JP2023504015A - 胆汁酸誘導体塩、その結晶形構造及びそれらの製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、胆汁酸誘導体の塩、その結晶形及びそれらの製造方法と使用を提供する。本発明で提供される胆汁酸誘導体の塩、その結晶形及びそれらの組成物は、胆汁うっ滞を改善し、門脈圧を低下させ、肝機能を改善することができ、慢性肝疾患、代謝性疾患又は門脈圧亢進症及びその関連疾患を治療又は緩和するための医薬品を製造するために使用することができる。
Description
本願は、２０２０年０４月０８日に、中国特許庁に出願された出願番号が２０２０１０２７２５０１．０、発明名称が「胆汁酸誘導体塩、その結晶形構造及びそれらの製造方法と使用」である中国特許出願に基づく優先権を主張しており、その全内容は援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬品化学の分野に関し、特に、胆汁酸誘導体の塩、その結晶形構造及びそれらの製造方法と使用に関する。
胆汁酸は、様々な生理学的機能を持ち、脂肪や脂溶性ビタミンの吸収、輸送及び分配に重要な役割を果たすだけでなく、信号分子として核受容体を活性化して胆汁酸とコレステロールの代謝を調節することができる。胆汁酸の腸肝循環は、胆汁酸合成の速度を調節するのに重要な調節メカニズムとなっている。胆汁酸は、肝臓で合成されて胆嚢に入り、小腸に分泌され、回腸で再吸収され、門脈循環を介して肝臓に戻される。
胆汁うっ滞症は、主に妊娠中期及び後期、肝線維症、肝硬変及び胆管閉塞などのある患者に発生し、黄疸（Ｃｈｏｌｅｐｌａｎｉａ）、血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の上昇などの臨床症状を示す。胆汁うっ滞に対する薬剤について、現在臨床で最もよく使われているのは、胆汁酸の類似体に属するテロイド化合物であるウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＵＤＣＡ）であり、利胆作用を持ち、コレステロール結石の治療、薬剤性結石形成の予防に用いられる。しかし、ＵＤＣＡは、胆汁酸核受容体ＦＸＲに対するアゴニスト作用が弱いため、胆汁うっ滞の治療に限界があり、また、一部の胆汁うっ滞症のある患者はＵＤＣＡに敏感ではない。
研究によると、ＦＸＲ受容体（ファルネソイドＸ受容体）は、ホルモン核受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＦＸＲは、胆汁酸センサーであり、いくつかの研究グループの報告によると、生理学的状態で胆汁酸がＦＸＲ内因性リガンドになっており、また、胆汁酸がＦＸＲに直接結合できるだけでなく、両者の相互作用がコアクチベーターとコリプレッサーの動員につながる可能性がある。これは、胆汁酸が内因性ＦＸＲリガンドであることを示しているため、ＦＸＲが胆汁酸受容体とも呼ばれる。ＦＸＲは、胆汁酸の受容体として、胆汁酸代謝に関与する遺伝子の発現を調節することにより、胆汁酸の内部環境の安定性を維持することができる。ＦＸＲは、コレステロール動的平衡、トリグリセリド合成及び脂肪生成の重要な調節因子となっている（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０（８）：１０４７－１０５７）。ＦＸＲ関連疾患には、肝臓疾患、糖尿病、ビタミンＤ－関連疾患の治療や薬剤による副作用及び肝炎が含まれる。
本出願人により２０１８年０８月１５日に出願された出願（ＣＮ２０１８１０９３０１８４．Ｘ）には、代謝性疾患の治療のための胆汁酸誘導体類化合物が開示されている。これらの化合物は、胆汁うっ滞を大幅に改善し、胆汁排泄を促進することができるため、胆汁排泄障害に関連する疾患に治療効果をもたらし、また、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰの値を相応に下げることができ、肝障害の修復にも一定の効果を持っている。これらの化合物は、門脈圧を下げ、門脈圧亢進症に治療効果をもたらすこともでき、また、明細書の記載からも分かるように、薬効活性においても優れている。しかし、これらの化合物は、融点が低く、熱や研磨に適しておらず、製剤研究が大きな困難になるおそれがあり、また、溶解性が悪く、貯蔵、秤量に不利で後期の開発に多くの不便をもたらすおそれもある。
従って、この化合物の薬効を保証するという条件下で、より良い製薬性のあるこの化合物の固体形態をどのように得るかは重要な意義がある。
上記事情に鑑みて、本発明が解決しようとする課題は、溶解性、安定性に優れるし、薬効にも優れる胆汁酸誘導体の塩、その結晶形構造及びそれらの製造方法と使用を提供することにある。
従来技術と比較して、本発明は、式（Ｉ）構造の化合物を酸と反応させることにより得られる胆汁酸誘導体塩、その結晶形構造及びそれらの製造方法と使用を提供する。実験により、本発明において式（Ｉ）構造の化合物を特定の酸と反応させることにより、得られる塩は、良好な溶解性及び安定性を有するとともに、ＦＸＲ受容体アゴニスト活性も有するようになり、胆汁うっ滞を改善し、門脈圧を低下させ、肝機能を改善することができ、また、慢性肝疾患、代謝性疾患又は門脈圧亢進症及びその関連疾患を治療又は緩和する薬剤の作製に利用できること、が見出された。
本発明は、式（Ｉ）構造の化合物を酸と反応させることにより得られた胆汁酸誘導体の塩を提供する。
式中、Ｒ1は、水素、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、又はハロゲンであり、
各Ｒ2は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される任意の一つまたは複数のものであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ3は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６～Ｃ３０アリール基からなる群より選択される一つまたは複数のものであり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。
前記酸は、塩酸から選択される無機酸、又は有機酸である。
前記有機酸は、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、マレイン酸からなる群より選択され、好ましくはメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸である。
各Ｒ2は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される任意の一つまたは複数のものであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ3は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６～Ｃ３０アリール基からなる群より選択される一つまたは複数のものであり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。
前記酸は、塩酸から選択される無機酸、又は有機酸である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ1は、水素、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキル基、又はハロゲンであり、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基又はｎ－ヘキシル基であることが好ましい。
各Ｒ2は、独立して置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される任意の一つまたは複数のものである。また、いくつかの実施形態において、各Ｒ2は、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基、ｎ－ヘキシル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される。
各Ｒ3は、独立して置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６～Ｃ１８アリール基からなる群より選択される一つまたは複数のものである。また、いくつかの実施形態において、各Ｒ3は、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基、ｎ－ヘキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基又はフェナントリル基からなる群より選択される。
具体的には、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｆ－１）、式（Ｆ－２）、式（Ｆ－３）、式（Ｆ－４）、式（Ｆ－５）、式（Ｆ－６）、式（Ｆ－７）、式（Ｆ－８）、（Ｆ－９）、式（Ｆ－１０）、式（Ｆ－１１）、式（Ｆ－１２）、（Ｆ－１３）、式（Ｆ－１４）、式（Ｆ－１５）、式（Ｆ－１６）、（Ｆ－１７）、式（Ｆ－１８）、式（Ｆ－１９）、式（Ｆ－２０）、（Ｆ－２１）、式（Ｆ－２２）、式（Ｆ－２３）、式（Ｆ－２４）、（Ｆ－２５）、式（Ｆ－２６）、式（Ｆ－２７）、式（Ｆ－２８）、（Ｆ－２９）、式（Ｆ－３０）、式（Ｆ－３１）又は式（Ｆ－３２）の構造を有する。
より具体的には、前記胆汁酸誘導体の塩は、式（Ｆ－１）、式（Ｆ－２）、式（Ｆ－３）、式（Ｆ－４）、式（Ｆ－５）、式（Ｆ－６）、式（Ｆ－７）、式（Ｆ－８）、（Ｆ－９）、式（Ｆ－１０）、式（Ｆ－１１）、式（Ｆ－１２）、（Ｆ－１３）、式（Ｆ－１４）、式（Ｆ－１５）、式（Ｆ－１６）、（Ｆ－１７）、式（Ｆ－１８）、式（Ｆ－１９）、式（Ｆ－２０）、（Ｆ－２１）、式（Ｆ－２２）、式（Ｆ－２３）、式（Ｆ－２４）、（Ｆ－２５）、式（Ｆ－２６）、式（Ｆ－２７）、式（Ｆ－２８）、（Ｆ－２９）、式（Ｆ－３０）、式（Ｆ－３１）又は式（Ｆ－３２）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩又はマレイン酸塩である。
本発明においては、式（Ｉ）構造の化合物をイオン結合又は共有結合を介して適切な塩と連結ことにより、分子中の電荷分布が変化し、化合物の物理化学的特性を調整することが可能となる。実験により、本発明で提供される化合物の塩は、作製過程が簡単で、プロセスの拡大に有利であるだけでなく、物理的性状が遊離塩基状態より優れ、融点が向上し、溶解性が向上し、純度が高く、安定性が遊離塩基化合物より著しく向上することが分かった。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、第一溶剤及び酸を混合して反応させて胆汁酸誘導体の塩を得る工程を含む胆汁酸誘導体の塩の製造方法をさらに提供する。
前記酸は、塩酸から選択される無機酸、又は有機酸である。
前記有機酸は、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、マレイン酸から選択され、好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸である。
前記第一溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２－ブタノン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸イソプロピル及びｎ－ヘキサンのうちの一種又は複数種である。
