TWI280960B - Quinazoline derivatives process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
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Description
1280960 ι、發明説明（1 ~") ~~-— - 本發明係有關新㈣料衍生物或其醫藥可接受性鹽， 其具有抗腫絲性，因此可用於人體或動物體之治療方法。 本發明亦係關於該如坐琳衍生物之製法，含有該等化合物 、邊某”且a物及其用於治療方法之用途，例如用於製造藥 物用於預防或治療溫血動物例如人類之實體腫瘤病。 多種目前用於細胞增生病如乾癖及癌症之治療計畫係利 用可抑制DNA合成的化合物。此種化合物通常對細胞有毒， 但其對於快速分裂當中的細胞如腫瘤細胞的毒性效應有裨 風另種藉抑制DNA合成機轉以外的機轉作用的抗腫瘤劑 辦法，顯示作用選擇性增高。 近年來發現細胞由於部分DNA轉形成為致癌基因，換言之 ，當活化時將導致形成惡性腫瘤細胞的基因而變成帶有癌 症（Bradshaw，皇_^，1986，丄，91)。若干致癌基因導致製造肽 其為生長因子受體，生長因子受體複體活化隨後導致細胞 增生增加。例如已知若干致癌基因編碼酪胺酸激酶，某些生 長因子受體亦屬酪胺酸激酶（Yarden等人，生物化學年彦综論 ’ 1988 ’ 12 ’ 443 ; Larsen等人，醫藥化皋年報，1989年，13章）。 第一組酪胺酸係起源於病毒致癌基因如PP6〇v-Src酪胺酸激酶 (亦名v-Src)以及對應於正常細胞之酪胺酸激酶例如pp60〇src酪 胺S父激酶（亦名c-Src)。 受體酪胺酸激酶對發送引發細胞增生的生物化學信號相 當重要。受體酪胺酸激酶為大型酶，其跨細胞膜且有生長因 子之表皮生長因子（EGF)之胞外結合領域，以及胞内部分，胞 内部分係作為蛋白質之礙酸鹽酿胺酸胺基酸激酶，因而此 -4- 用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1280960 A7 B7 五、發明説明（2 ) 種酶影響細胞增生。已知數種不同類別基於結合至不同受 體酪胺酸激酶之生長因子族群的受體酪胺酸激酶（Wilks，复 症研究進展，1993，迎，43-73)。其分類包括第I類受體酪胺酸 激酶包含EGF族受體酷胺酸激酶如EGF，TGFa，Neu及erbB受 體；第II類受體酪胺酸激酶包含胰島素族受體酪胺酸激酶如 胰島素及IGFI受體及胰島素相關受體（IRR);第III類受體酪胺 酸激酶包含血小板衍生生長因子（PDGF)族受體酪胺酸激酶， 如PDGFa，PDGFp及群落-刺激因子1 (CSF1)受體。 也已知某些屬於非受體酪胺酸激酶類別之酪胺酸激酶， 位在細胞内，藉涉及生物化學信號的傳遞，例如影響腫瘤細 胞活動性、散播及入侵以及隨後導致腫瘤轉移生長的生物 化學信號的傳遞（Ullrich等人，細胞，1990，ϋ，203-212，Bolen 等人，FASEB J.，1992，豆，3403-3409，Brickell等人，腫瘤發生之 關鍵综覽，1992，立，401-406，Bohlen等人，腫瘤基因，1993，8 ’ 2025-2031，Courtneidge等人，瀰漫性癌症生物學，1994 ’亙， 239-246，Lauffenburger等人，細胞，1996，84^，359-369，Hanks等 人，生物檢定分析，1996，，137-145，Parsons等人，細胞生物 學的目前觀點，1997，£，187-192，Brown等人，生物化學生物 物理學期刊，1996，1287，121-149以及Schlaepfer等人，生物物 理學及分子生物學進展，1999，II，435-478)。已知多種類別 之非受體酪胺酸激酶包括Src族群如Src Lyn及Yes酪胺酸激酶 ’ Abl族群如Abl及Arg及Jak族群如Jak 1及Tyk 2。 已知非受體酷胺酸激酶之Src族群於正常細胞高度受到調 解，且於無胞外刺激存在下係維持呈非活性構型。但有些Src -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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〜^--- 五、發明説明（ 族群成員例如c-Src酪胺酸激酶於常見人類癌症如胃腸癌如結 腸、直腸及胃癌（Cartwright等人，美國國家科犖院議事錄， 1990，[，558-562及 Mao等人，腫瘤基因,1997，ϋ , 3083-3090) ，及乳癌（Muthuswamy等人，腫瘤基因，1995，旦，1801-1810)經 吊頭著活化（比較正常細胞活化程度）。Src族非受體酿胺酸激 酶也位在其它常見人類癌症如非小細胞肺癌（NSCLCs)包括肺 臟腺癌及鱗狀細胞癌（Mazurenko等人，歐洲癌症期刊，1992， Μ ’ 372-7)，膀胱癌（Fanning等人，癌症研究 J 1992 ^ 52 ^ 1457-62) ，食道癌（Jankowski等人，遗」1992，U，1033-8)，攝護腺癌，卵 巢癌（Wiener等人，臨床癌症研究，1999，莖，2164-70)以及胰癌 (Lutz等人，生物化學及生物物理研究诵說，1998，243，503-8) ‘對Src；^非受體酷胺版激酶進行進一步人體腫瘤組織試 驗，預期將更了解其存在的普及廣泛。 進一步已知c-Src非受體酪胺酸激酶的主要角色係經由與多 種胞質蛋白包括例如局部黏著激酶及帕希林（paxillin)交互作 用而調節局部黏著複體的組裝。此外，C-Src偶合至發訊路徑 ’該發訊路徑調節艾克汀（actin)細胞骨架（cytoskeleton)而輔助細 胞的活動性。同理，c-Src，c-Yes及c-Fyn非受體酷胺酸激酶於 整合素（integrin)媒介的發訊以及崩解飢德林（cadherin)-相依性細 胞-細胞接合上的扮演要角（Owens等人，細胞的分子生物學， 2000，li，51-64&Klinghoffer^A，EMBO期刊，1999，丛，2459-2471)。局部腫瘤通過擴散階段進入血流、入侵其它組織以及 引發轉移腫瘤生長皆必然要求細胞具有活動力。例如結腸 腫瘤由侷限性前進至瀰漫性侵入型轉移病係與c-Src非受體酪 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（4 ) 胺酸激酶活性有交互關係（Bmnton等人，腫瘤基因，：1997，14， 283-293，Fincham等人，EMBO期刊，1998，ϋ，81-92 以及 Verbeek 等人，實驗性細胞研究，1999，248，531-537)。 如此了解此種非受體酪胺酸激酶抑制劑作為腫瘤細胞活 動性的選擇性抑制劑有其價值，以及作為哺乳動物癌細胞 擴散及入侵具有選擇性抑制作用，結果導致抑制轉移腫瘤 生長。特別此種非受體酪胺酸激酶抑制劑用於侷限及/或治 療實體腫瘤病具有作為抗入侵劑的價值。 發明人今日出乎意外地發現某些喳唑啉衍生物具有強力 抗腫瘤活性。不欲暗示本發明揭示之化合物僅具有對單一 生物過程發揮效果的藥理活性，相信本發明化合物係經由 抑制一或多種非受體酪胺酸特異性蛋白質激肽酶提供抗腫 瘤效果，該非受體酪胺酸特異性蛋白質激肽酶涉及信號轉 導步驟，結果導致腫瘤細胞的入侵以及轉移腫瘤細胞遷移 能力。特別相信本發明化合物經由抑制Sr*c族非受體酪胺酸 激酶例如經由抑制c-Src，c-Yes及c-Fyn中之一或多者而提供抗 腫瘤效果。 也已知c-Src非受體酪胺酸激酶受及控制蝕骨細胞驅動骨質 吸收（Soriano等人，細胞，1991，64，693-702 ; Boyce等人，臨床 研究期刊，1992，％，1622-1627 ; Yoneda等人，臨床研究期刊， 1993，ϋ，2791-2795 以及 Missbach等人，骨骼，：1999，Μ，437-49) 。因此c-Src非受體酪胺酸激酶抑制劑用於預防及治療骨骼病 如鬆骨病、巴吉特氏病、骨骼轉移病及腫瘤誘發高血鈣具有 價值。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 五、發明説明（5 ) 本發明化合物也可用於已知由於多種非惡性病引發的灰 法控制的細胞增生，此等疾病例如發炎病（如類風濕性關節 炎及發炎性腸病）’纖維化疾病（如肝硬化及肺纖維化），腎小 球腎炎，多發性硬化，乾癖，皮膚過敏反應，血管病（例ϋ 脈粥狀硬化以及血管再唐换當），#私k尸 、 &丹度认乍）過敏性氣喘，胰島素-依賴 型糖尿病’糖尿病性視網膜病變及糖尿病性腎病變。 -般而言’本發明化合物對加族非受體酪胺酸激酶具有 強力抑制活性，例如經由抑制匕加及/或而具有強力抑 制活性；同時對其它酪胺酸激酶如受體酪胺酸激酶如受 體酪胺酸激酶及/或VEGF受體酪胺酸激酶具有較非強力抑制 活性。此外，某些本發明化合物具有對抗加族非受體酪胺酸 激酶如c-Src及/或C-Yes比對抗VEGF受體酪胺酸激酶實質更優 異的對抗強度。此種化合物具有對抗Src族非受體酪胺酸激 酶如c-Src及/或C-Yes的充分強度，其可使用足夠抑制以化及/ 或〇Yes之數量，同時對VEGF受體酪胺酸激酶極少產生活性。 根據本發明之一特徵方面’提供一種式唑啉衍生物 (R3 )n
其中m為ο、1、2或3 ; 各個R基’為相同或相異’且係選自鹵原子，三氟甲基， 8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 裝 訂
1280960 A7 B7 五、發明説明（6 ) 氰基，異氰基，經基，鲛基，胺基，甲醯基，竣基’胺基甲醒 基，（1-6C)烷基，（2-8C)烯基，（2-8C)炔基，（1-6C)烷氧基，（2-6C) 烯氧基，（2-6C)炔氧基，（1-6C)烷硫基，（1-6C)烷基亞磺醯基’ (1-6C)烷基磺醯基，（1-6C)烷基胺基，二-[(1-6C)烷基]胺基，（1-6C)烷氧羰基，N-(1_6C)垸基胺基甲醯基，M，N-二-[U-6C)烷基] 胺基甲醯基，（2-6C)烷醯基，（2-6C)烷醯氧基，（2-6C)烷醯基胺 基，N-0-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基，（3-6C)晞醯基胺基，N-U-6C)烷基-(3-6C)烯醯基胺基，（3-6C)炔醯基胺基，N-U-6C)烷基-(3-6C)炔醯基胺基，NK1-6C)烷基胺基磺醯基，N，N-二-[(KC)烷 基]胺基磺醯基，（1-6C)烷磺醯基胺基以及N-G-6C)烷基-(1-6C) 烷磺醯基胺基，或選自下式基團： Q 丨-χΐ- 其中χΐ為一直接鍵結或選自Ο、S、SO、S〇2、N(R4)、CO、 CH(〇R4)、C0N(R4)、N(R4)C〇、S〇2N(R4)、N(R4)S〇2、OC(R4)2、 SC(R4)2及N(R4)C(R4)2其中R4為氫或（1-6C)烷基，以及Q1為芳基， 芳基-(1-6C)烷基，（3-7C)環烷基，（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基，（3-7C) 環烯基，（3-7C)環烯基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基 ，雜環基或雜環基-(1-6C)烷基或汛^為（1-3C)伸烷基二氧基， 以及其中於R1取代基内部的任何（2-6C)伸烷基鏈的兩毗鄰 破原子可視需要經由於鏈中插入一個選自〇、S、SO、S〇2、 N(R5)、C〇、CH(0R5)、C0N(R5)、N(R5)C0、S02N(R5)、N(R5)S〇2、 CH= CH及G C之基團分開，其中R5為氫或（1-6C)烷基，或當插 入基團為N(R5)時，R5也可為（2_6C)烷醯基， 以及其中R1取代基中之任何CH尸CH-或HOC-基可視需要 -9- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1280960 A7 ________B7 五、發明説明（7 ) 於末端CHf或HCe位置帶有一個取代基，該取代基係選自鹵 原子，羧基.，胺基甲醯基，（1-6C)烷氧羰基，^(1_6C)、烷基胺基 甲醒基，拄坠二-[(KC)烷基]胺基甲醯基，胺基-(1-6C)烷基， 〇6C)’丨元基胺基_(1-6C)烷基及二彳（1-6C)烷基]胺基"-π)烷基或 選自下式基團： q2-x2- 其中χ2為一直接鍵結或選自c〇及N(R6)C〇其中R6為氫或（1-6C) 烷基’以及Q2為芳基，芳基《KC)烷基，雜芳基，雜芳基_(^ 6C)烷基，雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 以及其中於R取代基内部的任何CH2或CH3基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個或多個鹵原子或〇_6C)烷基取代基或一 個取代基，該取代基係選自：羥基，氰基，胺基，羧基，胺 基甲醯基，（1-6C)垸氧基，（1-6C成硫基，（1-6C)、烷基續醯基， (1-6C)烷基亞磺醯基，（KC)烷基胺基，二-[(1-6C)烷基]胺基， (1-6C)坑氧藏基，N-(i-6C)燒基胺基甲醯基，况仏二_[ (ι·6〇燒基] 胺基甲酸基，（2-6C)烷醯基’（2-6C)烷醯基氧基，（2-6C)烷醯基 胺基，N-0-6C)垸基-(2-6(2)¾酿基胺基，K1-6C)院基胺基磺醯 基’ — (KC)坑基]胺基績gg基’（i_6C)：t完績g產基胺基及 K1-6C)烷基-(1-6C)垸績醯基胺基，或選自下式基團： -x3-q3 其中X’為一直接鍵結或選自〇、S、SO、S〇2、N(R7)、C〇、 CH(〇R7)、C〇N(R7)、N(R7)C0、S02N(R7)、N(R7)S〇2、C(R7)20、C(R7)2S 及N(R7)C(R7)2，其中R7為氫，（1-6C)烷基，以及Q3為芳基，芳基-(1-6C)烷基，（3-7C)環烷基，（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基，（3-7C)環晞 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（8 ) 基，（3-7C)環晞基-(1-6C)燒基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)淀基，雜 環基或雜環基-(1-6C)烷基， 以及其中於R1取代基内部的任何芳基、雜芳基或雜環基視 需要帶有1、2或3個取代基時，該等取代基可相同或相異且 係選自：函原子，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，胺基，羧基 ，胺基甲醯基，（1-6C)烷基，（2-8C)烯基，（2-8C)炔基，（1-6C)烷 氧基，（2-6C)蹄氧基，（2-6C)炔氧基，（1-6C)烷硫基，（1-6C)烷基 亞磺醯基，（1-6C)烷基磺醯基，（1-6C)烷基胺基，二-[(1-6C)烷 基]胺基，（1-6C)烷氧羰基，N-(1_6C)烷基胺基甲醯基，N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基，（2-6C)烷醯基，（2-6C)烷醯基氧基， (2-6C)烷醯基胺基，N-U-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基，坠(1-6C)烷 基胺基磺醯基，N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基磺醯基，（1-6C)烷磺醯 基胺基以及N-(1_6C)烷基-(1-6C)烷磺醯胺基，或選自下式基團 -x4-r8 其中X4為一直接鍵結或係選自〇及N(R9)，其中R9為氫或（1-6C) 烷基，以及R8為鹵-(1-6C)烷基，羥-(1-6C)烷基，（1-6C)烷氧-(1-6C) 烷基，氰基-(1-6C)烷基，胺基-(1-6C)烷基，（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基，二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基，（2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基，或選自下式基團 -X5 - Q4 其中X5為一直接鍵結或係選自〇、N(R1G)及CO，其中Rm為氫或 (1-6C)烷基以及Q4為芳基，芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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線 1280960 A7 _ _B7 五、發明説明（9~~)""" ' (1-6C)烷基，雜環基或雜環基-(1_6C)烷基其視需要帶有丨或2個 取代基，取代基可相同或相異，且係選自鹵原子、（1-6C)烷基 、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基， 以及其中R1取代基内部之任何雜環基視需要帶有1或2個氧 基或硫基取代基； R2為氫或（1-6C)烷基； η為0、1、2或3 ;以及 • W為卣原子’三氟甲基’氰基，硝基，羥基，胺基，致基， 胺基甲醯基，（1-6C)烷基，（2-8C)烯基，（2-8C)炔基，（1-6C)烷氧 基，（2-6C)烯氧基，（2-6C)炔氧基，（1-6C)院硫基，（1-6C)烷基亞 磺醯基，（1-6C)烷基磺醯基，（1-6C)烷基胺基，二-[(1-6C)燒基] 胺基，（1-6C)烷氧羰基，N-(1-6C)垸基胺基甲醯基，过，二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基，（2-6C)烷醯基，（2-6C)烷醯基氧基，（2-6C) 统醞基胺基，&(1-6C)院基-(2-6C)燒醯基胺基，（3-6C)晞醯基胺 基’ 基-(3-6C)晞酿基胺基，（3-6C)炔醯基胺基，K(l- 6C)烷基-(3-6C)炔醯基胺基，注(1-6C)燒基胺基磺醯基，氹坠二-[(1-6C)烷基]胺基磺醯基，（1-6C)烷磺醯基胺基及N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯胺基，或選自下式基團： -X6-R丨丨 其中X6為一直接鍵結或係選自〇及N(R12)，其中R12為氫或（1-6C) 烷基，以及R11為鹵-(1-6C)烷基，羥-(1-6C)烷基，（1-6C)烷氧-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，胺基-(1-6C)烷基，（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基或選自下式基團 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（1()) -x7-q5 其中X7為一直接鍵結或係選自Ο、S、SO、s〇2、N(R13)、C〇、 CH(0R13)、C0N(R13)、N(R13)C0、S02N(R13)、N(R13)S02、C(R13)20、 C(R13)2S& N(R13)C(R13)2，其中 R13為氫或（1-6C)烷基，以及 Q5為芳 基，芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環基或 雜環基-(1-6C)烷基其視需要帶有1或2個取代基，該等取代基 可相同或相異且係選自鹵原子、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)玦基及（1-6C)烷氧基，以及β之任何雜環基可視需要帶有1 或2個氧基或硫基取代基， 或其醫藥可接受性鹽。 本說明書中俗稱「烷基」一詞包括直鏈及分支鏈烷基如丙. 基、異丙基及第三-丁基，也包括（3-7C)環烷基如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基及環庚基。但述及個別烷基例如「丙 基」係特別指直鏈版本，述及個別分支鏈烷基例「異丙基」 特別僅指分支鏈版本，以及述及個別環烷基如環戊基特別 僅指五員環。類似習慣也適用於其它俗稱例如（1-6C)烷氧基 包括甲氧基、乙氧基、環丙氧基及環戊氧基，（K6C)烷基胺基 包括甲基胺基 '乙基胺基、環丁基胺基及環己基胺基以及 一-[(l-6C)：fe基]胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、&環丁 基甲基胺基及注環己基乙基胺基。 須了知某些如上定義之式I化合物由於具有一或多個非對 稱碳原子故可呈旋光形式或外消旋形成存在，本發明之定 義包含任何此等具有前述活性之旋光形式或外消旋形式。 旋光形式之合成可藉業界眾所周知之有機化學之標準技術 -13-
l28〇96〇
五、發明説明（u 進仃，例如由光學活性起始物料合成、或藉光學分割外消旋 元式合成。.同理前述活性可使用後述標準實驗室技術評估。 前述俗稱基團之適當值列舉如後。 「Q」基（Q1至Q。)之任一者當其為芳基時或「Q」基内部的 芳基之適當值例如為苯基或萘基較佳為苯基。 「Q」基之任一者（Q1或Q3)當其為（3-7C)環烷基或「Q」基内 部< (3-7C)環烷基之適當值為例如環丙基、環丁基、環戊基、 %己基、環庚基或雙環[2·21]庚基；以及「Q」基之任一者（Qi 或β)當其為（3-7C)環晞基或「q」基内部之（3-7C)環烯基之適當 值例如為環丁晞基、環戊烯基、環己烯基或環庚晞基。 「Q」基之任一者（Q1至Q5)當其為雜芳基或「Q」基内部之 雜芳基之適當值例如為芳香族五或六員單環系環或九或十 員雙壤系環含至多5個選自氧、氮及硫之環雜原子，例如呋 喃基、吡咯基、噻吩基、嘮唑基、異呤唑基、咪唑基、吡唑 基、嘧唑基、異嘧唑基、二吟唑基、嘍嘮唑基、三唑基、四 也基、P比咬基、塔0井基、喊咬基、说p井基、1, ϋ三p井基、笨 并吱南基Μ卜衣基、禾并Ρ塞吩基、苯并^峻基、笨并咪峻基 、苯并噻唑基、啕唑基、苯并呋贊基、喹啉基、異4啉基、 。奎唑啉基、喳呤啉基、噌啉基、或萘啶基。 「Q」基之任一者（Q1至Q)當其為雜環基時或「Q」基内部 之雜環基之適當值為例如含至多5個選自氧、氮及硫之雜原 子之非芳香族飽和或部分飽和三至十員單環系或雙環系環 ，例如氧雜環丙烷基、一氧肆圜基、四氫呋喃基、四氫吡喃 基、一氧柒圜基、吡咯啉基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫_丨，孓 -14- ------ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1280960 A7 __ _ B7 五、發明説明（12 ) 4畊基、1，1-二氧基四氫_1，4…塞畊基、哌啶基、高哌啶基、哌 井基南辰井基、—氮17比症基、四鼠。比。定基、二氯π密p定基或 四氫％ <基’較佳為四氫吱喃基、四氫p比喃基、响嘻p定基、 嗎淋基、U-二氧基四氫-4氐1，4<塞畊基、哌咬基或哌畊基。 帶有1或2個氧基或硫基取代基之此等基之適當值為例如2_氧 基^: p各咬基、2-硫基吡咯啶基、2-氧基咪唑啶基、2·硫基咪唑 咬基、2-氧基哌啶基、2,孓二氧基吡咯啶基、2，孓二氧基咪唑 啶基或2, 6-二氧基哌啶基。 「Q」基當其為雜芳基-(1-6C)烷基時之適當值為例如雜芳基 甲基、2-雜芳基乙基及3-雜芳基丙基。本發明包含「q」基例 如非為雜芳基-(1-6C)烷基時之對應適當值，存在芳基-(1_6C)烷 基、（3-7C)環烷基-(1_6C)烷基、（3-7C)環烯基_(1-6C)烷基或雜環 基-(1-6C)：)：完基。 杰結構式I ’有一個氫原子於4吐琳環之2_及5_位置。須了 解R1取代基可僅位於喳唑啉環之6_、7-或心位置，換言之，2· 及5-位置保持未經取代。須了解^基可存在於結構式丨内部之 2, 3-亞甲基二氧基苯基，可位在苯環或位在2,孓亞甲基二氧基 之亞甲基上。較佳存在於結構式丨内部之2,3_亞甲基二氧基苯 基之任何R/基係位於其苯環。 R」基（R至R )或R或R"取代基内部個別基之適當值包括 鹵原子： (1-6C)烷基： 氟、氯、溴及碘； 甲基、乙基、丙基、異丙基及 第三-丁某; -15-
1280960 A7 B7 五、發明説明（13 ) (2-8C)埽基： 乙烯基、異丙烯基、烯丙基及 丁-2-烯基； (2-8C)炔基： 乙块基、2-丙決基及丁 -2-块基； (1-6C)烷氧基： 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基及丁氧基； (2-6C)晞氧基： 乙烯氧基及烯丙氧基； (2-6C)块氧基： 乙炔氧基及2-丙炔氧基； (1-6C)烷硫基： 甲硫基、乙硫基及丙硫基； (1-6C)烷基亞磺醯基： 甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基； (1-6C)烷基磺醯基： 甲基績酿基及乙基績醯基； (1-6C)烷基胺基： 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺 基、異丙基胺基及丁基胺基； 二-[(1-6C)烷基]胺基： 一甲基胺基、二乙基胺基、Ν-乙基甲基胺基及二異丙基胺 基； (1-6C)烷氧羰基： 甲氧羰基、乙氧談基、丙氧幾 基及第三-丁氣裁某； N-0-6C)烷基胺基甲醯基： Ν-甲基胺基甲醯基、注乙基胺 基甲醯基及Κ丙基胺基甲醯基； 二-[(KC)坑基]胺基甲醯基：二甲基胺基甲醯基、 N-乙基甲基胺基甲醯基、以 及一乙基胺基甲醒基； (2-6C)烷醯基： 乙醯基及丙醯基； (2-6C)烷醯氧基： 乙醞氧基及丙醯氧基； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（14 ) (2-6C)烷醯基胺基： 乙驢胺基及丙醯胺基； M-(1_6C)烷基-(2-6C)烷醯基： 甲基乙醯胺基及甲基丙醯 胺基； N-(1-6C)烷基胺基磺醯基： 注甲基胺基磺醯基及&乙基胺 基磺醯基； N，二-[(KC)燒基]胺基橫ss基：N，二甲基胺基績醯基； (1-6C)烷磺醯基胺基： 甲烷磺醯基胺基及乙烷磺醯基 胺基； H-(1-6C)燒基-(l-6C)fe續S盛胺基：甲基甲燒續醢胺基及^甲 (3-6C)晞醯基胺基： 基乙烷磺醯胺基； 丙晞醯胺基、甲基丙晞醯胺基 、及巴豆醯胺基； K(l-6C)：fe基-(3-6C)細S盈胺基胺基：甲基丙晞龜胺基及仏甲 基巴豆醯胺基； (3-6C)块醯基胺基： 丙炔Si胺基； N-(1-6C)坑基-(3-6C)炔酸基胺基：甲基丙块醯胺基； 胺基-(1-6C)烷基： 胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基 乙基及3-胺基丙基； (1-6(：)烷基胺基-(1-6(：)烷基： 甲基胺基甲基、乙基胺基甲基 、1-甲基胺基乙基、2-甲基胺基 乙基、2-乙基胺基乙基、及3 -甲 基胺基丙基； 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基：二甲基胺基甲基、二乙基 胺基甲基、1-二甲基胺基乙基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（15 ) 、2-二甲基胺基乙基及3-二甲 基月安基丙基； 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基及 3-氯丙基； 羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基及 3-羥丙基； (1-6C)烷氧-(1-6C)烷基： 甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧 乙基'2-甲氧乙基、2-乙氧乙基 及3-甲氧丙基； 氰-(1-6C)烷基： 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基 乙基及3-氰基丙基； (2-6C)缔燒酿基胺基-(1-6C)坑基：乙醯胺基甲基、丙醯胺基甲 基及2-乙醯胺基乙基；以及 (1-6C)燒氧羰基胺基-(l-6C)fe基：甲氧羧基胺基曱基、乙氧援 基胺基甲基、第三-丁氧幾基胺 基甲基、及2-甲氧羰基胺基乙 基。 (Rl當其為（1-3C)伸烷基二氧基時之適當值例如為亞甲基 二氧基或伸乙基二氧基及其氧原子佔據毗鄰環位置。 當如前文定義，R1基形成式QLXL基時，以及例如乂為 〇C(R4)2鍵聯基時，OC(R4)2鍵聯基之碳原子而非氧原子 峻爾’氧原子附接以基。同理，當例w取代基内： 之CH3基帶有式_X3_q3基時，例如χ3為c(rV>鍵聯基時， c(r7)2o鍵聯基之碳原子附接至CH3基而非氧原子，而氧原子 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱） -18- 1280960 五 、發明説明（ 16 =鍵聯至Q3基。類似習慣也適用於是和2_及_x7_q5基之附接 情況。 如前文定義，Ri取代基内部之(2賴烷基鏈之二峨鄰碳 μ子可視f要經由於鏈中插人例如Q、⑺難5)或㈣基隔開 /例如GC基插入2-嗎啉基乙氧基内部的伸乙基鏈產生4•嗎 啉基丁-2-炔氧基；以及例如c〇NH基插入3_甲氧丙氧基内部 又伸乙基鏈例如獲得2-(2-甲氧乙醯胺基）乙氧基。 當如前文定義，R1取代基内部之CH2=CH-或HCs ^基視需要 地万；末：^ CH尸或HG位置帶有一個取代基例如式q2_x2_取代 基，其中X2為例如NHCO及Q2為雜環基_(K6C)烷基，如此形成 足週當R1取代基包括例如坠[雜環基-(1-6C)烷基.]胺基甲醯基 乙烯基例如坠(2-吡咯啶-1-基乙基）胺基甲醯基乙烯基、或坠 [雜環基-(1-6C)烷基]胺基甲醯基乙炔基如注(2•吡咯啶小基乙 基）胺基甲醯基乙炔基。 如則文足義，當R1取代基内部的任何CH24 CH3基視需要於 各個CH2或CH3基帶有一個或多個鹵原子或（1-6C)烷基取代基 時，於各個CH2基適合存在1或2個鹵原子或（1_6C)烷基取代基 ’以及於各個CH3基上適合存在丨、2或3個此種取代基。 如前文定義，當R1取代基内部之任何CH2或CH3基視需要於 各個CH2或CH3基帶有一個如前文定義之取代基時，如此形成 之適當R1取代基包括例如羥-取代之雜環基-(1_6C)燒氧基如孓 輕-3-喊咬基丙氧基及2-羥冬嗎啉基丙氧基、羥·取代之胺基-(2-6C)、j：元氧基如3-胺基-2-¾丙氧基、經-取代之（1-6C)燒基胺基-(2-6C)烷氧基如2-羥-3-甲基胺基丙氧基、羥-取代之二-[(i-6C) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（17 ) 烷基]胺基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基胺基-2-羥丙氧基，羥-取代 之雜環基-(1-6C)^基胺基。2-¾ -3碌咬基丙基胺基及-3-嗎 啉基丙基胺基，羥-取代之胺基-(2-6C)烷基胺基例如3-胺基-2-羥丙基胺基，羥-取代之（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷基胺基例如2-羥-3-甲基胺基丙基胺基，羥-取代之二-[(i_6C)烷基]胺基_(2_6C) 燒基胺基如3-二甲基胺基-2-羥丙基胺基，羥-取代之（1-6C)烷 氧基例如2-羥乙氧基，(1-6C)烷氧基-取代之（1-6C)烷氧基如2-甲氧基乙氧基及3-乙氧基丙氧基，（i_6C)烷基磺醯基-取代之 (1-6C)烷氧基如2-甲基磺醯基乙氧基，及雜環基_取代之（1-6C) 燒基胺基-(1-6C)烷基如2-嗎啉基乙基胺基甲基，2-哌畊小基胺 基甲基及3-嗎琳基丙基胺基甲基。 式I化合物之適當醫藥可接受性鹽例如為式I化合物之酸 加成鹽如與下列無機或有機酸生成之酸加成鹽，例如氫氯 酉父、氫溴、硫酸、三氟乙酸、擰檬酸或順丁烯二酸；或例 如充刀I性之式I化合物之鹽例如驗或驗土金屬鹽或^弓或鎂 鹽，或按鹽，或以下列有機驗生成之鹽，例如甲基胺、二甲 基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或參_(2_羥乙基）胺。 特另〗新顿之本發明化合物例如為式I峻吐琳衍生物或其醫 藥可接受性鹽，其中除非另行陳述，否則m , Rl，R2，n及反3各 自具有前文定義或後文⑻至⑻段定義： (a)m為1或2以及各個Ri基其為相同或相異係選自··齒原子、 一氟甲基羥基、胺基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基 、（2-8C)炔基、（丨-6C)烷氧基、（1·6〇烷基胺基、二·[(ι·6〇烷基] 胺基、注(1-6C)烷基胺基甲醯基、况注二_[(卜6〇烷基]胺基甲 -20- 1280960 A7 ______B7 五、發明説明（IS )
Si基、（2-6C)燒醯基胺基、坠(1_6C)燒基私6C)燒醯基胺基、（3-6C)烯醯基胺基、注屮6C)烷基_(3-6C)烯醯基胺基、（3_6C)炔醯基 胺基及M-U-6C)烷基-(3-6C)炔醯基胺基或選自下式基團： Q丨-X丨- 其中X為一直接鍵結或係選自〇、N(R4)、C〇N(R4)、n(r4)c〇及 〇C(R h其中R4為氫或（1_6C)烷基，及Qi為芳基，芳基_(1_6C)虎 基’環坑基-(1-6C)、燒基，雜芳基，雜芳基仆6C)烷基，雜環基 或雜環基-(1-6C)烷基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈的二毗鄰 灰原子視需要經由於鏈中插入一個選自〇、N(r5)、c〇n(R5)、 N(R )CO、CH= CH及C之基團隔開，其中r5為氫或（1-6C)烷基 ’或當插入基團為i^R3)時’ R5也可為（2-6C)烷醯基， 以及其中R1取代基内部之任何CH2= CH-或HCe C-基視需要 於末端CHf或HCe位置帶有一個取代基，該取代基係選自胺 基甲臨基K1-6C)坑基胺基甲醯基，过,]^_二_[ (i_6C)、j：完基]胺 基甲臨基，胺基-(1-6C)垸基，（1-6C)垸基胺基烷基及二_ [(1-6C)烷基]胺基-(i-6C)烷基或選自下式基團： q2-x2- 其中X2為一直接鍵結或為CO或N(R6)CO其中R6為氫或（1-6C)垸 基’以及Q2為雜芳基，雜芳基_(1_6C)烷基，雜環基或雜環基· (1-6C)烷基， 以及其中於R1取代基内部的任何CH2或CH3基視需要於各個 CH2或0¾基帶有一個取代基，該取代基係選自：經基，胺基 ’（KC)坑氧基 ’（l-6C)fe 基績 gf 基，（l-6C)：i完基胺基，二·[ (kc) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 ------------B7 五、發明説明（19 ) - 、儿土]月文基（2-6C)fe曝氧基，（2-6c)垸醯基胺基以及㈣_6c)^ 基-(2-6C)烷醯基胺基，或選自下式基團·· -x3-q3 ”中，為一直接鍵結或係選自〇、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、 及c(r)2〇，其中R7為氫或㈣)燒基，以及為雜芳基，雜芳 基-(1-6C)烷基，雜環基或雜環基屮_6c)烷基， 以及其中R足一個取代基内部的任何芳基、雜芳基或雜環 基視需要帶有1、2或3個取代基時，其可相同或相異且係選 自鹵原子，二氟甲基，輕基，胺基，胺基甲S盘基，（1-6C)、燒 基’ U-6C)烷氧基，注(1-6C)烷基胺基甲醯基及况坠二-[⑴6c)烷 基]胺基甲fe基或視需要地帶有一個選自下式基團之取代基 -x4-r8 其中X為直接鍵結或係選自Ο及N(R9)，其中R9為氫或（1—6C) 烷基，以及R8為羥-(1-6C)烷基，（1·6〇烷氧屮_6Q烷基，氰基_〇_ 6C)烷基，胺基-(1-6C)烷基，（1-6C)烷基胺基-(i_6C)烷基，二-[(1-6C)：fe基]胺基-(ΐ-6〇：ί完基，（2-6C)燒醯基胺基-(i-6C戚基或（1-6C) 烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基，以及選自下式基團·· _X、Q4 其中X3為一直接鍵結或係選自〇、N(r10)及c〇，其中r⑴為氫或 (1-6C)烷基以及Q4為雜環基或雜環基_(b6c)烷基其視需要帶有 1個或2個取代基，該等取代基可相同或相異，且係選自鹵原 子、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 以及其中R1取代基内部的任何雜環基視需要帶有1或2個氧 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 ____B7 五、發明説明（20 ) 基取代基； (b) m為1或2 ’以及各個R1基為相同或相異且係選自：氟、氯 、二氣甲基、每基、胺基、胺基甲醒基、甲基、乙基、丙其、 丁基、乙細基、乙块基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、二甲基胺基 一乙基胺基、·一丙基胺基、N-甲基胺基甲驢基、N，N-二甲 基胺基甲醯基、乙醯胺基、丙醯胺基、丙晞醯胺基及丙块醯 胺基或係選自下式基團： Q丨-X丨- 其中X1為一直接鍵結或係選自〇、NH、C〇NH、NHCO及〇CH2 以及Q1為苯基，芊基，環丙基甲基，2-噻吩基，1-咪唑基， 1，2,3-二。坐-1-基’ 1，2, 4-三吐-1-基，2-、3-或4-p比ρ定基，2-咪。坐小 基乙基，3-味峻-1-基丙基’ 2-(1，2, 3-三σ坐基）乙基，3-(1，2, 3-三 唑基）丙基，2-(1，2,4-三唑基）乙基，2-(1，2,4-三唑基）丙基，2-、 3-或4-吡啶基甲基，2-(2-、3-或4-吡啶基）乙基，3-(2-、3-或4-吡 啶基）丙基，1-、2-或3-吡哈啶基，嗎4基，1,卜二氧基四氫-4H-1，4-p塞哨 -4-基，旅咬基，喊咬-3-基’喊咬-4-基，1-、3-或4-高旅 口定基’旅ρ井-1-基’南σ辰。井-1-基’ 1-、2-或3-0比p各咬基曱基，嗎 4基甲基，味咬基甲基，3-或4-旅咬基甲基，1-、3-或4-高旅p定 基甲基，比鸣^定-1-基乙基，3-ρ比p各咬-2-基丙基，外1：啥咬-2-基 甲基，2-外[^各咬-2-基乙基，3-p比哈啶小基丙基，4-叶卜各咬小基 丁基，2-嗎啉基乙基，3-嗎啉基丙基，4-嗎啉基丁基，2-(1，1-二氧基四氯-4H-1，4-p塞。井-4-基）乙基，3-(1, 1-二氧基四氮-4廷-1，4-口塞畊-4-基）丙基，2-哌啶基乙基，3-哌啶基丙基，4-哌啶基丁基 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（21 ，2-哌啶-3-基乙基，3-哌啶-3-基丙基，2-哌啶-4-基乙基，3-喉 啶-4-基丙基，2-高哌啶小基乙基，3-高哌啶小基丙基，2-呢喷. 1-基乙基’ 3-哌畊小基丙基，4-哌畊-1-基丁基，2-高哌畊小基 乙基或3-南喊。井-1-基丙基， 以及其中R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈之二毗鄰碳 原子視需要經由於鏈中插入一個選自〇、NH、CONH、NHCO、 CH= CH及C之基團而分開， 以及其中R1取代基内部之任何CHfCH-或HC=C-基視需要 於末端CHf或HC=位置帶有一個取代基選自：胺基甲醯基， N-甲基胺基甲醯基，乙基胺基甲醯基，M-丙基胺基甲醯基 ’ 二甲基胺基甲醯基，胺基甲基，2-胺基乙基，3-胺基丙 基，4-胺基丁基，甲基胺基甲基，2_甲基胺基乙基，3_甲基胺 基丙基，4-甲基胺基丁基，二甲基胺基甲基，2-二甲基胺基 乙基，3-二甲基胺基丙基或4-甲基胺基丁基，或選自下式基 團： Q-X2- 其中X2為一直接鍵結或CO、NHCO或N(Me)C〇以及Q2為吡啶基 ，吡啶基甲基，2-吡啶基乙基，吡咯啶-1-基，吡咯啶基，嗎 4基’味啶基，味啶-3-基，味啶-4-基，喊畊小基，吡P各啶小 基甲基’ 2-吡咯啶-1-基乙基，3-吡咯啶-1-基丙基，4-吡咯啶-1-基丁基，吡咯啶-2-基甲基，2-吡咯啶-2-基乙基，3-吡咯啶-2-基 丙基，嗎啉基甲基，2-嗎啉基乙基，3-嗎啉基丙基，4-嗎啉基 丁基，哌啶基甲基，2-哌啶基乙基，1哌啶基丙基，4_哌啶基 丁基，哌啶-3-基甲基’ 2-哌啶各基乙基，哌啶-4-基甲基，2-哌 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1280960 五 發明説明（ 22 A7 B7 口定-4-基乙基，哌畊小基甲基，2•哌畊小基乙基，弘哌畊小基丙 基或4-哌畊、丨_基丁基， 以及其中於Ri取代基内部之任何或CH3基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個取代基選自：羧基，胺基，甲氧基，甲 基％醯基，甲基胺基，二甲基胺基，二異丙基胺基，坠乙基_ 仏甲基胺基’注異丙基甲基胺基，注甲基·坠丙基胺基，乙 酉脱氧基，乙醯胺基，及1甲基乙醯胺基或係選自下式基團： -x3-q3 其中X為一直接鍵結或係選自〇、NH、CONH、NHCO及CH2〇 以及Q為吡哫基，吡啶基甲基，吡咯啶小基，吡咯啶_2_基， 嗎啉基，哌啶基，哌啶冬基，哌啶斗基，哌喷小基，2_吡咯 啶1-基乙基，3-吡咯啶小基丙基，吡咯啶基甲基，2_吡咯 哫冬基乙基，3-吡咯啶冬基丙基，2_嗎啉基乙基，3•嗎啉基丙 基，2-哌哫基乙基，3·哌啶基丙基，哌啶_3•基甲基，孓哌啶各 基乙基，哌哫-4-基甲基，2-哌啶-4-基乙基，2-哌畊-1-基乙基或 3-哌畊小基丙基， 。以及其中於R取代基内邵之任何芳基、雜芳基或雜環基視 需要帶有1、2或3個取代基，取代基可相同或相異且係選自 氟、氯、三氟曱基、羥基、胺基、胺基曱醯基 '甲基、乙基、 甲氧基、甲基胺基甲醯基及况注二甲基胺基甲醯基，或視 需要地帶有一個選自下式基團之取代基： -X4-R8 其中X4為一直接鍵結或係選自0及NH以及R8為孓羥乙基，1羥 丙基，2-甲氧乙基，3_甲氧丙基，氰基甲基，胺基甲基，2•胺 •25-
1280960 A7 ____B7 五、發明説明（23~^ ^ 基乙基，3-胺基丙基，甲基胺基甲基，2-甲基胺基乙基，3-甲 基胺基丙基，2-乙基胺基乙基，3_乙基胺基丙基，二甲基胺 基甲基’ 2-一甲基胺基乙基’ 3-二甲基胺基丙基，乙臨胺基 甲基，甲氧羰基胺基甲基，乙氧羰基胺基甲基，或第三-丁氧 羰基胺基甲基以及選自下式基團： -X5-Q4 其中為一直接鍵結或係選自〇、顺及C〇以及Q4為吡咯啶小 基甲基’ 2-p比p各啶-1-基乙基，3-吡p各啶-1·基丙基，嗎4基甲基 ’ 2-嗎啉基乙基，3-嗎啉基丙基，哌啶基甲基，2-哌啶基乙基 ，3-哌啶基丙基，哌畊-1_基甲基，2_哌畊基乙基或3_哌畊小 基丙基’其各自視需要帶有1或2個取代基，取代基可相同或 相異且係選自氟、氯、甲基及甲氧基， 以及其中R1取代基内部之任何雜環基視需要帶有丨或2個氧 基取代基； (c) m為1或2以及各個R1基可相同或相異且係位在6_及/或 '位 置且係選自·起基，胺基，曱基，乙基，丙基，丁基，乙烯基 ，乙炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，甲 基胺基，乙基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，乙醯胺基， 丙醯胺基，環戊基氧基，環己基氧基，苯氧基，芊氧基，四 氫吱喃*〇··基氧基，四氫ρ比喃-3-基氧基，四氫p比喃冰基氧基， 環丙基甲氧基，2-咪唑-1-基乙氧基，3-咪唑小基丙氧基，2_ (1，2,3-三峻小基）乙氧基，3_(1，2,3_三唑小基）丙氧基，2·(ι，2,4_三 唑-1-基）乙氧基，3-(1，2,4-三唑-1-基）丙氧基，吡啶_2-基曱氧基 ，吡π -3-基甲氧基，吡呢-4-基甲氧基，2-吡啶基乙氧基，2- -26· 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) Α4規格(21QX 297公爱) --------- 1280960 A7 _ B7 五、發明説明（24 ) 说淀冬基乙氧基l定冰基乙氧基小比咬-2_基丙氧基，3_ 吡啶各基丙氧基，3-吡啶斗基丙氧基，吡咯啶小基，嗎啉基 ，哌哫基，哌畊小基，2-吡咯啶小基乙氧基，3_吡咯啶小基丙 氧基，4-吡咯啶小基丁氧基，吡咯啶各基氧基，吡咯啶_2•基 甲氧基，2-吡咯啶-2-基乙氧基，3_吡咯啶-2_基丙氧基，厶嗎啉 基乙氧基，3-嗎啉基丙氧基，4·嗎啉基丁氧基，^(丨，丨_二氧基 四氫-4£ί-1，4-噻畊+基）乙氧基’ mu —二氧基四氫、氐丨，^ 口塞 畊-4-基）丙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-哌啶基丙氧基，4_哌啶基 丁氧基’哌呢-3-基氧基，哌啶基氧基，哌啶_3_基甲氧基， 哌啶-4-基甲氧基，2-哌啶-3-基乙氧基，3-哌啶-3-基丙氧基，2-哌哫-4-基乙氧基，3-哌啶-4-基丙氧基，2-高哌啶-1-基乙氧基， 3-高哌啶小基丙氧基’ 2-哌畊-1-基乙氧基，3-哌畊-1-基丙氧基 、’ 4-哌畊-1-基丁氧基，2-高哌畊小基乙氧基，3-高哌畊小基丙 氧基，2-吡咯啶-1-基乙基胺基，吡咯啶小基丙基胺基，‘吡 咯哫小基丁基胺基，吡咯啶-3-基胺基，吡咯啶-2-基曱基胺基 ’ 2-ρ比嘻< -2-基乙基胺基’ 3-ρ比ρ各ρ定-2-基丙基胺基，2-嗎琳基 乙基胺基，3-嗎啉基丙基胺基，4-嗎啉基丁基胺基，2-(1,1-二 氧基四氫-4氐1，4-4畊-4-基）乙基胺基，3-(1, 1-二氧基四氫-4H-1，4-4呻-4-基）丙基胺基，2-哌啶基乙基胺基，3-哌啶基丙基胺 基，4-哌啶·基丁基胺基，哌啶各基胺基，哌啶-4-基胺基，哌 啶-3-基甲基胺基，2-喊啶-3-基乙基胺基，喊啶-4-基甲基胺基 ，2-哌啶斗基乙基胺基，2-高哌啶小基乙基胺基，3-高哌啶小 基丙基胺基，2-哌畊小基乙基胺基，3-哌畊-1-基丙基胺基，4-喊4 -1-基丁基胺基，2-高喊喷-1-基乙基胺基，或3-高旅_ -1- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1280960 A7 _____ B7 五、發明説明d~) 基丙基胺基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2_6C)伸烷基鏈之二毗鄭 石反原子視需要經由於鏈中插入一個選自〇、Nh、CH= CH及 c= C之基團隔開， 以及當R1為乙烯基或乙炔基時R1取代基視需要於末端CH2= 或HC=位置帶有一個取代基選自：坠(2•二甲基胺基乙基）胺基 甲醯基’ Ν-(3-二甲基胺基丙基）胺基甲醯基，甲基胺基甲基， 2-甲基胺基乙基，3-甲基胺基丙基，4-甲基胺基丁基，二甲基 胺基甲基’2-二甲基胺基乙基，3-二甲基胺基丙基以及4-二甲 基胺基丁基或係選自下式基團： Q2-X2- 其中X為一直接鍵結或為NHCO或N(Me)CO以及Q2為味σ坐基甲 基，2-咪唑基乙基，3-咪唑基丙基，吡啶基甲基，2-吡啶基乙 基，3-吡啶基丙基，吡咯啶小基甲基，2-吡咯啶小基乙基，3-吡咯啶-1-基丙基，4-吡咯啶小基丁基，吡咯啶_2-基甲基，2-吡 咯啶-2-基乙基，3-吡咯啶-2-基丙基，嗎啉基甲基，2-嗎啉基乙 基’ 3-嗎啉基丙基，4-嗎啉基丁基，哌啶基甲基，2-哌啶基乙 基，3-哌啶基丙基’ 4-哌啶基丁基，哌啶各基甲基，2-哌啶各 基乙基’哌啶-4-基甲基，2-哌啶-4-基乙基，哌畊-1-基甲基，2-哌畊小基乙基，3-哌畊-1-基丙基或4-哌畊-1-基丁基， 以及其中R1取代基内部之任何〇12或CH3基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個取代基選自：羥基，胺基，甲氧基，甲 基磺醯基，甲基胺基’二甲基胺基，二異丙基胺基，乙基-N-甲基胺基，異丙基甲基胺基，N-甲基丙基胺基，乙 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 _____ B7 五、發明説明（26 ) 醞氧基，乙醯胺基，及甲基乙醯胺基， 以及其中於Ri取代基内部之任何苯基、咪唑基、三σ坐基、 叶匕咬基或雜環基帶有1或2個取代基，取代基可相同或相異且 係選自：氟，氯，三氟甲基，羥基，胺基，胺基甲醯基，甲基 ’乙基，Ν-甲基胺基甲醯基，二甲基胺基曱醯基及甲氧 基；以及R1取代基内部的吡咯啶-2-基、哌啶-3-基、咬咬-4-基 展井小基或南喊0井小基視需要Ν經以下列基團取代：2-甲 氧乙基、3-甲氧丙基、氰基甲基、2-胺基乙基、3_胺基丙基、 2- 甲基胺基乙基、3_甲基胺基丙基、2_二甲基胺基乙基、孓二 甲基胺基丙基、2-ρ比嘻咬-1-基乙基、3-ρ比ρ各ρ定-1-基丙基、2_嗎 ρ林基乙基、3-嗎琳基丙基、2-旅咬基乙基、3-咬啶基丙基、2_ 17农畊-1-基乙基或3-♦畊-1-基丙基，最末8個取代基各自視需 要帶有1或2個取代基，取代基可相同或相異且係選自氟、氯 、甲基及甲氧基， 以及其中R1取代基内部之任何雜環基視需要帶有1或2個氧 基取代基； (d) m為1以及R1基係位在6-或7-位置且係選自：輕基，胺基， 甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧 基，丁氧基，甲基胺基，乙基胺基，二甲基胺基，二乙基胺 基，乙臨胺基，丙醒胺基，年氧基，2-咪σ全小基乙氧基， (1，2,3-二峻-1-基）乙氧基，2-(1，2,4-三唑_1-基）乙氧基，2^比咯 咬-1-基乙氧基，3-吡咯啶小基丙氧基，4-吡咯啶+基丁氧基， 口比洛咬-3-基氧基，ρ比嘻Ρ定-2-基甲氧基，2-ϊτ比ρ各咬基乙氧基， 3- 吡咯啶：基丙氧基，2-嗎啉基乙氧基，3-嗎啉基丙氧基，‘ -29-
