TWI221152B - Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 本發明係有關鈉一氫交換子1型（Ν Η E 一 1 )抑制 劑及此抑制劑的製法。 心肌局部缺血傷害可通發生於門診患者以及手術則後 患者且可能導致突然死亡、心肌梗塞或慢性心力衰竭。對 於保護心肌局部缺血傷害或使心肌局部缺血傷害減少至最 低的程度，特別是手術前後期間的心肌梗塞’有未曾遭遇 到的醫學需求。此種治療預期可拯救生命及減少住院期、 增加生命的品質及降低高危險群患者之整體健康醫療成本 〇 藥理上的心保護作用將降低手術患者（手術前後期間 )之心肌梗塞和心肌功能不全的發病和發展。對罹患有局 部缺血性心臟疾病的患者而言，心保護作用除了可減少心 肌傷害及改善局部缺血後的心肌功能之外，亦可減少需要 與心臟無關的手術之高危險群患者（例如年齡高於6 5歲 、運動耐受力不良、冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓）之 因心肌梗塞和心肌功能不全所導致的心臟發病率和死亡率 0 局部缺血和再灌流後的所觀察到的心肌傷害之作用機 制目前尙未完全淸楚明白。 已有多種文獻報導使用胍衍生物於治療例如心律不齊 〇 最近公告的文獻PCT/IB99/00206 ( 1999年9月2曰公開，W〇 99/43663)( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） c請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} i--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 ___B7__ 五、發明說明（2 ) 在此倂入本文以爲參考）揭示各種Ν Η E - 1抑制劑，包 含〔5 -環丙基一 1一（喹啉一 5 —基）一 1Η —吡唑一 4 一羰基〕胍。 J.Med.Chem. 1 997,4 0,20 1 7-2034Jt(2-Methy 1-5-( methyl sulfonyl)benzoyl)guanidine Na + /H+ Antiporter