前記酸は、塩酸から選択される無機酸、又は有機酸である。
前記有機酸は、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、マレイン酸から選択され、好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸である。
前記第一溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２－ブタノン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸イソプロピル及びｎ－ヘキサンのうちの一種又は複数種である。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、第一溶剤及び酸を混合して反応させて胆汁酸誘導体塩を得る。ここでは、前記式（Ｉ）で示される化合物と酸中の水素イオンとのモル比は、１：（０．９～１．５）であり、より好ましくは、１：（１．０～１．２）である。いくつかの実施形態において、前記第一溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びジクロロメタンのうちの一種又は複数種である。本発明においては、反応をより良くするために、
（１）まず、式（Ｉ）で示される化合物を第一溶剤に溶解する工程と、
（２）次に、得られる溶液に酸を加えて十分に混合して反応させ、反応液を得る工程と、
（３）ステップ（２）で得られる反応液に第二溶剤を加え、攪拌後に固形物を析出するか、濃縮後に固形物を生成するか、または冷却後に固形物を析出する工程とを含む方法に従って製造することが好ましい。
ここで、前記第一溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びジクロロメタンのうちの一種又は複数種であり、前記第二溶剤は、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、ギ酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランのうちの少なくとも一種又は複数種であり、前記第二溶剤は、第一溶剤と極性が異なり、前記第一溶剤と第二溶剤の体積比は１：（１～７）である。より具体的には、前記第一溶剤と第二溶剤の体積比の組み合わせは、メタノール：ジクロロメタン＝１：（１～５）、メタノール：酢酸エチル＝１：（２～６）、メタノール：アセトニトリル＝１：（１～２）、メタノール：酢酸エチル：アセトニトリル＝１：３：１、イソプロパノール：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：６、イソプロパノール：酢酸エチル＝１：（２～６）、メタノール：アセトニトリル：ギ酸メチル＝１：１：４、エタノール：酢酸エチル＝１：（２～６）、エタノール：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：６、イソプロパノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：（１～６）、又はメタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：（１～６）である。
（１）まず、式（Ｉ）で示される化合物を第一溶剤に溶解する工程と、
（２）次に、得られる溶液に酸を加えて十分に混合して反応させ、反応液を得る工程と、
（３）ステップ（２）で得られる反応液に第二溶剤を加え、攪拌後に固形物を析出するか、濃縮後に固形物を生成するか、または冷却後に固形物を析出する工程とを含む方法に従って製造することが好ましい。
ここで、前記第一溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール及びジクロロメタンのうちの一種又は複数種であり、前記第二溶剤は、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、ギ酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランのうちの少なくとも一種又は複数種であり、前記第二溶剤は、第一溶剤と極性が異なり、前記第一溶剤と第二溶剤の体積比は１：（１～７）である。より具体的には、前記第一溶剤と第二溶剤の体積比の組み合わせは、メタノール：ジクロロメタン＝１：（１～５）、メタノール：酢酸エチル＝１：（２～６）、メタノール：アセトニトリル＝１：（１～２）、メタノール：酢酸エチル：アセトニトリル＝１：３：１、イソプロパノール：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：６、イソプロパノール：酢酸エチル＝１：（２～６）、メタノール：アセトニトリル：ギ酸メチル＝１：１：４、エタノール：酢酸エチル＝１：（２～６）、エタノール：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：６、イソプロパノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：（１～６）、又はメタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：（１～６）である。
より具体的には、前記第一溶剤と第二溶剤の体積比は、メタノール：ジクロロメタン＝１：（３～４）、メタノール：酢酸エチル＝１：（３～４）、メタノール：アセトニトリル＝１：（１～２）、メタノール：酢酸エチル：アセトニトリル＝１：３：１、イソプロパノール：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：６、イソプロパノール：酢酸エチル＝１：（２～４）、メタノール：アセトニトリル：ギ酸メチル＝１：１：４、エタノール：酢酸エチル＝１：（３～４）、エタノール：ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１：６、イソプロパノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：（２～４）、又はメタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：（２～６）である。
式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の製造方法においては、前記工程（１）で式（Ｉ）で示される化合物を第一溶剤に溶解した溶液の濃度は、０．２ｇ／ｍＬ～２ｇ／ｍＬである。
式（Ｉ）で示される化合物の第一溶剤への溶解を促進するためには、攪拌又は超音波で溶解を促進することができ、溶解温度は１５℃～５０℃である。いくつかのより具体的な実施形態において、工程（１）で式（Ｉ）で示される化合物を第一溶剤に溶解する際の温度は、１５～２０℃、又は２０～４５℃であってもよい。
本発明は、結晶形Ａと命名される式（Ｓ－１）で示される胆汁酸誘導体塩の結晶形をさらに提供する。
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンには、９．５８°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．８１°±０．２°、１９．１９°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。より具体的には、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンには、６．６８°±０．２°、９．５８°±０．２°、１１．３７°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．８１°±０．２°及び１９．１９°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。より具体的には、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンには、６．６８°±０．２°、９．５８°±０．２°、１０．０８°±０．２°、１０．４１°±０．２°、１１．３７°±０．２°、１１．７２°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１５．７１°±０．２°、１５．９６°±０．２°、１６．８１°±０．２°、１７．８９°±０．２°、１９．１９°±０．２°、２０．０２°±０．２°、２０．７１°±０．２°、２１．７５°±０．２°、２３．６６°±０．２°、２４．６１°±０．２°、２５．６５°±０．２°、２６．３８°±０．２°、２６．５９°±０．２°及び２８．９６°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線には、１７６．５℃±３℃の吸熱ピークが含まれる。
より具体的には、前記結晶形Ａは、（１）そのＸ線粉末回折パターンが図２と実質的に同じであり、及び／又は（２）その示差走査熱量曲線が図３と実質的に同じであることを特徴とする。本発明において、本発明の式（Ｓ－１）で示される胆汁酸誘導体の塩の結晶形は、前記の胆汁酸誘導体塩の製造方法に従って得ることができ、ここで、第一溶剤はメタノール又はイソプロパノールであり得、前記第二溶剤は酢酸エチル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。前記反応においては、第一溶剤がイソプロパノールであり、かつ、第二溶剤が酢酸エチルである場合、それらの体積比が１：（１～５）、又は１：（２～４）である。第一溶剤がメタノールであり、かつ、第二溶剤がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである場合、それらの体積比が１：（１～４）、又は１：（２～３）である。
本発明は、結晶形Ｂと命名される式（Ｓ－９）で示される胆汁酸誘導体塩の結晶形をさらに提供する。
前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンには、４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．８８°±０．２の２θ角を有する回折ピークが含まれる。より具体的には、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンには、４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、７．１２°±０．２°、９．０５°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．８８°±０．２°、１５．７１°±０．２°、１７．４８°±０．２°及び１８．１５°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。より具体的には、結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンには、４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、７．１２°±０．２°、９．０５°±０．２°、１０．１５°±０．２°、１０．７２°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．２６°±０．２°、１４．８８°±０．２°、１５．１５°±０．２°、１５．７１°±０．２°、１７．４８°±０．２°、１８．１５°±０．２°、１９．７２°±０．２°、２０．１９°±０．２°、２０．３５°±０．２°、２１．２２°±０．２°、２２．７４°±０．２°、２３．４４°±０．２°、２３．９９°±０．２°及び３２．０３°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。