1280960 A7 B7 五、發明説明（27 ) 嗎σ林基丁氧基，2-(1，1-二氧基四氫《4廷·1，4^塞ρ井-4-基）乙氧基， 3-(1，1-二氧基四氫-4Η-Μ-嘍畊-4-基）丙氧基，2_喊口定基乙氧基 ’ 3-哌啶基丙氧基，4-哌啶基丁氧基，哌啶各基氧基，哌啶斗 基氧基’喊ρ定-3-基甲氧基’ 2-旅咬-3-基乙氧基，旅咬-4-基甲 氧基’ 2-旅啶-4-基乙氧基，2-高喊啶-1-基乙氧基，3-高旅啶小 基丙氧基，2-哌畊-1-基乙氧基，3-哌畊小基丙氧基，高哌畊· 1-基乙氧基或3-向岐ρ井-1-基丙氧基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈之二毗鄰 碳原子可視需要於鏈中經由插入一個選自〇、ΝΗ、CH= CH及 Cs c之基團隔開， 以及其中R1取代基内部之任何（：4或ch3基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個選自下列之取代基：羥基，胺基，甲氧 基’甲基績醞基，甲基胺基，二甲基胺基，二異丙基胺基， N-乙基甲基胺基，N-異丙基甲基胺基及乙醯氧基， 以及其中於R1取代基内部之任何苯基或雜環基視需要帶 有1或2個取代基，取代基可相同或相異且係選自敦，氯，三 氟甲基，羥基，胺基，甲基，乙基及甲氧基， 以及其中R1取代基内部的任何雜環基可視需要帶有1或2個 氧基取代基； ⑷R2為氫； ⑴η為1或2以及R/基可相同或相異且係位在2, 3_亞甲基二氧苯 基之5-及/或6-位置且係選自鹵原子、三氟甲基、氰基、羥基 、（l-6C)'j：元基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基及（l-6C)、j：完氧基； (g) η為1或2及R*3基可相同或相異且係位在2, 3-亞甲基二氧苯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
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1280960 A7 B7 五、發明説明（28 ) 基之5-及/或6-位置且係選自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰 基、基' •甲基、乙基、乙基、稀·丙基、異丙歸·基、乙块基 、1-丙炔基、2-丙炔基、甲氧基及乙氧基； (h) η為1以及R3基係位在2, 3-亞甲基二氧苯基之5-或M立置，特 別為6-位置且係選自氯、溴、三氟甲基、氰基、羥基、甲基、 乙基、甲氧基及乙氧基； (i) η為1以及R基係位在2, 3-亞甲基二氧苯基之心位置且係選 自氯、溴及三氟甲基； (j) η為0 ;以及 (k) m為2以及各個R基可相同或相異且係位在&及/或位置 ’R基係遠自.¾基’胺基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基， 丙氧基，兴丙氧基’ 丁氧基，甲胺基，乙胺基，二甲胺基， 二乙胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，芊氧基，厶吡咯小基乙氧 基，3-吡咯小基丙氧基，2-咪唑小基乙氧基，3-咪唑小基丙氧 基’2-(1，2,3-二唑-1-基）乙氧基，3-(152,3-三唑]_基）丙氧基，2· (1，2,4-三唑小基）乙氧基’3_(1，2,4_三0坐小基）丙氧基，2-?比啶基 甲氧基，3-吡啶基甲氧基，‘吡啶基甲氧基，孓四氫吡喃斗基 乙氧基，四氫吡喃冰基丙氧基，2-吡咯啶小基乙氧基，3-吡 咯啶小基丙氧基，4-吡咯啶小基丁氧基，吡咯啶各基氧基， 吡咯啶-2-基甲氧基，2-吡咯啶冬基乙氧基，3•吡咯啶_2•基丙 氧基，2-嗎啉基乙氧基，3-嗎啉基丙氧基，孓嗎啉基丁氧基， 2-(1，1_二氧基四氫-4Η-1，4-4畊-4-基）乙氧基，孓(1，卜二氧基四 氫啡-4-基）丙氧基，2_哌啶基乙氧基，3•哌啶基丙氧 基，4-哌啶基丁氧基，哌啶各基氧基，哌啶斗基氧基，哌啶· -31 -
1280960 A7 B7 五、發明説明（29 ) 3-基甲氧基，哌哫+基甲氧基，2_哌啶冬基乙氧基，3·哌啶·3_ 基丙氧基，_2-哌啶斗基乙氧基，3-哌啶斗基丙氧基，孓高哌啶-卜基乙氧基，3-高哌啶小基丙氧基，2_哌畊小基乙氧基，弘哌 井小基丙氧基’ 4-哌畊-1-基丁氧基，2—高哌畊小基乙氧基或3-向σ展_ -1-基丙氧基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2_6C)伸烷基鏈之二毗鄰 石反原子可視需要經由於鏈中插入一個選自〇、Nh、ch二CH及 Ce C之基而視需要隔開， 以及其中於r1取代基内部的任何cH2或ch3基視需要於各個 CH2或CH3基上帶有一個取代基選自：羥基，胺基，甲氧基， 甲基磺醯基，甲基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，二異丙 基胺基’注乙基甲基胺基，注異丙基必_甲基胺基，坠異丁 基甲基胺基，K烯丙基甲基胺基，乙醯氧基，乙醯胺基 ’ N-甲基乙醯胺基，2-吡咯啶基氧基，3_吡咯啶氧基以及4_吡 咯啶氧基， 以及其中R1取代基内部的任何苯基、吡咯基、咪唑基、三 σ坐基、吨咬基或雜環基可視需要帶有卜2或3個取代基，取代 基可相同或相異且係選自：氟，氯，三氟甲基，氰基，羥基 ，胺基，胺基甲醯基，甲基，乙基，坠甲基胺基甲醯基，达& 二甲基胺基甲醯基’甲氧基，甲氧甲基及嗎啉基曱基；以及 R1取代基内部之吡咯啶-2-基、哌啶各基、哌啶-4-基、哌畊小 基或高哌畊小基可視需要注取代以選自下列之取代基：甲基 ’乙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，氰基甲基，2_胺基乙基，3-胺基丙基’2-甲基胺基乙基，3-甲基胺基丙基，2-二甲基胺基 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） 1280960 A7 B7
，2-吡咯啶小基乙基，3-吡咯啶+基
代基個別視需要帶有〗或2個取代基，取代基可相同或相異且 係選自氟、氯、甲基及甲氧基， 乙基，3-二甲基胺基丙基 丙基，2-嗎ρ林基乙基，3」 以及其中於R1取代基内部的任何雜環基可視需要帶有域2 個氧基取代基。 較佳本發明化合物為式I p奎唑啉衍生物其中： m為1或2以及各個Ri基可相同或相異且係位在孓及/或孓位 置，Ri基係選自：羥基，胺基，甲基，乙基，丙基，丁基，甲 氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，甲基胺基，乙 基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，乙醯胺基，丙醯胺基， 2- 咪唑小基乙氧基，2-(1，2, 4-三唑小基）乙氧基，孓吡咯啶小基 乙氧基，3·吡咯啶小基丙氧基，‘吡咯啶小基丁氧基，吡咯 啶-3-基氧基，吡咯啶-2-基甲氧基，2-p比咯啶_2-基乙氧基，3-吡 咯啶-2-基丙氧基，2_嗎啉基乙氧基，3_嗎啉基丙氧基，冬嗎啉 基丁氧基，2-(1，1- 一氧基四氫-4$ 1，4- σ塞呼基）乙氧基，3_ (1，卜二氧基四氫塞畊-4-基）丙氧基’ 2-哌啶基乙氧基， 3- 哌哫基丙氧基，4-哌啶基丁氧基，哌啶：基氧基，哌啶|基 氧基，哌啶-3-基甲氧基，哌啶斗基甲氧基，2_哌啶冰基乙氧 基，3-哌啶-3-基丙氧基，2·哌啶斗基乙氧基，3_哌啶斗基丙氧 基，2-高哌啶小基乙氧基，3_高哌啶小基丙氧基，2•哌畊小基 乙氧基，3-哌畊-1-基丙氧基，4-哌畊-1-基丁氧基，高哝畊小 基乙氧基及3-向。瓜。井小基丙氧基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 --_—__B7 五、發明説明（3丨) 以及其中於Rl取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈之二毗鄰 故原子可視需要經由於鏈中插入一個選自〇、NH、CH= CH及 C之基團隔開， 以及其中於r!取代基内部之任何ch24 ^出基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個取代基選自：羥基，胺基，甲氧基，甲 基％ S盈基，甲基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，坠乙基_坠 甲基胺基，注異丙基甲基胺基，1甲基_坠丙基胺基及乙醯 氧基， 以及其中Ri取代基内部之任何雜芳基或雜環基可視需要 π有1或2個取代基，其可相同或相異且係選自：氟，氯，三 氟甲基，技基，胺基，胺基甲醯基，甲基，乙基，甲氧基，& 甲基胺基甲醯基及况二甲基胺基甲醯基；以及Ri取代基内 部之吡咯啶-2-基、哌啶各基、哌啶斗基、哌畊小基或高哌畊_ 1-基可視需要N-取代以2-甲氧乙基、3_甲氧丙基、氰基甲基、 厶胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基胺基乙基、孓甲基胺基丙基 2 —甲基胺基乙基、3-一甲基胺基丙基、2-ρ比洛p定-1-基乙基 、3-吡咯啶小基丙基、2_嗎啉基乙基、弘嗎啉基丙基、孓哌啶 基乙基、3-哌啶基丙基、2-哌畊小基乙基或3·哌畊小基丙基， 其中最後8個取代基各自視需要帶有1或2個取代基，該等取 代基可相同或相異且係選自氟、氯、甲基及甲氧基， 以及其中R取代基内邵之任何雜環基可視需要帶有1或2個 氧基取代基； K為鼠； η為〇或1以及基若存在時且係位在2, 亞甲基二氧苯基之 -34- 本紙張尺度制中S S家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)' ---- 1280960
5·或6-位置且係選自··氟，氯，三敦甲基，氯基，輕基，甲基 乙基乙婦基，烯丙基，乙炔基，甲氧基及乙氧基； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 本喬明之進一步較佳化合物為式I喹唑啉衍生物其中： 二為2以及各個以1基其可相同或相異且係位在6-及/或7·位置 ，Rl基係選自：羥基，胺基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基， 丙氧基’異丙氧基’ 丁氧基，甲基胺基，乙基胺基，二甲基 胺基一乙基胺基，乙醞胺基，丙醯胺基，芊氧基，吡咯小 基乙氧基，吡咯小基丙氧基，2-咪唑小基乙氧基，3_咪唑小 基丙氧基’叫二^王唑-丨-基亿氧基^以^王唑+基㈤氧 基，2-(1，2,4-三唑小基）乙氧基，3_(1，2，‘三唑小基）丙氧基，2_ 吡哫基甲氧基，3_吡啶基甲氧基，4_吡啶基甲氧基，2_四氫吡 喃斗基乙氧基，孓四氫吡喃斗基丙氧基，2•吡咯啶小基乙氧 基，3-吡咯啶小基丙氧基，孓吡咯啶小基丁氧基，吡咯啶各基 氧基，吡咯啶-2-基甲氧基，孓吡咯啶1基乙氧基，3·吡咯啶冬 土丙氧基2馬琳基乙氧基，3-嗎琳基丙氧基，4-嗎琳基丁氧 基，2-(1，1-二氧基四氫·处1，4_^井|基）乙氧基，3<1山二氧基 四氫-4庄1，4-噻畊冰基）丙氧基，2-哌啶基乙氧基，夂哌啶基丙 氧基，4-哌啶基丁氧基，哌啶冰基氧基，哌啶冰基氧基，哌 啶-3-基甲氧基，哌啶斗基甲氧基，2•哌啶各基乙氧基，孓哌 啶〇-基丙氧基，2-喊啶-4-基乙氧基，3-喊啶-4-基丙氧基，2-高 旅啶-1-基乙氧基，3-高旅啶-1-基丙氧基，2_旅畊小基乙氧基， 3-味味-1-基丙氧基’ 4_哌畊小基丁氧基，高哌畊+基乙氧基 或3-鬲味呼小基丙氧基， -35· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1280960
&以及其中於R1取代基内部之任何（2_6C)伸烷基鏈之二毗鄰 又原子係經由於鏈中插入一個選自〇、及& ^之 基團而隔開， 以及其中R1取代基内部之任何CH2或〇吒基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個取代基係選自：羥基，胺基，曱氧基， 甲基％醯基，甲基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，二異丙 基胺基，乙基甲基胺基，異丙基甲基胺基，坠異丁 基甲基胺基，坠烯丙基甲基胺基，乙醯氧基，乙醯胺基 ’ N-甲基乙_胺基，2-吡啶基氧基，3-吡啶氧基以及4-吡啶氧 基， 以及其中於R1取代基内部之任何苯基、吡咯基、咪唑基、 三峻基、吡啶基或雜環基帶有1、2或3個取代基，取代基可相 同或相異且係選自：氟，氯，三氟甲基，氰基，羥基，胺基， 胺基甲醯基，甲基，乙基，坠甲基胺基甲醯基，拄&二甲基 胺基甲醯基，甲氧基，甲氧甲基及嗎啉基甲基；以及R1取代 基中之p比嘻p定-2-基、喊p定-3-基、喊咬-4-基、♦ _ -1-基或高旅 畊-1-基視需要經以下列取代基^取代：甲基，乙基，2-甲氧 乙基，3-甲氧丙基，氰基曱基，2-胺基乙基，3-胺基丙基，2-甲基胺基乙基，3-甲基胺基丙基，2-二甲基胺基乙基，3-二甲 基胺基丙基，2-吡咯啶小基乙基，3-吡咯啶小基丙基，2-嗎啉 基乙基，3-嗎。林基丙基，2-旅淀基乙基，3-旅咬基丙基，2-旅 喷-1-基乙基或3-17农。井-1-基丙基，該等取代基中之最末8個取 代基各自視需要帶有1或2個取代基，該等取代基可相同或相 異且係選自氟、氯、甲基或甲氧基， -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 _________B7 五、發明説明（34 ) 以及其中R1取代基中之任何雜環基可視需要帶有丨或2個氧 基取代基；. R2為氫； η為0或1以及基若存在時且係位在2, 3-亞甲基二氧苯基之 6-位置且係選自：氯、溴及三氟甲基； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 更進步較佳之本發明化合物為式I P奎IT坐琳衍生物其中： m為2以及第一個基係位在6-位置且係選自：羥基、甲氧 基，乙氧基及丙氧基，以及第二個Ri基係位在7_位置其係選 自· 2-二甲基胺基乙氧基，3-二甲基胺基丙氧基，4_二甲基胺 基丁氧基’ 2-二乙基胺基乙氧基，3_二乙基胺基丙氧基，4_二 乙基胺基丁氧基，2-二異丙基胺基乙氧基，3-二異丙基胺基 丙氧基，4-二異丙基胺基丁氧基，2-迅_異丙基普甲基胺基）乙 氧基’ 并丙基屯-甲基胺基）丙氧基’ 4_迅_異丙基甲基 胺基）丁氧基，2-吡咯啶-1-基乙氧基，3-吡咯啶-1-基丙氧基，4-吡哈啶-1-基丁氧基，吡嘻啶-3-基氧，甲基吡ρ各啶_3·基氧， 口比ρ各淀-2-基甲氧基’ 2-ρ比嘻淀-2-基乙氧基，3-ρ比ρ各ρ定-2-基丙 氧基，2-嗎淋基乙氧基，3-嗎琳基丙氧基，4-嗎琳基丁氧基， 2-(1, 1-二氧基四氫-4Η-1，4-嚐畊-4-基）乙氧基，3-(1，1-二氧基四 氫-4Η-1,4-嘍畊-4-基）丙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-哌啶基丙氧 基’ 4-喊ρ定基丁氧基’ a辰症-3-基氧基’ 甲基嗓ρ定-3-基氧基， 哌啶-4-基氧基，；^甲基哌啶-4-基氧基，哌啶-3-基甲氧基，仏 甲基味ρ定-3-基甲氧基，味咬-4-基甲氧基’ Κ甲基旅ρ定_4_基甲 氧基，2-哌啶-3-基乙氧基，2-汹-甲基哌啶冬基）乙氧基，3-哌 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
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線 1280960 A7 _______B7 五、發明説明（35 ) 啶-3-基丙氧基，3_(N_甲基哌啶各基）丙氧基，2胃哌啶冰基乙氧 基2迅甲’基喊;rL基）乙氧基，3-呢α定-4-基丙氧基，3-Qi-甲 基哌叹-4-基）丙氧基，2-(4-甲基哌畊·ι·基）乙氧基，3-(4-甲基旅 畊小基）丙氧基，4-(4-甲基哌畊小基）丁氧基，2普氰基甲基哌 畊-1-基）乙氧基，3-(4-氰基甲基哌畊_丨·基）丙氧基，4书_氰基甲 基喊基）丁氧基’2-[2-(4-甲基喊啡-1-基）乙氧]乙氧基，2_ 甲基V、8益基乙氧基以及3-甲基橫醯基丙氧基， 以及其中於第二R1基之附著於二個碳原子之任何CH2基視 需要帶有一個羥基或乙醯氧基於該CH2基， 以及其中於第二R1基之任何雜環基視需要帶有1或2個氧基 取代基； R2為氫；以及 η為0或η為1以及基係位在2, 3-亞甲基二氧苯基之5_或6-位 置且係選自：氟 '氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、乙炔基 、甲氧基及乙氧基； 或其#藥可接受性酸加成鹽。 進一步較佳本發明化合物為式卜奎唑啉衍生物其中： m為2以及第一個Ri基為6_甲氧基，以及第二個Ri基係位在 7-位置且係選自：2-二甲基胺基乙氧基，3-二甲基胺基丙氧基 ’ 4-一甲基胺基丁氧基，2-二乙基胺基乙氧基，3-二乙基胺基 丙氧基，4-二乙基胺基丁氧基，2-二異丙基胺基乙氧基，孓二 兴丙基胺基丙氧基，4-二異丙基胺基丁氧基，2-(放·異丙基 甲基胺基）乙氧基，3-(Μ-異丙基甲基胺基）丙氧基，異丙 基甲基胺基）丁氧基，2-(Ν-異丁基-Ν-甲基胺基）乙氧基，3_ -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（36 ) (N-異丁基-N-甲基胺基）丙氧基，4-(M-異丁基甲基胺基）丁氧 基，2-迅-晞.丙基甲基胺基）乙氧基，3-(M-烯丙基甲基胺 基）丙氧基’ 4-(M-烯丙基甲基胺基）丁氧基，2-吡咯啶-1-基 乙氧基，3-吡咯啶-1-基丙氧基，4-吡洛啶小基丁氧基，p比嘻 咬-3-基氧基，甲基p比嘻p定-3-基氧基，p比p各咬-2-基曱氧基， 2-吡咯啶-2-基乙氧基，3-吡咯啶-2-基丙氧基，2-嗎，淋基乙氧基 ，3-嗎啉基丙氧基，4-嗎啉基丁氧基，2-(1,1-二氧基四氫-4H- 1，4-嘧畊-4-基）乙氧基’ 3-(1，1-二氧基四氫-4H-M-4畊-4-基）丙 氧基’ 2-喊p定基乙氧基，3-喊淀基丙氧基，4-旅咬基丁氧基， 喊咬-3-基氧基’ 甲基旅咬-3-基氧基，旅咬-4-基氧基，甲基 ♦啶-4-基氧基，旅啶-3-基甲氧基，甲基喊啶-3-基甲氧基，N-氰基甲基哌啶-3-基甲氧基，哌啶-4-基甲氧基，座甲基σ辰啶冰 基甲氧基，Ν-氰基甲基♦啶-4-基甲氧基，2-喊啶-3-基乙氧基 ’ 2-处甲基喊啶-3-基）乙氧基，3-旅啶-3-基丙氧基，3-既甲基旅 啶-3-基）丙氧基，2-哌啶-4-基乙氧基，2-迅-甲基哌啶冰基）乙氧 基’3-哌啶-4-基丙氧基，3-(1甲基哌啶-4-基）丙氧基，2-高旅 啶-1-基乙氧基，3-高哌啶-1-基丙氧基，4-高哌啶-1-基丁氧基， 2-旅畊小基乙氧基’ 2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧基，3_哌，井小基 丙氧基’ 3-(4-甲基旅畊-1-基）丙氧基，4-喊畊基丁氧基，4-(小_ 甲基哌畊小基）丁氧基，2-(4-氰基甲基哌p井小基）乙氧基，3·(4_ 氰基甲基哌畊小基）丙氧基，4-(4-氰基甲基哌畊小基）丁氧基， 2-(2-旅1:7井-1-基乙氧）乙氧基’ 2-[ 2-(4-甲基嗓p丼小基）乙氧]乙氧 基’ 2-甲基磺醯基乙氧基，3_甲基磺醯基丙氧基，四氫吡 喃-4-基乙氧’ 3-四氫p比喃-4-基丙氧，2-p比p各-1·基乙氧基，3-口比 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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基丙氧基，2_(l基氧）乙氧基，3似咬基氧）丙氧基 二2-(3-吡哫基氧）乙氧基，3_(3_吡啶基氧）丙氧基，2_化吡啶基 乳）乙~氧基，3·(4_吡啶基氧）丙氧基，2_吡啶基甲氧基，I吡唉 基甲氧基及4-吡啶基甲氧基， 以及其中第二R1基中之任何CH2基其係附接至兩個碳原子 ’該CH2基可視需要帶有一個羥基， 以及其中第一 R1基之任何雜芳基可視需要帶有丨或2個選自 氯、氰基、羥基及甲基之取代基；以及第二個Rl基中之任何 雜芳基可視需要帶有1或2個選自羥基、甲基及氧基之取代基 R2為氫；以及 η為0或η為1以及R·3基係位在2, 3-亞甲基二氧苯基之6•位置且 係選自：氯及溴； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 進一步較佳本發明化合物為式IΡ奎Π坐琳衍生物其中： m為2以及第一個R1基為6-甲氧基，以及第二個Ri基係位於 7-位且且係运自· 2-说p各咬-1-基乙氧基，3-p比p各pr定_丨_基丙氧基 ’ 2-嗎啉基乙氧基，3-嗎啉基丙氧基，2-(1, 1-二氧基四氫_4|^ 1，4-邊$ -4-基）乙氧基’ 3-(1，1-二氧基四氫-4过-1，4-口塞口井-4-基）丙 氧基’ 2-旅咬基乙氧基，3-旅咬基丙氧基，旅症基甲氧基， 甲基旅症-3-基甲氧基，喊p定-4-基甲氧基，]甲基喊啶冰基 甲氧基’ 2-喊咬-3-基乙氧基，2-〇^-甲基喊咬-3-基）乙氧基，3-哌啶-3-基丙氧基，甲基哌啶-3-基）丙氧基，2-哌啶-4-基乙 氧基’ 2-(N-甲基峰咬-4-基）乙氧基，3-喊咬-4-基丙氧基，3-(仏 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1280960 五、發明説明（38 ) 甲基旅咬-4-基）丙氧基，2-(4-甲基旅α井-1-基）乙氧基，3-(4-甲基 哌畊-1-基）丙氧基，2-(4-氰基甲基哌畊小基）乙氧基，3_(4·氰基 曱基哌畊-1-基）丙氧基，2-[2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧]乙氧基， 2-甲基〶·驢基乙氧基’ 3-甲基橫醯基丙氧基，2-(4-p比淀基氧） 乙氧基’ 3-吡啶基甲氧基及2-氰基吡啶_4_基甲氧基； R2為氫；以及 η為0或η為1以及R3基係位於2, >亞甲基二氧苯基卜位置且係 選自氯及溴； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 進一步較佳本發明化合物為式I喹唑啉衍生物其中： m為2以及第一個r|基為卜亞甲基，以及第二個R丨基係位於 7-位置且係選自：3-(N-異丙基_坠甲基胺基）丙氧基，3·吡咯啶· 1-基丙氧基’3-嗎啉基丙氧基，3-(1,1-二氧基四氫M-i〆-噻畊-4-基）丙氧基，3-哌啶基丙氧基，注甲基哌啶冰基甲氧基，2-(4_ 甲基♦畊-1-基）乙氧基，3-(4-甲基哌畊小基）丙氧基，3·(4-氰基 甲基喊呼-1-基）丙氧基及2-[ 2-(4-甲基哌畊小基）乙氧]乙氧基， 以及於第一個R1基内邵附接至兩個碳原子之任何基可 視需要帶有一個羥基於CH2基； R2為氫；以及 η為〇 ; 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 ^争佳本务明化合物例如為式I峻σ坐σ林衍生物選自： 6_甲氧斗(2, 3-亞甲基二氧苯胺基(孓嗎啉基丙氧）喹唑啉， 卜甲乳-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基H_[3-(u_二氧基四氫-4过_
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1280960 A7 B7 五、發明説明（39 ) 1，4-。塞p井-4-基）丙氧]p奎峻琳， 6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧）峻 口坐口林， 6-甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-7-[2-(4-甲基哌畊_1_基）乙 氧]峻。坐P林， 6-甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-7-[3-(4-甲基哌畊小基）乙 氧]4 tr坐0林， 6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基·一氧麥胺基）-7-(3-17底症基丙氧基）0奎吐 口林， 6- 甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(仏甲基哌啶-4-基甲氧基） 口奎口坐口林， 7- (2-¾ -3-吡咯啶小基丙氧）-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺 基）-峻tr坐淋， 7-[ 2-¾各迟-異丙基甲基胺基）丙氧]-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基 二氧苯胺基 峻p林， ?-[ 3-(4-氰基甲基喊喷-1-基）-2-樂丙氧]-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基 二氧苯胺基）喹唑啉以及 6-甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-7-{2-[2-(4-甲基哌喷小基） 乙氧]乙氧}17奎峻ρ林； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 進一步特佳本發明化合物例如為式I u套峻η林衍生物選自· 4-(6-氯-2,3-亞甲基一氧私胺基）-7-[ 3-(4-氰基甲基喊哪小基）丙 氧]-6-甲氧峻σ坐p林， 4-(6·氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-(3_吡咯啶基丙氧） -42-
1280960 A7 五、發明説明（40 ____B7 ) ^ p查嗅琳， 4-(6_氯-2，.3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧_7<3-哌啶基丙氧）喳 啥17林， 4-(6-溴-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）木甲氧丨(3_哌啶基丙氧）喹 峻琳， 6·甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基甲基哌啶冰基）乙 氧]4 σ坐淋， 6_甲氧冰(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-7_[2_(4_哌啶基氧）乙氧]喳 吨11林， 6甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7_(3_哌啶基曱氧）喹唑啉， Μ6-鼠-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）·7·(2_氰基吡啶斗基甲氧）·6_ 甲氧峻峻4木，以及 斤4 (6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）各甲氧_7_迅_曱基哌啶斗基甲 氧）峻U坐淋； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 式I奎坐啉如生物或其醫藥可接受性鹽可經由適用於製備 化學相關化合物之方法製備。此種方法當用於製備式！ ρ奎峻 "林衍生物時，提供作為本發明之進—步特色且藉下列代表 性万法變化例舉例說明’變化例中除非另行陳述，否則⑺、 R|、R、及妒具有前述定義。經由有機化學標準程序可獲得 需要的起始物肖。此種起始物料之製備係結合下列代表性 万法變化例且於附隨之實例範圍說明。其它需要的起始物 料可藉有機化學師#常技巧㈣内說明的類似程序獲得。 (a) 式II喹唑啉 -43-
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, II /、中L為可置換基以及m及R定義如前，若有所需任何官能基 可經保護，與式III苯胺反應
其中R2、η及R。疋義如前，但若有所需任何官能基可經保護， 隨後任何存在的保護基可藉習知手段去除。 反應可方便地於適當酸存在下或於適當鹼存在下進行。 通當酸例如為無機酸例如氯化氫或溴化氫。適當鹼例如為 有機驗，如H2,6-二甲基錢，三甲基❹，4二甲基胺 基说淀、三乙基胺、嗎4甲基嗎琳或二氮雜雙環[54〇]十 一碳-7-烯或例如鹼或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉、 故钾、#5、氫氧化鋼或氫氧化钾或例如驗金屬氮化物 如氫化鋼。 適當可置換基L例如為画原子，燒氧基，芳氧基或確酿氧 基’例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基，”_ 氧基或甲苯·4%!氧基。反應可方便地於適當惰性溶劑或稀 釋劑存在下進彳’例如醇或酷如甲#、乙_、異丙醇或乙酸 乙酯，||化溶劑如二氯曱烷、氣仿或四氯化碳，醚如四气呋 喃或i ’ 4-二呤院’芳香族溶劑如甲笨或雙極性質子惰性：劑
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如N，N-二甲基甲醯胺、_二甲基乙g&胺、仏甲基^各心. 酉同或一甲亞職。反應方便地於例如川至2贼較佳仙至1 範圍之溫度進行。 · /、土地，式II喳唑啉可與式m苯胺於質子性溶劑如異丙醇 存在下方便地於鉍如氯化氫氣於乙醚存在下及於例如25至 赋範圍之溫度較佳於或接近反應溶劑之回流溫度進行。 式L·奎唑啉何生物可由此種方法以自由鹼形式獲得；或另 外可與式H-L之酸（其中l定義如前）形成鹽形式獲得。當希望 由鹽獲得自由鹼時，鹽可使用適當鹼處理例如吡啶、义6-二 甲基吡啶、三曱基吡啶、4_二甲基胺基吡啶、三乙基胺、嗎 啉、甲基嗎啉或二氮雜雙環[5A〇]十一碳：晞，或例如鹼 或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣 、氫氧化鈉或氫氧化鉀。 通常保謾基可選自參考文獻所述或熟練化學師認為適合 保護該基之任何基且可藉習知方法引進。保護基可藉參考 文獻所述任何方便方法或熟練化學師已知之適當去除該保 護基之方法去除，此種方法係選擇可執行保護基的去除而 對分子之其它基最少產生干擾。 保護基之特例為求方便列舉如後，其中r低碳」例如低碳 烷基表示較佳含1至4値碳原子之基。須了解此等實例僅供舉 例說明之用。特定保護基之去除方法列舉如後同樣也非羅 列盡淨。使用非特別敘述的保護基及脫保護方法當然也屬 於本發明之範圍。 羧基保護基可為酯生成性脂肪族或芳脂族醇或屬於酯生 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 ) 五、發明説明（43 成性碎燒醇（該醇或;ί夕燒醇較佳含1-20個碳原子）。竣基保護 基例如包括直鏈或分支鏈（1-12C)燒基（例如異丙基以及第三_ 丁基）；低碳烷氧-低碳烷基（例如甲氧甲基、乙氧乙基及異丁 氧甲基）；低碳醯氧-低碳烷基（例如乙醯胺甲基，丙醯胺甲基 ’ 丁驢胺甲基及特戊醒胺甲基）；低碳烷氧羰基氧-低碳烷基 (例如1-甲氧羰基氧乙基及1-乙氧羰基氧乙基）；芳基-低碳烷 基（例如+基、4-甲氧卞基、2-硝基爷基、‘硝基爷基、二苯甲 基及酞基）；三（低碳烷基）矽烷基（例如三甲基石夕燒基以及差^ 三二丁基二甲基矽烷基）：三（低碳烷基）珍烷基-低碳烷基（例如 二甲基石夕坑基乙基）；及（2-6C)烯基（例如烯丙基）。特別適合去 除系:基保瘦基之方法包括例如酸-、驗…金屬_或酶-催化割斷 〇 基保設基例如包括低碳燒基（如第三-丁基）；低碳晞基 (如蹄丙基）；低碳烷醯基（如乙醯基）；低碳烷氧羰基(第三-丁 氧羰基）；低碳烯氧羰基（如烯丙基氧羰基）；芳基_低碳烷氧羰 基（例如芊基氧羰基，4-甲氧苄基氧羰基，硝基苄基氧羰基 及4-硝基芊基氧羰基）；三（低碳烷基矽烷基（如三甲基矽烷基 以及丁基二甲基矽烷基）及芳基-低碳烷基（例如苄基）。 胺基保護基例如包括甲醯基，芳基_低碳烷基（例如芊基及 經取代之芊基，4-甲氧芊基，2-硝基-基以及2,冬二甲氧芊基 及三苯基甲基）；二-4-茴香基甲基及呋喃基甲基；低碳烷氧 羰基（例如星丁氧羰基）；低碳烯氧羰基（例如烯丙基氧羰 基）；芳基-低碳烷氧羰基（例如苄氧羰基，甲氧芊基 ’2-硝基爷基氧羰基及4_硝基爷基氧羰基）；三垸基碎燒基^ -46-
1280960 A7 B7 44 五、發明説明（ 如三甲基矽烷基及差丁基二甲基矽烷基）·，亞烷基（例如亞 甲基）及亞苄基以及經取代之亞芊基。 、適合去除羥基及胺基保護基之方法包括例如酸_、鹼_、金屬-或酶催化例如2-硝基苄基氧羰基之水解，例如苄基等基團之 氫化，以及例如2-硝基苄基氧羰基等基團之光分解。 買者ΤΓ >考先進有機化學第4版，作者j· March，約翰威利 父子公司出版，1992年，有關反應條件及反應劑之一般指南 ，以及參考有機合成保護基第2版，作者丁. g比⑶等人也由約 翰威利父子公司出版有關保護基的一般指南。 式π喹唑啉起始物料可經由習知程序獲得。例如式iv H 二氫喹唑啉-4-酮
IV (其中m及R定義如前，但若有所需任何官能基皆經保護; 與函化劑例如亞績喊、鱗酿氯或四氯化碳與三苯基鱗> 合：反應，隨後藉習知手段去除任何存在的保護基/ 若有所需如此所得之4.氯㈣琳可方便地經由與五氣酉分 適當鹼如碳酸鉀存在下以及於適當溶劑如氹迚二甲基甲 胺存在下反應而轉成4-五氟苯氧喹唾嘛。 式III 2, 3·亞甲基二氧苯胺起始物料可藉如實例 序獲得。
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發明説明 (b)用於製造式I化合物，其中至少一個R1基為下式基 其中Q1為芳基-(1-6C)烷基，（3_7C)環烷基-(1_6C)烷基，（3_7C)環 缔基-(1-6C)烷基，雜芳基_(1-6C)烷基或雜環基…_6C)烷基或視 需要經取代之燒基以及χ1為氧原丨，偶纟反應可方便地於適 當脫水劑存在下進行式V喹唑啉
ν 其中mU、n及作義如冑，但若有所需任何官能基可 經保護，與適當醇(其中若有所需任何官能基可經保護)偶合 ，隨後任何存在的保護基可藉習知手段去除。 適當脫水劑例如為甲二醯亞胺反應劑如二環己基甲二醯 亞胺或•二甲基胺基丙基)_3_乙基甲二驢亞胺或偶氮化合 物如偶氮二叛酸二乙醋或二起_ 丁酿與膦如三苯基騰之混 合物。反應可方便地於適當惰性溶劑切釋_如自化溶 劑：二氣：㈣仿或四氣化硬存在下以及於例如⑴請 C範圍之溫度較佳於或接近周圍溫度進行 反應方便地係於惰性有機溶劑或稀釋:如齒 氯甲.坑、氣仿或四氯化碳存在下以及於例如耽· 之溫度較佳於或接近周圍溫度進行。 UL乾圍 -48-
1280960 五、發明説明（46 (C)用於製造其中Rl為胺基經保護之（1-6C)烷氧基（如厶高哌 淀小基乙氧基或3-二甲基胺基丙氧基）之式！化合物，式z化合 物其中R1為函基經取代之㈣)絲基與雜環基化合物或ς 當胺反應。 反應方便地於前述適當惰性稀釋劑或載劑存在下以及於 10至150 c範圍之溫度較佳於或接近周圍溫度進行。 ⑼用於製造其為㈣之幻化合物，刻斷其中以⑴ 氧基或务基甲氧基之式I峻σ坐琳衍生物。 刻斷反應可方便地藉多種稱做轉形之程序進行。式【化合 物其中R1為(1-6〇烷氧基之割斷反應例如可經由使用鹼金： (1-6C)烷基硫化物如乙烷硫醇酸鈉處理喹唑啉衍生物或例如 經由使用驗金屬二芳基磷化物如二苯基鱗化鐘處理如坐啦 衍生物進行。另外剖斷反應可方便地例如經由使用删或叙 三画化物如三溴化辦如林衍生物進行。式[化合物其中r| 為芳基甲氧基之劉斷反應例如可經由於適當金屬催化劑如 免存在下氫化口查㈣衍生物進行，或經由與有機或無機酸 如二氟乙酸反應進行。此等反應較佳係力前文定義之適卷 惰性溶劑或稀釋劑存在下以及於例如1〇至赋之溫度心 於或接近周圍溫度進行。 ⑷用於製造式I化合物其中RI基含有第一或第二級胺基， 割斷對應式I化合物’其中R|基含有經保護之第一或第 胺基。 、適當胺基保護基例如為前文對胺基揭示之任何保護基。 通當割斷此種胺基保護基之方法也揭示如前。特別適當保 ▲張尺度適财g g家標準(CNS) M規格丨丨⑽撕公爱)_ 49 · 1280960 A7 ____ B7 五、發明説明（47 ) 護基為低峡燒氧談基如第三-丁氧羰基，其可於習知反應條 件下例如酸催化水解條件下例如於三氟乙酸存在下進行。 ⑴用於製造其中R1基含有（1-6C)燒氧基或經取代之（1-6C)烷 氧基或（l-6C)fe基胺基或經取代之（i_6C)燒基胺基之式I化合 物，適合烷化方便地係於前文定義之適當鹼存在下烷化式工 喹唑啉衍生物，其中Ri基含有羥基或第一或第二級胺基。 適當烷化劑例如為業界已知用於烷化羥基成為烷氧基或 經取代之烷氧基，或用於烷化胺基成為烷基胺基或經取代 之烷基胺基之反應劑，例如烷基或經取代之烷基函例如（1_6C) 烷基氯、溴或碘或經取代之（1-6C)烷基氯、溴化碘，方便地於 前文定義之適當鹼存在下，於前文定義之適當惰性溶劑或 稀釋Μ於例如10至140 C範圍之溫度方便地於或接近周圍溫 度進行。 方便地用於製造其中Rl含有（1-6c)烷基胺基或經取代之（1_ 6C)烷基胺基之式][化合物，可採用還原胺化反應。例如用於 製造其中RI含有N-甲基之式丨化合物，含N七基之對應化合物 可與甲醛於適當還原劑存在下反應。適當還原劑例如為氫 化物還原劑如鹼金屬鋁氫化物如鋁氫化鋰或較佳鹼金屬硼 氫化物如硼氫化鈉' 氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲 氧硼氫化鈉或二乙醞氧硼氫化鈉。反應方便地於適當惰性 溶劑或稀釋劑如四氫呋喃及乙醚用於較為強力還原劑如鋁 氫化鋰進行；以及例如二氯甲烷或質子性溶劑如〒醇及乙 醇用於較非強力還原劑如三乙醯氧硼氫化鈉及氰基硼氫化 鈉進行。反應係於例如10至8(TC範圍之溫度方便於或接近周 -50- 1280960 A7 B7 五、發明説明
圍溫度進行。 (g)用於製造其中Rl為胺基羥-二取代之（1-6C)烷氧基（例如厶 羥-3-吡咯啶小基丙氧或3-[迚烯丙基也_甲基胺基]。·羥丙氧基） 之式I化合物，其中R1基含有環氧基_取代基（1-6C)烷氧基之式 I化合物與雜環基化合物或適當胺反應。 反應可方便地於前文定義之適當惰性稀釋劑或载劑存在 下以及於10至150°c之溫度較佳於或接近周圍溫度進行。 ⑻用於製造其中R1基含有經基之式I化合物，割裂其中Ri 基含有經保護之羥基對應式I化合物。 適當教基保謾基例如為前文揭示之任何保護基。適當割 斷此種羥基保護基之方法也揭示如前。特別適當保護基為 低碳烷醯基如乙醯基，其可與習知反應條件下如鹼催化條 件如氨存在下割斷。 當需要式I喳唑啉衍生物之醫藥可接受性鹽如酸加成鹽時 ’例如可經由該喹唑啉衍生物與適當酸使用習知程序反應 獲得。 生物檢定分析 下列檢定分析可用於測量本發明化合物作為(>义(:酪胺酸激 酶抑制劑、作為於試管試驗c_Src轉移感染纖維母細胞增生抑 制刎、作為.試管試驗A549人肺癌細胞遷移抑制劑、以及作為 活體試驗於裸鼠之A549組織異種移植片生長抑制劑的效果。 ⑻試官試驗内檢定分折 試驗化合物抑制藉酶c_Src激酶磷酸化含酪胺酸多肽基質之 能力係使用習知Elisa檢定分析評估。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（49 ) 基質溶液[100微升20微克/毫升多胺基酸P〇ly(Glu，Tyr) 4 : 1 (希格瑪公司型錄編號P0275)於含有0.2毫克/毫升疊氮化鈉磷 酸鹽緩衝鹽水（PBS)溶液]添加至努克（Nunc) 96孔免疫平板（型 錄編號439454)之各孔，平板經密封及儲存於4°C經歷16小時。 拋棄過量基質溶液，一份牛血清白蛋白（BSA ; 150微升5%於 PBS溶液）移至各個經基質塗覆的檢定分析孔，以及於周圍溫 度培育1小時俾封阻非特異性結合。於吸潰乾燥前，檢定分 析平板各孔又以含0.05% v/v呑恩（Tween) 20之PBS (PBST)洗條 以及使用海沛士（Hepes) pH 7.4緩衝液（50 mM，300微升/孔）洗 〉條。 各試驗化合物溶解於二甲亞颯，以蒸餾水稀釋獲得一系 列稀釋液（由100 μ Μ至0.001 μ M)。各試驗化合物稀釋液部分 (25微升）移至洗滌後檢定分析平板的各孔。「全」對照孔含 稀DMSO替代化合物。一份（25微升）含腺甞-5’ -三磷酸（ΑΤΡ ; 40 μΜ)之氯化鎂水溶液（80 mM)添加至各試驗孔，但不含ΑΤΡ之 含氯化鈉之「空白」對照孔除外。 活性人類c-Src激酶（重組酶於Sf9感染細胞表現：得自阿普 史代（Upstate)生技公司產品14-117)恰在使用前使用酶稀釋劑以 1 : 10, 000比例稀釋，稀釋劑包含100 mM海沛士 pH 7.4緩衝液， 0.2 mM正釩酸鈉，2 mM二硫赤絲醇及0.02% BSA。為了引發 反應，一份（50微升）新鮮稀釋酶添加至各孔，平板於周圍溫 度培育20分鐘。拋棄各孔之上清液，孔以PBST洗兩次。小鼠 IgG抗磷酸酪胺酸抗體（阿普史代生技公司產品05-321 ; 100微 升）使用含0.5% w/v BSA之PBST以1 : 6000比例稀釋且添加至 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1280960 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 各孔。平板於周圍溫度培育1小時。拋棄上清液及各孔以 PBST洗滌（x4)。辣根過氧化酶(HRP>聯結羊抗小鼠Ig抗體（阿莫 森（Amersham)公司型錄編號NXA 931 ; 100微升）使用含0.5% w/v BSA之PBST以1 : 500之倍數稀釋且添加至各孔。平板於周圍 溫度培育1小時。拋棄上清液及各孔使用PBST洗滌（4次）。 PCSB膠囊（希格瑪公司型錄編號P4922)溶解於蒸餾水（100毫 升）獲得含0.03%過硼酸鈉之磷酸鹽-擰檬酸鹽pH 5緩衝液（50 mM)。1份（50毫升）緩衝液混合50毫克2, 2’ -畊基貳（3-乙基苯并 口塞峻琳-6-續酸）鍵（ABTS ;百靈佳（Boehringer)公司型錄編號1204 521)。一份（1⑻微升）所得溶液添加至各孔。平板於周圍溫度 培育20至60分鐘直至「全」對照孔之光密度值使用平板讀取 分光光度計於405毫微米測量為約1.0為止。「空白」（不含ATP) 及「全」（不含化合物）對照值用以決定可獲得50%酶活性抑 制之試驗化合物稀釋範圍。 (b)試管試驗c-Src轉移感染NIH 3T3 (c-src 3T3)纖維母細胞增生 檢定分析 本檢定分析測定試驗化合物抑制美國國家衛生院（NIH)小 鼠3T3纖維母細胞（已經穩定轉移感染人類c-Sr*c活化變異株 (Y530F))之增生能力。 使用類似Shalloway等人，細胞，1987，49，65-73，所述類似 程序，NIH 3T3細胞轉移感染人類c-Src活化變異株（Y530F)。結 果所得c-Src 3T3細胞典型以每孔1.5 X 104細胞播種於96孔組織 培養處理後，澄清檢定分析平板（柯斯達（Costar)公司），平板 各孔各自含有檢定分析介質含杜別克（Dulbecco’s)氏改質依格 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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線 1280960 A7 B7 五、發明説明（51 ) (Eagle)氏培養基（DMEM ;希格瑪公司）加0.5%胎牛血清（FCS)、,2 mM麩胺、1.00單位/毫升青黴素及0.1毫克/毫升鏈黴素於0.9% 氯化鈉水溶液。平板於37°C於濕化（7.5%二氧化碳：95%空氣） 培育器培育隔夜。 試驗化合物於DMSO溶解形成10 mM備用溶液。一份備用 溶液以前述DMEM培養基稀釋及添加至適當孔。進行一系列 稀釋獲得一定範圍之試驗濃度。其中未添加試驗化合物之 對照孔包含於各平板。平板於37°C於濕化（7.5%二氧化碳： 95%空氣）培育器培育隔夜。
