JPH05286968A - 新規な４−シンノリニル−および４−ナフチリジニル−ジヒドロピリジン類 - Google Patents
新規な４−シンノリニル−および４−ナフチリジニル−ジヒドロピリジン類Info
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- JPH05286968A JPH05286968A JP5034351A JP3435193A JPH05286968A JP H05286968 A JPH05286968 A JP H05286968A JP 5034351 A JP5034351 A JP 5034351A JP 3435193 A JP3435193 A JP 3435193A JP H05286968 A JPH05286968 A JP H05286968A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）の４−シンノリニル−および４−ナ
フチリジニル−ジヒドロピリジン類およびその製造法。 ［式中Ｒ１，Ｒ５はＣ１−８アルキルを；Ｒ２は（アル
コキシ置換）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＯ２，
ＣＮを；Ｒ３は式 の複素環基を表す。但しＲ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−８
アルキル、Ｃ１−８アルコキシを；Ｒ７は（置換）Ｃ
６−１０アリール、ピリジル、チエニルを表す。又、Ｒ
１とＲ２は結合して−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−のラクトン環
を形成することもある；Ｒ４はＨ、（置換）Ｃ１−１０
アルキルを表す。］ 【効果】 上記化合物は、殊に心臓の収縮性及び円滑筋
組織の緊張力に影響を与える正の変力作用を有する。
フチリジニル−ジヒドロピリジン類およびその製造法。 ［式中Ｒ１，Ｒ５はＣ１−８アルキルを；Ｒ２は（アル
コキシ置換）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＯ２，
ＣＮを；Ｒ３は式 の複素環基を表す。但しＲ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１−８
アルキル、Ｃ１−８アルコキシを；Ｒ７は（置換）Ｃ
６−１０アリール、ピリジル、チエニルを表す。又、Ｒ
１とＲ２は結合して−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−のラクトン環
を形成することもある；Ｒ４はＨ、（置換）Ｃ１−１０
アルキルを表す。］ 【効果】 上記化合物は、殊に心臓の収縮性及び円滑筋
組織の緊張力に影響を与える正の変力作用を有する。
Description
【０００１】本発明は、新規な４−シンノリニル−およ
び４−ナフチリジニル−ジヒドロピリジン類、それらの
製造方法、および薬品中での、特に正の変力作用（posi
tively inotropic action）を有する組成物中での、そ
れらの使用に関するものである。
び４−ナフチリジニル−ジヒドロピリジン類、それらの
製造方法、および薬品中での、特に正の変力作用（posi
tively inotropic action）を有する組成物中での、そ
れらの使用に関するものである。
【０００２】１,４−ジヒドロピリジン類が血管拡張特
性を有しておりそして冠動脈剤および抗高血圧症剤とし
て使用できることはすでに知られている〔英国特許１,
１７３,０６２および１,３５８,９５１、ドイツ公開明
細書２,６２９,８９２および２,７５２,８２０参照〕。
さらに、１,４−ジヒドロピリジン類が円滑筋および心
筋の収縮性を抑制しそして冠動脈および血管疾病の治療
用に使用できることも知られている〔フレッケンステイ
ン(Fleckenstein)、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.、
１７、１４９−１６６（１９７７）参照〕。
性を有しておりそして冠動脈剤および抗高血圧症剤とし
て使用できることはすでに知られている〔英国特許１,
１７３,０６２および１,３５８,９５１、ドイツ公開明
細書２,６２９,８９２および２,７５２,８２０参照〕。
さらに、１,４−ジヒドロピリジン類が円滑筋および心
筋の収縮性を抑制しそして冠動脈および血管疾病の治療
用に使用できることも知られている〔フレッケンステイ
ン(Fleckenstein)、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.、
１７、１４９−１６６（１９７７）参照〕。
【０００３】さらに、３−ニトロ−ジヒドロピリジン類
が正の変力作用の他に冠動脈血管に対する望ましくない
狭窄作用という欠点を示すことも知られている〔シュラ
ーム(Schramm)他、ネーチャー(Nature)、３０３、５３
５−５３７（１９８３）およびドイツ公開明細書３,４
４７,１６９参照〕。
が正の変力作用の他に冠動脈血管に対する望ましくない
狭窄作用という欠点を示すことも知られている〔シュラ
ーム(Schramm)他、ネーチャー(Nature)、３０３、５３
５−５３７（１９８３）およびドイツ公開明細書３,４
４７,１６９参照〕。
【０００４】先行技術の知識では、本発明に従う化合物
が実質的に中性または拡張性の血管性能を有する心筋に
対して収縮−強化性の正の変力作用を有するということ
は予期できなかった。
が実質的に中性または拡張性の血管性能を有する心筋に
対して収縮−強化性の正の変力作用を有するということ
は予期できなかった。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１２】
【０００７】〔式中、Ｒ1およびＲ5は同一もしくは相異
なり、そして炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2は場合により炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを表すか、またはニトロもしくはシアノ
を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって式
なり、そして炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2は場合により炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを表すか、またはニトロもしくはシアノ
を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって式
【０００８】
【化１３】
【０００９】のラクトン環を形成し、Ｒ3は式
【００１０】
【化１４】
【００１１】の複素環式基を表し、ここでＲ6は水素、
ハロゲンまたはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7は
場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、それぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルお
よびカルボキシルよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基により２回まで置換されていてもよい炭素数６
−１０のアリールを示すか、またはピリジルもしくはチ
エニルを示し、Ｒ4は水素を表すか、或いはそれぞれが
場合によりトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロおよびフェノキシよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基により、ま
たはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
シルもしくはアシルオキシにより、またはフェノキシも
しくはフェニルにより２回まで置換されていてもよいそ
れぞれ炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニルもしくはアルキニル
を表し、ここでフエノキシまたはフエニルはそれらの一
部が同一もしくは相異なるハロゲン置換基によりまたは
それぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより２回まで置換されていて
もよい〕の４−シンノリニル−および４−ナフチリジニ
ル−ジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的に許容
しうる塩類に関する。
ハロゲンまたはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7は
場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、それぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルお
よびカルボキシルよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基により２回まで置換されていてもよい炭素数６
−１０のアリールを示すか、またはピリジルもしくはチ
エニルを示し、Ｒ4は水素を表すか、或いはそれぞれが
場合によりトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロおよびフェノキシよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基により、ま
たはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
シルもしくはアシルオキシにより、またはフェノキシも
しくはフェニルにより２回まで置換されていてもよいそ
れぞれ炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニルもしくはアルキニル
を表し、ここでフエノキシまたはフエニルはそれらの一
部が同一もしくは相異なるハロゲン置換基によりまたは
それぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより２回まで置換されていて
もよい〕の４−シンノリニル−および４−ナフチリジニ
ル−ジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的に許容
しうる塩類に関する。
【００１２】生理学的に許容しうる塩類は、本発明に従
う化合物と無機または有機酸類との塩類であることがで
きる。好適な塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸ま
たは硫酸の如き無機酸類とのもの、或いは例えば酢酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、
乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホンもしく
はナフタレンジスルホン酸の如き有機カルボン酸または
スルホン酸との塩類であることができる。
う化合物と無機または有機酸類との塩類であることがで
きる。好適な塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸ま
たは硫酸の如き無機酸類とのもの、或いは例えば酢酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、
乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホンもしく
はナフタレンジスルホン酸の如き有機カルボン酸または
スルホン酸との塩類であることができる。
【００１３】本発明に従う化合物は立体異性体形で存在
しており、それらは像および鏡像として行動するか（エ
ナンチオマー類）、または像および鏡像として行動しな
い（ジアステレオマー類）。本発明は、対掌体およびラ
セミ形の両者並びにジアステレオマー混合物に関するも
のである。ジアステレオマー類と同様に、ラセミ形は既
知の方法で立体異性体的に均一な成分類に分離すること
ができる（Ｅ.Ｌ.エリエール(Eliel)、炭素化合物の立
体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)、マッ
クグロウ・ヒル、１９６２参照）。
しており、それらは像および鏡像として行動するか（エ
ナンチオマー類）、または像および鏡像として行動しな
い（ジアステレオマー類）。本発明は、対掌体およびラ
セミ形の両者並びにジアステレオマー混合物に関するも
のである。ジアステレオマー類と同様に、ラセミ形は既
知の方法で立体異性体的に均一な成分類に分離すること
ができる（Ｅ.Ｌ.エリエール(Eliel)、炭素化合物の立
体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)、マッ
クグロウ・ヒル、１９６２参照）。
【００１４】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1およ
びＲ5が同一もしくは相異なり、そして炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2が場合
により炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、ニ
トロもしくはシアノを表すか、或いはＲ1およびＲ2が一
緒になって式
びＲ5が同一もしくは相異なり、そして炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2が場合
により炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、ニ
トロもしくはシアノを表すか、或いはＲ1およびＲ2が一
緒になって式
【００１５】
【化１５】