Inhibitors” 和 Arzneim.-Forsch.(Drug Res.)25,Nr. 1 0( 1 975) “Substituted Phenylacetylguanidines:a New Class of Antihypertensive Agents”揭示除了醯氯和胍的偶合反應之外 (其中被作用物是具有芳族單環結構），亦可經由酯和胍 之偶合反應而合成醯基胍。 此外，J.Heterocyclic Chem·，24,1669(1987)“Reaction of 2-Dimethylaminomethylene-1，3-diones with Dinucleophilies ,VI-Synthesis of Ethyl or Methyl 1,5-Disubstituted 1H-?71^2〇16-4-031：13〇\71316 5”揭示5—取代的1—苯基一111 — 吡唑一 4 一羧酸的製法。 因此’明顯地供治療手術前後期間心肌局部缺血用的 化合物及其製法之技術領域仍有許多需求且硏究仍在持續 進行。 發明總論 本發明之一方面係有關一種製備N -（ 5 —環丙基一 1 —喹啉—5 —基一 1 Η —吼ti坐一 4 —羯基）一胍單甲擴 酸鹽之方法，其包含N — (5 -環丙基一 1—喧啉一 5 -基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基）一胍與甲磺酸反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛)^ ' -----------裝--------訂---------^一^· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 -----_________^ 五、發明說明（3 ) 此反應宜在極性非質子性溶劑中在約4 0 t至約8 〇 °C的溫度下進行。溶劑亦宜爲丙酮和1 一甲基一 2 _吼略 烷酮之混合物。 本發明另一方面係有關一種製備N —（5 -環丙基〜 1 一喹啉一 5 -基—1 Η —吡唑一 4 一羰基）—胍之方法 ’其包含： a ·令5 —環丙基一 1 一 奎啉一 5-基—1Η —吡口坐 - 4 -羧酸和亞硫醯氯於甲苯中反應以形成5 一環丙基〜 1 —嗤啉一 5 —基一 1 Η -吡唑一 4 一羧醯氯；及 b ·令胍鹽酸鹽和氫氧化鈉與由5 一環丙基一 1 一 口奎 啉 5 -基一 1 Η - D[t哗一 4 一羧醯氯於四氫咲喃所形成 的懸浮液在約- 1 〇 °C至約1 〇 °c的溫度下反應約1小時 至約3小時。 較宜的是，5 —環丙基—1—D奎啉一 5 -基一 1H — 吡唑一 4 一羧酸和亞硫醯氯在約6 0 t至約9 0 °C的溫度 下反應約1小時至約3小時。又，5 -環丙基一 1 一喹啉 一 5 -基一 1 Η -吡唑一 4 一羧酸宜在氫氧化鈉的存在下 及在回流的情況下藉由甲醇的水解而製得。 本發明另一方面係有關一種製備5 -環丙基一 1 一咱 啉一 5 —基—1 Η -吡唑—4 一羧酸甲酯之方法，其包含 :令喹啉一 5 -基—聯胺和3 —環丙基一 2 —二甲基烯胺 基- 3 -酮丙酸甲酯於反應惰性溶劑中在胺鹼的存在下反 應。 溶劑宜爲乙醇，胺鹼宜爲三乙胺，及反應宜在約5〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂--------- Γ%先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1221152 A7 B7 五、發明說明（4 ) °C至約回流的溫度下進行。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本發明另一方面係有關一種製備3 -環丙基一 2 -二 甲基烯胺基一 3 —酮丙酸甲酯之方法，其包含：令3 -環 丙基一 3 —酮丙酸甲酯和N，N —二甲基甲醯胺醛縮二甲 醇在純質的情況下在約5 0。(：至約1 1 〇 °C的溫度下反應 約1小時至約5小時。 本發明另一方面係有關一種製備N -（5 -環丙基-1 —喹啉一 5 —基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基）一胍單甲磺 酸鹽之方法，其包含： a ·令3 —環丙基一 3 —酮丙酸甲酯和Ν，Ν —二甲 基甲醯胺醛縮二甲醇在純質的情況下在約5 Ο T：至約 1 1 0 °C的溫度下反應約1小時至約5小時； b ·令喹啉一 5 —基一聯胺和3 —環丙基一 2 —二甲 基烯胺基- 3 -酮丙酸甲酯於反應惰性溶劑中在胺鹼的存 在下反應而得5 —環丙基一 1 一喹啉—5 —基—1 Η -吼 唑一 4 一羧酸甲酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c ·令5 —環丙基一 1—喹啉—5 —基—1Η -吼哩 - 4 -羧酸甲酯在氫氧化鈉的存在下及在回流的情況下以 甲醇水解而得5 —環丙基一 1 一喹啉一 5 —基一 1 Η - [I比 唑一 4 一羧酸； d ·令5 -環丙基一 1 一喹啉—5 —基一 1 Η — D比口坐 一 4 一羧酸和亞硫醯氯反應以形成5 -環丙基一 1 一 d奎琳 一 5 -基—1 Η —吡唑一 4 —羧醯氯； e ·令胍鹽酸鹽和氫氧化鈉與由5 -環丙基一 1 —啤 丄 m 土 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1221152 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啉一 5 -基一 1 Η -吡唑一 4 一羧醯氯於四氫呋喃所形成 的懸浮液在約一 1 〇 °c至約1 〇 °c的溫度下反應約1小時 至約3小時以形成N -（ 5 —環丙基—1 —喹啉一 5 -基 一 1 Η —吡唑—4 —羰基）—胍；及 f ·令Ν— (5 —環丙基—1—喹啉—5 —基—1Η 一吡唑一 4 一羰基）一胍與甲磺酸反應而得N — ( 5 -環 丙基一 1—喹啉一 5 -基一 1H —吡唑一 4 —羰基）一胍 單甲磺酸鹽。 與1999年9月2日公開之W0 99/43663相比較，本 發明具有多種優異性。例如，於甲苯中利用亞硫醯氯生成 醯氯的反應是較佳的，因爲醯氯的H C 1鹽係以固體的形 式直接自反應混合物中單離出。醯氯於四氫呋喃（T H F )中以胍H C 1鹽和氫氧化鈉水溶液在較低的溫度下處理 可得到較高的純度及較高的產率。較高溫度的反應促進醯 氯的水解以及其他副產物的生成。 “藥學上可接受的”乙辭意指載體、稀釋劑、賦形劑及/ 或鹽必須與調合物中的其他成份相容且不會傷害投服的對 象者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中“反應惰性溶劑”和“惰性溶劑”乙辭意指不會與反 應起始物、試劑、中間物或產物反應而對所欲的產物產生 不良作用之溶劑或溶劑混合物。 熟悉此項技術之化學家均知一些本發明之化合物將含 有一或多個可形成特殊立體化學或幾何組態的原子，因而 產生立體異構物和組態異構物。所有上述的異構物及其混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1221152 五、發明說明（6 合物均涵蓋在本發明的範圍內。本發明之化合物的水合物 和溶劑化物亦涵蓋在本發明的範圍內。 其他的特徵和優點均揭示於本發明之說明書和申請專 利範圍。 發明之詳細說明 般而言，本發明之化合物〔5 一環丙基一 1 (口奎 啉一 5 -基）一 1H -吡唑一 4 一羰基〕胍及其鹽（包含 單甲磺酸鹽）可由化學界所習知的方法（特別是本文中所 揭示的方法）加以製備。一些用於製備本發明之化合物的 方法亦爲本發明之特徵，以下列反應圖加以說明之。其他 的方法揭不於實驗部份。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1221152 A7 B7 五、發明說明（7 )