BrdU標示劑（百靈佳曼漢（Boehringer Mannheim)公司型錄編號 647 229)於含0_5% FCS之DMEM培養基以1 : 100之倍數稀釋，一 份（20微升）加至各孔而獲得終濃度10 μΜ。平板於37°C培育2 小時。將培養基傾析。變性溶液（菲士迪奈（FixDenat)溶液，百 靈佳曼漢公司型錄編號647 229 ; 50微升）添加至各孔，平板於 平板振搖機於周圍溫度放置45分鐘。傾析去除上清液，各孔 以PBS(每孔200微升）洗滌。抗過氧化酶溶液（百靈佳曼漢 公司型錄編號647 229)於含1% BSA及0.025%乾脫脂乳（馬佛 (Marvel)(註冊商標），波米爾（Premier)飲料公司，大布列顛史塔 芙）之PBS以1 : 100之倍數稀釋，一份（100微升）所得溶液添加 至各孔。平·板放置於平板振搖器於周圍溫度90分鐘。各孔以 PBS洗滌（5次）確保去除未結合的抗體軛合物。平板經吸潰乾 燥，四甲基聯苯胺基質溶液（百靈佳曼漢公司型錄編號647 229 ; 100微升）添加至各孔。平板於平板振搖機溫熱攪動同時 以10至20分鐘時間顯色。孔之吸收比係於690毫微米測量測定 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（52 ) 於各試驗化合物濃度範圍抑制細胞增生程度，演算得抗增 生ic5〇值。. (c) 試官試驗雅史小滴遷移檢定分析 此種檢定分析測定試驗化合物抑制附著的哺乳類細胞系 遷移能力，例如人類腫瘤細胞系A549遷移能力。 含10% FCS、1% L-越胺及0.3%瓊脂糖（迪膚可（Difco)公司型 錄編號0142-01)之RPMI培養基（希格瑪公司）於水浴中溫熱至37 °C。2%瓊脂備用水溶液經高壓消毒且儲存於42°C。一份（1.5 毫升）瓊脂溶液恰於使用前添加至RPMI培養基（10毫升）。A549 細胞（存取編號ATCC CCL185)以2 X 107細胞/毫升懸浮於培養基 且維持於37°C溫度。 一小滴（2微升）細胞/瓊脂糖混合物藉滴管移至96孔平底未 經組織培養處理微力價平板（碧彼史林（Bibby Sterilin)公司型錄 編號642000)之多孔的各孔中心。平板簡短放置於冰上加速含 瓊脂糖小滴之膠凝。已經冷卻至4°C之一份（90微升）培養基移 至各孔，小心不干擾微小滴。試驗化合物使用前述RPMI培養 基由10 mM備用溶液於DMSO稀釋。一份（10微升）稀釋後的試 驗化合物移至各孔，再度小心不干擾微小滴。平板於37°C於 濕化（7.5%二氧化碳：95%空氣）培育器培育約48小時。 視覺評估遷移，遷移距離係測量其距瓊脂小滴邊緣距離。 遷移抑制IC5G係經由將平均遷移測量值對試驗化合物濃度作 圖導出。 (d) 活體試驗A549液體移植片生長檢定分析 本試驗測量化合物抑制A549人類腫瘤於無胸腺裸小鼠（亞 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（53 ) 得力帕克（Alderley Park)公司nu/nu種系）生長成為腫瘤之生長能 力。共約5. X ΙΟ6 A549細胞於美崔膠（貝克敦迪金森（Beckton Dickinson)型錄編號40234)皮下注射至各試驗小鼠的左脅腹， 讓形成的腫瘤生長約14日。使用卡規每週兩次測量腫瘤大小 ’算出理論容積。動物係選擇提供約略相等平均腫瘤容積的 對知、組及處理組。试驗化合物準備成於1 %波利索貝（p〇lyS〇rbate) 媒劑之經過球磨懸浮液，每日經口投藥一次，經歷一段约28 曰時間。評估對腫瘤生長的影響。 雖然預期試驗化合物之藥理性質隨結構之變化而變更， 但通常式I化合物具有之活性可於如下濃度或劑量於前述試 驗(a)、（b)、（c)及⑹中之一或多種試驗證實： 試驗⑻： IC50例如於0.00M0 μ Μ之範圍； 試驗（b) : IC50例如於0.01-20 μ Μ之範圍； 試驗（c) ·· 活性於例如0.01-25 μ Μ之範圍； 試驗（d): 活性於例如1-200毫克/千克/曰之範圍。 於試驗（d)於本發明試驗化合物之有效劑量未觀察得生理 無法接受妁毒性。如此當式I化合物或其醫藥可接受性鹽（定 義如前）係以後述界定之劑量範圍投藥時與其不會產生非期 望的毒性效應。 根據本發明之又一特徵方面，提供一種醫藥組合物其包 含式I喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽（定義如前）結合一 種醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 本發明組合物可呈適合口服劑型（例如錠劑、口含錠、硬 或叙膠我釗、水性或油性懸浮液劑、乳液劑、分散性散劑或 -56-
1280960 A7 B7 五、發明説明（54 粒Μ、糖裝劑或酏劑），局部投藥用劑型（例如乳膏劑、軟膏 ^ '级勝劑或水性或油性，溶液劑或懸浮液劑），吸入投藥劑 型（例如細分散劑或液體氣霧劑），吹入投藥劑型（例如細分散 齊j )或;王射投藥劑型（例如無菌水性或油性靜脈、皮下、肌肉 用落液劑’或肌肉内投藥或直腸投藥用栓劑劑型）。 本發明組合物可經由使用業界眾所周知之習知醫藥賦形 d I曰έ知私序獲得。如此意圖供經口使用的組合物含有例 如一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或保藏劑。 ”’且5 或多種賦形劑而產生單一劑型之活性成分用量通 常必然係依據接受治療的宿主以及特定投藥途徑改變。例 如意圖經口投予人類的調配劑通常含有0.5毫克至0.5克活性 弹J (更適合0.5至1〇〇毫克’例如1至3〇毫克）混料適當且方便用 量的賦形劑’賦形劑含量可占總組合物約5至約98%重量比。 式I化合物供治療或預防目的用之劑量大小當然係根據性 質及病情嚴重程度、動物或病人年齡及性別、以及投藥途徑 根據眾所周知的用藥原則改變。 使用式I化合物用於治療或預防目的時通常每日劑量係接 受〇· 11克/千克至75愛；克/千克劑量’若有所需以平分劑量給 藥。通常於採用腸外途徑時可投予較低劑量。如此例如用於 靜脈投藥，.通常使用例如0.1毫克/千克至3〇毫克/千克體重範 圍之劑量。同理，經吸入投藥將使用例如0 05毫克/千克至25 毫克/千克體重範圍之劑量。但以經口投藥特別以錠劑劑型 投藥為佳。典型單位劑型含有約0.5毫克至〇·5克本發明化合 物0 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 ______B7 五、發明説明（55 ) 根據本發明之又一特徵方面，提供一種式卜奎唑啉衍生物 或其醫樂可接受性鹽（定義如前）用於藉療法治療人體或動物 體之方法。 如前述已知c- Src非受體酪胺酸激酶之主要角色係調節細胞 活動力，細胞活動力為侷限性腫瘤經由傳播入血流、入侵其 Έ：組織以及引發轉移腫瘤生長各階段的進展所必須。發明 人發現本發明喹唑啉衍生物具有強力抗腫瘤活性，相信係 經由抑制一或多種非受體酪胺酸特異性蛋白質激肽酶如c_Src 激酶獲得，該激酶係涉及信號轉導步驟結果導致轉移腫瘤 細胞的入侵及遷移能力。 如此本务明峻tr坐琳衍生物具有用作為抗腫瘤劑，特別作 為哺乳類癌細胞之活動、散佈及入侵之選擇性抑制劑，結果 導致抑制轉移腫瘤生長。特別本發明之喹唑啉衍生物具有 用於實體腫瘤病侷限及/或治療作為抗入侵基的價值。特別 本發明化合物預期可用於預防或治療對一或多種涉及信號 轉導步驟及結果導致轉移腫瘤細胞入侵之遷移能力相關的 多種非受體酪胺酸激酶如c_Src激酶敏感的該等腫瘤。又本發 明化合物預期可用於預防或治療單獨或部分經由抑制酶 媒介之腫瘤，換了之，該化合物可用以於需要此種治療的溫 血動物產生c-Src酶抑制效果。特別本發明化合物預期可用於 預防或治療實體腫瘤病。 ' 如此根據本發明之此一特徵方面，提供使用如前文定義 足式I峻唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽製造藥物用以作為 侷限及/或治療實體腫瘤病之抗入侵劑。 -58- 1280960
鲈根據本發明之此一特徵方面之又一特色，提供一種製造 ' ^ 、品要此種/σ療的溫血動物如人類及侷限及/或治療實 /、腫瘤病而產生抗入侵效果之方法，包含對該動物投予有 J里足如I文定義之式I化合物或其醫藥可接受性鹽。 根據本發明之又一特徵方面，提供一種如前文定義之式工 套圭"林衍生物或其醫藥可接受性鹽用於製造溫血動物如人 颂之貫體腫瘤病預防或治療用藥之用途。 根據本發明之此一特徵方面之又一特色，提供一種於需 要此種治療之溫血動物例如人類預防或治療實體腫瘤病之 万法，包含對該動物投予有效量之如前文定義之式丨喹唑啉 衍生物或其醫藥可接受性鹽。 根據本發明之又一特徵方面，提供如前文定義之式I喹唑 林衍生物或其醫藥可接雙性鹽用於製造腫瘤預防或治療用 藥之用途，該等腫瘤係對涉及信號轉導步驟結果導致轉移 腫瘤細胞入侵及遷移能力之非受體酪胺酸激酶如c_src激酶之 抑制作用敏感。 根據本發明之此一特徵方面之又一特色，提供一種預防 或治療腫瘤之方法，該等腫瘤係對涉及信號轉導步驟結果 導致轉移腫瘤細胞入侵之遷移能力之非受體酪胺酸激酶如 Src激酶的抑制作用敏感，該方法包含對動物投予有效量之 如前文定義之式唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽。 根據本發明之又一特徵方面，提供一種如前文定義之式！ 喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽用於製造提供c-Src激酶抑 制效果用藥之用途。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CN&4规格(210X297公^--- 1280960 A7 B7 五、發明説明（57 ) 根據本發明之此一特徵方面之又一特色，提供一種提供c-Src激酶抑制效果之方法，包含對該動物投予有效量之如前 文定義之式I喹唑啉衍生物或其醫藥可接受性鹽。 前文定義之抗入侵治療可應用作為唯一治療，或除了本 發明之p奎tr坐琳衍生物外可利用習知手術或放射線治療或化 學治療。此種化學治療包括一或多種下列抗腫瘤劑類別： (i) 其它抗入侵劑（例如金屬蛋白酶抑制劑如馬里馬斯黛 (marimastat)及尿激酶胞質素原活化劑受體功能抑制劑）； (ii) 抗增生/抗腫瘤藥物及其組合如腫瘤科使用藥物如燒化 劑（例如希伯汀（cis-platin)，卡波普拉汀·（carboplatin)，賽可佛發 麥（cyclophosphamide)，氮芥子氣，梅發蘭（melphalan)，克蘭布席 (chlorambucil)，布薩方（busulphan)及亞硝基脲類）；抗代謝劑（例 如抗葉酸鹽如氟喷咬類例如5-氟脲喃p定以及推佳佛（tegafur)， 拉堤吹士（raltitrexed)，美索吹塞（methotrexate)，胞嘧咬阿拉伯糖 茹及羥脲或例如歐洲專利申請案第562734號揭示之較佳抗代 謝劑之一例如（2S)-2-{复-氟-敗-[N-( 2, 7-二甲基斗氧基-3, 4-二氫 喹唑啉-6-基甲基）}必-(丙-2-炔基）胺基]苯甲醯胺基} -4-(四唑-5-基）丁酸）；抗腫瘤抗生素（例如莲、環素類例如亞利亞黴素 (adriamycin)，布里歐徵素（bleomycin)，朵索如比辛（doxorubicin)， 島諾徽素（daunomycin)，伊皮如比辛（epirubicin)，伊達如比辛 (idambicin)，米托黴素（mitomycin)-C，達堤諾黴素（dactinomycin)及 _米梭黴素（mithramycin));抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼如文 克里斯 丁（vincristine)，文布拉斯汀（vinblastine)，文得辛（vindesine) 以及文歐瑞彬（vinorelbine)及類毒素例如紫杉盼（taxol)及紫杉莊 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 ____B7^_.__ 五、發明説明（58 ) (taxotere));以及拓樸異構酶抑制劑（例如鬼臼毒例如伊托波賽 (etoposide)及推尼波賽（teniposide)，安薩克林（amsacrine)，托波推 肯（topotecan)以及喜樹驗）； (iii) 細胞抑制劑例如抗雌激素（例如塔莫西芬（tamoxifen)，托 瑞米芬（toremifene)，拉洛西芬(raloxifene)，卓洛西芬(droloxifene)及 伊歐多西芬(iodoxyfene))，抗雄激素（例如比卡盧他麥(bicalutamide) ，芙盧他麥(flutamide)，尼盧他麥(nilutamide)及希波特隆(cyproterone) 乙酸鹽），LHRH拮抗劑或LHRH促效劑（例如葛索瑞林（goserelin) ，盧波瑞林（leuprorelin)及布隋瑞林(buserelin))，孕激素（例如美哲 斯缚（megestrol)乙酸鹽），芳香酶抑制劑（例如阿納車佐（anastrozole) ，雷車佐（letrazole)，佛拉佐（vorazole)及伊色美坦（exemestane)以 及5α -還原酶抑制劑如斐納特莱（finasteride); (iv) 生長因子功能抑制劑例如包括生長因子抗體、生長因子 受體抗體、酪胺酸激酶抑制劑以及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制 劑例如上皮生長因子族群（如EGFR酪胺酸激酶抑制劑氯-4-氟苯基）-7-甲氧-6-(3-嗎σ林基丙氧）u奎峻4 -4-胺（ZD1839)，&(3-乙炔基苯基）-6, 7-武（2-甲氧乙氧奎峻p林-4-胺（CP 358774)以及6-丙烯醯胺基氯-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧）喹唑啉-4-胺（CI 1033))，例如血小板衍生生長因子族群抑制劑以及例如肝細 胞生長因子族群抑制劑；以及 (v) 抗血管生成劑例如已知血管内皮生長因子藥劑，例如揭 示於國際專利申請案 WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856 及WO 98/ 13354之化合物以及藉其它機轉發揮效果之化合物 (例如里諾麥（linomide)，整合素（integrin) ανβ3功能及血管靜止素 -61 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（59 ) (angiostatin)抑制劑）。 此等合併治療可經由同時、循序或分開投予治療的個別 組成進行。此種組合產物採用於此處所述劑量範圍之本發 明化合物及於核准劑量範圍之其它醫藥活性劑。 根據本發明之此一方面提供一種醫藥產物包含如前文定 義之式奎峻17林衍生物以及其它如前文定義之抗腫瘤劑用於 組合治療癌症。 、 雖然式I化合物主要的價值係用於溫血動物（包括人類）， 但也可用於任何需要抑制c-Sr*c的影響之處。如此式I化合物 可用作為藥理標準品用於開發新生物試驗以及用於研究新 藥劑。 現在於下列實例舉例說明本發明，實例中概略言之： ⑴操作係於周圍溫度換言之17至25t以及於惰性氣體氣氛 下進行，除非有其它陳述； (ii) 蒸發係經由真空旋轉蒸發進行，以及後續處理程序係 於藉過濾去除殘餘固體後進行； (iii) 管柱層析術（藉急速程序進行）以及中壓液相層析術 (MPLC)係於默克（Merck)公司基索膠（Kieselgel)矽膠（Art· 9385)或 默克公司里克羅沛（Lichroprep) RP-18 (Art. 9303)反相矽膠（得自E. 默克公司，丹麥，德國）進行；或高壓液相層析術（HPLC)係於 C18反相矽膠例如戴納麥士 〇Dynamax) C-18 60埃製備性反相管 柱進行； (iv) 產率（當存在時）不一定為最高可達成的產率； (v) 通常式I終產物具有滿意的微分析，其結構式係經由核 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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線 1280960 A7 B7 五、發明説明（60 ) 磁共振(NMR)及/或質譜技術證實；快速原子撞擊（FAB)質譜 資料係使用普類豐（Platform)光譜儀獲得，以及若屬適當收集 正離子資料或負離子資料；NMR化學移位值係於δ尺度測量 [質子核磁共振光譜係使用吉珥(Jeol) JNM ΕΧ 400光譜儀於400 百萬赫場強度操作測量，維里恩吉母尼（Varian Gemini) 2000光 譜儀於300百萬赫場強度測量或布魯克（Bmker) AM300光譜儀 於300百萬赫場強度操作測量];使用下列縮寫：s，單峰；d， 雙锋；t，三學；q，四+ ;m，多峰；br，寬； (vi) 中間物通常並未完全決定其特徵，純度係藉薄層層析 術、HPLC、紅外光譜（IR)及/或NMR分析評估； (vii) 熔點係未經校正且係使用梅特樂（Mettler) SP62自動熔點 裝置或由浴槽裝置測定；式I終點化合物之熔點係於由習知 有機溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、醚或己烷（單獨或混合）結晶 後測定； (viii) 使用下列縮寫： DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 THF 四氫吱喃 實例1 6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-嗎啉基丙氧 >奎唑啉 4-氯-6-甲氧-7-(3-嗎啉基丙氧>奎唑啉（0.1克），2, 3-亞甲基二氧 苯胺（0.048克），戊-2-醇（5毫升）以及氯化氫於異丙醇溶液（6M， 4滴）之混合物經攪拌及加熱至100°C歷5小時。結果所得混合 物冷卻至周圍溫度，藉過濾分離沈澱，以戊-2-醇洗滌及真空 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（61 ), 脫水。如此獲得標題化合物（0.138克）呈二鹽酸鹽；NMR光譜: (DMSOd6& CF3COOD) 2.35 (m5 2H)，2.5 (m，2H)，3.15 (m，2H)，3.3 (m，2H)， 3.55 (d，2H)，3.8 (t，2H)，4.05 (s，3H)，4.35 (t，2H)，6.1 (s，2H)，7·0 (m，3H)， 7.4 (s，1H)，8.2 (s，1H)，8.85 (s, 1H);質譜:M+H+439 ;立素分析: 實測值 C，52.8; H，5.56; N，10.68; C23H26N405 2HC1 0·5Η2Ο要求值 c， 53.08; H，5.62; N，10_77%。 作為起始物料之4-氯-6-甲氧-7-(3-嗎啉基丙氧）喳唑啉製備 如後： i 2-胺基-4-芊基氧-5-甲氧苯甲_胺（醫藥化學期刊^ 1977 ^ 20 ，146-149 ; 10克），（3-二甲基胺基-2-氮雜丙-2-烯-1-亞基）二甲基 銨氯化物（金氏劑，7.4克）及二呤烷（100毫升）之混合物經攪拌 及加熱至回流歷24小時。加入乙酸鈉（3.02克）及乙酸（1.65毫升） 及反應混合物又加熱3小時。混合物經蒸發及加水至殘餘物 。結果所得固體藉過濾收集，以水洗滌及脫水。材料由乙酸 再結晶獲得7-芊基氧-6-甲氧-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（8.7克）。 重複所述反應後’ 7-卞基氧-6-甲氧-3,4-二氮峻峻淋-4-i同（35 克），亞磺醯氯（440毫升）及DMF (1.75毫升）之混合物加熱至回 歷4小時。真空蒸發去除亞績醯氯及殘餘物於甲苯共滞蒸 餾三次。殘餘物溶解於坠甲基吡咯啶·2·酮（250毫升）獲得7-爷 基氧-4-氯-6-甲氧峻tr坐U林溶液。 g分（29.05克）溶解於迚甲基吡咯啶丨酮（21〇毫升），以冷卻分 成數份加入氫化鈉（60%於礦油分散液；u.025克）。結果所得 混合物於周圍溫度攪拌3小時。所得黏性懸浮液以注甲基吡 咯啶-2-酮（180¾升）稀釋及攪拌隔夜。加入前述7·苄基氧冰氯- -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱 1------
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線 1280960 A7 ______B7 _____ 五、發明説明（62 ) • 6-甲氧喳唑啉溶液，結果所得懸浮液經攪拌及加熱至丨⑻它歷 • 2.5小時。讓混合物冷卻至周圍溫度及倒入水中（15毫升）伴以 • 激烈攪拌。過濾收集沈澱，以水洗滌及真空脫水。如此所得 物質溶解於二氯甲烷及溶液以鹽水洗滌及經相分離紙過濾 。溶液經真空蒸發及結果所得產物使用乙醚濕磨。如此獲得 7-芊基氧各甲氧-4-苯氧喹唑啉（87.8克）；NMR光譜：(CDC13) 4.09 (s，3H)，5.34 (s，2H)，7.42 (m，12H)，7.63 (s，1H)。 部分（36.95克）如此所得物質與三氟乙酸（420毫升）之混合物 加熱至回流歷3小時。讓反應混合物冷卻及真空蒸發。殘餘 物於水下以機械方式攪掉，藉加入飽和碳酸氫鋼水溶液驗 化及攪拌隔夜。水經傾析去除，殘餘固體懸浮於丙酮。攪拌 後過濾收集白色固體，以丙酮洗滌及脫水獲得7-羥-6-甲氧斗 苯氧喹唑啉（26.61 克）；NMR光譜:(DMSOd6) 3.97 (s，3H)，7.22 (s， 1H)，7·3 (m，3H)，7.47 (t，2H)，7.56 (s，1H)，8.47 (s，1H)，10.7 (s，1H)。 7-羥-6-甲氧-4-苯氧喳唑啉（25.27克），3-嗎啉基丙基氯（18.48克） ，碳酸鉀（39.1克）及DMF (750毫升）之混合物經攪拌及加熱至90 °C歷3小時。讓混合物冷卻至周圍溫度及過濾。濾液經蒸發 及殘餘物使用乙酸乙酯濕磨。如此獲得6-甲氧-7-(3-嗎啉基丙 氧)冰苯氧喹唑啉(31.4克）；NMR光譜· ·· (DMSOd6) 1.97 (m，2H)，2·39 (t，4Η)，2.47 (t，2Η)，3·58 (t5 4Η), 3.95 (s，3Η)，4.23 (t，2Η)，7.31 (m, 3Η)， 7.36 (s，1H)5 7.49 (t，2H)，7.55 (s，1H)，8·52 (s，1H)。
如此所得材料與6N鹽酸水溶液（800毫升）之混合物經攪拌 及加熱至回流歷1.5小時。反應混合物經傾析去除及濃縮至 250毫升容積。混合物藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（63 9及以一氣甲’丨元萃取（4x400愛升）。合併萃取物通過相分離紙 過遽及滤液經蒸發。結果所得固體以乙酸乙酯濕磨獲得6-甲 氧嗎啉基丙氧）-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮（23.9克）；NMR光譜: (DMSOd6) 1.91 (m，2H)，2.34 (t，4H)，2.42 (t，2H)，3.56 (t，4H)，3.85 (s，3H)， 4.12 (t，2H)，7.11 (s, 1H)，7·42 (s，1H)，7.96 (s，1H)，12.01 (s，1H)。 如此所得材料，亞磺醯氯（210毫升）及DMf (1.8毫升）之混合 物加熱至回流歷1.5小時。於真空下藉蒸發去除亞磺醯氯及 殘餘物與甲苯共沸蒸餾三次。殘餘物攝取於水及藉加入飽 和後酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。結果所得水層以二氯甲烷萃 取（4x400毫升）。合併萃取物以水及鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水 。洛液經過濾及蒸發。結果所得固體使用乙酸乙酯濕磨獲得 4-氯-6-甲氧-7-(3-嗎啉基丙氧）喹唑啉（17.39克）；NMR光譜: (CDC13) 2.1-2.16 (m? 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.57 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.29 (t, 2H)? 7.36 (s5 1H), 7.39 (s5 1H), 8.86 (s, 1H) 〇 用作為反應劑之3-嗎琳基丙基氯係如下獲得： 嗎琳（52.2毫升），1-溴-3-氯丙烷（30毫升）及甲苯（18〇毫升）之混 合物加熱至70°C歷3小時。固體藉過濾去除及濾液經真空蒸 發。結果所得油由沈澱的其它固體傾析出，油藉真空蒸餾純 化獲得3-嗎啉基丙基氯（37.91克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.85 (m, 2H)，2·3 (t，4H)，2·38 (t，2H)，3·53 (t，4H)5 3.65 (t，2H)。 用作為起始物料之2,3-亞甲基二氧苯胺製備如後： 2, 3-二羥苯甲酸（5克），甲醇（50毫升）及濃硫酸（1〇滴）之混合 物經攪拌及加熱至6(TC歷24小時。混合物經蒸發及殘餘物攝 取於乙酸乙酯。有機溶液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（64 )
鎂脫水及蒸發獲得2, 3-二羥苯甲酸甲酯（2.19克）；NMR光譜: (CDC13) 3.95 (s，3H)，5.7 (s，1H)，6·8 (t，1H), 7.15 (d，H)，7.35 (d，H)。 重複前述反應後，2, 3_二羥苯甲酸甲酯（2.8克）氟化鉀（4.8克） 及DMF (45毫升）之混合物於周圍溫度攪拌3〇分鐘。加入二溴 甲烷（1.28毫升）及混合物加熱至120°C歷3小時。混合物冷卻至 周圍溫度’倒入水中及以乙Si萃取。有機相以水及鹽水洗滌 ，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物藉管柱層析術純化，使用石 油醚（沸點40-60°C )與乙酸乙酯之9 : 1混合物作為洗提劑。如 此獲得2, 3-亞甲基二氧苯甲酸甲酯（2.3克）呈固體；NMR光譜: (CDC13) 3.95 (s5 3H), 6.1 (s, 2H), 6.85 (t, 1H)? 7.0 (d, 1H)? 7.45 (d, 1H) 〇 如此所得材料，2N氫氧化鈉水溶液（ΐ5·5毫升）及甲醇（4〇毫 升）之混合物於周圍溫度攪拌2小時。溶液濃縮至原先容積之 約四分之一於冰浴中冷卻。混合物藉加入2N鹽酸水溶液酸 化至pH 3·5。結果所得沈;殿藉過遽收集及又以水及乙_洗條 。如此獲得2, 3-亞甲基二氧苯甲酸（1.87克）；NMR井‘,： (DMSOd6)6.1 (s? 1H),6.9 (t, lH)?7.15(d, 1H)? 7.3 (d, 1H), 13.0 (br s? 1H) 〇 如此所彳于材料赵浮於典水二p号燒（3〇毫升）及加入無水二苯 基磷醯疊氮(2.45毫升）’三乙基胺（1.6毫升)及第三-丁醇（9毫升） 。混合物加熱至回流歷5小時。混合物冷卻至周圍溫度，藉 祭發丨辰纟ί§及以乙乙醋稀釋。有機相又以5%棒橡酸水溶液 、水、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。蒸發去 除溶劑，殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，使用石油醚（滞 點40-60°C )與乙酸乙酯之19 : 1混合物作為洗提劑。如此獲得 2, 3-亞甲基二氧苯基胺基甲酸第三-丁酯（1.98克）呈固體；NMR -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
線 1280960 A7 B7 五、發明説明（65 ) .龙..譜·· (CDC13) 1.55 (s，9H)，5.95 (S，2H)，0.4 (bf s，1H)，6.55 (d，1H)，6.8 (t， 1H)，7.45 (d，1H)。 5N鹽酸水溶液（30毫升）添加至2, 3-亞甲基二氧苯基胺基甲 酸.第亙：丁酯（1.9克）於乙醇（38毫升）之溶液及反應混合物於周 圍溫度攪拌20小時。乙醇經蒸發，殘餘水相以乙醚洗滌及藉 加入固體氫氧化鉀中和至pH值7。結果所得混合物經過濾， 水相以乙醚萃取。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發 。如此獲得2, 3-亞甲基二氧苯胺（！·〇克）呈油；光譜: (CDC13) 3.0 (br s，2H)，5.9 (s，2H)，6.3 (m, 2H)，7.25 (t，1H)。 實例2 使用類似實例1所述程序，適當4-氯π奎嗤琳與適當2, 3-亞甲 基二氧苯胺反應獲得表ί所述化合物。除非另行陳述，否則 表I所述化合物係呈二鹽酸鹽獲得。
裝 訂
表I
線 化合物 編號與 註明 Ri R2 [1] 以1，卜二氧基四氫-4H-1，4-口塞畊-4-基）丙氧其 -------- ' -----— 氤 [2] 3-p比嘻咬-1-基丙氧基 ----------—. 氪 [3] 甲基哌畊-1-基）丙氣某 _------— _ -68 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1280960 A7 B7
五、發明説明（66 [4] 3-哌啶基丙氧基 ^- [5] N-甲基喊淀-4-某甲ϋ其 ^ - 氫 [6] 2-[2-(4-甲基喊畊 - 氫 [7] -----!—氧其 甲氧基 - 氫 [8] 字资甚 '^--- 氫 卜早L丞 氫 [9] 口夂"令1甘丁、气计 "'—----- [10] 2 off, «14- If ,-r* 廿 " " --------- 6-氯 6-氯 6-豪 [11] 3-(4-甲基哌基）丙氧某〜- [12] Μ：甲基哌哫-4-基甲氧^~ — _ 一备 # " " -一-- 6-氯 [13] 下乳基 6-氣 [14] 3-嗎啉基丙^^^" " ^---- 6-漠 [15] 3-甲基磺醞基丙氣某 6-漠 [16] 3-嗎啉基丙氣某 "~ 5-甲氧基 [17] 2-乙酸氧-3-嗎琳基丙_基 氫 [18] 2-乙醞氧-3-吡咯啶-1-基丙氣某 氫 [19] 2-乙驗氧-3-旅ρ定基丙氧基 氫 [20] 2-乙g监氧-3-(4-氰基甲基喊Ρ井小基）丙氧基 氫 [21] 2-乙醒氧-3-(仏異丙基·Ν·甲基胺基）丙氧基 氫 [22] 3-(4-甲基哌畊-ΐ_基）丙氧基 5-甲氧基 [23] 2-(N-甲基♦啶-4-基）乙氧基 氫 [24] 哌啶·4-基甲氧基 氫 [25] 2-哌啶-4-基乙氧基 氫 [26] N-(2-嗎琳基乙基）喊啶冰基甲氧基 氫 註 [1]產物獲得如下特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇OD) 2.35 (m, 2H), 3.45 (t? 2H), 3.75 (br s, 4H)? 3.85 (br s, 4H), 4.05 (s? 3H)? 4.35 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜 :M+H+487。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公爱） 1280960 A7 ___B7___·__ 五、發明説明（67 ) 用作為起始物料之4-氯-7-[ 3·(1，1-二氧基四氫-4^1-1，4-噻畊-4-基）丙氧]-6-甲氧4唑啉製備如後： 7-芊基氧·6-甲氧-3, 4-二氫喹唑啉|酮（20.3克），亞磺醯氯(440 I升）及DMF (1.75毫升）之混合物加熱至回流歷4小時。亞~酉盈 氯經真2蒸發去除之殘餘物與甲苯共滞蒸館三次獲得7-爷基 氧-4-氯-6-甲氧峻咬琳。 如此所得7-苄基氧-4-氯-6-甲氧喳唑啉，碳酸鉀（50克）及4-氯-2-氟S分（8.8¾升）及DMF (500毫升）之混合物經攪拌及加熱至1〇〇 °C歷5小時。讓混合物冷卻至周圍溫度，倒入水（2升）及於周 圍溫度授摔數分鐘。結果所得固體經分離及以水洗條。固體 溶解於二氯甲烷，溶液經過濾及以脫色木炭處理。結果所得 溶液經過濾及蒸發獲得固體，固體使用乙醚濕磨。如此獲得 7-苄基氧-4-(4-氯-2-氟苯氧）冬甲氧4唑啉（23.2克）；NMR光敗： (DMSOd6) 3.98 (s，3H)，5.34 (s，2H)，7.42 (m，9H), 7.69 (m, 1H)，8.55 (s，1H) ο 如此所得材料與三說乙酸（15毫升）之混合物加熱至回流歷 3小時。讓反應混合物冷卻，加入τ苯及蒸發去除混合物。 殘餘物使用乙醚濕磨然後使用丙酮濕磨。結果所得殘餘物 經分離及乾燥獲得4-(4-氯-2-氟苯氧）-7-¾ -6-甲氧喹唑琳三歇 乙酸鹽（21·8克），其未經進一步純化即供使用。
3-(1，卜二氧基四氫-4Η-1，4-,塞畊-4-基）丙-1-醇（4.2克）及1, Γ •(偶 氮二援基）二喊p定（11.7克）循序添加至4-(4-氯-2-氟苯氧 甲氧4唑啉（5.0克），三丁基膦（11.1毫升）及二氯甲烷（15〇毫升） 之混合物。結果所得混合物於周圍溫度攪拌隔夜。混合物U -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1280960 A7 ___ B7 五、發明説明（68 ) 乙駿（300毫升）稀釋及沈澱藉過濾去除。濾液經蒸發及殘餘物 於石夕膠藉管柱層析術純化，使用二氯甲境及甲醇之19 ·· Η昆 合物作為洗提劑。如此所得材料於乙酸乙酯下濕磨及脫水 獲得4·(4-氯-2-氟苯氧）-7-[3-(1，1-二氧基四氳塞畊-4-基） 丙氧]木甲氧喳唑啉（5.4克）；NMR光譜·· (DMSOd6) 1.86 (m，2Η)， 2·6) (t，2HX 2·92 (m，4H)，3.08 (m，4H)，3.97 (s，3H)，4.26 (t, 2H)，7·4 (m， 1H)，7.42 (s，1H)，7.56 (m，2H)，7·68 (m，1H)，8.54 (s，1H)。 部分3.5克如此所得材料及2N鹽酸水溶液（56毫升）之混合物 經攪拌及加熱至95°C歷2小時。反應混合物冷卻至周圍溫度 及以固體碳酸氫鈉處理獲得稠厚糊，糊以水稀釋及過濾、。固 體移至燒瓶且與甲苯共沸蒸餾兩次獲得乾固體。固體於矽 膠藉管柱層析術純化，使用二氯甲烷及甲醇之19 : 1混合物 作為洗提劑。如此獲得7-[ 3-(1，1-二氧基四氫-4$1,4-噻畊-4-基） 丙氧]冬甲氧-3, 4-二氫喹唑啉冰酮（2.26克）呈白色固體；質譜: M+ H+ 368。 重複前述反應後，7-[3-(1,1-二氧基四氫-4氐1，4-噻畊-4-基）丙 氧]-6-甲氧-3,4-二氫峻。坐4 -4-酮（4.2克），亞磺醯氯（45毫升）及 DMF (0.1毫升）之混合物加熱至回流歷2.5小時。殘餘物以甲苯 稀釋及真2蒸發。殘餘物攝取於水及以飽和;?炭酸氫納水溶 液鹼化至pH 8。混合物以二氯甲烷萃取及有機層依次以水及 鹽水洗滌。有機溶液通過相分離紙過濾及蒸發獲得橙色固 體。固體於石夕膠籍管柱層析術純化，使用二氯甲燒及甲醇之 19 : 1混合物作為洗提劑。結果所得固體於乙_下濕磨及脫 水獲得4-氯-7-[ 3-(1，1-二氧基四氫-4ϋ-1，4-峰_ -4-基）丙氧]-6-甲 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（69 ) 氧喳唑啉(2.27克）；f if : M+ H+ 386。 用作為中間物之3-(1，1-二氧基四氫-4H-1，4-嘧畊-4-基）丙-1-醇 係如下獲得： 3- 胺基丙-1·•醇（〇·65毫升）及二乙烯基颯（1克）之混合物於110 °C加熱45分鐘。讓混合物冷卻至周圍溫度及於矽膠藉管柱層 析術純化，使用二氯甲烷及甲醇之19 : 1混合物作為洗提劑。 獲得3-(1,1-二氧基四氫-4H]，4-噻呼-4-基）丙小醇（0.8克）；NMR iUl : (CDC13) 1.7-1.8 (m，2H)，2.73 (t，2H)，3.06 (br s，8H)，3.25 (s，1H)， 3.78 (t, 2H)；質譜:M+ H+ 194。 U]產物獲得如下特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇〇D) U (m, 2H)，2·05 (m，2H)，2·3 (m，2H), 3.05 (m，2H)，3.35 (t，2H)，3.6 (m, 2H), 4.0 (s，3H), 4.3 (t，2H)，6.1 (s，2H)，6.95 (m，3H)，7.4 (s, 1H)，8.2 (s, 1H)，8.85 (s, 1H);質譜·· M+H+ 423。 用作為起始物料之4-氯-7-(3-吡咯啶-l-基丙氧）各甲氧峻唑 啉製備如後： 4- 經-3-甲氧苯甲酸（8.4克）’ 3-〇比嘻p定-1-基）丙基氯（美國化學 會期刊，1955，77，2272 ; 14.75克），碳酸鉀（13.8克），碘化姜甲 (1.66克）及DMF (150毫升）之混合物攪拌及加熱至i〇〇°c歷3小時 。讓混合物冷卻至周圍溫度，過濾及濾液經蒸發。殘餘物溶 解於乙醇（75毫升）’加入2N氫氧化鋼水溶液（75毫升）及混合物 加熱至90°C歷2小時。混合物經蒸發濃縮及藉加入濃鹽酸水 溶液酸化。結果所得混合物以乙醚洗滌然後使用待艾昂 (Diaion)(三菱公司商品名）HP20SS樹脂管柱藉管柱層析術純化 ，以水洗提然後以甲醇梯度（0至25%)於稀鹽酸（pH 2.2)洗提。 -Ί1· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " ' " ---— 1280960 A7 B7 五、發明説明（70 藉蒸發去除甲醇，水性殘餘物經凍乾獲得3-甲氧-4-(3-吡咯啶-1-基丙氧）苯甲酸鹽酸鹽（12·2克）；NMR光譜:〇DMSOd6& CF3C02D) 2.2 (m，2H)，3.15 (t，2H)，3.3 (t，2H)，3.5 (d，2H)，3.7 (t，2H)，3.82 (s9 3H), 4.05 (d, 2H)? 4.15 (t, 2H), 7.07 (d5 1H)? 7.48 (s, 1H), 7.59 (d? 1H) 〇 如此所得材料溶解於三氟乙酸(4〇毫升）及溶液冷卻至〇°c。 緩慢加入發煙硝酸(2.4毫升）。移開冷卻浴槽及反應混合物於 周圍溫度攪拌1小時。混合物經蒸發及冰與水之混合物添加 至殘餘物。混合物經蒸發。固體殘餘物溶解於稀鹽酸(pH 2.2) 及使用待艾昂HP20SS樹脂管柱藉管柱層析術純化，使用甲醇 (0至50%)於水梯度洗提。藉蒸發濃縮洗提份獲得沈澱，收集 沈澱及以五氧化磷真空脫水。如此獲得5-甲氧硝基冬(3·吡 口各咬-1-基丙氧）苯甲酸鹽酸鹽（12.1克，90%) ; NMR光譜： (DMSOd6及 CF3C02D) 1.8-1.9 (m，2H)，2.0-2.1 (m，2H), 2.1-2.2 (m，2H)， 3.0-3.1 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.6-3.7 (m5 2H), 3.95 (s, 3H), 4.25 (t? 2H), 7.35 (s, 1H)?7.62 (s? 1H) 〇 部分（9.63克）如此所得材料’亞磺醯氯（2〇毫升）及DMF (〇 〇5 耄升）加熱至45°C歷1.5小時。使用蒸發去除過量亞磺醯氯，添 加甲苯瘵發（兩次）去除最末微量亞磺醯氯。結果所得固體懸 浮於THF (250毫升）及二氣甲烷（1〇〇毫升）之混合物，通氨氣至 混合物歷30分鐘。所得混合物又於周圍溫度攪拌15小時。蒸 發去除揮發物，殘餘物溶解於水及使用待艾昂Hp2〇ss樹脂管 柱藉官柱層析術純化，使用甲醇⑴至5% )於水梯度洗提。由 含產物之洗提份蒸發去除溶劑。殘餘物溶解於最小量甲醇 及溶液以乙醚稀釋。結果所得殘餘物藉過濾收集，以乙醚洗 -73-
1280960 A7 _______B7 五、發明説明（71 ) 滌及真空脫水獲得5-甲氧冬硝基斗(3-吡咯啶小基丙氧）苯甲 SS 胺（7.23克），醒: (DMSOd6&CF3C〇2D) 1.85-1.95 (m，2H),2- 2.1 (m5 2H), 2.15-2.25 (m5 2H), 3.0-3.1 (m? 2H), 3.31 (t, 2H), 3.62 (t, 2H)? 3.93 (s，3H), 4.2 (t，2H)，7·16 (s，1H)，7.6 (s，1H)。 部分1.5克如此所得材料，濃鹽酸水溶液（5毫升）及甲醇（2〇 耄升）之混合物溫熱至50°C獲得溶液。分成數份加入鐵粉（13 克）及反應混合物加熱至回流歷1小時。讓混合物冷卻至周圍 溫度。通過矽藻土過濾去除不溶性材料及蒸發去除濾液。殘 餘物使用待艾昂HP20SS樹脂管柱藉管柱層析術純化，以水然 後以稀鹽酸水溶液(pH 2)洗提。含產物洗提份藉蒸發濃縮及 結果所得沈澱藉過濾收集及以五氧化磷真空脫水。如此獲 得2-胺基-5-甲氧-4-(3-吡咯啶小基丙氧）苯甲醯胺鹽酸鹽（丨.44克） ;N_MR光―譜：(DMSOd6^ CF3C02D) 1.9 (br s, 2H), 2.05 (br s, 2H), 2.2 (br s, 2H), 3.05 (br s, 2H), 3.3 (t3 2H), 3.61 (br s5 2H), 3.8 (s5 3H), 4.11 (t, 2H), 7.05 (s51H)，7.53 (s，lH)。 重複先前反應後，2-胺基-5-甲氧-4-(3-吡咯啶-1-基丙氧）苯甲 醯胺鹽酸鹽（5.92克），金氏劑（3.5克）及二吟烷（50毫升）之混合物 加熱至回流歷5小時。加入乙酸（0.7毫升）及乙酸鈉（1.33克）及 反應混合物加熱至回流又經5小時。讓混合物冷卻至周圍溫 度及蒸發。殘餘物溶解於水，以2N氫氧化鈉水溶液調整至及 於pH 8待艾昂HP20SS樹脂管柱純化，以甲醇（梯度0-50% )於水 洗提。含產物之洗提份藉蒸發濃縮然後凍乾獲得6-甲氧-7-(3-η匕咯啶-1-基丙氧）-3,4-二氫。奎唑啉-4-酮（4.55克）；NMR光譜: (DMS〇d6及 CF3C〇2D) 1.9 (m，2H)，2.0-2.1 (m，2Η)，2.2-2.3 (m，2Η)，3.05 -74- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1280960 A7 __________B7 五、發明説明（72 ) (m，2H)，3.34 (t，2H)，3.6-3.7 (br s，2H)，3.94 (s, 3H)，4.27 (t，2H)，7.31 (s, 1H)，7·55 (s，1H), 9·02 (s，1H) 〇 部分（1.7克）如此所得材料，亞磺醯氯(25毫升）及〇祕（〇·2毫 升）之混合物回流加熱3小時。藉蒸發去除過量亞磺醯氯及經 由與甲苯共沸蒸餾（兩次）去除。殘餘物懸浮於乙醚及1〇0/〇碳 酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鎂脫水及蒸發獲得4-氯-6-甲氧-7-(3-吡咯啶-1·基丙氧）峻唑啉（194克）；NMR光譜：(CDC13) 1.8 (br s，4H)，2.17 (m，2H)，2.6 (br s，4H)，2.7 (t，2H)，4.05 (s，3H)，4.3 (t， 2H), 7.35 (s，1H)，7.38 (s，1H)，8.86 (s，1H)。 [3]產物獲得下列特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6^L CF3COOD) 2·35 (m，2H)，2.9 (s，3H)，3.3-4.0 (br s，10H)，4.05 (s，3H)，4.35 (m，2H)，6·1 (s，2H)，7.0 (m，3H)，7.4 (s，1H), 8.35 (s，1H)，8.85 (s，1H);質譜:M+H+ 452。 用作為起始物料之4-氯-7-[ 3-(4-甲基哌畊-1·基）丙氧]-6-甲氧 喹唑啉製備如後： 3- 溴丙醇（20毫升），坠甲基哌畊（29毫升），碳酸鉀（83克）及乙 醇（200毫升）之混合物經攪拌及加熱至回流歷20小時。混合物 冷卻至周圍溫度及過濾。濾液經蒸發及殘餘物於乙醚下濕 磨。結果所得濾液經過濾及濾液經蒸發。殘餘物於約60-70°C 於約0.2毫米汞柱蒸餾純化獲得1-(3-羥丙基）-4-甲基哌畊（17克） ;NMR光譜：(CDC13) 1.72 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.8 (m, 8H), 2.6 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 5.3 (br s? 1H) 0 4- 甲苯磺醯氯（3.2克）添加至1-(3-羥丙基）-4-甲基哌畊（2.4克）， 三乙基胺(4.6毫升）及二氯甲烷（60毫升）之經攪摔之混合物内’ -75- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（73 ) 結果所得混合物於周圍溫度攪拌2小時。依次以碳酸氫鈉水 溶液及以水洗滌溶液，通過相分離紙過濾。有機濾液經蒸發 獲得3-(4-甲基哌畊-1-基）丙基4_甲苯磺酸酯呈油，油於放置時 結晶（3.7克），質譜:M+ H+ 313。 4-(4-氯-2-氟苯氧）-7-經-6-甲氧喳唑啉（3.2克），3-(4-甲基哌 1-基）丙基4-甲苯磺酸醋（3·〇克），碳酸鉀（6·1克）及DMF (60毫升） 於90°C攪拌5小時。結果所得混合物冷卻至周圍溫度，倒入 水中（700毫升）及以乙酸乙酯萃取（5次）。合併萃取物依次以水 、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。乙酸乙酯溶液以硫 酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，使用二 氯甲烷、甲醇及濃氫氧化銨水溶液（〇·88克/毫升）之1〇〇 ·· 8 : 1 混合物作為洗提劑。如此所得材料於乙醚下濕磨。如此獲得 4-(4-氯-2-氟苯乙氧）-6-甲氧-7-[ 3-(4-曱基喊ρ井-1-基）丙氧]。奎σ坐琳 (1.64克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.95 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)? 2.35 (m? 8H), 2.44 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 7.38 (s5 1H), 7.4 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.68 (m，1H), 8.55 (s，1H)。 於重複先前反應後，4·(4-氯-2-氟苯乙氧)-6-甲氧-7-[ 3-(4-甲基 喊畊-1-基）丙氧；1σ奎唑4 (2.6克）及2N鹽酸水溶液(45毫升）之混合 物經揽摔及加熱至95°C歷2小時。混合物冷卻至周圍溫度及 藉加入固體碳酸氫#3驗化。混合物經蒸發及殘餘物於碎膠 藉管柱層析術純化，使用二氯甲烷、甲醇及濃氫氧化銨水溶 液（0.88克/毫升）之50 : 8 ·· 1混合物作為洗提劑。如此獲得&甲 氧-7-[3-(4-甲基喊畊-1-基）丙氧]-3,4-二氫。奎吐4 同（ι·8克）； 質譜:Μ+Η+ 333。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 ____B7 五、發明説明（74 ) 重複前述反應後，6-甲氧-7-[3-(4·甲基哌畊小基）丙氧]-3，屯 二氫喹唑啉冰酮（2.15克），亞磺醯氯（25毫升）及DMF (0.18毫升） 之混合物經攪拌及加熱至回流歷2小時。真空蒸發去除亞石暮 酉胜氯及K餘物與甲笨共〉弗洛館兩次。殘餘物攝取於水，及添 加飽和碳酸氫鈉水溶液調整為鹼性且以二氯甲烷萃取(4次）。 合併萃取物以水及鹽水洗滌及經相分離紙過濾。濾液經真 空蒸發及殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，使用二氯甲烷、 甲醇及濃氫氧化銨水溶液（0.88克/毫升）之1〇〇 : 8 : 1混合物作 為洗提劑。如此所得固體於丙酮下濕磨，經過濾及乾燥獲得 4-氯-6-甲氧-7-[ 3-(4-甲基哌畊-1-基）丙氧]喳唑啉（ι·2克）；質| ： M+H+ 35 卜 [4]產物獲得如下特徵資料；NMR光譜·· (DMSOd6& CF3COOD) 1.4 (m，1H)，1.7-1.9 (m，5H)，2.35 (m，2H)，2·95 (m，2H)，3·25 (m，2H)，3.55 (m，2H)，4.05 (s，3H)，4.3 (t，2H)，6.1 (s，2H)，7.0 (m，3H), 7.45 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.85 (s，1H);質譜:M+H+ 437 o 用作為起始物料之4-氯-7-(3-旅啶基丙氧）各甲氧峻咬p林製 備如後： 氫化鈉（60%於礦油懸浮液，1.44克）以20分鐘時間分成數份 添加至7-芊基氧-6-甲氧-3, 4-二氫喹唑啉冰酮（國際專利申請案 W〇97/22596，實例1 ; 8.46克）於DMF (70毫升）之溶液。混合物 於周圍溫度攪掉L5小時。逐滴加入特戊酸氯甲酯（5_65克）及 混合物於周圍溫度攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升） 稀釋及倒入冰與含2N鹽酸(4毫升）之水之混合物（4⑻毫升）。有 機層經分離及水層以乙酸乙酯萃取。合併萃取物以鹽水洗 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)
