopiperidin-1-yletoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin

En blanding av 7-(2-brometoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (0,48 g) homopiperidin (0,322 ml), natriumjodid (0,002 g), DMF (5 ml) og acetonitril (6 ml) ble omrørt og oppvarmet til 45°C i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,4 g); NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,65 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 437.

7-(2-brometoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

1,1'-(Azodikarbonyl)dipiperidin (6 g) ble satt til en omrørt blanding av 7-hydroksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (3 g), 2-brometanol (1 ml), tributylfosfin (5,9 ml) og kloroform (300 ml) som ble oppvarmet til 40°C. Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 10 minutter og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 11:9 blanding av metylenklorid og acetonitril som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(2-brometoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (1,8 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 3,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (br s, 1H).

Eksempel 10

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 9, ble det passende 7-halogenalkoksykinazolin omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell III. Hvis ikke annet er angitt, ble hver forbindelse beskrevet i Tabell III oppnådd som den frie basen.

Anmerkninger

[1 ] 7-(2-brometoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin ble anvendt som et utgangsmateriale, DMF ble anvendt som eneste reaksjonsløsningsmiddel og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 27°C i 4 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (d, 1H); Massespektrum: M-H' 407.

[2] 7-(2-brometoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin ble anvendt som et utgangsmateriale, DMF ble anvendt som eneste reaksjonsløsningsmiddel og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 30°C i 3,5 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 423.

[3] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,6 (m, 4H), 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 451.

7-(3-klorpropoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 7-hydroksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (2 g) og DMF (40 ml) ble oppvarmet inntil utgangsmaterialet var fullstendig oppløst. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 3-klorpropylbromid (0,826 ml), tetrabutylammoniumjodid (0,237 g) og cesium karbonat (4,2 g) ble tilsatt deretter. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x). De samlede organiske faser ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(3-klorpropoksy)-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (1,8 g); NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 2,3 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+HT388 og 390.

[4] Acetonitril ble anvendt som eneste reaksjonsløsningsmiddel og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 5 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 498 og 500. 7-(3-brompropoksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-1,1'-(Azodikarbonyl)dipiperidin (0,725 g) ble satt til en omrørt blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (0,5 g), 3-brompropanol (0,234 ml), tributylfosfin (0,715 ml), metylenklorid (50 ml) og THF (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Andre porsjoner av tributylfosfin (0,357 ml) og 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (0,362 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 7:3 blanding av metylenklorid og acetonitril som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-(3-brompropoksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin som et fast stoff (0,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 466.

[5] Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 487.

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin (1,5 g), 3 klorpropylbromid (0,54 ml), kaliumkarbonat (1,5 g) og DMF (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utgnidd under dietyleter og det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin (1,34 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 2,25 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (t, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (brs, 1H).

[6] 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-klorpropoksy)- 6-metoksykinazolin ble anvendt som et utgangsmateriale og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 8H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 491.

Eksempel 11

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperazin-1-ylpropoksy)kinazolindihydrokloridsalt

En blanding av 7-[3-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-1-yl)propoksy]-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (0,286 g), trifluoreddiksyre (0,5 ml) og metylenklorid (6 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,205 g); NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 2,35 (m, 2H), 3,2-3,9 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massesektrum: M+H<+> 472 og 474

Eksempel 12

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)propoksy]-

6-metoksykinazolin

En blanding av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperazin-1-ylpropoksy)kinazolin (0,19 g), 2-kloracetonitril (0,038 ml), kaliumjodid (0,020 g), kaliumkarbonat (0,139 g) og DMF (2,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 93:7 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd

tittelforbindelsen

(0,13 g) som et fast stoff; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: [M-H]' 509 og 511; Element- analvse: Funnet C, 58,41; H, 5,62; N, 15,93; C25H27CIN6O4 0,2H2O krever C, 58,35; H, 5,37; N, 16,33%.

Eksempel 13

6- metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-piperazin-1-ylpropoksy)kinazolin dihydrokloridsalt

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 11, 7- [3-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin ble omsatt med trifluoreddiksyre, hvilket ga tittelforbindelsen; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,2-3,95 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 438.

Eksempel 14

7-[3-(4-cyanomety I pi perazi n-1 -yl)propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-piperazin-1-ylpropoksy)kinazolin ble omsatt med 2-kloracetonitril, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff; NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H), 2,45-2,7 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 477.

Eksempel 15

4-(6-brom-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin

Natriumheksametyldisilazan (1M løsning i THF; 0,626 ml) ble satt til en løsning av 6-brom-2,3-metylendioksyanilin (0,135 g) i DMF (2 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin (0,1 g) i DMF (3,5 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (2x). Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 80:17:3 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet metanolisk ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0,045 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>515 og 517; Element- analvse: Funnet C, 55,74; H, 5,30; N, 10,76; C24H27BrN404 krever C, 55,93; H, 5,28; N, 10,87%.

