CZ20004018A3 - Způsob výroby inhibitoru sodíko-vodíkových měničů typu 1 - Google Patents

Způsob výroby inhibitoru sodíko-vodíkových měničů typu 1 Download PDF

Info

Publication number
CZ20004018A3
CZ20004018A3 CZ20004018A CZ20004018A CZ20004018A3 CZ 20004018 A3 CZ20004018 A3 CZ 20004018A3 CZ 20004018 A CZ20004018 A CZ 20004018A CZ 20004018 A CZ20004018 A CZ 20004018A CZ 20004018 A3 CZ20004018 A3 CZ 20004018A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopropyl
quinolin
pyrazole
carboxylic acid
guanidine
Prior art date
Application number
CZ20004018A
Other languages
English (en)
Inventor
Norma Jacqueline Tom
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20004018A3 publication Critical patent/CZ20004018A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Způsob výroby inhibitoru sodíko-vodíkových měničů typu 1
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů sodíko-vodíkových měničů typu 1 (NHE-1) a způsobů jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Ischemické poškození myokardu se vyskytuje u ambulatních pacientů a také jako perioperační okolnost a může se vyvinout v náhlou smrt, infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání. V medicíně stále přetrvává potřeba ischemickému poškození myokardu, zejména perioperačnímu, zabránit nebo ho minimalizovat. O takové terapii lze předpokládat, že bude terapií zachraňující život, která sníží hospitalizaci, zvýší kvalitu života a sníží celkové náklady zdravotní péče o ohrožené pacienty.
Farmakologická kardioprotekce by snížila incidenci a progresi infarktu a dysfunkce myokardu, k nimž dochází v souvislosti s operací (perioperačně). Kromě snížení poškození myokardu a zlepšení postischemické funkce myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční by kardioprotekce také snížila incidenci srdeční morbidity a mortality vyvolané infarkty a dysfunkcemi myokardu u ohrožených pacientů (tj. pacientů, kteří jsou starší 65 let, nesnášejí zátěž, trpí chorobou koronárních artérií, diabetes mellitus nebo hypertenzí), u nichž je třeba provést nesrdeční operaci.
Mechanismus nebo mechanismy zodpovídající za poškození myokardu pozorované po ischemii a reperfusi ještě nebyly zcela objasněny.
• · · ·
V různých publikacích bylo popsáno použití derivátu guanidinu například při léčení arythmií.
V nedávno zveřejněné patentové přihlášce PCT/IB99/00206 (zveřejněné 2. září 1999 jako WO 99/43663), která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu, jsou popsány různé inhibitory NHE-1, jako [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin.
V J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 až 2034 (2-Methyl-5-(methylsulfonyl)benzoyl)guanidine Na+/H+ Antiporter Inhibitors a Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 25, č. 10 (1975) Substituted Phenylacetylguanidines: a New Class of Antihypertensive Agents je popsána syntéza acylguanidinu kopulací esteru a guanidinu, při níž kromě chloridu kyseliny a guanidinu jsou substráty aromatické monocyklické struktury.
V J. Heterocyclic Chem., 24, 1669 (1987) Reaction of 2-Dimethylaminomethylene-l,3-díones with Dinucleophiles, VI. Synthesis of Ethyl or Methyl 1,5-Disubstituted ÍH-Pyrazole-4-carboxylates je popsána příprava esterů 5-substituovaných l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxylových kyselin.
Je tedy zcela zjevná přetrvávající potřeba vyvinout sloučeniny pro léčení perioperační ischemie myokardu, a tudíž i způsob výroby takových sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby monomethansulfonátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, jehož podstata spočívá v tom, že se N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin nechá reagovat s methansulfonovou kyselinou.
Reakce se přednostně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi 40 do asi 80°C. Přednost se dává také provedení za použití směsi acetonu a l-methyl-2-pyrrolidinonu jako rozpouštědla.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina a thionylchlorid v toluenu za vzniku chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny; a
b) hydrochlorid guanidinu a hydroxid sodný 1 až 3 hodiny při asi -10 až asi 10°C nechá reagovat se suspenzí chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu.
5-Cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina a thionylchlorid se přednostně nechají reagovat po dobu asi 1 až asi 3 hodin při teplotě od asi 60 do asi 90°C. Přednost se také dává provedení, v němž se 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina vyrobí hydrolýzou za použití methanolu za přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě zpětného toku.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se chinolin-5-ylhydrazin a methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoát nechají reagovat v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti aminové báze.