【００１６】のラクトン環を形成し、Ｒ3が式
【００１７】
【化１６】
【００１８】の複素環式基を表し、ここでＲ6が水素、
弗素、塩素またはそれぞれ炭素数２までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7
が場合により弗素、塩素、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルによりまたはそれぞれ炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ4が水素
を表すか、或いはそれぞれが場合によりトリフルオロメ
チル、弗素、塩素、ヒドロキシル、カルボキシル、シア
ノもしくはニトロにより、またはそれぞれ炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキ
シにより、またはフェノキシもしくはフェニルにより置
換されていてもよいそれぞれ炭素数８までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表す、も
のおよびそれらの生理学的に許容しうる塩類である。
弗素、塩素またはそれぞれ炭素数２までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7
が場合により弗素、塩素、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルによりまたはそれぞれ炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ4が水素
を表すか、或いはそれぞれが場合によりトリフルオロメ
チル、弗素、塩素、ヒドロキシル、カルボキシル、シア
ノもしくはニトロにより、またはそれぞれ炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキ
シにより、またはフェノキシもしくはフェニルにより置
換されていてもよいそれぞれ炭素数８までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表す、も
のおよびそれらの生理学的に許容しうる塩類である。
【００１９】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1
およびＲ5が同一もしくは相異なり、そして炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2が
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル、またはメトキシエトキシカルボニルを表す
か、またはニトロもしくはシアノを表すか、或いはＲ1
およびＲ2が一緒になって式
およびＲ5が同一もしくは相異なり、そして炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2が
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル、またはメトキシエトキシカルボニルを表す
か、またはニトロもしくはシアノを表すか、或いはＲ1
およびＲ2が一緒になって式
【００２０】
【化１７】
【００２１】のラクトン環を形成し、Ｒ3が式
【００２２】
【化１８】
【００２３】の複素環式基を表し、ここでＲ6が水素、
塩素またはメチルを示し、Ｒ7が場合により弗素、塩
素、ニトロもしくはトリフルオロメチルによりまたはそ
れぞれ炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを示し、Ｒ4が水素を表すか、或いはそれぞれが場
合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキ
シルもしくはシアノにより、またはそれぞれ炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
アルコキシもしくはアシルオキシにより置換されていて
もよいそれぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す、ものおよびそれらの生理学的に許容
しうる塩類である。
塩素またはメチルを示し、Ｒ7が場合により弗素、塩
素、ニトロもしくはトリフルオロメチルによりまたはそ
れぞれ炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを示し、Ｒ4が水素を表すか、或いはそれぞれが場
合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキ
シルもしくはシアノにより、またはそれぞれ炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
アルコキシもしくはアシルオキシにより置換されていて
もよいそれぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す、ものおよびそれらの生理学的に許容
しうる塩類である。
【００２４】さらに、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法も見いだされ、その方法はＲ1およびＲ2が
一緒になってラクトン環を形成しない場合には、 〔Ａ〕一般式（II）
物の製造方法も見いだされ、その方法はＲ1およびＲ2が
一緒になってラクトン環を形成しない場合には、 〔Ａ〕一般式（II）
【００２５】
【化１９】Ｒ3−ＣＨＯ （II） 〔式中、Ｒ3は上記の意味を有する〕のアルデヒド類を
最初に一般式（III）
最初に一般式（III）
【００２６】
【化２０】Ｒ5−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2−Ｒ4 （I
II） 〔式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する〕のアセト
酢酸エステル類と反応させ、適宜一般式（IV）
II） 〔式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する〕のアセト
酢酸エステル類と反応させ、適宜一般式（IV）
【００２７】
【化２１】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する〕の
対応するイリデン化合物を単離し、そして次に、アンモ
ニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一般式（Ｖ）
対応するイリデン化合物を単離し、そして次に、アンモ
ニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一般式（Ｖ）
【００２８】
【化２２】Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｖ） 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕の化合物
と、または直接適宜不活性有機溶媒の存在下で、一般式
（VI）
と、または直接適宜不活性有機溶媒の存在下で、一般式
（VI）
【００２９】
【化２３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕のアミノ
誘導体類と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕一般式（II）のアルデヒド類を最初に一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般式（VII）
誘導体類と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕一般式（II）のアルデヒド類を最初に一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般式（VII）
【００３０】
【化２４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する〕の
イリデン化合物を単離し、そして次の段階で不活性溶媒
中でアンモニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一
般式（III）の上記の化合物とまたは直接一般式（VII
I）
イリデン化合物を単離し、そして次の段階で不活性溶媒
中でアンモニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一
般式（III）の上記の化合物とまたは直接一般式（VII
I）
【００３１】
【化２５】 〔式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する〕のエナミ
ノカルボン酸誘導体類と反応させるか、或いはＲ1およ
びＲ2が一緒になってラクトン環を形成する場合には、 〔Ｃ〕最初に〔Ａ〕および〔Ｂ〕に示されている方法に
従い、一般式（Ｉａ）
ノカルボン酸誘導体類と反応させるか、或いはＲ1およ
びＲ2が一緒になってラクトン環を形成する場合には、 〔Ｃ〕最初に〔Ａ〕および〔Ｂ〕に示されている方法に
従い、一般式（Ｉａ）
【００３２】
【化２６】
【００３３】〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記の意味
を有しており、Ｒ8はＣ1−Ｃ6-アルキル基を表し、そし
てＲ9は離脱性基（leaving group）、例えば塩素または
アセトキシ、を表す〕の化合物を製造し、そして既知の
方法に従い酸−または塩基−触媒作用による閉環を行な
うか、或いはＲ4が水素を示さない場合には、 〔Ｄ〕Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が上記の意味を有しそし
てＲ4が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物を、適宜反応
性酸誘導体を介して、適当なアルコール類と反応させ
て、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸類（Ｒ4＝
Ｈ）の使用によりエステル類の対応するエナンチオマー
類を得ることを特徴とするものである。
を有しており、Ｒ8はＣ1−Ｃ6-アルキル基を表し、そし
てＲ9は離脱性基（leaving group）、例えば塩素または
アセトキシ、を表す〕の化合物を製造し、そして既知の
方法に従い酸−または塩基−触媒作用による閉環を行な
うか、或いはＲ4が水素を示さない場合には、 〔Ｄ〕Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が上記の意味を有しそし
てＲ4が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物を、適宜反応
性酸誘導体を介して、適当なアルコール類と反応させ
て、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸類（Ｒ4＝
Ｈ）の使用によりエステル類の対応するエナンチオマー
類を得ることを特徴とするものである。
【００３４】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：
より示すことができる：
【００３５】
【化２７】
【００３６】
【化２８】
【００３７】
【化２９】
【００３８】方法〔Ａ〕、〔Ｂ〕および〔Ｃ〕用に適し
ている溶媒は全ての不活性有機溶媒である。これらには
好適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−もしくはイソ−プロパノール、エーテル類、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはグリコールモノメチルもしくはジメチルエーテ
ル、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルまたはヘキサメチルホ
スホルアミドまたはトルエンが包含される。
ている溶媒は全ての不活性有機溶媒である。これらには
好適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−もしくはイソ−プロパノール、エーテル類、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはグリコールモノメチルもしくはジメチルエーテ
ル、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルまたはヘキサメチルホ
スホルアミドまたはトルエンが包含される。
【００３９】方法〔Ｄ〕用に適している溶媒は、アルコ
ール類以外の上記の溶媒である。
ール類以外の上記の溶媒である。
【００４０】方法〔Ａ〕、〔Ｂ〕、〔Ｃ〕および〔Ｄ〕
用の反応温度は比較的広い範囲内で変えることができ
る。一般的には、反応は１０℃−２００℃の、好適には
２０℃−１５０℃の、範囲内で行われる。
用の反応温度は比較的広い範囲内で変えることができ
る。一般的には、反応は１０℃−２００℃の、好適には
２０℃−１５０℃の、範囲内で行われる。
【００４１】該方法は常圧、加圧または減圧（例えば
０.５−５バール）において、好適には常圧において、
実施することができる。
０.５−５バール）において、好適には常圧において、
実施することができる。
【００４２】本発明に従う方法を実施する時には、反応
に含まれる物質類の希望する比を使用することができ
る。しかしながら、一般的にはモル量の反応物類が使用
される。
に含まれる物質類の希望する比を使用することができ
る。しかしながら、一般的にはモル量の反応物類が使用
される。
【００４３】カルボン酸を活性化させるため適している
試薬は、一般的試薬、例えば無機ハライド類、例えば塩
化チオニル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボ
ニルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくはｐ−トルエン−スルホ