Eksempel 16

4-(6-brom-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy]kinazolin

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 15, 4-klor-6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin ble omsatt med 6-brom-2,3-metylendioksyanilin, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,9 (br s, 8H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 530 og 532: Element-analvse: Funnet C, 54,25; H, 5,54; N, 12,8; C24H28BrN504 krever C, 54,35; H, 5,32; N, 13,2%.

Eksempel 17

7-[2-(4-hydroksypiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin

En blanding av 7-[2-(N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin (0,067 g), trifluoreddiksyre (0,5 ml) og metylenklorid (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,015 g); NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,75 (m, 4H), 2,05 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 439.

Eksempel 18

7-[2-(4-hydroksy-N-metylpiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin

En blanding av 7-[2-(4-hydroksypiperidin-4-yl)etoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin (0,065 g), formaldehyd (40% vandig løsning; 0,2 ml) og maursyre (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 1,5 timer. Blandingen ble gjort basisk til pH9,5 ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 80:17:3 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0,021 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>453.

Eksempel 19

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin dihydrokloridsalt

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 11, 7-(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin ble omsatt med trifluoreddiksyre. Det således oppnådde materiale ble utgnidd under en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 443 og 445.

Eksempel 20

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(N-cyanometylpiperidin-4-ylmetoksy)-6- metoksykinazolin

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin ble omsatt med 2-kloracetonitril, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,65 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M-l-T 480 og 482.

Eksempel 21

7- (2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolindihydrokloridsalt

En blanding av 7-(2-acetoksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolindihydroklorid (0,104 g) og en mettet metanolisk ammoniakkløsning (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika (Isolute ammoniakk-treated silica from International Sorbent Technology Limited, catalogue referanse 9470-0100) ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid (3 ml) og en 6M løsning av hydrogenklorid i isopropanol (0,3 ml) ble tilsatt med omrøring. Dietyleter (10 ml) ble tilsatt og det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,095 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 3,15-3,45 (m, 4H), 3,54 (d, 2H), 3,74-3,91 (d, 2H), 3,97 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,49-4,58 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>455.

Eksempel 22

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 21, det passende 7-(2-acetoksypropoksy)kinazolin ble spaltet, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell IV. Hvis ikke annet er angitt, hver forbindelse beskrevet i Tabell IV ble oppnådd som et dihydrokloridsalt.

Anmerkninger

[1] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,85-1,98 (m, 2H), 1,99-2,1 (m, 2H), 3,07-3,2 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,34-4,43 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+ >439.

[2] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,36-1,51 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,79-1,92 (m, 3H), 2,93-3,11 (m, 2H), 3,2-3,74 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,46-4,54 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,95-7,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 453.

[3] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,54-3,12 (m, 4H), 3,13-3,48 (m, 3H), 3,55-3,73 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,22-4,3 (m, 2H), 4,46-4,59 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,95-7,03 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 493.

[4] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,2-1,36 (m, 6H), 2,78 (d, 3H), 3,04-3,71 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,41-4,55 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,88-6,06 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,5-10,1 (m, 1H), 11,65 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 441.

Eksempel 23

7-[(2R)-2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolindihydrokloridsalt

En blanding av pyrrolidin (0,016 ml), 7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin (0,03 g), kloroform (0,5 ml) og etanol (0,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 40°C i 7 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i metylenklorid (4 ml). En polystyrenisocyanat harpiks (fremstilt i henhold til J. Amer. Chem. Soc. 1997,119, 4882; loading: 1 mmol/g; 0,3 g) ble tilsatt og blandingen ble ristet ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Harpiksen ble fjernet ved filtrering og vasket med metylenklorid. Filtratet ble inndampet og råproduktet slik oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol (3 ml) og en 2,2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (1 ml) ble tilsatt. Fellingen ble isolert og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd tittelforbindelsen (0,026 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,85-2,15 (m, 4H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,31-3,47 (m, 2H), 3,6-3,74 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,8 (d,2H), 4,38-4,46 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 439.

7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-kinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-(2R)-(-)-Glycidyl tosylat (3,2 g) ble satt til en blanding av 7-hydroksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksykinazolin (4 g), kaliumkarbonat (8,8 g) og DMF (80 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert og filtratet ble inndampet, hvilket ga en første batch av reaksjonsproduktet. Fellingen ble utgnidd under en blanding av etylacetat og en 5% vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og

inndampet, hvilket ga en ytterligere batch av reaksjonsproduktet. Batcher av produkt ble samlet og renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 12:7:1 blanding av metylenklorid, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin som et fast stoff (3,11 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).

Eksempel 24

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 22, 7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin ble omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell V. Hvis ikke annet er angitt, hver forbindelse beskrevet i Tabell V ble oppnådd som en dihydrokloridsalt.

Anmerkninger

[1] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,35-1,5 (m, 1H), 1,65-1,94 (m, 5H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,49-3,61 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,47-4,57 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M- H 451.

[2] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,55-1,75 (m, 4H), 1,76-1,96 (m, 4H), 3,2-3,34 (m, 3H), 3,38-3,57 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 4,42-4,52 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>467.

[3] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,21-1,39 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,08-3,77 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,39-4,53 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 439.