V přednostním provedení je rozpouštědlem ethanol, aminovou bázi triethylamin a reakce se provádí při teplotě od asi 50°C přibližně do teploty zpětného toku.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby methyl-3-cyklopropy1-2-dimethylenamino-3-oxopropanoátu, jehož podstata spočívá v tom, že se methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát a Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetal nechají reagovat in substancia po dobu asi 1 až asi 5 hodin při asi 50 až asi 110°C.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby monomethansulfonátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal nechají reagovat in substancia po dobu asi 1 až asi 5 hodin při asi 50 až asi 110°C;
b) chinolin-5-ylhydrazin a methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoát nechají reagovat v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti aminové báze za vzniku methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyra z ol-4-karboxy1ové kyseliny;
c) methylester 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny se hydrolyzuje za použití methanolu za přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě zpětného toku za vzniku 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyra z ol-4-karboxylové kyseliny;
d) nechá reagovat 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina a thionylchlorid za vzniku chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny; a
e) hydrochlorid guanidinu a hydroxid sodný 1 až 3 hodiny při asi -10 až asi 10°C nechají reagovat se suspenzí chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu za vzniku N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu; a
f) N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin se nechá reagovat s methansulfonovou kyselinou za vzniku monomethansulfonátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
Ve srovnání se způsoby popsanými ve WO 99/43663, zveřejněné 2. září 1999, způsob podle tohoto vynálezu poskytuje různé výhody. Například výrobě chloridu kyseliny za použití thionylchloridu v toluenu se dává přednost proto, že se hydrochloridová sůl chloridu kyseliny izoluje ve formě pevné látky přímo z reakční směsi. Reakce chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu (THF) s hydrochloridem guanidinu a vodným hydroxidem sodným při nižších teplotách vede ke zvýšení čistoty a výtěžků. Vyšší teplota vede ke zvýšení hydrolýze chloridu kyseliny a také ke tvorbě jiných vedlejších produktů.
Pojmem farmaceuticky vhodný se označují nosiče, ředidla, excipienty a/nebo soli, které musí být kompatibilní s jinými složkami formulace a nesmí poškozovat recipienta.
Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci nebo inertní rozpouštědlo se v tomto textu rozumí rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel neinteragující s výchozími látkami,
reagenty, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by měl nepříznivé účinky na výtěžek požadovaného produktu.
Odborníku v oboru chemie bude jasné, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu budou obsahovat jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštních stereochemických nebo geometrických konfiguracích, a tvoří stereoisomery a konfiguračních isomery. Všechny takové isomery a jejich směsi jsou předmětem tohoto vynálezu. Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají hydráty a solváty sloučenin podle vynálezu.
Další znaky a výhody vynálezu budou zřejmé z dále uvedeného podrobného popisu a nároků.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, a jeho farmaceuticky vhodné soli (včetně monomethansulfonátové soli) je možno připravovat za použití o sobě známých způsobů, zejména ve světle tohoto popisu. Některé způsoby výroby sloučeniny podle vynálezu představují další znaky tohoto vynálezu a jsou ilustrovány v následujícím reakčním schéma. Jiné způsoby jsou popsány v příkladech provedení vynálezu.
Schéma 1
N(CH3 )2
Při postupu podle schématu I se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce III, N,N-dimethylamid-dimethylacetalem, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako p-toluensulfonové kyseliny, in substancia, při teplotě od asi 50 do asi 110°C po dobu asi 1 až asi 5 hodin, přednostně při asi 70 až asi 80 °C po dobu asi 1 až asi 2 hodin, za vzniku sloučeniny vzorce IV. Tuto reakci lze také provádět v ethylacetátu.
Sloučenina vzorce IV se cyklizuje reakcí se sloučeninou vzorce V v inertním rozpouštědle, jako ethanolu, přednostně za přítomnosti aminové báze, jako triethylaminu, při teplotě asi 50°C až přibližně teplotě zpětného toku (78°C) po dobu asi 1 až asi 4 hodin za vzniku pyrazolové sloučeniny vzorce VI. Tuto reakce je také možno provádět v ethylacetátu a methanolu.
Pyrazol vzorce VI se hydrolyzuje bází, jako hydroxidem sodným, v rozpouštědle, jako methanolu, účelně při teplotě místnosti nebo přednostně při zvýšené teplotě (například teplotě zpětného toku) po dobu asi 1 až asi 5 hodin za vzniku kyseliny vzorce VII.
Sloučenina vzorce VII se obvykle podrobí kopulační reakci s guanidinem za přítomnosti vhodného kopulačního činidla. Vhodným kopulačním činidlem je činidlo, které převádí karboxylovou kyselinu na reaktivní látku, která je schopna reakcí s aminem vytvořit amidovou vazbu.
Kopulačním činidlem může být reakční činidlo, které když se smísí s karboxylovou kyselinou a guanidinem, umožňuje tuto kondenzaci provést v jedné reakční nádobě. Jako příklady kopulačních činidel je možno uvést l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid-hydroxybenzotriazol (EDC/HOBT), dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzo• · • · • · triazol (HOBT), 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) a diethylfosforylkyanid. Kopulace se provádí v inertním rozpouštědle, přednostně v aprotickém rozpouštědle, při teplotě od asi -20 do asi 50°C, po dobu od asi 1 do asi 48 hodin, za přítomnosti přebytku guanidinu jako báze. Jako příklady rozpouštědel je možno uvést acetonitril, dichlormethan, dimethylformamid a chloroform nebo jejich směsi.