より具体的には、前記結晶形Ｂは、（１）そのＸ線粉末回折パターンが図５と実質的に同じであり、及び／又は（２）その示差走査熱量曲線及び熱重量解析曲線が図６と実質的に同じであることを特徴とする。
本発明において、本発明の式（Ｓ－９）で示される胆汁酸誘導体塩の結晶形は、前記の胆汁酸誘導体塩の製造方法に従って得ることができ、ここで、第一溶剤はイソプロパノールであり得、イソプロパノールと第二溶剤の体積比は、１：（６～１０）、又は１：（７～８）である。具体的には、前記第二溶剤が酢酸エチルである場合、反応中のイソプロパノールと酢酸エチルの体積比は、１：（６～１０）、又は１：（７～８）である。
本発明は、結晶形Ｃと命名される式（Ｓ－９）で示される胆汁酸誘導体塩の結晶形をさらに提供する。
前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンには、６．４７°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。より具体的には、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンには、６．４７°±０．２°、９．１９°±０．２°、１１．１５°±０．２°、１１．３９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°、１５．６７°±０．２°、１８．４８°±０．２°、１８．７４°±０．２°及び２０．７６°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。より具体的には、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンには、６．４７°±０．２°、９．１９°±０．２°、１０．４７°±０．２°、１１．１５°±０．２°、１１．３９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°、１５．６７°±０．２°、１６．０６°±０．２°、１７．４９°±０．２°、１７．８５°±０．２°、１８．１３°±０．２°、１８．４８°±０．２°、１８．７４°±０．２°、１９．１９°±０．２°、１９．９２°±０．２°、２０．７６°±０．２°、２１．０２°±０．２°、２１．９１°±０．２°、２３．０７°±０．２°、２３．９０°±０．２°及び２４．８８°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれる。
より具体的には、前記結晶形Ｃは、（１）そのＸ線粉末回折パターンが図７と実質的に同じであり、及び／又は（２）その示差走査熱量曲線及び熱重量解析曲線が図８と実質的に同じであることを特徴とする。
本発明において、本発明の式（Ｓ－９）で示される胆汁酸誘導体塩の結晶形は、前記の胆汁酸誘導体塩の製造方法に従って得ることができ、ここで、第一溶剤はエタノールであり得、エタノールと第二溶剤の体積比は、１：（２～５）、又は１：（３～４）であることが好ましく、また、前記第二溶剤が酢酸エチルである場合、反応中のエタノールと酢酸エチルの体積比は、１：（２～５）、又は１：（３～４）である。
本発明は、慢性肝疾患、代謝性疾患又は門脈圧亢進症から選択されるＦＸＲ関連疾患を治療又は軽減するための医薬品の製造における、本発明に係る胆汁酸誘導体塩若しくはその溶媒和物又は本発明に係る結晶形胆汁酸誘導体塩の使用をさらに提供する。前記慢性肝疾患には、原発性胆汁うっ滞性肝硬変、原発性硬変性胆管炎、肝線維症関連疾患、薬剤による胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、アルコール性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝疾患の一つまたは複数が含まれる。前記門脈圧亢進症は、肝線維症、肝硬変、脾腫又は他の原因による門脈圧亢進症から選択される。前記代謝性疾患には、高コレステロール血症、血脂異常、コレステロール結石及び高トリグリセリド血症が含まれる。
本発明に係る薬剤は、上記の慢性肝疾患、代謝性疾患又は門脈圧亢進症などの疾患を治療又は軽減するのに用いられる場合、胆汁酸誘導体の塩のみを有効成分として含んでもよく、胆汁酸誘導体の塩と他の薬剤化合物とを同時に含んでもよい。本発明で提供される使用において、本発明の胆汁酸誘導体の塩は、単独の活性剤として投与されることができるし、同じ又は類似の治療活性を有し、かつこのような併用投与に対して安全かつ有効と判断される他の化合物を包含する他の治療剤と併用投与されることができる。本発明で提供される疾患又は病気の治療、予防又は改善のための使用には、本発明に開示される胆汁酸誘導体の塩と一つまたは複数の治療活性剤とを含む安全かつ有効な量の併用薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、併用薬は、一つ又は２つの他の治療剤を含む。
さらに別の態様においては、本発明は、必要とする個体又は対象に本発明に開示される胆汁酸誘導体塩を有効量で投与することを含む、ＦＸＲ受容体を活性化するための方法を提供する。
さらに別の態様においては、本発明は、必要とする個体に本発明に開示される胆汁酸誘導体の塩、結晶形状態の胆汁酸誘導体の塩、又は本発明に開示される胆汁酸誘導体の塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ＦＸＲ関連疾患を予防、治療又は軽減するための方法を提供する。
（定義及び一般用語）
（定義及び一般用語）
特に断りがない限り、本明細書及び特許請求の範囲における本発明に用いられる用語は、以下の定義を有する。
別段の説明がない限り、本発明で使用される全ての技術用語は、本発明が属する領域における当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明に言及される全ての特許及び公開出版物は、引用により全体に本発明に組み込まれる。「含有」、「含む」という用語は、開放型の表現であり、即ち、本発明で指定される内容が含まれるが、他の態様は除外されない。
「薬学的に許容される」という用語は、物質又は組成物が、製剤を含有する他の成分及び／又はそれで治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを意味する。
本発明で使用される「当量」という用語又はその略語「ｅｑ．」は、化学反応の当量関係に従って、各ステップで使用される基本原料を基準（１当量）とする場合、必要とされる他の原材料の当量用量である。
結晶形は、本発明において、グラフにより「描写」されるパターンデータによって特徴付けられると考えられる。これらのデータには、例えば、粉末Ｘ線回折パターン、ラマン分光、フーリエ変換－赤外分光、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線及び固体ＮＭＲ分光が含まれる。当業者であれば、このようなデータのパターン表示は僅かな変化（例えば、ピーク相対強度及びピーク位置）が生じた可能性があることは、理解されるだろう。当業者によく知られているように、その理由は、機器の応答の変化やサンプル濃度及び純度の変化などの要因にある。それでも、当業者であれば、本明細書の図のパターンデータと未知の結晶形から生成したパターンデータとを比較して、その２組のパターンデータが同じ結晶形を表しているかどうかを確認できる。
結晶多形体は、公知の手段により検出、同定、分類及び特性評価することができる。これらの技術は、例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、溶液熱量測定法、固体核磁気共鳴法（ＳＳＮＭＲ）、フーリエ変換赤外分光（ＦＴ－ＩＲｓｐｅｃｔｒｕｍ）法、ラマン分光（Ｒａｍａｎｓｐｅｃｔｒｕｍ）法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子結晶学、及び定量分析、粒子サイズ分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度及び溶出速度であるが、これらに限定されない。特に断りがない限り、スベクトル又はパターンとして現れるデータ（例えば、ＸＲＰＤ、赤外線、ラマン及びＮＭＲスベクトル）について説明する場合、「ピーク」という用語は、当業者により認識可能な非バックグラウンドノイズによるピーク又は他の特殊な特徴を意味する。「有効ピーク」という用語は、スベクトル又はデータ中の他のピークの少なくとも中間サイズ（例えば、高さ）又はスベクトル又はデータ中の他のピークの少なくとも中間サイズの１．５、２又は２．５倍のピークを意味する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の分野でよく知られているように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得る際に使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向及び他のパラメータのいずれかは、指定されるいずれの結晶形において、回折パターンにおけるピークの外観、強度及び位置のいくつかの変異を引き起こす可能性がある。本試験で用いた機器の状況によっては、回折ピークには±０．２°の許容誤差がある。
本明細書で提供される図２又は図５又は図７と「実質的に同じ」Ｘ線粉末回折パターンとは、当業者が考えられる、図２又は図５又は図７のＸＲＰＤパターンの化合物と同じＸＲＰＤパターンであるか、又はそれと僅かに異なるものを指す。このようなＸＲＰＤパターンは、本明細書で提示される回折パターンのいずれかのピークを示す必要はなく、かつ／又はデータの取得に伴う条件の相違による前記ピークの外観、強度又は変位にあるわずかな変化を示してもよい。当業者は、それらのＸＲＰＤパターンを比較することにより、結晶化合物のサンプルが本明細書に開示される結晶形と同じ結晶形又は異なる結晶形を有するかどうかを決定することができる。同様に、当業者は、示されるＸＲＰＤパターンからの回折角（°２θとして表す）が本明細書に提示される値とほぼ同じ位置にあるかどうかを決定することができる。本発明の文脈において、Ｘ線粉末回折パターン中の２θ値は、いずれも度（°）を単位とする。
同様に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の分野でよく知られているように、ＤＳＣ曲線の融解ピークの高さは、サンプル作製及び試験機器の条件などに関連する多くの要因に依存するが、それに対して、ピーク位置は実験の詳細に影響をあまりに受けない。従って、いくつかの実施形態において、本発明の結晶化合物は、特徴的なピーク位置のＤＳＣパターンを有し、本発明の図面に提供されるＤＳＣパターンと実質的に同じ特性を有することを特徴とする。本試験で用いた機器の状況及び／又はサンプルの作製状況によっては、融解ピークには±３℃、±４℃又は±５℃の許容誤差がある。いくつかの実施形態においては、本発明に係る塩酸塩結晶形Ａは１７６．５５℃に、熱エンタルピー値が５６．３２Ｊ／ｇ、開始温度が１７０．２０℃である吸熱ピークを有し、メタンスルホン酸塩結晶形Ｂは１３７．５℃に、熱エンタルピー値が３４．２２３Ｊ／ｇ、開始温度が１２５．５℃である吸熱ピークを有し、メタンスルホン酸塩結晶形Ｃは、１８６℃に、熱エンタルピー値が５７．８１４Ｊ／ｇ、開始温度が１８０．４℃である吸熱ピークを有する。