[4] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 0,91-1,1 (m, 6H), 2,05-2,22 (s, 1H), 2,91 (brs, 3H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,08-3,48 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,17-4,34 (m, 2H), 4,45-4,59 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,92-7,06 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,28 (brs, 1H), 8,87 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 455.

[5] Aminutgangsmateriale ble N,N-dimetyl-L-prolinamid. Produktet ga de

følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,78-2,0 (m, 2H), 2,09-2,2 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 3,23-3,36 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,16-4,3 (m, 2H), 4,39-4,48 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,93-7,06 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>510.

[6] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,5-2,16 (m, 8H), 3,25-3,44 (m, 2H), 3,65-4,02 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,19-4,33 (m, 2H), 4,42-4,57 (m, 1H), 5,55-5,73 (m, 2H), 6,02-6,17 (m, 3H), 6,96-7,03 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 493.

[7] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 2,86 (br s, 3H), 3,19-3,46 (m, 2H), 3,76-3,98 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,52-5,65 (m, 2H), 5,94-6,06 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 3H), 7,43 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); Massespektrum: M-H' 437.

[8] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,8.-1,99 (m, 2H), 2,0-2,11 (m, 2H), 3,08-3,22 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 2H),

3,59-3,71 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,36-4,45 (m, 1H), 6,16 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 471 og 473.

4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[(2R)-2,3-epoksypropoksy]-6-metoksykinazolin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved reaksjonen av 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-hydroksy-6-metoksykinazolin og (2R)-(-)-glycidyltosylat ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i delen av Eksempel 23 som gjelder fremstilling av utgangsmaterialer. Det således oppnådde materiale ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 2,85 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M-H' 400 og 402.

[9] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,31-1,52 (m, 1H), 1,65-1,97 (m, 5H), 2,9-3,13 (m, 2H), 3,19-3,42 (m, 2H),

3,47-3,61 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,45-4,59 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 485 og 487.

[10] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 1,52-1,76 (m, 4H), 1,77-2,02 (m, 4H), 3,15-3,34 (m, 3H), 3,36-3,59 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,42-4,57 (m, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M-H" 499 og 501. [11 ] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,2-1,4 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,07-3,74 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (d, 2H), 4,4-4,54 (m, 1H), 6,16 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,51 (brs, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M-H" 473 og 475.

[12] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 0,91-1,13 (m, 6H), 2,06-2,22 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,06-3,47 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,44-4,61 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 487 og 489.

[13] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,77-2,01 (m, 2H), 2,08-2,22 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,22-3,56 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,17-4,3 (m, 2H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H); Massespektrum: M-H- 542 og 544.

[14] Produktet ga de følgende karakteriserende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 2,83 (br s, 3H), 3,16-3,44 (m, 2H), 3,73-4,0 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 4,42-4,55 (m, 1H), 5,51-5,64 (m, 2H), 5,91-6,02 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,50 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massesektrum: M-H" 471 og 473.

Eksempel 25

4-(2,2-difluor-1,3-benzodioksol-4-ylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolindihydrokloridsalt

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra ved isopropanol ble anvendt istedenfor pentan-2-ol som reaksjonsløsningsmidlet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 3,5 timer, 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (0,15 g) ble omsatt med 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-4-ylamin (0,092 g). Fellingen slik oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid og en 6M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt. Dihydrokloridsaltet slik oppnådd ble isolert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (0,045 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 475.

Eksempel 26

6-metoksy-7-[2-(5-metyl-2-morfolinometylimldazol-1-yl)etoksy]-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin

Di-tert-butvl-azodikarboksvlat (0,063 g) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin (0,055 g), 1-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,046 g), trifenylfosfin (0,072 g) og metylenklorid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert, vasket med metylenklorid og tørket under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,052 g); NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 2,55 (s, 3H), 3,1 (br s, 4H), 3,8 (br s, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,9 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,9 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>519.

1-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 4-metyl-1-tritylimidazol ( J. Heterocvklisk Chem.. 1982, 19, 253; 32,5 g), metylbromacetat (11,4 ml) og aceton (500 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble oppløst i metanol (100 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende, utfelte stoff ble isolert og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time i en blanding av dietyleter (200 ml) og en mettet metanolisk ammoniakk løsning (20 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd metyl 2-(5-metylimidazol-1-yl)acetat (6 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).

En løsning av en porsjon (1,7 g) av det således oppnådde materiale i dietyleter (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (0,76 g) i dietyleter (70 ml) som ble avkjølt til 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en 6N vandig natriumhydroksyd-løsning (0,8 ml) og vann (2,4 ml) ble tilsatt dråpevis deretter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 1-(2-hydroksyetyl)-5-metylimidazol (1,1 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,17 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).

Tert-butvldimetvlsilvlklorid (9,05 g) ble satt til en omrørt blanding av 1-(2-hydroksyetyl)-5-metylimidazol (6,4 g), imidazol (7,5 g) og metylenklorid (30 ml) som ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet i vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 1-(2-tert-butyldimetylsilyloksyetyl)-5-metylimidazol (11,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) -0,04 (s, 6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).