ン酸１−シクロヘキシル−３−〔２−(Ｎ−メチルモル
ホリノ)エチル〕−カルボジイミド、またはＮ−ヒドロ
キシフタルイミドもしくはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール、である。
試薬は、一般的試薬、例えば無機ハライド類、例えば塩
化チオニル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボ
ニルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくはｐ−トルエン−スルホ
ン酸１−シクロヘキシル−３−〔２−(Ｎ−メチルモル
ホリノ)エチル〕−カルボジイミド、またはＮ−ヒドロ
キシフタルイミドもしくはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール、である。
【００４４】エナンチオマー的に純粋な形は、例えば、
Ｒ4が光学的エステル基を表す一般式（Ｉ）の化合物類
のジアステレオマー混合物を一般的方法により分離し、
次にエナンチオマー的に純粋なカルボン酸類を製造し、
そして次に場合により適当なアルコール類を用いるエス
テル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ン類に転化させることにより得られる。
Ｒ4が光学的エステル基を表す一般式（Ｉ）の化合物類
のジアステレオマー混合物を一般的方法により分離し、
次にエナンチオマー的に純粋なカルボン酸類を製造し、
そして次に場合により適当なアルコール類を用いるエス
テル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ン類に転化させることにより得られる。
【００４５】適当なキラルエステル基は、エナンチオマ
ー的に純粋なアルコール類、例えば２−ブタノール、１
−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル類、マンデ
ル酸、マンデル酸エステル類、２−アミノ−アルコール
類、糖誘導体類および多くの他のエナンチオマー的に純
粋なアルコール類、の全てのエステル類である。
ー的に純粋なアルコール類、例えば２−ブタノール、１
−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル類、マンデ
ル酸、マンデル酸エステル類、２−アミノ−アルコール
類、糖誘導体類および多くの他のエナンチオマー的に純
粋なアルコール類、の全てのエステル類である。
【００４６】ジアステレオマー類は一般的には、分別結
晶化により、カラムクロマトグラフィーによりまたはク
レイグ分配により分離される。どれが最適方法かは事例
毎に決めるべきであり、時には個別方法の組み合わせを
使用することも便利である。結晶化もしくはクレイグ分
配または両方法の組み合わせによる分離が特に適してい
る。
晶化により、カラムクロマトグラフィーによりまたはク
レイグ分配により分離される。どれが最適方法かは事例
毎に決めるべきであり、時には個別方法の組み合わせを
使用することも便利である。結晶化もしくはクレイグ分
配または両方法の組み合わせによる分離が特に適してい
る。
【００４７】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ン類は好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル
もしくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはト
ルエンの中でエステル化される。
ン類は好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル
もしくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはト
ルエンの中でエステル化される。
【００４８】一般式（II）のアルデヒド類も新規であ
り、そしてＲ3が式
り、そしてＲ3が式
【００４９】
【化３０】
【００５０】の基を表す場合には ａ）一般式（IX）
【００５１】
【化３１】
【００５２】〔式中、Ｒ6は上記の意味を有しており、
好適には塩素であり、Ｒ7は上記の意味を有しており、
Ｄは保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、を表
し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表す〕の置換されたピリジン類を最初に
プロトン酸類、好適には塩酸、を用いて環化させ、そし
て不活性溶媒中での水素化後に、一般式（Ｘ）
好適には塩素であり、Ｒ7は上記の意味を有しており、
Ｄは保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、を表
し、そしてＲ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表す〕の置換されたピリジン類を最初に
プロトン酸類、好適には塩酸、を用いて環化させ、そし
て不活性溶媒中での水素化後に、一般式（Ｘ）
【００５３】
【化３２】
【００５４】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有す
る〕の化合物を与え、そして最後の段階でメチル基を有
機溶媒またはナフタレン、好適にはナフタレン、中で酸
化し、そしてＲ3が式
る〕の化合物を与え、そして最後の段階でメチル基を有
機溶媒またはナフタレン、好適にはナフタレン、中で酸
化し、そしてＲ3が式
【００５５】
【化３３】
【００５６】の基を表す場合には、 ｂ）一般式（XI）
【００５７】
【化３４】
【００５８】〔式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記の意味
を有する〕の化合物を加水分解後に、ジアゾ化段階（Ｎ
Ｈ2→Ｎ2 +）を介して、環化して一般式（XII）
を有する〕の化合物を加水分解後に、ジアゾ化段階（Ｎ
Ｈ2→Ｎ2 +）を介して、環化して一般式（XII）
【００５９】
【化３５】
【００６０】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有す
る〕の化合物を与え、第二段階でＰＣｌ5／ＰＯＣｌ3を
用いて一般式（XIII）
る〕の化合物を与え、第二段階でＰＣｌ5／ＰＯＣｌ3を
用いて一般式（XIII）
【００６１】
【化３６】
【００６２】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有す
る〕の化合物に転化させ、水素化し、そしてメチル基を
次に不活性溶媒中で酸化させることにより製造すること
ができる。
る〕の化合物に転化させ、水素化し、そしてメチル基を
次に不活性溶媒中で酸化させることにより製造すること
ができる。
【００６３】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：
より示すことができる：
【００６４】
【化３７】
【００６５】
【化３８】
【００６６】これに関して適切な溶媒は、反応条件下で
変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらには好
適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくは
ジエチレングリコールジメチルエーテル、またはアミド
類、例えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチ
ルホルムアミド、または酢酸並びに塩化メチレン、四塩
化炭素またはトルエンが包含される。上記の溶媒類の混
合物を使用することもできる。
変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらには好
適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくは
ジエチレングリコールジメチルエーテル、またはアミド
類、例えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチ
ルホルムアミド、または酢酸並びに塩化メチレン、四塩
化炭素またはトルエンが包含される。上記の溶媒類の混
合物を使用することもできる。
【００６７】一般式（Ｘ）および（XII）の化合物類を
一般的には、無水酢酸と共に酸化剤、例えば塩化クロミ
ル、硝酸アンモニウム第二セリウム、酸化銀（II）、二
酸化セレンまたは酸化クロム（VI）、を用いて酸化され
る。二酸化セレンが好適である。
一般的には、無水酢酸と共に酸化剤、例えば塩化クロミ
ル、硝酸アンモニウム第二セリウム、酸化銀（II）、二
酸化セレンまたは酸化クロム（VI）、を用いて酸化され
る。二酸化セレンが好適である。
【００６８】酸化は常圧または加圧または減圧（例えば
０.５−５バール）において、好適には常圧において行
うことができる。
０.５−５バール）において、好適には常圧において行
うことができる。
【００６９】個々の工程段階用に適している塩基は上記
のもの、好適には水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナト
リウムである。
のもの、好適には水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナト
リウムである。
【００７０】一般式（Ｘ）、（XII）および（XIII）の
化合物類は新規でありそして上記の方法により製造する
ことができる。
化合物類は新規でありそして上記の方法により製造する
ことができる。
【００７１】一般式（IX）の化合物は新規でありそして
例えば最初に既知の化合物である２−クロロ−３,４−
ジメチル−５−ニトロピリジン〔Ｙ.モリサワ(Morisaw
a)他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ(J. Med. Chem.)、２１、１９４（１９７８）参照〕
を一般的方法により、例えばジオキサン中でのＨ2／Ｐ
ｄ／Ｃを用いる水素化により、還元して対応する５−ア
ミノ基を与え、次にアミノ基を塩化ピバロイルとの反応
により遮蔽し、テトラヒドロフラン中でｎ−ブチル−リ
チウムを用いて中間的に脱プロトン化し、そして最終段
階で２,２−ジアルコキシアセトフェノンと反応させる
ことにより製造することができる。
例えば最初に既知の化合物である２−クロロ−３,４−
ジメチル−５−ニトロピリジン〔Ｙ.モリサワ(Morisaw
a)他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ(J. Med. Chem.)、２１、１９４（１９７８）参照〕
を一般的方法により、例えばジオキサン中でのＨ2／Ｐ
ｄ／Ｃを用いる水素化により、還元して対応する５−ア
ミノ基を与え、次にアミノ基を塩化ピバロイルとの反応
により遮蔽し、テトラヒドロフラン中でｎ−ブチル−リ
チウムを用いて中間的に脱プロトン化し、そして最終段
階で２,２−ジアルコキシアセトフェノンと反応させる
ことにより製造することができる。
【００７２】一般式（XI）の化合物は既知であるかまた
は一般的方法により製造することができる。
は一般的方法により製造することができる。
【００７３】式（III）のアセト酢酸エステル類は既知
であるかまたは一般的方法により製造することができる
〔Ｄ.ボルマン(Borrmann)、「ジケトン類とアルコール
類、フェノール類およびメルカプタン類との反応(Umset
zung von Diketonen mit Alkoholen, Phenolen und Mer
captanen)」、ホウベンーウエイル(Houben-Weyl)、メソ
デン・デル・オルガニッシェン・ヘミイ(Methoden der
Organischen Chemie)、VIII／４巻、２３０以下（１９
６８）参照〕。
であるかまたは一般的方法により製造することができる
〔Ｄ.ボルマン(Borrmann)、「ジケトン類とアルコール
類、フェノール類およびメルカプタン類との反応(Umset
zung von Diketonen mit Alkoholen, Phenolen und Mer
captanen)」、ホウベンーウエイル(Houben-Weyl)、メソ
デン・デル・オルガニッシェン・ヘミイ(Methoden der
Organischen Chemie)、VIII／４巻、２３０以下（１９
６８）参照〕。
【００７４】イリデン化合物類（IV）および（VII）は
新規であるが、一般的方法により製造することができる
〔Ｈ.ドルナウ(Dornow)およびＷ.サッセンベルグ(Sasse
nberg)、リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ(Lie
bigs Ann. Chem.)、６０２、１４（１９５７）参照〕。
新規であるが、一般的方法により製造することができる
〔Ｈ.ドルナウ(Dornow)およびＷ.サッセンベルグ(Sasse
nberg)、リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ(Lie
bigs Ann. Chem.)、６０２、１４（１９５７）参照〕。
【００７５】式（VI）および（VIII）のアミノクロトン
酸誘導体類は既知であるかまたは既知の方法により製造
することができる〔Ｓ.Ａ.グリックマン(Glickman)、
Ａ.Ｃ.コープ(Cope)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. So
c.)、６７、１０１７（１９４６）参照〕。
酸誘導体類は既知であるかまたは既知の方法により製造
することができる〔Ｓ.Ａ.グリックマン(Glickman)、
Ａ.Ｃ.コープ(Cope)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. So
c.)、６７、１０１７（１９４６）参照〕。
【００７６】一般式（Ｖ）の化合物も既知である〔Ｎ.