反應圖I 〇 〇 N(CH3 )2

VV TT 〇CH3 H3C〇‘ 、och3 v 11 ,· III ο 〇 och3

(h3C)2n IV ο

Cl

V

VIII +

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ο

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ίυ - 訂--------- 1221152 A7 B7 五、發明說明（8 ) 根據反應圖I ，式I I化合物與過量的式I I I化合 物（N，N -二甲基醯胺醛縮二甲醇）任意地在酸觸媒（ 例如對甲苯磺酸）的存在下，在純質的情況下，在約5 〇 C $約1 1 0 °C的溫度下反應約1小時至約5小時，宜在 約7 〇。(：至約8 0 °C的溫度下反應約1小時至約2小時， 以製得式I V化合物。此反應亦可在乙酸乙酯中進行。 式I V化合物與式V化合物於惰性溶劑（例如乙醇） 中’宜在胺鹼（例如三乙胺）的存在下，在約5 0 〇C至約 回流（7 8 °C )的溫度下進行環化反應約1小時至約4小 時’以製得式V I吡唑化合物。此反應亦可在乙酸乙酯和 甲醇中進行。 式V I吡唑化合物以鹼（例如氫氧化鈉）於溶劑（例 如甲醇）中宜在環溫或更宜在高溫（例如回流溫度）下水 解約1小時至約5小時，以製得式V I I酸。 通常，式V I I酸與胍在適合的偶合劑的存在下偶合 。適合的偶合劑是可將羧酸轉換成可在反應中與胺形成醯 胺鍵之反應性物質。 偶合劑爲於一鍋式（ο n e - p ◦ t )反應中，與羧 酸和胍混合時，可使縮合反應進行之試劑。偶合劑的例子 是1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 —羥基苯並三唑（EDC/HOBT)、二環己基碳化二 亞胺/羥基苯並三唑（HOBT) 、2 —乙氧基一 1 一乙 氧基羰基一 1 ，2 -二氫喹啉（EEDQ)和二乙基磷醯 氰。偶合反應係在惰性溶劑（宜非質子性溶劑）中，在約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ΊΊ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 B7 五、發明說明（9 ) 一 2 0 °C至約5 0 C的溫度下，在過量之作爲鹼的胍的存 在下’進行約1小時至約4 8小時。溶劑的例子包含乙腈 、二氯甲烷、二甲基甲醯胺和氯仿或其混合物。 偶合劑亦宜爲將羧酸轉換成活性中間物（在第一步驟 中單離及/或形成且在第二步驟中與胍反應者）之試劑。 此偶合劑和活性中間物的例子是亞硫醯氯或草醯氯（用以 形成醯氯）、氰尿醯氟（用於形成醯氟）、或氯甲酸烷酯 (例如氯甲酸異丁酯或異丙烯酯或丙膦酸酐（丙膦酸酐， P P A ))(用於（與三級胺鹼）形成羧酸的混合酐）、 或羰基二咪唑（用於形成醯基二咪唑）。如果偶合劑是草 醯氯，有利的是使用少量的二甲基甲醯胺作爲潛溶劑與另 一溶劑（例如二氯甲烷）一起催化醯氯的生成。此活性的 酸衍生物可經由令中間物於適當的溶劑中與適當的鹼混合 而進行偶合反應。適當的溶劑/鹼組合是例如在過量之作 爲鹼的胍的存在下之二氯甲烷、二甲基甲醯胺或乙腈或其 混合物。其他適當的溶劑/鹼組合包含水或（C 1 一 C 5 ) 醇或其混合物與潛溶劑（例如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁 烷）以及量足以消耗反應所釋出的酸之鹼（例如氫氧化鈉 、氫氧化鉀或氫氧化鋰）。偶合劑的使用和適當地選擇溶 劑和溫度之技術係爲熟悉此項技術人士所習知或可由本文 所揭示的內容立即決定者。上述及其他之羧酸偶合的條件 之例子揭示於 Houben-Weyl，Vol XV，part II，E.Wunsch，Ed.，G. Theime Verlag,1 974,Stuttgart;M.Bodansky, Principles of Peptide Synthe sis, Springer-Verlag, Berlin 1 9 84 ; and The 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 _ _ B7 五、發明說明（10 )

