KR102637395B1 - 엘로빅시바트의 제조 방법 - Google Patents

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죤슨 엠 쿠티노
미카엘 달스트롬
미카엘 로프트하겐
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엘로빅스 아베
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Abstract

본 발명은 특정의 1,5-벤조티아제핀 화합물의 제조 방법, 특히 엘로빅시바트의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 마일드하고 안전한 조건하에 수행될 수 있으며 엘로빅시바트를 산업적 규모로 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 엘로빅시바트의 결정성 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

엘로빅시바트의 제조 방법
본 발명은 특정의 1,5-벤조티아제핀 화합물의 제조 방법, 특히 엘로빅시바트의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 마일드하고 안전한 조건하에 수행될 수 있으며 엘로빅시바트를 산업적 규모로 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 엘로빅시바트의 결정성 일수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
엘로빅시바트(elobixibat)(1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)-카바모일]메틸}카바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀)는 회장 담즙산 트랜스포터(IBAT) 억제제이며 이상지질혈증(WO 02/50051), 변비(WO 2004/089350) 및 담즙 정체 간 질환 및 비알코올성 지방간염과 같은 간 질환(WO 2012/064266)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
회장 담즙산 트랜스포터는 소장, 특히 회장에 위치하며, 장간 순환으로 알려진 과정의 일부로서 소장에서 간으로 담즙산의 흡수를 매개하는 역할을 한다. 전형적으로, 담즙산의 약 95%는 IBAT를 통해 간으로 재순환되고 나머지 5%는 결장으로 분비된다. 소장에서 간으로의 담즙산 재흡수를 억제함으로써 증가된 양의 담즙산이 결장으로 분비된다. 결장의 담즙산 농도가 높을수록 전해질과 물의 분비가 증가하여 대변이 부드러워지고 대장의 운동성이 높아진다. 회장 담즙산 트랜스포터의 억제제로서, 엘로빅시바트가 이에 따라 변비의 치료에 사용될 수 있다.
엘로빅시바트 및 몇몇 관련 1,5-벤조티아제핀 화합물의 제조가 WO　02/50051에 개시되어 있다. 엘로빅시바트의 제조는 많은 수의 연속 단계로 구성되었으며 환경 또는 안전 관점에서 덜 바람직한 여러 시약이 포함되었다. 최종 생성물(엘로빅시바트)과 여러 중간 생성물의 정제에는, 소규모 합성에는 적합하지만 산업적 규모의 생산에는 적합하지 않은 분취 크로마토그래피가 필요했다.
엘로빅시바트의 결정 변형 IV를 포함한, 엘로빅시바트의 몇몇 안정한 결정 변형이 WO 2014/174066 및 WO　2016/062848에 개시되어 있다. 그러나 이들 문헌에서 설명된 수화물 및 무수물 형태를 얻는 방법은 산업적 규모의 생산에 최적화되어 있지 않다.
따라서, 엘로빅시바트, 또는 이의 결정성 일수화물 예컨대 결정 변형 IV의 제조를 위한 개선된 공정에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 공정은 이전에 설명한 공정보다 더 높은 수율과 더 높은 순도로 산업적 규모로 엘로빅시바트의 생산을 가능하게 해야한다.
본 발명은 엘로빅시바트 및 밀접히 관련된 1,5-벤조티아제핀 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112020106031041-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이고;
R3은 C1-4 알킬이고;
R4는 수소, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로, 니트로, 시아노 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
하기 화학식 (II)의 화합물을,
Figure 112020106031041-pct00002
(상기 식에서, R1 ~ R4는 앞서 정의된 바와 같음)
하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜,
Figure 112020106031041-pct00003
(상기 식에서,
R5는 앞서 정의된 바와 같고;
R6은 적합한 보호기임)
하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112020106031041-pct00004
및 상기 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
를 포함한다.
본원에서 사용시, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에서 사용시, 용어 "C1-4 할로알킬"은 앞서 정의된 C1-4 알킬기를 지칭하지만 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환된 것이다. C1-4 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸을 포함한다.
본원에서 사용시, 용어 "보호기"는 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 작용기를 보호하는 임시 치환기를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 예컨대 카르복실산의 알킬 에스테르 및 실릴 에스테르를 포함한다. 보호기 화학 분야는 광범위하게 검토되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; John Wiley & Sons, Hoboken, 2006]을 참조하기 바란다.