レヴィー(Levy)、Ｃ.Ｗ.スカイフェ(Scaife)、ザ・ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ(J. Chem.
Soc.)、（ロンドン）、１９４６、１１００；Ｃ.Ｄ.ハ
ード(Hurd)、Ｍ.Ｅ.ニルソン(Nilson)、ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org.Che
m.）、２０、９２７（１９５５）参照〕。
レヴィー(Levy)、Ｃ.Ｗ.スカイフェ(Scaife)、ザ・ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ(J. Chem.
Soc.)、（ロンドン）、１９４６、１１００；Ｃ.Ｄ.ハ
ード(Hurd)、Ｍ.Ｅ.ニルソン(Nilson)、ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J. Org.Che
m.）、２０、９２７（１９５５）参照〕。
【００７７】上記の製造方法は明瞭にする目的用だけの
ために示されている。式（Ｉ）および（II）の化合物類
の製造はこれらの方法に制限されるものではなく、これ
らの方法の変法を本発明に従う化合物類の製造用に同じ
方法で使用することができる。
ために示されている。式（Ｉ）および（II）の化合物類
の製造はこれらの方法に制限されるものではなく、これ
らの方法の変法を本発明に従う化合物類の製造用に同じ
方法で使用することができる。
【００７８】本発明に従う化合物類は予期できなかった
有用な分野の薬学的活性を示す。それらは心臓の収縮性
および円滑筋組織の緊張力に影響を与える。従って、そ
れらは病理学的に変動された血圧に影響を与えるための
薬品中で、冠動脈治療薬としておよび心不全の治療用に
使用することができる。さらに、それらを心臓不整脈の
治療用に、血糖を減少させるために、粘膜の腫瘍減退用
に並びに塩および液体均衡に影響を与えるために、使用
することもできる。
有用な分野の薬学的活性を示す。それらは心臓の収縮性
および円滑筋組織の緊張力に影響を与える。従って、そ
れらは病理学的に変動された血圧に影響を与えるための
薬品中で、冠動脈治療薬としておよび心不全の治療用に
使用することができる。さらに、それらを心臓不整脈の
治療用に、血糖を減少させるために、粘膜の腫瘍減退用
に並びに塩および液体均衡に影響を与えるために、使用
することもできる。
【００７９】心臓および血管活性は単離された灌流され
ているモルモットの心臓中で観察された。この目的用に
は、２５０−３５０ｇ重量のモルモットの心臓を使用し
た。動物を頭部への一撃により死亡させ、胸廓を開き、
そして金属カニューレを露出した大動脈中に固定した。
心臓を胸廓から肺と共に分離し、そして連続的に灌流さ
せながら大動脈カニューレを介して灌流装置と連結させ
た。肺を肺根のところで分離した。使用された灌流媒体
はクレブス−ヘンセレイト溶液（１）（１１８.５ミリ
モル／リットルのＮａＣｌ、４.７５ミリモル／リット
ルのＫＣｌ、１.１９ミリモル／リットルのＫＨ2Ｐ
Ｏ4、１.１９ミリモル／リットルのＭｇＳＯ4、２５ミ
リモル／リットルのＮａＨＣＯ3、０.０１３ミリモル／
リットルのＮａ2ＥＤＴＡ）であり、それのＣａＣｌ2含
有量は１.２ミリモル／リットルであった。１０ミリモ
ル／リットルのグルコースをエネルギー−発生基質とし
て使用した。灌流前に、溶液を濾過して粒子を除去し
た。溶液に９５％Ｏ2、５％ＣＯ2を通気させてｐＨ７.
４を保った。心臓を一定流速（１０ｍｌ／分）で３２℃
において蠕動ポンプを用いて灌流させた。
ているモルモットの心臓中で観察された。この目的用に
は、２５０−３５０ｇ重量のモルモットの心臓を使用し
た。動物を頭部への一撃により死亡させ、胸廓を開き、
そして金属カニューレを露出した大動脈中に固定した。
心臓を胸廓から肺と共に分離し、そして連続的に灌流さ
せながら大動脈カニューレを介して灌流装置と連結させ
た。肺を肺根のところで分離した。使用された灌流媒体
はクレブス−ヘンセレイト溶液（１）（１１８.５ミリ
モル／リットルのＮａＣｌ、４.７５ミリモル／リット
ルのＫＣｌ、１.１９ミリモル／リットルのＫＨ2Ｐ
Ｏ4、１.１９ミリモル／リットルのＭｇＳＯ4、２５ミ
リモル／リットルのＮａＨＣＯ3、０.０１３ミリモル／
リットルのＮａ2ＥＤＴＡ）であり、それのＣａＣｌ2含
有量は１.２ミリモル／リットルであった。１０ミリモ
ル／リットルのグルコースをエネルギー−発生基質とし
て使用した。灌流前に、溶液を濾過して粒子を除去し
た。溶液に９５％Ｏ2、５％ＣＯ2を通気させてｐＨ７.
４を保った。心臓を一定流速（１０ｍｌ／分）で３２℃
において蠕動ポンプを用いて灌流させた。
【００８０】心臓機能を測定するために、液体カラムを
介して圧力変換器と連結されている液体充填ラテックス
バルーンを左心房を通して左心室中に加え、そして同量
収縮を急速記録器で記録した（オパイ(Opie),Ｌ.、J. P
hysiol.、１８０（１９６５）、５２９−５４１）。灌
流圧力を心臓の灌流系統上方流と連結されている圧力変
換器を用いて記録した。これらの条件下では、灌流圧力
における降下は冠動脈拡張を示しており、左心室収縮量
における増加または減少は心臓収縮性における降下また
は上昇を示している。本発明に従う化合物類は灌流系統
中を適当な希釈度で単離された心臓の上方流で簡単に灌
流されている。
介して圧力変換器と連結されている液体充填ラテックス
バルーンを左心房を通して左心室中に加え、そして同量
収縮を急速記録器で記録した（オパイ(Opie),Ｌ.、J. P
hysiol.、１８０（１９６５）、５２９−５４１）。灌
流圧力を心臓の灌流系統上方流と連結されている圧力変
換器を用いて記録した。これらの条件下では、灌流圧力
における降下は冠動脈拡張を示しており、左心室収縮量
における増加または減少は心臓収縮性における降下また
は上昇を示している。本発明に従う化合物類は灌流系統
中を適当な希釈度で単離された心臓の上方流で簡単に灌
流されている。
【００８１】１０-4ｇ／リットルの活性物質濃度におけ
る単離されたモルモットの心臓心房の収縮量に対する物
質の影響 新規な活性物質は既知の方法で、不活性な非毒性の薬学
的に適している賦形薬または溶媒を用いて、一般的調
剤、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、エー
ロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液、に転化
させることができる。この場合には、治療的に活性な化
合物は各場合とも合計混合物の約０.５−９０重量％の
濃度で、すなわち指定されている投与量を得るために充
分な量で、存在すべきである。
る単離されたモルモットの心臓心房の収縮量に対する物
質の影響 新規な活性物質は既知の方法で、不活性な非毒性の薬学
的に適している賦形薬または溶媒を用いて、一般的調
剤、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、エー
ロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液、に転化
させることができる。この場合には、治療的に活性な化
合物は各場合とも合計混合物の約０.５−９０重量％の
濃度で、すなわち指定されている投与量を得るために充
分な量で、存在すべきである。
【００８２】調剤は、例えば、活性物質を適宜乳化剤お
よび／または分散剤を用いて溶媒および／または賦形薬
で伸展させることにより製造され、ここでは例えば水を
希釈剤として使用する場合には任意に有機溶媒を補助溶
媒として使用することができる。
よび／または分散剤を用いて溶媒および／または賦形薬
で伸展させることにより製造され、ここでは例えば水を
希釈剤として使用する場合には任意に有機溶媒を補助溶
媒として使用することができる。
【００８３】投与は一般的方法で、好適には経口的にま
たは非経口的に、特に舌下的にもしくは静脈内に、行わ
れる。
たは非経口的に、特に舌下的にもしくは静脈内に、行わ
れる。
【００８４】一般的に、有効な結果を得るためには静脈
内投与では約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好適には約０.
