CN101823994A - 一种抗高血压的化合物及其合成方法、用途和药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗高血压的化合物及其合成方法、用途和药物，该种抗高血压的化合物为：(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，或者(+)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。该种化合物不但结构简单，而且降压活性更明显，另外合成这种化合物的合成方法容易实现，生产成本低。并且利用该化合物制成的降压药物与尼群地平片相比，在降血压效果方面具有高效、长效的特点。
Description
技术领域
本发明属于心血管疾病的药物研发领域，涉及一种抗高血压的化合物，尤其是一种用于抗高血压的化合物及其合成方法、用途和药物。
背景技术
目前，我国每年有300万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40％。心血管疾病是我国居民的头号杀手。随着人们生活水平的提高和人口的老龄化，心血管疾病，特别是高血压的发病率日益增加。据统计资料显示，我国35至74岁人群中，高血压的发病率高达约27%，患者人数已接近1.6亿，每年新增300万以上。高血压已成为世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。目前临床应用的降血压的药物主要有硝酸酯类、b-肾上腺能药物、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂及中成药等，其中二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、拉西地平和非洛地平是临床常用的抗高血压药物。氨氯地平、拉西地平和非洛地平具有高效、长效等特点，1日口服1次，可获得满意的降压效果，但是生产成本较高；硝苯地平、尼群地平结构简单，易于合成，但是二者药效弱、作用时间短，需要1日口服2-3次。
钙通道阻滞剂是治疗高血压的主要药物，既可单用作为高血压的一线药物，也可与其他抗高血压药物联用。其抗高血压作用的特点是：对低肾素型（包括老年人）高血压效果更好；降压作用迅速，特别是二氢吡啶类，扩张血管作用的选择性高；对代谢无明显影响，尼群地平还能轻度增加血中的高密度脂蛋白；兼有扩张冠脉、外周血管、支气管的作用，长期应用有利于逆转血管重构。
因此，寻找一种结构简单、易于合成、高效、长效的的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，并应用于治疗高血压疾病仍然具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种抗高血压的化合物及其合成方法、用途和药物，其以尼群地平为先导物，从设计合成的多种二氢吡啶类钙通道拮抗剂中，筛选降压活性更明显、结构简单、易于合成且生产成本低的化合物，并且利用筛选的该种化合物制成的抗高血压药物具有高效、长效、毒作用小等特点。
本发明的目的是通过以下技术方案来解决的：
本发明首先提供一种抗高血压的化合物，该化合物的结构式如式（I）所示：
（I） ；
该化合物为：（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，或者（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
本发明提供一种以上所述（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯的合成方法，其是以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯缩合所得产物与氨基巴豆酸正庚酯在醇中回流得到所述的（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
以上所述（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯的合成方法具体按照以下步骤：
（1）使3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯进行缩合反应，制得2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯；
（2）将以上得到的2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩尔比为1:1～5加入反应容器中，每摩尔2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯加入甲醇、无水乙醇或异丙醇5～10L，混合物搅拌回流5～20h，蒸出约一半体积的醇，冷却，静置，抽滤，固体用冷乙醇洗涤，干燥，得到（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
本发明还提供一种以上所述（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯的合成方法，其是以（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯与亚硫酰氯或草酰氯反应后，再与正庚醇反应得到（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。该方法的具体过程如下：
首先将（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶解于混合溶剂A中，形成浓度0.1～0.2g/mL的混合溶液，再冷却到0℃，然后向混合溶液中滴加亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.2～0.5mL的亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后继续搅拌2-4h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加1-2mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于0～5℃继续搅拌3～5h，反应完，混合物转入分液漏斗中，将有机相依次用水、5%碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，将残留物柱色谱分离，其中洗脱机为石油醚：乙酸乙酯=8:1，分离后得浅黄色固体，即为（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述混合溶剂A是二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺以体积比2：1的混合物。所述亚硫酰氯的二氯甲烷溶液的浓度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的浓度是200g/L。
本发明提供的该种抗高血压的化合物是用于制备抗高血压药物。
进一步的，本发明提供一种抗高血压药物，其中每片/粒该药物中至少含有：2～20mg的（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
本发明还提供另一种抗高血压药物，每片/粒该药物中至少含有：2～20mg的（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
以上所述的药物均是片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂。