Det således oppnådde materiale ble oppløst i THF (400 ml) og løsningen ble avkjølt ved -60°C. n-butyllitium (2,5M i heksan, 40 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -50°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til -60°C og DMF (12,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 timer. Dietyleter (500 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det således oppnådde materiale ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polar blandinger av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1-(2-tert-butyldimetylsilyloksyetyl)-2-formyl-5-metylimidazol (11 g); NMR Spektrum: (CDCI3) -0,1 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).

En porsjon (0,79 g) av det således oppnådde materiale ble oppløst i metylenklorid (24 ml) og morfolin (0,263 ml) og eddiksyre (0,175 ml) ble tilsatt. Natrium-borhydridtriacetat (0,8 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1-(2-tert-butyldimetylsilyloksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,5 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).

En blanding av det således oppnådde materiale, 12N vandig saltsyre (0,26 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under pentan. Det resulterende faste stoffet ble isolert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time i en blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd 1 -(2-hydroksyetyl)-5-metyl-2-morfolinometylimidazol (0,25 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5-6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).

Eksempel 27

Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 26 bortsett fra ved reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, det passende 7-hydroksykinazolin ble omsatt med det passende alkohol, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell VI. Når hver reaksjon var fullstendig, reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polar blandinger av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Produktet oppnådd etter kromatografisk rensning ble oppløst i dietyleter og en 6,3M løsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt. Det resulterende dihydrokloridsalt ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Hvis ikke annet er angitt, hver forbindelse beskrevet i Tabell VI ble oppnådd som et dihydrokloridsalt.

Anmerkninger

[1] Den frie basen ble oppnådd fra kromatografisk rensning og ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,8-1,95 (m, 3H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,96 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 480.

(2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-N,N-dimetylpyrrolidin-2-karboksamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

En blanding av 1-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin (10,75 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (10,6 g), dimetylamin-hydroklorid (5,33 g), 4-dimetylaminopyridin (6,1 g) og metylenklorid (200 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet i vann. Det organiske laget ble separert, vasket deretter med en 1N vandig kalium hydrogensulfat-løsning, med en

5% vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 1-(tert-butoksykarbonyl)-N,N-dimetyl-L-prolinamid (11,2 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,4 og 1,5 (2 s, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 3,0 og 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 og 4,7 (2 m, 1H).

En blanding av en porsjon (0,24 g) av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Et lite overskudd av en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt og fellingen ble isolert og tørket under vakuum, hvilket ga N,N-dimetyl-L-prolinamidhydrokloridsalt (0,25 g); NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,7-2,0 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).

En blanding av N,N-dimetyl-L-prolinamidhydrokloridsalt (6,3 g), 2-brometanol (3,8 ml), kaliumkarbonat (14 g) og acetonitril (70 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 24:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd (2S)-1-(2-hydroksyetyl)-N,N-dimetylpyrrolidin-2-karboksamid (3,4 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,6 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1 (brs, 1H); Massespektrum: M+H<+ >187.

[2] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid ble anvendt som et utgangsmateriale. dihydrokloridsalt ga de følgende data; Massesektrum: M+H<+ >466.

(2S)-1-(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-

En blanding av 1-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin (5,4 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (5,3 g), metylamin-hydroklorid (2,2 g), 4-dimetylaminopyridin (3 g) og metylenklorid (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den resulterende blanding ble hellet i vann og det organiske laget ble separert, vasket deretter med en 1M vandig kalium hydrogensulfat-løsning, en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Der ble således oppnådd 1 -ftert-butoksykarbonyl)-N-metyl-L-prolinamid (5,6 g); Massesektrum: M+H<+> 229.

En blanding av en porsjon (4,4 g) av det således oppnådde materiale og trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd under dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble isolert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Der ble således oppnådd , hvilket ga N-metyl-L-prolinamid trifluoreddiksyresalt (3,7 g); NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,85-2,05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H). En blanding av en porsjon (2,5 g) av det således oppnådde materiale, 2-brometanol (2,15 ml), kaliumkarbonat (5,5 g) og acetonitril (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for

18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd (2S)-1-(2-hydroksyetyl)-N-metylprolinamid (0,5 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H); Massespektrum: M+H<+> 173.

[3] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)prolinamid ble anvendt som et utgangsmateriale. dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3C02D) 1,75-2,02(171, 2H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,3-3,43 (m, 1H), 3,7-3,91 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,28-4,43 (m, 1H), 4,45-4,65 (m, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>452. (2S)-1-(2-hydroksyetyl)prolinamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt ved reaksjonen av L-prolinamid og 2-brometanol ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Anmerkning [2] umiddelbart ovenfor. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDCb) 1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 159.

[4] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale. Dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,28-1,75 (m, 7H), 1,76-1,99 (m, 2H), 2,02-2,25 (m, 1H), 3,02-3,19 (m, 1H), 3,22-3,5 (m, 3H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,68-3,9 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,44-4,63 (m, 2H), 4,74-4,89 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 6,91-7,07 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 520. (2S)-1-(2-hydroksyetyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [2] umiddelbart ovenfor, 1 -(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin ble omsatt med piperidin, hvilket ga (2S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,1-2.2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 6H), 4.3 (br s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 227.