０１−０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与することが
有利であることが証されており、そして経口的投与では
投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.１−
１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。
内投与では約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好適には約０.
０１−０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与することが
有利であることが証されており、そして経口的投与では
投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.１−
１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。
【００８５】これにもかかわらず、特に体重または投与
方式の型により、薬品に対する個々の反応により、それ
の調合方法、投与を行う時間もしくは間隔により、上記
の量から逸脱することが必要であることもある。従っ
て、ある場合には上記の最少量より少なくても適してい
るが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
数回の個別投与量に分割することが推奨される。
方式の型により、薬品に対する個々の反応により、それ
の調合方法、投与を行う時間もしくは間隔により、上記
の量から逸脱することが必要であることもある。従っ
て、ある場合には上記の最少量より少なくても適してい
るが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
数回の個別投与量に分割することが推奨される。
【００８６】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ３−〔２−クロロ−３−メチル−５−ピバロイルアミノ
−４−ピリジル〕−１,１−ジエトキシ−２−ヒドロキ
シ−２−フェニルプロパン
−４−ピリジル〕−１,１−ジエトキシ−２−ヒドロキ
シ−２−フェニルプロパン
【００８７】
【化３９】
【００８８】１４４.３ｇ（０.６モル）の２−クロロ−
３,４−ジメチル−５−ピバロイル−アミノピリジンを
２.９リットルの無水ＴＨＦ中に溶解させ、そして溶液
をアルゴン下で−７８℃において１２７ｍｌのｎ−Ｂｕ
Ｌｉのｎ−ヘキサン中１０.４Ｎ溶液（１.３２ミリモ
ル）で処理した。混合物を０℃において３時間撹拌し、
１２９.８ｍｌ（０.６モル）の２,２−ジエトキシアセ
トフェノンを−７８℃においてゆっくり加え、そして混
合物を室温で一夜撹拌した。それを次に水に加え、酢酸
エチルで３回抽出し、乾燥し、そして回転蒸発器上で濃
縮した。純度はその後の反応用に充分なものであった。
クロマトグラフィー後に、１８０.５ｇ（６７％）の標
記化合物が得られた。
３,４−ジメチル−５−ピバロイル−アミノピリジンを
２.９リットルの無水ＴＨＦ中に溶解させ、そして溶液
をアルゴン下で−７８℃において１２７ｍｌのｎ−Ｂｕ
Ｌｉのｎ−ヘキサン中１０.４Ｎ溶液（１.３２ミリモ
ル）で処理した。混合物を０℃において３時間撹拌し、
１２９.８ｍｌ（０.６モル）の２,２−ジエトキシアセ
トフェノンを−７８℃においてゆっくり加え、そして混
合物を室温で一夜撹拌した。それを次に水に加え、酢酸
エチルで３回抽出し、乾燥し、そして回転蒸発器上で濃
縮した。純度はその後の反応用に充分なものであった。
クロマトグラフィー後に、１８０.５ｇ（６７％）の標
記化合物が得られた。
【００８９】融点：１３３℃。
【００９０】実施例II ６−クロロ−５−メチル−３−フェニル−１,７−ナフ
チリジン
チリジン
【００９１】
【化４０】
【００９２】１８０.５ｇ（０.４モル）の実施例Ｉから
の微細分割された化合物を還流下で５時間にわたり２.
６リットルの２Ｎ ＨＣｌ中で機械的スタラーを用いて
強く撹拌した。次に混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、酢
酸エチルで数回抽出し、そして抽出物を乾燥した。３
７.６ｇの標記化合物が結晶化により得られた。母液の
クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン→トルエン
／酢酸エチル２：１）からさらに２３.１４ｇの標記化
合物が生じた。
の微細分割された化合物を還流下で５時間にわたり２.
６リットルの２Ｎ ＨＣｌ中で機械的スタラーを用いて
強く撹拌した。次に混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、酢
酸エチルで数回抽出し、そして抽出物を乾燥した。３
７.６ｇの標記化合物が結晶化により得られた。母液の
クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン→トルエン
／酢酸エチル２：１）からさらに２３.１４ｇの標記化
合物が生じた。
【００９３】合計収率：６０％。
【００９４】融点：１３６℃。
【００９５】実施例III ５−メチル−３−フェニル−１,７−ナフチリジン
【００９６】
【化４１】
【００９７】３３.７ｇ（１３２ミリモル）の実施例II
からの化合物を６００ｍｌのエタノール中に溶解させ、
溶液を２９３ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび１０ｇの５％
Ｐｄ／Ｃで処理し、そして混合物を直ちにパル装置中で
３バールにおいて３０分間にわたり水素化した。それを
珪藻土を通して濾過し、この方法で沈澱した生成物を吸
引濾別し、大量の水および次にエーテルで洗浄し、そし
て乾燥した。
からの化合物を６００ｍｌのエタノール中に溶解させ、
溶液を２９３ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび１０ｇの５％
Ｐｄ／Ｃで処理し、そして混合物を直ちにパル装置中で
３バールにおいて３０分間にわたり水素化した。それを
珪藻土を通して濾過し、この方法で沈澱した生成物を吸
引濾別し、大量の水および次にエーテルで洗浄し、そし
て乾燥した。
【００９８】収量：２３.６ｇ（８１.２％）。
【００９９】融点：１３５−１３８℃。
【０１００】実施例IV ３−フェニル−１,７−ナフチリジン−５−カルボキシ
アルデヒド
アルデヒド
【０１０１】
【化４２】
【０１０２】３６.２ｇ（１６４ミリモル）の実施例III
からの化合物を１３０ｇのナフタレン中で１８０℃にお
いて２７.４ｇの二酸化セレンと共に良く撹拌した。５
時間後に、さらに３.６５ｇのＳｅＯ2を加え、そして混
合物を２００℃においてさらに３時間撹拌した。それを
自然冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、そして２
００ｇのシリカゲルの添加後に溶液を回転蒸発器上で濃
縮した。残渣を大きいシリカゲルカラムに適用しそして
クロマトグラフィーにかけた（トルエン→酢酸エチ
ル）。
からの化合物を１３０ｇのナフタレン中で１８０℃にお
いて２７.４ｇの二酸化セレンと共に良く撹拌した。５
時間後に、さらに３.６５ｇのＳｅＯ2を加え、そして混
合物を２００℃においてさらに３時間撹拌した。それを
自然冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、そして２
００ｇのシリカゲルの添加後に溶液を回転蒸発器上で濃
縮した。残渣を大きいシリカゲルカラムに適用しそして
クロマトグラフィーにかけた（トルエン→酢酸エチ
ル）。
【０１０３】収量：１８ｇ（４７％）。
【０１０４】融点：１４８℃。
【０１０５】実施例Ｖ １−(１−アミノ−３−メチル−２−フェニル)−１−メ
トキシ−２−フェニルエテン
トキシ−２−フェニルエテン
【０１０６】
【化４３】
【０１０７】２８２.３ｇ（１.２１モル）の２−アイオ
ド−３−メチル−アニリン、４２０ｍｌのブチロニトリ
ル、１４７.７ｇ（１.１モル）のスチリルメチルエーテ
ル、１７０ｍｌのトリエチルアミンおよび２.５ｇ（１
１ミリモル）の酢酸Ｐｄ（II）の混合物を還流下で８時
間加熱した。溶液を回転蒸発器上で部分的に濃縮し、水
と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相の
蒸発後に得られた残渣を次にシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。
ド−３−メチル−アニリン、４２０ｍｌのブチロニトリ
ル、１４７.７ｇ（１.１モル）のスチリルメチルエーテ
ル、１７０ｍｌのトリエチルアミンおよび２.５ｇ（１
１ミリモル）の酢酸Ｐｄ（II）の混合物を還流下で８時
間加熱した。溶液を回転蒸発器上で部分的に濃縮し、水
と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相の
蒸発後に得られた残渣を次にシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。
【０１０８】収量：１５８.８ｇ（６０.３％）。
【０１０９】ＭＳ（ＥＩ）：２３９（１８％）、１３５
（２８％）、９１（２２％）、７５（１００％）。
（２８％）、９１（２２％）、７５（１００％）。
【０１１０】実施例VI ４−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルシンノリン
【０１１１】
【化４４】
【０１１２】６０.５ｇ（２５３ミリモル）の実施例Ｖ
からの化合物を１.１リットルの２ＮＨＣｌ中で２時間
にわたり良く撹拌し、そして混合物を還流下で沸騰させ
た。この工程中に沈澱した固体を単離せずに、溶液を０
℃に冷却しそして１７.４ｇ（２５２ミリモル）の亜硝
酸ナトリウムの１１４ｍｌの水中溶液を激しく撹拌しな
がらゆっくり加えることにより処理した。次に混合物を
ゆっくり室温にし、そしてさらに３日間撹拌した。固体
を吸引濾別し、そしてエーテルで洗浄した。
からの化合物を１.１リットルの２ＮＨＣｌ中で２時間
にわたり良く撹拌し、そして混合物を還流下で沸騰させ
た。この工程中に沈澱した固体を単離せずに、溶液を０
℃に冷却しそして１７.４ｇ（２５２ミリモル）の亜硝
酸ナトリウムの１１４ｍｌの水中溶液を激しく撹拌しな
がらゆっくり加えることにより処理した。次に混合物を
ゆっくり室温にし、そしてさらに３日間撹拌した。固体
を吸引濾別し、そしてエーテルで洗浄した。
【０１１３】収量：２７.３ｇ（４６％）。
【０１１４】融点：２１５−２１７℃。
【０１１５】実施例VII ４−クロロ−５−メチル−３−フェニルシンノリン
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】２７.３ｇ（０.１１６モル）の実施例VIか
らの化合物を還流下で１８.３ｇのＰＣｌ5および２００
ｍｌのＰＯＣｌ3と共に１８時間にわたり沸騰させた。
混合物を良く撹拌しながら氷に加え、塩化メチレンで抽
出し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、
乾燥し、そして真空中で蒸発させた。１２ｇ（４１％粗
収率）の固体が得られ、それはクロマトグラフィー後に
１２８℃の融点を有していた。
らの化合物を還流下で１８.３ｇのＰＣｌ5および２００
ｍｌのＰＯＣｌ3と共に１８時間にわたり沸騰させた。
混合物を良く撹拌しながら氷に加え、塩化メチレンで抽
出し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、
乾燥し、そして真空中で蒸発させた。１２ｇ（４１％粗
収率）の固体が得られ、それはクロマトグラフィー後に
１２８℃の融点を有していた。
【０１１８】実施例VIII ５−メチル−３−フェニルシンノリン
【０１１９】
【化４６】
【０１２０】１２ｇ（４７.２モル）の実施例VIIからの
化合物を３バールにおいてパル装置中で４００ｍｌのジ