本发明从设计合成的多种二氢吡啶类钙通道拮抗剂中筛选出具有结构式（I）的化合物，该种化合物不但结构简单，而且降压活性更明显。另外合成这种化合物的合成方法容易实现，生产成本低。并且利用该化合物制成的降压药物与尼群地平片相比，在降血压效果方面具有高效、长效的特点。
具体实施方式
发明具有以下（I）式的结构的化合物包含两种，一种是（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，本发明称之为庚尼地平。一种是它的右旋体，即（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，本发明称之为右旋庚尼地平。
（I）
本发明将以上具有结构式（I）的化合物用于制备抗高血压药物。
其中对于庚尼地平的合成，本发明是以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯缩合所得产物与氨基巴豆酸正庚酯在醇中回流得到所述的（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
对于右旋庚尼地平的合成，本发明是以（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯与亚硫酰氯或草酰氯反应后，再与正庚醇反应得到（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
下面对庚尼地平和右旋庚尼地平的合成和药物组合物进行进一步说明，但本发明不限于这些实施例。
庚尼地平的合成
实施例1
（1）中间体2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯的合成
取3-硝基苯甲醛20g，乙酰乙酸甲酯15.5g，加入100mL圆底烧瓶中，搅拌，冷却到0-5℃，加入1.6mL冰乙酸和1.2mL哌啶，充分搅拌5分钟后置于30℃的水浴中继续搅拌过夜。向烧瓶中加入20mL无水乙醇，充分搅拌，抽滤，用乙醇洗涤。干燥后得产物2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯27.0g。产率81.0%。MP：156-159℃。
（2）合成（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯
将2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩尔比为1:1加入反应容器，每摩尔2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯加入甲醇5L，混合物搅拌回流20h，常压蒸出约一半体积的醇，冷却，静置，抽滤，固体用冷乙醇洗涤，干燥，得到产物即为（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，产率80-88%。产物用无水乙醇重结晶，MP:111-113℃。1HNMR（CDCl3）,dppm:8.11(s,1H),8.00(d,1H),7.63(d,1H),7.38(m,1H),5.77(s,1H),5.08(s,1H),4.03(m,2H),3.65(s,3H),2.37(s,3H),2.36(s,3H),1.60(m,2H),1.23(s,8H),0.88(s,3H)。
实施例2
（1）中间体2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯的合成与实施例1相同；
（2）合成（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯
将2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩尔比为1:5加入反应容器，每摩尔2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯加入无水乙醇10L，混合物搅拌回流5h，常压蒸出约一半体积的醇，冷却，静置，抽滤，固体用冷乙醇洗涤，干燥，得到产物即为（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，产率80-88%。
实施例3
（1）中间体2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯的合成与实施例1相同；
（2）合成（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯
将2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩尔比为1:3加入反应容器，每摩尔2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯加入异丙醇8L，混合物搅拌回流8h，常压蒸出约一半体积的醇，冷却，静置，抽滤，固体用冷乙醇洗涤，干燥，得到产物即为（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，产率80-88%。
右旋庚尼地平的合成
实施例4
首先将（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合组成的溶剂中，形成浓度为0.1g/mL的混合溶液，其中该溶剂中的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比是2：1；再冷却到0℃，然后向混合溶液中滴加亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.2mL的亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后继续搅拌2h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加1mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于0℃继续搅拌3h，反应完，混合物转入分液漏斗中，将有机相依次用水、5%碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，将残留物柱色谱分离，其中洗脱机为石油醚：乙酸乙酯=8:1，分离后得浅黄色固体，即为（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述亚硫酰氯的二氯甲烷溶液的浓度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的浓度是200g/L。无水乙醇重结晶，MP:97-99℃。[a]D=+10.5°（C=0.1，四氢呋喃）。
实施例5
首先将（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合组成的溶剂中，形成浓度为0.2g/mL的混合溶液，其中该溶剂中的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比是2：1；再冷却到0℃，然后向混合溶液中滴加亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.5mL的亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后继续搅拌4h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克原料滴加2mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于5℃继续搅拌5h，反应完，混合物转入分液漏斗中，将有机相依次用水、5%碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，将残留物柱色谱分离，其中洗脱机为石油醚：乙酸乙酯=8:1，分离后得浅黄色固体，即为（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述亚硫酰氯的二氯甲烷溶液的浓度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的浓度是200g/L。无水乙醇重结晶，MP:97-99℃。[a]D=+10.5°（C=0.1，四氢呋喃）。