熱重量分析（ＴＧＡ）の分野でよく知られているように、熱重量分析（ＴＧＡ）は、プロセス制御温度において、物質の質量と温度の関係を測定する技術である。ＴＧＡ曲線で示される質量変化及び温度範囲は、サンプル作製及び機器などの多くの要因に依存するので、異なる機器及び異なるサンプルの場合、ＴＧＡの質量変化が相違することがある。重量減少率には、±５％、±４％、±３％又は±２％の許容誤差がある場合があるため、前記のＴＧＡにより測定された一定の温度範囲における重量減少率は絶対値とは見なされない。いくつかの特定の実施形態においては、本発明に係る塩酸塩結晶形Ａは、１７０℃前の温度範囲で２．０８８％の重量減少を有し、メタンスルホン酸塩結晶形Ｂは、約１３０℃前で約０．６６％の重量減少を有し、メタンスルホン酸塩結晶形Ｃは、約１８０℃の前で約０．５３％の重量減少を有する。
Ｘ線粉末回折、ＤＳＣ曲線図、ＴＧＡ曲線図、ラマンスベクトル及びフーリエ変換－赤外スベクトルと「実質的に同じ」とは、Ｘ線粉末回折パターン、ＤＳＣ曲線図、ＴＧＡ曲線図、ラマンスベクトル及びフーリエ変換－赤外スベクトルにおけるピークの少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９９％が図中に表示されていることを意味する。
Ｘ線粉末回折パターンにおける回折ピークの「相対強度」とは、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）の全ての回折ピークにおける第１強いピークの強度が１００％とされる場合、他のピークの強度と第１強いピークの強度との比を意味する。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩結晶形Ａは、実質的に純粋な結晶形態で存在する。
「実質的に純粋な」という用語は、化学的純度及び結晶形純度を指す。より具体的には、１種の結晶形には、別の一種または複数種の結晶形が実質的に含まれず、即ち、結晶形の純度が、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９３％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％、又は少なくとも９９．６％、又は少なくとも９９．７％、又は少なくとも９９．８％、又は少なくとも９９．９％であり、或いは結晶形には他の結晶形が含まれるけれども、結晶形の総体積又は総重量に対する前記の他の結晶形の割合が、２０％未満、又は１０％未満、又は５％未満、又は３％未満、又は１％未満、又は０．５％未満、又は０．１％未満、又は０．０１％未満である。
本発明の結晶の純度は、例えば、Ｘ線粉末回折法、熱重量分析などの既知の方法により測定することができる。本発明の結晶又は混晶の純度は１００％である必要はなく、８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上であればよい。品質を確保するには、この範囲内の純度が好ましい。
本発明で使用される「約」及び「ほぼ」という用語は、通常、所定の値又は範囲の±１０％以内、適切に±５％以内、特に１％以内の誤差のことを指す。或いは、当業者にとって、「約」及び「大約」という用語は、平均値の許容可能な標準誤差の範囲内にあることを意味する。
本発明においては、胆汁酸誘導体の塩、その結晶形構造及びそれらの製造方法と使用が提供される。本発明で提供される胆汁酸誘導体の塩は、式（Ｉ）構造の化合物を酸と反応させることにより得られる。結果により、本発明において式（Ｉ）構造の化合物を特定の酸と反応させることにより、得られた塩は、良好な溶解性及び安定性を有するとともに、ＦＸＲ受容体アゴニスト活性も有するようになり、胆汁うっ滞を改善し、門脈圧を低下させ、肝機能を改善することができ、慢性肝疾患、代謝性疾患又は門脈圧亢進症及びその関連疾患を治療又は緩和するための医薬品の製造に使用できる、ことが示された。
以下、実施例の技術案を参照しながら本発明を明確かつ完全に説明する。説明された実施例は、本発明の一部の実施例にすぎず、全ての実施例ではないことが明らかである。本発明における実施例に基づいて、当業者が創造的な努力なしに得られた全ての他の実施例は、本発明の保護範囲に属する。
化合物の構造は、核磁気共鳴（1Ｈ－ＮＭＲ）により確定された。1Ｈ－ＮＭＲ変位（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）の単位で表された。1Ｈ－ＮＭＲ分析に使用した機器は、Ｂ－ＡＣＳ １２０オートサンプリングシステムを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００であった。測定溶剤は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）、重水素化メタノール（ＣＤ3ＯＤ）又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ6）などの慣用される重水素化溶剤であった。ＬＣ－ＭＳの測定には、Ａｇｉｌｅｎ－６１２０Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ質量分析計を使用した。
得られた塩の固体形態をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により分析した。実験により得られた固形産物は、Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）及びＤ２ ｐｈａｓｅｒ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）により分析した。この機器にはＬｙｎｘＥｙｅ検出器が備えられた。Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）でサンプルを測定する際には、Ｃｕ Ｋα放射線を使用し、２θ走査角度を３°～４０°とし、走査のステップサイズを０．０２°とした。サンプル測定中の光電管電圧及び光電管電流は、それぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡとされた。Ｄ２ ｐｈａｓｅｒ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）でサンプルを測定する際には、Ｃｕ Ｋα放射線を使用し、サンプル測定時の光電管電圧及び光電管電流をそれぞれ３０ＫＶ及び１０ｍＡとした。
得られた化合物又は塩の固体形態については、ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ機器モデルの偏光顕微鏡（ニコン、日本）を使用して偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）を行った。
得られた塩の固体形態については、ＴＧＡ Ｑ５００又はＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ、米国）のモデルの熱重量分析計を使用して熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。サンプルは、平衡されたアルミニウム製オープンサンプルトレイに入れられ、質量がＴＧＡ加熱炉で自動的に秤量された。サンプルは１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度まで加熱された。
得られた塩の固体形態については、モデルがＤＳＣ Ｑ２００又はＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ、米国）である示差走査熱量測定分析機器を使用して、示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）を行った。サンプルは正確に秤量された後にＤＳＣパンクサンプルトレイに入れられ、サンプルの正確な質量が記録された。サンプルは１０℃／ｍｉｎの昇温速度で最終温度まで加熱された。
得られた塩の固体形態に対しては、モデルがＩＧＡ Ｓｏｒｐ（Ｈｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｉｓｏｃｈｅｍａ）である動的水分吸脱着分析機器を使用して、動的水分吸脱着分析（ＤＶＳ）を行った。サンプル測定には、グラジエントモードを用い、試験の湿度範囲を０％～９０％とし、各グラジエントの湿度の増加量を１０％とした。
実施例においては、特に断りのない限り、反応温度が室温であり、室温が２０℃～３０℃であった。
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを指す。ＨＰＬＣの測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ18
１５０×４．６ｍｍクロマトカラム）を使用した。
結晶形は、例えば、適切な溶剤混合物からの結晶化又は再結晶化、昇華、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの液体結晶及び噴霧などを包含する様々な方法により作製することができるが、これらに限定されない。
冷却された結晶化混合物を真空下でろ過し、分離された固体生成物を適当な溶剤（例えば、冷たい再結晶化溶剤）で洗浄することができる。洗浄後、生成物を窒素パージ下で乾燥させて所望の結晶形を得ることができる。化合物の結晶形が形成されていることを確認するためには、生成物は、例えば、Ｘ線単結晶回折分析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換－赤外分光（ＦＴ－ＩＲ）分析及びラマン分光（Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）分析などを包含する適切な分光法又は分析手段により分析することができるが、これらに限定されない。
以下の略語は、本発明全体で使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＡ、ＥｔＯＨ 酢酸エチル
ｇ グラム
ＩＰＡ イソプロパノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍ、ｍｏｌ／Ｌ モル毎リットル、即ち、１Ｌ溶液に含まれる溶質の物質の量
ｍＬ、ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｖ 体積
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＡ、ＥｔＯＨ 酢酸エチル
ｇ グラム
ＩＰＡ イソプロパノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍ、ｍｏｌ／Ｌ モル毎リットル、即ち、１Ｌ溶液に含まれる溶質の物質の量
ｍＬ、ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｖ 体積
以下の実施例における溶剤の割合は、特に断りのない限り、いずれも体積比である。
（一）作製実施例
実施例１：化合物１の合成
特許ＣＮ２０１８１０９３０１８４．Ｘの実施例１に記載の方法により作製してオフホワイト固体化合物１を得た。
この固体は偏光顕微鏡（ＰＬＭ）で分析され、複屈折は見られず、そのＤＳＣ－ＴＧＡ曲線を図１に示すように、ＤＳＣの２つの吸熱ピークの開始温度がそれぞれ４１．６℃及び７２．６℃であった。ＴＧＡは、１００℃の前に６．２％の重量減少を示した。ＤＶＳは、湿度１０％～９０％の条件下で、吸湿率が１．９３３％～７．０１４６％であることを示した。化合物１は融点が低く、吸湿性が高く、製剤に不利であった。ＸＲＰＤは、この固形物がアモルファス状態であり、実施例１の化合物の融点が低く、製剤に不利であることを示した。