Jako kopulačního činidla se také přednostně může použít činidla převádějícího karboxylovou kyselinu na aktivovaný meziprodukt, který se izoluje a/nebo který se vytvoří v prvním stupni, načež se tento meziprodukt ve druhém stupni nechá reagovat s guanidinem. Jako příklady takových kopulačních činidel a aktivovaných meziproduktů je možno uvést thionylchlorid a oxalylchlorid, kterými se karboxylová kyselina převádí na chlorid kyseliny; fluorid kyseliny kyanurové, kterým se karboxylová kyselina převádí na fluorid kyseliny; nebo alkylchlorformiát, jako je isobutyl- nebo isopropenylchlorformiát nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny (PPA) (za přítomnosti terciární aminové báze), kterými se karboxylová kyselina převádí na směsný anhydrid karboxylové kyseliny; nebo karbonyldiimidazol, kterým se karboxylová kyselina převádí na acylimidazol. Pokud se jako kopulačního činidla používá oxalylchloridu, s výhodou se jako korozpouštědla, které se přidává k jinému rozpouštědlu (jako je například dichlormethan), používá malého množství dimethylformamidu za účelem katalýzy tvorby chloridu kyseliny. Tento aktivovaný derivát kyseliny je možno kopulovat tak, že se ve vhodném rozpouštědle smísí s vhodnou bází. Jako vhodné kombinace rozpouštědlo/báze lze uvést například dichlormethan, dimethylformamid nebo acetonitril nebo jejich směsi za přítomnosti nadbytku guanidinu, jako báze. Jako příklady jiných vhodných kombinací rozpouštědlo/báze je možno jmenovat kombinace zahrnující vodu nebo
alkohol s 1 až 5 atomy uhlíku nebo jejich směsi s korozpouštědlem, jako dichlormethanem, tetrahydrofuranem nebo dioxanem, a bázi, jako hydroxid sodný, draselný nebo lithný v množství, které je dostatečné pro spotřebování kyseliny uvolněné při reakci. Používání těchto kopulačních činidel a vhodná volba rozpouštědel a teplot leží v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru a lze je také snadno určit na základě literárních údajů a tohoto popisu. Tyto a jiné příkladné podmínky, které jsou užitečné pro kopulace karboxylových kyselin, jsou popsány v publikaci Houben-Weyl, sv. XV, díl II, E. Wunsch, ed., G. Thieme Verlag, 174, Stuttgart a M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag Berlin, 1984 a The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross a J. Meienhofer), sv. 1 až 5 (Academie Press, NY, USA, 1979 až 1983).
V přednostním provedení se kyselina vzorce VII aktivuje nadbytkem thionylchloridu (například 3 až 6 ekvivalenty) v aprotickém rozpouštědle, jako toluenu, při teplotě od asi 60 do asi 90°C po dobu asi 15 minut až asi 2 hodin, přednostně při teplotě asi 75°C po dobu asi 1 až asi 2 hodin.
Výsledná sloučenina vzorce VIII, aktivovaný chlorid kyseliny, se v bezvodém tetrahydrofuranu nechá reagovat s nadbytkem hydrochloridu guanidinu a vodným roztokem anorganické báze (například hydroxidu sodného) v tetrahydrofuranu při teplotě od asi -20 do asi 10°C po dobu asi 1 až asi 3 hodin, přičemž reakční směs se během poslední hodiny zahřeje na teplotu místnosti. Získá se sloučenina obecného vzorce IX.
Sloučenina vzorce IX se nechá reagovat s methansulf onovou kyselinu v aprotickém rozpouštědle, přednostně směsi acetonu a l-methyl-2-pyrrolidinonu, v níž aceton tvoří *· *« * · · · • · * »· ·*· · přednostně asi 90 až asi 60 % a zbytek tvoří l-methyl-2-pyrrolidinon, při teplotě od asi 40 do asi 80°C po dobu asi 10 minut až asi 1 hodiny. Poté se reakční směs asi 3 až asi 6 hodin míchá při teplotě asi 20 až asi 30°C, přednostně asi 5 hodin při teplotě okolí za nepřítomnosti světla. V přednostním provedení se pevná látka během asi 6 až asi 17 hodin resuspenduje v acetonu. Sůl je také možno připravovat v tetrahydrofuranu. V případě této volby rozpouštědel se pro resuspendování dává přednost 95% ethanolu.
Výchozí látky a reakční činidla pro výše popsané sloučeniny jsou také snadno dostupné, nebo je lze snadno syntetizovat běžnými metodami organické syntézy známými odborníkům v tomto oboru. Tak například některé sloučeniny dukty používané při výše popsaných postupech jsou příbuzné přírodním sloučeninám nebo se jedná o jejich deriváty. Na látky tohoto typu se upírá značný vědecký zájem a existuje po nich značná obchodní potávka, a v důsledku toho jsou mnohé z těchto meziproduktů obchodně dostupné nebo jsou popsány v literatuře nebo jsou snadno připravítelné z jiných běžně dostupných látek metodami citovanými v literatuře.