Peptides, Analysis Synthesis and Biology (ed.Gross and J.Meienhofer ),vols l-5(Academic Press,NY 1 979- 1 983)。 在較佳體系中’式V I I酸與過量的亞硫醯氯（例如 3至6當量）於非質子性溶劑（例如甲苯）中在約6 〇 t： 至約9 0 °C的溫度下反應約1 5分鐘至約2小時，宜在約 7 5 C的溫度下反應約1小時至約2小時，以活化式v I I酸。 所得之式V I I I活化的醯氯於無水四氫咲喃中與過 量的胍鹽酸鹽和由無機鹼（例如氫氧化鈉）於四氫咲喃所 形成的溶液在約一 2 0 °C至約1 〇 t的溫度下反應約1小 時至約3小時，且在最後1小時升溫至室溫，以製得式 I X化合物。 式I X化合物與甲擴酸在非質子性溶劑中，宜爲丙酮 和1 一甲基一 2 -吼略院酮的混合物（較宜是約g 〇 %至 6 ◦ %丙酮，其餘爲1 一甲基一 2 —吡咯烷酮），在約 4 0 °C至約8 0 °C的溫度下反應約1 〇分鐘至約1小時， 及繼之在約2 0 °C至約3 0 °C的溫度下攪拌約3小時至約 6小時’宜在環溫下在黑暗的條件下反應約5小時。固體 宜於丙酮中再形成淤漿歷時約6小時至約1 7小時。鹽亦 可在四氫呋喃中形成。因此，所擇之溶劑宜爲9 5 %乙醇 以使再形成淤漿。 合成上述化合物所用的反應起始物和試劑亦是可立即 獲致的或可利用傳統的有機合成方法由熟悉此項技術人士 輕易製得。例如，許多本文中所用的化合物與天然化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13^ 41^^--------tr—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221152 A7 — B7 五、發明說明（11 ) 有關聯或者由其衍生而得（其中該天然物係指在科學上有 極大的吸引力和商業需求者），因此許多此類化合物可由 市面購得或已爲文獻所報導，或可根據文獻所揭示的方法 由其他之自市面購得的物質輕易製得。 熟悉此項技術之化學家均知許多本發明之方法中所用 的化合物可以數種互變異構體的形式存在，所有此類互變 異構體均視爲本發明的一部份。例如，所有化合物之羰基 胍基團的互變異構體均包含在本發明的範圍內。 本發明化合物〔5 -環丙基一 1 一（喹啉一 5 -基） 一 1 Η -吼11坐一 4 一鑛基〕胍是爲鹼性，故其可與藥學上 可接受之陰離子形成鹽。所有上述的鹽類，包含二鹽，均 在本發明的範圍內，且其可經由傳統的方法製備。例如， 其可簡單地經由令酸性和鹼性物質於水性、非水性或部份 水性的介質中接觸而製得。鹽類可適當地利用過濾法、以 非溶劑的介質沉澱及繼之過濾的方法、蒸發溶劑法、或在 水溶液的情況利用冷凍乾燥法而獲致。 同時，當本發明化合物形成代謝物、水合物或溶劑化 物時，該類化合物亦均涵蓋在本發明的範圍內。 熟悉此項技術人士均了解到其他的心血管藥劑可與本 發明之化合物一起倂用，該心血管藥劑是例如β 一阻滯劑（ 例如醋丁洛爾（a c e b u t ο 1 ο 1 )、阿替洛爾（a t e η ο 1 ο 1 ) 、口引 苯酯心安（bopindolol )、拉貝洛爾（labetolol )、甲引洛 爾（mepindolol )、鈉多洛爾（nadolol )、氧烯洛爾（ oxprenol )、吲哚洛爾 （pindolol )、普萘洛爾 （ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 1221152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（12 ) propranolol )、索他洛爾（sotai〇i ))、鈣道阻滯劑（ 如氨氯地平（amlodipine )、硝苯地平（nifediplne )、 索地平（nisoldipine )、尼群地平（nitrendipine )、維 帕米（verapamil ))、A C E抑制劑（例如卡托普利 captopnl )、依那普利（enalapnl ))、硝酸酯（例如 山梨醇二硝酸酯、異山梨醇5 -單硝酸酯、三硝酸甘油 、利尿劑（例如氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide )、D引噠 胺（indapamide )、吡咯他尼（piretanide )、希帕胺 xipamide ))、糖脊（例如地高辛（digoxin )、美地高 (metildigoxin ))、血栓溶解劑（例如t P A )、血小 抑制劑（例如瑞普（reopro ))、阿斯匹靈、潘生丁 dipyridamol )、氯化鉀、可樂定（clonidine )、哌 _ 嗪 prazosin )、醛糖還原酶抑制齊[J (例如唑泊司他 zopolrestat ))和腺苷A 3受體激動劑。 本發明之化合物抑制納/氣離子（N a + / Η + )交 傳送系統，因此可用作爲因鈉/氫離子（N a + / Η + ) 換傳送系統的加速作用而引起的疾病之治療劑或預防劑 例如，心血管疾病〔例如小動脈硬化、高血壓、心律不 (例如局部缺血性心律不齊、由於心肌梗塞所引起的心 不齊、P T C Α或血栓溶解後的心律不齊等）、心絞痛 心臟肥大、心肌梗塞、心衰竭（例如慢性心衰竭、急性 衰竭、心臟肥大等）、P T C A後的再狹窄、休克（例 出血性休克、內毒素休克等）〕、腎病（例如糖尿病、 尿病性腎病、局部缺血性急性腎衰竭等）、與局部缺血 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 例 尼 拉 ( 異 ) 帕 ( 辛 板 換 交 〇 齊 律 、 心 如 糖 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221152 Α7 - Β7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 局部缺血再灌流有關的器官疾病〔例如心肌局部缺血再灌 流相關的疾病、急性腎衰竭、或由例如冠狀動脈分流移植 術（C A B G )、血管手術、器官移植、與心臟無關的手 術、或經皮經管腔冠狀血管成形術（P T C A )之手術治 療引起的疾病〕、腦血管疾病（例如局部缺血性中風、出 血性中風等）、腦局部缺血疾病（例如與大腦梗塞有關的 疾病、大腦中風後所引起的疾病例如後遺症）、或腦水腫 〇 本發明化合物可於患有進行性心局部缺血症狀（急性 冠狀血管徵候群，例如心肌梗塞或不穩定的心絞痛）或大 腦局部缺血症狀（例如中風）之患者用作爲心肌保護劑。 