オキサンおよび７５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中で、１.５ｇ
のＰｄ−Ｃ（５％強度）の存在下で、ＴＬＣ検査をしな
がら、数時間にわたり水素化した。次に固体を珪藻土を
通して吸引濾別し、そして濾液を回転蒸発器上で濃縮し
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン−
トルエン／酢酸エチル１：１）後に、１.８ｇ（１７
％）の純粋な標記化合物が得られた。
化合物を３バールにおいてパル装置中で４００ｍｌのジ
オキサンおよび７５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中で、１.５ｇ
のＰｄ−Ｃ（５％強度）の存在下で、ＴＬＣ検査をしな
がら、数時間にわたり水素化した。次に固体を珪藻土を
通して吸引濾別し、そして濾液を回転蒸発器上で濃縮し
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン−
トルエン／酢酸エチル１：１）後に、１.８ｇ（１７
％）の純粋な標記化合物が得られた。
【０１２１】融点：１０１℃。
【０１２２】実施例IX ３−フェニル−５−シンノリンカルボキシアルデヒド
【０１２３】
【化４７】
【０１２４】１.６５ｇ（７.５ミリモル）の実施例VIII
からの化合物を６時間にわたり２００℃において１.８
５ｇの二酸化セレンと共に１７ｇのナフタレン中で撹拌
した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、０.
７５ｇ（４３％）の標記化合物が得られた。あるバッチ
では、副生物が次第に生じるため、出発物質の完全転化
前に反応を停止させることが必要であった。
からの化合物を６時間にわたり２００℃において１.８
５ｇの二酸化セレンと共に１７ｇのナフタレン中で撹拌
した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、０.
７５ｇ（４３％）の標記化合物が得られた。あるバッチ
では、副生物が次第に生じるため、出発物質の完全転化
前に反応を停止させることが必要であった。
【０１２５】融点：１５６−１５７℃。
【０１２６】製造実施例 実施例１ ５−シアノ−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
(３−フェニル−シンノリニ−５−ル)ピリジン−３−カ
ルボン酸イソプロピル
(３−フェニル−シンノリニ−５−ル)ピリジン−３−カ
ルボン酸イソプロピル
【０１２７】
【化４８】
【０１２８】７５０ｍｇ（３.２ミリモル）の３−フェ
ニル−５−シンノリンカルボキシアルデヒド、２６３ｍ
ｇ（３.２ミリモル）の３−アミノクロトンニトリルお
よび４５７ｍｇ（３.２ミリモル）のアセト酢酸イソプ
ロピルを還流下で２.５日間にわたり２５ｍｌのエタノ
ール中で沸騰させた。混合物を濃縮し、そしてシリカゲ
ルカラム上でトルエン／酢酸エチル混合物を用いて分離
した。希望する留分類を集めそして濃縮した。得られた
蒸発残渣をエーテルを用いて結晶化させそして吸引濾別
した。３２０ｍｇの融点が２００−２０２℃の結晶が得
られた。
ニル−５−シンノリンカルボキシアルデヒド、２６３ｍ
ｇ（３.２ミリモル）の３−アミノクロトンニトリルお
よび４５７ｍｇ（３.２ミリモル）のアセト酢酸イソプ
ロピルを還流下で２.５日間にわたり２５ｍｌのエタノ
ール中で沸騰させた。混合物を濃縮し、そしてシリカゲ
ルカラム上でトルエン／酢酸エチル混合物を用いて分離
した。希望する留分類を集めそして濃縮した。得られた
蒸発残渣をエーテルを用いて結晶化させそして吸引濾別
した。３２０ｍｇの融点が２００−２０２℃の結晶が得
られた。
【０１２９】実施例２ ５−シアノ−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
(３−フェニル−１,７−ナフチリジニ−５−ル)ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピル
(３−フェニル−１,７−ナフチリジニ−５−ル)ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピル
【０１３０】
【化４９】
【０１３１】２ｇ（８.５４ミリモル）の３−フェニル
−１,７−ナフチリジニ−５−カルボキシアルデヒド、
７０１ｍｇ（８.５４ミリモル）の３−アミノクロトン
ニトリルおよび１.２２ｇ（８.５４ミリモル）のアセト
酢酸イソプロピルを還流下で３日間にわたり２５ｍｌの
エタノール中で沸騰させた。混合物を濃縮し、そしてシ
リカゲルカラム上でトルエン／酢酸エチル混合物を用い
て分離した。希望する留分類を集めそして濃縮した。得
られた蒸発残渣をエーテルを用いて結晶化させそして吸
引濾別した。５７３ｍｇの融点が１９２℃の結晶が得ら
れた。
−１,７−ナフチリジニ−５−カルボキシアルデヒド、
７０１ｍｇ（８.５４ミリモル）の３−アミノクロトン
ニトリルおよび１.２２ｇ（８.５４ミリモル）のアセト
酢酸イソプロピルを還流下で３日間にわたり２５ｍｌの
エタノール中で沸騰させた。混合物を濃縮し、そしてシ
リカゲルカラム上でトルエン／酢酸エチル混合物を用い
て分離した。希望する留分類を集めそして濃縮した。得
られた蒸発残渣をエーテルを用いて結晶化させそして吸
引濾別した。５７３ｍｇの融点が１９２℃の結晶が得ら
れた。
【０１３２】実施例１の工程と同様にして表１に示され
ている化合物が製造された。
ている化合物が製造された。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】実施例２の工程と同様にして表２に示され
ている化合物が製造された。
ている化合物が製造された。
【０１３５】
【表２】
【０１３６】
【表３】
【０１３７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【０１３８】１.一般式（Ｉ）
【０１３９】
【化５０】
【０１４０】〔式中、Ｒ1およびＲ5は同一もしくは相異
なり、そして炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2は場合により炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを表すか、またはニトロもしくはシアノ
を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって式
なり、そして炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2は場合により炭素数４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを表すか、またはニトロもしくはシアノ
を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって式
【０１４１】
【化５１】
【０１４２】のラクトン環を形成し、Ｒ3は式
【０１４３】
【化５２】
【０１４４】の複素環式基を表し、ここでＲ6は水素、
ハロゲンまたはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7は
場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、それぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルお
よびカルボキシルよりなる群からの同一もしくは異なる
置換基により２回まで置換されていてもよい炭素数６−
１０のアリールを示すか、またはピリジルもしくはチエ
ニルを示し、Ｒ4は水素を表すか、或いはそれぞれが場
合によりトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロおよびフェノキシよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基により、ま
たはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
シルもしくはアシルオキシにより、またはフェノキシも
しくはフェニルにより２回まで置換されていてもよいそ
れぞれ炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニルもしくはアルキニル
を表し、ここでフェノキシまたはフェニルの置換基はそ
れらの一部が同一もしくは相異なるハロゲン置換基によ
りまたはそれぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで置換さ
れていてもよい〕のジヒドロピリジン類およびそれらの
生理学的に許容しうる塩類。
ハロゲンまたはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7は
場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、それぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルお
よびカルボキシルよりなる群からの同一もしくは異なる
置換基により２回まで置換されていてもよい炭素数６−
１０のアリールを示すか、またはピリジルもしくはチエ
ニルを示し、Ｒ4は水素を表すか、或いはそれぞれが場
合によりトリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、シアノ、ニトロおよびフェノキシよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基により、ま
たはそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
シルもしくはアシルオキシにより、またはフェノキシも
しくはフェニルにより２回まで置換されていてもよいそ
れぞれ炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルケニル、アルカジエニルもしくはアルキニル
を表し、ここでフェノキシまたはフェニルの置換基はそ
れらの一部が同一もしくは相異なるハロゲン置換基によ
りまたはそれぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより２回まで置換さ
れていてもよい〕のジヒドロピリジン類およびそれらの
生理学的に許容しうる塩類。
【０１４５】２.Ｒ1およびＲ5が同一もしくは相異な
り、そして炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、Ｒ2が場合により炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていても
よい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニルを表すか、ニトロもしくはシアノを表す
か、或いはＲ1およびＲ2が一緒になって式
り、そして炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、Ｒ2が場合により炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていても
よい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニルを表すか、ニトロもしくはシアノを表す
か、或いはＲ1およびＲ2が一緒になって式
【０１４６】
【化５３】
【０１４７】のラクトン環を形成し、Ｒ3が式
【０１４８】
【化５４】
【０１４９】の複素環式基を表し、ここでＲ6が水素、
弗素、塩素またはそれぞれ炭素数２までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7
が場合により弗素、塩素、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルによりまたはそれぞれ炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ4が水素