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že řada sloučenin, kterých se používá při způsobech podle tohoto vynálezu, se může vyskytovat v několika tautomerních formách. Všechny takové tautomerní formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu spadají například tautomerní formy karbonylguanidinového zbytku sloučenin.
Sloučenina podle vynálezu, [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, je bázická, a tvoří soli s farmaceuticky vhodným aniontem. Všechny takové soli, včetně dvojsolí, spadají do rozsahu tohoto vynálezu a je možno je připravovat konvenčními metodami. Tak například je možno je připravit jednoduše tak, že se kyselé a zásadité složky smíchají, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí. Soli se izolují podle toho, jak je to vhodné, filtrací nebo srážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků také lyofilizací.
Kromě toho, když sloučenina podle tohoto vynálezu tvoří metabolity, hydráty nebo solváty, spadají rovněž do rozsahu tohoto vynálezu.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že spolu se sloučeninou podle tohoto vynálezu je možno podávat jiná kardiovaskulární činidla, jako jsou například β-blokátory (například acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindilol, propranolol, sotalol), blokátory vápníkového kanálu (například amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil), inhibitory ACE (například kaptopril, enalapril), nitráty (například isosorbid dinitrát, isosorbid 5-mononitrát, glyceryl trinitrát), diuretika (například hydrochlorthiazid, indapamid, piretanid, xipamid), glykosidy (například digoxin, metildigoxin), thrombolytika (například tPA), inhibitory destiček (například reopro), aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, klonidin, prazosin, inhibitory aldosa reduktasy (například Zopolrestat) a agonisty receptorů adenosinu A3.
Sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje transportní systém výměny sodíku za proton (Na+/H+), a je tedy užitečná jako terapeutické nebo profylaktické činidlo při léčení chorob vyvolaných akcelerací transportního systému výměny sodík/proton (Na+/H+), například kardiovaskulárních chorob [například arteriosklerosy, hypertense, arhytmie (například ischemické arhytmie, arhytmie vyvolané infarktem myokardu, arhytmie po PTCA nebo po thrombolýze atd.), angíny pectoris, srdeční hypertrofie, infarktu myokardu, srdečního selhání (například městnavého srdečního selhání, akutního srdečního selhání, srdeční hypertrofie atd.), restenosy po PTCA, šoku (například hemoragického, endotoxického šoku atd.)], renálních chorob (například diabetes mellitus, diabetické nefropatie, ischemického akutního selhání ledvin, poruch orgánů spojených s ischemií nebo ischemickou reperfusí [(jako jsou poruchy spojené s ischemickou reperfusí srdečního svalu, akutním selháním ledvin nebo chorob vyvolaných chirurgickým ošetřením, jako jsou transplantační bypass operace koronární artérie (CABG), operace cév, transplantace orgánů, nesrdeční operace nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA)], cerebrovaskulární choroby (například ischemické apoplexie, hemoragického šoku atd.), cerebroischemických chorob (například chorob spojených s mozkovým infarktem, chorob, které vznikají jako následky mozkové apoplexie, nebo mozkového edému).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze také použít jako činidla za účelem ochrany myokardu u pacientů s příhodami doprovázejícími pokročilou srdeční ischemií (akutní koronární syndromy, například infarkt myokardu nebo nestabilní angína) nebo mozkovou ischemií (například mrtvice). Je ji rovněž možno použít jako činidla pro dlouhodobou ochranu myokardu u pacientů s diagnostikovanou chorobou koronárních artérií (například pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu nebo trpí nestabilní angínou) nebo pacientů ohrožených infarktem myokardu (například pacientů starších 65 let a pacientů vykazujících alespoň dva rizikové faktory koronární srdeční choroby).
Sloučenina podle tohoto vynálezu je účinná při snižování poškození tkáně (například tak, že v podstatě zabraňuje poškození tkáně nebo indukuje její ochranu) vyvolaného ischemií.
Jako ischemické tkáně (brány jednotlivě nebo jako skupina) lze přednostně uvést tkáně srdce, mozku, jater, ledvin, plic, žaludku, kosterního svalstva, sleziny, slinivky, nervů, míchy, retiny, vaskulární tkáň nebo intestinální tkáň. Zvláště přednostní ischemickou tkání je tkáň srdce. K ischemickému poškození může také dojít během transplantace orgánů.