本發明化合物可於經診斷出患有冠狀心血管疾病之患者（ 例如先前患有心肌梗塞或不穩定的心絞痛者）或心肌梗塞 高危險群的患者（年齡高於6 5歲或具2種或2種以上之 冠狀心血管疾病危險因子者）作爲慢性心保護劑。 本發明之化合物可有效地減少由局部缺血而導致的組 織傷害（例如實質地預防組織傷害，包含組織保護）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 不論針對個體或群組而言，較合宜的局部缺血組織是 心臟、大腦、肝、腎、肺、膽、骨豁肌肉、脾、胰、神經 、脊髓、視網膜組織、血管系統、或腸組織。特別合宜的 局部缺血組織是心臟組織。局部缺血傷害可能發生在器官 移植期間。 此外，本發明之化合物對於細胞的增殖作用（例如纖 維組織母細胞的增殖作用及血管的平滑肌細胞的增殖作用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) 'Ίϋ " 1221152 A7 ___ B7 五、發明說明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )具有強烈的抑制功效。因此，對於細胞的增殖作用爲原 發或繼發的病因之疾病而Η，本發明之化合物是一種有用 的治療劑，且因此可用作爲抗動脈粥樣硬化劑，及作爲糖 尿病晚期倂發症、癌性疾病、纖維變性疾病（例如肺纖維 變性、肝纖維變性或腎纖維變性）、腎小球腎硬化、器官 肥大或增殖，特別是前列腺的增殖或肥大、肺纖維變性、 糖尿病倂發症或P T C Α後之復發性狹窄、或由內皮細胞 受損所導致的疾病之治療劑。 使用本發明之化合物於治療如本文所揭示之哺乳動物 (例如人類）的疾病中用作爲藥劑之用途（例如手術期間 的心肌保護作用、或患有進行性心或大腦局部缺血症狀之 患者的心肌保護作用、或經診斷出患有冠狀心血管疾病之 患者的慢性心保護作用）係由本發明之化合物於傳統的臨 床前心保護分析中所展現的活性而加以證明〔活體內分析 參見 Klein，H.et al.，Circulation 92 : 912 — 917 (1 9 9 5 );單獨的心臟分析參見 Sch〇lz，W.et al.,Cardiovascular Research 29 : 260 — 268 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 5 );抗心律不齊分析參見YasutakeM.etal.，Am • J.Physiol.，36 :H2430-H244〇（1994) ;N M R 分析參見 Koike et al.J.Thorac.Cardiovasc.Surg· 112 : 765 — 775 (1996)〕。此分析亦提供 一種比較本發明之化合物的活性與其他已知化合物的活性 之方法。上述比較的結果可用於決定當用於治療上述疾病 時於哺乳動物（包含人類）體內的劑量。、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1221152 A7 B7 五、發明說明（15 ) 本發明之化合物可經由任何可優先將本發明化合物傳 送至所欲組織（例如肝臟及/或心臟組織）之方法加以投 月艮。上述方法包含經口、非經腸、十二指腸內的途徑等。 通常，本發明之化合物係以單劑（即一天一次）或多重齊[j 的型式或經由固定灌流的方式投服。 本發明之化合物有利於例如降低或最小化任何易形成 局部缺血/再灌流傷害的組織（例如心臟、大腦、肺、腎 、肝、膽、骨骼肌肉、視網膜）因局部缺血事件（例如心 肌梗塞）所直接產生的傷害程度。因此，該活性化合物可 預防性地用於預防（即具潛力地或預防性地減弱或阻止） 具局部缺血危險性（例如心肌局部缺血）之患者的組織傷 害（例如心肌組織）。 通常，本發明之化合物係以經口或非經腸（例如靜脈 內、肌內、皮下和骨髓內）的方式投服。例如，當患者罹 患胃腸道疾病時或當看診的醫師認爲藥物最好施用於組織 或器官的表面時，局部投服亦是需要的。 當然，化合物的投服劑量和時機將視待治療的患者、 所罹患疾病的嚴重程度、投服的方式和醫師的判斷而定。 因此，由於不同患者間的差異，以下所給予的劑量只是一 種基準，醫師可變化藥物的劑量以達到醫師認爲適合於患 者的治療效果。在考慮所欲之治療程度時，醫師必須在各 種因素（例如患者年齢、現有的疾病以及其他的疾病（例 如心血管疾病））間取得平衡。 因此，例如，當具有心肌局部缺血的危險性時，於一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ·ϋ I i-i ϋ ϋ a 1 ϋ aammm n ϋ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 B7 五、發明說明（16 ) 投服模式中’可能恰在心臟手術之前（例如手術前2 4小 時內）、心臟手術期間或心臟手術之後（例如手術後2 4 小時內）投服本發明之化合物。於一特別合宜的投服模式 中，在手術之前約1分鐘至約1小時以約1 m g至約 3 ◦ 〇 πί g之首劑量進行灌流，及繼之以約1 m g / k g /天至約1 0 Omg/k g/天之劑量在其餘的手術前、 手術中及手術後的期間（包含例如手術後約2天至約7天 的治療期間）進行固定灌流。本發明之化合物亦可以長期 的每日模式投服。 本發明之化合物的劑量是足以有效地保護局部缺血者 。本發明之化合物的較佳劑量是約〇 · 〇 〇 1至約1 〇 〇 m g / k g /天，本發明之化合物之特別合宜的劑量是約 0 · 01 至約 SQnig/kg /天。 本發明之化合物通常以含有本發明之化合物以及藥學 上可接受之載體、載劑或稀釋劑之藥學組成物的形式投服 。因此，本發明之化合物可以任何傳統之經口、非經腸、 經直腸或經皮投服的劑型個別地或一起地投服。 經口投服時，藥學組成物可爲溶液、栓劑、錠劑、九 劑、膠囊、粉劑等的形式。可使用含有下列成份之錠劑： 各種賦形劑（例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣）以及各種 崩散劑（例如澱粉（宜爲馬鈴薯或樹薯澱粉）和一些複合 型矽酸鹽）與結合劑（例如聚乙烯吡略烷酮、蔗糖、明膠 和金合歡膠）。此外，爲了製錠的目的通常可使用潤滑劑 ’例如硬脂酸鎂、月桂醯硫酸鈉和滑石。亦可使用類似型 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221152 A7