实施例6
首先将（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合组成的溶剂中，形成浓度为0.15g/mL的混合溶液，其中该溶剂中的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比是2：1；再冷却到0℃，然后向混合溶液中滴加亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克混合溶液滴加0.3mL的亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后继续搅拌3h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加1.5mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于3℃继续搅拌4h，反应完，混合物转入分液漏斗中，将有机相依次用水、5%碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，将残留物柱色谱分离，其中洗脱机为石油醚：乙酸乙酯=8:1，分离后得浅黄色固体，即为（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。所述亚硫酰氯的二氯甲烷溶液的浓度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的浓度是200g/L。无水乙醇重结晶，MP:97-99℃。[a]D=+10.5°（C=0.1，四氢呋喃）。
以下具体介绍本发明提出的几种抗高血压药物的制备：
一、庚尼地平片剂的组成和制备
（1）以制备本发明庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 8.0g
淀粉 50g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，用压片机压片，即得。每片重100mg，含庚尼地平8mg。
（2）以制备本发明庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 20g
淀粉 40g
糊精 26g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，用压片机压片，即得。每片重100mg，含庚尼地平20mg。
（3）以制备本发明庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 2.0g
淀粉 55g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，用压片机压片，即得。每片重100mg，含庚尼地平2mg。
（4）以制备本发明庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 14g
淀粉 42g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，用压片机压片，即得。每片重100mg，含庚尼地平14mg。
二、右旋庚尼地平片剂的组成和制备
（1）以制备本发明右旋庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
右旋庚尼地平 5.0g
淀粉 53g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将右旋庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，压片，即得。每片重100mg，含右旋庚尼地平5mg。
（2）以制备本发明右旋庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
右旋庚尼地平 2.0g
淀粉 55g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将右旋庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，压片，即得。每片重100mg，含右旋庚尼地平2mg。
（3）以制备本发明右旋庚尼地平片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
右旋庚尼地平 20g
淀粉 40g
糊精 26g
10%淀粉浆 适量
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
硬脂酸镁 1g
制法：将右旋庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后用12目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀后，压片，即得。每片重100mg，含右旋庚尼地平20mg。
三、右旋庚尼地平胶囊的组成和制备
以制备本发明右旋庚尼地平胶囊1000粒为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
右旋庚尼地平 5.0g
淀粉 63g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
制法：将右旋庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后，填入空胶囊中，即得。每粒胶囊内容物重100mg，含右旋庚尼地平5mg。
四、庚尼地平胶囊的组成和制备
以制备本发明庚尼地平胶囊1000粒为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 8.0g
淀粉 60g
糊精 30g
10%淀粉浆 适量
制法：将庚尼地平粉碎，过80目筛，与淀粉和糊精混合均匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置60~80℃干燥后，填入空胶囊中，即得。每粒胶囊内容物重100mg，含庚尼地平8mg。
五、庚尼地平软胶囊剂的组成和制备
以制备本发明庚尼地平软胶囊剂1000粒为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 8.0g
PEG-400 252g
在配置容器中，将8.0g庚尼地平与252gPEG-400混合，微热，充分搅拌，等庚尼地平完全溶解后冷却，将混合物按照软胶囊的工艺制备成软胶囊，每粒胶囊内容物重260mg,含庚尼地平8.0mg。
六、庚尼地平注射剂的组成和制备
以制备本发明庚尼地平注射液1000支为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
庚尼地平 4.0g
亚硫酸氢钠 8.0g
PEG-400 400mL
乙醇 800mL