Sloučenina podle vynálezu je kromě toho pozoruhodná pro svůj silný inhibiční účinek na proliferaci buněk, například proliferaci fibroblastů a proliferaci hladkého cévního svalstva. Z tohoto důvodu je sloučenina podle vynálezu hodnotná jako terapeutické činidlo pro použití při léčení chorob, jejichž primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk. Proto ji lze použít jako antiatherosklerotického činidla a jako činidla proti komplikacím pozdní diabetes, rakovinám, fibrotickým chorobám, jako pulmonární fibrose, hepatické fibrose nebo renální fibrose, glomerulární nefrosklerose, hypertrofiím nebo hyperplasiím orgánů, zejména hyperplasii nebo hypertrofii prostary, pulmonární fibrose, diabetickým komplikacím nebo opakujícím se strikturám po PTCA nebo chorobám vyvolaným poraněním buněk endothelia.
Užitečnost sloučeniny podle tohoto vynálezu jako léčiva při léčení chorob, které jsou podrobně uvedeny výše, u savců (například lidí), jako je například ochrana myokardu při operaci nebo ochrana myokardu u pacientů s příhodami doprovázejícími pokročilou srdeční ischemii nebo mozkovou ischemii nebo dlouhodobá ochrana pacientů s diagnostikovanou chorobou koronárních tepen, je demonstrována jako aktivita sloučeniny podle vynálezu při obvyklých předklinických zkouškách kardioprotekce [zkouška in vivo viz Klein, H. et al., Circulation 92: 912 až 917 (1995); zkouška na izolovaném srdci viz Scholz, W. et al., Cardiovascular Research » · · ·
29: 260 až 268 (1995); antiarythmická zkouška viz Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994); NMR zkouška viz Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765 až 775 (1996)]. Takové zkoušky také poskytují prostředky, jimiž lze porovnávat aktivitu sloučeniny podle vynálezu s aktivitou jiných známých sloučenin. Výsledky těchto porovnání jsou užitečné při stanovování úrovně dávkování u savců, včetně člověka, při léčení takových chorob.
Sloučeninu podle vynálezu je možno podávat jakoukoliv metodou, pomocí které je možno ji dodat do požadované tkáně (například do tkání jater a/nebo srdce). Tyto metody zahrnují perorální, parenterální, intraduodenální způsob atd. Sloučenina podle vynálezu se obvykle podává v jediné dávce, například jednou denně, nebo v několika dávkách.
Sloučenina podle vynálezu je užitečná při snižování nebo minimalizaci přímého poškození všech tkání, které mohou být suspceptibilní k ischemickému/reperfusnímu poškození (například srdce, mozek, plíce, ledviny, játra, střeva, kosterní svalstvo a retina) následkem ischemické příhody (například infarktu myokardu). Účinná sloučenina podle vynálezu se tedy s výhodou používá profylakticky za účelem zabránění, tj. (prospektivního nebo profylaktického) zmírnění nebo zastavení, poškození tkání (například tkáně myokardu) u pacientů, kteří jsou ohroženi ischemii (například ischemii myokardu).
Sloučenina podle vynálezu se obvykle podává perorálně nebo parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně, subkutánně nebo intramedulárně). Také může být indikováno topické podávání, například když pacient trpí gastrointestinálními poruchami nebo když lékař dojde k závěru, že nejvhodnější způsob aplikace léčiva je na povrch tkáně nebo orgánu.
Množství a doba podávání sloučeniny podle vynálezu budou samozřejmě závislé na léčeném subjektu, na závažnosti postižení, způsobu podávání a úsudku ošetřujícího lékaře.
S ohledem na značnou variabilitu pacientů je třeba považovat dále uvedené dávkování pouze za vodítko, přičemž lékař může dávku léčiva upravit tak, aby dosáhl účinnosti, kterou považuje pro pacienta za vhodnou. Při úvahách o požadovaném stupni účinku, jehož se má dosáhnout, musí lékař zvážit nejrůznější faktory, jako je věk pacienta, dříve prodělané choroby, jakož i přítomnost dalších chorob (například kardiovaskulární choroby).
Tak například při jednom režimu podávání je sloučeninu podle vynálezu možno podat těsně před operací srdce (například během 24 hodin před operací) a/nebo po operaci (například během 24 hodin po operaci), kdy dochází k ohrožení ischemií myokardu. Při zvláště přednostním režimu podávání se podává infuze v uváděcí dávce asi 1 mg až asi 300 mg po dobu 1 minuty až asi 1 hodiny před operací, a po zbývající dobu před operací, během operace a po operaci (včetně asi 2 až asi 7 dní po operaci) se podává konstantní infuze asi 1 mg/kg/den až asi 100 mg/kg/den. Sloučeninu podle vynálezu lze rovněž podávat v denním dlouhodobém režimu.
Sloučenina podle vynálezu se podává v takovém množství, které je účinné pro ochranu před ischemií. Přednostní dávka sloučeniny podle vynálezu je asi 0,001 až asi 100 mg/kg/den, zejména asi 0,01 až asi 50 mg/kg/den.
Sloučenina podle vynálezu se obvykle podává ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeninu podle vynálezu a dále též farmaceuticky vhodný nosič, vehikulum nebo ředidlo. Sloučeninu podle vynálezu je tedy možno podávat jednotlivě nebo v společně s dalším činidlem v jakýchkoliv vhodných perorálních, parenterálních, rektálních nebo transdermálních dávkovačích formách.