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條’以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於乙趟及石油醚(彿點6〇_ 8〇°C )之混合物下濕磨，結果所得固體經收集及真空脫水。如 此獲得7-爷基氧_6_甲氧_3_特戍酿氧甲基_3,4_二氣如坐琳冰酉同 (10^ ) ； NMRzUl ： (DMSOd6) 1.11 (S, 9H), 3.89 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 5.9 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) 〇 部分(7克）如此所得材料，i〇〇/Q免/木炭催化劑（ο·?克）， (50笔升）’甲醇（50毫升），乙酸（0.7毫升）及乙酸乙酯（25〇毫升）之 此合物於一大氣墨氫氣下攪拌4〇分鐘。過滤去除催化劑及蒸 發去除溶劑。殘餘物於乙醚下濕磨及結果所得固體經收集 及真空脫水。如此獲得7-羥-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3,4-二氫 口奎唑啉-4-酮(4.36克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.1 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 5.89 (s，2H)，7.0 (s，1H)，7.48 (s, 1H)，8.5 (s, 1H) 〇 偶氮二羧酸二乙酯（3.9毫升）逐滴添加至7-羥-6-甲氧-3-特戊 醯氧甲基-3,4-二氫π奎唑啉冰酮（5克），3-溴丙醇（2.21毫升），三 苯基膦（6.42克）及二氯甲烷（50毫升）之經攪拌之混合物内及混 合物於周圍溫度攪拌2小時。混合物經蒸發及殘餘物於矽膠 藉管柱層析術純化，使用二氯甲烷及甲醇之19 : 1混合物做 洗提劑。如此獲得7-(3-溴丙氧）-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3,4-二 氫喹唑啉-4-酮（6克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.12 (s, 9H)? 2.32 (t, 2H), 3·7 (t，2H)，3.9 (s，3H)，4·25 (t，2H), 5·9 (s，2H)，7·2 (s，1H)，7.61 (s，1H)，8.36 (s，1H) 〇 部分（2.89克)如此所得材料及哝啶（10毫升）之混合物經攪拌 及加熱至100°C歷1小時。混合物經蒸發及殘餘物分洛於二氯 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（76 ) 甲烷及飽和氯化銨水溶液。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水及蒸發。如此獲得6-甲氧-7-(3-哌啶基丙氧）-3-特戊醯氧曱 基-3,4-二氫喹峻啉-4-酮(2·4克）；NMR先譜：(DMSOd6) 1.15 (s? 9H), 1.35-1.5 (m? 1H), 1.6-1.8 (m5 3H)? 1.8-1.9 (d5 2H)? 2.2-2.3 (m, 2H)? 2.95 (t9 2H)，3.25 (t5 2H)，3.55 (d，2H)，3.95 (s，3H)，4.25 (t, 2H)，5.94 (s，2H)，7.24 (s, 1H)，7.56 (s，lH)，8.36 (s，lH)〇 如此所得材料及7N氨於甲醇溶液（50毫升）及混合物於周圍 溫度攪摔16小時。蒸發去除混合物及殘餘物於乙醚下濕磨。 結果所得固體經分離，依次以乙醚及乙醚及二氯甲烷之1 : 1 混合物洗滌，及真空脫水。如此獲得6-甲氧-7-(3-哌啶基丙 氧）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（1.65 克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.3-1.4 (m? 2H), 1.4-1.55 (m? 4H), 1.85-1.95 (m, 2H)5 2.35 (br s, 4H)? 2.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H),4.15(t,2H)，7.11 (s，lH)，7.44(s，lH)，7.9(s, 1H) 〇 如此所得材料，亞磺醯氯（15毫升）及DMF (1.5毫升）之混合物 加熱至回流歷3小時。混合物經蒸發。加入甲燒及混合物再 度蒸發。殘餘物分溶於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液（其 鹼度藉加入6N氫氧化鈉水溶液調整至pH 10)。分離有機層， 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。如此獲得4-氯-6-甲氧-ΤΟ-哌啶基 丙氧)喹唑啉 （1.2克 ） ； NMR光譜：(DMS0d6) 1.35-1.45 (m, 2H)，1.5-1.6 (m，4H)，1.9-2.05 (m，2H)，2·4 (br s，4H)，2.45 (t，2H)，4.0 (s， 3H)，4,29 (t，2H)，.7.41 (s，1H)，7.46 (s，1H)，8.9 (s，1H)。 [5]產物獲得如下特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇〇D) 1.6 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H)? 2.75 (s? 3H), 3.05 (m, 2H), 3.5 (m, 2H)5 4.0 (s? 3H), 4.15 (d5 2H), 6.1 (s5 2H)5 7.0 (m, 3H)? 7.4 (s? 1H), 8.2 (s5 1H), -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
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線 1280960 A7 _wr_____ 五、發明説明（77 ) 8.85 (s，1H);質譜:M+ H+ 423。 用作為起始物料之4-氯-7-(Ν-甲基哌啶-4-基甲氧）-6-甲氧喳 唑啉製備如後·· 二碳酸二-第三-丁酯（41.7克）於乙酸乙酯（75毫升）之溶液逐 滴添加至已經於冰浴中冷卻至〇至5°C之哌啶-4-羧酸乙酯（30 克）於乙酸乙酯（150毫升）之經攪拌的溶液。結果所得混合物 於周圍溫度攪摔48小時。混合物倒入水（300毫升）。有機層經 分離，依次以水（200毫升），〇·1Ν鹽酸水溶液（200毫升），飽和碳 酸氫鈉水溶液(200毫升）及鹽水（200毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水 及蒸發。如此獲得N-第三-丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯（48克）； NMR光譜：(CDC13) 1.25 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (d, 2Η)，2.35·2·5(ηι，1Η)，2·7-2·95 (t，2H)，3.9-4.1 (brs,2H)，4.15 (q，2H)。 如此所得材料於THF (180毫升）之溶液冷卻於0°C及逐滴加 入鋁氫化鋰（1M於THF溶液；133毫升）。混合物於0°C攪拌2小 時。依次加水（30毫升）及2N氫氧化鈉水溶液（10毫升）及混合物 攪拌15分鐘。結果所得混合物經矽藻土過濾，固體以乙酸乙 酯洗滌。濾液依次以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。 如此獲仔第三-丁氧幾基-4-經甲基喊咬（36.3克）；NMR光？善: (CDC13) 1.05-1.2 (m, 2H)5 1.35-1.55 (m, 10H), 1.6-1.8 (m,2H), 2.6-2.8 (t, 2H)，3.4-3.6 (t, 2H)，4.0-4.2 (br s，2H)。 1，4-二氮雜雙環[2·2·2]辛烷（42.4克）添加至第三-丁氧羰基-4-羥甲基哌啶（52.5克）於第三-丁基甲基醚（525毫升）之溶液及混 合物於周圍溫度攪拌15分鐘。然後混合物於冰浴冷卻至 及以2小時時間逐滴加入‘甲苯磺醯氣（62.8克）於第三-丁基甲 -80 - 本纸張尺度適财國@家標準(CNS) A4規格「2腦挪公爱）— 1280960 A7 B7 五、發明説明（78 ) 基醚（525毫升）之溶液，同時維持反應溫度於約。讓結果 所ί于混合物溫熱至周圍溫度及攪掉1小時。加入石油醚（济點 60-80°C，1升）及藉過濾去除沈澱。濾液經蒸發獲得固體殘餘 物，殘餘物溶解於乙醚。有機溶液依次以〇 5N鹽酸水溶液， 水，飽和氯化鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。 如此獲得蓋丁氧羰基-4-(4-甲苯磺醯氧甲基）哌啶（76.7克） ;普：(CDC13) 1.0-1.2 (m5 2H)5 1.45 (s? 9H), 1.65 (d5 2H)? 1.75-1.9 (m5 2HX 2.45 (s5 3H), 2.55-2.75 (m5 2H)? 3.85 (d, 1H)? 4.0-4.2 (br s5 2H), 7.35 (d，2H)，7.8 (d, 2H)。 邵分（40克）如此所得材料添加至4·經各甲氧苯甲酸乙酯（i9 6 克）及碳酸鉀（28克）於DMF (200毫升）之懸浮液，結果所得混合 物經攪拌及加熱至95°C歷2.5小時。混合物冷卻至周圍溫度及 分溶於水與乙酸乙酯及乙醚之混合物。有機層依次以水及 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。結果所得油由石油醚（沸 點60-80°C )結晶及懸浮液於5°C儲存隔夜。結果所得固體藉過 濾收集，以石油醚洗滌及真空脫水。如此獲得4-Qj-第三-丁氧 羰基哌啶斗基甲氧）-3-甲氧苯甲酸乙酯（35克），熔點81-83°C ; NMR光羞：(CDC13) 1.2-1.35 (m, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.8-1.9 (d, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.75 (t, 2H)? 3.9 (d5 2H)? 3.95 (s, 3H), 4.05-4.25 (br s? 2H)，4.35 (q，2H)，6.85 (d，1H)，7.55 (s，1H), 7.65 (d，1H)。 如此所得材料溶解於甲酸（35毫升），加入甲酸（12 M，37% 於水，35毫升）及混合物經攪拌及加熱至95。〇歷3小時。結果 所得混合物經蒸發。殘餘物溶解於二氯甲烷及加入氯化氫 (3M於乙醚溶液；40毫升）。混合物以乙醚稀釋及混合物濕磨 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1280960 A7 __ _ B7 ___ 五、發明説明（79 ) 至形成固體為止。固體經收集，以乙醚洗滌及於5〇°C真玄脫 水隔夜。如此獲得3-甲氧甲基哌啶-4-基甲氧）苯甲酸.乙 酯（30.6克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.29 (t? 3H)5 1.5-1.7 (m? 2H), 1.95 (d5 2H), 2.0-2.15 (br s, 1H)? 2.72 (s? 3H)? 2.9-3.1 (m? 2H), 3.35-3.5 (br s, 2H)5 3.85 (s，3H)，3.9-4.05 (br s，2H), 4.3 (q, 2H)，7.1 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7·6 (d， 1H) 〇 如此所得材料溶解於二氯甲烷（75毫升）及溶液於冰浴冷卻 至0-5°C。加入三氟乙酸（37.5毫升）接著以15分鐘時間逐滴加入 發煙硝酸(24M ; 7.42毫升）於二氯甲烷（15毫升）之溶液。讓結果 所得溶液溫熱至周圍溫度及攪拌2小時。蒸發去除揮發性物 質。殘餘物溶解於二氯甲烷（50毫升）及溶液於冰浴冷卻至〇-5 °C。加入乙醚及所得沈澱經收集及於50°C真空脫水。固體溶 解於二氯甲烷（500毫升）及加入鹽酸（3M於乙醚溶液；30毫升） 接著加入乙醚（500毫升）。結果所得固體經收集及於50°C真空 脫水。如此獲得5-甲氧甲基喊咬-4-基甲氧）-2-硝基苯甲 酸乙酯（28.4克）；NMR光譜_ : (DMSOd6) 1.3 (t，3H)，1.45-1.65 (m，2H)， 1.75-2.1 (m，3H)，2.75 (s，3H)，2.9-3.05 (m，2H)，3.4-3.5 (d，2H)，3.95 (s，3H)， 4.05 (d, 2H)，4.3 (q，2H)，7.32 (s，1H)，7.66 (s5 1H)。 部分（3.89克）如此所得材料，10%鈀/活性炭（50%濕，0.389克） 及甲醇（80毫升）之混合物於1.8大氣壓氫氣下攪拌至氫氣的攝 取停止為止。混合物經過)慮及滤液經蒸發。殘餘物溶解於水 (30毫升）及藉加入飽和碳酸氫鋼水溶液鹼化至pH 10。混合物 以乙酸乙酯及乙醚之1 : 1混合物稀釋及分離有機層。水層進 一步以乙酸乙酯及乙醚之1 : 1混合物萃取，合併有機萃取物 -82- 本紙張尺£5^ + ® S家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1280960 五、發明説明（80 ) ，依次以水及鹽水洗〉條’以硫酸鎂:脫水及蒸發。殘餘物於石 油醚（沸點60-80°C )與乙醚之混合物下濕磨。如此所得固體經 分離，以石油醚洗滌及於60°C真空脫水。如此獲得2-胺基_5_ 甲氧冬匹甲基喊ρ定-4-基甲氧）苯甲酸乙醋（2.58克），溶點11卜 H2°C ； NMR光譜:(CDC13) 1.35 (t，3H)，1·4-1·5 (m，2H)，1.85 (m，3H)， 1.95 (t，2H)，2.29 (s，3H)，2.9 (d，2H)，3.8 (s，3H)，3.85 (d，2H)，4.3 (q，2H)， 5.55 (br s，2H)，6·13 (s，1H)，7.33 (s，1H) 〇 2-胺基-5-甲氧甲基哌啶-4-基甲氧）苯甲酸乙酯（丨&丨克） ，甲脒乙酸鹽（5·2克）及2-甲氧乙醇（160毫升）之混合物經攪拌 及於115°C加熱2小時。以4小時時間每隔30分鐘分成數份加入 甲脒乙酸鹽（10.4克）及於末次添加後加熱3〇分鐘。結果所得混 合物經蒸發。固體殘餘物於二氯甲烷（50毫升）及乙醇（100毫升） 混合物下攪拌。藉過濾去除沈澱及濾液經濃縮至終容積1〇〇 愛升。結果所得懸浮液冷卻至5。(3。如此所得固體經收集， 以冷乙醇及以乙醚洗滌，及於60。〇真空脫水。如此獲得6•甲 氧甲基哌啶-4-基甲氧）-3,4-二氫喹唑啉冰酮（12.7克）；NMR : (DMSOd6) 1.25-1.4 (m，2H)，1·75 (d，2H)，1.9 (t，1H)，1.9 (s，3H), 2.16 (s, 2H), 2.8 (d, 2H), 3.9 (s? 3H)? 4.0 (d, 2H), 7.11 (s, 1H)? 7.44 (s? 1H), 7.97 (s，1H)。 部分（2.8克）如此所得材料，亞磺醯氯(28毫升）及DMF (0.28毫 升）之混合物加熱至回流歷1小時。蒸發去除混合物及殘餘物 於乙避下濕磨。結果所得固體經分離及以乙醚洗滌。然後固 體洛解於二氣甲烷及溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有 機層依次以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。如此獲得 丨X 297公釐） -83 1280960 A7 ________ B7^___._ 五、發明説明（S1 ) 4-氯-6-甲氧甲基哌啶冰基甲氧）喹唑啉（2.9克）；NMR光譜 ·· (DMS〇d6) 1.3-1.5 (m，2H)，1.75-1.9 (m，4H)，2.0 (t，1H)，2.25 (s5 3H)， 2.85 (d，2H)，4.02 (s, 3H)，4.12 (d，2H), 7.41 (s，1H)，7.46 (s, 1H)，8.9 (s，lH) o [6]產物獲得如下特徵資料；NMR光譜:(01^0〇16及CF3CO〇D) 2·9 (s，3H)，3.5-3.95 (br s，14H)，4.05 (s，3H)，4·4 (br s，2H)，6.1 (s，2H)，7.0 (m，3Η)，7.45 (s，1Η)，8·25 (s，1Η), 8.85 (s, 1Η);質譜·· M+H+ 482。 用作為起始物料之4_氯各甲氧_7_{2-[2-(4-甲基哌畊小基）乙 氧]乙氧} 4唑啉製備如後： 偶氮二羧酸二異丙酯（5.78毫升）逐滴添加至7-羥-6-甲氧-3-特 戊聽氧甲基-3,4-二氫喳唑啉4-酮（6.〇克），2-(2-氯乙氧）乙醇（2.5 毫升），三苯基膦（7·7克）及二氯甲烷（150毫升）之經攪拌之混合 物’反應混合物於周圍溫度攪拌2小時。蒸發去除溶劑及殘 餘物於矽膠藉管柱層析術純化，使用石油醚（濟點40-60°C )及 乙酸乙酯之4 : 1混合物作為洗提劑。如此獲得7-[ 2-(2-氯乙氧） 乙氧]-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3,4-二氫，奎唑啉-4-酮（6.32克）； MMMA : (DMSOd6) 1.15 (s，9H)，3.8 (m, 4H)，3.85 (m，2H)，3·9 (s, 3H)， 4·3 (m，2Η)，5.9 (s，2Η)，7·25 (s，1Η)，7.5 (s，1Η)，8.4 (s，1Η)，質譜: M+H+ 413。 邵分（4.0克）如此所得材料藉仏甲基哌畊（6〇毫升）之混合物 經攪拌及加熱至80°C歷5小時。混合物經蒸發及殘餘物分溶 於二氯甲fe與飽和氯化铵水溶液。有機相以硫酸鎂脫水及 蒸發。如此獲得6-甲氧-7-{2-[2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧]乙氧卜 3-特戊醯氧甲基-3,4-二氫p奎峻p林-4-酮（3.91克）；質譜:M+H+ -84- 本紙張尺度適财a g家標準(CNS) μ規格(⑽χ 297公爱) 1 1280960 A7 B7 五、發明説明（82 如此所得材料，2N氫氧化鈉水溶液（7.95毫升）及甲醇（20毫 升）之混合物於周圍溫度攪拌2小時。溶液鹼度藉加入2N鹽酸 水落液碉整至pH 10。混合物經蒸發及殘餘物於二氯甲烷下 濕磨。結果所得混合物經過濾及濾液經蒸發。所得殘餘物於 乙醚與曱醇之混合物下濕磨。如此獲得卜甲氧甲基 味_ -1-基）乙氧]乙氧} -3,4-二氫峻吐p林-4,（2.24克）；% 1# : M+ H+ 363。 如此所得材料，亞磺醯氯(22毫升）及DMF (0.2毫升）之混合物 經稅掉及加熱至80 C歷1.5小時。混合物經蒸發，加入甲苯及 混合物再度蒸發。二氯甲烷及水添加至殘餘物，結果所得混 合物冷卻至0°C及藉循序添加固體碳酸氫鈉及2N氫氧化鈉水 溶液调整至pH 12。有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水 及瘵發。結果所得黃色固體於戊烷與乙醚之混合物下濕磨。 如此獲得4-氯冬甲氧-7-{2-[2-(4-甲基哌呼小基）乙氧]乙氧}喳 唑啉（1.19克）；NMMJ1 : (DMSOd6) 2.15 (s, 3H)? 2.2-2.45 (br s, 8H), 2·5 (t，2H)，3·6 (t，2H)，3·85 (t，2H)，4.05 (s，3H), 4.4 (t, 2H)，7.45 (s，1H), 7.5 (s，1H)，8.9 (s，1H)，質譜·· M+H+ 381。 [7] 用作為起始物料之4-氯-6, 7·二甲氧p奎σ坐琳述於歐洲專利 申請案第0566226號（實例1)。產物呈一鹽酸鹽獲得且具下列特 徵資料；ΝΜΜΑ ·· (DMS〇d6) 4.0 (s，6Η)，6.05 (s，2Η)，6.95 (m，3Η), 7.35 (s91H)5 8.2 (s, 1H)? 8.8(s? 1H)； fj|_ : M+H+ 326。 [8] 異丙醇用於替代戊-2-醇作為反應溶劑，反應混合物加 熱至80 °C歷30分鐘。產物獲得如下特徵資料；NMR光Μ ： -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱)
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1280960 A7 B7 五、發明説明（83 ) (DMSOd6^ CF3CO7D) 4.0 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.95 (m. 3H), 7.45 (m, 4H)，7.55 (d，2H), 8.15 (s, 1H)，8.85 (s，1H);質譜:M+H+ 402 o [9] 產物獲得如下特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) 2.35 (m，2H)，3.15 (m，2H), 3.35 (m，2H)，3.55 (d，2H)，3.8 (m，2H)，4.0 (m， 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)?8.9 (s, 1H)；質譜:M-FT455及 457。 用作為起始物料之6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺製備如後： 磺醯氯（72.5毫升）以1.7小時時間逐滴添加至苯并二氧伍圜 (100克），三氯化鋁（0.43克）及二苯基硫（0.55毫升）之經攪拌之混 合物。一旦反應開始伴以二氧化硫之逸出，反應混合物於水 浴冷卻至約22°C溫度。添加完成後，反應混合物於周圍溫度 攪拌45分鐘。反應混合物於經真空除氣及過濾，濾液於大氣 壓下使用維格羅（Vigreux)蒸餾管柱蒸餾。如此獲得5-氯-1，3-苯 并二氧伍圜；沸點 185-187°C ; NMR光譜：(CDC13) 6.0 (s, 2H) ； 6.7 (d，1H) ; 6.75-6.9 (m，2H)。 二異丙基胺（4.92毫升）及THF (100毫升）之混合物冷卻至-78°C 及逐滴加入正-丁基鋰（2.5M於己烷，14毫升）。混合物於-78°C 攪拌15分鐘。逐滴加入5-氯-1，3-苯并二氧伍圜（3.73毫升）及反 應混合物於-78°C攪拌30分鐘。無水二氧化碳氣體通入反應混 合物内30分鐘。結果所得反應混合物溫熱至周圍溫度及又攪 拌1小時。加水及蒸發去除有機溶劑。殘餘物藉加入2N鹽酸 水溶液酸化至pH 2。結果所得固體經分離及依次以水及乙醚 洗滌。如此獲得5-氯-1，3-苯并二氧伍圜-4-羧酸（5.4克）;NMR光 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 ______ B7 五、發明説明（84 ) 1 : (DMSOd6) 6.15 (s，2H)，7.0 (m，2H)，13.7 (br s，1H)。 部分（1克）如此所得材料溶解於丨，4-二吟烷（15毫升）及依次 加入無水星丁醇（4毫升），二苯基磷醯疊氮（112毫升）及三 乙基胺（0.73毫升）。結果所得混合物經攪拌及加熱至1⑻。[歷4 小時。混合物經蒸發及殘餘物分溶於乙酸乙酯與擰檬酸 水落液。有機相依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌 ，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化使 用石油醚（沸點40-60°C )及乙酸乙酯之9 : 1混合物作為洗提劑 。如此後得5-氯-1,3-苯并二氧伍圜-4·基胺基甲酸第三-丁酯 (U 克）；光譜:(DMSOd6) 1.45 (s，9H)，6.1 (s，2H)，6.85 (d，1H)， 6.95 (d，1H)，8.75 (s，1H) 〇 如此所得材料（1.1克），三氟乙酸(6毫升）及二氯甲烷(20毫升） 之混合物於周圍溫度攪拌3小時。蒸發去除溶劑及殘餘物分 洛於乙故乙g旨與飽和碳酸氫鋼水溶液。有機相以水及鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。如此獲得6-氯-2, 3-亞甲基二氧 苯胺（0.642克）；MMR光譜:(DMSOd6) 5.15 (s，2H)，6.0 (s，2H), 6.25 (d， lH)，6.75(d，1H)。 [10] 產物獲得如下特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C02D) 2.35 (m，2H)，3.15 (m，2H)，3·35 (m, 2H)，3.5 (m，2H)，3·8 (m，2H)，4.0 (m， 2H)，4.05 (s，3H)，4·35 (m，2H)，6.15 (s，2H)，7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.45 (s, 1H)，8.25 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜:M+ H+ 473 及 475。 [11] 反應產物於矽膠藉管柱層析術純化，使用二氯甲烷及 甲醇之4 : 1混合物作為洗提劑。如此所得材料溶解於二氯甲 烷及甲醇之混合物，及加入6M鹽酸於乙醚溶液。如此獲得 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1280960 A7 B7 85 五、發明説明（ 二鹽酸鹽經分離及脫水獲得如下特徵資料；NMR弁j得； (DMSOdACF3C02D)2.65(m，2H)，2.9(s，3H)，3.35-3.55 (brm，6H),3.7- 3.9 (br m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.15 (s? 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)；質譜:M+H+ 486及 488。 [12] 反應產物於石夕膠藉管柱層析術純化，使用二氯甲丨完、 甲醇及飽和甲醇系氨溶液之9 : 8 : 2混合物作為洗提劑。如此 所得材料溶解於二氯甲烷及甲醇之混合物，及加入6M鹽酸 於乙酸溶液。如此後得二鹽酸鹽經分離及脫水獲得如下特 徵資料；这光譜:(DMS0d6&K2C03) 1.55 (m，2H)，1.9 (m, 2H)，2.0 (m，1H)，2.5 (m，5H)，3.15 (m, 2H)，3·95 (s，3H)，4.05 (m，2H)，6·1 (s，2H)， 6.95 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.2 (s，1H)，7·9 (s，1H)，8.35 (d，1H)，9.55 (s, 1H) :質譜：Μ4Γ455及457。 [13] 使用下列反應程序變化： 7-苄基氧-4-氯-6-甲氧喹唑啉（3克），5-氯-2, 3-亞甲基二氧苯 胺（1·88克），6M氯化鈉於異丙醇溶液（0166毫升）及異丙醇(6〇毫 升）之混合物經攪拌及加熱至80°C歷3小時。讓反應混合物冷 卻至周圍溫度，固體經分離，以異丙醇及以乙醚洗滌。如此 獲得所需產物呈二鹽酸鹽（4.18克）；NMR光譜:(DMSOd6) 4.0 (s， 3H)，5.35 (s, 2H)，6.15 (s，2H)，7.05 (d, 1H)，7.15 (d，1H)，7.45 (m，4H)，7,55 (d，2H)，8.25(s，lH)，8.8(s，1H)。 [14] 反應產物於碎膠使用遞增極性的二氯甲、j：完及飽和甲醇 系氨溶液混合物作為洗提劑藉管柱層析術純化。獲得產物 呈自由態鹼，獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMS〇d6& CF3CO2D) 2.3 (m, 2H), 3.15 (m, 2H)? 3.35 (t? 2H)? 3.55 (d, 2H), 3.7 (t, 2H), -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1280960 A7 ______B7 五、發明説明（86 ) 4.0 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (d 1H), 7.4 (s, 1HX 8.15 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜:M+H+ 517及 519。 用作為起始物料之6-溴-2, 3-亞甲基二氧苯胺係使用類似前 文備註[9]用於製備6胃氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺說明之程序而由 5-漠-1，3-苯并二氧伍圜（亞利須化學公司）製備。如此獲得： 5-溴-1，3-苯并二氧伍圜-4-羧酸；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) 6.15 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (d, 1H)；質譜:[M-H]_243 ; 5- 溴-1，3-苯并二氧伍圜-4-基胺基甲酸第三-丁酯；NMR光譜: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 6.1 (s, 2H)? 6.80 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.70 (s? 1H)； 以及 6- 溴-2, 3-亞甲基二氧苯胺；（DMS〇d6) 5 〇5 (s，2H)，6 〇 (s，2H)，6 25 (d，1H)，6.9 (d，1H);質譜:M+H+ 216及 218。 [15] 反應產物係於石夕膠使用遞增極性之二氯甲燒及飽和甲 醇系氨溶液混合物作為洗提劑，藉管柱層析術純化。獲得產 物呈自由態鹼以及獲得下列特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6 及 CF3C02D) 2.3 (m，2H)，3.05 (s，3H)，3.35 (t，2H)，4.05 (s，3H)，4.35 (t, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.05 (d, 1H)? 7.3 (d? 1H), 7.35 (s, 1H)? 8.15 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) ’ 罝Jf_ ·· M+H+ 510及 512 ;元素分析··實測值 C，47.44; H，4.24; N，7.92; C2〇H2〇BrN306S要求.值 C，47.07; H，3·95; N，8.23%。 用作為起始物料之4-氯-6-甲氧-7-(3-甲基磺醯基丙氧）喹唑 啉係述於國際專利申請案WO 00/472丨2(其實例50)。 [16] 產物獲彳于下列特徵資料；NMR光語:(DMSOd6及CF3CO，D) 2.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H). 3.35 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (m. 2H)，4.0 (br* s，5H)，4.35 (m, 2H), 6.05 (s, 2H)，6.55 (s，1H), 6.75 (s, 1H), 7.4 -89 - 本紙張尺度適财國8家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ' --- 1280960
五、發明説明（87 )
(s, 1HX 8.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜:M+ H+ 469 ;元素分析:實;則 值 C，51.59; H，6.01; Ν, 9·46; C24H28N406 2· 1HC1 0.8H2〇要求值 C，51.52: H，5.71;N, 1〇.01。/()。 用作為起始物料之> 甲氧-2, 3-亞甲基二氧苯胺係使用類似 可文備註[9]對製備6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺所述程序而由‘ 溴-6-甲氧],3_苯并二氧伍圜(有機化學期刊，1985，迚，5077) 製備。如此又獲得： 6-甲氧-1，3-苯并二氧伍圜斗羧酸；NMR光譜：(DMSOd6) 3.75 (s? 3H)，6.1 (s，2H)，6.7 (s，1H)，6.85 (s，1H)，13.0 (br s，1H); 6-甲氧-1，3-苯并二氧伍圜_4_基胺基甲酸第三-丁酯；NMR光譜 ：(DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H)；質譜:M+Na+ 290 ;以及 5-甲氧-2, 3-亞甲基二氧苯胺；NMR光譜:(DMS〇d6) 3.6 (s, 3H), 4.95 (br s? 2H), 5.85 (s5 2H)? 5.9 (s, 1H) ； £J1 : M+ H+168。 [P]產物獲得下列特徵資料；質譜:M+ H+ 497。 用作為起始物料之7-(2-乙醯氧-3-嗎啉基丙氧M-氯-6-甲氧 喹唑啉製備如後： 7-¾ -6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3, 4-二氫。奎σ坐4 -4-酮（40克）’ 2, 環氧丙基 >臭（16.8毫升），碳酸i甲（36克）及DMF (400毫补）之’心 合物經攪拌及加熱至7〇°C歷1.5小時。混合物倒入冰水混合物 (1.5升），結果所得沈澱經分離，依次以水及以乙醚洗滌反以 五氧化磷真空脫水。如此獲得7-(2, 3-環氧丙氧）-6-甲氧-3-特戊 fc氧甲基-3, 4_一氫p查唆淋-4-嗣（46.7克）。 部分（8克）如此所得材料、嗎，林（5.8毫升）及氯仿（120毫扑）i
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1280960 A7 B7
。混合物經蒸發，殘餘物於矽膠使用
)，4-二氫喹唑啉冰酮呈發泡體（8,2克）；NMR井立：(CDC13) 1 2 (s 9H)，2.5 (m，2H)，2.6 (m，2H)，2.7 (m，2H), 3·5 (br s，1H)，3·75 (m, 4H)，3·95 (s，3H)，4.15 (m，2H)，4·25 (m，1H)，5·95 (s，2H)，7·15 (s，1H)，7,65 (s, m)， 8.2 (s, 1H) ° 混合物回流加熱16小時。 二氯 化。 如此所得材料與飽和甲醇系氨溶液混合物於周圍溫度攪 拌24小時。混合物經蒸發，結果所得固體以乙醚及乙醚與二 氯甲烷之19 : 1混合物洗提。如此獲得7-(2-羥·3-嗎啉基丙氧）-6-甲氧-3, 4-二氫喳峡淋-4-酮（6.34克）；NMR光譜·· (DMSOd6) 2.4 (m, 6H)，3.55 (m，4H)，3.85 (s，3H), 4.0 (m，2H)，4.15 (m, 1H)，4.95 (br s，1H)， 7.15 (s, 1H),7.45 (s, 1H)? 7.95 (s, 1H) 〇 一份（5.2克）如此所得材料，乙酐(20毫升）及吡啶（1毫升）之混 合物於周圍溫度攪拌30分鐘。所得混合物倒入冰-水混合物 及攪拌30分鐘。然後混合物於冰浴槽冷卻及緩慢加入飽和碳 酸氫鈉溶液而調整pH至9。混合物使用二氯甲烷萃取，有機 相以水及以鹽水洗)條’以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於>5夕滕 使用二氯1f烷及1f醇之93 ·· 7混合物作為洗提劑藉管柱層析 術純化。如此獲得7-(2-乙醯氧-3-嗎琳基丙氧）-6-甲氧-3, 4-二氫 口套唑啉-4-酮呈固體（5 克）。NMR光譜：(DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 2.4 (m, 4HX 2.6 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.45 (s, lH),8.0(s, 1H)；質譜·· M+H+ 378。 如此所得材料、亞磺醯氯（60毫升）及DMF (0.5毫补）之混合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（89 ) 加熱至回流歷1小時。混合物經蒸發，加入甲苯及蒸發混合 物。冰與水之混合物添加至殘餘物，混合物藉加入飽和碳酸 氫鈉水溶液鹼化至pH 8.5。混合物以二氯甲烷萃取。有機相 以水及以鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於碎膠使 用二氯甲烷及甲醇之97 : 3混合物作為洗提劑藉管柱層析術 純化。如此獲得7-(2-乙醯氧-3-嗎4基丙氧）冰氯-6-甲氧。奎峡| 呈發泡體（4.56克）；MV1R光譜：(CDC13) 2.1 (s? 3H)? 2.55 (m,4H), 2.7 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (m? 1H)? 4.45 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.4 (d，2H)，8.85 (s, 1H);質譜:M+H+ 396及 398。 [18] 產物獲得下列特徵資料；質譜:M+ H+ 481。 用作為起始物料之7-(2-乙醯氧-3-吡咯啶-1-基丙氧）-4-氯-6-甲 氧峻唑琳製備如後： 7-(2, 3-環氧丙氧）-6-甲氧-3-特戊酿氧甲基-3, 4_二氫π奎峻琳 酬使用類似前文備註[17]第二段所述有關起始物料碰備之程 序叩與？比嘻淀反應。如此獲得7-(2-¾ -3-吡咯啶小基丙氧）各甲 氧特戊Sg氧甲基-3, 4-二氫p奎嗤卩林4-酮。 如此所得材料經由前文備註[17]第三至第五段有關起始物 料製備說明之類似程序處理。如此獲得7-(2-乙醯氧-3-吡咯啶_ 1-基丙氧>4-氯冬甲氧喹唑啉；NMR光譜:(CDC13及CD3C02D) 2.〇〕（s，4H)，2·15 (s，3H)，3.45 (br s，4H)，3.65 (m，2H)，4.05 (s，3H)，4.4 (d， 2H)，(m，1H)，7.4 (s，1H)，7.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)。 [19] 產物後得下列特徵資料；質譜:H+ 495。 用作為起始物料之7-(2-乙醯氧-3-哌啶基丙氧）冰氣-6-甲氧 喹唑啉製備如後： __ -92- &張尺度適---——
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7-(2, 3-環氧丙氧）_6_甲氧·3_特戊酿氧甲基_3.4_二氣喹 酉同使用類似前文備註[i 7]第二段所述有關起始物料製備之^ 序而與★錢應。如此獲得7_(2务34<基丙氧）_氧_^ 戊.氧甲基0, 4-二氫喹峻it林-4-酉同。 如此所得材料經由前文備註[17]第三至第五段有關起如物 料製備說明之類似程序處理。如此獲娜乙醯氧·3_哌啶基 丙氧)冰氯 _6·f 氧喳唑啦；逃1ΜΑ ·· (cdci3及 cd3co2d) ! .6 (1, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (br s, 4H), 3.5 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (m，2H)，5.7 (m，1H)，7.4 (s，1H), 7.5 (s，1H), 8.9 (s, 1H)。 [20]產物獲得下列特徵資料；質譜：m+h+ 用作為起始物料之7-[2-乙醯氧各(4_氰基甲基哌畊_丨·基）丙 氧]冰氯-6-甲氧喹唑啉製備如後·· 7_(2, 3-環氧丙氧）木甲氧冬特戊醯氧f基_3, ‘二氫喳唑啉斗 酮使用類似前文備註[17]第二段所述有關起始物料製備之程 序而與1-氰基甲基哌畊反應。如此獲得7-[弘…氰基甲基哌畊_ 1-基）-2-經丙氧]各甲氧冬特戊醯氧甲基·3,4-二氫喹唑啉4·酮 〇 如此所得材料經由前文備註Π7]第三至第五段有關起始物 料製備說明之類似程序處理。如此獲得乙醯氧冬(4_氰基 甲基嗓呼-1-基）丙氧]冰氯各甲氧喹唑啉；NMR光譜：(CDC13) 2.1 (s，3H)，2.65 (br s，10H), 3.5 (s，2H), 4.05 (s，3H)，4.4 (m，2H)，5.45 (m， 1H)，7.25 (s，1H)，7.4 (s, 1H)，8·85 (s，1H);質譜:M+H+ 434及 436。 用作為起始物料之1-氰基旅畊製備如後： 丁氧羰基）哌畊(5克），2-氯乙腈（1.9毫升），碳酸鉀（4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（91 ) 克）及DMF (20毫升）之混合物於周圍溫度攪拌16小時。加入飽 和氯化銨水溶液及混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸 鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠使用乙醚作洗提劑藉管柱層 析術純化。如此獲得1-(第三-丁氧羰基）-4-氰基甲基哌畊呈固 體（5.7克），NMRtIg W : (CDC13) 1.45 (s, 9H), 2.5 (m? 4H)? 3.45 (m, 4H), 3.55 (s，2H)。 如此所得材料，三氟乙酸（20毫升）及二氯甲烷（25毫升）之混 合物於周圍溫度攪拌4小時。混合物經蒸發，加入甲苯，混 合物再度蒸發。殘餘物於矽膠使用二氯甲烷及甲醇之9 : 1混 合物作為洗提劑藉管柱層析術純化。如此獲得氰基甲基旅 喷三氟乙酸鹽，其使用固體碳酸氫鈉於二氣甲烷、乙酸乙酯 及甲醇混合物處理獲得自由態鹼形式（2.9克）；NMR光譜： (CDC13及 DMSOd6) 2.7 (m，4H)，3.2 (m, 4H)，3.6 (s，2H)，6.2 (br s，1H)。 [21]產物獲得下列特徵資料；質譜：h+ 483。 用作為起始物料之7-〇乙醯氧-3-(N-異丙基甲基胺基）丙 氧]斗氯-6-甲氧喹唑啉之製備如後·· 7-(2, 3-環氧丙氧）各甲氧冬特戊醯氧甲基_3, 二氫喹唑啉冰 S同與仏異丙基甲基胺使用類似前文備註[17]所述有關起始 物料之製備程序反應。如此獲得2-羥各(仏異丙基_仏甲基 胺基）丙氧]-6-甲氧：特戊醯氧甲基-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮。 如此所得材料經由前文備註[17]第三至第五段所述有關製 備起始物料之反應程序處理。如此獲得7-[2-乙醯氧異丙 基甲基胺基）丙氧]-4-氣-6-甲氧峻唑啉；NMR光譜：(CDC13)1.0 (d，6H)，2·1 (s，3H)，2.3 (s，3H), 2.6 (m，1H), 2·75 (m，1H), 2.85 (m, 1H), ·· -94-