[5] (2S)-1-(2-hydroksyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale. Dihydrokloridsaltet ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,3-3,9 (m, 8H), 4,05 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 522.

(2S)-1-(2-hydroksyetyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger:-

Ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet i Anmerkning [2] umiddelbart ovenfor, 1-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin ble omsatt med morfolin, hvilket ga (2S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 10H); Massespektrum: M+H<+> 229.

[6] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble

anvendt som et utgangsmateriale. Den frie basen ble oppnådd fra kromatografisk rensning og ga de følgende data; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,41 -1,49 (m, 2H), 1,81 - 1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,09-2,2 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 2H), 2,49-2,57 (m. 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,56-3,77(m, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,25-4,38 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,4-6,45 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (d, 1H); Massespektrum: M+H<+> 535.

(2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Ved anvendelse av analoge prosedyrer til de beskrevet i Anmerkning [2] umiddelbart ovenfor, 1-(tert-butoksykarbonyl)-L-prolin ble omsatt med 1-metylpiperazin, hvilket ga (2S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-2-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)pyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (brs, 1H); Massespektrum: M+H<+> 242.

[7] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale. Dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3C02D) 1,29-1,52 (m, 2H), 1,55-2,03 (m, 5H), 2,07-2,23 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 1H), 3,18-3,45 (m, 3H), 3,46-3,59 (m, 1H), 3,72-3,93 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,43-4,71 (m, 3H), 6,09 (s, 2H), 7,94-7,06 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); Massespektrum: M-H" 504.

(2S)-1-(2-hydroksyetyl)-2-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)pyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger :-

Ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet i Anmerkning [2] umiddelbart ovenfor, 1- (tert-butoksykarbonyl)-L-prolin ble omsatt med pyrrolidin, hvilket ga (2S)-1 -(tert-butoksykarbonyl)-2-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin som ble avbeskyttet og omsatt med 2-brometanol. Der ble således oppnådd nødvendig utgangsmateriale; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7-2,05 (m, 8H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H), 4,1 (br s, 1H); Massespektrum:

M+H<T>213.

[8] (2R)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale. dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,45 (d, 3H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (brs, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 423.

(2R)-1-(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-

En blanding av (2R)-2-metylpyrrolidin (0,853 g), 2-brometanol (1,1 ml), kaliumkarbonat (2,8 g) og acetonitril (10 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Det resulterende residue ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 49:1 blanding av metylenklorid og en mettet metanolisk ammoniakk løsning som elueringsmiddel. Der ble således oppnådd (2R)-1-(2-hydroksyetyl)-2- metylpyrrolidin (0,35 g); NMR Spektrum : (CDCI3) 1,1 (d, 3H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H); Massespektrum: M+H<+> 130.

[9] (2S)-1 -(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin ble anvendt som et utgangsmateriale. Dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOde og CF3CO2D) 1,4-1,5 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,0-2,12 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 453.

(2S)-1-(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger :-

Ved anvendelse av en analog prosedyre som de beskrevet i Anmerkning [8] umiddelbart ovenfor, (2S)-2-metoksymetylpyrrolidin ble omsatt med 2-brometanol, hvilket ga (2S)-1-(2-hydroksyetyl)-2-metoksymetylpyrrolidin; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,5-1,65 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).

[10] dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 4,05 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+> 403. [11 ] dihydrokloridsalt ga de følgende data; NMR Spektrum: (DMSOd6 og CF3CO2D) 4,1 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (d, 2H); Massespektrum: M+H<+> 403.

Eksempel 28

Farmasøytiske preparater

De følgende illustrere representative farmasøytiske doseformer ifølge foreliggende oppfinnelse som definert her (den aktive bestanddel blir betegnet "Forbindelse X"), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse hos mennesker:

Anmerknin<g>

Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer velkjent innen det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan være enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å gi et belegg av cellulose acetatftalat. Aerosol preparater (h)-(k) kan anvendes sammen med standard, oppmålte dose aerosol dispensere og suspenderingsmidlet sorbitantrioleat og soya lecitin kan erstattes av et alternativt suspenderingsmiddel så som sorbitan-monooleat, sorbitan seskioleat, polysorbat 80, polyglycerol oleat eller oleinsyre.