V případě perorálního podávání se může používat farmaceutických kompozic v podobě roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod. Tablet obsahujících různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, se používá spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob a určité komplexní silikáty, a různými pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely se dále také hodí lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Podobných kompozic se také může používat jako náplní pro měkké a tvrdé želatinové tobolky. Přednostní kompozice tohoto typu obsahují také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Má-li se pro orální podávání použít vodných suspezí a/nebo elixírů, mohou se sloučeniny podle vynálezu mísit s různými sladidly, ochucovadly, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i jinými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
Pro účely parenterálního podávání se může použít roztoků v sesamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, jakož i sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí. Takové vodné roztoky mohou být účelně pufrovány a kapalné ředidlo je předem isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Sterilní vodná média vhodná pro tyto aplikace je možno snadno vyrobit standardními technologiemi, které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Pro účely transdermálního (například topického) podávání se může použít zředěných sterilních vodných nebo zčásti vodných roztoků (obvykle o přibližné koncentraci 0,1 až 5 % hmotnostních). Jinak jsou tyto roztoky podobné výše uvedeným parenterálním roztokům.
Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic s určeným množstvím účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru na základě tohoto popisu. Jako vhodné vodítko lze použít standardní farmaceutické příručky, jako je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, USA, 15. vydání, z roku 1975).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,0001 až 95 %, přednostně 1 až 70 % sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. V každém případě je vhodné zajistit, aby podávaný prostředek obsahoval sloučeninu podle vynálezu v množství, které je účinné pro léčení choroby nebo chorobného stavu pacienta.
Sloučenina podle vynálezu se bude obvykle podávat v konvenčních formulacích. Dále uvedený konkrétní příklad formulace má pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuje.
Pod pojmem účinná přísada se rozumí sloučenina podle vynálezu.
Formulace 1; Intravenosní roztok
Složka
Množství
Účinná přísada Isotonický solný roztok mg 1000 ml
Roztok výše uvedených složek se pacientu podává intravenosně.
Do rozsahu pojmu účinná přísada také spadají kombinace činidel.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát (15 g, 106 mmol, 1 ekv.) a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal (14,7 ml, 111 mmol, 1,05 ekv.) se pod atmosférou dusíku 1,5 hodiny zahřívají na 75°C. Výsledný oranžový olej se poté ochladí na teplotu místnosti. Analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylaceltátu a hexanu v poměru 1 :
jako elučního činidla ukáže vymizení výchozí látky a přítomnost skvrny menšinového méně polárního produktu a skvrny hlavního polárnějšího produktu (methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoátu). Surové směsi se použije přímo v následujícím stupni.
Příklad 2
Surový methy1-3-cyklopropy1-2-dimethylenamino-3-oxopropanoát (20,9 g, 106 mmol, 1,07 ekv.) se zředí ethanolem (250 ml). Ke vzniklé směsi se postupně přidá triethylamin (34,4 ml, 247 mmol, 2,5 ekv.) a poté chinolin-5-ylhydrazin (22,9 g, 98,6 mmol, 1 ekv.). Po přídavku chinolin-5-ylhydrazinu je pozorován slabý vývoj plynu. Výsledná heterogenní směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku (78°C). Po přibližně tříminutovém zahřívání se směs stane homogenní a výrazně ztmavne. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Analýza chromátografií na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 jako elučního činidla ukáže skvrnu mírně méně polárního produktu (methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny). Hmotnostní spektrum APCI rovněž ukáže, že byl získán požadovaný produkt. Poté se reakční směs zkoncentruje. Ke zbytku se přidá ethylacetát (300 ml) a O,1M kyselina chlorovodíková (400 ml). Výsledná emulze se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přefiltruje přes celit, aby se odstranila pevná látka. Výsledná dvoufázová směs se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,lM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 300 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Ke zbytku se přidá horký isopropylether (80 ml). Vzniklý zakalený roztok se 2 minuty míchá, načež se k němu přidají hexany (125 ml). Pevná látka se přes noc nechá granulovat a poté shromáždí filtrací. Získá se produkt, methylester 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny, ve formě žlutooranžového prášku (20,8 g, výtěžek ze dvou stupňů 72 %).
Příklad 3
K roztoku methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (20 g, 68,2 mmol,
1,6 ekv.) v methanolu (120 ml) se přidá 2M hydroxid sodný (54,5 ml, 109 mmol, 1,6 ekv.). Výsledný roztok se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku (65°C) a poté nechá zchladnout na teplotu místnosti. Analýza chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 jako elučního činidla ukáže vymizení výchozí látky. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a mírného zahřívání (35°C) v rotačním odpařováku. Bázická vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 100 ml). Výsledná bázická vodná vrstva se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pomalu okyselí na pH 1 až 2. Během okyselování se vysráží produkt. Získaná suspenze se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltruje pevná látka. Oddělená pevná látka se promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml) a vysuší. Získá se kyselina ve formě světle hnědé pevné látky (18,8 g, 99 %) .