実施例１：化合物１の合成
特許ＣＮ２０１８１０９３０１８４．Ｘの実施例１に記載の方法により作製してオフホワイト固体化合物１を得た。
この固体は偏光顕微鏡（ＰＬＭ）で分析され、複屈折は見られず、そのＤＳＣ－ＴＧＡ曲線を図１に示すように、ＤＳＣの２つの吸熱ピークの開始温度がそれぞれ４１．６℃及び７２．６℃であった。ＴＧＡは、１００℃の前に６．２％の重量減少を示した。ＤＶＳは、湿度１０％～９０％の条件下で、吸湿率が１．９３３％～７．０１４６％であることを示した。化合物１は融点が低く、吸湿性が高く、製剤に不利であった。ＸＲＰＤは、この固形物がアモルファス状態であり、実施例１の化合物の融点が低く、製剤に不利であることを示した。
実施例２ 化合物１の塩酸塩の作製
室温で、実施例１の化合物（１．０ｅｑ．）を４０～６０μＬのＭｅＯＨに加えて攪拌して溶解させた。次に、それに１．５μＬの塩酸（１．０ｅｑ．）を加えて攪拌し、固体が析出しなかった。その後、１００μＬのＡＣＮを加え、固体が析出しなかった。フラスコに蓋をした後に室温下でゆっくりと揮発させて固形物が得られ、得られた固形産物を検出した。ＸＲＰＤによって、この固形物は明らかな回折ピークがなく、アモルファス形態であったこと、が示された。
室温で、実施例１の化合物（１．０ｅｑ．）を４０～６０μＬのＭｅＯＨに加えて攪拌して溶解させた。次に、それに１．５μＬの塩酸（１．０ｅｑ．）を加えて攪拌し、固体が析出しなかった。その後、１００μＬのＡＣＮを加え、固体が析出しなかった。フラスコに蓋をした後に室温下でゆっくりと揮発させて固形物が得られ、得られた固形産物を検出した。ＸＲＰＤによって、この固形物は明らかな回折ピークがなく、アモルファス形態であったこと、が示された。
ＵＰＬＣ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）：５９０．３６１０［Ｍ＋Ｈ］+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：８．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，６Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）；
13Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１５７．５６、１５７．４７、１４３．２０、１２３．６５、７７．７８、７７．７３、７１．０４、６８．８２、６７．５０、６７．４５、６７．３３、６７．２６、５６．１２、５０．５８、４５．７８、４２．５４、４１．７５、４０．４１、３９．７８、３６．２８、３６．２２、３５．９９、３５．６５、３３．９９、３３．１１、３２．７１、３２．２６、３２．１９、３０．８９、２８．４０、２３．５５、２３．５２、２２．６３、２０．８７、１８．８２、１２．１８、１２．０９；
Ｐ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ6，１６２ＭＨｚ，ｐｐｍ）：－６．０７。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：８．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，６Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）；
13Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１５７．５６、１５７．４７、１４３．２０、１２３．６５、７７．７８、７７．７３、７１．０４、６８．８２、６７．５０、６７．４５、６７．３３、６７．２６、５６．１２、５０．５８、４５．７８、４２．５４、４１．７５、４０．４１、３９．７８、３６．２８、３６．２２、３５．９９、３５．６５、３３．９９、３３．１１、３２．７１、３２．２６、３２．１９、３０．８９、２８．４０、２３．５５、２３．５２、２２．６３、２０．８７、１８．８２、１２．１８、１２．０９；
Ｐ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ6，１６２ＭＨｚ，ｐｐｍ）：－６．０７。
1Ｈ－ＮＭＲの結果によると、ピリジン環上の４つの水素には、明らかな化学シフトが生じたことが分かった。ピリジン環に電子移動が発生し、塩酸塩が形成されたことが示唆されている。
ＤＳＣにより、この方法で作製された化合物１の塩酸塩のアモルファス固形粗生成物が約８４．３、１０９．０、１３２．０℃に３つの初期吸熱ピークを有することが検出された。従って、塩形成後の固体の融点は、化合物１より著しく高かった。
ＴＧＡにより、この方法で作製された化合物１の塩酸塩のアモルファス固形粗生成物が約１４０℃で２．４％の重量減少を有することが検出された。
実施例３：化合物１の塩酸塩結晶形Ａの作製
化合物１（１．０ｇ）を２～３ｍＬのイソプロパノールに加え、４０～６０℃条件下で攪拌し、溶解後に１５０μＬの塩酸（１．０５ｅｑ．）を加えた。次に、６～１０ｍＬのＥｔＯＡｃをゆっくりと加えた。攪拌後に固形物が析出し、２～４ｈ攪拌し続けた後にゆっくりと冷却し、室温まで冷却した後に１～２ｈ攪拌し続け、ろ過し、得られた固形物を６０～７０℃で一晩乾燥させた。
化合物１（１．０ｇ）を２～３ｍＬのイソプロパノールに加え、４０～６０℃条件下で攪拌し、溶解後に１５０μＬの塩酸（１．０５ｅｑ．）を加えた。次に、６～１０ｍＬのＥｔＯＡｃをゆっくりと加えた。攪拌後に固形物が析出し、２～４ｈ攪拌し続けた後にゆっくりと冷却し、室温まで冷却した後に１～２ｈ攪拌し続け、ろ過し、得られた固形物を６０～７０℃で一晩乾燥させた。
（１）1Ｈ－ＮＭＲの検出結果は、実施例２とほぼ一致しており、ピリジン環上の４つの水素には明らかな化学シフトが生じ、塩酸塩の形成が確認された。上記方法で作製された化合物１の塩酸塩をさらに検出した。
（２）島津イオンクロマトグラフィーシステムＰＤＭ－ＩＣ－００１で塩化物イオン含有量を測定したところ、サンプル中の塩化物イオン含有量が５．６％であり、また、理論的には、一塩酸塩中の塩化物イオン含有量が５．８％であることから、その結果は、本方法で実施例２の化合物１の塩酸塩が作製され、化合物１と塩酸との化学量論比が１：１であることを示した。
（３）Ｘ線粉末回折：得られた固形物をＸＲＰＤで検出したスベクトルを図２に示す。図２には明らかな回折ピークがあり、この固形物が結晶形状態であったことが示され、化合物１の塩酸塩結晶形Ａとして識別された。その具体的なデータ結果を以下の表２に示す。ただし、回折ピーク位置には±０．２°の許容誤差が存在し得る。
（４）ＤＳＣにより、実施例３で作製された化合物１の塩酸塩結晶形Ａが検出され、得られたＤＳＣ曲線スベクトルを図３に示した。
結晶形Ａは、約１７６．５５℃で、熱エンタルピー値が５６．３２Ｊ／ｇで、開始温度（ｏｎｓｅｔ）が１７０．２０℃である吸熱ピークを有した。化合物の融点が１７０℃であり、塩形成前の化合物１及び塩酸塩アモルファスにより著しく向上したと考えられる。
（５）ＴＧＡにより、実施例３で作製された化合物１の塩酸塩結晶形Ａが検出され、得られたＴＧＡ曲線スベクトルを図４に示した。
このサンプルは約１７０℃の前に２．０８８％の重量減少があったことが示されており、サンプルに結晶水が含まれていないことが示されている。
なお、結晶方法のいくつかの等価条件を置換して得られた塩酸塩固体は、異なるＸＲＰＤパターンを示すことがあり、追加のピークを示す場もがあるが、ＴＧＡ及びＤＳＣでは類似の熱特性を示す。これらのＸＲＰＤでの違いは、結晶化度及び優先配向などの理由によるものである。結晶形の残留含有量が異なる場合、得られた塩酸塩結晶形Ａの固形物は、ＴＧＡ及びＤＳＣで異なる熱特性を示すことがあるが、上記の表２における主な回折ピーク９．５８°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．８１°±０．２°、１９．１９°±０．２°が含まれるか、又は主な回折ピーク６．６８°±０．２°、９．５８°±０．２°、１１．３７°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．８１°±０．２°及び１９．１９°±０．２°が含まれるか、又は主な回折ピーク６．６８°±０．２°、９．５８°±０．２°、１１．３７°±０．２°、１１．７２°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１４．７８°±０．２°、１５．９６°±０．２°、１６．８１°±０．２°、１７．８９°±０．２°、１９．１９°±０．２°、２０．０２°±０．２°、２０．７１°±０．２°、２１．７５°±０．２°、２４．６１°±０．２°及び２８．９６°±０．２°が含まれる限り、塩酸塩結晶形Ａが得られたと考えられる。
イオン結合又は共有結合を介して化合物を適切な酸と連結することで、分子中の電荷分布を変化させ、活性分子の物理化学的特性を調整することが可能となり、そして塩形成後に様々な固体形態を得るのに有利である。ＤＳＣ曲線から、本実施例の製造方法により得られた塩酸塩結晶形Ａは、実施例２で作製された塩酸塩アモルファスより融点がより著しく高かったことが分かった。
実施例４：シュウ酸塩の作製
室温で、１０．９ｍｇの実施例１の化合物を４０～６０μＬのＭｅＯＨに加えて攪拌して溶解させた。次に、それに、１．６６５ｍｇのシュウ酸を加え、固形物は析出しなかった。次に、１２０～１５０μＬのＥｔＯＡｃを加え、固形物は析出しなかった。溶剤を揮発した後に、得られた固形産物の特性を調べた。ＸＲＰＤでは、この固形物は、明らかな回折ピークを１つしかなく、基本的にアモルファス形態であったことが示された。
室温で、１０．９ｍｇの実施例１の化合物を４０～６０μＬのＭｅＯＨに加えて攪拌して溶解させた。次に、それに、１．６６５ｍｇのシュウ酸を加え、固形物は析出しなかった。次に、１２０～１５０μＬのＥｔＯＡｃを加え、固形物は析出しなかった。溶剤を揮発した後に、得られた固形産物の特性を調べた。ＸＲＰＤでは、この固形物は、明らかな回折ピークを１つしかなく、基本的にアモルファス形態であったことが示された。
イソプロパノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：３、エタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：３に切り替えても、結晶形を含む生成物が得られなかった。
実施例５：Ｌ－酒石酸塩の作製
室温で、１０．９ｍｇの実施例１の化合物を１２０～１５０μＬのＩＰＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝２：１）溶液に加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後、Ｌ－酒石酸（２．８ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、３００～４００μＬのＥｔＯＡｃを加え、固形物は析出しなかった。ＸＲＰＤでは、この固形物がアモルファス形態であったことが示された。