五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 態的固體組成物作爲軟質或硬質明膠膠囊的塡充物，此類 物質較宜亦包含乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當水性 懸浮液或酏劑較適合於經口投服時，本發明之化合物可與 各種防腐劑、緩衝劑、增甜劑、調味劑、色料、乳化劑及 /或懸浮劑以及稀釋劑（例如水、乙醇、丙二醇、甘油和 其混合物）一起倂用。 當用於非經腸投服時，可使用由芝麻油或花生油或水 性丙二醇所形成的溶液以及對應的水溶性鹽的無菌水溶液 。該水溶液必要時應適當地加以緩衝，且液體稀釋劑應事 先以足量的鹽水或葡萄糖使等滲透性。上述水溶液特別適 合於供靜脈內、肌內、皮下和腹膜內投服。因此，所用之 無菌水性介質均是可由熟悉此項技術人士所習知的標準技 術立即獲致者。 爲了經皮投服（例如局部投服）的目的，在其他部份 均類似於上述之非經腸投服用溶液的情況下，製備稀的無 菌水性或部份水性溶液（通常濃度爲約〇 . 1 %至5 % ) ，以及非水性溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 具有一定量之活性成份之各種藥學組成物的製法是爲 熟悉此項技術人士所習知者，或者爲熟悉此項技術人士可 由本案所揭示之內容明白者。例如，藥學組成物的製法請 參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company,Easter,Pa.，1 5th Edition( 1 975) o 本發明之藥學組成物可含有例如0 . 0 0 〇 1 % $ 9 5 %之本發明的化合物。在任何情況下，待投服t，組1^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !221152 A7 ^_____B7_____ 五、發明說明（18 ) 物或調合物將含有量足以有效治療待治療患者之疾病/症 狀之本發明的化合物。 本發明之化合物通常以傳統的調合物方式投服，下列 調合物的例子只作爲說明之用，決不用於限制本發明的範 圍。 下列調合物中，“活性成份”意指本發明之化合物。 靜脈注射調合物係根據下列成份製備： 調合物1 :靑爭脈注身寸溶液_____ 一成g___含量 _ 活性成份 2 5 m g _等滲鹽水 _1 0 0 0 m L_ 含有上述成份的溶液係經由靜脈注射而投服於患者。 上述活性成份亦可爲藥物的組合物。 實施例 實例1 3 —環丙基一 3 —酮丙酸甲酯（15g，106 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 〇mm 4 Ν Ν 和 Λ—/ 量 ， 當L 1 m ， 7 〇mm 1 Ίχ 醛 胺 醯 甲 基 甲 二 量 當 5 ο 醇 甲 二在 縮 N 溫 和室 Ρ 至 5 卻 7 冷 熱 加 下 5