Příklad 4
K míchané suspenzi 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (25 g, 89,5 mmol, 1 ekv.) v toluenu (250 ml) se přidá thionylchlorid (32,6 ml, 448 mmol, 5 ekv.). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 75°C, přičemž reakční směs zůstává stále heterogenní. Pevný chlorid kyseliny se odfiltruje. Zlatohnědá pevná látka se promyje toluenem (3 x 50 ml) a vysuší za vakua. Suspenze tohoto chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu (250 ml) se ochladí na 0°C, načež se k ní kapací nálevkou pod atmosférou dusíku během 5 až 10 minut přidá hydrochlorid guanidinu (17,1 g, 179 mmol, 2 ekv.) a 2M hydroxid sodný (224 ml, 448 mmol, 5 ekv.). Po přídavku bázického vodného roztoku guanidinu se získá homogenní dvoufázová reakční směs. Tato směs se míchá při 0°C a během 1 hodiny se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje další 1 hodinu při teplotě místnosti. Analýza chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla ukáže výskyt skvrny méně polárního produktu (N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu) a stopu výchozí kyseliny. Tetrahydrofuran se odstraní mírným zahříváním (35°C) za sníženého tlaku, což vede k vysrážení produktu. Vodná vrstva se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, což umožní granulaci produktu. Pevná látka se ·· * ♦« · ·· «· • · · · ··· » · · • · ··· ··· ·«·· ··· ·· «·· ·· ···· odfiltruje, promyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší. Barva produktu kolísá od špinavě bílé po středně hnědou. Tato várka je středně hnědá. Po 30 minutovém míchání v methanolu (125 ml) se získá požadovaný produkt, N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin (22,6 g, výtěžek 79 %) ve formě světle zlatohnědé pevné látky.
Příklad 5
N-(5-Cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin (3,08 kg, 9,61 mol, 1 ekv.) se suspenduje v acetonu (30,8 kg). Ke vzniklé suspenzi se přidá 1-methyl-2-pyrolidinon (12,3 kg), čímž se získá homogenní roztok. Dalších 4,8 kg acetonu se použije pro propláchnutí (filtrační odstranění drobných nečistot). Reakční roztok se zahřeje na 50°C a přidá se k němu roztok methansulfonové kyseliny (0,83 kg, 8,65 mol, 0,9 ekv.) v acetonu (8,3 kg), přičemž se teplota udržuje pod 55°C. Vzniklá suspenze se 1 až 2 hodiny míchá při 50°C, poté ochladí a přefiltruje. Filtrační koláč se opláchne acetonem a vysuší. Získá se monomethansulfonátová sůl N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu (3,24 kg, 81 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
Příklad 6
K 3,165 kg produktu získaného podle příkladu 5 se přidá 123 litrů (3,8 objemu) acetonu. Výsledná suspenze se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Pevná látka se vysuší při 50°C. Získá se bezvodá krystalická látka (3,145 kg, 99 %) ve formě ekvantních krystalů - teplota tání (nástup) 228°C.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby monomethansulfonátové soli
    N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl) guanidinu, vyznačující se tím, že se
    N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin nechá reagovat s methansulfonovou kyselinou.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se sloučeniny nechají reagovat v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě od asi 40 do asi 80°C.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je směs acetonu a l-methyl-2-pyrrolidinonu.
  4. 4. Způsob výroby N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, vyznačuj ící se t í m , že se
    a) nechá reagovat 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina a thionylchlorid v toluenu za vzniku chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny; a
    b) hydrochlorid guanidinu a hydroxid sodný asi 1 až asi 3 hodiny při asi -10 až asi 10°C nechá reagovat se suspenzí chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina a thionylchlorid nechají reagovat po dobu asi 1 až asi 3 hodin při teplotě od asi 60 do asi 90°C.
    to to ·* * · » » ’ to - · » • * · · » · <· ’ ’ · «· · · » *
  6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina vyrobí hydrolýzou za použití methanolu za přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě zpětného toku.
  7. 7. Způsob výroby methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se chinolin-5-ylhydrazin a methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoát nechají reagovat v rozpouštědle inertním vůči reakci za přítomnosti aminové báze.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je ethanol, aminovou bází je triethylamin a reakce se provádí při teplotě od asi 50°C přibližně do teploty zpětného toku.
  9. 9. Způsob výroby methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoátu, vyznačující se tím, že se methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal nechají reagovat in substancia po dobu asi 1 až asi 5 hodin při asi 50 až asi 110°C.