を表すか、或いはそれぞれが場合によりトリフルオロメ
チル、弗素、塩素、ヒドロキシル、カルボキシル、シア
ノもしくはニトロにより、またはそれぞれ炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキ
シにより、またはフェノキシもしくはフェニルにより置
換されていてもよいそれぞれ炭素数８までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表す、上
記１の一般式（Ｉ）の化合物。
弗素、塩素またはそれぞれ炭素数２までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ7
が場合により弗素、塩素、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルによりまたはそれぞれ炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
より置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ4が水素
を表すか、或いはそれぞれが場合によりトリフルオロメ
チル、弗素、塩素、ヒドロキシル、カルボキシル、シア
ノもしくはニトロにより、またはそれぞれ炭素数６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキ
シにより、またはフェノキシもしくはフェニルにより置
換されていてもよいそれぞれ炭素数８までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表す、上
記１の一般式（Ｉ）の化合物。
【０１５０】３.Ｒ1およびＲ5が同一もしくは相異な
り、そして炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、Ｒ2が炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニル、またはメトキシエトキ
シカルボニルを表すか、またはニトロもしくはシアノを
表すか、或いはＲ1およびＲ2が一緒になって式
り、そして炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表し、Ｒ2が炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニル、またはメトキシエトキ
シカルボニルを表すか、またはニトロもしくはシアノを
表すか、或いはＲ1およびＲ2が一緒になって式
【０１５１】
【化５５】
【０１５２】のラクトン環を形成し、Ｒ3が式
【０１５３】
【化５６】
【０１５４】の複素環式基を表し、ここでＲ6が水素、
塩素またはメチルを示し、Ｒ7が場合により弗素、塩
素、ニトロもしくはトリフルオロメチルによりまたはそ
れぞれ炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを示し、Ｒ4が水素を表すか、或いはそれぞれが場
合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキ
シルもしくはシアノにより、またはそれぞれ炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
アルコキシもしくはアシルオキシにより置換されていて
もよいそれぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す、上記１の一般式（Ｉ）の化合物。
塩素またはメチルを示し、Ｒ7が場合により弗素、塩
素、ニトロもしくはトリフルオロメチルによりまたはそ
れぞれ炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェ
ニルを示し、Ｒ4が水素を表すか、或いはそれぞれが場
合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキ
シルもしくはシアノにより、またはそれぞれ炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
アルコキシもしくはアシルオキシにより置換されていて
もよいそれぞれ炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す、上記１の一般式（Ｉ）の化合物。
【０１５５】４.上記１の一般式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、Ｒ1およびＲ2が一緒になってラクトン環
を形成しない場合には、 〔Ａ〕一般式（II）
するにあたり、Ｒ1およびＲ2が一緒になってラクトン環
を形成しない場合には、 〔Ａ〕一般式（II）
【０１５６】
【化５７】Ｒ3−ＣＨＯ （II） 〔式中、Ｒ3は上記１に示されている意味を有する〕の
アルデヒド類を最初に一般式（III）
アルデヒド類を最初に一般式（III）
【０１５７】
【化５８】 Ｒ5−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2−Ｒ4 （III） 〔式中、Ｒ4およびＲ5は上記１に示されている意味を有
する〕のアセト酢酸エステル類と反応させ、適宜一般式
（IV）
する〕のアセト酢酸エステル類と反応させ、適宜一般式
（IV）
【０１５８】
【化５９】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記１に示されている意
味を有する〕の対応するイリデン化合物を単離し、そし
て次に、アンモニアもしくはアンモニウム塩類の存在下
で一般式（Ｖ）
味を有する〕の対応するイリデン化合物を単離し、そし
て次に、アンモニアもしくはアンモニウム塩類の存在下
で一般式（Ｖ）
【０１５９】
【化６０】Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｖ） 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕の化合物
と、または適宜不活性有機溶媒の存在下で、直接一般式
（VI）
と、または適宜不活性有機溶媒の存在下で、直接一般式
（VI）
【０１６０】
【化６１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕のアミノ
誘導体類と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕一般式（II）のアルデヒド類を最初に一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般式（VII）
誘導体類と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕一般式（II）のアルデヒド類を最初に一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般式（VII）
【０１６１】
【化６２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する〕の
イリデン化合物を単離し、そして次の段階で不活性溶媒
中でアンモニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一
般式（III）の上記の化合物とまたは直接一般式（VII
I）
イリデン化合物を単離し、そして次の段階で不活性溶媒
中でアンモニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一
般式（III）の上記の化合物とまたは直接一般式（VII
I）
【０１６２】
【化６３】 〔式中、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する〕のエナミ
ノカルボン酸誘導体類と反応させるか、或いはＲ1およ
びＲ2が一緒になってラクトン環を形成する場合には 〔Ｃ〕最初に〔Ａ〕および〔Ｂ〕に示されている方法に
従い、一般式（Ｉａ）
ノカルボン酸誘導体類と反応させるか、或いはＲ1およ
びＲ2が一緒になってラクトン環を形成する場合には 〔Ｃ〕最初に〔Ａ〕および〔Ｂ〕に示されている方法に
従い、一般式（Ｉａ）
【０１６３】
【化６４】
【０１６４】〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記の意味
を有しており、Ｒ8はＣ1−Ｃ6-アルキル基を表し、そし
てＲ9は離脱性基、例えば塩素またはアセトキシ、を表
す〕の化合物を製造し、そして既知の方法に従い酸−ま
たは塩基−触媒作用による閉環を行ない、或いはＲ4が
水素を示さない場合には、 〔Ｄ〕Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記の意味を有
しておりそしてＲ4が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物
を、適宜反応性酸誘導体を介して、適当なアルコール類
と反応させて、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸類
（Ｒ4＝Ｈ）の使用によりエステル類の対応するエナン
チオマー類を得ることを特徴とする前記１の一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法。
を有しており、Ｒ8はＣ1−Ｃ6-アルキル基を表し、そし
てＲ9は離脱性基、例えば塩素またはアセトキシ、を表
す〕の化合物を製造し、そして既知の方法に従い酸−ま
たは塩基−触媒作用による閉環を行ない、或いはＲ4が
水素を示さない場合には、 〔Ｄ〕Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記の意味を有
しておりそしてＲ4が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物
を、適宜反応性酸誘導体を介して、適当なアルコール類
と反応させて、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸類
（Ｒ4＝Ｈ）の使用によりエステル類の対応するエナン
チオマー類を得ることを特徴とする前記１の一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法。
【０１６５】５.一般式（II）
【０１６６】
【化６５】Ｒ3−ＣＨＯ （II） 〔式中、Ｒ3は上記１に示す意味を有する〕のアルデヒ
ド類。
ド類。
【０１６７】６.上記５の一般式（II）のアルデヒド類
を製造するにあたり、Ｒ3が式
を製造するにあたり、Ｒ3が式
【０１６８】
【化６６】
【０１６９】の基を表す場合には ａ）一般式（IX）
【０１７０】
【化６７】
【０１７１】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記４に示す意味
を有し、Ｄは保護基を表し、そしてＲ8は炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す〕の置換さ
れたピリジン類を最初にプロトン酸類、好適には塩酸、
を用いて環化させ、そして不活性溶媒中での水素化後
に、一般式（Ｘ）
を有し、Ｄは保護基を表し、そしてＲ8は炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す〕の置換さ
れたピリジン類を最初にプロトン酸類、好適には塩酸、
を用いて環化させ、そして不活性溶媒中での水素化後
に、一般式（Ｘ）
【０１７２】
【化６８】
【０１７３】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有す
る〕の化合物を与え、そして最後の段階でメチル基を有
機溶媒またはナフタレン中で酸化し、そしてＲ3が式
る〕の化合物を与え、そして最後の段階でメチル基を有
機溶媒またはナフタレン中で酸化し、そしてＲ3が式