析 分 C L T 物 } 狀烷 油己 色\ 橙 C 之 A 得 ο 所 t 將 著 接 ο 時 小

E

多 3 較 I 及基 點胺 的烯 低基 較甲 性二 極 I 之 2 量 I 少基 較丙 現環 出 I 且. 3 失C 消點 。 物的} 始高酯 起較甲 應性酸 反極丙 示之酮 顯量 I 步 1 下 於 用 接 直 物 合 混 質 粗 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) "' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221152 A7 ___ ______ —__ B7 五、發明說明（19 ) 實例^ 粗質3 -環丙基一 2 -二甲基烯胺基一 3 _酮丙酸甲 酯（2〇· 9g ，l〇6mm〇 1 ， 1 · 〇7當量）以乙 醇（2 5 0 m L )稀釋。依序加入三乙胺（3 4 · 4 m L ，2 4 7 m m 〇 1 ，2 · 5當量）和喹啉—5 —基—聯胺 (22.9g，98.6mm〇l ，1當量）。在添加喹 啉- 5 -基-聯胺時觀察到略有氣體釋放出。所得之不均 質混合物在回流（7 8 °C )和N 2的情況下加熱2小時。在 加熱約3分鐘後混合物變成均質且顏色非常深。接著冷卻 混合物至室溫。T L C分析（1 : 1 E t〇A c /己院 )顯示極性略低的點（5 -環丙基一 1 一喹啉一 5 -基一 1 Η -吡唑—4 一羧酸甲酯）。A P C I質譜分析亦顯示 爲所欲之產物。接著濃縮反應混合物。在殘餘物中加入 Et〇Ac(300mL)和 0.1 N H C 1 ( 4 0 0 m L )。此乳濁液在室溫下攪拌1 0分鐘，接著以 Celite ®墊過濾以除去固體。分離所得之二相混合物，水層 以E t〇A c萃取（2 X 3 0 0 m L )，合倂的有機層以 〇· 1 N H C 1 ( 2 X 3〇〇 m L )沖洗，接著以硫 酸鈉乾燥，及濃縮。在殘餘物中加入熱異丙醚（8 0 m L )，攪拌所得之混濁溶液2分鐘，接著加入己烷（1 2 5 m L )，使固體粒化一夜，過濾收集固體’得產物5 —環 丙基一 1 —喹啉—5 —基一 1 Η —吡唑—4 一羧酸甲酯， 爲黃橙色粉末（20 · 8g，2步驟共72%) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装--------訂--- ^21152 A7 B7 五 、發明說明（2〇

在5 — ί哀丙基一 1 — d奎琳—5 —基—1 Η —哦11坐一 4 〜竣酸甲酯（2〇g ，68 · 2mm〇1 ，1當量）於 M e 0 Η ( 1 2 0 m L )所形成的溶液中加入2N Na〇H ( 54.5mL，l〇9mmol，1.6當量）。所得之 '溶液在回流（6 5 t：)和N 2的情況下加熱1 . 5小時。接 著冷卻至室溫。TLC分析（1 : 1 EtOAc/己院 )顯示反應起始物消失。於旋轉蒸發器上在溫和加熱（ 3 5 °C )及真空的情況下除去甲醇。接著鹼性水層以 E t 〇 a c ( 2 X 1 0 0 m L )沖洗，所得之鹼性水層以 濃H C 1緩緩地酸化至ρ η爲1至2，在酸化期間產物沉 Μ出。淤漿在室溫下攪拌〇 . 5小時，接著過濾收集固體 。固體以1 N H C 1 ( 2 X 2 5 m L )沖洗，乾燥得 酸’爲淡棕色固體（18. 8g，99%)。 實例4 攪拌由5 -環丙基一 1 一喹啉—5 —基一 1 Η —吡哩 —4 —羧酸（25g，89 · 2mmo 1 ，1 當量）於甲 苯（2 5 0 m L )所形成的懸浮液，於此懸浮液中加入亞 硫醯氯（32 · 6mL ，448mmo 1 ，5 當量）。所 得之懸浮液在7 5 °C和N 2的情況下加熱1 · 5小時。反應 混合物在整個過程中維持不均質的狀態。過濾收集醯氯固 體。褐色固體以甲苯沖洗（3 X 5 OmL )及在真空下乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^111- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Z0- 1221152 A7 B7 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 燥。將醯氯於T H F ( 2 5 Q m L· )所形成的懸浮液冷卻 至〇 °C ’在N 2下利用滴液漏斗加入胍鹽酸鹽（1 7 · 1 g ，l79mm〇l，2 當量）和 2 N N a Ο Η ( 224mL，448mm〇 1 ，5 當量）歷時 5 — 10 分 鐘。在加入胍的鹼性水溶液時反應混合物變成均質且形成 二相。在0 °C下攪拌混合物，同時並緩緩升溫至室溫歷時 1小時，接著再在室溫下攪拌1小時。T L C分析（4 : 1二氯甲烷/甲醇）顯示出現極性較高的點（N —（ 5 -環丙基一1 一喹啉一 5 —基—1H -吡唑—4 —羰基）— 胍）和微量的反應起始物酸。在溫和加熱（3 5 °C )及真 空的情況下除去T H F，如此使產物沉澱出。水層在室溫 下攪拌1小時使產物粒化。過瀘收集固體，以水沖洗（2 X 5 0 m L )及乾燥之。產物的顏色自灰白色至中等棕色 。此批次產物的顏色是中等棕色。再於甲醇（1 2 5 m L )中形成淤槳，得所欲之產物，N — ( 5 —環丙基一 1 一 D奎啉—5 —基—1H — d比哩一 4 一碳基）—狐（22 · 6 g，產率79%)，爲淡褐色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竇例5 N -（5 -環丙基一 1 一喹啉一 5 —基一 —吡唑 一4—羰基）一胍（3.081^忌，9.61111〇1，1 當量）懸浮於丙酮（3 0 · 8 k g )。加入1 一甲基一 2 一吡咯烷酮（1 2 · 3 k g )以形成均質溶液。再加入 4 · 8 k g丙酮以進一步沖洗（無樣品過濾）。反應混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^4 - 1221152 A7 _ B7 五、發明說明（22 ) 物加熱至5〇。(：，加入由甲磺酸（〇 · 8 3 k g ，8 · 6 5 m〇 1 ，0 · 9當量）於丙酮（8 · 3kg)所形成的溶 液同時並保持溫度低於5 5 °C。所得之淤漿在5 0。(：下攪 拌1至2小時，接著冷卻及過濾，濾餅以丙酮沖洗及乾燥 ，得N -（ 5 —環丙基一 1 —喹啉一 5 —基—1 Η —吡唑 一 4 —羰基）一胍單甲磺酸鹽（3 · 24kg，8 1%) ，爲灰白色固體。 實例6 在3 · 165kg實例5產物中加入12 3升（ 3 · 8體積）丙酮。淤漿在室溫下攪拌2 0小時’過濾淤 漿，固體在5 0 °C下乾燥。產物爲equant型無水晶體（