Claims

1. Kinazolinderivat med Formel I hvor m er 1 eller 2; hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er beliggende i 6-og/eller 7-posisjonene og er valgt fra hydroksy, (1-6C)alkoksy og (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy eller fra en gruppe med formelen : hvor X<1> er O og Q<1> er aryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og N(R<5>) hvor R<5> er hydrogen eller (1-6C)alkyl eller, når innsatte gruppe er N(R<5>), kan R<5> også være (2-6C)alkanoyl, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe én eller flere halogen eller (1-6C)alkylsubstituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino og N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino eller fra en gruppe med formelen: hvor X<3> er O og Q<3> er heteroaryl, og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, karbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoksy, (2-6C)alkenyloksy, (2-6C)alkynyloksy, (1-6C)alkyltio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, (1 -6C)alkoksykarbonyl, N-(1 -6C)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]karbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino og N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl eller fra en gruppe med formelen : hvor X<4> er en direkte binding og R<8> er hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl eller di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl eller fra en gruppe med formelen: hvor X<5> er en direkte binding eller CO og Q<4> er heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (1-6C)alkoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; og hvori en hvilken som helst arylgruppe innenfor en R<1> gruppe er fenyl, en hvilken som helst hetereoarylgruppe innenfor en R<1> gruppe er valgt fra pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl og pyridyl og en hvilken som helst heterocyklylgruppe innenfor en R<1> gruppe er valgt fra oksiranyl, tetrehydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl og homopiperazinyl; R<2> er hydrogen; n erO, 1 eller 2; og R3 er halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl eller (1-6C)alkoksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av R<2>, n og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1, m er 1 eller 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er beliggende i 6- og/eller 7-posisjonene og er valgt fra hydroksy og (1-6C)alkoksy eller fra en gruppe med formelen :Q<1->X<1-> hvor X<1> er O og Q<1> er aryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-6C)alkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og N(R<5>), hvor R<5> er hydrogen eller (1-6C)alkyl, eller, når innsatt gruppe er N(R<5>), kan R5 også være (2-6C)alkanoyl, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyloksy, (2-6C)alkanoylamino og N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino eller fra en gruppe med formelen : hvor X<3> er O og Q<3> er heteroaryl og hvor hvilken som helst aryl, heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, karbamoyl, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, N-(1-6C)alkylkarbamoyl og N,N-di-[(1-6C)alkyl]karbamoyl eller eventuelt bærer

1 substituent valgt fra en gruppe med formelen : hvor X<4> er en direkte binding og R<8> er hydroksy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl eller di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl og fra en gruppe med formelen : hvor X<5> er en direkte binding eller CO og Q<4> er heterocyklyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra halogen, (1-6C)alkyl og (1-6C)alkoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter.

3. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av R<2>, n og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1, m er 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 6- og/eller 7-stillinger og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, benzyloksy, 2-pyrrol-1 -yletoksy, 3-pyrrol-1-ylpropoksy, 2-imidazol-1-yletoksy, 3-imidazol-1-ylpropoksy, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy, 4-pyridylmetoksy, 2-tetrahydropyran-4-yletoksy, 3- tetrahydropyran-4-ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 4- pyrrolidin-1-ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 - dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin- 4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy,

2- piperidin-3-yletoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy,

3- piperidin-4-ylpropoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 - ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 4-piperazin-1-ylbutoksy, 2-homopiperazin-1-yletoksy eller 3-homopiperazin-1 -ylpropoksy, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra 0 og NH, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, N-etyl-N-metylamino, N-isopropyl-N-metylamino, N-isobutyl-N-metylamino, N-allyl-N-metylamino, acetoksy, acetamido, N-metylacetamido, 2-pyridyloksy, 3-pyridyloksy og 4-pyridyloksy, og hvor hvilken som helst fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, karbamoyl, metyl, etyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, metoksy, metoksymetyl og morfolinometyl og en pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-ylgruppe innen en R<1> substituent eventuelt er N-substituert med metyl, etyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, cyanometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, 3- pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-yletyl eller 3-piperazin-1-ylpropyl, siste 8 av som substituenter hver eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter.

4. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1, n er 1 eller 2 og R3 grupper, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 5- og/eller 6-stillinger av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl og (1-6C)alkoksy.

5. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver av m, R<1> og R<2> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 og n er 0.

6. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 1 eller 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 6- og/eller 7-stillinger og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 2-imidazol-1-yletoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 4-pyrrolidin-1 -ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4- yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 2-homopiperidin-1-yletoksy, 3-homopiperidin-1 -ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 4-piperazin-1-ylbutoksy, 2-homopiperazin-1-yletoksy og 3-homopiperazin-1-ylpropoksy, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjeden innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra O og NH, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino, dimetylamino, dietylamino, N-etyl-N-metylamino, N-isopropyl-N-metylamino, N-metyl-N-propylamino og acetoksy; og hvor hvilken som helst heteroaryl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, amino, karbamoyl, metyl, etyl, metoksy, N-metylkarbamoyl og N,N-dimetylkarbamoyl og en pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-ylgruppe innen en R<1> substituent eventuelt er N-substituert med 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, cyanometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-yletyl eller 3-piperazin-1 -ylpropyl, idet siste 8 substituenter hver eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; R2 er hydrogen; n er 0 eller 1 og R<3> gruppe, hvis til stede, er lokalisert ved 5- eller 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, hydroksy, metyl, etyl, vinyl, allyl, etynyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

7. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er lokalisert ved 6- og/eller 7-stillinger og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, benzyloksy, 2-pyrrol-1-yletoksy, 3-pyrrol-1-ylpropoksy, 2-imidazol-1-yletoksy, 3-imidazol-1-ylpropoksy, 2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)etoksy, 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy, 4-pyridylmetoksy, 2-tetrahydropyran-4-yletoksy, 3- tetrahydropyran-4-ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 4- pyrrolidin-1-ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 - dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin- 4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy,