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1280960 A7 -— B7 五、發明説明（ITT ~一" 4·05 (S，邱，4·35 (m，1H)，4.45 (m，出)，5.35 (m，1H), 7.25 (s，1H)，7.4 (S， 1H)，8.85 (s，1H)。 [一]產物後得下列特徵資料；_R光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) U (m，2H)，1·7 (m，2H)，1.9-2.2 (m，4H)，2.8 (s，3H)，3·05 (m，2H)，3.5 (m, 2H), (S, jH), 4.05 (S, 3H), 4.1 (m, 2H), 6.05 (s? 2H), 6.55 (s? 1H), 6.7 (s, 1H)? 7.45 (s, 1H)? 8.2 (s5 1H), 8.85 (s, 1H) 〇 [23] 異丙醇用於替代戊i醇作為反應溶劑，反應混合物加 熱至80 C歷1.5小時。反應混合物冷卻至周圍溫度及蒸發。殘 餘物與一氯甲烷毫升）之混合物以1 N氫氧化鈉水溶液（2毫 升）稀釋及以二氯甲烷萃取。有機相經蒸發及殘餘物使用二 氯甲燒、乙酸乙酯及飽和甲醇系氨溶液之9: 1〇: 1混合物作 為洗提劑，於矽膠藉管柱層析純化。如此所得材料溶解於乙 醚，加入6M鹽酸於異丙醇溶液。如此所得二鹽酸鹽經分離 及乾燦，後得下列特徵資料；gR光譜:(DMSOd6& CF3C〇2D) 1.4-1.5 (m，2H)，1.7-1.9 (m，3H)，2·0 (d，2H)，2.75 (s，3H), 2.95 (m，2H)，3·45 (d，2H)，4.0 (s, 3H), 4.3 (t，2H)，6·1 (s，2H), 7.0 (m，3H)，7.38 (s, 1H), 8.12 (s， 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜:M+ H+ 437。 用作為起始物料之4-氯-6-甲氧-7-[ 2-(M-甲基哌啶4-基）乙氧] 喹唑啉述於國際專利申請案W0 00/47212(實例241)。 [24] 使用7也-[三二丁氧羰基哌啶斗基甲氧）-4-氯-6-甲氧喹唑 啉作為適當4-氯喹唑啉，使用異丙醇替代戊1醇作為反應溶 劑’加入6M鹽酸於異丙醇（0.02毫升）溶液’反應混合物加熱至 80°C歷1小時。獲得產物呈一鹽酸鹽且獲得下列特徵資料； 光譜:(DMS〇d6&CF3C02D) 1.5-1.65 (m，2H), 2.0 (d，2H)，2.15-2.3 -95 - 本紙張元ΐ適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ' - 1280960 A7 B7
五、發明説明（93 ) (m，1H)，2.95 (m，2H)，3.3-3.4 (m，2H)，4.02 (s，3H)，4.1 (d，2H)，6.07 (s, 2H) 7.0 (s, 3H), 7,4 (S? 1H), 8.25 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.95 (m? 1H) ;質譜:M+H+ 409。 用作為起始物料之7供第丁氧羰基哌啶斗基甲氧 >屯氯_ 6-甲氧喹唑啉製備如後： 氫化鈉（60%於礦油懸浮液，丨.44克）以20分鐘時間逐份添如 至7-芊基氧-6-甲氧-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮（國際專利申請案w〇 97/22596，實例1 ; 8.46克）於DMF (70毫升）之溶液。混合物於周 圍溫度攪拌1.5小時。逐滴加入特戊酸氯甲酯（5.65克）及混合 物於周圍溫度攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋 及倒入含2N鹽酸水溶液（4毫升）之冰與水之混合物（400毫升）。 有機層經分離及水層以乙酸乙酯萃取。合併萃取物以鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於乙醚及石油醚（沸點 60-80°C )混合物下濕磨，所得固體經收集及真空脫水。如此 獲得7-苄基氧-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3, 4-二氫喹唑啉-4-酮（10 克）；NMR光譜:(DMSOd6) U1 (s，9H)，3.89 (s，3H)，5.3 (s，2H), 5.9 (s, 2H), 7.27 (s? 1H), 7.35 (m? 1H), 7.47 (t 2H), 7.49 (d, 2H), 7.51 (s? 1H), 8.34 (s, 1H)。 部分（7克）如此所得材料，10%鈀/碳催化劑（0.7克），DMF (50 毫升），甲醇（50毫升），乙酸（〇.7毫升）及乙酸乙酯（250毫升）之混 合物一大氣壓氫氣壓力下攪拌40分鐘。過濾去除催化劑，蒸 發去除溶劑。殘餘物於乙醚下濕磨，結果所得固體經收集及 真空脫水。如此獲得7-羥-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3, 4-二氫喹 唑啉-4-酮（4.36克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.1 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1280960 A7 B7 __ 五、發明説明（W ) 5.89 (s，2H)，7.0 (s, 1H)，7.48 (s，1H)，8.5 (s，1H)。 7-羥-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3, 4-二氩喹唑啉-4-酮（4克），N-第三-丁氧羰基-4-(4-甲苯磺醯氧甲基）咬啶（1〇克），碳酸钾（7克） 於DMF (50毫升）之混合物經攪拌及加熱至95°C歷2.5小時。混 合物冷卻至周圍溫度及分溶於水與乙酸乙酯及乙醚混合物 。有機層又以水及鹽水洗〉條’以硫酸錢脫水及蒸發。結果所 得油由石油醚（;’弗點60-80 C )結晶，懸浮液於5°C儲存隔夜。過 遽收集結果所得固體’以石油酸洗務及真空脫水。如此獲得 三-丁氧羰基喊淀基甲氧）-6-甲氧-3-特戊酿氧甲基· 3.4- 二氫p奎咬a林-4-酮，其未經·進一步純化即供使用。 7-(N_第三·丁氧談基喊淀-4-基甲氧）-6·甲氧-3-特戊醯氧甲基- 3.4- 二氫4吨4 -4-酮（6克）及飽和甲醇系氨溶液（1〇〇毫升）之混 合物於周圍溫度攪拌16小時。結果所得混合物經蒸發及殘餘 物於乙醚下濕磨。如此所得固體經分離，以乙醚及二氯甲烷 之49 : 1混合物洗滌及真空脫水。如此獲得7-Qj-第三-丁氧羰 基峰淀-4-基甲氧）-6-甲氧-3,4-二氫。奎嗤琳-4項同（3.3克）；NMR光 n ： (DMSOd6) 1.12-1.3 (m, 2H), 1.42 (s? 9H)? 1.8 (d, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.7-2.9 (m，2H)，3.9 (s，3H), 4.02 (m, 4H)，7.15 (s，1H)，7.45 (s，1H), 8.0 (s, 1H)。 部分（0.2克）如此所得材料，四氯化碳（〇15毫升），三苯基膦 (0.25克）及1，2-一氯乙坑（1〇耄升）之混合物經攪掉及加熱至 歷2小時。混合物經蒸發，殘餘物使用二氯甲、烷，乙酸乙酯 及甲醇之5 : 4 : 1混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純 化。如此獲得7_(仏lAr丁氧羰基哌啶-4-基甲氧）冬氯各甲氧 -97- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CMS) A4規格(210X 297公爱1 ~ _. — 1280960 A7 B7 _ 五、發明説明（95 ) 口奎唑口林（〇.〇7克）；NMR光譜:(DMSOd6) 1.15-1.3 (m，2H)，1.45 (s，9H)， 1.8 (d, 2H), 2.08 (m, IH), 2.7-2.9 (m, 2H), 4.02 (m, 5H), 4.12 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.9 (s，1H);質譜:M+H+ 408。 用作為起始物料之N-第三-丁氧羰基斗(4-甲苯磺醯氧甲基） 哌啶製備如後： 二碳酸二-第三-丁酯（41.7克）於乙酸乙酯（75毫升）之溶液逐 滴添加至已經於冰浴槽冷卻至0至5°C之哌啶-4-羧酸乙酯（3〇 克）於乙酸乙酯（150毫升）之經攪拌溶液。所得混合物於周圍 溫度攪拌48小時。混合物倒入水（300毫升）中。有機層經分離 ，又以水（200毫升）、0.1N鹽酸水溶液（200毫升）、飽和碳酸氫鈉 水溶液（200毫升)及鹽水（200毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發 。如此獲得第三-丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯（48克）；HMEiL H ： (CDC13) 1.25 (t, 3H)? 1.45 (s, 9H), 1.55-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (d, 2H), 2.35-2.5 (m，1H)，2.7-2.95 (t，2H)，3.9-4.1 (br s，2H)，4.15 (q，2H)。 如此所得材料於THF (180毫升）之溶液冷卻至〇°C及逐滴加 入鋁氫化鋰（1M於THF溶液；133毫升）。混合物於〇°C攪拌2小 時。依次加水（30毫升）及2N氫氧化鈉水溶液（10毫升）及混合物 攪摔15分鐘。結果所得混合物經矽藻土過濾，固體以乙酸乙 酯洗滌。濾液又以水及以鹽水洗滌，以硫酸鑊脫水及蒸發。 如此獲得第三·丁氧幾基-4-¾甲基旅淀（36.3克），光^ : (CDC13) 1Ό5-1.2 (m，2H)，1.35-1.55 (m, 10H)，1.6-1.8 (m, 2H)，2.6-2.8 (t， 2H), 3.4-3.6 (t, 2H), 4.0-4.2 (br s, 2H) 0 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛坑(42.4克）加至N-第I丁氧羰基-4-羥甲基哌啶(52·5克)於第三-丁基甲基醚（525毫补）之溶液，混 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 ___ B7 五、發明説明（％ ) 合物於周圍溫度攪拌15分鐘。然後混合物於冰浴槽中冷卻至 5°C ’以兩小時時間逐滴加入4-甲苯磺醯氯（62.8克）於J三·丁 基甲基醚（525毫升）溶液同時將反應溫度維持於約〇艺。結果 所得混合物任其溫熱至周圍溫度及攪拌1小時。加入石油醚 (沸點60-80°C ’ 1升）及藉過濾去除沈澱。濾液經蒸發獲得固體 殘餘物，殘餘物溶解於乙_。有機溶液依次以0.5N鹽酸水溶 液 '水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 蒸發。如此獲得N-第三-丁氧羰基斗(4•甲苯磺醯氧甲基）哌啶 (76.7克）；NMR光譜:(CDC13) 1.0-1.2 (m，2H)，1.45 (s，9H)，1.65 (d，2H)， 1.75-1.9 (m，2H)，2.45 (s，3H)，2.55-2.75 (m，2H)，3.85 (d，1H)，4.0-4.2 (br s， 2H)，7.35 (d，2H)，7.8 (d，2H)。 [25]使用7-[2-(N-第三-丁氧羰基哌啶-4-基）乙氧]-4-氯-6-甲氧 喹唑啉作為適當4-氯喹唑啉，使用異丙醇替代戊-2-醇作為反 應溶劑，加入6M鹽酸於異丙醇溶液（0.02毫升）及反應混合物 加熱至80°C歷1小時。獲得產物呈一鹽酸鹽且獲得如下特徵 資料；NMR光譜·· (DMSOd6及 CF3C〇2D) 1.4-1.55 (m，2H)，1.9 (br s， 2H)，1.95 (d，2H), 2·95 (m，2H)，3.4 (d，2H)，4·1 (s，3H)，4.35 (m，2H)，6.15 (s， 2H)，7.0 (s，3H)，7.4 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜:M+H+ 423 o 用作為原料之7-[ 2-(N-第三-丁氧羰基哌啶斗基）乙氧]-4-氯-6-甲氧峻也g林獲得如後： 7-羥-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3,4-二氫喹唑啉冰酮（2克）， 第三-丁氧羰基冰[2-(4-甲苯磺醯氧）乙基]哌啶（2.84克），碳酸 鉀（1·8克）及DMF (20毫升）之混合物經攪拌及加熱至95°C歷2.5 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公爱) ~ 一 1280960 A7 B7 五、發明説明 小時。結果所得混合物冷卻至周圍溫度及倒入冰與水之混 合物上。混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水及蒸發。如此獲得7-[2-Qj-第三-丁氧羰基哌啶-4-基） 乙氧]-6-甲氧-3-特戊醯氧甲基-3, 4-二氫喹唑啉冰酮（2克）；NMR iLH · (DMSOd6) 1.0-1.15 (m, 2H)? 1.15 (s, 9H), 1.4 (s, 9H)? 1.6-1.8 (m? 3H)，2.6-2.8 (m，2H)，3.92 (s，3H)，3.9-4.0 (m，2H)，4.2 (m，2H)，5.92 (s，2H)， 7·2 (s，1H)，7.5 (s，1H)，8.3 (s，1H)。 丁氧羰基哌啶斗基）乙氧]-6-甲氧各特戊醯氧 甲基-3, 4-二氫喹唑啉斗酮（2克）及飽和甲醇系氨溶液（30毫升） 之混合物於周圍溫度攪拌16小時。結果所得混合物經蒸發， 殘餘物於乙醚下濕磨。如此所得固體經分離，以乙醚及二氯 甲燒之49 : 1混合物洗滌及真空脫水。如此獲得7-[ 2供第三_ 丁氧致基♦咬-4-基）乙氧]-6-甲氧-3, 4-二氫p奎嗤α林4-酮（1.3克）； NMRiLJl ： (DMSOd6) 1.0-1.15 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)? 1.6-1.8 (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.9 (s, 3H)? 3.9-4.0 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H)；質譜:M+H+ 404。 使用類似前述備註[24]末段部分有關7-Qj-第三-丁氧羰基 σ农淀·4-基甲氧）冰氯-6-甲氧喹唑啉之製備之程序，7-[2-(N-i 丁氧致基旅淀-4-基）乙氧]-6-甲氧-3, 4-二氯a奎σ全u林-4-酉同（0.2 克）與四氣化碳及三苯基膦反應獲得7-[ 2-(Ν-第三-丁氧羰基哌 咬-4-基）乙氧]4-氯-6-甲氧喹唑啉（0.03克）；NMR光辫—:(DMSOd6) LO-1.2 (m，2H)，1.4 (s，9H)，1.6-1.8 (m, 5H), 2.6-2.8 (m，2H)，3·92 (d，2H)， 4.0 (s，3H)，4.3 (m，2H), 7.4 (s，1H)，7.5 (s，1H), 8·9 (s, 1H)。 用作為起始物料之N-第三-丁氧羰基4-[2-(4-甲苯磺醯氧）乙 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7
基^农啶係經由使用類似前文備註[24]末段部分有關坠星^_ 丁氧羰基斗(4_甲苯磺醯氧甲基）哌啶之製備說明的程序，經 由4-甲苯績s!氯祕了氧羰基_4(㈣乙基)K (國際專 利申請案WO 00/47212，實例126)反應製備。 [26]兴丙醇用於替代戊-2-醇作為反應溶劑，加入6M鹽酸於 異丙醇溶液，反應混合物加熱至8〇。(：歷3小時。反應混合物 經蒸發，殘餘物使用遞增極性的二氯甲烷與飽和甲醇系氨 溶液混合物作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此所 得材料溶解於乙醚及加入31^鹽酸於乙醚溶液。分離沈澱及 脫水。結果所得產物呈一鹽酸鹽獲得且具有下列特徵資料； 画MA : (DMS0c^CF3C02D) 1.7-1.9 (m，2H)，2.15 (d，2H), 2·37 (m， 1Η)，3.1-3.35 (m，6Η)，3.6-3.7 (m，6Η)，3.8 (m，4Η)，4·05 (s，3Η)，4·2 (br s， 2H), 6.1 (s, 2H), 7.02 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) ； f if : M+ H+ 522 〇 用作為起始物料之4-氯-6-甲氧-7-[坠2-(嗎啉乙基）哌啶斗基 甲氧]4唑啉製備如後： 7-(N_羞丁氧羰基哌啶-4-基甲氧）·6_甲氧各特戊醯氧甲基-3, 4-二氫喹唑啉斗酮（12克），三氟乙酸（25毫升）及二氯甲烷（100 毫升）之混合物於周圍溫度攪拌15小時。混合物經蒸發及殘 餘物分▲於一氯甲纪與稀碳酸氫鈉水溶液。有機層以水及 鹽水洗條’以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於乙醚及戊烷混合 物下濕磨。結果所得固體經分離及真空脫水。如此獲得6-甲 氧-7-旅呢-4-基甲氧斗特戊醯氧甲基，（二氫喹唑啉冰酮（9. i 克）；: (DMSOd6) 1.15 (s，9H)，1·2-1·35 (οι，2H)，1.78 (cl 2H)， -101 - 本紙張尺度適用中國國—冢標準(CNS)A4規格(210X297公I)
線 1280960 A7 _____B7 五、發明説明（99 ) 1.95 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 5.92 (s, 2H), 7.14 (s? 1H), 7.5 (s, 1H)? 8.34 (s? 1H)；質譜:M+H+ 404。 邓分（1克）如此所得材料2-嗎淋基乙基氯鹽酸鹽（〇·55克），蛾 化鉀（0.21克），碳酸氫鈉（0.625克）及甲醇（23毫升）之混合物經攪 掉及回流加熱2.5小時。混合物經蒸發，殘餘物分溶於二氯甲 燒與水。有機層以水及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。 殘餘物使用二氯甲烷及飽和甲醇系氨溶液之9 ·· 1混合物作為 洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。殘餘物於乙醚與戊烷混 合物下濕磨。結果所得固體經分離及真空脫水。如此獲得孓 甲氧-7-[ 嗎啉基乙基）哌啶-4-基甲氧]·3·特戊醯氧甲基-3,4-二氫喹唑啉冰酮（0.42克）；NMR 光譜：(DMSOd6) 1.15 (s, 9H), 1.25-1.4 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.4 (m, 8H), 2.95 (br s, 2H)? 3.58 (m，4H)，3.9 (s_ 3H), 4.01 (d，2H)，5.9 (s，2H)，7.18 (s, 1H)，7.5 (s, 1H)， 8.38 (s, 1H) ； f If ： M+H+ 517。 如此所得材料與飽和甲醇系氨溶液（10毫升）之混合物於周 圍溫度攪拌16小時。混合物經蒸發及殘餘物於乙醚與二氯甲 烷之4 : 1混合物下濕磨。結果所得固體經分離，以乙醚洗滌 及真空脫水。如此獲得6-甲氧-7-[^(2-嗎啉基乙基）哌啶斗基 甲氧]-3, 4-二氫。奎唑啉-4-酮（〇_29 克）；NMR光譜:(DMSOd6) 1.25-1·4 (m，2H)，1.7-1 ·85 (m，3H), 1.9-2· 1 (m，2H)，2.4 (d，8H)，2.92 (br s, 2H)， 3.55 (m，4H)，3.88 (s，3H)，3.98 (d，2H)，7.1 (s，1H), 7.45 (s, 1H)，7·98 (s，1H) ;質譜:M+ H+ 403。 如此所得材料，亞橫醯氯（5毫升）及DMF (0.05毫升）之混合物 加熱至回流歷1.5小時。混合物經蒸發，加入甲苯及混合物經 -102- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ~ """"" 1280960 A7 B7 五、發明説明（100 ) 蒸發。殘餘物分溶於二氯甲燒與冷2N氫氧化鈉水溶液。有機 層經分離，以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。如此獲 仔4-氣-6-甲氧-7-[ Ν_(2-嗎17林基乙基）喊淀-4-基甲氧]峻。坐4木（0· 115 克）；NMR光譜：(DMSOd6) 1.25-1.4 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 3H)? 1.98 (m, 2H)，2.4 (d，8H)，2.92 (d，2H)，3.55 (m，4H), 4.02 (s，3H)，4.1 (d，2H)，7·4 (s, 1H)，7,45 (s，1H)，8.88 (s，1H);質譜:M+H+ 421 及 423。 實例3 7-羥-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）喹唑啉 7-;基氧-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）喹唑啉鹽酸鹽（21 克）、甲酸銨（30.2克）、10%飽/碳催化劑（4.8克）、水（26毫升）及 DMF (350毫升）之混合物於周圍溫度攪拌2小時。混合物經過 濾、及遽液經蒸發。殘餘油於乙醚下濕磨。如此所得固體於水 下濕磨，藉過濾收集，以水及以乙醚洗滌，使用五氧化磷真 空脫水。如此所得材料使用二氯甲烷及甲醇9 : 1混合物作為 洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得標題化合物（15 克）；光譜:(DMSOd6) 3.95 (s, 3H), 6.0 (s, 2H)? 6.85 (m, 2H), 6.95 (d，1H)，7.05 (s，1H)，7.8 (s，1H), 8.3 (s，1H), 9.4 (s，1H)，1〇·3 (s，1H) ; f if :M+H+ 312。 實例4 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-羥-6-甲氧,奎唑淋 7-苄基氧-4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）冬甲氧喧嗤p林二趟 酸鹽（3.3克）及三氟乙酸(60毫升）之混合物加熱至回流歷4小時 。混合物經蒸發。殘餘物以水及甲醇稀釋，混合物藉加入飽 和碳酸鈉溶液鹼化至pH 7.5。甲醇經蒸發去除，結果所得固 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7_____ 五、發明説明（⑻） 體經分離及以水洗滌。如此獲得標題化合物呈固體（2·5克）； NMR光譜：(DMS0d6^CF3C02D) 3.95 (s, 3H), 6.1 (s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.1 (m5 2H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s9 1H), 9.85 (br s? 1H), l〇-7 (br s, 1H)；質譜 :M+H+ 346及 348。 實例5 6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-甲基磺醯基丙氧）喹唑 ^林一鹽酸鹽 偶氮二羧酸二乙酯（0.101毫升）逐滴添加至7-羥各甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）喳唑啉（0.1克），3-甲基磺醯基丙-1-醇(0.057 克），三苯基膦（0.168克）及二氯甲烷（5毫升）之經攪拌之混合物 ，反應混合物於周圍溫度攪拌。經數分鐘後又加入數份三苯 基膦（0.084克）及3-甲基磺醯基丙-1-醇（0.022克），接著逐滴加入 偶氮二羧酸二乙醋（0.050毫升）。又經數分鐘後加入三份等量 反應劑。反應混合物經蒸發，殘餘物使用二氯甲燒、乙酸乙 酯及甲醇之10 : 6 : 1混合物作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析 術純化。如此所得材料於6M鹽酸於乙醚溶液下濕磨。如此 獲得標題化合物（0.108克）呈白色固體；NMR光辯:(DMS〇d6及 CF3C02D) 2.3 (m，2H)，3.05 (s，3H)，3.35 (m，2H)，4.0 (S，3H)，4.35 (t, 2H)， 6.1 (s, 2H)? 7.0 (m, 3H), 7.3 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) ； f if : M+H+ 432。 用作為起始物料之3-甲基磺醯基丙小醇係如下獲得： 3-氯過氧苯甲酸（67%，25克）逐份添加至3-甲基流丙小醇（5 毫升）與二氯甲烷之經攪拌之混合物内，所得混合物於周圍 溫度攪掉1小時。所得混合物經過濾及濾液經蒸發。殘餘物 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 '"'~ 1280960 A7 B7 五、發明説明（102 ) 使用二氯甲烷及甲醇之19 : 1混合物作為洗提劑於氧化鋁藉 管柱層析術純化，獲得所需起始物料呈油（4.18克）；NMR光譜 :(CDC13) 2.1 (m, 2HX 2.96 (s, 3H), 3.2 (t? 2H), 3.8 (t, 2H)；質譜:M+H+ 139 〇 實例6 6, 7-二-(2-甲氧乙氧）-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基 >奎唑啉單氯化 氫 使用類似實例1所述程序，1，4-氯-6, 7-二-(2-甲氧乙氧）峻唑 啉（美國專利第5, 747, 498號；0.1克）與2, 3-亞甲基二氧苯胺（0.048 克）反應獲得標題化合物（0.121克）；NMR光譜:(DMS〇d6& CF3C02D) 3.5 (s, 6H), 3.8 (m5 4H), 4.35 (m, 4H)5 6.05 (s, 2H)? 6.95 (m, 3H), 7.4 (s, 1H)? 8.2 (s, 1H), 8.85 (s9 1H)；質譜:M+H+ 414。 實例7 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-(2-叶1：哈淀小基乙氧） 峻σ坐g休 偶氮二羧酸二乙酯（〇_182毫升）逐滴添加至4-(6-氯-2, 3-亞甲 基二氧苯胺基）-7-¾ -6-甲氧。奎唑淋（0.2克），1(2-¾乙基）p比哈啶 (0.086克），三苯基膦（0.303克）及二氯甲烷（3毫升）之經攪拌之混 合物内，反應混合物於周圍溫度攪拌15分鐘。反應混合物經 蒸發，殘餘物使用二氯甲烷、甲醇及飽和甲醇系氨溶液之45 ·· 4 : 1混合物作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此 獲得標題化合物（0.033克）呈白色固體；MR光譜:(DMS〇d6& CF3C02D) 1·9 (m，2H), 2.1 (m, 2H)，3.2 (m，2H), 3·7 (m，2H)，3.8 (m，2H)， 4.05 (s，3H)，4.6 (m，2H)，6.2 (s，2H), 7.1 (d 1H)，7.2 (d· 1H), 7.5 (s，1H)，8.2 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明說明 103
(S，出)，8.95 (S, 1H);罝農：M-H_441 及 443。 使用類似實例7所述程序，適當7-羥喹唑啉與適當醇反廉 後得表II所述化合物。除非另行陳述，否則表Π所述各化合物 係呈自由態驗獲得。
表II
化合物 編號與 備註 R1 R2 [1] 3-二異丙基胺基丙氧基 氫 [2] 3-(1，1-一氧基四氫-4H-1，4<塞p井-4_基）丙氧芙 土U 6-氣 [3] 3-旅淀基丙氧基 6-氣 [4] 3-甲基磺醯基丙氧基 6-氣 [5] 3-二異丙基胺基丙氧基 6-氣 [6] 2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧基 氫 [7] 2-哌呢基乙氧基 6-氣 [8] 2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧基 6-氣 [9] 2-吡咯-1-基乙氧基 6-氣 [10] 2-(2-氧基吡咯啶-1-基）乙氧基 6-f [Π] 2-(4-^啶基氧）乙氧基 6-氣 [12] 3-(4-p比α定基氧）丙氧基 6-氣 [13] 3-(4·^比症基氧）丙氧基 氫 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（104 ) [14] 3-(6-甲基峨淀-2-基氧）丙g基 氫 [15] 3-(6-甲基吡啶-2-基氧）丙氧基 6-氯 [16] 3-(2-吡啶基氧）丙氧基 氫 [Π] 3-(2-吡啶基氧）丙氧基 6-氯 [18] 2-(6-氯吡啶-2-基氧）乙氣某 氫 [19] 2-(6-氣ρ比淀-2-基氧）乙氣某 6'氯 [20] 2-氰基吡啶-4-基甲氣某 6-氯 [21] 2-氰基吡啶-4-基甲氣某 氫 [22] 蓋^-丁氧羰基-4-羥哌啶斗基）乙氧基 氮 [23] 2-(4-羥四氫吡喃-4-基）乙氧某 氫 [24] 2-(4-¾四氫吡喃-4-基）乙氧基 6-氯 [25] 乙氧基 氫 [26] 3·(4_差丁氧羰基哌畊-1-基）丙氣基 6-氯 [27] 3-(4-1三-丁氧羰基哌畊小基）丙氧基 氫 [28] 2-(44啶基氧）乙氧基 氫 [29] 第三-丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基 6-氯 [30] 3-(龜-4-氰基甲基-3, 5-二甲基哌畊小基）丙氧基 氫 [31] 3-(歷-3, 5-二甲基哌畊小基）丙氧基 氫 [32] 土(4-甲烷磺醯基哌畊小基）丙氧基 _ 6-氯 [33] —H ‘(2-氰基乙基）峰畊小基1丙氧基 6-氯 [34] 3-(4-舟丁醒基σ展哨小基）丙氧基 6-氯 備註
_ 裝 訂
k
Π]產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd^ CF3C〇2D) 1.3 (m，12H)，2.25 (m，2H)，3.4 (m, 2H)，3.8 (m, 2H)，4.0 (s，3H)，4.3 (t，2H)， 6.1 (s, 2H)? 7.0 (m, 3H)? 7.35 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) ； fJi_ ： M+H+ 453。 用作為起始物料之3-二異丙基胺基丙小醇係如四面體函件 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準⑴^^) A4規格(21〇χ297公釐） 1280960 A7 ___ B7 五、發明説明（105 ) ，1994 ’公，761所述製備。 [2] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMSOd6及CF3C02D) 2.35 (m，2H)，3.5 (m, 2H)，3·65 (m, 4H)，3.85 (m，4H)，4·05 (s，3H)，4.35 (m， 2H)，6.15 (s，2H), 7.05 (d，1H), 7.15 (d，lH)，7.4 (s，1H)，8·15 (s, 1H)，8.9 (s, 1H)；質譜·· M+H+ 521 及 523。 [3] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMSOd6及CF3C02D) 1.4 (m，1H)，1.7 (m，3H)，1.85 (m，2H), 2·3 (m，2H)，2·95 (m，2H)，3.3 (m， 2H), 3.55 (m，2H)，4.05 (s，3H)，4·3 (m，2H)，6.15 (s，2H)，7.05 (d，1H)，7·15 (d，1H)，7.4 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.95 (s，1H);質譜·· M+H+ 471 及 473。 [4] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 2·3 (m，2H), 3.05 (s，3H)，3.35 (m，2H)，4.05 (s，3H), 4.35 (m，2H)，6·15 (s， 2H), 7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.35 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜 :M+H+ 466及 468。 [5] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6) 0.95 (d, _，1.85 (m, 2H)，2.6 (m，2H), 3.0 (m，2H)，3·95 (s，3H)，4.15 (m，2H)，6.1 (s，2H)，6.95 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.15 (s，1H)，7.8 (s, 1H)，8.3 (s，1H)，9.45 (s, 1H);質譜:Μ4Γ485及 487。 [6] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 2.9 (s，3H)，3.3-3.9 (br s，8H)，3.8 (m，2H), 4.0 (s，3H), 4.6 (m，2H)，6.1 (s, 2H)，7.0 (m，3H)，7.45 (s，1H)，8.15 (s, 1H)，8.9 (s，1H);質譜:M+H+ 438 ;元素分析:實測值 C，61.75; H，6.24; N，15.6; C23H27N5〇4 0.5H2〇 要求值 C，61.87; H，6·32; N，15.68%。 用作為起始物料之1-(2-經乙基）-4-甲基旅0丼製備如後： 2-溴乙醇（2.36克），甲基哌畊（1.26克），碳酸鉀（5.0克）及乙醇 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 ______B7 五、發明説明（106 ) (150毫升）之混合物經攪拌及加熱至回流歷18小時。混合物冷 卻至周圍溫度及過濾。濾液經蒸發及殘餘物於二氯甲烷與 丙酮之混合物下濕磨。結果所得混合物經過濾及濾液經蒸 發獲得所需起始物料呈油（〇.87克）；NMR光譜:(CDC13) 2.18 (s， 3H)，2.3-2.7 (br m，8H)，2.56 (t，2H)，3.61 (t，2H)。 [7] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C02D) 1.4 (m，1H)，1.7 (m，3H)，1.85 (m, 2H)，3.1 (m，2H)，3.6 (m，2H)，3.7 (m，2H)， 4.05 (s，3H)，4.6 (m，2H)，6.15 (s，2H)，7·05 (d, 1H)，7.15 (d，1H)，7.45 (s，1H)， 8.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)；質譜:M+H+ 455及 457。 [8] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOdA CF3C02D) 2.9 (s，3H)，3.3-3.9 (br s5 8H)，3.75 (m，2H)，4.05 (s, 3H), 4.6 (m，2H)，6.15 (s， 2H)，7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.5 (s，1H)，8.2 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜： M+H+ 472 及 474。 [9] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOdA CF3C〇2D) 4.05 (s，3H)，4.4 (m，2H)，4.5 (m，2H)，6.05 (d，2H), 6.15 (s, 2H)，6.9 (d，2H)， 7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.3 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜： M+H+ 439 及 441。 用作為起始物料之2-吡咯+基乙醇係使用類似j.c.S.化學通 蓋’ 1974，211之程序製備。 [1〇]產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 1.95 (m，2H)，2.25 (t，2H)，3.5 (t，2H)，3.65 (t，2H)，3.95 (s，3H), 4.25 (t，2H)， 6.1 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (s, 1H) ; if : M+H. 457及 459。 Π 1]產物後得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6) 3.95 (s, 3H), -109- t a si^^(CNS) 297^^)-- 1280960
^ Η), 6.05 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (s， )，(s, 1H), 8.4 (d, 2H), 9.d (s, 1H) ； ： ^1+H+ 467^.469 = 用作為起始物料之4_(2也氧）㈣係根據化學會期刊柏一 Hi，1987，1867揭示的程序製備。 ⑴]產物4隻ί于下列特徵資料；跑财^ :①泌⑽2·3㈣2Η)， 工9 (s，3Η)，4·3 (m，4Η)，6·05 (s，2Η)，6.95 (d, 1Η)，7·0 (d，2Η)，7.05 (d，1Η)， 7.25 (s, 1H), 7.85 (s? 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 9.45 (s, 1H);質謹： M+H+ 481 及 483。 用作為起始物料之4-(3-羥丙氧）吡啶製備如後： 氫氧化鈉（6.66克）添加至4-氯吡啶鹽酸鹽（1〇克），丨，3-丙二醇 (24¾升）及DMSO (1〇〇毫升）之混合物，混合物經攪拌及加熱至 100 C歷20小時。混合物於真空下蒸發去除DMS〇(約8〇毫升）濃 縮，殘餘混合物以冰水稀釋及以乙酸乙酯萃取（4次）。有機相 經合併，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物使用二氯甲烷、乙酸 乙酯及甲醇之12 : 7 : 1混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層析 術純化。如此獲得4-(3-羥丙氧）吡啶（3.13克）呈油；NMR光氣： (CDCI3) 2.05 (m, 2H), 3.0 (br s5 1H), 3.85 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.75 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) ； f i# : M^H+ 154。 [13] DMF用於替代二氯f烷作為反應溶劑。產物獲得下列特 徵資料；NMR光譜:(DMSOd6) 2.3 (m，2H), 3.95 (s, 3H)，4.3 (m，4H)， 6.05 (s，2H)，6.85 (m，2H), 6.95 (d，1H)，7.05 (d，2H), 7.2 (s，1H)，7.8 (s，1H)， 8.35 (s，1H)，8.4 (d，2H), 9.5 (s，1H);質譜:M-FT445。 [14] 產物獲得下列特徵資料；NMR光i ： (DMSOd6) 2.25 (m^ 2H), 2.4 (s? 3H)? 3.95 (s, 3H), 4.3 (t 2H), 4.45 (U 2H\ 6.1 (s? 2H), 6.65 fd, -110- 本紙張尺度適用中國琴家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（l〇8 ) 1H)，6.85 (m，3H)，6.95 (d，1H)，7.2 (s，1HX 7.6 (t 1H)，7.85 (s, 1H)，8.35 (S， 1H)，9.5 (s，1H);質譜:M+H+ 46 卜 用作為起始物料之2-(3-經丙氧）-6-甲基叶I：。定製備如後： 氫氧化鈉（3克）添加至6-氯-2-甲基吡啶（3.3毫升），1，3-丙二醇 (11毫升）及DMSO (35毫升）之混合物，混合物經攪拌及加熱至 100°C歷20小時。混合物冷卻至周圍溫度，以冰水稀釋，以乙 酸乙酯萃取（3次）。有機相經合併，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘 餘物使用二氯甲烷及乙酸乙酯之4 : 1混合物作為洗提劑，於 石夕膠藉管柱層析術純化。如此獲得2-(3-¾丙氧）-6-甲基p比咬 (3.5克）呈油；NMR光譜:(CDC13) 1.95 (m，2H)，2.45 (s，3H)，3.7 (m， 2H)，4·1 (br s，1H)，4.5 (t，2H)，6·55 (d，1H)，6.75 (d，1H)，7.45 (t，1H)。 [15] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6) 2.25 (m, 2H)，2.4 (s，3H)，3.95 (s，3H)，4.3 (t，2H)，4.45 (t，2H)，6.1 (s，2H)，6.65 (d， 1H)，6·85 (d，1H)，6.95 (d，1H)，7.1 (d，1H)，7.25 (s，1H)，7.6 (t，1H)，7.85 (s， 1H)，8.35 (s，1H)，9.5 (s，1H);質譜:M+ H+ 495及 497。 [16] 使用DMF替代二氯甲烷作為反應溶劑。產物獲得下列 特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6) 2.2 (m9 2H)? 3.95 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 4.2 (t，2H)，6.05 (s，2H), 6.2 (t，1H), 6.4 (d，1H), 6·9 (m, 2H)，6.95 (d, 1H), 7.15 (s，1H)，7.4 (m, 1H), 7.7 (d，1H)，7.85 (s，1H)，8.4 (s，1H), 9.6 (s，1H); 質譜·· M+ H+ 447 〇 用作為起始物料之2-(3-#呈丙氧）被淀係經由2-氯p比咬與i, 3_ 丙二醇使用類似前文備註[14]所述程序製備。 [17] 使用DMF替代二氯甲烷作為反應溶劑。產物獲得下列 特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6) 2.2 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), -111 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） " 一 1280960 A7 ______B7 ___ 五、發明説明（1〇9 ) 4.2 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.2 (t, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (s, 1H) ； f_ M_ : M+H+ 481 及 483。 [18]使用DMF替代二氯甲烷作為反應溶劑。反應產物使用 一氯甲坑及飽和甲醇系氨溶液之18 :丨混合物作為洗提劑’ 於矽膠（埃索陸（Isolute) SCX管柱）藉管柱層析術純化。如此所 得產物獲得下列特徵資料；NMR光譜一 :(DMS0d6) 3.95 (s，3H), 4.5 (m，2H)，4·65 (m，2H)，6.05 (s，2H)，6.9 (m，4H)，7.15 (d，1H)，7.25 (s, 1H), 7.8 (m9 2H),8.4 (s, 1H)5 9.5 (s, 1H) ； f if : M+ H+ 467及 469。 用作為起始物料之6-氯-2-(2-羥乙氧）吡啶製備如後： 氫化鈉（50%於礦油分散液；0.48克）逐份添加至2-四氫吡喃-2-基氧乙醇（1.36毫升）及DMF (5毫升）之經攪拌之混合物，混合 物於周圍溫度攪拌30分鐘然後加熱至80°C歷15分鐘。混合物 冷卻至周圍溫度。加入2, 6-二氯吡啶（1·48克），結果所得混合 物加熱至80°C歷16小時。混合物冷卻至周圍溫度及分溶於乙 酸乙酯與水。有機相以鹽水洗條，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘 餘物使用二氯甲烷作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。 如此獲得2-氯-6-(2-四氫吡喃-2-基氧乙氧Η啶（2克）呈油；NMR ML : (CDC13) 1.4-1.9 (m，6H), 3.5 (m, 1H)，3.75 (m, 1H), 3.85 (m，1H)， 4.05 (m，1H)，4.5 (m，2H)，4.7 (m，1H)，6.7 (d, 1H)，6.9 (d，lH)，7.5 (t，1H)。 如此所得材料，乙酸（2〇毫升），水（4毫升）及THF (8毫升）之混 合物經攪掉及加熱至80。(：歷5小時。蒸發去除溶劑，殘餘物 使用石油醚（;弗點40-60T：)及乙醚之3 : 2混合物作為洗提劑， 於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得6-氯-2-(2-羥乙氧）吡啶 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 ________B7_ 五、發明説明（110 ) (0.98克）呈油；哑坐光: (DMS〇d^ CF3c〇2D) 2 5 (br s，ih)，3 9 ㈣ 2H), 4.45 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d? 1H), 7.5 (t, 1H) ； : M+ H+174 及 176。 [19] 反應產物使用二氯甲烷及飽和甲醇系氨溶液之i8 :丨混 合物作為洗提劑，於矽膠（埃索陸scx管柱）藉管柱層析術純 化。