본원에서 사용시, 용어 "약"은 그 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함(및 설명)하는 본원의 값 또는 파라미터를 지칭한다. 예를 들면, "약 20"을 지칭하는 설명은 "20"의 설명을 포함한다. 수치 범위에는 그 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. 일반적으로, 용어 "약"은, 변수의 표시된 값 및, 표시된 값의 실험 오차 내에 있거나 (예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 내) 표시된 값의 10% 내에 있는 (어느 것이든 큰 쪽) 변수의 모든 값을 지칭한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 각각 n-부틸인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 메틸인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 각각 n-부틸이고, R3이 메틸이며 R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 (I)의 화합물(즉, 엘로빅시바트)의 제조 방법에 관한 것이다.
청구된 방법의 제1 단계에서는, 바람직하게는 커플링 시약 및 적합한 염기의 존재하에, 화학식 (II)의 카르복실산이 화학식 (III)의 O-보호된 펩티드와 축합 반응을 겪는다.
화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물보다 약간 과량으로 사용되며, 더 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 1.3 당량의 양으로, 가장 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물에 대해 약 1.2 당량의 양으로 사용된다.
화학식 (III)의 R6은 적합한 보호기이며, 더 바람직하게는 산성 조건하에 제거될 수 있는 보호기이다. 바람직한 실시양태에서, R6은 C1-4 알킬 및 삼치환된 실릴로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, R6은 tert-부틸 또는 트리메틸실릴이며, 가장 바람직하게는 tert-부틸이다.
적합한 커플링 시약의 예는 카르보디이미드 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 및 디이소프로필카르보디이미드; N,N'-카르보닐디이미다졸; O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU); 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 커플링 시약은 카르보디이미드 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이고, 가장 바람직하게는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다.
커플링 시약은 화학식 (II)의 화합물보다 약간 과량으로 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 1.3 당량의 양으로 사용될 수 있다.
적합한 염기의 예는 3차 알킬 아민 예컨대 트리에틸아민; 및 방향족 아민 예컨대 피리딘 및 2,6-루티딘을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 2,6-루티딘이다.
염기는 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물보다 과량으로 사용되며, 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물에 대해 약 1.5 내지 약 4.0 당량의 양으로, 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5 당량의 양으로 사용된다.
축합 반응에 적합한 용매는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 1,2-디메톡시에탄; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 탄화수소 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 크실렌; 케톤 예컨대 아세톤 및 2-부타논; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름; 할로겐화 방향족 탄화수소 예컨대 클로로벤젠; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈; 및 이들 용매 중 임의의 것들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 할로겐화 탄화수소 또는 니트릴이며, 더 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름이고, 가장 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응은 약 0℃ 내지 반응 용매의 비점의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 10℃ 이상의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
반응이 완료되면, 혼합물을 산 수용액(예, 염산 수용액), 물, 염기 수용액(예, 탄산수소나트륨 수용액) 및 물로 연속적으로 세척할 수 있으며, 용매를 증발시킬 수 있다. 이후, 생성물은, 예컨대 결정화에 의해, 추가 정제될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 헵탄으로부터, 가장 바람직하게는 아세토니트릴로부터 결정화된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 아세토니트릴로부터 2회 재결정화된다.
제2 단계에서, 화학식 (IV)의 화합물은 기 C(O)OR6의 가수분해에 의해, 바람직하게는 상기 기의 산 가수분해에 의해 탈보호된다. 가수분해는 적합한 산의 존재하에 수행될 수 있고 화학식 (I)의 상응하는 카르복실산을 생성한다.
적합한 산의 예는 염산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄퍼술폰산, 벤젠술폰산, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
가수분해 반응에 적합한 용매는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 1,2-디메톡시에탄; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 탄화수소 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름; 할로겐화 방향족 탄화수소 예컨대 클로로벤젠; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈; 및 이들 용매 중 임의의 것들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 방향족 탄화수소이고, 더 바람직하게는 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 또는 크실렌이며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
반응은 약 0℃ 내지 반응 용매의 비점의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
가수분해가 완료되면, 산은 물로 세척에 의해 제거될 수 있고 유기 용매는 증발될 수 있다. 생성물은 이후, 예컨대 결정화 또는 침전에 의해, 추가 정제될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 에탄올로부터 결정화되거나, 또는 헵탄, 특히 n-헵탄의 첨가에 의해 용액으로부터 침전된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을,
Figure 112020106031041-pct00005
(상기 식에서, R1 ~ R4는 앞서 정의된 바와 같음)
화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 알킬화 반응에 의해
Figure 112020106031041-pct00006
(상기 식에서,
R7은 적합한 보호기이고;
X는 적합한 이탈기임)
화학식 (VII)의 중간 화합물을 얻고,
Figure 112020106031041-pct00007
이후에 에스테르 R7O-C(O)-의 가수분해에 의해 화학식 (II)의 화합물을 얻는 것에 의해 제조된다.