注射用水 至4000mL
制法：在配置容器中，加入PEG-400和乙醇，然后加入庚尼地平，搅拌溶解，在逐步加入含有亚硫酸氢钠的注射用水使成4000mL。经G6垂熔玻璃漏斗过滤，分装成4mL/支的安瓿，于100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。每支含庚尼地平4mg。
七、右旋庚尼地平注射剂的组成和制备
以制备本发明右旋庚尼地平注射液1000支为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：
右旋庚尼地平 2.0g
亚硫酸氢钠 8.0g
PEG-400 400mL
乙醇 800mL
注射用水 至4000mL
制法：在配置容器中，加入PEG-400和乙醇，然后加入右旋庚尼地平，搅拌溶解，在逐步加入含有亚硫酸氢钠的注射用水使成4000mL。经G6垂熔玻璃漏斗过滤，分装成4mL/支的安瓿，于100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。每支含右旋庚尼地平2mg。
应该指出的是，以上仅用以说明本发明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。
为了验证本发明涉及化合物庚尼地平和右旋庚尼地平的降血压的作用，选择尼群地平为阳性对照药，采用清醒的自发性高血压大鼠（SHR）观察了其降血压效果。
药物：尼群地平、庚尼地平和右旋庚尼地平，自制，纯度>98%。用二甲基亚砜：乙醇：0.5%吐温-80=1:1:8（体积比）将药物分别配制成20mg/100ml的待试溶液。
给药方式：灌胃
给药剂量：2mg/kg
动物：SHR大鼠6只
仪器：BP-6动物无创血压测试仪，成都泰盟科技有限公司生产。
实验方法：打开BP-6动物无创血压测试仪，调节测试箱温度在37℃左右。将大鼠装入鼠笼，整体放入测试箱。将鼠尾穿过脉搏探测器（是气囊和脉搏换能器的整合体），稳定10～15分钟使尾动脉充分扩张。待测试信号平稳后，加压测试，读出收缩压。重复3～5次，取平均值，即为给药前血压。取出动物，按10mL/Kg剂量灌胃给药，再放进血压测试仪中，待测试信号平稳后，加压测试，读出收缩压。给药后1h、2h、4h分别测试2次，取均值，即为给药后收缩压。实验结果见表1。
Claims (10)
1.一种抗高血压的化合物，其特征在于，该化合物的结构式如式（I）所示：
（I）
该化合物为：（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯，或者（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
2.一种权利要求1所述抗高血压的化合物的合成方法，其特征在于，以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯缩合所得产物与氨基巴豆酸正庚酯在醇中回流得到所述的（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，具体按照以下步骤：
（1）使3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯进行缩合反应，制得2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯；
（2）将以上得到的2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸正庚酯按照摩尔比为1:1～5加入反应容器中，每摩尔2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯加入甲醇、无水乙醇或异丙醇5～10L，混合物搅拌回流5～20h，蒸出约一半体积的醇，冷却，静置，抽滤，固体用冷乙醇洗涤，干燥，得到（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
4.一种权利要求1所述抗高血压的化合物的合成方法，其特征在于，以（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯与亚硫酰氯或草酰氯反应后，再与正庚醇反应得到（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，首先将（-）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶解于混合溶剂A中，形成浓度0.1～0.2g/mL的混合溶液，再冷却到0℃，然后向混合溶液中滴加亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，每克原料滴加0.2～0.5mL的亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，滴完后继续搅拌2-4h，之后再向混合溶液中滴加正庚醇的二氯甲烷液，每克混合溶液中滴加1-2mL正庚醇的二氯甲烷液，加完后于0～5℃继续搅拌3～5h，反应完，混合物转入分液漏斗中，将有机相依次用水、5%碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，将残留物柱色谱分离，其中洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=8:1，分离后得浅黄色固体，即为（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯；
所述混合溶剂A是二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺以体积比2：1的混合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述亚硫酰氯的二氯甲烷溶液的浓度是100g/L；所述正庚醇的二氯甲烷溶液的浓度是200g/L。
7.一种权利要求1所述抗高血压的化合物用于制备抗高血压药物。
8.一种抗高血压药物，其特征在于，每片/粒该药物中至少含有：2～20mg的（±）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
9.一种抗高血压药物，其特征在于，每片/粒该药物中至少含有：2～20mg的（+）-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-正庚酯。
10.根据权利要求8或9所述的抗高血压药物，其特征在于，所述的药物是片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂。
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Cited By (1)
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| CN104370802A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-02-25 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 氯维地平衍生物及其制备方法 |
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2010
- 2010-05-28 CN CN 201010185376 patent/CN101823994A/zh active Pending
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