如此所得產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6) 4.05 (s，3H)，4·5 (m，2H)，4.65 (m，2H)，6.1 (s，2H)，6.9 (t，2H)，7.05 (d, 1H)， 7.15 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.8 (t, 1H)? 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (br s, 1H) ;質譜·· M+H+ 501 及 503。 [20] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6& CF3C02D) 4.05 (s，3H)，5.55 (s，2H)，6·15 (s，2H)，7·05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.35 (s， 1H)，7.85 (d，1H)，8.14 (s, 1H)，8.18 (s，1H)，8·85 (d，1H)，8.9 (s，1H) ; f if :M+H+ 462 及 464。 用作為起始物料之2-氰基-4-¾甲基p比淀製備如後： 使用類似雜環化學期刊，1993，Μ，631揭示之程序，4-¾甲 基吡啶被轉成4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧甲基）p比啶冬甲腈 〇 如此所得材料（3.37克），氟化第三-丁基銨（1M於THF溶液；24 毫升）及THF (20毫升）之混合物於周圍溫度搅拌1小時。混合物 經蒸發，殘餘物分溶於乙酸乙酯與飽和氯化錄·水溶液。有機 相以水洗滌及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物使 用遞增極性之石油醚（滞點40-60°C )與乙酸乙酯之混合物作為 洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得2-氰基冰嵌甲 基吡啶呈固體（1.37克）；NMR光譜:(CDC13) 2.25 (br s，1H)，4.85 (s, -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1280960 A7 __ _ B7 五、發明説明（⑴） 2H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.7 (d. 1H) 〇 [21] 使用DMF替代二氯甲烷作為反應溶劑。產物獲得下列 特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 4.0 (s，3H)，5.45 (s，2H), 6.0 (s，2H)，6.85-7.0 (m，3H)，7.3 (s, 1H)，7.85 (d, 1H)，7.9 (s，1H), 8.1 (s，1H), 8.4 (s. 1H), 8.8(d, 1H)；質譜:M+H+ 428。 [22] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(CDC13) 1.45 (s，9H)， 1.6 (m，4H)，2.1 (m，2H)，3.2 (s，1H)，3.25 (m, 2H)，3.8 (m, 2H)，4.0 (s，3H)， 4.4 (t，2H)，6.05 (s，2H)，6·7 (d，1H)，6.9 (t，1H)，7.0 (s，1H)，7.05 (s，1H)， 7.25 (s，1H)，7·75 (d，1H)，8.7 (s，1H);質譜:M+ H+ 539。 用作為起始物料之N-第三-丁氧羰基-4-羥-4-(2-羥乙基）哌淀 製備如後： 4-氧基哌口定小羧酸第三-丁酯（5克），溴乙酸乙酯（4.17毫升）， 鋅粉（2·46克）及THF (40毫升）之混合物經攪拌及加熱至回流而 引發反應。一旦開始反應，反應混合物溫度係藉偶爾將混合 物浸沒於冰浴槽内控制。經2小時後反應混合物經蒸發，殘 餘物分溶於乙酸乙酯與水。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水及蒸發。殘餘物使用二氯甲烷及乙酸乙酯之6 : 1混合物作 為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得4-乙氧羰基 甲基-4-羥哌啶-1-幾酸第三-丁酯呈油（6.5克）：IjMR光譜:(CDC13) 1·3 (t，3H)，1·45 (s，9H)，1.5 (m，2H)，1.7 (m，2H), 2.5 (s，2H)，3.2 (m，2H), 3.6 (s，1H), 3·85 (br s, 2H), 4·2 (m，2H)。 如此所得材料於THF (30毫升）之溶液添加至鋁氫化鋰（0.86 克）於THF (45毫升）之經攪拌之懸浮液，該懸浮液係於冰浴槽 冷卻至0°C。添加完成後反應混合物加熱至回流歷24、時。混 -114- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（112 合物冷卻至0°c及加入濃（40% )氫氧化鈉水溶液。混合物經過 遽及遽液藉部分蒸發濃縮。殘餘物以乙酸乙酯萃取及萃取 物以硫酸鎂脫水及蒸發。如此獲得&第三-丁氧羰基冬羥_4· (2-羥乙基）哌啶呈油；NMR光譜:(CDC13) 1.45 (s，9H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)? 2.2 (br s, 1H)? 2.9 (s, 1H)? 3.2 (m, 2H), 3.75 (m, 2H)，3.95(m，2H)。 [23] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMS〇d6& CF3C〇2D) 1·5 (m，2H)，1.65 (m，2H)，2.0 (m，2H)，3·65 (m，4H)，4·0 (s，3H)，4_35 (t，2H), 6.05 (s，2H)，7·0 (m，3H)，7.35 (s，1H)，8.05 (s，1H)，8.85 (s，1H) ; ^j|_ : M+ H+ 440 〇 用作為起始物料之4-¾ -4-(2-¾乙基）四氮p比喃製備如後： 使用前文備註[22]所述用以將4-氧基哌啶羧酸第三-丁醋 轉成至二—-丁氧氣基-4-¾ -4-(2-¾乙基）17展呢之類似程序，四 氫吡喃-4-酮與溴乙酸乙酯反應獲得2-(4-羥四氫吡喃4-基）乙 酸乙酯；NMR光譜:(CDC13) 1.3 (t, 3H)，1.65 (m，4H)，2.5 (s，2H), 4.6 (S, 1H)，3.75 (m，2H)，3.85 (m, 2H)，4.2 (q，2H);其又經還原而獲得‘羥 _ 4-(2-羥乙基）四氫吡喃；NMR光譜：(CDC13) 1.7 (m, 4H), 1.8 (m, 2H)? 2·25 (br s 1H), 2.9 (br s，1H)，3.8 (m，4H), 3.95 (m，2H)。 [24] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) 1.5 (m，2H)，1.65 (m，2H), 2.0 (m，2H), 3.6 (m, 4H), 4.0 (m，5H)，6.15 (s，2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) ； : M+H+ 474 及 476。 [25] 使用氯仿替代二氯甲烷作為反應溶劑。產物獲得下列 特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6) 1.45 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 115- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1280960 A7B7 五、發明説明（113 ) 6.05 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)；質譜-:M+H+ 340。 [26] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOdA CF3C02D) 1.4 (s，9H)，2·05 (m，2H), 2.45 (m，4H)，2.6 (m，2H)，3.35 (m，4H), 3.95 (s， 3H), 4.2 (m, 2H)，6.1 (s, 2H)，6.95 (d，1H)，7.05 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7·85 (s, 1H), 8.3 (s，1H);質譜:M+ H+ 572及 574。 用作為起始物料之1-(第三-丁氧羰基）-4-(3-羥丙基）味畊使用 類似歐洲專利申請案第0388309號所述程序製備： 3-溴丙醇(25毫升），丁氧羰基姝畊（29毫升），碳酸鉀 (83克）及乙醇（200毫升）之混合物經攪掉及回流加熱2〇小時。 混合物冷卻至周圍溫度及過濾。濾液經蒸發，殘餘物於乙醚 下濕磨。所得混合物經過濾及濾液經蒸發。殘餘物藉蒸餾純 化獲得所需起始物料呈油。 [27] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜：(DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 1.95 (m5 2H), 2.35 (m, 4H), 2.45-2.6 (m, 6H)? 3.95 (s, 3H), 4.2 (t? 2H), 6.05 (s, 2H)，\6·8-7·0 (m，3H)，7.2 (s，1H)，7.8 (s, 1H)，8.35 (s，1H)，9.5 (s，1H) ; i H ： M+H+ 538 〇 [28] 反應產物之自由態鹼形式使用鹽酸於乙醚溶液處理 獲得二鹽酸鹽，其獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及 CF3C02D) 4.0 (s; 3H), 4.68 (br s, 2H), 4.9 (br s, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.0 (2s, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 8.9 (s, 1H) ； f M · M+H+ 433。 [29] 使用DMF替代二氣甲烷作為反應溶劑。產物獲得下列 特徵資料;質: M+H+ 543及545。 -116-本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公爱）
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1280960 A7 ___ B7 五、發明説明（114 ) ^ 一 [30]使用DMF替代二氯甲烷作為反應溶劑，反應混合物於 周圍溫度攪拌16小時。產物獲得下列特徵資料；光譜: (DMS〇dACF3C02D) U2 (s，3H)，1.13 (s，3H)，2.3 (m，2H), 2.8 (m，4H)， 3·3 (m，2H)，3.65 (d，2H)，4.0 (s, 3H)，4·05 (s，2H)，4·35 (m，2H), 6.1 (s，2H)， 7.0 (m，3H)，7·35 (s，1H)，8.1 (s，1H)，8.9 (s，1H) ; : M+ H+ 505。 用作為起始物料之数-3, 5-二甲基斗氰基甲基小(3-羥丙基） 哌畊製備如後： 叠-2, 6-二甲基呢畊（4·3克），3-溴丙醇（5.2克），碳酸钾（15.6克） 及乙腈（30毫升）之混合物經攪拌及加熱至8〇°c歷2.5小時。混 合物經過濾及濾液經蒸發。殘餘物使用二氯甲烷及飽和甲 醇系氨溶液之21 : 1混合物作為洗提劑，於^夕膠藉管柱層析 術純化。如此獲得薇-3, 5-二甲基小(3-羥丙基）哌畊（5.84克）。 部分（2.5克）如此所得材料，三苯甲基氯（4.25克），4-二甲基 胺基吡啶（0.018克），三乙基胺（2.2毫升）及DMF (40毫升）之混合 物經攪拌及加熱至40°C歷5小時。混合物經蒸發及殘餘物分 溶於乙酸乙酯與水。有機相以水及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水及蒸發獲得座_-3, 5-二甲基-1-(3-三苯甲基氧丙基）哌畊呈發 泡體（5 克）；NMR光譜:(DMSOd6及 CD3C02D) 1.18 (s, 3H)，1.2 (s, 3H), 1.7 (m? 2H), 1.95 (m? 2H), 2.45 (m, 2H), 2.9 (m, 2H); 3.05 (t? 2H), 3.15 (m, 2H)，7.2-7.5 (m，15H)。 如此所得材料2-溴乙腈（0.925毫升），碳酸鉀（5克），碘化三-正-丁基銨（0.44克）及DMF (12毫升）之混合物經攪拌及加熱至40 °C歷6小時。混合物經過濾及濾液經蒸發。殘餘物分溶於乙 酸乙酯與水。有機相以水及以鹽水洗滌’以碗酸鎂脫水及蒸 -117- 本紙張尺度遂用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 ______ 五、發明説明（115 ) 發。所得物質使用二氯甲烷及甲醇之17 : 3混合物作為洗提 劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得服-3, 5-二甲基-4-氰 基甲基-H3-三苯甲基氧丙基）哌畊（2.7克）呈膠狀物。 1-3, 5-二甲基-4-氰基甲基-1-(3-三苯甲基氧丙基）哌畊（3克）’ 1 N鹽酸水溶液（20毫升）及甲醇（1〇〇毫升）之混合物於周圍溫度 攪摔17小時。蒸發去除溶劑及殘餘水溶液藉加入飽和竣酸鈉 水溶液鹼化至pH 11。混合物以乙酸乙酯萃取，有機相以水 及以鹽水洗滌，脫水及蒸發。如此所得物料使用二氯〒烷及 甲醇之9 : 1混合物作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。 如此獲得星-3, 5-二甲基-4-氰基甲基小(3-羥丙基）哌畊呈膠狀 物（0.4克）；NMR光譜：(CDC13) 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.8 (t, 2H) 〇 [31 ]反應混合物於周圍溫度擾拌5小時。產物獲得下列特徵 資料；腿民光譜·· (DMSOd6及 CF3C02D) 1.28 (s, 3H)，1.3 (s, 3H)，2.35 (m，2H)，3.05 (t，2H)，3·4 (m，2H)，3.65 (m，2H)，3·9 (d，2H)，4.0 (s，3H)，4.3 (t，2H), 6.1 (s，2H)，7.0 (m，3H)，7·4 (s，1H)，8·1 (s，1H)，8.9 (s，1H);复复 ·· M+ H+ 466。 [32]反應混合物於周圍溫度攪拌i小時。產物獲得下列特徵 資料；譜. : (DMSOdA CF3C02D) 2.3 (m，2H)，3.05 (s，3H), 3 ^ 3.3 (m，4H)，3.4 (t，2H), 3.6-3.9 (m，4H)，4·05 (s, 3H), 4.35 (t，2H)，6.15 (s 2H)，7.1 (d, 1H)，7·2 (d，1H)，7.4 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜： M+H+ 550。 〜^~
用作為起始物料之1_(3_羥丙基甲烷磺醯基哌畊製備如 後： U -118-
1280960 A7 B7 五、發明説明（Π6 ) 甲烷磺醯氯（0.966毫升）逐滴添加至1-苄基哌畊（2克），三乙 基胺（1.74亳升）及二氯甲烷（30毫升）之冷卻至〇°C且經攪拌之混 合物。讓反應混合物溫熱至周圍溫度及攪捽1小時。混合物· 分溶於二氯甲烷與水。有機相以水及以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水及蒸發。殘餘物使用二氯甲燒及乙酸乙酯之7 : 3混合物 作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得1-苄基-4-甲烷磺醯基哌畊（2.5克）呈固體；NMR光譜:(CDC13) 2.6 (m，4H)， 2.8 (s，3H)，3.3 (m, 4H)，3.55 (s，2H)，7.3 (m，5H);質譜:M+ H+ 255。 如此所得材料環己烯（30毫升），氧化鈀/木炭催化劑（2〇% ; 〇_5克）及乙醇（70毫升）之混合物經攪拌及加熱至8〇t歷4小時。 過濾去除催化劑，溶劑經蒸發獲得1-甲苯磺醯基哌畊（丨.58克） 呈固體；NMR光譜:(CDC13) 2.8 (s，3H)，3.0 (m，4H)，3.2 (m，4H) ; 1 H : M+H+ 165。 如此所得材料，3-溴丙醇（1.13毫升），碳酸鉀（1.73克）及乙腈 (10毫升）之混合物經攪拌及加熱至40°C歷4小時然後加熱至7〇 °C歷2小時。過濾去除過量碳酸鉀及濾液經蒸發。殘餘物使 用遞增極性之二氯甲烷及甲醇混合物作為洗提劑於石夕膠藉 官柱層析術純化。如此獲彳于1-(3-¾丙基）-4-甲燒續醯基喊p井 (1.95 克）呈固體；NMRAjf ： (CDC13) 1.8 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 6H) 2 8 (s，3H)，3.3 (m, 4H)，3.8 (t，2H)，4.5 (br s，1H);質譜:M+ H+ 223 〇 [33]反應混合物於周圍溫度攪拌5小時。產物獲得下列特徵 資料；NMR光譜:(DMS0d6&CF3C02D) 2.3 (m，2H)，2.95 (t 2H) 3 ) (t 2H), 3.4 (t, 2H), 2.9-3.7 (br m. 8H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.2 (s 2H) 7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.4 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s，ih);質该. -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ' 一 ------ 1280960 A7 B7 五、發明説明（117 M+ H+ 525。 用作為起始物料之3-[ 4-(3-羥丙基）♦畊小基]丙腈製備如後 丙晞腈（0.827毫升）添加至1-苄基哌畊（2克），二氯甲烷（2〇毫 升）及甲醇（20毫升）之混合物，反應混合物於周圍溫度攪拌24 小時。混合物經蒸發，殘餘物使用二氯甲烷及甲醇之97 : 3混 合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得3_(4-爷 基哌畊-1-基）丙腈（2.63克）呈液體；NMR光譜:(CDC13) 2.5 (m, 10H)，2.7 (t，2H)，3.55 (s，2H)，7·3 (m，5H);質譜:M+H+ 230。 如此所得材料根據前述備註[32]末二段就起始物料的製備 敘述程序處理。如此獲得3-[ 4-(3-¾丙基）♦畊小基]丙腈呈液 體（1.36克）；NMR光譜：(CDC13) 1.7 (m, 2H), 2.3-2.7 (m? 14H), 3.8 (t, 2H)；質譜:M+H+198。 [34]反應混合物於周圍溫度攪捧5小時。產物獲得下列特徵 資料；NMR光譜:(DMS〇d6及 CF3C〇2D) 0.95 (d，6H)，2.05 (t, 2H)， 2.45 (m，4H)，2.6 (m，2H)，2.85 (m，1H)，3.5 (m，4H)，3.95 (s· 3H)，4·2 (t，2H)， 6.05 (s，2H)，6.9 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.2 (s，1H), 7.85 (s，1H)，8.3 (s，1H); 質譜:M+H+ 542 及 544。 用作為起始物料之1-(3-羥丙基)-4-異丁醯基哌畊製備如後： 異丁醯氯（1·3毫升）逐滴添加至1-芊基哌畊（2克），三乙基胺 (1.74毫升）及二氯甲烷（30毫升）之冷卻至0°C之經攪拌的混合物 。讓反應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌1小時。混合物分溶 於二氯甲烷及水。有機相以水及以鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水 及蒸發。殘餘物使用二氯甲烷及乙酸乙酯之3 : 2混合物作為 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（118 ) 洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得丨—T基斗異丁驢 基哌畊（2.6克）呈油；NMR^J^ : (DMSOd6及 CF3C02D) U5 (d, 6H) 2.45 (m，4H)，2.8 (m，1H)，：>·5 (m，4H), 3.65 (m，2H), 7.3 (m，5H);質謹： M+ H+ 247。 如此所得材料根據前文備註[32]末二段有關起始物料之製 備所述程序處理。如此獲得1-(3-羥丙基）-4-異丁醯基哌畊呈液 體（1.7克）；MMR光譜.:(CDC13) 1.1 (d, 6H), 1.7 (m, 2H)? 2.45 (m, 4H)? 2.6 (t, 2H)，2.75 (m，1H)，3·5 (m，2H)，3.6 (m, 2H)，3.8 (t, 2H)，4.7 (br s，1H) ;質譜:M+H+ 215。 實例9 7-(2-高哌呢小基乙氧）-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）各甲氧喹唑 淋 7-(2-溴乙氧）-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）各甲氧喹唑啉（〇:48克） ’高哌淀（0.322毫升），碘化鈉（0.002克），DMF (5毫升）及乙腈（6 愛升）之混合物經攪拌及加熱至45°C歷5小時。混合物經蒸發 及殘餘物分溶於乙酸乙酯與水。有機相以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水及蒸發。殘餘物使用二氯甲烷及飽和甲醇系氨溶液 之19 : 1混合物作為洗提劑’於矽膠藉管柱層析術純化。如此 所得材料於乙醚下濕磨獲得標題化合物呈固體（〇·4克）；Nmr 光直··（DMSOd6及 CF3C02D) 1.65 (m, 4Η)，1_9 (m，4Η), 3.35 (m，2Η)， 3.55 (m，2H)，3,7 (m，2H)，4.0 (s, 3H)，4·6 (m，2H)，6.1 (s, 2H)，7.0 (m，3H), 7.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜:M+ H+ 437。 用作為起始物料之7-(2-溴乙氧）-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）_ 6-甲氧。奎唑4木製備如後： -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐)
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五、發明説明（119
1, Γ -(偶氣二幾基）二峰η定（6克）添加至7-¾ -4-(2, 3-亞甲基-氧苯胺基）.-6-甲氧喹唑啉（3克），2-溴乙醇（1毫升）’三丁基鱗 (5.9毫升）及氯仿（300毫升）經加熱至4〇t之經攪拌之混合物。 混合物加熱至40°C歷10分鐘，然後於周圍溫度揽拌2小時。；昆 合物經蒸發，殘餘物使用二氯甲烷及乙腈之11 : 9混合物作 為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得7-(2-溴乙氧）·4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧喹唑啉（1.8克）；腿丑光農： (DMSOd6) 3.9 (t，2H)，3.95 (s5 3H)，4.55 (t，2H)，6.05 (s，2H)，6.9 (m，3H)， 7.2 (s, 1H)，7.9 (s，1H)，8.4 (s，1H)，9.65 (br s, 1H) 0 實例10 裝 訂 使用類似實例9所述程序，適當7-函烷氧P奎峻淋與適當胺 反應獲得表in所述化合物。除非另行陳述’否則表111所迷各 化合物獲得呈自由態驗。
表III
R2 化合物編號 及註 R1 [1] ------- 2-ρ比洛淀-1-基乙氧 —— 氫 [2] 农淀基乙氧 氫 -122-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（120 _[3]— 3-高♦淀-1-基丙氧 氫 [4] 3-(川員-3, 5-二甲基σ辰。井-1-基）丙氧 6-氯 [5] 3-(4-¾ ρ瓜淀-1-基）丙氧 6-氯 [6] 3-[ N，N-二-(2-羥乙基）胺基]丙氧 6-氯 [1] 7-(2->臭乙氧）-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧峻峻淋用 作為起始物料，DMF用作為唯一反應溶劑以及反應混合物溫 熱至27°C歷4小時。產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMS0d6^CF3C02D) 1.9 (m, 2H)5 2.1 (m, 2H)? 3.2 (m9 2H)? 3.7 (m 2H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (s, 3H)? 4.55 (m? 2H)? 6.1 (s? 2H), 7.0 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)?8.9 (d5 1H)；質譜:M-tT407。 [2] 7-(2-溴乙氧）冰(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧4唑啉用 作為起始物料，DMF用作為唯一反應溶劑以及反應混合物溫 熱至30°C歷3.5小時。產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMSOd6及 CF3C02D) 1.4 (m，1H)，1.7 (m，3H)，1.9 (m，2H)，3.1 (t，2H)，3.6 (m，2H)，3.65 (m，2H)，4·05 (s，3H)，4.6 (t，2H)，6·1 (s, 2H)，7.0 (m，3H)，7.4 (s，1H)，8·15 (s, 1H)，8.9 (s，1H);質譜:M+ H+ 423。 [3] 產物獲得下列特徵資科；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) 1.6 (m，4H)，1.8 (m，4H)，2.3 (m，2H)，3.2 (m，2H)，3.3 (m，2H)，3.45 (m, 2H)， 4.0 (s，3H)，4.3 (t，2H)，6.1 (s，2H)，7,0 (m，3H)，7.4 (s，1H), 8.1 (s, 1H)，8.9 (s， 1H)；質譜:M+H+ 45 卜 用作為起始物料之7-(3-氯丙氧>4<2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧喹唑啉製備如後·· 7-經-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）各$氧峻唑，林（2克）及DMF (40 -123- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭·) 1280960 A7 ____ B7 五、發明説明（121 ) 毫升）之混合物溫熱至起始物料完全溶解為止。溶液冷卻至 周圍；度’依序加入鼠丙基漠（0.826毫升），琪化四丁基按 (0.237克）及碳酸絶（4.2克）。所得混合物於周圍溫度攪拌2〇小時 。加水及混合物以乙酸乙酯萃取（兩次）。組合有機相以水及 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物使用二氯甲烷及 甲醇之24 ·· 1混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。 如此獲得7-(3-氯丙氧>4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）各甲氧喹唑 啉（1.8克）；NMMJ1 : (DMSOd6及 CF3C〇2D) 2.3 (m，2H)，3.85 (t，2H)， 4.0 (s，3H)，4·35 (t，2H)，6.1 (s，2H)，7_0 (m，3H)，7·35 (s，1H)，8·1 (s，1H)， 8.85 (s，1H);質 1 ·· M+H+ 388及 390。 [4]乙腈用作為唯一反應溶劑以及反應混合物溫熱至6〇°C 歷5小時。產物獲得下列特徵資料.；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 1.29 (s，3H)，1.31 (S，3H)，2.35 (m，2H)，3·0 (m，2H)，3.4 (m，2H)， 3·65 (m, 2H)，3.85 (m，2H)，4.0 (s，3H)，4.35 (m，2H)，6· 15 (s，2H)，7.05 (d, 1H)，7.15 (d，1H)，7.4 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s，1H) ; % if : M-H- 498 及 500。 用作為起始物料之7-(3-溴丙氧>4-(6-氯_2，孓亞甲基二氧苯胺 基）-6-甲氧喹唑淋製備如後： 1，1 -(偶氮二羰基）二哌啶（〇 725克）添加至4·(6•氯义3_亞甲基 二氧苯胺基）-7-羥-6-甲氧喳唑啉（〇 5克），溴丙醇（〇 234毫升）， 二丁基膦（0.715¾升）’二氯甲烷（5〇毫升）及THF (2〇毫升）之經攪 拌混合物，反應混合物於周圍溫度攪拌丨小時。加入第二份 三丁基膦（0.357毫升）及U，_(偶氮二羰基）二哌啶（〇 362克）及反 應混合物又攪拌2小時。結果所得混合物經蒸發，殘餘物使 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21GX297公董)~ -------- 1280960 A7 B7 五、發明説明（122 ) 用二氣甲燒及乙腈之7 : 3混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層 析術純化9如此獲得7-(3-溴丙氧）-4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺 基）-6-甲氧喹唑啉呈固體（0.3克）；NMR光譜:(DMS〇d6) 2.35 (m， 2H)，3.7 (t，2H)，3.95 (s，3H)，4.25 (t，2H)，6.1 (s，2H)，6.95 (d，1H)，7.05 (d， 1H)? 7.2 (s, 1H), 7.85 (s? 1H)? 8.3 (s? 1H), 9.5 (s? 1H) ； : M+H+ 466 o [5] 反應混合物回流加熱16小時。產物獲得下列特徵資料； 光譜:(DMSOd6) 1.4 (m，2H)，1.75 (m，2H), 1.95 (m，2H)，2.0 (m， 2H)，2·4 (t，2H)，2·75 (m，2H)，3·5 (m，1H)，3.95 (s，3H), 4.2 (t，2H)，4·55 1H)，6.1 (s，2H)，6.95 (d，1H)，7.1 (d，1H)，7.2 (s，1H)，7,85 (s，1H)，8·35 (s， 1H)，9.5 (s，1H);質譜:M+H+ 487。 用作為起始物料之4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-氯丙 氧)-6-甲氧喹唑啉製備如後： 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-羥-6-甲氧喹唑啉（1.5克），3 氯丙基溴（0.54毫升），碳酸鉀（1.5克）及DMF (20毫升）之混合物於 周圍溫度攪拌16小時。混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機相 以水及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於乙醚下 濕磨及結果所得固體經分離，以乙醚洗滌及真空脫水。如此 獲得4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-氯丙氧）-6-甲氧喹唑 啉（1·34克）；NMR光譜：(DMSOd6) 2.25 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.95 (t, 3H)，4.3 (t, 2H)，6.1 (s，2H)，6.95 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.15 (s，1H)，7.85 (s， 1H)，8.35 (s，1H), 9.5 (brs，1H)。 [6] 4-(6-氣-2, 3-亞甲基二氧苯胺基)-7-(3-氯丙氧）-6-甲氧喹唑 淋用作為起始物料及反應混合物回流加熱16小時。產物獲得 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
1280960 A7 B7 __·___ 五、發明説明（123 ) 下列特徵資料；NMR糸譜:(DMSOd6) 1.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.35-3.5 (m9 8HX 3.95 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (d9 1H), 7.2 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)；質譜: M+H+ 49 卜 實例11 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）各甲氧-7-(3-哌畊-1-基丙氧）喳 峻淋二鹽酸鹽 7-[ 3-(4-第三-丁氧羰基哌畊-1-基）丙氧]-4-(6-氯-2, 3-亞甲基二 氧苯胺基）-6-甲氧喳唑啉（0.286克）’三氟乙酸（0.5毫升）及二氯 甲烷（6毫升）之混合物於周圍溫度攪掉3小時。蒸發去除溶劑 ，殘餘物分溶於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液。有機相以 水及以鹽水洗條，以硫酸鎮脫水及蒸發。如此所得材料於 6M鹽酸於乙醚溶液下濕磨。如此獲得標題化合物（0.205克）； NMR光譜:(DMSOd6及 CF3C02D) 2.35 (m，2H)，3·2-3·9 (m，10H)，4.0 (s， 3H), 4.35 (m, 2H), 6.12 (s? 2H)? 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.38 (s? 1H), 8.15 (s, 1H)，8.85 (s，1H);質譜:M+H+ 47》及 474 〇 實例12 4-(6-氣-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-[ 3-(4-氰基甲基旅·畊小基）丙 氧]各甲氧喳唑啉 、 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-(3-。辰基丙氧） 。奎咬α林（〇·ΐ9克），2·氯乙腈（0.038毫升），破化钾（〇 〇2克），碳酸钾 (0.139克）及DMF (2.5毫升）之混合物於周圍溫度加熱16小時。反 應混合物分溶於乙酸乙酯與水。有機相以水及以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物使用二氯甲烷及甲醇之93 : 7 -126- 本纸張尺度適用中國國家擦準(CNS) Α4規格(210X 297公董） 1280960 A7 B7 五、發明説明（124 ) 混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得標 題化合物（0.13克）呈固體；NMR光譜」(DMS〇d6&CF3C〇2D)2.3(m， 2H)，2,6 (m，2H)，3.05 (m，2H)，3.15 (m，2H)，3·35 (m，2H)，3.65 (m，2H)，3.9 (s，2H)，4.05 (s，3H)，4.35 (m，2H)，6.15 (s，2H)，7.05 (d，1H)，7·15 (d，1H)， 7.4(s，lH)，8.15 (s，lH)，8.9 (s，1H);質譜:[Μ-ΗΓ509 及 511 ;元素分 也：實測值 C，58.41; H，5.62; N，15.93; C25H27C1N6〇4 0.2H2O要求值 C， 58.35; H，5·37; N，16.33%。 實例13 6- 甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-哌畊-1-基丙氧）峻唑啉 二鹽酸鹽 使用類似實例11所述程序，7-[3-(4-差^-丁氧羰基哌畊小基） 丙氧]-6-甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基）喳唑啉與三氟乙酸反 應獲得標題化合物；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C02D) 2.3-2.4 (m， 2H)? 3.2-3.95 (m, 10H)? 4.05 (s? 3H)? 4.38 (m, 2H)? 6.1 (s, 2H), 7.0 (s? 3H), 7.4 (s，1H)，8.2 (s，1H)，8.9 (s，1H);質譜:M+H+ 438。 實例14 7- [ 3-(4-氰基甲基哌畊-1-基）丙氧]-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯 胺基 >奎σ坐4 使用類似實例12所述程序，6-甲氧斗(2,3-亞甲基二氧苯胺 基）-7-(3-^/Μ井-1-基丙氧）峻嗤α林與2-氯乙腈反應獲得標題化合 物呈固體；NMR光譜：(DMSOd6) 2.1 (m, 2H), 2.45-2.7 (m, 11H), 3.5 (s, 2H)，4.0 (s, 3H)，4·25 (t，2H)，6·0 (s，2H)，6.7 (d，1H)，6.9 (t, 1H)，7.0 (m， 2H)，7.75 (d, 1H)，8.7 (s，1H);質譜:M+H+ 477。 實例15 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（125 ) 4-(6-溴-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-(3-哌啶基丙氧 >奎唑 六甲基二碎胺燒鋼（1M於THF溶液；0.626毫升）添加至6-漠-2, 3-亞甲基二氧苯胺（0.135克）於DMF (2毫升）之溶液，混合物於 周圍溫度攪拌30分鐘。加入4-氯-6-甲氧-7-(3-哌啶基丙氧 >奎唑 啉（〇·1克）於DMF (3.5毫升）之溶液，結果所得混合物於周圍溫 度攪拌3小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取（兩次） 。有機相以水及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物 使用二氯甲烷 '甲醇及飽和甲醇系氨溶液之80 : 17 : 3混合物 作為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得標題化合 物呈固體（0.045 克）；NMR光譜:(DMS0d6&CF3C02D) 1.4 (m，1Η)， 1·7 (m，3H)，1·85 (m，2H)，2.3 (m，2H), 2.95 (m，2H)，3.25 (m，2H)，3.55 (m， 2H)，4.05 (s，3H)，4.3 (m，2H)，6.15 (s，2H)，7.05 (d，1H)，7.3 (d，1H)，7.4 (s， 1H), 8.15 (s，1H), 8.9 (s，1H);質譜:M+H+ 515 及 517 ;元素分析: 實測值 C，55.74; Η, 5.30; N, 10.76; C24H27BrN404要求值 C, 55.93; Η, 5.28; Ν，10.87%。 實例16 4-(6-溴-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-[ 3-(4-甲基咬畊-1-基） 丙氧]峻峻淋 使用類似實例15所述程序，4-氯-6-甲氧-7-[ 3-(4-甲基♦畊小 基）丙氧]喳唑啉與6-溴-2, 3-亞甲基二氧苯胺反應獲得標題化 合物呈固體；NMR光譜:(DMS0d6&CF3C02D) 2.3 (m，2H)，2.95 (s, 3H), 3.2-3.9 (br s，8H)，3. 4(m，2H)，4·0 (s, 3H)，4.35 (m，2H)，6.15 (s, 2H)· 7.05 (d，lH)，7.3 (d，1H)，7.4 (s, 1H)，8.15 (s, 1H)，8.9 (s, 1H);質 # : -128- 本紙張尺度適用巾國@家標準(CNS) A4規格(21Gx 297公爱) ~~—~" 1280960 A7 B7____ 五、發明説明（126 ) M+H+ 530及 532 ;元素分析:實測值 C，54.25; H，5.54; N，12.8; C24H28Brtsi504要求值 C, 54.35; H, 5.32; N，13.2%。 實例17 7-[ 2-(4-羥哌啶-4-基）乙氧]-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基 >奎 吨. 7-[ 2-(N-第三-丁氧羰基斗羥哌啶-4-基）乙氧]-6-甲氧-4-(2, 3-亞 甲基二氧苯胺基）喹唑啉（0.067克），三氟乙酸（0·5毫升）及二氯 甲烷（3毫升）之混合物於周圍溫度攪拌1小時。蒸發去除溶劑 及殘餘物分溶於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。有機相 以鹽水洗滌，以硫酸鍰脫水及蒸發。如此獲得標題化合物 (0.015 克）；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 1.75 (m，4Η), 2.05 (t，2Η)， 3.1 (m，4H)，4.0 (s，3H)，4.35 (t，2H)，6.1 (s，2H)，6.95 (m, 3H), 7.4 (s，1H), 8·1 (s，1H)，8.85 (s，1H);質譜:M+H+ 439。 實例18 7-[ 2-(4-羥-H-甲基哌啶-4-基）乙氧]-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯 胺基）峻嗤4 7-[2-(4-羥哌啶-4-基）乙氧]各甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基） 喹唑啉（0.065克），甲醛（40%水溶液；0.2毫升）及甲酸（2毫升）之 混合物經攪拌及加熱至100°C歷1.5小時。混合物藉加入2N氫 氧化鈉水溶液驗化至pH 9.5及以乙酸乙酯萃取。有機相以水 及以鹽水洗條，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物使用二氯甲燒 、甲醇及飽和甲醇系氨溶液之80 : 17 : 3混合物作為洗提劑， 於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得標題化合物呈固體 (0.021克）；NMR光譜:(DMSOd6及 CF3C02D) 1.8 (m, 4H)，2.05 (m, 2H)， -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（127 ) 2.8 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 4 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.05 (s, ^H) 6·95 (m, 3H), 7.4 (s, 1H)，8.1 (s，1H), 8.85 (s，1H) ; : M+H+ 453。 實例19 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-(喊咬冬基甲氧）峻唆 啉二鹽酸鹽 使用類似實例11所述程序，丁氧羰基哌啶斗基甲 氧）-4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-6-甲氧p奎唆淋與三氟乙酸 反應。所得材料於6M鹽酸於乙醚溶液濕磨。如此獲得標題 化合物；NMRiLM : (DMSOd6) 1.5-1.65 (m，2H)，2.0 (d，2H)，2.2 (m， 1H), 2.95 (m, 2H), 3.2-3.4 (m，2H)，4.02 (s，3H)，4.12 (d，2H)，6.15 (s, 2H)， 7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.42 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.8 (s，1H);質譜: M+H+ 443 及 445。 實例20 4-(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7.-氰基甲基哌啶-4-基甲氧）-6-甲氧0奎嗤淋 使用類似實例12所述程序，本(6-氯-2, 3-亞甲基二氧苯胺基）- 6- 甲氧-7-(哌啶-4-基甲氧）喹唑啉與2-氯乙腈反應獲得標題化 合物呈固體；NMR光譜:(DMSOd6) 1.65 (m，2H), 2.1 (m，2H)，2.2 (m, 1H)，3.15 (m, 2H)，3.6 (m，2H)，4.05 (s，3H)，4.15 (m，2H)，4·55 (s，2H)，6·15 (s, 2H), 7.05 (d, 1HX 7.15 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) ； f_ : M-H_480及 482。 實例21 7- (2-羥-3-嗎啉基丙氧）各甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）喹唑 啉二鹽酸鹽 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) _ 裝 訂