室温で、１０．９ｍｇの実施例１の化合物を１２０～１５０μＬのＩＰＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝２：１）溶液に加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後、Ｌ－酒石酸（２．８ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、３００～４００μＬのＥｔＯＡｃを加え、固形物は析出しなかった。ＸＲＰＤでは、この固形物がアモルファス形態であったことが示された。
イソプロパノール／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ｖ／ｖ）＝１：３、エタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：３、メタノール／酢酸イソプロピル（ｖ／ｖ）＝１：４に切り替えても、結晶形を含む生成物が得られなかった。
実施例６：ｐ－トルエンスルホン酸塩の作製
室温で、１０．４ｍｇの実施例１の化合物を５０～６０μＬのイソプロパノールに加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．４ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、１５０～２００μＬのＥｔＯＡｃを加え、粘稠な産物が現れるが、固形物は析出しなかった。溶剤を蒸発した後に得られた固形物を1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ）で検出したところ、ｐ－トルエンスルホン酸のベンゼン環水素信号及び化合物１のピリジン環水素信号のシフトが見られ、塩の形成が示された。
室温で、１０．４ｍｇの実施例１の化合物を５０～６０μＬのイソプロパノールに加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．４ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、１５０～２００μＬのＥｔＯＡｃを加え、粘稠な産物が現れるが、固形物は析出しなかった。溶剤を蒸発した後に得られた固形物を1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ）で検出したところ、ｐ－トルエンスルホン酸のベンゼン環水素信号及び化合物１のピリジン環水素信号のシフトが見られ、塩の形成が示された。
実施例７：フマル酸塩の作製
室温で、１０．８ｍｇの実施例１の化合物を５０～６０μＬのイソプロパノールに加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後、ｐ－フマル酸（２．０ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、１５０～２００μＬのＥｔＯＡｃを加え、粘稠な産物が現れるが、固形物は析出しなかった。ＸＲＰＤでは、この固形物がアモルファス形態であったことが示された。
室温で、１０．８ｍｇの実施例１の化合物を５０～６０μＬのイソプロパノールに加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後、ｐ－フマル酸（２．０ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、１５０～２００μＬのＥｔＯＡｃを加え、粘稠な産物が現れるが、固形物は析出しなかった。ＸＲＰＤでは、この固形物がアモルファス形態であったことが示された。
イソプロパノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１：４、エタノール／アセトン（ｖ／ｖ）＝１：６、メタノール／酢酸イソプロピル（ｖ／ｖ）＝１：４に切り替えても、結晶形を含む生成物が得られなかった。
実施例８：マレイン酸塩作製
室温で、１０．２ｍｇの実施例１の化合物を５０～６０μＬのイソプロパノールに加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後に、ｐ－マレイン酸（２．０ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、１２０～１５０μＬの２－ブタノンを加え、粘稠な産物が現れるが、固形物は析出しなかった。
室温で、１０．２ｍｇの実施例１の化合物を５０～６０μＬのイソプロパノールに加え、４０～５０℃で加熱しながら攪拌して溶解させた後に、ｐ－マレイン酸（２．０ｍｇ、１．０ｅｑ．）を加え、固形物は析出しなかった。次に、１２０～１５０μＬの２－ブタノンを加え、粘稠な産物が現れるが、固形物は析出しなかった。
実施例９：メタンスルホン酸塩の製造方法一
室温で、１００．９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例１の化合物を１００～１２０μＬのイソプロパノールに加えて攪拌して溶解させた後、１１μＬのメタンスルホン酸（０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、酢酸エチル７００～８００μＬを加えた後、粘稠な産物が現れ、２～３日攪拌した後に固形物を得、４０～５０℃で１００～１５０μＬのエタノールを加えて溶液を清澄化し、２～４時間攪拌して固形物を得た。Ｘ線単結晶回折（ＸＲＰＤ）分析では、この固形物が結晶形形態であったことが示され、化合物１のメタンスルホン酸塩結晶形Ｂとして識別された。
室温で、１００．９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例１の化合物を１００～１２０μＬのイソプロパノールに加えて攪拌して溶解させた後、１１μＬのメタンスルホン酸（０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、酢酸エチル７００～８００μＬを加えた後、粘稠な産物が現れ、２～３日攪拌した後に固形物を得、４０～５０℃で１００～１５０μＬのエタノールを加えて溶液を清澄化し、２～４時間攪拌して固形物を得た。Ｘ線単結晶回折（ＸＲＰＤ）分析では、この固形物が結晶形形態であったことが示され、化合物１のメタンスルホン酸塩結晶形Ｂとして識別された。
（１）1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：８．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
水素スベクトルにはメタンスルホン酸のメチル信号が含まれ、ピリジン環の４つの水素の明らかな化学シフトが観察され、メタンスルホン酸塩が形成された。
（２）化合物１メタンスルホン酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤスベクトルを図５に示した。ＸＲＰＤスベクトルには明らかな回折ピークがあるから、この固形物が結晶形状態であったことが示された。本実施例で作製されたメタンスルホン酸塩結晶形Ｂの具体的なデータ結果を以下の表３に示す。ただし、ピーク位置には±０．２°の許容誤差が存在し得る。
（３）ＴＧＡにより、実施例９で作製されたメタンスルホン酸塩結晶形Ｂを検出したところ、約１３０℃の前に約０．６６％の重量減少があり、サンプルに結晶水が含まれていないことが示された。
（４）ＤＳＣにより、実施例９で作製されたメタンスルホン酸塩結晶形Ｂを検出したところ、１３７．５℃に、熱エンタルピー値が３４．２２３Ｊ／ｇ、開始温度が１２５．５℃である吸熱ピークがあり、この結晶形の融点が約１２５．５℃であったと考えられた。ＴＧＡとＤＳＣの複合曲線を図６に示した。
なお、結晶形残留含有量が異なると、得られたメタンスルホン酸塩固体はＴＧＡ及びＤＳＣで異なる熱特性を示したり、異なるＸＲＰＤパターンを示したりする可能性があり、追加のピークを示す場合もあるが、上記の表３中の２θ角が４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．８８°±０．２の主な回折ピークが含まれるか、又は４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、７．１２°±０．２°、９．０５°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．８８°±０．２°、１５．７１°±０．２°、１７．４８°±０．２°及び１８．１５°±０．２°の主な回折ピークが含まれるか、又は２θ角が４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、７．１２°±０．２°、９．０５°±０．２°、１０．１５°±０．２°、１０．７２°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．２６°±０．２°、１４．８８°±０．２°、１５．１５°±０．２°、１５．７１°±０．２°、１７．４８°±０．２°、１８．１５°±０．２°、１９．７２°±０．２°、２０．１９°±０．２°、２０．３５°±０．２°、２１．２２°±０．２°、２２．７４°±０．２°、２３．４４°±０．２°、２３．９９°±０．２°及び３２．０３°±０．２°の主な回折ピークが含まれる限り、メタンスルホン酸塩結晶形Ｂが得られたと考えられる。
実施例１０：メタンスルホン酸塩の製造方法二
室温で、３０．５ｍｇ（０．０５１７ｍｍｏｌ）の実施例１の化合物を１００～１２０μＬのエタノールに加えて攪拌して溶解させた後、３．３５μＬのメタンスルホン酸（０．０５１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、４０～５０℃で３００～４００μＬの酢酸エチルを加えた後、粘稠な産物が現れ、３０～６０ｍｉｎ攪拌した後に固形物が形成された。Ｘ線単結晶回折（ＸＲＰＤ）検出では、この固形物が結晶形形態であり、本実施例で作製された結晶形がメタンスルホン酸塩結晶形Ｃであったことが示された。
室温で、３０．５ｍｇ（０．０５１７ｍｍｏｌ）の実施例１の化合物を１００～１２０μＬのエタノールに加えて攪拌して溶解させた後、３．３５μＬのメタンスルホン酸（０．０５１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、４０～５０℃で３００～４００μＬの酢酸エチルを加えた後、粘稠な産物が現れ、３０～６０ｍｉｎ攪拌した後に固形物が形成された。Ｘ線単結晶回折（ＸＲＰＤ）検出では、この固形物が結晶形形態であり、本実施例で作製された結晶形がメタンスルホン酸塩結晶形Ｃであったことが示された。
（１）1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：実施例９と同じであった。
（２）実施例１０で得られたメタンスルホン酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤスベクトルを図７に示した。
ＸＲＰＤスベクトルには明らかな回折ピークがあり、この固形物が結晶形状態であったことが示され、化合物１のメタンスルホン酸塩結晶形Ｃとして識別された。その具体的なデータ結果を以下の表４に示す。ただし、ピーク位置には±０．２°の許容誤差が存在し得る。
（３）ＴＧＡにより、実施例１０で作製されたメタンスルホン酸塩結晶形Ｃを検出したところ、約１８０℃の前に約０．５３％の重量減少があり、サンプルに結晶水が含まれていないことが示された。
（４）ＤＳＣにより、実施例１０で作製されたメタンスルホン酸塩結晶形Ｃを検出したところ、１８６℃に、熱エンタルピー値が５７．８１４Ｊ／ｇ、開始温度が１８０．４℃である吸熱ピークがあり、この結晶形の融点が約１８０℃であったと考えられた。ＴＧＡとＤＳＣの複合曲線を図８に示した。メタンスルホン酸塩結晶形のＢ結晶形及びＣ結晶形のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって、結晶形Ｃは結晶形Ｂよりも優れた熱安定性を有することが示された。