화학식 (VI)의 알킬화제에 있어서, R7은 바람직하게는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, R7은 C1-4 알킬 예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 R7은 에틸이다. X는 바람직하게는 할로, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, X는 할로겐이고, 더 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로부터 선택된 할로겐이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 에틸 브로모아세테이트이다.
화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물에 대해 약간 과량으로 사용될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물에 대해 약 1.1 내지 약 1.4 당량으로 사용된다면 최상의 수율이 얻어질 수 있다.
화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물 간의 알킬화 반응은 바람직하게는 상 이동 촉매 및 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 상 이동 촉매의 예는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 메틸트리카프릴암모늄 클로라이드, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드를 포함한다. 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드가 가장 바람직하다. 적합한 염기의 예는 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 금속 카보네이트 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬; 및 금속 수소 카보네이트 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 금속 카보네이트이고, 가장 바람직하게는 탄산나트륨이다. 염기는 화학식 (VI)의 화합물보다 과량으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 화학식 (VI)의 화합물에 대해 약 3.0 내지 약 6.0 당량의 양으로, 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0 당량의 양으로 사용될 수 있다.
알킬화 반응에 적합한 용매는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 1,2-디메톡시에탄; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 탄화수소 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 크실렌; 케톤 예컨대 아세톤 및 2-부타논; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름; 할로겐화 방향족 탄화수소 예컨대 클로로벤젠; 니트릴 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 및 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈; 및 이들 용매 중 임의의 것들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이고, 더 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌이며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
반응은 약 0℃ 내지 반응 용매의 비점의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은, 바람직하게는 약 20℃ 이상의 온도에서 수행되며, 특히 방향족 탄화수소를 용매로서 사용하는 경우에, 가장 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행된다.
일단 알킬화 반응이 완료되면, 물을 첨가할 수 있고 상 이동 촉매 및 염기를 수층으로 추출할 수 있다. 이후, 화학식 (VII)의 중간 화합물을 단리하고 추가 정제할 수 있다. 적어도 방향족 탄화수소를 용매로서 사용하는 경우, 화학식 (VII)의 화합물이 고 수율 및 고 순도로 수득되는 것으로 확인되었다. 이러한 경우, 화학식 (VII)의 중간 화합물은 추가 단리 및 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서는, 화학식 (VII)의 중간 화합물이 단리되지 않고 다음 단계에 즉시 사용된다.
상기 다음 단계에서, 화학식 (VII)의 화합물은, 바람직하게는 염기성 조건하에, 가수분해되어, 화학식 (II)의 화합물을 생성한다. 가수분해는 염기 수용액이 첨가되는 유기 용매에서 수행될 수 있다.
적합한 염기의 예는 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 금속 카보네이트 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬; 및 금속 수소 카보네이트 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 금속 수산화물이고, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이다. 염기는 바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물보다 과량으로 사용되고, 바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물에 대해 약 2.0 내지 약 6.0 당량의 양으로, 더 바람직하게는 약 3.0 내지 약 5.0 당량의 양으로, 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.5 당량의 양으로 사용된다.
가수분해 반응에 적합한 용매는 알콜류 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소 예컨대 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 및 크실렌; 케톤 예컨대 아세톤 및 2-부타논; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 및 클로로포름; 할로겐화 방향족 탄화수소 예컨대 클로로벤젠; 및 이들 용매 중 임의의 것들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 알콜 또는 방향족 탄화수소이고, 더 바람직하게는 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 또는 크실렌이며, 가장 바람직하게는 톨루엔이다.
알킬화 및 이후의 가수분해 반응 동안 동일한 용매가 사용된다면 특히 유리하다.
반응은 약 0℃ 내지 반응 용매의 비점의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 20℃ 이상의 온도에서, 가장 바람직하게는 방향족 탄화수소가 용매로서 사용되는 경우 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 또는 알콜이 용매로서 사용되는 경우 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
일단 가수분해 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 포름산과 같은 산을 첨가하여 산성화시킬 수 있고, 유기층을 세척 및 농축시킬 수 있다. 이후, 반응 생성물을 추가 정제할 수 있다. 화학식 (II)의 화합물과 상응하는 나트륨 염 둘 모두는 유기 용매로부터 침전되거나 결정화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 우선 상응하는 나트륨 염으로서 결정화되고 이후에 프로톤화되고 모 화합물로서 결정화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 결정화하면 임의의 비-염 유기 불순물이 제거된다. 화학식 (II)의 화합물의 나트륨 염은 바람직하게는 에틸 아세테이트와 수성 수산화나트륨의 혼합물로부터 결정화되고, 화학식 (II)의 화합물은 바람직하게는 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 방법은 또한 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 안정한 결정성 수화물로 변환시키는 단계를 포함한다. 이것은 에탄올로부터, 또는 에탄올과 하나 이상의 다른 적합한 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 재결정화함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 엘로빅시바트이며, 화학식 (I)의 안정한 결정성 수화물은 엘로빅시바트의 결정성 일수화물이고, 가장 바람직하게는 엘로빅시바트의 결정 변형 IV(엘로빅시바트의 결정형 IV로도 지칭됨)이다.