  10. 10. Způsob výroby monomethansulfonátové soli N(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu, vyznačující se tím, že se
    a) methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal nechají reagovat in substancia po dobu asi 1 až asi 5 hodin při asi 50 až asi 110°C;
    b) chinolin-5-ylhydrazin a methyl-3-cyklopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoát nechají reagovat v rozpouš• · · · • · · tědle inertním vůči reakci za přítomnosti aminové báze za vzniku methylesteru 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny;
    c) methylester 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny hydrolyzuje za použití methanolu za přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě zpětného toku za vzniku 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny;
    d) nechá reagovat 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina a thionylchlorid za vzniku chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny; a
    e) hydrochlorid guanidinu a hydroxid sodný asi 1 až asi 3 hodiny při asi -10 až asi 10°C nechají reagovat se suspenzí chloridu 5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu za vzniku
    N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu; a
    f) N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin nechá reagovat s methansulfonovou kyselinou za vzniku monomethansulfonátové soli N-(5-cyklopropyl-l-chinolin-5-yl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidinu.
    01-2452-00-Ma
CZ20004018A 1999-10-29 2000-10-27 Způsob výroby inhibitoru sodíko-vodíkových měničů typu 1 CZ20004018A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16237799P 1999-10-29 1999-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004018A3 true CZ20004018A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22585372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004018A CZ20004018A3 (cs) 1999-10-29 2000-10-27 Způsob výroby inhibitoru sodíko-vodíkových měničů typu 1

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6441176B1 (cs)
EP (1) EP1101763A3 (cs)
JP (1) JP3342475B2 (cs)
KR (2) KR100449595B1 (cs)
CN (1) CN1146557C (cs)
AR (1) AR029188A1 (cs)
AU (1) AU779106B2 (cs)
BR (1) BR0005122A (cs)
CA (1) CA2324640A1 (cs)
CZ (1) CZ20004018A3 (cs)
HK (1) HK1036057A1 (cs)
HU (1) HUP0004187A2 (cs)
ID (1) ID27904A (cs)
IL (1) IL139198A0 (cs)
PL (1) PL343542A1 (cs)
RU (1) RU2190605C2 (cs)
TR (1) TR200003143A2 (cs)
TW (1) TWI221152B (cs)
YU (1) YU62900A (cs)
ZA (1) ZA200006007B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852733B2 (en) 2000-04-28 2005-02-08 Pfizer Inc. Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
YU51903A (sh) * 2001-01-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Enolati inhibitora izmene natrijum-vodonik tipa-1
CA2469305A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Frank Robert Busch Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028381A (en) * 1975-05-05 1977-06-07 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
KR20030083004A (ko) 1998-02-27 2003-10-23 화이자 프로덕츠 인크. 허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 디아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체
UA72002C2 (en) 1999-10-29 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Inhibitors crystals of sodium-hydrogen exchange of 1 type, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceuticalcomposition based thereon and a method for the reduction of tissue damage

Also Published As

Publication number Publication date
TWI221152B (en) 2004-09-21
HUP0004187A2 (hu) 2002-11-28
KR100449595B1 (ko) 2004-09-21
EP1101763A2 (en) 2001-05-23
RU2190605C2 (ru) 2002-10-10
ID27904A (id) 2001-05-03
YU62900A (sh) 2003-08-29
HU0004187D0 (cs) 2001-01-29
JP2001158784A (ja) 2001-06-12
AU6133300A (en) 2001-05-03
KR20030061767A (ko) 2003-07-22
EP1101763A3 (en) 2002-04-24
CA2324640A1 (en) 2001-04-29
US6441176B1 (en) 2002-08-27
AU779106B2 (en) 2005-01-06
CN1146557C (zh) 2004-04-21
TR200003143A2 (tr) 2001-05-21
PL343542A1 (en) 2001-05-07
KR100443851B1 (ko) 2004-08-11
IL139198A0 (en) 2001-11-25
JP3342475B2 (ja) 2002-11-11
KR20010060211A (ko) 2001-07-06
AR029188A1 (es) 2003-06-18
HK1036057A1 (en) 2003-07-10
BR0005122A (pt) 2001-06-19
CN1295070A (zh) 2001-05-16
ZA200006007B (en) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302775B6 (cs) Substituovaný benzimidazol
GB2088375A (en) Imidazolylphenyl amidines
SK8332002A3 (en) Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide
CA2222687A1 (en) Novel naphthyridine derivatives
CZ20004018A3 (cs) Způsob výroby inhibitoru sodíko-vodíkových měničů typu 1
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
WO2018028420A1 (zh) 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用
EP1224179B1 (en) Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor crystals
SK14872002A3 (sk) Inhibítor sodíko-vodíkových vymieňačov typu 1
AU2005201428A1 (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
JP3996657B2 (ja) 新規ナフチリジン誘導体
US6339083B1 (en) Multiheterocyclic pharmAceuticals
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
WO1995018121A1 (fr) Nouveau derive de benzylamine
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
WO1988003531A1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
CZ9902918A3 (cs) Polymorfy monohydrátu zopolrestatu, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob jejich výroby
KR20030069228A (ko) 나트륨-수소 교환물질 1형 억제제의 에탄올레이트
JPH0347278B2 (cs)