なお、結晶形残留含有量が異なると、得られたメタンスルホン酸塩固体はＴＧＡ及びＤＳＣで異なる熱特性を示したり、異なるＸＲＰＤパターンを示したりする可能性があり、追加のピークを示す場合もあるが、上記の表４中２θ角が６．４７°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°の主な回折ピークが含まれるか、又は２θ角が６．４７°±０．２°、９．１９°±０．２°、１１．１５°±０．２°、１１．３９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°、１５．６７°±０．２°、１８．４８°±０．２°、１８．７４°±０．２°及び２０．７６°±０．２°の主な回折ピークが含まれるか、又は６．４７°±０．２°、９．１９°±０．２°、１０．４７°±０．２°、１１．１５°±０．２°、１１．３９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°、１５．６７°±０．２°、１６．０６°±０．２°、１７．４９°±０．２°、１７．８５°±０．２°、１８．１３°±０．２°、１８．４８°±０．２°、１８．７４°±０．２°、１９．１９°±０．２°、１９．９２°±０．２°、２０．７６°±０．２°、２１．０２°±０．２°、２１．９１°±０．２°、２３．０７°±０．２°、２３．９０°±０．２°及び２４．８８°±０．２°の主な回折ピークが含まれる限り、メタンスルホン酸塩結晶形Ｃが得られたと考えられる。
実施例１１：化合物１の塩酸塩結晶形Ａとメタンスルホン酸塩結晶形との安定性の比較
化合物１のＤＶＳによって、この化合物は、湿度１０～９０％の条件下で、吸湿度が１．９３３％～７．０１４６％であり、吸湿性が高く、保存に不利であったことが示された。その後、得られた塩固体形態も動的水分吸脱着分析（ＤＶＳ）で分析し、塩酸塩結晶形Ａ及びメタンスルホン酸塩結晶形Ｃの吸湿性を比較し、結果を表５に示した。
化合物１のＤＶＳによって、この化合物は、湿度１０～９０％の条件下で、吸湿度が１．９３３％～７．０１４６％であり、吸湿性が高く、保存に不利であったことが示された。その後、得られた塩固体形態も動的水分吸脱着分析（ＤＶＳ）で分析し、塩酸塩結晶形Ａ及びメタンスルホン酸塩結晶形Ｃの吸湿性を比較し、結果を表５に示した。
上記の表によると、（１）全体的な吸湿性は、塩酸塩結晶形Ａのほうがメタンスルホン酸塩結晶形Ｃよりも低かったこと、（２）相対湿度が７５％未満である場合、塩酸塩結晶形Ａの吸湿性が小さかったこと、（３）吸湿後の塩酸塩結晶形Ａは依然として結晶形状態を維持することができ、吸湿性は、塩酸塩結晶形Ａの方がメタンスルホン酸塩結晶形Ｃより弱く、吸湿後の安定性は、塩酸塩結晶形Ａの方がメタンスルホン酸塩結晶形Ｃより優れたこと、が分かった。
実施例１２：熱処理及び研磨に対する化合物塩酸塩結晶形Ａの安定性
結晶形ＡをＤＳＣで１００℃までプログラム昇温して加熱したか、又は８０℃で２４ｈ保持したことで得られたサンプルのＸＲＰＤ検出結果を図９に示した。ＸＲＰＤパターンによって、得られたサンプルの主な回折ピークが変化しなかったことが示された。
結晶形ＡをＤＳＣで１００℃までプログラム昇温して加熱したか、又は８０℃で２４ｈ保持したことで得られたサンプルのＸＲＰＤ検出結果を図９に示した。ＸＲＰＤパターンによって、得られたサンプルの主な回折ピークが変化しなかったことが示された。
一定量の塩酸塩結晶形Ａを乳鉢に加えて室温で５分間研磨して得られたサンプルのＸＲＰＤの検出結果を図１０に示した。ＸＲＰＤパターンによって、得られたサンプルの主な回折ピークが変化しなかったことが示された。
実施例１２及び１３の研究結果をまとめると、塩酸塩結晶形Ａは、化合物１よりも融点が著しく向上し、かつ、昇温及び研磨に対して安定な結晶形を保つことができる。塩酸塩結晶形Ａは、メタンスルホン酸塩結晶形Ｃよりも吸湿性が弱く、また、吸湿後、メタンスルホン酸塩結晶形Ｃはアモルファスになるが、塩酸塩結晶形Ａは結晶形状態を依然として維持することができる。従って、保存及び加工の点から、塩酸塩結晶形Ａの固体形態は、さらなる開発により適している。
（二）効果実施例
効果実施例１：１７α－エチニルエストラジオール（Ｅ２－１７α）が誘発したラットの胆汁うっ滞に対する化合物１及び実施例３で作製された塩酸塩の効果
実験方法：Ｅ２－１７αを首に皮下注射し、７日間モデル化しながら被験化合物を強制経口投与し、最後日の投与後、ラットを絶食させて水を与え、翌日に実験を行い、２４ｈ後処理した。２０％のウレタン（７ｍｌ／ｋｇ）を腹腔注射してラットを麻酔した。麻酔後、マウスボードに固定し、上腹部の剣状突起部から下向きに正中腹部切開を行い、切り口が３～４ｃｍで、総胆管を分離し、ＰＥ－１０ポリエチレンカテーテル（内径０．２８ｍｍ、外径０．６１ｍｍ）で胆管挿管手術を行った。手術中では、低温時の胆汁流量の変化を防ぐために、加温ランプやエアコンで体温を３７℃～３８℃に保った。挿管が完了した後、腹腔内の水分の蒸発を防止するために皮膚を縫合し、胆管挿管のもう一方の端を引き出し、固定された０．２ｍＬの採取管に流し込み、１５ｍｉｎごとに１回収集して８回連続した。
効果実施例１：１７α－エチニルエストラジオール（Ｅ２－１７α）が誘発したラットの胆汁うっ滞に対する化合物１及び実施例３で作製された塩酸塩の効果
実験方法：Ｅ２－１７αを首に皮下注射し、７日間モデル化しながら被験化合物を強制経口投与し、最後日の投与後、ラットを絶食させて水を与え、翌日に実験を行い、２４ｈ後処理した。２０％のウレタン（７ｍｌ／ｋｇ）を腹腔注射してラットを麻酔した。麻酔後、マウスボードに固定し、上腹部の剣状突起部から下向きに正中腹部切開を行い、切り口が３～４ｃｍで、総胆管を分離し、ＰＥ－１０ポリエチレンカテーテル（内径０．２８ｍｍ、外径０．６１ｍｍ）で胆管挿管手術を行った。手術中では、低温時の胆汁流量の変化を防ぐために、加温ランプやエアコンで体温を３７℃～３８℃に保った。挿管が完了した後、腹腔内の水分の蒸発を防止するために皮膚を縫合し、胆管挿管のもう一方の端を引き出し、固定された０．２ｍＬの採取管に流し込み、１５ｍｉｎごとに１回収集して８回連続した。
実験前に胆汁採取管の重量を正確に秤量してＢ1として記録し、実験で胆汁を採取した後に胆汁と採取管の総重量を秤量してＡ2として記録し、減算して管内の胆汁の重量を算出し、１ｇ／ｍＬに従って体積に換算した。各群のラットの胆汁分泌量は、平均±標準差（Ｍｅａｎ土Ｓ．Ｄ）で示された。
胆汁流量の計算（μＬ／ｋｇ／ｍｉｎ）＝（Ａ2－Ｂ1）×１００００００／体重
胆汁収集後、ラットの下大静脈から採血し、血液サンプルを室温で２ｈ放置し、４０００ｒｐｍ×１５ｍｉｎで遠心分離し、血清を普通に分離してＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰを検出し、残りの血清を分装して収集し、後の検出のために－２０℃で冷凍保存した。
実験結果によって、化合物１の塩酸塩は胆汁排泄を促進する点で化合物１よりも優れ、また、化合物１及び化合物１の塩酸塩は、Ｅ２－１７α群と比較して胆汁排泄を促進する作用強度が有意に増加したこと、が示された。化合物１及びその塩酸塩は、投与１２０分後もモデル群（Ｅ2－１７(群）より胆汁排出量が高かった。従って、化合物１及びその塩酸塩は、胆汁排泄障害に関連する疾患に対して治療効果がある。
効果実施例２：ＡＭＬＮ食餌が誘発したｏｂ／ｏｂマウスのＮＡＳＨに対する化合物１の塩酸塩の薬効
試験方法：（１）Ｃ５７マウス及びｏｂ／ｏｂマウスを１週間飼育して適応させた。（i）Ｃ５７マウスにＬＦＤ食（正常マウス群）を給餌し、（ii）ｏｂ／ｏｂマウスを２群に分けて、１５匹にＬＦＤ食（ブランク対照群）を給餌し、残りにＡＭＬＮ食（４０ｋｃａｌ％脂肪、２０ｋｃａｌ％フルクトース及び２％コレステロールを含む。）を給餌し、１４週間飼育した。
（２）サンプリングして病理を検出するには、Ｃ５７＋ＬＦＤ食餌群（ｎ＝３）、ｏｂ／ｏｂ＋ＡＭＬＮ食餌群（ｎ＝３）で、ＮＡＦＬＤ活動スコアに基づいて肝臓病変を評価し、モデル構築の程度を推定し、また、ｏｂ／ｏｂ＋ＡＭＬＮ食餌群のマウスでは空腹時血糖（ＦＢＧ）を検出し、また、眼窩血を採取し、血清を分離し、血清中のＡＬＴ及びインスリン（ＩＮＳ）を検出した。
（３）ＨＯＭＡ－ＩＲ＝ＩＮＳ（(Ｕ／ｍＬ）×ＦＢＧ（ｍＭ）／２２．５に従ってインスリン抵抗性の程度（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を算出した。
試験方法：（１）Ｃ５７マウス及びｏｂ／ｏｂマウスを１週間飼育して適応させた。（i）Ｃ５７マウスにＬＦＤ食（正常マウス群）を給餌し、（ii）ｏｂ／ｏｂマウスを２群に分けて、１５匹にＬＦＤ食（ブランク対照群）を給餌し、残りにＡＭＬＮ食（４０ｋｃａｌ％脂肪、２０ｋｃａｌ％フルクトース及び２％コレステロールを含む。）を給餌し、１４週間飼育した。
（２）サンプリングして病理を検出するには、Ｃ５７＋ＬＦＤ食餌群（ｎ＝３）、ｏｂ／ｏｂ＋ＡＭＬＮ食餌群（ｎ＝３）で、ＮＡＦＬＤ活動スコアに基づいて肝臓病変を評価し、モデル構築の程度を推定し、また、ｏｂ／ｏｂ＋ＡＭＬＮ食餌群のマウスでは空腹時血糖（ＦＢＧ）を検出し、また、眼窩血を採取し、血清を分離し、血清中のＡＬＴ及びインスリン（ＩＮＳ）を検出した。
（３）ＨＯＭＡ－ＩＲ＝ＩＮＳ（(Ｕ／ｍＬ）×ＦＢＧ（ｍＭ）／２２．５に従ってインスリン抵抗性の程度（ＨＯＭＡ－ＩＲ）を算出した。
実験結果によって、化合物１の塩酸塩は、ＡＭＬＮ食餌誘発のＬｅｐob／ＬｅｐobマウスＮＡＳＨモデルのＮＡＳＨの合計スコアを大幅に低下させ、ＡＭＬＮ食餌誘発のＬｅｐob／ＬｅｐobマウスＮＡＳＨモデルの小葉内炎症及び肝細胞風船様変性を低下させ、ＮＡＳＨ疾患プロセスのさらなる進行を抑制することができ、ＮＡＳＨマウスの肝線維症を有意に低下することもできたこと、が示された。化合物１の塩酸塩は、マウスの血清中のＡＬＴ、ＡＳＴのレベルを大幅に低下させることもでき、ＮＡＳＨマウスの肝障害に対する修復及び保護効果を示した。
上記の実施例の説明は、本発明の方法及びその要旨の理解を助けるために使用されるものにすぎない。なお、当業者にとって、本発明の原理を逸脱することなく、本発明をいくつかの改良及び修飾を行うこともでき、これらの改良及び修飾も本発明の特許請求の範囲に含まれることを留意されたい。
Claims (15)
- 下記の式（Ｉ）構造の化合物を酸と反応させることにより得られたものであって、
各Ｒ2は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される任意の一つまたは複数のものであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ3は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６～Ｃ３０アリール基からなる群より選択される一つまたは複数のものであり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。）
前記酸が、塩酸から選択される無機酸、又はメタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸又はマレイン酸塩から選択される有機酸である、胆汁酸誘導体の塩、又は胆汁酸誘導体の塩の溶媒和物。 - 前記Ｒ1は、水素、置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキル基、又はハロゲンであり、