결정 변형 IV는, 에탄올로부터, 또는 에탄올과 물의 혼합물로부터 미정제(crude) 엘로빅시바트를 결정화함으로써 수득될 수 있는 것으로 이전에 개시되어 있다. 이러한 조건하에, 엘로빅시바트의 결정성 에탄올레이트가 초기에 형성되고, 이는 단리 및 건조될 수 있다. 결정성 에탄올레이트를 건조하면 무수물이 얻어지고, 이는 공기 중의 수분을 빠르게 흡수하여, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV로 변한다. 미정제 엘로빅시바트가 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해되는 경우 개선된 결과가 얻어지는 것이 이제 밝혀졌다. 엘로빅시바트가 이 용매 혼합물에 완전히 용해되었을 때, 이물질이나 미생물을 제거하기 위해 생성된 용액의 추가 여과 단계가 수행될 수 있다. 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 화학식 (I)의 화합물의 용액에 n-헵탄이 첨가되면 개선된 결과가 또한 얻어질 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 미정제 엘로빅시바트를 용해시키는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻어진 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 미정제 엘로빅시바트의 용액으로부터 엘로빅시바트의 결정성 에탄올레이트를 결정화하는 단계;
(iii) 엘로빅시바트의 결정성 에탄올레이트를 건조시켜 엘로빅시바트의 결정성 무수물을 수득하는 단계; 및
(iv) 엘로빅시바트의 결정성 무수물을 수화시켜 엘로빅시바트의 결정 변형 IV를 수득하는 단계.
엘로빅시바트의 결정 변형 IV는 CuKα1-방사선으로 수득된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가질 수 있으며, °2θ 위치 6.3±0.2 및/또는 19.4±0.2에서 적어도 특정 피크를 갖는다.
한 실시양태에서, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV는 CuKα1-방사선으로 수득된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가질 수 있으며, °2θ 위치 6.3±0.2 및 19.4±0.2에서 특정 피크 및 특징적인 피크: 10.2±0.2, 10.5±0.2, 9.4±0.2, 9.5±0.2, 12.5±0.2, 14.6±0.2, 15.6±0.2 및 23.3±0.2 중 하나 이상을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV는 CuKα1-방사선으로 수득된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가질 수 있으며, °2θ 위치 6.3±0.2, 19.4±0.2, 10.2±0.2, 10.5±0.2, 9.4±0.2 및 9.5±0.2에서 특정 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV는 CuKα1-방사선으로 수득된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가질 수 있으며, °2θ 위치 6.3±0.2, 19.4±0.2, 10.2±0.2, 10.5±0.2, 9.4±0.2, 9.5±0.2, 12.5±0.2, 14.6±0.2, 15.6±0.2 및 23.3±0.2; 및 8.3±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 13.9±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 18.2±0.2, 18.8±0.2, 19.1±0.2, 19.3±0.2, 19.7±0.2, 19.8±0.2, 20.5±0.2, 21.0±0.2, 21.3±0.2, 21.4±0.2, 22.6±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 23.9±0.2, 24.5±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, 25.2±0.2, 25.4±0.2, 25.7±0.2, 26.7±0.2, 26.9±0.2, 28.3±0.2 및 28.9±0.2 중 하나 이상에서 특징적인 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV는 CuKα1-방사선으로 수득된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가질 수 있으며, °2θ 위치 6.3±0.2, 8.3±0.2, 9.4±0.2, 9.5±0.2, 10.2±0.2, 10.5±0.2, 11.3±0.2, 12.5±0.2, 13.4±0.2, 13.9±0.2, 14.6±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 18.2±0.2, 18.8±0.2, 19.1±0.2, 19.3±0.2, 19.4±0.2, 19.7±0.2, 19.8±0.2, 20.5±0.2, 21.0±0.2, 21.3±0.2, 21.4±0.2, 22.6±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 24.5±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, 25.2±0.2, 25.4±0.2, 25.7±0.2, 26.7±0.2, 26.9±0.2, 28.3±0.2 및 28.9±0.2에서 특징적인 피크를 갖는다.