1280960 A7 B7 五、發明説明（128 ) 7-(2-乙醯氧-3-嗎啉基丙氧）-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基） 喹唑啉二鹽酸鹽（0.104克）及飽和甲醇系氨溶液（3毫升）之混合 物於周圍溫度攪拌16小時。混合物經蒸發及殘餘物使用二氯 甲烷及甲醇之19 : 1混合物作為洗提劑。於矽膠（埃索陸經氨 處理矽膠，得自國際吸附劑技術公司，型錄參考編號9470-0100)藉管柱層析術純化。如此所得材料溶解於二氯甲垸（3毫 升）及以攪拌加入6M鹽酸於異丙醇之溶液（0.3毫升）。加入乙 醚（10毫升）及所得沈澱經分離，以乙醚洗滌及真空脫水。如 此獲得標題化合物（0.095克）；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C〇2D) 3.15-3.45 (m，4H)，3.54 (d，2H), 3.74-3.91 (d，2H), 3.97 (d，2H), 4.02 (s, 3H)， 4.24 (d，2H)，4.49-4.58 (m，1H)，6.08 (s，2H)，6.96-7.04 (m, 3H)，7.47 (s，1H)， 8.23 (s, 1H), 8.88 (s，1H);質譜:M+H+ 455。 實例22 使用類似實例21所述程序，適當7-(2-乙醯氧丙氧）喹唑啉經 割裂獲得表IV所述化合物。除非另行陳述，否則表IV所示各 化合物係呈鹽酸鹽獲得。
表IV
-131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（129 [1] 2-羥-3-吡咯啶小基丙氧某 氫 [2] 2-羥-3-哌啶基丙氧基 氫 [3] 3-(4-氰基甲基哌畊小基）-2-羥丙氧基 氫 [4] -3-(座異丙基甲基胺基）丙氧基 氫 η [1] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇2D) 1.85-1.98 (m，2H)，1.99-2.1 (m，2H)，3.07-3.2 (m，2H), 3.33-3.42 (m, 2H)， 3.57-3.68 (m，2H)，4.02 (s，3H)，4.22 (d，2H)，4.34-4.43 (m，1H)，6.08 (s，2H)， 6.94-7,04 (m，3H)，7.45 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.87 (s，1H);質譜:M+H+ 439 〇 [2] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C02D) 1.36-1.51 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 3H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.2- 3.74 (m，2H)，3.54 (t，2H)，4.02 (s，3H)，4.24 (d，2H)，4.46-4.54 (m，1H), 6.08 (s，2H)，6.95-7.03 (m，3H)，7.44 (s，1H)，8.2 (s, 1H)，8.88 (s，1H);質譜 :M+ H+ 453 o [3] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C02D) 2.54-3.12 (m, 4H)，3.13-3.48 (m，3H)，3.55-3.73 (m，2H)，3.89 (s，3H)，4.03 (s, 3H)，4.22-4.3 (m, 2H)，4.46-4.59 (m，1H)，6·08 (s，2H)，7.95-7.03 (m，3H)， 7.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)；質譜:M+ H+ 493。 [4] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇2D) 1.2- 1.36 (m, 6H)? 2.78 (d? 3H), 3.04-3.71 (m? 3H), 4.03 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 4.41-4.55 (m? 1H), 6.05 (s, 2H), 5.88-6.06 (m, 3H), 7.48 (d9 1H), 8.36 (s, 1H)? 8.82 (s, 1H)，9.5-10.1 (m，1H)，11.65 (s，1H);質譜:M+H+ 44卜 實例23 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1280960 A7 _ B7____ 五、發明説明（130 ) 7-[ (2R)-2-羥-3-吡咯啶小基丙氧]各甲氧斗(2, 3-亞甲基二氧苯胺 基）P奎tr坐琳二鹽酸鹽 吡咯啶（0.016毫升），7-[ (2R)-2, 3-環氧丙氧]-6-甲氧冰(2, 3-亞甲 基一氧苯胺基 >奎嗤4 (0.03克），氯仿（〇.5毫升）及乙醇（0.5毫升） 之混合物經攪掉及加熱至4〇°C歷7小時。混合物經蒸發及殘 餘物溶解於二氯甲烷（4毫升）。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹脂 (根據羞國化皋舍勸利，1997，Π9，4882製備；負載：1毫莫耳/ 克；0.3克）及混合物於周圍溫度振搖15小時。樹脂藉過濾去 除及以一氣甲：fe洗蘇。遽液經蒸發及如此所得粗產物使用 遞增極性的二氯甲烷及飽和甲醇系氨溶液混合物作為洗提 劑’於矽膠藉管柱層析術純化。所得材料溶解於亞甲基氯及 甲醇9 : 1混合物（3毫升）及加入2.2 Μ鹽酸於乙醚溶液（1毫升）。 沈殿經分離及真空脫水。如此獲得標題化合物（〇 〇26克）； NMRit If, : (DMSOd6及 CF3C02D) 1.85-2.15 (m，4H)，3.06-3.25 (m，2H)， 3.31-3.47 (m，2H)，3.6-3.74 (m，2H)，4.04 (s，3H)，4·8 (d，2H)，4.38-4.46 (m， 1H)，6.1 (s，2H)，6.94-7.05 (m，3H)，7_49 (s，1H)，8.27 (s, 1H)，8.88 (s，1H); 質譜:M+H+ 439。 用作為起始物料之7-[ (2R)-2,3-環氧丙烷氧基]各甲氧斗(2,弘 亞甲基二氧苯胺基 >奎唑啉製備如後： 甲苯績酸（2R)-㈠-縮水甘油酯（3.2克）添加至7-輕-4-(2, 3-亞甲 基一氧苯胺基）-6-甲氧4唑啉（4克），碳酸鉀（8 8克）及DMF (8〇毫 升）之混合物，混合物於周圍溫度攪拌16小時。結果所得沈澱 經分離，濾液經蒸發獲得第一批反應產物。沈澱於乙酸乙酯 與5%氫氧化铵水落液之混合物下濕磨。混合物經過滤及滤 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（m 液以水及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發獲得又一批反 應產物。合併兩批產物及使用二氯甲虎、乙酸乙S旨及甲醇之 12 : 7 : 1混合物作為洗提劑，於矽膠藉管柱層析術純化。如 此獲得7-[ (2R)-2,3-環氧丙烷氧基]-6-甲氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯 胺基 >奎唑啉呈固體（3.11克）；NMR光譜·· (DMSOd6& CF3C02D) 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.1 (s，2H)，7.0 (m，3H)，7.35 (s，1H)，8.1 (s，1H)，8.85 (s，1H)。 實例24 使用類似實例22所述程序，7-[(2R)-2,3-環氧丙烷氧基;μ6_甲 氧-4-(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）喹唑啉與適當胺反應獲得表ν所 示化合物。除非另行陳述，否則表V所述各化合物係呈二鹽 酸鹽獲得。
"ί匕合物 編號及 註 R1 R2 [1] (2R)D1 -3-17辰淀基丙氧基 氫 [2] (2R)-3-南旅淀-1-基-2-¾丙氧基 A [3] (2R)-2-羥-3-(N-異丙基-N-甲基胺基）丙氧基 氫 . [4] (2R)-2-羥異丁基甲基胺基）丙氧基 氫 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（132 ) [5] 3-[ (2S)-2-(N，二甲基胺基甲酿基）p比p各淀小 基]-(2R)-2-羥丙氧基 氫 [6] (2R)-3-(M-晞丙基環戊基胺基)-2.丙氧基 氫 [7] (2R)-3-(N-烯丙基孙甲基胺基）-2-經丙氧基 氫 [8] (211)-2-¾ -3·^比洛淀-1-基丙氧基 6-氣 [9] (211)-2-¾ -3-峰淀基丙氧基 6-氯 [10] (2R>3-高嗓啶-1-基-2-¾丙氧基 6-氯 [Π] (2R)-2-羥-3-处異丙基善甲基胺基）丙氧基 6-氯 [12] (2R)-2-羥_3-处異丁基|甲基胺基）丙氧基 6-氯 [13] 3-[ (2S)-2-(N，二甲基胺基甲醯基 >比咯啶-1-基]-(2R)-2-羥丙氧基 6-氣 [14] (2R)-3-(N-稀·丙基孙甲基胺基）-2-¾丙氧基 6_氯 [1] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOde CF3C02D) 1.35-1.5 (m，1H)，1.65-1.94 (m，5H)，2.93-3.13 (m，2H)，3.2-3.4 (m，2H), 3.49-3.61 (m，2H)，4.03 (s，3H)，4.24 (d，2H), 4.47-4.57 (m，1H)，6.08 (s，2H)， 6.94-7.05 (m，3H)，7.47 (s，1H)，8.24 (s，1H), 8.88 (s，1H);質譜：M-H' 45卜 [2] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇2D) 1.55-1.75 (m, 4H)，1.76-1.96 (m，4H)，3.2-3.34 (m，3H)，3.38-3.57 (m，3H)， 4.03 (s，3H), 4.24 (d，2H)，4.42-4.52 (m，1H)，6·09 (s, 2H), 6.94-7.04 (m，3H)， 7.45 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.88 (s，1H);質譜:M+ H+ 467。 [3] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇2D) 1.2M.39 (m, 6H), 2.81 (s; 3H), 3.08-3.77 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.26 (d, 2H), 4.39-4.53 (m, 1H), 6.08 (s? 2H), 6.92-7.05 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 8.22 (s? 1H), 8.83 (s, 1H)；質譜:M-H·439。 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（133 ) [4] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C02D) 0.91-1.1 (m, 6H)? 2.05-2.22 (s, 1H), 2.91 (br s, 3H)? 2.92-3.04 (m, 1H), 3.08-3.48 (m，3H)，4.03 (s，3H)，4.17-4.34 (m，2H)，4.45-4.59 (m, 1H), 6.08 (s· 2H), 6.92-7.06 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H)? 8.87 (s, 1H)；質譜： M+H+ 455。 [5] 胺起始物料為RN-二甲基-L-脯胺醯胺。產物獲得下列 特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6&CF3CO2D)1.78-2.0(m，2H)，2.09-2·2 (m，1H)，2.52-2.63 (m，1H)，2.95 (s, 3H), 3.02 (m，3H)，3.23-3.36 (m，2H)， 3.51 (m，1H)，3.86-3.96 (m，1H)，4.03 (s，3H)，4.16-4.3 (m，2H)，4.39-4.48 (m, 1H)，4.85 (m，1H)，6.09 (s，2H)，6.93-7.06 (m，3H)，7.44 (s，1H)，8.23 (s，1H)， 8.88 (s, 1H)；質譜:M+H+ 510。 [6] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C02D) 1.5-2.16 (m，8H)，3.25-3.44 (m，2H)，3.65-4.02 (m，2H)，3·92 (d，1H), 4.03 (s, 3H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.42-4.57 (m? 1H)? 5.55o.73 (m, 2H), 6.02-6.17 (m? 3H), 6.96-7.03 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)；質譜： M+H+ 493。 [7] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMS〇d6及CF3C〇2D) 2.86 (br s, 3H), 3.19-3.46 (m, 2H), 3.76-3.98 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.25 (d? 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 5.52-5.65 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.08 (s, 2H)? 6.94-7.05 (m, 3H), 7.43 (br s, 1H)? 8.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)；質譜：M-H' 437 〇 [8] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜_ : (DMS〇d6& CF3C〇2D) 1.8-1.99 (m, 2H), 2.0-2.11 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H). 3.59-3.71 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 6.16 (d, 2H), -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1280960 A7 ______ B7 五、發明説明（134 ) 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.91 (s, 1H) ； f : Μ-ΗΓ471 及 473 〇 用作為起始物料之4-(6-氯-2, 3_亞甲基二氧苯胺基）_7_[ (2R)_ 2, 3-¾氧丙氧]-6-甲氧喹唑啉係經由4·(6_氯·2, 3_亞甲基二氧苯 胺基）-7-羥冬甲氧喳唑啉與甲苯磺酸（2RM+縮水甘油酯，使 用類似實例23有關製備起始物料該部分所述程序反應製備。 如此所得材料獲得下列特徵資料；NMR光譜:〇)MSOd6& CF3C〇2D) 2.85 (m，1H)，2.95 (t，1HX 3·45 (m，1H), 4.05 (s，3H)，4.65 (m， 1H)，6.15 (s，2H)，7.05 (d，1H)，7.15 (d，1H), 7.35 (s，1H)，8.15 (s，1H), 8.9 (s, 1H);質譜:Μ-Η·400及 402。 [9] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) 1.3M.52 (m, 1H), 1.65^1.97 (m, 5H), 2.9-3.13 (m, 2H), 3.19-3.42 (m, 2H), 3.47-3.61 (m，2H)，4.03 (s，3H)，4.26 (d，2H)，4.45-4.59 (m，lH)，6.16 (s, 2H)， 7.07 (d, 1H), 7.16 (d，1H)，7.49 (s，1H)，8.24 (s，1H)，8.91 (s，1H);質譜： M-FT485及 487。 [10] 產物後得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 1.52-1.76 (m, 4H), 1.77-2.02 (m? 4H), 3.15-3.34 (m, 3H), 3.36-3.59 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.26 (d? 2H), 4.42-4.57 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)? 8.9 (s, 1H)；質譜:M-FT499及 50卜 [11] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd^ CF3C02D) 1.2-1.4 (m, 6H), 2.81 (s? 3H), 3.07-3.74 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 4.4-4.54 (m，1H)，6.16 (m，2H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.51 (br s· 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.9(s, 1H)；質譜:M-H'473 及 475。 [12] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜·· (DMSOd6及CF3C02D) -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 A7 __B7___ 五、發明説明（135 ) 0.91-1.13 (m, 6H), 2.06-2.22 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 3.06-3.47 (m，3H), 4.04 (s, 3H)，4.26 (d, 2H)，4.44-4.61 (m，1H)，6.16 (s，2H)，7.07 (d, 1H), 7.16 (d, IH), 7.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜：M-H" 487及 489。 [13] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOdA CF3C〇2D) 1.77-2.01 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)? 3.01 (s, 3H)，3.22-3.56 (m，2H)，3.51(m，lH)，3.85-3.96 (m，lH),4.03(s,3H)，4.17-4.3 (m，2H)，4.39-4.49 (m，1H)，4·84 (t，1H)，6.16 (s，2H)，7.07 (d, 1H)，7.16 (d，1H)，7.45 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8·91 (s，1H);質謹:M-HT 542及 544。 [14] 產物獲得下列特徵資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 2.83 (br s，3H)，3.16-3.44 (m，2H)，3.73-4.0 (m，2H)，4.03 (s, 3H), 4.26 (d， 2H), 4.42-4.55 (m? 1H), 5.51-5.64 (m, 2H)? 5.91-6.02 (m, 1H)? 6.16 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.50 (br s?lH), 8.27 (br s, 1H), 8.9 (s, 1H) ； % if :M-H_471 及 473。 實例25 4-(2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜冰基胺基）-6-甲氧-7-(3-嗎57林基丙 氧 >奎唑琳二鹽酸鹽 使用類似實例1所述程序，但使用異丙醇替代戊_2_醇作為 反應溶劑以及反應混合物係加熱至80°C歷3 5小時，各氯各甲 氧-7-(3-嗎啉基丙氧 >奎唑啉（0.15克）與2, 2-二氟十孓苯并二氧伍 圜本基胺（0.092克）反應。如此所得沈澱使用二氣甲燒及飽和 甲醇系氨落液之19 . 1混合物作為洗提劑，於石夕膠藉管柱層 析術純化。如此所得材料溶解於二氯甲烷及加入6M鹽酸於 乙醚溶液。如此所得二鹽酸鹽經分離及脫水獲得標題化合 -138- 本紙張尺度適用中國國家^準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1280960 A7 B7 _ 五、發明説明（136 ) 物（0.045克）；NMR光譜:(DMS〇d6及 CF3C02D) 2.35 (m，2H)，3.15 (m， 2H), 3.35 (m, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.35 (m9 2H), 7.45 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)；質譜:M+H+ 475。 實例26 6_甲氧-7-[ 2-(5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑小基）乙氧]冰(2, 3-亞甲 基二氧苯胺基）喹唑啉 偶氮二羧酸二-第三-丁酯（0.063克）逐滴添加至7-羥-6-甲氧-4-(2,3_亞甲基二氧苯胺基）喹唑啉（0.055克），卜(2-羥乙基）-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑（0.046克），三苯基膦（0.072克）及二氯甲烷（1 毫升）之經攪拌之混合物。反應混合物於周圍溫度攪掉2小時 。結果形成的沈澱經分離，以乙酸乙酯洗滌及真空脫水獲得 標題化合物（0.052 克）；NMR光譜:(DMS〇d6及 CF3C02D) 2.55 (s， 3H)，3.1 (br s，4H)，3.8 (br s，4H), 4.05 (s，3H)，4.6 (s, 2H)，4·9 (m，2H)，6·1 (s， 2Η)? 7.0 (m, 3Η), 7.3 (s? 1Η), 7.6 (s, 1H)5 8.12 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質譜： M+H+ 519 〇 用作為起始物料之1-(2-羥乙基）-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑 製備如後： 4-甲基-1-三苯甲基咪唑（雜環化學期刊，1982，埕，253 ; 32.5 克）’/臭乙甲g旨（11.4¾升）及丙酮（5〇〇毫升）之混合物回流加 熱2小時。蒸發去除溶劑及殘餘物溶解於甲醇（1〇〇毫升）及回 流加熱45分鐘。混合物經蒸發及殘餘物於乙醚下濕磨。結果 形成的沈澱經分離及於乙醚（2〇〇毫升）及飽和甲醇系氨溶液 (20¾升）之混合物内於周圍溫度攪拌丨小時。混合物經過濾及 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱） 1280960 A7 _____B7 __^_ 五、發明説明（137 ) 濾液經蒸發。殘餘物使用二氯甲烷及甲醇之49 ·· 1混合物作 為洗提劑於矽膠藉管柱層析術純化。如此獲得2-(5-甲基咪唑-卜基）乙酉交甲醋（6克）；NMR光譜:(CDC13) 2.16 (s, 3H)，3.78 (s，3H)， 4.61 (s,3H)，6.8(s，lH)，7.42(s, 1H) 〇 部分（1.7克）如此所得材料於乙醚（20毫升）之溶液逐滴添加 至鋁氫化鋰（0.76克）於乙醚（70毫升）冷卻至0°C之經攪拌的懸浮 液。所得混合物於周圍溫度攪拌1小時。混合物冷卻至〇°C， 依序逐滴加入6N氫氧化鈉水溶液（0.8毫升）及水（2.4毫升）。混 合物於周圍溫度攪拌30分鐘然後蒸發。殘餘物溶解於二氯甲 烷，以硫酸鎂脫水及蒸發獲得1-(2-羥乙基）-5-甲基咪唑（1.1克） ；NMR光譜:(CDC13) 2.17 (s，3H)，3.81 (t, 2H), 3.92 (t，2H)，6.6 (s，1H)， 7.24 (s, 1H)。 第三-丁基二甲基矽烷基氯（9.05克）添加至1-(2-羥乙基）-5-甲 基咪唑(6.4克），咪唑（7.5克）及二氯甲烷（30毫升）冷卻至〇°C經攪 拌之混合物。反應混合物於周圍溫度攪拌4小時。混合物倒 入水中。有機層以鹽水洗務，以硫酸鎂脫水及蒸發獲得1-(2-第三-丁基二甲基矽烷基氧乙基）-5-甲基咪唑（11.7克）；腿R光一 n ·· (CDC13) -0.04 (s, 6H)，0.85 (s, 6H)，2.2 (s，3H)，3.8 (m，2H)，3.94 (m， 2H), 6.75 (s, 1H)，7.43 (s, 1H)。 如此所得材料溶解於THF (400毫升）及溶液於-60°C冷卻。逐 滴加入正-丁基鋰（2.5M於己烷’ 4〇毫升），混合物於-50°C攪拌1 小時。混合物冷卻至-60°C及逐滴加入DMF (12.5毫升）。結果所 得混合物任其溫熱至周圍溫度及攪拌2小時。加入乙醚（500毫 升）及反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液内。有機層經分離 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1280960 A7 B7 五、發明説明（138 ) 以鹽水洗條，以礙酸鎂脫水及蒸發。如此所得材料使用二氯 甲烷及飽和甲醇系氨溶液之遞增極性的混合物作為洗提劑 ，於碎膠If管柱層析術純化。如此獲得1-(2-第三-丁基二甲基 石夕坑基氧乙基）-2-甲酿基-5-甲基咪嗤（11克）；NMR光譜: (CDC13) -0.1 (S，6H)，0.79 (s，9H)，2.32 (s，3H)，3.91 (t，2H), 4.4 (t，2H)，7.07 (s，1H)，9.71 (s，1H)。
部分（0.79克）如此所得材料溶解於二氯甲烷（24毫升）及加入 嗎啉（0.263毫升）及乙酸（0.175毫升）。逐份加入硼氫化鈉三乙酸 鹽（0.8克）及混合物於周圍溫度攪拌16小時。混合物經蒸發及 殘餘物使用二氯甲烷及飽和甲醇系氨溶液之49 : 1混合物作 為洗提劑於碎膠藉管柱層析術純化。如此獲得1-(2-第三-丁基 二甲基矽烷基氧乙基）-5-甲基-2-嗎琳基甲基咪唑（〇.5克）；NMR 兔譜:(CDC13) 0 (s，6H)，0.82 (s，9H)，2.25 (s，3H)，2.45 (m，4H)，3.6 (s， 2H)，3.68 (m，4H)，3.85 (t，2H)，4.1 (t，2H)，6.7 (s，1H)。 如此所得材料，12N鹽酸水溶液（〇·26毫升）及甲醇（10毫升）之 混合物於周圍溫度攪拌5小時。混合物經蒸發及殘餘物於戊 烷下濕磨。結果所得固體經分離及真空脫水。固體於周圍溫 度於二氯甲烷及飽和甲醇系氨溶液之混合物攪拌丨小時。混 合物經過濾及濾液經蒸發。殘餘物使用二氯甲燒及飽和甲 醇系氨溶液之19 : 1混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱層析術 純化。如此獲得1-(2-羥乙基）-5-甲基-2-嗎啉基甲基咪唑（0.25克） ;NMR光譜:(CDC13) 2.2 (s, 3H), 2.6 (br s5 4H), 3.58 (s? 2H)? 3.7 (m, 4H), 3.85 (t，2H)，4.1 (t，2H)，6.5-6.9 (br s，1H)，6.65 (s, 1H)。 實例27 -141 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱) 1280960 A7 B7 五、發明説明（139 使用類似實例26所述程序，但反應混合物於周圍溫度攪摔 16小時，適當7-羥,奎唑啉與適當醇反應獲得表VI所述化合物 。各反應完成時，反應混合物經蒸發及殘餘物使用二氯甲燒 及飽和甲醇系氣落液之遞增極性的混合物作為洗提劑，於 石夕膠藉管柱層析術純化。層析純化後所得產物溶解於乙醚 及加入6.3M鹽酸於異丙醇溶液。結果所得二鹽酸鹽經分離， 以乙醚洗滌及真空脫水。除非另行陳述，否則表贝所示各化 合物係呈二鹽酸鹽獲得。
表VI
化合物 編號及 註 R1 R2 [1] 2-[ 2-(N? N-一甲基胺基甲酸基比p各咬-1-基]乙 氧基 氫 [2] 2-[ 2-(处·甲基胺基甲gf基）(7比p各淀小基]乙氧基 氯 [3] 2-(2-胺基甲醯基吡咯啶小基）乙氧基 氫 [4] 2-(2-哌啶基羰基吡咯啶小基）乙氧基 氫 [5] 2-(2-嗎啉基羰基吡咯啶小基）乙氧基 氫 [6] 2-[ 2-(4-甲基旅呼-1-基藏基 >比p各淀小基]乙氧 基 氫 [7] 2-[ 2-(吡咯啶-1-基羰基）说咯啶-1-基]乙氧基 氫 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（140 [8] 2-(2-甲基吡咯啶小基）乙氧基 ’ 氫 氫 [9] 2-(2-甲氧甲基吨p各咬小基）乙氧基 [10] 3-吡啶基甲氧基 氫 [11] 4-吡啶基甲氧基 氩 註 [1]自由態鹼係經由層析術純化獲得且獲得下列資料； 光譜:(DMSOd6及 CF3C02D) 1·8-1·95 (m，3H)，2.05-2.2 (m，1H)， 2.7 (s? 3HX 3.0 (s5 3H), 3.35 (m, 1H)? 3.8-3.9 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.5 (m, 2H), 4.8 (m, 2H)，6.06 (s，2H)，6.96 (s，3H), 7·35 (s, 1H)，8.15 (s，1H)，8.9 (s， 1H);質譜:M+H+ 480。 用作為起始物料之（2S)-l-(2-羥乙基）也^二甲基吡咯啶-2_幾 醯胺製備如後： 三-丁氧羰基）-L-脯胺酸（10.75克），1-(3-二甲基胺基丙 基）-3-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽（ι〇·6克），二甲基胺鹽酸鹽（5.33克） ’ 4-二甲基胺基吡啶（6.1克）及二氯甲烷（2〇〇毫升）之混合物於 周圍溫度撥摔4小時。混合物傾倒入水中。有機層經分離， 依次以1 Ν硫酸氫鉀水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌 ，以硫酸鎂脫水及蒸發獲得1-(第三-丁氧羰基二甲基心 脯胺醯胺（11.2克）；NMR光譜:(CDC13) 1.4及 1.5 (2s，9Η), [8-1.9 (m, 2H), 1.95-2.2 (m，2H)，3.0及 3·1 (2d，6H)，3.35-3.6 (m，2H), 4.55及 4·7 (2m, 1Η) 〇 部分（0.24克）如此所得材料與三氟乙酸（3毫开）之混合物於 周圍溫度攪拌2小時。混合物經蒸發及殘餘物於乙醚下濕磨 。加入略微過量之2 Μ鹽酸於乙酸溶液，沈澱經分離及真芝 143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1280960 A7 B7 五、發明説明（ 脫水獲得N，N-二甲基心脯胺醯胺鹽酸鹽（0·25克）；NMR糸1 ： (DMS0d6&CF3C02D) 1.7-2.0 (m，3H)，2.3-2.5 (m，1H), 2.95 (s，3H)，3.05 (s，3H)，3.1-3.4 (m，2H)，4.6 (m，1H)。 N，N-二甲基-L-脯胺醯胺鹽酸鹽（6·3克），2-溴乙醇（3.8毫升）， 碳酸鉀（14克）及乙腈(70毫升）之混合物經攪拌及加熱至回流歷 16小時。混合物經過滤及滤液經蒸發。殘餘物使用二氯甲少完 及飽和甲醇系氨溶液之24 : 1混合物作為洗提劑於碎膠藉管 柱層析術純化。如此獲得（2S)小(2-羥乙基）也K二甲基吡嘻 啶-2-羧醯胺（3.4克）；NMR光譜:(CDC13) 1.6 (m，1H)，1.6-2.0 (m，4H)， 2.1-2.3 (m, 2H)5 2.4 (m, 1H), 2.9 (m, 1H)5 3.0 (s, 3H)? 3.05 (s? 3H)5 3.25-3.4 (m，2H)，3·75 (m，1H)，3.9 (m，1H)，5.1 (br s，1H);質譜:M+H+ 187。 [2] 使用（2S)-l-(2-羥乙基甲基脯胺醯胺作為起始物料。 二鹽酸鹽獲得下列資料;質譜：M+H+ 466。 用作為起始物料之（2S)-l-(2-羥乙基）-N-甲基脯胺醯胺係如後 述獲得。 H[U氧羰基）-L-脯胺酸（5.4克），1-(3-二甲基胺基丙基）_ 3-乙基甲二醯亞胺（5.3克），甲基胺鹽酸鹽（2.2克），4-二甲基胺 基吡啶（3克）及二氯甲燒（50毫升）之混合物於周圍溫度授拌16 小時。所得混合物倒入水中，有機經分離，依次以1M石友酸氫 鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水及蒸發。如此獲得1-(第三-丁氧羰基甲基心脯胺醯胺 (5.6克）；質譜:M+H+ 229。 部分（4.4克）如此所得材料及三氟乙酸（1〇毫升）之混合物於 周圍溫度擅:摔2小時。混合物經蒸發及殘餘物於乙鍵下濕磨 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1280960 A7 B7 五、發明説明（142 ) 。結果所得固體經分離，以乙醚洗滌及真空脫水。如此獲得 甲基心脯胺醯胺三氟乙酸鹽（3.7克）；]sfMR光譜:(DMSOd6& CF3C〇2D) 1.85-2.05 (m，3H)，2.2-2.3 (m, 1H)，2·73 (s，3H)，3.2-3.4 (m，2H)， 4.2(m，1H) 〇 部分（2.5克）如此所得材料’ 2-溴乙醇（2· 15毫升），後酸钾（5.5 克）及乙腈（20毫升）之混合物經攪拌及回流加熱18小時。混合 物冷卻至周圍溫度，經過遽及蒸發，殘餘物使用二氯甲淀及 飽和甲醇系氨溶液之49 : 1混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱 層析術純化。如此獲得（2S)-l-(2-羥乙基）-过-甲基脯胺醯胺（〇 5 克），NMR光語：(CDC13) 1.6-2.0 (m, 4H)? 2.1-2.3 (m, 1H), 2.3-2.45 (m, 1H), 2.6-2.7 (m? 1H), 2.85 (d? 3H), 2.8-2.9 (m9 1H), 3.1-3.2 (m, 1H)? 3.2-3.3 (m, 1H), 3.6-3.8 (m? 2H)；質譜:M+H+ 173。 [3] 使用乙基）膽胺驢胺作起始物料。二鹽酸鹽獲 得下列資料；NMR光譜:(DMSOd6及 CFsC〇2D) 1.75-2.02 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 1H)，2.56-2.67 (m，1H)，3.3-3.43 (m, 1H)，3.7-3.91 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.28-4.43 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 3H)? 7.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)? 8.88 (s? 1H)；質譜:M+H+ 452。 用作為起始物料之（2S)-：K2-羥乙基）脯胺醯胺係經由L-脯胺 醯胺與2-溴乙醇使用類似前文註[2]所述程序反應製備。如 此後得所需起始物料；NMR光譜：(CDC13) 1.6-2.0 (m, 4H), 2.1-2.25 (m? 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.1 (m, iH), 3.2-3.3 (m，1H)，3.6,3.8 (m, 2H)，5.6 (br s, 1H)，7.4 (br s，1H);質譜： M+H+ 159。 ^ [4] 使用（2S)-K2-^乙基）-2-旅啶基談基吡咯啶作起始物料。 -145- 本紙張尺度適财㈣家解規格(21G；: _--- 1280960 A7 B7 五、發明説明（143 二鹽酸鹽獲得下列資料；NMR光譜:(DMS〇d6&CF3C〇2D)1.28-1.75 (m5 7H), 1.76-1.99 (m, 2H), 2.02-2.25 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 1H)? 3.22- 3.5 (m, 3H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.68-3.9 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.44-4.63 (m? 2H), 4.74-4.89 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.91-7.07 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.25 (s. 1H), 8.89 (s, 1H)；質譜:M+ H+ 520。 用作為起始物料之（2S)-l-(2-羥乙基）-2-哌啶基羰基吡咯啶製 備如後： 使用類似前文註[2]所述程序，1-(第三-丁氣蕤某VL-脯脍醢 與哌啶反應獲得(2SVM第三-丁氧羰基）-2-哌啶基羰基吡咯啶 ，其經脫保護且與2-溴乙醇反應。如此獲得所需起始物料； 光譜:(CDC13) 1.5-1.9 (m，10H)，1.9-2.0 (m，1H)，2.1-2.2 (m，1H)， 2.4-2.5 (m，1H)，2.55-2.65 (m，1H)，2.8-2.9 (m，1H)，3.3-3.7 (m，6H)，4·3 (br s， 1H)；質譜:M+H+ 227。 [5] 使用（2S)小(2-羥乙基）-2-嗎啉基羰基吡咯啶作起始物料。 二鹽酸鹽獲得下列資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇2DM.3_ 1.5 (m，2H)，1.8-2.0 (m，3H)，2.15 (m，2H)，3.2 (m，1H)，3.3-3.9 (m，8H)，4.05 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.1 (s? 2H), 7.0 (m? 3H), 7.4 (s5 1H), 8.2 (s, lH),8.9(s, 1H)；質譜·· M+H+ 522。 用作為起始物料之（2S)-1-(2-¾乙基）-2-嗎琳基窥基 < 哈σ定製 備如後： 使用類似前文註[2]所述程序，:Κ差^-丁氧羰基）脯胺酸 與嗎啉反應獲得(2SV1-(第三-丁氧羰基）-2-嗎啉基羰基 < 哈ρ定 ，其經脫保護且與2-溴乙醇反應。如此獲得所需起始物料； NMR光譜：(CDC13) 1.7-2.0 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2 6- -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（144 2.7 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 10H)；質 ： M+ H+ 229 〇 [6] 使用（2S)-l-(2-羥乙基）-2-(4-甲基哌畊小基羰基风咯啶作 起始物料。自由態鹼係由層析分離獲得且獲得下列資料； : (CDC13) 1·41-1·49 (m, 2H)，1.81-1.91 (m, 2H)，1.92-2.02 (m， 1H)，2.09-2.2 (m，1H)，2.28 (s，3H)，2.29-2.36 (m，2H), 2.37-2.48 (m，2H)， 2.49-2.57 (m，1H)，2.93-3.03 (m，1H)，3.19-3.28 (m, 1H)，3.35-3.42 (m, 1H)， 3.56-3.77 (m，3H)，4.01 (s，3H)，4.25-4.38 (m，2H)，6.03 (s，2H)，6.4-6.45 (m， 1H)，6·69 (d，1H)，6.91 (m，1H)，7.04 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7.52 (d，1H) ; i i : M+H+ 535 〇 用作為起始物料之（2S)小(2-羥乙基）-2-(4-甲基哌畊小基羰基） 吡咯啶製備如後： 使用類似前文註[2]所述程序，1-(第三-丁氧羰基）-L-脯胺酸 與1-甲基哌畊反應獲得（2S)-l-(第三-丁氧羰基）-2-(4-甲基哌畊小 基羰基 >比咯啶，其經脫保護且與2-溴乙醇反應。如此獲得所 需起始物料；NMR光譜：(CDC13) 1.7-2.05 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.32 (s，3H), 2.35-2.5 (m 4H)，2.6-2.7 (m，1H), 2.8-2.9 (m，1H), 3.3-3.7 (m， 8H)，4.15(brs，lH);質譜：M+H+ 242。 [7] 使用（2S)-l-(2-羥乙基）-2-(吡咯啶小基羰基 >比咯啶作起始 物料。二鹽酸鹽獲得下列資料；NMR光譜:(DMSOd6& CF3C02D) 1.29-1.52 (m，2H), 1.55-2.03 (m，5H)，2·07-2·23 (m，1H)，2.93-3.08 (m, 1H)， 3.18-3.45 (m, 3H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.72-3.93 (m? 3H), 4.03 (s, 3H), 4.43-4.71 (m, 3H), 6.09 (s, 2H), 7.94-7.06 (m, 3H), 7.39 (s? 1H), 8.2 (s? 1H), 8.89 (s, 1H)；質譜:M-H.504。 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1280960 A7 — _ B7 五、發明説明（145 ) 用作為起始物料之（2S)-l-(2-羥乙基）-2-(吡咯啶小基羰基Η匕 咯啶製備如後： 使用類似前文註[2]所述程序，1-(第三-丁氧羰基）-L-脯胺酸 與吹p各啶反應獲得(2S)-l-(第三-丁氧羰基）-2-(吡咯啶小基羰基） 咕p各啶，其經脫保護且與2-溴乙醇反應。如此獲得所需起始 物料；娜光譜_ : (CDC13) 1,7-2.05 (m, 8H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m， 1H), 2.55-2.7 (m5 1H)? 2.8-2.9 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.7 (m? 5H), 4.1 (brs，1H);質譜:M+H+ 213。 [8] 使用（2R)-：U(2-羥乙基）-2-甲基吡咯啶作起始物料。二鹽酸 鹽獲得下列資料；NMR光譜:(DMS〇d6及CF3C〇2D) 1.45 (d，3H), 1.6-1.7 (m? 1H), 1.9-2.1 (m? 2H), 2.1-2.3 (m? 1H), 3.35 (m; 1H), 3.5-3.7 (m? 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (m? 1H)9 4.05 (s5 3H)? 4.6 (br s, 2H), 6.1 (s, 2H), 7.0 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s? 1H) ； : M+ H+ 423。。 用作為起始物料之（2R)-l-(2-羥乙基）-2-甲基吡咯啶獲得如後 (211)-2-甲基吡咯啶（〇.853克），2-溴乙醇（1.1毫升），碳酸鉀（2.8 克）及乙腈（10毫升）之混合物經攪拌及回流加熱18小時。混合 物經過濾及濾液經蒸發。結果所得殘餘物使用二氯甲烷及 飽和甲醇系氨溶液之49 : 1混合物作為洗提劑於矽膠藉管柱 層析術純化。如此獲得（2R)-l-(2-羥乙基）-2-甲基吡咯啶（0.35克） ;MMMJl:(CDCl3)l.l(d，3H)，1.3-1.5(m，lH)，1.6-L8(m，3H)，1.95 (m，1H)，2.15 (m，1H)，2.28 (m，1H)，2.4-2.5 (m，1H)，2.95-3.05 (m，1H)，3.2 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 2H)；質譜:M+ H+ 130。 [9] 使用（2S)-l-(2-J%乙基）-2-甲氧甲基p比P各p定作起始物料。