或いは、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基又はｎ－ヘキシル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の胆汁酸誘導体の塩。 - 各Ｒ2は、独立して置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される任意の一つまたは複数のものであり、
或いは、各Ｒ2は、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基、ｎ－ヘキシル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基である、ことを特徴とする請求項１に記載の胆汁酸誘導体の塩。 - 各Ｒ3は、独立して置換若しくは非置換のＣ２～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６～Ｃ１８アリール基からなる群より選択される一つまたは複数のものであり、
或いは、各Ｒ3は、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基、ｎ－ヘキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基又はフェナントリル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の胆汁酸誘導体の塩。 - 前記式（Ｉ）で示される化合物が、下記の式（Ｆ－１）、式（Ｆ－２）、式（Ｆ－３）、式（Ｆ－４）、式（Ｆ－５）、式（Ｆ－６）、式（Ｆ－７）、式（Ｆ－８）、（Ｆ－９）、式（Ｆ－１０）、式（Ｆ－１１）、式（Ｆ－１２）、（Ｆ－１３）、式（Ｆ－１４）、式（Ｆ－１５）、式（Ｆ－１６）、（Ｆ－１７）、式（Ｆ－１８）、式（Ｆ－１９）、式（Ｆ－２０）、（Ｆ－２１）、式（Ｆ－２２）、式（Ｆ－２３）、式（Ｆ－２４）、（Ｆ－２５）、式（Ｆ－２６）、式（Ｆ－２７）、式（Ｆ－２８）、（Ｆ－２９）、式（Ｆ－３０）、式（Ｆ－３１）又は式（Ｆ－３２）である、ことを特徴とする請求項１に記載の胆汁酸誘導体の塩。
- 前記胆汁酸誘導体の塩が、上記の式（Ｆ－１）、式（Ｆ－２）、式（Ｆ－３）、式（Ｆ－４）、式（Ｆ－５）、式（Ｆ－６）、式（Ｆ－７）、式（Ｆ－８）、（Ｆ－９）、式（Ｆ－１０）、式（Ｆ－１１）、式（Ｆ－１２）、（Ｆ－１３）、式（Ｆ－１４）、式（Ｆ－１５）、式（Ｆ－１６）、（Ｆ－１７）、式（Ｆ－１８）、式（Ｆ－１９）、式（Ｆ－２０）、（Ｆ－２１）、式（Ｆ－２２）、式（Ｆ－２３）、式（Ｆ－２４）、（Ｆ－２５）、式（Ｆ－２６）、式（Ｆ－２７）、式（Ｆ－２８）、（Ｆ－２９）、式（Ｆ－３０）、式（Ｆ－３１）又は式（Ｆ－３２）の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩又はマレイン酸塩である、ことを特徴とする請求項１に記載の胆汁酸誘導体の塩。
- 下記の式（Ｉ）で示される化合物、第一溶剤及び酸を混合して反応させて胆汁酸誘導体の塩を得る工程を含む胆汁酸誘導体の塩の製造方法であって、
各Ｒ2は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホン酸基及びカルボキシ基からなる群より選択される任意の一つまたは複数のものであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ3は、独立して置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６～Ｃ３０アリール基からなる群より選択される一つまたは複数のものであり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。）
前記酸が、塩酸から選択される無機酸、又はメタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸又はマレイン酸塩から選択される有機酸であり、
前記第一溶剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、２－ブタノン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸イソプロピル又はｎ－ヘキサンのうちの一種又は複数種である、製造方法。 - 上記の式（Ｉ）で示される化合物、反応溶剤及び酸を混合して反応させ、反応が完了した後、第二溶剤を加えて胆汁酸誘導体の塩を得る工程を含み、
前記第二溶剤が、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、ギ酸メチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフランのうちの一種又は複数種であり、かつ、前記第二溶剤が、第一溶剤と異なる極性を有し、
前記第一溶剤と第二溶剤の体積比が１：（１～７）である、ことを特徴とする請求項７に記載の製造方法。 - 結晶形Ａと命名される下記の式（Ｓ－１）で示され、
或いは、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンには、６．６８°±０．２°、９．５８°±０．２°、１１．３７°±０．２°、１３．３０°±０．２°、１３．７９°±０．２°、１６．８１°±０．２°及び１９．１９°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれ、
或いは、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線には、１７６．５℃±３℃の吸熱ピークが含まれ、
或いは、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが図２実質的に同じであり、
或いは、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線が図３と実質的に同じである、胆汁酸誘導体の塩の結晶形。 - 結晶形Ｂである式（Ｓ－９）で示され、
或いは、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンには、４．５２°±０．２°、５．２０°±０．２°、７．１２°±０．２°、９．０５°±０．２°、１３．３４°±０．２°、１３．５８°±０．２°、１４．８８°±０．２°、１５．７１°±０．２°、１７．４８°±０．２°及び１８．１５°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれ、
或いは、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンが図５と実質的に同じであり、
或いは、前記結晶形Ｂの示差走査熱量曲線及び熱重量解析曲線が図６と実質的に同じである、胆汁酸誘導体の塩の結晶形。 - 結晶形Ｃである式（Ｓ－９）で示され、
或いは、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンには、６．４７°±０．２°、９．１９°±０．２°、１１．１５°±０．２°、１１．３９°±０．２°、１２．０４°±０．２°、１２．５３°±０．２°、１３．１５°±０．２°、１４．７６°±０．２°、１５．６７°±０．２°、１８．４８°±０．２°、１８．７４°±０．２°及び２０．７６°±０．２°の２θ角を有する回折ピークが含まれ、
或いは、前記結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンが図７と実質的に同じであり、
或いは、前記結晶形Ｃの示差走査熱量曲線及び熱重量解析曲線が図８と実質的同じである、胆汁酸誘導体の塩の結晶形。 - 請求項１～６のいずれか１項に記載の胆汁酸誘導体の塩若しくはその溶媒和物、及び／又は請求項９～１１のいずれか１項に記載の胆汁酸誘導体の塩の結晶形、並びに薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- ＦＸＲ関連疾患を予防、治療又は軽減するための医薬品の製造における、請求項１～６のいずれか１項に記載の胆汁酸誘導体の塩若しくはその溶媒和物、又は請求項９～１１のいずれか１項に記載の胆汁酸誘導体の塩の結晶形の使用。
- 前記ＦＸＲ関連疾患が、慢性肝疾患、代謝性疾患又は門脈圧亢進症から選択される、ことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
- 前記慢性肝疾患には、原発性胆汁うっ滞性肝硬変、原発性硬変性胆管炎、肝線維症関連疾患、薬剤による胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、アルコール性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝疾患の一つまたは複数が含まれ、
前記門脈圧亢進症が、肝線維症、肝硬変、脾腫又は他の原因による門脈圧亢進症から選択され、
前記代謝性疾患には、高コレステロール血症、血脂異常、コレステロール結石及び高トリグリセリド血症が含まれる、ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。
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|---|---|---|---|---|
| CN104672290A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-06-03 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 一种用于预防或治疗fxr-介导的疾病的药物及其制备方法和用途 |
| WO2016045480A1 (zh) * | 2014-09-28 | 2016-03-31 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法 |
| WO2016086115A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2016086115A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
| CN104672290A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-06-03 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 一种用于预防或治疗fxr-介导的疾病的药物及其制备方法和用途 |
| WO2016173524A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 鹅去氧胆酸衍生物 |
| WO2019119832A1 (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | 西安奥立泰医药科技有限公司 | 用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| 平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0005055014 * |
| 芦澤一英, 医薬品の多形現象と晶析の化学, JPN6015027444, 2002, pages 273 - 278, ISSN: 0005055015 * |
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