미정제 엘로빅시바트가 용해되는 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물은 에탄올과 에틸 아세테이트의 10:1 내지 0.5:1 혼합물(w/w)일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 미정제 엘로빅시바트는 에탄올과 에틸 아세테이트의 약 1.85:1(w/w)의 혼합물에 용해된다.
한 실시양태에서, 단계 (ii)의 결정화는, 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 미정제 엘로빅시바트의 용액에 엘로빅시바트의 결정 변형 IV의 시드 결정을 첨가함으로써 개시된다.
또 다른 실시양태에서는, 단계 (ii)에서 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 미정제 엘로빅시바트의 용액에 n-헵탄이 첨가된다.
본원에 개시된 발명은 다수의 이점을 갖는다. 청구된 엘로빅시바트의 제조 방법은 이전에 개시된 공정보다 더 적은 단계를 포함하며 이에 따라 보다 효율적이고 비용-효율적이다. 이는 또한 엘로빅시바트를 보다 높은 수율로 그리고 보다 낮은 불순물 수준으로 단리되도록 해준다. 본 방법은 개선된 정제 단계를 포함하며, 대규모 합성에 사용하기 적합하지 않은 다수의 크로마토그래피 단계에 대한 필요성을 없애준다. 본 방법은 또한 엘로빅시바트의 결정 변형 IV의 제조에 있어 개선을 포함한다. 종합적으로, 본 방법은 엘로빅시바트(또는 이의 안정한 결정성 일수화물)를 산업적 규모로 제조가능하도록 해준다.
화학식 (I)의 화합물은 회장 담즙산 트랜스포터(IBAT) 억제제이다. 따라서 이들은 지방산 대사 및 글루코스 이용 장애, 위장 질환 및 장애와 간 질환 및 장애와 같은 담즙산 순환의 억제가 바람직한 병태, 장애 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
지방산 대사 및 글루코스 이용 장애는 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 대사 증후군, 비만, 지방산 대사 장애, 글루코스 이용 장애, 인슐린 내성이 수반되는 장애, 및 1형 및 2형 당뇨병을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
위장 질환 및 장애는 변비(만성 변비, 기능성 변비, 만성 특발성 변비(CIC) 및 변비 우세 과민성 장 증후군(IBS-C)); 크론병; 일차 담즙산 흡수불량; 과민성 장 증후군(IBS); 염증성 장 질환(IBD); 회장 염증; 및 역류병 및 이의 합병증을 포함)를 포함한다.
본원에서 정의된 간 질환은 간 및 이와 연결된 장기, 예컨대 췌장, 간문맥, 간실질, 간내 담도계, 간외 담도계, 및 쓸개에서의 임의의 담즙산 의존성 질환이다. 간 질환 및 장애는 간의 유전성 대사 장애; 담즙산 합성의 선천적 오류; 선천성 담관 이상; 담도 폐쇄증; 카사이 후 담도 폐쇄증; 간 이식 후 담도 폐쇄증; 신생아 간염; 신생아 담즙 정체; 담즙 정체의 유전형; 뇌건황색종증; BA 합성의 2차 결함; 젤위거 증후군; 낭포성 섬유증 (간에서 나타나는 증상); 알파1-항트립신 결핍증; 알라질 증후군(ALGS); 바일러 증후군; 담즙산(BA) 합성의 일차 결함; PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 및 비특정 PFIC, 담즙 전환 후 PFIC 및 간 이식 후 PFIC를 포함한 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC); BRIC1, BRIC2 및 비특정 BRIC, 담즙 전환 후 BRIC 및 간 이식 후 BRIC을 포함한 양성 재발성 간내 담즙 정체(BRIC); 자가 면역 간염; 원발성 담즙성 간경변(PBC); 간 섬유증; 비알콜성 지방간질환(NAFLD); 비알콜성 지방간염(NASH); 문맥 고혈압; 일반적인 담즙 정체; 임신 중 황달; 약물로 인한 황달; 간내 담즙 정체; 간외 담즙 정체; 원발성 경화성 담관염(PSC); 담석 및 총담관결석증; 담도계의 폐색을 야기하는 악성 종양; 담즙 정체 또는 황달로 인한 가려움증; 췌장염; 진행성 담즙 정체로 이어지는 만성 자가 면역 간 질환; 지방간; 알콜성 간염; 급성 지방간; 임신 중의 지방간; 약물 유발성 간염; 철분 과부하 장애; 간 섬유증; 간경변; 아밀로이드증; 바이러스성 간염(A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 및 E형 간염 포함); 간세포 암종(간암); 및 간, 담도 및 췌장의 종양 및 신생물로 인한 담즙 정체와 관련된 문제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 공동으로 포함하는 약학 조성물과 관련된다. 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함 할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물은 엘로빅시바트이다.