2- piperidin-3-yletoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 2-piperidin-4-yletoksy,

3- piperidin-4-ylpropoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 - ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 4-piperazin-1-ylbutoksy, 2-homopiperazin-1-yletoksy eller 3-homopiperazin-1-ylpropoksy, og hvor nabostilte karbonatomer i hvilken som helst (2-6C)alkylenkjede innen en R<1> substituent eventuelt er separert ved innskudd til kjeden av en gruppe valgt fra 0 og NH, og hvor hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innen en R<1> substituent eventuelt på hver nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, metylsulfonyl, metylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, N-etyl-N-metylamino, N-isopropyl-N-metylamino, N-isobutyl-N-metylamino, N-allyl-N-metylamino, acetoksy, acetamido, N-metylacetamido, 2-pyridyloksy, 3-pyridyloksy og 4-pyridyloksy, og hvor hvilken som helst fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl eller heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1> eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, hydroksy, amino, karbamoyl, metyl, etyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, metoksy, metoksymetyl og morfolinometyl og en pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-ylgruppe hvor en R<1> substituent eventuelt er N-substituert med metyl, etyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, cyanometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 3-metylaminopropyl, 2-dimetylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-pyrrolidin-1-yletyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-1-yletyl eller 3-piperazin-1-ylpropyl, idet siste 8 substituenter hver eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, metyl og metoksy, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; R2 er hydrogen; n er 0 eller 1 og R<3> gruppe, hvis til stede, er lokalisert i 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppe og er valgt fra klor, brom og trifluormetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

8. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er lokalisert i 6-stilling og er valgt fra hydroksy, metoksy, etoksy og propoksy og den andre R<1> gruppen er lokalisert ved 7-stilling og er valgt fra 2-dimetylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 4-dimetylaminobutoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dietylaminopropoksy, 4-dietylaminobutoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-diisopropylaminopropoksy, 4-diisopropylaminobutoksy, 2-(N-isopropyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-isopropyl-N-metylamino)butoksy, 2-pyrrolidin-1 - yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 4-pyrrolidin-1-ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 - dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, N-metylpiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-3-yl)etoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-3-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 4-(4-metylpiperazin-1 -yl)butoksy, 2-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 - yl)propoksy, 4-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)butoksy, 2-[2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy]etoksy, 2-metylsulfonyletoksy og 3-metylsulfonylpropoksy, og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen den andre R<1> gruppen er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe eller acetoksygruppe på nevnte CH2 gruppe, og hvor hvilken som helst heterocyklylgruppe innen den andre R<1> gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 okso substituenter; R<2> er hydrogen; og n er 0 eller n er 1 og R3 gruppen er lokalisert ved 5- eller 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, cyano, metyl, etyl, etynyl, metoksy og etoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

9. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er en 6-metoksygruppe og den andre R<1 >gruppen er lokalisert i 7-stillingen og er valgt fra 2-dimetylaminoetoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 4-dimetylaminobutoksy, 2-dietylaminoetoksy, 3-dietylaminopropoksy, 4-dietylaminobutoksy, 2-diisopropylaminoetoksy, 3-diisopropylaminopropoksy, 4-diisopropylaminobutoksy, 2-(N-isopropyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-isopropyl-N-metylamino)butoksy, 2-(N-isobutyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-isobutyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-isobutyl-N-metylamino)butoksy, 2-(N-allyl-N-metylamino)etoksy, 3-(N-allyl-N-metylamino)propoksy, 4-(N-allyl-N-metylamino)butoksy, 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 4-pyrrolidin-

1- ylbutoksy, pyrrolidin-3-yloksy, N-metylpyrrolidin-3-yloksy, pyrrolidin-2-ylmetoksy,

2- pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy,

3- morfolinopropoksy, 4-morfolinobutoksy, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-

4- yl)etoksy, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 4-piperidinobutoksy, piperidin-3-yloksy, N-metylpiperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, N-cyanometylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, N-cyanometylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-3-yl)etoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-3-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-homopiperidin-1 -yletoksy, 3-homopiperidin-1 -ylpropoksy, 4-homopiperidin-1 -ylbutoksy, 2-piperazin-1 -yletoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy, 4-piperazin-1 -ylbutoksy, 4-(4-metylpiperazin-1 -yl)butoksy, 2-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)propoksy, 4-(4-cyanometylpiperazin-1 - yl)butoksy, 2-(2-piperazin-1 -yletoksy)etoksy, 2-[2-(4-metylpiperazin-1 - yl)etoksy]etoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, 2-tetrahydropyran-4-yletoksy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoksy, 2-pyrrol-1-yletoksy, 3-pyrrol-1 -ylpropoksy, 2-(2-pyridyloksy)etoksy, 3-(2-pyridyloksy)propoksy, 2-(3-pyridyloksy)etoksy, 3-(3-pyridyloksy)propoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 3-(4-pyridyloksy)propoksy, 2-pyridylmetoksy, 3-pyridylmetoksy og 4-pyridylmetoksy, og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen den andre R<1> gruppen som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe, og hvor hvilken som helst heteroarylgruppe innen den andre R<1> gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, cyano, hydroksy og metyl og hvilken som helst heterocyklylgruppe innen den andre R<1> gruppen eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, metyl og okso; R<2> er hydrogen; og n er 0 eller n er 1 og R3 gruppe er lokalisert i 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra klor og brom; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

10. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er en 6-metoksygruppe og den andre R<1 >gruppen er lokalisert ved 7-stilling og er valgt fra 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)etoksy, 3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, piperidin-3-ylmetoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-piperidin-3-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-3-yl)etoksy, 3-piperidin-3-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-3-yl)propoksy, 2-piperidin-4-yletoksy, 2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-piperidin-4-ylpropoksy, 3-(N-metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2- [2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3- metylsulfonylpropoksy, 2-(4-pyridyloksy)etoksy, 3-pyridylmetoksy og 2-cyanopyrid-4-ylmetoksy; R2 er hydrogen; og n er 0 eller n er 1 og R<3> gruppen er lokalisert i 6-stilling av 2,3-metylendioksyfenylgruppen og er valgt fra klor og brom; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

11. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 hvor: m er 2 og den første R<1> gruppen er en 6-metoksygruppe og den andre R<1 >gruppen er lokalisert i 7-stillingen og er valgt fra 3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 3-morfolinopropoksy, 3-(1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy, 3-piperidinopropoksy, N-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propoksy, 3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)propoksy og 2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy, og hvor hvilken som helst CH2 gruppe innen den andre R<1> gruppen som er bundet til to karbonatomer eventuelt bærer en hydroksygruppe på nevnte CH2 gruppe; R2 er hydrogen; og n er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

12. Kinazolinderivat med Formel I ifølge krav 1 valgt fra: 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(1,1 -dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl)propoksy]kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin,

6- metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(N-metylpiperidin-4-ylmeto

7- (2-hydroksy-3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-kinazolin, 7-[2-hydroksy-3-(N-isopropyl-N-metylamino)propoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin, 7-[3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)-2-hydroksypropoksy]-6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-{2-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoksy]etoksy}kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-[3-(4-cyanometylpiperazin-1-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoksy)kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 4-(6-brom-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(3-piperidinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(N-metylpiperidin-4-yl)etoksy]kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-[2-(4-pyridyloksy)etoksy]kinazolin, 6-metoksy-4-(2,3-metylendioksyanilino)-7-(3-pyridylmetoksy)kinazolin, 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-7-(2-cyanopyrid-4-ylmetoksy)-6-metoksykinazolin og 4-(6-klor-2,3-metylendioksyanilino)-6-metoksy-7-(N-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin; eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1 som omfatter :-(a) reaksjonen av en kinazolin med Formel II hvor L er en utskiftbar-gruppe og m og R<1> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en anilin med Formel III hvor R<2>, n og R3 har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra at hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (b) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor minst én R<1> gruppe er en gruppe med formelen hvor Q1 er en aryl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkenyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl-(1-6C)alkyl eller heterocyklyl-(1-6C)alkylgruppe eller en eventuelt substituert alkylgruppe og X<1> er et oksygenatom, koblingen av en kinazolin av Formel V hvor m, R<1>, R<2>, n og R<3> har hvilken som helst av betydningene definert i krav 1 bortsett fra ved hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig, med en passende alkohol hvor hvilken som helst funksjonell gruppe er beskyttet hvis nødvendig hvoretter hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede blir fjernet ved konvensjonelle metoder; (c) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en amino-substituert (1-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse med Formel I hvor R<1> er en halogen-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin; (d) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en hydroksygruppe, spaltningen av et kinazolinderivat med Formel I hvor R<1> er en (1-6C)alkoksy eller arylmetoksygruppe; (e) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksygruppe eller en (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylaminogruppe, alkyleringen av et kinazolinderivat med formel I hvor R<1> gruppen inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe som passende; (f) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor R<1> er en amino-hydroksy-disubstituert (1-6C)alkoksygruppe, reaksjonen av en forbindelse med Formel I hvor R<1> gruppen inneholder en epoksy-substituert (1-6C)alkoksygruppe med en heterocyklylforbindelse eller et passende amin; eller (g) for fremstilling av de forbindelser med Formel I hvor en R<1> gruppe inneholder en hydroksygruppe, spaltningen av den tilsvarende forbindelse med Formel I hvor R<1> gruppen inneholder en beskyttet hydroksygruppe; og når et farmasøytisk akseptabelt salt av et kinazolinderivat med Formel I er nødvendig kan den oppnås ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.

14. Farmasøytisk preparat som omfatter et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

15. Kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 for anvendelse i en metode for behandling av menneske-eller dyrekroppen ved terapi.

16. Anvendelse av et kinazolinderivat med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1 ved fremstilling av et medikament for anvendelse som et anti-invasivt middel ved å behandle og/eller behandling av fast tumor sykdom.