3 · 145kg，99%) °mp (開始熔化）228°C 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1221152

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ·~種製備N -（5 —環丙基—1 一喹啉一5 -基一 1H 一吼唑一 4 一羰基）—胍之方法，其包含： a •令π奎啉一 5 -基一聯胺和3 -環丙基一 2 -二甲基 嫌胺基- 3 -酮丙酸甲酯於反應惰性溶劑中在胺鹼的存在下 混σ，而侍5 —環丙基—1 一卩奎琳一 5 -基一 1 H—D比卩坐一 4 —羧酸甲酯； b .令5 -環丙基—1 一卩奎_ — 5 —基—1H—D比π坐— 4 一羧酸甲酯水解而得5 —環丙基一；1 一喹啉一 5 一基一工 Η — Dj；|： 口坐一 4 一 竣酸； c ·將5 -環丙基—1 —喹啉一 5 -基一 1H -吡唑一 4 -羧酸和亞硫醯氯於甲苯中混合，以形成5 一環丙基—工 一喹啉一 5 -基—1 H -吡唑—4 一羧醯氯；以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d ·令胍鹽酸鹽和氫氧化鈉與由5 -環丙基—j_ 一 D奎琳 一 5 -基一 1 ϋ 一吡唑一 4 一羧醯氯於四氫呋喃所形成的懸 浮液在一 1 〇 C至約1 〇 C的溫度下混合1小時至3小時。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中5 一環丙基 一 1 —D奎啉—5 —基一 1 Η —吡唑一 4 —羧酸及亞硫醯氯在 6 0 °C至9 0 t之溫度下混合1至3小時。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中5 —環丙基 一 1 一 d奎啉一 5 —基-1 Η —吡唑一 4 —羧酸係藉由在氫氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1221152 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 " 化鈉的存在下及在回流的情況下以甲醇水解而製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟a 中’反應惰性溶劑爲乙醇，胺鹼爲三乙胺，混合係在5 〇 t 至回流的溫度下進行。 5 · —種製備N — (5 —環丙基—1—喹啉一 5 -基一 1 Η -吡唑—4 -羰基）-胍單甲磺酸鹽之方法，其包含： a ·令3 -環丙基—3 —酮丙酸甲酯和Ν，Ν -二甲基 甲醯胺醛縮二甲醇在純質的情況下在5 0 °C至1 1 〇 °c的溫 度下混合1小時至5小時； · b ·令ϋ奎啉一 5 —基—聯胺和3 —環丙基一 2 -二甲基 烯胺基- 3 -酮丙酸甲酯於反應惰性溶劑中在胺鹼的存在下 混合而得5 —環丙基—1 一喹啉一 5 —基—1 Η -吼η坐—4 一羧酸甲酯； c ·令5 —環丙基—1 —喹啉—5 —基—1 Η -哦!1 坐一. 4 -羧酸甲酯在氫氧化鈉的存在下及在回流的情況下以巾酉事 水解而得5 _環丙基—1 — _琳一 5 —基—1 Η〜d比d坐—4 一羧酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d ·.令5 —環丙基—l—^1奎啉—5 -基—iH — d比d坐— 4 一羧酸和亞硫醯氯混合以形成5 -環丙基一 1 — D|琳_ 5 一基—1H —吡唑—4 —羧醯氯； e .令胍鹽酸鹽和氫氧化鈉與由5 -環丙基—丨_ _ @ - 5 —基- 1 Η -吡唑一 4 —羧醯氯於四氫呋喃所形成的懸 浮液在- 1 0 °C至1 0 °C的溫度下混合1小時至3小時以形 成N -（ 5 -環丙基一 1 — D奎啉一 5 —基〜1 η〜d比卩坐—4 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1221152 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -羰基）-胍；以及 f ·令N — (5 —環丙基—1—喹啉一 5 —基—1H — 吡唑—4 一羰基）一胍與曱磺酸混合而得N -（ 5 -環丙基 —1 一 D奎琳—5 —基—1 H — D比哩—4 —'鑛基）一脈卓甲石貝 酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）