본원에서 사용시, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 인간의 약학적 사용에 적합하고, 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로도 다른 점에서도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물 및 물질을 지칭한다.
약학 조성물은 경구 투여, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내 및 혈관내 주사 포함), 국소 투여 또는 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐이다.
적합한 충전제의 예는 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 건조 전분, 가수분해된 전분 및 알파 전분(pregelatinized starch)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 충전제는 만니톨 및/또는 마이크로크리스탈린 셀룰로스이다.
적합한 결합제의 예는 전분, 알파 전분, 젤라틴, 당(예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검(예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검), 알긴산 나트륨, 셀룰로스 유도체(예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (또는 하이프로멜로스), 히드록시프로필셀룰로스 및 에틸셀룰로스) 및 합성 폴리머(예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 코폴리머 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈))을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스)이다.
적합한 붕해제의 예는 건조 전분, 변성 전분(예컨대 (부분) 알파 전분, 나트륨 전분 글리콜이트 및 나트륨 카르복시메틸 전분), 알긴산, 셀룰로스 유도체(예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPC)) 및 가교된 폴리머(예컨대 카르멜로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르멜로스 칼슘 및 가교된 PVP(크로스포비돈))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
적합한 활택제 및 윤활제의 예는 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드 실리카, 수성 이산화규소, 합성 규산 마그네슘, 미립 산화규소, 전분, 나트륨 라우릴 설페이트, 붕산, 산화마그네슘, 왁스(예컨대 카나우바 왁스), 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 및 미네랄 오일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 활택제 또는 윤활제는 스테아르산 마그네슘 또는 콜로이드 실리카이다.
약학 조성물은 통상적으로 하나 이상의 코팅층으로 코팅될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 지연 또는 표적 방출을 위한 장용 코팅층 또는 코팅층들이 또한 고려된다. 코팅층은 하나 이상의 코팅제를 포함할 수 있고, 선택적으로 가소제 및/또는 안료(또는 착색제)를 포함할 수 있다.
적합한 코팅제의 예는 셀룰로스계 폴리머(예컨대 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(또는 하이프로멜로스), 히드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트), 비닐계 폴리머(예컨대 폴리비닐 알콜) 및 아크릴산 및 이의 유도체에 기초한 폴리머(예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 코폴리머)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로스이다. 다른 실시양태들에서, 코팅제는 폴리비닐 알콜이다.
적합한 가소제의 예는 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태들에서, 가소제는 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 안료의 예는 이산화티탄, 산화철(예컨대 옐로우, 브라운, 레드 또는 블랙 산화철) 및 황산바륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물, 특히 엘로빅시바트를 포함하는 약학 조성물의 예는, 예를 들어, WO　2014/174066, US　2017/0143738 및 US　2017/0143783에 개시되어 있으며, 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 언급된 병태의 치료 또는 예방에 필요한 투여량은, 특정 환자에 대해 적절한 레지멘 및 투여 수준을 결정할 때 투여 경로, 질병의 중증도, 환자의 연령 및 체중 및 주치의가 일반적으로 고려하는 기타 요인에 따라 달라진다.
투여되는 화합물의 양은 치료받을 환자에 따라 달라지며, 약 1 μg/kg(체중)/일(day) 내지 약 50 mg/kg(체중)/일에서 달라질 수 있다. 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은, 일반적으로 약 1 내지 약 250 mg의 활성 성분, 예컨대 약 1 내지 약 100 mg, 또는 예컨대 약 1 내지 약 50 mg, 또는 예컨대 약 1 내지 약 20 mg, 예를 들어 약 2.5 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 15 mg의 활성 성분을 함유한다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여되거나 1, 2, 3 또는 그 이상의 단위 용량으로 나눠질 수 있다. IBAT 억제제의 경구 투여 1일 용량은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 250 mg 이내, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg 이내, 예컨대 약 1 내지 약 5 mg 이내, 예컨대 약 1 내지 약 10 mg 이내, 예컨대 약 1 내지 약 15 mg 이내, 또는 예컨대 약 1 내지 약 20 mg 이내이다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 대상체에서 본원에 언급된 임의의 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 언급된 임의의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 언급된 임의의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 양태의 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물은 엘로빅시바트이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 본 발명을 어떠한 측면에서든 제한하지 않는다.