【０１７４】
【化６９】
【０１７５】の基を表す場合には、 ｂ）一般式（XI）
【０１７６】
【化７０】
【０１７７】〔式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記の意味
を有する〕の化合物を加水分解後に、ジアゾ化段階（Ｎ
Ｈ2→Ｎ2 +）を介して、環化して一般式（XII）
を有する〕の化合物を加水分解後に、ジアゾ化段階（Ｎ
Ｈ2→Ｎ2 +）を介して、環化して一般式（XII）
【０１７８】
【化７１】
【０１７９】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有す
る〕の化合物を与え、第二段階でＰＣｌ5／ＰＯＣｌ3を
用いて一般式（XIII）
る〕の化合物を与え、第二段階でＰＣｌ5／ＰＯＣｌ3を
用いて一般式（XIII）
【０１８０】
【化７２】
【０１８１】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有す
る〕の化合物に転化させ、水素化し、そしてメチル基を
次に不活性溶媒中で酸化させることを特徴とする前記５
の一般式（II）のアルデヒド類の製造方法。
る〕の化合物に転化させ、水素化し、そしてメチル基を
次に不活性溶媒中で酸化させることを特徴とする前記５
の一般式（II）のアルデヒド類の製造方法。
【０１８２】７.一般式（IX）
【０１８３】
【化７３】
【０１８４】〔式中、Ｒ6およびＲ7は上記４に示す意味
を有し、Ｄは保護基を表し、そしてＲ8は低級アルキル
を表す〕の化合物。
を有し、Ｄは保護基を表し、そしてＲ8は低級アルキル
を表す〕の化合物。
【０１８５】８.少なくとも１種の上記１の一般式
（Ｉ）の化合物を含有する薬品。
（Ｉ）の化合物を含有する薬品。
【０１８６】９.上記１の一般式（Ｉ）の化合物を、適
宜一般的な助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形に
転化させることを特徴とする薬品の製造方法。
宜一般的な助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形に
転化させることを特徴とする薬品の製造方法。
【０１８７】１０.病気の防除のための薬品の製造にお
ける上記１の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
ける上記１の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジークフリート・ゴルトマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・アムオスターホルツ91 (72)発明者 ライナー・グロス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・プラツツホフシユトラーセ23 (72)発明者 マルテイン・ベヘム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ハンス−ベツクラー−シユトラーセ 102 (72)発明者 ジークベルト・ヘビシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・リヒヤルト−ゼール−ベーク11 (72)発明者 ヨアヒム・ヒユツター ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 12・テシエンズトベルガーシユトラーセ13 (72)発明者 ハワード−ポール・ラウンデイング ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ15
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ1およびＲ5は同一もしくは相異なり、そして炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、 Ｒ2は場合により炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを
表すか、またはニトロもしくはシアノを表すか、或いは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって式 【化２】 のラクトン環を形成し、 Ｒ3は式 【化３】 の複素環式基を表し、ここでＲ6は水素、ハロゲンまた
はそれぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシを示し、 Ｒ7は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、それぞれ炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルおよびカルボキシルよりなる群からの同一もしくは相
異なる置換基により２回まで置換されていてもよい炭素
数６−１０のアリールを示すか、またはピリジルもしく
はチエニルを示し、 Ｒ4は水素を表すか、或いはそれぞれが場合によりトリ
フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、シアノ、ニトロおよびフェノキシよりなる群からの
同一もしくは相異なる置換基により、またはそれぞれ炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、
アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシルもしくはア
シルオキシにより、またはフェノキシもしくはフェニル
により２回まで置換されていてもよいそれぞれ炭素数１
０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ル、アルカジエニルもしくはアルキニルを表し、ここで
フエノキシまたはフエニルはそれらの一部が同一もしく
は相異なるハロゲン置換基によりまたはそれぞれ炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより２回まで置換されていてもよい〕のジヒ
ドロピリジン類およびそれらの生理学的に許容しうる塩
類。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
製造するにあたり、Ｒ1およびＲ2が一緒になってラクト
ン環を形成しない場合には 〔Ａ〕一般式（II） 【化４】Ｒ3−ＣＨＯ （II） 〔式中、 Ｒ3は請求項１記載の意味を有する〕のアルデヒド類を
最初に一般式（III） 【化５】Ｒ5−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2−Ｒ4 （II
I） 〔式中、 Ｒ4およびＲ5は請求項１記載の意味を有する〕のアセト
酢酸エステル類と反応させ、適宜一般式（IV） 【化６】 〔式中、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１記載の意味を有する〕の
対応するイリデン化合物を単離し、そして次に、アンモ
ニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一般式（Ｖ） 【化７】Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｖ） 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕の化合物と、また
は適宜不活性有機溶媒の存在下で、直接一般式（VI） 【化８】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する〕のアミノ誘導体類
と反応させるか、或いは 〔Ｂ〕一般式（II）のアルデヒド類を最初に一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般式（VII） 【化９】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する〕のイリデン
化合物を単離し、そして次の段階で不活性溶媒中でアン
モニアもしくはアンモニウム塩類の存在下で一般式（II
I）の上記の化合物と、または直接一般式（VIII） 【化１０】 〔式中、 Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する〕のエナミノカルボ
ン酸誘導体類と反応させるか、或いはＲ1およびＲ2が一
緒になってラクトン環を形成する場合には、 〔Ｃ〕最初に〔Ａ〕および〔Ｂ〕に示されている方法に
従い、一般式（Ｉａ） 【化１１】 〔式中、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有し、 Ｒ8はＣ1−Ｃ6-アルキル基を表し、そしてＲ9は離脱性
基、例えば塩素またはアセトキシ、を表す〕の化合物を
製造し、そして既知の方法に従い酸−または塩基−触媒
作用による閉環を行なうか、或いはＲ4が水素を示さな
い場合には、 〔Ｄ〕Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が上記の意味を有しそし
てＲ4が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物を、適宜反応
性酸誘導体を介して、適当なアルコール類と反応させ
て、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸類（Ｒ4＝
Ｈ）の使用によりエステル類の対応するエナンチオマー
類を得ることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）
の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4202526A DE4202526A1 (de) | 1992-01-30 | 1992-01-30 | Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4202526.5 | 1992-01-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5034351A Pending JPH05286968A (ja) | 1992-01-30 | 1993-01-29 | 新規な４−シンノリニル−および４−ナフチリジニル−ジヒドロピリジン類 |
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|---|---|
| US (2) | US5364855A (ja) |
| EP (1) | EP0555657A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05286968A (ja) |
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| MX (1) | MX9300268A (ja) |
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| PL (1) | PL297561A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020530020A (ja) * | 2017-08-07 | 2020-10-15 | ジョイント・ストック・カンパニー “バイオキャド” | Ｃｄｋ８／１９阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3445852A1 (de) * | 1984-12-15 | 1986-06-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
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-
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