二 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠)' ' 1280960 A7 B7 五、發明説明（丨46 鹽酸鹽獲得下列資料；NMR光譜:(DMSOd6及CF3C〇2D) U-1.5 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.0-2.12 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H)，3.35 (s, 3H)，3.7 (m，4H), 3.8-4.0 (m，2H), 4_05 (s, 3H), 4.6 (m，2H)，6.1 (s，2H)，7.0 (m，3H)，7.45 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.9 (s，1H) ; : M+H+ 453。 用作為起始物料之（2S)-l-(2-羥乙基）-2-甲氧甲基吡咯啶獲得 如後： 使用類似前文註[8]所述程序，（2S)-2-甲氧甲基吡咯啶與孓 溴乙醇反應獲得（2S)-l-(2-羥乙基）-2-甲氧甲基吡咯啶；NMR光 : (CDC13) 1.5-1.65 (m，1H)，1.65-1.8 (m，2H)，1.8-2.0 (m，2H)，2.3 (m， 1H)，2.6 (m，lH)，2.8 (m，1H)，2.95-3.05 (m，1H)，3.17 (m，1H)，3.3 (t，1H)， 3.35 (t，1H)，3.37 (s, 3H)，3.5-3.7 (m，2H)。 [10] 二鹽酸鹽獲得下列資料；NMR光譜:(DMS〇d6& CF3C〇7D) 4.05 (s，3H)，5·6 (s，2H)，6.1 (s，2H)，7.0 (s, 3H)，7.6 (s，1H)，8.2 (m，1H)，8·3 (s，1H)，8·8 (d，1H)，8·9 (s，1H)，9.05 (d，1H)，9·2 (s, 1H);質譜：M+H-403 〇 [11] 二鹽酸鹽獲得下列資料；NMR光譜·· (DMSOd6及CF3C09D) 4.1 (s，3H)，5·75 (s，2H), 6.1 (s，2H)，7.0 (s，3H)，7·5 (s，1H)，8.2 (d，2H), 8.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H),9.05 (d, 2H)；質譜:M+ H+ 403。 實例28 醫樂組合物 以下舉例說明如此處定義（活性成分標示為「化合物χ」） 供於人體用作治療或預防目的之本發明之代表性醫藥劑型 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（147 ) ⑻錠劑I 毫克/錠 化合物X.................................................. 100 乳糖歐洲藥典......................................182.75 克羅卡米洛（Croscarmellose)鋼.......... 12.0 玉米澱粉糊（5% w/ v糊）................... 2.25 硬脂酸鎂............................................... 3.0 ⑼錠劑II 毫克/錠 化合物X................................................. 50 乳糖歐洲藥典.....................................223.75 克羅卡米洛鈉..................................... 6.0 玉米澱粉...............................................15.0 聚乙晞基7比p各淀酮（5% w/ v糊）..… 2.25 硬脂酸鎂............................................... 3.0 (c)錠劑III 毫克/錠 化合物X................................................. 1.0 乳糖歐洲藥典.................... 93.25 克羅卡米洛鋼........................................ 4.0 玉米澱粉糊（5% w/ v糊）......................0.75 硬脂酸鎂.................................................1.0 ⑹膠囊劑毫克/膠囊 化合物X.................................................. 10 乳糖歐洲藥典......................................488.5 Μ.............................................................. 1.5 (e)注射劑I (50毫克/毫升） -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A7 B7 五、發明説明（148 ) 化合物X.................................. ............... 5.0% w/v 1M氫氧化鈉溶液................. ...............15.0% v/v 0.1M鹽酸（調整pH至7.6) 聚乙二醇400.......................... ............... 4.5% w/v 注射用水加至100% ⑴注射劑II (10毫克/毫升） 化合物X.................................. ................ 1.0% w/v 磷酸鈉BP................................ ................ 3.6% w/v 0.1M氫氧化鋼溶液.............. ................15.0% v/v 注射用水加至100% (g)注射劑III (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 化合物X.................................. 磷酸鋼BP................................ ................. 2.26% w/v 檸檬酸..................................... ···.............. 0.38% w/v 聚乙二醇400........................... ................. 3.5% w/v 注射用水加至100% (h)噴霧劑I 毫克/毫升 化合物X................................... .............. 10.0 三油酸聚山梨糖醇酯......... ..............13.5 三氯氟f统............................ .............910.0 二氯二氟甲烷....................... .............490.0 (i)噴霧劑II 毫克/毫升 化合物X.................................... ............. 0.2 二油酸聚山梨糖醇酯......... .............. 0.27 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1280960 A7 B7 五 發明説明（149 ) 三氯氟甲燒................................ 二氯二氟甲烷........................... 一鼠四氣乙、j:見........................... (j) 喷霧劑III 化合物X...................................... 三油酸聚山梨糖醇酯............ 三氯氟甲燒................................ 二氯二氟甲烷........................... 二氯四氟乙烷........................... (k) 喷霧劑IV 化合物X....................................... 大豆卵磷脂................................ 三氯氟甲烷................................ 二氯二氟甲烷........................... 二氯四氟乙烷............................ ⑴軟膏劑 化合物X....................................... 6 m..............................................#................................................... 1-十二基氮雜雙環庚烷-2-酮1¾ — .......................................... ϋ 7〇.〇 280.0 1〇94.〇 亳克/亳升 2.5 3.38 67.5 1086.0 ^1.6 毫克/毫升 2.5 2.7 67.5 1〇86,0 ^1.6 亳升 40毫克 3Q〇微升 3〇0微升 5〇微升 至㉟升 前述調配劑可藉製藥業界眾所周# _ j知的習知程序獲得。錠 劑（aHc)可藉習知手段包腸衣’例如提供乙酸酞酸纖維素包 -152 - 1280960 A7 B7 五、發明説明（15G ) 衣。噴霧劑配方（h)-(k)可結合標準經計量劑量的噴霧劑配送 器使用，以及懸浮劑三油酸聚山梨糖醇酯及大豆卵磷脂可 由其它懸浮劑如一油酸聚山梨糖醇酯、倍半油酸聚山梨糖 醇酯，波利索貝80，油酸聚甘油酯或油酸替代。 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 案 號 090122895 一 7T 頭280960 φ年加日複充 Α4 C4 乙广於文說明書替換頁(93年5月） (以i各攔由本局填註）lU|j)似 專利説明書 中 文 p奎唆啉衍生物，製備彼等之方法及包含彼等之醫藥組合物 、IS名稱 英 文
^^^ESjFl3ERIVATI\^^R〇CESS FOR PREPARING* THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME 姓 名
1·羅倫特富蘭可伊斯艾德海那崑 LAURENT FRANCOIS ANDRE HENNEQUIN
2. 克里斯ί丁馬利保羅萊柏特 CHRISTINE MARIE PAUL LAMBERT 國
3. 派屈克波萊 PATRICK PLE 1·法國2·法國3.法國 住、居所 裝 1·法國瑞姆斯市Ζ· L拉波佩爾街 2·法國瑞姆斯市Ζ· I.拉波佩爾街 3·法國瑞姆斯市ζ· L拉波佩爾街 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 三、申請人 瑞典商阿斯特捷利康公司 ASTRAZENECA AB 瑞典 瑞典赛得特來S-15185 線 名
喬安瑪格莉特馬歇爾 JOANNE MARGARET MARSHALL 本紙張尺度L用中國國家檩準(⑽）A4規格(2ig><297公董）
Claims (1)
- I280%Q)〇122895號專利申請案 B8 中文申請專利範圍替換本(94年9月）S其中m為0、1、2或3 ; 各個R1基，為相同或相異，且係選自鹵原子，三氟甲基 ，羥基，胺基，（1-6C)烷基，（2-8C)烯基，（2-8C)炔基，（1-6C)烷 氧基，（2-6C)烯氧基，（2-6C)炔氧基，（1-6C)烷基胺基，二[ (1· 6C)烷基]胺基及(2-6C)烷醯基胺基或形成下式基團： Q^X1- 其中X1為Ο以及Q1為芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C) 烷基，雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 以及其中於R1取代基内部的任何（2-6C)伸烷基鏈的兩毗 鄰碳原子可視需要經由於鏈中插入一個選自〇及N(R5)之基 團分開，其中R5為氫或（1-6C)烷基，或當插入基團為N(R5)時 ，R5也可為（2-6C)烷醯基， 以及其中於R1取代基内部的任何CH2或CH3基視需要於各 個〇[12或CH3基帶有一個或多個鹵原子或（1-6C)烷基取代基 或一個取代基，該取代基係選自：羥基，胺基，（1-6C)烷氧 基，（1-6C)烷硫基，（1-6C)烷基磺醯基，（1-6C)烷基亞磺醯基 ，（1-6C)烷基胺基，二-[(1-6C)烷基]胺基，（2-6C)烷醯基氧基 72595-940909.doc - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 - C8 D8 六、申請專利範圍 ，（2_6C)烷醯基胺基，及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基，N-(1-6C)烷基胺基磺醯基，N，N_二-[(1-6C)烷基]胺基磺醯基或 形成下式基團： -x3-q3 其中X3為Ο以及Q3為雜芳基， -以及其中於R1取代基内部的任何芳基、雜芳基或雜環基 視需要帶有1、2或3個取代基時，該等取代基可相同或相 異且係選自：鹵原子，三氟甲基，氰基，羥基，胺基，胺 基甲醯基，（1-6C)烷基，（2-8C)烯基，（2_8C)炔基，（1-6C)烷氧 基，（2-6C)烯氧基，（2-6C)炔氧基，（1-6C)烷硫基，（1-6C)烷基 亞磺醯基，（1-6C)烷基磺醯基，（1-6C)烷基胺基，二-[(1-6C)烷 基]胺基，（1-6C)烷氧羰基，NK1-6C)烷基胺基甲醯基， 二-[(1-6C)烷基]胺基曱醯基，（2-6C)烷醯基，（2-6C)烷醯基氧 基，（2-6C)烷醯基胺基，及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基或 形成下式基團： -X4-R8 其中X4為一直接鍵結以及R8為羥-(1-6C)烷基，（1-6C)烷氧-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，胺基-(1-6C)烷基，（1-6C)烷基胺 基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基_(1-6C)烷基或形成下式 基團： _x5-q4 其中X5為一直接鍵結或CO，以及Q4為雜環基或雜環基-(1-6C)烷基其視需要帶有1或2個取代基，取代基可相同或相 異，且係選自鹵原子、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 72595-940909.doc - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1280960 六、申請專利範圍 及（KC)烷氧基， 以及其中R1取代基内部之任何雜環基視需要帶有丨或2個 氧基取代基； 且其中R1取代基内部之任何芳基為苯基，Ri取代基内部 之任何雜芳基係選自吡咯基、咪唑基、四唑基及吡啶基 ，R1取代基内部之任何雜環基係選自環氧乙烷基、四氫 呋喃基、四氫旅喃基、吡咯啶基、嗎琳基、丨，卜二氧四 氫-1，4-噻畊基、六氫吡啶基、高六氫。比啶基、六氫吡畊 基及高六氫p比畊基； R2為氫； η為0、1或2 ;以及 R3為鹵原子，三氟曱基，氰基，羥基，（1-6〇烧基，（2-8C)稀 基，（2-8C)炔基或(1-6C)烷氧基； .或其醫藥可接受性鹽。 2·如申睛專利範圍第1項之式I峻嗤琳衍生物，其中R2、η及R3各 自具有如申請專利範圍第1項界定的任一項定義， m為1或2以及各個R1基其為相同或相異係選自：鹵原子、 三氟甲基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、及 (2-6C)烷醯基胺基或形成下式基團： Q^X1- 其中X1為Ο及Q1為芳基-(1-6C)烷基，雜芳基，雜芳基-(1-6C) 烷基，雜環基或雜環基-(1-6C)烷基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈的二毗 72595-940909.doc - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 - C8 D8 六、申請專利範圍 鄰碳原子視需要經由於鏈中插入一個選自0及N(R5)，其中 R5為氫或（1-6C)烷基，或當插入基團為N(R5)時，R5也可為（2-6C)烷醯基， 以及其中於R1取代基内部的任何CH2或CH3基視需要於各 個CH2或CH3基帶有一個取代基，該取代基係選自：羥基， 胺基，（1-6C)烷氧基，（1-6C)烷基磺醯基，（1-6C)烷基胺基， 二-[(1-6C)烷基]胺基，（2-6C)烷醯氧基，（2-6C)烷醯基胺基以 及&(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基，或選自下式基團： -x3-q3 其中X3為以及Q3為雜芳基， 以及其中R1之一個取代基内部的任何芳基、雜芳基或雜 環基視需要帶有1、2或3個取代基時，其可相同或相異且 係選自：鹵原子，三氟曱基，羥基，胺基，胺基甲醯基，. (1-6C)烷基，（1-6C)烷氧基，N-(1-6C)烷基胺基曱醯基及N，N-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基或視需要地帶有一個選自下式 基團之取代基： -x4-r8 其中X4為一直接鍵結以及R8為經-(1-6C)烷基，（1-6C)烷氧-(1-6C)烷基，氰基-(1-6C)烷基，胺基-(1-6C)烷基，（1-6C)烷基胺 基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基以及形成下 式基團： -X、Q4 其中X5為一直接鍵結或CO以及Q4為雜環基或雜環基-(1-6C) 烷基其視需要帶有1個或2個取代基，該等取代基可相同或 72595-940909.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1280960 as g __:___D8___ I、申請專利範圍 相異，且係選自_原子、（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧基， 以及其中R1取代基内部的任何雜環基視需要帶有1或2個 氧基取代基；或其醫藥可接受性鹽。 3·如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3 各自具有如申請專利範圍第1項界定的任一項定義， m為2以及各個R1基可相同或相異且係位在卜及/或位置 ，R1基係選自：羥基，胺基，甲基，乙基，曱氧基，乙氧基 ，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，甲胺基，乙胺基，二甲胺 基，二乙胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，苄氧基，2_吡洛小基 乙氧基，3-吡咯-1-基丙氧基，2-咪唑-1-基乙氧基，3_咪唑小 基丙氧基，2-(1，25 3-三唑小基）乙氧基，3_(1，2,3-三唑小基）丙 氧基’2-(1，2,4_三唾-1-基）乙氧基，3<1，2,4_三嗤]_基）丙氧基 ，2-吡啶基甲氧基，3·吡啶基甲氧基，屯吡啶基甲氧基，2· 四氫吡喃-4-基乙氧基，3_四氫吡喃冰基丙氧基，2•吡洛啶· 1-基乙氧基’ 3^比咯啶-μ基丙氧基，比咯啶小基丁氧基， 吡咯啶·3-基氧基，吡咯啶_2_基甲氧基，厶吡咯啶冬基乙氧 基，3-吡咯啶-2-基丙氧基，2_嗎啉基乙氧基，> 嗎啉基丙氧 基，4-嗎啉基丁氧基，2_(1，丨·二氧基四氫_4£Η，4•噻畊斗基) 乙氧基，3-αι-二氧基四氫，“塞__4•基）丙氧基，2_哌 啶基乙氧基，3-哌啶基丙氧基，4·哌啶基丁氧基，哌啶_3· 基氧基，哌啶冰基氧基，哌啶_3_基甲氧基，哌啶·4•其甲氧 基，2-喊料基乙氧基，定·3_基丙氧基，2_錢二基乙 氧基，3♦定-4·基丙氧基，2-高錢+基乙氧基，3•高旅唆· !-基丙氧基’2則-!-基乙氧基，3♦井-g丙氧基，付 72595-940909.doc i紙張尺度適财關家鮮(CNS) -5- 1280960 ϋο C8 _'_ D8 六、申請專利範圍 畊-1_基丁氧基，2-高哌畊-1-基乙氧基或3-高哌畊小基丙氧 基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈之二毗 鄰碳原子可視需要經由於鏈中插入一個選自〇及NH之基而 視需要隔開， 以及其中於R1取代基内部的任何CH2或CH3基視需要於各 個CH2或CH3基上帶有一個取代基選自：經基，胺基，甲氧 基，曱基磺醯基，甲基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基， 二異丙基胺基，N-乙基-N-甲基胺基，異丙基甲基胺基 ，N-異丁基-N-甲基胺基，N-烯丙基甲基胺基，乙醯氧基 ’乙醯胺基，甲基乙醯胺基，2-峨洛咬基氧基，3-叶b洛咬 氧基以及4-吡咯啶氧基， 以及其中R1取代基内部的任何苯基、υ比π各基、味。坐基、 三唑基、吡啶基或雜環基可視需要帶有1、2或3個取代基， 取代基可相同或相異且係選自：氟，氯，三氟甲基，氰基 ，羥基，胺基，胺基甲醯基，甲基，乙基，&甲基胺基甲 驢基，Ν，Ν-二Τ基胺基甲醯基，甲氧基，曱氧甲基及嗎啉 基甲基；以及R1取代基内部之ρ比咯ϋ定_2_基、旅啶-3-基、喊 啶-4-基、哌畊-1-基或高喊畊基可視需要&取代以選自下 列之取代基··甲基，乙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，氰基 甲基’ 2-胺基乙基’ 3-胺基丙基，2-甲基胺基乙基，3-甲基 胺基丙基，2-二甲基胺基乙基，3_二甲基胺基丙基，2•吡咯 啶-1-基乙基，3-吡咯啶小基丙基，2-嗎啉基乙基，孓嗎啉基 丙基，2-哌啶基乙基，3-哌啶基丙基，2_哌畊-1—基乙基或3· -6- 72595-940909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1280960 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 哌畊-1-基丙基，其中最後8個取代基個別視需要帶有1或2 個取代基，取代基可相同或相異且係選自氟、氣、曱基及 甲氧基， 以及其中於R1取代基内部的任何雜環基可視需要帶有1 或2個氧基取代基；或其醫藥可接受性鹽。 4·如申請專利範圍第1項之式I峻ϋ坐淋衍生物，其中m、r1及r2 各自具有如申請專利範圍第1項界定之任一項定義， η為1或2以及R3基可相同或相異，R3基係位在2,3-亞甲基 二氧苯基之5-及/或6-位置且係選自鹵原子、三氟甲基、氰 基、經基、（1-6C)院基、（2_8C)稀基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧 基；或其醫藥可接受性鹽。 5·如申請專利範圍第1項之式I TT查β坐林衍生物，其中m、r1及R2 各自具有如申請專利範圍第1項界定之任一項定義以及η為〇 ;或其醫藥可接受性鹽。 $·如申請專利範圍第1項之式I ρ奎唾淋衍生物，其中： m為1或2以及各個R1基可相同或相異且係位在卜及/或7_ 位置，R1基係選自：羥基，胺基，曱基，乙基，丙基，丁基 ，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，甲基胺 基，乙基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，乙醯胺基，丙 醯胺基，2-啼唑小基乙氧基，2_(1，2,4-三唑小基）乙氧基，2_ 叶匕略淀小基乙氧基，3-峨咯啶小基丙氧基，4_说咯啶小基 丁氧基’吡咯啶-3-基氧基，吡咯啶_2_基甲氧基，2_说咯咬_ 2-基乙氧基，3-吡咯啶-2·基丙氧基，2_嗎啉基乙氧基，3_嗎 淋基丙氧基，4·嗎啉基丁氧基，2-(ι，1—二氧基四氫4- 72595-940909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1280960 as B8 C8 __；____D8__ 六、申請專利範園 邊呼-4-基）乙氧基，3_(1，二氧基四氫_4ίΗ，4_魂啩·4-基)丙氧 基’ 2·味咬基乙氧基，孓哌啶基丙氧基，4-哌啶基丁氧基， 喊淀-3-基氧基，哌啶斗基氧基，哌啶_3•基甲氧基，哌啶斗 基甲氧基，2-喊淀-3-基乙氧基，3-喊唆-3-基丙氧基，2-喊咬· 4-基乙氧基，3·哌啶斗基丙氧基，2-高哌啶小基乙氧基，3_ 高喊啶_1_基丙氧基，2-哌畊小基乙氧基，3-派畊-1·基丙氧 基’4-喊畊_1_基丁氧基，2_高哌畊+基乙氧基及3·高哌呼小 基丙氧基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈之二毗 鄰碳原子可視需要經由於鏈中插入一個選自〇&ΝΗ之基團 隔開， 以及其中於R1取代基内部之任何CH2或CH3基視需要於各 個CH2或CH3基帶有一個取代基選自：羥基，胺基，曱氧基 ，甲基磺醯基，甲基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，$ 乙基甲基胺基，異丙基-N-甲基胺基，坠甲基丙基 胺基及乙醯氧基， 以及其中R1取代基内部之任何雜芳基或雜環基可視需 要帶有1或2個取代基，其可相同或相異且係選自：氟，氯 ，三氟曱基，羥基，胺基，胺基曱醯基，甲基，乙基，曱氧 基，N-甲基胺基甲醯基及N，N-二曱基胺基甲醯基；以及Ri 取代基内部之p比嘻唆·2-基、喊σ定_3_基、喊σ定冰基、辰P井小 基或高喊畊-1-基可視需要&取代以2-曱氧乙基、3-曱氧丙 基、氰基曱基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基胺基乙基 、3-曱基胺基丙基、2-二曱基胺基乙基、二曱基胺基丙基 72595-940909.doc - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) " 一 1280960 έβ C8 D8__ 六、申請專利範圍 、2_?比p各淀-1-基乙基、3-0比哈唆小基丙基、2-嗎淋基乙基、 3-嗎淋基丙基、2-喊咬基乙基、3-旅咬基丙基、2-旅。井-1-基 乙基或3-哌畊-1-基丙基，其中最後8個取代基各自視需要 帶有1或2個取代基，該等取代基可相同或相異且係選自氟 、氣、甲基及甲氧基， 以及其中R1取代基内部之任何雜環基可視需要帶有1或2 個氧基取代基； η為0或1以及R3基若存在時且係位在2, 3-亞甲基二氧苯基 之5-或6-位置且係選自：氟，氯，三氟甲基，氰基，羥基， 甲基，乙基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，曱氧基及乙氧基； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 7·如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中： m為2以及各個R1基其可相同或相異且係位在6-及/或7-位 置，R1基係選自：羥基，胺基，曱基，乙基，甲氧基，乙氧 基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，曱基胺基，乙基胺基， 二甲基胺基，二乙基胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，芊氧基 ’ 2-ρ比略-1-基乙氧基，3-ρ比嘻-1-基丙氧基，2-味嗤-1-基乙氧 基，3-咪唑小基丙氧基，2_(1，2,3_三唑小基）乙氧基，3_(1，2,3-二唾-1-基）丙氧基’ 2-(1，2,4-三嗤-1·基）乙氧基，3-(1，2,4_三σ坐_ 1- 基）丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吨啶基甲氧基，4-吡啶基 甲氧基’ 2-四氫卩比喃-4-基乙氧基，3-四氫ρ比σ南·4-基丙氧基， 2- 吡咯啶-1-基乙氧基，3-吡咯啶基丙氧基，4_吡咯啶_丨_基 丁氧基’吡咯啶-3-基氧基，吡咯啶-2-基甲氧基，2-吡咯咬_ 2-基乙氧基，3-ρ比略淀-2-基丙氧基，2-嗎琳基乙氧基，3·嗎 72595-940909.doc . g . 本紙張尺度適财@國家鮮(CNS) μ規格(21GX297公董) ------ 1280960 - C8 ________ D8 六、申請專利範園 啉基丙氧基，‘嗎啉基丁氧基，2-(l，l-二氧基四氫_4H-1，4-遠 畊-4-基）乙氧基，3-(1，1-二氧基四氫_4g_l，4<塞畊-4-基）丙氧基 ，2-喊唆基乙氧基，3-喊咬基丙氧基，4-旅唆基丁氧基，喊 咬-3-基氧基，旅唆-4-基氧基，咬唆-3-基甲氧基，咬咬-4-基 甲氧基’ 2-旅唆-3-基乙氧基，3-喊α定-3-基丙氧基，2·喊唆4-基乙氧基，3-旅啶-4-基丙氧基，2-高喊啶-1-基乙氧基，3-高 哌啶-1-基丙氧基，2_哌畊-1·基乙氧基，3-旅畊-1-基丙氧基， 4-喊。井-1-基丁氧基，2·兩喊_ -1-基乙氧基或3-高喊'^井-1-基丙 氧基， 以及其中於R1取代基内部之任何（2-6C)伸烷基鏈之二毗 鄰碳原子係經由於鏈中插入一個選自〇及ΝΗ之基團而隔 開， 以及其中R1取代基内部之任何CH2或CH3基視需要於各個 CH2或CH3基帶有一個取代基係選自：羥基，胺基，甲氧基 ’甲基磺醯基，甲基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，二 異丙基胺基，M·乙基-N-甲基胺基，異丙基-M-甲基胺基， N-異丁基甲基胺基，迚烯丙基必-甲基胺基，乙醯氧基， 乙醯胺基，注甲基乙醯胺基，2-吡啶基氧基，3-吡啶氧基以 及‘吡啶氧基， 以及其中於R1取代基内部之任何苯基、吡咯基、咪唑基 、三°坐基、吡啶基或雜環基帶有1、2或3個取.代基，取代基 可相同或相異且係選自··氟，氣，三氟甲基，氰基，羥基 ’胺基，胺基甲醯基，甲基，乙基，坠甲基胺基甲醯基， 二曱基胺基甲醯基，甲氧基，甲氧甲基及嗎啉基甲基 72595-940909.doc -1Π_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) 1280960 έ88 C8 _. D8 六、申請專利範圍 ^ ^ ，以及R取代基中之说洛唆-2-基、喊α定-3·基、喊唆-4-基、 哌畊小基或高哌畊-1·基視需要經以下列取代基仏取代：曱 基，乙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，氰基曱基，2-胺基乙 基’ 3-胺基丙基’2-甲基胺基乙基，3-曱基胺基丙基，2-二 甲基胺基乙基’ 3-二曱基胺基丙基，2-ρ比洛咬-1-基乙基，3-ρ比0各唆-1-基丙基’ 2-嗎琳基乙基，3-嗎淋基丙基，2-旅咬基 乙基，3-喊啶基丙基，2-喊ρ井-1-基乙基或3-旅畊-1-基丙基， 該等取代基中之最末8個取代基各自視需要帶有丨或2個取 代基，該等取代基可相同或相異且係選自氟、氯、曱基或 甲氧基， 以及其中R1取代基中之任何雜環基可視需要帶有1或2個 氧基取代基； η為0或1以及R3基若存在時且係位在2, 3-亞甲基二氧苯基 之6-位置且係選自：氯、溴及三氟曱基； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。. 8.如申請專利範圍第1項之式Ρ奎唾淋衍生物，其中： m為2以及第一個R1基係位在6·位置且係選自：經基、甲 氧基，乙氧基及丙氧基，以及第二個R1基係位在7-位置其 係選自：2-二甲基胺基乙氧基，3-二曱基胺基丙氧基，4-二 甲基胺基丁氧基’ 2-二乙基胺基乙氧基，3-二乙基胺基丙 氧基，4-二乙基胺基丁氧基，2-二異丙基胺基乙氧基，弘二 異丙基胺基丙氧基，4-二異丙基胺基丁氧基，2-〇^_異丙基_ 甲基胺基）乙氧基，3-迅-異丙基甲基胺基）丙氧基，‘ (N-異丙基甲基胺基)丁氧基，2·吡略啶小基乙氧基，3_吡 -11 - 72595-940909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)申請專利範咯咬-K基丙氧基，“比略唆小基丁氧基，峨洛唆-3-基氧， 基t各咬·3-基氧”比洛唆^基甲氧基，w 1基 乙氧基3吡各c基丙氧基，2_嗎淋基乙氧基，^嗎琳基 丙氧基，4·嗎琳基丁氧基，WU-二氧基四氫-帆4+井冰 基）乙氧基’ 3·(1，ΐ·二氧基四氫婚μ•㈣_4_基）丙氧基，} 喊啶基乙氧基，3_哌啶基丙氧基，‘哌啶基丁氧基，哌啶 3基氧基，&甲基哌啶j基氧基，哌啶冰基氧基，注甲基 喊咬-4-基氧基Κ3_基甲氧基，&甲基喊〇基¥氧基 ，旅淀冰基甲氧基，&甲基㈣冰基甲氧基，2+定_3-基 乙氧基2|甲基喊。定基）乙氧基，3_喊〇基丙氧基， 3-(N-甲基哌啶；基）丙氧基，2_哌啶斗基乙氧基，2_^•甲基 哌啶-4-基）乙氧基，孓哌啶斗基丙氧基，> 迅-甲基哌啶斗基） 丙氧基，2-(4•甲基哌畊+基)乙氧基，3_(4_f基哌畊小基）丙 氧基，4-(4-甲基哌畊+基）丁氧基，2_屮氰基甲基哌畊小基） 乙氧基，3-(4-氰基甲基哌畊小基）丙氧基，冬(4•氰基甲基哌 畊-1-基）丁氧基，2-0(4-甲基哌畊-1-基）乙氧]乙氧基，2·甲 基磺醯基乙氧基以及3-甲基磺醯基丙氧基， 以及其中於弟二R1基之附著於二個碳原子之任何Ch2基 視需要帶有一個羥基或乙醯氧基於該(^氏基， 以及其中於第二R1基之任何雜環基視需要帶有丨或2個氧 基取代基； η為0或η為1以及R3基係位在2,3-亞甲基二氧苯基之5-或6_ 位置且係選自：氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、乙 炔基、甲氧基及乙氧基； 72595-940909.doc - 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1280960 六、申請專利範圍 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 9.如申請專利範圍第1項之式I，奎唑琳衍生物，其中： m為2以及弟一個R1基為6-甲氧基，以及第二個基係位 在7_位置且係選自：2-二甲基胺基乙氧基，3_二甲基胺基丙 氧基，4-二甲基胺基丁氧基，2-二乙基胺基乙氧基，3_二乙 基胺基丙氧基，4-二乙基胺基丁氧基，2-二異丙基胺基乙 氧基’ 3-二異丙基胺基丙氧基，4-二異丙基胺基丁氧基，2-(N-異丙基甲基胺基）乙氧基，異丙基甲基胺基）丙 氧基’ 異丙基甲基胺基）丁氧基，異丁基-甲 基胺基）乙氧基，3-(H-異丁基甲基胺基）丙氧基，4-迅·異 丁基甲基胺基）丁氧基，2-Q^晞丙基·这-曱基胺基）乙氧基 ’ 烯丙基甲基胺基）丙氧基，4-匹稀丙基香甲基胺 基）丁氧基，2-吡咯啶小基乙氧基，3-吡咯啶-μ基丙氧基，屯 吡咯啶-1-基丁氧基，吡咯啶-3-基氧基，&甲基吡咯啶j基 氧基，说咯啶j基曱氧基，2-吡咯啶-2-基乙氧基，3-吡咯 °疋-2-基丙氧基，2·嗎淋基乙氧基，3-嗎琳基丙氧基，4-嗎琳 基丁氧基，2-(1，1·二氧基四氫-4Η-1，4-噻畊-4-基）乙氧基，3-(1，1-一氧基四氫塞呼-4-基）丙氧基，2-喊唆基乙氧基 ’ 3_味咬基丙氧基，4-喊咬基丁氧基，喊。定基氧基，&甲 基喊啶-3-基氧基，哌啶冰基氧基，&甲基哌啶_4_基氧基， 哌啶-3-基甲氧基，甲基哌啶各基甲氧基，注氰基甲基哌 啶-3-基甲氧基，哌啶冬基甲氧基，N•甲基哌啶冬基甲氧基 ’ 氰基甲基喊α定·4-基甲氧基，2-喊咬-3-基乙氧基，2-迅-甲 基嗓°定-3-基）乙氧基，3-喊啶_3_基丙氧基，3-迅-甲基喊咬_3- 72595-940909.doc · H · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) ^規格(MO χ挪公襲) 1280960 A8 B8 C8 __________D8_ 六、申請專利範^ "~ 土）丙氧基2-喊啶-4_基乙氧基，甲基嗓啶_4基）乙氧基 ^3-哌啶斗基丙氧基甲基哌啶斗基）丙氧基，：高哌 啶小基乙氧基，3_高哌啶-μ基丙氧基，孓高哌啶+基丁氧 基，2-哌畊小基乙氧基，2-屮甲基哌畊小基）乙氧基，3•哌 畊小基丙氧基，3-(4_甲基哌畊+基）丙氧基，4•哌畊小基丁 氧基，4-屮甲基哌畊-1·基）丁氧基，2-(4-氰基甲基哌畊小基） 乙氧基，3_(4_氰基甲基哌畊-1-基）丙氧基，4-(4-氰基曱基哌 井-1-基）丁氧基，2·(2-哌畊-1-基乙氧）乙氧基，2，[2-(4•甲基哌 井·1·基）乙氧]乙氧基，2-甲基磺醯基乙氧基，3_甲基磺醯基 丙氧基，2-四氫吡喃冰基乙氧，3·四氫吡喃冰基丙氧，2吡 咯小基乙氧基，3·吡咯小基丙氧基，2-(^吡啶基氧）乙氧基 ，3-(2-吡啶基氧）丙氧基，2-(3-吡啶基氧）乙氧基，3_(3_吡啶 基氧）丙氧基，2_(4·吡啶基氧）乙氧基，3_(4_吡啶基氧）丙氧基 ’ 2-p比唆基甲氧基，比啶基甲氧基及4_吡啶基甲氧基， 以及其中第二R1基中之任何CH2基其係附接至兩個碳原 子，該CH2基可視需要帶有一個羥基， 以及其中第二R1基之任何雜芳基可視需要帶有丨或2個選 自氣、氰基、羥基及甲基之取代基；以及第二個Ri基中之 任何雜芳基可視需要帶有1或2個選自羥基、甲基及氧基之 取代基； η為0或η為1以及R3基係位在2,3-亞甲基二氧苯基之6_位置 且係選自：氯及溴； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 10·如申請專利範圍第1項之式I峻嗤琳衍生物，其中·· 72595-940909.doc -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1280960 as B8 C8 —--—- _D8 六、申請專利範園 m為2以及第一個Ri基為6_甲氧基，以及第二個Rl基係位 於7-位置且係選自：厶吡咯啶小基乙氧基，3_吡咯唆小基丙 氧基，2-嗎啉基乙氧基，孓嗎啉基丙氧基，2-(u•二氧基四 氫-4S-1，4-遠呼-4·基）乙氧基，氧基四氫_4£ί-1，塞畊 基）丙氧基，2-哌啶基乙氧基，>哌啶基丙氧基，哌啶_3_基 甲氧基，Ν-甲基味啶-3-基甲氧基，喊啶_4_基曱氧基，&甲 基哌啶-4·基甲氧基，2-哌啶·3_基乙氧基，2-(Ν-甲基哌啶基） 乙氧基’ 3-哌啶-3-基丙氧基，3_迅_甲基哌啶各基）丙氧基， 2-喊啶-4-基乙氧基，2-匹甲基哌啶4-基）乙氧基 ’ 3-略咬-4· 基丙氧基，3偃甲基哌啶-4-基）丙氧基，2-(4•甲基哌畊-1_基） 乙氧基，3-(4-甲基哌畊+基）丙氧基，2_(4_氰基甲基哌畊小基） 乙氧基，3-(4-氰基甲基哌畊+基）丙氧基，2-[2_(4_甲基哌畊_ 1-基）乙氧]乙氧基，2-甲基磺醯基乙氧基，3-甲基磺醯基丙 氧基，2-(4-峨啶基氧）乙氧基，3_吡啶基甲氧基及2_氰基吡 啶冰基甲氧基； 為0或η為1以及R3基係位於2,3-亞甲基二氧苯基6-位置且 係選自氣及溴； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 11·如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物，其中·· m為2以及第一個R1基為6-亞甲基，以及第二個Ri基係位 於7-位置且係選自：弘迅-異丙基·甲基胺基）丙氧基，3•吡 洛°定_1_基丙氧基，3-嗎琳基丙氧基，3-(1,1-二氧基四氫_4g-1，4-?塞畊·4-基）丙氧基，3-喊唆基丙氧基，&曱基旅咬_4基 曱氧基，2-(4-甲基哌咣-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌畊-1-基）丙 72595-940909.doc - 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 - C8 ______ D8_ 六、申請專利範園 氧基，3-(4-氰基曱基哌畊-1-基）丙氧基及2-[2-(4-甲基哌畊_i-基）乙氧]乙氧基， 以及於第二個R1基内部附接至.兩個碳原子之任何CH2基 可視需要帶有一個羥基於CH2基； η為0 ; 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 12.如申請專利範圍第1項之式I ρ奎嗤淋衍生物，其中·· 6-甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧)峻唑啉， 6-甲氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基)-7·|>(1，1-二氧基四氫_4$1，4-邊Ρ井·4·基）丙氧]Ρ奎σ坐琳， 6-曱氧斗(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-说咯啶-1-基丙氧 >奎 口坐p林， 6-甲氧冰(2,3_亞甲基二氧苯胺基）·7-[2-(4-甲基哌畊-μ基）乙 氧]峻嗤淋， 6-甲氧冰(2,3·亞甲基二氧苯胺基)-7-[ 3-(4-甲基哌呼小基）乙 氧]P奎峻淋， 6-甲氧冰(2, 3-亞甲基二氧苯胺基）-7-(3-喊咬基丙氧基 >奎唑 .， 6- 甲氧斗(2,3-亞甲基二氧苯胺基)-7_处甲基哌啶斗基甲氧基） p 奎口坐琳， 7·(2-羥-3-吡咯啶-1-基丙氧）-6-甲氧·4_(2, 3-亞甲基二氧苯胺 基)-峻α坐琳， 7- [ 2-羥_3_迅_異丙基|甲基胺基）丙氧]-6-甲氧斗(2,3_亞甲基 二氧苯胺基)喳唑啉， -16- 72595-940909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1280960 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7-[ M4-氰基甲基旅畊-1-基）-2-經丙氧]-6·甲氧-4-(2, 3-亞甲基 一氧苯胺基)p奎嗤淋 6-曱氧斗(2,3-亞甲基二氧苯胺基)_7-{ 2·[2-(4-甲基哌呼小基） 乙氧]乙氧} p奎唾淋， 4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧苯胺基）·7-Ι>(4-氰基曱基哌哜+基） 丙氧]·6-甲氧ρ奎唾淋， 4-(6-氯-2, 3·亞曱基二氧苯胺基)-6-甲氧·7·(3-吡洛啶-1-基丙氧） 峻口坐ρ林， 4-(6·氯-2, 3_亞曱基二氧苯胺基）-6-甲氧-7-(3-哌啶基丙氧 >奎 °坐琳， 4-(6-溴-2, 3-亞曱基二氧苯胺基）·6-甲氧-7-(3_哌啶基丙氧 >奎 口坐，林， 6-曱氧-4-(2,3-亞甲基二氧苯胺基）-7-[2-匹甲基哌啶斗基）乙 氧]ρ奎唾琳， 6-甲氧冬(2,3-亞甲基二氧苯胺基)·7-[ 2-(4-喊啶基氧）乙氧]峻 σ坐琳， 6-甲氧_4_(2,3-亞甲基二氧苯胺基)-7-(3-喊啶基甲氧),奎唑，林， 4-(6-氣-2, 3-亞甲基二氧苯胺基)-7_(2-氰基吡啶-4-基甲氧>6_甲 氧喹唑淋，以及 4-(6-氣-2,3-亞甲基二氧苯胺基)_6-甲氧丨扭-甲基哌啶斗基甲 氧 >奎唑琳； 或其醫樂可接受性酸加成鹽。 13· —種製備如申請專利範圍第1項之式I喹唑啉衍生物、或其 醫藥可接受性鹽之方法，該方法包含·· 72595-940909.doc -17- 1280960 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (a)式II喹唑啉Η II 其中L為可置換基以及m及R1定義如申請專利範圍第1項， 但若有所需任何官能基可經保護，與式III苯胺反應ΙΠ 其中R2、η及R3具有如申請專利範圍第1項界定的任何定義 ，但若有所需任何官能基可經保護，隨後藉習知手段去除 任何存在的保護基； (b)用於製備其中至少一個R1為下述基之式I化合物 Q'-X1- 其中Q1為芳基-(1-6C)烷基，（3-7C)環烷基-(1-6C)烷基，（3-7C) 環烯基-(1-6C)烷基，雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基_(1-6C)烷基 或視需要經取代之烷基以及X1為氧原子，式奎唑啉 -18- 72595-940909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1280960 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍V 其中m、R1、R2、η及R3具有如申請專利範圍第i項界定的任 何定義，但若有所需任何官能基可經保護，與適當醇偶合 反應，其中任何官能基若有所需可經保護，及隨後藉習知 手段去除任何存在的保護基； ⑷用於製造其中R1為胺基經取代之（1-6C)烷氧基之式I化 合物，式I化合物其中R1為經齒原子取代之（1_6(3)烷氧基與 雜環基化合物或適當胺反應； (Φ用於製造其中R1為羥基之式I化合物，割裂式I喹唑啉 衍生物其中R1為（1_6C)烧氧基或芳基甲氧基； ⑷用於製造其中R1基含有第一或第二級胺基之式I化合 物’割裂對應式I化合物，其中R1基含有一個經保護之第 一或第二級胺基； ①用於製造其中R1基含有一個（1-6C)烷氧基或經取代之 (1-6C)烷氧基或（i-6C)烷基胺基或經取代之（1_6C)烷基胺基之 式I化合物’烧化式Ip奎唑琳衍生物，其中Ri基若屬適當含 有羥基或第一或第二級胺基； (§)用於製造其中R1為胺基-經基-二取代（1-6C)烧氧基之式 I化合物’其中R1基含有經環氧基-取代之（KC)烧氧基之式 -19- 72595-940909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1280960 as Jd8 C8 _____ D8 _ 六、申請專利範圍 I化合物與雜環基化合物或適當胺反應；或 ⑻用於製造其中R1基含有羥基之式I化合物，割裂對應 式I化合物其中R1基含有經保護之羥基； 以及當需要式1峻唾淋衍生物之醫藥可接受性鹽時，可 使用習知程序獲得。 14. 一種作為抗入侵劑以侷限及/或治療實體腫瘤病之醫藥組 合物’其包含如申請專利範圍第1項定義之式I喹唑啉衍生 物或其醫藥可接受性鹽組合醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 15. —種如申請專利範圍第1項之式I p奎唑琳衍生物或其醫藥可 接受性鹽之用途，其係用於製造用作為侷限及/或治療實 體腫瘤病之抗侵入劑之藥物。 72595-940909.doc -20-
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