실험 방법
일반 방법
하기 실시예에 대한 시약 및 출발 물질은 시판되거나 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 3,3-디부틸-7-(메틸술파닐)-1,1-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조티아제핀-8-올 및 1,1-디메틸에틸 2-[(2R)-2-벤질옥시카르브아미도-2-페닐아세트아미도]아세테이트는 WO 02/50051(각각 방법 26 및 85 참조)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Waters Acquity H Class UPLC/Xevo G2-XS QTof에서 고해상도 질량 분광법(HRMS)을 수행했다.
실시예
실시예 1
{[3,3-디부틸-7-(메틸술파닐)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-8-일]옥시}아세트산의 제조
Figure 112020106031041-pct00008
반응기에서, 3,3-디부틸-7-(메틸술파닐)-1,1-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조티아제핀-8-올(70.00 kg), 탄산나트륨(69.30 kg), 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.55 kg), 톨루엔(606.20 kg), 및 에틸 브로모아세테이트(30.10 kg)를 혼합하고 80℃에서 4시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 매스를 물(1680 kg)로 세척하고, 수층을 버렸다.
수산화나트륨 용액(25.04 kg의 수산화나트륨과 225.4 kg의 물의 혼합물)을 상기 톨루엔 층에 첨가했다. 이 혼합물을 47℃에서 3.5시간 동안 교반했다. 냉각 후, 에틸 아세테이트(374.74 kg)를 이 반응 용액에 첨가하고, 이후, pH가 3.6이 될 때까지 포름산을 교반하면서 첨가했다. 수층을 버리고 유기층을 물(2 x 333.84 kg)로 세척했다.
유기층을 진공하에 농축하고 에틸 아세테이트(599.24 kg)를 농축된 잔사에 첨가했다. 냉각 후, 수산화나트륨 용액(125.19 kg의 수산화나트륨과 709.41 kg의 물의 혼합물)을 교반하면서 서서히 첨가했다. 나트륨 염의 결정이 침전되었고, 그 후 원심 분리에 의해 단리했다.
나트륨 염, 에틸 아세테이트(599.24 kg) 및 물(333.8 kg)을 혼합했다. pH가 3.5가 될 때까지 포름산을 교반하면서 첨가했다. 유기층을 물(333.8 kg x 2)로 세척하고 진공하에 농축했다. n-헵탄(228.68 kg)을 농축된 잔사에 첨가하고 혼합물을 교반했다. 침전된 결정을 여과하고 진공하에 건조시켜 오프화이트 고체로서 표제 화합물의 건조한 결정(65.38 kg)을 수득했다.
C26H34NO5S2에 대한 HRMS (ESI, m/z) 계산치 [M-H]-: 504.1880. 실측치: 504.1832
실시예 2
tert-부틸-N-[(2R)-2-아미노-2-페닐아세틸] 글리시네이트의 제조
Figure 112020106031041-pct00009
반응기에서, 무수 알콜(266.30 kg), tert-부틸 2-[(2R)-2-벤질옥시카르브아미도-2-페닐아세트아미도]아세테이트(33.75 kg), 10% 팔라듐 온 카본(50% 물 함유)(4.05 kg), 및 톨루엔(87.75 kg)을 혼합했다. 이 혼합물을 18℃에서 수소하에 3.5 kg/cm2의 압력에서 3시간 동안 교반했다.
반응 매스를 여과하고 필터 층을 무수 에탄올(106.65 kg)로 세척했다. 여액을 진공하에 농축하고 표제 화합물을 무색 점성 액체로서 수득했다(21.70 kg).
C14H21N2O3에 대한 HRMS (ESI, m/z) 계산치 [M+H]+: 265.1553. 실측치: 265.1452
실시예 3
tert-부틸-N-{(2R)-2-[({[3,3-디부틸-7-(메틸티오)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-8-일]옥시}아세틸)아미노]-2-페닐에탄오일}글리시네이트의 제조
Figure 112020106031041-pct00010
반응기에서, 실시예 1의 화합물(65.00 kg), 실시예 2의 화합물(40.95 kg), 및 디클로로메탄(864.50 kg)을 혼합했다. 2,6-루티딘(37.05 kg)을 첨가한 다음 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(46.15 kg)를 5℃에서 첨가했다. 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반했다. 디클로로메탄(1037.40 kg)을 첨가하고, 유기층을 이하의 액체로 순차적으로 세척했다: (1) 희석 염산(74.10 kg의 염산과 667.55 kg의 물의 혼합물); (2) 물(260.00 kg); (3) 중탄산나트륨 용액(26.00 kg의 탄산수소나트륨과 260.00 kg의 물의 혼합물); 및 (4) 물(260.00 kg).
유기층을 진공하에 농축했다. 아세토니트릴(306.80 kg)을 첨가한 후, 용해시까지 혼합물을 가열하고, 이후 13℃로 냉각했다. 결정이 침전되었으며 이후 원심분리하고 아세토니트릴(51.35 kg)로 세척했다.
아세토니트릴(606.45 kg)을, 얻어진 총량의 미정제 결정에 첨가했다. 용해시까지 혼합물을 가열한 후, 0℃로 냉각했다. 결정이 침전되었으며 이후 원심분리하고 아세토니트릴(51.35 kg)로 세척했다. 습윤 결정을 진공 건조시켜 백색 분말의 표제 화합물(81.20 kg)을 수득했다.
C40H52N3O7S2에 대한 HRMS (ESI, m/z) 계산치 [M-H]-: 750.3250. 실측치: 750.3164
실시예 4
미정제 엘로빅시바트의 제조
Figure 112020106031041-pct00011
반응기에서, 톨루엔(1331.10 kg) 및 실시예 3의 화합물(76.50 kg)을 혼합했다. 트리플루오로-아세트산(341.95 kg)을 3℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 29시간 동안 교반했다. 수층의 pH가 3.4가 될 때까지 반응 혼합물을 물(306.00 kg)로 반복적으로 세척했다.
유기층을 여과한 후, 여액을 진공하에 농축했다. n-헵탄(520.20 kg)을 농축된 잔사에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 침전된 결정을 원심분리하고 n-헵탄(104.04 kg)으로 세척했다. 결정을 진공 건조시켜 미정제 엘로빅시바트를 오프화이트 고체로서 수득했다 (64.34 kg).
C36H44N3O7S2에 대한 HRMS (ESI, m/z) 계산치 [M-H]-: 694.2623. 실측치: 694.2553
실시예 5
엘로빅시바트의 결정 변형 IV의 제조
Figure 112020106031041-pct00012
미정제 엘로빅시바트(64.00 kg), 에틸 아세테이트(154.88 kg), 및 무수 알콜(288.00 kg)을 반응기에서 혼합하고 혼합물을 용해시까지 40℃에서 교반했다. 용액을 여과한 후, 여액을, 에틸 아세테이트(17.28 kg)와 무수 알콜(15.36 kg)의 혼합물로 세척했다.
여과된 용액을 냉각한 후, 엘로빅시바트의 결정 변형 IV의 시드 결정(0.032 kg)을 25℃에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반했다. n-헵탄(832.00 kg)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 계속 교반했다. 결정이 침전되었으며 원심분리하고 n-헵탄(43.52 kg)으로 세척했다. 습윤 결정을 진공하에 건조시켜 건조된 결정을 수득했다.
건조된 결정을, 2.4% 내지 3.4%의 수분 함량(칼피셔 적정에 의해 결정됨)을 달성할 때까지 25℃에서 습한 조건(40±25 %RH)에 노출시켜 수화(습윤화)시켰다. 엘로빅시바트의 결정 변형 IV를 백색 분말의 형태로 수득했다 (50.64 kg).

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,

    화학식 (II)의 화합물:

    을 화학식 (III)의 화합물:

    상기 식에서
    R6은 C1-4 알킬 및 트리메틸실릴로 이루어진 군에서 선택됨;
    과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물:

    을 얻는 단계; 및
    상기 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하고,
    상기 화학식 (IV)의 화합물은 아세토니트릴로부터 재결정화되는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, R6은 tert-부틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물 간의 반응은 2,6-루티딘의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 가수분해가 톨루엔에서 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 헵탄의 첨가에 의해 용액으로부터 침전되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은, 화학식 (V)의 화합물:

    을 화학식 (VI)의 화합물:

    상기 식에서
    R7은 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 할로, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐로 이루어진 군에서 선택됨;
    과 반응시키는 것을 포함하는 알킬화 반응에 의해 화학식 (VII)의 중간 화합물:

    을 얻고, 이후에 에스테르 R7O-C(O)-의 가수분해에 의해 화학식 (II)의 화합물을 얻는 것에 의해 제조되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 먼저 상응하는 나트륨 염으로서 침전되고 이후에 프로톤화되고 결정화되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 (VII)의 중간 화합물의 제조는 톨루엔에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 (VII)의 중간 화합물은 단리되지 않고 다음 단계에서 즉시 사용되는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 알킬화 반응 및 이후의 가수분해 반응은 동일한 용매에서 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 안정한 결정성 수화물로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, n-헵탄이, 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 화학식 (I)의 화합물의 용액에 첨가되는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 안정한 결정성 수화물은 결정성 일수화물인 방법.
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